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KR20080080981A - 자가면역질환의 치료를 위한 락토바실러스의 용도 - Google Patents

자가면역질환의 치료를 위한 락토바실러스의 용도 Download PDF

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KR20080080981A
KR20080080981A KR1020087010193A KR20087010193A KR20080080981A KR 20080080981 A KR20080080981 A KR 20080080981A KR 1020087010193 A KR1020087010193 A KR 1020087010193A KR 20087010193 A KR20087010193 A KR 20087010193A KR 20080080981 A KR20080080981 A KR 20080080981A
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안나 베르겐
캐롤 라스크
아그네스 볼드
샤람 아가이베이크-라바사니
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프로비 아베
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Abstract

본 발명은 자가면역질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위하여 락토바실러스(Lactobacillus)로부터 선택된 한 종 이상의 프로바이오틱 박테리아(probiotic bacteria)의 용도와 관련이 있다.
락토바실러스, 자가면역질환, 프로바이오틱, 박테리아

Description

자가면역질환의 치료를 위한 락토바실러스의 용도{USE OF LACTOBACILLUS FOR TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASES}
발명의 분야
본 발명은 자가면역질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 락토바실러스(Lactobacillus)로부터 선택된 한 종 이상의 프로바이오틱 박테리아(probiotic bacteria)의 용도에 관한 것이다.
배경 기술
프로바이오틱 박테리아는 적당한 양으로 투여될 경우 숙주에 이로운 영향을 미치는 살아 있는 미생물로 정의된다. 락토바실리(Lactobacilli)와 비피도박테리아(Bifidobacteria)는 프로바이오틱 제품에서 가장 빈번하게 사용되는 박테리아이다. 이러한 박테리아는 일반적으로 안전하며, 프로바이오틱은 이러한 개체들에 기반한다. 모든 연령군에 두루 걸쳐 그리고 면역-저하된 개체에 이르기까지 병원성 결여가 폭넓게 나타난다. 상이한 프로바이오틱 박테리아의 섭취는 다양한 생리적 또는 병리적 상황에서의 임상적 이점을 지니는 것으로 밝혀졌다. 가장 명백한 효과는 항생제 치료 또는 로타바이러스 감염에 의해 유발되는 설사에서 밝혀졌다. 프로바이오틱 박테리아의 섭취 후의 염증성 장질환, 아토피 피부염 및 고콜레스테롤혈증에서 긍정적인 임상 효과를 보여주는 연구들도 또한 존재한다. 프로바이오틱 박테리아가 이러한 임상적 개선에 기여하는 기작은 분명하지 않다. 시험관내 조건에서의 인간 연구뿐만 아니라, 생체내 및 시험관내 조건에서의 동물 연구는 상이한 종의 락토바실리가 서로 다른 다양한 방식으로 선천성(innate) 면역계 및 후천성(acquired) 면역계에 영향을 미친다는 것을 밝혀냈다.
임상 연구들은 주로 자연적 감염 및 전신 또는 경구 면역처치(immunization)에 대한 선천성 세포 면역계의 자극 및 체액성 면역 반응의 강화가 일어남을 밝혀냈다. 선천성 면역계에 대한 영향과 관련하여, 다형핵 세포(PMN, polymorphonuclear cells)의 식세포 활성의 증가 및 NK 세포의 종양 사멸 활성의 증가가 보고되었다. 본 발명자들의 지식으로는, 프로바이오틱 박테리아의 섭취 후의 특이 세포성 면역계에 대한 영향을 보여주는 임상 연구는 없었다.
본원에서는, 다른 여러 사항들 중에서 락토바실리 또는 그램-양성 박테리아인 P. 룬덴시스(P. lundensis)를 매일 섭취 한 후 선천성 및 후천성 면역계에 대한 영향을 철저히 조사하였다. 흥미롭게도, L. 플란타룸을 투여받은 피검자에서 특이적 세포 면역계의 활성화 및 L. 파라카세이를 투여받은 피검자에서 이러한 징후들을 관찰하였다. 더욱이, 선천성 면역계에 대한 면역력-강화 효과, 예를 들어, NKT 세포 개체군의 확대 및 증가된 식세포 활성이 서로 다른 종의 락토바실리를 주입받은 피검자들에서 관찰되었다. 그램-음성 박테리아인 P. 룬덴시스의 섭취는, 본 연구에서 측정된 상이한 면역 파라미터들에 대해, 무엇이든지, 어떠한 영향도 미치지 아니하였다.
인간 개체의 면역계가 실수로 자기 자신을 공격하고 개체가 매우 고통을 받게 될 수 있는 자가면역질환 및 자가면역과 관련된 질환들이 서구 사회에서 증가일 로에 있는 문제점이다. 자가면역질환은 연결조직과 특정 기관(예컨대, 피부, 신경, 뇌, 폐, 신장 및 관절)과 같은 신체의 많은 다른 부분에 영향을 미칠 수 있다. 신경계 및 뇌에서의 자가면역질환의 일례는 다발성 경화증이고 피부에서의 일례는 건선이다. 자가면역질환은 다수의 상이한 형태를 취하며 또한 이들에 관한 치료법들도 다수 존재한다. 치료는 질병 및 영향받은 기관의 유형에 좌우된다.
질병에 걸리기 전의 예방적 처치뿐만 아니라 자가면역질환과 관련된 증상들을 경감 및 치료하기 위한 당업계내의 요구가 존재한다. 이러한 이슈들이 하기로부터 명백해질 본 발명의 주된 과제이다.
발명의 요약
본 발명의 한 가지 목적은 자가면역질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 락토바실러스에서 선택된 한 종 이상의 프로바이로틱 박테리아의 용도이다.
본 발명의 또 다른 목적은 락토바실러스에서 선택된 한 종 이상의 프로바이오틱 박테리아를 개체에 투여하는 것을 특징으로 하는, 자가면역질환을 치료하기 위한 방법이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 치료기간 중의 임의의 미약한 위장관 부작용을 보고한 자원자들의 수를 제시한다.
도 2는 혈액㎖당 상이한 림프구의 기준선 수(0일)를 도시한다(평균 ± (SEM)).
도 3은 상이한 세포 활성화 및 메모리 마커와 관련하여 양성인 림프구의 기준선(0일) 백분율 또는 GMFI(평균 ± (SEM))를 도시한다.
도 4. 피검자들은 무작위적으로 서로 다른 9개의 연구 그룹에 할당되었다. 2주간의 워시아웃(wash out)과 함께 치료를 개시하였다. 이후, 활성 연구 기간이 후속하여 진행되었다. 상기 기간 중에, 피검체들은 14일 동안[락토바실 러스 플란타룸 힐(L. plantarum Heal) 19, 락토바실러스 퍼멘툼(L. fermentum), 락토바실러스 파라카세이(L. paracassei), 락토바실러스 가쎄리(L. gasseri), 락토바실러스 람노수스(L. rhamnosus), P. 룬덴시스(P. ludensis) 그룹] 또는 35일 동안[L. 플란타룸 299v 및 위약(placebo) 그룹] 매일 연구 제품 1 투여량(dosage)을 소모하였다. 각 용량(dose)은 1010 콜로니 형성 유닛(coloni forming units, CFU)[락토바실리 그룹) 또는 109 CFU 박테리아(P. 룬덴시스 그룹)을 함유하였다.
도 5. 활성화 표현형 CD8CD25, CD8HLA-DR, CD4CD25 및 CD4HLA-DR을 발현하는 림프구의 백분율을 유세포분석기(flowcytometry)로 분석하였다. 개개의 비율, 14일/0일 및 35일/0일(L. 플란타룸 및 위약 그룹에 한정)에 근거한 그룹 평균(±SEM)이 도시되어 있다.
도 6. 메모리 표현형 CD8CD45RO 및 CD4CD45RO을 발현하는 림프구의 백분율을 유세포분석기로 분석하였다. 개개의 비율, 14일/0일 및 35일/0일(L. 플란 타룸 및 위약 그룹에 한정)에 근거한 그룹 평균(±SEM)이 도시되어 있다.
도 7. NKT 세포 마커(CD56CD16CD3)에 관하여 양성인 림프구의 백분율을 유 세포분석기로 분석하였다. 그룹 계산은 개개의 비율(14일/0일)에 근거하였다.
도 8. 호중구의 식세포 활성을 전혈 세포를 FITC-표지된 대장균(E. coli) 또는 황색포도상구균(S. aureus)과 함께 인큐베이션함으로써 분석하였다. 14일과 0일에 획득된 평균 형광 수치들 사이의 비율이 개별적으로 결정되었으며 그룹 계산이 본 도면에 도시되어 있다.
도 9는 EAE 발달의 예방적 처치, 체중 및 임상적 증상에 대해 도시한다(실험 3).
도 10은 발병 후 1일째에 개시된 EAE 치료에서의 만성 염증에 대한 치료적 처치에 대해 도시한다(실험 3).
도 11 및 12는 대조군에 비하여 L. 파라카세이 8700:2 또는 L. 플란타룸 힐 9를 주입함으로써 EAE의 발병이 지연됨을 보여준다.
도 13은 EAE가 프로바이오틱 종인, L. 파라카세이 8700:2, L. 플란타룸 힐 9, 및 L. 플란타룸 힐 19의 혼합물에 의하여 억제되었음을 보여준다. 상기 도면은 억제 효과가 CD4+ T 세포들을 제거함으로써 붕괴됨을 추가로 보여준다.
도 14는 대조군, 메토트렉세이트(methetraxate) 및 L. 델브루엑키(L. Delbrueckii)에 비하여 L. 파라카세이 8700:2, L. 플란타룸 힐 9, 및 L. 플란타룸 힐 19의 혼합물에 의해 EAE가 억제되었음을 보여준다.
도 15는 실험 2로부터의 림프구 활성화 표현형 CD4CD25를 발현하는 림프구의 비율을 도시한다.
도 16은 실험 2로부터의 활성화 표현형 CD4+CD25++를 발현하는 림프구의 비율을 도시한다.
도 17은 실험 2로부터의 활성화 표현형 CD8+HLA-DR+를 발현하는 림프구의 비율을 도시한다.
도 18는 실험 2로부터의 활성화 표현형 CD8+CD25+를 발현하는 림프구의 비율을 도시한다.
도 19은 실험 2로부터의 활성화 표현형 CD4CD45RO를 발현하는 림프구의 비율을 도시한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 일 구체예에서, 락토바실러스로부터 선택된 한 종 이상의 프로바이오틱 박테리아가 다발성 경화증(MS)과 같은 기관 특이적 자가면역, 알레르기, 건선, 류마티스 관절염, 크론병(Chrohns' disease), 궤양성 대장염, 제I형 당뇨병(diabetes mellitus), 염증성 장질환, 또는 전신성 루프스 중에서 선택되나, 이에만 국한되지 아니하는, 자가면역질환의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조에 사용된다.
본원에서 특별하게 언급하지는 아니하였으나, 프로바이오틱 박테리아가 (예방적 또는 치료적으로) 영향을 미치는, 임의의 그밖의 자가면역질환이 본 발명의 영역내에 포함된다.
본원의 문맥에서, 용어 "치료 및/또는 예방"은 임의의 개체에 대한 예방적 처치(즉, 질병/감염을 예방하기 위하여 질병 또는 바이러스 감염이 걸리기 전에 개시되는 프로바이오틱 박테리아를 이용한 치료)뿐만 아니라, 임의의 개체에서 이미 발생한 질병에 대한 치료를 포함한다. 후자의 경우에, 예를 들어, 증상의 완화가 기대되거나 환자의 전체적인 상태가 강화되거나 환자가 질병으로부터 더 빨리 치료된다. 따라서, 개체는 자가면역질환에 걸릴 위험이 존재 또는 부존재하거나 이미 상기 질환이 발병한 사람일 수 있다.
본 발명에 따라 사용된 락토바실러스는 락토바실러스 플란타룸(Latobacillus plantarum), 락토바실러스 람노수스(Latobacillus rhamnosus), 락토바실러스 퍼멘툼(Latobacillus fermentum), 락토바실러스 파라카세이(Latobacillus paracassei) 및 락토바실러스 가쎄리(Latobacillus gasseri)로 구성된 군에서 선택될 수 있으나, 이에만 국한되는 것은 아니다.
본원에 명확하게 개시된 종들 이외의 다른 프로바이오틱 박테리아 종은 이러한 종들이 요망되는 효과, 즉, 자가면역질환에 대한 예방적 효과를 지니거나 자가면역질환의 증상을 경감시키는 효과를 제공하는 한, 본 발명에 따라 당연히 사용될 수 있으며 또한 본 발명의 영역 내에 포함된다.
본 발명에 따라 사용되는 락토바실러스 플란타룸은 락토바실러스 플란타룸 299(DSM 6595), 락토바실러스 플란타룸 299v(DSM 9843), 락토바실러스 플란 타룸 힐 9(DSM 15312), 락토바실러스 플란타룸 힐 19(DSM 15313), 및 락토바실러스 플란타룸 힐 99(DSM 15316)으로 구성된 군에서 선택될 수 있으나, 이에만 국한되는 것은 아니다.
본 발명에 따라 사용되는 락토바실러스 파라카세이는 락토바실러스 파라카세이 8700:2(DSM 13434), 및 락토바실러스 파라카세이 02A(DSM 13432)으로 구성된 군에서 선택될 수 있으나, 이에만 국한되는 것은 아니다.
본 발명에 따라 사용되는 락토바실러스 가쎄리는 락토바실러스 가쎄리 VPG44(DSM 16737)로부터 선택될 수 있으나, 이에만 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 2 이상의 프로바이오틱 종들이 상기 자가면역질환의 치료 및/또는 예방을 위하여 사용된다. 상기 2 이상의 종들은 락토바실 러스, 바람직하게는 락토바실러스 플란타룸, 락토바실러스 퍼멘툼, 락토바실러스 파라카세이 및 락토바실러스 가쎄리로부터 선택된다.
2 이상의 프로박테리아 종들이 의도된 위해 사용되는 구체예에서, 상기 2 이상의 종들은 순차적으로 또는 동시적으로 투여되는 것이 예정되어 있다. 따라서, 상기 종들은 혼합되어 하나의 조성물로 투여되거나 서로 다른 조성물들로 순차적으로(in a sequence) 따로따로 투여될 수 있다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 약제학적 조성물은 액체 제형이거나 고체 제형이 되는데, 이때 상기 고체 제형은 정제, 빨아먹는 정제, 스위트(sweet), 씹는 정제, 씹는 껌, 캡슐, 사쉐(sachet), 분말, 과립, 코팅된 입자, 코팅된 정제, 엔테로코팅된(enterocoated) 정제와 캡슐, 및 녹는(melting) 스트립과 필름으로 구성된 군에서 선택되며, 상기 액체 제형은 경구 용액, 현탁액, 에멀젼 및 시럽으로 구성된 군에서 선택된다.
여전히 본 발명의 추가의 구체예에서, 상기 조성물은 담체 물질을 포함하는 데, 이때 상기 담체 물질은, 이에만 국한되는 것은 아니나, 오트밀죽(oat meal gruel), 락트산 발효 식품, 효소저항성 전분(resistant starch), 식이 섬유, 탄수화물, 단백질, 및 글리코실화된 단백질로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 액체 제형 또는 고체 제형인데, 여기서 상기 고체 제형은 의료용 식품(medical food), 기능성 식품, 식품 보조제(dietary supplements), 영양공급용 제품(nutritional products), 또는 조제 식품(food preparations)으로부터 선택되나, 이에만 국한되는 것은 아니다. 따라서, 본원에서 사용된, 용어 "약제학적 조성물"은 반드시 약제와 같은 이의 일반적인 의미로서의 약제학적 조성물을 의미하지 아니하며, 의료용 식품, 기능성 식품, 식품 보조제, 및 영양공급용 제품과 조제 식품의 분야에 속하는 제품이 될 수 있다. 식품 제품이 될 경우, 음료, 요거트, 쥬스, 아이스크림, 빵, 비스킷, 시리얼, 헬스바(health bars), 및 스프레드(spreads)로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 조성물의 사용은 예방적으로, 즉, 자가면역질환에 걸리기 전에 유용하다는 점에서 매우 이로울 것이다. 사용된 약제학적 조성물이 반드시 이의 일반적인 의미에서의 약제학적 조성물일 필요가 없고, 오히려 식품 보조제 또는 기능성 식품이 될 수 있기 때문에, 건강한 정상 개체가 본 발명의 조성물을 예방목적으로 매우 간편하게 섭취할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 각각의 종(들)은 약제학적 조성물내에, 이로만 국한되는 것은 아니나, 약 1×1O6 내지 약 1×1O14 CFU, 바람직하게는 약 1×1O8 내지 약 1×1O12, 더 바람직하게는 약 1×1O9 내지 약 1×1O11의 양으로 존재한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한 기타 물질들, 예컨대, 불활성 비히클, 또는 약제학적으로 허용되는 애주번트, 담체, 보존제 등을 포함할 수 있는데, 상기 물질들은 모두 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다.
실시예
실시예 1
피검자 및 시험 기준
18-55세의 연령 범위 내에 속하는 명백하게 건강한 57명의 자원자들(연령 중앙값, 26세)을 본 맹검 위약 조절 연구를 위하여 선발하였다. 피검자들을 무작위적으로 8개 그룹으로 나누고, 그램-양성 박테리아인 L. 플란타룸 299v(n=7), L. 플란타룸 힐 19(n=7), L. 퍼멘툼 35D(n=7), L. 파라카세이 8700:2(n=7), L. 가쎄리 VPG44(n=7), L. 람노수스 271(n=7) 중 어느 하나, 또는 그램-음성 박테리아인 P. 룬덴시스(n=7) 또는 위약(n=10)을 투여하였다. 박테리아의 투여량은, 락토바실리의 경우, 박테리아 1010 마리/일(day)이었으며, P. 룬덴시스의 경우, 박테리아 109 마리/일이었다. 대조군은 탈지유 분말(1g)을 주입받았다. 상기 실험 그룹별로, 본 연구는 2주의 워시아웃기간(wash out period), 2 또는 5주의 활성연구기간(active study period), 및 2주의 추적조사기간(follow up period)으로 이루어진 6주 또는 9주의 지속기간 동안 진행되었다(도 4). 각 피검자들은 프로바이오틱 산물을 함유하는 제품의 목록을 제공받았는데, 상기 제품들은 전체 연구 기간 동안 소모되지 않아야 했다. 2 또는 3개의 시점(0일, 14일 및 35일)에 정맥 천자로 피검자들로부터 말초 혈액 샘플을 채취하였다. 시험기간 내내 각각의 피검자들에서 나타나는 부작용, 피검자들 개개인의 건강 상태 및 연구 제품의 확실한 섭취 여부를 확인하는 일지를 계속 기록하였다.
유세포분석
유세포분석기로 전혈내 림프구의 표현형 분석을 실시하였다. 다음의 항-인간 단일클론 항체를 서로 다른 세포군에 대한 표면 마커로 사용하였다: CD3 FITC(SK7), CD4 APC(SK3), CD8 PerCP(SKl), CD19 PerCP(SJ25C1) , CD56 PE(MY31), CDl6 PE(B73.1), 및 CD5 FITC(L17F12). 상이한 활성화 및 메모리 마커의 검출을 위하여 다음의 항-인간 단일클론 항체를 사용하였다: CD25 FITC(2A3), HLA-DR PE(L243), CD45RO PE(UCHL-I), CD38 PE(HB7), CD27 PE(L128), 및 CDl1b PE(D12). 모든 항체들을 벡톤-디킨슨(Becton-Dickinson, Erembodegum, Belgium). 항체(10㎕/항체)와 함께 전혈(100㎕)을 암실에서 4℃로 30분간 인큐베이션하였다. 이후, 2㎖의 팩스(FACS) 용해액(lysing solution)(벡톤-디킨슨)을 첨가하고 암실에서 20℃로 30분간 인큐베이션하였다. 3㎖ 팩스플로우(FACSFlow)를 첨가하여 세포를 세척하고 300 x g에서 5분간 원심분리하였다. 세척된 세포를 200㎕ 팩스플로우에 재현탁시키고 셀퀘스트(CellQuest) 소프트웨어가 구비된 팩스칼리버(FacsCalibur, 벡톤-디킨슨) 상에서 분석하였다.
식세포작용 검정
일부 변형을 가하였으나 제조업자의 지시에 따라 파고테스트(PHAGOTEST ®)(Orpegen Pharma, Heidelberg, Germany)를 이용하여 과립구(granulocytes) 및 단핵구의 식세포 활성을 정량였다. 요약하면, 20 xlO6 FITC 표지된 대장균(E. coli) 또는 FITC 표지된 황색포도상구균(S. aureus)를 미리 냉각시킨 전혈(100 ㎕)에 첨가하였다. 혈액 세포 및 박테리아를 셀퀘스트 소프트웨어가 구비된 10 팩스칼리버를 위하여 37℃에서 인큐베이션하였다 .
계산
서로 다른 면역 파라미터들에 관한 개개의 변화들이 14일째와 0일째, 또는 35일째와 0일째에 획득된 개별 수치들 간의 비율을 계산함으로써 결정되었다. 이러한 비율들을 모든 그룹 계산 및 통계분석을 위하여 사용하였다.
통계분석
모든 통계적 분석을 스타트뷰(Stat-view)를 이용하여 실시하였다. 만-휘트니(Mann-Whitney) U 검정을 서로 다른 그룹들을 비교하는데 사용하였다.
결과
임상적 관찰
57명의 자원자 중에 54명이 본 연구를 끝마쳤다. 2명은 감염 및 항생제 치료로 인하여 배제되었다(위약 그룹에서 1명과 P. 룬덴시스를 투여받은 군에서 1명). 1명은 임신으로 인하여 16일째에 배제되었다(위약 그룹). 연구 제품들을 섭취한 후, 단지 유순한 위장관 부작용들만이 보고되었다(도 1).
락토바실리 의 섭취는 T 세포를 활성화시킨다
CD4+ 및 CD8+ T 세포 상의 활성화 마커에 관하여 매우 현저한 기준선(baseline)(0일째) 개별 변이(variations)가 존재하였다. 상이한 세포 표면 마커를 발현하는 세포의 기준선 백분율은 도 2에 도시되어 있다. 이 시점에서 서로 다른 그룹들 사이에서 나타난 유의한 차이는 관찰되지 아니하였다. 개체들간에 현저한 변이가 관찰되었기 때문에, 각 개체에서의 0일째와 비교한 14일째 및 35일째의 비율 값들을 선택하여 비교하였다. 모든 계산 및 비교를 이러한 비율 값에 근거하여 실행하였다(14일/0일 및 35일/0일). L. 플란타룸 299v를 함유하는 연구 제품의 섭취 14일 경과 후, CD8+ T 세포 상에서 활성화 마커 CD25의 발현이 대략 2배 증가되었다(p=0.01)(도 5). 유의적이지는 아니하였으나(p=0.12), 락토바실러스 플란타룸 299v 섭취 후, CD8+ 세포 상에서 HLA-DR의 상향조절(upregulation)에 대한 강력한 징후가 존재하였다. 또한, L. 플란타룸 299v 섭취 후, CD4+ T 세포가 활성화되는 경향도 관찰되었다. 본 연구에 포함된 그밖의 락토바실리 종뿐만 아니라, 그램-음성 박테리아인 P. 룬덴시스의 섭취는 CD8+ 세포와 CD4+ T 세포 둘 모두를 활성화시키지 못하였다. 그러나, L. 파라카세이의 섭취가 CD4+ T 세포 상에서 HLA-DR의 발현을 증가시키는 경향이 있었다(P=O.18).
락토바실리 의 섭취는 CD4 + T 세포의 메모리 표현형을 유도한다
CD4+ 및 CD8+ T 세포 상에서의 CD45RO의 발현에 대한 형광 강도의 기하 평 균(Geometric Means of the Fluorescence Intensity, GMFI)을 서로 다른 연구 제품을 투여받은 그룹들 간에 비교하였다. 상기한 바와 같이, 비교를 위하여 개별 비율 값들에 기초한 그룹 계산(14일/0일 및 35일/0일)을 이용하였다. L. 플란타룸 299v을 함유한 연구 제품의 섭취 후 35일째에, CD4+ T 세포 상에서의 CD45RO GMFI는 상당히 증가하였다(p=0.03). L. 플란타룸의 섭취 후, CD8+ T 세포 상에서의 CD45RO 발현이 증가하는 경향도 있었다(도 6). 더욱이, L. 파라카세이의 섭취는 CD8+ T 세포 상에서의 CD45RO의 상향조절에 긍정적인(positive) 효과를 미치는 것으로 보인다(p=0.10)(도 6).
연구 제품의 섭취 후 서로 다른 세포군에서의 효과
L. 파라카세이의 섭취 후, NKT 세포로 확인된 림프구 비율의 증가가 있었다(P=O.06)(도 7). 다른 세포군, 예컨대, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, B 세포, B-1 세포(CD19+CD5+), NK 세포, 과립구 및 단핵구에 관하여, 0일째와 비교하여 상대적인 증가/감소를 관찰할 수 없었다.
식세포 활성
과립구 및 단핵구를 FSC-SSC 다이어그램에서 식별해내었다. FITC-표지된 그램-양성 또는 그램-음성 박테리아를 대식(phagocytosis)하는 이러한 세포의 활성을 시험하였다. 도 8에 도시된 바와 같이, L. 플란타룸 299v(p=0.064), L. 플라타룸 힐 19(p=0.064), L. 퍼멘툼 (p=0.064) 또는 L. 파라카세이(p=0.05)를 투여받은 자 원자들로부터 획득한 과립구들은 위약으로 처치된 자원자들로부터 획득한 과립구보다 그램-음성 박테리아 대장균의 식세포작용에 있어서 더 효율적이었다. 그러나, 그램-양성 박테리아인 황색포도상구균의 식세포작용에서 그룹들 간에 차이는 존재하지 아니하였다. 단핵구의 식세포 활성에서의 차이를 검출할 수 없었다(데이타 미제시).
결론
면역계의 주요한 임무는 미생물과 급속하고 격렬하게 반응하여 그 결과 감염을 예방 및 치료하는 것이다. 미생물을 죽이는 것은 우리 자신의 조직에도 유해한 강력한 기작을 채용한다. 따라서, 우리 자신의 조직뿐만 아니라 환경에 존재하는 무해한 물질에는 반응하지 않는 것이 요구된다. 그러므로, 면역계는 우리 자신의 신체, 음식 및 섭취된 단백질 모두에 대한 내성을 발달시키고 유지한다. 만일 이것이 제대로 이루어지지 아니하면, 수많은 질병이 발생할 것이다. 특정 면역 내성을 발달시키기 위한 수단은 면역계의 본질적인 임무가 된다.
모든 면역 반응예서의 중추적인 역할은 T 헬퍼 세포가 담당하고 있다. T 헬퍼 세포가 이의 특정 항원에 의해 활성화되면, 상기 세포는 면역계 내의 다른 유형의 세포들(예컨대, 세포독성 T 세포 및 B 세포)의 활성화를 유도하는 일련의 사이토카인들을 활성화시키고, 분열시키며, 성숙시키고, 생성시킨다. T 헬퍼 세포의 활성화는 항체 생성을 포함하는, 대부분의 유형의 면역 반응들을 일으키기 위하여 필요하다. 반대로, T 헬퍼 세포의 활성화가 억제되면, 대부분의 유형의 면역 반응들은 무력화된다.
다수의 기작들이 존재하는데, 이에 의해 T 헬퍼 세포의 활성화 및 내성의 유지가 보장된다. 한 기작은 자신의 조직을 인지하고 이에 반응하는 능력을 지닌 T 세포를 흉선에서 제거하는 것이다. 그러나, 이러한 제거는 완전하지 아니하며, 더욱이 우리 인간들은 외인성(exogenous) 항원들에 대한 특이적 면역 내성을 발달시킬 필요가 있다. 그렇지 않으며, 우리 인간들은 섭취 및 소화된 모든 유형의 물질에 격렬하게 반응을 일으킬 것인데, 이것은 대규모의 염증과 면역 자원들의 낭비를 초래하게 된다.
내성 유지에 중추적인 세포 유형은 조절성(regulatory) T 세포이다. 이 세포 유형은 특정 마커들, 예컨대, CD4와 CD25의 표면 발현, 세포내(intracellular) CTLA-4의 보유, 및 핵 단백질 Foxp3의 전사에 의해 인지될 수 있다. 조절성 T 세포는 다른 T 세포가 무해한 물질과 조우하게 될 때 활성화되는 것을 방지할 수 있으며, 그리하여 모든 유형의 바람직하지 않은 면역 반응들을 방지한다.
본원의 문맥에서, CD4+ 및 CD25+와 같은 특정 마커와 연계되어 사용되는 기호 "+"는 상기 마커가 T세포 상에서 발현된다는 것을 의미한다. 예를 들어, CD4+CD25+ T 세포는 이의 표면 상에 CD4 마커와 CD25 마커 둘 모두가 발현된 T 세포이다. 그러나, 발현된 상기 마커의 양에 대해서는 아무것도 말해주지 아니하며, 단지 상기 마커가 존재한다는 것만을 제시해준다. 본원의 문맥에서, CD4++ 또는 CD25++와 같은 임의의 마커와 연계하여 사용되는 기호 "++"는 다수의 마커가 발현되어 있다는 것을 의미한다. 조절성 T 세포는 그 표면 상에 다수의 CD25를 지닌 그러한 세포, 즉, CD4+CD25++ 세포이다. 반면, CD4+CD25+ T 세포는 단지 활성화된 T 세포이다. 때때로 특정 기호 "+"와 "++"가 사용되지 않는데(예를 들어, CD4CD25로만 표기됨), 이것은 상기 세포가 CD4+CD25+ 세포와 같이 활성화되어 있다는 것을 의미한다. 따라서, CD4CD25는 CD4+CD25+와 동일하다. 조절성 T 세포에 대해 논의할 때, 상기 T 세포는 항상 CD4+CD25++ 세포로 표기된다.
본 맹검 위약-조절 연구는 그램-양성 락토바실리 또는 그램-음성 박테리아 P. 룬덴시스의 섭취 후에 몇몇 면역 파라미터들에 대한 영향을 비교한 최초의 연구라는 점에서 독특하다. 흥미롭게도, P. 루덴시스의 섭취는 측정된 파라미터들 중 어느 것에도 영향을 미치지 아니하였다. 대조적으로, 락토바실리의 섭취는 특이적 면역계 및 선천적 면역계 둘 모두의 서로 다른 구성원들에게 영향을 미쳤다. 본 연구의 신규한 발견은 L. 플란타룸의 섭취가 T 세포 개체군의 메모리 세포 활성화 및 유도에 두드러지게 긍정적인 영향을 미쳤다는 사실이다. IL-2 수용체 α 사슬(CD25)의 현저한 상향조절 및 세포독성 T 세포 상의 HLA-DR 상향조절을 지향하는 강한 경향이 존재하였다. 이러한 활성 마커들의 상향조절을 지향하는 경향은 또한 L. 플란타룸의 섭취 후 헬퍼 T 세포에서도 관찰되었다. 활성화 마커의 발현은 T 세포가 항원-특이적 또는 비특이적 자극에 반응하여 증식을 개시하였으며 이러한 세포들은 휴지 T 세포와 비교하여 더 쉽게 그들의 작용 기능을 발휘한다는 것을 의미한다. L. 플란타룸 유도 T 세포 활성화의 배후에 존재하는 기작들은 세균성 화 합물(microbial compounds)에 결합하는 톨-유사 수용체(toll-like receptors)에 의해 활성화된 항원 제시 세포를 거칠 수 있다. 또한, 헬퍼 및 세포독성 T 세포 둘 모두 다양한 톨-유사 수용체들의 발현을 나타내는 것으로 밝혀졌는데, 상기 수용체들은 아마도 이러한 세포들이 세균성 성분들 및 제품들에 의한 비특이적 활성화에 민감하게 반응하도록 할 것이다.
헬퍼 T 세포의 개별기능(compartment)에서 유추할 때, CD45RO의 발현은 세포독성 T 세포 중에서 메모리 개체군을 구별하는 것으로 생각된다. L. 플란타룸 섭취 후 35일째에, 헬퍼 T 세포 상의 이러한 메모리 세포 마커의 발현, 및 세포독성 T 세포 상에서의 상향조절을 지향하는 경향의 상당한 증가가 확인되었다. 또한, L. 파라카세이의 섭취는 또한 세포독성 T 세포 상의 CD45RO의 상향조절을 지향하는 경향도 보여주었다. 나이브(
Figure 112008030438055-PCT00001
) T 세포에 비하여, CD45RO+ T 세포는 폭넓은 범위의 사이토카인들을 분비할 수 있다. 더욱이, CD3-TCR 복합체가 차선적인(suboptimal) 조건하에서 자극받게 될 때, CD45RO+ T 세포는 IL-2를 급격히 증가시키고 생산할 수 있는 반면, 나이브 T 세포는 이러한 기능을 발휘하기 위해서 강한 CD3-TCR 자극을 요한다. 메모리 T 세포의 형성은 감염 및 예방접종(vaccination) 후의 효율적인 면역 반응 유도에 중요하다.
프로바이오틱 박테리아의 섭취는 또한 선천적 세포성 면역계에도 영향을 미쳤다. L. 파라카세이의 섭취 후 자연 살해 T(NKT) 세포 개체군이 늘어난다는 것이 입증되었다. NKT 세포는 NK 세포 마커 CD56와 T 세포 마커 CD3-T 세포 수용체 복 합체를 공통발현하는 림프구 특정형질군(subpopulation)을 이룬다. 인간과 생쥐 둘 모두에서의 연구 결과 NKT 세포가 자가면역질환, 예컨대, 다발성 경화증, I형 당뇨병, 및 전신성 루프스의 조절에 중추적인 역할을 담당하고 있다는 사실이 입증되었다. NKT 세포는 또한 종양 및 바이러스 감염 세포에 대한 작동자(effectors) 기능도 발휘한다. 따라서, NKT 세포는 이들의 기능에 있어서 다기능성(pleotropic)이다. 프로바이오틱 박테리아의 면역학적 효과를 평가하는 그 외 임상적 연구들은 L. 람노수스 HNOOl와 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactis) HN019의 섭취가 K562 세포의 NK(NKT를 포함) 세포 종양 사멸 활성을 강화한다는 것을 밝혀내었다. 이 연구에서, 또한 다형핵 세포들의 식세포 활성이 서로 다른 락토바실리를 섭취한 후 증가된다는 사실도 확실히 입증되었다. 본 연구에서의 여러 가지 면역 파라미터들에 대한 관찰된 효과로부터의 결과는 세포독성 T 세포들의 동시다발적인 활성화 및 NKT 세포 증식이 바이러스 감염 및/또는 종양에 대한 면역 방어를 시사하는 것임을 도출해낼 수 있게 한다. 락토바실리가 단핵성 세포들이 IL-12와 IL-18를 분비하도록 유도한다는 시험관내 발견은, 이러한 박테리아의 섭취가 세포-매개 활성을 자극한다는 이론을 뒷받침한다.
본 발명에 따라, L. 플란타룸과 L. 파라카세이의 섭취가 특이적 및 선천적 세포성 면역계에 심오한 영향을 미친다는 결론이 도출되었다.
실시예 2
본 실험의 목적은 순차적으로 잇따라 투여된 몇몇 락토바실리(서로 다른 종들)과 비교하여 동일 종의 락토바실리를 더 긴 시간 주기로 투여함으로써 그에 따 른 면역계에 대한 효과를 조사하는 것이었다.
자원자들에게 14일 또는 35일 동안 동결-건조된 박테리아의 분말을 투여하였다. 그램-양성 박테리아로 프로바이오틱 박테리아 락토바실러스 플란타룸 299v을 단독으로 또는 L. 람노수스, L. 퍼멘툼, L. 파라카세이, 및 L. 가쎄리와 조합하여 사용하였다. 그램-음성 박테리아로 슈도모나스 룬덴시스(Psedomonas ludensis)를 투여하였다.
하기 그룹을 연구하였다:
1) 락토바실러스 플란타룸 299v, 35일
2) L. 플란타룸 299v 7d, L. 람노수스 271 7d, L. 퍼멘툼 35D 7d, L. 파라카세이 8700:2 7d, L. 가쎄리 VPG44 7d. 총 35일. (순서대로)
3) L. 플란타룸 299v, L. 람노수스 271, L. 퍼멘툼 35D, L. 파라카세이 8700:2, L. 가쎄리 VPG44의 혼합물. 총 14일
4) L. 람노수스 271, 14일
5) L. 퍼멘툼 35D, 14일
6) L. 파라카세이 VPG44, 14일
7) L. 가쎄리 VPG44, 14일
8) 슈도모나스 룬덴시스, 14일
대조군 1) 위약, 35일
대조군 2) 위약, 14일
혈액 샘플을 0일, 14일, 및 35일째에 채취하였다. CD25의 발현 양이 높게 나타난 헬퍼 T 세포(CD4+)의 양을 상기 실험 1에서 설명했던 바와 같이 유세포분석에 의해 각각의 그룹에서 밝혀내었다.
결과
14일째에, 5종의 상이한 락토바실리를 상기 순서대로 섭취한 개체들에서 CD4+CD25++ T 세포의 수가 현저히 증가되었음을 보여주는 보더라인(borderline)이 존재하였다.
결론
본 연구로 CD25 분자를 높은 밀도로 발현하는 T 헬퍼 세포(CD4+)(CD4+CD25++)가 자가면역질환, 알레르기 및 염증성 장질환을 예방하는데 중요하다는 것이 드러났다. 서로 다른 락토바실리를 순차적으로 섭취한 후 이러한 헬퍼 세포들의 수가 증가된다는 발견은 상기 박테리아의 섭취가 위에 언급한 질병들에 걸릴 위험과 관련하여 개체들에 유익할 수 있다는 것을 시사한다.
실시예 3
실험동물
8주령 C57BL/6 생쥐를 덴마크 소재, 타코닉 유럽(Taconic Europe) 사(社)로부터 구매하였다. 동물을 룬트(Lund) 대학, 세포 및 유기체 생물학과의 통상적인 동물 사육시설에서보관 및 사육하였으며, 모든 실험을 스웨덴, 말뫼-룬트(
Figure 112008030438055-PCT00002
)에 소재한 윤리 위원회의 지침에 따라 수행하였다. 생쥐에게 일반적 식이 및 식수 및 리비툼(libitum)을 공급하였고, 1주 이상 새로운 환경에 대한 적응 기간을 거친 후 실험을 개시하였다. EAE 실험에 사용된 생쥐들의 무게를 계량하고, EAE의 임상 징후(signs)에 대해 시험하고, 실험기간 내내 매일 임상 평가법에 기재된 스케일에 따라 스코어링하였다. 6으로 스코어링된 생쥐는 탈수를 방지하기 위해 피하주사로 생리 염수 0.5㎖를 매일 1회 보충해 주었다. 임의의 생쥐가 임상적 질병의 징후를 나타내었을 때 음식을 우리 마루 위에 놓아 두었다. 7로 스코어링된 생쥐는 유리적 이유로 절명시켰다. 본 실험은 예방접종 후 24일 경과시에 종료되었다.
항원
생쥐에서 실험적 자가면역성 수막염(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)를 유도하기 위해 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(myelin oligodendrocyte glycoprotein, MOG)을 사용하였다. 합성 펩티드, 아미노산 35-55(MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK)를 샤퍼-엔(Schafer-N)(덴마크, 코펜하겐)으로부터 구입하였다. 사용된 펩티드는 순도 99%이었다.
면역 처치
암컷 C57BL/6 생쥐에서 앞서 기재한 바대로 EAE를 유발시켰다. 요약하면, 이소플루란 마취 하에서 PBS 중의 200㎍의 MOG35-55 및 마이코박테리움 튜버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) H37Ra(Difco, Detroit, MI)를 함유하는 CFA의 1:1 에멀젼 100㎕를 옆구리 피하(s.c.) 주사하여 각 동물을 면역처치하였다. 이후 즉각적으로 그리고 면역처치 후 48시간 경과 후에, 상기 생쥐에게 4 ㎍/㎖ 백일해 독소(pertussis toxin)(Sigma) 0.1㎖를 복강내 주사로 주입하였다.
임상 평가
EAE의 임상적 징후를 다음과 같이 0 내지 8의 스케일에 따라 스코어링하였다: 0, 임상적 질병의 징후 없음; 1, 꼬리 연약; 2, 꼬리 마비; 3, 뒷다리(hind limb) 불완전마비(paresis) 및 보행장애(gait disturbance); 4, 한쪽 뒷다리 불완전마비; 5, 하반신(hind body) 불완전마비를 수반한 양쪽 뒷다리 마비, 생쥐는 활동적이며 상반신을 사용하여 이동함; 6, 하반신 불완전마비를 수반한 양쪽 뒷다리 마비와 극심한 이동 장애; 7, 사지마비(quadriplegia), 움직임 없음, 빈사상태(moribund state); 8, 절명.
박테리아 종 및 처치
L. 플란타룸 힐 9와 L. 파라카세이 8700:2를 프로비 아베(Probi AB) 사(社)(스웨덴, 이데온(Ideon), 룬트(Lund) 소재)로부터 제공받았다. 상기 박테리아들을 원심분리로 수확하고, 1회 세척하고, 병안의 최종 농도가 2xlO9 콜로니-형성 유닛(colony-forming units, CFU)/100㎖가 되도록 수돗물(tap water)에 재현탁시켰다. 최종 농도가 2xlO9 CFU/100㎖인 L. 플란타룸 힐 9와 L. 파라카세이 8700:2의 혼합물을 담은 제 3의 병을 준비하였다. 상기 병들을 세척하고 상기 박테리아들을 담은 비히클을 매일 준비하였다. 각 치료군 내의 생쥐 10마리들에 대해 본 실험을 수행하였다. 각 동물은 108 CFU를 포함하는 비히클을 4-5㎖ 비히클/일로 마셨다. 대조군의 동물들은 수돗물을 주입받았다.
결과
프로바이오틱 치료는 MOG로 유도된 EAE의 발달을 억제하였다
프로바이오틱의 항 염증 효과를 연구하기 위해, 3개 군의 동물들을 12일전에 프로바이오틱, L. 플란타룸 HEAL 9, L. 파라카세이 8700:2 및 L. 플란타룸 힐 9과 L. 파라카세이 8700:2의 혼합물로 미리 처치하고, 0일째에 CFA와 MOG35-55의 에멀젼을 이용하여 EAE에 대한 면역처치를 실시하였다. 이후 전 실험기간 내내(24일까지) 치료하였다. 수돗물만을 주입받은 4번째 군의 동물을 대조군으로 삼았다. 도 10에 도시되어 있는 바와 같이, L. 플란타룸 힐 9 또는 L. 파라카세이 8700:2을 이용한 10일간의 치료는 10일간 성공적으로 만성 EAE의 발달을 예방하였으나, 대조군 생쥐들은 11일째부터 시작하여 극심한 EAE를 보여주었다. 박테리아의 혼합물로 처치된 생쥐들은 대조군에 비하여 약 5일간 발병 지연도 나타내었다. 이러한 생쥐들은 한 박테리아로 처치된 생쥐에 비하여 더 극심한 EAE를 발달시켰다. 24일째에, 발병한 동물들의 빈도는 현저하게 감소되었는데, 대조군 생쥐에서의 빈도 91%와 비교하여, 한 박테리아로 처치된 동물에서의 빈도는 14%이었다. 박테리아 혼합물을 주입받은 동물의 발병율은 60%이었다. 본 실험 동안 동물들의 체중 변화를 분석한 결과, 놀랍게도 2종의 박테리아의 혼합물을 이용한 치료가 질병이 발병하기 전에 일반적으로 나타나는 체중 감소를 억제하는 것으로 밝혀졌다(도 9). 한 박테리아로 처치된 동물은 마비 징후를 나타내지 아니하였음에도 불구하고 대조군 생쥐와 비교하여 체중 감소가 나타났다.
EAE에 대한 예방적 처치
면역 조치 12일전 및 실험기간 내내 프로바이오틱으로 동물을 치료하였다.
매일 서로 다른 박테리아를 함유한 신선한 음료수 100㎖를 즉석에서 제조하였다.
대략 1.108 박테리아/생쥐/일. 대조군 생쥐는 물만 주입받았다.
NPlantarum=7, NParacasei=7, NMIX=10, N대조군=11
결과는 도 9에 제시되어 있다.
EAE에서의 만성 염증에 대한 치료학적 처치
EAE 발병 후 1일째에 프로바이오틱을 경구 투여하였다. 피딩 바늘(feeding needle)을 이용하여 개별적으로 동물을 처치하였다.
대략 1.108 박테리아/생쥐/일. 대조군 생쥐는 멸균된 NaCl 9 mg/㎖을 주입받았다.
NPlantarum=6, NParacasei=6, NMIX=8, N대조군=8
결과는 도 10에 제시되어 있다.
실험 4
락토바실러스 파라카세이 및 락토바실러스 플란타룸 의 경구 투여에 의한중추 신경계의 만성 염증 억제
본 연구의 목적은 프로바이오틱이 중추 신경계에서 T 세포 매개 만성 염증에 영향을 미칠 수 있는지 여부를 조사하는 것이었다. 본 발명자들은 프로바이오틱의 경구 치료가 병원성 T 세포 작동자(effectors)의 면역 조절에 의한 항-염증 효과를 발휘한다고 가정하였다.
실험재료 및 실험방법
동물 모델
실험적 자가면역성 수막염(EAE), 다발성 경화증에 관한 동물 질병 모델은 완전 프레운트 애주번트(Complete Freund's Adjuvant) 중의 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG) 펩티드 35-55로 면역화시킴으로써 유도될 것이다. 백일해 독소가 또한 면역주사와 연계하여 주입되어 염증성 반응을 더 강화시킨다. 동물은 2주 후 임상적 증상들을 나타내기 시작한다. EAE의 징후들을 8개 카테고리로 분류하여 스코어링한다: 1-꼬리 연약; 2-꼬리 마비; 3-불완전마비 및 보행장애; 4-사지(limb) 중 하나의 불완전마비; 5-사지 중 둘의 불완전마비; 6-사지 중 둘의 마비와 제3 사지의 불완전마비, 생쥐는 여전히 앞으로 이동할 수 있음; 7-사지마비(quadriplegia), 움직임 없음, 빈사상태; 8-절명
프로바이오틱 박테이아 종
락토바실러스 파라카세이 8700:2, 락토바실러스 파라카세이 데팍티(Lactobacillus paracassei defacti), 락토바실러스 플란타룸 힐 9, 락토바실러스 플란타룸 힐 19, 락토바실러스 플란타룸 299v 및 락토바실러스 델브루엑키(Lactobacillus Delbrueckii)를 프로비 아베 사(社)로부터 제공받았다.
치료 프로토콜
예방적 처치; 박테리아 1.109-l.1010 마리를 함유하는 신선한 음료수 100㎖를 매일 즉석에서 제조하였다. 각각의 생쥐는 대략 5㎖(∼ 1.108-1.109 박테리아/생쥐/일)를 섭취하였다. 동물들은 면역처치 7-14일전과 전체 실험 기간 내내 처치되었다. 대조군 생쥐는 물만 주입받았다. 본 실험자들이 행한 최근 실험에서, 동물들은 면역처치 후 10일 경과시, 본 실험 내내 매 2일째에 피딩 바늘로 처치되었다.
치료적 처치; 발병 후 10일째에, 각 동물은 본 실험기간 내내 2일째 마다, 피딩 바늘로 개별적인 처치에 의해 박테리아 1.109 마리를 주입받았다. 대조군 생쥐는 염수를 주입받았다.
메토트렉세이트(MTX); MTX를 본 실험 기간 내내 매 2일째에 최종 농도 2.5 mg/kg로 정맥내(i.p.) 투여하였다.
분석
추가 조사를 위하여 여러 가지 기관들(organs)과 물질들을 상기 동물로부터 분리하였다; 뇌, 척수, 지라, 림프절[장간막(mesenteric), 사타구니(inguinal)], 장[파이어 판(Peyer's Patches)을 포함하는 지역] 및 혈액. 몇몇 기관들은 면역조직화학 분석을 위하여 이소펜탄(isopentan)으로 처리되었다. 몇몇 지라 및 림프절 세포들은 유세포분석기(FACS)로 분석되거나 배양물 내에 첨가되고 ELISA에 의한 추가 사이토카인 조사를 위하여 MOG 펩티드, 항CD3 및 LPS로 자극되었다.
결과
예방적 처치
면역 조치 전 7일 동안 1.108 마리의 락토바실러스 파라카세이 8700:2 또는 락토바실러스 플란타룸 힐 19로 동물을 처치하였다. EAE는 단기간에 현저하게 억제되었다.
면역 조치 전 12일 동안 1.109 마리의 락토바실러스 파라카세이 8700:2 또는 락토바실러스 플란타룸 힐 9로 동물을 처치하였다. EAE의 발병은 1주 이상 지연되었으며 결과적으로 EAE의 발달이 더 유순하였다(도 11 및 12 참조).
척추에 대한 면역조직화학적 분석은 프로바이오틱으로 처치된 동물에서 염증성 T 세포의 양이 현저하게 감소됨을 보여주었다. 시험관내 비장림프구(splenocytes) 증식 검정은 동등한 MOG 특이적 T 세포 증식을 보여주었으나 흥미롭게도 이들 T 세포들은 현저하게 낮아진 양의 염증성 사이토카인 TNF-α와 IFN-γ을 생산하였으며 현저하게 높은 양의 IL-4와 IL-10를 생산하였다. 파라카세이로 처치된 동물들은 혈장 내 총 IgG 및 IgA 항체 수준이 더 높게 나타났다. 장간막 림프절에 대한 FACS 분석은 CD4+CD25+ T 세포들이 증가하였음을 보여주었다. 지라에 대한 면역조직화학적 분석은 Foxp3+(Treg) 세포들이 증가하였음을 보여주었다.
스크리닝 1:
5종의 서로 다른 락토바실리(락토바실러스 파라카세이 8700:2, 락토바실러스 파라카세이 데팍티, 락토바실러스 플란타룸 힐 9, 락토바실러스 플란타룸 힐 19 및 락토바실러스 플란타룸 299v)를 예방적 처치 프로토콜에 의한 EAE의 억제와 관련하 여 스크리닝하였다. 최고의 억제는 락토바실러스 파라카세이 8700:2, 락토바실러스 플란타룸 힐 9, 및 락토바실러스 플란타룸 299v를 사용함으로써 달성되었다.
주입(Trasfer) 1;
동물들을 락토바실러스 파라카세이 8700:2, 락토바실러스 플란타룸 힐 9, 또는 상기 두 종의 혼합물로 2주간 처치하였다. 이후 장간막 림프절을 적출하고 수령체에게 주입하고(i.v.) 주입 후 1일째에 상기 수령체를 EAE에 대하여 면역 처치하였다. 2종의 혼합물로 처치된 동물들로부터의 세포에 의해 EAE는 현저하게 억제되었다. 상기 억제 효과는 CD4+ T 세포를 제거함으로써 붕괴되었다(도 13을 참조하라).
락토바실러스 파라카세이 8700:2, 락토바실러스 플란타룸 힐 9 및 락토바실러스 플란타룸 힐 19를 포함하는 3종의 혼합물로 처치한 동물 그룹을 포함시켜 재차 본 실험을 반복하였다.
동물들에게 EAE에 대한 면역처치를 실시하였다. EAE 발병 후 10일째에, 락토바실러스 파라카세이 8700:2, 락토바실러스 플란타룸 힐 9 및 락토바실러스 플란타룸 힐 19의 혼합물로 동물을 개별적으로 처치하였다. EAE의 명백한 질환이 염수를 주입받은 대조군에 비하여 현저하게 억제되었다. 본 실험은 유사한 결과를 나타내며 성공적으로 반복되었다. 비특이적 박테리아 락토바실러스 델브루엑키 또는 메토트렉세이트(일반적인 소염제)를 사용한 처치는 본 프로토콜의 독특한 치료적 효과를 나타내는데 비효과적이었다.
이러한 처치들의 활동에 관한 항 염증 기작은 여전히 알려져 있지는 아니하나 본 발명자들이 얻은 결과는 CD4+CD25+ Foxp3+ 조절성 T 세포 개체군의 핵심적인 역할을 명확히 제시한다(도 14 참조).

Claims (20)

  1. 자가면역질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위하여 락토바실러스(Lactobacillus)로부터 선택된 한 종(strain) 이상의 프로바이오틱 박테리아(probiotic bacteria)의 용도.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 자가면역질환이 다발성 경화증(MS, multiple sclerosis)과 같은 기관 특이적 자가면역, 알레르기, 건선, 류마티스 관절염, 크론병(Chrohn's disease), 궤양성 대장염, 제 I형 당뇨병(diabetes mellitus), 염증성 장질환, 및 전신성 루프스로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 용도.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 락토바실러스 종이 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 퍼멘툼(Lactobacillus permentum), 락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei) 및 락토바실러스 가쎄리(Lactobacillus gasseri)로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 용도.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 락토바실러스 플란타룸이 락토바실러스 플란타룸 299(DSM 6595), 락토바실러스 플란타룸 299v(DSM 9843), 락토바실러스 플란타룸 힐(Lactobacillus plantarum Heal) 9(DSM 15312), 락토바실러스 플란타룸 힐 19(DSM 15313), 및 락토바실러스 플란타룸 힐 99(DSM 15316)로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 용도.
  5. 제 3항에 있어서, 상기 락토바실러스 파라카세이 종이 락토바실러스 파라카세이 8700:2(DSM 13434), 및 락토바실러스 파라카세이 02A(DSM 13432)로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 용도.
  6. 제 3항에 있어서, 상기 락토바실러스 가쎄리가 락토바실러스 가쎄리 VPG44(DSM 16737)로부터 선택됨을 특징으로 하는 용도.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 2종 이상의 프로바이오틱들 이 상기 자가면역질환의 치료 및/또는 예방을 위해 사용됨을 특징으로 하는 용도.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 2종 이상의 종들이 순차적으로 또는 동시적으로 투여되도록 의도됨을 특징으로 하는 용도.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 액체 제형 또는 고체 제형임을 특징으로 하는 용도.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 고체 제형이 정제, 빨아먹는 정제, 스위트(sweets), 씹는 정제, 씹는 껌, 캡슐, 사쉐(sachet), 분말, 과립, 코팅된 입자, 코팅된 정제, 엔테로코팅된(enterocoated) 정제와 캡슐, 및 녹는(melting) 스트립과 필름으로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 용도.
  11. 제 9항에 이어서, 상기 액체 제형이 경구 용액, 현탁액, 에멀젼 및 시럽으로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 용도.
  12. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 담체 물질을 포함함을 특징으로 하는 용도.
  13. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 의료용 식품(medical food), 기능성 식품, 식품 보조제(dietary supplement), 영양공급용 제품 또는 조제 식품(food preparation)임을 특징으로 하는 용도.
  14. 제 12항 또는 제 13항에 있어서, 상기 담체 물질이 오트 밀 죽(oat meal gruel), 락트산 발효 식품, 효소저항성 전분(resistant starch), 식이 섬유, 탄수화물, 단백질, 및 글리코실화된 단백질(glycosylated proteins)로 구성된 군에서 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는 용도.
  15. 제 13항에 있어서, 상기 조제 식품이 음료, 요거트, 쥬스, 아이스크림, 빵, 비스킷, 시리얼, 헬스바(health bars), 및 스프레드(spreads)로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 용도.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 종(들)이 조성물 내에 약 1×1O6 내지 약 1×1O14 CFU, 바람직하게는 약 1×1O8 내지 약 1×1O12, 더 바람직하게는 약 1×1O9 내지 약 1×1O11의 양으로 존재함을 특징으로 하는 용도.
  17. 락토바실러스(Lactobacillus)로부터 선택된 한 종(strain) 이상의 프로바이오틱 박테리아(probiotic bacteria)를 피검자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 자가면역질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 자가면역질환이 다발성 경화증(MS, multiple sclerosis)과 같은 기관 특이적 자가면역, 알레르기, 건선, 류마티스 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 제 I형 당뇨병, 염증성 장질환, 또는 전신성 루프스로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는, 자가면역질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  19. 제 17항 또는 제 18항에 있어서, 2종 이상의 프로바이오틱 박테리아가 투여됨을 특징으로 하는, 자가면역질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 종들이 순차적으로, 또는 동시적으로 투여됨을 특징으로 하는, 자가면역질환의 치료 및/또는 예방 방법.
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