KR20100111292A

KR20100111292A - 캡슐 제제

Info

Publication number: KR20100111292A
Application number: KR1020107017646A
Authority: KR
Inventors: 요시히로 우치야마; 도모히로 요시나리
Original assignee: 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2008-01-10
Filing date: 2008-12-29
Publication date: 2010-10-14
Also published as: MY157189A; ECSP10010395A; IL206791A0; EA201070835A1; AU2008345848B2; EA201200830A1; CN103705486A; EP2229939A4; CN101969932A; CN103705487A; ZA201004793B; US20100285121A1; EP2455070A1; JPWO2009087938A1; DOP2010000214A; CA2711814A1; MA32027B1; EP2229939A1; CR11625A; CO6290641A2

Abstract

본 발명은, 의약 활성 성분의 용출성이 우수한, 액상 및 고형 형상의 의약 활성 성분을 함유하는 캡슐 제제를 개시한다. 구체적으로는, 액상 및 고형 형상의 의약 활성 성분을 함유하는 무봉 캡슐이 개시되어 있는데, 여기서, 액상의 의약 활성 성분은, 액상 의약 조성물의 형태로 캡슐 내에 봉입되어 있고, 그리고, 고형 형상의 의약 활성 성분은, 캡슐 셸층에 분산되어 있다.

Description

캡슐 제제 {CAPSULE FORMULATION}

본 발명은, 1 종 이상의 액상의 의약 활성 성분 및 1 종 이상의 고형 형상의 의약 활성 성분을 함유하는 무봉 (seamless) 캡슐에 관한 것이다.

(발명의 배경)

최근, 의약품 분야에 있어서, 약효의 상승 작용, 부작용의 경감, 환자의 편리성의 향상 등을 목적으로 하여, 복수의 의약 활성 성분을 함유하는 단일의 의약 제제 (합제) 의 개발이 활발하게 행해지고 있다.

액상의 의약 활성 성분의 제제에 관하여, 특허문헌 1 은, ω3-알킬에스테르를 소프트 젤라틴 캡슐에 충전한, 하나의 의약 활성 성분만을 함유하는 제제 (단제) 를 기재하고 있다.

무봉 캡슐에 관하여, 특허문헌 2 및 3 은, 그 제조 방법을 기재하고 있다.

특허문헌 1 : JP-B-2810916 특허문헌 2 : JP-A-10-10-506841 특허문헌 3 : JP-B-3159724

합제에서는, 그것에 함유되는 복수의 의약 활성 성분이, 각각, 대응하는 의약 활성 성분만을 함유하는 단제와 동등한 생체 흡수성을 나타낼 필요가 있다. 또한, 합제에서는, 복수의 의약 활성 성분의 합제로부터의 용출 속도가, 합제 투여 후의 시간 경과적 약효 프로파일에 영향을 미칠 수 있는 점에서, 합제를 설계할 때에, 함유하는 복수의 의약 활성 성분의 각각의 용출 속도가 최적이 되도록, 조성이나 구성을 조절할 필요가 있다. 또한, 합제에서는, 각 의약 활성 성분을 안정적으로 존재시킬 필요도 있다. 그러나, 합제에 있어서, 각 의약 활성 성분의 용출성이나 안정성을 조절하는 것은, 함유하는 복수의 의약 활성 성분의 물성 차이로 인해 용이한 것은 아니다. 또한, 합제에 한정하지 않고, 고형 제제에서는, 휴대나 복용 용이함도 요구된다. 그러나, 합제는 일반적으로 단제와 비교하여 사이즈가 더 크다. 특히, 액상의 의약 활성 성분과 고형 형상의 의약 활성 성분을 배합한 합제에 있어서, 휴대성이나 복용성에 있어서 만족할 수 있는 것은 개발되지 않았다. 또한, 합제는 일반적으로 그 제조 공정이 복잡해지기 때문에, 제조 비용도 비싸지는 경우가 많다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여, 예의 연구를 실시한 결과, 1 종 이상의 액상의 의약 활성 성분 및 1 종 이상의 고형 형상의 의약 활성 성분을 함유하는 무봉 캡슐, 특히, 이하의 특징을 갖는 무봉 캡슐 :

(A) 액상의 의약 활성 성분이, 액상 의약 조성물의 형태로 캡슐 내에 봉입되어 있고, 그리고, 고형 형상의 의약 활성 성분이, 캡슐 셸 (shell) 층에 분산되어 있음 (본 명세서 중, "무봉 캡슐 (A)"라고 한다) ;

(B) 액상의 의약 활성 성분이, 액상 의약 조성물의 형태로 캡슐 내에 봉입되어 있고, 그리고, 고형 형상의 의약 활성 성분이, 그 액상 의약 조성물에 분산되어 있음 (본 명세서 중, "무봉 캡슐 (B)"라고 한다) ; 또는

(C) 액상의 의약 활성 성분이, 액상 의약 조성물의 형태로 캡슐 내에 봉입되어 있고, 그리고, 고형 형상의 의약 활성 성분이, 의약 활성 성분을 함유하지 않는 캡슐 셸층 상에 적용되어 있음 (본 명세서 중, "무봉 캡슐 (C)"라고 한다) ;

로 함으로써, 상기 과제를 해결할 수 있는 것을 알아내고, 추가적인 연구의 결과, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은, 이하에 관한 것이다 :

[1] 1 종 이상의 액상의 의약 활성 성분 및 1 종 이상의 고형 형상의 의약 활성 성분을 함유하는 무봉 캡슐 ;

[2] 무봉 캡슐 (A) 인, 상기 [1] 에 기재된 무봉 캡슐 ;

[3] 고형 형상의 의약 활성 성분을 분산시킨 캡슐 셸층의 외측에, 추가로, 의약 활성 성분을 함유하지 않는 셸층을 갖는, 상기 [2] 에 기재된 무봉 캡슐 ;

[4] 무봉 캡슐 (B) 인, 상기 [1] 에 기재된 무봉 캡슐 ;

[5] 무봉 캡슐 (C) 인, 상기 [1] 에 기재된 무봉 캡슐 ;

[6] 액상의 의약 활성 성분이, ω3-지방산에틸에스테르인, 상기 [1] ∼ [5] 중 어느 하나에 기재된 무봉 캡슐 ;

[7] 액상 의약 조성물이, ω3-지방산에틸에스테르를 90 ％w/w 이상 함유하는 상기 [1] ∼ [5] 중 어느 하나에 기재된 무봉 캡슐 ;

[8] ω3-지방산에틸에스테르가, EPA 에틸에스테르 및 DHA 에틸에스테르를 함유하고, 액상 의약 조성물이, 이들 2 개의 성분을 합계로 80 ％w/w 이상 함유하는 상기 [7] 의 무봉 캡슐 ;

[8a] ω3-지방산에틸에스테르가, EPA 에틸에스테르 및 DHA 에틸에스테르를 함유하고, 액상 의약 조성물이, 이들 2 개의 성분을 합계로 70 ％w/w 이상 함유하는 상기 [7] 의 무봉 캡슐 ;

[9] 액상 의약 조성물이, EPA 에틸에스테르를 40 ％w/w 이상 함유하고, 또한 DHA 에틸에스테르를 34 ％w/w 이상 함유하는 상기 [8] 의 무봉 캡슐 ;

[10] 액상 의약 조성물이, 유럽 약국방명 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 인, 상기 [9] 의 무봉 캡슐 ;

[11] 고형 형상의 의약 활성 성분이, 라파퀴스타트 아세테이트인, 상기 [1] ∼ [5] 중 어느 하나에 기재된 무봉 캡슐 ;

[12] 고형 형상의 의약 활성 성분이, 스타틴인, 상기 [1] ∼ [5] 중 어느 하나에 기재된 무봉 캡슐 ;

[13] 고형 형상의 의약 활성 성분이, 아토르바스타틴인, 상기 [12] 의 무봉 캡슐 ;

[14] 고형 형상의 의약 활성 성분이, 심바스타틴인, 상기 [12] 의 무봉 캡슐.

본 발명의 무봉 캡슐은, (1) 액상 및 고형 형상의 의약 활성 성분의 각각이, 대응하는 단제와 동등한 생체 흡수성을 달성할 수 있고 ; (2) 액상 및 고형 형상의 의약 활성 성분의 각각의 용출성을 제어할 수 있고 ; (3) 각각의 활성 성분이 안정적으로 존재할 수 있고 ; (4) 제제를 소형화할 수 있음으로써 휴대성이나 복용성이 우수하고 ; (5) 제조 공정을 단순화할 수 있음으로써, 종래의 합제보다 제조 비용을 억제할 수 있다 ; 등의 이점을 갖는다.

도 1 은 라파퀴스타트 아세테이트의 혈중 농도 프로파일을 나타내는 그래프이다. 48 시간 시점의 혈장 중 농도는 어느 제제에 있어서도 0 이었기 때문에, 그래프에 대한 기재는 생략하였다.
도 2 는 심바스타틴의 혈중 농도 프로파일을 나타내는 그래프이다. 48 시간 시점의 혈장 중 농도는 어느 제제에 있어서도 0 이었기 때문에, 그래프에 대한 기재는 생략하였다.

(발명의 상세한 설명)

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 명세서 중, 상기 "1 종 이상의 액상의 의약 활성 성분 및 1 종 이상의 고형 형상의 의약 활성 성분을 함유하는 무봉 캡슐", 그리고 "무봉 캡슐 (A)", "무봉 캡슐 (B)"및 "무봉 캡슐 (C)"를 종합하여, 본 발명의 무봉 캡슐이라고 하는 경우가 있다.

본 발명의 무봉 캡슐은, 캡슐 내용물 및 캡슐 셸층으로 이루어진다.

(캡슐 내용물)

본 발명의 무봉 캡슐에 봉입되는 내용물은, 액상 의약 조성물이다. 여기서, 액상 의약 조성물은, 액상의 의약 활성 성분 및 첨가제를 함유하거나, 혹은, 액상의 의약 활성 성분 자체 (첨가제를 함유하지 않는다) 여도 된다. 또한, 액상 의약 조성물이 함유하는 액상의 의약 활성 성분은, 2 종 이상의 의약 활성 성분을 조합해도 된다.

첨가제로는, 통상 의약품 분야에서 사용되는 첨가제가 사용된다. 이와 같은 첨가제로는, 예를 들어, 불활성인 희석제 (예, 중사슬 트리글리세리드 (MCT) 오일, 올리브유, 대두유, 콘유, 물, 에탄올, 또는 이들의 혼합물) ; pH 조정제 (예, 시트르산염, 인산염, 탄산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 아세트산염, 아미노산염) ; 계면 활성제 (예, 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 (160) 폴리옥시프로필렌 (30) 글리콜) ; 안정화제 (예, 토코페롤, 에데트산4나트륨, 니코틴산아미드, 시클로덱스트린류) ; 산미료 (예, 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 말산) ; 향료 (예, 멘톨, 박하유, 레몬유, 바닐린) ; 유동화제 (예, 경질 무수 규산, 함수 이산화규소, 탈크) ; 등을 들 수 있다.

본 발명의 무봉 캡슐은, "계면 장력 조정제"및 "겔화 촉진제 (gelling agent)"를 함께 함유하지 않는 것이 바람직하다. 그러나, 상기 첨가제에서, 계면 장력을 변화시키는 작용 및/또는 겔화 시간을 단축시키는 작용을 갖는 것이 있어도, 계면 장력을 유의하게 변화시키는 양에 미치지 못하는 양, 또한, 겔화 시간을 유의하게 단축시키는 양에 미치지 못하는 양이면, 본 발명의 무봉 캡슐에 사용해도 된다.

액상의 의약 활성 성분은, 5 ∼ 60 ℃ 에서 액상이면 특별히 한정되지 않지만, 본 발명의 무봉 캡슐은, 산화되기 쉬운 성질을 갖는 화합물이나 오일상의 화합물의 제제화에 유리하다.

이와 같은 액상의 의약 활성 성분의 바람직한 예로는, 고지혈증 (예, 고콜레스테롤혈증, 고 LDL 콜레스테롤혈증, 저 HDL 콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드 (TG) 혈증) 등의 치료, 심혈관 이벤트의 방지 등에 유용한, ω3-지방산알킬에스테르 (예, 바람직하게는, ω3-지방산C₁ _- ₆알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실) 에스테르; 보다 바람직하게는, ω3-지방산에틸에스테르) 등을 들 수 있다. 여기서, ω3-지방산알킬에스테르의 "ω3-지방산"으로는, 예를 들어, C₁₈ _-22ω3-지방산 (예, 옥타데카트리엔산, 옥타데카테트라엔산, 에이코사테트라엔산, 에이코사펜타엔산, 헨에이코사펜타엔산, 도코사펜타엔산, 도코사헥사엔산) 을 들 수 있다.

ω3-지방산에틸에스테르는, 보다 구체적으로는, 옥타데카트리엔산에틸에스테르, 옥타데카테트라엔산에틸에스테르, 에이코사테트라엔산에틸에스테르, 에이코사펜타엔산 (EPA) 에틸에스테르, 헨에이코사펜타엔산에틸에스테르, 도코사펜타엔산에틸에스테르, 도코사헥사엔산 (DHA) 에틸에스테르, 그리고, 이들의 2 이상을 함유하는 혼합물 (예, 유럽 약국방명 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90) 을 들 수 있다.

액상의 의약 활성 성분이 ω3-지방산알킬에스테르인 경우, 액상 의약 조성물은, 바람직하게는, ω3-지방산에틸에스테르를 90 ％w/w 이상 (90 ∼ 100 ％w/w) 함유한다.

ω3-지방산에틸에스테르의 조성은, 바람직하게는, EPA 에틸에스테르와 DHA 에틸에스테르를, 합계로 70 ％w/w 이상 (70 ∼ 100 ％w/w), 바람직하게는 80 ％w/w 이상 (80 ∼ 100 ％w/w) 함유하고, 보다 바람직하게는, EPA 에틸에스테르를 40 ％w/w 이상 (40 ∼ 66 ％w/w) 함유하고, DHA 에틸에스테르를 34 ％w/w 이상 (34 ∼ 60 ％w/w) 함유하고, 또한 그들을 합계로 80 ％w/w 이상 (80 ∼ 100 ％w/w) 함유한다.

본 발명에 사용되는 액상 의약 조성물의 바람직한 구체예는, 이하이다 :

1) EPA 에틸에스테르 및/또는 DHA 에틸에스테르를 주성분(들)로 하는, ω3-지방산알킬에스테르를 90 ％w/w 이상 (예, 90 ∼ 100 ％w/w) 함유하는 조성물 ;

2) EPA 에틸에스테르 및 DHA 에틸에스테르의 양 성분을 함유하고, 또한, 양 성분의 합계 함유율이 80 ％w/w 이상 (예, 80 ∼ 100 ％w/w ; 바람직하게는 80 ∼ 90 ％w/w) 인, 상기 1) 인 조성물 (여기서, 그 조성물은, EPA 에틸에스테르 및 DHA 에틸에스테르 이외의 ω3-지방산알킬에스테르를 함유해도 된다) ;

3) EPA 에틸에스테르를 40 ％w/w 이상 (예, 40 ∼ 66 ％w/w ; 바람직하게는 40 ∼ 50 ％w/w) 및 DHA 에틸에스테르를 34 ％w/w (예, 34 ∼ 60 ％w/w ; 바람직하게는 34 ∼ 45 ％w/w) 이상 함유하는 상기 2) 의 조성물 (여기서, EPA 에틸에스테르와 DHA 에틸에스테르의 합계 함유율은 80 ％w/w 이상이고, 그 조성물은, EPA 에틸에스테르 및 DHA 에틸에스테르 이외의 ω3-지방산알킬에스테르를 함유해도 된다) ;

4) 유럽 약국방명 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 에 의해 특정되는, 상기 3) 의 조성물.

상기 1) ∼ 4) 의 액상 의약 조성물은, ω3-지방산알킬에스테르만으로 구성되어 있거나, 또는 첨가제(들)을 추가로 함유하고 있어도 된다.

이와 같은 첨가제로는, 전술하는 것을 들 수 있다. 그 중에서도, 안정화제 (바람직하게는, α-토코페롤) 가 바람직하다. 안정화제를 사용하는 경우, 액상 의약 조성물에 있어서의 그 함량은, 0.3 ∼ 0.5 ％w/w 이다.

상기에 있어서, ％w/w 는, 액상 의약 조성물의 전체 중량에 대한 함유 비율이다.

본 발명의 무봉 캡슐 (B) 에 있어서, 상기 액상 의약 조성물은, 추가로, 후술하는 고형 형상의 의약 활성 성분을 1 종 이상 함유한다. 이와 같은 액상 의약 조성물은, 예를 들어, 고형 형상의 의약 활성 성분을, 액상 의약 조성물에 분산시킴으로써 조제할 수 있다. 이 경우에, 고형 형상의 의약 활성 성분은, 최종적으로, 액상 의약 조성물 중에 용해되어 있어도 된다.

(셸 조성물)

본 발명의 무봉 캡슐에 있어서의, 캡슐 내용물을 피복하는 캡슐 셸층 (피막) 은, 젤라틴 및 가소제를 함유하고, 또한, 계면 장력 조정제 및 겔화 촉진제를 실질적으로 함유하지 않는 셸 조성물에 의해 형성된다.

"젤라틴"으로는, 무봉 캡슐의 제조에 있어서 통상 사용되는 것, 예를 들어, 제 15 개정 일본 약국방에 의해 규정되는 의약용 젤라틴을 들 수 있다. 여기서, 젤라틴은, 숙신화젤라틴 등의 젤라틴 수식물도 포함한다.

본 발명을 실시하기 위해 바람직한 젤라틴으로는, 이하의 성질을 갖는 것을 들 수 있다 :

1) 젤라틴의 젤리 강도 (JIS 에 기재된 방법에 기초하여 측정) 가, 200 ∼ 300 g, 보다 바람직하게는 240 ∼ 280 g 이다.

2) 젤라틴의 점도 (JIS 에 기재된 방법에 기초하여 측정) 가, 2 ∼ 6 mPa·s, 보다 바람직하게는 3 ∼ 5 mPa·s 이다.

3) 젤라틴이, 돼지 피부 유래이다.

그 중에서도, 상기 성질 중의 한 가지 이상을 만족하는 젤라틴이, 보다 바람직하다. 젤라틴은, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

"가소제"로는, 무봉 캡슐의 제조에 있어서 통상 사용되는 것, 예를 들어, 글리세린 (예, 농축 글리세린), 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 등의 다가 알코올 ; 소르비톨 등의 당 알코올 ; 등이 바람직하다. 이들 가소제는, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

그 중에서도, 글리세린, 소르비톨이 바람직하다.

또한, 양자를 혼합하여 사용하는 것도 바람직하다. 이 경우, 글리세린과 소르비톨의 중량비를, 1 : 5 ∼ 5 : 1 의 범위에서 사용하는 것이 바람직하고, 1 : 3 ∼ 3 : 1 의 범위에서 사용하는 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 무봉 캡슐에 있어서, 셸 조성물은, 젤라틴과 가소제를, 그 중량비에 있어서, 10 : 1 ∼ 1 : 10 의 범위에서 함유하는 것이 바람직하고, 10 : 1 ∼ 1 : 1 의 범위에서 함유하는 것이 보다 바람직하다.

캡슐 내용물 (즉, 액상 의약 조성물) 과, 셸 조성물에 있어서의 "젤라틴과 가소제의 합계"의 중량비는, 통상 10 : 1 ∼ 1 : 10, 바람직하게는 10 : 1 ∼ 1 : 3 이다.

셸 조성물과 캡슐 내용물 (즉, 액상 의약 조성물) 의 중량비는, 통상 10 : 1 ∼ 1 : 10 이고, 바람직하게는 3 : 1 ∼ 1 : 10 이다.

(계면 장력 조정제 및 겔화 촉진제)

본 발명의 무봉 캡슐에 있어서는, 셸 조성물은, 종래 무봉 캡슐의 제조에 범용되어 온 "계면 장력 조정제"및 "겔화 촉진제"를 함께 실질적으로 함유하지 않는 것을 특징으로 한다.

캡슐 내용물에 대해서도, 동일하게 "계면 장력 조정제"및 "겔화 촉진제"를 함께 함유하지 않는다.

여기서, "계면 장력 조정제"란, 캡슐 내용물과 셸 조성물 수용액의 유수 계면에 생기는 장력을 변화시키는 물질을 말한다. 예를 들어, 인지질, 유지류, 계면 활성제, 알코올 등의 극성 유기 용매 등을 들 수 있다.

"겔화 촉진제"란, 셸 조성물 수용액의 냉각 겔화에 대해, 그 겔화를 촉진시키는 물질을 말한다. 예를 들어, 알코올 등의 극성 유기 용매, 다당류 등을 들 수 있다.

"계면 장력 조정제 및 겔화 촉진제를 실질적으로 함유하지 않는다"란,

1) 양 성분을 전혀 무봉 캡슐 중에 함유하지 않는 경우, 또는

2) 양 성분 또는 그 어느 일방의 성분을 무봉 캡슐 중에 함유하고 있어도, 그 함유량이 『계면 장력을 유의하게 변화시키는 양에 미치지 못하는 양』또는 『겔화 시간을 유의하게 단축시키는 양에 미치지 못하는 양』인 경우,

를 의미한다.

여기서, "계면 장력을 유의하게 변화시키는 양"이란, 예를 들어, 젤라틴 수용액 (21.25 ％w/w, 50 ℃) 과 내용액 (24 ℃) 의 유수 계면에 생기는 장력을 측정한 경우에, "계면 장력 조정제"를 첨가하지 않는 경우에 비해 5 mN/m 이상의 변화를 일으키는 양, 혹은 10 ％ 이상의 변화를 일으키는 양을 말한다. 계면 장력의 측정에는 예를 들어, First Ten Angstroms, Inc.의 FTA200 을 사용한 팬던트 드롭법이 이용된다.

"겔화 시간을 유의하게 단축시키는 양"이란, 예를 들어, 55 ℃ 로 가온한 젤라틴 수용액 (21.25 ％w/w) 을 4 ℃ 의 MCT 오일 중에 적가한 경우의 겔화에 필요한 시간, 즉, 4 ℃ 에서의 젤라틴 수용액의 탄력의 50 ％ 레벨에 도달할 때까지의 시간에 관하여, "겔화 촉진제"를 첨가하지 않는 경우에 비해 10 ％ 이상 단축되는 양을 의미한다.

본 발명의 무봉 캡슐은, "계면 장력 조정제"및 "겔화 촉진제"이외의 성분을 원하는 바에 따라 함유하고 있어도 되고, 예를 들어, 착색제를 함유하고 있어도 된다. 그 조성물 중에 함유될 수 있는 착색제는 특별히 한정되지 않고, 필요에 따라 원하는 착색제가 사용된다. 예를 들어, 황색 색소 5 호, 적색 색소 2 호, 청색 색소 2 호 등의 식용 색소 ; β 카로틴 ; 식용 레이크 색소 ; 적색 산화제2철, 황색 산화제2철 등을 들 수 있다.

추가로, 단당류 (예, 아라비노오스, 크실로오스, 리보스, 2-디옥시리보오스 등의 5탄당류 ; 포도당, 과당, 갈락토오스, 만노오스, 소르보오스, 람노오스, 푸코오스 등의 6탄당류) ; 이당류 (예, 맥아당, 셀로비오스, α,α-트레할로스, 젖당, 자당) ; 셀룰로오스류 (예, 결정 셀룰로오스 (미결정 셀룰로오스를 포함한다)) ; 무기물 (예, 무수 인산칼슘, 침강 탄산칼슘, 규산칼슘) ; 등의 성분이 요구된다면, 캡슐에 함유될 수 있다.

상기 성분 중 임의의 것에서, 계면 장력을 변화시키는 작용 및/또는 겔화 시간을 단축시키는 작용을 갖는 것이 있는 경우, 이와 같은 작용을 갖는 성분이어도, 계면 장력을 유의하게 변화시키는 양에 미치지 못하는 양, 및 겔화 시간을 유의하게 단축시키는 양에 미치지 못하는 양이면, 본 발명의 무봉 캡슐에 사용해도 된다.

본 발명의 무봉 캡슐 (A) 에 있어서, 상기 셸 조성물은, 추가로, 고형 형상의 의약 활성 성분을 1 종 이상 함유한다. 이와 같은 셸 조성물은, 예를 들어, 고형 형상의 의약 활성 성분을, 불활성인 용매 (예, 물, 에탄올, 또는 이들의 혼합물) 에 분산시켜, 고형 형상의 의약 활성 성분 분산액을 조제하고, 이어서, 이 고형 형상의 의약 활성 성분 분산액과 후술하는 셸 조성물 수용액을 혼합함으로써 조제할 수 있다.

또한, 본 발명의 무봉 캡슐 (B) 는, 상기 셸 조성물에 추가로 고형 형상의 의약 활성 성분을 1 종 이상 함유해도 된다.

본 발명에 있어서 액상의 의약 활성 성분과 조합되는, 고형 형상의 의약 활성 성분은, 특별히 한정되지 않지만, 액상 의약 활성 성분과의 병용 효과 (예, 약효의 상승 작용, 부작용의 경감, 환자의 편리성의 향상 등) 를 고려하여 적절히 선택된다.

예를 들어, 액상의 의약 활성 성분이, 상기 ω3-지방산알킬에스테르인 경우, 고지혈증 치료제로서의 병용 효과를 고려하여, HMG-CoA 환원 효소 저해제 (예, 세리바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴등의 스타틴, 또는 그들의 염 (예, 나트륨염, 칼슘염)) ; 스쿠알렌 합성 효소 저해제 (예, WO97/10224 에 기재된 화합물, 바람직하게는, 라파퀴스타트 아세테이트) ; 등이 사용된다. 그 중에서도, 아토르바스타틴, 심바스타틴 및 라파퀴스타트 아세테이트가 바람직하다.

다르게는, ω3-지방산알킬에스테르와 조합하는 고형 형상의 의약 활성 성분으로는, 당뇨병 치료제, 당뇨병성 합병증 치료제, 강압제, 항비만제, 이뇨제, 화학 요법제, 면역 요법제, 항혈전제, 골다공증 치료제, 항치매제, 발기부전 개선제, 요실금 또는 빈뇨 치료제, 배뇨 곤란 치료제 등을 사용할 수 있다.

당뇨병 치료제로는, 인슐린 제제 (예, 소 및 돼지의 췌장에서 추출된 동물 인슐린 제제 ; 대장균, 이스트를 사용하여 유전자 공학적으로 합성한 사람 인슐린 제제 ; 인슐린아연 ; 프로타민인슐린아연 ; 인슐린의 단편 또는 유도체 (예, INS-1 등), 경구 인슐린 제제), 인슐린 민감제 (예, 피오글리타존 또는 그 염 (바람직하게는, 염산염), 로시글리타존 또는 그 염 (바람직하게는, 말레산염), 테사글리타자르 (Tesaglitazar), 라가글리타자르 (Ragaglitazar), 무라글리타자르 (Muraglitazar), 에다글리타존 (Edaglitazone), 메타글리다센 (Metaglidasen), 나베글리타자르 (Naveglitazar), AMG-131, THR-0921), α-글루코시다아제 저해제 (예, 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트), 비구아니드제 (예, 메트포르민, 부포르민 또는 그들의 염 (예, 염산염, 푸마르산염, 숙신산염)), 인슐린 분비 촉진제 [예, 술포닐우레아제 (예, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 글리피자이드, 글리부졸), 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 또는 그 칼슘염 수화물], 디펩티딜펩티다아제 IV 저해제 (예, 알로글립틴 (Alogliptin), 빌다글립틴 (Vildagliptin), 시타글립틴 (Sitagliptin), 삭사글립틴 (Saxagliptin), T-6666, TS-021), β3 아고니스트 (예, AJ-9677), GPR40 아고니스트, GLP-1 수용체 아고니스트 [예, GLP-1, GLP-1 MR 제, NN-2211, AC-2993 (exendin-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH₂, CJC-1131], 아밀린 아고니스트 (예, 프람린티드), 포스포티로신포스파타아제 저해제 (예, 바나딘산나트륨), 당신생 저해제 (예, 글리코겐포스포리라아제 저해제, 글루코오스-6-포스파타아제 저해제, 글루카곤 길항제), SGLUT (sodium-glucose cotransporter; 나트륨-글루코오스 공전달체) 저해제 (예, T-1095), 11β-히드록시스테로이드데히드로게나제 저해약 (예, BVT-3498), 아디포넥틴 또는 그 작동약, IKK 저해약 (예, AS-2868), 렙틴 저항성 개선약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 글루코키나아제 활성화약 (예, Ro-28-1675), GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide; 글루코오스 의존 인슐린성 펩티드) 등을 들 수 있다.

당뇨병성 합병증 치료제로는, 알도스 환원 효소 저해제 (예, 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조폴레스타트, 미날레스타트, 피다레스타트, CT-112, 라니레스타트 (AS-3201)), 신경 영양 인자 및 그 증가약 (예, NGF, NT-3, BDNF, WO01/14372 에 기재된 뉴로트로핀 산생·분비 촉진제 (예를 들어, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸)), PKC 저해제 (예, 루복시스타우린 메실레이트), AGE 저해제 (예, ALT946, 피마게딘, N-페나실티아졸륨브로마이드 (ALT766), EXO-226, 피리도린 (Pyridorin), 피리독사민), 활성 산소 소거약 (예, 티옥토산), 뇌혈관 확장제 (예, 티아푸리드, 멕실레틴), 소마토스타틴 수용체 작동약 (예, BIM23190), 아포토시스 신호 조절 키나아제-1 (ASK-1) 저해약을 들 수 있다.

강압제로는, 안지오텐신 변환 효소 저해제 (예, 캡토프릴, 에날라프릴, 델라프릴), 안지오텐신 II 길항제 (예, 칸데사르탄실렉세틸, 로사르탄, 에프로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄메독소밀, 타소사르탄, 1-[[2＇-(2,5-디히드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-2-에톡시-1H-벤조이미다졸-7-카르복실산), 칼슘채널블록커 (예, 마니디핀, 니페디핀, 니카르디핀, 암로디핀, 에포니디핀), 칼륨채널 개구약 (예, 레브크로마칼림, L-27152, AL0671, NIP-121), 클로니딘 등을 들 수 있다.

항비만제로는, 예를 들어, 중추성 항비만약 (예, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 암페프라몬, 덱삼페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스 ; MCH 수용체 길항약 (예, SB-568849 ; SNAP-7941 ; WO01/82925 및 WO01/87834 에 기재된 화합물) ; 뉴로펩티드 Y 길항약 (예, CP-422935) ; 칸나비노이드 수용체 길항약 (예, SR-141716, SR-147778) ; 그렐린 길항약 ; 11β-히드록시스테로이드데히드로게나제 저해약 (예, BVT-3498)), 췌장 리파아제 저해약 (예, 오를리스타트, 세틸리스타트 (cetilistat) (ATL-962)), β3 아고니스트 (예, AJ-9677), 펩티드성 식욕 억제약 (예, 렙틴, CNTF (모양체 신경 영양 인자)), 콜레시스토키닌아고니스트 (예, 린티트립트, FPL-15849), 섭식 억제약 (예, P-57) 등을 들 수 있다.

이뇨제로는, 예를 들어, 잔틴 유도체 (예, 살리실산나트륨테오브로민, 살리실산칼슘테오브로민), 티아지드계 제제 (예, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로르메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤칠히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드), 항알도스테론 제제 (예, 스피로놀락톤, 트리암테렌), 탄산 탈수 효소 저해제 (예, 아세타졸아미드), 클로로벤젠술폰아미드계 제제 (예, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 등을 들 수 있다.

화학 요법제로는, 예를 들어, 알킬화제 (예, 사이클로포스파미드, 이포스파미드), 대사 길항제 (예, 메토트렉사트, 5-플루오로우라실 및 그 유도체 (예, 푸툴론, 네오푸툴론)), 항암성 항생 물질 (예, 마이토마이신, 아드리아마이신), 식물 유래 항암제 (예, 빈크리스틴, 빈데신, 택솔), 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드 등을 들 수 있다.

면역 요법제로는, 예를 들어, 미생물 또는 세균 성분 (예, 무라밀디펩티드 유도체, 피시바닐), 면역 증강 활성이 있는 다당류 (예, 렌티난, 시조필란, 크레스틴), 유전자 공학적 수법으로 얻어지는 사이토카인 (예, 인터페론, 인터류킨 (IL) (예, IL-1, IL-2, IL-12)), 콜로니 자극 인자 (예, 과립구 콜로니 자극 인자, 에리트로포이에틴) 등을 들 수 있다.

항혈전제로는, 예를 들어, 헤파린 (예, 헤파린나트륨, 헤파린칼슘, 달테파린나트륨 (dalteparin sodium)), 와파린 (예, 와파린칼륨), 항트롬빈약 (예, 아르가트로반 (aragatroban)), 혈전 용해약 (예, 우로키나아제 (urokinase), 티소키나아제 (tisokinase), 알테플라제 (alteplase), 나테플라제 (nateplase), 몬테플라제 (monteplase), 파미테플라제 (pamiteplase)), 혈소판 응집 억제약 (예, 염산 티클로피딘 (ticlopidine hydrochloride), 실로스타졸 (cilostazol), 이코사펜트산에틸, 베라프로스트나트륨 (beraprost sodium), 염산사르포그렐레이트 (sarpogrelate hydrochloride)) 등을 들 수 있다.

골다공증 치료제로는, 예를 들어, 알파칼시돌 (alfacalcidol), 칼시트리올 (calcitriol), 엘카토닌 (elcatonin), 연어 칼시토닌 (calcitonin salmon), 에스트리올 (estriol), 이프리플라본 (ipriflavone), 리세드론산2나트륨 (risedronate disodium), 파미드론산2나트륨 (pamidronate disodium), 알렌드론산나트륨 수화물 (alendronate sodium hydrate), 인카드론산2나트륨 (incadronate disodium) 등을 들 수 있다.

항치매제로는, 예를 들어, 타크린 (tacrine), 도네페질 (donepezil), 리바스티그민 (rivastigmine), 갈란타민 (galanthamine) 등을 들 수 있다.

발기부전 개선제로는, 예를 들어, 아포몰핀 (apomorphine), 시트르산실데나필 (sildenafil citrate) 등을 들 수 있다.

요실금 또는 빈뇨 치료제로는, 예를 들어, 염산플라복세이트 (flavoxate hydrochloride), 염산옥시부티닌 (oxybutynin hydrochloride), 염산프로피베린 (propiverine hydrochloride) 등을 들 수 있다.

배뇨 곤란 치료제로는, 예를 들어, 아세틸콜린에스테라아제 저해약 (예, 디스티그민) 등을 들 수 있다.

본 발명의 무봉 캡슐에 있어서, 고형 형상의 의약 활성 성분을 1 종 이상 사용해도 된다.

셸 조성물의 각각의 성분은, 예를 들어, 수성 매체 (예, 물, 에탄올, 및 이들의 혼합물) 중에서 혼합 용해시켜, 무봉 캡슐의 제조에 사용된다 (얻어지는 용액을 "셸 조성물 수용액"이라고 한다).

"셸 조성물 수용액"중의 물 이외의 성분의 농도 (성분 농도) 는, 15 ∼ 35 ％w/w 로 조제하는 것이 바람직하다. 그 때, 저점도의 젤라틴을 사용하면 성분 농도를 높일 수 있고, 결과적으로 무봉 캡슐 제조 후의 건조 시간을 단축시킬 수 있다. 여기서, 저점도란, 2 ∼ 4 mPa·s 인 것을 말한다. 점도는, 예를 들어, JIS 에 기재된 방법에 의해 측정된다.

(캐리어액)

본 발명의 무봉 캡슐을 제조함에 있어서는, 당 분야에서 통상 사용되는 "캐리어액"을 사용할 수 있다.

당 분야에서 통상 사용되는 "캐리어액"이란, 예를 들어, 중사슬 지방산트리글리세리드 (MCT) 오일, 올리브유, 대두유, 콘유 등의 오일성 기재를 들 수 있다.

(무봉 캡슐의 조제)

본 발명의 무봉 캡슐은, 상기 "셸 조성물 수용액"및 "캡슐 내용물"을 재료로 하여, 무봉 캡슐의 제조에 통상 사용되는 캡슐 제조 장치 (예를 들어, "SPHEREX"; Freund Corporation) 를 사용하여, 양 성분의 다중 노즐을 사용한 담체액중 적하법에 의해 조제된다.

보다 구체적으로는, 다중 노즐의 내측의 노즐로부터 "캡슐 내용물", 그리고 외측으로부터 "셸 조성물 수용액"을, 일정 속도로 캐리어액 중에 유출시키고, 이 2 층의 유액을 일정 간격으로 절단하고, 계면 장력에 의해 액적으로 한 후, 외측의 셸층을 냉각에 의해 겔화시켜, 무봉 캡슐로 한다. 얻어진 무봉 캡슐은 일정 시간 냉각시킨 후, 건조시킴으로써 제품으로 한다.

그러나, 본 발명의 무봉 캡슐의 제조는, 이들의 제조법에 한정되는 것은 아니며, 당 분야에서 공지된 다른 방법에 의해서도 제조할 수 있다.

본 발명의 무봉 캡슐의 형상은, 구형, 눈물 방울형 등인데, 형상에 의해 본 발명은 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 무봉 캡슐의 사이즈는, 공지된 방법에 의해 적절히 조정할 수 있다. 직경 1 ∼ 10 ㎜ 의 범위인 것이 바람직하고, 직경 2 ∼ 6 ㎜ 의 범위인 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 무봉 캡슐의 제조에 있어서는, 제조시, 캡슐 형성점 (다중 노즐 부근) 에서의 온도 조건의 조절이 적절히 제어되는 것이 바람직하다.

특히, 25 ℃ 부근의 온도에서의 계면 장력이, 적정한 계면 장력에 비해 과도하게 낮은 주성분, 혹은, 과도하게 높은 주성분을 함유하는 캡슐 내용물인 경우 (특히, 캡슐 내용물 중의 계면 장력이 과도하게 낮거나, 혹은, 과도하게 높은 주성분의 함유량이 많은 경우) 에는, 적절한 온도 제어를 실시하는 것이, 고품질의 무봉 캡슐을 제조하는데 있어서 특히 바람직하다.

본 발명에 있어서, 적정한 계면 장력이란, 예를 들어, 젤라틴 수용액 (21.25 ％w/w, 50 ℃) 과의 계면에서 15 ∼ 50 mN/m 이다. 이보다 낮은 계면 장력은 "과도하게 낮음", 이보다 높은 계면 장력은 "과도하게 높음"으로 분류할 수 있다. 계면 장력은, 예를 들어, 전술한 방법에 의해 계측할 수 있다. 또한, 이 수치는 하나의 기준으로서, 본 발명이 적용되는 캡슐 내용물의 종류에 따라 합리적인 범위에서 변동하는 것이다. 당업자라면, 구체적인 본 발명의 적용의 장면에서, 적절히 온도 제어의 필요성을 고려할 수 있다.

본 발명의 무봉 캡슐은, 고형 형상의 의약 활성 성분을 분산시킨 캡슐 셸층의 외측에, 추가로, 의약 활성 성분을 함유하지 않는 셸층을 형성해도 된다. 이와 같은 셸층으로는, 후술하는 코팅이 사용된다.

(코팅)

하나의 실시형태에서는, 본 발명의 무봉 캡슐은, 복용 용이함, 제제 강도의 증강, 제제로부터의 의약 활성 성분의 용출 특성 조정 등의 관점에서, 추가로 코팅될 수 있다. 여기서, 캡슐 셸층의 외측에 형성되는 코팅층은, 의약 활성 성분을 함유해도 되고, 함유하지 않아도 된다.

본 발명의 무봉 캡슐 (C) 에 있어서, 고형 형상의 의약 활성 성분은, 셸층이 아니라, 코팅층에 함유된다. 즉, 무봉 캡슐 (C) 에서는, 고형 형상의 의약 활성 성분을 함유하지 않는 캡슐 셸층의 외측에, 고형 형상의 의약 활성 성분을 1 종 이상 함유하는 코팅층을 갖는다.

무봉 캡슐 (C) 는, 이하의 공정으로 제조할 수 있다 :

1) 상기와 동일한 순서로, 셸층에 고형 형상의 의약 활성 성분을 함유하지 않는, 무봉 캡슐 (액상 의약 활성 성분 함유 캡슐) 을 조제한다 ;

2) 고형 형상의 의약 활성 성분 및 코팅기제, 및, 필요에 따라, 코팅 첨가제를, 불활성인 용매 (예, 물, 에탄올, 또는 이들의 혼합물) 에 분산 또는 혼합하여, 고형 형상의 의약 활성 성분 분산 코팅액 (여기서, 고형 형상의 의약 활성 성분은 코팅액에 용해되어 있어도 된다) 을 얻는다 ;

3) 상기 1) 에서 얻은 캡슐에, 전동 유동층 조립기 (예를 들어, MP-10 ; POWREX CORPORATION) 를 사용하여, 상기 2) 에서 얻은 코팅액을 분무하고, 건조시킨다.

본 발명의 무봉 캡슐 (A) 및 (B) 에서는, 코팅층은, 바람직하게는, 의약 활성 성분을 함유하지 않는다.

무봉 캡슐 (A) 및 (B) 에 의약 활성 성분을 함유하지 않는 코팅층을 형성시키는 경우, 상기 무봉 캡슐 (C) 의 제법으로부터 고형 형상의 의약 활성 성분을 제거한 방법으로 실시할 수 있다.

코팅기제의 바람직한 예로는, 당의기제, 수용성 필름 코팅기제, 장용성 필름 코팅기제, 서방성 필름 코팅기제 등을 들 수 있다.

당의기제로는, 자당 (백당, 과립화 당을 포함한다), 만니톨, 에리트리톨 등의 당류 및 당 알코올류가 사용되고, 추가로, 탈크, 결정 셀룰로오스 (미결정 셀룰로오스를 포함한다), 침강 탄산칼슘, 젤라틴, 아라비아고무 (아라비아고무 분말을 포함한다), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 산화티탄, 풀루란, 카르나우바 왁스 등에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상을 병용해도 된다.

수용성 필름 코팅기제로는, 예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (예, 히프로멜로스 2910), 하이드록시에틸셀룰로오스, 메틸하이드록시에틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스계 중합체 ; 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타아크릴레이트 공중합체 E〔Eudragit E (상품명)〕, 폴리비닐피롤리돈 등의 합성 중합체 ; 풀루란, 알긴산나트륨 등의 다당류 등을 들 수 있다.

장용성 필름 코팅기제로는, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 아세트산프탈산셀룰로오스 등의 셀룰로오스계 중합체 ; 메타아크릴산 공중합체 L〔Eudragit L (상품명)〕, 메타아크릴산 공중합체 LD〔Eudragit L-30D55 (상품명)〕, 메타아크릴산 공중합체 S〔Eudragit S (상품명)〕등의 아크릴산계 고분자 ; 셸락 등의 천연물 등을 들 수 있다.

서방성 필름 코팅기제로는, 예를 들어, 에틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스계 중합체 ; 아미노알킬메타아크릴레이트 공중합체 RS〔Eudragit RS (상품명)〕, 아크릴산에틸·메타아크릴산메틸 공중합체 현탁액〔Eudragit NE (상품명)〕등의 아크릴산계 중합체 등을 들 수 있다.

코팅 첨가제의 바람직한 예로는, 산화티탄 등의 차광제, 적색 산화제2철, 황색 산화제2철 등의 착색제 ; 폴리에틸렌글리콜 (예, 매크로골 6000), 시트르산트리에틸, 피마자유, 폴리소르베이트류 등의 가소제 ; 시트르산, 타르타르산, 말산, 아스코르브산 등의 유기산 ; 등을 들 수 있다.

상기 첨가제는, 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.

본 발명의 무봉 캡슐의 제조에 있어서, 분산, 교반, 코팅 등의 조작은, 제제 기술 분야에 있어서 관용의 방법에 따라 행해진다.

분산은, 예를 들어, 분산 장치 등을 사용하여 행해질 수 있다.

교반은, 예를 들어, 프로펠라 교반기나 교반 회전자 등의 교반 장치를 사용하여 행해질 수 있다.

코팅은, 예를 들어, 유동 조립 장치, 필름 코팅 장치 등을 사용하여 행해질 수 있다.

셸 조성물이 고형 형상의 의약 활성 성분을 함유하는 경우, 캡슐 내의 액상의 의약 활성 성분과 캡슐 셸층 내의 고형 형상의 의약 활성 성분의 접촉에 의한 상호 작용을 회피하는 것을 목적으로 하여, 캡슐 내용물과 캡슐 셸층 사이에 불활성인 중간층을 형성해도 된다.

그 중간층은, 전술한 의약 활성 성분을 함유하지 않는 셸 조성물, 코팅 기재 및/또는 코팅 첨가제를 재료로 하여 캡슐 성형시에 다중 노즐을 사용하여, 의약 활성 성분을 함유하는 셸층과 동시에 성형함으로써 형성할 수 있다.

제제로부터의 의약 활성 성분의 용출 특성을 조정할 목적에서, 캡슐 셸층의 제제 전체에 대한 성분 비율을 바꾸어도 된다.

제제로부터의 의약 활성 성분의 용출 특성을 조정할 목적에서, 캡슐 셸층의 외측에 형성한 의약 활성 성분을 함유하지 않는 코팅층 (셸층) 의 제제 전체에 대한 성분 비율을 바꾸어도 된다.

본 발명의 무봉 캡슐은, 다른 캡슐 (예, 하드 캡슐) 에 충전하여 사용해도 된다.

본 발명의 무봉 캡슐 및 그 무봉 캡슐을 충전한 캡슐은, 식별성을 위한 각인 혹은 문자가 인쇄되어 있어도 된다.

본 발명의 캡슐 제제는, 포유 동물 (예, 마우스, 래트, 토끼, 고양이, 개, 소, 말, 원숭이, 사람) 에 대해 안전하게 투여할 수 있다.

본 발명의 무봉 캡슐의 투여량은, 그 무봉 캡슐에 함유되는 각 의약 활성 성분의 유효량이면 된다. 또한, 본 발명의 무봉 캡슐의 상기 포유 동물에 대한 1 일당의 투여 횟수는, 함유되는 의약 활성 성분의 성질에 의존하는데, 대표적으로는, 1 일당 1 ∼ 3 회이다.

구체예로서, OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 의 유효량은, 예를 들어, 성인 (체중 60 ㎏) 1 명당 100 ∼ 6000 ㎎/일이다.

라파퀴스타트 아세테이트의 유효량은, 예를 들어, 성인 (체중 60 ㎏) 1 명당 1 ∼ 100 ㎎/일이다.

스타틴의 유효량은, 예를 들어, 성인 (체중 60 ㎏) 1 명당 1 ∼ 100 ㎎/일이다.

1 회에 복용하는 무봉 캡슐의 개수는, 1 캡슐 중의 의약 활성 성분의 함량에 따라 적절히 설정된다.

1 회에 복수 개의 무봉 캡슐을 복용하는 경우, 1 회에 필요한 개수의 무봉 캡슐을 1 또는 몇 개의 포장이나 캡슐 (예, 하드 캡슐) 로 나누어 충전해도 된다.

본 발명의 무봉 캡슐의 특히 바람직한 구체예로는,

1 캡슐당 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 을 25 ㎎ 및 라파퀴스타트 아세테이트를 1.25 ㎎ 함유하는 무봉 캡슐 (B) ;

1 캡슐당 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 을 25 ㎎ 및 심바스타틴을 2 ㎎ 함유하는 무봉 캡슐 (B) ;

1 캡슐당 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 을 25 ㎎ 및 아토르바스타틴을 2 ㎎ 함유하는 무봉 캡슐 (B) ;

1 캡슐당 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 을 25 ㎎ 및 라파퀴스타트 아세테이트를 1.25 ㎎ 함유하는 무봉 캡슐 (A) ;

1 캡슐당 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 을 25 ㎎ 및 심바스타틴을 2 ㎎ 함유하는 무봉 캡슐 (A) ;

1 캡슐당 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 을 25 ㎎ 및 라파퀴스타트 아세테이트를 1.25 ㎎ 함유하는 무봉 캡슐 (C) ;

1 캡슐당 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 을 25 ㎎ 및 심바스타틴을 2 ㎎ 함유하는 무봉 캡슐 (C) ;

를 들 수 있다.

장기 보존시에 있어서의 각 의약 활성 성분의 균일성이나 안정성 면에서는, 무봉 캡슐 (A) 및 (C) 가 바람직하다.

제조 공정의 단순화 면에서는, 무봉 캡슐 (B) 가 바람직하다.

실시예

이하의 실시예, 대조예 및 평가예에 의해, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들의 실시예에 한정되는 것은 아니다.

또한, 이하의 실시예 및 대조예에 있어서, 제제 첨가물로는, 일본 약국방 15 개정, Japanese Pharmacopoeia Pharmaceutical Codex 또는 Pharmaeutical Excipients 2003 의 것을 사용하였다.

이하의 실시예에 있어서, 조성비는 중량비이다.

실시예 1

이하의 표 1 의 조성비에 따라, 본 발명의 무봉 캡슐 (B) 를 제조하였다.

젤라틴 (젤리 강도 250 g) 2548.3 g, 농축 글리세린 300.7 g, 소르비톨액 214.8 g (고형분 : 150.36 g), 및 황색 색소 5 호 0.63 g 을, 52 ℃ 로 가온한 정제수 6935.56 g 에 용해시키고, 이 혼합물을 감압 탈기하여, 셸 조성물 수용액을 얻었다.

OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 6000 g 에, 분말 형상의 라파퀴스타트 아세테이트 300 g 을 첨가하고, 분산 장치 (POLYTRON, KINEMATICA AG 제조) 를 사용하여 고형 형상의 의약 활성 성분을 분산시켜, 캡슐 내용물을 얻었다.

무봉 캡슐 제조 장치 (SPHEREX, Freund Corporation) 를 사용하여, 셸 조성물 수용액 및 캡슐 내용물로부터 무봉 캡슐을 조제하였다. 캐리어액에는, MCT 오일을 사용하여, 초속 25 개의 속도로 캡슐화하였다.

얻어진 캡슐은, 냉장고에서 냉각시킨 후, 건조기로 수분 활성이 0.2 이하가 될 때까지 건조시켰다. 그 후, 캡슐 표면에 묻은 캐리어액을 닦아내고, 1 캡슐당 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 을 25 ㎎ 및 라파퀴스타트 아세테이트를 1.25 ㎎ 함유하는 본 발명의 무봉 캡슐 (B) 를 얻었다.

조성비 (-)

OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 1000.00
라파퀴스타트 아세테이트 50.00
젤라틴 (젤리 강도 250 g) 363.56
농축 글리세린 42.90
소르비톨 21.45
황색 색소 5 호 0.090
정제수 998.67

실시예 2

이하의 표 2 의 조성비에 따라, 본 발명의 무봉 캡슐 (B) 를 제조하였다.

젤라틴 (젤리 강도 261 g) 6372.0 g, 농축 글리세린 750.0 g, 소르비톨액 540.0 g (고형분 : 378.0 g), 및 황색 색소 5 호 1.56 g 을, 52 ℃ 로 가온한 정제수 22338 g 에 용해시키고, 이 혼합물을 감압 탈기하여, 셸 조성물 수용액을 얻었다.

OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 3000 g 에, 분말 형상의 심바스타틴 240 g 을 첨가하고, 분산 장치 (POLYTRON, KINEMATICA AG 제조) 를 사용하여 고형 형상의 의약 활성 성분을 분산시켜, 캡슐 내용물을 얻었다.

무봉 캡슐 제조 장치 (SPHEREX, Freund Corporation) 를 사용하여, 셸 조성물 수용액 및 캡슐 내용물로부터 무봉 캡슐을 조제하였다. 캐리어액에는 MCT 오일을 사용하여, 초속 25 개의 속도로 캡슐화하였다.

얻어진 캡슐은, 냉장고에서 냉각시킨 후, 건조기로 수분 활성이 0.2 이하가 될 때까지 건조시켰다. 그 후, 캡슐 표면에 묻은 캐리어액을 닦아내고, 1 캡슐당 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 을 25 ㎎ 및 심바스타틴을 2 ㎎ 함유하는 본 발명의 무봉 캡슐 (B) 를 얻었다.

조성비 (-)

OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 1000.00
심바스타틴 80.00
젤라틴 (젤리 강도 261 g) 360.16
농축 글리세린 42.39
소르비톨 21.37
황색 색소 5 호 0.088
정제수 1271.74

실시예 3

이하의 표 3 의 조성비에 따라, 본 발명의 무봉 캡슐 (B) 를 제조하였다.

젤라틴 (젤리 강도 261 g) 3186.0 g, 농축 글리세린 375.0 g, 소르비톨액 270.0 g (고형분 : 189.0 g), 및 황색 색소 5 호 0.78 g 을, 52 ℃ 로 가온한 정제수 11169 g 에 용해시키고, 이 혼합물을 감압 탈기하여, 셸 조성물 수용액을 얻었다.

OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 3000 g 에 분말 형상의 아토르바스타틴 240 g 을 첨가하고, 분산 장치 (POLYTRON, KINEMATICA AG 제조) 를 사용하여 고형 형상의 의약 활성 성분을 분산시켜, 캡슐 내용물로 하였다.

얻어진 캡슐은, 냉장고에서 냉각시킨 후, 건조기로 수분 활성이 0.2 이하가 될 때까지 건조시켰다. 그 후, 캡슐 표면에 묻은 캐리어액을 닦아내고, 1 캡슐당 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 을 25 ㎎ 및 아토르바스타틴을 2 ㎎ 함유하는 본 발명의 무봉 캡슐 (B) 를 얻었다.

조성비 (-)

OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 1000.00
아토르바스타틴 80.00
젤라틴 (젤리 강도 261 g) 360.16
농축 글리세린 42.39
소르비톨 21.37
황색 색소 5 호 0.088
정제수 1271.74

실시예 4

이하의 표 4 의 조성비에 따라, 본 발명의 무봉 캡슐 (A) 를 제조하였다.

젤라틴 (젤리 강도 250 g) 7517.5 g, 농축 글리세린 902.1 g, 소르비톨액 644.4 g (고형분 : 451.1 g), 및 황색 색소 5 호 1.859 g 을, 52 ℃ 로 가온한 정제수 20807.8 g 에 용해시키고, 이 혼합물을 감압 탈기하여, 고농도 셸 조성물 수용액을 얻었다.

가온한 정제수 2000 g 에, 분말 형상의 라파퀴스타트 아세테이트 525 g 을 첨가하고, 이 혼합물을 분산 장치 (POLYTRON, KINEMATICA AG 제조) 에 적용해, 고형 형상 의약 활성 성분의 분산액을 수득했다. 그 용액을, 고농도 셸 조성물 수용액 10000 g 에 첨가하여, 그 혼합물을 교반하고, 감압 탈기하여, 고형 형상 의약 활성 성분을 분산시킨 셸 조성물 수용액을 얻었다.

고농도 셸 조성물 수용액에 가온한 정제수를 첨가했다. 고형분 농도가 25 ％ 가 될 때까지 희석 (10 ㎏ 당 2 ㎏ 의 정제수를 첨가하였다) 시켜, 교반하고, 감압 탈기하여, 셸 조성물 수용액을 얻었다.

캡슐 내용물로서 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 5616 g 을 사용하였다.

무봉 캡슐 제조 장치 (SPHEREX, Freund Corporation) 를 사용하여, 고형 형상 의약 활성 성분을 분산시킨 셸 조성물 수용액으로부터 형성되는 내측의 셸층 (제 1 층), 셸 조성물 수용액으로부터 형성되는 외측의 셸층 (제 2 층) 을 포함하는, 2 중 피막 구조의 무봉 캡슐을 조제하였다. 캐리어액에는 MCT 오일을 사용하여, 초속 20 개로 캡슐화하였다.

얻어진 캡슐은, 냉장고에서 냉각시킨 후, 건조기로 수분 활성 0.2 이하가 될 때까지 건조시켰다. 그 후, 캡슐 표면에 묻은 캐리어액을 닦아내고, 1 캡슐당 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 을 25 ㎎ 및 라파퀴스타트 아세테이트를 1.25 ㎎ 함유하는 본 발명의 무봉 캡슐 (A) 를 얻었다.

조성비 (-)

OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 1000.00
라파퀴스타트 아세테이트 50.17
젤라틴 (젤리 강도 250 g) 725.12
농축 글리세린 87.02
소르비톨 43.51
황색 색소 5 호 0.179
정제수 2216.86

실시예 5

이하의 표 5 의 조성비에 따라, 본 발명의 무봉 캡슐 (A) 를 제조하였다.

젤라틴 (젤리 강도 261 g) 3186.0 g, 농축 글리세린 375.0 g, 소르비톨액 270.0 g (고형분 : 189 g), 및 황색 색소 5 호 0.780 g 을, 52 ℃ 로 가온한 정제수 8669.0 g 에 용해시키고, 이 혼합물을 감압 탈기하여, 30 ％ 농도 셸 조성물 수용액을 얻었다.

가온한 정제수 333 g 에, 분말 형상의 심바스타틴 140 g 을 첨가하고, 이 혼합물을 분산 장치 (POLYTRON, KINEMATICA AG 제조) 에 적용하여, 고형 형상 의약 활성 성분의 분산액을 수득했다. 이 용액을 30 ％ 농도 셸 조성물 수용액 1667 g 에 첨가하여, 혼합물을 교반하고, 감압 탈기하여, 의약 활성 성분 분산 셸 조성물 수용액을 얻었다.

30 ％ 농도 셸 조성물 수용액에 가온한 정제수를 첨가했다. 혼합물을 고형분 농도가 25 ％ 가 될 때까지 희석 (10 ㎏ 당 2 ㎏ 의 정제수를 첨가하였다) 시켜, 교반하고, 감압 탈기하여, 셸 조성물 수용액을 얻었다.

캡슐 내용물로서 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 5000 g 을 사용하였다.

무봉 캡슐 제조 장치 (SPHEREX, Freund Corporation) 를 사용하여, 고형 형상 의약 활성 성분을 분산시킨 셸 조성물 수용액으로부터 형성되는 내측 셸층 (제 1 층), 셸 조성물 수용액으로부터 형성되는 외측 셸층 (제 2 층) 을 포함하는, 2 중 피막 구조의 무봉 캡슐을 조제하였다. 캐리어액에는 MCT 오일을 사용하여, 초속 20 개로 캡슐화하였다.

얻어진 캡슐은, 냉장고에서 냉각시킨 후, 건조기로 수분 활성이 0.2 이하가 될 때까지 건조시켰다. 그 후, 캡슐 표면에 묻은 캐리어액을 닦아내고, 1 캡슐당 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 을 25 ㎎ 및 심바스타틴을 2 ㎎ 함유하는 본 발명의 무봉 캡슐 (A) 를 얻었다.

조성비 (-)

OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 1000.00
심바스타틴 80.00
젤라틴 (젤리 강도 261 g) 728.64
농축 글리세린 85.76
소르비톨 43.23
황색 색소 5 호 0.178
정제수 2572.67

실시예 6

이하의 표 6 의 조성비에 따라, 본 발명의 무봉 캡슐 (C) 를 제조하였다.

젤라틴 (1) (젤리 강도 245 g) 3158 g, 젤라틴 (2) (젤리 강도 297 g) 1579 g, 농축 글리세린 559.0 g, 소르비톨액 399.2 g (고형분 : 299.4 g), 및 황색 색소 5 호 1.17 g 을, 52 ℃ 로 가온한 정제수 16610 g 에 용해시키고, 이 혼합물을 감압 탈기하여, 셸 조성물 수용액을 얻었다.

캡슐 내용물로서 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 11000 g 을 사용하였다.

무봉 캡슐 제조 장치 (SPHEREX, Freund Corporation) 를 사용하여, 캡슐 내용물 및 셸 조성물 수용액으로부터 무봉 캡슐을 조제하였다. 캐리어액에는 MCT 오일을 사용하여, 초속 25 개의 속도로 캡슐화하였다.

얻어진 캡슐은, 냉장고에서 냉각시킨 후, 건조기로 수분 활성이 0.2 이하가 될 때까지 건조시켰다. 그 후, 캡슐 표면에 묻은 캐리어액을 닦아내고, 액상의 의약 활성 성분 함유 캡슐을 얻었다.

에리트리톨 210 g, 아라비아고무 80 g 을 정제수 800 g 에 용해시키고, 분말 형상의 라파퀴스타트 아세테이트 50 g, 결정 셀룰로오스 20 g, 탈크 40 g 을 첨가했다. 이 혼합물을 분산 장치 (IKA 사 제조) 로 분산·혼합하여, 고형 형상 의약 활성 성분을 분산시킨 코팅액을 조제하였다.

액상의 의약 활성 성분 함유 캡슐에, 전동 유동층 조립기 (MP-10, POWREX CORPORATION 제조) 를 사용하여, 고형 형상 의약 활성 성분을 분산시킨 코팅액을 분무하고, 건조시킴으로써 코팅하여, 1 캡슐당 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 을 25 ㎎ 및 라파퀴스타트 아세테이트를 1.25 ㎎ 함유하는 본 발명의 무봉 캡슐 (C) 를 얻었다.

조성비 (-)

OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 1000.00
젤라틴 (1) (젤리 강도 245 g) 242.94
젤라틴 (2) (젤리 강도 297 g) 121.47
농축 글리세린 43.00
소르비톨 21.50
황색 색소 5 호 0.090
정제수 1287.00
라파퀴스타트 아세테이트 50.0
에리트리톨 210.0
아라비아고무분말 80.0
탈크 40.0
결정 셀룰로오스 20.0
정제수 800.0

실시예 7

이하의 표 7 의 조성비에 따라, 본 발명의 무봉 캡슐 (C) 를 제조하였다.

얻어진 캡슐은, 냉장고에서 냉각시킨 후, 건조기로 수분 활성 0.2 이하가 될 때까지 건조시켰다. 그 후, 캡슐 표면에 묻은 캐리어액을 닦아내고, 액상의 의약 활성 성분 함유 캡슐을 얻었다.

에리트리톨 180 g, 아라비아고무 80 g 을 정제수 800 g 에 용해시키고, 분말 형상의 심바스타틴 80 g, 결정 셀룰로오스 20 g, 탈크 40 g 을 첨가했다. 이 혼합물을 분산 장치 (IKA 사 제조) 로 분산·혼합하여, 고형 형상 의약 활성 성분을 분산시킨 코팅액을 조제하였다.

액상의 의약 활성 성분 함유 캡슐에, 전동 유동층 조립기 (MP-10, POWREX CORPORATION 제조) 를 사용하여 고형 형상 의약 활성 성분을 분산시킨 코팅액을 분무하고, 건조시킴으로써 코팅하여, 1 캡슐당 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 을 25 ㎎ 및 심바스타틴을 2 ㎎ 함유하는 본 발명의 무봉 캡슐 (C) 를 얻었다.

조성비 (-)

OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 1000.00
젤라틴 (1) (젤리 강도 245 g) 242.94
젤라틴 (2) (젤리 강도 297 g) 121.47
농축 글리세린 43.00
소르비톨 21.50
황색 색소 5 호 0.090
정제수 1287.00
심바스타틴 80.0
에리트리톨 180.0
아라비아고무 분말 80.0
탈크 40.0
결정 셀룰로오스 20.0
정제수 800.0

실시예 8

이하의 표 8 의 조성비에 따라, 본 발명의 무봉 캡슐 (C) 를 제조하였다.

과립화 당 210 g, 아라비아고무 80 g 을 정제수 800 g 에 용해시키고, 분말 형상의 라파퀴스타트 아세테이트 50 g, 결정 셀룰로오스 20 g, 탈크 40 g 을 첨가했다. 이 혼합물을 분산 장치 (IKA 사 제조) 로 분산·혼합하여, 고형 형상 의약 활성 성분을 분산시킨 코팅액을 조제하였다.

액상의 의약 활성 성분 함유 캡슐에, 전동 유동층 조립기 (MP-10, POWREX CORPORATION) 를 사용하여, 고형 형상 의약 활성 성분을 분산시킨 코팅액을 분무하고, 건조시킴으로써 코팅하여, 1 캡슐당 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 을 25 ㎎ 및 라파퀴스타트 아세테이트를 1.25 ㎎ 함유하는 본 발명의 무봉 캡슐 (C) 를 얻었다.

조성비 (-)

OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 1000.00
젤라틴 (1) (젤리 강도 245 g) 242.94
젤라틴 (2) (젤리 강도 297 g) 121.47
농축 글리세린 43.00
소르비톨 21.50
황색 색소 5 호 0.090
정제수 1287.00
라파퀴스타트 아세테이트 50.0
과립화 당 210.0
아라비아고무 분말 80.0
탈크 40.0
결정 셀룰로오스 20.0
정제수 800.0

실시예 9

이하의 표 9 의 조성비에 따라, 본 발명의 무봉 캡슐 (C) 를 제조하였다.

과립화 당 160 g, 아라비아고무 80 g 을 정제수 800 g 에 용해시켰다. 분말 형상의 심바스타틴 80 g, 결정 셀룰로오스 20 g, 산화티탄 20 g, 탈크 40 g 을 첨가했다. 이 혼합물을 분산 장치 (IKA 사 제조) 로 분산·혼합하여, 고형 형상 의약 활성 성분을 분산시킨 코팅액을 조제하였다.

조성비 (-)

OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 1000.00
젤라틴 (1) (젤리 강도 245 g) 242.94
젤라틴 (2) (젤리 강도 297 g) 121.47
농축 글리세린 43.00
소르비톨 21.50
황색 색소 5 호 0.090
정제수 1287.00
심바스타틴 80.0
과립화 당 160.0
아라비아고무 분말 80.0
탈크 40.0
결정 셀룰로오스 20.0
산화티탄 20.0
정제수 800.0

대조예 1

표 1 에 나타내는 처방에 따라 제제 (필름 코팅정) 를 제조하였다.

라파퀴스타트 아세테이트 (3776 g), 젖당 수화물 (12270 g), 및 옥수수 전분 (4500 g) 을 유동층 조립기 (FD-S2, POWREX CORPORATION 제조) 에 넣어 잔열로 혼합하고, 5 ％ 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액 (13510 g) 을 분무하여, 라파퀴스타트 아세테이트의 과립 분말 (granulated powder)을 조제하였다. 얻어진 라파퀴스타트 아세테이트의 과립 분말 (19810 g) 을 파워 밀 (SHOWA KAGAKUKIKAI CO., LTD 제조) 을 사용하여 체질된 분말을 수득했다. 과립화 및 체질을 2 회 실시하고, 얻어진 라파퀴스타트 아세테이트의 체질된 분말 (38210 g) 에, 카르멜로스칼슘 (2025 g) 및 스테아르산마그네슘 (270 g) 을 첨가하여 혼합 과립으로 하였다. 이 혼합 과립을 환형 (9.5 ㎜) 의 펀치를 사용하여 타정기 (AQUARIUS 36K, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD. 제조) 로 1 정 중량 300 ㎎ 으로 제정하였다. 얻어진 정제 (34500 g) 에 필름 코팅액 [하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (2244 g), 폴리에틸렌글리콜 6000 (450 g), 산화티탄 (300 g) 및 적색 산화제이철 (6 g) 로 이루어진다] 을 팬형 코팅기 (Hi-Coater HCF-100N, Freund Corporation 제조) 를 사용하여 분무하고 1 정당 10 ㎎ 의 피복을 실시하여, 1 정당 라파퀴스타트 아세테이트를 50 ㎎ 함유하는 대조 필름 코팅정을 얻었다.

성분	1 정당의 함량 (㎎)
라파퀴스타트 아세테이트	50.0
젖당 수화물	164.0
옥수수 전분	60.0
하이드록시프로필셀룰로오스 수용액	9.0
카르멜로스칼슘	15.0
스테아르산마그네슘	2.0
하이드록시프로필메틸셀룰로오스	7.48
폴리에틸렌글리콜 6000	1.5
산화티탄	1.0
적색 산화제이철	0.02

대조예 2

캡슐 내용물로서 OMEGA-3-ACID ETYYL ESTERS 90 11000 g 을 사용하였다.

얻어진 캡슐은, 냉장고에서 냉각시킨 후, 건조기로 수분 활성이 0.2 이하가 될 때까지 건조시켰다. 그 후, 캡슐 표면에 묻은 캐리어액을 닦아내고, 1 캡슐당 OMEGA-3-ACID ETYYL ESTERS 90 을 25 ㎎ 함유하는 대조 무봉 캡슐을 얻었다.

조성비 (-)

OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 1000.00
젤라틴 (1) (젤리 강도 245 g) 242.94
젤라틴 (2) (젤리 강도 297 g) 121.47
농축 글리세린 43.00
소르비톨 21.50
황색 색소 5 호 0.090
정제수 1287.00

대조예 3

심바스타틴을 함유하는 제제로서, ZOCOR 80 ㎎ 정제 (Merck & Co., Inc. 제조) 를 사용하였다.

평가예 1

라파퀴스타트 아세테이트의 혈장 중 농도를 지표로 하여 생체 흡수성을 평가하였다.

실시예 1, 실시예 4 및 실시예 8 에서 제조한 제제, 그리고 대조예 1 의 제제를, 개에게 강제 경구 투여하고, 시간 경과적으로 채혈하여, 라파퀴스타트 아세테이트의 혈장 중 농도를 평가하였다.

실시예 1, 실시예 4 및 실시예 8 의 제제, 그리고 대조예 1 의 제제는, 1 주일의 투여 휴지 기간 후에 동일한 개에 투여하였다. 각 투여 전날은 저녁 무렵부터 절식시키고, 투여일은 투여 후 6 시간의 채혈 종료 후에 급이하였다.

각각의 제제 투여 전 10 분 및 투여 후 5 분에 펜타가스트린 근육 내 투여액 (약 6 ㎍/㎏) 을 근육 내 투여하였다.

제제의 투여 방법은, 이하와 같다. 제제 투여 직전에 약 10 ㎖ 의 정제수를 일회용 주사기에 부여하고, 실시예 1, 실시예 4 및 실시예 8 의 제제는 1 투여 단위 (40 개의 무봉 캡슐) 로 부여하고, 대조예 1 의 제제는 1 정을 위관 영양법으로 (gavage) 투여하고, 약 40 ㎖ 의 정제수를 추가로 부여하였다.

채혈은, 투여 전, 그리고 투여 후의 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24 및 48 시간 후 (합계 12 시점) 에 실시하였다. 투여 전의 채혈은, 펜타가스트린의 투여 전에 실시하였다. 채혈 및 혈장 분리 방법은, 헤파린나트륨 (Novo-Heparin 10,000 단위 : MOCHIDA PHARMACEUTICAL CO., LTD. 제조) 을 첨가한 일회용 주사기를 사용하여, 전완 요측 피정맥으로부터 혈액 약 2.5 ㎖ 이상을 채취하는 것을 포함한다. 채취한 혈액은 원심 분리 (4 ℃, 3,000 rpm, 15 분간) 하여, 0.5 ㎖ 이상의 혈장을 얻었다. 얻어진 혈장은 샘플 튜브에 나눠 부운 후, -30 ℃ 의 냉동고 (MDF-U537D, SANYO Electric Biomedical Co., Ltd. 제조, 설정 온도 -30 ℃, 허용 범위 -20 ∼ -40 ℃) 로 동결 보존하였다. 이 동결 보존한 혈장 중의 라파퀴스타트 아세테이트의 농도 (ng/㎖) 를, LC/MS/MS 시험에 의해 측정하였다.

결과를 도 1 에 나타낸다. 실시예 1, 실시예 4 및 실시예 8 의 제제는, 비교예 1 의 제제와 동등한 라파퀴스타트 아세테이트 흡수 프로파일을 나타냈다. 이런 점에서, 본 발명의 무봉 캡슐을 사용하여도, 그것에 함유되는 의약 활성 성분이 단제와 동등한 생체 흡수성을 달성할 수 있는 것이 나타났다.

평가예 2

심바스타틴의 혈장 중 농도를 지표로 이용하여 생체 흡수성을 평가하였다.

실시예 2, 실시예 5 및 실시예 9 에서 제조한 제제, 그리고 대조예 3 의 제제를 개에게 위관영양법으로 투여하고, 시간 경과적으로 채혈하여, 혈장 중 농도를 평가하였다.

실시예 2, 실시예 5 및 실시예 9 의 제제, 그리고 대조예 3 의 제제는, 1 주일의 투여 휴지 기간 후에 동일한 개에게 투여하였다. 각 투여 전날은 저녁 무렵부터 절식시키고, 투여일은 투여 후 12 시간의 채혈 종료 후에 급이하였다.

제제의 투여 방법은, 이하와 같다. 제제 투여 직전에 약 10 ㎖ 의 정제수를 일회용 주사기에 부여하고, 실시예 2, 실시예 5 및 실시예 9 의 제제는 1 투여 단위 (40 개의 무봉 캡슐) 로 제공하고, 대조예 3 의 제제는 1 정을 위관 영양법으로 투여하고, 약 40 ㎖ 의 정제수를 추가로 부여하였다.

채혈은, 투여 전, 그리고 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24 및 48 시간 후 (합계 9 시점) 에 실시하였다. 투여 전의 채혈은, 펜타가스트린의 투여 전에 실시하였다. 채혈 및 혈장 분리 방법은, 헤파린나트륨 (Novo-Heparin 10,000 단위 : MOCHIDA PHARMACEUTICAL CO.,LTD 제조) 을 첨가한 일회용 주사기를 사용하여, 전완 요측 피정맥으로부터 혈액 약 2.0 ㎖ 를 채취하는 것을 포함한다. 채취한 혈액은 원심 분리 (4 ℃, 3,000 rpm, 15 분간) 하여, 0.5 ㎖ 이상의 혈장을 얻었다. 얻어진 혈장은 샘플 튜브에 나눠 부운 후, -30 ℃ 의 냉동고 (MDF-U537D, SANYO Electric Biomedical Co., Ltd. 제조, 설정 온도 -30 ℃, 허용 범위 -20 ∼ -40 ℃) 로 동결 보존하였다. 이 동결 보존한 혈장 중의 심바스타틴의 농도 (ng/㎖) 를, LC/MS/MS 시험에 의해 측정하였다.

결과를 도 2 에 나타낸다. 실시예 2, 실시예 5 및 실시예 9 의 제제는, 대조예 3 의 제제와 동등한 심바스타틴 흡수 프로파일을 나타냈다. 이런 점에서, 본 발명의 무봉 캡슐을 사용하여도, 그것에 함유되는 의약 활성 성분이 단제와 동등한 생체 흡수성을 달성할 수 있는 것이 나타났다.

평가예 3

실시예 2 에서 제조한 제제의 안정성을 평가하였다. 실시예 2 의 제제를 유리병들에 소구분하여 넣고 구멍을 막았다. 이들을 40 ℃ 에서 75 ％ RH 로 조습한 계 (상대 습도 75 ％) 에서 2 개월간 보존하고, 잔존율 및 유사 물질 (심바스타틴 유래의 분해 산물) 을 측정하였다. 대조예 2 의 제제에 대해서도, 유사 평가와 동일한 방식으로 보존하였다.

실시예 2 의 제제 중의 심바스타틴의 정량을 이하와 같이 실시하였다. 실시예 2 의 무봉 캡슐을 20 캡슐 채취하고, 100 ㎖ 의 메스 플라스크에 넣고, 정제수 50 ㎖ 를 첨가하여 완전히 붕괴시켰다. 그 후, 아세토니트릴을 첨가하여 100 ㎖ 로 하고, 필터 (Acrodisc GF, 25 ㎜ 0.45 ㎛ PVDF, Japan Pall Corporation 제조) 로 여과 처리 후, 얻어진 액 20 ㎕ 를 측정하였다.

심바스타틴 함량의 측정은, 하기의 조건으로, HPLC 법에 의해 실시하였다.

[잔존율 측정]

측정 파장 : 249 ㎚

칼럼 : CAPCELL PAK C18 AQ, 5 ㎛, 4.6 ㎜ i.d. × 15 ㎝ (Shiseido Co., Ltd. 제조)

이동상 : 아세토니트릴/0.01 mol/ℓ 인산염 완충액 (pH 3.5) 혼액 (3 : 2)

오븐 온도 : 25 ℃ 부근

[유사 물질 측정]

측정 파장 : 249 ㎚

이동상 A : 0.01 mol/ℓ 인산염 완충액 (pH 3.5)/아세토니트릴 혼액 (14 : 11)

이동상 B : 0.01 mol/ℓ 인산염 완충액 (pH 3.5)/아세토니트릴 혼액 (1 : 4)

오븐 온도 : 25 ℃ 부근

구배 프로그램 (선형 구배)

시간 (분)	이동상 A (％)	이동상 B (％)
0	100	0
0 ∼ 30	100	0
30 ∼ 80	100 → 0	0 → 100
80 ∼ 125	0	100
125 ∼ 126	0 → 100	100 → 0
126 ∼ 140	100	0

유사 물질의 평가를 이하와 같이 실시하였다. 실시예 2 의 제제 및 대조예 2 의 제제의 2 개월 보존 후의 유사 물질의 증가량을 산출하고, 실시예 2 의 제제의 유사 물질 증가량에서 대조예 2 의 제제의 유사 물질 증가량을 감하였다. 증가량이 마이너스인 유사 물질에 대해서는 계산에서 제외하였다.

결과를 표 13 에 나타낸다. 실시예 2 의 제제는, 심바스타틴 함량의 저하는 관찰되지 않고, 유사 물질의 증가량도 ICH (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) 지침서에서 정하는, 독성 확인의 임계값을 밑도는 것이었다. 이런 점에서, 본 발명의 무봉 캡슐은, 안정성이 우수한 것으로 드러났다.

	40 ℃ 에서 70 ％ RH 2 개월간 보존 후
잔존율	99.6 ％
심바스타틴 유래의 유사 물질 증가량	상대 유지 시간 (1.7) : 0.04 ％ 상대 유지 시간 (2.0) : 0.13 ％

산업상 이용가능성

본 출원은, 일본에서 출원된 일본 특허출원 2008-003634 를 기초로 하고 있고, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함된다.

Claims

1 종 이상의 액상의 의약 활성 성분 및 1 종 이상의 고형 형상의 의약 활성 성분을 함유하는 무봉 캡슐.

제 1 항에 있어서, 액상의 의약 활성 성분이, 액상 의약 조성물의 형태로 캡슐 내에 봉입되어 있고, 고형 형상의 의약 활성 성분이, 캡슐 셸층에 분산되어 있는 무봉 캡슐.

제 2 항에 있어서, 고형 형상의 의약 활성 성분을 분산시킨 캡슐 셸층의 외측에, 의약 활성 성분을 함유하지 않는 셸층을 추가로 포함하는 무봉 캡슐.

제 1 항에 있어서, 액상의 의약 활성 성분이, 액상 의약 조성물의 형태로 캡슐 내에 봉입되어 있고, 고형 형상의 의약 활성 성분이, 그 액상 의약 조성물에 분산되어 있는 무봉 캡슐.

제 1 항에 있어서, 액상의 의약 활성 성분이, 액상 의약 조성물의 형태로 캡슐 내에 봉입되어 있고, 고형 형상의 의약 활성 성분이, 의약 활성 성분을 함유하지 않는 캡슐 셸층 상에 적용되어 있는 무봉 캡슐.

제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 액상의 의약 활성 성분이, ω3-지방산에틸에스테르인 무봉 캡슐.

제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 액상 의약 조성물이, ω3-지방산에틸에스테르를 90 ％w/w 이상 함유하는 무봉 캡슐.

제 7 항에 있어서, ω3-지방산에틸에스테르가, EPA 에틸에스테르 및 DHA 에틸에스테르를 함유하고, 액상 의약 조성물이, 이들 2 개의 성분을 합계로 80 ％w/w 이상 함유하는 무봉 캡슐.

제 8 항에 있어서, 액상 의약 조성물이, EPA 에틸에스테르를 40 ％w/w 이상 및 DHA 에틸에스테르를 34 ％w/w 이상 함유하는 무봉 캡슐.

제 9 항에 있어서, 액상 의약 조성물이, 유럽 약국방명 OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90 인 무봉 캡슐.

제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 형상의 의약 활성 성분이, 라파퀴스타트 아세테이트인 무봉 캡슐.

제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 형상의 의약 활성 성분이, 스타틴인 무봉 캡슐.

제 12 항에 있어서, 고형 형상의 의약 활성 성분이, 아토르바스타틴인 무봉 캡슐.

제 12 항에 있어서, 고형 형상의 의약 활성 성분이, 심바스타틴인 무봉 캡슐.