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KR20080111092A - 고안압증 조절 및 녹내장의 치료를 위한 프레닐트랜스퍼라아제 억제제 - Google Patents

고안압증 조절 및 녹내장의 치료를 위한 프레닐트랜스퍼라아제 억제제 Download PDF

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KR20080111092A
KR20080111092A KR1020087025925A KR20087025925A KR20080111092A KR 20080111092 A KR20080111092 A KR 20080111092A KR 1020087025925 A KR1020087025925 A KR 1020087025925A KR 20087025925 A KR20087025925 A KR 20087025925A KR 20080111092 A KR20080111092 A KR 20080111092A
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KR
South Korea
Prior art keywords
ggti
inhibitor
composition
fti
prenyltransferase
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020087025925A
Other languages
English (en)
Inventor
알란 알. 쉐파르드
데브라 엘. 플리노르
Original Assignee
알콘 리서치, 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알콘 리서치, 리미티드 filed Critical 알콘 리서치, 리미티드
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Abstract

본 발명은 일 구체예에서 적어도 하나의 프레닐트랜스퍼라아제 억제제를 포함하는 조성물의 약제학적 유효량을 투여하는 것을 포함하여 녹내장 또는 상승된 안압을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 프레닐트랜스퍼라아제 억제제의 약제학적 유효량을 포함하는 상승된 안압 및 녹내장 치료용 조성물에 관한 것이다.

Description

고안압증 조절 및 녹내장의 치료를 위한 프레닐트랜스퍼라아제 억제제{PRENYLTRANSFERASE INHIBITORS FOR OCULAR HYPERTENSION CONTROL AND THE TREATMENT OF GLAUCOMA}
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 35 U.S.C. §119 하에서 본원에 전체 내용이 참고로 인용되는 2006년 3월 31일자 출원된 미국 가 특허 출원 제 60/787,971호를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 일반적으로 고안압증 및 녹내장의 치료에 관한 것이며, 특히 고안압증 및 녹내장의 치료를 위한 프레닐트랜스퍼라아제 억제제에 관한 것이다.
녹내장으로 언급되는 질환 상태는 시신경에 대한 비가역적 손상으로 인한 시각 기능의 영구 상실이 특징이다. 일부 형태학적으로 또는 기능적으로 상이한 형태의 녹내장은 전형적으로 상승된 안압(IOP)을 특징으로 하며, 이것은 질환의 병리학적 경로에 인과적으로 관련되어 있다고 생각된다. 고안압증은 안압이 상승되지만, 명백한 시각 기능 상실이 일어나지 않는 증상이며; 이러한 환자는 녹내장과 관련된 시각 상실이란 최후 발전의 위험 상태에 있다고 생각된다. 녹내장 또는 고안 압증이 초기에 발견되고 상승된 안압을 효과적으로 낮추는 약제로 신속히 치료되면, 시각 기능의 상실 또는 그의 진행성 악화는 일반적으로 개선될 수 있다. 또한, 녹내장성 시력 손실이 있는 환자 중 일부는 상대적으로 낮은 안압을 가진다. 이러한 소위 정상 안압 또는 낮은 안압 녹내장 환자도 IOP를 낮추고/거나 조절하는 제제로부터 혜택을 받을 수 있다.
안압의 감소에 효율적인 것으로 입증된 약물 요법은 안방수(aqueous humor) 생산을 감소시키는 제제 및 유출능을 증가시키는 제제 둘을 포함한다. 이러한 치료법은 일반적으로 국소(눈에 직접 적용) 또는 경구의 두개의 가능한 경로 중 하나에 의하여 투여된다. 그러나 약제학적 항-고안압증 접근은 다양한 바람직하지 않은 부작용을 갖는다. 예를 들어, 필로카르핀과 같은 축동제(miotics)는 시력의 불선명, 두통 및 다른 부정적 시각 부작용을 유발할 수 있다. 전신 투여된 탄산 탈수효소 억제제는 구역질, 소화불량, 피로감 및 대사 산증을 유발할 수 있다. 특정 프로스타글란딘은 충혈, 안구 가려움 및 속눈썹 및 눈주위 피부의 어두워짐을 유발한다. 이러한 부정적인 부작용은 환자 순응도를 감소시키거나 정상 시력이 계속 약해지는 치료법 종료의 원인이 될 수 있다. 또한, 존재하는 특정 녹내장 치료법으로 치료되는 경우, 단순히 잘 반응하지 않는 개체가 있다. 이에 따라, 녹내장 및 고안압증의 치료를 위한 다른 치료제가 필요하다.
프레닐트랜스퍼라아제는 메발로네이트의 형성 및 콜레스테롤 합성을 포함하는 이소프레노이드 생합성 경로의 일부이다. 메발로네이트의 다운스트림 대사 산물, 이를 테면 제라닐제라닐 피로포스페이트(GGPP) 및 파네실 피로포스페이트(FPP) 는 단백질의 번역후 처리에 사용된다. 이러한 처리 중, 프레닐트랜스퍼라아제 FTase 및 GGTase 전달 파네실 (C15) 또는 제라닐제라닐(C20) 지질은 C-말단 아미노산 모티브 CAAX의 단백질 시스테인 잔기에 부착된다. 처리된 단백질, 이를 테면, Ras, Rab 및 Rho는 세포 성장, 세포 신호 및 세포 자멸사에 관여할 수 있다(Doll, et al., Curr Opin Drug Discov Devel., 2004, Vol. 7(4):478-486). 특히 세포 액틴 세포 골격에서 Rho-의존적 변화는 세포 모양, 수축성 및 운동성의 변형을 유발할 수 있으며, 아마도 눈 조직에 관여할 것이다 (Rao et al., IOVS, 2001, Vol. 42:1029; Rao et al., Exp Eye Res, 2005, Vol. 80:197-206; Cellini et al., Ophth Res, 2005, Vol. 37:43- 49). 암 질환 상태에서 프레닐트랜스퍼라아제의 역할은 본 분야에서 활발히 연구되고 있다.
이를 테면 결합 조직 성장 인자 (CTGF) 및 소주망 세포(trabecular meshwork cell)에 의해 생산되는 플라스미노겐 활성제 억제제-1 (PAI-1)과 같은 요소는 상승된 IOP의 환경에서 증진될 수 있다. Kirwan et al., GHa., 2005 Dec, Vol. 52(4):309- 24; Liton et al., J Cell Physiol, 2005 Dec, Vol. 205(3):364-71; Esson et al., Invest Ophthalmol Vis ScL, 2004 Feb., Vol. 45(2):485-91; Daniels et al., Am J Pathol, 2003 Nov., Vol. 163(5):2043-52; Liang et al., J Biol Chem., 2003 JuI 18, Vol. 278(29):27267-77; Ho, et al., Br. J. Ophthalmol, 2005, Vol. 89:169-173. 이에 따라 이러한 요소는 녹내장의 병리에 기여할 수 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 프레닐트랜스퍼라아제 제라닐제라닐트랜스퍼라아제(GGTase) 및 파네실트랜스퍼라아제(FTase)의 억제제를 사용한 녹내장 및 고안압증의 치료에 관한 것이다. 본 발명의 구체예는 GGTase 및/또는 FTase 억제제가 안방수 유출을 변경할 수 있음을 인지하고, 고안압증 및 녹내장의 치료에 대한 혜택을 입증한다. 바람직한 구체예에서 이들 억제제의 전달은 국소 안구, 전방내, 유리체내, 망막하 또는 경공막(transcleral) 투여를 통하여 발생한다.
본 발명에 고려되는 특정 화합물은 GGTase 및 FTase 억제 활성을 가질 수 있으며, 단독으로 또는 조성물로 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 별개의 FFTase 억제 및 FTase 억제 화합물은 동일한 조성물로 함께 또는 자체 또는 다른 조성물로 하여 별도로 투여된다.
본 발명의 추가의 특징은 녹내장을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하는 것이며, 이는 소주망 세포에 의한 결합 조직 성장 인자 (CTGF) 및 플라스미노겐 활성제 억제제-1 (PAI-1)의 생산을 상당히 감소시키기 위하여 제공된다.
상기한 간단한 요약은 본 발명의 특정 구체예의 특징 및 기술적 장점을 광범위하게 기술한 것이다. 추가의 특징 및 기술적 장점은 하기의 본 발명의 상세한 설명에서 기술될 것이다. 본 발명의 특징으로 여겨지는 신규한 특징은 임의의 첨부된 도면을 참조하여 고려되는 경우, 본 발명의 상세한 설명에서 더 잘 이해될 것이다. 그러나 본원에 제공된 도면은 본 발명을 설명하거나 본 발명의 이해를 돕는 것으로 의도되며, 본 발명의 범위를 한정하려는 의도가 아니다.
본 발명의 더욱 완전한 이해 및 그의 장점은 첨부된 도면을 참조하여 하기 설명에 언급된 것에 의하여 습득될 수 있으며, 여기에서, 유사한 참조 번호는 유사한 특징을 나타내고:
도 1은 TM 세포주의 기저 및 TGFβ2-유도된 CTGF 유전자 발현에서 제라닐제라닐트랜스퍼라아제 억제제의 효과를 나타낸 그래프이며;
도 2는 TM 세포주의 기저 및 TGFβ2-유도된 CTGF 유전자 발현에서 파네실트랜스퍼라아제 억제제의 효과를 나타낸 그래프이고;
도 3은 TM 세포주의 기저 및 TGFβ2-유도된 PAI-1 유전자 발현에서 제라닐제라닐트랜스퍼라아제 억제제 및 파네실트랜스퍼라아제 억제제의 효과를 나타낸 그래프이며;
도 4는 제라닐제라닐트랜스퍼라아제 억제제 및 파네실트랜스퍼라아제 억제제의 세포 독성 효과를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 일부 구체예에서 고안압증 및 녹내장의 치료를 위한 GGTase 및 FTase 억제제에 관한 것이다. 다른 구체예는 GGTase 및 FTase 억제 화합물을 투여하여 고안압증 및 녹내장을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명의 구체예에 따른 GGTase/FTase 억제제의 투여로, 억제제가 치료적 수준으로 적절한 표적 조직, 이를 테면, 소주망에 도달하는 것을 허용하여, 녹내장으로 기인한 추가의 안구 손상을 경감시키고 예방할 수 있다.
본 발명의 구체예에서 사용된 GGTase 억제제는 다른 것들 중에서, 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제6,693,123호; 제6,627,610호; 제6,210,095호; 제6,221,865호; 제6,204,293호; 제5,965,539호; 및 제5,789,558호에 개시된 GGTase 억제 화합물을 포함한다.
본 발명의 구체예에서 사용된 FTase 억제제는 다른 것들 중에서, 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제6,693,123호; 제6,627,610호; 제6,310,095호; 제6,221,865호; 제6,218,375호; 제6,204,293호; 제6,083,985호; 제6,083,917호, 제6,011,175호; 제5,856,310호; 및 5,834,434호에 개시된 FTase 억제 화합물을 포함한다. 본 발명의 구체예에서 사용되는 추가의 FTase 억제제는 FTI-276, FTI-277, L-739,749, L-739,750, L-745,631, RPR-130401, BMS-193269, BMS-184878, SCH- 66336, BZA-2B, BZA-5B, R-115777, B956, B1086, 및 파네실메틸하이드록시포스피닐 메틸 포스폰산 (Sebti et al., Exp Opin Invest Drugs, 2000, Vol. 9(12):2767-2782; Sebti, The Oncologist, 2003, Vol. 8(Supp 3):30-38)이다.
본 발명의 특정 구체예는 GGTase 및 FTase 억제 활성을 둘다 지닌 화합물을 포함하며, 일반적으로 CAAX 모티브에 기초한 펩티도미메틱(peptidomimetic) 억제제이다. 이러한 화합물의 예는 제한적인 것은 아니지만, C-V-I-M, C-V-L-L, FTI-276, FTI-277, GGTI-297, GGTI-298, FTI-2148, FTI-2153, GGTI-2154, GGTI-2166, R115777, SCH66336, HFPA (Sebti et al., Exp Opin Invest Drugs, 2000, Vol. 9(12):2767-2782); Sebti, The Oncologist, 2003, Vol. 8(Supp 3):30-38)를 포함한다. 이미다졸-메틸 디아릴 에테르 구조의 변형은 이중의 FTase 및 GGTase 억제 활성을 갖는 것으로 나타났다 (FTase IC5O = 2.9nM, GGTase IC50 = 7.1nM). 이들 화합물 중 일부를 GGTase-특이 활성을 갖는 화합물과 함께 하기에 나타내었다(GGTI-286 및 GGTI-298):
Figure 112008073585291-PCT00001
상기 상업적으로 입수가능한 화합물에 대한 억제 상수가 이용가능하며, 하기 표 1에 나타내었다. 이들 화합물은 본 분야의 숙련자에게 알려진 기술을 사용하여 합성될 수도 있다.
표 1 - 선택된 프레닐트랜스퍼라아제 억제제에 대한 억제 상수
화합물 ID 공급처/제품# GGTase IC50 FTase IC50
Ftase 억제제 I Calbiochem #344510 790nM 21nM
Ftase 억제제 II Calbiochem #344512 50nM
Ftase 억제제 III Calbiochem #344514 12nM
FTI-276 Calbiochem #344550 50nM 500pM
FTI-277 Calbiochem #344555 100nM
GGTI-286 Calbiochem #345878 2μM
GGTI-287 Calbiochem #345880 5nM 25nM
GGTI-297 Calbiochem #345882 50nM 200nM
GGTI-298 Calbiochem #345883 3μM
GGTI-2133 Calbiochem #345884 38nM 5.4μM
GGTI-2147 Calbiochem #345885 500nM 30μM
본원에 개시된 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있는 것이 인지된다. 본 발명은 본원에 개시된 화합물의 모든 거울상 이성체, 부분 입체 이성체 및 혼합물을 고려한다. 또한, 본 발명의 특정 구체예는 개시된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 제한적인 것은 아니지만, 과도한 바람직하지 않은 효과, 이를 테면 알러지 반응 또는 독성이 없는, 질환의 치료에 적합한 화합물의 가용성 또는 분해가능한 형태를 포함한다. 대표적인 약제학적으로 허용되는 염은 제한적인 것은 아니지만, 이를 테면 아세테이트, 시트레이트, 벤조에이트, 락테이트 또는 포스페이트와 같은 산 부가 염 및 이를 테면 리튬, 소듐, 포타슘 또는 알루미늄과 같은 염기 부가 염을 포함한다.
지정된 구조 유닛으로 도입되는 경우, 치환기가 단독으로 또는 복수로 존재할 수 있는 것을 인지하는 것이 중요하다. 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 치환기 할로겐은 그것이 부착된 유닛이 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있음을 나타낼 것이며, 이는 동일하거나 상이할 수 있다.
전달 방법
본 발명의 GGTase 및 FTase 억제 화합물은 전달을 위한 다양한 형태의 안과 제제에 도입될 수 있다. 화합물은 당업자들에게 널리 알려진 기술을 사용하여 눈에 직접(예를 들어: 국소적 점안제 또는 연고; 서방형 장치, 예컨대 막힌 낭(cul-de-sac)에 이식되거나, 공막에 인접하거나 눈내에 이식된 약물 전달 스폰지; 안구 주위, 결막, 테논하(sub-tenon), 전방내, 유리체내 또는 소관내 주사) 또는 전신적으로 (예를 들어: 경구, 정맥내, 피하 또는 근육내 주사; 비경구적, 피부 또는 비강내 전달) 전달될 수 있다. 본 발명의 GGTase 및 FTase 억제 화합물이 안내용 삽입물 또는 이식 장치중에 제제화될 수 있는 것도 또한 고려 대상으로 한다.
본원에 개시된 GGTase 및 FTase 억제 화합물은 바람직하게 눈으로의 전달을 위한 국소 안과용 제제에 도입된다. 상기 화합물은 안과학적으로 허용되는 보존제, 계면활성제, 점성 증진제, 침투 증진제, 완충제, 염화 나트륨 및 물과 배합되어 수성의 멸균 안과용 현탁액제 또는 용액을 형성할 수 있다. 안과용 용액 제제는 화합물을 생리학적으로 허용되는 수성 등장 완충제에 용해시켜 제조될 수 있다. 또한, 안과용 용액은 화합물이 용해되는 것을 돕기 위하여 안과적으로 허용되는 계면활성제를 포함할 수 있다. 또한, 안과용 용액은 결막낭에서 제제의 정체를 개선하기 위하여 점성을 증진시키기 위한 제제, 예를 들어 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함할 수 있다. 또한, 사용되는 겔화제는 제한적인 것은 아니지만, 겔란 및 크산탄 검을 포함할 수 있다. 멸균 안과용 연고제를 제조하기 위하여, 활성 성분을 광유, 액상 라놀린 또는 백색 바셀린과 같은 적절한 비히클 중 보존제와 배합한다. 멸균 안과용 겔 제제는 화합물을, 유사 안과용 제제에 대하여 공개된 제법에 따라, 예를 들어 카보폴-974 등과 배합하여 제조된 친수성 염기에 현탁시켜 제조될 수 있고; 보존제 및 강성제가 도입될 수 있다.
GGTase 및 FTase 억제 화합물은 바람직하게 pH 약 4 내지 8로 국소적 안과용 현탁제 또는 용액으로 제제화된다. 화합물은 녹내장 환자에서 정상 IOP 수준을 유지하고/거나 IOP 상승의 경험이 있는 환자에서 IOP를 저하시키기에 충분한 양으로 국소 현탁제 또는 용액에 함유된다. 이러한 양은 본원에서 "IOP를 조절하기에 유효한 양" 또는 보다 간략하게는 "유효량"으로 언급된다. 화합물은 일반적으로 이들 제제 중에 0.01 내지 5 중량/부피 퍼센트("w/v%")로 함유될 것이나, 바람직한 양은 0.25 내지 2 w/v% 이다. 따라서, 국소적 전달의 경우, 전문 임상의의 재량에 따라 이들 제제의 1 내지 2 적이 눈 표면에 매일 1 내지 4회 전달될 수 있다.
GGTase 및 FTase 억제 화합물은 다른 상승된 IOP 또는 녹내장 치료제, 예를들어 제한적인 것은 아니지만 로 키나아제 억제제, β-차단제, 프로스타글란딘 유사체, 탄산 탈수효소 억제제, α2 작용제, 축동제 및 신경 보호제와 배합하여 사용될 수 있다.
생물학적 활성의 결정
시험관내 생물학적 활성 분석
GGTase 및 FTase를 억제하기 위한 특정 화합물의 능력은 시험관내 분석, 이를 테면 Burke et al., PNAS, 1999, Vol. 96:23:13062- 13067 and Goossens et al., J. Pharm. Biorned. Analy., 2005, Vol. 37:417-422에 개시된 시험관내 프레닐트랜스퍼라아제 분석에 의하여 특정 구체예에서 평가될 수 있다.
간단하게, 구센(Goossens)의 방법을 사용하여, 두 효소를 위한 단실화(dansylated) 펩티드 물질과 함께 GGTase 또는 FTase를 포함하는 실험 및 대조 제제를 만들었다. 시험 화합물을 실험 제제에 첨가하고, 반응을 진행하였다. 반응 후에, 각 펩티드의 형광 반응을 측정하여, 대조군과 비교하여 시험 화합물에 대하여 더 큰 억제 활성을 나타내는 형광 측정 감소가 나타났다.
생체 내 생물학적 활성 시험
각각의 효소를 안전하게 억제하기 위한 특정 GGTase 및 FTase 억제 화합물의 능력은 뉴질랜드 알비노 토끼 및/또는 사이노몰거스 원숭이를 사용한 생체 내 분석의 수단에 의하여 특정 구체예에서 평가될 수 있다.
뉴질랜드 알비노 토끼에서 안구 안정성 평가
다섯 마리의 뉴질랜드 알비노 토끼의 두 눈에 비히클 중 시험 화합물의 하나의 30㎕ 분주액을 국소 투여하고, 다섯 마리의 추가의 동물에 비히클을 단독으로 투여하였다. 투여 후 0.5 시간 및 그 다음 매 0.5 시간마다 2시간 동안 또는 효과가 더 이상 분명히 나타나지 않을 때까지 지속적으로 동물을 관찰하였다.
뉴질랜드 알비노 토끼에서 급성 IOP 반응
0.1% 프로파라카인으로 광 각막을 마취한 후 안압(IOP)을 Mentor Classic 30 공기안압계로 결정하였다. 각각 측정한 후, 한 방울 또는 두 방울의 염수로 눈을 세척하였다. 기준선 IOP 측정 후, 시험 화합물을 하나의 30 ㎕ 분주액으로 각 동물의 한쪽 또는 양쪽 눈에 한 방울씩 떨어뜨리거나, 또는 한쪽 눈에는 화합물을 반대쪽 눈에는 비히클을 한 방울씩 떨어뜨렸다. 그 다음, 0.5, 1, 2, 3, 4 및 5 시간에 IOP 측정을 수행하였다.
사이노몰거스 원숭이에서 급성 IOP 반응
이전에 기술된 바와 같이 0.1% 프로파라카인으로 광 각막을 마취한 후 안압(IOP)을 Alcon 공기안압계로 결정하였다(Sharif et al., J. Ocular Pharmacol. Ther., 2001, VoI. 17:305-317; May et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, Vol. 306:301-309). 각각 측정한 후, 한 방울 또는 두 방울의 염수로 눈을 세척하였다. 기준선 IOP 측정 후, 시험 화합물을 하나(300 ㎍)의 또는 둘(600 ㎍)의 30 ㎕ 분주액으로 9마리 사이노몰거스 원숭이의 선택된 눈에 한 방울씩 떨어뜨렸다. 6 마리의 추가 동물의 선택된 눈에 비히클을 한 방울씩 떨어뜨렸다. 그 다음, 1, 3 및 6 시간에 IOP 측정을 수행하였다. 모든 동물의 오른쪽 눈에 레이저 섬유주성형(trabeculoplasty)을 수행하여, 고안압증을 유도하였다. 모든 왼쪽 눈은 정상이었으며, 정상 IOP를 가졌다.
다음 실시예는 본 발명의 특정 구체예를 설명하기 위하여 제공되나, 청구항에 임의의 한정을 암시하는 것으로 해석되어서는 안된다. 예를 들어, 실시예 4에서 구문 "프레닐트랜스퍼라아제 억제제"는 기술된 제제가 본원에 개시된 임의의 GGTase 및 FTase 억제 화합물에 적합한 것으로 여겨지는 것을 의미한다.
실시예 1
RNA 분리 및 정량적 RT-PCR
제조자의 지시에 따라 Qiagen RNeasy 96 시스템을 사용하여 TM 세포에서 총 RNA를 분리하였다 (Qiagen).
특히 이전에 기술된 바와 같이 ABI Prism® 7700 서열 검출 시스템 (Applied Biosystems)을 사용한 정량적 실시간 RT-PCR(QRT-PCR)으로 CTGF 및 PAI-1 특별한 발현을 입증하였다(Shepard et al., IOVS, 2001, Vol. 42:3173). Primer Express 소프트웨어 (Applied Biosystems)를 사용하여 CTGF 증폭을 위한 프라이머를 설계하여, Genbank 수탁 번호 NM_001901.1 (CAGCTCTGACATTCTGATTCGAA, 뉴클레오티드 1667-1689 및 TGCCACAAGCTGTCCAGTCT, 뉴클레오티드 1723-1742, 프로브 서열 6FAM-AATCGACAGGATTCCGATTCCTGAACAGTG-TAMRA)의 근접 엑손에 어닐링시키고 76-bp 앰플리콘(amplicon)을 생성하였다. PAI-1 증폭을 위한 프라이머를 ABI (Hs00167155_m1) 에서 구입하였으며, Genbank 수탁 번호 NM_000602.1에 상응한다. CTGF 또는 PAI-1의 증폭은 69-bp 앰플리콘을 생성하는 18S rRNA 유전자(GenBank 수탁 번호 X03205 GTCCCTGCCCTTTGTACACAC, 뉴클레오티드 1680-1700 및 CGATCCGAGGGCCTCACTA, 뉴클레오티드 1730-1749, 프로브 서열 6FAM-CTGCAAGCATATAATACA-MGBNFQ)에 대하여 설계된 프라이머를 사용하여 18S 리보좀 RNA 발현에 대하여 정상화하였다. 4OnM 18S 또는 90OnM CTGF 또는 PAI-1 프라이머; 10OnM 18S 프로브 또는 10OnM CTGF 또는 25OnM PAI-1 프로브; 5ul RNA; 1X Multiscribe 및 RNase Inhibitor Mix (ABI); 및 1X TaqMan® Universal Mix (ABI)로 구성된 50 ㎕ 최종 부피 중 18S 프라이머/프로브 세트와 함께 다중으로 CTGF 또는 PAI-1 QRT-PCR을 수행하였다. 열 사이클 조건은 48℃, 30 분, 95℃ 10 분 후, 95℃에서 15 초, 60℃에서 1 분의 40 사이클로 수행하였다. SDS 소프트웨어 버전 1.9.1 (Applied Biosystems) 및 MS Excel 2002 (Microsoft)로 데이터 분석을 수행하였다. PE Biosystems User Bulletin #2에 개시된 델타 델타 Ct 방법을 사용하여 상대 RNA 농도의 정량을 수행하였다. 증폭된 산물의 수준을 4번의 QRT-PCR 분석의 평균 ± SEM으로 표현하였다. SDS 소프트웨어 버전 1.9.1 (Applied Biosystems) 및 MS Excel 97 (Microsoft)로 데이터 분석을 수행하였다.
실시예 2
TGFβ-자극 CTGF 및 PAI-1 유전자 발현의 억제
본 실시예에서, 배양된 인간 소주망 세포의 CTGF 유전자에서 GGTase 및 FTase 억제제의 효과를 연구하였다. 결과를 도 1 및 2에 요약하였다. 본 연구에서, CTGF/18S cDNA 수준을 측정하고, 실시예 1의 프로토콜에 따른 QRT-PCR과 비교하였다.
도 1에서 결과의 요약에서 관찰할 수 있는 바와 같이, GGTase 억제제, GGTI-2133를 시험하여 다양한 TM 세포 배양의 CTGF 수준에 미치는 그의 영향을 결정하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, TGFβ2가 비히클 중에 존재하는 경우, 비히클 단독일 때와 비교하여, 측정된 CTGF 수준이 상승하였다. CTGF 및 GGTI-2133 둘 모두로 처리된 세포 배양에서, 측정된 CTGF 수준은 비히클 단독인 경우보다 더 낮았으며, TGFβ2-처리된 세포와 비교하여 상당히 감소된 CTGF 수준을 가졌다.
도 2에 나타낸 결과는 TGFβ2 단독으로 처리된 세포주를 TGFβ2 및 FTI-277 둘다로 처리된 세포주와 비교하는 경우, FTase FTI-277이 측정된 CTGF 수준을 하락시키는 것을 나타낸다.
도 3은 TGFβ2 단독으로 처리된 세포주를 TGFβ2 및 GGTI-2133 또는 FTI-277 둘다로 처리된 세포주와 비교하는 경우 GGTI-2133 및 FTI-277 둘 모두가 측정된 PAI-1을 감소시킬 수 있는 것을 나타낸다.
실시예 3
도 4는 시험 화합물로 처리한 후 배양 배지로의 락테이트 디하이드로지나아제 (LDH) 분비를 측정하는 CytoTox-ONE Homogenous Membrane Integrity Assay (Promega)를 사용하여 GGTI-2133 및 FTI-277의 세포 독성 효과를 나타내는 그래프를 나타낸 것이다. 시험된 모든 농도에서 두 화합물은 비히클 단독 측정에 대하여 유사한 LDH 분비 측정치를 가졌다. 이에 따라 두 화합물은 상대적으로 낮은 세포 독성을 갖는 것으로 보인다.
실시예 4
성분 농도(w/v %)
프레닐트랜스퍼라아제 억제제 화합물 0.01-2%
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.5%
2염기성 소듐 포스페이트(무수물) 0.2%
염화 나트륨 0.5%
디소듐 EDTA(에데테이트 디소듐) 0.01%
폴리소르베이트 80 0.05%
벤즈알코늄 클로라이드 0.01%
수산화나트륨/염산 pH 7.3-7.4로 조정
정제수 100%까지
실시예 5
성분 농도(w/v %)
프레닐트랜스퍼라아제 억제제 화합물 0.01-2%
메틸 셀룰로오스 4.0%
2염기성 소듐 포스페이트(무수물) 0.2%
염화 나트륨 0.5%
디소듐 EDTA(에데테이트 디소듐) 0.01%
폴리소르베이트 80 0.05%
벤즈알코늄 클로라이드 0.01%
수산화나트륨/염산 pH 7.3-7.4로 조정
정제수 100%까지
실시예 6
성분 농도(w/v %)
프레닐트랜스퍼라아제 억제제 화합물 0.01-2%
구아 검 0.4-6.0%
2염기성 소듐 포스페이트(무수물) 0.2%
염화 나트륨 0.5%
디소듐 EDTA(에데테이트 디소듐) 0.01%
폴리소르베이트 80 0.05%
벤즈알코늄 클로라이드 0.01%
수산화나트륨/염산 pH 7.3-7.4로 조정
정제수 100%까지
실시예 7
성분 농도(w/v %)
프레닐트랜스퍼라아제 억제제 화합물 0.01-2%
흰 바셀린 및 광물유 및 라놀린 연고 경도
2염기성 소듐 포스페이트(무수물) 0.2%
염화 나트륨 0.5%
디소듐 EDTA(에데테이트 디소듐) 0.01%
폴리소르베이트 80 0.05%
벤즈알코늄 클로라이드 0.01%
수산화나트륨/염산 pH 7.3-7.4로 조정
본 발명 및 그의 구체예를 상세하게 기술하였다. 그러나 본 발명의 목적은 본 상세한 설명에 기술된 화합물, 수단, 방법, 단계 및/또는 물질의 조성, 임의의 방법, 제조의 특정 구체예에 한정되는 것을 의미하지 않는다. 본 발명의 취지 및/또는 본질적인 특성에서 벗어남이 없이, 개시된 물질을 다양하게 변형, 치환 및 변경시킬 수 있다. 따라서, 본 분야의 숙련자는 본원에 기술된 구체예와 실질적으로 같은 결과를 성취하거나 실질적으로 같은 기능을 수행하는 후의 변형, 치환 및/또는 변경이 본 발명의 관련 구체예에 따라 이용될 수 있는 것을 본 개시물로부터 쉽게 인지할 것이다. 요컨대, 다음 청구 범위가 그의 범위 내에서 본원에 개시된 화 합물, 수단, 방법, 단계 및/또는 물질의 조성, 방법, 제조에 대한 변형, 치환 및 변경을 포함하는 것으로 의도된다.

Claims (15)

  1. 적어도 하나의 프레닐트랜스퍼라아제 억제제를 포함하는 조성물의 약제학적 유효량을 투여하는 것을 포함하여 녹내장 또는 상승된 안압을 치료하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 적어도 하나의 프레닐트랜스퍼라아제 억제제가 제라닐제라닐트랜스퍼라아제 억제제 또는 파네실트랜스퍼라아제 억제제임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 투여가 적어도 하나의 제라닐제라닐트랜스퍼라아제 억제제 및 적어도 하나의 파네실트랜스퍼라아제 억제제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 조성물이 안과학적으로 허용되는 보존제, 계면활성제, 점성 증진제, 침투 증진제, 겔화제, 소수성 염기, 비히클(vehicle), 완충제, 염화 나트륨 및 물로 구성된 군에서 선택된 화합물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, β-차단제, 프로스타글란딘 유사체, 탄산 탈수효소 억제 제, α2 작용제, 축동제(miotics), 신경 보호제 및 이들의 임의의 배합물로 구성된 군에서 선택된 화합물을 조성물의 부분으로, 또는 별도 투여로 투여하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 조성물이 약 0.01 중량/부피% 내지 약 5 중량/부피%의 적어도 하나의 프레닐트랜스퍼라아제 억제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 조성물이 약 0.25 중량/부피% 내지 약 2 중량/부피%의 프레닐트랜스퍼라아제 억제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 약제학적 유효량의 프레닐트랜스퍼라아제 억제제를 포함하는 상승된 안압 및 녹내장 치료용 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 프레닐트랜스퍼라아제 억제제가 제라닐제라닐트랜스퍼라아제 억제제 또는 파네실트랜스퍼라아제 억제제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 8항에 있어서, 안과학적으로 허용되는 보존제, 계면활성제, 점성 증진제, 침투 증진제, 겔화제, 소수성 염기, 비히클, 완충제, 염화 나트륨 및 물로 구성된 군에서 선택된 화합물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 8항에 있어서, 약 0.01 중량/부피% 내지 약 5 중량/부피%의 프레닐트랜스퍼라아제 억제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 8항에 있어서, 약 0.25 중량/부피% 내지 약 2 중량/부피%의 프레닐트랜스퍼라아제 억제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 8항에 있어서, β-차단제, 프로스타글란딘 유사체, 탄산 탈수효소 억제제, α2 작용제, 축동제, 신경 보호제, 로(rho) 키나아제 억제제 및 이들의 임의의 배합물로 구성된 군에서 선택된 화합물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 8항에 있어서, 프레닐트랜스퍼라아제 억제제가 GGTI-286, GGTI-287, GGTI-297, GGTI-298, GGTI-2133, GGTI-2147, FTI-276, FTI-277, FTI-2148, FTI-2153, R115777, 이들의 배합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. GGTI-286, GGTI-287, GGTI-297, GGTI-298, GGTI-2133, GGTI-2147, FTI-276, FTI-277, FTI-2148, FTI-2153, R115777, 이들의 배합물 및 이들의 약제학적으로 허 용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물의 치료적 유효량을 인간 또는 다른 포유동물에 투여하는 것을 포함하여 녹내장 또는 상승된 안압을 치료하는 방법.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019045994A1 (en) 2017-08-27 2019-03-07 Rhodes Technologies PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF OPHTHALMIC CONDITIONS
WO2019076269A1 (zh) 2017-10-16 2019-04-25 清华大学 甲羟戊酸通路抑制剂及其药物组合物

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5194429A (en) * 1988-10-01 1993-03-16 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Ocular hypotensive agents
US6083917A (en) * 1990-04-18 2000-07-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for the identification, characterization and inhibition of farnesyltransferase
US6627610B1 (en) * 1992-05-29 2003-09-30 Jeffrey Glenn Method for inhibition of viral morphogenesis
US5578477A (en) * 1993-01-05 1996-11-26 Arch Development Corporation Identification and characterization of inhibtors of protein farnesyltransferase
US6100042A (en) * 1993-03-31 2000-08-08 Cadus Pharmaceutical Corporation Yeast cells engineered to produce pheromone system protein surrogates, and uses therefor
US5602098A (en) * 1993-05-18 1997-02-11 University Of Pittsburgh Inhibition of farnesyltransferase
US5965539A (en) * 1993-05-18 1999-10-12 Univeristy Of Pittsburgh Inhibitors of prenyl transferases
US6011175A (en) * 1993-05-18 2000-01-04 University Of Pittsburgh Inhibition of farnesyltransferase
US5834434A (en) * 1993-05-18 1998-11-10 University Of Pittsburgh Inhibitors of farnesyltransferase
US5705686A (en) * 1993-05-18 1998-01-06 University Of Pittsburgh Inhibition of farnesyl transferase
US5458883A (en) * 1994-01-12 1995-10-17 Duke University Method of treating disorders of the eye
US5789558A (en) * 1994-01-31 1998-08-04 Merck & Co., Inc. Protein prenyltransferase
US5631401A (en) * 1994-02-09 1997-05-20 Abbott Laboratories Inhibitors of protein farnesyltransferase and squalene synthase
US5430055A (en) * 1994-04-08 1995-07-04 Pfizer Inc. Inhibitor of squalene synthase
DK0677513T3 (da) * 1994-04-15 2000-03-27 Takeda Chemical Industries Ltd Octahydro-2-naphthalencarboxylsyrederivat, dets fremstilling og anvendelse
US5571792A (en) * 1994-06-30 1996-11-05 Warner-Lambert Company Histidine and homohistidine derivatives as inhibitors of protein farnesyltransferase
US5571835A (en) * 1994-09-29 1996-11-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5585359A (en) * 1994-09-29 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5831115A (en) * 1995-04-21 1998-11-03 Abbott Laboratories Inhibitors of squalene synthase and protein farnesyltransferase
US6083985A (en) * 1995-08-09 2000-07-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal composition
US6693123B2 (en) * 1995-11-06 2004-02-17 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
US6204293B1 (en) * 1995-11-06 2001-03-20 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
US6310095B1 (en) * 1995-11-06 2001-10-30 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
US6221865B1 (en) * 1995-11-06 2001-04-24 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
AU7985698A (en) * 1997-06-19 1999-01-04 Johns Hopkins University, The Methods for treatment of ocular neovascularization
US7262338B2 (en) * 1998-11-13 2007-08-28 Performance Plants, Inc. Stress tolerance and delayed senescence in plants
US6423519B1 (en) * 1998-07-15 2002-07-23 Gpc Biotech Inc. Compositions and methods for inhibiting fungal growth
EP1143796A4 (en) * 1999-01-21 2002-03-20 Bristol Myers Squibb Co RAS-FARNESYLTRANSFERASE AND SULFOBUTYLETHER-7-BETA-CYCLODEXTRIN OR 2-HYDROXPROPYL-BETA-CYCLODEXTRIN INHIBITOR COMPLEX AND METHOD
US6217895B1 (en) * 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6436972B1 (en) * 2000-04-10 2002-08-20 Dalhousie University Pyridones and their use as modulators of serine hydrolase enzymes
US20020019527A1 (en) * 2000-04-27 2002-02-14 Wei-Bo Wang Substituted phenyl farnesyltransferase inhibitors
CA2407093A1 (en) * 2000-04-27 2001-11-01 Gary T. Wang Substituted phenyl farnesyltransferase inhibitors
EP1283728A2 (en) * 2000-05-23 2003-02-19 Amersham Health AS Contrast agents
CA2414403A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 The Regents Of The University Of California Methods for diagnosis and treatment of psychiatric disorders
US7211595B2 (en) * 2000-11-30 2007-05-01 Abbott Laboratories Farnesyltransferase inhibitors
US20020115640A1 (en) * 2000-11-30 2002-08-22 Claiborne Akiyo K. Farnesyltransferase inhibitors
US7238514B2 (en) * 2001-01-05 2007-07-03 William Marsh Rice University Diterpene-producing unicellular organism
FR2825278A1 (fr) * 2001-05-30 2002-12-06 Sod Conseils Rech Applic Produit comprenant du mikanolide, du dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer
WO2002102232A2 (en) * 2001-06-14 2002-12-27 The Regents Of The University Of California A novel signaling pathway for the production of inflammatory pain and neuropathy
EP1492523A2 (en) * 2001-11-23 2005-01-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for identification of tumor targeting enzymes
US20030199542A1 (en) * 2002-04-18 2003-10-23 Woods Keith W. Farnesyltransferase inhibitors
US20030199544A1 (en) * 2002-04-18 2003-10-23 Woods Keith W. Farnesyltransferase inhibitors
US20030216441A1 (en) * 2002-05-10 2003-11-20 Gwaltney Stephen L. Farnesyltransferase inhibitors
WO2004091660A1 (ja) * 2003-04-17 2004-10-28 Kowa Co., Ltd. Lklf/klf2遺伝子発現促進剤
JP2005073550A (ja) * 2003-08-29 2005-03-24 Toyota Motor Corp プレニルアルコールの製造方法
EP1691812A4 (en) * 2003-11-20 2010-01-13 Childrens Hosp Medical Center GTPASE INHIBITORS AND METHOD OF USE
WO2006116716A2 (en) * 2005-04-27 2006-11-02 University Of Florida Materials and methods for enhanced degradation of mutant proteins associated with human disease

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