KR20080090661A

KR20080090661A - 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물, 이의 제조방법 및이를 포함하는 약학 조성물

Info

Publication number: KR20080090661A
Application number: KR1020070033756A
Authority: KR
Inventors: 하태희; 박창희; 김원정; 오희숙; 조승환; 김철경; 서귀현; 이관순
Original assignee: 한미약품 주식회사
Priority date: 2007-04-05
Filing date: 2007-04-05
Publication date: 2008-10-09
Anticipated expiration: 2027-04-05
Also published as: AU2008235668A1; EP2144896A4; TW200900392A; CN101652358A; KR100878698B1; JP2010522747A; WO2008123701A1; EP2144896A1; US20100137367A1; CA2682822A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물은 비흡습성이며 광학적으로 매우 안정하여, 항히스타민 및 항알러지용 약학 조성물의 유효성분으로서 유용하게 사용될 수 있다.

<화학식 1>

상기 식에서, M은 칼슘 또는 스트론튬이다.

Description

결정형의 베포타스틴 금속염 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 {CRYSTALLINE HYDRATE OF BEPOTASTINE METAL SALT, METHOD FOR PREPARING SAME AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME}

도 1은 본 발명에 따른 베포타스틴 칼슘염 수화물의 X-선 분말 회절분석(X-ray Powder Diffraction; XRPD) 스펙트럼을 나타낸 것이고,

도 2는 본 발명에 따른 베포타스틴 칼슘염 수화물의 시차주사열량분석도(differential scanning calorimeter)를 나타낸 것이고,

도 3은 본 발명에 따른 베포타스틴 스트론튬염 수화물의 XRPD 스펙트럼을 나타낸 것이고,

도 4는 본 발명에 따른 베포타스틴 스트론튬염 수화물의 시차주사열량분석도를 나타낸 것이고,

도 5는 흡습성의 베포타스틴 나트륨염의 XRPD 스펙트럼을 나타낸 것이며,

도 6은 흡습성의 베포타스틴 칼륨염의 XRPD 스펙트럼을 나타낸 것이다.

본 발명은 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항히스타민 또는 항알러지용 약학 조성물에 관한 것이다.

고도의 품질을 확보하고 장기간 이를 유지해야 하는 의약품 분야에서 약리 활성성분의 화학적 안정성은 매우 중요하다. 특히, 약리 활성성분이 광학 이성체 중의 하나로 구성될 경우 광학적 안정성이 또한 확보 및 유지되어야 한다. 이러한 활성성분의 화학적 및 광학적 안정성은 의약품의 보관기간 내내 유지되어야 하는데, 이는 통상 성분 자체의 고형성에 크게 좌우되며, 일반적으로 비흡습성의 결정질 형태가 매우 바람직하다.

하기 화학식 2로 표시되는 베포타스틴(화학명: (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜메톡시]피페리딘-1-일]부탄산)은 경구투여 후 빠른 효과를 보이면서 약물상호작용이 적고, 졸음과 부정맥 등의 부작용이 없는 선택적인 항히스타민제(selective antihistaminic agent)이며, 일본특허공개 평2-25465호에 라세미체 화합물로서 최초 개시되었다.

한편, 일본특허공개 평10-237070호에는 상기 화학식 2와 같은 S-배열의 베포타스틴이 상응하는 R-배열의 이성체에 비해 약리활성이 훨씬 우수하다고 기재되어 있다. 그러나, 화학식 2의 베포타스틴은 결정성이 매우 좋지 않은 화합물로서 통상 시럽으로 수득되기 때문에 고도의 품질을 확보 및 유지하기가 어려워 이를 직접 의약품으로 사용하는데 제한이 있다. 예를 들어, 일본 특허공개 제2001-261553호에는 베포타스틴을 통상적인 부형제 및 결합제 등의 첨가제와 함께 제제화할 경우, 첨가제 중의 수분에 의하여 S-배열의 베포타스틴이 상응하는 R-배열의 이성체로 라세미화가 일어나므로 베포타스틴을 높은 광학 순도로 확보하는 것이 필요하며, 또한 라세미화가 일어나지 않는 제제가 요구된다고 기재되어 있다.

따라서, 안정한 결정형의 베포타스틴을 얻기 위해, 베포타스틴은 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄술폰산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 주석산, 말산 등의 약학적으로 허용되는 산을 이용한 산부가염의 형태로 제조되고 있다. 그러나, 기존의 베포스타틴 산부가염의 대다수가 유상물, 시럽, 또는 흡습성의 결정형으로 수득되었다. 비교적 안정하고 비흡습성인 결정형으로 알려진 베포타스틴 염으로는 일본특허공개 평10-237070호에 개시된 벤젠설폰산염과 벤조산염을 들 수 있다. 현재 일본의 타나베(Tanabe)에서 시판하고 있는 타리온^TM(Talion^TM)은 베포타스틴 벤젠설폰산염을 유효성분으로 하는 항히스타민 약제이다.

그러나, 베포타스틴 벤젠술폰산염 조차도 충분히 안정하지 않은 것으로 나타났다. 예를 들어, 베포타스틴 벤젠술폰산염을 통상적인 가속시험조건(40℃ 온도, 75% 상대습도)에 노출할 경우 R-배열의 이성체 및 분해물이 생성된다.

따라서, 높은 광학 순도의 원료를 제공하는 것은 물론 보관 및 유통기간 중 고온, 고습 등의 다양한 조건에서도 광학순도를 유지할 수 있는 베포타스틴 형태가 요구되고 있으며, 더욱이 용해도, 용출속도, 용출량 및 흡수량을 개선시킬 수 있는 새로운 형태의 발견은 제약분야에 있어서 새로운 방출시스템 또는 조성물 개발을 위한 제형화 영역을 확장시켜 줄 것이다.

이에, 본 발명자들은 베포타스틴의 신규 결정형에 대해 연구한 결과, 지금까지 알려지지 않은 특정 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물을 개발하였으며, 개발된 물질이 비흡습성이면서 화학적 및 광학적 안정성이 우수하여 약학 조성물에 유용하게 사용할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명의 목적은 안정성이 우수하고 비흡습성인 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물을 유효성분으로 포함하는, 항히스타민 또는 항알러지용 약학 조성물을 제공하는 것이다.

상기 목적에 따라, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물을 제공한다.

상기 식에서, M은 칼슘 또는 스트론튬이다.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물은 비흡습성이면서, 안정성, 특히 광학 안정성이 우수한 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 화학식 1의 베포타스틴 금속염은 2가의 칼슘 또는 스트론튬과 2 분자의 베포타스틴으로부터 생성된 베포타스틴 금속염에 2분자의 물이 결정수로 결합한 수화물 결정체로서, 이의 결정 형태는 CuK_α 광원으로 조사된 XRPD 스펙트럼에서 나타난 특징적인 2쎄타(2theta, 2θ) 회절각 피크, 각 회절각에 따른 상대적인 피크 강도 및 결정면간의 거리 등에 의해 특징지어진다. 또한, 본 발명에 따른 베포타스틴 금속염의 물 분자 포함 여부는 시차주사열량분석에서 탈수점의 존재유무로 확인할 수 있으며, 탈수점에서의 열중량분석(thermogravity analysis) 또는 칼-피셔(Karl-Fisher) 수분측정법을 통해 포함된 물 분자의 수를 확인할 수 있 다.

구체적으로, 본 발명의 한 가지 구체예에 따른 결정형의 베포타스틴 칼슘염 이수화물은 XRPD에서 15% 이상의 상대강도(I/I_o; I는 각 피크의 강도; I_o는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크가 12.3, 14.2, 14.7, 15.1, 16.5, 17.0, 18.7, 19.1, 20.6, 22.8, 23.8, 24.2, 25.5, 28.6 및 31.8의 회절각(2θ±0.2)에서 특징적으로 나타나는 결정구조를 갖는다(도 1 참조). 또한, 상기 베포타스틴 칼슘염 이수화물은 시차주사열량분석에서 탈수점에 해당하는 흡열피크가 약 115.9℃에서 나타나고, 탈수점에서 약 4.5% 정도의 열중량 감소가 나타난다(도 2 참조). 한편, 칼-피셔 수분측정법으로 측정한 수분함량은 약 4.3% 이며, 이 값은 베포타스틴 칼슘염 이수화물에 함유된 수분량(이론치 4.23%)에 해당한다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따른, 결정형의 베포타스틴 스트론튬염 이수화물은 XRPD에서 15% 이상의 상대강도(I/I_o)를 갖는 피크가 4.8, 6.2, 7.3, 8.4, 9.5, 10.6, 12.2, 12.5, 13.3, 14.1, 14.3, 14.6, 16.5, 16.9, 18.7, 19.1, 20.2, 21.3, 22.2, 23.0, 23.9, 25.5, 28.4, 29.7 및 31.8의 회절각(2θ±0.2)에서 특징적으로 나타나는 결정구조를 갖는다(도 3 참조). 또한, 상기 베포타스틴 스트론튬염 이수화물은 시차주사열량분석에서 탈수점에 해당하는 흡열피크가 약 122.4℃에서 나타나고, 탈수점에서 약 4.2% 정도의 열중량 감소가 나타난다(도 4 참조). 한편, 칼-피셔 수분측정법으로 측정한 수분함량은 약 4.3% 이며, 이 값은 베포타스틴 스트론튬염 이수화물에 함유된 수분량(이론치 4.01%)에 해당한다.

본 발명에 따른 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물은 종래의 항히스타민용 약학 조성물에 유효성분으로 사용되어 왔던 베포타스틴 벤젠술폰산염에 비해 광학 안정성이 향상되어, 베포타스틴을 포함한 약학 조성물의 장기간 보관에 있어서 유리하다.

또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 결정형 베포타스틴 금속염 수화물은 고습 조건하에 방치하더라도 수분함량 증가율이 낮아 비흡습성이다. 이에 반해, 하기 표 1에 나타낸 바와 같은, 베포타스틴의 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 바륨 등과 같은 알칼리 금속염, 아연, 알루미늄, 비스무트 또는 철 등과 같은 전이 금속염, 암모늄염, 에틸아민, 디메틸아민, 트리에틸아민 또는 N-메틸글루카민 등과 같은 유기 아민염, 및 아르기닌, 라이신 또는 히스티딘 등과 같은 아미노산염은 대부분 결정체로 수득되지 않거나, 결정체 또는 부분 결정체로 수득된 경우라 하더라도 흡습성을 나타낸다. 예를 들어, 베포타스틴 나트륨염은 XRPD에서 6.2, 6.8 및 31.6의 2θ 회절각 피크 및 15.0 내지 25.0의 넓은 영역인 완만한 2θ 회절각 피크를 나타내는 고흡습성의 부분 결정체이며(도 5 참조), 베포타스틴 칼륨염은 XRPD에서 6.3, 9.4, 9.6, 15.7, 18.0, 18.8, 19.3, 20.7, 27.4, 28.3 및 28.3의 2θ 회절각 피크를 특징적으로 나타나는 결정구조를 가지나(도 6 참조), 이 역시 흡습성이 매우 크다.

상기와 같은 특징을 갖는 화학식 1의 결정형 베포타스틴 금속염 수화물은, 물, 또는 물과 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세토니트릴 및 아세톤으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 유기용매의 혼합용매 중에서, a) 베포타스틴을 수산화칼슘 또는 수산화스트론튬과 반응시키거나, 또는 b) 베포타스틴을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아 및 유기 아민으로부터 선택된 염기와 접촉시켜 베포타스틴의 나트륨염, 칼륨염, 암모늄염 또는 유기 아민염을 제조한 다음, 이를 칼슘 또는 스트론튬의 반응성염과 반응시킨 후, 침전된 결정을 회수함으로써 제조할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 용매의 양은 베포타스틴 1g에 대하여 3 내지 30㎖, 바람직하게는 5 내지 15㎖가 좋다. 이때, 물과 유기용매의 혼합용매가 사용되는 경우, 유기용매의 양이 30 부피%를 넘지 않는 것이 좋다.

또한, 반응은 0℃ 내지 용매의 비등점 온도, 바람직하게는 10 내지 50℃에서 수행되고, 반응 후의 염 결정을 침전시키는 공정은 -20 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 상온에서 수행될 수 있다.

상기 a) 방법의 경우, 수산화칼슘 또는 수산화스트론튬은 베포타스틴 1몰 당량에 대하여 0.5 내지 0.75몰 당량으로 사용하는 것이 바람직하나, 이에 국한되지는 않는다.

상기 b) 방법의 경우, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아 또는 유기 아민과 같은 염기는 베포타스틴 1몰 당량에 대하여 1.0 내지 1.4몰 당량으로 사용하는 것이 바람직하고, 칼슘 또는 스트론튬의 반응성염은 상기 염기 1몰 당량에 대하여 0.5 내지 0.75몰 당량으로 사용하는 것이 바람직하다.

상기 유기 아민은 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민 및 트리에틸아민 등과 같은 저급의 유기 아민을 의미하며, 칼슘 또는 스트론튬의 반응성 염은 칼슘 또는 스트론튬의 할로겐화염, 질산염, 황산염, 아세트산염, 옥살산염, 시트르산염 등을 의미한다.

본 발명에 따른 방법의 한 예로서, 베포타스틴 칼슘염 수화물을 제조하는 방법의 하나를 구체적으로 기술하면, 베포타스틴을 물에 용해시킨 후, 실온에서 수산화나트륨을 가하여 베포타스틴 나트륨염을 제조하고, 여기에 염화칼슘 용액을 천천히 첨가하고 교반한 후, 침전된 결정을 여과하여 수득할 수 있다.

본 발명의 베포타스틴 금속염 수화물의 제조에 사용되는 S-배열의 베포타스틴은 미국특허 제 6,307,052 호에 기재된 방법 또는 이와 유사하거나 새로운 제조방법에 따라 제조할 수 있다.

이와 같이 수득된 화학식 1의 베포타스틴 금속염 수화물은 99.5％ 이상의 높은 광학순도를 갖는 비흡습성의 결정체로서, 종래의 베포타스틴 벤젠술폰산염에 비하여 광학적 안정성이 우수하여, 이를 포함하는 약학 조성물은 고온, 고습 등의 다양한 조건에서도 높은 광학순도를 유지할 수 있으므로 유통 및 보관에 유리하여 장기간 높은 순도를 유지할 수 있다.

따라서, 본 발명은 유효 성분으로서 화학식 1의 결정형 베포타스틴 금속염 수화물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 항히스타민 또는 항알러지용 약학 조성물을 추가로 제공한다.

본 발명의 항히스타민 또는 항알러지용 약학 조성물은 알러지성 비염(allergic rhinitis), 두드러기(urticaria), 소양증(pruritus) 및 비강 장애(nasal obstruction), 피부염 및 습진 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 경구용, 직장용, 주사용 및 기타 다른 방식용 등의 다양한 형태로 투여가능하며, 가장 바람직한 형태로는 경구투여용으로 구체적인 예로는 정제, 캡슐제, 과립제 등을 들 수 있다.

이러한 경구투여용 조성물은 본 발명의 베포타스틴 금속염 결정질 수화물을 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제 등과 혼합한 다음 제조할 수 있으며, 이때 사용되는 적합한 담체, 희석제 또는 부형제의 예로는 전분, 당, 및 만니톨과 같은 부형제; 칼슘 포스페이트 및 규산 유도체와 같은 충전제 및 증량제; 카복시메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 알긴산염, 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제; 활석, 스테아린산 칼슘 또는 마그네슘, 수소화 피마자유, 및 고상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제; 포비돈, 나트륨 크로스카멜로스, 및 크로스포비돈과 같은 붕해제; 폴리소르베이트, 세틸 (cetyl) 알코올, 및 글리세롤 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제 등을 들 수 있다. 또한, 상기 담체, 희석제 또는 부형제와 같은 첨가제 없이 또는 첨가제와 함께 특정량의 유효성분을 포함하는 다양한 약학 조성물은 공지된 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 19^th Edition, 1995] 참조).

본 발명의 경구투여용 약학 조성물은 유효성분으로 화학식 1의 결정형 베포타스틴 금속염 수화물을 해당 조성물의 총중량을 기준으로 0.1 내지 95 중량%, 바람직하게는 1 내지 70 중량%의 양으로 함유할 수 있다.

유효성분으로서 화학식 1의 베포타스틴 금속염 결정질 수화물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루에 0.5 내지 500 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 1 내지 100 ㎎/㎏ 체중의 양으로 1일 1회 이상, 한번에 또는 분할하여 투여할 수 있다.

이하 본 발명을 하기 참고예 및 실시예에 의하여 보다 상세하게 설명하고자 하나, 이는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.

하기의 참고예, 실시예 및 시험예에서 광학순도는 하기의 분석조건에서 키랄 액체크로마토그래피(chiral HPLC)로 각각의 거울상 이성체들을 분리한 후, 하기 수학식 1에 의해서 계산된 값이다.

<분석조건>

검출기 : 자외부흡광광도계 (검출파장 : 225 nm)

컬 럼 : YMC Chiral β-CDs (4.6 x 250 mm, 5 μm)

이동상 : 메탄올 / 암모늄아세테이트 완충용액 = 45 / 55 (v/v, %)

유 속 : 0.8㎖/min

광학 순도(%) = P_S / (P_S+ P_R) x 100

상기 식에서,

P_S는 크로마토그래프에서 얻은 S-배열 베포스타틴의 피크면적이며,

P_R은 크로마토그래프에서 얻은 R-배열 이성체의 피크면적이다.

참조예 1 : 베포타스틴 벤젠술폰산염의 제조

먼저, 미국특허 제6,307,052호에 기술된 방법으로, 베포타스틴 5.0g을 에틸 아세테이트 250㎖에 용해시킨 후, 벤젠술폰산 일수화물 2.0g을 가하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 다시 에틸 아세테이트 250㎖를 가하여 냉장고에 약 1주간 방치하여 소량 생성된 결정을 스파츌러로 긁어주고 이틀간 재방치하였다. 침전된 결정을 여과하여 수득하고, 이를 아세토니트릴 50㎖로 재결정화하여 미백색 결정성 분말의 표제화합물 4.2g을 수득하였다.

이어서, 베포타스틴(45.0g, 0.12 mol)을 아세토니트릴 450㎖에 용해시킨 후, 벤젠술폰산 일수화물(16.1g, 0.10몰)을 첨가하고, 앞서 수득한 벤젠술폰산염 0.1g을 접종하였다. 혼합물을 상온에서 12시간 교반하고 침전물을 여과하여, 미백색 결정성 분말의 표제화합물 33g을 수득하였다.

융점 : 161∼163℃ (문헌값 161.5℃)

수분 : 0.4% (칼-피셔 수분측정법)

광학 순도 : 99.9%

수득된 결정성 분말을 XRPD를 통해 15% 이상의 상대강도(I/I_o; I는 각 피크의 강도; I_o는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크를 확인한 결과, 하기 표 2와 같은 결과를 얻었다.

실시예 1: 베포타스틴 칼슘염 이수화물의 제조

베포타스틴 40.0g을 물 300㎖에 용해시킨 후, 수산화나트륨 4.5g을 가하고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 여기에, 물 100㎖에 염화칼슘 7.3g을 용해시킨 용액을 천천히 첨가하고 12시간 교반한 후 침전물을 여과하여, 백색 결정성 분말의 표제화합물 35g (수율 83%)을 수득하였다.

수분 : 4.3% (칼-피셔 수분측정법, 이수화물 이론값 4.23%)

광학 순도 : 99.9%

융점 : 236∼240℃ (분해)

¹H-NMR (DMSO-d⁶, ppm): δ 8.4(d, 1H), 7.8(t, 1H), 7.5(d, 1H), 7.4(m, 4H), 7.2(t, 2H), 5.6(s, 1H), 3.5(m, 1H), 2.6(m, 2H), 2.2(t, 2H), 1.9(m, 4H), 1.8(m, 2H), 1.6(m, 4H).

IR (KBr, cm^-1): 3338, 2945, 2825, 1589, 1562, 1490, 1471, 1432, 1412.9, 1308, 1116, 1092, 1061, 1014, 994, 808, 776, 750.

수득된 결정성 분말을 XRPD를 통해 15% 이상의 상대강도(I/I_o; I는 각 피크의 강도; I_o는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크를 확인한 결과, 하기 표 3과 같은 결과를 얻었다.

실시예 2: 베포타스틴 칼슘염 이수화물의 제조

베포타스틴 8.5g을 물 60㎖과 아세톤 15㎖의 혼합용매에 용해시킨 후 수산화나트륨 0.96g을 가하고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 여기에, 물 25㎖에 염화칼슘 1.6g을 용해시킨 용액을 천천히 첨가하여 생성된 현탁액을 상온에서 12시간 교반하였다. 침전물을 여과하여, 백색 결정성 분말의 표제화합물 7.9g(수율 89%)을 수득하였다.

수분 : 4.6% (칼-피셔 수분측정법)

광학 순도 : 99.9%

융점 : 235∼239℃ (분해)

실시예 3: 베포타스틴 칼슘염 이수화물의 제조

베포타스틴 5.0g을 물 35㎖과 메탄올 2.5㎖의 혼합용매에 용해시킨 후, 수산화나트륨 0.56g을 가하고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 여기에, 물 12.5㎖에 염화칼슘 0.93g을 용해시킨 용액을 천천히 첨가하여 생성된 현탁액을 상온에서 12시간 교반하였다. 침전물 여과하여 백색 결정성 분말의 표제화합물 4.1g(수율 78%)을 수득하였다.

수분 : 4.5% (칼-피셔 수분측정법)

광학 순도 : 99.9%

융점 : 235∼239℃ (분해)

실시예 4: 베포타스틴 칼슘염 이수화물의 제조

베포타스틴 5.0g을 물 35㎖과 메탄올 2.5㎖의 혼합용매에 용해시킨 후, 수산화칼슘 0.58g을 가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 침전물 여과하여 백색 결정성 분말의 표제화합물 4.1g(수율 78%)을 수득하였다.

수분 : 4.5% (칼-피셔 수분측정법, 이수화물 이론값 4.23%)

광학 순도 : 99.9%

융점 : 235∼239℃ (분해)

실시예 5: 베포타스틴 스트론튬염 이수화물의 제조

베포타스틴 15.0g을 물 100㎖에 용해시킨 후, 수산화나트륨 1.7g을 가하고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 여기에, 물 50 ㎖에 염화스트론튬(6H₂O) 6.72g을 용해시킨 용액을 천천히 첨가하여 생성된 현탁액을 상온에서 12시간 교반하였다. 침전물을 여과하여 백색 결정성 분말의 표제화합물 15g (수율 90%)을 수득하였다.

수분 : 4.3% (칼-피셔 수분측정법, 이수화물 이론값 4.01%)

광학 순도 : 99.9%

융점 : 240∼245 ℃

¹H-NMR (DMSO-d⁶, ppm): δ 8.4(d, 1H), 7.8(t, 1H), 7.5(d, 1H), 7.4(m, 4H), 7.2(t, 2H), 5.6(s, 1H), 3.3(brs, 1H), 2.6(m, 2H), 2.1(t, 2H), 1.9(m, 4H), 1.8(m, 2H), 1.5(m, 4H)

IR (KBr, cm^-1): 3332, 2946, 2825, 1589, 1559, 1490, 1471, 1412, 1308, 1114, 1091, 1014, 994, 807, 775, 751.

수득된 결정성 분말을 X-선 분말 회절분광도(XRPD)를 통해 15% 이상의 상대강도(I/I_o; I는 각 피크의 강도; I_o는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크를 확인한 결과, 하기 표 4와 같은 결과를 얻었다.

실시예 6: 베포타스틴 스트론튬염 이수화물의 제조

베포타스틴 5.0g을 물 25㎖에 용해시킨 후, 물 25 ㎖에 수산화스트론튬(8H₂O) 1.58g을 용해시킨 용액을 천천히 첨가하고, 생성된 현탁액을 상온에서 12시간 교반하였다. 침전물 여과하여 백색 결정성 분말의 표제화합물 4.8g (수율 86%)을 수득하였다.

수분 : 4.2% (칼-피셔 수분측정법, 이수화물 이론값 4.01%)

광학 순도 : 99.9%

융점 : 230∼240 ℃

시험예 1: 가혹조건에서의 광학순도 변화시험

참조예 1에서 수득한 베포타스틴 벤젠술폰산염과 실시예 1에서 수득한 베포타스틴 칼슘염 수화물을 60℃, 75% 상대습도에서 노출 또는 밀폐상태로 4주간 방치한 후, 광학 순도를 측정하여 이성체 변화를 비교하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.

상기 표 5로부터 볼 수 있는 바와 같이, 공지된 염인 베포타스틴 벤젠술폰산염의 경우 시험 후에 베포타스틴의 광학순도가 노출상태에서 95.5%, 밀폐상태에서 97.3%로 낮아졌으며, 이는 약리학적 효능이 매우 약한 R-배열의 이성질체가 각각 4.5% 및 2.7% 씩 증가하였다는 것을 의미한다. 반면, 본 발명에 따른 베포타스틴 칼슘염 수화물의 경우 광학순도의 변화가 거의 없었다.

시험예 2: 흡습성 시험

참조예 1에서 수득한 베포타스틴 벤젠술폰산염과 실시예 1에서 수득한 베포타스틴 칼슘염 수화물을 i) 25℃, 75% 상대습도, ii) 40℃, 75% 상대습도, 및 iii) 40℃, 90% 상대습도의 조건에 15일간 방치시킨 후, 1일, 3일, 7일 및 15일째에 각각 수분함량을 측정하여 흡습성을 비교하였으며, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.

상기 표 6으로부터 볼 수 있는 바와 같이, 두 가지 염 모두 75%의 상대습도에서는 수분함량의 증가가 크게 나타나지 않았다. 그러나, 40℃, 90% 상대습도의 조건에서, 베포타스틴 벤젠술폰산염은 최대 2% 이상의 수분함량 증가를 나타낸 반면, 본 발명에 따른 베포타스틴 칼슘염 수화물은 0.7% 이하의 수분함량 증가를 보여 상대적으로 비흡습성임을 확인할 수 있다.

시험예 3: 용해도 측정시험

참조예 1에서 수득한 베포타스틴 벤젠술폰산염과 실시예 1에서 수득한 베포타스틴 칼슘염 수화물의 포화용해도를 위액 조건인 pH 1.2 완충용액과 장액 조건인 pH 6.8 완충용액에서 통상의 방법에 따라 각각 측정한 후, 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.

상기 표 7로부터 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 베포타스틴 칼슘염 수화물의 용해도는 pH 2.0의 완충액에서는 종래의 베포타스틴 벤젠술폰산염과 유사하나, pH 6.8의 완충액에서는 2배 이상 높다.

본 발명의 방법에 따른 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물은 광학 안정성이 우수할 뿐만 아니라 비흡습성인 염으로서, 광학순도 저하에 따른 약리학적 활성의 감소 없이 장시간 보관할 수 있으므로, 항히스타민 또는 항알러지용 약학 조성물의 유효성분으로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물:

<화학식 1>

상기 식에서, M은 칼슘 또는 스트론튬이다.
제1항에 있어서,

M이 칼슘인 것을 특징으로 하는, 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물.
제2항에 있어서,

X-선 분말 회절분광도에서 15% 이상의 상대 강도 (I/I_o: I는 각 피크의 강도; I_o는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크가 2.3, 14.2, 14.7, 15.1, 16.5, 17.0, 18.7, 19.1, 20.6, 22.8, 23.8, 24.2, 25.5, 28.6 및 31.8의 회절각(2θ±0.2)에서 나타나는 것을 특징으로 하는, 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물.
제1항에 있어서,

M이 스트론튬인 것을 특징으로 하는, 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물.
제4항에 있어서,

X-선 분말 회절분광도에서 15% 이상의 상대 강도 (I/I_o)를 갖는 피크가 4.8, 6.2, 7.3, 8.4, 9.5, 10.6, 12.2, 12.5, 13.3, 14.1, 14.3, 14.6, 16.5, 16.9, 18.7, 19.1, 20.2, 21.3, 22.2, 23.0, 23.9, 25.5, 28.4, 29.7 및 31.8의 회절각(2θ±0.2)에서 나타나는 것을 특징으로 하는, 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물.
물, 또는 물과 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세토니트릴 및 아세톤으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 유기용매의 혼합용매 중에서,

a) 베포타스틴을 수산화칼슘 또는 수산화스트론튬과 반응시키거나,

b) 베포타스틴을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아 및 유기 아민으로부터 선택된 염기와 접촉시켜 베포타스틴의 나트륨염, 칼륨염, 암모늄염 또는 유기 아민염을 제조한 다음, 이를 칼슘 또는 스트론튬의 반응성염과 반응시킨 후, 침전된 결정을 회수하는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화학식 1의 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물을 제조하는 방법.
제6항에 있어서,

상기 a)에서 수산화칼슘 또는 수산화스트론튬이 베포타스틴 1몰 당량에 대하여 0.5 내지 0.75몰 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서,

상기 b)에서 염기가 베포타스틴 1몰 당량에 대하여 1.0 내지 1.4몰 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서,

상기 b)에서 칼슘 또는 스트론튬의 반응성염이 염기 1몰 당량에 대하여 0.5 내지 0.75몰 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
유효성분으로 제1항에 따른 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 항히스타민 또는 항알러지용 약학 조성물.
제10항에 있어서,

상기 약학 조성물이 알러지성 비염, 두드러기, 소양증, 비강 장애, 피부염 또는 습진의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 조성물.
제10항에 있어서,

경구투여 제제로 제형화된 것임을 특징으로 하는 조성물.
제12항에 있어서,

상기 경구투여 제제가 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물을 0.1 내지 95 중량%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제13항에 있어서,

상기 경구투여 제제가 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물을 1 내지 70 중량%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.