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KR20040053164A - 페록시좀 증식제 응답성 수용체 δ의 활성화제 - Google Patents

페록시좀 증식제 응답성 수용체 δ의 활성화제 Download PDF

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KR20040053164A
KR20040053164A KR10-2004-7005398A KR20047005398A KR20040053164A KR 20040053164 A KR20040053164 A KR 20040053164A KR 20047005398 A KR20047005398 A KR 20047005398A KR 20040053164 A KR20040053164 A KR 20040053164A
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methyl
phenyl
hydrogen
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야마까와도미오
간다다까시
마쓰이세이이찌로
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닛뽕 케미파 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 다음의 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 염 및 이를 유효 성분으로서 함유하는 PPARδ의 활성화제에 관한 것이다.
[화학식 I]
[식 중, A 는 O, S 등을 표시하고, B1은 N 등을 표시하며, B2는 O 등을 표시하고, X1및 X2는 O, S 또는 결합손 등을 표시하며, Y 는 탄소수 1 내지 8 의 알킬렌쇄를 표시하고, Z 는 O 또는 S 를 표시하고, R1은 치환기를 가질 수 있는 아릴기 등을 표시하고, R2는 탄소수 2 내지 8 의 알킬기 등을 표시하며, R3은 탄소수 1 내지 8 의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 8 의 알케닐기 등을 표시하며, R4및 R5는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 8 의 알킬기 등을 표시하고, 그리고 R6은 수소원자 등을 표시하고, 단, Z 및 R3은 벤젠환과 결합하고, X2는 벤젠환과는 결합하지 않는다].

Description

페록시좀 증식제 응답성 수용체 δ의 활성화제 {ACTIVATOR FOR PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR δ}
페록시좀 (peroxisome) 은 동식물의 세포 중에 발견되는 소기관으로, 그 매트릭스에는 카탈라아제를 비롯한 각종 효소가 함유되어 있다. 페록시좀 증식제 (peroxisome proliferator) 는 이 페록시좀의 증식을 유발하는 물질로 항지혈약 (피브레이트류), 제초제, 프탈산염 가소제 등의 다양한 화합물군이 알려져 있다.
잇세만 (Isseman) 등에 의해 이 페록시좀 증식제에 의해 활성화되는 핵내 수용체가 동정되어 페록시좀 증식제 응답성 수용체 (peroxisome proliferator activated recepter : PPAR) 라 명명되었다 (Nature, 347, p645-650, 1990)
PPAR 은 이제까지 PPARα, PPARγ및 PPARδ의 3 종의 서브 타입의 존재가 확인되고 있다 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, p7335-7359, 1994).
전술한 피브레이트계 약제는 이 중 PPARα에 대해서 리간드 효과를 가지고, 임상에서는 강한 혈청 TG (트리글리세리드) 의 저하 작용이 발견되고 있다.
또한, 당뇨병 치료약인 티아졸리딘디온계 화합물 (Troglitazone, Rosiglitazone, Pioglitazone) 은 PPARγ의 리간드로서 알려져 있다.
PPARδ활성화 작용을 갖는 약물로서는 예컨대 다음 식으로 표시되는 GW-2433 (Glaxo Wellcoem):
다음 식으로 표시되는 L-165041 (Merck):
또는 다음 식으로 표시되는 YM-16638 (야마노우치 제약):
등이 알려져 있다.
GW-2433 은 아테롬 경화증의 예방 및 치료약으로서의 사용이 WO92/10468 에 기재되고, L-165041 은 당뇨병 치료제나 항비만약으로서의 사용이 WO97/28115 에 기재되며, 그리고 YM-16638 에 대해서는 WO99/04815 에 혈청 콜레스테롤 저하 작용, LDL-콜레스테롤 저하 작용을 갖는 취지의 기재가 이루어져 있다.
또한, 최근 PPARδ의 리간드는 항암제나 항염증제로서의 응용을 촉진하는 보고 (JBC, 272(6), p3406-3410, 1997 ; Cell, 99, p335-345, 1999) 가 이루어져 있다.
한편, 본 발명 화합물의 후기 화학식 (I) 로 표시되는 벤즈이속사졸 유도체에 유사한 구조를 갖는 화합물로서, 화합물 A (일본특허 제2581523호):
화합물 B (WO98/28254):
화합물 C (일본 공개특허공보 평8-311065호):
화합물 D (WO97/27190): 및
화합물 E (WO9620935):
가 알려져 있다.
상기 화합물 A, B 및 C 는 모두 벤즈이속사졸환이나 벤조푸란환의 우측에 카르복실기, 시아노기, 또는 α위에 에톡시기 또는 프로필티오기가 치환된 카르복실기가 알킬렌쇄를 통하여 결합하고 있다.
한편, 본 발명 화합물은 벤즈이속사졸환의 5 내지 7 위가 에테르 또는 티오에테르 결합으로 결합된 아세트산 또는 2-알킬프로피온산류로서, 상기 A, B 및 C와는 구조상 상이함을 갖는다.
한편, 상기 화합물 A, B 및 C 기재의 화합물은 인슐린 저항성 개선 작용, 혈당 강하 작용 등을 갖는 취지의 보고가 이루어져 있지만, 이들 화합물이 PPARδ의 리간드로서 유용한 취지의 구체적인 기재는 아니다.
또한, 상기 화합물 D 는 인돌환의 1 위와 벤조푸란환이 알킬렌쇄를 통하여 결합하고 있고, 벤즈이속사졸환의 3 위에 티아졸환이나 옥사졸환이 알킬렌쇄를 통하여 결합하고 있는 본 발명 화합물과는 구조상 상이하며, 더구나 WO97/27190 에는 ACAT (아실 보조효소 A-콜레스테롤 아실 트랜스페라아제) 저해작용을 갖는 취지의 기재는 있지만, 구체적으로 PPARδ의 리간드로서 유용하다는 취지의 기재는 없다.
한편, 화합물 E 는 옥사졸환의 4 위에 페네틸기만을 치환하고, 동일하게 벤조푸란환의 벤젠환 부분에 메톡시카르보닐메톡시기만을 가지고 있는 것에 대해서, 본 발명 화합물은 옥사졸환 (티아졸환) 에는 치환페닐기 및 이소프로필기 등의 2 개의 치환기를 가지고, 나아가서는 벤조푸란환 (벤조이속사졸환) 의 벤젠환 부분에는 카르복시 치환 알콕시기 외에, 프로필기 또는 프로페닐기 등의 치환기를 가져 구조상 상이하다. 또한, WO9620935 에는 화합물 E 가 TXA2수용체 길항작용을 갖는 취지의 기재는 있지만, PPARδ의 리간드로서 유용하다는 취지의 기재는 없다.
또한, 본 발명자들은 벤즈이속사졸 유도체에 관한 특허출원으로서, WO0179197 을 출원하고 있는데, 이 특허의 실시예 화합물은 그 벤즈이속사졸환에는 치환기가 존재하고 있지 않다. 이에 대해서, 본원 발명 화합물에서는 벤즈이속사졸환에는 적어도 하나의 치환기를 가지고 있다.
본 발명의 목적은 페록시좀 증식제 응답성 수용체 δ의 활성화 작용을 갖는 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물을 제공하는 것에 있다.
본 발명은 페록시좀 증식제 응답성 수용체 δ의 활성화제에 관한 것이다.
즉, 본 발명은 다음의 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
[식 중, A 는 O, S 또는 NR7을 표시하고, 여기에서 R7은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 8 의 알킬기를 표시하며,
B1은 CW 또는 N 을 표시하고, 여기에서, W 는 수소원자 또는 결합손을 표시하며,
B2는 O, S 또는 NR8을 표시하고, 여기에서, R8은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 8 의 알킬기를 표시하며,
X1및 X2는 O, S, NH, NHC(=O), C(=O), C(=N-OR9), CH(OR10), C = C, C ≡C 또는 결합손을 표시하고, 여기에서 R9및 R10은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 8 의알킬기를 표시하며,
Y 는 치환기로서 탄소수 1 내지 8 의 알킬기 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 8 의 알킬기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 8 의 알킬렌쇄를 표시하고,
Z 는 NH, O 또는 S 를 표시하며,
R1은 치환기로서 탄소수 1 내지 8 의 알킬기, 탄소수 1 내지 8 의 알콕시기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 8 의 알킬기, 수산기, 니트로기, 아미노기, 페닐기, 피리딜기 또는 할로겐 원자로부터 선택되는 기 또는 원자를 가질 수 있는 아릴기 또는 환형성 원자로서 1 내지 3 개의 질소원자, 산소원자 또는 황원자로부터 선택되는 헤테로 원자와 나머지 탄소원자로 이루어지는 5 내지 8 원환의 복소환기 (또한, 이 복소환에는 벤젠환이 축합되어 있을 수 있음) 를 표시하고,
R2는 탄소수 2 내지 8 의 알킬기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 8 의 알킬기, 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬기, 탄소수 2 내지 8 의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 8 의 알키닐기, 또는 치환기로서 탄소수 1 내지 8 의 알킬기, 탄소수 1 내지 8 의 알콕시기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 8 의 알킬기, 수산기, 니트로기, 아미노기, 페닐기, 피리딜기 또는 할로겐 원자에서 선택되는 기 또는 원자를 가질 수 있는 아릴기로 치환된 알킬기 (알킬 부분의 탄소수는 1 내지 4 임) 또는 5 내지 8 원환의 복소환으로 치환된 알킬기(복소환은 환형성 원자로서 1 내지 3 개의 질소원자, 산소원자 또는 황원자로부터 선택되는 헤테로 원자와 나머지의 탄소원자로 이루어지고, 그리고 알킬 부분의 탄소수는 1 내지 4 임) 를 표시하고,
R3은 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1 내지 8 의 알킬기, 탄소수 2 내지 8 의 알케닐기 또는 탄소수 2 내지 8 의 알키닐기를 표시하며,
R4및 R5는 수소원자, 탄소수 1 내지 8 의 알킬기 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 8 의 알킬기를 표시하고,
그리고 R6은 수소원자, 아미노기로 치환된 탄소수 1 내지 8 의 알킬기, 탄소수 1 내지 8 의 알킬기 또는 알칼리 금속을 표시하며,
단, Z 및 R3은 벤젠환과 결합하고, X2는 벤젠환과는 결합하지 않는다].
또한, 본 발명은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 페록시좀 증식제 응답성 수용체 δ의 활성화제에 관한 것이다.
이어서, 본 발명을 상세하게 설명한다.
상기 화학식 I 에 있어서, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 R10그리고 Y 의 알킬렌쇄가 가질 수 있는 치환기, R1의 아릴기 및 복소환기가 가질 수 있는 치환기 및 R2의 아릴기로 치환된 알킬기 및 복소환으로 치환된 알킬기가 가질 수 있는 치환기의 탄소수 1 내지 8 의 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기를 들 수 있다.
R2의 탄소수 2 내지 8 의 알킬기로서는 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기를 들 수 있다.
R2, R4및 R5그리고 Y 의 알킬렌쇄가 가질 수 있는 치환기, R1의 아릴기 및 복소환기가 가질 수 있는 치환기 및 R2의 아릴기로 치환된 알킬기 및 복소환으로 치환된 알킬기가 가질 수 있는 치환기의 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 8 의 알킬기로서는, 1 내지 3 개의 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자 등의 할로겐 원자에 의해 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 또는 t-부틸기를 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기, 2-플루오로에틸기 등을 들 수 있다.
R2및 R3의 탄소수 2 내지 8 의 알케닐기로서는 비닐기, 알릴기를 들 수 있다.
R2및 R3의 탄소수 2 내지 8 의 알키닐기로서는 프로파르길기를 들 수 있다.
R3의 할로겐 원자로서는 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자 등을 들 수 있다.
R2의 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬기로서는 시클로프로필기, 시클로펜틸기 또는 시크로헥실기 등을 들 수 있다.
R1의 아릴기 및 복소환기가 가질 수 있는 치환기 및 R2의 아릴기로 치환된 알킬기 및 복소환으로 치환된 알킬기가 가질 수 있는 치환기의 탄소수 1 내지 8 의 알콕시기로서는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, i-부톡시기, t-부톡시기, 펜틸옥시기 또는 헥실옥시기 등을 들 수 있다.
R1의 아릴기 및 R2의 아릴기로 치환된 알킬기의 아릴 부분으로서는 페닐기 또는 나프틸기를 들 수 있다.
R1의 5 내지 8 원환의 복소환기 및 R2의 5 내지 8 원환의 복소환으로 치환된 알킬기의 복소환 부분으로서는 피리딜기, 티에닐기, 프릴기, 티아졸릴기, 퀴놀릴기 등을 들 수 있다.
또한, R1의 환형성 원자로서 1 내지 3 개의 질소원자, 산소원자 또는 황원자로부터 선택되는 헤테로 원자와 나머지 탄소원자로 이루어지는 5 내지 8 원환의 복소환기와 벤젠환이 축합된 복소환기로서, 퀴놀린환 또는 벤조티에닐환을 들 수 있다.
Y 의 탄소수 1 내지 8 의 알킬렌쇄로서는 메틸렌, 에틸렌을 들 수 있다.
R3은 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 것일 수 있다.
또한, R6의 아미노기로 치환된 탄소수 1 내지 8 의 알킬기로서는 피페리디노기, 피롤리디노기, 디메틸아미노기 또는 디에틸아미노기 등의 아미노기로 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있다.
① 본 발명 화합물로서는 상기 화학식 (I) 의 화합물에서, R1이 옥사졸환, 티아졸환 또는 이미다졸환의 2 위에 결합하고 있는 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.
② 본 발명 화합물로서는 상기 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 ① 에서, B1이 N 이고 B2가 0 인 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.
③ 본 발명 화합물로서는 상기 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 ①, ② 에서 R6이 수소원자인 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.
④ 본 발명 화합물로서는 상기 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 ① 내지 ③ 에서 X2가 결합손인 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.
⑤ 본 발명 화합물로서는 상기 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 ① 내지 ④ 에서 X1이 결합손인 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.
⑥ 본 발명 화합물로서는 상기 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 ① 내지 ⑤ 에서 R1이 치환기로서 탄소수 1 내지 8 의 알킬기, 탄소수 1 내지 8 의 알콕시기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 8 의 알킬기, 수산기, 니트로기, 아미노기, 페닐기, 피리딜기 또는 할로겐 원자로부터 선택되는 기 또는 원자를 갖는 아릴기인 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.
⑦ 본 발명 화합물로서는 상기 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 ① 내지 ⑥ 에서 R2가 탄소수 2 내지 8 의 알킬기인 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.
⑧ 본 발명 화합물로서는 상기 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 ① 내지 ⑦ 에서 R3이 탄소수 1 내지 8 의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 8 의 알케닐기인 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.
상기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물은 약리학적으로 허용되는 염일 수 있고, R6이 예컨대, 나트륨, 칼륨, 리튬 등인 알칼리 금속염을 들 수 있다.
다음에, 상기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 중, 벤즈이속사졸 유도체의 합성 구조를 이하에 나타낸다.
(합성 방법 1)
[반응식 중, R 은 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를 표시하고, Q 는 염소원자, 브롬원자 등의 탈리기를 표시하며, 그리고, R1, R2, R3, R4, R5,A, X1, Y, X2및 Z 는 상기와 동일함].
화학식 (III) 으로 표시되는 히드록시 (또는 메르캅토)벤즈이속사졸 유도체는 화학식 (II) 로 표시되는 아미노벤즈이속사졸 유도체를 빙냉하에서 아질산나트륨, 무기산(황산) 으로 디아조화한 후, Z 가 산소원자인 경우는 황산 등으로 분해함으로써, Z 가 황원자인 경우 에틸 크산토겐산칼륨 등을 작용시킨 후, 가온함으로써 얻어진다.
화학식 (V) 로 표시되는 본 발명의 벤즈이속사졸 유도체는 상기 화학식 (III) 으로 표시되는 화합물에 탄산칼륨 등의 염기의 존재하에서 화학식 (IV) 로 표시되는 아세트산에스테르 유도체를 작용시킴으로써 얻어진다.
또한, 화학식 (VI) 으로 표시되는 본 발명의 벤즈이속사졸 유도체는 상기 화학식 (V) 로 표시되는 본 발명의 벤즈이속사졸 유도체를 수산화리튬, 수산화칼륨 등의 존재하에서 가수 분해 반응함으로써 얻을 수 있다.
또한, R3= 알릴인 경우, 원료인 상기 화학식 (III) 으로 표시되는 화합물은이하의 반응 구조로 합성할 수 있다.
[반응식 중, A, R1, R2, X1, X2및 Y 는 상기와 동일함].
(합성 방법 2)
또한, 본 발명의 벤즈이속사졸 유도체는 하기의 반응 구조에 의해 얻을 수도있다.
[반응식 중, A, R1, R2, R3, R4, R5, Z, Q 및 R 은 상기와 동일함].
(합성 방법 3)
또한, 본 발명 화합물은 하기의 반응 구조에 의해 얻을 수도 있다.
[반응식 중 R, Q, R1, R2, R3, R4, R5, B2, A 및 Z 는 상기와 동일함].
상기 반응 구조에서의 출발 물질인 하이드록시인돌알데히드 및 하이드록시벤조티오펜알데히드는 예컨대, WO96/35688, EP505322 기재의 방법 등을 사용하여 얻을 수 있다.
(합성 방법 4)
R3= 프로필기인 본 발명 화합물은 이하의 합성 구조로 제조할 수 있다.
[반응식 중, A, R1, R2, R4, R5, X1, X2, Y, Z 및 R 은 상기와 동일함].
기타 상기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물도 동일한 방법에 의해 얻을 수 있다.
이렇게 하여 얻은 본 발명 화합물례를 표 1 내지 20 에 나타낸다.
(대표 화합물 1)
본 발명 화합물에서, X2= 결합손, B1= N, B2= O, R6= H 인 하기 화합물예를 표 1 내지 5 에 나타낸다 (R1, R2는 이미다졸환, 옥사졸환, 티아졸환의 각각 2위와 4 위로 치환).
R1 R2 R3(치환위치) R4 R5 A X1 Y Z(치환위치)
(4-CF3)페닐 이소프로필 알릴(7) 메틸 메틸 S 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-Cl)페닐 이소프로필 메틸(7) 수소 수소 S 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-tBu)페닐 이소프로필 메틸(5,7) 메틸 메틸 O 결합손 CH2CH2 O(6)
(3,4-Cl)페닐 이소프로필 프로필(7) 수소 수소 S 결합손 CH2CH2CH2 O(6)
(3,4-Me)페닐 이소프로필 부틸(7) 메틸 에틸 S 결합손 CH2CH2 S(6)
(2,4-F)페닐 이소프로필 헥실(7) 메틸 수소 S 결합손 CH2CH2 O(6)
(2,3-F)페닐 이소프로필 이소프로필(7) 메틸 에틸 O NHCO CH2CH2 O(6)
(4-OMe)페닐 이소프로필 2-프로피닐(7) 수소 수소 NH 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-아세틸)페닐 이소프로필 2-부테닐(7) 수소 수소 NMe 결합손 CH2CH2 O(6)
R1 R2 R3(치환위치) R4 R5 A X1 Y Z(치환위치)
4-시클로헥실페닐 이소프로필 2-펜테닐(7) 메틸 메틸 S 결합손 CH2CH2 S(6)
(4-NO2)페닐 이소프로필 이소부틸(5) 수소 수소 S 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-NH2)페닐 이소프로필 t-부틸(5) 메틸 메틸 O 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-NMe2)페닐 이소프로필 알릴(5) 수소 수소 S CONH CH2CH2 O(6)
(3,4,5-Me)페닐 이소프로필 메틸(5) 메틸 메틸 S 결합손 CH2CH2 O(6)
(3,5-Me,4-OH)페닐 이소프로필 메틸(5,7) 메틸 수소 S 결합손 CH2CH2 S(6)
3-피리딜 이소프로필 프로필(7) 메틸 에틸 O 결합손 CH2CH2 O(6)
2-피리딜 이소프로필 부틸(7) 수소 수소 NH CH(OH) CH2CH2 O(6)
3-피리딜 이소프로필 헥실(7) 수소 수소 NMe 결합손 CH2CH2 O(6)
R1 R2 R3(치환위치) R4 R5 A X1 Y Z(치환위치)
2-나프틸 이소프로필 이소프로필(7) 메틸 메틸 S 결합손 CH2CH2 O(6)
1-나프틸 이소프로필 2-프로피닐(7) 수소 수소 S 결합손 CH2CH2 S(6)
2-퀴놀린 이소프로필 2-부테닐(7) 메틸 메틸 O CO CH2CH2 O(6)
(4-CF3)페닐 프로필 2-펜테닐(7) 수소 수소 S 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-Cl)페닐 헥실 이소부틸(5) 메틸 메틸 S 결합손 CH2CH2CH2 O(6)
(4-tBu)페닐 부틸 t-부틸(5) 메틸 수소 S 결합손 CH2CH2 O(6)
(3,4-Cl)페닐 이소프로필 알릴(7) 메틸 에틸 O 결합손 CH2CH2 S(6)
(3,4-Me)페닐 에틸 메틸(7) 수소 수소 NH 결합손 CH2CH2 O(6)
(2,4-F)페닐 프로필 메틸(5,7) 수소 수소 NMe 결합손 CH2CH2CH2 O(6)
R1 R2 R3(치환위치) R4 R5 A X1 Y Z(치환위치)
(2,3-F)페닐 헥실 프로필(7) 메틸 메틸 S 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-Ome)페닐 부틸 부틸(7) 수소 수소 S 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-아세틸)페닐 이소부틸 헥실(7) 메틸 메틸 O 결합손 CH2CH2 S(6)
4-시클로헥실페닐 에틸 이소프로필(7) 수소 수소 S 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-NO2)페닐 프로필 2-프로피닐(7) 메틸 메틸 S 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-NH2)페닐 헥실 2-부테닐(7) 메틸 수소 S N(Me) CH2CH2 O(6)
(4-Nme2)페닐 부틸 2-펜테닐(7) 메틸 에틸 O 결합손 CH2CH2 O(6)
(3,4,5-Me)페닐 이소부틸 이소부틸(5) 수소 수소 NH 결합손 CH2CH2 S(6)
(3,5-Me,4-OH)페닐 에틸 t-부틸(5) 수소 수소 NMe 결합손 CH2CH2CH2 O(6)
R1 R2 R3(치환위치) R4 R5 A X1 Y Z(치환위치)
(3,4-Cl)페닐 이소프로필 프로필(4) 수소 수소 S 결합손 CH2CH2 O(5)
(3,4-Me)페닐 트리플루오로메틸 부틸(4) 메틸 메틸 S NHCH2 CH2CH2 S(5)
(2,4-F)페닐 이소프로필 헥실(4) 메틸 수소 S 결합손 CH2CH2 O(5)
(2,3-F)페닐 이소프로필 이소프로필(4) 메틸 에틸 O 결합손 CH2CH2 O(5)
(4-OMe)페닐 벤질 2-프로피닐(4) 수소 수소 NH 결합손 CH2CH2 O(5)
(4-아세틸)페닐 이소프로필 2-부테닐(4) 수소 수소 NMe 결합손 CH2CH2 O(5)
4-시클로헥실페닐 이소프로필 2-펜테닐(4) 메틸 메틸 S 결합손 CH2CH2 O(5)
(대표 화합물 2)
본 발명 화합물에서 X2= 결합손, B1= N, B2= O, R6= H 인 하기 화합물예를 표 6 내지 10 에 나타낸다 (R1, R2는 이미다졸환, 옥사졸환, 티아졸환의 각각 2 위와 4 위로 치환).
R1 R2 R3(치환위치) R4 R5 A X1 Y Z(치환위치)
(2,4-Cl)페닐 이소프로필 알릴(7) 수소 수소 0 결합손 CH2CH2 O(6)
(2,4-Cl)페닐 이소프로필 알릴(7) 메틸 메틸 0 결합손 CH2CH2 O(6)
(2,4-Cl)페닐 이소프로필 프로필(7) 수소 수소 0 결합손 CH2CH2 O(6)
(2-OH,4-Cl)페닐 이소프로필 프로필(7) 수소 수소 S CH(OH) CH2CH2 O(6)
(3,4-Me)페닐 이소프로필 메틸(5,7) 메틸 메틸 S 결합손 CH2CH2 S(6)
(2,4-Me)페닐 이소프로필 헥실(7) 메틸 수소 S 결합손 CH2CH2 O(6)
(2,3-F)페닐 이소프로필 이소프로필(7) 메틸 에틸 O CO CH2CH2 O(6)
(4-OMe)페닐 이소프로필 2-프로피닐(7) 수소 수소 NH 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-아세틸)페닐 이소프로필 2-부테닐(7) 수소 수소 NMe 결합손 CH2CH2 O(6)
R1 R2 R3(치환위치) R4 R5 A X1 Y Z(치환위치)
4-시클로헥실페닐 이소프로필 2-펜테닐(7) 메틸 메틸 S NHCO CH2CH2 S(6)
(4-NO2)페닐 이소프로필 이소부틸(5) 수소 수소 S CONH CH2CH2 O(6)
(4-NH2)페닐 이소프로필 t-부틸(5) 메틸 메틸 O 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-NMe2)페닐 이소프로필 알릴(5) 수소 수소 S 결합손 CH2CH2 O(6)
(3,4,5-Me)페닐 이소프로필 메틸(5) 메틸 메틸 S CO CH2CH2CH2 O(6)
(3,5-Me,4-OH)페닐 이소프로필 메틸(5,7) 메틸 수소 S 결합손 CH2CH2 S(6)
3-피리딜 이소프로필 프로필(7) 메틸 에틸 O 결합손 CH2CH2 O(6)
2-피리딜 이소프로필 부틸(7) 수소 수소 NH 결합손 CH2CH2 O(6)
3-피리딜 이소프로필 헥실(7) 수소 수소 NMe 결합손 CH2CH2 O(6)
R1 R2 R3(치환위치) R4 R5 A X1 Y Z(치환위치)
2-나프틸 이소프로필 이소프로필(7) 메틸 메틸 S 결합손 CH2CH2 O(6)
1-나프틸 이소프로필 2-프로피닐(7) 수소 수소 S 결합손 CH2CH2 S(6)
2-퀴놀릴 이소프로필 2-부테닐(7) 메틸 메틸 O 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-CF3)페닐 프로필 2-펜테닐(7) 수소 수소 S NH CH2CH2CH2 O(6)
(4-Cl)페닐 헥실 이소부틸(5) 메틸 메틸 S 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-tBu)페닐 부틸 t-부틸(5) 메틸 수소 S 결합손 CH2CH2 O(6)
(3,4-Cl)페닐 이소부틸 메틸(5,7) 메틸 에틸 O 결합손 CH2CH2 S(6)
(3,4-Me)페닐 에틸 메틸(7) 수소 수소 NH 결합손 CH2CH2 O(6)
(2,4-F)페닐 프로필 메틸(5,7) 수소 수소 NMe 결합손 CH2CH2CH2 O(6)
R1 R2 R3(치환위치) R4 R5 A X1 Y Z(치환위치)
(2,3-F)페닐 헥실 프로필(7) 메틸 메틸 S CH=CH CH2CH2 O(6)
(4-Ome)페닐 부틸 부틸(7) 수소 수소 S 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-아세틸)페닐 이소부틸 헥실(7) 메틸 메틸 O NMe CH2CH2CH2 S(6)
4-시클로헥실페닐 에틸 이소프로필(7) 수소 수소 S 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-NO2)페닐 프로필 2-프로피닐(7) 메틸 메틸 S 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-NH2)페닐 헥실 2-부테닐(7) 메틸 수소 S 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-NMe2)페닐 부틸 2-펜테닐(7) 메틸 에틸 O 결합손 CH2CH2 O(6)
(3,4,5-Me)페닐 이소부틸 이소부틸(5) 수소 수소 NH CH(OH) CH2CH2CH2 S(6)
(3,5-Me,4-OH)페닐 에틸 t-부틸(5) 수소 수소 NMe 결합손 CH2CH2 O(6)
R1 R2 R3(치환위치) R4 R5 A X1 Y Z(치환위치)
(2,4-Cl)페닐 이소프로필 알릴(4) 수소 수소 O 결합손 CH2CH2 O(5)
(2,4-Cl)페닐 트리플루오로메틸 알릴(4) 메틸 메틸 O 결합손 CH2CH2 O(5)
(2,4-Cl)페닐 이소프로필 프로필(4) 수소 수소 O 결합손 CH2CH2 O(5)
(2-OH,4-Cl)페닐 이소프로필 프로필(4) 수소 수소 S 결합손 CH2CH2 O(5)
(3,4-Me)페닐 벤질 메틸(4) 메틸 메틸 S 결합손 CH2CH2 S(5)
(2,4-Me)페닐 이소프로필 헥실(4) 메틸 수소 S 결합손 CH2CH2 O(5)
(2,3-F)페닐 이소프로필 이소프로필(4) 메틸 에틸 O 결합손 CH2CH2 O(5)
(대표 화합물 3)
본 발명 화합물에서 X2= 결합손, R6= H 인 하기 화합물예를 표 11 내지 15에 나타낸다 (R1, R2는 이미다졸환, 옥사졸환, 티아졸환의 각각 2 위와 4 위로 치환).
R1 R2 R3(치환위치) R4 R5 A B1 B2 X1 Y Z(치환위치)
(2,4-Cl)페닐 이소프로필 알릴(7) 수소 수소 0 CH O 결합손 CH2CH2 O(6)
(2,4-Cl)페닐 이소프로필 알릴(7) 메틸 메틸 0 CH O CO CH2CH2 O(6)
(2,4-Cl)페닐 이소프로필 프로필(7) 수소 수소 0 CH S 결합손 CH2CH2 O(6)
(2-OH,4-Cl)페닐 이소프로필 프로필(7) 수소 수소 S CH NH 결합손 CH2CH2CH2 O(6)
(3,4-Me)페닐 이소프로필 메틸(5,7) 메틸 메틸 S N S 결합손 CH2CH2 S(6)
(2,4-Me)페닐 이소프로필 헥실(7) 메틸 수소 S CH NMe CONH CH2CH2 O(6)
(2,3-F)페닐 이소프로필 이소프로필(7) 메틸 에틸 O CH NPr 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-OMe)페닐 이소프로필 2-프로피닐(7) 수소 수소 NH CH O CH(OH) CH2CH2 O(6)
(4-아세틸)페닐 이소프로필 2-부테닐(7) 수소 수소 NMe CH O 결합손 CH2CH2 O(6)
R1 R2 R3(치환위치) R4 R5 A B1 B2 X1 Y Z(치환위치)
4-시클로헥실페닐 이소프로필 2-펜테닐(7) 메틸 메틸 S CH S 결합손 CH2CH2 S(6)
(4-NO2)페닐 이소프로필 이소부틸(5) 수소 수소 S CH NH 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-NH2)페닐 이소프로필 t-부틸(5) 메틸 메틸 O N S NHCO CH2CH2 O(6)
(4-NMe2)페닐 이소프로필 알릴(7) 수소 수소 S CH NMe 결합손 CH2CH2 O(6)
(3,4,5-Me)페닐 이소프로필 메틸(7) 메틸 메틸 S CH NPr 결합손 CH2CH2 O(6)
(3,5-Me,4-OH)페닐 이소프로필 메틸(5,7) 메틸 수소 S CH O CH(OH) CH2CH2CH2 S(6)
3-피리딜 이소프로필 프로필(7) 메틸 에틸 O CH O 결합손 CH2CH2 O(6)
2-피리딜 이소프로필 부틸(7) 수소 수소 NH CH S 결합손 CH2CH2CH2 O(6)
3-피리딜 이소프로필 헥실(7) 수소 수소 NMe CH NH 결합손 CH2CH2 O(6)
R1 R2 R3(치환위치) R4 R5 A B1 B2 X1 Y Z(치환위치)
2-나프틸 이소프로필 이소프로필(7) 메틸 메틸 S N S CONH CH2CH2 O(6)
1-나프틸 이소프로필 2-프로피닐(7) 수소 수소 S CH NMe 결합손 CH2CH2 S(6)
2-퀴놀릴 이소프로필 2-부테닐(7) 메틸 메틸 O CH NPr 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-CF3)페닐 프로필 2-펜테닐(7) 수소 수소 S CH O 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-Cl)페닐 헥실 이소부틸(7) 메틸 메틸 S CH O 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-tBu)페닐 부틸 t-부틸(7) 메틸 수소 S CH S 결합손 CH2CH2 O(6)
(3,4-Cl)페닐 이소프로필 메틸(5,7) 메틸 에틸 O CH NH 결합손 CH2CH2 S(6)
(3,4-Me)페닐 에틸 메틸(7) 수소 수소 NH N S 결합손 CH=CH O(6)
(2,4-F)페닐 프로필 메틸(6,7) 수소 수소 NMe CH NMe 결합손 CH2CH2 O(6)
R1 R2 R3(치환위치) R4 R5 A B1 B2 X1 Y Z(치환위치)
(2,3-F)페닐 헥실 프로필(7) 메틸 메틸 S CH NPr 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-Ome)페닐 부틸 부틸(7) 수소 수소 S CH O 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-아세틸)페닐 이소부틸 헥실(7) 메틸 메틸 O CH O 결합손 CH2CH2 S(6)
4-시클로헥실페닐 에틸 이소프로필(7) 수소 수소 S CH S CH(OH) CH2CH2 O(6)
(4-NO2)페닐 프로필 2-프로피닐(7) 메틸 메틸 S CH NH 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-NH2)페닐 헥실 2-부테닐(7) 메틸 수소 S N S 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-NMe2)페닐 부틸 2-펜테닐(7) 메틸 에틸 O CH NMe 결합손 CH2CH2 O(6)
(3,4,5-Me)페닐 이소부틸 이소부틸(5) 수소 수소 NH CH NPr 결합손 CH2CH2 S(6)
R1 R2 R3(치환위치) R4 R5 A B1 B2 X1 Y Z(치환위치)
(3,5-Me,4-OH)페닐 에틸 t-부틸(5) 수소 수소 NMe CH O NH CH2CH2CH2 O(6)
(2,4-Cl)페닐 이소프로필 알릴(5) 수소 수소 O CH O 결합손 CH2CH2 O(6)
(2,4-Cl)페닐 트리플루오로메틸 알릴(5) 메틸 메틸 O CH S N(Me) CH2CH2CH2 O(6)
(2,4-Cl)페닐 벤질 프로필(5) 수소 수소 O CH NH 결합손 CH2CH2 O(6)
(2-OH,4-Cl)페닐 이소프로필 프로필(5) 수소 수소 S N S 결합손 CH2CH2 O(6)
(3,4-Me)페닐 이소프로필 메틸(5) 메틸 메틸 S CH NMe 결합손 CH2CH2 S(6)
(2,4-Me)페닐 이소프로필 헥실(5) 메틸 수소 S CH NPr 결합손 CH2CH2 O(6)
(2,3-F)페닐 이소프로필 이소프로필(5) 메틸 에틸 O CH O 결합손 CH2CH2 O(6)
(대표 화합물 4)
본 발명 화합물에서 X2= 결합손, R6= H 인 하기 화합물예를 표 6 내지 10 에 나타낸다 (R1, R2는 이미다졸환, 옥사졸환, 티아졸환의 각각 2 위와 4 위로 치환).
R1 R2 R3(치환위치) R4 R5 A B1 B2 X1 Y Z(치환위치)
(4-CF3)페닐 이소프로필 알릴(7) 메틸 메틸 S CH O 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-Cl)페닐 이소프로필 메틸(7) 수소 수소 S CH O 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-tBu)페닐 이소프로필 메틸(5,7) 메틸 메틸 0 CH S CH(OH) CH2CH2 O(6)
(3,4-Cl)페닐 이소프로필 프로필(7) 수소 수소 S CH NH 결합손 CH2CH2CH2 O(6)
(3,4-Me)페닐 이소프로필 부틸(7) 메틸 에틸 S N S 결합손 CH2CH2 S(6)
(2,4-F)페닐 이소프로필 헥실(7) 메틸 수소 S CH NMe 결합손 CH2CH2 O(6)
(2,3-F)페닐 이소프로필 이소프로필(7) 메틸 에틸 O CH NPr CO CH2CH2 O(6)
(4-OMe)페닐 이소프로필 2-프로피닐(7) 수소 수소 NH CH O 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-아세틸)페닐 이소프로필 2-부테닐(7) 수소 수소 NMe CH O 결합손 CH2CH2 O(6)
R1 R2 R3(치환위치) R4 R5 A B1 B2 X1 Y Z(치환위치)
4-시클로헥실페닐 이소프로필 2-펜테닐(7) 메틸 메틸 S CH S 결합손 CH2CH2 S(6)
(4-NO2)페닐 이소프로필 이소부틸(5) 수소 수소 S CH NH CONH CH2CH2 O(6)
(4-NH2)페닐 이소프로필 t-부틸(5) 메틸 메틸 O N S 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-NMe2)페닐 이소프로필 알릴(7) 수소 수소 S CH NMe 결합손 CH2CH2 O(6)
(3,4,5-Me)페닐 이소프로필 메틸(7) 메틸 메틸 S CH NPr 결합손 CH2CH2 O(6)
(3,5-Me,4-OH)페닐 이소프로필 메틸(5,7) 메틸 수소 S CH O CO CH2CH2CH2 S(6)
3-피리딜 이소프로필 프로필(7) 메틸 에틸 O CH O 결합손 CH2CH2 O(6)
2-피리딜 이소프로필 부틸(7) 수소 수소 NH CH S CO CH2CH2CH2 O(6)
R1 R2 R3(치환위치) R4 R5 A B1 B2 X1 Y Z(치환위치)
3-피리딜 이소프로필 헥실(7) 수소 수소 NMe CH NH 결합손 CH2CH2 O(6)
2-나프틸 이소프로필 이소프로필(7) 메틸 메틸 S N S 결합손 CH2CH2 O(6)
1-나프틸 이소프로필 2-프로피닐(7) 수소 수소 S CH NMe NH CH2CH2CH2 S(6)
2-퀴놀릴 이소프로필 2-부테닐(7) 메틸 메틸 O CH NPr 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-CF3)페닐 프로필 2-펜테닐(7) 수소 수소 S CH O 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-Cl)페닐 헥실 이소부틸(7) 메틸 메틸 S CH O 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-tBu)페닐 부틸 t-부틸(7) 메틸 수소 S CH S NMe CH2CH2CH2 O(6)
(3,4-Cl)페닐 이소프로필 알릴(7) 메틸 에틸 O CH NH 결합손 CH2CH2 S(6)
(3,4-Me)페닐 에틸 메틸(7) 수소 수소 NH N S 결합손 CH=CH O(6)
R1 R2 R3(치환위치) R4 R5 A B1 B2 X1 Y Z(치환위치)
(2,4-F)페닐 프로필 메틸(6,7) 수소 수소 NMe CH NMe 결합손 CH2CH2 O(6)
(2,3-F)페닐 헥실 프로필(7) 메틸 메틸 S CH NPr 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-OMe)페닐 부틸 부틸(7) 수소 수소 S CH O 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-아세틸)페닐 이소부틸 헥실(7) 메틸 메틸 O CH O 결합손 CH2CH2 S(6)
4-시클로헥실페닐 에틸 이소프로필(7) 수소 수소 S CH S 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-NO2)페닐 프로필 2-프로피닐(7) 메틸 메틸 S CH NH 결합손 CH2CH2 O(6)
(4-NH2)페닐 헥실 2-부테닐(7) 메틸 수소 S N S CH(OH) CH2CH2CH2 O(6)
(4-NMe2)페닐 부틸 2-펜테닐(7) 메틸 에틸 O CH NMe 결합손 CH2CH2 O(6)
(3,4,5-Me)페닐 이소부틸 이소부틸(5) 수소 수소 NH CH NPr 결합손 CH2CH2 S(6)
R1 R2 R3(치환위치) R4 R5 A B1 B2 X1 Y Z(치환위치)
(3,5-Me,4-OH)페닐 에틸 t-부틸(5) 수소 수소 NMe CH O 결합손 CH2CH2 O(6)
(3,4-Cl)페닐 이소프로필 프로필(5) 수소 수소 S CH O 결합손 CH2CH2 O(6)
(3,4-Me)페닐 트리플루오로메틸 부틸(5) 메틸 메틸 S CH S 결합손 CH2CH2 S(6)
(2,4-F)페닐 벤질 헥실(5) 메틸 수소 S CH NH 결합손 CH2CH2 O(6)
(2,3-F)페닐 이소프로필 이소프로필(5) 메틸 에틸 O N S 결합손 CH=CH O(6)
(4-OMe)페닐 이소프로필 2-프로피닐(5) 수소 수소 NH CH NMe 결합손 CH2CH2 S(6)
(4-아세틸)페닐 이소프로필 2-부테닐(4) 수소 수소 NMe CH NPr 결합손 CH2CH2 O(5)
4-시클로헥실페닐 이소프로필 2-펜테닐(4) 메틸 메틸 S CH O 결합손 CH2CH2 S(5)
(대표 화합물 5)
화학식 (I) 에서 A = S, X1= 결합손, X2= 결합손, Y = CH2CH2, B1= N, B2= O, R1의 치환위치가 2 위이고, R2의 치환위치가 4 위인 (따라서, Y 는 5 위에 결합) 경우의 본 발명 화합물에 대해서, 표 21 및 22 에 나타낸다.
R1 R2 R3(치환위치) R4 R5 Z(치환위치)
(4-CF3)페닐 이소프로필 메틸(5) 수소 수소 O(6)
(4-CF3)페닐 이소프로필 메틸(5) 메틸 메틸 O(6)
(4-CF3)페닐 이소프로필 메틸(5) 수소 수소 S(6)
(4-CF3)페닐 이소프로필 메틸(5) 수소 수소 NH(6)
(4-OCF3)페닐 이소프로필 메틸(5) 수소 수소 O(6)
(4-OCF3)페닐 이소프로필 메틸(5) 메틸 메틸 O(6)
(4-Cl)페닐 이소프로필 메틸(5) 수소 수소 O(6)
(4-Cl)페닐 이소프로필 메틸(5) 메틸 메틸 O(6)
(4-CF3)페닐 이소프로필 Cl(5) 수소 수소 S(6)
(4-CF3)페닐 이소프로필 Cl(5) 메틸 메틸 O(6)
(4-CF3)페닐 이소프로필 F(5) 수소 수소 S(6)
(4-CF3)페닐 이소프로필 F(5) 메틸 메틸 O(6)
(4-CF3)페닐 이소프로필 알릴(5) 수소 수소 O(6)
(4-CF3)페닐 이소프로필 알릴(5) 메틸 메틸 O(6)
(4-CF3)페닐 이소프로필 에틸(5) 수소 수소 O(6)
(4-CF3)페닐 이소프로필 에틸(5) 메틸 메틸 S(6)
R1 R2 R3(치환위치) R4 R5 Z(치환위치)
4-피리딜 이소프로필 메틸(5) 수소 수소 O(6)
4-피리딜 이소프로필 메틸(5) 메틸 메틸 O(6)
(4-Me)페닐 이소프로필 메틸(5) 수소 수소 S(6)
(4-Me)페닐 이소프로필 메틸(5) 메틸 메틸 O(6)
(4-Me)페닐 헥실 메틸(5) 수소 수소 O(6)
(4-Me)페닐 헥실 메틸(5) 메틸 메틸 O(6)
(4-CF3)페닐 헥실 메틸(5) 수소 수소 S(6)
(4-CF3)페닐 헥실 메틸(5) 메틸 메틸 O(6)
(4-CF3)페닐 (4-CF3)페닐에틸 메틸(5) 수소 수소 S(6)
(4-CF3)페닐 (4-CF3)페닐에틸 메틸(5) 메틸 메틸 O(6)
(4-CF3)페닐 sec부틸 메틸(5) 수소 수소 O(6)
(4-CF3)페닐 sec부틸 메틸(5) 메틸 메틸 O(6)
(4-CF3)페닐 부틸 메틸(5) 수소 수소 O(6)
(4-CF3)페닐 부틸 메틸(5) 메틸 메틸 O(6)
(4-CF3)페닐 에틸 메틸(5) 수소 수소 O(6)
(4-CF3)페닐 메틸 메틸(5) 메틸 메틸 O(6)
(대표 화합물 6)
화학식 (I) 에서 A = O, R2= 이소프로필기, X1= 결합손, X2= 결합손, Y =CH2CH2, B1= N, B2= O, R1의 치환위치가 2 위이고, R2의 치환위치가 5 위인 (따라서, Y 는 4 위에서 결합) 본 발명 화합물에 대해서 표 23 에 나타낸다.
R1 R3(치환위치) R4 R5 Z(치환위치)
(2,4-Cl)페닐 메틸(5) 수소 수소 O(6)
(2,4-Cl)페닐 메틸(5) 메틸 메틸 O(6)
(2,4-Cl)페닐 메틸(5) 수소 수소 S(6)
(4-CF3)페닐 메틸(5) 수소 수소 NH(6)
(4-OCF3)페닐 메틸(5) 수소 수소 O(6)
(4-OCF3)페닐 메틸(5) 메틸 메틸 O(6)
(4-CF3)페닐 Cl(5) 수소 수소 S(6)
(4-CF3)페닐 Cl(5) 메틸 메틸 O(6)
(4-CF3)페닐 F(5) 수소 수소 S(6)
(4-CF3)페닐 F(5) 메틸 메틸 O(6)
(4-CF3)페닐 알릴(5) 수소 수소 O(6)
(4-CF3)페닐 알릴(5) 메틸 메틸 O(6)
(4-CF3)페닐 에틸(5) 수소 수소 O(6)
(4-CF3)페닐 에틸(5) 메틸 메틸 S(6)
(대표 화합물 7)
화학식 (I) 에서 R3이 메틸기이고 그 치환위치가 5 위이며, X1= 결합손, X2= 결합손, Y = CH2CH2, B1= N, B2= O 이고, R1의 치환위치가 2 위이고, R2의 치환위치가 5 위인 (따라서, Y 는 4 위에서 결합) 본 발명 화합물에 대해서 표 24 에 나타낸다.
R1 R2 R4 R5 A Z(치환위치)
4-피리딜 이소프로필 수소 수소 O O(6)
4-피리딜 이소프로필 메틸 메틸 O O(6)
(4-Me)페닐 이소프로필 수소 수소 O S(6)
(4-Me)페닐 이소프로필 메틸 메틸 O O(6)
(4-Me)페닐 헥실 수소 수소 O O(6)
(4-Me)페닐 헥실 메틸 메틸 O O(6)
(4-CF3)페닐 헥실 수소 수소 O S(6)
(4-CF3)페닐 헥실 메틸 메틸 O O(6)
(4-CF3)페닐 (4-CF3)페닐에틸 수소 수소 NH S(6)
(4-CF3)페닐 (4-CF3)페닐에틸 메틸 메틸 NMe O(6)
(2-OH,4-Cl)페닐 이소프로필 수소 수소 O O(6)
(2-OH,4-Cl)페닐 이소프로필 메틸 메틸 O O(6)
다음에, 본 발명의 약리효과에 대해서 설명한다.
본 발명 화합물의 PPARδ활성화 작용은 CV-1 세포에 수용체 플라스미드 (GAL4-hPPARδLBD), 루시페라아제 발현 플라스미드 (USAx4-TK-LUC) 및 β-갈락토시다아제 (β-GAL) 발현 플라스미드를 DMRIE-C 에 의해 유전자 도입 후, 본 발명 화합물은 40 시간 배양 후 가용화 세포를 루시페라아제 활성 및 β-GAL 활성을 측정함으로써 구하였다.
한편, 루시페라아제 활성은 β-GAL 활성으로 보정하고, L-165041 로 처리한 세포의 루시페라아제 활성을 100 % 로 하여 상대적인 리간드 활성을 산출하였다 (후기의 실시예 11 및 12).
표 25, 26 에서 명백히 알 수 있듯이, 본 발명 화합물 (실시예 1, 2, 5 내지 10) 은 선택적으로 강력한 PPARδ활성화 작용을 나타내었다.
또한, 표 27 에서 명백히 알 수 있듯이, 실시예 6 에서 얻은 화합물은 우수한 HDL 콜레스테롤 증가 작용을 갖는 것을 확인할 수 있었다 (실시예 13).
따라서, 본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물은 우수한 PPARδ활성화 작용을 가지기 때문에, 혈당 강하제, 지질 저하제, 비만, 신드롬 X, 고콜레스테롤혈증, 고리포단백혈증 등 대사이상질환, 고지혈증, 동맥경화증, 순화기계 질환, 과식증, 허혈성질환, 폐암, 유방암, 결장암, 대장암, 난소암 등의 악성종양, 알츠하이머병, 염증성질환, 골다공증 (Mano H.et. Al., (2000)J.Biol.Chem.,275 : 8126-8132), 바제도병안증, 부신백질디스트로피 등의 예방 또는 치료제로서 기대된다.
본 발명 화합물은 인간에 대해서 일반적인 경구 투여 또는 비경구 투여와 같은 적당한 투여방법에 의해 투여할 수 있다.
제제화하기 위해서는 제제의 기술 분야에서의 통상의 방법으로 정제, 과립제, 산제, 캡슐제, 현탁제, 주사제, 좌약 등의 제형으로 제조할 수 있다.
이들 조제에는 통상의 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 색소, 희석제 등이 사용된다. 여기에서, 부형제로서는 유당, D-만니톨, 결정셀룰로오스, 포도당 등이, 붕괴제로서는 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 (CMC-Ca) 등이, 활택제로서는 스테아르산마그네슘, 탈크 등이, 결합제로서는 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 젤라틴, 폴리비닐피롤리든 (PVP) 등을 들 수 있다.
투여량은 통상 성인에 있어서는 주사제로 유효 성분인 본 발명 화합물을 1 일 약 0.1 ㎎ 내지 100 ㎎, 경구 투여로 1 일 1 ㎎ 내지 2000 ㎎ 이지만, 연령, 증상 등에 따라 증감할 수 있다.
이어서, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
[[7-알릴-3-[2-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]에틸]-1,2-벤즈이속사졸-6-일]옥시]아세트산
(1) 6-아세토아미드-3-[2-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]에틸]-1,2-벤즈이속사졸
6-아세토아미드-3-메틸-1,2-벤즈이속사졸 (571 ㎎, 3.00 mmol) 을 건조 THF (18 mL) 에 용해시킨 후, 질소 분위기 하에서 -78 ℃ 로 2 M 의 LDA (3.1 mL, 6.2 mmol) 를 10 분간 적하하였다. 계속해서, 4-요오드메틸-5-이소프로필-2-(2,4-디클로로페닐)옥사졸 (1.19 g, 3.00 mmol) 의 THF (3.0 mL) 용액을 7 분간 적하하였다. 적하 후, 동일 조건하에서 1 시간 교반한 후 실온으로 되돌려 포화의 염화암모늄 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 분취한 후, 물, 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 아세트산에틸을 감압 제거한 후, 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 80/1) 로 정제하고 상기 표제 화합물을 미황색 유상물 (904 ㎎) 로서 얻었다 (수율 70 %).
(2) 6-히드록시-3-[2-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]에틸] -1,2-벤즈이속사졸
상기 6-아세토아미드-3-[2-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]에틸]-1,2-벤즈이속사졸 (900 ㎎, 1.96 mmol) 을 3 N 염산 (45 mL) 에 현탁시킨 후, 반응온도를 100 ℃ 로 올려 4 시간 가열하였다. 반응 종료를 확인한 후, 실온으로 되돌려 포화의 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화하였다. 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분취한 후, 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 제거함으로써 잔류물에 6-아미노-3-[2-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]에틸]-1,2-벤드이속사졸 (770 ㎎) 을 갈색 유상물로서 얻었다. 이 아미노체 (770 ㎎, 1.85 mmol) 를 25 % 황산 (9.3 mL) 에 현탁시킨 후 빙냉하였다. 계속해서, 아질산나트륨 수용액 (166 ㎎, 2.41 mmol/1.3 ml) 을 5 분간 적하한 후, 동일 조건하에서 45 분간 교반하였다. 이 반응용액을 가열 환류 중의 75 % 황산수용액 (7.4 mL) 에 5 분간 적하하고, 다시 동일 조건하에서 4 시간 가열 환류하였다. 방냉 후, 디에틸에테르로 추출하고 포화의 염화암모늄수용액 및 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 디에틸에테르를 감압 제거 후, 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 3/1) 로 정제하여 상기의 표제 화합물을 미황색 유상물 (138 ㎎) 로서 얻었다 (2 공정 수율 17 %).
(3) 6-알릴옥시-3-[2-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]에틸] -1,2-벤즈이속사졸
상기 6-히드록시-3-[2-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]에틸]-1,2-벤즈이속사졸 (500 ㎎, 1.20 mmol), 탄산칼륨 (249 ㎎, 1.80 mmol) 을 아세톤 (30 mL) 에 현탁시킨 후, 빙냉하에서 브롬화알릴 (217 ㎎, 1.80 mmol) 을 1 분간 적하하였다. 실온으로 되돌려 20 시간 교반한 후, 불용물을 여과, 다시 아세톤으로 세정하여 용매를 증류제거하였다. 이 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 4/1) 로 정제하고 상기 표제 화합물을 무색 유상물 (420 ㎎) 로서 얻었다 (수율 77 %).
(4) 7-알릴-6-히드록시-3-[2-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]에틸]-1,2-벤즈이속사졸
6-알릴옥시-3-[2-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]에틸]-1,2-벤즈이속사졸 (70 ㎎, 0.153 mmol) 을 180 ℃ 에서 4 시간 가열하였다. 실온으로 되돌려 반응 혼합물을 직접, 실리카겔칼럼크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 3/1) 로 정제함으로써 상기 표제 화합물을 백색 분말 (47 ㎎) 로서 얻었다 (수율 67 %).
(5) [[7-알릴-3-[2-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]에틸]-1,2-벤즈이속사졸-6-일]옥시]아세트산에틸
상기의 7-알릴-6-히드록시-3-[2-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]에틸]-1,2-벤즈이속사졸 (45 ㎎, 0.098 mmol), 탄산칼륨 (20 ㎎, 0.147 mmol)을 아세톤 (5.0 mL) 에 현탁시킨 후, 브로모아세트산에틸 (25 ㎎, 0.147 mmol) 의 아세톤 용액을 빙냉하에서 첨가하였다. 실온으로 되돌려, 20 시간 교반한 후, 불용물을 여과, 다시 아세톤으로 세정 후, 용매를 증류제거하였다. 이 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 4/1) 로 정제하고 상기 표제 화합물을 무색 유상물 (43 ㎎) 로서 얻었다 (수율 80 %).
(6) [[7-알릴-3-[2-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]에틸]-1,2-벤즈이속사졸-6-일]옥시]아세트산
상기 에스테르체 (40 ㎎, 0.074 mmol) 를 에탄올수 (3.0 mL, -1.5 mL) 의 혼합용매에 용해시킨 후, 수산화리튬의 일수화물 (8 ㎎) 을 첨가하여 20 시간 교반하였다. 반응용액에 얼음을 첨가하고, 계속해서 3N 염산을 첨가하여 중화하였다. 석출한 결정을 여과 채취한 후, 수세 후 하룻밤 바람 건조시켜 다시 감압 건조함으로써 표제 화합물 (25 ㎎) 을 얻었다 (수율 66 %).
백색 분말
실시예 2
2-[[7-알릴-3-[2-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]에틸]-1,2-벤즈이속사졸-6-일]옥시]-2-메틸프로피온산
(1) 2-[[7-알릴-3-[2-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]에틸]-1,2-벤즈이속사졸-6-일]옥시]-2-메틸프로피온산에틸
상기 7-알릴-6-히드록시-3-[2-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]에틸]-1,2-벤즈이속사졸] (92 ㎎, 0.20 mmol), 2-브로모-2-메틸프로피온산에틸 (196 ㎎, 1.00 mmol), 탄산칼륨 (138 ㎎, 1.00 mmol) 을 메틸에틸케톤 (5.0 mL) 에 현탁시킨 후, 20 시간 가열 환류하였다. 실온으로 되돌린 후 불용액을 여과, 다시 메틸에틸케톤으로 세정하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 5/1) 로 정제하고 상기 표제 화합물을 무색 유상물 (100 ㎎) 로서 얻었다 (정량적 수율).
(2) 2-[[7-알릴-3-[2-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]에틸] -1,2-벤즈이속사졸-6-일]옥시]-2-메틸-프로피온산
실시예 1 의 (6) 과 동일한 수법으로 표제 화합물을 얻었다 (수율 73 %).
실시예 3
[[7-프로필-3-[2-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]에틸]-1,2-벤즈이속사졸-6-일]옥시]아세트산
(1) [[7-프로필-3-[2-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]에틸] -1,2-벤즈이속사졸-6-일]옥시]아세트산에틸
[[7-알릴-3-[2-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]에틸]-1,2-벤즈이속사졸-6-일]옥시]아세트산에틸 (65 ㎎, 0.12 mmol) 을 에탄올 (7.0 mL) 에 용해시킨 후, 10 % Pd-C (6 ㎎) 를 첨가하였다. 수소 분위기하 (상압) 에서 3 시간 교반한 후, 불용물을 여과하였다. 여과액을 농축하고 잔류물에 상기 표제 화합물을 무색 유상물 (63 ㎎) 로서 얻었다 (수율 97 %).
(2) [[7-프로필-3-[2-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]에틸] -1,2-벤즈이속사졸-6-일]옥시]아세트산
실시예 1 의 (6) 과 동일한 수법으로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 4
2-[[7-알릴-3-[2-[2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-4-이소프로필-5-티아졸릴]에틸]-1,2-벤즈이속사졸-6-일]옥시]-2-메틸프로피온산
상기 (1) 내지 (5) 는 실시예 1 과 동일한 수법으로, 또한 (6) 및 (7) 은 실시예 2 와 동일한 수법으로 합성하였다.
(1) 6-아세토아미드-3-[2-[2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-4-이소프로필-5-티아졸릴]에틸]-1,2-벤즈이속사졸
미황색 유상물
수율 20 %
(2) 6-아미노-3-[2-[2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-4-이소프로필-5-티아졸릴]에틸]-1,2-벤즈이속사졸
미황색 유상물
수율 93 %
(3) 6-히드록시-3-[2-[2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-4-이소프로필-5-티아졸릴]에틸]-1,2-벤즈이속사졸
미황색 유상물
수율 32 %
(4) 6-알릴옥시-3-[2-[2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-4-이소프로필-5-티아졸릴]에틸]-1,2-벤즈이속사졸
미황색 유상물
수율 49 %
(5) 7-알릴옥시-6-히드록시-3-[2-[2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-4-이소프로필-5-티아졸릴]에틸]-1,2-벤즈이속사졸
백색 분말
수율 71 %
(6) 2-[[7-알릴-3-[2-[2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-4-이소프로필-5-티아졸릴]에틸]-1,2-벤즈이속사졸-6-일]옥시]-2-메틸프로피온산에틸
미황색 유상물
수율 48 %
(7) 2-[[7-알릴-3-[2-[2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-4-이소프로필-5-티아졸릴]에틸]-1,2-벤즈이속사졸-6-일]옥시]-2-메틸프로피온산
무색 유상물
수율 81 %
실시예 5
[3-[2-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]-에틸]-5-메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일]옥시아세트산
(1) 6-아세토아미드-3-[2-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]에틸]-5-메틸-1,2-벤즈이속사졸
6-아세토아미드-3,5-디메틸-1,2-벤즈이속사졸 (9.18 ㎎, 45.0 mmol) 을 건조 THF (315 mL) 에 용해시킨 후, 질소 분위기 하에서 -78 ℃ 로 2 M 의 LDA (53 mL, 106.0 mmol) 를 40 분간 적하하였다. 다시 동일 조건 (-78 ℃) 으로 15 분간 교반한 후, 4-이소프로필-5-요오드메틸-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-티아졸 (18.51 g, 45.0 mmol) 의 THF 용액 (100 mL) 을 45 분간 적하하였다. 1 시간, 동일 조건 (-78 ℃) 으로 교반 후 실온으로 되돌려 포화의 염화암모늄 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하였다. 아세트산에틸층을 분취 후, 물, 식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조, 여과하였다. 아세트산에틸을 제거한 후 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 1/1) 로 정제하여 상기의 표제 화합물을 미황색 결정 (7.40 g) 으로서 얻었다 (수율 34 %).
(2) 6-아미노-3-[2-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]에틸]-5-메틸-1,2-벤즈이속사졸
상기의 아미드체 (18.0 g, 36.9 mmol) 를 4 M 염산 (360 mL), 아세트산 (180 mL) 에 현탁시킨 후, 24 시간 가열 환류하였다. 반응 종료를 확인 후, 실온으로 되돌려 빙냉수에 부어 10 N 의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화하였다. 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분취한 후, 포화의 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하였다. 용매를 제거 후, 잔류물의 조결정을 여과 채취,헥산 세정하여 표제 화합물을 미갈색 결정 (16.8 g) 으로서 얻었다 (수율 94 %).
(3) 6-히드록시-3-[2-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]에틸]-5-메틸-1,2-벤즈이속사졸
상기 아닐린체 (15.4 g. 34.6 mmol) 를 25 % 황산 (170 mL) 에 현탁시킨 후, 빙냉하에서 아질산나트륨 수용액 (3.10 g, 45 mmol) 을 첨가하였다. 동일 조건에서 20 분간 교반한 후, 130 ℃ 로 가열한 75 % 황산에 20 분간 적하하였다. 동일 조건으로 3 시간 가열 환류 후, 실온으로 되돌려 빙냉수에 부었다. 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분취, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하였다. 용매를 증류제거 후, 잔류물의 조결정을 여과 채취, 헥산 세정하여 표제 화합물을미갈색 결정 (8.36 g) 얻었다 (수율 54 %).
(4) [3-[2-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]에틸]-5-메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일]옥시아세트산에틸
실시예 1 의 (5) 와 동일한 수법으로 표기 화합물을 얻었다.
미황색 유상물
수율 65 %
(5) [3-[2-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]에틸]-5-메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일]옥시아세트산
실시예 1 의 (6) 과 동일한 수법으로 표기 화합물을 얻었다.
백색 분말
수율 71 %
실시예 6
2-[[3-[2-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]에틸]-5-메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일]옥시]-2-메틸프로피온산
(1) 2-[[3-[2-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]에틸] -5-메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일]옥시]-2-메틸프로피온산에틸
실시예 2 의 (1) 과 동일한 수법으로 표기 화합물을 얻었다.
미황색 유상물
수율 85 %
(2) 2-[[3-[2-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]에틸] -5-메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일]옥시]-2-메틸프로피온산
실시예 2 의 (2) 와 동일한 수법으로 표기 화합물을 얻었다.
백색 결정
수율 94 %
실시예 7
[3-[2-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]에틸]-5-메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일]티오아세트산
(1) [3-[2-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]에틸]-6-메르캅토-5-메틸-1,2-벤즈이속사졸
6-아미노-3-[2-[이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]에틸]-5-메틸-1,2-벤즈이속사졸 (475 ㎎, 1.07 mmol) 을 에탄올 (3.3 mL) 에 용해시켰다. 빙냉하 (외온 0 ℃), 진한 염산 (1.68 mL) 을 첨가한 후, 아질산나트륨 (81 ㎎, 1.17 mmol) 을 첨가하였다. 30 분 후 크산토겐산칼륨 (430 ㎎, 2.68 mmol) 의수용액을 5 분간 적하 후, 반응온도를 45 ℃ 로 하여 18 시간 교반하였다. 방냉 후, 반응용액을 물에 부어 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 분취, 포화의 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하였다. 용매를 제거 후, 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 5/1) 로 정제하여 디티오탄산에스테르체를 조체 (131 ㎎) 로서 얻었다. 계속해서, 이 디티오탄산에스테르체를 에탄올에 용해시킨 후, 실온에서 수산화칼륨 (36 ㎎) 의 수용액을 첨가하여 3 시간 가열 환류하였다. 원료의 소실을 확인 후, 반응용액을 빙냉수에 붓고 1 N 염산을 첨가하여 중화하였다. 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분취 후, 포화의 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하였다. 용매를 증류제거 후, 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (헥산아세트산에틸/아세트산에틸 = 5/1) 로 정제하여 표제 화합물 (65 ㎎) 을 얻었다 (수율 7 %), (2 공정 수율).
(2) [[3-[2-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]에틸]-5-메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일]티오]아세트산에틸
실시예 1 의 (5) 와 동일한 수법으로 목적물을 얻었다.
미황색 유상물
수율 69 %
(3) [3-[2-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]에틸]-5-메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일]티오아세트산
실시예 1 의 (6) 과 동일한 수법으로 목적물을 얻었다.
미황색 백색 분말
수율 73 %
실시예 8
[3-[2-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]에틸]-5-메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일]아미노아세트산
(1) [3-[2-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]에틸]-5-메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일]아미노아세트산에틸
6-아미노-3-[2-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]에틸]-5-메틸-1,2-벤즈이속사졸 (445 ㎎, 1.00 mmol), 브로모아세트산에틸 (154 ㎎, 1.20 mmol), 디이소프로필에틸아민 (142 ㎎, 1.10 mmol) 을 DMF (10 mL) 에 용해시켰다. 18 시간 가열 환류한 후, 반응용액을 물에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분취 후, 포화의 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하였다. 용매를 증류제거한 후 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 3/1) 로 정제하여 다갈색 분말의 표제 화합물 (160 ㎎) 을 얻었다 (수율 30 %)
(2) [3-[2-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]에틸]-5-메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일]아미노아세트산
실시예 1 의 (6) 과 동일한 수법으로 표기 화합물을 얻었다.
미갈색 결정
수율 73 %
실시예 9
[3-[2-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]에틸]-5-메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일]옥시아세트산
(1) 6-아세토아미드-3-[2-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]에틸]-5-메틸-1,2-벤즈이속사졸
실시예 5 의 (1) 과 동일한 수법으로 표기 화합물을 얻었다.
갈색 유상물
수율 34 %
(2) 6-아미노-3-[2-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]에틸]-5-메틸-1,2-벤즈이속사졸
실시예 5 의 (2) 와 동일한 수법으로 표기 화합물을 얻었다.
수율 42 %
(3)3-[2-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]에틸]-6-히드록시-5-메틸-1,2-벤즈이속사졸
실시예 5 의 (3) 과 동일한 수법으로 표기 화합물을 얻었다.
담황색 결정
수율 44 %
(4) [[3-[2-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]에틸]-5-메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일]옥시아세트산에틸
실시예 5 의 (4) 와 동일한 수법으로 표기 화합물을 얻었다.
수율 97 %
(5) [3-[2-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]-에틸]-5-메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일]옥시아세트산
실시예 5 의 (5) 와 동일한 수법으로 표기 화합물을 얻었다.
수율 88 %
담황색 결정
실시예 10
2-[[3-[2-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]에틸]-5-메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일]옥시]-2-메틸프로피온산2-피페리디노에틸에스테르염산염
2-[[3-[2-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]에틸]-5-메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일]옥시]-2-메틸프로피온산 (247 ㎎, 0.463 mmol) 을 디클로로메탄 (10.0 mL) 에 용해시킨 후, 빙냉 하에서 옥사졸릴클로리드 (0.053 mL, 0.60 mmol), DMF (1-drop) 를 첨가하였다. 실온으로 되돌려 질소 분위기하에서3 시간 교반한 후, 감압 제거하였다. 잔류물의 산클로리드체를 디클로로메탄 (10.0 mL) 에 용해시킨 후, 피페리딘 2-에탄올 (90 ㎎, 0.70 mmol), 트리에틸아민 (71 ㎎, 0.70 mmol), 4-디메틸아민피리딘 (3 ㎎) 을 첨가하였다. 실온에서 20 시간 교반한 후, 빙냉수에 부었다. 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분취한 후, 포화식염수, 물로 순차 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하였다. 감압하 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 3/1) 로 정제하여 무색 유상물의 2-[[3-[2-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]-에틸]-5-메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일]옥시]-2-메틸프로피온산2-피페리디노에틸에스테르를 얻었다 (190 ㎎). 이 에스테르체를 디에틸에테르 (4.0 mL) 에 용해시킨 후, 염화수소-디에틸에테르 용액을 첨가하였다. 석출한 결정을 여과 채취함으로써 표제 화합물을 160 ㎎ 얻었다 (수율 51 %).
백색 결정
실시예 11 약리 시험 1
PPARα, γ, δ활성화능의 측정 (1)
시험 화합물 [실시예 1 내지 4] 의 PPARα, γ및 δ활성화능을 이하와 같이 측정하였다.
I. 측정 방법
1) 재료
아프라카 녹색 원숭이 신섬유아세포 (CV-1 세포) 는 도후쿠 대학 가령 의학연구소 의용세포 자원 센터에서 입수하였다. 모든 시험 화합물은 디메틸설폭시드 (DMSO) 에 용해하고, 최종 DMSO 농도 0.1 % 로 시험에 사용하였다.
2) 플라스미드
수용체 발현 플라스미드 (GAL4-hPPARαLBD, GAL4-hPPARγLBD, GAL4-hPPARδLBD), 리포터 플라스미드 (UASx4-TK-LUC), β-갈락토시다아제 발현 플라스미드 (βGAL) 는 Kliewer, S. A. 외, ((1992) Nature, 358 : 771-774) 와 동일한 것을 사용하였다.
3) 트랜스펙션
CV-1 세포를 1 웰 당 2 ×105개의 세포농도로 24 웰 배양 플레이트에 뿌리고, 24 시간 4 % 소태아혈청 (FCS) 첨가 OPTI-MEM I Reduced Serum Medium (Life Technologies) 500 ㎕/well 에서 배양하였다. 그 후 혈청 무첨가의 OPTI-MEM 으로 세포를 씻고, DNA 함유 용액 [1 웰 (250 ㎕ 첨가용액) 당, 이하의 성분을 함유하는 것 ; 0.03 ㎍ 의 GAL4-hPPARγLBD, 0.25 ㎍ 의 UASx4-TK-LUC, 0.35 ㎍ 의 βGAL, 2 ㎕ 의 리포펙션 시약 DMRIE-C (Life Technologies), 이들을 OPTI-MEM 에 용해하고, 실온에서 30 분간 정치한 것]을 첨가하여 37 ℃ 에서 5 시간 배양하였다.
4) 시험 화합물 첨가에 의한 세포처리
DNA 함유 용액을 제거하고 시험 화합물 (종농도 : 10-6M 이 되도록 100 % DMSO 에 용해한 것) 을 함유하는 4 % FCS-OPTI-MEM 500 ㎕ 로 새롭게 교환하여 다시 40 시간, 37 ℃ 에서 배양하였다.
5) 리포터 유전자 발현 레벨의 측정
배지를 제거하고, PBS 로 2 회 세정한 후, 동결 융해를 1 회 실시하고, 1 웰 당 루시페라아제 활성 측정용 가용화 완충액 (25 mM Tris-PO4(pH7.8), 15 % v/v Glyserol, 2 % CHAPS, 1 % Lecithin, 1 % BSA, 4 mM EGTA (pH 8.0), 8 mM MgCl2, 1 mM DTT) 100 ㎕ 를 첨가하여 실온에서 10 분간 방치하였다. 그 중의 20 ㎕ 를 96 웰 측정용 플레이트에 분취하고, 루시페라아제 기질 용액 100 ㎕ (피카진 ; 닛폰진사 제조) 를 첨가하며, MLR-100 형 마이크로루미노리더 (코로나 전기사 제조) 를 사용하여 1 초간의 발광량 (루시페라아제 활성) 을 구하였다. 루시페라아제 유전자의 첨가와 동시에 첨가해 둔 βGAL 의 세포내 도입에 따른 활성 발현량를 측정하고, 화합물 첨가에 따른 루시페라아제 활성의 변동을 도입 유전자의 트랜스펙션 효율로 보정하였다. β-갈락토시다아제 활성의 측정방법은 50 ㎕ 의 가용화 시료를 별도의 96 웰 플레이트에 분취하고, ONPG (2-니트로페닐-β-D-갈락토피라노사이드) 용액 100 ㎕ 를 첨가하여 실온에서 5 분간 인큐베이트하였다. 반응 정지액 (1 M 탄산나트륨 용액) 50 ㎕ 를 첨가하고, 414 ㎚ 의 흡광도를 측정하였다. 용매로서 사용한 DMSO (0.1 % 농도) 만으로 처리한 세포의 루시페라아제 활성값 (컨트롤값) 을 0 % 로, 대조약 (PPARα: 10-4M WY-165041, PPARγ: 10-5M Rosiglitazone, PPARδ10-4M L-165041) 으로 처리한 세포의 루시페라아제 활성값을100 % 로 하여 대조적인 PPAR 활성화능을 산출하였다.
II. 시험 결과
시험 결과를 표 25 에 나타낸다.
α γ δ
실시예 1 0.1 9.4 76.9
실시예 2 8.0 3.2 67.8
실시예 4 85.0 9.5 59.9
표 25에서 명백히 알 수 있듯이, 실시예 화합물은 우수한 PPAR 의 활성화 작용을 나타내었다. 특히, 실시예 1 및 2 에서 얻은 화합물은 선택적인 PPARδ의 활성화 작용을 나타내었다.
실시예 12 약리 시험 2
PPARα, γ, δ활성화능의 측정 (2)
실시예 5 내지 10 의 화합물에 관해서, 실시예 11 과 동일한 방법으로 PPARα, γ, δ활성화능을 측정하고, 그 결과를 표 26 에 나타낸다.
시험 화합물 α γ δ
실시예 5 0 0 75
실시예 6 0 0 54
실시예 7 0 0 63
실시예 8 0 0 61
실시예 9 0 0 86
실시예 10 3 2 75
GW-2433 64 7 52
GW-501516 0 1 90
PPAR 활성화능 : 대조약을 100 % 로 했을 때의 상대값
PPARα, γ, δ활성화능의 측정은 시험 화합물 농도가 10-7M 인 값,
단, 실시예 5, 6, 7 의 δ활성만 10-8M 인 값
대조약 :
αWY-14643 10-4M
γrosiglitazone 10-5M
δL-165041 10-4M
표 26에서 명백히 알 수 있듯이, 실시예 6 내지 10 에서 얻은 화합물은 우수한 선택적인 PPARδ의 활성화 작용을 나타내었다.
실시예 13 약리 시험 3
HDL 콜레스테롤 증가 작용의 측정
(시험 방법)
HDL 콜레스테롤 증가 작용을 유전적 비만 마우스인 db/db 마우스를 사용하여 검토하였다. db/db 마우스 (10 주령) 를 혈청 중 HDL 콜레스테롤량을 기준으로 군을 나누어, 1 % 메틸셀룰로오스 용액에 현탁한 본 발명 화합물 (후기의 각 실시예에 의해 합성한 화합물) 및 GW-501516 을 1 일 2 회, 1 주간 경구 투여하였다. 컨트롤 (약물 비투여군) 에는 1 % 메틸셀룰로오스 용액을 동일하게 경구 투여하였다. 최종 투여 16 시간 후에 채혈하고, 혈철 중 HDL 콜레스테롤량을 측정하였다. 측정은 콜레트리콤보 (주식회사 헬레나 연구소) 를 사용한 아가로스 전기 영동법으로 구한 아포단백 콜레스테롤 비율을 퓨어오토 TCHO (다이이치 화학 약품)를 사용한 효소법에 의해, 자동 분석 장치 (7060E 형, 주식회사 히타치제작소 제조) 로 구한 총 콜레스테롤량에 대입하여 계산하였다.
(결과)
각 화합물 투여군의 혈청 중 HDL 콜레스테롤량을 구하고, 그 값의 컨트롤에 대한 비율 (퍼센트) 을 계산하여 그 결과를 표 27 에 나타낸다.
HDL 콜레스테롤 증가 작용
시험 화합물 투여량 (㎎/㎏/b.i.d) HDL 콜레스테롤 증가율(컨트롤에 대한 %)
실시예 6 10 164
GW-501516 10 149
표 27 에서 명백히 알 수 있듯이, 실시예 6에서 얻은 화합물은 우수한 HDL 콜레스테롤 증가 작용을 나타내었다.

Claims (10)

  1. 다음의 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 I]
    [식 중, A 는 O, S 또는 NR7을 표시하고, 여기에서 R7은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 8 의 알킬기를 표시하며,
    B1은 CW 또는 N 을 표시하고, 여기에서, W 는 수소원자 또는 결합손을 표시하며,
    B2는 O, S 또는 NR8을 표시하고, 여기에서, R8은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 8 의 알킬기를 표시하며,
    X1및 X2는 O, S, NH, NHC(=O), C(=O), C(=N-OR9), CH(OR10), C = C, C ≡C 또는 결합손을 표시하고, 여기에서 R9및 R10은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 8 의 알킬기를 표시하며,
    Y 는 치환기로서 탄소수 1 내지 8 의 알킬기 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 8 의 알킬기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 8 의 알킬렌쇄를 표시하며,
    Z 는 NH, O 또는 S 를 표시하고,
    R1은 치환기로서 탄소수 1 내지 8 의 알킬기, 탄소수 1 내지 8 의 알콕시기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 8 의 알킬기, 수산기, 니트로기, 아미노기, 페닐기, 피리딜기 또는 할로겐 원자로부터 선택되는 기 또는 원자를 가질 수 있는 아릴기 또는 환형성 원자로서 1 내지 3 개의 질소원자, 산소원자 또는 황원자로부터 선택되는 헤테로 원자와 나머지 탄소원자로 이루어지는 5 내지 8 원환의 복소환기 (또한, 이 복소환에는 벤젠환이 축합되어 있을 수 있음) 를 표시하고,
    R2는 탄소수 2 내지 8 의 알킬기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 8 의 알킬기, 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬기, 탄소수 2 내지 8 의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 8 의 알키닐기, 또는 치환기로서 탄소수 1 내지 8 의 알킬기, 탄소수 1 내지 8 의 알콕시기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 8 의 알킬기, 수산기, 니트로기, 아미노기, 페닐기, 피리딜기 또는 할로겐 원자로부터 선택되는 기 또는 원자를 가질 수 있는 아릴기로 치환된 알킬기 (알킬 부분의 탄소수는 1 내지 4 임) 또는 5 내지 8 원환의 복소환으로 치환된 알킬기 (복소환은 환형성 원자로서 1 내지 3 개의 질소원자, 산소원자 또는 황원자로부터 선택되는 헤테로 원자와 나머지의 탄소원자로 이루어지고, 그리고 알킬 부분의 탄소수는 1 내지 4 임) 를 표시하고,
    R3은 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1 내지 8 의 알킬기, 탄소수 2 내지 8 의 알케닐기 또는 탄소수 2 내지 8 의 알키닐기를 표시하며,
    R4및 R5는 수소원자, 탄소수 1 내지 8 의 알킬기 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 8 의 알킬기를 표시하고,
    그리고 R6은 수소원자, 아미노기로 치환된 탄소수 1 내지 8 의 알킬기, 탄소수 1 내지 8 의 알킬기 또는 알칼리 금속을 표시하며,
    단, Z 및 R3은 벤젠환과 결합하고, X2는 벤젠환과는 결합하지 않는다].
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 옥사졸환, 티아졸환 또는 이미다졸환의 2 위에 결합하고 있는 화합물 또는 그의 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, B1이 N 이고 B2가 0 인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소원자인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 결합손인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 결합손인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환기로서 탄소수 1 내지 8 의 알킬기, 탄소수 1 내지 8 의 알콕시기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 8 의 알킬기, 수산기, 니트로기, 아미노기, 페닐기, 피리딜기 또는 할로겐 원자에서 선택되는 기 또는 원자를 갖는 아릴기인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R2이 탄소수 2 내지 8 의 알킬기인 화합물 또는 그의 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 탄소수 1 내지 8 의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 8 의 알케닐기인 화합물 또는 그의 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 페록시좀 증식제 응답성 수용체 δ의 활성화제.
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