KR20080074108A - 프로락틴에 의해 조절되는 올리고덴드로사이트 전구체 세포증식 - Google Patents
프로락틴에 의해 조절되는 올리고덴드로사이트 전구체 세포증식 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 프로락틴의 투여를 통해 포유동물에서 올리고덴드로사이트 및 올리고덴드로사이트 전구체 세포를 증가시킴으로써 탈수초화와 연관된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 프로락틴은 단독으로 또는 신경 줄기 세포 또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포의 투여와 함께 사용될 수 있다. 선택적으로, 올리고덴드로사이트 증식, 분화 또는 생존을 향상시키는 추가의 화합물이 프로락틴과 동시에 투여된다.
Description
본 발명은 포유동물에서 올리고덴드로사이트 생산을 증가시키기 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
성인 중추 신경계(CNS)에서, 올리고덴드로사이트로 불리는 특화 세포는 뇌의 백색질을 형성하는 축삭의 외피 부차집단인 미엘린 수초를 생성하는 기능을 한다. 미엘린 수초는 뉴런에 의한 신호 전도를 강화시키는 기능을 하고 신경 건강에 요구된다. 수초형성 결함 또는 CNS 미엘린 손상은 다발경화증(문헌[Brack, W. et al., Curr Opin Neurol 18:221 (2005); Kieseier, B.C. et al., Curr Opin Neurol 18:21 1 (2005); Lubetzki, C. et al., Curr Opin Neurol 18:237 (2005)]), 척수 손상(문헌[Keirstead, H.S. et al., JNeurosci 25:4694 (2005)]), 노화 관련 치매(문헌[Buckner, R.L. Neuron 44:195 (2004); Peters, A. J Neurocytol 31:581 (2002)]), 우울증 및 양극성 장애(문헌[Aston, C. et al., Mol Psychiatry 10:309 (2005); Bartzokis, G. et al., Neurobiol Aging 25:843 (2004); Lyoo, LK. et al., Compr Psychiatry 43:361 (2002); Moore, P.B. et al., Br J Psychiatry 178:172 (2001); Silverstone, T. et al., Bipolar Disord 5:53 (2003)]), 및 뇌졸중으로 인한 다양한 인지 장애(문헌[Inzitari, D. Stroke 34:2067 (2003); Jokinen, H. et al., Eur J Neurol 11:825 (2004); Wardlaw, J.M. et al Neurology 59:1381 (2002)])를 포함하는 많은 CNS 장애에서 정상적인 뇌 기능 손상에 핵심적인 것으로 여겨진다.
성인 포유동물의 CNS는 성인기 내내 새로운 올리고덴드로사이트를 생성하는 기능을 하는 회백질 및 백색질 영역 전체에서 올리고덴드로사이트 전구체 세포(OPC)를 함유한다(문헌[Gensert, J.M. et al., Glia 17:39 (1996); Levine, J.M. et al., Trends Neurosci 24:39 (2001); Levison, S.W. et al., J Neurosci Res 57:435 (1999); Lubetzki, C. et al., Curr Opin Neurol 18:237 (2005)]). OPC 증식의 결과로서, 다 성장한 설치류 및 영장류 뇌에서 노화됨에 따라 올리고덴드로사이트의 수가 증가하게 된다(문헌[Ling, E.A. et al., J Comp Neurol 149:73 (1973); Peters, A. J Neurocytol 31:581 (2002); Peters, A. et al., Anat Rec 229:384 (1991)]). 더욱이, OPC는 손상에 반응하여 미엘린 손상 영역을 재수초화할 수 있는 제한된 정도로 새로운 올리고덴드로사이트를 생성하는 것으로 여겨진다(문헌[Armstrong, R.C. et al., J Neurosci 22:8574 (2002); Gensert, J.M. et al., Glia 17:39 (1996); Stangel, M. et al., Prog Neurobiol 68:361 (2002)]). 현재, 성인 CNS에서 내인성 OPC 증식 및 올리고덴드로사이트 생성을 조절하는 생리 기전에 대해서는 거의 알려진 바가 없다. 그러나, 이들 기전의 발견은 OPC 증식의 촉진 방법 및 탈수초화된 CNS 조직을 복구할 수 있는 새로운 수초화된 올리고덴드로사이트의 생성 방법의 발전을 통한 뇌 손상 및 질병의 치료에서 크나큰 의미를 가질 수 있다 (문헌[Levine, J.M. et al., Trends Neurosci 24:39 (2001); Lubetzki, C. et al., Curr Opin Neurol 18:237 (2005); Stangel, M. et al., Prog Neurobiol 68:361 (2002)]). 결과적으로, 이들 세포가 내인성 회색질 복구를 촉진하기 위해 생체내로 또는 이식을 위한 생체외로 확장될 수 있도록 OPC 증식을 촉진할 수 있는 신호 분자를 발견하는 것이 요구된다.
발명의 요약
본 발명은 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포를 프로락틴과 접촉시킴으로써 생체내 또는 생체외에서 올리고덴드로사이트를 생산하는 방법에 관한 것이다. 본 발명자들은 본원에서 프로락틴이 신경 줄기 세포로부터 생산되는 올리고덴드로사이트의 수를 현저히 증가시킴을 입증하고 있다. 본 방법은 수초화, 특히 탈수초성 질환을 가진 포유동물의 재수초화를 강화시키기 위해 사용될 수 있다. 그러므로, 본 발명은 또한 프로락틴을 사용하여 탈수초성 질환 또는 증상, 및/또는 탈수초화와 연관된 질환 또는 증상을 치료하거나 호전시키는 방법을 제공한다.
따라서, 하나의 태양에서, 본 발명은 (a) 하나 이상의 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포를 포유동물에게 도입하는 단계; 및 (b) 상기 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포로부터 올리고덴드로사이 트를 형성시키는 조건하에서, 프로락틴 또는 프로락틴 유도제의 효과량을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에게 올리고덴드로사이트를 전달하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 (a) 하나 이상의 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포; 및 (b) 포유동물에 대한 프로락틴 또는 프로락틴 유도제의 효과량을 포함하는 약학 조성물의 효과량을 상기 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포로부터 올리고덴드로사이트를 형성시키는 조건하에서 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에게 올리고덴드로사이트를 전달하는 방법을 제공한다.
본 방법은 상기 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포를 상기 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포의 수를 증가시킬 수 있는 하나 이상의 생물학제와 접촉시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 생물학제는 상기 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포를 상기 포유동물에게 도입하기 전, 후 또는 전후 둘 다에 사용될 수 있다.
생물학제는 표피 성장 인자(EGF), 뇌하수체 아데닐레이트 사이클레이즈-활성 폴리펩티드(PACAP), 섬유모세포 성장 인자(FGF), 형질변환 성장 인자 알파(TGFα), 섬모 향신경 인자(CNTF), 백혈병 억제 인자(LIF), 혈소판-유래 성장 인자(PDGF), 에스트로겐, 난소 호르몬, 인간 융모성 성선자극호르몬(hCG), 성장 인자 및 인슐린-유사 성장 인자-1으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
포유동물은 예를 들어, 인간, 개과 동물, 고양이과 동물, 설치류, 양, 염소, 소, 말, 돼지 또는 인간을 제외한 영장류일 수 있다. 포유동물은 바람직하게는 인간이다.
신경 줄기 세포는 상기 포유동물의 전뇌에서 뇌실인접 구역으로부터 수득될 수 있고 올리고덴드로사이트 전구체 세포는 상기 포유동물의 중추신경계의 임의의 위치, 예를 들어 시신경, 뇌량 및/또는 척수로부터 수득될 수 있다. 포유동물은 배아 포유동물, 신생아 포유동물 또는 성인 포유동물일 수 있다.
본 방법은 올리고덴드로사이트 분화, 성장, 증식 또는 생존을 촉진하는 인자, 예를 들어 트라이요오도티로닌의 효과량을 적용시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
다른 태양에서, 본 발명은 (a) 포유동물 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포를 배양하는 단계; (b) 상기 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포를 포유동물에게 이식하는 단계; 및 (c) 상기 포유동물에게 증식제를 투여하여 상기 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포로부터 올리고덴드로사이트의 생성을 유도하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 탈수초화와 연관된 질환 또는 증상을 치료하거나 호전시키는 방법을 제공한다:.
증식제는 예를 들어 프로락틴이다. 포유동물 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포 배양액은 배아 뇌 조직, 신생아 뇌 조직 및 성인 뇌 조직으로 구성된 군에서 선택된 포유동물 뇌 조직을 사용하여 제조될 수 있다. 신경 줄기 세포는 바람직하게는 상기 포유동물의 전뇌에서 뇌실인접 구역으로부터 수득되고 올리고덴드로사이트 전구체 세포는 상기 포유동물의 중추신경계에서 임의의 위치, 예를 들어 시신경, 뇌량 및/또는 척수로부터 수득될 수 있다. 일 실시양태에 따르면, 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포는 자가조직 이식을 위해 상기 포유동물로부터 얻어진다.
본 방법은 올리고덴드로사이트 분화, 성장, 증식 또는 생존을 촉진하는 인자, 예를 들어 트라이요오도티로닌의 효과량을 적용시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
프로락틴은 수막강내, 혈관내, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 진피내, 피하, 경구, 국소, 직장, 질, 비강 또는 흡입 투여될 수 있다. 프로락틴은 바람직하게는 주사 또는 주입 투여된다.
신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포는, 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포의 수를 증가시키는 것으로 알려진 생물학제를 상기 포유동물에게 투여함으로써, 생체내에서 증대될 수 있다. 생물학제는 표피 성장 인자(EGF), 뇌하수체 아데닐레이트 사이클레이즈-활성 폴리펩티드(PACAP), 섬유모세포 성장 인자(FGF), 형질변환 성장 인자 알파(TGFα), 섬모 향신경 인자(CNTF), 백혈병 억제 인자(LIF), 혈소판-유래 성장 인자(PDGF), 에스트로겐, 난소 호르몬, 인간 융모성 성선자극호르몬(hCG), 성장 인자 및 인슐린-유사 성장 인자-1으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포는 상기 포유동물의 뇌, 시신경 또는 척수로 도입될 수 있다. 일 실시양태에 따르면, 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포는 탈수초화된 축삭이 존재하는 위치로 도 입될 수 있다.
탈수초화와 연관된 질환 또는 증상은 예를 들어, 다발경화증, 급성 파종뇌척수염, 미만성 뇌경화증, 괴사출혈뇌척수염, 백색질장애, 뇌졸중, 척수 손상, 정신분열증, 양극성 장애, 급성 뇌 손상 및 치매를 포함할 수 있다. 일 실시양태에 따르면, 탈수초화와 연관된 질환 또는 증상은 다발경화증이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 포유동물에게 프로락틴의 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 내인성 올리고덴드로사이트 형성을 증진시키는 방법을 제공한다. 일 실시양태에 따르면, 포유동물은 탈수초화와 연관된 질환 또는 증상을 앓고 있거나 이러한 증상이 의심되는 포유동물이다. 탈수초화와 연관된 질환 또는 증상은 예를 들어, 다발경화증, 급성 파종뇌척수염, 미만성 뇌경화증, 괴사출혈뇌척수염, 백색질장애, 뇌졸중, 척수 손상, 정신분열증, 양극성 장애, 급성 뇌 손상 및 치매로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 일 실시양태에 따르면, 탈수초화와 연관된 질환 또는 증상은 다발경화증이다.
본 방법은 상기 포유동물에서 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포의 수를 증가시킬 수 있는 생물학제 하나 이상을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 생물학제는 표피 성장 인자(EGF), 뇌하수체 아데닐레이트 사이클레이즈-활성 폴리펩티드(PACAP), 섬유모세포 성장 인자(FGF), 형질변환 성장 인자 알파(TGFα), 섬모 향신경 인자(CNTF), 백혈병 억제 인자(LIF), 혈소판-유래 성장 인자(PDGF), 에스트로겐, 난소 호르몬, 인간 융모성 성선자극호르몬(hCG), 성장 인자 및 인슐린-유사 성장 인자-1일 수 있다.
프로락틴은 전신성으로, 피하로 또는 뇌로 투여될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태에 관해서는 첨부 도면 및 하기의 발명의 상세한 설명에서 구체적으로 개시될 것이다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 발명의 상세한 설명, 도면 및 청구의 범위로부터 명백하다.
도 1은 임신 7일된 (GD7) 마우스 및 임신하지 않은(처녀) 마우스에서 올리고덴드로사이트 전구체 특이적인 면역-표지자 PDGFRα와 BrdU를 사용하여 뇌량, 시신경 및 척수에서 수행된 이중 염색 사진이다.
도 2는 임신 7일된 (GD7) 마우스 및 임신하지 않은(처녀) 마우스에서 올리고덴드로사이트 전구체 특이적인 면역-표지자 NG2와 BrdU를 사용하여 뇌량, 시신경 및 척수에서 수행된 이중 염색 사진이다.
도 3은 임신 7일된 (GD7) 마우스 및 임신하지 않은(처녀) 마우스에서 성숙 올리고덴드로사이트 특이적인 면역-표지자 GSTpi와 BrdU를 사용하여 뇌량, 시신경 및 척수에서 수행된 이중 염색 사진이다.
도 4는 임신 기간(GD7, GD14) 및 산후 기간(P0, P7, P14, P21)에 걸쳐 뇌량에서 PDGFR알파 발현 세포에 의해 BrdU 면역반응의 정량화를 통해 측정된 올리고덴드로사이트 전구체 세포의 증식 결과를 보여준다.
도 5는 임신 기간(GD7, GD14) 및 산후 기간(P0, P7, P14, P21)에 걸쳐 뇌량에서 PDGFR알파 발현 세포의 총 수에 의해 측정된 올리고덴드로사이트 전구체 세포 수를 보여준다.
도 6은 임신 기간(GD7, GD14) 및 산후 기간(P0, P7, P14, P21)에 걸쳐 뇌량에서 GSTpi 발현 세포의 총 수에 의해 측정된 성숙 올리고덴드로사이트 세포 수를 보여준다.
도 7은 임신하지 않은(처녀) 마우스에 비해 임신한(GD7) 마우스의 뇌량에서, 성숙 올리고덴드로사이트 세포의 증가를 보여주는 GSTpi 면역염색결과이다.
도 8은 뇌량에서 프로락틴 수용체(PRLR) 및 올리고덴드로사이트 전구체 세포 특이적인 표지자 PDGFR알파의 공존(co-localization) 양상을 보여준다.
도 9는 프로락틴에 노출된 정상 쥐(+/+)에 비해 프로락틴 수용체(+/-)에 대한 돌연변이 이형접합체 마우스의 뇌량에서 올리고덴드로사이트 전구체 세포의 증식 감소를 보여준다.
도 10은 대조군(비히클) 마우스에 비해 프로락틴(PRL)을 3일간 투여한 마우스의 뇌량에서 올리고덴드로사이트 전구체 세포의 증가된 증식을 보여준다.
도 11은 새로이 증식된 올리고덴드로사이트가 임신 후기 및 산후 기간동안 성숙하여 돌기를 형성하고, 임신동안에는 미엘린을 생성하고 뇌량에서 수초화의 전반적인 수준을 증가시키는 것을 보여준다.
도 12는 임신에 의한 OPC 증식 및 올리고덴드로사이트 생성의 증가는 모계 CNS를 재수초화하는 강화된 능력과 연관됨을 보여준다.
도 13은 프로락틴 단독 투여가 임신하지 않은 성인 포유동물에서 올리고덴드로사이트 증식을 촉진하기에 충분함을 보여준다.
도면에서 유사한 참조 기호는 유사한 요소를 나타낸다.
본 발명은 호르몬 프로락틴을 사용함으로써 생체내 및 생체외에서 OPC의 증식을 증가시키는 방법을 제공한다. 프로락틴은 생체외에서 성인 OPC 증식을 강화하기 위해 신경 줄기 세포 및/또는 OPC의 수를 증가시킬 수 있는 생물학제(예: 혈소판-유래 성장 인자(PDGF))와 함께 적용될 수 있다. 프로락틴과 함께 사용될 수 있는 다른 생물학제로는 표피 성장 인자(EGF), 뇌하수체 아데닐레이트 사이클레이즈-활성 폴리펩티드(PACAP), 섬유모세포 성장 인자(FGF), 형질변환 성장 인자 알파(TGFα), 섬모 향신경 인자(CNTF), 백혈병 억제 인자(LIF), 에스트로겐, 난소 호르몬, 인간 융모성 성선자극호르몬(hCG), 성장 인자 및 인슐린-유사 성장 인자-1이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 배양된 OPC는 예를 들어 탈수초화 병변을 치료하기 위한 이식에 사용될 수 있다. 다르게는, 프로락틴은 탈수초화된 CNS 백색질의 내인성 재수초화를 잠재적으로 촉진하는 성인 전뇌 및 척수 내의 본래의 장소에서 OPC 증식을 촉진하기 위해 생체내 피하로 전달될 수 있다.
임신은 모계 전뇌 뇌실인접 구역에서 신경 줄기 세포 증식을 촉진하는 것으로 보고되어 있다(문헌[Shingo, T. et al., Science 299:117 (2003)]). 성인 신경 줄기 세포 외에도, OPC는 성인 CNS(시신경, 뇌량 및 척수를 포함하나 이에 한정되지 않음) 전체에 존재하는 것으로 공지되어 있다. OPC는 PDGFR알파 및 프로테오글리칸 NG2의 발현에 의해 생체내에서 인식될 수 있다(문헌[Stangel, M. et al., Prog Neurobiol 68:361 (2002)]). 세포성 증식은 세포 주기의 S-상 동안 티미딘 유사체 브로모데옥시유리딘(BrdU)의 혼입에 의해 확인될 수 있고, 이는 OPC 특이적인 염색과 조합되어 OPC 증식을 확인할 수 있다.
정의
"다능성 신경 줄기 세포" 또는 "신경 줄기 세포"는 신경 세포 주중의 줄기 세포이다. 줄기 세포는 그 자체를 복제할 수 있는 세포이다. 즉, 줄기 세포가 나눠질 때, 생성된 딸 세포의 몇몇 이상은 또한 줄기 세포이다. 신경 줄기 세포 및 그의 자손은 신경 세포 주에서 신경, 성상세포 및 올리고덴드로사이트(성상세포 및 올리고덴드로사이트는 집합적으로 아교세포 또는 신경아교세포로 불린다)를 포함하는 모든 세포 유형으로 분화될 수 있다. 그러므로, 신경 줄기 세포는 다능성 신경 줄기 세포이다. 다능성 신경 줄기 세포는 예를 들어 미국 특허 제 5,750,376 호 및 제 5,851,832 호에 기재되어 있다.
성인 신경 줄기 세포는 바람직하게는 성인 해마에서의 증식 세포와는 상이한 성인 포유동물의 전뇌의 뇌실 인접 구역(SVZ)에 위치한 신경 줄기 세포 또는 SVZ로부터 유래된 신경 줄기 세포를 지칭한다.
본원에 기술된 신경 줄기 세포의 "자손"은 증식 또는 분화의 결과로서 신경 줄기 세포로부터 유래된 임의의 세포 및 모든 세포를 지칭한다.
"올리고덴드로사이트 전구체 세포"는 올리고덴드로사이트를 생성할 수 있는 중추신경계 전구체 세포이다.
"포유동물"은 포유동물 군(family)에 속하는 임의의 구성원이다. 포유동물은 바람직하게는 영장류, 설치류, 고양이과 동물, 개과 동물, 가축류(예컨대, 소, 양, 염소, 말 및 돼지), 가장 바람직하게는 인간이다.
"탈수초성 질환"은 탈수초화에 의해 야기되거나 이와 연관된 질환 또는 의학적 증상이다. 이들 질환 또는 증상의 예로는 다발경화증(다발경화증의 재발 및 만성 진행, 급성 다발경화증, 시신경척수염(데빅씨 질병(Devic's disease)) 및 미만성 뇌경화증(쉴더(Shilder's) 미만성 축삭주위 뇌염 및 발로(Balo) 원심성 경색 포함)을 포함한다. 탈수초성 질환은 또한 바이러스 감염, 백신 및 유전질환에 의해 야기되는 다양한 탈수초성 질환을 포함한다. 이러한 탈수초성 질환의 예로는 급성 파종성 뇌척수염(홍역, 수두, 풍진, 인플루엔자 또는 볼거리 후 발생, 또는 광견병 또는 두창 백신 후 발생), 괴사성 출혈성 뇌염(출혈성 백질뇌염 포함) 및 백질이영양증(크라베(Krabbe) 유구세포백질이영양증, 이염성백질이영양증, 부신백질이영양증, 카나반(Canavan) 질병 및 알렉산더(Alexander) 질병 포함)이 포함된다. 탈수초성 질환은 바람직하게는 다발경화증 또는 미만성 뇌경화증, 가장 바람직하게는 경화증이다.
"치료하거나 호전시키는 것"은 질환 또는 의학적 증상의 완화 또는 완전한 제거를 의미한다.
"효과량"은 의도한 목적을 달성하기에 충분한 치료제의 양이다. 해당 치료제의 효과량은 약제의 특성, 투여 경로, 치료제를 투여 받을 동물의 사이즈 및 종, 및 투여 목적과 같은 요인들에 따라 달라질 것이다. 각각의 개별적 경우에서 효과량은 당분야에 확립된 방법에 따라 숙련된 전문가에 의해 실험적으로 결정될 수 있다.
"프로락틴"은 (1) 천연 포유동물 프로락틴, 바람직하게는 천연 인간 프로락틴과 상당한 서열 유사성을 공유하고; (2) 천연 포유동물 프로락틴의 생물 활성을 갖는 폴리펩티드이다. 천연 인간 프로락틴은 뇌하수체에서 주로 합성되는 199-아미노산 폴리펩티드이다. 따라서, 용어 "프로락틴"은 천연 프로락틴의 결실, 삽입 또는 치환 돌연변이체인 프로락틴 유사체를 포함한다. 또한, 용어 "프로락틴"은 다른 종으로부터의 프로락틴 및 그의 자연 발생 변이체를 포함한다.
게다가, "프로락틴"은 또한 천연 포유동물 프로락틴 수용체의 기능성 작용물질일 수 있다. 예를 들면, 기능성 작용물질은 프로락틴 수용체에 대한 미국 특허 제 6,333,031 호에 개시된 활성화 아미노산 서열; 프로락틴 수용체에 대한 작용물질 활성을 갖는 금속 착화된 수용체 리간드(미국 특허 제 6,413,952 호); 인간 성장 호르몬의 유사체이나 프로락틴 작용물질로 작용하는 G120RhGH(문헌[Mode, A. et al., Endocrinology, 137:447, 1996]); 또는 미국 특허 제 5,506,107 및 5,837,460 호에 기술된 바와 같은 프로락틴 수용체에 대한 리간드일 수 있다.
프로락틴 군의 구성원으로서 특별히 포함되는 것으로는 자연 발생 프로락틴 변이체, 프로락틴-관련 단백질, 태반성 락토겐, S179D-인간 프로락틴(문헌[Bernichtein, S. et al., Endocrin 142:2950 (2001)]), 다양한 포유동물 종(인간, 다른 영장류, 래트, 마우스, 양, 돼지, 소가 포함되나 이에 한정되지 않음)으로부터의 프로락틴, 및 미국 특허 제 6,429,186 호 및 제 5,995,346 호에 기재된 프로락틴 변이체이다.
"프로락틴 유도제"는 동물에게 제공될 때 포유동물에서 프로락틴의 양을 증가시킬 수 있는 물질이다. 예를 들어, 프로락틴 방출 펩티드는 프로락틴의 분비를 자극한다.
조성물을 포유동물에게 "이식"하는 것은 당분야에 확립된 임의의 방법으로 포유동물의 몸에 조성물을 도입하는 것을 지칭한다. 도입될 조성물은 이식조직이고, 포유동물은 "수용자"이다. 이식조직 및 수용자는 동계, 동종 또는 이종일 수 있다. 바람직하게는, 이식은 자가 이식이다.
방법
다능성 신경 줄기 세포의 단리 및 생체외 배양 방법이 최근에 개발되었다(예를 들어, 미국 특허 제 5,750,376 호, 제 5,980,885 호 및 제 5,851,832 호 참조). 태아 뇌가 다능성 신경 줄기 세포를 생체외 단리 및 배양하는데 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 태아 뇌 또는 성인 뇌중 하나로부터 유래한 줄기 세포는 스스로 복제할 수 있다. 자손 세포는 신경 세포 주에서 신경, 성상세포 및 올리고덴드로사이트를 포함하는 임의의 세포로 다시 증식하거나 분화할 수 있다.
신경 줄기 세포로부터 분화된 세포 대부분은 성상세포이다. 그러므로, 신경 줄기 세포가 모든 종류의 성숙하거나 성숙하지 않은 신경 세포의 양호한 원천을 제공할지라도, 신경 줄기 세포를 이용하여 탈수초성 질환을 위한 올리고덴드로사이트를 생산하는 것은 일반적으로 비효율적인 방법이다. 그러나, 본 발명은 신경 줄기 세포로부터 올리고덴드로사이트 생산의 효능을 현저히 증가시키는 방법을 제공한다. 프로락틴을 신경 줄기 세포 배양액에 첨가하는 것은 올리고덴드로사이트로의 우선적인 분화를 유도한다. 또한, 프로락틴은 OPC로부터 올리고덴드로사이트 생산을 증가시킨다.
신경 줄기 세포 또는 OPC 배양액으로부터 생산된 올리고덴드로사이트는 특히 기능상실 또는 기능이상 올리고덴드로사이트를 보완하기 위해 포유동물로 도입(예: 이식을 통해)될 수 있다. 포유동물은 바람직하게는, 인간, 개과 동물, 고양이과 동물, 설치류, 양, 염소, 소, 말, 돼지 또는 인간을 제외한 영장류이다. 가장 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 신경 줄기 세포가 성인을 포함한 임의의 나이의 포유동물 뇌 조직으로부터 배양될 수 있기 때문에, 자가 이식을 위해 포유동물 자신의 조직을 사용하여 신경 줄기 세포를 배양하는 것이 바람직하다. 동종 및 이종 이식 또한 가능하고, 특히 이식 부위가 뇌에 존재할 때, 면역학적 거부가 혈액-뇌 장벽 때문에 덜 심각하다.
또한, 신경 줄기 세포는 포유동물에게 이식되어 생체내에서 올리고덴드로사이트를 형성할 수 있다. 그러므로, 신경 줄기 세포를 확립된 방법을 이용하여 배양하고, 포유동물로 이식한 다음 생체내에서 올리고덴드로사이트 촉진 인자와 접촉시켜 올리고덴드로사이트를 생산할 수 있다. 선택적으로, 이식된 신경 줄기 세포는 전술된 바와 같은 신경 줄기 세포의 수를 증가시키는 것으로 공지된 생물학제를 포유동물에게 투여함으로써 생체내에서 증대될 수 있다.
세포는 바람직하게는 특히 올리고덴드로사이트가 불충분한 부위, 예를 들어 탈수소화된 축삭 주변에서 포유동물의 뇌 또는 척수로 도입된다. 인간에서, 탈수초화 영역은 일반적으로 자기 공명 단층 촬영 장치(MRI)로 시각화될 수 있는 플라그 유사 구조와 관련되어 있다. 또한, 세포는 아교세포가 그의 신경 표적으로 이동할 수 있는 것으로 공지된 것과 같이, 중추신경계의 다른 영역으로 이식될 수 있다. 특히 유용한 접근법은 다른 반구에서 표적 병변의 "거울상 이미지"로 이식하는 것인데, 이는 세포가 뇌량을 통해 반대 반구에 상응하는 위치로 효과적으로 이동하는 것으로 공지되어 있기 때문이다(문헌[Learish, R.D. et al., Ann Neurol 46:716 (1999)]).
프로락틴은 수막강내, 혈관내, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 진피내, 피하, 경구, 국소, 직장, 질, 비강 또는 흡입 투여를 포함하는 당분야에 확립된 적합한 경로로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방법은 주사(예: 바늘 또는 카테터) 또는 주입(infusion)에 의한 것이다.
본 발명은 올리고덴드로사이트를 형성하는 조건하에서 올리고덴드로사이트 촉진 인자를 포유동물에게 투여함으로써 올리고덴드로사이트의 생체내 생산을 증진시키는 방법을 제공한다. 생성된 올리고덴드로사이트는 포유동물에서 탈수초화 뉴런을 재수초화할 수 있고, 이로 인해 포유동물에서 탈수초화와 연관된 질환 또는 증상을 치료하거나 호전시킬 수 있다.
본 발명은 탈수초성 질환의 위험군에 속하는 포유동물에서 탈수초성 질환을 예방하기 위해 사용될 수 있을 것으로 기대된다. 다발경화증의 원인이 완전히 규명되지는 않지만, 특정 위험 인자들은 확인되었다. 예를 들어, 다발경화증(MS)은 MS 환자의 가장 가까운 친척의 1 내지 2%에서 발병하고, 특정 조직적합 항원을 가진 사람들 또한 MS와 관련되어 있다. 그러므로, 본 발명은 고위험군에서 MS를 예방하기 위해 사용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하고자 함이며 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하지는 않는다.
실시예 1: 임신이 OPC 증식을 촉진함
6 내지 8주된 처녀 또는 임신 7일된(GD7) 암컷 CD-1 마우스에 2시간 간격으로 BrdU(120 mg/kg, 복강내 투여, 0.007% NaOH를 함유한 포스페이트 완충액내에 용해시킴)를 6회 주사하고, 마지막 주사 후 30분에 희생시켰다. 25% 수크로스중에 냉동보관된 4% 파라포름알데히드를 마우스의 심장에 주입하고, 뇌, 척수 및 시신경을 OPC 화합물중에 파묻었다. 조직을 슬라이드당 12개의 구획을 갖는 1에서 7 시리즈로 14 마이크론으로 동결절편하고, 면역 조직 화학 분석을 수행하였다. 항체로는 래트 항-BrdU(세라랩(Seralab)), 기니아 돼지 항-NG2(캘리포니아 라졸라(La Jolla) 소재의 번햄 인스티튜트(Burnham Institute) 윌리암 스탤컵 박사(Dr. William Stallcup)로부터 받음), 염소 항-PDGFR알파(R&D)가 사용되었다. 1차 항체를 적절한 2차 FITC 및 CY3 결합된 2차 항체(잭슨 이뮤노리서치(Jackson ImmunoResearch))로 인식하였다. 항체를 포스페이트 완충된 염수중의 10% 정상 당나귀 혈청 및 0.03% 트리톤-X로 희석시켰다. BrdU 염색을 위해, 조직을 1M HCl로 60℃에서 30분 동안 처리하여 세포 DNA를 변성시켰다.
분열 세포(BrdU+세포), OPC(PDGFR알파+NG2+세포) 및 분열 OPC(BrdU+PDGFR알 파 또는 BrdU+NG2 이중 양성 세포)를 정량한 결과, 처녀 대조군에 비해 GD7 임신 암컷의 뇌량, 척수 및 시신경 내에서 이들 세포 집단 각각이 현저히 증가하였다 (표 1). 이는 임신이 모계 CNS를 통해 OPC 증식의 증가를 유도한다는 새로운 사실을 보여준다.
임신 기간 및 산후 기간동안 OPC 증식의 수적 변화를 시간에 따라 분석한 결과, OPC 증식이 임신후 첫 주(GD7)동안 최고치이고 산후 기간동안 대조군 수준으로 돌아가는 것으로 나타났다 (도 4 및 5).
실시예 2: 임신이 새로운 성숙 올리고덴드로사이트의 생성을 촉진함
새로운 성숙 올리고덴드로사이트의 생성을 추적하기 위해, 임신 GD7에 BrdU를 6회 주사하고 동물을 11일 동안 생존하게 하여(GD18) 새로이 생성된 OPC가 성숙 올리고덴드로사이트로 분화하도록 하였다. 처녀 암컷을 대조군으로 사용하였다. 성숙 올리고덴드로사이트는 마우스 항-GSTpi 항체를 사용하여 성숙 올리고덴드로사이트 표지자 GSTpi의 발현에 의해 확인되었다.
| 영역/표지자 | 처녀 | GD7 |
| 뇌량 | ||
| BrdU | 32±5.1 | **57±2.3 (p<0.01; n=3) |
| BrdU+PDGFRα | 22±1.4 | **42±3.5 (p<0.01; n=3) |
| PDGFRα | 130±5.3 | *158±6.4 (p<0.01; n=7) |
| NG2 | 92±5.9 | *204±26 (p<0.05; n=3) |
| GD7-18 BrdU+GSTpi 추적 | 8.6±0.9 | **15±1.2 (p<0.01; n=3) |
| 시신경 | ||
| BrdU | 1.2±0.3 | *2.2±0.6 (p<0.05; n=4) |
| BrdU+PDGFRα | 0.83±0.3 | **3.0±0.2 (p<0.01; n=4) |
| PDGFRα | 16±2 | *22±0.7 (p<0.05; n=4) |
| NG2 | 11±0.8 | **16±1.3 (p<0.01; n=4) |
| GD7-18 BrdU+GSTpi 추적 | 0.19±0.05 | *0.46±0.07 (p<0.05; n=4) |
| 척수 | ||
| BrdU | 5.8±1.0 | *14±3.1 (p<0.05; n=5) |
| BrdU+PDGFRα | 2.3±0.5 | *8.4±2 (p<0.05; n=5) |
| PDGFRα | 92±25 | *166±24 (p<0.05; n=5) |
| NG2 | 124±11 | *310±33 (p<0.05; n=3) |
| BrdU+NG2 | 2.5±0.4 | **6.7±0.7 (p<0.01; n=3) |
| GD7-18 BrdU+GSTpi 추적 | 1.5±0.01 | *4.1±0.7 (p<0.05; n=5) |
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 임신 GD7상에 BrdU를 주사하고 추적한 마우스는 처녀 대조군에 비해 11일 후 뇌량, 척수 및 시신경 내에서 새로이 형성된 성숙 올리고덴드로사이트(BrdU+GSTpi 이중 양성 세포)의 수가 약 두 배였다. 이에 따라, OPC 증식 증가는 모계 CNS에서 새로운 올리고덴드로사이트의 생성을 증가시켰다. 부가적으로, 임신 기간 및 산후 기간동안 뇌량에서의 성숙 올리고덴드로사이트(GSTpi+세포)의 총 수를 시험하였다(도 6). 시험 결과에 따르면 처녀 대조군에 비해 임신이 성숙 올리고덴드로사이트의 총 수에 있어서 산후 3주까지 지속적으로 현저한 증가를 유도함을 알 수 있다.
편측성 t-검정 (unpaired t-test) 또는 아노바(ANOVA)를 사용한 후 터키 어니스트 시그니피컨트 디퍼런스 포스트-호크 시험(Tukey Honest Significant Difference post-hoc test)에 의해 통계 분석을 수행하였다.
실시예 3: 임신은 모계 중추신경계를 통해 올리고덴드로사이트 전구체 세포 증식을 촉진함
GD7 임신 모계 CNS의 뇌량, 척수 및 시신경에서 BrdU+세포의 증가가 관찰되었고(표 1), 임신한 마우스에서 PDGFR알파+세포(도 1, 표 1)의 현저한 증가 및 NG2+(도 2, 표 1) OPC의 현저한 증가가 관찰되었다. BrdU+PDGFR알파 이중 양성 세포의 수적 증가로 나타낸 바에 따르면 GD7에서 이들 조직 각각에서 분열 OPC의 총 수의 증가가 관찰되었다(도 1, 표 1).
BrdU를 GD7 또는 처녀 마우스에 주사하고 11일동안 추적한 결과, 비-임신(처녀) 마우스 대비 임신(GD7) 마우스의 뇌량, 시신경 및 척수에서 BrdU+GSTpi 이중 양성 세포의 수적 증가가 관찰되었다 (도 3, 표 1). 이에 따라, 임신에 반응한 OPC 증식의 유도는 모계 CNS를 통해 새로운 성숙 올리고덴드로사이트의 생성을 증가시킨다.
임신 및 산후 기간동안 뇌량에서 시간에 따른 OPC의 증식결과에 따르면(도 4), GD7에서 BrdU+PDGFR알파 발현 세포의 최대치를 나타내었고, 이는 GD14에서 처녀 대조군 수준 미만으로 떨어지나, 이후 처녀 대조군 수준으로 되돌아오고 산후 기간동안 이들 수준을 유지하였다.
임신동안 뇌량에서 OPC의 총 수에 있어서 변화에 대해 시험한 결과(도 5), GD7에서 PDGFR알파 발현 세포의 수가 현저히 증가하였지만, 산후 21일에 기준선으로 떨어졌다.
임신동안 뇌량에서 성숙 올리고덴드로사이트의 수적 변화를 시험한 결과(도 6), GD7까지 올리고덴드로사이트 수가 현저히 증가되었고 이러한 증가는 임신동안 내내 및 산후 21일째까지 처녀 대조군보다 현저히 높게 유지되었다. 도 7은 GSTpi 염색에 의해 입증된 바와 같이 임신동안 뇌량에서 성숙 올리고덴드로사이트의 변화를 보여준다.
실시예 4: 프로락틴은 임신-유도된 OPC 증식을 조절함
성인 OPC가 프로락틴 수용체를 발현하는지 여부를 조사하기 위해, 25% 수크로스중에 냉동보관된 4% 파라포름알데히드를 6 내지 8주된 성인 암컷 처녀 CD-1 마우스의 심장에 주입하고 전술된 바와 같이 14 마이크론에서 동결절편하였다. 면역 조직 화학을 마우스 항-프로락틴 수용체(PRLR, 어피니티 바이오리에젼츠 인코포레이티드(Affinity Bioreagents Inc.)) 및 염소 항-PDGFR알파를 사용하여 전술된 바와 같이 수행하였다. 이중-표지 세포의 존재에 대해 뇌량을 조사하였다. 이중-표지에 의해 프로락틴 수용체를 발현하는 PDGFR알파 발현 OPC의 존재를 확인하였다. 프로락틴 수용체가 PDGFR알파 양성 OPC의 하위집단에 의해 발현되기 때문에(도 8), 이러한 결과는 프로락틴이 잠재적으로 OPC 증식을 조절함을 나타낸다.
실시예 5: OPC 증식의 유도를 위해 프로락틴이 요구됨
프로락틴 신호가 임신동안 모계 전뇌 내에서 OPC 증식의 유도에 필요한지 여부를 알아보기 위해, 프로락틴 수용체 돌연변이 이형접합체 마우스(PRLR+/-)를 야생형 대조군(PRLR+/+)과 비교분석하였다. 공지된 방법(문헌[Shingo, T. et al., Science 299:117 (2003)])에 따른 PCR을 사용하여 마우스의 유전자형을 조사하였다. 비-임신(처녀) 대 임신(GD7) PRLR+/+ 및 +/- 암컷에 전술된 바와 같이 BrdU를 주사하고 BrdU의 최종 주사 후 30분에 희생시켰다. BrdU 및 PDGFR알파에 대한 면역 조직 화학 분석을 수행하고 뇌량에서 이중 양성 세포의 수를 정량화하였다(전술된 바와 같음).
PRLR +/- 동물에서 감소된 프로락틴 수용체 신호는 뇌량에서 임신-유도된 OPC 증식에서 현저한 감소를 초래했다(도 9). PRLR +/- 마우스는 야생형 대조군(*p<0.05; 본페로니 포스트호크 시험(Bonferroni posthoc test); n=4)에 비해 GD7에서 뇌량 내의 BrdU+PDGFR알파 발현 세포의 수에서 현저한 감소를 나타내었다. 이러한 결과는 프로락틴 신호가 임신에 반응하는 OPC 증식의 유도에 필요하다는 것을 나타낸다.
프로락틴 신호가 모계 전뇌 내의 OPC 증식을 촉진하기에 충분한지 여부를 알아보기 위해, 6 내지 8주된 처녀 CD-1 마우스에 프로락틴(16 마이크로그램/일; 재조합 마우스, 미국 캘리포니아주 토란스(Torrance) 소재의 내셔널 호르몬 앤드 펩티드 프로그램(National Hormone & Peptide Program)) 또는 비히클 대조군을 3일간 피하 주입하였다. 프로락틴을 1 mg/ml 마우스 혈청 알부민(시그마(Sigma))을 함유하는 0.9% 염수중에 용해시켰다. 주입 3일째 마우스에 BrdU를 주사하고 최종 BrdU 주사 후 30분에 마우스를 희생시켰다. 뇌량 및 척수 내의 BrdU+PDGFR알파 이중 양성 세포의 수를 측정하기 위해 면역 조직 화학 분석을 수행하였다(전술된 바와 같음).
프로락틴의 피하 주입은 비히클 대조군이 주입된 처녀 암컷에 비해 뇌량 및 척수 둘 다에서 OPC 증식을 현저히 증가시키기에 충분하였다(도 10). 프로락틴의 3일간 피하 주입은 비히클 대조군 주입(p<0.01; 편측성 t-검정 (unpaired t-test), n=4)에 비해 처녀 암컷 마우스의 뇌량 내의 BrdU+PDGFR알파 세포의 수를 현저히 증가시켰다. 또한, PRL 주입은 비히클 대조군(PRL=11±1; VEH=7±0.9; n=4; p<0.05; 편측성 t-검정)에 비해 척수에서 BrdU+PDGFR알파 양성 세포의 수를 증가시켰다. 이러한 결과는 프로락틴이 CNS를 통해 생체내에서 OPC 증식을 증가시키기에 충분하다는 것을 나타낸다.
프로락틴이 새로운 성숙 올리고덴드로사이트의 생성을 증가시키기에 충분한지 여부를 알아보기 위해, 6 내지 8주된 마우스에 프로락틴 또는 비히클을 3일간 주입하였다(전술된 바와 같음). 주입 3일째, 마우스에 BrdU를 6회 주사하였고(매 2시간마다 1회), 뇌량에서 새로운 성숙 올리고덴드로사이트의 생성을 추적하기 위해 12일 이상동안 생존시켰다. 마우스를 BrdU 주사 12일 후 희생시키고 뇌량에서 BrdU+GSTpi 발현 세포의 수를 정량화하였다. 프로락틴이 주입된 마우스는 비히클 대조군이 주입된 마우스에 비해 뇌량에서 새로이 생성된 올리고덴드로사이트의 수가 36% 증가하였다(표 2). 이러한 결과는 프로락틴이 성인 CNS에서 새로운 성숙 올리고덴드로사이트의 생성을 증가시키기에 충분하다는 것을 나타낸다.
| 구획당 평균 BrdU+GSTpi 공-발현 세포 | |
| 공발현 | 2.9 +/- 0.3 |
| 프로락틴 | 4.5 +/- 0.2 |
| n=5; p=0.0016; 편측성 양측꼬리 t-검정 (two-tailed unpaired t-test) | |
실시예 6: 프로락틴에 의해 생성된 올리고덴드로사이트가 돌기를 형성함
새로이 생성된 올리고덴드로사이트가 수초화되기 위해, 올리고덴드로사이트는 우선 아교 돌기를 형성해야만 한다. 처녀 암컷의 뇌량에서 GSTpi+올리고덴드로사이트를 공초점 Z-스택으로 무작위 이미지화하고, 이는 성숙 올리고덴드로사이트가 체세포로부터 평균 3 내지 4개의 고도로 가지화된 GSTpi+ 돌기로 확장됨을 보여주었다(도 11A 및 D; n=3; Ns25 세포/동물). GD7-18 BrdU 추적을 통해 임신 암컷의 뇌량에서 새로이 생성된 올리고덴드로사이트(BrdU+GSTpi+세포)를 확인하였다. GD7-18 새로이 생성된 올리고덴드로사이트는 성숙한 처녀 올리고덴드로사이트 보다 체세포당 평균 1 내지 2로 보다 현저히 적은 GSTpi+돌기로 확장하고(도 11B 및 D; p<0.001; 터키 HSD 포스트호크 시험으로 단방향 아노바; n=3; N≥25세포/동물), 이는 이들 세포가 임신 말기에 여전히 성숙함을 나타낸다. 실제로, GD7-P7 및 GD7-P14의 보다 긴 추적 시간은 새로이 생성된 세포가 산후 기간동안 체세포당 평균 3 내지 4의 GSTpi-돌기로 완전히 성숙하는 것으로 나타났다(도 11C 및 D; n=3; N≥25 세포/동물).
실시예 7: 프로락틴에 의해 유도된 올리고덴드로사이트는 전반적 수초화를 증가시킴
새로이 형성된 올리고덴드로사이트가 돌기를 형성한 후, 본 발명자들은 올리고덴드로사이트가 미엘린을 생성하는 것을 확인하였다. BrdU, GSTpi 및 미엘린의 주요 단백질 구성성분인 미엘린 기초 단백질(MBP)로 삼중 표지된 세포의 공초점 이미징 결과, GD7-18 동물(약 98%, n=3; N≥25세포/동물) 및 GD7-P7 동물(약 96%; n=3; N≥25 세포/동물)의 뇌량에서 새로이 생성된 BrdU+GSTpi+올리고덴드로사이트 모두가 사실상 MBP를 발현하는 것으로 나타났다 (도 11E 내지 G). 따라서, 새로운 올리고덴드로사이트는 미엘린을 생성하는 것으로 보인다.
모계 CNS에서 수초화 올리고덴드로사이트의 수적 증가는 뇌량 및 척수에서 전반적 미엘린 함량을 증가시킨다. 이러한 가능성을 조사하기 위해, 본 발명자들은 웨스턴 블롯(Western Blot)에 의해 임신 및 산후 기간에 걸쳐 뇌량 및 척수에서 MBP 발현을 분석하였다. MBP의 18, 17.2 및 14 kDa 이성질형태의 발현 수준은 처녀에 비해 P7 및 P14 둘 다에서 현저히 증가하였다(도 11H 내지 P; 듀넷(Dunnett) 포스트호크 시험으로 한 방향 아노바; n=4). 이러한 결과는 단순히 나이 차이 때문이 아니고, 12주 대비 6주 성인 처녀 암컷의 뇌량 및 척수에서는 MBP의 발현 증가가 관찰되지 않았다. 그러므로, 모계 CNS의 미엘린 함량은 산후 기간동안 증가하고, 이는 새로운 올리고덴드로사이트가 GSTit+돌기의 성숙 완료를 달성하는 시점과 유사하다. 완전히 성숙한 올리고덴드로사이트는 CNS에서 재수초화에 기여할 수 없고 미엘린 돌기 복구는 증가된 OPC 증식 및 새로운 올리고덴드로사이트의 생성에 의존적이다.
실시예 8: 프로락틴-유도된 올리고덴드로사이트는 재수초화를 촉진함
처녀 및 GD3 임신 암컷은 후척주 라이소레시틴 병변을 받고 병변으로 남아있는 후척주의 비율을 측정하기 위해 7일 및 11일 후 희생시켰다(도 12A 및 B). 각 동물에서, 척수의 4mm 분절을 통해 취한(주입 부위의 2mm 꼬리쪽 및 2mm 입쪽) 36개의 연속적인 구획을 미엘린 특이적인 염색 룩솔(Luxol) 패스트 블루로 염색하였다. 탈수초화 영역을 정량화하고 후척주 영역을 정상화하여 각 동물의 4mm 척수 분절 내에 병변 부피의 정도를 제공하였다(문헌[Materials and Method] 참조). 임신 GD3-10 동물에서, 병변의 부피가 상응하는 처녀 대조군에 비해 37%까지 크기가 감소하였다(p<0.05; 편측성 t-검정; n=4). GD14에 의해, 임신 GD3-14 동물에서 병변 부피는 상응하는 처녀 대조군의 그것보다 52% 적었다(p<0.01; 편측성 t-검정; n=6).
전자 현미경을 사용하여 처녀 대 GD3-14 암컷의 병변 중심 내에서 탈수초화, 재수초화 또는 여분의 축삭의 상대적인 수를 계수하였다(도 12C 및 D). 처녀 대조군에 비해, GD3-14 임신 동물은 75% 더 적은 탈수초화 축삭을 갖고(p<0.01; 편측성 t-검정; n=4), 재수초화 축삭의 비율이 35% 증가하고(p<0.01; 편측성 t-검정; n=4), 여분 축삭의 수에서 현저한 변화가 없었다. 이러한 결과는 함께 OPC 증식에서 임신-유도된 증가 및 올리고덴드로사이트 생성이 모계 CNS를 재수초화하는 능력을 강화하는 것과 관련되어 있음을 나타낸다.
실시예 9: 프로락틴이 임신하지 않은 성인 포유동물에서 올리고덴드로사이트 증식을 촉진함
PRL이 OPC 증식을 촉진하고 성인 CNS에서 새로운 올리고덴드로사이트를 생성하는지 여부를 알아보기 위해, 처녀 암컷 마우스에 비히클 대조군(VEH) 또는 PRL을 3일동안 피하 주입하고 주입 마지막 날 BrdU를 주사하였다. VEH 대조군에 비해, PRL 주입은 뇌량 및 척수에서 분열 OPC(BrdU+PDGFRα+세포)의 수가 각각 114%(p<0.01; 편측성 t-검정; n=5) 및 57%(p<0.05; 편측성 t-검정; n=5) 증가하였다(도 13A). 더욱이, PRL 주입은 뇌량 및 위둔덕 둘 다에서 새로운 올리고덴드로사이트(BrdU+GSTit 세포)의 생성을 각각 55%(p<0.01; 편측성 t-검정; n=5) 및 124%(p<0.01; 편측성 t-검정; n=5) 증가시켰다(도 13B). 처녀 암컷과 유사하게, PRL 주입은 또한 OPC 증식을 현저히 증가시키고 성인 수컷의 뇌량에서 새로운 올리고덴드로사이트의 생성을 현저히 증가시켰다(표 3). 임신의 경우와 같이, PRL 대 VEH 주입 동물의 뇌량 내에서 활성화된 카스페이즈-3+세포의 수에서 아무런 변화가 없는 것에서 알 수 있듯이 PRL 주입이 세포 생존을 바꾸지 못했기 때문에, PRL 주입의 증가는 OPC 증식의 증가 때문이다.
| 표지자 | VEH | PRL |
| BrdU+PDGFR알파 | 384±40 | 756±58*** |
| BrdU+GSTpi(BrdU 추적 12일) | 70±4 | 95±13* |
본 발명의 다양한 양태가 설명되었다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범주내에서 다양한 변경 및 수정이 행해질 수 있음은 분명할 것이다. 따라서, 다른 실시양태도 하기 청구범위의 범주내에 포함된다.
Claims (34)
- (a) 하나 이상의 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포를 포유동물에게 도입하는 단계; 및(b) 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포로부터 올리고덴드로사이트를 형성시키는 조건하에서, 프로락틴 또는 프로락틴 유도제의 효과량을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에게 올리고덴드로사이트를 전달하는 방법.
- (a) 하나 이상의 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포; 및(b) 포유동물에 대한 프로락틴 또는 프로락틴 유도제의 효과량을 포함하는 약학 조성물의 효과량을, 상기 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포로부터 올리고덴드로사이트를 형성시키는 조건하에서 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에게 올리고덴드로사이트를 전달하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포를 상기 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포의 수를 증가시킬 수 있는 생물학제 하나 이상과 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제 3 항에 있어서,신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포의 수를 증가시킬 수 있는 생물학제를, 상기 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포를 포유동물에게 도입하기 전에 사용하는 방법.
- 제 3 항에 있어서,신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포의 수를 증가시킬 수 있는 생물학제를, 상기 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포를 포유동물에게 도입한 후에 사용하는 방법.
- 제 3 항에 있어서,신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포의 수를 증가시킬 수 있는 생물학제를, 상기 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포를 포유동물에게 도입하기 전 및 후 둘 다에 사용하는 방법.
- 제 3 항에 있어서,신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포의 수를 증가시킬 수 있는 생물학제가 표피 성장 인자(EGF), 뇌하수체 아데닐레이트 사이클레이즈-활 성 폴리펩티드(PACAP), 섬유모세포 성장 인자(FGF), 형질변환 성장 인자 알파(TGFα), 섬모 향신경 인자(CNTF), 백혈병 억제 인자(LIF), 혈소판-유래 성장 인자(PDGF), 에스트로겐, 난소 호르몬, 인간 융모성 성선자극호르몬(hCG), 성장 인자 및 인슐린-유사 성장 인자-1로 구성된 군에서 선택되는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,포유동물이 인간, 개과 동물, 고양이과 동물, 설치류, 양, 염소, 소, 말, 돼지 또는 인간을 제외한 영장류인 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,신경 줄기 세포가 포유동물의 전뇌에서 뇌실인접 구역으로부터 수득되고, 올리고덴드로사이트 전구체 세포가 상기 포유동물의 중추신경계의 임의의 위치, 예를 들어 시신경, 뇌량 및/또는 척수로부터 수득되는 방법.
- 제 9 항에 있어서,신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포가 배아 포유동물, 신생아 포유동물 및 성인 포유동물로 구성된 군에서 선택된 포유동물로부터 수득되는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,올리고덴드로사이트 분화, 성장, 증식 또는 생존을 촉진하는 인자의 효과량을 적용시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제 11 항에 있어서,올리고덴드로사이트 분화, 성장, 증식 또는 생존을 촉진하는 인자가 트라이요오도티로닌인 방법.
- (a) 포유동물 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포를 배양하는 단계;(b) 상기 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포를 포유동물에게 이식하는 단계; 및(c) 상기 포유동물에 증식제를 투여하여 상기 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포로부터 올리고덴드로사이트의 생성을 유도하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 탈수초화와 연관된 질환 또는 증상을 치료하거나 호전시키는 방법.
- 제 13 항에 있어서,증식제가 프로락틴인 방법.
- 제 14 항에 있어서,포유동물 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포 배양액이 배아 뇌 조직, 신생아 뇌 조직 및 성인 뇌 조직으로 구성된 군에서 선택된 포유동물 뇌 조직을 사용하여 제조되는 방법.
- 제 14 항에 있어서,신경 줄기 세포가 포유동물의 전뇌에서 뇌실인접 구역으로부터 수득되고, 올리고덴드로사이트 전구체 세포가 상기 포유동물의 중추신경계의 임의의 위치, 예를 들어 시신경, 뇌량 및/또는 척수로부터 수득되는 방법.
- 제 14 항에 있어서,올리고덴드로사이트 분화, 성장, 증식 또는 생존을 촉진하는 인자의 효과량을 적용시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제 17 항에 있어서,올리고덴드로사이트 분화, 성장, 증식 또는 생존을 촉진하는 인자가 트라이요오도티로닌인 방법.
- 제 14 항에 있어서,프로락틴이 수막강내, 혈관내, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 진피내, 피하, 경구, 국소, 직장, 질, 비강 또는 흡입 투여되는 방법.
- 제 14 항에 있어서,프로락틴이 주사(injection) 또는 주입(infusion) 투여되는 방법.
- 제 14 항에 있어서,포유동물 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포가 자가 이식을 위해 상기 포유동물로부터 수확되는 방법.
- 제 14 항에 있어서,신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포의 수를 증가시키는 것으로 알려진 생물학제를 포유동물에게 투여함으로써, 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포를 생체내에서 증대시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제 14 항에 있어서,신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포의 수를 증가시키는 것으로 알려진 생물학제가 표피 성장 인자(EGF), 뇌하수체 아데닐레이트 사이클레이즈-활성 폴리펩티드(PACAP), 섬유모세포 성장 인자(FGF), 형질변환 성장 인자 알파(TGFα), 섬모 향신경 인자(CNTF), 백혈병 억제 인자(LIF), 혈소판-유래 성장 인자(PDGF), 에스트로겐, 난소 호르몬, 인간 융모성 성선자극호르몬(hCG), 성장 인자 및 인슐린-유사 성장 인자-1로 구성된 군에서 선택되는 방법.
- 제 14 항에 있어서,신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포가 포유동물의 뇌, 시신경 또는 척수로 도입되는 방법.
- 제 24 항에 있어서,신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포가 축삭이 탈수초화된 위치로 도입되는 방법.
- 제 14 항에 있어서,탈수초화와 연관된 질환 또는 증상이 다발경화증, 급성 파종뇌척수염, 미만성 뇌경화증, 괴사출혈뇌척수염, 백색질장애, 뇌졸중, 척수 손상, 정신분열증, 양극성 장애, 급성 뇌 손상 및 치매로 구성된 군에서 선택되는 방법.
- 제 26 항에 있어서,질환 또는 증상이 다발경화증인 방법.
- 포유동물에게 프로락틴의 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 내인성 올리고덴드로사이트의 형성을 증가시키는 방법.
- 제 28 항에 있어서,포유동물이 탈수초화와 연관된 질환 또는 증상을 앓고 있거나 이러한 질환 또는 증상이 의심되는 포유동물인 방법.
- 제 29 항에 있어서,탈수초화와 연관된 질환 또는 증상이 다발경화증, 급성 파종뇌척수염, 미만성 뇌경화증, 괴사출혈뇌척수염, 백색질장애, 뇌졸중, 척수 손상, 정신분열증, 양극성 장애, 급성 뇌 손상 및 치매로 구성된 군에서 선택되는 방법.
- 제 30 항에 있어서,질환 또는 증상이 다발경화증인 방법.
- 제 28 항에 있어서,포유동물에서 신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포의 수를 증가시킬 수 있는 생물학제 하나 이상을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제 32 항에 있어서,신경 줄기 세포 및/또는 올리고덴드로사이트 전구체 세포의 수를 증가시킬 수 있는 생물학제가 표피 성장 인자(EGF), 뇌하수체 아데닐레이트 사이클레이즈-활성 폴리펩티드(PACAP), 섬유모세포 성장 인자(FGF), 형질변환 성장 인자 알파(TGFα), 섬모 향신경 인자(CNTF), 백혈병 억제 인자(LIF), 혈소판-유래 성장 인자(PDGF), 에스트로겐, 난소 호르몬, 인간 융모성 성선자극호르몬(hCG), 성장 인자 및 인슐린-유사 성장 인자-1로 구성된 군에서 선택되는 방법.
- 제 28 항에 있어서,프로락틴이 전신성으로, 피하로 또는 뇌로 투여되는 방법.
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