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KR20040066816A - 3, 4-프로피온퍼하이드로퓨린을 포함하는 약학 조성물 및상기 조성물을 이용한 신경 전달의 블로킹 방법 - Google Patents

3, 4-프로피온퍼하이드로퓨린을 포함하는 약학 조성물 및상기 조성물을 이용한 신경 전달의 블로킹 방법 Download PDF

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KR20040066816A
KR20040066816A KR10-2004-7007435A KR20047007435A KR20040066816A KR 20040066816 A KR20040066816 A KR 20040066816A KR 20047007435 A KR20047007435 A KR 20047007435A KR 20040066816 A KR20040066816 A KR 20040066816A
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KR
South Korea
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composition
goniatoxin
oniatoxin
mixture
muscle
Prior art date
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Ceased
Application number
KR10-2004-7007435A
Other languages
English (en)
Inventor
네스토르 안토니오 라고스 라고스
Original Assignee
마이크로 알제 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 마이크로 알제 코포레이션 filed Critical 마이크로 알제 코포레이션
Publication of KR20040066816A publication Critical patent/KR20040066816A/ko
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Abstract

3, 4-프로피온퍼하이드로퓨린을 포함하는 약학 조성물 및 상기 조성물을 이용한 신경 전달의 블로킹 방법이 제공된다.

Description

3, 4-프로피온퍼하이드로퓨린을 포함하는 약학 조성물 및 상기 조성물을 이용한 신경 전달의 블로킹 방법{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING 3,4-PROPINOPERHYDROPURINES AND USES THEREOF FOR BLOCKING NEURONAL TRANSMISSION}
목이나 얼굴의 주름은 미용상 부정적으로 보고 있다. 목이나 얼굴에 주름이 있다는 것은 노화가 진행된다는 것이고, 노인으로 취급받는다. 문명이 발단한 이후로 주름을 제거하기 위해 자연 또는 합성 화합물을 사용하여 왔으며, 성형 수술 등의 방법이 개발되어왔다. 성형외과 의사들이나 미용센터에서는 안면 주름을 제거하여 회춘시킬 수 약학 조제물로써 보틀린 A 독소를 사용하여 실험을 해왔다. 보틀린 A 독소는 화학적으로 신경을 제거하거나 신경근판상에서 신경전달물질 아세틸콜린의 전시냅시스성 방출을 차단하여 신경근 전달을 방해하고, 근육을 마비시키고, 최고 4개월까지 수축을 방해하는 신경독소이다. 안면에 이 독소를 국소적으로 제공하면, 독소를 제공한 날로부터 7-10일 이내에 안면 회춘 효과가 나타나고, 이효과는 약 4개월 지속된다. 보틀린 A 독소는 근육 경련, 병소 긴장이상, 괄약근 이완(이완불능 및 항문 열구), 다한증, 뇨 방광 이완과 연관된 질병을 치료하는데 사용되어왔다.
보틀린 A 독소는 안면 회춘에는 효과적이지만, 원래 불안정한 효소이다. 이와 같은 불안정성 때문에 사용 및 취급이 어려워 권할만한 것이 못된다. 실제 사용 전에 냉동을 해야하고, 용기를 개봉한 후 4시간이내에 사용해야 한다. 보틀린 A 독소가 효소이기 때문에 항체를 만들게 되어 연속 주사하지 못하고 알레르기 반응을 일으킬 수 있다. 또한, 사용후 효과가 나타나기까지 7 내지 10일이 소요되기 때문에 즉시 효과가 나타나기를 원하는 환자에게는 적합하지 않다. 따라서, 안정적이면서, 신속하게 효과가 나타나고, 효소가 아닌 안면 회춘 물질의 개발이 절실하다.
발명의 요약
본 발명의 목적에 따라 신규한 조성물 및 이의 사용방법을 제공한다. 본 발명의 한 측면으로, 적어도 한 가지 3,4-프로피론퍼하이드로퓨린 효과량으로 구성된 신경 전달 간섭 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 두 번째 측면으로 본 조성물의 효과량과 안면 크림으로 구성된 안면 회춘 조제물을 제공한다.
본 발명의 세 번째 측면으로 본 발명의 약학 조성물 효과량을 신경에 접촉시켜 신경 전달을 간섭하는 방법을 제공한다.
본 발명의 네 번째 측면으로 본 발명의 조성물의 효과량을 근육에 접촉시켜 근육 수축을 간섭하는 방법을 제공한다.
본 발명은 이형고리로 구성된 구아니딘형 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 신경 전달 차단에 이 조성물을 사용하는 것에 관계한다. 좀더 구체적으로는 3고리형 3,4-프로피론퍼하이드로퓨린 및 신경 전달 차단에 이 조성물을 사용하는 것에 관계한다.
도 1은 사람 얼굴의 주름 치료를 위해 조성물을 제공할 수 있는 패턴을 설명한 것이다.
본 발명에 따르면, 이형고리로 구성된 구아니딘형 화합물, 좀더 구체적으로는 3,4-프로피론퍼하이드로퓨린으로 구성된 조성물을 임의 외과술이나 부작용, 알레르기 반응, 면역 거부 또는 혈종 없이 많은 미용 목적 또는 임상용으로 사용할 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명의 조성물은 안검경련(blepharospasm), 사팔눈, 병소 긴장이상, 괄약근 이완(이완불능 및 항문 열구), 다한증, 뇨 방광 이완, 근경련-연관된 통증 조절, 근육 경련, 상처 치유 개선 및 안면 주름 개선 등의 치료에 사용될 수 있으나 이에 국한되지는 않는다. 본 발명에 따르면, 5분 이내에 근육 이완이 일어난다.
본 발명의 조성물은 다음 화학식을 가지는 적어도 한 가지 3고리형 3,4-프로피론퍼하이드로퓨린 효과량과 약학적으로 수용 가능한 담체로 구성된다.
[화학식 1]
이때, R1및 R5는 별개로 H 또는 OH가 되고;
R2및 R3는 별개로 H 또는 OSO3이 되고;
R4는 별개로 COONH2, OH, H, COONHS03또는 COOCH3이다. 3고리형 3,4-프로피론퍼하이드로퓨린을 쌍편모조류(dinoflagellates), 남세균(cyanobacterias)로부터 정제해낼 수 있고, 심하게 오염된 연체동물에 의해 축적될 수도 있는데, 이물질은 국소적으로 주사하였을 때 일시적인 근육 이완제 역할을 한다. 담체로는 물이 사용될 수 있으나 이에 국한되지 않고, 임의 약리학적으로 수용 가능한 담체도 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 통상 아세트산 용액 또는 0.09% 염화나트륨용액으로 희석시킨다.
여기에서 사용된 바와 같이, "효과량"은 신경근 판에 신경전달 물질인 아세틸콜린의 전시냅시스성 방출을 차단하여, 신경근 전달을 방해하고, 근육을 마비시키고, 수축을 막거나 수축된 근육을 이완시켜, 신경 전달을 간섭할 수 있는 충분한 양이다. 예를 들면, 본 발명 조성물의 효과량은 3고리형 3,4-프로피론퍼하이드로퓨린 용액 ㎖당 4단위 약량의 100 내지 800㎕이다. 활성 단위는 1.5 내지 2시간동안 생쥐 다리 이두근 근수축을 차단시키는데 필요한 본 발명 조성물 양이 된다. 본 발명의 조성물은 pH4의 아세트산 10mM(밀리몰)로 희석한다. 본 발명의 한 구체예에서 본 발명의 조성물은 아세트산 pH4 10mM 용액 ㎖당 40단위로 구성된다.
본 발명의 한 구체예에서, 하기 표 1을 참고하면, 본 발명의 조성물은 삭시톡신(Saxitoxin)으로 구성된다. 본 발명의 제 1 구체예에서 본 발명의 약학 조성물은 고니아톡신 2(Gonyautoxin 2)로 구성된다. 본 발명의 제 3 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 고니아톡신 3(Gonyautoxin 3)으로 구성된다. 본 발명의 제 4 구체예에서 본 발명의 약학 조성물은 고니아톡신 4(Gonyautoxin 4)로 구성된다. 본 발명의 제 5 구체예에서 본 발명의 약학 조성물은 고니아톡신 5(Gonyautoxin 5)로 구성된다. 본 발명의 제 6 구체예에서 본 발명의 약학 조성물은 네오삭시톡신(neoSaxitoxin)으로 구성된다. 본 발명의 제 7 구체예에서 본 발명의 약학 조성물은 고니아톡신 1(Gonyautoxin 1)로 구성된다. 본 발명의 제 8 구체예에서 본 발명의 약학 조성물은 데카르바모일삭시톡신(DecarbamoylSaxitoxin)으로 구성된다.
[표 1]
3고리형 3,4-프로피론퍼하이드로퓨린
화합물 R1 R2 R3 R4 R5
삭시톡신 H H H COONH2 OH
네오삭시톡신 OH H H COONH2 OH
데카르바모일삭시톡신 OH H H OH OH
고니아톡신1 OH H OSO3 COONH2 OH
고니아톡신2 H H OSO3 COONH2 OH
고니아톡신3 H OSO3 H COONH2 OH
고니아톡신4 OH OSO3 H COONH2 OH
고니아톡신5 H H H COONHso3 OH
본 발명의 특정 구체예에서 약학 조성물은 3고리형 3,4-프로피론퍼하이드로퓨린 혼합물로 구성된다. 화합물을 정제한 후에 개별적으로 또는 혼합하여 사용한다. 한 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 고니아톡신 2, 고니아톡신 3, 삭시톡신 혼합물로 구성된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 고니아톡신 4, 고니아톡신 1, 고니아톡신 5, 고니아톡신 3, 고니아톡신 2 혼합물로 구성된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 네오삭시톡신과 고니아톡신 2로 구성된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 삭시톡신, 네오삭시톡신, 데카르바모일-삭시톡신, 고니아톡신 3, 고니아톡신 2 혼합물로 구성된다. 당업자는 3고리형 3,4-프로피론퍼하이드로퓨린 혼합물 및 복합물 등은 본 발명의 범위 내에 속한다는 것을 인지할 것이다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 조성물을 보틀린 A 독소 효과량과 복합하여 사용할 수도 있다. 이 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 보틀린 A 독소 효과량과 적어도 한 가지 3고리형 3,4-프로피론퍼하이드로퓨린 효과량으로 구성된다. 본 발명의 화합물 또는 보틀린 A 독소를 이용할 수 있는 임의 미용 또는 임상 분야 가령, 안검경련(blepharospasm), 사팔눈, 병소 긴장이상, 괄약근 이완(이완불능 및 항문 열구), 다한증, 뇨 방광 이완, 근경련-연관된 통증 조절, 근육 경련, 상처 치유 개선 및 안면 주름 개선 등에 이와 같은 복합물을 이용할 수 있다.
안검경련(blepharospasm), 사팔눈, 병소 긴장이상, 괄약근 이완(이완불능 및 항문 열구), 다한증, 뇨 방광 이완, 근경련-연관된 통증 조절, 근육 경련, 상처 치유 개선 및 안면 주름 개선 등의 많은 미용 또는 임상 분야에 본 발명의 이와 같은 약학 조성물을 이용할 수 있으나 상기 언급한 용도에 국한시키지는 않는다. 일반적으로 본 발명의 조성물은 조제물 형태로 국소적으로 제공된다. 조제물을 만들기 위해서 본 발명의 약학 조성물 효과량을 공동어쥬번트와 함께 안면 크림에 첨가한다. 보틀린 A 독소와는 달리 이와 같은 조제물은 실온에서 안정적이고, 냉동을 할 필요가 없으며, 살균이 가능하고, 항체를 만들지 않으며, 자연상태에서 펩티드가 아니며, 바로 활성을 나타내고, 임의 부작용 없이 반복적으로 주사할 수 있다.
국소적으로 사용하였을 때, 본 발명의 화합물은 모든 뉴우런 및 여기(excited) 세포에 존재하는 전압에 의해 개폐되는 나트륨 채널 등의 독점적인 생물학적 분자 수용체에 가역적으로 결합하여, 신경 자극 전달 또는 신경 전달을 차단함으로써 항-경련성 작용을 수행한다. 이와 같은 채널에 결합함으로써, 신경 세포 내로 나트륨이 들어갈 수 없고, 탈분극화 반응이 일어나지 않아 자극의 전파가 중단된다. 이와 같은 기작으로 신경근 판에 있는 신경전달물질 아세틸콜린의 전시냅스성 방출이 차단되고, 신경 전달이 간섭을 받고, 근육이 마비되어, 수축이 되지 않거나 병인적 요인으로 인하여 수축된 근육이 이완되게 된다. 미용 목적에 이와 같은 기작이 특히 효과가 있는데, 주름 생성과 연관이 있거나 주름이 형성되는 원인이 되기도 하는 안면 일부 근육을 수축하지 못하게 하여 안면 회춘과 같은 추구하는 효과를 얻는다.
본 발명의 약학 조제물을 근육 주변에 국소적으로 바르면 마비되거나 수축을 방지한다. 근육 주변, 특히 신경 분포가 가장 많은 부위에 1㎖이상의 양을 사용해서는 안 된다. 활성 단위는 1.5 내지 2시간동안 생쥐 다리 이두근 근수축을 차단시키는데 필요한 본 발명 조성물 양이 된다. 바람직한 약량 비율은 근육의 크기, 자극 및 해부학적 위치에 따라 주사되는 한 부위 당 100 내지 800㎕이고, 조성물의 농도는 20-40 units/㎖가 유지되도록 한다. 효과는 주사 후 최장 30초내에 나타난다. 최대 효과는 약 15분 이내에 볼 수 있다. 투여되는 약량, 문제가 되는 근육, 투여되는 조성물의 용적 및 특정 성분에 따라 효과 지속 시간이 달라진다. 모든 임상 시도 및 병인에 대해 패턴이 된다. 27 내지 30 가우지 바늘이 부착된 1㎖ 튜베르쿨린 형 1회용 주사기를 이용하여 주사한다. 사팔눈의 경우에 괄약근에 50-100㎕ 용적의 20 내지 40 단위 약량을 주사할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 12세 이상에서 사용하도록 제한한다. 임산부에 대한 금기사항은 없다.
본 발명의 장점이 되는 특징은 다음의 실시예를 통하여 파악할 수 있으며, 이 실시예는 설명을 위한 것으로 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한시키지는 않는다.
사용하기 전에 치료대상 환자의 사진을 찍는데, 편안한 상태에서의 얼굴 사진과, 최대한 안면을 수축시켜 찡그렸을 때 나타나는 주름 사진을 찍는다. 그 다음 환자의 이마와 조제물이 주사될 측면 두 부위에 얼음을 얹는다. 도 2에서 보는 바와 같이, 사용 시에 특정 패턴을 따라야 한다. 도 2에서 볼 수 있는 것과 같이 점으로 표시된 주사 부위를 따라 일정량을 주사한다. 고니아톡신 2 및 고니아톡신 3과 삭시톡신 혼합물(2:1 용적비)로 된 약학 조성물을 40단위/㎖로 투여한다. 27 내지 30 가우지 바늘이 부착된 1㎖ 튜베르쿨린 형 1회용 주사기를 이용하여 주사한다. 주사후, 주사부위는 이중 알코올 또는 임의 다른 소독물질을 적신 거즈로 소독한다. 안면 치료를 위한 총 필요량은 1.7㎖이다.
편안한 상태에서 찡그리거나 주름 선이 나타나지 않는 즉각적인 결과가 나타난다. 안면에 크림 마스크를 했을 때 느낌과 비슷한 안면이 당기는 듯한 느낌을 경험한다. 그 다음 5분간 주사 부위에 얼음을 둔다. 시술후 30분경이면 환자는 안면이 당기는 듯한 느낌에 익숙해질 수 있다. 이때 환자는 눈에 보이는 주름 없이 젊어진, 그리고 안면에 흉이나 혈종이 나타나지 않는 정상적인 얼굴로 외출할 수 있다. 얼굴 색은 통상 주사를 맞은 환자가 어느 정도 휴식을 취했느냐에 따라 달라지지만 통상 10분 이내에 정상으로 돌아온다. 전체 시술 과정은 최대 10분이 소요되고 주사 바늘과 주사액으로 인한 약간의 통증이 있다. 주사기를 제거하는 즉시 통증은 해소된다. 어떠한 형태의 흉터나 여병(餘病)은 없다. 환자는 그 다음날과 이후 15일간 매일 검사를 받는다. 이 약량에서 효과는 적어도 한 달간 지속된다. 처음 한달 이후에 필요할 때마다 시술을 반복할 수 있다.
상기에서 설명하는 것과 같이 본 발명의 모든 목적과 특징을 얻을 수 있으며 다른 유익한 결과도 얻을 수 있다. 여기에서 설명하는 본 발명의 실시예는 설명을 위함이며, 어떠한 의미에서건 이에 한정시키고자 함은 아니다.

Claims (47)

  1. 다음 화학식을 가지는 적어도 한 가지 3고리형 3,4-프로피론퍼하이드로퓨린 효과량과 약학적으로 수용 가능한 담체로 구성된 약학 조성물.
    [화학식 1]
    이때, R1및 R5는 별개로 H 또는 OH가 되고;
    R2및 R3는 별개로 H 또는 OSO3이 되고;
    R4는 별개로 COONH2, OH, H, COONHS03또는 COOCH3이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 조성물은 고니아톡신 2, 고니아톡신 3, 삭시톡신 혼합물로 구성된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 조성물은 고니아톡신 4, 고니아톡신 1, 고니아톡신 5, 고니아톡신 3, 고니아톡신 2 혼합물로 구성된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 조성물은 삭시톡신, 네오삭시톡신, 데카르바모일-삭시톡신, 고니아톡신 3, 고니아톡신 2 혼합물로 구성된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 보틀린 A 독소가 추가 포함된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 약학 담체는 물이 되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 약학 담체는 0.09% 염화나트륨이 되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서 조성물은 총 용액 ㎖당 화합물이 약 20 내지 40 단위로 구성된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서 조성물은 총 용액 ㎖당 화합물이 40 단위로 구성된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 화합물을 아세트산 용액으로 희석시키는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제 1 항에 따른 조성물 효과량과 안면 크림으로 구성된 것을 특징으로 하는 안면 회춘 조제물.
  12. 제 11 항에 있어서, 조성물은 총 용액 ㎖당 약 20 내지 40 단위로 구성된 것을 특징으로 하는 조제물.
  13. 제 11 항에 있어서, 조성물은 총 용액 ㎖당 화합물이 약 40 단위로 구성된 것을 특징으로 하는 조제물.
  14. 제 11 항에 있어서, 담체는 물이 되는 것을 특징으로 하는 조제물.
  15. 제 11 항에 있어서, 화합물을 아세트산 용액으로 희석시키는 것을 특징으로 하는 조제물.
  16. 제 11 항에 있어서, 조성물은 고니아톡신 2, 고니아톡신 3, 삭시톡신 혼합물로 구성된 것을 특징으로 하는 조제물.
  17. 제 11 항에 있어서, 조성물은 고니아톡신 4, 고니아톡신 1, 고니아톡신 5, 고니아톡신 3, 고니아톡신 2 혼합물로 구성된 것을 특징으로 하는 조제물.
  18. 제 11 항에 있어서, 조성물은 삭시톡신, 네오삭시톡신, 데카르바모일-삭시톡신, 고니아톡신 3, 고니아톡신 2 혼합물로 구성된 것을 특징으로 하는 조제물.
  19. 제 11 항에 있어서, 보틀린 A 독소가 추가 포함된 것을 특징으로 하는 조제물.
  20. 제 1 항의 조성물 효과량을 신경에 접촉시키는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 신경 전달을 간섭하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 조성물은 고니아톡신 2, 고니아톡신 3, 삭시톡신 혼합물로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 20 항에 있어서, 조성물은 고니아톡신 4, 고니아톡신 1, 고니아톡신 5, 고니아톡신 3, 고니아톡신 2 혼합물로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 20 항에 있어서, 조성물은 삭시톡신, 네오삭시톡신, 데카르바모일-삭시톡신, 고니아톡신 3, 고니아톡신 2 혼합물로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 20 항에 있어서, 보틀린 A 독소가 추가 포함된 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 20 항에 있어서, 조성물 약 100 내지 800㎕를 뉴우런과 접촉시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 20 항에 있어서, 1㎖ 미만의 조성물을 뉴우런과 접촉시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 20 항에 있어서, 제 1 항의 조성물 효과량을 뉴우런에 접촉시키는 방법은 뉴우런 부근에 제 1 항의 조성물을 주사하는 방법.
  28. 제 20 항에 있어서, 조성물은 총 용액 ㎖당 화합물 약 40 단위로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 20 항에 있어서, 조성물은 총 용액 ㎖당 화합물 약 20 내지 40 단위로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 20 항에 있어서, 화합물을 아세트산 용액으로 희석시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 20 항에 있어서, 뉴우런은 근육에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 근육은 사람의 안면에 있는 근육이 되는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 1 항의 조성물 효과량을 신경에 접촉시키는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 근육 수축을 간섭하는 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, 조성물은 고니아톡신 2, 고니아톡신 3, 삭시톡신 혼합물로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 33 항에 있어서, 조성물은 고니아톡신 4, 고니아톡신 1, 고니아톡신 5, 고니아톡신 3, 고니아톡신 2 혼합물로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 33 항에 있어서, 조성물은 삭시톡신, 네오삭시톡신, 데카르바모일-삭시톡신, 고니아톡신 3, 고니아톡신 2 혼합물로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 33 항에 있어서, 보틀린 A 독소가 추가 포함된 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 33 항에 있어서, 제 1 항의 조성물은 담체 ㎖당 화합물 약 20 내지 40 단위로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 33 항에 있어서, 화합물을 아세트산 용액으로 희석시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 33 항에 있어서, 제 1 항의 조성물은 총 용액 ㎖당 화합물 약 20 내지 40 단위로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 33 항에 있어서, 제 1 항의 조성물은 총 용액 ㎖당 화합물 약 40 단위로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 33 항에 있어서, 제 1 항의 조성물 효과량을 뉴우런에 접촉시키는 방법은 근육 부근에 제 1 항의 조성물을 주사하는 방법.
  43. 제 42 항에 있어서, 1㎖ 미만의 조성물을 주사부위에 있는 근육에 근접한 부위에 주사하는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 42 항에 있어서, 조성물 약 100 내지 800㎕를 근육에 근접한 부위에 주사하는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 33 항에 있어서, 근육은 사람의 안면에 있는 근육이 되는 것을 특징으로하는 방법.
  46. 제 33 항에 있어서, 약학 담체는 0.09% 염화나트륨이 되는 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 33 항에 있어서, 화합물을 아세트산 용액으로 희석시키는 것을 특징으로 하는 방법.
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Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20090826

Patent event code: PE09021S01D

AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20100705

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20090826

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I

AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
PJ0201 Trial against decision of rejection

Patent event date: 20101005

Comment text: Request for Trial against Decision on Refusal

Patent event code: PJ02012R01D

Patent event date: 20100705

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PJ02011S01I

Appeal kind category: Appeal against decision to decline refusal

Decision date: 20120322

Appeal identifier: 2010101007752

Request date: 20101005

A107 Divisional application of patent
PA0104 Divisional application for international application

Comment text: Divisional Application for International Patent

Patent event code: PA01041R01D

Patent event date: 20101104

PB0901 Examination by re-examination before a trial

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event date: 20101005

Patent event code: PB09011R02I

Comment text: Request for Trial against Decision on Refusal

Patent event date: 20101005

Patent event code: PB09011R01I

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event date: 20100226

Patent event code: PB09011R02I

E90F Notification of reason for final refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Final Notice of Reason for Refusal

Patent event date: 20101206

Patent event code: PE09021S02D

B601 Maintenance of original decision after re-examination before a trial
PB0601 Maintenance of original decision after re-examination before a trial
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20101005

Effective date: 20120322

PJ1301 Trial decision

Patent event code: PJ13011S01D

Patent event date: 20120322

Comment text: Trial Decision on Objection to Decision on Refusal

Appeal kind category: Appeal against decision to decline refusal

Request date: 20101005

Decision date: 20120322

Appeal identifier: 2010101007752