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KR20050055628A - 1-페닐알킬-피페라진 - Google Patents

1-페닐알킬-피페라진 Download PDF

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KR20050055628A
KR20050055628A KR1020047020369A KR20047020369A KR20050055628A KR 20050055628 A KR20050055628 A KR 20050055628A KR 1020047020369 A KR1020047020369 A KR 1020047020369A KR 20047020369 A KR20047020369 A KR 20047020369A KR 20050055628 A KR20050055628 A KR 20050055628A
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KR
South Korea
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piperazine
compound
group
dihydro
alkyl
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Withdrawn
Application number
KR1020047020369A
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English (en)
Inventor
아메데오 레오나르디
지아니 모타
카를로 리바
엘레나 포제시
Original Assignee
레코르다티 아일랜드 리미티드
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Publication date
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Abstract

화학식 I의 화합물 (R 및 R1은 넓은 범위의 치환기이고, Q는 CO, CHOH 또는 CHOR2이고, R2는 선택적으로 치환된 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬기이고,또는 알카노일, 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐 또는 디알킬아미노티오카르보닐이고, R3는 선택적으로 치환된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭기이고, n은 1 또는 2이고, A는 결합이거나 메틸렌 또는 에틸렌기이고, 및 R4는 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 이들 중 하나의 기는 선택적으로 치환된다)은 세로토닌계 수용체에 대하여 친화성을 가지고 있다. 이러한 화합물 및 그들의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, N-피페라진 산화물, 용매화합물 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염은 하부요로의 신경근 기능장애 및 5-HT1A 수용체 활성과 관련된 장애를 갖는 환자의 치료에 유용하다.

Description

1-페닐알킬-피페라진{1-Phenylalkyl-piperazines}
본 발명은 세로토닌 수용체에 대하여 친화성을 갖는 1-페닐알킬-피페라진, 그것들을 포함하는 약학적 조성물 및 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
포유동물에서, 배뇨(排尿)(micturition)(배뇨(urination))는 방광(膀胱), 방광의 내부 및 외부 괄약근, 골반저(pelvic floor) 근육 조직의 통합작용과 3가지 레벨(방광 벽 또는 괄약근(sphincter) 그 자체에서, 척수내의 자율신경중추에서, 및 대뇌피질의 제어하에서 뇌간(腦幹)(뇌교(腦橋))내의 뇌교 배뇨 중추(pontine micturition centre, PMC) 레벨에서의 중추신경계내에서)에서의 이들 근육의 신경학적 조절(De Groat, Neurobiology of Incontinence, Ciba Foundation Symposium 151:27, 1990)을 요하는 복잡한 절차이다. 배뇨(排尿)는 천수(sacral spinal cord)로부터 기인된 부교감 자율신경계의 제어하에서, 얽혀있는 평활근(平滑筋) 섬유로 구성된 배뇨근의 수축에 기인한다. 단순한 배뇨반사는 방광으로부터 천수로 흐르는 통증, 온도 및 팽창의 감각신경에 의해 유발된다. 그러나, 방광으로부터의 감각신경로는 PMC에 다다르면서, 반사궁(reflex arc)의 대뇌피질성 억제의 천수억제를 억제시키는 신경자극을 발생시키는 것과 함께, 골반저 및 외부 괄약근의 근육을 이완시킨다. 마지막으로, 배뇨근은 수축하고 배뇨(voiding)가 일어난다. 하부요로(lower urinary tract) 기능 이상, 예를 들면 배뇨장애(dysuria), 실금(incontinence) 및 유뇨증(enuresis),은 일반적인 사람들에게 보편적인 것이다. 배뇨장애에는 빈뇨(urinary 진동수), 야간 빈뇨(nocturia) 및 긴급뇨(urgency)가 포함되고, 방광염(간질성 방광염을 포함하여), 전립선염 또는 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia, BPH)(약 70%의 중년 남성에 영향을 미치는)에 의하거나, 또는 신경학적 장애에 의해 유발될 수 있다. 실금 증후군에는 스트레스성 실금, 긴급뇨 실금, 일출성 요실금(overflow incontinence) 및 복합 실금이 포함된다. 유뇨증은 야간에 또는 수면 중의 소변의 비자발적 배설을 나타낸다.
이전에는, 하부요로 신경근 기능장애(neuromuscular dysfunction)를 치료하기 위해서는 PMC에서도 또한 활성이 있는(Guarneri 등, Drugs of Today, 30 :91, 1994) 진경제(spasmolytic drug)(Ruffman, J. Int. Med. Res. 16 :317, 1988)인 플라복세이트(flavoxate)와 같은 직접 방광근에 작용하는 화합물, 또는 옥시부티닌(oxybutynin)과 같은 항콜린성 화합물(Andersson, Drugs 36 :477, 1988) 및 톨테로딘(tolterodine)(Nilvebrant, Life Sci. 68 (22-23): 2549, 2001)을 투여하는 방법을 포함하였다. BPH 치료를 위해 α1-아드레날린 수용체 길항제를 사용하는 것은 너무나도 보편적이지만, 다른 작용 메카니즘에 기초하고 있다(Lepor, Urology, 42 :483, 1993). 그러나, 골반 근육 조직(배뇨근을 포함하여)의 직접억제에 관련된 치료는 원치않는 부작용, 즉 불완전 배뇨(voiding) 또는 조절마비(accommodation paralysis), 심박 급속증(tachycardia) 및 구강건조(Andersson, Drugs 35 :477, 1988)와 같은 부작용이 나타날 수 있다. 따라서, 배뇨(排尿) 메카니즘의 정상적인 기능을 복구하는 방식으로 예를 들면 천수반사 및/또는 PMC 억제 경로에 중추신경계를 통하여 영향을 미치는 작용을 하는 화합물을 사용하는 것이 바람직하다 할 것이다.
미국 특허 제 5,346,896호에서는 불안감과 같은 중추신경계 장애(CNS disorders)의 치료를 위해 사용되는 5-HT1A 결합제를 개시하고 있다. EP 0924205에서는 5-HT1A 수용체와 결합한 아릴 피페라진(aryl piperazine)을 개시한다.
발명의 요약
본 발명은 하기 일반식 I
의 화합물로서,
식 중:
R은 수소 또는 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1 -C6)-알킬티오((C1-C6)-alkylthio), 히드록시, 할로, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C1-C6)-할로알킬, (C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-히드록시알킬, 알콕시알킬, 니트로, 아미노, (C1-C6)-아미노알킬, (C1-C6)-알킬아미노-(C1-C6)-알킬, (C1 -C6)-알킬아미노, 디-(C1-C6)-알킬아미노, 아실아미노, (C1-C6)-알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, (C1 -C6)-알킬아미노술포닐, 시아노, 아미노카르보닐, N-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, N,N-디-(C1 -C6)-알킬아미노카르보닐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, (C1-C6)-알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 포르밀, 알카노일옥시알킬(alkanoyloxyalkyl), (C1-C6)-알킬아미노카르보닐아미노, (C1-C6)-알킬술피닐, (C1-C6)-알킬술포닐, 및 N,N-디-(C 1-C6)-알킬아미노술포닐기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기를 나타내고;
R1는 수소를 나타내거나, 또는 시클로알킬, 아릴, 아릴옥시(aryloxy), 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로시클릭(heterocyclic), 헤테로시클록시(heterocycloxy), 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알콕시 기로 구성된 군으로부터 선택된 것이며, 각각의 기는 앞에서 정의된 하나 또는 그 이상의 치환기 R로 선택적으로 치환되고;
Q는 -C(O)- 또는 -CH(OR2)-를 나타내고, R2는 수소, (C1-C6 )-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 및 시클로알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 것을 나타내고, 각각의 기는 R5 및 R6로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있는데, R5는 할로, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6 )-할로알콕시, 시아노, (C1-C6)-알콕시카르보닐, (C1-C6)-알킬카르보닐, 알콕시알킬, 아미노카르보닐, N-(C1-C 6)-알킬아미노카르보닐, N,N-디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐 기로 구성된 군으로부터 선택된 것이고 R6은 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시 및 헤테로아릴알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 것이고, 각각의 기는 R로 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 R2는 -C(O)- (C1-C6)-알킬, -C(O)O-(C1-C 6)-알킬, -C(O)NR7R8 또는 -C(S)NR7R8 를 나타내고, R7 및 R8은 수소이거나 (C 1-C6)-알킬이고;
R3는 수소 또는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭기를 나타내고, 각각의 기는 상기에서 정의된 하나 또는 그 이상의 치환기 R 또는 R1로 선택적으로 치환될 수 있고;
R4는 아릴 또는 헤테로시클릭기를 나타내고, 각각의 기는 상기에서 정의된 하나 또는 그 이상의 치환기 R로 선택적으로 치환될 수 있고;
A는 결합 또는 (CH2)n를 나타내고, 및
n = 1 또는 2인 화합물,
또는 거울상이성질체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, N-산화물(예를 들면, N-피페라진 산화물), 결정 형태, 수화물, 용매화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
R6의 한정에서 언급한 것처럼 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시 및 헤테로아릴알콕시기는 (C1-C6)-알킬, (C1-C6 )-알콕시, (C1-C6)-알킬티오, 히드록시, 할로, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C 1-C6)-할로알킬, (C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-히드록시알킬, 알콕시알킬, 니트로, 아미노, (C1-C 6)아미노알킬, (C1-C6)-알킬아미노(C1-C6)-알킬, (C1-C6 )-알킬아미노, 디(C1-C6)-알킬아미노, 아실아미노, (C1-C6)-알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, (C1-C6)-알킬아미노술포닐, 시아노, 아미노카르보닐, N-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, N,N-디-(C1-C6 )-알킬아미노카르보닐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, (C1-C6)-알킬카르보닐, 포르밀, 알킬카르보닐알킬, 알카노일옥시알킬(alkanoyloxyalkyl), (C1-C6)-알킬아미노카르보닐아미노, (C1 -C6)-알킬술피닐, (C1-C6)-알킬술포닐, 및 N,N-디-(C1-C6)-알킬아미노술포닐기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직한 실시예에서 Q는 -CH(OR2)-를 나타내고, R2는 상기에서 정의한대로이다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 상기에서 정의된 것과 같은 화학식Ⅰ의 화합물을 제공하는데, 화학식Ⅰ의 치환기는 동시에 R= 수소 또는 (C1-C6)-알킬, R 1 = 할로겐, Q= -C(O)- 또는 -CH(OR2)-이고 R2 = 할로겐, R3 = 시클로알킬 또는 알킬, R4 = (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 및 (C1-C 6)-할로알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 것으로 치환된 페닐, A는 결합이고 n =1이 아닐 것을 조건으로 한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 상기에서 정의된 것과 같은 화학식Ⅰ의 화합물을 제공하는데, 화학식Ⅰ의 치환기는 동시에 Q = -CH(OR2)이고 R2 = H; R3 = 시클로알킬; R = 2-플루오로, R1 = H, R4 = 2-메톡시페닐 또는 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐, A = 결합 및 n= 1이 아닐 것을 조건으로 한다.
또한 바람직한 것은 본 발명이 상기에서 정의된 것과 같은 화학식Ⅰ의 화합물을 제공하는 실시예인데, 단, 화학식Ⅰ의 치환기는 동시에 Q= -C(O)- 또는 -CH(OR2)-이고 R2 = 수소; R1 = H, 페닐 또는 할로, (C1-C 6)-알킬 또는 (C1-C6)-알콕시로 치환된 페닐; R = H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로, 할로알킬, 니트로, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노; R 4는 미치환된 아릴, 미치환된 헤테로아릴 또는 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로, (C1-C6)-할로알킬, 니트로, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C1-C6)-알킬아미노, 히드록시, (C1-C6)-히드록시알킬, -CONR7R8로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고, R7 및 R8는 각각 수소 또는 (C1-C 6)-알킬, 및 -NHSO2-(C1-C6)-알킬기이고; A는 결합이고; 및 R3은 미치환된 아릴, 미치환된 헤테로아릴, 또는 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로, (C 1-C6)-할로알킬, 니트로, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C1-C6)-알킬아미노, 페닐, 할로페닐, (C1-C6)-알킬페닐 및 (C1-C6)-알콕시페닐기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 그이상의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴로 표현되는 것과 같은 것은 아닐 것을 조건으로 한다.
또한 바람직한 것은 본 발명이 상기에서 정의된 것과 같은 화학식Ⅰ의 화합물을 제공하는 실시예인데, 단, 화학식Ⅰ 의 치환기는 동시에 Q= -C(O)- 또는 -CH(OR2)-이고 R2 = 수소; R1 = H 또는 미치환된 시클로알킬 또는 (C 1-C6)-알킬로 치환된 시클로알킬; R = H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로, (C1-C6)-할로알킬, (C1-C6)-알킬티오, (C2-C6)-알케닐 또는 (C2-C 6)-알키닐; R4는 미치환된 아릴, 미치환된 헤테로아릴, 또는 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로, (C1-C6)-할로알킬, (C1-C6)-알킬티오, (C2-C6)-알케닐 및 (C2-C6)-알키닐기로 구성된 군으로부터 선택된 한개 내지 세개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴; A는 결합이고; 및 R3는 미치환된 페닐, 미치환된 나프틸 또는 미치환된 시클로알킬, 또는 (C1-C6)-알킬, (C 1-C6)-알콕시, 할로, (C1-C6)-할로알킬, (C1-C6)-알킬티오, (C2-C6)-알케닐 및 (C2-C6)-알키닐기로 구성된 군으로부터 선택된 한개 내지 세개의 치환기로 치환된 페닐, 나프틸 또는 시클로알킬기로 표현되는 것과 같은 것은 아닐 것을 조건으로 한다.
바람직한 실시예에서, Q가 -CH(OR2)-인 것이 더 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 4가지의 입체이성질체로써 존재할 수 있으며, 이것은 라세믹 혼합물(Racemic mixture) 또는 어떤 다른 조합으로 표현될 수 있다. 라세믹 혼합물은 거울상이성질체 농축(enantiomeric enrichment)의 영향을 받을 수 있고, 특정 거울상이성질체가 농축된 조성물을 얻을 수 있으며, 단일의 거울상이성질체를 구성한 조성물에 용해될 수도 있다. 거울상이성질체 농축은 이하에서 정의된 것처럼 ee(거울상 이성질체 순도, enantiomeric excess)로 표현한다.
본 발명에 따른 몇가지 바람직한 화합물은 실시예에서 설명한다.
본 발명은 또한 동일한 형태의 활성도를 갖는 전술한 화합물의 대사산물(metabolite)을 포함하며, 이하에서는 활성대사산물(active metabolite)이라고 언급한다.
본 발명은 또한 신체내에서 신진대사화되어 전술한 화합물의 중 어느 것이라도 생성할 수 있는 전구약물(prodrug)도 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 상기에서 개시한 것처럼 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와의 혼합물의 형태로, 화학식 I의 화합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, N-피페라진 산화물, 결정 형태, 수화물, 용매화합물 또는 그들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식Ⅰ의 화합물의 합성에서 유용한 중간생성물을 제공한다. 몇개는 청구범위에 포함된다.
그러나 다른 실시예는 방광팽창에 기인한 방광수축의 빈도를 감소시키기 위해 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 유효양을 포유동물에게 투여함으로써 필요시에 포유동물(인간과 같은)에 방광팽창에 기인한 방광수축의 빈도를 감소시키기 위한 방법이다.
다른 실시예는 방광용적을 증가시키기 위해 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 유효량을 포유동물에 투여함으로써, 필요시에 포유동물(인간과 같은)의 방광용적을 증가시키기 위한 방법이다.
다른 실시예는 긴급뇨, 방광과민증(overactive bladder), 증가 빈뇨, 감소 소변순응도(urinary compliance) (감소 방광 저장 용적), 방광염 (간질성 방광염을 포함하여), 실금, 소변 유출, 유뇨증, 배뇨장애, 지뇨(urinary hesitancy) 및 방광을 비우는데 있어서의 장애 중 적어도 하나의 증세를 개선하기 위한 본 발명 중 적어도 하나의 화합물의 유효량을 투여함으로써, 필요시에 포유동물(인간과 같은)의 요로 장애를 치료하기 위한 방법이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 예컨대, 하나 또는 그 이상의 추가적인 5HT1A 길항제, 항무스카린성 약물(antimuscarinic drug), α1-아드레날린성 길항제, COX1와 COX2 동위효소를 저해하거나 또는 COX2 동위효소가 선택되어 질 수 있는 사이클로옥시제나제 효소(cyclooxygenase enzyme)의 억제제, 및 그것의 산화질소 공여체(donor) 유도체와 같은 다른 약제와 조합하여 화학식Ⅰ의 화합물이 투여됨으로써 상기의 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 CNS 장애을 치료하기 위해 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 유효량을 투여함으로써 세로토닌계 기능장애로 인한 중추신경계(CNS) 장애로부터 고통받는 포유동물을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 그러한 기능장애는, 제한된 것은 아니지만, 발작, 상해(injury), 치매(dementia)와 관련되고, 신경학적 발달, 주의력결핍과잉활동장애(attention-deficit hyperactivity disorder, ADHD), 약물중독, 약물금단성(drug withdrawal), 니코틴이나 담배의 사용을 금지하거나 부분적으로 금지함으로써 야기되는 과민성대장증후군 및 증상에 기인하는 포유동물에서(특히 인간에서의) 불안(anxiety), 우울(depression), 긴장항진증(hypertension), 수면-각성 주기 장애(sleep/wake cycle disorder), 섭식 장애(feeding disorder), 행동장애(behaviour disorder), 성기능장애 및 인지장애를 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 5-HT1A 세로토닌계 수용체의 환경, 예컨대, 세포외 배지(extracellular medium)로 세로토닌계 기능장애에 기인한 상기 장애의 치료에서 본 발명의 화합물의 유효량을 전달하여(또는 5-HT1A 수용체를 갖는 포유동물에 전신 또는 국소적으로 투여하여) 세로토닌계 기능장애에 기인한 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 방광정지 기간을 증가시키기 위한 효과적으로 양으로 본 발명의 화합물의 적어도 하나를 5-HT1A 수용체의 환경에 투여함으로써 요로장애로부터 고통받는 포유동물(인간을 포함한)을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 더 바람직한 것은 방광정지 기간의 증가가 배뇨압(micturition pressure)에 약간의 영향이나 어떠한 영향도 없이(즉, 감소나 증가) 수행되어 지는 것이다.
화합물
본 발명은 상기에서 개시한 것처럼 화학식Ⅰ의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 동일한 타입의 활성도를 갖는 이러한 화합물의 활성 대사물질 뿐만 아니라, 이러한 화합물의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 N-피페라진 산화물, 결정 형태, 수화물, 용매화합물, 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
"할로알킬"이라는 용어는 단일의 할로겐 원자(모노할로알킬)에 의해 치환된 알킬기 및 1이상의 할로겐 원자(폴리할로알킬)에 의해 치환된 알킬기를 포함한다. 후자의 예시로는 트리플루오로메틸 및 2.2.2-트리플루오로에틸기이다. "할로알콕시"이라는 용어는 그에 상응하여 기술된다. 바람직한 할로알콕시기는 트리플루오로메톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시기를 포함한다.
"아릴"이라는 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 하나, 두개 또는 세개의 고리를 포함하는 탄소고리 방향족계(carbocyclic aromatic system)로서, 상기 고리는 매달린 방식(pendent manner)으로 함께 결합되어 있거나 또는 용해될 수 있다. "아릴(aryl)"이라는 용어는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인데인(indane) 및 바이페닐과 같은 방향족 라디칼을 포함한다.
"헤테로시클릭(heterocyclic)" 및 "헤테로시클로(heterocyclo)"이라는 용어는 포화된, 부분적으로 포화된 그리고 불포화된 고리모양의 라디칼을 포함한 헤테로원자이고, 헤테로원자는 질소, 황, 산소로부터 선택된 것이다. 포화된 헤테로시클릭 라디칼의 예로는 1개에서 4개의 질소원자를 포함하는 포화된 헤테로모노시클릭기(즉, 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 피페리디노(piperidino), 피페라지닐(piperazinyl)을 포함한다; 포화된 헤테로모노시클릭기는 1개에서 2개의 탄소원자 및 1개에서 3개의 질소원자(즉, 몰포리닐(morpholinyl)); 포화된 헤테로모노시클릭기는 1개에서 2개의 황원자 및 1개에서 2개의 질소원자(즉, 티아졸리디닐(thiazolidinyl)을 포함한다. 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 라디칼의 예시로는 디히드로티오펜(dihydrothiophene), 디히드로피란(dihydropyran), 디히드로퓨란 및 디히드로티아졸(dihydrothiazole)을 포함한다.
"헤테로시클로" 및 "헤테로시클릭"이라는 용어는 불포화된 헤테로시클릭 라디칼로 언급되는 "헤테로아릴"이라는 용어를 포함한다. "헤테로아릴"의 예시로는 1개 내지 4개의 질소원자를 포함하는 불포화된 5개 내지 6개로 이루어진 헤테로모노시클릭기를 포함하며, 예컨대, 피롤릴(pyrrolyl), 피롤리닐(pyrrolinyl), 이미다조릴(imidazolyl), 피라조릴(pyrazolyl), 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딜(pyrimidyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 트리아졸릴(triazolyl) (즉, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴), 테트라졸릴(tetrazolyl) (즉, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴)이고; 1개 내지 5개의 질소원자를 포함하는 불포화 농축된 헤테로시클릭기는, 예컨대, 인돌릴(indolyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 퀴놀릴(quinolyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 인다졸릴(indazolyl), 벤조트리아졸릴(benzotriazolyl), 테트라졸로피리다지닐(tetrazolopyridazinyl)(즉, 테트라조로[1,5-비]피리다지닐)(tetrasolo[1,5-b]pyridazinyl)이고; 산소원자를 포함하는 불포화된 3내지 6 멤버 헤테로모노시클릭기는 예컨대, 피라닐, 2-퓨릴, 3-퓨릴이고; 황원자를 포함하는 불포화된 5내지 6 멤버 헤테로모노시클릭기는, 예컨대, 2-티에닐, 3-티에닐이고; 1개 내지 2개의 산소원자 및 1개 내지 3개의 질소원자를 포함하는 불포화된 5 내지 6 맴버 헤테로모노시클릭기는, 예컨대, 옥사졸릴(oxazolyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl )(즉, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴); 1개 내지 2개의 산소원자 및 1개 내지 3개의 질소원자를 포함하는 불포화된 농축 헤테로시클릭기(즉, 벤조옥사졸릴(benzoxazolyl), 벤조옥사디아졸릴(benzoxadiazolyl)); 1개 내지 2개의 황원자 및 1개 내지 3개의 질소원자를 포함하는 불포화된 5내지 6멤버 헤테로모노시클릭기, 예컨대, 티아졸릴(thiazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl) (즉, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴); 1개 내지 2개의 황원자 및 1개 내지 3개의 질소원자를 포함하는 불포화된 농축 헤테로시클릭기(즉, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴) 및 그와 동종의 것을 포함한다. "헤테로아릴"이라는 용어는 또한 헤테로시클릭 라디칼이 아릴 라디칼과 용해되는 라디칼로 언급된다. 그러한 용해된 바이시클릭 라디칼의 예시는 벤조퓨란, 벤조티아오펜(benzothiophene) 및 그와 동종의 것이다. 상기 "헤테로시클릭기"는 제한된 것은 아니지만 예컨대, 약알킬, 히드록시, 옥소, 아미노 및 약알킬아미노처럼 1개 내지 3개의 치환기를 갖는다. 바람직한 헤테로시클릭 라디칼은 5개 내지 10개로 분리된 용해된 또는 용해되지 않은 라디칼을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼의 예시는 벤조퓨릴, 2,3-디히드로벤조퓨릴, 벤조티에닐(benzothienyl), 인돌릴(indolyl), 디히드로인돌릴(dihydroindolyl), 크로마닐(chromanyl), 벤조피란, 티오크로마닐(thiochromanyl), 벤조티오피란(benzothiopyran), 벤조디옥솔릴(benzodioxolyl), 벤조디옥사닐(benzodioxanyl), 피리딜, 티에닐(thienyl), 티아졸릴(thiazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 퓨릴, 및 피라지닐이다.
"시클로알킬"이라는 용어는 3개 내지 10개의 탄소원자를 갖는 포화된 카르보시클릭 라디칼로 언급된다. 바람직한 시클로알킬 라디칼은 3개 내지 7개의 탄소원자를 갖는 "약시클로알킬"라디칼이다. 예시로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸과 같은 라디칼을 포함한다. 가장 바람직한 시클로알킬기는 시클로헥실이다.
"아실"이라는 용어는, 단독으로 사용되거나 또는 "아실아미노"와 같은 용어내에서 사용되던지 관계없이, 카르복시산에서의 히드로옥실의 제거이후 잔여물에 의하여 제공된 라디칼로 인용된다. 바람직한 아실기는 아세틸과 같은 알카노일(alkanoyl)기이다.
개시한 화합물의 "대사산물(metabolite)"은 화합물이 신진대사화될 때 형성된 화합물의 유도체이다. "활성 대사산물(active metabolite)"이라는 용어는 화합물이 신진대사화될 때 형성된 화합물의 생물학적인 활성 유도체로써 언급된다. "신진대사화(metabolised)"라는 용어는 특정 물질이 생체내에서 변화하는 전과정을 의미한다. 신체내에 존재하는 모든 화합물은 에너지를 얻거나 신체에서 이들을 제거하기 위해 신체내의 효소에 의해 조절된다. 예를 들면, 사이토크롬 P450(cytochrome P450)은 다양한 산화 및 환원 반응을 촉매화한다. 예를들면, 우리딘 이인산 글루쿠로닐전이효소(glucuronyltransferase)는 방향족 알코올, 지방족 알코올, 카르복시산, 아민 및 자유 설프히드릴(sulphhydryl)기로의 활성화된 글루쿠론산분자(glucuronic-acid molecule)의 전이를 촉매화한다. 신진대사에 대한 정보는 The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9판, McGraw-Hill (1996), 11-17 쪽에서 더 얻을 수 있다.
본 발명에 개시된 화합물의 대사물질은 숙주에의 화합물을 투여하고 숙주로부터 조직 샘플 분석에 의하여 확인하거나, 또는 생체내에서의 간세포 또는 시토크롬(cytochrome)이나 마이크로솜(microsome)과 같은 다른 세포와 화합물을 배양하고 결과 화합물의 분석에 의하여 확인할 수 있다. 두 방법 모두 본 발명이 속하는 본 발명이 속하는 기술분야에서 널리 알려진 기술이다.
여기에서 사용된 "입체이성질체"라는 용어는 동일결합에 의하여 결합된 동일원자로 구성된 화합물이 아니라, 교환할 수 있는 것이 아닌 3차원적 구조가 다른 화합물을 언급하는 것이다. 3차원적 구조를 배열(configuration)이라고 한다. 본 명세서에서 사용된 "거울상 이성질체"라는 용어는 2개의 입체이성질체의 분자가 다른 하나의 포개지지 않는 거울상(non-superimposable mirror image)을 말한다. 본 명세서에서 사용된, "광학 이성질체"라는 용어는 "거울상 이성질체"라는 용어와 동등한 것이다. 서로의 입체이성질체이지만 서로의 거울상 이성질체가 아닌 화합물을 부분입체이성질체라고 부른다. "라세미산염(racemate)" 또는 "라세미 혼합물(racemic mixture)"이라는 용어는 거울상 이성질체를 동량으로 혼합한 혼합물을 말한다. "키랄중심(chiral center)"이라는 용어는 4개의 다른 기가 결합된 탄소원자를 말한다. 본 명세서에서 사용된 "거울상 이성질체 농축(enantiomeric enrichment)"이라는 용어는 또 다른 하나의 거울상 이성질체와 비교하여 하나의 거울상 이성질체의 양의 증가를 의미한다. 성취될 수 있는 거울상 이성질체 농축을 표현하는 편리한 방법은 거울상 이성질체 순도(enantiomeric excess), 또는 "ee"의 개념이고, 이것은 하기의 식을 사용하여 알 수 있다:
식 중 E1은 첫번째 거울상이성질체의 양이고, E2는 두번째 거울상이성질체의 양이다. 따라서, 만일 라세미 혼합물내에서처럼 두개의 거울상이성질체의 초기비율이 50:50이라면, 50:30의 최종비율을 생산하기에 충분한 거울상이성질체의 농축이 성취되고, 첫번째 거울상 이성절체에 대한 ee는 25 %이다. 그러나 만약 90:10의 최종비율이라면 첫번째 거울상 이성절체에 대한 ee는 80 %이다. 본 발명의 일실시예에 따르면, 90 %이상의 ee가 바람직하며, 95 %이상의 ee는 더욱 바람직하며, 99 %이상의 ee는 가장 바람직하다. 거울상이성질체의 농축은 키랄 컬럼(Chiral Column)을 사용하는 고성능 액체크로마토그래피와 표준기술 및 과정을 이용하여 본 발명이 속하는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 갖는 자에 의하여 결정된다. 적절한 키랄 컬럼, 용리제(eluent) 및 거울상이성질체 쌍(pair)의 분리를 효과적으로 하기 위한 조건의 선택은 본 발명이 속하는 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자의 지식범위 내이다. 또한, 화학식 Ⅰ의 화합물의 거울상이성질체는 J. Jacques 등, "Enantiomer, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981.에 설명된 것처럼 본 발명이 속하는 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 표준기술을 사용하여 당업자에 의하여 결정될 수 있는 것이다.
부분입체이성질체는 물리적인 성질과 화학적인 반응성에서 다르다. 부분입체이성질체의 혼합물은 용해도, 분별 결정(fractional crystallization) 또는 크로마토그래피적 성질, 즉, 얇은 막 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피 또는 HPLC와 같은 것에 기초하여 거울상 이성질체의 쌍을 분리할 수 있다.
거울상 이성질체로의 부분입체이성질체의 복합화합물의 정제는 전형적으로 두가지의 단계가 요구된다. 첫번째 단계에서, 부분입체이성질체의 혼합물은 전술한 것처럼 거울상 이성질체의 쌍으로 분해된다. 두번째 단계에서, 거울상 이성질체의 쌍은 하나 또는 다른 하나의 거울상 이성질체를 위해 농축된 조성물로 정제되며, 더욱 바람직하게는 순수한 거울상 이성질체를 포함하는 조성물로 분해된다. 거울상 이성질체의 분해는 전형적으로 용매나 컬럼 매트릭스(column matrix)와같은 키랄 약물과 반응이나 상호작용을 요구한다. 거울상 이성질체의 분해는, 예를 들면, 거울상 이성질체의 혼합물, 즉 라세미 혼합물을 두번째 약물, 즉 용해제의 순수한 거울상 이성질체와의 반응으로 부분입체이성질체의 혼합물로 전환함으로써 이룰 수 있다. 두가지의 결과 부분입체이성질체의 생산물은 그때 분리될 수 있다. 분리된 부분입체이성질체는 최초의 화학치환을 역으로 행함으로써 순수한 거울상 이성질체로 다시 전환된다.
거울상 이성질체의 분해는 또한 키랄물질과의 비-공유결합에서의 차이에 의하여, 즉, 호모키랄 흡착제(homochiral absorbant)에 대한 크로마토그래피에 의하여 성취될 수도 있다. 거울상 이성질체와 크로마토그래피의 흡착제(chromatographic adsorbant)사이의 비-공유결합은 동원(動源)(mobile)내에서의 차별적인 분배(partitioning) 및 크로마토그래픽 시스템내에서의 결합상태를 초래하는 부분입체이성질체의 복합물을 생성한다. 따라서 상기 두개의 거울상 이성질체는 분리가 허용되기 위하여 크로마토그래픽 시스템, 즉 컬럼을 통하여 다른 비율로 움직인다.
키랄 분해 컬럼은 종래기술에 잘 알려져 있으며, 상업적으로 이용가능하다(즉, MetaChem Technologies Inc., ANSYS Technologies, Inc.사의 자회사, Lake Forest, CA). 예를 들면, 거울상 이성질체는 HPLC를 위한 키랄고정상(Chiral stationary phase, CSP)를 사용하여 분석되고 정제될 수 있다. 키랄 HPLC 컬럼은 전형적으로 실리카 패킹 물질(silica packing material)의 표면에 고정된 거울상 이성질체의 화합물의 하나의 형태를 포함한다. 발생할 수 있는 키랄 분해를 위하여, CSP와 하나의 어날라이트 거울상 이성질체(analyte enantiomer)사이의 동시 상호작용의 적어도 3개의 지점이어야만 하는데 이들 상호작용의 하나 또는 그 이상은 입체화학적으로 의존성이 있는 것이어야 한다.
D-페닐글리신과 L-류신은 타입 Ⅰ CSP이고, 키랄 인식(chiral recognition)을 위하여 p-p 상호작용, 수소결합, 쌍극자-쌍극자 상호작용, 및 입체 상호작용(steric interaction)의 조합을 사용한다. 타입 Ⅰ컬럼으로 분해되기 위해서는, 어날라이트 거울상 이성질체는 어날라이트가 CSP와 필수적인 상호작용을 하기 위하여 CSP의 거것과 보완적인 기능성(functionality)을 포함하여야 한다. 샘플은 바람직하게는 p-산 또는 p-염기, 수소결합주개(hydrogen bond donor) 및/또는 수소결합받개hydrogen bond acceptor), 또는 아미드 쌍극자(amide dipole)의 관능기 중 하나를 포함하여야 한다. 유도체화(Derivatization)는 때때로 그것들이 결핍된 그러한 화합물에 상호작용의 위치(interactive site)에 추가될 수 있다. 가장 보편적인 유도체는 아민 및 카르복시산으로부터의 아미드의 생성을 포함한다.
메타키랄 ODMTM(MetaChiral ODMTM)은 타입 II CSP이다. 용질-CSP 착물의 형성을 위한 최초의 메카니즘은 인력(attractive interaction)을 통한 것이지만, 혼재 착물(inclusion complex)도 또한 중요한 역할을 한다. 수소결합, pi-pi, 및 쌍극자 적층(dipole stacking)은 메타키랄 ODMTM에서의 키랄 분해를 위해 중요하다. 유도체화는 종종 용질 분자가 용질-컬럼 상호작용을 위해 요구되는 기를 포함하지 않을 때 필요하다. 유도체화, 일반적으로 벤질아미드로의 유도체화는 또한 아민과 카르복시산과 같은 몇개의 매우 강한 극성 분자를 요구하며, 그렇지 않으면 반면에 비-입체특이성 상호작용(non-stereo-specific interaction)을 통하여 정지상과 매우 강하게 작용작용을 한다.
특정 실시예에서, 전술한 화학식 I은 미국특허 제 5,346,896호에서 개시한 일반적인 식에 의해 표현된 화합물을 제외하는 것을 조건부로 한다.
특정 실시예에서, 전술한 화학식 I은 미국특허 제 6,358,958호에서 개시한 일반적인 식에 의해 표현된 화합물을 제외하는 것을 조건부로 한다.
특정 실시예에서, 전술한 화학식 I은 미국특허 제 5,346,896호 및 미국특허 제 6,358,958호에서 개시한 일반적인 식에 의해 표현된 화합물을 제외하는 것을 조건부로 한다.
R을 나타내는 바람직한 기는 수소 또는 할로겐원자 또는 (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-할로알콕시, N,N-디-(C1-C6)-아미노카르보닐 또는 시아노기이다. 바람직한 할로알콕시 R은 폴리할로알콕시이고, 더 바람직하게는 트리플루오로메톡시이다. R을 나타내는 바람직한 할로겐원자는 불소원자이다. 앞서 언급한 원자 및 기에서 바람직한 위치는 페닐기의 2-위치이다.
R1 을 나타내는 바람직한 기는 수소원자이다.
또한 바람직한 것은 동시에 R이 히드록시, (C1-C6)-할로알콕시, (C1-C 6)-히드로오기알킬, 알콕시알킬, (C1-C6)-아미노알킬, (C1-C6)-알킬아미노-(C 1-C6)-알킬, 아실아미노, (C1-C6)-알킬술포닐아미노, 알킬아미노술포닐, (C1-C 6)-알킬아미노술포닐, 시아노, 아미노카르보닐, N-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, N,N-디-(C1-C 6)-알킬아미노카르보닐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, (C1-C6)-알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 포르밀, 알칸노일옥시알킬, (C1-C6)-알킬아미노카르보닐아미노, (C1-C 6)-알킬술피닐, (C1-C6)-알킬술포닐, 및 N,N-디-(C1-C6)-알킬아미노술포닐기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 것을 나타내고; 및 R1 이 미치환된 아릴옥시, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로시클로옥시, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알콕시기, 또는 수소 또는 (C1-C6)-알킬티오, 히드록시, (C2-C6)-알케닐, (C 2-C6)-알키닐, (C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-히드록시알킬, 알콕시알킬, (C1-C6)-아미노알킬, (C1-C6)-알킬아미노-(C1-C6)-알킬, 아실아미노, (C1-C6)-알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, (C1-C6)-알킬아미노술포닐, 시아노, 아미노카르보닐, N-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, N,N-디-(C 1-C6)-알킬아미노카르보닐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, (C1 -C6)-알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 포르밀, 알카노일옥시알킬, (C1-C6)-알킬아미노카르보닐아미노, (C 1-C6)-알킬술피닐, (C1-C6)-알킬술포닐, 및 N,N-디-(C1-C6)-알킬아미노술포닐기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 표현되는 R로 구성되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 아릴옥시, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로시클로옥시, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알콕시, 아릴, 헤테로시클릭 및 시클로알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 것이다.
Q를 나타내는 바람직한 기는 -C(O)- 및 -CH(OR2)- 이고 R2은 산소원자 또는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6 )-알키닐, -C(O)- (C1-C6)-알킬, -C(O)O-(C1-C6)-알킬, -C(O)NR7R8 또는 -C(S)NR7R8 이고 R 7 및 R8은 각각 수소 또는 (C1-C6)-알킬이다.
R3 를 나타내는 바람직한 기는 수소원자 또는 (C1-C6)-알킬, (C2 -C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클로기이다. 또한 바람직한 것은 R3 이 수소 또는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐이고, 각각의 기는 상기에서 정의된 것처럼 하나 또는 그 이상의 치환기 R 또는 R1로 선택적으로 치환된 것이다. 더 바람직하게는 R3는 시클로헥실기를 나타낸다.
R4 를 나타내는 바람직한 기는 아릴 또는 헤테로시클릭기이고, 각각의 기는 수소원자 또는 (C1-C6)-알콕시 또는 (C1-C6)-할로알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 것이다. R4 에 대한 치환기로써 바람직한 할로겐원자는 불소이다. R4 에 대한 치환기로써 바람직한 할로알콕시기는 폴리할로알콕시기이고, 가장 바람직하게는 트리플루오로에톡시기이다. R4 를 나타내는 바람직한 아릴기는 페닐기이다. R4 를 나타내는 바람직한 헤테로시클릭기는 바이시클릭 헤테로시클릭기이다. 가장 바람직하게는 R4는 바이시클릭 헤테로아릴기를 나타내고, 가장 바람직하게는 2,3-디히드로-1,4-벤조디오티닐기이다.
또한 바람직한 것은 R4 가 (C1-C6)-할로알콕시, 알콕시알킬, (C1 -C6)-아미노알킬, (C1-C6)-알킬아미노-(C1-C6)-알킬, 아실아미노, 아미노술포닐, (C1-C6)-알킬아미노술포닐, 시아노, (C1-C6)-알콕시카르보닐, (C1-C6)-알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 포르밀, 알카노일옥시알킬, (C1-C6)-알킬아미노카르보닐아미노, (C1 -C6)-알킬술피닐, (C1-C6)-알킬술포닐, 및 N,N-디-(C1-C6)-알킬아미노술포닐기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로시클릭기를 나타내는 것이다.
A는 바람직하게는 결합을 나타낸다.
n은 바람직하게는 1이다.
또한 바람직하는 것은 화학식 I의 화합물로서, 동시에, R은 수소 또는 할로겐 또는 할로젠트 원자(halogent atom) 또는 (C1-C6)-알콕시, (C1-C 6)-할로알콕시, N,N-디-(C1-C6)-아미노카르보닐린 또는 시아노기이고; R1은 수소원자이고, Q는 -C(O)- 또는 -CH(OR2)-이고 R2은 수소원자 또는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, -C(O)- (C1-C6)-알킬, -C(O)O-(C1 -C6)-알킬, -C(O)NR7R8 또는 -C(S)NR7R8 이고 R7 및 R8은 각각 수소 또는 (C1 -C6)-알킬기를 나타내고; R3은 스소원자 또는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C 6)-알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클로기를 나타내고; R4는 아릴 또는 헤테로시클릭기이고, 각각의 기는 수소원자 또는 (C1-C6)-알콕시 또는 (C1-C6)-할로알콕시기로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 것이고; A는 결합을 나타내고; 및 n =2이다.
또는 바람직한 것은 화학식에 의해 표현되는 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 화합물은 예를 들면, TLC에 의한 분리에 의하여 부분입체이성질체 쌍(pair)으로 분리될 수 있다. 이러한 부분입체이성질체 쌍은 본 명세서에서는 높은 TLC Rf를 갖는 부분입체이성질체; 및 낮은 TLC Rf를 갖는 부분입체이성질체로 언급된다. 부분입체이성질체는 나아가 여기에서 설명된 것처럼 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 방법을 사용하여 특정한 거울상이성질체를 위해 농축될 수 있거나 하나의 거울상이성질체로 분해될 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 일반적으로 다음의 도식에 따라 제조될 수 있다:
도식 1
B기, R기는 일반식 Ⅰ에서 주어진 것처럼, 각각 A-R4, 및 (R+ R1 )와 동일하다. R2 및 R3는 일반식에서 주어진 것과 동일하고 Ra는 약알킬기이다.
출발물질 (1)은 염기로 처리되며, 바람직하게는 2-프로모메틸아세트알데히드 디알킬 아세탈(2-bromomethylacetaldehyde dialkyl acetal) 또는 다른 카르보닐 보호기화된 2-할로아세트알데히드(carbonyl protected 2-haloacetaldehyde)(즉, R4 알킬기는 디옥솔란(dioxolane) 또는 디옥산(dioxane) 고리를 제공하기 위해 시클로로 결합될 수도 있다)와 알킬화됨으로써 얻게되는 칼륨 터트-부톡시드(potassium tert-butoxide)로 처리된다. 농축할 수 있는 다른 대안으로 적절한 염기는 리튬 아미드(lithium amide), 수소화나트륨(sodium hydride), 수산화나트륨(sodium hydroxide), 수산화칼륨(potassium hydroxide), 탄산칼륨(potassium carbonate), 탄산세슘(cesium carbonate) 및 보조할 수 있는 그와 동종의 것을 포함하나 이들은 상이동촉매는 아니다.
반응은 바람직하게는 환류하기 위하여 0℃에서 디메틸 술폭시드 또는 톨루엔과 같은 용매에서 수행된다.
3-브로모프로피온알데히드 디알킬 아세탈 또는 다른 카르보닐 보호된 3-할로프로피온알데히드의 사용은 도식 1에서 상기설명한 동일한 반응조건을 따름으로써 일반식에서 본것처럼 n=2인 화합물 Ⅰ을 얻었다.
적절한 유기용매에서의 염산 또는 p-톨루엔-술폰산(p-toluene-sulfonic acid) 또는 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)과 같은 산성으로 (2)의 처리는 알데히드 (3)을 성취한다. 일반적으로, 반응은 약 5℃에서 75℃의 온도에서, 바람직하게는 대기온도에서 수용성산 및 아세톤이나 테트라히드로퓨란의 혼합물과 같은 양성자성 용매(protic solvent)에서 수행된다. 바람직하며 유사한 방법은 대기온도에서 염소계 용제(chlorinated solvent)에서의 수용성 트리플루오로아세트산의 혼합물에서의 반응을 수행하는 것으로 구성된다.
알데히드 (3)은 (5)를 제조하기 위한 환원 아미노화 절차(reductive amination procedure)에 의하여 소망하는 아릴 피페라진 (4)과 결합된다. 반응은 바람직하게는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(sodium triacetoxyborohydride) 존재하에서 디클로에탄 또는 메틸렌 클로라이드 또는 클로폼과 같은 비-활성 용매내에서 대기온도에서 수행되며, 실질적으로는 1시간 에서 24시간(예를들어 A. F. Abdel-Magid, 등, J. Org. Chem., 61, 3849 (1996)를 보라)내에 완성되거나 양성자성 용매(즉, 메탄올)에서, 선택적으로 분자체(molecular sieve)의 존재하에, 소듐 시아노보로히드라이드(sodium cyanoborohydride)의 도움으로 수행된다.
알코올 (Ⅰ)로의 (5)의 환원은 소듐 보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 꾸준히 성취할 수 있거나, 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 또는 다른 알루미늄 또는 보론 하이드라이드 또는 히드록시 화합물 (Ⅰ)을 제조하기 위하여, 당업자에게 매우 잘 알려진 케톤에서 알코올로 전환하기 위하여 수행되는 다른 환원방법을 사용하여 성취할 수 있다. 반응은 바람직하게는 약 -20℃에서 대기온도까지의 범위에서 메탄올이나 메틸렌 클로라이드 또는 테트라히드로퓨란과 같은 유기용매에서 수행된다.
도식 2
출발물질 (1)은 상업적으로 이용가능하거나 또는 상기 도식2에서 설명한 것처럼 (7)과 함께 적절한 웨인렙 아미드(Weinreb amide) (6) (Nahm 및 Weinreb, Tetrahedron Lett., 22, 3815, (1981)을 보라)를 결합함으로써 제조될 수 있으며, 여기서 M은 리튬이나 마그네슘 할로겐과 같은 금속성 염이다.
반응은 바람직하게는 대기온도 또는 -78℃이하의 낮은 온도에서 테트라히드로퓨란과 같은 비양자성 용매(aprotic solvent)에서 질소분위기(nitrogen atmosphere)에서 수행된다.
또는, 구조 R3COO알킬의 에스테르는 구조 (1)의 케톤을 제공하기 위하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 표준 조건에서 치환된 벤질마그네슘 클로라이드(substituted benzylmagnesium chloride) 또는 벤질마그네슘 브로마이드로 처리될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 얻는 다른 루트로는 니트로알돌 방식으로 적절한 아릴알데히드를 알킬 니트로 유도체와 반응시키고 결과물인 니트로 알코올을 탈수소화하고, 그 후에 이중 결합 환원을 진행하여 2-니트로(2-Ak)-페네틸 유도체를 얻는 것인데, 이는 네프 반응(Nef reaction)을 수행하여 바람직한 케토 유도체 (1)를 얻을 수 있게 한다. 이러한 종류의 경로는 실험파트 및 문헌에서 잘 전거되어 있다.
(1)의 합성에서 바람직하며 유사한 방법은 화합물 (7)과 아실 할로겐화물과의 팔라듐 촉매결합이고, M은 아연할로겐이다.
보다 명확하게, 화학식 (5)의 화합물은 도식 3에서 설명한 절차에 의하여 제조될 수 있다. 설명하지 않았다하더라도, 모든 치환기(substituent)는 이전에 설명한 것이다. 반응물과 출발물질은 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자에게 쉬게 이용가능한 것이다.
도식 3
예를 들면 도식 3의 단계 A에서, 시클로헥산카르보닐 클로라이드는 테트라히드로퓨란과 같은 용매에서 적절한 벤질아연 클로라이드 또는 브로마이드의 혼합물 및 적절한 팔라듐 촉매, 즉, 0℃에서 교반된 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ)촉매에 첨가된다. 그 후, 교반은 4-24시간동안 대기온도에서 계속 행해진다. 그 때 반응은 예를들면 염화 암모늄의 수용성 포화용액에서 정지한다. 추출에 의한 보통의 워크-업(work-up)(work-up)절차는 케톤 (8)을 제공한다. 케톤 (8)은 정제된 물질을 제공하기 위하여 에틸 아세테이트/헥산과 같은 적절한 용리제으로 실리카 겔에서 속성 크로마토그래피(flash chromatography)와 같은 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 방법으로 정제될 수 있다. 또는 조물질인 케톤 (8)은 단계 B로 이동된다.
도식 3의 단계 B에서, 케톤 (8)은 구조 (9)의 화합물을 제공하기 위하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 조건하에서 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈과 알킬화된다. 예를 들면, 케톤 (8)은 디메틸 술폭시드 또는 톨루엔과 같은 적절한 유기용매에서 용해되며, 칼륨 터트-부톡시드와 같은 적절한 염기의 약간 초과된 양으로 처리된다. 반응은 0℃와 용매의 환류온도 사이에서의 온도에서 약 15분에서 30분동안 교반되고, 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈은 반응에 점적법식(dropwise)으로 첨가된다. 본 발명이 속하는 기술분야에서의 당업자는 브로모아세트알데히드 디메틸 아세탈, 브로모아세트알데히드 에틸렌 아세탈 및 그와 동종의 것에 대응하는 디에틸 아세탈의 대용으로 사용할 수 있을 것이다.
도식 3의 단계 C에서, 화합물 (9)는 도식 1에서 설명한 절차에 따른 유사한 방법으로 알데히드 (10)를 제공하기 위한 산성 조건하에서 가수분해된다. 더 분명하게는, 예를 들면, 화합물 (9)는 디클로로메탄과 같은 적절한 유기용매에서 용해되고 수용성 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산에서 처리된다. 반응 혼합물은 실내온도에서 약 1시간에서 6시간 동안 교반된다. 반응 혼합물은 다시 동일한 용매로 희석되고, 소금물로 세척되고, 유기층이 분리되며, 무수황산나트륨으로 건조되고, 여과되며 진공상태에서 농축되어 알데히드 (10)을 제공한다. 알데히드 (10)은 에틸 아세테이트/헥산과 같은 적절한 용리제으로 실리카 겔에서 속성 크로마토그래피(flash chromatography)와 같은 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 방법으로 정제될 수 있다. 또는 조물질인 알데히드 (10)는 단계 D에서 직접적으로 사용될 수 있다.
도식 3의 단계 D에서, 알데히드 (10)은 도식 Ⅰ에서 설명한 절차와 유사한 방법으로 케톤 (5)을 제공하기 위하여 피페라진 (4)으로 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 조건 하에에서 환원적으로 아민화된다. 더욱 분명하게는, 예를 들면, 알데히드 (10)은 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 유기용매에서 용해된다. 이러한 결과를 위해서는 피페라진 (4)의 약 1.05 또는 그 이상의 당량이 첨가된다. 아세트산은 피페라진 (4)의 용해를 도와주기 위하여 선택적으로 첨가될 수도 있다. 그 때 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(sodium triacetoxyborohydride)의 약 1.4에서 1.5의 당량이 첨가되고 반응은 약 3시간에서 5시간 동안 실내온도에서 교반된다. 반응은 수용성 탄산나트륨 또는 수산화나트륨과 같은 적절한 염기의 첨가에 의하여 정지되어 약 pH8에서 약 pH12가 된다. 정지된 반응은 그 때 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 유기용매로 추출해내었다. 유기추출물은 결합되고, 소금물로 세척되고, 건조되고, 여과되며, 진공상태에서 농축되어 화학식 (5)의 화합물을 제공한다. 이 물질은 그 때 에틸 아세테이트/석유에테르(ethyl acetate/petroleum ether) 또는 헥산과 같은 적절한 용리제으로 실리카 겔에서 속성 크로마토그래피(flash chromatography)와 같은 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 방법으로 정제될 수 있다.
도식 4
또는 구조 (5)의 화합물은 도식 4에서 설명한 다음의 절차로 제조될 수 있다. 설명하지 않았다고 하더라도, 모든 치환기는 이전에 설명한 그대로이다. 시약과 출발물질은 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자에게 쉽게 이용가능한 것이다.
도식 4의 단계 A에서 알데히드 (11)은 알코올 (13)을 제공하기 위하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 조건하에 적절한 유기금속 시약 (12)와 결합한다. 적절한 유기금속 시약의 예시는 그리냐드 시약(Grignard Reagent), 알킬 리튬 시약, 알킬 아연 시약 및 그와 동종의 것을 포함하며, 그리냐드 시약이 바람직하다. 전형적인 그리냐드 시약의 예시들과 반응조건은 J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms,and Structure", 2판, McGraw-Hill, 836-841 쪽(1977)을 보라. 더 분명하게는, 알데히드 (11)은 테트라히드로퓨란 또는 톨루엔과 같은 적절한 유기용매에서 용해되고, 약 -5℃까지 동결되며, 화학식 (12)의 그리냐드 시약의 약 1.1 내지 1.2 당량으로 처리되는데, M은 MgCl 또는 MgBr이다. 반응은 약 0.5시간 내지 6시간 동안 교반되고나서, 정지되며, 알코올 (13)은 일반적인 워크-업(work-up)(work-up) 절차에 의하여 분리된다.
도식4의 단계 B에서, 알코올 (13)은 케톤 (1)을 제공하기 위하여 J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms,and Structure", 2판, McGraw-Hill, 1082-1084 쪽(1977)에서 설명한 것과 같이 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 표준 조건하에서 산화된다. [케톤 (1)은 상기 도식 1에서 사용된 출발물질이다.]
산화는 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자에게 잘 알려진 (Marx,Tidwell-J. Org. Chem. 49, 788, 1984) 표준 스원 산화 조건(standard Swern Oxidation condition)에서도 수행되어질 수 있거나, 또는 알코올 (13)은 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 유기용매에서 용해되고, 상기 용액은 습식 아이스-아세톤 배스(wet ice acetone bath)에서 동결되고, 디메틸 술폭시드와 2.5 내지 3.0의 당량으로 처리된다. 약 30분동안의 혼합이후, 반응은 다시 P2O5의 약 1.8 당량으로 처리된다. 반응은 약 3시간동안 교반되고 난 뒤, 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 적절한 아민의 약 3.5 당량으로 약 30분동안 처리된다. 냉각장치는 다시 제거되고, 반응은 약 8시간 내지 16시간동안 교반된다. 케톤 (1)은 다시 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 표준 추출 기법에 의하여 분리된다.
도식 4의 단계 C에서, 케톤 (1)은 화합물 (14)를 제공하기 위하여 알켄 (15)의 첨가에 의하여 얻게되는 적절한 염기로 처리되고, X는 적절한 이탈기이다. 예를들면, 케톤 (1)은 테트라히드로퓨란과 같은 적절한 유기용매에서 과량인 알켄 (15)와 결합되고, 습식 아이스-아세톤 배스(wet ice acetone bath)로 동결된다. 적절한 이탈기의 예는 염소, 브롬, 요오드, 토실레이트, 메실레이트 및 그와 동종의 것이다. 바람직한 이탈기는 염소 및 브롬이다. 적절한 염기의 약 1.1 당량이 첨가되고 반응은 실내온도에서 약 2시간 동안 교반된다. 적절한 염기의 예로는 칼륨 터트-부톡시드, 수소화나트륨, NaN(Si(CH3)3)2,, LDA, KN(Si(CH3) 3)2, NaNH2, 소듐 에톡시드, 소듐 메톡시드 및 그와 동종의 것이다. 칼륨 터트-부톡시드가 바람직한 적절한 염기이다. 반응은 수용성 산에서 정지되고 화합물 (14)는 일반적인 워크-업(work-up) 절차에 의하여 분리된다.
도식 4의 단계 D에서, 화합물 (14)는 알데히드 (3)을 제공하기 위하여 적절한 산화제로 처리된다. (알데히드 (3)은 또한 도식 1에서 제조된다.) 적절한 산화제의 예시는 오존, NaIO4/오스뮴 촉매, 및 그와 동종의 것이다. 오존이 바람직한 산화제이다. 적절한 산화시약의 종류 및 그 조건은 J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms,and Structure", 2판, McGraw-Hill, 1090-1096 쪽(1977)에 설명되어져 있다.
예를들면, 화합물 (14)는 메탄올과 같은 적절한 유기용매에서 용해되고, 수단 Ⅲ의 소량이 첨가되고, 용액은 약 -20℃까지 냉각된다. 오존은 분홍빛이 옅은 노란빛으로 변할때까지 약 4시간동안 용액으로 가열된다. 그 때 Me2S나 트리부틸포스핀과 같은 환원제가 첨가된다. 농축은 알데히드 (3)의 중간생성물 디메틸 아세탈을 제공한다. 이 디메틸 아세탈은 알데히드 (3)를 제공하기 위하여 표준 산성조건에서 쉽게 가수분해된다. 또는 조물질인 반응 혼합물의 직접적인 산성 정밀검사(work-up)은 알데히드 (3)를 제공한다. 또는, 알데히드 (3)는 메틸렌 클로라이드와 같은 비-아세탈 형성 용매에서 (14)의 오존분해에 의하여 직접적으로 얻었다.
도식 4의 단계 E에서, 알데히드 (3)는 화합물 (5)를 제공하기 위하여 도식 3의 단계 D에서 설명한 것과 유사한 조건하에서 환원적으로 아미노화된다. (화합물 5는 또한 도식 Ⅰ에서 제조된다.)
도식 5
도식 5는 케톤 (5)의 제조를 위하여 대안적인 합성을 제공한다. 설명하지 않았다 할지라도, 모든 치환기는 이전에 설명한 것과 동일하다. 시약 및 출발물질은 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자가 쉽게 얻었다.
도식 5의 단계 A에서, 알데히드 (3)은 에나민 (15)를 제공하기 위하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 표준 조건하에서 피페라진 (4)과 농축된다. 예를 들면, 이소프로필 아세테이트 또는 이소프로판올과 같은 적절한 유기용매에서 용해된 알데히드 (3)의 약 1.05 당량은 순수한 피페라진 (4), 유리염기(free base)에 첨가된다. 추가적인 유기용매는 슬러리를 제공하기 위하여 첨가되고, 반응은 약 1시간 내지 2시간동안 교반된다. 에나민 (15)은 다시 여과에 의한 수집과 같은 표준 기법에 의하여 분리된다.
도식 5의 단계 B에서, 에나민 (15)는 화합물 (5)를 제공하기 위하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자에게 잘 알려진 조건하에서 수소화된다. 예를들면, 에나민 (15)는 이소프로필 알코올 및 파아르 병(Parr bottle)에서 탄소에 5% 팔라듐의 촉매량과 같은 적절한 유기용매와 결합한다. 혼합물은 수소의 50psi(344850 Pa)하에 놓여지고 실내온도에서 약 2일동안 교반된다. 슬러리는 다시 촉매를 제거하기 위하여 여과되고, 여과액은 화합물 (5)를 제공하기 위하여 농축된다.
도식 6
화합물I의 합성을 위하여, R2는 수소보다는 다르고, 도식6에서 주어진 방법이 사용된다. 중간생성물 케톤 (2)은 중간생성물 (16)과 알콕시드를 제공하는 화합물 (5)를 위한 도식1에서 사용한 동일한 환원법으로 환원되며, 중간생성물 (16)은 테트라히드로퓨란과 같은 적절한 용매내의 NaH 또는 칼륨 터트-부톡시드 또는 NaNH2 또는 LiNH2 또는 다른 것과 같은 염기와의 반응에 의하여 에테르화된 것이고, 알콕시드는 0℃에서 환류온도까지의 온도에서 R2 = 약알킬이고, X 이탈기가 있는 적절한 R2-X 로 치환되어 반응되었다. 얻은 화합물 (17)은 H가 아닌 R2 를 갖는 생성물 Ⅰ를 제공하는 도식1에서 설명한 동일한 반응을 수행할 수 있다.
또는, R2 가 수소원자가 아닌 화학식 I 의 화합물은 알킬레이팅 화합물 16을 위한 전술한 동일한 방법으로 R2 = H 인 화학식 I 의 화합물을 알킬화함으로써 얻을 수 있는데, 이 방법은 반응조건이 조절된 시간/온도하에서, 바람직하게는 실내온도에서 반응할 수 있는 메실레이트/토실레이트(즉, 벤틸 브로마이드) 또는 매우 반응적인 할로지나이드(halogenide)와의 알킬화로 제한된다.
도식 7
도식7은 화합물 (Ⅰ)의 합성에 접근한 더블기능화(double functionalization)를 설명한다. 이 접근방식은 동시에 다른 피페라진 일부분과 다른 R3 기를 도입하는 화합물 (Ⅰ)의 자료의 합성을 위하여 유용할 수 있다.
R2 가 -C(O)Alk, -C(O)OAlk, -C(O)NR7R8 or -C(S)NR7R 8 로 표현되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 R2 = H인 화학식 (Ⅰ)의 화합물로부터 개시되는 첨가반응 또는 일킬화반응으로 얻었다. 이러한 종류의 반응은 실내온도 -80℃의 온도범위에서, TEA 또는 NaH와 같은 염기의 존재하에서 또는 (즉, 이소티아노시아네이트를 위하여) 트리플루오로아세트산과 같은 산의 존재하에서, 적절한 메틸렌 클로라이드내의 아실 할라이드, 알킬 클로로포르메이트, 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트, 피리디린 즉 DMF를 사용하여 수행되어 질 수 있다.
이러한 종류의 반응은 실내온도 -80℃의 범위에서, TEA 또는 NaH와 같은 염기의 존재하에서 또는, (즉, 이소티오시아네이트를 위하여) 트리플루오로아세트산과 같은 산의 존재하에서, 염화메틸렌 내의 적절한 아실 할라이드, 알킬 클로로포르메이트, 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트, 피리딘 즉 DMF를 사용하여 수행되어질 수 있다.
도식7에서 B기 및 R기는 일반식 Ⅰ에서 주어진 것처럼 각각 A-R4기 및 (R+ R1)기이고, R2 및 R3은 일반식에서 주어진 것과 동일하고, Ra 는 약알킬기이거나 두개의 Ra 기는 1,3-디옥소라닐 또는 1,3-디옥사닐기의 형성과 관련되어 있다.
적절한 상업적인 벤질 유도체(X=할로겐 또는 메탄술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시기)가 벤질 시아나이드 (19)를 제공하기 위하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자에게 알려져 있는 것처럼 반응될 수 있다. 이러한 반응물은 다음의 공지된 알킬화법으로 화합물 (20)으로 전환될 수 있거나 각각 그것들이 카르보닐 보호된 형태(아세탈 또는 디옥소라닐 유도체 또는 다른 것)로 알릴 할로지나이드(또는 알릴 메실레이트 또는 토실레이트) 또는 할로알킬알데히드와 반응함으로써 전환될 수 있다.
이러한 알킬화반응은 염기의 사용으로 반응적인 벤질 카바니온(benzyl carbanion)을 생성할 수 있게 한다. 사용된 염기의 예시로는 리듐 디이소프로필아미드(LDA) 또는 터트-부틸 리튬 또는 NaH 또는 칼륨 터트-부톡시드 또는 소듐 아미드 또는 포타슘 아미드 또는 -78℃에서 환류온도까지의 온도범위에서 THF 또는 Et2O 또는 DMF 또는 그 이외의 것과 같은적절한 용매내에서의 다른 것이다. 알킬화의 바람직한 방법은 -78℃에서 헥사메틸 포스포러스 트리아미드 또는 DMPU의 존재하에서 LDA와 같은 염기의 사용을 포함한다.
화합물 (20)은 -78℃에서 용매의 환류온도까지의 온도범위에서 적절한 용매(톨루엔, DMF, CH2Cl2 또는 다른 것)내에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)의 사용으로 차례로 환원될 수 있다. 그렇게 얻은 알데히드 (21)는 다시 화합물 (22)를 수득하기 위하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 카르보닐 보호기화되어 화합물(22)를 얻게 되는데, 이는 촉매화적으로 오스밀화(osmilated)되거나(C. P. Forbes J.C.S. Perkin Trans I, 1979, 906-910) 또는 오존화되어 화합물 (23)을 얻는다. 화합물 (23)은 화합물 (24)를 제공하기 위하여 상기에서 설명된 것처럼 환원적으로 아미노화될 수 있다. 통상적인 방법에 의한 탈보호화(deprotection)가 알데히드 (25)를 야기한다.
화합물 (25)는 그것들에 오스밀레이션(osmilation)이나 오존분해가 적용된 화합물 (20)으로부터 얻었다. 얻은 시아노프로피온알데히드(26)은 화합물 (27)로부터 환원적으로 아미노화된다. 이러한 화합물에 전술한 DIBAL-H 환원을 반복하여 알데히드 (25)를 얻는다.
화합물 (26)은 또한 카르보닐 기능성(functionality)의 간단한 탈보호기화(deprotection)으로부터 쉽게 얻었다.
화합물 (25)와 R3-M (M은 리튬이나 마그네슘 할라이드와 같은 금속성염이다)의 반응은 화합물 (Ⅰ)을 제공한다. 리튬이나 마그네슘 유도체와 같은 상당수의 유기금속물(organometallics)은 상업적으로 이용가능하거나 쉽게 구할 수 있고 환류의 -78℃에서 THF 또는 Et2O 또는 다른 것과 같은 적절한 용매내에서 반응할 수 있다.
입체화학
도식 1, 6 및 7에서, 화합물 Ⅰ은 사용된 반응조건에 의존하는 비율로 부분입체이성질체의 신/안티(syn/anti)형 화합물에서 얻은다. 부분입체이성질체는 염기 또는 그들의 염의 분별결정(fractional crystallization) 또는 LC 또는 속성 크로마토그래피(flash chromatography)와 같은 크로마토그래피 기술을 포함하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 통상적인 기법에 의하여 분리될 수 있다. 부분입체이성질체의 2가지 모두를 위하여, 화학식Ⅰ 의 (+) 거울상이성질체는 J. Jacques, 등, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981에서 설명된 것과 마찬가지로 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 기술 및 절차를 사용하여 (-) 거울상이성질체로부터 분리될 수 있다. 예를 들면, 에탄올/아세톤니트릴 및 키랄팩 AD 패킹(Chiralpak AD packing)과 같은 적절한 유기용매와의 키랄 크로마토그래피, 20 마이크론은 또한 거울상이성질체의 분리에 효과적으로 활용될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 유기염기(free base), 그들의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체는 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 표준 조건하에서 대응하는 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 예를 들면, 화학식 Ⅰ의 유기염기(free base)는 메탄올과 같은 적절한 유기용매에서 용해되고, 예컨대 말레산이나 옥살산의 당량, 예컨대 히드로클로로산이나 메탄술폰산의 1 또는 2당량으로 처리되고, 다시 진공상태에서 농축되어 대응하는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 잔여물은 다시 메탄올/디메틸 에테르와 같은 적절한 유기용매 또는 유기용매 혼합물로부터 재결정됨으로써 정제될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 N-산화물은 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 간단한 산화절차에 의하여 합성될 수 있다. 산화절차는 P. Brougham 등 (Synthesis, 1015-1017, 1987)에 설명되어 있으며, 이는 피페라진 고리의 2개의 질소가 구별되도록 하고, N-산화물 및 N,N'-이산화물을 수득가능하게 한다.
조합치료
특정 실시예에서, 요로장애는 추가적인 5-HT1A 길항제 또는 수용체의 하나 또는 그 이상의 추가적인 군의 길항제와의 조합에서 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여함으로써 치료된다. 선호되는 실시예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 α1-아드레날린성 수용체, 또는 무스카린성 수용체의 길항제와 조합되어 투여된다.
다른 실시예에서, 하부 요로장애는 COX1와 COX2 동위효소를 저해하거나 또는 COX2 동위효소가 선택되어 질 수 있는 사이클로옥시제나제 효소(cyclooxygenase enzyme)의 하나 또는 그 이상의 억제제, 및 그것의 산화질소 공여체(donor) 유도체와 조합하여 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 치료된다.
화학식 Ⅰ의 화합물과 조합되어 투여하는 것을 위해 항무스카린성 약물의 예는 옥시부티닌(oxybutynin), 톨테로딘(Tolterodine), 다리페나신(darifenacin), 및 테미버린(temiverine)이다.
화학식 I의 화합물은 BPH와의 관련이 있는지 여부에 관계없이 하부 요로의 징후들의 요법을 위해 α1-아드레날린성 길항제와 조합되어 투여될 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물과 조합되어 투여되는 것을 위한 적절한 바람직한 α1-아드레날린성 길항제는, 예를 들면, 프라조신(prazosin), 독사조신(doxazosin), 테라조신(terazosin), 알푸조신(alfuzosin) 및 탐술로신(tamsulosin)이다. 화학식 Ⅰ의 화합물과 조합되어 투여하기 위한 적절한 추가적인 α1-아드레날린성 길항제는 미국 특허번호. 5,990,114; 6,306,861; 6,365,591; 6,387,909; 및 6,403,594호에 설명되어져 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물과의 조합되어 투여되는 5-HT1A 길항제의 예는 Leonardi 등, J. Pharmacol. Exp. Ther. 299: 1027-1037, 2001 (e.g., Rec 15/3079), 미국특허 제 6,071,920호에서 찾을 수 있으며, 다른 페닐피페라진 유도체들은 WO 99/06383와 2002년 10월 7일 출원된 미국특허출원 제 10/266,088호 및 제 10/266,104호에 기재되어 있다. 추가적인 5-HT1A 길항제는 DU-125530, 미국특허 제 5,462,942호에 개시된 관련 화합물, 로발조탄(robalzotan) 및 WO 95/11891에 개시된 관련화합물을 포함한다.
화학식 Ⅰ의 화합물과의 조합되어 투여되는 선택적인 COX2 억제제의 예시는, 제한되지는 않지만, 니메술리드(nimesulide), 멜록시캄(meloxicam), 로페콕시브(rofecoxib), 셀레콕시브(celecoxib), 파레콕시브(parecoxib), 발데콕시브(valdecoxib)이다. 선택적인 COX2 억제제의 추가적인 예는, 제한된 것은 아니지만, 미국특허 6,440,963에 설명되어 있는데, 이에 한정되는 것은 아니다. 비-선택적인 COX1-COX2 억제제의 예시는, 제한된 것은 아니지만, 아세틸살리실산, 니프루믹산(niflumic acid), 엔페나믹산(enfenamic acid), 메클로페나믹산(meclofenamic acid), 톨페나믹산(tolfenamic acid), 티아프로페닉산(thiaprophenic acid), 이부프로펜(ibuprofen), 나프로젠(naproxen), 케토프로펜(ketoprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 푸르프로펜(furprofen), 인도메타신(indomethacin), 아세메타신(acemethacin), 프로글루메타신(proglumethacin), 케토롤락(ketorolac), 디클로페낙(diclofenac), 에토돌락(etodolac), 술린닥(sulindac), 펜티아작(fentiazac), 테노시캄(tenoxicam), 로노시캄(lornoxicam), 신노시캄(cynnoxicam), 이부프로잠(ibuproxam), 나부메톤(nabumetone), 톨메틴(tolmetin), 암톨메틴(amtolmetin)이다. 따라서, 상기 억제제의 각각은 화학식 Ⅰ의 화합물과 조합되어 투여되는 COX 억제제의 제한되지 않은 예시들이다.
화학식 Ⅰ의 화합물과 조합되어 투여되는 COX 억제제의 유도체의 예는 생체내에서 NO를 배출할 수 있는 WO 98/09948에 기재되어 있는 질산염(니트로옥시) 또는 아질산염기를 갖는 COX 억제제의 유도체이다.
약학적 조성물
본 발명은 나아가 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, N-피페라진 산화물, 결정 형태, 수화물, 용매화합물, 활성 대사물질 또는 그들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 약학적 조성물은 또한 약학적으로 허용가능한 담체또는 희석제와 같은 선택적인 첨가물, 항료, 감미료, 방부제, 염료, 결합제, 부유제, 착색제, 분쇄제, 첨가제, 희석제, 윤활유, 흡수강화제, 살균제 및 그와 동종의 것, 안정제, 가소제, 식용기름, 또는 상기 첨가제의 두개 또는 그 이상의 어떠한 조합물을 포함한다.
적절한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제는, 제한된 것은 아니지만, 에탄올, 물, 글리세롤, 아로에 베라 젤(aloe vera gel), 알라토인, 글리세린, 비타민A 및 비타민E 오일, 미네랄 오일, 인산염완충식염수(phosphate buffered saline), PPG2 미리스틸 프로피오네이트(PPG2 myristyl propionate), 마그네슘 카보네이트, 포타슘 포스페이트, 야채기름, 동물기름 및 소케탈을 포함한다.
적절한 결합제는, 제한된 것은 아니지만, 녹말, 젤라틴, 글루코오스, 수크로즈 및 락토오즈와 같은 천연당, 옥수수 감미료, 아카시아, 트래거캔스 고무, 식물성 검(vegetable gum), 알긴산나트륨(sodium alginate), 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 및 그와 동종의 것과 같은 합성고무를 포함한다.
적절한 분쇄제는, 제한된 것은 아니지만, 옥수수 녹말, 메틸 셀룰로오즈, 우뭇가사리, 벤토나이트, 쟌탄검 및 그와 동종의 것을 포함한다.
적절한 윤활유는, 제한된 것은 아니지만, 소듐 올리에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 및 그와 동종의 것을 포함한다.
적절한 부유제는, 제한된 것은 아니지만, 벤토나이트를 포함한다.
적절한 분산제 및 부유제는, 제한된 것은 아니지만, 야채성 검, 트래거캔스 검, 아카시아, 알긴산, 덱스트란, 소듐 카르복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈 및 젤라틴과 같은 합성검 및 천연검을 포함한다.
적절한 식용기름은, 제한된 것은 아니지만, 목화씨기름, 참깨기름, 코코넛기름, 땅콩기름을 포함한다.
추가적인 첨가제의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 소르비톨, 탈크, 스테아린산, 제2인산칼슘을 포함한다.
단위 복용 형태
약학적 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 큰 환약(boluse), 분말, 과립, 무균 비경구액(sterile parenteral solution), 무균 비경구 서스펜션(sterile parenteral suspension), 무균 비경구 에멀션(sterile parenteral emulsion), 엘릭시르(elixir), 팅크제(tincture), 정량식 에어로졸(metered aerosol) 또는 액체 스프레이, 점적약(drop), 앰풀(ampoule), 자기주사장치(autoinjector device) 또는 좌제(suppository)와 같은 단위 복용 형태로 제조될 수 있다. 단위 복용 형태는 경구, 비경구, 비강내(intranasal), 설하(sublingual) 또는 직장(rectal) 투여를 위하여, 또는 흡입 또는 취입(insufflation), 경피 패치(transdermal patch) 및 동결건조 조성물(lyophilized composition)에 의한 투여를 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, 활성성분의 전신적인 유효성을 가져오는 어떠한 활성성분이라도 사용될 수 있다. 바람직하게는 단위 복용 형태는 경구 복용 형태이고, 가장 바람직하게는 고형 경구 복용형태이다; 따라서 바람직한 복용 형태는 정제, 알약 및 캡슐이다. 그러나, 비경구 제제도 또한 바람직할 수 있다.
고형 단위 복용 형태는 본 발명의 활성제(active agent)와 약학적으로 허용가능한 담체 및 전술한 어떤한 다른 바람직한 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 혼합물은 바람직하게는 본 발명의 활성제의 균질한 혼합물이 얻어지고 담체 및 다른 어떤 바람직한 첨가제가 형성될 때까지, 즉 활성제가 조성물 전체를 통하여 분산될 때까지 혼합된다. 이 경우, 조성물은 건성 또는 습성 과립형태로서 형성될 수 있다.
복형 형태는, 예를들면, "즉각적인 방출(immediate release)" 복용 형태로 나타낼 수 있다. "즉각적인 방출" 복용 형태는 전형적으로 약품용해 테스트, 즉, 미국약전 표준 <711>로 시험할 때 30-60분내에 활성성분의 최소한 60%-90%를 방출하는 정제로 나타낼 수 있다. 바람직한 실시예에서, 즉각적인 복용 형태는 약 45분내에 활성성분의 75%를 방출한다.
복용 형태는 또한, 예를들면, "제어방출형(controlled release)" 복용 형태로 나타낼 수 있다. "제어된(controlled)", "유지된(sustained)" "연장된(extended)", "시간감소(time release)" 복용 형태는 활성제가 일반적으로는 분, 시간 또는 하루의 순서로, 전형적으로는 약 60분에서 약3일의 범위인 시간을 초과하여 확인할 수 있고 조종할 수 있는 비율로, 운반체(delivery vehicle)를 소화관으로 들어가게하거나 또는 위액과 접촉하여 즉각적으로 분산되는 것보다는 놓아줄 때 일어나는 활성제 전달의 형태를 설명하는 동등한 용어이다. 제어된 방출비율은 다수의 요소의 기능에 따라 변화될 수 있다. 제어된 방출에서의 전달의 비율에 영향을 주는 요소는 입자크기, 조성, 다공성, 전하구조(charge structure), 및 운반체 및 활성성분(들)의 수화(水和) 정도, 환경(운반체에 대해 내부적이거나 외부적인)의 산성도, 및 생리학적인 환경, 즉, 소화관을 따라 있는 특정한 위치에서의 활성제의 용해도를 포함한다. 제어된 방출 형태의 용해 테스트를 위한 전형적인 매개변수는 미국 약전표준 <724>에서 찾을 수 있다.
따라서 복용 형태는 다중상의 상태(multiphasic stage)에서 활성제를 전달하도록 제조될 수 있는데, 활성성분의 첫번째 부분(fraction)이 제 1 비율로 방출되고 활성제의 적어도 두번째의 부분이 제 2 비율로 방출되는 것에 의한다. 바람직한 실시예에서, 복용 형태는 이상성(biphasic) 방법에서 활성제를 전달하는 것으로 제조할 수 있으며, 이는 첫번째 "즉각적인 방출형 상(immediate release phase)"과 두번째 "제어방출형 상(controlled release phase)"으로 구성되어 있는데, 첫번째 "즉각적인 방출형 상(immediate release phase)"에서 상기 활성성분의 분류는 즉각적인 방출 복용 형태를 위해 전술한 비율로 전달되며, 두번째 "제어방출형 상(controlled release phase)"에서 상기 활성성분의 잔여물은 제어된 방출 복용 형태를 위해 전술한 대로0 제어된 방출 방법으로 방출된다.
정제 또는 알약은 코팅되거나 그렇지 않으면 작용이 지체되거나 지속시키도록 하는 제어방출형(controlled release) 및 지연방출형(delayed release) 단위 복용 형태와 같은 단위 복용 형태로 형성하도록 제조될 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 알약은 내부 복용 및 외부 복용 성분을 포함할 수 있고, 후자는 층의 형태 또는 전자를 감싸는 외피 형태로 이루어질 수 있다. 두 성분은, 위에서의 분해 억제를 도와주고 내부성분을 손상되지 않고 십이지장으로 통과하게 하거나 방출을 지연시킬 수 있게 하는 장용성층(enteric layer)에 의해 분리되어 있다.
활성제의 방출을 제어하는 생분해성 고분자에는 폴리락틱산(polylactic acid), 폴리엡실론 카프로락톤(polyepsilon caprolactone), 폴리히드록시부트릭산(polyhydroxybutyric acid), 폴리오르소에스테르(polyorthoester), 폴리아세탈(polyacetal), 폴리디히드로피란(polydihydropyran), 폴리시아노아크릴레이트(polycyanocrylate) 및 히드로겔(hydrogel)의 가교되거나 양친매성인(amphipathic) 블럭공중합체가 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
액체 복용 형태에 대하여, 활성 물질 또는 이들의 생리적으로 허용가능한 염은 가용화제, 유화제 또는 다른 보조제와 같은 일반적으로 사용되는 물질과 선택적으로 같이 용해되거나, 부유하거나 또는 에멀션화될 수 있다. 활성 조합물(active combination) 및 이에 상응하는 생리적으로 허용가능한 염에 대한 용매에는 물, 생리식염수 또는 예를 들면, 에탄올, 프로판디올 또는 글리세롤과 같은 알코올이 포함될 수 있다. 부가적으로, 글루코오스 또는 만니톨 용액과 같은 당용액(sugar solution)을 사용할 수 있다. 언급된 여러종류 용매의 혼합물도 또한 본 발명에 사용될 수 있다.
경피 복용 형태 또한 본 발명에서 고려된다. 경피 형태는 유류저장(fluid reservoir) 또는 점착약물(drug-in-adhesive) 매트릭스 시스템 중 어느 하나를 사용하는 확산 경피시스템(경피패치)일 수 있다. 다른 경피 복용 형태에는, 국소겔(topical gel), 로션, 연고, 경점막 시스템 및 장치, 및 전극약물(iontophoretic)(전기적 확산) 전달 시스템이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 경피 복용 형태는 본 발명의 활성제의 지연방출 및 서방(sustained release)형태에 대하여 사용될 수 있다.
비경구 투여, 특히 주사에 의한 방법에 대한 본 발명의 약학적 조성물 및 단위 복용 형태는 전술한 대로 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것이 바람직하다. 바람직한 액체 담체는 야채유이다. 주사는, 예를 들면, 정맥, 경막외(epidural), 지주막하(intrathecal), 근육내, 관내(intraluminal), 기관내(intratracheal) 또는 피하(subcutaneous)일 수 있다.
활성제는 또한 소형 단일박막 소포(unilamellar vesicle), 대형 단일박막 소포 및 다중박막 소포와 같은 리포솜 전달계의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine)과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 활성제는 또한 목표약물 담체와 같은 가용성 고분자와 커플링될 수 있다. 그러한 고분자에는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀(polyhydroxypropylmethacrylamidophenol), 폴리히드록시에틸아스파타미도페놀(polyhydroxyethylaspartamidophenol), 및 팔미토일(palmitoyl) 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시폴리리신 (polyethylenoxypolylysine)이 포함되나 이에 한정되지는 않는다.
투여
본 발명의 약학적 조성물 또는 단위 복용 형태는 경구 및 소화관내, 정맥, 근육내 피하, 경피, 경점막(직장 및 구강을 포함하여)과 같은 다양한 루트 및 흡입 루트를 통하여 투여될 수 있다. 바람직하게는, 경구 또는 경피루트가 사용된다(즉, 각각 고형 또는 액체 제제 또는 피부 패치와 같이).
본 발명의 유효량을 포함하는 약학적 조성물 또는 단위 복용 형태는, E. J. McGuire in "Campbell's UROLOGY", 5판 616-638, 1986, W.B. Saunders Company에 기술된 하부요로 신경근 장애의 치료에 필요한 경우에, 동물, 바람직하게는 인간 및 5-HT1A 수용체 기능 손상에 관련된 어떠한 생리학적 기능장애에 의해 영향을 받는 환자들에게도 투여될 수 있다. 그러한 기능장애에는 우울, 불안, 섭식장애, 성기능장애, 중독 및 관련 문제와 같은 중추신경계 장애가 제한없이 포함된다.
여기 사용된대로, "유효량(effective amount)"이라는 용어는 적어도 하나의 증상 또는 특정 장애의 매개변수의 상당한 개선을 가져오는 양을 의미한다. 바람직한 실시예에서, 화합물은 긴급뇨, 방광과민증, 증가된 빈뇨, 감소된 소변순응도(감소된 방광 저장용적), 방광염(간질성 방광염을 포함하여), 실금, 소변 유출, 유뇨증, 배뇨장애, 지뇨 및 방광을 비우는데 있어서의 장애를 치료하거나, 또는 세로토닌계 기능장애(발작, 상해, 치매와 관련된 포유동물(특히 인간)에서의 불안, 우울, 긴장항진증, 수면-각성 주기 장애, 섭식 행동, 성기능 및 인지장애)에 기인하고, 주의력결핍(ADHD), 약물중독, 약물금단성, 과민성대장증후군에 관련된 과다활동(hyperactivity)으로부터의 신경학적 발달, 장애에 기인한 중추신경계 장애를 치료한다.
본 발명의 약학적 조성물 또는 단위 복용 형태는 특정 환자에 대한 독성 또는 부작용을 최소화하는 반면 최적의 활성을 얻기 위해 전술한대로 주어진 가이드라인의 견지에서 관례적인 실험에 의해 정의된 복용 및 투여 처방계획(regimen)에 따라 투여될 수 있다. 그러나, 치료상 처방계획의 그렇게 미세한 조정은 본 명세서에서 주어진 가이드라인의 견지에 비추어 보면 관례적인 것이다.
본 발명의 활성제 복용은 기저질환 상태, 개인의 상태, 체중, 성별 및 연령, 및 투여방식과 같은 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다. 장애 치료에 대한 유효량은 본 발명의 본 발명이 속하는 기술분야에서의 당업자에게 공지된 실험방법, 예를 들면 투여의 복용 및 회수의 매트릭스를 만들고 매트릭스의 각 점에서의 실험단위 또는 피실험자 집단의 비교등을 통하여 쉽게 결정될 수 있다. 환자에 투여될 정확한 양은 장애의 상태 및 경중도 및 환자의 신체상태에 따라 달라질 것이다. 어떤 증상 또는 매개변수의 상당한 개선은 당업자에 의해 결정될 수 있고 또는 환자가 내과의사에게 보고할 수 있다. 요로 장애의 어떤 증상이나 지표의 임상적으로 또한 통계적으로 상당한 감쇠(attenuation)는 본 발명의 범위내에 있다는 것을 이해할 것이다. 임상적으로 상당한 감쇠 또는 개선은 환자 및/또는 내과의사에 대하여 지각할 수 있는 것을 의미한다.
예를 들면, 한 환자가, 예를 들면, 긴급뇨 및 과도하게 빈번한 배뇨(urination) 또는 둘 다와 같은 동시에 여러 배뇨장애증상으로 고통받을 수 있고, 및 이것들은 본 발명의 방법을 사용하여 감소될 수 있다. 실금의 경우, 소변의 빈뇨 또는 원치 않는 배뇨의 감소를 본 치료방법의 유익한 효과로서 고려될 수 있다.
투여될 활성제는 약 0.01내지 약 25 mg/kg/day의 범위로, 바람직하게는 약 0.1내지 약 10 mg/kg/day의 범위에서 및 가장 바람직하게는 0.2내지 약 5 mg/kg/day의 범위의 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적제제는 장애를 치료하는데 유효한 활성제의 양을 포함할 필요가 없는데, 왜냐하면 그러한 유효량은 약학적제제의 1회 복용량을 다수 투여하여 도달할 수 있기 때문이라는 것을 알 수 있을 것이다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 화합물은 캡슐 또는 정제로 제조되는데, 바람직하게는 본 발명의 화합물을 50 mg내지 200 mg 포함하고, 바람직하게는 1일 총 복용량으로 50 mg내지 400 mg, 바람직하게는 150 mg내지 250 mg 및 가장 바람직하게는 약 200 mg이 5-HT1A 수용체 리간드 치료하에 요실금 및 기능장애를 경감하기 위해 환자에게 투여된다.
비경구 투여용 약학적 조성물은 전체 약학적 조성물 100 % 중량에 기초하여 본 발명의 활성제를 약 0.01 중량%내지 약 100 중량%로 포함한다.
일반적으로, 경피 복용 형태는 복용 형태의 100% 총 중량에 대하여 활성제를 약 0.01중량%내지 약 100중량%로 포함한다.
약학적 조성물 또는 단위 복용 형태는 1일 단일 복용량만큼 투여될 수 있고, 또는 1일 총 복용량은 복용량의 분할량만큼 투여될 수 있다. 또한, 장애의 치료를 위한 또다른 화합물의 공동-투여 또는 연속 투여도 바람직할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 하부요로 징후의 치료를 위하여, 더 많은 항무스카린성 약제, α1-아드레날린성 길항제, 5-HT1A 수용체 길항제 또는 그것의 COX 억제제 유도체 또는 NO방출 억제제와 조합되어 투여될 수 있다. 항무스카린성 약제, α1-아드레날린성 길항제, 5-HT1A 수용체 길항제 또는 그것의 COX 억제제 유도체 또는 NO방출 억제제의 예시들은 전술한 것이고, 제한되지 않는다.
화합물이 개별 복용 제제(separate dosage formulation)인 경우의 조합 치료(combination treatment)에 대하여, 화합물은 동시에 투여되거나, 또는 각각이 개별적으로 엇갈린 시간에 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 오전에 투여되고 항무스카린성 화합물은 저녁에 투여되거나 또는 이와 반대로도 가능하다.추가 화합물도 또한 특정 시간간격으로 투여될 수 있다. 투여의 순서는 환자의 연령, 체중, 성별 및 건강 상태를 포함한 다양한 요인에 의존할 것이다; 치료될 장애의 경중도 및 병인학(aetiology), 투여루트, 환자의 신장기능 및 간장기능, 환자의 치료력(treatment history), 및 환자의 반응. 투여 순서의 결정은 미세-조정될 수 있고, 그러한 미세-조정은 본 명세서에 주어진 가이드라인의 견지에 비추어 관례적인 것이다.
치료를 위한 방법
이론에 구속되고자 하는 의도는 없으나, 5-HT1A 수용체 길항제의 투여는 배뇨(排尿)를 제어하는 척수반사 및/또는 대뇌피질 기제(cortical mechanism)의 불필요한 활성을 방지한다고 알려져 있다. 따라서, 넓은 범위의 하부요로 신경근 기능장애를 본 발명의 화합물을 사용하여 치료할 수 있다고 고려되는데, 이는 제한없이 배뇨장애, 실금 및 유뇨증(방광과민증)을 포함한다. 배뇨장애에는 빈뇨, 야간 빈뇨, 긴급뇨, 감소된 소변순응도(감소된 방광 저장 용적), 방광을 비우는데 있어서의 어려움등이 포함되는데, 즉 차선(suboptimal) 용량의 소변이 배뇨(排尿) 중 배출된다. 실금 증후군에는 스트레스성 실금, 긴급뇨 실금 및 유뇨증 실금, 복합적 형태의 실금 또한 포함된다. 유뇨증은 야간에 또는 수면중에 비자발적인 소변유출을 의미한다.
본 발명의 화합물은 세로토닌계 기능장애에 기인한 중추신경계의 치료에도 또한 유용할 수 있다.
다음의 실시예는 상기에서 일반적으로 설명한 것처럼 화학식Ⅰ 의 화합물의 전형적인 합성을 나타낸다. 이러한 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지 어떤 식으로든 제한하려고 하는 것은 아니다. 시약 및 출발물질은 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자가 쉽게 얻을 수 있는 것이다.
실시예 1
1-[4-시클로헥실-3-(2-플루오로페닐)-4-메톡시부틸]-4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐]-피페라진
1-시클로헥실-2-(2-플루오로페닐)에타논 (화합물 1a)
0℃에서 혼합된 36ml의 2-플루오로벤질아연 클로라이드(테트라히드로퓨란 내에서 0.5M 용액) 및 0.008g의 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (Ⅱ)의 혼합물에, 2.14ml 시클로헥산카르보닐 클로라이드가 주사기를 통하여 점적법식(dropwise)으로 첨가된다. 그 후, 반응 혼합물은 4시간동안 교반되고, 염화 암모늄(25ml)의 수용성 포화용액에 넣어 냉각되며, 20ml의 EtOAc으로 추출해내었다. 이를 건조시키고 (Na2SO4) 진공상태에서 건조상태까지 증발시켜, 더이상의 정제과정없이 다음의 단계에서 사용될 수 있는 조물질의 형태로 제목의 화합물의 3.52g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.10-2.05 (m, 10H), 2.47 (tt,1H), 3.77 (s, 2H), 6.97-7.32 (m, 4H)
4-시클로헥실-4-옥소-3-(2-플루오로페닐)-부티르알데히드 디에틸 아세탈 (화합물 1b)
136ml의 톨루엔 내의 5.02g의 화합물 1a의 용액을 환류하에서 가열하여 물을 제거하여 35ml의 톨루엔을 회수한다. 그 후, 3.18g의 칼륨 터트-부톡시드를 첨가하고 환류하에서 교반을 30분동안 계속한다; 반응 혼합물은 80℃에서 냉각되고, 4.27ml의 2-브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈이 첨가된다. 환류하에서 18시간 이 진행된 후, 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고, 염화 암모늄의 수용성 포화용액(30ml)에서 냉각되고, 30ml의 EtOAc로 추출해내었다. 추출물은 건조되어(Na2SO4) 진공상태에서 건조상태까지 증발시키고, 조물질을 속성 크로마토그래피(석유 에테르-EtOAc 92.5:7.5)에 의해 정제하여 2.97g의 순수한 제목의 생성물(pure title product)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.00-2.10 (m, 17H), 2.20-2.52 (m, 2H), 3.30-3.72 (m, 4H), 4.25-4.45 (m, 2H), 6.90-7.35 (m, 4H)
4-시클로헥실-3-(2-플루오로페닐)-4-히드록시부티르알데히드 디에틸 아세탈
높은 TLC Rf 부분입체이성질체 (화합물 1c)
및
4-시클로헥실-3-(2-플루오로페닐)-4-히드록시부티르알데히드 디에틸 아세탈 낮은 TLC Rf 부분입체이성질체
0℃에서 교반된 25ml의 MeOH내의 0.84g의 화합물 1b 용액에, 0.095g의 NaBH4가 첨가되고, 혼합물은 5시간동안 실온에서 교반되었다. 용매는 증발시키고 반응 조물질은 H2O (15 ml)로 용해시켜, EtOAc (2 x 15ml)로 추출되었다. 유기층은 분리되고, 소금물(brine)(2 x 15ml)로 세척되고, 건조되어(Na2SO4) 진공상태에서 건조상태까지 증발시켜 조물질을 얻어, 속성 크로마토그래피(92:8에서 85:15까지의 범위를 갖는 석유에테르-EtOAc)로 정제하여 화합물 1c(높은 Rf)(0.56 g, 63 %) 및 낮은 Rf(4.8%)를 갖는 상응하는 화합물을 얻었다.
1c: 1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.90-1.35 (m, 12H), 1.50-1.95 (m, 5H 및 OH), 2.00-2.10 (m, 2H), 3.25-3.75 (m, 6H), 4.25 (t, 1H), 6.95-7.30 (m, 3H), 7.40-7.55 (m, 1H)
4-시클로헥실-3-(2-플루오로페닐)-4-메톡시부티르알데히드 디에틸 아세탈 (화합물 1d)
실온에서 교반된 2ml의 무수 DMF 내의 0.514g의 화합물 1c 용액에, 60% NaH 0.091g이 첨가되었다. 반응혼합물은 실온에서 1시간동안 교반되었고, 그 후 0.142ml의 메틸요오드가 첨가되었고, 결과 혼합물은 2시간동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물은 물(30ml)에 부어, 2 x 20 ml의 EtOAc으로 추출해내었다. 이는 세척되고, 건조되어(Na2SO4) 진공상태에서 건조상태까지 증발시켜, 더이상의 정제과정없이 다음의 단계에서 사용될 수 있는 조물질의 형태로 제목의 화합물을 0.50g 얻었다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.90-1.40 (m, 12H), 1.50-1.90 (m, 5H), 1.92-2.20 (m, 2H), 3.05 (t, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.20-3.70 (m, 5H), 4.05-4.18 (m, 1H), 6.90-7.20 (m, 3H), 7.40-7.55 (m, 1H)
4-시클로헥실-3-(2-플루오로페닐)-4-메톡시부티르알데히드 (화합물 1e)
0.502g의 화합물 1d, 50% 수용성 트리플루오로아세트산 3.5ml, 및 7 ml의 CH2Cl2 혼합물이 실온에서 2시간동안 교반되고, CH2Cl2 8ml로 희석되었다. 유기층은 분리되었고, 소금물(2 x 15ml)로 세척되고, 건조되어(Na2SO4) 진공상태에서 건조상태까지 증발시켜, 더이상의 정제과정없이 다음의 단계에서 사용될 수 있는 조물질로 제목의 화합물(0.365g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.95-1.40 (m, 6H), 1.41-2.00 (m, 5H), 2.65-2.95 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.35, 3.37(2s, 3H), 3.70-3.90 (m, 1H), 6.90-7.25 (m, 3H), 7.40-7.55 (m, 1H), 9.65 (s, 1H)
1-[4-시클로헥실-3-(2-플루오로-페닐)-4-메톡시부틸]-4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐]-피페라진
0.212g의 화합물 1e, 0.237 g의 1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐]-피페라진·HCl, 0.24g의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 0.11ml의 AcOH 및 6ml의 CH2Cl2의 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하고, 하룻밤동안 방치하고, 20%의 수용성 Na2CO3를 사용하여 알카리화하였다. 유기층은 분리되었고, 소금물(2 x 30ml)로 세척되고, 건조되어(Na2SO4) 진공하에서 건조상태까지 증발시켜 조물질(0.46g)을 얻어 속성 크로마토그래피(석유에테르-EtOAc 7:3)로 정제하여 제목의 화합물(0.25 g; 62%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.95-1.30 (m, 6H), 1.55-2.50 (m, 9H), 2.45-270 (m, 4H), 3.00-3.20 (m, 5H), 3.20-3.38 (m, 4H), 435 (q, 2H), 6.85-7.20 (m, 7H), 7.40-7.55 (m, 1H)
실시예 2
1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-[4-옥소-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-펜틸]-피페라진
1-(2-트리플루오로메톡시페닐)-프로판-2-온 (화합물 2a)
1-(2-트리플루오로메톡시)-벤즈알데히드 1.9 g, EtOH 4 ml, 96% 2-니트로에탄 1.3 ml 및 n-부틸아민 0.10 ml의 용액을 18시간동안 환류하에서 교반하였다. 그 후, H2O로 희석하고, EtOAc (2x30 ml)로 추출하였으며, H2O (2x30 ml) 및 소금물로 세척하고, 건조시켜 (Na2SO4) 진공상태에서 증발시켜서 2.47 g의 오렌지및 오일을 얻어 속성 크로마토그래피(PE-EtOAc 100:5)로 정제하였다. 수집된 부분을 증발시켜 옅은 노란색 오일형태의 2-니트로-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-프로프-2-엔을0.60g 얻었다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 2.35 (s, 3H), 7.30-7.55 (m, 4H), 8.10 (s,1H)
앞에서 얻은 화합물 1.6g, Fe(ClO4)3 0.024 g, Fe 3.0 g, H2O 6 ml의 혼합물을 환류하에서 가열하고, 7.5시간동안 교반하였다. 실온에서 하룻밤동안 방치한 뒤에 37% HCl 2.80ml을 첨가하고, 1시간동안 가열하였다. 냉각한 뒤, 혼합물은 EtOAc (3x40 ml)로 추출시켰으며, 건조시켜(Na2SO4) 진공하에서 증발시켜, 오렌지빛 오일의 형태로 제목의 화합물(1.28 g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 2.22 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 7.15-7.40 (m, 4H)
4-옥소-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-펜탄알 디에틸 아세탈 (화합물 2b)
무수물 DMF 10ml 내의 60% NaH 오일 분산제의 1.87g의 서스펜션에 질소증기하에서 6분동안 점적법식으로 첨가하고, 15ml DMF내의 화합물 2a의 용액 및 반응 혼합물은 3시간동안 실온에서 교반하였다. 하룻밤동안 방치하고 5ml DMF내의 2-브로모아세탈알데히드 디에틸 아세탈(97%) 0.447g을 첨가하고; 혼합물은 실온에서 30분동안 교반되었으며 그후 80℃에서 3시간동안 교반되었다. 그 후에, 혼합물을 H2O (250 ml)로 희석하고, HCl 2N로 산성화하였으며, Et2O (3x50 ml)로 추출하고, H2O (40 ml)로 세척한 후, 건조하여(Na2SO4) 진공에서 추출하여, 조물질(갈색을 띤 오일)을 얻어, 속성 크로마토그래피(PE - EtOAc 100:2)로 정제하여 누르스름한 오일의 형태로 화합물 2b를 1.44g 얻었다.
1H-NMR(CDCl 3 , δ): 1.08-1.32 (m, 6H), 1.75-1.95 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.35-2.60 (m, 1H), 3.20-3.80 (m, 4H), 4.20-4.40 (2H), 7.15-7.35 (4H)
4-옥소-3-(2-트리플루오로메톡시헥실)-펜탄알 (화합물 2c)
제목의 화합물은 화합물 1d대신 화합물 2b를 출발물질로 사용하는 것 이외에는, 화합물 1e에 대하여 기술된 방법에 따라 얻었다. 일반적인 워크-업(work-up) 절차를 거쳐, 제목의 화합물을 얻었고(99%) 다음단계에서 더 이상의 정제없이 사용되었다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 2.12 (s, 3H), 2.58 (dd, 1H), 3.40 (dd, 1H), 4.61 (dd, 1H), 7.11-7.40 (m, 4H), 9.75 (s, 1H)
1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-[4-옥소-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-펜틸]-피페라진
제목의 화합물은 출발물질로써 화합물 1e 대신 화합물 2c를 사용하고, 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)-페페라진 대신 1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진을 사용하는 것 이외에는 실시예1의 화합물에 대하여 기술된 절차에 따라 얻었다. 속성 크로마토그래피(PE - EtOAc 7:3)로 정제하여 제목의 화합물(60%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.65-1.85 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.25-2.45 (m, 3H), 2.50-2.70 (m, 4H), 2.85-3.10 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.15-4.31 (m, 1H), 6.50-6.68 (m, 2H), 6.78-6.90 (m, 1H), 7.20-7.35 (m, 4H)
실시예 3
1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-[4-히드록시-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-펜틸]-피페라진
제목의 화합물은 화합물 1b대신 실시예2의 화합물을 출발물질로 사용하는 것 이외에는 화합물 1c에 대하여 기술된 방법에 따라 합성하였다. 일반적인 워크-업(work-up) 절차를 거쳐, 제목의 화합물을 분리하였고(93.1%) LC에 의하여 부분입체이성질체의 혼합물(RS;SR-RS, RS 78.8 :20.5)이라는 특성을 확인하였다. LC 순도: 98.6%
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.95; 1.07 (2d, 3H), 1.80-2.10 (m, 2H), 2.35-2.50 (m, 2H), 2.60-2.85 (m, 4H), 2.92-3.18 (m, 4H), 3.18-3.35 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.00-4.20 (m, 1H), 4.60-6.10 (b, 1H), 6.50-6.70 (m, 2H), 6.78-6.95 (m, 1H), 7.15-7.35 (m, 3H), 7.60-7.75 (m, 1H)
실시예 4
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-[4-옥소-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-펜틸]-피페라진
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1e대신 화합물 2c를 사용하였고 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)-피페라진대신 1-(2,3-디히드로-1,4-벤토디옥신-5-일)-피페라진을 사용하는 것 이외에는 실시예1의 화합물에 대하여 기술한 절차에 따라 얻었다. 속성 크로마토그래피(PE - EtOAc 7:3)로 정제하여 제목의 화합물 (33%)를 얻었다. 오일.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.65-1.85 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.25-2.40 (m, 3H), 2.50-2.70 (m, 4H), 2.90-3.15 (m, 4H), 4.18-4.40 (m, 4H), 6.48-6.65 (m, 2H), 6.70-6.82 (m, 1H), 7.20-7.35 (m, 4H)
실시예 5
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-[4-히드록시-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-펜틸]-피페라진
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1b 대신 실시예 4의 화합물을 사용하는 것 이외에는 화합물 1c에 대하여 기술한 방법에 따라 합성하였다. 일반적인 워크-업(work-up) 절차를 거쳐, 제목의 화합물을 분리하였고(92.7%) LC에 의하여 부분입체이성질체의 혼합물(RS,SR-RS,RS 72.9 :19.4)로써 특성화되었다. LC 순도: 92.3%.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.95; 1.07 (2d, 3H), 1.80 2.15 (m, 2H), 2.30-2.50 (m, 2H), 2.60-2.85 (m, 4H), 3.00-3.20 (m, 4H), 3.20-3.40 (m, 1H), 4.00-4.15 (m, 1H), 4.15-4.40 (m, 4H), 4.60-6.20 (b, 1H), 6.45-6.65 (m, 2H), 6.65-6.85 (m, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.60-7.75 (m, 1H)
실시예 6
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-[4-히드록시-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-헥실]-피페라진
2-알릴-2-(2-트리플루오로메톡시페닐)아세토니트릴 (화합물 6a)
-78℃로 냉각된 THF내의 LDA의 2M 용액 2.74ml에 20ml의 THF내의 2-(2-트리플루오로메톡시페닐)아세토니트릴을 점적법식으로 첨가하였다; 혼합물을 10분동안 동일온도에서 교반하였다. 그후, 0.474ml의 알릴 브로마이드와 0.446g의 HMPTA의 혼합물을 첨가하고 반응은 2시간동안 -78℃에서 교반하였고, 자발적 발열로 실온까지 온도를 상승시킨다. 하룻밤동안 방치한 뒤, NH4Cl의 수용성 포화 용액으로 반응을 중단시켰고, 건조상태까지 증발시켰다. 조물질을 속성 크로마토그래피(PE - EtOAc 95:5)로 정제하여, 옅은 노란색 오일의 형태로 제목의 화합물을 얻었다(1.015 g).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 2.60 (t, 2H), 4.15-4.26 (m, 1H), 5.16-5.29 (m, 2H), 5.79-5.91 (m, 1H), 7.28-7.41 (m, 3H), 7.51-7.67 (m, 1H).
2-(2-트리플루오로메톡시페닐)-펜트-4-에날 (화합물 6b)
무수 톨루엔(50ml)내의 화합물 6a의 0.88g의 용액에 10분 이상 DIBAL-H (통루엔내의 2M 용액)의 4.01ml을 실온에서 점적법식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였고, 0.01 N HCl로 희석하였으며, EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였고; 결합된 추출물은 H2O로 세척하고, 건조시켰으며 (Na2SO4) 진공하에서 건조상태까지 증발시켰다. 화합물 6b를 옅은 노란색 오일의 형태로 얻었고, 더이상의 정제과정없이 다음단계에서 사용되었다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 2.49-2.68 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 1H), 4.02-4.15 (m, 1H), 5.12-5.26 (m, 2H), 5.75-5.85 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 4H), 9.75 (bs ,1H)
2-[1-[3-부테닐-1-(2-트리플루오로메톡시페닐)]]-1,3-디옥솔란 (화합물 6c)
30ml 톨루엔 내의 0.72 g 화합물 6b, 0.052 g p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트, 0.328 ml 에틸렌 글리콜의 용액을 8시간동안 환류하에서 혼합하였다. 그 후, 용매는 진공하에서 증발시켜 제거하였고, EtOAc 및 수용성 NaHCO3로 희석하고; 유기층을 분리하였으며, Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에서 건조상태까지 증발시켰다. 조물질을 속성 크로마토그래피(PE - EtOAc 95:5)로 정제하여 옅은 노란색 오일의 형태로 제목의 화합물을 얻었다 (0.85 g).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 2.39-2.51 (m, 1H), 2.52-2.79 (m, 1H), 3.46-3.57 (m, 1H) ,3.80-3.92 (m, 4H), 4.88-4.95 (m, 2H), 4.96-5.12 (m, 1H), 5.72-5.81 (m, 1H), 7.21-7.33 (m, 3H), 7.33-7-45 (m, 1H).
3-[1,3-디옥솔란-2-일]-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)]프로피온알데히드 (화합물 6d)
격렬하게 교반된 0.31 g의 화합물 6c, 10 ml의 Et2O 및 10 ml의 H2O의 이상성 혼합물(biphasic mixture)에 0.196ml의 OsO4 을 첨가하고, 그 후에 앨리쿼트내의 NaIO4 3.6g을 20분 이상에 걸쳐 첨가하였다. 6시간 이후, 유기층을 분리하였고, 수용성 층은 Et2O로 추출되었고. 결합된 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 진공하에서 건조상태까지 증발시켰다. 조물질을 속성 크로마토그래피( PE - EtOAc 8)로 정제하여 제목의 화합물 0.311g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 2.52-2.69 (m, 1H), 2.88-3.03 (m, 1H), 3.81-3.93 (m, 4H), 3.94-4.15 (m, 1H), 5.03-5.08 (m, 1H), 7.22-7.38 (m, 3H), 7.39-7-55 (m, 1H), 9.76 (bs, 1H).
1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-4-[3-(1,3-디옥솔란-2-일)-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-프로필]-피페라진 (화합물 6e)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1e대신 화합물 6d를 사용하였고, 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)-피페라진 대신 1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진을 사용하는 것 이외에는 실시예1의 화합물에 대하여 기술한 절차에 따라서 얻었다. 속성 크로마토그래피(PE - EtOAc 1:1)로 정제하여 제목의 화합물(61 %)을 얻었다. 오일.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.80-2.01 (m, 1H), 2.02-2.44 (m, 3H), 2.45-2.71 (m, 4H), 2.92-3.07 (m 4H), 3.41-3.61 (m, 1H), 3.81-3.93 (m, 4H), 4.21-4.39 (m, 4H), 5.01-5.05 (m, 1H), 6.49-6.57 (m, 2H), 6.71-6.82 (m, 1H), 7.21-7.39 (m, 3H), 7.41-7-58 (m, 1H).
1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-4-[3-포르밀-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-프로필]-피페라진 (화합물 6f)
0.12 g 화합물 6e, 0.005g 4-톨루엔술폰산 모노하이드레이트, 1ml H2O 및 7ml 다이옥산의 혼합물을 24시간동안 환류하에서 교반하였다. 그후, 용매는 진공하에서 증발에 의하여 제거하였고, 잔여물을 EtOAc 및 수용성 NaOH로 희석하고; 유기층을 분리하였으며, Na2SO4 에서 건조하였고 진공하에서 건조상태까지 증발시켰다. 옅은 노란색 오일로서 얻은 조물질은 더이상의 정제과정없이 다음단계에서 사용되었다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.79-1.99 (m, 1H), 2.25-2.49 (m, 3H), 2.50-2.71 (m, 4H), 2.91-3.12 (m 4H), 4.07-4.15 (m, 1H), 4.16-4.39 (m, 4H), 6.48-6.61 (m, 2H), 6.73-6.86 (m, 1H), 7.20-7.38 (m, 3H), 9.81 (bs, 1H).
4,4-디에톡시-2-(2-트리플루오로메톡시페닐)-부티로니트릴 (화합물 6g)
제목의 화합물은 알릴 브로마이드 대신 2-브로모아세트알데히드 디에틸을 사용한 것 이외에는 화합물 6a에 대하여 기술된 방법에 따라 합성하였다. 2시간 동안, 실온까지 자발적 발열시킨 후, 반응 혼합물은 추가 2시간동안 환류되었다. 일반적인 워크-업 절차를 거쳐, 조물질을 속성 크로마토그래피(PE - EtOAc 95:5)로 정제되어, 옅은 노란색 오일의 형태로 제목의 화합물(47.7%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.12-1.35 (m, 6H), 2.07-2.27 (m, 2H), 3.50-3.71 (m, 4H), 4.22-4.38 (m 1H), 4.65-4.71 (m, 1H), 7.19-7.48 (m, 3H), 7.49-7.63 (m, 1H).
4-옥소-2-(2-트리플루오로메톡시페닐)-부티로니트릴 (화합물 6h)
제목의 화합물은 화합물 1e에 대하여 기술된 방법에 따라 얻었지만, 출발물질로서 화합물 1d대신 화합물 6g을 사용하였다. 일반적인 워크-업 절차를 거쳐, 제목의 화합물을 얻어, 더이상의 정제과정없이 다음단계에서 사용되었다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 2.98-3.31 (m, 2H), 4.65-4.78 (m 1H), 4.65-4.71 (m, 1H), 7.22-7.49 (m, 3H), 7.51-7.66 (m, 1H), 9.81 (bs, 1H).
1-[3-시아노-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-프로필]-4-(2,3-디히드로벤조-1,4-디옥신-5-일)-피페라진 (화합물 6i)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1e대신 화합물 6h를 사용하고 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)-피페라진 대신 1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진을 사용한 것 이외에는 실시예1의 화합물에 대하여 기술된 방법에 따라 얻었다. 속성 크로마토그래피(PE - EtOAc 1:1)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(93%). 오일.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.99-2.14 (m, 1H), 2.49-2.71 (m, 3H), 3.01-3.19 (m, 4H), 4.20-4.38 (m 4H), 4.40-4.55 (m, 1H), 6.49-6.65 (m, 3H), 6.72-6.88 (m, 1H), 7.24-7.41 (m, 3H), 7.52-7.68 (m, 1H).
1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-4-[3-포르밀-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-프로필]-피페라진 (화합물 6f)
무수 CH2Cl2 (50 ml)내의 화합물 6i의 0.414g의 용액에 톨루엔내의 1M DIBAL-H의 1.2ml을 -78℃에서 점적법식으로 첨가하고, CH2Cl2 (2 x 50 ml)로 추출하였고; 결합된 추출물은 H2O로 세척하고, 건조시켰으며(Na2SO4) 진공하에서 건조상태까지 증발시켰다. 속성 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH 95:5)로 정제하여 제목의 화합물(0.23 g; 55.3%)을 얻었다. 오일.
1-[5-(1,4-벤조디옥시닐)]-4-[4-히드록시-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-헥실]-피페라진
0-5℃에서 냉각된 THF 10ml내의 화합물 6f 0.1g의 용액에 THF(0.888ml)내의 에틸마그네슘 브로마이드의 1M 용액을 점적법식으로 첨가한다. 반응 혼합물은 실온까지 가열하고 3시간동안 실온에서 교반하였다. 그후, NH4Cl의 수용성 포화용액으로 반응을 중단시켰고, 알칼리화로 만들었으며 EtOAc로 추출하였다. 결합된 추출물은 건조시켜(Na2SO4) 건조상태까지 증발시켰다. 조물질을 속성 크로마토그래피(CH 2Cl2 - MeOH/NH3 97:3)로 정제하여, 엷은 노란색 오일의 형태로 제목의 화합물을 얻었다(84.4%).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.86-0.99 (m, 3H), 1.21-1.35 (m, 2H), 1.36-1.65 (m, 1H), 1.66-1.89 (m, 1H) 1.90-2.21 (m, 2H), 2.25-2.95 (m, 6H), 2.96-3.27 (m 4H), 3.61-3.80 (m, 1H), 4.21-4.41 (m, 4H), 6.49-6.61 (m, 2H), 6.65-6.86 (m, 1H), 7.15-7.39 (m, 4H).
[M+H]+=481.6
실시예 7
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-[4-히드록시-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-헥스-5-에닐]-피페라진
제목의 화합물은 THF내의 에틸 마그네슘 브로마이드 대신 화합물 6f 및 비닐마그네슘 브로마이드(THF내의 1M)을 사용한 것 이외에는 실시예 6의 화합물에 대하여 기술한 방법으로 얻었다. 조물질을 속성 크로마토그래피(CH2Cl2 - MeOH/NH 3 95:5)로 정제하여 노란색을 엷게 띠는 오일의 형태로 제목의 화합물을 얻었다(42.6%).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.76-1.98 (m, 1H) 1.99-2.28 (m, 1H), 2.29-2.51 (m, 2H), 2.52-2.89 (m 4H), 2.89-3.25 (m, 6H), 4.20-4.43 (m, 4H), 4.65-5.31 (m, 3H), 5.61-5.70 (m, 1H), 6.49-6.62 (m, 2H), 6.70-6.89 (m, 1H), 7.15-7.42 (m, 4H).
[M+H]+=479.5
실시예 8
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-[4-히드록시-5-메틸-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-헥실]-피페라진
제목의 화합물은 THF내의 에틸 마그네슘 브로마이드대신 화합물 6f 및 이소프로필마그네슘 클로라이드(THF내의 2M)를 사용한 것 이외에는 실시예6의 화합물에 대하여 기술된 방법에 따라 얻었다. 조물질을 속성 크로마토그래피(CH2Cl2 - MeOH/NH3 97:3)로 정제하여 노란색을 엷게 띠는 오일의 형태로 제목의 화합물을 얻었다(30.9%).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.78-0.98 (m, 6H) 1.15-1.45 (m, 2H), 1.71-1.91 (m, 2H), 1.92-2.19 (m, 1H), 2.25-2.51 (m 2H), 2.52-2.95 (m, 4H), 3.01-3.29 (m, 5H), 3.51-3.72 (m, 1H), 4.19-4.40 (m, 4H), 6.47-6.63 (m, 2H), 6.67-6.87 (m, 1H), 7.15-7.41 (m, 4H).
[M+H]+=495.6
실시예 9
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-[4-메톡시-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-5-헥세닐]-피페라진
4,4-디에톡시-2-(2-트리플루오로메톡시페닐)-부티르알데히드 (화합물 9a)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 6i대신 화합물 6g를 사용한 것 이외에는 화합물6f(대안인 방법)에 대하여 기술된 방법에 의하여 제조되었다. 조물질을 속성 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH 99:1)로 정제하여 노란색을 엷게 띠는 오일의 형태로 제목의 화합물을 얻었다(41.9%).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.11-1.34 (m, 6H); 1.85-2.04 (m, 1H); 2.41-2.62 (m, 1H); 3.34-3.77 (m, 4H); 4.08-4.19 (m, 1H); 4.39-4.51 (m, 1H); 7.19-7.42 (m, 4H); 9.66 (s, 1H).
6,6-디에톡시-4-(2-트리플루오로메톡시페닐)-헥스-1-엔-3-올 (화합물 9b)
제목의 화합물은 THF내의 에틸 마그네슘 브로마이드 대신 비닐마그네슘 브로마이드(THF내의 1M)를 사용하였고, 출발물질로서 화합물 9a를 사용한 것 이외에는 실시예 6의 화합물에 대하여 기술된 방법에 따라 얻었다. 조물질을 속성 크로마토그래피(PE - EtOAc 4:6)로 정제하였다. 수득율:63.1%.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.04-1.32 (m, 6H); 1.93-2.09 (m, 1H); 2.01-2.39 (m, 1H); 2.51 (bs, 1H); 3.28-3.75 (m; 5H); 4.18-4.36 (m, 2H); 5.01-5.22 (m, 2H); 5.67-5.87 (m, 1H); 7.14-7.43 (m, 4H).
4-메톡시-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-부트-3-에날 디에틸 아세탈 (화합물 9c)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1c대신 화합물 9b를 사용한 것 이외에는 화합물 1d에 대하여 기술된 방법에 따라 합성하였다. 조물질은 더이상의 정제과정없이 다음단계에서 사용되었다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.01-1.42 (m, 6H); 1.86-2.04 (m, 1H); 2.24-2.43 (m, 1H); 3.24 (s, 3H); 3.30-3.79 (m, 6H); 4.13-4.28 (m, 1H); 4.98-5.17 (m, 2H); 5.50-5.71 (m, 1H); 7.13-7.29 (m, 3H); 7.31-7.48 (m, 1H).
4-메톡시-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-부트-3-에날 (화합물 9d)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1d대신 화합물 9c를 사용하여 화합물 1e에 대하여 기술된 절차에 따라 얻었다. 일반적인 워크-업(work-up) 절차를 거쳐 얻은 제목의 화합물은 더이상의 정제과정없이 다음단계에서 사용되었다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 2.58-2.76 (m, 1H); 2.81-3.06 (m, 1H); 3.24 (s, 3H); 3.59-3.72 (m, 1H); 3.73-3.91 (m, 1H); 4.99-5.17 (m, 2H); 5.43-5.67 (m, 1H); 7.13-7.41 (m, 4H); 9.61-9.69 (m, 1H).
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤토디옥시닐)]-4-[4-메톡시-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-5-헥세닐]-피페라진
제목의 화합물은 화합물 1e대신 화합물 9d를 사용하고 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)-피페라진 대신 1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진을 사용한 것 이외에는, 실시예1의 화합물에 대하여 기술된 절차에 따라 얻었다. 속성 크로마토그래피(PE - 아세톤 6:4)로 정제한 후의 수득율은 34.5%이다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.74-1.93 (m, 1H); 2.09-2.42 (m, 3H); 2.48-2.71 (m, 4H); 2.89-3.28 (m, 4H); 3.18-3.31 (m, 4H); 3.54-3.68 (m, 1H); 4.17-4.38 (m, 4H); 4.96-5.30 (m, 2H); 5.47-5.68 (m, 1H); 6.47-6.63 (m, 2H); 6.71-6.85 (m, 1H); 7.12-7.31 (m, 3H); 7.32-7.48 (m, 1H).
실시예 10
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-[(4-메톡시-3-페닐)-헵틸]-피페라진
4-옥소-3-페닐헵탄알 디에틸 아세탈 (화합물 10a)
제목의 화합물은 화합물 2a대신 1-페닐-2-펜타논을 사용한 것 이외에는, 화합물 2b에 대하여 기술된 방법에 따라 제조하였다. 조물질을 속성 크로마토그래피(EtOAc-PE 95:5)로 정제하였다. 수득율: 59.2 %.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.78-0.88 (m, 3H), 1.10-1.31 (m, 8H), 1.42-1.72 (m, 2H), 2.38-2.50 (m, 3H), 3.31-3.90 (m, 4H), 4.18-4.35 (m, 1H), 7.05-7.42 (m, 5H).
4-히드록시-3-페닐헵탄알 디에틸 아세탈 (화합물 10b)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1b대신 화합물 10a를 사용한 것 이외에는 화합물 1c에 대하여 기술된 방법에 따라 얻었다. 일반적인 워크-업(work-up) 절차를 거쳐, 조물질을 속성 크로마토그래피(EtOAc-PE 2:8)로 정제하였다. 수득율: 73.3 %.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.70-0.82 (m, 3H), 0.90-1.48 (m, 12H), 2.10-2.57 (m, 2H), 3.32-3.94 (m, 4H), 4.08-4.30 (m, 1H), 5.18-5.35 (m, 1H), 7.05-7.42 (m, 5H).
4-메톡시-3-페닐헵탄알 디에틸 아세탈 (화합물 10c)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물1c대신 화합물10b를 사용한 것 이외에는 화합물 1d에 대하여 기술된 방법에 따라 얻었다. 제목의 화합물은 더이상의 정제과정없이 다음단계에서 사용하였다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.70-0.82 (m, 3H), 1.02-1.48 (m, 12H), 2.02-2.15 (m, 1H), 2.95-3.01 (m, 1H), 3.20-3.80 (m, 7H), 4.15-4.35 (m, 1H), 7.05-7.42 (m, 5H).
4-메톡시-3-페닐헵탄알 (화합물 10d)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1c대신 화합물 10c를 사용한 것 이외에는 화합물 1e에 대하여 기술된 방법에 따라 얻었다. 제목의 화합물은 더이상의 정제과정없이 다음단계에서 사용하였다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.70-1.59 (m, 7H), 2.81-2.95 (m, 2H), 3.22-3.61 (m, 5H), 7.05-7.42 (m, 5H). 9.75 (s, 1H)
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-[(4-메톡시-3-페닐)-헵틸]-피페라진
제목의 화합물은 화합물 1e 대신 화합물 10d를 사용하고 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)-피페라진 대신 1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진을 사용한 것 이외에는, 실시예1의 화합물에 대하여 기술된 절차에 따라 얻었다. 속성 크로마토그래피(EtOAc-PE-MeOH/NH3 1:1:0.2 to 8:2:0.2)에 의한 수득율은 39.5%이다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.78-0.91 (m, 3H), 1.20-1.48 (m, 4H),1.90-2.07 (m, 2H), 2.19-2.33 (m, 2H), 2.50-2.68 (m, 4H), 2.80-2.91 (m, 1H), 2.99-3.12 (m, 4H), 3.18-3.30 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 4.20-4.38 (m, 4H), 6.48-6.62 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.25-7.33 (m, 5H).
실시예 11
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-[(4-메톡시-3-페닐)-펜틸]-피페라진
4-옥소-3-페닐펜탄알 디에틸 아세탈 (화합물 11a)
제목의 화합물은 화합물 2a대신 1-페닐아세톤(상업적으로 이용가능한)을 사용한 것 이외에는 화합물 2b에 대하여 기술된 방법에 따라 얻었다. 조물질은 더이상의 정제과정없이 다음단계에서 사용하였다. 수득율:93%.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.10-1.25 (m, 6H), 1.82-2.17 (m, 4H), 2.32-2.50 (m, 1H), 3.30-3.70 (m, 4H), 3.82 (t, 1H), 4.23-4.33 (m, 1H), 7.15-7.39 (m, 5H).
4-히드록시-3-페닐펜탄알 디에틸 아세탈 (화합물 11b)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1b대신 화합물 11a를 사용한 것 이외에는 화합물 1c에 대하여 기술된 방법에 따라 얻었다. 워크-업(work-up) 절차를 거쳐, 조물질은 더이상의 정제과정없이 다음단계에서 사용하였다. 수득율 : 60%.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.00-1.32 (m, 9H), 2.05-2.15 (m, 1H),1.89-2.17 (m, 2H), 2.68-2.81 (m, 1H), 3.28-3.71 (m, 4H), 3.82-4.02 (m, 1H), 4.15-4.26 (m, 1H), 7.12-7.41 (m, 5H).
4-메톡시-3-페닐펜탄알 디에틸 아세탈 (혼합물 11c)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1c대신 화합물 11b를 사용한 것 이외에는 화합물 1d에 대하여 기술된 방법에 따라 얻었다. 조물질을 속성 크로마토그래피(EtOAc 5-PE 95)로 정제하였다.
4-메톡시-3-페닐펜탄알 (화합물 11d)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1d대신 화합물 11c를 사용한 것 이외에는 화합물 1e에 대하여 기술된 방법에 따라 얻었다. 제목의 화합물은 더이상의 정제과정없이 다음단계에서 사용하였다.
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-[(4-메톡시-3-페닐)-펜틸]-피페라진
제목의 화합물은 화합물 1e대신 화합물 9d를 사용하고 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)-피페라진 대신 1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진을 사용한 것 이외에는 실시예1의 화합물에 대하여 기술된 절차에 따라 얻었다. 속성 크로마토그래피(EtOAc -PE - MeOH/NH3 8:2:0.1 에서 8:2:0.3)로 얻은 수득율은 15.5%이다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.04 (d, 3H), 1.88-2.05 (m, 2H),2.18-2.31 (m, 2H), 2.50-2.68 (m, 4H), 2.73-2.85 (m, 1H), 2.97-3.12 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.42-3.50 (m, 1H), 4.18-4.38 (m, 4H), 6.48-6.62 (m, 2H), 6.71-6.82 (t, 1H), 7.15-7.33 (m, 5H).
실시예 12
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-[(4-프로폭시-3-페닐)-헵틸]-피페라진
4-프로폭시-3-페닐헵탄알 (화합물 12a)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1c대신 화합물 10b를 사용한 것 이외에는 화합물 1d에 대하여 기술된 방법에 따라 얻었다. 조물질을 속성크로마토그래피(EtOAc 5-PE 95)로 정제하였다.
4-프로폭시-3-페닐헵탄알 (화합물 12b)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1c대신 화합물 12a를 사용한 것 이외에는 화합물 1d에 대하여 기술된 방법에 따라 얻었다. 조물질은 더이상의 정제과정없이 다음단계에서 사용하였다.
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-[(4-메톡시-3-페닐)-헵틸]-피페라진
제목의 화합물은 화합물 1e대신 화합물 12b를 사용하고 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)-피페라진 대신 1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진을 사용한 것 이외에는 실시예1의 화합물에 대하여 기술된 절차에 따라 얻었다. 속성 크로마토그래피(EtOAc-PE-MeOH/NH3 4:6:0.1 에서 EtOAc-MeOH/NH3 97:3)로 얻은 수득율을 9.5%이다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.72-0.92 (m, 6H), 1.15-1.61 (m, 6H), 1.89-2.08 (m, 2H), 2.18-2.31 (m, 2H), 2.50-2.68 (m, 4H), 2.78-2.92 (m, 1H), 2.97-3.12 (m, 4H), 3.28-3.43 (m, 3H), 4.18-4.38 (m, 4H), 6.48-6.62 (m, 2H), 6.71-6.82 (t, 1H), 7.15-7.33 (m, 5H).
실시예 13
1-[3-(2-시아노페닐)-4-시클로헥실-4-옥소부틸]-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진
2-(2-시클로헥실-2-옥소에틸)-벤조니트릴 (화합물 13a)
4ml의 THF내에 0.47g의 2-톨루니트릴(2-tolunitrile)의 용액에 0.535ml의 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논(DMPU)을 첨가하고, 혼합물은 -78℃에서 냉각시켰다; THF내의 2M LDA용액 2.22ml을 5분동안 점적법식으로 첨가하고, 반응 혼합물은 15분동안 동일온도에서 교반하고, 4ml THF내의 N-메틸-N-메톡시시클로헥산카르복스아미드의 0.757g을 점적법식으로 첨가하였다. -78℃에서 1시간의 교반이후, 반응 혼합물은 NH4Cl의 10% 수용성 용액으로 중단되었다. 온도는 실까지 상승하게 하고 혼합물은 EtOAc(2x20ml)로 추출시켜, 30ml의 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에서 건조상태까지 증발시켰다. 조물질을 속성 크로마토그래피(PE - EtOAc 85:15 to 1:1)로 정제하여 제목의 화합물 0.34g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.10-2.05 (m,10H); 2.45-2.602 (m,1H); 4,00 (m,2H); 7.20-7.43 (m,2H); 7.48-7.70 (m,2H);
3-(2-시아노페닐)-4-시클로헥실-4-옥소부티르알데히드 디에틸 아세탈 (화합물 13b)
제목의 화합물은 화합물 2a대신 화합물 13a를 사용한 것 이외에는 화합물 2b에 대하여 기술된 방법에 따라 제조하였다. 조물질을 속성 크로마토그래피(toluene-EtOAc 97:3)로 정제하였다. 수득율 : 39.1%.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.05-1.90 (m,15H); 1.90-2.05 (m,2H); 2.32-2.60 (m,2H); 3.20-3.70 (m,4H); 4.30 (t,1H); 4.55 (t,1H); 7.30-7.45 (m,2H); 7.55 (dd,1H); 7.68 (dd,1H)
3-(2-시아노페닐)-4-시클로헥실-4-옥소부티르알데히드 (화합물 13c)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1c대신 화합물 13b를 사용한 것 이외에는 화합물 1d에 대하여 기술된 방법에 따라 얻었다. 조물질은 더이상의 정제과정없이 다음단계에서 사용하였다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.00-1.90 (m,10H); 2.05-2.15 (m,1H);2.35-2.50 (m,1H); 2.70 (dd,1H); 3.45 (dd,1H); 4.85 (dd,1H); 7.25 (dd,1H); 7.30-7.40 (m,1H); 7.50-7.60 (m,1H); 7.75 (dd,1H)
1-[3-(2-시아노페닐)-4-시클로헥실-4-옥소부틸]-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진
제목의 화합물은 화합물 1e 대신 화합물 13c를 사용하고 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)-피페라진 대신 1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진을 사용한 것 이외에는, 실시예1의 화합물에 대하여 기술한 방법에 따라 제조하였다. 조물질을 속성 크로마토그래피(PE :EtOAc 6:4)로 정제하여, 제목의 화합물을 얻었다(79.5%).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.10-2.10 (m,11H); 2.20-2.50 (m, 4H); 2.50-2.75 (m,4H); 2.92-3.20 (m,4H); 4.20-4.38 (m,4H); 4.55 (t,1H); 6.48-6.65 (m,2H); 6.70-6.85 (m,1H); 7.30-7.45 (m,2H); 7.45-7.60 (m,1H); 7.65-7.75 (m,1H)
실시예 14
(RS,SR)-1-[3-(2-시아노페닐)-4-시클로헥실-4-히드록시부틸]-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1b 대신 실시예 14의 화합물을 사용한 것 이외에는, 화합물 1c에 대하여 기술된 방법에 따라 얻었다. 일반적인 워크-업(work-up) 절차를 거쳐, 조물질을 속성 크로마토그래피(PE - EtOAc - NH3/MeOH 65:35:3)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(70.5%).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.80-1.40 (m,7H); 1.45-1.80 (m,5H);1.85-2.05 (m,1H); 2.20-2.50 (m,2H); 2.50-2.80 (m,4H); 2.95-3.20 (m,4H); 3.30-3.50 (m,1H); 3.50-3.65 (m,1H); 4.20-4.40 (m,4H); 4.40-5.90 (bs,1H); 6.50-6.67 (m,2H);6.70-6.85 (m,1H); 7.20-7.40 (m,1H); 7.50-7.68 (m,2H); 7.93-8.08 (m,1H)
실시예 14a
(RS)-1-[3-(2-시아노페닐)-4-시클로헥실-4-히드록시부틸]-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진 (Rt = 30.298분에서의 거울상 입체이성질체.)
본 화합물은 실시예 14의 화합물을 n-헥산-EtOH 95:5(속도 = 1 ml/분; 검출기 UV 254 nm)로 용리하면서 키랄팩 AD(0.46x25cm)를 사용하여 키랄 컬럼 크로마토그래피로 분해하여 얻었다.
실시예 14b
(RS)-1-[3-(2-시아노페닐)-4-시클로헥실-4-히드록시부틸]-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진 (Rt = 34.834분에서의 거울상 입체이성질체.)
이 화합물은 실시예 14의 화합물로부터 n-헥산-EtOH 95:5 (속도 = 1 ml/분; 검출기 UV 254 nm)로 용리하면서 키랄팩 AD(0.46x25cm)를 사용하여 키랄 컬럼 크로마토그래피로 분해하여 얻었다.
실시예 15
1-[3-(2-시아노페닐)-4-시클로헥실-4-옥소부틸]-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진
제목의 화합물은 화합물 1e대신 화합물 13c를 사용하고 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)-피페라진 대신 1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진을 사용한 것 이외에는 실시예1의 화합물에 대하여 기술한 방법에 따라 제조하였다. 조물질을 속성 크로마토그래피(PE :EtOAc 6:4)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(82 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ):1.00-2.10 (m,11H); 2.15-2.75 (m,8H); 2.75-3.15 (m,4H); 3.90 (s,3H); 4.55 (t,1H); 6.50-6.70 (m,2H); 6.80-6.95 (m,1H); 7.30-7.42 (m,2H); 7.45-7.60 (m,1H);7.60-7.72 (m,1H)
실시예 16
1-[3-(2-시아노페닐)-4-시클로헥실-4-히드록시부틸]-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진
제목의 화합물은 화합물 1b대신 실시예 14의 화합물을 출발물질로 사용한 것 이외에는 화합물 1c에 대하여 기술된 방법에 따라 합성하였다. 일반적인 워크-업(work-up) 절차를 거쳐, 조물질을 속성 크로마토그래피(PE - EtOAc - NH3/MeOH 65:35:3)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(51.3 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.90-1.20 (m,6H); 1.40-1.85 (m,5H);1.90-2.10 (m,2H); 2.20-2.45 (m,2H); 2.50-2.85 (m,4H); 2.90-3.15 (m,4H); 3.32-3.50 (m,1H) 3.50-3.65 (m,1H); 3.95 (s,3H); 4.60-5.20 (bs,1H); 6.55-6.68 (m,2H); 6.80-6.92 (m,1H); 7.28-7.36 (m,1H); 7.45-7.68 (m,2H);7.95-8.05 (m,1H)
실시예 17
1-(4-시클로헥실-4-메톡시-3-페닐부틸)-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진
4,4-디메톡시-2-페닐부티로니트릴 (화합물 17 a)
제목의 화합물은 알릴 브로마이드 대신 2-브로모아세트알데히드 디메틸 아세탈을 사용하고 2-트리플루오로메톡시페닐아세톤니트릴 대신 페닐아세톤니트릴을 사용한 것 이외에는, 화합물 6b에 대하여 기술된 방법에 따라 합성하였다. 2시간 동안 실온까지 자발적 발열된 후, 반응 혼합물을 추가 2시간동안 환류하였다. 일반적인 워크-업 절차를 거쳐, 조물질을 속성 크로마토그래피(PE-EtOAc 9:1)로 정제하여 엷은 노란색 오일로서 제목의 화합물을 얻었다(72.1%).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 2.02-2.36 (m, 2H); 3.39 (d, 6H); 3.76-4.01 (m, 1H); 4.41-4.54 (m, 1H); 7.30-7.48 (m, 5H).
4,4-디메톡시-2-페닐부티르알데히드 (화합물 17b)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 6i대신 화합물 17a를 사용한 것 이외에는 화합물 6f(또는 방법)에 대하여 기술한 절차에 따라 얻었다. 일반적인 워크-업(work-up) 절차를 거쳐, 조물질을 속성 크로마토그래피(CH2Cl2 - EtOAc 95:5 )로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(73.2 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.83-2.02 (m, 1H); 2.39-2.58 (m, 1H); 3.32 (d, 6H); 3.66-3.81 (m, 1H); 4.23-4.38 (m, 1H); 7.07-7.48 (m, 5H); 9.61-9.70 (m, 1H).
4-시클로헥실-4-히드록시-3-페닐부티르알데히드 디메틸 아세탈 (화합물 17c)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 6f 대신 화합물 17b를 사용하고 에틸마그네슘 클로라이드 대신 시클로헥실마그네슘 클로라이드(THF내의 2M 용액)을 사용한 것 이외에는, 실시예6의 화합물에 대하여 기술한 절차에 따라 얻었다. 조물질을 속성 크로마토그래피(CH2Cl2 - 아세톤 9:1)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(55 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.97-2.09 (m, 12H); 2.27-2.45 (m, 1H); 2.88-3.03 (m, 1H); 3.31 (d, 6H); 3.41-3.53 (m, 1H); 4.11-4.22 (m, 1H); 7.21-7.43 (m, 5H).
OH 신호는 감지되지 않았다.
4-시클로헥실-4-메톡시-3-페닐부티르알데히드 디메틸 아세탈 (화합물 17d)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1c 대신 화합물 17c를 사용한 것 이외에는, 화합물 1d에 대하여 기술된 방법에 따라 합성하였다. E2O 추출이후에, 조물질을 속성 크로마토그래피(PE - EtOAc 8:2)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(71.4 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.98-1.37 (m, 6H); 1.49-1.98 8m, 6H); 2.17-2.33 (m, 1H); 2.82-3.02 (m, 2H); 3.21 (dd, 6H); 3.37 (s, 3H); 3.94-4.08 (m, 1H); 7.17-7.39 (m, 5H).
4-시클로헥실-4-메톡시-3-페닐부티르알데히드 (화합물 17e)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1d대신 화합물 17d를 사용한 것 이외에는, 화합물 1e에 대하여 기술된 방법에 따라 얻었다. 제목의 화합물은 더이상의 정제과정없이 다음단계에서 사용하였다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.93-1.86 (m, 12H); 2.61-2.79 (m, 2H); 3.01-3.16 (m, 1H); 3.31 (s, 3H); 3.41-3.59 (m, 1H); 7.15-7.39 (m, 5H); 9.53-9.61 (m, 1H).
1-(4-시클로헥실-4-메톡시-3-페닐부틸)-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진
제목의 화합물은 화합물 1e대신 화합물 17e를 사용하고, 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)-피페라진 대신 1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진을 사용한 것 이외에는, 실시예1의 화합물에 대하여 기술한 절차에 따라 합성하였다. 조물질을 속성 크로마토그래피(PE :Me2CO 75:25)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(77.4 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.97-1.31 (m, 6H); 1.48-1.99 (m, 6H); 2.07-2.28 (m, 3H); 2.42-2.67 (m, 4H); 2.71-2.90 (m, 1H); 2.92-3.26 (m, 5H); 3.3 (s, 3H); 4.17-4.38 (m, 4H); 6.45-6.64 (m, 2H); 6.66-6.84 (m, 1H); 7.12-7.34 (m, 5H).
실시예 18
1-(4-시클로헥실-4-메톡시-3-페닐부틸)-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진
제목의 화합물은 화합물 1e대신 화합물 17e를 사용하고, 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)-피페라진대신 1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진을 사용한 것 이외에는 실시예1의 화합물에 대하여 기술한 절차에 따라 합성하였다. 조물질을 속성 크로마토그래피(PE :Me2CO 75:25)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(79.8 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.97-1.37 (m, 6H); 1.46-1.98 (m, 6H); 2.07-2.31 (m, 3H); 2.42-2.71 (m, 4H); 2.74-2.80 (m, 1H); 2.81-3.18 (m, 5H); 3.39 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 6.49-6.68 (m, 2H); 6.77-6.92 (m, 1H); 7.13-7.38 (m, 5H).
실시예 19
1-(4-시클로헥실-4-에톡시-3-페닐부틸)-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진
4-시클로헥실-4-에톡시-3-페닐부티르알데히드 디메틸 아세탈 (화합물 19a)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1c대신 화합물 17c를 사용하고 메틸요오드 대신 에틸요오드를 사용한 것 이외에는, 화합물 1d에 대하여 기술된 방법에 따라 합성하였다. E2O 추출이후에, 조물질을 속성 크로마토그래피(PE - EtOAc 8:2)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(50.7 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.91-1.34 (m, 9H); 1.42-1.99 (m, 6H); 2.14-2.34 (m, 1H); 2.80-2.94 (m, 1H); 3.00-3.11 (m, 1H); 3.22 (d, 6H); 3.41-3.57 (m, 2H); 3.92-4.08 (m, 1H); 7.14-7.35 (m, 5H).
4-시클로헥실-4-에톡시-3-페닐부티르알데히드 (화합물 19b)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1d 대신 화합물 19a를 사용한 것 이외에는, 화합물 1e에 대하여 기술된 방법에 따라 얻었다. 제목의 화합물은 더이상의 정제과정없이 다음단계에서 사용되었다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.91-1.39 (m, 8H); 1.48-1.88 (m, 6H); 2.57-2.89 (m, 2H); 3.08-3-20 (m, 1H); 3.23-3.40 (m, 1H); 3.41-3.61 (m, 2H); 7.13-7.38 (m, 5H); 9.57-9.66 (m, 1H).
1-(4-시클로헥실-4-에톡시-3-페닐부틸)-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진
제목의 화합물은 화합물 1e 대신 화합물 19b를 사용하고, 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)-피페라진 대신 1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진을 사용한 것 이외에는 실시예1의 화합물에 대하여 기술된 방법에 따라 제조하였다. 조물질을 속성 크로마토그래피(PE :Me2CO 8:2)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(60.6 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.97-1.32 (m, 9H); 1.42-1.99 (m, 6H); 2.04-2.36 (m, 3H); 2.46-2.69 (m, 4H); 2.71-2.90 (m, 1H); 2.94-3.21 (m, 5H); 3.26-3.61 (m, 2H); 4.17-4.39 (m, 4H); 6.48-6.74 (m, 2H); 6.68-6.83 (m, 1H); 7.14-7.37 (m, 5H).
실시예 20
1-(4-시클로헥실-4-에톡시-3-페닐부틸)-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진
제목의 화합물은 화합물 1e 대신 화합물 19b를 사용하고, 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)-피페라진 대신 1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진을 사용한 것 이외에는 실시예1의 화합물에 대하여 기술한 절차에 따라 제조하였다. 조물질을 속성 크로마토그래피(PE :Me2CO 75:25)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(73 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.96-1.40 (m, 9H); 1.44-1.99 (m, 6H); 2.05-2.34 (m, 3H); 2.42-2.69 (m, 4H); 2.74-2.90 (m, 1H); 2.92-3.16 (m, 5H); 3.21-3.60 (m, 2H); 4.83 (s, 3H); 6.52-6.68 (m,2H); 6.78-6.93 (m, 1H); 7.12-7.36 (m, 5H).
실시예 21
1-(4-알릴옥시-4-시클로헥실-3-페닐부틸)-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진
4-알릴옥시-4-시클로헥실-3-페닐부티르알데히드 디메틸 아세탈 (화합물 21a)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1c 대신 화합물 17c를 사용하고 메틸요오드 대신 알릴 브로마이드를 사용한 것 이외에는, 화합물 1d에 대하여 기술한 것처럼 합성하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간동안 교반하였고, 45℃에서 5시간동안 교반하였다. E2O 추출 및 속성 크로마토그래피(PE - EtOAc 85:15)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(48.5 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.94-1.38 (m, 6H); 1.51-2.01 (m, 6H); 2.16-2.34 (m, 1H); 2.82-3.01 (m, 1H;) 3.07-3.19 (m, 1H); 3.21 (d, 6H); 3.72-3.88 (m, 1H); 3.90-4.07 (m, 2H); 5.04-5.32 (m, 2H); 5.77-6.00 (m, 1H); 7.16-7.37 (m, 5H).
4-알릴옥시-4-시클로헥실-3-페닐부티르알데히드 (화합물 21b)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1d대신 화합물 21a를 사용한 것 이외에는, 화합물 1e에 대하여 기술된 방법에 따라 얻었다. 제목의 화합물은 더이상의 정제과정없이 다음단계에서 사용되었다(99.3%).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.93-1.41 (m, 6H); 1.47-2.01 (m, 6H); 2.62-2.91 (m, 1H); 3.14-3.29 (m, 1H); 3.41-3.60 (m, 1H); 3.71-4.03 (m, 2H); 5.01-5.32 (m, 2H); 5.73-5.98 (m ,1H); 7.08-7.41 (m, 5H); 9.56-9.69 (m,1H).
1-(4-알릴옥시-4-시클로헥실-3-페닐부틸)-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진
제목의 화합물은 화합물 1e대신 화합물 21b를 사용하고, 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)-피페라진 대신 1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진을 사용한 것 이외에는, 실시예1의 화합물에 대하여 기술된 방법에 따라 제조하였다. 조물질을 속성 크로마토그래피(PE :Me2CO 7:3)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(64.1 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.98-1.40 (m, 6H); 1.48-1.98 (m, 6H); 1.88-2.00 (m, 2H); 2.08-2.31 (m, 3H); 2.39-2.71 (m, 4H); 2.2.78-2.94 (m, 1H); 2.96-3.21 (m, 5H); 3.72-4.06 (m, 2H); 4.68-4.87 (m, 4H); 5.05-5.34 (m, 2H); 5.81-6.02 (m, 1H); 6.47-6.63 (m, 2H); 6.80-6.88 (m, 1H); 7.11-7.37 (m, 5H).
[M+H]+= 491
실시예 22
1-(4-알릴옥시-4-시클로헥실-3-페닐부틸)-4-(4-플루오로-2-메틸옥시페닐)-피페라진
제목의 화합물은 화합물 1e 대신 화합물 21b를 사용하였고, 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)-피페라진 대신 1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진을 사용한 것 이외에는, 실시예1의 화합물에 대하여 기술된 방법에 따라 제조하였다. 조물질을 속성 크로마토그래피(PE :Me2CO 7:3)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(77.1 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.98-1.41 (m, 6H); 1.47-2.01 (m, 6H); 2.09-2.28 (m, 3H); 2.41-2.70 (m, 4H); 2.79-2.92 (m, 1H); 2.93-3.09 (m, 4H); 3.11-3.22 (m, 1H); 3.77-3.89 (m, 4H); 3.39-4.08 (m, 1H); 5.07-5.34 (m, 2H); 5.79-6.01(m, 1H); 6.51-6.68 (m, 2H); 6.69-6.92 (m, 1H); 7.13-7.37 (m, 5H).
[M+H]+= 481
실시예 23
1-(4-시클로헥실-3-페닐-4-프로파길옥시부틸)-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진
4-시클로헥실-3-페닐-4-프로파길옥시부티르알데히드 디메틸 아세탈 (화합물 23a)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1c대신 화합물 17c를 사용하고 메틸요오드 대신 프로파길 브로마이드를 사용한 것 이외에는, 화합물 1d에 대하여 기술된 방법에 따라 합성하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간동안 교반하였고 45℃에서 5시간동안 교반하였다. E2O 추출 및 속성 크로마토그래피(PE - EtOAc 85:15)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(50 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.90-1.41 (m, 6H); 1.48-1.74 (m, 5H); 1.75-1.89 (m, 1H); 1.90-2.04 (m, 1H); 2.18-2.37 (m, 1H); 2.38-2.44 (m, 1H); 2.88-3.04 (m, 1H); 3.21 (d, 6H); 3.90-4.17 (m, 3H); 7.12-7.37 (m, 5H).
4-시클로헥실-3-페닐-4-프로파길옥시-3-페닐부티르알데히드 (화합물 23b)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1d대신 화합물 23a를 사용한 것 이외에는, 화합물 1e에 대하여 기술된 방법에 따라 얻었다. 제목의 화합물은 더이상의 정제과정없이 다음단계에서 사용되었다(99 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.81-1.41 (m, 6H); 1.49-1.90 (m, 5H); 2.39-2.51 (m, 1H); 2.66-2.88 (m, 1H); 2.89-3.08 (m, 1H); 3.31-3.42 (m, 1H); 3.43-6.59 (m, 1H); 3.97-4.19 (m, 2H); 7.12-7.39 (m, 5H); 9.57-9.69 (m, 1H).
1-(4-시클로헥실-3-페닐-4-프로파길옥시부틸)-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진
제목의 화합물은 화합물 1e대신 화합물 23b를 사용하고, 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)-피페라진 대신 1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진을 사용한 것 이외에는, 실시예1의 화합물에 대해 기술된 방법에 따라 제조하였다. 조물질을 속성 크로마토그래피(PE :Me2CO 7:3)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(67.1 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.98-1.39 (m, 6H); 1.48-1.99 (m, 6H); 2.11-2.29 (m, 3H); 2.39-2.46 (m, 1H); 2.47-2.71 (m, 4H); 2.82-3.96 (m, 1H); 2.97-3.12 (m 4H); 3.17-3.29 (m, 1H); 3.95-4.16 (m, 2H); 4.17-4.38 (m, 4H); 6.48-6.72 (m, 2H); 6.69-6.83 (m, 1H); 7.12-7.35 (m; 5H)
[M+H]+=489
실시예 24
1-(4-시클로헥실-3-페닐-4-프로파길옥시부틸)-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진
제목의 화합물은 화합물 1e대신 화합물 23b를 사용하고, 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)-피페라진 대신 1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진을 사용한 것 이외에는, 실시예1의 화합물에 대하여 기술된 방법에 따라 제조하였다. 조물질을 속성 크로마토그래피(PE :Me2CO 8:2)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(66.2 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.99-1.41 (m, 6H); 1.51-2.00 (m, 6H); 2.11-2.29 (m, 3H); 2.39-2.46 (m, 1H); 2.47-2.70 (m, 4H); 2.78-3.12 (m, 5H); 3.13-3.29 (m, 1H); 3.81 (s, 3H); 3.96-4.17 (m, 2H); 6.51-6.67 (m, 2H); 6.79-7.94 (m, 1H); 7.11-7.34 (m, 5H).
[M+H]+=479
실시예 25
1-(4-시클로헥실-3-페닐-4-프로폭시부틸)-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진
4-시클로헥실-3-페닐-4-프로폭시부티르알데히드 디메틸 아세탈 (화합물 25a)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1c대신 화합물 17c를 사용하고 메틸요오드 대신 프로필 브로마이드를 사용한 것 이외에는, 화합물 1d에 대하여 기술한 것처럼 합성하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간동안 교반하였고 45℃에서 5시간동안 교반하였다. E2O 추출 및 속성 크로마토그래피(PE - EtOAc 85:15)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(32.7 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.91 (t, 3H); 0.99-1.32 (m, 6H); 1.45-1.98 (m, 10H); 2.19-2.38 (m, 1H); 2.83-2.99 (m, 1H); 3.01-3.10 (m, 1H); 3.16-3.29 (m, 5H); 3.31-3.5 (m, 1H); 3.91-4.08 (m, 1H); 7.13-7.34 (m, 5H).
4-시클로헥실-3-페닐-4-프로폭시부티르알데히드 (화합물 25b)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1d 대신 화합물 25a를 사용한 것 이외에는, 화합물 1e에 대하여 기술된 방법에 따라 얻었다. 제목의 화합물은 더이상의 정제과정없이 다음단계에서 사용되었다(99.3%).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.80-0.95 (m, 3H); 0.96-1.37 (m, 6H); 1.41-1.88 (m, 7H); 2.57-3.09 (m, 3H); 3.11-3.59 (m, 3H); 7.11-7.39 (m, 5H); 9.10-9.15 (m, 1H).
1-(4-시클로헥실-3-페닐-4-프로폭시부틸)-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진
제목의 화합물은 화합물 1e대신 화합물 25b를 사용하였고, 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)-피페라진 대신 1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진을 사용한 것 이외에는, 실시예1의 화합물에 대하여 기술된 방법에 따라 제조하였다. 조물질을 속성 크로마토그래피(PE :Me2CO 8:2)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(50.7 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.93 (t, 3H); 0.99-1.37 (m, 6H); 1.44-1.98 (m, 8H); 2.10-2.31 (m, 3H); 2.41-2.69 (m, 4H); 2.72-2.90 (m, 1H); 2.95-3.18 (m, 5H); 3.20-3.98 (m, 2H); 4.19-4.37 (m, 4H); 6.48-6.67 (m, 2H); 6.69-6.83 (m, 1H); 7.11-7.36 (m, 5H).
[M+H]+=493
실시예 26
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-3-페닐)-헥실피페라진
4-옥소-2-페닐부티로니트릴 (화합물 26a)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1d대신 화합물 17a를 사용한 것 이외에는, 화합물 1e에 대하여 기술된 방법에 따라 얻었다. 일반적인 워크-업(work-up) 절차를 거쳐 얻은 제목의 화합물은 더이상의 정제과정없이 다음단계에서 사용되었다
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 2.94-3.29 (m, 2H), 4.31-4.45 (m, 1H), 7.30-7.48 (m, 5H), 9.78 (bs, 1H).
1-(3-시아노-3-페닐프로필)-4- (2,3-디히드로벤조-1,4-디오진-5-일)-피페라진 (화합물 26b)
제목의 화합물은 화합물 1e대신 화합물 26a를 사용하고, 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)-피페라진 대신 1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진을 사용한 것 이외에는, 실시예1의 화합물에 대하여 기술한 절차에 따라 얻었다. 속성 크로마토그래피(PE - EtOAc 4:6)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(85 %). 오일.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 2.01-2.29 (m, 2H), 2.31-2.72 (m, 6H), 3.02-3.22 (m, 4H), 4.03-4.18 (m, 1H), 4.19-4.38 (m, 4H), 6.50-6.62 (m, 2H), 6.73-6.85 (m, 1H), 7.31-7.42 (m, 5H).
1-(2,3-디히드로벤조-1,4-디옥신-5-일)-4-(3-포르밀-3-페닐프로필)-피페라진 (화합물 26c)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 6h 대신 화합물 26b를 사용한 것 이외에는, 화합물6f(또는 방법)에 대하여 기술한 절차에 따라 얻었다. 속성 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH 95:5)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(60 %). 오일.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.88-2.02 (m, 1H), 2.30-2.51 (m, 3H), 2.52-2.98 (m, 4H), 2.99-3.31 (m, 4H), 3.63-3.77 (m, 1H), 4.20-4.41 (m, 4H), 6.48-6.67 (m, 2H), 6.68-6.85 (m, 1H), 7.21-7.43 (m, 5H), 9.79 (bs, 1H).
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-3-페닐헥실)-피페라진
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 6f 대신 화합물 26c를 사용한 것 이외에는, 실시예6의 화합물에 대하여 기술된 절차에 의하여 얻었다. 조물질을 속성 크로마토그래피(CH2Cl2 - MeOH/NH3 97:3)로 정제하여 노란색을 엷게 띠는 오일의 형태로 제목의 화합물을 얻었다(22.6 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.79-1.01 (m, 3H) 1.02-1.79 (m, 4H), 1.80-1.98 (m, 1H), 1.99-2.24 (m, 1H), 2.26-2.96 (m 6H), 2.98-3.33 (m, 4H), 3.41-3.79 (m, 1H), 4.18-4.38 (m, 4H), 6.45-6.68 (m, 2H), 6.69-6.87 (m, 1H), 7.19-7.38 (m, 5H).
[M+H]+=397.4
실시예 27
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-3-페닐)-헵틸]-피페라진
제목의 화합물은 주요 불순물로써 실시예 12의 화합물과 함께 수득되었다. 속성 크로마토그래피(EtOAc - MeOH/NH3 95:5) 정제하였다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.78-0.92 (m, 3H), 1.15-1.3 (m, 5H), 1.80-2.08 (m, 2H), 2.28-2.40 (m, 2H), 2.52-2.83 (m, 5H), 3.02-3.18 (m, 4H), 3.65-3.79 (m, 1H), 4.16-4.32 (m, 4H), 6.48-6.62 (m, 2H), 6.71-6.82 (t, 1H), 7.15-7.33 (m, 5H).
실시예 28
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-3-페닐헥스-5-에닐]-피페라진
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 6f 대신 화합물 26c를 사용하였고, 에틸마그네슘 클로라이드 대신 비닐마그네슘 클로라이드(1M THF 용액)을 사용한 것 이외에는, 실시예6의 화합물에 대하여 기술된 절차에 의하여 얻었다. 조물질을 속성 크로마토그래피(CH2Cl2 - MeOH/NH3 97:3)로 정제하여 노란색을 엷게 띠는 오일의 형태로 제목의 화합물을 얻었다(66 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.35-1.85 (br, 1H), 1.86-2.28 (m, 2H), 2.30-2.91 (m, 7H), 2.98-3.25 (m, 4H), 3.43-3.81 (m, 1H), 4.19-4.40 (m, 4H), 4.90-5.35 (m, 2H), 5.66-5.89 (m, 1H), 6.47-6.69 (m, 2H), 6.71-6.85 (m, 1H), 7.14-7.42 (m, 5H).
[M+H]+=395.3
실시예 29
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-5-메틸-3-페닐)-헥실]-피페라진
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 6f대신 화합물 26c를 사용하였고, 에틸마그네슘 클로라이드 대신 이소프로필마그네슘 클로라이드(2M THF 용액)을 사용한 것 이외에는, 실시예6의 화합물에 대하여 기술된 절차에 의하여 얻었다. 조물질을 속성 크로마토그래피(CH2Cl2 - MeOH/NH3 98:2)로 정제하여 흰색 고체로써 제목의 화합물을 얻었다(35 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.73-0.95 (m, 6H), 1.30-1.48 (m, 1H), 1.76-1.95 (m, 1H), 1.96-2.21 (m, 1H), 2.22-2.48 (m, 2H), 2.49-2.95 (m, 5H), 2.96-3.28 (m, 4H), 3.52-3.73 (m, 1H), 4.19-4.41 (m, 4H), 5.02-5.68 (bs, 1H), 6.49-6.63 (m, 2H), 6.75-6.87 (m, 1H), 7.15-7.39 (m, 5H).
[M+H]+=411.7
실시예 30
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-3-페닐)-펜틸]-피페라진
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 6f대신 화합물 26c를 사용하였고, 에틸마그네슘 클로라이드 대신 메틸마그네슘 브로마이드(3M THF 용액)을 사용한 것 이외에는, 실시예6의 화합물에 대하여 기술된 절차에 의하여 얻었다. 조물질을 속성 크로마토그래피(CH2Cl2 - MeOH/NH3 99:1)로 정제하여 7:3 (RS,RS)-(RS,SR) 혼합물로 특정된 흰색 고체로서 제목의 화합물을 얻었다(42 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.85-1.15 (m, 3H), 1.41-1.67 (m, 2H), 1.74-1.95 (m, 1H), 1.96-2.24 (m, 1H), 2.25-3.29 (m, 10H), 3.81-3.99 (m, 1H), 4.19-4.39 (m, 4H), 6.50-6.65 (m, 2H), 6.72-6.87 (m, 1H), 7.14-7.41 (m, 5H).
[M+H]+=383.6
실시예 31
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-3-페닐헵트-5-이닐)-피페라진
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 6f대신 화합물 26c를 사용하고, 에틸마그네슘 클로라이드 대신 1-프로필마그네슘 브로마이드(0.5M THF 용액)을 사용한 것 이외에는, 실시예6의 화합물에 대하여 기술된 절차에 의하여 얻었다. 조물질을 속성 크로마토그래피(CH2Cl2 - MeOH/NH3 99:1)로 정제하여 엷은 노란색 고체로써 제목의 화합물을 얻었다(35 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.72-1.89 (m, 3H), 1.91-2.21 (m, 2H), 2.30-2.50 (m, 2H), 2.51-2.82 (m, 4H), 2.83-3.24 (m, 5H), 3.51-3.73 (m, 1H), 4.20-4.41 (m, 4H), 4.42-4.61 (m, 1H), 6.48-6.63 (m, 2H), 6.73-6.82 (m, 1H), 7.20-7.39 (m, 5H).
[M+H]+=407.4
실시예 32
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-3-페닐헵트-5-에닐)-피페라진
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 6f대신 화합물 26c를 사용하고, 에틸마그네슘 클로라이드 대신 1-프로페닐마그네슘 브로마이드(0.5M THF 용액)을 사용한 것 이외에는, 실시예6의 화합물에 대하여 기술된 절차에 의하여 얻었다. 조물질을 속성 크로마토그래피(CH2Cl2 - MeOH/NH3 99:1)로 정제하여 엷은 노란색 고체로써 제목의 화합물을 얻었다(83 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.31-2.31 (m, 8H), 2.32-2.91 (m, 6H), 2.92-3.28 (m, 4H), 4.17-4.33 (m, 4H), 5.23-5.75 (m, 2H), 6.48-6.63 (m, 2H), 6.71-6.84 (m, 1H), 7.12-7.39 (m, 5H).
[M+H]+=409.6
실시예 33
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-3-페닐헥스-5-이닐)-피페라진
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 6f대신 화합물 26c를 사용하고, 에틸마그네슘 클로라이드 대신 1-에티닐 마그네슘 브로마이드(0.5M THF 용액)을 사용한 것 이외에는, 실시예6의 화합물에 대하여 기술된 절차에 의하여 얻었다. 조물질은 두번 정제했는데, 첫번째로는 속성 크로마토그래피(CH2Cl2 - MeOH/NH3 99:1)로 정제하고 두번째로는 예비 LC로 정제하여 흰색 고체로써 제목의 화합물을 얻었다(8 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.11-1.99 (br, 1H), 2.01-2.25 (m, 2H), 2.27-2.31 (m, 1H), 2.34-2.37 (m, 2H), 2.61-2.82 (m, 4H), 2.85-3.22 (m, 5H), 4.18-4.32 (m, 4H), 6.47-6.62 (m, 2H), 6.74-6.86 (m, 1H), 7.19-7.41 (m, 5H).
[M+H]+=393.7
실시예 34
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-3-페닐헵트-6-에닐)-피페라진
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 6f대신 화합물 26c를 사용하고, 에틸마그네슘 클로라이드 대신 알릴마그네슘 브로마이드(1M THF 용액)을 사용한 것 이외에는, 실시예6의 화합물에 대하여 기술된 절차에 의하여 얻었다. 조물질을 속성 크로마토그래피(CH2Cl2 - MeOH/NH3 99:1)로 정제하여 갈색의 오일의 형태로제목의 화합물을 얻었다(27 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.41-1.72 (br, 1H), 1.73-2.25 (m, 4H), 2.26-2.50 (m, 2H), 2.51-2.91 (m, 5H), 3.03-3.24 (m, 4H), 3.78-3.92 (m, 1H), 4.20-4.39 (m, 4H), 4.92-5.17 (m, 2H), 5.73-5.95 (m, 1H), 6.51-6.64 (m, 2H), 6.67-6.84 (m, 1H), 7.11-7.40 (m, 5H).
[M+H]+=409.7
실시예 35
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-6-메틸-3-페닐헵트-5-에닐)-피페라진
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 6f대신 화합물 26c를 사용하였고, 에틸마그네슘 클로라이드 대신 2-메틸-1-프로페닐마그네슘 브로마이드(0.5M THF 용액)을 사용한 것 이외에는, 실시예6의 화합물에 대하여 기술된 절차에 의하여 얻었다. 조물질은 두번 정제되는데, 첫번째로 속성 크로마토그래피(CH2Cl2 - MeOH/NH 3 99:1)로 정제하고 난뒤 예비 LC로 정제하여 흰색 고체로써 제목의 화합물을 얻었다(10 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.12-1.85 (m, 8H), 1.87-2.02 (m, 1H), 2.03-2.29 (m, 1H), 2.30-2.91 (m, 6H), 2.93-3.21 (m, 4H), 4.17-4.35 (m, 4H), 4.36-4.48 (m, 1H), 4.96-5.22 (m, 1H), 6.48-6.62 (m, 2H), 6.75-6.85 (m, 1H), 7.12-7.38 (m, 5H).
[M+H]+=423.8
실시예 36
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-6-메틸-3-페닐)-헵틸]-피페라진
THF 3ml의 2M의 이소부틸 마그네슘 클로라이드(THF 내의)의 0.708ml에 0.226g LiClO4을 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다; 그후, THF 3ml내의 0.13g 화합물 26c을 점적법식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반한 뒤 NH4Cl의 수용성 포화용액으로 반응을 중단시키고, 알칼리화시키고, EtOAc로 추출하였다. 결합된 추출물은 건조시켜(Na2SO4) 그리고 건조상태까지 증발시켰다. 조물질을 속성 크로마토그래피(CH2Cl2 - MeOH 99:1)로 정제하여 아이보리 흰색 고체로서의 제목의 화합물을 얻었다 (54.6 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.68-1.01 (m, 8H), 1.12-1.38 (m, 2H), 1.65-1.85 (m, 1H), 2.03-2.29 (m, 1H), 2.30-2.52 (m, 1H), 2.53-2.83 (m, 2H), 2.84-3.47 (m, 9H), 3.73-3.92 (m, 1H), 4.18-4.39 (m, 4H), 6.49-6.65 (m, 2H), 6.67-6.87 (m, 1H), 7.10-7.40 (m, 5H).
[M+H]+=425.2
실시예 37
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-3-페닐부틸]-피페라진
제목의 화합물은 실시예 36의 화합물과 함께 얻었다. 속성 크로마토그래피로 정제하여 오일의 형태로의 제목의 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.36-1.64 (m, 1H), 1.81-2.05 (m, 2H), 2.50-2.73 (m, 4H), 2.75-2.93 (m, 2H), 2.94-3.27 (m, 4H), 3.62-3.72 (m, 2H), 4.20-4.39 (m, 4H), 6.10-6.45 (br, 1H), 6.46-6.62 (m, 2H), 6.70-6.83 (m, 1H), 7.13-7.37 (m, 5H).
[M+H]+=369.7
실시예 38
(RS,SR)-1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-3-페닐펜틸)-피페라진
제목의 화합물을 실시예 11의 화합물과 함께 얻었다. 속성 크로마토그래피로 정제하여 순수한 (RS, SR) 부분입체이성질체로서 특정되는, 오일의 형태로 제목의 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.85-1.12 (m, 3H), 1.80-2.21 (m, 3H), 2.32-2.45 (m, 2H), 2.46-2.83 (m, 5H), 2.95-3.17 (m, 4H), 3.92-4.01 (m, 1H), 4.18-4.37 (m, 4H), 6.45-6.61 (m, 2H), 6.72-6.85 (m, 1H), 7.11-7.38 (m, 5H).
[M+H]+=383.6
실시예 39
1-[4-시클로헥실-3-(2-디메닐아미노카르보닐페닐)-4-옥소부틸]-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진
2-(2-시클로헥실-2-옥소에틸)-N,N-디메틸벤즈아미드 (화합물 39a)
제목의 화합물은 화합물 13a에 대하여 기술한 방법에 따라 얻었다. 일반적인 워크-업 절차를 거쳐 얻은 조물질을 속성크로마토그래피(PE - EtOAc 1:1)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(34.6%).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.11-1.50 (m, 5H); 1.61-1.98 (m, 6H); 2.84 (d,3H); 3.04 (d, 3H); 3.81-4.02 (m, 2H); 7.11-7.42 (m, 5H).
[M+H]+= 274
4-시클로헥실-3-(2-디메틸아미노카르보닐)-4-옥소부티르알데히드 디메틸 아세탈 (화합물 39b)
제목의 화합물은 화합물 2a대신 화합물 39a를 사용한 것 이외에는, 화합물 2b를 위해 설명한 방법을 사용하여 제조하였다. 조물질을 속성 크로마토그래피(PE - Me2CO 75:25)로 정제하였다. 수득율: 21.3 %.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.94-1.49 (m, 5H); 1.51-1.83 (m, 5H); 1.84-2.01 (m, 1H); 1.36-1.69 (m, 2H); 2.88 (s, 3H); 3.18 (s, 3H); 3.31 (d, 6H); 4.12-4.34 (m, 2H); 7.12-7.39 (m, 4H).
4-시클로헥실-3-(2-디메틸아미노카르보닐)-4-옥소부티르알데히드 (화합물 39c)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1c대신 화합물 39b를 사용한 것 이외에는, 화합물 1d에 대하여 기술된 방법에 따라 얻었다. 조물질은 더이상의 정제과정없이 다음단계에서 사용하였다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.90-2.12 (m, 12 H); 2.60-3.32 (m, 8H); 4.39-4.58 (m, 1H); 7.04-7.51 (m, 4H); 9.63-9.72 (m, 1H)
1-[4-시클로헥실-3-(2-디메닐아미노카르보닐페닐)-4-옥소부틸]-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진
제목의 화합물은 화합물 1e대신 화합물 39c를 사용하고, 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)-피페라진 대신 1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진을 사용한 것 이외에는, 실시예1의 화합물에 대하여 기술된 방법에 따라 제조하였다. 속성 크로마토그래피(PE - Me2CO 6:4)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(65 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.03-2.01 (m, 11H); 2.23-2.42 (m, 3H); 2.44-2.72 (m, 5H); 2.91 (s, 3H); 3.97-3.13 (m, 4H); 3.19 (s, 3H); 4.13-4.38 (m, 5H); 6.48-6.63 (m, 2H); 6.70-6.84 (m, 1H); 7.13-7.39 (m, 4H).
[M+H]+=520
실시예 40
1-[4-시클로헥실-3-(2-디메틸아미노카르보닐페닐)-4-히드록시부틸]-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진
제목의 화합물은 화합물 1b대신 실시예 39의 화합물을 출발물질로 사용한 것 이외에는, 화합물 1c를 위해 설명한 방법을 사용하여 합성하였다. 일반적인 워크-업(work-up) 절차를 거쳐, 조물질을 속성 크로마토그래피(PE - Me2CO- NH3/MeOH 7:3:0.2)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(65.2 %).
[M+H]+=522.45
실시예 41
1-[4-시클로헥실-3-(2-디메닐아미노카르보닐페닐)-4-옥소부틸]-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진
제목의 화합물은 화합물 1e대신 화합물 39c를 사용하고, 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)-피페라진대신 1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진을 사용한 것 이외에는, 실시예1의 화합물에 대하여 기술된 방법에 따라 제조하였다. 조물질을 속성 크로마토그래피(PE :Me2CO 6:4)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(66.2 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.03-2.02 (m, 11H); 2.17-2.37 (m, 3H); 2.41-2.73 (m, 5H); 2.94 (s, 3H); 2.95-3.12 (m, 4H); 3.17 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.11-4.27 (m, 1H); 6.51-6.69 (m, 2H); 6.78-6.92 (m, 1H); 7.12-7.41 (m, 4H).
[M+H]+=510
실시예 42
1-[4-시클로헥실-3-(2-디메닐아미노카르보닐페닐)-4-히드록시부틸]-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)
제목의 화합물은 화합물 1b대신 실시예 41의 화합물을 출발물질로 사용한 것 이외에는, 화합물 1c에 대하여 기술된 방법에 따라 합성하였다. 일반적인 워크-업(work-up) 절차를 거쳐, 조물질을 속성 크로마토그래피(PE - Me2CO- NH3/MeOH 75:25:0.2)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(64.2%).
[M+H]+=512.6
실시예 43
1-[3-(2-시아노페닐)-4-옥소펜틸]-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진
3-(2-시아노페닐)-4-옥소펜트알데히드 디에틸 아세탈 (화합물 43a)
제목의 화합물은 화합물 2a대신 1-(2-시아노페닐)-프로판-2-온( R.A. Bruce, Org. Prep. Proc. Int. 407-412, 1999)을 사용한 것 이외에는, 화합물 2b를 위해 설명한 방법을 사용하여 합성하였다. 조물질을 속성크로마토그래피(PE-EtOAc 8:2)로 정제하였다. 수득율: 13%.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.10-1.29 (m, 6H), 1.87-2.04 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.42-2.59 (m, 1H), 3.31-3.71 (m, 4H), 4.28-4.43 (m, 2H), 7.30-7.41 (m, 2H), 7.51-7.72 (m, 2H).
3-(2-시아노페닐)-4-옥소펜트알데히드 (화합물 43b)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1c대신 화합물 43b를 사용한 것 이외에는, 화합물 1d에 대하여 기술된 방법에 따라 얻었다. 조물질은 더이상의 정제과정없이 다음 단계에서 사용되었다.
1-[3-(2-시아노페닐)-4-옥소펜틸]-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진
제목의 화합물은 화합물 1e대신 화합물 43b를 사용하고, 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)-피페라진 대신 1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진을 사용한 것 이외에는, 실시예1의 화합물에 대하여 기술된 방법에 따라 제조하였다. 속성 크로마토그래피(PE - Me2CO 6:4)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(43.8 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.75-1.92 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.30-2.41 (m, 3H), 2.41-2.69 (m, 4H), 2.92-3.12 (m, 4H), 4.19-4.40 (m, 5H), 6.48-6.62 (m, 2H), 6.71-6.82 (t, 1H), 7.30-7.43 (m, 2H), 7.51-7.72 (m, 2H).
실시예 44
1-[4-시클로헥실-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-4-옥소부틸]-4-(4-인돌릴)-피페라진
1-시클로헥실-2-(2-트리플루오로메톡시페닐)-에타논 (화합물 44a)
1.26g 2-트리플루오로메톡시벤질 클로라이드, 은 분말(0.59g) 및 1,2-DME의 혼합물을 3시간동안 환류시키고, 실온에서 냉각시킨다; 그후, 여과하고 0.002g의 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)을 첨가하고, 그 후 실온에서 여과하기 위해 시클로헥산카르보닐 클로라이드 0.72ml를 첨가한다. 그 후, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하에서 교반하였고, 실온에서 냉각시켰다. 일반적인 워크-업(work-up) 절차(화합물 1a를 보라)를 거쳐 얻은 조물질을 속성 크로마토그래피(메틸 터트-부틸 에테르-PE 96:4)로 정제하여 제목의 화합물 0.22g을 제공하였다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.10-2.00 (m, 10H); 3.80 (s, 3H); 7.18-7.40 (m, 4H);
4-시클로헥실-4-옥소-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-부티르알데히드 디에틸 아세탈 (화합물 44b)
1ml DMSO내의 0.22g 화합물 44a 용액에 칼륨 터트-부톡시드(0.091g)를 실온에서 첨가하였다. 15분 뒤 0.12ml 2-브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈을 첨가하고 반응 혼합물을 5시간동안 50℃에서 가열하였다. 그후, 실온으로 냉각하고 물로 희석하고, 메틸 터트-부틸 에테르로 추출하고, 건조시켜(Na2SO4) 진공하에서 건조상태까지 증발시켜 얻은 조물질을 속성크로마토그래피(메틸 터트-부틸 에테르- PE 93:7)로 정제하여 순수한 제목의 화합물 0.092g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.00-2.10 (m,17H); 2.10-2.45 (m, 2H); 3.75 (q,4H); 4.32 (t,1H); 4,50 (t,1H); 7.10-7.40 (m, 4H)
4-시클로헥실-4-옥소-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-부티르알데히드 (화합물 44c)
0.09g 화합물 44b, 1.1ml 1N HCl 및 5ml 아세톤을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 증발 및 CH2Cl2 로 추출하여 제목의 화합물을 얻었고, 이는 더이상의 정제과정없이 다음단계에서 사용하였다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.80-1.95 (m,9H); 1.95-2.15 (m,1H); 2.25-2.45 (m,1H); 2.52 (dd,1H); 3.40 (dd,1H); 4.80 (dd,1H); 7.10-7.40 (m,4H); 9.75 (s,1H)
1-[4-시클로헥실-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-4-옥소부틸]-4-(4-인돌릴)-피페라진
제목의 화합물은 화합물 1e대신 화합물 44c를 사용하였고, 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)-피페라진 대신 1-(4-인돌릴)-피페라진을 사용한 것 이외에는, 실시예1의 화합물에 대하여 기술된 방법에 따라 제조하였다. 조물질을 속성 크로마토그래피(PE :Me2CO 6:4)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(53 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.00-2.10 (m,11H); 2.20-2.50 (m,4H); 2.50-2.80 (m,4H); 3.15-3.40 (m,4H); 4.50 (t,1H); 6.50 (d,1H); 7.60 (dd,1H); 7.007.20 (m,3H); 7.20-7.35 (m,4H); 8.15 (s,1H)
실시예 45
(RS,SR) 1-[4-아세톡시-4-시클로헥실-3-(2-플루오로페닐)-부틸]-4-(2-메톡시페닐)-피페라진
1-시클로헥실-2-(2-플루오로페닐)에타논 (화합물 45a)
36ml의 2-플루오로벤질아연 클로라이드(THF내의 0.5M 용액) 및 0.008g의 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)을 0℃에서 혼합한 혼합물에 주사기를 통하여 점적법식으로 2.14ml의 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 혼합하여 염화암모늄(25ml)의 수용성 포화용액으로 반응을 중단시키고, 20ml EtOAc로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에서 건조상태까지 증발시켜 조물질로써 제목의 화합물 3.52g을 얻었고, 이는 더이상의 정제과정없이 다음단계에서 사용하였다.
1H-NMR(CDCl 3 , δ): 1.10-2.05 (m, 10H), 2.47 (tt,1H), 3.77 (s, 2H), 6.97-7.32 (m, 4H)
4-시클로헥실-4-옥소-3-(2-플루오로페닐)-부티르알데히드 디에틸 아세탈 (화합물 45b)
136ml의 톨루엔내의 5.02g 화합물 45a의 용액을 물을 제거하기 위하여 증류에 의하여 36ml 톨루엔을 회수하는 환류하에서 가열시켰다. 그후, 3.18g 칼륨 터트-부톡시드를 첨가하고 환류하에서의 교반은 30분동안 지속되었다; 반응 혼합물을 80℃에서 냉각시켰고 4.27ml의 2-브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈을 첨가시켰다. 환류하에서 18시간이후, 반응 혼합물은 실온까지 냉각시켰고 염화암모늄의 수용성 포화용액(30ml)으로 반응을 중단시키고, 30ml EtOAc로 추출시켜, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에서 건조사태까지 증발시켜 조물질을 얻어, 속성 크로마토그래피(석유 에테르-EtOAc 92.5:7.5)로 정제하여 수한 제목의 생성물 2.97g을 제공하였다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.00-2.10 (m, 17H), 2.20-2.52 (m, 2H), 3.30-3.72 (m, 4H), 4.25-4.45 (m, 2H), 6.90-7.35 (m, 4H)
4-시클로헥실-4-옥소-3-(2-플루오로페닐)-부티르알데히드 (화합물 45c)
1.12g 화합물 45b, 9ml 50% 수용성 트리플루오로아세트산 및 18ml CH2Cl2 의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였고, 10ml CH2Cl2로 희석시켰다. 유기층을 분리시켰고, 소금물로(2x15ml) 세척하고, 건조시켜(Na2SO4) 진공하에서 건조상태까지 증발시켜 조물질을 얻었으며(0.88g), 더이상의 정제과정없이 다음단계에서 사용하였다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.90-2.10 (m, 10H), 2.25-2.70 (m, 2H), 3.12-3.52 (m, 1H), 4.60-4.80 (m, 1H), 6.95-7.40 (m, 4H), 9.75 (s, 1H)
1-[4-시클로헥실-3-(2-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-4-(2-메톡시페닐)-피페라진 (화합물 45d)
0.88g의 화합물 45c, 0.84g의 1-(2-메톡시페닐)-피페라진 HCl, 1.06g의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 및 33ml의 CH2Cl2의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 하룻밤동안 방치한 뒤에, 20% 수용성 Na2CO3.로 알칼리화시켰다. 유기층을 분리시키고 소금물(2 x 30ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에서 건조상태까지 증발시켜 조물질을 얻었고(1.46 g), 이는 더이상의 정제과정없이 다음단계에서 사용되었다. 샘플은 속성 크로마토그래피(석유 에테르-EtOAc 6:4)로 정제하여 순수한 샘플을 얻는다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.05-2.00 (m, 11H), 2.20-2.44 (m, 4H), 2.45-2.72 (m, 4H), 2.90-3.20 (m, 4H), 3.85 (s, 3H)
(RS,SR)-1-[4-시클로헥실-3-(2-플루오로페닐)-4-히드록시부틸]-4-(2-메톡시페닐)-피페라진 (화합물 45e)
0℃에서 혼합된 33ml MeOH내의 1.46g 화합물 45d의 용액에 0.19g NaBH4 을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 상기 반응 조물질은 H2O로 용해시키고 EtOAc로 추출시켰다. 유기층을 분리시키고, 소금물(2 x 15ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에서 건조상태까지 증발시켜 순차적인 속성 크로마토그래피(메탄올내의 석유 에테르-EtOAc-2 N 암모니아 75:25:2; 메탄올내의 석유 에테르-EtOAc-2 N 암모니아 80:20:2)로 정제시킨 조물질을 얻어 화합물 45e(메탄올내의 높은 TLC Rf ; 용리제: 석유 에테르-EtOAc-2 N 암모니아 70:30:2)의 0.82g을 제공하였다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.80-1.40 (m, 6H), 1.50-1.82 (m, 4H),1.85-2.10(m, 3 H), 2.21-2.45 (m, 2H), 2.52-2.85 (m, 4H), 2.98-3.26 (m, 4H), 3.28-3.42 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.80-7.30 (m, 7H), 7.62-7.80 (m, 1H); OH 피크는 검출되지 않았음
(1R,2S) 1-시클로헥실-4-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-2-(2-플루오로페닐)-부탄-1-올 (화합물 45eA)
이 화합물은 n-헥산-EtOH 95:5 (속도 = 0.5 ml/분; 검출기 UV 247 nm)로 용리하면서 키랄팩 AD (0.46x25 cm)를 사용하여 화합물 45e에서 키랄 컬럼 크로마토그래피로 얻었다.
(1S,2R) 1-시클로헥실-4-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-2-(2-플루오로페닐)-부탄-1-올 (화합물 45eB)
이 화합물은 n-헥산-EtOH 95:5 (속도 = 0.5 ml/분; 검출기 UV 247 nm)로 용리하면서 키랄팩 AD (0.46x25 cm)를 사용하여 화합물 45e에 대한 키랄 컬럼 크로마토그래피로 얻었다.
브롬화수소를 갖는 염의 형태로, 화합물 45eB의 절대 입체화학(absolute stereochemistry)은 다음에서처럼, 단결정 엑스선산란(single crystal X-ray diffraction)로 결정하였다.
단결정 엑스선산란(single crystal x-ray diffraction) 실험:
엑스선산란 분석을 위해 바늘형 단결정(needle shape single crystal)을 선택하여 유리섬유상에 장착한다. 데이터는 검출기 구경=45.0 x 25.6 cm인 리가쿠 속성 실린더 형상 이미지 플레이트 x-선 영역 검출기(Rigaku Rapid cylinder shape image plate x-ray area detector)에서 수집된다. 이는 낮은 온도(-120°K), 마이크로맥스-002 마이크로-공초점 미러 CuKa□방사선(Micromax-002 micro-Confocal mirrors CuKa□radiation)[λ(CuKa)=1.5405Å]을 사용하면서, 래피드 오토 버전 1.06 소프트웨어(Rapid Auto version 1.06 software) (Rigaku, 2000)를 구비한 개인용 컴퓨터에 기초한 Windows 2000에서 통제된다. 인덱싱(indexing)은 360초 동안 노출되는 세개의 3o 진동 프레임에서 수행된다. 모든 반사는 각 그룹에서 6개의 프레임에서 5개의 영상 그룹으로 측정된다; 노출시간은 도(degree)당 160초이다. 그 중에서, 5개의 영상 그룹은 각도 chi=50°에서의 phi=0°, 90°, 180°, 270°및 모든 프레임은 델타 오메가(delta omega) = 30°인 chi=0°에서의 phi=0°이었고, 이는 2θmax = 136.3°가 되게 하였다. 샘플/검출기 거리는 12.74cm이다. 데이터 환원 프로그램인, Rapid Auto version 1.06 (Rigaku, 2000)은 라우에 군(Laue group)이 -1이라는 것을 결정하였고, 총 7,986 반사는 구조 해(structure solution)와 미세조정을 위해 통합되었다.
단결정 결과:
구조는 SIR92(Altomare 등 1994)를 사용하여 직접 방법에 의하여 그 해를 얻었다. 모든 계산은 크리스탈구조 3.0(CrystalStructure 3.0) (MSC/Rigaku, 2002; Watkin 등, 1996, Carruthers and Watkin, 1979) 결정학적 소프트웨어 팩키지를 사용하여 수행된다. 시험 용액에서 비대칭성의 단위로 38개의 비수소 원자를 얻었다. 최소제곱 조정은 모든 비수소 원자 좌표 및 이방성 열적 매개변수를 포함한다. 불소에 대한 완전-매트릭스 최소제곱 조정의 최종 사이클은 I > 3s(I)로 6,297 반사에 기초를 두었고, 일치 요인(agreement factor)으로 수렴하였다: R=0.071, S=2.224, Rw=0.073. 절대 배열(absolute configuration)은 계산된 Flack x 매개변수를 사용하여 결정하였는데, 이는 esd가 0.04일 때, 0.00이다. 예측된 수치는 보정시 0.0 (3 esd내에)이었고 절대 구조(absolute structure)로 변환한 경우에는 + 1.0이었다.
참조:
Altomare, A., Cascarano, G., Giacovazzo, C. Gualgliardi, A., Burla, M., Polidori, G., and Camalli, M., (1994) SIR92, J. Appl. Cryst., 27, 435.
Carruthers, J.R. 및 Watkin, D.J. (1979), Acta Cryst, A35, 698-699.
Rigaku (2000), Rapid Auto, Rigaku Corporation, Tokyo, Japan.
Rigaku 및 Rigaku/MSC, (2000-2002), Crystal Structure Analysis Software, CrystalStructure Version 3.00, Rigaku/MSC, 9009 New Trails Drive, The Woodlands, TX, USA 77381-5209. Rigaku, 3-9-12 Akishima, Tokyo 196-8666, Japan.
Watkin, D.J., Prout, C.K. Carruthers, J.R. & Betteridge, P.W., CRYSTALS Issue 10, Chemical Crystallography Laboratory, Oxford, UK.
(RS,SR) 1-[4-아세톡시-4-시클로헥실-3-(2-플루오로페닐)-부틸]-4-(2-메톡시페닐)-피페라진
0-5℃에서 혼합된 5ml CH2Cl2 내의 0.043ml TEA 및 0.135g 화합물 45e의 용액에 염화아세틸 0.021ml을 첨가하였다. 그후, 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였고, 5% 수용성 NaHCO3 5%(1x10ml), H2O(2x15ml)로 세척하고, Na2SO4 에서 건조시켜 진공하에서 증발시켜 제목의 화합물을 얻었다 (0,143 g).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): d:0.80-1.25 (m,5H); 1.25-1.50 (m,1H); 1.50-1.90 (m, 7H); 1.95 (s,3H); 2.10-2.40 (m,2H); 2.40-2.65 (m, 4H); 2.90-3.15 (m, 4H); 3.38-3.55 (m,1H); 3.85 (m, 3H); 5.05 (t,1H); 6.80-7.25 (m,7H); 7.30-7.45 (m,1H)
실시예 46
(RS,SR) 1-[4-시클로헥실-3-(2-플루오로페닐)-4-메톡시카르보닐옥시부틸]-4-(2-메톡시페닐)-피페라진
0-5℃에서 혼합된 0.8ml 피리딘내의 0.112g 화합물 45e의 용액에 메틸 클로로포르메이트 0.022ml을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하고 40℃에서 4일동안 교반하였다. 메틸 클로로포르메이트 0.045ml를 추가적으로 첨가하고, 4시간동안 40℃에서 가열시켰다. 실온에서 3일 뒤에, 메틸 클로로포르메이트(0.045ml)를 첨가하고 혼합물을 6시간동안 실온에서 교반하였다. 냉각 후에 물을 넣고 EtOAc(2x15ml)로 추출시키고, 2x15ml H2O로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공하에서 건조상태까지 증발시켰다. 조물질을 속성 크로마토그래피(PE - EtOAc-NH3/MeOH 75:25:2.5)로 정제하여 제목의 화합물을 0.022g 얻었다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.80-2.05 (m,13H); 2.10-2.40 (m,2H); 2.40-2.75 (m,4H); 2.90-3.20 (m,4H); 3.38-3.60 (m,1H); 3.70 (m,3H); 3.85 (m,3H); 4.88 (t,1H); 6.80-7.25 (m,7H); 7.38-7.50 (m,1H)
실시예 47
(RS,SR) 1-[4-시클로헥실-4-에틸아미노카르보닐옥시-3-(2-플루오로페닐)-부틸]-4-(2-메톡시페닐)-피페라진
0℃에서 혼합된 0.5ml 피리딘내의 0.126g 화합물 45e의 용액에 에틸 이소시아네이트 0.113을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반시키고 50℃에서 3시간동안 교반시켰다. 냉각이후, 물을 붓고 EtOAc로 추출시키고, H2O로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공하에서 건조상태까지 증발시켜 제목의 화합물 0.108g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.90-1.40(m, 9H); 1.60-2.10 (m,7H); 2.10-2.40 (m, 2H); 2.50-2.65 (m, 4H); 2.95-3.30 (m, 6H); 3.40-3.55 (m,1H); 3.85 (s, 3H); 4.50 (t,1H); 4.90 (t,1H); 6.80-7.22 (m,7H); 7.32-7.45 (m,1H)
실시예 48
(RS,SR) 1-[4-아미노카르보닐옥시-4-시클로헥실-3-(2-플루오로페닐)-부틸]-4-(2-메톡시페닐)-피페라진
5ml CH2Cl2 내의 0.124g 화합물 45e의 용액내에 포타슘 시아네이트를 첨가하였다. 실온에서 교반된 서스펜션에 0.087ml 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 실온에서 24시간 및 40℃에서 5시간 이후, 추가적으로 트리플루오로아세트산을 첨가하였다(0,17 ml). 40℃에서 6시간이후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 건조상태까지 증발시키고, 물 및 NaOH 2M로 희석시키고, EtOAC로 추출시켰다; 추출물을 H2O로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공하에서 건조상태까지 증발시켰다. 조물질을 속성 크로마토그래피(PE - EtOAc-NH3/MeOH 75:25:2.5)로 정제하여 제목의 화합물 0.064g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.90-1.50 (m,6H); 1.50-2.05 (m,7H); 2.10-2.40 (m,2H); 2.50-2.70 (m,4H); 2.95-3.15 (m,4H); 3.40-3.55 (m,1H); 3.85 (s,3H); 4.45 (s,2H); 4.85-4.95 (m,1H); 6.80-7.26 (m,7H);7.32-7.45 (m,1H)
실시예 49
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-5,5-디메틸-3-페닐)-헥실]-피페라진
제목의 화합물은 실시예 36의 화합물에 대하여 기술한 절차에 따라 합성하였지만, 이소부틸마그네슘 클로라이드 대신 터트-부틸마그네슘 클로라이드(THF 내의 1N)을 사용하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 조물질을 속성 크로마토그래피(CH2Cl2 - MeOH 99:1)로 정제하여 갈색을 띤 고체로서 제목의 화합물을 얻었다(15 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.88 (m, 9H), 1.31-1.48 (m, 2H), 1.73-1.97 (m, 1H), 1.96-2.21 (m, 1H), 2.22-2.48 (m, 2H), 2.49-2.97 (m, 5H), 2.99-3.28 (m, 4H), 3.61-3.73 (m, 1H), 4.19-4.41 (m, 4H), 6.49-6.63 (m, 2H), 6.75-6.87 (m, 1H), 7.15-7.44 (m, 5H).
[M+H]+=425.7
실시예 50
1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-[(4-히드록시-3-페닐)-헵트-5-이닐]-피페라진
1-(3-시아노-3-페닐프로필)-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진 (화합물 50a)
제목의 화합물은 실시예1의 화합물에 대하여 기술한 절차에 따라 얻었지만, 화합물 1e대신 화합물 26a를 사용하였고, 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)-피페라진대신 1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진을 사용하였다. 속성 크로마토그래피(PE -EtOAc 4:6)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(90 %). 오일.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.94-2.29 (m, 2H); 2.36-2.79 (m, 6H); 2.97-3.14 (m, 4H); 3.85 (s, 3H); 4.01-4.12 (m, 1H); 6.54-6.71 (m, 2H); 6.82-7.97 (m, 1H); 7.28-7.47 (m, 5H)
1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-(3-포르밀-3-페닐프로필)-피페라진 (화합물 50b)
제목의 화합물은 화합물 6f(또는 방법)에 대하여 기술한 절차에 따라 얻었지만, 출발물질로서 화합물 6h대신 화합물 50a를 사용하였다. 속성 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH 95:5)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(55 %). 오일.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.81-2.00 (m, 1H); 2.24-2.48 (m, 3H); 2.49-3.82 (m, 4H); 3.87-3.19 (m, 4H); 3.61-3.73 (m, 1H); 3.84 (s; 3H); 6.53-6.71 (m, 2H); 6.80-6.94 (m, 1H); 7.12-7.45 (m, 5H); 9.68-9.79 (m, 1H).
1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-[(4-히드록시-3-페닐)-헵트-5-이닐]-피페라진
제목의 화합물은 실시예36의 화합물에 대하여 기술한 절차에 따라 얻었지만, 출발물질로서 화합물 26c대신 화합물 50b를 사용하였고, 이소부틸마그네슘 클로라이드의 용액 대신 1-프로피닐마그네슘 브로마이드(THF 내의 0.5N)을 사용하였다. 조물질을 속성 크로마토그래피(CH2Cl2 - MeOH 99:1)로 정제하여 엷은 노란색 오일로서의 제목의 화합물을 얻었다(22.6 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.84-1.17 (m, 3H), 1.40-1.70 (m, 2H), 1.74-1.90 (m, 1H), 1.93-2.22 (m, 1H), 2.25-3.29 (m, 10H), 3.80 (s, 3H), 3.84-3.99 (m, 1H), 6.50-6.65 (m, 2H), 6.70-6.90 (m, 1H), 7.14-7.38 (m, 5H).
[M+H]+=397.2
실시예 51
(E,Z)-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-[(4-히드록시-3-페닐)-헵트-5-에닐]-피페라진 (1:1 혼합물)
제목의 화합물은 실시예36의 화합물에 대하여 기술한 절차에 따라 얻었지만, 출발물질로서 화합물 26c대신 화합물 50b를 사용하였고, 이소부틸마그네슘 클로라이드의 용액 대신 1-프로피닐마그네슘 브로마이드(THF 내의 0.5N)을 사용하였다. 조물질을 속성 크로마토그래피(CH2Cl2 - MeOH 99:1)로 정제하여 엷은 노란색 오일로서의 제목의 화합물을 얻었다(30 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.17-1.73 (m, 4H), 1.92-2.51 (m, 2H), 2.52-3.42 (m, 11H), 3.83 (s, 3H), 4.22-4.65 (m, 1H), 5.28-5.75 (m, 2H), 6.50-6.64 (m, 2H), 6.72-6.91 (m, 1H), 7.13-7.41 (m, 5H).
[M+H]+=399.2
나아가 예비 LC-MS 크로마토그래피로 정제하여 다음의 화합물을 분리하였다:
실시예 52
(E,Z)-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-[(4-히드록시-3-페닐)-헵트-5-에닐]-피페라진 (5:95 혼합물)
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.24-1.43 (m, 3H), 1.74-1.91 (m, 2H), 1.92-3.12 (m, 12H), 3.82 (s, 3H), 4.41-4.55 (m, 1H), 5.18-5.65 (m, 2H), 6.48-6.59 (m, 2H), 6.71-6.91 (m, 1H), 7.13-7.43 (m, 5H).
[M+H]+=399.2
실시예 53
(E)-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-[(4-히드록시-3-페닐)-헵트-5-에닐]-피페라진 (RS,RS:RS,SR 9:1 혼합물)
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.44-1.59 (m, 4H), 1.71-2.03 (m, 2H), 2.32-3.15 (m, 11H), 3.84 (s, 3H), 4.09-4.12 (m, 1H), 5.15-5.23 (m, 1H), 5.34-5.49 (m, 1H), 6.48-6.60 (m, 2H), 6.70-6.92 (m, 1H), 7.13-7.43 (m, 5H).
[M+H]+=399.2
실시예 54
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-[(4-히드록시-5-메틸-3-페닐)-헥스-5-에닐]-피페라진 (RS,RS:RS,SR 6:4)
제목의 화합물은 실시예36의 화합물에 대하여 기술한 절차에 따라 합성하였지만, 이소부틸마그네슘 클로라이드의 용액 대신 이소프로피닐마그네슘 브로마이드(THF 내의 0.5N)을 사용하였다. 조물질을 속성 크로마토그래피(CH2Cl2 - MeOH 99:1)로 정제하여 갈색을 띤 고체로서의 제목의 화합물을 얻었다(38 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.65-1.79 (m, 3H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.32-2.48 (m, 1H), 2.57-2.78 (m, 1H), 2.79-3.42 (m, 12H), 4.21-4.45 (m, 4H), 4.65-4.95 (m, 2H), 6.49-6.58 (m, 1H), 6.60-6.65 (m, 1H), 6.72-6.79 (m, 1H), 7.19-7.41 (m, 5H).
[M+H]+=409.6
실시예 55
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-[(4-히드록시-6-메틸-3-페닐)-헵트-6-에닐]-피페라진
제목의 화합물은 실시예36의 화합물에 대하여 기술한 절차에 따라 합성하였지만, 이소부틸마그네슘 클로라이드 용액 대신 2-메틸알릴마그네슘 클로라이드(THF 내의 0.5N)을 사용하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 조물질을 속성 크로마토그래피(CH2Cl2 - MeOH 99:1)로 정제하여 갈색을 띤 고체로써 제목의 화합물을 얻었다(48%).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.68-1.73 (m, 3H), 1.94-2.05 (m, 2H), 2.06-2.18 (m, 1H), 2.19-2.31 (m, 1H), 2.47-2.51 (m, 1H), 2.52-3.42 (m, 12H), 4.23-4.44 (m, 4H), 4.62-4.93 (m, 2H), 6.49-6.53 (m, 1H), 6.62-6.65 (m, 1H), 6.77-6.84 (m, 1H), 7.21-7.48 (m, 5H).
[M+H]+=423.6
실시예 56
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-[4-히드록시-4-(2-티에닐)-3-페닐부틸]-피페라진
제목의 화합물은 실시예36의 화합물에 대하여 기술한 절차에 따라 합성하였지만, 이소부틸마그네슘 클로라이드의 용액 대신 2-티에닐마그네슘 브로마이드(THF 내의 0.5N)을 사용하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 조물질을 속성 크로마토그래피(CH2Cl2 - MeOH 99:1)로 정제하여 갈색을 띤 고체로써 제목의 화합물을 얻었다(33 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.75-2.23 (m, 3H), 2.48-2.53 (m, 2H), 2.54-2.94 (m, 4H), 3.05-3.32 (m, 5H), 4.23-4.41 (m, 4H), 5.12-5.21 (m, 1H), 6.50-6.93 (m, 5H), 7.11-7.48 (m, 6H).
[M+H]+=451.7
실시예 57
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-[(4-히드록시-3-페닐)옥틸]-피페라진
제목의 화합물은 실시예36의 화합물에 대하여 기술한 절차에 따라 합성하였지만, 이소부틸마그네슘 클로라이드의 용액 대신 n-부틸마그네슘 클로라이드(THF 내의 2M)을 사용하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 조물질을 속성 크로마토그래피(CH2Cl2 - MeOH 99:1)로 정제하여 갈색을 띤 고체로써 제목의 화합물을 얻었다(48%).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.61-0.78 (m, 3H), 1.02-1.31 (m, 6H), 1.94-2.06 (m, 1H), 2.26-2.48 (m, 1H), 2.51-2.61 (m, 2H), 2.62-3.32 (m, 10H), 3.62-3.74 (m, 1H), 4.23-4.44 (m, 4H), 6.47-6.50 (m, 1H), 6.61-6.65 (m, 1H), 6.79-6.84 (m, 1H), 7.21-7.51 (m, 5H).
[M+H]+=425.4
실시예 58
1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-[(4-메톡시-3-페닐)-헵트-5-이닐]-피페라진
4-히드록시-3-페닐헵트-5-인알데히드 디메틸 아세탈 (화합물 58a)
제목의 화합물은 실시예6의 화합물에 대하여 기술한 절차에 따라 얻었지만, 출발물질로서 화합물 6f대신 화합물 17b를 사용하였고 에틸마그네슘 클로라이드대신 1-프로피닐마그네슘 클로라이드(THF 내의 2M 용액)을 사용하였다. 조물질을 속성 크로마토그래피(EtOAc - PE 3:7)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(81 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.78-1.88 (m, 3H), 1.91-2.21 (m, 3H), 2.92-3.08 (m, 1H), 3.20-3.35 (m, 7H), 4.18-4.24 (m, 1H), 7.20-7.39 (m, 5H).
4-메톡시-3-페닐헵트-5-인알데히드 디메틸 아세탈 (화합물 58b)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1c대신 화합물 58a를 사용하여 화합물 1d에 대하여 기술한 방법에 따라 합성하였다. EtOAc 추출이후, 조물질은 다음 단계에서 더이상의 정제과정없이 사용되었다.
4-메톡시-3-페닐헵트-5-인알데히드 (화합물 58c)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1d대신 화합물 58b를 사용하여 화합물 1e에 대하여 기술된 방법에 따라 얻었다. 제목의 화합물은 다음 단계에서 더이상의 정제과정없이 사용되었다.
1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-[(4-메톡시-3-페닐)-헵트-5-이닐]-피페라진
제목의 화합물은 실시예1의 화합물에 대하여 기술된 방법에 따라 제조하였지만, 화합물 1e대신 화합물 58c를 사용하였고, 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)-피페라진대신 1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진을 사용하였다. 조물질을 속성 크로마토그래피(PE -EtOAc 3:7)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(17.5 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ):1.68 및 1.83 (2 s, 3H); 1.88-2.05 (m, 2H), 2.15-2.48 (m, 4H), 2.48-2.78 (m, 4H), 2.81-2.90 (m, 1H); 2.90-3.15 (m, 2H); 3.25 및 3.40 (2 x s, 3H); 3.76 (m, 3H); 3.93-3.98 (m, 1H), 6.48-6.57 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H) 7.22-7.48 (m, 5H).
[M+H]+=411.13
실시예 59
(E,Z)-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-[(4-메톡시-3-페닐)-헵트-5-에닐]-피페라진 (높은 TLC rf 부분입체이성질체)
4-히드록시-3-페닐헵트-5-엔알데히드 디메틸 아세탈 (화합물 59a)
제목의 화합물은 실시예6의 화합물에 대하여 기술한 절차에 따라 얻었지만, 출발물질로서 화합물 6f대신 화합물 17b를 사용하였고 에틸마그네슘 클로라이드대신 1-프로페닐마그네슘 클로라이드(THF 내의 2M 용액)을 사용하였다. 조물질을 속성 크로마토그래피(PE - EtOAc 7:3)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(42 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.50 및 1.60 (2 d, 3H), 1.85-2.04 (m, 2H), 2.15-2.38 (m, 1H), 2.78-2.92 (m, 1H), 3.22 및 3.38 (4 x s, 6H), 4.10-4.24 (m, 1H), 4.58 (dd, 1H), 5.22-5.59 (m, 2H), 7.20-7.39 (m, 5H).
4-메톡시-3-페닐헵트-5-엔알데히드 디메틸 아세탈 (화합물 59b)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1c대신 화합물 59a를 사용하여 화합물 1d에 대하여 기술한 방법에 따라 합성하였다. EtOAc 추출이후, 조물질은 다음 단계에서 더이상의 정제과정없이 사용되었다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.10 및 1.75 (m, 3H), 1.85-2.35 (m, 2H), 2.63-3.05 (m, 1H), 3.12-3.52 (m, 9H), 4.10-4.24 (m, 1H), 4.58 (dd, 1H), 5.22-5.59 (m, 2H), 7.12-7.39 (m, 5H).
4-메톡시-3-페닐헵트-5-엔알데히드 (화합물 59c)
제목의 화합물은 출발물질로서 화합물 1d대신 화합물 59b를 사용하여 화합물 1e에 대하여 기술된 방법에 따라 얻었다. 제목의 화합물은 다음 단계에서 더이상의 정제과정없이 사용되었다.
1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-[(4-메톡시-3-페닐)-헵트-5-에닐]-피페라진
제목의 화합물은 실시예1의 화합물에 대하여 기술된 방법에 따라 제조하였지만, 화합물 1e대신 화합물 59c를 사용하였고, 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)-피페라진대신 1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진을 사용하였다. 조물질을 속성 크로마토그래피(PE -EtOAc 4:6)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다(13.2 %).
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.45 및1.63 (2 d, 3H); 1.68-1.81 (m, 1H), 1.88-2.05 (m, 1H), 2.08-2.27 (m, 2H), 2.42-2.58 (m, 4H); 2.63-2.75 (m, 1H); 2.88-3.00 (m, 4H), 3.08 및 3.13 (2 x s, 3H); 3.52 및 4.05 (2 d, 1H); 3.75 (s, 3H), 5.05-5.23 (m, 1H), 5.47-5.71 (m, 1H), 6.48-6.57 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 7.05-7.32 (m, 5H).
[M+H]+=413.34
실시예 60
(E,Z)-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-[(4-메톡시-3-페닐)-헵트-5-에닐]-피페라진 (낮은 TLC rf 부분입체이성질체)
제목의 화합물을 실시예 59의 정제단계중에 분리하였다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.48 및1.60 (2d, 3H); 1.79-2.12 (m, 2H), 2.18-2.40 (m, 2H), 2.22-2.78 (m, 5H); 2.92-3.13 (m, 4H); 3.25 및 3.30 (2s, 3H); 3.57 및 4.08 (2t, 1H); 3.85 (s, 3H), 5.11-5.23 (m, 1H), 5.39-5.65 (m, 1H), 6.58-6.69 (m, 2H), 6.82-6.91 (m, 1H), 7.15-7.35 (m, 5H).
[M+H]+=413.34
실시예 61
1-[4-시클로헥실-3-(2-메톡시메틸페닐)-4-옥소부틸]-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진
2-메톡시메틸벤질 브로마이드 (화합물 61a)
1.2g의 2-메톡시메틸벤질 알코올( J.Chem. Soc., 1954, 2819-2826 ), 2.5g의 트리페닐포스핀, 3.14g의 테트라브로모메탄 및 50ml의 CH2Cl2 을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공하에서 건조상태까지 증발시키고 속성 크로마토그래피(CH2Cl2)로 정제하여 제목의 화합물 1.62g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 3.42 (d, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.22-7.45 (m, 4H)
1-시클로헥실-2-(2-메톡시메틸페닐)에타논 (화합물 61b)
질소분위기하에서 실온에서 교반된 무수 벤젠의 5ml내의 1.44g의 Zn(Cu) (Org. Syn. 5, 855에서 설명한 것처럼 제조된)의 서스펜션에 화합물 61a 1.6g 및 10ml의 벤젠내의 N,N-디메틸아세트아미드 용액 1.17ml을 점적법식으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고나서, 환류하에서 4시간동안 교반하였다. 60℃에서 냉각한 이후, 3ml의 벤젠 내의 시클로헥산카르보닐 클로라이드 0.55ml의 용액에 의해 얻은 3ml의 벤젠내의 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀의 0.073g 용액을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반하였다. 하룻밤 방치한 뒤에, 혼합물을 EtOAc로 추출시고 셀라이트 패널(celite panel)에서 여과시켰다; 여과물을 염화 암모늄, 수용성 NaHCO3 및 소금물의 수용성 포화용액으로 세척하고, 건조시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조물질을 속성 크로마토그래피(PE-EtOAc 100 : 4)로 정제하여 제목의 화합물 1g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.10- 2.05 (m, 10H), 2.25-2.48 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), , 7.25-7.50 (m, 4H)
4-시클로헥실-4-옥소-3-(2-메톡시메틸페닐)-부티르알데히드 디에틸 아세탈 (화합물 61c)
제목의 화합물은 화합물 2b를 위해 설명한 방법을 사용하여 제조하였지만, 1-(2-트리플루오로메톡시페닐)-프로판-2-온대신 화합물 61b를 사용하였다. 일반적인 워크-업(work-up) 절차를 거치고 정제하여 제목의 화합물을 얻었다.
4-시클로헥실-4-옥소-3-(2-메톡시메틸페닐)-부티르알데히드 (화합물 61d)
제목의 화합물은 화합물 1e에 대하여 기술된 방법에 따라 얻었지만 출발물질로서 화합물 1d대신 화합물 61c를 사용하였다. 제목의 화합물은 더이상의 정제과정없이 다음단계에서 사용하였다.
1-[4-시클로헥실-3-(2-메톡시메틸페닐)-4-옥소부틸]-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진
제목의 화합물은 실시예1의 화합물에 대하여 기술된 방법에 따라 제조하였지만, 화합물 1e대신 화합물 61d를 사용하였고, 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)-피페라진대신 1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진을 사용하였다. 조물질을 속성 크로마토그래피(PE -EtOAc 6:4)로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다.
[M+H]+=483.6
실시예 62
1-[4-시클로헥실-4-히드록시-3-(2-메톡시메틸페닐)-부틸]-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진
제목의 화합물은 화합물 1c를 위해 설명한 방법을 사용하여 합성하였지만, 화합물 1b대신 실시예 61의 화합물로 개시하였다. 제목의 화합물은 일반적인 워크-업(work-up) 절차를 거쳐 분리하였다.
[M+H]+=485.5
실시예 63
1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-[4-시클로헥실-3-(2-메톡시에틸페닐)-4-옥소부틸]-피페라진
제목의 화합물은 실시예1의 화합물에 대하여 기술된 방법에 따라 제조하였지만, 화합물 1e대신 화합물 61d를 사용하였고, 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)-피페라진대신 1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진을 사용하였다. 조물질을 속성 크로마토그래피로 정제하여 제목의 화합물을 얻었다
[M+H]+=493.7
실시예 64
1-[4-시클로헥실-4-히드록시-3-(2-메톡시메틸페닐)-부틸]-4-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)-피페라진
제목의 화합물은 화합물 1c를 위해 설명한 방법을 사용하여 합성하였지만, 화합물 1b대신 실시예 63의 화합물로 개시하였다. 제목의 화합물은 일반적인 워크-업(work-up) 절차를 거쳐 분리하였다.
[M+H]+=495.5
실시예 65
(RS,SR)1-[4-시클로헥실-4-메틸아미노티오카르보닐옥시-3-(2-플루오로페닐)-부틸]-4-(2-메톡시페닐)-피페라진
0℃에서 교반된 피리딘 0.6ml내의 화합물 45e 0.88g의 용액에 메틸 이소티오시아네이트 0.073g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하고 100℃에서 10시간동안 교반하였다. 냉각이후, 물을 붓고, Et2O로 추출하고, H2O로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공하에서 건조상태까지 증발시켰다. 속성 크로마토그래피로 정제하여 제목의 화합물 0.04g을 얻었다.
[M+H]+=514.4
실시예 66: 재조합형 5-HT 1A 수용체와 결합한 방사리간드
A. 방법:
인간 5HT1A-세로토닌계 수용체에 대한 게놈 클론 코딩을 인간세포주(HeLa)에서 안정적으로 감염시켰다. HeLa세포는 37℃에서 10% 피틀 보빈 세럼(foetal bovine serum), 겐타마이신(10 mg/ml) 및 5% 이산화탄소를 포함하는 DMEM(Dulbecco's modified Eagle medium)에서 단층으로 배양하었다. 세포는 95% 세포합류 부분에서 셀 스크래퍼를 사용하여 배양 플라스크로부터 떼어내고, 차가운 5 mM Tris 및 5 mM EDTA 완충용액(pH 7.4)에 용해시켰다. 호모지네이트(homogenate)는 40000 x g x 20 분에서 원심분리시키고 펠릿은 소량의 차가운 5 mM Tris 및 5 mM EDTA 완충용액(pH 7.4)에 재부유(resuspend)시킨 뒤 즉시 얼려 사용시까지 -70 ℃에서 저장하였다. 실험 1일째날, 세포막은 배양완충용액에 재부유시켰다: 50 mM Tris HCl (pH 7.4), 2.5 mM MgCl2, 10 mM 파르길린 (Fargin 등, Nature 335, 358-360, 1988). 막은 실험 화합물의 부존재 또는 존재하에서 1 nM [3H]8-OH-DPAT를 사용하여 30℃에서 30분 동안 최종 부피(final volume) 1 ml에서 배양하었다. 비-특이성 결합(non-specific binding)이 10 ㎛ 5-HT 존재하에서 결정되었다. 배양은 차가운 Tris-HCl 완충용액을 첨가하여 반응을 중단시키고 0.2%-폴리에틸렌이민-사전처리된 Whatman-GF/B 또는 Schleicher-&-Schuell-GF52 여과기를 통해 신속하게 여과하였다.
B. 결과
실험 화합물의 친화성은 비-선형 곡선-맞추기 프로그램(non-linear curve-fitting program)인 Allfit(De Lean 등, Am. J. Physiol. 235 , E97-E102 (1978)을 사용하여 5-HT1A 수용체(IC50)에 대한 방사리간드의 특이성 결합의 억제수준으로서 평가하였다. IC50값은 Cheng & Prusoff식(Cheng Y. C., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22 , 3099-3108 (1973))에 의해 친화성 상수(affinity constant)(Ki)로 변환하였다.
결과는 표1에서 볼 수 있으며, 실험된 본 발명의 화합물은 5-HT1A 수용체를 위한 높은 친화성을 가지고 있음을 보여준다.
5-HT 1A 수용체에서의 결합 친화성
실시예 Ki (nM)
1 1.45
5 8.31
6 3.66
7 7.27
9 1.90
10 1.68
11 3.65
12 3.01
13 0.53
14 0.401
14a 0.878
14b 0.965
15 1.69
16 0.90
17 0.64
18 0.81
19 0.69
20 3.19
21 0.77
22 2.03
23 0.63
24 0.64
25 1.18
26 2.62
27 1.09
28 2.92
29 1.08
30 5.43
31 2.71
32 3.57
33 5.03
34 1.67
35 1.47
36 0.56
37 5.03
39 2.92
40 1.84
42 4.87
44 1.14
45 0.54
46 0.72
47 0.85
48 0.36
실시예 67
마취된 쥐의 방광을 채워 유도된 주기적 방광-배뇨 수축에의 효과
A. 방법:
중량이 225-275 g의 암컷 Sprague-Dawley계 쥐(Crl: CDo Br, Charles River Italia)를 사용하였다. 실험동물은 사료 및 물에 접근하기 자유롭도록 사육하였고, 실험기간을 제외하고는 적어도 일주일 동안 22℃내지 24℃에서 강제적인 12-시간 교대 빛-어둠 주기를 유지하였다. 규칙적 방광 배뇨 수축(rhythmic bladder voiding constraction)에 대한 활성은 Guarneri(Guarneri, Pharmacol. Res. 27 :173, 1993)에서처럼 다소 변경을 가하여 Dray의 방법에 따라 평가하였다(Dray J., Pharmacol. Methods, 13 :157, 1985). 간단히 하면, 쥐(rat)를 1.25 g/kg(5 ml/kg)의 우레탄 피하주사로 마취하고, 생리식염수로 채워진 PE 50 폴리에틸렌관을 사용하여 요도(urethra)를 통해 방광에 카테터를 삽입하였다. 카테터는 봉합사로 외요도구(external urethral orifice) 주위에 위치하도록 묶고 전통적인 압력변환기(Statham P23 ID/P23 XL)에 연결하였다. 방광내압은 챠트 기록계에 계속 표시된다(DCI/TI 증폭기를 구비한 Battaglia Rangoni KV 135). 방광에, 반사 방광-배뇨 수축이 발생할 때까지(일반적으로 0.8-1.5 ml) 기록 카테터를 통해 따뜻한(37℃) 식염수를 증가부피만큼 채웠다. 대생물활성 화합물을 정맥내주사하기 위해, 경정맥내로 생리식염수로 채워진 PE 50 폴리에틸렌관을 삽입하였다.
방광내압측정도(cystometrogram)로부터, 처리 15분 전(기초값) 및 처리 후에 기록된 수축수, 및 이들 수축의 평균 진폭(mmHg단위의 피크의 평균 높이) 또한 평가되었다. 대부분의 화합물은 발현(onset)이 비교적 빠르고 방광수축의 완전정지를 유도하기 때문에, 대생물활성(bioactivity)은 방광의 무활동 기간(즉 수축이 일어나지 않는 시간의 길이)을 측정하여 편리하게 평가할 수 있다. 기본 시간동안 관찰하여 수축 수가 30%를 초과하는 감소를 나타내는 실험동물의 수 또한 기록하였다.
방광 배뇨 수축을 억제하는 실험화합물의 효능을 비교하기 위해, 최소제곱법을 사용하여 선형회귀법으로 10분동안(ED10분)의 수축 소실을 가능하게 하는 등가유효(equieffective) 복용량을 계산하였다. 처리쥐의 50 %(ED50)의 쥐에서 30 %를 초과하는 수축수 감소를 유도하는 외삽된 복용량을 Bliss방법에 의해 평가하였다(Bliss C. I., Quart J. Pharm. Pharmacol. 11, 192-216, 1938).
B. 결과
우레탄-마취된 쥐에서의 급성 방광 팽창은 일련의 주기적 방광-배뇨 수축을 발생시키는데, 그 특징은 이미 기술되어 있다(Maggi 등, Brain Res. 380:83, 1986; Maggi 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., 230 : 500, 1984). 이 수축의 빈도수(진동수)는 반사 배뇨의 감각 구심성 아암(arm) 및 배뇨 중추의 통합성과 관련이 있는 반면, 그들의 진폭(진폭)은 반사 구심성 아암(arm)의 기능에 의존한다. 이 모델계에서는, 주로 중추신경계에 작용하는 화합물(몰핀과 같은)은 배뇨 수축에 장애를 야기하는 반면, 방광배뇨근의 수준에서 작용하는, 예를 들면 옥시부티닌과 같은 약물은 방광 수축의 진폭을 낮춘다.
결과는 표2에 나타나 있다.
정맥내 투여 후의 주기적 방광-배뇨 수축에의 효과
실시예 ED10분 ㎍/kg ED50 (진동수)㎍/kg ED50 (진폭)㎍/kg
실시예 45 584 127 n.a.
모르핀 50 30 n.a.
옥시부티닌 7770 >10000 240
n.a. = 활성이 없는; 피크의 높이 감소가 유의수준은 아님
데이타는 ED10분값(수축 소실시간을 10분으로 유도하는 외삽된 복용량), ED50값(처리된 쥐의 50 %가 30 %를 초과하는 수축수 감소를 유도하는 외삽된 복용량)(빈도수), 및 ED50값(처리된 쥐의 50 %가 수축 진폭의 30 % 감소를 유도하는 외삽된 복용량)(진폭)을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 진폭에 영향을 주지 않는 배뇨의 빈도를 억제한다.
실시예 68
경구투여 후 의식있는 쥐의 방광내압측정 매개변수에의 효과
A. 방법:
Charles River Italia사가 제공한 300내지 400 g의 수컷 Sprague-Dawley계 쥐[Crl: CD°(SD) BR]를 사용하였다. 실험동물은 사료 및 물에 접근하기 자유롭도록 사육하였고, 실험기간을 제외하고는 22℃내지 24℃에서 강제적인 12-시간-빛/12-시간-어둠 주기를 유지하였다. 의식있는 쥐에서의 요역동학(urodynamic) 매개변수의 양을 정하기 위해, 이미 기록된 절차에 따라 방광내압측정연구를 수행하였다(Guarneri 등, Pharmacol. Res. 24: 175, 1991).
간단히 언급하면, 쥐는 3 ml/kg의 이퀴텐신 용액(equithensin solution)(펜토바르비탈 30 mg/kg 및 포수클로랄(chloral hydrate) 125 mg/kg)을 복강내 투여하여 마취시킨 뒤 앙와위(supine position) 자세로 눕혔다. 복벽을 면도하고 깨끗이 하여, 거의 10 mm 길이의 정중선 절개를 하였다. 방광은 붙어있는 조직으로부터 조심스럽게 분리시키고, 내용물을 배출시킨 뒤, 폴리에틸렌 캐뉼러(0.58-mm 내경, 0.96-mm 외경)를 사용하여 견사로 영구적 봉합한 방광 본체의 절개부분을 통해 캐뉼러를 삽입하였다. 캐뉼러는 후방어깨 부분에서 피하 터널을 통해 밖으로 내는데, 이 부분은 실험동물에 의해 제거되는 위험을 피하기 위해 플라스틱 어댑터와 연결하였다. 약물 실험을 위해, 쥐는 케뉼러 삽입 후 1일 후에 사용하였다.
실험 1일째, 쥐는 개조된 볼먼 우리(modified Bollman cage), 즉 쥐가 표준 웅크림 자세를 취할 수 있을 만큼 충분히 넓지만, 돌아서는 것을 방지할 만큼 좁은 제한된 우리에 넣었다. 약 20분의 안정화기간이 지난 후에, 방광 캐뉼러의 자유로운 끝부분을 T-자형관을 통해 압력변환기(Statham P23XL) 및 0.1 ml/분의 항률로 따뜻한(37℃) 식염수를 방광으로 지속적으로 주입하기 위한 연동식 펌프(Gilson minipul 2)와 연결하였다. 방광으로의 식염수 주입동안 관강내-압력 신호를 폴리그래프에 지속적으로 기록하였다(Biomedica Mangoni사의 BM614/2 증폭기를 구비한 Rectigraph-8K San-ei). 방광내압측정도는 방광 부피 용적(방광부피용적, BVC) 및 배뇨압(micturition pressure, MP)의 요역동한 매개변수를 산출하였다. BVC(ml로)는 배뇨근 수축을 유도하여 배뇨를 야기하는데 필요한 양으로 방광으로 주입된 식염수 부피로 정의된다. MP(mmHg로)는 배뇨동안 수축에 의해 야기된 최대 방광내압으로 정의된다. 기초 BVC 및 MP값은 초기 30내지 60분의 기간동안 기록된 방광내압측정도로 관찰된 값의 평균 값으로서 산출된다. 기초 BVC 및 MP값의 결정에 따라, 주입은 중단되고 실험 화합물은 위관에 의해 경구적으로 투여된다. 방광 주입은 재시작되고 BVC 및 MP의 변화는 처리후 1, 2, 3, 4 및 5 시간동안 관찰된 방광내압측정도에서 얻은 값의 평균으로부터 산출하였다. 화합물은 2 ml/kg 의 부피로 투여하고 제어실험동물군은 동량의 부형제(물내의 0.5% 메틸셀룰로오스(methocel))를 경구적으로 투여받았다.
통계적 분석
모든 데이타는 평균 ± 표준오차로서 표현되었다. BVC 및 MP(시간 "x"에서의 BVC 또는 MP에서 기본값을 뺀다)의 Δ 값(ml 또는 mmHg에서의 차이점)뿐만 아니라, 기본 값에 대한 BVC와 MP의 퍼센트변화는 또한 각각의 쥐/시간으로 산출된다. 데이터는 기본 값에 대한 % 변화로 기록하였다.
Δ에 대한 값뿐만 아니라, BVC 및 MP 값에 대한 통계적인 분석은 버젼 6.12의 S.A.S./STAT software로 수행하였다. 운반체(제어)와 실험치료 사이의 관찰된 차이점은 BVC 및 MP의 Δ 값으로 평가된 반면에, 기본 값에 대한 다른 시간에서의 상기 값 사이의 차이는 최초 BVC 및 MP 데이터로 분석하였다.
실시예 69
쥐에서 8-OH-DPAT에 의해 유도된 상동증(주기적 앞발 트레딩)억제 (시냅스후 길항작용)
A. 방법:
쥐에 8-OH-DPAT를 피하주사하여 유도된 상동적 앞발 트레딩(stereotyped forepaw treading)에 대한 5-HT1A-수용체 길항제의 억제효과를 아래에 기술된 방법에 다소 변경을 가하여 Tricklebank (Tricklebank 등, Eur. J. Pharmacol., 117 : 15, 1985)방법으로 평가하였다.
Charles River Italia사의 150-175 g의 수컷 Sprague-Dawley계 쥐[Crl: CD°(SD) BR]를 사용하였다. 실험동물은 사료 및 물에 접근하기 자유롭도록 사육하였고, 22℃내지 24℃에서 강제적인 12-시간-빛/12-시간-어둠 주기를 유지하였다. 실험일에, 쥐는 부형제 또는 실험화합물 투여 10분내지 15분에 전에 깨끗한 플라스틱 용기 안에 홀로 넣어두었다. 경구투여 후 길항적 활성의 평가를 위해, 화합물을 8-OH-DPAT(1 mg/kg 피하로)에 의한 상동증이 유도되기 1 및 4 시간 전에 투여하였다. 관찰세션은 30초간 지속되고 8-OH-DPAT처리 후 3분 뒤에 시작하여 15분에 걸쳐 매 3분마다 반복하였다.
5-HT1A 수용체의 시냅스후 자극에 의해 유도된 증상의 출현이 기록되고, 그 강도(intensity)도 또한 다음의 강도 스케일을 사용하여 점수로서 기록되었다: 0 = 없는(absent), 1 = 모호한(equivocal), 2 = 존재하는(present) 및 3 = 강한(intense). 처리쥐에 대한 행동 스코어는 관찰 기간(5 관찰 기간들)을 통하여 모으고, 4마리 쥐/복용량의 평균값으로 표현하였다. 퍼센트 억제로 표현된, 제어(부형제)군과 비교한 처리쥐의 평균 값의 변화는 길항적 활성을 정량화하기 위해 사용되었다.
B. 결과
얻은 결과는 표3에서 볼 수 있다.
본 발명의 화합물, 특히 실시예 45에서, 8-OH-DPAT에 의해 유도된 상동증의 높은 효능과 계속적으로 지속적인 억제작용을 나타내었다.
쥐에서 8-OH-DPAT에 의해 유도된 앞발 트레딩 억제(시냅스후 길항작용)
실시예 복용량(mg/kg p.o.) % 앞발 충동 억제
1 h 4 h
실시예 16 10 40 17
실시예 31 10 60 18
실시예 45 10 100 81
실시예 47 10 56 58
실시예 48 10 90 74

Claims (27)

  1. 하기 일반식 I
    의 화합물로서,
    상기 식 중,
    상기 R은 수소 원자 또는 할로겐 원자, 또는 (C1-C6)-알킬, (C1-C 6)-알콕시, (C1-C6)-알킬티오, 히드록시, (C2-C6)-알케닐, (C2 -C6)-알키닐, (C1-C6)-할로알킬, (C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-히드록시알킬, 알콕시알킬, 니트로, 아미노, (C1-C6)-아미노알킬, (C1-C6)-알킬아미노-(C1-C6)-알킬, (C1 -C6)-알킬아미노, 디-(C1-C6)-알킬아미노, 아실아미노, (C1-C6)-알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, (C1 -C6)-알킬아미노술포닐, 시아노, 아미노카르보닐, N-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, N,N-디-(C1 -C6)-알킬아미노카르보닐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, (C1-C6)-알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 포르밀, 알카노일옥시알킬, (C1-C6)-알킬아미노카르보닐아미노, (C1-C 6)-알킬술피닐((C1-C6)-alkylsulphinyl), (C1-C6)-알킬술포닐, 및 N,N-디-(C 1-C6)-알킬아미노술포닐기로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기를 나타내고;
    상기 R1는 수소 원자를 나타내거나 또는 시클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로시클릭, 헤테로시클록시, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알콕시기부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기를 나타내며, 상기 기(group) 각각은 상기에서 정의된 하나 또는 그 이상의 치환기 R로 선택적으로 치환되고;
    상기 Q는 화학식 -C(O)-, -CH(OH)- 또는 -CH(OR2)-의 기를 나타내고, 상기 화학식 중 상기 R2는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 또는 시클로알킬기를 나타내며, 상기 기(group) 각각은 R5 및 R6로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 선택적으로 치환된 것인, 상기 식 중 상기 R5는 할로겐 원자를 나타내거나 또는 (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-할로알콕시, 시아노, (C 1-C6)-알콕시카르보닐, (C1-C6)-알킬카르보닐, 알콕시알킬, 아미노카르보닐, N-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, 또는 N,N-디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐 기를 나타내고 상기 R6은 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시 또는 헤테로아릴알콕시기를 나타내며, 상기 기(group) 각각은 상기에서 정의한 R기로 선택적으로 치환된 것이고, 또는 상기 R2는 화학식 -C(O)- (C1-C6)-알킬, -C(O)O-(C1-C6)-알킬, -C(O)NR7R8 또는 -C(S)NR7R8의 기를 나타내고, 상기 화학식 중 상기 R7 및 R8은 각각 수소 원자 또는 (C1 -C6)-알킬기를 나타내고;
    상기 R3는 수소 원자를 나타내거나 또는 (C1-C6)-알킬, (C2 -C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭기를 나타내며, 상기 기(group) 각각은 상기에서 정의된 하나 또는 그 이상의 치환기 R 또는 R1으로 선택적으로 치환된 것이고;
    상기 R4는 아릴 또는 헤테로시클릭기를 나타내며, 상기 기(group) 각각은 상기에서 정의된 하나 또는 그 이상의 치환기 R로 선택적으로 치환된 것이고;
    상기 A는 결합(bond)나 메틸렌 또는 에틸렌기를 나타내고; 및
    상기 n = 1 또는 2이고,
    상기 화합물 중에서, 동시에 상기 Q는 -C(O)- 또는 -CH(OH)-를 나타내고; 상기 R은 수소원자를 나타내거나 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 아미노, 알킬아미노 또는 디-알킬아미노 또는 디-일칼아미노기를 나타내고; 상기 R1은 수소원자, 미치환된 페닐기 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자 또는 알킬 또는 알콕시기로 치환된 페닐기를 나타내고; 상기 R4는 미치환된 아릴 또는 헤테로아릴기 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 니트로, 아미노, 알킬아미노,디알킬아미노, 히드록시, 히드록시알킬, -CONR7R8 또는 -NHSO2-알킬기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고; 및 상기 R3은 미치환된 아릴 또는 헤테로아릴기 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 페닐, 할로페닐, 알킬페닐 또는 알콕시페닐기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고;는 화합물이 제외되는 것을 조건으로 하고,
    또한, 동시에 상기 Q는 -C(O)- 또는 -CH(OH)-를 나타내고; 상기 R은 수소 또는 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알킬티오, 알케닐 또는 알키닐기를 나타내고; 상기 R1은 수소원자를 나타내거나 또는 시클로알킬 또는 알킬시클로알킬기를 나타내고; 상기 R4는 미치환된 아릴 또는 헤테로아릴기 또는 한개 내지 세개의 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알킬티오, 알케닐 또는 알키닐기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고; 및 상기 R3는 미치환된 페닐, 나프틸 또는 시클로알킬기, 또는 한개 또는 두개의 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 알킬티오, 알케닐 또는 알키닐기로 치환된 페닐, 나프틸 또는 시클로알킬기를 나타내는;는 화합물이 제외되는 것을 조건으로 하는 화합물,
    또는 거울상이성질체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, N-산화물(예를 들면, N-피페라진 산화물), 결정 형태, 수화물, 용매화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 상기 R, R1, R3, R4, Q, A 및 n은 제 1항에서 한정한 것과 동일한 일반식 I을 갖는 화합물로서,
    만약 상기 Q가 화학식 -C(O)- 또는 -CH(OH)-의 기를 나타내고 상기 R3이 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기라면,
    상기 R은 하나 또는 그 이상의 히드록시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노알킬, 아실아미노, 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 시아노, 아미노카르보닐, N-알킬아미노카르보닐, N,N-디알킬아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 포르밀, 알카노일옥시알킬, 알킬아미노카르보닐아미노, 알킬술피닐, 알킬술포닐 또는 N,N-디알킬아미노술포닐기를 나타내는 것을 조건으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 R은 하나 또는 그 이상의 히드록시, (C1-C6)-할로알콕시, (C1-C 6)-히드록시알킬, 알콕시알킬, (C1-C6)-아미노알킬, (C1-C6)-알킬아미노-(C 1-C6)-알킬, 아실아미노, (C1-C6)-알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, (C1-C 6)-알킬아미노술포닐, 시아노, 아미노카르보닐, N-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, N,N-디-(C1-C6 )-알킬아미노카르보닐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, (C1-C6)-알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 포르밀, 알카노일옥시알킬, (C1-C6)-알킬아미노카르보닐아미노, (C1-C6 )-알킬술피닐, (C1-C6)-알킬술포닐 및 N,N-디-(C1-C6)-알킬아미노술포닐기; 또는
    상기 R1는 미치환된 아릴록시, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로시클록시, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알콕시기, 또는 하나 또는 그 이상의 (C1-C6)-알킬티오, 히드록시, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C1 -C6)-할로알콕시, (C1-C6)-히드록시알킬, 알콕시알킬, (C1-C6)-아미노알킬, (C1-C6)-알킬아미노-(C 1-C6)-알킬, 아실아미노, (C1-C6)-알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, (C1-C6 )-알킬아미노술포닐, 시아노, 아미노카르보닐, N-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, N,N-디-(C1-C6 )-알킬아미노카르보닐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, (C1-C6)-알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 포르밀, 알카노일옥시알킬, (C1-C6)-알킬아미노카르보닐아미노, (C1-C6)-알킬술피닐, (C1-C6)-알킬술포닐 또는 N,N-디-(C1-C6)-알킬아미노술포닐기로 치환된 아릴옥시, 알랄킬, 아랄알콕시, 헤테로시클록시, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알콕시, 아릴, 헤테로시클릭 또는 시클로알킬기를 나타내는 것인 화합물.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 R은 수소 또는 할로겐 원자 또는 (C1-C6)-할로알콕시, 시아노, N,N-디-(C1-C6)-아미노카르보닐 또는 (C1-C6)-알콕시-(C1 -C6)-알킬기를 나타내는 것인 화합물.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 R은 수소 또는 불소원자 또는 트리플루오로메톡시, 시아노, N,N-디메틸아미노카르보닐 또는 메톡시메틸기를 나타내는 것인 화합물.
  6. 제 4항 또는 제 5항에 있어서,
    상기 치환기 R은 2-위치에서 페닐기에 부착되는 것인 화합물.
  7. 제 1항, 제 2항 또는 제 4항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3은 수소원자 또는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6 )-알케닐, (C2-C6)-알키닐기를 나타내고, 상기 기 각각은 제 1항에서 정의한 것과 같은 하나 또는 그 이상의 치환기 R 또는 R1 로 선택적으로 치환된 것인 화합물.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 R3은 수소원자 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 티.부틸, 비닐, 알릴, 프로프-1-에닐, 1-메틸비닐, 2-메틸알릴, 에티닐 또는 프로프-1-이닐기를 나타내는 것인 화합물.
  9. 제 1항, 제 2항 또는 제 4항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3은 시클로헥실 또는 2-티에닐기를 나타내는 것인 화합물.
  10. 제 1항, 제 2항 또는 제 4항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R4은 미치환된 헤테로시클릭기 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자 또는 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 (C1-C 6)-할로알콕시기로 치환된 페닐기를 나타내는 것인 화합물.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 R4은 5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐), 4-인돌릴, 8-퀴놀릴, 2-메톡시페닐, 2,6-디메틸페닐, 4-플루오로-2-메톡시페닐 또는 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐기를 나타내는 것인 화합물.
  12. 제 1항, 제 2항 또는 제 4항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Q는 화학식 -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(OR2), -CH(O-C(O)-(C1-C6)-알킬), -CH(O-C(O)O-(C1-C6)-알킬), -CH(O-C(O)NR7R8) 또는 -CH(O-C(S)NR 7R8의 기를 나타내며, 상기 화학식 중 상기 R2는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6 )-알케닐 또는 (C2-C6)-알키닐기를 나타내고, 상기 R7 및 R8 각각은 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C 6)-알킬기를 나타내는 것인 화합물.
  13. 제 12항에 있어서,
    상기 Q는 카르보닐, 히드록시메틸렌, 메톡시메틸렌, 에톡시메틸렌, 프로폭시메틸렌, 알릴옥시메틸렌, 프로프-2-이닐옥시메틸렌, 아세톡시메틸렌, 메톡시카르보닐옥시메틸렌, 아미노카르보닐옥시메틸렌, N-에틸아미노카르보닐옥시메틸렌 또는 N-메틸아미노티오카르보닐옥시메틸렌기를 나타내는 것인 화합물.
  14. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은
    1-[4-시클로헥실-3-(2-플루오로페닐)-4-메톡시부틸]-4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐]-피페라진;
    1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-[4-옥소-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-펜틸]-피페라진;
    1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-[4-히드록시-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-펜틸]-피페라진;
    1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-[4-옥소-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-펜틸]-피페라진;
    1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-[4-히드록시-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-펜틸]-피페라진;
    1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-[4-히드록시-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-헥실]-피페라진;
    1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-[4-히드록시-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-헥스-5-에닐]-피페라진;
    1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-[4-히드록시-5- 메틸-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-헥실]-피페라진;
    1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-[4-메톡시-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-5-헥세닐]-피페라진;
    1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-[(4-메톡시-3-페닐)-헵틸]-피페라진;
    1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-[(4-메톡시-3-페닐)-펜틸]-피페라진;
    1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-[(4-프로폭시-3-페닐)-헵틸]-피페라진;
    1-[3-(2-시아노페닐)-4-시클로헥실-4-옥소-부틸]-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진;
    (RS,SR)-1-[3-(2-시아노페닐)-4-시클로헥실-4-히드록시부틸]-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진;
    (RS)-1-[3-(2-시아노페닐)-4-시클로헥실-4-히드록시부틸]-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진;
    (SR)-1-[3-(2-시아노페닐)-4-시클로헥실-4-히드록시부틸]-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진;
    1-[3-(2-시아노페닐)-4-시클로헥실-4-옥소부틸]-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진;
    1-[3-(2-시아노페닐)-4-시클로헥실-4-히드록시부틸]-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진;
    1-(4-시클로헥실-4-메톡시-3-페닐부틸)-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진;
    1-(4-시클로헥실-4-메톡시-3-페닐부틸)-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진;
    1-(4-시클로헥실-4-에톡시-3-페닐부틸)-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진;
    1-(4-시클로헥실-4-에톡시-3-페닐부틸)-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진;
    1-(4-알릴옥시-4-시클로헥실-3-페닐부틸)-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진;
    1-(4-알릴옥시-4-시클로헥실-3-페닐부틸)-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진;
    1-(4-시클로헥실-3-페닐-4-프로파길옥시부틸)-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진;
    1-(4-시클로헥실-3-페닐-4-프로파길옥시부틸)-4-(4-플르오로-2-메톡시페닐)-피페라진;
    1-(4-시클로헥실-3-페닐-4-프로폭시부틸)-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진;
    1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-3-페닐헥실)-피페라진;
    1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-3-페닐헵틸)-피페라진;
    1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-3-페닐헥스-5-에닐)-피페라진;
    1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-5-메틸-3-페닐헥실)-피페라진;
    1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-3-페닐펜틸)-피페라진;
    1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-3-페닐헵트-5-이닐)-피페라진;
    1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-3-페닐헵트-5-에닐)-피페라진;
    (E,Z)-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-[(4-메톡시-3-페닐)-헵트-5-에닐]-피페라진 (높은 TLC rf 부분입체이성질체),
    (E,Z)-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-[(4-메톡시-3-페닐)-헵트-5-에닐]-피페라진 (높은 TLC rf 부분입체이성질체),
    1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-3-페닐헥스-5-이닐)- 피페라진;
    1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-3-페닐헵트-6-에닐)-피페라진;
    1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-6-메틸-3-페닐헵트-5-에닐)-피페라진;
    1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-6-메틸-3-페닐헵틸)-피페라진;
    1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-3-페닐부틸)-피페라진;
    (RS,SR)-1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-3-페닐펜틸)-피페라진;
    1-[4-시클로헥실-3-(2-디메틸아미노카르보닐페닐)-4-옥소부틸]-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진;
    1-[4-시클로헥실-3-(2-디메틸아미노카르보닐페닐)-4-히드록시부틸]-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진;
    1-[4-시클로헥실-3-(2-디메틸아미노카르보닐페닐)-4-옥소부틸]-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진;
    1-[4-시클로헥실-3-(2-디메틸아미노카르보닐페닐)-4-히드록시부틸]-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진;
    1-[3-(2-시아노페닐)-4-옥소펜틸]-4-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-피페라진;
    1-[4-시클로헥실-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-4-옥소부틸]-4-(4-인돌릴)-피페라진;
    (RS,SR) 1-[4-아세톡시-4-시클로헥실-3-(2-플루오로페닐)-부틸]-4-(2-메톡시페닐)-피페라진;
    (RS,SR) 1-[4-시클로헥실-3-(2-플루오로페닐)-4-메톡시카르보닐옥시부틸]-4-(2-메톡시페닐)-피페라진;
    (RS,SR) 1-[4-시클로헥실-4-에틸아미노카르보닐옥시-3-(2-플루오로페닐)-부틸]-4-(2-메톡시페닐)-피페라진;
    (RS,SR) 1-[4-아미노카르보닐옥시-4-시클로헥실-3-(2-플루오로페닐)-부틸]-4-(2-메톡시페닐)-피페라진;
    1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-5,5-디메틸-3-페닐헥실)-피페라진;
    1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-(4-히드록시-3-페닐헵트-5-이닐)-피페라진;
    (E,Z)-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-(4-히드록시-3-페닐헵트-5-에닐)-피페라진;
    (E)-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-(4-히드록시-3-페닐헵트-5-에닐)-피페라진;
    1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-5-메틸-3-페닐헥스-5-에닐)-피페라진;
    1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-6-메틸-3-페닐헵트-6-에닐)-피페라진;
    1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-[4-히드록시-4-(2-티에닐)-3-페닐부틸)-피페라진;
    1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-(4-히드록시-3-페닐옥틸)-피페라진;
    1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-(4-메톡시-3-페닐헵트-5-이닐)-피페라진;
    1-[4-시클로헥실-3-(2-메톡시메틸페닐)-4-옥소부틸]-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진;
    1-[4-시클로헥실-4-히드록시-3-(2-메톡시메틸페닐)-부틸]-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진;
    1-[5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)]-4-[4-시클로헥실-3-(2-메톡시메틸페닐)-4-옥소부틸]-피페라진;
    1-[4-시클로헥실-4-히드록시-3-(2-메톡시메틸페닐)-부틸]-4-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐)-피페라진; 및
    (RS,SR) 1-[4-시클로헥실-4-메틸아미노티오카르보닐옥시-3-(2-플루오로페닐)-부틸]-4-(2-메톡시페닐)-피페라진 중 하나인 것인 화합물.
  15. 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체와의 혼합물의 형태로, 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  16. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 15항에 따른 조성물의 유효량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는
    그러한 치료가 필요한 경우에 포유동물에서의 방광수축빈도를 감소시키는 방법.
  17. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 15항에 따른 조성물의 유효량을 상기 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는
    그러한 치료가 필요한 경우에 포유동물에서의 하부 요로 신경근 기능장애 치료 방법.
  18. 제 16항 또는 제 17항에 있어서,
    상기 포유동물은 인간인 것인 방법.
  19. 제 16항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 또는 조성물은 경구, 장내(enteral), 정맥, 근육내, 피하, 점막, 경피 또는 흡입루트를 통해 투여되는 것인 방법.
  20. 제 16항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 또는 조성물은 항무스카린제 또는 α1 길항제와 조합하여 투여되는 것인 방법.
  21. 제 20항에 있어서,
    상기 항무스카린제는 옥시부티닌, 톨테로딘, 다리페나신, 또는 테미버린인 것인 방법.
  22. 제 20항에 있어서,
    상기 α1 길항제는 프라조신, 독사조신, 테라조신, 알푸조신 또는 탐술로신인 것인 방법.
  23. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 15항에 따른 조성물의 유효량을 5-HT1A 세로토닌계 수용체의 환경(environment)에 전달하는 단계를 포함하는ㅡ 세로토닌계 기능장애에 기인한 중추신경계 장애를 치료 방법.
  24. 제 23항에 있어서,
    상기 화합물 또는 조성물은 체외루트를 통하여 전달되는 것인 방법.
  25. 제 23항에 있어서,
    상기 화합물 또는 조성물은 5-HT1A 세로토닌계 수용체를 갖는 포유동물에 상기 화합물을 투여함으로써 전달되는 것인 방법.
  26. 하기 화학식
    의 화합물로서,
    상기 식 중,
    상기 M은 , 또는 기를 나타내고,
    상기 R은 수소를 나타내거나 또는 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬티오, 히드록시, 할로, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C1-C6)-할로알킬, (C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-히드록시알킬, 알콕시알킬, 니트로, 아미노, (C 1-C6)-아미노알킬, (C1-C6)-알킬아미노-(C1-C6)-알킬, (C1 -C6)-알킬아미노, 디-(C1-C6)-알킬아미노, 아실아미노, (C1-C6)-알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, (C1-C 6)-알킬아미노술포닐, 시아노, 아미노카르보닐, N-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, N,N-디-(C1 -C6)-알킬아미노카르보닐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, (C1-C6)-알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 포르밀, 알카노일옥시알킬, (C1-C6)-알킬아미노카르보닐아미노, (C1-C 6)-알킬술피닐, (C1-C6)-알킬술포닐, 및 N,N-디-(C1-C6)-알킬아미노술포닐기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기를 나타내고;
    상기 R1은 수소, 시클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로시클릭, 헤테로시클록시, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 멤버(member)이며, 상기 기 각각은 상기에서 정의한 하나 또는 그 이상의 치환기 R로 선택적으로 치환되고;
    상기 Q는 -C(O)- 또는 -CH(OR2)- 이고, 상기 R2는 수소, (C1-C6 )-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 및 시클로알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 멤버이고, 상기 기 각각은 R5 및 R6로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 선택적으로 치환되고, 상기 R5은 할로, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6 )-할로알콕시, 시아노, (C1-C6)-알콕시카르보닐, (C1-C6)-알킬카르보닐, 알콕시알킬, 아미노카르보닐, N-(C1 -C6)-알킬아미노카르보닐, N,N-디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐기로 구성된 군으로부터 선택되고 상기 R6은 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 및 헤테로아릴알콕시로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 기 각각은 R로 선택적으로 치환되고, 또는 상기 R2는 -C(O)- (C1-C6)-알킬, -C(O)O-(C1-C 6)-알킬, -C(O)NR7R8 또는 -C(S)NR7R8 를 나타내고, 상기 R7 및 R8는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    상기 R3는 수소 또는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭기를 나타내며, 상기 기 각각은 상기에서 정의한 하나 또는 그 이상의 R 또는 R1으로 선택적으로 치환되고;
    상기 Ra는 동일하거나 또는 서로 다른, 또는 함께 3개 내지 5개의 탄소의 알킬렌 사슬을 형성할 수 있는 (C1-C6)-알킬 기(alky group)를 나타내고; 및
    상기 n = 0 또는 1이고,
    상기 화합물 중에서, 동시에 상기 Q는 -C(O)-이고; 상기 M은 -CHO를 나타내고; 상기 R은 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 알킬티오, 알케닐 또는 알키닐을 나타내고; 상기 R1은 수소 또는 미치환된 시클로알킬 또는 알킬로 치환된 시클로알킬을 나타내고; 및 상기 R3은 미치환된 페닐, 미치환된 나프틸 또는 미치환된 시클로알킬기, 또는 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 알킬티오, 알케닐 및 알키닐기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 페닐, 나프틸 또는 시클로알킬을 나타내는 화합물이 제외되는 것을 조건으로 하는 화합물.
  27. 하기 화학식
    의 화합물로서,
    상기 식 중,
    상기 W은 , , , 또는 기를 나타내고
    상기 R은 수소 또는 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C 1-C6)-알킬티오, 히드록시, 할로, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C1 -C6)-할로알킬, (C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-히드록시알킬, 알콕시알킬, 니트로, 아미노, (C1-C6 )-아미노알킬, (C1-C6)-알킬아미노-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C1 -C6)-알킬아미노, 아실아미노, (C1-C6)-알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, (C1-C6)-알킬아미노술포닐, 시아노, 아미노카르보닐, N-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, N,N-디-(C1-C6 )-알킬아미노카르보닐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, (C1-C6)-알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 포르밀, 알카노일옥시알킬, (C1-C6)-알킬아미노카르보닐아미노, (C1-C6)-알킬술피닐, (C1-C6)-알킬술포닐, 및 N,N-디-(C1-C6)-알킬아미노술포닐기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기를 나타내고;
    상기 R1은 수소, 시클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로시클릭, 헤테로시클록시, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 멤버를 나타내며, 상기 기 각각은 상기에서 정의한 하나 또는 그 이상의 치환기 R로 선택적으로 치환되고;
    상기 Z는 CHO, 시아노, 또는 -CH(ORa)2 기를 나타내고,
    상기 는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
    상기 Ra는 동일하거나 또는 서로 다른, 또는 함께 3개 내지 5개의 탄소의 알킬렌 사슬을 형성할 수 있는 (C1-C6)-알킬 기(alky group)를 나타내고; 및
    상기 L은 아릴 또는 헤테로시클릭기를 나타내며, 상기 기 각각은 상기에서 정의한 하나 또는 그 이상의 치환기 R로 선택적으로 치환되고;
    상기 A는 결합 또는 (CH2)n을 나타내고; 및
    상기 n = 0 또는 1인 것인 화합물.
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