KR20090066308A

KR20090066308A - 자기 보존 수성 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20090066308A
Application number: KR1020097008388A
Authority: KR
Inventors: 매수드 에이. 초환; 데이비드 제이. 키이스
Original assignee: 알콘 리서치, 리미티드
Priority date: 2006-09-28
Filing date: 2007-09-20
Publication date: 2009-06-23
Anticipated expiration: 2027-09-20
Also published as: JP2013234199A; EP2066300B1; WO2008042619A2; ZA200901702B; US8388941B2; MX2009003042A; JP2010504990A; KR101421519B1; ES2543349T5; PL2066300T5; CA2663817A1; AU2007304996B2; JP5394927B2; CN101522171A; US20100021562A1; HK1126419A1; EP2066300A2; BRPI0717093A2; AU2007304996A1; EP2066300B2

Abstract

본 발명은 다회-용량의 약제학적 조성물의 항균 활성을 강화하기 위해 붕산염/폴리올 및 아연 시스템을 사용하는 것에 관한 것이다. 조성물은 통상적인 항균 방부제를 필요로 하지 않으므로 '자기 보존성'인 것으로 언급된다. 조성물은 수성 안과 조성물에 대한 USP의 방부제 효능 요건을 만족시키기에 충분한 항균 활성을 갖는다.

Description

자기 보존 수성 약제학적 조성물{SELF-PRESERVED AQUEOUS PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}

본 발명은 자기 보존 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 자기 보존 약제학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 통상적인 항균 방부제, 예를 들어, 벤잘코늄 클로라이드, 폴리쿼터늄-1, 과산화수소 (예: 과붕산나트륨) 또는 염소-함유 약제를 필요로 하지 않으면서 미국약전 ("USP")의 보존 효능 요건 및 다른 국가에서 유사한 가이드라인을 만족시키기에 충분한 항균 활성을 갖도록 제제화된 수성의 다회-용량 약제학적 조성물의 제공에 관한 것이다. 자기 보존을 이루는 능력은 제제 성분의 독특한 배합 및 기준에 기초한다.

많은 약제학적 조성물이 멸균 (즉, 박테리아, 진균 및 다른 병원성 미생물이 없음)될 필요가 있다. 이러한 조성물의 예는 인간 또는 다른 포유류의 체내에 주사되는 용액 및 현탁액; 상처, 찰상, 화상, 발진, 수술 절개상처, 또는 피부가 손상된 다른 상태에 국소적으로 적용되는 크림, 로션, 용액 또는 다른 제제; 및 눈에 직접적으로 적용되거나 (예: 인공눈물, 관주 용액 (irrigating solution) 및 약물 제품) 또는 눈과 접촉하는 장치에 적용되는 다양한 유형의 조성물 (예: 콘택트 렌 즈)을 포함한다.

상기 유형의 조성물은 해당 분야의 숙련자에게 잘 공지된 방법을 통해 멸균 상태에서 제조될 수 있다. 그러나, 일단 제품의 포장이 개봉되면, 그 안에 함유된 조성물이 대기 및 잠재적인 미생물 오염의 다른 원천 (예: 인간 환자의 손)에 노출되고, 제품의 멸균성은 손상된다. 이러한 제품은 일반적으로 환자에 의해 다회로 이용되고, 따라서, 종종 "다회-용량" 특질로 언급된다.

다회-용량 제품이 미생물 오염의 위험에 빈번하게, 반복적으로 노출되는 것 때문에 이러한 오염이 발생하는 것을 방지할 수단을 사용하는 것이 요구된다. 사용되는 수단은 (i) 본원에서 "항균 방부제"로 언급되는, 조성물에서 미생물의 증식을 방지하는 화학 약제; 또는 (ii) 미생물이 용기내의 약제학적 조성물에 도달하는 위험을 방지하거나 감소시키는 포장 시스템일 수 있다.

이전의 다회-용량 안과 조성물은 박테리아, 진균류 및 다른 미생물의 증식을 방지하기 위해, 일반적으로 하나 이상의 항균 방부제 (antimicrobial preservation)를 함유하였다. 이러한 조성물은 각막과 직접 또는 간접적으로 접촉할 수 있다. 각막은 외인성 화학 약제에 특히 민감하다. 따라서, 각막에 대한 유해 효과의 잠재성을 최소화하기 위해, 각막에 비교적 비독성인 항균 방부제를 사용하고, 이러한 방부제를 가능한 가장 낮은 농도로 사용하는 것이 바람직하다 (즉, 그들의 항균 기능을 수행하기 위해 요구되는 최소량).

때때로 항균 방부제의 항균 효능 및 잠재적인 독소 효과를 균형있게 하기 어렵다. 더욱 구체적으로, 안과 제제를 미생물 오염으로부터 보존하는데 필요한 항균 제의 농도는 각막 및/또는 다른 안과 조직에 잠재적인 독소 효과를 생성할 수도 있다. 항균제를 낮은 농도로 사용하는 것은 일반적으로 이러한 잠재적인 독소 효과를 감소시키는데 도움이 되지만, 낮은 농도는 살생물 효능 (즉, 항균 보존)의 요구되는 수준을 달성하는데 부족할 수도 있다.

부적절한 수준의 항균 보존을 사용하는 것은 이러한 오염으로부터 야기되는 조성물의 미생물 오염 및 안과 감염에 대한 잠재성을 생성시킬 수 있다. 이는 또한 심각한 문제로, 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) 또는 다른 유독한 미생물을 포함하는 안과 감염이 시각 기능 상실 또는 심지어 안구 상실을 유도할 수 있기 때문이다.

따라서, 매우 낮은 농도의 약제가 독소 효과에 대한 잠재성을 증가시키거나, 또는, 환자가 용인할 수 없는 미생물 오염의 위험을 겪고, 안과 감염을 야기시키지 않고 이용될 수 있도록 항균제의 활성을 강화하는 수단이 필요하다.

안과 조성물은 일반적으로 등장성, 완충 용액으로 제제화된다. 이러한 조성물의 항균 활성을 강화하는 하나의 접근법은 조성물중에 다기능성 성분을 포함하는 것이다. 그들의 1차 기능을 수행하는 것 외에, 이들 다기능성 성분은 또한, 조성물의 전체 항균 활성을 강화하도록 작용한다.

하기 문헌은 안과 조성물의 항균 활성을 강화하는 다기능성 성분의 용도에 관한 추가의 배경을 언급할 수도 있다:

1. 미국 특허 제 5,817,277호 (Mowrey-McKee, et al; 트로메타민);

2. 미국 특허 제 6,503,497호 (Chowhan, et al.; 붕산염/폴리올 복합체);

3. 미국 특허 제 5,741,817호 (Chowhan, et al.; 저분자량 아미노산, 예를 들어, 글리신);

4. 미국 특허 제 6,319,464호 (Asgharian; 저분자량 아미노 알콜);

5. 미국 특허출원 공개공보 제 2002/0122831호 Al (Mowrey-McKee, et al.; 비스-아미노 폴리올).

본 발명은 또한 아연이 본원에 기술된 유형의 붕산염/폴리올 복합체를 함유하는 안과 조성물의 항균 활성을 추가로 강화한다는 연구결과에 부분적으로 기초한다. 안과 용액을 포함하는 약제학적 조성물의 항균 활성을 강화하기 위한 아연의 사용은 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 하기의 기사 및 특허 문헌 및 상기에서 인용된 미국 특허 제 6,348,190호 및 일본 제 2003-104870호를 참조한다:

McCarthy, "Metal Ions and Microbial Inhibitors", Cosmetic & Toiletries, 100:69-72 (Feb. 1985);

Zeelie, et al., "The Effects of Selected Metal Salts on the Microbial Activities of Agents used in the Pharmaceutical and Related Industries", Metal Compounds in Environment and Life, 4: 193-200 (1992);

Zeelie, et al., "Effects of Copper and Zinc Ions on the Germicidal Properties of Two Popular Pharmaceutical Antiseptic Agents, Cetylpyridinium Chloride and Povidone-iodine", Analyst, 123:503-507 (March 1998);

McCarthy, et al., "The Effect of Zinc Ions on the Antimicrobial Activity of Selected Preservatives", Journal of Pharmacy and Pharmacology, Vol. 41 (1989);

미국 특허 제 6,482,799호 (Tuse, et al.);

미국 특허 제 5,320,843호 (Raheja, et al.);

미국 특허 제 5,221,664호 (Berkowitz, et al.);

미국 특허 제 6,034,043호 (Fujiwara, et al.);

미국 특허 제 4,522,806호 (Muhlemann, et al.);

미국 특허 제 6,017,861호 (Fujiwara, et al.); 및

미국 특허 제 6,121,315호 (Nair, et al).

그러나, 본원에 기술한 바와 같이 아연 이온을 붕산염/폴리올 복합체와 조합하여 사용하는 것은 종래 기술에서 개시되거나, 제시되지 않았다.

본 발명의 조성물은 통상적인 항균 방부제 (예: 벤잘코늄 클로라이드)를 필요로 하지 않음에도, 미생물 오염으로부터 보존되는 다회-용량 제품이다. 이러한 조성물은 해당 분야에서 "무방부제 (preservative-free)"로 언급되었다 (참고 예: 미국 특허 제 5,597,559호 (Olejnik, et al.)). 조성물의 하나 이상의 성분의 고유 항균 활성의 결과로서 미생물 오염으로부터 보존되는 조성물은 또한 해당 분야에서 "자기 보존 (self-preserved)"이라고 언급된다 (참고 예: 미국 특허 제 6,492,361호 (Muller, et al.)).

하기 문헌은 "무방부제" 또는 "자기 보존"인 약제학적 조성물에 관한 추가 배경에 관련하여 언급될 수 있다: Kabara, et al., Preservative - Free and Self -Preserving Cosmetics and Drugs - Principles and Practice, Chapter 1, pages 1-14, Marcel Dekker, Inc. (1997).

통상적인 항균 방부제를 함유하지 않은 본 발명의 다회-용량 조성물은 본원에서 "자기 보존성"으로 언급된다.

발명의 요약

본 발명은 통상적인 항균 방부제 없이 USP의 방부제 효능 요건을 만족시키는 수성의 다회-용량 조성물을 생성하기 위해서, 아연이 본원에 기술된 바와 같이 이용될 때 붕산염/폴리올 복합체를 함유한 수성 약제학적 조성물의 항균 활성을 강화할 수 있다는 연구 결과에 기초한다.

본 발명의 자기 보존 다회-용량 조성물은 (i) 임의의 항균 방부제 (예: Alcon Laboratories, Inc.가 판매하는 BION^®TEARS Lubricant Eye Drops)의 포함을 피하기 위하여 "단일 용량" 또는 "사용 단위 (unit of use)" 제품으로 포장되거나; 또는, (ii) 미국 특허 제 5,424,078; 5,736,165; 6,024,954; 및 5,858,346호 (예: Allergan이 판매하는 인공눈물 제품 "REFRESH™ Tears")에 기술된 아염소산염계 시스템, 또는 미국 특허 제 5,607,698; 5,683,993; 5,725,887; 및 5,858,996호 (예: CIBAVision이 판매하는 인공눈물 제품 "GenTeal™ Tears")에 기술된 과산화물-함유 시스템과 같은 소위 "소멸 (disappearing)" 방부제에 의해 보관되는, 현존하는 안과 제제를 능가하는 몇가지 장점을 가진다.

이들 현존하는 제품과 달리, 본 발명의 다회-용량 안과 조성물은 임의의 통상적인 항균 방부제, 예를 들어, 아염소산염 또는 과산화수소를 사용하지 않고 USP 방부제 효능 요건을 만족시킬 수 있다.

아연에 관련한 상기 논의된 연구 결과는 다양한 유형의 약제학적 조성물의 항균 활성을 강화하는데 적용될 수 있다. 그러나, 본 발명은 특히, 통상적인 항균 방부제, 예를 들어, 벤잘코늄 클로라이드 ("BAC"), 폴리쿼터늄-1, 아염소산염 또는 과산화수소 없이, 미생물 오염을 방지하는데 효과적인 수성 안과 용액의 제공에 관한 것이다.

본 발명의 상세한 설명

본 발명의 약제학적 조성물은 붕산염/폴리올 복합체 및 아연 이온을 조성물의 항균 활성을 강화시키기에 충분한 양으로 함유하여, 통상적인 항균 방부제를 필요로 하지 않는다.

본원에 사용된 용어 "붕산염"은 붕산, 붕산의 염, 다른 약제학적으로 허용가능한 붕산염 및 이들의 배합물을 포함한다. 하기 붕산염이 특히 바람직하다: 붕산, 붕산나트륨, 붕산칼륨 및 이들의 배합물. 2가 양이온을 함유한 붕산염 (예: 붕산칼슘)을 사용하는 것은 박테리아 및 다른 미생물의 세포벽의 결합 부위에 대하여 아연과 경쟁함으로써 아연 이온의 항균 작용에 해로운 영향을 미칠 수 있으므로 바람직하지 않다. 같은 이유로, 본 발명의 자기 보존 조성물은 바람직하게 염화칼슘과 같은 2가 양이온의 다른 원천이 없거나, 실질적으로 없어야 한다.

본원에서 사용된 용어 "폴리올"은 서로 트랜스 배치가 아닌 두개의 인접한 탄소 원자의 각각에 적어도 하나의 하이드록실기를 가진 임의의 화합물을 포함한다. 폴리올은 얻어진 복합체가 수용성이고, 약제학적으로 허용가능하다면 선형 또는 환형, 치환 또는 비치환, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 이러한 화합물의 예는 당, 당알콜, 당산 (sugar acid) 및 우론산을 포함한다. 바람직한 폴리올은 당, 당알콜 및 당산이고, 만니톨, 글리세린, 자일리톨, 소르비톨 및 프로필렌 글리콜을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 소르비톨, 프로필렌 글리콜 또는 이들의 배합물이 특히 바람직하다.

본 발명의 자기 보존 조성물은 바람직하게 하나 이상의 붕산염을 약 0.1 내지 약 2.0% w/v, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 1.5% w/v 및 가장 바람직하게는 0.5 내지 1.2% w/v의 양으로 함유한다. 본 발명의 조성물은 바람직하게 하나 이상의 폴리올을 약 0.01 내지 약 5.0% w/v, 더욱 바람직하게는 0.6 내지 2.0% w/v의 양으로 함유한다.

붕산염-폴리올 복합체를 사용하여 항균 활성을 강화하는 것은 미국 특허 제 6,503,497호 (Chowhan, et al.)에 기술되었고, 그의 전체 내용은 본원에 참조로 포함되었다. 상술한 붕산염/폴리올 복합체는 본 발명의 조성물중에 조성물의 항균 활성을 강화하는데 유효한 양으로 사용된다. 붕산염/폴리올 복합체의 총 농도는 일반적으로 0.5 내지 6.0 중량% ("wt.")이다.

아연은 다양한 형태, 예를 들어, 염화아연, 황산아연, 아세트산아연 또는 탄산아연으로 제공될 수 있다. 염화아연을 사용하는 것이 바람직하다. 이 효과를 이루는데 요구되는 염화아연의 양은 선택되는 특정 붕산염/폴리올 복합체에 따라 제제마다 약간 다를 수 있으나, 일반적으로는 약 0.0005% 내지 약 0.005% w/v, 바람직하게는 0.00075 내지 0.0025% w/v일 것이다.

일반적으로, 본 발명의 자기 보존 조성물은 바람직하게 아연을 염화아연 또는 다른 아연 염 형태로 0.000017 몰/리터 내지 0.00017 몰/리터, 바람직하게는 0.000026 몰/리터 내지 0.00009 몰/리터의 몰 농도로 함유할 것이다. 그러나, 아연의 농도는 0.0035 몰/리터만큼 높을 수 있다.

아연이 본 발명의 조성물에서 항균 활성을 강화하는 방식은 완전히 이해되지 않았다. 그러나, 아연 원자가 붕산염기 사이에 브릿지 (bridge)를 형성함으로써 붕산염의 항균 활성을 강화하는 것으로 생각된다.

본 발명은 특히, 조성물이 USP 방부제 효능 요건 및 수성 약제학적 조성물에 대한 다른 방부제 효능을 통상적인 항균 방부제없이 만족시키도록 하기에 충분한 양으로 아연 및 붕산염을 함유하는 다회-용량의 자기 보존 안과 조성물의 제공에 관한 것이다.

박테리아에 관련하여 USP 27 항균 유효성 시험은 다회-용량 안과 조성물이 약 10⁵ 내지 10⁶ 박테리아인 초기 접종량을 7일 동안에 걸쳐 1 로그 (즉, 미생물 개체수가 90% 감소)로, 그리고 14일 동안에 걸쳐 3 로그 (즉, 미생물 개체수가 99.9% 감소)로 감소하는데 충분한 항균 활성을 갖는 것을 필요로 하고, 14일 기간의 종결 후에는 미생물 개체수에서 어떤 증가도 있어서는 안됨을 요구한다. 진균류에 관련하여, USP 표준은 조성물이 전체 28일의 시험 기간에 걸쳐 초기 접종량의 개체수에 비해 정지상태 (stasis) (즉, 성장이 없음)를 유지하는 것을 필요로 한다. 미생물 개체수 계산에서 오차는 일반적으로 0.5 로그로 허용된다. 따라서, 상기 논의된 USP 표준과 관련하여 본원에서 사용된 용어 "정지상태"는 초기 진균 개체수가 초기 개체수에 비해 0.5 로그 차수 이상으로 증가하지 못한 것을 의미한다.

미국 및 다른 국가/지역에서 다회-용량 안과 용액에 대한 방부제 효능 표준은 하기 표에서 설명된다:

방부제 효능 시험 (" PET ") 기준

시간에 따른 미생물 접종량 ( Microbial Inoculum )의 로그 차수 감소

	박테리아	진균
USP 27	7일까지 1 로그 (90%); 14일까지 3 로그 (99.9%) 감소; 및 14일 후 증가 없음	조성물은 총 시험 기간에 걸쳐 증명되어야 하고 (demonstrate), 이는 초기 접종량에 비해 0.5 로그 이상 증가가 없음을 의미한다.
일본	14일까지 3 로그; 및 14일에서 28일까지 증가 없음	초기 계수로부터 14일 및 28일까지 증가 없음
Ph.Eur.A¹	6시간까지 2 로그 (99%); 24시간까지 3 로그 감소; 및 28일 후 회복 (recovery) 없음	7일까지 2 로그 (99%) 감소 및 그 후 증가 없음
Ph.Eur.B	24시간까지 1 로그; 7일까지 3 로그 감소; 및 그 후 증가 없음	14일까지 1 로그 (90%) 감소 및 그 후 증가 없음
FDA/ISO 14730	초기 공격에서 14일까지 3 로그 감소; 재공격까지 3 로그 감소	14일에 초기값 이상으로 증가 없고, 재공격에서 28일까지 14일 이상의 증가 없음

¹유럽약전에는 '"A" 및 "B"'의 두가지 보존 효능 표준이 있다.

상기에서 나타낸 USP 27에 대한 표준은 USP의 이전 에디션, 특히, USP 24, USP 25 및 USP 26에서 설명한 요건과 실질적으로 동일하다.

본 발명의 조성물은 임의로 또한 하나 이상의 저분자량 아미노 알콜을 포함할 수 있다. 본 발명에서 이용될 수 있는 아미노 알콜은 수용성이고, 약 60 내지 약 200의 분자량을 가진다. 하기 화합물이 본 발명에서 이용될 수 있는 대표적인 저분자량 아미노 알콜이다: 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (AMP), 2-디메틸아미노-메틸-1-프로판올 (DMAMP), 2-아미노-2-에틸-1,3-프로판디올 (AEPD), 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올 (AMPD), 2-아미노-1-부탄올 (AB). "AMP (95%)"는 순수 AMP 95% 및 물 5%를 의미하고, 가장 바람직한 본 발명의 저분자량 아미노 알콜이다. 이들 아미노 알콜은 Angus Chemical Company (Buffalo Grove, Illinois)로부터 상업적으로 구입할 수 있다.

사용된 아미노 알콜의 양은 선택된 아미노 알콜의 분자량 및 조성물중에 다른 성분 (예: 킬레이트제, 완충제 및/또는 등장화제 (tonicity agent))의 존재 (또는 부재)에 의존할 것이다. 아미노 알콜은 일반적으로 본원에 기술된 유형의 수성 자기 보존 약제학적 조성물의 항균 활성을 강화하는데 필요한 양으로 존재할 것이다. 특정 조성물에 요구되는 아미노 알콜의 양은 본원의 실시예 6에 기술된 시험과 같은 비교 시험을 통해 결정될 수 있다. 상술된 아미노 알콜은 또한 본 발명의 조성물에 사용되어 붕산염 또는 붕산염/폴리올 복합체의 pH를 중화시키거나, 조성물을 원하는 pH 수준이 되도록 한다. 이 목적에 요구되는 아미노 알콜의 양은 선택된 특정 붕산염 또는 붕산염/폴리올 혼합물 및 그의 농도의 함수이다. 일반적으로, 본 발명의 자기 보존 조성물은 임의로 하나 이상의 아미노 알콜을 약 0.01 내지 약 2.0 중량/부피 % ("%w/v")로, 바람직하게는 0.1 내지 1.0 %w/v로 함유할 수 있다.

본원에 기술된 아연 및 붕산염/폴리올 방부제 시스템은 항균 활성 및 조성물의 자기 보존을 강화하도록 다양한 유형의 약제학적 조성물, 예를 들어, 눈, 귀, 코 피부과 조성물에 포함될 수 있으나, 안과 조성물에서 특히 유용하다. 이러한 조성물의 예는 안과 약제학적 조성물, 예를 들어, 녹내장, 감염, 알레르기 또는 염증의 치료에 사용되는 국소 조성물; 예를 들어, 세척 제품 및 콘택트 렌즈를 착용하는 환자의 눈의 편안함을 강화하기 위한 제품과 같은 콘택트 렌즈 처리용 조성물; 및 안 윤활 제품, 인공 눈물, 수렴제 등과 같은 다양한 유형의 안과 조성물을 포함한다. 조성물은 수성 또는 비-수성일 수 있으나, 일반적으로 수성이다.

본 발명의 안과 약제학적 조성물은 다양한 유형의 치료제를 함유할 수 있다. 가능한 치료제의 예는 베타-차단제 (예: 티몰롤, 베탁솔롤, 레보베탁솔롤, 카르테올롤, 레보부놀롤 및 프로프라놀롤), 탄산탈수효소 억제제 (예: 브린졸아미드 및 도르졸아미드, 알파-1 길항제 (예: 니프라돌롤), 알파-2 작용제 (예: 이오피딘 및 브리모니딘), 축동제 (예: 필로카르핀 및 에피네프린), 프로스타글란딘 유사체 (예: 라타노프로스트, 트라보프로스트 및 우노프로스톤), 혈압강하성 지질 (예: 비마토프로스트 및 미국 특허 제 5,352,708호에서 설명된 화합물), 신경보호제 (예: 메만틴), 세로토닌작동제 (serotonergics) [예: 5-HT₂ 작용제, 예를 들어, S-(+)-1-(2-아미노프로필)-인다졸-6-올)], 항혈관생성 약제 (예: 아네코르타브 아세테이트), 항감염제 (anti-infective agent) (예: 퀴놀론, 예를 들어, 목시플록사신 및 가티플록사신 및 아미노글리코시드, 예를 들어, 토브라마이신 및 겐타마이신), 비스테로이드성 및 스테로이드성 소염제 (예: 프레드니솔론, 덱사메타손, 로토프레드놀, 수프로펜, 디클로페낙 및 케토롤락), 성장인자 (예: EGF), 면역억제제 (예: 사이클로스포린) 및 항알레르기 약제 (예: 올로파타딘)를 포함한다. 안과 약물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태, 예를 들어, 티몰롤 말레에이트, 브리모니딘 타르트레이트 또는 소듐 디클로페낙으로 존재할 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한, 안과 약물의 배합물, 예를 들어, (i) 베탁솔롤 및 티몰롤로 구성된 그룹으로부터 선택된 베타-차단제 및 (ii) 라타노프로스트, 1,5-케토 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트 및 우노프로스톤 이소프로필로부터 선택된 프로스타글란딘 유사체의 배합물을 포함할 수 있다. 선택된 치료제가 안과적으로 허용가능한 pH 수준에서 수성 용액중에서 음이온성이면, 이러한 조성물을 자기 보존하기 위해 요구되는 아연 및 붕산염 또는 붕산염/폴리올 완충제의 양은 치료제 및 아연 이온간의 상호작용에 기인하여 다소 증가될 필요가 있을 수 있다.

본 발명은 특히, 각막 또는 인접한 안 조직이 자극을 받는 상태 또는 안 건조 환자의 치료에서와 같은 조성물의 잦은 적용을 필요로 하는 상태의 치료와 관련한 자기 보존 다회-용량 안과 조성물의 제공에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 자기 보존 조성물은 특히 인공눈물, 안 윤활제 (ocular lubricant) 및 안 건조 상태를 치료하는데 사용되는 다른 조성물 및 안 염증 또는 불쾌함을 포함하는 다른 이상 (condition) 분야에서 유용하다.

본 발명의 안과 조성물은 눈의 편안함 및/또는 국소 적용 후 눈에서의 조성물 유지를 강화하기 위해 하나 이상의 약제를 포함하도록 제제화될 수 있다. 이용될 수 있는 이러한 유형의 약제는 셀룰로오스 유도체, 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 ("HPMC"); 덱스트란 70; 폴리에틸렌 글리콜; 프로필렌 글리콜; 카복시 비닐 폴리머; 폴리비닐 알콜 폴리머 또는 코폴리머; 및 다당류를 포함한다. 바람직한 다당류는 미국 특허 제 6,583,125호 (Asgharian)에 기술된 하이드록시프로필 구아 및 다른 갈락토만난 폴리머이다. 미국 특허 제 6,583,125호의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.

상기 단락에서 기술된 일부 약제 (예: 하이드록시프로필 구아, 이후, "hp-구아"로 언급됨)는 붕산염과 복합체를 형성할 수 있다. 이러한 복합체의 형성은 본원에 기술된 붕산염/아미노 알콜 시스템의 항균 활성을 방해할 수 있다. 이러한 방해가 발생하는 경우, 시스템을 조절할 필요가 있다. 예를 들어, 붕산염 농도가 증가될 수 있으나, 이는 조성물의 점도를 바람직하지 않게 증가시키는 결과를 초래할 수 있다. 본 발명은 붕산염/아미노 알콜 시스템의 항균 활성에 대한 이러한 폴리머의 유해한 영향이 조성물에 아연을 포함함으로써 극복될 수 있다는 연구결과에 부분적으로 기초한다.

본 발명의 조성물은 일반적으로 멸균 수성 용액으로 제제화될 것이다. 본 발명의 조성물은 또한 안 및/또는 조성물로 치료될 다른 조직과 양립할 수 있도록 제제화된다. 눈에 직접 적용하는 것으로 의도된 안과 조성물은 눈과 양립할 수 있는 pH 및 장성을 갖도록 제제화될 것이다. 조성물의 pH를 6.0 내지 8.5로 유지하도록 완충제를 필요로 할 수 있고, 조성물의 오스몰랄농도를 킬로그램당 210 내지 350 밀리오스몰 (mOsm/kg)의 수준 또는 부근이 되도록 등장화제를 필요로 할 수 있다.

필요하다면 하나 이상의 통상적인 항균 방부제 (예: 벤잘코늄 클로라이드 및 폴리쿼터늄-1)가 본 발명의 조성물에 존재할 수 있으나, 바람직하게는 조성물은 어떤 통상적인 항균 방부제도 함유하지 않는다. 이러한 방부제가 사용된다면 통상적인 양으로 존재할 수 있으나, 본 발명의 조성물의 자기 보존적 특성을 고려하면 이러한 통상적인 항균 방부제는 또한, 통상적인 항균 방부제가 통상적인 양보다 적은 양으로 존재한다면 방부제 효능 요건을 만족시키는데 요구될 수 있는 것보다 더욱 낮은 농도로 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 항균 방부제가 임의로 존재한다면 자기 보존 조성물일 수 있기 때문에, 양은 항균 방부제로서 단독으로 효과적이지 않은 양일 수도 있다. 그러나, 전체 조성물은 USP/FDA/ISO 방부제 효능 요건을 만족시키기에 충분한 항균 활성을 가질 것이다.

바람직하게, 통상적인 항균 방부제가 존재한다면 음이온성이 아니고, 만약 음이온성이라면, 양은 본원에 기술된 방부제 시스템의 항균 활성을 실질적으로 방해하지 않을 정도로 낮은 것이 바람직하다.

본 발명자들은 본 명세서에서 인용된 모든 참고문헌의 전체 내용을 명확하게 포함한다. 또한, 양, 농도 또는 다른 수치 또는 파라미터가 범위, 바람직한 범위 또는 상위 바람직한 수치 및 하위 바람직한 수치의 목록으로 제공될 때, 범위가 개별적으로 개시된 것과 상관없이, 이는 임의의 상위 범위 한계 또는 바람직한 수치 및 하위 범위 한계 또는 바람직한 수치의 임의의 쌍으로부터 형성되는 모든 범위를 명확하게 개시하는 것으로 이해된다. 본원에서 숫자값의 범위가 기술되는 경우, 달리 언급되지 않는 한 범위는 그의 종점 (endpoint) 및 범위 내의 모든 정수 및 분수를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 범위는 범위를 정의할 때 기술된 특정한 수치에 제한되는 것으로 의도되지 않았다.

본 명세서 및 본원에서 개시된 본 발명의 실시를 참작하여 해당 분야의 숙련자에게는 본 발명의 다른 구체예가 명백할 것이다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 의도되었으며, 본 발명의 진정한 범위 및 정신의 취지는 하기 청구항 및 그의 동등물에 의해 나타내어진다.

하기 실시예는 본 발명의 선택된 구체예를 추가로 설명하기 위해 제공된다.

실시예 1

하기 표 1에 나타낸 제제를 제조하여 제제의 항균 활성에 대한 pH 7.9의 효과를 평가하였다.

표 1

표 1에 기술한 제제를 하기와 같이 제조하였다:

HPMC 용액:

1. 25O mL 파이렉스 배지 병 (Pyrex media bottle)에 정확한 양의 2% HPMC 원액을 첨가하였다.

2. 121℃에서 30분간 가압멸균하였다 (autoclave).

3. 가압멸균한 용액을 이후 배합을 위해 보관하였다.

완충제 비히클 ( Buffer vehicle ):

1. 20O mL 뱃치 (batch)를 위해, 150 mL의 정제수만을 사용하여 25O mL 비이커에 남은 제제 화학 약품을 첨가하였다.

2. pH를 측정하고, NaOH/HCl로 pH 7.9로 조절하였다.

3. 정제수로 100%가 되도록 적절량을 첨가하였다 (150 mL).

4. 0.2μm CA 필터 유니트 (unit)를 사용하여 용액을 여과하였다.

최종 제제

1. 여과한 완충제 비히클을 가압멸균한 HPMC 원액에 천천히 첨가하였다.

2. 용액을 잘 혼합하였다.

상술한 용액의 항균 활성을 표준 미생물학적 분석 (즉, USP26 항균 효과 시 험)으로 평가하였다. 시험 시료를 5개의 미생물 표준화 현탁액으로 공격하였고, 생존 미생물의 수를 7, 14 및 28일에 측정하였다. 결과를 하기 표 2에 나타내었다:

표 2

결과는 시험한 유기체에 대한 전반적인 방부제 효능을 나타내었다.

실시예 2

상기에서 설명한 바와 같이, 붕산염 (예: 구아 또는 hp-구아)과 복합체를 형성할 수 있는 폴리머가 본원에 기술된 붕산염/아미노 알콜 시스템의 항균 활성을 감소시키는 것으로 판명되었다. 하기 표 3에 나타낸 제제는 덱스트란 70 및 HPMC를 hp-구아로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1에 기술한 제제와 유사하였다.

표 3에 나타낸 것과 거의 유사한 제제를 평가하여 USP 방부제 효능 요건을 만족시키는데 적절한 항균 활성을 갖는지를 결정하였다. hp-구아를 포함하는 것은 제제가 USP 방부제 효능 요건을 일관성 있게 만족시키는 것을 방해하는 것으로 확정되었다. 그러나, 이 문제는 염화아연의 농도를 10배 (즉, 0.00015 내지 0.0015 w/v %) 증가시켜 극복할 수 있다. 이러한 더욱 높은 농도의 염화아연을 함유한 표 3에 나타낸 제제는 USP 방부제 효능 요건을 일관성 있게 만족시켰다. 4개의 다른 로트 (lot)에 대한 방부제 효능 시험 ("PET") 결과를 하기에 제공하였다:

표 3

제제 번호 FID 105783/농도 (w/v %)

* 14일에 재공격 (rechallenge)

** ND = 수행되지 않음

실시예 3

하기의 표 4 및 5에서 나타낸 제제를 제조하고, pH의 작은 변화가 조성물의 항균 활성에 미치는 효과를 평가하기 위해 시험하였다.

표 4

pH 효과

표 4에 나타낸 결과는 제제의 pH가 증가함에 따라, 시험 유기체에 대한 활성이 일관성 있게 개선되었음을 보여주었다. pH 7.9에서, 조성물은 USP 26 방부제 효능 요건을 만족시켰다. 그러나, 7.9 미만의 pH를 갖는 조성물은 USP 요건을 만족시키기에 적절한 항균 활성을 갖지 않았다.

pH를 제외하고는 동일한 두 제제의 항균 활성을 또한 비교하였다. 하기 표 5에 나타낸 바와 같이, pH 7.7의 제제는 USP 26 방부제 효능 요건을 만족시키지 않았지만, pH 7.9의 제제는 이들 요건을 만족시켰다.

표 5

pH 효과

실시예 4

항균 활성에 대한 염화아연의 효과를 평가하기 위해 하기 표 6에 나타낸 제제를 제조하였다. 각각 아연을 함유하지 않고, 1.5 ppm의 염화아연을 함유한 처음의 두 용액은 USP 26 방부제 효능 요건을 만족시키지 않았으나, 15 ppm의 염화아연을 함유한 세번째 용액은 이들 요건을 만족시켰다.

표 6

아연 수준의 효과

실시예 5

하기 표 7에 나타낸 용액의 방부제 효능을 평가하여 항균 활성에 대한 염화아연의 효과를 추가로 조사하였다. 평가한 염화아연 농도는 각각 1.5 ppm, 3.0 ppm, 3.5 ppm, 7.5 ppm 및 15 ppm이었다. 표 7 하단에 나타낸 결과는 염화아연의 농도가 증가함에 따라 항균 활성이 더 커짐을 보여주었다. 15 ppm에서 두개의 시험 유기체가 완전히 제거되었다 (즉, 생존체 없음).

표 7

아연 수준의 효과

실시예 6

항균 활성에 대한 아미노 알콜 농도의 역할을 또한 조사하였다. 아미노 알콜 AMP (95%)의 농도만 다르고 동일한, 하기 표 8에 나타낸 제제를 이 평가에 사용하였다. 표 8의 하단에 나타낸 바와 같이, 0.2 및 0.4 w/v %의 농도로 AMP (95%)를 함유한 용액은 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa)에 대한 USP 26 방부제 효능 요건을 만족시키지 않았으나, 0.6 w/v %의 농도로 AMP (95%)를 함유한 용액은 이들 요건을 만족시켰다.

표 8

아미노 알콜 농도

실시예 7

치료제 트라보프로스트 및 파타놀을 각각 함유한 안과 제제에 대하여 상술한 방부제 시스템을 또한 평가하였다. 결과는 이들 조성물이 방부제 효능 요건을 만족시킴을 나타내었다.

표 9

실시예 8

하기에 나타낸 제제로 얻은 결과는 아연 농도의 역할을 보여주었다.

표 10

실시예 9

하기 제제는 아연 및 붕산염/폴리올 복합체를 함유한 방부제 시스템의 효능을 추가로 예시하였다.

표 11

NT = 7일에서 실패하였기 때문에 시험되지 않음

Claims

붕산염/폴리올 복합체 0.5 내지 6.0 중량% 및 아연 이온을 리터당 0.000017 내지 0.00017 몰의 농도로 포함하는 방부제 시스템의 항균 유효량을 포함하는 다회-용량의 자기 보존 안과 조성물.
제 1항에 있어서, 아연 이온이 염화아연의 형태로 0.0005 내지 0.005 w/v %의 농도로 제공되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, USP 방부제 효능 요건을 만족시키기에 충분한 항균 활성을 갖는 수성 안과 용액인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 통상적인 항균 방부제를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 적어도 하나의 치료적으로 활성인 약제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
붕산염/폴리올 복합체 0.5 내지 6.0 중량% 및 아연 이온을 리터당 0.000017 내지 0.00017 몰의 농도로 포함하는 방부제 시스템의 항균 유효량을 포함하는 수성 안과 약제학적 조성물의 항균 활성 강화 방법.
제 6항에 있어서, 아연 이온이 염화아연의 형태로 0.0005 내지 0.005 w/v %의 농도로 제공되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 6항에 있어서, 조성물이 USP 방부제 효능 요건을 만족시키기에 충분한 항균 활성을 가진 다회-용량의 자기 보존 안과 용액인 것을 특징으로 하는 방법.
제 8항에 있어서, 조성물이 통상적인 항균제를 함유하지 않은 것을 특징으로 하는 방법.
제 6항에 있어서, 조성물이 적어도 하나의 치료적으로 활성인 약제를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.