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KR20100039828A - 트라이-아릴계 화합물 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents

트라이-아릴계 화합물 및 이를 포함하는 조성물 Download PDF

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KR20100039828A
KR20100039828A KR1020097027207A KR20097027207A KR20100039828A KR 20100039828 A KR20100039828 A KR 20100039828A KR 1020097027207 A KR1020097027207 A KR 1020097027207A KR 20097027207 A KR20097027207 A KR 20097027207A KR 20100039828 A KR20100039828 A KR 20100039828A
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아비브 가지트
쉬몬 슬라빈
사라 이츠카크
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벤-구리온 유니버시티 오브 더 네게브 리서치 앤드 디벨럽먼트 어쏘러티
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Abstract

본 발명은 신규 트라이-아릴계 화합물, 이를 포함하는 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

트라이-아릴계 화합물 및 이를 포함하는 조성물{TRI-ARYL COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME}
본 발명은 신규 트라이-아릴계 화합물, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
핵산 중합효소는 기존 DNA 또는 RNA 주형을 사용하여 신규 핵산, 예컨대, 데옥시리보핵산(DNA) 또는 리보핵산(RNA)을 중합하는 효소이다. 중합효소는 전형적으로 복제 및 전사의 과정에 관여한다.
핵산의 일차 서열은 유전자의 기능 및 조절을 이해하고 분자생물학의 많은 기초 기법들을 적용하는 데 있어서 중요하다. 따라서, 신속하고 신뢰할 수 있는 DNA 시퀀싱을 수행하는 능력은 매우 중요한 기술이다. DNA 서열은 게놈 분석 및 다른 분야, 예컨대, 유전자 동정, 법의학적 분석, 유전적 상담, 의학적 진단 등에 있어서 중요한 수단이다. 의학적 진단 시퀀싱 분야와 관련하여, 질환, 질환에 대한 감수성 및 질환 상태 예후는 하나 이상의 유전자 좌위에서의 특정한 DNA 서열의 존재 또는 DNA 서열에서의 변이(또는 돌연변이) 정도와 상관관계를 가질 수 있다.
따라서, 중합효소는 유전자 개조, 뉴클레오티드 시퀀싱, DNA 표지, 부위-지정 돌연변이유발 등에 있어서 유용하다. 열안정성 DNA 중합효소는 중합효소 연쇄 반응(PCR)에서 사용되어 왔으며, PCR에 적합한 다양한 DNA 중합효소가 개발되어 시판되고 있다.
중합효소 활성은 중합효소에 결합하는 다른 분자들에 의해 부분적으로 조절될 수 있다. 이러한 조절은 중합효소 활성의 증가 또는 감소 및 다른 용도를 포함할 수 있고, 이러한 중합효소 활성의 증가 또는 감소는 다수의 세포내 과정을 조절한다. 따라서, 중합효소에 결합하여 중합효소의 활성을 조절하는 화합물은 광범위한 분야에서 유용하게 사용될 수 있을 것이다.
발명의 개요
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물을 제공한다:
Figure 112009080702516-PCT00001
상기 식에서,
Z는 탄소, 질소, 인, 비소, 규소 또는 게르마늄이고;
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 알킬(C2-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕시(C2-C6), 알킬알콕시, 할로알킬, 알킬할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 아릴아미노이고;
R7은 존재하지 않거나, 또는 옥소, 수소, 하이드록시, 할로겐, CN, NO2, 알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 알키닐(C1-C6), 알콕시(C1-C6), 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물을 제공한다:
Figure 112009080702516-PCT00002
상기 식에서,
Z는 탄소, 질소, 인, 비소, 규소 또는 게르마늄이고;
R', R" 및 R'"는 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 알킬에스터, 페닐, 벤질, 알칸일오일, 아세틸 또는 벤조일이고;
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 알킬(C2-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕시(C2-C6), 알킬알콕시, 할로알킬, 알킬할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 아릴아미노이고;
R7은 존재하지 않거나, 또는 옥소, 수소, 하이드록시, 할로겐, CN, NO2, 알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 알키닐(C1-C6), 알콕시(C1-C6), 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 XIII의 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물을 제공한다:
Figure 112009080702516-PCT00003
상기 식에서,
X는 탄소 또는 질소이고;
R1은 존재하지 않거나, 또는 알콕시, OCH2COOEt 또는 할로겐이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록실 또는 OCH2COOAlk이고;
R4 및 R5는 수소이거나, 또는 함께 포화된 또는 불포화된 5 내지 7원의 탄소환 고리를 형성한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물; 및 담체, 희석제 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112009080702516-PCT00004
상기 식에서,
Z는 탄소, 질소, 인, 비소, 규소 또는 게르마늄이고;
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 알킬(C2-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕시(C2-C6), 알킬알콕시, 할로알킬, 알킬할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 아릴아미노이고;
R7은 존재하지 않거나, 또는 옥소, 수소, 하이드록시, 할로겐, CN, NO2, 알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 알키닐(C1-C6), 알콕시(C1-C6), 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물; 및 담체, 희석제 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
화학식 II
상기 식에서,
Z는 탄소, 질소, 인, 비소, 규소 또는 게르마늄이고;
R', R" 및 R'"는 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 알킬에스터, 페닐, 벤질, 알칸일오일, 아세틸 또는 벤조일이고;
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 알킬(C2-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕시(C2-C6), 알킬알콕시, 할로알킬, 알킬할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 아릴아미노이고;
R7은 존재하지 않거나, 또는 옥소, 수소, 하이드록시, 할로겐, CN, NO2, 알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 알키닐(C1-C6), 알콕시(C1-C6), 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로 아릴이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XIII의 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물; 및 담체, 희석제 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
화학식 XIII
Figure 112009080702516-PCT00006
상기 식에서,
X는 탄소 또는 질소이고;
R1은 존재하지 않거나, 또는 알콕시, OCH2COOEt 또는 할로겐이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록실 또는 OCH2COOAlk이고;
R4 및 R5는 수소이거나, 또는 함께 포화된 또는 불포화된 5 내지 7원의 탄소환 고리를 형성한다.
발명의 상세한 설명
하기 상세한 설명에서 많은 구체적 세부내용은 본 발명을 철저히 이해할 수 있도록 하기 위해 기재된다. 그러나, 당업자라면 누구나 본 발명이 기재된 구체적 세부내용 없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 다른 경우에서, 잘 공지되어 있는 방법, 과정 및 성분들은 본 발명을 불분명하게 하지 않기 위해 상세하게 기재되지 않았다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112009080702516-PCT00007
상기 식에서,
Z는 탄소, 질소, 인, 비소, 규소 또는 게르마늄이고;
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 알킬(C2-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕시(C2-C6), 알킬알콕시, 할로알킬, 알킬할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 아릴아미노이고;
R7은 존재하지 않거나, 또는 옥소, 수소, 하이드록시, 할로겐, CN, NO2, 알킬(C1- C6), 알케닐(C1-C6), 알키닐(C1-C6), 알콕시(C1-C6), 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 탄소이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 메틸 기이다. 또 다른 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 -(CH2)n-헤테로사이클로알킬 기이고, 이때 n은 1 내지 6이다. 또 다른 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 -(CH2)n-아미노알킬 기이고, 이때 n은 1 내지 6이다. 또 다른 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 -(CH2)n-다이알킬아미노 기이고, 이때 n은 1 내지 6이다. 또 다른 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 -(CH2)n-N(CH3)2 기이고, 이때 n은 1 내지 6이다. 또 다른 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 -(CH2)n-N(Et)2 기이고, 이때 n은 1 내지 6이다. 또 다른 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 -(CH2)n-아릴 기이고, 이때 n은 1 내지 6이다. 또 다른 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 -(CH2)n-헤테로아릴 기이고, 이때 n은 1 내지 6이다. 또 다른 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 -(CH2)n-할로알킬 기이고, 이때 n은 1 내지 6이다. 또 다른 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 -(CH2)n-알콕시 기이고, 이때 n은 1 내지 6이다. 또 다른 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 -(CH2)n-에톡시 기이고, 이때 n은 1 내지 6이다. 또 다른 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 -(CH2)n-사이클로알킬 기이고, 이때 n은 1 내지 6이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물을 제공한다:
화학식 II
Figure 112009080702516-PCT00008
상기 식에서,
Z는 탄소, 질소, 인, 비소, 규소 또는 게르마늄이고;
R', R" 및 R'"는 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 알킬에스터, 페닐, 벤질, 알칸일오일, 아세틸 또는 벤조일이고;
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 알킬(C2-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕시(C2-C6), 알킬알콕시, 할로알킬, 알킬할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 아릴아미노이고;
R7은 존재하지 않거나, 또는 옥소, 수소, 하이드록시, 할로겐, CN, NO2, 알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 알키닐(C1-C6), 알콕시(C1-C6), 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물을 제공한다:
Figure 112009080702516-PCT00009
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같고;
R7은 옥소, 수소, 하이드록시, 할로겐, CN, NO2, 알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 알키닐(C1-C6), 알콕시(C1-C6), 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물을 제공한다:
Figure 112009080702516-PCT00010
상기 식에서,
R', R" 및 R'"는 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 페닐, 알킬에스터, 벤질, 알칸일오일, 아세틸 또는 벤조일이고;
R1', R2', R3', R4', R5' 및 R6'는 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐, 아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시(C2-C6), 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 아릴아미노 기이고;
R7은 옥소, 수소, 하이드록시, 할로겐, CN, NO2, 알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 알키닐(C1-C6), 알콕시(C1-C6), 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, R1', R2', R3', R4', R5' 및 R6'는 다이알킬아미노 기이다. 또 다른 실시양태에서, R1', R2', R3', R4', R5' 및 R6'는 다이메틸아미노 기이다. 또 다른 실시양태에서, R1', R2', R3', R4', R5' 및 R6'는 다이에틸아미노 기이다. 또 다른 실시양태에서, R1', R2', R3', R4', R5' 및 R6'는 N-피페리딘 기이다. 또 다른 실시양태에서, R1', R2', R3', R4', R5' 및 R6'는 N-피롤리딘 기이다. 또 다른 실시양태에서, R1', R2', R3', R4', R5' 및 R6'는 N-피페라진 기이다. 또 다른 실시양태에서, R1', R2', R3', R4' R5', 및 R6'는 N-피페라진-4-메틸 기이다. 또 다른 실시양태에서, R1', R2', R3', R4' R5', 및 R6'는 N-모르폴린 기이다. 또 다른 실시양태에서, R1', R2', R3', R4', R5' 및 R6'는 에톡시 기이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 V로 표시되는 화합물을 제공한다:
Figure 112009080702516-PCT00011
상기 식에서,
R1', R2', R3', R4', R5' 및 R6'는 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐, 아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시(C2-C6), 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 아릴아미노 기이고;
R7은 옥소, 수소, 하이드록시, 할로겐, CN, NO2, 알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 알키닐(C1-C6), 알콕시(C1-C6), 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, R1', R2', R3', R4', R5' 및 R6'는 다이알킬아미노 기이다. 또 다른 실시양태에서, R1', R2', R3', R4', R5' 및 R6'는 다이메틸아미노 기이다. 또 다른 실시양태에서, R1', R2', R3', R4', R5' 및 R6'는 다이에틸아미노 기이다. 또 다른 실시양태에서, R1', R2', R3', R4', R5' 및 R6'는 N-피페리딘 기이다. 또 다른 실시양태에서, R1', R2', R3', R4', R5' 및 R6'는 N-피롤리딘 기이다. 또 다른 실시양태에서, R1', R2', R3', R4', R5' 및 R6'는 N-피페라진 기이다. 또 다른 실시양태에서, R1', R2', R3', R4', R5' 및 R6'는 N-피페라진-4-메틸 기이다. 또 다른 실시양태에서, R1', R2', R3', R4', R5' 및 R6'는 N-모르폴린 기이다. 또 다른 실시양태에서, R1', R2', R3', R4', R5' 및 R6'는 에톡시 기이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VI으로 표시되는 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
Figure 112009080702516-PCT00012
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VII로 표시되는 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
Figure 112009080702516-PCT00013
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VIII로 표시되는 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
Figure 112009080702516-PCT00014
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IX로 표시되는 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
Figure 112009080702516-PCT00015
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 X으로 표시되는 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
Figure 112009080702516-PCT00016
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XI로 표시되는 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
Figure 112009080702516-PCT00017
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XII로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물; 및 이 물질, 및 담체, 희석제 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
Figure 112009080702516-PCT00018
상기 식에서,
Z는 탄소, 질소, 인, 비소, 규소 또는 게르마늄이고;
R8 내지 R16은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, D, 하이드록실, 할로겐, 니트로, CN, 니트릴아마이도, 아마이도설파이드, 아미노, 알데하이드, 치환된 케톤, -COOH, 에스터, 트라이플루오로메틸, 아마이드, 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴설포닐, 아릴알킬렌설포닐, 알콕시, 할로알킬, 할로아릴, 아릴옥시, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬아마이도, 아릴아미노, 아릴아마이도, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 알킬헤테로아릴이거나, R10, R11 또는 R14는 주 방향족 고리와 함께 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
R17은 수소, D, 하이드록실, 할로겐, 옥소, 니트로, CN, 니트릴아마이도, 아마이도설파이드, 아미노, 알데하이드, 치환된 케톤, -COOH, 에스터, 트라이플루오로메틸, 아마이드, 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴설포닐, 아릴알킬렌설포닐, 알콕시, 할로알킬, 할로아릴, 아릴옥시, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬아마이도, 아릴아미노, 아릴아마이도, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 알킬헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XIII으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물; 및 이 물질 및 담체, 희석제 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
화학식 XIII
Figure 112009080702516-PCT00019
상기 식에서,
X는 탄소 또는 질소이고;
R1은 존재하지 않거나, 또는 알콕시, OCH2COOEt 또는 할로겐이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록실 또는 OCH2COOAlk이고;
R4 및 R5는 수소이거나, 또는 함께 포화된 또는 불포화된 5 내지 7원의 탄소환 고리를 형성한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XIV로 표시되는 화합물; 및 이 화합물 및 담체, 희석제 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
Figure 112009080702516-PCT00020
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XV로 표시되는 화합물; 및 이 화합물 및 담체, 희석제 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
Figure 112009080702516-PCT00021
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XVI으로 표시되는 화합물; 및 이 화합물 및 담체, 희석제 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 약학 조성물을 제 공한다:
Figure 112009080702516-PCT00022
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XVII로 표시되는 화합물; 및 이 화합물 및 담체, 희석제 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
Figure 112009080702516-PCT00023
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XVIII로 표시되는 화합물; 및 이 화합물 및 담체, 희석제 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
Figure 112009080702516-PCT00024
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XIX로 표시되는 화합물; 및 이 화합물 및 담체, 희석제 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
Figure 112009080702516-PCT00025
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XX으로 표시되는 화합물; 및 이 화합물 및 담체, 희석제 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
Figure 112009080702516-PCT00026
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XXI로 표시되는 화합물; 및 이 화합물 및 담체, 희석제 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
Figure 112009080702516-PCT00027
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XXII로 표시되는 화합물; 및 이 화합물 및 담체, 희석제 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
Figure 112009080702516-PCT00028
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XXIII으로 표시되는 화합물; 및 이 화합물 및 담체, 희석제 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
Figure 112009080702516-PCT00029
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XXIV로 표시되는 화합물; 및 이 화합물 및 담체, 희석제 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
Figure 112009080702516-PCT00030
또 다른 실시양태에서, 융합된 헤테로사이클알킬은 주 방향족 고리와 함께 페닐피롤리돈 기를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 주 방향족 고리와 함께 융합된 아릴은 나프탈렌 기를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 융합된 헤테로아릴은 주 방향족 고리와 함께 퀴놀린 또는 아이소퀴놀린 기를 형성한다.
한 실시양태에서, 헤테로아릴은 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 벤조티에닐, 나프토티에닐, 퓨리닐, 아이소티아졸릴, 퓨릴, 퓨라자닐, 아이소벤즈아조퓨라닐, 피라닐, 크로메닐, 잔테닐, 페녹시잔티이닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인돌리지닐, 아이소인돌리지닐, 벤조티에닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 이들의 임의의 조합물이다.
한 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 사이클릭 우레아, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 아이속사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리도닐, 아이속사졸리도닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 피페라진 또는 모르폴리닐이다.
한 실시양태에서, 용어 "알킬"은 직쇄 기, 분지쇄 기 및 사이클릭 알킬 기를 포함하는 포화된 지방족 탄화수소를 지칭한다. 한 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 12개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 7개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 7개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 2 내지 6개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 7개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 2 내지 8개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 3 내지 6개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 3 내지 7개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 분지된 알킬은 1 내지 5개의 탄소를 갖는 알킬 측쇄로 치환된 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 분지된 알킬은 1 내지 5개의 탄소를 갖는 할로알킬 측쇄로 치환된 알킬이다. 알킬 기는 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 카보닐, 아마이도, 알킬아마이도, 다이알킬아마이도, 니트로, CN, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 카복실, 티오 및/또는 티오알킬로 치환되거나 비치환될 수 있다.
한 실시양태에서, "알케닐" 기는 1개 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 기, 분지쇄 기 및 사이클릭 기를 포함하는 불포화된 탄화수소를 지칭한다. 알케닐 기는 1개, 2개, 3개 등의 이중 결합을 가질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 12개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 4개의 탄소를 갖는 다. 또 다른 실시양태에서, 알케닐 기는 에테닐(-CH=CH2)이다. 알케닐 기의 예로는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 사이클로헥세닐 등이 있다. 알케닐 기는 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 카보닐, 아마이도, 알킬아마이도, 다이알킬아마이도, 니트로, CN, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 카복실, 티오 및/또는 티오알킬로 치환되거나 비치환될 수 있다.
한 실시양태에서, "알키닐" 기는 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 기, 분지쇄 기 및 사이클릭 기를 포함하는 불포화된 탄화수소를 지칭한다. 알키닐 기는 1개, 2개, 3개 등의 삼중 결합을 가질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 12개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 4개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알키닐 기는 에티닐(-CH≡CH2)이다. 알키닐 기의 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 사이클로헥시닐 등이 있다. 알키닐 기는 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 카보닐, 아마이도, 알킬아마이도, 다이알킬아마이도, 니트로, CN, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 카복실, 티오 및/또는 티오알킬로 치환되거나 비치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, "알콕시" 기는 산소에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 알콕시 기의 예로는 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등이 있다.
한 실시양태에서, "할로알킬" 기는 1개 이상의 할로겐 원자, 예컨대, F, Cl, Br 또는 I로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.
또 다른 실시양태에서, 아릴" 기는 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 카보닐, 아마이도, 알킬아마이도, 다이알킬아마이도, 니트로, CN, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 카복실, 티오 및 티오알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되거나 비치환될 수 있는, 1개 이상의 탄소환 방향족 기 또는 헤테로환 방향족 기를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, 아릴 기는 4 내지 12원의 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 아릴 기는 6 내지 18원의 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 아릴 기는 4 내지 8원의 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 아릴 기는 6원의 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 아릴 기는 2 내지 3개의 고리를 포함하는 융합된 고리 시스템이다. 아릴 고리의 비제한적 예로는 페닐, 나프틸, 피라닐, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 퓨라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴 등이 있다.
한 실시양태에서, "하이드록실" 기는 OH 기를 의미한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 R1, R2 또는 R3은 OR이고, 이때 R은 OH가 아니다.
한 실시양태에서, 용어 "할로"는 할로겐, 예컨대, F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
또 다른 실시양태에서, 용어 "페놀"은 벤젠의 알코올(OH) 유도체를 지칭한다.
한 실시양태에서, "아미노" 기는 단일 결합을 통해 수소 원자, 전술된 알킬 기, 전술된 알케닐 기, 전술된 아릴 기 또는 이들의 조합물에 부착된 질소 원자를 지칭한다. 아미노 기의 비제한적 예로는 NH2, N(Me)2, N(Et)2, N(Ph)2 등이 있다.
한 실시양태에서, "사이클로알킬" 기는 탄소 원자 및 수소 원자를 포함하는 비-방향족, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리를 지칭한다. 사이클로알킬 기는 고리가 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합의 존재에 의해 방향족 고리가 되지 않는 한 고리 내에 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 있다. 사이클로알킬 기의 예로는 (C3-C7)사이클로알킬 기, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸; 포화된 사이클릭 및 바이사이클릭 터펜 및 (C3-C7)사이클로알케닐 기, 예컨대, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐; 및 불포화된 사이클릭 및 바이사이클릭 터펜이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 바람직하게는, 사이클로알킬 기는 탄소 원자와 함께 황, 산소, 질소 또는 이들의 임의의 조합물을 고리의 일부로서 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리 구조이다. 또 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 12원의 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 6원의 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 5 내지 7원의 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 4 내지 8원의 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 카보닐, 아마이도, 알킬아마이도, 다이알킬아마이도, CN, 니트로, CO2H, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 카복실, 티오 및/또는 티오알킬로 치환되거나 비치환될 수 있다.
한 실시양태에서, "헤테로사이클로알킬" 기는 탄소 원자와 함께 황, 인, 산소 또는 질소를 고리의 일부로서 포함하는 비-방향족, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 기는 고리가 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합의 존재에 의해 방향족 고리가 되지 않는 한 고리 내에 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기의 예로는 피페리딘, 피페라진, 피란 및 모르폴린이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 바람직하게는, 헤테로사이클로알킬 기는 탄소 원자와 함께 황, 산소, 질소 또는 이들의 임의의 조합물을 고리의 일부로서 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리 구조이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 3 내지 12원의 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 6원의 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 5 내지 7원의 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 4 내지 8원의 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬 기는 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 카보닐, 아마이도, 알킬아마이도, 다이알킬아마이도, CN, 니트로, CO2H, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 카복실, 티오 및/또는 티오알킬로 치환되거나 비치환될 수 있다.
한 실시양태에서, 용어 "알킬알콕시", "알킬할로알킬", "알킬아릴", "알킬사이클로알킬", "알킬헤테로사이클로알킬", "알킬헤테로아릴" 및 "알킬아미노"는 각각 알콕시, 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아미노 기에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 알콕시, 할로알 킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아미노 기는 상기 정의된 바와 같다. 예로는 CH2-OEt, CH2-N-피페리딘, CH2-N-피페라진, CH2-N(Me)2 등이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
일부 트라이-아릴계 화합물에 대한 합성 과정의 일부 실시양태는 하기 반응식 1에 표시되어 있다:
Figure 112009080702516-PCT00031
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV 내지 화학식 IX의 화합물은 출발 물질로서 1,1,1-트라이스(4-하이드록시페닐)에탄을 사용하는, 반응식 1 및 실시에 1 내지 7에 기재된 만니치(Mannich) 반응을 이용하여 제조한다.
일부 트라이-아릴계 화합물에 대한 합성 과정의 일부 실시양태는 하기 반응식 2에 표시되어 있다:
Figure 112009080702516-PCT00032
또 다른 실시양태에서, 시판되는 1,1,1-트라이스(4-하이드록시페닐)에탄의 브롬화(bromination) 또는 니트로화(nitration)는 트라이스 페놀 치환된 오르토 위치를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 소모적(exhaustive) 반응 조건은 헥사 치환된 트라이스 페놀을 제공한다. 메틸화 또는 알킬화는 트라이스-메톡시 또는 트라이스-알킬 유사체를 제공한다.
일부 트라이-아릴계 화합물에 대한 합성 과정의 일부 실시양태는 하기 반응식 3에 표시되어 있다:
Figure 112009080702516-PCT00033
한 실시양태에서, 아릴 마그네슘 브로마이드와 아릴 에스터 또는 다이아릴케톤의 그리그나드 반응은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 트라이아릴메틸 알코올을 제공한다. 트라이아릴메틸 알코올의 염소화(chlorination) 후 상기 알코올과 메틸마그네슘 요오다이드의 반응은 상기 반응식에 나타낸 바와 같이 R10이 메틸 기인 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 담체, 희석제 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 담체, 희석제 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112009080702516-PCT00034
상기 식에서,
Z는 탄소, 질소, 인, 비소, 규소 또는 게르마늄이고;
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 알킬(C2-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕시(C2-C6), 알킬알콕시, 할로알킬, 알킬할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 아릴아미노이고;
R7은 존재하지 않거나, 또는 옥소, 수소, 하이드록시, 할로겐, CN, NO2, 알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 알키닐(C1-C6), 알콕시(C1-C6), 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 상기 약학 조성물은 부형제, 첨가제 또는 이들의 임의의 조합물을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 및 담체, 희석제 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
화학식 II
Figure 112009080702516-PCT00035
상기 식에서,
Z는 탄소, 질소, 인, 비소, 규소 또는 게르마늄이고;
R', R" 및 R'"는 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 알킬에스터, 페닐, 벤질, 알칸일오일, 아세틸 또는 벤조일이고;
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 알킬(C2-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕시(C2-C6), 알킬알콕시, 할로알킬, 알킬할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 아릴아미노이고;
R7은 존재하지 않거나, 또는 옥소, 수소, 하이드록시, 할로겐, CN, NO2, 알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 알키닐(C1-C6), 알콕시(C1-C6), 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로 아릴, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물을 포함하는 상기 약학 조성물은 부형제, 첨가제 또는 이들의 임의의 조합물을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 1종 이상의 본 발명의 화합물을 본원에 기재된 임의의 형태 또는 실시양태로 포함할 수 있는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 단수형은 단일 또는 다수의 기재된 물질을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 일부 실시양태에서, 단수형은 하나 이상을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 임의의 조성물은 본원에 기재된 임의의 형태 또는 실시양태로 존재하는 본 발명의 화합물로 구성된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 임의의 조성물은 본원에 기재된 임의의 형태 또는 실시양태로 존재하는 본 발명의 화합물로 본질적으로 구성될 것이다.
일부 실시양태에서, 용어 "포함"은 표시된 활성 성분, 예컨대, 본 발명의 화합물의 포함, 및 다른 활성 성분 및 제약 산업에서 공지되어 있는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 연화제, 안정화제 등의 포함도 의미한다. 일부 실시양태에서, "로 본질적으로 구성된"은 조성물이 표시된 활성 성분만을 활성 성분으로서 포함하지만 표시된 활성 성분의 치료 효과와 직접적으로 관련되지 않은 다른 화합물을 안정화, 보존, 제형화 등을 위해 포함할 수 있음을 의미한다. 일부 실시양태에서, "로 본질적으로 구성된"은 활성 성분의 방출을 촉진하는 성분 또는 다른 활성 성분을 포함할 수 있으나, 치료 효과를 매개하는 주된 화합물이 표시된 활성 성분 임을 의미한다. 일부 실시양태에서, 용어 "구성된"은 조성물이 활성 성분 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함함을 의미한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 본 발명의 화합물, 이의 전구약물, 유사체, 이성질체, 대사물질, 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 다형체, 결정, 불순물, N-옥사이드, 에스터 또는 수화물, 또는 이들의 임의의 조합물; 및 적절한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.
활성 성분은 중화된 약학적으로 허용가능한 염 형태로 상기 조성물 내로 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 무기산, 예컨대, 염산 또는 인산, 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 맨델산 등을 사용하여 형성한 산부가염을 포함한다. 자유 카복실 기로부터 형성되는 염은 무기 염기, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘 또는 수산화철, 및 유기 염기, 예컨대, 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유도될 수도 있다.
본 발명의 조성물은 한 실시양태에서 경구 투여용으로 제형화되고, 이때 활성 화합물은 부형제와 함께 도입될 수 있고 섭취가능한 정제, 협측 정제, 트로치, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 정제, 트로치, 환제, 캡슐 등은 하기 성분들도 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대, 검 트라가칸쓰, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대, 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예컨대, 스테아르산마그네슘; 및 감미제, 예컨대, 수크로스, 락토스 또는 사카린, 또는 방향제, 예컨대, 페퍼민 트, 노루발풀 오일, 또는 체리 방향제. 투약 단위체 형태가 캡슐인 경우, 캡슐은 상기 물질들 이외에 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질들이 코팅제로서 존재할 수 있거나 투약 단위체의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐은 쉘락, 당 또는 이들 둘다로 코팅될 수 있다. 엘릭시르 형태의 시럽은 활성 화합물, 감미제로서의 수크로스, 방부제로서의 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 안료 및 방향제, 예컨대, 체리 또는 오랜지 방향제를 함유할 수 있다. 또한, 활성 화합물은 지속-방출, 펄스-방출, 조절-방출 또는 지연-방출 제제 및 제형 내로 도입될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 물질을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 담체는 생체적합성을 나타내고, 또 다른 실시양태에서는 생체분해성을 나타낸다. 다른 실시양태에서, 제형은 활성 화합물의 비교적 일정한 수준의 방출을 제공할 수 있다. 그러나, 다른 실시양태에서, 투여 직후 보다 빠른 방출 속도가 바람직하다. 다른 실시양태에서, 활성 화합물의 방출은 유발되는 과정일 수 있다. 활성 화합물의 방출을 유발하는 과정들은 한 실시양태에서는 동일할 수 있지만 다른 실시양태에서는 상이할 수 있다. 활성 화합물의 방출을 유발하는 과정은 한 실시양태에서는 수분에의 노출일 수 있고, 또 다른 실시양태에서는 낮은 pH에의 노출일 수 있고, 또 다른 실시양태에서는 역치 온도에의 노출일 수 있다. 본 발명의 조성물의 제형화는 공지된 기법을 이용하는 당업자의 통상의 기술 수준 내에 있다. 이러한 면에서 유용한 예시적 담체는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리아크릴레이트, 라텍스, 전분, 셀룰로스, 덱스트란 등의 미세입자를 포함한다. 다른 예시적 지연-방출 담체는 비-지질 친수성 코어(예컨대, 가교결합된 폴리사카라이드 또는 올리고사카라이드), 및 임의로 양친매성 화합물, 예컨대, 인지질을 포함하는 외층을 포함하는 초분자 생체벡터를 포함한다. 한 실시양태에서, 지속-방출 제형 내에 함유되는 활성 화합물의 양은 투여 부위, 방출 속도, 예상되는 방출 지속 시간, 및 치료되거나 억제될 질환의 증상에 달려 있다.
한 실시양태에서 본원에 개시된 조성물은 비경구, 정맥내, 근육내 또는 심지어 복강내로 투여되는 것이 바람직할 것이다. 이러한 투여 기법은 당업자에게 잘 공지되어 있고, 이 기법들 중 일부는 예를 들어, 본원에 참고로 전부 도입되는 미국 특허 제5,543,158호, 제5,641,515호 및 제5,399,363호에 더 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 자유 염기 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서 본 발명의 활성 화합물을 함유하는 용액은 계면활성제, 예컨대, 하이드록시프로필셀룰로스와 적절하게 혼합된 물 중에서 제조될 수 있다. 분산액도 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물, 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 본 발명의 활성 화합물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하고 미생물, 예컨대, 세균 및 진균의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다.
또 다른 실시양태에서, 등장제, 예를 들어, 당 또는 염화나트륨을 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 다른 실시양태에서, 섭취가능한 조성물의 지연된 흡수가 바람직할 것이다. 섭취가능한 조성물의 지연된 흡수는 흡수를 지연시키는 물 질, 예컨대, 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 달성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 비경구 비히클은 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이트화된 링거 오일 및 고정된 오일을 포함한다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양분 보충제, 전해질 보충제, 예컨대, 링거 덱스트로스를 기재로 한 전해질 보충제 등을 포함한다. 방부제 및 다른 첨가제, 예컨대, 항균제, 항산화제, 콜레이팅(collating) 물질, 불활성 기체 등이 존재할 수도 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 개체에게 다양한 투여량으로 투여될 수 있고, 한 실시양태에서, 상기 개체는 인간이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1일 당 0.1 내지 200 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 0.1 내지 10 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 0.1 내지 25 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 0.1 내지 50 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 0.3 내지 15 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 0.3 내지 30 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 0.5 내지 25 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 0.5 내지 50 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 0.75 내지 15 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 0.75 내지 60 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에 서, 본 발명의 화합물은 1 내지 5 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1 내지 20 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 3 내지 15 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1 내지 30 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 30 내지 50 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 30 내지 75 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 100 내지 2000 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 당업자라면 누구나 본 발명의 화합물이 시간, 질환/증상/상태 심각도, 또는 다른 인자에 따라 다양한 투여량으로 투여될 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명의 화합물은 다양한 투여량으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 5 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 3 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 10 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 15 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 20 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 25 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 30 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 35 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발 명의 화합물은 40 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 45 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 50 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 55 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 60 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 65 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 70 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 75 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 80 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 85 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 90 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 95 mg의 투여량으로 투여될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 100 mg의 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독 약학적 활성 성분으로서 투여될 수 있지만, 당업자라면 누구나 본 발명의 화합물이 1종 이상의 다른 화합물과의 조합물, 및/또는 질환, 장애 및/또는 증상의 치료 및/또는 예방에서 사용되는 다른 활성 성분과의 조합물 형태로 사용될 수도 있음을 이해할 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 지속적 치료 및 예방 효과를 제공하기 위해 1종 이상의 다른 활성 성분과 함께 순차적으로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다양한 경로, 다양한 시간 또는 이들의 조합을 통해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 단독으로 사용될 수 있거나, 또는 증상, 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 다른 요법과 함께 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 다른 치료 요법은 치료될 증상에 적합한 수술, 방사선요법, 호르몬 대체요법, 식이 조절, 상처 절제 등을 포함할 수 있으나 이들로 한정되지 않는다. 이러한 요법들은 순차적으로 수행될 수 있거나(예를 들어, 본 발명의 화합물을 사용한 치료 후 수술 또는 방사선요법), 또는 병행될 수 있다(예를 들어, 본 발명의 화합물을 사용한 치료 및 식이요법).
일반적으로, 추가 활성 성분은 문헌(PHYSICIANS' DESK REFERENCE (PDR) 53rd Edition (1999))에 기재된 치료 양 또는 당업자에게 공지되어 있는 치료적으로 유요한 양으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 치료 활성 성분은 권장된 최대 임상 투여량 또는 이보다 낮은 투여량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물 중의 활성 화합물의 투여량은 투여 경로, 질환의 심각도 및 환자의 반응에 따라 원하는 치료 반응을 수득하기 위해 달라질 수 있다. 조합물은 별도의 조성물들로서 투여될 수 있거나, 또는 2종의 활성 성분을 함유하는 단일 투약 제형으로서 투여될 수 있다. 조합물로서 투여되는 경우, 치료제는 동일한 시점 또는 상이한 시점에서 제공되는 별도의 조성물로서 제형화될 수 있거나, 또는 단일 조성물로서 제공될 수 있다.
약학 조성물은 본 발명의 화합물을 단독으로 포함할 수 있거나, 또는 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있고, 고체 또는 액체 형태, 예컨대, 정 제, 산제, 캡슐, 펠렛, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에멀젼, 겔, 크림 또는 좌약제(직장 좌약제 및 요도 좌약제를 포함함)일 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 검, 전분, 당, 셀룰로스성 물질 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 제제는 예를 들어, 펠렛의 피하 이식으로 개체에 투여될 수 있고, 추가 실시양태에서, 상기 펠렛은 일정한 시간에 걸쳐 본 발명의 화합물의 조절-방출을 제공한다. 상기 제제는 액체 제제의 정맥내, 동맥내 또는 근육내 주사; 액체 또는 고체 제제의 경구 투여; 또는 국소 도포에 의해 투여될 수도 있다. 투여는 직장 좌약제 또는 요도 좌약제의 사용에 의해 달성될 수도 있다. 약학 조성물은 비경구 제형일 수도 있고, 한 실시양태에서, 상기 제형은 본 발명의 화합물의 착물을 포함하는 리포좀을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 공지된 용해, 혼합, 과립화 또는 타정 공정에 의해 제조될 수 있다. 경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 유도체, 예컨대, 염, 에스터, N-옥사이드 등은 경구 투여에서 통상적으로 사용되는 첨가제, 예컨대, 비히클, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합되고, 통상의 방법에 의해 투여에 적합한 형태, 예컨대, 정제, 피복정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 수용액, 알코올성 용액 또는 유성 용액으로 전환된다. 적절한 불활성 비히클의 예는 결합제, 예컨대, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 붕해제, 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산; 또는 윤활제, 스테아르산 또는 마그네슘과 조합된 보편적인 정제 기재, 예컨대, 락토스, 수크로스 또는 옥수수 전분이다. 적절한 유성 비히클 또는 용매의 예는 식물성 또는 동물성 오일, 예컨대, 해바라기 오일 또는 어류-간 오일이다. 제제는 건조 과립 및 습윤 과립 둘다로서 제조될 수 있다. 비경구 투여(피하, 정맥내, 동맥내 또는 근육내 주사)의 경우, 본 발명의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 유도체, 예컨대, 염, 에스터, N-옥사이드 등은 필요에 따라 비경구 투여에서 통상적으로 사용되는 적절한 물질, 예를 들어, 가용화제 또는 다른 보조제와 함께 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 제제화된다. 이의 예는 계면활성제 및 다른 약학적으로 허용가능한 보조제가 첨가되거나 첨가되지 않은 멸균 액체, 예컨대, 물 및 오일이다. 예시적 오일은 석유, 동물성 오일, 식물성 오일 또는 합성 유래의 오일, 예를 들어, 땅콩유, 대두유 또는 광유이다. 일반적으로, 물, 생리식염수, 수성 덱스트로스 및 관련된 당 용액, 및 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 섭취가능한 용액에 특히 바람직한 액체 담체이다.
활성 성분을 함유하는 약학 조성물의 제조는 당업계에 잘 공지되어 있다. 전형적으로, 상기 약학 조성물은 비인두로 전달되는 폴리펩티드의 에어로졸로서 제조되거나, 또는 섭취가능한 액체 용액 또는 현탁액으로서 제조될 수 있으나, 섭취 전에 용액, 현탁액 또는 액체로 재구성하기에 적합한 고체 형태로도 제조될 수 있다. 제제는 에멀져화될 수도 있다. 활성 치료 성분은 종종 약학적으로 허용가능하며 상기 활성 성분과 상용가능한 부형제와 혼합된다. 적절한 부형제는 예를 들어, 물, 생리식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등 및 이들의 조합물이다. 또한, 필요에 따라, 상기 조성물은 소량의 보조제, 예컨대, 습윤화제 및 에멀젼화제, 또는 활성 성분의 효능을 상승시키는 pH 완충제를 함유할 수 있다.
예를 들어, 크림, 겔, 적하제(drop) 등을 사용하여 신체 표면에 국소 투여하는 경우, 본 발명의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 유도체, 예컨대, 염, 에스터, N-옥사이드 등은 약학적 담체를 함유하거나 함유하지 않는 생리학적으로 허용가능한 희석제 중의용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 제조되어 도포된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 활성 화합물은 소포체, 특히 리포좀[문헌(Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327) 참조]융합된 헤테로아릴은 형태로 전달될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 임의의 조성물은 본원에 기재된 임의의 형태 또는 실시양태로 화학식 I 내지 XXIV의 화합물을 포함할 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 임의의 조성물은 본원에 기재된 임의의 형태 또는 실시양태로 화학식 I 내지 XXIV의 화합물로 구성될 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 임의의 조성물은 본원에 기재된 임의의 형태 또는 실시양태로 화학식 I 내지 XXIV의 화합물로 본질적으로 구성될 것이다. 일부 실시양태에서, 용어 "포함"은 표시된 활성 성분, 예컨대, 본 발명의 화학식 I 내지 XXIV의 화합물의 포함, 및 다른 활성 성분 및 제약 산업에서 공지되어 있는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 연화제, 안정화제 등의 포함도 의미한다. 일부 실시양태에서, "로 본질적으로 구성된"은 조성물이 표시된 활성 성분만을 활성 성분으로서 포함하지만 표시된 활성 성분의 치료 효과와 직접적으로 관련되지 않은 다른 화합물을 안정화, 보존, 제형화 등을 위 해 포함할 수 있음을 의미한다. 일부 실시양태에서, "로 본질적으로 구성된"은 조성물이 필적할만한 작용 방식 또는 필적할만한 분자 표적을 갖는 활성 성분으로서 표시된 활성 성분만을 포함하지만, 예컨대, 상이한 표적에 작용하거나 완화 능력을 갖는 이차적 활성 성분으로서 다른 활성 성분을 포함할 수 있음을 의미한다. 일부 실시양태에서, "로 본질적으로 구성된"은 활성 성분의 방출을 촉진하는 성분을 포함할 수 있음을 의미한다. 일부 실시양태에서, 용어 "구성된"은 조성물이 활성 성분 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함함을 의미한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 조합된 제제를 제공한다. 한 실시양태에서, 용어 "조합된 제제"는 앞서 정의된 조합 파트너가 독립적으로 투여될 수 있거나, 또는 상이한 양의 조합 파트너를 갖는 다양한 고정된 조합물의 사용에 의해, 즉 동시적으로, 병발적으로, 별도로 또는 순차적으로 투여될 수 있다는 의미에서 특히 "부품들로 구성된 키트"를 의미한다. 일부 실시양태에서, 부품들로 구성된 키트의 부품은 예를 들어, 동시적으로 투여될 수 있거나, 또는 상이한 시점에서 상기 키트의 임의의 부품에 대해 동일하거나 상이한 시간 간격을 두고 시계열적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조합 파트너의 총량의 비가 조합된 제제에서 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 조합된 제제는 예를 들어, 치료될 환자 하위집단의 요건 또는 단일 환자의 요건을 충족시키기 위해 변경될 수 있고, 상이한 요건은 구체적인 질환, 질환의 심각도, 연령, 성별 또는 체중으로 인한 것이므로 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명은 필요에 따라 당업자에 의해 인식될 임의의 질환, 장애 또는 상태 를 위한, 본원에 기재된 조성물 및 조합 요법에 관한 것임을 이해해야 한다. 상기 조성물 및 조합 요법의 일부 적용은 특정 질환, 장애 및 증상에 대해 전술되어 있고, 본 발명의 실시양태를 대표하며, 본원에 기재된 화합물을 단독으로 투여하거나 조합 요법의 일부로서 투여함으로써 또는 본 발명의 조성물을 사용함으로써 개체에서 상기 질환, 장애 및 증상을 치료하는 방법은 본 발명의 추가 실시양태를 대표한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 핵산 중합효소의 활성을 조절한다. 일부 실시양태에서, 용어 "조절"은 본 발명의 화합물에 의한 효소 활성의 상승 또는 자극을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 이 측면에 따라, 본 발명의 화합물은 핵산 중합효소의 보다 높은 활성을 촉진한다. 일부 실시양태에서, 상기 촉진은 직접적이고, 일부 실시양태에서, 이러한 상승된 활성의 촉진은 간접적이다.
중합효소 활성에 대한 이러한 효과는 당업계에 공지된 표준 방법, 예를 들어, 화합물과 중합효소의 결합을 확인하기 위한 동시면역침전 분석의 수행, 중합효소 활성에 대한 화합물의 효과를 측정하기 위한 정량 PCR의 수행 등에 의해 용이하게 확인할 수 있다. 예를 들어, 전체가 참고로 본원에 도입되는 문헌["Molecular Cloning: A laboratory Manual" Sambrook et al., (1989); "Current Protocols in Molecular Biology" Volumes I-III Ausubel, R. M., ed. (1994); Ausubel et al., "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley and Sons, Baltimore, Maryland (1989); Perbal, "A Practical Guide to Molecular Cloning", John Wiley & Sons, New York (1988); Watson et al., "Recombinant DNA", Scientific American Books, New York; Birren et al. (eds) "Genome Analysis: A Laboratory Manual Series", Vols. 1-4, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York (1998)]; 미국 특허 제4,666,828호, 제4,683,202호, 제4,801,531호, 제5,192,659호 및 제5,272,057호 기재된 방법; 및 전체가 참고로 본원에 도입되는 문헌["Cell Biology: A Laboratory Handbook", Volumes I-III Cellis, J. E., ed. (1994); "Current Protocols in Immunology" Volumes I-III Coligan J. E., ed. (1994); Stites et al. (eds), "Basic and Clinical Immunology" (8th Edition), Appleton & Lange, Norwalk, CT (1994); Mishell and Shiigi (eds), "Selected Methods in Cellular Immunology", W. H. Freeman and Co., New York (1980); "Oligonucleotide Synthesis" Gait, M. J., ed. (1984); "Nucleic Acid Hybridization" Hames, B. D., and Higgins S. J., eds. (1985); "Transcription and Translation" Hames, B. D., and Higgins S. J., eds. (1984); "Animal Cell Culture" Freshney, R. L, ed. (1986); "Immobilized Cells and Enzymes" IRL Press, (1986); "A Practical Guide to Molecular Cloning" Perbal, B., (1984) and "Methods in Enzymology" Vol. 1-317, Academic Press; "PCR Protocols: A Guide To Methods And Applications", Academic Press, San Diego, CA (1990); Marshak et al., "Strategies for Protein Purification and Characterization - A Laboratory Course Manual" CSHL Press (1996)]을 참조한다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 보다 완전하게 설명하기 위해 제공된다. 그러나, 하기 실시에는 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것으로 해석되 어서는 안 된다.
실시예 1
화학식 VI의 화합물의 합성
1,1,1-트라이스(4-하이드록시페닐)에탄(4 g, 13 mM), 포름알데하이드(3.6 g, 120 mM) 및 물 중의 40% 다이메틸아민 용액(15 ㎖)을 물 50 ㎖ 및 EtOH 60 ㎖로 이루어진 용액에 첨가하였다. 용액을 2.5시간 동안 환류하였다. 용매를 일부 증발시켜 백색 고체를 침전시키고, 상기 백색 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조하여 화학식 VI의 화합물 7.85 g을 백색 고체로서 수득하였다(수율 93%, 융점 = 169℃).
Figure 112009080702516-PCT00036
실시예 2
화학식 VII의 화합물의 합성
화학식 VII의 화합물을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다.
Figure 112009080702516-PCT00037
실시예 3
화학식 VIII의 화합물의 합성
물 20 ㎖ 및 EtOH 25 ㎖ 중의 1,1,1-트라이스(4-하이드록시페닐)에탄(1.53 g,5 mM), 포름알데하이드(1.35 g, 45 mM) 및 1-메틸 피페라진(2.5 ㎖, 50 mM)을 3시간 동안 환류하였다. 증발을 통해 출발 물질인 아닌 고체를 수득하였고, 수득된 고체를 TLC 및 NMR로 분석한 결과 2종의 생성물이 함유되어 있었다. 포름알데하이드(0.75 g, 25 mM) 및 1-메틸 피페라진(1.5 ㎖, 30 mM)을 물 5 ㎖ 및 EtOH 10 ㎖에 첨가하고, 반응을 4시간 동안 환류하였다. 증발 및 마무리처리를 통해, 에탄올에서 용해가능하고 물에서 매우 잘 용해되는 밝은 황색-백색 고체 3.3 g을 수득하였다(67% 수율, 융점 = 63℃).
Figure 112009080702516-PCT00038
실시예 4
화학식 IX의 화합물의 합성
화학식 IX의 화합물을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다. 백색 고체를 수득하였다(융점 = 178℃).
Figure 112009080702516-PCT00039
실시예 5
화학식 X의 화합물의 합성
화학식 X의 화합물을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였 다. 백색 고체를 수득하였다(융점 = 135℃).
Figure 112009080702516-PCT00040
실시예 6
화학식 XI의 화합물의 합성
화학식 XI의 화합물을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다. 백색 고체를 수득하였다(융점 = 212℃).
Figure 112009080702516-PCT00041
실시예 7
1,1,1-트라이스(4-하이드록시-3,5-다이에톡시-페닐)-에탄의 합성
단계 1
실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조된 화학식 IV의 화합물(2.98 g, 4.6 mM)을 아세트산 무수물 20 ㎖에 첨가하고 100℃까지 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 CH2Cl2로 추출하였다. 용매를 증발시켜 노나-아세테이트 유도체를 황색 오일로서 수득하고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 1% MeOH/CH2Cl2)로 더 정제하여 점성의 황색 오일 3.2 g을 수득하였다(수율 80%)
단계 2
물 중의 KOH(4 g) 용액을 EtOH 20 ㎖ 중의 단계 1의 나노-아세테이트(2.5 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl로 산성화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 용매를 증발시켜 황색 오일 2.2 g을 수득하고, 상기 오일을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 2% MeOH/CH2Cl2)로 더 정제하고, 톨루엔-헥산으로부터 재결정화시켜 1,1,1-트라이스(4-하이드록시-3,5-다이에톡시-페닐)-에탄 1 g을 백색 고체로서 수득하였다(수율 53%, 융점 = 78℃). TLC - Rf= 5% MeOH/CH2Cl2 중에서 0.55.
Figure 112009080702516-PCT00042
실시예 8
1,1,1-트라이스(4-하이드록시-3,5-다이브로모-페닐)-에탄의 합성
단계 1
물 10 ㎖ 중의 NaOH(1 g, 25 mM) 및 다이메틸 설페이트(5.1 g, 40 mM )(1:8 몰비)로 이루어진 용액을, EtOH 20 ㎖ 및 물 10 ㎖ 중의 1,1,1-트라이스(4-하이드록시페닐)-에탄(1.53 g, 5 mM) 용액에 1시간 동안 나누어 첨가하였다. 이어서, 상기 용액을 1시간 동안 환류하고 실온에서 70시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과하고 물로 세척하고 건조하여 1,1,1-트라이스(4-메톡시페닐)-에탄 1.74 g을 수득하였다. 50 ㎖ 에탄올로부터의 재결정화를 2회 수행하여 백색 결정 1.15 g을 수득하였다(수율 66%, 융점 = 160℃). TLC - Rf= CH2Cl2 중에서 0.85.
Figure 112009080702516-PCT00043
단계 2
1,2-다이클로로에탄 5 ㎖ 중의 브롬(1.65 g, 10.2 mM)(7.3:1 비) 용액을, 1,2-다이클로로에탄 22 ㎖ 중의 단계 2의 1,1,1-트라이스(4-메톡시페닐)-에탄(0.49 g, 1.4 mM) 용액에 나누어 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고 70℃까지 3시간 동안 가열하고 마무리처리하여(나트륨 티오설페이트) 미정제 생성물 1.0 g을 수득하였다. TLC는 출발 물질을 보이지 않았지만, NMR은 혼합물을 보였는데, 이는 브롬화가 완결되지 않았음을 의미한다(6.90 ppm에서 m, 및 4 메톡시). 브롬 1.0 g을 사용하여 고체를 다시 브롬화하고 18시간 동안 환류하였다. 혼합물을 전술한 바와 같이 마무리처리하고 고온의 EtOH로 분쇄함으로써 백색 고체 0.27 g을 수득하였다(수율 23%, 융점 = 160℃). TLC - Rf= CH2Cl2 중에서 0.95.
Figure 112009080702516-PCT00044
실시예 9
1,1,1-트라이스(4-하이드록시-3,5-다이요오도-페닐)-에탄(화합물 XIV)의 합성
KOH(2.2 g, 39.2 mM)에 이어 KI(5.8 g, 34.8 mM) 및 요오딘(8.8 g, 34.7 mM)을, 얼음 중에서 냉각된 EtOH 40 ㎖ 및 물 40 ㎖ 중의 1,1,1-트라이스(4-하이드록시페닐)-에탄(1.53 g, 5 mM)에 첨가하였다. 색채가 자색으로부터 갈색으로 변하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분쇄된 얼음에 첨가하 였다. 농축된 HCl을 첨가하여 pH가 산성 pH가 되게 하고, 티오설페이트 용액으로 처리하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 증발을 통해 헥사 요오도 생성물 5.1 g을 밝은 갈색 고체로서 수득하였고, 상기 생성물을 에탄올 중에서 분쇄하여 백색 고체 3 g을 수득하였다(수율 61%, 융점 = 230℃). TLC - Rf = 5% MeOH-CH2Cl2 중에서 0.8.
Figure 112009080702516-PCT00045
본 발명의 일부 특징은 본 명세서에 설명 및 기재되어 있지만, 많은 변형, 치환, 변경 및 균등물이 당업자에게 자명할 것이다. 따라서, 첨부된 특허청구범위는 본 발명의 진정한 기술적 사상에 속하는 모든 변형 및 변경을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (49)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물:
    화학식 I
    Figure 112009080702516-PCT00046
    상기 식에서,
    Z는 탄소, 질소, 인, 비소, 규소 또는 게르마늄이고;
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 알킬(C2-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕시(C2-C6), 알킬알콕시, 할로알킬, 알킬할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 아릴아미노이고;
    R7은 존재하지 않거나, 또는 옥소, 수소, 하이드록시, 할로겐, CN, NO2, 알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 알키닐(C1-C6), 알콕시(C1-C6), 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로 아릴, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 III으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물:
    화학식 III
    Figure 112009080702516-PCT00047
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같고;
    R7은 옥소, 수소, 하이드록시, 할로겐, CN, NO2, 알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 알키닐(C1-C6), 알콕시(C1-C6), 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이다.
  3. 제2항에 있어서,
    하기 화학식 XXII로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물:
    화학식 XXII
    Figure 112009080702516-PCT00048
  4. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 V로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물:
    화학식 V
    Figure 112009080702516-PCT00049
    상기 식에서,
    R1', R2', R3', R4', R5' 및 R6'는 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐, 아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시(C2-C6), 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 아릴아미노이고;
    R7은 상기 정의된 바와 같다.
  5. 제4항에 있어서,
    R1', R2', R3', R4', R5' 및 R6'가 다이메틸아미노 또는 다이에틸아미노인, 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물.
  6. 제5항에 있어서,
    하기 화학식 VI으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물:
    화학식 VI
    Figure 112009080702516-PCT00050
  7. 제5항에 있어서,
    하기 화학식 VII로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물:
    화학식 VII
    Figure 112009080702516-PCT00051
  8. 제4항에 있어서,
    R1', R2', R3', R4', R5' 및 R6'가 N-피페라진-4-메틸, N-피페리딘, 피롤리딘 또는 모르폴린인, 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물.
  9. 제8항에 있어서,
    하기 화학식 VIII로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물:
    화학식 VIII
    Figure 112009080702516-PCT00052
  10. 제8항에 있어서,
    하기 화학식 IX로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물:
    화학식 IX
    Figure 112009080702516-PCT00053
  11. 제8항에 있어서,
    하기 화학식 X으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물:
    화학식 X
    Figure 112009080702516-PCT00054
  12. 제8항에 있어서,
    하기 화학식 XI로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물:
    화학식 XI
    Figure 112009080702516-PCT00055
  13. 하기 화학식 II로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물:
    화학식 II
    Figure 112009080702516-PCT00056
    상기 식에서,
    Z는 탄소, 질소, 인, 비소, 규소 또는 게르마늄이고;
    R', R" 및 R'"는 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 알킬에스터, 페닐, 벤질, 알칸일오일, 아세틸 또는 벤조일이고;
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 알킬(C2-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕시(C2-C6), 알킬알콕시, 할로알킬, 알킬할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 아릴아미노이고;
    R7은 존재하지 않거나, 또는 옥소, 수소, 하이드록시, 할로겐, CN, NO2, 알킬(C1- C6), 알케닐(C1-C6), 알키닐(C1-C6), 알콕시(C1-C6), 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이다.
  14. 제13항에 있어서,
    하기 화학식 XXIV로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물:
    화학식 XXIV
    Figure 112009080702516-PCT00057
  15. 하기 화학식 XIII으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물:
    화학식 XIII
    Figure 112009080702516-PCT00058
    상기 식에서,
    X는 탄소 또는 질소이고;
    R1은 존재하지 않거나, 또는 알콕시, OCH2COOEt 또는 할로겐이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록실 또는 OCH2COOAlk이고;
    R4 및 R5는 수소이거나, 또는 함께 포화된 또는 불포화된 5 내지 7원의 탄소환 고리를 형성한다.
  16. 제15항에 있어서,
    하기 화학식 XIV로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물:
    화학식 XIV
    Figure 112009080702516-PCT00059
  17. 제15항에 있어서,
    하기 화학식 XV로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물:
    화학식 XV
    Figure 112009080702516-PCT00060
  18. 제15항에 있어서,
    하기 화학식 XVI으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물:
    화학식 XVI
    Figure 112009080702516-PCT00061
  19. 제15항에 있어서,
    하기 화학식 XVII로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물:
    화학식 XVII
    Figure 112009080702516-PCT00062
  20. 제15항에 있어서,
    하기 화학식 XVIII로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물:
    화학식 XVIII
    Figure 112009080702516-PCT00063
  21. 제15항에 있어서,
    하기 화학식 XIX로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물:
    화학식 XIX
    Figure 112009080702516-PCT00064
  22. 제15항에 있어서,
    하기 화학식 XX으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물:
    화학식 XX
    Figure 112009080702516-PCT00065
  23. 제15항에 있어서,
    하기 화학식 XXI로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물:
    화학식 XXI
    Figure 112009080702516-PCT00066
  24. 제15항에 있어서,
    하기 화학식 XXIII으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물:
    화학식 XXIII
    Figure 112009080702516-PCT00067
  25. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물; 및 담체, 희석제 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure 112009080702516-PCT00068
    상기 식에서,
    Z는 탄소, 질소, 인, 비소, 규소 또는 게르마늄이고;
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 알킬(C2-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕시(C2-C6), 알킬알콕시, 할로알킬, 알킬할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 아릴아미노이고;
    R7은 존재하지 않거나, 또는 옥소, 수소, 하이드록시, 할로겐, CN, NO2, 알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 알키닐(C1-C6), 알콕시(C1-C6), 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이다.
  26. 제25항에 있어서,
    부형제, 첨가제 또는 이들의 임의의 조합물을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  27. 제25항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물인, 약학 조성물:
    화학식 III
    Figure 112009080702516-PCT00069
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같고;
    R7은 옥소, 수소, 하이드록시, 할로겐, CN, NO2, 알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 알키닐(C1-C6), 알콕시(C1-C6), 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이다.
  28. 제27항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 XXII로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물인, 약학 조성물:
    화학식 XXII
    Figure 112009080702516-PCT00070
  29. 제27항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 V로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물인, 약학 조성물:
    화학식 V
    Figure 112009080702516-PCT00071
    상기 식에서,
    R1', R2', R3', R4', R5' 및 R6'는 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐, 아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시(C2-C6), 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 아릴아미노이고;
    R7은 옥소, 수소, 하이드록시, 할로겐, CN, NO2, 알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 알키닐(C1-C6), 알콕시(C1-C6), 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이다.
  30. 제29항에 있어서,
    R1', R2', R3', R4', R5' 및 R6'가 다이메틸아미노 또는 다이에틸아미노인, 약학 조성물.
  31. 제30항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 VI으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물인, 약학 조성물:
    화학식 VI
    Figure 112009080702516-PCT00072
  32. 제30항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 VII로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물인, 약학 조성물:
    화학식 VII
    Figure 112009080702516-PCT00073
  33. 제29항에 있어서,
    R1', R2', R3', R4', R5' 및 R6'가 N-피페라진-4-메틸, N-피페리딘, 피롤리딘 또는 모르폴린인, 약학 조성물:
  34. 제33항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 VIII로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물인, 약학 조성물:
    화학식 VIII
    Figure 112009080702516-PCT00074
  35. 제33항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 IX로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물인, 약학 조성물:
    화학식 IX
    Figure 112009080702516-PCT00075
  36. 제33항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 X으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물인, 약학 조성물:
    화학식 X
    Figure 112009080702516-PCT00076
  37. 제33항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 XI로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물인, 약학 조성물:
    화학식 XI
    Figure 112009080702516-PCT00077
  38. 하기 화학식 II로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물; 및 담체, 희석제 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 약학 조성물:
    화학식 II
    Figure 112009080702516-PCT00078
    상기 식에서,
    Z는 탄소, 질소, 인, 비소, 규소 또는 게르마늄이고;
    R', R" 및 R'"는 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 알킬에스터, 페닐, 벤질, 알칸일오일, 아세틸 또는 벤조일이고;
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 알킬(C2-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕시(C2-C6), 알킬알콕시, 할로알킬, 알킬할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 아릴아미노이고;
    R7은 존재하지 않거나, 또는 옥소, 수소, 하이드록시, 할로겐, CN, NO2, 알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 알키닐(C1-C6), 알콕시(C1-C6), 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이다.
  39. 제38항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 XXIV로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물인, 약학 조성물:
    화학식 XXIV
    Figure 112009080702516-PCT00079
  40. 하기 화학식 XIII으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물; 및 담체, 희석제 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 약학 조성물:
    화학식 XIII
    Figure 112009080702516-PCT00080
    상기 식에서,
    X는 탄소 또는 질소이고;
    R1은 존재하지 않거나, 또는 알콕시, OCH2COOEt 또는 할로겐이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록실 또는 OCH2COOAlk이고;
    R4 및 R5는 수소이거나, 또는 함께 포화된 또는 불포화된 5 내지 7원의 탄소환 고리를 형성한다.
  41. 제40항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 XIV로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물인, 약학 조성물:
    화학식 XIV
    Figure 112009080702516-PCT00081
  42. 제40항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 XV로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물인, 약학 조성물:
    화학식 XV
    Figure 112009080702516-PCT00082
  43. 제40항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 XVI으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물인, 약학 조성물:
    화학식 XVI
    Figure 112009080702516-PCT00083
  44. 제40항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 XVII로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물인, 약학 조성물:
    화학식 XVII
    Figure 112009080702516-PCT00084
  45. 제40항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 XVIII로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물인, 약학 조성물:
    화학식 XVIII
    Figure 112009080702516-PCT00085
  46. 제40항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 XIX로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물인, 약학 조성물:
    화학식 XIX
    Figure 112009080702516-PCT00086
  47. 제40항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 XX으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물인, 약학 조성물:
    화학식 XX
    Figure 112009080702516-PCT00087
  48. 제40항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 XXI로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물인, 약학 조성물:
    화학식 XXI
    Figure 112009080702516-PCT00088
  49. 제40항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 XXIII으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 수화물, N-옥사이드 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합물인, 약학 조성물:
    화학식 XXIII
    Figure 112009080702516-PCT00089
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