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KR20090048619A - 리팍시민의 안정한 다형체 형태를 얻기 위한 폴리올의 용도 - Google Patents

리팍시민의 안정한 다형체 형태를 얻기 위한 폴리올의 용도 Download PDF

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KR20090048619A
KR20090048619A KR1020097004604A KR20097004604A KR20090048619A KR 20090048619 A KR20090048619 A KR 20090048619A KR 1020097004604 A KR1020097004604 A KR 1020097004604A KR 20097004604 A KR20097004604 A KR 20097004604A KR 20090048619 A KR20090048619 A KR 20090048619A
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rifaximin
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파올라 마페이
밀레나 바체띠
기우세뻬 보토니
기우세뻬 클라우디오 비스코미
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알파 와셔만 에스.피.아.
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Abstract

폴리올은 리팍시민의 다형체 형태, 특히 ß 형태를 안정화시킨다. 2개 이상의 히드록시기를 갖는 폴리올이 리팍시민 분말에 첨가되는 경우, ß형 다형체는 안정하게 되고, 주변의 습도에 무관하게 경시적으로 안정한 상태로 남아있게 된다. 본 발명에서, 의약품을 제공할 수 있는 순수하고 안정한 다형체 형태로 구성된 제제(preparation)를 제조하는 방법이 개시된다.
리팍시민, 다형체, 폴리올

Description

리팍시민의 안정한 다형체 형태를 얻기 위한 폴리올의 용도{Use of polyols to obtain stable polymorphous forms of rifaximin}
본 발명은 리팍시민의 안정한 다형체 형태를 얻기 위한 폴리올의 용도에 관한 것이다.
의약품에 포함된 활성 성분들은, 서로 다른 화학-물리적 특징, 예를 들면, 용해도 및 화학적 안정성을 갖는 다형체의 형태로 이용될 수 있다.
의약품에 있어서, 이 두 특징들은 활성 성분의 생체 내 흡수 및 결과적으로, 사람 또는 동물에 있어서 투여 후 의약품의 효능 및 안전성을 위해 중요하다.
이러한 주제에 대하여 다수의 과학 논문들이 존재한다. 예를 들면, 다음과 같은 논문들이 있다: 독사조신(doxazosin) (Sohn YT. et al., Arch . Pharm . Res ., 28: 730-735(2005)); 트라닐라스트(tranilast) (Vogt F.G. et al., J. Pharm . Sci ., 94:651-65(2005)); 클로피도그렐(clopidogrel) (Koradia V., et al., Acta . Pharm., 54(3):193-204(2004)); 세레콕시브(celecoxib) (Chawla G. et al., Pharm . Dev. Technol ., 9(4):419-33(2004)); 케토롤락(ketorolac) (Sohn YT. et al., Arch . Pharm. Res ., 27(3),357-60(2004)); 플루코나졸(fluconazol) (Caira M.R. et al., J. Pharm . Sci ., 93(3):601-11(2004)); 피록시캄(piroxicam) (Vrecer F. et al., Int . J. Pharm ., 256(1-2): 3-15(2003)); 테오필린(theophylline) (Airaksinen S. et al., Int . J. Pharm ., 276(1-2):129-41(2004))이 있다.
상기 언급된 이유로 인하여 의약품 판매의 허가를 책임지는 의약 당국은 고체상인 다형체 활성 성분들의 특성 및 제조 일관성(production consistency)에 관한 정보를 요구한다; 의약 제조의 생산 단계 및 보관 동안에 다형체 형태의 변형을 피하는 것이 중요하다. 그렇기 때문에, Rodriguez-Spong B. 등에 의해 Adv. Drug Deliv. Rev. 56(3):241-74(2004)에 개시된 바와 같이, 모든 가능한 다형체의 형태로부터 경시적으로 가장 높은 안정성을 보이는 형태를 선택하는 것이 중요하다.
더욱 안정한 다형체 형태를 얻기 위하여, Adv. Drug Del. Rev. 56:231-334(2006)에 기재된 바와 같이, 염화된 활성 성분들(saline active ingredients)이 종종 사용된다.
리팍시민(rifaximin)은 리팜피신(rifampicin) 계통에 속하는 항생제로, 정제, 경구 현탁액용 과립 및 연고로 이용 가능하고, 유럽, 미국 및 다른 여러 나라에서 거래되고 있다.
리팍시민은 IT MI2003 A 002144(Viscomi G. C. et al .) 및 US 7,045,620 B1(2003)에 기재된 바와 같이, α, β 및 γ의 다형체 형태로 존재하거나, EP 1698630(Viscomi G. C. et al ., 2005)에 기재된 바와 같이, δ 및 ε의 다형체 형태로 존재한다. 이러한 다형체 형태들은 WO 2005/044823(Viscomi G. C. et al ., 2004)에 기재된 바와 같이, 리팍시민의 고유 용해도를 약 10배 정도 변화시킬 수 있고, 생체이용률(bioavailability)을 600배 정도 변화시킬 수 있다는 점에서 중요 하다. 이러한 변화는 의약품의 효능 및 안전성에 대해 큰 효과를 가질 수 있다.
게다가, US 7,045,620 B1(2003) 및 EP1698630(2005)으로부터, 리팍시민의 다형체 형태는 흡수 또는 탈수 가능성에 따라 다른 형태로 쉽게 변환될 수 있다는 것이 알려져 있다. 또한 이러한 변환은 습도 및 온도 조건의 변화로 인하여, 고체 상태에서도 발생할 수 있다. 예컨대, 상대 습도가 약 50% 이상인 환경에서, α형 다형체는 β형 다형체로 변환된다. 또 다른 예는, EP 1698630(2005)에 기재된 바와 같이, δ형 다형체를 건조시켜 수득될 수 있고, δ 형태와 비교하여 생체이용률의 20배 감소를 보이는 ε형 다형체이다.
의약품의 효능 및 안전성은 적절한 다형체 형태를 사용함으로써 변화시킬 수 있으므로, 상이한 리팍시민 다형체 형태가 리팍시민을 포함한 의약품의 제조에서 균질하고 순수한 제품으로 유리하게 사용될 수 있다.
종래 기술은, 생산 조건들이 적절하게 조절되지 않는 경우, 리팍시민 다형체 형태의 원하지 않는 변형을 초래할 수 있는, 리팍시민을 포함한 의약품의 생산 조건들의 중요성을 이해할 수 있게 한다.
게다가, 예컨대 습한 조건하에서 분말의 과립화, 물을 용매로 이용한 필름 코팅 공정, 건조와 같이, 의약품의 생산에서 이용되고 물의 사용을 포함하는 작업 단계는 선택된 리팍시민의 다형체 형태를 변화시킬 수 있다. 또한 리팍시민 및 이를 포함하는 의약품의 보관은 시간의 경과에 따라 습기가 다형체 형태를 변화시킬 수 있기 때문에 문제를 야기할 수 있다; 따라서 제조에 있어서 특별한 주의를 요한다.
이전에 기재한 바와 같이 다형성을 변화시키지 않고 수분 제거를 동반한 생산을 가능하게 하도록 주변 습도와 독립적인 조건 하에 리팍시민의 다형체 형태를 갖는 것은 산업적인 관점에서 볼 때 이점이 있다.
놀랍게도, 본 발명자들은, 이하 폴리올로 지칭할, 2개 이상의 히드록시기를 가진 화합물의 첨가가 라팍사민의 다형체 형태에 안정성을 부가한다는 것을 발견했고, 이것이 본 발명의 진정한 목적이다.
본 발명에 따르면, “폴리올(polyol)"은 에틸렌 글리콜(ethylene glycol), 프로판디올(propanediol), 부탄디올(butanediol), 펜탄디올(pentanediol), 에리트리톨(erythritol), 펜타에리트리톨(pentaerythritol) 등과 같은 폴리알콜(polyalcohol); 과당, 포도당(dextrose), 자당, 녹말, 셀룰로오즈 및 그의 유도체(히드록시프로필 셀룰로오즈(hydroxypropyl cellulose), 히드록시에틸 셀룰로오즈(hydroxyethyl cellulose), 카르복시메틸 셀룰로오즈(carboxymethyl cellulose) 등)와 같은 단당류 및 다당류; 말토덱스트린(maltodextrin), 덱스트린(dextrin), 잔탄 검(xantan gum) 등; 디-히드록시산(di-hydroxy acid) 및 폴리-히드록시산(poly-hydroxy acid), 예를 들면, 말산(malic acid), 타르타르산(tartaric acid), 시트르산(citric acid) 등을 의미한다.
화학식 I로 표시되는 화합물이 바람직하다:
H-[O-CH-(X)-CH2]n-OH
(I)
상기 화학식에서 X는 수소 또는 저급 알킬이고, n은 1 내지 20일 수 있고, 또는 1,2,3-프로판트리올(1,2,3-propanetriol) 및 1,2-프로판디올(1,2-propanediol)이다.
특히, 리팍시민의 다형체 중 하나, 정확하게는 β형 다형체에 폴리올이 첨가된 경우, 지금까지 결정형 변화들이 관찰된 것으로 알려진 조건 하에서도 이 다형체 형태는 그 결정 형태를 변화시키지 않는다. 건조 후에, 리팍시민의 β형 다형체의 수분 함량은, US 7,045,620 B1에 개시된 바와 같이, 중량 기준으로, 4.5% 미만의 비율까지 감소하며, 상기 다형체는 α형 다형체로 전환된다. 리팍시민 β에 폴리올이 첨가되면, 후자는 고체 형태의 잔여 수분 함량이 4.5% 미만인 경우라도 안정하다; 게다가 이 다형체는 상대적인 주위의 습도와 무관하게 보관할 수 있다.
Viscomi G. C. 등에 의해 WO 2005/044823(2004) 및 EP 1698639(2005)에서 개시된 바와 같이, 리팍시민의 모든 다형체 형태 중에서 흡수율이 보다 낮기 때문에, 리팍시민의 다형체들 중, β 형태가 매우 중요하다. 리팍시민에 있어서, 낮은 흡수도는 매우 중요한데, 감염성 설사를 일으키는 다양한 미생물들에 대해서 위장관(gastrointestinal tract) 내에서 효과적인 항-박테리아 활성을 나타내면서, Dascombe J. J. et al.에 의해 Int. J. Clin. Pharmacol. Res., 1994, 14 (2), 51-56에서 개시된 바와 같이, 인체에 흡수되지 않기 때문에 뛰어난 안전성을 보이기 때문이다. WO 2005/044823 및 EP 1698630(2005)에서 리팍시민의 흡수가 그의 다형성에만 의존하며, 다형체들 간에 약 600배 정도의 흡수율 차이를 가질 수 있다는 것이 확인되었다; 따라서 인체에 보다 적게 흡수되는 β형 다형체의 사용이 매우 유리하다. 사실, 항생제에 저항성이 있는 박테리아 종들의 유도는 항생제의 사용과 관련된 가능한 역효과이다. 리팍시민의 경우, 이는 특히 중요한데, Kremer L. 등에 의해 Expert Opin. Investig. Drugs, 2002, 11 (2), 153-157에 개시된 바와 같이, 리팍시민이 재발성(recrudescence) 질병인 결핵의 치료에 널리 사용되는 리팜피신 계통에 속하기 때문이다.
본 발명에 따르면, 인간 및 동물을 위한 약학적 제제(pharmaceutical formulation)의 제조에 사용되며, 게다가, 과립 및 정제와 같은 코팅을 포함한 약학적 제제(pharmaceutical preparation)에서 첨가물로 유용할 수 있게 하는 가소성을 가지고 있기 때문에, 모든 사용 가능한 폴리올 중에서, 화학식 H-[O-CH2-CH2]n-OH의 화합물 및 그의 혼합물(식 중에서 n은 2 내지 16의 범위일 수 있음) 및 화합물 1,2,3-프로판트리올 및 1,2-프로판디올이 매우 중요하다.
화학식 H-[O-CH2-CH2]n-OH의 화합물 및 그의 혼합물(식 중에서 n은 2 내지 16일 수 있음)및 화합물 1,2,3-프로판트리올 및 1,2-프로판디올은 β형 다형체에 대한 안정제 및 위내성(gastroresistant)(셀룰로오즈 또는 아크릴 및 메타크릴산 유도체의 사용에 의함)이 있고, 5%(w/w)에서 50%(w/w) 범위의 농도, 바람직하게는 10%(w/w)에서 30%(w/w) 범위의 농도의 폴리올 수용액의 사용, 뒤이은 과량의 수분 제거 및 β형 다형체의 수득 및 보관에 의해 리팍시민 과립 및 정제를 코팅할 수 있는, 코팅의 제조를 위한 가소제로 작용할 수 있다는 것이 밝혀졌고, 이것이 본 발명의 실질적인 목적이다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 목적은 리팍시민 활성 성분의 잔여 수분 함량이 4.5%(w/w) 미만인, 리팍시민의 β 형태를 포함한 약학적 제제를 수득하고, 적용되는 건조 조건의 엄격성에 따라, 폴리올의 사용이 없었다면 실제로 리팍시민의 다른 다형체 형태로 전환되어, β 형태를 보존하게 하지 않았을 조건 하에서, 직접 또는 간접적으로 리팍시민의 건조를 유도할 수 있는, 생산 단계 동안 β형 다형체를 변화없이 유지시키기 위해, 리팍시민 다형체, 특히 Viscomi G. C. 등에 의해 US 7,045,620B1 (2003)에 개시된 바와 같은, β 형태를 안정화하는 전술된 폴리올을 사용하는 것이다.
본 발명자들은 일반적으로 1시간에서 24시간의 시간 동안, 5%(w/w) 내지 50%(w/w) 농도, 바람직하게는 10%(w/w) 내지 30%(w/w) 농도의 폴리올 수용액을 리팍시민 β와 접촉시킴으로써, 고체 상태에서 잔여 수분 함량이 4.5%(w/w)미만의 값으로 된 경우에도 안정한, β형 리팍시민이 수득된다는 것을 발견하였다.
본 발명의 대상인 전술된 폴리올 또는 그의 혼합물은, 제약 기술에서 매끈함(smoothness)을 증진시키고 폴리올 또는 그의 혼합물과 상호작용을 촉진하는 것으로 알려진 다량의 희석제와 함께 혼합되거나, 또는 순수한, 리팍시민 β에 첨가될 수 있다. 이러한 목적으로, 콜로이달 실리카(예컨대, Aerosil®로 알려진 콜로이달 실리카)와 같은 물질이 사용될 수 있으며, 1%(w/w) 내지 20%(w/w), 바람직하게는 0.2%(w/w) 내지 5%(w/w)로 구성된 범위로 활성 성분에 첨가될 수 있다.
전술된 폴리올들 중 하나, 또는 그의 혼합물과 리팍시민 사이의 상호작용 과정은 성분들의 철저한 혼합을 허용하는 제약 기술 분야에서 알려진 어떠한 절차에 의해서도 얻어질 수 있다.
이러한 폴리올들 중 하나, 또는 그의 혼합물은 적절한 가수 희석(water dilution) 후에 활성 성분이 포함된 분말, 또는, 활성 성분만으로 구성되는 분말에 용액이 적당한 혼합과 함께 적절하게 첨가되는 것인, 과립화 과정에서 적용될 수 있다. 작업은 통상적인 과립기 또는 성분들의 혼합을 촉진하기 위해 회전식 날(rotary blade) 및 파쇄기(breaker)가 장착된 고속 과립기에서 실시될 수 있다.
성분들의 상호작용을 촉진하기 위해 분말 또는 분말 혼합물에 수용액을 천천히 첨가하여, 수동으로 하나 또는 그 이상의 폴리올의 용액을 분말 혼합물에 첨가할 수 있다; 더욱 적절하게는, 예컨대, 로브 펌프(lobs pump), 피스톤 펌프(piston pump) 또는 연동 펌프(peristaltic pump)와 같은 적당한 펌핑 시스템, 및 상기 용액의 분무를 위한 분무기의 사용에 의해 실시되어, 성분의 상호작용을 더욱 유리하게 할 수 있다.
과립화가 이루어졌을 때, 과량의 수분은 제제 기술 분야에 통상적으로 알려진 일반적인 건조 시스템을 이용하여, 정적 오븐(static oven) 또는 유동상 기구(fluid bed apparatus)에서의 건조에 의해 제거될 수 있다. 건조 온도는 30℃ 내지 90℃의 범위이며, 바람직하게는 40℃ 내지 80℃의 범위이다. 건조 시간은 사용되는 기구, 건조되는 분말의 양 및 원하는 잔여 습도에 의존한다.
전술된 폴리올 중 하나 또는 그의 혼합물을 포함하는 용액의 적용은, 유동상 기구로도 수행될 수 있다. 이러한 경우, 활성 성분을 포함하는 분말, 또는 활성 성분만으로 구성되는 분말은 따뜻한 공기 흐름에 의해 현탁액으로 유지되며, 동시에 전술된 폴리올 중 하나 또는 그의 혼합물을 포함하는 용액은, 분말 상에 미세하게 분무된다. 이러한 경우, 상기 폴리올, 또는 그의 혼합물과 함께 고체의 리팍시민을 포함하는 용액의 철저한 혼합이, 건조 과정과 같이 동시에 이루어진다.
제약 기술의 당업자는 공기 유입구의 온도, 공기 유입구의 용량 및 용액의 적용 속도와 같은 중요 파라미터를 변화시킴으로써 원하는 잔여 수분 함량을 갖는 제품을 수득할 수 있다. 공기 유입구 온도는 일반적으로 20℃ 내지 90℃로 설정되며, 바람직하게는 30℃ 내지 80℃이다.
용액 적용 속도는 현탁 상태로 분말을 유지하는 공기의 온도와 밀접하게 연관된다. 목적은, 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 모든 공정 동안에 혼합물의 온도를 일정하게 유지하는 것이다. 사실, 적용 속도가 너무 빠르면, 분말의 응집과 함께 과도한 습윤을 야기하여, 분말 상에서 효과적인 작용을 얻는데 필요한 혼합물을 얻을 수 없다; 반면에, 적용 속도가 너무 느리면, 혼합물 온도가 높아져 활성 성분의 분해를 야기하게 된다.
본 발명은 전술된 폴리올, 또는 그의 혼합물을 포함하는 용액의 철저한 혼합, 및 뒤이은 건조 과정을 제공하는 어떠한 다른 제약 과정을 통해서도 얻을 수 있다.
식 H-[O-CH2-CH2]n-OH(n은 2 내지 10)을 갖는 바람직한 화합물 및 그의 혼합물, 및 화합물 1,2,3-프로판트리올 및 1,2-프로판디올은, 5%(w/w) 내지 50%(w/w), 바람직하게는 10%(w/w) 내지 30%(w/w)로 구성되는 농도로, 방출 조절 또는 위내성을 부여할 수 있는 고체 경구 제제의 필름 코팅에 적당한 수성 혼합물의 성분으로 첨가된다.
본 발명은 하기의 비-한정적 실시예에서 설명된다.
실시예 1
잔여 수분 함량이 4.5% 미만인 리팍시민 β 형태의 제조
유입구 온도가 80℃인 유동상 기구에서 5분 동안 1 g의 Aerosil® 및 199 g의 리팍시민 β 형태를 혼합하였다.
390 g의 물 및 13 g의 1,2-프로판디올로 구성된 현탁액을 유동상 기구 내에서 리팍시민 β 형태의 혼합물에 11 g/분의 출력으로 연동 펌프를 사용하여 분무하였으며, 전 과정 동안 온도는 80℃의 일정한 값으로 유지하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 건조하였고, 중량의 감소가 일정해질 때까지 건조를 지속하였다. 미세과립에서 잔여 수분 함량을 측정했고(Karl Fisher), 이는 2.2%였다. 수득한 미세과립을 X-선 분광기에서 분석하였으며, 회절도는 도 1에서 보는 바와 같이, 리팍시민의 다형체 β와 일치하였다.
1,2-프로판디올을 에리트라이트(erythrite) 또는 만니톨(mannitol)로 대체하 였을 때에도 동일한 결과를 얻었다.
비교예 2
본 실시예는 폴리올의 부재 하에서, 잔여 수분 함량이 4.5% 미만인 리팍시민이 다형체의 β 형태를 갖지 않으며, 폴리올 첨가는 잔여 수분 함량이 4.5% 미만의 β 형태인 고체 상태의 리팍시민을 수득할 수 있게 한다는 것을 보여준다(본 실시는 실시예 1에 기재된 방법과 동일하며, 다만, 분무된 용액은 1,2-프로판디올을 포함하지 않았다.).
유입구 온도가 80℃인 유동상 기구에서 5분 동안 1 g의 Aerosil® 및 199 g의 리팍시민 β 형태를 혼합하였다.
400 g의 물을 유동상 기구 내에서 리팍시민 β 형태의 혼합물에 11 g/분의 출력으로 연동 펌프를 사용하여 분무하였으며, 전 과정 동안 온도는 80℃의 일정한 값으로 유지하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 건조하였고, 중량의 감소가 일정해질 때까지 건조를 지속하였다. 미세과립에서 잔여 수분 함량을 측정했고(Karl Fisher), 이는 1.1%였다. 수득한 미세과립은 X-선 분광기에서 분석하였으며, 회절도는 도 2에서 보는 바와 같이, 리팍시민의 다형체 α와 일치하였다.
비교예 3
본 실시예는 잔여 수분 함량 4.5% 미만인 β형 다형체의 리팍시민을 수득하 는데에 있어서 폴리올 내 히드록시기의 존재가 중요하다는 것을 보여준다. 본 실시는 실시예 1에 기재된 방법과 동일하며, 다만, 1,2-프로판디올이, 예컨대, 1,2,3-프로판트리올 트리아세테이트(1,2,3-propanetriol triacetate)와 같은, 에스테르화된 히드록시기를 갖는 폴리올로 치환되었다.
유입구 온도가 80℃인 유동상 기구에서 5분 동안 1 g의 Aerosil® 및 199 g의 리팍시민을 혼합하였다.
382.75 g의 물 및 12.75 g의 1,2,3-프로판트리올 트리아세테이트로 이루어진 현탁액을 유동상 기구 내에서 리팍시민의 혼합물에 11 g/분의 출력으로 연동 펌프를 사용하여 분무하였으며, 전 과정 동안 온도는 80℃의 일정한 값으로 유지하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 건조하였고, 중량의 감소가 일정해질 때까지 건조를 지속하였다. 미세과립에서 잔여 수분 함량을 측정하였고(Karl Fisher), 이는 0.5%였다. 수득한 미세과립을 X-선 분광기에서 분석하였으며, 회절도는, 도 3에서 보는 바와 같이, 리팍시민의 다형체 α와 일치하였다.
실시예 4
PEG 400의 존재 하에서 잔여 수분 함량이 4.5% 미만인 리팍시민 β 형태의 제조
유입구 온도가 80℃인 유동상 기구에서 5분 동안 1 g의 Aerosil® 및 199 g의 리팍시민을 혼합하였다.
360 g의 물 및 40 g의 PEG 400(화학식 H-[O-CH2-CH2]n-OH의 폴리에틸렌 글리콜)으로 이루어진 현탁액을 유동상 기구 내에서 리팍시민의 혼합물에 6 g/분의 출력으로 연동 펌프를 사용하여 분무하였으며, 전 과정 동안 온도는 80℃의 일정한 값으로 유지하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 건조하였고, 중량의 감소가 일정해질 때까지 건조를 지속하였다. 미세과립에서 잔여 수분 함량을 측정했고(Karl Fisher), 이는 0.8%였다. 수득한 미세과립을 X-선 분광기에서 분석하였으며, 회절도는 도 4에서 보는 바와 같이, 리팍시민의 다형체 β와 일치하였다.
PEG 400 대신 히드록시에틸 셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose) 또는 타르타르산(tartaric acid)을 사용하였을 때에도 동일한 결과를 얻었다.
실시예 5
1,2- 프로판디올의 존재 하에서 잔여 수분 함량이 4.5% 미만인 리팍시민 β 위내성 미세과립의 제조
본 실시예는 잔여 수분 함량 4.5% 미만인 리팍시민 β를 얻기 위해 리팍시민에 첨가된 폴리올 1,2-프로판디올이 가소제 기능을 갖는 다른 화합물의 첨가 없이 과립을 뒤덮는 필름의 제조에서 동시에 가소제로서 작용할 수 있다는 것을 보여준다.
유동화제로 작용하는, 125 g의 Aerosil® 및 25.000 g의 리팍시민 분말을 18 인치 Wurster 시스템이 장착된, Glatt GPC 30 타입의 필름과 함께 활성 성분에 코 팅된 필름의 적용을 위한 유동상 기구에 주입하였다.
동시에, 표 1에 기재된 바에 따라, 각 성분을 혼합기에서 교반하여 현탁액을 준비하였다.
조성 미세과립 제제
탈염수 48.107 g
Kollicoat® MAE 100P 9.281 g
1,2-프로판디올 1392 g
활석 2.475 g
티타늄 디옥사이드 FU 557 g
아이언 옥사이드 E172 62 g
고체 성분들을 탈염수(demineralised water)에 넣고 초고속 Ultra Turrax 균질기(homogenizer)로 균일하게 분산하였다. 균질화된 현탁액을 연동 펌프가 달린 Wurster 타입 기구에 주입하고, 1.8 mm 노즐을 통해, 1.0 내지 1.5기압의 압력으로, 리팍시민 분말 혼합물 및 Aerosil®200에 분무하였다.
필름 코팅 적용은 표 2에 기재된 조건으로 수행하였다.
공정 파라미터 전-가온 상태(pre-warm) 코팅 용액의 적용 건조
유입 공기 흐름(m3/h) 400±100 550±100 350±50
유입 공기 온도 (℃) 60±2 60±10 80±2
생산물의 온도 (℃) 32 25-27 60±2
재트 압력(bar) (초기 상태) - 1-1.5±0.1
제트 속도(g/분) - 150-200 -
수득된 미세과립의 잔여 공기 함량은, Karl Fischer에 따라 결정되었고, 그 결과는 1.2%였다.
수득한 미세과립의 X-선 회절도는, 도 5에서 보는 바와 같이, 리팍시민의 다형체 β와 일치하였다.
실시예 6
가온-압착 밀봉백(thermo-welded bag)으로 제조된 리팍시민 β의 제제
실시예 5에 따라 제조된 9.12 kg의 위내성 리팍시민 미세과립, 19.58 kg의 솔비톨(sorbitol), 0.49 kg의 아스파탐(aspartame), 0.21 kg의 무수 시트르산(anhydrous citric acid), 2.10 kg의 펙틴(pectin), 2.10 kg의 만니톨(mannitol), 0.21 kg의 네오헤스페리딘 DC(neohesperidine DC), 1.12 kg의 체리향(cherry flavour) 및 0.07 kg의 실리카 겔(silica gel)을 0.5 mm 메시(mesh)의 체로 걸러 낸 다음 V 혼합기(V mixer)에서 20분 동안 혼합하였다. 결과적으로 수득된 혼합물을 분배하여 800 mg의 리팍시민에 상응하는 5 g의 생산물을 포함한 가온-압착 밀봉백에 넣었다. 가온-압착 밀봉백에 포함된 약효 특성(medicinal speciality)의 조성을 하기 표 3에 기재하였다.
구성 성분 가온-압착 밀봉 백의 조성(mg)
(mg) %
위내성 리팍시민 β 미세과립 1303 26.06
아스파탐 70 1.40
무수 시트르산 30 0.60
펙틴 300 6.00
만나톨 300 6.00
네오헤스페리딘 DC 30 0.60
솔비톨 2797 55.94
체리향 160 3.20
실리카 겔 10 0.20
가온-압착 밀봉백에 포함된 미세과립의 위내성을 USP 28th Ed., page 2417에 개시된 바와 같이, 25℃에서 12개월 동안 보관한 후에 평가하여, 실시예 1에서 제조된 미세과립에서 얻은 것과 동일한 결과, 즉, 0.1 N 염산에서 2.2%의 용해도, pH 6.8의 완충 용액에서 91.1%의 용해도를 얻었다.
실시예 7
실시예 5에 따라 제조된 리팍시민 β를 포함하는 정제 형태의 약학적 제제
실시예 1에 따라 제조한 위내성 리팍시민 미세과립 9.3 kg, 전분글리코산소듐(sodium starch glicolate) 593 g, 스테아르산 마그네슘(magnesium stearate) 100 g을 0.5 mm 메시의 체로 걸러 낸 다음 V 혼합기에서 20분 동안 혼합하였다.
결과적으로 수득된 혼합물을 19 x 9 mm의 장방형 펀치(punch)가 장착된, 회전 타정기(rotary tabletting machine, Fette 1200)를 사용하여 정제화하여, 리팍시민 400 mg에 상응하는 최종 중량 718 mg을 수득하였다.
정제의 조성은 표 4에 기재하였다.
정제 조성 양
mg %
리팍시민 위내성 미세과립(400 mg의 리팍시민에 상응됨) 650.00 90.53
소듐카복시메틸셀룰로오스 34.95 4.87
Avicel® PH 101 24.31 3.34
Mg-스테아레이트 8.74 1.21
718.00 100.00
이후 통상적인 팬 장치를 사용하여, 외관을 향상시키고 미각-차폐(taste-masking) 특성을 얻기 위해 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydrocypropylmethylcellulose) 필름으로 정제를 코팅하였다. 단위 필름 조성을 표 5에 나타내었다.
코팅 조성 함량(mg)
HPMC 14.07
티타늄 디옥사이드 4.10
Na-EDTA 0.05
프로필렌 글리콜 1.37
레드 아이언 옥사이드 E 172 0.41

Claims (15)

  1. 리팍시민(rifaximin) 다형체 형태를 안정화시키기 위한, 2개 이상의 히드록시기를 포함하는 하나 이상의 화합물(이하“폴리올”로 정의)의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 폴리올은 2개 내지 7개의 탄소 원자 및 2개 내지 7개의 히드록시기를 포함하는 폴리올, 단당류, 이당류, 녹말, 셀룰로오스 및 그의 유도체, 덱스트린(dextrin) 및 말토덱스트린(maltodextrin), 잔탄 검(xantan gum)과 같은 다당류, 디-히드록시산(di-hydroxy acid) 및 폴리-히드록시산(poly-hydroxy acid)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  3. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 폴리올은 하기 식 I을 가지며:
    H-[O-CH-(X)-CH2]n-OH
    (I)
    상기에서 X는 수소 또는 저급 알킬이고, n은 1 내지 20인 것인 용도.
  4. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 폴리올은 1,2,3-프로판트리올인 것인 용도.
  5. 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 폴리올은 화학식 H-[O-CH2-CH2]n-OH을 가지며, 상기 n은 2 내지 14인 것인 용도.
  6. 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 폴리올은 1,2-프로판디올인 것인 용도.
  7. 제1항에 있어서, 잔여 수분 함량 4.5% 미만의 β형 다형체인 고체 상태의 리팍시민을 얻기 위한 것인 용도.
  8. 잔여 수분 함량에 무관하게, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 청구된, 하나 이상의 폴리올의 용도에 의해 안정화된, 고체 상태의 리팍시민 다형체 형태.
  9. 잔여 수분 함량에 무관하게, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 청구된, 하나 이상의 폴리올의 용도에 의해 안정화된, 고체 상태의 β형 리팍시민 다형체.
  10. 희석제, 리간드, 윤활제, 붕해제, 염료, 착향제 및 감미제와 같은 당업계에 잘 알려진 첨가제와 함께, 잔여 수분 함량과 무관하게, 제1항 내지 제6항에 따른 하나 이상의 폴리올에 의해 안정화된 β형 리팍시민 다형체를 포함하는, 항생제 치료법을 필요로 하는 병의 치료를 위한 경구 및 국부성 의약 제제(medicinal preparation).
  11. 잔여 수분 함량과 무관하게, 제1항 내지 제6항에 따른 하나 이상의 폴리올에 의해 안정화된 위내성(gastroresistant) 리팍시민 β의 미세과립.
  12. 잔여 수분 함량과 무관하게, 제1항 내지 제6항에 따른 하나 이상 폴리올의 용도에 의해 안정화된, 가온-압착 밀봉백(thermo-melded bag) 형태의 리팍시민 β.
  13. 잔여 수분 함량과 무관하게, 제1항 내지 제6항에 따른 하나 이상의 폴리올의 용도에 의해 안정화된 정제 형태의 리팍시민 β.
  14. 고체 상태의 리팍시민을 30℃ 내지 90℃의 온도에서, 1시간 내지 24시간 동안, 5% 내지 59%(w/w)의 농도의, 제1항 내지 제6항에 청구된 하나 이상의 폴리올의 수용액과 접촉시키고, 고체 잔여물의 분리 후에, 상기 분리된 고체 잔여물을 2시간 내지 72시간 동안, 대기압 또는 진공 하에서, 30℃ 내지 80℃의 온도로 건조시키는 것을 특징으로 하는, 제9항에 따른 β형 리팍시민 다형체의 제조 방법.
  15. 5% 내지 50%(w/w)로 이루어진 농도의, 제1항 내지 제6항에 청구된 하나 이상의 폴리올을 포함하는 수용액을 유입구 온도가 40℃ 내지 90℃인 유동상 기구에서 고체 상태의 리팍시민 β에 분무하고, 수득된 혼합물을 40℃ 내지 90℃에서 공기 흐름 하에 건조시키는 것을 특징으로 하는, 제9항에 따른 β형 리팍시민 다형체의 제조 방법.
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