KR20050019125A - 에포틸론을 포함하는 조합물 및 그의 제약적 용도 - Google Patents
에포틸론을 포함하는 조합물 및 그의 제약적 용도Info
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Abstract
본 발명은 (a) HER-1 또는 HER-2 항체 또는 (b) 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실-메티오닌 데카르복실라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (c) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 특히 증식성 질환, 특히 고형 종양 질환의 치료를 위한 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 제약 조합물; 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물; 증식성 질환의 치료용 의약 제조를 위한 상기 조합물의 용도; 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위해 조합 제제로서 상기 조합물을 포함하는 시판용 포장물 또는 제품; 및 온혈 동물, 특히 인간의 치료 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Description
본 발명은 (a) HER-1 또는 HER-2 항체 또는 (b) 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실-메티오닌 데카르복실라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (c) 에포틸론 유도체 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 특히 증식성 질환, 특히 고형 종양 질환의 치료를 위한 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 제약 조합물; 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물; 증식성 질환의 치료용 의약 제조를 위한 상기 조합물의 용도; 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위해 조합 제제로서 상기 조합물을 포함하는 시판용 포장물 또는 제품; 및 온혈 동물, 특히 인간의 치료 방법에 관한 것이다.
다수의 상이한 종양 유형의 치료에 탁솔(Taxol)(R) 및 탁소테르(Taxotere)(R)가 널리 사용됨에도 불구하고, 탁산의 환자 생존에 대한 영향력이 크지 않고, 전이성 고형 종양의 대다수가 치료가 불가능하게 남아있다. 탁산 치료는 다수의 유의한 부작용과 연관되어 있으며, 탁산의 효능은 약물 저항 기작의 빠른 진전으로 심하게 제한될 수 있다. 이러한 한계 뿐 아니라 표준 조합물 요법에서 공통적으로 관찰되는 부작용의 관점에서, 항종양 활성, 다중-약물 저항성 종양에 대한 효능, 안전성 및 내성의 범위를 비롯한 향상된 전체 프로파일을 나타내는 신규한 세포독성 항암제의 확인에 대한 분명한 요구가 존재한다.
에포틸론의 미소관-안정화 효과는 문헌 [Bollag et al., Cancer Research 55, 1995, 2325-33]에 최초로 기재되었다. 여러가지 유형의 종양, 특히 다른 화학요법에 의한 치료에 무반응성인, 특히 에포틸론, 특히 에포틸론 A 또는 B를 사용하는 탁솔(R)에 의한 치료에 무반응성인 종양에 대한 적합한 치료 일정이 WO 99/43320에 기재되어 있다.
놀랍게도, 본원에 정의된 조합물의 항-증식성 효과는 어느 한쪽 유형의 조합물 파트너 단독으로 달성할 수 있는 효과, 즉 본원에 정의된 조합물 파트너 (a) 및 (c) 중 단지 하나를 사용하는 단일요법의 효과보다 크다라는 것이 본 발명에 와서 밝혀졌다.
놀랍게도, 특히 항신생물제로서 공지된 다른 화학요법에 무반응성인 증식성 질환, 특히 고형 종양 질환의 치료에서의 본원에 정의된 조합물의 항신생 효과는 어느 한쪽 유형의 조합물 파트너 단독으로 달성할 수 있는 효과, 즉 본원에 정의된 조합물 파트너 (b) 및 (c) 중 단지 하나를 사용하는 단일요법의 효과보다 크다라는 것이 본 발명에 와서 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 (a) HER-1 또는 HER-2 항체 또는 (b) 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (c) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 이들 활성 성분 (a) 및 (b)가 각 경우에 유리 형태로, 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는, 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합물, 예를 들어 조합 제제 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 식에서,
A는 O 또는 NRN을 나타내고, 여기서 RN은 수소 또는 저급 알킬이고,
R은 수소 또는 저급 알킬이고,
R'는 메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고,
Z는 O 또는 결합이다.
또한, 본 발명은 (a) HER-1 또는 HER-2 항체 또는 (b) 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (c) A가 O 또는 NRN을 나타내고 (여기서 RN은 수소 또는 저급 알킬임), R이 수소 또는 저급 알킬이고, R'가 메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고, Z가 O 또는 결합인 화학식 I의 에포틸론 유도체를 증식성 질환에 대해 공동 치료상 유효한 양으로 포함하고, 또한 이들 화합물이 이들의 제약상 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있는 조합물을 증식성 질환을 앓는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 동물의 치료 방법에 관한 것이다.
달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에서 "저급"으로 표시되는 유기 라디칼 및 화합물은 탄소 원자 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하를 함유한다.
A가 O를 나타내고, R이 수소, Z가 O인 화학식 I의 화합물은 에포틸론 A로서 공지되어 있고; A가 O를 나타내고, R이 메틸, Z가 O인 화학식 I의 화합물은 에포틸론 B로서 공지되어 있고; A가 O를 나타내고, R이 수소, Z가 결합인 화학식 I의 화합물은 에포틸론 C로서 공지되어 있고; A가 O를 나타내고, R이 메틸, Z가 결합인 화학식 I의 화합물은 에포틸론 D로서 공지되어 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 개시된 조합물 파트너 (a), (b) 및 (b)로서 사용되는 화합물은 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 각각 제조되고 투여될 수 있다.
A가 O 또는 NRN을 나타내고 (여기서, RN은 수소 또는 저급 알킬임), R이 수소 또는 저급 알킬이고, Z가 O 또는 결합인 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 이러한 에포틸론 유도체의 제조 방법은 특히 특허 및 특허 출원 WO 93/10121, US 제6,194,181호, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 일반적으로 및 구체적으로 개시되어 있으며, 각각의 경우에서 특히 화합물 청구항 및 실행 실시예의 최종 생성물에 개시되어 있고, 이로써, 최종 생성물, 약제 제조 및 청구항의 요지는 상기 공개문헌에 대한 참고로 본 출원에 혼입된다. 마찬가지로, 상기 문헌에 개시된 상응하는 입체이성질체뿐만 아니라 상응하는 결정 개질체, 예를 들어 용매화물 및 다형체도 포함된다.
에포틸론 B를 상응하는 락탐으로 변형시키는 것은 WO 99/02514의 반응식 21 (페이지 31, 32) 및 실시예 3 (페이지 48 - 50)에 개시되어 있다. 에포틸론 B와 상이한 화학식 I의 화합물을 상응하는 락탐으로 변형시키는 것도 유사하게 달성할 수 있다. RN이 저급 알킬인 화학식 I의 상응하는 에포틸론 유도체는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 RN이 수소인 에포틸론 유도체에서 출발하는 환원성 알킬화 반응으로 제조할 수 있다.
A가 O 또는 NRN을 나타내고 (여기서, RN은 수소 또는 저급 알킬임), R이 수소 또는 저급 알킬이고, R'는 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고, Z가 O 또는 결합인 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 이러한 에포틸론 유도체의 제조 및 투여 방법은 특히 특허 출원 W0 99/67252에 일반적으로 및 구체적으로 개시되어 있으며, 이는 본원에 참고로서 혼입된다. 마찬가지로, 상기 문헌에 개시된 상응하는 입체이성질체뿐만 아니라 상응하는 결정 개질체, 예를 들어 용매화물 및 다형체도 포함된다.
A가 O를 나타내고, R이 메틸이고, R'가 아미노메틸이고, Z가 O인 화학식 I의 화합물은 A가 O를 나타내고, R 및 R'가 모두 메틸이고, Z가 O인 화학식 I의 화합물에서 출발하여 W0 01/72721의 실시예 13 내지 16에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "조합 제제"는 상기 정의된 조합물 파트너 (a), (b) 및 (c)가 독립적으로 또는 조합물 파트너 (a), (b) 및 (c)의 구별되는 양을 갖는 상이한 고정된 조합물을 사용하여, 즉 동시에 또는 상이한 시간대에 복용될 수 있다는 점에서 특히 "키트의 부분들"을 말한다. 따라서, 키트의 부분들은 예컨대 동시에, 또는 키트의 부분들의 임의의 부분에 대해 상이한 시간대에 및 동일한 또는 상이한 시간 간격을 두는 시간순으로 시차를 두고 투여될 수 있다. 매우 바람직하게는, 시간 간격은 부분들의 조합된 사용으로 치료되는 질환에 대한 효과가 조합물 파트너 (a), (b) 및 (c) 중 단지 임의의 하나의 사용에 의해 얻어지는 효과보다 크도록하거나, 또는 조합물 파트너 (c)의 효과가 조합물 파트너 (a)의 존재 때문에 약효가 증가되도록 선택된다. 조합 제제로 투여되는 조합물 파트너 (c)에 대한 조합물 파트너 (a) 또는 (b)의 총량의 비율은 예를 들어, 치료하고자 하는 환자 부분-모집단의 필요에 대해 또는 환자 연령, 성별, 체중 등에 따라 상이하게 필요할 수 있는 단일 환자의 필요에 대해 대처하기 위해 달라질 수 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 유익한 효과, 예컨대 조합물 파트너 (a) 및 (b)의 효과의 상호 상승, 특히 시너지 효과, 예컨대 보다 많은 부가 효과, 추가적인 유리한 효과, 보다 적은 부작용, 약효 증가, 즉 조합물 파트너 (a), (b) 및 (c)의 하나 또는 모두의 효과없는 투여량에서의 조합된 치료 효과, 및 매우 바람직하게는 조합물 파트너 (a), (b) 및 (c)의 강한 시너지효과가 있다.
본원에서 사용되는 용어 "고형 종양 질환"은 신경교종, 갑상선암, 유방암, 특히 HER2/neu의 과다발현에 대해 양성인 유방 종양, 난소암, 결장 및 일반적으로 GI 관의 암, 경부암, 폐암, 특히 소세포폐암 및 비-소세포폐암, 두경부암, 방광암, 전립선의 암, 간암 또는 카포시 육종을 포함하나 이로써 제한되지 않는다. 종양 유형 및 사용되는 특정 조합물에 따라, 종양 부피를 감소시킬 수 있다. 또한, 본원에 개시된 조합물은 종양의 전이성 확산, 및 미세전이의 성장 또는 진전을 예방하는데 적합하다.
용어 "증식성 질환"은 고형 종양 질환, 액체 종양, 예를 들어 백혈병 및 건선을 포함한다.
용어 "고형 종양 질환"은 특히 유방암, 일반적으로 위암을 포함하는 GI 관 및 결장의 암, 간암; 폐암, 특히 소세포폐암 및 비-소세포폐암, 신장암, 중피종, 신경교종, 피부의 편평세포 암종, 두경부암, 비뇨생식 암, 예를 들어 자궁경부암, 자궁암, 난소암, 고환암, 전립선암 또는 방광암; 호지킨병, 카르시노이드 증후군 또는 카포시 육종을 의미한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 치료되는 고형 종양 질환은 유방암, 결장직장 암, 난소암, 신장암, 폐암, 특히 비-소세포폐암 및 신경교종으로부터 선택된다. 종양 유형 및 사용하는 특정 조합물에 따라 종양 부피의 감소시킬 수 있다. 또한, 본원에 개시된 조합물은 종양의 전이성 확산 및 미세전이의 성장 또는 진전을 예방하는데 적합하다.
용어 "미소관 활성제"는 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 특히 빈크리스틴 술페이트 및 빈노렐빈 및 디스코더몰리드로 이루어진 군으로부터 선택되는 미소관 안정화제 및 미소관 불안정화제를 나타낸다. 예를 들어, 빈블라스틴 술페이트는 예컨대, 상표명 빈블라스틴(VINBLASTIN) R.P.(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 빈크리스틴 술페이트는 예컨대, 상표명 파미스틴(FARMISTIN)(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 디스코더몰리드는 예컨대 본원에서 참고문헌으로 혼입된 하버 해양학 연구소 (Harbor Branch Oceanographic Institute)의 미국특허 제4,939,168호 및 제5,618,487호에 개시된 바와 같이 또는 예를 들어 GB 2280677, WO 98/24429 및 미국 특허 제5,789,605호 및 제6,031,133호에 기재된 화학 합성에 의해 수득할 수 있다.
용어 "단백질 키나제 C 억제제"는 특히 스타우로스포린 유도체 및 바람직하게는 US 5,093,330에 개시된 유도체를 나타낸다. 이러한 화합물을 예를 들어, W0 99/48896에 개시된 형태로 투여할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "혈관형성 억제 화합물"은 틸리도미드 (탈로미드(THALOMID)(TM)) 및 SU5416을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항시키는 화합물을 나타낸다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하나 이로써 제한되지 않는다. 예를 들어, 타목시펜은 예컨대, 상표명 놀바덱스(NOLVADEX)(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 랄록시펜 히드로클로라이드는 예컨대, 상표명 에비스타(EVISTA)(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 풀베스트란트는 US 4,659,516에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있고, 예컨대 상표명 파슬로덱스(FASLODEX)(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "HER-1 또는 HER-2 항체"는 HER-1 및 HER-2 수용체, 특히 HER-2 수용체에 결합하는 단일클론 항체를 의미한다. 본원에 참고로 혼입된 US 5,677,171, 특히, 이 공개 문헌의 실행 실시예에 일반적으로 및 구체적으로 개시된 항체가 바람직하다. 마찬가지로, 상기 문헌에 개시된 상응하는 입체이성질체뿐만 아니라 상응하는 결정 개질체, 예를 들어 용매화물 및 다형체도 포함된다. 트라스투주마브가 보다 바람직하다. 또한, 후자의 화합물은 상표명 허셉틴(Herceptin)(TM) 하에 시판된다.
본원에서 사용되는 용어 "국소이성화효소 I 억제제"는 토포테칸, 이리노테칸, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 공액 PNU-166148 (W099/17804 중 화합물 A1)을 포함하나 이로써 제한되지 않는다. 예를 들어, 이리노테칸은 예컨대, 상표명 캄프토사르(CAMPTOSAR)(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 토포테칸은 예컨대, 상표명 히캄틴(HYCAMTIN)(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "국소이성화효소 II 억제제"는 안트라시클린류 독소루비신 (리포좀 제제, 예를 들어 캘릭스(CAELYX)(TM)를 포함함), 에피루비신, 이다루비신, 및 네모루비신, 안트라퀴논류 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신류 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나 이로써 제한되지 않는다. 예를 들어, 에토포시드는 예컨대, 상표명 에토포포스(ETOPOPHOS)(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 테니포시드는 예컨대, 상표명 VM 26-브리스톨(BRISTOL)(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 독소루비신은 예컨대, 상표명 애드리블라틴(ADRIBLASTIN)(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 에피루비신은 예컨대, 상표명 파르모루비신(FARMORUBICIN)(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 이다루비신은 예컨대, 상표명 자베도스(ZAVEDOS)(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 미톡산트론은 예컨대, 상표명 노반트론(NOVANTRON)(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐의 생성, 즉 기질인 안드로스텐디온 및 테스토스테론의 각각 에스트론 및 에스트라디올으로의 전환을 억제하는 화합물을 나타낸다. 상기 용어는 스테로이드계, 특히 엑스메스탄 및 포르메스탄 및, 특히, 비스테로이드계, 특히 아미노글루테티미드, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및, 매우 특히, 레트로졸을 포함하나 이로써 제한되지 않는다. 예를 들어, 엑스메스탄은 예컨대, 상표명 아로마신(AROMASIN)(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 포르메스탄은 예컨대, 상표명 렌타론(LENTARON)(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 파드로졸은 예컨대, 상표명 아페마(AFEMA)(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 아나스트로졸은 예컨대, 상표명 아리미덱스(ARIMIDEX)(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 레트로졸은 예컨대, 상표명 페마라(FEMARA)(TM) 또는 페마르(FEMAR)(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 아미노글루테티미드는 예컨대, 상표명 오리메텐(ORIMETEN)(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "고나도렐린 아고니스트"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하나 이로써 제한되지 않는다. 고세렐린은 제 US 4,100,274호에 개시되어 있고, 예를 들어, 예컨대 상표명 졸라텍스(ZOLADEX)(TM) 하에 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 아바렐릭스는 US 5,843,901에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "항-안드로겐"는 예를 들어 US 4,636,505에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타미드 (카조덱스(CASODEX)(TM))를 포함하나 이로써 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제"는 MS-275, SAHA, FK228 (예전에는 FR901228이었음), 트리코스타틴(Trichostatin) A 및 WO 02/22577에 개시된 화합물, 특히 NVP-LAQ824 또는 그의 젖산 염을 포함하나 이로써 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제"는 US 5,461,076에 개시된 화합물을 포함하나 이로써 제한되지 않는다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 확인되는 활성 성분의 구조는 표준 개요 "머크사 색인 (The Merck Index)"의 현행판 또는 데이타베이스, 예를 들어 패턴츠 인터내셔널 (Patents International) (예를 들어, IMS 세계적 간행물 (World Publications))에서 알 수 있다. 그의 상응하는 내용은 본원에 참고로 혼입된다. 어떠한 당업자도 충분히 활성 성분을 확인하고, 마찬가지로 이들 참고문헌에 기초하여 제조하고, 시험관내 및 생체내 모두의 표준 시험 모델에서 제약상 지침 및 특성을 시험할 수 있다.
조합물 파트너 (a), (b) 및 (c)에 대한 언급은 제약상 허용되는 염을 또한 포함하는 것을 의미함을 이해할 것이다. 이들 조합물 파트너 (a) 및 (b)가 예를 들어 하나 이상의 염기 중심을 갖는 경우, 이들은 산부가염을 형성할 수 있다. 바람직한 경우, 상응하는 산부가염은 또한 부가적으로 존재하는 염기 중심을 갖도록 형성될 수 있다. 또한, 산기 (예를 들어, COOH)를 갖는 조합물 파트너 (a) 및 (b)는 염기와 염을 형성할 수 있다. 조합물 파트너 (a) 또는 (b), 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 수화물 형태로 사용되거나, 결정화를 위해 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다.
본원에서 개시된 조합물 파트너 (a) 및 (b)로서 사용되는 화합물은 각각 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 제조하고, 투여할 수 있다. 화학식 I의 에포틸론 유도체, 특히 에포틸론 B는 WO 99/39694에서 개시된 제약 조성물의 일부로서 투여할 수 있다.
항신생물제로서 아로마타제 억제제를 포함하는 본 발명의 조합물은 호르몬 수용체 양성 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
바람직한 조합물은 특히, HER-1 또는 HER-2 항체 및 에포틸론 유도체를 포함하는 조합물이다.
특히, 다른 바람직한 조합물은 항신생물제가 아로마타제 억제제 또는 항에스트로겐인 조합물이다.
특히, 다른 바람직한 조합물은 항신생물제가 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제인 조합물이다.
특히, 바람직한 조합물은 항신생물제가 국소이성화효소 I 억제제, 예를 들어 이리노테칸, 국소이성화효소 II 억제제, 예를 들어 에토포시드, 또는 미소관 활성제, 예를 들어 디스코더몰리드, 아로마타제 억제제, 예를 들어 레트로졸인 조합물이다.
더욱더 바람직한 조합물은 HER-1 또는 HER-2 항체가 트라스투주마브인 조합물이다.
또한 더욱더 바람직한 조합물은 항신생물제가 국소이성화효소 I 억제제인 조합물이다.
추가로, 더욱더 바람직한 조합물은 항신생물제가 국소이성화효소 II 억제제인 조합물이다.
또한 또다른 더욱더 바람직한 조합물은 항신생물제가 아로마타제 억제제인 조합물이다.
또한 또다른 더욱더 바람직한 조합물은 항신생물제가 미소관 활성제인 조합물이다.
바람직한 실시양태는 (a) HER-1 또는 HER-2 항체 및 (b) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 이들 활성 성분 (a) 및 (b)가 각 경우에 유리 형태로, 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는, 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합물을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
A는 O 또는 NRN을 나타내고, 여기서 RN은 수소 또는 저급 알킬이고,
R은 수소 또는 저급 알킬이고,
R'는 메틸이고,
Z는 O 또는 결합이다.
또다른 바람직한 실시양태는 (a) 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (b) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 이들 활성 성분 (a) 및 (b)가 각 경우에 유리 형태로, 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는, 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합물을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
A는 O 또는 NRN을 나타내고, 여기서 RN은 수소 또는 저급 알킬이고,
R은 수소 또는 저급 알킬이고,
R'는 메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고,
Z는 O 또는 결합이다.
또다른 바람직한 실시양태는 (a) 아로마타제 억제제 및 항에스트로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (b) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 이들 활성 성분 (a) 및 (b)가 각 경우에 유리 형태로, 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는, 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합물을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
A는 O 또는 NRN을 나타내고, 여기서 RN은 수소 또는 저급 알킬이고,
R은 수소 또는 저급 알킬이고,
R'는 메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고,
Z는 O 또는 결합이다.
또다른 바람직한 실시양태는 (a) HER-1 또는 HER-2 항체 또는 (b) 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (c) A가 NRN (여기서, RN은 수소 또는 저급 알킬임), 또는 보다 바람직하게는 O를 나타내고, R이 수소 또는 저급 알킬, 가장 바람직하게는 메틸이고, R'가 메틸 또는 메틸티오이고, Z가 결합, 또는 바람직하게는 O인 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 이들 활성 성분이 각 경우에 유리 형태로, 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는, 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합물을 제공한다.
더욱더 바람직한 실시양태는 (a) HER-1 또는 HER-2 항체 또는 (b) 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (c) A가 NRN (여기서, RN은 수소 또는 저급 알킬임), 또는 보다 바람직하게는 O를 나타내고, R이 수소 또는 저급 알킬, 가장 바람직하게는 메틸이고, R'가 메틸이고, Z가 결합, 또는 바람직하게는 O인 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 이들 활성 성분이 각 경우에 유리 형태로, 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는, 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합물을 제공한다.
또다른 더욱더 바람직한 실시양태는 (a) HER-1 또는 HER-2 항체 또는 (b) 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (c) A가 NRN (여기서, RN은 수소 또는 저급 알킬임), 또는 보다 바람직하게는 O를 나타내고, R이 수소 또는 저급 알킬, 가장 바람직하게는 메틸이고, R'가 메틸티오이고, Z가 결합, 또는 바람직하게는 O인 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 이들 활성 성분이 각 경우에 유리 형태로, 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는, 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합물을 제공한다.
더욱더 바람직한 실시양태는 (a) HER-1 또는 HER-2 항체 또는 (b) 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (c) 에포틸론 B 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 이들 활성 성분이 각 경우에 유리 형태로, 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는, 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합물을 제공한다.
고형 종양 질환과 같은 증식성 질환의 성질은 다인성이다. 특정 환경하에 상이한 작용 메카니즘을 갖는 약물이 조합될 수 있다. 그러나, 상이한 작용 방식을 갖는 약물의 임의의 조합물을 단지 고려하는 것으로 반드시 조합물이 유리한 효과를 가지도록 하지는 않는다.
이로써 본원에서 상기 인용한 최종 생성물, 약물 제제 및 청구항의 요지는 참고로 본원에 혼입된다. 마찬가지로, 상기 문헌에 개시된 상응하는 입체이성질체뿐만 아니라 상응하는 결정 개질체, 예를 들어 용매화물 및 다형체도 포함된다. 본원에서 개시된 조합물 중 활성 성분으로 사용되는 화합물은 본원에서 다르게 언급하지 않는 한 각각 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다.
더 놀랍게도, 특히 항암제로서 공지된 다른 화학요법에 무반응성인 종양의 치료에 본 발명의 조합물을 생체내 투여하는 것이 본 발명의 조합물에 사용되는 단지 하나의 제약상 활성 성분을 사용하는, 동일효과가 있는 단일요법에 비해 유익하고, 특히 예를 들어 신생물 형성의 지연, 저지 또는 반전 또는 종양 반응의 기간 연장에 관련된 시너지 치료 효과를 가질 뿐만 아니라, 추가로 놀라운 유익한 효과, 예컨대 더 적은 부작용, 향상된 삶의 질 및 감소한 사망율 및 질병률을 생성한다는 실험적 발견은 모두 더욱 놀랍다.
추가 이익은, 예를 들어 1종 이상의 조합물 파트너의 투여량이 부작용을 감소시키기 위해 종종 보다 소량으로 필요할 뿐 아니라 보다 적은 횟수로 사용하도록 보다 낮은 투여량의 본 발명의 조합물의 활성 성분을 사용할 수 있다는 것이다. 이것은 치료할 환자의 의지 및 요구에 따른다.
본 발명의 조합물이 단일 조합물 파트너를 사용하여 관찰되는 효과에 비해 증식성 질환의 진행 지연 또는 치료에 더 효과적이라는 것은 확립된 시험 모델 및 특히 본원에 기재된 이들 시험 모델에 의해 나타날 수 있다. 당업자는 전후에 언급된 치료 지침 및 유익한 효과를 제공하는 관련된 시험 모델을 충분히 선택할 수 있다. 본 발명의 조합물의 약리학적 활성은, 예를 들어 임상적인 연구에서 또는 이하에 실질적으로 기재되는 시험 과정에서 입증될 수 있다.
적합한 임상적인 연구는 진행된 고형 종양을 갖는 환자에서 특히 개방 표지 비-랜덤화된 투여량 점증적(escalation) 연구 또는 플라시보-대조 이중 맹검 연구이다. 이러한 연구는 특히 본 발명의 조합물의 활성 성분의 시너지효과를 증명한다. 증식성 질환에 대한 유익한 효과는 이들 연구의 결과를 통해 또는 당업자에게 공지된 연구 디자인의 변화로 직접적으로 결정할 수 있다. 이러한 연구는 활성 성분 및 본 발명의 조합물을 사용하는 단일 요법의 효과 비교에 특히 적합하다. 바람직하게는, 조합물 파트너 (a)를 고정된 투여량으로 투여하고, 조합물 파트너 (b)의 투여량을 최대 허용가능한 투여량 (Maximum Tolerated Dosage)에 도달할 때까지 점증적으로 투여하였다. 치료의 효능은 이들 연구 중에, 예컨대 18 또는 24주 후 매 6주 마다의 종양의 방사성 평가에 의해 측정할 수 있다.
별법으로, 플라시보-대조 이중 맹검 연구를 본원에서 언급한 본 발명의 조합물의 유익함을 증명하기 위해 사용할 수 있다.
투여량 점증적 연구에서, 바람직하게는, HER-1 또는 HER-2 항체, 예를 들어 트라스투주마브는 고정된 투여량, 바람직하게는, 트라스투주마브 2 mg/kg를 예를 들어 매주 1회를 기본으로 30 분 주입으로 투여하고, 화학식 I의 에포틸론 유도체, 예를 들어 에포틸론 B의 투여량은 점증시킨다. 상기 연구의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 에포틸론 유도체를 예를 들어, 에포틸론 B 0.5 mg/m2로 시작하여 최대 허용가능한 투여량에 도달할 때까지 투여량을 1.0 mg/m2, 1.5 mg/m2, 2.0 mg/m2
및 2.5 mg/m2로 점증시켜 3주 동안 매주 1회 i.v. 투여한 후 1주 동안 투여하지 않는다. 각 4주 간격이 1 주기로 고려될 것이다. 치료의 효능을 이들 연구 중에, 예를 들어 18 또는 24주 후 매 6주마다의 종양의 방사성 평가에 의해 측정할 수 있다. 이러한 투여량 점증적 임상적인 연구의 하나의 실시양태에서, HER-1 또는 HER-2 항체가 예비치료로서 제공된다. 예비치료는 본 발명의 조합물로 치료를 시작하기 전, HER-1 또는 HER-2 항체를 바람직하게는 약 1 또는 2주 동안 매주 4 mg/kg의 투여량으로 90-분 주입으로써 환자에게 투여하는 것을 의미한다.
상기 기재한 바와 같은 임상적인 연구, 예를 들어 유방암 연구 중에 사용될 수 있는 표적 손상부의 평가와 관련된 반응 기준을 하기와 같이 정의한다:
완전 반응 (CR): 모든 표적 손상부의 소멸.
부분 반응 (PR): 기준선의 가장 긴 지름 (LD)의 총합을 참고로 하여 표적 손상부의 LD 총합에 30% 이상의 감소.
안정한 질환 (SD): 치료를 시작한 이래로 가장 작은 LD의 총합을 참고로 하여 PR를 정성화하기 위한 감소 및 PD를 정성화하기 위한 증가 모두가 충분하지 않음.
진행성 질환 (PD): 치료를 시작한 이래로 기록된 가장 작은 LD의 총합을 참고로 하여 표적 손상부의 LD의 총합에 20% 이상 증가 또는 하나 이상의 새로운 손상부의 출현.
본 발명의 하나의 목적은 단지 하나의 조합물 파트너를 사용하는 단일요법과 비교하여 CR, PR 또는 SD에서 높은 비율을 갖는, 본 발명의 조합물을 사용하는 증식성 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 조합물은 외과적 시술, 온건하게 지속되는 전신 고열요법 및(또는) 방사선 요법과 함께 사용할 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태는 고형 종양 질환의 치료 또는 이의 치료용 의약 제조를 위한 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 목적은 본 발명의 조합물을 증식성 질환에 대해 공동 치료상 유효한 양으로 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 이러한 조성물에서, 조합물 파트너 (a), (b) 및 (c)는 함께, 순차적으로 또는 개별적으로 하나의 조합된 단위 투여 형태로 또는 두 가지의 분리된 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 고정된 조합물일 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 이는 하나 이상의 제약상 활성 조합물 파트너의 치료 유효량을 단독으로 또는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하여, 인간을 비롯한 포유동물 (온혈 동물)에게 장내, 예를 들어 경구 또는 직장, 및 비경구 투여하는데 적합한 것, 특히 장내 또는 비경구 적용하는데 적합한 것이다.
신규 제약 조성물은 예를 들어, 활성 성분 약 10% 내지 약 100%, 바람직하게는 약 20% 내지 약 60%를 함유한다. 조합 요법을 위한 장내 또는 비경구 투여용 제약 제제는, 예를 들어 당-코팅 정제, 정제, 캡슐제 또는 좌제, 및 추가로는 앰풀과 같은 단위 투여 형태의 것들이다. 달리 지시하지 않는 한, 이들은 그 자체로 공지된 방식, 예를 들어 종래 혼합법, 과립화법, 당-코팅법, 용해법 또는 동결건조법으로 제조된다. 필요한 유효량은 다수개의 투여 단위를 투여하여 달성될 수 있으므로, 각 투여 형태의 개별 투여량에 함유된 조합물 파트너의 단위 함량이 그 자체로 유효량을 구성할 필요가 없음이 이해될 것이다.
경구 투여 형태용 조성물의 제조에서, 임의의 일반 제약상 매질은 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제; 또는 담체, 예컨대 전분, 당, 미세결정질 셀룰로오스, 희석제, 제립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 사용될 수 있으며, 경구 고상 제제의 경우에는 예를 들면, 분말, 캡슐 및 정제가 사용될 수 있으며, 고상 경구 제제가 액상 제제보다 바람직하다.
특히, 본 발명의 조합물의 치료 유효량의 각각의 조합물 파트너는 동시에 또는 순차적으로 및 임의의 순으로 투여될 수 있고, 성분은 개별적으로 또는 고정된 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 증식성 질환의 치료 방법은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로, 공동으로 치료 유효량, 바람직하게는 상승작용 유효량으로, 예컨대 본원에 기재된 양에 상응하는 일일 또는 매주 투여량으로 (i) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태인 제1 조합물 파트너의 투여 및 (ii) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태인 제2 조합물 파트너의 투여를 포함할 수 있다. 본 발명의 조합물의 개별적인 조합물 파트너는 치료 과정 동안 상이한 시간에 개별적으로 또는 분할된 또는 단일 조합물 형태로 동시에 투여될 수 있다. 또한, 용어 "투여"는 또한 생체내에서 그 자체로 조합물 파트너로 전환되는 조합물 파트너의 프로드럭을 사용하는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 동시에 또는 교차 치료의 모든 이러한 방식을 포함하는 바와 같이 이해되어야 하고, 용어 "투여"는 이에 따라 해석되어야 한다.
본 발명의 조합물에 사용되는 각각의 조합물 파트너의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료하고자 하는 증상, 치료하고자 하는 증상의 심각성에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합물의 투여량 투약계획은 투여 경로 및 환자의 신장 및 간기능을 비롯한 다양한 인자들에 따라 선택된다. 당업자인 내과의사, 임상학자 또는 수의사는 상기 증상의 진행을 예방, 역행 또는 저지하는데 요구되는 단일 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 얻는 범위내의 활성 성분의 농도를 달성하는 최적의 정밀도는 활성 성분의 유용성의 동력학에 근거하여 표적 부위로의 투약계획을 요구한다. 이것은 활성 성분의 분포, 평형 및 제거에 대한 고려를 포함한다.
본 발명의 조합물에 사용되는 조합물 파트너가 단일 약물로서 시판되는 것과 같은 형태로 사용되는 경우 본원에서 달리 언급하지 않는 한, 그의 투여량 및 투여 방식은 본원에 기재된 유익한 효과를 초래하기 위하여 각각의 시판되는 약물의 포장 전단에 제공된 정보에 따라 수행할 수 있다.
온혈 동물이 인간인 경우, 화학식 I의 화합물의 투여량은 바람직하게는 성인 환자의 경우에 2 내지 4주, 예컨대 3주 동안 매주 1회 약 0.25 내지 75, 바람직하게는 0.5 내지 50, 예컨대 2.5 mg/㎡의 범위이고, 이어서 6 내지 8일까지는 투여량이 없다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 에포틸론 B는 개시내용이 본원에 참고로 포함되는 US 6,302,838에 기재된 치료 일정에 따라 투여된다.
에포틸론 B는 바람직하게는 화학식 III에 따라 계산된 투여량으로 투여된다.
식 중, N은 치료 사이의 주 수이고, y는 6이고, 여기서 에포틸론 B를 이전 치료 후 1주 내지 6주의 간격 후, 1회 이상의 치료 주기로 투여한다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 에포틸론 B를 이전 치료 후 1 내지 6주의 간격, 특히 1주의 간격 후에 3주 동안 매주 약 0.1 내지 6 mg/m2, 바람직하게는 0.1 내지 3 mg/m2, 예를 들어 2.5 또는 3.0 mg/m2의 투여량으로 투여한다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 에포틸론 B를 바람직하게는 약 0.3 내지 12 mg/m2의 투여량으로 매 18 내지 24 일 동안 인간에게 투여한다.
빈블라스틴은 일일 약 1.5 내지 10 mg/m2의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 투여할 수 있다.
빈크리스틴 술페이트는 매주 체중 1 kg 당 약 0.025 내지 0.05 mg의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 비경구 투여할 수 있다.
빈노렐빈은 일일 약 10 내지 50 mg/m2의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 투여할 수 있다.
에토포시드 포스페이트는 일일 약 10 내지 50 mg/m2의 다양한 범위의 투여량으로, 예를 들어 일일 56.8 또는 113.6 mg/m2로 인간에게 투여할 수 있다.
테니포시드는 약 매 2주 마다 약 75 내지 150 mg/m2의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 투여할 수 있다.
독소루비신은 일일 약 10 내지 100 mg/m2의 다양한 범위의 투여량으로, 예를 들어 일일 25 또는 50 mg/m2로 인간에게 투여할 수 있다.
에피루비신은 일일 약 10 내지 200 mg/m2의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 투여할 수 있다.
이다루비신은 일일 약 0.5 내지 50 mg/m2의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 투여할 수 있다.
미톡산트론은 일일 약 2.5 내지 25 mg/m2의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 투여할 수 있다.
토포테칸은 일일 약 1 내지 5 mg/m2의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 투여할 수 있다.
이리노테칸은 일일 약 50 내지 350 mg/m2의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 투여할 수 있다.
비칼루타미드는 일일 약 25 내지 50 mg/m2의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 투여할 수 있다.
파드로졸은 일일 약 0.5 내지 약 10 mg, 바람직하게는 일일 약 1 내지 약 2.5 mg의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 경구 투여할 수 있다.
엑스메스탄은 경구로는 일일 약 5 내지 약 200 mg, 바람직하게는 약 10 내지 약 25 mg 또는 비경구로는 일일 약 50 내지 500 mg, 바람직하게는 약 100 내지 약 250 mg의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 투여할 수 있다. 약물을 개별 제약 조성물로 투여해야 할 경우, 이는 GB 2,177,700에 개시된 형태로 투여할 수 있다.
포르메스탄은 일일 약 100 내지 500 mg, 바람직하게는 약 250 내지 약 300 mg의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 비경구 투여할 수 있다.
아나스트로졸은 일일 약 0.25 내지 20 mg, 바람직하게는 일일 약 0.5 내지 약 2.5 mg의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 경구 투여할 수 있다.
레트로졸은 일일 약 1.0 내지 2.5 mg의 다양한 범위의 투여량으로, 예를 들어 약 2.5 mg으로 인간에게 경구 투여할 수 있다.
아미노글루테미드는 일일 약 200 내지 500 mg의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 투여할 수 있다.
타목시펜 시트레이트는 일일 약 10 내지 40 mg의 다양한 범위의 투여량으로 인간에게 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 증식성 질환의 치료 및 증식성 질환의 치료용 의약 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
또한, (a) 아로마타제 억제제 및 항에스트로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (b) A가 NRN (여기서 RN은 수소 또는 저급 알킬임), 또는 보다 바람직하게는 O를 나타내고, R이 수소 또는 저급 알킬, 가장 바람직하게는 메틸이고, R'가 메틸 또는 메틸티오이고, Z가 결합, 또는 바람직하게는 O인 화학식 I의 에포틸론 유도체를 포함하는 조합물이 바람직하다.
화학식 I의 화합물에서, 바람직하게는 A는 O를 나타내고, R은 저급 알킬, 예를 들어 에틸 또는 가장 바람직하게는 메틸이고, R'는 메틸 또는 메틸티오이고, Z는 바람직하게는 O이다.
본 발명의 하나의 추가 측면은 증식성 질환의 치료용 의약 제조를 위한 (a) HER-1 또는 HER-2 항체 또는 (b) 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (c) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체의 용도이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
A는 O 또는 NRN을 나타내고, 여기서 RN은 수소 또는 저급 알킬이고,
R은 수소 또는 저급 알킬이고,
R'는 메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고,
Z는 O 또는 결합이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 허셉틴(TM) 및 에포틸론 B를 포함한다.
본 발명의 조합물은 조합 제제 또는 제약 조성물일 수 있다.
또한, 본 발명은 조합물 파트너가 제약상 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있는 본 발명의 조합물을 증식성 질환에 대해 공동 치료상 유효한 양으로 증식성 질환을 앓는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 동물의 치료 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 증식성 질환의 치료 및 증식성 질환의 치료용 의약 제조를 위한 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 증식성 질환의 치료에서 활성 성분으로서의 본 발명의 조합물을 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 지침과 함께 포함하는 시판용 포장물을 제공한다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 때때로 에포틸론, 특히 에포틸론 B의 투여와 관련된 설사를 예방하거나, 억제하거나 또는 제거하기 위해 본 발명의 조합물과 함께 지사제를 투여한다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 조합물로 치료를 받고 있는 환자에게 유효량의 지사제를 투여하는 것을 포함하는, 화학식 I의 에포틸론 유도체의 투여와 관련된 설사의 예방 또는 억제 방법에 관한 것이다. 이들의 투여에 대한 지사제 및 프로토콜은 당업자에게 공지되어 있다. 본 발명의 방법 및 조성물에 사용하기에 적합한 지사제에는 천연 아편계제제, 예컨대 아편의 팅크제, 진통제, 및 코데인, 합성 아편계제제, 예컨대 디페녹실레이트, 디페녹신 및 로페르아미드, 비스무트 서브살리실레이트, 옥트레오티드 (예컨대, 상표명 산도스타틴(SANDOSTATIN)(TM) 하에 시판됨), 모틸린 길항제 및 전형적인 지사 치료약, 예컨대 카올린, 펙틴, 베르베린 및 무스카린제가 포함되며, 이에 제한되지는 않는다. 특히, 로페르아미드 또는 산도스타틴(TM)을 포장 삽입물과 함께 제공되는 지침에 따라 사용할 수 있다.
Claims (19)
- (a) HER-1 또는 HER-2 항체 또는 (b) 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (c) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 이들 활성 성분 (a) 및 (b)가 각 경우에 유리 형태로, 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는, 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합물.<화학식 I>상기 식에서,A는 O 또는 NRN을 나타내고, 여기서 RN은 수소 또는 저급 알킬이고,R은 수소 또는 저급 알킬이고,R'는 메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고,Z는 O 또는 결합이다.
- (a) HER-1 또는 HER-2 항체 및 (b) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 이들 활성 성분 (a) 및 (b)가 각 경우에 유리 형태로, 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는, 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합물.<화학식 I>상기 식에서,A는 O 또는 NRN을 나타내고, 여기서 RN은 수소 또는 저급 알킬이고,R은 수소 또는 저급 알킬이고,R'는 메틸이고,Z는 O 또는 결합이다.
- (a) 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (b) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 이들 활성 성분 (a) 및 (b)가 각 경우에 유리 형태로, 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는, 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합물.<화학식 I>상기 식에서,A는 O 또는 NRN을 나타내고, 여기서 RN은 수소 또는 저급 알킬이고,R은 수소 또는 저급 알킬이고,R'는 메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고,Z는 O 또는 결합이다.
- (a) 아로마타제 억제제 및 항에스트로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (b) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 이들 활성 성분 (a) 및 (b)가 각 경우에 유리 형태로, 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는, 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합물.<화학식 I>상기 식에서,A는 O 또는 NRN을 나타내고, 여기서 RN은 수소 또는 저급 알킬이고,R은 수소 또는 저급 알킬이고,R'는 메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고,Z는 O 또는 결합이다.
- (a) HER-1 또는 HER-2 항체 또는 (b) 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (c) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 이들 활성 성분 (a) 및 (b)가 각 경우에 유리 형태로, 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는, 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합물.<화학식 I>상기 식에서,A는 O 또는 NRN을 나타내고, 여기서 RN은 수소 또는 저급 알킬이고,R'는 메틸 또는 메틸티오이고,R은 수소 또는 저급 알킬이고,Z는 O 또는 결합이다.
- 제1항, 제2항 또는 제5항에 있어서, HER-1 또는 HER-2 항체가 트라스투주마브인 조합물.
- 제1항, 제3항 또는 제5항에 있어서, 항신생물제가 국소이성화효소 I 억제제인 조합물.
- 제1항, 제3항 또는 제5항에 있어서, 항신생물제가 국소이성화효소 II 억제제인 조합물.
- 제1항, 제4항 또는 제5항에 있어서, 항신생물제가 아로마타제 억제제인 조합물.
- 제1항, 제3항 또는 제5항에 있어서, 항신생물제가 미소관 활성제인 조합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 에포틸론 유도체가 에포틸론 B인 조합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 조합 제제인 조합물.
- 화합물이 제약상 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조합물을 증식성 질환에 대해 공동 치료상 유효한 양으로 증식성 질환을 앓는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 동물의 치료 방법.
- 증식성 질환에 대해 공동 치료상 유효한 양의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 조합물 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제12항에 중 어느 한 항 있어서, 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 조합물.
- 증식성 질환의 치료용 의약 제조를 위한 제1항 내지 제12항에 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 증식성 질환이 고형 종양 질환인 용도.
- 증식성 질환의 치료용 의약 제조를 위한 (a) HER-1 또는 HER-2 항체 또는 (b) 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (c) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체의 용도.<화학식 I>상기 식에서,A는 O 또는 NRN을 나타내고, 여기서 RN은 수소 또는 저급 알킬이고,R은 수소 또는 저급 알킬이고,R'는 메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고,Z는 O 또는 결합이다.
- (a) HER-1 또는 HER-2 항체 또는 (b) 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제, 미소관 활성제, 단백질 키나제 C 억제제, 혈관형성 억제 화합물, 고나도렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항신생물제 및 (c) 하기 화학식 I의 에포틸론 유도체를 증식성 질환의 치료에서 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 지침과 함께 포함하는 시판용 포장물.<화학식 I>상기 식에서,A는 O 또는 NRN을 나타내고, 여기서 RN은 수소 또는 저급 알킬이고,R은 수소 또는 저급 알킬이고,R'는 메틸, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸 또는 메틸티오이고,Z는 O 또는 결합이다.
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