KR20090110910A - 실질적으로 ｚ-이성질체를 포함하지 않는 엔타카폰의 제조 방법, 이의 합성 중간체 및 신규한 결정 형태 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 유기 염 또는 무기 염, 특히 피페리딘 염 및 나트륨 염의 형성에 의해 3,4-디하이드록시-5-니트로벤즈알데히드 및 N,N-디메틸시아노 아세트아미드로부터 실질적으로 Z-이성질체를 포함하지 않는 엔타카폰을 제조하거나 엔타카폰의 (E)-이성질체 및 (Z)-이성질체의 혼합물로부터 실질적으로 Z-이성질체를 포함하지 않는 엔타카폰을 직접 제조하기 위한 신규한 방법에 관한 것이다. 엔타카폰의 신규한 결정 형태 G는 이 방법으로부터 신속하고 효율적이며 단순한 방식으로 실질적으로 Z-이성질체를 포함하지 않는 형태로서 수득될 수 있다. 본 발명의 또 다른 목적은 이를 포함하는 약제학적 조성물이다.
엔타카폰, 결정 형태 G.
Description
본 발명은 실질적으로 Z-이성질체를 포함하지 않는 엔타카폰을 반응 중간체로서 유기 염 또는 무기 염을 형성하여 제조하기 위한 신규한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 당해 방법으로 형성된 신규한 반응 중간체, 특히 실질적으로 Z-이성질체를 포함하지 않는 엔타카폰 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 신규한 결정 형태 G 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
엔타카폰은 파킨슨병의 치료를 위해 지시된 COMT(카테콜-O-메틸트랜스퍼라제)의 억제제이다. 치료학적 용도로서, 순수한 E 이성질체가 사용된다. 엔타카폰의 화학명은 (2E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-N,N-디에틸-2-프로펜아미드이고, 이의 구조를 하기에 나타낸다:
엔타카폰은 두 개의 기하학적 (E)-이성질체 및 (Z)-이성질체의 위치이성질체의 혼합물로서 미국 특허 제US 4,963,590호에 처음으로 기술되었다. 이 특허에서는 상기 이성질체들의 분리에 대한 어떠한 기술도 논의되어 있지 않다.
이후, 미국 특허 제US-5,131,950호에는 엔타카폰 형태 A로 명명된 안정한 결정 형태가 기술되었다. 상기 특허에 따라서, 엔타카폰은 각각 70 내지 80% 및 30 내지 20%의 비율로 2개의 기하학적 (E)-이성질체 및 (Z)-이성질체의 혼합물로서 수득되었다. 더욱이, 이 특허의 발명자는 엔타카폰 (E-이성질체)가 2개의 다형태 A 및 B로 존재함을 발견하였다. 이때, (Z)-이성질체 및 형태 B는 불안정한 것으로 보여진다.
엔타카폰 형태 A의 제조를 위한 미국 특허 제US-5,131,950호에 기술된 방법은 촉매량의 HBr/HCl를 사용하는 1개 또는 2개의 탄소 원자를 함유하는 지방족 카복실산에서 조 엔타카폰 (Z/E)의 결정화를 포함한다. 따라서, 미국 특허 제US-5,131,950호에 기술된 바와 같이, 수득된 엔타카폰 형태 A는 최대 3%의 Z-이성질체 또는 기타 다형태를 함유하는 화합물이다.
반면, 국제 특허 출원 제WO 05/066117-A호, 제WO 05/063695-A호 및 제WO 05/063696-A호와 같이 엔타카폰의 기타 결정 형태를 기술한 기타 특허 출원이 있다 는 것이 지적되어야 한다.
본 발명의 목적은 실질적으로 Z-이성질체를 포함하지 않는 엔타카폰을 유기 염 또는 무기 염을 형성하여 제조하기 위한 신규한 방법을 제공하기 위한 것이며, 이 방법으로 또한 단순하고 신속하며 고수율을 얻을 수 있는 방식으로 제조할 수 있고, 특성규명될 수 있고 재현성 있는 엔타카폰 화합물의 신규한 순수하고 안정한 결정 형태 G를 수득할 수 있다.
발명의 간략한 설명
본 발명의 한 측면은 실질적으로 Z-이성질체를 포함하지 않는 엔타카폰을 반응 중간체로서 유기 염 또는 무기 염을 형성하여 제조하기 위한 신규한 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 지시된 신규한 방법으로부터 수득되는 신규한 결정 형태 G 및 이를 포함하는 약제학적 조성물이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 실질적으로 Z-이성질체를 포함하지 않는 엔타카폰의 제조 방법으로부터 수득되는 합성 중간체이다. 특히, 본 발명의 또 다른 목적은 합성 중간체로서 수득되는 엔타카폰 염이다.
본 발명의 첫 번째, 두 번째 및 세 번째 측면에 따라서, 실질적으로 Z-이성질체를 포함하지 않는 엔타카폰을 반응 중간체로서 유기 염 또는 무기 염을 형성하여 제조하기 위한 신규한 방법이 제공된다. 이로 인해, 엔타카폰의 신규한 다형태 G가 소정의 상태하에 수득된다.
본 발명의 첫 번째 측면에 따라서,
i) 엔타카폰 혼합물 (E/Z) (II)을 적절한 용매 속에서 유기 염기 또는 무기 염기와 반응시켜 E-이성질체가 풍부한 화학식 (III)의 엔타카폰 염을 제공하는 단계:
상기 반응식에서, 사용되는 염기가 각각 유기 염기 또는 무기 염기인지에 상관없이, A+는 양성자화된 염기 또는 염기의 양이온이다;
ii) E-이성질체가 풍부한 화학식 (III)의 엔타카폰 염을 적절한 용매 속에서 산과 반응시켜 화학식 (I)의 실질적으로 Z-이성질체를 포함하지 않는 (E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-N,N-디에틸-2-프로펜아미드(엔타카폰)을 수득하는 단계:
를 포함하는, 실질적으로 Z-이성질체를 포함하지 않는 화학식 I의 엔타카폰의 제조 방법이 본원에 제공된다.
일반적으로, 적절한 용매에서 염기를 사용한 엔타카폰 혼합물 (Z/E)의 경우, 특히 엔타카폰 염이 반응 매질에 침전되는 경우, 수득되는 혼합물은 E-이성질체가 풍부한 것으로 관찰되었다. 이런 놀라운 효과는 염기를 사용하여 상응하는 엔타카폰 염의 형성에 의해 Z-이성질체에서 E-이성질체로 전환하게 한다.
이러한 발견은 미국 특허 제US-5,131,950호에 기술된 바와 대조적인데, 이 특허의 발명자는 Z-이성질체가 산의 영향하에, 촉매량의 HBr/HCl을 사용한 지방족 카복실산에서 조 엔타카폰 (Z/E)의 결정화를 통해, E-이성질체로 쉽게 전환할 수 있다는 것을 설명한다.
본 발명은 Z-이성질체가 엔타카폰의 E-이성질체로의 전환 방법을 설명하는 특정 이론에 관련되어 있지 않더라도, 본 발명의 발명자는 이런 전환이 하기에 나타낸 바와 같이 분자에서 이중 결합을 갖는 공액계(conjugated system)를 통해 비편재 음이온으로부터 초래될 수 있다고 주장한다.
출발 생성물로서 당해 방법에서 사용되는 조 엔타카폰 (Z/E)을 예를 들면, 미국 특허 제US-4,963,590호에 기술된 방법에 따라 수득할 수 있거나, HBr/AcOH로 처리하지 않고 국제 특허 출원 제WO 2005/063695-A호의 실시예 3.1의 방법을 부분적으로 수행하여 수득할 수 있다.
따라서, 본 발명의 대안적인 양태에서, 엔타카폰 혼합물 (E/Z)는 화학식 (V)의 3,4-디하이드록시-5-니트로벤즈알데히드 화합물을 화학식 (VI)의 N,N-디메틸시아노아세트아미드와 염기의 존재하에 적절한 용매, 바람직하게는 알코올성 용매 속에서 반응시켜 동일계에서 생성되며, 그 결과, 수득되는 엔타카폰 혼합물 (E/Z) (II)는 반응 매질에서 상기 정의한 바와 같이 E-이성질체가 풍부한 화학식 (III)의 엔타카폰 염으로 전환된다:
놀랍게도, 본 발명의 발명자는 실질적으로 Z-이성질체를 포함하지 않는 엔타카폰이 엔타카폰 반응 중간체로서 유기 염 및 무기 염을 형성하여 수득될 수 있다는 것을 발견하였다.
사용되는 염기는 유기 또는 무기 염기일 수 있다. 유기 염기의 경우에, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이 바람직하며, 피페리딘이 더욱 바람직하다. 무기 염기의 경우에, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물로부터 선택되는 것이 바람직하며, 수산화나트륨이 더욱 바람직하다.
사용되는 염기의 양은 엔타카폰 혼합물 (Z/E)를 함유하는 조 물질을 기준으로 할 경우 엔타카폰 혼합물 (Z/E) (II)의 각각의 mol에 대해, 또는 엔타카폰 혼합물 (Z/E)이 화학식 (V)의 3,4-디하이드록시-5-니트로벤즈알데히드를 화학식 (VI)의 N,N-디메틸시아노아세트아미드와 반응시켜 동일계에서 생성되는 경우 화합물 (V)의 각각의 몰에 대해, 1 내지 3mol, 바람직하게는 1.5mol이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 사슬형 C1 -4 알코올이다. 더욱 바람직하게는, 이소프로판올 및 에탄올로부터 선택된 것이다.
상술한 바와 같이 단계 i)에서 수득된 화학식 (III)의 엔타카폰 염은 산과의 반응을 통해 실질적으로 Z-이성질체를 포함하지 않는 엔타카폰으로 전환된다. 이러한 전환은 여과에 의해 엠타카폰 염의 분리 후에 수행되거나, 상기 염의 분리 없이 동일계에서 수행될 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 실질적으로 Z-이성질체를 포함하지 않는 엔타카폰은 단계 i) 및 ii)가 분리 없이 수행되는 원 포트 반응(one pot reaction)으로부터 수득될 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 엔타카폰 염 (III)은 여과에 의해 반응 매질로부터 분리되고, 용매 또는 용매 혼합물 내에서 산과 반응한다. 바람직하게는, 엔타카폰 염은 사슬형 C1-C4 알코올, 더욱 바람직하게는 이소프로판올 또는 에탄올에 현탁되고 산과 반응한다.
사용되는 산은 유기산 또는 무기산이다. 무기산의 경우에, 염산이 바람직하게 사용된다. 유기산의 경우에, p-톨루엔설폰산이 바람직하게 사용된다.
산의 양은 화학식 (III)의 엔타카폰 염의 각각의 mol에 대해 1 내지 2mol, 바람직하게는 1.0 내지 1.5mol이다.
본 발명에서, "실질적으로 Z-이성질체를 포함하지 않는"은 Z-이성체의 양이 HPLC에 의해 측정된 경우에 0.5% 이하, 바람직하게는 0.1% 이하인 양이다.
본 발명의 한 양태에서, 피페리딘은 사용되는 유기 염기이다. 따라서, 엔타카폰의 피페리딘 염은 반응 중간체로서 수득된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 수산화나트륨은 사용되는 무기 염기이다. 따라서, 엔타카폰의 나트륨 염이 수득된다.
본 발명의 또 다른 목적 및 본 발명에 따르는 실질적으로 Z-이성질체를 포함하지 않는 엔타카폰을 제조하는 방법의 바람직한 양태는 다음 단계로부터 엔타카폰의 신규한 결정 형태 G를 제조하는 방법이다:
a) C1 -4 알코올, 바람직하게는 이소프로필 알코올 중에서 상기 정의된 단계 i)에서 수득된 E-이성질체가 풍부한 화학식 (III)의 엔타카폰 염의 현탁액을 제조하는 단계, 및
b) 희석된 무기산, 바람직하게는 35% 농도의 염산을 15 내지 35℃, 바람직하게는 20 내지 30℃의 온도에서 상기 현탁액에 첨가하는 단계.
놀랍게도, 엔타카폰(형태 G)의 신규한 결정 형태가 이러한 조건하에 수득된다. 엔타카폰의 신규한 결정 형태 G는 고수율 및 고순도의 안정한 형태로 수득된다. 이런 특성들로부터 당해 신규한 다형태는 의약품의 개발을 위해 적합하다.
바람직하게는, 엔타카폰의 신규한 결정 형태 G는 엔타카폰의 피페리딘염(IIIa) 또는 엔타카폰의 나트륨 염(IIIb)으로부터 수득된다.
본 발명의 또 다른 목적은 하나 이상의 부형제 또는 기타 약제학적으로 허용되는 보조제와 배합하여 엔타카폰 형태 G의 결정 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
엔타카폰의 신규한 결정 형태 G가 확인되었다.
X-선 분말 회절 패턴의 기록을 위해, 회절계가 다음의 특성으로 사용되었다:
파날리티칼 엑스퍼트 프로(PANALYTICAL XPERT PRO)
구리관, 40 kV 및 40 mA
X 셀러레이터(CELERATOR) 검출기
2 내지 45°(2θ) 앵귤러 스캐닝(Angular scanning). 스텝 사이즈(Step size): 0.050°.
스캐닝 스텝 시간: 46.08초.
그래파이트 분광기. 자동 슬릿(slit).
스피너(spinner)를 갖는 회전하는 시료 용기.
엔타카폰의 신규한 결정 형태 G를 특성규명하는 인터플래너 d-스페이스(interplanar d-space) 및 상대 강도가 표 1에 도시된다.
적외선 스펙트럼은 반사율에 의해 아게이트 유발(agate mortar)에서 시료 함량이 1% 농도(strength)를 갖는 KBr 및 시료 혼합물을 분쇄하여 수득한다. IR에 의해 엔타카폰의 신규한 결정 형태 G를 특성규명하는 전형적인 피크는 다음과 같다:
IR (cm-1) : 3160, 3103, 2998, 2986, 2939, 2880, 2740, 2209, 1613, 1592, 1541, 1503, 1479, 1461, 1446, 1366, 1351, 1308, 1280, 1244, 1236, 1217, 1197, 1172, 1152, 1142, 1097, 1083, 1071, 1021, 995, 946, 925, 903, 885, 865, 805, 787, 764, 727, 683, 645, 609, 555.
수득된 엔타카폰의 순도는 HPLC에 의해 측정되었다:
컬럼: 이너트실(Inertsil) ODS-3V, 250 x 4.6mm, 5μm
파장: 304nm.
유속: 1.0ml/분.
온도: 30℃
완충제: 트리플루오로아세트산의 0.1% 수용액.
이동상: 구배.
시료 준비: 0.2mg/ml 농도로 아세토니트릴에 용해됨.
체류시간: Z-이성질체 (13.4분); E-이성질체 (14.3분).
다음 실시예는 첨부된 청구의 범위에 정의된 목적을 제한하지 않고 본 발명을 설명하기 위해 제공된다.
실시예 1
피페리딘의 유기 염기를 사용하여 합성 중간체로서
엔타카폰의
피페리딘 염을 제공하기 위한 3,4-
디하이드록시
-5-
니트로벤즈알데히드
(V) 및 N,N-디메틸시아노아세트아미드(
VI)로부터
실질적으로 Z-이성질체를 포함하지 않는
엔타카폰의
제조 방법.
a)
엔타카폰
(
IIIa
)의 피페리딘 염을 수득하기 위한 방법
이소프로판올(700ml) 중의 3,4-디하이드록시-5-니트로벤즈알데히드(70g; 382mmol), N,N-디에틸시아노아세트아미드(107g; 764mmol), 피페리딘(56.6ml; 573mmol), 및 아세트산(32.8ml; 573mmol)의 혼합물을 대략 3시간 동안 환류하에 가열한다. 생성된 용해물을 실온으로 냉각하고 생성된 침전물을 이 온도에서 밤새 교반시킨다. 마지막으로, 0 내지 5℃에서 냉각하고, 여과하여 제거하고 이소프로판올(140ml)로 세척한다. 수득된 생성물을 40℃에서 진공 오븐에서 건조하여 오렌지색의 고체 물질 119g(79.7% 수율)을 수득한다(m.p.= 152 내지 154℃; HPLC 순도= 98.0 % (Z-이성질체= 0.94%)).
IR (cm-1) : 3190, 3038, 2975, 2828, 2723, 2547, 2201, 1631, 1607, 1542, 1480, 1439, 1387, 1357, 1318, 1265, 1221, 1187, 1176, 1156, 1074, 1018, 948, 866, 834, 802, 782, 681, 638, 607, 562.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD): 7.94 (d, J= 2.4 Hz, 1H); 7.65 (d, J= 2.4 Hz, 1H); 7.47 (s, 1H); 3.56 (q, J= 6.6 Hz; 4H); 3.35-3.16 (m, 4H); 1.84-1.80 (m, 4H); 1.74-1.71 (m, 2H); 1.29 (t, J= 6.6 Hz, 6H) .
분석. C14H14N3O5·C5H12N에 대해 계산된 값: C, 58.45; H, 6.17; N, 14.35. 측정된 값: C, 58.19; H, 6.52; N, 14.27.
b)
엔타카폰의
피페리딘 염으로부터 실질적으로 Z-이성질체를 포함하지 않는
엔타카폰(엔타카폰 형태 G)을
수득하기 위한 방법
물(1200ml) 및 35% 수성 HCl의 혼합물을 포함하는 용해물을 20 내지 30℃의 온도로 유지시키면서 이소프로판올(600ml) 중의 a)(119g; 305mmol)에서 수득한 엔타카폰의 피페리딘 염의 현탁액(29.8ml; 335mmol)에 첨가한다. 생성된 침전물을 0 내지 5℃에서 냉각하고, 여과하여 제거하고 이소프로판올/물(80ml: 160ml)로 세척하고, 마지막으로, 물(240ml)로 세척한다. 수득된 생성물을 40℃에서 진공 오븐에서 건조하여 오렌지색의 고체 물질 84.8g(수율 = 91.1%)을 수득한다(m.p.= 162.4 내지 163.5℃; HPLC 순도= 99.8 % (Z-이성질체= 0.05%)).
실시예 2
피페리딘의 유기 염기를 사용하여 합성 중간체로서
엔타카폰의
피페리딘 염을 제공하기 위한 조
엔타카폰
(Z/E)로부터 실질적으로 Z-이성질체를 포함하지 않는
엔타카폰을
수득하기 위한 방법
a)
엔타카폰(IIIa)의
피페리딘 염을 수득하기 위한 방법
피페리딘(6.26g; 73.5mmol)을 실온에서 이소프로판올(150ml) 중의 엔타카폰(E-이성질체= 75%; Z-이성질체= 25%)(12.5g; 40.9mmol)의 현탁액에 첨가한다. 이 혼합물을 대략 2시간 동안 교반시켜, 풍부한 침전물을 수득한다. 마지막으로, 대략 2시간 동안 0 내지 5℃에서 냉각하고 생성된 침전물을 여과하여 제거하고 냉 이소프로판올(20ml)로 세척한다. 수득된 생성물을 40℃에서 진공 오븐에서 건조하여 오렌지색의 고체 물질 14.2g(수율 = 88.8%)을 수득한다(m.p.= 152 내지 154℃(분해); (Z-이성질체= 1.3%)).
b)
엔타카폰의
피페리딘 염으로부터 실질적으로 Z-이성질체를 포함하지 않는
엔타카폰(엔타카폰 형태 G)을
수득하기 위한 방법
실질적으로 Z-이성질체를 포함하지 않는 엔타카폰 생성물은 실시예 Ib에서의 조건 하에 a)에서 수득된 엔타카폰의 피페리딘 염으로부터 수득될 수 있다.
실시예 3
수산화나트륨의 무기 염기를 사용하여 합성 중간체로서
엔타카폰의
나트륨 염을 제공하기 위한 조
엔타카폰
(Z/E)로부터 실질적으로 Z-이성질체를 포함하지 않는
엔타카폰을
수득하기 위한 방법.
a)
엔타카폰(IIIb)의
나트륨 염을 수득하기 위한 방법
30 % 수성 NaOH를 실온에서 에탄올(100ml) 중의 엔타카폰(E-이성질체= 69%; Z-이성질체= 31%)(15.15g; 40.9mmol)의 현탁액(8.73g; 65.5mmol)에 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 교반시키고 생성된 침전물을 이 온도에서 밤새 교반시킨다. 마지막으로, 대략 2시간 동안 0 내지 5℃에서 냉각하고 여과하여 제거하고 냉 에탄올(20ml)로 세척한다. 수득된 생성물을 40℃에서 진공 오븐에서 건조하여 적색의 고체 물질 14.13g(수율 = 87.1%)을 수득한다(m.p.= 260 내지 264℃(분해); (Z-이성질체= 1.80%)).
IR (cm-1) : 3317, 2990, 2201, 1641, 1592, 1538, 1475, 1460, 1443, 1390, 1350, 1265, 1213, 1163, 1102, 1087, 1070, 1017, 996, 944, 876, 863, 827, 799, 786, 742, 625, 602, 564.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD): 7.81 (dd, J= 0.7, 2.6 Hz, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.36 (dd, J= 0.4, 2.6 Hz, 1H); 3.38 (q, J= 7.1 Hz, 4H) ; 1.13 (t, J= 7.1 Hz, 6 Hz).
분석. C14H14N3O5 ·Na에 대해 계산된 값: C, 51.38; H, 4.31; N, 12.84. 측정된 값: C, 50.93; H, 4.29; N, 12.71.
b)
엔타카폰의
나트륨 염으로부터
실질적으로 Z-이성질체를 포함하지 않는 엔타카폰(
엔타카폰 형태 G)을
수득하기 위한 방법
실질적으로 Z-이성질체를 포함하지 않는 엔타카폰 생성물은 실시예 Ib에서의 조건 하에 a)에서 수득된 엔타카폰의 나트륨 염으로부터 수득될 수 있다.
Claims (29)
- i) 엔타카폰 혼합물 (E/Z) (II)을 적절한 용매 속에서 유기 염기 또는 무기 염기와 반응시켜 E-이성질체가 풍부한 화학식 (III)의 엔타카폰 염을 제공하는 단계:상기 반응식에서, 사용되는 염기가 각각 유기 염기 또는 무기 염기인지에 상관없이, A+는 양성자화된 염기 또는 염기의 양이온이다;ii) E-이성질체가 풍부한 화학식 (III)의 엔타카폰 염을 적절한 용매 속에서 산과 반응시켜 화학식 (I)의 실질적으로 Z-이성질체를 포함하지 않는 (E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-N,N-디에틸-2-프로펜아미드(엔타카폰)을 수득하는 단계:를 포함하는, 실질적으로 Z-이성질체를 포함하지 않는 화학식 I의 엔타카폰 의 제조 방법.화학식 I
- 제1항에 있어서, 하기 반응에 따라 상기 엔타카폰 혼합물 (E/Z) (II)이 적절한 용매 내에서 유기 염기 또는 무기 염기의 존재 하에 화학식 (V)의 3,4-디하이드록시-5-니트로벤즈알데히드 화합물을 화학식 (VI)의 N,N-디메틸시아노아세트아미드와 반응시킴으로써 수득되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 유기 염기가 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 유기 염기가 피페리딘인, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 무기 염기가 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 무기 염기가 수산화나트륨인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 i)에서 상기 염기가 상기 엔타카폰 혼합물 (Z/E) (II)의 각각의 mol에 대해 1 내지 3mol의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 염기가 상기 엔타카폰 혼합물 (Z/E) (II)의 각각의 mol에 대해 1.5mol의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 및 제2항에 있어서, 상기 염기가 화학식 (V)의 화합물의 각각의 mol에 대해 1 내지 3mol의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 염기가 화학식 (V)의 화합물의 각각의 mol에 대해 1.5mol의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용매가 사슬형 C1 -4 알코올 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 용매가 이소프로판올 및 에탄올로부터 선택되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 ii)에서 상기 산이 유기산 또는 무기산인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 유기산이 p-톨루엔설폰산인, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 무기산이 염산인, 방법.
- 제1항, 제13항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 ii)에서 상기 산이 E-이성질체가 풍부한 화학식 (III)의 엔타카폰 염의 각각의 mol에 대해 1 내지 2mol의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 산이 E-이성질체가 풍부한 화학식 (III)의 엔타카폰 염의 각각의 mol에 대해 1.0 내지 1.5mol의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 i)에서 수득한 E-이성질체가 풍부한 엔타카폰 염 (III)이 임의로 여과에 의해 분리된 후, 단계 ii)를 수행하는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 i) 및 단계 ii)가 원 포트 반응(one pot reaction)으로 수행되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 i)에서 수득한 E-이성질체가 풍부한 상기 엔타카폰 염 (III)이 엔타카폰의 피페리딘 염 및 엔타카폰의 나트륨 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 엔타카폰의 피페리딘 염(IIIa).
- 엔타카폰의 나트륨 염(IIIb).
- 다음의 전형적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명되는 엔타카폰의 결정 형태 G.
- 제23항에 있어서, 다음의 적외선 스펙트럼 피크에 의해 특성규명되는 결정 형태 G: 3160, 3103, 2998, 2986, 2939, 2880, 2740, 2209, 1613, 1592, 1541, 1503, 1479, 1461, 1446, 1366, 1351, 1308, 1280, 1244, 1236, 1217, 1197, 1172, 1152, 1142, 1097, 1083, 1071, 1021, 995, 946, 925, 903, 885, 865, 805, 787, 764, 727, 683, 645, 609, 555.
- a) C1 -4 알코올 중의, 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 따라서 수득된 E-이성질체가 풍부한 화학식 (III)의 엔타카폰 염의 현탁액을 제조하는 단계, 및b) 희석된 무기산을 단계 a)에서 제조된 상기 현탁액에 15 내지 35℃의 온도에서 첨가하는 단계를 포함하는 엔타카폰의 결정 형태 G의 제조 방법.
- 제25항에 있어서, 화학식 (III)의 상기 엔타카폰 염이 엔타카폰의 피페리딘 염(IIIa) 및 엔타카폰의 나트륨 염(IIIb)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 C1 -4 알코올이 이소프로필 알코올임을 특징으로 하는, 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 무기산이 35% 농도의 염산임을 특징으로 하는, 방법.
- 제23항 또는 제24항에 따르는 엔타카폰의 결정 형태 G 및 하나 이상의 부형제 및/또는 기타 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물.
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