KR20100017514A - 항 ｉｃｏｓ 항체, 및 종양, 이식 및 자가면역성 질환 치료에서의 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 효과기 기능이 강화된 항 인간 ICOS 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 인간 ICOS 항원에 결합하고 ADCC, CDC 및/또는 항체 의존성 식균 작용(옵소닌화)을 매개할 수 있는 치료용 항체를 사용하여, T 세포-매개 질병 및 질환 예를 들어, 만성 감염, 자가 면역성 질병 또는 질환, 염증성 질병 또는 질환, 이식편-대-숙주 질병(GVHD), 이식 조직 거부 현상 그리고 T 세포 증식성 질환을 치료 및 예방하기 위한, 약학 조성물, 면역 치료용 조성물 및 방법에 관한 것이기도 하다.
Description
본 발명은 효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체에 관한 것이다. 본 발명은 이하 기작들 중 하나 이상의 기작들을 매개할 수 있는 효과기 기능이 강화된, 항-ICOS 항체를 포함하는 조성물에 관한 것이기도 하다: 보체-의존성 세포-매개 세포 독성(CDC), 항원-의존성 세포-매개 세포 독성(ADCC) 및 항체-의존성 식균 작용(옵소닌화; opsonization). 본 발명은 또한, IgG1 및/또는 IgG3 인간 이소타입(isotype)의 항-ICOS 항체를 포함하는 조성물과, 인간의 ADCC, CDC 및/또는 항체-의존성 식균 작용을 매개할 수 있는 IgG2 및/또는 IgG4 인간 이소타입의 항-ICOS 항체를 포함하는 조성물에 관한 것이기도 하다.
본 발명은 또한 효과기 기능이 강화된 치료용 항-ICOS 항체를 사용하여, T 세포-매개 질병 및 질환 예를 들어, 만성 감염, 자가 면역성 질병 및 질환, 염증성 질병 및 질환, 이식편-대-숙주 질병(GVHD), 이식 거부 현상 및 T 세포 증식성 질환의 치료 방법 및 예방 방법에 관한 것이기도 하다.
배경
ICOS는 세포 외 (Ig)V-유사 도메인을 포함하는 제I형 경막 단백질이다. ICOS는 B7h 보조 자극성 분자에 대한 수용체로서 사용된다. ICOS는 인간의 천연 T 세포 상에서는 낮은 수준으로 발현되지만, TCR이 결합하고 나서 수 시간 이내에는 발현 수준이 상향 조절된다. ICOS는 활성화된 T 세포 하위 군집 예를 들어, Th1, Th2 및 Th17 CD4+ 세포 상에서는 지속적으로 발현된다.
만일 ICOS가 활성화된 T 조력 세포 군집 상에서 집중적으로 발현될 경우, 효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체를 치료의 목적으로 사용하면 이것의 치료 효능은 개선되고, 그 결과, 효과기 기능이 강화된 치료용 항-ICOS 항체를 사용하여, T 세포-매개 질병 및 질환 예를 들어, 만성 감염, 자가 면역성 질병 또는 질환, 염증성 질병 또는 질환, 이식편-대-숙주 질병(GVHD), 이식 거부 현상 및 T 세포 증식성 질환을 예방하는 것을 보장할 수 있다.
발명의 개요
본 발명은 인간의 ICOS 분자에 결합하며 효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체와, 이러한 항체들을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 하나의 구체예에서, 본 발명은 모 JMab-136 항체보다 항체 효과기 기능을 더욱 효율적으로 매개할 수 있는 JMab-136 항-ICOS 항체(미국 특허 제6,803,039호 참조)를 제공한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 변이 Fc 부위를 포함한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 모 항체의 당화 패턴과는 상이한 당화 패턴을 나타낸다.
본 발명은 또한 효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체를 포함하는 약학 조성물을 제공하기도 한다.
본 발명은 또한 효과기 기능이 강화된 치료용 항-ICOS 항체를 사용하여, T 세포-매개 질병 및 질환 예를 들어, 만성 감염, 자가 면역성 질병 또는 질환, 염증성 질병 또는 질환, 이식편-대-숙주 질병(GVHD), 이식 거부, 그리고 T 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이기도 하다.
정의
본원에 사용된 "항체" 및 "항체들"(면역 글로불린들)이란 용어는, 모노클로날 항체(전장 모노클로날 항체 포함), 폴리클로날 항체, 2개 이상의 비변형 항체로 형성된 다중 특이적 항체(예를 들어, 이중 특이적 항체), 인간 항체, 인간화된 항체, 카멜화된(camelised) 항체, 키메라 항체, 단일 사슬 Fv(scFv), 단일 사슬 항체, 단일 도메인 항체, 도메인 항체, Fab 단편, F(ab')2 단편, 원하는 생물 활성을 나타내는 항체 단편, 이황화 결합 Fv(sdFv), 그리고 항 유전자형(항 Id) 항체(예를 들어, 본 발명의 항체에 대한 항 Id 항체 포함), 인트라바디(intrabody) 및 상기한 것들 중 임의의 것의 에피토프-결합 단편을 포함한다. 특히, 항체는 면역 글로불린 분자 및 이 면역 글로불린 분자 즉, 항원-결합 위치를 함유하는 분자의 면역 활성 단편을 포함한다. 면역 글로불린 분자들은 임의의 유형의 분자(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 임의의 군의 분자(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위 군의 분자일 수 있다.
천연 항체들은 일반적으로, 2개의 동일한 경쇄(L) 및 2개의 동일한 중쇄(H)로 이루어진, 약 150,000 달톤의 이종 사량체 당 단백질이다. 각각의 경쇄는 하나의 공유 이황화 결합에 의해 중쇄에 결합되어 있는데, 이 경우, 이황화 결합의 수는 상이한 면역 글로불린 이소타입의 중쇄들 마다 다양하다. 각각의 중쇄 및 경쇄에는 또한 사슬 내 이황화물 가교가 일정한 간격을 두고 존재하기도 한다. 각각의 중쇄는 하나의 말단에 가변 도메인(VH)을 가지고 있고, 다수의 불변 도메인들이 이 가변 도메인을 따라서 연속으로 존재하고 있다. 각각의 경쇄는 하나의 말단에 가변 도메인(VL)을 가지고 있고, 다른 쪽 말단에는 불변 도메인을 가지고 있는데; 여기서, 경쇄의 불변 도메인은 중쇄의 제1 불변 도메인과 함께 정렬되어 있으며, 경쇄의 가변 도메인은 중쇄의 가변 도메인과 함께 정렬되어 있다. 경쇄는 경쇄 불변부의 아미노산 서열을 바탕으로 하여, 람다 사슬 또는 카파 사슬 중 어느 하나로 분류된다. 카파 경쇄의 가변 도메인을 또한 본원에서는 VK로 표시할 수 있다. "가변부"라는 용어는 또한 중쇄 또는 경쇄의 가변 도메인을 나타내는데 사용될 수도 있다. 특정 아미노산 잔기들은 경쇄 및 중쇄 가변 도메인들 사이의 계면을 형성하는 것으로 생각된다. 이러한 항체들은 임의의 포유동물 예를 들어, 인간, 원숭이, 돼지, 말, 토끼, 개, 고양이 및 마우스 등으로부터 유래할 수 있다.
"가변성"이란 용어는, 가변 도메인의 임의의 부분의 항체 간 서열이 상당히 상이하고, 이 부분이 각각 특정 항체의 특정 항원에 대한 결합 특이성에 영향을 미치는 경우를 의미하는 것이다. 그러나, 가변성은 항체의 가변 도메인들 간에 고르게 분배되어 있지는 않다. 이와 같은 가변성은 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 다에 존재하는 상보성 결정 부위(Complementarity Determining Regions; CDR)라고 불리는 분절에 집중되어 있다. 더욱 잘 보존된 가변 도메인 부분들을 틀 부위(framework region; FW)라고 부른다. 천연 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인들은 각각 4개의 FW 부위들을 포함하는데, 이 FW 부위들은 3개의 CDR에 의해 연결된 β-시트 형태를 띠고 있으며, 이 CDR은 β-시트 구조를 연결하고, 어떤 경우에는 이 구조의 일부를 형성하기도 한다. 각각의 사슬에 존재하는 CDR들은 함께 FW 부위에 근접하여 존재하는데, 이 경우, 다른 사슬로부터 유래하는 CDR은 항체의 항원-결합 위치를 형성시킨다[예를 들어, Kabat외 다수, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991) 참조]. 불변 도메인은 일반적으로, 항원 결합에 직접적으로 관여하지는 않지만, 항원 결합 친화도에는 영향을 미칠 수 있고, 또한 다양한 효과기 기능들을 나타낼 수 있는데 예를 들어, ADCC, CDC, 항체-의존성 식균 작용 및/또는 아포토시스(apotosis)에 항체를 참여시킬 수 있다.
본원에 사용된 "초 변이 부위(hypervariable region)"라는 용어는, 항체의 항원에 대한 결합과 관련된, 항체의 아미산 잔기들을 의미하는 것이다. 초 변이 부위들은 "상보성 결정 부위" 즉, "CDR"의 아미노산 잔기들[예를 들어, 경쇄 가변 도메인의 24∼34번 잔기(L1), 50∼56번 잔기(L2) 및 89∼97번 잔기(L3)와, 중쇄 가변 도메인의 31∼35번 잔기(H1), 50∼65번 잔기(H2) 및 95∼102번 잔기(H3); Kabat외 다수, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)] 및/또는 "초 변이 루프"로부터 유래하는 아미노산 잔기[예를 들어, 경쇄 가변 도메인의 26∼32번 잔기(L1), 50∼52번 잔기(L2) 및 91∼96번 잔기(L3)와, 중쇄 가변 도메인의 26∼32번 잔기(H1), 53∼55번 잔기(H2) 및 96∼101번 잔기(H3); Chothia and Lesk, J. Mol.Biol, 196:901-917 (1987)]를 포함한다. "틀" 잔기 즉, "FW" 잔기들은 CDR에 측접하여 존재하는 가변 도메인 잔기들이다. FW 잔기들은 키메라, 인간화, 인간, 도메인 항체들, 다이아바디, 백시바디(vaccibody), 선형 항체 및 이중 특이적 항체 내에 존재한다.
본원에 사용된 "Fc 부위"는, 제1 불변부 면역 글로불린 도메인을 제외한 항체의 불변부를 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 그러므로, Fc란, IgA, IgD 및 IgG의 마지막 2개의 불변부 면역 글로불린 도메인들과, IgE 및 IgM의 마지막 3개의 불변부 면역 글로불린 도메인, 그리고 이러한 도메인들에 대한 가요성 힌지 N-말단을 의미한다. IgA 및 IgM에 있어서 Fc는 J 사슬을 포함할 수 있다. IgG에 있어서, Fc는 면역 글로불린 도메인 C감마 2 및 C감마 3(Cγ2 및 Cγ3), 그리고 C감마 1(Cγ1) 및 C감마 2(Cγ2) 사이의 힌지 부를 포함한다. 비록 Fc 부위의 경계는 다양할 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 부위는 일반적으로 그것의 카복실-말단부에 잔기 C226 또는 P230을 포함하는 것으로 정의되고, 이 경우, 번호 메김 방식은 EU 인덱스에 따른다[Kabat외 다수, 1991, NIH Publication 91-3242, National Technical Information Service, Springfield, VA]. 캐벗(Kabat)의 문헌에 제시된 "EU 인덱스(EU index)"란, 상기 문헌[Kabat외 다수, 상동]에 개시된 인간 IgG1 EU 항체의 잔기 번호 메김 방식을 의미하는 것이다. Fc는 독립된 상기 부위, 또는 이 항체, 항체 단편 또는 Fc 융합 단백질 내부의 영역을 의미하는 것일 수 있다. Fc 가변 단백질은 항체, Fc 융합체, 또는 Fc 부위를 포함하는 임의의 단백질 또는 단백질 도메인일 수 있다. Fc 부위의 비-천연 생성 변이체인 변이 Fc 부위를 포함하는 단백질이 특히 바람직하다. 비-천연 생성 Fc 부위(본원에서는 "가변 Fc 부위"라고도 부름)의 아미노산 서열은 야생형 아미노산 서열에 비하여 하나 이상의 아미노산 잔기가 치환, 삽입 및/또는 결실되어 있다. 삽입 또는 치환의 결과로 생성된 변이 Fc 부위의 서열에 존재하는 임의의 새로운 아미노산 잔기를 비-천연 생성 아미노산 잔기라 칭할 수 있다. [참고: 다수의 Fc 위치들 예를 들어, 캐벗 270, 272, 312, 315, 356 및 358번 위치에서는 다형성이 관찰되었으므로, 본 발명의 서열과 선행 기술의 서열 사이에는 약간의 차이가 있을 수 있음].
본원에 사용된 "모노클로날 항체"라는 용어는, 실질적으로 동종성인 항체 군집으로부터 얻어진 항체를 의미하는 것으로서, 이 군집을 구성하는 각각의 항체들이, 소량으로 존재할 수 있는 천연 발생 돌연 변이를 제외하고는 동일한 항체를 의미하는 것이다. 모노클로날 항체의 특이성은 매우 높아서, 단일 항원 위치(antigenic site)에 대해 유도된다. 뿐만 아니라, 통상적으로 상이한 결정기(에피토프)에 대해 유도된 상이한 항체들을 포함하는 종래의 (폴리클로날) 항체 제제와는 대조적으로, 각각의 모노클로날 항체는 항원 상에 존재하는 하나의 결정기에 대해 유도된다. 이들 항체의 특이성에 더하여, 모노클로날 항체들은 기타 면역 글로불린 생산 세포에 의해 오염되지 않은 하이브리도마 세포들에 의해 합성될 수 있다는 이점을 갖는다. 대안적인 생산 방법에 관하여는 당 업자에게 널리 공지되어 있는데, 예를 들어, 모노클로날 항체는 모노클로날 항체를 암호화하는 중쇄 및 경쇄 유전자로 안정하게 또는 일시적으로 형질 감염된 세포에 의해 생산될 수 있다.
수식어구 "모노클로날(monoclonal)"이란, 실질적으로 동종성인 항체 군집으로부터 얻어진 항체의 특성을 나타내는 것으로서, 임의의 특정 방법에 의해 항체를 조작할 필요가 있는 것으로 해석되지 않는 경우를 의미한다. 본원에 사용된 "모노클로날"이란 용어는, 항체를 조작하는 방법에 의하지 않고, 이 항체가 세포의 클론 군집 예를 들어, 임의의 진핵, 원핵 또는 파지 클론의 군집으로부터 유래되는 경우를 의미하는 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따라서 사용될 모노클로날 항체는 콜러(Kohler) 외 다수에 의해 처음에 개시된 하이브리도마 방법[Nature, 256:495 (1975)]에 의해 생산될 수 있거나, 또는 임의의 재조합 DNA 방법[예를 들어, 미국 특허 제4,816,567호] 예를 들어, 문헌[Clackson외 다수, Nature, 352:624-628 (1991) 및 Marks외 다수, J. Mol.Biol, 222:581-597 (1991)]에 개시된 기술을 이용한, 파지 항체 라이브러리로부터 분리하는 방법에 의해 생산될 수 있다. 이러한 방법들은 모노클로날 포유동물, 키메라, 인간화, 인간, 도메인 항체, 다이아바디, 백시바디, 선형 항체 및 이중 특이적 항체를 생산하는데 사용될 수 있다.
"인간 항체"는, 인간으로부터 유래된 항체, 항원 공격에 의해 특이적인 인간 항체들을 생산하도록 "조작된" 유전자 이식 유기체로부터 유래된 항체일 수 있으며, 또한 당 업계에 공지되어 있는 임의의 방법에 의해 생산될 수 있다. 임의의 기술에서, 인간 중쇄 및 경쇄 위치의 요소들은 내인성 중쇄 및 경쇄 위치들을 표적화하여 파괴한 배 줄기 세포주로부터 유래하는 유기체 변종에 도입된다. 유전자 이식 유기체는 인간 항원에 특이적인 인간 항체를 합성할 수 있으며, 상기 유기체는 인간 항체-분비 하이브리도마를 생산하는데 사용될 수 있다. 인간 항체는 또한, 중쇄와 경쇄가 인간 DNA의 하나 이상의 공급원으로부터 유래하는 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 항체일 수도 있다. 전체가 인간의 것인 항체는 또한 유전자 또는 염색체 형질 감염법과, 파지 디스플레이 기술, 또는 T 세포를 발현하는 시험관 내 활성화 ICOS에 의해 구성될 수도 있다[상기 기술들은 전부 당 업계에 공지되어 있음].
"항체-의존성 세포-매개 세포 독성" 및 "ADCC"란, 비-특이적 세포 독성 세포(예를 들어, 자연 살해 세포(Natural Killer; NK cell)), 호중구 및 대식 세포)가 표적 세포상에 결합된 항체를 인식하여 표적 세포를 용해시키는, 세포-매개성 반응을 의미하는 것이다. 하나의 구체예에서, 이러한 세포로서는 인간 세포가 있다. 어떠한 특정 작용 기작에 구애되지 않을 경우, ADCC를 매개하는 상기 세포 독성 세포들은 일반적으로 Fc 수용체(FcR)를 발현한다. ADCC를 매개하는 주요 세포 즉, NK 세포는 FcγRIII을 발현하는 반면에, 단핵구는 FcγRI, FcγRII, FcγRIII 및/또는 FcγRIV를 발현한다. 조혈 세포 상에서 발생하는 FcR 발현에 관하여는 문헌[Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol., 9:457-92 (1991)]에 요약되어 있다. 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위해서, 예를 들어, 미국 특허 제5,500,362호 또는 동 제5,821,337호에 개시된 시험관 내 ADCC 검정법을 수행할 수 있다. 이러한 검정법에 유용한 효과기 세포들로서는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 및 자연 살해(NK) 세포를 포함한다. 대안적으로, 또는 부가적으로, 대상 분자의 ADCC 활성은 생체 내에서 예를 들어, 동물 모델 내에서 평가될 수 있다[Clynes외 다수, Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 95:652-656 (1998)].
"보체 의존성 세포 독성" 즉, "CDC"란, 어떤 분자가 보체의 활성화를 개시하여, 보체가 존재할 때 표적을 분해하는 능력을 의미한다. 보체 활성화 경로는 보체 시스템의 제1 성분(C1q)을, 동족 항원과 복합체를 형성한 분자(예를 들어, 항체)에 결합시킴으로써 개시된다. 보체 활성화를 평가하기 위하여, CDC 검정법[예를 들어, Gazzano-Santaro외 다수, J. Immunol. Methods, 202:163 (1996)]을 수행할 수 있다.
본원에 사용된 "항체-의존성 식균 작용" 즉, "옵소닌화"란, 세포-매개성 반응을 나타내는 것으로서, 여기서, FcγR을 발현하는 비특이적 세포 독성 세포는 표적 세포 상에 결합된 항체를 인지한 후, 이 표적 세포의 식균 작용을 유발시킨다.
"효과기 세포"는 하나 이상의 FcR을 발현하여 효과기 기능을 수행하는 백혈구이다. 상기 세포는 적어도 FcγRI, FcγRII, FcγRIII 및/또는 FcγRIV를 발현하고, ADCC 효과기 기능을 수행한다. ADCC를 매개하는 인간 백혈구의 예로서는 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC), 자연 살해(NK) 세포, 단핵구, 세포 독성 T 세포 및 호중구를 포함한다.
"Fc 수용체" 즉, "FcR"이라는 용어는, 항체의 Fc 부위에 결합하는 수용체를 나타내는데 사용된다. 하나의 구체예에서, FcR은 천연 서열 인간 FcR이다. 뿐만 아니라, 임의의 구체예에서, 상기 FcR은 IgG 항체에 결합하는 수용체로서(감마 수용체), FcγRI, FcγRII, FcγRIII 및 FcγRIV 하위 군의 수용체들 예를 들어, 이러한 수용체들의 대립 형질 변이체 및 이러한 수용체가 대안적으로 스플라이싱된 형태의 것을 포함한다. FcγRII 수용체로서는 주로 세포질 도메인이 상이한 유사 아미노산 서열들을 가지는 FcγRIIA("활성화 수용체") 및 FcγRIIB("억제 수용체")를 포함한다. 활성화 수용체 FcγRIIA는 그것의 세포질 도메인에 면역 수용체 티로신계 활성화 모티프(ITAM)를 함유한다. 억제 수용체 FcγRIIB는 그것의 세포질 도메인에 면역 수용체 티로신계 억제 모티프(ITIM)을 함유한다[Daeron, Annu. Rev. Immunol, 15:203-234 (1997) 참조]. FcR에 관하여는 문헌[Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol, 9:457-92 (1991); Capel외 다수, Immunomethods, 4:25-34 (1994); 및 de Haas외 다수, J. Lab. Clin. Med., 126:330-41 (1995)]에 상세히 기술되어 있다. 기타 FcR 예를 들어, 앞으로 동정될 수용체들도 본원의 "FcR"이라는 용어에 포함된다. 상기 용어는 또한, 모체 IgG를 태반으로 이동시킬 수 있는 신생아 수용체 FcRn을 포함한다[Guyer외 다수, Immunol., 117:587 (1976) 및 Kim외 다수, J. Immunol., 24:249 (1994)].
본원에 개시된 치료법에 사용될 에피토프에 대한, 항체의 "친화도"는 당 업자에게 널리 이해되고 있는 용어로서, 항체와 에피토프 간 결합의 정도 또는 강도를 의미하는 것이다. 친화도는 당 업계에 공지된 다수의 방법 예를 들어, 평형 해리 상수(KD 또는 Kd), 겉보기 평형 해리 상수(KD' 또는 Kd') 그리고 IC50(경쟁 검정법에서 효능을 50% 억제하는데 필요한 양)으로 측정 및/또는 표시될 수 있다. 본 발명을 위하여, 친화도는 에피토프에 결합하는 항체의 소정의 군집에 대한 평균 친화도라는 것을 이해해야 할 것이다. 본원에 제시된 KD' 수치(1㎖ 당 IgG의 ㎎ 또는 ㎎/㎖)는, (물론, 혈장을 이용할 수도 있지만) 혈청 1㎖당 Ig의 ㎎수를 나타낸다. 항체 친화도가 본원에 개시된 치료 방법을 수행하는 기초로서 사용될 때, 또는 본원에 개시된 치료 방법을 선택하는 기초로서 사용될 때, 항체 친화도는 치료 전 및/또는 치료중에 측정될 수 있으며, 얻어진 수치는 인간인 환자가 치료에 적당한 후보인지 여부를 평가하는데 있어서 임상 실험자에 의해 사용될 수 있다.
본원에 사용된 "결합 활성(avidity)"이라는 용어는, 항체(항체의 두 팔)와 항원이 결합할 때의 전체적인 결합 강도의 측정 단위를 의미하는 것이다. 항체의 결합 활성은, 당 업계에 널리 공지된 임의의 방법 예를 들어, 문헌[Gray외 다수, J. Virol. Meth., 44:11-24(1993)]에 개시된 형광 항체의 간접 변형법을 이용하여, 과량의 항원 중 항원-항체 결합의 해리 정도를 측정함으로써 측정할 수 있다.
"에피토프"란, 당 업계에서 널리 이해되고 있는 용어로서, 항체와 특이적으로 결합하는 임의의 화학적 부분을 의미하는 것이다. "항원"은 에피토프를 함유하는 부분 또는 분자로서, 항체에 특이적으로 결합하는 것이기도 하다.
본원에 사용된 "항체 반감기"란 용어는, 항체 분자를 투여한 후 항체 분자의 평균 생존 시간을 측정한 값인, 항체의 약동학적 특성을 의미하는 것이다. 항체의 반감기는 환자의 신체 또는 특정 부분으로부터 유래하는, 공지된 양만큼의 면역 글로불린 중 50%를 소멸시키는데 필요한 시간으로 표시될 수 있으며, 예를 들어, 혈청이나 혈장 중(즉, 순환 반감기(circulating half-life)) 또는 기타 조직 내에서 측정된다. 반감기는 하나의 면역 글로불린 또는 면역 글로불린 군에서부터 다른 면역 글로불린 또는 면역 글로불린 군까지 다양할 수 있다. 일반적으로, 항체 반감기가 증가하면, 투여된 항체에 있어서 혈류 내 평균 체류 시간(MRT)이 증가하게 된다.
"이소타입"이란 용어는, 항체의 중쇄 또는 경쇄 불변부의 군을 의미하는 것이다. 항체의 불변 도메인은 항원과의 결합에 관여하지는 않지만, 다양한 효과기 기능을 나타낸다. 중쇄 불변부의 아미노산 서열에 따라서, 소정의 인간 항체 또는 면역 글로불린은 다음과 같은 면역 글로불린들의 주요 5개 군중 어느 하나의 군으로 분류될 수 있다: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM. 이와 같은 군들 중 몇몇은 하위 군(이소타입) 예를 들어, IgG1(감마 1), IgG2(감마 2), IgG3(감마 3) 및 IgG4(감마 4), 그리고 IgA1 및 IgA2로 세분될 수 있다. 상이한 면역 글로불린 군에 상응하는 중쇄 불변부를 각각 α, δ, ε, γ 및 μ라고 부른다. 면역 글로불린의 상이한 군의 구조와 3차원 형태에 관하여는 널리 공지되어 있다. 다양한 인간 면역 글로불린 군들 중, 인간의 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 및 IgM만이 보체를 활성화하는 것으로 알려져 있다. 인간의 IgG1 및 IgG3은 인간의 체 내에서 ADCC를 매개하는 것으로 알려져 있다. 인간의 경쇄 불변부는 2개의 주요 군들 즉, 카파와 람다로 분류될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "면역원성"이란 용어는, (특이적인 항체의 생산을 자극하고/자극하거나, 특이적인 T 세포를 증식시키는) 면역 반응을 유발할 수 있는 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 "항원성"이란 용어는, 화합물이 항체에 의해 인지되거나, 또는 항체와 결합하여 면역 반응을 유도할 수 있는 경우를 의미한다.
"치료하다", "치료하는 것" 또는 "~의 치료법"이란 용어(또는 이와 문법적으로 동등한 용어들)는, 개체 상태의 중증도가 감소하거나 또는 적어도 부분적으로 개선되거나 경감되는 것을 의미하며/의미하거나, 하나 이상의 임상 증상이 어느 정도 완화, 진정 또는 감소하고/하거나, 병상의 진행이 억제 또는 지연되며/지연되거나 질병 또는 병의 개시가 예방 또는 지연되는 것을 의미하기도 한다. 그러므로, "치료하다", "치료하는 것" 또는 "~의 치료법"이란 용어(또는 이와 문법적으로 동등한 용어들)는, 예방적 및 치료적 처치 방법을 의미하는 것이다.
본원에 사용된, "충분한 양" 또는 특정 결과를 얻는"데 충분한 양"이란 용어는, 바람직한 효과(임의로는 (즉, 치료학적 유효량을 투여함으로 인한) 치료 효과)를 나타내는데 효과적인, 본 발명의 항체 또는 조성물의 양을 의미하는 것이다. 예를 들어, "충분한 양" 또는 "~에 충분한 양"은, ICOS 발현 T 세포를 고갈(deplete)시키는데 효과적인 양일 수 있다.
본원에 사용된 "치료학적 유효량"이란, 개체의 병상을 어느 정도 향상시키거나 개체에 이익을 주는 양을 의미하는 것이다. 다른 방법으로 표현하였을 때, "치료적 유효량"이란 용어는, 하나 이상의 임상 증상을 어느 정도 완화, 경감 및/또는 감소시키는 양을 의미하는 것이다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 질환과 관련된 임상 증상에 관하여는 당 업자에게 널리 공지되어 있다. 뿐만 아니라, 당 업자는, 개체에 어느 정도 이익이 미치는 한, 치료 효과가 완결되거나 치료 효능을 나타낼 필요는 없음을 이해할 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 JMab-136 항-ICOS 항체의 VH(A) 및 VL(B) 도메인의 아미노산 서열을 나타내는 것이다. 캐벗에 의해 정의된 CDR 잔기를 박스 내 굵은 글씨로 표시하였다. 잠재적인 O-당화 위치(T 또는 S 잔기)와 탈아민화 위치(DS 또는 DG 잔기)는 회색으로 부각시켜 표시하였다.
도 2는 인간 및 시아노몰거스(cynomolgus) FcgRIIIa에 대한 결합 친화도가 강화된 IC9G1-aFuc를 나타내는 것이다. 재조합 인간 및 시아노몰거스 FcγR에 대한 IC9G1-aFuc의 결합 친화도(nM)를 대조군 항체(IC009 및 IC9G1)와 비교하여 측정하였으며, 그 결과를 본 도면에 요약하였다.
도 3은 IC9G1-aFuc가 CD3/ICOSL 유도성 인간 T 세포 증식을 억제함을 나타내는 것이다. 인간의 T 세포를, 다량의 IC9G1-aFuc 항체의 존재 하에, B7h-Fc(50㎕, 4㎍/㎖) 및 항 CD3 항체(50㎕, 0.2㎍/㎖)로 코팅된 평판 상에서 72시간 동안 항온 처리하였다. T 세포 증식량을 IC9G1-aFuc 항체 농도에 대한 함수로 나타내었다. IC009 및 IC9G1 항체를 사용하는 대조군 실험으로부터 얻어진 데이터도 나타내었다.
도 4는 IC9G1-aFuc가 인간 편도 T 세포의 항 CD3/항 CD28 항체 매개 증식을 억제하지 않는다는 것을 나타내는 것이다. 분리된 인간 편도 T 세포를, 항 CD3 및/또는 항 CD28 항체로 코팅된 평판 상에서 72 시간 동안 항온 처리하였다. 10㎍/㎖의 IC9G1의 존재 하에 세포 증식을 검출한 결과를 나타내었다.
도 5은 IC9G1-aFuc의 ADCC 활성이 IC9G1 또는 IC009 항체의 ADCC 활성에 비하여 크다는 것을 나타내는 것이다. 안정한 형질 감염체 (A) HPB-ALL 세포(HPB-ALL h-ICOS) 및 (B) 인간 ICOS를 표적 세포로 발현하는 저캣 세포(Jurkat h-ICOS)를 사용하여 ADCC 활성을 측정하였다. HPB-ALL h-ICOS 세포 상 IC9G1-aFuc 및 IC9G1 항체의 EC50 활성은 각각 138pM 및 648pM이었다. 유전자 이식 저캣 h-ICOS 세포 상 IC9G1-aFuc 및 IC9G1 항체의 EC50 활성은 각각 5.7pM 및 61pM이었다.
도 6은 인간 편도선 내 ICOS 발현은 CD4+ 기억 TFH 세포에 한정됨을 나타내는 것이다. CD4+CD45RO-CXCR5- 미경험(naive) T 세포 및 CD4+CD45RO+CXCR5+ 기억 TFH 세포의 항-ICOS 염색 패턴을 나타내었다.
도 7은 IC9G1-aFuc의 ADCC 활성이 IC9G1 또는 IC009 항체의 ADCC 활성에 비하여 크다는 것을 나타내는 것이다. ADCC 활성은 분리된 인간 편도 T 세포를 표적 세포로서 사용하여 측정하였다. 본 검정법에서 IC9G1-aFuc 및 IC9G1 항체의 EC50 활성은 각각 8.2pM 및 60.4pM이었다.
도 8a 및 8b는 새로이 분리된 시아노몰거스 비장 T 세포 표적 상에서의 IC9G1-aFuc 매개 ADCC 활성을 나타내는 것이다. 도 8a는 분리된 시아노몰거스 비장 CD4+CD45RA+ 미경험 T 세포 및 CD4+CD45RA- 기억 T 세포의 ICOS 발현 프로필을 유동성 혈구 계측법을 사용하여 측정한 결과를 나타내는 것이다. 염색된 세포들에 관한 유동성 혈구 계측 결과를 그래프로 나타내었다. CD4+CD45RA- 기억 T 세포의 ICOS 발현 수준은 CD4+CD45RA+ 미경험 T 세포의 ICOS 발현 수준보다 훨씬 더 높다. 도 8b는 분리된 시아노몰거스 비장 T 세포를 사용하여 측정된 IC009, IC9G1 및 IC9G1-aFuc 항체의 ADCC 세포 독성 곡선을 나타내는 것이다. IC9G1-aFuc의 ADCC 활성은 IC009 또는 IC9G1 항체 중 어느 하나의 ADCC 활성보다 크다. 본 검정법에서, IC9G1-aFuc 및 IC9G1 항체의 EC50 활성은 각각 14.6pM 및 236pM이었다.
도 9a 및 9b는 새로이 분리된 시아노몰거스 장간막 림프 소절(MLN) T 세포 표적 상에서의 IC9G1-aFuc 매개 ADCC 활성을 나타내는 것이다. 도 9a는 분리된 시아노몰거스 MLN CD4+CD45RA+ 미경험 T 세포 및 CD4+CD45RA- 활성화 T 세포의 ICOS 발현 프로필을 유동성 혈구 계측법으로 측정한 결과를 나타낸 것이다. 염색된 세포의 유동성 혈구 계측 결과를 그래프로 나타내었다. CD4+CD45RA- 활성화 T 세포의 ICOS 발현 수준은 CD4+CD45RA+ 미경험 T 세포의 ICOS 발현 수준보다 훨씬 더 높았다. 도 9b는 분리된 시아노몰거스 MLN T 세포를 이용하여 측정된 IC009, IC9G1 및 IC9G1-aFuc 항체의 ADCC 세포 독성 곡선을 나타내는 것이다. IC9G1-aFuc의 ADCC 활성은 IC009 또는 IC9G1 항체 중 어느 하나의 ADCC 활성보다 컸다. 본 검정법에서 IC9G1-aFuc 및 IC9G1 항체의 EC50 활성은 각각 17.1pM 및 198pM이었다.
도 10은 시아노몰거스 원숭이의 IC9G1-aFuc PK 프로필을 나타내는 것이다. IC9G1-aFuc 항체를 0.1㎎/㎏, 1㎎/㎏ 또는 10㎎/㎏씩, 1회, 시아노몰거스 원숭이에 정맥 내 투여하였다. IC9G1-aFuc 항체의 혈청중 농도는 항체 투여 후 4주 경과시에 측정하였다. IC9G1-aFuc 혈청 농도를 시간에 대한 함수로서 나타내었다.
도 11은 IC9G1-aFuc를 1회 정맥 내 투여하였을 때, 시아노몰거스 원숭이의 생체 내 CD3+CD4+CD45RA_ICOS+ 기억 T 세포의 수준이 고갈됨을 나타내는 것이다. IC9G1-aFuc 항체를 0.01㎎/㎏, 0.1㎎/㎏, 1㎎/㎏ 또는 10㎎/㎏씩, 시아노몰거스 원숭이에 1회 정맥 내 투여하였다. CD3+CD4+CD45RA_ICOS+ 기억 T 세포의 수준을 경시적으로 모니터링하였다. 정규화된 기억 T 세포 수준을, IC9G1-aFuc 투여 후 경과한 시간에 대한 함수로서 나타내었다. IC9G1-aFuc 항체를 0.1㎎/㎏, 1㎎/㎏ 또는 10㎎/㎏씩, 1회 투여한 결과, 제4일 경과시 CD3+CD4+CD45RA_ICOS+ 기억 T 세포의 소멸이 본질적으로 완결되었다. ICOS+ 기억 T 세포 수준은 투여량 의존적으로 회복되었다.
도 12는 배 중심 B 세포의 특성 규명 결과를 바탕으로 한 유동성 혈구 계측 결과를 나타내는 것이다. 시아노몰거스 배 중심 B 세포는 CD3-CD20+IgM-CD95+ 세포 또는 CD3-CD20+IgM-CD27+ 세포인 것으로 확인되었다.
도 13a 및 13b는 IC9G1-aFuc 항체를 1회 정맥 내 투여하면, 장간막 림프 소절(MLN) 기억 조력 ICOS+ T 세포 및 MLN 배 중심 B 세포의 시아노몰거스 원숭이 체 내(생체 내) 수준이 상당히 감소한다는 것을 나타내는 것이다. IC9G1-aFuc 항체를 0.1㎎/㎏ 및 10㎎/㎏씩 1회 시아노몰거스 원숭이에 정맥 내 투여하였다. 대조군 동물을 10㎎/㎏의 IC009 또는 PBS로 처리하였다. MLN 기억 ICOS+ T 세포 및 MLN 배 중심 B 세포의 수준을 경시적으로 모니터링하였다. MLN 기억 조력 T 세포는 CD3+CD4+CD45RA-ICOS+ 세포인 것으로 확인되었다. MLN 배 중심 B 세포는 CD20+CD95+IgM- 세포인 것으로 확인되었다. 도 13a는 처리 후 8일 경과시 MLN T 세포 및 MLN 배 중심 B 세포의 총 수를 나타낸 것이다. 도 13b는 처리 후 8일 경과시 ICOS+ T 세포의 고갈률%과 배 중심 B 세포의 용해율%을 나타낸 것이다. IC9G1-aFuc를 투여한 결과, MLN으로부터 유래하는 기억 조력 ICOS+ T 세포 및 배 중심 B 세포가 투여량에 의존적으로 고갈되었다.
도 14a 및 14b는 IC9G1-aFuc를 1회 정맥 내 투여하면, 시아노몰거스 원숭이의 체 내(생체 내) 비장 기억 조력 ICOS+ T 세포와 배 중심 B 세포의 수준이 상당히 감소한다는 것을 나타내는 것이다. IC9G1-aFuc 항체를 0.1㎎/㎏ 또는 10㎎/㎏씩 1회 시아노몰거스 원숭이에 정맥 내 투여하였다. 대조군 동물을 10㎎/㎏의 IC009 또는 PBS로 처리하였다. 비장 기억 ICOS+ T 세포와 배 중심 B 세포의 수준을 경시적으로 모니터링하였다. 비장 기억 조력 T 세포는 CD3+CD4+CD45RA-ICOS+ 세포인 것으로 확인되었으며; 배 중심 B 세포는 CD3-CD20+CD95+IgM- 세포인 것으로 확인되었다. 도 14a는, 처리 후 8일 및 30일 경과시 비장 기억 조력 T 세포 및 배 중심 B 세포의 총 수를 나타내는 것이다. 도 14b는, 처리 후 8일 및 29일 경과시 배 중심 B 세포의 용해%와 T 세포의 고갈률%을 나타내는 것이다. IC9G1-aFuc를 투여한 결과, 비장으로부터 유래한 기억 조력 T 세포와 배 중심 B 세포가 상당 수준 고갈되었다. 고갈 수준은, IC009 항체를 투여한 대조군 동물의 경우에 비하여, IC9G1-aFuc를 투여받은 동물의 경우가 훨씬 높았다. IC9G1-aFuc 투여 후 8일 경과시 T 세포가 최대로 고갈되었다. IC9G1-aFuc 투여 후 29일 경과시 배 중심 B 세포는 최대 수준으로 고갈되었다.
도 15a 및 15b는, IC9G1-aFuc 항체를 시아노몰거스 원숭이에 1회 투여한 후 29일 경과시 비장 배 중심이 위축됨을 나타내는 것이다. IC9G1-aFuc 항체를 1회 투여한 후 비장 백질의 형태를 관찰하였다. IC9G1-aFuc 항체를 투여한 후 8일 경과시(도 15a)와 29일 경과시(도 15b) 분리된 비장의 해부학적 절편들을 나타내었다. IC9G1-aFuc를 투여하면 29일 경과시까지 비장의 소낭이 상당히 위축되었다.
도 16은 인간 ICOS의 장 아형 및 단 아형의 아미노산 서열 배열을 나타내는 것이다(각각 서열 번호 32 및 33).
도 17은 ICOS mRNA(서열 번호 34)의 뉴클레오티드 서열 상보성과, 선택된 마이크로 RNA 분자를 나타내는 것이다.
도 18은 봉입체 근육염(Inclusion Body Myositis; IBM), 다발성 근육염(PM) 및 피부 근육염(DM) 환자로부터 얻어진 miR-101의 근육 표본 내 상대적 발현 수준을, 건강한 정상 대조군에서의 발현 수준과 비교한 결과를 나타내는 것이다(택맨(TaqMan) QRT-PCR에 의해 측정).
도 19a∼19d는 봉입체 근육염(IBM), 다발성 근육염(PM) 및 피부 근육염(DM) 환자로부터 얻어진 근육 표본 내 ICOS 및 ICOS-L(도 19a), CD4(도 19b) 및 CD3ε(도 19c)의 상대적 mRNA 발현 수준을, 정상 대조군의 발현 수준과 비교한 결과를 나타내는 것이다(어피메트릭스(Affymetrix) 전체 게놈 어레이로 측정). 도 19d는, 봉입체 근육염(IBM), 다발성 근육염(PM) 및 피부 근육염(DM) 환자로부터 분리된 전 혈(WB) 시료 내 ICOS 및 ICOS-L의 상대적 mRNA 발현 수준을, 정상 대조군의 발현 수준과 비교한 결과를 나타내는 것이다(택맨 QRT-PCR에 의해 측정).
도 20a∼20c는 SLE 환자의 발병 피부 병소 내 ICOS 및 ICOSL(도 20a), CD4(도 20b) 및 CD3ε(도 20c)의 상대적 mRNA 발현 수준을, 정상 대조군의 발현 수준과 비교한 결과를 나타낸 것이다(택맨 QRT-PCR에 의해 측정).
도 21a∼21c는 SLE 환자의 전 혈(WB) 내 CD28, CTLA4, ICOS, ICOS-L(도 21a), CD4(도 21b) 및 CD3ε(도 21c)의 상대적 mRNA 발현 수준을, 정상 대조군의 발현 수준과 비교한 결과를 나타낸 것이다(택맨 QRT-PCR에 의해 측정).
상세한 설명
본 발명은 효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체를 생산하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법을 사용하여, 항-ICOS 모 항체를 변형시켜, 효과기 기능 예를 들어, ADCC, CDC, 항체-의존성 식균 작용이 강화된 항-ICOS 항체를 생산하게 된다. 인간 ICOS 항원과 특이적으로 결합하는 임의의 항-ICOS 항체는 본 발명의 방법을 수행하기 위한 목적으로 모 항체로서 사용될 수 있다. 하나의 구체예에서, 미국 특허 제6,803,039호에 개시된 항-ICOS 항체가 모 항체로서 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, JMab-136(IgG2) 항-ICOS 항체는 모 항체로서 사용된다.
본 발명은 효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체를 제공한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 모 항-ICOS 항체보다 항체 의존성 효과기 기능을 더욱 효율적으로 매개한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 JMab-136보다 더욱 효율적으로 항체 의존성 효과기 기능을 매개한다(미국 특허 제6,803,039호 참조).
하나의 구체예에서, 본원에 개시된 항-ICOS 항체는 모 항-ICOS 항체보다 항체 의존성 효과기 기능을 더욱 효율적으로 매개하는데, 이 경우, 상기 효과기 기능으로서는, 항체-의존성 세포-매개 세포 독성(ADCC), 보체 매개 세포 독성(CDC), 항체-의존성 식균 작용으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 모 항-ICOS 항체보다 항체 의존성 세포 매개 세포 독성(ADCC)을 더욱 효율적으로 매개한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 모 항-ICOS 항체보다 보체 매개 세포 독성(CDC)을 더욱 효율적으로 매개한다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 모 항-ICOS 항체보다 항체 의존성 식균 작용을 더욱 효율적으로 매개한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 모 항-ICOS 항체보다 항체-의존성 세포-매개 세포 독성(ADCC)을 더욱 효율적으로 매개하는데, 이 경우, 상기 ADCC 활성은 시험관 내 세포 독성 검정법을 이용하여 측정한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 모 항-ICOS 항체보다 시험관 내 ADCC 검정법에 있어서의 최대 세포 독성을 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 높은 수준으로 매개한다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 모 항-ICOS 항체보다 시험관 내 ADCC 검정법에 있어서의 최대 세포 독성을 2배 이상, 3배 이상, 4배 이상, 5배 이상 또는 10배 이상 높은 수준으로 매개한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 JMab-136 항-ICOS 항체보다 항체-의존성 세포-매개 세포 독성(ADCC)을 더욱 효율적으로 매개하는데, 여기서, ADCC 활성은 시험관 내 세포 독성 검정법을 사용하여 측정된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 JMab-136 항-ICOS 항체보다 시험관 내 ADCC 검정법에서의 최대 세포 독성을 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 높은 수준으로 매개한다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 ICOS 항체는 JMab-136 항-ICOS 항체보다 시험관 내 ADCC 검정법에서 최대 세포 독성을 2배 이상, 3배 이상, 4배 이상, 5배 이상 또는 10배 이상 높은 수준으로 매개한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 시험관 내 ADCC 검정법에서의 EC50은 모 항-ICOS 항체의 시험관 내 ADCC 검정법에서의 EC50보다 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 작다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 시험관 내 ADCC 검정법에서의 EC50은 JMab-136 항-ICOS 항체의 시험관 내 ADCC 검정법에서의 EC50보다 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상, 또는 약 100배 이상 작다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 모 항-ICOS 항체보다 항체-의존성 세포-매개 세포 독성(ADCC)을 더욱 효율적으로 매개하는데, 여기서, 상기 ADCC 활성은 생체 내 세포 독성 검정법을 이용하여 측정한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 모 항-ICOS 항체보다 생체 내 ADCC 검정법에서의 최대 세포 독성을 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 높은 수준으로 매개한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 JMab-136 항-ICOS 항체보다 항체-의존성 세포-매개 세포 독성(ADCC)을 더욱 효율적으로 매개하는데, 여기서, 상기 ADCC 활성은 생체 내 세포 독성 검정법을 이용하여 측정한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 JMab-136 항-ICOS 항체보다 생체 내 ADCC 검정법에서의 최대 세포 독성을 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 높은 수준으로 매개한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 모 항-ICOS 항체보다 보체-의존성 세포 독성(CDC)을 더욱 효율적으로 매개하는데, 이 경우, CDC 활성은 시험관 내 세포 독성 검정법을 이용하여 측정된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 모 항-ICOS 항체보다 시험관 내 CDC 검정법에서의 최대 세포 독성을 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 높은 수준으로 매개한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 JMab-136 항-ICOS 항체보다 보체-의존성 세포 독성(CDC)을 더욱 효율적으로 매개하는데, 이 경우, CDC 활성은 시험관 내 세포 독성 검정법을 이용하여 측정된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 JMab-136 항-ICOS 항체보다 시험관 내 CDC 검정법에서의 최대 세포 독성을 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 높은 수준으로 매개한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 시험관 내 CDC 검정법에서의 EC50은 모 항-ICOS 항체의 시험관 내 CDC 검정법에서의 EC50보다 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 작다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 시험관 내 CDC 검정법에서의 EC50은 JMab-136 항-ICOS 항체의 시험관 내 CDC 검정법에서의 EC50보다 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 작다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 모 항-ICOS 항체보다 항체-의존성 식균 작용을 더욱 효율적으로 매개하며, 여기서, 상기 항체-의존성 식균 활성은 시험관 내 세포 독성 검정법을 사용하여 측정된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 모 항-ICOS 항체보다 시험관 내 항체 의존성 식균 작용 검정법에서의 최대 세포 독성을 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 높은 수준으로 매개한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 JMab-136 항-ICOS 항체보다 항체-의존성 식균 작용을 더욱 효율적으로 매개하는데, 이 경우, 항체-의존성 식균 활성은 시험관 내 세포 독성 검정법을 이용하여 측정된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 JMab-136 항-ICOS 항체보다 시험관 내 항체-의존성 식균 작용 검정법에서의 최대 세포 독성을 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 높은 수준으로 매개한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 시험관 내 항체-의존성 식균 작용 검정법에 있어서의 EC50은 모 항-ICOS 항체의 시험관 내 항체-의존성 식균 작용 검정법에 있어서의 EC50보다 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상, 또는 약 100배 이상 작다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 시험관 내 항체 의존성 식균 작용 검정법에서의 EC50은 JMab-136 항-ICOS 항체의 시험관 내 항체 의존성 식균 작용 검정법에서의 EC50보다 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 작다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 변이 Fc 부위를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 Fc 리간드 단백질에 대한 친화도가 변화된 변이 Fc 부위를 포함한다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 FcγRIA, FcγRIIA, FcγRIIB, FcγRIIIA, FcγRIIIB, FcγRIV 및 C1q로 이루어진 군으로부터 선택된 Fc 리간드에 대한 친화도가 변형된 변이 Fc 부위를 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 FcγRIIIA 단백질에 대한 친화도가 변화한 변이 Fc 부위를 포함한다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 C1q 단백질에 대한 친화도가 변화한 변이 Fc 부위를 포함한다. 특정 구체예에서, Fc 리간드 단백질은 마우스, 인간 또는 영장류(예를 들어, 시아노몰거스) Fc 리간드 단백질일 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 Fc 리간드 단백질에 대한 친화도가 증가한 변이 Fc 부위를 포함한다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 FcγRIA, FcγRIIA, FcγRIIB, FcγRIIIA, FcγRIIIB, FcγRIV 및 C1q로 이루어진 군으로부터 선택된 Fc 리간드에 대한 친화도가 증가한 변이 Fc 부위를 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 FcγRIIIA 단백질에 대한 친화도가 증가한 변이 Fc 부위를 포함한다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 C1q 단백질에 대한 친화도가 증가한 변이 Fc 부위를 포함한다. 특정 구체예에서, Fc 리간드 단백질은 마우스, 인간 또는 영장류(예를 들어, 시아노몰거스) Fc 리간드 단백질일 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 변이 Fc 부위를 포함하는데, 이 경우, 상기 변이 Fc 부위는 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 포함하는 변이 Fc 부위를 포함하는데, 여기서, 상기 하나 이상의 아미노산 잔기 치환, 삽입 또는 결실로 인하여, FcγRIA, FcγRIIA, FcγRIIB, FcγRIIIA, FcγRIIIB, FcγRIV 및 C1q로 이루어진 군으로부터 선택된 Fc 리간드에 대한 친화도가 증가하게 된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 포함하는 변이 Fc 부위를 포함하는데, 이 경우, 상기 하나 이상의 아미노산 잔기 치환, 삽입 또는 결실로 인하여, FcγRIIIA 단백질에 대한 친화도가 증가하게 된다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 포함하는 변이 Fc 부위를 포함하는데, 여기서, 상기 하나 이상의 아미노산 잔기 치환, 삽입 또는 결실로 인하여, C1q 단백질에 대한 친화도가 증가하게 된다. 특정 구체예에서, Fc 리간드 단백질은 마우스, 인간 또는 영장류(예를 들어, 시아노몰거스) Fc 리간드 단백질일 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 포함하는 변이 Fc 부위를 포함하는데, 이 경우, 상기 하나 이상의 아미노산 잔기는 239번, 330번 및 332번 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 아미노산 잔기들은 EU 인덱스에 따라서 번호가 매겨진다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 포함하는 변이 Fc 부위를 포함하며, 여기서, 상기 하나 이상의 치환, 삽입 또는 결실된 아미노산 잔기는 239번, 330번 및 332번 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 아미노산 잔기들은 EU 인덱스에 따라서 번호가 매겨진다. 추가의 구체예에서, 본원에 개시된 항-ICOS 항체는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 변이 Fc 부위를 포함하는데, 여기서, 상기 하나 이상의 치환된 아미노산 잔기는 239번, 330번 및 332번 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 아미노산 잔기들은 EU 인덱스에 따라서 번호가 매겨진다. 다른 구체예에서, 본원에 개시된 항-ICOS 항체는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 변이 Fc 부위를 포함하는데, 여기서, 상기 하나 이상의 아미노산 치환은 S239D, A330L 및 I332E로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 아미노산 잔기는 EU 인덱스에 따라서 번호가 매겨진다. 특정 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 S239D, A330L A330Y 및 I332E 아미노산 치환을 포함하는 변이 Fc 부위를 포함하는데, 여기서, 아미노산 잔기는 EU 인덱스에 따라서 번호가 매겨진다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는, 239번 잔기의 D, 239번 잔기의 E, 330번 잔기의 L, 330번 잔기의 Y, 332번 잔기의 E, 및 332번 잔기의 D 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 잔기들 중 하나 이상을 포함하는 변이 Fc 부위를 포함하며, 여기서, 아미노산 잔기는 EU 인덱스에 따라서 번호가 매겨진다. 특정 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 239번 잔기의 D, 330번 잔기의 L, 332번 잔기의 E를 포함하는 변이 Fc 부위를 포함하는데, 여기서, 상기 아미노산 잔기들은 EU 인덱스에 따라서 번호가 매겨진다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 조작된 Fc 부위를 포함하며, 여기서, 조작된 Fc 부위는 모 항-ICOS 항체의 번역 후 변형과는 상이한 번역 후 변형을 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 조작된 Fc 부위를 포함하는데, 여기서, 상기 조작된 Fc 부위는 푸코즈가 당 사슬의 환원 말단 내 N-아세틸글루코사민에 결합되어 있지 않으며, 복합 N-글리코시드-결합 당 사슬을 포함한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 Fc 리간드 단백질에 대한 친화도가 변한, 조작된 Fc 부위를 포함한다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 FcγRIA, FcγRIIA, FcγRIIB, FcγRIIIA, FcγRIIIB, FcγRIV 및 C1q로 이루어진 군으로부터 선택된 Fc 리간드에 대한 친화도가 변한, 조작된 Fc 부위를 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 FcγRIIIA 단백질에 대한 친화도가 변한, 조작된 Fc 부위를 포함한다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 C1q 단백질에 대한 친화도가 변한, 조작된 Fc 부위를 포함한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 Fc 리간드 단백질에 대한 친화도가 증가하도록 조작된 Fc 부위를 포함한다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 FcγRIA, FcγRIIA, FcγRIIB, FcγRIIIA, FcγRIIIB, FcγRIV 및 C1q로 이루어진 군으로부터 선택된 Fc 리간드에 대한 친화도가 증가하도록 조작된 Fc 부위를 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 FcγRIIIA 단백질에 대한 친화도가 증가하도록 조작된 Fc 부위를 포함한다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 C1q 단백질에 대한 친화도가 증가하도록 조작된 Fc 부위를 포함한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 조작된 Fc 부위를 포함하는데, 여기서, 상기 조작된 Fc 부위는 천연 항체에 비하여 푸코즈 수준이 낮다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 푸코즈 수준이 감소하도록 조작된 Fc 부위를 포함하는데, 여기서, 상기 푸코즈 수준이 감소하게 되면, FcγRIA, FcγRIIA, FcγRIIB, FcγRIIIA, FcγRIIIB, FcγRIV 및 C1q로 이루어진 군으로부터 선택된 Fc 리간드에 대한 친화도가 증가하게 된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 푸코즈 수준이 감소하도록 조작된 Fc 부위를 포함하는데, 여기서, 푸코즈 수준이 감소하게 됨에 따라서 FcγRIIIA 단백질에 대한 친화도가 증가하게 된다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 푸코즈 수준이 감소하도록 조작된 Fc 부위를 포함하는데, 이 경우, 푸코즈 수준이 감소하게 되면, C1q 단백질에 대한 친화도가 증가하게 된다.
본원에 개시된 항-ICOS 항체는 인간 FcγRIIIA 단백질에 대한 결합 친화도가 큰 Fc 부위를 포함한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 친화도 상수 즉, Ka(kon/koff)가 103M-1 이상, 5×103M-1 이상, 104M-1 이상, 5×104M-1 이상, 105M-1 이상, 5×105M-1 이상, 106M-1 이상, 5×106M-1 이상, 107M-1 이상, 5×107M-1 이상, 108M-1 이상, 5×108M-1 이상, 109M-1 이상, 5×109M-1 이상, 1010M-1 이상, 5×1010M-1 이상, 1011M-1 이상, 5×1011M-1 이상, 1012M-1 이상, 또는 5×1012M-1 이상인 Fc 부위를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 해리 상수 즉, Kd(koff/kon)가 5×10-3M 미만, 10-3M 미만, 5×10-4M 미만, 10-4M 미만, 5×10-5M 미만, 10-5M 미만, 5×10-6M 미만, 10-6M 미만, 5×10-7M 미만, 10-7M 미만, 5×10-8M 미만, 10-8M 미만, 5×10-9M 미만, 10-9M 미만, 5×10-10M 미만, 10-10M 미만, 5×10-11M 미만, 10-11M 미만, 5×10-12M 미만 또는 10-12M 미만인 Fc 부위를 포함한다.
본원에 개시된 방법에 사용된 항체는 해리 상수 Kd가 3000nM 미만, 2500nM 미만, 2000nM 미만, 1500nM 미만, 1000nM 미만, 750nM 미만, 500nM 미만, 250nM 미만, 200nM 미만, 150nM 미만, 100nM 미만, 75nM 미만, 50nM 미만, 25nM 미만, 10nM 미만, 5nM 미만, 1nM 미만으로, 인간 FcγRIIIA에 결합하는 Fc 부위를 포함할 수 있다[본원에 개시된 방법을 사용하여 평가되거나 당업자에게 공지된 바에 따라서 측정됨(예를 들어, 바이어코어(BIAcore) 검정법, ELISA)(Biacore International AB, Uppsala, Sweden)]. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 방법에 따라서 사용된 항체는 해리 상수 Kd 1∼3000nM, 1∼2000nM, 1∼1500nM, 1∼1000nM, 1∼750nM, 1∼500nM, 1∼250nM, 1∼100nM, 1∼50nM , 1∼25nM, 1∼10nM로, 인간 FcγRIIIA에 결합하는 Fc 부위를 포함할 수 있다[본원에 개시된 방법을 사용하여 평가되거나 당업자에게 공지된 바에 따라서 측정됨(예를 들어, 바이어코어(BIAcore) 검정법, ELISA)]. 다른 구체예에서, 본원에 개시된 방법에 따라서 사용된 항-ICOS 항체는 해리 상수 Kd 500nM, 250nM, 100nM, 75nM, 50nM, 25nM, 10nM 또는 1nM로, 인간의 FcγRIIIA에 결합하는 Fc 부위를 포함할 수 있다[본원에 개시된 방법을 사용하여 평가되거나 당업자에게 공지된 바에 따라서 측정됨(예를 들어, 바이어코어 검정법, ELISA)].
본원에 개시된 항-ICOS 항체는 인간이 아닌 영장류(예를 들어, 시아노몰거스) FcγRIIIA 단백질에 대한 결합 친화도가 큰 Fc 부위들을 포함한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 친화도 상수 즉, Ka(kon/koff)가 103M-1 이상, 5×103M-1 이상, 104M-1 이상, 5×104M-1 이상, 105M-1 이상, 5×105M-1 이상, 106M-1 이상, 5×106M-1 이상, 107M-1 이상, 5×107M-1 이상, 108M-1 이상, 5×108M-1 이상, 109M-1 이상, 5×109M-1 이상, 1010M-1 이상, 5×1010M-1 이상, 1011M-1 이상, 5×1011M-1 이상, 1012M-1 이상, 또는 5×1012M-1 이상인 Fc 부위를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 해리 상수 즉, Kd(koff/kon)가 5×10-3M 미만, 10-3M 미만, 5×10-4M 미만, 10-4M 미만, 5×10-5M 미만, 10-5M 미만, 5×10-6M 미만, 10-6M 미만, 5×10-7M 미만, 10-7M 미만, 5×10-8M 미만, 10-8M 미만, 5×10-9M 미만, 10-9M 미만, 5×10-10M 미만, 10-10M 미만, 5×10-11M 미만, 10-11M 미만, 5×10-12M 미만 또는 10-12M 미만인 Fc 부위를 포함한다.
본원에 개시된 방법에 따라서 사용된 항체는 해리 상수(Kd) 3000nM 미만, 2500nM 미만, 2000nM 미만, 1500nM 미만, 1000nM 미만, 750nM 미만, 500nM 미만, 250nM 미만, 200nM 미만, 150nM 미만, 100nM 미만, 75nM 미만, 50nM 미만, 25nM 미만, 10nM 미만, 5nM 미만, 1nM 미만으로, 인간 이외의 영장류(예를 들어, 시아노몰거스) FcγRIIIA에 결합하는 Fc 부위를 포함할 수 있다[여기서, 상기 해리 상수는 본원에 개시된 방법 또는 당 업자에게 공지된 방법(예를 들어, 바이어코어 검정법, ELISA)(Biacore International AB, Uppsala, Sweden)으로 측정함]. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 방법에 따라서 사용된 항체는 인간 이외의 영장류(예를 들어, 시아노몰거스) FcγRIIIA와, 해리 상수(Kd) 1∼3000nM, 1∼2000nM, 1∼1500nM, 1∼1000nM, 1∼750nM, 1∼500nM, 1∼250nM, 1∼100nM, 1∼50nM, 1∼25nM, 1∼10nM로 결합하는 Fc 부위를 포함할 수 있다[여기서, 상기 해리 상수는 본원에 개시된 방법 또는 당 업자에게 공지된 방법(예를 들어, 바이어코어 검정법, ELISA)으로 측정함]. 다른 구체예에서, 본원에 개시된 방법에 따라서 사용된 항-ICOS 항체는 인간 이외의 영장류(예를 들어, 시아노몰거스) FcγRIIIA와, 해리 상수(Kd) 500nM, 250nM, 100nM, 75nM, 50nM, 25nM, 10nM 또는 1nM로 결합하는 Fc 부위를 포함할 수 있다[여기서, 상기 해리 상수는 본원에 개시된 방법 또는 당 업자에게 공지된 방법(예를 들어, 바이어코어 검정법, ELISA)으로 측정함].
본원에 개시된 항-ICOS 항체는 마우스 FcγRIIIA 단백질에 대한 결합 친화도가 큰 Fc 부위들을 포함한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 친화도 상수 또는Ka(kon/koff)가 103M-1 이상, 5×103M-1 이상, 104M-1 이상, 5×104M-1 이상, 105M-1 이상, 5×105M-1 이상, 106M-1 이상, 5×106M-1 이상, 107M-1 이상, 5×107M-1 이상, 108M-1 이상, 5×108M-1 이상, 109M-1 이상, 5×109M-1 이상, 1010M-1 이상, 5×1010M-1 이상, 1011M-1 이상, 5×1011M-1 이상, 1012M-1 이상, 또는 5×1012M-1 이상인 Fc 부위를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 해리 상수 즉, Kd(koff/kon) 5×10-3M 미만, 10-3M 미만, 5×10-4M 미만, 10-4M 미만, 5×10-5M 미만, 10-5M 미만, 5×10-6M 미만, 10-6M 미만, 5×10-7M 미만, 10-7M 미만, 5×10-8M 미만, 10-8M 미만, 5×10-9M 미만, 10-9M 미만, 5×10-10M 미만, 10-10M 미만, 5×10-11M 미만, 10-11M 미만, 5×10-12M 미만 또는 10-12M 미만인 Fc 부위를 포함한다.
본원에 개시된 방법에 따라서 사용된 항체는 마우스 FcγRIIIA와, 해리 상수(Kd) 3000nM 미만, 2500nM 미만, 2000nM 미만, 1500nM 미만, 1000nM 미만, 750nM 미만, 500nM 미만, 250nM 미만, 200nM 미만, 150nM 미만, 100nM 미만, 75nM 미만, 50nM 미만, 25nM 미만, 10nM 미만, 5nM 미만, 1nM 미만으로 결합하는 Fc 부위를 포함할 수 있다[여기서, 상기 해리 상수는 본원에 개시된 방법 또는 당 업자에게 공지된 방법(예를 들어, 바이어코어 검정법, ELISA)(Biacore International AB Uppsala, Sweden)으로 측정함]. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 방법에 따라서 사용된 항체는 마우스 FcγRIIIA와 해리 상수(Kd) 1∼3000nM, 1∼2000nM, 1∼1500nM, 1∼1000nM, 1∼750nM, 1∼500nM, 1∼250nM, 1∼100nM, 1∼50nM , 1∼25nM, 1∼10nM으로 결합하는 Fc 부위를 포함할 수 있다[여기서, 상기 해리 상수는 본원에 개시된 방법 또는 당 업자에게 공지된 방법(예를 들어, 바이어코어 검정법, ELISA)으로 측정함]. 다른 구체예에서, 본원에 개시된 방법에 따라서 사용된 항-ICOS 항체는 마우스 FcγRIIIA와 해리 상수(Kd) 500nM, 250nM, 100nM, 75nM, 50nM, 25nM, 10nM 또는 1nM로 결합하는 Fc 부위를 포함할 수 있다[여기서, 상기 해리 상수는 본원에 개시된 방법 또는 당 업자에게 공지된 방법(예를 들어, 바이어코어 검정법, ELISA)으로 측정함].
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 JMab-136의 CDR을 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 전부 포함한다[미국 특허 제6,803,039호 참조].
캐벗에 의해 정의된 JMab-136의 중쇄 가변부의 CDR1, CDR2 및 CDR3에 대한 아미노산 서열을 각각 서열 번호 8, 서열 번호 9 및 서열 번호 10으로 규정하였다. 캐벗에 의해 정의된 JMab-136의 경쇄 가변부의 CDR1, CDR2 및 CDR3에 대한 아미노산 서열을 각각 서열 번호 3, 서열 번호 4 및 서열 번호 5로 규정하였다.
캐벗의 번호 메김 방식은 세미나 문헌[Kabat외 다수(1991), Sequences of Proteins of Immunological Interest, Publication No.91-3242, 3판, National Institutes of Health, National Technical Information Service(이하"캐벗"이라 칭함)]을 바탕으로 하는 것이다. 캐벗은 다수 종의 항체 이소타입으로부터 유래하는 면역 글로불린 사슬들의 다수의 서열 배열들을 제공한다. 배열된 서열을 단일 번호 메김 시스템인 캐벗 번호 메김 시스템에 다라서 번호를 메겼다. 상기 캐벗 서열은 1991년 발표된 이래로 업데이트되어 오고 있으며, 전자 서열 데이터베이스로서도 사용될 수 있다(최신 다운로드 버젼 1997). 임의의 면역 글로불린 서열은 캐벗 기준 서열을 사용한 정렬법을 수행하여 캐벗에 따라서 번호를 메길 수 있다. 그러므로, 캐벗의 번호 메김 시스템은 면역 글로불린 사슬에 번호를 메기는 균일한 시스템을 제공한다. 달리 언급이 없는 한, 본원에 개시된 모든 면역 글로불린 아미노산 서열들은 캐벗 번호 메김 시스템에 따라서 번호가 매겨지게 된다. 이와 유사하게, 본원에 언급된 모든 단일 아미노산 위치들은 캐벗 번호 메김 시스템에 따라서 번호가 매겨지게 된다.
임의의 구체예에서, 본원에 개시된 항-ICOS 항체는, 서열 번호 8, 서열 번호 9 및 서열 번호 10으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 하나 이상의 CDR을 포함하는, 중쇄 가변부인 VH를 포함할 수 있다. 임의의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 가지는 VH 도메인을 포함할 수 있다.
임의의 구체예에서, 본원에 개시된 항-ICOS 항체는, 서열 번호 3, 서열 번호 4 및 서열 번호 5로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 하나 이상의 CDR을 포함하는, 경쇄 가변부인 VK를 포함할 수 있다. 임의의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 가지는 VK 도메인을 포함할 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 가지는 VK 도메인을 포함하며, 또한 서열 번호 7의 아미노산 서열을 가지는 VH 도메인을 추가로 포함한다.
본 발명은, 본원에 개시되어 있으며 인간 ICOS와 결합할 수 있는 VH 도메인, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VK 도메인, VK CDR1, VK CDR2 또는 VK CDR3의 유도체들을 포함하는 인간 ICOS에 결합하는 항체를 포함한다. 당 업자에게 공지된 표준 기술 예를 들어, 통상적으로 아미노산 치환을 발생시키는 데 사용되는 위치-배향 돌연 변이 유발법 및 PCR-매개 돌연 변이 유발법은, 항체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열 내에 돌연 변이(예를 들어, 부가, 결실 및/또는 치환)를 도입하는데 사용될 수 있다. 하나의 구체예에서, VH 및/또는 VK CDR 유도체는, JMab-136 항-ICOS 항체의 원래 VH 및/또는 VK CDR에 비하여, 25개 미만, 20개 미만, 15개 미만, 10개 미만, 5개 미만, 4개 미만, 3개 미만, 2개 미만 또는 1개 미만의 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, VH 및/또는 VK CDR 유도체는 하나 이상의 예측 불 필수 아미노산 잔기들(즉, 항체가 인간 ICOS와 특이적으로 결합하는데 중요한 역할을 하지 않는 아미노산 잔기들)에 보존적 아미노산 치환(예를 들어, 상동)이 일어날 수 있다. 돌연 변이는 또한 예를 들어, 포화 돌연 변이 유발법에 의해 VH 및/또는 VK CDR 암호화 서열의 전부 또는 일부를 따라서 무작위로 도입될 수도 있으며, 그 결과로 생성된 돌연 변이체는, 활성을 보유하는 돌연 변이체를 동정하기 위하여 생물 활성에 대해 스크리닝될 수 있다. 돌연 변이 유발법을 수행한 이후, 암호화된 항체는 발현될 수 있으며, 이 경우 항체의 활성이 측정될 수 있다.
본 발명은 또한, 인간 ICOS에 결합하는 항체들을 포함하기도 하는데, 여기서, 상기 항체 또는 항체 단편은 하나 이상의 CDR을 포함하고, 상기 CDR은 JMab-136 항-ICOS 항체의 하나 이상의 CDR의 아미노산 서열과 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 2개의 아미노산 서열의 동일성%는 당 업자에게 공지된 임의의 방법 예를 들어, BLAST 단백질 탐색법에 의해 측정될 수 있다.
본 발명은 또한 인간 ICOS에 결합하는 항체들을 포함하는데, 여기서, 상기 항체 또는 항체 단편은 VH 및/또는 VK 도메인을 포함하고, 상기 VH 및/또는 VK 도메인은 JMab-136 항-ICOS 항체의 VH 및 VK 도메인의 아미노산 서열과 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 2개의 아미노산 서열의 동일성%는 당 업자에게 공지된 임의의 방법 예를 들어, BLAST 단백질 탐색법에 의해 측정될 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 JMab-136 항-ICOS 항체의 친화도와 거의 동일한 친화도로 인간 ICOS와 결합할 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 JMab-136 항-ICOS 항체와 동일한 ICOS 에피토프에 특이적으로 결합한다.
하나의 구체예에서, 항-ICOS 항체는 JMab-136 항-ICOS 항체와, ICOS 결합에 대해 특이적으로 경쟁한다. 당 업계에 공지된 임의의 결합 검정법 예를 들어, ELISA 검정법, 방사성 면역 검정법 및 유동성 혈구 계측법을 이용하는 경쟁 검정법이 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체를 암호하하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 본 발명은 또한 본원에 정의되어 있는, 엄중도 혼성화 조건 또는 낮은 엄중도 혼성화 조건 하에서, 효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드에 혼성화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하기도 한다.
하나의 구체예에서, 본원에 개시된, 효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체를 암호화하는 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 최적화된 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 항체의 VH 도메인을 암호화하는 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 28의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 항체의 VK 도메인을 암호화하는 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 29의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 항체의 중쇄를 암호화하는 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 30의 뉴클레오티드를 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 항체의 경쇄를 암호화하는 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 31의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예로서는 효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체를 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터가 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 벡터는 효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체를 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열들을 포함하는데, 여기서, 상기 뉴클레오티드 서열은 최적화된 뉴클레오티드 서열이다. 특정 구체예에서, 본 발명의 벡터는 서열 번호 28의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 벡터는 서열 번호 29의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 벡터는 서열 번호 30의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 벡터는 서열 번호 31의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 추가의 특정 구체예에서, 본 발명의 벡터는 효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체를 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는데, 여기서, 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호 28∼31의 서열을 포함하는 군으로부터 선택된다. 추가의 특정 구체예에서, 본 발명의 벡터는 효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체를 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는데, 여기서, 상기 뉴클레오티드 서열은 서열 번호 28∼31의 서열로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 벡터를 포함하는 분리된 세포에 관한 것이기도 한데, 여기서, 상기 벡터는 효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체를 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열들을 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 분리된 세포는 서열 번호 28∼31을 포함하는 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 분리된 세포는 서열 번호 28∼31을 포함하는 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명의 항-ICOS 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 인간 이소타입인 항체들을 포함한다.
본 발명은 또한 효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이기도 하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 T 세포-매개 질병 및 질환 예를 들어, 만성 감염, 자가 면역성 질병 또는 질환, 염증성 질병 또는 질환, 이식편-대-숙주 질병(GVHD), 이식 거부 현상 및 T 세포 증식성 질환을 치료 및 예방하는 방법에 관한 것으로서, 효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체를 이 항체의 투여를 필요로 하는 개체에 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체와 이 항체들을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 임의의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 항원-의존성-세포-매개-세포 독성(ADCC)을 매개할 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명은 인간 ADCC, CDC 및/또는 항체-의존성 식균 작용을 매개할 수 있는, IgG1 및/또는 IgG3 인간 이소타입의 항-ICOS 항체와, IgG2 및/또는 IgG4 인간 이소타입의 항-ICOS 항체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본원에 개시된 항-ICOS 항체는 인간 ICOS 항원에 대한 결합 친화도가 클 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 항체의 결합률 상수 즉, kon율[항체(Ab) + 항원(Ag)k- on → Ab-Ag]은 2×105M-1s-1 이상, 5×105M-1s-1 이상, 106M-1s-1 이상, 5×106M-1s-1 이상, 107M-1s-1 이상, 5×107M-1s-1 이상 또는 108M-1s-1 이상일 수 있다.
다른 구체예에서, 항-ICOS 항체의 koff율[(Ab-Ag)koff → 항체(Ab) + 항원(Ag)]은 5×10-1s-1 미만, 10-1s-1 미만, 5×10-2s-1 미만, 10-2s-1 미만, 5×10-3s-1 미만, 10-3s-1 미만, 5×10-4s-1 미만 또는 10-4s-1 미만일 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항체의 koff율은 5×10-5s-1 미만, 10-5s-1 미만, 5×10-6s-1 미만, 10-6s-1 미만, 5×10-7s-1 미만, 10-7s-1 미만, 5×10-8s-1 미만, 10-8s-1 미만, 5×10-9s-1 미만, 10-9s-1 미만 또는 10-10s-1 미만이다.
다른 구체예에서, 항-ICOS 항체의 친화도 상수 즉 Ka(kon/koff)는 102M-1 이상, 5×102M-1 이상, 103M-1 이상, 5×103M-1 이상, 104M-1 이상, 5×104M-1 이상, 105M-1 이상, 5×105M-1 이상, 106M-1 이상, 5×106M-1 이상, 107M-1 이상, 5×107M-1 이상, 108M-1 이상, 5×108M-1 이상, 109M-1 이상, 5×109M-1 이상, 1010M-1 이상, 5×1010M-1 이상, 1011M-1 이상, 5×1011M-1 이상, 1012M-1 이상, 5×1012M-1 이상, 1013M-1 이상, 5×1013M-1 이상, 1014M-1 이상, 5×1014M-1 이상, 1015M-1 이상 또는 5×1015M-1 이상일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 항-ICOS 항체의 해리 상수 즉, Kd(koff/kon)는 5×10-2M 미만, 10-2M 미만, 5×10-3M 미만, 10-3M 미만, 5×10-4M 미만, 10-4M 미만, 5×10-5M 미만, 10-5M 미만, 5×10-6M 미만, 10-6M 미만, 5×10-7M 미만, 10-7M 미만, 5×10-8M 미만, 10-8M 미만, 5×10-9M 미만, 10-9M 미만, 5×10-10M 미만, 10-10M 미만, 5×10-11M 미만, 10-11M 미만, 5×10-12M 미만, 10-12M 미만, 5×10-13M 미만, 10-13M 미만, 5×10-14M 미만, 10-14M 미만, 5×10-15M 미만 또는 10-15M 미만일 수 있다.
본원에 개시된 방법에 따라서 사용된 항체는 ICOS에 면역 특이적으로 결합할 수 있으며, 이 경우 해리 상수(Kd)는 3000pM 미만, 2500pM 미만, 2000pM 미만, 1500pM 미만, 1000pM 미만, 750pM 미만, 500pM 미만, 250pM 미만, 200pM 미만, 150pM 미만, 100pM 미만, 75pM 미만일 수 있다[여기서, 상기 해리 상수는 본원에 개시된 방법 또는 당 업자에게 공지된 방법(예를 들어, 바이어코어 검정법, ELISA)(Biacore International AB, Uppsala, Sweden)으로 측정함]. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 방법에 따라서 사용된 항체는 인간 ICOS 항원에 면역 특이적으로 결합할 수 있으며, 이 경우 해리 상수(Kd)는 25∼3400pM, 25∼3000pM, 25∼2500pM, 25∼2000pM, 25∼1500pM, 25∼1000pM, 25∼750pM, 25∼500pM, 25∼250pM, 25∼100pM, 25∼75pM, 25∼50pM[여기서, 상기 해리 상수는 본원에 개시된 방법 또는 당 업자에게 공지된 방법(예를 들어, 바이어코어 검정법, ELISA)으로 측정함]. 다른 구체예에서, 본원에 개시된 방법에 따라서 사용된 항-ICOS 항체는 ICOS에 면역 특이적으로 결합할 수 있으며, 해리 상수(Kd)는 500pM, 100pM, 75pM 또는 50pM 일 수 있다[여기서, 상기 해리 상수는 본원에 개시된 방법 또는 당 업자에게 공지된 방법(예를 들어, 바이어코어 검정법, ELISA)으로 측정함].
본 발명은 효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 제공하기도 한다. 본 발명은 또한 본원에 정의된 엄중도 혼성화 조건 또는 낮은 엄중도 혼성화 조건에서 효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드와 혼성화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하기도 한다.
엄중도 혼성화 조건으로서는, 약 45℃에서 6× 염화나트륨/시트르산나트륨(SSC) 중 필터-결합 DNA와 혼성화시킨 후, 약 50∼65℃에서 0.2×SSC/0.1% SDS 중에서 1회 이상 세척하는 혼성화 조건, 약 45℃에서 6×SSC 중 필터-결합 DNA와 혼성화시킨 후, 약 60℃에서 0.1×SSC/0.2% SDS 중에서 1회 이상 세척하는 고도로 엄중한 조건, 또는 당 업자에게 공지된 기타 임의의 엄중한 혼성화 조건을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다[예를 들어, Ausubel, F.M.외 다수, 1989 Current Protocols in Molecular Biology, vol.1, Green Publishing Associates, Inc. 및 John Wiley and Sons, Inc., NY, pp 6.3.1∼6.3.6 및 2.10.3 참조].
당 업계에 공지된 임의의 방법에 의하여 폴리뉴클레오티드를 얻을 수 있으며, 이 폴리뉴클레오티드의 뉴클레오티드 서열이 결정될 수 있다. 예를 들어, 만일 항체의 뉴클레오티드 서열이 공지된다면, 이 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 화학 합성된 올리고뉴클레오티드로써 조립할 수 있는데[예를 들어, Kutmeier외 다수, BioTechniques 17:242(1994)], 요약하면, 항체를 암호화하는 서열의 일부분들을 함유하는 중첩 올리고뉴클레오티드를 합성하고, 이 올리고뉴클레오티드들을 어닐링 및 결찰한 후, PCR에 의해 결찰된 올리고뉴클레오티드들을 증폭시켜 조립할 수 있다.
항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 또한 적당한 공급원으로부터 유래하는 핵산으로 생성될 수도 있다. 만일 특정 항체를 암호화하는 핵산을 함유하는 클론을 사용할 수 없지만 항체 분자의 서열이 공지되어 있으면, 면역 글로불린을 암호화하는 핵산은, 서열의 3' 및 5' 말단에 혼성화할 수 있는 합성 프라이머를 사용하는 PCR 증폭법 또는, 항체를 암호화하는 cDNA 라이브러리로부터 예를 들어, cDNA 클론을 동정하도록 특정 유전자 서열에 특이적인 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용하는 클로닝 방법에 의해, 화학 합성되거나 또는 적당한 공급원[예를 들어, 항체 cDNA 라이브러리 또는, 항체를 발현하는 임의의 조직 또는 세포 예를 들어, 항체를 발현하도록 선택된 하이브리도마 세포로부터 얻어진 cDNA 라이브러리 또는, 이 조직 또는 세포로부터 분리된 핵산 바람직하게는 폴리A + RNA]으로부터 얻을 수 있다. PCR에 의해 증폭 생산된 핵산은 이후 당 업계에 널리 공지된 방법을 이용하여, 복제 가능한 클로닝 벡터에 클로닝될 수 있다.
본 발명은 또한 마우스 이종 이식편 모델 시스템 내에서 ICOS 발현 세포를 효율적으로 고갈시키는 항체를 제공하기도 한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 마우스 이종 이식편 모델 시스템 내에서 ICOS 발현 세포들을 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 97% 이상, 약 99% 이상 또는 약 100% 이상 고갈시킬 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 마우스 이종 이식편 모델 내에서 ICOS 발현 세포들이, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여하였을 경우보다 더욱 효율적으로 고갈된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 마우스의 이종 이식편 모델 내 ICOS 발현 세포를, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다 더욱 효율적으로 고갈시키게 된다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 마우스 이종 이식편 모델 내에서 ICOS 발현 세포들은, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여하였을 경우보다 약 2배 이상, 약 3배 이상, 약 5배 이상 또는 약 10배 이상 많이 고갈된다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 마우스 이종 이식편 모델 내에서 ICOS 발현 세포들은, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다 약 2배 이상, 약 3배 이상, 약 5배 이상 또는 약 10배 이상 많이 고갈된다.
하나의 구체예에서, 마우스 이종 이식편 모델 내에서 ICOS 발현 세포가 고갈될 때의 본 발명의 항-ICOS 항체의 EC50 값은, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]의 EC50 값보다 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상, 또는 약 100배 이상 낮다. 다른 구체예에서, 마우스 이종 이식편 모델 내에서 ICOS 발현 세포가 고갈될 때의 본 발명의 항-ICOS 항체의 EC50 값은, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]의 EC50 값보다 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상, 또는 약 100배 이상 낮다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여하였을 경우보다, 마우스 이종 이식편 모델 내에서 ICOS 발현 세포를 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 많이 고갈시킨다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 마우스 이종 이식편 모델 내에서 ICOS 발현 세포를 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 많이 고갈시킨다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여하였을 경우보다, 마우스 이종 이식편 모델 내에서 ICOS 발현 세포가 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 15배 이상, 약 20배 이상, 약 25배 이상, 약 50배 이상, 또는 약 100배 이상 많이 고갈된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 마우스 이종 이식편 모델 내에서 ICOS 발현 세포가 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 15배 이상, 약 20배 이상, 약 25배 이상, 약 50배 이상, 또는 약 100배 이상 많이 고갈된다.
본 발명은 또한 유전자 이식 마우스 모델 시스템 내에서 ICOS 발현 세포를 효율적으로 고갈시키는 항체를 제공한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 유전자 이식 마우스 모델 시스템 내에서 ICOS 발현 세포를 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 97% 이상, 약 99% 이상 또는 약 100% 이상 고갈시킬 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여하였을 경우보다, 유전자 이식 마우스 모델 내에서 ICOS 발현 세포를 고갈시킨다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 유전자 이식 마우스 모델 내에서 ICOS 발현 세포가 더욱 효율적으로 고갈된다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여하였을 경우보다, 유전자 이식 마우스 모델 내에서 ICOS 발현 세포가 약 2배 이상, 약 3배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상 많이 고갈된다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 유전자 이식 마우스 모델 내에서 ICOS 발현 세포가 약 2배 이상, 약 3배 이상, 약 5배 이상 또는 약 10배 이상 많이 고갈된다.
하나의 구체예에서, 유전자 이식 마우스 모델 내에서 ICOS를 발현하는 세포를 고갈시키는데 있어서 본 발명의 항-ICOS 항체의 EC50 값은, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]의 EC50 값보다, 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 적게 고갈시킨다. 다른 구체예에서, 유전자 이식 마우스 모델 내에서 ICOS를 발현하는 세포를 고갈시키는데 있어서 본 발명의 항-ICOS 항체의 EC50 값은, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]의 EC50 값보다, 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 적게 고갈시킨다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여하였을 경우보다, 유전자 이식 마우스 모델 내에서 ICOS 발현 세포가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 많이 고갈된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 유전자 이식 마우스 모델 내에서 ICOS 발현 세포가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 많이 고갈된다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여하였을 경우보다, 유전자 이식 마우스 모델 내에서 ICOS 발현 세포가 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 15배 이상, 약 20배 이상, 약 25배 이상, 약 50배 이상, 또는 약 100배 이상 많이 고갈된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 유전자 이식 마우스 모델 내에서 ICOS 발현 세포가 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 15배 이상, 약 20배 이상, 약 25배 이상, 약 50배 이상, 또는 약 100배 이상 많이 고갈된다.
본 발명은 또한 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내에서 ICOS 발현 세포를 효율적으로 고갈시키는 항체를 제공하기도 한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내에서 ICOS 발현 세포를 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 97% 이상, 약 99% 이상 또는 약 100% 이상 고갈시킬 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내 ICOS 발현 세포가 더욱 효율적으로 고갈된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내에서 ICOS 발현 세포가 더욱 효율적으로 고갈된다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내에서 ICOS 발현 세포를 약 2배 이상, 약 3배 이상, 약 5배 이상 또는 약 10배 이상 고갈시킨다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내에서 ICOS 발현 세포가약 2배 이상, 약 3배 이상, 약 5배 이상 또는 약 10배 이상 많이 고갈된다.
하나의 구체예에서, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 세포를 고갈시키는 경우에 있어서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 EC50 값은, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]의 EC50 값보다 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 작다. 다른 구체예에서, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 세포를 고갈시키는 경우에 있어서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 EC50 값은, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]의 EC50 값보다 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 작다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 세포가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 많이 고갈된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 세포가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 많이 고갈된다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 세포가 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 15배 이상, 약 20배 이상, 약 25배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 많이 고갈된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 세포가 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 15배 이상, 약 20배 이상, 약 25배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 많이 고갈된다.
본 발명은 또한 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 T 세포를 효율적으로 고갈시키는 항체를 제공하기도 한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 T 세포를 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 97% 이상, 약 99% 이상 또는 약 100% 이상 고갈시킬 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 T 세포를 더욱 효율적으로 고갈시킨다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 T 세포를 더욱 효율적으로 고갈시킨다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 T 세포가 약 2배 이상, 약 3배이상, 약 5배 이상 또는 약 10배 이상 많이 고갈된다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 T 세포가 약 2배 이상, 약 3배 이상, 약 5배 이상 또는 약 10배 이상 많이 고갈된다.
하나의 구체예에서, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 T 세포를 고갈시키는 경우에 있어서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 EC50 값은, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]의 EC50 값보다 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 작다. 다른 구체예에서, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 T 세포를 고갈시키는 경우에 있어서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 EC50 값은, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]의 EC50 값보다 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 작다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 T 세포가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 많이 고갈된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 T 세포가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 많이 고갈된다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 T 세포가 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 15배 이상, 약 20배 이상, 약 25배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 많이 고갈된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 T 세포가 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 15배 이상, 약 20배 이상, 약 25배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 많이 고갈된다.
본 발명은 또한 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 T 조력 세포를 효과적으로 고갈시키는 항체를 제공한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 T 조력 세포를 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 97% 이상, 약 99% 이상 또는 약 100% 이상 고갈시킬 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 T 조력 세포를 더욱 효율적으로 고갈시킨다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 T 조력 세포를 더욱 효율적으로 고갈시킨다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 T 조력 세포를 약 2배 이상, 약 3배 이상, 약 5배 이상 또는 약 10배 이상 고갈시킨다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 T 조력 세포가 약 2배 이상, 약 3배 이상, 약 5배 이상 또는 약 10배 이상 많이 고갈된다.
하나의 구체예에서, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 T 조력 세포를 고갈시키는 경우에 있어서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 EC50 값은, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]의 EC50 값보다 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 작다. 다른 구체예에서, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 T 세포를 고갈시키는 경우에 있어서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 EC50 값은, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]의 EC50 값보다 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 작다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 T 조력 세포가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 많이 고갈된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 T 조력 세포가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 많이 고갈된다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 T 조력 세포가 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 15배 이상, 약 20배 이상, 약 25배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 많이 고갈된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 T 조력 세포가 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 15배 이상, 약 20배 이상, 약 25배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 많이 고갈된다.
본 발명은 또한 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th1 세포를 효율적으로 고갈시키는 항체를 제공한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th1 세포를 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 97% 이상, 약 99% 이상 또는 약 100% 이상 고갈시킬 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th1 세포를 더욱 효율적으로 고갈시킨다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th1 세포를 더욱 효율적으로 고갈시킨다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th1 세포가 약 2배 이상, 약 3배 이상, 약 5배 이상 또는 약 10배 이상 많이 고갈된다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th1 세포가 약 2배 이상, 약 3배 이상, 약 5배 이상 또는 약 10배 이상 많이 고갈된다.
하나의 구체예에서, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th1 세포를 고갈시키는 경우에 있어서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 EC50 값은, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]의 EC50 값보다 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 작다. 다른 구체예에서, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th1 세포를 고갈시키는 경우에 있어서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 EC50 값은, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]의 EC50 값보다 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 작다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th1 세포가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 많이 고갈된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th1 세포가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 많이 고갈된다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th1 세포가 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 15배 이상, 약 20배 이상, 약 25배 이상, 약 50배 이상, 또는 약 100배 이상 많이 고갈된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th1 세포가 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 15배 이상, 약 20배 이상, 약 25배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 많이 고갈된다.
본 발명은 또한 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th2 세포를 효율적으로 고갈시키는 항체를 제공한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th2 세포를 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 97% 이상, 약 99% 이상 또는 약 100% 이상 고갈시킬 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th2 세포를 더욱 효율적으로 고갈시킨다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th2 세포를 더욱 효율적으로 고갈시킨다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th2 세포가 약 2배 이상, 약 3배 이상, 약 5배 이상 또는 약 10배 이상 많이 고갈된다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th2 세포가 약 2배 이상, 약 3배 이상, 약 5배 이상 또는 약 10배 이상 많이 고갈된다.
하나의 구체예에서, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th2 세포를 고갈시키는 경우에 있어서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 EC50 값은, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]의 EC50 값보다 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 작다. 다른 구체예에서, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th2 세포를 고갈시키는 경우에 있어서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 EC50 값은, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]의 EC50 값보다 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 작다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th2 세포가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 많이 고갈된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th2 세포가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 많이 고갈된다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th2 세포가 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 15배 이상, 약 20배 이상, 약 25배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 많이 고갈된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th2 세포가 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 15배 이상, 약 20배 이상, 약 25배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 많이 고갈된다.
본 발명은 또한 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th17 세포를 효율적으로 고갈시키는 항체를 제공한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th17 세포를 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 97% 이상, 약 99% 이상 또는 약 100% 이상 고갈시킬 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th17 세포를 더욱 효율적으로 고갈시킨다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th17 세포를 더욱 효율적으로 고갈시킨다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th17 세포가 약 2배 이상, 약 3배 이상, 약 5배 이상 또는 약 10배 이상 많이 고갈된다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th17 세포가 약 2배 이상, 약 3배 이상, 약 5배 이상 또는 약 10배 이상 많이 고갈된다.
하나의 구체예에서, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th17 세포를 고갈시키는 경우에 있어서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 EC50 값은, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]의 EC50 값보다 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 작다. 다른 구체예에서, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th17 세포를 고갈시키는 경우에 있어서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 EC50 값은, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]의 EC50 값보다 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 작다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th17 세포가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 많이 고갈된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th17 세포가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 많이 고갈된다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th17 세포가 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 15배 이상, 약 20배 이상, 약 25배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 많이 고갈된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 Th17 세포가 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 15배 이상, 약 20배 이상, 약 25배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 많이 고갈된다.
본 발명은 또한 본 발명은 또한 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 기억 조력 T 세포를 효율적으로 고갈시키는 항체를 제공한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 기억 조력 T 세포를 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 97% 이상, 약 99% 이상 또는 약 100% 이상 고갈시킬 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 기억 조력 T 세포를 더욱 효율적으로 고갈시킨다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 기억 조력 T 세포를 더욱 효율적으로 고갈시킨다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 기억 조력 T 세포가 약 2배 이상, 약 3배 이상, 약 5배 이상 또는 약 10배 이상 많이 고갈된다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 기억 조력 T 세포를 약 2배 이상, 약 3배 이상, 약 5배 이상 또는 약 10배 이상 많이 고갈시킨다.
하나의 구체예에서, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 기억 조력 T 세포를 고갈시키는 경우에 있어서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 EC50 값은, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]의 EC50 값보다 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 작다. 다른 구체예에서, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 기억 조력 T 세포를 고갈시키는 경우에 있어서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 EC50 값은, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]의 EC50 값보다 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 작다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 기억 조력 T 세포가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 많이 고갈된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 기억 조력 T 세포가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 많이 고갈된다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 기억 조력 T 세포가 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 15배 이상, 약 20배 이상, 약 25배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 많이 고갈된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 기억 조력 T 세포가 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 15배 이상, 약 20배 이상, 약 25배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 많이 고갈된다.
특정 세포 유형이 고갈되면, 이 세포 유형에 의해 분비된 생성물도 고갈할 수 있게 된다. 예를 들어, 효과기 기능이 강화된 본 발명의 항-ICOS 항체를 사용하여 Th17 세포를 고갈시키면 IL-17도 고갈할 수 있게 된다. 본 발명은 또한 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 IL-17을 효율적으로 고갈시키는 항체를 제공하기도 한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 IL-17을 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 97% 이상, 약 99% 이상 또는 약 100% 이상 고갈시킬 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 IL-17을 더욱 효율적으로 고갈시킨다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 IL-17을 더욱 효율적으로 고갈시킨다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 IL-17이 약 2배 이상, 약 3배 이상, 약 5배 이상 또는 약 10배 이상 많이 고갈된다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 IL-17이 약 2배 이상, 약 3배 이상, 약 5배 이상 또는 약 10배 이상 많이 고갈된다.
하나의 구체예에서, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 IL-17을 고갈시키는 경우에 있어서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 EC50 값은, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]의 EC50 값보다 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 낮다. 다른 구체예에서, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 IL-17을 고갈시키는 경우에 있어서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 EC50 값은, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]의 EC50 값보다 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 작다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 IL-17이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 많이 고갈된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 IL-17이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 많이 고갈된다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 IL-17이 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 15배 이상, 약 20배 이상, 약 25배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 많이 고갈된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 IL-17이 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 15배 이상, 약 20배 이상, 약 25배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 많이 고갈된다.
본 발명은 또한 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 IL-2를 효율적으로 고갈시키는 항체를 제공하기도 한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 IL-2를 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 97% 이상, 약 99% 이상 또는 약 100% 이상 고갈시킬 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 IL-2를 더욱 효율적으로 고갈시킨다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 IL-2를 더욱 효율적으로 고갈시킨다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 IL-2가 약 2배 이상, 약 3배 이상, 약 5배 이상 또는 약 10배 이상 많이 고갈된다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 IL-2가 약 2배 이상, 약 3배 이상, 약 5배 이상 또는 약 10배 이상 많이 고갈된다.
하나의 구체예에서, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 IL-2를 고갈시키는 경우에 있어서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 EC50 값은, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]의 EC50 값보다 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 작다. 다른 구체예에서, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 IL-2를 고갈시키는 경우에 있어서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 EC50 값은, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]의 EC50 값보다 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 작다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 IL-2가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 많이 고갈된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 IL-2가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 많이 고갈된다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 IL-2가 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 15배 이상, 약 20배 이상, 약 25배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 많이 고갈된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 IL-2가 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 15배 이상, 약 20배 이상, 약 25배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 많이 고갈된다.
ICOS 발현 T 세포는 마우스 모델 시스템에서 배 중심을 형성하는데 관여한다. 본원에 개시된 데이터는 ICOS 발현 세포가 이미 형성된 배 중심의 구조상 일체성과 B 세포 구획을 유지시킨다는 것을 입증해주는 것이다. 어떠한 특정 모델에도 국한되지 않을 경우, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하여 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 ICOS 발현 T 세포를 고갈시키면, 배 중심이 형성되는 것을 막을 수 있고, 이미 형성된 배 중심의 구조도 파괴할 수 있으며, 2차 림프양 기관으로부터 배 중심 B 세포를 고갈시킬 수 있고/있거나, 클래스 스위칭된 순환성 B 세포를 고갈시킬 수도 있다. 배 중심이 형성되는지 여부는 당 업계에 공지된 임의의 방법 예를 들어, 2차 림프양 기관을 해부학적으로 관찰하거나, 2차 림프양 조직으로부터 분리된 림프양 세포를 유동성 혈구 계측법에 의해 분석함으로써 모니터링할 수 있다. 배 중심 구조가 파괴되는지 여부는 당 업계에 공지된 임의의 방법 예를 들어, 2차 림프양 기관을 해부학적으로 관찰하는 방법에 의해 모니터링할 수 있다. 2차 림프양 기관으로부터 유래한 배 중심 B 세포들이 고갈되는지 여부는 당 업계에 공지된 임의의 방법 예를 들어, 2차 림프양 기관을 해부학적으로 관찰하거나, 또는 2차 림프양 조직으로부터 분리된 림프양 세포들을 유동성 혈구 계측법에 의해 분석함으로써 모니터링할 수 있다. 클래스 스위칭된 순환성 B 세포가 고갈되는지 여부는 당 업계에 공지된 임의의 방법 예를 들어, 유동성 혈구 계측법에 의한 순환 림프양 세포의 분석법을 통해 모니터링할 수 있다. 클래스 스위칭된 B 세포는 세포 표면 마커들이 특이적으로 발현되는지 여부 또는 이 마커들이 발현되지 않은 것을 토대로 하여 동정될 수 있는데, 예를 들어, 클래스 스위칭된 순환성 B 세포는 CD27+IgM-IgD-B 세포로서 동정될 수 있다.
본 발명은 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내 2차 림프양 기관 내에서 배 중심이 형성되는 것을 효율적으로 막아주는 항체를 제공한다. 하나의 구체예에서, 상기 2차 림프양 기관은 림프 소절이다. 다른 구체예에서, 상기 2차 림프양 기관은 비장이다. 추가의 구체예에서, 상기 2차 림프양 기관은 편도선이다. 하나의 구체예에서, 상기 2차 림프양 기관은 장간막 림프 소절(mesemteric lymph node)이다
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 1일 이상, 2일 이상, 5일 이상, 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 1개월 이상, 2개월 이상, 3개월 이상, 4개월 이상, 5개월 이상, 6개월 이상 또는 9개월 이상의 기간 동안, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내 2차 림프양 기관 내에서 배 중심이 형성되는 것을 막아준다. 특정 구체예에서, 상기 2차 림프양 기관은 비장이다. 다른 특정 구체예에서, 상기 2차 림프양 기관은 편도선이다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다 오랜 기간 동안, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내 2차 림프양 기관 내에서 배 중심이 형성되는 것을 막아준다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다 오랜 기간 동안, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내 2차 림프양 기관 내에서 배 중심이 형성되는 것을 막아준다. 특정 구체예에서, 상기 2차 림프양 기관은 비장이다. 다른 특정 구체예에서, 상기 2차 림프양 기관은 편도선이다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여한 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내 2차 림프양 기관 내에서 배 중심이 형성되는 것을 더욱 효율적으로 막아준다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내 2차 림프양 기관 내에서 배 중심이 형성되는 것을 더욱 효율적으로 막아준다.
본 발명은 또한 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내 2차 림프양 기관 내에서 배 중심 구조를 효율적으로 파괴하는 항체를 제공하기도 한다. 하나의 구체예에서, 상기 2차 림프양 기관은 림프 소절이다. 다른 구체예에서, 상기 2차 림프양 기관은 비장이다. 또 다른 구체예에서, 상기 2차 림프양 기관은 편도선이다. 하나의 구체예에서, 상기 2차 림프양 기관은 장간막 림프 소절이다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내 2차 림프양 기관 내에서 배 중심 구조를 1일 이상, 2일 이상, 5일 이상, 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 1개월 이상, 2개월 이상, 3개월 이상, 4개월 이상, 5개월 이상, 6개월 이상 또는 9개월 이상 동안 파괴한다. 특정 구체예에서, 상기 2차 림프양 기관은 비장이다. 다른 구체예에서, 상기 2차 림프양 기관은 편도선이다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내 2차 림프양 기관 내에서 배 중심 구조를, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여하였을 경우보다 오랜 기간 동안 파괴한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내 2차 림프양 기관 내에서 배 중심 구조를, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다 오랜 기간 동안 파괴한다. 특정 구체예에서, 2차 림프양 기관은 비장이다. 다른 구체예에서, 2차 림프양 기관은 편도선이다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내 2차 림프양 기관 내에서 배 중심 구조를, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여하였을 경우보다 더욱 효율적으로 파괴한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내 2차 림프양 기관 내에서 배 중심 구조를, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다 더욱 효율적으로 파괴한다.
본 발명은 또한 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내 2차 림프양 기관으로부터 유래하는 배 중심 B 세포를 효율적으로 고갈시키는 항체를 제공한다. 하나의 구체예에서, 상기 2차 림프양 기관은 림프 소절이다. 다른 구체예에서, 상기 2차 림프양 기관은 비장이다. 추가의 구체예에서, 상기 2차 림프양 기관은 편도선이다. 하나의 구체예에서, 상기 2차 림프양 기관은 장간막 림프 소절이다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내 2차 림프양 기관으로부터 유래하는 배 중심 B 세포를 1일 이상, 2일 이상, 5일 이상, 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 1개월 이상, 2개월 이상, 3개월 이상, 4개월 이상, 5개월 이상, 6개월 이상 또는 9개월 이상 동안 고갈시킨다. 특정 구체예에서, 상기 2차 림프양 기관은 비장이다. 다른 특정 구체예에서, 상기 2차 림프양 기관은 편도선이다. 배 중심 B 세포가 고갈되면, 항체 처리된 시료 중 배 중심 B 세포의 수가 항체 미처리된 대조군 시료 중 배 중심 B 세포의 수보다 10% 이상 적을 때, 항-ICOS 항체를 1회 이상 투여한 후의 일정 기간 동안 상기 배 중심 B 세포가 "실질적으로 존속"하는 것으로 간주한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내 2차 림프양 기관으로부터 유래하는 배 중심 B 세포를, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여하였을 경우보다 오랜 기간 동안 고갈시킨다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내 2차 림프양 기관으로부터 유래하는 배 중심 B 세포를, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다 장기간 동안 고갈시킨다. 특정 구체예에서, 상기 2차 림프양 기관은 비장이다. 다른 특정 구체예에서, 상기 2차 림프양 기관은 편도선이다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내 2차 림프양 기관으로부터 유래하는 배 중심 B 세포를 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 97% 이상, 약 99% 이상 또는 약 100% 이상 고갈시킬 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내 2차 림프양 기관으로부터 유래하는 배 중심 B 세포를, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여하였을 경우보다 더욱 효율적으로 고갈시킨다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내 2차 림프양 기관으로부터 유래하는 배 중심 B 세포를, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다 더욱 효율적으로 고갈시킨다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내 2차 림프양 기관으로부터 유래하는 배 중심 B 세포가, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여하였을 경우보다, 약 2배 이상, 약 3배 이상, 약 5배 이상 또는 약 10배 이상 많이 고갈된다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내 2차 림프양 기관으로부터 유래하는 배 중심 B 세포가, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 약 2배 이상, 약 3배 이상, 약 5배 이상 또는 약 10배 이상 많이 고갈된다.
하나의 구체예에서, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내 2차 림프양 기관에서 유래하는 배 중심 B 세포를 고갈시키는데 있어서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 EC50 값은, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]의 EC50 값보다 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 작다. 다른 구체예에서, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내 2차 림프양 기관에서 유래하는 배 중심 B 세포를 고갈시키는데 있어서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 EC50 값은, 모 항-ICOS 항체의 EC50 값보다 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 작다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내 2차 림프양 기관에서 유래하는 배 중심 B 세포가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 많이 고갈된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내 2차 림프양 기관으로부터 유래하는 배 중심 B 세포가, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 많이 고갈된다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내 2차 림프양 기관에서 유래하는 배 중심 B 세포가 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 15배 이상, 약 20배 이상, 약 25배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 많이 고갈된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간) 내 2차 림프양 기관에서 유래하는 배 중심 B 세포가 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 15배 이상, 약 20배 이상, 약 25배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 많이 고갈된다.
본 발명은 또한 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 클래스 스위칭된 순환성 B 세포를 효율적으로 고갈시키는 항체를 제공한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 클래스 스위칭된 순환성 B 세포를 1일 이상, 2일 이상, 5일 이상, 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 1개월 이상, 2개월 이상, 3개월 이상, 4개월 이상, 5개월 이상, 6개월 이상 또는 9개월 이상 동안 고갈시킨다. 클래스 스위칭된 순환성 B 세포가 고갈되면, 항체 처리된 시료 중 클래스 스위칭된 순환성 B 세포의 수가 항체 미처리된 대조군 시료 중 클래스 스위칭된 순환성 B 세포의 수보다 10% 이상 적을 때, 항-ICOS 항체를 1회 이상 투여한 후의 일정 기간 동안 상기 세포가 "실질적으로 존속"하는 것으로 간주한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여하였을 경우보다, 오랜 기간 동안 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 클래스 스위칭된 순환성 B 세포를 고갈시킨다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 오랜 기간 동안 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 클래스 스위칭된 순환성 B 세포를 고갈시킨다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서 순환 클래스 스위칭된 B 세포를 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 97% 이상, 약 99% 이상 또는 약 100% 이상 고갈시킬 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서, 클래스 스위칭된 순환성 B 세포들을 말초 혈액 림프구(PBL)의 2% 미만, 1.5% 미만, 1% 미만, 0.9% 미만, 0.8% 미만, 0.7% 미만, 0.6% 미만, 0.5% 미만, 0.4% 미만, 0.3% 미만 또는 0.1% 미만으로 고갈시킬 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서, 클래스 스위칭된 순환성 B 세포들을 더욱 효율적으로 고갈시킨다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서, 클래스 스위칭된 순환성 B 세포들을 더욱 효율적으로 고갈시킨다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서, 클래스 스위칭된 순환성 B 세포가 약 2배 이상, 약 3배 이상, 약 5배 이상 또는 약 10배 이상 많이 고갈된다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서, 클래스 스위칭된 순환성 B 세포들이 약 2배 이상, 약 3배 이상, 약 5배 이상 또는 약 10배 이상 많이 고갈된다.
하나의 구체예에서, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 클래스 스위칭된 순환성 B 세포를 고갈시키는데 있어서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 EC50 값은, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]의 EC50 값보다 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 작다. 다른 구체예에서, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 클래스 스위칭된 순환성 B 세포를 고갈시키는데 있어서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 EC50 값은, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]의 EC50 값보다 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 작다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서, 클래스 스위칭된 순환성 B 세포들이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 많이 고갈된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서, 클래스 스위칭된 순환성 B 세포들이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상 많이 고갈된다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 모 항-ICOS 항체[예를 들어, 동일한 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하되, 1) 푸코실화 Fc 도메인 또는 2) ADCC가 증가하도록 변형되지 않은 Fc 도메인 아미노산 서열을 가지는 항체]를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서, 클래스 스위칭된 순환성 B 세포들이 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 15배 이상, 약 20배 이상, 약 25배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 많이 고갈된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체의 치료학적 투여량을 1회 이상 투여하면, 푸코실화된 JMab-136 항-ICOS 항체를 투여하였을 경우보다, 영장류(인간 이외의 영장류 또는 인간)의 체 내에서, 클래스 스위칭된 순환성 B 세포들이 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 15배 이상, 약 20배 이상, 약 25배 이상, 약 50배 이상 또는 약 100배 이상 많이 고갈된다.
하나의 구체예에서, 본원에 개시된 항-ICOS 항체는 항체-의존성 세포 내 세포 독성(ADCC), 보체-의존성 세포-매개 세포 독성(CDC) 및/또는 항체-의존성 식균 작용을 매개한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 항체-의존성 세포 내 세포 독성(ADCC) 및/또는 항체-의존성 식균 작용을 매개한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 항체-의존성 세포 내 세포 독성(ADCC)이 강화되었다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 강화된 항체-의존성 세포 내 세포 독성(ADCC)을 매개하는 변이 Fc 부위를 포함한다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 239번, 330번 및 332번 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 잔기가 하나 이상 치환된 변이 Fc 부위를 포함하는데, 여기서, 상기 아미노산 잔기의 위치들은 EU 조약에 따라서 결정된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 S239D, A330L 및 I332E로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 치환을 하나 이상 포함하는 변이 Fc 부위를 포함하는데, 여기서, 상기 아미노산 잔기 위치들은 EU 조약에 따라서 결정된다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 239번 위치의 D, 330번 위치의 L 및 332번 위치의 E로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함하는데, 여기서, 상기 아미노산 잔기 위치는 EU 조약에 따라서 결정된다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 하나 이상의 조작 단백당형을 포함하는 조작된 Fc 부위를 포함하는데, 여기서, 상기 조작된 Fc 부위는 강화된 항체-의존성 세포 내 세포 독성(ADCC)을 매개한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 당화가 일어나지 않은 조작 Fc 부위를 포함한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 푸코즈가 환원 말단 내 N-아세틸글루코사민에 결합되어 있지 않고, Asn297에 복합 N-글리코시드-결합 당 사슬이 결합되어 있는 조작 Fc 부위를 포함한다.
임의의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 Fc 결합 단백질에 대한 친화도가 야생형 Fc 부위보다 높은 변이 Fc 부위 예를 들어, Fc 수용체, C1q를 포함한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 FcγRIIIA 수용체 단백질에 대한 친화도가 야생형 Fc 부위보다 큰 변이 Fc 부위를 포함한다.
임의의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 하나 이상의 조작 단백당형을 포함하는 조작 Fc 부위를 포함하는데, 여기서, 상기 조작 Fc 부위 예를 들어, Fc 수용체, C1q는 Fc 결합 단백질에 대한 친화도가 야생형 Fc 부위보다 높다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 하나 이상의 변형된 단백당형을 포함하는 조작 Fc 부위를 포함하는데, 여기서, 상기 조작된 Fc 부위의 FcγRIIIA 수용체 단백질에 대한 친화도는 야생형 Fc 부위의 경우보다 크다.
본 발명은 또한 인간의 체 내에서 T 세포-매개 질병 및 질환 예를 들어, 만성 감염, 자가 면역성 질병 또는 질환, 염증성 질병 또는 질환, 이식편-대-숙주 질병(GVHD), 이식 거부 현상 및 T 세포 증식성 질환을 치료 및 예방하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은, 효과기 기능[예를 들어, 항체-의존성 세포 내 세포 독성(ADCC), 보체-의존성 세포-매개 세포 독성(CDC) 및/또는 항체-의존성 식균 작용]이 강화된 항-ICOS 항체의 투여를 필요로 하는 인간에게, 이 항체를, 순환 ICOS 발현 세포를 고갈시키는데 충분한 양만큼 투여하는 단계를 포함한다. 특정 측면에서, 본 발명은 또한 인간의 체 내에서 T 세포-매개 질병 및 질환 예를 들어, 만성 감염, 자가 면역성 질병 또는 질환, 염증성 질병 또는 질환, 이식편-대-숙주 질병(GVHD), 이식 거부 현상 및 T 세포 증식성 질환을 치료 및 예방하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체 예를 들어, IgG1 또는 IgG3 인간 이소타입을 치료학적으로 효과적인 방식으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 환자의 체 내에서 질병의 진행 과정을 확인, 진단, 치료 및 모니터링하는 방법을 포함한다. 환자는 실험에 의한 연구의 결과로서 질병, 질환 또는 병상을 나타낼 수 있는데, 예를 들어, 질병, 질환 또는 병상을 발생시킨 실험 모델일 수 있다. 대안적으로, 상기 환자는 실험상 조작되지 않는 조건 하에서 질병, 질환 또는 병상이 발생할 수 있다. 환자로서는 인간, 마우스, 래트, 말, 돼지, 고양이, 개 및 임의의 연구용 동물을 포함한다.
환자는 ICOS mRNA 또는 ICOSL mRNA 또는 miR-101 수준이 차등적으로 조절될 수 있다. ICOS mRNA 또는 ICOSL mRNA 또는 miR-101 수준이 차등 조절되는 경우란, 환자의 대조군 조직 시료 또는 건강한 대조군 개체의 경우에 비하여, 환자의 발병 조직 시료 중에서 ICOS mRNA 또는 ICOSL mRNA 또는 miR-101이 발현되는 수준이 높은 경우일 수 있다. ICOS mRNA 또는 ICOSL mRNA 또는 miR-101 수준이 차등 조절되는 경우란, 환자의 대조군 시료 또는 건강한 대조군 개체의 경우에 비하여, 환자의 조직 시료 중에서 ICOS mRNA 또는 ICOSL mRNA 또는 miR-101이 낮은 수준으로 발현되는 경우일 수 있다. 발현이 차등적으로 증가 또는 감소한다 함은, 발현 수준이 대조군 시료의 약 10∼500%, 대조군 시료의 약 10∼400%, 대조군 시료의 약 10∼300%, 대조군 시료의 약 10∼250%, 대조군 시료의 약 10∼200%, 대조군 시료의 약 10∼150%, 대조군 시료의 약 10∼100%, 대조군 시료의 약 10∼50%, 대조군 시료의 약 100∼500%, 대조군 시료의 약 200∼500%, 대조군 시료의 약 300∼500%, 대조군 시료의 약 400∼500%, 대조군 시료의 약 50∼100%, 대조군 시료의 약 100∼200%, 대조군 시료의 약 100∼400%, 대조군 시료의 약 200∼400%, 대조군 시료의 약 10∼50%, 대조군 시료의 약 20∼100%, 대조군 시료의 약 25∼75%, 또는 대조군 시료의 약 50∼100%일 수 있음을 의미한다. 또한, 대조군 시료의 10, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 400 또는 500%일 수도 있다.
본 발명의 항-ICOS 항체를 투여하면, 차등적으로 조절되는 ICOS mRNA 또는 ICOSL mRNA 또는 miR-101 수준이 중성화(neutralization)될 수 있다. 차등적으로 조절되는 ICOS mRNA 또는 ICOSL mRNA 또는 miR-101 수준의 중성화란, ICOS mRNA 또는 ICOSL mRNA 또는 miR-101 수준이 2% 이상, 3% 이상, 4% 이상, 5% 이상, 7% 이상, 8% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상 또는 90% 이상으로 돌아가는 것을 의미하는 것일 수 있다. 또는, 차등적으로 조절되는 ICOS mRNA 또는 ICOSL mRNA 또는 miR-101 수준의 중성화란, 상향 조절되는 ICOS mRNA 또는 ICOSL mRNA 또는 miR-101의 발현이 돌아가는 것 즉, 대조군 시료 중 ICOS mRNA 또는 ICOSL mRNA 또는 miR-101 발현 수준이 50% 이하, 45% 이하, 40% 이하, 35% 이하, 30% 이하, 25% 이하, 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 2% 이하 또는 1% 이하로 되는 경우를 의미한다.
환자의 체 내 ICOS mRNA 또는 ICOSL mRNA 또는 miR-101이 상향 조절 또는 하향 조절되는 경우는, 대조군으로부터 얻은 시료[즉, 질병이 발병하지 않은 환자의 조직(예를 들어, SLE 환자의 비 병소 피부)인 시료로부터 얻을 수 있거나, 또는 질병이나 질환이 발병하지 않은 건강한 사람으로부터 얻을 수 있는 시료]의 경우에 비하여 어느 정도의 수준 내에서 조절되는 경우일 수 있다. 상향 조절 또는 하향 조절의 정도는, 대조군 또는 대조군 시료의 경우의 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 100% 이상, 125% 이상, 150% 이상, 또는 200% 이상, 또는 300% 이상, 또는 400% 이상, 또는 500% 이상일 수 있다.
환자의 질병의 진행 정도를 모니터링하거나 또는 예측하는 방법에 있어서, 환자로부터 얻은 시료는 제제를 투여하기 이전과 이후에 구할 수 있다.
시료는 임의의 생물학적 유체 또는 조직 예를 들어, 전 혈, 혈청, 근육, 타액, 소변, 활액, 골수, 뇌척수액, 비강 내 분비물, 객담, 양수, 기관지 폐포 세척액, 말초 혈액 단핵구 세포, 전체 백혈구 세포(total white blood cells), 림프 소절 세포, 비장 세포, 편도선 세포 또는 피부를 포함한다. 본 시료들은 당 업계에 공지된 임의의 방법에 의해 얻을 수 있다.
ICOS mRNA 또는 ICOSL mRNA 또는 miR-101 수준은 (제제를 투여하기 전 또는 투여한 후의) 시료를 대상으로 측정된다. 시료 중 ICOS mRNA 또는 ICOSL mRNA 또는 miR-101 수준은 비교된다.
시료는 제제를 처음에 투여하기 전에 환자로부터 얻을 수 있는데, 즉, 이 경우의 환자는 제제에 미처리된 상태이다. 대안적으로, 환자로부터 얻어진 시료는 치료 도중에 제제를 투여한 이후에 얻을 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 제제는 모니터링 과정을 개시하기 전에 투여될 수 있었다. 이 제제를 투여한 이후, 환자로부터 부가의 시료를 얻을 수 있다. 이 시료는 동일하거나 상이한 유형의 것일 수 있는데, 예를 들어, 얻어진 각각의 시료는 혈액 시료일 수 있거나, 또는 얻어진 각각의 시료는 혈청 시료일 수 있다. 각각의 시료 중에서 검출된 ICOS mRNA 또는 ICOSL mRNA 또는 miR-101의 수준은 동일할 수 있거나, 실질적으로 중첩될 수 있거나, 또는 유사할 수 있다.
시료는 치료 제제를 투여하기 이전 및 이후의 임의의 시간에 얻을 수 있다. 치료 제제를 투여한 이후에 얻은 시료는 치료 제제를 투여한 후 2일 이상, 3일 이상, 4일 이상, 5일 이상, 6일 이상, 7일 이상, 8일 이상, 9일 이상, 10일 이상, 12일 이상 또는 14일 이상 경과한 후에 얻을 수 있다. 치료 제제를 투여한 후 얻어진 시료는 치료 제제를 투여한 후 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상 또는 8주 이상 경과 후에 얻을 수 있다. 치료 제제를 투여한 이후에 얻은 시료는 치료 제제를 투여한 후 2개월 이상, 3개월 이상, 4개월 이상, 5개월 이상 또는 6개월 이상 경과 후에 얻을 수 있다.
부가의 시료는 치료 제제를 투여한 후 환자로부터 얻을 수 있다. 시간이 경과함에 따른 질병 또는 질환의 진행 또는 퇴화를 모니터링하기 위하여, 환자로부터 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 9개 이상, 10개 이상, 12개 이상, 15개 이상, 20개 이상, 25개 이상의 시료들을 구할 수 있다. 질병의 진행 정도는, 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 2개월 이상, 3개월 이상, 4개월 이상, 5개월 이상, 6개월 이상, 1년 이상, 2년 이상, 3년 이상, 4년 이상, 5년 이상, 10년 이상에 걸쳐서, 또는 평생 동안에 걸쳐서 모니터링될 수 있다. 규칙적인 간격 예를 들어, 1개월, 2개월, 4개월마다 1회씩, 1년에 2회씩, 또는 1년 마다의 간격을 두고, 환자로부터 시료를 추가로 구할 수 있다. 시료는 규칙적인 간격을 두고 본 발명의 제제를 투여한 이후에 환자로부터 얻을 수 있다. 예를 들어, 시료는 본 발명의 제제를 투여할 때마다 투여한 후로 1주일 경과시 환자로부터 얻을 수 있거나, 본 발명의 제제를 투여할 때마다 투여한 후로 2주일 경과시 또는 본 발명의 제제를 투여할 때마다 투여한 후로 3주일 경과시, 또는 본 발명의 제제를 투여할 때마다 투여한 후로 1개월 경과시, 또는 본 발명의 제제를 투여할 때마다 투여한 후로 2개월 경과시, 환자로부터 얻을 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 제제를 투여할 때마다 투여한 후 환자로부터 다수 개의 시료를 얻을 수 있다.
본 발명은 또한 근육염을 치료, 진단, 예측 및 모니터링하는데 있어서, ICOS mRNA 또는 ICOSL mRNA 또는 miR-101 수준을 이용하는 방법도 포함한다. ICOS mRNA 또는 ICOSL mRNA 또는 miR-101 수준은 또한 근육염 환자 또는 근육염의 질병 모델에 대한 투여 방법 및 치료 방법을 지도하는데 사용될 수도 있다.
5.1
모노클로날
항-
ICOS
항체
모노클로날 항-ICOS 항체는 인간 ICOS 항원에 대한 결합 특이성을 나타내며, 인간의 ADCC, CDC 및/또는 항체-의존성 식균 작용을 매개할 수 있다. 이러한 항체는 당 업계에 공지된 다양한 기술들 예를 들어, 하이브리도마, 재조합체 및 파지 디스플레이 기술을 이용하거나 또는 이러한 기술들을 병행하여 생산할 수 있다. 단일 항원 위치에 대해 생성된 항체는 특이성이 높다. 조작된 항-ICOS 항체는 당 업계에 공지된 임의의 방법 예를 들어, 이하에 개시된 기술과 이 기술의 개량 기술에 의해 생산될 수 있다. 대규모 고수율 생산법은 통상적으로, 조작된 항-ICOS 항체를 생산하는 숙주 세포를 배양하는 단계 및 숙주 세포 배양액으로부터 항-ICOS 항체를 회수하는 단계를 포함한다.
5.1.1
하이브리도마
기술
모노클로날 항체는 하이브리도마 기술 예를 들어, 당 업계에 공지된 기술 및 문헌[Harlow외 다수, Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988); Hammerling외 다수, Monoclonal Antibodies and T Cell Hybridomas, 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)(상기 문헌들은 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용됨)]에 교시되어 있는 기술을 이용하여 생산될 수 있다. 예를 들어, 하이브리도마 방법에 있어서, 마우스 또는 기타 적당한 숙주 동물 예를 들어, 햄스터 또는 짧은 꼬리 원숭이는 면역화되어, 면역화에 사용된 단백질에 특이적으로 결합할 항체를 생산하거나 생산할 수 있는 림프구를 생성하게 된다. 림프구는 또한 시험관 내에서 면역화될 수도 있다. 이후, 림프구는 적당한 융합 제제 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜을 이용하여 골수종 세포에 융합되어, 하이브리도마 세포를 형성할 수 있다[Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp. 59-103 (Academic Press, 1986)].
이렇게 제조된 하이브리도마 세포는 융합되지 않은 모 골수종 세포의 생육 또는 생존을 억제하는 하나 이상의 물질들을 함유하는 적당한 배양 배지에 접종되어 생육하게 된다. 예를 들어, 만일 모 골수종 세포가 효소인 하이포잔틴 구아닌 포스포리보실 전이 효소(HGPRT 또는 HPRT)를 함유하지 않으면, 하이브리도마용 배양 배지는 HGPRT-결핍 세포의 생육을 막는 물질인 하이포잔틴, 아미노프테린 및 티민을 포함할 것이다(HAT 배지).
특정 구체예에서는, 효율적으로 융합되고, 선택된 항체 생산 세포에 의해 항체를 높은 수준으로 안정하게 생산하며, 배지 예를 들어, HAT 배지에 감수성인 골수종 세포를 사용한다. 이와 같은 골수종 세포주들 중 쥣과 동물의 골수종 세포주 예를 들어, MOPC-21 및 MPC-11 마우스 종양으로부터 유래하는 세포주들은 솔크 인스티튜트 셀 디스트리뷰션 센터(Salk Institute Cell Distribution Center; San Diego, CA, USA)로부터 구입할 수 있으며, 그리고 SP-2 또는 X63-Ag8.653 세포는 미국 모식균 배양 수집소(Rockville, MD, USA)로부터 입수할 수 있다. 인간의 골수종 세포주 및 마우스-인간 이종 골수종 세포주는 또한 인간의 모노클로날 항체를 생산하는 것이라고 기술되어 있다[Kozbor, J. Immunol, 133:3001 (1984); Brodeur외 다수, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)].
하이브리도마 세포가 생육하고 있는 배양 배지는 인간 ICOS 항원에 대해 생성된 모노클로날 항체를 생산하는지 여부에 대해 검정된다. 하이브리도마 세포에 의해 생산된 모노클로날 항체의 결합 특이성은, 면역 침전법 또는 시험관 내 결합 검정법 예를 들어, 방사성 면역 검정법(RIA) 또는 효소-결합 면역 흡착 검정법(ELISA)에 의해 측정될 수 있다.
원하는 특이성, 친화성 및/또는 활성을 가지는 항체를 생산하는 하이브리도마 세포를 동정한 후, 희석 과정을 제한하여 이 클론들을 서브 클로닝할 수 있고, 표준적인 방법에 의해 이 클론들을 생육할 수 있다[Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp. 59-103 (Academic Press, 1986)]. 이러한 목적으로 사용되기 적당한 배양 배지로서는 예를 들어, D-MEM 또는 RPMI 1640 배지를 포함한다. 뿐만 아니라, 하이브리도마 세포는 동물의 체 내에서 복수 종양으로서 생체 내 생육할 수 있다.
서브 클론에 의해 분비된 모노클로날 항체들은, 종래의 면역 글로불린 정제 방법 예를 들어, 단백질 A-세파로즈, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기 영동, 투석 또는 친화성 크로마토그래피에 의해, 배양 배지, 복수액 또는 혈청으로부터 적당히 분리된다.
5.1.2. 재조합
DNA
기술
본원에 개시된 항-ICOS 항체를 암호화하는 DNA는 종래의 방법(예를 들어, 항-ICOS 항체의 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 이용하는 방법)을 이용하여, 용이하게 분리 및 서열 결정된다. 상기 하이브리도마 세포는 이와 같은 DNA의 공급원으로서 사용된다. 일단 분리되면, DNA는 발현 벡터에 삽입될 수 있는데, 이후 이 벡터는 면역 글로불린 단백질을 생산하지 않는 숙주 세포 예를 들어, 이.콜라이(E. coli) 세포, 유인원 COS 세포, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 또는 골수종 세포에 형질 감염되어, 재조합 숙주 세포 내에서 항-ICOS 항체를 합성할 수 있게 된다.
파지 디스플레이법에 있어서, 기능성 항체 도메인들은 이 도메인들을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 운반하는 파지 입자의 표면에 디스플레이된다. 특히, VH 및 VL 도메인을 암호화하는 DNA 서열은 동물 cDNA 라이브러리(예를 들어, 발병된 조직의 인간 또는 쥣과 동물 cDNA 라이브러리)로부터 증폭된다. VH 및 VL 도메인들을 암호화하는 DNA는 PCR에 의하여 scFv 링커와 함께 재조합된 후, 파지미드 벡터에 클로닝된다. 벡터는 이.콜라이 내에서 전기 천공되고, 이 이.콜라이는 조력 파지로 감염된다. 이 방법에 사용된 파지는 통상적으로 사살 파지로서, 예를 들어, fd 및 M13이고, VH 및 VL 도메인은 일반적으로 파지 유전자 III 또는 유전자 VIII 중 어느 하나에 재조합 융합된다. 특정 항원에 결합하는 항원-결합 도메인을발현하는 파지는 항원 예를 들어, 표지화된 항원이나, 고체 표면 또는 비드 상에 결합 또는 포착된 항원을 이용하여, 선택 또는 동정될 수 있다. 본 발명의 항체를 생산하는데 사용될 수 있는 파지 디스플레이법의 예로서는 문헌[Brinkman외 다수, 1995, J. Immunol. Methods, 182:41-50; Ames외 다수, 1995, J. Immunol. Methods, 184:177-186; Kettleborough외 다수, 1994, Eur. J. Immunol, 24:952-958; Persic외 다수, 1997, Gene, 187:9-18; Burton외 다수, 1994, Advances in Immunology, 57:191-280; 국제 특허 출원 PCT/GB91/O1 134; 국제 특허 출원 공보 WO 90/02809, WO 91/10737, WO 92/01047, WO 92/18619, WO 93/11236, WO 95/15982, WO 95/20401 및 WO 97/13844; 그리고 미국 특허 제5,698,426호, 동 제5,223,409호, 동 제5,403,484호, 동 제5,580,717호, 동 제5,427,908호, 동 제5,750,753호, 동 제5,821,047호, 동 제5,571,698호, 동 제5,427,908호, 동 제5,516,637호, 동 제5,780,225호, 동 제5,658,727호, 동 제5,733,743호 및 동 제5,969,108호; 상기 각각의 문헌은 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용됨]에 개시된 방법들을 포함한다.
상기 문헌에 기술한 바와 같이, 파지 선별 후, 파지로부터 항체 암호화 부위를 분리하여, 이를 전 항체 예를 들어, 인간 항체, 또는 기타 원하는 항원-결합 단편을 생산하는데 사용할 수 있으며, 또한 임의의 원하는 숙주 예를 들어, 포유동물 세포, 곤충 세포, 식물 세포, 효모 및 박테리아(예를 들어, 이하 기술한 바와 같음) 내에서 발현될 수도 있다. 문헌[PCT 공보 WO 92/22324; Mullinax외 다수, 1992, BioTechniques, 12(6):864-869; Sawai외 다수, 1995, AJRI, 34:26-34; 및 Better외 다수, 1988, Science, 240:1041-1043 (상기 참고 문헌들은 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용됨)]에 개시된 바와 같이, 당 업계에 공지된 방법들을 이용하여, Fab, Fab' 및 F(ab')2 단편을 재조합적으로 생산하는 기술도 사용될 수 있다.
항체는 문헌[McCafferty외 다수, Nature, 348:552-554 (1990)]에 개시된 기술을 사용하여 생산된 항체 파지 라이브러리로부터 분리될 수 있다. 문헌[Clackson외 다수, Nature, 352:624-628 (1991). Marks외 다수, J. Mol. Biol, 222:581-597 (1991)]에는, 파지 라이브러리를 이용하여 쥣과 동물과 인간의 항체를 각각 분리하는 방법에 관하여 개시되어 있다. 사슬 셔플링법(chain shuffling)은, 고 친화도(nM 범위) 인간 항체 생산법[Marks외 다수, Bio/Technology, 10:779-783 (1992)], 및 조합 감염법(combinatorial infection) 및 생체 내 재조합법에서, 크기가 매우 큰 파지 라이브러리를 구성하는 기법으로서 사용될 수 있다[Waterhouse외 다수, Nuc. Acids. Res., 21 :2265-2266 (1993)]. 그러므로, 이와 같은 기술들은 항-ICOS 항체를 분리하는 통상의 모노클로날 항체 하이브리도마 기술의 유용한 대안이다.
전체 항체를 생산하기 위하여, VH 또는 VL 뉴클레오티드 서열, 제한 위치 및 이 제한 위치를 보호하는 측접 서열을 포함하는 PCR 프라이머를, scFv 클론 내에서 VH 또는 VL 서열들을 증폭하는데 사용할 수 있다. 당 업자에게 공지된 클로닝 기술을 이용하면, PCR 증폭된 VH 도메인들은 중쇄 불변부 예를 들어, 인간의 감마 4 불변부를 발현하는 벡터 내에 클로닝될 수 있으며, PCR 증폭된 VL 도메인은 경쇄 불변부 예를 들어, 인간 카파 또는 람다 불변부를 발현하는 벡터 내에 클로닝될 수 있다. VH 또는 VL 도메인들을 발현하는 벡터는 EF-1α 프로모터, 분비 신호, 가변 도메인에 대한 클로닝 위치, 불변 도메인, 그리고 선별 마커 예를 들어, 네오마이신을 포함할 수 있다. VH 및 VL 도메인들은 또한 필요한 불변부를 발현하는 하나의 벡터에 클로닝될 수도 있다. 중쇄 전환 벡터(heavy chain conversion vector) 및 경쇄 전환 벡터는 이후 세포주에 공동 감염되며, 그 결과, 당 업자에게 공지된 기술을 이용하여, 전장 항체 예를 들어, IgG를 발현하는 안정한 세포 또는 일시적 세포주가 생산된다.
DNA는 또한, 예를 들어, 상동성 쥣과 동물 서열 대신에 인간 중쇄 및 경쇄 불변 도메인에 대한 암호화 서열을 치환함으로써[미국 특허 제4,816,567호; Morrison외 다수, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81 :6851 (1984)], 또는 비 면역 글로불린 폴리펩티드에 대한 암호화 서열의 전부 또는 일부를 면역 글로불린 암호화 서열에 공유 결합함으로써 변형시킬 수 있다.
5.2
키메라
항체
본원의 항-ICOS 항체로서는, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종으로부터 유래하는 항체 내 해당 서열과 동일 또는 상동성이거나, 특정 항체 군 또는 하위 군에 속하는 항체 내 해당 서열과 동일 또는 상동성인, 키메라 항체(면역 글로불린)를 포함하는데, 이 경우, 사슬(들)의 다른 부분은, 항체가 원하는 생물 활성을 나타내는 한, 다른 종으로부터 유래하는 항체, 또는 다른 항체 군 또는 하위 군에 속하는 항체 내 해당 서열들, 그리고 이러한 항체의 단편들 내에 존재하는 해당 서열과 동일하거나 이에 상동성이다[미국 특허 제4,816,567호; Morrison외 다수, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81 :6851-6855 (1984)]. 본원의 대상 키메라 항체로서는, 인간 이외의 영장류(예를 들어, 구세계 원숭이(old world monkey) 예를 들어, 개코 원숭이, 붉은 털 원숭이 또는 시아노몰거스 원숭이)로부터 유래하는 가변 도메인 항원-결합 서열과, 인간 불변부 서열(미국 특허 제5,693,780호)을 포함하는 "프라이밍화된(primatized)" 항체를 포함한다.
5.3 변형/돌연 변이 항체
본원에 개시된 조성물 및 방법에 사용된 항-ICOS 항체는 돌연 변이 항체일 수 있다. 본원에 개시된 "항체 돌연 변이체" 또는 "변형 항체"란, 항-ICOS 항체의 아미노산 서열 변이체를 의미하는 것으로서, 항-ICOS 항체의 아미노산 잔기들 중 하나 이상이 변형된 변이체를 의미하는 것이다. 항-ICOS 항체의 아미노산 서열의 변형으로서는, 항체의 항원에 대한 결합 활성 또는 친화성을 개선할 수 있는 서열에 대한 변형, 및/또는 효과기 기능을 개선할 수 있는 항체의 Fc 부분에 대한 변형을 포함한다.
그러므로, 본 발명은 본원에 개시된 효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체와, 이의 변형된 유도체/돌연 변이 유도체 예를 들어, 인간 ICOS 결합 특성이 변형된 예를 들어, 결합 상수 kon, 해리 상수 koff 및/또는 평형 상수 또는 결합 친화도 KD가 변형된 유도체에 관한 것이다. 임의의 구체예에서, 본원에 개시된 인간 ICOS에 대한 항-ICOS 항체의 KD, 또는 이 항체의 변형된 유도체/돌연 변이 유도체의 KD는 약 10-6M, 10-7M, 10-8M 또는 10-9M 이하일 수 있다. 본 발명의 항체, 또는 이의 변형된 유도체/돌연 변이 유도체의 이와 같은 결합 특성들을 측정하는데 적당한 방법과 시약은 당 업계에 공지되어 있으며/있거나 시판되고 있다[상기 참조, 및 예를 들어, 미국 특허 제 6,849,425호, 동 제6,632,926호, 동 제6,294,391호, 및 동 제6,143,574호; 상기 문헌들은 각각 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용되어 있음]. 뿐만 아니라, 이러한 역학적 분석법에 사용하도록 디자인된 장치 및 소포트웨어는 시판되고 있다[예를 들어, 바이어코어® A100 및 바이어코어® 2000 장치; Biacore International AB, Uppsala, Sweden].
이와 같은 변형법은 임의의 공지된 항-ICOS 항체나 본원에 개시된 바와 같이 동정된 항-ICOS 항체를 대상으로 실행될 수 있다. 이와 같이 변형된 항체는 공지의 항-ICOS 항체와의 서열 동일성 또는 유사성이 반드시 100% 미만이어야 한다. 예를 들어, 변형된 항체의 아미노산 서열은, 본원에 개시된 항-ICOS 항체의 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열과 약 25∼약 95% 동일 또는 유사한 아미노산 서열을 가질 수 있다. 변형된 항체는 본원에 개시된 항-ICOS 항체의 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인 중 어느 하나의 아미노산 서열과 25%, 35%, 45%, 55%, 65%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 이상의 아미노산 서열 동일성 또는 유사성을 가지는 아미노산 서열을 가질 수 있다. 다른 구체예에서, 변형된 항체는 본원에 개시된 항-ICOS 항체의 중쇄 CDR1, CDR2 또는 CDR3의 아미노산 서열과 25%, 35%, 45%, 55%, 65%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상의 아미노산 서열 동일성 또는 유사성을 가지는 아미노산 서열을 가질 수 있다. 하나의 구체예에서, 변형된 항체는 인간 ICOS 결합능을 유지할 수 있다. 임의의 구체예에서, 본원에 개시된 항-ICOS 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열과 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상 동일한 VH를 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 변형된 항체는 본원에 개시된 항-ICOS 항체의 경쇄 CDR1, CDR2 또는 CDR3의 아미노산 서열과의 아미노산 서열 동일성 또는 유사성이 25%, 35%, 45%, 55%, 65%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상인 아미노산 서열을 가질 수 있다. 임의의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 서열 번호 2의 아미노산 서열과 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상 동일한 VL을 포함할 수 있다.
본원에서는 서열에 대한 동일성 또는 유사성을, 필요에 따라서 최대 서열 동일성%를 이루도록, 서열을 배열하고 여기에 갭을 도입한 이후, 항-ICOS 항체 잔기들과 동일(즉, 동일한 잔기) 또는 유사(즉, 공통된 측쇄 특성을 기준으로 하였을때 동일한 군에 속하는 아미노산 잔기(이하 참조))한, 후보 서열 내에 존재하는 아미노산 잔기의 백분율로서 정의한다. N-말단, C-말단 또는 내부 연장, 결실 또는 가변 도메인 외부에 있는 항체 서열로의 삽입 중 어느 것도 서열 동일성 또는 유사성에 영향을 미치는 것으로 해석되어서는 안 된다.
당 업계에 공지된 바와 같이 "동일성%"는, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열들을 비교함으로써 측정되는, 2개의 폴리뉴클레오티드 또는 2개의 폴리펩티드 간 관계를 나타내는 수단이다. 일반적으로, 비교될 서열들을 최대로 상관시키기 위하여, 비교될 2개의 서열들을 배열한다. 2개의 서열들의 배열을 관찰하고, 이들 2개의 서열들 사이에서 정확하게 아미노산 또는 뉴클레오티드와 상응하는 위치의 수를 측정하여, 이것들을 배열의 총 길이로 나눈 다음, 다시 100을 곱하면, 동일성% 수치가 나온다. 이 동일성% 수치는 상동성이 매우 높으며 길이가 동일하거나 매우 유사한 서열에 특히 적당한, 비교될 전체 길이의 서열, 또는 길이가 동일하기 않거나 상동성 수준이 낮은 서열에 더욱 적당한, 길이가 짧은 서열과 비교하면서 측정된다.
예를 들어, 서열들은 유닉스(Unix)의 소프트웨어인 clustalw에 의해 정렬될 수 있는데, 이 경우, 상기 소프트웨어는 확장자가 ".aln"인 파일을 생성하고, 이 파일은 이후 바이오에딧(Bioedit) 프로그램 즉, .aln 파일을 열 수 있는 프로그램에 입력될 수 있다[Hall, T. A. 1999, BioEdit: a user-friendly biological sequence alignment editor and analysis program for Windows 95/98/NT. Nucl. Acids. Symp. Ser. 41 :95-98]. 바이오에딧 윈도우에서, 실행자는 각각의 서열들(한번에 2개)을 선택한 다음 이 서열들을 배열할 수 있다. 이 방법을 통하여, 전체 서열을 비교할 수 있다.
2개 이상의 서열들의 동일성을 비교하는 방법에 관하여는 당 업계에 널리 공지되어 있다. 그러므로, 예를 들어, 프로그램은 위스콘신 서열 분석 팩키지, 버젼 9.1[Wisconsin Sequence Analysis Package, version 9.1; Devereux J.외 다수, Nucleic Acids Res., 12:387-395, 1984, Genetics Computer Group, Madison, WI, USA]에 포함되어 있는 것이다. 2개의 서열들 간 동일성%는, 수학적 알고리즘을 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 프로그램 BESTFIT 및 GAP은 2개의 폴리뉴클레오티드들 간 동일성%와, 2개의 폴리펩티드 서열들 간 동일성%를 측정하는데 사용될 수 있다. BESTFIT은 스미스 및 워터맨(Smith and Waterman; Advances in Applied Mathematics, 2:482-489, 1981)의 "국소 상동성" 알고리즘을 이용하고, 이 프로그램은 또한 2개의 서열들 간 가장 유사한 하나의 부위를 찾아낸다. BESTFIT은 길이가 유사하지 않은 2개의 폴리뉴클레오티드 또는 2개의 폴리펩티드 서열들을 비교하는데 적당하며, 이 프로그램에서는 짧은 서열이 그보다 길이가 긴 부분을 대표하는 것으로 가정한다. 비교함에 있어서, GAP은 네들맨과 운쉬[Neddleman and Wunsch; J. Mol.Biol, 48:443-354, 1970)의 알고리즘에 따라서 "최대 유사성"을 가지는 2개의 서열들을 배열한다. GAP은 길이가 대략적으로 동일한 서열들을 비교하는데 더욱 적당하며, 그 배열은 전체 길이에 걸친 것으로 예측된다. 바람직하게, 각각의 프로그램에서 사용된 매개 변수 "GAP 가중치(Gap Weight)" 및 "길이 가중치(Length Weight)"는, 폴리뉴클레오티드에 있어서는 각각 50 및 3이고, 폴리펩티드에 있어서는 각각 12 및 4이다. 바람직하게, 비교될 2개의 서열들이 최적으로 배열될 때, 동일성% 및 유사성%가 측정된다.
서열들간 동일성 및/또는 유사성을 측정하는 다른 프로그램에 관하여도 당 업계에 공지되어 있는데, 예를 들어, BLAST 군에 속하는 프로그램들이 그것이다[Karlin & Altschul, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87:2264-2268; Karlin & Altschul의 변형예, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:5873-5877, National Center for Biotechnology Information(NCB), Bethesda, MD, USA 및 NCBI 홈 페이지(www.ncbi.nlm.nih.gov)에서 입수 가능함]. 이와 같은 프로그램들은 2개의 서열들을 비교하는데 사용되는 수학적 알고리즘의 비 제한적인 예이다. 이러한 알고리즘은 문헌[Altschul외 다수, 1990, J. MoI Biol, 215:403-410]에 개시된 NBLAST 및 XBLAST 프로그램에 통합된다. BLAST 뉴클레오티드 검색은 NBLAST 프로그램(스코어 = 100, 문자 길이 = 12)을 이용하여 수행될 수 있으며, 그 결과, 본 발명의 항-ICOS 항체의 전부 또는 일부를 암호화하는 핵산 분자와 상동성인 뉴클레오티드 서열이 얻어진다. BLAST 단백질 검색은 XBLAST 프로그램(스코어 = 50, 문자 길이 = 3)을 이용하여 수행될 수 있으며, 그 결과, 본 발명의 단백질 분자와 상동성인 아미노산 서열이 얻어진다. 비교를 위해 갭을 형성시킨 배열을 얻기 위해서, 갭이 형성된 BLAST를 이용할 수 있다[Altschul외 다수, 1997, Nucleic Acids Res., 25:3389-3402]. PSI-Blast는 또한 분자들 간 먼 관계를 확인하는 반복 검색법을 수행하는데 이용될 수도 있다(상동). BLAST, 갭이 형성된 BLAST 그리고 PSI-Blast 프로그램을 이용할 때, 각 프로그램(예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 매개 변수들을 사용할 수 있다. 홈 페이지[http://www.ncbi.nlm.nih.gov] 참조.
기타 당 업계에 공지된 서열들 사이의 동일성 및/또는 유사성을 측정하는 프로그램에 관한 비 제한적인 예로서는 FASTA가 있다[Pearson W.R. and Lipman D.J., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85:2444-2448, 1988; 위스콘신 서열 분석 패키지에 포함되는 프로그램임]. 바람직하게, BLOSUM62 아미노산 치환 매트릭스[Henikoff S. and Henikoff J.G., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:10915-10919, 1992]는, 비교하기 전에, 뉴클레오티드 서열이 처음에 아미노산 서열로 번역되는 경우를 포함하는 폴리펩티드 서열 비교에 사용된다.
당 업계에 공지된, 아미노산 서열들 간 동일성 및/또는 유사성을 측정하는 프로그램에 관한 기타 비 제한적인 예로서는, 다음과 같은 디폴트 알고리즘과 프로그램 매개 변수 세트를 이용하는 SeqWeb 소프트웨어[GCG 위스콘신 패키지에 대한 인터페이스로서 웹을 바탕으로 하는 인터페이스]가 있다: blosum62, 갭 가중치 = 8, 길이 가중치 = 2.
2개의 서열들 간 동일성%는, 갭을 포함하거나 또는 포함하지 않는, 전술한 기술과 유사한 기술을 이용하여 측정될 수 있다. 동일성%를 계산함에 있어서, 통상적으로는 정확하게 매칭되어야 한다.
바람직하게, 프로그램 BESTFIT는 본 발명의 폴리뉴클레오티드 서열 또는 폴리펩티드 서열과 관련된 의문 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열의 동일성%를 측정하는데 사용되는데, 이 경우, 상기 의문 서열 및 기준 서열은 최적으로 배열되고, 프로그램의 매개 변수는 디폴트 수치로 설정된다.
변형된 항체를 생산하기 위하여, 하나 이상의 변형(예를 들어, 치환)이 종-의존성 항체의 초 변이 부위 중 하나 이상의 부위에 도입된다. 하나 이상의 틀 부위 잔기 변형(예를 들어, 치환)도 항-ICOS 항체에 도입될 수 있는데, 이 경우, 제2의 포유동물 종으로부터 유래하는 항원에 대한 돌연 변이 항체의 결합 친화도가 증가한다. 변형된 틀 부위 잔기의 예로서는, 항원과 직접 비 공유 결합하는 잔기(Amit외 다수, Science, 233:747-753 (1986)); CDR과 상호 작용하고/이 CDR을 정합시키는 잔기(Chothia외 다수, J. Mol. Biol, 196:901-917 (1987)); 및/또는 VL-VH 계면 형성에 관여하는 잔기들(EP 239 400B1)을 포함한다. 임의의 구체예에서, 이와 같은 틀 부위 잔기를 하나 이상 변형하면, 제2의 포유동물 종으로부터 유래하는 항원에 대한 항체의 결합 친화도가 증가하게 된다. 예를 들어, 약 1개∼약 5개의 틀 잔기들은 본 발명의 구체예에서 이와 같이 변형될 수 있다. 때때로, 이와 같은 변형은, 전 임상 실험에 사용하기 적당한 돌연 변이 항체를 생산하는데 충분할 수 있는데, 심지어 초 변이 부위의 잔기들 중 어떠한 것도 변형되지 않은 경우에 그러하다. 그러나, 일반적으로, 변형된 항체는 부가의 초 변이 부위 변형(들)을 포함할 것이다.
변형된 초 변이 부위 잔기들은 무작위로 변형될 수 있는데, 이 경우, 제2의 포유동물 종으로부터 유래한 항원에 대한 항-ICOS 항체의 출발 결합 친화도는 이와 같이 무작위로 생산된 변형 항체가 용이하게 스크리닝되도록 만들 수 있다.
이와 같이 변형된 항체를 생산하기 위한 하나의 유용한 방법을 "알라닌 스캐닝 돌연 변이 유발법"이라 칭한다[Cunningham and Wells, Science, 244:1081-1085 (1989)]. 여기서, 초 변이 잔기(들) 중 하나 이상은 알라닌이나 폴리알라닌 잔기(들)로 치환되며, 그 결과, 제2의 포유동물 종으로부터 유래하는 항원과 아미노산의 상호 작용에 영향을 미치게 된다. 이후, 치환에 대한 기능상의 감수성을 입증하는 상기 초 변이부 잔기(들)는, 치환 위치에서, 또는 치환 위치에 대해서, 부가의 돌연 변이 또는 기타 돌연 변이를 도입함으로써 정제될 수 있다. 그러므로, 아미노산 서열 변이를 도입하는 위치가 이미 결정되어 있을 때, 돌연 변이 자체의 성질은 이미 결정되어 있을 필요가 없다. 이러한 방법으로 생산된 Ala-돌연 변이체는 본원에 개시된 바와 같이, 생물 활성에 대해 스크리닝된다.
상기 변형된 항체를 생산하는 다른 방법으로서는, 파지 디스플레이를 이용하는 친화도 성숙법(affinity maturation)[Hawkins외 다수, J. Mol. Biol., 254:889-896 (1992) 및 Lowman외 다수, Biochemistry, 30(45):10832-10837 (1991)]을 포함한다. 이 방법을 요약하면, 몇몇 초 변이 부위의 위치들(예를 들어, 6∼7개의 위치들)을 돌연 변이시켜, 각각의 위치에서 발생할 수 있는 모든 아미노산 치환을 일어나게 하는 방법이다. 이와 같이 생성된 돌연 변이 항체는 사상 파지 입자로부터 1가 형태로(즉, 각 입자에 팩킹된 M13의 유전자 III 생성물에 대한 융합체로) 디스플레이된다. 이후, 상기 파지-디스플레이된 돌연 변이체를, 본원에 개시된 바와 같이, 이것의 생물 활성(예를 들어, 결합 친화성)에 대해 스크리닝한다.
항체 서열 내에 일어난 돌연 변이로서는 치환, 결실 예를 들어, 내부 결실, 부가 예를 들어, 융합 단백질을 생성하는 부가, 또는 아미노산 서열의 내부 및/또는 그 근처에 존재하는 아미노산 잔기들의 보존적 치환을 포함할 수 있으나, 그 결과, "침묵" 변이가 발생하고, 이와 같은 변이를 통하여, 기능상 균등한 항-ICOS 항체가 생산된다. 보존적 아미노산 치환은 극성, 하전, 가용성, 소수성, 친수성 및/또는 포함된 잔기들의 양 친매성 간의 유사성을 바탕으로 하여 일어날 수 있다. 예를 들어, 비 극성(소수성) 아미노산으로서는 알라닌, 루신, 이소루신, 발린, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판 및 메티오닌을 포함하고; 극성인 중성 아미노산으로서는 글리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴 및 글루타민을 포함하며; 양으로 하전된(염기성) 아미노산으로서는 아르기닌, 리신 및 히스티딘을 포함하고; 음으로 하전된(산성) 아미노산으로서는 아스파르트산 및 글루탐산을 포함한다. 뿐만 아니라, 글리신과 프롤린은 사슬의 배향에 영향을 미칠 수 있는 잔기들이다. 비 보존적 치환은, 이와 같은 군들에 속하는 잔기들 중 어느 하나와 다른 군에 속하는 잔기들 중 어느 하나를 교환하는 것을 포함할 것이다. 뿐만 아니라, 원하는 경우, 비 전통 아미노산 또는 화학적 아미노산 유사체는 항체 서열로의 치환 또는 부가의 형태로 도입될 수 있다. 비 전통 아미노산으로서는 공통 아미노산들의 D-이성체, α-아미노 이소부티르산, 4-아미노부티르산, Abu, 2-아미노 부티르산, γ-Abu, ε-Ahx, 6-아미노 헥산산, Aib, 2-아미노 이소부티르산, 3-아미노 프로피온산, 오르니틴, 노르루신, 노르발린, 하이드록시프롤린, 사르코신, 시트룰린, 시스테인산, t-부틸글리신, t-부틸알라닌, 페닐글리신, 시클로헥실알라닌, β-알라닌, 플루오로-아미노산, 디자이너 아미노산 예를 들어, β-메틸 아미노산, Cα-메틸 아미노산, Nα-메틸 아미노산 및 아미노산 유사체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 구체예에서, 변형을 위해 선택된 위치들은, 파지 디스플레이법을 통하여 친화도 성숙된다[상기 참조].
당 업계에 공지된 임의의 돌연 변이 유발 기술은, 항체 서열 내 아미노산을 치환하기 위하거나, 또는 추가의 조작을 촉진하기 위해 제한 위치를 생성/결실시키니 위하여, DNA 서열 내 각각의 뉴클레오티드들을 변형하는데 사용될 수 있다. 이러한 기술로서는 화학적 돌연 변이 유발법, 시험관 내 위치-배향 돌연 변이 유발법(Kunkel, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82:488 (1985); Hutchinson, C.외 다수, J. Biol. Chem., 253:6551 (1978)), 올리고뉴클레오티드-배향 돌연 변이 유발법(Smith, Ann. Rev. Genet., 19:423-463 (1985); Hill외 다수, Methods Enzymol, 155:558-568 (1987)), PCR-계 중첩 연장법(Ho외 다수, Gene, 77:51-59 (1989)), PCR-계 메가 프라이머 돌연 변이 유발법(Sarkar외 다수, Biotechniques, 8:404-407 (1990)) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 변형 여부는 이중 사슬 디데옥시 DNA 서열 결정법에 의해 확인할 수 있다.
본 발명의 임의의 구체예에서, 항-ICOS 항체는 웅합 단백질 즉, 이종 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드에 항체 또는 항체의 단편이 융합된 단백질이 생산되도록 변형될 수 있다. 임의의 구체예에서, 항-ICOS 항체의 일부에 융합되는 단백질로서는 항체-배향 효소 전구 약물 치료법(Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy; ADEPT)의 효소 성분이 있다. 항-ICOS 항체와의 융합 단백질로서 조작될 수 있는 기타 단백질 또는 폴리펩티드의 예로서는 독소 예를 들어, 리신, 아브린, 리보뉴클레아제, DNaseI, 스타필로코커스 내독소-A, 미국 자리공 항바이러스 단백질, 젤로닌, 디프테리아 독소, 슈도모나스 외독소 및 슈도모나스 내독소를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 문헌[Pastan외 다수, Cell, 47:641 (1986), 및 Goldenberg외 다수, Cancer Journal for Clinicians, 44:43(1994)]을 참조하시오. 효소 활성을 가지는, 사용 가능한 독소 및 이의 단편으로서는 디프테리아 A 사슬, 디프테리아 독소의 비 결합성 활성 단편, (슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)로부터 유래하는 외독소 A 사슬, 리신 A 사슬, 아브린 A 사슬, 모데신 A 사슬, 알파-사르신, 알레우라이테스 포르디(Aleurites fordii) 단백질, 디안틴 단백질, 피토라카 아메리카나(Phytolaca americana) 단백질(PAPI, PAPII 및 PAP-S), 모모르디카 카란티아(momordica charantia) 억제 인자, 쿠르신, 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스(sapaonaria officinalis) 억제 인자, 젤로닌, 미토젤린, 리스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신 및 트리코테센을 포함한다. 예를 들어, WO 93/21232(1993년 10월 28일 발행)을 참조하시오.
유전자-셔플링, 모티프-셔플링, 엑손-셔플링 및/또는 코돈-셔플링(통틀어서, "DNA 셔플링"이라 칭함)과 같은 기술을 통해서 부가의 융합 단백질이 생산될 수 있다. DNA 셔플링은 항-ICOS 항체 또는 이의 단편[예를 들어, 친화도가 크고 해리율은 낮은 항체 또는 이의 단편]의 활성을 변화시키는데 사용될 수 있다. 일반적으로 문헌[미국 특허 제5,605,793호; 동 제5,811,238호; 동 제5,830,721호; 동 제5,834,252호; 및 동 제5,837,458호, 그리고 Patten외 다수, 1997, Curr. Opinion Biotechnol, 8:724-33 ; Harayama, 1998, Trends Biotechnol. 16(2):76-82; Hansson외 다수, 1999, J. Mol. Biol, 287:265-76; 및 Lorenzo and Blasco, 1998, Biotechniques 24(2):308-313(상기 특허 및 공보는 각각 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용됨)]을 참조하시오. 상기 항체는 또한 문헌[미국 특허 출원 공보 20030118592, 동 제200330133939호, 및 PCT 특허 출원 공보 WO 02/056910(모두 Ledbetter외 다수의 특허임); 상기 문헌들은 모두 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용됨]에 개시된 결합-도메인 면역 글로불린 융합 단백질일 수도 있다.
5.4 도메인 항체
본 발명의 방법과 조성물에 사용된 항-ICOS 항체는 도메인 항체 예를 들어, 인간 항체의 중쇄(VH) 또는 경쇄(VL)의 가변부에 상응하는, 항체의 소형 기능성 결합 단위를 포함하는 항체일 수 있다. 치료 표적에 특이적인 도메인 항체들의 예로서는 도만티스 리미티드(Domantis Limited; Cambridge, UK) 및 도만티스 인코포레이션(Domantis Inc.; Cambridge, MA, USA)에서 시판되는 항체들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다[예를 들어, WO 04/058821; WO 04/003019; 미국 특허 제6,291,158호; 동 제6,582,915호; 동 제6,696,245호; 및 동 제6,593,081호 참조]. 시판중인 도메인 항체 라이브러리는 항-ICOS 도메인 항체를 동정하는데 사용될 수 있다. 임의의 구체예에서, 항-ICOS 항체는 ICOS 기능성 결합 단위와 Fc 감마 수용체 기능성 결합 단위를 포함한다.
하나의 구체예에서, 항-ICOS 도메인 항체는 JMab-136 모노클로날 항체의 중쇄 또는 경쇄의 CDR중 어느 하나 또는 이 CDR의 임의의 조합체를 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 항-ICOS 도메인 항체는 JMab-136 모노클로날 항체의 중쇄 또는 경쇄 가변부에 의해 구성된 CDR의 임의의 조합체와 함께, JMab-136의 VH CDR3을 포함할 수 있다. 항-ICOS 도메인 항체는 또한 JMab-136의 VK CDR3과 함께, JMab-136 모노클로날 항체의 중쇄 또는 경쇄 가변부에 의해 구성된 CDR의 임의의 조합체를 포함할 수도 있다.
또 다른 구체예에서, 항-ICOS 도메인 항체는 JMab-136의 VH CDR3을 포함할 수 있다. 항-ICOS 도메인 항체는 또한 JMab-136의 VK CDR3을 포함할 수도 있다.
5.5. 다이아바디(
Diabody
)
본 발명의 임의의 구체예에서, 항-ICOS 항체는 "다이아바디"이다. "다이아바디"란 용어는, 2개의 항원-결합 위치를 가지는 소형 항체 단편을 의미하는 것으로서, 이 경우, 상기 단편은 동일한 폴리펩티드 사슬(VH-VL) 내 경쇄 가변 도메인(VL)에 결합된 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함한다. 동일한 사슬 상에 존재하는 2개의 도메인 사이에서 쌍을 형성하기에는 너무 짧은 링커를 사용하면, 상기 도메인들은 다른 사슬의 상보성 도메인과 쌍을 형성할 수 있으며, 그 결과, 2개의 항원-결합 위치가 형성된다. 다이아바디에 관하여는 예를 들어, 문헌[EP 404,097; WO 93/11161; 및 Hollinger외 다수, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)]에 더욱 자세히 기술되어 있다.
5.6. 백시바디(
Vaccibody
)
본 발명의 임의의 구체예에서, 항-ICOS 항체는 백시바디이다. 백시바디는 이량체 폴리펩티드이다. 백시바디를 구성하는 각각의 단량체는 힌지 부위와 Cγ3 도메인을 통해 제2의 scFv에 연결된, APC 상의 표면 분자에 대하여 특이성을 가지는 scFv로 구성되어 있다. 본 발명의 기타 구체예에서, scFv의 항-ICOS 항체 단편 중 하나로서 함유된 백시바디는 파괴될 ICOS 발현 세포와 ADCC를 매개하는 효과기 세포를 병치하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bogen외 다수, 미국 특허 출원 공보 20040253238]을 참조하시오.
5.7. 선형 항체
본 발명의 임의의 구체예에서, 항-ICOS 항체는 선형 항체이다. 선형 항체는 한 쌍의 Fd 분절들이 직렬로 배치되어 있어서(VH-CH1-VH-CH1), 한 쌍의 항원-결합 부위를 형성한다. 선형 항체는 이중 특이적이거나 단일 특이적일 수 있다. 문헌[Zapata외 다수, Protein Eng., 8(10):1057-1062 (1995)]을 참조하시오.
5.8. 모 항체
본 발명의 임의의 구체예에서, 항-ICOS 항체는 모 항체이다. "모 항체"는 본원에 개시된 변형/돌연 변이 항체에 비하여, 하나 이상의 초 변이 부위들 내에 존재하거나 이 부위들에 인접하여 존재하는 하나 이상의 아미노산 잔기들이 결여될 수 있거나, 또는 결핍될 수 있는, 아미노산 서열을 포함하는 항체이다. 그러므로, 상기 모 항체는 초 변이 부위가 본원에 개시된 돌연 변이 항체의 상응하는 초 변이 부위에 비하여 짧을 수 있다. 모 폴리펩티드는 천연의 항체 서열[즉, 천연 생성 대립 형질 변이체를 포함하는 천연 생성 항체 서열] 또는 천연 생성 서열 내에 이미 존재하고 있던 아미노산 서열 변형(예를 들어, 기타 삽입, 결실 및/또는 치환을 포함하는 항체 서열을 포함할 수 있다. 모 항체는 인간화된 항체 또는 인간의 항체일 수 있다.
5.9. 항체 단편
"항체 단편"은 전장 항체의 일부, 일반적으로는 항원 결합 부위 또는 이의 가변부를 포함한다. 항체 단편의 예로서는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 다이아바디; 선형 항체; 단일 사슬 항체 분자; 그리고 항체 단편으로 형성된 다중 특이적 항체를 포함한다.
통상적으로, 이와 같은 단편들은 비 변형 항체를 단백 분해하여 얻을 수 있었다[예를 들어, Morimoto외 다수, Journal of Biochemical and Biophysical Methods, 24:107-117 (1992) 및 Brennan외 다수, Science, 229:81 (1985) 참조]. 그러나, 이와 같은 단편들은 재조합 숙주 세포에 의해 직접 생산될 수 있다. 예를 들어, 항체 단편은 전술한 항체 파지 라이브러리로부터 분리될 수 있다. Fab'-SH 단편은 또한 이.콜라이로부터 직접 분리할 수 있으며, 화학적으로 커플링되어 F(ab')2 단편을 형성할 수 있다[Carter외 다수, Bio/Technology, 10:163-167 (1992)]. 다른 연구법에 따르면, F(ab')2 단편은 재조합 숙주 세포 배양액으로부터 직접 분리될 수 있다. 기타 항체 단편 생산 기술은 당 업자에게 명백할 것이다. 다른 구체예에서, 선택한 항체는 단일 사슬 Fv 단편(scFv)이다. 예를 들어, WO 93/16185를 참조하시오, 임의의 구체예에서, 항체는 Fab 단편이 아니다.
5.10. 이중 특이적 항체
이중 특이적 항체란, 2개 이상의 상이한 에피토프에 대한 결합 특이성을 가지는 항체를 말한다. 예시적인 이중 특이적 항체는 ICOS 발현 T 세포 표면 마커의 2개의 상이한 에피토프와 결합할 수 있다. 이러한 항체 중 기타 항체는 제1 ICOS 발현 T 세포 마커와 결합할 수 있으며, 또한 제2 ICOS 발현 T 세포 표면 마커와 결합할 수 있다. 항-ICOS 발현 T 세포 마커 결합 팔은 또한 백혈구 상에 존재하는 촉발 분자 예를 들어, T 세포 수용체 분자(예를 들어, CD2 또는 CD3) 또는 IgG에 대한 Fc 수용체(FcγR)와 결합하는 팔과도 결합하여, ICOS 발현 T 세포에 대한 세포 내 방어 기작에 집중할 수 있게 된다. 이중 특이적 항체는 또한 ICOS 발현 T 세포에 세포 독성 제제를 국소화시키는데 사용될 수도 있다. 이와 같은 항체는 ICOS 발현 T 세포 마커-결합 팔과, 세포 독성 제제(예를 들어, 사포린, 항 인터페론-α, 빈카 알칼로이드, 리신 A 사슬, 메톨라-엑세이트 또는 방사성 동위 원소 햅텐)와 결합하는 팔을 갖는다. 이중 특이적 항체는 전장 항체 또는 항체 단편(예를 들어, F(ab'):이중 특이적 항체)으로서 제조될 수 있다.
이중 특이적 항체를 제조하는 방법에 관하여는 당 업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Millstein외 다수, Nature, 305:537-539 (1983); Traunecker외 다수, EMBOJ., 10:3655-3659 (1991); Suresh외 다수, Methods in Enzymology, 121:210 (1986); Kostelny외 다수, J. Immunol, 148(5):1547-1553 (1992); Hollinger외 다수, Proc. Natl Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993); Gruber외 다수, J. Immunol, 152:5368 (1994); 미국 특허 제4,474,893호; 동 제4,714,681호; 동 제4,925,648호; 동 제5,573,920호; 동 제5,601,81호; 동 제95,731,168호; 동 제4,676,980호; 및 동 제4,676,980호, WO 94/04690; WO 91/00360; WO 92/200373; WO 93/17715; WO 92/08802; 및 EP 03089]을 참조하시오.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법 및 조성물에 사용되는 항-ICOS 항체는 이중 특이적인 것이며, 이 항-ICOS 항체는 인간의 것이거나 인간화된 것일 수 있고, 또한 T 세포 상에 존재하는 인간의 ICOS 및 에피토프에 대한 특이성을 가질 수 있거나, 또는 인간 효과기 세포 예를 들어, 단핵구/대식 세포 및/또는 자연 살해 세포와 결합하여, 세포를 사멸시킬 수 있다.
5.11. 변이
Fc
부위
본 발명은 가변 Fc 부위 즉, 비 천연 생성 Fc 부위 예를 들어, 하나 이상의 비 천연 생성 아미노산 잔기들을 포함하는 Fc 부위를 포함하는 단백질의 제형을 제공한다. 뿐만 아니라, 본 발명의 변이 Fc 부위는 아미노산 결실, 부가 및/또는 변형을 포함하는 Fc 부위들이다.
본원에 사용된 Fc 부위는 제1 불변부 면역 글로불린 도메인을 제외한 항체의 불변부를 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 그러므로, Fc란, IgA, IgD 및 IgG의 마지막 2개의 불변부 면역 글로불린 도메인과, IgE 및 IgM의 마지막 3개의 불변부 면역 글로불린 도메인, 그리고 이러한 도메인들에 대한 가요성 힌지 N-말단을 의미한다. IgA 및 IgM에 있어서, Fc는 J 사슬을 포함할 수 있다. IgG에 있어서, Fc는 면역 글로불린 도메인 C감마2 및 C감마3(Cγ2 및 Cγ3), 그리고 C감마1(Cγ1) 및 C감마2(Cγ2) 사이의 힌지를 포함한다. 비록 Fc 부위의 경계가 다양할 수 있다고는 하지만, 인간의 IgG 중쇄 Fc 부위는 일반적으로, 카복시 말단에 대한 잔기 C226 또는 P230을 포함하는 것으로 정의되는데, 여기서, 번호 메김 방식은 EU 인덱스에 따른다[Kabat외 다수, 1991, NIH Publication 91-3242, National Technical Information Service, Springfield, VA]. 상기 캐벗 문헌에 제시된 EU 인덱스"는, 캐벗외 다수(상동)의 문헌에 개시된 인간 IgG1 EU 항체의 잔기 번호 메김 방식을 말한다. Fc는 이와 같이 상기 부위를 의미할 수 있거나, 또는 항체, 항체 단편 또는 Fc 융합 단백질 내에 존재하는 분리된 부위를 의미할 수 있다. Fc 변이 단백질은 항체, Fc 융합체 또는 Fc 부위를 포함하는 임의의 단백질 또는 단백질 도메인 예를 들어, Fc의 비 천연 생성 변이체인 변이 Fc 부위를 포함하는 단백질일 수 있다. 주의: 다형성은 다수의 Fc 위치 예를 들어, 캐벗 270, 272, 312, 315, 356 및 358에서 관찰되므로, 제시된 서열과 선행 기술 서열 사이에 약간의 차이가 있을 수 있음.
본 발명은 Fc 리간드[예를 들어, Fc 수용체, C1q]에 대한 결합 특성이, 유사한 분자[예를 들어, 야생형 Fc 부위를 가진다는 점을 제외하고는 동일한 아미노산 서열을 가지는 단백질]에 비하여 변형된, Fc 변이 단백질을 포함한다. 결합 특성의 예로서는 결합 특이성, 평형 해리 상수(KD), 해리율 및 결합률(각각 koff 및 kon), 결합 친화도 및/또는 결합 활성을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일반적으로, KD가 낮은 결합 분자(예를 들어, Fc 변이 단백질 예를 들어, 항체)는 KD가 높은 결합 분자에 비하여 바람직할 수 있다. 그러나, 몇몇 경우에 있어서, koff 및 kon 수치는 KD값에 비하여 더욱 상대적일 수 있다. 당 업자는 어떠한 역학 매개 변수가 소정의 항체 사용시 가장 중요한지를 판단할 수 있다.
Fc 도메인의, 리간드에 대한 친화도 및 결합 특성은 당 업계에 공지되어 있으며, Fc-FcγR 상호 작용 즉, Fc 부위의 FcγR에 대한 특이적 결합 여부를 측정하기 위한, 다수의 시험관 내 검정법(생화학 또는 면역학적 검정법) 예를 들어, 평형법(예를 들어, 효소-결합 면역 흡착 검정법(ELISA), 또는 방사성 면역 검정법(RIA) 또는 동력학적 방법(예를 들어, 바이어코어® 분석법) 및 기타 방법 예를 들어, 간접 결합 검정법, 경쟁적 억제 검정법, 형광도 공명 에너지 전이(FRET), 겔 전기 영동법 및 크로마토그래피(예를 들어, 겔 여과법)에 의해 측정될 수 있다. 이와 같은 방법들과 기타 방법들은, 관찰될 성분들 중 하나 이상에 대해 표지를 이용할 수 있으며/있거나, 다수의 검출 방법 예를 들어, 발색, 형광, 발광 또는 동위 원소 표지를 사용할 수 있다. 결합 친화도 및 동역학에 관한 상세한 설명은, 항체-면역원간 상호 작용에 중점을 둔 문헌[Paul, W.E., ed., Fundamental Immunology, 4th Ed., Lippincott-Raven, Philadelphia (1999)]에서 살펴볼 수 있다.
하나의 구체예에서, Fc 변이 단백질은 이와 필적하는 분자에 비하여, 하나 이상의 Fc 리간드와 강력하게 결합한다. 다른 구체예에서, Fc 변이 단백질의 Fc 리간드에 대한 친화도는, 이와 필적하는 분자의 Fc 리간드에 대한 친화도에 비하여, 2배 이상, 또는 3배 이상, 또는 5배 이상, 또는 7배 이상, 또는 10배 이상, 또는 20배 이상, 또는 30배 이상, 또는 40배 이상, 또는 50배 이상, 또는 60배 이상, 또는 70배 이상, 또는 80배 이상, 또는 90배 이상, 또는 100배 이상, 또는 200배 크다. 특정 구체예에서, Fc 변이 단백질은 Fc 수용체에 대한 결합성이 강화되었다. 다른 특정 구체예에서, Fc 변이 단백질은 Fc 수용체인 FcγRIIIA에 대한 결합성이 강화되었다. 또 다른 특정 구체예에서, Fc 변이 단백질은 Fc 수용체 FcRn에 대한 결합성이 강화되었다. 또 다른 특정 구체예에서, Fc 변이 단백질은 이와 필적하는 분자에 비하여 C1q에 대한 결합성이 강화되었다.
Fc 부위들을 포함하는 단백질의 혈청 반감기는 FcRn에 대한 Fc 부위의 결합 친화도를 증가시킴으로써 증가할 수 있다. 하나의 구체예에서, Fc 변이 단백질은 이와 필적하는 분자에 비하여 혈청 반감기가 증가하였다.
"항체-의존성 세포-매개 세포 독성" 또는 "ADCC"란, 분비된 Ig이 임의의 세포 독성 세포(예를 들어, 자연 살해(NK) 세포, 호중구 및 대식 세포) 상에 존재하는 Fc 수용체(FcR)와 결합함으로써, 이 세포 독성 효과기 세포가 항원-보유 표적 세포와 특이적으로 결합할 수 있게 되고, 그 결과, 세포 독소로 표적 세포가 사멸하게 되는 세포 독성의 한 형태를 의미한다. 표적 세포의 표면에 대해 생성된 특이적 고 친화성인 IgG 항체는 세포 독성 세포에 장착되는데, 이러한 과정은 사멸에 반드시 필요한 과정이다. 표적 세포의 용해는 세포 외에서 발생하며, 이 경우, 직접적인 세포-대-세포 접촉이 필요하고, 보체는 필요로 하지 않는다. 항체 이외에도, 항원-보유 표적 세포에 특이적으로 결합하는 능력을 가지는 Fc 부위를 포함하는 기타 단백질 특히, Fc 융합 단백질은 세포-매개 세포 독성을 나타낼 수 있을 것이다. 요약하면, Fc 융합 단백질의 활성으로 인한 세포-매개 세포 독성을 또한 본원에서는 ADCC 활성이라고도 칭한다.
임의의 특정 Fc 변이 단백질이 ADCC에 의하여 표적 세포의 용해를 매개하는 능력이 검정될 수 있다. ADCC 활성을 평가하기 위하여, 대상 Fc 변이 단백질을, 항원-항체 복합체에 의해 활성화되어 표적 세포의 세포 용해를 일으킬 수 있는, 면역 효과기 세포와 함께 표적 세포에 첨가한다. 세포 용해는 일반적으로, 용해된 세포로부터 표지(예를 들어, 방사성 기질, 형광 염료 또는 천연 세포 내 단백질)를 방출시켜 확인할 수 있다. 이와 같은 검정법에 유용한 효과기 세포로서는 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC) 및 자연 살해(NK) 세포를 포함한다. 시험관 내 ADCC 검정에 관한 구체예에 관하여는 문헌[Wisecarver외 다수, 1985 79:277-282; Bruggemann외 다수, 1987, J Exp Med 166:1351-1361; Wilkinson외 다수, 2001, J Immunol Methods 258:183-191; Patel외 다수, 1995 J Immunol Methods 184:29-38]에 개시되어 있다. 대상 Fc 변이 단백질의 ADCC 활성은 또한 생체 내 예를 들어, 문헌[Clynes외 다수, 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:652-656]에 개시된 동물 모델 내에서 평가될 수도 있다.
하나의 구체예에서, Fc 변이 단백질의 ADCC는 이와 필적하는 분자의 ADCC에 비하여 강화되었다. 특정 구체예에서, Fc 변이 단백질의 ADCC 활성은, 이와 필적하는 분자의 ADCC 활성에 비하여, 2배 이상, 또는 3배 이상, 또는 5배 이상, 또는 10배 이상, 또는 50배 이상, 또는 100배 이상이다. 다른 특정 구체예에서, Fc 변이 단백질의 Fc 수용체 FcγRIIIA에 대한 결합성은 강화되었으며, 이와 필적하는 분자에 비하여 ADCC 활성도 강화되었다. 다른 구체예에서, Fc 변이 단백질은 ADCC 활성과 혈청 반감기 둘 다가, 이와 필적하는 분자에 비하여 강화되었다.
"보체 의존성 세포 독성" 및 "CDC"란, 보체가 존재할 때 표적 세포가 용해되는 특성을 의미한다. 보체 활성화 경로는 이 보체 시스템의 제1 성분(C1q)이 분자, 항체 예를 들어, 동족 항원과 복합체를 형성한 항체와 결합함으로써 개시된다. 보체 활성화에 관하여 평가하기 위해서, 예를 들어, 문헌[Gazzano-Santoro외 다수, 1996, J. Immunol. Methods, 202:163]에 개시된 CDC 검정법을 수행할 수 있다. 하나의 구체예에서, Fc 변이 단백질은 이와 필적하는 분자에 비하여 CDC 활성이 강화되었다. 특정 구체예에서, Fc 변이 단백질의 CDC 활성은, 이와 필적하는 분자의 CDC 활성에 비하여, 2배 이상, 또는 3배 이상, 또는 5배 이상, 또는 10배 이상, 또는 50배 이상, 또는 100배 이상 크다. 기타 구체예에서, Fc 변이 단백질은, 이와 필적하는 분자에 비하여, CDC 활성과 혈청 반감기가 증가되었다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 조성물을 제공하는데, 여기서, Fc 부위는 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 247, 251, 252, 254, 255, 256, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 279, 280, 284, 292, 296, 297, 298, 299, 305, 313, 316, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 332, 333, 334, 339, 341, 343, 370, 373, 378, 392, 416, 419, 421, 440 및 443으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치들에 존재하는 비 천연 생성 아미노산 잔기를 포함한다[여기서, 상기 번호는 캐벗의 문헌에 제시된 EU 인덱스에 따라서 메김]. 임의로, Fc 부위는 당 업자에게 공지된 부가 위치 및/또는 대안적 위치에 비 천연 생성 아미노산 잔기를 포함할 수 있다[예를 들어, 미국 특허 제5,624,821호; 동 제6,277,375호; 동 제6,737,056호; PCT 특허 공보 WO 01/58957; WO 02/06919; WO 04/016750; WO 04/029207; WO 04/035752; WO 04/074455; WO 04/099249; WO 04/063351; WO 05/070963; WO 05/040217, WO 05/092925 및 WO 06/020114 참조].
특정 구체예에서, 본 발명은 Fc 변이 단백질 조성물을 제공하는데, 여기서, 상기 Fc 부위는 234D, 234E, 234N, 234Q, 234T, 234H, 234Y, 234I, 234V, 234F, 235A, 235D, 235R, 235W, 235P, 235S, 235N, 235Q, 235T, 235H, 235Y, 235I, 235V, 235F, 236E, 239D, 239E, 239N, 239Q, 239F, 239T, 239H, 239Y, 240I, 240A, 240T, 240M, 241W, 241L, 241Y, 241E, 241R, 243W, 243L, 243Y, 243R, 243Q, 244H, 245A, 247L, 247V, 247G, 251F, 252Y, 254T, 255L, 256E, 256M, 262I, 262A, 262T, 262E, 263I, 263A, 263T, 263M, 264L, 264I, 264W, 264T, 264R, 264F, 264M, 264Y, 264E, 265G, 265N, 265Q, 265Y, 265F, 265V, 265I, 265L, 265H, 265T, 266I, 266A, 266T, 266M, 267Q, 267L, 268E, 269H, 269Y, 269F, 269R, 270E, 280A, 284M, 292P, 292L, 296E, 296Q, 296D, 296N, 296S, 296T, 296L, 296I, 296H, 269G, 297S, 297D, 297E, 298H, 298I, 298T, 298F, 299I, 299L, 299A, 299S, 299V, 299H, 299F, 299E, 3051, 313F, 316D, 325Q, 325L, 3251, 325D, 325E, 325A, 325T, 325V, 325H, 327G, 327W, 327N, 327L, 328S, 328M, 328D, 328E, 328N, 328Q, 328F, 328I, 328V, 328T, 328H, 328A, 329F, 329H, 329Q, 330K, 330G, 330T, 330C, 330L, 330Y, 330V, 330I, 330F, 330R, 330H, 332D, 332S, 332W, 332F, 332E, 332N, 332Q, 332T, 332H, 332Y, 332A, 339T, 370E, 370N, 378D, 392T, 396L, 416G, 419H, 421K, 440Y 및 434W로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 비 천연 생성 아미노산 잔기를 포함한다[여기서, 상기 번호는 캐벗의 문헌에 제시된 EU 인덱스에 따라서 메김]. 임의적으로, Fc 부위는 당 업자에게 공지된 부가 및/또는 대안 비 천연 생성 아미노산 잔기들을 포함할 수 있다[예를 들어, 미국 특허 제5,624,821호; 동 제6,277,375호; 동 제6,737,056호; PCT 특허 공보 WO 01/58957; WO 02/06919; WO 04/016750; WO 04/029207; WO 04/035752 및 WO 05/040217].
다른 구체예에서, 본 발명은 Fc 변이 단백질 조성물을 제공하는데, 여기서, 상기 Fc 부위는 239, 330 및 332번으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치들에 최소한의 비 천연 생성 아미노산을 포함한다[여기서, 상기 번호는 캐벗의 문헌에 제시된 EU 인덱스에 따라서 메김]. 특정 구체예에서, 본 발명은 Fc 변이 단백질 제형을 제공하는데, 여기서, 상기 Fc 부위는 239D, 330L 및 332E로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 비 천연 생성 아미노산을 포함한다[여기서, 상기 번호는 캐벗의 문헌에 제시된 EU 인덱스에 따라서 메김]. 임의로, Fc 부위는 252, 254 및 256으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치들에 부가의 비 천연 생성 아미노산을 추가로 포함할 수 있다[여기서, 상기 번호는 캐벗의 문헌에 제시된 EU 인덱스에 따라서 메김]. 특정 구체예에서, 본 발명은 Fc 변이 단백질 제형을 제공하는데, 여기서, 상기 Fc 부위는 239D, 330L 및 332E로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 비 천연 생성 아미노산을 포함하며[여기서, 상기 번호는 캐벗의 문헌에 제시된 EU 인덱스에 따라서 메김], 하나 이상의 위치에 존재하는 하나 이상의 비 천연 생성 아미노산은 252Y, 254T 및 256E로 이루어진 군으로부터 선택된다[여기서, 상기 번호는 캐벗의 문헌에 제시된 EU 인덱스에 따라서 메김].
하나의 구체예에서, 본 발명의 Fc 변이체는 문헌[Ghetie외 다수, 1997, Nat Biotech.15:637-40; Duncan외 다수, 1988, Nature 332:563-564; Lund외 다수, 1991, J. Immunol 147:2657-2662; Lund외 다수, 1992, Mol Immunol 29:53-59; Alegre외 다수, 1994, Transplantation 57:1537-1543; Hutchins외 다수, 1995, Proc Natl. Acad Sci USA 92:11980-11984; Jefferis외 다수, 1995, Immunol Lett. 44:111-117; Lund외 다수, 1995, Faseb J 9:115-119; Jefferis외 다수, 1996, Immunol Lett 54:101-104; Lund외 다수, 1996, J Immunol 157:4963-4969; Armour외 다수, 1999, Eur J Immunol 29:2613-2624; Idusogie외 다수, 2000, J Immunol 164:4178-4184; Reddy외 다수, 2000, J Immunol 164:1925-1933; Xu외 다수, 2000, Cell Immunol 200:16-26; Idusogie외 다수, 2001, J Immunol 166:2571-2575; Shields외 다수, 2001, J Biol Chem 276:6591-6604; Jefferis외 다수, 2002, Immunol Lett 82:57-65; Presta외 다수, 2002, Biochem Soc Trans 30:487-490); 미국 특허 제5,624,821호; 동 제5,885,573호; 동 제5,677,425호; 동 제6,165,745호; 동 제6,277,375호; 동 제5,869,046호; 동 제6,121,022호; 동 제5,624,821호; 동 제5,648,260호; 동 제6,528,624호; 동 제6,194,551호; 동 제6,737,056호; 동 제6,821,505호; 동 제6,277,375; 미국 특허 출원 공보 2004/0002587 및 PCT 공보 WO 94/29351; WO 99/58572; WO 00/42072; WO 02/060919; WO 04/029207; WO 04/099249; WO 04/063351]에 개시된 Fc 변이체와 같은 기타 공지의 Fc 변이체와 결합될 수 있다. 본 발명은 또한 결실, 부가 및/또는 변형을 포함하는 Fc 부위를 포함하기도 한다. Fc 도메인의 또 다른 변형/치환/부가/결실에 관하여는 당 업자가 용이하게 이해할 것이다.
비 천연 생성 Fc 부위를 생성하는 방법에 관하여는 당 업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 아미노산 치환 및/또는 결실은 돌연 변이 유발법 예를 들어, 위치-배향 돌연 변이 유발법(Kunkel, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:488-492 (1985)), PCR 돌연 변이 유발법(Higuchi, "PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications", Academic Press, San Diego, pp. 177-183 (1990)), 및 카세트 돌연 변이 유발법(Wells외 다수, Gene 34:315-323 (1985))에 의해 일어날 수 있다. 바람직하게, 위치-배향 돌연 변이 유발법은 중첩-연장 PCR 방법에 의해 수행된다[Higuchi, "PCR Technology: Principles and Applications for DNA Amplification", Stockton Press, New York, pp. 61-70 (1989)]. 중첩-연장 PCR 기술(Higuchi, 상동)은 또한 임의의 목적 돌연 변이(들)를 표적 서열(출발 DNA)에 도입하는데 사용될 수도 있다. 예를 들어, 중첩-연장법에 있어서 PCR의 제1 라운드는 표적 서열을, 외부 프라이머(프라이머 1) 및 내부 돌연 변이 유발용 프라이머(프라이머 3)와 함께, 그리고 제2 외부 프라이머(프라이머 4) 및 내부 프라이머(프라이머 2)와는 별도로 증폭시켜, 2개의 PCR 분절(분절 A 및 B)을 생산하는 단계를 포함한다. 내부 돌연 변이 유발용 프라이머(프라이머 3)는 목적 돌연 변이(들)를 구체화하는 표적 서열에 대한 미스 매칭부를 함유하도록 디자인된다. PCR의 제2 라운드에 있어서, PCR의 제1 라운드 생성물(분절 A 및 B)은 2개의 외부 프라이머(프라이머 1 및 4)를 사용하는 PCR에 의해 증폭된다. 결과로 생성된 전장 PCR 분절(분절 C)은 제한 효소로 분해되며, 그 결과 생성된 제한 단편은 적당한 벡터에 클로닝된다. 돌연 변이 유발법의 제1 단계로서, 출발 DNA(예를 들어, Fc 융합 단백질, 항체 또는 간단히 Fc 부위를 암호화하는 DNA)는 돌연 변이 유발용 벡터에 작동 가능하도록 클로닝된다. 프라이머는 원하는 아미노산 치환을 반영하도록 디자인된다. 변이 Fc 부위를 생산하는데 유용한 기타 방법에 관하여는 당 업계에 공지되어 있다[예를 들어, 미국 특허 제5,624,821호; 동 제5,885,573호; 동 제5,677,425호; 동 제6,165,745호; 동 제6,277,375호; 동 제5,869,046호; 동 제6,121,022호; 동 제5,624,821호; 동 제5,648,260호; 동 제6,528,624호; 동 제6,194,551호; 동 제6,737,056호; 동 제6,821,505호; 동 제6,277,375호; 미국 특허 공보 2004/0002587 및 PCT 공보 WO 94/29351; WO 99/58572; WO 00/42072; WO 02/060919; WO 04/029207; WO 04/099249; WO 04/063351 참조].
몇몇 구체예에서, Fc 변이 단백질은 하나 이상의 조작된 단백당형 즉, Fc 부위를 포함하는 분자에 공유 결합된 탄수화물 조성물을 포함한다. 조작된 단백당형은 다양한 목적 예를 들어, 효과기 기능을 강화 또는 감소시키는 목적으로 유용할 수 있다. 조작된 단백당형은 당 업자에게 공지된 임의의 방법 예를 들어, 조작 또는 변이형 발현 변종을 사용하는 방법, 하나 이상의 효소 예를 들어, DI N-아세틸글루코사미닐 전이효소 III(GnTIII)을 이용하는 공동 발현법, 다양한 유기체 또는 다양한 유기체로부터 유래하는 세포주 내에서 Fc 부위를 포함하는 분자를 발현시키는 방법, 또는 Fc 부위를 포함하는 분자가 발현된 후 탄수화물(들)을 변형시키는 방법에 의해 생성될 수 있다. 조작된 단백당형을 생산하는 방법은 당 업계에 공지되어 있으며, 그 예로서는 문헌[Umana외 다수, 1999, Nat. Biotechnol 17:176-180; Davies외 다수, 20017 Biotechnol Bioeng 74:288-294; Shields외 다수, 2002, J Biol Chem 277:26733-26740; Shinkawa외 다수, 2003, J Biol Chem 278:3466-3473) 미국 특허 제6,602,684호; 미국 특허 출원 제10/277,370호; 미국 특허 출원 제10/113,929호; PCT WO 00/61739A1; PCT WO 01/292246A1; PCT WO 02/311140Al; PCT WO 02/30954 A1; Potillegent™ technology (Biowa, Inc. Princeton, N.J.); GlycoMAb™ glycosylation engineering technology (GLYCART biotechnology AG, Zurich, Switzerland)]에 개시된 방법들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 문헌[WO 00061739; EA01229125; US 20030115614; Okazaki외 다수, 2004, JMB, 336: 1239-49]을 참조하시오.
5.12. 항체의
당화
또 다른 구체예에서, 본 발명에 따라서 이용된 항체의 당화는 변형된 당화이다. 예를 들어, 당화되지 않은 항체가 생성될 수 있다[즉, 항체는 당화되어 있지 않다]. 당화는 예를 들어, 표적 항원에 대한 항체의 친화도가 증가하도록 변형될 수 있다. 이와 같은 탄수화물 변형은 예를 들어, 항체 서열 내 하나 이상의 당화 위치를 변형시킴으로써 이루어질 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 가변부 틀 당화 위치를 없앰으로써 그 위치에서 당화가 일어나지 않도록 하는, 하나 이상의 아미노산 치환이 일어날 수 있다. 이와 같은 비 당화는 항원에 대한 항체의 친화성을 증가시킬 수 있다. 이러한 방법에 관하여는 미국 특허 제5,714,350호 및 동 제6,350,861호에 더욱 상세히 기술되어 있다. Fc 부위에 존재하는 당화 위치를 없애는 하나 이상의 아미노산 치환도 일어날 수 있다[예를 들어, IgG의 아스파라긴 297]. 뿐만 아니라, 당화되지 않은 항체는 필요한 당화 기구를 갖지 않는 박테리아 세포 내에서 생산될 수 있다.
변형된 유형의 당화가 일어난 항체 예를 들어, 푸코실 잔기의 양이 감소한 저 푸코실화 항체(hypofucosylated antibody) 또는 이분화 GlcNAc 구조가 증가한 항체도 생성될 수 있다. 이와 같이 변형된 당화 패턴은 항체의 ADCC 능을 증가시키는 것으로 입증되었다. 이와 같은 탄수화물 변형은 예를 들어, 당화 기구가 변형된 숙주 세포 내에서 항체를 발현시킴으로써 이루어질 수 있다. 당화 기구가 변형된 세포에 관하여는 당 업계에 공지되어 있으며, 본 발명의 재조합 항체를 발현시켜, 당화가 변형되어 발생한 항체를 생산하는 숙주 세포로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Shields, R.L.외 다수 (2002) J. Biol. Chem. 277:26733-26740; Umana외 다수 (1999) Nat. Biotech. 17:176-1, 그리고, 미국 특허: US 6,946,292; 유럽 특허: EP 1,176,195; PCT 특허 공보 WO 03/035835; WO 99/54342; 상기 문헌들은 각각 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용됨]을 참조하시오.
당화 패턴이 변형된 항체는 또한, 문헌[미국 특허 US7029872, 미국 특허 공보 US20060148035 A1; 상기 문헌들은 각각 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용됨]에 개시된 바와 같이, 변형 당화 기구를 포함하는 하등 진핵 숙주 세포를 사용하여 생산할 수도 있다.
5.13. 효과기 기능 조작
예를 들어, T 세포-매개 질병을 치료함에 있어서 항체의 효능을 강화하기 위해, 본 발명의 항-ICOS 항체의 효과기 기능을 변형시키는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 시스테인 잔기(들)는 Fc 부위에 도입될 수 있으며, 이로써, 이 부위에 사슬 간 이황화 결합이 형성될 수 있다. 이와 같이 생성된 동종 이량체 항체는 내부화 기능이 개선되었으며/개선되었거나, 보체-매개 세포 살해 특성 및/또는 항체-의존성 세포 내 세포 독성(ADCC) 및/또는 항체 의존성 식균 작용을 개선할 수 있다. 문헌[Caron외 다수 , J. Exp Med., 176:1191-1195 (1992) 및 Shopes, B., J. Immunol., 148:2918-2922 (1992)]을 참조하시오. 항종양 활성이 강화된 동종 이량체인 항체는 또한 이종 2 작용성 가교제[Wolff외 다수, Cancer Research, 53:2560-2565 (1993)]를 사용하여 제조될 수도 있다. 항체는 또한 Fc 부위를 2개 가지도록 조작될 수도 있으며, 이로써, 보체 용해 기능, 항체-의존성 식균 작용 및/또는 ADCC능이 강화될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Stevenson외 다수, Anti-Cancer Drug Design, 3:219-230 (1989)]을 참조하시오.
효과기 기능을 변형시키기 위하여, 항체의 Fc 부위를 조작하는 기타 방법에 관하여는 당 업계에 공지되어 있다[예를 들어, 미국 특허 공보 20040185045 및 PCT 공보 WO 2004/016750(둘 다 Koenig외 다수에 의한 특허로서, FcγRIIA에 대한 결합 친화성에 비하여 FcγRIIB에 대한 결합 친화성이 강화되도록 Fc 부위를 변형시키는 방법에 관하여 기술됨; PCT 공보 WO 99/58572(Armour외 다수), WO 99/51642(Idusogie외 다수), 그리고 미국 특허 제6,395,272호(Deo외 다수); 상기 문헌들의 내용은 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용됨]. FcγRIIB에 대한 결합 친화성이 감소하도록 Fc 부위를 변형하는 방법에 관하여는 당 업계에 공지되어 있다[예를 들어, 미국 특허 공보 제20010036459호 및 PCT 공보 WO 01/79299; 둘 다 Ravetech외 다수에 의한 특허로서, 그 내용은 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용됨]. FcγRIIIA 및/또는 FcγRIIA에 대한 결합 친화성이, 야생형 Fc 부위에 비하여 증가한, 변이 Fc 부위를 가지는 변형 항체에 관하여도 기술되어 있다[예를 들어, PCT 공보 WO 2004/063351(Stavenhagen외 다수); 그 내용은 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용됨].
당 업계에 공지된 시험관 내 검정법은, 본 발명의 조성물과 방법에 사용된 항-ICOS 항체가 예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 ADCC, CDC 및/또는 항체-의존성 식균 작용을 매개할 수 있는지 여부를 측정하는데 사용될 수 있다.
5.14. 항-
ICOS
항체의 제조/생산
일단 원하는 항-ICOS 항체가 조작되면, 항체의 대규모 제조용으로서 당 업계에 널리 공지된 방법을 이용하여, 상업적 규모로 항-ICOS 항체를 생산할 수 있다. 예를 들어, 이는 예를 들어, 이하에 기술된 바와 같은 재조합 발현 시스템을 이용하여 수행될 수 있다.
5.15. 재조합 발현 시스템
항체 또는 이의 변이체를 재조합법에 의해 발현하는 경우, 일반적으로 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터를 구성해야 한다. 일단, 항체 분자, 또는 항체의 중쇄 또는 경쇄, 또는 이의 일부를 암호화하는 폴리뉴클레오티드가 얻어지면, 당 업계에 널리 공지된 기술을 이용하는 재조합 DNA 기술에 의해 항체 분자를 생산하기 위한 벡터를 생산할 수 있다. 예를 들어, 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용된 미국 특허 제6,331,415호를 참조하시오. 그러므로, 항체 암호화 뉴클레오티드 서열을 함유하는 폴리뉴클레오티드를 발현함으로써 단백질을 제조하는 방법이 본원에 개시되어 있는 것이다. 당 업자에게 널리 공지된 방법은 항체 암호화 서열과 적당한 전사 제어 신호 및 번역 제어 신호를 함유하는 발현 벡터를 구성하는데 사용될 수 있다. 이러한 방법으로서는 예를 들어, 시험관 내 재조합 DNA 기술, 합성 기술, 그리고 생체 내 유전자 재조합법을 포함한다. 그러므로, 본 발명은 항체 분자, 항체의 중쇄 또는 경쇄, 항체 또는 이의 일부의 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인, 중쇄 또는 경쇄 CDR이 프로모터에 작동 가능하도록 결합되어 있는, 복제 가능 벡터를 제공한다. 이러한 벡터는 항체 분자의 불변부를 암호화하는 뉴클레오티드 서열[예를 들어, 국제 특허 공보 WO 86/05807 및 WO 89/01036; 그리고 미국 특허 제5,122,464호]을 포함할 수 있으며, 항체의 가변 도메인은 전체 중쇄, 전체 경쇄, 또는 전제 중쇄 및 경쇄 둘 다를 발현시키기 위한 벡터에 클로닝될 수 있다.
다른 구체예에서, 항-ICOS 항체는 항-ICOS 항체의 전부 또는 일부분을 생산하도록 표적화된 상동성 재조합법에 의해 생산될 수 있다[미국 특허 제6,063,630호, 동 제6,187,305호 및 동 제6,692,737호]. 임의의 구체예에서, 항-ICOS 항체는 항-ICOS 항체의 전부 또는 일부분을 생산하도록 무작위 재조합 기술을 사용하여 생산될 수 있다[미국 특허 제6,361,972호, 동 제6,524,818호, 동 제6,541,221호 및 동 제6,623,958호]. 항-ICOS 항체는 또한, Cre-매개 위치-특이적 상동성 재조합법을 이용하여, 변형된 면역 글로불린 위치를 포함하는 세포의 게놈 서열로부터 항체를 발현하는 세포 내에서 생산될 수도 있다[미국 특허 제6,091,001호 참조]. 숙주 세포주는 인간 또는 인간 이외의 종 예를 들어, 마우스와 중국 햄스터로부터 유래될 수 있다. 인간 항체 또는 인간화된 항체를 생산하는 것이 바람직할 경우, 숙주 세포주는 인간의 세포주이어야 한다. 이러한 방법들은 유리하게는, 항체 분자를 영구적으로 발현하는 안정한 세포주를 조작하는데 사용될 수 있다.
일단 발현 벡터를 통상의 기술에 의해 숙주 세포로 옮긴 후, 형질 감염된 세포를 종래 기술에 의해 배양하면 항체가 생성된다. 그러므로, 본 발명은 본 발명의 항체 또는 이의 단편, 또는 이의 중쇄 또는 경쇄, 또는 이의 일부, 또는 본 발명의 단일 사슬 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드가, 이종 프로모터에 작동 가능하도록 결합되어 있는 숙주 세포를 포함한다. 임의의 구체예에서, 이중 사슬 항체를 발현시키기 위해, 중쇄 및 경쇄 둘 다를 암호화하는 벡터는, 이하에 기술된 바와 같이, 전체 면역 글로불린 분자를 발현시키기 위해 숙주 세포 내에서 공동 발현될 수 있다.
다양한 숙주 발현 벡터 시스템을 사용하여, 항-ICOS 항체를 조작 및 생산하는데 사용될 수 있는 항-ICOS 항체 또는 이의 일부를 발현할 수 있다[예를 들어, 미국 특허 제5,807,715호 참조]. 예를 들어, 포유동물 세포 예를 들어, 중국 햄스터 난소 세포(CHO)는 벡터 예를 들어, 인간의 거대 세포 바이러스로부터 유래하는 주요 즉시 초기 유전자 프로모터 요소와 함께, 항체를 효율적으로 발현시키기 위한 시스템이다[Foecking외 다수, Gene, 45:101 (1986); 및 Cockett외 다수, Bio/Technology, 8:2(1990)]. 뿐만 아니라, 삽입된 항체 서열의 발현을 변조하거나, 원하는 구체적인 방식으로 항체 유전자 생산물을 변형 및 가공하는 숙주 세포 변종을 선택할 수 있다. 이와 같은 단백질 생산물의 변형(예를 들어, 당화) 및 가공(예를 들어, 절단)은 단백질의 기능에 중요할 수 있다. 상이한 숙주 세포는 단백질과 유전자 생산물을 번역 후 가공 및 변형하기 위한 특징적이고도 특이한 기구를 가진다. 적당한 세포주 또는 숙주 시스템은 발현된 항체 또는 이의 일부를 올바르게 변형 및 가공하도록 해주는 것으로서 선택될 수 있다. 궁극적으로, 1차 전사체를 적당히 가공하고, 유전자 생산물을 당화 및 인산화하기 위한 세포 내 기구를 가지는 진핵 생물 숙주 세포를 사용할 수 있다. 이와 같은 포유동물 숙주 세포로서는 CHO, VERY, BHK, Hela, COS, MDCK, 293, 3T3, W138, BT483, Hs578T, HTB2, BT2O 및 T47D, NSO(임의의 기능성 면역 글로불린 사슬을 내부적으로 생산하지 않는 쥣과 동물 골수종 세포주), CRL7O3O 및 HsS78Bst 세포를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
하나의 구체예에서, 모노클로날 인간 항-ICOS 항체를 재조합 방법에 의해 생산하기 위해서 인간 림프구를 무한 증식시켜 발육된 인간 세포주를 사용할 수 있다. 하나의 구체예에서, 인간의 세포주인 PER.C6.(Crucell, Netherlands)은 모노클로날 인간 항-ICOS 항체를 재조합 방법에 의해 생산하기 위해 사용될 수 있다.
박테리아 시스템 내에서, 발현되는 항체 분자의 용도에 따라서 다수의 발현 벡터를 유리하게 선택할 수 있다. 예를 들어, 항-ICOS 항체를 포함하는 약학 조성물을 생산하기 위하여 다량의 항체를 생성할 때, 용이하게 정제된 융합 단백질 생성물을 높은 수준으로 발현시키는 벡터가 바람직할 수 있다. 이와 같은 벡터로서는 이.콜라이 발현 벡터인 pUR278 즉, 항체 암호화 서열을 lacZ 암호화 부위와 함께 인-프레임 상태로(in-frame) 벡터에 각각 결찰시켜, 융합 단백질이 생산되도록 만든 벡터[Ruther외 다수, EMBO, 12:1791(1983)]; pIN 벡터[Inouye & Inouye, 1985, Nucleic Acids Res. 13:3101-3109 (1985); Van Heeke & Schuster, 1989, J. Biol. Chem., 24:5503-5509 (1989)] 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. pGEX 벡터는 또한 글루타치온-S-전이 효소(GST)를 포함하는 융합 단백질로서 외부 폴리펩티드를 발현시키는데 사용될 수도 있다. 일반적으로, 이와 같은 융합 단백질은 가용성이며, 글루타치온-아가로즈 친화성 매트릭스에 흡착 및 결합시킨 다음, 유리 글루타치온의 존재 하에서 용리시킴으로써, 용해된 세포로부터 용이하게 정제될 수 있다. 상기 pGEX 벡터는 아트롬빈 및/또는 Xa 인자 단백질 분해 효소 절단 위치를, 발현된 폴리펩티드에 도입하여, 클로닝된 표적 유전자 생산물이 GST 부분으로부터 방출될 수 있도록 디자인된다.
곤충 시스템에 있어서, 오토그라파 캘리포니카(Autographa california) 핵 다면체 바이러스(AcNPV)는 외래 유전자를 발현하기 위한 벡터로서 사용된다. 상기 바이러스는 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포 내에서 생육한다. 항체 암호화 서열은 개별적으로 바이러스의 불필수 부위(예를 들어, 폴리헤드린(polyhedrin) 유전자)에 클로닝되어, AcNPV 프로모터(예를 들어, 폴리헤드린 프로모터)의 제어를 받을 수 있다.
포유동물 숙주 세포에서는, 다수의 바이러스계 시스템을 사용할 수 있다. 아데노바이러스가 발현 벡터로 사용되는 경우, 대상 항체 암호화 서열을 이 아데노바이러스 전사/번역 제어 복합체 예를 들어, 후기 프로모터 및 3원성 리더 서열에 결찰할 수 있다. 이후, 이와 같은 키메라 유전자는 시험관 내 또는 생체 내 재조합법에 의해 아데노바이러스 게놈에 삽입될 수 있다. 바이러스 게놈의 불필수 부위(예를 들어, E1 또는 E3 부위)에 삽입이 일어나면, 감염된 숙주 내에서 생존할 수 있으며 항체 분자를 발현할 수 있는 재조합 바이러스가 생산될 것이다[예를 들어, Logan & Shenk, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:355-359 (1984)]. 특이적인 개시 신호는 또한 삽입된 항체 암호화 서열을 효율적으로 번역하는데 필요할 수도 있다. 이와 같은 신호로서는 ATG 개시 코돈과 이와 인접한 서열을 포함한다. 뿐만 아니라, 개시 코돈은 일반적으로 목적으로 하는 암호화 서열의 해독 틀과 인-프레임 상태로 존재하여, 전체 삽입물의 번역을 가능하게 하여야 할 것이다. 이와 같은 외인성 번역 제어 신호와 개시 코돈은 다양한 근원으로부터 유래한 것일 수 있다[천연 생성 및 합성]. 발현 효율은 적당한 전사 인핸서 요소, 전사 종결 인자 등을 포함시킴으로써 증가할 수 있다[예를 들어, Bittner외 다수, Methods in Enzymol., 153:51-544(1987)].
재조합 단백질을 장기간 동안, 그리고 고수율로 생산하기 위해서는 안정하게 발현시켜야 한다. 예를 들어, 항체 분자를 안정하게 발현시키는 세포주가 생산될 수 있다. 숙주 세포는 발현 제어 요소(예를 들어, 프로모터, 인핸서, 전사 종결 인자, 폴리아데닐화 위치 등)와, 선별 마커 유전자를 포함하는, 적당히 조작된 벡터로 형질 전환될 수 있다. 외래 DNA를 도입한 후, 세포를 부유 배지 중에서 1∼2일 동안 생육시킬 수 있으며, 이후, 선택 배지에 대해 스위칭할 수 있다. 재조합 플라스미드 내 선별 마커는 선별에 대해 내성을 부여하여, 플라스미드가 염색체에 안정하게 통합된 세포들이 생육할 수 있도록 할 뿐만 아니라, 또한 추후 세포주에 클로닝되어 증식할 수 있는 지점을 형성할 수 있도록 한다. 항-ICOS 항체를 암호화하는 플라스미드는 유전자/cDNA를 배양액 중 생산에 적당한 임의의 세포주에 도입하는데 사용될 수 있다.
다수의 선별 시스템 예를 들어, 헤르페스 심플렉스 바이러스 티미딘 키나제(Wigler외 다수, Cell, 11:223 (1977)), 하이포잔틴구아닌 포스포리보실 전이 효소(Szybalska & Szybalski, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 48:202 (1992))가 사용될 수 있으며, 아데닌 포스포 리보실 전이 효소(Lowy외 다수, Cell, 22:8-17 (1980)) 유전자는 각각 tk-, hgprt- 또는 aprT- 세포 내에서 사용될 수 있다. 또한, 대사 길항 물질 내성은 다음과 같은 유전자들의 선별 기초로서 사용될 수 있다: dhfr(메토트렉세이트에 대한 내성 부여)(Wigler외 다수, Natl. Acad. Sci. USA, 77:357 (1980); O'Hare외 다수, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78:1527 (1981)); gpt(미코페놀산에 대한 내성 부여)(Mulligan & Berg, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78:2072 (1981)); neo(아미노글리코시드 G-418에 대한 내성 부여)(Wu and Wu, Biotherapy 3:87-95 (1991); Tolstoshev, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32:573-596 (1993); Mulligan, Science 260:926-932 (1993); 및 Morgan and Anderson, Ann. Rev. Biochem. 62:191-217 (1993); May, TIB TECH 11(5):155-2 15 (1993)); 그리고 hygro(하이그로마이신에 대한 내성 부여)(Santerre외 다수, Gene, 30: 147 (1984)). 재조합 DNA 기술 분야에 일반적으로 공지된 방법은 통상적으로 원하는 재조합 클론을 선택하는데 사용될 수 있으며, 이러한 방법에 관하여는 예를 들어, 문헌[Ausubel외 다수 (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY (1993); Kriegler, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, Stockton Press, NY (1990); 및 Chapters 12 and 13, Dracopoli외 다수 (eds.), Current Protocols in Human Genetics, John Wiley & Sons, NY (1994); Colberre-Garapin외 다수, 1981, J. Mol. Biol, 150:1; 상기 문헌들은 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용됨]에 기술되어 있다.
항체 분자의 발현 수준은 벡터 증폭법에 의해 증가할 수 있다[Bebbington and Hentschel, The use of vectors based on gene amplification for the expression of cloned genes in mammalian cells in DNA cloning, Vol. 3. Academic Press, New York (1987) 참조]. 항체를 발현하는 벡터 시스템 내에 존재하는 마커가 증폭 가능할 때, 숙주 세포의 배양액 중에 존재하는 억제 인자의 수준이 증가하면, 마커 유전자의 복사체 수도 증가하게 될 것이다. 증폭된 부위가 항체 유전자와 결합하게 되므로, 항체의 생산량도 증가할 것이다[Crouse외 다수, Mol. Cell. Biol, 3:257 (1983)]. 항체 발현 수준은, 재조합 단백질 생산 분야의 당 업자에게 공지된 재조합법과 도구 예를 들어, 주변 크로마틴을 활성 인공 전사 도메인의 형태로 리모델링하고 이식 유전자 발현을 증강하는 기술을 통하여 증가할 수 있다.
숙주 세포는 2개의 발현 벡터 즉, 중쇄 유래 폴리펩티드를 암호화하는 제1 벡터와, 경쇄 유래 폴리펩티드를 암호화하는 제2 벡터로 공동 형질 감염될 수 있다. 2개의 벡터는 동일하거나 상이한 선별 마커를 함유할 수 있다. 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드를 암호화하고, 이것들을 발현시킬 수 있는 단일 벡터도 사용될 수 있다. 이와 같은 조건에서, 경쇄를 중쇄에 대해 5' 방향으로 배치하여, 독성을 가지는 유리 중쇄가 과량으로 생성되는 것을 막아야 한다[Proudfoot, Nature 322:562-65(1986); 및 Kohler, 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:2197 (1980)]. 중쇄 및 경쇄에 대한 암호화 서열은 cDNA 또는 게놈 DNA를 포함할 수 있다.
일단 항체 분자가 재조합 발현에 의해 생산되면, 이 항체는 면역 글로불린 분자를 정제하는 분야에 공지된 임의의 방법 예를 들어, 크로마토그래피[예를 들어, 이온 교환 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피(특히, 특이 항원 단백질 A 또는 단백질 G에 대한 친화성에 의한 크로마토그래피) 그리고 크기별 컬럼 크로마토그래피], 원심 분리, 분별 결정법 또는 단백질 정제를 위한 임의의 기타 표준 기술에 의해 정제될 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명의 항체 또는 이의 단편은 정제를 촉진하는 것으로서 본원에 개시되었거나 또는 당 업계에 공지된 이종 폴리펩티드 서열에 융합될 수 있다.
5.15.1. 항체 정제 및 분리
재조합 기술을 사용할 때, 항체는 세포질 주위 공간 내와 같이 세포 내부에 생산될 수 있거나, 또는 배지에 직접 분비될 수 있다. 만일 항체가 제1 단계에서 입자형 조각으로 세포 내부에 생산되면, 숙주 세포 또는 용해된 단편은 예를 들어, 원심 분리 또는 한외 여과법에 의해 제거된다. 카터 외 다수의 문헌[Carter외 다수, Bio/Technology, 10:163-167 (1992)]에는, 이.콜라이의 세포질 주위 공간에 분비된 항체를 분리하는 방법에 관하여 개시되어 있다. 요약하면, 아세트산나트륨(pH 3.5), EDTA 및 플루오르화 페닐메틸설포닐(PMSF)의 존재 하에서, 세포 페이스트를 약 30분에 걸쳐서 해동시킨다. 세포 조각을 원심 분리에 의해 제거할 수 있다. 돌연 변이 항체가 배지에 분비되는 경우, 이와 같은 발현 시스템으로부터 유래하는 상청액은 일반적으로, 시판중인 단백질 농축 필터 예를 들어, 아미콘(Amicon) 또는 밀리포어 펠리콘 한외 여과 유닛(Millipore Pellicon ultrafiltration unit)을 사용하여, 처음에 농축된다. 단백질 분해 효소 억제 인자 예를 들어, PMSF는 전 단계들 중 임의의 단계에 포함되어 단백 분해를 억제할 수 있고, 이 경우, 항생제를 첨가하여 우발적인 오염 물질이 생장하는 것을 방지할 수 있다.
세포로 제조된 항체 조성물은 예를 들어, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 소수성 상호 작용 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 겔 전기 영동법, 투석 및/또는 친화성 크로마토그래피 중 어느 하나를 단독으로 사용하거나 또는 기타 정제 단계에서 함께 사용하여 정제할 수 있다. 단백질 A의 친화도 리간드로서의 적합성은 돌연 변이 항체에 존재하는 임의의 면역 글로불린 Fc 도메인의 종류와 이의 이소타입에 따라서 달라진다. 단백질 A는 인간의 γ1, γ2 또는 γ4 중쇄를 주성분으로 하는 항체를 정제하는데 사용될 수 있다[Lindmark외 다수, J. Immunol. Methods, 62:1-13 (1983)]. 단백질 G는 모든 마우스 이소타입 및 인간 γ3 용으로서 권장되고 있다[Guss외 다수, EMBO J., 5:15671575 (1986)]. 친화성 리간드가 부착된 매트릭스로서는 아가로즈가 가장 많이 쓰이지만, 기타 매트릭스도 사용할 수 있다. 물리적으로 안정한 매트릭스 예를 들어, 공극을 조절할 수 있는 유리 또는 폴리(스티렌디비닐)벤젠을 사용하는 경우에는 아가로즈를 사용하는 경우보다 유속이 더욱 빨라지고 처리 시간도 짧아질 수 있다. 항체가 CH3 도메인을 포함하는 경우, 정제용으로서 베이커본드 ABX(Bakerbond ABX) 수지(J. T. Baker, Phillipsburg, NJ)가 유용하다. 제거될 항체에 따라서, 기타 단백질 정제 기술 예를 들어, 이온-교환 컬럼 상 분획화, 에탄올 침전법, 역상 HPLC, 실리카 상 크로마토그래피, 헤파린 상 크로마토그래피, 음이온 또는 양이온 교환 수지상 세파로즈 크로마토그래피(예를 들어, 폴리아스파르트산 컬럼), 크로마토포커싱(chromatofocusing), SDS-PAGE 그리고 황산암모늄 침전법도 사용될 수 있다.
임의의 예비 정제 단계(들)를 수행한 후, 목적 항체와 오염 물질을 포함하는 혼합물을 대상으로 하여, pH 약 2.5∼4.5인 용리 완충액을 이용하는 저 pH 소수성 상호 작용 크로마토그래피를 저 염 농도(예를 들어, 약 0∼0.25M 염)에서 수행하였다.
5.16. 치료용 항-
ICOS
항체
본 발명의 조성물과 방법에 사용된 항-ICOS 항체는, T 세포 관련 ADCC, 항체-의존성 식균 작용 및/또는 CDC를 매개할 수 있는 인간 항체 또는 인간화된 항체일 수 있거나, 또는 T 세포 관련 ADCC, 항체-의존성 식균 작용 및/또는 CDC를 매개할 수 있는 공지의 항-ICOS 항체로부터 선택될 수 있다. 임의의 구체예에서, 항-ICOS 항체는 키메라 항체일 수 있다. 임의의 구체예에서, 항-ICOS 항체는 모노클로날 인간, 인간화 또는 키메라 항-ICOS 항체일 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법에 사용된 항-ICOS 항체는, IgG1 또는 IgG3 인간 이소타입, 또는 인간 군집에서 관찰되는 임의의 IgG1 또는 IgG3 대립 형질의, 인간화된 항체 또는 인간 항체일 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물과 방법에 사용된 항-ICOS 항체는, IgG2 또는 IgG4 인간 이소타입, 또는 인간 군집에서 관찰되는 임의의 IgG2 또는 IgG4 대립 형질의, 인간화된 항체 또는 인간 항체일 수 있다.
이와 같은 항체가 전술한 기술을 이용하여 생산될 수 있을 경우, 본 발명의 다른 구체예에서, 인간의 JMab-136 항-ICOS 항체[미국 특허 제6,803,039호 참조]는 효과기 기능 예를 들어, ADCC, 항체-의존성 식균 작용 및/또는 CDC가 강화된 항-ICOS 항체를 생산하도록 변형될 수 있다. 예를 들어, 사용될 수 있는 공지의 항-ICOS 항체로서는 미국 특허 제6,803,039호에 개시된 항 인간 ICOS 모노클로날 항체와 클론 ISA-3(eBioscience, US)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
임의의 구체예에서, 항체는 예를 들어, 전술한 바와 같은 공지의 항체의 이소타입 스위칭 변이체(예를 들어, IgG1 또는 IgG3 인간 이소타입)이다.
본 발명의 조성물과 방법에 사용되는 항-ICOS 항체는 나출 항체(naked antibody), 면역 접합체 또는 융합 단백질일 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 것으로서 전술된 항-ICOS 항체를 인간에 처리하면, 이 항체가 처리된 인간의 체 내에서 ICOS 발현 T 세포와 순환 면역 글로불린은 감소 또는 고갈될 수 있다. T 세포는 순환성 T 세포, 또는 특정 조직 예를 들어, 골수, 비장, 창자-관련 림프양 조직 및/또는 림프 소절 내에서 고갈할 수 있다. 이와 같은 고갈 현상은 다양한 기작들 예를 들어, 항체-의존성 세포-매개 세포 독성(ADCC), 및/또는 항체 의존성 식균 작용, 및/또는 ICOS의 리간드와 이 ICOS 간 상호 작용의 차단, 및/또는 보체 의존성 세포 독성(CDC)에 의해 이루어질 수 있다. T 세포의 "고갈"이란, 특정 조직(들) 내에서 순환 ICOS 발현 T 세포 및/또는 ICOS 발현 T 세포를, 약 25% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 65% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상까지 감소시키는 경우를 의미한다. 특정 구체예에서, 실질적으로 모든 검출 가능 ICOS 발현 T 세포는 순환 조직 및/또는 특정 조직(들)로부터 고갈된다. 순환 면역 글로불린(Ig)의 "고갈"이란, 약 25% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 65% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상까지 감소하는 경우를 의미한다. 특정 구체예에서, 실질적으로 검출 가능한 Ig 모두가 혈류로부터 고갈된다.
5.16.1. 인간
ICOS
결합용 항체의 스크리닝
인간 ICOS 항원과 결합하는 항체를 동정하는데 결합 검정법이 사용될 수 있다. 결합 검정법은 직접 결합 검정법 또는 경쟁-결합 검정법 중 어느 하나의 형태로서 수행될 수 있다. 결합 여부는 표준 ELISA 또는 표준 유동성 혈구 계측 검정법을 이용하여 확인될 수 있다. 직접 결합 검정법에 있어서, 후보 항체는 인간 ICOS 항원에 결합하는지 여부에 대해 테스트된다. 임의의 구체예에서, 스크리닝 검정법의 제 2단계에서는, 항체가 인간의 ICOS를 발현하는 T 세포 내 하류 신호 전달 현상을 유도하는 능력을 측정한다. 다른 한편으로, 경쟁-결합 검정법에서는 후보 항체가 공지의 항-ICOS 항체 또는 인간 ICOS와 결합하는 기타 화합물과 경쟁하는 능력을 평가한다.
직접 결합 검정법에서, 인간 ICOS 항원은 후보 항체가 인간 ICOS 항원과 결합할 수 있는 조건 하에서 후보 항체와 접촉하게 된다. 결합은 용액 중 또는 고체 표면상에서 일어날 수 있다. 후보 항체는 검출을 위해 미리 표지화할 수 있다. 검출 가능한 임의의 화합물이 표지화에 사용될 수 있는데 예를 들어, 발광, 형광 또는 방사성 동위 원소나 이것들을 함유하는 기, 또는 비 동위 원소 표지 예를 들어, 효소 또는 염료가 표지화에 사용될 수 있다. 결합이 진행되기 충분한 정도의 항온 처리 기간이 지난 후, 반응을 과량의 항체 또는 비-특이적으로 결합한 항체를 제거하는 조건에 노출시키고 또한 그러한 조작을 행한다. 통상적으로, 이 과정은 적당한 완충액으로 세척하는 단계를 포함한다. 마지막으로, ICOS-항체의 복합체가 존재하는지 여부를 검출한다.
경쟁-결합 검정법에서, 후보 항체가 공지의 항-ICOS 항체(또는 기타 화합물) 및 인간 ICOS 항원의 결합을 억제 또는 이 결합을 대체하는 능력을 가지는지에 대하여 평가한다. ICOS의 표지화된 공지의 결합제는 후보 항체와 혼합된 후, 후보 항체를 첨가하거나 첨가하지 않았거나 상관없이 이들 사이의 상호 작용이 평상시대로 발생하는 조건 하에 둔다. 인간 ICOS와 결합하는 표지화된 공지의 ICOS 결합제 양은, 후보 항체의 존재 또는 부재 하에 결합된 양과 비교될 수 있다.
하나의 구체예에서, 결합 검정법은 항체-항원 복합체 형성 및 검출을 촉진하도록 고체 표면에 고정된 하나 이상의 성분들을 사용하여 수행된다. 다양한 구체예에서, 고형 지지체는 플루오르화 폴리비닐, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 유리, 니트로셀룰로스, 덱스트란, 나일론, 폴리아크릴아미드 및 아가로즈 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 지지체의 형태로서는 비드형, 막형, 미소 입자형, 반응 용기 예를 들어, 미세 역가 평판, 시험관 또는 기타 반응 용기의 내부 표면을 포함할 수 있다. 인간 ICOS 또는 기타 성분은, 공유 부착 또는 비 공유 부착을 통하여 고정될 수 있다. 하나의 구체예에서, 상기 부착은 부착된 항체를 통하여 간접적으로 이루어질 수 있다. 다른 구체예에서, 인간의 ICOS 항원과 음성 대조군은 에피토프 예를 들어, 글루타치온 S-전이 효소(GST)로 태깅(tagging)될 수 있으며, 그 결과, 고체 표면과의 부착은 시판중인 항체 예를 들어, 항 GST(Santa Cruz Biotechnology)에 의해 매개될 수 있다.
예를 들어, 이와 같은 친화성 결합 검정법은 고형 지지체에 고정된 인간 ICOS 항원을 이용하여 수행될 수 있다. 통상적으로, 결합 반응의 비 고정 성분, 이 경우에 있어서는 후보 항-ICOS 항체는 표지화되므로 검출이 가능하다. 다양한 표지화 방법을 실행할 수 있으며, 이 표지화에는 발광, 발색, 형광 또는 방사성 동위 원소 또는 이것들을 함유하는 기, 그리고 비 동위 원소 표지 예를 들어, 효소 또는 염료가 사용될 수 있다. 하나의 구체예에서, 후보 항-ICOS 항체는 형광 단 예를 들어, 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC, Sigma Chemicals, St. Louis)로 표지화된다. 이러한 친화성 결합 검정법은 고체 표면상에 고정된 인간의 ICOS 항원을 사용하여 수행될 수 있다. 이후, 항-ICOS 항체를 항원과 함께 항온 처리하고, 항체의 특이적 결합 여부는 당 업계에 공지된 방법 예를 들어, 바이어코어 분석법(BiaCore Analyses), ELISA, FMET 및 RIA 방법에 의해 검출된다.
마지막으로, 고체 표면상에 남아있는 표지는 당 업계에 공지된 임의의 검출 방법에 의해 검출될 수 있다. 예를 들어, 만일 후보 항-ICOS 항체를 형광 단으로 표지화하면, 형광계를 사용하여 이 복합체를 검출할 수 있다.
인간의 ICOS 항원은 인간 ICOS 항원을 발현하는 비 변형 세포 또는 인간 ICOS 항원을 함유하는 분리된 막의 형태로 결합 검정법에 첨가될 수 있다. 그러므로, 인간 ICOS 항원에 직접 결합하는지 여부는 후보 항-ICOS 항체의 존재 및 부재 하에서 배양액 또는 동물 모델 중 비 변형 세포 내에서 검정될 수 있다. 표지화된 후보 항-ICOS 항체는 인간 ICOS 항원을 발현하는 세포, 또는 이러한 세포로부터 얻어진 미정제 추출물과 혼합될 수 있으며, 후보 항-ICOS 항체가 첨가될 수 있다. 분리된 막은 인간 ICOS와 상호 작용하는 후보 항-ICOS 항체를 동정하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 분리된 막을 사용하는 통상의 실험에서, 세포는 유전자 조작되어, 인간 ICOS 항원을 발현할 수 있게 된다. 막은 표준적인 기술에 의해 수집되어, 시험관 내 결합 검정법에서 사용될 수 있다. 표지화된 후보 항-ICOS 항체(예를 들어, 형광 표지화된 항체)는 막에 결합되어 비활성에 대해 검정되며; 특이적 결합 여부는 과량의 비 표지화된(냉각) 후보 항-ICOS 항체의 존재 하에서 수행되는 결합 검정법의 결과와 비교하여 평가된다. 가용성 인간 ICOS 항원은 또한 비 세포계 검정법에서 재조합 발현되어 이용될 수도 있으며, 그 결과, 인간 ICOS 항원에 결합하는 항체를 동정할 수 있게 된다. 재조합 방법으로 발현된 인간 ICOS 폴리펩티드는 비 세포계 스크리닝 검정법에서 사용될 수 있다. 인간 ICOS 항원의 결합 부분들 중 하나 이상에 상응하는 펩티드, 또는 인간 ICOS 항원의 결합 부분들 중 하나 이상을 함유하는 융합 단백질도 또한, 인간 ICOS 항원의 부분들에 결합하는 항체들을 동정하기 위해 비 세포계 검정 시스템에 사용될 수 있다. 비 세포계 검정법에서, 재조합 방법에 의해 발현된 인간 ICOS는, 당 업자에게 널리 공지된 수단에 의해서, 고체 기재 예를 들어, 시험관, 미세 역가 평판 웰 또는 컬럼에 부착된다[Ausubel외 다수, 상동]. 이후, 테스트 항체는, 이 항체가 인간 ICOS 항원과 결합하는 능력에 대해 검정된다.
결합 반응은 또한 용액 중에서 수행될 수도 있다. 이 검정법에서, 표지화된 성분은 그것의 결합 파트너와 용액 중에서 상호 작용할 수 있다. 만일 표지화된 성분과 그것의 결합 파트너(들) 간 크기의 차이로 인해 이와 같이 분리 가능하다면, 분리는 미결합 표지화 성분은 통과할 수 있지만, 결합 파트너(들) 또는 결합 파트너(들)에 결합된 표지화 성분은 통과할 수 없는 공극을 가지는 한외 필터에, 결합 반응 생성물을 통과시킴으로써 이루어질 수 있다. 분리는 또한 용액으로부터 표지화된 성분의 결합 파트너를 포착할 수 있는 임의의 시약 예를 들어, 결합 파트너에 대한 항체 등을 사용함으로써 이루어질 수도 있다.
다른 특정 구체예에서, 고형 지지체는 미세 역가 접시에 인간 ICOS 항원이 부착되어 있는 막이다. 예를 들어, 후보 항체는 미세 역가 접시 내에서, 라이브러리 일원들을 발현시킬 수 있는 조건 하에서 배양된 라이브러리 항체들을 발현하는 세포와 결합할 수 있다. 인간 ICOS와 결합하는 라이브러리 일원들을 수집한다. 일반적으로, 이러한 방법들은 예를 들어, 문헌[Parmley and Smith, 1988, Gene, 73:305-318; Fowlkes외 다수, 1992, BioTechniques, 13:422-427; PCT 공보 WO 94/18318; 및 이 문헌에 인용된 참고 문헌]에 개시되어 있다. 인간 ICOS 항원과 결합하는 것으로 확인된 항체는 전술한 항체들 중 임의의 항체이거나 이 항체들의 변형된 항체 중 임의의 것일 수 있다.
5.16.2. 인간
ADCC
효과기 기능에 대한 항체의 스크리닝
혈청 중 반감기가 길고, 다양한 효과기 기능을 매개하는 능력과 같은 기능상의 특성을 가지는 인간 IgG 군의 항체가 본 발명의 임의의 구체예에 사용된다[Monoclonal Antibodies: Principles and Applications, Wiley-Liss, Inc., Chapter 1 (1995)]. 인간 IgG 군 항체는 또한 다음의 4개의 하위 군으로 세분된다: IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4. 지금까지, IgG 군 항체의 효과기 기능으로서 ADCC 및 CDC에 대한 다수의 연구가 행하여져 왔으며, 인간의 IgG 군에 속하는 항체들 중 IgG1 하위 군이 인간의 체 내에서 ADCC 활성 및 CDC 활성이 가장 크다고 보고되었다[Chemical Immunology, 65, 88 (1997)].
인간 IgG1 하위군 항체의 ADCC 활성 및 CDC 활성 발현시에는 일반적으로, 효과기 세포 예를 들어, 살해 세포, 자연 살해 세포 또는 활성화된 대식 세포의 표면상에 존재하는 항체에 대한 수용체(이하, 본원에서 "FcγR"이라 칭함)와 항체의 Fc 부위가 결합해야 한다. 다양한 보체 성분들이 결합할 수 있다. 결합에 있어서, 항체의 힌지 부위와 C 부위의 제2 도메인(이하, 본원에서 "Cγ2 도메인"이라 칭함)에 존재하는 몇몇 아미노산 잔기들이 중요하다는 의견이 제시되었으며[Eur. J. Immunol, 23, 1098 (1993), Immunology, 86, 319 (1995), Chemical Immunology, 65, 88 (1997)], Cγ2 도메인 내에 존재하는 당 사슬[Chemical Immunology, 65, 88 (1997)]도 중요하다는 의견이 제시되었다.
항-ICOS 항체는 예를 들어, 항체의 ADCC 및/또는 보체 의존성 세포 독성(CDC)을 강화하기 위해, 효과기 기능을 변형시킬 수 있다. 이는, 항체의 Fc 부위 내에 하나 이상의 아미노산 치환을 도입함으로써 이루어질 수 있다. 시스테인 잔기(들)는 또한 Fc 부위에 도입될 수도 있는데, 이로써, 이 부위 내에 사슬간 이황화 결합이 형성될 수 있는 것이다. 이러한 방식으로, 내부화 능력이 개선되었고/개선되었거나, 보체-매개 세포 살해 기능 및 ADCC가 증강된 동종 이량체 항체가 생산될 수 있다[Caron외 다수, J. Exp. Med., 176:1191-1195 (1992) 및 Shopes, J. Immunol, 148:2918-2922 (1992)]. 이종 2 작용성 가교제는 또한 항종양 활성이 강화된 동종 이량체 항체를 생산하는데 사용될 수도 있다[Wolff외 다수, Cancer Research, 53:2560-2565 (1993)]. 항체는 또한 2개 이상의 Fc 부위들을 가지도록 조작될 수도 있으며, 그 결과, 보체 용해능 및 ADCC능이 강화될 수 있다[Stevenson외 다수, Anti-Cancer Drug Design, (3)219-230 (1989)].
효과기 기능을 변경시키기 위해 항체의 Fc 부위를 조작하는 기타 방법에 관하여는 당 업계에 공지되어 있다[예를 들어, FcγRIIB에 대한 결합 친화도가 FcγRIIA에 대한 결합 친화도에 비하여 증가하도록 Fc 부위를 변형시키는 것에 관한 특허인, 미국 특허 공보 제20040185045호 및 PCT 공보 WO 2004/016750(두 특허 모두 Koenig외 다수에 의함); 및 PCT 특허 공보 WO 99/58572(Armour외 다수에 의함), WO 99/51642(Idusogie외 다수에 의함), 및 미국 특허 제6,395,272호(Deo외 다수); 상기 문헌들에 개시된 것은 그 자체로서 본원에 인용됨]. FcγRIIB에 대한 결합 친화도를 감소시키기 위하여 Fc 부위를 변형시키는 방법도 당 업계에 공지되어 있다[예를 들어, 미국 특허 공보 20010036459 및 PCT 공보 WO 01/79299(상기 두 특허는 모두 Ravetch외 다수에 의함)와, 이 문헌에 개시된 사항들은 그 자체로서 본원에 인용되어 있는 것임]. FcγRIIIA 및/또는 FcγRIIA에 대한 결합 친화도가, 야생형 Fc 부위에 비하여 강화된 변이 Fc 부위를 가지는 변형 항체에 관하여도 개시되어 있다[예를 들어, PCT 특허 공보 WO 2004/063351(Stavenhagen외 다수); 상기 문헌들은 그 자체로서 본원에 인용됨].
4개 이상의 상이한 유형의 FcγR[각각 FcγRI(CD64), FcγRII(CD32), FcγRIII(CD16), 및 FcγRIV]이 발견되었다. 인간에 있어서, FcγRII와 FcγRIII는 각각 FcγRIIa 및 FcγRIIb, 그리고 FcγRIIIa 및 FcγRIIIb로 세분된다. FcγR은 면역 글로불린 상과에 속하는 막 단백질이고, FcγRII, FcγRIII 및 FcγRIV는 2개의 면역 글로불린-유사 도메인들을 함유하는 세포 외 부위를 가지는 α 사슬을 가지고, FcγRI은 구성 성분으로서 3개의 면역 글로불린-유사 도메인들을 함유하는 세포 외 부위를 보유하는 α 사슬을 가지며, α 사슬은 IgG 결합 활성에 관여한다. 뿐만 아니라, α 사슬과 함께 FcγRI 및 FcγRIII은 신호 전달 기능을 가지는 구성 성분으로서, γ 사슬 또는 ζ 사슬을 가진다[Annu. Rev. Immunol, 18, 709 (2000), Annu. Rev. Immunol, 19, 275 (2001)]. FcγRIV에 관하여는 문헌[Bruhns외 다수, Clin. Invest. Med., (Canada) 27:3D (2004)]에 개시되어 있다.
목적 항-ICOS 항체의 ADCC 활성을 평가하기 위해서, 시험관 내 ADCC 검정법이 사용될 수 있다[예를 들어, 미국 특허 제5,500,362호 또는 동 제5,821,337호에 개시된 검정법]. 이 검정법은 또한 시판중인 키트 예를 들어, 사이토톡스96(CytoTox 96)®(Promega)을 사용하여 수행될 수도 있다. 이러한 검정법에 유용한 효과기 세포들로서는 주변 혈액 단핵 세포(PBMC), 자연 살해(NK) 세포 및 NK 세포주를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이식 유전자 Fc 수용체(예를 들어, CD16)을 발현하고, 신호 전달 폴리펩티드(예를 들어, FCεRI-γ)와 관련된 NK 세포주는 또한 효과기 세포로서 사용될 수도 있다[예를 들어, WO 2006/023148 A2(Campbell) 참조]. 예를 들어, 임의의 특정 항체가 보체 활성화 및/또는 ADCC에 의해 표적 세포의 분해를 매개하는 능력이 검정될 수 있다. 목적 세포는 시험관 내에서 생육 및 표지화되며; 항체는 항원-항체 복합체에 의해 활성화될 수 있는 면역 세포들 즉, ADCC 반응에 관여하는 효과기 세포들과 함께 세포 배양액에 첨가된다. 항체는 또한 보체 화렁하에 대해 테스트될 수도 있다. 상기 둘 중 어느 하나의 경우에 있어서, 표적 세포의 세포 용해는 용해된 세포로부터 표지를 방출시킴으로써 검출된다. 표적 세포 용해 정도는 또한 세포질 주변 단백질(예를 들어, LDH)이 상청액에 방출되는 것을 검출함으로써 측정될 수도 있다. 실제로, 항체는 보체 및/또는 면역 세포 공급원으로서 환자 자신의 혈청을 사용하여 스크리닝할 수 있다. 이후, 시험관 내 테스트에서 인간 ADCC를 매개할 수 있는 항체는 특정 환자의 체 내에서 치료용으로 사용될 수 있다. 목적 분자의 ADCC 활성은 또한 생체 내 예를 들어, 동물 모델 예를 들어, 문헌[Clynes외 다수, Proc. Natl Acad. Sci. (USA) 95:652-656 (1998)]에 개시된 동물 모델에서 평가될 수도 있다. 더욱이, 항체의 ADCC 수준, 임의로는 CDC 활성을 변조(즉, 증가 또는 감소)시키는 기술은 당 업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,194,551호 참조. 본 발명의 항체는 ADCC 및/또는 CDC를 유도하는 능력을 가질 수 있거나, 또는 이 능력을 가지도록 변형될 수 있었다. ADCC 기능을 측정하는 검정법은, 인간의 ADCC 기능을 평가하기 위해서 인간 효과기 세포를 이용하여 수행될 수 있다. 이러한 검정법은 또한 괴사 및/또는 아포토시스 기작에 의한 세포 사멸을 유도, 매개, 강화 또는 차단하는 항체에 대해 스크리닝하도록 맞추어진 검정법을 포함할 수도 있다. 활성 염료를 사용하는 검정법을 포함한 이와 같은 방법, 카스파제를 검출 및 분석하는 방법, 그리고 DNA 파괴를 측정하는 검정법은, 목적 항-ICOS 항체를 사용하여 시험관 내에서 배양된 세포의 아포토시스 활성을 평가하는데 사용될 수 있다.
예를 들어, 어넥신 V(Annexin V) 또는 TdT-매개 dUTP 닉-말단 표지화(TUNEL) 검정법은 아포토시스 활성을 검출하기 위한 방법이 기술되어 있는 문헌[Decker외 다수, Blood (USA) 103:2718-2725 (2004)]에 개시된 바와 같이 수행될 수 있다. 상기 TUNEL 검정법은 DNA 사슬 파괴 부분에 플루오레세인-표지화 dUTP를 통합시키기 위하여 이것과 목적 세포를 함께 배양하는 단계를 포함한다. 이후, 상기 세포를 유동성 혈구 계측법으로 분석하기 위해 처리한다. 어넥신 V 검정법을 통해서, 노출되어 있는 PS 분자를 특이적으로 인식하는 플루오레세인-접합 어넥신 V를 사용하여, 아포토시스 세포의 세포질 막의 외부에 포스파티딜세린(PS)이 출현하는지 여부를 검출한다. 이와 동시에, 활성 염료 예를 들어, 요드화 프로피듐을 사용하여, 후기 아포토시스 세포들을 배제할 수 있다. 이 세포들을 표지화된 어넥신 V로 염색하고, 유동성 혈구 계측법으로 분석한다.
5.16.3. 면역 접합체와 융합 단백질
본 발명의 임의의 측면에 따르면, 치료제 또는 독소는 본 발명의 조성물과 방법에 사용되는 항-ICOS 항체에 접합될 수 있다. 임의의 구체예에서, 이와 같은 접합체들은 융합 단백질로서 생성될 수 있다. 치료제 및 독소의 예로서는 분자의 에네다인 군 예를 들어, 칼리키아마이신 및 에스페라마이신을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 화학 독소는 또한, 듀오카마이신(예를 들어, 미국 특허 제5,703,080호 및 미국 특허 제4,923,990호 참조), 메토트렉세이트, 독소루비신, 멜파란, 클로람부실, ARA-C, 빈데신, 미토마이신 C, cis-백금, 에토포시드, 블레오마이신 및 5-플루오로우라실로 이루어진 군으로부터 취할 수도 있다. 화학 요법 제제의 예로서는 또한, 아드리아마이신, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 시토신 아라비노시드(Ara-C), 사이클로포스파미드, 티오테파, 탁소텔(도세탁셀), 부설판, 사이톡신, 탁솔, 메토트렉세이트, 시스플라틴, 멜파란, 빈블라스틴, 블레오마이신, 에토포시드, 이포스파미드, 마이토마이신 C, 미토잔트론, 빈크레이스틴, 비노렐빈, 카보플라틴, 테니포시드, 도노마이신, 카미노마이신, 아미노프테린, 닥티노마이신, 미토마이신, 에스페라마이신(미국 특허 제4,675,187호 참조), 멜파란 및 기타 관련 질소 머스타드를 포함한다.
임의의 구체예에서, 항-ICOS 항체는 세포 증식 억제제, 세포 독성 제제 또는 면역 억제제에 접합되는데, 이 경우, 상기 세포 독성 제제는 에네다인, 렉시트롭신, 듀오카마이신, 탁산, 퓨로마이신, 돌라스타틴, 메이탄시노이드 및 빈카 알칼로이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의의 특정 구체예에서, 세포 독성 제제로서는 파클리탁셀, 도세탁셀, CC-1065, SN-38, 토포테칸, 모폴리노-독소루비신, 리족신, 시아노모폴리노-독소루비신, 돌라스타틴-10, 에키노마이신, 컴브레타스타틴, 칼리키아마이신, 메이탄신, DM-1, 오리스타틴 E, AEB, AEVB, AEFP, MMAE(미국 특허 출원 제10/983,340호 참조), 또는 네트롭신이 있다.
임의의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체-세포 독성 제제 중 세포 독성 제제는 항 튜불린 제제이다. 특정 구체예에서, 세포 독성 제제는 빈카 알칼로이드, 포도필로톡신, 탁산, 바카틴 유도체, 크립토피신, 메이탄시노이드, 컴브레타스타틴 및 돌라스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 세포 독성 제제로서는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈, VP-16, 캄프토테신, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에피틸론 A, 에피틸론 B, 노코다졸, 코이치신, 콜시미드, 에스트라머스틴, 세마도틴, 디스코더몰리드, 메이탄신, DM-1, AEFP, 오리스타틴 E, AEB, AEVB, AEFP, MMAE 또는 엘레우테로빈으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 항-ICOS 항체는 링커를 통해 세포 독성 제제에 접합되는데, 여기서, 상기 링커는 펩티드 링커이다. 다른 구체예에서, 항-ICOS 항체는 링커를 통해서 세포 독성 제제에 접합되는데, 여기서, 상기 링커는 val-cit 링커, phe-lys 링커, 히드라존 링커 또는 이황화물 링커이다.
임의의 구체예에서, 항-ICOS 항체-세포 독성 제제 접합체의 항-ICOS 항체는 링커를 통해서 세포 독성 제제에 접합되는데, 여기서, 상기 링커는 pH 5.5 미만에서 가수 분해 가능하다. 특정 구체예에서, 링커는 pH 5.0 미만에서 가수 분해 가능하다.
임의의 구체예에서, 항-ICOS 항체-세포 독성 제제 접합체의 항-ICOS 항체는 링커를 통하여 세포 독성 제제에 접합되는데, 여기서, 상기 링커는 단백질 분해 효소에 의해 분해될 수 있다. 특정 구체예에서, 단백질 분해 효소는 리소좀 단백질 분해 효소이다. 다른 구체예에서, 단백질 분해 효소는 특히, 막 결합 단백질 분해 효소, 세포 내 단백질 분해 효소 또는 엔도좀 단백질 분해 효소이다.
본 발명의 면역 접합체에 사용될 수 있는 기타 독소로서는 독성 렉틴, 식물 독소 예를 들어, 리신, 아브린, 모데신, 보툴리나 및 디프테리아 독소를 포함한다. 물론, 다양한 독소들을 조합한 것을 하나의 항체 분자에 커플링시켜, 다양한 세포 독성을 나타내도록 만들 수도 있다. 본 발명의 병행 요법에 적당히 사용된 독소의 예로서는, 리신, 아브린, 리보뉴클레아제, DNaseI, 스타필로코커스 내독소-A, 미국 자리콩 항 바이러스 단백질, 젤로닌, 디프테리아 독소, 슈도모나스 외독소, 그리고 슈도모나스 내독소가 있다. 예를 들어, 문헌[Pastan외 다수, Cell, 47:641 (1986), 및 Goldenberg외 다수, Cancer Journal for Clinicians, 44:43 (1994)]을 참조하시오. 사용될 수 있는 효소 활성 독소와 이의 단편으로서는 디프테리아 A 사슬, 디프테리아 독소의 비 결합 활성 단편, 외독소 A 사슬(슈도모나스 아에루기노사로부터 유래), 리신 A 사슬, 아브린 A 사슬, 모데신 A 사슬, 알파-사르신, 알레우리테스 포르디(Aleurites fordii) 단백질, 디안틴 단백질, 피토라카 아메리카나(Phytolaca americana) 단백질(PAPI, PAPII 및 PAP-S), 모모르디카 카란티아(Momordica charantia) 억제 인자, 커신(curcin), 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스(Sapaonaria officinalis) 억제 인자, 젤로닌, 미토젤린, 리스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신 및 트리코테센을 포함한다. 예를 들어, 1993년 10월 28일자 공표된 WO 93/21232를 참조하시오.
적당한 독소 및 화학 요법 제제에 관하여는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Ed., Mack Publishing Co. 1995, 및 Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th Ed., MacMillan Publishing Co. 1985]에 개시되어 있다. 기타 적당한 독소 및/또는 화학 요법 제제에 관하여는 당 업자에게 공지되어 있다.
본 발명은 또한 진단용으로서 적당한 방사성 제제를 포함하거나 이것과 접합된 항체(항체 단편 또는 이의 변이체 포함)를 추가로 포함한다. 적당한 방사성 물질의 예로서는 요드(121I, 123I, 125I, 131I), 탄소(14C), 황(35S), 3중 수소(3H), 인듐(111In, 112In, 113mIn, 115mIn), 테크네튬(99Tc, 99 mTc), 탈륨(201Ti), 갈륨(68Ga, 67Ga), 팔라듐(103Pd), 몰리브덴(99Mo), 제논(135Xe), 플루오르(18F), 153Sm, 177Lu, 159Gd, 149Pm, 140La, 175Yb, 166Ho, 90Y, 47Sc, 186Re, 188Re, 142Pr, 105Rh 및 97Ru를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 항-ICOS 항체(scFv, 또는 항체 단편 또는 이의 변이체를 포함하거나 이것으로 이루어진 기타 분자 포함)는 치료용으로 사용되는 방사성 금속 이온에 커플링 또는 접합될 수 있다. 적당한 방사성 이온의 예로서는 알파-방출 이온 예를 들어, 213Bi, 또는 기타 방사성 동위 원소 예를 들어, 103Pd, 135Xe, 131I, 68Ge, 57Co, 65Zn, 85Sr, 32P, 35S, 90Y, 153Sm, 153Gd, 169Yb, 51Cr, 54Mn, 75Se, 113Sn, 90Y, 117Tin, 186Re, 188Re 및 166Ho를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 구체예에서, 항체 또는 이의 단편은 방사성 금속 이온 예를 들어, 177Lu, 90Y, 166Ho 및 153Sm를 폴리펩티드에 킬레이트화시키는 거대 고리 킬레이트화제에 부착된다. 특정 구체예에서, 거대 고리 킬레이트화제로서는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N",N'"-테트라아세트산(DOTA)이 있다. 다른 구체예에서, 상기 DOTA는 링커 분자를 통하여 본 발명의 항체 또는 이의 단편에 부착된다. DOTA를 폴리펩티드에 접합하는데 유용한 링커 분자의 예에 관하여는 당 업계에 일반적으로 공지되어 있는데, 예를 들어, 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용되어 있는 문헌[DeNardo외 다수, Clin Cancer Res 4(10):2483-90, 1998; Peterson외 다수, Bioconjug Chem 10(4):553-7, 1999; 및 Zimmerman외 다수, Nucl Med Biol 26(8):943-50, 1999; 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용됨]을 참조하시오.
본 발명의 항-ICOS 항체는 또한, 전구 약물(예를 들어, 펩티딜 화학 요법 제제(WO 81/01145))을 활성 항암 약물로 전환하는 전구 약물-활성화 효소에 항체를 접합시킴으로써, ADEPT에서도 사용될 수 있다. 예를 들어, WO 88/07378 및 미국 특허 제4,975,278호 참조. ADEPT에 유용한 면역 접합체의 효소 성분으로서는 전구 약물을 그것의 더욱 활성인 세포 독성 형태의 것으로 전환시키는 방법으로, 전구 약물 상에서 작동할 수 있는 임의의 효소를 포함한다.
본 발명의 방법에 유용한 효소로서는, 포스페이트-함유 전구 약물을 유리 약물로 전환하는데 유용한 알칼리성 포스파타제; 황산염-함유 전구 약물을 유리 약물로 전환하는데 유용한 아릴설파타제; 무독성 5-플루오로시토신을 항암 약물인 5-플루오로우라실로 전환하는데 유용한 시토신 탈아미노 효소; 펩티드-함유 전구 약물을 유리 약물로 전환하는데 유용한 단백질 분해 효소 예를 들어, 세라티아 단백질 분해 효소, 서모라이신, 서브틸리신, 카복시펩티다제 및 카텝신(예를 들어, 카텝신 B 및 L); D-아미노산 치환기를 함유하는 전구 약물을 전환하는데 유용한 D-알라닐카복시펩티다제; 당화 전구 약물을 유리 약물로 전환하는데 유용한 탄수화물-절단 효소 예를 들어, β-갈락토시다제 및 뉴라미니다제; α-락탐으로 유도체화된 약물을 유리 약물로 전환하는데 유용한 β-락타마제; 및 아민 질소 위치에서 각각 페녹시아세틸 또는 페닐아세틸 기로 유도체화된 약물을 유리 약물로 전환시키는데 유용한 페니실린 아미다제 예를 들어, 페니실린 V 아미다제 또는 페니실린 G 아미다제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 효소 활성을 가지는 항체(당 업계에서는 "앱자임(abzyme)"이라고도 알려져 있음)도 또한 전구 약물을 유리 활성 약물로 전환하는데 사용될 수 있다[예를 들어, Massey, Nature 328:457-458(1987)]. ICOS 발현 T 세포 악성종양이 나타난 인간의 병소에 앱자임을 전달하기 위한 항체-앱자임 접합체는, 본원에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 항체는 당 업계에 널리 공지된 기술 예를 들어, 전술한 이종 2 작용성 가교 시약을 사용함으로써 효소에 공유 결합될 수 있다. 효소의 최소한의 기능상 활성인 부분에 결합되어 있는 항-ICOS 항체의 최소한의 항원-결합 부위를 포함하는 융합 단백질은 또한, 당 업계에 널리 공지된 재조합 DNA 기술을 이용하여 구성될 수도 있다[예를 들어, Neuberger외 다수, Nature, 312:604-608 (1984) 참조].
항-ICOS 항체의 공유 변형은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이와 같은 변형은 적당한 경우, 항체의 화학 합성 또는 효소 절단 또는 화학 절단에 의하여 이루어질 수 있다. 항-ICOS 항체 공유 변형의 다른 유형으로서는, 항체의 표적화된 아미노산 잔기들을, 선택된 측쇄 또는 N- 또는 C-말단 잔기들과 반응시킬 수 있는 유기 유도체화 제제와 반응시켜 분자에 도입하는 방법이 있다.
가장 일반적인 시스테이닐 잔기들은 α-할로아세테이트(및 이와 상응하는 아민) 예를 들어, 클로로아세트산 또는 클로로아세타미드와 반응하며, 그 결과, 카복시메틸 또는 카복시아미도메틸 유도체가 생성된다. 이와 유사하게, 요도-시약도 사용될 수 있다. 시스테이닐 잔기들은 브로모트리플루오로아세톤, α-브로모-β-(5-이미도조일)프로피온산, 클로로아세틸 포스페이트, N-알킬말레이미드, 이황화 3-니트로-2-피리딜, 이황화 메틸 2-피리딜, p-클로로머큐리벤조에이트, 2-클로로머큐리-4-니트로페놀, 또는 클로로-7-니트로벤조-2-옥사-1,3-디아졸과의 반응에 의해 유도체화된다.
히스티딜 잔기들은, 디에틸피로카보네이트와의 반응(pH 5.5∼7.0)에 의해 유도체화되는데, 그 이유는, 상기 제제가 히스티딜 측쇄에 비교적 특이적이기 때문이다. 브롬화 파라-브로모페나실도 유용하고; 반응은 pH 6.0에서 0.1M 카코딜나트륨 중에서 수행될 수 있다.
리실 및 아미노-말단 잔기들은 숙신산 무수물 또는 기타 카복실산 무수물과 반응한다. 이러한 제제를 사용한 유도체화를 통하여, 리시닐 잔기들의 전하가 역전된다. α-아미노-함유 잔기들 및/또는 ε-아미노-함유 잔기들의 유도체화 및 글리옥실레이트와의 아미노기 전이 효소-촉매화 반응에 적당한 기타 시약으로서는, 이미도에스테르 예를 들어, 메틸 피콜린이미데이트, 피리독살 포스페이트, 피리독살, 클로로보로하이드라이드, 트리니트로벤젠설폰산, O-메틸이소우레아 및 2,4-펜탄디온을 포함한다.
아르기닐 잔기들은, 하나 이상의 통상의 시약들 특히, 페닐글리옥살, 2,3-부탄디온, 1,2-시클로헥산디온 및 닌히드린을 사용한 반응에 의해 변형된다. 아르기닐 잔기의 유도체화는 일반적으로 알칼리 조건에서 반응이 수행되어야 하는데, 그 이유는, 구아니딘 작용기의 pKa가 높기 때문이다. 뿐만 아니라, 이와 같은 시약들은 리신의 ε-아미노기 및 아르기닌 엡실론-아미노기와 반응할 수 있다.
티로실 잔기들의 특이적인 변형은 특히, 방향성 디아조늄 화합물 또는 테트라니트로메탄과의 반응에 의해 스펙트럼 표지를 티로실 잔기에 도입할 경우에 이루어질 수 있다. 가장 일반적으로, N-아세틸이미디졸 및 테트라니트로메탄은 O-아세틸 티로실 종과 3-니트로 유도체를 각각 형성하는데 사용된다. 티로실 잔기들은 125I 또는 131I로써 요드화되어, 방사성 면역 검정용인 표지화 단백질이 생성된다.
카복실 측기(아스파틸 또는 글루타밀)는, 카보디이미드(R-N=C=N-R')[여기서, R과 R'는 상이한 알킬기 예를 들어, 1-시클로헥실-3-(2-모폴리닐--4-에틸)카보디이미드 또는 1-에틸-3-(4-아조니아-4,4-디메틸펜틸)카보디이미드와의 반응에 의해 선택적으로 변형된다. 뿐만 아니라, 아스파틸 및 글루타밀 잔기들은 암모늄 이온과의 반응에 의해 아스파라기닐 및 글루타미닐 잔기들로 전환된다.
글루타미닐 및 아스파라기닐 잔기들은 종종 탈아민화되어, 각각 글루타밀 잔기 및 아스파틸 잔기가 된다. 이와 같은 잔기들은 중성 또는 염기성 조건 하에서 탈아민화된다. 이와 같은 잔기들의 탈아민화된 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
기타 변형으로서는 프롤린과 리신의 하이드록실화, 세릴 또는 트레오닐 잔기들의 하이드록실기의 인산화, 리신, 아르기닌 및 히스티딘 측쇄의 α-아미노기의 메틸화[T.E. Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, W.H. Freeman & Co., San Francisco, pp. 79-86 (1983)], N-말단 아민의 아세틸화, 그리고 임의의 C-말단 카복실기의 아미드화를 포함한다.
다른 종류의 공유 변형으로서는 항체에 글리코시드를 화학적으로 또는 효소에 의해 커플링하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 N- 또는 O-결합 당화에 있어서 당화능을 가지는 숙주 세포 내에서 항체를 생산할 필요가 없다는 점에서 유리하다. 사용된 커플링 모드에 따라서, 당(들)은 (a) 아르기닌 및 히스티딘, (b) 유리 카복실기, (c) 유리 설프히드릴기 예를 들어, 시스테인의 설프히드릴기, (d) 유리 하이드록실기 예를 들어, 세린, 트레오닌 또는 하이드록시프롤린의 하이드록실기, (e) 방향족 잔기 예를 들어, 페닐알라닌, 티로신 또는 트립토판의 방향족 잔기, 또는 (f) 글르타민의 아미드기에 부착될 수 있다. 이와 같은 방법에 관하여는 1987년 9월 11일에 발행된 WO 87/05330과, 문헌[Aplin and Wriston, CRC Crit. Rev. Biochem., pp. 259-306 (1981)]에 기술되어 있다.
5.17. 병행 화학 요법
본 발명에 따르면, 암 또는 이의 하나 이상의 증상들은, 항-ICOS mAb을, 하나 이상의 치료법 예를 들어, 화학 요법, 방사선 요법, 호르몬 요법 및/또는 생물 요법/면역 요법 중 어느 하나의 치료법 수행시 사용함으로써, 예방, 치료, 관리 또는 경감될 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 하나 이상의 신생 혈관 형성 길항제 예를 들어, 안지오스타틴(플라스미노겐 단편); 항 신생 혈관 형성 안티트롬빈 III; 안지오자임; ABT-627; 베이 12-9566; 베네핀; 베바시쥬맵; BMS-275291; 연골-유래 억제 인자(CDI); CAI; CD59 보체 단편; CEP-7055; Col3; 컴브레타스타틴 A-4; 엔도스타틴(콜라겐 XVIII 단편); 피브로넥틴 단편; Gro-베타; 할로푸기논; 헤파리나제; 헤파린 6당 단편; HMV833; 인간 융모막 성선 자극 호르몬(hCG); IM-862; 인터페론 알파/베타/감마; 인터페론 유도성 단백질(IP-10); 인터루킨-12; 크링글 5(플라스미노겐 단편); 마리마스타트; 메탈로프로티나제 억제제(TIMPs); 2-메톡시에스트라디올; MMI 270(CGS 27023A); MoAb IMC-1C11; 네오바스타트; NM-3; 판젬; PI-88; 태반 리보뉴클레아제 억제제; 플라스미노겐 활성 인자 억제제; 혈소판 인자-4(PF4); 프리노마스타트; 프로락틴 16kD 단편; 프로리페린-관련 단백질(PRP); PTK 787/ZK 222594; 레티노이드; 솔리마스타트; 스쿠알라민; SS 3304; SU 5416; SU6668; SU11248; 테트라하이드로코르티졸-S; 테트라티오몰리브데이트; 탈리도미드; 트롬보스폰딘-1(TSP-1); TNP-470; 형질 전환 성장 인자-베타(TGF-b); 바스큘로스타틴; 바소스타틴(칼레티큘린 단편); ZD6126; ZD 6474; 파네실 전이 효소 억제제(FTI); 및 비스포스포네이트(예를 들어, 알렌드로네이트, 클로드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 파미드로네이트, 리스드로네이트, 틸루드로네이트 및 졸레드로네이트)를 투여하는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 하나 이상의 면역 변조제 예를 들어, 화학 요법 제제 및 비-화학 요법 면역 변조제 중 하나 이상을 투여하는 단계를 포함한다. 화학 요법 제제의 비 제한적인 예로서는, 메토트렉세이트, 사이클로스포린 A, 레플루노미드, 시스플라틴, 이포스파미드, 탁산 예를 들어, 탁솔 및 파클리탁솔, 포토이소머라제 I 억제제(예를 들어, CPT-11, 토포테칸, 9-AC 및 GG-211), 젬시타빈, 비노렐빈, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실(5-FU), 루코보린, 비노렐빈, 테모달, 사이토칼래신 B, 그라마이신 D, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜히친, 독소루비신, 도노루비신, 디하이드록시 안트라신 디온, 미토잔트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 1-디하이드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤 및 퓨로마이신 상동체, 그리고 사이톡산을 포함한다. 비-화학 요법 면역 변조제의 예로서는, 항 T 세포 수용체 항체(예를 들어, 항 CD4 항체(예를 들어, cM-T412(Boeringer), IDEC-CE9.1®(IDEC 및 SKB), mAB 4162W94, 오르토클론 및 OKTcdr4a(Janssen-Cilag)), 항 CD3 항체(예를 들어, 누비온(Product Design Labs), OKT3(Johnson & Johnson), 또는 리툭산(IDEC)), 항 CD5 항체(예를 들어, 항 CD5 리신-결합 면역 접합체), 항 CD7 항체(예를 들어, CHH-380(Novartis)), 항 CD8 항체, 항 CD40 리간드 모노클로날 항체(예를 들어, IDEC-131(IDEC)), 항 CD52 항체(예를 들어, 캠파스 1H(Ilex)), 항 CD2 항체(예를 들어, MEDI-507(MedImmune, Inc., 국제 특허 출원 공보 WO 02/098370 및 WO 02/069904), 항 CD11a 항체(예를 들어, 자넬림(Genentech)), 및 항 B7 항체(예를 들어, IDEC-114)(IDEC)); 항 시토킨 수용체 항체(예를 들어, 항 IFN 수용체 항체, 항 IL-2 수용체 항체(예를 들어, 제나팩스(Protein Design Labs)), 항 IL-4 수용체 항체, 항 IL-6 수용체 항체, 항 IL-10 수용체 항체 및 항 IL-12 수용체 항체), 항 시토킨 항체(예를 들어, 항 IFN 항체, 항 TNF-α 항체, 항 IL-1β 항체, 항 IL-6 항체, 항 IL-8 항체(예를 들어, ABX-IL-8(Abgenix)), 항 IL-12 항체 및 항 IL-23 항체)); CTLA4-면역 글로불린; LFA-3TIP (Biogen, 국제 특허 출원 공보 WO 93/08656 및 미국 특허 제6,162,432호); 가용성 시토킨 수용체(예를 들어, TNF-α 수용체 또는 이의 단편의 세포 외 도메인, IL-1β 수용체 또는 이의 단편의 세포 외 도메인, 그리고 IL-6 수용체 또는 이의 단편의 세포 외 도메인); 시토킨 또는 이의 단편(예를 들어, 인터루킨(IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-1O, IL-11, IL-12, IL-15, IL-23, TNF-α, TNF-β, 인터페론(IFN)-α, IFN-β, IFN-γ, 및 GM-CSF); 및 항 시토킨 항체(예를 들어, 항 IL-2 항체, 항 IL-4 항체, 항 IL-6 항체, 항 IL-10 항체, 항 IL-12 항체, 항 IL-15 항체, 항 TNF-α 항체, 및 항 IFN-γ 항체), 그리고 종양-관련 항원에 면역 특이적으로 결합하는 항체(예를 들어, 허셉틴(HERCEPTIN)®)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 임의의 구체예에서, 면역 변조제는 화학 요법 제제를 제외한 면역 변조제이다. 다른 구체예에서, 면역 변조제로서는 시토킨 또는 조혈 인자 예를 들어, IL-1, IL-2, IL-4, IL-12, IL-15, TNF, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, M-CSF, G-CSF, IL-3 또는 에리스로포이에틴을 제외한 면역 변조제이다. 또 다른 구체예에서, 면역 변조제는 화학 요법 제제와 시토킨 또는 조혈 인자 이외의 제제이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 하나 이상의 항 염증 제제 예를 들어, 비 스테로이드성 항 염증 약물(NSAID), 스테로이드성 항 염증 약물, 베타-작동제, 콜린 억제제 및 메틸 잔틴을 투여하는 단계를 포함한다. NSAID의 예로서는 아스피린, 이부프로펜, 셀레콕시브(셀레브릭스(CELEBREX)™), 디클로페낙(볼타렌(VOLTAREN)™), 에토돌락(로다인(LODINE)™), 페노프로펜(날폰(NALFON)™), 인도메타신(인도신(INDOCIN)™), 케토라락(토라돌(TORADOL)™), 옥사프로진(데이프로(DAYPRO)™), 나부멘톤(레라펜(RELAFEN)™), 술린닥(클리노릴(CLINORIL)™), 톨멘틴(톨렉틴(TOLECTIN)™), 로페콕시브(비옥스(VIOXX)™), 나트록센(알리브(ALEVE)™, 나프로신(NAPROSYN)™), 케토프로펜(악트론(ACTRON)™) 및 나부메톤(렐라펜(RELAFEN)™)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이와 같은 NSAID는 시클로옥시제나제 효소(예를 들어, COX-1 및/또는 COX-2)를 억제함으로써 기능을 발휘한다. 스테로이드성 항 염증 약물의 예로서는 글루코코르티코이드, 덱사메타손(데카드론(DECADRON)™), 코르티손, 하이드로코르티손, 프레드니손(델타손(DELTASONE)™), 프레드미솔론, 트리암시놀론, 아줄피딘 및 에이코사노이드 예를 들어, 프로스타글란딘, 트롬보잔 및 루코트리엔을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 하나 이상의 항 바이러스 제제(예를 들어, 아만타딘, 리바비린, 리만타딘, 아시클로버, 팜시클로버, 포스카르넷, 겐싸이클로버, 트리플루리딘, 비다라빈, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 지도부딘, 인터페론), 항생제(예를 들어, 닥티노마이신(구 악티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신 및 안트라마이신(AMC)), 구토 방지제(예를 들어, 알프라졸람, 덱사메타손, 돔페리돈, 드로나비놀, 드로페리돌, 그라니세트론, 할로페리돌, 할로페리돌, 요라제팜, 메틸프레드니솔론, 메토클로프라미드, 나빌론, 온단세트론, 프로클로르페라진), 항진균제(예를 들어, 암포테리신, 클로트리마졸, 에코나졸, 플루코나졸, 플로시토신, 그리세오풀빈, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸 및 니스타틴), 항 기생충 제제(예를 들어, 디하이드로에메틴, 딜록사니드 푸로에이트, 에머틴, 메플로퀸, 멜라소프롤, 메트로니다졸, 니푸티목스, 파로모마이신, 펜타비딘, 펜타미딘 이세티오네이트, 프리마퀸, 퀴나크린, 퀴니딘) 또는 이의 혼합물 중 하나 이상을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다양한 구체예 예를 들어, 약학 조성물과 투여형 그리고 키트에 사용될 수 있는 항암제의 구체예로서는 다음과 같은 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 아시비신; 아클라루비신; 염산 아코다졸; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스루킨; 알트레타민; 암보마이신; 아세트산 아메탄트론; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스퍼린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 염산 비잔트렌; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 황산 블레오마이신; 브레퀴나 소듐; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카머스틴; 염산 카루비신; 카르젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 메실화 크리스네이톨; 사이클로포스파미드; 사타라빈; 다카바진; 닥티노마이신; 염산 도노루비신; 데시타빈; 덱솔마플라틴; 데자구아닌; 메실화 데자구아닌; 디아지큐온; 도세탁셀; 독소루비신; 염산 독소루비신; 드롤록시펜; 시트르산 드롤록시펜; 프로피온산 드로모스타놀론; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 염산 에플로르니틴; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 염산 에피루비신; 에르불로졸; 염산 에소루비신; 에스트라머스틴; 에스트라머스틴 포스페이트 소듐; 에타니다졸; 에토포시드; 인산 에토포시드; 에토프린; 염산 파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록수리딘; 인산 플루다라빈; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 소듐; 젬시타빈; 염산 젬시타빈; 하이드록시우레아; 염산 이다루비신; 이포스파미드; 일모포신; 인터루킨 II(재조합 인터루킨 II 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-Ia; 인터페론 감마-Ib; 이프로플라틴; 염산 이리노테칸; 아세트산 란레오티드; 레트로졸; 아세트산 루프롤리드; 염산 리아로졸; 로메트렉솔 소듐; 로머스틴; 염산 로소잔트론; 마소프로콜; 메이탄신; 염산 메클로레타민; 아세트산 메게스트롤; 아세트산 멜렌게스트롤; 멜파란; 메노가릴; 머캡토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 소듐; 메트로프린; 메트우레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 염산 미토잔트론; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타머스틴; 황산 페플로마이신; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 염산 피록산트론; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레드니머스틴; 염산 프로카바진; 퓨로마이신; 염산 퓨로마이신; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핀골; 염산 사핀골; 세머스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 소듐; 스파르소마이신; 염산 스피로게르마늄; 스피로머스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 설포페너; 탈리소마이신; 테코갈란 소듐; 테가퍼; 염산 텔록산트론; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 시트르산 토레미펜; 아세트산 트레스톨론; 인산 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 글루쿠론산 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 염산 튜불로졸; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 벌테폴핀; 황산 빈블라스틴; 황산 빈크리스틴; 빈데신; 황산 빈데신; 황산 비네피딘; 황산 빈글리시네이트; 황산 빈루로신; 타르타르산 비노렐빈; 황산 빈로시딘; 황산 빈졸리딘; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 염산 조루비신. 기타 항암 약물로서는 다음의 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 20-epi-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실펄빈; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스루킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바머스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 신생 혈관 형성 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항 배화 형태 형성 단백질-1; 항 안드로겐, 전립선암; 항 에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아포토시스 유전자 변조제; 아포토시스 조절제; 아프린산; ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 탈아미노 효소; 아설라크린; 아타메스탄; 아트리머스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타-락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비사지리디닐스퍼민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스핀 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카복사미드-아미노-트리아졸; 카복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유도 억제제; 카젤레신; 카세인 키나제 억제제(ICOS); 카스타노스퍼민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린스; 클로로퀴녹살린 설포나미드; 시카프로스타트; cis-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 컴브레타스타틴 A4; 컴브레타스타틴 유사체; 코나제닌; 크램베시딘 816; 크리스네이톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 큐라신 A; 시클로펜탄트라퀴논; 시클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포 용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시맵; 데시타빈; 디하이드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스퍼민; 디하이드로-5-아자시티딘; 디하이드로탁솔, 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로머스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카마이신 SA; 엡셀렌; 에코머스틴; 에델포신; 데드레콜로맵; 에플로니틴; 엘레멘; 에미테퍼; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라머스틴 유사체; 에스트로겐 작동제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 인산 에토포시드; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 염산 플루오로도노루니신; 포페니멕스; 포메스탄; 포스트리에신; 포테머스틴; 가돌리늄 텍사피린; 질산갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 젬시타빈; 글루타치온 억제제; 헵설팜; 헤레귤린; 헥사메틸렌 비사세타미드; 하이퍼리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역 자극성 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작동제; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구안; 요도독소루비신; 이포미놀, 4-; 이로플락트; 어소글란딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할라리드 F; 트리아세트산 라멜라린-N; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 황산 렌티난; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 루프롤리드 + 에스트로겐 + 프로게스테론; 루프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친지성 이당 펩티드; 친지성 백금 화합물; 리소클리나미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로소잔트론; HMG-CoA 환원 효소 억제제(예를 들어, 로바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 스타틴, 심바스타틴 및 아토르바스타틴); 록소리빈; 루토테칸; 루테튬 텍사피린; 라이소필린; 용해성 펩티드; 메이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로티나제 억제제; 메노가릴; 멀바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미스매칭된 이중 사슬 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유 아세포 성장 인자-사포린; 미토잔트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 모노클로날 항체, 인간 융모 성선 자극 호르몬; 모노포스포릴 지질 A + 미오박테리움 세포 벽 sk; 모피다몰; 다중 약물 내성 유전자 억제제; 다중 종양 억제제 1-계 치료제; 머스타드 항암제; 미카페록시드 B; 미코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환 벤자미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손 + 펜타조신; 나파빈; 나프텔핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다제; 닐루타미드; 니사마이신; 산화 질소 변조제; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 시토킨 유도제; 오마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥소노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파가제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 소듐; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 염산 필로카핀; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성 인자 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 bis-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아솜 억제제; 단백질 A-계 면역 변조제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제(미세 조류); 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 퍼퓨린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈; 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파네실 단백질 전이 효소 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화 레텔립틴; 에티드론산 레늄 Re186; 리족신; 리보자임; RII 레티나미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로머티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사코피톨 A; 사그라모스팀; Sdi 1 모의체; 세머스틴; 세네신 유래 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 신호 전달 변조제; 단일 사슬 항원 결합 단백질; 시조피란; 소부족산; 보로캡탄산 나트륨; 페닐아세트산 나트륨; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소너민; 스파포스산; 스피카마이신 D; 스피로머스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 억제제; 줄기 세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 설피노신; 초활성 혈관 작용 장내 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리머스틴; 타목시펜 메티오다이드; 토로머스틴; 타자로텐; 테코갈란 소듐; 테가퍼; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모의체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작동제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오퍼퓨린; 티라파자민; 이염화 티타노센; 톱센틴; 토레미펜; 분화 전능성 줄기 세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨 생식동-유래 성장 억제 인자; 유로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 세포 유전자 치료제; 벨라레솔; 베라민; 버딘스; 버테포르핀; 비노렐빈; 빈잘틴; 비탁신(Vitaxin)®; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스콜브; 및 지노스타틴 자극제. 부가의 항암 약물로서는 5-플루오로우라실 및 루코보린이 있다. 이와 같은 2개의 제제는 탈리도미드와 토포이소머라제 억제제를 사용하는 방법에 사용될 때 유용할 수 있다. 특정 구체예에서, 항암제는 화학 요법 제제가 아니다.
특정 구체예에서, 본 발명은 또한 전술한 바와 같은, 유방암, 난소암, 흑색종, 전립선암, 결장암 및 폐암을 치료하기 위한 항-ICOS mAb을, 예를 들어, 표 1에 나열된 항암제들 중 하나 이상의 치료제와 함께 투여하는 단계를 포함하기도 한다. 병행 요법을 실시할 때, 표 1에 나열된 투여량 및/또는 투여 횟수는 줄일 수 있다.
| 항암제 | |||
| 치료제 | 투여량/투여 방법/제형 | ||
| 염산 독소루비신 (아드리아마이신 RDF® 및 아드리아마이신 PFS®) | 정맥 내 | 제1일, 60∼75㎎/㎡ | 21일 간격 |
| 염산 에피루비신 (엘렌스(Ellence)™) | 정맥 내 | 매 주기 당 제1일, 100∼120㎎/㎡ 또는 1주기 중 제1∼8일, 균등하게 나누어서 투약 | 3∼4주 주기 |
| 플루오로우라실 | 정맥 내 | 공급 방법: 5㎖ 및 10㎖들이 바이알 (각각 250㎎ 및 500㎎ 플루오로우라실 함유) | |
| 도세탁셀 (탁소텔(Taxotere)®) | 정맥 내 | 1시간에 걸쳐 60∼100㎎/㎡ | 3주에 1회 |
| 파클리탁셀 (탁솔(Taxol)®) | 정맥 내 | 3시간에 걸쳐 175㎎/㎡ | 3주씩 총 4회 (독소루비신 사용, 병행 화학 요법, 연속 투여) |
| 시트르산 타목시펜 (놀바덱스 (Nolvadex)®) | 경구 (정제) | 20∼40㎎, (아침 및 저녁) 매회 투여시마다 20㎎ 이상 투여 요망 | 매일 |
| 주사용 루코보린 칼슘 | 정맥 내 또는 근육 내 주사 | 공급 방법: 350㎎들이 바이알 | PDR 3610에서도 투여 방법을 찾을 수 없음 |
| 아세트산 루프롤리드 (루프론 (Lupron)®) | 단일 피하 주사 | 1㎎ (0.2㎖ 또는 20 유닛) | 1일 1회 |
| 플루타미드 (유렉신(Eulexin)®) | 경구 (캡슐) | 50㎎ (각 캡슐은 125㎎의 플루타미드 함유) | 1일 3회(8시간 간격) (1일 총 투여량 = 750㎎) |
| 닐루타미드 (닐란드론 (Nilandron)®) | 경구 (정제) | 300㎎ 또는 150㎎ (각 정제는 50㎎ 또는 150㎎의 닐루타미드 함유) | 1일 1회, 300㎎씩 총 30일 → 1일 1회, 150㎎씩 |
| 비칼루타미드 (카소덱스(Casodex)®) | 경구 (정제) | 50㎎ (각 정제는 50㎎의 비칼루타미드 함유) | 1일 1회 |
| 치료제 | 투여량/투여 방법/제형 | ||
| 프로게스테론 | 주사 | 참기름 중 USP 50㎎/㎖ | |
| 케토코나졸 (니조랄 (Nizoral)®) | 크림 | 증상에 따라서 1일 1회 또는 2회 2% 크림 도포 | |
| 프레드니손 | 경구 (정제) | 초기 투여량은 치료될 특정 질병에 따라서, 1일 5∼60㎎ 과같이 다양할 수 있음 | |
| 인산 에스트라머스틴 소듐 (엠시트 (Emcyt)®) | 경구 (캡슐) | 체중 1㎏당 14㎎ (즉, 체중 10㎏ 또는 22lb당 하나의 캡슐 (140㎎) 섭취) | 매일 3회 또는 4회로 나누어 투여 |
| 에토포시드 또는 VP-16 | 정맥 내 | 20㎎/㎖ 용액 중 5㎖ (100㎎) | |
| 다카바진 (DTIC-돔®) | 정맥 내 | 2∼4.5㎎/㎏ | 10일 동안 1일 1회, 4주 간격으로 반복 투여 가능 |
| 폴리페프로산 20, 카머스틴 임플란트와 함께 투여(BCNU) (니트로소우레아) (글리아델 (Gliadel)®) | 절제된 공동 내 웨이퍼 삽입 | 각각 7.7㎎의 카머스틴을 함유하는 웨이퍼 8개(총 61.6㎎) (절제 부분의 크기와 모양이 공동과 부합하는 경우) | |
| 시스플라틴 | 주사 | [PDR 861 내 n/a] 공급 방법: 복수 투여용 바이알 (50㎖들이 및 100㎖들이) 내 1㎎/㎖ 용액 | |
| 미토마이신 | 주사 | 5㎎ 및 20㎎들이 바이알 내 공급 (5㎎ 및 20㎎의 미토마이신 함유) | |
| 젬시타빈HCl (겜자(Gemzar)®) | 정맥 내 | NSCLC-2 스케쥴에 관해 연구된 바 있으나, 최적 스케쥴은 아직 결정되지 않음. 4주 스케쥴: 30분에 걸쳐 1000㎎/㎡ 정맥 내 투여 3주 스케쥴: 30분에 걸쳐 1250㎎/㎡ 겜자® 정맥 내 투여 | 4주 스케쥴: 매 주기(총 28일)당 투여, 1일, 8일 및 15일, 겜자 주입후 1일 경과시 시스플라틴 100㎎/㎡ 정맥 내 투여 3주 스케쥴: 매 주기(총 21일)당 투여 1일 및 8일 주기, 제1일 겜자 투여 후 시스플라틴 100㎎/㎡ 정맥 내 투여 |
| 치료제 | 투여량/투여 방법/제형 | ||
| 카보플라틴 (파라플라틴 (Paraplatin)®) | 정맥 내 | 단일 제제 치료법: 제1일 360㎎/㎡ 정맥내 투여 (15분 이상 계속 주입) 기타 투여량 계산법: 사이클로포스파미드를 사용하는 병행 요법, 투여량 조정 권고, 제형 투여 등 | 4주마다 |
| 이포사미드 (이펙스(Ifex)®) | 정맥 내 | 매일 1.2g/㎡ | 5일 연속, 혈액학적 독성이 사라진 후 또는 3주마다 반복 |
| 염산 토포테칸 (하이캄틴 (Hycamtin)®) | 정맥 내 | 매일 30분에 걸쳐서 1.5㎎/㎡ 정맥 내 주입 | 5일 연속, 21일 코스 중 제1일에 투여 개시 |
| 비스포스포네이트 파미드로네이트 알렌드로네이트 리세드로네이트 | 정맥 내 또는 경구 투여, 물을 포함하여 6∼8oz | 암 환자의 체 내 고칼슘혈증을 교정하기 위해, 4∼24시간에 걸쳐 60㎎ 또는 90㎎씩 1회 투여. 2년 동안 매일 5㎎씩 투여한 후, 9개월 동안 매일 10㎎씩 투여함으로써 골 재흡수를 방지 또는 억제함. 5.0㎎씩 투여하여 골 재흡수를 방지 또는 억제함. | |
| 로바스타틴 (메바코 (Mevacor)™) | 경구 | 1회 또는 2회씩 나누어 매일 10∼80㎎씩 투여함 | |
본 발명은 또한 방사선 요법 예를 들어, X선, 감마선 및 기타 방사선 공급원을 이용하는 치료법을 수행할 때 항-ICOS mAb을 투여하여, 암 세포를 파괴하는 방법도 포함한다. 특정 구체예에서, 방사선 치료는 외부 빛살 방사선 요법(external beam radiation) 또는 원격 치료법(teletherapy)의 형태로 행해지는데, 이 경우, 방사선은 원거리 공급원으로부터 나온다. 다른 구체예에서, 방사선 치료법은 내부 치료법 또는 근접 방사선 치료법의 형태로 행해지는데, 이 경우, 방사선 공급원은 암 세포나 종양 덩어리와 근접한 신체 부분의 내부에 배치된다.
암 치료제와 투여량, 투여 경로 및 권장 투여량에 관하여는 당 업계에 공지되어 있으며, 또한 문헌[Physician's Desk Reference, 56th ed., 2002]에도 개시되어 있다.
5.18. 약학 조성물
본 발명은 또한, ICOS 항원에 결합하고 인간 ADCC를 매개하는 치료용 항체를 사용하여, 인간 개체 내에서 T-세포 매개 질병 및 질환 예를 들어, 인간 개체 내에서 만성 감염, 자가 면역성 질병 또는 질환, 염증성 질병 또는 질환, 이식편-대-숙주간 질병(GVHD), 이식 거부 현상 및 T 세포 증식성 질환을 치료하기 위한 면역 요법 조성물 및 이를 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인간의 IgG1 또는 IgG3 이소타입의 효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인간의 ADCC를 매개하는 인간의 IgG2 또는 IgG4 이소타입의 인간 또는 인간화된 항-ICOS 항체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이기도 하다. 임의의 구체예에서, 본 발명은 또한 당 업계에 공지된 기술에 의해서 생산될 수 있으며, 효과기 기능이 강화된 모노클로날 항-ICOS 항체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
자가 면역성 질병 예를 들어, 전신 홍반성 루프스병, 류머티즘성 관절염, 면역 혈소판 감소 자색반병(ITP), 당뇨병, 건선 및 과민성 반응(예를 들어, 알레르기, 고초열, 천식 및 제I형 과민성 반응에 의한 급성 부종)으로 진단받은 인간 개체를 치료하기 위한 치료 제형 및 방법에 관하여도 개시되어 있다. 본 발명은 또한 만성 염증성 질병 예를 들어, 염증성 대장병(크론병 및 궤양성 대장염), 그레이브스병, 하시모토 갑상선염 및 진성 당뇨병으로 진단받은 인간 개체를 치료하기 위한 제형 및 방법에 관한 것이기도 하다.
ICOS 발현 T 세포 및 이의 전구체로인해 T 세포 악성종양으로 진단받은 인간 개체를 치료하기 위한 치료학적 제형과 치료 방법에 관하여도 개시되어 있다.
특정 구체예에서, 항-ICOS 항체는 ADCC, 보체-의존성 세포 내 세포 독성, 또는 항체-의존성 식균 작용을 매개할 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법은 또한 다른 T 세포 유도 면역 요법에 비하여 더욱 좁은 범위의 T 세포를 표적화한다는 이점이 있다. 예를 들어, 본 발명의 항-ICOS 항체는 활성화된 T 세포 예를 들어, 활성화된 T 세포를 특이적으로 표적화하는데 유용할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 방법과 조성물은 활성화된 순환성 CD4+ T 세포 및 활성화된 CD8+ T 세포를 감소 또는 고갈시키는데 유용할 수 있다.
따라서, 하나의 측면에서, 본 발명은 GVHD 및 이식편 거부 현상을 치료 및 예방하기 위한 조성물과 방법을 제공하는데, 여기서, 상기 조성물 및 방법은 표적화 정도가 낮은 치료제 및 치료 방법에 비하여 합병증이 덜 발생하고/발생하거나, 합병증의 중증도가 낮은 것을 특징으로 한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 방법에서는, 본 발명의 방법 및 조성물이 행하여지지 않거나 존재하지 않을 경우 투여할 수 있는 통상의 치료제를 적은 투여량으로 사용한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 강도 높은 치료법 예를 들어, 방사선 치료법, 고투여량 화학 요법 또는 비장 절제술을 행할 필요가 없게 된다.
임의의 구체예에서, 항-ICOS 항체 및 조성물은 이식을 행하기 이전에 또는 행한 후에, 이식 수용 환자에 단독으로 투여되거나, 또는 GVHD 및 이식편 거부 현상을 치료 또는 예방하기 위한 방법이나 기타 치료제와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-ICOS 항체 및 조성물은 동종 이계 이식편을 이식하기 전 또는 이식한 후에 이식 수용자로부터 유래하는 활성화 T 세포를 고갈시키는데 사용될 수 있다. 항-ICOS 항체 및 조성물은 또한 이식 전에 생체 외 이식편으로부터, 또는 공여자의 체 내에서, 또는 GVHD 및 이식편 거부 현상에 대한 예방적 차원에서, 활성화된 T 세포를 고갈시키는데 사용될 수도 있다.
5.19. 약학 제형, 약물의 투여 방법 및 투여량
본 발명의 약학 제형은 활성 성분으로서 효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체를 함유한다. 이 제형은 바람직하게는 살균된 것으로서, 나출 항체, 면역 접합체 또는 융합 단백질을, 인간인 환자에 투여하기 적합한 중량 또는 부피 단위로 바람직한 반응을 나타내기 효과적인 양으로 함유한다. 반응성은, 예를 들어, 항-ICOS 항체 조성물의 생리적 효능 예를 들어, T 세포 고갈, IL-17 고갈, T 세포 악성종양 퇴화 또는 질병 증상의 감소 여부를 측정함으로써 평가될 수 있다. 기타 검정법은 당 업자에게 공지되어 있으며, 반응의 수준을 측정하는데 사용될 수 있다.
5.19.1. 약학 제형
효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체를 포함하는 조성물은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제형될 수 있다. "약학적으로 허용되는"이란 용어는, 어떠한 하나 이상의 물질이 활성 성분의 생물 활성 효능을 방해하지 않으며 무독성인 경우를 의미한다. 이러한 제제는 통상적으로, 염, 완충제, 보존제, 허용 가능한 담체, 그리고 임의로는 기타 치료제를 함유할 수 있다. 이와 같이 약학적으로 허용되는 제제는 또한 통상적으로, 인체에 투여하기 적당하며, 허용 가능한 고체나 액체 충전제, 희석제 또는 캡슐 형성 물질을 함유할 수도 있다. 약에 사용할 경우, 염은 약학적으로 허용 가능하여야 하지만, 약학적으로 허용 가능하지 않은 염은, 편리하게는, 그것의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는데 사용될 수 있으며, 또한 본 발명의 범위에서 배제되지 않는다. 이와 같이 약리학적 및 약학적으로 허용되는 염으로서는 다음과 같은 산들로 제조된 염들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 말레산, 아세트산, 살리실산, 시트르산, 붕산, 포름산, 말론산, 숙신산 등. 또한, 약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 염 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염으로서 제조될 수 있다. "담체"라는 용어는, 활성 성분이 혼합될 경우, 그 사용을 촉진하는, 유기 또는 무기 성분, 천연 또는 합성 성분을 의미한다. 약학 조성물의 성분들은 본 발명의 항체와 함께, 그리고 서로, 대상 약학 효능을 실질적으로 손상시킬 상호 작용이 일어나지 않도록 하는 방식으로 혼합될 수 있다.
본 발명의 임의의 측면에 의하면, 항-ICOS 항체 조성물은 목적으로 하는 정도의 순도를 가지는 항체 또는 면역 접합체를 생리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합함으로써, 저장용으로(동결 건조 제형 또는 수용액의 형태) 제조될 수 있다[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A. Ed. (1999)]. 허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정화제는 적용된 투여량 및 농도에서는 수용체에 무독성으로서, 완충액 예를 들어, 히스티딘, 인산염, 시트르산염과 기타 유기산; 항산화제 예를 들어, 아스코르브산 및 메티오닌; 보존제(예를 들어, 염화 옥타데실디메틸벤질 암모늄; 염화 헥사메토늄; 염화 벤잘코늄, 염화 벤젠토늄; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤 예를 들어, 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 사이클로헥사놀; 3-펜타놀; 및 m-크레졸); 저 분자량(약 10 잔기 미만) 폴리펩티드; 단백질 예를 들어, 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역 글로불린; 친수성 중합체 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈; 아미노산 예를 들어, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 단당류, 이당류 및 기타 탄수화물 예를 들어, 트레할로즈, 글루코즈, 만노즈 또는 덱스트린; 킬레이트화제 예를 들어, EDTA; 당 예를 들어, 수쿠로즈, 만니톨, 트레할로즈 또는 솔비톨; 염-형성 짝 이온 예를 들어, 나트륨; 금속 착물(예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비 이온계 계면 활성제 예를 들어, TWEEN, 폴리솔베이트 80, 플루로닉스(PLURONICS)™ 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다.
항-ICOS 항체 조성물은 또한 임의로는, 적당한 보존제 예를 들어, 염화벤잘코늄; 클로로부타놀; 파라벤 및 티메로살을 포함할 수도 있다.
항-ICOS 항체 조성물은 편리하게는 단위 투여형으로 제공될 수 있으며, 또한 약업계에 널리 공지된 방법들 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법들은, 활성 제제를 하나 이상의 부속 성분들을 구성하는 담체들과 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 항-ICOS 항체 조성물은 활성 화합물을 액상 담체, 미분 고형 담체 또는 이것들 둘 다와 균일하고도 철저하게 결합시키고, 필요에 따라서는, 생산물을 성형하여 제조된다.
비경구 투여에 적당한 조성물은 편리하게는, 수용자의 혈액과 등장성일 수 있는 항-ICOS 항체의 멸균 수성 제제 또는 비 수성 제제를 포함한다. 이와 같은 제제는 적당한 분산제 도는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 공지의 방법으로 제형될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 무독성이며 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 예를 들어, 1,3-부탄디올 중 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능 비이클 및 용매로서는 특히, 물, 링거 용액과 염화나트륨 등장 용액이 있다. 뿐만 아니라, 통상적으로, 멸균된 불 휘발유가 용매나 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적으로, 임의의 배합 불 휘발유 예를 들어, 합성 모노-글리세리드 또는 디-글리세리드가 사용될 수 있다. 뿐만 아니라, 지방산 예를 들어, 올레산이 주사제 제조에 사용될 수 있다. 경구, 피하, 정맥 내, 근육 내 투여등에 적당한 담체 제형에 관하여는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA]에서 살펴볼 수 있다. 임의의 구체예에서, 다양한 투여 경로에 적당한 담체 제형은 리툭산(RITUXAN)™에 관하여 기술된 바와 동일하거나 유사할 수 있다. 문헌[Physicians' Desk Reference (Medical Economics Company, Inc., Montvale, NJ, 2005), pp. 958-960 및 1354-1357; 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용되어 있음]을 참조하시오. 본 발명의 임의의 구체예에서, 항-ICOS 항체 조성물은 염화나트륨, 시트르산나트륨 2 수화물, 폴리솔베이트 80 및 멸균수와 함께 정맥 내 투여용으로서 제형되는데, 이 경우, 조성물의 pH는 약 6.5로 맞춘다. 당 업자는, 정맥 내 주사는 신속하게 순환되는 항체의 완전함으로 인하여 유용한 투여 방식이 제공된다는 것을 알 것이다. 그러나, 정맥 내 투여는 혈관 구조의 내피 세포와 내피하 매트릭스를 포함하는 혈관 벽에 한정된다. 또한, 혈관벽은 고형 종양에 의해 치료용 항체를 흡수하는데 있어서 심각한 문제가 있다. 림프종은 혈류 속도가 비교적 빨라서, 항체를 효과적으로 전달할 수 있다. 림프관 내 투여 경로 예를 들어, 피하 또는 근육 내 주사, 또는 림프 혈관에 카테터를 꽂는 방법은 또한, T 세포-매개성 질병 및 질환을 치료하는 유용한 수단을 제공하기도 한다. 임의의 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 항-ICOS 항체는 자가 피하 투여된다. 이와 같은 구체예에서, 본 발명의 조성물은 동결 건조 약물 또는 액체 완충액(예를 들어, 히스티딘 완충액, PBS 및 시트르산염)으로서 제형된다(약 50㎎/㎖).
본원의 제형은 또한 치료될 구체적인 증상에 필수적인 화합물을, 바람직하게는 서로 악영향을 미치지 않는 상보성 활성을 가지는 화합물과 함께, 하나 이상 함유할 수도 있다. 예를 들어, 면역 억제제를 추가로 제공하는 것이 바람직할 수도 있다. 이러한 분자들은 의도로 하였던 목적에 적합한 효능을 나타내는 양만큼 함께 존재하는 것이 바람직하다.
활성 성분은 또한 예를 들어, 코아세르베이션 기술(coacervation technique) 또는 계면 중합에 의해서, 각각의 마이크로캡슐 예를 들어, 하이드록시메틸셀룰로즈 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포좀, 알부민 미소구, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐) 또는 매크로에멀젼 내에 포집 수도 있다. 이와 같은 기술들에 관하여는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]에 개시되어 있다.
생체 내 투여에 사용될 제형은 통상적으로 멸균된 것이다. 이는 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 용이하게 이루어질 수 있다.
지연-방출 제제도 제조될 수 있다. 지연 방출 제제의 적당한 예로서는, 항-ICOS 항체를 함유하는 고형 소수성 중합체의 반 투과성 매트릭스(이 매트릭스는 성형 제품의 형태 예를 들어, 필름 또는 마이크로캡슐의 형태를 가짐)를 포함한다. 지연 방출 매트릭스의 예로서는 폴리에스테르, 하이드로겔(예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락티드(미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산과 γ-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비 분해성 아세트산 에틸렌-비닐, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체 예를 들어, 루프론 데포(LUPRON DEPOT)™(락트산-글리콜산 공중합체 및 아세트산 루프롤리드로 이루어진 주사용 미소구), 그리고 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다. 중합체 예를 들어, 아세트산 에틸렌-비닐 및 락트산-글리콜산은 100일 이상의 기간 동안 분자들을 방출시킬 수 있는 반면에, 어떠한 하이드로겔은 이보다 짧은 기간 동안 단백질을 방출시킨다. 캡슐화된 항체가 장기간 동안 체 내에 잔류할 때, 이 항체는 37℃ 및 수분이 있는 환경에 노출됨으로써 변성 또는 응집되며, 그 결과, 생물 활성을 잃게 되고, 또한 면역원성도 변할 수 있게 된다. 관련 기작에 따라서 안정화를 위한 합리적인 기법이 고안될 수 있다. 예를 들어, 만일 응집 기작이 티오-이황화물 교환을 통하여 분자 간 S-S 결합을 형성시키는 것으로 파악되면, 안정화는, 설프히드릴 잔기들을 변형시키고, 산성 용액을 동결 건조시키며, 적당한 부가제를 사용하여 수분 함량을 조절하고, 특정 중합체 매트릭스 조성물을 만듦으로써 이루어질 수 있다. 임의의 구체예에서, 본 발명의 조성물에 사용된 약학적으로 허용되는 담체는 인간의 ADCC 또는 CDC에 영향을 미치지 않는다.
본원에 개시된 항-ICOS 항체 조성물은 또한 면역 리포좀(immunoliposome)으로 제형될 수도 있다. "리포좀"은 다양한 종류의 지질, 인지질 및/또는 계면 활성제로 이루어진, 사람에게 약물(예를 들어, 본원에 개시된 항-ICOS 항체)을 전달하는데 유용한 소형 소포이다. 리포좀의 성분들은 일반적으로, 생물 막의 지질 배열과 유사하게, 이중 층 형태로 배열된다. 본 발명의 항체를 함유하는 리포좀은 당 업계에 공지된 방법 예를 들어, 문헌[Epstein외 다수, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82:3688 (1985); Hwang외 다수, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:4030 (1980); 그리고 미국 특허 제4,485,045호 및 동 제4,544,545호]에 개시된 방법에 의해 제조된다. 순환 시간이 연장된 리포좀에 관하여는 미국 특허 제5,013,556호에 개시되어 있다. 특히 유용한 리포좀은, 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 PEG-유도체화 포스파티딜에탄올아민(PEG-PE)을 포함하는 지질 조성물을 이용하는 역상 증발법에 의해 제조될 수 있다. 리포좀이 특정 공극 크기를 가지는 필터를 통하여 사출되면, 원하는 지름을 가지는 리포좀이 생산된다. 본 발명의 항체는 문헌[Martin외 다수, J. Biol. Chem., 257:286-288 (1982)]에 개시된 바와 같이, 이황화물 교환 반응을 통해서 리포좀에 접합될 수 있다. 상기 리포좀에는 치료제를 포함할 수도 있다. 문헌[Gabizon외 다수, J. National Cancer Inst., (19)1484(1989)]을 참조하시오.
약학 제형의 몇몇 예로서는 다음의 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다:
(a) 보존제 불포함 항-ICOS 항체의 멸균 농축액(정맥 내(i.v.) 투여용)(100㎎(10㎖) 또는 500㎎(50㎖) 들이 1회용 바이알 중 하나에 10㎎/㎖의 농도로 담김). 이 경우, 제품은 염화나트륨, 시트르산나트륨 2 수화물, 폴리솔베이트 및 멸균수를 사용하여 정맥 내 주사 투여용으로 제형될 수 있다. 예를 들어, 본 제품은 9.0㎎/㎖ 염화나트륨, 7.35㎎/㎖ 시트르산나트륨 2 수화물, 0.7㎎/㎖ 폴리솔베이트 80 및 멸균수 중에 주사용으로 제형될 수 있다. 이 경우, pH는 6.5로 맞춘다.
(b) 피하(s.c.) 주사용으로 1회용 유리 바이알에 담긴, 멸균 동결 건조 분말. 본 제품은 수크로즈, 염산 L-히스티딘 1수화물, L-히스티딘 및 폴리솔베이트 20을 포함하도록 제형될 수 있다. 예를 들어, 각각의 1회용 바이알은 150㎎의 항-ICOS 항체, 123.2㎎의 수크로즈, 6.8㎎의 염산 L-히스티딘 1 수화물, 4.3㎎의 L-히스티딘 및 3㎎의 폴리솔베이트 20을 함유할 수 있다. 1회용 바이알을 1.3㎖의 멸균수를 사용하여 주사용으로 재구성하면, 약 1.5㎖의 용액을 만들 수 있으며, 그 결과 1.25㎖의 항체당 125㎎(100㎎/㎖)을 전달할 수 있다.
(c) 동결 건조된, 보존제 불포함 정맥 내(i.v.) 투여용 멸균 분말. 본 제품은 α-트레할로즈 2 수화물, L-히스티딘 HCl, 히스티딘 및 폴리솔베이트 20 USP로 제형될 수 있다. 예를 들어, 각각의 바이알은 440㎎의 항-ICOS 항체, 400㎎의 α,α-트레할로즈 2 수화물, 9.9㎎의 L-히스티딘 HCl, 6.4㎎의 L-히스티딘, 그리고 1.8㎎의 폴리솔베이트 20, USP를 함유할 수 있다. 20㎖의 주사용 정균수(BWFI)와, 1.1% 벤질알콜(보존제)을 함유하는 USP와 함께 주사용으로 재구성하면, pH 약 6인 21㎎/㎖ 항체 함유 복수 투여형 용액을 만들 수 있다.
(d) 항-ICOS 항체가 수크로즈, 폴리솔베이트, 1 염기성 인산나트륨 1 수화물, 그리고 2 염기성 인산나트륨 2 수화물과 함께 제형된, 정맥 내 주입용 멸균 동결 건조 분말. 예를 들어, 각각의 1회용 바이알은 100㎎의 항체, 500㎎의 수크로즈, 0.5㎎의 폴리솔베이트 80, 2.2㎎의 1 염기성 인산 나트륨 1 수화물, 그리고 6.1㎎의 2 염기성 인산나트륨 2 수화물을 함유할 수 있다. 보존제는 포함하지 않는다. 10㎖의 주사용 멸균수(USP)를 사용하여 재구성한 후의 pH는 약 7.2였다.
(e) 1회용으로 공급된, 보존제를 포함하지 않는 피하 투여용의 멸균 용액(1㎖만큼 미리 충전한 시린지). 본 제품은 염화나트륨, 1 염기성 인산나트륨 2 수화물, 2 염기성 인산나트륨 2 수화물, 시트르산 나트륨, 시트르산 1 수화물, 만니톨, 폴리솔베이트 80 및 주사용 물(USP)과 함께 제형될 수 있다. pH를 약 5.2로 맞추기 위해 수산화나트륨을 첨가할 수 있다.
예를 들어, 각각의 시린지는 약품 0.8㎖(40㎎)를 전달하도록 제형될 수 있다. 0.8㎖ 약품은 각각 40㎎의 항-ICOS 항체, 4.93㎎의 염화나트륨, 0.69㎎의 1 염기성 인산나트륨 2 수화물, 1.22㎎의 2 염기성 인산나트륨 2 수화물, 0.24㎎의 시트르산나트륨, 1.04㎎의 시트르산 1 수화물, 9.6㎎의 만니톨, 0.8㎎의 폴리솔베이트 80 및 주사용 물(USP)을 함유한다.
(f) 주사용 멸균 수(SWFI)인, USP로 재구성된 1회용 바이알 내에 담긴, 보존제를 포함하지 않는 동결 건조 멸균 분말(피하(s.c.) 주사 투여용). 본 제품을 수크로즈, 염산 히스티딘 1 수화물, L-히스티딘 및 폴리솔베이트와 함께 제형할 수 있다. 예를 들어, 75㎎들이 바이알은 129.6㎎ 또는 112.5㎎의 항-ICOS 항체, 93.1㎎의 수크로즈, 1.8㎎의 염산 L-히스티딘 1 수화물, 1.2㎎의 L-히스티딘 및 0.3㎎의 폴리솔베이트 20을 함유하며, 이 바이알은 0.9㎖의 SWFI, USP로 재구성한 다음에 0.6㎖ 중 항체 75㎎을 전달하도록 디자인된 것이다. 150㎎들이 바이알은 202.5㎎ 또는 175㎎의 항-ICOS 항체, 145.5㎎의 수크로즈, 2.8㎎의 염산 L-히스티딘 1 수화물, 1.8㎎의 L-히스티딘 및 0.5㎎의 폴리솔베이트 20을 함유할 수 있으며, 1.4㎖의 SWFI, USP로 재구성한 다음 1.2㎖ 중 항체 150㎎을 전달하도록 디자인된 것이다.
(g) 주사용 멸균 수를 사용하여 재구성하기 위해 동결 건조된 멸균 제품. 본 제품은 만니톨, 히스티딘 및 글리신을 이용하여, 근육 내(IM) 주사용인 1회용 바이알로서 제형될 수 있다. 예를 들어, 각각의 1회용 바이알은 100㎎의 항-ICOS 항체, 67.5㎎의 만니톨, 8.7㎎의 히스티딘 및 0.3㎎의 글리신을 함유할 수 있으며, 또한 1.0㎖의 주사용 멸균수로 재구성할 때 1.0㎖ 중 100㎎의 항체를 전달하도록 디자인된 것이다. 다른 예로서, 각각의 1회용 바이알은 50㎎의 항-ICOS 항체, 40.5㎎의 만니톨, 5.2㎎의 히스티딘 그리고 0.2㎎의 글리신을 함유할 수 있으며, 이는 0.6㎖의 주사용 멸균 수로 재구성될 때 50㎎의 항체를 전달하도록 디자인된 것이다.
(h) 근육 내(IM) 주사용인, 보존제를 포함하지 않는 멸균 용액(100㎎/㎖의 농도로 공급됨). 본 제품은 히스티딘, 글리신 및 주사용 멸균수를 함유하는 1회용 바이알로 제형될 수 있다. 예를 들어, 각각의 1회용 바이알은 100㎎의 항체, 4.7㎎의 히스티딘, 그리고 0.1㎎의 글리신(부피 = 1.2㎖)과 함께 제형될 수 있으며, 이는 1㎖ 중 항체 100㎎을 전달하도록 디자인된 것이다. 다른 예로서, 각각의 1회용 바이알은 50㎎의 항체, 2.7㎎의 히스티딘 및 0.08㎎의 글리신을 함유하도록 제형될 수 있으며(부피 = 0.7㎖ 또는 0.5㎖), 이는 0.5㎖ 중 항체 50㎎을 전달하도록 디자인된 것이다.
임의의 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 4℃에서 안정하다. 임의의 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 실온에서 안정하다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 액상 제형은 수성 제형이다. 특정 구체예에서, 본 발명의 액상 제형은 수성 제형으로서, 이 경우, 수성 담체는 증류수이다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 제형은 멸균된 것이다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 제형은 균질하다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 제형은 등장성이다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 제형은 약 1㎎/㎖ 이상, 약 5㎎/㎖ 이상, 약 10㎎/㎖ 이상, 약 20㎎/㎖ 이상, 약 30㎎/㎖ 이상, 약 40㎎/㎖ 이상, 약 50㎎/㎖ 이상, 약 60㎎/㎖ 이상, 약 70㎎/㎖ 이상, 약 80㎎/㎖ 이상, 약 90㎎/㎖ 이상, 약 100㎎/㎖ 이상, 약 110㎎/㎖ 이상, 약 120㎎/㎖ 이상, 약 130㎎/㎖ 이상, 약 140㎎/㎖ 이상, 약 150㎎/㎖ 이상, 약 160㎎/㎖ 이상, 약 170㎎/㎖ 이상, 약 180㎎/㎖ 이상, 약 190㎎/㎖ 이상, 약 200㎎/㎖ 이상, 또는 약 300㎎/㎖ 이상의 항-ICOS 항체 또는 이의 단편을 포함한다.
임의로, 본 발명의 제형은 공통된 부형제 및/또는 첨가제 예를 들어, 완충제, 당류, 염 및 계면 활성제를 포함할 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 본 발명의 제형은 공통된 부형제 및/또는 부가제 예를 들어, 가용화제, 희석제, 결합제, 안정화제, 염, 친지성 용매, 아미노산, 킬레이트화제 및 보존제 등을 추가로 포함할 수도 있다.
임의의 구체예에서, 완충제는 히스티딘, 시트르산염, 인산염, 글리신 및 아세트산염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 당류 부형제는 트레할로즈, 수크로즈, 만니톨, 말토즈 및 라피노즈로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 상기 계면 활성제는 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 40, 폴리솔베이트 80 및 플루로닉 F68로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 상기 염은 NaCl, KCl, MgCl2 및 CaCl2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
임의로, 본 발명의 제형은 기타 공통된 보조 성분들 예를 들어, 적당한 부형제, 폴리올, 가용화제, 희석제, 결합제, 안정화제, 친지성 용매, 킬레이트화제 또는 보존제 등을 추가로 포함할 수도 있다.
본 발명의 제형은 pH를 더욱 유리하게 조정할 수 있도록 완충제 또는 pH 조정제를 포함한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 제형의 pH는 약 3.0∼약 9.0, 약 4.0∼약 8.0, 약 5.0∼약 8.0, 약 5.0∼약 7.0, 약 5.0∼약 6.5, 약 5.5∼약 8.0, 약 5.5∼약 7.0, 또는 약 5.5∼약 6.5이다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 제형의 pH는 약 3.0, 약 3.5, 약 4.0, 약 4.5, 약 5.0, 약 5.1, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 약 5.5, 약 5.6, 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9, 약 6.0, 약 6.1, 약 6.2, 약 6.3, 약 6.4, 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 약 6.8, 약 6.9, 약 7.0, 약 7.5, 약 8.0, 약 8.5 또는 약 9.0이다. 특정 구체예에서, 본 발명의 제형의 pH는 약 6.0이다.
제형의 pH는 일반적으로 제형에 함유될 특정 항체(항체의 단편 포함)의 등전점과 동일해서는 안 되며[예를 들어, 등전점이 13H5, 13H7 또는 7H9], 또한 약 4.0∼약 8.0, 또는 약 5.5∼약 6.5일 수 있다.
통상적으로, 완충제는 유기산 또는 무기산 또는 염기로부터 제조된 염이다. 대표적인 완충제로서는 유기산 염 예를 들어, 시트르산, 아스코르브산, 글루콘산, 카본산, 타르타르산, 숙신산, 아세트산 또는 프탈산의 염; Tris, 염산 트로메타민 또는 인산염 완충액을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 뿐만 아니라, 아미노산 성분들은 또한 완충 능을 가질 수도 있다. 본 발명의 제형에 완충제로서 사용될 수 있는 대표적인 아미노산 성분들로서는 글리신 및 히스티딘을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 임의의 구체예에서, 본 발명의 완충제는 히스티딘, 시트르산염, 인산염, 글리신 및 아세트산염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 완충제는 히스티딘이다. 다른 특정 구체예에서, 완충제는 시트르산염이다. 완충제의 순도는 98% 이상, 또는 99% 이상 또는 99.5% 이상이어야 한다. 본원에 사용된 히스티딘의 "순도"란 용어는, 당 업계에서는 히스티딘의 화학적 순도를 의미하는 것으로 이해되고 있다[예를 들어, The Merck Index, 13th ed., O 'Neil외 다수 ed. (Merck & Co., 2001)].
완충제는 통상적으로, 원하는 이온 세기 및 필요로 하는 완충 능에 따라서, 약 1∼약 200mM 또는 임의의 범위 또는 그 범위 내 특정 농도로 사용된다. 비경구 제형에 사용된 통상의 완충제의 농도는 일반적으로 문헌[Pharmaceutical Dosage Form: Parenteral Medications, Volume 1, 2nd Edition, Chapter 5, p. 194, De Luca and Boylan, "Formulation of Small Volume Parenterals", Table 5: Commonly used additives in Parenteral Products]에서 살펴볼 수 있다. 임의의 구체예에서, 본 발명의 제형은 완충제를 포함한다. 하나의 구체예에서, 상기 완충제는 히스티딘, 시트르산염, 인산염, 글리신 및 아세트산염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 제형은 완충제로서 히스티딘을 포함한다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 제형은 시트르산염 완충액을 포함한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 제형은 약 1mM 이상, 약 5mM 이상, 약 10mM 이상, 약 20mM 이상, 약 30mM 이상, 약 40mM 이상, 약 50mM 이상, 약 75mM 이상, 약 100mM 이상, 약 150mM 이상 또는 약 200mM 이상의 완충제를 포함한다.
임의의 구체예에서, 본 발명의 제형은 탄수화물 부형제를 포함한다. 탄수화물 부형제는 예를 들어, 점도 증강제, 안정화제, 팽화제 및/또는 가용화제등으로서 작용할 수 있다. 탄수화물 부형제는 일반적으로 약 1∼약 99중량% 또는 부피%로 존재한다. 하나의 구체예에서, 탄수화물 부형제는 약 0.1∼약 20%로 존재한다. 다른 구체예에서, 탄수화물 부형제는 약 0.1∼약 15%로 존재한다. 특정 구체예에서, 탄수화물 부형제는 약 0.1∼약 5%, 또는 약 1∼약 20%, 또는 약 5∼약 15%, 또는 약 8∼약 10%, 또는 약 10∼약 15%, 또는 약 15∼약 20%로 존재한다. 다른 특정 구체예에서, 탄수화물 부형제는 0.1∼20%, 또는 5∼15%, 또는 8∼10%, 또는 10∼15%, 또는 15∼20%로 존재한다. 또 다른 특정 구체예에서, 탄수화물 부형제는 약 0.1∼약 5%로 존재한다. 또 다른 특정 구체예에서, 탄수화물 부형제는 약 5∼약 10%로 존재한다. 또 다른 특정 구체예에서, 탄수화물 부형제는 약 15∼약 20%로 존재한다. 또 다른 특정 구체예에서, 탄수화물 부형제는 1%, 또는 1.5%, 또는 2%, 또는 2.5%, 또는 3%, 또는 4%, 또는 5%, 또는 10%, 또는 15%, 또는 20%로 존재한다.
본 발명의 제형에 사용하기 적당한 탄수화물 부형제로서는 예를 들어, 단당류 예를 들어, 프럭토즈, 말토즈, 갈락토즈, 글루코즈, D-만노즈 및 솔보즈 등; 이당류 예를 들어, 락토즈, 수크로즈, 트레할로즈 및 셀로비오즈 등; 다당류 예를 들어, 라피노즈, 멜레지토즈, 말토덱스트린, 덱스트란 및 전분 등; 그리고 알디톨 예를 들어, 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨 및 자일리톨 솔비톨(글루시톨) 등을 포함한다. 하나의 구체예에서, 본 발명에 사용하는 탄수화물 부형제는 수크로즈, 트레할로즈, 락토즈, 만니톨 및 라피노즈로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 탄수화물 부형제는 트레할로즈이다. 기타 특정 구체예에서, 탄수화물 부형제는 만니톨이다. 또 다른 특정 구체예에서, 탄수화물 부형제는 수크로즈이다. 또 다른 특정 구체예에서, 탄수화물 부형제는 라피노즈이다. 탄수화물 부형제의 순도는 98% 이상, 또는 99% 이상, 또는 99.5% 이상이어야 한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 제형은 부형제를 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 제형은 당, 염, 계면 활성제, 아미노산, 폴리올, 킬레이트화제, 유화제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 제형은 염을 포함한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 제형은 NaCl, KCl, CaCl2 및 MgCl2로 이루어진 군으로부터 선택된 염을 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 제형은 NaCl을 포함한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 제형은 약 10mM 이상, 약 25mM 이상, 약 50mM 이상, 약 75mM 이상, 약 100mM 이상, 약 125mM 이상, 약 150mM 이상, 약 175mM 이상, 약 200mM 이상 또는 약 300mM 이상의 염화나트륨을 포함한다.
본 발명의 제형은 계면 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 본원에 사용된 "계면 활성제"라는 용어는, 양친매성 구조를 가지는 유기 물질을 의미하는 것으로서; 다시 말해서, 반대의 용해 성향을 가지는 기 통상적으로, 지용성 탄화수소 사슬과 수용성 이온기와 같은 기로 이루어진 것을 의미하는 것이다. 계면 활성제는, 표면 활성부의 전하에 따라서, 음이온, 양이온 및 비이온 계면 활성제로 분류될 수 있다. 계면 활성제는 종종 생물 물질로 이루어진 다양한 약학 조성물과 제제에 대해서 습윤제, 유화제, 가용화제 및 분산제로서 사용된다. 임의로는, 약학적으로 허용되는 계면 활성제 예를 들어, 폴리솔베이트(예를 들어, 폴리솔베이트 20 또는 80); 폴리옥사머(예를 들어, 폴리옥사머 188); 트리톤; 소듐 옥틸 글리코시드; 라우릴-, 미리스틸-, 리놀레일- 또는 스테아릴-설포베타인; 라우릴-, 미리스틸-, 리놀레일- 또는 스테아릴-사코신; 리놀레일-, 미리스틸- 또는 세틸-베타인; 라우로아미도프로필-, 코카미도프로필-, 리놀레아미도프로필-, 미리스타미도프로필-, 팔미도프로필- 또는 이소스테아라미도프로필-베타인(예를 들어, 라우로아미도프로필); 미리스타미도프로필-, 팔미도프로필-, 또는 이소스테아라미도프로필-디메틸아민; 소듐 메틸 코코일- 또는 디소듐 메틸 올레일-토레이트; 및 모나쿠아(MONAQUA)™ 시리즈(Mona Industries, Inc., Paterson, N.J.), 폴리에틸 글리콜, 폴리프로필 글리콜, 및 에틸렌과 프로필렌 글리콜의 공중합체(예를 들어, 플루로닉스, PF68 등)가 본 발명의 제형에 첨가되어, 응집을 줄일 수도 있다. 계면 활성제는 펌프 또는 플라스틱 용기를 사용하여 제형을 투여하는 경우에 특히 유용하다. 약학적으로 허용되는 계면 활성제가 존재하면, 단백질이 응집되는 성향이 완화된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 제형은 폴리솔베이트를 약 0.001∼약 1%, 또는 약 0.001∼약 0.1%, 또는 약 0.01∼약 0.1%의 범위의 농도로 포함한다. 기타 특정 구체예에서, 본 발명의 제형은 폴리솔베이트를 농도 0.001%, 또는 0.002%, 또는 0.003%, 또는 0.004%, 또는 0.005%, 또는 0.006%, 또는 0.007%, 또는 0.008%, 또는 0.009%, 또는 0.01%, 또는 0.015%, 또는 0.02%만큼 포함한다. 다른 특정 구체예에서, 폴리솔베이트는 폴리솔베이트-80이다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 제형은 계면 활성제를 포함한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 제형은 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 40, 폴리솔베이트 60 또는 폴리솔베이트 80을 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 제형은 폴리솔베이트 80을 포함한다.
임의로, 본 발명의 제형은 기타 공통된 부형제 및/또는 첨가제 예를 들어, 희석제, 결합제, 안정화제, 친지성 용매, 보존제 및 애쥬반트 등을 추가로 포함할 수도 있다. 약학적으로 허용되는 부형제 및/또는 첨가제가 본 발명의 제형에 사용될 수 있다. 일반적으로 사용되는 부형제/첨가제 예를 들어, 약학적으로 허용되는 킬레이트화제(예를 들어, EDTA, DTPA 또는 EGTA)는 본 발명의 제형에 첨가되어 응집을 감소시킬 수도 있다. 이와 같은 첨가제는 펌프나 플라스틱 용기를사용하여 본 발명의 제형을 투여할 때 특히 유용하다.
보존제 예를 들어, 페놀, m-크레졸, p-크레졸, o-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알콜, 페닐머큐릭 나이트리트, 페녹시에탄올, 포름알데히드, 클로로부탄올, 염화마그네슘(예를 들어, 헥사하이드레이트), 알킬파라벤(메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 등), 염화 벤잘코늄, 염화 벤젠토늄, 소듐 디하이드로아세테이트 및 티메로살, 또는 이의 혼합물이 임의의 적당한 농도[약 0.001∼약 5%, 또는 임의의 범위 또는 그 범위 내에 포함되는 특정 농도]로 본 발명의 제형에 첨가될 수도 있다. 본 발명의 제형에 사용된 보존제의 농도는 세균 효과(microbial effect)를 나타내기에 충분한 농도이다. 이러한 농도는 선택된 보존제에 따라서, 당 업자에 의해 용이하게 결정된다.
본 발명의 제형에 사용될 수 있는 것으로 생각되는 기타 부형제/부가제로서는 예를 들어, 풍미제, 항 미생물 제제, 감미제, 항산화제, 정전기 방지제, 지질 예를 들어, 인지질 또는 지방산, 스테로이드 예를 들어, 콜레스테롤, 단백질 부형제 예를 들어, 혈청 알부민(인간 혈청 알부민(HSA), 재조합 인간 알부민(rHA)), 젤라틴, 카제인, 염-형성 짝 이온 예를 들어, 나트륨 등을 포함한다. 이와 같이 본 발명의 제형에 사용하기 적당한 것으로서 공지된 부가의 약학 부형제 및/또는 첨가제에 관하여는 당 업계에 공지되어 있다[예를 들어, "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, (2005), 및 "Physician's Desk Reference", 60th ed., Medical Economics, Montvale, N.J. (2005)]. Fc 변이 단백질의 투여 방식, 용해도 및/또는 안정성에 적합하고, 당 업계에 널리 공지되어 있으며, 또한 본원에 개시되어 있는 약학적으로 허용되는 담체가 선택될 수 있다.
본 발명의 제형은 인간의 혈액과 등장성일 수 있는데, 즉, 본 발명의 제형은 인간의 혈액의 삼투압과 본질적으로 동일한 삼투압을 나타낼 수 있다는 사실은 당 업자에 의해 이해될 것이다. 이와 같이 등장성인 제형은 일반적으로, 삼투압이 약 250∼약 350mOSm이다. 등장도는 예를 들어, 증기압을 이용하거나 또는 얼음-동결형의 삼투압계를 사용하여 측정될 수 있다. 등장도 개질제를 사용하면 제형의 등장도가 조정된다. "등장도 개질제"는 본 발명의 제형에 등장성을 부여하기 위해 첨가할 수 있는, 약학적으로 허용되는 비활성 물질이다. 본 발명에 적당한 등장도 개질제로서는 당류, 염 및 아미노산을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
임의의 구체예에서, 본 발명의 제형의 삼투압은 약 100∼약 1200mOSm, 또는 약 200∼약 1000mOSm, 또는 약 200∼약 800mOSm, 또는 약 200∼약 600mOSm, 또는 약 250∼약 500mOSm, 또는 약 250∼약 400mOSm, 또는 약 250∼약 350mOSm이다.
본 발명의 제형의 다양한 성분들 중 어느 하나 또는 이들 성분의 임의의 혼합물의 농도는 최종 제형이 목표로 하는 등장도에 도달하도록 조정된다. 예를 들어, 탄수화물 부형제 대 항체의 비율은 당 업계에 공지된 방법에 따라서 조정될 수 있다[예를 들어, 미국 특허 제6,685,940호]. 임의의 구체예에서, 탄수화물 부형제 대 항체의 몰 비는 약 100∼약 1000 몰(탄수화물 부형제) 대 약 1 몰(항체), 또는 약 200∼약 6000 몰(탄수화물 부형제) 대 약 1 몰(항체), 또는 약 100∼약 510 몰(탄수화물 부형제) 대 약 1 몰(항체), 또는 약 100∼약 600 몰(탄수화물 부형제) 대 약 1 몰(항체)일 수 있다.
최종 제형의 목적 등장도는 또한 제형의 염 농도를 조정함으로써 이루어질 수도 있다. 약학적으로 허용 가능하며, 본 발명에서 등장도 개질제로서 적당한 염으로서는 염화나트륨, 숙신산 나트륨, 황산 나트륨, 염화 칼륨, 염화 마그네슘, 황산 마그네슘 및 염화 칼슘을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 구체예에서, 본 발명의 제형은 NaCl, MgCl2 및/또는 CaCl2를 포함한다. 하나의 구체예에서, NaCl의 농도는 약 75∼약 150mM이다. 다른 구체예에서, MgCl2의 농도는 약 1∼약 100mM이다. 약학적으로 허용 가능하며 본 발명에서 등장도 개질제로서 적당한 아미노산으로서는 프롤린, 알라닌, L-아르기닌, 아스파라긴, L-아스파르트산, 글리신, 세린, 리신 및 히스티딘을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 제형은 내독소 및/또는 관련 발열성 물질이 실질적으로 존재하지 않는 무 발열원 제형이다. 내독소로서는 미생물 내부에 한정적으로 존재하며, 미생물이 파괴되거나 사멸할 때에만 방출되는 독소를 포함한다. 발열성 물질은 또한 박테리아 및 기타 미생물의 외부 막으로부터 유래하는, 발열 유도 열 안정성 물질(당단백질)을 포함하기도 한다. 이러한 물질들은 인간에 투여될 경우, 둘 다 고열, 저혈압 및 쇼크를 유발할 수 있다. 잠재적인 악영향으로 인하여, 내독소는 극히 소량으로 존재할지라도 정맥 내 투여된 약학적 약물 용액으로부터 제거되어야 한다. 미국 식품의약품 안정청("FDA")은, 정맥 내 약물 1회 투여시 1 시간당 내독소의 허용 상한선을, 체중 1㎏당 1회 투여량에 대해 5 내독소 유닛(EU)으로 정하였다[The United States Pharmacopeial Convention, Pharmacopeial Forum 26 (1):223 (2000)]. 치료용 단백질이 항체를 투여할 때와 같이 체중 1㎏당 수백 또는 수천 ㎎의 양으로 투여될 때에는, 아무리 미량일지라도 유해하고 위험한 내독소는 반드시 제거해야 한다. 임의의 구체예에서, 조성물 중 내독소 및 발열원의 수준은 10EU/㎎ 미만, 또는 5EU/㎎ 미만, 또는 1EU/㎎ 미만, 또는 0.1EU/㎎ 미만, 또는 0.01EU/㎎ 미만, 또는 0.001EU/㎎ 미만이다.
생체 내 투여에 사용될 경우, 본 발명의 제형은 멸균성이어야 한다. 본 발명의 제형은 다양한 멸균 방법 예를 들어, 멸균 여과법, 방사선법에 의해 멸균될 수 있다. 하나의 구체예에서, 항체 제형은 예비 멸균화된 0.22㎛ 필터로 필터 멸균된다. 주사용 멸균 조성물은 문헌["Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)]에 개시된 바와 같이 종래의 약학 분야의 실무에 따라서 제형될 수 있다. 항체 예를 들어, 본원에 개시된 항체를 포함하는 제형은 일반적으로, 동결 건조된 형태 또는 용액의 형태로 보관될 것이다. 항체를 포함하는 멸균 조성물은 멸균 입구를 가지는 용기 예를 들어, 제형을 회수할 수 있는 어뎁터(예를 들어, 피하 주사 바늘이 관통할 수 있는 마개)를 가지는 정맥 내 용액 백 또는 바이알에 담겨진다.
본 발명의 항-ICOS 항체를 포함하는 제형에 있어서, 본원에 사용된 "안정성" 및 "안정한"이란 용어는, 제형 중 항체가, 주어진 제조, 제제화, 운반 및 보관 조건 하에서, 응집, 분해 또는 단편화되지 않는 경우를 의미한다. 본 발명의 "안정한" 제형은, 주어진 제조, 제제화, 운반 및 보관 조건 하에서, 생물 활성을 보유한다. 상기 항체의 안정성은 응집, 분해 또는 단편화 정도에 의해 평가될 수 있는데, 이러한 특성들은 HPSEC, 정적 광산란(SLS), 푸리에 변환 적외선 분광 분석법(FTIR), 환형 이색성(CD), 우레아 언폴딩 기술, 내인성 트립토판 형광도, 차등 주사 열량 측정법 및/또는 ANS 결합 기술을 사용하여, 기준 제형과 비교하면서 평가될 수 있다. 예를 들어, PBS중 본 발명의 항-ICOS 항체를 10㎎/㎖만큼 포함하는 기준 제형은 -70℃에서 동결된 참고 기준일 수 있다. 본 발명의 항-ICOS 항체를 포함하는 제형의 전체적인 안정성은 예를 들어, ELISA 검정법, 방사성 면역 검정법 및 ADCC 검정법에 의해 평가될 수 있다. 본 발명의 항-ICOS 항체를 포함하는 제형의 전체적인 안정성은 또한 생체 내 검정법 예를 들어, 생체 내 고갈 검정법에 의해 평가될 수도 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 제형은 항-ICOS 항체를 포함한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 제형은 항-ICOS 항체 또는 이의 단편이 응집되는 것을 줄여준다. 다른 구체예에서, 본 발명의 제형은 항-ICOS 항체 또는 이의 단편이 단편화되는 것을 줄여준다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 제형은 항-ICOS 항체 또는 이의 단편이 탈아민화되는 것을 줄여준다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 제형은 본 발명의 항-ICOS 항체를 포함하고, 이는 약 1주일 이상, 약 2주일 이상, 약 3주일 이상, 또는 약 4주일 이상의 기간 동안 약 40℃에서 보관할 때 안정하다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 제형은 약 1개월 이상, 약 2개월 이상, 약 3개월 이상, 또는 약 4개월 이상, 약 5개월 이상 또는 약 6개월 이상의 기간 동안 약 40℃에서 보관할 때 안정하다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 제형은 본 발명의 항-ICOS 항체를 포함하고, 이는 약 1개월 이상, 약 2개월 이상, 약 3개월 이상, 약 4개월 이상, 약 5개월 이상, 약 6개월 이상, 약 7개월 이상, 약 8개월 이상, 약 9개월 이상, 약 10개월 이상, 약 11개월 이상, 또는 약 12개월 이상의 기간 동안 약 5℃에서 보관할 때 안정하다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 제형은 약 1년 이상, 약 2년 이상, 약 3년 이상, 또는 약 4년 이상, 약 5년 이상, 약 6년 이상, 약 7년 이상, 약 8년 이상, 약 9년 이상, 약 10년 이상, 약 11년 이상, 또는 약 12년 이상의 기간 동안 약 5℃에서 보관할 때 안정하다.
특정 구체예에서, 본 발명의 제형은 본원에 개시된 항-ICOS 항체를 약 50㎎/㎖ 이상 포함하는데, 여기서, 상기 제형은 약 40℃에서 약 1주일 이상, 약 2주일 이상, 약 3주일 이상, 약 4주일 이상, 약 2개월 이상, 약 3개월 이상, 약 4개월 이상, 약 5개월 이상, 또는 약 6개월 이상 보관할 때 안정하다.
특정 구체예에서, 본 발명의 제형은 본원에 개시된 항-ICOS 항체를 약 50㎎/㎖ 이상 포함하는데, 여기서, 상기 제형은 약 5℃에서 보관할 때 약 6개월 이상, 약 7개월 이상, 약 8개월 이상, 약 9개월 이상, 약 1년 이상, 약 2년 이상, 또는 약 3년 이상의 기간 동안 안정하다.
특정 구체예에서, 본 발명의 제형은 본원에 개시된 항-ICOS 항체를 약 100㎎/㎖ 이상 포함하는데, 여기서, 상기 제형은 약 40℃에서 보관할 때 약 1주일 이상, 약 2주일 이상, 약 3주일 이상, 약 4주일 이상, 약 2개월 이상, 약 3개월 이상, 약 4개월 이상, 약 5개월 이상 또는 약 6개월 이상의 기간 동안 안정하다.
특정 구체예에서, 본 발명의 제형은 본원에 개시된 항-ICOS 항체를 약 100㎎/㎖ 이상 포함하는데, 여기서, 상기 제형은 약 5℃에서 보관할 때 약 6개월 이상, 약 7개월 이상, 약 8개월 이상, 약 9개월 이상, 약 1년 이상, 약 2년 이상, 또는 약 3년 이상의 기간 동안 안정하다.
특정 구체예에서, 본 발명의 제형은 본원에 개시된 항-ICOS 항체를 약 110㎎/㎖ 이상 포함하는데, 여기서, 상기 제형은 약 40℃에서 보관할 때 약 1주일 이상, 약 2주일 이상, 약 3주일 이상, 약 4주일 이상, 약 2개월 이상, 약 3개월 이상, 약 4개월 이상, 약 5개월 이상, 또는 약 6개월 이상의 기간 동안 안정하다.
특정 구체예에서, 본 발명의 제형은 본원에 개시된 항-ICOS 항체를 약 110㎎/㎖ 이상 포함하는데, 여기서, 상기 제형은 약 5℃에서 보관할 때 약 6개월 이상, 약 7개월 이상, 약 8개월 이상, 약 9개월 이상, 약 1년 이상, 약 2년 이상, 또는 약 3년 이상의 기간 동안 안정하다.
특정 구체예에서, 본 발명의 제형은 본원에 개시된 항-ICOS 항체를 약 150㎎/㎖ 이상 포함하는데, 여기서, 상기 제형은 약 40℃에서 보관할 때 약 1주일 이상, 약 2주일 이상, 약 3주일 이상, 약 4 주일 이상, 약 2개월 이상, 약 3개월 이상, 약 4개월 이상, 약 5개월 이상, 또는 약 6개월 이상의 기간 동안 안정하다.
특정 구체예에서, 본 발명의 제형은 본원에 개시된 항-ICOS 항체를 약 150㎎/㎖ 이상 포함하는데, 여기서, 상기 제형은 약 5℃에서 보관할 때 약 6개월 이상, 약 7개월 이상, 약 8개월 이상, 약 9개월 이상, 약 1년 이상, 약 2년 이상, 또는 약 3년 이상의 기간 동안 안정하다.
5.19.2. 항체 반감기
임의의 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 항-ICOS 항체의 반감기는 약 4∼7일 이상이다. 임의의 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 항-ICOS 항체의 평균 반감기는 약 2∼5일 이상, 약 3∼6일 이상, 약 4∼7일 이상, 약 5∼8일 이상, 약 6∼9일 이상, 약 7∼10일 이상, 약 8∼11일 이상, 약 8∼12일 이상, 약 9∼13일 이상, 약 10∼14일 이상, 약 11∼15일 이상, 약 12∼16일 이상, 약 13∼17일 이상, 약 14∼18일 이상, 약 15∼19일 이상, 또는 약 16∼20일 이상이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 항-ICOS 항체의 평균 반감기는 약 17∼21일 이상, 약 18∼22일 이상, 약 19∼23일 이상, 약 20∼24일 이상, 약 21∼25일 이상, 약 22∼26일 이상, 약 23∼27일 이상, 약 24∼28일 이상, 약 25∼29일 이상, 또는 약 26∼30일 이상이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 항-ICOS 항체의 반감기는 약 50일 이하일 수 있다. 임의의 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 항체의 반감기는 당 업계에 공지된 방법에 의해 연장될 수 있다. 이와 같이 연장되면, 본 발명의 항체 조성물의 투여량 및/또는 투여 횟수를 줄일 수 있다. 생체 내 반감기가 개량된 항체 및 이를 제조하는 방법에 관하여는 미국 특허 제6,277,375호와; 국제 특허 출원 공보 WO 98/23289 및 WO 97/3461에 개시되어 있다.
생체 내 항-ICOS 항체의 혈청 중 순환 기간은 또한, PEG을 항체의 N- 또는 C-말단에 위치-특이적으로 접합하거나, 또는 리실 잔기 상에 존재하는 엡실론-아미노기를 통해서, 비활성 중합체 분자 예를 들어, 고분자량 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 다 작용성 링커를 가지거나 가지지 않는 항체에 부착시킴으로써 연장될 수도 있다. 생물 활성을 최소한으로 손실시키는 선형 또는 분지형 중합체 유도화가 적용될 것이다. 접합 정도는 SDS-PAGE 및 질량 분광 분석법에 의해 면밀하게 모니터링되며, 이로써 PEG 분자를 항체에 적당히 접합시킬 수 있다. 미반응 PEG는 크기별 배제 크로마토그래피 또는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 항체-PEG 접합체로부터 분리될 수 있다. PEG-유도체화 항체는 당 업자에게 공지된 방법 예를 들어, 본원에 개시된 면역 검정법에 의하여, 결합 활성 및 생체 내 효능에 대해 테스트될 수 있다.
뿐만 아니라, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 항체들이 알부민과 접합하면, 항체는 생체 내에서 더욱 안정하게 될 수 있거나, 또는 생체 내 반감기가 더욱 길게 연장될 수 있다. 그 기술에 관하여는 당 업계에 널리 공지되어 있다[예를 들어, 국제 특허 출원 공보 WO 93/15199, WO 93/15200 및 WO 01/77137; 그리고 유럽 특허 EP 413,622(상기 문헌들은 모두 본원에 참고용으로 인용됨)].
뿐만 아니라, 항체의 생체 내 반감기를 증가시키는 변이 Fc 부위에 관하여도 공지되어 있다[미국 특허 공보 US2003/0190311 A1 참조]. 생체 내 반감기가 연장된 Fc 변이체를, 본 발명의 조성물 및 방법에 함께 사용하는 것도 고려할 수 있다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 생체 내 반감기가 증가한 변이 Fc 부위를 포함한다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 252번, 254번 및 256번 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 잔기 중 하나 이상을 치환시킨 변이체 Fc 부위를 포함하는데, 여기서, 상기 아미노산 잔기의 위치는 EU 조약에 따라서 결정된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 M252Y, S254T 및 T256E로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산이 치환된 변이 Fc 부위를 포함하는데; 여기서, 상기 아미노산 잔기 위치는 EU 조약에 따라서 결정된다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 252번 위치의 Y, 254번 위치의 T 및 256번 위치의 E로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 변이 Fc 부위를 포함하는데, 여기서, 상기 아미노산 잔기 위치는 EU 조약에 따라서 결정된다.
5.19.3. 투여 방법 및 투여량
본 발명의 조성물을 인간인 환자에 투여하는 방법은 임의의 경로 예를 들어, 정맥 내, 피내, 경피, 피하, 근육 내, 흡입(예를 들어, 에어로졸을 통함), 협측(예를 들어, 설하), 국소(즉, 피부 및 점막 표면 예를 들어, 기도 표면), 초 내, 관절 내, 복수내(intraplural), 뇌 내, 동맥 내, 복막 내, 경구, 림프관 내, 비강 내, 직장 내 또는 질 내 투여에 의하거나, 국부 카테터를 통한 관류에 의하거나, 또는 병변 내 직접 주사에 의해 행해질 수 있다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 조성물은 제한된 기간에 걸쳐서(예를 들어, 30분∼2시간) 정맥 내에 집어넣어서 즉, 정맥 내 주입에 의해서 투여된다. 비록 임의의 경우에 있어서 가장 적당한 경로는 (당 업계에 널리 알려진 바와 같이) 개체의 종류, 연령, 성별 및 전반적인 상태, 치료될 병상의 특징과 중증도 및/또는 투여되는 특정 조성물의 성질(즉, 투여량, 제형)에 따라서 달라질 것이지만, 본 발명의 조성물은 연동 수단을 통하거나 데포(depot)의 형태로서 전달될 수 있다. 특정 구체예에서, 투여는 일정 기간 즉, 1주일에 1회 또는 2회에 걸쳐서, 볼루스 또는 연속 주입법을 통하여 이루어질 수 있다. 기타 특정 구체예에서, 투여는, 임의로 1주일에 1회 또는 2회, 피하 주사에 의해 이루어진다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 조성물 및/또는 방법은 외래 환자를 기준으로 투여 및/또는 적용된다.
임의의 구체예에서, 항-ICOS 항체를 포함하는 조성물의 투여량은 환자의 체중 1㎏당 ㎎/㎏의 단위로 측정된다. 기타 구체예에서, 항-ICOS 항체를 포함하는 조성물의 투여량은 환자의 체중 1㎏당 ㎎/㎏의 단위로 측정된다[즉, 체중 - 체지방 함량]. 또 다른 구체예에서, 항-ICOS 항체를 포함하는 조성물의 투여량은 환자의 체 표면적 ㎎/㎡의 단위로 측정된다. 또 다른 구체예에서, 항-ICOS 항체를 포함하는 조성물의 투여량은 환자에게 투여되는 투여량 1㎎ 당 단위로 측정된다. 임의의 투여량 측정치는 본 발명의 조성물 및 방법과 관련하여 적용되며, 투여량 단위는 당 업계의 표준적인 수단에 의해 전환될 수 있다.
당 업자는, 투여량이 다수의 인자들 예를 들어, 개체의 연령, 성별, 종류 및 상태(예를 들어, 질병의 진행 단계), 세포 고갈 상태의 정도, 치료될 질병 및/또는 사용되는 특정 항체 또는 항원-결합 단편을 바탕으로 하여 선택될 수 있으며, 또한 당 업자에 의하여 결정될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 본 발명의 조성물의 유효량은, 시험관 내 테스트 시스템에서 유래하는 투여량-반응 곡선, 또는 동물 모델(예를 들어, 목화 나무 쥐 또는 원숭이) 테스트 시스템으로부터 외삽하여 결정될 수 있다. 항체의 효능을 평가하기 위한 모델 및 방법에 관하여는 당 업계에 공지되어 있다[Wooldridge외 다수, Blood, 89(8): 2994-2998 (1997); 상기 문헌들은 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용되어 있음]. 임의의 구체예에서, 특정 ICOS 발현 T 세포 악성종양에 대한, 당 업계의 치료 방법(항체 요법)의 기준은, 본 발명의 조성물과 방법에 적용될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 투여 방법의 예로서는 매일 투여, 1주일에 3회 투여(간헐적으로), 매주 투여, 14일에 한 번씩 투여하는 방법을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 임의의 구체예에서, 투여 방법으로서는 1개월에 한 번씩 투여하는 방법 또는 6∼8주에 한 번씩 투여하는 방법을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
당 업자는, 유지 방법에 비하여 투여량이 일반적으로 많으며/많거나, 투여 횟수는 초기 투여시보다 늘어날 것이라는 사실을 알 것이다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, 항-ICOS 항체는 ICOS 발현 T 세포에 결합하며, 그 결과, ICOS 발현 T 세포를 효율적으로(즉, 낮은 투여량으로도) 고갈시킬 수 있다. 임의의 구체예에서, 항체의 투여량(임의로는 약학 조성물의 일부로서 약학적으로 허용되는 담체 중 항체의 투여량)은 약 0.0005, 0.001, 0.05, 0.075, 0.1, 0.25, 0.375, 0.5, 1, 2.5, 5, 10, 20, 37.5, 또는 50㎎/㎡ 이상, 및/또는 약 500, 475, 450, 425, 400, 375, 350, 325, 300, 275, 250, 225, 200, 175, 150, 125, 100, 75, 60, 50, 37.5, 20, 15, 10, 5, 2.5, 1, 0.5, 0.375, 0.1, 0.075 또는 0.01㎎/㎡ 미만이다. 임의의 구체예에서, 투여량은 약 0.0005∼약 200㎎/㎡, 약 0.001∼약 150㎎/㎡, 약 0.075∼약 125㎎/㎡, 약 0.375∼약 100㎎/㎡, 약 2.5∼약 75㎎/㎡, 약 10∼약 75㎎/㎡, 및 약 20∼약 50㎎/㎡이다. 관련 구체예에서, 사용된 항-ICOS 항체의 투여량은 환자의 체중 1㎏당 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5㎎/㎏ 이상이다. 임의의 구체예에서, 사용된 나출 항-ICOS 항체의 투여량은 환자의 체중 1㎏당 약 1∼10, 5∼15, 10∼20, 또는 15∼25㎎ 이상이다. 임의의 구체예에서, 사용된 항-ICOS 항체의 투여량은 환자의 체중 1㎏당 약 1∼20, 3∼15 또는 5∼10㎎ 이상이다. 다른 구체예에서, 사용된 항-ICOS 항체의 투여량은 환자의 체중 1㎏당 약 5, 6, 7, 8, 9 또는 10㎎ 이상이다. 임의의 구체예에서, 항체의 1회 단위 투여량(임의로는 약학 조성물의 일부로서 약학적으로 허용되는 담체 중 항체의 1회 단위 투여량)은 약 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248 또는 250㎍/㎡ 이상일 수 있다. 다른 구체예에서, 투여량은 1회 단위 투여량당 1g 이하이다.
본 발명의 방법에 관한 몇몇 구체예에서, 본 발명의 항체 및/또는 조성물은 약 375㎎/㎡ 이하; 약 37.5㎎/㎡ 이하; 약 0.375㎎/㎡ 이하; 및/또는 약 0.075∼약 125㎎/㎡의 투여량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 방법에 관한 임의의 구체예에서, 투여 방법은 일정한 간격을 두고 낮은 투여량으로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 하나의 구체예에서, 본 발명의 조성물은 약 375㎎/㎡ 이하의 투여량으로, 그리고 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175 또는 200일의 간격을 두면서 투여될 수 있다.
구체적인 투여량을 적용하면 본 발명의 조성물과 방법으로 처리된 인간의 체 내에서는 약 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150 또는 180일 이상의 기간 동안 ICOS 발현 T 세포를 고갈시킬 수 있다. 본 발명의 방법에 관한 임의의 구체예에서, ICOS 발현 T 세포를 처리하면, 본 발명의 조성물과 방법을 투여 및 실행하기 전에 처리된 환자의 체 내에서의 ICOS 발현 T 세포의 수준에 비해서, 그 수준이 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 이상까지 고갈된다. 본 발명의 방법에 관한 다른 구체예에서, ICOS 발현 T 세포를 처리하면, 인간의 체 내 통상의 표준적인 ICOS 발현 T 세포 수준에 비해서, 그 수준이 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 이상까지 고갈된다. 관련 구체예에서, 인간의 체 내 통상의 표준적인 ICOS 발현 T 세포 수준은, 연령, 성별, 체중 및 기타 인자들에 있어서, 처리될 환자에 필적할 만한 환자들을 대상으로 하여 측정된다.
본 발명의 임의의 구체예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여량 약 125㎎/㎡ 이하로 투여하면, 약 7, 14, 21, 30, 45, 60, 90, 120, 150 또는 200일 이상의 기간 동안 ICOS 발현 T 세포가 고갈된다. 기타 대표적인 구체예에서, 투여량 약 37.5㎎/㎡ 이하로 투여하면, 약 7, 14, 21, 30, 45, 60, 90, 120, 150 또는 200일 이상의 기간 동안 ICOS 발현 T 세포가 고갈된다. 또 다른 구체예에서, 투여량 약 0.375㎎/㎡ 이하로 투여하면, 약 7, 14, 21, 30, 45 또는 60일 이상의 기간 동안 ICOS 발현 T 세포가 고갈된다. 다른 구체예에서, 투여량 약 0.075㎎/㎡ 이하로 투여하면, 약 3, 5, 7, 10, 14, 21, 30, 45, 60, 90, 120, 150 또는 200일 이상의 기간 동안 ICOS 발현 T 세포가 고갈된다. 또 다른 구체예에서, 약 0.01㎎/㎡, 0.005㎎/㎡ 또는 0.001㎎/㎡ 이하로 투여하면, 약 7, 14, 21, 30, 45, 60, 90, 120, 150 또는 200일 이상의 기간 동안 ICOS 발현 T 세포가 고갈된다. 이와 같은 구체예에 따르면, 투여형은 임의의 적당한 경로에 의해 투여될 수 있으며, 임의로는 피하 경로로 투여되기도 한다.
다른 측면에서, 본 발명을 통해서 ICOS 발현 T 세포가 고갈된다는 것을 알 수 있으며/있거나, T 세포 매개 질환은, 현재 실행중인 방법에 의해 사용되는 항체 또는 항체 단편의 투여량보다 그 투여량이 적어도 치료할 수 있음을 알 수 있다. 그러므로, 다른 구체예에서, 본 발명은 ICOS 발현 T 세포를 고갈시키는 방법 및/또는 T 세포 매개 질환을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은, ICOS에 특이적으로 결합하는 항체를 유효량만큼 인간에게 투여하는 단계를 포함하며, 이 경우, 투여량은 약 500, 475, 450, 425, 400, 375, 350, 325, 300, 275, 250, 225, 200, 175, 150, 125, 100, 75, 60, 50, 37.5, 20, 10, 5, 2.5, 1, 0.5, 0.375, 0.25, 0.1, 0.075, 0.05, 0.001, 0.0005㎎/㎡ 이하이며, 이와 같은 양으로 투여하면, 약 3, 5, 7, 10, 14, 21, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180 또는 200일 이상의 기간 동안, ICOS 발현 T 세포(순환성 ICOS 발현 T 세포 및/또는 조직 내 ICOS 발현 T 세포)가 25%, 35%, 50%, 60%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 이상 고갈된다. 대표적인 구체예에서, 약 125㎎/㎡ 이하 또는 75㎎/㎡ 이하의 투여량으로 투여하면, 약 7, 14, 21, 30, 60, 75, 90, 120, 150 또는 180일 이상의 기간 동안, ICOS 발현 T 세포가 약 50%, 75%, 85% 또는 90% 이상 고갈된다. 기타 구체예에서, 약 50, 37.5 또는 10㎎/㎡만큼 투여하면, 약 7, 14, 21, 30, 60, 75, 90, 120 또는 180일 이상의 기간 동안, ICOS 발현 T 세포가 약 50%, 75%, 85% 또는 90% 이상 고갈된다. 또 다른 구체예에서, 약 0.375㎎/㎡ 또는 0.1㎎/㎡만큼 투여하면, 약 7, 14, 21, 30, 60, 75 또는 90일 이상의 기간 동안, ICOS 발현 T 세포가 약 50%, 75%, 85% 또는 90% 이상 고갈된다. 추가의 구체예에서, 약 0.075, 0.01, 0.001 또는 0.0005㎎/㎡만큼 투여하면, 약 7, 14, 21, 30 또는 60일 이상의 기간 동안, ICOS 발현 T 세포가 약 50%, 75%, 85% 또는 90% 이상 고갈된다.
본 발명의 임의의 구체예에서, 투여량은, 혈액 중 또는 조직 중 예를 들어, 골수 중 투여량을 일정하게 유지하도록 증가 또는 감소시킬 수 있다. 관련 구체예에서, 투여량은, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 항체의 수준을 목적으로 하는 만큼 유지시키기 위해서 약 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 및 95%까지 증가 또는 감소시킬 수 있다.
임의의 구체예에서, 투여량은 조정될 수 있으며/있거나 주입 속도는 본 발명의 조성물 및 방법에 대한 환자의 면역 반응에 따라서 감소시킬 수 있다.
5.19.4. 독성 테스트
본 발명의 조성물 및/또는 치료 방법에 관한 내성, 독성 및/또는 효능은, 세포 배양액 또는 실험 동물의 체 내에서 표준 약학적 방법 예를 들어, LD50(군집의 50%에 치명적인 투여량), ED50(군집의 50%에서 치료학적으로 유효한 투여량), 그리고 IC50(50% 억제하는데 유효한 투여량)을 측정하기 위한 방법에 의해 측정될 수 있다. 하나의 구체예에서, 투여량은 순환 ICOS 발현 T 세포를 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 이상 고갈시키는데 효과적인 투여량이다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 투여량 비율은 치료 지수(therapeutic index)로서, LD50/ED50의 비율로 나타낼 수 있다. 치료 지수가 큰 치료제가 바람직할 수 있다. 독성 부작용을 나타내는 치료제가 사용될 수 있을 경우, ICOS 음성 세포에 대한 잠재적인 위험성을 최소화하여 부작용을 줄이기 위해서, 이러한 제제를 ICOS 발현 세포에 표적화하도록 전달 시스템을 디자인해야 한다.
세포 배양 검정법 및 동물 연구로부터 얻어진 데이터는 인간의 체 내에서 사용되는 조성물의 투여량을 일정 범위로 결정하고/결정하거나 치료 방법을 수행하는데 활용될 수 있다. 이와 같은 제제의 투여량은 독성을 적게 나타내거나 나타내지 않는 ED50을 포함하는, 순환 항체의 농도 범위 내에 있을 수 있다. 투여량은 사용된 투여형과 적용된 투여 경로에 따라서 상기 범위 내에서 다양할 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용된 치료법에 있어서, 치료학적 유효량은 적당한 동물 모델에 의해 측정될 수 있다. 동물 모델의 종류에 따라서, 인간에 적용되는 투여량은 당 업계에서 통용되는 공식 예를 들어, 문헌[Freireich외 다수, Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, monkey, dog, and human, Cancer Chemotherapy Reports, NCI 1966 40:219-244]에 개시된 공식에 따라서 결정될 수 있다. 세포 배양 검정법으로부터 얻어진 데이터는 잠재적인 독성을 예측하는데 유용할 수 있다. 동물 연구를 통하여 세포 배양시 측정되었던 것과 같이, IC50(즉, 증상을 최대 억제율의 절반만큼 억제하는 테스트 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도를 이룰 수 있는 구체적인 투여량을 결정할 수 있다. 그러한 정보는 인체 내 유용한 투여량을 더욱 정확하게 결정하는데 이용될 수 있다. 혈장 내 약물의 수준은 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피, ELISA 또는 세포계 검정법에 의해 측정될 수 있다.
5.20.
치료적
용도
효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체를 포함하는 조성물은 자가 면역성 질병 예를 들어, 전신 홍반성 루프스병, 류머티즘성 관절염, 다발성 경화증, 당뇨병, 면역 혈소판 형성 인자 자반병(ITP) 및 건선; 만성 염증성 질병 예를 들어, 염증성 대장병(크론병 및 궤양성 대장염), 그레이브스병, 하시모토 갑상선염 및 진성 당뇨병의 치료에 사용될 수 있다. 본원에 개시된 항-ICOS 조성물은 또한 독성 쇼크 증후군, 염증성 대장병, 수혈로 인한 면역 감작 반응, T 세포 의존성 B 세포 매개 질병을 완화하는데 사용될 수 있으며, 이식편 대 숙주 질병을 치료하는데에도 사용될 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명의 조성물 및 방법은 항체 생산을 억제 또는 증강시킬 필요가 있는 치료 증상들에 유용할 수 있다.
효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체를 포함하는 조성물은 또한 골수 및 기관 이식에 필요한 면역 억제제로서 사용될 수 있으며, 이식 편의 생존을 연장하는데 사용될 수도 있다. 이와 같은 조성물은 현존하는 치료법에 비하여 상당한 이점을 제공할 수 있다. 골수 및 기관의 이식 요법은 외래 세포 또는 조직의 숙주에 의한 T-세포 매개 거부 현상과 경쟁하여야 한다. T 세포 매개 거부 현상을 억제하기 위한 치료 방법은 약물 즉, 사이클로스포린 또는 FK506을 사용하여 치료하는 단계를 포함한다. 약물이 효능을 나타낼 경우, 환자는 심각한 부작용 예를 들어, 간 독성, 신장 독성 및 신경 독성을 겪을 수 있다. 사이클로스포린/FK56 치료제 군의 표적으로서는 도처에서 발현되는 포스파타제인 칼시뉴린이 있다. ICOS 발현은 T 세포에 한정되어 있기 때문에, ICOS 발현 T 세포가 고갈되면, 본 발명의 면역 치료제를 사용함에 따라서 관찰되는 심각한 부작용이 없어질 수 있다.
보통 과민성은 과장되거나 적당하지 않은 유리한 면역 반응으로서, 염증 반응과 조직에 위험을 가할 수 있다. 항체에 의해 매개되는 과민 반응은 특히, ICOS 발현 세포의 고갈에 의한 길항 작용에 특히 민감할 수 있다. 알레르기, 고초열, 천식 및 급성 부종은 제I형 과민 반응을 일으키고, 이러한 반응들은 ICOS 발현 세포를 고갈시킴으로써 억제될 수 있다.
항체 매개 과민성 반응을 유발하는 질병 예를 들어, 전신 홍반성 루프스병, 관절염(류머티즘성 관절염, 반응성 관절염, 건선성 관절염), 신증(사구체-신염, 막성, 메산지음 모세혈관성, 국소 분절성, 국소 괴사성, 신월성, 증식성--요세관병증, 피부 질환(천포창 및 유천포창, 결절성 홍반), 내분비병증(갑상선염--그레이브스, 하시모토--인슐린 의존성 진성 당뇨병), 다양한 연하곤란(특히, 외인성 폐포염), 다양한 혈관병증, 셀리악병(IgA의 비정상적 생산), 다수의 빈혈 및 혈소판 감소증, 길랑-바레 증후군 및 중증 근무력증은, 효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체를 포함하는 조성물을 사용하여 치료될 수 있다.
뿐만 아니라, 림프 세포 증식성 질환 예를 들어, 다발성 골수종, 발덴스트롬 매크로글로불린혈증, 그리고 크리오글로불린혈증은, 효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체를 포함하는 조성물을 투여함으로써 억제될 수 있다. 뿐만 아니라, 이식편 대 숙주 질병 즉, "인위적인" 면역 질환은 ICOS 발현 세포를 고갈시킴으로써 호전될 수 있다.
ICOS 의존성 보조 자극 경로는 IgE 생산을 조절하는데 관여한다. IgE는 특히 알레르기 반응 예를 들어, 천식, 음식 알레르기, 고초열, 제I형 과민성 및 공동 염증(sinus inflammation)을 매개하는 것에 관여하는 면역 글로불린 이소타입이다. 알레르기원에 노출됨에 따라서, T 세포 및 B 세포가 함께 작용하면, 알레르기원에 특이적인 IgE가 B 세포에 의해 생산된다. 알레르기원-특이적 IgE는 B세포에 의해 혈류에 방출되고, 이후 고 친화성 IgE 수용체(FceRI)를 통하여 비만 세포 및 호염기구와 결합하게 된다. IgE가 결합하는 비만 세포 및 호염기구는, 감작된 후 알레르기원에 노출되어 표면 수용체를 가교시키는 결과, 히스타민이 방출되는 것이다.
본 발명은 IgE의 생산을 조절하고 IgE-매개 질환을 예방 또는 치료하기 위해 항-ICOS 항체를 사용한다. 이러한 질환으로서는 예를 들어, 천식, 음식 알레르기, 고초열, 과민성 및 공동 염증을 포함한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체는 IgE 생산을 부분적으로 또는 완전하게 억제하는데 사용된다. 본 발명의 항-ICOS 항체는 IgE 수준을 낮추기 위한 치료 방법에서 별도로 또는 함께 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 IgE 생산을 부분적으로 또는 완전히 억제하고, IgE를 과잉 생산하거나 적당하지 않게 생산하는 것을 특징으로 하는 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해, IgE 길항제와 항-ICOS 항체를 함께 사용하는 방법을 제공한다. 본원에 사용된 "IgE 길항제"란 용어는, 세포 상에서 IgE와 이것의 고 친화성 수용체인 FceRI의 상호 작용을 방해 또는 차단하여, 알레르기원 자극에 대한 반응을 약화 또는 소멸시킬 수 있는 화합물을 의미한다. 길항제로서는 IgE에 결합할 수 있거나, FceRI 수용체와의 결합에 있어서 IgE와 경쟁할 수 있는 항 IgE 항체 및 이의 단편, 가용성 FceRI 수용체 및 이의 단편, 항 FceRI 항체 및 이의 단편, IgE 변이체 및 이의 단편, IgE 결합 펩티드, FceRI 수용체 결합 펩티드, 그리고 소형 분자를 포함한다. 본 발명의 항-ICOS 항체는 또한, 알레르기 질환을 치료하기 위하여, 항히스타민과 함께 사용될 수 있거나, 알레르기원 탈 감작화에 사용될 수 있거나, 또는 알레르기원에 대한 노출을 감소시키는 경우에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명의 항-ICOS 항체를 단독으로 투여하거나 또는 하나 이상의 천식 치료제와 함께 투여하는 단계를 포함하는, 천식의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하기도 한다. 이와 같은 제제의 예로서는 기관지 확장제(항 콜린제, 베타-2 아드레날린 수용체 작동제, 루코트리엔 D-4 길항제, 뉴로키닌 길항제, 칼륨 채널 개방제, 물질 P 길항제, 트롬복산 A-2 길항제 및 잔틴), 항염증제(5-리폭시게나제 억제제, 5-리폭시게나제 활성화 단백질 억제제, 포스포디에스터라제 IV 억제제, 혈소판 활성화 인자 길항제, 호흡기 NSAIDS, 스테로이드 및 티로신 키나제 억제제), 시토킨 억제제(CD4, IL-4 및 IL-5 억제제) 및 전술한 바와 같은 IgE 길항제를 포함한다.
본 발명에 따른 조성물 및 방법은 ICOS 발현 세포의 증식 또는 ICOS 발현 세포에 의한 시토킨(예를 들어, IL-17) 생산을 제어(억제 또는 자극)할 수 있으며, 이로써, 다양한 병리적 증상을 억제할 수 있고, 또한 ICOS가 매개하는 신호 전달 현상과 관련된 다양한 생리적 현상에 의해 유발되는 다양한 질환들을 치료 또는 예방할 수 있게 된다.
본 발명의 항-ICOS 항체를 포함하는 조성물은 예를 들어, 류머티즘성 관절염, 다발성 경화증, 자가 면역성 갑상선염, 알레르기성 접촉성 피부염, 만성 염증성 피부병(예를 들어, 편평태선), 전신 홍반성 루프스병, 인슐린-의존성 진성 당뇨병, 건선, 자가 면역성 또는 알레르기성 질환, 자가 면역성 질병 및 지연성 알레르기(세포 내 면역성에 의해 유발); 관절병증(예를 들어, 류머티즘성 관절염(RA) 및 골관절염(OA)), 염증(예를 들어, 간염), 이식편 대 숙주 반응(GVH 반응), 이식편 대 숙주 질병(GVHD), 조직(예를 들어, 피부, 망막 및 골) 또는 기관(예를 들어, 간, 심장, 폐, 신장 및 췌장) 이식에 따른 면역 거부 현상, 외래 항원 또는 자기 항원에 의해 촉진되는 면역 반응(예를 들어, 상기 항원에 대한 항체의 생산, 세포 증식, 시토킨 생산), 그리고 이상 장 면역성에 의해 유발되는 질환(예를 들어, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 식이성 알레르기)의 억제, 예방 및/또는 치료를 가능하게 해준다.
뿐만 아니라, 본원에 개시된 조성물 및 방법은 공지의 면역 억제제 예를 들어, 시토킨 전사 억제제(예를 들어, 사이클로스포린 A, 타크롤리머스), 뉴클레오티드 합성 억제제(예를 들어, 아자티오퓨린, 마이코페놀레이트 모페틸), 성장 인자 신호 전달 억제제(예를 들어, 시롤리머스, 라파마이신) 및 T 세포 인터루킨 2 수용체의 억제제(예를 들어, 다클리주맵, 바실릭시맵)와 함께, 이식 거부 현상 또는 GVHD의 억제/치료에 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용되고 본 발명의 조성물과 함께 사용되는 면역 억제제로서는 다음과 같은 제제들 중 하나 이상을 포함한다: 아드리아마이신, 아자티오퓨린, 부설판, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린 A("CyA"), 사이톡신, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 모페틸(MOFETIL), 비 스테로이드성 항 염증제(NSAIDs), 라파마이신 및 타크롤리머스(FK506).
본 발명의 조성물 및 방법은 염증성 질병 예를 들어, 염증을 수반하는 다양한 관절염(예를 들어, 류머티즘성 관절염 및 골관절염), 폐렴, 간염(예를 들어, 바이러스성 간염), 염증을 수반하는 감염성 질병, 염증성 대장병, 장내 장염, 신염(예를 들어, 사구체 신염, 신장 섬유증), 위염, 혈관염, 췌장염, 복막염, 기관지염, 심근육염, 뇌염, 후 허혈 재관류 손상(postischemic reperfusion injury)(심근 허혈성 재관류 손상)에 있어서의 염증, 조직 및 기관의 이식 후 면역 거부 현상에서 일어나는 염증, 화상, 피부에 발생하는 다양한 염증(건선, 알레르기성 접촉성 피부염, 편평태선), 다수의 기관 장애시 발생하는 염증, PTCA 또는 PTCR 작동 후 발생하는 염증, 그리고 염증을 수반하는 죽상 경화증, 그리고 자가 면역성 갑상선염에 투여 및 적용될 수 있다.
효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체를 활성 성분으로서 포함하는 본 발명의 조성물은 다양한 질병 예를 들어, 류머티즘성 관절염, 다발성 경화증, 자가 면역성 갑상선염, 알레르기성 접촉성 피부염, 편평태선, 전신 홍반성 루프스병, 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 건선, 자가 면역성 질병 또는 알레르기성 질병, 세포성 면역 작용에 의한 지연성 알레르기; 관절증(예를 들어, 류머티즘성 관절염(RA), 골관절염(OA)), 염증(예를 들어, 간염), 이식편 대 숙주 반응(GVH 반응), 이식편 대 숙주 질병(GVHD), 조직(예를 들어, 피부, 망막 및 골) 또는 기관(예를 들어, 간, 심장, 폐, 신장 및 췌장)의 이식과 관련된 면역 거부 현상, 염증성 대장병, 크론병, 궤양성 대장염 및 식이성 알레르기를 억제, 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은, 항염증 약물로서 다양한 스테로이드 약물이 사용되는 몇몇 염증들 예를 들어, 다양한 관절염(예를 들어, 류머티즘성 관절염 및 골관절염), 폐렴, 간염(예를 들어, 바이러스성 간염)과 관련된 염증, 감염성 질병과 관련된 염증, 염증성 대장병, 대장염, 신염, 사구체 신염과 관련된 염증, 신장 섬유증, 위염, 혈관염, 췌장염, 복막염, 기관지염, 심근육염, 뇌염과 관련된 염증, 허혈-재관류 손상 및 심근 허혈-재관류 손상과 관련된 염증, 조직 또는 기관 이식 후 면역 거부 현상, 건선, 알레르기성 접촉성 피부염, 편평태선과 관련된 염증, 다수의 기관 장애와 관련된 염증, PTCA 또는 PTCR 작동 후 염증, 죽상 경화증과 관련된 염증 및 자가 면역성 갑상선염을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
5.21. 이식
본 발명의 임의의 측면에 따르면, 본 발명의 조성물과 방법과 함께 사용된 치료 방법과 투여량은, 복수의 인자들 예를 들어, 환자에게 이식 거부 현상이 나타나도록 하는 임상학적 증상 또는 이러한 거부 현상이 일어나는 임상학적 증거를 바탕으로 하여 선택된다.
본 발명은 GVHD의 발생, 중증화 또는 지속, 거부 반응 또는 이식 후 림프구 증식성 질환을 감소시키는데 유효한 조성물, 치료 제형, 방법 및 방식을 제공한다. 임의의 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 고체 조직 또는 기관 이식편의 허혈성 재관류 손상에 대한 숙주 반응을 완화하는데 유효하다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 이식 수용자의 체 내에서 이식편의 생존을 연장시키는데 효과적이다.
본 발명은 수용자에 대해 자가 조직성, 동종 이계 또는 이종인 이식편을 포함한다. 본 발명에 포함되는 이식편의 종류로서는, 조직 및 기관 이식편 예를 들어, 골수 이식편, 말초 혈액 줄기 세포 이식편, 피부 이식편, 동맥 및 정맥 이식편, 췌장 섬 세포 이식편, 및 신장, 간, 췌장, 갑상선 및 심장의 이식 조직을 포함한다. "이식편" 및 "이식 조직"은 본원에서 호환하여 사용할 수 있다. 하나의 구체예에서, 자가 조직성 이식편으로서는, 골수 이식편, 동맥 이식편, 정맥 이식편 또는 피부 이식편이 있다. 하나의 구체예에서, 동종 이계 이식편으로서는 골수 이식편, 각막 이식편, 신장 이식 조직, 췌장 섬 세포 이식 조직, 또는 신장과 췌장의 연합 이식 조직이 있다. 하나의 구체예에서, 이식편은 이종 이식편이고, 적용 동물 공여체로서는 돼지를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물과 방법은 또한 비 생물학적 이식편 또는 임플란트 예를 들어, 인공 관절, 스텐트 또는 심장 박동 조절 장치에 대한 유해한 면역 반응을 억제하는데 사용될 수도 있다.
본 발명의 항-ICOS 항체, 조성물 및 방법은, 이식 조직에 처음으로 나타나는 특정 증상 또는 이식된 조직의 특정 유형과는 상관 없이, GVHD, 거부 현상 또는 이식 후 림프구 증식성 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
자가 면역성 질병 또는 질환 예를 들어, 류머티즘성 관절염, SLE, ITP, 천포창-관련 질환, 당뇨병 및 경피증 진단을 받은 인간 개체를 치료하기 위한, 본 발명의 치료용 제형과 치료 방법에 관하여는 공지되어 있다.
특정 환자 또는 환자 집단에 적당한 치료 방법은 당 업자에 의해 결정될 수 있다. 특정 구체예에서, 급성 또는 만성 거부 현상에 대한 치료 방법으로서는 이식 전 조절 방법, 이식 후 유지 방법 또는 이식 후 치료 방법이 있다. 임의의 구체예에서, 거부 반응이 발생할 위험이 작은 것으로 평가된 환자에 대한 방법에 비하여, 본 발명의 특정한 방법은 거부 반응이 발생할 위험이 크거나 중간 정도인 것으로 평가되는 환자에 따라서 달라진다.
임의의 구체예에서, 구체적인 방법은 거부 현상의 상태에 따라서 다양한데, 이 경우, 거부 반응의 후기에 있는 환자는 더욱 적극적인 치료 방법으로 치료를 행하게 되는 것이다. 체액 거부 반응의 단계는 이에 관하여 알려진 사실과 당 업자에 의해서 분류될 수 있다. 예를 들어, 체액 거부 반응의 단계는 다음의 기준에 따라서 제I단계에서 제IV단계 중 어느 하나의 단계로서 분류될 수 있다: 제I단계 - 후기 반응 단계로서, 순환성 항 공여자 동종 이계 항체 특히, 항 HLA 항체가 관여하는 것을 특징으로 함; 제II단계 - 침묵 반응으로서, 순환 항 공여자 동종 이계 항체 특히, 항 HLA 항체가 관여하고, C4d가 침착되는 것을 특징으로 하되, 조직학적 변화나 이식편 기능 장애는 수반되지 않음; 제III단계 - 준 임상 거부 단계로서, 순환 항 공여자 동종 이계 항체 특히, 항 HLA 항체가 관여하고, C4d가 침착되며, 조직에 이상이 발생하되, 이식편의 기능 장애는 수반되지 않음; 제IV단계 - 체액 거부 단계로서, 순환 항 공여자 동종 이계 항체 특히, 항 HLA 항체가 관여하고, C4d가 침착되며, 조직에 이상이 발생할 뿐만 아니라, 이식편의 기능 장애도 수반됨.
본 발명의 항-ICOS 항체, 조성물 및 방법은 다른 치료제 또는 치료법과 함께 사용되거나 또는 단독으로 사용되어, GVHD, 거부 현상 또는 이식 후 림프구 증식성 질환을 치료 또는 예방할 수 있다. GVHD, 거부 현상 또는 이식 후 림프구 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 기타 치료 방법으로서는 예를 들어, 항 림프구 치료법, 스테로이드 치료법, 항체 고갈 치료법, 면역 억제 치료법 그리고 혈장 반출술 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
항 림프구 치료법은 항 흉선 세포 글로불린(티모글로불린(thymoglobulin)이라고도 칭함)을 이식 조직 수용자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 항 림프구 치료법은 또한, T 세포 표면 항원에 대해 생성된 하나 이상의 모노클로날 항체를 투여하는 단계를 포함할 수도 있다. 이와 같은 항체들의 예로서는 OKT3™(뮤로모냅-CD3), 캠파스™-1H(알렘투즈맵), 캠파스™-1G, 캠파스™-1M, 시뮬렉트(SIMULECT)™ (바실릭시맵), 및 제나팩스(ZENAPAX)™(다클리쥬맵)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 구체예에서, 항 림프구 치료제로서는 B 세포에 대해 생성된 하나 이상의 항체 예를 들어, 리툭산(RITUXAN)™(리툭시맵)을 포함한다.
스테로이드 치료법은 코르티졸, 프레드니손, 메틸 프레드니솔론, 덱사메타존 및 인도메타신으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 스테로이드를 이식 수용자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 스테로이드 중 하나 이상은 콜티코스테로이드 예를 들어, 코르티졸, 프레드니손 및 메틸프레드니솔론일 수 있다.
항체 고갈 치료법은 예를 들어, 이식 조직 수용자에게 면역 글로불린을 정맥 내 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 항체 고갈 치료법은 또한 이식 전에 면역 흡착 요법을 생체 외에서 이식 편에 적용하는 단계를 포함할 수도 있다. 면역 흡착법은 임의의 적당한 기술 예를 들어, 단백질 A 친화도 기술이나, T 세포 또는 B 세포 표면 마커 예를 들어, 항 CD3 항체, 항 CD19 항체, 항 CD20 항체 및 항 CD22 항체에 대해 생성된 항체를 사용하는 항체 계 친화도 기술을 이용하여 수행할 수 있다.
면역 억제 요법은 면역 억제제 예를 들어, 시토킨 전사 억제제(예를 들어, 사이클로스포린 A, 타크롤리머스), 뉴클레오티드 합성 억제제(예를 들어, 아자티오퓨린, 마이코페놀레이트 모페틸), 성장 인자 신호 전달 억제제(예를 들어, 시롤리머스, 라파마이신) 및 T 세포 인터루킨 2 수용체(예를 들어, 다클리주맵, 바실릭시맵) 중 하나 이상을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 방법과 함께 사용된 면역 억제제로서는 다음의 것들 중 하나 이상을 포함한다: 아드리아마이신, 아자티오퓨린, 부설판, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린 A("CyA"), 사이톡신, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 모페틸(MOFETIL), 비 스테로이드성 항 염증제(NSAIDs), 라파마이신 및 타크롤리머스(FK506). 면역 억제제는 또한 보체의 억제제 예를 들어, 가용성 보체 수용체-1, 항 C5 항체, 또는 C1의 소형 분자 억제제 예를 들어, 문헌[Buerke외 다수, J. Immunol, 167:5375-80(2001)]에 개시된 것들을 포함할 수도 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 거부 현상을 억제하는 치료 방법 예를 들어, 타크롤리머스 및 마이코페놀레이트 모페틸 치료법, 면역 흡착법, 정맥 내 면역 글로불린 치료법 및 혈장 반출술 중 하나 이상의 방법과 함께 사용된다.
5.22. 염증성 질환
본 발명의 항-ICOS 항체는 이 항체의 투여를 필요로 하는 개체에 투여하여 염증성 질환(예를 들어, 천식) 또는 이의 하나 이상의 증상들을 예방, 관리, 치료 또는 완화할 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 한 가지 이상의 치료법 바람직하게는, 염증성 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는데 유용한 치료법과 함께, 이 조성물의 투여를 필요로 하는 개체에 투여하여, 염증성 질환 또는 이의 하나 이상의 증상들을 예방, 관리, 치료 또는 완화할 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명은 염증성 질환 또는 이의 하나 이상의 증상들을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 본 발명의 항체 투여를 필요로 하는 개체에 본 발명의 항-ICOS 항체를 예방학적 또는 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 염증성 질환 또는 이의 하나 이상의 증상들을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 본 발명의 항체 투여를 필요로 하는 개체에 효과기 기능이 강화된 본 발명의 항-ICOS 항체를 예방학적 또는 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하며, 이 경우, ICOS 폴리펩티드에 면역 특이적으로 결합하는 항체(항체의 단편 포함)를 제외한 하나 이상의 치료제를 예방학적 또는 치료학적 유효량만큼 투여할 수 있다.
본 발명은 염증성 질환과 관련된 통상의 치료제[예를 들어, 메토트렉세이트 및 TNF-알파 길항제(예를 들어, 레미케이드(REMICADE)™ 또는 엔브렐(ENBREL)™)]가 효과를 나타내지 못하는 개체에서, 염증성 질환의 증상들 중 하나 이상의 증상들을 관리, 치료 또는 완화하는 방법을 제공하는데, 여기서, 상기 방법은 효과기 기능이 강화된 본 발명의 항-ICOS 항체를 예방학적 또는 치료학적 유효량만큼 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 이와 같은 염증성 질환에 대하여 현존하는 단일 제제 치료법이 효과를 나타내지 못하는 개체에서 염증성 질환의 증상들 중 하나 이상의 증상들을 관리, 치료 또는 완화하는 방법을 제공하는데, 여기서, 상기 방법은 효과기 기능이 강화된 본 발명의 항-ICOS 항체를 예방학적 또는 치료학적 유효량만큼 상기 개체에 투여하는 단계를 포함하고, ICOS 폴리펩티드에 면역 특이적으로 결합하는 항체(이의 항체 단편 포함) 이외의 치료제(예를 들어, 예방제 또는 치료제)를 하나 이상, 예방학적 또는 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 다른 치료법이 효과를 나타내지 못해서 더 이상 이 치료법을 실시하는 것이 무의미해진 것으로 판명된 환자들에게 임의의 기타 치료법을 수행함과 아울러 본 발명의 효과기 기능 강화 항-ICOS 항체를 투여함으로써, 염증성 질환을 관리 또는 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 다른 치료법의 독성이 큰 것으로 판명되거나 또는 판명될 수 있어서, 치료될 개체가 허용할 수 없거나 또는 견딜 수 없는 부작용을 일으킬 경우, 염증성 질환을 치료하기 위한 대안적인 방법을 제공하기도 한다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 개체에 투여될 수 있는데, 이 경우 상기 개체는 TNF 길항제 또는 메토트렉세이트에 효과를 보지 못하는 개체이다. 뿐만 아니라, 본 발명은, 효과기 기능이 강화된 본 발명의 항-ICOS 항체를 투여함으로써, 치료를 받고 있어서 질병이 활동을 하지 않는 환자의 체 내에서 염증성 질환의 재발을 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명에 포함된 방법에 의해 치료될 수 있는 염증성 질환으로서는 천식, 뇌수막염, 염증성 대장병, 만성 폐색성 폐병(COPD), 알레르기성 질환, 폐혈성 쇼크, 폐 섬유증, 미분화 척추 관절증, 미분화 관절증, 관절염, 골관절염, 척추 관절증(예를 들어, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 라이터 증후군(반응성 관절염), 염증성 골 용해, 윌슨병 및 만성 바이러스 또는 박테리아 감염으로 인한 만성 염증을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본원에 개시된 바와 같이, 몇몇 자가 면역성 질환은 염증 병상과 관련되어 있다.
항 염증 치료제와 이의 투여량, 투여 경로와 권장 사용량에 관하여는 당 업계에 공지되어 있으며, 문헌[Physician's Desk Reference (61th ed., 2007)]에 기술되어 있다.
5.22.1. 항 염증 치료법
본 발명은 염증성 질환 또는 이의 하나 이상의 증상들을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는 방법을 제공하는데, 여기서, 상기 방법은 효과기 기능이 강화된 본 발명의 항-ICOS 항체와 하나 이상의 치료제[예를 들어, ICOS 폴리펩티드에 면역 특이적으로 결합하는 항체(이의 항체 단편 포함) 이외의 예방제 또는 치료제]를, 이것의 투여를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 염증성 질환 또는 이의 하나 이상의 증상들을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는데 유용한 것으로 알려져 있거나, 또는 이에 사용되었거나 현재 사용되고 있는 임의의 제제 또는 치료제는, 본원에 개시된 본 발명에 따라서, 효과기 기능이 강화된 본 발명의 항-ICOS 항체와 함께 사용될 수 있다.
당 업자에게 널리 공지되어 있는 임의의 항 염증 제제 예를 들어, 염증성 질환의 치료에 유용한 제제가 본 발명의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 항 염증 제제의 비 제한적인 예로서는, 비 스테로이드성 항 염증 약물(NSAIDs), 스테로이드성 항 염증 약물, 콜린 억제제(예를 들어, 황산아트로핀, 아트로핀 메틸니트레이트 및 브롬화 이프라트로퓸(아트로벤트(ATROVENT)™), 베타 2-작동제(예를 들어, 아부테롤(벤톨린(VENTOLIN)™ 및 프로벤틸(PROVENTIL)™), 비톨테롤(톨날레이트((TORNALATE)™, 레발부테롤(조포넥스(XOPONEX)™), 메타프로테레놀(알루펜트(ALUPENT)™), 피르부테롤(맥사에어(MAXAIR)™), 터부틀레인(브레타이어(BRETHAIRE)™ 및 브레타인(BRETHINE)™), 알부테롤(프로벤틸(PROVENTIL)™, 레페탭스(REPETABS)™ 및 볼맥스(VOLMAX)™), 포르모테롤(포라딜 에어로라이저(FORADIL AEROLIZER)™) 및 살메테롤(세레벤(SEREVEN)™ 및 세레벤트 디스쿠스SEREVENT DISKUS)™), 및 메틸잔틴(예를 들어, 테오필린(유니필(UNIPHYL)™, 테오-더(THEO-DUR)™, SLO-BID™, 및 TEHO-42™))을 포함한다. NSAID의 예로서는 아스피린, 이부프로펜, 셀레콕시브(셀레브렉스(CELEBREX)™), 디클로페낙(볼타렌(VOLTAREN)™), 에토돌락(로다인™), 페노프로펜(날폰™), 인도메타신(인도신™), 케토라락(토라돌™), 옥사프로진(데이프로™), 나부멘톤(릴라펜™), 설린닥(클리노릴™), 톨멘틴(톨렉틴™), 로펙시코브(비옥스™), 나프록센(알레브(ALEVE)™, 나프로신(NAPROSYN)™), 케토프로펜(악트론™) 및 나부멘톤(렐라펜™)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이와 같은 NSAID는 사이틀로옥시게나제 효소(예를 들어, COX-1 및/또는 COX-2)를 억제하여 기능을 발휘한다. 스테로이드성 항 염증 약물로서는 글루코코르티코이드, 덱사메타손(데카드론(DECADRON)™), 코르티코스테로이드(예를 들어, 메틸프레드니솔론(메드롤(MEDROL)™)), 코르티손, 하이드로코르티손, 프레드니손(프레드니손(PREDNISONE)™ 및 델타손™), 프레드미솔론(프렐론(PRELONE)™ 및 페디아프레드(PEDIAPRED)™), 트리암시놀론, 아줄피딘 및 에이코사노이드(예를 들어, 프로스타글란딘, 트롬보잔 및 루코트리엔)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 조성물은 비만 세포 단백질 분해 효소 억제제와 함께, 염증성 질환이 발병할 위험이 있는 개체 또는 염증성 질환이 발병한 개체에 유효량만큼 투여된다. 다른 구체예에서, 비만 세포 단백질 분해 효소 억제제로서는 트립타제 키나제 억제제 예를 들어, GW-45, GW-58 및 제니스타인이 있다. 특정 구체예에서, 비만 세포 단백질 분해 효소 억제제로서는 포스파티딜이노시티드-3'(PI3)-키나제 억제제 예를 들어, 칼포스틴 C가 있다. 다른 구체예에서, 비만 세포 단백질 분해 효소 억제제로서는 단백질 키나제 억제제 예를 들어, 스토로스포린이 있다. 하나의 구체예에서, 비만 세포 단백질 분해 효소 억제제는 발병 부위에 국소 투여된다.
효과기 기능이 강화된 본 발명의 항-ICOS 항체와 함께 염증성 질환이 발병한 개체에 투여될 수 있는 면역 변조제(immunomodulatory agent)의 구체예로서는, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 사이클로포스파미드, 시톡산, 이뮤란, 사이클로스포린 A, 미노사이클린, 아자티오프린, 항생제(예를 들어, FK506(타크롤리머스)), 메틸프레드니솔론(MP), 코르티코스테로이드, 스테로이드, 마이코페놀레이트 모페틸, 라파마이신(사이롤리머스), 미조리빈, 데옥시스퍼구알린, 브레퀴나르, 말론니트릴로아민데스(예를 들어, 레플루나미드), 항 T 세포 수용체 항체(예를 들어, 항 CD4 항체(예를 들어, cM-T412(Boeringer), IDEC-CE9.1.RTM.(IDEC 및 SKB), mAB 4162W94, 오르토클론 및 OKTcdr4a(Janssen-Cilag)), 항 CD3 항체(예를 들어, 누비온(Product Design Labs), OKT3(Johnson & Johnson) 또는 리툭산(IDEC)), 항 CD5 항체(예를 들어, 항 CD5 리신-결합 면역 접합체), 항 CD7 항체(예를 들어, CHH-380(Novartis)), 항 CD8 항체, 항 CD40 리간드 모노클로날 항체(예를 들어, IDEC-131(IDEC)), 항 CD52 항체(예를 들어, 캠파스 1H(Ilex)), 항 CD2 항체(예를 들어, MEDI-507(MedImmune, Inc., 국제 특허 출원 공보 WO 02/098370 및 WO 02/069904), 항 CD11a 항체(예를 들어, 자넬림(Xanelim; Genentech) 및 항 B7 항체(예를 들어, IDEC-114(IDEC)); 항 시토킨 수용체 항체(예를 들어, 항 IFN 수용체 항체, 항 IL-2 수용체 항체(예를 들어, 제나팩스(Zenapax; Protein Design Labs)), 항 IL-4 수용체 항체, 항 IL-6 수용체 항체, 항 IL-10 수용체 항체 및 항 IL-12 수용체 항체), 항 시토킨 항체(예를 들어, 항 IFN 항체, 항 TNF-알파 항체, 항 IL-1베타 항체, 항 IL-6 항체, 항 IL-8 항체(예를 들어, ABX-IL-8(Abgenix)), 및 항 IL-12 항체)); CTLA4-면역 글로불린; LFA-3TIP(Biogen, 국제 특허 출원 공보 WO 93/08656 및 미국 특허 제6,162,432호); 가용성 시토킨 수용체(예를 들어, TNF-알파 수용체 또는 이의 단편의 세포 외 도메인, IL-1 베타 수용체 또는 이의 단편의 세포 외 도메인, 및 IL-6 수용체 또는 이의 단편의 세포 외 도메인); 시토킨 또는 이의 단편(예를 들어, 인터루킨(IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-IO, IL-11, IL-112, IL-15, TNF-알파, TNF-베타, 인터페론(IFN)-알파, IFN-베타, IFN-감마 및 GM-CSF); 및 항 시토킨 항체(예를 들어, 항 IL-2 항체, 항 IL-4 항체, 항 IL-6 항체, 항 IL-9 항체, 항 IL-10 항체, 항 IL-12 항체, 항 IL-15 항체, 항 IL-17 항체, 항 TNF-알파 항체 및 항 IFN-감마 항체)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
당 업자에게 널리 공지된 임의의 TNF-알파 길항제가 본 발명의 조성물과 방법에 사용될 수 있다. 효과기 기능이 강화된 본 발명의 항-ICOS 항체와 함께, 염증성 질환이 발병한 개체에 투여될 수 있는 TNF-알파 길항제의 비제한적인 예로서는, TNF-알파의 기능, 활성 및/또는 발현을 차단, 감소, 억제 또는 중화하는, 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 융합 단백질, 항체(예를 들어, 인간, 인간화, 키메라, 모노클로날, 폴리클로날, Fvs, ScFvs, Fab 단편, F(ab)2 단편, 및 이의 항원 결합 단편들) 예를 들어, TNF-알파에 면역 특이적으로 결합하는 항체, 핵산 분자(예를 들어, 안티센스 분자 또는 3중 나선체), 유기 분자, 무기 분자 및 소형 분자를 포함한다. 다양한 구체예에서, TNF-알파 길항제는 TNF-알파의 기능, 활성 및/또는 발현을, 대조군 예를 들어, 인산염 완충 염수(PBS)에 비하여, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상 감소시킨다. TNF-알파에 면역 특이적으로 결합하는 항체의 예로서는, 인플릭시맵(레미케이드(REMICADE)™; Centacor), D2E7(Abbott Laboratories/Knoll Pharmaceuticals Co., Mt. Olive, N. J.), 휴미케이드(HUMICADE)™라고도 알려져 있는 CDP571 및 CDP-870(Celltech/Pharmacia, Slough, U.K.), 그리고 TN3-19.12(Williams외 다수, 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91 : 2762-2766; Thorbecke외 다수, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7375-7379)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명은 또한 본 발명의 조성물 및 방법에 있어서, 다음과 같은 미국 특허에 개시된 TNF-알파에 면역 특이적으로 결합하는 항체의 용도도 포함한다: 미국 특허 제5,136,021호; 동 제5,147,638호; 동 제5,223,395호; 동 제5,231,024호; 동 제5,334,380호; 동 제5,360,716호; 동 제5,426,181호; 동 제5,436,154호; 동 제5,610,279호; 동 제5,644,034호; 동 제5,656,272호; 동 제5,658,746호; 동 제5,698,195호; 동 제5,736,138호; 동 제5,741,488호; 동 제5,808,029호; 동 제5,919,452호; 동 제5,958,412호; 동 제5,959,087호; 동 제5,968,741호; 동 제5,994,510호; 동 제6,036,978호; 동 제6,114,517; 및 동 제6,171,787호[상기 특허는 각각 본원에 그 자체로서 참고용으로 인용됨]. 가용성 TNF-알파 수용체의 예로서는 sTNF-R1(Amgen), 에타너셉트(ENBREL™; Immunex) 및 이의 래트 상동체 렌브렐™, TNFrI, TNFrII(Kohno외 다수, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8331-8335), 및 TNF-알파 Inh(Seckinger외 다수, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:5188-5192)로부터 유래하는 TNF-알파의 가용성 억제제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 포함된 기타 TNF-알파 길항제로서는, 인터페론 감마-활성화 대식 세포를 통하여 TNF-알파 생산을 억제하는 것으로 알려진 IL-1O(Oswald외 다수 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:8676-8680), TNFR-IgG(Ashkenazi외 다수, 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:10535-10539), 쥣과 동물의 생성물인 TBP-1(Serono/Yeda), 백신 사이토탭(CytoTAb; Protherics), 안티센스 분자 104838(ISIS), 펩티드 RDP-58(SangStat), 탈리도미드(Celgene), CDC-801(Celgene), DPC-333(Dupont), VX-745(Vertex), AGIX-4207(AtheroGenics), ITF-2357(Italfarmaco), NPI-13021-31(Nereus), SCIO-469(Scios), TACE 표적 인자(Immunix/AHP), CLX-120500(Calyx), 티아졸로피림(Dynavax), 오라노핀(Ridaura)(SmithKline Beecham Pharmaceuticals), 퀴나크린(메파크린 디클로로수화물), 테니댑(Enablex), 멜라닌(Large Scale Biological), 그리고 항 p38 MAPK 제제(Uriach)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
효과기 기능이 강화된 본 발명의 항-ICOS 항체와 함께 염증성 질환이 발병한 개체에 투여될 수 있는 항 염증 제제의 비 제한적 예로서는, 비 스테로이드성 항 염증 약물(NSAID), 스테로이드성 항 염증 약물, 베타-작동제, 항콜린제 및 메틸 잔틴을 포함한다. NSAID의 예로서는 아스피린, 이부프로펜, 셀레콕시브(셀레브렉스™), 디클로페낙(볼타렌™), 에토돌락(로다인™), 페노프로펜(날폰™), 인도메타신(인도신™), 케토라락(토라돌™), 옥사프로진(데이프로™), 나부멘톤(릴라펜™), 설린닥(클리노릴™), 톨멘틴(톨렉틴™), 로페콕시브(비옥스™), 나프록센(알레브™, 나프로신™), 케토프로펜(악트론™) 및 나부메톤(렐라펜™)을 포함한다. 이와 같은 NSAID는 사이틀로옥시게나제 효소(예를 들어, COX-1 및/또는 COX-2)를 억제함으로써 기능을 발휘한다. 스테로이드성 항 염증 약물의 예로서는 글루코코르티코이드, 덱사메타손(데카드론™), 코르티손, 하이드로코르티손, 프레드니손(델타손™), 프레드니솔론, 트리암시놀론, 아줄피딘 및 에이코사노이드 예를 들어, 프로스타글란딘, 트롬보잔 및 루코트리엔을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
특정 구체예에서, 골관절염 환자에게는 효과기 기능이 강화된 본 발명의 ICOS 항체를, 골 관절염 예방, 치료, 관리 또는 완화에 유용한 기타 제제 또는 치료제 예를 들어, 진통제[비 제한적인 예로서는 아세타미노펜(4000mg/d 이하); 페나세틴; 및 트라마돌(1일 투여량 = 200∼300㎎); NSAID[비 제한적인 예로서는 아스피린, 디플루니살, 디클로페낙, 에토돌락, 페나메이트, 페노프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 메틸살리실산염, 네부메톤, 나프록신, 옥사프라진, 페닐부타존, 피록시캠, 설린닥 및 톨메틴]와 함께, 예방학적 또는 치료학적 유효량만큼 투여한다. NSAID는 낮은 투여량으로 투여하는 것이 바람직하다[예를 들어, 이부프로펜 = 1200㎎/d 및 나프록센 = 500㎎/d]. 건위제 예를 들어, 미소프로스톨, 파모티딘 또는 오메프라졸은, NSAID; 비 아세틸화된 살리실산염 예를 들어, 살살레이트; 사이클로옥시게나제 (Cox)-2-특이적 억제제(CSI) 예를 들어, 셀레콕시브 및 로페콕시브와 동시에 투여하는 것이 바람직하고; 글루코코르티코이드 제제 데포는 관절 내 또는 관절 주변에 주사하는 것이 바람직하며 ; 히알루론산은 관절 내에 주사하는 것이 바람직하고; 캡사이신은 크림 형태로 도포하는 것이 바람직하며; 골 관절염이 발병한 무릎에는 다수의 관주 장치를 사용하여 피브린, 연골 조각 및 기타 세포 조각들을 공급하는 것이 바람직하고 ; 또한 관절 치환술을 행하는 것도 바람직하다. 본 발명의 조성물 및 방법은 또한 골관절염을 예방, 치료, 관리 및 완화하는데 있어서 기타 비 약리학적인 방법 예를 들어, 관절 부하를 감소시키는 방법[비 제한적인 예로서는 바르지 못한 자세를 교정하는 것, 과다한 요추 전만을 지지해주는 것, 관련 관절에 걸리는 과량의 관절 부하를 덜어주는 것, 오랜 시간 동안 서 있거나 무릎을 꿇거나 쪼그리고 앉지 않는 것); 발병 관절에 열을 가하는 것; 에어로빅 및 기타 외과적 치료법과 함께 투여 및 수행될 수도 있다.
특정 구체예에서, 류머티즘성 관절염 환자에게는, 효과기 기능이 강화된 본 발명의 항-ICOS 항체를, 류머티즘성 관절염을 예방, 치료, 관리 및 완화하는데 유용한 기타 제제 또는 치료제 예를 들어, NSAID(예를 들어, 아스피린, 디플루니살, 디클로페낙, 에토돌락, 페나메이트, 페노프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 메틸살리실레이트, 네부메톤, 나프록신, 옥사프라진, 페닐부타존, 피록시캠, 설린닥 및 톨메틴); 진통제(예를 들어, 아세타미노펜, 페나세틴 및 트라마돌); CSI 예를 들어, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 글루코코르티코이드(바람직하게는 저 투여량 경구 투여형 글루코코르티코이드 예를 들어, < 7.5㎎/d의 프레드니손 또는 고 투여량으로 매달 펄스 형태로써 투여하는 글루코코르티코이드 또는 관절 내 투여되는 글루코코르티코이드); 질병-개선용 항 류머티즘성 약물(DMARD) 예를 들어, 메토트렉세이트(바람직하게는 일정한 양만큼(소량) 1주일에 1회씩 간헐적으로 투여함(7.5∼30㎎)), 금 화합물(예를 들어, 금 염), D-페니실라민, 말라리아 치료제(예를 들어, 클로로퀸) 및 설파살라진; TNF-알파 중화제 예를 들어, 에타너셉트 및 인플릭시맵; 면역 억제제 및 세포 독성 제제(예를 들어, 아자티오프린, 레플루노미드, 사이클로스포린 및 사이클로포스파미드) 및 수술(예를 들어, 관절 성형술, 관절 전 치환술, 손 재건술, 관절경 활액막 절제술 및 손목의 초기 힘줄집절제술)을 수행함과 동시에, 예방학적 또는 치료학적 유효량만큼 투여한다. 본 발명의 조성물 및 방법은 또한 류머티즘성 관절염의 예방, 치료, 관리 및 완화에 사용되는 기타 방법 예를 들어, 휴식, 빨갛게 부어오른 관절을 원치 않게 움직이는 것을 줄여주는 부목(splint), 운동, 다양한 정형 보조 지지 장치 및 기타 수술 요법과 함께 사용될 수도 있다. 본 발명의 조성물 및 방법은 또한 류머티즘성 관절염의 예방, 치료, 관리 및 완화에 사용되는 몇몇 통상적이지 않은 방법 예를 들어, 식습관 조절(예를 들어, 육류에서 발견되는 식이 오메가-6 필수 지방산 대신, 임의의 생선 오일에서 발견되는 오메가-3 지방산 예를 들어, 에이코사펜타에논산 섭취), 백신, 호르몬 및 국소 투여용 제제와 함께 사용될 수도 있다.
특정 구체예에서, 만성 폐색성 폐병(COPD) 환자에게는, COPD를 예방, 치료, 관리 및 완화하는데 유용한 기타 제제 또는 치료법 예를 들어, 기관지 확장제 예를 들어, 단기 및 장기 작용성 베타 2-아드레날린 작동제(단기 작용성 베타2 작동제의 예로서는 알부테롤, 피르부테롤, 터부탈린과 메타프로테레놀을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니고; 장기 작용성 베타2 작동제의 예로서는 경구 지연 방출 알부테롤 및 흡입 살메테롤을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아님), 항콜린제(예를 들어, 브롬화 이프라트로퓸), 및 테오필린 및 이의 유도체(티오필린의 치료학적 유효 범위 = 바람직하게는 10∼20mu.g/㎖); 글루코코르티코이드, 외인성 알파 1AT(예를 들어, 1주일마다 60㎎/㎏씩 정맥 내 투여한 후 수집한 인간 혈장으로부터 유래하는 알파 1AT)를 함께 투여하거나; 산소; 폐 이식; 폐 용적 감소술; 기관 내 삽관술, 공기 유통 지지체; 매년 23가 다당류와 함께 인플루엔자 및 폐렴 백신 투여; 운동 및 금연을 수행함과 아울러, 효과기 기능이 강화된 본 발명의 항-ICOS 항체를 예방학적 또는 치료학적 유효량만큼 투여한다.
특정 구체예에서, 천식 환자는 천식 치료에 유용한 하나 이상의 기타 제제(유효량만큼)와 함께, 효과기 기능이 강화된 본 발명의 항-ICOS 항체를 예방학적 또는 치료학적 유효량만큼 투여받는다. 이와 같은 제제의 비 제한적인 예로서는 아드레날린 자극제(예를 들어, 카테콜아민(예를 들어, 에피네트린, 이소프로테레놀 및 이소에타린), 레소르시놀(예를 들어, 메타프로테레놀, 터부탈린 및 페노테롤) 및 살리제닌스(예를 들어, 살부타몰)), 아드레노코르티코이드, 블루코코르티코이드, 코르티코스테로이드(예를 들어, 베클로메타돈스, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루니카손, 트리암시놀론, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 및 프레드니손), 기타 스테로이드, 베타 2-작동제(예를 들어, 알부테롤, 비톨테롤, 페노테롤, 이소에타린, 메타프로테레놀, 피르부테롤, 살부타몰, 터부탈린, 포르모테롤, 살메테롤 및 알부타몰 터부탈린), 항콜린제(예를 들어, 브롬화 이프라트로퓸 및 브롬화 옥시트로퓸), IL-4 길항제(예를 들어, 항체), IL-5 길항제(예를 들어, 항체), IL-9 길항제(예를 들어, 항체), IL-13 길항제(예를 들어, 항체), IL-17 길항제(예를 들어, 항체), PDE4-억제제, NF-카파-베타 억제제, VLA-4 억제제, CpG, 항 CD23, 셀렉틴 길항제(TBC 1269), 비만 세포 단백질 분해 효소 억제제(예를 들어, 트립타제 키나제 억제제(예를 들어, GW-45, GW-58 및 제니스타인), 포스파티딜이노시티드-3'(PI3)-키나제 억제제(예를 들어, 칼포스틴 C) 및 기타 키나제 억제제(예를 들어, 스토로스포린)[Temkin외 다수, 2002 J Immunol 169(5):2662-2669; Vosseller외 다수, 1997 Mol. Biol. Cell 8(5):909-922; 및 Nagai외 다수, 1995 Biochem Biophys Res Commun 208(2):576-581 참조], C3 수용체 길항제(예를 들어, 항체), 면역 억제제(예를 들어, 메토트렉세이트 및 금 염), 비만 세포 변조제(예를 들어, 크로몰린 소듐(인탈(INTAL)™) 및 네도크로밀 소듐(틸레이드(TILADE)™), 그리고 점액 가용화제(예를 들어, 아세틸시스테인)를 포함한다. 특정 구체예에서, 항 염증제로서는 루코트리엔 억제제(예를 들어, 몬테루카스트(싱귤레어(SINGULAIR)™), 자피르루카스트(어콜레이트(ACCOLATE)™), 프란루카스트(오논(ONON)™) 또는 질루톤(자이플로(ZYFLO)™)이 있다.
특정 구체예에서, 알레르기 환자에게는 알레르기 치료에 유용한 하나 이상의 기타 제제(유효량만큼)와 함께, 효과기 기능이 강화된 본 발명의 항-ICOS 항체를 예방학적 또는 치료학적 유효량만큼 투여한다. 이와 같은 제제의 비 제한적인 예로서는, 항 조정제(antimediator) 약물(예를 들어, 항히스타민), 코르티코스테로이드, 충혈 완화제, 교감 신경 흥분 약물(예를 들어, 알파-아드레날린 약물 및 베타-아드레날린 약물), TNX901(Leung외 다수, N Engl J Med 348(11):986-993 (2003)), IgE 길항제(예를 들어, 항체 rhuMAb-E25 오말리쥬맵(Finn외 다수, 2003 J Allergy Clin Immuno 111(2):278-284; Corren외 다수, 2003 J Allergy Clin Immuno 111(1):87-90; Busse and Neaville, 2001 Curr Opin Allergy Clin Immuno 1(1): 105-108; 및 Tang and Powell, 2001, Eur J Pediatr 160(12): 696-704 참조), HMK-12 및 6HD5(Miyajima외 다수, 2202 Int Arch Allergy Immuno 128(1):24-32 참조), 및 mAB Hu-901(van Neerven외 다수, 2001 Int Arch Allergy Immuno 124(1-3):400 참조), 테오필린 및 이의 유도체, 글루코코르티코이드, 및 면역 요법 제제(예를 들어, 알레르기원의 장기간 반복 투여, 단기간 탈 감작화, 독 면역 요법)를 포함한다.
5.23. 자가 면역성 질병
본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명의 조성물 및 방법과 함께 사용되는 치료 방법 및 투여형은 다수의 인자들 예를 들어, 치료될 자가 면역성 질병 또는 질환의 진행 단계를 바탕으로 하여 선택된다. 환자 또는 환자 군집에 있어서, 특정 단계에 있는 자가 면역성 질병 또는 질환에 적당한 치료 방법은 당 업자에 의해 결정될 수 있다. 투여량 반응 곡선은 당 업계의 표준적인 프로토콜을 이용하여 작성되며, 이를 통하여, 상이한 단계에 있는 자가 면역성 질병 또는 질환 환자를 치료하는데 유효한 본 발명의 조성물의 양을 결정할 수 있다. 일반적으로, 자가 면역성 질병 또는 질환의 증상이 더욱 심각한 환자들은 그 증상이 조금 덜한 환자들에 비하여, 장기간에 걸쳐서 고 투여량으로 투여하고/투여하거나 더욱 자주 투여해야 할 것이다.
자가 면역성 질병 또는 질환을 치료하기 위해서, 항-ICOS 항체, 조성물 및 방법이 사용될 수 있다. "자가 면역성 질병 또는 질환"이란 용어는, 개체의 면역 반응에 의해 그 개체 자신의 세포, 조직 및/또는 기관에 세포, 조직 및/또는 기관 손상이 발생하는 것을 특징으로 하는 병상을 의미한다. "염증성 질병"이란 용어는, "염증성 질환"이란 용어와 호환되어 사용되는 용어로서, 염증 예를 들어, 만성 염증을 특징으로 하는, 개체 내 발생 병상을 의미한다. 자가 면역성 질환은 염증과 관련될 수 있거나 관련될 수 없다. 뿐만 아니라, 염증은 자가 면역성 질환에 의해 유발될 수 있거나 유발될 수 없다. 그러므로, 임의의 질환은 자가 면역성 질환 및 염증성 질환 둘 다를 특징으로 할 수 있다. 대표적인 자가 면역성 질병 또는 질환으로서는 다음과 같은 질병 또는 질환을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 원형 탈모증, 강직성 척추염, 항 인지질 항체 증후군, 자가 면역성 애디슨병, 부신의 자가 면역성 질병, 자가 면역성 용혈성 빈혈, 자가 면역성 간염, 자가 면역성 난소염 및 고환염, 자가 면역성 혈소판 감소증, 베쳇병, 수포성 유사 천포창, 심근증, 비열대 스프루-피부염, 만성 피로성 면역 기능 장애 증후군(CFIDS), 만성 염증성 탈수초화 다발성 신경병증, 척-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 반흔성 유천포창, CREST 증후군, 냉응집소병, 크론병, 원판형 루프스, 원발성 혼합 한랭 글로블린증, 당뇨병, 호산성 복수증, 섬유성 근통-섬유성 근육염, 사구체 신염, 그레이브스병, 길랑-바레, 하시모토 갑상선염, 알레르기성 자반증(Henoch-Schonlein purpura), 특발성 폐 섬유화증, 특발성/자가면역성 혈소판 감소성 자반증(ITP), IgA 신경병증, 소아 관절염, 편평태선, 홍반성 루프스, 메니에르병, 혼합 결합 조직병, 다발성 경화증, 제1형 또는 면역-매개 진성 당뇨병, 중증 근무력증, 천포창 관련 질환(예를 들어, 심상 천포창), 악성 빈혈, 결절성 다발 동맥염, 다발 연골염, 다 분비선 증후군, 다발성 근육통, 다발성 근육염 및 피부근육염, 원발성 무 감마 글로불린혈증, 원발성 담즙성 경화, 건선, 건선성 관절염, 레이놀드 현상(Raynauld's phenomenon), 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 류머티즘성 관절염, 유육종증, 경피증, 쇼그렌 증후군, 근육 강직 증후군, 전신 홍반성 루프스병(SLE), 급성 열성 호중구성 피부병(Sweet's syndrome), 스틸병(Still's disease), 홍반성 루프스, 다까야스 동맥염(takayasu arteritis), 일시적 동맥염/거대 세포 동맥염, 궤양성 대장염, 포도막염, 혈관염 예를 들어, 포진성 피부염 혈관염, 백반증, 및 베게너 육아종증. 염증성 질환의 예로서는 천식, 뇌수막염, 염증성 대장병, 만성 폐색성 폐병(COPD), 알레르기성 질환, 폐혈성 쇼크, 폐 섬유증, 미분화 척추 관절증, 미분화 관절증, 관절염, 염증성 골용해, 이식편 대 숙주 질병, 두드러기, 보그트-코야나기-하레다 증후군 및 만성 바이러스 감염 또는 박테리아 감염으로 인한 만성 염증을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
5.23.1. 자가 면역성 질환의 치료법
효과기 기능이 강화된 본 발명의 항-ICOS 항체는, 이 항체의 투여를 필요로 하는 개체에 자가 면역성 질환 또는 이의 하나 이상의 증상들을 예방, 관리, 치료 또는 완화하기 위해 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 하나 이상의 기타 치료제 바람직하게는 자가 면역성 질환의 예방, 관리 또는 치료에 유용한 치료제(예를 들어, 예방제 또는 치료제)와 함께 이것의 투여를 필요로 하는 개체에 투여되어, 자가 면역성 질환 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방, 관리, 치료 또는 완화할 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명은 자가 면역성 질환 또는 이의 하나 이상의 증상들을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 이 항체의 투여를 필요로 하는 개체에, 효과기 기능이 강화된 본 발명의 항-ICOS 항체를 예방학적 또는 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 자가 면역성 질환 또는 이의 하나 이상의 증상들을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 효과기 기능이 강화된 본 발명의 항-ICOS 항체(예방학적 또는 치료학적 유효량만큼)와, ICOS 폴리펩티드에 면역 특이적으로 결합하는 항체(이 항체의 단편 포함) 이외의 치료제 하나 이상을 예방학적 또는 치료학적 유효량만큼)을, 이 항체의 투여를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 자가 면역성 질환에 대한 통상의 치료법에 효과를 보지 못하는 개체의 체 내에서 자가 면역성 질환 또는 이의 하나 이상의 증상들을 관리, 치료 또는 완화하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 상기 개체에 효과기 기능이 강화된 본 발명의 항-ICOS 항체를 예방학적 또는 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 자가 면역성 질환에 대한 현존하는 단일 제제 사용 치료법에 효과를 보지 못하는 개체의 체 내에서 자가 면역성 질환 또는 이의 하나 이상의 증상들을 관리, 치료 또는 완화하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 상기 개체에 효과기 기능이 강화된 본 발명의 항-ICOS 항체(예방학적 또는 치료학적 유효량만큼)와, ICOS 폴리펩티드에 면역 특이적으로 결합하는 항체(이 항체의 단편 포함) 이외의 치료제(예를 들어, 예방제 또는 치료제) 하나 이상(예방학적 또는 치료학적 유효량만큼)을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 다른 치료법이 효과를 나타내지 못해서 더 이상 이 치료법을 수행하는 것이 무의미해진 것으로 판명된 환자들에게 임의의 기타 치료법을 수행함과 아울러 본 발명의 효과기 기능 강화 항-ICOS 항체를 투여함으로써, 자가 면역성 질환 또는 이의 하나 이상의 증상들을 관리, 치료 또는 완화하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 다른 치료법이 독성이 큰 것으로 판명되거나 또는 판명될 수 있어서, 치료될 개체가 허용할 수 없거나 또는 견딜 수 없는 부작용을 일으킬 경우, 자가 면역성 질환을 관리 또는 치료하기 위한 대안적인 방법을 제공하기도 한다. 특히, 본 발명은 환자가 다른 치료법에 효과를 보지 못한 경우, 자가 면역성 질환을 관리 또는 치료하는 대안적인 방법을 제공한다. 뿐만 아니라, 본 발명은 효과기 기능이 강화된 본 발명의 항-ICOS 항체를 투여함으로써, 치료받고 있어서 질병이 활동을 하지 않는 환자의 체 내에서 자가 면역성 질환이 재발하는 것을 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 자가 면역성 질환의 예로서는 원형 탈모증, 강직성 척추염, 항 인지질 항체 증후군, 자가 면역성 애디슨병, 부신의 자가 면역성 질병, 자가 면역성 용혈성 빈혈, 자가 면역성 간염, 자가 면역성 난소염 및 고환염, 자가 면역성 혈소판 감소증, 베쳇병, 수포성 유사 천포창, 심근증, 비열대 스프루-피부염, 만성 피로성 면역 기능 장애 증후군(CFIDS), 만성 염증성 탈수초화 다발성 신경병증, 척-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 반흔성 유천포창, CREST 증후군, 냉응집소병, 크론병, 원판형 루프스, 원발성 혼합 한랭 글로블린증, 섬유성 근통-섬유성 근육염, 사구체 신염, 그레이브스병, 길랑-바레, 하시모토 갑상선염, 특발성 폐 섬유화증, 특발성 혈소판 감소성 자반증(ITP), IgA 신경병증, 소아 관절염, 편평태선, 홍반성 루프스, 메니에르병, 혼합 결합 조직병, 다발성 경화증, 제1형 또는 면역-매개 진성 당뇨병, 중증 근무력증, 심상 천포창, 악성 빈혈, 결절성 다발 동맥염, 다발 연골염, 다 분비선 증후군, 다발성 근육통, 다발성 근육염 및 피부근육염, 원발성 무 감마 글로불린혈증, 원발성 담즙성 경화, 건선, 건선성 관절염, 레이놀드 현상, 라이터 증후군, 류머티즘성 관절염, 유육종증, 경피증, 쇼그렌 증후군, 근육 강직 증후군, 전신 홍반성 루프스병, 홍반성 루프스병, 다까야스 동맥염, 일시적 동맥염/거대 세포 동맥염, 궤양성 대장염, 포도막염, 혈관염 예를 들어, 포진성 피부염 혈관염, 백반증 및 베게너 육아종증을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
자가 면역성 치료제 및 이의 투여량, 투여 경로 및 권장 사용법에 관하여는 당 업계에 공지되어 있으며, 문헌[Physician's Desk Reference, 61th ed., 2007]에도 개시되어 있다.
5.23.2. 자가 면역성 질환 치료법
본 발명은 자가 면역성 질환 또는 이의 하나 이상의 증상들을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 상기 개체에 효과기 기능이 강화된 본 발명의 항-ICOS 항체와, ICOS 폴리펩티드에 면역 특이적으로 결합하는 항체(이 항체의 단편 포함) 이외의 치료제(예를 들어, 예방제 또는 치료제) 하나 이상을, 이것의 투여를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 따르면, 자가 면역성 질환 또는 이의 하나 이상의 증상들을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는데 유용하거나 또는 이에 사용되었거나 또는 현재 사용되고 있는 임의의 제제 또는 치료법은, 효과기 기능이 강화된 본 발명의 항-ICOS 항체와 함께 사용될 수 있다. 이러한 제제의 예로서는 면역 변조제, 항 염증제 및 TNF-알파 길항제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 자가 면역성 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하기 위해, 효과기 기능이 강화된 본 발명의 항-ICOS 항체와 함께 사용될 수 있는 면역 변조제, 항염증제 및 TNF-알파 길항제의 구체예에 관하여는 본원에 개시되어 있다.
특정 구체예에서, 다발성 경화증(MS) 환자에게는, 이 MS를 예방, 치료, 관리 및 완화하는데 유용한 기타 제제 또는 치료법과 함께, 효과기 기능이 강화된 본 발명의 항-ICOS 항체를 예방학적 또는 치료학적 유효량만큼 투여하는데; 예를 들어, IFN-베타 1b(베타세론(Betaseron))[예를 들어, 8.0 백만 국제 유닛(million international unit; MIU), 이틀에 한 번씩 피하 주사], IFN-베타1a(아보넥스(Avonex))[예를 들어, 6.0 MIU, 1주일에 1회씩 근육 내 주사]; 아세트산글라티라머(코팍손(Copaxone))[예를 들어, 20㎎, 매일 피하 주사]; 미토잔트론[예를 들어, 12㎎/㎡, 석달에 한 번씩 정맥 내 주입]; 아자티오프린[예를 들어, 체중 1㎏당 2∼3㎎, 매일 경구 투여]; 메토트렉세이트[예를 들어, 7.5㎎, 매주 1회씩 경구 투여]; 사이클로포스파미드; 정맥 내 면역 글로불린[예를 들어, 체중 1㎏당 0.15∼0.2g, 최장 2년 동안 매달 투여]; 글루코코르티코이드; 메틸프레드니손[예를 들어, 2개월을 1주기로, 고 투여량 투여]; 2-클로로데옥시아데노신(클라드리빈); 바클로펜[예를 들어, 15∼80㎎으로 나누어 매일 투여하거나, 또는 매일 고 투여량 즉, 240㎎ 이하씩 경구 투여, 또는 유치 도뇨관으로 초내 투여]; 염산 사이클로엔자프린[예를 들어, 5∼10㎎ 하루 2회 또는 하루 3회 투여]; 클로나제팜[예를 들어, 0.5∼1.0㎎, 하루 3회 투여, 취침 시간 투여 포함]; 염산 클로니딘[예를 들어,0.1∼0.2㎎, 하루 3회 투여, 취침 시간 투여 포함]; 카바마제핀[예를 들어, 하루 100∼1200㎎씩, 투여량을 늘리면서 나누어 투여]; 가바펜틴[예를 들어, 하루 300∼3600㎎씩 투여]; 딜란틴[예를 들어, 하루 300∼400㎎씩 투여]; 아미트립틸린[예를 들어, 하루 25∼150㎎씩 투여]; 바클로펜[예를 들어, 하루 10∼80㎎씩 투여]; 프리미돈[예를 들어, 125∼250㎎, 하루 2회 또는 하루 3회 투여]; 온단세트론[예를 들어, 4∼8㎎, 하루 2회 또는 하루 3회 투여]; 이소니아지드[예를 들어, 1200㎎ 이하, 나누어서 투여]; 옥시부티닌[예를 들어, 5㎎, 하루 2회 또는 하루 3회 투여]; 톨테로딘[예를 들어, 1∼2㎎, 하루 2회 투여]; 프로판텔린[예를 들어, 7.5∼15㎎, 하루 4회 투여]; 베타네콜[예를 들어, 10∼50㎎, 하루 3회 또는 하루 4회 투여]; 염산 테라조신[예를 들어, 1∼5㎎, 취침 시간 투여]; 시트르산 실데나필[예를 들어, 50∼100㎎, 필요시 경구 투여]; 아만타딩[예를 들어, 100㎎, 하루 2회 투여]; 페몰린[예를 들어, 37.5㎎, 하루 2회 투여]; 고 투여량 비타민; 오로트산칼슘; 갠시클로버; 항생제; 및 혈장 교환법과 함께 사용된다.
특정 구체예에서, 건선 환자에게는, 건선을 예방, 치료, 관리 및 완화하는데 유용한 기타 제제 또는 치료법 예를 들어, 국소 스테로이드 크림 또는 연고; 타르(예를 들어, 에스타르, 조리겔, 포토타르 크림, 그리고 뉴트라덤 로션 중 10% LCD 또는 트리암시놀론 0.1% 크림과 직접 혼합된 LCD); 폐색법; 국소 비타민 D 유사체(예를 들어, 칼시포트리엔 연고); 자외선; PUVA(조랄렌 + 자외선 A); 메토트렉세이트[예를 들어, 1주일에 1회, 25㎎ 이하, 또는 12시간 마다 나누어 투여, 1주일에 1회씩 3회 투여]; 합성 레티노이드[예를 들어, 에트레티네이트 예를 들어, 1일 0.5∼1㎎/㎏]; 면역 변조 치료제(예를 들어, 사이클로스포린); 설파살라진[예를 들어, 매일 3회 1g씩 투여]과 함께, 효과기 기능이 강화된 본 발명의 ICOS 항체를 예방학적 또는 치료학적 유효량만큼 투여한다.
특정 구체예에서, 크론병 환자에게는 크론병을 예방, 치료, 관리 및 완화하는데 유용한 기타 제제 또는 치료제 예를 들어, 지사제[예를 들어, 로페라미드 2∼4㎎, 하루에 4회 이하; 디페녹실레이트와 아트로핀 1정, 하루에 4회 이하; 아편 팅크제, 하루에 4회 이하로 8∼15회 적하, 콜레스티라민 2∼4g 또는 콜레스티폴 5g, 매일 1회 또는 2회]; 진경제[예를 들어, 프로판텔린 15㎎, 디시클로민 10∼20㎎, 또는 히오스시아민 0.125㎎(식전 투여)], 5-아미노살리실산 제제[예를 들어, 설파살라진 1.5∼2g, 매일 2회, 메살라민(아사콜(ASACOL)™ 및 이의 서방형 제제(펜타사(PENTASA)™), 구체적으로 고 투여량으로 투여 예를 들어, 펜타사(PENTASA)™ 1g, 매일 4회 투여, 및 아사콜(ASACOL)™ 0.8∼1.2g, 매일 4회 투여], 코르티코스테로이드, 면역 변조 약물[예를 들어, 아자티오프린(1∼2㎎/㎏), 머캡토퓨린(50∼100㎎), 사이클로스포린 및 메토트렉세이트], 항생제, TNF 억제제[예를 들어, 인플릭스맵(레미케이트(REMICADE)™], 면역 억제제(예를 들어, 타크롤리무스, 마이코페놀레이트 모페틸 및 탈리도미드), 항염증성 시토킨(예를 들어, IL-10 및 IL-11), 영양 치료제, 경관경장 영양제를 사용한 장 치료법[예를 들어, 4주간, 비보넥스(Vivonex)] 및 비경구 전 영양 주사와 함께, 효과기 기능이 강화된 본 발명의 ICOS 항체를 예방학적 또는 치료학적 유효량만큼 투여한다.
특정 구체예에서, 홍반성 루프스 환자에게는, 이 홍반성 루프스를 예방, 치료, 관리 및 완화하는데 유용한 기타 제제 또는 치료제와 함께, 효과기 기능이 강화된 본 발명의 항-ICOS 항체를 예방학적 또는 치료학적 유효량만큼 투여하는데; 예를 들어, 말라리아 예방제(예를 들어, 히드록시클로로퀸); 글루코코르티코이드(예를 들어, 저 투여량, 고 투여량 또는 고 투여량 정맥 내 펄스 요법 적용 가능); 면역 억제제(예를 들어, 사이클로포스파미드, 클로람부실 및 아잔티오프린); 세포 독성 제제(예를 들어, 메토트렉세이트 및 마이코페놀레이트 모페틸); 안드로겐 스테로이드(예를 들어, 다나졸); 및 항 응집제(예를 들어, 워파린)와 함께 사용된다.
본 발명의 항체 제형 또는 본 발명의 병행 요법은, 자가 면역성 질환 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방, 관리, 치료 및/또는 완화하기 위한 제1, 제2, 제3, 제4 또는 제5의 치료법으로서 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 기타 질병 또는 질환에 대한 치료법을 진행하고 있는 환자에 있어서, 자가 면역성 질환 또는 이의 하나 이상의 증상들을 예방, 치료, 관리 및/또는 완화하는 방법을 포함하기도 한다. 본 발명은 어떠한 부작용이나 본 발명의 항체 이외의 치료제에 대한 불관용(intolerance)이 조성되기 전에, 환자의 자가 면역성 질환 또는 이의 하나 이상의 증상들을 예방, 관리, 치료 및/또는 완화하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 난치성 환자의 체 내에서 자가 면역성 질환 또는 이의 증상을 예방, 치료, 관리 및/또는 완화하는 방법을 포함한다. 본 발명은 본 발명의 항체, 조성물 또는 이것들을 병용하는 치료법 이외의 치료법이 효과를 나타내지 못하는 것으로 판명된 환자에 있어서, 증식성 질환 또는 이의 증상을 예방, 치료, 관리 및/또는 완화하는 방법을 포함한다. 환자가 난치성인지 여부는, 당 업계에서 "난치성"인 것으로 인정하고 있는 자가 면역성 질환을 치료하는 방법의 효능을 검정하기 위한 것으로서 당 업계에 공지되어 있는 임의의 생체 내 또는 시험관 내 방법을 통하여 확인될 수 있다. 임의의 구체예에서, 자가 면역성 질환 환자는, 자가 면역성 질환의 증상 중 하나 이상이 예방, 관리 및/또는 완화되지 않는 경우에 난치성이라고 본다. 본 발명은 또한 통상의 치료법에 대한 부작용에 민감한 환자에 있어서 자가 면역성 질환 또는 이의 증상을 예방, 관리, 치료 및/또는 완화하는 방법도 포함한다.
본 발명은 기타 통상의 치료법에 대한 대안적인 방법으로서, 자가 면역성 질환 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리 및/또는 완화하는 방법을 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 방법에 따라서 관리 또는 치료될 환자는 기타 치료법에 난치성이거나 또는 이와 같은 치료법으로부터 유래하는 부작용에 영향받기 쉬운 환자이다. 환자는 면역계가 억제된 사람[예를 들어, 수술 후 환자, 화학 요법 진행중인 환자, 면역 결핍증 환자, 기관지-폐 이형증 환자, 선천성 심장병 환자, 낭포성 섬유증 환자, 후천성 또는 선천성 심장병 환자 및 감염 환자], 신장 또는 간 기능이 손상된 환자, 노인, 어린이, 영아, 미숙아, 신경 정신 질환 환자 또는 항 정신약 복용중인 환자, 발작의 병력이 있는 환자, 또는 자가 면역성 질병 또는 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는데 사용되는 통상의 제제와 음으로 상호 작용을 하는 약물 복용중인 환자]일 수 있다.
자가 면역성 치료제와 이의 투여량, 투여 경로 및 권장 용법에 관하여는 당 업계에 공지되어 있으며, 문헌[Physician's Desk Reference(제61판, 2007년)]에도 개시되어 있다.
5.23.3 자가 면역성 질병 또는 질환의 진단
자가 면역성 질병 또는 질환을 진단하는 것은, 각 유형의 자가 면역성 질병 또는 질환이 환자들 간에 극명한 차이를 보인다는 점에서 복잡하다고 할 수 있다. 증상의 이질성이란, 다수의 인자들이 임상 진단을 수행하는데 통상적으로 작용함을 의미한다. 일반적으로, 임상 연구자들은 인자들 예를 들어, 자기 항체의 존부, 높은 시토킨 수준, 특이적 기관의 기능 장애, 피부 발진, 관절 부종, 통증, 골 재구축 및/또는 이동성 상실을 자가 면역성 질병 또는 질환의 제1 징후로서 고려한다. 임의의 자가 면역성 질병 또는 질환 예를 들어, RA 및 SLE에 있어서, 진단 기준은 당 업계에 공지되어 있다. 임의의 자가 면역성 질병 또는 질환에 있어서, 질병의 단계가 특성 규명되었으며, 이에 관하여는 당 업계에 널리 공지되어 있다. 당 업계에 널리 공지된 자가 면역성 질환 및 질병과, 질병의 단계 그리고 이 질병의 활성 및/또는 중증도에 관한 판단 기준은, 본 발명의 조성물과 방법을 사용하여 자가 면역성 질병 또는 질환의 치료를 필요로 하는 환자 및 환자 집단을 동정하는데 사용될 수 있다.
5.23.4. 자가 면역성 질병 또는 질환을 진단하는 임상 기준
상이한 자가 면역성 질병 또는 질환에 대한 진단 기준은 당 업계에 공지되어 있다. 역사적으로, 진단은 신체에 나타나는 증상들을 종합하여 이루어진다. 보다 최근에는, 분자학적 기술 예를 들어, 유전자-발현 프로파일링(gene-expression profiling)이, 자가 면역성 질병 또는 질환을 분자학적으로 정의하는데 사용되고 있다. 구체적인 자가 면역성 질병 또는 질환의 임상 진단 방법의 예를 이하에 나열하였다. 기타 적당한 방법도 당 업자에게는 명백할 것이다.
임의의 구체예에서, 자가 면역성 질병 활성 수준이 낮은 환자 또는 자가 면역성 질병의 조기 단계에 있는 환자(질병의 진행 단계가 확인된 환자)는 항-ICOS 항체 조성물 및 방법을 사용하는 치료법을 통하여 확인할 수 있다. 자가 면역성 질병에서 일반적으로 나타나는 증상과 이 질병들의 증상들이 중첩되기 때문에, 자가 면역성 질병을 조기에 진단하는 것은 어렵다. 이와 같은 구체예에서, 조기 단계에서 치료된 환자 또는 자가 면역성 질병 활성 수준이 낮은 환자는 자가 면역성 질병 또는 질환의 증상 중 하나 이상을 포함하는 증상을 나타낸다. 관련 구체예에서, 조기 단계에서 치료된 환자 또는 자가 면역성 질병의 중증도가 낮은 환자는, 자가 면역성 질병 또는 질환의 증상들을 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개 이상 포함하는 증상들을 나타낸다. 상기 증상들은 임의의 자가 면역성 질병 및 질환의 증상일 수 있거나, 또는 이들의 조합일 수 있다. 자가 면역성 질병 및 질환의 예에 관하여는 이하에 개시되어 있다.
5.24. 면역 요법 프로토콜
치료 방법/프로토콜(본원에서는 "항-ICOS 면역 요법"이라 칭함)에 사용되는 항-ICOS 항체 조성물은 나출 항체, 면역 접합체 및/또는 융합 단백질일 수 있다. 본 발명의 조성물은 단일 제제 요법에서 사용될 수 있거나, 또는 기타 치료제나 치료 방법과 함께 사용될 수 있다. 항-ICOS 항체 또는 면역 접합체는 하나 이상의 치료제를 투여하기 전, 투여함과 동시에, 또는 투여한 후에, 투여될 수 있다. 본 발명이 조성물을 사용하는 치료 방법과 함께 사용될 수 있는 치료제로서는 세포의 기능을 억제 또는 예방하고/하거나 세포를 파괴시키는 임의의 물질을 포함한다. 그 예로서는, 방사성 동위 원소, 화학 요법 제제 및 독소 예를 들어, 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소 활성 독소, 또는 이의 단편을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에 개시된 치료 방식 또는 목적으로 하는 임의의 치료 방법은, 천연 ICOS 항원 대신에 인간의 ICOS 항원을 발현하는 유전자 이식 동물 모델을 이용하여, 그 효능에 대해 테스트될 수 있다. 그러므로, 항-ICOS 항체 치료 방법은 인간에게 투여하기 전에 효능을 측정하기 위해, 동물 모델 내에서 테스트될 수 있다.
5.25. 항-
ICOS
면역 요법
본 발명에 따르면, "항-ICOS 면역 요법"은, 본원에 개시된 임의의 치료 방법에 따라서, 본 발명의 항-ICOS 항체들 중 임의의 것을 투여하는 단계를 포함한다. 항-ICOS 항체는 나출된 항체 또는 면역 접합체나 융합 단백질로서 투여될 수 있다. 하나의 구체예에서, T 세포 매개 질병 또는 질환이 발병한 환자(인간)는 인간 ADCC를 매개할 수 있는 항-ICOS 항체를 투여함으로써 치료될 수 있다.
몇몇 경우, IgG1 또는 IgG3 인간 이소타입 항체는 치료용으로서 바람직하다. 그러나, 상기 IgG2 또는 IgG4 인간 이소타입도 사용될 수 있는데, 다만, 이들 항체는 상대적 효과기 기능 예를 들어, 인간 ADCC를 나타낸다. 이와 같은 효과기 기능은, 시험관 내 또는 생체 내 효과기 세포에 의해서 의문의 항체가 표적 세포 용해를 매개하는 능력을 측정함으로써 평가될 수 있다.
하나의 구체예에서, 사용된 항체의 투여량은, 순환성 ICOS 발현 T 세포를 고갈시키기 충분하여야 한다. 치료 과정은 환자의 체 내에서 혈액 시료를 분석하여 모니터링할 수 있다. 기타 임상 증상의 발생 여부도 치료 효능을 모니터링하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 ICOS 발현 T 세포의 고갈 수준을 측정하는 방법에 관하여는 당 업계에 널리 공지되어 있는데, 이하의 구체예들을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 하나의 구체예에서, 순환성 ICOS 발현 T 세포의 고갈 수준은 ICOS 발현 T 세포에 결합하는 항-ICOS 항체 이외의 시약을 이용하는 유동성 혈구 계측법으로 측정할 수 있으며, 그 결과, ICOS 발현 T 세포의 양을 구체화할 수 있다. 다른 구체예에서, ICOS 발현 T 세포의 고갈 수준은 ICOS 발현 T 세포를 동정하기 위한 면역 화학적 염색법에 의해 측정될 수 있다. 이러한 구체예에서, ICOS 발현 T 세포 또는 조직 또는 혈청(환자로부터 추출된 ICOS 발현 T 세포 포함)을 현미경 슬라이드 상에 놓고, 이를 표지화한 다음에, 그 존부에 대해 관찰할 수 있다. 관련 구체예에서, 치료법을 수행하기 이전과 이후에 추출한 ICOS 발현 T 세포들을 비교하면, ICOS 발현 T 세포 존재시 차이점들을 파악할 수 있다.
항-ICOS 항체가 단일 치료제로서 투여되는 본 발명의 구체예에서, 본 발명은 치료 방법을 달리하는 것을 고려할 수 있다.
본 발명의 임의의 측면에 따르면, 본 발명의 조성물과 방법에 사용된 항-ICOS 항체는 나출 항체이다. 관련 구체예에서, 사용된 나출 항-ICOS 항체의 투여량은 환자 체중 1㎏당 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5㎎ 이상이다. 임의의 구체예에서, 사용된 나출 항-ICOS 항체의 투여량은 환자 체중 1㎏당 약 1∼10㎎ 이상, 약 5∼15㎎ 이상, 약 10∼20㎎ 이상, 약 15∼25㎎ 이상이다. 임의의 구체예에서, 사용된 나출 항-ICOS 항체의 투여량은 환자 체중 1㎏당 약 1∼20㎎ 이상, 약 3∼15㎎ 이상, 또는 약 5∼10㎎ 이상이다. 기타 구체예에서, 사용된 나출 항-ICOS 항체의 투여량은 환자 체중 1㎏당 약 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10㎎ 이상이다.
임의의 구체예에서, 투여 방법은 약 375㎎/㎡의 항-ICOS 항체를 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주 동안 연속으로 매주 투여하는 것을 포함한다. 임의의 구체예에서, 투여 방법은 환자 체중 1㎏당 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15㎎ 이상을, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주 동안 연속으로 매주 투여하는 것을 포함한다.
전술한 항-ICOS 항체는 본원에 개시된 바와 같이 투여될 수 있다. 하나의 구체예에서, 상기 투여형은 단일 투여 주사이다. 다른 구체예에서, 투여형은 일정 기간에 걸쳐서 투여된다. 기타 구체예에서, 투여형은 일정 기간에 걸쳐서 복수 회 투여된다. 상기 기간은 매일, 매주 또는 매달 측정될 수 있다. 항-ICOS 항체는, 독성 부작용의 균형을 맞추면서 치료 혜택을 얻기 적당한 간격으로 복수 회 투여할 수 있다. 예를 들어, 복수 회 투여되는 경우, 항체를 사용하여 반복 치료하기 이전에 환자의 단핵구 세포 수가 회복될 수 있는 간격을 두고 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이와 같은 투여 방식은, 단핵구 군집이 환자의 체 내에서 ADCC 기능을 나타내므로, 치료의 효능을 최적화할 것이다.
임의의 구체예에서, 본 발명의 조성물은 환자가 치료법에 반응을 나타내는 한, 환자(인간)에게 투여된다. 기타 구체예에서, 본 발명의 조성물은 환자의 질병이 진행되지 않는 한, 환자(인간)에게 투여된다. 관련 구체예에서, 본 발명의 조성물은 환자의 질병이 진행되지 않거나 일정 기간 동안 진행되지 않을 때까지 환자에 투여되며, 이후, 질병이 재발하거나 다시 진행되지 않는 한, 본 발명의 조성물은 투여되지 않는다. 만일 질병의 진행이 정지 또는 퇴행하면, 질병이 다시 악화될 때까지, 즉, 치료될 질병이 재발 또는 다시 진행될 때까지, 본 발명의 조성물은 환자에 투여되지 않을 것이다. 이와 같이 재발 또는 진행됨에 따라서, 환자는 처음에 사용되었던 투여 방법과 동일한 방법에 의하거나, 또는 전술한 기타 투여형을 사용하여, 다시 치료될 수 있다.
임의의 구체예에서, 본 발명의 조성물은 또한 일정 기간에 걸쳐 소량(유지 용량)으로 복수 회 투여한 후, 부하 용량(loading dose)으로 투여될 수 있다. 이와 같은 구체예에서, 투여는 시간을 조정하여 이루어질 수 있으며, 투여량은 ICOS 발현 T 세포가 효과적으로 계속 고갈된 상태를 유지하도록 조정할 수 있다. 임의의 구체예에서, 부하 용량은 환자의 체중 1㎏당 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18㎎이며, 유지 용량은 환자의 체중 1㎏당 약 5∼10㎎ 이상이다. 다른 구체예에서, 유지 용량은 7일, 10일, 14일 또는 21일 간격으로 투여된다.
5.26. 화학 요법 제제를 이용한 병행 요법
항-ICOS 면역 요법(나출 항체, 면역 접합체 또는 융합 단백질 사용)은, 기타 치료법 예를 들어, 화학 요법, 방사선 면역 요법(RIT), 화학 요법 및 외부 광속 빛살 요법(복합 치료 연구, CMT) 또는 복합 방사선 면역 요법(CMRIT) 중 하나 또는 몇 개와 병행될 수 있다. 임의의 구체예에서, 본 발명의 항-ICOS 항체 요법은 CHOP(사이클로포스파미드-하이드록시독소루비신-온코빈(빈크리스틴)-프레드니솔론)과 함께 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "~와 함께 투여된"이란 용어는, 기타 치료법을 수행하기 이전, 수행 중 또는 수행한 이후에, 항-ICOS 면역 치료제를 투여할 수 있는 것을 의미한다.
임의의 구체예에서, 항-ICOS 면역 요법은 세포 독성 방사성 핵종 또는 방사선 치료용 동위 원소와 함께 사용된다. 예를 들어, 알파-방사성 동위 원소 예를 들어, 225Ac, 224Ac, 211At, 212Bi, 213Bi, 212Pb, 224Ra 또는 223Ra가 사용될 수 있다. 세포 독성 방사성 핵종은 또한 베타-방사성 동위 원소 예를 들어, 186Re, 188Re, 90Y, 131I, 67Cu, 177Lu, 153Sm, 166Ho 또는 64Cu일 수도 있다. 뿐만 아니라, 세포 독성 방사성 핵종은 오거(Auger) 및 저 에너지 전자를 방사할 수 있으며, 또한 그 예로서는 동위 원소 125I, 123I 또는 77Br을 포함한다. 다른 구체예에서, 동위 원소는 198Au 및 32P등일 수 있다. 임의의 구체예에서, 개체에 투여된 방사성 핵종의 양은 약 0.001∼약 10mCi/㎏이다.
몇몇 구체예에서, 개체에 투여된 방사성 핵종의 양은 약 0.1∼약 1.0mCi/㎏이다. 다른 구체예에서, 개체에 투여된 방사성 핵종의 양은 약 0.005∼약 0.1mCi/㎏이다.
임의의 구체예에서, 항-ICOS 면역 요법은 화학 독소 또는 화학 요법 제제와 함께 사용된다. 화학 독소 또는 화학 요법 제제는 에네다인 예를 들어, 칼리키아마이신 및 에스페라마이신; 듀오카마이신, 메토트렉세이트, 독소루비신, 멜파란, 클로람부실, ARA-C, 빈데신, 미토마이신 C, cis-백금, 에토포시드, 블레오마이신 및 5-플루오로우라실로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
항-ICOS 면역 치료법과 병용될 수 있는 적당한 화학 독소 또는 화학 요법 제제로서는, 다수의 에네다인 분자군의 일원들 예를 들어, 칼리키아마이신 및 에스페라마이신을 포함한다. 화학 독소는 또한 듀오카마이신(예를 들어, 미국 특허 제5,703,080호 및 동 제4,923,990호 참조), 메토트렉세이트, 독소루비신, 멜파란, 클로람부실, ARA-C, 빈데신, 미토마이신 C, cis-백금, 에토포시드, 블레오마이신 및 5-플루오로우라실로 이루어진 군으로부터 선택될 수도 있다. 화학 요법 제제의 예로서는 또한, 아드리아마이신, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 시토신 아라비노시드("Ara-C"), 사이클로포스파미드, 티오테파, 탁소텔(도세탁셀), 부설판, 사이톡신, 탁솔, 메토트렉세이트, 시스플라틴, 멜파란, 빈블라스틴, 블레오마이신, 에토포시드, 이포스파미드, 미토마이신 C, 미토잔트론, 빈크레이스틴, 비노렐빈, 카보플라틴, 테니포시드, 도노마이신, 카미노마이신, 아미노프테린, 닥티노마이신, 미토마이신, 에스페라마이신(미국 특허 제4,675,187호 참조), 멜파란 및 기타 관련 질소 머스타드를 포함할 수도 있다.
다른 구체예에서, 예를 들어, "CVB"(1.5g/㎡의 사이클로포스파미드, 200∼400㎎/㎡의 에토포시드 및 150∼200㎎/㎡의 카머스틴)는 본 발명의 치료법과 함께 사용될 수 있다. CVB는 비 호지킨 림프종을 치료하는데 사용되는 방법이다[Patti외 다수, Eur. J. Haematol. 51 :18 (1993)]. 기타 적당한 병행 화학 요법은 당 업자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Freedman외 다수, "Non-Hodgkin's Lymphomas," CANCER MEDICINE, VOLUME 2, 3rd Edition, Holland외 다수 (eds.), pp. 2028-2068 (Lea & Febiger 1993)]을 참조하시오. 예시한 바와 같이, 중간 단계의 비 호지킨 림프종을 치료하기 위한 제1 세대 화학 요법으로서는 C-MOPP(사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 프로카바진 및 프레드니손) 및 CHOP(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손)을 사용하는 방법을 포함한다. 유용한 제2 세대 화학 요법으로서는 m-BACOD(메토트렉세이트, 블레오마이신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 덱사메타손 및 루코보린)을 사용하는 방법이 있으며, 적당한 제3 세대 화학 요법으로서는 MACOP-B(메토트렉세이트, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손, 블레오마이신 및 루코보린)를 사용하는 방법이 있다. 부가의 유용한 약물로서는 페닐 부티레이트 및 브로스타틴-1을 포함한다. 다양한 치료법에 있어서, 화학 요법 약물과 시토킨은 본 발명에 따라서 항체, 면역 접합체 또는 융합 단백질과 함께 투여된다. 시토킨, 화학 요법 약물 및 항체, 면역 접합체 또는 융합 단백질은 임의의 순서로, 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물과 방법에 사용될 수 있는 기타 독소로서는, 독성 렉틴, 식물성 독소 예를 들어, 리신, 아브린, 모데신, 보툴리나 및 디프테리아 독소를 포함한다. 물론, 다양한 독소들을 하나의 항체 분자와 커플링하여 함께 사용함으로써, 다양한 세포 독성을 나타낼 수도 있다. 본 발명의 병행 요법에 적당히 사용되는 독소의 예로서는 리신, 아브린, 리보핵산 분해 효소, DNase I, 스타필로코커스 내독소-A, 미국 자리공 항바이러스 단백질, 겔로닌, 디프테린 독소, 슈도모나스 외독소 및 슈도모나스 내독소가 있다. 예를 들어, 문헌[Pastan외 다수, Cell 47:641 (1986), 및 Goldenberg외 다수, Cancer Journal for Clinicians 44:43(1994)]을 참조하시오. 사용 가능한 효소 활성을 갖는 독소 및 이의 단편으로서는, 디프테리아 A 사슬, 디프테리아 독소의 비 결합 활성 단편, 외독소 A 사슬(슈도모나스 아에루기노사로부터 유래), 리신 A 사슬, 아브린 A 사슬, 모데신 A 사슬, 알파-사르신, 알레우리테스포디(Aleuritesfordii) 단백질, 디안틴 단백질, 피톨라카 아메리카나(Phytolaca americana) 단백질(PAPI, PAPII 및 PAP-S), 모모디카 카란티아(momordica charantia) 억제제, 쿠르신, 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스(sapaonaria officinalis) 억제제, 겔로닌, 미토젤린, 리스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신 및 트리코테센을 포함한다. 예를 들어, 문헌[WO 93/21232, 1993년 10월 28일 발행]을 참조하시오.
적당한 독소 및 화학 요법 제제에 관하여는 문헌[REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 19th Ed. (Mack Publishing Co. 1995) 및 GOODMAN AND GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 7th Ed. (MacMillan Publishing Co. 1985)]에 개시되어 있다. 기타 적당한 독소 및/또는 화학 요법 제제에 관하여는 당 업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 항-ICOS 면역 요법에서는 또한, 전구 약물(예를 들어, 펩티딜 화학 요법 제제(WO 81/01145 참조))을 활성 항암 약물로 전환하는, 전구 약물-활성화 효소를 함께 사용할 수도 있다. 예를 들어, 문헌[WO 88/07378 및 미국 특허 제4,975,278호]을 참조하시오. 이와 같은 병행법에 사용되는 효소 성분으로서는, 임의의 효소를 그것의 보다 활성이며, 세포 독성인 형태의 효소로 전환하는 방식으로, 전구 약물을 대상으로 작용을 할 수 있는 임의의 효소를 포함한다. 본원에 사용된 "전구 약물"이란 용어는, 모 약물에 비하여, 종양 세포에 대한 세포 독성이 떨어지고, 효소에 의해 활성화될 수 있거나 그것의 보다 활성인 모 형태로 전환될 수 있는, 약학적으로 활성인 물질의 전구체 또는 유도체형을 의미하는 것이다. 예를 들어 문헌[Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) 및 Stella외 다수, "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery", Directed Drug Delivery, Borchardt외 다수 (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)]을 참조하시오. 항-ICOS 항체와 함께 사용될 수 있는 전구 약물로서는, 포스페이트-함유 전구 약물, 티오포스페이트-함유 전구 약물, 설페이트-함유 전구 약물, 펩티드-함유 전구 약물, D-아미노산-변형 전구 약물, 당화된 전구 약물, α-락탐-함유 전구 약물, 임의 치환된 페녹시아세타미드-함유 전구 약물 또는 임의 치환된 페닐아세타미드 함유 전구 약물, 보다 활성인 세포 독성 유리 약물로 전환될 수 있는 5-플루오로시토신 및 기타 5-플루오로우리딘 전구 약물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 사용되는 전구 약물 형태로 유도체화될 수 있는 세포 독성 약물의 예로서는 전술한 바와 같은 화학 요법 제제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
임의의 구체예에서, 본 발명의 조성물과 방법을 사용하면, 독성 치료를 연기할 수 있으며, 불필요한 부작용 및 화학 요법과 관련된 합병증의 발생 위험도 없애는데 도움이 될 뿐만 아니라, 화학 치료제에 대해 내성이 생기는 것도 지연시킬 수 있다. 임의의 구체예에서, 독성 치료제 및/또는 이 독성 치료제에 대한 내성은, 본 발명의 조성물과 방법이 적용된 환자의 체 내에서, 약 6개월 이하의 기간 동안, 그리고 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10년 이하의 기간 동안 지연된다.
5.27. 치료용 항체와의 병용
본원에 개시된 항-ICOS 면역 치료제는 기타 항체 예를 들어, 항 CD 19 mAb, 항 CD52 mAb, 항 CD22 항체, 및 항 CD20 항체 예를 들어, 리툭산™ (C2B8; 리툭시맵(RITUXIMAB)™; IDEC Pharmaceuticals)와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 항체와 함께 사용될 수 있거나 또는 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 치료용 항체의 다른 예로서는 허셉틴™ (트라스투즈맵; Genentech), 마일로타그(MYLOTARG)™(겜투즈맵 오모가마이신; Wyeth Pharmaceuticals), 캠파스™(알렘투즈맵; Berlex), 제발린(ZEVALIN)™(이프리투모맵 티욱세탄; Biogen Idec), 벡사(BEXXAR)™(토시투모맵; Glaxo SmithKline Corixa), 어비툭스(ERBITUX)™(세툭시맵; Imclone) 및 아바스틴(AVASTIN)™(베바시주맵; Genentech)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
5.28. 단핵구 또는 대식 세포의 기능을 강화하는 병용 화합물
본 발명의 방법에 관한 임의의 구체예에서, 단핵구 또는 대식 세포의 기능을 강화하는(예를 들어, 약 25%, 50%, 75%, 85%, 90% 또는 95% 이상 강화) 화합물은, 항-ICOS 면역 치료제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 화합물에 관하여는 당 업계에 공지되어 있으며, 그 예로서는 시토킨 예를 들어, 인터루킨(예를 들어, IL-12) 및 인터페론(예를 들어, 알파 또는 감마 인터페론)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
단핵구 또는 대식 세포 기능을 강화하는 화합물은 항체, 면역 접합체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 약학 조성물과 동일한 약학 조성물로 제형될 수 있다. 별도로 투여될 때, 항체/단편 및 화합물은 동시에 투여될 수 있으며(각각 수 시간의 기간 내에), 동일한 치료 과정 중에도 투여될 수 있거나, 또는 연속적으로 투여될 수 있다[즉, 처음에 환자에게 항체/단편 처리한 후, 대식 세포/단핵구 기능을 강화하는 화합물을 처리하거나, 또는 이와 반대로 환자를 처리함]. 이와 같은 구체예에서, 단핵구 또는 대식 세포의 기능을 강화하는 화합물은 본 발명의 기타 치료 방법 및/또는 조성물을 사용하는 치료법을 수행하기 이전, 이와 동시 또는 이후에, 인간 개체에 투여된다. 하나의 구체예에서, 인간 개체 내 혈중 백혈구, 단핵구, 호중구, 림프구 및/또는 호염기구 개수는 인간의 정상 범위 이내에 있다. 인간의 혈중 백혈구 수(총수)의 정상 범위는 약 3.5∼약 10.5(109/L)이다. 인간의 혈중 호중구 수의 정상 범위는 약 1.7∼약 7.0(109/L)이며, 단핵구 수는 약 0.3∼약 0.9(109/L)이고, 림프구 수는 약 0.9∼약 2.9(109/L)이며, 호염기구의 수는 약 0∼약 0.3(109/L)이고, 호산구의 수는 약 0.05∼약 0.5(109/L)이다. 다른 구체예에서, 인간 개체의 혈중 백혈구의 수는 인간의 정상 범위에 못 미치는데, 예를 들어, 상기 혈중 백혈구 수는 약 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 또는 0.8(109/L)이다.
5.29. 면역 조절제와의 병용법
본 발명의 항-ICOS 면역 요법 제제는 또한 면역 조절제와 함께 사용될 수도 있다. 본원에 사용된 병용 요법용 "면역 조절제"란 용어는, 숙주의 면역계를 억제, 마스킹(masking) 또는 강화하는 작용을 하는 물질을 의미한다.
면역 변조제의 예로서는 단백성 제제 예를 들어, 시토킨, 펩티드 모의체 및 항체(예를 들어, 인간, 인간화, 키메라, 모노클로날, 폴리클로날 항체, Fvs, ScFv, Fab 또는 F(ab)2 단편 또는 에토포시드 결합 단편), 핵산 분자(예를 들어, 안티센스 핵산 분자, RNAi 및 삼중 나선체), 소형 분자, 유기 화합물 및 무기 화합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 특히, 면역 변조제로서는 메토트렉세이트, 레플루노미드, 사이클로포스파미드, 사이톡산, 이뮤란, 사이클로스포린 A, 미노사이클린, 아자티오프린, 항생제[예를 들어, FK506(타크롤리머스), 메틸프레드니솔론(MP), 코르티코스테로이드, 스테로이드, 마이코페놀레이트 모페틸, 라파마이신(시롤리머스), 미조리빈, 데옥시스퍼구알린, 브레퀴나, 말로노니트릴로아민(예를 들어, 레플루나미드), T 세포 수용체 변조제 및 시토킨 수용체 변조제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 면역 억제제의 예로서는, 마이코페놀레이트 모페틸(셀셉트(CELLCEPT)™), D-페니실아민(큐프리민(CUPRIMINE)™, 데펜(DEPEN)™), 메토트렉세이트(류마트렉스(RHEUMATREX)™, 트렉살(TREXALL)™) 및 황산 하이드록시클로로퀸(플라쿠에닐(PLAQUENIL)™)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
면역 변조제는 또한 시토킨 생산을 억제하고, 자기 항원의 발현을 하향 조절 또는 억제하거나, 또는 MHC 항원을 마스킹하는 물질을 포함하기도 한다. 이와 같은 제제의 예로서는 2-아미노-6-아릴-5-치환 피리미딘[미국 특허 제4,665,077호 참조], 아자티오프린(또는 아자티오프린에 대해 부작용을 나타낼 경우에는 사이클로포스파미드); 브로모크립틴; 글루타르알데히드(미국 특허 제4,120,649호에 개시된 바와 같이, MHC 항원을 마스킹함); MHC 항원과 MHC 단편에 대한 항 이소타입 항체; 사이클로스포린 A; 스테로이드 예를 들어, 글루코코르티코스테로이드 예를 들어, 프레드니손, 메틸프레드니솔론 및 덱사메타손; 시토킨 또는 시토킨 수용체 길항제 예를 들어, 항 인터페론-감마, -베타 또는 -알파 항체; 항 종양 괴사 인자-알파 항체; 항 종양 괴사 인자-베타 항체; 항 인터루킨-2 항체 및 항 IL-2 수용체 항체; 항 L3T4 항체; 이종 항 림프구 글로불린; pan-T 항체 바람직하게는, 항 CD3 또는 항 CD4/CD4a 항체; LFA-3 결합 도메인을 함유하는 가용성 펩티드(WO 90/08187, 1990월 7월 26일 발행); 스트렙토키나제; TGF-베타; 스트렙토도마제; 숙주로부터 유래하는 RNA 또는 DNA; FK506; RS-61443; 데옥시스퍼구알린; 라파마이신; T-세포 수용체(미국 특허 제5,114,721호); T-세포 수용체 단편(Offner외 다수, Science 251 :430-432 (1991); WO 90/11294; 및 WO 91/01133); 그리고 T-세포 수용체 항체(EP 340,109) 예를 들어, T10B9를 포함한다.
시토킨의 예로서는 림포카인, 모노카인 및 통상의 폴리펩티드 호르몬을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 시토킨 중에서도 성장 호르몬 예를 들어, 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬 및 소 성장 호르몬; 부갑상선 호르몬; 티록신; 인슐린; 프로인슐린; 릴렉신; 프로릴렉신; 당단백질 호르몬 예를 들어, 여포 자극 호르몬(FSH), 갑상선 자극 호르몬(TSH), 및 황체 형성 호르몬(LH); 간세포 성장 인자; 섬유 아세포 성장 인자; 프로락틴; 태반 락토겐; 종양 괴사 인자-알파; 뮐러관-억제 물질; 마우스 성선 자극 호르몬-관련 펩티드; 인히빈; 액티빈; 혈관 내피 성장 인자; 인테그린; 트롬보포이에틴(TPO); 신경 성장 인자 예를 들어, NGF-알파; 혈소판-성장 인자; 변형 성장 인자(TGFs) 예를 들어, TGF-알파 및 TGF-알파; 인슐린-유사 성장 인자-I 및 -II; 에리트포이에틴(EPO); 골 유도 인자; 인터페론; 콜로니 자극 인자(CSFs) 예를 들어, 대식 세포-CSF(M-CSF); 과립구-대식 세포-CgP(GM-CSP); 및 과립구-CSF(G-CSF); 인터루킨(IL) 예를 들어, IL-1, IL-1a, IL-2, 1L-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-15; 종양 괴사 인자 예를 들어, TNF-알파 또는 TNF-베타; 및 기타 폴리펩티드 인지 예를 들어, LIF 및 키트 리간드(KL)를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 시토킨이란 용어는, 천연 공급원이나 재조합 세포 배양액으로부터 유래하는 단백질 및 천연 서열을 가지는 시토킨의 생물 활성 균등물을 포함한다. 임의의 구체예에서, 본 발명의 방법은 또한, 개체에 하나 이상의 면역 변조제 바람직하게는 시토킨을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 바람직한 시토킨은 인터루킨-1(IL-1), IL-2, IL-3, IL-12, IL-15, IL-18, G-CSF, GM-CSF, 트롬보포이에틴 및 감마 인터페론으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
임의의 구체예에서, 면역 변조제는 시토킨 수용체 변조제이다. 시토킨 수용체 변조제의 예로서는 가용성 시토킨 수용체(예를 들어, TNF-알파 수용체 또는 이의 단편의 세포 외 도메인, IL-1베타 수용체 또는 이의 단편의 세포 외 도메인, 그리고 IL-6 수용체 또는 이의 단편의 세포 외 도메인), 시토킨 또는 이의 단편(예를 들어, 인터루킨(IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-IO, IL-11, IL-12, IL-15, TNF-알파, TNF-베타, 인터페론(IFN)-알파, IFN-베타, IFN-감마 및 GM-CSF), 항 시토킨 수용체 항체(예를 들어, 항 IL-2 수용체 항체, 항 IL-4 수용체 항체, 항 IL-6 수용체 항체, 항 IL-10 수용체 항체 및 항 IL-12 수용체 항체), 항 시토킨 항체(예를 들어, 항 IFN 수용체 항체, 항 TNF-알파 항체, 항 IL-1베타 항체, 항 IL-6 항체, 항 IL-9 항체, 항 IL-17 항체 및 항 IL-12 항체)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 구체예에서, 시토킨 수용체 변조제로서는 IL-4, IL-10 또는 이의 단편이 있다. 다른 구체예에서, 시토킨 수용체 변조제로서는 항 IL-1베타 항체, 항 IL-6 항체, 항 IL-12 수용체 항체, 항 TNF-알파 항체가 있다. 다른 구체예에서, 시토킨 수용체 변조제로서는 TNF-알파 수용체 또는 이의 단편의 세포 외 도메인이 있다. 임의의 구체예에서, 시토킨 수용체 변조제는 TNF-알파 길항제가 아니다.
임의의 구체예에서, 면역 변조제는 T 세포 수용체 변조제이다. T 세포 수용체 변조제의 예로서는 항 T 세포 수용체 항체(예를 들어, 항 CD4 항체(예를 들어, cM-T412(Boeringer), IDEC-CE9.1(IDEC 및 SKB), mAB 4162W94, 오르토클론 및 OKTcdr4a(Janssen-Cilag)), 항 CD3 항체, 항 CD5 항체(예를 들어, 항 CD5 리신-결합 면역 접합체), 항 CD7 항체(예를 들어, CHH-380(Novartis)), 항 CD8 항체, 항 CD40 리간드 모노클로날 항체, 항 CD52 항체(예를 들어, 캠파스 1H(Ilex)), 항 CD2 모노클로날 항체) 및 CTLA4-면역 글로불린을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
임의의 구체예에서, 면역 변조제는 TNF-알파 길항제이다. TNF-알파 길항제의 예로서는, 항체(예를 들어, 인플릭시맵(레미케이드(REMICADE)™; Centocor), D2E7(Abbott Laboratories/Knoll Pharmaceuticals Co., Mt. Olive, N. J.), 휴미라(HUMIRA)™라고도 알려진 CDP571 및 CDP-870(Celltech/Pharmacia, Slough, U.K.) 및 TN3-19.12(Williams외 다수, 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91 : 2762-2766; Thorbecke외 다수, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7375-7379) 가용성 TNF-알파 수용체(예를 들어, sTNF-R1(Amgen), 에타너셉트(엔브렐(ENBREL)™; Immunex) 및 이의 래트 상동체 렌브렐(RENBREL)™, TNFrI, TNFrII(Kohno외 다수, 1990, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 87:8331-8335) 및 TNF-알파 Inh(Seckinger외 다수, 1990, Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 87:5188-5192))로부터 유래하는 TNF-알파의 가용성 억제제, IL-10, TNFR-IgG(Ashkenazi외 다수, 1991, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 88:10535-10539), 쥣과 동물 생산물 TBP-1(Serono/Yeda), 백신 CytoTAb(Protherics), 안티센스 분자 104838(ISIS), 펩티드 RDP-58(SangStat), 탈리도미드(Celgene), CDC-801(Celgene), DPC-333(Dupont), VX-745(Vertex), AGIX-4207(AtheroGenics), ITF-2357(Italfarmaco), NPI-13021-31(Nereus), SCIO-469(Scios), TACE 표적 인자(이뮤닉스(Immunix)/AHP), CLX-120500(Calyx), 티아졸로피림(Dynavax), 오라노핀(리도마(Ridaura))(SmithKline Beecham Pharmaceuticals), 퀴나크린(메파크린 디클로로하이드레이트), 테니댑(Enablex), 멜라닌(Large Scale Biological) 및 항 p38 MAPK 제제(Uriach)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
항-ICOS 면역 요법은 또한 면역 조절제와 함께 사용될 수도 있다. 이와 같은 연구에 있어서는, 키메라, 인간 또는 인간화된 항-ICOS 항체가 사용될 수 있다. 본원의 병행 요법에 사용된 "면역 조절제"라는 용어는, 숙주의 면역계를 억제, 마스킹 또는 강화하는 작용을 하는 물질을 의미한다. 그 예로서는 시토킨 생산을 억제하고, 자기 항원 발현을 하향 조절 또는 억제하거나, 또는 MHC 항원을 마스킹하는 물질을 포함한다. 이와 같은 제제의 예로서는 2-아미노-6-아릴-5-치환 피리미딘[미국 특허 제4,665,077호], 아자티오프린(또는 아자티오프린에 대해 부작용을 나타내는 경우에는 사이클로포스파미드); 브로모크립틴; 글루타르알데히드(MHC 항원을 마스킹함; 미국 특허 제4,120,649호); MHC 항원 및 MHC 단편에 대한 항 이소타입 항체; 사이클로스포린 A; 스테로이드 예를 들어, 글루코코르티코스테로이드 예를 들어, 프레드니손, 메틸프레드니솔론 및 덱사메타손; 시토킨 또는 시토킨 수용체 길항제 예를 들어, 항 인터페론-γ, -β 또는 -α 항체; 항 종양 괴사 인자-α 항체; 항 종양 괴사 인자-β 항체; 항 인터루킨-2 항체 및 항 IL-2 수용체 항체; 항 L3T4 항체; 이종 항 림프구 글로불린; pan-T 항체 예를 들어, 항 CD3 또는 항 CD4/CD4a 항체; LFA-3 결합 도메인을 함유하는 가용성 펩티드(WO 90/08187, 1990년 7월 26일 발행); 스트렙토키나제; TGF-β; 스트렙토도나제; 숙주 유래 RNA 또는 DNA; FK506; RS-61443; 데옥시스퍼구알린; 라파마이신; T-세포 수용체(미국 특허 제5,114,721호); T-세포 수용체 단편[Offner외 다수, Science 251 :430-432 (1991); WO 90/11294; 및 WO 91/01133]; 및 T-세포 수용체 항체(EP 340,109) 예를 들어, T10B9를 포함한다. 시토킨의 예로서는 림포카인, 모노카인 및 통상의 폴리펩티드 호르몬을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 시토킨으로서는 성장 호르몬 예를 들어, 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬 및 소 성장 호르몬; 부갑상선 호르몬; 티록신; 인슐린; 프로인슐린; 릴렉신; 프로릴렉신; 당단백질 호르몬 예를 들어, 여포 자극 호르몬(FSH), 갑상선 자극 호르몬(TSH) 및 황체 형성 호르몬(LH); 간 성장 인자; 섬유 아세포 성장 인자; 프로락틴; 태반 락토겐; 종양 괴사 인자-α; 뮐러관-억제 물질; 마우스 성선 자극 호르몬-관련 펩티드; 인히빈; 액티빈; 혈관 내피 성장 인자; 인테그린; 트롬보포이에틴(TPO); 신경 성장 인자 예를 들어, NGF-α; 혈소판-성장 인자; 변형 성장 인자(TGF) 예를 들어, TGF-α 및 TGF-α; 인슐린-유사 성장 인자-I 및 -II; 에리스로포이에틴(EPO); 골 유도 인자; 인터페론; 콜로니 자극 인자(CSFs) 예를 들어, 대식 세포-CSF(M-CSF); 과립구-대식 세포-CgP(GM-CSP); 및 과립구-CSF(G-CSF); 인터루킨(IL) 예를 들어, IL-1, IL-1a, IL-2, 1L-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-15; 종양 괴사 인자 예를 들어, TNF-α 또는 TNF-β; 및 기타 폴리펩티드 인자 예를 들어, LIF 및 키트 리간드(KL)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본원에 사용된 바와 같이, 시토킨이란 용어는, 천연 공급원이나 재조합 세포 배양액으로부터 유래하는 단백질 및 천연 서열 시토킨의 생물 활성 균등물을 포함한다. 임의의 구체예에서, 본 발명의 방법은 또한, 개체에 하나 이상의 면역 변조제 예를 들어, 시토킨을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 바람직한 시토킨은 인터루킨-1(IL-1), IL-2, IL-3, IL-12, IL-15, IL-18, G-CSF, GM-CSF, 트롬보포이에틴 및 감마 인터페론으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
이와 같은 면역 변조제는 항-ICOS 항체와 동시에 투여되거나 또는 별도로 투여된다. 바람직한 면역 조절제는 다수의 인자들 예를 들어, 치료될 질환의 유형과, 환자의 병력에 따라 달라질 것이지만, 이 제제는 사이클로스포린 A, 글루코코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손 또는 메틸프레드니솔론), 아자티오프린, 브로모크립틴, 이종 항 림프구 글로불린 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
5.30. 기타 치료제와의 병용법
종양의 신생 혈관 조직에 작용을 하는 제제는 또한 항-ICOS 면역 치료제와 함께 사용될 수 있으며, 그 예로서는, 튜불린-결합 제제 예를 들어, 컴브레스타틴 A4(Griggs외 다수, Lancet Oncol. 2:82, (2001)) 및 안지오스타틴 및 엔도스타틴( Rosen, Oncologist 5:20 (2000); 본원에 참고용으로 인용됨)를 포함한다. 항-ICOS 항체와 함께 사용되기 적당한 면역 변조제로서는 α-인터페론, γ-인터페론 및 종양 괴사 인자 알파(TNFα)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 임의의 구체예에서, 본 발명의 조성물과 방법을 이용하는 치료법과 함께 사용되는 치료제는 펩티드이다.
임의의 구체예에서, 항-ICOS 면역 요법은 하나 이상의 칼리키아마이신 분자와 함께 사용된다. 항생제의 칼리키아마이신 군은 아-피코몰(sub-picomolar)의 농도로 이중 사슬 DNA에 절개부(break)를 형성할 수 있다. 사용될 수 있는 칼리키아마이신의 구조상 유사체로서는 γ1I, γ2I, γ3I, N-아세틸-γ1I, PSAG 및 011을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다[Hinman외 다수, Cancer Research 53:3336-3342 (1993) 및 Lode외 다수, Cancer Research 58: 2925-2928 (1998)].
임의의 구체예에서, 치료 방법은 항-ICOS 항체 조성물의 세포 독성 효과를 완화하는 화합물을 사용하는 것을 포함한다. 이러한 화합물로서는 진통제(예를 들어, 아세타미노펜), 비스포스포네이트, 항히스타민(예를 들어, 말레인산 클로르페니라민), 및 스테로이드(예를 들어, 덱사메타손, 레티노이드, 델토이드, 베타메타손, 코르티솔, 코르티손, 프레드니손, 디하이드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 미네랄로코르티코이드, 에스트로겐, 테스토스테론, 프로게스틴)를 포함한다.
임의의 구체예에서, 항-ICOS 면역 요법에 사용되는 치료제로서는 소형 분자가 있다[즉, 분자량이 약 2500달톤 미만인 무기 또는 유기 화합물]. 예를 들어, 소형 분자 라이브러리는 스펙스 및 바이오스펙스 B.V.(Specs and BioSpecs B.V.)(Rijswijk, The Netherlands), 켐브리지 코포레이션(Chembridge Corporation) (San Diego, CA), 컴제넥스 USA Inc.(Comgenex USA Inc.)(Princeton, NJ) 및 메이브릿지 케미칼스 리미티드(Maybridge Chemicals Ltd.)(Cornwall PL34 OHW, United Kingdom)로부터 시판될 수 있다.
임의의 구체예에서, 항-ICOS 면역 치료제는 항 바이러스 제제와 함께 투여될 수 있다. 박테리아 감염을 억제 및/또는 감소시키거나, 박테리아의 복제를 억제 및/또는 감소시키거나, 또는 박테리아가 다른 세포나 개체에 퍼지는 것을 억제 및/또는 감소시키는 항 박테리아 제제의 비 제한적 예로서는 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 융합 단백질, 항체, 핵산 분자, 유기 분자, 무기 분자 및 소형 분자를 포함한다. 항 박테리아 제제의 구체예로서는 항생제 예를 들어, 페니실린, 세팔로스포린, 이미페넴, 악스트레오남, 반코마이신, 사이클로세린, 바시트라신, 클로람페니콜, 에리트로마이신, 클린다마이신, 테트라사이클린, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 겐타마이신, 아미카신, 카나마이신, 네오마이신, 스펙티노마이신, 트리메토프림, 노르플록사신, 리팜핀, 폴리믹신, 암포테리신 B, 니스타틴, 케토카나졸, 이소니아지드, 메트로니다졸 및 펜타미딘을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
임의의 구체예에서, 항-ICOS 면역 치료제는 항진균제와 함께 투여될 수 있다. 항진균제의 구체예로서는 아졸 약물(예를 들어, 미코나졸, 케토코나졸((니조랄(NIZORAL)®), 아세트산 카스포펀진(캔시다스(CANCIDAS)®), 이미다졸, 트리아졸(예를 들어, 플루코나졸(디플루칸(DIFLUCAN)®), 및 이트라코나졸(스포라녹스(SPORANOX)®), 폴리엔(예를 들어, 니스타틴, 암포테리신 B(펀지존(FUNGIZONE)®), 암포테리신 B 지질 복합체("ABLC")(아벨세트(ABELCET)®), 암포테리신 B 콜로이드 분산액("ABCD")(암포테크(AMPHOTEC)®), 리포좀 암포테리신 B(암비손(AMBISONE®)), 요드화칼륨(KI), 피리미딘(예를 들어, 플루사이토신(안코본(ANCOBON)®), 및 보리코나졸(VFEND)®)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 항 박테리아 제제 및 항진균제를 투여하면, 본 발명의 방법에서 발생할 수 있는 감염성 질병의 효과를 완화할 수 있거나 또는 이러한 감염성 질병을 악화시킬 수 있는데, 이 경우, 환자의 ICOS 발현 T 세포는 상당 수준 고갈된다.
본 발명의 임의의 구체예에서, 항-ICOS 면역 치료제는 전술한 제제들 중 하나 이상의 제제와 함께 투여될 수 있으며, 그 결과, 본 발명의 조성물을 투여함에 따라 수반될 수 있는 독성 부작용을 경감시킬 수 있다. 다른 구체예에서, 항-ICOS 면역 치료제는 항체 투여, 화학 요법, 독소 또는 약물 투여에 따른 부작용을 경감시키는데 사용될 수 있는 것으로 당 업계에 널리 공지된 하나 이상의 제제와 함께 투여될 수 있다.
항-ICOS 면역 치료제가 다른 항체 또는 항체들 및/또는 제제와 함께 투여되는 본 발명의 구체예에서, 부가의 항체 또는 항체들 및/또는 제제는 본 발명의 항체를 투여할 때에 비하여, 임의의 순서로 투여될 수 있다. 예를 들어, 부가의 항체 또는 항체들은 인간 개체에 항-ICOS 항체 또는 면역 접합체를 투여하기 이전, 투여함과 동시 및/또는 투여한 후에, 투여될 수 있다. 부가의 항체 또는 항체들은 본 발명의 항체가 포함된 약학 조성물과 동일한 약학 조성물 중에 존재할 수 있으며/있거나, 상이한 약학 조성물 중에 존재할 수 있다. 본 발명의 항체의 투여량과 투여 방식, 그리고 부가의 항체 또는 항체들의 투여량은, 본 출원에 제공되어 있으며 또한 당 업계에 널리 공지된, 투여량 및 투여 방식 중 임의의 것에 따라서, 동일하거나 상이할 수 있다.
5.31. T 세포 악성종양을 진단함에 있어서 항-
ICOS
항체의 용도
본 발명은 또한, 인간 ICOS 항원에 면역 특이적으로 결합하는 항-ICOS 항체와 이를 포함하는 조성물을 포함하는데, 여기서, 상기 항-ICOS 항체는 진단제 또는 검출 가능 제제에 접합된다. 임의의 구체예에서, 항체는 효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체이다. 이와 같은 항-ICOS 항체는 임상 테스트 과정의 일환 예를 들어, 특정 치료법의 효능을 측정하는 과정으로서, T 세포의 악성의 발달 또는 진행 과정을 모니터링 또는 진단하는데 유용할 수 있다. 이러한 진단법 및 검출법은, 인간 ICOS 항원에 면역 특이적으로 결합하는 항-ICOS 항체를, 검출 가능한 물질 예를 들어, 다양한 효소 예를 들어, 양고추냉이 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, 베타-갈락토시다제 또는 아세틸콜린에스터라제; 보결 분자단 예를 들어, 스트렙타비딘바이오틴 및 아비딘/바이오틴; 형광 물질 예를 들어, 움베리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 염화댄실 또는 피코에리트린; 발광 물질 예를 들어, 루미놀; 생물 발광 물질 예를 들어, 루시퍼라제, 루시페린 및 에쿼린; 방사성 물질 예를 들어, 요드(131I, 125I, 123I, 121I,), 탄소(14C), 황(35S), 삼중 수소(3H), 인듐(115In, 113In, 112In, 111In,), 및 테크네튬(99Tc), 탈륨(201Ti), 갈륨(68Ga, 67Ga), 팔라듐(103Pd), 몰리브덴(99Mo), 제논(133Xe), 플루오르(18F), 153Sm, 177Lu, 159Gd, 149Pm, 140La, 175Yb, 166Ho, 90Y, 47Sc, 186Re, 188Re, 142Pr, 105Rh, 97Ru, 68Ge, 57Co, 65Zn, 85Sr, 32P, 153Gd, 169Yb, 51Cr, 54Mn, 75Se, 113Sn 및 117Tin; 다양한 양성자 방사 단층 촬영법에 사용되는 양성자 방사 금속, 비 방사성 상자성 금속 이온, 및 방사성 표지화되거나 특정 방사성 동위 원소에 접합된 분자에 커플링함으로써 이루어질 수 있다. 용이하게 측정될 수 있는 임의의 검출 가능 표지는 항-ICOS 항체에 접합되어, T 세포 악성종양을 진단하는데 사용될 수 있다. 검출 가능한 물질은 항체에 직접 커플링 또는 접합할 수 있거나, 또는 당 업계에 공지된 기술을 사용하여 중간 물질(예를 들어, 당 업계에 공지된 링커)을 통해 간접적으로 커플링 또는 접합할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 진단법에 사용되는 항체에 접합할 수 있는 금속 이온에 관한 미국 특허 제4,741,900호를 참조하시오. 임의의 구체예에서, 본 발명은 진단제 또는 검출 가능 제제에 접합된 항-ICOS 항체를 포함하는 진단 키트를 제공한다.
5.32. 면역 재구성을
모니터링
함에 있어서의 항-
ICOS
항체의 용도
본 발명은 또한 인간 ICOS 항원에 면역 특이적으로 결합하는 항-ICOS 항체 및 이의 조성물을 포함하는데, 여기서, 상기 항-ICOS 항체는 진단제 또는 검출 가능 제제에 접합되어 있다. 이러한 항-ICOS 항체는 면역 억제 요법 또는 골수 이식 후 면역 시스템 재구성 여부를 모니터링하는데 유용할 수 있다. 이와 같은 모니터링은 인간 ICOS 항원에 면역 특이적으로 결합하는 항-ICOS 항체를 검출 가능 물질 예를 들어, 다양한 효소 예를 들어, 양고추냉이 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, 베타-갈락토시다제 또는 아세틸콜린에스터라제; 보결 분자단 예를 들어, 스트렙타비딘바이오틴 및 아비딘/바이오틴; 형광 물질 예를 들어, 움베리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 염화댄실 또는 피코에리트린; 발광 물질 예를 들어, 루미놀; 생물 발광 물질 예를 들어, 루시퍼라제, 루시페린 및 에쿼린; 방사성 물질 예를 들어, 요드(131I, 125I, 123I, 121I,), 탄소(14C), 황(35S), 삼중 수소(3H), 인듐(115In, 113In, 112In, 111In,) 및 테크네튬(99Tc), 탈륨(201Ti), 갈륨(68Ga, 67Ga), 팔라듐(103Pd), 몰리브덴(99Mo), 제논(133Xe), 플루오르(18F), 153Sm, 177Lu, 159Gd, 149Pm, 140La, 175Yb, 166Ho, 90Y, 47Sc, 186Re, 188Re, 142Pr, 105Rh, 97Ru, 68Ge, 57Co, 65Zn, 85Sr, 32P, 153Gd, 169Yb, 51Cr, 54Mn, 75Se, 113Sn 및 117Tin; 다양한 양성자 방사 단층 촬영법에 사용되는 양성자 방사 금속, 비 방사성 상자성 금속 이온, 및 방사성 표지화되거나 특정 방사성 동위 원소에 접합된 분자에 커플링함으로써 이루어질 수 있다. 용이하게 측정될 수 있는 임의의 표지는 항-ICOS 항체에 접합될 수 있으며, 자가 면역성 질병 또는 질환을 진단하는데 사용될 수 있다. 검출 가능한 물질은 당 업계에 공지된 기술을 이용하여, 항체에 직접 커플링 또는 접합할 수 있거나, 또는 중간 물질(예를 들어, 당 업계에 공지된 링커)을 통하여 간접적으로 커플링 또는 접합할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 진단제로서 사용되는 항체에 접합할 수 있는 금속 이온에 관한 미국 특허 제4,741,900호를 참조하시오. 임의의 구체예에서, 본 발명은 진단제 또는 검출 가능한 제제에 접합된 항-ICOS 항체를 포함하는 진단용 키트를 제공한다.
5.33. 자가 면역성 질병 또는 질환을 진단함에 있어서 항-
ICOS
항체의 용도
본 발명은 또한 인간 ICOS 항원에 면역 특이적으로 결합하는 항-ICOS 항체와 이의 조성물을 포함하는데, 여기서, 상기 항-ICOS 항체는 진단제 또는 검출 가능 제에 접합된다. 임의의 구체예에서, 항체는 효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체이다. 이러한 항-ICOS 항체는 임상 테스트 방법의 일환(예를 들어, 특정 치료법의 효능을 측정하는 방법)으로서 자가 면역성 질병 또는 질환의 발달 또는 진행을 모니터링 또는 진단하는데 유용할 수 있다. 이러한 진단법 및 검출법은 인간 ICOS 항원에 면역 특이적으로 결합하는 항-ICOS 항체를 검출 가능 물질 예를 들어, 다양한 효소 예를 들어, 양고추냉이 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, 베타-갈락토시다제 또는 아세틸콜린에스터라제; 보결 분자단 예를 들어, 스트렙타비딘바이오틴 및 아비딘/바이오틴; 형광 물질 예를 들어, 움베리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 염화댄실 또는 피코에리트린; 발광 물질 예를 들어, 루미놀; 생물 발광 물질 예를 들어, 루시퍼라제, 루시페린 및 에쿼린; 방사성 물질 예를 들어, 요드(131I, 125I, 123I, 121I,), 탄소(14C), 황(35S), 삼중 수소(3H), 인듐(115In, 113In, 112In, 111In,), 및 테크네튬(99Tc), 탈륨(201Ti), 갈륨(68Ga, 67Ga), 팔라듐(103Pd), 몰리브덴(99Mo), 제논(133Xe), 플루오르(18F), 153Sm, 177Lu, 159Gd, 149Pm, 140La, 175Yb, 166Ho, 90Y, 47Sc, 186Re, 188Re, 142Pr, 105Rh, 97Ru, 68Ge, 57Co, 65Zn, 85Sr, 32P, 153Gd, 169Yb, 51Cr, 54Mn, 75Se, 113Sn 및 117Tin; 다양한 양성자 방사 단층 촬영법에 사용되는 양성자 방사 금속, 비 방사성 상자성 금속 이온, 및 방사성 표지화되거나 특정 방사성 동위 원소에 접합된 분자에 커플링함으로써 수행될 수 있다. 용이하게 측정될 수 있는 임의의 검출 가능한 표지는 항-ICOS 항체에 접합될 수 있으며, 또한 자가 면역성 질병 또는 질환을 진단하는데 사용될 수 있다. 검출 가능한 물질은 당 업계에 공지된 기술을 이용하여, 항체에 직접 커플링 또는 접합할 수 있거나, 또는 중간 물질(예를 들어, 당 업계에 공지된 링커)을 통하여 간접적으로 커플링 또는 접합할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 진단제로서 사용되는 항체에 접합할 수 있는 금속 이온에 관한 미국 특허 제4,741,900호를 참조하시오. 임의의 구체예에서, 본 발명은 진단제 또는 검출 가능한 제제에 접합된 항-ICOS 항체를 포함하는 진단용 키트를 제공한다.
5.34.
키트
본 발명은 T 세포-매개 질병 및 질환 예를 들어, 만성 감염, 자가 면역성 질병 또는 질환, 염증성 질병 또는 질환, 이식편-대-숙주 질병(GVHD), 이식 거부 현상 및 T 세포 증식성 질환, 또는 이러한 T 세포-매개 질병 및 질환에 의해 촉발되는 하나 이상의 증상들을 예방, 치료, 관리 또는 완화하기 위한 본 발명의 조성물이 담긴 하나 이상의 용기들을 포함하는 제약학적 키트 또는 팩을 제공한다.
본 발명은 전술한 방법에서 사용될 수 있는 키트를 제공한다. 하나의 구체예에서, 키트는 하나 이상의 용기에 본 발명의 조성물을 포함한다. 다른 구체예에서, 키트는 하나 이상의 용기에 본 발명의 조성물을 포함하고, 하나 이상의 다른 용기에는 T 세포-매개 질병 및 질환, 또는 이러한 T 세포-매개 질병 및 질환에 의해 촉발되는 하나 이상의 증상을 예방, 관리 또는 치료하는데 유용한 하나 이상의 기타 예방제 또는 치료제를 포함한다. 상기 키트는 또한 T 세포-매개성 질병 및 질환을 예방, 치료, 관리 또는 완화시키기 위한 지침과, 투여 방법에 따른 부작용과 투여량 정보를 추가로 포함할 수도 있다. 이러한 용기(들)는 약학적 또는 생물학적 생산물의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 고지와 합체될 수도 있으며, 이 경우, 상기 고지에는 인간 투여용으로서 제조, 사용 또는 판매하는 것에 관한 당국의 승인이 기재되어 있다.
6. 특정
구체예
1. VH 도메인, VK 도메인 및 변이 Fc 부위를 포함하는 분리된 항-ICOS 항체로서, 여기서, 상기 항체는 VH 및 VK 도메인과 야생형 Fc 부위를 포함하는 모 항체에 의해 매개되는 ADCC 활성의 수준에 비하여, 그 수준이 높아진 ADCC 활성을 매개하는 것인 분리된 항-ICOS 항체.
2. 제1 구체예에 있어서, 시험관 내 ADCC 검정법에서 측정된 상기 항체의 EC50은 모 항체의 EC50 값에 비하여 약 7배 이상 작은 것인 항체.
3. 제1 구체예 또는 제2 구체예에 있어서, 상기 변이 Fc 부위의 Fc 수용체에 대한 친화도는 야생형 Fc 부위의 Fc 수용체에 대한 친화도에 비하여 훨씬 큰 것인 항체.
4. 제3 구체예에 있어서, 상기 Fc 수용체는 인간의 Fc감마RIIIA인 것인 항체.
5. 제1 구체예에 있어서, 상기 변이 Fc 부위는 239, 330 및 332번 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 잔기가 하나 이상 치환된 것인 항체로서, 여기서, 상기 아미노산 잔기의 위치는 EU 조약에 따라서 결정되는 것인 항체.
6. 제1 구체예에 있어서, 상기 변이 Fc 부위는 S239D, A330L 및 I332E로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 치환을 하나 이상 포함하는 것인 항체로서, 여기서, 상기 아미노산 잔기의 위치는 EU 조약에 따라서 결정되는 것인 항체.
7. VH 도메인, VK 도메인 및 조작된 Fc 부위를 포함하는 분리된 항-ICOS 항체로서, 여기서, 상기 항체는 조작된 Fc 부위에 복합 N-글리코시드-결합 당 사슬이 결합되어 있으며, 푸코즈는 당 사슬의 환원 말단 내 N-아세틸글루코사민에 결합되어 있지 않은 것인 항체.
8. 제7 구체예에 있어서, 상기 항체는 VH 및 VK 도메인과 조작되지 않은 Fc 부위를 포함하는 모 항체에 의해 매개되는 ADCC 활성의 수준에 비하여, 그 수준이 높아진 ADCC 활성을 매개하는 것인 항체.
9. 제8 구체예에 있어서, 시험관 내 ADCC 검정법에서 측정된 상기 항체의 EC50은 모 항체의 EC50 값에 비하여 약 7배 이상 작은 것인 항체.
10. 제1 구체예 내지 제7 구체예 중 어느 하나의 구체예에 있어서, 상기 VH 도메인은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하고, VK 도메인은 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
11. 제1 구체예 내지 제10 구체예 중 어느 하나의 구체예에 의한 항체의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산.
12. 제11항에 있어서, 상기 핵산은 서열 번호 28∼서열 번호 31로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 핵산.
13. 제11 구체예의 핵산을 포함하는 벡터.
14. 제13 구체예에 있어서, 상기 벡터는 서열 번호 28∼서열 번호 31의 서열들로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 벡터.
15. 제13 구체예의 벡터를 포함하는 분리된 세포.
16. 제15 구체예에 있어서, 상기 세포는 당화 효소의 활성이 결여된 것인 분리된 세포.
17. 제16 구체예에 있어서, 상기 효소는 FUT8 또는 GnTIII로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 당화 효소.
18. 제16 구체예에 있어서, 상기 효소는 FUT8 또는 GnTIII로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 세포는 서열 번호 28∼서열 번호 31의 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터를 포함하는 것인 분리된 세포.
19. 제1 구체예 내지 제10 구체예 중 어느 하나의 구체예에 의한 항체를 발현하는 분리된 세포.
20. 항체를 생산하기 충분한 조건 하에서, 제19 구체예의 분리된 세포를 배양하고, 이 배양액으로부터 항체를 회수하는 단계를 포함하는 항체의 생산 방법.
21. 제1 구체예 내지 제10 구체예 중 어느 하나의 구체예에 의한 항체와 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
22. 제21 구체예에 있어서, 상기 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 인간 이소타입인 항체인 것인 약학 조성물.
23. 제1 구체예 내지 제10 구체예 중 어느 하나의 구체예에 의한 항체를, 이 항체의 투여를 필요로 하는 인간에 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는, 인간에 있어서 자가 면역성 질병 또는 질환을 치료하는 방법.
24. 제23 구체예에 있어서, 상기 자가 면역성 질병 또는 질환은 SLE 또는 경피증인 것인 방법.
25. 항체의 투여를 필요로 하는 인간에게, 상기 제1 구체예 내지 제10 구체예 중 어느 하나의 구체예에 의한 항체를 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는, 인간인 이식 환자에 있어서 거부 현상을 치료 또는 예방하는 방법.
26. 항체의 투여를 필요로 하는 인간에게, 상기 제1 구체예 내지 제10 구체예 중 어느 하나의 구체예에 의한 항체를 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는, 인간에 있어서 T 세포 악성종양을 치료하는 방법.
27. 항체의 투여를 필요로 하는 인간에게, 상기 제1 구체예 내지 제10 구체예 중 어느 하나의 구체예에 의한 항체를 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는, 인간에 있어서 염증성 질병 또는 질환을 치료하는 방법.
28. 제27 구체예에 있어서, 상기 염증성 질병 또는 질환은 근육염인 것인 방법.
29. 제28 구체예에 있어서, 상기 근육염은 봉입체 근육염(IBM), 다발성 근육염(PM) 또는 피부 근육염(DM)인 것인 방법.
30. 제1 구체예 내지 제10 구체예 중 어느 하나의 구체예에 의한 항체를, 이 항체의 투여를 필요로 하는 인간에게 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는, 인간인 환자에 있어서 ICOS 발현 T 세포를 고갈시키는 방법.
31. 제30 구체예에 있어서, 상기 고갈 상태는 상기 항체를 투여한 이후 약 1주 이상, 약 2주 이상, 약 3주 이상 또는 약 4주 이상 동안 실질적으로 지속되는 것인 방법.
32. 제30 구체예에 있어서, 상기 T 세포의 약 95% 이상이 고갈되는 것인 방법.
33. 제30 구체예에 있어서, 상기 ICOS 발현 T 세포는 기억 T 세포인 것인 방법.
34. 제30 구체예에 있어서, 상기 ICOS 발현 T 세포는 순환성 T 세포인 것인 방법.
35. 제1 구체예 내지 제10 구체예 중 어느 하나의 구체예에 의한 항체를 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는, 영장류의 2차 림프양 기관 내 배 중심 구조를 파괴하는 방법.
36. 제35 구체예에 있어서, 상기 영장류는 인간 이외의 영장류인 것인 방법.
37. 제1 구체예 내지 제10 구체예 중 어느 하나의 구체예에 의한 항체를 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는, 영장류의 2차 림프양 기관으로부터 배 중심 B 세포를 고갈시키는 방법.
38. 제37항의 구체예에 있어서, 상기 영장류는 인간 이외의 영장류인 것인 방법.
39. 제37항의 구체예에 있어서, 상기 영장류는 인간인 것인 방법.
40. 제37항의 구체예에 있어서, 상기 고갈 상태는 상기 항체를 투여한 이후 약 1주 이상, 약 2주 이상, 약 3주 이상 또는 약 4주 이상 동안 실질적으로 지속되는 것인 방법.
41. 제1 구체예 내지 제10 구체예 중 어느 하나의 구체예에 의한 항체를 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는, 영장류 내에서 순환성 클래스 스위칭 B 세포를 고갈시키는 방법.
42. 제41 구체예에 있어서, 상기 영장류는 인간 이외의 영장류인 것인 방법.
43. 제41 구체예에 있어서, 상기 영장류는 인간인 것인 방법.
44. 제41 구체예에 있어서, 상기 고갈 상태는 상기 항체를 투여한 이후 약 1주 이상, 약 2주 이상, 약 3주 이상 또는 약 4주 이상 동안 실질적으로 지속되는 것인 방법.
45. 제41 구체예에 있어서, 상기 클래스 스위칭된 순환성 B 세포의 약 95% 이상이 고갈되는 것인 방법.
46. VH 도메인, VK 도메인 및 변이 Fc 부위를 포함하는 분리된 항-ICOS 항체로서, 여기서, 상기 항체는 VH 및 VK 도메인과 야생형 Fc 부위를 포함하는 모 항체에 의해 매개되는 ADCC 활성의 수준에 비하여, 그 수준이 높아진 ADCC 활성을 매개하며, 상기 항체는 영장류의 2차 림프양 기관으로부터 배 중심 B 세포를 고갈할 수 있는 항체.
47. 제46 구체예에 있어서, 상기 영장류는 인간 이외의 영장류인 것인 항체.
48. 제46 구체예에 있어서, 상기 영장류는 인간인 것인 항체.
49. 제46 구체예에 있어서, 상기 고갈 상태는 상기 항체를 투여한 후 약 1주 이상, 약 2주 이상, 약 3주 이상 또는 약 4주 이상 동안 실질적으로 지속되는 것인 항체.
50. VH 도메인, VK 도메인 및 변이 Fc 부위를 포함하는 분리된 항-ICOS 항체로서, 상기 항체는 VH 및 VK 도메인과 야생형 Fc 부위를 포함하는 모 항체에 의해 매개되는 ADCC 활성의 수준에 비하여, 그 수준이 높아진 ADCC 활성을 매개하며, 상기 항체는 영장류 체 내에서 클래스 스위칭된 순환성 B 세포를 고갈할 수 있는 항-ICOS 항체.
51. 제50 구체예에 있어서, 상기 영장류는 인간 이외의 영장류인 것인 항체.
52. 제50 구체예에 있어서, 상기 영장류는 인간인 것인 항체.
53. 제50 구체예에 있어서, 상기 고갈은 상기 항체를 투여한 후 약 1주 이상, 약 2주 이상, 약 3주 이상 또는 약 4주 이상 동안 실질적으로 지속되는 것인 항체.
54. 제50 구체예에 있어서, 상기 클래스 스위칭된 순환성 B 세포의 약 95% 이상이 고갈되는 것인 항체.
55. VH 도메인, VK 도메인 및 조작된 Fc 부위를 포함하는 분리된 항-ICOS 항체로서, 여기서, 상기 항체는 조작된 Fc 부위에 복합 N-글리코시드-결합 당 사슬이 결합되어 있으며, 푸코즈는 당 사슬의 환원 말단 내 N-아세틸글루코사민에 결합되어 있지 않고, 상기 항체는 VH 및 VK 도메인과 조작되지 않은 Fc 부위를 포함하는 모 항체에 의해 매개되는 ADCC 활성의 수준에 비하여, 그 수준이 높아진 ADCC 활성을 매개하며, 상기 항체는 영장류의 2차 림프양 기관으로부터 배 중심 B 세포를 고갈할 수 있는 것인 항체.
56. 제55 구체예에 있어서, 상기 영장류는 인간 이외의 영장류인 것인 항체.
57. 제55 구체예에 있어서, 상기 영장류는 인간인 것인 항체.
58. 제55 구체예에 있어서, 상기 고갈 상태는 상기 항체를 투여한 후 약 1주 이상, 약 2주 이상, 약 3주 이상 또는 약 4주 이상 동안 실질적으로 지속되는 것인 항체.
59. VH 도메인, VK 도메인 및 조작된 Fc 부위를 포함하는 분리된 항-ICOS 항체로서, 여기서, 상기 항체는 조작된 Fc 부위에 복합 N-글리코시드-결합 당 사슬이 결합되어 있으며, 푸코즈는 당 사슬의 환원 말단 내 N-아세틸글루코사민에결합되어 있지 않고, 상기 항체는 VH 및 VK 도메인과 조작되지 않은 Fc 부위를 포함하는 모 항체에 의해 매개되는 ADCC 활성의 수준에 비하여, 그 수준이 증가한 ADCC 활성을 매개하며, 상기 항체는 영장류의 체 내에서 클래스 스위칭된 B 세포를 고갈할 수 있는 것인 분리된 항-ICOS 항체.
60. 제59 구체예에 있어서, 상기 영장류는 인간 이외의 영장류인 것인 항체.
61. 제59 구체예에 있어서, 상기 영장류는 인간인 것인 항체.
62. 제59 구체예에 있어서, 상기 고갈 상태는 상기 항체를 투여한 후 약 1주 이상, 약 2주 이상, 약 3주 이상 또는 약 4주 이상의 기간 동안 실질적으로 지속되는 것인 항체.
63. 제59 구체예에 있어서, 상기 클래스 스위칭된 순환성 B 세포의 약 95% 이상이 고갈되는 것인 항체.
7.1.
ADCC
강화 항-
ICOS
항체의 구성
이하 섹션은 인간의 IgHγ1 불변부를 포함하는 ADCC 강화 항-ICOS 항체의 디자인에 관하여 기술하고 있다. ADCC 강화 항-ICOS 항체는 효과기 기능이 강화된 변이 Fc 부위를 포함할 수 있다[미국 특허 공보 US 2007-0003546 A1, US 20060160996A9, US 2005-0054832 A1, US 2004-0132101 A1, 및 US 2004-0110226 A1 참조]. ADCC 강화 항-ICOS 항체는 푸코즈가 환원 말단 내 N-아세틸글루코사민에 결합되어 있지 않은 Fc 부위의 Asn297에 복합 N-글리코시드-결합 당 사슬이 결합되어 있을 수 있다[미국 특허 제6,946,292호, US 특허 공보: US 2006-0223147 A1, US 2006-0021071 A1, US 2005-0272916 A1, US 2004-0259150 A1, US 2004-0132140 A1, US 2004-0110704 A1 및 US 2004-0110282 A1 참조]. 실시예에 기술된 ADCC 강화 항-ICOS 항체는 미국 특허 제6,803,039호에 기술된 JMab-136 항-ICOS 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 상기 JMab 항-ICOS 항체 VH 및 VK 도메인의 아미노산 서열은 본원에 각각 서열 번호 7 및 서열 번호 2로서 개시되어 있다. JMab-136 VH 및 VL 도메인을 포함하며, 또한 IgHγ2 불변부를 추가로 포함하는 항-ICOS 항체를 이하 IC009라고 칭한다. JMab-136 VH 및 VL 도메인을 포함하며, 또한 IgHγ1 불변부를 추가로 포함하는 항-ICOS 항체를 이하 IC9G1라 칭한다. 당 업자는 본원에 기술된 실험 방법이 예를 들어, 미국 특허 제6,803,039호에 개시된 임의의 기타 항-ICOS 항체에도 적용될 수 있음을 알 것이다.
7.1.1. 서열 최적화
아미노산 서열: VK 도메인의 아미노산 서열(서열 번호 1)은 다음의 모티프들을 포함한다: VK CDR3 내 잠재성 o-당화 위치(5번 아미노산 위치) 및 잠재성 탈아민화 모티프(92번 아미노산 위치). VH 도메인의 아미노산 서열(서열 번호 6)은 다음과 같은 모티프들을 포함한다: VH CDR3 내 잠재성 o-당화 위치(17번 아미노산 위치) 및 잠재성 이소아스파르트산염 형성 모티프(99번 아미노산 위치). 아미노산 위치는 캐벗 협의에 따라서 결정된다. VH 또는 VK 도메인의 아미노산 서열은 변형되어, 이와 같은 서열 모티프 중 임의의 하나가 제거될 수 있으며, 그 결과, 변형된 서열 모티 프에서 번역 후 변형이 진행될 가능성이 없어질 수 있다. 예를 들어, NG 잠재성 탈아민화 모티프는 N 잔기를 Y, D 또는 G 잔기와 치환함으로써 제거될 수 있다. 항-ICOS 항체의 아미노산 서열에 치환을 도입하는 방법에 관하여는 이하에 기술되어 있다. 항-ICOS 항체를 포함하는 아미노산 치환의 항원 결합 특성은 본원에 개시된 방법을 이용하여 확인할 수 있다.
핵산 서열: 항-ICOS 항체의 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 대상으로 핵산 서열 최적화를 수행할 수 있다. 서열 최적화 과정의 최종 목표는 최고일 수 있는 효율로 전사 및 번역되는 암호화 부위를 생성하는 것이다. 서열 최적화는, (i) 코돈 선호도 최적화, (ii) G/C 함량 순응, (iii) 내부 스플라이싱 위치 및 미성숙 폴리아데닐화 위치의 제거, (iv) 안정한 RNA 2차 구조의 파괴, (v) 직렬반복 서열의 제거, (vi) 숙주 세포 전사체와 함께 안정한 dsRNA를 형성할 수 있는 서열의 제거, (vii) 숙주 세포 마이크로 RNA에 의하여 표적화된 서열의 제거, 그리고, (viii) RNA 안정화 및 RNA 전위 신호의 도입을 조합하여 이루어진다. 상세한 서열 최적화 방법에 관하여는 문헌[WO2004059556A2, WO2006015789A2, Bradel-Tretheway외 다수, J. Virol. Methods 111 : 145-56 (2003), Valencik & McDonald, Transgenic Res. 3:269-75 (2001)]에 개시되어 있다. 대안적으로, 서열은 상업적 공급처(예를 들어, GENEART Inc.)에 의해 최적화될 수 있다.
IC9G1의 VH, VK, 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 본원에 개시된 방법에 따라서 최적화되었다. IC9G1의 VH, VK, 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 최 적화된 뉴클레오티드 서열은 각각 서열 번호 28∼31의 서열이다.
7.1.2. 유전자 조립 및 발현
클로닝
구조물은 스테머(Stemmer)에 의해 처음 기술된 PCR계 유전자 조립 방법에 의해 생성될 수 있다[Stemmer, W. P.외 다수 1995 Gene, 164:49-53]. 이 방법은 4개의 단계들로 이루어져 있다: 올리고뉴클레오티드 합성 단계; 유전자 조립 단계; 유전자 증폭 및 클로닝 단계. PCR 매개 유전자 조립에 사용될 수 있는 8개의 VH 유전자 특이적 프라이머와 6개의 VK 유전자 특이적 프라이머를 표 2에 나열하였다. 특이적인 아미노산 치환을 포함하는 변이 VH 및 VK 부위에 대한 프라이머 세트는, 소정의 아미노산 잔기를 암호화하는 프라이머의 핵산 서열을 변형하여 생성할 수 있다. 프라이머는 15∼20개의 뉴클레오티드가 중첩되도록 디자인되며, 또한 고온 순환시 완전한 가변부로 결찰된다. VH의 경우, 부가의 벡터 특이적 프라이머(표 2의 보편적 VH FW)가 PCR 매개 유전자 조립 과정에 포함된다. VH 부위에 대한 외부 5' 및 3' 프라이머는 XbaI 및 ApaI 제한 엔도뉴클레아제에 대한 유일 인지 위치에 각각 통합되어, 추후 클로닝 단계의 진행을 도울 수 있다. VK에 대한 외부 5' 및 3' 프라이머는 XmaI 및 BsiWI 제한 엔도뉴클레아제에 대한 유일 인지 위치에 각각 통합되어, 추후 클로닝 단계의 진행을 도울 수 있다. 정확한 크기를 가지는 PCR 생성물은 제한 절단되어, 발현 벡터에 인-프레임 상태로 결찰되는데, 여기서, 상기 VH 부위는 XbaI 및 ApaI로 절단되고, VK 부위는 제조자의 지침에 따라서, XmaI 및 BsiWI로 절단된 다. 중쇄 조립 벡터는 진핵 생물 전사 제어 요소와, MGDNDIHFAFLSTGVHS VH 리더(서열 번호 26) 및 인간 IgHγ1 불변부를 암호화하는 폴리뉴클레오티드가 작동 가능하도록 결합되어 있는데, 여기서, 상기 전사 제어 요소는 CMV 중간 조기 프로모터와 SV40 폴리 A 부가 신호를 포함한다. VH 조립체에 대하여 적당히 디자인된 프라이머를 사용하면, VH 리더, VH 부위 및 IgHγ1 불변부를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열은 최종 중쇄 발현 벡터 내에 인-프레임 상태로 결합된다. 경쇄 조립 벡터는 인간 VKI-L12 리더[아미노산 서열 MDMRVPAQLLGLLLLWLPGAKC(서열 번호 27); Bentley, D. L. & Rabbitts, T. H., Nature 288,730-733 (1980)] 및 인간 IgLκ 불변부를 암호화하는 폴리뉴클레오티드에 진핵 생물 전사 제어 요소가 작동 가능하도록 결합되어 있는데, 여기서, 상기 전사 제어 요소는 CMV 중간 조기 프로모터 및 SV40 폴리 A 부가 신호를 포함한다. 적당히 디자인된 VK 조립용 프라이머를 사용하면, VKI-L 12 리더, VK부 및 IgLκ 불변부를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열은 최종 경쇄 발현 벡터 내에 인-프레임 상태로 결합한다. 제조자의 프로토콜에 따라서, DH1OB 수용성 이.콜라이 세포를 형질 전환하는데 결찰 생성물이 사용된다. 플라스미드와 올바른 크기의 삽입물을 함유하는 콜로니는 당 업계에 공지된 다양한 방법에 따라서 동정할 수 있다[예를 들어, 벡터 DNA 제제, 벡터 서열의 PCR 증폭물의 제한 절단물]. 올바른 크기의 삽입물을 포함하는 플라스미드 클론은, 다이디옥시 서열 결정 반응을 이용하여 서열 결정될 수 있다[예를 들어, 빅다이(BigDye)® 종결 인자 v3.0 순환 서열 결정 대비 반응 키트(Terminator v3.0 Cycle Sequencing Ready Reaction Kit, ABI)]. 플라스미드 DNA는 제조자의 지침에 따라서, 키아젠 미니(QIAGEN Mini) 및 맥시 플라스미드 키트(Maxi Plasmid Kit)를 사용하여, 선택된 클론으로부터 제조된다.
항-ICOS 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드를 암호화하는 DNA 플라스미드 발현 벡터 제제는 HEK293 세포를 공동 형질 감염시키는데 사용된다. 상기 공동 형질 감염된 HEK293 세포는 표준적인 조건 하에서 배양된다. 형질 감염 후 72시간 및 144시간 경과시 항체-함유 컨디셔닝 배지를 수집한다. 분비된 가용성 인간 IgG는 제조자의 지침에 따라서, 1㎖들이 HiTrap 단백질 A 컬럼을 직접 사용하여, 컨디셔닝된 배지로부터 정제된다[APBiotech, Inc., Piscataway, NJ]. 정제된 인간 IgG[순도 = 통상적으로 > 95%; SDS-PAGE에 의해 측정함]는 인산염 완충 염수(PBS)에 대해 투석된 후, 플래시 동결(flash frozen)되어 보관(-70℃)된다.
정제된 제제의 IgG 농도는 포착 ELISA 검정법을 이용하여 정량된다. 요약하면, IgG 분자는 고정 염소 항 인간 IgG H+L 특이적 항체를 통해 96-웰 평판 상에 포착되며, 또한 HRP 접합 항 인간 카파 경쇄 항체를 사용하여 검출된다. 특이성이 관련되지 않은 기준 IgG1 mAb를 사용하여 검정 결과를 대응시킨다.
7.1.3. 변이
Fc
도메인을 포함하는
ADCC
강화 항-
ICOS
항체
S239D, A330L 및 I332E 아미노산 치환을 포함하는 변이 Fc 도메인을 가지는 ADCC 강화 항-ICOS 항체(이하, "IC9G1-3M"이라 칭함)를 암호화하는 항체 발현 벡터는 미국 특허 공보 2004/0132101 및 2005/0054832[Lazar외 다수]에 기술된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 간단히 말해서, JMab136 VH 및 VL 도메인을 암호화하는 전술한 항체 발현 벡터는, 위치 배향 돌연 변이 유발 키트[예를 들어, 퀵 체인지(QuickChange; Promega)]를 사용하여 변형되고, 그 결과, 필요한 뉴클레오티드 잔기 치환이 중쇄 불변부를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열에 도입되어, IC9G1-3M 항체 발현 벡터가 생성된다. 정제된 IC9G1-3M 항체는 HEK239F 세포를 IC9G1-3M 항체 발현 벡터로 형질 감염시켜 생산된다. 형질 감염된 세포를 제3일 및 제6일에 생육하고, 항체를 함유하는, 컨디셔닝된 배지는 제9일에 수집된다. 항체는 프리-캐스트(pre-cast) 단백질 A 컬럼(GE Healthcare)을 사용하여, 컨디셔닝된 배지로부터 정제된다. 항체는 저 pH 완충액이 흐르는 컬럼으로부터 용리되고, 중화된 후, PBS에 대해 투석된다. 정제된 항체의 농도를 280㎚에서의 용액의 광학 밀도로부터 계산한다.
7.1.4.
ADCC
무효(null) 항-
ICOS
Fc
변이 항체
L234F, L235E, 및 P331S 아미노산 치환을 포함하는 Fc 부위를 가지는, ADCC 활성이 감소한 항-ICOS 항체(이하, "IC9G1-TM"라 칭함)를 암호화하는 항체 발현 벡터는 문헌[US 2004/0132101 및 US 2005/0054832; Lazar외 다수]에 기술된 방법을 이용하여 생산된다. 간단히 말해서, JMab136 VH 및 VL 도메인을 암호화하는 전술한 항체 발현 벡터는 위치 배향 돌연 변이 유발 키트[예를 들어, 퀵체인지(Promega)]를 사용하여 변형되며, 그 결과, 중쇄 불변부를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열에 필요한 뉴클레오티드 잔기 치환이 도입되어 IC9G1-TM 항체 발현 벡터가 생산된다. 정제된 IC9G1-TM 항체는 HEK239F 세포를 IC9G1-TM 항체 발현 벡터로 형질 감염시킴으로써 생산된다. 제3일 및 제6일째 되는 날 형질 감염된 세포에 먹이를 공급하고, 제9일째 되는 날, 항체를 함유하는, 컨디셔닝된 배지를 수집한다. 항체는 프리-캐스트 단백질 A 컬럼(GE Healthcare)을 사용하여, 컨디셔닝된 배지로부터 정제된다. 항체는 저 pH 완충액이 흐르는 컬럼으로부터 용리되고, 중화된 후, PBS에 대해 투석된다. 280㎚에서 측정한 용액의 광학 밀도로부터 정제된 항체의 농도를 계산한다.
7.1.5.
푸코실화되지
않은,
ADCC
강화 항-
ICOS
항체
복합 N-글리코시드-결합 당 사슬이 Fc 부위의 Asn297에 결합된 다수의 항체들을 포함하는 IC9G1 항체 조성물(이하, IC9G1-aFuc라 칭함)(여기서, 푸코즈는 환원 말단 내 N-아세틸글루코사민에 결합되어 있지 않음)이 US 6,946,292(Kanda외 다수)에 제시된 방법에 따라서 제조되었다. 간단히 말해서, 푸코실 전이 효소 녹-아웃(knock-out) CHO 세포를 JMab136의 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 DNA 플라스미드 발현 벡터 제제로 형질 감염시킨다. 제3일 및 제6일째 되는 날, 형질 감염된 세포에 먹이를 공급하고, 제9일째 되는 날에 항체를 함유하는, 컨디셔닝된 배지를 수집한다. 항체는 프리-캐스트 단백질 A 컬럼(GE Healthcare)을 사용하여 컨디셔닝된 배지로부터 정제된다. 항체는 저 pH 완충액이 흐르는 컬럼으로부터 용리된 후, 중화되었으며, PBS에 대해 투석된다. 정제된 항체의 농도를 280㎚에서 측정한 용액의 광학 밀도로부터 계산한다.
7.2.
ADCC
강화 항-
ICOS
항체의 결합 프로필에 관한 특성 규명
ADCC 강화 항-ICOS 항체의 결합 프로필을 당 업계에 공지된 다수의 방법으로 특성 규명할 수 있다. 항체를, 예를 들어, 세포계 ELISA 검정법, 재조합 ICOS 분자를 포착 시약으로 사용하는 ELISA 검정법, 유동성 혈구 계측법, 바이어코어 분석법을 이용하여, 특성 규명할 수 있다.
포착 제제로서 세포 표면에 재조합 ICOS 단백질을 발현하는 안정한 형질 감염체 세포를 사용하는 세포계 ICOS 결합 검정법에 의해, ADCC 강화 항-ICOS 항체가 ICOS에 결합하는 능력을 평가할 수 있다. 미국 특허 제6,803,039호에는 ICOS 유전자 이식 CHO 세포주와 ICOS 유전자 이식 HPB-ALL 세포주에 관하여 개시되어 있으며, 이들 세포주는 각각 세포계 ELISA 검정법에서 사용될 수 있다. 세포계 ELISA는 당 업자에게 공지된 방법들 중 임의의 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, HPB-ALL h- ICOS+ 세포는, L-글루타민을 함유하고, 10% 소 태아 혈청이 보강된 RPMI 1640 배지 중에서, 표준적인 프로토콜에 따라서 배양된다. 96웰 U 바닥 평판의 각각의 웰에 1×105개의 안정한 형질 감염체 HPB-ALL hICOS 세포를 접종하고, 이를 밤새도록 항온 처리한다. 세포를 ELISA 완충액으로 1회 세척한 후, 얼음 상에서 다양한 양의 항-ICOS 항체와 함께 항온 처리한다. 테스트된 각각의 항체 농도에 대해서 결합 반응을 수행한다. 이소타입 매칭된 항체(특이성 간에 상관성이 없는 항체)를 사용하여, 음성 대조군 웰을 본 검정법에 포함시켜야 한다. 형질 감염되지 않은 HPB-ALL 세포가 접종된 부가의 음성 대조군 웰을 사용하여 항-ICOS 항체의 결합 특이성을 추가로 입증할 수도 있다. 항체와 함께 항온 처리를 한 후, HPB-ALL hICOS 세포를 200㎕의 ELISA 완충액으로 3회 세척한다. 표준적인 프로토콜에 따라서, 양고추냉이 퍼옥시다제에 접합된 염소 항 인간 카파 항체를 사용하여, HPB-ALL hICOS 세포에 결합된 항-ICOS 항체의 양을 검출할 수 있다. ICOS 특이적 항체는 HPB-ALL hICOS 세포와 함께 존재할 때에는 ELISA 신호를 투여량 의존적으로 발생시켰지만, 모 HPB-ALL 세포와 함께 존재할 때에는 그러하지 않았다. ELISA 신호는, 세포 표면상에 존재하는 모든 에피토프가 항체와 결합될 경우의 항체 농도에서 최대치가 될 것으로 예상된다.
항-ICOS 항체는 또한 포착 시약으로서 재조합 ICOS-Fc 융합 단백질(R&D Systems)을 사용하는 ELISA 검정법에 의해 특성 규명될 수도 있다. ELISA 검정법은 당 업자에게 공지되어 있는 확립된 프로토콜 중 임의의 하나에 따라서 수행될 수 있다. 예를 들어, 미세 역가 평판을 ICOS-Fc 융합 단백질(예를 들어, 0.25㎍/㎖의 ICOS-Fc 단백질 100㎕)로 코팅하고, 이를 40℃에서 밤새도록 항온 처리하였다. 잔류하는 임의의 결합 위치들을 PBS 완충액(차단 완충액) 중 4% 탈지 우유로 1시간 동안 차단한다(37℃). 약 25∼50㎕의 항-ICOS 항체 용액(다양한 농도)을 각각의 웰에 첨가한 후, 이를 37℃에서 1시간 동안 항온 처리한다. 제조자의 지침에 따라서, 이 웰을 세척한 후, 양고추냉이 퍼옥시다제와 접합한 염소 항 인간 카파 항체를, 항-ICOS 항체에 결합한 ICOS-Fc 융합 단백질 검출용으로 사용한다. 30㎕의 테트라메틸벤지딘(TMB) 기질(Pierce) 30㎕를 첨가한 후, 0.2 M H2SO4 30㎕로 중화시켜 검출을 수행한다. 흡광도를 450㎚에서 판독한다. 특이성 간 상관성이 없는 이소타입 매칭 항체를 사용하는 음성 대조군 웰을 본 검정법에 포함시켜야 한다. 뿐만 아니라, ICOS-Fc 단백질을 사용하지 않은 음성 대조군 웰도 본 검정법에 포함시킬 수 있다. ICOS 특이적 항체의 ELISA 신호는, ICOS-Fc 코팅된 웰의 경우에는 이 항체의 투여량에 의존적이었으며, 코팅되지 않은 음성 대조군 웰의 경우에는 그러하지 않았다. ELISA 신호는 존재하는 모든 에피토프가 결합될 경우의 항체 농도에서 최대치에 도달할 것으로 예측된다.
ADCC 강화 항-ICOS 항체의 항원 특이성은 또한 유동성 혈구 계측 검정법에 의해 특성 규명될 수도 있다. 표준적 프로토콜에 따라서, 세포(예를 들어, 안정한 형질 감염체 CHO hICOS 세포, 활성화된 T 림프구) 표면에 인간 ICOS를 발현하는 분리된 세포를 형광 접합 항-ICOS 항체와 함께 항온 처리한다. 세포 표면에 ICOS를 디스플레이하지 않는 음성 대조군 세포도 동일한 프로토콜을 이용하여 염색한다. 유동성 혈구 계측기 상에서 면역 염색 세포를 분석한다. 특이성 간 관련성이 없는 음성 대조군 항체와 함께 항온 처리된 세포도 또한 본 검정법에 포함될 수 있다. 형광 접합 항-ICOS 항체로 염색된 ICOS 발현 세포의 평균 형광 강도는, 동일한 항체로 염색된 ICOS 비 발현 세포 또는 음성 대조군 항체(특이성에 상관성이 없는 항체)로 염색된 ICOS 발현 세포 중 어느 하나의 평균 형광 강도보다 컸다.
ADCC 강화 항-ICOS 항체의 결합 친화도는 또한 바이어코어 시스템을 이용하여 측정될 수도 있다[미국 특허 제6,803,039호 참조].
7.3. 탈아민화된 항-
ICOS
항체의 항원 결합 친화도
아스파라긴 잔기의 탈아민화로 인해 항체 약품의 화학적 분해율을 상당 수준 높일 수 있다[Chelius외 다수, Anal .Chem. 77:6004-11 (2005) 참조]. 잠재적 탈아민화 위치가 항체의 CDR 부위 내에 위치할 때 탈아민화는 특히 중요하다. JMAb136 경쇄 가변 도메인의 CDR3은 캐벗 92번 위치에 NS 잠재 탈아민화 위치를 포함한다. 항-ICOS 항체의 항원 결합 친화도에 탈아민화가 미치는 영향력은, 당 업자에게 공지된 방법을 이용하여 평가할 수 있다. 간단히 말해서, 항-ICOS 항체는 화학적 탈아민화 과정을 촉진하는 것으로 공지된 조건 하에서 보관한다. 예를 들어, 항-ICOS 항체를 pH 8.5 또는 9.5인 완충액 중에서 2주 동안 보관(40℃)하면, 탈아민화 과정을 촉진할 수 있다. 아스파라긴 잔기를 탈아민화하면, 단백질의 전체 하전을 바꿀 수 있으며, 소정의 정제된 항체 시료 중 탈아민화 정도는 다수의 분석 방법 예를 들어, 이온 교환 크로마토그래피(IEC), 등 전자 포커싱(isoelectro focusing; IEF) 및 액체 크로마토그래피/질량 분광 분석법(LC-MS)에 의해 평가될 수 있다. 탈아민화가 ICOS 결합 친화도에 미치는 영향력은, IC9G1 항체 제제의 결합 특성과 높은 수준 및 낮은 수준의 탈아민화를 비교함으로써 확인할 수 있다. 다양한 항체 제제의 결합 친화도는 예를 들어, 세포계 ELISA 검정법, 포착 시약으로서 재조합 ICOS 분자를 사용하는 ELISA 검정법, 유동성 혈구 계측법 및 바이어코어 분석법에 의해 분석될 수 있다. 탈아민화됨에 따라서, IC9G1 항-ICOS 항체 제제의 ICOS 결합 활성이 상당 수준 감소한다는 것은, 탈아민화가 항체의 화학 분해에 있어서 중요한 역할을 담당한다는 사실을 시사한다. 대안적으로, 탈아민화되지 않은 IC9G1 항체 제제 및 탈아민화된 IC9G1 항체 제제의 ICOS 결합 활성은 매우 유사할 수 있는데, 이는 곧, 항체의 분해 과정을 고려하였을 때, 탈아민화가 주요 관심사가 아님을 시사하는 것이다. 만일 탈아민화가 IC9G1 항-ICOS의 장기간 안정성에 대한 문제점을 가지면, 전술한 방법을 이용하여 단일 아미노산 치환 변이체를 생산함으로써, 탈아민화 위치를 아미노산 서열로부터 제거할 수 있다. 임의의 탈아민화 무효 항-ICOS 항체의 변이체에 있어서 이의 ICOS 결합 친화성은 본원에 개시된 방법을 이용하여 특성 규명될 수 있다.
7.4.
ADCC
강화 항-
ICOS
항체의 시험관 내
ADCC
활성
다양한 항-ICOS 항체의 ADCC 활성은 예를 들어, 미국 특허 제5,500,362호 또는 동 제5,821,337호에 개시된 시험관 내 ADCC 검정법에 의해 탈아민화될 수 있다. ADCC 검정법은 시판중인 검정 키트 예를 들어, 사이토톡스 96(CytoTox 96)® 비 방사성 세포 독성 검정법(Promega)을 사용하여 수행될 수 있다. 사이토톡스 96® 비 방사성 세포 독성 검정법(Promega)은 51Cr 방출 세포 독성 검정법에 대한 대안적인 비색법이다. 상기 사이토톡스 96® 검정법은 락트산염 탈수소 효소(LDH) 및 세포 용해시 방출되는 안정한 세포질 효소를 정량적으로 측정한다. 배양 상청액 중 방출된 LDH는, 테트라졸륨 염(INT)을 레드 포마잔 생성물(red formazan product)로 전환하는 30분 커플링 효소 검정법(30-minute coupled enzymatic assay)으로 측정된다. 형성된 색상의 밀도는 용해된 세포의 수에 비례한다.
제조자의 지침에 따라서 검정법을 수행한다. 간단히 말해서, 표적 세포를 PBS로 세척하고, 이를 무 RPMI-5 페놀 배지 중에 재 현탁한다(세포 밀도 = 0.4×106/㎖). NK 효과기 세포를 PBS 중에서 1회 세척하고, 이를 무 RPMI-5 페놀 배지 중에 재 현탁한다(세포 밀도 = 1×106/㎖). 검정법을 U 바닥 96웰 평판 중에서 수행한다. 각각의 검정용 평판은 실험용 웰과 대조군 웰을 함께 가지고 있다. 실험용 웰은, 50㎕의 적당한 항체 희석액, 50ul의 표적 세포 현탁액 그리고 50ul의 효과기 세포 현탁액을 혼합하여 세팅한다. 전술한 세포 밀도는 표적 대 효과기 세포의 비율이 1:2.5이며; 만일 표적 대 효과기 비율이 상이한 것이 바람직하면, 효과기 세포 스톡은 추가로 희석 또는 농축될 수도 있다. 몇몇 상이한 유형의 대조군 웰은, (i) 표적 세포로부터 LDH가 자발적으로 방출되는 현상(자발적 표적; Target Spontaeneous), (ii) 효과기 세포로부터 LDH가 자발적으로 방출되는 현상(자발적 효과기; Effector Spontaeneous), (iii) 표적 세포로부터 LDH가 최대한으로 방출되는 현상(최대 표적; Target Maximum), 그리고 (iv) 배양 배지 중에 오염 물질이 존재하는 현상(백 그라운드; background)을 설명해주는데 사용된다. 96웰 평판 중 사용되는 모든 웰은 최종 부피가 동일하다. 반응은 3개로 세팅한다. 세팅한 후, 평판을 120×g에서 3분 동안 스핀시켜 세포를 펠릿화한다. 37℃/5% CO2에서 4시간 동안 평판을 항온 처리한다. 항온 처리하는 마지막 단계에 이르기 45분 전, 제조자에 의해 제공된 용해 완충액 15㎕를 표적 세포 최대 방출 대조군 웰에 첨가한다. 이를 항온 처리한 다음, 상기 평판을 120×g에서 4분 동안 원심 분리한다. 각 웰에서 얻은 상청액 50㎕를 새로운 편평 바닥 96웰 평판에 옮긴다. 50㎕의 재구성 기질 혼합물(제조자가 공급한 성분들로 재구성함)을 첨가하고, 이 평판을 실온에서 10∼20분 동안 항온 처리하였다(이 경우, 빛을 차단함). 50㎕의 제조자 공급 정지 완충액을 첨가하고, 평판 판독기에서 490㎚ 또는 492㎚에서의 흡광도를 측정한다. 세포 독성 % = (실험 대상 - 자발적 효과기 - 자발적 표적)/(최대 표적 - 자발적 표적). 세포 독성%를 계산하기 이전에, 기타 모든 수치는 백그라운드에 의해 감소된다.
항-ICOS 항체 의존성 세포 독성 검정법에 대한 잠재적 표적 세포로서는 안정한 형질 감염 hICOS 발현 세포주[예를 들어, 인간 ICOS 발현 CHO 세포주 및 인간 ICOS 발현 HPB-ALL 세포주(미국 특허 제6,803,039호)]를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 대안적으로, 세포 표면에 인간 ICOS를 디스플레이하는, 새로이 분리된 세포(예를 들어, 활성화 T 세포)도 표적 세포로 사용될 수 있다. 적당한 효과기 세포로서는 새로이 분리된 자연 살해 세포(NK 세포)와 말포 혈액 단핵구 세포(PBMC)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 유전자 이식 Fc 수용체(예를 들어, CD16)를 발현하는 NK 세포주와, 관련된 신호 전달용 폴리펩티드(예를 들어, FCεRI-γ)는 또한 효과기 세포로서 사용될 수도 있다[예를 들어, WO 2006/023148 A2(Campbell) 참조].
ADCC 검정법은 비 변형 항-ICOS 항체(예를 들어, IC9G1), ADCC 강화 항-ICOS 항체(예를 들어, IC9G1-aFuc, IC9G1-3M)를 사용하여 동시에 수행된다. ADCC 강화 항체는 비 변형 항체에 의해 매개되는 경우보다, 표적 세포를 더욱 높은 비율로 용해하는 과정을 매개하는 것으로 예상된다. ADCC 활성이 감소한 항-ICOS 항체(예를 들어, IC9G1-TM)는 또한 본 검정법에 음성 대조군으로서 포함될 수도 있다. 항-ICOS 매개 ADCC 검정법의 표적 특이성은, hICOS를 발현하지 않는 표적 세포를 사용함으로써 입증될 수 있다. hICOS를 발현하지 않는 표적 세포를 이용하여 수행하는 ADCC 검정법에 있어서 백그라운드 세포 독성은, ADCC 강화 항체 및 비 변형 항-ICOS 항체를 이용하는 반응들 간에 유사할 것으로 예상된다.
7.5. 유전자 이식 마우스 내 인간
ICOS
발현
당 업자에게 널리 공지된 방법을 이용하여 개발될 수 있는 인간 ICOS 유전자 이식 마우스, 또는 인간 ICOS를 발현하는 기타 유전자 이식 동물은, 항-ICOS 항체를 포함하는 상이한 치료 방법 예를 들어, 투여 농도, 투여량 및 투여 시간에 변화를 준 변법을 평가하는데 사용될 수 있다. 상이한 치료 방법에 대한 환자의 효능은 예를 들어, 이하에 기술된 2개의 징후들 즉, 임의의 체액 및/또는 조직 중 T 세포 고갈 및 항-ICOS 항체가 T 세포에 결합하는 능력을 이용하여 예측될 수 있다. 특정 구체예에서, 인간 ICOS 유전자 이식 마우스 내에서 효과적인 치료 방법은 본 발명의 조성물 및 방법과 함께 수행되어, 인간 T 세포 질환과 질병 예를 들어, 자가 면역성 질병 또는 질환, 염증성 질병 또는 질환, 그리고 T 세포 악성종양을 치료할 수 있었다.
인간 ICOS가, 인간 ICOS 이식 유전자를 포함하는 유전자 이식 마우스(hICOStg)로부터 얻어진 T 세포 하위 군 상에서 발현되는지 여부를 판단하기 위해, 이 마우스의 흉선, 말초 혈액, 비장, 림프 소절 및 복강 세척액으로부터 T 세포를 추출할 수 있었다. 이러한 세포 내에서 이 세포를, 인간 ICOS에 특이적으로 결합하는 항-ICOS 항체(예를 들어, IC9G1) 또는 마우스 ICOS(mICOS)에 특이적으로 결합하는 항-ICOS 항체(예를 들어, 클론 15F9, BioLegend, CA)와 접촉시켜, 인간 ICOS 및 마우스 ICOS 발현에 대해 평가할 수 있었다. 항체와 T 계통 세포 하위 군집의 결합 여부는 유동성 혈구 계측법에 의한 4색 면역 형광 염색법을 통해 확인될 수 있었다. 이후, mICOS 및 hICOS의 상대적 발현 수준은, 평균 형광 강도를 각각 측정함으로써 평가될 수 있었다[hICOS에 있어서는 항 hICOS, 및 mICOS에 있어서는 항 mICOS].
7.6. 생체 내 T 세포의 항-
ICOS
항체 매개 고갈
인간 ICOS에 결합하는 본 발명의 항-ICOS 항체는, 이 항체가 생체 내에서 hICOStg 흉선, 말초 혈액, 비장 및 림프 소절 T 세포 하위 군집을 고갈시킬 수 있는 능력을 가지는지 여부에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 각각의 항체는 마우스 1마리당 250 또는 50㎍의 양으로 마우스에 투여하였으며, 이때, 1회 투여량은 인간 개체에 투여된 양 375㎎/㎡보다 약 10∼50배 적었다. hICOStg 마우스의 흉선, 혈액, 비장 및 림프 소절로부터 유래한 T 세포가 고갈되는 정도는 유동성 혈구 계측 분석법을 사용하는 면역 형광 염색법으로 측정될 것이다. T 세포를 고갈할 수 있는 것으로 확인된 항-ICOS 항체를 사용한 결과는, 인간의 체 내에서 사용하는 것과 상관될 수 있었으며, 동정된 항체의 특성을 가지는 항체는, 인간의 T 세포 질환과 질병 예를 들어, 자가 면역성 질병 또는 질환, 염증성 질병 또는 질환 및 T 세포 악성종양을 치료하기 위한 본 발명의 조성물, 그리고 방법에 사용될 수 있다.
7.6.1. 조직 T 세포 고갈 현상이
Fc
γR-의존성인지 여부를 측정하는 방법
다음과 같은 검정법을 사용하여, 만일 본 발명의 항-ICOS mAb을 투여하였을 경우 조직 T 세포가 고갈할 경우, 이와 같은 결과가 FcγR 발현에 의존적임을 입증할 수 있다. FcγR가 전혀 발현되지 않는 마우스와 hICOStg 마우스를 이종 교배시킴으로써, hICOS는 발현하고 FcγR는 전혀 발현하지 않는 마우스가 생산될 수 있다. 이러한 마우스는, FcγR 발현이 관여하는 경로 예를 들어, ADCC를 통해 항-ICOS 항체가 T 세포를 고갈시키는 능력을 가지는지 여부를 평가하기 위한 검정법에 사용될 수 있다. 그러므로, 이와 같은 검정법에서 동정된 항-ICOS 항체는, 전술한 기술을 사용하여 효과기 기능이 강화된 항-ICOS 항체를 조작하는데 사용될 수 있다. 이후, 이와 같은 항체들은 인간 T 세포 질환 및 질병 예를 들어, 자가 면역성 질병 또는 질환, 염증성 질병 또는 질환, 그리고 T 세포 악성종양을 치료하기 위한 본 발명의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다.
마우스 효과기 세포는 IgG에 대한 4개의 상이한 FcγR 군들 즉, 고 친화성 FcγRI(CD64), 그리고 저 친화성 FcγRII(CD32), FcγRIII(CD 16), 그리고 FcγRIV 분자를 발현한다. FcγRI, FcγRIII 및 FcγRIV는 각각의 리간드-결합 α 사슬이 공통의 γ 사슬(FcRγ)과 결합하는 이종-올리고머 복합체이다. FcRγ 사슬을 발현하는데에는 FcγR가 조립되어야 하고, 효과기 기능(예를 들어, 대식 세포에 의한 식균 작용)이 FcγR에 의해 촉발되어야 한다. FcRγ-/- 마우스는 고 친화성 FcγRI(CD64)와 저 친화성 FcγRIII(CD 16), 그리고 FcγRIV 분자를 가지지 않으므로, hICOS를 발현하는 FcRγ-/- 마우스는 항-ICOS 항체 치료 후 조직 T 세포가 고갈됨에 있어서 FcγR의 역할을 평가하는데 사용될 수 있다.
7.6.2. 항-
ICOS
항체 유도성 T 세포
고갈 상태의
지속성
T 세포 고갈의 효능과 지속성을 평가하기 위해서, hICOStg 마우스에 항-ICOS 항체를 1회 소량으로 주사 투여하고(예를 들어, 250㎍), T 세포 고갈의 지속 기간과 투여 반응을 시간에 대한 함수로 나타내었다. 그 결과를 통해 순환성 T 세포는 상당한 시간이 경과하면 고갈되고(예를 들어, 1주일∼6개월), 이후, ICOS 발현 T 세포가 점차적으로 회복되는 것이 입증되었다.
7.7. 본 발명의 항-ICOS 항체의 피하(s.c.) 투여에 대한
치료적
효능
본원에 개시된 검정법은 본 발명의 항-ICOS 항체의 피하 투여 경로가 T 세포 하위 군을 효과적으로 고갈시킬 수 있는지 여부를 측정하는데 사용될 수 있다. 동물 모델에서 테스트된 상이한 전달 경로들의 효능은 당 업계에 널리 공지된 수단에 의해 인간과 상관시킬 수 있다.
예를 들어, hICOStg 마우스는 본 발명의 항-ICOS 항체(250㎍)로 치료될 수 있다[피하(s.c), 복막 내(i.p.) 또는 정맥 내(i.v.) 투여]. 수치는 혈액(1㎖당), 흉선, 비장, 림프 소절 및 복강 ICOS 양성 T 세포 수(제7일)(유동성 혈구 계측법으로 평가됨)에 대한 평균(±SEM) 값에 대해 측정된다. 결과를 통하여, 본 발명의 항-ICOS 항체를 피하(s.c), 복막 내(i.p.) 및 정맥 내(i.v.) 투여하면 생체 내 ICOS 발현, 순환성 및 조직 T 세포를 효과적으로 고갈시킬 것으로 예상된다.
7.8. 생체 내 림프종 모델 내 종양 성장을 감소시키는데 있어서 항-
ICOS
항체의 용도
인간 ICOS에 결합하는 본 발명의 항-ICOS 항체는, 이 항체가 생체 내 동물 모델에서 종양 성장을 감소시키는 능력을 가지는지 여부에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, SCID 마우스에 인간 ICOS 발현 세포주[예를 들어, 안정한 형질 감염 HBP-ALL hICOS 세포]를 주사하면, 종양의 이종 이식편이 확립될 것이다. 결과적으로, 마우스에 본 발명의 항-ICOS 항체를 몇 번 투여하게 될 것이다[예를 들어, 100㎍ 항체/마우스, 5회]. 종양은 표준적인 방법을 사용하여 성장시킬 것이다[예를 들어, 종양 부피, 동물의 체중, 마비 유발]. 항-ICOS 항체 또는 대조군 항체 치료를 받은 동물을 비교함으로써, 항-ICOS 치료가 종양의 성장에 미치는 효과를 측정할 수 있다. 종양의 성장을 줄일 수 있다고 확인된 항-ICOS 항체를 사용하여 얻어진 결과를 인간에 대해 상관시킬 수 있으며, 종양 성장을 줄일 수 있는 항체는, 인간 T 세포 질환 및 질병 예를 들어, 자가 면역성 질병 또는 질환, 염증성 질병 또는 질환, 그리고 T 세포 악성종양의 치료를 위한 본 발명의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다.
항-ICOS 항체가 종양 성장을 줄이는 능력이 ICOS 밀도에 의존적인지 여부를 판단하기 위해, ICOS 발현 프로필이 상이한 종양 세포주를 전술한 바와 같이, 생체 내 종양 성장 검정법에서 테스트할 수 있다. 얻어진 결과를 통하여, 종양 세포 표면상 인간 ICOS 밀도가 항-ICOS 항체의 종양 성장 감소 활성에 영향을 미칠 수 있는지 여부를 입증할 수 있다. 그 결과는 ICOS 발현 수준이 다양한 환자(인간)의 치료법과 상관될 수 있다. 그러므로, 본원에 개시된 바와 같이, ICOS 존재와 밀도를 관찰하는 방법은, 임의의 항-ICOS 항체가 악성 T 세포의 성장을 줄일 수 있는 환자 또는 환자군을 동정하고/동정하거나 적당한 투여량을 결정하기 위해 인간 개체를 대상으로 사용될 수 있다.
항-ICOS 항체가 종양 성장을 줄일 수 있는 능력이 FcγR 의존적인지 여부를 판단하기 위해서, Fcγ 수용체 활성이 상실된 SCID 마우스(예를 들어, FcRγ-/-)를 사용하여 전술한 생체 내 종양 성장 검정법을 수행하게 된다. FcγR를 전혀 발현하지 않는 마우스와 SCID 마우스를 이종 교배하는 방법을 통해서, FcγR을 전혀 발현하지 않는 SCID 마우스를 생산할 수 있다[예를 들어, SCID, FcRγ-/- 마우스]. 이러한 마우스는 항-ICOS 항체가, FcγR 발현이 관련된 경로 예를 들어, ADCC를 통해서 종양의 성장을 줄일 수 있는 능력을 가지는지 여부를 평가하는 검정법에서 사용될 수 있다. 이러한 결과들을 바탕으로 하여, ADCC가 증가한 항-ICOS 항체는 전술한 기술을 이용하여 조작될 수 있다. 이후, 이러한 항체는 인간 T 세포 질환 및 질병 예를 들어, 자가 면역성 질병 또는 질환, 염증성 질병 또는 질환, 그리고 T 세포 악성종양을 치료하기 위한 본 발명의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다.
7.8.1.
Fc
감마 수용체와
IC9G1
-
aFuc
의 결합
IC009, IC9G1 및 IC9G1-aFuc와 인간 및 시아노몰거스 FcγRIIIA-V158, FcγRIIIA-F158, FcγRIIA 및 FcγRIIB의 평형 결합 상수를 바이어코어 3000 장치(Uppsala, Sweden)로 측정한다. 표준적인 프로토콜에 따라서 측정한다. 간단히 말하면, 제조자의 권유에 따라서 표준 아미노산 커플링 화학법을 이용하여 모든 IgG를 2개의 CM5 센서 칩의 개별 유동성 세포 상에 고정시켰다. 고정된 IgG 수준은 8194∼8725RU의 범위 내에 있다. 모든 FcγR의 재조합 발현 세포 외 도메인의 스톡 용액(4000 또는 16000nM)을 제조한 후, 매개 완충액[0.01M HEPES, pH 7.4, 0.15M NaCl, 3mM EDTA 및 0.005% P-20 함유 50mM HBS 완충액]을 사용하여 연속 희석시켜 원하는 농도로 만들었다. 각각의 농도의 FcγR을 2가지 경우로 나누어 주사한 후, 5㎕/분의 유속으로 IgG의 전체 표면에 주사하였다. 약 50분 동안 결합 데이터를 수집한 후, 주사하는 사이 사이에 5mM HCl을 펄스(30초) 방식으로 공급하여, IgG 표면을 재생시켰다. 또한 연속적으로 주사하는 동안에도 그 사이 사이에 완충액도 주사한다. 이와 같은 완충액 주사 중 1회는, 기준 세포 데이터와 함께 미처리 데이터 세트를 수정하는데 사용된다. 모든 결합 데이터를 수집한 후, 각각의 데이터 세트를 각각의 γ 농도에 대해 평균을 낸 다음, 이를 평형 결합 상수인 KD가 유래된 1:1 결합 등온 상수에 대해 맞추었다. 바이어이벨류에이션(BIAevaluation) 소프트웨어를 이용하여 분석을 수행한다. KD 값(nM)을 도 2에 나타낸다.
7.9.
IC9G1
-
aFuc
는 항
CD3
/
ICOSL
유도성 인간 T 세포 증식을 억제함
96웰 조직 배양 평판을 25㎕의 2㎍/㎖ B7h-Fc 단백질과 25㎕의 0.2㎍/㎖ 항 CD3 항체(OKT3)로 코팅한다. 분리된 T 세포를, 다양한 농도(0.1∼20㎍/㎖)의 IC009, IC9G1 및 IC9G1-aFuc 항체의 존재 하에서 예비 코팅한 평판 상에 도말한다. 발광 검정법을 이용해서 각 웰에 있는 생존 세포들을 72시간 동안 항온 처리하여 이 세포의 수를 측정함으로써, T 세포가 증식되었는지 여부를 확인한다. 코팅되지 않은 웰과, 항 CD3 항체 또는 B7h-Fc 단백질 중 어느 하나만으로 코팅된 웰 내에서 T 세포를 증식시킨 결과를 대조군으로서 평가한다.
얻어진 결과의 예를 도 3에 도시하였다. 자극되지 않은 T 세포 또는 항 CD3 또는 B7h-Fc만으로 자극한 T 세포는 매우 제한된 기준 수준으로 증식되었다. 0.01㎎/㎖ 항체의 존재 하에서 표면 결합된 항 CD3 및 B7h-Fc에 의해 T 세포 유도를 수행한 결과, 세포 증식 수준이 기준 선보다 훨씬 증가하게 되었다. 항 CD3/B7h-Fc 유도성 T 세포 증식은, 테스트된 3개의 항-ICOS 항체(IC009, IC9G1 및 IC9G1-aFuc) 전부에 의해 투여량 의존적 방식으로 억제된다. 본 검정법에서 IC009, IC9G1 및 IC9G1-aFuc 항체의 억제 활성은 실질적으로 동일하였다.
7.10.
IC9G1
-
aFuc
는 항
CD3
/항
CD28
유도성 인간 T 세포 증식을 억제하지 않음
96웰 조직 배양 평판을 항 CD3(OKT3)과 항 CD28 항체로 코팅한다. 분리된 편도 T 세포를 10㎍/㎖의 IC9G1-aFuc 항체의 존재 하에 예비 코팅된 평판 상에 도말한다. 발광 검정법을 이용해서 각 웰에 있는 생존 세포들을 72시간 동안 항온 처리하여 그 세포의 수를 측정함으로써, T 세포가 증식되었는지 여부를 확인한다. 코팅되지 않은 웰과, 항 CD3 항체 또는 항 CD28 항체 중 어느 하나만으로 코팅된 웰 내에서 T 세포를 증식시킨 결과를 대조군으로서 평가한다.
얻어진 결과의 예를 도 4에 도시하였다. 자극되지 않은 T 세포 또는 항 CD3 항체 또는 항 CD28 항체만으로 자극된 T 세포는 매우 제한된 기준 수준으로 증식되었다. 표면 결합 항 CD3 항체 및 항 CD28 항체에 의해 T 세포를 유도한 결과, 세포 증식 수준은 기준선보다 훨씬 증가하였다(αCd3+αCD28). IC9G1-aFuc 항체(10㎍/㎖)는 항 CD3/항 CD28 유도 T 세포 증식을 억제하지 않았다(αCd3+αCD28+IC9G1-aFuc).
7.11.
IC9G1
-
aFuc
는
ADCC
활성이 강화됨
다양한 ICOS 발현 1차 세포와 세포주를 사용하는 시험관 내 ADCC 검정법에 의해 IC9G1-aFuc의 ADCC 활성을 확인한다. 표준적인 프로토콜에 따라서 ADCC 검정법을 수행한다. 간단히 말해서, 표적 세포와 효과기 세포(예를 들어, CD16을 발현하며 신호 전달 폴리펩티드인 FCεRI-γ와 관련된 유전자 이식 NK 세포)를, IC9G1-aFuc 항체의 존재 하에서 소정의 비율[예를 들어, 효과기 : 표적의 비율 = 2.5 : 1]로 도말한다. 평판을 소정의 시간 동안(예를 들어, 4시간) 항온 처리한다. 시판되고 있는 LDH 검출 키트를 사용하여 LDH가 상청액에 방출되는 양을 측정함으로써 세포 사멸을 확인한다. 항체 함유 웰 내에서 검출된 LDH 수준에서, 항체를 포함하지 않는 대조군 웰에서 검출되는 백그라운드 LDH 수준을 공제하여, 항체 매개 세포 독성을 계산한다. 항체 매개 세포 독성을 가능한 최대 세포 독성%로서 표시한다. 최대 세포 독성 수치는 화학적으로 용해된 세포를 함유하는 웰(예를 들어, 트리톤-X100 처리된 웰) 내에서 측정된 LDH 수준으로부터 구한다. 항체 매개성 세포 독성을 항체 농도 함수의 그래프로 나타내어, ADCC 활성을 제시한다. EC50 값은 특정 검정법에서 항체 매개 최대 세포 독성의 50%값에 해당한다.
도 5a는 표적 세포로서 안정한 형질 감염 HPB-ALL hICOS 세포를 사용하는 ADCC 활성 측정법의 예를 나타내는 것이다. 인간 ICOS 유전자 이식 HPB-ALL 세포주의 생산에 관하여는 미국 특허 제6,803,039호에 개시되어 있다. ADCC 검정법은 CD16/FCεRI-γ 유전자 이식 NK 세포를 효과기 세포로서 사용하여 수행된다[효과기 : 표적의 비율 = 2.5 : 1]. ADCC 반응을 4시간 동안 진행시켰다. IC009, IC9G1 및 IC9G1-aFuc 항체의 ADCC 활성을 확인하였다. IC009 매개성 ADCC 활성은 검출 수준 이하였다. IC9G1-aFuc의 ADCC 활성은 IC9G1 항체의 ADCC 활성보다 훨씬 컸다. 본 검정법에서 IC9G1-aFuc 및 IC9G1 항체의 EC50 값은 각각 138pM 및 648pM이었다.
도 5b는 인간 ICOS 유전자 이식 저캣(Jurkat) 세포를 표적 세포로 사용하여 수행된 ADCC 활성 측정법의 예를 나타낸 것이다. 상기 ADCC 검정법은 CD16/FCεRI-γ 유전자 이식 NK 세포를 효과기 세포로 사용하여 수행되었다(효과기 대 표적의 비율 = 2.5 : 1). ADCC 반응은 4시간 동안 진행되었다. IC009, IC9G1 및 IC9G1-aFuc 항체의 ADCC 활성을 확인하였다. 3개의 항체 모두로부터 ADCC 활성을 측정할 수 있었다. IC9G1-aFuc 및 IC9G1의 최대 ADCC 활성%는 IC009의 최대 ADCC 활성%보다 컸다. IC9G1-aFuc 및 IC9G1의 최대 ADCC 활성%는 실질적으로 동일하였다. 본 검정법에서 IC9G1-aFuc 및 IC9G1 항체의 EC50 값은 각각 5.7pM 및 61pM였다.
도 7은 표적 세포로서 분리된 인간 편도 T 세포를 사용하여 수행된 ADCC 활성 측정 결과의 예를 도시한 것이다. 인간 편도 T 세포의 ICOS 발현은 CD4+CD45RO+CD45RA-CXCR5+ 기억 TFH 세포 군집에 제한되었다(도 6). 인간 편도 T 세포는 시판되고 있는 키트[밀테니 MACS 인간 팬T 세포 분리 키트(Miltenyi MACS human PanT cell isolation kit)]를 사용하여 분리하였다. 분리된 인간 NK 세포를 효과기 세포로 사용하여(효과기 대 표적의 비율 = 2 : 1) ADCC 검정법을 수행하였으며; 반응물은 밤새도록 항온 처리하였다. IC009, IC9G1 및 IC9G1-aFuc 항체의 ADCC 활성을 확인하였다. IC009 매개 ADCC 활성은 검출 수준보다 약간 높았다. 본 검정법에서 IC9G1-aFuc 및 IC9G1 항체는 투여량 의존적 ADCC 활성을 나타내었다. IC9G1-aFuc의 ADCC 활성은 IC9G1 항체의 ADCC 활성보다 훨씬 컸다. 본 검정법에서 IC9G1-aFuc 및 IC9G1 항체의 EC50 값은 각각 8.2pM 및 60.4pM이었다.
도 8은 표적 세포로서 분리된 시아노몰거스 비장 T 세포를 사용하여 수행된 ADCC 활성 측정법의 예를 나타낸 것이다. ICOS 발현은 실질적으로 비장 내 CD4+CD45RA- 기억 T 세포 군집에 제한되었다(도 8a). 시아노몰거스 비장 T 표적 세포는 인간 이외의 영장류의 T 세포 분리 키트(Miltenyi)를 사용하여 분리되었다. 분리된 인간 NK 세포를 효과기 세포로 사용하여(효과기 대 표적의 비율 = 2 : 1) ADCC 검정법을 수행하였으며; 반응물은 밤새도록 항온 처리하였다. IC009, IC9G1 및 IC9G1-aFuc 항체의 ADCC 활성을 확인하였다. IC009 매개 ADCC 활성은 검출 수준 이하였다. 본 검정법에서 IC9G1-aFuc 및 IC9G1 항체는 투여량 의존적 ADCC 활성을 나타냈다. IC9G1-aFuc의 ADCC 활성은 IC9G1 항체의 ADCC 활성보다 훨씬 컸다. 본 검정법에서 IC9G1-aFuc 및 IC9G1 항체의 EC50 값은 각각 14.6pM 및 236pM였다.
도 8은 표적 세포로서 분리된 시아노몰거스 장간막 림프 소절(MLN) T 세포를 사용하여 수행된 ADCC 활성 측정법의 예를 나타낸 것이다. ICOS 발현은 실질적으로 MLN 내 CD4+CD45RA-활성화 T 세포 군집에 제한되었다(도 9a). 인간 이외의 영장류의 T 세포 분리 키트(Miltenyi)를 사용하여, 시아노몰거스 비장 T 표적 세포를 분리하였다. 분리된 인간 NK 세포를 효과기 세포로 사용하여(효과기 대 표적의 비율 = 2 : 1) ADCC 검정법을 수행하였으며; 반응물은 밤새도록 항온 처리하였다. IC009, IC9G1 및 IC9G1-aFuc 항체의 ADCC 활성을 확인하였다. IC009 매개 ADCC 활성은 검출 수준 이하였다. 본 검정법에서 IC9G1-aFuc 및 IC9G1 항체는 투여량 의존적 ADCC 활성을 나타냈다. IC9G1-aFuc의 ADCC 활성은 IC9G1 항체의 ADCC 활성보다 훨씬 컸다. 본 검정법에서 IC9G1-aFuc 및 IC9G1 항체의 EC50 값은 각각 17.1pM 및 198pM였다.
7.12.
시아노몰거스
원숭이에서
IC9G1
-
aFuc
의 약동학적 프로필
실험 당일에 IC9G1-aFuc 항체를 시아노몰거스 원숭이에 1회 정맥 내 투여하였다. 실험 디자인을 표 3에 개략적으로 나타내었다.
| 시아노몰거스 원숭이 내 IC9G1-aFuc의 생체 내 연구에 관한 실험 디자인 | |||
| 군 | 제제 | 투여량(㎎/㎏) | 개체수 |
| 1 | 담체만 투여 | 0 | 5마리(수컷) |
| 2 | IC9G1-aFuc | 0.01 | 5마리(수컷) |
| 3 | IC9G1-aFuc | 0.1 | 5마리(수컷) |
| 4 | IC9G1-aFuc | 1 | 5마리(수컷) |
| 5 | IC9G1-aFuc | 10 | 5마리(수컷) |
| 6 | IC009 | 10 | 5마리(수컷) |
항체를 1회 투여하고 시간이 경과함에 따른 혈청 중 항체 농도를 모니터링함으로써 IC9G1-aFuc의 약동학적 프로필을 분석하였다. 표준적인 프로토콜에 따라서, IC9G1-aFuc의 혈청 농도를 ELISA로 측정하였다. 시간에 관한 함수로서 IC9G1-aFuc의 혈청 중 농도를 측정하여, 이를 도 10에 도시하였다. IC9G1-aFuc를 전신 노출시킨 후, IC9G1-aFuc에 대한 AUCLAST 측정값을 바탕으로 하여 Cmax을 구한 결과, Cmax가 투여량에 비례하여 증가하였는데, 이는 곧, 항체의 약동학적 특성이 1차 함수인 것을 말해주는 것이다. 4.36 ± 1.52일, 6.34 ± 1.44일 및 7.87 ± 1.09일일 때, 0.1㎎/㎏, 1㎎/㎏ 및 10㎎/㎏씩 볼루스 주입하여 평균 최종 반감기(t1 /2 lz) 수치를 관찰하였다.
7.13.
IC9G1
-
aFuc
를 1회 투여한 후의 생체 내 T 세포 고갈
시아노몰거스 원숭이에 IC9G1-aFuc 항체를 1회 정맥 내 투여하였다. 다양한 동물에 투여된 항체 투여량을 표 3에 나타내었다. 각 군에 속하는 동물들 중 2마리를 항체 투여 후 8일 경과시에 안락사시켰다. 각 군에 속하는 동물들 중 3마리는 항체 투여 후 29일 경과시에 안락사시켰다. 항체를 1회 투여한 후 4주 동안 순환성 비장 및 장간막 림프 소절(MLN) ICOS+ T 세포의 수준을 모니터링하였다. ICOS+ T 세포는 유동성 혈구 계측법으로 모니터링하였다.
도 11은 IC9G1-aFuc 항체를 1회 투여한 후 순환성 ICOS+ 기억 T 세포 수준의 변화를 나타내는 것이다. 본 연구를 위하여 순환성 기억 T 세포를 CD3+CD4+CD45RA-ICOS+ 세포로 규정하였다. 검출된 순환성 기억 T 세포의 절대 수를, 항체 투여 직전에 검출된 순환성 기억 T 세포 수에 대해 정규화하였다. IC9G1-aFuc 항체를 0.01㎎/㎏의 투여량으로 1회 투여한 결과, 제4일 경과시 순환성 기억 T 세포 수는 상당 수준 감소하였다. IC9G1-aFuc 항체를 0.1㎎/㎏, 1㎎/㎏ 또는 10㎎/㎏씩 1회 투여한 결과, 실험 4일 경과시 순환성 기억 T 세포가 완전히 제거되었다. 시간이 경과함에 따라서 순환성 기억 T 세포 구획은 투여량 의존적 방식으로 회복되었다.
도 13은 장간막 림프 소절(MLN) T 세포 구획에서 살펴볼 수 있는 고갈 결과의 예를 나타내는 것이다. 실험 제8일 및 제29일 경과시 안락사시킨 동물로부터 MLN T 세포를 분리하였다. MLN으로부터 분리된 ICOS+ 기억 조력 T 세포의 절대 수를 유동성 혈구 계측법으로 측정하였다. 본 실험을 위해서 기억 조력 T 세포를 CD3+CD4+CD45RA-로 규정하였다. 제8일째 되는 날에 MLN으로부터 분리된 ICOS+ 기억 T 세포의 절대 수를 도 13a에 나타내었다. IC9G1-aFuc 항체를 0.1㎎/㎏ 및 10㎎/㎏씩 1회 투여한 결과, 장간막 림프 소절로부터 ICOS+ 기억 조력 T 세포가 투여량 의존적 방식으로 상당 수준 고갈되었다. 편도선과 하악 림프 소절에서 ICOS+ 기억 조력 T 세포는 유사하게 고갈됨을 알 수 있었다. 도 13b는 제8일째 되는 날 장간막 림프 소절 내 ICOS+ 기억 조력 T 세포의 고갈%를 제시하는 것이다. 고갈%는 IC9G1-aFuc 처리 동물 내에서 검출된 절대 ICOS+ 기억 조력 T 세포 수를, 담체만을 처리한 대조군 동물 내에서 검출된 세포 수에 대해 정규화하여 계산하였다. IC9G1-aFuc 항체를 0.1㎎/㎏ 및 10㎎/㎏씩 1회 투여한 결과, 제8일째 경과된 날에 장간막 림프 소절로부터 유래하는 ICOS+ 기억 조력 T 세포의 60% 및 90% 이상이 각각 고갈되었다.
도 14는 비장 T 세포 구획에 나타난 고갈 결과의 예를 제공하는 것이다. 실험 제8일과 제29일째 되는 날에 안락사시킨 동물로부터 비장 T 세포를 분리하였다. 비장 ICOS+ 기억 조력 T 세포의 절대 수를 유동성 혈구 계측법으로 측정하였다. 실험을 위하여 기억 조력 T 세포를 CD3+CD4+CD45RA-이라 규정하였다. 제8일 및 제29일째 되는 날에 MLN으로부터 분리된 ICOS+ 기억 T 세포의 절대 수를 도 14a에 나타내었다. IC9G1-aFuc 항체를 0.1㎎/㎏ 및 10㎎/㎏씩 1회 투여한 결과, 제8일째 되는 날에 비장 ICOS+ 기억 조력 T 세포가 상당 수준 고갈되었다. 비장 ICOS+ 기억 조력 T 세포의 회복 여부는 투여량 의존적이었으며; 제28일째 되는 날 비장 ICOS+ T 세포는, 0.1㎎/㎏의 IC9G1-aFuc를 투여한 동물의 경우가, 10㎎/㎏의 IC9G1-aFuc를 투여한 동물의 경우에 비하여 더욱 많이 회복되었다. 도 14b는 제8일 및 제29일째 되는 날에 장간막 림프 소절 내 비장 ICOS+ 기억 조력 T 세포의 고갈%를 나타내는 것이다. 고갈%는 IC9G1-aFuc 처리 동물 내에서 검출된 절대 ICOS+ 기억 조력 T 세포 수를, 담체만을 처리한 대조군 동물 내에서 검출된 세포 수에 대해 정규화하여 계산하였다. IC9G1-aFuc 항체를 0.1㎎/㎏ 및 10㎎/㎏씩 1회 투여한 결과, 제8일째 경과한 날에 비장 ICOS+ 기억 조력 T 세포의 60% 이상이 고갈되었다. 제29일째 되는 날까지, 0.1㎎/㎏의 IC9G1-aFuc를 투여한 동물의 비장 ICOS+ 기억 조력 T 세포 구획은 회복되기 시작하였다. 10㎎/㎏의 IC9G1-aFuc를 투여한 동물의 비장 ICOS+ 기억 조력 T 세포 구획은 제8일 경과한 날보다 제29일 경과한 날에 더욱 많이 고갈되었다.
7.14.
IC9G1
-
aFuc
를 1회 생체 내 투여한 결과, 이미 형성된 배 중심이 용해됨
시아노몰거스 원숭이에 IC9G1-aFuc 항체를 1회 정맥 내 투여하였다. 다양한 동물에 투여된 항체의 투여량을 표 3에 나타내었다. 투여 후 8일째 되는 날에, 각 군을 이루고 있는 동물들 중 2마리의 동물을 안락사시켰다. 투여 후 29일째 되는 날에, 각 군을 이루고 있는 동물들 중 3마리의 동물들을 안락사시켰다. 표준적인 해부학적 방법을 이용하여, 제8일 및 제29일째 되는 날 비장의 백색 수질 구조를 관찰하였다. 제8일 및 제29일째 되는 날, 장간막 림프 소절과 비장 배 중심 B 세포의 수를 유동성 혈구 계측법으로 측정하였다.
도 15는 IC9G1-aFuc를 1회 정맥 내 투여함으로 인해 발생한, 비장 백색 수질 구조 변화의 예를 나타내는 것이다. 대조군 및 IC9G1-aFuc 투여된 동물로부터 분리한 백색 수질의 해부학적 절편을 저배율(10×) 및 고배율(20×)로 확대한 결과를 나타내었다[실험 시작 후 제8일 경과시(도 15a) 및 제29일 경과시(도 15b)]. IC9G1-aFuc 항체를 시아노몰거스 원숭이에 1회 투여한 후 29일 경과시 비장 소낭이 위축되었다. IC9G1-aFuc 항체를 1회 투여한 후 비장 백색 수질의 형태를 관찰하였다. IC9G1-aFuc 항체를 투여한 이후 제8일(A) 및 제29일(B) 경과시 분리한 비장의 해부학적 절편을 나타내었다. IC9G1-aFuc를 투여한 결과, 제29일째 되는 날에 비장 소낭이 상당히 위축되었다.
도 12는 배 중심 B 세포를 동정하는데 사용되었던 유동성 혈구 계측 프로토콜 결과를 나타낸 것이다. 표준적인 프로토콜에 따라서, 안락사된 동물의 림프 기관으로부터 림프구를 분리하였다. 분리된 림프구를 항 CD3, 항 CD20, 항 IgM 및 항 CD95 또는 항 CD27 항체로 면역 염색하였다. 7AAD 염색을 통해, 분석물로부터 사멸 세포는 배제하였다. 배 중심 N 세포를 CD3-CD20+IgM-CD95+ 세포 또는 CD3-CD20+IgM-CD27+ 세포로 규정하였다.
도 13은 IC9G1-aFuc를 1회 투여하였을 때 장간막 림프 소절(MLN) 배 중심 B 세포 구획에 미치는 영향력을 나타내는 것이다. 실험 시작 후 제8일 및 제29일째 되는 날에 안락사시킨 동물로부터 MLN 림프구를 분리하였다. 배 중심 B 세포의 절대 수를 유동성 혈구 계측법으로 측정하였다. 본 실험의 목적을 위해 배 중심 B 세포를 CD20+IgM-CD95+ 세포로 규정하였다. 제8일째 되는 날 MLN으로부터 분리된 배 중심 B 세포의 절대 수를 도 13a에 나타내었다. IC9G1-aFuc 항체를 0.1㎎/㎏ 및 10㎎/㎏씩 1회 투여한 결과, 장간막 림프 소절로부터 유래하는 배 중심 B 세포는 투여량 의존적 형태로 상당 수준 소멸하였다. IC009 항체를 1회 투여한 결과, 제8일째 되는 날에 MLN으로부터 배 중심 B 세포가 상당 수준 소멸되었다. 도 13b는 제8일째 되는 날에 장간막 림프 소절 내, 배 중심이 용해되는 %를 나타내는 것이다. 용해%는 IC9G1-aFuc 처리 동물 내에서 검출된 절대 배 중심 B 세포 수를, 담체만을 처리한 대조군 동물 내에서 검출된 세포 수에 대해 정규화하여 계산하였다. IC9G1-aFuc 항체를 0.1㎎/㎏ 및 10㎎/㎏씩 1회 투여한 결과, 제8일째 경과한 날에 장간막 림프 소절로부터 유래하는 배 중심의 75% 및 90% 이상이 각각 용해되었다. 제8일째 되는 날, 10㎎/㎏의 IC009 항체를 1회 투여한 결과, 장간막 림프 소절로부터 유래하는 배 중심의 80% 이상이 용해되었다. 본 모델 시스템의 배 중심 B 세포는 IC9G1-aFuc 항체를 투여하기 전, MLN에 존재하였다. 그러므로, MLN으로부터 배 중심 B 세포가 소멸함은 곧, ICOS+ 기억 조력 T 세포가 고갈되면 이미 형성된 배 중심이 용해됨을 의미하는 것이다.
도 14는 IC9G1-aFuc를 1회 투여하였을 경우 비장 배 중심 B 세포 구획에 미치는 영향력의 예를 나타내는 것이다. 실험 후 제8일 및 제29일 결과시 안락사시킨 동물로부터 비장 림프구를 분리하였다. 유동성 혈구 계측법으로 배 중심 B 세포의 절대 수를 측정하였다. 본 실험을 위해서 배 중심 B 세포를 CD20+IgM- CD95+ 세포로 규정하였다. 실험을 시작한 지 제8일 및 제29일 경과시 비장에서 분리한 배 중심 B 세포의 절대수를 도 14a에 나타내었다. IC9G1-aFuc 항체를 0.1㎎/㎏ 및 10㎎/㎏씩 1회 투여하였을 경우, 제8일 경과시 비장 배 중심 B 세포 수에는 거의 영향을 미치지 않았다. 그러나, 제29일 경과시, IC9G1-aFuc 처리 동물 내 비장 배 중심 B 세포 수는 상당 수준 감소하였다. 이와는 반대로, IC009 처리 동물에서는 비장 배 중심 B 세포의 수는 거의 변하지 않았다. 도 14b는 실험 시작 후 제8일 및 제29일 경과시 비장 배 중심의 용해%를 나타내는 것이다. 용해%는, IC9G1-aFuc 처리 동물 내에서 검출된 절대 배 중심 B 세포 수를, 담체만을 처리한 대조군 동물 내에서 검출된 세포 수에 대해 정규화하여 계산하였다. 제8일째 경과한 날에 IC9G1-aFuc 항체를 1회 투여한 결과, 비장의 배 중심은 거의 용해되지 않았다. 그러나, 제29일째 되는 날, IC9G1-aFuc 항체 투여 동물 내 비장 배 중심의 약 80% 이상이 용해되었다. 제8일 또는 제29일째 되는 날, IC009를 10㎎/㎏ 투여하였을 경우, 비장 배 중심은 용해되지 않았음이 확인되었다. 본 모델 시스템 내 배 중심 B 세포는 IC9G1-aFuc 항체를 투여하기 전의 비장 내에 존재하였다. 그러므로, 비장으로부터 배 중심 B 세포가 소멸함은 곧, ICOS+ 기억 조력 T 세포가 고갈되면 이미 형성된 배 중심이 용해됨을 의미하는 것이다.
7.15.
ICOS
및
ICOSL
mRNA
발현은 염증성 질병 또는 자가 면역성 질병에 걸린 환자의 체 내에서 증가함
7.16. 전신 홍반성 루프스병에 있어서
ICOS
는
치료 표적이 됨
유도성 보조 자극 인자(Inducible costimulator; ICOS)는 자가 면역 반응과 염증 후 반응의 조절에 관여하는 것으로서, SLE의 발병에 중요한 역할을 할 수 있다. 본 발명자들은 피부에 SLE가 발병된 활성 SLE 환자의 병변 피부에 존재하는 시토킨 패널과 면역 조절 인자의 mRNA 발현 수준을 평가하기 위해 유전체 연구법을 사용하였다.
본 발명자들은 어피메트릭스(Affymetrix)® 인간 전 게놈 어레이(WGA) 플랫폼을 이용하여, 피부에 SLE가 발병한 SLE 환자의 대형 패널을 대상으로 하여 병변 피부 및 전 혈(WB)의 프로필을 분석하였다. 플루이다임(Fluidigm)의 바이오마크TM 48.48(BioMarkTM 48.48) 동력학적 어레이를 이용하는 택맨(TaqMan)® QRT-PCR을 사용하여, 시토킨의 대형 패널과 함께, ICOS의 긴 대안 스플라이싱 형 및 짧은 대안 스플라이싱 형, 두 개의 mRNA 수준을 측정하였다.
본 연구에서 평가된 SLE 환자의 약 50∼60%의 병변 피부에서는 ICOS mRNA가 과발현되었다(도 20). ICOS와 ICOS 리간드 mRNA 과발현, 그리고 ICOS와 IL-IO mRNA 과발현 사이에 양의 상관 관계가 있음을 알 수 있었다. SLE 환자의 말초 혈액 비 관련 조직 내에서는 이와 같은 mRNA의 왕성한 과발현이 관찰되지 않았다. 뿐만 아니라, 본 발명자들은 ICOS의 짧은 대안 스플라이싱 형 또는 긴 대안 스플라이싱 형이 SLE에서 과발현되는지 여부를 측정하기 위해서 택맨 QRT-PCR을 사용하였으며, 또한 SLE 환자의 WB로부터 정제된 ICOS+ 기억 T 세포 내 miR-101 발현 수준을 평가하였다.
cDNA 데이터베이스로부터 ICOS의 2개의 단백질 아형을 동정하였다[도 16 참조]. ICOS의 전장 서열(서열 번호 32)은 199개의 아미노산으로 이루어져 있다. 이 서열은 신호 펩티드, 세포 외 도메인, 경막 도메인 그리고 세포질 도메인을 포함한다. 세포질 도메인에서, 이는 PI3K 결합에 관여하는, YMFM(서열 번호 32의 180∼183번 잔기) 보존 모티프를 포함한다. ICOS의 짧은 형(서열 번호 33)은 168개의 아미노산으로 이루어져 있다. 짧은 형은 엑손 4 스킵(exon 4 skipping)에 의해 세포질 도메인 내, 인-프레임 절단이 일어난다. 절단 결과, 더욱 짧은 세포질 도메인이 생성되었으며, ICOS 기능에 기능상 영향을 미칠 수 있는 PI3K 결합 위치가 소멸되었다.
미란다(MiRanda)를 이용하여 ICOS 3' UTR[서열 번호 34의 238∼2284번 잔기]을 실리코 내(In silico) 분석한 결과, 몇몇 추정 miRNA 표적 위치가 규명되었다(도 17). 마이크로RNA 표적 부위 1(MTR1), miR-101, 103/107 및 338에 대한 표적 서열을 함유하는 47bp 부위, 그리고 miRNA 표적 부위 2(MTR2), miR-149에 대한 표적 서열을 함유하는 47bp 부위. ICOS cDNA 및 동정된 miRNA 분자의 상보성을 도 17에 나타내었다[Di Yu, & Carola G. Vinuesa외 다수 Nature (2007) 450, 299-303].
어피메트릭스 진칩(Affymetrix GeneChip) 및 qRT-PCR 프로필링 - SLE: 본 발명자들은 어피메트릭스® 인간 전 게놈 어레이(WGA) 플랫폼을 이용하여, 피부에 SLE가 발병한 SLE 환자의 패널로부터 유래한 병변 피부와 전 혈(WB)의 프로필을 분석하였다. 플루이다임의 바이오마크TM 48.48 동력학적 어레이를 이용하는 택맨(TaqMan)® QRT-PCR을 사용하여, 시토킨의 대형 패널과 함께, ICOS의 mRNA 수준을 측정하였다.
도 20a는 SLE(전산 홍반성 루프스) 피부 병변 표본 내 ICOS 및 ICOSL mRNA의 상대적 발현 수준(log2 값)을 나타내는 것이다. 정상 피부 시료 대조군에 대해 각각의 배수 변화 수치를 측정하였다. 데이터는 플루이다임사의 바이오마크TM 48.48 동력학적 어레이 상에서 구하였다. 막대는 각각의 전사체(ICOS 또는 ICOSL)에 대한 상대적 발현 수준(배수 변화량)의 평균 관찰 수치를 나타내는 것이다.
정상 피부 표본 및 SLE(전신 홍반성 루프스병) 내 CD4에 대한 미처리 신호 강도 수치(Log2 값)(도 20b) 및 CD3ε mRNA에 대한 미처리 신호 강도 수치(도 20c). 어피메트릭스 인간 게놈 U133 플러스 2.0 어레이를 사용하여, 데이터(정규화된 GC-RMA)를 구하였다. 막대는 정상 및 SLE 시료에 대한 미처리 신호 강도의 평균을 나타내는 것이다.
도 21a: SLE(전신 홍반성 루프스병) 전 혈 표본 중 CD28, CTLA4, ICOS 및 ICOSL mRNA의 상대적 발현량(Log2 값). 각각의 배수-변화 값을 풀링(pooling)된 정상 전 혈 시료 대조군과 비교하여 측정하였다. 플루이다임사의 바이오마크TM48.48 동력학적 어레이를 사용하여 데이터를 얻었다. 막대는 분석된 각각의 전사체(CD28, CTLA4, ICOS 또는 ICOSL)에 대한 상대적 발현 수준(배수-변화)의 평균을 나타내는 것이다.
정상 및 SLE(전신 홍반성 루프스병) 전 혈 표본 내 CD4 mRNA(도 21b) 및 CD3ε mRNA (도 21c)에 대한 미처리 신호 강도 수치(Log2 값). 어피메트릭스 인간 게놈 U133 플러스 2.0 어레이 상에서 데이터(정규화된 GC-RMA)를 얻었다. 막대는 정상 시료 및 SLE 시료에 대한 미처리 신호 강도의 평균을 나타내는 것이다.
7.17. 봉입체 근육염(
IBM
) 및 피부 근육염(
DM
) 내
ICOS
발현
활성화된 T 세포 상에 존재하는 수용체인 유도성 보조 자극 인자(ICOS)는 체액 면역에 있어서 중요한 역할을 한다. 자가 면역성 질병(예를 들어, 류머티즘성 관절염과 전신 홍반성 루프스병) 환자의 체 내 ICOS 수준은 상승하며, 효과기 시토킨은 이 단백질의 수준이 증가하는 것과 상관되어 있는 것으로 파악된다. 본 발명자들은 봉입체 근육염(IBM), 피부 근육염(DM) 및 다발성 근육염(PM) 환자의 근육 조직 내에서 ICOS 및 ICOS 리간드(ICOSL)가 과발현되는 것을 관찰하는 유전체 기술을 사용하였으며, 이로써 T-세포 발현 miRNA인 miR-101에 의해 ICOS의 조절 기작과 일치하는 결과를 얻었다.
본 발명자들은 택맨® QRT-PCR(플루이다임사의 바이오마크TM 48.48 동력학적 어레이)을 이용하여 근육염 환자로부터 얻은 근육 표본의 프로필을 분석하였다. ICOS를 잠재적으로 조절하는 miRNA(T 림프구에 의해 발현된 비 암호화 RNA로서, 유전자 발현을 조절하는 것으로 공지됨)를 2가지 기준에 의해 동정하였다: (1) miRNA 서열은 ICOS의 3' UTR 부위에 상보성임; 그리고 (2) 이 miRNA 서열은 IBM, PM 및 DM 근육 내 ICOS mRNA가 정상의 대조군 근육과 비교하여 상반되도록 상당히 차등적으로 발현됨.
IBM 근육 표본 내 ICOS mRNA는, 정상 대조군에 비하여, 평균 3.5배 상승 조절된 ICOSL의 mRNA보다, 평균 40배 상향 조절되었다. DM 근육 표본 중에서, ICOS mRNA는 평균 5배 상향 조절되었으며; ICOSL mRNA는 정상 대조군에 비하여 거의 상향 조절되지 않았다. IBM 근육 표본 내 ICOS mRNA는 약 2배 상승 조절된 ICOSL mRNA보다, 상당 수준 상향 조절되었다(70배 이상 상향 조절됨). IBM 또는 DM 근육 으로부터 얻어진 전 혈 중에서 ICOS 및 ICOSL mRNA는 과발현되지 않았다. CD4 및 CD3ε mRNA는 IBM 근육 표본 내에서 상당 수준 과발현되었던 반면에, DM 환자의 ㄱ근육 표본 내에서는 CD4 mRNA만이 과발현되었다. ARE 위치(단백질 결합을 위한 AU 풍부 부위) 및 ICOS 및 miR-101 내 3' UTR 도메인 사이의 서열 상보성이 존재함은 곧, miR-101이 ICOS의 잠재적 조절 인자임을 시사하는 것이다. 추후, 본 발명자들은 miR-101의 발현 수준과, 이러한 miRNA가 전사체를 조절할 수 있는 가능성을 평가하였다. IBM 및 DM 근육 내에서의 miR-101 발현량은 각각 정상 대조군 근육에 비하여 평균 4배 및 2.5배 상당 수준 하향 조절되었다.
ICOS mRNA는 IBM, DM 및 PM 환자로부터 유래하는 근육 조직 내에서 과발현된다. CD4 및 CD3ε의 mRNA가 상당 수준 과발현되면, 이전에 밝힌 바와 같이, IBM 환자의 질병 발생 부위에서의 CD4+ T 세포 침윤량이 증가함을 알 수 있다. IBM 및 DM 환자로부터 얻은 근육 조직 내에서는 miR-101이 상당히 적게 발현되는 사실을 통하여, 산로크 마우스(sanroque mouse)에서 살펴볼 수 있는 기존의 관찰 결과를 확인하였다.
어피메트릭스 진칩, qRT-PCR 및 마이크로RNA 프로필링 - 근육염: 본 발명자들은 어피메트릭스® 인간 전 게놈 어레이(WGA) 플랫폼을 이용하여 근육염 환자의 패널로부터 근육 생검편과 전 혈(WB)의 프로필을 분석하였다. 뿐만 아니라, 본 발명자들은 택맨® qRT-PCR(플루이다임사의 바이오마크 48.48 동력학적 어레이)과 어플라이드 바이오시스템 마이크로RNA 택맨 휴먼 마이크로RNA 어레이 v1.0 플랫폼을 이용하여, 근육염 환자로부터 얻은 근육 표본의 프로필을 분석하였다. ICOS를 잠재적으로 조절하는 miRNA(T 림프구에 의해 발현되며, 유전자 발현을 조절하는 것으로 공지된 비 암호화 RNA)를 2가지 기준에 의해 동정하였다: (1) miRNA 서열은 ICOS의 3' UTR 부위에 상보성임; 그리고 (2) 이 miRNA 서열은 IBM, PM 및 DM 근육 내 ICOS mRNA가 정상의 대조군 근육과 비교하여 상반되도록 상당히 차등적으로 발현됨.
도 18은, 근육염 환자로부터 유래하는 근육 표본 내 miR-101의 상대적 발현 수준을 나타내는 것이다[IBM = 봉입체 근육염, PM = 다발성 근육염, DM = 피부 근육염]. 각각의 발현 수치를 정상 근육 시료 대조군에 대해 상대적으로 결정하였다. ABI 휴먼 마이크로RNA 어레이 v1.0 플랫폼으로 데이터를 얻었다. 막대는 각각의 질병 아류형에 대한 상대적 발현 수준의 평균을 나타내는 것이다.
도 19a는 근육염 근육 표본 내 ICOS 및 ICOSL mRNA의 상대적 발현 수준(log2값)을 나타내는 것이다[IBM = 봉입체 근육염, PM = 다발성 근육염, DM = 피부 근육염]. 정상 근육 시료 대조군에 상대적인 각각의 배수-변화 수치를 측정하였다. 플루이다임사의 바이오마크TM 48.48 동력학적 어레이를 사용하여 데이터를 얻었다. 막대는 각각의 질병의 아류형과 전사체(ICOS 또는 ICOSL)를 조합한 결과에 대한 상대적 발현량(배수-변화)의 평균을 나타내는 것이다.
CD4에 대한 미처리 신호 강도 수치(log2값)(도 19b) 및 CD3ε에 대한 미처리 신호 강도 수치(log2값)(도 19c). 정상 및 근육염 근육 표본 내 mRNA[IBM = 봉입체 근육염, PM = 다발성 근육염, DM = 피부 근육염]. 어피메트릭스 휴먼 게놈 U133 플러스 2.0 어레이를 사용하여 데이터[정규화된 GC-RMA]를 얻었다. 막대는 정상 및 각각의 질병 아류형에 대한 미처리 신호 강도의 평균을 나타내는 것이다.
도 19d는 근육염 전 혈 시료 중 ICOS 및 ICOSL mRNA의 상대적 발현량(log2값)을 나타내는 것이다[IBM = 봉입체 근육염, PM = 다발성 근육염, DM = 피부 근육염]. 각각의 배수-변화 수치를 정상 근육 시료 대조군과 비교하여 측정하였다. 플루이다임의 바이오마크TM 48.48 동력학적 어레이를 사용하여 데이터를 얻었다. 막대는 각각의 질병의 아류형과 전사체(ICOS 또는 ICOSL)를 조합한 결과에 대한 상대적 발현량(배수-변화)의 평균을 나타내는 것이다.
당 업자는 통상의 실험만으로도, 본원에 개시된 본 발명의 특정 구체예에 대한 다수의 균등 발명이 존재함을 인지할 것이거나, 또는 인지할 수 있을 것이다. 이와 같은 균등물은 이하 청구의 범위에 의해 포함될 것이다.
그 자체로서 본원에 참고용으로 인용되어 있는 다수의 공보가 본원에 인용되어 있다. 뿐만 아니라, 미국 가 명세서 출원 제60/916,400호(2007년 5월 7일 출원) 및 동 제61/049,131호(2008년 4월 30일 출원)는 본원에 모든 목적을 위해 그 자체로서 참고용으로 인용되어 있다.
전술한 발명은 본 발명의 이해를 돕기 위하여 어느 정도 개시되어 있지만, 어떤 변화 및 변형은 첨부된 청구의 범위 내에서 실시될 수 있음은 분명할 것이다.
SEQUENCE LISTING
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Coyle, Anthony
Yao, Yihong
Jalal, Bahija
Carlesso, Gianluca
Bowen, Michael
<120> ANTI-ICOS ANTIBODIES AND THEIR USE IN TREATMENT OF
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc aggttgttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaaactcct gatctatgtt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccgtggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa a 321
<210> 2
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg Leu
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 3
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg Leu Leu Ala
1 5 10
<210> 4
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 6
<211> 376
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 6
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaaccctc acagtggtgg cacaaactat 180
gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240
atggagctga gcaggctgag atccgacgac acggccgtgt attactgtgc gaggacgtat 300
tactatgata gtagtggtta ttaccatgat gcttttgata tctggggcca agggacaatg 360
gtcaccgtct cttcag 376
<210> 7
<211> 125
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro His Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr His Asp Ala Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 8
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Gly Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 9
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Trp Ile Asn Pro His Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 10
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Thr Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr His Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 11
<211> 57
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> nucleotide primer
<400> 11
tatatatatc tagacatata tatgggtgac aatgacatcc actttgcctt tctctcc 57
<210> 12
<211> 89
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> nucleotide primer
<400> 12
tccactttgc ctttctctcc acaggtgtcc actcccaggt gcagctggtg cagtctgggg 60
ctgaggtgaa gaagcctggg gcctcagtg 89
<210> 13
<211> 67
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> nucleotide primer
<400> 13
catatagtag ccggtgaagg tgtatccaga agccttgcag gagaccttca ctgaggcccc 60
aggcttc 67
<210> 14
<211> 67
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> nucleotide primer
<400> 14
caccggctac tatatgcact gggtgcgaca ggcccctgga caagggcttg agtggatggg 60
atggatc 67
<210> 15
<211> 63
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> nucleotide primer
<400> 15
ctgccctgaa acttctgtgc atagtttgtg ccaccactgt gagggttgat ccatcccatc 60
cac 63
<210> 16
<211> 68
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> nucleotide primer
<400> 16
cagaagtttc agggcagggt caccatgacc agggacacgt ccatcagcac agcctacatg 60
gagctgag 68
<210> 17
<211> 64
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> nucleotide primer
<400> 17
gtcctcgcac agtaatacac ggccgtgtcg tcggatctca gcctgctcag ctccatgtag 60
gctg 64
<210> 18
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> nucleotide primer
<400> 18
gtattactgt gcgaggacgt attactatga tagtagtggt tattaccatg atgcttttga 60
tatctg 66
<210> 19
<211> 74
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> nucleotide primer
<400> 19
tatatatagg gcccttggtg gaggcctgaa gagacggtga ccattgtccc ttggccccag 60
atatcaaaag catc 74
<210> 20
<211> 79
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> nucleotide primer
<400> 20
tatatatacc ccggggccaa atgtgacatc cagatgaccc agtctccatc ttccgtgtct 60
gcatctgtag gagacagag 79
<210> 21
<211> 70
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> nucleotide primer
<400> 21
gataccaggc taacaacctg ctaataccct gactcgcccg acaagtgatg gtgactctgt 60
ctcctacaga 70
<210> 22
<211> 74
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> nucleotide primer
<400> 22
gttagcctgg tatcagcaga aaccagggaa agcccctaaa ctcctgatct atgttgcatc 60
cagtttgcaa agtg 74
<210> 23
<211> 64
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> nucleotide primer
<400> 23
gtgaaatctg tcccagatcc actgccgctg aaccttgatg ggaccccact ttgcaaactg 60
gatg 64
<210> 24
<211> 71
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> nucleotide primer
<400> 24
ctgggacaga tttcactctc accatcagca gcctgcagcc tgaagatttt gcaacttact 60
attgtcaaca g 71
<210> 25
<211> 82
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> nucleotide primer
<400> 25
tatatatacg tacgtttgat ttccaccttg gtcccttggc cgaacgtcca cgggaaactg 60
ttagcctgtt gacaatagta ag 82
<210> 26
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Met Gly Asp Asn Asp Ile His Phe Ala Phe Leu Ser Thr Gly Val His
1 5 10 15
Ser
<210> 27
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Lys Cys
20
<210> 28
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> optimized coding sequence
<400> 28
caggtgcagc tggtgcagag cggcgctgag gtgaagaagc ctggcgccag cgtcaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta caccttcacc ggctactaca tgcactgggt gcggcaggct 120
ccaggacagg gcctggaatg gatgggctgg atcaaccccc acagcggcgg caccaactac 180
gcccagaagt tccagggcag ggtcaccatg accagggaca ccagcatcag caccgcctac 240
atggaactgt ccaggctgag aagcgacgac accgccgtgt actactgcgc caggacctac 300
tactacgaca gcagcggcta ctaccacgac gccttcgaca tctggggcca gggcaccatg 360
gtgaccgtga gcagc 375
<210> 29
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> optimized coding sequence
<400> 29
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc gtgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca gggccagcca gggcatcagc aggctgctgg cctggtatca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgtg gcctccagcc tccagagcgg cgtgcccagc 180
aggttcagcg gcagcggctc cggcaccgac ttcaccctga ccatcagctc cctgcagccc 240
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag gccaacagct tcccctggac cttcggccag 300
ggcaccaagg tggagatcaa g 321
<210> 30
<211> 1368
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> optimized coding sequence
<400> 30
caggtgcagc tggtgcagag cggcgctgag gtgaagaagc ctggcgccag cgtcaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta caccttcacc ggctactaca tgcactgggt gcggcaggct 120
ccaggacagg gcctggaatg gatgggctgg atcaaccccc acagcggcgg caccaactac 180
gcccagaagt tccagggcag ggtcaccatg accagggaca ccagcatcag caccgcctac 240
atggaactgt ccaggctgag aagcgacgac accgccgtgt actactgcgc caggacctac 300
tactacgaca gcagcggcta ctaccacgac gccttcgaca tctggggcca gggcaccatg 360
gtgaccgtga gcagcgccag caccaagggg cccagcgtgt tccccctggc ccccagcagc 420
aagagcacct ccggcggcac agccgccctg ggctgcctgg tgaaggacta cttccccgaa 480
ccggtgaccg tgtcctggaa cagcggcgct ctgaccagcg gcgtgcacac cttccccgcc 540
gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgacagtgcc cagcagcagc 600
ctgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aaccacaagc ccagcaacac caaggtggac 660
aagagagtgg agcccaagag ctgcgacaag acccacacct gccccccctg ccctgcccct 720
gagctgctgg gcggacctag cgtgttcctg ttccccccca agcccaagga caccctgatg 780
atcagcagga cccccgaggt gacctgcgtg gtggtggacg tgagccacga ggaccctgag 840
gtgaagttca attggtacgt ggacggcgtg gaggtgcaca acgccaagac caagcccaga 900
gaggagcagt acaacagcac ctacagggtg gtgtccgtgc tgaccgtgct gcaccaggac 960
tggctgaacg gcaaggaata caagtgcaag gtctccaaca aggccctgcc tgcccccatc 1020
gaaaagacca tcagcaaggc caagggccag cctcgggagc cccaggtgta caccctgccc 1080
cctagccggg aggagatgac caagaaccag gtgtccctga cctgtctggt gaagggcttc 1140
taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaacggcc agcccgagaa caactacaag 1200
accacccccc ctgtgctgga cagcgacggc agcttcttcc tgtacagcaa gctgaccgtg 1260
gacaagtcca ggtggcagca gggcaacgtg ttcagctgca gcgtgatgca cgaggccctg 1320
cacaaccact acacccagaa gagcctgagc ctgtcccccg gcaagtaa 1368
<210> 31
<211> 645
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> optimized coding sequence
<400> 31
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc gtgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca gggccagcca gggcatcagc aggctgctgg cctggtatca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgtg gcctccagcc tccagagcgg cgtgcccagc 180
aggttcagcg gcagcggctc cggcaccgac ttcaccctga ccatcagctc cctgcagccc 240
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag gccaacagct tcccctggac cttcggccag 300
ggcaccaagg tggagatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360
agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc tccgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagtccgg caacagccag 480
gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600
ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gctga 645
<210> 32
<211> 199
<212> PRT
<213> Homo saoiens
<400> 32
Met Lys Ser Gly Leu Trp Tyr Phe Phe Leu Phe Cys Leu Arg Ile Lys
1 5 10 15
Val Leu Thr Gly Glu Ile Asn Gly Ser Ala Asn Tyr Glu Met Phe Ile
20 25 30
Phe His Asn Gly Gly Val Gln Ile Leu Cys Lys Tyr Pro Asp Ile Val
35 40 45
Gln Gln Phe Lys Met Gln Leu Leu Lys Gly Gly Gln Ile Leu Cys Asp
50 55 60
Leu Thr Lys Thr Lys Gly Ser Gly Asn Thr Val Ser Ile Lys Ser Leu
65 70 75 80
Lys Phe Cys His Ser Gln Leu Ser Asn Asn Ser Val Ser Phe Phe Leu
85 90 95
Tyr Asn Leu Asp His Ser His Ala Asn Tyr Tyr Phe Cys Asn Leu Ser
100 105 110
Ile Phe Asp Pro Pro Pro Phe Lys Val Thr Leu Thr Gly Gly Tyr Leu
115 120 125
His Ile Tyr Glu Ser Gln Leu Cys Cys Gln Leu Lys Phe Trp Leu Pro
130 135 140
Ile Gly Cys Ala Ala Phe Val Val Val Cys Ile Leu Gly Cys Ile Leu
145 150 155 160
Ile Cys Trp Leu Thr Lys Lys Lys Tyr Ser Ser Ser Val His Asp Pro
165 170 175
Asn Gly Glu Tyr Met Phe Met Arg Ala Val Asn Thr Ala Lys Lys Ser
180 185 190
Arg Leu Thr Asp Val Thr Leu
195
<210> 33
<211> 168
<212> PRT
<213> Homo saoiens
<400> 33
Met Lys Ser Gly Leu Trp Tyr Phe Phe Leu Phe Cys Leu Arg Ile Lys
1 5 10 15
Val Leu Thr Gly Glu Ile Asn Gly Ser Ala Asn Tyr Glu Met Phe Ile
20 25 30
Phe His Asn Gly Gly Val Gln Ile Leu Cys Lys Tyr Pro Asp Ile Val
35 40 45
Gln Gln Phe Lys Met Gln Leu Leu Lys Gly Gly Gln Ile Leu Cys Asp
50 55 60
Leu Thr Lys Thr Lys Gly Ser Gly Asn Thr Val Ser Ile Lys Ser Leu
65 70 75 80
Lys Phe Cys His Ser Gln Leu Ser Asn Asn Ser Val Ser Phe Phe Leu
85 90 95
Tyr Asn Leu Asp His Ser His Ala Asn Tyr Tyr Phe Cys Asn Leu Ser
100 105 110
Ile Phe Asp Pro Pro Pro Phe Lys Val Thr Leu Thr Gly Gly Tyr Leu
115 120 125
His Ile Tyr Glu Ser Gln Leu Cys Cys Gln Leu Lys Phe Trp Leu Pro
130 135 140
Ile Gly Cys Ala Ala Phe Val Val Val Cys Ile Leu Gly Cys Ile Leu
145 150 155 160
Ile Cys Trp Leu Thr Lys Lys Met
165
<210> 34
<211> 2609
<212> DNA
<213> Homo saoiens
<400> 34
ctgaacgcga ggactgttaa ctgtttctgg caaacatgaa gtcaggcctc tggtatttct 60
ttctcttctg cttgcgcatt aaagttttaa caggagaaat caatggttct gccaattatg 120
agatgtttat atttcacaac ggaggtgtac aaattttatg caaatatcct gacattgtcc 180
agcaatttaa aatgcagttg ctgaaagggg ggcaaatact ctgcgatctc actaagacaa 240
aaggaagtgg aaacacagtg tccattaaga gtctgaaatt ctgccattct cagttatcca 300
acaacagtgt ctcttttttt ctatacaact tggaccattc tcatgccaac tattacttct 360
gcaacctatc aatttttgat cctcctcctt ttaaagtaac tcttacagga ggatatttgc 420
atatttatga atcacaactt tgttgccagc tgaagttctg gttacccata ggatgtgcag 480
cctttgttgt agtctgcatt ttgggatgca tacttatttg ttggcttaca aaaaagaagt 540
attcatccag tgtgcacgac cctaacggtg aatacatgtt catgagagca gtgaacacag 600
ccaaaaaatc tagactcaca gatgtgaccc tataatatgg aactctggca cccaggcatg 660
aagcacgttg gccagttttc ctcaacttga agtgcaagat tctcttattt ccgggaccac 720
ggagagtctg acttaactac atacatcttc tgctggtgtt ttgttcaatc tggaagaatg 780
actgtatcag tcaatgggga ttttaacaga ctgccttggt actgccgagt cctctcaaaa 840
caaacaccct cttgcaacca gctttggaga aagcccagct cctgtgtgct cactgggagt 900
ggaatccctg tctccacatc tgctcctagc agtgcatcag ccagtaaaac aaacacattt 960
acaagaaaaa tgttttaaag atgccagggg tactgaatct gcaaagcaaa tgagcagcca 1020
aggaccagca tctgtccgca tttcactatc atactacctc ttctttctgt agggatgaga 1080
attcctcttt taatcagtca agggagatgc ttcaaagctg gagctatttt atttctgaga 1140
tgttgatgtg aactgtacat tagtacatac tcagtactct ccttcaattg ctgaacccca 1200
gttgaccatt ttaccaagac tttagatgct ttcttgtgcc ctcaattttc tttttaaaaa 1260
tacttctaca tgactgcttg acagcccaac agccactctc aatagagagc tatgtcttac 1320
attctttcct ctgctgctca atagttttat atatctatgc atacatatat acacacatat 1380
gtatataaaa ttcataatga atatatttgc ctatattctc cctacaagaa tatttttgct 1440
ccagaaagac atgttctttt ctcaaattca gttaaaatgg tttactttgt tcaagttagt 1500
ggtaggaaac attgcccgga attgaaagca aatttatttt attatcctat tttctaccat 1560
tatctatgtt ttcatggtgc tattaattac aagtttagtt ctttttgtag atcatattaa 1620
aattgcaaac aaaatcatct ttaatgggcc agcattctca tggggtagag cagaatattc 1680
atttagcctg aaagctgcag ttactatagg ttgctgtcag actataccca tggtgcctct 1740
gggcttgaca ggtcaaaatg gtccccatca gcctggagca gccctccaga cctgggtgga 1800
attccagggt tgagagactc ccctgagcca gaggccacta ggtattcttg ctcccagagg 1860
ctgaagtcac cctgggaatc acagtggtct acctgcattc ataattccag gatctgtgaa 1920
gagcacatat gtgtcagggc acaattccct ctcataaaaa ccacacagcc tggaaattgg 1980
ccctggccct tcaagatagc cttctttaga atatgatttg gctagaaaga ttcttaaata 2040
tgtggaatat gattattctt agctggaata ttttctctac ttcctgtctg catgcccaag 2100
gcttctgaag cagccaatgt cgatgcaaca acatttgtaa ctttaggtaa actgggatta 2160
tgttgtagtt taacattttg taactgtgtg cttatagttt acaagtgaga cccgatatgt 2220
cattatgcat acttatatta tcttaagcat gtgtaatgct ggatgtgtac agtacagtac 2280
tgaacttgta atttgaatct agtatggtgt tctgttttca gctgacttgg acaacctgac 2340
tggctttgca caggtgttcc ctgagttgtt tgcaggtttc tgtgtgtggg gtggggtatg 2400
gggaggagaa ccttcatggt ggcccacctg gcctggttgt ccaagctgtg cctcgacaca 2460
tcctcatccc cagcatggga cacctcaaga tgaataataa ttcacaaaat ttctgtgaaa 2520
tcaaatccag ttttaagagg agccacttat caaagagatt ttaacagtag taagaaggca 2580
aagaataaac atttgatatt cagcaactg 2609
<210> 35
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 35
aguuguuuua gugacuacga ccu 23
<210> 36
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 36
aguaucggga cauguuacga cga 23
<210> 37
<211> 23
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 37
acuaucggga cauguuacga cga 23
<210> 38
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 38
gaagucaaua gugucaugac au 22
<210> 39
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 39
ccucacuucu gugccucggu cu 22
Claims (63)
- VH 도메인, VK 도메인 및 변이 Fc 부위를 포함하는 분리된 항-ICOS 항체로서, 여기서 항체는 VH 도메인, VK 도메인 및 야생형 Fc 부위를 포함하는 모 항체가 매개하는 ADCC 활성 수준에 비하여 증강된 ADCC 활성을 매개하는 것인 분리된 항-ICOS 항체.
- 제1항에 있어서, 시험관 내 ADCC 검정법으로 측정된 항체의 EC50 값은 모 항체의 EC50 값보다 약 7배 이상 낮은 것인 항체.
- 제1항에 있어서, 변이 Fc 부위는 Fc 수용체에 대한 친화성이 야생형 Fc 부위보다 높은 것인 항체.
- 제3항에 있어서, Fc 수용체는 인간 Fc감마RIIIA인 항체.
- 제1항에 있어서, 변이 Fc 부위는 239번, 330번 및 332번 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 잔기의 치환을 하나 이상 포함하고, 상기 아미노산 잔기의 위치는 EU 조약에 따라 결정된 것인 항체.
- 제1항에 있어서, 상기 변이 Fc 부위는 S239D, A330L 및 I332E로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 치환을 하나 이상 포함하며, 상기 아미노산 잔기의 위치는 EU 조약에 따라 결정된 것인 항체.
- VH 도메인, VK 도메인 및 조작된 Fc 부위를 포함하는 분리된 항-ICOS 항체로서, 여기서 항체는 푸코즈가 당 사슬의 환원 말단 내 N-아세틸글루코사민에 결합하지 않은 조작된 Fc 부위에 결합된 복합 N-글리코시드-결합 당 사슬을 갖는 것인 항체.
- 제7항에 있어서, 항체는 VH 도메인 및 VK 도메인 및 미조작된 Fc 부위를 포함하는 모 항체가 매개하는 ADCC 활성 수준에 비하여 증강된 ADCC 활성을 매개하는 것인 항체.
- 제8항에 있어서, 시험관 내 ADCC 검정법으로 측정된 항체의 EC50 값은 모 항체의 EC50 값보다 약 7배 이상 낮은 것인 항체.
- 제2항 또는 제7항에 있어서, VH 도메인은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하며, VK 도메인은 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
- 제10항의 항체의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산.
- 제11항에 있어서, 핵산은 서열 번호 28∼서열 번호 31의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 핵산.
- 제11항의 핵산을 포함하는 벡터.
- 제13항에 있어서, 벡터는 서열 번호 28∼서열 번호 31의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 벡터.
- 제13항의 벡터를 포함하는 분리된 세포.
- 제15항에 있어서, 상기 세포는 당화 효소의 활성이 결여된 것인 세포.
- 제16항에 있어서, 상기 효소는 FUT8 또는 GnTIII으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 효소.
- 제16항에 있어서, 효소는 FUT8 또는 GnTIII으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 세포는 서열 번호 28∼서열 번호 31의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터를 포함하는 것인 세포.
- 제2항 또는 제7항의 항체를 발현하는 분리된 세포.
- 항체를 생산하기 충분한 조건 하에서 제19항의 분리된 세포를 배양하는 단계 및 상기 배양물로부터 항체를 회수하는 단계를 포함하는 항체의 제조 방법.
- 약학적으로 허용되는 담체 중에 제2항 또는 제7항의 항체를 포함하는 약학 조성물.
- 제21항에 있어서, 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 인간 이소타입 항체인 약학 조성물.
- 인간에서 자가면역 질병 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 인간에게 제10항의 항체의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
- 제23항에 있어서, 자가 면역성 질병 또는 질환은 SLE 또는 경피증인 방법.
- 인간 이식 환자에서 거부반응을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 인간에게 제10항의 항체의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 치료 또는 예방 방법.
- 인간에서 T 세포 악성종양을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 인간에게 제10항의 항체의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
- 인간에서 염증성 질병 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 인간에게 제10항의 항체의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
- 제27항에 있어서, 염증성 질병 또는 질환은 근육염인 방법.
- 제28항에 있어서, 근육염은 봉입체 근육염(Inclusion Body Myositis; IBM), 다발성 근육염(PM) 또는 피부 근육염(DM)인 방법.
- 인간 환자에서 ICOS 발현 T 세포를 고갈(deplete)시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 인간에게 제10항의 항체의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 고갈 방법.
- 제30항에 있어서, 고갈 상태는 항체를 투여한 후 약 1주 이상, 약 2주 이상, 약 3주 이상 또는 약 4주 이상 동안 실질적으로 지속되는 것인 방법.
- 제30항에 있어서, T 세포의 약 95% 이상이 고갈되는 것인 방법.
- 제30항에 있어서, ICOS 발현 T 세포는 기억 T 세포인 방법.
- 제30항에 있어서, ICOS 발현 T 세포는 순환성 T 세포인 방법.
- 제10항의 항체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 영장류의 2차 림프양 기관에서 배중심 구조를 파괴하는 방법.
- 제35항에 있어서, 영장류는 인간 이외의 영장류인 방법.
- 제10항의 항체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 영장류의 2차 림프양 기관에서 배중심 B 세포를 고갈시키는 방법.
- 제37항에 있어서, 영장류는 인간 이외의 영장류인 방법.
- 제37항에 있어서, 영장류는 인간인 방법.
- 제37항에 있어서, 고갈 상태는 항체를 투여한 후 약 1주 이상, 약 2주 이상, 약 3주 이상 또는 약 4주 이상 동안 실질적으로 지속되는 것인 방법.
- 제10항의 항체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 영장류에서 클래스 스위칭된 순환성 B 세포(circulating class switched B cell)를 고갈시키는 방법.
- 제41항에 있어서, 영장류는 인간 이외의 영장류인 방법.
- 제41항에 있어서, 영장류는 인간인 방법.
- 제41항에 있어서, 고갈 상태는 항체를 투여한 후 약 1주 이상, 약 2주 이상, 약 3주 이상 또는 약 4주 이상 동안 실질적으로 지속되는 것인 방법.
- 제41항에 있어서, 클래스 스위칭된 순환성 B 세포의 약 95% 이상이 고갈되는 것인 방법.
- VH 도메인, VK 도메인 및 변이 Fc 부위를 포함하는 분리된 항-ICOS 항체로서, 여기서 항체는 VH 도메인, VK 도메인 및 야생형 Fc 부위를 포함하는 모 항체가 매개하는 ADCC 활성 수준에 비하여 증강된 ADCC 활성을 매개하고, 상기 항체는 영장류의 2차 림프양 기관에서 배중심 B 세포를 고갈시킬 수 있는 것인 분리된 항- ICOS 항체.
- 제46항에 있어서, 영장류는 인간 이외의 영장류인 항체.
- 제46항에 있어서, 영장류는 인간인 항체.
- 제46항에 있어서, 고갈 상태는 항체를 투여한 후 약 1주 이상, 약 2주 이상, 약 3주 이상 또는 약 4주 이상 동안 실질적으로 지속되는 것인 항체.
- VH 도메인, VK 도메인 및 변이 Fc 부위를 포함하는 분리된 항-ICOS 항체로서, 여기서 항체는 VH 도메인, VK 도메인 및 야생형 Fc 부위를 포함하는 모 항체가 매개하는 ADCC 활성 수준에 비하여 증강된 ADCC 활성을 매개하고, 상기 항체는 영장류에서 클래스 스위칭된 순환성 B 세포를 고갈시킬 수 있는 것인 분리된 항-ICOS 항체.
- 제50항에 있어서, 영장류는 인간 이외의 영장류인 항체.
- 제50항에 있어서, 영장류는 인간인 항체.
- 제50항에 있어서, 고갈 상태는 항체를 투여한 후 약 1주 이상, 약 2주 이상, 약 3주 이상 또는 약 4주 이상 동안 실질적으로 지속되는 것인 항체.
- 제50항에 있어서, 클래스 스위칭된 순환성 B 세포의 약 95% 이상이 고갈되는 것인 항체.
- VH 도메인, VK 도메인 및 조작된 Fc 부위를 포함하는 분리된 항-ICOS 항체로서, 여기서 항체는 푸코즈가 당 사슬의 환원 말단 내 N-아세틸글루코사민에 결합하지 않은 조작된 Fc 부위에 결합된 복합 N-글리코시드-결합 당 사슬을 가지며, 상기 항체는 VH 도메인, VK 도메인 및 미조작 Fc 부위를 포함하는 모 항체가 매개하는 ADCC 활성 수준에 비하여 증강된 ADCC 활성을 매개하고, 상기 항체는 영장류의 2차 림프양 기관에서 배중심 B 세포를 고갈시킬 수 있는 것인 분리된 항-ICOS 항체.
- 제55항에 있어서, 영장류는 인간 이외의 영장류인 항체.
- 제55항에 있어서, 영장류는 인간인 항체.
- 제55항에 있어서, 고갈 상태는 항체를 투여한 후 약 1주 이상, 약 2주 이상, 약 3주 이상 또는 약 4주 이상 동안 실질적으로 지속되는 것인 항체.
- VH 도메인, VK 도메인 및 조작된 Fc 부위를 포함하는 분리된 항-ICOS 항체로서, 여기서 항체는 푸코즈가 당 사슬의 환원 말단 내 N-아세틸글루코사민에 결합하지 않은 조작된 Fc 부위에 결합된 복합 N-글리코시드-결합 당 사슬을 가지며, 상기 항체는 VH 도메인, VK 도메인 및 미조작 Fc 부위를 포함하는 모 항체가 매개하는 ADCC 활성 수준에 비하여 증강된 ADCC 활성을 매개하고, 상기 항체는 영장류에서 클래스 스위칭된 B 세포를 고갈시킬 수 있는 것인 항체.
- 제59항에 있어서, 영장류는 인간 이외의 영장류인 항체.
- 제59항에 있어서, 영장류는 인간인 항체.
- 제59항에 있어서, 고갈 상태는 항체를 투여한 이후 약 1주 이상, 약 2주 이상, 약 3주 이상 또는 약 4주 이상 동안 실질적으로 지속되는 것인 항체.
- 제59항에 있어서, 클래스 스위칭된 순환성 B 세포의 약 95% 이상이 고갈되는 것인 항체.
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