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KR20050095863A - 바이러스 폴리머라제 억제제 - Google Patents

바이러스 폴리머라제 억제제 Download PDF

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KR20050095863A
KR20050095863A KR1020057013544A KR20057013544A KR20050095863A KR 20050095863 A KR20050095863 A KR 20050095863A KR 1020057013544 A KR1020057013544 A KR 1020057013544A KR 20057013544 A KR20057013544 A KR 20057013544A KR 20050095863 A KR20050095863 A KR 20050095863A
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삐에르 루이 볼뤼에
크리스챤 브로슈
캐서린 샤보트
에릭 졸리꿰르
스티븐 카와이
마르끄-앙드레 뿌빠르
율라 에스 뜨상뜨리조스
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 HCV NS5B 폴리머라제의 억제제로서의 화학식 I의 화합물의 이성체, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체 또는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
A, B, R2, R3, L, M1, M2, M3, M4, Y1, Y0, Z 및 Sp는 청구항 1에 기재된 바와 같다.

Description

바이러스 폴리머라제 억제제{Viral polymerase inhibitors}
본 발명은 RNA 의존적 RNA 폴리머라제, 특히 플라비비리대(Flaviviridae) 과내의 바이러스 폴리머라제, 보다 특히 HCV 폴리머라제에 관한 것이다.
매해 약 30,000가지의 새로운 부류의 C형 간염 바이러스(HCV)가 미국에서 발생하는 것으로 추산되고 있다[참조: Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000; J. Virol. 74: 2046-2051]. HCV는 숙주의 면역학적 방어에 의해 쉽게 제거되지 않으며, HCV에 감염된 사람 중 85%가 만성적으로 감염된다. 이러한 지속적 감염 중의 다수는 간경변 및 간세포암종을 포함하는 만성 간 질환을 유발한다[참조: Hoofnagle, J.H.; 1997; Hepatology 26: 15S-20S*]. 전세계적으로 1억 7천만명으로 추산되는 HCV 보균자가 있으며, 현재 HCV-관련된 말기 간 질환은 간 이식의 주된 원인이다. 미국에서만, C형 간염은 연간 8,000명 내지 10,000명의 사망자를 초래한다. 효과적 중재 없이, 그 수는 다음 10년 내지 20년내에 3배가 될 것으로 예상된다. HCV 감염을 예방하는 백신은 없다. 만성적으로 감염된 환자를 인터페론 또는 인터페론과 리바비린으로 장기간 치료하는 것이 현재 유일하게 승인된 치료요법이지만, 50% 이하의 환자에서만 지속된 반응을 달성한다[참조: Lindsay, K.L.; 1997; Hepatology 26: 71S-77S*, 및 Reichard, O.; Schvarcz, R.; Weiland, O.; 1997 Hepatology 26: 108S-111S*].
HCV는 소형 외피 포지티브-스트랜드 RNA 바이러스의 3가지 속을 포함하는 플라비비리대 과 헤파시비루스(hepacivirus) 속에 속한다[참조: Rice, C.M.; 1996; "Flaviviridae: the viruses and their replication" pp. 931-960 in Fields Virology; Fields, B.N.; Knipe, D.M.; Howley, P.M. (eds.); Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia Pa.*]. HCV의 9.6kb 게놈은 5' 및 3' 비-전사된 영역(NTR)이 플랭킹된 긴 개방 판독 프레임(open reading frame; ORF)으로 이루어진다. HCV 5' NTR은 길이가 341개 뉴클레오타이드이며 캡-비의존적 전사 개시를 위한 내부 리보솜 진입 부위로서 작용한다[참조: Lemon, S.H.; Honda, M.; 1997; Semin. Virol. 8: 274-288]. HCV 폴리단백질은 전사와 동시에 및 전사후에 10개 이상의 개별적 폴리펩타이드로 절단된다[참조: Reed, K.E.; Rice, C.M.; 1999; Curr. Top. Microbiol. Immunol. 242: 55-84*]. 구조 단백질은 폴리단백질의 N-말단 부분내의 시그날 펩티다제로부터 생성된다. 2개의 바이러스 프로테아제는 하류 절단을 매개하여 HCV RNA 복제효소의 성분으로서 작용하는 비-구조(NS) 단백질을 생성시킨다. NS2-3 프로테아제는 NS2의 C-말단으로부터 1/2 및 NS3의 N-말단으로부터 1/3에 미치며, NS2/3 부위의 시스(cis) 절단을 촉매 작용한다. NS3의 동일한 부분은 또한 4개의 하류 부위에서 절단되는, NS3-4A 세린 프로테아제의 촉매 도메인을 암호화한다. NS3의 C-말단으로부터 2/3는 RNA-결합, RNA-자극된 NTPase 및 RNA 풀기(unwinding) 활성과 함께 HCV 분리체 간에 고도로 보존되어 있다. NS4B 및 NS5A 인단백질도 복제효소의 성분일 수 있으나, 이들의 구체적 역할은 공지되어 있지 않다. C-말단 폴리단백질 절단 생성물인 NS5B는 RNA-의존적 RNA 폴리머라제(RdRp) 활성을 지니는 HCV 복제효소의 신장 아단위이다[참조: Behrens, S.E.; Tomei, L.; DeFrancesco, R.; 1996; EMBO J. 15: 12-22*; 및 Lohmann, V.; Korner, F.; Herian, U.; Bartenschlager, R.; 1997; J. Virol. 71: 8416-8428*]. 최근에는, NS5B 활성을 분쇄하는 돌연변이가 침팬지 모델에서 RNA의 감염력을 제거한다는 것이 입증되었다[참조: Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000; J. Virol. 74: 2046-2051*].
신규하고 특이한 항-HCV 치료법의 개발이 최우선 순위에 있으며, 복제에 필수적인 바이러스-특이적 기능은 약물 개발에 있어 가장 흥미로운 표적이다. 포유동물에서 RNA 의존적 RNA 폴리머라제의 부재 및 이러한 효소가 바이러스 복제에 필수적인 것으로 보인다는 사실은 NS5B 폴리머라제가 항-HCV 치료제에 대한 이상적 표적임을 제시한다. 국제 특허공개공보 제00/06529호, 제00/13708호, 제00/10573호, 제00/18231호, 제01/47883호, 제01/85172호 및 제02/04425호에는 HCV 치료용으로 제안된 NS5B의 억제제가 보고되어 있다.
발명의 요약
따라서, 본 발명의 목적은 HCV 폴리머라제에 대한 우수한 억제 활성을 갖는 신규한 화합물 부류를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 다음 명세서 및 실시예로부터 당해 기술분야의 숙련가들에게 제기된다.
본 발명의 제1 국면에서는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 이성체, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체, 또는 이의 염이 제공된다.
상기 화학식 I에서,
A 또는 B 중 하나는 N이고, 다른 하나의 B 또는 A는 C이고, 여기서, 2개의 C-원자 사이의 -----은 이중 결합이고, C-원자와 N-원자 사이의 -----은 단일 결합이고;
그룹 -C(=Y1)-Z는 M2 또는 M3에 공유결합되고,
M1은 CR4a이고,
M2 또는 M3은, -C(=Y1)-Z에 결합되지 않는 경우, CR5이고,
M4는 CR4b이고,
또한 M1, M2, M3 및 M4로부터 선택된 하나 또는 2개의 그룹은 -C(=Y1)-Z가 결합된 그룹 M2 또는 M3이 C-원자인 경우, N일 수 있고;
Sp는 -(CR51R52)k1-로부터 선택된 스페이서 그룹이고,
여기서, k1은 1, 2 또는 3이고,
R51 및 R52는 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이거나,
R51 및 R52는 함께 공유결합되고, 이들이 결합된 탄소원자에 부착되어 3, 4, 5, 6 또는 7-원 포화 사이클릭 시스템 또는 5, 6 또는 7-원 불포화 사이클릭 시스템을 형성하고, 여기서, 5, 6 또는 7-원 포화 또는 불포화 사이클릭 시스템은 임의로 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고,
당해 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬 또는 사이클릭 시스템은 임의로 할로겐, 하이드록시, (C1-6)알콕시, 시아노, 아미노, -NH(C1-4-알킬) 및/또는 -N(C1-4-알킬)2에 의해 치환될 수 있고;
Y0는 O, S, NR11 또는 CR12R13이거나,
여기서, R11, R12, R13은 각각 독립적으로 RO로서 정의되거나,
R13은 또한 COORO 또는 SO2RC일 수 있거나,
여기서, RC 및 각각의 RO는 임의로 R150으로 치환되고,
R12 및 R13 둘 다는 함께 공유결합되고, 이들이 결합된 탄소원자에 부착되어 3, 4, 5, 6 또는 7-원 포화 사이클릭 시스템 또는 5, 6 또는 7-원 불포화 사이클릭 시스템을 형성하고, 여기서, 5, 6 또는 7-원 포화 또는 불포화 사이클릭 시스템은 임의로 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 당해 사이클릭 시스템은 R150에 의해 치환될 수 있고;
L은 R60에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬, (C3-6)사이클로알킬, C1-6알킬-(C3-6)사이클로알킬, (C2-6)알케닐, 아릴, (C1-6알킬)아릴, Het, (C1-6)알킬-Het이거나;
Y0 및 L은 공유결합되어 불포화 또는 방향족이고, 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5, 6, 7 또는 8-원 모노사이클릭 그룹 또는 8, 9, 10 또는 11-원 비사이클릭 그룹을 형성하거나, 여기서, 모노- 또는 비사이클릭 그룹은 임의로 R60에 의해 치환되고;
Y0가 CR12R13인 경우, L은 또한 H일 수 있거나;
Y0가 O인 경우, L은 또한 ORC일 수 있거나,
여기서, RC는 임의로 R60에 의해 치환되고;
Y0가 O, S 또는 NR11인 경우, L은 또한 N(RN2)RN1, NRN3-N(RN2)RN1, NRN3-NRN2-CO-RC, NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1, NRN2-SO2-RC, NRN2-CO-RC, NRN3-CO-N(RN2)RN1 또는 N(RN1)ORO일 수 있거나,
당해 RN1은 RN1, RN2 및/또는 RN3에 의해 형성된 임의의 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클을 포함하고, RC 및 RO는 임의로 R60에 의해 치환되고;
Y0가 O 또는 S인 경우, L은 또한 OR6a 또는 N(R5a)R6a일 수 있고, 여기서, R5a는 RN2로서 정의되고,
여기서, R6a는 이거나,
R6a는 이고,
여기서,
R7a 및 R8a는 각각 독립적으로 Ro, COORo 또는 CON(RN2)RN1로서 정의되거나, 여기서, 당해 R0는 R60에 의해 임의로 치환되고,
R7a 및 R8a는 함께 공유결합되어 (C3-7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고, L이 N(R5a)R6a인 경우, R7a 또는 R8a 중 하나는 R5a에 공유결합되어 질소-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 당해 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 임의로 R150에 의해 치환되고;
W1은
a) 단일 결합;
b) -CH2-;
c) -CH2-CH2- 및
d) -CH=CH-로부터 선택되고,
여기서, b), c) 및 d)에 따른 알킬렌 및 알케닐렌 그룹은 (C1-3)알킬에 의해 치환될 수 있고;
Y2는 O 또는 S이고;
R9a는 R60에 의해 임의로 치환된 RO로서 정의되거나,
R9a는 R7a 또는 R8a에 공유결합되어 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
Q1은 R60에 의해 임의로 치환되는 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴, (C1-6)알킬-Het, (C1-6)알킬-CONH-아릴 또는 (C1-6)알킬-CONH-Het이고;
Y1은 O, S 또는 NR14이고, 여기서, R14는 H 또는 (C1-6)알킬이고;
Z는 a) 내지 k)로서 정의되거나:
a) ORO;
b) SO2RC;
c) N(RN2)RN1;
d) NRN3-N(RN2)RN1;
e) NRN3-NRN2-CO-RC;
f) NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1;
g) NRN2-SO2-RC;
h) NRN3-SO2-N(RN2)RN1;
i) NRN2-CO-RC;
j) COORO 또는
k) N(RN1)ORO,
여기서, RO 및 RC는 임의로 R60에 의해 치환되고,
당해 RN1은 RN1, RN2 및/또는 RN3에 의해 형성된 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클을 포함하고, 임의로 R60에 의해 치환되고;
Z는 OR6b 또는 N(R5b)R6b이고,
여기서, R5b는 RN2로서 정의되고,
R6b는 이거나,
R6b는 이고,
여기서, R7b, R8b, Y3, R9b, W2는 각각 R7a, R8a, Y2, R9a, W1에 정의된 바와 같고,
Q2는 R60에 의해 임의로 치환되는 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴, (C1-6)알킬-Het, (C1-6)알킬-CONH-아릴 또는 (C1-6)알킬-CONH-Het이거나,
Q2는 R160이거나,
Q2는 R160에 의해 임의로 치환되는 O-C1-4-알킬, S-C1-4-알킬, C1-4-알킬, C2-4-알케닐 및 C2-4-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는 할로겐 또는 R21로부터 선택되고, 여기서, R21은 아릴 또는 Het이고, 당해 R21은 R150에 의해 임의로 치환되고;
R3은 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬, (C5-7)사이클로알케닐, (C1-3)알킬-(C5-7)사이클로알케닐, (C6-10)비사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C6-10)비사이클로알킬, (C6-10)비사이클로알케닐, (C1-3)알킬-(C6-10)비사이클로알케닐, HCy 또는 (C1-3)알킬-HCy로부터 선택되고,
여기서, HCy는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹이고,
당해 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬, 비사이클로알케닐, HCy 및 알킬-HCy은 다음 a) 내지 d)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되고:
a) 할로겐;
b) 다음에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬:
- 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
- OR31 또는 SR31[여기서, R31은 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이다] 또는
- N(R32)2[여기서, 각각의 R32는 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이거나, 두개의 R32가 공유결합되어 이에 부착된 질소원자와 함께 5, 6 또는 7-원 포화 헤테로사이클을 형성한다];
c) OR33 또는 SR33[여기서, R33은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이다] 또는
d) N(R35)2[여기서, 각각의 R35는 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이거나, 두개의 R35가 함께 공유결합되어 이에 부착된 질소원자와 함께 5, 6 또는 7-원 포화 헤테로사이클을 형성한다];
R4a, R4b 및 R5는 각각 독립적으로 H이거나, R150로서 정의되고;
R60은 각각 다음로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 정의되고:
- 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
- OPO3H, NO2, 시아노, 아지도, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(C1-6)알킬, C(=NH)NHCO(C1-6)알킬 또는 SO-3H로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나 및
- a) 내지 l)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체:
a) 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, C3-7 스피로사이클로알킬; 임의로 R150에 의해 치환되는 (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬;
b) ORO;
c) OC(O)RO;
d) SRO, SO2RC, SO2N(RN2)RN1, SO2N(RN2)C(O)RC, CONRN3SO2N(RN2)RN1 또는 CONRN2SO2RC;
e) N(RN2)RN1, N(RN2)COORC, N(RN2)SO2RC 또는 N(RN1)RO;
f) N(RN2)CORC;
g) N(RN3)CON(RN2)RN1;
h) N(RN3)COCORC, N(RN3)COCOORO 또는 N(RN3)COCON(RN2)RN1;
i) CORO;
j) COORO;
k) CON(RN2)RN1;
l) R150에 의해 임의로 치환된 아릴, Het, (C1-4알킬)아릴 또는 (C1-4알킬)Het;
여기서, RN1, RC 및 RO는 각각 독립적으로 정의된 바와 같은 R150에 의해 임의로 치환되고,
R150은 각각 다음으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로서 정의되고:
- 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
- OPO3H, NO2, 시아노, 아지도, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(C1-6)알킬 또는 C(=NH)NHCO(C1-6)알킬로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나 및
- a) 내지 k)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체:
a) 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, C3-7 스피로사이클로알킬; 임의로 R150에 의해 치환되는 (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬;
b) ORO;
c) OC(O)RO;
d) SRO, SO2RC, SO2N(RN2)RN1, SO2N(RN2)C(O)RC 또는 CON(RN2)SO2RC;
e) N(RN2)RN1, N(RN2)COORC, N(RN2)SO2RC 또는 N(RN1)RO;
f) N(RN2)CORC;
g) N(RN3)CON(RN2)RN1;
h) N(RN3)COCORC, N(RN3)COCOORO, N(RN3)COCON(RN2)OH, N(RN3)COCON(RN2)OC1-4-알킬 또는 N(RN3)COCON(RN2)RN1;
i) CORO;
j) COORO;
k) 테트라졸, 트리아졸, CONRN3-SO2N(RN2)RN1 또는 CON(RN2)RN1;
여기서, 당해 RN1, RC 및/또는 RO는 정의된 바와 같은 R160에 의해 임의로 치환되고;
R160은 다음으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로서 정의되고:
- 1, 2 또는 3개의 불소 치환체 및
- 테트라졸, 트리아졸, 염소, 브롬, 요오드, CN, 니트로, C1-4알킬, CF3, COOR161, SO3H, SR161, SCF3, SO2R163, OR161, OCF3, N(R162)2, SO2N(R162)2, NR162SO2RC, NR162COR162, CON(R162)2, -NR161-CO-COOR161, -NR161-CO-CO(NR162)2, -CONR161SO2RC, CONR161-SO2N(R162)2 또는 -SO2-NR161-CORC로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나[여기서, R161, R163 및 각각의 R162는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이고, R161 및 각각의 R162는 각각 독립적으로 H일 수 있거나, R162 둘 다는 함께 공유결합되고, 이에 부착된 질소원자와 함께 5, 6 또는 7-원 포화 헤테로사이클을 형성한다];
RO 및 RC는 독립적으로 (C1-6)알킬, (C3-6)사이클로알킬, (C1-4)알킬-(C3-6)사이클로알킬, (C2-6)알케닐, 아릴, Het, (C1-4)알킬-아릴 및 (C1-4)알킬-Het로서 정의되고, RO는 또한 H일 수 있고;
RN1은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-4)알킬-(C3-6)사이클로알킬, (C2-6)알케닐, 아릴, Het, (C1-4)알킬-아릴 또는 (C1-4)알킬-Het로부터 선택되거나;
RN2, RN3, RN4는 독립적으로 H, CH3, (C2-6)알킬, (C3-6)사이클로알킬, (C1-4)알킬-(C3-6)사이클로알킬이고, 여기서, 당해 알킬, 사이클로알킬 또는 알킬사이클로알킬은 하이드록시, 할로겐, 카복시, C1-6-알콕시카보닐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, -NH(C1-4-알킬) 및/또는 -N(C1-4-알킬)2에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 당해 CH3은 할로겐, 카복시 또는 C1-6-알콕시카보닐에 의해 임의로 치환되고,
a) 그룹 N(RN2)RN1의 경우, 치환체 RN2 및 RN1 또는
b) 그룹 NRN3-N(RN2)RN1의 경우, 치환체 RN3 및 RN1, 또는 RN2 및 RN1는 함께 공유결합하여 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 N-함유 헤테로사이클 또는 8-, 9-, 10- 또는 11-원 N-함유 헤테로비사이클을 형성할 수 있거나, 이들 각각은 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고;
여기서, Het는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8-, 9-, 10- 또는 11-원 헤테로비사이클로서 정의된다.
"검출가능한 표지", "친화도 태그" 또는 "광반응성 그룹"이 결합된 상기한 화학식 I의 화합물을 본 발명의 범위내에 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 HCV 폴리머라제에 대해 매우 우수한 억제 활성을 나타낸다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 HCV, 특히 HCV에 의해 암호화되는 효소 NS5B의 RNA 의존적 RNA 폴리머라제에 의한 RNA 합성을 억제한다. 본 발명에 제공된 화합물의 또다른 이점은 다른 폴리머라제에 대한 활성은 매우 낮거나 매우 낮고 거의 없다는 것이다.
본 발명의 제2 국면에서는, HCV 폴리머라제 억제제로서의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 제3 국면에서는, HCV에 의해 암호화되는 효소 NS5B의 RNA 의존적 RNA 폴리머라제 활성 억제제로서의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 제4 국면에서는, HCV 복제 억제제로서의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 제5 국면에서는, 포유동물에게 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 HCV 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
본 발명의 제6 국면에서는, 포유동물에게 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 또다른 항바이러스제와 함께 투여함을 포함하는, 포유동물에서 HCV 감염 치료 또는 예방방법이 제공된다.
제7 국면에서는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, HCV 감염 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 제공한다.
구체적인 양태에 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 항바이러스제의 치료학적 유효량을 포함한다. 항바이러스제의 예는 리바비린 및 아만타딘을 포함한다.
본 발명의 추가의 구체적인 양태에 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 다른 항-HCV 제제를 항바이러스제로서 포함한다.
본 발명의 보다 구체적인 양태에 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 추가로 면역조절제를 다른 항-HCV 제제로서 포함한다. 추가의 면역조절제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, α-, β-, δ-, γ-, τ- 및 ω-인터페론을 포함한다.
또다른 보다 상세한 양태에 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 HCV 폴리머라제의 또다른 억제제를 다른 항-HCV 제제로서 포함한다.
또다른 보다 상세한 양태에 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 HCV NS3 프로테아제의 억제제를 다른 항-HCV 제제로서 포함한다.
또다른 보다 상세한 양태에 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 HCV 생활주기에서 또다른 표적의 억제제를 다른 항-HCV 제제로서 포함한다. 이러한 다른 표적의 예는 HCV 헬리카제, HCV NS2/3 프로테아제 또는 HCV IRES이다.
본 발명의 제8 국면에서는, 플라비비리대 바이러스 감염, 바람직하게는 HCV 감염의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 제9 국면에서는, 화학식 2(v) 및 2'(v)의 중간체 화합물을 제공한다
화학식 2(v)
화학식 2'(v)
상기 화학식 2(v) 및 화학식 2'(v)에서,
Y0, L, Sp, R0 및 R3은 상기 정의한 바와 같고;
X는 Cl, Br 또는 I이다.
또한, 본 발명의 제10 국면에서는,
화학식 및/또는
화학식 의 중간체 화합물을 제공하고,
상기 화학식에서,
Y1, Z, R2, R3, R4a, R4b 및 R5은 상기 정의한 바와 같고;
다음 화학식 의 화합물 P1, P2, P3 및 P4를 포함하지 않는다.
여기서,
본 발명의 제11 국면에서는, 본 발명에 따른 화합물의 제조를 위해 상기한 중간체 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 제12 국면은 하기 방법 a), b), c) 및 d) 중 하나에 따른 화학식 2(iv)의 인돌 유도체의 반응을 포함하는 화학식 I.1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
상기, 화학식 I.1에서,
Y0, L, Sp, R0, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 2(iv)
상기 화학식 2(iv)에서,
R0 및 R3은 상기 정의한 바와 같고,
X는 Cl, Br 또는 I이다.
a)
1.) 화학식 2(iv)의 인돌 유도체를, 이에 제한되는 것은 아니지만, 유기금속성 종, 예를 들면,
i) 주석함유 화학식 R2-SnR'3의 유도체(여기서, R2는 상기 정의한 바와 같고, R'는 C1-8-알킬 또는 아릴 그룹이다) 또는
ii) 보론산 유도체 R2-B(OH)2 및 R2-B(OR')2(여기서, R2 및 R'는 상기 정의한 바와 같다)와 전이 금속 촉매작용하에 가교결합시켜 화학식 2(vii)의 인돌 유도체를 수득하고,
화학식 2(vii)
상기 화학식 2(vii)에서,
R0, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
2.) 화학식 2(vii)의 인돌 유도체를 추가로 친전자성 시약 X-Sp-C(=Y0)-L(여기서, X은 이탈 그룹이고, 예를 들면, Cl, Br, I, 메실레이트, 트리플레이트, 토실레이트이고; Sp, Y0 및 L은 상기 정의한 바와 같다)을 사용하여 강염기의 존재하에 N-알킬화를 수행하여 화학식 I.1의 생성물을 수득하거나;
b)
1.) 화학식 2(iv)의 인돌 유도체를 알킬리튬 시약 또는 리튬 금속을 사용하여 할로겐-금속 교환하고,
2.) 이전 단계에 의해 수득된 반응 생성물을
트리알킬 주석 할라이드,
트리알킬 보레이트 또는
염화아연을 사용하여 트랜스-금속화하고,
3.) 이전 단계에서 수득된 반응 생성물을 R2-X(여기서, R2는 상기 정의한 바와 같고, X는 F, Cl, Br, I 또는 트리플레이트이다)를 사용하여 전이 금속 촉매작용하에서 가교결합하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 2(vii)의 인돌 유도체를 수득하고,
4.) 화학식 2(vii)의 인돌 유도체를 추가로 친전자성 시약 X-Sp-C(=Y0)-L(여기서, X 이탈 그룹이고, 예를 들면, Cl, Br, I, 메실레이트, 트리플레이트, 토실레이트이고; Sp, Y0 및 L은 상기 정의한 바와 같다)을 사용하여 강염기의 존재하에 N-알킬화를 수행하여 화학식 I.1의 생성물을 수득하거나;
c)
1.) 화학식 2(iv)의 인돌 유도체를 친전자성 시약 X-Sp-C(=Y0)-L(여기서, X 이탈 그룹이고, 예를 들면, Cl, Br, I, 메실레이트, 트리플레이트, 토실레이트이고; Sp, Y0 및 L은 상기 정의한 바와 같다)를 사용하여 강염기의 존재하에 N-알킬화하여 화학식 2(v)의 인돌 유도체를 수득하고,
화학식 2(v)
2.) 1.) 화학식 2(v)의 유도체를 알킬리튬 시약 또는 리튬 금속을 사용하여 할로겐-금속 교환하고,
2.) 이전 단계에 따른 반응 생성물을
i) 트리알킬 주석 할라이드,
ii) 알킬 보레이트 또는
iii) 염화아연을 사용하여 트랜스-금속화하고,
3.) 이전 단계에 따른 반응 생성물을 R2-X(여기서, R2는 상기 정의한 바와 같고, X는 F, Cl, Br, I 또는 트리플레이트이다)를 사용하여 전이 금속 촉매작용하하여 가교결합하여 화학식 I.1의 생성물을 수득하거나;
d)
1.) 화학식 2(iv)의 인돌 유도체를 친전자성 시약 X-Sp-C(=Y0)-L(여기서, X 이탈 그룹이고, 예를 들면, Cl, Br, I, 메실레이트, 트리플레이트, 토실레이트이고; Sp, Y0 및 L은 상기 정의한 바와 같다)을 사용하여 강염기의 존재하에 N-알킬화하여 상기한 바와 같은 화학식 2(v)의 인돌 유도체를 수득하고;
2.) 화학식 2(v)의 인돌 유도체를 유기금속성 종, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만,
i) 주석함유 화학식 R2-SnR'3의 유도체(여기서, R2는 상기 정의한 바와 같고, R'는 C1-8-알킬 또는 아릴 그룹이다) 또는
ii) 보론산 유도체 R2-B(OH)2 및 R2-B(OR')2(여기서, R2 및 R'는 상기 정의한 바와 같다)을 사용하여 전이 금속 촉매작용하에서 가교결합하여 화학식 I.1의 생성물을 수득한다.
정의:
달리 주지되지 않는 한, 다음 정의들이 적용된다:
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 (C1-n)알킬 또는 C1-n-알킬(여기서, n은 정수이다)은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 각각 탄소수 1 내지 n을 포함하는 아사이클릭 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(i-프로필), n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸(3급-부틸), n-펜틸 등을 포함한다. 하기에서, 용어 Me는 메틸 그룹이다.
알킬 그룹이 할로겐에 의해 치환되는 경우, 바람직하게는 불소에 의해 일치환-, 이치환- 또는 삼치환되거나, 염소 또는 브롬에 의해 일치환된다. 불소에 의해 삼치환된 바람직한 알킬 그룹은 말단 CF3 그룹을 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 (C2-n)알케닐(여기서, n은 정수이다)은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 2 내지 n개의 탄소원자를 포함하고, 적어도 두개가 이중결합으로 서로 결합된 불포화, 아사이클릭 직쇄 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예는 에테닐(비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐 등이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 (C2-n)알키닐(여기서, n은 정수이다)은 단독으로 또는 다른 그룹과 함께 2 내지 n개의 탄소원자를 포함하고, 적어도 두개가 삼중결합으로 서로 결합된 불포화, 아사이클릭 직쇄 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 등이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 (C3-n)사이클로알킬(여기서, n은 정수이다)은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 3 내지 n개의 탄소원자를 포함하는 사이클로알킬 라디칼을 의미하고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 (C5-n)사이클로알케닐(여기서, n은 정수이다)은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 5 내지 n개의 탄소원자를 포함하는 불포화 사이클릭 라디칼을 의미한다. 이의 예는 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 (C1-n)알킬-(C3-m)사이클로알킬(여기서, n 및 m은 정수이다)은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 1 내지 n개의 C-원자를 포함하고 3 내지 m개의 C-원자를 포함하는 사이클로알킬 라디칼이 공유결합된 측쇄 또는 직쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 바람직하게는, 알킬 라디칼은 직쇄이고, 사이클로알킬 라디칼은 이의 말단 C-원자에 결합된다. (C1-3)알킬-(C3-6)사이클로알킬의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 2-사이클로프로필에틸, 2-사이클로부틸에틸, 2-사이클로펜틸에틸, 2-사이클로헥실에틸, 3-사이클로프로필프로필, 3-사이클로부틸프로필, 3-사이클로펜틸프로필, 3-사이클로헥실프로필 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 알킬-아릴, 알킬-HCy, 알킬-Het아릴, 알킬-Het 등은 아릴, HCy, Het아릴, Het 그룹이 각각 결합된 알킬 라디칼을 의미한다. (C1-3)알킬-아릴의 예는 벤질(페닐메틸), 페닐에틸 및 페닐프로필이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "카복시 보호 그룹(CPG)"은 합성 변형 동안 사용될 수 있는 보호 그룹을 의미하며, 내용이 본원에서 참조로 인용되는 문헌[참조: Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1981) 및 "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, New York (1981)]에 나열되어 있다.
A-카복실 그룹은 통상적으로, 분해되어 카복실산을 생성시킬 수 있는 에스테르로서 보호된다. 사용될 수 있는 보호 그룹은 (1) 알킬 에스테르, 예를 들어, 메틸, 트리메틸실릴에틸 및 t-부틸, 2) 아르알킬 에스테르, 예를 들어, 벤질 및 치환된 벤질 또는 3) 완만한 염기 처리 또는 완만한 환원 수단에 의해 분해될 수 있는 에스테르, 예를 들어, 트리클로로에틸 및 펜아실 에스테르를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 6개 내지 10개의 탄소원자를 함유하는 방향족 라디칼, 예를 들어, 페닐 또는 1-나프틸 또는 2-나프틸을 의미한다. 가장 바람직한 아릴은 페닐이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 헤테로원자는 O, S 또는 N을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로사이클"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원, 6원 또는 7원의 포화 또는 불포화(방향족을 포함함) 헤테로사이클로부터 수소를 제거함으로써 유도되는 1가 라디칼을 의미한다. 이러한 헤테로사이클의 예는 아제티딘, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 티아졸리딘, 피롤, 티오펜, 히단토인, 디아제핀, 1H-이미다졸, 이속사졸, 티아졸, 테트라졸, 피페리딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진, 1,4-디옥산, 4-모르폴린, 4-티오모르폴린, 피리딘, 피리딘-N-옥사이드 또는 피리미딘 또는 다음 헤테로사이클 을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "9원 또는 10-원 헤테로비사이클" 또는 "헤테로비사이클"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 헤테로사이클 또는 임의의 다른 사이클인 하나 이상의 다른 사이클에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다. 이러한 헤테로비사이클의 예는 인돌, 벤즈이미다졸, 티아졸로[4,5-b]-피리딘, 퀴놀린 또는 쿠마린, 또는 을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "Het"는, 달리 나타내지 않은 한, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클, 또는 가능한 위치는 어느곳이든 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖고, 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는 8-, 9-, 10- 또는 11-원 헤테로비사이클로 정의된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "HCy", 달리 나타내지 않은 한, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클로 정의된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "Het아릴"은, 달리 나타내지 않은 한, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9- 또는 10-원 방향족 헤테로비사이클로 정의된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로"는 할로겐 원자를 의미하며, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "OH"는 하이드록실 그룹을 의미한다. 하이드록실 그룹이 작용성 그룹 등가물에 의해 치환될 수 있다는 것은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 본 발명에 의해 고려되는 이러한 작용성 그룹 등가물의 예에는 에테르, 설프하이드릴 및 1급, 2급 또는 3급 아민이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "SH"는 설프하이드릴 그룹을 의미한다. 본 발명의 범주내에서, "SH" 또는 "SR" 그룹이 존재하는 경우에, 이는 SOR, SO2R 또는 SO3R과 같은 임의의 다른 적절한 산화 상태에 의해 치환될 수도 있다는 것을 의미한다.
용어 "치환된"은 C1-6알킬-아릴 또는 C1-6알킬-Het와 같은 하나 이상의 잔기를 갖는 라디칼과 함께 적용되는 경우에 이러한 치환은 잔기 둘다에 적용되며, 즉 알킬 및 아릴 또는 Het 잔기는 모두 정의된 치환체에 의해 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "COOH"는 카복실산 그룹을 의미한다. 카복실산 그룹이 작용성 그룹 등가물에 의해 치환될 수 있다는 것은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 본 발명에 의해 고려되는 이러한 작용성 그룹 등가물의 예는 에스테르, 아미드, 이미드, 보론산, 테트라졸, 트리아졸, N-아실설포닐디아미드(RCONHSO2NR2) 및 N-아실설폰아미드(RCONHSO2R)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "작용성 그룹 등가물"은 전자적, 혼성화 또는 결합 특성이 유사한 다른 원소에 의해 치환될 수 있는 원소 또는 이의 치환된 유도체를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "금속 촉매"는 가교결합 반응에서 사용하기 위한 팔라듐(0) 또는 팔라듐(2)과 같은 금속을 의미한다. 이러한 팔라듐 촉매의 예는 Pd(Ph3)4, Pd/C, Pd(OAc)2 및 PdCl2 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 가교결합 반응을 촉매할 수 있는 다른 금속은 Ni(acac)2, Ni(OAc)2 또는 NiCl2와 같은 Ni, Rh, Ru 및 Ir의 착체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "검출가능한 표지"는 폴리머라제 또는 본 발명의 화합물에 연결될 수 있어, 당해 화합물이 폴리머라제 표적과 관련되는 경우에 당해 화합물이 직접적으로 또는 간접적으로 인식될 수 있도록 함으로써 당해 화합물이 검출, 측정 및 정량화될 수 있도록 하는 임의의 그룹을 의미한다. 이러한 "표지"의 예는 형광 표지, 화학발광 표지, 비색계 표지, 효소적 마커, 방사성 동위원소 및 친화도 태그(예: 비오틴)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이러한 표지들은 익히 공지된 방법에 의해 본 발명의 화합물 또는 폴리머라제에 부착된다.
용어 "친화도 태그"는 (폴리머라제 또는 본 발명의 화합물에 연결되는) 리간드로서, 수용체에 대한 이의 강한 친화도를 사용하여 리간드가 부착되는 실체를 용액으로부터 추출할 수 있는 것을 의미한다. 이러한 리간드의 예는 비오틴 또는 이의 유도체, 히스티딘 폴리펩타이드, 폴리아르기닌, 아밀로즈 당 잔기 또는 특이적 항체에 의해 인식되는 정의된 에피토프를 포함한다. 이러한 친화도 태그는 익히 공지된 방법에 의해 당해 화합물 또는 폴리머라제에 부착된다.
용어 "광반응성 그룹"은 빛에 의한 활성화시 불활성 그룹으로부터 반응성 종, 예를 들어, 유리 라디칼로 전환되는 그룹을 의미한다. 이러한 그룹의 예는 벤조페논 및 아지드 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 이의 염은 본 발명에 따른 화합물의 임의의 산 및/또는 염기 부가 염; 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 안전한 의학적 판단 범위내에 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 또는 하등 동물의 조적과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비가 적합하고, 일반적으로 수용성 또는 유용성 또는 분산성이고, 이의 의도된 용도에 효과적인 화학식 I의 화합물의 염을 의미한다. 당해 용어는 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염을 포함한다. 적합한 염은 문헌[참조: S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19]에 기재되어 있고, 이는 전문이 본원의 참조로서 인용된다.
용어 "약제학적으로 허용되는 산 부가 염"은 유리 염기의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 그 이외에도 바람직하고, 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 부티르산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 신남산, 시트르산, 디글루콘산, 에탄설폰산, 글루탄삼, 글리콜산, 글리세로인산, 헤미설프산, 헥산산, 포름산, 푸마르산, 2-하이드록시에탄-설폰산(이제티온산), 락트산, 하이드록시말레산, 말산, 말론산, 말델산, 메시틸렌설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌-설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 팜산, 펙틴산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 운데칸산 등과 함께 형성되는 염을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 유리산의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 그 이외에도 바람직하고, 무기 염기, 예를 들면, 암모니아의 하이드록사이드, 탄산암모늄 또는 중탄산암모늄, 또는 금속 양이온, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄의 양이온 등과 함께 형성되는 염을 의미한다. 특히 바람직하게는 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 4급 아민 화합물, 자연적으로 발생되는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 이소로필아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 하이드라바아민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코스아민, 메틸글루카민, 테오브롬, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 테트라메틸암모늄 화합물, 테트라에틸암모늄 화합물, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 폴리아민 수지 등의 염을 포함한다. 특히 바람직한 유기 비독성 염기는 이소로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
본원에서 사용되는 용어 "항바이러스제"는 포유 동물에서 바이러스의 형성 및/또는 복제를 억제하는데 유효한 제제(화합물 또는 생물제제)를 의미한다. 이는 포유 동물에서 바이러스의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 기작을 방해하는 제제를 포함한다. 항바이러스제는, 예를 들면, 리바비린, 아만타딘, VX-497(merimepodib, Vertex Pharmaceuticals), VX-498(Vertex Pharmaceuticals), 레보비린, 비라미디니, 세플렌(maxamine), XTL-001 및 XTL-002(XTL Biopharmaceuticals)를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "다른 항-HCV 제제"는 질환의 C형 간염 관련 증상의 진행을 감소시키거나 방지하는데 유효한 제제를 의미한다. 이러한 제제는 면역조절제, HCV NS3 프로테아제의 억제제, HCV 폴리머라제의 다른 억제제 또는 HCV 생활주기에서 또다른 표적의 억제제로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "면역조절제"는 포유 동물에서 면역 시스템 반응을 증진시키거나 증가시키는데 유효한 제제(화합물 또는 생물제제)를 의미한다. 면역조절제는, 예를 들면, I형 인터페론(예를 들면, α-, β-, δ- 및 ω-인터페론, τ-인터페론, 교감-인터페론 및 asialo-인터페론), II형 인터페론(예를 들면, γ-인터페론) 및 페길화된 인터페론을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "HCV NS3 프로테아제의 억제제"는 포유 동물에서 HCV NS3 프로테아제의 작용을 억제하는데 효과적인 제제(화합물 또는 생물제제)를 의미한다. HCV NS3 프로테아제의 억제제는, 예를 들면, 국제 특허공개공보 제99/07733호, 제99/07734호, 제00/09558호, 제00/09543호, 제00/59929호 또는 제02/060926호에 기재된 화합물, BILN 2061로서 확인된 베링거 잉겔하임 임상학적 후보 및 VX-950로서 확인된 버텍스 예비-개발 후보를 포함한다. 특히, 국제 특허공개공보 제02/060926호의 224 내지 226쪽의 표에 기재된 화합물 번호 2, 3, 5, 6, 8, 10, 11, 18, 19, 29, 30, 31, 32, 33, 37, 38, 55, 59, 71, 91, 103, 104, 105, 112, 113, 114, 115, 116, 120, 122, 123, 124, 125, 126 및 127이 본 발명의 화합물과 배합되어 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "HCV 폴리머라제의 다른 억제제"는 포유 동물에서 HCV 폴리머라제의 작용을 억제하는데 효과적인 제제(화합물 또는 생물제제)를 의미하고, 이에 따라, 이 제제는 본 발명에 따른 화합물로부터 상이한 구조를 갖고, 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물에 의해 표적화된 위치와 상이한 HCV 폴리머라제의 위치에 결합된다. HCV 폴리머라제의 다른 억제제는 비-뉴클레오시드, 예를 들면, WO 03/040112(Rigel), WO 02/100846 A1(Shire), WO 02/100851 A2(Shire), WO 01/85172 A1(GSK), WO 02/098424 A1(GSK), WO 00/06529(Merck), WO 02/06246 A1(Merck), EP 1 256 628 A2(Agouron)에 기재된 화합물을 포함한다. 또한, HCV 폴리머라제의 다른 억제제는 또한 뉴클레오시드 유사체, 예를 들면, WO 01/90121 A2(Idenix), WO 02/069903 A2(Biocryst Pharmaceuticals Inc.), WO 02/057287 A2(Merck/Isis) 및 WO 02/057425 A2(Merck/Isis)에 기재된 화합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "HCV 생활주기에서 또다른 표적의 억제제"는 HCV의 RNA 의존적 RNA 폴리머라제를 억제하는 것 이외에 포유 동물에서 HCV의 형성 및/또는 복제를 억제하는에 유용한 제제(화합물 또는 생물제제)를 의미한다. 이는 포유 동물에서 HCV의 형성 및/또는 복제에 필수적인 숙주 또는 HCV 바이러스 기작을 방해하는 제제를 포함한다. HCV 생활주기에서 또다른 표적의 억제제는, 예를 들면, HCV 헬리사제, HCV NS2/3 프로테아제 및 HCV IRES로부터 선택된 표적을 억제하는 제제를 포함한다. HCV 생활주기에서 또다른 표적의 억제제의 구체적인 예는 ISIS-14803(ISIS Pharmaceuticals)을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "HIV 억제제"는 포유 동물에서 HIV의 형성 및/또는 복제를 억제하는데 효과적인 제제(화합물 또는 생물제제)를 의미한다. 이는 포유 동물에서 HIV의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 기작을 방해하는 제제를 포함한다. HIV 억제제는, 예를 들면, 뉴클레오시드 억제제, 비-뉴클레오시드 억제제, 프로테아제 억제제, 융합 억제제 및 인테그라제 억제제를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "HAV 억제제"는 포유 동물에서 HAV의 형성 및/또는 복제를 억제하는데 효과적인 제제(화합물 또는 생물제제)를 의미한다. 이는 포유 동물에서 HAV의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 기작을 방해하는 제제를 포함한다. HAV 억제제는 간염 A 백신, 예를 들면, HavrixR(GlaxoSmithKline), VAQTAR(Merck) 및 AvaximR(Aventis Pasteur)을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "HBV 억제제"는 포유 동물에서 HBV의 형성 및/또는 복제를 억제하는데 효과적인 제제(화합물 또는 생물제제)를 의미한다. 이는 포유 동물에서 HBV의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 기작을 방해하는 제제를 포함한다. HBV 억제제는, 예를 들면, HBV 바이러스 DNA 폴리머라제 또는 HBV 백신을 억제하는 제제를 포함한다. HBV 억제제의 구체적인 예는 Lamivudine(Epivir-HBVR ), Adefovir Dipivoxil, Entecavir, FTc(CoviracilR), DAPD (DXG), L-FMAU(ClevudineR ), AM365(Amrad), Ldt(Telbivudine), monoval-Ldc(Valtorcitabine), ACH-126,443(L-Fd4C)(Achillion), MCC478(Eli Lilly), Racivir(RCV), 플루오로-L 및 D 뉴클레오시드, Robustaflavone, ICN 2001-3(ICN), Bam 205(Novelos), XTL-001(XTL), Imino-Sugars(Nonyl-DNJ)(Synergy), HepBzyme; 및 면역 조절제 생성물, 예를 들면: 인터페론 알파 2b, HE2000(Hollis-Eden), Theradigm(Epimmune), EHT899(Enzo Biochem), Thymosin alpha-1(ZadaxinR), HBV DNA 백신(PowderJect), HBV DNA 백신(Jefferon Center), HBV 항원(OraGen), BayHep BR(Bayer), Nabi-HBR(Nabi) 및 Anti-hepatitis B(Cangene); 및 HBV 백신 생성물, 예를 들면, Engerix B, Recombivax HB, GenHevac B, Hepacare, Bio-Hep B, TwinRix, Comvax, Hexavac를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "I형 인터페론"은 I형 수용체에 전부 결합되는 인터페론의 그룹으로부터 선택되는 인터페론을 의미한다. 이는 천연 및 합성하여 생성된 I형 인터페론을 포함한다. I형 인터페론의 예는 α-, β-, ω-인터페론, τ-인터페론, 교감 인터페론, asialo-인터페론을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "II형 인터페론"은 II형 수용체에 전부 결합되는 인터페론의 그룹으로부터 선택된 인터페론을 의미한다. II형 인터페론의 예는 γ-인터페론을 포함한다.
이러한 제제의 구체적인 바람직한 예를 하기한다:
ㆍ항바이러스제: 리바비린 및 아만타딘;
ㆍ면역조절제: I형 인터페론, II형 인터페론 및 페길화된 인터페론;
ㆍHCV NS3 프로테아제 억제제;
ㆍHCV 폴리머라제의 다른 억제제: 뉴클레오시드 및 비-뉴클레오시드 억제제;
ㆍHCV NS2/3 프로테아제 또는 내부 리보솜 진입 부위(IRES)로부터 선택된 표적을 억제하는 HCV 생활주기에서 또다른 표적의 억제제;
ㆍHIV 억제제: 뉴클레오시드 억제제, 비-뉴클레오시드 억제제, 프로테아제 억제제, 융합 억제제 및 인테그라제 억제제 또는
ㆍHBV 억제제: 바이러스 DNA 폴리머라제를 억제하거나 HBV 백신인 제제.
상기 논의한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 항바이러스제, 면역조절제, HCV NS3 프로테아제의 억제제, HCV 폴리머라제의 또다른 억제제, HCV 생활주기에서 또다른 표적의 억제제, HIV 억제제, HAV 억제제 및 HBV 억제제로부터 선택된 하나 이상의 첨가제와 함께 투여하는 배합 요법이 숙고된다. 이러한 제제의 예는 상기 정의 부분에서 제공되어 있다. 이들 부가제는 본 발명의 화합물과 해합되어 단일 약제학적 투여형을 생성할 수 있다. 또한, 이들 부가제는 다중 투여형의 부분으로서, 예를 들면, 키트를 사용하여 환자에게 개별적으로 투여할 수 있다. 이러한 부가제는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하기 전 동시에 또는 후속하여 투여할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료"는 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 C형 간염 질환의 증상을 완화시키거나 제거하기 위한 투여 및/또는 환자의 바이러스 부하를 감소시키기 위해 투여룰 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "예방"은 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 바이러스에 개체의 노출 후이지만, 질환의 증상의 발현 전, 및/또는 혈액중 바이러스의 검출 전 투여를 의미한다.
다음 표시 ---- 및 은 정의된 분자의 나머지에 결합되는 결합, 또는 스피로사이클릭 그룹의 경우 원자를 나타내는 서브 화학식에서 상호교환적으로 사용할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 치환체 R에 결합이, 예를 들면,
와 같은 환의 중심으로부터 나오는 것으로 그리는 것은, 달리 나타내지 않은 한, 그밖의 수소원자에 의해 치환된 환 상 임의의 유리 위치에 부착될 수 있는 것을 의미한다.
바람직한 양태
달리 나타내지 않는 한, 모든 그룹, 치환체 및 지수, 예를 들면, R1, R1q, R2, R2h, R2q, R3, R4, R4b, R5, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R8a, R7b, R8b, R9a, R9b, R11, R12, R13, R14, R21, R31, R32, R33, R35, R51, R52, R60, R111, R112, R117, R150, R160, R161, R162, R163, R170, RO, RC, RL, RN1, RN2, RN3, RN4, RQ, A, B, L, M1, M2, M3, M4, Q1, Q1a, Q1b, Q1c, Q2, Q2a, Q2b, Q2c, W1, W2, Y0, Y1, Y2, Y3, X, Z, Sp, Het, HCy, Het아릴, k1, q, qa 및 qb는 상기 또는 하기한 의미를 갖는다. 하기의 바람직한 양태에서 본 발명에 따른 그룹, 치환체 및 지수가 기재되어 있다.
제1 국면의 바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물의 이성체, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체 및 이의 염을 제공한다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
A 또는 B 중 하나는 N이고, 다른 하나의 B 또는 A는 C이고, 여기서, 2개의 C-원자 사이의 -----은 이중 결합이고, C-원자와 N-원자 사이의 -----은 단일 결합이고;
그룹 -C(=Y1)-Z는 M2 또는 M3에 공유결합되고,
M1은 CR4a이고,
M2 또는 M3은 CR5이고,
M4는 CR4b이고,
또한 M1, M2, M3 및 M4로부터 선택된 하나 또는 2개의 그룹은 -C(=Y1)-Z가 결합된 그룹 M2 또는 M3이 C-원자인 경우, N일 수 있고;
Sp는 -(CR51R52)k1-으로부터 선택된 스페이서 그룹이고,
여기서, k1은 1, 2 또는 3이고,
R51 및 R52는 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이거나,
R51 및 R52는 함께 공유결합되고, 이들이 결합된 탄소원자에 부착되어 (C3-6)사이클로알킬 그룹을 형성하고, 당해 알킬, 사이클로알킬 또는 알킬-사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, (C1-6)알콕시, 시아노, 아미노, -NH(C1-4-알킬) 및/또는 -N(C1-4-알킬)2에 의해 임의로 치환되고;
Y0는 O, S, NR11 또는 CR12R13이거나,
여기서, R11, R12, R13은 각각 독립적으로 RO로서 정의되거나,
R13은 또한 COORO 또는 SO2RC일 수 있거나,
여기서, RC 및 각각의 RO는 임의로 R150으로 치환되고,
R12 및 R13 둘 다는 함께 공유결합되고, 이들이 결합된 탄소원자에 부착되어 3, 4, 5, 6 또는 7-원 포화 사이클릭 시스템 또는 5, 6 또는 7-원 불포화 사이클릭 시스템을 형성하고, 여기서, 5, 6 또는 7-원 포화 또는 불포화 사이클릭 시스템은 임의로 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 당해 사이클릭 시스템은 R150에 의해 치환될 수 있고;
L은 R60에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬, (C3-6)사이클로알킬, C1-6알킬-(C3-6)사이클로알킬, (C2-6)알케닐, 아릴, (C1-6알킬)아릴, Het, (C1-6)알킬-Het이거나;
Y0가 CR12R13인 경우, L은 또한 H일 수 있거나;
Y0가 O인 경우, L은 또한 ORC일 수 있거나,
여기서, RC는 임의로 R60에 의해 치환되고;
Y0가 O, S 또는 NR11인 경우, L은 또한 N(RN2)RN1, NRN3-N(RN2)RN1, NRN3-NRN2-CO-RC, NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1, NRN2-SO2-RC, NRN2-CO-RC, NRN3-CO-N(RN2)RN1 또는 N(RN1)ORO일 수 있거나,
당해 RN1은 RN1, RN2 및/또는 RN3에 의해 형성된 임의의 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클을 포함하고, RC 및 RO는 임의로 R60에 의해 치환되고;
Y0가 O 또는 S인 경우, L은 또한 OR6a 또는 N(R5a)R6a일 수 있고, 여기서, R5a는 RN2로서 정의되고,
여기서, R6a는 이고,
여기서, R7a 및 R8a는 각각 독립적으로 Ro로서 정의되거나, 여기서, Ro은 R60에 의해 임의로 치환되고,
R7a 및 R8a는 함께 공유결합되어 (C3-7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고, L이 N(R5a)R6a인 경우, R7a 또는 R8a 중 하나는 R5a에 공유결합되어 질소-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 당해 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 임의로 R150에 의해 치환되고;
Y2는 O 또는 S이고;
R9a는 RO로서 정의되거나, 당해 RO는 R60에 의해 치환되고,
R9a는 R7a 또는 R8a와 공유결합되어 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
Q1은 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴, (C1-6)알킬-Het, (C1-6)알킬-CONH-아릴 또는 (C1-6)알킬-CONH-Het이고, 이들 전부는 R60에 의해 임의로 치환되고;
Y1은 O, S 또는 NR14이고, 여기서, R14는 H 또는 (C1-6)알킬이고;
Z는 a) 내지 j)로서 정의되거나:
a) ORO;
b) SO2RC;
c) N(RN2)RN1;
d) NRN3-N(RN2)RN1;
e) NRN3-NRN2-CO-RC;
f) NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1;
g) NRN2-SO2-RC;
h) NRN2-CO-RC;
i) COORO 또는
j) N(RN1)ORO;
여기서, RO 및 RC는 R60에 의해 임의로 치환되고,
당해 RN1은 RN1, RN2 및/또는 RN3에 의해 형성된 임의의 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클을 형성하고, R60에 의해 임의로 치환되고;
Z는 OR6b 또는 N(R5b)R6b이고, 여기서, R5b는 RN2로서 정의되고 R6b는 이고(여기서, R7b, R8b, Y3, R9b, Q2는 각각 R7a, R8a, Y2, R9a, Q1에 정의된 바와 같다);
R2는 할로겐 또는 R21로부터 선택되고, 여기서, R21은 아릴 또는 Het이고, 당해 R21은 R150에 의해 임의로 치환되고;
R3은 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬, (C5-7)사이클로알케닐, (C1-3)알킬-(C5-7)사이클로알케닐, (C6-10)비사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C6-10)비사이클로알킬, (C6-10)비사이클로알케닐, (C1-3)알킬-(C6-10)비사이클로알케닐, HCy 또는 (C1-3)알킬-HCy로부터 선택되고,
여기서, HCy는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹이고;
당해 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬, 비사이클로알케닐, HCy 및 알킬-HCy는 a) 내지 d)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되고:
a) 할로겐;
b) 다음으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬:
- OR31 또는 SR31(여기서, R31은 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이다) 또는
- N(R32)2(여기서, 각각의 R32는 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이거나, 둘 다의 R32는 함께 공유결합되고, 이에 부착된 질소원자와 함께 5, 6 또는 7-원 포화 헤테로사이클을 형성한다);
c) OR33 또는 SR33(여기서, R33은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이다) 또는
d) N(R35)2(여기서, 각각의 R35는 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이거나, 둘 다의 R35는 함께 공유결합되고, 이에 부착된 질소원자 함께 5, 6 또는 7-원 포화 헤테로사이클을 형성한다);
R4a, R4b 및 R5는 각각 독립적으로 H이거나, R150에 정의된 바와 같고;
R60은 각각 다음으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로서 정의되고:
- 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
- OPO3H, NO2, 시아노, 아지도, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(C1-6)알킬 또는 C(=NH)NHCO(C1-6)알킬, SO-3H로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나 및
- a) 내지 l)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
a) N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, C3-7 스피로사이클로알킬; R150에 의해 임의로 치환된 (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬;
b) ORO;
c) OC(O)RO;
d) SRO, SO2RC, SO2N(RN2)RN1, SO2N(RN2)C(O)RC 또는 CONRN2SO2RC;
e) N(RN2)RN1, N(RN2)COORC 또는 N(RN2)SO2RC;
f) N(RN2)CORC;
g) N(RN3)CON(RN2)RN1;
h) N(RN3)COCORC, N(RN3)COCOORO 또는 N(RN3)COCON(RN2)RN1;
i) CORO;
j) COORO;
k) CON(RN2)RN1;
l) R150에 의해 임의로 치환된 아릴, Het, (C1-4알킬)아릴 또는 (C1-4알킬)Het;
여기서, 당해 RN1, RC 및 RO는 각각 독립적으로 상기한 바와 같이 R150에 의해 치환되고;
R150은 각각 다음으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 정의되고:
- 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
- OPO3H, NO2, 시아노, 아지도, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(C1-6)알킬 또는 C(=NH)NHCO(C1-6)알킬로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나 및
- a) 내지 k)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
a) N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, C3-7 스피로사이클로알킬; 임의로 R150에 의해 치환되는 (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬;
b) ORO;
c) OC(O)RO;
d) SRO, SO2RC, SO2N(RN2)RN1, SO2N(RN2)C(O)RC 또는 CON(RN2)SO2RC;
e) N(RN2)RN1, N(RN2)COORC, 또는 N(RN2)SO2RC;
f) N(RN2)CORC;
g) N(RN3)CON(RN2)RN1;
h) N(RN3)COCORC, N(RN3)COCOORO 또는 N(RN3)COCON(RN2)RN1(여기서, RN1은 정의된 바와 같거나, OH 또는 O-C1-4-알킬이다);
i) CORO;
j) COORO 또는
k) 테트라졸 또는 CON(RN2)RN1;
여기서, 당해 RN1, RC 및/또는 RO는 정의된 바와 같은 R160에 의해 임의로 치환되고;
R160은 각각 다음로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 정의된다:
- 1, 2 또는 3개의 불소 치환체 및
- 테트라졸, 염소, 브롬, 요오드, CN, 니트로, C1-4알킬, CF3, COOR161, SO3H, SR161, SO2R163, OR161, N(R162)2, SO2N(R162)2, SO2NR162COR162, NR162SO2R163, NR162COR162 또는 CON(R162)2로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나(여기서, R161, R163 및 각각의 R162는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이고, R161 및 각각의 R162는 각각 독립적으로 H일 수 있거나, 둘 다의 R162는 함께 공유결합되고, 이에 부착된 질소원자 함께 5, 6 또는 7-원 포화 헤테로사이클을 형성한다);
RO 및 RC는 독립적으로 (C1-6)알킬, (C3-6)사이클로알킬, (C1-4)알킬-(C3-6)사이클로알킬, (C2-6)알케닐, 아릴, Het, (C1-4)알킬-아릴 및 (C1-4)알킬-Het로서 정의되고, RO는 또한 H일 수 있고;
RN1은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-4)알킬-(C3-6)사이클로알킬, (C2-6)알케닐, 아릴, Het, (C1-4)알킬-아릴 또는 (C1-4)알킬-Het로부터 독립적으로 선택되거나;
RN2, RN3, RN4는 독립적으로 H, CH3, (C2-6알킬), (C3-6)사이클로알킬, (C1-4)알킬-(C3-6)사이클로알킬이고, 여기서, 당해 알킬, 사이클로알킬 또는 알킬사이클로알킬은 하이드록시, 할로겐, 카복시, C1-6-알콕시카보닐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, -NH(C1-4-알킬) 및/또는 -N(C1-4-알킬)2에 의해 임의로 치환되고, 당해 CH3는 할로겐, 카복시 또는 C1-6-알콕시카보닐에 의해 임의로 치환되고,
a) 그룹 N(RN2)RN1의 경우, 치환체 RN2 및 RN1 또는
b) 그룹 NRN3-N(RN2)RN1의 경우, 치환체 RN3 및 RN1, 또는 RN2 및 RN1는 함께 공유결합하여 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 N-함유 헤테로사이클 또는 8-, 9-, 10- 또는 11-원 N-함유 헤테로비사이클을 형성할 수 있거나, 이들 각각은 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고;
여기서, Het는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8-, 9-, 10- 또는 11-원 헤테로비사이클로서 정의된다.
코어:
본 발명은 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 포함하고, 화학식 Ia의 화합물이 바람직하다.
또한, 본 발명은 화학식 Ic 및 Id의 화합물을 포함하고, 화학식 Id의 화합물이 바람직하다.
보다 명확하게는, 본 발명은 다음 화학식의 화합물을 포함한다.
상기식에서,
R1은 그룹 Sp-C(=Y0)-L이다.
또한 명확하게는, 본 발명은 추가로 다음 화학식의 화합물을 포함한다.
상기식에서,
R1은 그룹 Sp-C(=Y0)-L이다.
바람직하게는, 그룹 M1 및 M4는 각각 CR4a 및 CR4b이다.
그룹 -C(=Y1)-Z가 공유 결합된 그룹 M2 또는 M3은 C이고, 다른 그룹 M3 또는 M2는 바람직하게는 CR5이다.
따라서, 이들 화합물은 I.1 내지 I.4의 화합물의 다음 그룹에 의해 기재된 것이 바람직하다.
화학식 I.1
가장 바람직한 화합물의 그룹은 화학식 I.1로 기재되어 있다.
화학식 I.1
바람직한 화합물의 또다른 그룹은 상기한 화학식 I.4로 기재되어 있다.
Sp :
스페이서 그룹 Sp의 바람직한 의미는 -(CR51R52)k1-(여기서, k1은 1, 2 또는 3이고, R51 및 R52는 독립적으로 H 또는 (C1-3)알킬, 특히, H 또는 메틸이다)로부터 선택되거나/되고;
R51 및 R52는 함께 공유결합되고, 이들이 결합된 탄소원자에 부착되어 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 그룹을 형성한다.
보다 바람직하게는, Sp는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2- 및 로부터 선택된 스페이서 그룹이다. 가장 바람직하게는 Sp는 -CH2-CH2-이다.
Y 0 :
본 발명의 바람직한 제1 양태에 따라서, Y0는 O 또는 S, 가장 바람직하게는 O이다.
본 발명의 바람직한 제2 양태에 따라서, Y0 및 L은 공유결합되어 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5, 6, 7 또는 8-원 모노- 또는 8, 9, 10 또는 11-원 비사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 모노- 또는 비사이클릭 그룹은 R60에 의해 임의로 치환된다.
당해 제2 양태에서, 이들 화합물은 Y0 및 L이 공유결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 불포화 5 또는 6-원 모노사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서, 모노-사이클릭 그룹은 임의로 R60에 의해 치환되는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는, 당해 모노사이클릭 그룹은 모노사이클릭 방향족 또는 헤테로방향족 그룹이다. 이러한 (헤테로)방향족 그룹의 바람직한 예는 페닐, 피리딘 및 티아졸이고, 이는 기재된 바와 같이 치환된다.
따라서, 바람직한 서브화학식 은 , 이다.
상기한 바람직한 제1 및 제2 양태 이외에, Y0는 또한 NR11 또는 CR12R13(여기서, R11, R12, R13은 상기 정의한 바와 같다)일 수 있다. R11, R12, R13의 바람직한 의미는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬; 가장 바람직하게는 H 또는 메틸이다.
L :
제1 양태에 따라서, L은 다음 의미 중 하나를 갖는다
a) R60에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬, (C3-6)사이클로알킬, C1-6알킬-(C3-6)사이클로알킬, (C2-6)알케닐;
b) Y0가 CR12R13인 경우, L은 또한 H일 수 있고;
c) Y0가 O인 경우, L은 또한 ORC일 수 있고,
여기서, RC는 R60에 의해 임의로 치환되고,
R12, R13, R60 및 RC는 상기 정의한 바와 같다.
바람직한 제2 양태에 따라서, Y0가 O, S 또는 NR11인 경우, 그룹 L은 다음 의미 중 하나를 갖는다:
a) L은 N(RN2)RN1, NRN3-N(RN2)RN1, NRN3-NRN2-CO-RC, NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1, NRN2-SO2-RC 또는 N(RN2)ORO이거나,
당해 RN1은 RN1, RN2 및/또는 RN3에 의해 형성된 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클을 포함하고, RC는 R60에 의해 임의로 치환되고;
b) L은 N(R5a)R6a이고, 여기서, R5a는 RN2로서 정의되고, R6a는 이거나,
R6a는 이고,
여기서, R7a 및 R8a는 R60에 의해 임의로 치환되고,
R7a 및 R8a는 함께 공유결합되어 제2 (C3-7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고, R7a 또는 R8a는 R5a에 공유결합되어 질소-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서, 당해 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환되고;
W1은
a) 단일 결합;
b) -CH2-;
c) -CH2-CH2- 및
d) -CH=CH-로부터 선택되고,
Y2는 O 또는 S이고;
R9a는 RO로서 정의되거나, 여기서 당해 RO는 R60에 의해 임의로 치환되고;
R9a는 R7a 또는 R8a에 공유결합되어 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
Q1은 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴, (C1-6)알킬-Het, (C1-6)알킬-CONH-아릴 또는 (C1-6)알킬-CONH-Het이고, 이들 전부는 R60에 의해 임의로 치환된다.
Y 1 :
그룹 Y1은 O, S 또는 NR14(여기서, R14는 H 또는 (C1-6)알킬이다)로서 정의되고, 가장 바람직하게는 Y1은 O이다.
Z :
바람직하게는, 그룹 Z는 다음 정의된 그룹에서부터 선택되거나:
a) ORO;
c) N(RN2)RN1;
g) NRN2-SO2-RC;
h) NRN3-SO2-N(RN2)RN1 또는
i) NRN2-CO-RC;
여기서, RO 및 RC는 R60에 의해 임의로 치환되고,
당해 RN1은 RN1 및 RN2에 의해 형성된 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클을 포함하고, R60에 의해 임의로 치환되고;
Z는 OR6b 또는 N(R5b)R6b이고, 여기서, R5b는 RN2로서 정의되고, R6b는 이거나,
R6b는 이고,
여기서, R7b, R8b, Y3, R9b, W2는 각각 R7a, R8a, Y2, R9a, W1로서 정의되고;
Q2는 R60에 의해 임의로 치환된 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴, (C1-6)알킬-Het, (C1-6)알킬-CONH-아릴 또는 (C1-6)알킬-CONH-Het이거나,
Q2는 R160이거나,
Q2는 O-C1-4-알킬, S-C1-4-알킬, C1-4-알킬, C2-4-알케닐 및 C2-4-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 전부는 R160에 의해 임의로 치환된다.
Z가 ORO, SO2RC, COORO 또는 OR6b(여기서, R6b는 상기한 바와 같다)로서 정의된 경우, Y1은 바람직하게는 O이다.
Sp, Y 0 , L, Y 1 및 Z:
본 발명에 따른 화합물은 다음과 같은 경우 바람직하다:
Sp는 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -C(CH3)2-, -CH2-CH2- 및 로부터 선택된 스페이서 그룹이고, 가장 바람직하게는 Sp는 -CH2-이고;
Y0 는 O 또는 S이고, 가장 바람직하게는 O이고;
L은 N(RN2)RN1, NRN3-N(RN2)RN1, NRN3-NRN2-CO-RC, NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1, NRN2-SO2-RC 또는 N(RN1)ORO이거나,
당해 RN1은 RN1, RN2 및/또는 RN3에 의해 형성된 임의의 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클을 포함하고, RC는 R60에 의해 임의로 치환되고;
L은 N(R5a)R6a이고, 여기서, R5a는 RN2로서 정의되고, R6a는 이거나,
R6a은 이고,
Y1은 O 또는 S이고, 가장 바람직하게는 O이고;
Z는
a) ORO;
c) N(RN2)RN1 또는
g) NRN2-SO2-RC로서 정의되거나,
여기서, RO 및 RC는 R60에 의해 임의로 치환되고,
당해 RN1은 RN1 및 RN2에 의해 형성된 임의의 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클을 포함하고, R60에 의해 임의로 치환되고;
Z는 N(R5b)R6b이고, 여기서, R5b는 RN2로서 정의되고,
R6b는 이거나,
R6b는 이고,
여기서, R7b, R8b, Y3, R9b, W2는 각각 R7a, R8a, Y2, R9a, W1이고,
Q2는 R60에 의해 임의로 치환된 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴, (C1-6)알킬-Het, (C1-6)알킬-CONH-아릴 또는 (C1-6)알킬-CONH-Het이거나,
Q2는 R160이거나,
Q2는 O-C1-4-알킬, S-C1-4-알킬, C1-4-알킬, C2-4-알케닐 및 C2-4-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 전부는 R160에 의해 임의로 치환된다.
하기에서, 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 그룹은 보다 상세하게 기재한다.
본 발명에 다른 바람직한 화합물의 제1 그룹은 화학식 I.1a에 의해 정의된다.
상기 화학식 I.1a에서
RN1은 RN1 및 RN2에 의해 형성된 임의의 헤테로사이클을 포함하고, 임의로 R60에 의해 치환되고;
Z는
a) ORO;
c) N(RN2)RN1 또는
g) NRN2-SO2-RC로서 정의되고,
여기서, RO 및 RC는 R60에 의해 임의로 치환되고,
당해 RN1은 RN1 및 RN2에 의해 형성된 임의의 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클을 포함하고, R60에 의해 임의로 치환되고;
Z는 N(R5b)R6b이고, 여기서, R5b는 RN2로서 정의되고,
R6b는 이거나,
R6b는 이고,
여기서, R7b, R8b, Y3, R9b, W2는 각각 R7a, R8a, Y2, R9a, W1이고,
Q2는 R60에 의해 임의로 치환된 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴, (C1-6)알킬-Het, (C1-6)알킬-CONH-아릴 또는 (C1-6)알킬-CONH-Het이거나,
Q2는 R160이거나,
Q2는 R160에 의해 임의로 치환된 O-C1-4-알킬, S-C1-4-알킬, C1-4-알킬, C2-4-알케닐 및 C2-4-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물의 제2 그룹은 화학식 I.1b에 의해 정의된다.
상기 화학식 I.1b에서,
R5a는 RN2로서 정의되고;
R6a는 로서 정의되거나,
R6a는 이고,
여기서, R7a, R8a, Y2, R9a, Q1, W1은 상기 정의한 바와 같고;
Z는
a) ORO;
c) N(RN2)RN1 또는
g) NRN2-SO2-RC로서 정의되거나,
여기서, RO 및 RC는 R60에 의해 임의로 치환되고,
당해 RN1은 RN1 및 RN2에 의해 형성된 임의의 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클을 포함하고, R60에 의해 임의로 치환되고;
Z는 N(R5b)R6b이고, 여기서, R5b는 RN2로서 정의되고,
R6b는 이거나,
R6b는 이고,
여기서, R7b, R8b, Y3, R9b, W2는 각각 R7a, R8a, Y2, R9a, W1이고,
Q2는 R60에 의해 임의로 치환된 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴, (C1-6)알킬-Het, (C1-6)알킬-CONH-아릴 또는 (C1-6)알킬-CONH-Het이거나,
Q2는 R160이거나,
Q2는 R160에 의해 임의로 치환된 O-C1-4-알킬, S-C1-4-알킬, C1-4-알킬, C2-4-알케닐 및 C2-4-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물의 제3 그룹은 화학식 I.1c에 의해 정의된다.
상기 화학식 I.1c에서,
Rc는 R60에 의해 임의로 치환되고;
Z는
a) ORO;
c) N(RN2)RN1 또는
g) NRN2-SO2-RC로서 정의되거나,
여기서, RO 및 RC는 R60에 의해 임의로 치환되고,
당해 RN1은 RN1 및 RN2에 의해 형성된 임의의 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클을 포함하고, R60에 의해 임의로 치환되고;
Z는 N(R5b)R6b이고, 여기서, R5b는 RN2로서 정의되고,
R6b는 이거나,
R6b는 이고,
여기서, R7b, R8b, Y3, R9b, W2는 각각 R7a, R8a, Y2, R9a, W1이고,
Q2는 R60에 의해 임의로 치환된 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴, (C1-6)알킬-Het, (C1-6)알킬-CONH-아릴 또는 (C1-6)알킬-CONH-Het이거나,
Q2는 R160이거나;
Q2는 R160에 의해 임의로 치환된 O-C1-4-알킬, S-C1-4-알킬, C1-4-알킬, C2-4-알케닐 및 C2-4-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물의 제4 그룹은 화학식 I.1d로 정의된다.
상기 화학식 I.1d에서,
L은 ORC, NRN3-N(RN2)RN1, NRN3-NRN2-CO-RC, NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1 또는 N(RN1)ORO으로부터 선택되고,
당해 RN1는 RN1 및 RN2에 의해 형성된 임의의 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클을 포함하고, RC는 R60에 의해 임의로 치환되고;
Z는
a) ORO;
c) N(RN2)RN1 또는
g) NRN2-SO2-RC로서 정의되거나,
여기서, RO 및 RC는 R60에 의해 임의로 치환되고,
당해 RN1은 RN1 및 RN2에 의해 형성된 임의의 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클을 포함하고, R60에 의해 임의로 치환되고;
Z는 N(R5b)R6b이고, 여기서, R5b는 RN2로서 정의되고,
R6b는 이거나,
R6b는 이고,
여기서, R7b, R8b, Y3, R9b, W2는 각각 R7a, R8a, Y2, R9a, W1이고,
Q2는 R60에 의해 임의로 치환된 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴, (C1-6)알킬-Het, (C1-6)알킬-CONH-아릴 또는 (C1-6)알킬-CONH-Het이거나,
Q2는 R160이거나,
Q2는 R160에 의해 임의로 치환된 O-C1-4-알킬, S-C1-4-알킬, C1-4-알킬, C2-4-알케닐 및 C2-4-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
L :
Y0가 O, S 또는 NR11인 경우, L은 보다 바람직하게는 N(RN2)RN1, NRN3-N(RN2)RN1, NRN3-NRN2-CO-RC, NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1, NRN2-SO2-RC 또는 N(RN1)ORO이고;
여기서, RN2, RN3, RN4는 각각 독립적으로 H, 메틸, (C2-4)알킬, (C3-6)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-6)사이클로알킬이고, 이들 전부는 C1-3-알킬, 할로겐, 카복시 또는 (C1-4)알콕시카보닐에 의해 임의로 치환되거나/되고, 여기서, 당해 알킬, 사이클로알킬 또는 알킬-사이클로알킬은, 바람직하게는 N-원자에 직접적으로 결합된 C-원자가 아니지만, 하이드록시, 아미노, -NH(C1-4-알킬), -N(C1-4-알킬)2 및/또는 -O-(C1-4-알킬)에 의해 임의로 치환되고,
RN1은 H, 메틸, (C2-6)알킬, (C3-6)사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C3-6)사이클로알킬, 벤질, (C2-4)알킬-페닐, 페닐, Het 또는 (C1-4)알킬-Het이고, 여기서, 당해 메틸, 알킬 및 사이클로알킬 그룹 전부는 할로겐, C1-3-알킬, 카복시 또는 (C1-4)알콕시카보닐, CONH2, CONH(C1-4-알킬), CON(C1-4-알킬)2에 의해 임의로 치환되거나/되고, 여기서, 당해 알킬 및 사이클로알킬 그룹 전부는, 바람직하게는 N-원자에 직접적으로 결합된 C-원자가 아니지만, 하이드록시, 아미노, -NH(C1-4-알킬), -N(C1-4-알킬)2 및/또는 -O-(C1-4-알킬)에 의해 임의로 치환되고;
a) 그룹 N(RN2)RN1의 경우, 치환체 RN2 및 RN1 또는
b) 그룹 NRN3-N(RN2)RN1의 경우, 치환체 RN3 및 RN1, 또는 RN2 및 RN1는 함께 공유결합하여 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있는 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있는 8-, 9-, 10- 또는 11-원 포화 또는 불포화 헤테로비사이클을 형성할 수 있고;
여기서, Het은 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 그룹이고, 여기서, 벤젠 환은 모노사이클릭 그룹에 융합 될 수 있고;
여기서, 당해 페닐 그룹, 헤테로사이클, 헤테로비사이클 또는 Het는 다음에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다:
- 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
- NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나 및
- (C1-4)알킬, 하이드록시, O-(C1-4)알킬, 아미노, -COOH, -COO(C1-4)알킬, CONH2, CONH(C1-4-알킬), CON(C1-4-알킬)2, -NH(C1-4-알킬), -N(C1-4-알킬)2, N-피롤리디닐, N-피페리디닐, N-모르폴리닐, N-티오모르폴리닐, N-피페라지닐, -(C1-4)알킬-OH, -(C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬, -(C1-4)알킬-COOH, -(C1-4)알킬-COO(C1-4)알킬, -(C1-4)알킬-CONH2, -(C1-4)알킬-CONH(C1-4-알킬), -(C1-4)알킬-CON(C1-4-알킬)2, -(C1-4)알킬-아미노, -(C1-4)알킬-NH(C1-4-알킬), -(C1-4)알킬-N(C1-4-알킬)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체(여기서, 알킬 그룹은 할로겐에 의해 치환될 수 있고, N-피페라지닐 그룹은 C1-4-알킬, (C3-6)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-6)사이클로알킬로 N-치환될 수 있다).
상기한 바람직한 경우, Y0가 O, S 또는 NR11이고, L이 N(RN2)RN1이면, 치환체는 가장 바람직하게는 다음 의미를 갖는다:
RN2는 H, 메틸, (C2-4)알킬, (C3-6)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-6)사이클로알킬이고, 이들 전부는 C1-3-알킬, 할로겐, 카복시 또는 (C1-4)알콕시카보닐에 의해 임의로 치환되거나/되고, 여기서, 당해 알킬, 사이클로알킬 또는 알킬-사이클로알킬은, 바람직하게는 N-원자에 직접적으로 결합된 C-원자가 아니지만, 하이드록시, 아미노, -NH(C1-4-알킬), -N(C1-4-알킬)2 및/또는 -O-(C1-4-알킬)에 의해 임의로 치환되고;
RN1은 메틸, (C2-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 벤질, (C2-4)알킬-페닐, Het 및 (C1-4)알킬-Het이고, 여기서, 메틸 및 알킬 그룹은 C1-3-알킬, 할로겐, 카복시 또는 (C1-4)알콕시카보닐, CONH2, CONH(C1-4-알킬) 또는 CON(C1-4-알킬)2로 임의로 치환되거나/되고, 여기서, 당해 알킬은, 바람직하게는 N-원자에 직접적으로 결합된 C-원자가 아니지만, 하이드록시, 아미노, -NH(C1-4-알킬), -N(C1-4-알킬)2 및/또는 -O-(C1-4-알킬)에 의해 임의로 치환되고,
여기서, Het는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 4-, 5-, 6- 또는 7-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 그룹이고, 여기서, 벤젠 환은 모노사이클릭 그룹에 융합될 수 있고,
여기서, 당해 페닐 그룹, 헤테로사이클, 헤테로비사이클 또는 Het는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로부터 임의로 치환되고:
- 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
- NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나 및
- (C1-4)알킬, 하이드록시, O-(C1-4)알킬, 아미노, -COOH, -COO(C1-4)알킬, CONH2, CONH(C1-4-알킬), CON(C1-4-알킬)2, -NH(C1-4-알킬), -N(C1-4-알킬)2, N-피롤리디닐, N-피페리디닐, N-모르폴리닐, N-티오모르폴리닐, N-피페라지닐, -(C1-4)알킬-OH, -(C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬, -(C1-4)알킬-COOH, -(C1-4)알킬-COO(C1-4)알킬, -(C1-4)알킬-CONH2, -(C1-4)알킬-CONH(C1-4-알킬), -(C1-4)알킬-CON(C1-4-알킬)2, -(C1-4)알킬-아미노, -(C1-4)알킬-NH(C1-4-알킬) 및 -(C1-4)알킬-N(C1-4-알킬)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체(여기서, 알킬 그룹은 할로겐으로 치환될 수 있고, N-피페라지닐 그룹은 C1-4-알킬, (C3-6)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-6)사이클로알킬에 의해 N-치환될 수 있다).
RN2 및 RN1 둘 다는 또한 H일 수 있고, 이에 따라 L은 -NH2이다.
후자의 양태에 따라서, RN2의 바람직한 의미는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 사이클로프로필 및 사이클로프로필메틸로부터 선택되고, 특히, H 및 메틸이고;
RN1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, (C4-7)사이클로알킬, (C4-7)사이클로알킬메틸-, (C4-7)사이클로알킬에틸-, (C4-7)사이클로알케닐, (C4-7)사이클로알케닐메틸-, (C4-7)사이클로알케닐에틸-, HCy-, HCy-메틸-, HCy-에틸-, 벤질-, 페닐에틸-, Het아릴-메틸- 및 Het아릴-에틸-로부터 선택되고,
여기서, Het아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 5 또는 6-원 모노사이클릭 그룹이고, 벤젠 환이 이에 융합될 수 있고,
HCy는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 모노-불포화 헤테로사이클릭 그룹이고,
여기서, (C4-7)사이클로알킬, (C4-7)사이클로알케닐, 페닐 그룹, Het아릴 및 HCy 전부는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다:
- 불소로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
- 염소, 브롬, NO2 및 시아노로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나 및
- 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 하이드록시, C1-3-알콕시, -COOH, -COO(C1-3)알킬, CONH2, CONH(C1-3-알킬), CON(C1-3-알킬)2, 아미노, -NH(C1-3-알킬), -N(C1-3-알킬)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
N-원자(그룹 N(RN2)RN1)에 대해 α-위치의 C-원자는 임의로 메틸, CH2OH, CH2NH2, CH2NH(C1-3-알킬), CH2N(C1-3-알킬)2, 카복시, (C1-3)알콕시카보닐, CONH2, CONH(C1-3-알킬) 또는 CON(C1-3-알킬)2에 의해 치환되거나/되고,
바람직하게는 N-원자(그룹 N(RN2)RN1)에 대해 β-위치의 C-원자는 하이드록시, C1-3-알콕시, 아미노, -NH(C1-3-알킬) 또는 -N(C1-3-알킬)2에 의해 임의로 치환된다.
이러한 바람직한 양태에 따라서, 그룹 L의 바람직한 예는 다음과 같다:
여기서, 각각의 R은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 사이클로프로필이고; 가장 바람직하게는 H 또는 메틸이다.
상기한 바람직한 경우, Y0가 O, S 또는 NR11이고, L은 N(RN2)RN1(여기서, RN2 및 RN1은 함께 공유결합되어 헤테로사이클을 형성한다)이고, 하기의 의미가 가장 바람직하다:
RN2 및 RN1은 함께 공유결합되어 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 호모피페리딘 및 호모피페라진로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고,
여기서, 당해 피페라진 및 호모피페라진은 C1-4알킬, (C3-6)사이클로알킬 또는 C1-4알킬-(C3-6)사이클로알킬에 의해 N-치환될 수 있고,
여기서, 당해 헤테로사이클은 (C3-6)사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C3-6)사이클로알킬, HCy 또는 C1-3알킬-HCy에 의해 임의로 일치환되고, 여기서, HCy는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 호모피페리딘 및 호모피페라진로부터 선택되고,
여기서, 임의의 알킬-, 사이클로알킬- 또는 알킬사이클로알킬 그룹 및/또는 HCy 또는 C1-3알킬-HCy 그룹을 포함하는 당해 헤테로사이클은 다음으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환된다:
- 할로겐 및 (C1-4)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
- NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나;
- 하이드록시, O-(C1-4)알킬, 아미노, -COOH, -COO(C1-4)알킬, CONH2, CONH(C1-4-알킬), CON(C1-4-알킬)2, -NH(C1-6-알킬), -N(C1-6-알킬)2, -(C1-4)알킬-OH, -(C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬, -(C1-4)알킬-COOH, -(C1-4)알킬-COO(C1-4)알킬, -(C1-4)알킬-CONH2, -(C1-4)알킬-CONH(C1-4-알킬), -(C1-4)알킬-CON(C1-4-알킬)2, -(C1-4)알킬-아미노, -(C1-4)알킬-NH(C1-4-알킬) 및 -(C1-4)알킬-N(C1-4-알킬)2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체(여기서, 당해 알킬 그룹은 할로겐에 의해 치환될 수 있다).
이러한 바람직한 양태에 따라서, 바람직한 그룹 L의 예는 다음과 같다:
여기서, 각각의 R은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 사이클로프로필이고, 가장 바람직하게는 H 또는 메틸이다.
또다른 바람직한 양태에 따라서, Y0는 O이고, L은 OR6a이거나, Y0는 O 또는 S이고, L은 N(R5a)R6a이고, 여기서, R5a는 RN2로서 정의되고,
R6a는 다음 서브화학식에 따라 정의된다:
여기서,
R7a는 R60에 의해 임의로 치환된 COOH, CONH2, (C1-6)알킬, (C3-6)사이클로알킬, (C1-4)알킬-(C3-6)사이클로알킬, (C2-6)알케닐, 아릴, Het, (C1--4)알킬-아릴, (C1-4)알킬-Het이고;
R8a는 H 또는 (C1-4)알킬이거나;
R7a 및 R8a는 함께 공유결합되어 (C3-7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
L이 N(R5a)R6a인 경우, R7a 또는 R8a는 R5a에 공유결합되어 질소-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 당해 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환되고;
W1은
a) 단일 결합;
b) -CH2-;
c) -CH2-CH2- 및
d) -CH=CH-로부터 선택되고,
여기서, b), c) 및 d)에 따른 알킬렌 및 알케닐렌 그룹은 (C1-3)알킬에 의해 치환될 수 있고;
Q1은 서브화학식 IIIa의 그룹이다.
상기 화학식 IIIa에서,
Q1a는 아릴, Het아릴, (C1-3)알킬-아릴 또는 (C1-3)알킬-Het아릴이고,
Q1b는 페닐 또는 Het아릴이고,
Q1c는 결합, O-C1-4-알킬, S-C1-4-알킬, C1-4-알킬, C2-4-알케닐 또는 C2-4-알키닐이고;
R1q는 H, CN, COOR161, CON(R162)2, SO2N(R162)2, -N(R162)2, OR161, SR161, -NHCOR162, -NH-CO-COOR161, -NH-CO-CON(R162)2, NHSO2RC, CONHSO2RC, SO2NHCORC, 테트라졸, 트리아졸 및 CONHSO2N(R162)2로부터 선택되고;
q는 0 또는 1이고;
여기서, 각각의 아릴, 페닐, Het아릴, 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐 그룹은 R160에 의해 임의로 치환되고;
여기서, Het아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 8-, 9- 또는 10-원 방향족 헤테로비사이클이다.
또다른 상기한 바람직한 경우에서, Y0는 O이고, L은 OR6a이거나, Y0는 O 또는 S이고, L은 N(R5a)R6a이고, 여기서, R5a는 RN2로서 정의되고,
R6a는 로서 정의되고,
여기서, 치환체는 가장 바람직하게는 다음 의미 중 하나이고:
R7a 및 R8a는 각각 독립적으로 Ro로서 정의되거나, 여기서, Ro은 R60에 의해 임의로 치환되고,
R7a 및 R8a는 함께 공유결합되어 제2 (C3-7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고, L이 N(R5a)R6a인 경우, R7a 또는 R8a 중 하나는 R5a에 공유결합되어 질소-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 당해 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 임의로 R150에 의해 치환되고;
Y2는 O 또는 S이고;
R9a는 RO로서 정의되거나, 당해 RO는 R60에 의해 치환되고,
R9a는 R7a 또는 R8a와 공유결합되어 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
Q1은 서브화학식 IIIa의 그룹이다.
화학식 IIIa
상기 화학식 IIIa에서,
Q1a는 아릴, Het아릴, (C1-3)알킬-아릴 또는 (C1-3)알킬-Het아릴이고,
Q1b는 페닐 또는 Het아릴이고,
Q1c는 결합, O-C1-4-알킬, S-C1-4-알킬, C1-4-알킬, C2-4-알케닐 또는 C2-4-알키닐이고,
R1q는 H, CN, COOR161, CON(R162)2, SO2N(R162)2, -N(R162)2, OR161, SR161, -NHCOR162, -NH-CO-COOR161, -NH-CO-CON(R162)2, NHSO2RC, CONHSO2RC, SO2NHCORC, 테트라졸, 트리아졸 및 CONHSO2N(R162)2로부터 선택되고,
q는 0 또는 1이고;
여기서, 각각의 아릴, 페닐, Het아릴, 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐 그룹은 R160에 의해 임의로 치환되고;
여기서, Het아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 8-, 9- 또는 10-원 방향족 헤테로비사이클이다.
Z :
Z는 ORO로서 정의되고, 여기서, RO는 R60에 의해 임의로 치환된다.
Z는 ORO인 양태에서,
RO의 바람직한 의미는 H, C1-4알킬, (C3-6)사이클로알킬, C1-3알킬-(C3-6)사이클로알킬, (C2-6)알케닐, (C1-3알킬)페닐, (C1-3)알킬-피리디닐이고, 여기서, 당해 알킬, 알킬-사이클로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알킬-페닐 또는 알킬-피리디닐은 다음으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다:
- 1, 2 또는 3개의 불소 치환체 및
- 염소, 브롬, 요오드, CN, 니트로, C1-4알킬, CF3, COOR161, SO2R161, OR161, N(R162)2, SO2N(R162)2, NR162COR162 또는 CON(R162)2로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나(여기서, R161 및 각각의 R162는 독립적으로 H, (C1-4)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이거나, 둘 다의 R162는 함께 공유결합되고, 이에 부착된 질소원자와 함께 5, 6 또는 7-원 포화 헤테로사이클을 형성한다).
당해 양태에 따른 가장 바람직한 Z는 OH이다.
Z는 N(RN2)RN1로서 정의되고, 여기서, RN1은 RN1 및 RN2에 의해 형성된 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클을 포함하고, R60에 의해 임의로 치환된다.
이러한 양태에서 RN1 및 RN2의 바람직한 의미는 다음과 같다:
RN2는 H, 메틸, (C2-4)알킬, (C3-6)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-6)사이클로알킬이고, 이들 전부는 C1-3-알킬, 할로겐, 카복시 또는 (C1-4)알콕시카보닐에 의해 임의로 치환되거나/되고, 여기서, 당해 알킬, 사이클로알킬 또는 알킬-사이클로알킬은, 바람직하게는 N-원자에 직접적으로 결합된 C-원자가 아니지만, 하이드록시, 아미노, -NH(C1-4-알킬), -N(C1-4-알킬)2 및/또는 -O-(C1-4-알킬)에 의해 임의로 치환되고, 이에 따라, RN2는 가장 바람직하게는 H이고;
RN1은 메틸, (C2-6)알킬, (C1-4)알킬-페닐 또는 (C1-4)알킬-Het이고, 여기서, 메틸 및 알킬 그룹 전부는 C1-3-알킬, 할로겐, 카복시 또는 (C1-4)알콕시카보닐, CONH2, CONH(C1-4-알킬), CON(C1-4-알킬)2에 의해 임의로 치환되거나/되고, 여기서, 당해 알킬은, 바람직하게는 N-원자에 직접적으로 결합된 C-원자가 아니지만, 하이드록시, 아미노, -NH(C1-4-알킬), -N(C1-4-알킬)2 및/또는 -O-(C1-4-알킬)에 의해 치환되고,
여기서, Het는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 그룹이고, 여기서, 벤젠 환은 모노사이클릭 그룹에 융합될 수 있고,
여기서, 당해 페닐 그룹, 헤테로사이클, 헤테로비사이클 또는 Het는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다:
- 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
- NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나 및
- (C1-4)알킬, 하이드록시, O-(C1-4)알킬, 아미노, -COOH, -COO(C1-4)알킬, CONH2, CONH(C1-4-알킬), CON(C1-4-알킬)2, -NH(C1-4-알킬), -N(C1-4-알킬)2, N-피롤리디닐, N-피페리디닐, N-모르폴리닐, N-티오모르폴리닐, N-피페라지닐, -(C1-4)알킬-OH, -(C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬, -(C1-4)알킬-COOH, -(C1-4)알킬-COO(C1-4)알킬, -(C1-4)알킬-CONH2, -(C1-4)알킬-CONH(C1-4-알킬), -(C1-4)알킬-CON(C1-4-알킬)2, -(C1-4)알킬-아미노, -(C1-4)알킬-NH(C1-4-알킬) 및 -(C1-4)알킬-N(C1-4-알킬)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체(여기서, 알킬 그룹은 할로겐으로 치환될 수 있고, N-피페라지닐 그룹은 C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬 또는 C1-3-알킬-C3-6-사이클로알킬에 의해 N-치환될 수 있다).
Z가 N(RN2)RN1로서 정의되는 양태에서, RN1 및 RN2의 가장 바람직한 의미는 다음과 같다:
RN2는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필이고, 이들 전부는 메틸, 불소, 염소, 카복실 또는 메톡시카보닐에 의해 임의로 치환되거나/되고, 여기서, 당해 에틸, n-프로필 또는 i-프로필은, 바람직하게는 N-원자에 직접적으로 결합된 C-원자가 아니지만, 하이드록시, 아미노, -NH(CH3), -N(CH3)2 및/또는 -O-(CH3)에 의해 임의로 치환되고;
RN1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 벤질, 페닐에틸, 피리디닐메틸 또는 피리디닐에틸이고, 여기서, 당해 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필 그룹은 불소, 염소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 카복시, 메톡시카보닐, CONH2, CONH(CH3), CON(CH3)2에 의해 임의로 치환되거나/되고, 여기서, 당해 에틸, n-프로필 또는 i-프로필은, 바람직하게는 N-원자에 직접적으로 결합된 C-원자가 아니지만, 하이드록시, 아미노, -NH(CH3), -N(CH3)2 및/또는 -O-CH3에 의해 임의로 치환되고,
여기서, 당해 페닐 및 피리디닐 그룹은 다음으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다:
- 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체;
- NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나 및
- 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, -COOH, -COOCH3, CONH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, 아미노, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH2-OH, -CH2-O-CH3, -CH2-NH2, -CH2-N(CH3)2 및 -(CH2)2-OH로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체.
후자의 양태에서, RN2는 바람직하게는 H, 메틸 또는 에틸, 가장 바람직하게는 H이고, RN1은 바람직하게는 벤질 또는 페닐에틸이고, RN2 및 RN1 둘 다는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 불소, 염소, 카복시, 메톡시카보닐, CONH2, CONH(CH3), CON(CH3)2에 의해 치환되고, 페닐 그룹에서 다음으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다:
- 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체;
- NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나 및
- 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, -COOH, -COOCH3, CONH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, 아미노, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH2-OH, -CH2-O-CH3, -CH2-NH2, -CH2-N(CH3)2 및 -(CH2)2-OH로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체.
따라서, 이러한 양태에 따른 X의 가장 바람직한 의미는 다음과 같다:
여기서, 페닐이 OMe 및/또는 OH에 의해 2회 치환된 그룹이 매우 바람직하다.
Z는 NRN2-SO2-RC 또는 NRN2-CO-RC로서 정의되고, 여기서, RN2 및 RC는 바람직하게는 다음과 같이 정의된다:
RN2는 H, (C1-4)알킬, (C3-6)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-6)사이클로알킬이고, 특히, H이고;
RC는 (C1-6)알킬, (C3-6)사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C3-6)사이클로알킬, (C2-6)알케닐, 페닐, 나프틸, Het, (C1-3)알킬-페닐, (C1-3)알킬-나프틸, (C1-3)알킬-Het이고, 여기서, 당해 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 알케닐, 페닐, 나프틸, Het, 알킬-페닐, 알킬-나프틸 또는 알킬-Het이고, 이들 전부는 R60으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
이러한 양태에서, RC의 바람직한 의미는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 페닐, 나프틸, 벤질, 티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 디아제핀, 아제핀, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조티아졸, 푸린, 프테리딘, 2,1,3-벤조티아디아졸 및 이미다조[2,1-B][1,3]티아졸 이고, 이들 전부는 R60, 특히, OH, CN, 할로겐, 니트로, (C1-3)알킬, O(C1-3)알킬, 카복실, COO(C1-3)알킬, 아미노, NH(C1-3)알킬, N((C1-3)알킬)2, NHCO(C1-3)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 알킬 그룹은 할로겐에 의해 치환될 수 있다.
또다른 바람직한 양태에 따라서, Z가 OR6b 또는 N(R5b)R6b이고, 여기서, R5b은 RN2로서 정의한 바와 같고, R6b은 이고,
여기서, R7b는 R60에 의해 치환되는 COOH, CONH2, (C1-6)알킬, (C3-6)사이클로알킬, (C1-4)알킬-(C3-6)사이클로알킬, (C2-6)알케닐, 아릴, Het, (C1--4)알킬-아릴 또는 (C1-4)알킬-Het이거나,
R8b는 H 또는 (C1-4)알킬이거나,
R7b 및 R8b는 함께 공유결합되어 제2 (C3-7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
Z가 N(R5b)R6b인 경우, R7b 또는 R8b는 R5b에 공유결합되어 질소-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서, 당해 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환되고;
W2는
a) 단일 결합;
b) -CH2-;
c) -CH2-CH2- 및
d) -CH=CH-로부터 선택되고,
여기서, b), c) 및 d)에 따른 알킬렌 및 알케닐렌 그룹은 (C1-3)알킬에 의해 치환될 수 있고;
Q2은 서브화학식 IIIb의 그룹이다.
상기 화학식 IIIb에서,
Q2a는 아릴, Het아릴, (C1-3)알킬-아릴 또는 (C1-3)알킬-Het아릴이고;
Q2b는 페닐 또는 Het아릴이고;
Q2c는 결합, O-C1-4-알킬, S-C1-4-알킬, C1-4-알킬, C2-4-알케닐 또는 C2-4-알키닐이고, 여기서, 당해 O-C1-4-알킬, S-C1-4-알킬, C1-4-알킬, C2-4-알케닐 또는 C2-4-알키닐은 R170에 의해 임의로 치환되고,
여기서, R170은 H로서 정의되거나, 다음로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로서 정의되고:
- 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체 또는
- (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C3-5)사이클로알킬 또는 시아노로부터 선택된 각각의 치환체 하나 또는 2개(여기서, (C1-4)알킬은 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있다);
R2q는 H, CN, COOR161, CON(R162)2, SO2N(R162)2, -N(R162)2, OR161, SR161, -NHCOR162, -NH-CO-COOR161, -NH-CO-CON(R162)2, NHSO2RC, CONHSO2RC, SO2NHCORC, 테트라졸, 트리아졸 및 CONHSO2N(R162)2로부터 선택되고;
qa는 0 또는 1이고;
qb 0 또는 1이고;
여기서, 각각의 아릴, 페닐, Het아릴, 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐 그룹은 R160에 의해 임의로 치환되고;
여기서, Het아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 9- 또는 10-원 방향족 헤테로비사이클이다.
가장 바람직하게는, qa는 1이다.
상기한 바람직한 또다른 경우에서, Z는 OR6b 또는 N(R5b)R6b이고, 여기서, R5b는 RN2로서 정의되고, R6b는 이고;
당해 치환체는 가장 바람직하게는 하기 의미를 갖는다:
R7b 및 R8b는 각각 독립적으로 R0이거나, 여기서, 당해 R0는 R60에 의해 임의로 치환되고,
R7b 및 R8b은 함께 공유결합되어 (C3-7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하거나,
Z가 N(R5b)R6b인 경우, R7b 또는 R8b는 R5b에 공유결합되어 질소-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 당해 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 치환되고;
Y3는 O 또는 S이고,
R9b는 R0로서 정의되거나, 여기서, 당해 R0는 R60에 의해 임의로 치환되고;
R9b는 R7b 또는 R8b에 공유결합되어 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
Q2는 서브화학식 IIIb의 그룹이다.
화학식 IIIb
상기 화학식 IIIb에서,
Q2a는 아릴, Het아릴, (C1-3)알킬-아릴 또는 (C1-3)알킬-Het아릴이고;
Q2b는 페닐 또는 Het아릴이고;
Q2c는 결합, O-C1-4-알킬, S-C1-4-알킬, C1-4-알킬, C2-4-알케닐 또는 C2-4-알키닐이고, 여기서, 당해 O-C1-4-알킬, S-C1-4-알킬, C1-4-알킬, C2-4-알케닐 또는 C2-4-알키닐은 R170에 의해 임의로 치환되고,
여기서, R170은 H로서 정의되거나, 다음로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로서 정의되고:
- 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체 또는
- (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C3-5)사이클로알킬 또는 시아노로부터 선택된 각각의 치환체 하나 또는 2개(여기서, (C1-4)알킬은 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있다);
R2q는 H, CN, COOR161, CON(R162)2, SO2N(R162)2, -N(R162)2, OR161, SR161, -NHCOR162, -NH-CO-COOR161, -NH-CO-CON(R162)2, NHSO2RC, CONHSO2RC, SO2NHCORC, 테트라졸, 트리아졸 및 CONHSO2N(R162)2로부터 선택되고;
qa는 0 또는 1이고;
qb 0 또는 1이고;
여기서, 각각의 아릴, 페닐, Het아릴, 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐 그룹은 R160에 의해 임의로 치환되고;
여기서, Het아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 9- 또는 10-원 방향족 헤테로비사이클이다.
가장 바람직하게는, qa는 1이다.
다음은 바람직한 그룹 및 치환체가 L 또는 Z, 또는 L 및 Z 둘다는 다음과 같이 정의되는 경우를 기재한다:
L은 OR6a 또는 N(RN2)R6a이고, 여기서, R6a는 또는 이고;
Z는 OR6b 또는 N(RN2)R6b이고, 여기서, R6b는 또는 이고;
여기서, Q1은 화학식 IIIa로서 정의되고;
Q2은 화학식 IIIb로서 정의된다.
화학식 IIIa
화학식 IIIb
가장 바람직하게는, W1 및 W2 중 하나 또는 W1 및 W2 둘 다는 단일 결합이다.
R7a 및 R7b 중 하나 또는 R7a 및 R7b 둘 다의 바람직한 의미는 H, COOH, CONH2, CF3, (Cl-4)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬, Het아릴 또는 (C1-3)알킬-Het아릴이고, 여기서, 알킬, 사이클로알킬 그룹 및 Het아릴 그룹은 R160에 의해 임의로 치환된다.
R8a 및 R8b 중 하나 또는 R8a 및 R8b 둘 다의 바람직한 의미는 H 및 CH3이다.
또한, 바람직하게는 R7a 및 R8a 및/또는 R7b 및 R8b는 함께 공유결합되어 제2 (C3-7)사이클로알킬 또는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 2개를 갖는 4, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 당해 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 치환되고, 바람직하게는 하이드록시, (C1-3)알킬, CO(C1-3)알킬 및 SO2(C1-3)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다.
상기한 양태에 따라서, R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 바람직하게는 COOH, CONH2, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸프로필, 하이드록시-메틸, 1-하이드록시-에틸, 아미노-메틸, 1-아미노-에틸, 2-하이드록시-에틸, 2-메틸티오-에틸, 2-아미노-에틸, 2-(디메틸아미노)-에틸 및 티아졸릴로부터 선택되거나, 여기서, 티아졸릴 그룹은 임의로 R160에 의해 치환되고,
R7b 및 R8b는 함께 공유결합되어 바람직하게는 다음으로부터 선택된 사이클릭 그룹을 형성한다:
가장 바람직하게는, 그룹 CR7aR8a 및 CR7bR8b는 독립적으로 다음으로부터 선택된다:
R9a 및/또는 R9b는 바람직하게는 H, (C1-3 알킬), (C3-6)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-6)사이클로알킬이고, 이들 전부는 할로겐, 하이드록시 및 메틸으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고, 가장 바람직하게는 R9a 및/또는 R9b는 H 또는 메틸이다.
바람직하게는, Q1a 및 Q2a는 독립적으로 다음으로부터 선택된다:
여기서, 상기한 각각의 사이클릭 그룹의 1 또는 2개의 C-원자는 R160에 의해 치환될 수 있고;
RL은 H, (C1-4알킬) 또는 (C1-4)알콕시이고,
RQ는 H 또는 CH3, (C2-6알킬), -CH2-(C2-6알케닐), -CH2-(C2-6알키닐), (C3-6)사이클로알킬, (C1-4)알킬-(C3-6)사이클로알킬이고; 이들 전부는 C1-6-알킬, 할로겐, 카복시 또는 C1-6-알콕시카보닐에 의해 임의로 치환되거나/되고, 여기서, 당해 알킬, 사이클로알킬 또는 알킬사이클로알킬은, 바람직하게는 N-원자에 직접적으로 결합된 C-원자가 아니지만, 하이드록시, C1-6-알콕시, 아미노, -NH(C1-4-알킬) 및/또는 -N(C1-4-알킬)2에 의해 임의로 치환된다.
바람직하게는, Q1b 및/또는 Q2b는 페닐, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 이미다졸 및 피라진으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, Q1b 및 Q2b는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다:
여기서, 사이클릭 그룹 전부는 R160에 의해 임의로 치환된다.
Q1c 및 Q2c는 바람직하게는 결합, -O-CH2-, -CH2-CH2-, -C(R170)=CH- 및 -CH=C(R170)-로부터 선택되고,
가장 바람직하게는, 결합 및 -CH=C(R170)-로부터 선택되고,
여기서, R170은 바람직하게는 H, F, -CH3, -CH2CH3, -CF3 및 사이클로프로필로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 H, F, -CH3 및 -CH2CH3으로부터 선택된다.
R1q 및 R2q는 바람직하게는 H, CN, COOR161, CON(R162)2, SO2N(R162)2, -N(R162)2, OR161, -NHCOR162, -NH-CO-COOR161, -NH-CO-CON(R162)2, NHSO2RC, CONHSO2RC, SO2NHCORC, 테트라졸, 트리아졸 및 CONHSO2N(R162)2로부터 선택되고,
가장 바람직하게는 COOR161, CON(R162)2 및 SO2N(R162)2로부터 선택되고,
여기서, R161 및 R162는 정의된 바와 같지만, 가장 바람직하게는 H 및/또는 메틸이다.
상기한 그룹 Q1를 포함하는 L의 경우, 특히 바람직한 화합물음 다음 조건 중 하나를 만족한다:
a) Q1a는 페닐이고, q는 1이고, Q1c는 결합이거나;
b) Q1a는 페닐이고, q는 0이고, Q1c는 비닐이거나;
c) Q1a는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 9- 또는 10-원 방향족 헤테로비사이클이고, 당해 헤테로비사이클은 R160에 의해 임의로 치환되고, q는 0이고, Q1c는 결합, -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이다.
또한, 상기한 양태의 화합물은 그룹 Q1c-R1q가 -CH=CH-COOH인 것이 특히 바람직하다.
상기한 그룹 Q2를 포함하는 Z의 경우, 특히 바람직한 화합물은 다음 조건 중 하나를 만족한다:
a) qa는 1이고, Q2a는 페닐이고, qb는 1이고, Q2c는 결합이거나;
b) qa는 1이고, Q2a는 페닐이고, qb는 0이고, Q2c는 -CH=C(R170)-이거나(여기서, R170은 H, F, -CH3 또는 -CH2CH3으로부터 선택된다);
c) qa는 1이고, Q2a는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 9- 또는 10-원 방향족 헤테로비사이클이고, 당해 헤테로비사이클은 R160에 의해 임의로 치환되고, qb는 0이고, Q2c는 결합, -CH2-CH2- 또는 -CH=C(R170)-이다(여기서, R170은 H, F, -CH3 또는 -CH2CH3 ㄹ로부터 선택된다).
또한, 상기한 양태의 화합물은 그룹 Q2c-R2q가 -CH=C(R170)-COOH(여기서, R170은 H, F, -CH3 또는 -CH2CH3으로부터 선택된다)인 것이 특히 바람직하다.
바람직하게는, Q1 및 Q2는 독립적으로 다음으로부터 선택된다:
여기서, 기재된 모든 사이클릭 그룹은 R160에 의해 임의로 치환되고, 가장 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, OH, 메톡시, 에톡시, 아미노, NH(CH3), 메틸, 에틸, i-프로필 및 n-프로필로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
여기서, R170은 각각 독립적으로 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 R170은 H, F, -CH3, -CH2CH3, -CF3 또는 사이클로프로필로서 정의되고, 가장 바람직하게는 H, F, -CH3 또는 -CH2CH3이고;
여기서, RQ는 각각 독립적으로 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 RQ는 H, (C1-6알킬), (C3-6)사이클로알킬 또는 (C1-4)알킬-(C3-6)사이클로알킬로서 정의되고, 가장 바람직하게는 H 또는 메틸이다.
가장 바람직하게는, Q1 및 Q2는 독립적으로 다음으로부터 선택된다:
여기서, 기재된 모든 사이클릭 그룹은 R160에 의해 임의로 치환되고, 가장 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, OH, 메톡시, 에톡시, 아미노, NH(CH3), 메틸, 에틸, i-프로필 및 n-프로필로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
여기서, R170은 각각 독립적으로 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 R170은 H, F, -CH3, -CH2CH3, -CF3 또는 사이클로프로필로서 정의되고, 가장 바람직하게는, H, F, -CH3 또는 -CH2CH3이고;
여기서, RQ는 각각 독립적으로 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 RQ는 H, (C1-6알킬), (C3-6)사이클로알킬 또는 (C1-4)알킬-(C3-6)사이클로알킬로서 정의되고, 가장 바람직하게는 H 또는 메틸이다.
Q1a 또는 Q2a가 페닐렌 또는 Het아릴 그룹인 경우, 이 그룹의 바람직한 치환체는 (C1-3)알킬 및 (C1-3)알콕시로부터 선택되고, 특히 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시로부터 선택된다. Q1a 또는 Q2a가 페닐렌인 경우, 치환체는 바람직하게는 각각 q = 1인 경우 Q1b에 대해 메타-위치이거나, qb = 1인 경우 Q2b에 대해 메타-위치이거나; q = 0인 경우 Q1c에 대해 메타-위치이거나, qb = 0인 경우 Q2c에 대해 메타-위치이다. 따라서, 치환되는 가장 바람직한 그룹 Q1 및 Q2는 예를 들면 다음과 같다:
여기서, R170은 각각 독립적으로 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 R170은 H, F, -CH3, -CH2CH3, -CF3 또는 사이클로프로필로서 정의되고, 가장 바람직하게는 H, F, -CH3 또는 -CH2CH3이다.
다음은, 바람직한 그룹 N(R5a)R6a 및 N(R5b)R6b는 L 또는 Z, 또는 L 및 Z 둘 다가 다음에 정의한 바와 같은 경우를 기재한다:
L은 N(R5a)R6a이고(여기서, R6a는 이다);
Z는 N(R5b)R6b이다(여기서, R6b는 이다).
따라서, 이러한 양태에 따라서, 매우 바람직한 그룹 L 및 Z의 예는, qa가 1인 경우, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다:
여기서, 기재된 모든 사이클릭 그룹은 R160에 의해 임의로 치환되고, 가장 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, OH, 메톡시, 에톡시, 아미노, NH(CH3), 메틸, 에틸, i-프로필 및 n-프로필로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
여기서, R170은 각각 독립적으로 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 R170은 H, F, -CH3, -CH2CH3, -CF3 또는 사이클로프로필로서 정의되고, 가장 바람직하게는 H, F, -CH3 또는 -CH2CH3이고;
여기서, RQ는 각각 독립적으로 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 RQ는 H, (C1-6알킬), (C3-6)사이클로알킬 또는 (C1-4)알킬-(C3-6)사이클로알킬로서 정의되고, 가장 바람직하게는 H 또는 메틸이다.
바람직한 그룹 Z의 예는, qa가 0인 경우, 독립적으로 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
다음은, 바람직한 그룹 N(R5a)R6a 및 N(R5b)R6b를 L 또는 Z, 또는 L 및 Z 둘 다가 다음에 정의한 바와 같은 경우에 대해 기재한다.
L은 N(R5a)R6a이고(여기서, R6a는 이다);
Z는 N(R5b)R6b이다(여기서, R6b는 이다).
따라서, 이러한 양태에 따라서, L 및 Z는 보다 바람직하게는 독립적으로 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
여기서, 기재된 모든 사이클릭 그룹은 R160에 의해 임의로 치환되고, 가장 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, OH, 메톡시, 에톡시, 아미노, NH(CH3), 메틸, 에틸, i-프로필 및 n-프로필로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
여기서, R170은 각각 독립적으로 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 R170은 H, F, -CH3, -CH2CH3, -CF3 또는 사이클로프로필로서 정의되고, 가장 바람직하게는 H, F, -CH3 또는 -CH2CH3이고;
여기서, RQ는 각각 독립적으로 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 RQ는 H, (C1-6알킬), (C3-6)사이클로알킬 또는 (C1-4)알킬-(C3-6)사이클로알킬로서 정의되고, 가장 바람직하게는 H 또는 메틸이다.
R 2 :
바람직하게는, R2는 R21이고, 여기서, R21은 페닐 또는 다음 화학식의 그룹으로부터 선택된 Het이고:
여기서, 당해 R21은 R150에 의해 임의로 치환된다.
가장 바람직한 R2의 정의는
이고, 이들은 전부 치환되지 않거난, 정의된 바와 같이 치환된다.
R2가 상기 정의된 바와 같이 치환되는 경우, 바람직하게는 다음으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된다:
- 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
- NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나 및
- a) 내지 e)로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체:
a) (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알콕시(이들 둘 다는 OH, O(C1-4)알킬, SO2(C1-4 알킬), 1 내지 3개의 할로겐 원자, 아미노, NH(CH3) 또는 N(CH3)2)에 의해 임의로 치환된다);
b) NR111R112(여기서, R111 및 R112 둘 다가 독립적으로 H, (C1-4)알킬이거나, R112가 (C3-7)사이클로알킬, (C1-3)알킬(C3-7)사이클로알킬, 페닐, 벤질이거나, R111 및 R112 둘 다가 함께 공유결합되고, 이에 부착된 질소원자 함께 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고, 당해 각각의 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 페닐 및 벤질은 할로겐에 의해 치환된다), -OR2h 또는 N(R2h)2(여기서, 각각 R2h는 독립적으로 H, (C1-4)알킬이거나, 둘 다의 R2h가 함께 공유결합되고, 이에 부착된 질소원자와 함께 질소-함유 헤테로사이클을 형성한다);
c) NHCOR117(여기서, R117은 (C1-4)알킬, O(C1-4)알킬 또는 O(C3-7)사이클로알킬이다) 및
e) CONH2, CONH(C1-4알킬) 또는 CON(C1-4알킬)2.
R2의 가장 바람직한 치환체는 다음으로부터 선택된다:
- 불소로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체;
- 염소, 브롬, NO2 또는 시아노로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나 및
- a) 내지 e)로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체:
a) 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 i-프로폭시(여기서, 당해 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 에톡시, n-프로폭시 및 i-프로폭시는 OH, 메톡시, 아미노, NH(CH3) 또는 N(CH3)2에 의해 임의로 치환된다);
b) NR111R112(여기서, R111 및 R112 둘 다는 독립적으로 H 또는 메틸이거나, R112이 페닐 또는 벤질이다);
c) NHCOR117(여기서, R117은 메틸 또는 메톡시이다) 및
e) CONH2, CONH(CH3) 또는 CON(CH3)2.
R 3 :
R3은 바람직하게는 (C3-7)사이클로알킬, (C5-7)사이클로알케닐, (C6-10)비사이클로알킬, (C6-10)비사이클로알케닐 또는 HCy로부터 선택되고, 여기서, 당해 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐, 하이드록시, C1-4알킬 및/또는 O-C1-4알킬에 의해 일치환 또는 이치환되고, 여기서, 알킬 그룹은 불화될 수 있다.
가장 바람직하게는, R3은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 또는 로부터 선택된 그룹이고,
여기서, 당해 모든 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 불소, C1-3알킬 또는 CF3에 의해 치환된다.
매우 가장 바람직한 R3의 의미는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
R 4a , R 4b , R 5 :
바람직하게는, R4a, R4b 및 R5는 각각 독립적으로 H, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, (C1-4)알킬, CF3, (C1-4)알콕시, -O-(C3-7)사이클로알킬, -O-(C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬, -O-아릴, -O-(C1-3)알킬-아릴, -O-Het, -O-(C1-3)알킬-Het, NRN1RN2 또는 CORO, NRN2CORC, CONRN2RN1, NRN3CONRN1RN2이고, 특히, NHCO(C1-4)알킬 또는 CONHRN1, NHCONHRN1이고;
여기서, RO, RN1, RN2, RN3은 정의된 바와 같고, 바람직하게는 RO, RN1은 각각 독립적으로 H, (C1-4)알킬, 아릴, (C1-3)알킬-아릴이고, 여기서, 아릴은 바람직하게는 임의로 치환된 페닐이고, 바람직하게는 RN2, RN3은 H 또는 메틸이고, 여기서, 알콕시를 포함하는 당해 모든 알킬 그룹은 불소에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있거나, 염소 또는 브롬에 의해 일치환될 수 있다.
가장 바람직한 치환체 R4a, R4b 및 R5는 각각 독립적으로 H, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 메틸, CF3, 메톡시, 카복시, 아미노, -NMe2, -CONH2, -NHCONH2, -CO-NHMe, -NHCONHMe, -CO-NMe2 또는 -NHCONMe2이고, 특히, H, 메틸 또는 메톡시이다. 바람직하게는, R4a는 H 또는 메틸이다. 매우 가장 바람직하게는, R4a, R4b 및 R5로부터 선택된 적어도 2개의 치환체는 H이다.
R 60 :
치환체 R60은 바람직하게는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 정의되고:
- 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
- NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나 및
- a) 내지 l)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
a) (C1-4)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C2-4)알케닐, (C2-4)알키닐, (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬(여기서, 이들 전부는 R150에 의해 임의로 치환된다);
b) ORO;
e) N(RN2)RN1;
f) N(RN2)CORC;
j) COORO;
k) CON(RN2)RN1;
l) 페닐, Het, (C1-3알킬)페닐 또는 (C1-3알킬)Het(여기서, Het는 푸란, 테트라하이드로푸란, 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피란, 피리디닐, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 호모피페리딘 및 호모피페라진으로부터 선택되고, 여기서, 당해 RN1, RC 및/또는 RO는 정의된 바와 같은 R150에 의해 임의로 치환된다).
R 150 :
R150은 바람직하게는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 정의된다:
- 1 내지 3개의 불소-치환체;
- 염소, 브롬, 요오드, NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나 및
- a) 내지 k)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
a) 임의로 R150에 의해 치환되는 (C1-3)알킬, CF3, (C3-6)사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C3-6)사이클로알킬;
b) ORO;
e) N(RN2)RN1;
f) N(RN2)CORC;
j) COORO;
k) CON(RN2)RN1(여기서, 당해 RN1, RC 및/또는 RO는 정의된 바와 같은 R160에 의해 임의로 치환된다).
R 160 :
R160은 바람직하게는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 정의된다:
- 1, 2 또는 3개의 불소 치환체 및
- 염소, 브롬, 요오드, CN, 니트로, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, COOH, COOCH3, OH, OCH3, OCF3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, SO2NH2, NHCOCH3, SO2NHCOCH3, CONH2, CONHCH3 또는 CON(CH3)2로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나.
R O , R C :
바람직하게는, RO 및 RC는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C3-6)사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C3-6)사이클로알킬, 페닐, 벤질, Het 또는 (C1-3)알킬-Het로부터 선택되고; 이들 전부는 정의된 바와 같이 치환되고, RO는 또한 H일 수 있다.
R N1 , R N2 , R N3 , R N4 :
RN1은 바람직하게는 H, (C1-4)알킬, (C3-6)사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C3-6)사이클로알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸, Het 및 (C1-3)알킬-Het로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸, Het 및 알킬-Het는 정의된 바와 같이 치환되고;
RN2, RN3, RN4는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸이고, 이들 전부는 메틸, 불소, 카복시 또는 메톡시카보닐에 의해 임의로 치환되거나/되고, 여기서, 당해 에틸, n-프로필 또는 i-프로필은, 바람직하게는 N-원자에 직접적으로 결합된 C-원자가 아니지만, 하이드록시, 메톡시, 아미노, -NH(CH3) 및/또는 -N(CH3)2에 의해 임의로 치환되고;
a) 그룹 N(RN2)RN1의 경우, RN2 및 RN1 또는
b) 그룹 NRN3-N(RN2)RN1의 경우, RN3 및 RN1, 또는 RN2 및 RN1는 함께 공유결합하여 O, N 및 S로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-, 6- 또는 7-원 포화 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서, 당해 헤테로사이클은 정의한 바와 같이 임의로 치환된다.
표 1 내지 8 내지 표 9에 제시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 모두가 본 발명의 범주내에 포함된다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 표에 기재되어 있다. 특히, 표에 있는 화합물은 IC50 값이 200nM 미만을 나타내고, 예를 들면, 청구항 51, 52, 53, 54 및 55에 포함되는 화합물이 바람직하다.
폴리머라제 활성
화학식 I의 화합물이 HCV의 RNA 의존적 RNA 폴리머라제에 의한 RNA 합성을 억제하는 능력은 RNA 의존적 RNA 폴리머라제 활성을 측정할 수 있는 어떠한 검정으로도 입증할 수 있다. 적합한 검정은 실시예에서 기술한다.
RNA 의존적 RNA 폴리머라제 활성에 대한 특이성
본 발명의 화합물이 HCV 폴리머라제를 특이적으로 억제함으로써 작용한다는 것을 입증하기 위해, 당해 화합물을 DNA 의존적 RNA 폴리머라제 검정에서 억제 활성에 대해 시험할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 항바이러스제로서 사용하는 경우, 그 비율을 화합물의 용해도와 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 생물학적 관행에 의해 결정하는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 비히클로 포유동물, 예를 들어, 사람, 소, 돼지, 개, 고양이, 래빗 또는 마우스에게 경구, 국소 또는 전신 투여한다.
경구 투여의 경우, 당해 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염은 약 25 내지 500mg 범위의 소정량의 활성 성분을 약제학적으로 허용되는 담체 속에 함유하는 캡슐 또는 정제와 같은 단위 투여 제형으로 제형화할 수 있다.
국소 투여의 경우, 당해 화합물은 0.1 내지 5%, 바람직하게는 0.5 내지 5%의 활성 제제를 함유하는 약제학적으로 허용되는 비히클로 제형화할 수 있다. 이러한 제형은 액제, 크림제 또는 로션제의 형태일 수 있다.
비경구 투여의 경우, 화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 비히클 또는 담체를 함유하는 조성물로서 정맥내, 피하 또는 근육내 주사에 의해 투여한다. 주사에 의한 투여의 경우, 완충제 또는 방부제와 같은 기타 용질 뿐만 아니라 충분량의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용액이 등장성이 되게 하는 글루코즈를 함유할 수도 있는 멸균 수성 비히클 중의 액제로서 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 주지된 제형에 적합한 비히클 또는 담체는 약제 텍스트, 예를 들어, 문헌[참조; "Remington's The Science and Practice of Pharmacy", 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1995 또는 "Pharmaceutical Dosage Forms And Drugs Delivery Systems", 6th ed., H.C. Ansel et al., Eds., Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland, 1995]에 기재되어 있다.
당해 화합물의 투여량은 투여 형태 및 선택된 특정 활성제에 따라 다를 수 있다. 또한, 치료 중인 특정 숙주에 따라 다를 수 있다. 일반적으로, 치료는 그 상황하에 최적의 효과가 달성될 때까지 소량의 증가량으로 개시한다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물은 일반적으로 어떠한 유해하거나 해로운 부작용을 유발시키지 않으면서 항바이러스적으로 효과적인 결과를 제공할 수 있는 농도 수준에서 가장 바람직하게 투여한다.
경구 투여의 경우, 당해 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염은 10 내지 200mg/체중 kg/일의 범위로 투여하며, 바람직한 범위는 25 내지 150mg/kg이다.
전신 투여의 경우, 화학식 I의 화합물은 상기한 변화가 일어날 수 있다 해도 10mg 내지 150mg/체중 kg/일의 투여량으로 투여한다. 약 10mg 내지 100mg/체중 kg/일의 범위인 투여량 수준이 효과적 결과를 달성하기 위해 가장 바람직하게는 사용된다.
본 발명의 조성물이 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 추가의 치료제 또는 예방제의 배합물을 포함하는 경우, 당해 화합물과 추가의 제제 둘다는 단일요법 섭생에서 통상적으로 투여되는 투여량의 약 10% 내지 100%, 보다 바람직하게는 약 10% 내지 80%의 투여량 수준으로 존재해야 한다. 이들 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화되는 경우, 수득되는 조성물을 사람과 같은 포유동물에게 생체내 투여하여 HCV 폴리머라제를 억제하거나 HCV 바이러스 감염을 치료 또는 예방할 수 있다. 이러한 치료는 이에 제한되지 않지만, α-, β- 또는 γ-인터페론과 같은 면역조절제; 리바비린, 아만타딘과 같은 기타 항바이러스제; HCV NS5B 폴리머라제의 기타 억제제; 헬리카제, NS2/3 프로테아제, NS3 프로테아제 또는 내부 리보솜 진입 부위(IRES)를 포함하나 이에 제한되지 않는, HCV 생활주기에서의 기타 표적의 억제제 또는 이들의 배합물을 포함하는 제제와 배합된 상태로 본 발명의 화합물을 사용하여 달성할 수도 있다. 추가의 제제들을 본 발명의 화합물과 배합하여 단일 투여 제형을 생성시킬 수 있다. 또는, 이러한 추가의 제제를 다중 투여 제형의 일부로서 포유동물에게 개별적으로 투여할 수 있다.
방법론 및 합성
본 발명에 따르는 인돌 유도체 또는 유사체는 문헌[참조; J.W. Ellingboe et al. (Tet. Lett. 1997, 38, 7963) 및 S. Cacchi et al. (Tet. Lett. 1992, 33, 3915]에 기재된 바와 같은 공지된 문헌 순서를 변용하여 공지된 모노사이클릭 방향족 화합물로부터 제조할 수 있다. R1, R2, Sp, Y 및 L이 본원에서 기술하는 바와 같은 하기 반응식 1은 이러한 공정들을 본 발명의 화학식 I의 화합물의 합성에 적합하게 변용시킬 수 있는 방법을 제시한다.
반응식 1에 기술한 경로를 수행하는데 있어, 적합하게 보호된 형태의 3-트리플루오로아세토아미도-4-요오도벤조산 I(i)을 금속 촉매(예: PdCl2(PPh3)2, Pd2dba3 및 Pd(PPh3)4 등과 같은 팔라듐 금속 착물), 염기(Et3N 및 DIEA 등 또는 금속 탄산염, 불화물 및 인산염을 포함하는 무기 염기성 염) 및 임의로 추가의 포스핀 리간드(트리아릴 또는 헤테로아릴포스핀, dppe, dppf 및 dppp 등)의 존재하에 알킨 I(ii)와 반응시킨다. 상기 반응에 적합한 용매는 20℃ 내지 170℃ 범위의 온도에서 DMF, 디옥산, THF, DME, 톨루엔, MeCN, DMA 등을 포함하거나, 반응을 용매 없이 성분들을 함께 가열하여 수행한다. 또는, 가교결합 반응을 적합하게 보호된 형태의 3-아미노-4-요오도벤조에이트에 대해 수행할 수 있고, 아미노 그룹을 문헌[참조; J.W. Ellingboe et al. (Tet. Lett. 1997, 38, 7963)]에 기술된 바와 같은 후속적 단계에서 트리플루오로아세틸화시킬 수 있다.
디아릴알킨 I(iii)과 에놀 트리플레이트를 상기한 바와 유사한 가교결합 조건하에 반응시키고 이중결합의 수소화후에 인돌 유도체 I(iv)를 수득한다. 에놀 트리플레이트는 공지되어 있으며, 다음의 공지된 문헌 방법에 의해 상응하는 케톤으로부터 제조할 수 있다(예를 들어, 사이클로헥센 트리플레이트는 사이클로헥사논, 트리플산 무수물 및 장애된 유기 염기(예: 2,6-디-3급-부틸-4-메틸피리딘)로부터 제조할 수 있다). 원래 R1에 존재하는 이중결합의 수소화는 적합한 용매(저급 알킬 알콜, THF 등) 속에서 금속 촉매(바람직하게는 Pd)의 존재하에 수소 가스 또는 수소 공여체(암모늄 포르메이트 및 포름산 등)를 사용하여 수행할 수 있다.
이어서, 인돌 유도체 I(iv)를 적합한 스페이서(Sp)를 사용하여 질소상에서 알킬화한 다음, 필요한 경우, 합성하여 N-알킬화 인돌 카복실레이트(여기서, Y, Sp 및 L은 상기 정의한 바와 같다)를 수득한다.
마지막으로, I(iv)의 에스테르 보호 그룹을 가수분해한 후, 수득되는 6-카복시인돌 유도체를 적합한 Z 그룹과 커플링시켜 화학식 1의 화합물로 전환시킨다. 6-인돌카복실산과 아민 H2N-R6의 축합은 TBTU, HATU, BOP, BroP, EDAC, DCC 및 이소부틸 클로로포르메이트 등과 같은 표준 아미드 결합 형성 시약을 사용하여 달성할 수 있거나 카복실 그룹을 아민과 축합시키기 전에 상응하는 산 클로라이드로 전환시켜 활성화시킴으로써 달성할 수 있다. 잔류하는 모든 보호 그룹을 상기 단계 후에 제거하여 화학식 I.1의 화합물을 수득한다.
또는, 화학식 1의 화합물은 예를 들어, 문헌[참조: P. Gharagozloo et al. (Tetrahedron 1996, 52, 10185) 또는 K. Freter (J. Org. Chem. 1975, 40, 2525]에 기술된 문헌 공정을 변용시켜 미리 존재하는 인돌 코어로부터 합성함으로써 제조할 수 있다. 이러한 방법론은 하기 반응식 2에 설명되어 있다.
반응식 2에 설명된 경로를 수행하는데 있어, 문헌[참조: S. Kamiya et al. (Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 1692)]의 방법에 따라서 제조할 수도 있는 시판되는 6-인돌카복실산 2(i)를 출발 물질로서 사용한다. 인돌 2(i)를 염기성 또는 산성 인돌형 조건하에 케톤 2(ii)와 반응시킨다. 이러한 축합을 수행하는 적합한 조건은 -20℃ 내지 120℃ 범위의 반응 온도에서 저급 알킬 알콜(MeOH, EtOH, 3급BuOH 등), THF, 디옥산, DMF, DMSO 및 DMA 등과 같은 용매 중의 알칼리 금속 수산화물, 알콕사이드 및 수소화물과 같은 강염기를 포함한다. 또는, 축합은 산성 조건하에 유기산 또는 무기산 또는 둘다를 사용하여 수행할 수 있다. 적절한 조건은 15℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 AcOH과 수성 인산의 혼합물을 포함한다.
카복실산 그룹을 공지된 방법을 사용하여 에스테르 형태(통상적으로 저급 알킬)로 보호한다. 인돌 2(iii)의 2-위치의 수소화(통상적으로는 브롬화이지만 요오드화도 포함함)하여 2(vi)를 생성시킨다. 적합한 할로겐화제는 예를 들어, 원소 브롬, N-브로모석신이미드, 피리딘 트리브로마이드, 디브로모히단토인 및 상응하는 요오도 유도체를 포함한다. 이러한 반응에 적합한 용매는 반응성 할로겐화제에 대해 불활성이며, 예를 들어, 탄화수소, 염화 탄화수소(DCM, CCl4, CHCl3), 에테르(THF, DME, 디옥산), 아세트산, 에틸 아세테이트, IPA 및 이러한 용매들의 혼합물을 포함한다. 반응 온도는 -40℃ 내지 100℃의 범위이다. 반응식 2에 제시한 바와 같은 인돌의 브롬화를 수행하기 위해 선택한 방법은 문헌[참조: L. Chu (Tet. Lett. 1997, 38, 3871)]에 기재되어 있다.
2-브로모인돌 유도체 2(iv)를 상이한 순서로 완전히 치환된 주요 중간체 I(v)로 변환시킬 수 있다: (1) 2-브로모인돌을 주석, 붕소, 아연 종 등으로 트랜스-금속화시킨 다음, 반응식 1에 기재된 전이 금속 촉매작용하에서 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드와 가교결합 반응하여 인돌 유도체 2(vii)를 제공하고, 반응식 1에 기재된 질소상에 합성시켜 주요한 중간체 1(v)를 수득할 수 있다. 이러한 접근법에서, 인돌성 NH는 공지된 보호 그룹, 예를 들면, BOC, MOM, SEM, SO2Ph 등으로 임의로 보호된다. 보호 그룹은 링커 부착 전에 연속적인 후속 단계에서 제거한다. 2-브로모인돌 유도체 2(iv)의 상응하는 유기주석 종 2(vi)으로의 전환은 알킬리튬 시약(예: nBuLi 또는 3급 BuLi)을 사용하거나 리튬 금속을 사용하여 초기 저온(통상적으로 -78℃ 내지 -30℃) 할로겐-금속 교환을 통해 수행한다. 이어서, 일시적인 2-리티오인돌 종을 트리알킬주석 할라이드(예: nBu3SnCl 또는 Me3SnCl)로 포획한다. 또는, 리티오인돌 중간체를 염화아연으로 포획하여 상응하는 유기아연산염을 형성시킬 수 있으며, 상기 유기아연산염은 예를 들어, 문헌[참조: M. Rowley (J. Med. Chem. 2001, 44, 1603)]에 기술된 바와 같은 방향족 및 헤테로방향족 할라이드 또는 트리플레이트와 전이 금속-촉매된 가교결합될 수도 있다. 또한, 2(vi)와 같은 종(여기서, 인돌성 NH는 보호 그룹으로 마스킹된다)은 2(iii)로부터 직접적으로 에스테르를 형성시키고, 인돌 NH를 보호하고, 2-H 양자를 강염기(예를 들면, 알킬리튬, 알칼리 금속 아미드)를 사용하여 제거한 다음, 트랜스-금속화하여 생성할 수 있다. 또한, 2-브로모인돌 2(iv)를 아릴 및 헤테로아릴 주석 또는 보론산 유도체에 직접적으로 가교결합하여 2(vii)를 직접적으로 수득할 수 있다. 붕소 또는 주석 유기금속성 종은 시판되거나, 표준 문헌 방법에 의해 제조할 수 있다. (2) 두번째 접근법에서, 2-브로모인돌 2(iv)를 먼저 질소상에서 합성하여 R2에 가교결합된 2(v)를 수득하고, 상기한 동일한 중간체 1(v)을 수득한다.
유기붕소 시약을 사용하는 가교결합은 문헌에 기재된 변형된 스즈키 가교결합(Suzuki cross-coupling) 반응에 의해 수행할 수 있다. 이는 보통 전이 금속 촉매(보통 Pdo), 트리아릴 또는 트리헤테로아릴포스핀 리간드, 무기 클로라이드(예를 들면, LiCl)과 같은 첨가제 및 염기(보통 수성 무기 염기, 예를 들면, 나트륨 또는 탄산칼륨 또는 포스페이트)의 사용에 관련된다. 반응은 보통 알콜성 용매(EtOH), DME, 톨루엔, THF 등에서 25 내지 140℃ 범위의 온도에서 수행된다.
주석 시약을 사용하는 가교결합은 문헌에 기재된 변형된 스틸(Stille) 가교결합 반응에 의해 수행할 수 있다. 이는 전이 금속 촉매(보통 Pdo), 트리아릴 또는 트리헤테로아릴포스핀 리간드 및 무기 클로라이드(예를 들면, LiCl) 또는 요오다이드(예를 들면, CuI)와 같은 첨가제의 사용에 관련된다. 이러한 반응을 위한 적합한 용매는 톨루엔, DMF, THF, DME 등을 25 내지 140℃ 범위의 온도에서 포함한다. 이어서, 중간체 I(v)를 반응식 1에 기재된 화학식 I.1의 화합물로 변환시킨다.
인돌 유도체의 질소를 알킬화하기 위한 반응 조건은 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있고, 강염기, 예를 들면, 알칼리 금속 하이드라이드, 하이드록사이드, 카보네이트, 아미드, 알콕사이드 및 알킬금속을 적합한 용매(예를 들면, THF, 디옥산, DME, DMF, MeCN, DMSO, 알콜 등) 중에 -78 내지 140℃의 온도 범위에서 사용함을 포함한다. Sp의 친전자성 형태는 인돌 음이온의 알킬화에 사용된다. 이러한 친전자성 종은 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드 및 설포네이트 에스테르(메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트 또는 트리플레이트)를 포함한다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예로 보다 상세히 설명된다. 모든 반응은 질소 또는 아르곤 대기중에서 수행한다. 온도는 섭씨 온도로 기재한다. 플래시 크로마토그래피는 실리카 겔 상에서 수행한다. 용액 백분율 또는 비는 달리 언급하지 않는 한 용적 대 용적 관계로 표현한다. 질량 스펙트럼 분석은 전자분사 질량 분석법을 사용하여 기록한다. 본원에서 사용되는 약어 또는 기호는 다음과 같다:
AcOH: 아세트산
BOC 또는 Boc: 3급-부틸옥시카보닐
BOP: 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
BroP: 브로모 트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
Bu: 부틸
Cbz: 카보벤질옥시 카보닐;
DBA: 디벤질리덴아세톤;
DBU: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔
DCC: 1,3-디사이클로헥실 카보디이미드
DCM: 디클로로메탄
DEPC: 디에틸 피로카보네이트;
DIEA: 디이소프로필에틸아민;
DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘;
DME: 디메톡시에탄;
DMF: N,N-디메틸포름아미드;
DMSO: 디메틸설폭사이드;
dppe: 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄
dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
dppp: 1,2-비스(디페닐포스피노)프로판
DTT: 디티오트레이톨
EDAC: EDC 참조
EDC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드
EDTA: 에틸렌디아민테트라아세테이트
ES-: 전기분무 (음성 이온화)
ES+: 전기분무 (양성 이온화)
Et: 에틸;
Et2O: 디에틸 에테르;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
EtOH: 에탄올
Fmoc: 9-플루오레닐메틸옥시카보닐
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU: O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOAT: 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피;
IPA: 이소로필 아세테이트
iPr: 이소로필
iPrOH: 이소프로판올
Me: 메틸;
MeCN: 아세토니트릴;
MeOH: 메탄올;
MOM: 메톡시메틸;
MS (ES): 전기분무 질량 분광법;
NMP: N-메틸피롤리돈
PFU: 소판 형성 단위;
Ph: 페닐;
RNAsin: 리보누클라제 억제제[제조원:Promega Corpo비n]
RT: 실온(약 25℃)
SEM: 트리메틸실릴에톡시메틸;
TBE: 트리스-보레이트-EDTA;
TBME: 3급-부틸메틸 에테르
TBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트;
tBu: 3급-부틸;
TFA: 트리플루오로아세트산;
TFAA: 트리플루오로아세트산 무수물;
THF: 테트라하이드로푸란;
TLC: 박층 크로마토그래피
Tris: 2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올
UMP: 우리딘 5'-모노포스페이트
UTP: 우리딘 5'-스페이트
실시예 1 내지 33은 본 발명의 대표적인 화합물의 합성방법을 나타낸다.
실시예 1
3-사이클로헥실-2-페닐인돌-6-카복실산:
메틸 3-아미노-4-요오도벤조에이트:
3-아미노-4-요오도벤조산(13.35g, 50.8mmol)을 MeOH(150mL)에 첨가하고, SOCl2(4.8mL, 65.8mmol, 1.3당량)를 첨가한다. 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음, 휘발물을 감압하에 제거한다. 잔사를 MeOH와 함께 3회 공증발시키고 진공하에 건조시킨다(15.23g).
메틸 3-트리플루오로아세토아미도-4-요오도벤조에이트:
상기로부터의 아닐린 유도체(14.53g, 52mmol)를 DCM(200㎖) 속에 용해시키고 TFAA(15㎖, 104mmol)를 첨가한다. 암자주색 용액을 밤새 환류시킨다. 휘발물을 감압하에 제거하고, DCM을 용출제로서 사용하여 잔사를 실리카 겔의 짧은 패드를 통과시킨다. 목적하는 생성물을 분홍색 고체(13.81g)로서 수득한다: MS (ES-) m/z 371.9 (M-H).
4-페닐에티닐-3-(2,2,2-트리플루오로-에타노일아미노)-벤조산 메틸 에스테르:
상기로부터의 요오다이드(0.742g, 2mmol), 페닐아세틸렌(0.37㎖, 3.9mmol, 1.7당량) 및 Et3N(6㎖)을 아르곤하에 무수 플라스크에 충전시킨다. PdCl2(PPh3)2(0.241g, 0.3mmol)를 첨가하고, 혼합물을 HPLC 분석에 의해 완료된 것으로 판된될 때(약 5시간)까지 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 1/2 용적으로 농축시키고 물(80㎖)로 희석시킨다. 혼합물을 EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하고, 유기 추출물을 5% HCl(100㎖)과 염수(40㎖)로 세척한 후에 5% HCl(100㎖)로 세척한다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 잔사를, 20% EtOAc-헥산을 용출제로서 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 가교결합된 알킬렌을 황갈색 고체(0.442g)로서 수득한다: MS (ES+) m/z 348.0 (MH+).
메틸 3-(사이클로헥세닐)-2-페닐인돌 6-카복실레이트:
화염-건조된 플라스크를 미분된 무수 K2CO3(0.153g, 1.1mmol) 및 상기로부터의 알킨 유도체(0.390g, 1.1 mmol)로 충전한다. 무수 DMF(4㎖)를 첨가하고, 현탁액을 아르곤 스트림으로 탈기시킨다. 문헌[참조: A.G. Martinez, M. Hanack et al. (J. Hetero사이클릭 Chem. 1988, 25, 1237)]에 기술된 공정 또는 문헌에 기술된 등가의 방법 후에 제조된, 사이클로헥사논으로부터 유도된 에놀 트리플레이트(0.802g, 3.3mmol, 3당량)를 첨가한 다음, Pd(PPh3)4(0.086g, 0.07mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한다. DMF를 진공하에 제거하고, 잔사를 DCM을 용출제(0.260g)로서 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제한다: MS (ES+) m/z 332.2 (MH+).
메틸 3-사이클로헥실-2-페닐인돌-6-카복실레이트:
상기로부터의 물질을 통상의 방식으로, MeOH를 용매로서 사용하여 20% Pd(OH)2 상에서 수소화(1atm H2 가스)시킨다. 목적하는 사이클로헥산 인돌을 촉매를 여과한 후 분리한다: MS (ES+) m/z 334.1 (MH+).
3-사이클로헥실-2-페닐인돌-6-카복실산:
상기로부터의 메틸 에스테르(0.154g, 0.15mmol)를, HPLC 분석으로 나타낸 바와 같이 완전한 가수분해가 일어날 때까지 MeOH(10㎖)와 2N NaOH(6㎖)의 혼합물 속에서 밤새 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 2N HCl(5㎖)을 첨가한 다음, AcOH를 첨가하여 pH 7이 되게 한다. MeOH를 감압하에 제거하고, 물(50㎖)을 첨가하고 생성물을 EtOAc로 추출한다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조시킨다(MgSO4). 감압하에 휘발물을 제거하여 표제 인돌 카복실산을 밝은 오렌지색 고체(0.149g)로서 수득한다: MS (ES-) m/z 319 (M-H).
동일하지만 페닐아세틸렌 대신에 2-에티닐피리딘을 사용한 공정 후, 3-사이클로헥산-2-(2-피리딜)인돌-6-카복실산을 수득한다.
실시예 2
메틸 2-브로모-3-사이클로헥실-6-인돌 카복실레이트:
3-사이클로헥세닐-6-인돌 카복실산:
12L들이 환저 플라스크에 환류 응축기 및 기계적 교반기를 장착하고, 당해 시스템에 질소 가스를 퍼징시킨다. 6-인돌 카복실산(300.00g, 1.86mol, 3당량)을 상기 플라스크에 충전시킨 다음, MeOH(5.5L)를 충전시킨다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 사이클로헥사논(579㎖, 5.58mol)을 첨가한다. 메탄올성 나트륨 메톡사이드(25%w/w, 2.6L, 11.37mol, 6.1당량)를 10분에 걸쳐 나누어 첨가한다. 이어서, 혼합물을 48시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(4L)을 첨가하고 메탄올을 감압하에 제거한다. 잔류 수성 상을 진한 HCl(약 1.2L)을 사용하여 pH 1로 산성화시킨다. 수득되는 황색 침전물을 여과시켜 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 50℃에서 건조시킨다. 목적하는 사이클로헥산 유도체를 베이지색 고체(451.0g, 100% 수율)로서 수득한다.
3-사이클로헥실-6-인돌 카복실산:
상기로부터의 불포화 유도체를, 55psi 수소 가스압하에 20% Pd(OH)2/C(10.25g) 상에서 1:1 THF-MeOH(2.5L)를 용매로서 사용하여 20시간 동안 수소화시킨다. 결정을 여과한 후, 휘발물을 감압하에 제거하고 잔사를 헥산으로 분쇄시킨다. 베이지색 고체를 여과하여 수집하고 헥산으로 세척하고 진공하에 건조시킨다(356.4g, 78% 수율).
메틸 3-사이클로헥실-6-인돌 카복실레이트(티오닐 클로라이드 방법):
5L들이 3구 플라스크에 환류 응축기 및 기계적 교반기를 장착하고, 상기 시스템에 질소 가스를 퍼징시킨다. 상기로부터의 인돌 카복실산(300.00g, 1.233mol)을 상기 플라스크내로 충전시키고 MeOH(2L) 속에 현탁시킨다. 티오닐 클로라이드(5㎖, 0.0685mol, 0.05당량)를 적가하고, 혼합물을 48시간 동안 환류시킨다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔사를 헥산으로 분쇄하여 베이지색 고체를 수득하고, 이를 헥산으로 세척하고 진공하에 건조시킨다(279.6g, 88% 수율).
메틸 3-사이클로헥실-6-인돌 카복실레이트(카보네이트/요오도메탄 방법):
적가 깔때기 및 기계적 교반기가 장착된 2L들이 플라스크에 조 3-사이클로헥실-6-인돌 카복실산(99.4g, 0.409mol)을 채우고, 무수 DMF(665mL)를 가한 다음, 무수 탄산칼륨(78.13g, 0.565mol)을 가한다. 요오도메탄(63.72g, 0.449mol)을 교반하에 슬러리로 35분 동안 적가한 다음, 출발 물질이 완전히 없어질 때까지 밤새 실온에서 교반한다(TLC). 이어서, 수득한 현탁액을 물(1350mL)에 붓고, pH 4로 4N HCl(200mL)로 산성화시킨다. 생성물을 에테르(3 x 1700mL)로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조한다(Na2SO4). 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 헥산(700mL)으로 분쇄한다. 베이지색 고체를 여과하여 진공하에서 건조시킨다(94.3g, 90% 수율).
메틸 2-브로모-3-사이클로헥실-6-인돌 카복실레이트:
문헌[참조: L. Chu (Tet. Lett. 1997, 38, 3871)]의 공정을 변용시켜, 메틸 3-사이클로헥실-6-인돌 카복실레이트(4.65g, 18.07mmol)를 THF(80㎖)와 CHCl3(80㎖)의 혼합물 속에 용해시킨다. 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드(피리딘 트리브로마이드, 7.22g, 22.6mmol, 1.25당량)를 첨가한다. 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, TLC에 의해 반응이 완료되었음을 판단한다. CHCl3(200㎖)로 희석시키고, 1M NaHSO3(2 x 50㎖), 포화 수성 NaHCO3(2 x 50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척한다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 TBME-헥산으로부터 결정화시킨다. 목적하는 2-브로모인돌 유도체를 여과하여 수집하고 헥산으로 세척하고 건조시킨다(3.45g). 모액을 증발시켜 적색 고체를 수득하고, 이를 헥산중의 15% EtOAc를 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 순수한 물질 3.62g를 추가로 수득한다. 총 수율은 5.17g(85% 수율)이다.
실시예 3
메틸 2-브로모-3-사이클로펜틸-6-인돌 카복실레이트:
3-사이클로펜테닐-6-인돌 카복실산:
기계적 교반기가 장작된 3L들이 3구 플라스크에 인돌 6-카복실산(220g, 1.365mol) 및 KOH 펠릿(764.45g, 13.65mol, 10당량)으로 채운다. 물(660mL) 및 MeOH(660mL)를 가하고, 당해 혼합물을 75℃로 가열한다. 사이클로펜탄온(603.7mL, 6.825mol, 5당량)을 18시간 동안 펌프를 사용하여 적가한다. 반응 혼합물을 추가로 3시간 동안 가열하고(반응이 HPLC에 의해 완료되었다고 판단된 후), 0℃로 1시간 동안 냉각시킨다. 침전된 칼륨 염을 여과하여 수집하고, TBME(2x 500mL)로 세척하여 사이클로펜탄온 자체축합 생성물을 수득한다. 갈색 고체를 물(2.5L)에 재용해시키고, 용액을 TBME(2x 1L)로 세척한다. 후속적으로 진한 HCl(425mL)로 pH 3으로 산성화시키고, 베이지색 침전물을 여과하여 수집하고, 물(2x 1L)로 세척하고, 70℃ 진공하에서 건조시킨다. 조 생성물은 275.9g(88.9% 질량 회복)이고, 균질도 85%이다(HPLC).
3-사이클로펜틸-6-인돌 카복실산:
상기한 조 생성물(159.56g, 0.70mol)을 MeOH(750mL)에 용해시키고, 목탄 상(8.00g) 20% Pd(OH)2를 가한다. 혼합물을 파르 장치(Parr apparatus)에서 50psi 수소 기체하에 18시간 동안 수소화시킨다. 완료 후, 촉매를 셀라이트를 통해 여과제거하고, 용액을 감압하에 제거한다. 수득한 갈색 고체를 70℃ 진공하에서 12시간 동안 건조시킨다. 조 생성물(153.2g)을 갈색 고체로서 수득하고, HPLC에 의한 균질도가 77%이다.
메틸 3-사이클로펜틸-6-인돌 카복실레이트:
상기한 인돌 카복실산을 실시예 2에 기재된 카보네이트/요오도메탄 방법을 사용하여 상응하는 메틸 에스테르로 변환시킨다.
메틸 2-브로모-3-사이클로펜틸-6-인돌 카복실레이트:
상기한 인돌 카복실레이트를 실시예 2에 기재된 방법에 후속하여 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드를 사용하여 브롬화시킨다.
실시예 4
아릴 및 헤테로아릴보론산과 2-브로모인돌 유도체와의 스즈키 가교결합의 일반적인 방법:
방향족/헤테로방향족 보론산 또는 에스테르 유도체와 실시예 2 및 3에 기재된 2-브로모인돌과의 가교결합을 문헌에 기재되고 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지된 표준 금속-촉매화 스즈키 가교결합 반응을 변형하여 수행할 수 있다. 다음 실시예는 당해 방법을 예시하지만, 제한하는 것은 아니다.
3-사이클로헥실-2-푸란-3-일-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르:
실시예 2의 2-브로모인돌(8.92g, 26.5mmol), 3-푸란보론산[참조: B.P. Roques et al. J. 헤테로cycl. Chem. 1975, 12, 195; 4.45g, 39.79mmol, 1.5당량) 및 LiCl(2.25g, 53mmol, 2당량)을 EtOH(100mL) 및 톨루엔(100mL)의 혼합물에 용해시킨다. 1M Na2CO3 수용액(66mL, 66mmol)을 가하고, 혼합물을 아르곤을 45분 동안 탈기시킨다. Pd(PPh3)4(3.06g, 2.65mmol, 0.1당량)을 가하고, 혼합물을 75 내지 85℃ 아르곤하에 밤새 교반한다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 EtOAc(500mL)에 재용해시킨다. 용액을 물, 포화 NaHCO3(100mL) 및 염수(100mL)로 세척한다. MgSO4 및 탈색된 목탄의 혼합물 상에서 건조한 후, 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축한다. 잔여 오일을 TBME(20mL) 및 헥산(40mL)의 혼합물로 분쇄하고, 얼음에서 냉각시키고, 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 냉각된 헥산 중 25% TBME로 세척하고, 건조시킨다(3.09g). 여액 및 상기 분쇄에서의 세척액을 합하고, 농축하고, 헥산 중 10 내지 25% EtOAc를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 추가의 생성물 4.36g을 수득한다. 실시예 4의 2-(3-푸릴)인돌의 총 수율은 8.25g이다.
실시예 5
아릴 및 헤테로아릴주석과 2-브로모인돌 유도체와의 스틸 가교결합(Stille cross-coupling)의 일반적인 방법:
방향족/헤테로방향족 주석 유도체와 실시예 2 및 3에 기재된 2-브로모인돌과의 가교결합은 문헌에 기재되고 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지된 표준 금속-촉매화 스틸 가교결합 반응을 변형시켜 수행할 수 있다. 다음 실시예는 당해 방법을 예시하지만, 제한하는 것은 아니다.
3-사이클로헥실-2-티오펜-2-일-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르:
환류 응축기가 장착된 1L들이 플라스크에 2-트리메틸스타닐티오펜(11.16g, 45mmol), 실시예 2의 2-브로모인돌(7.00g, 21mmol) 및 무수 THF(300mL)를 채운다. 용액을 아르곤으로 발포시킨 용액을 통과시켜 1시간 동안 탈기한다. 촉매, 디클로로-비스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.76g, 2.5mmol)을 가하고, 혼합물을 80℃에서 아르곤 분위기하에 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하여 고체를 제거하고, 감압하에 농축한다. 잔사를 9:1 헥산-EtOAc를 용리액으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 실시예 5의 2-(2-티오펜)인돌 생성물을 수득한다(7.10g, 99% 수율).
실시예 6
N-(메틸카복시)인돌을 수득하는 인돌 유도체의 N-알킬화의 일반적인 방법:
다음 실시예는 하기 예시된 방법으로 수행되지만, 이에 제한되지 않는다.
메틸 1-카복시메틸-3-사이클로헥실-2-푸란-3-일-1H-인돌-6-카복실레이트:
메틸 1-3급-부톡시카보닐메틸-3-사이클로헥실-2-푸란-3-일-1H-인돌-6-카복실레이트:
실시예 4의 인돌 유도체(18.50g, 57.4mmol)를 무수 DMF(120mL)에 용해시키고, 용액을 빙 욕에서 아르곤 분위기하에서 냉각시킨다. NaH(60% 오일 분산액, 2.88g, 72mmol)를 3분획으로 가하고, 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한다. 3급-부틸브로모아세테이트(13.88g, 71mmol, 1.24당량)를 10분 동안 적가하고, 빙 욕을 제거한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서, TBME(1500mL)로 희석하고, 10% HCl(2x 250mL), 물(3 x 500mL) 및 염수(1 x 400mL)로 세척한다. 건조(Na2SO4)후, 용매룰 감압하에서 제거하여 백색 고체를 수득한다. 고체 헥산(300mL)으로 분쇄하고, 여과하고, 헥산(500mL)으로 2회 분쇄한다. 여과한 후, 진공하에서 건조하여 목적하는 3급-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득한다(21.6g, 86% 수율).
메틸 1-카복시메틸-3-사이클로헥실-2-푸란-3-일-1H-인돌-6-카복실레이트:
상기한 3급 부틸 에스테르(21.5g, 49mmol)를 디클로로메탄(90mL)에 용해시키고, TFA(65.6mL)를 용액에 적가하고, 5시간 동안 실온에서 교반한다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 DCM로 3회 공증발시키고, 진공하에 건조시킨다. 조 생성물을 헥산(200mL) 및 DCM(20mL)의 혼합물로 분쇄하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 실시예 6의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(18.62g, 99% 수율).
실시예 7
메틸 1-카복시메틸-3-사이클로펜틸-2-푸란-3-일-1H-인돌-6-카복실레이트:
후속적으로 2-브로모인돌을 출발 물질로서 사용하여 실시예 4 및 6의 과정을 수행한다.
실시예 8
메틸 2-브로모-1-카복시메틸-3-사이클로헥실-1H-인돌-6-카복실레이트:
실시예 2의 2-브로모인돌을 DMF 중 NaH를 사용하여 3급-부틸브로모아세테이트로 N-알킬화시키고, 3급-부틸 에스테르를 실시예 6에 기재된 바와 같이 TFA로 분해하여 실시예 8의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
실시예 9
N-(메틸카복시)인돌을 아민으로 아미드화하고 비누화하여 화학식 I.1의 억제제를 수득하는 일반적인 방법
다음 실시예는 당해 방법을 예시하지만, 제한하는 것은 아니다.
3-사이클로헥실-2-푸란-3-일-1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-1H-인돌-6-카복실산:
메틸 3-사이클로헥실-2-푸란-3-일-1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-1H-인돌-6-카복실레이트:
실시예 6의 N-(메틸카복시)인돌 유도체(0.500g, 1.31mmol, 1당량), 모르폴린(141㎕, 1.6mmol, 1.22당량) 및 트리에틸아민(432㎕, 3.1mmol, 2.36당량)을 THF(13mL) 및 DMF(3mL)의 혼합물에 용해시킨다. TBTU(0.514g, 1.6mmol, 1.22당량)를 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다(TLC의해 완료됨). 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 연속적으로 10% 수성 HCl, 물 및 염수로 세척한다. 추출물을 건조하고(MgSO4), 농축시키고, 잔사를 용리액으로서 헥산 중 70% EtOAc를 사용하여 실리카겔상 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 실시예 9의 메틸 에스테르를 황색 고체로서 수득한다(0.498g, 84% 수율).
3-사이클로헥실-2-푸란-3-일-1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-1H-인돌-6-카복실산:
상기한 메틸 에스테르(0.480g, 0.995mmol)를 THF(8mL) 및 MeOH(4mL)의 혼합물에 용해시키고, 용액을 50℃로 가열한다. 4N NaOH(2.5mL)를 혼합물에 적가하고, 추가로 3.5시간 동안 50℃에서 교반하고, TLC로 반응이 완료되었는지 판단한다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발하여 건조하고, 잔사를 10% 수성 HCl 및 DCM 사이에 분배한다. 유기 상을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 농축하여 잔사를 수득하고, 헥산 중 60% EtOAc + 3% AcOH를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 실시예 9의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다(0.320g, 74% 수율).
실시예 10
메틸 2-(2-브로모-에타노일)-3-사이클로헥실-1-디메틸카바모일메틸-1H-인돌-6-카복실레이트:
메틸 2-브로모-3-사이클로헥실-1-디메틸카바모일메틸-1H-인돌-6-카복실레이트:
실시예 8의 2-브로모인돌 유도체(7.00g, 17.75mmol)를 THF(150mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(8.7mL, 62.14mmol, 3당량)을 가한 다음, TBTU(7.13g, 22.44mmol, 1.25당량)을 가한다. 백색 현탁액을 20분 동안 교반하고, 디메틸아민 하이드로클로라이드(1.81g, 22.2mmol, 1.25당량)를 가한 다음, DMF(75mL)를 가한다. 밤새 실온에서 교반한 후, TLC로 반응이 완료되었는지 판단한다(반응을 완료시키기 위해 필요한 경우. 추가의 TBTU, Et3N 및 디메틸아민 하이드로클로라이드를 가할 수 있다. 반응 혼합물 EtOAc(200mL)로 희석시키고, 10% HCl (100mL), 물(12x 320mL) 및 염수로 세척한다. Na2SO4상에서 건조한 후, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 디메틸 아미드를 백색 고체로서 수득한다(6.10g, 81% 수율).
메틸 3-사이클로헥실-1-디메틸카바모일메틸-2-(1-에톡시-비닐)-1H-인돌-6-카복실레이트:
상기한 2-브로모인돌 유도체(6.10g, 13.54mmol)를 교반기 및 환류 응축기가 장착된 100mL들이 플라스크에 채운다. 무수 디옥산(50mL)을 가하고, 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(6.27g, 17.37mmol, 1.2당량)을 가한다. 반응 혼합물을 아르곤을 현탁액을 통해 발포시켜 40분 동안 탈기시킨다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.51g, 0.72mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 밤새 100℃에서 아르곤 분위기하에서 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거한다. EtOAc(120mL)를 가하고, 불용성 고체를 셀라이트를 통해 여과하여 제거한다. 감압하에서 용매를 제거하고 잔사를 THF로 분쇄하고 목적하는 생성물을 베이지색 고체로서 수득한다. 모액을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 추가 물질을 수득한다. 총 수율은 5.36g(89%)이다.
메틸 2-(2-브로모-에타노일)-3-사이클로헥실-1-디메틸카바모일메틸-1H-인돌-6-카복실레이트:
상기한 비닐 에테르(5.30g, 12.85mmol)를 THF(300mL)에 용해시키고, 용액을 빙수 욕에 냉각시킨다. 물(30mL)을 가한 다음, N-브로모석신이미드(2.29g, 12.85mmol, 1당량)을 5개의 동일한 분획으로 10분 동안 가한다. 1시간 동안 교반한 후, 추가의 N-브로모석신이미드(0.5g)를 가하고, 0℃에서 추가로 30분 동안 교반한 후, 마지막 분획(0.5g)을 가하여 반응을 완료한다. 반응 혼합물을 에테르(200mL)로 희석하고, 물(100mL)을 가한다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에테르로 추출한다.(2x 100mL). 추출물을 물(3 x 100mL) 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하여 황색 오일을 수득하고, 용리액으로서 헥산 중 20 내지 50% EtOAc를 사용하는 실리카 겔상 섬광크로마토그래피로 정제하여 목적하는 브로모케톤을 황색 고체로서 수득한다(3.74g, 62% 수율).
실시예 11
메틸 2-(2-브로모-에타노일)-3-사이클로헥실-1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-1H-인돌-6-카복실레이트:
실시예 10에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하지만, 디메틸아민 하이드로클로라이드를 단계 1의 모르폴린으로 교체한다.
실시예 12
브로모메틸케톤(예를 들면, 실시예 10 및 11의 브로모메틸케톤)을 티아졸릴-치환된 인돌로 변환시키고, 가수분해하여 화학식 I.1(여기서, R2는 (2-치환된 5-티아졸릴)헤테로사이클이다)의 억제제를 수득하는 일반적인 방법:
실시예 10 및 11에 기재된 브로모메틸케톤을 티오아미드 및 티오우레아와 반응시킨 다음, 비누화하여 실시예 12의 카복실산을 수득한다. 다음 실시예는 당해 방법을 예시하지만, 제한하는 것은 아니다.
2-(2-3급-부틸아미노-티아졸-4-일)-3-사이클로헥실-1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-1H-인돌-6-카복실산:
실시예 11의 브로모메틸케톤(39.6mg, 0.078mmol, 1당량)을 DMSO(1mL) 및 N-3급-부틸티오우레아(12.4mg, 0.094mmol, 1.2당량)에 가한다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 10N NaOH(24㎕)를 가하고, 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 10N NaOH(24㎕)의 또다른 분획을 가하고, 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하여 가수분해를 완료한다. 이어서, 반응 혼합물을 TFA를 가하여 중화시키고, 실시예 12의 표제 생성물을 반응 혼합물로부터 직접적으로 예비 HPLC로 백색 무정형 TFA 염(21mg)으로서 분리한다.
실시예 13
3-사이클로헥실-1-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-2-푸란-3-일-1H-인돌-6-카복실산:
실시예 4의 인돌 에스테르(0.080g, 0.247mmol, 1당량)를 DMF(2mL)에 용해시키고, NaH(60% 오일 분산액; 0.016mg, 0.3mmol, 1.6당량)를 가한다. 30분 동안 교반한 후, 1-브로모피나콜론(45㎕, 0.3mmol, 22당량)을 가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반한다. 반응을 10% 수성 HCl을 가하여 급냉하고, TBME로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 농축하여 잔사를 수득하고 용리액으로서 헥산 중 15 내지 20% EtOAc를 사용하는 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 실시예 13의 메틸 에스테르를 엷은-황색 고체로서 수득한다.
상기한 메틸 에스테르(0.040g, 0.095mmol)를 THF(3mL) 및 MeOH(2mL)의 혼합물에 용해시키고, 2.5N NaOH(400㎕)를 가한다. 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하고, TLC로 완료되었는지 반응이 판단한다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 10% 수성 HCl 및 DCM 사이에 분배한다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 농축시키다. 잔사를 예비 HPLC로 정제하여 실시예 13의 표제 화합물을 백색 무정형 고체(22mg)로서 수득한다.
실시예 14
3-사이클로헥실-2-푸란-3-일-1-(2-모르폴린-4-일-2-thi옥소-에틸)-1H-인돌-6-카복실산:
실시예 9의 아미드(0.060g, 0.137mmol, 1당량)를 THF(2mL)에 용해시키고, P2S5(0.031g, 0.07mmol, 0.51당량)를 가한다. 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반하고, P2S5의 또다른 분획(0.020g)을 가한다. 추가로 2시간 동안 50℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔사를 용리액으로서 헥산 + 3% AcOH 중 60% EtOAc을 사용하는 실리카 겔의 플러그(plug)를 통과시킨다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 감압하에서 용매를 제거한 후, 잔사를 예비 HPLC에 의해 정제하여 실시예 14의 표제 화합물을 백색 무정형 고체로서 수득한다(11mg).
실시예 15
벤즈이미다졸-유도체(그룹 Q1 또는 Q2)의 제조방법
실시예 15a: (E)-3-[2-(1-아미노-사이클로부틸)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일]-아크릴산 메틸 에스테르
4-클로로-3-니트로신남산(500mg, 2.2mmol) 및 메틸아민(THF 중 2M 8mL, 16mmol)의 혼합물을 밀봉관에서 80℃에서 20시간 동안 가열한다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하고, 오렌지색 고체로 농축하고, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용한다.
조 4-메틸아미노-3-니트로신남산 중간체(488mg, 2.2mmol)를 메탄올(20mL)에 용해시키고, 디아조메탄 중 에테르 용액을 HPLC 분석이 산에서 메틸 에스테르로 완전히 변환되었음을 나타낼 때까지 가한다. 용액을 농축하고 건조시켜 메틸 에스테르 540mg을 오렌지색 고체로서 수득하고, 추가의 정제없이 사용한다.
조 메틸 에스테르(540mg, 약 2.2mmol) 및 SnCl2 이수화물(2.25g, 10mmol)을 에탄올(20mL)에 용해새키고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반한다. 당해 단계 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 NaHCO3 수용액에 서서히 가한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하고, 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 감압하에서 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트 중 헥산의 구배(50%에서 30%)를 사용하는 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 디아미노 신나메이트 에스테르 중간체를 황색 고체로서 수득한다(245mg). ES+ MS m/z: 207.1 (M+H)+, ES- MS m/z: 205.0 (M-H)-
상기한 디아미노 중간체(40mg, 0.194mmol)의 샘플을 CH2Cl2(3mL)에 현탁하고, 1-아미노사이클로부탄카복실산으로부터 제조된 아미노사이클로부틸 산 클로라이드(31mg, 0.18mmol)를 실시예 20에 기재된 유사한 방법에 후속적으로 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축하여 백색 고체를 수득한다. 이어서, 고체를 아세트산(5mL)에 용해시키고, 60℃로 20시간 동안 가열한다. 조 반응물을 수성 포화 NaHCO3으로 희석시키고, CH2Cl2(2x50mL) 및 염수로 추출하고, 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 실시예 15a의 표제 화합물을 엷은 갈색 발포체로서 수득한다(53mg): ES+ MS m/z: 286.0 (M+H)+
실시예 15b: (E)-3-[2-(1-아미노-사이클로부틸)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-아크릴산 메틸 에스테르
3-하이드록시-4-니트로벤즈알데히드(1.24g, 7.4mmol) 및 (카브에톡시-메틸렌)트리페닐포스포란(2.6g, 7.4mmol)의 혼합물을 THF(60mL)에 용해시키고, 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 용리액으로서 에틸 아세테이트 중 헥산(70%)을 사용하는 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 트랜스-신나메이트 에스테르 유도체를 순수한 황색 고체로서 수득한다(1.73g).
상기한 신나메이트 에스테르를 DMF(15mL), 요오드화메틸(1.35mL, 21.7mmol) 및 K2CO3(3.0g, 21.7mmol)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 당해 단계 후, 물 가하고, 형성된 침전물을 여과하고, 물(2x)로 세척한다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켜 조 메톡시 동족체를 백색 고체로서 수득한다(약 1.7g).
조 3-메톡시-4-니트로신나메이트 에스테르(570mg, 2.27mmol) 및 메틸아민(THF 중 2M 30mL, 60mmol)을 밀봉관에서 85℃에서 40시간 동안 가열한다. 당해 단계 후 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하고, 용리액으로서 헥산 중 에틸 아세테이트(10%)를 사용하는 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 3-메틸아미노-4-니트로신나메이트 에스테르(약 160mg)를 수득한다. ES+ MS m/z: 251.0 (M+H)+
중간체 3-메틸아미노-4-니트로신나메이트 에스테르(약 150mg) 및 SnCl2 이수화물(950mg, 4.2mmol)을 에탄올(10mL)에 용해시키고, 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하여 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(100mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액에 서서히 가하고, 30분 동안 교반한다. 이어서, 유기 층을 빙냉 염수로 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 감압하에서 제거한다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(에틸 아세테이트 중 헥산 70%에서 60%의 구배를 사용함) 순수한 디아미노 신나메이트 에스테르를 황색 고체로서 수득한다(100mg). ES+ MS m/z: 221.0 (M+H)+
상기한 디아미노 중간체(100mg, 0.45mmol)를 CH2Cl2(5mL)에 현탁시키고, 1-아미노사이클로부탄카복실산로부터 제조한 아미노사이클로부틸 산 클로라이드(77mg, 0.45mmol)를 실시예 20에 기재된 유사한 방법에 후속적으로 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 백색 고체를 수득한다. 이어서, 고체를 아세트산(5mL)에 용해시키고, 60℃로 16시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각하고, 형성된 침전물을 여과하고, 냉 아세트산으로 세척한 다음, 에틸 아세테이트(100mL)에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3(2x) 및 빙냉 염수로 세척한다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하여 실시예 15b의 표제 화합물 (E)-3-[2-(1-아미노-사이클로부틸)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-아크릴산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득한다(58mg).
주의: 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백할 것이다. 이 방법에 사용된 (카브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란은 적합하게 치환된 유도체로 치환되어 신나메이트 이중 결합 상 다양한 치환체를 포함하는 동족체를 제조할 수 있다. 또한, 신나메이트 메틸 에스테르는 또한 적합한 시약을 사용하는 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 15c: 2-(1-아미노-사이클로부틸)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르
메틸 3,4-디아미노벤조에이트(320mg, 1.9mmol), 실시예 21의 SEM-보호된 사이클로부틸아미노산(500mg, 1.9mmol) 및 TBTU(836mg, 2.2mmol)를 CH2Cl2(10mL)에 용해시키고, DIPEA(1.1mL, 6mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3(2x) 및 염수로 추출한다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에서 증발시켜 조 아미드 중간체를 황색 오일로서 수득한다(407mg). 아미드를 아세트산(10mL)에 용해시키고, 70℃에서 3시간 동안 교반하여 탈수 및 결정화시켜 벤즈이미다졸을 유도한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고, 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고, 10% 수성 시트르산(2x), 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 중 헥산(80%에서 50%)의 용매 구배를 사용하는 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 SEM-보호된 벤즈이미다졸 중간체를 핑크색 고체로서 수득한다(574mg). ES+ MS m/z: 390.2 (M+H)+
이어서, 보호 그룹을 TFA/CH2Cl2(2mL, 1:1 비) 중 당해 고체를 용해시키고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켜 제거한다. 용액을 증발하여 건조하고 진공하에서 생성물 2-(1-아미노-사이클로부틸)-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르를 수득하고, 추가의 정제없이 억제제의 합성에 사용한다.
실시예 16
실시예 6의 인돌 유도체의 N-아릴화의 일반적인 방법:
여기서, R, R' 및 R"가 H 또는 알킬이다. 다음 실시예는 이러한 방법을 예시하지만, 비제한적이다.
1-알릴-3-사이클로헥실-2-푸란-3-일-1H-인돌-6-카복실산:
실시예 4의 인돌 유도체(0.050g, 0.156mmol, 1당량)를 DMF(1mL)에 용해시키고, 용액을 냉수에서 냉각한다. NaH(60% 오일 분산액, 7mg, 0.175mmol, 1.13당량)를 가하고, 빙 욕을 제거한다. 알릴 브로마이드(15㎕, 0.17mmol, 1.11당량)를 가하고, 반응을 밤새 실온에서 교반한다(TLC로 완료됨을 확인함). 반응 혼합물을 DMSO(1mL)로 희석시키고, 5N NaOH(200㎕)를 가한다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하고(HPLC에 의해 완료됨을 확인), TFA를 가하여 중화시키고, 생성물을 반응 혼합물로부터 예비 HPLC에 의해 직접적으로 분리한다. 실시예 16의 표제 생성물을 백색 무정형 고체로서 분리한다(33mg).
실시예 17
3-사이클로헥실-2-푸란-3-일-1-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-1H-인돌-6-카복실산:
메틸 1-(2-3급-부톡시카보닐-에틸)-3-사이클로헥실-2-푸란-3-일-1H-인돌-6-카복실레이트:
실시예 4의 인돌 에스테르(0.100g, 0.31mmol, 1당량)를 DMF(2mL)에 용해시키고, NaH(60% 오일 분산액, 0.020g, 0.50mmol, 1.6당량) 가한다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 3급-부틸 3-브로모프로피오네이트(0.102g, 0.49mmol, 1.6당량)를 가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-알킬화 인돌을 수득한다(41mg).
메틸 1-(2-카복시-에틸)-3-사이클로헥실-2-푸란-3-일-1H-인돌-6-카복실레이트:
상기한 3급-부틸 에스테르(40mg)를 DCM(1mL)에 용해시키고, TFA(2mL)를 가한다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거한다. 잔사를 DCM로 2회 공증발시키고, 이를 다음 단계에서 사용한다.
3-사이클로헥실-2-푸란-3-일-1-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-1H-인돌-6-카복실산:
상기한 산(18mg, 0.046mmol, 1당량)을 DMSO(0.5mL)에 용해시키고, HATU(26mg, 0.069mmol, 1.5당량), DIEA 16㎕, 0.092mmol, 2당량) 및 모르폴린(8㎕, 0.092mmol, 2당량)을 가한다. 혼합물을 3.5시간 동안 실온에서 교반한다(HPLC에 의해 완료됨을 확인). 5N NaOH(184㎕)를 가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 이어서, 반응을 AcOH(100㎕)를 가하여 급냉시키고, 생성물을 예비 HPLC로 직접 분리한다. 실시예 17의 표제 화합물을 갈색 무정형 고체로서 분리한다(1.2mg).
실시예 18
1-(2-벤젠설포닐아미노-2-옥소-에틸)-3-사이클로헥실-2-푸란-3-일-1H-인돌-6-카복실산:
실시예 6의 산 유도체(0.050g, 0.13mmol, 1당량)를 DCM(5mL)에 용해시키고, EDCI(25mg, 0.13mmol, 1당량), DMAP(16mg, 0.13mmol, 1당량) 및 벤젠 설폰아미드(23.6mg, 0.15mmol, 1.14당량)를 가한다. 녹색 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한다(HPLC에 의해 80% 초과 전환률을 나타냄). 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 10% 수성 HCl로 세척하고, 건조한다(Na2SO4). 용매를 증발시켜 잔기를 수득하고, DMSO(2mL)에 용해시키고, 2.5N NaOH(0.5mL)를 가한다. 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하고(HPLC에 의해 완료됨을 확인), AcOH로 중화하고, 생성물을 예비 HPLC로 직접적으로 분리한다. 실시예 18의 표제 화합물을 베이지색 무정형 고체로서 수득한다(15mg).
실시예 19
(E)-3-(4-{[1-(5-아미노-1,3-디옥시난-5-일)-메타노일]-아미노}-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르(화학식 I에 따른 그룹 L 및/또는 Z에 대한 블록 형성)
1,3-디옥시난-5,5-디카복실산 디에틸 에스테르:
환류 응축기가 장착된 500mL들이 환저 플라스크를 디에틸 비스(하이드록시메틸)말로네이트(5.00g, 22.7mmol, 1.00당량), 1,3,5-트리옥산(4.09g, 45.41mmol, 2.00당량), (1R)-(-)-10-캄포르설폰산(CSA)(10.55g, 45.41mmol, 2.00당량) 및 4Å 분자 체(2.00g)로 채운다. 이어서, 클로로포름(200mL)을 가하고, 혼합물을 72시간 동안 환류한다(TLC에 의해 완료됨을 확인). 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여액을 수성 0.5N 수산화나트륨(100mL)으로 세척한다. 층을 세척하고, 수성 상을 클로로포름(50mL)으로 역추출한다. 이어서, 유기 층을 결합하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공하에서 농축한다. 수득한 조 혼합물을 최종적으로 섬광 크로마토그래피로 정제하여(헥산/EtOAc 4:1로 용리함) 목적하는 디옥산 말로네이트를 무색 오일로서 수득한다(3.41g, 65%).
1,3-디옥시난-5,5-디카복실산 에틸 에스테르:
50mL 들이 환저 플라스크를 상기한 중간체(1.00g, 4.31mmol, 1.00당량)로 채운다. EtOH 및 수성 1.0N 수산화나트륨(4.50mL, 4.50mmol, 1.05당량)을 가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다(TLC로 모니터링함). 이어서, 반응 혼합물의 pH를 수성 1.0N 수산화나트륨을 사용하여 12가 되게 하고, EtOH를 진공하에서 제거한다. 수득한 수용액을 물(50mL)로 희석시키고, EtOAc로 추출한다(2x 50mL). 이어서, 수용액의 pH를 수성 진한 HCl를 사용하여 2가 되게 한다. 수용액을 EtOAc로 추출한다(2x 50mL). 유기 상을 합하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공하에서 농축한다. 상응하는 이산 약 10mol%로 오염된 목적하는 모노에스테르를 무색 오일(0.91g)로서 수득한다. 당해 물질을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용한다.
5-(2-트리메틸실라닐-에톡시카보닐아미노)-1,3-디옥시난-5-카복실산 에틸 에스테르:
환류 응축기가 장착된 100mL들이 환저 플라스크에서 이산 약 10%로 오염된 상기한 모노에스테르(0.91g, 일산 4.31mmol, 1.00당량), 무수 톨루엔(20mL) 및 트리에틸아민(TEA)(750㎕, 5.39mmol, 1.25당량)을 질소하에서 혼합한다. 수득한 혼합물을 80℃로 가열한 다음, 디페닐포스포릴 아지드(1.07mL, 4.96mmol, 1.15당량)를 서서히 1분 내에 가한다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한다. 2-(트리메틸실릴)에탄올(680㎕, 4.74mmol, 1.10당량)을 적가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 교반한다. 24시간 후, 반응이 완료되었음을 판단한다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc(50mL)로 희석하고, 연속적으로 물(25mL), 수성 1.0N HCl 및 포화 수성 탄산나트륨으로 세척한다. 이어서, 유기 층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공하에서 농축한다. 조 물질을 최종적으로 섬광 크로마토그래피로 정제하여(헥산/EtOAc 9:1로 용리함) 목적하는 SEM-카바메이트-보호된 아미노 에스테르를 무색 오일로서 수득한다(0.61g, 45%).
5-(2-트리메틸실라닐-에톡시카보닐아미노)-1,3-디옥시난-5-카복실산:
상기한 에스테르(612mg, 1.91mmol, 1.00당량)를 50mL들이 환저 플라스크 중에 4:1 THF/MeOH의 혼합물 15mL에 용해시킨다. 이어서, 수성 10N 수산화나트륨(0.96mL, 9.56mmol, 5.00당량)을 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다(TLC로 모니터링). 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 디클로로메탄(20mL)에 용해시킨다. 유기 상을 1.0N 수성 HCl 20mL로 세척하고, 층을 분리하고, 유기 상을 디클로로메탄(2x 20mL)로 역추출한다. 유기 층을 합하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산을 백색 발포체로서 수득한다(466mg, 84%).
(E)-3-[4-({1-[5-(2-트리메틸실라닐-에톡시카보닐아미노)-1,3-디옥시난-5-일]-메타노일}-아미노)-페닐]-아크릴산 에틸 에스테르:
상기한 5-(2-트리메틸실라닐에톡시카보닐아미노)-1,3-디옥산-5-카복실산(0.050g, 0.17mmol), 에틸-4-아미노신나메이트(0.036g, 0.19mmol), HATU(0.098g, 0.26mmol), HOAt(0.035g, 0.26mmol) 및 2,4,6-콜리딘(0.062mL, 0.51mmol)을 무수 DMSO(1mL) 중에 합한다. 용액을 60℃로 가온하고, 6시간 동안 교반하고, 추가로 HATU 1.5당량을 가하고, 계속해서 2시간 동안 교반하여 산의 소비가 완료되었음을 확인한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1N HCl로 세척한다(x 2). 유기 상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피하여 보호된 아미드 유도체 0.043g(54%)을 황색 오일로서 수득한다.
(E)-3-(4-{[1-(5-아미노-1,3-디옥시난-5-일)-메타노일]-아미노}-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르:
상기한 SEM 카바메이트를 TFA-DCM를 사용하여 통상적인 방법으로 탈보호한다.
실시예 20
α,α-이치환된 아미노산을 방향족 아민으로 커플링하기 위한 일반적인 방법:
에틸 (E)-3-[4-(2-아미노-2-메틸-프로파노일아미노)-페닐]-아크릴레이트:
문헌[참조: E. S. Uffelman et al. (Org. Lett. 1999, 1, 1157)]에 기재된 방법을 변형하여, 2-아미노이소부티르산을 상응하는 아미노 산 클로라이드 하이드로클로라이드로 변환시킨다: 2-옥사졸리디논 (12.30g, 0.141mol)을 MeCN(150mL)에 용해시키고, 인 펜타클로라이드(49.02g, 0.235mol, 1.7당량)를 한번에 가한다. 균질한 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한다. 2-아미노이소부티르산(14.55g, 0.141mol)을 가하고, 현탁액을 48시간 동안 실온에서 교반한다. 목적하는 산 클로라이드 하이드로클로라이드를 여과하여 수집하고, MeCN로 세척하고, 진공하에서 건조시킨다. 다른 α,α-이치환된 아미노 산 클로라이드 하이드로클로라이드를 유사한 방법으로 상응하는 아미노산(예를 들면, 1-아미노사이클로부탄카복실산, 1-아미노사이클로펜탄카복실산, 1-아미노사이클로헥산카복실산 등)으로부터 출발하여 제조할 수 있다.
산 클로라이드(12.778g, 80mmol, 1.4당량)를 DCM(200mL)에 현탁시키고, 에틸 4-아미노신나메이트(11.045g, 57.7mmol, 1당량)를 가한다. 피리딘(7.01mL, 86.6mmol, 1.5당량)을 적가하고, 혼합물을 3.5시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 반응을 1N NaOH(25mL) 및 포화 수성 NaHCO3(100mL)의 혼합물에 붓고, EtOAc로 추출한다. 유기 상을 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물 백색 고체로서 수득한다(15.96g, 101% 수율).
실시예 21
에틸 (E)-3-(4-{[1-(1-아미노-사이클로부틸)-메타노일]-아미노}-페닐)-아크릴레이트:
디에틸 1,1-사이클로부탄디카복실레이트(20.00g, 100mmol) 및 KOH(6.60g, 100mmol)를 EtOH(100mL) 중에 2시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각한 후, 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 Et2O 및 4N HCl 사이에 분배한다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거하여 모노에스테르 맑은 오일로서 수득한다(14.45g, 84% 수율).
상기한 모노에스테르(14.45g, 84mmol), Et3N(14.1mL, 100mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)(24.05g, 87.4mmol)를 건조 톨루엔(114mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하고, 110℃에서 추가로 1시간 동안 가열한다. 트리메틸실릴에탄올(9.94g, 100mmol)을 한번에 가하고, 혼합물을 48시간 동안 환류시킨다. 이어서, 톨루엔을 감압하에서 제거하고, 잔사를 DCM 중에 용해시킨다. 용액을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨다. 감압하에서 농축하여 어두운 색 오일을 수득하고, 용리액으로서 헥산 중 30% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 패드를 통과시켜 정제한다. 목적하는 카바메이트를 선명한 황색 액체로서 수득한다(21.0g).
상기한 카바메이트(1.50g, 5.22mmol)를 THF(5mL)에 용해시키고, 2N NaOH(5mL)를 가한다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 물로 희석하고, 수성 상을 Et2O로 세척하여 미반응된 출발 물질을 제거한다. 이어서, 수성 상을 KHSO4로 산성화시키고, 생성물을 EtOAc로 추출한다. 목적하는 유리 카복실산을 오일로서 수득한다(1.25g).
상기한 산(0.519g, 2.0mmol)을 DCM(10mL)에 용해시킨다. DIEA(1.39mL, 8.0mmol, 4당량)를 가하고, 이어서, 에틸 4-아미노신나메이트(0.573g, 3.0mmol, 1.5당량) 및 HATU(1.143g, 3.0mmol, 1.5당량)를 가한다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한다. 반응을 TBME(100mL)에 붓고, 용액을 연속적으로 10% 수성 시트르산(2x 25mL) 및 포화 수성 NaHCO3(25mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 TFA(10mL)와 함께 30분 동안 교반한다. 이어서, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔사를 헥산으로 2회 공증발시킨다. 조 생성물을 TBME(60mL)에 용해시키고, 용액을 1N NaOH(2x 25mL)로 세척한다. 건조한(Na2SO4) 후, 휘발성 물질을 진공하에서 제거하여 표제 화합물 베이지색 고체로서 수득한다(0.500g).
실시예 22
메틸 (Z)-3-[2-(1-아미노-사이클로펜틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-아크릴레이트:
디아조메탄을 CH3OH/CH2Cl2 중 4-클로로-3-니트로신남산의 용액에 과량의 디아조메탄의 존재를 나타내는 황색으로 지속될 때까지 서서히 가한다. 용액을 감압하에서 증발하여 건조하고, 잔사를 DMSO에 용해시킨다. 용액을 140℃로 가열하고, 암모니아 기체를 4시간 동안 발포시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, N2로 탈기하고, 얼음에 붓는다. 형성된 침전물을 여과하고, 냉수로 세척하고, 진공하에서 16시간 동안 건조시켜 조 4-아미노-3-니트로신남산 에스테르 황색 고체로서 수득한다(2.05g). 고체를 에탄올(40mL)에 용해시키고, SnCl2.이수화물(9.91g, 43.9mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열한다. 용액을 농축시켜 대부분의 에탄올을 제거하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3을 서서히 가한다. 혼합물을 20분 동안 교반한고, 유기 층을 염수로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 감압하에서 건조한다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(헥산 중 50% 내지 70% EtOAc) 디아미노 중간체 황색 고체로서 수득한다(1.03g).
3,4-디아미노신나메이트 에스테르(186mg, 0.970mmol) 한 분획 및 N-Boc-1-아미노사이클로펜탄-1-카복실산(222mg, 0.970mmol)을 HATU/DIEA의 존재하에 통상적인 방법으로 커플링시키고, 형성된 아미드 생성물을 65℃에서 아세트산(4mL) 중에 가열하여 탈수한다. 반응 잔기를 역 HPLC에 의해 정제하여 N-Boc 보호된 (Z)-3-[2-(1-아미노-사이클로펜틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-아크릴산 에틸 에스테르를 수득한다.
Boc 보호 그룹을 디옥산 중 4N HCl로 통상적인 방법으로 제거하여 (Z)-3-[2-(1-아미노-사이클로펜틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-아크릴산 에틸 에스테르를 황색 발포체로서 수득한다(200mg).
실시예 23
3급-부틸 (S)-3-아미노-3-[4-((E)-2-에톡시카보닐-비닐)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실레이트:
N-Fmoc-(3-N-Boc)-(S)-쿠쿠비틴(0.495g, 1.09mmol), 에틸 4-아미노신나메이트(0.300g, 1.57mmol), HOAt(0.224, 1.65mmol) 및 HATU(0.626g, 1.65mmol)를 DMF(7mL)에 용해시킨다. 당해 혼합물에 2,4,6-콜리딘(0.435mL, 3.30mmol)을 가하고, 용액을 실온에서 2일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc(100mL)에 붓고, 용액을 연속적으로 10% 수성 시트르산(2x 25mL), 포화 수성 NaHCO3(25mL) 및 염수(25mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, DBU(0.658mL, 4.4mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 EtOAc(100mL)로 붓고, 용액을 연속적으로 포화 수성 NaHCO3(2x 25mL) 및 염수(25mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(헥산 중 40% 내지 70% EtOAc) 상기한 생성물을 백색 고체로서 수득한다(0.234mg).
실시예 24
에틸 (E)-3-(4-{[1-(3-아미노-피페리딘-3-일)-메타노일]-아미노}-페닐)-아크릴레이트:
시판되는 N-Fmoc-아미노-(3-N-Boc-피페리디닐)카복실산을 DMF 중 HATU/HOAT/콜리딘을 사용하여 4-아미노신남산의 에틸 에스테르에 결합시키고, Fmoc 보호 그룹을 피페리딘으로 제거하여 실시예 24의 표제 화합물을 라세미체 형태로 수득한다.
라세미체 N-Fmoc-아미노-(3-N-Boc-피페리디닐)카복실산을 또한 용리액으로서 MeCN 중 35% H2O를 사용하는 키랄 지지체(Chiralcel OD, 10micron, 2.00cm I.D. x 25cm)상 예비 HPLC에 의해 3개의 에난티오머로 분해할 수 있다. 이어서, 에난티오머성 아민을 인돌 카복실산에 커플링시켜 에난티오머적으로 순수한 억제제를 제조할 수 있다.
실시예 25
에틸 4-(4-아미노-페닐)-티아졸-2-카복실레이트:
4'-니트로-2-브로모아세토페논(6.100g, 25mmol) 및 에틸 티옥사메이트(3.460g, 26mmol)를 MeOH(20mL)에 용해시키고, 용액을 1시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각한 후, 침전된 고체 여과하여 수집하고, 냉 MeOH으로 세척하고, 진공하에서 건조시킨다(5.15g, 75% 수율).
상기한 니트로에스테르(2.50g, 8.98mmol) 및 2:1 EtOH-THF(60mL) 중 20% 탄소상 Pd(OH)2(200mg)의 현탁액을 3시간 동안 수소 기체 1atm하에서 교반한다. 현탁액을 여과하여 촉매를 제거하고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하여 실시예 25의 표제 화합물을 적색 발포체로서 수득한다(2.05g, 92% 수율).
실시예 26
4-(4-에톡시카보닐-티아졸-2-일)-페닐-암모늄 클로라이드:
파라-브로모아닐린(13.0g, 76mmol) 및 Boc2O(19.8g, 91mmol)를 톨루엔(380mL)에 용해시키고, 70℃에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발하여 건조시키고, EtOAc에 재용해시키고, 0.1M HCl 및 염수로 세척한다. 유기 용액을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발하여 건조시키고, 용리액으로서 헥산 중 5% 내지 10% EtOAc를 사용하는 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 Boc-보호된 아닐린(23g)을 수득한다. Boc-보호된 브로모아닐린(10.7g, 39.2mmol)을 오버헤드 교반기(overhead stirrer)가 장착된 플라스크에서 무수 THF(75mL)에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각하고, MeLi(Et2O 중 1.2M, 33mL, 39.2mmol)를 내부 온도를 7℃ 미만으로 유지하면서 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각하고, n-BuLi(헥산 중 2.4M, 17mL, 39.2mmol)를 내부 온도를 -70℃로 유지하면서 적가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, B(OEt)3(17mL, 98mmol)을 적가하고(내부 온도 -65℃ 미만), 교반을 45분 동안 -78℃에서 계속하고, 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 5% 수성 HCl(약 100mL, pH 약 1까지)로 15분 동안 처리하고, NaCl(s)을 가하여 수성 층을 포화시킨다. 수성 층을 0.5M NaOH(4 x 100mL)로 추출하고, 합한 수성 층을 5% HCl(150mL, pH 약 1까지)로 산성화하고, Et2O(3 x 200mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 4-아미노페닐보론산의 N-Boc 카바메이트를 고체로서 수득한다(7.5g).
티오우레아(7.60g, 100mmol) 및 에틸 브로모피루베이트(12.6mL, 100mmol)를 혼합하고, 100℃로 45분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 수득한 고체를 아세톤으로 분쇄하고, 여과하고, EtOH로부터 재결정화하여 목적하는 아미노티아졸 생성물(10.6g, 40mmol)을 수득한다. 이어서, 아미노티아졸을 MeCN(160mL) 중 t-부틸니트라이트(6.2g, 60mmol) 및 CuBr2(10.7g, 48mmol)의 용액에 0℃에서 서서히 가한다(20분 동안). 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2.5시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 수성 HCl 용액(20%)에 가하고, Et2O(2x 400mL)로 추출한다. 유기 층을 수성 HCl(10%)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 증발하여 건조시킨다. 목적하는 브로모티아졸 생성물을 용리액으로서 헥산 중 15% EtOAc를 사용하는 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 약 85% 수율(4.3g)로 수득한다.
브로모티아졸 생성물(230mg, 0.97mmol)의 탈기된 용액에 DME(3mL) 중 상기한 보론산 유도체(230mg, 0.97mmol) 및 수성 Na2CO3(2M, 3mL)과 Pd(PPh3)4(56mg, 0.049mmol)의 촉매량을 가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 아르곤하에 20시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 염수, 수성 NaHCO3 (2x) 및 염수로 추출한다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 건조한다. 카바메이트-에스테르 생성물을 헥산 중 20% 내지 30% EtOAc를 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피 후에 분리한다: 180mg. 실시예 26의 아닐린 하이드로클로라이드를 Boc 보호 그룹을 디옥산 중 4N HCl으로 30분 동안 제거한 후에 분리한다.
실시예 27
에틸 5-아미노-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트:
5-니트로인돌-2-카복실산(0.300g, 1.28mmol)의 에틸 에스테르를 무수 DMF(6mL)에 용해시키고, NaH(0.078g, 60%, 1.92mmol)를 가한다. 반응을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, MeI(160㎕, 2.56mmol)를 가하고, 교반을 3시간 동안 계속한다. 반응을 수성 NaHCO3(약 1%)을 가하여 격렬하게 교반하면서 급냉한다. 형성된 갈색 고체(0.096g)를 여과하고, 공기 중에서 밤새 건조시킨다.
이어서, N-메틸 니트로 유도체(196mg, 0.79mmol)를 DMF(4mL) 중에 용해시키고, H2O(400㎕) 및 SnCl2 .2H2O(888mg, 3.95mmol)를 가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 10% 수성 NaHCO3 및 EtOAc 사이에 분배하고, 격렬하게 교반한다. 수성 층을 다시 EtOAc로 추출하고, 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 건조한다. 잔사를 용리액으로서 1:1 비의 EtOAc/헥산을 사용하는 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 27의 순수한 5-아미노인돌 유도체(118mg)를 수득한다.
실시예 28
에틸 5-{[1-(4-아미노-1-에틸-피페리딘-4-일)-메타노일]-아미노}-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트:
실시예 27의 5-아미노인돌 유도체를 N-Fmoc-아미노-(4-N-Boc-피페리디닐)카복실산에 결합시킨다. Boc 보호 그룹을 CH2Cl2 중 25% TFA로 통상적인 방법으로 제거하고, 생성물을 EtOH(6mL)에 용해시킨다. AcOH(133mg), 아세트알데히드(33mg, 0.74mmol) 및 NaCNBH3(23mg, 0.37mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 대부분의 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc에 재용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 N-에틸 유도체 오렌지색 고체로서 수득한다.
당해 고체를 THF(2.5mL)에 용해시키고, DBU(113mg, 0.74mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔여 잔기를 EtOAc에 용해시키고, 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기 층을 추가로 1N HCl 및 H2O(2x)로 추출하고, 합한 수성 층의 pH를 pH 약 1 내지 0로 1N NaOH를 사용하여 조절한다. 이어서, 수성 층을 EtOAc로 추출하고(3x), 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 건조하여 실시예 28의 표제 아민 유도체를 수득한다(44mg): MS (ES+) m/z 373.1 (MH+).
유사한 환원적 아민화 방법을 다른 N-알킬화 피롤리딘(예를 들면, 쿠쿠비틴) 및 피페리딘 유도체를 제조하는데 사용한다. 또한, 환원적 아민화는 완전히 제조된 억제제 상에서 마지막 단계로서 수행될 수 있다.
실시예 29
아민을 6-인돌 카복실산으로 커플링하여 화학식 I의 아미드 유도체를 수득하는 일반적인 방법:
인돌 카복실산을 다양한 아민(예를 들면, 실시예 15a, 15b, 15c, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 28, 34, 35, 36, 42, 43 또는 45 따라서)을 using 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 표준 아미드 결합을 형성하는 방법을 사용하여 커플링시킨다. 아미드 결합 형성 시약은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 카보디이미드(DCC, EDC), TBTU, HBTU, HATU 및 BOP-Cl을 첨가제, 예를 들면, HOBt 또는 HOAT의 존재 또는 부재하에 포함한다. 인돌 카복실산을 또한 활성화시켜 유기 화학 분야의 숙련가들에게 공지된 표준 프로토콜을 사용하여 상응하는 산 클로라이드, 대칭 무수물 또는 비대칭 무수물로 변환시켜 커플링시킬 수 있다. 인돌 카복실산과 아민의 커플링은 일반적으로 용매, 예를 들면, THF, DCM, DMF, DMSO 또는 MeCN 중에, 이에 제한되는 것은 아니지만, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 콜리딘 및 디이소프로필에틸아민을 포함하는 3급 유기 염기의 존재하에 수행된다. 인돌 카복실산과 아민의 커플링에 후속하여, 분자에 잔존하는 임의의 보호 그룹을 적합한 방법을 사용하여 제거할 수 있다. 다음 실시예는 당해 방법을 예시하지만, 제한하는 것은 아니다.
(E)-3-[4-({1-[1-({1-[3-사이클로헥실-2-푸란-3-일-1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-1H-인돌-6-일]-메타노일}-아미노)-사이클로부틸]-메타노일}-아미노)-페닐]-아크릴산:
실시예 9의 인돌 카복실산(0.030g, 0.069mmol, 1당량), 실시예 21의 아민(0.044g, 0.153mmol, 2.2당량) 및 TBTU(0.076g, 0.24mmol, 3.4당량)를 DMSO(2mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(84㎕, 0.6mmol, 8.7당량)을 가한다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다(HPLC에 의해 완료됨을 확인). 3N NaOH(0.7mL)를 가하고, 혼합물을 50℃에서 40분 동안 교반한다(HPLC에 의해 가수분해가 완료됨을 확인함). 아세트산을 가하여 반응 혼합물을 중화시키고, 생성물을 예비 HPLC로 직접적으로 분리하여 베이지색 무정형 고체로서 분리한다(19mg).
실시예 30
인돌 6-아실설폰아미드 유도체를 제조하기 위한 일반적인 방법:
인돌 카복실산을 상응하는 산 클로라이드로 변환시키고, DMAP 및 유기 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, DIEA, N-메틸모르폴린 등의 존재하에 다양한 설폰아미드에 결합시킨다. 또한, 카복실산을 아미드 결합 형성제, 예를 들면, 카보디이미드(DCC, EDC), TBTU, HATU 등을 사용하여 활성화시키고, 설폰아미드로 DMAP의 존재하에 처리한다. 설폰아미드는 시판되거나, 상응하는 설포닐 클로라이드 및 디옥산 중 암모니아의 용액으로부터 제조한다.
다음 실시예는 이러한 방법을 예시하지만, 제한하는 것은 아니다.
4-브로모-N-{1-[3-사이클로헥실-2-푸란-3-일-1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-1H-인돌-6-일]-메타노일}-벤젠설폰아미드:
3-사이클로헥실-2-푸란-3-일-1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-1H-인돌-6-카보닐 클로라이드:
실시예 9의 카복실산(0.800g, 1.833mmol, 1당량)을 DCM(15mL)에 현탁시키고, DMF((20㎕)를 가한 다음, 옥살릴 클로라이드(323㎕, 3.7mmol, 2당량)를 가한다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 DCM으로 2회 공증발시킨다. 진공하에서 1.5시간 동안 건조한 후, 산 클로라이드 갈색 고체로서 수득하고, 다음 단계에 직접적으로 사용한다.
4-브로모-N-{1-[3-사이클로헥실-2-푸란-3-일-1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-1H-인돌-6-일]-메타노일}-벤젠설폰아미드:
상기한 산 클로라이드(0.032g, 0.07mmol, 1당량)를 DCM(2mL)에 용해시키고, 4-브로모벤젠설포닐아미드(0.0205g, 0.085mmol, 1.2당량)를 가한다. 트리에틸아민(21㎕, 0.15mmol, 2.16당량) 및 DMAP(0.018g, 0.147mmol, 2.1당량)를 가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다(HPLC에 의해 완료됨을 확인). DCM을 공기 중에서 증발시키고, 잔사를 DMSO(2mL)에 재용해시킨다. 실시예 30의 표제 화합물을 HPLC로 직접적으로 분리하여 엷은 황색 분말로서 수득한다(27mg).
실시예 31
N-{1-[3-사이클로헥실-2-푸란-3-일-1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-1H-인돌-6-일]-메타노일}-N-메틸-벤젠설폰아미드:
실시예 31의 N-메틸아실설폰아미드를 실시예 30에 기재된 산 클로라이드 및 실시예 30의 방법을 사용하는 N-메틸벤젠설폰아미드로부터 제조한다.
실시예 32
3-사이클로헥실-2-푸란-3-일-1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-1H-인돌-6-카복실산 아세틸-아미드:
아세트아미드(9mg, 0.152mmol, 1.38당량)를 THF((2mL)에 용해시키고, NaH(60% 오일 분산액, 8mg, 0.2mmol, 1.81당량)를 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, THF((1mL) 중 실시예 30의 산 클로라이드(0.050g, 0.11mmol, 1당량)를 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다(TLC에 의해 완료됨을 확인). 반응을 EtOAc로 희석시키고, 용액을 10% 수성 HCl로 세척하고, 건조한다(Na2SO4). 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 잔사를 용리액으로서 EtOAc를 사용하는 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 실시예 32의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(24mg).
실시예 33
메틸 2-브로모-3-사이클로헥실-1H-인돌-5-카복실레이트:
실시예 2에 기재된 동일한 일련의 반응을 사용하지만, 인돌 5-카복실산으로부터 출발하여, 실시예 33의 표제 화합물을 수득한다. 이 화합물은 화학식 I.4에 따른 화합물의 합성을 위한 출발 물질이고, 상기에 기재된 방법, 예를 들면, 4 내지 8 및/또는 9 내지 32를 합하여 유사한 방법으로 수행할 수 있다.
실시예 34
2-(1-아미노-사이클로부틸)-3-메틸-벤조푸란-5-카복실산 메틸 에스테르
메틸 4-하이드록시벤조에이트(20.00g, 131mmol)를 DMF((350mL)에 용해시키고, K2CO3(24.19g, 175mmol)을 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 크로틸 브로마이드(85%, 16.47mL, 160mmol)를 4분 동안 적가한다. 수득한 호박색 현탁액을 4시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 이를 DCM에 붓고, 용액을 물 및 염수로 세척한다. 추출물을 건조하고(MgSO4), 2개의 이성체 알릴 에테르(4:1 비)로 이루어진 엷은 황색 오일로 증발시킨다. 실온에서 정치하고, 당해 오일을 부분적으로 결정화시킨다. 상층액을 경사여과시키고, 결정을 헥산으로 세척하여 목적하는 에테르 12.5g을 백색 결정으로서 제공한다.
상기한 물질(10.30g, 50mmol)을 모래 욕 중 230℃로 가열된 플라스크에 가하고, 용융된 오일을 25분 동안 이 온도에서 교반한다. 이어서, 당해 물질을 다시 실온이 되게 하고, 수득한 왁스상 고체 정제없이 다음 단계에서 사용한다.
상기한 재배열된 페놀(10.00g, 48.5mmol)을 MeOH에 용해시키고, 용액을 건조 얼음-아세톤 욕 중 -78℃로 냉각한다. 오존을 출발 물질이 완전히 사라질 때까지(TLC로 확인) 용액을 통과시켜 발포시킨다. 이어서, 디메틸 설파이드(7mL)를 -78℃에 적가하고, 혼합물을 10분 동안 -78℃에서 교반하고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하여, 잔사를 에테르에 용해시키고, 용액을 물(2x) 및 염수로 세척한다. 건조(MgSO4)하고 휘발성 물질을 제거한 후, 알데히드 및 락톨의 혼합물로 이루어진 조 생성물을 유백색 오일로서 수득한다(9.9g).
상기한 조 생성물(9.9g, 48mmol)을 85% 인산(40mL)에 현탁시키고, 50℃로 50분 동안 가열하면 백색 고체가 침전된다. 물(50mL)을 가하고, 고체 여과하여 수집한다. 이어서, 당해 물질을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 물로 세척한다. 용액을 건조하고(MgSO4) 농축하여 잔사를 수득하고 용리액으로서 10% EtOAc-헥산을 사용하는 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 목적하는 벤조푸란 유도체를 수득한다(2.39g).
상기한 벤조푸란 유도체(2.20g, 11.6mmol)를 THF(65mL)에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각한다. 리튬 디이소프로필아미드(LDA, 헵탄/THF/에틸벤젠 중 2M, 6.9mL)의 용액을 10분 동안 적가한다. 35분 동안 교반한 후, 사이클로부탄온(1.793mL, 24mmol)을 적가하고, 계속하여 -78℃에서 15분 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1N HCl로 급냉한다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조한다(Na2SO4). 헥산 중 25% EtOAc를 사용하는 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 사이클로부틸 카비놀(1.39g)을 맑은 검으로서 수득한다.
상기한 알콜(1.38g, 5.3mmol) 및 나트륨 아지드(1.105g, 17mmol)를 CHCl3(30mL)에 현탁시키고, 혼합물을 얼음에서 냉각한다. TFA(1.695mL, 22mmol)를 10분 동안 적가하고, 냉 욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CHCl3으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조한다(MgSO4). 감압하에서 용매를 제거하여 호박색 오일을 수득하고, 이를 용리액으로서 헥산 중 5% EtOAc를 사용하는 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 목적하는 아지드를 맑은 오일로서 수득한다(882mg).
상기한 아지드(880mg)를 MeOH 중 5% 린들러(Lindlar) 촉매(374mg) 상에서 수소화한다(1atm H2). 15분 동안, TLC로 환원이 완료되었는지 판단한다. 촉매를 여과하여 제저하고 용매를 감압하에서 제거하여 실시예 34의 목적하는 아민 유도체를 무색 오일로서 수득한다(785mg): ES-MS: m/z 243 (M-NH2).
실시예 35
3-[2-(1-아미노-사이클로부틸)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-6-일]-아크릴산 에틸에스테르
인돌 6-카복실산(10.00g, 62mmol)을 MeOH(200mL) 및 진한 H2SO4(1mL)의 혼합물 중 밤새 환류시켜 에스테르화한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 붓고, EtOAc로 추출한다. 추출물을 수성 NaHCO3으로 2회 및 물로 세척한다. 건조하고(MgSO4), 휘발성 물질을 제거하여 목적하는 메틸 에스테르를 갈색 오일로서 수득한다(10.4g).
상기한 에스테르(10.40g, 62mmol)를 DMF((80mL)에 용해시키고, 용액을 얼음에서 냉각시킨다. 나트륨 하이드라이드(60% 오일 분산액, 2.852g, 71.3mmol)를 소량 분획으로 가하고, 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 다시 0℃가 되게 하고, 파라-톨루엔설포닐 클로라이드(14.49g, 76mmol)를 가한다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 시트르산(2x), NaHCO3(2x) 및 염수로 연속하여 세척한다. 건조(MgSO4)후, 용매를 제거하여 베이지색 잔기를 수득하고, 이를 에테르-헥산(7.7g)으로 2회 분쇄한다. 모액을 농축하고, 잔사를 MeOH로 분쇄하여 추가로 목적하는 토실화 인돌 5.8g을 수득한다.
상기한 물질(1.750g, 5.31mmol)을 DCM(40mL)에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각한다. 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DCM 중 1M, 12.72mL, 12.72mmol)를 적가하고, 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트로 급냉하고, 밤새 실온에서 교반한다. 유기 상을 경사여과하고, 염수로 세척하고, 건조한다(MgSO4). 휘발성 물질을 제거하고, 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 알콜 무색 오일로서 수득한다(1.35g).
상기한 알콜(1.250g, 4.15mmol)을 THF(150mL)에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각한다. 리튬 디이소프로필아미드(THF/헵탄/에틸 벤젠 중 2M, 10.37mL)를 5분 동안 적가한다. 추가로 30분 동안 -78℃에서 가한 후, 사이클로부탄온(1.55mL, 20.7mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 0℃로 가온한다. 반응을 10% 시트르산으로 급냉하고, THF를 감압하에서 제거한다. 물을 가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조한다(MgSO4). 당해 물질을 용리액으로서 헥산 중 30 내지 50% EtOAc를 사용하는 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 목적하는 사이클로부틸 카비놀을 오일로서 수득한다(0.94g).
상기한 알콜(0.870g, 2.34mmol)을 DCM(20mL)에 용해시키고, 1,1,1-트리스(아세틸옥시-1,1-디하이드로-1,2-벤조디옥솔-3-(1H)-온[데스-마르틴 피리오디난(Dess-Martin periodinane)](1.060g, 2.50mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 수성 NaHCO3으로 급냉하고, EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 농축하여 목적하는 알데히드 오일로서 수득하고, 다음 단계에 직접적으로 사용한다.
상기한 조 알데히드(2.34mmol로 추정)를 DCM(20mL)에 용해시키고, (카브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란(0.871g, 2.5mmol)을 가한다. 혼합물을 4시간 동안 환류하고, 농축하고, 생성물을 용리액으로서 헥산 중 20 내지 30% EtOAc를 사용하는 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피로 분리한다. 목적하는 신나메이트를 발포체로서 수득한다(0.400g).
상기한 신나메이트 유도체(0.400g, 0.9mmol)를 CHCl3(15mL)에 용해시키고, 나트륨 아지드(138mg, 2.1mmol)를 가한다. TFA(0.39mL, 5.1mmol)를 5분 동안 적가한 다음, 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CHCl3으로 희석시키고, 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조한다(MgSO4). 생성물을 용리액으로서 헥산 중 20% EtOAc를 사용하는 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 아지드 황색 발포체로서 수득한다(0.207g).
상기한 아지드(0.183g)를 1% 물을 함유하는 THF((5mL)에 용해시키고, 트리페닐포스핀(180mg)을 가한다. 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반하고, 실시예 35의 최종 생성물을 예비 역상 HPLC로 분리한다(42mg).
이 아민을 인돌 카복실산 유도체에 통상적인 방법으로 커플링시켜 최종 억제제를 수득하고, 이후에 N-토실 및 에스테르 보호 그룹을 NaOH로 분해한다.
상기 수득한 최종 생성물을 또한 인돌 질소 상에서 완전히 탈보호된 분자를 NaH 및 요오도메탄으로 처리한 다음 부수적으로 형성된 메틸 에스테르를 비누화하여 메틸화한다.
실시예 36
3-(4-아미노-2-에톡시-페닐)-아크릴산 메틸-에스테르
2-에톡시-4-니트로벤조산(1.56g; 7.38mmol)을 메탄올(15mL)에 용해시키고, 수득한 용액을 0℃에서 교반한다. 에틸 에테르 중 디아조메탄의 용액을 황색이 지속될 때까지 서서히 가하고, 추가로 20분 동안 교반한다. 용매를 증발시켜 메틸 에스테르를 엷은 황색 고체로서 수득하고(1.66g, quant.), 이를 추가의 정제없이 사용한다.
상기한 에스테르(1.60g; 7.10mmol)를 건조 톨루엔에 용해시키고, 용액을 -78℃로 질소 분위기하에서 냉각한다. 테트라하이드로푸란 중 디이소부틸알루미늄 하이드라이드의 용액(1M; 8mL; 8mmol)을 가하고, 반응을 주위 온도로 가온한다. DIBAL-H의 2개의 추가 분획을 이러한 방법으로 1시간 후 및 추가로 1.5시간 후에(7 및 10mL) 가한다. 마지막으로 첨가한 지 0.5시간 후, 반응을 0℃로 냉각하고, 1N HCl(25mL)을 서서히 가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 격렬하게 교반한다. 이어서, 유기 용매를 증발시키고, 수성 잔기를 에틸 아세테이트로 추출하고(2x 50mL), 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척한다. 이어서, 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 알콜을 엷은 황색 섬유질 고체(1.40g; 정량적)로서 수득하고, 이를 사용한다.
디클로로메탄(40mL + 5mL 세청) 중 1,1,1-트리스(아세틸옥시-1,1-디하이드로-1,2-벤조디옥솔-3-(1H)-온(데스-마르틴 피리오디난)(2.32g; 5.47mmol)의 흐린 용액을 DCM(40mL) 중 상기한 알콜의 교반된 용액(0.98g; 4.97mmol)에 가하고, 반응물을 주위 온도에서 질소 분위기하에서 교반한다. 4시간 후, 포화 NaHCO3/10% Na2S2O3(1:1, 160mL)을 가하고, 혼합물을 상이 투명해 질 때까지(약 0.5시간) 격렬하게 교반한다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(50mL)으로 추출하고, 포화 NaHCO3(2x 150mL)으로 세척한다. 이어서, 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 알데히드를 엷은 황색 고체(960mg; 99%)로서 수득하고, 이를 사용한다.
나트륨 하이드라이드(95% 건조 분말; 158mg; 6.25mmol)를 무수 THF((10mL)에 현탁시키고, 트리메틸 포스포노아세테이트(0.945mL; 5.84mmol)를 0℃에서 질소 분위기하에서 적가하여 교반할 수 없는 백색 고체 덩어리를 수득한다. THF((7mL + 3mL 세정) 중 상기한 알데히드(950mg; 4.87mmol)의 용액을 적가하여 황색 물질을 수득학, 이에 당해 백색 고체 덩어리를 용해시킨다. 첨가 후, 반응을 주위 온도로 가온한다. 15시간 후, 흐린 반응 혼합물을 엷은 황색 고체로 증발시켜 에틸 아세테이트로 추출하고(2x 50mL), 포화 NaHCO3(3 x 75mL)으로 세척한다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 증발시켜 신나메이트 에스테르를 엷은 황색 고체로서 수득하고(1.212g; 99%), 추가의 정제없이 사용한다.
상기한 니트로 신나메이트(0,300g, 1.2mmol)를 EtOH(12mL) 및 물(7.5mL)에 현탁시키고, K2CO3(0.990g, 7.16mmol) 및 85% 나트륨 하이드로설파이트(1.247g. 7.16mmol)를 연속적으로 가한다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 격렬하게 교반한다. 이어서, 물(10mL)로 희석하고, 에탄올을 감압하에서 제거한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고(2x), 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨다(MgSO4). 용매를 감압하에서 제거하여 목적하는 아닐린 황색 고체로서 수득한다.
주의: 유사한 메톡시 유도체를 시판되는 2-메톡시-4-니트로벤조산을 출발 물질로서 사용하여 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 37
3-(4,5-디아미노-2-알콕시-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르
당해 방법은 R = Et인 경우를 나타낼 수 있지만, 유사한 프로토콜을 사용하여 다른 알콕시 치환체를 갖는 유도체를 제조할 수 있다.
실시예 36에 기재된 바와 같이 제조된 오르토-에톡시-파라-니트로 신나메이트 유도체(600mg; 2.39mmol)를 0℃에서 진한 황산(5.5mL)에 용해시키고, 질산칼륨(253mg; 2.50mmol)을 3분 동안 여러 분획으로 가한다. 5분 후, 수득한 황갈색 용액을 주위 온도로 가온시키고, 질소 분위기하에서 교반한다. 3시간 후, 반응을 얼음(75g)으로 가하여 엷은 황색 침전물을 수득한다. 얼음이 용융되면, 현탁액을 초음파처리하고, 여과하고, 증류수로 수회 세척한다. 밤새 공기 건조하여 디니트로신나메이트를 엷은 황색 chalky 고체로서 수득하고(661mg; 93%), 이를 추가의 정제없이 사용한다.
디니트로신나메이트(657mg; 2.22mmol)를 에탄올/물(1:1; 40mL) 중에 용해시키고/현탁시켜 황색 현탁액을 수득하고, 주위 온도에서 격렬하게 교반한다. 탄산칼륨(3.06g; 22.2mmol) 및 나트륨 하이드로설파이트(3.86g; 22.2mmol)를 연속적으로 가하여 즉시 어두운 자색/녹색으로 수득하고, 이는 신속하게 엷은 오렌지색으로 엷어지기 시작한다. 3시간 후, 반응을 물(20mL)로 희석시키고, 에탄올을 증발시킨다. 수성 잔기를 에틸 아세테이트로 추출하고(2x 50mL), 포화 NaHCO3(2x 60mL) 및 염수(30mL)로 세척한다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켜 디아닐린을 어두운 오렌지색 시럽으로서 수득하고, 이를 고진공하에서 고형화한다(377mg; 72%).
당해 실시예에 기재된 이러한 디아닐린 유도체를 실시예 22에 기재된 아미노산 유도체로 커플링시켜 벤즈이미다졸 유도체로 변환시켜 억제제를 제조할 수 있다.
실시예 38
3-(4-아미노-2-알킬-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 및 3-(4,5-디아미노-2-알킬-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르
당해 기술분야의 숙련가들에게 알려진 바와 같이, 알콕시 그룹이 알킬, 알케닐 또는 알키닐 치환체(예를 들면, R = Me, Et, Pr, 비닐, 알릴)로 교체된 실시예 36 및 37에 기재된 유도체의 동족체는 시약, 예를 들면, BBr3으로 에테르 결합을 분해하여 알콕시 유도체(예를 들면, 메톡시)를 상응하는 페놀로 변환시킨 다음, 페놀 치환체를 상응하는 트리플레이트로 변환시켜 제조할 수 있다. 이어서, 이러한 트리플레이트를 트리플레이트 작용기를 알킬 치환체로 치환시키는 유기금속성 시약을 사용하는 다양한 전이 금속 촉매된 가교결합 반응에서 기판으로서 사용할 수 있다. 이러한 시약은 Pdo 촉매작용하에 가교결합되는 테트라알킬주석, 테트라알케닐주석, 알킬보론산 및 알케닐보론산 유도체를 포함할 수 있다. 몇몇의 경우(예를 들면, 알릴 또는 비닐), 치환체는 추가로 합성될 수 있다(예를 들면, 이중 결합을 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 사이클로프로판화 시약을 사용하여 사이클로프로판 환으로 변환시킬 수 있다)
알킬 그룹이 도입된 경우, 중간체는 상기 실시예에 기재된 합성 연속에 후속하여 억제제로 합성할 수 있다.
실시예 39
1-카복시메틸-3-사이클로헥실-2-푸란-3-일-7-메틸-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르
단계 1: 3-아미노-4-메틸벤조산(15.00g, 0.099mol)을 MeOH(150mL)에 현탁시키고, 티오닐 클로라이드(25.33mL, 0.347mol, 3.5당량)를 적가한다. 혼합물을 밤새 70℃로 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 에테르(150mL)로 분쇄한다. 고체를 여과제거하고, 건조한다(18.36g). 고체를 DCM(600mL)에 현탁시키고, 포화 수성 NaHCO3(250mL)을 가한다. 15분 동안 교반한 후, 유기 층을 분리하고, 연속적으로 NaHCO3 용액(2x 250mL), 물(250mL) 및 염수(250mL)로 세척한다. 용액을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발하여 건조시켜 목적하는 아닐린을 수득한다(14.8g, 90% 수율).
단계 2 및 3: 상기한 에스테르(12.50g, 75.6mmol)를 DCM(190mL)에 용해시키고, 메틸티오알데히드 디메틸 아세탈(10.1mL, 75.6mmol)을 가한다. 용액을 -30℃로 냉각한다. N-클로로석신이미드(10.10g, 75.6mmol)를 6개의 분획으로 30분 동안 가한다. 이어서, 트리에틸아민(10.6mL, 75.6mmol)을 10분 동안 적가하고, 추가로 15분 동안 교반한 후, 냉 욕을 제거하고, 온도를 환류 온도가 되게 한다. 5시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 증발하여 건조시킨다. 잔사를 에테르(750mL)에 용해시키고, 2M HCl(303mL)을 가한다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 에테르 층을 분리하고, NaHCO3 용액(2x 150mL) 및 염수(250mL)로 세척한다. 원래 산성 수성 상을 DCM(2x 100mL)로 추출하고, 추출물을 상기와 같이 세척한 다음, 제1 에테르 상과 합한다. 합한 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 증발하여 건조시키고, 당해 물질을 용리액으로서 DCM 중 30 내지 0% 헥산을 사용하는 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 3-티오메틸인돌 유도체(9.37g)를 수득한다.
단계 4: 상기한 티오메틸 인돌(8.37g, 35.4mmol)을 순수한 EtOH(220mL)에 용해시키고, 라네이 니켈(Ra-Ni)(25g)을 가한다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, Ra-Ni(15g)의 또다른 분획을 가하고, 교반을 추가로 45분 동안 다시 계속한다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발하여 건조시켜 목적하는 인돌(6.26g, 93%)을 수득한다.
단계 5: 상기한 인돌 에스테르(4.00g, 21mmol)를 MeOH(18mL) 및 물(18mL)의 혼합물에 용해시킨다. KOH(11.86g, 210mmol)를 가하고, 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반한다. 사이클로헥산온(7.26g, 74mmol, 3당량)을 15분 동안 적가하고, 75℃에서 밤새 교반을 계속한다. MeOH를 감압하에서 제거하고, 물(500mL)을 잔사에 가한다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 이어서 수성 상을 TBME(200mL)로 세척한다. 수성 상을 포름산으로 pH 4로 산성화시켜 백색 침전물을 수득하고, 이를 여과하여 수집하고, 물로 세척하고 건조한다. 목적하는 사이클로헥세닐인돌을 수득한다(4.77g, 89%).
단계 6 내지 8: 실시예 2에 기재한 바와 같음.
단계 9 내지 11: 실시예 4 및 6에 기재한 바와 같음.
실시예 40
1-카복시메틸-3-사이클로헥실-2-푸란-3-일-5-메톡시-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르
단계 1: 4-메틸살리실산(100g, 0.66mol)을 아세톤(1L)에 용해시키고, K2CO3(227g, 1.64mol, 2.5당량)을 분획으로 가한다. 혼합물을 환류하에 가열하고, 디메틸설페이트(155mL, 1.64mol, 2.5당량)를 1시간 동안 적가한다. 혼합물을 밤새 환류시킨다. 추가의 K-2CO3(90g) 및 디메틸설페이트(60mL)를 가하고, 혼합물을 추가로 20시간 동안 환류시킨다. K2CO3(20g) 및 디메틸설페이트(15mL)를 다시 가하고, 7시간 동안 환류시킨 후, TLC로 반응이 완료되었는지 판단한다. 고체를 여과하여 제거하고, 세척액으로 아세톤을 사용하고, 여액을 200mL로 농축한다. 용액을 MeOH(1L)로 희석시키고, 수산화암모늄(300mL)과 30분 동안 교반한다. MeOH를 감압하에서 제거하고, 잔사를 EtOAc(2x 400mL)로 추출한다. 추출물을 염수(500mL)로 세척하고, 건조한다(Na2SO4). 휘발성 물질을 제거하여 목적하는 생성물 황색 오일로서 수득한다(119g).
단계 2: 상기한 에스테르(117g, 0.649mol)를 얼음 중에 냉각시킨 플라스크에 채운다. 에스테르를 진한 H2SO4(600mL)에 용해시키고, 용액을 -3℃로 냉각한다. 진한 HNO3(51mL)를 1.5시간 동안 적가하면서 내부 온도를 약 0℃로 유지한다. 빙 욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 밤새 정치한다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 건조한다. 당해 물질을 가열 메탄올로부터 분쇄하고, 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 디니트로 부산물로부터 분리한다.
단계 3: 상기한 니트로 에스테르(75.7g, 0.336mol)를 DMF((322mL)에 용해시키고, DMF 디메틸아세탈(120.1g, 1.01mol)을 10분 동안 적가한다. 혼합물을 115℃로 3시간 동안 가열한다(TLC로 완료되었는지 판단함). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 휘발성 물질을 진공하에서 제거한다. 잔사를 DCM로 2회 공증발시키고, 에테르로 분쇄하여 목적하는 엔아민 유도체 90.02g(95% 수율)를 수득한다.
단계 4: 단계 3으로부터의 엔아민(90.02g, 0.321mol)을 1:1 THF-MeOH(1.48L)에 용해시키고, 당해 혼합물을 수욕에서 35℃로 가열한다. 라네이 니켈(THF로 세척함, 6.3g)을 가한 다음, 하이드라진(18.5g, 0.369mol)을 15분 동안 적가한다. 1시간 동안 교반한 후(내부 온도: 49℃), 하이드라진(18.5g)의 제2 분획을 적가하고, 혼합물을 밤새 49℃에서 교반한다. 증발된 용매를 보충하고, 라네이 니켈(6.3g) 및 하이드라진(18.5g)을 다시 가하고, 하이드라진(18.5g)의 추가의 분획을 가하고, 추가로 3시간 동안 교반한다. 54℃에서 밤새 교반한 후, 반응을 라네이 니켈(6.3g)의 마지막 분획 및 하이드라진(36mL)을 가하여 완료시키고, 20시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 실온으로 되게 하고, 세척액으로 DCM을 사용한다. 여액을 감압하에서 증발하여 건조하고, 잔사를 DCM 용리액으로서 2 내지 30% EtOAc를 사용하는 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 목적하는 인돌을 수득한다(41.1g).
단계 4로부터의 인돌을 이전 실시예에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 실시예 40의 표제 화합물로 합성한다.
실시예 41
3-사이클로헥실-2-푸란-3-일-5-하이드록시-1-[2-옥소-2-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-에틸]-1H-인돌-6-카복실산
당해 실시예는 다른 아미드 치환체와 함께 동족체에 적용할 수 있는 방법을 나타낸다: 메톡시인돌(30mg)을 DCM(1mL)에 용해시키고, 용액을 얼음에서 질소 분위기하에서 냉각시킨다. 삼브롬화붕소(DCM 중 1M, 0.3mL)를 적가하고, 혼합물을 40분 동안 0℃에서 교반하고, 30분 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 반응을 얼음을 가해서 급냉하고, DCM으로 희석하고, 고체 NaHCO3을 가하여 중화시킨다. 유기 상 분리하고, 건조하고(MgSO4). 용매를 감압하에서 증발시켜 목적하는 페놀 유도체 황색 고체로서 수득하고(21mg), 비누화하여 실시예 41의 표제 화합물을 표준 상태하에서 수득한다. 또한, 중간체 페놀성 에스테르를 표준 상태하에서(예를 들면, DMF 중 NaH) 알킬화하여 다양한 에테르 유도체(예를 들면, 3급-부틸 브로모아세테이트)를 생성할 수 있다.
실시예 42
1-(2-메틸-티아졸-4-일)-사이클로부틸아민 하이드로클로라이드
단계 1: 출발 보호된 아미노산을 실시예 21에 기재된 유사한 방법을 사용하고 수득하지만, 쿠르티우스의 전위(curtius rearrangement)로 트리메틸실릴 에탄올 대신에 벤질 알콜을 사용한다. 산(7.48g, 30mmol)을 THF((50mL)에 용해시키고, 용액을 -8℃로 질소 분위기하에서 냉각한다. N-메틸모르폴린(3.63mL, 33mmol)을 적가하고, 이소부틸클로로포메이트(3.89mL, 30mmol)를 적가한다. 현탁액을 10분 동안 교반하고, 질소하에서 여과하고, 여액을 -8℃에서 정치한다. 이어서, 용액을 과량의 에테르성 디아조메탄 용액에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다(TLC는 디아조메틸케톤로의 완전한 변환을 나타낸다). 이어서, 물 중 48% HBr(3.50mL, 31mmol)을 5분 동안 냉 용액에 5분 동안 가한다. HBr(3.5mL)의 제2 분획을 가하고, 5분 후, 냉 욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 에테르(250mL)를 가하고, 용액을 물(2x 50mL), 포화 NaHCO3 (50mL) 및 염수(50mL)로 세척한다. 건조(MgSO4) 후, 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 1:4 에테르/헥산으로 분쇄한다. 백색 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하고, 진공하에서 건조한다. 목적하는 브로모메틸케톤(7.35g, 75% 수율)을 백색 고체로서 수득한다.
단계 2: 상기한 브로모메틸케톤(228mg, 0.7mmol) 및 티오아세트아미드(56.3mg, 0.75mmol)를 이소프로판올(5mL) 중 환류하에 가열한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 증발하여 건조하고, 유성 잔기를 물로 분쇄하여 백색 침전물을 수득하고, 이를 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조한다(185mg, 87% 수율).
단계 3: 10% 목탄상 Pd(70mg)를 EtOH(5mL)에 현탁시키고, 상기한 보호된 티아졸 유도체(180mg)를 가한다. 염산을 가하여 반응 혼합물을 산성화하고, 이어서 H2 기체 1atm하에서 20시간 동안 교반한다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켜 감압하에서 건조하여 목적하는 아민 하이드로클로라이드 백색 고체로서 수득한(104mg) 후, 에테르로 분쇄한다.
아민 하이드로클로라이드를 인돌 유도체에 표준 상태하에서 커플링한다.
주의: 유사한 티아졸 유도체를 상이하게 치환된 티오아미드, 티오우레아 또는 아실티오우레아 유도체를 사용하여 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 다른 보호된 아미노산을 이러한 순서로 출발 물질로서 사용할 수 있고, 이의 각각의 브로모 또는 클로로메틸케톤으로 변환하여 차례로 사용하여 다양한 치환된 티아졸 유도체를 제조할 수 있다.
실시예 43
(Z)-3-[2-(1-아미노-사이클로부틸)-6-에톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴산 메틸 에스테르
실시예 36에 기재된 바와 같이 제조된 4-니트로-2-에톡시신나메이트(303mg, 1.206mmol)를 진한 황산(3mL)에 용해시키고, 용액를 0℃로 냉각한다. 질산칼륨(128mg, 1.27mmol)을 가하고, 혼합물을 3.5시간 동안 실온에서 교반한다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 침전된 고체를 여과하여 수집한다. 조 생성물을 물로 세척하고, 진공하에서 건조하여 정제없이 다음 단계에서 사용한다(390mg).
상기한 디니트로 유도체(390mg)를 THF((3mL) 중에 용해시키고, THF 중 메틸아민(THF 중 2M 용액 3.02mL)을 가한다. 30분 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 오렌지색 고체를 다음 단계에서 사용한다.
상기한 니트로 아렌을 EtOH(12mL) 및 물(12mL)의 혼합물에 현탁시키고, K2CO3 (1.00g, 6당량)을 가한 다음, 나트륨 하이드로설파이트(1.26g, 6당량)를 가한다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, EtOH를 감압하에서 제거한다. 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시킨다(MgSO4). 용매를 제거하고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(헥산 중 50 내지 75% EtOAc)로 정제하여 목적하는 디아민(162mg)을 수득한다.
상기한 디아닐린(162mg)을 아세토니트릴(6mL)에 용해시키고, 실시예 20에서 제조한 아미노사이클로부탄카복실 클로라이드 하이드로클로라이드(116mg)를 가한다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, EtOAc로 희석하고, 용액을 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 건조(MgSO4-) 후, 휘발성 물질을 감압하에서 제거한다. 잔사를 AcOH(3mL)에 용해시키고, 용액을 80℃로 1시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후 , 반응 혼합물을 물에 붓고, 고체 K2CO3을 가하여 pH 9로 염기화한다. 이어서, 유기 상을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조한다(MgSO4). 용매를 제거하여 잔기를 수득하고, 이를 EtOAc 중 0 내지 5% MeOH를 사용하는 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 실시예 43의 표제 화합물을 수득한다(68mg).
실시예 44
7-메톡시-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르:
단계 1: 4-메틸살리실산(32.1g, 0.21mol) 및 탄산칼륨(61.2g, 0.44mol)을 아세톤(300mL)에 현탁시키고, 혼합물이 환류 온도가 되게 한다. 디메틸 설페이트(66.5g, 0.53mol)를 1시간 동안 적가하고, 밤새 환류하에 계속하여 교반한다. 추가의 디메틸설페이트(30mL) 및 탄산칼륨(2x 15g)을 가하고, 추가로 24시간 동안 환류시켜 반응을 완료한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 무기 염을 세척액으로 아세톤을 사용하여 여과하여 제거한다. 여액을 감압하에서 증발시키고, 유성 잔기를 MeOH(300mL)에 용해시킨다. 진한 수산화암모늄(90mL)을 가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 메탄올을 진공하에서 제거하고, 잔사를 에테르(300mL) 및 물(200mL) 사이에서 분획화한다. 유기 상 분리하고, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4). 에테르를 증발하여 목적하는 디-메틸화 생성물을 황색 오일로서 수득하고(38.1g), 다음 단계에서 직접적으로 사용한다.
단계 2: 상기한 에스테르(38.0g, 0.21mol)를 AcOH(250mL)에 용해시키고, 브롬(37.2g, 0.23mol, 1.1당량)을 30분 동안 실온에서 교반하에 적가한다. 완료 후 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하면, TLC 분석은 완료된 변환을 나타낸다. 반응 혼합물을 물(1L)에 붓고, 고체 Na-2CO3을 조심스럽게 교반하면서 혼합물이 중화될 때까지 가한다. 형성된 미백색 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여 목적하는 브로모 유도체를 수득한다(47.2g).
단계 3: 상기한 브로모 유도체(44.5g, 0.17mol)를 소량의 분획으로 진한 H2SO4(170mL)에 가하고, 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 빙-염 욕에서 교반한다. 이어서, 진한 HNO3(17mL)을 20분 동안 적가하고, 추가로 1시간 동안 빙 욕에서 계속해서 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 서서히 냉수(2L)에 가하고, 침전된 황색 고체를 여과하여 수집한다. 고체를 물, NaHCO3 용액 및 다시 물로 세척한다. 건조한 후, 목적하는 니트로 유도체를 오렌지색 고체로서 수득한다(36.8g).
단계 4: 상기한 생성물(129.0g, 0.42mol) DMF((400mL)에 용해시키고, DMF-디메틸 아세탈(151.6g, 1.27mol, 3당량)을 한번에 가한다. 혼합물을 110 내지 120℃에서 아르곤 분위기하에 변환이 TLC로 완료되었다고 판단될 때까지(24시간) 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 휘발성 물질을 진공하에서 제거하여 어두운 색 잔기를 수득한다(약 180g). 에테르-THF로부터 분쇄하여 목적하는 엔아민을 적색 결정으로서 수득한다(72g).
단계 5: 상기한 엔아민(72.0g, 0.20mol)을 THF((600mL) 및 MeOH(600mL)의 혼합물에 용해시킨다. 어두운 적색 용액을 30℃로 가열하고, 라네이 니켈(18g)을 용액에 가한다. 이어서, 하이드라진 수화물(11.6g, 0.23mol, 1.15당량)을 30분 동안 적가한다. 반응 온도를 50℃로 증가시키고, 하이드라진 수화물(11.6g, 0.23mol, 1.15당량)의 제2 분획을 30분 동안 가한다. 밤새 50℃에서 교반한 후, 추가의 라네이 니켈 (20g) 및 하이드라진 수화물(11.6g, 0.23mol, 1.15당량)을 가하고, 추가로 7시간 동안 50℃에서 교반한 후, TLC로 반응이 완료되었는지 판단한다. 냉각 후, 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에서 증발시킨다. 암갈색 잔기를 EtOAc(3L)에 용해시키고, 용액을 물(1.5L), 10% HCl(1L) 및 염수(700mL)로 세척한다. 건조(Na2SO4)한 후, 용매를 제거하여 목적하는 브로모인돌 유도체를 갈색 고체로서 수득한다(35g).
단계 6: 상기한 브로모인돌 유도체(35g)를 MeOH(1L)에 용해시키고, 트리에틸아민(16.3g, 1.2당량)을 10% Pd/C(1.06g)에 가한다. 혼합물을 수소하에서(35psi) 반응이 완료될 때까지 교반한다(7시간). 이어서, 촉매를 여과하여 제거하고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거한다. 잔사를 EtOAc(700mL)에 용해시키고, 용액을 10% HCl (300mL), 물(350mL), NaHCO3 (350mL) 및 염수로 세척한다. 용액을 건조하고(Na2SO4), 감압하에서 농축시켜 목적하는 인돌을 엷은 갈색 고체로서 수득한다(25g).
이 인돌 유도체는 표준 상태하에서 비누화시키고, 유사한 유도체에 이미 기재된 바와 같이 최종 억제제로 합성한다.
실시예 45
2-(1-아미노-사이클로부틸)-6-메톡시-3-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르
메틸 2-메톡시-5-니트로벤조에이트(6.21g, 29.4mmol)를 MeOH(100mL)에 현탁시키고, 20% Pd(OH)2/C(500mg)를 가한다. 혼합물을 수소 분위기하에서(1atm) 18시간 동안 교반한다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에서 증발한다(5.256g).
상기한 아닐린(5.23g)을 THF((50mL) 중에 용해시키고, 아세트산 무수물( 2.984g)에 가한다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 백색 현탁액을 감압하에서 백색 페이스트로 농축시키고, 3급-부틸메틸 에테르(TBME, 20mL)를 교반하면서 가하고, 헥산(100mL)을 서서히 가한다. 이어서, 현탁액을 추가로 2시간 동안 교반하고, 고체를 여과하여 수집한다. 생성물을 헥산으로 세척하고, 공기에서 건조시킨다(6.372g).
90% 질산(9mL)을 물(9mL)로 희석시키고, 0℃로 냉각한다. 상기한 아닐리드(5.905g)를 한번에 가하고, 혼합물을 30분 동안 냉수 욕에서 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 냉수(700mL)에 적가하고, 침전된 황색 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 공기 중에서 건조한다. 오렌지색 고체(5.907g)는 1H NMR에 의해 화합물의 2:1 혼합물로 이루어져 있음을 나타낸다. 상기한 수성 여액을 EtOAc로 추출하여 추가로 물질 1g을 수득하고, 이를 제1 수획물과 합하고, 용리액으로서 CHCl3 중 015% EtOAc를 사용하는 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 오렌지색 고체(4.11g)를 수득한다(하나의 이성체).
상기한 니트로아닐리드(3.580g)를 THF((50mL)에 용해시키고, 용액을 얼음에 냉각시킨다. 요오도메탄(4.155mL, 66.7mmol, 5당량) 및 나트륨 3급-부톡사이드(6.414g, 66.7mmol, 5당량)를 2개 분획으로 3.5시간 간격으로 가한다. 두번째로 적가한 후, 실온에서 추가로 20시간 동안 교반한다. THF를 감압하에서 증발시키고, 물(100mL)을 가한다. 진한 적색 용액을 TBME(100mL)로 세척한다. 수성 상을 진한 HCl로 산성화시키고, EtOAc(2x 100mL)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조하고 어두운 적색 분말로 농축하여(3.78g) 다음 단계에 직접 사용한다.
유리 카복실산(3.75g)을 8M HCl(100mL)에 현탁시키고, 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 휘발성 물질을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 MeOH로 3회 공증발시킨다. 잔사를 다시 MeoH(100mL)에서 현탁시키고, 냉수 중에 냉각시킨다. 티오닐 클로라이드(5.10mL, 5당량)를 적가하고, 현탁액을 65℃에서 4시간 동안 교반한다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 MeOH(100mL)으로 2회 공증발시키고, 이어서 톨루엔(2x 100mL)으로 공증발시킨다. 이어서, 잔사를 MeOH(200mL)에 용해시키고, 20% Pd(OH)2/C(500mg)를 가하고, 혼합물을 밤새 수소 기체 1atm하에서 교반한다. 이어서, 촉매를 여과하여 제거하고, 용액 증발하여 건조시킨다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 용액을 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조한다(MgSO4). 용매를 제거하여 고체를 수득하고, 이를 TBME(50mL)에 현탁시키고, 60℃로 30분 동안 가열한다. 이어서, 동일 용적의 헥산을 당해 가열된 용액에 서서히 가하고, 침전된 물질을 여과하여 수집하고, TBME-헥산으로 세척하고, 건조시킨다(2.00g).
상기한 디아민(1.950g)을 DCM(50mL)에 용해시키고, 용액을 얼음에 냉각시킨다. 실시예 20와 유사한 방법을 사용하여 제조한 1-아미노사이클로부티릴 클로라이드 하이드로클로라이드(1.50g)를 3개의 분획으로 1.5시간 동안 가한다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반한다. 추가의 산 클로라이드(0.50g)를 가하고, 2시간 동안 교반한다. DCM을 감압하에서 증발시킨 다음, AcOH(30mL)를 가하고, 당해 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 휘발성 물질을 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 물(100mL)에 용해시키고, 고체 NaHCO3를 pH 8에 도달할 때까지 분획으로 가한다. 이어서, 생성물을 EtOAc(3 x 100mL)로 추출하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하여 건조한다. 잔사를 용리액으로서 EtOAc 중 0 내지 15% EtOH를 사용하는 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 실시예 45의 표제 화합물을 회색 분말로서 수득한다(1.05g).
실시예 46
NS5B RNA 의존적 RNA 폴리머라제 활성의 억제
본 발명의 화합물을 국제 특허공개공보 제03/010141호에 기재된 프로토콜에 따라서 C형 간염 바이러스 RNA 의존적 폴리머라제(NS5B)에 대한 억제 활성을 시험한다.
실시예 47
NS5B RNA 의존적 RNA 폴리머라제 억제의 특이성
국제 특허공개공보 제03/010141호에 기재된 바와 같이 또다른 폴리머라제가 HCV NS5B 폴리머라제 대신에 사용되는 경우를 제외하고는 HCV 폴리머라제에 기재된 형식으로 본 발명의 화합물을 회색질척수염 바이러스 RNA 의존적 RNA 폴리머라제 및 송아지 가슴샘 DNA 의존적 RNA 폴리머라제 II에 대한 억제 활성에 대해 시험한다.
다음 표 1 내지 8에서, 하기 범위를 적용한다:
IC50: A = 10 mM-1 mM; B = 1 mM-200NM; 및 C < 200NM.
여기서, R3은 Cn-사이클로알킬이고, n은 표에 기재되어 있다.
여기서, R3은 Cn-사이클로알킬이고, n은 표에 기재되어 있다.
여기서, R3은 Cn-사이클로알킬이고, n은 표에 기재되어 있다.
여기서, R3은 Cn-사이클로알킬이고, n은 표에 기재되어 있다.
다음 표에서, i는 그룹 -CO-Z의 위치를 나타내고, j는 그룹 R의 페닐-환 내의 위치를 나타낸다.
용어 Me은 메틸이고, Ph는 페닐이다.

Claims (75)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 이성체, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체, 또는 이의 염.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    A 또는 B 중 하나는 N이고, 다른 하나의 B 또는 A는 C이고, 여기서, 2개의 C-원자 사이의 -----은 이중 결합이고, C-원자와 N-원자 사이의 -----은 단일 결합이고;
    그룹 -C(=Y1)-Z는 M2 또는 M3에 공유결합되고,
    M1은 CR4a이고,
    M2 또는 M3은, -C(=Y1)-Z에 결합되지 않는 경우, CR5이고,
    M4는 CR4b이고,
    또한 M1, M2, M3 및 M4로부터 선택된 하나 또는 2개의 그룹은 -C(=Y1)-Z가 결합된 그룹 M2 또는 M3이 C-원자인 경우, N일 수 있고;
    Sp는 -(CR51R52)k1-로부터 선택된 스페이서 그룹이고,
    여기서, k1은 1, 2 또는 3이고,
    R51 및 R52는 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이거나,
    R51 및 R52는 함께 공유결합되고, 이들이 결합된 탄소원자에 부착되어 3, 4, 5, 6 또는 7-원 포화 사이클릭 시스템 또는 5, 6 또는 7-원 불포화 사이클릭 시스템을 형성하고, 여기서, 5, 6 또는 7-원 포화 또는 불포화 사이클릭 시스템은 임의로 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고,
    당해 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬 또는 사이클릭 시스템은 임의로 할로겐, 하이드록시, (C1-6)알콕시, 시아노, 아미노, -NH(C1-4-알킬) 및/또는 -N(C1-4-알킬)2에 의해 치환될 수 있고;
    Y0는 O, S, NR11 또는 CR12R13이거나,
    여기서, R11, R12, R13은 각각 독립적으로 RO로서 정의되거나,
    R13은 또한 COORO 또는 SO2RC일 수 있거나,
    여기서, RC 및 각각의 RO는 임의로 R150으로 치환되고,
    R12 및 R13 둘 다는 함께 공유결합되고, 이들이 결합된 탄소원자에 부착되어 3, 4, 5, 6 또는 7-원 포화 사이클릭 시스템 또는 5, 6 또는 7-원 불포화 사이클릭 시스템을 형성하고, 여기서, 5, 6 또는 7-원 포화 또는 불포화 사이클릭 시스템은 임의로 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 당해 사이클릭 시스템은 R150에 의해 치환될 수 있고;
    L은 R60에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬, (C3-6)사이클로알킬, C1-6알킬-(C3-6)사이클로알킬, (C2-6)알케닐, 아릴, (C1-6알킬)아릴, Het, (C1-6)알킬-Het이거나;
    Y0 및 L은 공유결합되어 불포화 또는 방향족이고, 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5, 6, 7 또는 8-원 모노사이클릭 그룹 또는 8, 9, 10 또는 11-원 비사이클릭 그룹을 형성하거나, 여기서, 모노- 또는 비사이클릭 그룹은 임의로 R60에 의해 치환되고;
    Y0가 CR12R13인 경우, L은 또한 H일 수 있거나;
    Y0가 O인 경우, L은 또한 ORC일 수 있거나,
    여기서, RC는 임의로 R60에 의해 치환되고;
    Y0가 O, S 또는 NR11인 경우, L은 또한 N(RN2)RN1, NRN3-N(RN2)RN1, NRN3-NRN2-CO-RC, NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1, NRN2-SO2-RC, NRN2-CO-RC, NRN3-CO-N(RN2)RN1 또는 N(RN1)ORO일 수 있거나,
    당해 RN1은 RN1, RN2 및/또는 RN3에 의해 형성된 임의의 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클을 포함하고, RC 및 RO는 임의로 R60에 의해 치환되고;
    Y0가 O 또는 S인 경우, L은 또한 OR6a 또는 N(R5a)R6a일 수 있고, 여기서, R5a는 RN2로서 정의되고,
    여기서, R6a는 이거나,
    R6a는 이고,
    여기서,
    R7a 및 R8a는 각각 독립적으로 Ro, COORo 또는 CON(RN2)RN1로서 정의되거나, 여기서, 당해 R0는 R60에 의해 임의로 치환되고,
    R7a 및 R8a는 함께 공유결합되어 (C3-7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고, L이 N(R5a)R6a인 경우, R7a 또는 R8a 중 하나는 R5a에 공유결합되어 질소-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 당해 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 임의로 R150에 의해 치환되고;
    W1은
    a) 단일 결합;
    b) -CH2-;
    c) -CH2-CH2- 및
    d) -CH=CH-로부터 선택되고,
    여기서, b), c) 및 d)에 따른 알킬렌 및 알케닐렌 그룹은 (C1-3)알킬에 의해 치환될 수 있고;
    Y2는 O 또는 S이고;
    R9a는 R60에 의해 임의로 치환된 RO로서 정의되거나,
    R9a는 R7a 또는 R8a에 공유결합되어 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
    Q1은 R60에 의해 임의로 치환되는 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴, (C1-6)알킬-Het, (C1-6)알킬-CONH-아릴 또는 (C1-6)알킬-CONH-Het이고;
    Y1은 O, S 또는 NR14이고, 여기서, R14는 H 또는 (C1 -6)알킬이고;
    Z는 a) 내지 k)로서 정의되거나:
    a) ORO;
    b) SO2RC;
    c) N(RN2)RN1;
    d) NRN3-N(RN2)RN1;
    e) NRN3-NRN2-CO-RC;
    f) NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1;
    g) NRN2-SO2-RC;
    h) NRN3-SO2-N(RN2)RN1;
    i) NRN2-CO-RC;
    j) COORO 또는
    k) N(RN1)ORO,
    여기서, RO 및 RC는 임의로 R60에 의해 치환되고,
    당해 RN1은 RN1, RN2 및/또는 RN3에 의해 형성된 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클을 포함하고, 임의로 R60에 의해 치환되고;
    Z는 OR6b 또는 N(R5b)R6b이고,
    여기서, R5b는 RN2로서 정의되고,
    R6b는 이거나,
    R6b는 이고,
    여기서, R7b, R8b, Y3, R9b, W2는 각각 R7a, R8a, Y2, R9a, W1에 정의된 바와 같고,
    Q2는 R60에 의해 임의로 치환되는 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴, (C1-6)알킬-Het, (C1-6)알킬-CONH-아릴 또는 (C1-6)알킬-CONH-Het이거나,
    Q2는 R160이거나,
    Q2는 R160에 의해 임의로 치환되는 O-C1-4-알킬, S-C1-4-알킬, C1-4-알킬, C2-4-알케닐 및 C2-4-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2는 할로겐 또는 R21로부터 선택되고, 여기서, R21은 아릴 또는 Het이고, 당해 R21은 R150에 의해 임의로 치환되고;
    R3은 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬, (C5-7)사이클로알케닐, (C1-3)알킬-(C5-7)사이클로알케닐, (C6-10)비사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C6-10)비사이클로알킬, (C6-10)비사이클로알케닐, (C1-3)알킬-(C6-10)비사이클로알케닐, HCy 또는 (C1-3)알킬-HCy로부터 선택되고,
    여기서, HCy는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹이고,
    당해 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬, 비사이클로알케닐, HCy 및 알킬-HCy은 다음 a) 내지 d)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되고:
    a) 할로겐;
    b) 다음에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬:
    - 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
    - OR31 또는 SR31[여기서, R31은 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이다] 또는
    - N(R32)2[여기서, 각각의 R32는 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이거나, 두개의 R32가 공유결합되어 이에 부착된 질소원자와 함께 5, 6 또는 7-원 포화 헤테로사이클을 형성한다];
    c) OR33 또는 SR33[여기서, R33은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이다] 또는
    d) N(R35)2[여기서, 각각의 R35는 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이거나, 두개의 R35가 함께 공유결합되어 이에 부착된 질소원자와 함께 5, 6 또는 7-원 포화 헤테로사이클을 형성한다];
    R4a, R4b 및 R5는 각각 독립적으로 H이거나, R150로서 정의되고;
    R60은 각각 다음로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 정의되고:
    - 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
    - OPO3H, NO2, 시아노, 아지도, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(C1-6)알킬, C(=NH)NHCO(C1-6)알킬 또는 SO-3H로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나 및
    - a) 내지 l)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체:
    a) 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, C3-7 스피로사이클로알킬; 임의로 R150에 의해 치환되는 (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬;
    b) ORO;
    c) OC(O)RO;
    d) SRO, SO2RC, SO2N(RN2)RN1, SO2N(RN2)C(O)RC, CONRN3SO2N(RN2)RN1 또는 CONRN2SO2RC;
    e) N(RN2)RN1, N(RN2)COORC, N(RN2)SO2RC 또는 N(RN1)RO;
    f) N(RN2)CORC;
    g) N(RN3)CON(RN2)RN1;
    h) N(RN3)COCORC, N(RN3)COCOORO 또는 N(RN3)COCON(RN2)RN1;
    i) CORO;
    j) COORO;
    k) CON(RN2)RN1;
    l) R150에 의해 임의로 치환된 아릴, Het, (C1-4알킬)아릴 또는 (C1-4알킬)Het;
    여기서, RN1, RC 및 RO는 각각 독립적으로 정의된 바와 같은 R150에 의해 임의로 치환되고,
    R150은 각각 다음으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로서 정의되고:
    - 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
    - OPO3H, NO2, 시아노, 아지도, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(C1-6)알킬 또는 C(=NH)NHCO(C1-6)알킬로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나 및
    - a) 내지 k)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체:
    a) 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, C3-7 스피로사이클로알킬; 임의로 R150에 의해 치환되는 (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬;
    b) ORO;
    c) OC(O)RO;
    d) SRO, SO2RC, SO2N(RN2)RN1, SO2N(RN2)C(O)RC 또는 CON(RN2)SO2RC;
    e) N(RN2)RN1, N(RN2)COORC, N(RN2)SO2RC 또는 N(RN1)RO;
    f) N(RN2)CORC;
    g) N(RN3)CON(RN2)RN1;
    h) N(RN3)COCORC, N(RN3)COCOORO, N(RN3)COCON(RN2)OH, N(RN3)COCON(RN2)OC1-4-알킬 또는 N(RN3)COCON(RN2)RN1;
    i) CORO;
    j) COORO;
    k) 테트라졸, 트리아졸, CONRN3-SO2N(RN2)RN1 또는 CON(RN2)RN1;
    여기서, 당해 RN1, RC 및/또는 RO는 정의된 바와 같은 R160에 의해 임의로 치환되고;
    R160은 다음으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로서 정의되고:
    - 1, 2 또는 3개의 불소 치환체 및
    - 테트라졸, 트리아졸, 염소, 브롬, 요오드, CN, 니트로, C1-4알킬, CF3, COOR161, SO3H, SR161, SCF3, SO2R163, OR161, OCF3, N(R162)2, SO2N(R162)2, NR162SO2RC, NR162COR162, CON(R162)2, -NR161-CO-COOR161, -NR161-CO-CO(NR162)2, -CONR161SO2RC, CONR161-SO2N(R162)2 또는 -SO2-NR161-CORC로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나[여기서, R161, R163 및 각각의 R162는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이고, R161 및 각각의 R162는 각각 독립적으로 H일 수 있거나, R162 둘 다는 함께 공유결합되고, 이에 부착된 질소원자와 함께 5, 6 또는 7-원 포화 헤테로사이클을 형성한다];
    RO 및 RC는 독립적으로 (C1-6)알킬, (C3-6)사이클로알킬, (C1-4)알킬-(C3-6)사이클로알킬, (C2-6)알케닐, 아릴, Het, (C1-4)알킬-아릴 및 (C1-4)알킬-Het로서 정의되고, RO는 또한 H일 수 있고;
    RN1은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-4)알킬-(C3-6)사이클로알킬, (C2-6)알케닐, 아릴, Het, (C1-4)알킬-아릴 또는 (C1-4)알킬-Het로부터 선택되거나;
    RN2, RN3, RN4는 독립적으로 H, CH3, (C2-6)알킬, (C3-6)사이클로알킬, (C1-4)알킬-(C3-6)사이클로알킬이고, 여기서, 당해 알킬, 사이클로알킬 또는 알킬사이클로알킬은 하이드록시, 할로겐, 카복시, C1-6-알콕시카보닐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, -NH(C1-4-알킬) 및/또는 -N(C1-4-알킬)2에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 당해 CH3은 할로겐, 카복시 또는 C1-6-알콕시카보닐에 의해 임의로 치환되고,
    a) 그룹 N(RN2)RN1의 경우, 치환체 RN2 및 RN1 또는
    b) 그룹 NRN3-N(RN2)RN1의 경우, 치환체 RN3 및 RN1, 또는 RN2 및 RN1는 함께 공유결합하여 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 N-함유 헤테로사이클 또는 8-, 9-, 10- 또는 11-원 N-함유 헤테로비사이클을 형성할 수 있거나, 이들 각각은 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고;
    여기서, Het는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8-, 9-, 10- 또는 11-원 헤테로비사이클로서 정의된다.
  2. 제1항에 있어서,
    A 또는 B 중 하나가 N이고, 다른 하나의 B 또는 A가 C이고, 여기서, 2개의 C-원자 사이의 -----은 이중 결합이고, C-원자와 N-원자 사이의 -----은 단일 결합이고;
    그룹 -C(=Y1)-Z가 M2 또는 M3에 공유결합되고,
    M1이 CR4a이고,
    M2 또는 M3이 CR5이고,
    M4가 CR4b이고,
    또한 M1, M2, M3 및 M4로부터 선택된 하나 또는 2개의 그룹이 -C(=Y1)-Z가 결합된 그룹 M2 또는 M3이 C-원자인 경우, N일 수 있고;
    Sp가 -(CR51R52)k1-으로부터 선택된 스페이서 그룹이고,
    여기서, k1은 1, 2 또는 3이고,
    R51 및 R52는 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이거나,
    R51 및 R52는 함께 공유결합되고, 이들이 결합된 탄소원자에 부착되어 (C3-6)사이클로알킬 그룹을 형성하고, 당해 알킬, 사이클로알킬 또는 알킬-사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, (C1 -6)알콕시, 시아노, 아미노, -NH(C1 -4-알킬) 및/또는 -N(C1-4-알킬)2에 의해 임의로 치환되고;
    Y0가 O, S, NR11 또는 CR12R13이거나,
    여기서, R11, R12, R13은 각각 독립적으로 RO로서 정의되거나,
    R13은 또한 COORO 또는 SO2RC일 수 있거나,
    여기서, RC 및 각각의 RO는 임의로 R150으로 치환되고,
    R12 및 R13 둘 다는 함께 공유결합되고, 이들이 결합된 탄소원자에 부착되어 3, 4, 5, 6 또는 7-원 포화 사이클릭 시스템 또는 5, 6 또는 7-원 불포화 사이클릭 시스템을 형성하고, 여기서, 5, 6 또는 7-원 포화 또는 불포화 사이클릭 시스템은 임의로 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 당해 사이클릭 시스템은 R150에 의해 치환될 수 있고;
    L이 R60에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬, (C3-6)사이클로알킬, C1-6알킬-(C3-6)사이클로알킬, (C2-6)알케닐, 아릴, (C1-6알킬)아릴, Het, (C1-6)알킬-Het이거나;
    Y0가 CR12R13인 경우, L은 또한 H일 수 있거나;
    Y0가 O인 경우, L은 또한 ORC일 수 있거나,
    여기서, RC는 임의로 R60에 의해 치환되고;
    Y0가 O, S 또는 NR11인 경우, L은 또한 N(RN2)RN1, NRN3-N(RN2)RN1, NRN3-NRN2-CO-RC, NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1, NRN2-SO2-RC, NRN2-CO-RC, NRN3-CO-N(RN2)RN1 또는 N(RN1)ORO일 수 있거나,
    당해 RN1은 RN1, RN2 및/또는 RN3에 의해 형성된 임의의 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클을 포함하고, RC 및 RO는 임의로 R60에 의해 치환되고;
    Y0가 O 또는 S인 경우, L은 또한 OR6a 또는 N(R5a)R6a일 수 있고, 여기서, R5a는 RN2로서 정의되고,
    여기서, R6a는 이고,
    여기서, R7a 및 R8a는 각각 독립적으로 Ro로서 정의되거나, 여기서, Ro은 R60에 의해 임의로 치환되고,
    R7a 및 R8a는 함께 공유결합되어 (C3-7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고, L이 N(R5a)R6a인 경우, R7a 또는 R8a 중 하나는 R5a에 공유결합되어 질소-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 당해 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 임의로 R150에 의해 치환되고;
    Y2는 O 또는 S이고;
    R9a는 RO로서 정의되거나, 당해 RO는 R60에 의해 치환되고,
    R9a는 R7a 또는 R8a와 공유결합되어 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
    Q1은 아릴, Het, (C1 -6)알킬-아릴, (C1 -6)알킬-Het, (C1 -6)알킬-CONH-아릴 또는 (C1-6)알킬-CONH-Het이고, 이들 전부는 R60에 의해 임의로 치환되고;
    Y1이 O, S 또는 NR14이고, 여기서, R14는 H 또는 (C1-6)알킬이고;
    Z가 a) 내지 j)로서 정의되거나:
    a) ORO;
    b) SO2RC;
    c) N(RN2)RN1;
    d) NRN3-N(RN2)RN1;
    e) NRN3-NRN2-CO-RC;
    f) NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1;
    g) NRN2-SO2-RC;
    h) NRN2-CO-RC;
    i) COORO 또는
    j) N(RN1)ORO;
    여기서, RO 및 RC는 R60에 의해 임의로 치환되고,
    당해 RN1은 RN1, RN2 및/또는 RN3에 의해 형성된 임의의 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클을 형성하고, R60에 의해 임의로 치환되고;
    Z가 OR6b 또는 N(R5b)R6b이고, 여기서, R5b는 RN2로서 정의되고 R6b는 이고(여기서, R7b, R8b, Y3, R9b, Q2는 각각 R7a, R8a, Y2, R9a, Q1에 정의된 바와 같다);
    R2가 할로겐 또는 R21로부터 선택되고, 여기서, R21은 아릴 또는 Het이고, 당해 R21은 R150에 의해 임의로 치환되고;
    R3이 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬, (C5-7)사이클로알케닐, (C1-3)알킬-(C5-7)사이클로알케닐, (C6-10)비사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C6-10)비사이클로알킬, (C6-10)비사이클로알케닐, (C1-3)알킬-(C6-10)비사이클로알케닐, HCy 또는 (C1-3)알킬-HCy로부터 선택되고,
    여기서, HCy는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹이고;
    당해 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬, 비사이클로알케닐, HCy 및 알킬-HCy는 a) 내지 d)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되고:
    a) 할로겐;
    b) 다음으로 임의로 치환된 (C1-6)알킬:
    - OR31 또는 SR31(여기서, R31은 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이다) 또는
    - N(R32)2(여기서, 각각의 R32는 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이거나, 둘 다의 R32는 함께 공유결합되고, 이에 부착된 질소원자와 함께 5, 6 또는 7-원 포화 헤테로사이클을 형성한다);
    c) OR33 또는 SR33(여기서, R33은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이다) 또는
    d) N(R35)2(여기서, 각각의 R35는 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이거나, 둘 다의 R35는 함께 공유결합되고, 이에 부착된 질소원자 함께 5, 6 또는 7-원 포화 헤테로사이클을 형성한다);
    R4a, R4b 및 R5는 각각 독립적으로 H이거나, R150에 정의된 바와 같고;
    R60은 각각 다음으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로서 정의되고:
    - 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
    - OPO3H, NO2, 시아노, 아지도, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(C1-6)알킬 또는 C(=NH)NHCO(C1-6)알킬, SO-3H로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나 및
    - a) 내지 l)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
    a) N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, C3-7 스피로사이클로알킬; R150에 의해 임의로 치환된 (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬;
    b) ORO;
    c) OC(O)RO;
    d) SRO, SO2RC, SO2N(RN2)RN1, SO2N(RN2)C(O)RC 또는 CONRN2SO2RC;
    e) N(RN2)RN1, N(RN2)COORC 또는 N(RN2)SO2RC;
    f) N(RN2)CORC;
    g) N(RN3)CON(RN2)RN1;
    h) N(RN3)COCORC, N(RN3)COCOORO 또는 N(RN3)COCON(RN2)RN1;
    i) CORO;
    j) COORO;
    k) CON(RN2)RN1;
    l) R150에 의해 임의로 치환된 아릴, Het, (C1-4알킬)아릴 또는 (C1-4알킬)Het;
    여기서, 당해 RN1, RC 및 RO는 각각 독립적으로 상기한 바와 같이 R150에 의해 치환되고;
    R150은 각각 다음으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 정의되고:
    - 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
    - OPO3H, NO2, 시아노, 아지도, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(C1-6)알킬 또는 C(=NH)NHCO(C1-6)알킬로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나 및
    - a) 내지 k)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
    a) N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, C3-7 스피로사이클로알킬; 임의로 R150에 의해 치환되는 (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬;
    b) ORO;
    c) OC(O)RO;
    d) SRO, SO2RC, SO2N(RN2)RN1, SO2N(RN2)C(O)RC 또는 CON(RN2)SO2RC;
    e) N(RN2)RN1, N(RN2)COORC, 또는 N(RN2)SO2RC;
    f) N(RN2)CORC;
    g) N(RN3)CON(RN2)RN1;
    h) N(RN3)COCORC, N(RN3)COCOORO 또는 N(RN3)COCON(RN2)RN1(여기서, RN1은 정의된 바와 같거나, OH 또는 O-C1-4-알킬이다);
    i) CORO;
    j) COORO 또는
    k) 테트라졸 또는 CON(RN2)RN1;
    여기서, 당해 RN1, RC 및/또는 RO는 정의된 바와 같은 R160에 의해 임의로 치환되고;
    R160은 각각 다음로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 정의된다:
    - 1, 2 또는 3개의 불소 치환체 및
    - 테트라졸, 염소, 브롬, 요오드, CN, 니트로, C1-4알킬, CF3, COOR161, SO3H, SR161, SO2R163, OR161, N(R162)2, SO2N(R162)2, SO2NR162COR162, NR162SO2R163, NR162COR162 또는 CON(R162)2로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나(여기서, R161, R163 및 각각의 R162는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이고, R161 및 각각의 R162는 각각 독립적으로 H일 수 있거나, 둘 다의 R162는 함께 공유결합되고, 이에 부착된 질소원자 함께 5, 6 또는 7-원 포화 헤테로사이클을 형성한다);
    RO 및 RC는 독립적으로 (C1-6)알킬, (C3-6)사이클로알킬, (C1-4)알킬-(C3-6)사이클로알킬, (C2-6)알케닐, 아릴, Het, (C1-4)알킬-아릴 및 (C1-4)알킬-Het로서 정의되고, RO는 또한 H일 수 있고;
    RN1은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-4)알킬-(C3-6)사이클로알킬, (C2-6)알케닐, 아릴, Het, (C1-4)알킬-아릴 또는 (C1-4)알킬-Het로부터 독립적으로 선택되거나;
    RN2, RN3, RN4는 독립적으로 H, CH3, (C2-6알킬), (C3-6)사이클로알킬, (C1-4)알킬-(C3-6)사이클로알킬이고, 여기서, 당해 알킬, 사이클로알킬 또는 알킬사이클로알킬은 하이드록시, 할로겐, 카복시, C1-6-알콕시카보닐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, -NH(C1-4-알킬) 및/또는 -N(C1-4-알킬)2에 의해 임의로 치환되고, 당해 CH3는 할로겐, 카복시 또는 C1-6-알콕시카보닐에 의해 임의로 치환되고,
    a) 그룹 N(RN2)RN1의 경우, 치환체 RN2 및 RN1 또는
    b) 그룹 NRN3-N(RN2)RN1의 경우, 치환체 RN3 및 RN1, 또는 RN2 및 RN1는 함께 공유결합하여 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 N-함유 헤테로사이클 또는 8-, 9-, 10- 또는 11-원 N-함유 헤테로비사이클을 형성할 수 있거나, 이들 각각은 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고;
    여기서, Het는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8-, 9-, 10- 또는 11-원 헤테로비사이클로서 정의되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물.
    화학식 Ia
    상기 화학식 Ia에서,
    R2, R3, L, M1, M2, M3, M4, Y1, Y0, Z 및 Sp는 제1항에 정의된 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물.
    화학식 Ic
    상기 화학식 Ic에서,
    A, B, R2, R3, L, M1, M3, M4, Y1, Y0, Z 및 Sp는 제1항에 정의된 바와 같다.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 I.1 내지 I.4로부터 선택된 화합물.
    화학식 I.1
    화학식 I.2
    화학식 I.3
    화학식 I.4
    상기 화학식 I.1 내지 I.4에서,
    R2, R3, R4a, R4b, R5, L, Y0, Y1, Z 및 Sp는 제1항에 정의된 바와 같다.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Sp가 -(CR51R52)k1-로부터 선택된 스페이서 그룹이고,
    여기서, k1이 1, 2 또는 3이고,
    R51 및 R52가 독립적으로 H 또는 (C1-3)알킬이거나/이고, R51 및 R52가 함께 공유결합되고, 이들이 결합된 탄소원자에 부착되어 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 그룹을 형성하는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, Sp가 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2- 및 로부터 선택된 스페이서 그룹인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, Sp가 -CH2-인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, Y0가 O 또는 S인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    L이 C1-6알킬, (C3-6)사이클로알킬, C1-6알킬-(C3-6)사이클로알킬, (C2-6)알케닐이고, 이들 전부는 R60에 의해 임의로 치환되거나,
    Y0가 CR12R13인 경우, L은 또한 H일 수 있거나,
    Y0가 O인 경우, L은 또한 ORC일 수 있거나,
    여기서, RC는 임의로 R60에 의해 치환되고,
    여기서, R12, R13, R60 및 RC는 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Y0가 O, S 또는 NR11이고,
    L은 N(RN2)RN1, NRN3-N(RN2)RN1, NRN3-NRN2-CO-RC, NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1, NRN2-SO2-RC 또는 N(RN2)ORO이거나,
    당해 RN1은 RN1, RN2 및/또는 RN3에 의해 형성된 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클을 포함하고, RC는 R60에 의해 임의로 치환되고;
    L은 N(R5a)R6a이고, 여기서, R5a는 RN2로서 정의되고, R6a는 이거나,
    R6a는 이고,
    여기서, R7a 및 R8a는 R60에 의해 임의로 치환되고,
    R7a 및 R8a는 함께 공유결합되어 제2 (C3-7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고, R7a 또는 R8a는 R5a에 공유결합되어 질소-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서, 당해 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환되고;
    W1은
    a) 단일 결합;
    b) -CH2-;
    c) -CH2-CH2- 및
    d) -CH=CH-로부터 선택되고,
    Y2는 O 또는 S이고;
    R9a는 RO로서 정의되거나, 여기서 당해 RO는 R60에 의해 임의로 치환되고;
    R9a는 R7a 또는 R8a에 공유결합되어 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
    Q1은 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴, (C1-6)알킬-Het, (C1-6)알킬-CONH-아릴 또는 (C1-6)알킬-CONH-Het이고, 이들 전부는 R60에 의해 임의로 치환되고,
    여기서, R11, R60, RO, RC, RN1, RN2, RN3, RN4 및 Het는 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, Y1가 O인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Z가
    a) ORO;
    c) N(RN2)RN1;
    g) NRN2-SO2-RC;
    h) NRN3-SO2-N(RN2)RN1 또는
    i) NRN2-CO-RC로서 정의되고;
    여기서, RO 및 RC는 R60에 의해 임의로 치환되고,
    당해 RN1은 RN1 및 RN2에 의해 형성된 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클을 포함하고, R60에 의해 임의로 치환되고;
    Z는 OR6b 또는 N(R5b)R6b이고, 여기서, R5b는 RN2로서 정의되고, R6b는 이거나,
    R6b는 이고,
    여기서. R7b, R8b, Y3, R9b, W2, Q2, R60, RO, RC, RN1, RN2 및 RN3 는 제1항에 정의된 바와 같다.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Sp가 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -C(CH3)2-, -CH2-CH2- 및 로부터 선택된 스페이서 그룹이고;
    Y0 가 O 또는 S이고;
    L이 N(RN2)RN1, NRN3-N(RN2)RN1, NRN3-NRN2-CO-RC, NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1, NRN2-SO2-RC 또는 N(RN1)ORO이거나,
    당해 RN1은 RN1, RN2 및/또는 RN3에 의해 형성된 임의의 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클을 포함하고, RC는 R60에 의해 임의로 치환되고;
    L이 N(R5a)R6a이고, 여기서, R5a는 RN2로서 정의되고, R6a는 이거나,
    R6a은 이고,
    Y1이 O 또는 S이고;
    Z가
    a) ORO;
    c) N(RN2)RN1 또는
    g) NRN2-SO2-RC로서 정의되거나,
    여기서, RO 및 RC는 R60에 의해 임의로 치환되고,
    당해 RN1은 RN1 및 RN2에 의해 형성된 임의의 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클을 포함하고, R60에 의해 임의로 치환되고;
    Z는 N(R5b)R6b이고, 여기서, R5b는 RN2로서 정의되고,
    R6b는 이거나,
    R6b는 이고,
    여기서, R7a, R8a, R7b, R8b, R9a, R9b, R60, RO, RC, RN1, RN2, RN3, RN4, Q1, Q2, W1, W2, Y2 및 Y3는 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 화학식 I.1a의 화합물.
    화학식 I.1a
    상기 화학식 I.1a에서
    RN1은 RN1 및 RN2에 의해 형성된 임의의 헤테로사이클을 포함하고, 임의로 R60에 의해 치환되고;
    Z는
    a) ORO;
    c) N(RN2)RN1 또는
    g) NRN2-SO2-RC로서 정의되고,
    여기서, RO 및 RC는 R60에 의해 임의로 치환되고,
    당해 RN1은 RN1 및 RN2에 의해 형성된 임의의 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클을 포함하고, R60에 의해 임의로 치환되고;
    Z는 N(R5b)R6b이고, 여기서, R5b는 RN2로서 정의되고,
    R6b는 이거나,
    R6b는 이고,
    여기서, R7b, R8b, R9b, R60, RO, RC, RN1, RN2, RN3, RN4, Q2, W2 및 Y3은 제1항에 정의된 바와 같다.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 I.1b의 화합물.
    화학식 I.1b
    상기 화학식 I.1b에서,
    R5a는 RN2로서 정의되고;
    R6a는 로서 정의되거나,
    R6a는 이고,
    Z는
    a) ORO;
    c) N(RN2)RN1 또는
    g) NRN2-SO2-RC로서 정의되거나,
    여기서, RO 및 RC는 R60에 의해 임의로 치환되고,
    당해 RN1은 RN1 및 RN2에 의해 형성된 임의의 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클을 포함하고, R60에 의해 임의로 치환되고;
    Z는 N(R5b)R6b이고, 여기서, R5b는 RN2로서 정의되고,
    R6b는 이거나,
    R6b는 이고,
    여기서, R7a, R8a, R7b, R8b, R9a, R9b, R60, RO, RC, RN1, RN2, RN3, RN4, Q1, Q2, W1, W2, Y2 및 Y3은 제1항에 정의된 바와 같다.
  17. 제1항에 있어서, 화학식 I.1c의 화합물.
    화학식 I.1c
    상기 화학식 I.1c에서,
    Rc는 R60에 의해 임의로 치환되고;
    Z는
    a) ORO;
    c) N(RN2)RN1 또는
    g) NRN2-SO2-RC로서 정의되거나,
    여기서, RO 및 RC는 R60에 의해 임의로 치환되고,
    당해 RN1은 RN1 및 RN2에 의해 형성된 임의의 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클을 포함하고, R60에 의해 임의로 치환되고;
    Z는 N(R5b)R6b이고, 여기서, R5b는 RN2로서 정의되고,
    R6b는 이거나,
    R6b는 이고,
    여기서, R7b, R8b, R9b, R60, RO, RC, RN1, RN2, RN3, RN4, Q2, W2 및 Y3은 제1항에 정의된 바와 같다.
  18. 제1항에 있어서, 화학식 I.1d의 화합물.
    화학식 I.1d
    상기 화학식 I.1d에서,
    L은 ORC, NRN3-N(RN2)RN1, NRN3-NRN2-CO-RC, NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1 또는 N(RN1)ORO으로부터 선택되고,
    당해 RN1는 RN1 및 RN2에 의해 형성된 임의의 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클을 포함하고, RC는 R60에 의해 임의로 치환되고;
    Z는
    a) ORO;
    c) N(RN2)RN1 또는
    g) NRN2-SO2-RC로서 정의되거나,
    여기서, RO 및 RC는 R60에 의해 임의로 치환되고,
    당해 RN1은 RN1 및 RN2에 의해 형성된 임의의 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클을 포함하고, R60에 의해 임의로 치환되고;
    Z는 N(R5b)R6b이고, 여기서, R5b는 RN2로서 정의되고,
    R6b는 이거나,
    R6b는 이고,
    여기서, R7b, R8b, R9b, R60, RO, RC, RN1, RN2, RN3, RN4, Q2, W2 및 Y3은 제1항에 정의된 바와 같다.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, Y0가 O, S 또는 NR11이고, L은 N(RN2)RN1, NRN3-N(RN2)RN1, NRN3-NRN2-CO-RC, NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1, NRN2-SO2-RC 또는 N(RN1)ORO이고,
    여기서, RN2, RN3, RN4는 각각 독립적으로 H, 메틸, (C2-4)알킬, (C3-6)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-6)사이클로알킬이고, 이들 전부는 C1-3-알킬, 할로겐, 카복시 또는 (C1-4)알콕시카보닐에 의해 임의로 치환되거나/되고, 여기서, 당해 알킬, 사이클로알킬 또는 알킬-사이클로알킬은 하이드록시, 아미노, -NH(C1-4-알킬), -N(C1-4-알킬)2 및/또는 -O-(C1-4-알킬)에 의해 임의로 치환되고,
    RN1은 H, 메틸, (C2-6)알킬, (C3-6)사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C3-6)사이클로알킬, (C1-4)알킬-페닐, 페닐, Het 또는 (C1-4)알킬-Het이고, 여기서, 당해 메틸, 알킬 및 사이클로알킬 그룹 전부는 할로겐, C1-3-알킬, 카복시 또는 (C1-4)알콕시카보닐, CONH2, CONH(C1-4-알킬), CON(C1-4-알킬)2에 의해 임의로 치환되거나/되고, 여기서, 당해 알킬 및 사이클로알킬 그룹 전부는 하이드록시, 아미노, -NH(C1-4-알킬), -N(C1-4-알킬)2 및/또는 -O-(C1-4-알킬)에 의해 임의로 치환되고;
    a) 그룹 N(RN2)RN1의 경우, 치환체 RN2 및 RN1 또는
    b) 그룹 NRN3-N(RN2)RN1의 경우, 치환체 RN3 및 RN1, 또는 RN2 및 RN1는 함께 공유결합하여 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있는 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있는 8-, 9-, 10- 또는 11-원 포화 또는 불포화 헤테로비사이클을 형성할 수 있고;
    여기서, Het은 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노사이클릭 그룹이고, 여기서, 벤젠 환은 모노사이클릭 그룹에 융합 될 수 있고;
    여기서, 당해 페닐 그룹, 헤테로사이클, 헤테로비사이클 또는 Het는
    - 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
    - NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나 및
    - (C1-4)알킬, 하이드록시, O-(C1-4)알킬, 아미노, -COOH, -COO(C1-4)알킬, CONH2, CONH(C1-4-알킬), CON(C1-4-알킬)2, -NH(C1-4-알킬), -N(C1-4-알킬)2, N-피롤리디닐, N-피페리디닐, N-모르폴리닐, N-티오모르폴리닐, N-피페라지닐, -(C1-4)알킬-OH, -(C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬, -(C1-4)알킬-COOH, -(C1-4)알킬-COO(C1-4)알킬, -(C1-4)알킬-CONH2, -(C1-4)알킬-CONH(C1-4-알킬), -(C1-4)알킬-CON(C1-4-알킬)2, -(C1-4)알킬-아미노, -(C1-4)알킬-NH(C1-4-알킬) 및 -(C1-4)알킬-N(C1-4-알킬)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체(여기서, 알킬 그룹은 할로겐에 의해 치환될 수 있고, N-피페라지닐 그룹은 C1-4-알킬에 의해 N-치환될 수 있고, RC, RO 및 R11은 제1항에 정의된 바와 같다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Y0가 O, S 또는 NR11이고, L이 N(RN2)RN1이고,
    여기서, RN2는 H, 메틸, (C2-4)알킬, (C3-6)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-6)사이클로알킬이고, 이들 전부는 C1-3-알킬, 할로겐, 카복시 또는 (C1-4)알콕시카보닐에 의해 임의로 치환되거나/되고, 여기서, 당해 알킬, 사이클로알킬 또는 알킬-사이클로알킬은 하이드록시, 아미노, -NH(C1-4-알킬), -N(C1-4-알킬)2 및/또는 -O-(C1-4-알킬)에 의해 임의로 치환되고;
    RN1은 메틸, (C2-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬, (C1-4)알킬-페닐, Het 및 (C1-4)알킬-Het이고, 여기서, 메틸 및 알킬 그룹은 C1-3-알킬, 할로겐, 카복시 또는 (C1-4)알콕시카보닐, CONH2, CONH(C1-4-알킬) 또는 CON(C1-4-알킬)2로 임의로 치환되거나/되고, 여기서, 당해 알킬은 하이드록시, 아미노, -NH(C1-4-알킬), -N(C1 -4-알킬)2 및/또는 -O-(C1 -4-알킬)에 의해 임의로 치환되고,
    여기서, Het는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노사이클릭 그룹이고, 여기서, 벤젠 환은 모노사이클릭 그룹에 융합될 수 있고,
    여기서, 당해 페닐 그룹, 헤테로사이클, 헤테로비사이클 또는 Het는
    - 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
    - NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나 및
    - (C1-4)알킬, 하이드록시, O-(C1-4)알킬, 아미노, -COOH, -COO(C1-4)알킬, CONH2, CONH(C1-4-알킬), CON(C1-4-알킬)2, -NH(C1-4-알킬), -N(C1-4-알킬)2, N-피롤리디닐, N-피페리디닐, N-모르폴리닐, N-티오모르폴리닐, N-피페라지닐, -(C1-4)알킬-OH, -(C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬, -(C1-4)알킬-COOH, -(C1-4)알킬-COO(C1-4)알킬, -(C1-4)알킬-CONH2, -(C1-4)알킬-CONH(C1-4-알킬), -(C1-4)알킬-CON(C1-4-알킬)2, -(C1-4)알킬-아미노, -(C1-4)알킬-NH(C1-4-알킬) 및 -(C1-4)알킬-N(C1-4-알킬)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체(여기서, 알킬 그룹은 할로겐으로 치환될 수 있고, N-피페라지닐 그룹은 C1-4-알킬에 의해 N-치환될 수 있고, R11은 제1항에 정의된 바와 같다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로부터 임의로 치환되는 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, Y0이 O, S 또는 NR11이고, L이 N(RN2)RN1이고,
    여기서, RN2 및 RN1은 함께 공유결합되어 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 호모피페리딘 및 호모피페라진로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고,
    여기서, 당해 피페라진 및 호모피페라진은 C1-4알킬, (C3-6)사이클로알킬 또는 C1-4알킬-(C3-6)사이클로알킬에 의해 N-치환될 수 있고,
    여기서, 당해 헤테로사이클은 (C3-6)사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C3-6)사이클로알킬, HCy 또는 C1-3알킬-HCy에 의해 임의로 일치환되고, 여기서, HCy는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 호모피페리딘 및 호모피페라진로부터 선택되고,
    여기서, 임의의 알킬-, 사이클로알킬- 또는 알킬사이클로알킬 그룹 및/또는 HCy 또는 C1-3알킬-HCy 그룹을 포함하는 당해 헤테로사이클은
    - 할로겐 및 (C1-4)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
    - NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나;
    - 하이드록시, O-(C1-4)알킬, 아미노, -COOH, -COO(C1-4)알킬, CONH2, CONH(C1-4-알킬), CON(C1-4-알킬)2, -NH(C1-6-알킬), -N(C1-6-알킬)2, -(C1-4)알킬-OH, -(C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬, -(C1-4)알킬-COOH, -(C1-4)알킬-COO(C1-4)알킬, -(C1-4)알킬-CONH2, -(C1-4)알킬-CONH(C1-4-알킬), -(C1-4)알킬-CON(C1-4-알킬)2, -(C1-4)알킬-아미노, -(C1-4)알킬-NH(C1-4-알킬) 및 -(C1-4)알킬-N(C1-4-알킬)2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체(여기서, 당해 알킬 그룹은 할로겐에 의해 치환될 수 있다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환되는 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, Y0가 O이고, L이 OR6a이거나, Y0이 O 또는 S이고, L이 N(RN2)R6a이고, R6a는 다음 서브화학식에 따라 정의되는 화합물:
    여기서,
    R7a는 R60에 의해 임의로 치환된 COOH, CONH2, (C1-6)알킬, (C3-6)사이클로알킬, (C1-4)알킬-(C3-6)사이클로알킬, (C2-6)알케닐, 아릴, Het, (C1--4)알킬-아릴, (C1-4)알킬-Het이고;
    R8a는 H 또는 (C1-4)알킬이거나;
    R7a 및 R8a는 함께 공유결합되어 (C3-7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
    L이 N(R5a)R6a인 경우, R7a 또는 R8a는 R5a에 공유결합되어 질소-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 당해 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환되고;
    W1은
    a) 단일 결합;
    b) -CH2-;
    c) -CH2-CH2- 및
    d) -CH=CH-로부터 선택되고,
    여기서, b), c) 및 d)에 따른 알킬렌 및 알케닐렌 그룹은 (C1-3)알킬에 의해 치환될 수 있고;
    Q1은 서브화학식 IIIa의 그룹이다.
    화학식 IIIa
    상기 화학식 IIIa에서,
    Q1a는 아릴, Het아릴, (C1-3)알킬-아릴 또는 (C1-3)알킬-Het아릴이고,
    Q1b는 페닐 또는 Het아릴이고,
    Q1c는 결합, O-C1-4-알킬, S-C1-4-알킬, C1-4-알킬, C2-4-알케닐 또는 C2-4-알키닐이고;
    R1q는 H, CN, COOR161, CON(R162)2, SO2N(R162)2, -N(R162)2, OR161, SR161, -NHCOR162, -NH-CO-COOR161, -NH-CO-CON(R162)2, NHSO2RC, CONHSO2RC, SO2NHCORC, 테트라졸, 트리아졸 및 CONHSO2N(R162)2로부터 선택되고;
    q는 0 또는 1이고;
    여기서, 각각의 아릴, 페닐, Het아릴, 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐 그룹은 R160에 의해 임의로 치환되고;
    여기서, Het아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 8-, 9- 또는 10-원 방향족 헤테로비사이클이고,
    여기서, RO, RC, RN2, R150, R160, R161 및 R162는 제1항에 정의된 바와 같다.
    다.
  23. 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, Y0가 O이고, L가 OR6a이거나, Y0가 O 또는 S이고, L이 N(R5a)R6a이고, 여기서, R5a는 RN2로서 정의되고,
    여기서, R6a는 로서 정의되고,
    여기서, R7a 및 R8a는 각각 독립적으로 Ro로서 정의되거나, 여기서, Ro은 R60에 의해 임의로 치환되고,
    R7a 및 R8a는 함께 공유결합되어 제2 (C3-7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고, L이 N(R5a)R6a인 경우, R7a 또는 R8a 중 하나는 R5a에 공유결합되어 질소-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 당해 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 임의로 R150에 의해 치환되고;
    Y2는 O 또는 S이고;
    R9a는 RO로서 정의되거나, 당해 RO는 R60에 의해 치환되고,
    R9a는 R7a 또는 R8a와 공유결합되어 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
    Q1은 서브화학식 IIIa의 그룹인 화합물.
    화학식 IIIa
    상기 화학식 IIIa에서,
    Q1a는 아릴, Het아릴, (C1-3)알킬-아릴 또는 (C1-3)알킬-Het아릴이고,
    Q1b는 페닐 또는 Het아릴이고,
    Q1c는 결합, O-C1-4-알킬, S-C1-4-알킬, C1-4-알킬, C2-4-알케닐 또는 C2-4-알키닐이고,
    R1q는 H, CN, COOR161, CON(R162)2, SO2N(R162)2, -N(R162)2, OR161, SR161, -NHCOR162, -NH-CO-COOR161, -NH-CO-CON(R162)2, NHSO2RC, CONHSO2RC, SO2NHCORC, 테트라졸, 트리아졸 및 CONHSO2N(R162)2로부터 선택되고,
    q는 0 또는 1이고;
    여기서, 각각의 아릴, 페닐, Het아릴, 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐 그룹은 R160에 의해 임의로 치환되고;
    여기서, Het아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 8-, 9- 또는 10-원 방향족 헤테로비사이클이고,
    여기서, RO, RC, RN2, R150, R160, R161 및 R162는 제1항에 정의된 바와 같다.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서,
    a) Q1a는 페닐이고, q는 1이고, Q1c는 결합이거나;
    b) Q1a는 페닐이고, q는 0이고, Q1c는 비닐이거나;
    c) Q1a는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 9- 또는 10-원 방향족 헤테로비사이클이고, 당해 헤테로비사이클은 R160에 의해 임의로 치환되고, q는 0이고, Q1c는 결합, -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-인 화합물.
  25. 제22항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 그룹 Q1c-R1q가 -CH=CH-COOH인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Z가 ORO로서 정의되고, 여기서, RO는 임의로 R60에 의해 치환되고, RO는 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가 ORO이고,
    여기서, RO은 H, C1-4알킬, (C3-6)사이클로알킬, C1-3알킬-(C3-6)사이클로알킬, (C2-6)알케닐, (C1-3알킬)페닐, (C1-3)알킬-피리디닐이고, 여기서, 당해 알킬, 알킬-사이클로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알킬-페닐 또는 알킬-피리디닐은
    - 1, 2 또는 3개의 불소 치환체 및
    - 염소, 브롬, 요오드, CN, 니트로, C1-4알킬, CF3, COOR161, SO2R161, OR161, N(R162)2, SO2N(R162)2, NR162COR162 또는 CON(R162)2로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나(여기서, R161 및 각각의 R162는 독립적으로 H, (C1-4)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이거나, 둘 다의 R162는 함께 공유결합되고, 이에 부착된 질소원자와 함께 5, 6 또는 7-원 포화 헤테로사이클을 형성한다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가 OH인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가 N(RN2)RN1로서 정의되고,
    여기서, RN1은 RN1 및 RN2에 의해 형성된 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클을 포함하고, R60에 의해 임의로 치환되고, R60, RN1 및 RN2는 제1항에 정의한 바와 같은 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가 N(RN2)RN1로서 정의되고,
    여기서, RN2는 H, 메틸, (C2-4)알킬, (C3-6)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-6)사이클로알킬이고, 이들 전부는 C1-3-알킬, 할로겐, 카복시 또는 (C1-4)알콕시카보닐에 의해 임의로 치환되거나/되고, 여기서, 당해 알킬, 사이클로알킬 또는 알킬-사이클로알킬은 하이드록시, 아미노, -NH(C1-4-알킬), -N(C1-4-알킬)2 및/또는 -O-(C1-4-알킬)에 의해 임의로 치환되고,
    RN1은 메틸, (C2-6)알킬, (C1-4)알킬-페닐 또는 (C1-4)알킬-Het이고, 여기서, 메틸 및 알킬 그룹 전부는 C1-3-알킬, 할로겐, 카복시 또는 (C1-4)알콕시카보닐, CONH2, CONH(C1-4-알킬), CON(C1-4-알킬)2에 의해 임의로 치환되거나/되고, 여기서, 당해 알킬은 하이드록시, 아미노, -NH(C1-4-알킬), -N(C1-4-알킬)2 및/또는 -O-(C1-4-알킬)에 의해 치환되고,
    여기서, Het는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노사이클릭 그룹이고, 여기서, 벤젠 환은 모노사이클릭 그룹에 융합될 수 있고,
    여기서, 당해 페닐 그룹, 헤테로사이클, 헤테로비사이클 또는 Het는
    - 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
    - NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나 및
    - (C1-4)알킬, 하이드록시, O-(C1-4)알킬, 아미노, -COOH, -COO(C1-4)알킬, CONH2, CONH(C1-4-알킬), CON(C1-4-알킬)2, -NH(C1-4-알킬), -N(C1-4-알킬)2, N-피롤리디닐, N-피페리디닐, N-모르폴리닐, N-티오모르폴리닐, N-피페라지닐, -(C1-4)알킬-OH, -(C1-4)알킬-O-(C1-4)알킬, -(C1-4)알킬-COOH, -(C1-4)알킬-COO(C1-4)알킬, -(C1-4)알킬-CONH2, -(C1-4)알킬-CONH(C1-4-알킬), -(C1-4)알킬-CON(C1-4-알킬)2, -(C1-4)알킬-아미노, -(C1-4)알킬-NH(C1-4-알킬) 및 -(C1-4)알킬-N(C1-4-알킬)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체(여기서, 알킬 그룹은 할로겐으로 치환될 수 있고, N-피페라지닐 그룹은 C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬 또는 C1-3-알킬-C3-6-사이클로알킬에 의해 N-치환될 수 있다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  31. 제29항에 있어서, Z가 N(RN2)RN1로서 정의되고,
    여기서, RN2는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필이고, 이들 전부는 메틸, 불소, 염소, 카복실 또는 메톡시카보닐에 의해 임의로 치환되거나/되고, 여기서, 당해 에틸, n-프로필 또는 i-프로필은 하이드록시, 아미노, -NH(CH3), -N(CH3)2 및/또는 -O-(CH3)에 의해 임의로 치환되고;
    RN1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 벤질, 페닐에틸, 피리디닐메틸 또는 피리디닐에틸이고, 여기서, 당해 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필 그룹은 불소, 염소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 카복시, 메톡시카보닐, CONH2, CONH(CH3), CON(CH3)2에 의해 임의로 치환되거나/되고, 여기서, 당해 에틸, n-프로필 또는 i-프로필은 하이드록시, 아미노, -NH(CH3), -N(CH3)2 및/또는 -O-CH3에 의해 임의로 치환되고,
    여기서, 당해 페닐 및 피리디닐 그룹은
    - 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체;
    - NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나 및
    - 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, -COOH, -COOCH3, CONH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, 아미노, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH2-OH, -CH2-O-CH3, -CH2-NH2, -CH2-N(CH3)2 및 -(CH2)2-OH로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가 NRN2-SO2-RC 또는 NRN2-CO-RC이고,
    여기서, RN2는 H, (C1-4)알킬, (C3-6)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-6)사이클로알킬이고,
    RC는 (C1-6)알킬, (C3-6)사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C3-6)사이클로알킬, (C2-6)알케닐, 페닐, 나프틸, Het, (C1-3)알킬-페닐, (C1-3)알킬-나프틸, (C1-3)알킬-Het이고, 여기서, 당해 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 알케닐, 페닐, 나프틸, Het, 알킬-페닐, 알킬-나프틸 또는 알킬-Het이고, 이들 전부는 R60으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, Het 및 R60은 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가 OR6b 또는 N(R5b)R6b이고, 여기서, R5b은 RN2로서 정의한 바와 같고, R6b은 이고,
    여기서, R7b는 R60에 의해 치환되는 COOH, CONH2, (C1-6)알킬, (C3-6)사이클로알킬, (C1-4)알킬-(C3-6)사이클로알킬, (C2-6)알케닐, 아릴, Het, (C1--4)알킬-아릴 또는 (C1-4)알킬-Het이거나,
    R8b는 H 또는 (C1-4)알킬이거나,
    R7b 및 R8b는 함께 공유결합되어 제2 (C3-7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
    Z가 N(R5b)R6b인 경우, R7b 또는 R8b는 R5b에 공유결합되어 질소-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서, 당해 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환되고;
    W2는
    a) 단일 결합;
    b) -CH2-;
    c) -CH2-CH2- 및
    d) -CH=CH-로부터 선택되고,
    여기서, b), c) 및 d)에 따른 알킬렌 및 알케닐렌 그룹은 (C1-3)알킬에 의해 치환될 수 있고;
    Q2은 서브화학식 IIIb의 그룹인 화합물.
    화학식 IIIb
    상기 화학식 IIIb에서,
    Q2a는 아릴, Het아릴, (C1-3)알킬-아릴 또는 (C1-3)알킬-Het아릴이고;
    Q2b는 페닐 또는 Het아릴이고;
    Q2c는 결합, O-C1-4-알킬, S-C1-4-알킬, C1-4-알킬, C2-4-알케닐 또는 C2-4-알키닐이고, 여기서, 당해 O-C1-4-알킬, S-C1-4-알킬, C1-4-알킬, C2-4-알케닐 또는 C2-4-알키닐은 R170에 의해 임의로 치환되고,
    여기서, R170은 H로서 정의되거나, 다음로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로서 정의되고:
    - 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체 또는
    - (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C3-5)사이클로알킬 또는 시아노로부터 선택된 각각의 치환체 하나 또는 2개(여기서, (C1-4)알킬은 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있다);
    R2q는 H, CN, COOR161, CON(R162)2, SO2N(R162)2, -N(R162)2, OR161, SR161, -NHCOR162, -NH-CO-COOR161, -NH-CO-CON(R162)2, NHSO2RC, CONHSO2RC, SO2NHCORC, 테트라졸, 트리아졸 및 CONHSO2N(R162)2로부터 선택되고;
    qa는 0 또는 1이고;
    qb 0 또는 1이고;
    여기서, 각각의 아릴, 페닐, Het아릴, 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐 그룹은 R160에 의해 임의로 치환되고;
    여기서, Het아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 9- 또는 10-원 방향족 헤테로비사이클이고,
    여기서, Het, RO, RC, RN2, R60, R150, R160, R161 및 R162는 제1항에 정의된 바와 같다.
  34. 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가 OR6b 또는 N(R5b)R6b이고, 여기서, R5b는 RN2로서 정의되고, R6b는 이고,
    여기서, R7b 및 R8b는 각각 독립적으로 R0이거나, 여기서, 당해 R0는 R60에 의해 임의로 치환되고,
    R7b 및 R8b은 함께 공유결합되어 (C3-7)사이클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4, 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하거나,
    Z가 N(R5b)R6b인 경우, R7b 또는 R8b는 R5b에 공유결합되어 질소-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 당해 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 치환되고;
    Y3는 O 또는 S이고,
    R9b는 R0로서 정의되거나, 여기서, 당해 R0는 R60에 의해 임의로 치환되고;
    R9b는 R7b 또는 R8b에 공유결합되어 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
    Q2는 서브화학식 IIIb의 그룹인 화합물.
    화학식 IIIb
    상기 화학식 IIIb에서,
    Q2a는 아릴, Het아릴, (C1-3)알킬-아릴 또는 (C1-3)알킬-Het아릴이고;
    Q2b는 페닐 또는 Het아릴이고;
    Q2c는 결합, O-C1-4-알킬, S-C1-4-알킬, C1-4-알킬, C2-4-알케닐 또는 C2-4-알키닐이고, 여기서, 당해 O-C1-4-알킬, S-C1-4-알킬, C1-4-알킬, C2-4-알케닐 또는 C2-4-알키닐은 R170에 의해 임의로 치환되고,
    여기서, R170은 H로서 정의되거나, 다음로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로서 정의되고:
    - 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체 또는
    - (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C3-5)사이클로알킬 또는 시아노로부터 선택된 각각의 치환체 하나 또는 2개(여기서, (C1-4)알킬은 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있다);
    R2q는 H, CN, COOR161, CON(R162)2, SO2N(R162)2, -N(R162)2, OR161, SR161, -NHCOR162, -NH-CO-COOR161, -NH-CO-CON(R162)2, NHSO2RC, CONHSO2RC, SO2NHCORC, 테트라졸, 트리아졸 및 CONHSO2N(R162)2로부터 선택되고;
    qa는 0 또는 1이고;
    qb 0 또는 1이고;
    여기서, 각각의 아릴, 페닐, Het아릴, 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐 그룹은 R160에 의해 임의로 치환되고;
    여기서, Het아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 9- 또는 10-원 방향족 헤테로비사이클이고,
    여기서, RO, RC, RN2, R60, R150, R160, R161 및 R162는 제1항에 정의된 바와 같다.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서,
    a) qa는 1이고, Q2a는 페닐이고, qb는 1이고, Q2c는 결합이거나;
    b) qa는 1이고, Q2a는 페닐이고, qb는 0이고, Q2c는 -CH=C(R170)-이거나(여기서, R170은 H, F, -CH3 또는 -CH2CH3으로부터 선택된다);
    c) qa는 1이고, Q2a는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 9- 또는 10-원 방향족 헤테로비사이클이고, 당해 헤테로비사이클은 R160에 의해 임의로 치환되고, qb는 0이고, Q2c는 결합, -CH2-CH2- 또는 -CH=C(R170)-(여기서, R170은 H, F, -CH3 또는 -CH2CH3으로부터 선택된다)인 화합물.
  36. 제33항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, 그룹 Q2c-R2q가 -CH=C(R170)-COOH(여기서, R170은 H, F, -CH3 또는 -CH2CH3으로부터 선택된다)인 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 R21이고, 여기서, R21은 페닐 또는 다음 화학식의 그룹으로부터 선택된 Het이고, 여기서, 당해 R21은 R150에 의해 치환되지 않거나, 치환되고, R150은 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  38. 제1항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 있어서, R2이 R21이고, 여기서, R21은 제1항 또는 제37항에 정의된 바와 같고,
    여기서, R21은 다음으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환되는 화합물:
    - 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
    - NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나 및
    - 다음으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체:
    a) (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알콕시(이들 둘 다는 OH, O(C1-4)알킬, SO2(C1-4 알킬), 1 내지 3개의 할로겐 원자, 아미노, NH(CH3) 또는 N(CH3)2)에 의해 임의로 치환된다);
    b) NR111R112(여기서, R111 및 R112 둘 다가 독립적으로 H, (C1-4)알킬이거나, R112가 (C3-7)사이클로알킬, (C1-3)알킬(C3-7)사이클로알킬, 페닐, 벤질이거나, R111 및 R112 둘 다가 함께 공유결합되고, 이에 부착된 질소원자 함께 질소-함유 헤테로사이클을 형성하고, 당해 각각의 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 페닐 및 벤질은 할로겐에 의해 치환된다), -OR2h 또는 N(R2h)2(여기서, 각각 R2h는 독립적으로 H, (C1-4)알킬이거나, 둘 다의 R2h가 함께 공유결합되고, 이에 부착된 질소원자와 함께 질소-함유 헤테로사이클을 형성한다);
    c) NHCOR117(여기서, R117은 (C1-4)알킬, O(C1-4)알킬 또는 O(C3-7)사이클로알킬이다) 및
    e) CONH2, CONH(C1-4알킬) 또는 CON(C1-4알킬)2.
  39. 제1항 내지 제38항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 (C3-7)사이클로알킬, (C5-7)사이클로알케닐, (C6-10)비사이클로알킬, (C6-10)비사이클로알케닐 또는 HCy로부터 선택되고, 여기서, 당해 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐, 하이드록시, C1-4알킬 및/또는 O-C1-4알킬에 의해 일치환 또는 이치환되고, 여기서, 알킬 그룹은 불화될 수 있고, HCy는 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  40. 제39항에 있어서, R3이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 또는 로부터 선택된 그룹이고, 여기서, 당해 모든 사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 불소, C1-3알킬 또는 CF3에 의해 치환되는 화합물.
  41. 제40항에 있어서, R3이 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중의 어느 한 항에 있어서, R60이 다음으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 정의되는 화합물:
    - 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
    - NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나 및
    - 다음으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
    a) (C1-4)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C2-4)알케닐, (C2-4)알키닐, (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬(여기서, 이들 전부는 R150에 의해 임의로 치환된다);
    b) ORO;
    e) N(RN2)RN1;
    f) N(RN2)CORC;
    j) COORO;
    k) CON(RN2)RN1;
    l) 페닐, Het, (C1-3알킬)페닐 또는 (C1-3알킬)Het(여기서, Het는 푸란, 테트라하이드로푸란, 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피란, 피리디닐, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 호모피페리딘 및 호모피페라진으로부터 선택되고, R150에 의해 임의로 치환되고, RN1, RC 및/또는 RO는 정의된 바와 같은 R150에 의해 임의로 치환되고, R150, RN1, RN2, RC 및 RO는 제1항에 정의된 바와 같다).
  43. 제1항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R150이 다음으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 정의되는 화합물:
    - 1 내지 3개의 불소-치환체;
    - 염소, 브롬, 요오드, NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나 및
    - 다음으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체;
    a) 임의로 R150에 의해 치환되는 (C1-3)알킬, CF3, (C3-6)사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C3-6)사이클로알킬;
    b) ORO;
    e) N(RN2)RN1;
    f) N(RN2)CORC;
    j) COORO;
    k) CON(RN2)RN1(여기서, 당해 RN1, RC 및/또는 RO는 정의된 바와 같은 R160에 의해 임의로 치환되고, 여기서, R160, RN1, RN2, RC 및 RO는 제1항에 정의된 바와 같다).
  44. 제1항 내지 제43항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R160이 다음으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 정의되는 화합물:
    - 1, 2 또는 3개의 불소 치환체 및
    - 염소, 브롬, 요오드, CN, 니트로, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, COOH, COOCH3, OH, OCH3, OCF3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, SO2NH2, NHCOCH3, SO2NHCOCH3, CONH2, CONHCH3 또는 CON(CH3)2로부터 선택된 각각의 치환체 중 하나.
  45. 제1항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 있어서,
    RO 및 RC가 (C1-4)알킬, (C3-6)사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C3-6)사이클로알킬, 페닐, 벤질, Het, (C1-3)알킬-Het로서 정의되고; 이들 전부가 정의된 바와 같이 치환되고, RO가 또한 H일 수 있고,
    RN1이 바람직하게는 H, (C1-4)알킬, (C3-6)사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C3-6)사이클로알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸, Het 및 (C1-3)알킬-Het로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸, Het 및 알킬-Het는 정의된 바와 같이 치환되고;
    RN2, RN3, RN4가 H, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸이고, 이들 전부는 메틸, 불소, 카복시 또는 메톡시카보닐에 의해 임의로 치환되거나/되고, 여기서, 당해 에틸, n-프로필 또는 i-프로필은, 바람직하게는 N-원자에 직접적으로 결합된 C-원자가 아니지만, 하이드록시, 메톡시, 아미노, -NH(CH3) 및/또는 -N(CH3)2에 의해 임의로 치환되고;
    a) 그룹 N(RN2)RN1의 경우, RN2 및 RN1 또는
    b) 그룹 NRN3-N(RN2)RN1의 경우, RN3 및 RN1, 또는 RN2 및 RN1는 함께 공유결합하여 O, N 및 S로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-, 6- 또는 7-원 포화 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서, 당해 헤테로사이클은 정의한 바와 같이 임의로 치환되고,
    여기서, Het는 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  46. 제1항 내지 제45항 중의 어느 한 항에 있어서, R4a, R4b 및 R5가 각각 독립적으로 H, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, (C1-4)알킬, CF3, (C1-4)알콕시, -O-(C3-7)사이클로알킬, -O-(C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬, -O-아릴, -O-(C1-3)알킬-아릴, -O-Het, -O-(C1-3)알킬-Het, NRN1RN2, CORO, NRN2CORC, CONRN2RN1 또는 NRN3CONRN1RN2이고, 여기서, 당해 알킬 및 알콕시 그룹 전부는 불소에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있거나, 염소 또는 브롬에 의해 일치환될 수 있고
    여기서, RO, RN1, RN2, RN3 및 Het는 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  47. 제1항 내지 제46항 중의 어느 한 항에 있어서, RO 및 RN1이 독립적으로 H, (C1-4)알킬, 아릴 또는 (C1-3)알킬-아릴이고, RC가 (C1-4)알킬, 아릴 또는 (C1-3)알킬-아릴이고, 여기서, 당해 아릴 전부는 R160에 의해 임의로 치환된 페닐이고, R160은 제1항에 정의된 바와 같고, RN2 및 RN3는 각각 H 또는 메틸이고, 여기서, 당해 알킬 그룹 전부는 불소에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있거나, 염소 또는 브롬에 의해 일치환될 수 있는 화합물.
  48. 제1항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 있어서, R4a, R4b 및 R5가 각각 독립적으로 H, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 메틸, CF3, 메톡시, 카복시, 아미노, -NMe2, -CONH2, -NHCONH2, -CO-NHMe, -NHCONHMe, -CO-NMe2 또는 -NHCONMe2인 화합물.
  49. 제1항 내지 제48항 중의 어느 한 항에 있어서, R4a, R4b 및 R5가 각각 독립적으로 H, 메틸 또는 메톡시인 화합물.
  50. 제1항 내지 제49항 중의 어느 한 항에 있어서, 2개 이상의 R4a, R4b 및 R5가 H인 화합물.
  51. 다음 화학식의 화합물[여기서, R3은 Cn-사이클로알킬이고, n 및 치환체 L, R2는 다음 표에 따라 정의된다].
  52. 다음 화학식의 화합물[여기서, 치환체 RN2 및 RC는 다음 표에 정의된다].
  53. 다음 화학식의 화합물[여기서, R3은 Cn-사이클로알킬이고, n 및 치환체 L, R2, R7b, R8b 및 Q2는 다음 표에 정의된다].
  54. 다음 화학식의 화합물[여기서, R3은 Cn-사이클로알킬이고, n 및 치환체 L, R2 및 Z는 다음 표에 정의된다].
  55. 다음 화학식 중 하나로부터 선택된 화합물.
  56. 제1항 내지 제55항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 HCV 폴리머라제의 억제제로서의 용도.
  57. 제1항 내지 제55항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 HCV에 의해 암호화되는 효소 NS5B의 RNA 의존적 RNA 폴리머라제 활성 억제제로서의 용도.
  58. 제1항 내지 제55항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 HCV 복제 억제제로서의 이의 염의 용도.
  59. 제1항 내지 제55항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 포유 동물에 투여함을 포함하는, 포유 동물에서 HCV 감염의 치료 또는 예방방법.
  60. 제1항 내지 제55항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 또다른 항바이러스제와 함께 배합하여 포유 동물에 투여함을 포함하는, 포유 동물에서 HCV 감염의 치료 또는 예방방법.
  61. 제1항 내지 제55항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 HCV 감염의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  62. 제61항에 있어서, 하나 이상의 항바이러스제의 치료학적 유효량을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  63. 제62항에 있어서, 항바이러스제가 리바비린 및 아만타딘으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  64. 제62항에 있어서, 항바이러스제가 다른 항-HCV 제제인 약제학적 조성물.
  65. 제64항에 있어서, 다른 항-HCV 제제가 α-, β-, δ-, γ- 및 ω-인터페론으로부터 선택되는 면역조절제인 약제학적 조성물.
  66. 제64항에 있어서, 항-HCV 제제가 HCV 폴리머라제의 또다른 억제제인 약제학적 조성물.
  67. 제64항에 있어서, 다른 항-HCV 제제가 HCV NS3 프로테아제의 억제제인 약제학적 조성물.
  68. 제64항에 있어서, 다른 항-HCV 제제가 HCV 생활주기에서 또다른 표적의 억제제인 약제학적 조성물.
  69. 제68항에 있어서, HCV 생활주기에서 또다른 표적의 억제제가 HCV 헬리사제, HCV NS2/3 프로테아제 및 HCV IRES로부터 선택된 표적을 억제하는 제제인 약제학적 조성물.
  70. 플라비비리대 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제55항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  71. HCV 감염의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제55항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  72. 화학식 2(v) 및 2'(v)의 중간체 화합물.
    화학식 2(v)
    화학식 2'(v)
    상기 화학식 2(v) 및 화학식 2'(v)에서,
    Y0, L, Sp, R0 및 R3은 제1항에 정의한 바와 같고;
    X는 Cl, Br 또는 I이다.
  73. 화학식 및/또는
    화학식 의 중간체 화합물.
    상기 화학식에서,
    Y1, Z, R2, R3, R4a, R4b 및 R5은 제1항에 정의한 바와 같고;
    화학식 의 화합물 P1, P2, P3 및 P4를 포함하지 않는다.
  74. 제1항 내지 제55항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하기 위한 제72항 또는 제73항에 따른 화합물의 용도.
  75. 하기 방법 a), b), c) 및 d) 중 하나에 따른 화학식 2(iv)의 인돌 유도체의 반응을 포함하는 화학식 I.1의 화합물의 제조방법.
    화학식 I.1
    상기 화학식 I.1에서,
    Y0, L, Sp, R0, R2 및 R3은 제1항에 정의한 바와 같다.
    화학식 2(iv)
    상기 화학식 2(iv)에서,
    R0 및 R3은 상기 정의한 바와 같고,
    X는 Cl, Br 또는 I이다.
    a)
    1.) 화학식 2(iv)의 인돌 유도체를, 이에 제한되는 것은 아니지만, 유기금속성 종, 예를 들면,
    i) 주석함유 화학식 R2-SnR'3의 유도체(여기서, R2는 상기 정의한 바와 같고, R'는 C1-8-알킬 또는 아릴 그룹이다) 또는
    ii) 보론산 유도체 R2-B(OH)2 및 R2-B(OR')2(여기서, R2 및 R'는 상기 정의한 바와 같다)와 전이 금속 촉매작용하에 가교결합시켜 화학식 2(vii)의 인돌 유도체를 수득하고,
    화학식 2(vii)
    상기 화학식 2(vii)에서,
    R0, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같다;
    2.) 화학식 2(vii)의 인돌 유도체를 추가로 친전자성 시약 X-Sp-C(=Y0)-L(여기서, X은 이탈 그룹이고, 예를 들면, Cl, Br, I, 메실레이트, 트리플레이트, 토실레이트이고; Sp, Y0 및 L은 상기 정의한 바와 같다)을 사용하여 강염기의 존재하에 N-알킬화를 수행하여 화학식 I.1의 생성물을 수득하거나;
    b)
    1.) 화학식 2(iv)의 인돌 유도체를 알킬리튬 시약 또는 리튬 금속을 사용하여 할로겐-금속 교환하고,
    2.) 이전 단계에 의해 수득된 반응 생성물을
    트리알킬 주석 할라이드,
    트리알킬 보레이트 또는
    염화아연을 사용하여 트랜스-금속화하고,
    3.) 이전 단계에서 수득된 반응 생성물을 R2-X(여기서, R2는 상기 정의한 바와 같고, X는 F, Cl, Br, I 또는 트리플레이트이다)를 사용하여 전이 금속 촉매작용하에서 가교결합하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 2(vii)의 인돌 유도체를 수득하고,
    4.) 화학식 2(vii)의 인돌 유도체를 추가로 친전자성 시약 X-Sp-C(=Y0)-L(여기서, X 이탈 그룹이고, 예를 들면, Cl, Br, I, 메실레이트, 트리플레이트, 토실레이트이고; Sp, Y0 및 L은 상기 정의한 바와 같다)을 사용하여 강염기의 존재하에 N-알킬화를 수행하여 화학식 I.1의 생성물을 수득하거나;
    c)
    1.) 화학식 2(iv)의 인돌 유도체를 친전자성 시약 X-Sp-C(=Y0)-L(여기서, X 이탈 그룹이고, 예를 들면, Cl, Br, I, 메실레이트, 트리플레이트, 토실레이트이고; Sp, Y0 및 L은 상기 정의한 바와 같다)를 사용하여 강염기의 존재하에 N-알킬화하여 화학식 2(v)의 인돌 유도체를 수득하고,
    화학식 2(v)
    2.) 1.) 화학식 2(v)의 유도체를 알킬리튬 시약 또는 리튬 금속을 사용하여 할로겐-금속 교환하고,
    2.) 이전 단계에 따른 반응 생성물을
    i) 트리알킬 주석 할라이드,
    ii) 알킬 보레이트 또는
    iii) 염화아연을 사용하여 트랜스-금속화하고,
    3.) 이전 단계에 따른 반응 생성물을 R2-X(여기서, R2는 상기 정의한 바와 같고, X는 F, Cl, Br, I 또는 트리플레이트이다)를 사용하여 전이 금속 촉매작용하하여 가교결합하여 화학식 I.1의 생성물을 수득하거나;
    d)
    1.) 화학식 2(iv)의 인돌 유도체를 친전자성 시약 X-Sp-C(=Y0)-L(여기서, X 이탈 그룹이고, 예를 들면, Cl, Br, I, 메실레이트, 트리플레이트, 토실레이트이고; Sp, Y0 및 L은 상기 정의한 바와 같다)을 사용하여 강염기의 존재하에 N-알킬화하여 상기한 바와 같은 화학식 2(v)의 인돌 유도체를 수득하고;
    2.) 화학식 2(v)의 인돌 유도체를 유기금속성 종, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만,
    i) 주석함유 화학식 R2-SnR'3의 유도체(여기서, R2는 상기 정의한 바와 같고, R'는 C1-8-알킬 또는 아릴 그룹이다) 또는
    ii) 보론산 유도체 R2-B(OH)2 및 R2-B(OR')2(여기서, R2 및 R'는 상기 정의한 바와 같다)을 사용하여 전이 금속 촉매작용하에서 가교결합하여 화학식 I.1의 생성물을 수득한다.
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