KR20050119120A - 인간 ⅰｌ-21 수용체에 대한 항체 및 그것의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인간 인터루킨-21 수용체(IL-21R)에 특이적으로 결합하는 인간 항체 및 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 상기 항체는 일반적으로는 면역 반응을 구체적으로는 IL-21R에 의해 작용하는 면역 반응을 조절함으로써 IL-21R 활성에 길항제로 작용할 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법은 예를 들어 염증성 질병, 자가면역 질병, 알레르기, 이식 거부, 암 및 다른 면역 체계 질병을 진단, 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
Description
우선권에 관한 정보
본 출원은 2003년 3월 14일에 출원한 미국 특허출원 60/454,336에 기초하여 우선권의 이익을 향유하고 있다.
기술분야
본 발명은 인터루킨-21(IL-21) 수용체, 특히 인간 IL-21 수용체에 결합하는 항체(예를 들어 인간 항체), 그것의 항원-결합 단편 및 IL-21 수용체에 의해 중개되는 면역 반응을 조절하는 그것의 용도에 관한 것이다. 여기에 개시된 항체는 면역 질병, 예를 들어 자가면역 질병을 진단하고 예방하며 및/또는 치료하는데 유용하다.
항원은 면역 반응을 유발하고, 림프구 중 가장 많이 존재하는 T 세포 및 B 세포를 활성화한다. 항원과 만나게 되면, B 세포가 증식하여 항체-분비 형질세포로 분화하는 동안에 T 세포는 증식하여 작동세포로 분화한다. 림프구의 증식 및 분화는 세포외 단백질에 의해 조절된다. 이러한 단백질의 일부는 사이토카인(cytokine)이라 불리며 림프구 및 다른 타입의 세포에 의해 분비되는 작은 단백질이다( < 30 kDa).
인터루킨-21(IL-21)은 최근에 밝혀진 사이토카인이고, IL-2, IL-4 및 IL-15 와 밀접하게 연관되어 있다(Parrish-Novak et al. (2000) Nature 408: 57- 63). 인간 IL-21의 분자량은 약 15 kDa이고, 131개의 아미노산으로 구성되며, 활성화된 CD4+ T 세포에 의해 초기에 생성되는 마우스 IL-21 및 IL-21와 약 57%의 동일성을 공유한다.
IL-21 수용체(IL-21R)는 클래스 I 사이토카인 수용체 패밀리에 속하는 막횡단 IL-21-결합 단백질이다. 인간 및 마우스의 IL-21R은 WO 01/85792에 개시되어 있으며, 여기에 참고로 포함되었다. 인간 IL-21R의 예측된 크기는 약 529 아미노산이다. IL-21R은 IL-2 수용체 β 사슬 및 IL-4 수용체 α 사슬과 높은 서열 상동성을 보인다(Ozaki etal. (2000) Proc.Natl. Acad, Sci. USA 97: 11439-11444). 인간 및 쥐의 IL-21R 아미노산 서열은 약 62%의 동일성을 공유한다. 리간드와 결합하는 경우에, IL-21R, IL-2, IL-3, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 및 IL-15에 대한 수용체가 공유하는 공통 감마 사이토카인 수용체 사슬(γc)과 결합한다(Ozaki et al. (2000) supra; Asao et al. (2001) J. Immunol. 167: 1-5).
IL-21R은 초기에 B 세포, T 세포 및 자연살(NK) 세포와 같은 림프조직에서 발현된다. IL-21R의 넓은 림프 분포는 IL-21이 면역조절에 관련된 역할을 할지 모른다는 것을 제시한다. 실제로, 인 비트로(in vitro) 연구는 IL-21이 B 세포, CD4+ 및 CD8+ T 세포, 및 NK 세포의 기능을 상당히 조절한다는 것을 보여주였다(Parrish-Novak et al. (2000) supra; Kasaian, M. T. et al. (2002) Immunity. 16: 559-569). IL-21 및 IL-21R은 또한 마크로파지 및 윤활세포(synovial cell)의 활성을 조절하는데 중요하다는 것이 밝혀졌다. 예를 들어, IL-21 항-CD40 항체에 의해 자극된 B 세포의 증식을 강화하고 항-IgM 및 IL-4에 의해 자극된 B 세포의 증식을 억제한다. IL-21는 T 세포 및 인간 NK 세포의 증식 및 세포용해 활성을 강화한다. IL-21 또한 T 세포, NK 세포, 마크로파지, 및 윤활세포에 의해 분비되는 사이토카인, 케모카인(chemokines) 또는 이들의 조합의 발현을 중개한다. B 세포, T 세포, NK 세포, 마크로파지 및 윤활세포가 IL-21에 의존하기 때문에, IL-21R에 대한 IL-21의 결합을 변화시키는 것은 어떤 면역반응에 영향을 줄 수 있다. 그러한 기술은 자가면역질병 장애, 염증성 장애, 알레르기, 이식거부, 암, 면역 결핍, 및 다른 질병과 같은 면역 시스템 질병을 치료하는 수단을 제공한다.
발명의 요약
본 출원은 IL-21 수용체("IL-21R"), 특히 인간 IL-21 수용체와 높은 친화성 및 특이성을 가지는 항체를 제공한다. 한 구체예에서, 항체는 IL-21R 활성을 감소시기커나 억제하거나 길항한다. 이러한 항체는 IL-21R 활성에 길항함으로써 면역 반응 또는 면역세포-연관 질병을 조절하는데 사용될 수 있다. 다른 구체예에서, 항-IL-21R 항체는 진단적으로 또는 IL-21R-발현 세포에 대한 치료학적 또는 세포독성 약물을 운반하는 목표 항체로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 항-lL-21R 항체는 면역세포-연관 병상의 진단 및 치료에 유용하다(예를 들어. 이식거부 및 자가면역질병을 포함하는 , pathologies associated with activity of 적어도 하나의 of: T 세포(CD8+, CD4+ T 세포), NK 세포, B 세포, 마크로파지(macro파지) 및 거핵세포(megakaryocytes) 중의 적어도 하나의 활성과 연관된 병상).
따라서, 하나의 측면으로 본 발명은 IL-21R, 특히 인간 IL-21R에 결합하는 분리된 항체를 특징으로 한다. 항-IL-21R 항체는 다음의 특성 중 적어도 하나를 가질 수 있다: (1) 모노클로날(monoclonal) 또는 단일 특이성(single specificity) 항체; (2) 인간항체 또는 인 비트로로 생성된 항체; (3) IL-21R, 특히 인간 IL-21R의 세포외 도메인에 결합하고, 친화성 상수(Ka)는 적어도 106M-1 및 (4) IL-21R에 대한 IL-21의 결합을 억제하고, IC50은 예를 들어 실시예 9에 기재된 세포-기초한 분석으로 측정하여 IgG로서 10 nM이하이다. 또는 IL-21R에 대한 항체의 결합을 억제하고, IC50는 예를 들어 실시예 11에 기재된 에피토프(epitope) 결합 분석으로 측정하여 10 nM이하이다.
본 발명의 항체에 대한 비제한적인 설명적 구체예는 여기서 "MUF", "MUF-배선(germline)", "MU11", "18G4", "18A5", "19F5", "CP5G2" 및 "R18"로 지칭된다. 본 발명의 항체는 IL-21R의 세포외 도메인 예를 들어 서열번호: 43 (인간 IL-21R) 또는 그것에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 동일성을 가지는 서열의 아미노산 약 20 내지 235개에 특이적으로 결합한다. 다른 구체예에서, 항체는 IL-21R의 단편 예를 들어 서열번호: 43 또는 그것에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 동일성을 가지는 서열에 따른 아미노산 서열에 연속된 적어도 10, 20, 50, 75, 100, 150, 또는 200 아미노산의 단편에 특이적으로 결합한다. 다른 구체예에서, 항체는 IL-21R의 세포외 도메인에 결합하고, "MUF", "MUF-배선", "MU11", "18G4", "18A5", "19F5", "CP5G2" 또는 "R18"의 그것의 목표 에피토프에 대한 결합을 경쟁적으로 억제한다. 다른 구체예에서, 항체는 IL-21R의 세포외 도메인에 결합하고, IL-21의 IL-21R에 대한 결합을 경쟁적으로 억제한다. 본 발명에 따른 항체에 의한 IL-21의 그것의 수용체에 대한 결합의 그러한 억제는 여기에서 제공되는 하나 이상의 분석방법에 의해 측정될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 항체는 "MUF", "MUF-배선", "MU11", "18G4", "18A5", "19F5", "CP5G2" 또는 "R18"의 scFv 단편 중의, VH 도메인, VL 도메인 또는 그것의 조합을 포함한다. 예를 들어, 항체는 표 1A 및 1B (VH에 대해 서열번호: 1, 19, 47, 65, 83, 101, 119 또는 137 및 VL에 대해 서열번호: 2, 20, 48, 66, 84, 102, 120 또는 138)에 따른 아미노산 서열 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 그것에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 동일성을 가지는 서열, 또는 서열번호: 1, 2, 19, 20, 47, 48, 65, 66, 83, 84, 101, 102, 119, 120, 137 또는 138로부터 1, 2, 5, 10 또는 15 이하의 아미노산 잔기가 다른 서열)을 가지는 VH 및/또는 VL 도메인을 포함한다. 다른 구체예에서, 항체는 표 1A 및1B (VH에 대해 서열번호: 10, 28, 56, 74, 92, 110, 128 또는 146 및 VL에 대해 서열번호: 11, 29, 57, 75, 93, 111, 129 또는 147) 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 그것에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 동일성을 가지는 서열, 또는 서열번호: 10, 11, 28, 29, 56, 57, 74, 75, 92, 93, 110, 111, 128, 129, 146 또는 147로부터 3, 6, 15, 30 또는 45 이하의 뉴클레오티드가 다른 서열)에 따른 뉴클레오티드 서열을 가지는 핵산에 의해 코딩되는 VH 및/또는 VL 도메인을 포함한다. 통상적으로, scFv 단편의 VH 및 VL 도메인은 링커 (linker)서열에 의해 연결되어 있다.
다른 구체예에서, 항체는 표 1A 및 1B(서열번호: 3, 21, 49, 67, 85, 103, 121 또는 139)에 따른 아미노산 서열 또는 그 서열과 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 서열 그것에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%이상의 동일성을 가지는 서열, 또는 서열번호: 3, 21, 49, 67, 85, 103, 121 또는 139로부터 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30 또는 35 이하의 아미노산 잔기가 다른 서열)가지는 scFv 도메인을 포함한다. 다른 구체예에서, 항체는 표 1A 및 1B (서열번호: 12, 30, 58, 76, 94, 112, 130, or 148) 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 그것에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 동일성을 가지는 서열 또는 서열번호: 12, 30, 58, 76, 94, 112, 130 또는 148로부터 3, 6, 15, 30, 45, 60, 90 또는 105 이하의 뉴클레오티드가 다른 서열)에 따른 뉴클레오티드 서열을 가지는 핵산에 의해 코딩되는 scFv 도메인을 포함한다. 다른 구체예에서, 항체는 이러한 VH 및 VL 도메인의 상보성결정부위(CDR)를 적어도 하나 포함한다. 예를 들어, 항체는 표 1A 및 1B(서열번호: 4, 5, 6, 22, 23, 24, 50, 51, 52, 68, 69, 70, 86, 87, 88, 104, 105, 106, 122, 123, 124, 140, 141 또는 142)에 따른 아미노산 서열 또는 그 서열과 실질적으로 상동적인 서열(예를 들어, 그것에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%이상의 동일성을 가지는 서열)을 가지는 VH 도메인(즉, H1, H2 및 H3)의 CDR's를 하나, 둘 또는 세개 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 서열번호: 4, 5, 6, 22, 23, 24, 50, 51, 52, 68, 69, 70, 86, 87, 88, 104, 105, 106, 122, 123, 124, 140, 141 또는 142에 따른 H1, H2, 또는 H3의 아미노산 서열과 실질적으로 상동성을 가지는 서열은 하나 이상의 아미노산 치환, 예를 들어, 하나 이상의 보존성 아미노산 치환을 포함한다. 다른 구체예에서, 항체는 표 1A 및 1B(서열번호: 7, 8, 9, 25, 26, 27, 53, 54, 55, 71, 72, 73, 89, 90, 91, 107, 108, 109, 125, 126, 127, 143, 144, 또는 145)에 따른 아미노산 서열 또는 그 서열과 실질적으로 상동적인 서열(예를 들어, 그것에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 동일성을 가지는 서열)을 가지는 VL 도메인(즉, L1, L2 및 L3)의 CDR's를 하나, 둘 또는 세개포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 서열번호: 7, 8, 9, 25, 26, 27, 53, 54, 55, 71, 72, 73, 89, 90, 91, 107, 108, 109, 125, 126, 127, 143, 144 또는 145에 따른 L1, L2, 또는 L3의 아미노산 서열과 실질적으로 상동성을 가지는 서열은 하나 이상의 아미노산 치환, 예를 들어, 하나 이상의 보존성 아미노산 치환을 포함한다.
또한 다른 구체예에서, 항체는 표 1A 및 1B(서열번호: 6, 24, 52, 70, 88, 106, 124, 또는 142 )에 따른 아미노산 서열 또는 하나 이상의 아미노산 치환, 예를 들어, 하나 이상의 보존성 아미노산 치환을 포함하는 그것과 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 그것에 대해 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 동일성을 가지는 서열)을 가지는 MUF, MU11, MUF-배선, 18G4, 18A5, 19F5, CP5G2, 또는 R18의 VH 도메인의 CDR을 포함한다. 본 발명에 따른 항체는 H3 또는 H1, H2 및 H3의 어떤 조합과 같은 단일(single) CDR을 가지는 중쇄 가변구역을 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 어떤 구체예에서, 항체는 CDR2(H2)과 조합된 CDR(H3)을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 항체는 CDR1(H1) 또는 H1 및 H2 CDR의 조합과 조합된 CDR(H3)을 포함할 수 있다 그러나, 바람직하게는 항체는 서열번호: 6, 24, 52, 70, 88, 106, 124, 142 및 그것의 아미노산 치환체(예를 들어, 하나 이상의 보존성 아미노산 치환) 중의 어느 것에 따른 CDR3(H3)을 단독으로 까지는 또는 H1 및 H2의 하나 또는 양자 모두와 조합된 상기 CDR3(H3)를 가지는을 가지는 중쇄 가변구역을 포함한다.
유사하게, 어떤 구체예에서, 항체는 MUF, MU11, MUF-배선, 18G4, 18A5, 19F5, CP5G2 또는 R18의 VL 도메인의 CDR을 포함한다(예를 들어 표 1A 및 1B(서열번호: 9, 27, 55, 73, 91, 109, 127, or 145)에 따른 아미노산 서열 또는 하나 이상의 아미노산 치환, 예를 들어 하나 이상의 보존성 아미노산 치환을 포함하는 그것과 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 그것에 대해 약85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 동일성을 가지는 서열)을 가지는 L3 CDR). 본 발명에 따른 항체는 L3 또는 L1, L2 및 L3의 어느 조합과 같은 단일 CDR을 가지는 경쇄 가변구역을 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 어떤 구체예에서, 항체는 L2와 조합된 L3를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 항체는 L1과 조합되는 L3를포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 항체는 L1 및 L2 CDRs의 조합을 포함할 수 있다. 그러나, 바람직하게 항체는 서열번호: 9, 27, 55, 73, 91, 109, 127, 145 및 그것의 아미노산 치환체(예를 들어, 그것의 하나 이상의 보존성 아미노산 치환) 중의 어느 것에 따른 L3을 단독으로 가지는 또는 L1 및 L2의 하나 또는 양자모두와 결합된 상기 L3를 가지는 경쇄 가변구역을 포함한다.
어떤 구체예에서, 본 발명에 따른 항체는 서열번호: 1, 19, 47, 65, 83, 101, 119 또는 137에 따른 아미노산 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99% 이상의 동일성을 가지는 VH 도메인 및 서열번호: 2, 20, 48, 66, 84, 102, 120 또는 138에 따른 아미노산 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99% 이상의 동일성을 가지는 VL 도메인을 포함하는 항체와 IL-21R 결합에 대해 경쟁한다. 어떤 구체예에서, 항체는 서열번호: 6, 24, 52, 70, 88, 106, 124, 142 및 그것의 아미노산 치환체(예를 들어 그것의 하나 이상의 보존성 아미노산 치환) 중에서 선택된 중쇄 CDR을 적어도 하나 가지는 중쇄 가변구역을 포함하는 항체와 IL-21R 결합에 대해 경쟁한다. 어떤 구체예에서, 본 발명에 따른 항체는 서열번호: 9, 27, 55, 73, 91, 109, 127, 145 및 그것의 아미노산 치환체(예를 들어, 그것의 하나 이상의 보존성 아미노산 치환) 중에서 선택되는 경쇄 CDR을 적어도 하나 가지는 경쇄 가변구역을 포함하는 항체와 IL-21R 결합에 대해, 예를 들어 인간 IL-21R 결합에 대해 경쟁한다. 본 발명에 따른 항체와 IL-21R 결합에 대해, 예를 들어 인간 IL-21R 결합에 대해 경쟁하는 항체는 서열번호: 6, 24, 52, 70, 88, 106, 124, 및 142에서 선택되는 중쇄 CDR 및 서열번호: 9, 27, 55, 73, 91, 109, 127, 및 145에서 선택되는 경쇄 CDR을 모두 포함할 수 있다. 어떤 구체예에서, 본 발명에 따른 항체는 MUF에 대해 서열번호: 4, 5, 6; MU11에 대해 서열번호: 22, 23, 24 ; 18G4에 대해 서열번호: 50, 51, 52; 18A5에 대해 서열번호: 68, 69, 70; MUF-배선에 대해 서열번호: 86, 87, 88; 19F5에 대해 서열번호: 104, 105, 106; CP5G2에 대해 서열번호: 122, 123, 124; 및 R18에 대해 서열번호: 140, 141, 142에서 선택되는 하나보다 많은 중쇄 CDR 및/또는 MUF에 대해 서열번호: 7, 8, 9; MU11에 대해 서열번호: 25, 26, 27; 18G4에 대해 서열번호: 53, 54, 55; 18A5에 대해 서열번호: 71, 72, 73; MUF-배선에 대해 서열번호: 89, 90, 91; 19F5에 대해 서열번호 :107, 108, 109; CP5G2에 대해 서열번호: 125, 126, 127; 및 R18에 대해 서열번호: 143, 144, 145에서 선택되는 하나 이상의 경쇄 가변구역 CDR을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명에 따른 항체는 IL-21R 예를 들어 인간 IL-21R 결합에 대해 IL-21 예를 들어 인간 IL-21과 경쟁한다.
본 발명에 따른 항체는 총서열(full-length)를 가지거나(예를 들어, 적어도 하나의 전체 중쇄 및 적어도 하나의 전체 경쇄를 포함한다) 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, Fab, F(ab')2, Fv 또는 단일사슬 Fv 단편 (scFv))만을 포함할 수 있다. 항체는 카파(kappa), 람다(lambda), 알파(alpha), 감마(gamma), 델타(delta), 입실론(epsilon) 및 뮤(mu) 불변구역 유전자 중에서 선택되는 불변구역 또는 그것의 부분을 포함할 수 있다. 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, lgA1, IgA2, IgD, 및 IgE을 포함하는 다양한 아이소형의 중쇄 불변영이 사용될 수 있다. 경쇄 불변구역은 카파 또는 람다로부터 선택될 수 있다. 항체는 IgG일 수 있거나, 또한 IgG1κ 또는 IgG1λ일 수 있다.
여기에 기재된 항-IL-21R 항체는 다른 기능성 분자(다른 펩타이드 또는 단백질과 같은(예를 들어, Fab 단편))로부터 유도되거나 다른 기능성 분자에 결합될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 항체는 다른 항체(예를 들어, 양특이성 또는 다특이성 항체), 독소, 방사성 동위원소, 세포독성 또는 세포증식억제 약물, 다른 것들과 같은 적어도 하나의 다른 분자 엔터티(entity)에 기능적으로 연결될 수 있다(예를 들어, 화학적 커플링, 유전적 융합(genetic fusion), 비공유적 회합 또는 다른 것에 의해 연결된다).
다른 측면으로, 본 발명은 적어도 하나의 항-IL-21R 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 약제학적 조성물은 적어도 하나의 항-IL-21R 항체 및 적어도 하나의 치료제 (예를 들어, 여기에 자세하게 기재된 바와 같이 사이토카인 및 성장인자 억제제, 면역 억제제, 항-염증제, 대사 억제제, 효소 억제제, 세포독성제, 세포증식 억제제, 또는 이들의 조합)의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 항-IL-21R 항체 및 치료제의 조합은 또한 본 발명의 범위내에 있다. 본 발명의 조성물 및 조합은 B 세포, T 세포, NK 세포, 마크로파지 및 윤활세포와 같은 IL-21-의존 면역세포를 조절하는데 사용될 수 있다.
다른 측면으로, 본 발명은 면역세포-연관 질병을 가진 개체를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 면역세포에서 적어도 하나의 IL-21R 활성을 억제하는데 충분한 양의 항-IL-21R 항체를 개체에 투여하는 것을 포함하며, 이에 의해 면역세포-연관 질병을 치료한다.
항-IL-21R 항체는 단독으로 또는 여기에서 기재된 다른 치료제와 조합하여 개체에 투여될 수 있다. 개체는 면역세포-연관 질병 (예를 들어, T 세포, NK 세포, B 세포, 마크로파지 및 거핵세포의 적어도 하나의 비정상적 활성돤 연관된 질병)을 앓고 있는 포유류일 수 있다. 개체는 인간일 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 이식거부 및 자가면역질병과 같은 면역세포-연관 질병은 가진 개체에 사용될 수 있다.
자가면역질병은 당뇨병(타입 1), 관절염 (류마티스 관절염, 연소성 류마티스 관절염, 골관절염, 건선 관절염, 및 강직 척추염를 포함), 다발 경화증, 중증 근육 무력증, 혈관염, 전신홍반루프스, 자가면역 갑상선염, 피부염 (아토피성 피부염 및 습진 피부염을 포함), 건선, 공피증, 천식, 알레르기, 염증성 창자병(IBD), 및 크론병을 포함할 수 있다. 본 발명의 구체예는 본 발명의 항-IL-21R 항체를 이용하여 관절염 장애 (예를 들어, 류마티스 관절염, 연소성 류마티스 관절염, 골관절염, 건선 관절염 및 강직 척추염 중의 적어도 하나의 장애)의 치료하는 것이다.
다른 측면으로, 본 발명은 인 비트로(in vitro)로 샘플에서 IL-21R의 존재를 검출하는 방법을 제공한다. 샘플은 혈청, 혈장, 조직 및 생검과 같은 생물학적 샘플을 포함할 수 있다. 목적(subject) 방법은 여기에 기재된 면역세포-연관 질병과 같은 장애를 진단하는데 사용될 수 있다: (1) 샘플 또는 콘트롤 샘플을 항-IL-21R 항체에 접촉시키고, (2) 복합체 형성의 변화가 콘트롤 샘플에 비해 샘플에서 통계학적으로 유의한 항-IL-21R 항체 및 샘플 또는 콘트롤 샘플간의 복합체 형성의 검출은 샘플에 IL-21R에 존재함을 나타낸다.
다른 측면으로, 본 발명은 IL-21R의 존재를 검출하는 인 비보(in vivo) 방법을 제공한다(예를 들어, 개체에서 인 비보 이미징(imaging)). 상기 방법은 여기에 기재된 면역세포-연관 질병과 같은 장애를 진단하는데 사용될 수 있다. 상기 방법은 다음을 포함한다: (1) IL-21R에 대한 항체의 결합을 허용하는 조건하에서 항-IL-21R 항체을 개체 또는 콘트롤 개체에 투여하고 (2) 복합체 형성의 변화가 콘트롤 예를 들어 콘트로 개체에 비해 개체에서 통계학적으로 유의한 항체 및 IL-21R간의 복합체 형성의 검출은 IL-21R의 존재를 나타낸다.
본 발명에 따른 항체는 결합 또는 비결합 항체의 검출을 촉진하기 위해 검출가능 물질로 직접적 또는 간접적으로 표지될 수 있다. 적합한 검출가능 물질은 다양한 효소, 보조 분자족, 형광 물질, 발광 물질 및 방사성 물질을 포함한다.
다른 측면으로, 본 발명은 약물 예를 들어 치료제 또는 세포독성제를 IL-21R-발현세포에 전달하고 표적화하는 인 비보 방법을 제공한다. 상기 방법은 IL-21R에 대해 항체의 결합을 허용하는 조건하에서 개체에 항-IL-21R 항체를 투여하는 것을 포함한다. 항체는 독소와 같은 두번째 치료 모이어티(moiety)에 커플링될 수 있다.
본 발명은 MUF, MUF-배선, MU11, 18G4, 18A5, 19F5, CP5G2 및 R18의 VH 및 VL 도메인의 핵산서열을 제공한다. 또한, MUF, MUF-배선, MU11, 18G4, 18A5, 19F5, CP5G2 및 R18의 적어도 하나의 CDR을 포함하는 핵산서열을 제공한다. 또한, 그러한 핵산을 포함하는 벡터 및 숙주세포를 포함한다..
본 발명은 MUF, MUF-배선, MU11, 18G4, 18A5, 19F5, CP5G2 또는 R18의 VH 및VL 도메인로부터 유도되는 도메인의 전부 또는 일부를 포함하는 신규한 VH 및VL 도메인 및 기능성 항체를 제조하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 추가적인 측면은 명세서에 일부 기재될 것이고 있고, 일부는 상기기재로부터 자명할 것이며, 또는 본 발명의 실시에 의해 알 수 있다. 본 발명은 특히 청구항에 기재되고 지적되어 있으며, 본 발명에 의해 개시된 발명을 청구항의 범위에 한정하여 해석해서는 안된다. 다음의 상세한 설명은 본 발명에 따른 다양한 구체예의 대표적인 설명을 포함하나, 본 발명을 제한하지는 않는다. 첨부되는 도면은 기재된 내용과 더불어 상세한 설명의 일부로서 단지 구체예를 설명하기 위해 제공되며, 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
도 1a는 인간 IL-21R에 특이적으로 결합한 MU11을 보여주는 ELISA 결과를 도시한다.
도 1b는 인간 IL-21R의 표면에 결합한 MUF 및 MU11를 보여주는 FACS로 분석된 결합 분석의 결과를 도시한다.
도 1c는 마우스 B 세포상의 IL-21R에 결합하는 MUF를 보여주는 FACS로 분석된 결합 분석의 결과를 도시한다.
도 2는 인간 IL-21R에 대한 인간 IL-21의 결합을 억제하는 MUF를 보여주는 ELISA 결과를 도시한다.
도 3a는 MUF의 첨가로 인간 CD4+ T 세포의 증식을 증가시키는 IL-21의 능력이 차단되는 것을 보여주는 세포-증식 분석의 결과를 도시한다.
도 3b는 MU11이 인간 CD4+ T 세포의 증식을 증가시키는 COS 세포 배지에서 IL-21의 능력을 차단하는 것을 보여주는 세포-증식 분석의 결과를 도시한다.
도 3c는 MU11이 마우스 CD8+ T 세포 세포의 증식을 증가시키는 COS 세포 배지에서 IL-21의 능력을 투여량-의존(dose-dependent) 방식으로 차단하는 것을 보여주는 세포-증식 분석의 결과를 도시한다.
도 4는 MUF scFv 및 MUF IgG가 IL-21R을 발현하는 Mu-1 세포의 증식을 증가시키는 IL-21의 능력을 차단하는 것을 보여주는 세포-증식 분석의 결과를 도시한다.
도 5a는 관절염 환자로부터 분리한 인간 섬유아세포-유사 윤활막세포에 대한 IL-21의 첨가가 케모카인 MCP-1 및 GRO의 분비 증가를 유도하는 것을 도시한다.
도 5b는 관절염 환자로부터 분리한 인간 섬유아세포-유사 윤활막세포에 대한 IL-21의 첨가가 케모카인 1-309, TARC, 엑소탁신(eotaxin), MDC, Lymph, SDFIB, IP-10, I-TAC, MG 및 MP3B의 분비 증가를 유도하는 것을 도시한다.
도 5c 및 5D는 관절염 환자로부터 분리한 인간 섬유아세포-유사 윤활막세포에 대한 IL-21의 첨가가 사이토카인 IFN-알파 및 TNF-알파(도 5c) 및 IL-6 및 IL8(도 5d)의 분비 증가를 유도하는 것을 도시한다.
도 5b는 콜라겐 유발 관절염(CIA)에 대해 인디시아(indicia)로 측정시 관절염에 대한 마우스 모델에서 IL-21이 콜라겐 유발 관절염을 악화시키는 것을 보여준다.
도 6은 이식거부에 대한 인 비보 모델에서 혼합된 림프구 반응에서 IL-21이 C57BL/6J 세포의 증식을 증가시키는 것을 보여준다.
정의
본 발명이 보다 쉽게 이해되기 위해, 어떤 용어는 먼저 정의된다. 추가적인 정의는 상세한 설명 전반에 기재되어 있다.
"항체"는 이뮤노글로블린 또는 그것의 단편 및 항원-결합 부위를 포함하는 어떤 폴리펩타이드를 포함한다. 상기 용어는 폴리클로날, 모노클로날, 단특이성, 다특이성, 비-특이성, 인간화된(humanized), 인간, 단일 사슬, 키메릭(chimeric), 합성, 재조합, 하이브리드, 변이된, 이식된 및 인 비트로로 생성된 항체에 제한되지 않는다. "완전한(intact)"이 선행되지 않으면, 용어 "항체"는 항원-결합 기능을 가지는 Fab, F(ab')2, Fv, scFv, Fd, dAb, 및 다른 항체 단편과 같은 항체 단편을 포함한다. 전형적으로, 그러한 단편은 항원-결합 도메인을 포함한다.
용어 "항원-결합도메인" 및 "항원-결합 단편"은 항체 및 항원과의 특이적 반응에 관계되는 아미노산을 포함하는 항체 분자의 부분을 지칭한다. 항체에 의해 특이적으로 인식되고 결합되는 항원의 부분은 "항원결정기(epitope)"라고 지칭된다. 항원-결합 도메인은 항체 경쇄 가변구역(VL) 및 항체 중쇄 가변구역 (VH)을 포함할 수 있다; 그러나, 양자 모두를 포함하지는 않는다. 예를 들어, Fd 단편은 두개의 VH 구역을 가지며, 종종 완전한 항원-결합 도메인의 일부 항원-결합 기능을 보유한다. 항체의 항원-결합 단편의 예는 (1) Fab 단편, VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성된 일가 단편; (2) F(ab')2 단편, 힌지구역에서 이황 가교에 의해 연결된 두개의 Fab 단편을 포함하는 이가 단편; (3) 두개의 VH 및 CH1 도메인을 포함하는 Fd 단편; (4) 항체의 단일 팔(single arm)의 VL 및 VH 도메인로 구성된 Fv 단편, (5) VH 도메인로 구성된 dAb 단편(Ward et al., (1989) Nature 341: 544-546); 및 (6) 분리된 상보성 결정 구역(CDR)을 포함한다. 추가로, Fv 단편, VL 및 VH의 두개의 도메인이 별도의 유전자에 의해 코딩되지만, 재조합 방법을 이용함으로써 그들은 VL 및 VH 구역이 짝을 지어 형성되는 단가 분자인 하나의 단백질 사슬로 만들어 주는 합성링커에 의해 접합될 수 있다(단일 사슬 Fv (scFv)로 알려져 있다; 예를 들어, Bird et al. (1988) Science 242: 423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883 참조). 이러한 항체 단편은 당업계에 알려진 통상적인 기술을 이용하여 얻을 수 있고, 이용하기 위해 완전한 항체와 같은 방식으로 선별할 수 있다.
용어 "유효량(effective amount)"은 IL-21R 활성을 조절하여 임상 증상을 개선하거나 원하는 생물학적 결과 예를 들어, 감소된 T 세포 및/또는 B 세포 활성, 자가면역의 억제, 이식거부의 억제 등을 얻는데 충분한 투여량 또는 양을 지칭한다.
용어 "인간 항체"는 Kabat et al.에 의해 기술된 인간 배선 이뮤노글로블린 서열에 실질적으로 상응하는 가변구역 및 불변구역을 가지는 항체를 포함한다(Kabat, et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U. S. Department of Health 및 Human Services, NIH Publication No. 91-3242 참조). 본 발명에 따른 인간 항체는 예를 들어 CDRs, 특히 CDR3에서 인간 배선 이뮤노글로블린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 무작위 또는 자리-특이성 인 비트로 변이유발에 의해 도입된 변이, 또는 인 비보 체세포 변이)를 포함할 수 있다. 인간 항체는 인간 배선 이뮤노글로블린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기에 의해 치환된 적어도 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯 또는 이상의 자리를 포함할 수 있다.
용어 "IL-21R 활성"은 세포상의 IL-21R에 대한 IL-21의 결과로서 적어도 하나의 세포돌기(cellular process)가 개시되거나 중단되는 것을 지칭한다. IL-21R 활성은 (1) IL-21과 결합 (예를 들어, 인간 IL-21); (2) 신호 전달 분자와 회합(associating) (예를 들어, γc 및/또는 JAK-1); (3) STAT 단백질의 인산화를 자극 (예를 들어, STAT5, STAT3, 또는 그것의 조합); (4) STAT 단백질의 활성화; 및 (5) 면역세포의 조절(modulating) (예를 들어, 증가 또는 감소) 증식, 분화, 작용세포 기능, 세포용해 활성, 사이토카인 분비, 생존, 또는 그것의 조합; 중의 적어도 하나를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 면역세포는 CD8+ 및 CD4+ T 세포, NK 세포, B 세포, 마크로파지 및 거핵세포를 포함할 수 있다. IL-21R 활성은 예를 들어 실시예 8 및 9에 기재된 T 세포 증식 분석을 이용하여 인 비트로로 측정할 수 있다. IL-21R 활성은 예를 들어 실시예 12에 기재된 면역 반응 또는 장애의 진행을 평가함으로써 인 비보로 측정할 수 있다.
IL-21R 활성 및 그것의 인지체(cognates)를 "억제하다" 또는 "길항한다"는 것은 항-IL-21R 항체의 결합에 의해 적어도 하나의 IL-21R 활성이 감소, 억제 또는 약해지는 것을 지칭하며, 감소는 동일 항체가 없는 경우의 IL-21R의 활성에 대한 상대적이다. 활성은 실시예 7, 8, 9 및 11에 기재된대로 측정될 수 있다. 억제 또는 길항이 IL-21R 폴리펩타이드의 생물학적 활성의 완전 제거를 의미하는 것은 아니다. 활성의 감소는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 이상일 수 있다.
용어 "인터루킨-21 수용체" 또는 "IL-21R"은 NILR(WO 01/85792; Parrish-Novak et al. (2000) Nature 408: 57-63; Ozaki et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97: 11439-114444)로도 알려진 클래스 I 사이토카인 수용체fmf 지칭한다. 리간드와 결합하면, IL-21R은 공통 γ사이토카인 수용체 사슬(γc)(Asao et al. (2001) J. Immunol. 167: 1-5)과 상호작용하고, STAT1 및 STAT3(Asao et al. (2001) supra) 또는 STAT5(Ozaki et al. (2000) supra)의 인산화를 유발한다. IL-21Rdms 림프조직에 널리 분포되어 있다. 용어 "IL-21R" IL-21에 결합할 수 있는 수용체(포유류 것일 수 있다)를 지칭하고, 다음의 특성 중 적어도 하나를 가진다: (1) 자연적으로 발생하는 포유류 IL-21Rdms 폴리펩타이드의 아미노산 서열 또는 그것의 단편, 예를 들어, 서열번호: 43 (인간), 서열번호: 45 (뮤린) 또는 그것의 단편에서 보여진 아미노산 서열; (2) 서열번호: 43 (인간), 서열번호: 45 (뮤린) 또는 그것의 단편에서 보여진 아미노산 서열과 실질적으로 동일한, 예를 들어 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 아미노산 서열; (3) 자연적으로 발생하는 포유류 IL-21R 뉴클레오티드 서열 또는 그것의 단편(예를 들어, 서열번호: 44 (인간), 서열번호: 46 (뮤린) 또는 그것의 단편)에 의해 코딩되는 아미노산 서열; (4) 서열번호: 44 (인간), 서열번호: 46 (뮤린) 또는 그것의 단편에서 보여진 뉴클레오티드 서열과 실질적으로 동일한, 예를 들어, 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열; (5) 자연적으로 발생하는 IL-21R 뉴클레오티드 서열 또는 그것의 단편, 예를 들어, 서열번호: 44 (인간), 서열번호: 46 (뮤린) 또는 그것의 단편에 축퇴된(degenerate) 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열; 또는 (6) 엄격한 조건, 예를 들어 매우 엄격한 조건하에서 앞의 뉴클레오티드 서열중의 하나와 혼성화하는 뉴클레오티드 서열. IL-21R은 포유류 기원의 예를 들어 인간 또는 마우스 기원의 IL-21에 결합할 수 있다. (Parrish- Novak et al. (2000) supra).
여기에 사용되는, "인 비트로 생성된(generated) 항체"는 가변구역(예를 들어, 적어도 하나의 CDR)의 전체 또는 일부가 비-면역 세포 선택(selection)(예를 들어, 인 비트로 파지 디스플레이(파지 display), 단백질 칩 또는 후보 서열의 항원에 대한 결합능력을 시험할 수 있는 다른 방법)에서 생성되는 항체를 지칭한다. 이 용어는 면역세포에서 유전자 재배열에 의해 생성된 서열을 제외한다.
용어 "분리된"은 자연 환경이 실질적으로 없는 분자를 지칭한다. 예를 들어, 분리된 단백직은 그것이 유래된 세포원 또는 조직원의 세포물질 또는 다른 단백질을 실질적으로 가지고 있지 않다. 이 용어는 또한 분리된 단백질이 약제학적 조성물용으로 충분히 순수한; 또는 적어도 70-80% (w/w) 순수한; 또는 적어도 80-90% (w/w) 순수한; 또는 적어도 90-95% 순수한; 또는 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% (w/w) 순수한 제제를 지칭한다
인간 IL-21R의 뉴클레오티드 서열 및 예측된 아미노산 서열은 서열번호: 44 및 서열번호: 43에게 각각 나와있다. 인간 IL-21R 아미노산 서열(서열번호: 43)의 분석은 다음과 같은 구조적 특성을 밝혔다: 선도서열(서열번호: 43의 아미노산 약 1-19); WSXWS 모티프(motif) (서열번호: 43의 아미노산 약 213-217); 막횡단 도메인(서열번호: 43의 아미노산 약 236-252); 세포외 도메인(서열번호: 43의 아미노산 약 1-235및 성숙한 IL-21R 서열의 약 20-235) ; 및 서열번호: 43의 아미노산 약 253-538의 세포내 도메인. 성숙한 인간 IL-21R 서열번호: 43의 아미노산 20-538의 서열을 갖는다고 믿어진다.
용어 "레퍼토리(repertoire)"는 이뮤노글로블린을 코딩하는 서열의 전체 또는 부분에서 유도된 뉴클레오티드 서열의 유전자적으로 다양한 집합을 지칭한다. 서열은 중쇄의 V, D, 및 J 세그먼트 및 경쇄의 V 및 J 세그먼트의 인 비보 재배열에 의해 생성될 수 있다. 다르게는, 서열은 예를 들어 인 비트로 자극 같은 재배열을 일으키는 자극에 의해 세포에서 생성될 수도 있다. 다르게는, 서열의 일부 또는 전부는 DNA 스플라이싱(splicing), 뉴클레오티드 합성, 변이유발 및 다른 방법에 의해 얻을 수 있다. 예를 들어, U.S. Patent 5,565,332 참조.
용어 "특이적 결합", "선택적 결합" 및 "선택적으로 결합한다"은 생리적 조건하에서 두개의 분자가 상대적으로 안정한 복합체를 형성하는 것을 지칭한다. 선택적 결합은 보통 낮은 친화력 및 중 내지 고 커패시티(capacity)를 가지는 비특이적 결합과 구분되는 높은 친화력 및 저 내지 중의 커패시티(capacity)를 특징으로 한다. 전형적으로, 친화상수 Ka가 106M-1보다 높은 경우에 결합은 특이적 또는 선택적이라고 생각된다. 필요하다면, 결합조건을 다양하게 함으로써 선택적 결합에 실질적으로 영향을 주지 않으면서 비특이적 결합은 감소될 수 있다. 항체의 농도, 용액의 이온 강도, 온도, 결합이 허용되는 시간, 차단체의 농도(예를 들어, 혈청 알부민, 우유 카제인) 등과 같은 적절한 결합조건은 반복적인 기술을 이용하여 당업자에 의해 최적화될 수 있다. 실시예 1-11에 예시적인 조건이 기재되어 있으나, 당업계에서 통상적인 기술을 가진 사람에게 알려진 다른 조건도 본 발명의 범위내에 속한다.
여기에서 사용되는 용어 "엄격한"은 혼성화 및 세척에 관한 조건을 나타낸다. 엄격한 조건은 당업자에계 알려져 있고, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N. Y. (1989), 6.3.1-6.3.6에서 찾을 수 있다. 수성 및 비수성 방법이 상기 레퍼런스에 기재되어 있고, 사용될 수 있다. 엄격한 혼성화 조건의 한 예는 약 45℃, 6× 염화 나트륨/시트르산 나트륨(SSC)에서 혼성화하고, 50℃, 0.2× SSC, 0.1% SDS에서 적어도 한번 세척하는 것이다. 엄격한 혼성화 조건의 두번째 예는 약 45℃, 6× SSC에서 혼성화하고, 55℃, 0.2× SSC, 0.1% SDS에서 적어도 한번 세척하는 것이다. 엄격한 혼성화 조건의 다른 예는 약 45℃, 6× SSC에서 혼성화하고, 60℃, 0.2× SSC, 0.1% SDS에서 적어도 한번 세척하는 것이다. 엄격한 혼성화 조건의 추가 예는 약 45℃, 6× SSC에서 혼성화하고, 65℃, 0.2× SSC, 0.1% SDS에서 적어도 한번 세척하는 것이다. 매우 엄격한 조건은 65℃, 0.5M 인산 나트륨, 7% SDS에서 혼성화하고, 65℃, 0.2× SSC, 1% SDS에서 적어도 한번 세척하는 것이다.
"실질적으로 기재된,", "실질적으로 동일한" 또는 "실질적으로 상동의"는 관련 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열(예를 들어, CDR(s), VH 또는 VL 도메인)이 기재된 서열과 비교하여 동일하거나 비실질적으로 상이(보존된 아미노산 치환을 통하여)한 것을 의미한다. 비실질적 상이는 특정 구역의 5 아미노산 서열에서 1 또는 2치환과 같은 사소한 아미노산 변화를 포함한다. 항체의 경우에, 두번째 항체는 원래의 항체와 비교하여 동일한 특이성을 가지거나 적어도 50%의 친화력을 가진다.
여기에서 개시되는 서열과 실질적으로 동일성의 또는 상동성(예를 들어, 적어도 약 85% 서열 동일성)의 서열은 또한 본 출원의 일부이다. 어떤 구체예에서, 서열 동일성은 약 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 이상일 수 있다. 다르게는, 선택적 혼성화 조건(예를 들어, 매우 엄격한 혼성화 조건)에서 핵산 세그먼트가 상보적 가닥에 혼성화하면 실질적인 동일성 또는 상동성이 존재한다. 핵산은 전세포, 세포 용해물, 또는 부분 정제물에 존재할 수 있으며, 또는 실질적으로 순수 형태로 존재할 수 있다.
퍼센트 동일성은 가닥 정렬 알고리즘, 예를 들어, Altshul et al.((1990) J.Mol.Biol., 215: 403-410)에 기재된 베이직 로칼 얼라인먼트 툴(BLAST, Basic Local Alignment Tool); Needleman et al.((1970) J.Mol.Biol., 48: 444-453)의 알고리즘; 또는 Meyers et al.((1988) Comput.Appl.Biosci., 4: 11-17)의 알고리즘에 의해 측정할 수 있다. 한 세트의 페러미터는 12의 갭 페널티(gap penalty), 4의 갭 연장 페널티(gap extended penalty) 및 5의 틀이동 갭 페널티(frame gap penalty)를 가진 Blosum 62 스코어링 매트릭스일 수 있다. 두개의 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열간의 퍼센트 동일성은 얼라인 프로그램(version 2.0)에 포함된 E. Meyers 및 W. Miller((1989) CABIOS, 4: 11-17)의 알고리즘, PAM120 웨이트 레시듀 테이블(weight residue table), 12의 갭 길이 페널티(gap length penalty) 및 4의 갭 페널티를 이용하여 또한 측정할 수 있다.
용어 "치료제"는 의학적 장애를 치료하거나 치료를 돕는 물질이다. 여기에서 사용되는, 치료제는 개체에 항-IL-21R 항체와 함께 투여하는 경우에 치료제 또는 항-IL-21R 항체를 단독으로 투여한 경우에 비해 보다 나은 치료효과를 제공하는 물질을 지칭한다. 이러한 치료제는 이에 한정되지는 않으나 항-IL-21R 항체의 IL-21R 활성을 보충하는 방식으로 면역세포 또는 면역 반응을 조절하는 물질을 포함할 수 있다. 치료제의 비-제한적인 실시예 및 용도가 여기에 기재되어 있다.
여기에서 사용되는 항-IL-21R 항체의 "치료적으로 유효한 양"은 개체(인간 환자와 같은)에 단일 또는 다중 용량 투여로 장애 또는 회귀성 장애의 하나 이상의 증상을 처리, 예방, 치료, 지연, 심각성의 감소, 완화하거나, 그러한 치료가 없는 경우에 예상되는 것보다 개체의 생존을 늘리는데 유효한 항체의 양을 지칭한다.
용어 "치료"는 치료 또는 예방 방법을 지칭한다. 장애 또는 회귀성 장애의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 지연, 심각성의 감소, 완화하거나, 그러한 치료가 없는 경우에 예상되는 것보다 개체의 생존을 늘리기 위해 의학적 장애를 가졌거나 최종적으로 장애를 가질 수 있는 개체를 치료할 수 있다.
항-IL-21R 항체
본 발명은 신규한 항원-결합 단편을 포함하는 항-IL-21R 항체를 제공한다.
일반적으로, 항체는 예를 들어 전통적인 하이브리도마 기술(Kohler and Milstein (1975) Nature, 256: 495-499), 재조합 DNA 방법(U.S. Patent 4,816,567), 또는 항체 도서관(libraries)(Clackson et al. (1991) Nature, 352:624-628; Marks et al. (1991) J.Mol.Biol., 222: 581-597)을 이용한 파지 디스플레이를 이용하여 제조될 수 있다. 추가적인 항체 제조 기술은 Antibodies: A Laboratory Manual, eds.Harlow et al., Cold Spring Harbor Laboratory, 1988를 참조. 본 발명은 특정 소스(source), 제조 방법 또는 항체의 다른 특별한 특성에 한정되지 않는다.
완전한 항체는 이뮤노글로블린(Ig)이고, 일반적으로 두개의 경쇄 (~25 kDa 각각) 및 두개의 중쇄 (~50 kDa 각각)로 구성되는 4합체의 글리코실화된 단백질이다. 경쇄는 두개의 아이소타입(λ, κ)으로 분류되고, 중쇄는 다섯개의 아이소타입(A, D, E, G, 및 M)으로 분류된다. 일부 중쇄 아이소타입은 예를 들어 lgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4과 같이 아이소타입 서브클래스로 더욱 나눠진다.
도메인 및 다른 항체의 3차원 구조는 당업계에 알려져 있다(Harlow et al., supra). 요약하면, 경쇄는 불변 도메인(CL) 및 N-말단 가변 도메인(VL)으로 구성되어 있다. 중쇄는 셋 또는 네개의 불변 도메인(CH), 힌지 구역 및 N-말단 가변 도메인(VH)으로 구성되어 있다. VH 도메인에 인접한 CH는 CH1로 지칭된다. VH 및 VL 도메인은 상보성 결정 구역(CDR)으로 불리는 초가변 서열의 삼개 구역을 위한 스캐폴드(scaffold)를 형성하며 골격구역(FR, framework regions)(FR1, FR2, FR3, 및 FR4)으로 불리는 보존된 서열의 네개 구역을 포함한다. CDRs(CDR1, CDR2, 및 CDR3)는 항원에 특이적으로 결합하는 항체 아미노산의 대부분을 포함하고 있다. 중쇄 CDRs 는 H1, H2, 및 H3로 표시되고, 경쇄 CDRs는 L1, L2, 및 L3로 표시된다.
Fab 단편(항원-결합 단편)은 불변구역이 이황화 결합으로 공유결합된 VH-CH1 및 VL-CL 도메인으로 구성되어 있다. Fv 단편은 보다 작고, 비-공유적으로 연결된 VH 및 VL 도메인으로 구성되어 있다. 비-공유적으로 연결된 도메인의 해리 경향을 극복하기 위해, 단일 사슬 Fv 단편 (scFv)이 제조될 수 있다. scFv는 (1) VH의 C-말단을 VL의 N-말단에, 또는 (2) VL의 C-말단을 VH의 N-말단에 연결하는 유연한 폴리펩타이를 포함한다. 15-머(mer)(Gly4Ser)3 펩타이드가 링커로 사용될 수 있으며, 당업계에 알려진 다른 링커도 사용될 수 있다.
항체 다양성은 가변 구역을 코딩하는 다중 배선 유전자 및 다양한 체세포 이벤트(event)의 이용에 의해 생성된다. 체세포 이벤트는 완전한 VH 구역을 만들기 위해 가변 유전자 세그먼트와 다양성(D) 및 연결(J) 유전자 세그먼트의 재조합을 포함하고, 완전한 VL 구역을 만들기 위해 가변 및 연결 유전자 세그먼트의 재조합을 포함한다. CDR3(H3)는 항체 서열에서 분자 다양성의 가장 큰 소스이다. 예를 들어, H3은 두개의 아미노산 잔기만큼 짧을 수도 있고, 26보다 클 수도 있다. 가장 작은 항원-결합 단편은 VH 및 VL 도메인으로 구성되는 Fv이다.
[0067] 항체 및 여기에 개시된 것들과 동일하거나 유사한 CDR 서열을 가지는 조성물은 독립적으로 생성될 수 없을 것이다. 어셈블리 및 체세포 돌연변이 후의 항체 유전자의 서열은 매우 다양하고, 이런 다양한 유전자는 1010개의 다른 항체 분자를 코딩하는 것으로 추정된다(Immunoglobulin Genes, 2nd ed., eds. Jonio et al., Academic Press, San Diego, CA, 1995).
본 발명은 인간 이뮤노글로블린 유전자 라이브러리로부터 유래된 신규한 CDRs를 제공한다. CDR을 보유하는 구조는 일반적으로 중쇄, 경쇄 또는 그것의 부분이고, CDR은 자연적으로 발생하는 CDR 구역에 위치하고 있다. 다양한 도메인의 구조 및 위치는 Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, No. 91-3242, National Institutes of Health Publications, Bethesda, MD (1991)에 기재된 것에 의해 알 수 있다.
scFv 단편, VH 및 VL 도메인 및 CDRs을 포함하는 본 발명의 항-IL-21R 항체의 설명적인 구체예의 DNA 및 아미노산(AA) 서열은 서열목록에 기재되어 있고 및 표 1A 및 1B에 열거되어 있다. 항체의 특정 구체예는 MUF, MUF-배선, MU11, 18G4, 18A5, 19F5, CP5G2 및 R18이다. 항체의 VH 및 VL 도메인의 CDR 위치는 표 2에 리스트되어 있다.
표 1A: VH 도메인, VL 도메인, FV, 및 CDRs의 AA 및 DNA.
표 1B: VH 도메인, VL 도메인, FV, 및 CDRs의 AA 및 DNA.
표2 : AA 서열내에서의 CDRs의 위치.
본 발명의 항-IL-21R 항체는 임의로 항체 불변구역 또는 그것의 일부를 포함할 수 있다. 예를 들어, VL 도메인은 그것의 C-말단이 Cκ 또는 Cλ와 같은 경쇄 불변 도메인에 결합될 수 있다. 유사하게, VH 도메인 또는 그것의 부분은 IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 및 어느 아이소타입 서브클래스와 같은 중쇄의 전부 또는 일부에 결합될 수 있다. 불변구역은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, No. 91-3242, National Institutes of Health Publications, Bethesda, MD (1991) 참조).
전형적인 구체예에서, MUF는 중쇄 및 경쇄 불변 도메인 인간 IgG1λ을 포함하고, MU11는 중쇄 및 경쇄 불변 도메인 인간 IgG1κ을 포함한다. 이러한 항체에서, VH 도메인외의 중쇄의 서열은 동일하다. λ 경쇄의 C-말단 단편에 대한 DNA 및 아미노산 서열은 각각 서열번호: 40 및 서열번호: 39에 따른다. κ 사슬의 C-말단 단편에 대한 DNA 및 아미노산 서열은 각각 서열번호: 42 및 서열번호: 41에 따른다. IgG1 중쇄의 C-말단 단편에 대한 DNA 및 아미노산 서열은 각각 서열번호: 38 및 서열번호: 37에 따른다.
어떤 구체예에는 MUF, MUF-배선, MU11, 18G4, 18A5, 19F5, CP5G2, 또는 R18의Fv 단편의 VH 도메인, VL 도메인, 또는 그것의 조합을 포함한다. 다른 구체예는 VH 및 VL 도메인으로부터 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯 또는 여섯개의 상보성 결정 구역(CDRs)을 포함한다. 서열번호 :1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 또는 145에 따른 CDR 서열을 가지는 항체는 본 발명의 범위안에 포함된다. 예를 들어, 한 구체예에서 항체는 MUF, MUF-배선, MU11, 18G4, 18A5, 19F5, CP5G2, 또는 R18의 VH 도메인의 CDR3 (H3) 단편을 포함한다.
어떤 구체예에서, VH 및/또는 VL 도메인은 배선화(germlined) 될 수 있다, 즉, 통상의 분자 생물학 기술을 이용하여 이러한 도메인의 골격구역(FR)이 배선세포에 의해 제조되는 것에 부합되도록 변이될 수 있다. 다른 구체예에서, FR 서열은 공통 배선서열에서 분지된 채로 있는다.
한 구체예에서, 본 발명은 배선화된 MUF에 대한 아미노산 및 핵산서열을 제공한다. 배선화된 MUF VH 도메인의 아미노산 서열은 서열번호: 83 및 85에 나와 있다. 배선화된 MUF Vl 도메인의 아미노산 서열은 서열번호: 84 및 85에 나와 있다. 배선화된 MUF VH 도메인의 핵산서열은 서열번호: 92 및 94에 나와 있고, 배선화된 MUF VL 도메인의 핵산서열은 서열번호: 93 및 94에 나와 있다. VH 및 VL 도메인에 대한 배선서열은 VBASE 데이타베이스(MRC Center for Protein Engineerin, UK)에 대해 아미노산 및 핵산서열 얼라인먼트를 수행함으로써 확인할 수 있다. 다른 구체예에서, scFvs의 FR 구역은 VBASE 데이타베이스에서 가장 가깝게 매치되는 것과 일치되도록 변이될 수 있고, CDR 부분은 완전한 상태로 유지된다.
다른 구체예에서, 본 발명에 따른 항체는 인간 IL-21R의 세포외 도메인의 에피토프와 특이적으로 반응한다. 예측된 세포외 도메인은 서열번호: 43의 아미노산 약 20에서 약 235까지의 서열을 포함한다. 다른 구체예에서, 항-IL-21R 항체는 IL-21이 IL-21R에 결합하는 것을 차단한다. 다른 구체예에서, 항-IL-21R 항체는 마우스 IL-21R의 세포외 도메인의 에피토프와 특이적으로 반응한다. 뮤린 IL-21R의 세포외 도메인은 서열번호: 45의 아미노산 약 20에서 약 236까지의 서열을 포함한다. 마우스 IL-21R의 세포외 도메인은 인간의 것과 약 65%의 동일성이 있다.
본 발명에 따른 항체는 예를 들어 IL-21R 세포외 도메인의 전부 또는 일부를 포함하는 재조합 단백질과 같은 다른 단백질에 결합할 수 있을 것으로 생각된다.
당업계의 통상적인 기술중 하나로 개시된 항체가 IL-21R과 다소 다른 단백질을 검출하고, 측정하고, 및/또는 억제하는데 사용될 수 있는지를 알 수 있다. 예를 들어 이러한 단백질은 IL-21R과 상동성이 있을 수 있다.
항-IL-21R 항체는 서열번호: 43에 따른 서열중의 적어도 100, 80, 60, 40, 또는 20개의 인접한 아미노산중의 어느 것과 적어도 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상이 동일한 서열을 포함하는 단백질에 결합할 것으로 예측된다.
서열 상동성 분석외에도, 에피토프 맵핑(예를 들어, Epitope Mapping Protocols, ed. Morris, Humana Press, 1996를 참조) 및 2차, 3차 구조분석이 본 발명의 항체 및 그것의 항원과의 복합체에 의해 추정되는 특정한 3D 구조를 확인하기 위해 수행될 수 있다. 그러한 방법은 이에 한정되지는 않으나 X-선 결정술(Engstom (1974) Biochem. Exp.Biol., 11: 7-13) 및 본 항체의 실제 표현(virtual representation)의 컴퓨터 모델링(1986) Computer Graphics and Molecular Modeling, in Current Communications in Molecular Biology, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY)을 포함한다.
본 발명은 표 1A 및 1B의 변형된 VH 및/또는 VL 서열을 가지는 항체를 생산하는 것을 포함하는 제조방법을 제공한다. 그러한 항체는 당업계에 공지된 기술을 이용하여 당업자에 의해 유도될 수 있다. 예를 들어, 아미노산 치환, 결실, 또는 첨가 FR 및/또는 CDR 구역에 도입될 수 있다. FR 변화는 보통 항체의 안정성 및 면역원성을 향상시키기 위해 설계되나, CDR 변화는 전형적으로 그것의 항원에 대한 항체 친화력을 증가시기키 위해 디자인된다. 친화력을 증가시키는 변화는 CDR 서열을 변형시키고 그것의 목표에 대한 항체 친화력을 측정함으로써 시험될 수 있다(Antibody Engineering, 2nd ed., Oxford University Press, ed. Borrebaeck, 1995를 참조).
서열번호: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 65, 66, 67, 68, 69, 70, l71, 72, 73, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 또는 145에 따른 것과 비실질적으로 상이한 CDR 서열을 가지는 항체는 본 발명의 범위에 속한다. 전형적으로, 이것은 유사한 전하, 소수성, 입체화학 특성을 가지는 아미노산에 의한 치환을 포함한다. 또한, 항체의 결합능에 악영향을 미치지 않는 한 CDR 구역과 비교하여 FR 구역에서 더 격렬한 치환이 있을 수 있다. 또한, 항체를 배선화하기 위해 또는 항원결합 부위를 안정화하기 위해 치환이 있을 수 있다.
보존성 수정은 그러한 수정이 만들어지기 전의 분자와 유사한 기능 및 화학적 특성을 가지는 분자를 제조할 것이다. 이와 대비하여, 분자의 기능 및/또는 화학 특성에서의 실질적 수정은 (1) 예를 들어, 쉬트(sheet) 또는 헬릭스(helical) 입체형태와 같은치환 영역의 분자 백본(backbone)의 구조 (2) 목표 부위의 분자의 전하 또는 소수성, 또는 (3) 분자의 크기를 유지하는데 있어 상당히 다른 영향을 미치는 아미노산 서열을 선택함으로써 수행될 수 있다.
예를 들어, "보존성 아미노산 치환"은 치환 위치의 아미노산 잔기의 극성 또는 전하에 미치는 영향이 거의 또는 전혀 없도록 자연 아미노산 잔기를 비자연 잔기로 치환하는 것을 포함한다. 더구나, "알라닌 스캐닝 변이유발(alanine scanning mutagenesis)"(예를 들어, MacLennan etal., 1998, Acta Physio. Scand. Suppl. 643: 55-67; Sasaki et al., 1998, Adv. Biophys. 35: 1-24를 참조)에 대해 종래에 기재된 것처럼, 폴리펩타이드에 있는 어떤 자연 잔기는 또한 알라닌으로 치환될 수 있다.
보존성이든 비-보존성이든 바람직한 아미노산 치환은 그러한 치환이 요망되는 시기에 당업자에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 아미노산 치환은 분자서열의 중요한 잔기를 확인하거나, 여기에 기재된 분자의 친화력을 증가시키거나 감소시키는데 사용될 수 있다. 예시적인 아미노산 치환이 표3에 나와 있다.
표3 : 아미노산 치환
어떤 구체예에서, 보존성 아미노산 치환은 또한 생물계에서의 합성보다 화학적 펩타이드 합성에 의해 전형적으로 도입되는 비-자연 발생 아미노산 잔기를 포함한다.
한 구체예에서, 변이(variant) VH 도메인을 제조하는 방법은 첨가, 결실, 또는 개시된 VH 도메인에서 적어도 하나의 아미노산의 치환, 또는 개시된 VH 도메인과 적어도 하나의 VL 도메인의 결합, 및 IL-21R 결합 또는 IL-21R 활성 조절에 대해 변이 VH 도메인을 시험하는 것을 포함한다.
변이(variant) VL 도메인을 제조하는 유사한 방법은 첨가, 결실, 또는 개시된 VL 도메인에서 적어도 하나의 아미노산의 치환, 또는 개시된 VL 도메인과 적어도 하나의 VH 도메인의 결합, 및 IL-21R 결합 또는 IL-21R 활성 조절에 대해 변이 VL 도메인을 시험하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 IL-21R에 결합하는 항원-결합 단편을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은:
(a) CDR1, 2 또는 3의 하나 이상을 결하거나 대체되는 CDR1, 2 또는 3을 포함하는 VH 도메인을 코딩하는 핵산의 출발 레퍼토리를 제공하고;
(b) VH CDR1, 2 또는 3에 대해 여기에서 실질적으로 정해진 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 출발 레퍼토리의 CDR1, 2 또는 3 구역에 삽입하거나, 상기 핵산으로 출발 레퍼토리의 CDR1, 2 또는 3 구역을 대체하여, 프로덕트(product) 레퍼토리를 얻으며;
(c) 프로덕트(product) 레퍼토리의 핵산을 발현하고;
(d) IL-21R에 결합하는 특정 항원-결합 단편을 선택하며; 및
(e) 특정 항원-결합 단편 또는 그것을 코딩하는 핵산을 회수하는 것을 포함한다.
유사한 방법에서, 본 발명의 VL CDR1, 2 또는 3은 CDR1, 2 또는 3을 결하거나 대체되는 CDR1, 2 또는 3을 포함하는 VL 도메인을 코딩하는 핵산의 레퍼토리와 결합된다.
재조합 DNA 방법을 이용하여, 개시된 CDR 서열은 각각의 CDR을 결하고 있는 VH 또는 VL 도메인의 레퍼토리에 도입될 수 있다(Marks et al. (BioTechnology (1992) 10: 779-783). 예를 들어, 가변 도메인의 5' 말단에 인접한 프라이머 및 세번째 FR에 대한 프라이머는 CDR3을 결하는 가변 도메인 서열의 레퍼토리를 제조하는데 사용될 수 있다. 이 레퍼토리는 개시된 항체의 CDR3와 결합할 수 있다. 유사한 방법을 이용하여, 개시된 CDR 서열의 일부분은 다른 항체로부터의 CDR 서열의 일부분과 함께 셔플(shuffle)되어 IL-21R에 결합하는 항원-결합 단편의 레퍼토리를 제공할 수 있다. 어느 레퍼토리도 파지 디스플레이와 같은 숙주계에서 발현될 수 있고, IL-21R에 결합하는 적합한 항원-결합 단편이 선택될 수 있다.
IL-21R에 대한 결합능을 여전히 보유하는 변이 VH 또는 VL 도메인을 생성하기 위한 추가의 대체 방법은 개시된 VH 또는 VL 서열의 무작위 변이유발을 이용한다. 에러-프론(error-prone) PCR을 이용하는 기술은 Gram et al.에 의해 기술되어 있다(Proc.Nat.Acad.Sci. U.S.A. (1992) 89: 3576-3580).
다른 방법은 개시된 VH 또는 VL 서열의 직접적인 변이유발을 이용한다. 그러한 기술은 Barbas et al.(Proc.Nat.Acad.Sci. U.S.A. (1994) 91: 3809-3813) 및 Schier et al. (J.Mol.Biol. (1996) 263: 551-567)에 의해 개시되어 있다.
가변 도메인의 일부분은 여기서 실질적으로 정해진 적어도 하나의 CDR 구역 및 임의로 여기에서 정해진 VH 또는 VL로부터의 끼어드는(intervening) 골격구역을 포함할 수 있다. 상기 일부분은 FR1의 C-말단 절반 및/또는 FR4의 N-말단 절반을 포함할 수 있다. 가변 도메인의 N-말단 또는 C-말단에의 추가적인 잔기는 자연 발생 항체에서 발견되는 것과 동일한 잔기가 아닐 수 있다. 예를 들어, 재조합 DNA 기술에 의한 항체의 생산은 종종 링커의 사용에 의해 N- 또는 C-말단 잔기를 도입한다. 어떤 링커는 가변 도메인을 다른 가변 도메인(예를 들어, 디아바디(diabody)), 불변 도메인 또는 단백질성(proteinaceous) 표지와 연결하는데 사용될 수 있다.
실시예에서 설명되는 구체예가 VH 및 VL 도메인의 "매칭" 쌍을 포함하고 있지만, 당업자는 대체적인 구체예가 VH 또는 VL 도메인로부터의 단일 CDR만을 가지는 항원-결합 단편을 포함할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 단일 사슬 특이적 항원-결합 도메인의 어떤 것도 예를 들어 IL-21R에 결합할 수 있는 두개-도메인 특이적 항원-결합 단편을 형성하는 상보적 도메인을 선별하는데 사용될 수 있다.
선별은 WO 92/01047에 개시되고 계통 이중 조합 접근(hierarchical dual combinatorial approach)으로 불리는 파지 디스플레이 선별 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 이 접근에서, 중쇄 또는 경쇄 클론을 포함하는 개별적인 콜로니를 이용하여 다른 사슬(L 또는 H)을 코딩하는 클론의 완전한 라이브러리를 감염시키고, 생성된 두개-사슬 특이적 항원-결합 도메인이 기술된 파지 디스플레이 기술에 따라 선택한다.
어떤 대체적인 구체예에서, 항-IL-21R 항체는 화학적 가교 또는 재조합 방법을 이용하여 단백질(예를 들어, albumin)에 연결될 수 있다. 개시된 항체는 또한 U.S. 특허번호 4,640,835; 4,496,689 ; 4,301,144; 4,670,417; 4,791,192; 또는 4,179,337에 따른 방식으로 다양한 비단백질성 중합체(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜또는 폴리옥시알킬렌)에 연결될 수 있다. 예를 들어, 혈액순환중 그것의 반감기를 증가시키기 위해, 항체는 중합체에 공유적으로 접합됨으로써 화학적으로 수정될 수 있다. 예시적인 중합체 및 부착방법은 U.S. 특허번호 4,766,106; 4,179,337; 4,495,285; 및 4,609,546에 나와 있다.
개시된 항체는 그것의 글리코실렌이션을 바꾸기 위해 수정될 수 있다; 즉, 적어도 하나의 탄수화물 모이어트가 항체에서 결실되거나 항체에 추가될 수 있다. 글리코실레이션 부위의 결실 또는 추가는 글리코실레이션 공통 부위를 결실시키거나 생성하기 위해 아미노산 서열을 변환시킴으로써 수행될 수 있고, 이러한 것은 당업계에 잘 알려져 있다. 탄수화물 모이어티를 추가하는 다른 수단은 항체의 아미노산 잔기에 대한 글리코사이드(glycoside)의 화학적 또는 효소적 커플링이다(WO 87/05330 및 Aplin et al. (1981) CRC Crit.Rev.Biochem., 22: 259-306을 참조). 또한, 탄수화물 모이어티의 결실도 화학적 또는 효소적으로 수행될 수 있다(Hakimuddin et al.(1987) Arch.Biochem.Biophys., 259: 52; Edge et al. (1981) Anal.Biochem., 118: 131; Thotakura et al. (1987) Meth.Enzymol., 138: 350를 참조).
항체 불변구역을 변형하는 방법은 당업계에 알려져 있다. 변형된 기능(예를 들어, 세포 또는 보체의 C1 성분에 대한 FcR과 같은 작동 리간드(effector ligand)의 변형된 친화력)을 가지는 항체는 항체의 불변 부분에 있는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 다른 잔기(예를 들어, EP 388,151A1, US 5,624,821 및 US 5,648,260를 참조, 상기 문헌의 내용은 참고로서 여기에 전체가 포함됨)로 대체함으로써 제조될 수 있다. 뮤린 또는 다른 종의 항체에 적용된다면 유사한 기능을 감소시키거나 제거하는 유사한 타입의 변형이 기재될 수 있다.
예를 들어, FcR(예를 들어, Fc 감마 R1) 또는 C1q에 대한 항체의 Fc 구역의 친화력을 변형시키는 것이 가능하다. 친화력은 적어도 하나의 특정 잔기를 곁사슬에 적합한 기능성을 가진 적어도 하나의 잔기로 치환함으로써 또는 글루타메이트, 아스파테이트와 같은 하전띤 기능 그룹 또는 아마도 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 또는 알라닌과 같은 방향족 비극성 잔기를 도입함으로써 변형될 수 있다(예를 들어, US 5,624,821를 참조).
예를 들어, IgG 불변구역에서 잔기 297(아스파라진)을 알라닌으로 대체하는 것은 Clq에 대한 친화력을 단지 미약하게 감소(약 3배)시키나, 작동세포의 보충은 상당히 억제한다(예를 들어, US 5,624,821를 참조). 중쇄에서의 잔기의 번호는 EU 인덱스에 따랐다(Kabat et al., 1991 supra를 참조). 이러한 변형은 글리코실레이션 부위를 파괴하며, Fc 수용체 결합에 탄수화물이 필요하다고 믿어진다. 이 부위에서 글리코실레이션 부위를 파괴하는 다른 치환은 용균 활성에서 유사한 감소를 야기시킬것으로 믿어진다. 다른 아미노산 치환, 예를 들어, 잔기 318(Glu), 320(Lys) 및 322(Lys) 중의 어느 하나를 Ala로 바꾸는 것은 또한 Clq의 IgG 항체의 Fc 구역에 대한 결합을 파괴하는 것으로 알려졌다(예를 들어, US 5,624,821를 참조).
Fc 수용체와의 감소된 인터액션을 가지는 수정된 항체가 제조될 수 있다. 예를 들어, 인간 Fc 감마 R1 수용체에 결합하는 인간 IgG3에서, Leu 235를 Glu로 바꿈으로써 수용체와의 인터액션이 파괴된다는 것이 알려졌다. 항체의 힌지 연결 구역의 인접 또는 가까운 부위의 변이(예를 들어, 잔기 234, 236 또는 237를 Ala으로 대체)는 또한 Fc 감마 R1 수용체에 대한 항체 친화력에 영향을 주기 위해 사용될 수 있다. 중쇄에서의 잔기의 번호는 EU 인덱스에 기초하고 있다(Kabat et al., 1991 supra를 참조).
예를 들어, CH2 도메인의 N-말단 구역에 있는 적어도 하나의 아미노산을 변형하는 것과 같은 추가적인 도메인 항체의 용균 활성을 변형방법은 WO 94/29351(Morgan et al.) 및 US 5,624,821에 개시되어 있고, 여기에 참고로서 전체가 포함되어 있다.
본 발명의 항체는 검출가능한 또는 기능성 표지가 부착될 수 있다. 이러한 표지는 방사성 표지(예를 들어, 131I or 99Tc), 효소적 표지 (예를 들어, 홍당무 ㄱ과산화효소(horsedish peroxidase) 또는 알칼린 포스파타제(alkaline phosphatase)) 및 다른 화학적 모이어티(예를 들어, 비오틴)를 포함한다.
당업자는 전술한 수정이 전부가 아니고, 본 발명의 교시의 관점에서 다른 많은 수정이 당업자에게 자명하다는 것을 인식할 것이다.
핵산, 클로닝 및 발현 계
본 발명은 개시된 항체를 코딩하는 분리된 핵산을 제공한다. 핵산은 DNA 또는 RNA를 포함하고, 전체 또는 부분이 합성되거나 재조합 될 수 있다. 여기에 정해진 뉴클레오티드 서열에 대한 참조는 특정 서열을 가진 DNA 분자 및 U가 T로 치환된 특정 서열의 RNA 분자를 포함한다.
또한, 본 발명은 여기에서 개시된 하나, 둘, 또는 세개의 CDR's, VH 도메인, VL 도메인, 그것의 조합 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 그것에 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한 서열, 또는 개시된 서열에 엄격한 조건하에서 혼성화할 수 있는 서열)을 포함하는 핵산을 제공한다.
한 구체예에서, 분리된 핵산은 서열번호: 4, 5, 6, 7, 8, 9, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 140, 141, 142, 143, 144 및 145 또는 여기에 기재된 서열과 하나 또는 두개의 아미노산이 다른 CDR을 코딩하는 서열의 아미노산에서 선택된 적어도 하나의 CDR을 가지는 항-IL-21R 항체의 중쇄 및 경쇄 가변구역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 가진다. 어떤 구체예에서, CDR의 아미노산 서열은 서열번호: 4, 5, 6, 7, 8, 9, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 140, 141, 142, 143, 144 및 145에 나타난 서열의 하나 또는 두개의 아미노산에서의 보존성 아미노산 치환을 포함한다.
핵산은 단지 경쇄 또는 중쇄 가변구역만을 코딩하거나, 또한 대응하는 가변 구역에 효과적으로 연결되는 항체 경쇄 또는 중쇄 불변구역을 코딩할 수도 있다. 한 구체예에서, 경쇄 가변구역(VL)은 카파 또는 람다 불변구역에서 선택되는 불변구역에 연결될 수 있다. 경쇄 불변구역은 또한 인간 카파 또는 람다 타입일 수 있다. 다른 구체예에서, 중쇄 가변구역(VH)은 IgG(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), IgM, IgA1, IgA2, IgD, 및 IgE에서 선택되는 항체 아이소타입의 중쇄 불변구역에 연결된다. 중쇄 불변구역은 IgG(예를 들어, IgG1) 아이소타입일 수 있다.
본 발명의 핵산 조성물은 종종 수정된 제한 부위 등을 제외하고는 자연 서열(cDNA 또는 제노믹 DNA 또는 이들의 혼합)로 있지만 유전자 서열을 제공하기 위해 표준 기술에 따라 변이될 수 있다. 코딩서열에 대한 이러한 변이는 원하는 아미노산 서열에 영향을 준다. 특히, 자연 V, D, J, 불변, 스위치 및 여기에서 기술된 그러한 다른 서열과 실질적으로 동일하거나 이로부터 유도된 뉴클레오티드 서열이 고려된다(여기서 "유도된"은 다른 서열과 동일하거나, 그로부터 수정된 서열을 나타낸다).
한 구체예에서, 핵산은 제공되는 서열의 것과 다르다(예를 들어, 치환, 삽입, 또는 결실에 의해 다르며, 다음과 같다: 적어도 하나 그러나 10, 20, 30, 또는 40 뉴클레오티드 보다는 적게; 대상 핵산에서 적어도 하나 그러나 1%, 5%, 10% 또는 20% 뉴클레오티드 보다는 적게). 이러한 분석에 필요하다면, 서열은 최대 상동성을 위해 정렬되어야 한다. 결실, 삽입 또는 미스매치(mismatche)에 의해 "루프" 아웃된(looped out) 서열은 상이하다고 생각된다. 상기 상이는 비-본질 잔기를 코딩하는 뉴클레오티드에 있을 수 있거나, 차이는 보존성 치환일 수 있다. 본 발명은 또한 여기에서 기재된 적어도 하나의 핵산을 포함하는 플라스미드, 벡터, 전사 또는 발현 카세트 형태의 핵산 구조를 제공한다.
본 발명은 여기에서 기재된 적어도 하나의 핵산 구조를 포함하는 숙주세포를 추가로 제공한다. 또한, 여기에 기재된 서열을 포함하는 핵산으로부터 코딩된 단백질을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 핵산으로부터 단백질을 발현하도록 하는 적합한 조건하에서 숙주세포를 배양하는 것을 포함한다. 발현 및 생산 후에, VH 또는 VL 도메인, 또는 특이적 결합 멤버는 적당한 기술을 이용하여 분리 및/또는 정제되고, 그 후에 적합하게 사용된다.
항원-결합 단편, VH 및/또는 VL 도메인, 코딩 핵산 분자 및 벡터는 그것의 자연 환경으로부터 실질적으로 순수 또는 균질한 형태로, 또는 핵산의 경우에는 필요한 기능을 가진 폴리펩타이드를 코딩하는 서열외의 핵산이나 원래의 유전자를 완전히 또는 실질적으로 가지지 않는 형태로 분리 및/또는 정제될 수 있다.
클로닝 및 다양한 숙주세포에서의 폴리펩타이드 발현을 위한 계는 당업계에 공지되어 있다. 항체를 생산하는데 적합한 세포는 예를 들어 Fernandez et al. (1999) Gene Expression Systems, Academic Press, eds에 기재되어 있다. 요약하면, 적합한 숙주세포는 포유류 세포, 곤충 세포, 식물 세포, 효모 세포, 또는 원핵 세포(예를 들어, E coli)를 포함한다. 이종 폴리펩타이드 발현을 위해 당업계에서 사용가능한 포유류 세포는 림프구성 세포주(예를 들어, NSO), HEK293 세포, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, COS 세포, HeLa 세포, 베이비 햄스터 신장 세포, 난모 세포, 및 트랜스제닉 동물의 세포(예를 들어, 유선 상피 세포)를 포함한다. 한 구체예에서, MUF 및 MU11 항체는 HEK293 또는 CHO 세포에서 발현된다. 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 항체를 코딩하는 핵산은 조직-특이적 프로모터(예를 들어, 유선 특이적 프로모터)의 조절하에 놓일 수 있고, 항체는 트랜스제닉 동물에서 생산될 수 있다. 예를 들어, 항체는 트랜스제닉 소, 돼지, 말, 양, 염소 또는 설치류와 같은 트랜스제닉 동물의 우유로 분비된다. 적합한 벡터는 프로모터 서열, 종결 서열, 폴리아데닐레이션 서열, 인핸서 서열, 마커 유전자 및 다른 서열을 가지는 적합한 조절 서열을 포함하도록 선택되고 설계될 수 있다. 벡터는 또한 플라스미드 또는 바이러스 백본을 포함할 수 있다. 자세한 사항은 Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989)를 참조. DNA의 조작, 준비, 변이유발, 시퀀싱 및 트랜스펙션을 포함하는 벡터를 이용한 많은 확립된 기술이 Current Protocols in Molecular Biology, Second Edition, Ausubel et al. eds., John Wiley & Sons (1992)에 나와 있다.
본 발명의 추가적인 측면은 핵산을 숙주세포에 도입하는 방법을 제공한다. 진핵세포에 적합한 트랜스펙션 기술은 인산칼슘, DEAE-덱스트란, 전기영동, 리포솜-중개된 트랜스펙션 및 예를 들어, vaccinia 또는 baculovirus와 같은 리트로 바이러스 또는 다른 바이러스를 이용한 트랜스덕션을 포함할 수 있다. 박테리아 세포에 적합한 기술은 염화칼슘 트랜스포메이션, 전기영동 및 박테리오파지를 이용한 트랜스펙션을 포함할 수 있다. DNA 도입 후에 핵산을 포함하는 세포를 선별하는 선별법(예를 들어, 약물 저항성)이 추가될 수 있다.
미생물 기탁
MUF 중쇄 및 경쇄를 포함하는 벡터에 의해 트랜스폼된 CHO 세포 및 MU11 중쇄 및 경쇄 포함하는 벡터에 의해 트랜스폼된 CHO 세포가 2003년 3월 5일에 American Tissue Culture Collection(ATCC)에 기탁되었고, 각각의 기탁번호는 PTA-5031 및 PTA-5030이다. 기탄기관의 주소는 10801 University Blvd, Manassas, VA20110, U.S.A. 이다.
항-IL-21R 항체의 용도
IL-21R에 대해 길항제로 작용하는 항-IL-21R 항체는 T 세포, B 세포, NK 세포, 마크로파지 또는 윤활세포의 세포증식, 사이토카인 분비, 케모카인 분비 및 세포용해 활성 중의 하나 이상과 같은 적어도 하나의 IL-21R-중개된 면역 반응을 조절하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 항체는 면역 또는 조혈세포(예를 들어, 골수세포, 림프세포, 적혈구계 세포 또는 그것의 전구세포)의 활성(예를 들어, 증식, 분화 및/또는 생존)을 억제하는데 사용될 수 있고, 따라서 다양한 면역 질병 및 과다증식(hyperproliferative) 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 치료될 수 있는 면역 질병의 비-제한적인 예는 이에 한정되지는 않으나 이식거부, 이식대 숙주병, 알레르기 (예를 들어, 아토피성 알레르기) 및 자가면역 질병을 포함한다.
자가면역 질병은 당뇨병, 관절염 질병(류마티스 관절염, 연소성 류마티스 관절염, 골관절염, 건선 관절염, 및 강직 척추염을 포함), 척추관절병증, 다발 경화증, 뇌척수염, 중증 근육 무력증, 전신홍반루프스, 피부 홍반성 루프스, 자가면역 갑상선염, 피부염(아토피성 피부염 및 습진 피부염을 포함), 건선, 쇼그렌 증후군, IBD(크론병 및 궤장 대장염을 포함), 천식(내인성 천식 및 알레르기성 천식을 포함), 공피증 및 혈관염을 포함할 수 있다.
다발 경화증은 염증 및 적합한 신경 기능에 필요하고 신경을 절연하는 미엘린 수초-지방 물질의 손실을 특징으로 하는 중추 신경계 질병이다. IL-21에 의존하는 면역 반응에 의해 발생한 염증은 본 발명의 항체 및 조성물로 치료할 수 있다. 다발 경화증에 대한 자가면역 뇌염(EAE) 마우스 모델에 관한 실험(Tuohy et al. (J.Immunol). (1988) 141: 1126-1130), Sobel et al. (J.Immunol. (1984) 132: 2393- 2401) 및 Traugott (Cell Immunol. (1989) 119: 114-129)에서, EAE 유도 전(및 계속하여)의 마우스에 MU11을 주입하여 치료한 결과 질병의 발생이 상당히 지연되었다. 본 발명의 항체는 인간 다발 경화증을 치료하기 위해 유사하게 사용될 수 있을 것이다.
관절염은 관절의 염증을 특징으로 하는 질병이다. 류마티스 관절염(RA)은 결합조직 및 윤활막, 관절을 정렬시키는 막의 염증을 포함하는 가장 흔한 형태의 관절염이다. 염증성 윤활막은 종종 관절로 침윤하고, 관절 연골 및 뼈를 손상시킨다. IL-21을 이용한 윤활 세포 및 마크로파지의 처리가 이들 세포에서 염증과 관련된 사이토카인 및 케모카인의 분비를 유도한다는 연구가 있다. 류마티스 관절염에 대한 콜라겐 유발 관절염(CIA) 마우스 모델(Courtenay et al. (Nature (1980) 283: 666-628) 및 Williams et al. (Immunol. (1995)84: 433-439))에서, CIA 유도 후(및 계속하여)의 마우스에 IL-21을 주입하여 처리한 결과 질병이 악화되었다. 염증성 사이토카인 및 케모카인의 증가된 분비, 더욱 중요하게는 IL-21에 의존하는 면역반응으로부터 발생하는 증가된 질병은 본 발명의 항체로 치료될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 항체 및 조성물은 인간의 RA 또는 다른 관절염 질병을 치료하는데 사용될 수 있다.
이식거부는 공여자로부터의 조직이 숙주의 면역세포에 의해 특이적으로 "공격 당하는" 면역학적 현성이다. 주된 "공격" 세포는 T 세포이고, T 세포 수용체는 공여자의 MHC 분자를 "이물질"로 인식한다. 이 인식은 T 세포를 활성화하여, 최종적으로 이식을 파괴하는 다양한 사이토카인 및 세포용해 단백질을 증식하고 분비한다. 이식거부의 인 비트로 분석인 혼합 림프구 반응(MLR)의 T 세포는 IL-21을 보충하였을 때 더욱 강하게 증식한다. MLR 및 이식모델은 Current Protocols in Immunology, Second Edition, Coligan et al. eds., John Wiley & Sons, 1994; Kasaian et al. (Immunity (2002) 16: 559-569); Fulmer et al. (Am.J.Anat. (1963) 113: 273-285), 및 Lenschow et al. (Science (1992) 257: 789-792)에 기재되어 있다. 본 발명의 항체 및 조성물은 MLR을 낮추고, IL-21에 의존하는 인간의 이식거부 및 관련 질병(예를 들어, 이식대 숙주병)을 치료하는데 사용될 수 있다.
전신홍반루프스(SLE)는 DNA, 핵항원 및 리보뉴클리오프로틴에 대한 항체를 포함하는 자가항체의 존재를 특징으로 하는 자가면역 질병이다. 이러한 자가항체는 조직 및 기관 손상과 연관되어 있다. SLE의 원인은 알려져 있지 않지만, 자가항체의 발생은 자가반응 T 세포 또는 B 세포의 부적적할 억제를 암시한다. 본 발명의 항체 및 조성물은 자가반응 T 세포 및 B 세포의 IL-21 중개된 활동을 억제하는데 사용될 수 있고, NZB X NZW 마우스(SLE에 대한 마우스 모델) 또는 인간의 SLE 또는 관련 질병을 치료할 수 있다(Immunologic Defects in Laboratory Animals, Gershwin et al. eds. , Plenum Press, 1981).
본 발명에 따른 항체는 또한 IL-21-반응 세포 및 IL-21R-반응 세포의 비정상 활동과 연관된 과다증식 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 그러한 세포의 예는 조혈기원의 종양 세포, 예를 들어, 골수, 림프 또는 적혈구계 또는 그것의 전구 세포로부터 발생한 세포를 포함한다. 그러한 종양 질병의 예는 백혈병성 암 및 혈액 또는 골수암(예를 들어, 골수종) 및 림프조직(예를 들어, 림프종)을 포함한다. 어떤 구체예에서, 본 발명은 이에 한정되지는 않으나 급성 프로미에로이드(promyeloid) 백혈병(APML), 급성 미에로제노스(myelogenous) 백혈병(AML) 및 만성 미에로제노스(myelogenous) 백혈병(CML)을 포함하는 다양한 백혈병성 암의 치료에 사용된다(Vaickus, L. (1991) Crit.Rev. in Oncol./Hemotol. 11: 267-97에서 리뷰).
본 방법에 의해 치료될 수 있는 림프암의 예는 이에 한정되지는 않으나 급성 림프모구 백혈병(ALL, B-직계성 ALL 및 T-직계성 ALL을 포함), 만성 림프성 백혈병(CLL), 전림프구성 백혈병(PLL), 털세포 백혈병(HLL) 및 발덴스트룀 마크로글로불린혈증 (WM)을 포함한다. 본 발명에 의해 치료될 수 있는 림프암의 추가적인 형태는 이에 한정되지는 않으나 비호지킨림프종, 말초 T 세포 림프종, 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATL), 피부 T 세포 림프종(CTCL), 대과립 림프구성 백혈병(LGF), 호지킨림프종 및 그것의 변이를 포함한다.
조합요법(Combination Therapy)
한 구체예에서, 적어도 하나의 항-IL-21R 항체 및 적어도 하나의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물은 조합요법으로 투여될 수 있다. 상기 요법은 면역 및 염증성 질병과 같은 병리학적 조건 또는 질병을 치료하는데 유용하다. 명세서내의 용어 "조합하여"는 항체 조성물 및 치료제가 실질적으로 동시에(동시에 또는 연속하여) 투여되는 것을 의미한다. 연속적으로 투여된다면, 두번째 화합물의 투여 개시 때에, 두 화합물 중 첫번째 화합물이 여전히 치료부위에서 유효농도로 검출될 것이다.
예를 들어, 조합요법은 적어도 하나의 추가적인 치료제와 함께 조제되거나 및/또는 함께 투여되는 적어도 하나의 항-IL-21R 항체를 포함한다. 추가적인 약제는 아래에서 자세히 기재되는 적어도 하나의 사이토카인 억제제, 성장인자 억제제, 면역 억제제, 항-염증제, 대사 억제제, 효소 억제제, 세포 독성제 및 세포증식 억제제를 포함할 수 있다. 이러한 조합요법은 투여되는 치료제를 적은 용량으로 유리하게 이용할 수 있고, 따라서 다양한 단일요법과 연관된 가능한 독성 또는 합병증을 피하게 한다. 게다가, 여기에 개시된 치료제는 IL-21/IL-21R 경로와 다른 경로에서 작용하고, 따라서 항-IL-21R 항체의 효과를 상승 및/또는 시너지가 있을 것으로 기대된다.
항-IL-21R 항체와 함께 조합요법에 사용되는 치료제는 자가면역 및 이어지는 면역 반응의 다른 단계에 작용하는 약제일 것이다. 한 구체예에서, 여기에 기재된 적어도 하나의 항-IL-21R 항체는 적어도 하나의 사이토카인 및/또는 성장인자 길항제와 함께 조제되거나 및/또는 함께 투여될 있다. 길항제는 수용성 수용체, 펩타이드 억제제, 작은 분자, 리간드 융합, 항체(사이토카인, 다른 성장인자, 그것의 수용체 또는 다른 세포 표면 분자에 결합하는) 및 "항-염증성 사이토카인" 및 그것의 작용제를 포함할 수 있다.
여기에 기재되는 항-IL-21R 항체와 조합되어 사용될 수 있는 상기 약제의 비-제한적인 예는 이에 제한되지는 않으나 적어도 하나의 인터루킨(예를 들어, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18 및 IL-22)의 길항제; 사이토카인(예를 들어, TNFa, LT, EMAP-II 및 GM-CSF); 및 성장인자(예를 들어, FGF 및 PDGF)를 포함한다. 또한, 상기 약제는 이에 제한되지는 않으나 인터루킨, 사이토카인 및 성장인자에 대한 적어도 하나의 수용체의 길항제를 포함할 수 있다. 또한, 항-IL-21R 항체는 CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80(B7.1), CD86(B7.2), CD90, 또는 그들의 리간드(예를 들어, CD154(gp39, CD40L)), LFA-1/ICAM-1 및 VLA-4/VCAM-1와 같은 세포 표면 분자에 대한 억제제(예를 들어, 항체)와 조합되어 사용될 수 있다(Yusuf-Makagiansar et al. (2002) Med Res Rev 22(2): 146-67)). 여기에서 기재되는 항-IL-21R 항체와 조합되어 사용할 수 있는 길항제는 IL-1, IL-12, TNFa, IL-15, IL-17, IL- 18, IL-22, 및 그들의 수용체의 길항제를 포함할 수 있다.
이러한 약제는 IL-12 길항제(IL-12에 결합하는 항체와 같은(예를 들어, WO 00/56772, Genetics Institute/BASF를 참조)); IL-12 수용체 억제제 (IL-12 수용체에 대한 항체와 같은); 및 수용성 IL-12 수용체 및 그것의 단편을 포함한다. IL-15 길항제의 예는 IL-15에 대한 항체 또는 그것의 수용체, IL-15 수용체의 수용성 단편 및 IL-15-결합 단백질을 포함한다. IL-18 길항제의 예는 IL-18에 대한 항체, IL-18 수용체의 수용성 단편 및 IL-18-결합 단백질(IL-18BP, Mallet et al. (2001) Circ. Res. 28)을 포함한다. IL-1 길항제의 예는 인터루킨-1-전환 효소(ICE) 억제제(Vx740와 같은), IL-1 길항제(예를 들어, IL-1RA (ANIKINRA, AMGEN)), sIL-1 RII(Immunex) 및 항-IL-1 수용체 항체를 포함한다.
TNF 길항제의 예는 D2E7(인간 항-TNFα 항체, U.S. 6,258,562, HumiraTM, BASF)와 같은 TNF에 대한 항체(예를 들어, 인간 TNFα); CDP-571/CDP-870/BAY-10-3356(인간화된 항-TNFα 항체, Celltech/Pharmacia); cA2 (키메릭 항-TNFα 항체, RemicadeTM Centocor); 및 항-TNF 항체 단편(예를 들어, CPD870)를 포함한다. 다른 예는 p55 kdTNFR-IgG(55 kD TNF수용체-IgG 융합 단백질, LenerceptTM) 및 75 kdTNFR-IgG (75 kD TNF수용체-IgG 융합 단백질, EnbrelTM, Immunex, 예를 들어, Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J.Invest.Med. (1996) Vol. 44, 235A를 참조)와 같은 수용성 TNF 수용체(예를 들어, 인간 p55 또는 p75) 단편 및 유도체를 포함한다. 추가의 구체예는 효소 길항제(예를 들어, 알파-설포닐 히드록사믹 애시드 유도체(WO 01/55112) 또는 N-히드록시포름아미드 억제제(GW 3333, -005, 또는 -022)와 같은 TNFα 전환 효소 억제제(TACE)) 및 TNF-bp/s-TNFR(수용성 TNF 결합 단백질, 예를 들어 Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S284; 및 Am.J.Physio.Heart Circ.Physio. (1995) Vol. 268, pp. 37-42를 참조)를 포함한다. TNF 길항제는 75 kdTNFR-IgG; 및 TNFα 전환 효소 (TACE) 억제제와 같은 수용성 TNF 수용체(예를 들어, 인간 p55 또는 p75) 단편 및 유도체일 수 있다.
다른 구체예에서, 여기에 기재된 항-IL-21R 항체는 다음의 것 중 적어도 하나와 조합되어 투여될 수 있다: 수용성 IL-13 수용체 및/또는 항-IL-13 항체와 같은 IL-13 길항제; 및 IL-2 융합 단백질(예를 들어, DAB486-IL-2 및/또는 DAB 389-IL-2, Seragen, 예를 들어 Arthritis & Rheumatism (1993) Vol. 36, 1223를 참조) 및 항-IL-2R 항체(예를 들어, 항-Tac(인간화된 항체, Protein Design Labs, Cancer Res. 1990 Mar 1; 50 (5): 1495-502)를 참조)와 같은 IL-2 길항제. 다른 조합은 IDEC-CE9.1/SB 210396(항-CD4 항체, IDEC/SmithKline)과 같은 비-고갈(non-depleting) 항-CD4 억제제와 조합되는 항-IL-21R 항체를 포함한다. 또 다른 조합은 CD80(B7.1) 및 CD86(B7.2) 공-자극 경로 길항제(항체, 수용성 수용체 또는 길항적 리간드와 같은); P-셀렉틴 당단백질 리간드(PSGL); 및 항-염증성 사이토카인 및 그것의 작용제(예를 들어, 항체)와 함께 항-IL-21R 항체를 포함한다. 항-염증성 사이토카인은 IL-4(DNAX/Schering); IL-10(SCH 52000, 재조합 IL-10, DNAX/Schering); IL-13; 및 TGF를 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 적어도 하나의 항-IL-21R 항체는 적어도 하나의 항-염증성 의약, 면역 억제제, 대사 억제제 및 효소적 억제제와 함께 제조되거나 및/또는 함께 투여될 수 있다. 여기에 기재된 IL-21 길항제와 조합되어 사용될 수 있는 의약 또는 억제제의 비-제한적인 예는 이에 제한되지는 않으나 비-스테로이드계 항-염증성 의약(NSAID) (이부프로펜, 테니댑(tenidap)과 같은 (예를 들어, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S280)를 참조), 나프록센(naproxen) (예를 들어, Neuro Report (1996) Vol. 7, pp. 1209-1213를 참조), 멜록시캄(meloxicam), 피록시캄(piroxicam), 디클로페낙(diclofenac) 및 인도메타신(indomethacin)); 술파살라진 (예를 들어, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S281를 참조); (프레드니솔론과 같은) 코르티코스테로이드; 사이토카인 억제 항-염증성 의약(CSAID); 및 (푸린 생합성 억제제(예를 들어, 메토트렉세이트와 같은 엽산 길항제) 및 피리딘 생합성의 억제제(예를 들어, 레푸노미드(leflunomide)와 같은 디히드로오로테이트 디하이드로제나제(DHODH) 억제제(예를 들어, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S131; Inflammation Research (1996) Vol. 45, pp. 103-107를 참조)와 같은) 뉴클레오티드 생합성 억제제 중의 적어도 하나를 포함한다. IL-21/IL-21R 길항제와 조합되어 사용되는 치료제는 NSAIDs, CSAIDs, (레푸노미드와 같은) DHODH 억제제 및 (메토트렉세이트와 같은) 엽산 길항제를 포함할 수 있다.
추가적인 억제제의 예는 (시클로스포린 및 타크로리무스(FK-506)와 같은) 코르티코스테로이드(경구, 흡입 및 국소주입); 면역 억제제; mTOR 억제제 (시로리무스(라파마이신) 또는 라파마이신 유도체(예를 들어, CCI-779과 같은 에스테르 라파마이신 유도체(Elit. L. (2002) Current Opinion Investig. Drugs 3 (8): 1249-53; Huang, S. et al. (2002) Current Opinion Investig. Drugs 3 (2): 295-304)와 같은)); TNFα 및 IL-1(예를 들어, IRAK, NIK, IKK, p38 또는 MAP kinase inhibitor)과 같은 전염증(proinflammatory) 사이토카인의 신호전달을 방해하는 약제; COX2 억제제(예를 들어, 셀레콕시브(celecoxib) 및 그것의 변이체(MK-966), 예를 들어, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9(supplement), S81를 참조); 포스포디에스테라제 억제제(R973401와 같은, 예를 들어, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S282)); 포스포리파아제 억제제(예를 들어, 트리플루오로메틸 케톤 유사체와 같은 세포질 포스포리파아제 2(cPLA2)의 억제제(U.S. 6,350,892)); 혈관 내피 성장인자(VEGF)의 억제제; VEGF 수용체의 억제제; 및 혈관신생의 억제제 중의 적어도 하나를 포함한다. 항-IL-21R 항체와 조합되어 사용되는 치료제는 면역 억제제(시클로스포린 및 타크로리무스(tacrolimus)(FK-506)와 같은); 및 mTOR 억제제(시로리무스(sirolimus) (라파마이신) 또는 라파마이신 유도체(예를 들어, CCI-779와 같은 에스테르 라파마이신 유도체)와 같은); COX2 억제제 (셀레콕시브 및 그것의 변이체와 같은); 및 포스포리파아제 억제제(세포질 포스포리파아제 2(cPLA2) 억제제와 같은(예를 들어, 트리플루오로메틸 케톤 유사체))를 포함할 수 있다.
적어도 하나의 항-IL-21R 항체와 함께 투여되거나 및/또는 함께 제조되는 치료제의 예는 이에 제한되는 것은 아니나 다음 중의 적어도 하나를 포함한다: TNF 길항제(항-TNF 항체와 같은); TNF 수용체의 수용성 단편(예를 들어, 인간 p55 및 p75) 및 그것의 유도체(p55 kdTNFR-IgG (55 kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질, LenerceptTM) 및 75 kdTNFR-IgG (75 kD TNF수용체-IgG 융합 단백질, EnbrelTM)과 같은); TNF 효소 길항제(TACE 억제제와 같은); IL-12, IL-15, IL-17, IL-18 및 IL-22의 길항제; T 세포 및 B 세포 고갈제(depleting agents) (항-CD4 또는 항- CD22 항체와 같은); 작은 분자 억제제 (메토트렉세이트 및 레플루노미드(flunomide)와 같은); 시로리무스 (라파마이신) 및 그것의 유사체(CCI-779와 같은); Cox-2 및 cPLA2 억제제; p38, TPL-2, Mk-2 및 NFKB 억제제; RAGE 및 수용성 RAGE; P-셀렌틴 및 PSGL-1 억제제(항체 및 작은 분자 억제제와 같은); 및 에스트로겐 수용체 베타(ERB) 작용제 및 ERB-NFkb 길항제. 적어도 하나의 항-IL-21R 항체와 함께 투여되거나 및/또는 함께 조제되는 치료제는 다음 중의 적어도 하나를 포함할 수 있다: 75 kdTNFR-IgG(75 kD TNF수용체-IgG 융합 단백질, EnbrelTM)과 같은 TNF 수용체의 수용성 단편(예를 들어, 인간 p55 또는 p75); 메토트렉세이트; 레풀루노미드; 및 시로리무스 (라파마이신) 및 그것의 유사체(CCI-779와 같은).
여기에 개시된 항-IL-21R 항체는 뒤에서 더 자세히 논의되는 특정 면역 질병을 치료를 위한 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다.
항-IL-21R 항체와 조합되며, 관절염 질병(예를 들어, 류마티스 관절염, 염증성 관절염, 류마티스 관절염, 연소성 류마티스 관절염, 골관절염 및 건선 관절염)의 치료를 위한 약제의 비-제한적인 예는 다음중 적어도 하나를 포함한다: TNF 길항제(항-TNF 항체와 같은); TNF 수용체의 수용성 단편(예를 들어, 인간 p55 및 p75) 및 그것의 유도체(p55 kdTNFR-IgG (55 kD TNF수용체-IgG 융합 단백질, LenerceptTM) 및 75 kdTNFR-IgG (75 kD TNF수용체-IgG 융합 단백질, EnbrelTM)와 같은); TNF 효소 길항제(TACE 억제제와 같은); IL-12, IL-15, IL-17, IL-18, 및 IL-22의 길항제; T 세포 및 B 세포 고갈제(항-CD4 또는 항-CD22 항체와 같은); 작은 분자 억제제(메토트렉세이트 및 레풀루노미드와 같은); 시로리무스 (라파마이신) 및 그것의 유사체(예를 들어, CCI-779); Cox-2 및 cPLA2 억제제; NSAIDs; p38, TPL-2, Mk-2, 및 NFKB 억제제; RAGE 또는 수용성 RAGE; P-셀렉틴 또는 PSGL-1 억제제(작은 분자 억제제 및 항체와 같은); 에스트로겐 수용체 베타(ERB) 작용제 및 ERB-NFKB 길항제. 적어도 하나의 IL-21/IL-21R 길항제와 함께 투여되거나 및/또는 함께 투여될 수 있는 치료제는 다음중의 적어도 하나를 포함한다: 75 kdTNFR-IgG (75 kD TNF수용체-IgG 융합 단백질, EnbrelTM)와 같은 TNF 수용체의 수용성 단편(예를 들어, 인간 p55 또는 p75); 메토트렉세이트; 레풀로노미드; 및 시로리무스 (라파마이신) 또는 그것의 유사체(예를 들어, CCI-779).
항-IL-21R 항체와 조합되며, 다발 경화증의 치료를 위한 약제의 비-제한적인 예는 인터페론-β(예를 들어, IFNβ-1a 및 IFNβ-1b), 코팍손(copaxone), 코르티코스테로이드, IL-I 억제제, TNF 억제제, CD40 리간드에 대한 항체, CD80리간드에 대한 항체 및 IL-12 길항제를 포함한다.
항-IL-21R 항체와 조합되며, 염증성 창자병 또는 크론병의 치료를 위한 약제의 비-제한적인 예는 부데노시드(budenoside); 표피 성장인자; 코르티코스테로이드; 시클로스포린; 술파라진; 아미노살리실산; 6-머캅토푸린; 아자티오프린(azathioprine); 메트로니다졸(metronidazole); 지방산화효소 억제제; 메살아민(mesalamine); 올살라진(olsalazine); 발살아지드(balsalazide); 항상화제; 트롬복산 억제제; IL-1 수용체 길항제; 항-IL-1 모노클로날 항체; 항-IL-6 모노클로날 항체; 성장인자; 엘라스타아제 억제제; 피리디닐-이미다졸 화합물; 여기에서 기재된 TNF 길항제; IL-4, IL-10, IL-13 및/또는 TGFβ 또는 그것의 길항제(예를 들어, 작용제 항체); IL-11; 프레드니솔론의 글루쿠로니드- 또는 덱스트란-접합된 프로드럭; ICAM-1 안티센스 포스포로티오에이트(phosphorothioate) 올리고데옥시뉴클레오티드(ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); 수용성 보체 수용체 1 (TP10; T Cell Sciences, Inc.); 서방 메살라진; 메토트렉세이트; 혈소판 활성인자(PAF)의 길항제; 시프로플록사신; 및 리그노카인(lignocaine)을 포함한다.
다른 구체예에서, 항-IL-21R 항체는 면역 반응, 예를 들어 이식거부 또는 이식대 숙주병이 관련된 다른 표적에 대한 적어도 하나의 항체와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 IL-21/IL-21R 길항제와 조합될 수 있는 면역 반응 치료제의 비-제한적인 예는 다음을 포함한다: 이에 한정되지는 않으나 CD25(IL-2 수용체α), CD11a(LFA-1), CD54(ICAM-1), CD4, CD45, CD28/CTLA4, CD80(B7-1), CD86(B7-2) 또는 그것의 조합을 포함하는 세포 표면 분자에 대한 항체. 다른 구체예에서, 항-IL-21R 항체는 시클로스포린 A 또는 FK506와 같은 적어도 하나의 일반적인 면역 억제제와 조합되어 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면은 항-IL-21R 항체와 다른 치료제의 조합된 투여를 수행하는 키트에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 키트는 약제학적 담체에 조제되는 적어도 하나의 항-IL-21R 항체 및 하나 이상의 다른 약제학적 제제에서 적합하게 조제되는 적어도 하나의 치료제를 포함한다.
진단 용도
본 발명에 따른 항체는 또한 생물학적 샘플에서 IL-21R의 존재를 검출하는데 사용될 수 있다. 이 단백질의 존재 또는 양을 의학적 조건과 연관지음으로써, 당업자는 연관된 의학적 조건을 진단할 수 있다. 예를 들어, 자극된 T 세포에서는 IL-21R 발현이 증가하고, 관절에서 IL-21R 발현 T 세포의 비정상적으로 높은 농도는 관절염증 및 가능한 관절염을 나타낸다. 본 발명의 항체에 의해 진단되는 예시적인 의학적 조건은 다발 경화증, 류마티스 관절염 및 이식거부를 포함한다.
항체-기초 검출법은 당업계에 잘 알려져 있고, ELISA, 방사성 면역 측정법, 이뮤노블롯, 웨스턴 블롯, 흐름 세포측정, 면역 형광법, 면역 침전 및 다른 관련 기술을 포함한다. 항체는 IL-21R을 검출하는 이러한 방법중의 적어도 하나를 포함하는 진단 키트로 제공될 수 있다. 키트는 단백질의 검출 및 키트의 사용을 돕기 위해 다른 성분, 팩, 설명서 또는 다른 물질을 포함할 수 있다.
항체는 리간드 그룹(예를 들어, 비오틴), 형광단과 발색단, 방사성 동위원소, 전자밀도 시약 또는 효소를 포함하는 검출가능한 마커로 수정될 수 있다. 효소는 그들의 활성에 의해 검출된다. 예를 들어, 홍당무 과산화효소는 테트라메틸벤지딘(TMB)을 푸른 색소로 전화하는 능력에 의해 검출되며, 분광계에 의해 정량화될 수 있다. 다른 적합한 결합 파트너는 비오틴과 아비딘, IgG와 단백질 A 및 당업계에 알려진 다른 수용체-리간드 쌍을 포함한다.
항체는 또한 다른 항체(예를 들어, 양특이성 또는 다특이성 항체), 독소, 방사성 동위원소, 세포독성 또는 세포증식억제 약물, 다른 것 중에서와 같은 적어도 하나의 다른 분자 엔터티에 기능적으로 연결될 수 있다(예를 들어, 화학적 커플링, 유전적 융합, 비-공유적 회합 또는 다른 것에 의해). 다른 순열(permutations) 및 가능성은 당업자에게 자명하고, 그것들은 본 발명의 범위내에 있는 균등한 것으로 생각된다.
약제학적 조성물 및 투여방법
본 발명의 어떤 구체예는 개시된 항체를 가지는 조성물을 포함한다. 조성물은 약제학적 용도 및 환자 투여에 있어 적합할 수 있다. 조성물은 본 발명의 항체 및 약제학적 부형제를 포함한다. 여기에서 사용되는, "약제학적 부형제"는 약제학적 투여에 적합한 용매, 분산매, 코팅, 항균 및 항진균 약제, 등장성 및 흡수지연 약제 등을 포함한다. 약제학적 활성 물질에 대한 이러한 물질의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 조성물은 또한 보충적, 추가적 또는 증가된 치료 효과를 제공하는 다른 활성 화합물을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 투약을 위한 설명서와 함께 용기, 팩 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 목표된 투여 경로에 적합하도록 제형화될 수 있다. 투여를 수행하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 국소나 경구 투여 또는 점액막을 통과할 수 있는 조성물을 제조하는 것이 가능하다. 예를 들어, 정맥내, 복강내, 근육내, 인트라캐버티(intracavity), 피하 또는 경피 투여될 수 있다.
진피내 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 전형적으로 다음 성분중 적어도 하나를 포함한다: 물과 같은 살균 희석제, 생리 식염수, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성; 벤진 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코브산 또는 나트륨 비설파이트와 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라 아세트산(EDTA)과 같은 킬레이트제; 아세트산, 시트르산 또는 인산을 포함하는 버퍼; 및 염화나트륨 또는 덱스트로즈와 같은 긴장제. pH는 산 또는 염기로 조절될 수 있다. 그러한 제제는 앰플, 1회용 주사기 또는 다용량 바이알에 포함될 수 있다.
정맥내 투여에 사용되는 용액 또는 현탁액은 생리 식염수, 정균수, 학적, 크레모포르 ELTM (BASF, Parsippany, NJ), 에탄올 또는 폴리올과 같은 담체를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 용이한 주사투여를 위해 살균되어야 하고, 액체여야 한다. 적합한 유동성은 레시틴 또는 계면활성제를 사용하여 얻어진다. 조성물은 또한 제조 및 저장 조건하에서 안정해야 한다. 미생물은 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코빅 애시드, 티메로살 등의항균 및 항진균제를 이용하여 예방된다. 많은 경우에, 등장제 (슈가), 폴리알콜 (만니톨 및 소르비톨), 또는 염화나트륨이 조성물에 포함될 수 있다. 조성물의 연장된 흡수는 흡수지연제, 예를 들어 알부민 모노스테아레이트 및 젤라틴을 첨가함으써 이룰 수 있다.
경구 조성물은 비활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 조성물은 젤라틴안에 포함되거나 정제로서 압축될 수 있다. 경구투여를 위해 항체는 부형제와 혼합되고, 정제, 구내정 또는 캡슐에 들어갈 수 있다. 약제학적으로 가능한 결합제또는 항원보강물질은 조성물에 포함될 수 있다. 정제, 구내정 또는 캡술을 다음을 포함할 수 있다: (1) 미결정 셀룰로오즈, 트래거캔스 고무 또는 젤라틴과 같은 결합체; (2) 전분 또는 락토오스와 같은 부형제; (3) 알긴산, 프리모젤(primogel) 또는 옥수수 전분 같은 붕해제; (4) 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; (5) 콜로이드 실리콘 디옥시드와 같은 활택제; 또는 (6) 감미제 또는 향미료.
조성물은 또한 점막 또는 피부를 통하여 투여될 수 있다. 예를 들어, Fc 부분을 포함하는 항체는 창자, 입, 또는 폐의 점막을 통과할 수 있다(Fc 수용체를 통하여). 경점막 투여는 로젠지(lozenge), 코분무, 흡입기 또는 좌약을 이용하여 이룰 수 있다. 경피 투여는 또한 당업계에 알려진 연고, 고약, 젤 또는 크림을 이용하여 이룰 수 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해, 벽(barrier)를 투과하는데 적합한 투과제가 사용된다. 흡입 투여를 위해 항체는 분사제(예를 들어, 액체 또는 가스) 또는 분사기를 포함하는 압축된 용기 또는 디스펜서로부터 에어로졸 스프레이로 운반된다.
어떤 구체예에서, 본 발명의 항체는 체내에서의 빠른 소실로부터 항체를 보호하기 위해 담체와 함께 제조된다. 생물분해성 중합체(예를 들어, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리하이드라이드, 폴리글리콜릭 애시드, 콜라겐, 폴리오토에스레르(polyorthoester), 폴리락틱 애시드)가 종종 사용된다. 이러한 제제를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 리포솜 현탁액은 또한 약제학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 리포솜은 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다(U.S. 특허번호. 4,522,811).
본 발명의 항체 또는 항체 조성물은 기재된 치료학적 유효량으로 투여될 수 있다. 치료학적 유효량은 개체의 나이, 조건, 성 및 의학적 조건의 심각성에 따라 다양하다. 적합한 투여량은 임상적 지시에 기초하여 의사에 의해 결정될 수 있다. 항체 또는 조성물은 장시간동안 항체의 혈중량을 최대로 하기 위해 볼루스 도스(bolus dose)으로 주어질 수 있다. 볼루스 도스 후에 또한 연속적 주입이 사용될 수 있다.
여기에서 사용되는, 용어 "개체"는 인간 및 비-인간 동물을 포함하기 위해 쓰인다. 개체는 IL-21R 발현 세포, 예를 들어 암세포 또는 면역세포를 특징으로 하는 장애를 가진 인간 환자를 포함할 수 있다. 본 발명의 용어 "비-인간 동물"은 비-인간 영장류, 염소, 개, 소, 닭, 양서류, 파충류 등과 같은 모든 척추동물을 포함한다.
개체에 투여될 수 있는 투여량 범위의 예는 다음중에서 선택된다: 1 ㎍/kg 내지 20 mg/kg, 1 ㎍/kg 내지 10 mg/kg, 1 ㎍/kg 내지 1 mg/kg, 10 ㎍/kg 내지 1 mg/kg, 10 ㎍/kg 내지 100 ㎍/kg, 100 ㎍ 내지 1 mg/kg, 500 ㎍/kg 내지 1 mg/kg.
용이한 투여 및 투여량을 일치를 위해 투여 단위로 조성물을 제제하는 것이 유리할 수 있다. 여기에서 사용되는 투여 단위 형태는 환자에게 적합한 물리적으로 이산된 단위를 지칭한다. 각 투여 단위는 담체와 연관하여 치료학적 효과를 내기 위해 계산된 항체의 기결정된 양을 포함한다. 투여 단위는 항체의 특성 및 수행되는 특정 치료효과에 의존한다.
조성물의 독성 및 치료효능은 세포배양 또는 실험동물에서 표준 약제학적 방법(예를 들어, LD50(모집단의 50%에서 치사인 투여량) 및 ED50(모집단의 50%에서 유효인 투여량)의 결정)을 이용하여 결정될 수 있다. 치료지표는 독성 및 치료 효과의 투여비율이고, LD50/ED50의 비율로 표시될 수 있다. 큰 치료지표를 보이는 항체는 독성이 더 작고 및/또는 치료효과가 더 크다.
세포배양 분석 및 동물실험에 의해 얻은 데이타는 인간에 대한 투여 범위를 정하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 거의 또는 전혀 독성이 없으면서 ED50을 가지고 혈액중의 순환 항체농도 범위와 일치될 수 있다. 투여량은 채택된 투여 조성물 형태 및 투여 경로에 의존하여 이 범위내에서 달라질 수 있다. 본 발명의 어느 항체에 대해 치료학적으로 유효한 투여량은 초기에는 세포 배양 분석을 통하여 예측될 수 있다. IC50(즉, 증상의 반-최대 억제를 하는 항체의 농도)를 포함하는 혈중 혈장 농도범위를 얻기 위해 동물 모델에서 정해질 수 있다. 어느 특정 투여량의 효과는 적합한 생물학적 분석방법에 의해 모니터된다. 적합한 생물학적 분석방법의 예는 DNA 복제 분석, 전사-기초 분석, IL-21R/IL-21 결합분석 및 다른 면역학적 분석을 포함한다.
다음의 실시예는 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 한정하지 않는다. 당업자는 본 발명의 상사 또는 범위를 변경하지 않는 수많은 수정 및 변형가 수행될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 이러한 수정 및 변형은 본 발명의 범위내에 포함된다. 본 명세서에서 인용되는 모든 참고, 특허 및 공개된 특허 출원의 전체 내용이 참고로서 포함되어 있다.
실시예 1: MUF 및 MU11 항-IL-21R scFv의 선택
Vaughan et al.((1996) Nature Biotech., 14: 309-314)의 의해 기재된 1.38x101 도서관의 확장 버젼인 scFv 파지미드(phagemid) 도서관이 인간 IL-21R에 특이적인 항체를 선택하는데 사용되었다. 미량 역가판(microtiter plate)의 웰(well)은 수용성 IL-21R 융합 단백질 또는 콘트롤 융합 단백질(인산 버퍼 식염수(PBS)속에 5-20 ㎍/ml)로 코팅되고, 4℃에서 하룻밤 인큐베이트 하였다. 웰은 PBS로 세척되고, 37℃에서 1시간동안 MPBS(3% 우유 파우더를 포함한 PBS)로 차단되었다. MPBS에서 1시간 동안 차단된 정제 파지(1012 트랜스덕션 단위(tu))가 콘트롤 융합 단백질이 코팅된 웰에 첨가되었고 및 1시간 동안 인큐베이트 되었다. 미결합 파지는 그 후 IL-21R 융합 단백질 웰로 옮겨지고 1시간 동안 인큐베이트 되었다. 웰은 PBST(0.1 % v/v 트윈 20을 포함하는 PBS)로 5회 세척된 후, PBS로 5회 세척되었다. 결합 파지는 용출되고, 지수적으로 증식하고 있는 E.coli TG1를 감염시키는데 사용되었다. 감염된 세포는 2TY 액체배지에서 배양되고, 2TYAG 평판상에 스트리킹(streak)하고 30℃로 하룻밤 배양하였다. 다음날, 콜로니는 10ml의 15% 글리세롤 첨가 2TY 액체배지로 옮겨지고, -70℃에서 보관되었다. 후에, 첫번째 라운드의 선택에서 얻은 콜로니를 녹이고 헬퍼 파지로 중복감염시켜 두번째 라운드의 선택을 위한 scFv 항체-발현 파지를 구조(생성)하였다.
실시예 2 : R18 및 19F5항-IL-21R scFvs의 선택
비오틴일화된 인간 IL-21R 융합 단백질(bio.hIL21R) (Wyeth, Giralda Farms, NJ)을 200nM 함유하는 용액을 이용하여 항-IL21R scFv(R18)가 분리되었다. 정제된 scFv 파지(1012 tu)는 실시예 1에서 기재된 것처럼 MPBS 및 125 ㎍/ml 콘트롤 융합 단백질로 차단되었다.
비오틴일화된 IL-21R 융합 단백질이 차단된 파지에 첨가되어 최종 농도가 200 nM로 되고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이트 되었다. 파지/항원은 실온에서 90분간 1 ml의 3% MPBS로 차단된 75㎕의 디날 M280 스트렙타비딘 마그넥틱 비드(Dynal M280 Streptavidin magnetic beads, Dynal Biotech Inc., Lake Success, NY)에 첨가되었다. 혼합물은 교반하면서 실온에서 15분간 인큐베이트 되었다. 비드는 마그네틱 랙(rack)을 이용하여 수거하고, 1 ml PBST로 5회 세척한 뒤, PBS로 3회 세척하였다. 결합된 파지는 10 ㎍/ml 트립신을 함유하는 pH 7.0의 0.2 M 인산 나트륨 버퍼 500 ㎕로 용출되고, 37℃에서 30분간 인큐베이트 되었다. 용출된 파지는 전술한 것처럼 지수적으로 증식하고 있는 10 ml의 E.coli TG1를 감염시키는데 사용되었다. 세번째 라운드의 선택 후에 ScFv 클론이 분리되었다.
ScFv 생산은 지수적으로 증식하고 있는 배양에 1 mM IPTG를 첨가하고 30℃에서 하룻밤 배양함으로써 유도되었다. 조 scFv-포함 원형질막 주위 추출물(Griffiths etal. (1993) EMBO J., 12: 725-734)은 인간 IL-21R 융합 단백질의 인간 IL-21-FLAG 부착 단백질에 대한 결합 억제능에 관해 선별되었다. 요약하면, 항-FLAG 항체는 플라스틱상에 고정되고, FLAG-부착 인간 IL-21 단백질를 포획하기 위해 사용된다. 인간 IL-21R 융합 단백질의 결합은 IL-21R 융합 단백질에 대한 유로피움(europium)-표지된 항체로 검출되고, 시간 분해된(time resolved) 형광은 DELFIA 시약 키트(PerkinElmer, Boston, MA)으로 검출된다. 정제된 IL-21R 융합 단백질의 IL-21-FLAG 부착 단백질에 대한 결합 억제에 대해 770 nM의 IC50 값을 보였다.
항-IL21R 클론 19F는 세번째 라운드의 선택에서 인간 IL-21R 융합 단백질이 50 nM 사용되었다는 점만을 제외하고는 R18에서 사용된 선택 방법을 이용하여 분리되었다.
실시예 3 : 18A5 및 18G4 항-lL-21FI scFvs의 선택
용액중의 IL-21R 발현 세포주 및 IL-21R 융합 단백질에 대한 선택에 의해 18A5 및 18G4 항-IL21R scFv가 분리되었다. 세포 표면상에 인간 IL-21R를 발현하는 트렌스펙트된 hBaf3Mu-1 세포(Wyeth, Giralda Farms, NJ)가 표준 조직 배양법에 의해 배양되었다. 정제된 scFv 파지(1012 tu)는 MPBS에서 실온으로 1시간동안 1×108 트렌스펙트되지 않은 Baf3 세포로 차단되었다.
차단된 파지가 MPBS에서 1시간 동안 선(pre) 배양한 1×107 hBaf3Mu-1 세포에 첨가되었다. 첨가 후에, 이것을 교반하면서 실온에서 1시간 동안 배양하였다. hBaf3Mu-1 세포는 이어서 PBST로 6회 세척되었다. 특히 결합된 파지는 10 ㎍/ml 트립신을 함유하는 pH 7.0의 0.2 M 인산 나트륨 버퍼로 용출되고, 흔들면서 37℃에서 30분간 배양되었다. 용출된 파지 상층액은 상술한 바와 같이 E.coli TG-1 세포를 감염시키는데 사용되었다.
두번째 라운드의 선택을 위한 ScFv-발현 파지는 상술한 바와 같이 제조되었다. 파지는 MPBS 및 125 ㎍/ml 콘트롤 융합 단백질로 차단되었다. 선택은 3회의 PBS 세척후에 1 ml MPBS/0.1 %(v/v) 트윈 20으로 5회 세척하였다는 점을 제외하고는 R18에 대해 기재된 선택방법을 따라 비오틴일화된 인간 IL-21R 융합 단백질(Wyeth)을 함유하는 용액중에서 수행되었다.
ScFv 항체-발현 파지 입자는 상술한 hBaf3Mu-1 세포를 사용한 선택방법을 이용하여 추가로 선택될 수 있다.
실시예 4 : CP5G2 항-IL-21R scFv의 선택
클론 CP5G2은 헥사히스티딘 및 플래그 친화 태그(hIL21 R. His. Flag) (Wyeth, Giralda Farms, NJ) 부착된 뮤린 IL-21R에 대한 선택에 의해 분리되었다. by selection on . 정제된 scFv 파지(1012 tu)는 실온에서 1시간 동안 항-플래그 아가로즈 비드를 30 ㎕ 추가한 MPBS로 차단되었다. 최종 농도가 25 nM인 MPBS에 hIL-21R.His.Flag가 차단된 파지에 첨가되고, 실온에서 1시간 동안 배양되었다. 그 후, 도서관/항원 혼합물은 MPBS에서 실온으로 2시간 동안 차단된 100 ㎕의 항-플래그 아가로즈 비드에 첨가되고, PBS에서 3회 세척되며 및 교반하면 30분간 배양되었다. 비드는 PBST로 4회 세척되고, 그 후 PBS로 4회 세척되며, 파지는 상술한 바와 같이 0.5 ㎍/ml 트립신을 함유하는 pH 8.0의 50 mM 트리스 및 1 mM CaCl2를 이용하여 비드로부터 용출되었다. 비드는 원심분리기를 이용하여 회수되었다. 용출된 파지는 상술한 바와 같이 10 ml의 E.coli TG1를 감염시키는데 사용되었다.
콜로니는 100 ㎕의 2TYAG를 포함하는 96웰 판에 옮겨졌다. 조 scFv-함유 원형질막 주위 추출물는 사용 버퍼가 20%(w/v) 슈크로오즈, 50mM Tris-HCl, pH 7.5, 1 mM EDTA인 것을 제외하고는 상술한 바대로 제조되었다. 조 scFv-포함 추출물은 96 웰 미량 역가판 분석에서 플라스틱 상에 고정된 뮤린IL-21R 단백질에 대한 16 ng/ml 비오틴일화된 뮤린IL-21(bio.mlL21)의 결합을 억제하는 능력에 대해 선별되었다. bio.mlL21의 결합은 유로피움-표지 스트렙타비딘(streptavidin)으로 검출하고, TRF는 DELFIA 시약 키트(PerkinElmer, Boston, MA)로 검출하였다.
상술한 방법으로 정제된 CP5G2 scFv는 IL-21의 IL-21R에 대한 결합의 억제에 대해 590 nM의 IC50을 보였다.
실시예 5: MUF 및MU11 파지 클론으로부터 scFv의 확인
IL-21R에 대한 scFv의 특이성을 확인하기 위해 IL-21R 융합 단백질에 대한 파지 ELISA를 수행하였다. 두번째 선택에서의 각각의 TG1 세포 콜로니는 100 ㎕의 2TYAG 배지를 포함하는 미량 역가판의 웰로 옮겨졌다. M13K07 헬퍼 파지(10 moi)가 지수적으로 증식하고 있는 TG1 배양에 첨가되고, 샘플은 37℃에서 1시간 동안 배양되었다. 판은 원심분리하여 상층액을 제거하고, 잔여 침전물을 100 ㎕의 2TYAG로 현탁한 뒤, 30℃에서 흔들면서 하룻밤 배양하였다. 다음날, 판을 원심분리하여 파지 상층액을 새로운 미량역판의 웰로 옮겼다. 파지는 ELISA전에 MPBS로 차단되었다.
미량 역가판의 웰을 IL-21R 융합 단백질 또는 콘트롤 융합 단백질(0.5-2. 5㎍/ml)로 코팅하고, 4℃로 하룻밤 인큐베이트 하였다. 다음날, 융합 단백질 용액을 제거하고, MPBS로 1시간 동안 차단하였다. 웰을 PBS로 세척하고, 50㎕의 차단된 파지를 가하였다. 판을 1시간 동안 인큐베이트 하고, PBST 및 PBS로 각각 3회 세척하였다. 항-M13-HRP 접합체(Pharmacia, Peapack, NJ)를 웰에 가하고, 샘플을 1시간 동안 인큐베이트 하였다. 웰을 PBST 및 PBS로 각각 3회 세척하였다. TMB를 웰에 가하고, 색이 발색될 때까지 샘플을 인큐베이트 하였다. 0.5 M H2SO4 25 ㎕를 가하여 반응을 종결시켰다. 미량 역가판 리더를 이용하여 450 nm에서의 흡광도를 읽어 색 신호를 측정하였다. 두개의 파지 클론은 IL-21R 융합 단백질에 대해 특이적 결합을 보였으나, 콘트롤 융합 단백질에 대해서는 특이적 결합을 보이지 않았고, 이 클론은 본 명세서에서 MUF 및 MU11 파지 클론으로 지칭된다.
MUF 및M U11 파지 클론을 포함하는 각각의 TG-1 콜로니를 2TYAG 평판상에 스트리킹하여 30℃에서 하룻밤 배양하였다. pCANTAB6 벡터 특이적 올리고를 이용하여, 파지의 VH 및 VL 구역이 PCR에 의해 증폭되고, 서열이 결정되었다. 데이타베이스 연구에 의해 MUF 파지 클론의 VL 구역이 람다 사슬에서 유래되고, MU11 파지 클론의 VL 구역이 카파 사슬에서 유래됐다는 것이 밝혀졌다.
실시예 6: scFv에서 IgG로의 전환
클론-특이적 프라이머를 이용한 PCR에 의해 MUF 및 MU11 파지 클론의 VH 및 VL 구역을 증폭하였다. PCR 생성물을 제한효소로 소화시키고, 인간 IgG1 중쇄 불변 도메인(Takahashi et al. (1982) Cell 29, 671), 인간 람다 경쇄 불변 도메인 또는 인간 카파 경쇄 불변 도메인(Hieter et al. (1982) Nature 294: 536)를 포함하는 적절한 벡터에 서브클로닝하였다(실시예 2참조). 상기 네개의 구조는 본 명세서에서 MUF 중쇄, MUF 경쇄, MU11 중쇄, 및 MU11 경쇄로 지칭되는 네개의 폴리펩타이드를 코딩한다.
MUF 중쇄, MUF 경쇄, MU11 중쇄, 및 MU11 경쇄를 포함하는 벡터를 제조하여, 서열을 분석하고, 표준 기술을 이용하여 HEK293 또는 CHO 세포를 트랜스펙트 시켰다. MUF 중쇄 및 경쇄를 발현하는 세포는 본 명세서에서 "MUF"라고 지칭되는 MUF 항체를 생산하고, MUF11 중쇄 및 경쇄를 발현하는 세포는 본 명세서에서 "MUF11"라고 지칭되는 MUF11 항체를 생산하였다. "선택된" 항체를 프로틴 A 세파로즈 (Pharmacia)를 이용하여 정제하고, PBS로 투석하였다.
항체의 특이적 결합은 다음에 의해 측정된다: ELISA 플레이트를 2.5 ㎍/ml의 IL-21R 융합 단백질로 하룻밤 코팅하였다. 플레이트를 PBSB(PBS + 1 % 보바인 혈청 알부민)으로 세척하고, 25℃에서 2시간 동안 다양한 농도의 MUF 또는 MU11와 함께 인큐베이트 하였다. 플레이트를 세척하고, 포화량의 HRP-접합 염소 항-인간 항체를 가하였다. 플레이트를 25℃에서 1시간 동안 인큐베이트 한 후, PBSB로 세척하고, TMB를 이용하여 발색시켰다. ELISA에 의해 얻은 결과의 예를 도 1a를 나타냈다.
항체의 결합 특이성은 세포 표면 염색에 의해 더욱 확인될 수 있다. 인간 IL-21R 도입된 TF-1 세포는 정제된 또는 비오틴일화된 MUF 또는 MU11(1mg/ml)와 결합한다. 세포를 얼음 위에서 30분간 인큐베이트하고, PBSB로 세척한 뒤, PE-접합된 항-인간 IgG 항체 또는 PE-접합된 아비딘을 포함하는 용액으로 현탁하였다. 세포를 얼음 위에서 30분간 인큐베이트하고, 세척한 뒤, FACScan으로 분석하였다. 결과를 도 1b에 나타냈다. 정제된 마우스 B 세포를 MUF로 유사하게 염색하고, 결과를 도 1c에 나타냈다..
실시예 7: MUF는 IL-21의 IL-21R에 대한 결합을 차단한다
IL-21의 IL-21R에 대한 결합 차단능을 분석하기 위해 억제 분석(inhibition assays)을 수행하였다. 다음과 같은 수정을 가하여 실시예 3에 기재된 ELISA를 수행하였다. 25℃에서 2시간 동안 MUF 또는 MU11와 함께 인큐베이션 한 후에, 비오틴-접합 IL-21(1 ㎍/ml)을 가하고, 25℃에서 1시간 동안 샘플을 인큐베이트 하였다. 세척 후에, 포화량의 아비딘-HRP를 가하고, 25℃에서 1시간 동안 샘플을 더 인큐베이트 하였다. PBSB로 웰을 세척하고, TMB를 이용하여 샘플을 발색시켰다. 결과를 도 2에 나타냈다. 이러한 조건에서 MUF는 IL-21의 IL-21R에 대한 결합을 차단하였으나, MU11은 그렇지 못했다. 이러한 데이타는 MUF 및 MU11이 IL-21R이 다른 에피토프를 인식한다는 것을 나타낸다.
실시예 8: MUF 및 MU11는 T 세포 반응을 감소시킨다
IL-21 중개된 T 세포 증식 차단능을 분석하기 위해 증식 분석(proliferation assays)을 수행하였다. PHA(phytohemagglutinin)로 인간 CD4+ T 세포(5×104 세포/웰)를 자극하고, COS 세포 배지(COS CM)의 인간 IL-21. IL- 21를 다양한 농도로 가하였다. 지정된 샘플에, MUF, MU11, 또는 인간IgG, 아이소타입 콘트롤을 가하였다. 72시간 후에, 3H-티미딘을 가하고, LKB 1205 액체 섬광 계수기를 이용하여 편입된 방사성으로 증식을 측정하였다. 도 3a에서와 같이, IL-21은 PHA-자극 T 세포의 증식을 증가시켰다. MUF의 첨가는 약 1:500 및 1:10,000의 범위에서 IL-21의 증식을 증가능을을 차단하였다. MUF 차단은 많은 양의 IL-21에서는 극복되었다. MU11 또는 아이소타입 콘트롤 항체의 첨가는 IL-21 augmented 증식 of 인간 T 세포의 IL-21 증가된 증식에 실질적으로 영향을 미치지 않았다.
도 3b에서, PLP-특이적 마우스 CD4+ T 세포주를 PLP 펩타이드(1 ug/ml) 및 SJL 마우스 지라 세포로 자극하였다. COS 세포배지(COSIL-21)의 IL-21는 X-축에 보이는 것처럼 역가되었다. "Cos Mock"은 IL-21이 없는 배지이다. 지정된 샘플에, MU11(1 ㎍/ml)을 가하였다. 72시간 후에, 3H-티미딘을 가하고, 편입된 방사성으로 증식을 측정하였다. 도 3b에서와 같이, IL-21은 자극된 마우스 T 세포을 증식을 증가시켰다. MU11의 첨가는 IL-21의 마우스 CD4+ T 세포의 증식 증가능을 차단하였다. 이러한 데이타는 MU11이 비-경쟁적 억제제로 작용하는 것을 나타낸다: MU11이 IL-21의 수용체에 대한 결합을 차단하지 않더라도, 증식 증가능은 차단시킨다.
도 3c에서, 정제된 CD8+ 마우스 T 세포를 항-CD3 항체로 코팅된 토실-비드(Dynal, Great Neck, NY)로 자극하였다. COS 세포 배지(COS s/n)의 IL-21을 X-축에 나타낸 것처럼 역가하였다. "항체 없음"으로 표시된 샘플은 콘트롤로 사용되었다. 지정된 샘플에서, MU11를 표시된 농도로 첨가하였다. 72시간 후에, 3H-티미딘을 가하고, 편입된 방사성으로 증식을 측정하였다. 도 3c에서와 같이, MU11의 첨가는 투여량 의존 방식으로 IL-21의 CD8+ T 세포의 증식 증가능을 차단하였다.
실시예 9 : scFvs 및 IgGs의한 세포증식의 억제
IL-21R 대항작용에 대해 세포-기초 분석으로 본 발명에 따른 항체를 시험하였다. 그러한 한 예에서, IL-21R에 대한 IL-21의 결합을 차단하여 세포-증식을 억제하는 능력에 대해 세포-기초 분석으로, 실시예 1-3에 기재되고 분리된 다양한 scFv 파지 클론 을 시험하였다. 인간 IL21R을 발현하는 hBaf3Mu-1 세포 현탁액을 그러한 분석에 사용하였다. 배지에서 미량의 뮤린 IL-3을 제거하기 위해, hBaf3Mu-1 세포(Wyeth)를 세척하고, 5% C02 인큐베이터에서 IL-3없이 37℃로 10% 태아 보바인 혈청을 가지는 성장 RPMIGlutamax에서 2시간 동안 배양하였다. 약 10,000 내지 20,000 Baf3Mu-1 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트의 각 웰에 가하고, 37℃에서 30분간 scFv 또는 IgG와 함께 배양하였다. IL-21(Wyeth, Giralda Farms, NJ)을 5ng/ml의 농도가 되게 가하고, 세포를 24시간 동안 배양하였다. 세포를 37℃에서 하룻밤 0.1mCi/웰 3H 티미딘으로 펄스-표지하고, 이어서 세포의 증식 지표로서 티미딘 편입을 측정하기 위해 수집하였다. 대체적인 방법에서, IL-21을 0.3 ng/ml의 농도가 되게 가하고, 세포를 48시간 동안 배양하였다. 그 후, 세포를 실온으로 가온하고, 15 ml/웰 CellTiter-Glo(Promega, WI)을 가하였다. 혼합하고 10분간의 배양 후에, Wallac MicroBeta 1450 TriLux 카운터(PerkinElmer, Boston, MA)에서 세포 증식 또는 활성의 지표로서 발광을 측정하였다.
각 scFv에 대한 IC50 값(즉, 50% 경쟁을 요구하는 항체의 농도)은 세포 증식을 측정(예를 들어, IL-21의 로그 농도에 대한 티미딘 편입)을 도시함으로써 결정할 수 있다. 전형적으로 IC50 값이 낮을수록, IL-21R에 대한 항체의 친화력이 좋다. 도 4에 도시된 한 실험에서, MUF는 IL-21에 대한 세포 반응을 억제하며, scFv로서는 IC50 268nM 및 IgG로서는 IC50 3nM의 값을 가졌다. 다른 scFv 클론에 대한 IC50 값을 아래 표 4에 요약된 것처럼 MUF의 값과 순차적으로 비교하였다.
표 4 : 다양한 scFvs의 IC50 값
실시예 10: MUF 배선화
VBASE를 이용한 MUF 클론의 중쇄 및 경쇄에 대한 가장 가까운 배선 서열을 확인하기 위해 scFv 클론의 서열 데이타를 사용하였다. 적합한 변이유발 프라이머를 사용하는 표준 자리 지정(site-directed) 변이유발 기술을 이용하여 변이체를 제조하였다. scFv 변이체의 서열은 서열은 서열 분석으로 확인했다. MUF에 대한 배선화된 scFv, VH 및 VL 도메인 서열은 서열번호: 85, 83 및 84에 각각 나와 있다. 이어서, IL-21 유발 hBaf3Mu-1 세포주 증식 차단능에 대해 여기에 기재된 분석방법으로 MUF scFv 배선화된 서열을 분석하였다. 비-배선화된 MUF scFv와 비교할 때, Baf3Mu-1 세포 증식을 차단하는 배선화된 MUF의 능력에 실질적인 차이는 없었다.
실시예 11: 에피토프 경쟁 분석
MUF와 동일한 또는 다른 에피토프에 결합하는를 결정하기 위해, 에피토프 경쟁 분석방법으로 scFv 클론 18A5, 19F5 및 18G4을 추가로 시험하였다. 다양한 클론에 대해 scFv-포함 원형질막 주위 추출물을 상술한 바와 같이 준비하였다. 최종적으로 사용된 버퍼는 50 mM MOPS, pH 7.4, 0.5 mM EDTA, 0.5 M 소르비톨이다. scFv-포함 조 원형질막 주위 추출물을 96웰 미량 역가판 분석의 플라스틱 상에 고정된 MuF IgG 단백질에 대한 비오틴일화된 인간 IL-21R 융합 단백질(bio.hlL21R)의 결합 억제능에 대해 선별하였다. bio.mlL21의 결합은 유로피움-표지 스트렙타비딘(streptavidin)으로 검출하고, TRF는 DELFIA 시약 키트(PerkinElmer, Boston, MA)로 검출하였다. 여기에 기재된 에피토프 경쟁분석에 파지티브 클론을 사용하였다.
에피토프 경쟁 분석에서 얻은 다양한 클론에 대한 IC50 값을 표 5에 요약하였다.
표 5 : 에피토프 경쟁 분석
실시예 12: 관절염의 치료
윤활막, 관절을 정렬시키는 막에 있는 세포에 대한 효과를 연구하기 위해 IL-21를 사용하였다. 인간 섬유아세포-유사 윤활막세포(HFLS)(Cell Applications (San Diego, CA))를 관절 고통을 겪는 류마티스 관절염 환자의 윤활조직에서 분리하였다. HFLS 세포를 인간 IL-21과 함께 48시간 배양하여 상층액을 제거하고, ELISA로 다음의 것을 시험하였다: 케모카인 MCP-1(단핵 화학유인 단백질(monocyte chemoattractant protein) 또는 CCL11), GRO(성장-조절 종양유전자 또는 CXC 리간드 1), 1-309(CCL1), TARC (티무스 및 활성-조절 케모카인), 에오탁신(eotaxin), MDC(마크로파지-유도 케모카인 또는 CCL22), 림프(림포탁틴(lymphotactin) 또는 XCL1), SDF-1 B(간질 유도 인자-1B 또는 CXC 리간드 12), IP-10(CXC 리간드 10), I-TAC (T-세포 유도 케모카인 또는 CXC 리간드 11), MG(인터페론에 의해 유발된 모토카인 또는 CXC 리간드 9), MP3B (마크로파지 저해 단백질) 및 사이토카인 IFN-α, TNF-β, IL-6 그리고 IL-8. 이러한 케모카인 및 사이토카인은 수많은 활동을 통하여 염증을 촉진하는 것으로 당업계에 알려져 있고, IL-21에 의해 유발된 관절에서의 증가된 농도는 염증 및 RA를 악화시킨다.
도 5a-5d에서와 같이, IL-21은 반복적으로 HFLS의 케모카인 MCP-1, GRO, 1-309, TARC, 에오탁신, MDC, 림프, SDF-1 B, IP-10, I-TAC, MG, MP3B 및 사이토카인IFN-α, TNF-β, IL-6 그리고 IL-8 분비를 증가시킨다. CIA(콜라겐 유발 관절염)의 임상적인 진행을 조절하기 위해 IL-21을 사용하였다. CIA는 류마티스 관절염을 연구하기 위한 표준 마우스 및 래트 모텔이다(예를 들어, Holmdahl etal., (2002) Ageing Res. Rev., 1: 135 참조).
0일에, 100 ㎍의 콜라겐 타입 II를 함유하는 프로인트 항원 보강제를 마우스에 주입하였고, 21일에, 100 ㎍의 콜라겐 타입 II를 함유하는 프로인트 항원 보강제로 마우스를 부스트(boost) 하였다. 또한, 21일부터, 매일 1 ㎍의 IL-21을 주입하고, 매일 질병을 검사하였다. 임상적인 징후는 다음과 같이 점수를 매겼다: 0 = 부기 없음, 1 = 1 내지 2의 부은 손가락 또는 발목, 2 = 2 이상의 부은 손가락 또는 가벼운 발의 부기, 3 = 광범위한 발의 부기 및 4 = 발의 관절 굳음증. 도 5e에서와 같이, 콜라겐 주입후에 PBS를 주입한 마우스에서는 질병이 점진적으로 발달하였다. 콜라겐 주입후에 IL-21을 주입한 마우스에서는 질병이 점진적으로 발달하였고, 보다 심각하였다. IL-21의 처리가 특히 CIA를 악화시키므로, 항-IL-21R 항체를 이용한 치료는 CIA를 억제하거나 지연시킬것으로 예측된다. 따라서, 이 모델이 RA에 대한 치료 효능을 예측하고 있으므로, 항-IL-21R 항체를 이용한 치료는 인간의 RA를 억제하거나 지연시킬것으로 예측된다.
실시예 13: 이식거부의 치료
이식거부는 공여자로부터의 조직이 숙주의 면역세포에 의핵 특이적으로 "공격되는" 면역학적 현상이다. 인 비트로에서 이식거부를 연구하는 한 분석법은 혼합 림프구 반응(MLR)이다. MLR 분석에서, "공여자" 세포 및 "숙주"세포는 인 비트로에서 혼합되고, 숙주세포는 활성화되고 증식된다. 3일과 5일 사이에, 3H-티미딘을 첨가하고, 액체 섬광 계수기를 이용하여 편입된 방사성으로 증식을 측정하였다.
도 6에서, C57BL/6J 마우스 지라 세포(500,000) 및 조사된 BDF1 마우스 지라 세포(500,000)를 미량 역가판 웰의 배지 200㎕에 현탁하였다. 세쌍의 웰에 다른 양의 마우스 IL-21을 보충하였다. 4일에, 3H-티미딘을 첨가하고, 5일에 LKB 1205 액체 섬광 계수기를 이용하여 편입된 방사성으로 증식을 측정하였다. 샘플 "0" 및 "목(mock)"은 IL-21이 없는 배지를 나타낸다. IL-21이 없는 경우에 C57BL/6J 세포 온화하게 증식하였다(~6000 rads). IL-21이 있는 경우에 C57BL/6J 세포는 매우 강하게 증식하였다(~28,000-38,000 rads). IL-21의 처리는 C57BL/6J 세포 ("숙주" 또는 알로리액티브(alloreactive) 세포)의 증식을 증가시키고, IL-21이 MLR을 중계한다는 것을 제시한다. 항-IL-21R 항체를 이용한 첨가 또는 치료는 MLR, 이식거부 및 관련 질병을 억제하거나 지연시킬 것으로 예상된다(예를 들어, 이식대 숙주 질병).
본 명세서는 명세서에 인용된 참고자료의 교시의 관점에서 전체로서 이해되어야 한다. 명세서내의 구체예에는 본 발명의 설명적인 구체예를 제공하는 것이고 본 발명의 범위가 제한되어서는 안된다. 당업자는 많은 다른 구체예가 청구된 발명에 속하고, 발명의 진정한 범위 및 사상은 다음의 청구항에 의해 나타내는 발명이라는 것과 함께 명세서 및 실시예는 단지 예시로서만 고려된다는 것을 인식할 것이다.
SEQUENCE LISTING
<110> WYETH
CAMBRIDGE ANTIBODY TECHNOLOGY
<120> ANTIBODIES AGAINST HUMAN IL-21 RECEPTOR AND USES
THEREFOR
<130> 01997.043500.PC
<140>
<141>
<150> 60/454,336
<151> 2003-03-14
<160> 154
<170> PatentIn Ver. 3.2
<210> 1
<211> 113
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Ile Tyr
20 25 30
Ser Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Met Arg Asp Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Arg Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Gly Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Trp Cys
85 90 95
Ala Thr Leu Ala Gly Pro Leu Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr
<210> 2
<211> 113
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Gly Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Thr Cys Gln Gly Gly Ser Leu Arg Gln Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Val Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Thr
50 55 60
Thr Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Lys Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His
85 90 95
Pro Leu Tyr Val Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Glu
100 105 110
Ser
<210> 3
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Ile Tyr
20 25 30
Ser Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Met Arg Asp Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Arg Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Gly Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Trp Cys
85 90 95
Ala Thr Leu Ala Gly Pro Leu Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Ala Leu Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser
130 135 140
Val Gly Leu Gly Gln Thr Val Thr Ile Thr Cys Gln Gly Gly Ser Leu
145 150 155 160
Arg Gln Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
165 170 175
Val Val Val Ile Tyr Gly Lys Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp
180 185 190
Arg Phe Ser Gly Thr Thr Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr
195 200 205
Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Lys Ser Arg Asp
210 215 220
Ser Ser Gly Asn His Pro Leu Tyr Val Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu
225 230 235 240
Thr Val Leu Gly Ala Ala Ala His His His His His His
245 250
<210> 4
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Ile Tyr Ser Val Ser
1 5
<210> 5
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Arg Ile Ile Pro Met Arg Asp Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Arg Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 6
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Leu Ala Gly Pro Leu Asp Ser
1 5
<210> 7
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Gln Gly Gly Ser Leu Arg Gln Tyr Tyr Ala Ser
1 5 10
<210> 8
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Gly Lys Asn Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 9
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Lys Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Pro Leu Tyr Val
1 5 10
<210> 10
<211> 339
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 10
caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgagggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcaac atctatagtg tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacagg ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tgcgtgatat tgcaaactac 180
gcgcagaggt tccagggcag ggtcacactt accgcggaca agtcctcggg gacagcctac 240
atggagttgc gcggcctgag atctgacgac acggccgtct attggtgtgc gacattggct 300
ggccccttgg actcctgggg ccagggcacc ctggtcacc 339
<210> 11
<211> 339
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 11
tcgtctgagc tgactcagga cccagctgtg tctgtgggct tgggacagac agtcacgatc 60
acatgtcaag gcggcagcct cagacaatat tatgcaagtt ggtaccaaca gaagccagga 120
caggcccctg tggttgtcat ctatggtaaa aataagcgac cctcagggat cccagaccga 180
ttctctggca ccacctcagg caacacagct tccttgacca tcactggggc tcaggcggaa 240
gatgaggctg actactattg taagtcccgg gacagcagtg gtaaccatcc cctttatgtc 300
ttcggagcag ggaccaagct gaccgtccta ggtgagtca 339
<210> 12
<211> 759
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 12
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgagggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcaac atctatagtg tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacagg ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tgcgtgatat tgcaaactac 180
gcgcagaggt tccagggcag ggtcacactt accgcggaca agtcctcggg gacagcctac 240
atggagttgc gcggcctgag atctgacgac acggccgtct attggtgtgc gacattggct 300
ggccccttgg actcctgggg ccagggcacc ctggtcaccg tctcgagtgg aggcggcggt 360
tcaggcggag gtggctctgg cggtggcgga agtgcacttt cttctgagct gactcaggac 420
ccagctgtgt ctgtgggctt gggacagaca gtcacgatca catgtcaagg cggcagcctc 480
agacaatatt atgcaagttg gtaccaacag aagccaggac aggcccctgt ggttgtcatc 540
tatggtaaaa ataagcgacc ctcagggatc ccagaccgat tctctggcac cacctcaggc 600
aacacagctt ccttgaccat cactggggct caggcggaag atgaggctga ctactattgt 660
aagtcccggg acagcagtgg taaccatccc ctttatgtct tcggagctgg gaccaagctg 720
accgtcctag gtgcggccgc acatcatcat caccatcac 759
<210> 13
<211> 15
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 13
atctatagtg tcagc 15
<210> 14
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 14
aggatcatcc ctatgcgtga tattgcaaac tacgcgcaga ggttccaggg c 51
<210> 15
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 15
ttggctggcc ccttggactc c 21
<210> 16
<211> 33
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 16
caaggcggca gcctcagaca atattatgca agt 33
<210> 17
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 17
ggtaaaaata agcgaccctc a 21
<210> 18
<211> 39
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 18
aagtcccggg acagcagtgg taaccatccc ctttatgtc 39
<210> 19
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Gly Gln Tyr Ala Leu Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly
115
<210> 20
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 21
<211> 242
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Gly Gln Tyr Ala Leu Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser
130 135 140
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly
145 150 155 160
Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro
165 170 175
Lys Val Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
180 185 190
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
195 200 205
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr
210 215 220
Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
225 230 235 240
Ala Ala
<210> 22
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Ser Tyr Gly Met His
1 5
<210> 23
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 24
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
His Gly Gln Tyr Ala Leu Asp Ile Trp
1 5
<210> 25
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 26
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser
1 5
<210> 27
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Trp Thr
1 5
<210> 28
<211> 417
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 28
atgaaattct tagtcaacgt tgcccttgtt tttatggtcg tgtacatttc ttacatctat 60
gcccaggtgc agctggtgga gtctggggga ggcgtggtcc agcctgggag gtccctgaga 120
ctctcctgtg cagcctctgg attcaccttc agtagctatg gcatgcactg ggtccgccag 180
gctccaggca aggggctgga gtgggtggca gttatatcat atgatggaag taataaatac 240
tatgcagact ccgtgaaggg ccgattcacc atctccagag acaattccaa gaacacgctg 300
tatctgcaaa tgaacagcct gagagacgag gacacggctg tgtattactg tgcgaggcat 360
ggtcagtacg ctcttgatat ctgggggcaa gggacaatgg tcaccgtctc ctcaggt 417
<210> 29
<211> 381
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 29
atgggatgga gctgtatcat cctcttcttg gtagcaacag ctacaggcgc gcactccgac 60
atccagatga cccagtctcc ttccaccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 120
acttgccggg ccagtcaggg tattagtagc tggttggcct ggtatcagca gaaaccaggg 180
agagccccta aggtcttgat ctataaggca tctactttag aaagtggggt cccatcaagg 240
ttcagcggca gtggatctgg gacagatttc actctcacca tcagcagtct gcaacctgaa 300
gattttgcaa cttactactg tcaacagagt tacagtaccc cgtggacgtt cggccaaggg 360
accaagctcg agatcaaacg t 381
<210> 30
<211> 728
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 30
gaggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtaa taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agacgaggac acggctgtgt attactgtgc gaggcatggt 300
cagtacgctc ttgatatctg ggggcaaggg acaatggtca ccgtctcttc aggtggaggc 360
ggttcaggcg gaggtggcag cggcggtggc ggatcggaca tcgtgatgac ccagtctcct 420
tccaccctgt ctgcatctgt aggagacaga gtcaccatca cttgccgggc cagtcagggt 480
attagtagct ggttggcctg gtatcagcag aaaccaggga gagcccctaa ggtcttgatc 540
tataaggcat ctactttaga aagtggggtc ccatcaaggt tcagcggcag tggatctggg 600
acagatttca ctctcaccat cagcagtctg caacctgaag attttgcaac ttactactgt 660
caacagagtt acagtacccc gtggacgttc ggccaaggga ccaagctgga gatcaaacgt 720
gcggccgc 728
<210> 31
<211> 18
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 31
agtagctatg gcatgcac 18
<210> 32
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 32
gttatatcat atgatggaag taataaatac tatgcagact ccgtgaaggg c 51
<210> 33
<211> 30
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 33
aggcatggtc agtacgctct tgatatctgg 30
<210> 34
<211> 33
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 34
cgggccagtc agggtattag tagctggttg gcc 33
<210> 35
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 35
aaggcatcta ctttagaaag t 21
<210> 36
<211> 27
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 36
caacagagtt acagtacccc gtggacg 27
<210> 37
<211> 329
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 37
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Gly
1 5 10 15
Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
20 25 30
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
35 40 45
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
50 55 60
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr
65 70 75 80
Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys
85 90 95
Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
100 105 110
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
115 120 125
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
130 135 140
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
145 150 155 160
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
165 170 175
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
180 185 190
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
195 200 205
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
210 215 220
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
225 230 235 240
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
245 250 255
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
260 265 270
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
275 280 285
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
290 295 300
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
305 310 315 320
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325
<210> 38
<211> 1599
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 38
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtc cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180
ggactctact ccctcagcag cgtagtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttggtgag 300
aggccagcac agggagggag ggtgtctgct ggaagccagg ctcagcgctc ctgcctggac 360
gcatcccggc tatgcagccc cagtccaggg cagcaaggca ggccccgtct gcctcttcac 420
ccggaggcct ctgcccgccc cactcatgct cagggagagg gtcttctggc tttttcccca 480
ggctctgggc aggcacaggc taggtgcccc taacccaggc cctgcacaca aaggggcagg 540
tgctgggctc agacctgcca agagccatat ccgggaggac cctgcccctg acctaagccc 600
accccaaagg ccaaactctc cactccctca gctcggacac cttctctcct cccagattcc 660
agtaactccc aatcttctct ctccagagcc caaatcttgt gacaaaactc acacatgccc 720
accgtgccca ggtaagccag cccaggcctc gccctccagc tcaaggcggg acaggtgccc 780
tagggtagcc tgcatccagg gacaggcccc agccgggtgc tgacacgtcc acctccatct 840
cttcctcagc acctgaactc ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca 900
aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc 960
acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca 1020
agacaaagcc gcgggaggag cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg 1080
tcctgcacca ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc 1140
tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg tgggacccgt ggggtgcgag 1200
ggccacatgg acagaggccg gctcggccca ccctctgccc tgagagtgac cgctgtacca 1260
acctctgtcc ctacagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 1320
gatgagctga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 1380
gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1440
cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc 1500
aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1560
tacacgcaga agagcctctc cttaagtccg ggaaaataa 1599
<210> 39
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 39
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30
Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
35 40 45
Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60
Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80
Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95
Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105
<210> 40
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 40
ggtcagccca aggctgcccc ctcggtcact ctgttcccgc cctcctctga ggagcttcaa 60
gccaacaagg ccacactggt gtgtctcata agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg 120
gcctggaagg cagatagcag ccccgtcaag gcgggagtgg agaccaccac accctccaaa 180
caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc tacctgagcc tgacgcctga gcagtggaag 240
tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg 300
gcccctacag aatgttcata g 321
<210> 41
<211> 105
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 41
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
1 5 10 15
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
20 25 30
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
35 40 45
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
50 55 60
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
65 70 75 80
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
85 90 95
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 42
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 42
ggaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60
ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120
tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180
agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240
aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagttcacc ggtgacaaag 300
agcttcaaca ggggagagtg ttag 324
<210> 43
<211> 538
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 43
Met Pro Arg Gly Trp Ala Ala Pro Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gln Gly
1 5 10 15
Gly Trp Gly Cys Pro Asp Leu Val Cys Tyr Thr Asp Tyr Leu Gln Thr
20 25 30
Val Ile Cys Ile Leu Glu Met Trp Asn Leu His Pro Ser Thr Leu Thr
35 40 45
Leu Thr Trp Gln Asp Gln Tyr Glu Glu Leu Lys Asp Glu Ala Thr Ser
50 55 60
Cys Ser Leu His Arg Ser Ala His Asn Ala Thr His Ala Thr Tyr Thr
65 70 75 80
Cys His Met Asp Val Phe His Phe Met Ala Asp Asp Ile Phe Ser Val
85 90 95
Asn Ile Thr Asp Gln Ser Gly Asn Tyr Ser Gln Glu Cys Gly Ser Phe
100 105 110
Leu Leu Ala Glu Ser Ile Lys Pro Ala Pro Pro Phe Asn Val Thr Val
115 120 125
Thr Phe Ser Gly Gln Tyr Asn Ile Ser Trp Arg Ser Asp Tyr Glu Asp
130 135 140
Pro Ala Phe Tyr Met Leu Lys Gly Lys Leu Gln Tyr Glu Leu Gln Tyr
145 150 155 160
Arg Asn Arg Gly Asp Pro Trp Ala Val Ser Pro Arg Arg Lys Leu Ile
165 170 175
Ser Val Asp Ser Arg Ser Val Ser Leu Leu Pro Leu Glu Phe Arg Lys
180 185 190
Asp Ser Ser Tyr Glu Leu Gln Val Arg Ala Gly Pro Met Pro Gly Ser
195 200 205
Ser Tyr Gln Gly Thr Trp Ser Glu Trp Ser Asp Pro Val Ile Phe Gln
210 215 220
Thr Gln Ser Glu Glu Leu Lys Glu Gly Trp Asn Pro His Leu Leu Leu
225 230 235 240
Leu Leu Leu Leu Val Ile Val Phe Ile Pro Ala Phe Trp Ser Leu Lys
245 250 255
Thr His Pro Leu Trp Arg Leu Trp Lys Lys Ile Trp Ala Val Pro Ser
260 265 270
Pro Glu Arg Phe Phe Met Pro Leu Tyr Lys Gly Cys Ser Gly Asp Phe
275 280 285
Lys Lys Trp Val Gly Ala Pro Phe Thr Gly Ser Ser Leu Glu Leu Gly
290 295 300
Pro Trp Ser Pro Glu Val Pro Ser Thr Leu Glu Val Tyr Ser Cys His
305 310 315 320
Pro Pro Arg Ser Pro Ala Lys Arg Leu Gln Leu Thr Glu Leu Gln Glu
325 330 335
Pro Ala Glu Leu Val Glu Ser Asp Gly Val Pro Lys Pro Ser Phe Trp
340 345 350
Pro Thr Ala Gln Asn Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Ser Glu Glu Arg Asp
355 360 365
Arg Pro Tyr Gly Leu Val Ser Ile Asp Thr Val Thr Val Leu Asp Ala
370 375 380
Glu Gly Pro Cys Thr Trp Pro Cys Ser Cys Glu Asp Asp Gly Tyr Pro
385 390 395 400
Ala Leu Asp Leu Asp Ala Gly Leu Glu Pro Ser Pro Gly Leu Glu Asp
405 410 415
Pro Leu Leu Asp Ala Gly Thr Thr Val Leu Ser Cys Gly Cys Val Ser
420 425 430
Ala Gly Ser Pro Gly Leu Gly Gly Pro Leu Gly Ser Leu Leu Asp Arg
435 440 445
Leu Lys Pro Pro Leu Ala Asp Gly Glu Asp Trp Ala Gly Gly Leu Pro
450 455 460
Trp Gly Gly Arg Ser Pro Gly Gly Val Ser Glu Ser Glu Ala Gly Ser
465 470 475 480
Pro Leu Ala Gly Leu Asp Met Asp Thr Phe Asp Ser Gly Phe Val Gly
485 490 495
Ser Asp Cys Ser Ser Pro Val Glu Cys Asp Phe Thr Ser Pro Gly Asp
500 505 510
Glu Gly Pro Pro Arg Ser Tyr Leu Arg Gln Trp Val Val Ile Pro Pro
515 520 525
Pro Leu Ser Ser Pro Gly Pro Gln Ala Ser
530 535
<210> 44
<211> 2665
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 44
gtcgactgga ggcccagctg cccgtcatca gagtgacagg tcttatgaca gcctgattgg 60
tgactcgggc tgggtgtgga ttctcacccc aggcctctgc ctgctttctc agaccctcat 120
ctgtcacccc cacgctgaac ccagctgcca cccccagaag cccatcagac tgcccccagc 180
acacggaatg gatttctgag aaagaagccg aaacagaagg cccgtgggag tcagcatgcc 240
gcgtggctgg gccgccccct tgctcctgct gctgctccag ggaggctggg gctgccccga 300
cctcgtctgc tacaccgatt acctccagac ggtcatctgc atcctggaaa tgtggaacct 360
ccaccccagc acgctcaccc ttacctggca agaccagtat gaagagctga aggacgaggc 420
cacctcctgc agcctccaca ggtcggccca caatgccacg catgccacct acacctgcca 480
catggatgta ttccacttca tggccgacga cattttcagt gtcaacatca cagaccagtc 540
tggcaactac tcccaggagt gtggcagctt tctcctggct gagagcatca agccggctcc 600
ccctttcaac gtgactgtga ccttctcagg acagtataat atctcctggc gctcagatta 660
cgaagaccct gccttctaca tgctgaaggg caagcttcag tatgagctgc agtacaggaa 720
ccggggagac ccctgggctg tgagtccgag gagaaagctg atctcagtgg actcaagaag 780
tgtctccctc ctccccctgg agttccgcaa agactcgagc tatgagctgc aggtgcgggc 840
agggcccatg cctggctcct cctaccaggg gacctggagt gaatggagtg acccggtcat 900
ctttcagacc cagtcagagg agttaaagga aggctggaac cctcacctgc tgcttctcct 960
cctgcttgtc atagtcttca ttcctgcctt ctggagcctg aagacccatc cattgtggag 1020
gctatggaag aagatatggg ccgtccccag ccctgagcgg ttcttcatgc ccctgtacaa 1080
gggctgcagc ggagacttca agaaatgggt gggtgcaccc ttcactggct ccagcctgga 1140
gctgggaccc tggagcccag aggtgccctc caccctggag gtgtacagct gccacccacc 1200
acggagcccg gccaagaggc tgcagctcac ggagctacaa gaaccagcag agctggtgga 1260
gtctgacggt gtgcccaagc ccagcttctg gccgacagcc cagaactcgg ggggctcagc 1320
ttacagtgag gagagggatc ggccatacgg cctggtgtcc attgacacag tgactgtgct 1380
agatgcagag gggccatgca cctggccctg cagctgtgag gatgacggct acccagccct 1440
ggacctggat gctggcctgg agcccagccc aggcctagag gacccactct tggatgcagg 1500
gaccacagtc ctgtcctgtg gctgtgtctc agctggcagc cctgggctag gagggcccct 1560
gggaagcctc ctggacagac taaagccacc ccttgcagat ggggaggact gggctggggg 1620
actgccctgg ggtggccggt cacctggagg ggtctcagag agtgaggcgg gctcacccct 1680
ggccggcctg gatatggaca cgtttgacag tggctttgtg ggctctgact gcagcagccc 1740
tgtggagtgt gacttcacca gccccgggga cgaaggaccc ccccggagct acctccgcca 1800
gtgggtggtc attcctccgc cactttcgag ccctggaccc caggccagct aatgaggctg 1860
actggatgtc cagagctggc caggccactg ggccctgagc cagagacaag gtcacctggg 1920
ctgtgatgtg aagacacctg cagcctttgg tctcctggat gggcctttga gcctgatgtt 1980
tacagtgtct gtgtgtgtgt gtgcatatgt gtgtgtgtgc atatgcatgt gtgtgtgtgt 2040
gtgtgtctta ggtgcgcagt ggcatgtcca cgtgtgtgtg tgattgcacg tgcctgtggg 2100
cctgggataa tgcccatggt actccatgca ttcacctgcc ctgtgcatgt ctggactcac 2160
ggagctcacc catgtgcaca agtgtgcaca gtaaacgtgt ttgtggtcaa cagatgacaa 2220
cagccgtcct ccctcctagg gtcttgtgtt gcaagttggt ccacagcatc tccggggctt 2280
tgtgggatca gggcattgcc tgtgactgag gcggagccca gccctccagc gtctgcctcc 2340
aggagctgca agaagtccat attgttcctt atcacctgcc aacaggaagc gaaaggggat 2400
ggagtgagcc catggtgacc tcgggaatgg caattttttg ggcggcccct ggacgaaggt 2460
ctgaatcccg actctgatac cttctggctg tgctacctga gccaagtcgc ctcccctctc 2520
tgggctagag tttccttatc cagacagtgg ggaaggcatg acacacctgg gggaaattgg 2580
cgatgtcacc cgtgtacggt acgcagccca gagcagaccc tcaataaacg tcagcttcct 2640
tcaaaaaaaa aaaaaaaaat ctaga 2665
<210> 45
<211> 529
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 45
Met Pro Arg Gly Pro Val Ala Ala Leu Leu Leu Leu Ile Leu His Gly
1 5 10 15
Ala Trp Ser Cys Leu Asp Leu Thr Cys Tyr Thr Asp Tyr Leu Trp Thr
20 25 30
Ile Thr Cys Val Leu Glu Thr Arg Ser Pro Asn Pro Ser Ile Leu Ser
35 40 45
Leu Thr Trp Gln Asp Glu Tyr Glu Glu Leu Gln Asp Gln Glu Thr Phe
50 55 60
Cys Ser Leu His Arg Ser Gly His Asn Thr Thr His Ile Trp Tyr Thr
65 70 75 80
Cys His Met Arg Leu Ser Gln Phe Leu Ser Asp Glu Val Phe Ile Val
85 90 95
Asn Val Thr Asp Gln Ser Gly Asn Asn Ser Gln Glu Cys Gly Ser Phe
100 105 110
Val Leu Ala Glu Ser Ile Lys Pro Ala Pro Pro Leu Asn Val Thr Val
115 120 125
Ala Phe Ser Gly Arg Tyr Asp Ile Ser Trp Asp Ser Ala Tyr Asp Glu
130 135 140
Pro Ser Asn Tyr Val Leu Arg Gly Lys Leu Gln Tyr Glu Leu Gln Tyr
145 150 155 160
Arg Asn Leu Arg Asp Pro Tyr Ala Val Arg Pro Val Thr Lys Leu Ile
165 170 175
Ser Val Asp Ser Arg Asn Val Ser Leu Leu Pro Glu Glu Phe His Lys
180 185 190
Asp Ser Ser Tyr Gln Leu Gln Val Arg Ala Ala Pro Gln Pro Gly Thr
195 200 205
Ser Phe Arg Gly Thr Trp Ser Glu Trp Ser Asp Pro Val Ile Phe Gln
210 215 220
Thr Gln Ala Gly Glu Pro Glu Ala Gly Trp Asp Pro His Met Leu Leu
225 230 235 240
Leu Leu Ala Val Leu Ile Ile Val Leu Val Phe Met Gly Leu Lys Ile
245 250 255
His Leu Pro Trp Arg Leu Trp Lys Lys Ile Trp Ala Pro Val Pro Thr
260 265 270
Pro Glu Ser Phe Phe Gln Pro Leu Tyr Arg Glu His Ser Gly Asn Phe
275 280 285
Lys Lys Trp Val Asn Thr Pro Phe Thr Ala Ser Ser Ile Glu Leu Val
290 295 300
Pro Gln Ser Ser Thr Thr Thr Ser Ala Leu His Leu Ser Leu Tyr Pro
305 310 315 320
Ala Lys Glu Lys Lys Phe Pro Gly Leu Pro Gly Leu Glu Glu Gln Leu
325 330 335
Glu Cys Asp Gly Met Ser Glu Pro Gly His Trp Cys Ile Ile Pro Leu
340 345 350
Ala Ala Gly Gln Ala Val Ser Ala Tyr Ser Glu Glu Arg Asp Arg Pro
355 360 365
Tyr Gly Leu Val Ser Ile Asp Thr Val Thr Val Gly Asp Ala Glu Gly
370 375 380
Leu Cys Val Trp Pro Cys Ser Cys Glu Asp Asp Gly Tyr Pro Ala Met
385 390 395 400
Asn Leu Asp Ala Gly Arg Glu Ser Gly Pro Asn Ser Glu Asp Leu Leu
405 410 415
Leu Val Thr Asp Pro Ala Phe Leu Ser Cys Gly Cys Val Ser Gly Ser
420 425 430
Gly Leu Arg Leu Gly Gly Ser Pro Gly Ser Leu Leu Asp Arg Leu Arg
435 440 445
Leu Ser Phe Ala Lys Glu Gly Asp Trp Thr Ala Asp Pro Thr Trp Arg
450 455 460
Thr Gly Ser Pro Gly Gly Gly Ser Glu Ser Glu Ala Gly Ser Pro Pro
465 470 475 480
Gly Leu Asp Met Asp Thr Phe Asp Ser Gly Phe Ala Gly Ser Asp Cys
485 490 495
Gly Ser Pro Val Glu Thr Asp Glu Gly Pro Pro Arg Ser Tyr Leu Arg
500 505 510
Gln Trp Val Val Arg Thr Pro Pro Pro Val Asp Ser Gly Ala Gln Ser
515 520 525
Ser
<210> 46
<211> 2628
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 46
gtcgacgcgg cggtaccagc tgtctgccca cttctcctgt ggtgtgcctc acggtcactt 60
gcttgtctga ccgcaagtct gcccatccct ggggcagcca actggcctca gcccgtgccc 120
caggcgtgcc ctgtctctgt ctggctgccc cagccctact gtcttcctct gtgtaggctc 180
tgcccagatg cccggctggt cctcagcctc aggactatct cagcagtgac tcccctgatt 240
ctggacttgc acctgactga actcctgccc acctcaaacc ttcacctccc accaccacca 300
ctccgagtcc cgctgtgact cccacgccca ggagaccacc caagtgcccc agcctaaaga 360
atggctttct gagaaagacc ctgaaggagt aggtctggga cacagcatgc cccggggccc 420
actggctgcc ttactcctgc tgattctcca tggagcttgg agctgcctgg acctcacttg 480
ctacactgac tacctctgga ccatcacctg tgtcctggag acacggagcc ccaaccccag 540
catactcagt ctcacctggc aagatgaata tgaggaactt caggaccaag agaccttctg 600
cagcctacac aggtctggcc acaacaccac acatatatgg tacacgtgcc atatgcgctt 660
gtctcaattc ctgtccgatg aagttttcat tgtcaatgtg acggaccagt ctggcaacaa 720
ctcccaagag tgtggcagct ttgtcctggc tgagagcatc aaaccagctc cccccttgaa 780
cgtgactgtg gccttctcag gacgctatga tatctcctgg gactcagctt atgacgaacc 840
ctccaactac gtgctgaggg gcaagctaca atatgagctg cagtatcgga acctcagaga 900
cccctatgct gtgaggccgg tgaccaagct gatctcagtg gactcaagaa acgtctctct 960
tctccctgaa gagttccaca aagattctag ctaccagctg caggtgcggg cagcgcctca 1020
gccaggcact tcattcaggg ggacctggag tgagtggagt gaccccgtca tctttcagac 1080
ccaggctggg gagcccgagg caggctggga ccctcacatg ctgctgctcc tggctgtctt 1140
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cgggaacttc aagaaatggg ttaatacccc tttcacggcc tccagcatag agttggtgcc 1320
acagagttcc acaacaacat cagccttaca tctgtcattg tatccagcca aggagaagaa 1380
gttcccgggg ctgccgggtc tggaagagca actggagtgt gatggaatgt ctgagcctgg 1440
tcactggtgc ataatcccct tggcagctgg ccaagcggtc tcagcctaca gtgaggagag 1500
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gtgtgtctgg ccctgtagct gtgaggatga tggctatcca gccatgaacc tggatgctgg 1620
ccgagagtct ggccctaatt cagaggatct gctcttggtc acagaccctg cttttctgtc 1680
ttgcggctgt gtctcaggta gtggtctcag gcttggaggc tccccaggca gcctactgga 1740
caggttgagg ctgtcatttg caaaggaagg ggactggaca gcagacccaa cctggagaac 1800
tgggtcccca ggagggggct ctgagagtga agcaggttcc ccccctggtc tggacatgga 1860
cacatttgac agtggctttg caggttcaga ctgtggcagc cccgtggaga ctgatgaagg 1920
accccctcga agctatctcc gccagtgggt ggtcaggacc cctccacctg tggacagtgg 1980
agcccagagc agctagcata taataaccag ctatagtgag aagaggcctc tgagcctggc 2040
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tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtcttgggt tgtgtgttag cacatccatg ttgggatttg 2160
gtctgttgct atgtattgta atgctaaatt ctctacccaa agttctaggc ctacgagtga 2220
attctcatgt ttacaaactt gctgtgtaaa ccttgttcct taatttaata ccattggtta 2280
aataaaattg gctgcaacca attactggag ggattagagg tagggggctt ttgagttacc 2340
tgtttggaga tggagaagga gagaggagag accaagagga gaaggaggaa ggagaggaga 2400
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aggggagagg gaccatgagc ctgtggccag gagaaacagc aagtatctgg ggtacactgg 2520
tgaggaggtg gccaggccag cagttagaag agtagattag gggtgacctc cagtatttgt 2580
caaagccaat taaaataaca aaaaaaaaaa aaaagcggcc gctctaga 2628
<210> 47
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 47
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Ile Tyr
20 25 30
Ser Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Met Arg Asp Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Arg Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Gly Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Trp Cys
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Ala Thr Leu Ala Gly Pro Leu Asp Ser Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 48
<211> 109
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 48
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Thr Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Lys Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Met Tyr
35 40 45
Gly Arg Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Phe Ser Gly Asn Arg Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Lys Ser Arg Ala Tyr Ser Gly Asn Leu
85 90 95
Val Glu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105
<210> 49
<211> 242
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 49
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Ile Tyr
20 25 30
Ser Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Met Arg Asp Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Arg Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Gly Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Trp Cys
85 90 95
Ala Thr Leu Ala Gly Pro Leu Asp Ser Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Ala Leu Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser
130 135 140
Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu
145 150 155 160
Arg Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Lys Arg Pro Gly Gln Ala Pro
165 170 175
Ile Leu Val Met Tyr Gly Arg Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp
180 185 190
Arg Phe Ser Gly Ser Phe Ser Gly Asn Arg Ala Ser Leu Thr Ile Thr
195 200 205
Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Lys Ser Arg Ala
210 215 220
Tyr Ser Gly Asn Leu Val Glu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
225 230 235 240
Leu Gly
<210> 50
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 50
Ile Tyr Ser Val Ser
1 5
<210> 51
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 51
Arg Ile Ile Pro Met Arg Asp Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Arg Phe Gln
1 5 10 15
Gly
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<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 52
Leu Ala Gly Pro Leu Asp Ser
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 53
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Thr Tyr Tyr Ala Ser
1 5 10
<210> 54
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 54
Gly Arg Asn Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 55
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 55
Lys Ser Arg Ala Tyr Ser Gly Asn Leu Val Glu
1 5 10
<210> 56
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 56
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcaac atctatagtg tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacagg ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tgcgtgatat tgcaaactac 180
gcgcagaggt tccagggcag ggtcacactt accgcggaca agtcctcggg gacagcctac 240
atggagttgc gcagcctgag atctgacgac acggccgtct attggtgtgc gacattggct 300
ggccccttgg actcctgggg cagaggaacc ctggtcaccg tctcgagt 348
<210> 57
<211> 327
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 57
tcttctgagc tgactcagga ccctgctgtg tctgtggcct tgggacagac agtcaggatc 60
acatgccagg gagacagcct cagaacttat tatgcgagct ggtaccagaa gaggccagga 120
caggccccta tacttgtcat gtatggtaga aataagaggc cctcagggat cccagaccga 180
ttctctggct ccttctcagg gaacagagct tccttgacca tcactggggc tcaggcggaa 240
gatgaggctg actattactg taaatcccgg gcctacagtg gtaacctcgt agaattcggc 300
ggagggacca agctgaccgt cctaggt 327
<210> 58
<211> 726
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 58
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcaac atctatagtg tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacagg ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tgcgtgatat tgcaaactac 180
gcgcagaggt tccagggcag ggtcacactt accgcggaca agtcctcggg gacagcctac 240
atggagttgc gcagcctgag atctgacgac acggccgtct attggtgtgc gacattggct 300
ggccccttgg actcctgggg cagaggaacc ctggtcaccg tctcgagtgg aggcggcggt 360
tcaggcggag gtggctctgg cggtggcgga agtgcacttt cttctgagct gactcaggac 420
cctgctgtgt ctgtggcctt gggacagaca gtcaggatca catgccaggg agacagcctc 480
agaacttatt atgcgagctg gtaccagaag aggccaggac aggcccctat acttgtcatg 540
tatggtagaa ataagaggcc ctcagggatc ccagaccgat tctctggctc cttctcaggg 600
aacagagctt ccttgaccat cactggggct caggcggaag atgaggctga ctattactgt 660
aaatcccggg cctacagtgg taacctcgta gaattcggcg gagggaccaa gctgaccgtc 720
ctaggt 726
<210> 59
<211> 15
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 59
atctatagtg tcagc 15
<210> 60
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 60
aggatcatcc ctatgcgtga tattgcaaac tacgcgcaga ggttccaggg c 51
<210> 61
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 61
ttggctggcc ccttggactc c 21
<210> 62
<211> 33
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 62
cagggagaca gcctcagaac ttattatgcg agc 33
<210> 63
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 63
ggtagaaata agaggccctc a 21
<210> 64
<211> 33
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 64
aaatcccggg cctacagtgg taacctcgta gaa 33
<210> 65
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 65
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Thr Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Ser Ile Ser His Thr Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Pro Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Gly Ile Ser Arg Pro Glu Tyr Trp Gly Lys Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 66
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 66
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Pro Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Thr Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ala Pro Ile Leu Leu Leu Tyr
35 40 45
Gly Lys His Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Thr Ser Gly Asp Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn Pro
85 90 95
His Val Leu Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Ser
100 105 110
<210> 67
<211> 245
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 67
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Thr Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Ser Ile Ser His Thr Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Pro Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Gly Ile Ser Arg Pro Glu Tyr Trp Gly Lys Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Pro
130 135 140
Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Thr Leu Thr Cys Gln Gly Asp
145 150 155 160
Ser Leu Arg Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln
165 170 175
Ala Pro Ile Leu Leu Leu Tyr Gly Lys His Lys Arg Pro Ser Gly Ile
180 185 190
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Thr Ser Gly Asp Thr Ala Ser Leu Thr
195 200 205
Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser
210 215 220
Arg Asp Ser Ser Gly Asn Pro His Val Leu Phe Gly Gly Gly Thr Gln
225 230 235 240
Leu Thr Val Leu Ser
245
<210> 68
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 68
Ser Gly Tyr Tyr Trp Gly
1 5
<210> 69
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 69
Ser Ile Ser His Thr Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Pro Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 70
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 70
Gly Gly Gly Ile Ser Arg Pro Glu Tyr
1 5
<210> 71
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 71
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Thr Tyr Tyr Ala Ser
1 5 10
<210> 72
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 72
Gly Lys His Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 73
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 73
Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn Pro His Val Leu
1 5 10
<210> 74
<211> 354
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 74
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaaga cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcgctg tctctggtta ctccatcagc agtggttact actggggctg gatccggcag 120
cccccaggga aggggttgga gtggattggg agtatctctc atactgggaa cacctactac 180
aacccgcccc tcaagagtcg cgtcaccata tcagtagaca cgtccaagaa ccagttctcc 240
ctgaaactga gctctgtgac cgccgcagac acggccgtgt attactgtgc gcgaggtggg 300
ggaattagca ggccggagta ctggggcaaa ggcaccctgg tcaccgtctc gagt 354
<210> 75
<211> 330
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 75
tcttctgagc tgactcagga ccctcctgtg tctgtggcct tgggacagac agtcacgctc 60
acatgccaag gagacagcct cagaacctat tatgcaagct ggtaccagca gaagtcagga 120
caggccccta tacttctcct ctatggtaaa cacaaacggc cctcagggat cccagaccgc 180
ttctctggct ccacctcagg agacacagct tccttgacca tcactggggc tcaggcggaa 240
gacgaggctg actattactg taactcccgg gactccagtg gcaaccccca tgttctgttc 300
ggcggaggga cccagctcac cgttttaagt 330
<210> 76
<211> 735
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 76
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaaga cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcgctg tctctggtta ctccatcagc agtggttact actggggctg gatccggcag 120
cccccaggga aggggttgga gtggattggg agtatctctc atactgggaa cacctactac 180
aacccgcccc tcaagagtcg cgtcaccata tcagtagaca cgtccaagaa ccagttctcc 240
ctgaaactga gctctgtgac cgccgcagac acggccgtgt attactgtgc gcgaggtggg 300
ggaattagca ggccggagta ctggggcaaa ggcaccctgg tcaccgtctc gagtggaggc 360
ggcggttcag gcggaggtgg ctctggcggt ggcggaagtg cactttcttc tgagctgact 420
caggaccctc ctgtgtctgt ggccttggga cagacagtca cgctcacatg ccaaggagac 480
agcctcagaa cctattatgc aagctggtac cagcagaagt caggacaggc ccctatactt 540
ctcctctatg gtaaacacaa acggccctca gggatcccag accgcttctc tggctccacc 600
tcaggagaca cagcttcctt gaccatcact ggggctcagg cggaagacga ggctgactat 660
tactgtaact cccgggactc cagtggcaac ccccatgttc tgttcggcgg agggacccag 720
ctcaccgttt taagt 735
<210> 77
<211> 18
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 77
agtggttact actggggc 18
<210> 78
<211> 48
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 78
agtatctctc atactgggaa cacctactac aacccgcccc tcaagagt 48
<210> 79
<211> 27
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 79
ggtgggggaa ttagcaggcc ggagtac 27
<210> 80
<211> 33
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 80
caaggagaca gcctcagaac ctattatgca agc 33
<210> 81
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 81
ggtaaacaca aacggccctc a 21
<210> 82
<211> 36
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 82
aactcccggg actccagtgg caacccccat gttctg 36
<210> 83
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 83
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Ile Tyr
20 25 30
Ser Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Met Arg Asp Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Arg Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Leu Ala Gly Pro Leu Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 84
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 84
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Gly Ser Leu Arg Gln Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Lys Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His
85 90 95
Pro Leu Tyr Val Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 85
<211> 244
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 85
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Ile Tyr
20 25 30
Ser Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Met Arg Asp Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Arg Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Leu Ala Gly Pro Leu Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Ala Leu Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser
130 135 140
Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Gly Ser Leu
145 150 155 160
Arg Gln Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
165 170 175
Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp
180 185 190
Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr
195 200 205
Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Lys Ser Arg Asp
210 215 220
Ser Ser Gly Asn His Pro Leu Tyr Val Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu
225 230 235 240
Thr Val Leu Gly
<210> 86
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 86
Ile Tyr Ser Val Ser
1 5
<210> 87
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 87
Arg Ile Ile Pro Met Arg Asp Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Arg Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 88
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 88
Leu Ala Gly Pro Leu Asp Ser
1 5
<210> 89
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 89
Gln Gly Gly Ser Leu Arg Gln Tyr Tyr Ala Ser
1 5 10
<210> 90
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 90
Gly Lys Asn Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 91
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 91
Lys Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Pro Leu Tyr Val
1 5 10
<210> 92
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 92
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcaac atctatagtg tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacagg ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tgcgtgatat tgcaaactac 180
gcgcagaggt tccagggcag ggtcacaatt accgcggaca agtccacgag cacagcctac 240
atggagttga gcagcctgag atctgaagac acggccgtct attattgtgc gacattggct 300
ggccccttgg actcctgggg ccagggcacc ctggtcaccg tctcgagt 348
<210> 93
<211> 333
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 93
tcttctgagc tgactcagga cccagctgtg tctgtggcct tgggacagac agtcaggatc 60
acatgtcaag gcggcagcct cagacaatat tatgcaagtt ggtaccaaca gaagccagga 120
caggcccctg tgcttgtcat ctatggtaaa aataagcgac cctcagggat cccagaccga 180
ttctctggct cctcctcagg caacacagct tccttgacca tcactggggc tcaggcggaa 240
gatgaggctg actactattg taagtcccgg gacagcagtg gtaaccatcc cctttatgtc 300
ttcggagctg ggaccaagct gaccgtccta ggt 333
<210> 94
<211> 732
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 94
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcaac atctatagtg tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacagg ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tgcgtgatat tgcaaactac 180
gcgcagaggt tccagggcag ggtcacaatt accgcggaca agtccacgag cacagcctac 240
atggagttga gcagcctgag atctgaagac acggccgtct attattgtgc gacattggct 300
ggccccttgg actcctgggg ccagggcacc ctggtcaccg tctcgagtgg aggcggcggt 360
tcaggcggag gtggctctgg cggtggcgga agtgcacttt cttctgagct gactcaggac 420
ccagctgtgt ctgtggcctt gggacagaca gtcaggatca catgtcaagg cggcagcctc 480
agacaatatt atgcaagttg gtaccaacag aagccaggac aggcccctgt gcttgtcatc 540
tatggtaaaa ataagcgacc ctcagggatc ccagaccgat tctctggctc ctcctcaggc 600
aacacagctt ccttgaccat cactggggct caggcggaag atgaggctga ctactattgt 660
aagtcccggg acagcagtgg taaccatccc ctttatgtct tcggagctgg gaccaagctg 720
accgtcctag gt 732
<210> 95
<211> 15
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 95
atctatagtg tcagc 15
<210> 96
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 96
aggatcatcc ctatgcgtga tattgcaaac tacgcgcaga ggttccaggg c 51
<210> 97
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 97
ttggctggcc ccttggactc c 21
<210> 98
<211> 33
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 98
caaggcggca gcctcagaca atattatgca agt 33
<210> 99
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 99
ggtaaaaata agcgaccctc a 21
<210> 100
<211> 39
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 100
aagtcccggg acagcagtgg taaccatccc ctttatgtc 39
<210> 101
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 101
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Lys Thr Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ser Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Ser Arg Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ser Leu Ser Pro Tyr Gly Gly Gln Leu Leu Tyr Trp Gly Arg
100 105 110
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 102
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 102
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Arg Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Phe
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Ala Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Thr Ser Ile Asn His
85 90 95
Pro Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 103
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 103
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Lys Thr Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ser Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Ser Arg Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ser Leu Ser Pro Tyr Gly Gly Gln Leu Leu Tyr Trp Gly Arg
100 105 110
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp
130 135 140
Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln
145 150 155 160
Gly Asp Ser Leu Arg Arg Tyr Tyr Ala Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro
165 170 175
Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Phe Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser
180 185 190
Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Ala Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser
195 200 205
Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
210 215 220
Asn Ser Arg Asp Thr Ser Ile Asn His Pro Val Ile Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 104
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 104
Asp Asn Tyr Ile His
1 5
<210> 105
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 105
Trp Ile Asn Pro Lys Thr Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 106
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 106
Ser Leu Ser Pro Tyr Gly Gly Gln Leu Leu Tyr
1 5 10
<210> 107
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 107
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Arg Tyr Tyr Ala Ser
1 5 10
<210> 108
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 108
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 109
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 109
Asn Ser Arg Asp Thr Ser Ile Asn His Pro Val Ile
1 5 10
<210> 110
<211> 360
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 110
gaggtccagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgtaagg cttccggata cgccttcacc gacaactata tacactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgaatg gatgggatgg atcaacccta agactggtgg cacaaactat 180
gcacaaaagt ttcagggcag ggtcagcatg accagggaca cgtccatcaa cacagcctac 240
atggacctaa gtaggctgac atctgacgac acggccgtct attactgtac gagaagcctt 300
tccccatatg gtggccaact cctctactgg ggccggggga caatggtcac cgtctcgagt 360
<210> 111
<211> 330
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 111
tcttctgagc tgactcagga ccctgctgtg tctgtggcct tgggacagac agtcaggatc 60
acatgccaag gagacagcct cagaagatat tatgcaagct ggttccagca gaagccagga 120
caggcccctg tacttgtcat ctttggtaaa aacaaccggc cctcagggat cccagaccga 180
ttctctgcct ccagttcagg aaacacagct tccttgacca tcactggggc tcaggcggaa 240
gatgaggctg actattactg taactcccgg gacaccagta ttaaccatcc cgtgatattc 300
ggcgggggga ccaagctgac cgtcctaggt 330
<210> 112
<211> 741
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 112
gaggtccagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgtaagg cttccggata cgccttcacc gacaactata tacactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgaatg gatgggatgg atcaacccta agactggtgg cacaaactat 180
gcacaaaagt ttcagggcag ggtcagcatg accagggaca cgtccatcaa cacagcctac 240
atggacctaa gtaggctgac atctgacgac acggccgtct attactgtac gagaagcctt 300
tccccatatg gtggccaact cctctactgg ggccggggga caatggtcac cgtctcgagt 360
ggaggcggcg gttcaggcgg aggtggctct ggcggtggcg gaagtgcact ttcttctgag 420
ctgactcagg accctgctgt gtctgtggcc ttgggacaga cagtcaggat cacatgccaa 480
ggagacagcc tcagaagata ttatgcaagc tggttccagc agaagccagg acaggcccct 540
gtacttgtca tctttggtaa aaacaaccgg ccctcaggga tcccagaccg attctctgcc 600
tccagttcag gaaacacagc ttccttgacc atcactgggg ctcaggcgga agatgaggct 660
gactattact gtaactcccg ggacaccagt attaaccatc ccgtgatatt cggcgggggg 720
accaagctga ccgtcctagg t 741
<210> 113
<211> 15
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 113
gacaactata tacac 15
<210> 114
<211> 54
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 114
tggatcaacc ctaagactgg tggcacaaac tatgcacaaa agtttcaggg cagg 54
<210> 115
<211> 33
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 115
agcctttccc catatggtgg ccaactcctc tac 33
<210> 116
<211> 33
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 116
caaggagaca gcctcagaag atattatgca agc 33
<210> 117
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 117
ggtaaaaaca accggccctc a 21
<210> 118
<211> 36
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 118
aactcccggg acaccagtat taaccatccc gtgata 36
<210> 119
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 119
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Gly Trp Lys Leu Pro Phe Phe Ala Tyr Trp Gly Arg Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 120
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 120
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Thr Phe Tyr Ala
20 25 30
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Ser Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Tyr Ser Arg Asp Arg Ser Gly Asn His
85 90 95
Leu Gly Met Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 121
<211> 245
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 121
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Gly Trp Lys Leu Pro Phe Phe Ala Tyr Trp Gly Arg Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala
130 135 140
Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp
145 150 155 160
Ser Leu Arg Thr Phe Tyr Ala Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
165 170 175
Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr Gly Lys Ser Asn Arg Pro Ser Gly Ile
180 185 190
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr
195 200 205
Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Tyr Ser
210 215 220
Arg Asp Arg Ser Gly Asn His Leu Gly Met Phe Gly Gly Gly Thr Lys
225 230 235 240
Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 122
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 122
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 123
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 123
Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 124
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 124
Gly Trp Lys Leu Pro Phe Phe Ala Tyr
1 5
<210> 125
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 125
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Thr Phe Tyr Ala Asn
1 5 10
<210> 126
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 126
Gly Lys Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 127
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 127
Tyr Ser Arg Asp Arg Ser Gly Asn His Leu Gly Met
1 5 10
<210> 128
<211> 354
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 128
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gggggggtgg 300
aaacttccat tttttgccta ctggggccgg ggcaccctgg tcaccgtctc gagt 354
<210> 129
<211> 330
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 129
tcttctgagc tgactcagga ccctgctgtg tctgtggcct tgggacagac agtcaggatc 60
acatgccaag gagacagcct cagaaccttt tatgcaaact ggtaccagca gaagccagga 120
caggccccta tacttgtcat ctatggtaaa agcaaccgtc cctcagggat cccagaccga 180
ttctctggct ccagctcagg aaacacagct tccttgacca tcactggggc tcaggcggaa 240
gatgaggctg actattactg ttactcccgg gacagaagtg gtaaccatct agggatgttc 300
ggcggaggga ccaagctgac cgtcctaggt 330
<210> 130
<211> 735
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 130
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gggggggtgg 300
aaacttccat tttttgccta ctggggccgg ggcaccctgg tcaccgtctc gagtggaggc 360
ggcggttcag gcggaggtgg ctctggcggt ggcggaagtg cactttcttc tgagctgact 420
caggaccctg ctgtgtctgt ggccttggga cagacagtca ggatcacatg ccaaggagac 480
agcctcagaa ccttttatgc aaactggtac cagcagaagc caggacaggc ccctatactt 540
gtcatctatg gtaaaagcaa ccgtccctca gggatcccag accgattctc tggctccagc 600
tcaggaaaca cagcttcctt gaccatcact ggggctcagg cggaagatga ggctgactat 660
tactgttact cccgggacag aagtggtaac catctaggga tgttcggcgg agggaccaag 720
ctgaccgtcc taggt 735
<210> 131
<211> 15
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 131
agctatgcca tgagc 15
<210> 132
<211> 54
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 132
gctattagtg gtagtggtgg tagcacatac tacgcagact ccgtgaaggg ccgg 54
<210> 133
<211> 27
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 133
gggtggaaac ttccattttt tgcctac 27
<210> 134
<211> 33
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 134
caaggagaca gcctcagaac cttttatgca aac 33
<210> 135
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 135
ggtaaaagca accgtccctc a 21
<210> 136
<211> 36
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 136
tactcccggg acagaagtgg taaccatcta gggatg 36
<210> 137
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 137
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Thr Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Ile Ser Glu Arg Pro Arg Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 138
<211> 109
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 138
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Lys Tyr His Ala
20 25 30
Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Arg Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Thr Ser Gly Leu His
85 90 95
Tyr Val Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105
<210> 139
<211> 247
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 139
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Thr Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Ile Ser Glu Arg Pro Arg Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Ser Glu Leu Thr Gln
130 135 140
Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys
145 150 155 160
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Lys Tyr His Ala Thr Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Arg Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr Gly Lys Asn Arg Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala
195 200 205
Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
210 215 220
Cys Asn Ser Arg Asp Thr Ser Gly Leu His Tyr Val Phe Gly Ala Gly
225 230 235 240
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 140
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 140
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 141
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 141
Gly Ile Ser Gly Ser Gly Thr Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 142
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 142
His Ile Ser Glu Arg Pro Arg Gly Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 143
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 143
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Lys Tyr His Ala Thr
1 5 10
<210> 144
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 144
Gly Lys Asn Arg Arg Pro Ser
1 5
<210> 145
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 145
Asn Ser Arg Asp Thr Ser Gly Leu His Tyr Val
1 5 10
<210> 146
<211> 363
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 146
caggtgcagc tgcaggagtc ggggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggt attagtggta gtggtactag cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaagac acggccgtat attactgtgc gacacatatc 300
tcggaacgtc cacgtggtgc ttttgatatc tggggccggg ggacaatggt caccgtctcg 360
agt 363
<210> 147
<211> 327
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 147
tcttctgagc tgactcagga ccctgctgtg tctgtggccc tgggacagac agtcaggatc 60
acatgccaag gagacagcct cagaaagtat catgcaactt ggtaccagca gaagccaagg 120
caggcccctg tacttgtcgt ctatggtaaa aacaggcgcc cctcagggat ccccgaccga 180
ttctctggct ccagctcagg aaacacagct tccctgacca tcactggggc tcaggcggga 240
gatgaggctg actattactg taactcccgg gacaccagtg gtcttcatta tgtcttcgga 300
gctgggacca agctgaccgt cctaggt 327
<210> 148
<211> 741
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 148
caggtgcagc tgcaggagtc ggggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggt attagtggta gtggtactag cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaagac acggccgtat attactgtgc gacacatatc 300
tcggaacgtc cacgtggtgc ttttgatatc tggggccggg ggacaatggt caccgtctcg 360
agtggaggcg gcggttcagg cggaggtggc tctggcggtg gcggaagtgc actttcttct 420
gagctgactc aggaccctgc tgtgtctgtg gccctgggac agacagtcag gatcacatgc 480
caaggagaca gcctcagaaa gtatcatgca acttggtacc agcagaagcc aaggcaggcc 540
cctgtacttg tcgtctatgg taaaaacagg cgcccctcag ggatccccga ccgattctct 600
ggctccagct caggaaacac agcttccctg accatcactg gggctcaggc gggagatgag 660
gctgactatt actgtaactc ccgggacacc agtggtcttc attatgtctt cggagctggg 720
accaagctga ccgtcctagg t 741
<210> 149
<211> 15
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 149
agctatgcca tgagc 15
<210> 150
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 150
ggtattagtg gtagtggtac tagcacatac tacgcagact ccgtgaaggg c 51
<210> 151
<211> 36
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 151
catatctcgg aacgtccacg tggtgctttt gatatc 36
<210> 152
<211> 33
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 152
caaggagaca gcctcagaaa gtatcatgca act 33
<210> 153
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 153
ggtaaaaaca ggcgcccctc a 21
<210> 154
<211> 33
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 154
aactcccggg acaccagtgg tcttcattat gtc 33
Claims (38)
- 서열번호 1, 2, 3, 19, 20, 21, 47, 48, 49, 65, 66, 67, 83, 84, 85, 101, 102, 103, 119, 120, 121, 137, 138 및 139 중에서 선택되는 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, IL-21 수용체에 선택적으로 결합하는 분리된 항체.
- 서열번호: 10, 11, 12, 28, 29, 30, 56, 57, 58, 74, 75, 76, 92, 93, 94, 110, 111, 112, 128, 129, 130, 146, 147 및 148 중에서 선택되는 뉴클레오티드 서열과 적어도 95% 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되고, IL-21 수용체에 선택적으로 결합하는 분리된 항체.
- 서열번호 1, 19, 47, 65, 83, 101, 119 및 137 중에서 선택되는 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 가지는 VH 도메인 및 서열번호 2, 20, 48, 66, 84, 102, 120 및 138 중에서 선택되는 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 가지는 VL 도메인을 포함하고, IL-21 수용체에 선택적으로 결합하는 분리된 항체.
- 서열번호: 4, 5, 6, 22, 23, 24 ; 50, 51, 52, 68, 69, 70, 86, 87, 88, 104, 105, 106, 122, 123, 124, 140, 141, 142 및 이들의 보존성 아미노산 치환체 중에서 선택되는 하나 이상의 CDRs를 가지는 VH 도메인을 포함하고, IL-21 수용체에 선택적으로 결합하는 분리된 항체.
- 서열번호: 7, 8, 9, 25, 26, 27, 53, 54, 55, 71, 72, 73, 89, 90, 91, 107, 108, 109, 125, 126, 127, 143, 144, 145 및 이들의 보존성 아미노산 치환체 중에서 선택되는 하나 이상의 CDRs를 가지는 VL 도메인을 포함하고, IL-21 수용체에 선택적으로 결합하는 분리된 항체.
- IL-21 수용체에 결합하기 위해, 서열번호: 1, 2, 3, 19, 20, 21, 47, 48, 49, 65, 66, 67, 83, 84, 85, 101, 102, 103, 119, 120, 121, 137, 138 및 139 중에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 항체와 경쟁하는 분리된 항체.
- IL-21 수용체상에서 서열번호: 1, 2, 3, 19, 20, 21, 47, 48, 49, 65, 66, 67, 83, 84, 85, 101, 102, 103, 119, 120, 121, 137, 138 및 139 중에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 항체와 동일한 부분에 결합하는 분리된 항체.
- 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항 또는 제7항에 있어서, 서열번호: 43의 적어도 100개의 연속된 아미노산을 포함하는 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열에 선택적으로 결합하는 항체.
- 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항 또는 제7항에 있어서, 인간 IL-21 수용체의 세포밖(extracellular) 도메인에 선택적으로 결합하는 항체.
- 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항 또는 제7항에 있어서, IL-21이 IL-21 수용체에 결합하는 것을 억제하는 항체.
- 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항 또는 제7항에 있어서, 인간으로부터 유래된 항체.
- 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항 또는 제7항에 있어서, IgG 항체인 항체.
- 제12항에 있어서, IgG1λ 또는 IgG1κ인 항체.
- ATCC 기탁번호가 PTA-5030 또는 PTA-5031인 숙주 세포에 의해 발현되는 분리된 항체.
- 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항 또는 제7항의 항체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항 또는 제7항의 항체를 코딩하는 분리된 핵산.
- 제16항의 핵산을 포함하는 발현 벡터.
- 제17항의 벡터에 의해 형질전환된 숙주 세포.
- 제18항에 있어서, 박테리아, 포유류 세포, 효모 세포, 식물 세포 또는 곤충 세포인 숙주 세포.
- ATCC 기탁번호가 PTA-5030 또는 PTA-5031인 숙주 세포.
- 항체의 발현을 허용하는 조건에서 제20항의 숙주 세포를 배양하고, 세포 배양물로부터 항체를 분리하는 것을 포함하는 IL-21 수용체에 결합하는 항체를 제조하는 방법.
- (a) 치환될 CDR 1, 2 또는 3을 포함하거나 CDR 1, 2 또는 3 코딩 구역이 결핍된 가변 도메인을 코딩하는 핵산의 레퍼토리(repertoire)를 제공하고;(b) 가변 도메인을 코딩하는 핵산의 생산물 레퍼토리(product rerepertoire)를 제공하기 위해, 레퍼토리의 CDR1, 2, 또는 3 구역에 삽입되고 서열번호: 4, 5, 6, 7, 8, 9, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 140, 141, 142, 143, 144 또는 145에 실질적으로 기재된 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 공여체 및 상기 레퍼토리를 결합하며;(c) 상기 생산물 레퍼토리의 핵산을 발현시키고;(d) IL-21 수용체에 특이적인 항원-결합 단편을 선택한 다음,(e) 항원-결합 단편 또는 항원-결합 단편을 코딩하는 핵산을 회수하는 것을 포함하는 IL-21 수용체에 선택적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편을 제조하는 방법.
- 제22항의 방법에 의해 제조된 항체.
- 제22항에 있어서, 추가로 배선화(germlining)하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항 또는 제23항의 항체와 세포를 접촉시킴으로써 면역 반응을 조절하는 것을 포함하는 면역 반응을 조절하는 방법.
- 제25항에 있어서, 세포는 백혈구 또는 활액 세포(synovial cell)인 방법.
- 제26항에 있어서, 백혈구는 T 세포, B 세포, NK 세포 또는 마크로파지인 방법
- 제25항에 있어서, 면역 반응은 세포 증식, 세포 용해 작용, 사이토카인 분비 또는 케모킨 분비를 포함하는 방법.
- 대상에서 면역세포 활성을 충분히 억제하거나 낮추는데 충분한 양으로 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항 또는 제23항의 항체를 대상에 투여함으로써 면역세포-연관 질병을 치료하거나 예방하는 것을 포함하는 대상에서 면역세포-연관 질병을 치료하거나 예방하는 방법.
- 제29항에 있어서, 면역세포-연관 질병이 다발 경화증, 류마티스 관절염, 전신홍반루프스, 연소성 류마티스 관절염, 골관절염, 건선 관절염, 강직 척추염, 이식거부, 염증성 창자병, 건선 및 크론병 중에서 선택되는 방법.
- 제30항에 있어서, 면역세포-연관 질병은 류마티스 관절염, 염증성 창자병, 크론병 및 건선 중에서 선택되는 방법.
- 제29항에 있어서, 사이토카인 억제제, 성장인자 억제제, 면역 억제제, 항염증제, 대사 억제제, 효소 억제제, 세포 독성제 및 세포 증식 억제제 중에서 선택되는 다른 치료제를 대상에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제32항에 있어서, 치료제는 TNF 길항제, IL-12 길항제, IL-15 길항제, IL-17 길항제, IL-18 길항제, IL-22 길항제, T 세포 고갈제, B 세포 고갈제, 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 라파마이신 또는 이들의 유도체, Cox-2 억제제, cPLA2 억제제, NSAID 및 p38 억제제 중에서 선택되는 방법.
- 대상에서 IL-21R- 및/또는 IL-21 수용체-반응 세포의 과다증식을 충분히 억제하거나 낮추는데 충분한 양으로 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항 또는 제23항의 항체를 대상에 투여하고, 항체가 질병을 치료하거나 예방하도록 하는 것을 포함하는 대상에서 과다증식 질병(hyperproliferative disorder)을 치료하거나 예방하는 방법.
- 제34항에 있어서, 대상이 포유류인 방법.
- 제34항에 있어서, 대상이 인간인 방법.
- 제29항, 제30항 또는 제33항에 있어서, 항체는 1 ㎍/kg 내지 20 mg/kg, 1 ㎍/kg 내지 10 mg/kg, 1 ㎍/kg 내지 1 mg/kg, 10 ㎍/kg 내지 1 mg/kg, 10 ㎍/kg 내지 100 ㎍/kg, 100 ㎍ 내지 1 mg/kg 및 500 ㎍/kg 내지 1 mg/kg 중에서 선택되는 범위 내에서 투여되는 방법.
- 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항 또는 제23항의 항체를 포함하는 진단 키트.
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