[go: up one dir, main page]

KR20100124771A - 신규 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 - Google Patents

신규 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20100124771A
KR20100124771A KR1020107020729A KR20107020729A KR20100124771A KR 20100124771 A KR20100124771 A KR 20100124771A KR 1020107020729 A KR1020107020729 A KR 1020107020729A KR 20107020729 A KR20107020729 A KR 20107020729A KR 20100124771 A KR20100124771 A KR 20100124771A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
phenyl
dihydro
isoquinoline
ureido
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR1020107020729A
Other languages
English (en)
Inventor
요시카즈 우토
히로시 가라사와
기요스미 다카이시
Original Assignee
다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 filed Critical 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Publication of KR20100124771A publication Critical patent/KR20100124771A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 우수한 DGAT 저해 작용 및 섭식 억제 작용을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
일반식 (I)
[화학식 1]
Figure pct00383

[식 중, R1 은 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 되는 페닐아미노카르보닐기, 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 벤조옥사졸-2-일기 등； R2 는 독립적으로 C1-C6 알킬기； R3 은 식 -C(=O)-O-R4 로 나타내는 기 등； R4 는 수소 원자, 치환기군 B 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기 등； X 는 산소 원자, 메틸렌기 또는 식 -NH- 로 나타내는 기 등； L 은 단결합, 메틸렌기 등； …… 은 단결합 또는 이중 결합； m 은 1 또는 2； n 은 0 내지 5 의 정수； 치환기군 A 는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로겐화 알킬기, C1-C6 알콕시기 등； 치환기군 B 는 C3-C6 시클로알킬기, 페닐기, 카르복실기 등］을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.

Description

신규 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 {NOVEL TETRAHYDROISOQUINOLINE DERIVATIVE}
본 발명은 우수한 아실코엔자임 A : 디아실글리세롤아실트랜스페라아제 (Acyl-CoA : diacylglycerol acyltransferase, 이하, DGAT 라고도 한다) 저해 작용 및 우수한 섭식 억제 작용을 갖는 특정 화학 구조를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
비만은 소비 에너지와 비교하여 섭취 에너지가 과잉인 상태가 지속됨으로써, 지방 세포에 있어서 중성 지방 (트리아실글리세롤 또는 트리글리세라이드, 이하, TG 라고도 한다) 이 축적되고, 그 결과 체중이 표준 체중과 비교하여 현저하게 증가한 상태이다 (비특허문헌 1). 비만은 고지혈증, 고 TG 혈증, 당뇨병, 고혈압증, 동맥경화증 등의 생활 습관병, 뇌혈관 장해, 관동맥 질환, 호흡 이상, 요통, 변형성 슬관절증, 통풍, 담석증 등을 초래하고, 비만 중 이들의 합병증을 갖는 것, 혹은 장래 이들의 합병증을 일으킬 가능성이 있는 것은 비만증이라고 정의되어, 하나의 질환으로서 다루어지고 있다.
또한, 최근들어, 비만은 메타볼릭신드롬으로 불리는 생활 습관병의 주요한 요인 중 하나인 것이 밝혀졌다 (비특허문헌 2). 비만 개체에서는, 축적된 내장 지방으로부터 지방산, TNF-α 등의 인자가 방출되어, 이들이 골격근, 간장 및 지방 조직에 있어서의 인슐린 저항성을 야기함과 함께, 간장에 있어서의 중성 지방의 합성을 촉진시켜, 고지혈증을 초래하는 것이 보고되어 있다. 그리고, 인슐린 저항성에 의해 야기되는 혈중 인슐린 농도의 상승은 내당능 이상 및 당뇨병을 일으키고, 또한 신장에 있어서의 Na 이온의 재흡수 항진 및 교감 신경의 활성화를 통하여 말초 혈관 저항을 상승시켜, 고혈압증을 일으킨다. 또한, 비만에서 기인되는 고지혈증, 당뇨병 및 고혈압증은 동맥경화증에 기초하는 뇌혈관 장해, 관동맥 질환 등의 혈관 장해를 야기하여, 생명에 관련되는 심각한 병태를 일으키는 것으로 생각되고 있다.
현재, 각국의 규정에 기초하여 비만증의 약물 요법이 실시되고 있고, 주로 섭취 칼로리의 억제를 목적으로 마진돌 (비특허문헌 3), 시부트라민 (비특허문헌 4) 등의 중추성 식욕 억제제, 및 췌장 리파아제 저해제인 오르리스타트의 지방질 흡수 억제제가 처방되고 있다. 이들 약물은 일정한 치료 효과를 높이고 있지만 치료 만족도는 낮고, 중추성 식욕 억제제에서는, 구갈, 변비, 위 불쾌감, 때로는 환청, 환시 등의 부작용이, 오르리스타트 (비특허문헌 5) 에서는, 설사, 실금, 지방변, 방비 등의 소화관에 있어서의 부작용이 나타나는 경우가 있어, 보다 강력하고 부작용이 적은 약제의 개발이 요망되고 있다. 이와 같은 상황 하에서, 신규 항비만약의 개발을 목표로 한 활발한 연구 개발이 이루어지고 있는데, 그 상당수는 식욕 억제약이다.
동물 및 식물은 지질을 불용성의 TG 로서 축적하고, 필요에 따라, TG 를 분해시켜 에너지를 생성한다. 식사에 의해 섭취된 TG 는, 소장내강에서 담즙산 및 췌장 리파아제의 작용에 의해, 유리 지방산 및 모노아실글리세롤로 분해된다. 유리 지방산, 모노아실글리세롤 및 담즙산으로 이루어지는 미셀은 소장 표피 세포에 흡수되고, 소포체에서 아실코엔자임 A 합성 효소 (이하, ACS 라고 한다), 아실코엔자임 A : 모노아실글리세롤아실트랜스페라아제 및 DGAT 의 작용에 의해, 새롭게 TG 가 합성된다. TG 는 인지질, 콜레스테롤 및 아포리포 단백과 조합되어, 킬로미크론으로서 위장의 림프관에 분비된다. 또한, TG 는 림프 주관을 거쳐 혈중에 분비되고, 말초로 옮겨져 이용된다. 한편, 지방 조직에 있어서도, 글리세롤3-인산 및 유리 지방산으로부터 ACS, 글리세롤3-인산아실트랜스페라아제, 리조포스파티딘산아실트랜스페라아제 및 DGAT 의 작용에 의해, TG 가 합성된다 (비특허문헌 6). 이와 같이 과잉 섭취된 TG 는 지방 조직에 축적되고, 그 결과 비만이 생긴다.
DGAT 는 세포 내의 소포체에 존재하는 효소로서, TG 합성 경로의 가장 중요한 최종 단계의 반응, 즉 아실코엔자임 A 의 아실기를 1,2-디아실글리세롤의 3 위치로 전이하는 반응을 촉매하는 효소이다 (비특허문헌 7 내지 9). DGAT 에는, 2 종류의 아이소자임 DGAT1 (비특허문헌 10) 및 DGAT2 (비특허문헌 11) 가 존재하는 것이 보고되어 있다. DGAT1 은 소장 및 지방 조직에, DGAT2 는 간장 및 지방 조직에 각각 고발현되어 있는 점에서, DGAT1 은 주로 소장으로부터의 지방 흡수 및 지방 조직에서의 지방 축적에, DGAT2 는 간장에서의 TG 합성 혹은 VLDL (very low density lipoproteins) 분비, 및 지방 조직에서의 지방 축적에 관여하고 있는 것으로 생각되고 있다. DGAT1 및 DGAT2 의 역할 차이는 여전히 상세하게는 밝혀져 있지 않으나, DGAT 와 비만, 지질 대사, 당 대사 등과의 관련성이 시사되어 있다 (비특허문헌 12). DGAT 는 소화관 표피 세포 및 지방 조직에 있어서의 TG 합성의 건효소 (鍵酵素) 로서, DGAT 를 저해시키는 약제는, TG 합성을 억제함으로써, 소화관에 있어서의 지방 흡수 및 지방 조직에 있어서의 지방 축적을 억제하여, 비만, 비만증, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 지질 대사 이상 질환, 인슐린 저항성 증후군, 당뇨병, 비알코올성 지방간염, 또는 비만에서 기인되는 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 지질 대사 이상 질환, 인슐린 저항성 증후군, 당뇨병, 비알코올성 지방간염, 고혈압증, 동맥경화증, 뇌혈관 장해, 혹은 관동맥 질환 등의 치료제 혹은 예방제로서 유용할 것으로 기대된다 (비특허문헌 13 내지 17).
식욕 억제약은 직접 혹은 간접적으로 식욕 제어계를 조절하는 것인데, 그 작용 메커니즘은 중추성과 말초성으로 대별된다. 중추성에 작용하는 식욕 억제약은 섭식 중추 및 만복 중추가 존재하는 시상하부 신경계나 동 신경계를 조절하는 뇌내 모노아민 신경계에 작용하여 식욕을 직접적으로 억제한다. 한편, 말초성에 작용하는 식욕 억제약은 식사에 의한 영양 섭취나 잉여 에너지의 축적 상태를 감지하고 전달하는 기구에 작용하여 간접적으로 식욕을 억제한다.
최근, 음식의 소화·흡수와 밀접하게 관련하여 분비되는 소화관 호르몬 (CCK, GLP-1, PYY 등) (비특허문헌 18) 이나, 에너지 축적량 (지방량) 에 따라 지방 세포로부터 분비되는 렙틴 (비특허문헌 19) 등이, 호르몬성 혹은 신경성에 말초로부터 중추에 식욕을 조절하는 시그널을 전하는 메커니즘이 밝혀져 있다. 이들 말초성 시그널에 관련된 새로운 식욕 억제약은 보다 효과적이고 부작용이 적은 비만증 치료약이 될 것이 기대되고 있다.
본 발명의 화합물과 유사한 구조를 갖는 화합물로서, 특허문헌 1 에는, 테트라하이드로이소퀴놀린 고리에 2 개의 치환 페닐기가 우레아 결합과 아미드 결합 또는 우레아 결합과 에스테르 결합을 하고 있는 화합물 및 그들의 DGAT 저해제로서의 사용이 기재되어 있다. 또한, 특허문헌 2 에는, 동일한 화합물의 섭식 억제 작용제로서의 사용이 기재되어 있다. 그러나, 이들 공보에는, 테트라하이드로이소퀴놀린 고리의 질소 원자에 아미드 결합 또는 에스테르 결합을 통하여 치환 페닐기가 치환되어 있는 화합물의 예만 있다. 한편, 본 발명의 화합물은 테트라하이드로이소퀴놀린 고리의 질소 원자에 에스테르 결합 등을 통하여 치환 시클로알킬기 또는 치환 시클로알케닐기가 치환되어 있다.
또한, 그 밖에도, DGAT 저해 작용을 갖는 몇 가지의 화합물이 알려져 있는데, 모두 본 발명의 화합물과는 구조가 상이하다 (예를 들어, 특허문헌 3, 특허문헌 4, 특허문헌 5, 비특허문헌 20 내지 24). 또한, 섭식 억제 작용을 갖는 몇 가지의 화합물이 알려져 있는데, 모두 본 발명의 화합물과는 구조가 상이하다 (예를 들어, 특허문헌 6, 특허문헌 7 참조).
US2007/0249620호 공보 WO2007/074753호 공보 일본 공개특허공보 2007-131584호 WO2006/019020호 공보 일본 공개특허공보 2002-306199호 WO2005/072740호 공보 EP 1411881 호 공보
이타가키 에이지, 「STEP 대사·내분비」, 카이바 서점, 제1판, 1998년, p.105 Zimmet, P. et al., Nature, 2001년, 제414권, p.782-787 Engstrom, R. G. et al., Arch. Intern. Pharmacodyn., 1975년, 제214권, p.308-321 Bray, G. A. et al., Obes. Res., 1996년, 제4권, p.263-270 Davidson, M. H. et al., The Journal of the American Medical Association, 1999년, 제281권, p.235-242 Coleman, R., Bell, R., J. Biol. Chem., 1976년, 제251권, p.4537-4543 Coleman, R., Methods in Enzymology, 1992년, 제209권, p.98-104 Lehner, R., Kuksis, A., Prog. Lipid Res., 1996년, 제35권, p.169-201 R. Bell., Ann. Rev. Biochem., 1980년, 제49권, p.459-487 Cases, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1998년, 제95권, p.13018-13023 Cases, S. et al., J. Biol. Chem., 2001년, 제276권, p.38870-38876 Coleman, R.A., Lee, D.P., Progress in Lipid Research, 2004년, 제43권, p.134-176 Smith, S. J. et al., Nat. Genet., 2000년, 제25권, p.87-90 Chen, H. C., J. Clin. Invest., 2002년, 제109권, p.1049-1055 Buhman, K. K., J. Biol. Chem., 2002년, 제277권, p.25474-25479 Gaziano, J., et al., Circulation, 1997년, 제96권, p.2520-2525 Yamaguchi, K. et al., Hepatology, 2008년, 제47권, p.625-635 Strader, A. D. et al., Gastroenterology, 2005년, 제128권, p.175-191 Campfield, L. A. et al., Science, 1995년, 제269권, p.546-549 Tomoda, H. et al., J. Antibiot. (Tokyo), 1995년, 제48권, p.937-941 Yang, D. J. et al., J. Antibiot. (Tokyo), 1996년, 제49권, p.223-229 Tomoda, H. et al., J. Antibiot. (Tokyo), 1999년, 제52권, p.689-694 Tabata, N. et al., Phytochemistry, 1997년, 제46권, p.683-687 Gang Zhao et al., J. Med. Chem., 2008년, 제51권, p.380-383
발명자들은 DGAT 저해 작용 및 섭식 억제 작용을 갖는 화합물에 대해 예의 연구를 실시한 결과, 특정 화학 구조를 갖는 화합물이 우수한 DGAT 저해 작용을 가지고 있고, 특히 DGAT1 에 대해 높은 저해 작용을 갖는 것을 알아내었다. 또한, 본 발명자들은 이 화합물이 우수한 섭식 억제 작용을 가지고 있는 것을 알아내었다. 그리고, 본 발명자들은 이 화합물이 비만, 비만증, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 지질 대사 이상 질환, 인슐린 저항성 증후군, 내당능 이상, 당뇨병, 당뇨병 합병증 (당뇨병성 말초 신경 장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증을 포함한다), 백내장, 임신 당뇨병, 비알코올성 지방간염, 다낭포 난소 증후군, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병성 동맥경화증, 허혈성 심질환 및 과식증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서, 또는 비만에서 기인되는 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 지질 대사 이상 질환, 인슐린 저항성 증후군, 내당능 이상, 당뇨병, 당뇨병 합병증 (당뇨병성 말초 신경 장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증을 포함한다), 백내장, 임신 당뇨병, 비알코올성 지방간염, 다낭포 난소 증후군, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병성 동맥경화증, 고혈압증, 뇌혈관 장해, 관동맥 질환, 지방간, 호흡 이상, 요통, 변형성 슬관절증, 통풍, 및 담석증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 것을 알아내었다.
또한, 본 화합물이 안전성이 높은 점, 효과의 지속성이 긴 점, 중추 이행성이 낮은 점, 효소 선택성이 높은 점에서도 우수한 것을 알아내었다. 본 발명은 상기의 지견을 기초로 하여 완성되었다.
본 발명은, (1) 일반식 (I)
[화학식 1]
Figure pct00001
[식 중,
R1 은 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 되는 페닐아미노카르보닐기, 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴아미노카르보닐기, 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 벤조옥사졸-2-일기, 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 벤조티아졸-2-일기, (C3-C6 시클로알킬기로 1 개 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬)아미노카르보닐기, (C3-C6 시클로알킬)아미노카르보닐기 또는 아다만틸아미노카르보닐기를 나타내고,
R2 는 독립적으로 C1-C6 알킬기를 나타내고,
R3 은 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 복소 고리기, 식 -C(=O)-O-R4 로 나타내는 기 또는 식 -C(=O)-N(R5)R6 으로 나타내는 기를 나타내고,
R4 는 수소 원자, 치환기군 B 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기 또는 카르복실기로 1 개 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내고,
R5 는 수소 원자, 치환기군 B 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 카르복실기로 1 개 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기 또는 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 복소 고리기를 나타내고,
R6 은 수소 원자, 치환기군 B 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기 또는 카르복실기로 1 개 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내고,
R5 와 R6 이 모두 치환기군 B 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기인 경우에는, 탄소 원자끼리가 결합하여 4 내지 6 원자 포화 고리를 형성해도 되고,
X 는 산소 원자, 메틸렌기, 식 -NH- 로 나타내는 기, C1-C6 알킬기로 1 개 치환되어 있는 메틸렌기 또는 식 -N(R7)- 로 나타내는 기를 나타내고,
R7 은 C1-C6 알킬기를 나타내고,
L 은 단결합, 메틸렌기, 1,1-디메틸메틸렌기, 에틸렌기, 식 -CH= 로 나타내는 기 또는 C1-C6 알킬기로 1 개 치환되어 있는 메틸렌기를 나타내고,
…… 은 단결합 또는 이중 결합을 나타내고 (단, L 이 식 -CH= 로 나타내는 기를 나타내는 경우, …… 은 단결합을 나타낸다.),
m 은 1 또는 2 를 나타내고,
n 은 0 내지 5 의 정수를 나타내고,
치환기군 A 는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로겐화 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로겐화 알콕시기, (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알킬)기, C1-C6 알킬티오기, 카르복실기, C2-C7 알킬카르보닐기, C2-C7 알콕시카르보닐기, 아미노기, 모노-C2-C7 알킬카르보닐아미노기, 모노-C1-C6 알킬술포닐아미노기, 모노-C1-C6 알킬아미노기, 디-(C1-C6 알킬)아미노기, 시아노기, 니트로기, 하이드록시기, C1-C6 알킬술피닐기 및 옥소기로 이루어지는 군을 나타내고,
치환기군 B 는 C3-C6 시클로알킬기, 페닐기, 카르복실기, 아미노기 및 하이드록시기로 이루어지는 군을 나타낸다.] 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 바람직하게는
(2) (1) 에 있어서,
R1 이 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 되는 페닐아미노카르보닐기, 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴아미노카르보닐기, 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 벤조옥사졸-2-일기 또는 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 벤조티아졸-2-일기이고, R5 가 수소 원자, 치환기군 B 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기 또는 카르복실기로 1 개 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기이고, X 가 산소 원자, 메틸렌기 또는 식 -NH- 로 나타내는 기이고, L 이 단결합, 메틸렌기, 1,1-디메틸메틸렌기, 에틸렌기 또는 식 -CH= 로 나타내는 기이고, 치환기군 A 가 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로겐화 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로겐화 알콕시기, (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알킬)기, C1-C6 알킬티오기, 카르복실기, C2-C7 알킬카르보닐기, C2-C7 알콕시카르보닐기, 아미노기, 모노-C2-C7 알킬카르보닐아미노기, 모노-C1-C6 알킬술포닐아미노기, 모노-C1-C6 알킬아미노기, 디-(C1-C6 알킬)아미노기, 시아노기, 니트로기 및 하이드록시기로 이루어지는 군인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(3) (1) 에 있어서,
일반식 (I) 이 일반식 (II) 또는 일반식 (III)
[화학식 2]
Figure pct00002
[식 중,
R 은 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 되는 페닐기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내고,
R3, X 및 치환기군 A 는 일반식 (I) 과 동일한 의의이다.] 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(4) (1) 에 있어서,
일반식 (I) 이 일반식 (II)
[화학식 3]
Figure pct00003
[식 중,
R 은 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 되는 페닐기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내고,
R3, X 및 치환기군 A 는 일반식 (I) 과 동일한 의의이다.] 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(5) (3) 또는 (4) 에 있어서,
R 이 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로겐화 알킬기, C1-C6 알콕시기 및 C1-C6 할로겐화 알콕시기에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 페닐기 또는 C3-C6 시클로알킬기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(6) (3) 또는 (4) 에 있어서,
R 이 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-메틸페닐기, 3-에틸페닐기, 3-메톡시페닐기, 3-에톡시페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 3-트리플루오로메톡시페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 2-플루오로-5-메톡시페닐기, 2,4,5-트리플루오로페닐기, 3,4,5-트리플루오로페닐기 또는 시클로펜틸기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(7) (3) 또는 (4) 에 있어서,
R 이 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-메틸페닐기, 3-에틸페닐기, 3-메톡시페닐기, 3-에톡시페닐기, 3-트리플루오로메톡시페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 2-플루오로-5-메톡시페닐기 또는 2,4,5-트리플루오로페닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(8) (3) 또는 (4) 에 있어서,
R 이 2-플루오로페닐기, 3-이소프로필페닐기, 3-에톡시페닐기, 2-에톡시-5-플루오로페닐기, 2,4,5-트리플루오로페닐기 또는 3,4,5-트리플루오로페닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(9) (1) 내지 (8) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R3 이 카르복실산 등가체로 이루어질 수 있는 복소 고리기 또는 카르복실기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(10) (1) 내지 (8) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R3 이 4-카르복시옥사졸-2-일기, 5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일기, 5-하이드록시-2H-피라졸-3-일기, 3-하이드록시이소옥사졸-5-일기, 테트라졸-5-일기 또는 카르복실기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(11) (1) 내지 (8) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R3 이 카르복실기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(12) (1) 내지 (11) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
X 가 산소 원자 또는 메틸렌기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(13) (1) 내지 (11) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
X 가 산소 원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(14) (1) 에 있어서,
일반식 (I) 이 일반식 (II) 또는 일반식 (III) 이고, R 이 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로겐화 알킬기, C1-C6 알콕시기 및 C1-C6 할로겐화 알콕시기에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 페닐기 또는 C3-C6 시클로알킬기이고, R3 이 카르복실산 등가체로 이루어질 수 있는 복소 고리기 또는 카르복실기이고, X 가 산소 원자 또는 메틸렌기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(15) (1) 에 있어서,
일반식 (I) 이 일반식 (II) 또는 일반식 (III) 이고, R 이 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-메틸페닐기, 3-에틸페닐기, 3-메톡시페닐기, 3-에톡시페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 3-트리플루오로메톡시페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 2-플루오로-5-메톡시페닐기, 2,4,5-트리플루오로페닐기, 3,4,5-트리플루오로페닐기 또는 시클로펜틸기이고, R3 이 4-카르복시옥사졸-2-일기, 5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일기, 5-하이드록시-2H-피라졸-3-일기, 3-하이드록시이소옥사졸-5-일기, 테트라졸-5-일기 또는 카르복실기이고, X 가 산소 원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(16) (1) 에 있어서,
일반식 (I) 이 일반식 (II) 또는 일반식 (III) 이고, R 이 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-메틸페닐기, 3-에틸페닐기, 3-메톡시페닐기, 3-에톡시페닐기, 3-트리플루오로메톡시페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 2-플루오로-5-메톡시페닐기 또는 2,4,5-트리플루오로페닐기이고, R3 이 카르복실기이고, X 가 산소 원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(17) (1) 에 있어서,
일반식 (I) 이 일반식 (II) 이고, R 이 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로겐화 알킬기, C1-C6 알콕시기 및 C1-C6 할로겐화 알콕시기에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 페닐기 또는 C3-C6 시클로알킬기이고, R3 이 카르복실산 등가체로 이루어질 수 있는 복소 고리기 또는 카르복실기이고, X 가 산소 원자 또는 메틸렌기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(18) (1) 에 있어서,
일반식 (I) 이 일반식 (II) 이고, R 이 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-메틸페닐기, 3-에틸페닐기, 3-메톡시페닐기, 3-에톡시페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 3-트리플루오로메톡시페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 2-플루오로-5-메톡시페닐기, 2,4,5-트리플루오로페닐기, 3,4,5-트리플루오로페닐기 또는 시클로펜틸기이고, R3 이 4-카르복시옥사졸-2-일기, 5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일기, 5-하이드록시-2H-피라졸-3-일기, 3-하이드록시이소옥사졸-5-일기, 테트라졸-5-일기 또는 카르복실기이고, X 가 산소 원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(19) (1) 에 있어서,
일반식 (I) 이 일반식 (II) 이고, R 이 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-메틸페닐기, 3-에틸페닐기, 3-메톡시페닐기, 3-에톡시페닐기, 3-트리플루오로메톡시페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 2-플루오로-5-메톡시페닐기 또는 2,4,5-트리플루오로페닐기이고, R3 이 카르복실기이고, X 가 산소 원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(20) 일반식 (I) 을 갖는 화합물이
trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산t-4-카르복시메틸-c-2-메틸-r-1-시클로헥실에스테르,
6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산t-4-카르복시메틸-t-2-메틸-r-1-시클로헥실에스테르,
[4-(2-{6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-2-옥소에틸)-시클로헥실]-아세트산,
trans-6-[3-(3-에톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(3-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-(3-페닐-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(3-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-(3-m-톨릴-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(3-에틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-(3-시클로펜틸-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
6-[3-(3-에톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산t-4-카르복시메틸-t-2-메틸-r-1-시클로헥실에스테르,
6-[3-(3-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산t-4-카르복시메틸-t-2-메틸-r-1-시클로헥실에스테르, 또는
6-[3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산t-4-카르복시메틸-c-2-메틸-r-1-시클로헥실에스테르인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(21) 일반식 (I) 을 갖는 화합물이
trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(3-에톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(3-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-(3-페닐-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(3-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-(3-m-톨릴-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르, 또는
trans-6-[3-(3-에틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(22) 일반식 (I) 을 갖는 화합물이
trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(3-에톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(3-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-(3-페닐-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(3-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-(3-m-톨릴-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르, 또는
trans-6-[3-(3-에틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르인 (1) 에 기재된 화합물.
(23) 일반식 (I) 을 갖는 화합물이
trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(2-이소프로필-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(2-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(2-에톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(3-이소프로필-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(3-에톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(3-이소프로폭시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산t-4-카르복시메틸-c-2-메틸-r-1-시클로헥실에스테르, 또는
6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산t-4-카르복시메틸-t-2-메틸-r-1-시클로헥실에스테르인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(24) 일반식 (I) 을 갖는 화합물이
trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(3-이소프로필-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(3-에톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산t-4-카르복시메틸-c-2-메틸-r-1-시클로헥실에스테르, 또는
6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산t-4-카르복시메틸-t-2-메틸-r-1-시클로헥실에스테르인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(25) 일반식 (I) 을 갖는 화합물이
trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(3-이소프로필-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(3-에톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
trans-6-[3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산t-4-카르복시메틸-c-2-메틸-r-1-시클로헥실에스테르, 또는
6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산t-4-카르복시메틸-t-2-메틸-r-1-시클로헥실에스테르인 (1) 에 기재된 화합물.
(26) (1) 내지 (25) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 아실코엔자임 A : 디아실글리세롤아실트랜스페라아제 저해제.
(27) (1) 내지 (25) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 섭식 억제제 및/또는 식욕 억제제.
(28) (1) 내지 (25) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
(29) 의약 조성물이 아실코엔자임 A : 디아실글리세롤아실트랜스페라아제 저해 작용을 갖는 (28) 에 기재된 의약 조성물.
(30) 의약 조성물이 섭식 억제 작용 및/또는 식욕 억제 작용을 갖는 (28) 에 기재된 의약 조성물.
(31) 의약 조성물이 아실코엔자임 A : 디아실글리세롤아실트랜스페라아제 저해 작용에 의해, 치료 및/또는 예방되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 (28) 에 기재된 의약 조성물.
(32) 의약 조성물이 아실코엔자임 A : 디아실글리세롤아실트랜스페라아제 활성의 항진에서 기인되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 (28) 에 기재된 의약 조성물.
(33) 의약 조성물이 아실코엔자임 A : 디아실글리세롤아실트랜스페라아제를 저해시키고, 트리글리세라이드의 합성을 저해시켜, 트리글리세라이드의 흡수가 억제됨으로써, 증상의 치료, 개선, 경감 및/또는 예방이 이루어지는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 (28) 에 기재된 의약 조성물.
(34) 의약 조성물이 아실코엔자임 A : 디아실글리세롤아실트랜스페라아제를 저해시키고, 트리글리세라이드의 합성이 저해됨으로써, 증상의 치료, 개선, 경감 및/또는 예방이 이루어지는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 (28) 에 기재된 의약 조성물.
(35) 의약 조성물이 비만, 비만증, 고지혈증, 고트리글리세라이드증, 지질 대사 이상 질환, 인슐린 저항성 증후군, 내당능 이상, 당뇨병, 당뇨병 합병증 (당뇨병성 말초 신경 장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증을 포함한다), 백내장, 임신 당뇨병, 비알코올성 지방간염, 다낭포 난소 증후군, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병성 동맥경화증, 허혈성 심질환 또는 과식증의 치료 및/또는 예방을 위한 (28) 에 기재된 의약 조성물.
(36) 의약 조성물이 비만 또는 비만증의 치료 및/또는 예방을 위한 (28) 에 기재된 의약 조성물.
(37) 의약 조성물이 비만에서 기인되는 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 지질 대사 이상 질환, 인슐린 저항성 증후군, 내당능 이상, 당뇨병, 당뇨병 합병증 (당뇨병성 말초 신경 장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증을 포함한다), 백내장, 임신 당뇨병, 비알코올성 지방간염, 다낭포 난소 증후군, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병성 동맥경화증, 고혈압증, 뇌혈관 장해, 관동맥 질환, 지방간, 호흡 이상, 요통, 변형성 슬관절증, 통풍 또는 담석증의 치료 및/또는 예방을 위한 (28) 에 기재된 의약 조성물.
(38) 의약 조성물이 비만에서 기인되는 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 당뇨병, 동맥경화증 또는 고혈압증의 치료 및/또는 예방을 위한 (28) 에 기재된 의약 조성물.
(39) 의약 조성물이 소장으로부터의 지방 흡수를 억제하기 위한 (28) 에 기재된 의약 조성물.
(40) 의약 조성물을 제조하기 위한, (1) 내지 (25) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 사용.
(41) 의약 조성물이 아실코엔자임 A : 디아실글리세롤아실트랜스페라아제를 저해시키기 위한 조성물인 (40) 에 기재된 사용.
(42) 의약 조성물이 섭식 및/또는 식욕을 억제하기 위한 조성물인 (40) 에 기재된 사용.
(43) 의약 조성물이 비만, 비만증, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 지질 대사 이상 질환, 인슐린 저항성 증후군, 내당능 이상, 당뇨병, 당뇨병 합병증 (당뇨병성 말초 신경 장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증을 포함한다), 백내장, 임신 당뇨병, 비알코올성 지방간염, 다낭포 난소 증후군, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병성 동맥경화증, 허혈성 심질환 또는 과식증의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물인 (40) 에 기재된 사용.
(44) 의약 조성물이 비만 또는 비만증의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물인 (40) 에 기재된 사용.
(45) 의약 조성물이 비만에서 기인되는 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 지질 대사 이상 질환, 인슐린 저항성 증후군, 내당능 이상, 당뇨병, 당뇨병 합병증 (당뇨병성 말초 신경 장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증을 포함한다), 백내장, 임신 당뇨병, 비알코올성 지방간염, 다낭포 난소 증후군, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병성 동맥경화증, 고혈압증, 뇌혈관 장해, 관동맥 질환, 지방간, 호흡 이상, 요통, 변형성 슬관절증, 통풍 또는 담석증의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물인 (40) 에 기재된 사용.
(46) 의약 조성물이 비만에서 기인되는 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 당뇨병, 동맥경화증 또는 고혈압증의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물인 (40) 에 기재된 사용.
(47) 의약 조성물이 소장으로부터의 지방 흡수를 억제하기 위한 조성물인 (40) 에 기재된 사용.
(48) (1) 내지 (25) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 약리적인 유효량을 온혈 동물에 투여하는 아실코엔자임 A : 디아실글리세롤아실트랜스페라아제 저해 방법.
(49) (1) 내지 (25) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 약리적인 유효량을 온혈 동물에 투여하는 섭식 억제 및/또는 식욕 억제 방법.
(50) (1) 내지 (25) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 약리적인 유효량을 온혈 동물에 투여하는 질병의 치료 및/또는 예방 방법.
(51) 질병이 비만, 비만증, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 지질 대사 이상 질환, 인슐린 저항성 증후군, 내당능 이상, 당뇨병, 당뇨병 합병증 (당뇨병성 말초 신경 장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증을 포함한다), 백내장, 임신 당뇨병, 비알코올성 지방간염, 다낭포 난소 증후군, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병성 동맥경화증, 허혈성 심질환 또는 과식증인 (50) 에 기재된 방법.
(52) 질병이 비만 또는 비만증인 (50) 에 기재된 방법.
(53) 질병이 비만에서 기인되는 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 지질 대사 이상 질환, 인슐린 저항성 증후군, 내당능 이상, 당뇨병, 당뇨병 합병증 (당뇨병성 말초 신경 장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증을 포함한다), 백내장, 임신 당뇨병, 비알코올성 지방간염, 다낭포 난소 증후군, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병성 동맥경화증, 고혈압증, 뇌혈관 장해, 관동맥 질환, 지방간, 호흡 이상, 요통, 변형성 슬관절증, 통풍 또는 담석증인 (50) 에 기재된 방법.
(54) 질병이 비만에서 기인되는 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 당뇨병, 동맥경화증 또는 고혈압증인 (50) 에 기재된 방법.
(55) (1) 내지 (25) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 약리적인 유효량을 온혈 동물에 투여하는 소장으로부터의 지방 흡수를 억제하는 방법.
(56) 온혈 동물이 인간인 (48) 내지 (55) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 방법이다.
본 발명에 있어서, 「할로겐 원자」는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다. 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이고, 보다 바람직하게는 불소 원자이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알킬기」는 탄소수 1 내지 6 개의 직사슬 또는 분지 사슬 알킬기이다. 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸 또는 1,2-디메틸부틸기이고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 개의 직사슬 또는 분지 사슬 알킬기 (C1-C4 알킬기) 이고, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기 (C1-C2 알킬기) 이고, R2 및 R7 에 있어서는, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 할로겐화 알킬기」는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 5 개의 상기 「할로겐 원자」가 상기 「C1-C6 알킬기」에 결합한 기이다. 예를 들어, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-브로모 에틸, 2-클로로에틸 또는 2-플루오로에틸기이고, 바람직하게는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 5 개의 상기 「할로겐 원자」가 상기 「C1-C4 알킬기」에 결합한 기 (C1-C4 할로겐화 알킬기) 이고, 보다 바람직하게는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 5 개의 상기 「할로겐 원자」가 상기 「C1-C2 알킬기」에 결합한 기 (C1-C2 할로겐화 알킬기) 이고, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알콕시기」는 상기 「C1-C6 알킬기」가 산소 원자에 결합한 기이고, 탄소수 1 내지 6 개의 직사슬 또는 분지 사슬 알콕시기이다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 2-메틸부톡시, 3-에틸프로폭시, 헥실옥시 또는 2,3-디메틸부톡시기이고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 개의 직사슬 또는 분지 사슬 알콕시기 (C1-C4 알콕시기) 이고, 보다 바람직하게는 메톡시기 또는 에톡시기 (C1-C2 알콕시기) 이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 할로겐화 알콕시기」는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 5 개의 상기 「할로겐 원자」가 상기 「C1-C6 알콕시기」에 결합한 기이다. 예를 들어, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 디클로로메톡시, 디브로모메톡시, 플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 2-플루오로에톡시 또는 펜타플루오로에톡시기이고, 바람직하게는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 5 개의 상기 「할로겐 원자」가 상기 「C1-C4 알콕시기」에 결합한 기 (C1-C4 할로겐화 알콕시기) 이고, 보다 바람직하게는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 5 개의 상기 「할로겐 원자」가 상기 「C1-C2 알콕시기」에 결합한 기 (C1-C2 할로겐화 알콕시기) 이고, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메톡시기이다.
본 발명에 있어서, 「(C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알킬)기」는 1 개의 상기 「C1-C6 알콕시기」가 상기 「C1-C6 알킬기」에 결합한 기이다. 예를 들어, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, s-부톡시메틸, t-부톡시메틸, 2-메톡시에틸 또는 3-이소프로폭시프로필기이고, 바람직하게는 1 개의 상기 「C1-C4 알콕시기」가 상기 「C1-C4 알킬기」에 결합한 기 ((C1-C4 알콕시)-(C1-C4 알킬)기) 이고, 보다 바람직하게는 1 개의 상기 「C1-C2 알콕시기」가 상기 「C1-C2 알킬기」에 결합한 기 ((C1-C2 알콕시)-(C1-C2 알킬)기) 이고, 더욱 바람직하게는 메톡시메틸기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알킬티오기」는 상기 「C1-C6 알킬기」가 황 원자에 결합한 기이고, 탄소수 1 내지 6 개의 직사슬 또는 분지 사슬 알킬티오기이다. 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, s-부틸티오, 펜틸티오, 1-에틸프로필티오 또는 헥실티오기이고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 개의 직사슬 또는 분지 사슬 알킬티오기 (C1-C4 알킬티오기) 이고, 보다 바람직하게는 메틸티오 또는 에틸티오기 (C1-C2 알킬티오기) 이고, 더욱 바람직하게는 메틸티오기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알킬술피닐기」는 상기 「C1-C6 알킬기」가 술피닐기에 결합한 기이고, 탄소수 1 내지 6 개의 직사슬 또는 분지 사슬 알킬술피닐기이다. 예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐, 부틸술피닐, 펜틸술피닐 또는 헥실술피닐기이고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 개의 직사슬 또는 분지 사슬 알킬술피닐기 (C1-C4 알킬술피닐기) 이고, 보다 바람직하게는 메틸술피닐 또는 에틸술피닐기 (C1-C2 알킬술피닐기) 이고, 더욱 바람직하게는 메틸술피닐기이다.
본 발명에 있어서, 「C2-C7 알킬카르보닐기」는 1 개의 상기 「C1-C6 알킬기」가 카르보닐기에 결합한 기이다. 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일 또는 발레릴기이고, 바람직하게는 1 개의 상기 「C1-C4 알킬기」가 카르보닐기에 결합한 기 (C2-C5 알킬카르보닐기) 이고, 보다 바람직하게는 아세틸기 또는 프로피오닐기 (C2-C3 알킬카르보닐기) 이고, 더욱 바람직하게는 아세틸기이다.
본 발명에 있어서, 「C2-C7 알콕시카르보닐기」는 1 개의 상기 「C1-C6 알콕시기」가 카르보닐기에 결합한 기이다. 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기이고, 바람직하게는 1 개의 상기 「C1-C4 알콕시기」가 카르보닐기에 결합한 기 (C2-C5 알콕시카르보닐기) 이고, 보다 바람직하게는 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기 (C2-C3 알콕시카르보닐기) 이고, 더욱 바람직하게는 메톡시카르보닐기이다.
본 발명에 있어서, 「모노-C2-C7 알킬카르보닐아미노기」는 1 개의 상기 「C1-C6 알킬기」가 결합한 카르보닐기가 아미노기에 결합한 기이다. 예를 들어, 아세트아미드, 에틸카르보닐아미노, 프로필카르보닐아미노, 이소프로필카르보닐아미노, 부틸카르보닐아미노 또는 이소부틸카르보닐아미노기이고, 바람직하게는 1 개의 상기 「C1-C4 알킬기」가 결합한 카르보닐기가 아미노기에 결합한 기 (모노-C2-C5 알킬카르보닐아미노기) 이고, 보다 바람직하게는 아세트아미드기 또는 에틸카르보닐아미노기 (모노-C2-C3 알킬카르보닐아미노기) 이고, 더욱 바람직하게는 아세트아미드기이다.
본 발명에 있어서, 「모노-C1-C6 알킬술포닐아미노기」는 1 개의 상기 「C1-C6 알킬기」가 결합한 술포닐기가 아미노기에 결합한 기이다. 예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, 프로필술포닐아미노, 이소프로필술포닐아미노, 부틸술포닐아미노, t-부틸술포닐아미노 또는 2-에틸부틸술포닐아미노기이고, 바람직하게는 1 개의 상기 「C1-C4 알킬기」가 결합한 술포닐기가 아미노기에 결합한 기 (모노-C1-C4 알킬술포닐아미노기) 이고, 보다 바람직하게는 메틸술포닐아미노기 또는 에틸술포닐아미노기 (모노-C1-C2 알킬술포닐아미노기) 이고, 더욱 바람직하게는 메틸술포닐아미노기이다.
본 발명에 있어서, 「모노-C1-C6 알킬아미노기」는 1 개의 상기 「C1-C6 알킬기」가 아미노기에 결합한 기이다. 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, s-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, 이소펜틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 네오펜틸아미노, 1-에틸프로필아미노, 헥실아미노 또는 이소헥실아미노기이고, 바람직하게는 1 개의 상기 「C1-C4 알킬기」가 아미노기에 결합한 기 (모노-C1-C4 알킬아미노기) 이고, 보다 바람직하게는 메틸아미노기 또는 에틸아미노기 (모노-C1-C2 알킬아미노기) 이고, 더욱 바람직하게는 메틸아미노기이다.
본 발명에 있어서, 「디-(C1-C6 알킬)아미노기」는 동일하거나 또는 상이한 2 개의 상기 「C1-C6 알킬기」가 아미노기에 결합한 기이다. 예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디이소부틸아미노, 디펜틸아미노, 디이소펜틸아미노, 디네오펜틸아미노, 디헥실아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노, N-이소프로필-N-메틸아미노, N-부틸-N-메틸아미노, N-이소부틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-펜틸아미노, N-이소펜틸-N-메틸아미노, N-에틸-N-프로필아미노, N-에틸-N-이소프로필아미노, N-부틸-N-에틸아미노 또는 N-에틸-N-이소펜틸아미노기이고, 바람직하게는 동일하거나 또는 상이한 2 개의 상기 「C1-C4 알킬기」가 아미노기에 결합한 기 (디-(C1-C4 알킬)아미노기) 이고, 보다 바람직하게는 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 또는 N-에틸-N-메틸아미노기 (디-(C1-C2 알킬)아미노기) 이고, 더욱 바람직하게는 디메틸아미노기이다.
본 발명에 있어서, 「C3-C6 시클로알킬기」는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기이고, 바람직하게는 R 에 있어서는, 시클로펜틸기이고, 그 밖에는, 시클로프로필기이다.
본 발명에 있어서, 「치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 되는 페닐아미노카르보닐기」는 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 되는 페닐기가 결합한 아미노기가 카르보닐기에 결합한 기이고, 바람직하게는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로겐화 알킬기, C1-C6 알콕시기 및 C1-C6 할로겐화 알콕시기에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 페닐아미노카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 페닐아미노카르보닐기, 2-플루오로페닐아미노카르보닐기, 3-플루오로페닐아미노카르보닐기, 3-메틸페닐아미노카르보닐기, 3-에틸페닐아미노카르보닐기, 3-메톡시페닐아미노카르보닐기, 3-에톡시페닐아미노카르보닐기, 4-트리플루오로메틸페닐아미노카르보닐기, 3-트리플루오로메톡시페닐아미노카르보닐기, 3,4-디플루오로페닐아미노카르보닐기, 2-플루오로-5-메톡시페닐아미노카르보닐기, 2,4,5-트리플루오로페닐아미노카르보닐기 또는 3,4,5-트리플루오로페닐아미노카르보닐기이고, 더욱 바람직하게는 페닐아미노카르보닐기, 2-플루오로페닐아미노카르보닐기, 3-플루오로페닐아미노카르보닐기, 3-메틸페닐아미노카르보닐기, 3-에틸페닐아미노카르보닐기, 3-메톡시페닐아미노카르보닐기, 3-에톡시페닐아미노카르보닐기, 3-트리플루오로메톡시페닐아미노카르보닐기, 3,4-디플루오로페닐아미노카르보닐기, 2-플루오로-5-메톡시페닐아미노카르보닐기 또는 2,4,5-트리플루오로페닐아미노카르보닐기이다.
본 발명에 있어서, 「치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 되는 페닐기」는 바람직하게는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로겐화 알킬기, C1-C6 알콕시기 및 C1-C6 할로겐화 알콕시기에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 페닐기이고, 보다 바람직하게는 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-메틸페닐기, 3-에틸페닐기, 3-메톡시페닐기, 3-에톡시페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 3-트리플루오로메톡시페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 2-플루오로-5-메톡시페닐기, 2,4,5-트리플루오로페닐기 또는 3,4,5-트리플루오로페닐기이고, 더욱 바람직하게는 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-메틸페닐기, 3-에틸페닐기, 3-메톡시페닐기, 3-에톡시페닐기, 3-트리플루오로메톡시페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 2-플루오로-5-메톡시페닐기 또는 2,4,5-트리플루오로페닐기이다.
본 발명에 있어서, 「헤테로아릴」은 황 원자, 산소 원자 또는/및 질소 원자를 1 내지 3 개 함유하고, 추가로 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유해도 되고, 당해 황 원자는 2 개의 산소 원자가 결합해도 되는, 4 내지 7 원자 방향족 복소 고리기이다. 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐기이다. 상기 헤테로아릴은 벤젠 고리와 같은 다른 방향족 고리형기와 축환되어 있어도 되고, 예를 들어, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴놀릴 또는 인돌릴기이다. 바람직하게는 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜 또는 피라지닐기이고, 보다 바람직하게는 5-피라졸릴, 3-이소옥사졸릴, 2-티아졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 2-피라지닐기이다.
본 발명에 있어서, 「치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴아미노카르보닐기」는 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는, 상기 「헤테로아릴기」가 결합한 아미노기가 카르보닐기에 결합한 기이고, 바람직하게는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기 및 C1-C6 알콕시기에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜 또는 피라지닐기이고, 보다 바람직하게는 염소 원자, 메틸기 및 메톡시기에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 5-피라졸릴, 3-이소옥사졸릴, 2-티아졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 2-피라지닐기이다.
본 발명에 있어서, 「치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 벤조옥사졸-2-일기」는 바람직하게는 벤조옥사졸-2-일기 또는 6-클로로-벤조옥사졸-2-일기이다.
본 발명에 있어서, 「치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 벤조티아졸-2-일기」는 바람직하게는 벤조티아졸-2-일기이다.
본 발명에 있어서, 「(C3-C6 시클로알킬기로 1 개 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬)아미노카르보닐기」는 상기 「C3-C6 시클로알킬기」로 1 개 치환되어 있어도 되는 상기 「C1-C6 알킬」이 결합한 아미노기가 카르보닐기에 결합한 기이고, 바람직하게는 시클로헥실메틸아미노카르보닐기이다.
본 발명에 있어서, 「(C3-C6 시클로알킬)아미노카르보닐기」는 시클로프로필아미노카르보닐기, 시클로부틸아미노카르보닐기, 시클로펜틸아미노카르보닐기 또는 시클로헥실아미노카르보닐기이고, 바람직하게는 시클로펜틸아미노카르보닐기 또는 시클로헥실아미노카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 시클로펜틸아미노카르보닐기이다.
본 발명에 있어서, 「복소 고리기」는 황 원자, 산소 원자 또는/및 질소 원자를 1 내지 3 개 함유하고, 추가로 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유해도 되고, 당해 황 원자는 2 개의 산소 원자가 결합해도 되는 4 내지 7 원자 복소 고리기이다. 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 혹은 피라지닐기와 같은 「방향족 복소 고리기」, 또는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐 혹은 5,6-디하이드로-4H-1,3-옥사진기와 같은 「부분 혹은 완전 환원형의 포화 복소 고리기」이고, 상기 복소 고리기는 벤젠 고리와 같은 다른 고리형기와 축환되어 있어도 되고 (「축합 2 고리형 복소 고리기」), 예를 들어, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 이소벤조푸라닐, 1,3-디하이드로이소벤조푸라닐, 퀴놀릴, 1,3-벤조디옥솔라닐, 1,4-벤조디옥사닐, 인돌릴, 이소인돌릴 혹은 인돌리닐기이다. 바람직하게는 옥사졸기, 4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸기, 피라졸기, 이소옥사졸기 또는 테트라졸기이고, 보다 바람직하게는 옥사졸-2-일기, 4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일기, 2H-피라졸-3-일기, 이소옥사졸-5-일기 또는 테트라졸-5-일기이다.
본 발명에 있어서, 「카르복실산 (카르복실기) 등가체」란, 생체 내에서 카르복실산과 동일한 화학적, 생물적, 물리적, 물리화학적 성질·거동을 나타내고, 카르복실산과 산성도가 동등한, 하이드록삼산 (R-CO-NH-OH), 아실시아나미드 (R-CO-NH-CN) 혹은 아실술폰아미드 (R-CO-NH-SO2-R'), 또는 테트라졸 등의 평면성의 헤테로 고리나, 비평면성의 황 또는 인을 함유하는 산성기이다. 예를 들어, 하이드록삼산, 아실시아나미드, 테트라졸, 메르캅토졸, 술피닐라졸, 술포닐라졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 하이드록시티아졸, 하이드록시-γ-피론, 포스핀산, 포스폰산, 포스폰아미드, 술폰산, 술폰아미드, 아실술폰아미드와 같은 관능기나 복소 고리가 문헌상 보고되어 있다 (최신 창약 화학 (상권), 248 페이지, 테크노믹, 제1판). 그 밖에, Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 4053-4056., Lipinski, C.A. and Chenard, B. L. Pestic. Sci. 1990, 290, 227-240. 등에 기재되어 있다.
본 발명에 있어서, 「카르복실산 등가체로 이루어질 수 있는 복소 고리기」는, 예를 들어, 4-카르복시옥사졸-2-일기, 5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일기, 5-하이드록시-2H-피라졸-3-일기, 3-하이드록시이소옥사졸-5-일기 또는 테트라졸-5-일기이다.
본 발명에 있어서, 「치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 복소 고리기」는 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 상기 「복소 고리기」이고, 바람직하게는 카르복실산 등가체로 이루어질 수 있는 복소 고리기이고, R3 에 있어서는, 보다 바람직하게는 4-카르복시옥사졸-2-일기, 5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일기, 5-하이드록시-2H-피라졸-3-일기, 3-하이드록시이소옥사졸-5-일기 또는 테트라졸-5-일기이고, R5 에 있어서는, 보다 바람직하게는 테트라졸-5-일기이다.
본 발명에 있어서, 「식 -C(=O)-O-R4 로 나타내는 기」는 바람직하게는 카르복실기이다.
본 발명에 있어서, 「식 -C(=O)-N(R5)R6 으로 나타내는 기」는 바람직하게는 1-카르복시-1-메틸-1-에틸카르바모일기이다.
본 발명에 있어서, 「치환기군 B 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기」는 치환기군 B 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 상기 「C1-C6 알킬기」이고, R4 에 있어서는, 바람직하게는 메틸기 또는 2,3-디하이드로프로필기이고, R5 및 R6 에 있어서는, 바람직하게는 메틸기, 카르복시메틸기, 1-카르복시-1-에틸기 또는 1-카르복시-1-메틸-1-에틸기이다.
본 발명에 있어서, 「카르복실기로 1 개 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기」는 카르복실기로 1 개 치환되어 있어도 되는 상기 「C3-C6 시클로알킬기」이고, 바람직하게는 1-카르복시시클로프로필기이다.
본 발명에 있어서, 「R5 와 R6 이 모두 치환기군 B 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기인 경우에는, 탄소 원자끼리가 결합하여 4 내지 6 원자 포화 고리를 형성해도 되고」의 「4 내지 6 원자 포화 고리」는 R5 의 C1-C6 알킬기의 탄소 원자와 R6 의 C1-C6 알킬기의 탄소 원자가 결합하고, R5 와 R6 이 각각 결합하고 있는 질소 원자와 함께 형성되는 4 내지 6 원자 포화 고리이고, 바람직하게는 피롤리딘기이다.
본 발명에 있어서, 「C1-C6 알킬기로 1 개 치환되어 있는 메틸렌기」는 상기 「C1-C6 알킬기」로 1 개 치환되어 있는 메틸렌기이고, 바람직하게는 메틸메틸렌기이다.
본 발명에 있어서, 「식 -N(R7)- 로 나타내는 기」는 바람직하게는 식 -N(CH3)- 로 나타내는 기이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 일반식 (I) 은 일반식 (II) 또는 일반식 (III) 이고, 보다 바람직한 일반식 (I) 은 일반식 (II) 이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 R1 은 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로겐화 알킬기, C1-C6 알콕시기 및 C1-C6 할로겐화 알콕시기에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 페닐아미노카르보닐기 또는 (C3-C6 시클로알킬)아미노카르보닐기이고, 보다 바람직한 R1 은 페닐아미노카르보닐기, 2-플루오로페닐아미노카르보닐기, 3-플루오로페닐아미노카르보닐기, 3-메틸페닐아미노카르보닐기, 3-에틸페닐아미노카르보닐기, 3-메톡시페닐아미노카르보닐기, 3-에톡시페닐아미노카르보닐기, 4-트리플루오로메틸페닐아미노카르보닐기, 3-트리플루오로메톡시페닐아미노카르보닐기, 3,4-디플루오로페닐아미노카르보닐기, 2-플루오로-5-메톡시페닐아미노카르보닐기, 2,4,5-트리플루오로페닐아미노카르보닐기, 3,4,5-트리플루오로페닐아미노카르보닐기 또는 시클로펜틸아미노카르보닐기이고, 더욱 바람직한 R1 은 페닐아미노카르보닐기, 2-플루오로페닐아미노카르보닐기, 3-플루오로페닐아미노카르보닐기, 3-메틸페닐아미노카르보닐기, 3-에틸페닐아미노카르보닐기, 3-메톡시페닐아미노카르보닐기, 3-에톡시페닐아미노카르보닐기, 3-트리플루오로메톡시페닐아미노카르보닐기, 3,4-디플루오로페닐아미노카르보닐기, 2-플루오로-5-메톡시페닐아미노카르보닐기 또는 2,4,5-트리플루오로페닐아미노카르보닐기이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 R 은 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로겐화 알킬기, C1-C6 알콕시기 및 C1-C6 할로겐화 알콕시기에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 페닐기 또는 C3-C6 시클로알킬기이고, 보다 바람직한 R 은 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-메틸페닐기, 3-에틸페닐기, 3-메톡시페닐기, 3-에톡시페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 3-트리플루오로메톡시페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 2-플루오로-5-메톡시페닐기, 2,4,5-트리플루오로페닐기, 3,4,5-트리플루오로페닐기 또는 시클로펜틸기이고, 더욱 바람직한 R 은 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-메틸페닐기, 3-에틸페닐기, 3-메톡시페닐기, 3-에톡시페닐기, 3-트리플루오로메톡시페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 2-플루오로-5-메톡시페닐기 또는 2,4,5-트리플루오로페닐기이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 R2 는 메틸기이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 R3 은 카르복실산 등가체로 이루어질 수 있는 복소 고리기 또는 카르복실기이고, 보다 바람직한 R3 은 4-카르복시옥사졸-2-일기, 5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일기, 5-하이드록시-2H-피라졸-3-일기, 3-하이드록시이소옥사졸-5-일기, 테트라졸-5-일기 또는 카르복실기이고, 더욱 바람직한 R3 은 카르복실기이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 R4 는 수소 원자이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 R5 는 메틸기이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 R6 은 수소 원자이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 R7 은 메틸기이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 X 는 산소 원자 또는 메틸렌기이고, 보다 바람직한 X 는 산소 원자이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 L 은 메틸렌기이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 …… 은 단결합이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 m 은 2 이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 n 은 0 또는 1 이고, 보다 바람직한 n 은 0 이다.
본 발명에 있어서, n 이 1 인 경우, 바람직하게는 R2 는 X 에 결합하고 있는 탄소 원자 근처의 탄소 원자에 결합한다.
본 발명의 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 모든 이성체 (케토-에놀 이성체, 디아스테레오 이성체, 광학 이성체, 회전 이성체 등) 를 갖는다.
본 발명의 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 그 분자 내에 부제 탄소 원자가 존재하므로, 여러 가지의 이성체를 갖는다. 본 발명의 화합물에 있어서는, 이들의 이성체 및 이들의 이성체의 혼합물이 모두 단일 식, 즉 일반식 (I) 로 나타나 있다. 따라서, 본 발명은 이들의 이성체 및 이들의 이성체의 임의 비율의 혼합물도 모두 포함하는 것이다.
상기와 같은 입체 이성체는 입체 특이적 원료 화합물을 사용하거나, 또는 부제 합성 혹은 부제 유도의 수법을 이용하여 본 발명에 관련된 화합물을 합성하거나, 혹은 합성한 본 발명에 관련된 화합물을 원하는 바에 따라 통상적인 광학 분할법 또는 분리법을 이용하여 단리시킴으로써 얻을 수 있다.
「그 약리상 허용되는 염」이란, 현저한 독성을 갖지 않고, 의약으로서 사용될 수 있는 염을 말한다. 본 발명의 일반식 (I) 을 갖는 화합물은 아미노기와 같은 염기성의 기를 갖는 경우에는 산과 반응시킴으로써, 또한 카르복실기와 같은 산성기를 갖는 경우에는 염기와 반응시킴으로써, 염으로 할 수 있다.
염기성기에 기초하는 염으로는, 예를 들어, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 C1-C6 알킬술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산염, 말산염, 푸말산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ; 및 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다.
한편, 산성기에 기초하는 염으로는, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 철염 등의 금속염 ; 암모늄염과 같은 무기염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기염 등의 아민염 ; 및 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 대기중에 방치하거나 또는, 재결정하거나 함으로써, 수분자를 도입하여, 수화물이 되는 경우가 있고, 그러한 수화물도 본 발명의 염에 포함된다.
본 발명의 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 다른 어떤 종류의 용매를 흡수하여, 용매화물이 되는 경우가 있고, 그러한 용매화물도 본 발명의 염에 포함된다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 우수한 DGAT 저해 작용 및 섭식 억제 작용을 가지고 있어, 온혈 동물 (바람직하게는 포유류 동물이고, 인간을 포함한다) 에 있어서의 하기의 질환 : 비만, 비만증, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 지질 대사 이상 질환, 인슐린 저항성 증후군, 내당능 이상, 당뇨병, 당뇨병 합병증 (당뇨병성 말초 신경 장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증을 포함한다), 백내장, 임신 당뇨병, 비알코올성 지방간염, 다낭포 난소 증후군, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병성 동맥경화증, 허혈성 심질환 및 과식증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환, 또는 비만에서 기인되는 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 지질 대사 이상 질환, 인슐린 저항성 증후군, 내당능 이상, 당뇨병, 당뇨병 합병증 (당뇨병성 말초 신경 장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증을 포함한다), 백내장, 임신 당뇨병, 비알코올성 지방간염, 다낭포 난소 증후군, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병성 동맥경화증, 고혈압증, 뇌혈관 장해, 관동맥 질환, 지방간, 호흡 이상, 요통, 변형성 슬관절증, 통풍, 및 담석증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서 유용하다. 또한, 본 발명에 의해 제공되는 일반식 (I) 로 나타내는 신규 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 우수한 DGAT 저해 작용을 가지고 있어, 온혈 동물 (바람직하게는 포유류 동물이고, 인간을 포함한다) 에 있어서의 상기 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다. 바람직하게는 상기 질환의 치료를 위한 의약으로서 사용할 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 을 갖는 화합물은 이하에 기재하는 A 법 내지 C 법에 따라 제조할 수 있다.
하기 A 법 내지 C 법의 각 공정의 반응에 있어서 사용되는 용매는, 반응을 저해시키지 않고, 출발 원료를 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어, 하기 용매군에서 선택된다. 용매군은 펜탄, 헥산, 옥탄, 석유 에테르, 리그로인, 시클로헥산과 같은 탄화수소류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리디논, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥사놀, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 술포란과 같은 술폰류 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 4-메틸-2-펜타논, 메틸이소부틸 케톤, 이소포론, 시클로헥사논과 같은 케톤류 ; 니트로에탄, 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물류 ; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 클로로포름, 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 아세트산, 포름산, 프로피온산, 부티릴산, 트리플루오로아세트산과 같은 카르복실산류 ; N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 2,6-루티딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU), 피페리딘과 같은 아민류 ; 물 및 이들의 혼합 용매로 이루어진다.
하기 A 법 내지 C 법의 각 공정의 반응에 있어서 사용되는 염기는, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬과 같은 알칼리 금속 탄산수소염류 ; 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산리튬, 아세트산세슘과 같은 알칼리 금속 아세트산염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물류 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 불화나트륨, 불화칼륨과 같은 알칼리 금속 불화물류 등의 무기 염기류 ; 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 나트륨-t-부톡사이드, 칼륨메톡사이드, 칼륨에톡사이드, 칼륨-t-부톡사이드, 리튬메톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드류 ; 나트륨트리메틸실록사이드, 칼륨트리메틸실록사이드, 리튬트리메틸실록사이드와 같은 알칼리 금속 트리알킬실록사이드류 ; 나트륨티오메톡사이드, 나트륨티오에톡사이드와 같은 메르캅탄알칼리 금속류 ; N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 2,6-루티딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 과 같은 유기 염기류 ; n-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 유기 금속 염기류 또는, 프롤린과 같은 아미노산이다.
하기 A 법 내지 C 법의 각 공정의 반응에 있어서 사용되는 축합제는, 예를 들어, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU), 1-프로판포스폰산 고리형 무수물 (T3P), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCCD), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (EDCI), 클로로포름산이소부틸 (IBCF), 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸 (CDI), 시아노포스폰산디에틸 (DEPC), 디페닐인산아지드 (DPPA), N-하이드록시숙신이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 (BOP), 트리페닐포스핀 또는 디피리딜디술피드이다.
하기 A 법 내지 C 법의 각 공정의 반응에 있어서 사용되는 환원제는, 예를 들어, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화트리아세톡시붕소나트륨과 같은 수소화붕소알칼리 금속류 ; 보란테트라하이드로푸란 착물, 보란디메틸술피드 착물과 같은 보란 착물류 ; 수소화디이소부틸알루미늄, 수소화알루미늄리튬, 수소화리튬에톡사이드알루미늄과 같은 수소화알루미늄 화합물 ; 수소화텔루르나트륨, 디이소부틸알루미늄하이드리드, 비스메톡시에톡시알루미늄나트륨하이드리드와 같은 수소화 유기 알루미늄계 환원제의 하이드리드 시약 또는, 나트륨, 리튬과 같은 알칼리 금속류이다.
하기 A 법 내지 C 법의 각 공정의 반응에 있어서 사용되는 팔라듐 촉매는, 예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 팔라듐-활성 탄소, 아세트산팔라듐 (II), 트리플루오로아세트산팔라듐 (II), 팔라듐블랙, 브롬화팔라듐 (II), 염화팔라듐 (II), 요오드화팔라듐 (II), 시안화팔라듐 (II), 질산팔라듐 (II), 산화팔라듐 (II), 황산팔라듐 (II), 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐 (II), 디클로로비스(벤조니트릴)팔라듐 (II), 디클로로(1,5-시클로옥타디엔)팔라듐 (II), 아세틸아세톤팔라듐 (II), 황화팔라듐 (II), [1,1´-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0), 테트라키스(아세토니트릴)팔라듐 (II) 테트라플루오로보레이트 또는 염화아릴팔라듐다이머와 같은 2 가의 팔라듐 촉매 또는 0 가의 팔라듐 촉매이다.
하기 A 법 내지 C 법의 각 공정의 반응에 있어서, 반응 온도는 용매, 출발 원료, 시약 등에 따라 상이하고, 반응 시간은 용매, 출발 원료, 시약, 반응 온도 등에 따라 상이하다.
하기 A 법 내지 C 법의 각 공정의 반응에 있어서, 반응 종료 후, 각 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 반응 혼합물을 적절히 중화하고, 또한 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기 용매를 첨가하여 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 물 등으로 세정 후, 무수 황산마그네슘, 무수 황산나트륨, 무수 탄산수소나트륨 등으로 건조, 여과 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적 화합물은 필요하면, 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 등의 통상, 유기 화합물의 분리 정제에 관용되고 있는 방법을 적절히 조합하여, 크로마토그래피를 응용하여, 적절한 용리제로 용출시킴으로써 분리, 정제할 수 있다. 용매에 불용인 목적 화합물에서는, 얻어진 고체의 비정제 생성물을 용매로 세정하여, 정제할 수 있다. 또한, 각 공정의 목적 화합물은 정제하지 않고 그대로 다음의 반응에 사용할 수도 있다.
A 법은, X 가 산소 원자, 식 -NH- 로 나타내는 기 또는 식 -N(R7)- 로 나타내는 기인 일반식 (Ia) 를 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
[화학식 4]
Figure pct00004
본 발명에 있어서, R1, R2, R3, L, m 및 n 은 전술한 것과 동일한 의의를 나타내고, X1 은 산소 원자, 식 -NH- 로 나타내는 기 또는 식 -N(R7)- 로 나타내는 기를 나타내고 (R7 은 전술한 것과 동일한 의의를 나타낸다), R1a 및 R3a 는 R1 및 R3 의 기에 치환기로서 함유되는 아미노기, 하이드록시기 및/또는 카르복실기가 보호되어도 되는 아미노기, 하이드록시기 및/또는 카르복실기인 것 이외에, R1 및 R3 의 기의 정의에 있어서의 기와 동일한 기를 나타낸다.
제 A1 공정
본 공정은 일반식 (Ia) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, (i) ∼ (ii) 로 이루어진다.
(i) 본 공정은, 용매 중, 염기의 존재 하, 일반식 (IV) 를 갖는 화합물을 트리포스겐과 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에서 사용되는, X1 이 산소 원자인 일반식 (IV) 를 갖는 화합물은 공지 화합물이거나, 혹은 공지 화합물을 출발 원료로 공지된 방법 또는 그것과 유사한 방법에 따라 용이하게 제조된다.
본 공정에서 사용되는, X1 이 식 -NH- 로 나타내는 기 또는 식 -N(R7)- 로 나타내는 기인 일반식 (IV) 를 갖는 화합물은 공지 화합물 (예를 들어, J. Med. Chem., 2000, 43, 1878) 이거나, 혹은 공지 화합물을 출발 원료로 공지된 방법 (예를 들어, J. Med. Chem., 2000, 43, 1878) 또는 그것과 유사한 방법에 따라 용이하게 제조된다.
본 공정에서 사용되는 용매는 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 디클로로메탄이다.
본 공정에서 사용되는 염기는 바람직하게는 유기 염기류이고, X1 이 산소 원자인 경우에는, 보다 바람직하게는 피리딘이고, X1 이 식 -NH- 로 나타내는 기 또는 식 -N(R7)- 로 나타내는 기인 경우에는, 보다 바람직하게는 트리에틸아민이다.
본 공정에서의 반응 온도는, 통상, -20 ℃ 내지 40 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 25 ℃ 이다.
본 공정에서의 반응 시간은, 통상, 0.1 시간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 0.5 시간 내지 2 시간이다.
(ii) 본 공정은, 용매 중, 염기의 존재 하, 상기 (i) 에서 얻어진 화합물을, 일반식 (V) 를 갖는 화합물과 반응시킨 후, 원하는 바에 따라 R1a 및 R3a 에 있어서의 아미노기, 하이드록시기 및/또는 카르복실기의 보호기를 제거함으로써 실시된다.
본 공정에서 사용되는 일반식 (V) 를 갖는 화합물은 공지 화합물 (예를 들어, WO2006/4200호, 일본 공개특허공보 2006-45209호, 일본 공개특허공보 2007-131584호, US2007/0249620호 등) 이거나, 혹은 공지 화합물을 출발 원료로 공지된 방법 (예를 들어, WO2006/4200호, 일본 공개특허공보 2006-45209호, 일본 공개특허공보 2007-131584호, US2007/0249620호 등) 또는 그것과 유사한 방법에 따라 용이하게 제조된다.
본 공정에서 사용되는 용매는 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 디클로로메탄이다.
본 공정에서 사용되는 염기는 바람직하게는 유기 염기류이고, 보다 바람직하게는 트리에틸아민이다.
본 공정에서의 반응 온도는, 통상, -20 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 20 ℃ 내지 30 ℃ 이다.
본 공정에서의 반응 시간은, 통상, 0.1 시간 내지 96 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
B 법은, X 가 메틸렌기 또는 C1-C6 알킬기로 1 개 치환되어 있는 메틸렌기인 일반식 (Ib) 를 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
[화학식 5]
Figure pct00005
본 발명에 있어서, R1, R2, R3, L, m, n, R1a 및 R3a 는 전술한 것과 동일한 의의를 나타내고, R8 은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다.
제 B1 공정
본 공정은 일반식 (Ib) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 용매 중, 염기의 존재 하, 일반식 (VI) 을 갖는 화합물을, 일반식 (V) 를 갖는 화합물 및 축합제와 반응시킨 후, 원하는 바에 따라 R1a 및 R3a 에 있어서의 아미노기, 하이드록시기 및/또는 카르복실기의 보호기를 제거함으로써 실시된다.
본 공정에서 사용되는 일반식 (VI) 을 갖는 화합물은 공지 화합물 (예를 들어, US2001/9912호 공보 등) 이거나, 혹은 공지 화합물을 출발 원료로 공지된 방법 (예를 들어, US2001/9912호 공보 등) 또는 그것과 유사한 방법에 따라 용이하게 제조된다.
본 공정에서 사용되는 용매는 바람직하게는 아미드류이고, 보다 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드이다.
본 공정에서 사용되는 염기는 바람직하게는 유기 염기류이고, 보다 바람직하게는 트리에틸아민이다.
본 공정에서 사용되는 축합제는 바람직하게는 T3P 또는 BOP 이다.
본 공정에서의 반응 온도는, 통상, -20 ℃ 내지 180 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 60 ℃ 이다.
본 공정에서의 반응 시간은, 통상, 0.1 시간 내지 96 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
C 법은, 상기 A 법 제 A1 공정에서 사용하는 일반식 (IV) 를 갖는 화합물 가운데, R3a 가 식 -C(=O)-O-R4a 로 나타내는 기이고, X1 이 산소 원자이고, L 이 식 -CH= 로 나타내는 기 또는 메틸렌기인 일반식 (X) 을 갖는 화합물 또는 일반식 (XII) 를 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
[화학식 6]
Figure pct00006
본 발명에 있어서, R2, m 및 n 은 전술한 것과 동일한 의의를 나타내고, R4a 는 R4 의 기에 치환기로서 함유되는 아미노기, 하이드록시기 및/또는 카르복실기가 보호되어도 되는 아미노기, 하이드록시기 및/또는 카르복실기인 것 이외에, R4 의 기의 정의에 있어서의 기와 동일한 기를 나타내고, Prot 는 하이드록시기의 보호기를 나타낸다.
제 C1 공정
본 공정은 일반식 (IX) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 용매 중, 염기의 존재 하, 일반식 (VII) 을 갖는 화합물을, 일반식 (VIII) 을 갖는 화합물과 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에서 사용되는 일반식 (VII) 을 갖는 화합물 및 일반식 (VIII) 을 갖는 화합물은 공지 화합물이거나, 혹은 공지 화합물을 출발 원료로 공지된 방법 또는 그것과 유사한 방법에 따라 용이하게 제조된다.
본 공정에서 사용되는 용매는 바람직하게는 아미드류이고, 보다 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다.
본 공정에서 사용되는 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 수소화물류이고, 보다 바람직하게는 수소화나트륨이다.
본 공정에서의 반응 온도는, 통상, -20 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 60 ℃ 이다.
본 공정에서의 반응 시간은, 통상, 0.1 시간 내지 96 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
제 C2 공정
본 공정은 일반식 (X) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은 일반식 (IX) 를 갖는 화합물의 하이드록시기의 보호기를 제거함으로써 실시된다.
제 C3 공정
본 공정은 일반식 (XI) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 수소 분위기 하, 용매 중, 팔라듐 촉매의 존재 하, 일반식 (IX) 를 갖는 화합물을, 수소 첨가 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에서 사용되는 용매는 바람직하게는 알코올류이고, 보다 바람직하게는 에탄올이다.
본 공정에서 사용되는 팔라듐 촉매는 바람직하게는 팔라듐-활성 탄소이다.
본 공정에서의 반응 온도는, 통상, 0 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 20 ℃ 내지 80 ℃ 이다.
본 공정에서의 반응 시간은, 통상, 0.5 시간 내지 96 시간이고, 바람직하게는 2 시간 내지 48 시간이다.
제 C4 공정
본 공정은 일반식 (XII) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은 일반식 (XI) 을 갖는 화합물의 하이드록시기의 보호기를 제거함으로써 실시된다.
제 C5 공정
본 공정은 일반식 (XII) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, 용매 중, 일반식 (XIII) 을 갖는 화합물을 환원제와 반응시킴으로써 실시된다.
본 공정에서 사용되는 일반식 (XIII) 을 갖는 화합물은 공지 화합물 (예를 들어, J. Med. Chem., 2006, 49, 2496 등) 이거나, 혹은 공지 화합물을 출발 원료로 공지된 방법 (예를 들어, J. Med. Chem., 2006, 49, 2496 등) 또는 그것과 유사한 방법에 따라 용이하게 제조된다.
본 공정에서 사용되는 용매는 바람직하게는 알코올류이고, 보다 바람직하게는 메탄올이다.
본 공정에서 사용되는 환원제는 바람직하게는 수소화붕소 알칼리 금속류이고, 보다 바람직하게는 수소화붕소나트륨이다.
본 공정에서의 반응 온도는, 통상, -78 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃ 이다.
본 공정에서의 반응 시간은, 통상, 0.1 시간 내지 96 시간이고, 바람직하게는 0.5 시간 내지 24 시간이다.
상기에 있어서, R1a, R3a 및 R4a 의 정의에 있어서의 「보호되어도 되는 아미노기」, 「보호되어도 되는 하이드록시기」및 「보호되어도 되는 카르복실기」의 보호기란, 가수소분해, 가수분해, 전기 분해, 광분해와 같은 화학적 방법에 의해 개열할 수 있는 보호기를 말하고, 유기 합성 화학에서 일반적으로 사용되는 보호기를 나타낸다 (예를 들어, T. W. Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999년) 참조).
상기에 있어서, R1a, R3a 및 R4a 의 정의에 있어서의 「보호되어도 되는 하이드록시기」의 「보호기」는 유기 합성 화학의 분야에서 사용되는 하이드록시기의 보호기이면 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어, 포르밀기 ; 상기 「C2-C7 알킬카르보닐기」, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸과 같은 할로겐화 알킬카르보닐기, 메톡시아세틸과 같은 알콕시알킬카르보닐기, 아크릴로일, 프로피올로일, 메타크릴로일, 크로톤오일, 이소크로톤오일, (E)-2-메틸-2-부테노일과 같은 불포화 알킬카르보닐기 등의 「알킬카르보닐기」; 벤조일, α-나프토일, β-나프토일과 같은 아릴카르보닐기, 2-브로모벤조일, 4-클로로벤조일과 같은 할로겐화 아릴카르보닐기, 2,4,6-트리메틸벤조일, 4-톨루오일과 같은 C1-C6 알킬화 아릴카르보닐기, 4-아니소일과 같은 C1-C6 알콕시화 아릴카르보닐기, 4-니트로벤조일, 2-니트로벤조일과 같은 니트로화 아릴카르보닐기, 2-(메톡시카르보닐)벤조일과 같은 C2-C7 알콕시카르보닐화 아릴카르보닐기, 4-페닐벤조일과 같은 아릴화 아릴카르보닐기 등의 「아릴카르보닐기」; 상기 「C2-C7 알콕시카르보닐기」, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐과 같은 할로겐 또는 트리-(C1-C6 알킬)실릴기로 치환된 C2-C7 알콕시카르보닐기 등의 「알콕시카르보닐기」; 테트라하이드로피란-2-일, 3-브로모테트라하이드로피란-2-일, 4-메톡시테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-2-일, 4-메톡시테트라하이드로티오피란-4-일과 같은 「테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로티오피라닐기」; 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로티오푸란-2-일과 같은 「테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로티오푸라닐기」; 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸디-t-부틸실릴, 트리이소프로필실릴과 같은 트리-(C1-C6 알킬)실릴기, 디페닐메틸실릴, 디페닐부틸실릴, 디페닐이소프로필실릴, 페닐디이소프로필실릴과 같은 (C1-C6 알킬)디아릴실릴 또는 디-(C1-C6 알킬)아릴실릴기 등의 「실릴기」; 메톡시메틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, t-부톡시메틸과 같은 (C1-C6 알콕시)메틸기, 2-메톡시에톡시메틸과 같은 (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알콕시)메틸기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸과 같은 (C1-C6 할로겐화 알콕시)메틸 등의 「알콕시메틸기」; 1-에톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸과 같은 (C1-C6 알콕시)에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸과 같은 할로겐화 에틸기 등의 「치환 에틸기」; 벤질, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, 9-안트릴메틸과 같은 1 내지 3 개의 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬기, 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-시아노벤질과 같은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 니트로, 할로겐, 시아노기로 아릴 고리가 치환된 1 내지 3 개의 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬기 등의 「아르알킬기」; 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐과 같은 「알케닐옥시카르보닐기」; 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐과 같은, 1 또는 2 개의 C1-C6 알콕시 또는 니트로기로 아릴 고리가 치환되어 있어도 되는 「아르알킬옥시카르보닐기」이고, 바람직하게는 알킬카르보닐기, 실릴기 또는 아르알킬기이다.
상기에 있어서, R1a, R3a 및 R4a 의 정의에 있어서의 「보호되어도 되는 카르복실기」의 「보호기」는 유기 합성 화학의 분야에서 사용되는 카르복실기의 보호기이면 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어, 상기 「C1-C6 알킬기」; 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐과 같은 「C2-C6 알케닐기」; 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐과 같은 「C2-C6 알키닐기」; 상기 「C1-C6 할로겐화 알킬기」; 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸과 같은 C1-C6 하이드록시알킬기 ; 아세틸메틸과 같은 (C2-C7 알킬카르보닐)-(C1-C6 알킬기) ; 상기 「아르알킬기」; 또는 상기 「실릴기」이고, 바람직하게는 C1-C6 알킬기 또는 아르알킬기이다.
상기에 있어서, R1a, R3a 및 R4a 의 정의에 있어서의 「보호되어도 되는 아미노기」의 「보호기」는 유기 합성 화학의 분야에서 사용되는 아미노기의 보호기이면 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어, 상기 「하이드록시기의 보호기」에 있어서의, 「알킬카르보닐기」; 「아릴카르보닐기」; 「알콕시카르보닐기」; 「실릴기」; 「아르알킬기」; 「알케닐옥시카르보닐기」; 또는 「아르알킬옥시카르보닐기」와 동일한 기를 나타내거나, 혹은 N,N-디메틸아미노메틸렌, 벤질리덴, 4-메톡시벤질리덴, 4-니트로벤질리덴, 살리실리덴, 5-클로로살리실리덴, 디페닐메틸렌, (5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌과 같은 「쉬프염기를 형성하는 치환된 메틸렌기」이고, 바람직하게는 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기 또는 알콕시카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 알콕시카르보닐기이다.
보호·탈보호가 필요한 공정은 이미 알려진 방법 (예를 들어, "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Greene, Peter G. M.Wuts 저, 1999년, Wiley-Interscience Publication 발행) 등에 기재된 방법) 에 준하여 실시된다.
본 발명의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 여러 가지의 형태로 투여 할 수 있다. 그 투여 형태로서는, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 과립제, 유제, 환제, 산제, 시럽제 (액제) 등에 의한 경구 투여, 또는 주사제 (정맥내, 근육내, 피하 또는 복강내 투여), 링겔제, 좌제 (직장 투여) 등에 의한 비경구 투여를 들 수 있다. 이들 각종 제제는 통상적인 방법에 따라 주약에 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 교미교취제, 용해 보조제, 현탁제, 코팅제 등의 의약의 제제 기술 분야에서 통상 사용할 수 있는 보조제를 사용하여 제제화할 수 있다.
정제로서 사용하는 경우, 담체로서, 예를 들어, 유당, 백당, 염화나트륨, 글루코오스, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산 등의 부형제 ; 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 글루코오스액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셸락, 메틸셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제 ; 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천말, 라미나란말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세리드, 전분, 유당 등의 붕괴제 ; 백당, 스테아린, 카카오 버터, 수소 첨가 오일 등의 붕괴 억제제 ; 제 4 급 암모늄염류, 라우릴황산나트륨 등의 흡수 촉진제 ; 글리세린, 전분 등의 보습제 ; 전분, 유당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드 형상 규산 등의 흡착제 ; 정제 탤크, 스테아르산염, 붕산말, 폴리에틸렌글리콜 등의 윤택제 등을 사용할 수 있다. 또한, 필요에 따라 통상적인 제피 (劑皮) 를 실시한 정제, 예를 들어 당의정, 젤라틴 피포정, 장용피정, 필름 코팅정 혹은 이중정, 다층정으로 할 수 있다.
환제로서 사용하는 경우, 담체로서, 예를 들어, 글루코오스, 유당, 카카오 버터, 전분, 경화 식물유, 카올린, 탤크 등의 부형제 ; 아라비아고무말, 트라간트말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제 ; 라미나란 한천 등의 붕괴제 등을 사용할 수 있다.
좌제로서 사용하는 경우, 담체로서 이 분야에서 종래 공지된 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 카카오 버터, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세리드 등을 들 수 있다.
주사제로서 사용하는 경우, 액제, 유제 또는 현탁제로서 사용할 수 있다. 이들의 액제, 유제 또는 현탁제는 살균되어 혈액과 등장인 것이 바람직하다. 이들 액제, 유제 또는 현탁제의 제조에 사용하는 용액은 의료용의 희석제로서 사용할 수 있는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어, 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 에톡시화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류 등을 들 수 있다. 또한, 이 경우, 등장성의 용액을 조제하는 데에 충분한 양의 식염, 글루코오스 또는 글리세린을 제제 중에 함유하고 있어도 되고, 또한 통상적인 용해 보조제, 완충제, 무통화제 등을 함유하고 있어도 된다.
또한, 상기의 제제에는, 필요에 따라, 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등을 포함시킬 수도 있고, 추가로 다른 의약품을 포함시킬 수도 있다.
상기 제제에 함유되는 유효 성분 화합물의 양은 특별히 한정되지 않고 광범위하게 적절하게 선택되는데, 통상, 전체 조성물 중 0.5 내지 70 중량％, 바람직하게는 1 내지 30 중량％ 함유한다.
그 사용량은 환자 (온혈 동물, 특히 인간) 의 증상, 연령 등에 따라 상이한데, 경구 투여의 경우에는, 1 일당, 상한으로서 2000 ㎎ (바람직하게는 100 ㎎) 이고, 하한으로서 0.1 ㎎ (바람직하게는 1 ㎎, 더욱 바람직하게는 10 ㎎) 을 성인에 대해, 1 일당 1 내지 6 회 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
이하, 실시예 및 시험예를 들어, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예의 칼럼 크로마토그래피에 있어서의 용출은 TLC (Thin Layer Chromatography, 박층 크로마토그래피) 에 의한 관찰 하에 실시되었다. TLC 관찰에 있어서는, TLC 플레이트로서 머크 (Merck) 사 제조의 실리카 겔 60F254 를, 전개 용매로서는 칼럼 크로마토그래피에서 용출 용매로서 사용된 용매를, 검출법으로서 UV 검출기를 채용하였다. 칼럼용 실리카 겔은 동일하게 머크사 제조의 실리카 겔 SK-85 (230 ∼ 400 메시), 혹은 후지 실리시아 화학 Chromatorex NH (200 - 350 메시) 를 사용하였다. 통상적인 칼럼 크로마토그래피 이외에, Biotage 사의 자동 크로마토그래피 장치 (SP-1) 를 적절히 사용하였다. 용출 용매는 각 실시예에서 지정한 용매를 지정된 비율로 사용하였다 (혹은 적절히 필요에 따라 비율을 변화시켰다). 또한, 실시예에서 사용하는 약호는 다음과 같은 의의를 갖는다.
㎎ : 밀리그램, g : 그램, ㎖ : 밀리리터, MHz : 메가헤르츠.
이하의 실시예에 있어서, 핵자기 공명 (이하, 1H NMR) 스펙트럼은, 테트라메틸실란을 표준 물질로 하여, 케미컬 시프트값을 δ 값 (ppm) 으로 기재하였다. 분열 패턴은 일중선을 s, 이중선을 d, 삼중선을 t, 사중선을 q 로 나타내었다.
질량 분석 (이하, MS) 은 FAB (Fast Atom Bombardment) 법, EI (Electron Ionization) 법, 혹은 ESI (Electron Spray Ionization) 법으로 실시하였다.
(실시예 1) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-메톡시카르보닐메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00007
(1a) (1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일리덴)-아세트산메틸에스테르
트리메틸포스포노아세테이트 (26 ㎖) 의 DMF (50 ㎖) 용액에, 수소화나트륨 (순도 55 ％ 이상, 7.03 g) 을 소량씩 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하여 30 분간 교반하였다. 1,4-시클로헥산디온모노에틸렌케탈 (25.2 g) 의 DMF (50 ㎖) 용액을 소량씩 실온에서 첨가하였다. 이 현탁액을 19 시간 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액으로 희석시키고, 그리고 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 잔사물을 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 5 : 1) 로 정제하고, 표기 화합물 29.7 g (87 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00008
(1b) (1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아세트산메틸에스테르
실시예 (1a) 에서 얻은, (1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일리덴)-아세트산메틸에스테르 (6.57 g) 와 팔라듐탄소 (10 ％ 중량) 의 에탄올 (50 ㎖) 의 현탁액을 24 시간 실온에서 수소 환원하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 농축시켰다. 잔사물을 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 5 : 1) 로 정제하고, 표기 화합물 4.99 g (75 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 3.94 (4H, s), 3.67 (3H, s), 2.25 (2H, d, J = 7.0 Hz), 1.89-1.81 (1H, m), 1.74 (4H, d, J = 9.8 Hz), 1.63-1.53 (2H, m), 1.36-1.25 (2H, m);
MS (EI) m/z: 214 (M)+.
(1c) (4-옥소-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르
실시예 (1b) 에서 얻은 (1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아세트산메틸에스테르 (4.99 g) 의 1N 염산 수용액 (50 ㎖) 과 아세톤 (200 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 15 시간 교반하였다. 유기 용매를 이배퍼레이터로 제거하였다. 남은 수용액을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 농축시켜, 표기 화합물 4.30 g (정량적 수량) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00009
(1d) trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 및 cis-4-(하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르
실시예 (1c) 에서 얻은 (4-옥소-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (4.18 g) 의 메탄올 (50 ㎖) 용액에 수소화붕소나트륨 (1.86 g) 을 0 ℃ 에서 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 교반하고, 10 ％ 염화암모늄 수용액 (100 ㎖) 으로 희석시켰다. 유기 용매를 이배퍼레이터로 제거하였다. 남은 수용액을 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 농축시켜, trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 2.56 g (60 ％) 을 무색 오일, cis-4-(하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 0.517 g (12 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00010
(1e) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-메톡시카르보닐메틸-시클로헥실에스테르
트리포스겐 (569 ㎎) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (850 ㎎) 와 피리딘 (0.39 ㎖) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액을 0 ℃ 에서 천천히 적하하였다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하여 3.5 시간 교반하고, 그리고 농축시켰다. 잔사물을 디이소프로필에테르 중에서 격렬하게 교반하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 클로로포르메이트를 무색 오일로서 얻었다. 이 오일의 디클로로메탄 용액 (10 ㎖) 을, 1-(2-플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (WO2006004200 A1) (1.03 g) 과 트리에틸아민 (1.3 ㎖) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에, 실온에서 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/아세트산에틸) 로 정제하여, 표기 화합물 1.55 g (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00011
(실시예 2) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00012
실시예 1 에서 얻은 trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-메톡시카르보닐메틸-시클로헥실에스테르 (1.48 g) 의 1,4-디옥산 (20 ㎖) 용액에, 수산화테트라부틸암모늄 (1.0 ㏖/ℓ 수용액, 4.0 ㎖) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 22 시간 교반하고, 농축시켰다. 잔사물을 1N 염산 수용액 (30 ㎖) 으로 산성으로 하고, 아세트산에틸로 희석시켜, 완전하게 용해될 때까지 격렬하게 교반하였다. 분리된 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 잔사물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제하였다. 얻어진 개체를 재결정 (이소프로필알코올) 하고, 표기 화합물 1.04 g (72 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00013
(실시예 3) cis-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00014
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 cis-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (62 ㎎) 와 1-(2-플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (WO2006004200 A1) (83 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (143 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 86 ㎎ (71 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00015
(실시예 4) [4-({6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐}-아미노)-시클로헥실]-아세트산메틸에스테르
Figure pct00016
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, (4-아미노-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (J. Med. Chem.2000, 9, 1878) (82 ㎎) 와 1-(2-플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (WO2006004200 A1) (103 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 84 ㎎ (54 ％) 을 얻었다.
Figure pct00017
(실시예 5) [4-({6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐}-아미노)-시클로헥실]-아세트산
Figure pct00018
실시예 4 에서 얻은 [4-({6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐}-아미노)-시클로헥실]-아세트산메틸에스테르 (74 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 20 ㎎ (28 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00019
(실시예 6) cis-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산3-카르복시메틸-시클로펜틸에스테르
Figure pct00020
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, cis-(3-하이드록시-시클로펜틸)-아세트산메틸에스테르 (Helvetica Chimica Acta 1992, 75, 1944.) (221 ㎎) 와 1-(2-플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (WO2006004200 A1) (321 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (469 ㎎, 90 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 455 ㎎ (정량적 수량) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00021
(실시예 7) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산3-카르복시메틸-시클로펜틸에스테르
Figure pct00022
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, trans-(3-하이드록시-시클로펜틸)-아세트산메틸에스테르 (Helvetica Chimica Acta 1992, 75, 1944.) (280 ㎎) 와 1-(2-플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (WO2006004200 A1) (418 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (583 ㎎, 96 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 357 ㎎ (63 ％) 을 오프화이트색 고체로서 얻었다.
Figure pct00023
(실시예 8) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시-시클로헥실에스테르
Figure pct00024
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, trans-4-카르보메톡시시클로헥사놀 (J. Org. Chem. 1962, 27, 4141.) (221 ㎎) 과 1-(2-플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (WO2006004200 A1) (321 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (76 ㎎, 16 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 36 ㎎ (49 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00025
(실시예 9) cis-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시-시클로헥실에스테르
Figure pct00026
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, cis-4-카르보메톡시시클로헥사놀 (J. Org. Chem. 1962, 27, 4141.) (249 ㎎) 과 1-(2-플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (WO2006004200 A1) (321 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (469 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 156 ㎎ (34 ％) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00027
(실시예 10) 6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-(2-카르복시-에틸)-시클로헥실에스테르
Figure pct00028
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 3-(4-하이드록시시클로헥실)프로피온산메틸에스테르 (Tetrahedron 1966, 22, 861.) (360 ㎎) 와 1-(2-플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (WO2006004200 A1) (418 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (429 ㎎, 66 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 65 ㎎ (16 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00029
(실시예 11) 6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸렌-시클로헥실에스테르
Figure pct00030
(11a) (4-옥소-시클로헥실리덴)-아세트산메틸에스테르
실시예 (1b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1a) 에서 얻은 (1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일리덴)-아세트산메틸에스테르 (594 ㎎) 를 탈보호하여, 표기 화합물 395 ㎎ (84 ％) 을 얻었다.
Figure pct00031
(11b) (4-하이드록시-시클로헥실리덴)-아세트산메틸에스테르
실시예 (1d) 와 동일한 방법으로, 실시예 (11a) 에서 얻은 (4-옥소-시클로헥실리덴)-아세트산메틸에스테르 (395 ㎎) 로부터, 표기 화합물 335 ㎎ (84 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00032
(11c) 6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸렌-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (11b) 에서 얻은 (4-하이드록시-시클로헥실리덴)-아세트산메틸에스테르 (119 ㎎) 와 1-(2-플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (WO2006004200 A1) (161 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (258 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 80 ㎎ (34 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00033
(실시예 12) 6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥사-3-에닐-에스테르
Figure pct00034
(12a) (4-옥소-시클로헥사-1-에닐)-아세트산메틸에스테르
실시예 (1b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1a) 의 부생성물로서 얻은 (1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-아세트산메틸에스테르 (2.21 g) 를 탈보호하여, 표기 화합물 996 ㎎ (57 ％) 을 얻었다.
Figure pct00035
(12b) (4-하이드록시-시클로헥사-1-에닐)-아세트산메틸에스테르
실시예 (1d) 와 동일한 방법으로, 실시예 (12a) 에서 얻은 (4-옥소-시클로헥사-1-에닐)-아세트산메틸에스테르 (996 ㎎) 로부터, 표기 화합물 677 ㎎ (67 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00036
(12c) 6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥사-3-에닐-에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (12b) 에서 얻은 (4-하이드록시-시클로헥사-1-에닐)-아세트산메틸에스테르 (119 ㎎) 와 1-(2-플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (WO2006004200 A1) (161 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 256 ㎎ (정량적 수량) 을 얻었다. 이 메틸에스테르를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 191 ㎎ (77 ％) 을 오프화이트색 고체로서 얻었다.
Figure pct00037
(실시예 13) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-(카르복시-1-메틸-에틸)-시클로헥실에스테르
Figure pct00038
(13a) (1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-2-메틸-프로피온산메틸에스테르
실시예 (1b) 에서 얻은 (1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아세트산메틸에스테르 (1.40 g) 의 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 용액에, LDA (1.8 ㏖/ℓ 헵탄/테트라하이드로푸란/에틸벤젠, 11 ㎖) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 30 분 후, 요오도메탄 (4.1 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 2 시간 이상에 걸쳐 실온으로 따뜻하게 하여 18 시간 교반하고, 물로 희석시키고, 그리고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 10 ％ 시트르산 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 잔사물을 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 4 : 1) 로 정제하였다. 얻어진 오일 형상 화합물에 대해, 상기 공정을 반복하여, 표기 화합물 666 ㎎ (42 ％) 을 옅은 갈색 오일로서 얻었다.
Figure pct00039
(13b) 2-메틸-2-(4-옥소-시클로헥실)-프로피온산메틸에스테르
실시예 (1c) 와 동일한 방법으로, 실시예 (13a) 에서 얻은 (1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-2-메틸-프로피온산메틸에스테르 (666 ㎎) 로부터, 표기 화합물 544 ㎎ (100 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00040
(13c) 2-(4-하이드록시-시클로헥실)-2-메틸-프로피온산메틸에스테르
실시예 (1d) 와 동일한 방법으로, 실시예 (13b) 에서 얻은 2-메틸-2-(4-옥소-시클로헥실)-프로피온산메틸에스테르로부터, 표기 화합물 398 ㎎ (73 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00041
(13d) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-(카르복시-1-메틸-에틸)-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (13c) 에서 얻은 2-(4-하이드록시-시클로헥실)-2-메틸-프로피온산메틸에스테르 (74 ㎎) 와 1-(2-플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (WO2006004200 A1) (80 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (123 ㎎, 96 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 29 ㎎ (24 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00042
(실시예 14) 6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산c-4-카르복시메틸-c-2-메틸-r-1-시클로헥실에스테르
Figure pct00043
(14a) cis-7-메틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]-데칸-8-올
7-메틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]-데칸-8-온 (Tetrahedron Asymmetry 2001, 12, 1683.) (9.50 g) 의 테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 용액에 K-selectride (1.0 ㏖/ℓ 테트라하이드로푸란 용액, 65 ㎖) 를 -78 ℃ 에서 천천히 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 0 ℃ 로 따뜻하게 하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (120 ㎖) 과 30 ％ 과산화수소수 (100 ㎖) 를 천천히 첨가하였다. 정제한 수성 혼합물을 하룻밤 교반하고, 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 잔사물을 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 4 : 1 ∼ 2 : 1 ∼ 1 : 1) 에 의해 정제하고, 표기 화합물 8.18 g (85 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00044
(14b) cis-4-하이드록시-3-메틸-시클로헥사논
실시예 (14a) 에서 얻은 cis-7-메틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]-데칸-8-올 (19.9 g) 을 1N 염산 (250 ㎖) 과 아세톤 (250 ㎖) 의 혼합 용액을 실온에서 16 시간 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에서 제거하였다. 남은 수성 혼합물을 아세트산에틸로 6 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 잔사물을 감압 건조시켜, 표기 화합물 14.4 g (97 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00045
(14c) cis-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메틸-시클로헥사논
실시예 (14b) 에서 얻은 cis-4-하이드록시-3-메틸-시클로헥사논 (14.4 g) 과 이미다졸 (15.3 g) 의 디메틸포름아미드 (100 ㎖) 용액에 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (25.3 g) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 27 시간 교반하고, 아세트산에틸로 희석시키고, 물로 2 회와 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 잔사물을 크로마토그래피로 정제 (헥산/아세트산에틸 = 1 : 0 ∼ 40 : 1 ∼ 20 : 1 ∼ 10 : 1) 하여, 표기 화합물 21.6 g (80 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00046
(14d) cis-{4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메틸-시클로헥사-일리덴}-아세트산메틸에스테르
실시예 (1a) 와 동일한 방법으로, 실시예 (14c) 에서 얻은 cis-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메틸-시클로헥사논 (21.6 g) 으로부터, 표기 화합물 23.0 g (87 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00047
(14e) {4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메틸-시클로헥사-일리덴}-1-아세트산메틸에스테르
(3 위치와 4 위치의 상대 배치에 관해서는, cis, 1 위치와 3 위치, 1 위치와 4 위치의 상대 배치에 관해서는 cis/trans 의 혼합물)
실시예 (1b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (14d) 에서 얻은 cis-{4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메틸-시클로헥사-일리덴}-아세트산메틸에스테르 (23.0 g) 로부터, 표기 화합물 21.4 g (92 ％) 을 오일로서 얻었다 (디아스테레오머의 혼합물).
Figure pct00048
(14f) (c-4-하이드록시-c-3-메틸-시클로헥실)-r-1-아세트산메틸에스테르
실시예 (14e) 에서 얻은 {4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메틸-시클로헥사-일리덴}-1-아세트산메틸에스테르 (21.4 g) 의 테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 용액에 불화수소·피리딘 착물 (20 ㎖) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 19 시간 교반하고, 물로 희석시키고, 그리고 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 2 회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 잔사물을 크로마토그래피로 정제 (헥산/아세트산에틸 = 2 : 1 ∼ 1 : 1) 하여, 표기 화합물 8.57 g (65 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00049
(14g) (t-4-하이드록시-t-3-메틸-시클로헥실)-r-1-아세트산메틸에스테르
실시예 (14f) 의 합성에 있어서, 표기 화합물을 부생성물로서 1.24 g (9 ％) 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00050
(14h) 6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-c-카르복시메틸-2-c-메틸-1-r-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (14f) 에서 얻은 (4-c-하이드록시-3-c-메틸-시클로헥실)-1-r-아세트산메틸에스테르 (73 ㎎) 와 1-(2-플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (WO2006004200 A1) (90 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (120 ㎎, 86 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 53 ㎎ (53 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00051
(실시예 15) 6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산t-4-카르복시메틸-c-2-메틸-r-1-시클로헥실에스테르
Figure pct00052
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (14 g) 에서 얻은 (t-4-하이드록시-t-3-메틸-시클로헥실)-r-1-아세트산메틸에스테르 (841 ㎎) 와 1-(2-플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (WO2006004200 A1) (1.21 g) 으로부터, 메틸에스테르 (1.49 g, 80 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 780 ㎎ (54 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00053
(실시예 16) 6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산t-4-카르복시메틸-t-2-메틸-r-1-시클로헥실에스테르
Figure pct00054
(16a) (t-4-하이드록시-t-3-메틸-시클로헥실)-r-1-아세트산메틸에스테르
실시예 (14f) 에서 얻은 (c-4-하이드록시-c-3-메틸-시클로헥실)-r-1-아세트산메틸에스테르 (8.57 g) 의 디클로로메탄 (100 ㎖) 용액에 Dess-Martin 시약 (23.4 g) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석시키고, 그리고 여과하였다. 여과액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2 회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 잔사물을 감압 건조시켜, 케톤 (7.55 g) 을 얻었다. 이 케톤 (7.55 g) 을 실시예 (1d) 와 동일한 방법으로 환원하여, 표기 화합물 3.10 g (36 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00055
(16b) 6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산t-4-카르복시메틸-t-2-메틸-r-1-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (16a) 에서 얻은 (t-4-하이드록시-t-3-메틸-시클로헥실)-r-1-아세트산메틸에스테르 (842 ㎎) 와 1-(2-플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (WO2006004200 A1) (1.22 g) 으로부터, 메틸에스테르 (1.95 g) 를 얻었다. 이 메틸에스테르를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 1.33 g (73 ％, 2 공정) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00056
(실시예 17) [4-(2-{6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-2-옥소에틸)-시클로헥실]-아세트산
Figure pct00057
(4-메톡시카르보닐메틸-시클로헥실)-아세트산 (US2001/9912 A1) (378 ㎎), 1-(2-플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (WO2006004200 A1) (82 ㎎), T3P (1.3 ㎖), 트리에틸아민 (0.62 ㎖) 의 디메틸포름아미드 (5 ㎖) 용액을 24 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 잔사물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/아세트산에틸) 로 정제하고, 메틸에스테르 (533 ㎎, 74 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 456 ㎎ (88 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00058
(실시예 18) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르바모일메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00059
실시예 2 에서 얻은 trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르 (527 ㎎), HOBt (166 ㎎), EDCI (236 ㎎) 및 암모니아수 (0.5 ㎖) 의 DMF (15 ㎖) 용액을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 건조시켜, 농축시켰다. 잔사물을 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 30 : 1 ∼ 5 : 1) 로 정제하고, 고체를 얻었다. 이 고체를 재결정 (이소프로판올) 하고, 표기 화합물 89 ㎎ (17 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00060
(실시예 19) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-[(1-카르복시-1-메틸-1-에틸카르바모일)-메틸]-시클로헥실에스테르
Figure pct00061
실시예 18 과 동일한 방법으로, 실시예 2 에서 얻은 trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르 (246 ㎎) 와 2-아미노-2-메틸-프로피온산메틸에스테르염산염 (89 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르체 (58 ㎎, 19 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 18 ㎎ (32 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00062
(실시예 20) trans-6-[3-(3-에톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00063
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (81 ㎎) 와 1-(3-에톡시-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (WO2006004200 A1) (109 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (142 ㎎, 89 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 81 ㎎ (59 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00064
(실시예 21) trans-6-[3-(2-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00065
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (101 ㎎) 와 1-(2-메톡시-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (WO2006004200 A1) (140 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (193 ㎎, 93 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 91 ㎎ (49 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00066
(실시예 22) trans-6-[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00067
(22a) 6-[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
5-플루오로-2-메톡시벤조산 (1.00 g), DPPA (1.25 ㎖), 그리고 트리에틸아민 (1.6 ㎖) 의 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 용액을 1 시간 가열 환류하였다. 반응 용액에, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (1.00 g) 의 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 5.5 시간 가열 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 그리고 농축시켰다. 잔사물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/아세트산에틸 = 20 : 1 ∼ 4 : 1) 로 정제하고, 표기 화합물 1.51 g (90 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00068
(22b) 1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22a) 에서 얻은 6-[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.20 g) 와 4N 염산 (1,4-디옥산 용액, 10 ㎖) 의 현탁액을 실온에서 15 시간 교반하고, 디이소프로필에테르로 희석시켰다. 침전물을 여과 채취하고, 건조시켜, 표기 화합물 1.20 g (94 ％) 을 옅은 베이지색 고체로서 얻었다.
MS(ESI) m/z : 316 (M + H)+.
(22c) trans-6-[3-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (74 ㎎) 와 실시예 (22b) 에서 얻은 1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (101 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (134 ㎎, 91 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (129 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 61 ㎎ (53 ％) 을 오프화이트색 고체로서 얻었다.
Figure pct00069
(실시예 23) trans-6-[3-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00070
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (65 ㎎) 와 1-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (WO2006004200 A1) (88 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (103 ㎎, 81 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (92 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 38 ㎎ (43 ％) 을 오프화이트색 고체로서 얻었다.
Figure pct00071
(실시예 24) trans-6-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00072
(24a) 6-(4-니트로-페녹시카르보닐아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
4-니트로페닐클로로포르메이트 (812 ㎎) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (1.00 g) 과 피리딘 (0.33 ㎖) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액을 0 ℃ 에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간, 실온에서 2 시간 교반하고, 그리고 농축시켰다. 잔사물을 디이소프로필에테르와 물의 혼합 용액 중 (디이소프로필에테르/물) 에서 격렬하게 교반하고, 여과 채취하고, 그리고 감압 건조시켜, 표기 화합물 1.46 g (88 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00073
(24b) 6-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (24a) 에서 얻은 6-(4-니트로-페녹시카르보닐아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.46 g), 3-아미노-2-메톡시피리딘 (441 ㎎) 및 아세토니트릴 (20 ㎖) 의 혼합물을 5 시간 가열 환류하고, 농축시켰다. 잔사물을 아세트산에틸로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2 회와 식염수로 세정하고, 그리고 농축시켰다. 잔사물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/아세트산에틸) 로 정제하고, 표기 화합물 770 ㎎ (55 ％) 을 오프화이트 포상 (泡狀) 물질로서 얻었다.
Figure pct00074
(24c) 1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아2염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (24b) 에서 얻은 6-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (755 ㎎) 로부터, 표기 화합물 720 ㎎ (정량적 수량) 을 얻었다.
MS(ESI) m/z : 299 (M + H)+.
(24d) trans-6-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (84 ㎎) 와 실시예 (24c) 에서 얻은 1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아2염산염 (119 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (115 ㎎, 72 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (110 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 54 ㎎ (50 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00075
(실시예 25) trans-6-(벤조옥사졸-2-일아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00076
(25a) 벤조옥사졸-2-일-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아민염산염
6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (1.00 g) 과 2-클로로벤조옥사졸 (0.50 ㎖) 의 1-부탄올 (10 ㎖) 용액을 11 시간 가열 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 그리고 아세트산에틸로 희석시켰다. 침전물을 여과 채취하고, 아세트산에틸로 세정하고, 감압 건조시켜, 표기 화합물 791 ㎎ (65 ％) 을 베이지색 고체로서 얻었다.
MS(ESI) m/z : 266 (M + H)+.
(25b) trans-6-(벤조옥사졸-2-일아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (74 ㎎) 와 실시예 (25a) 에서 얻은 벤조옥사졸-2-일-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아민염산염 (93 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (103 ㎎, 72 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (100 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 46 ㎎ (45 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00077
(실시예 26) trans-6-[3-(2-에톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00078
(26a) 6-[3-(2-에톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (981 ㎎) 과 2-에톡시페닐이소시아네이트 (0.9 ㎖) 의 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 용액을 실온에서 4 시간 교반하고, 그리고 농축시켰다. 잔사물을 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 5 : 1 ∼ 1 : 1, 그리고 추가로, 메틸렌클로라이드 : 아세트산에틸 = 1 : 0 ∼ 1 : 1) 로 정제하고, 표기 화합물 1.62 g (정량적 수량) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00079
(26b) 1-(2-에톡시-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (26a) 에서 얻은 6-[3-(2-에톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.63 g) 로부터, 표기 화합물 1.37 g (정량적 수량) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00080
(26c) trans-6-[3-(2-에톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (241 ㎎) 와 실시예 (26b) 에서 얻은 1-(2-에톡시-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (347 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (477 ㎎, 94 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (477 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 362 ㎎ (78 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00081
(실시예 27) trans-6-[3-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00082
(27a) 6-[3-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (22a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (996 ㎎) 과 2-에톡시-5-플루오로벤조산 (WO2006004200 A1) (736 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 1.56 g (91 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00083
(27b) 1-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (27a) 에서 얻은 6-[3-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.56 g) 로부터, 표기 화합물 1.33 g (99 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00084
(27c) trans-6-[3-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (241 ㎎) 와 실시예 (27b) 에서 얻은 1-(2-에톡시-5-플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (365 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (532 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (532 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 439 ㎎ (85 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00085
(실시예 28) trans-6-[3-(2-이소프로필-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00086
(28a) 6-[3-(2-이소프로필-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
트리포스겐 (474 ㎎) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에, 2-이소프로필아닐린 (540 ㎎) 과 트리에틸아민 (1.2 ㎖) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액을 실온에서 천천히 첨가하였다. 2 시간 후, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (993 ㎎) 과 트리에틸아민 (1.2 ㎖) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 교반하고, 농축시켰다. 잔사물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/아세트산에틸) 로 정제하고, 표기 화합물 1.32 g (81 ％) 을 오프화이트색 고체로서 얻었다.
Figure pct00087
(28b) 1-(2-이소프로필-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (28a) 에서 얻은 6-[3-(2-이소프로필-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.32 g) 로부터, 표기 화합물 1.12 g (정량적 수량) 을 오프화이트색 고체로서 얻었다.
Figure pct00088
(28c) trans-6-[3-(2-이소프로필-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (241 ㎎) 와 실시예 (28b) 에서 얻은 1-(2-이소프로필-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (345 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (498 ㎎, 98 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (498 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 352 ㎎ (73 ％) 을 오프화이트색 고체로서 얻었다.
Figure pct00089
(실시예 29) trans-6-[3-(3-이소프로필-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00090
(29a) 6-[3-(3-이소프로필-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (28a) 와 동일한 방법으로, 3-이소프로필아닐린 (540 ㎎) 과 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (993 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 1.48 g (90 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00091
(29b) 1-(3-이소프로필-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (29a) 에서 얻은 6-[3-(3-이소프로필-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.48 g) 로부터, 표기 화합물 1.25 g (정량적 수량) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00092
(29c) trans-6-[3-(3-이소프로필-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (241 ㎎) 와 실시예 (29b) 에서 얻은 1-(3-이소프로필-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (345 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (537 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (537 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 459 ㎎ (93 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00093
(실시예 30) trans-6-[3-(3-이소프로폭시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00094
(30a) 6-[3-(3-이소프로폭시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (28a) 와 동일한 방법으로, 3-이소프로폭시아닐린 (605 ㎎) 과 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (993 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 1.70 g (정량적 수량) 을 오프화이트색 고체로서 얻었다.
Figure pct00095
(30b) 1-(3-이소프로폭시-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (30a) 에서 얻은 6-[3-(3-이소프로폭시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.70 g) 로부터, 표기 화합물 1.45 g (정량적 수량) 을 오프화이트색 고체로서 얻었다.
Figure pct00096
(30c) trans-6-[3-(3-이소프로폭시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (241 ㎎) 와 실시예 (30b) 에서 얻은 1-(3-이소프로폭시-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (361 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (493 ㎎, 94 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (493 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 424 ㎎ (89 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00097
(실시예 31) trans-6-[3-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00098
(31a) 6-[3-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (26a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (993 ㎎) 과 2,4,5-트리플루오로페닐이소시아네이트 (0.58 ㎖) 로부터, 표기 화합물 1.67 g (99 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00099
(31b) 1-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (31a) 에서 얻은 6-[3-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.67 g) 로부터, 표기 화합물 1.37 g (96 ％) 을 오프화이트색 고체로서 얻었다.
Figure pct00100
(31c) trans-6-[3-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (361 ㎎) 와 실시예 (31b) 에서 얻은 1-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (536 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (773 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (773 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 653 ㎎ (87 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00101
(실시예 32) trans-6-[3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00102
(32a) 6-[3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (28a) 와 동일한 방법으로, 3,4,5-트리플루오로아닐린 (1.22 ㎖) 과 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (993 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 1.64 g (97 ％) 을 황백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00103
(32b) 1-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (32a) 에서 얻은 6-[3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.64 g) 로부터, 표기 화합물 1.38 g (99 ％) 을 오프화이트색 고체로서 얻었다.
Figure pct00104
(32c) trans-6-[3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (361 ㎎) 와 실시예 (32b) 에서 얻은 1-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (536 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (779 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (779 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 678 ㎎ (89 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00105
(실시예 33) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-디메틸카르바모일메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00106
실시예 18 과 동일한 방법으로, 실시예 2 에서 얻은 trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르 (268 ㎎) 와 디메틸아민염산염 (51 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 100 ㎎ (35 ％) 을 오프화이트색 고체로서 얻었다.
Figure pct00107
(실시예 34) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-메틸카르바모일메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00108
실시예 18 과 동일한 방법으로, 실시예 2 에서 얻은 trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르 (317 ㎎) 와 메틸아민염산염 (50 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 119 ㎎ (37 ％) 을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00109
(실시예 35) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-[(카르복시메틸-카르바모일)-메틸]-시클로헥실에스테르
Figure pct00110
실시예 18 과 동일한 방법으로, 실시예 2 에서 얻은 trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르 (551 ㎎) 와 글리신메틸에스테르염산염 (162 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르체 (128 ㎎, 20 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 51 ㎎ (41 ％) 을 베이지색 고체로서 얻었다.
Figure pct00111
(실시예 36) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-[(1-카르복시-에틸카르바모일)-메틸]-시클로헥실에스테르
Figure pct00112
실시예 18 과 동일한 방법으로, 실시예 2 에서 얻은 trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르 (275 ㎎) 와 알라닌메틸에스테르염산염 (라세미체, 90 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르체 (51 ㎎, 16 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 25 ㎎ (50 ％) 을 오프화이트색 고체로서 얻었다.
Figure pct00113
(실시예 37) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-[(1-카르복시-시클로프로필카르바모일)-메틸]-시클로헥실에스테르
Figure pct00114
실시예 18 과 동일한 방법으로, 실시예 2 에서 얻은 trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르 (235 ㎎) 와 1-아미노-시클로프로판카르복실산메틸에스테르염산염 (76 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르체 (98 ㎎, 35 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 16 ㎎ (17 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00115
(실시예 38) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-[2-(2-카르복시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-시클로헥실에스테르
Figure pct00116
실시예 18 과 동일한 방법으로, 실시예 2 에서 얻은 trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르 (235 ㎎) 와 프롤린메틸에스테르염산염 (라세미체, 83 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르체 (233 ㎎, 80 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 209 ㎎ (92 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00117
(실시예 39) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-(4-카르복시-옥사졸-2-일메틸)-시클로헥실에스테르
Figure pct00118
(39a) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-[(2-하이드록시-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일)-메틸]-시클로헥실에스테르
실시예 18 과 동일한 방법으로, 실시예 2 에서 얻은 trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르 (268 ㎎) 와 세린메틸에스테르염산염 (라세미체, 51 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 199 ㎎ (23 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00119
(39b) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-(4-카르복시-옥사졸-2-일메틸)-시클로헥실에스테르
실시예 (39a) 에서 얻은, trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-[(2-하이드록시-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일)-메틸]-시클로헥실에스테르 (199 ㎎) 의 디클로로메탄 (8 ㎖) 현탁액에 Deoxo-Fluor (0.071 ㎖) 를 -10 ℃ 에서 첨가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 아세트산에틸로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 잔사물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/아세트산에틸) 로 정제하고, 옥사졸린 (55 ㎎) 을 얻었다. 이 옥사졸린 (55 ㎎) 의 디클로로메탄 (0.5 ㎖) 혼합물에 DBU (0.017 ㎖) 와 브로모트리클로로메탄 (0.011 ㎖) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하여 밤새 교반하고, 그리고 농축시켰다. 잔사물을 아세트산에틸로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 그리고 농축시켰다. 잔사물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/아세트산에틸) 로 정제하고, 옥사졸 (27 ㎎, 48 ％) 을 백색 고체로서 얻었다. 이 옥사졸 (27 ㎎) 을 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 22 ㎎ (84 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00120
(실시예 40) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-[(1H-테트라졸-5-일카르바모일)-메틸]-시클로헥실에스테르
Figure pct00121
실시예 2 에서 얻은 trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르 (188 ㎎) 와 1 H-테트라졸-5-일아민 (54 ㎎), BOP 시약 (212 ㎎), 그리고 디이소프로필에틸아민 (0.10 ㎖) 의 DMF (4 ㎖) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 희석시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 물/이소프로필에테르 중에서 격렬하게 교반하였다. 얻어진 개체를 메탄올 중에서 가열 환류하고, 여과 채취하였다. 표기 화합물 99 ㎎ (46 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00122
(실시예 41) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)-시클로헥실에스테르
Figure pct00123
(41a) trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세토니트릴
실시예 (1d) 와 동일한 방법으로, (4-옥소-시클로헥실)-아세토니트릴 (Tetrahedron 1995, 51, 10259.) (3.15 g) 로부터 표기 화합물 1.69 g (53 ％) 을 무색 투명 오일로서 얻었다.
Figure pct00124
(41b) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-시아노메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (41a) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세토니트릴 (WO2006004200 A1) (243 ㎎) 과 1-(2-플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (403 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 563 ㎎ (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00125
(41c) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)-시클로헥실에스테르
실시예 (41b) 에서 얻은 trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-시아노메틸-시클로헥실에스테르 (563 ㎎) 의 에탄올 용액에 하이드록실아민 (50 ％ 수용액, 0.5 ㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하고, 그리고 농축시켰다. 잔사물을 아세트산에틸로 희석시키고, 물과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 잔사물을 칼럼 크로마토그래피 (Chromatorex NH, 디클로로메탄/메탄올) 에 의해 정제하고, 백색 고체 (500 ㎎, 83 ％) 를 얻었다. 이 백색 고체 (500 ㎎) 의 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 용액에 피리딘 (0.096 ㎖) 과 2-에틸시클로헥실클로로포르메이트 (0.20 ㎖) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 물과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 잔사물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/아세트산에틸) 로 정제하고, 백색 고체 (391 ㎎, 59 ％) 를 얻었다.
이 백색 고체 (391 ㎎) 와 o-자일렌 (6 ㎖) 의 혼합물을 1 시간 환류 가열하고, 농축시켰다. 잔사물을 헥산/이소프로필에테르 (1 : 1) 중에서 격렬하게 교반하고, 여과 채취하였다.
표기 화합물 55 ㎎ (17 ％) 을 오렌지색 고체로서 얻었다.
Figure pct00126
(실시예 42) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-(5-하이드록시-2H-피라졸-3-일메틸)-시클로헥실에스테르
Figure pct00127
(42a) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-(3-에톡시카르보닐-2-옥소-프로필)-시클로헥실에스테르
실시예 2 에서 얻은 trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르 (939 ㎎) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 의 현탁액에 멜드럼산 (317 ㎎), 디메틸아미노피리딘 (293 ㎎), WSC (460 ㎎) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1N 염산과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 잔사물과 에탄올 (10 ㎖) 의 혼합물을 4 시간 환류 가열하고, 농축시켰다. 잔사물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/아세트산에틸) 로 정제하고, 표기 화합물 820 ㎎ (76 ％) 을 황백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00128
(42b) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-(5-하이드록시-2H-피라졸-3-일메틸)-시클로헥실에스테르
실시예 (42a) 에서 얻은, trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-(3-에톡시카르보닐-2-옥소-프로필)-시클로헥실에스테르 (189 ㎎) 와 에탄올 (5 ㎖) 의 혼합물에 히드라진·1 수화물 (0.022 ㎖) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 중, 히드라진·1 수화물을 추가하여, 반응 기질이 소실될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제하여, 백색 고체를 얻었다. 이 백색 고체를 이소프로필에테르 중에서 격렬하게 교반하고, 여과 채취하여, 표기 화합물 90 ㎎ (51 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00129
(실시예 43) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-(3-하이드록시-이소옥사졸-5-일메틸)-시클로헥실에스테르
Figure pct00130
실시예 (42b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (42a) 에서 얻은, trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-(3-에톡시카르보닐-2-옥소-프로필)-시클로헥실에스테르 (127 ㎎) 와 에탄올 (3 ㎖) 의 혼합물에 하이드록실아민염산염 (164 ㎎) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 12 시간 가열하고, 농축시켰다. 잔사물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/아세트산에틸) 로 정제하였다. 얻어진 개체를 PTLC (디클로로메탄/아세트산에틸 1 : 1) 로 정제하고, 표기 화합물 34 ㎎ (28 ％) 을 오렌지색 고체로서 얻었다.
Figure pct00131
(실시예 44) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-(2H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헥실에스테르
Figure pct00132
(44a) trans-벤조산4-시아노메틸-시클로헥실에스테르
p-톨루엔술포닐클로라이드 (4.71 g), 벤조산 (2.52 g), N-메틸이미다졸 (4.9 ㎖) 과 아세토니트릴 (50 ㎖) 의 혼합물에, 실시예 (41a) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세토니트릴 (2.87 g) 의 아세토니트릴 (50 ㎖) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하여 밤새 교반하고, 그리고 농축시켰다. 잔사물을 아세트산에틸로 희석시키고, 물과 포화 식염수로 세정하고, 그리고 농축시켰다. 잔사물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제하고, 표기 화합물 4.42 g (88 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00133
(44b) trans-벤조산4-(2H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헥실에스테르
실시예 (44a) 에서 얻은 trans-벤조산4-시아노메틸-시클로헥실에스테르 (3.42 g), 트리메틸실릴아지드 (3.7 ㎖), 디-n-부틸틴옥사이드 (348 ㎎) 와 톨루엔 (30 ㎖) 의 혼합물을 110 ℃ 에서 48 시간 가열하였다. 반응의 진행을 메탄올로 정지시키고, 농축시켰다. 잔사물을 아세트산에틸로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 추출하였다. 수층을 1N 염산을 첨가하여 산성 (pH = 2) 으로 하고, 아세트산에틸로 추출 (×2) 하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 농축시켜, 표기 화합물 2.57 g (64 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00134
(44c) trans-벤조산4-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일메틸]-시클로헥실에스테르
실시예 (44b) 에서 얻은 trans-벤조산4-(2H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헥실에스테르 (1.34 g) 의 아세토니트릴 (20 ㎖) 의 현탁액에 트리에틸아민 (0.68 ㎖) 과 4-메톡시벤질클로라이드 (0.70 ㎖) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 그리고 아세트산에틸로 희석시키고, 여과하였다. 여과액을 1N 염산으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 잔사물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제하고, 표기 화합물 610 ㎎ (32 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00135
(44d) trans-4-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일메틸]-시클로헥사놀
실시예 (44c) 에서 얻은 trans-벤조산4-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일메틸]-시클로헥실에스테르 (610 ㎎) 의 메탄올 (10 ㎖) 용액에 나트륨메톡사이드 (28 ％ 메탄올 용액, 0.29 ㎖) 를 실온에서 첨가하였다. 2 일 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 5 : 1, 1 : 1, 그리고 디클로로메탄/메탄올 50 : 1) 로 정제하고, 표기 화합물 396 ㎎ (87 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00136
(44e) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일메틸]-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (44d) trans-4-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일메틸]-시클로헥사놀 (396 ㎎) 과 1-(2-플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (WO2006004200 A1) (321 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 613 ㎎ (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00137
(44f) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-(2H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헥실에스테르
실시예 (44e) 에서 얻은 trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일메틸]-시클로헥실에스테르 (333 ㎎) 와 팔라듐탄소 (55 ㎎) 의 에탄올 (6 ㎖) 현탁액을 수소 분위기 하에서 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 농축시켰다. 잔사물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/아세트산에틸 5 : 1, 1 : 1, 그리고 디클로로메탄/메탄올 25 : 1, 5 : 1) 로 정제하고, 표기 화합물 22 ㎎ (8 ％) 을 오프화이트색 고체로서 얻었다.
Figure pct00138
(실시예 45) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시카르보닐메틸)-시클로헥실에스테르
Figure pct00139
실시예 2 에서 얻은 trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르 (378 ㎎) 와 아세토니트릴 (10 ㎖) 의 혼합물에 p-톨루엔술포닐클로라이드 (184 ㎎), N-메틸이미다졸 (0.19 ㎖) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 30 분 후, (R)-(2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-일)-메탄올 (0.099 ㎖) 의 아세토니트릴 (2 ㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 교반하고, 그리고 농축시켰다. 잔사물을 아세트산에틸로 희석시키고, 물과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 잔사물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제하고, 에스테르체 (404 ㎎, 86 ％) 를 오렌지색 오일로서 얻었다. 이 에스테르체 (404 ㎎) 와 메탄올 (6 ㎖) 의 혼합물에 1N 염산을 (1.8 ㎖) 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔사물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제하고, 황색 고체를 얻었다. 이 황색 고체를 이소프로필에테르 중에서 격렬하게 교반하고, 여과 채취하고, 그리고 감압 건조시켜, 표기 화합물 193 ㎎ (51 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00140
(실시예 46) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-((R)-2,3-디하이드록시-프로폭시카르보닐메틸)-시클로헥실에스테르
Figure pct00141
(실시예 45) 와 동일한 방법으로, 실시예 2 에서 얻은 trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르 (378 ㎎) 와 (S)-(2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-일)-메탄올 (0.099 ㎖) 로부터, 에스테르체 (427 ㎎, 92 ％) 를 오렌지색 오일로서 얻었다. 이 에스테르체 (427 ㎎) 를 (실시예 45) 와 동일한 방법으로, 표기 화합물 138 ㎎ (35 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00142
(실시예 47) trans-6-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00143
(47a) (6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아민염산염
실시예 (25a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (1.00 g) 과 2,6-디클로로벤조옥사졸 (761 ㎎) 로부터, 표기 화합물 845 g (62 ％) 을 옅은 갈색 고체로서 얻었다.
MS(ESI) m/z : 300 (M + H)+.
(47b) trans-6-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (74 ㎎) 와 실시예 (47a) 에서 얻은 (6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아민염산염 (103 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (104 ㎎, 74 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (79 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 43 ㎎ (56 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00144
(실시예 48) trans-6-[3-(2-에톡시-5-메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00145
(48a) 6-[3-(2-에톡시-5-메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (28a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (993 ㎎) 과 2-에톡시-5-메틸-아닐린 (605 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 1.70 g (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00146
(48b) 1-(2-에톡시-5-메틸-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (48a) 에서 얻은 6-[3-(2-에톡시-5-메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.70 g) 로부터, 표기 화합물 1.45 g (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00147
(48c) trans-6-[3-(2-에톡시-5-메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (361 ㎎) 와 실시예 (48b) 에서 얻은 1-(2-에톡시-5-메틸-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (542 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (731 ㎎, 94 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (731 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 602 ㎎ (85 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00148
(실시예 49) trans-6-[3-(3-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00149
(49a) 6-[3-(3-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (26a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (993 ㎎) 과 3-메톡시-페닐이소시아네이트 (0.63 ㎖) 로부터, 표기 화합물 1.59 g (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00150
(49b) 1-(3-메톡시-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (49a) 에서 얻은 6-[3-(3-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.59 g) 로부터, 표기 화합물 1.34 g (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00151
(49c) trans-6-[3-(3-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (361 ㎎) 와 실시예 (49b) 에서 얻은 1-(3-메톡시-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (500 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (743 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (743 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 603 ㎎ (85 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00152
(실시예 50) trans-6-(3-페닐-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00153
(50a) 6-(3-페닐-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (26a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (220 ㎎) 과 페닐이소시아네이트 (0.12 ㎖) 로부터, 표기 화합물 261 ㎎ (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00154
(50b) 1-페닐-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (50a) 에서 얻은 6-(3-페닐-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (261 ㎎) 로부터, 표기 화합물 215 ㎎ (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00155
(50c) trans-6-(3-페닐-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (171 ㎎) 와 실시예 (50b) 에서 얻은 1-페닐-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (215 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (329 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (329 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 281 ㎎ (88 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00156
(실시예 51) trans-6-[3-(3-디플루오로메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00157
(51a) 6-[3-(3-디플루오로메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (28a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (992 ㎎) 과 3-디플루오로메톡시-아닐린 (0.49 ㎖) 으로부터, 표기 화합물 1.63 g (94 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00158
(51b) 1-(3-디플루오로메톡시-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (51a) 에서 얻은 6-[3-(3-디플루오로메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.63 g) 로부터, 표기 화합물 1.35 g (98 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00159
(51c) trans-6-[3-(3-디플루오로메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (361 ㎎) 와 실시예 (51b) 에서 얻은 1-(3-디플루오로메톡시-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (555 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (797 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (797 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 619 ㎎ (80 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00160
(실시예 52) trans-6-[3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00161
(52a) 6-[3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (28a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (992 ㎎) 과 3-트리플루오로메톡시-아닐린 (0.53 ㎖) 으로부터, 표기 화합물 1.72 g (95 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00162
(52b) 1-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (52a) 에서 얻은 6-[3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.72 g) 로부터, 표기 화합물 1.47 g (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00163
(52c) trans-6-[3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (361 ㎎) 와 실시예 (52b) 에서 얻은 1-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (582 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (811 ㎎, 99 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (811 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 625 ㎎ (79 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00164
(실시예 53) trans-6-[3-(3-에톡시-2-메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00165
(53a) 6-[3-(3-에톡시-2-메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (28a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (943 ㎎) 과 3-에톡시-2-메틸-아닐린 (EP1679308) (576 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 1.26 g (78 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00166
(53b) 1-(3-에톡시-2-메틸-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (53a) 에서 얻은 6-[3-(3-에톡시-2-메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.26 g) 로부터, 표기 화합물 1.08 g (정량적 수량) 을 오프화이트색 고체로서 얻었다.
Figure pct00167
(53c) trans-6-[3-(3-에톡시-2-메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (361 ㎎) 와 실시예 (53b) 에서 얻은 1-(3-에톡시-2-메틸-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염으로부터, 메틸에스테르 (785 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (785 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 665 ㎎ (87 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00168
(실시예 54) trans-6-[3-(3-에톡시-4-메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00169
(54a) 6-[3-(3-에톡시-4-메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (28a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (943 ㎎) 과 3-에톡시-4-메틸-아닐린 (Chemische Berichte 1906, 39, 3248.) (574 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 1.55 g (96 ％) 을 핑크색 고체로서 얻었다.
Figure pct00170
(54b) 1-(3-에톡시-4-메틸-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (54a) 에서 얻은 6-[3-(3-에톡시-4-메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.55 g) 로부터, 표기 화합물 1.28 g (98 ％) 을 오프화이트색 고체로서 얻었다.
Figure pct00171
(54c) trans-6-[3-(3-에톡시-4-메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (361 ㎎) 와 실시예 (54b) 에서 얻은 1-(3-에톡시-4-메틸-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (543 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (785 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (785 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 635 ㎎ (83 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00172
(실시예 55) trans-6-[3-(5-에톡시-2-메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00173
(55a) 6-[3-(5-에톡시-2-메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (28a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (943 ㎎) 과 5-에톡시-2-메틸-아닐린 (Chemische Berichte 1959, 92, 674.) (581 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 1.60 g (99 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00174
(55b) 1-(5-에톡시-2-메틸-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (55a) 에서 얻은 6-[3-(5-에톡시-2-메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.60 g) 로부터, 표기 화합물 1.36 g (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00175
(55c) trans-6-[3-(5-에톡시-2-메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (361 ㎎) 와 실시예 (55b) 에서 얻은 1-(5-에톡시-2-메틸-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (543 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (732 ㎎, 93 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (732 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 579 ㎎ (81 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00176
(실시예 56) trans-6-[3-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00177
(56a) 6-[3-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (22a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (993 ㎎) 과 3-플루오로-5-메톡시-벤조산 (681 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 938 ㎎ (57 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00178
(56b) 1-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (56a) 에서 얻은 6-[3-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (938 ㎎) 로부터, 표기 화합물 742 ㎎ (94 ％) 을 오프화이트색 고체로서 얻었다.
Figure pct00179
(56c) trans-6-[3-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (361 ㎎) 와 실시예 (56b) 에서 얻은 1-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염으로부터, 메틸에스테르 (770 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (770 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 630 ㎎ (84 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00180
(실시예 57) trans-6-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00181
(57a) 6-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (28a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (993 ㎎) 과 3,4-디플루오로-아닐린 (516 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 1.49 g (92 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00182
(57b) 1-(3,4-디플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (57a) 에서 얻은 6-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.49 g) 로부터, 표기 화합물 1.25 g (정량적 수량) 을 오프화이트색 고체로서 얻었다.
Figure pct00183
(57c) trans-6-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (361 ㎎) 와 실시예 (57b) 에서 얻은 1-(3,4-디플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (510 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (752 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (752 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 678 ㎎ (93 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00184
(실시예 58) trans-6-[3-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00185
(58a) 6-[3-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (22a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (760 ㎎) 과 4-플루오로-3-메톡시-벤조산 (521 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 614 ㎎ (48 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00186
(58b) 1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (58a) 에서 얻은 6-[3-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (614 ㎎) 로부터, 표기 화합물 507 ㎎ (98 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00187
(58c) trans-6-[3-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (289 ㎎) 와 실시예 (58b) 에서 얻은 1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (422 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (616 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (616 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 536 ㎎ (89 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00188
(실시예 59) trans-6-[3-(3-에톡시-4-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00189
(59a) 6-[3-(3-에톡시-4-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (22a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (672 ㎎) 과 3-에톡시-4-플루오로-벤조산 (J. Med. Chem. 2002, 45, 3112.) (499 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 655 ㎎ (57 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00190
(59b) 1-(3-에톡시-4-플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (59a) 에서 얻은 6-[3-(3-에톡시-4-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (654 ㎎) 로부터, 표기 화합물 538 ㎎ (97 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00191
(59c) trans-6-[3-(3-에톡시-4-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (289 ㎎) 와 실시예 (59b) 에서 얻은 1-(3-에톡시-4-플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염으로부터, 메틸에스테르 (633 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (633 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 523 ㎎ (85 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00192
(실시예 60) trans-6-[3-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00193
(60a) 6-[3-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (28a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (782 ㎎) 과 2-플루오로-5-메톡시-아닐린 (EP950657) (445 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 1.27 g (97 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00194
(60b) 1-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (60a) 에서 얻은 6-[3-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.27 g) 로부터, 표기 화합물 1.08 g (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00195
(60c) trans-6-[3-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (289 ㎎) 와 실시예 (60b) 에서 얻은 1-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (422 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (616 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (616 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 507 ㎎ (85 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00196
(실시예 61) trans-6-[3-(5-에톡시-2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00197
(61a) 4-에톡시-1-플루오로-2-니트로-벤젠
4-플루오로-3-니트로-페놀 (628 ㎎) 의 DMF (10 ㎖) 용액에 수소화나트륨 (순도 55 ％ 이상, 209 ㎎) 을 소량씩 실온에서 첨가하였다. 30 분 후, 요오드화에틸 (0.38 ㎖) 을 실온에서 첨가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 잔사물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제하고, 표기 화합물 685 ㎎ (93 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00198
(61b) 5-에톡시-2-플루오로-페닐아민
실시예 (61a) 에서 얻은 4-에톡시-1-플루오로-2-니트로-벤젠 (685 ㎎) 을 실시예 (1b) 와 동일한 방법으로 환원하여, 표기 화합물 498 ㎎ (87 ％) 을 갈색 오일로서 얻었다.
Figure pct00199
(61c) 6-[3-(5-에톡시-2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (28a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (795 ㎎) 과 (61b) 에서 얻은 5-에톡시-2-플루오로-아닐린 (497 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 1.37 g (정량적 수량) 을 담자색 고체로서 얻었다.
Figure pct00200
(61d) 1-(5-에톡시-2-플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (61c) 에서 얻은 6-[3-(5-에톡시-2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.37 g) 로부터, 표기 화합물 1.17 g (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00201
(61e) trans-6-[3-(5-에톡시-2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (289 ㎎) 와 실시예 (61d) 에서 얻은 1-(5-에톡시-2-플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (438 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (633 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (633 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 507 ㎎ (82 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00202
(실시예 62) trans-6-[3-(4-메틸술파닐-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00203
(62a) 6-[3-(4-메틸술파닐-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (26a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (993 ㎎) 과 4-메틸술파닐이소시아네이트 (0.67 ㎖) 로부터, 표기 화합물 1.63 g (98 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00204
(62b) 1-(4-메틸술파닐-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (62a) 에서 얻은 6-[3-(4-메틸술파닐-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.63 g) 로부터, 표기 화합물 1.38 g (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00205
(62c) trans-6-[3-(4-메틸술파닐-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (947 ㎎) 와 실시예 (62b) 에서 얻은 1-(4-메틸술파닐-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염으로부터, 메틸에스테르 (2.01 g, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (789 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 456 ㎎ (60 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00206
(실시예 63) trans-6-[3-(4-메탄술피닐-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00207
(63a) trans-6-[3-(4-메탄술피닐-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-메톡시카르보닐메틸시클로헥실에스테르
실시예 (62c) 의 중간체로서 얻은 trans-6-[3-(4-메틸술파닐-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-메톡시카르보닐메틸시클로헥실에스테르 (1.85 g) 와 디클로로메탄 (20 ㎖) 의 혼합물에, mCPBA (623 ㎎) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하여 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 잔사물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 3 : 1, 그리고 디클로로메탄/메탄올 4 : 1) 로 정제하고, 표기 화합물 1.37 g (72 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00208
(63b) trans-6-[3-(4-메탄술피닐-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 2 와 동일한 방법으로 실시예 (63a) 에서 얻은 trans-6-[3-(4-메탄술피닐-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-메톡시카르보닐메틸시클로헥실에스테르 (1.37 g) 를 가수분해하여, 표기 화합물 1.22 g (92 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00209
(실시예 64) trans-6-[3-(3-메틸술파닐-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00210
(64a) 6-[3-(3-메틸술파닐-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (26a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (983 ㎎) 과 3-메틸술파닐-페닐이소시아네이트 (0.66 ㎖) 로부터, 표기 화합물 1.43 g (87 ％) 을 핑크색 고체로서 얻었다.
Figure pct00211
(64b) 1-(3-메틸술파닐-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (64a) 에서 얻은 6-[3-(3-메틸술파닐-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (670 ㎎) 로부터, 표기 화합물 566 ㎎ (정량적 수량) 을 회색 고체로서 얻었다.
Figure pct00212
(64c) trans-6-[3-(3-메틸술파닐-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (390 ㎎) 와 실시예 (64b) 에서 얻은 1-(3-메틸술파닐-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (566 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (818 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (251 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 135 ㎎ (56 ％) 을 크림색 고체로서 얻었다.
Figure pct00213
(실시예 65) trans-6-[3-(3-메탄술피닐-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00214
(65a) trans-6-[3-(3-메탄술피닐-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-메톡시카르보닐메틸시클로헥실에스테르
실시예 (64a) 와 동일한 방법으로, 실시예 (64c) 의 중간체로서 얻은 trans-6-[3-(3-메틸술파닐-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-메톡시카르보닐메틸시클로헥실에스테르 (700 ㎎) 로부터, 표기 화합물 559 ㎎ (77 ％) 를 옅은 핑크색 고체로서 얻었다.
Figure pct00215
(65b) trans-6-[3-(3-메탄술피닐-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 2 와 동일한 방법으로 실시예 (65a) 에서 얻은 trans-6-[3-(3-메탄술피닐-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-메톡시카르보닐메틸시클로헥실에스테르 (559 ㎎) 를 가수분해하여, 표기 화합물 516 ㎎ (95 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00216
(실시예 66) trans-6-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00217
(66a) 6-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (26a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (745 ㎎) 과 3-트리플루오로메틸-페닐이소시아네이트 (0.50 ㎖) 로부터, 표기 화합물 1.31 g (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00218
(66b) 1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (66a) 에서 얻은 6-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.31 g) 로부터, 표기 화합물 1.12 g (정량적 수량) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00219
(66c) trans-6-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (289 ㎎) 와 실시예 (66b) 에서 얻은 1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (446 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (640 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (640 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 530 ㎎ (85 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00220
(실시예 67) trans-6-[3-(3-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00221
(67a) 6-[3-(3-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (26a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (745 ㎎) 과 3-플루오로-페닐이소시아네이트 (0.41 ㎖) 로부터, 표기 화합물 1.16 g (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00222
(67b) 1-(3-플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (67a) 에서 얻은 6-[3-(3-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.16 g) 로부터, 표기 화합물 965 ㎎ (정량적 수량) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00223
(67c) trans-6-[3-(3-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (289 ㎎) 와 실시예 (67b) 에서 얻은 1-(3-플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (386 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (580 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (580 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 500 ㎎ (89 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00224
(실시예 68) trans-6-(3-m-톨릴-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00225
(68a) 6-(3-m-톨릴-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (26a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (745 ㎎) 과 m-톨릴이소시아네이트 (0.45 ㎖) 로부터, 표기 화합물 1.13 g (99 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00226
(68b) 1-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-3-m-톨릴-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (68a) 에서 얻은 6-(3-m-톨릴-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.13 g) 로부터, 표기 화합물 918 ㎎ (97 ％) 을 담복숭아색 고체로서 얻었다.
Figure pct00227
(68c) trans-6-(3-m-톨릴-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (289 ㎎) 와 실시예 (68b) 에서 얻은 1-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-3-m-톨릴-우레아염산염 (381 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (575 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (575 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 499 ㎎ (89 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00228
(실시예 69) trans-6-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00229
(69a) 6-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (26a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (745 ㎎) 과 4-트리플루오로메틸-페닐이소시아네이트 (0.51 ㎖) 로부터, 표기 화합물 1.00 g (77 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00230
(69b) 1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (69a) 에서 얻은 6-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.00 g) 로부터, 표기 화합물 851 ㎎ (99 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00231
(69c) trans-6-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (362 ㎎) 와 실시예 (69b) 에서 얻은 1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (558 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (800 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (800 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 651 ㎎ (84 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00232
(실시예 70) trans-6-[3-(3-에틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00233
(70a) 6-[3-(3-에틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (26a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (745 ㎎) 과 3-에틸-페닐이소시아네이트 (0.51 ㎖) 로부터, 표기 화합물 1.19 g (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00234
(70b) 1-(3-에틸-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (70a) 에서 얻은 6-[3-(3-에틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.19 g) 로부터, 표기 화합물 977 ㎎ (98 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00235
(70c) trans-6-[3-(3-에틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (362 ㎎) 와 실시예 (70b) 에서 얻은 1-(3-에틸-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (498 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (740 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (740 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 677 ㎎ (94 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00236
(실시예 71) trans-6-(3-p-톨릴-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00237
(71a) 6-(3-p-톨릴-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (26a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (745 ㎎) 과 p-톨릴이소시아네이트 (0.45 ㎖) 로부터, 표기 화합물 1.14 g (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00238
(71b) 1-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-3-p-톨릴-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (71a) 에서 얻은 6-(3-p-톨릴-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.14 g) 로부터, 표기 화합물 921 ㎎ (97 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00239
(71c) trans-6-(3-p-톨릴-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (362 ㎎) 와 실시예 (71b) 에서 얻은 1-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-3-p-톨릴-우레아염산염 (477 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (719 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (719 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 635 ㎎ (91 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00240
(실시예 72) trans-6-[3-(4-이소프로필-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00241
(72a) 6-[3-(4-이소프로필-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (26a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (745 ㎎) 과 4-이소프로필-페닐이소시아네이트 (0.58 ㎖) 로부터, 표기 화합물 1.23 g (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00242
(72b) 1-(4-이소프로필-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (72a) 에서 얻은 6-[3-(3-이소프로필-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.23 g) 로부터, 표기 화합물 1.04 g (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00243
(72c) trans-6-[3-(4-이소프로필-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (362 ㎎) 와 실시예 (72b) 에서 얻은 1-(4-이소프로필-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (519 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (761 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (761 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 640 ㎎ (87 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00244
(실시예 73) trans-6-[3-(4-tert-부틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00245
(73a) 6-[3-(4-tert-부틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (26a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (372 ㎎) 과 4-tert-부틸-페닐이소시아네이트 (0.32 ㎖) 로부터, 표기 화합물 635 ㎎ (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00246
(73b) 1-(4-tert-부틸-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (73a) 에서 얻은 6-[3-(4-tert-부틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (635 ㎎) 로부터, 표기 화합물 539 ㎎ (정량적 수량) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00247
(73c) trans-6-[3-(4-tert-부틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (361 ㎎) 와 실시예 (73b) 에서 얻은 1-(4-tert-부틸-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (539 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (782 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (782 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 653 ㎎ (86 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00248
(실시예 74) trans-6-[3-(3-시아노-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00249
(74a) 6-[3-(3-시아노-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (26a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (497 ㎎) 과 3-시아노-페닐이소시아네이트 (346 ㎎) 로부터, 표기 화합물 785 ㎎ (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00250
(74b) 1-(3-시아노-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (74a) 에서 얻은 6-[3-(3-시아노-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (785 ㎎) 로부터, 표기 화합물 657 ㎎ (정량적 수량) 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00251
(74c) trans-6-[3-(3-시아노-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (301 ㎎) 와 실시예 (74b) 에서 얻은 1-(3-시아노-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (411 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (498 ㎎, 81 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (498 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 393 ㎎ (81 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00252
(실시예 75) trans-6-[3-(3-디메틸아미노-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00253
(75a) 6-[3-(3-디메틸아미노-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (28a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (745 ㎎) 과 3-디메틸아미노아닐린염산염 (627 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 1.23 g (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00254
(75b) 1-(3-디메틸아미노-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (75a) 에서 얻은 6-[3-(3-디메틸아미노-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.23 g) 로부터, 표기 화합물 1.15 g (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00255
(75c) trans-6-[3-(3-디메틸아미노-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (223 ㎎) 와 실시예 (75b) 에서 얻은 1-(3-디메틸아미노-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (383 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (207 ㎎, 41 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (207 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로, 수산화나트륨 수용액으로 가수분해하여, 표기 화합물 136 ㎎ (68 ％) 을 회색 고체로서 얻었다.
Figure pct00256
(실시예 76) trans-6-[3-(3-tert-부틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00257
(76a) 6-[3-(3-tert-부틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (28a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (745 ㎎) 과 3-tert-부틸-아닐린 (448 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 1.24 g (98 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00258
(76b) 1-(3-tert-부틸-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (76a) 에서 얻은 6-[3-(3-tert-부틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.24 g) 로부터, 표기 화합물 1.06 g (정량적 수량) 을 오프화이트색 고체로서 얻었다.
Figure pct00259
(76c) trans-6-[3-(3-tert-부틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (223 ㎎) 와 실시예 (76b) 에서 얻은 1-(3-tert-부틸-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (359 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (521 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (521 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로, 수산화나트륨 수용액으로 가수분해하여, 표기 화합물 395 ㎎ (78 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00260
(실시예 77) trans-6-(3-o-톨릴-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00261
(77a) 6-(3-o-톨릴-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (26a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (745 ㎎) 과 o-톨릴이소시아네이트 (0.45 ㎖) 로부터, 표기 화합물 1.13 g (99 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00262
(77b) 1-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-3-o-톨릴-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (77a) 에서 얻은 6-(3-o-톨릴-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.13 g) 로부터, 표기 화합물 938 ㎎ (정량적 수량) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00263
(77c) trans-6-(3-o-톨릴-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (309 ㎎) 와 실시예 (77b) 에서 얻은 1-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-3-o-톨릴-우레아염산염 (476 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (719 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (719 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로, 수산화나트륨 수용액으로 가수분해하여, 표기 화합물 638 ㎎ (91 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00264
(실시예 78) trans-6-[3-(3,4-디메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00265
(78a) 6-[3-(3,4-디메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (26a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (745 ㎎) 과 3,4-디메틸-페닐이소시아네이트 (0.50 ㎖) 로부터, 표기 화합물 1.19 g (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00266
(78b) 1-(3,4-디메틸-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (78a) 에서 얻은 6-[3-(3,4-디메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.19 g) 로부터, 표기 화합물 993 ㎎ (정량적 수량) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00267
(78c) trans-6-[3-(3,4-디메틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (309 ㎎) 와 실시예 (78b) 에서 얻은 1-(3,4-디메틸-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (498 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (740 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (740 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로, 수산화나트륨 수용액으로 가수분해하여, 표기 화합물 619 ㎎ (86 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00268
(실시예 79) trans-6-[3-(4-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00269
(79a) 6-[3-(4-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (26a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (497 ㎎) 과 4-메톡시-페닐이소시아네이트 (0.31 ㎖) 로부터, 표기 화합물 747 ㎎ (94 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00270
(79b) 1-(4-메톡시-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (79a) 에서 얻은 6-[3-(4-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (747 ㎎) 로부터, 표기 화합물 621 ㎎ (99 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00271
(79c) trans-6-[3-(4-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (206 ㎎) 와 실시예 (79b) 에서 얻은 1-(4-메톡시-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (333 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (407 ㎎, 82 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (407 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로, 수산화나트륨 수용액으로 가수분해하여, 표기 화합물 378 ㎎ (96 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00272
(실시예 80) trans-6-[3-(4-에톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00273
(80a) 6-[3-(4-에톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (26a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (497 ㎎) 과 4-에톡시-페닐이소시아네이트 (0.35 ㎖) 로부터, 표기 화합물 798 ㎎ (97 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00274
(80b) 1-(4-에톡시-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (80a) 에서 얻은 6-[3-(4-에톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (798 ㎎) 로부터, 표기 화합물 674 ㎎ (정량적 수량) 을 오프화이트색 고체로서 얻었다.
Figure pct00275
(80c) trans-6-[3-(4-에톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (206 ㎎) 와 실시예 (80b) 에서 얻은 1-(4-에톡시-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (347 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (488 ㎎, 96 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (488 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로, 수산화나트륨 수용액으로 가수분해하여, 표기 화합물 410 ㎎ (87 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00276
(실시예 81) trans-6-(3-이소프로필-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00277
(81a) 6-(3-이소프로필-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (28a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (496 ㎎) 과 이소프로필이소시아네이트 (0.17 ㎖) 로부터, 표기 화합물 604 ㎎ (91 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00278
(81b) 1-이소프로필-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (81a) 에서 얻은 6-(3-이소프로필-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (604 ㎎) 로부터, 표기 화합물 488 ㎎ (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00279
(81c) trans-6-(3-이소프로필-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (289 ㎎) 와 실시예 (81b) 에서 얻은 1-이소프로필-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (324 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (455 ㎎, 88 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (455 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 383 ㎎ (87 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00280
(실시예 82) trans-6-(3-tert-부틸-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00281
(82a) 6-(3-tert-부틸-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (28a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (496 ㎎) 과 tert-부틸아민 (0.21 ㎖) 으로부터, 표기 화합물 434 ㎎ (63 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00282
(82b) 1-tert-부틸-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (82a) 에서 얻은 6-(3-tert-부틸-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (434 ㎎) 로부터, 표기 화합물 354 ㎎ (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00283
(82c) trans-6-(3-tert-부틸-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (301 ㎎) 와 실시예 (82b) 에서 얻은 1-tert-부틸-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (354 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (557 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (557 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 451 ㎎ (84 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00284
(실시예 83) trans-6-(3-시클로펜틸-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00285
(83a) 6-(3-시클로펜틸-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (28a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (496 ㎎) 과 아미노시클로펜탄 (0.20 ㎖) 으로부터, 표기 화합물 601 ㎎ (84 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00286
(83b) 1-시클로펜틸-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (83a) 에서 얻은 6-(3-시클로펜틸-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (600 ㎎) 로부터, 표기 화합물 493 ㎎ (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00287
(83c) trans-6-(3-시클로펜틸-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (301 ㎎) 와 실시예 (83b) 에서 얻은 1-시클로펜틸-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (369 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (553 ㎎, 97 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (553 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 448 ㎎ (84 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00288
(실시예 84) trans-6-(3-시클로헥실-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00289
(84a) 6-(3-이소프로필-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (26a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (745 ㎎) 과 시클로헥실이소시아네이트 (0.46 ㎖) 로부터, 표기 화합물 1.14 g (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00290
(84b) 1-시클로헥실-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (84a) 에서 얻은 6-(3-시클로헥실-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (1.12 g) 로부터, 표기 화합물 929 ㎎ (정량적 수량) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00291
(84c) trans-6-(3-시클로헥실-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (309 ㎎) 와 실시예 (84b) 에서 얻은 1-시클로헥실-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (464 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (656 ㎎, 93 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (656 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로, 수산화나트륨 수용액으로 가수분해하여, 표기 화합물 553 ㎎ (87 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00292
(실시예 85) trans-6-(3-시클로헥실메틸-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00293
(85a) 6-(3-시클로헥실메틸-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 (28a) 와 동일한 방법으로, 6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (496 ㎎) 과 시클로헥실메틸아민 (0.26 ㎖) 으로부터, 표기 화합물 774 ㎎ (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00294
(85b) 1-시클로헥실메틸-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (85a) 에서 얻은 6-(3-시클로헥실메틸-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (774 ㎎) 로부터, 표기 화합물 540 g (83 ％) 을 핑크색 고체로서 얻었다.
Figure pct00295
(85c) trans-6-(3-시클로헥실메틸-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (344 ㎎) 와 실시예 (85b) 에서 얻은 1-시클로헥실메틸-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (539 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (679 ㎎, 84 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (679 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로, 수산화나트륨 수용액으로 가수분해하여, 표기 화합물 634 ㎎ (96 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00296
(실시예 86) trans-6-(3-아다만탄-1-일-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00297
(86a) 6-(3-아다만탄-1-일-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
(실시예 24b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (24a) 에서 얻은 6-(4-니트로-페녹시카르보닐아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (827 ㎎) 와 1-아미노아다만탄 (303 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 780 ㎎ (92 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00298
(86b) 1-아다만탄-1-일-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (86a) 에서 얻은 6-(3-아다만탄-1-일-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (780 ㎎) 로부터, 표기 화합물 663 ㎎ (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00299
(86c) trans-6-(3-아다만탄-1-일-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (378 ㎎) 와 실시예 (86b) 에서 얻은 1-아다만탄-1-일-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (663 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (895 ㎎, 93 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (895 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로, 수산화나트륨 수용액으로 가수분해하여, 표기 화합물 841 ㎎ (97 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00300
(실시예 87) trans-6-(3-피리딘-3-일-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00301
(87a) 6-(3-피리딘-3-일-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
(실시예 24b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (24a) 에서 얻은 6-(4-니트로-페녹시카르보닐아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (500 ㎎) 와 3-아미노피리딘 (150 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 448 ㎎ (정량적 수량) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00302
(87b) trans-6-(3-피리딘-3-일-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-메톡시카르보닐메틸시클로헥실에스테르
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (87a) 에서 얻은 6-(3-피리딘-3-일-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (450 ㎎) 로부터, 아민체를 얻었다. 이 아민체 (250 ㎎) 와 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (200 ㎎) 로부터, 실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 표기 화합물 277 ㎎ (73 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00303
(87c) trans-6-(3-피리딘-3-일-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
(실시예 (87b) 에서 얻은 trans-6-(3-피리딘-3-일-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-메톡시카르보닐메틸시클로헥실에스테르 (280 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 186 ㎎ (67 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00304
(실시예 88) trans-6-(3-피리딘-2-일-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00305
(88a) 6-(3-피리딘-2-일-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
(실시예 24b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (24a) 에서 얻은 6-(4-니트로-페녹시카르보닐아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (500 ㎎) 와 2-아미노피리딘 (150 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 395 ㎎ (89 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00306
(88b) trans-6-(3-피리딘-2-일-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-메톡시카르보닐메틸시클로헥실에스테르
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (88a) 에서 얻은 6-(3-피리딘-2-일-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (400 ㎎) 로부터, 아민체 408 ㎎ (정량적 수량) 을 얻었다. 이 아민체 (280 ㎎) 와 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (200 ㎎) 로부터, 실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 표기 화합물 168 ㎎ (39 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00307
(88c) trans-6-(3-피리딘-2-일-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (88b) 에서 얻은 trans-6-(3-피리딘-2-일-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-메톡시카르보닐메틸시클로헥실에스테르 (170 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 121 ㎎ (74 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00308
(실시예 89) trans-6-(3-피리딘-4-일-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00309
(89a) 6-(3-피리딘-4-일-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
(실시예 24b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (24a) 에서 얻은 6-(4-니트로-페녹시카르보닐아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (500 ㎎) 와 4-아미노피리딘 (150 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 380 ㎎ (85 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00310
(89b) trans-6-(3-피리딘-4-일-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-메톡시카르보닐메틸시클로헥실에스테르
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (89a) 에서 얻은 6-(3-피리딘-4-일-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (380 ㎎) 로부터, 아민체 324 ㎎ (95 ％) 을 얻었다. 이 아민체 (350 ㎎) 와 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (180 ㎎) 로부터, 실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 표기 화합물 346 ㎎ (72 ％) 을 얻었다.
Figure pct00311
(89c) trans-6-(3-피리딘-4-일-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (89b) 에서 얻은 trans-6-(3-피리딘-4-일-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-메톡시카르보닐메틸시클로헥실에스테르 (350 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 323 ㎎ (96 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00312
(실시예 90) trans-6-[3-(5-메틸-피리딘-3-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00313
(90a) 6-[3-(5-메틸-피리딘-3-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
(실시예 24b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (24a) 에서 얻은 6-(4-니트로-페녹시카르보닐아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (500 ㎎) 와 5-메틸-피리딘-3-일아민 (130 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 446 ㎎ (96 ％) 을 얻었다.
Figure pct00314
(90b) trans-6-[3-(5-메틸-피리딘-3-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-메톡시카르보닐메틸시클로헥실에스테르
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (90a) 에서 얻은 6-[3-(5-메틸-피리딘-3-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (450 ㎎) 로부터, 아민체 386 ㎎ (93 ％) 을 얻었다. 이 아민체 (420 ㎎) 와 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (200 ㎎) 로부터, 실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 표기 화합물 406 ㎎ (72 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00315
(90c) trans-6-[3-(5-메틸-피리딘-3-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (90b) 에서 얻은 trans-6-[3-(5-메틸-피리딘-3-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-메톡시카르보닐메틸시클로헥실에스테르 (410 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 342 ㎎ (87 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00316
(실시예 91) trans-6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00317
(91a) 6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
(실시예 24b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (24a) 에서 얻은 6-(4-니트로-페녹시카르보닐아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (400 ㎎) 와 2-아미노-3-클로로피리딘 (124 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 350 ㎎ (90 ％) 을 얻었다.
Figure pct00318
(91b) 1-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (91a) 에서 얻은 6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (350 ㎎) 로부터, 표기 화합물 325 ㎎ (정량적 수량) 을 얻었다.
Figure pct00319
(91c) trans-6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-메톡시카르보닐메틸시클로헥실에스테르
실시예 (91b) 에서 얻은 1-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (325 ㎎) 과 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (231 ㎎) 로부터, 실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 표기 화합물 336 ㎎ (70 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00320
(91d) trans-6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (91c) 에서 얻은 trans-6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-메톡시카르보닐메틸시클로헥실에스테르 (371 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 38 ㎎ (10 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00321
(실시예 92) trans-6-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00322
(92a) 6-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
(실시예 24b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (24a) 에서 얻은 6-(4-니트로-페녹시카르보닐아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (400 ㎎) 와 6-클로로-피리딘-3-일아민 (124 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 430 ㎎ (정량적 수량) 을 얻었다.
Figure pct00323
(92b) 1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (92a) 에서 얻은 6-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (400 ㎎) 로부터, 표기 화합물 287 ㎎ (87 ％) 을 얻었다.
Figure pct00324
(92c) trans-6-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-메톡시카르보닐메틸시클로헥실에스테르
실시예 (92b) 에서 얻은 1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (287 ㎎) 과 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (172 ㎎) 로부터, 실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 표기 화합물 239 ㎎ (56 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00325
(92d) trans-6-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (92c) 에서 얻은 trans-6-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-메톡시카르보닐메틸시클로헥실에스테르 (371 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 141 ㎎ (38 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00326
(실시예 93) trans-6-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00327
(93a) 6-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
(실시예 24b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (24a) 에서 얻은 6-(4-니트로-페녹시카르보닐아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (400 ㎎) 와 5-클로로-피리딘-3-일아민 (124 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 183 ㎎ (47 ％) 을 얻었다.
Figure pct00328
(93b) trans-6-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-메톡시카르보닐메틸시클로헥실에스테르
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (93a) 에서 얻은 6-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (183 ㎎) 로부터, 아민체 167 ㎎ (정량적 수량) 을 얻었다. 이 아민체 (167 ㎎) 와 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (121 ㎎) 로부터, 실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 표기 화합물 220 ㎎ (88 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00329
(93c) trans-6-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (93b) 에서 얻은 trans-6-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-메톡시카르보닐메틸시클로헥실에스테르 (167 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 220 ㎎ (88 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00330
(실시예 94) trans-6-(3-피라진-2-일-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00331
(94a) 6-(3-피라진-2-일-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
(실시예 24b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (24a) 에서 얻은 6-(4-니트로-페녹시카르보닐아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (400 ㎎) 와 피라진-2-일아민 (92 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 125 ㎎ (35 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00332
(94b) 1-피라진-2-일-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (94a) 에서 얻은 6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (125 ㎎) 로부터, 표기 화합물 95 ㎎ (99 ％) 을 얻었다.
Figure pct00333
(94c) trans-6-(3-피라진-2-일-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-메톡시카르보닐메틸시클로헥실에스테르
실시예 (94b) 에서 얻은 1-피라진-2-일-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (95 ㎎) 과 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (75 ㎎) 로부터, 실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 표기 화합물 131 ㎎ (90 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00334
(94d) trans-6-(3-피라진-2-일-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (94c) 에서 얻은 trans-6-(3-피라진-2-일-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-메톡시카르보닐메틸시클로헥실에스테르 (131 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 120 ㎎ (25 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00335
(실시예 95) trans-6-[3-(5-메틸-티아졸-2-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00336
(95a) 6-[3-(5-메틸-티아졸-2-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
(실시예 24b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (24a) 에서 얻은 6-(4-니트로-페녹시카르보닐아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (620 ㎎) 와 5-메틸-티아졸-2-일아민 (171 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 561 ㎎ (96 ％) 을 오프화이트색 고체로서 얻었다.
Figure pct00337
(95b) 1-(5-메틸-티아졸-2-일)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (95a) 에서 얻은 6-[3-(5-메틸-티아졸-2-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (561 ㎎) 로부터, 표기 화합물 468 ㎎ (정량적 수량) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00338
(95c) trans-6-[3-(5-메틸-티아졸-2-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (344 ㎎) 와 실시예 (95b) 에서 얻은 1-(5-메틸-티아졸-2-일)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (468 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (564 ㎎, 81 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (564 ㎎) 를, 실시예 2 와 동일한 방법으로 수산화나트륨 수용액을 사용하여 가수분해하여, 표기 화합물 249 ㎎ (46 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00339
(실시예 96) trans-6-[3-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00340
(96a) 6-[3-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
(실시예 24b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (24a) 에서 얻은 6-(4-니트로-페녹시카르보닐아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (620 ㎎) 와 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일아민 (166 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 413 ㎎ (71 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00341
(96b) 1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (96a) 에서 얻은 6-[3-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (412 ㎎) 로부터, 표기 화합물 343 ㎎ (정량적 수량) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00342
(96c) trans-6-[3-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (256 ㎎) 와 실시예 (96b) 에서 얻은 1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (342 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (514 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (514 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 수산화나트륨 수용액을 사용하여 가수분해하여, 표기 화합물 360 ㎎ (72 ％) 을 담복숭아색 고체로서 얻었다.
Figure pct00343
(실시예 97) trans-6-[3-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00344
(97a) 6-[3-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
(실시예 24b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (24a) 에서 얻은 6-(4-니트로-페녹시카르보닐아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (620 ㎎) 와 5-메틸-이소옥사졸-3-일아민 (147 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 143 ㎎ (26 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00345
(97b) 1-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (97a) 에서 얻은 6-[3-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (143 ㎎) 로부터, 표기 화합물 110 ㎎ (93 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00346
(97c) trans-6-[3-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (86 ㎎) 와 실시예 (97b) 에서 얻은 1-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (110 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (167 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (167 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 수산화나트륨 수용액을 사용하여 가수분해하여, 표기 화합물 143 ㎎ (88 ％) 을 오프화이트색 고체로서 얻었다.
Figure pct00347
(실시예 98) trans-6-(벤조티아졸-2-일아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
Figure pct00348
(98a) 6-(벤조티아졸-2-일아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르
6-아미노-2N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (248 ㎎) 과 2-클로로벤조티아졸 (186 ㎎), 아세트산 팔라듐 (22 ㎎), 탄산세슘 (651 ㎎), Xanphos (58 ㎎) 의 톨루엔 용액을 마이크로 웨이브 조사 하 120 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 (381 ㎎, 정량적 수량) 을 얻었다.
Figure pct00349
(98b) 벤조티아졸-2-일-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아민염산염
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (98a) 에서 얻은 6-(벤조티아졸-2-일아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산tert-부틸에스테르 (270 ㎎) 로부터, 표기 화합물 124 ㎎ (66 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00350
(98c) trans-6-(벤조티아졸-2-일아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-메톡시카르보닐메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (1d) 에서 얻은 trans-(4-하이드록시-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (74 ㎎) 와 실시예 (98b) 에서 얻은 벤조티아졸-2-일-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아민염산염 (124 ㎎) 으로부터, 표기 화합물 168 ㎎ (80 ％) 을 얻었다.
Figure pct00351
(98d) trans-6-(벤조티아졸-2-일아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르
실시예 (98c) 에서 얻은 trans-6-(벤조티아졸-2-일아미노)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-메톡시카르보닐메틸-시클로헥실에스테르 (168 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 8 ㎎ (5 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00352
(실시예 99) 6-[3-(3-에톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산t-4-카르복시메틸-t-2-메틸-r-1-시클로헥실에스테르
Figure pct00353
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (16a) 에서 얻은 (t-4-하이드록시-t-3-메틸-시클로헥실)-r-1-아세트산메틸에스테르 (94 ㎎) 와 1-(3-에톡시-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (WO2006004200 A1) (94 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (174 ㎎) 를 얻었다. 이 메틸에스테르를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 117 g (85 ％, 2 공정) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00354
(실시예 100) 6-[3-(3-에톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산t-4-카르복시메틸-c-2-메틸-r-1-시클로헥실에스테르
Figure pct00355
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (14 g) 에서 얻은 (t-4-하이드록시-t-3-메틸-시클로헥실)-r-1-아세트산메틸에스테르 (83 ㎎) 와 1-(3-에톡시-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (WO2006004200 A1) (119 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (155 ㎎, 정량적 수량) 를 얻었다. 이 메틸에스테르를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하였다.
MS(ESI) m/z : 510 (M + H)+.
(실시예 101) 6-[3-(3-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산t-4-카르복시메틸-t-2-메틸-r-1-시클로헥실에스테르
Figure pct00356
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (16a) 에서 얻은 (t-4-하이드록시-t-3-메틸-시클로헥실)-r-1-아세트산메틸에스테르 (261 ㎎) 와 실시예 (49b) 에서 얻은 1-(3-메톡시-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (333 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (496 ㎎) 를 얻었다. 이 메틸에스테르를 실시예 2 와 동일한 방법으로 수산화나트륨 수용액을 사용하여 가수분해하여, 표기 화합물 438 ㎎ (91 ％, 2 공정) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00357
(실시예 102) 6-[3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산t-4-카르복시메틸-c-2-메틸-r-1-시클로헥실에스테르
Figure pct00358
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (16a) 에서 얻은 (t-4-하이드록시-t-3-메틸-시클로헥실)-r-1-아세트산메틸에스테르 (261 ㎎) 와 실시예 (52b) 에서 얻은 1-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (387 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (553 ㎎) 를 얻었다. 이 메틸에스테르를 실시예 2 와 동일한 방법으로 수산화나트륨 수용액을 사용하여 가수분해하여, 표기 화합물 477 ㎎ (88 ％, 2 공정) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00359
(실시예 103) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-(1-카르복시-에틸)-시클로헥실에스테르
Figure pct00360
(103a) 2-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일리덴)-프로피온산에틸에스테르
실시예 (1a) 와 동일한 방법으로, 트리에틸포스포노프로파네이트 (8.0 ㎖) 와 1,4-시클로헥산디온모노에틸렌케탈 (5.28 g) 로부터 표기 화합물 7.01 g (86 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00361
(103b) 2-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-프로피온산에틸에스테르
실시예 (1b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (103a) 에서 얻은, 2-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일리덴)-프로피온산에틸에스테르 (7.01 g) 로부터 표기 화합물 6.94 g (98 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00362
(103c) 2-(4-옥소-시클로헥실)-프로피온산에틸에스테르
실시예 (1c) 와 동일한 방법으로, 실시예 (103b) 에서 얻은 2-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-프로피온산에틸에스테르 (6.94 g) 로부터 표기 화합물 5.99 g (정량적 수량) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00363
(103d) trans-2-(4-하이드록시-시클로헥실)-프로피온산에틸에스테르
실시예 (1d) 와 동일한 방법으로, 실시예 (103c) 에서 얻은 2-(4-옥소-시클로헥실)-프로피온산에틸에스테르 (1.70 g) 로부터, 표기 화합물 762 ㎎ (44 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00364
(103e) trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-(1-카르복시-에틸)-시클로헥실에스테르
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (103d) 에서 얻은 trans-2-(4-하이드록시-시클로헥실)-프로피온산에틸에스테르 (81 ㎎) 와 1-(2-플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (WO2006004200 A1) (100 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (88 ㎎, 55 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (88 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 35 ㎎ (42 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00365
실시예 (104) trans-6-[3-(3-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-(1-카르복시-에틸)-시클로헥실에스테르
Figure pct00366
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (103d) 에서 얻은 trans-2-(4-하이드록시-시클로헥실)-프로피온산에틸에스테르 (180 ㎎) 와 실시예 (49b) 에서 얻은 1-(3-메톡시-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (267 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (331 ㎎, 79 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (331 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 수산화나트륨 수용액을 사용하여 가수분해하여, 표기 화합물 249 ㎎ (79 ％) 을 오프화이트색 고체로서 얻었다.
Figure pct00367
(실시예 105) trans-6-(3-페닐-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-(1-카르복시-에틸)-시클로헥실에스테르
Figure pct00368
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (103d) 에서 얻은 trans-2-(4-하이드록시-시클로헥실)-프로피온산에틸에스테르 (180 ㎎) 와 실시예 (50b) 에서 얻은 1-페닐-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (243 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (338 ㎎, 86 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (338 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 수산화나트륨 수용액을 사용하여 가수분해하여, 표기 화합물 204 ㎎ (64 ％) 을 오프화이트색 고체로서 얻었다.
Figure pct00369
(실시예 106) [4-(2-{6-[3-(3-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-1-메틸-2-옥시-에틸)-시클로헥실]-아세트산
Figure pct00370
(106a) 2-(4-tert-부톡시카르보닐메틸-시클로헥실)-프로피온산에틸에스테르
실시예 (1d) 와 동일한 방법으로, 실시예 (103c) 에서 얻은 2-(4-옥소-시클로헥실)-프로피온산에틸에스테르 (4.13 g) 와 tert-부틸디에틸포스포노아세테이트 (4.99 g) 로부터, 올레핀체 (6.16 g) 를 얻었다. 이 올레핀체 (6.16 g) 를 실시예 (1b) 와 동일한 방법으로 환원하여, 표기 화합물 4.17 g (49 ％, 2 공정) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00371
(106b) 2-(4-tert-부톡시카르보닐메틸-시클로헥실)-프로피온산
(실시예 2) 와 동일한 방법으로, 실시예 (106a) 에서 얻은 2-(4-tert-부톡시카르보닐메틸-시클로헥실)-프로피온산에틸에스테르 (2.46 g) 를 1N NaOH 로 가수분해하여, 표기 화합물 1.72 g (78 ％) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00372
(106c) [4-(2-{6-[3-(3-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-1-메틸-2-옥시-에틸)-시클로헥실]-아세트산
실시예 40 과 동일한 방법으로, 실시예 (106b) 에서 얻은 2-(4-tert-부톡시카르보닐메틸-시클로헥실)-프로피온산 (343 ㎎) 과 실시예 (49b) 에서 얻은 1-(3-메톡시-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (425 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (340 ㎎, 49 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (340 ㎎) 를 실시예 (22b) 와 동일한 방법으로 처리한 후, 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 148 ㎎ (48 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 107) 2-[4-(2-{6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-2-옥소-에틸)-시클로헥실]-프로피온산
Figure pct00374
(107a) 2-(4-카르보닐메틸-시클로헥실)-프로피온산에틸에스테르
실시예 (22b) 와 동일한 방법으로, 실시예 (106a) 에서 얻은 2-(4-tert-부톡시카르보닐메틸-시클로헥실)-프로피온산에틸에스테르 (1.68 g) 로부터 표기 화합물 1.53 g (정량적 수량) 을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00375
(107b) [4-(2-{6-[3-(3-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-1-메틸-2-옥시-에틸)-시클로헥실]-아세트산
실시예 40 과 동일한 방법으로, 실시예 (107a) 에서 얻은 2-(4-카르보닐메틸-시클로헥실)-프로피온산에틸에스테르 (177 ㎎) 와 1-(2-플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (WO2006004200 A1) (236 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (304 ㎎, 82 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (304 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 139 ㎎ (49 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00376
(실시예 108) [4-({6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐}-메틸-아미노)-시클로헥실]-아세트산
Figure pct00377
(108a) (4-메틸아미노-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르
실시예 (1c) 에서 얻은 (4-옥소-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (2.14 g) 의 테트라하이드로푸란 (60 ㎖) 용액에 메틸아민 (2.0M 테트라하이드로푸란 용액, 12.5 ㎖) 과 아세트산 (0.72 ㎖), 그리고 트리아세톡시하이드로붕산나트륨 (2.67 g) 을 실온에서 첨가하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 (100 ㎖) 으로 희석시켰다. 유기 용매를 감압 하에서 제거하였다. 수성 혼합물을 디클로로메탄 (×3) 으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 잔사물을 칼럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올) 로 정제하고, 표기 화합물 822 ㎎ (35 ％) 을 갈색 오일로서 얻었다.
Figure pct00378
(108b) [4-({6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐}-메틸-아미노)-시클로헥실]-아세트산
실시예 (1e) 와 동일한 방법으로, 실시예 (108a) 에서 얻은 (4-메틸아미노-시클로헥실)-아세트산메틸에스테르 (190 ㎎) 와 1-(2-플루오로-페닐)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-우레아염산염 (WO2006004200 A1) (238 ㎎) 으로부터, 메틸에스테르 (322 ㎎, 88 ％) 를 얻었다. 이 메틸에스테르 (322 ㎎) 를 실시예 2 와 동일한 방법으로 가수분해하여, 표기 화합물 149 ㎎ (48 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00379
(시험예 1)
(1) DGAT1 효소의 조제
US2007/0249620호에 기재되어 있는 방법에 따라, DGAT1 효소를 조정, 보존하였다.
(2) DGAT1 저해 활성 시험
이하의 조성의 반응액 [175 mM Tris-HCl (pH 8.0), 8 mM MgCl2, 1 ㎎/㎖ BSA, 0.3 mM 1,2-dioleoyl-sn-glycerol (10 배 농도의 EtOH 용액을 10 ％ 첨가), 10 μM [14C]-oleoyl-CoA (약 50 mCi/mmol), 0.5 ％ triton X-100, 시험예 1 (1) 에서 얻어지는 DGAT1 효소 (10 ㎍), 시험 화합물 또는 비클 (DMSO/MeOH, 7 : 3 용액, 5 ％ 첨가), 총 용량 50 ㎕] 을 실온 (23 ℃) 에서 30 분간 인큐베이션하였다. 반응액에 이소프로판올/1-헵탄/물 (80 : 20 : 2, v/v/v) 로 이루어지는 반응 정지액 (70 ㎕) 을 첨가하여 교반하고, 이어서, 물 (30 ㎕) 및 1-헵탄 (100 ㎕) 을 첨가하여 교반하였다. 1-헵탄층 (50 ㎕) 을 TLC 플레이트에 스포트하고, 1-헥산/디에틸에테르/아세트산 (85 : 15 : 1, v/v/v) 으로 이루어지는 전개 용매로 전개하였다. BAS2000 바이오 이미지 에널라이저 (후지 필름) 에 의해 트리글리세라이드 획분의 방사 활성을 정량하고, 컨트롤과 비교함으로써 시험 화합물의 저해 활성을 이하의 식에 의해 산출하였다. 또한, 미반응 (0 분간 인큐베이션) 의 방사 활성을 백그라운드로 하였다.
저해율 = 100 - [(시험 화합물 첨가시의 방사 활성) - (백그라운드)] / [(컨트롤의 방사 활성) - (백그라운드)] × 100
실시예 2-3, 5-45, 47-62, 64-80, 82-86, 90-95, 97-107 및 108 의 화합물은 시험 화합물 농도 0.05 ㎍/㎖ 에 있어서 50 ％ 이상의 저해율을 나타내었다.
또한, DGAT 저해 활성 시험은 상기의 방법에 한정되지 않고, 예를 들어, 래트, 마우스 등의 동물의 소장, 지방 조직 또는 간장으로부터 조제한 미크로솜을 DGAT 효소로서 사용해도 된다. 또한, 배양 세포 (3T3-L1 지방 세포, 초대 배양 지방 세포, Caco2 세포, HepG2 세포 등) 또는 DGAT 를 고발현시킨 배양 세포로부터 조제한 미크로솜을 DGAT 효소로서 사용할 수도 있다. 게다가 다수의 시험 화합물을 단시간에 효율적으로 평가하기 위해서는, 추출 조작을 생략한 플래시 플레이트 (PerkinElmer) 를 사용할 수 있다.
상기의 결과로부터, 본 발명의 화합물은 우수한 DGAT1 저해 생물 활성을 갖는다.
(시험예 2)
DGAT1 효소는 중성 지방의 소화 흡수에 중요하고, 소장 DGAT1 가 저해되면 중성 지방의 흡수가 억제된다. 중성 지방 부하 후의 중성 지방 흡수 억제를 지표로 하여, DGAT1 저해 작용의 생물 활성을 평가하였다. 하룻밤 절식시킨 웅성 C57BL/6N 마우스 (7-12 주령, 체중 17-25 g, 일본 찰스리버) 를 Vehicle 군 1, Vehicle 군 2 및 각 시험 화합물군에 할당하고, 각각 vehicle (0.5 ％ Methylcellulose) 또는 vehicle 에 현탁시킨 각 시험 화합물 (1 내지 10 ㎎/kg) 을 경구 투여 (5 ㎖/kg) 하였다. 일정 시간 후에 리포프로테인리파아제 저해제 (Pluronic-F127 : 시그마 알드리치 (주), 1 g/kg, 중량비 20 ％ 로 생리 식염수에 용해) 를 복강내 투여 (5 ㎖/kg) 하고, 직후에, Vehicle 군 1 에는 증류수를, Vehicle 군 2 및 화합물군에는 20 ％ 중성 지방 함유 에멀션 (인트라리피드 20 ％ : 테루모 (주)) 을 경구 투여 (0.2 ㎖/마우스) 하였다. 투여 후 1 내지 4 시간의 일정 시간 후에, 꼬리 정맥 또는 우심실에서 채혈을 실시하여, 신속하게 혈장을 분리 회수한 후, 혈장 중의 중성 지방 농도를 시판되는 키트 (트리글리세라이드 E 테스트 와코우 : 와코우 순약 공업 (주)) 를 사용하여 측정하였다. 본 법에서는 리포프로테인리파아제 저해제의 투여에 의해 혈중에 유입된 중성 지방의 분해가 억제되어, 중성 지방은 혈중에 축적되는데, 그 유래는 소화관에서 흡수된 외인성인 것과 간장으로부터 방출된 내인성인 것으로 2 분된다. 각 시험 화합물의 중성 지방 흡수 억제 활성은 하기 계산식에 기초하여, 내인성 중성 지방의 영향을 제외하고 산출하였다. 또한, 각 시험 화합물이 내인성 중성 지방 농도에 영향을 미치지 않는 것은 별도로 확인되었다.
중성 지방 흡수 억제 활성 (％) = 100 - [(각 시험 화합물군의 중성 지방 농도) - (Vehicle 군 1 의 중성 지방 농도)] / [(Vehile 군 2 의 중성 지방 농도) - (Vehicle 군 1 의 중성 지방 농도)] × 100
실시예 2, 5, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 41, 43-62, 64, 66-78, 80-86, 90-92, 95, 97, 99-105, 107 및 108 의 화합물은 10 ㎎/kg 이하의 용량으로 60 ％ 이상의 중성 지방 흡수 억제 활성을 나타내었다.
상기의 결과로부터, 본 발명의 화합물은 우수한 중성 지방 흡수 억제 활성을 갖는다.
(시험예 3)
웅성 C57BL/6N 마우스 (7-12 주령, 체중 17-25 g, 일본 찰스리버) 를 개체별로 사육하고, 고지방식 (지방 함유율 45 kcal％ : 리서치 다이어트사 D12451) 을 1 주일 이상 급이 (給餌) 하여 순화시켰다. 기간 중의 섭이량에 기초하여 실험군에 동물을 균등하게 할당하여 하룻밤 절식시킨 후, vehicle (0.5 ％ Methylcellulose) 또는 vehicle 에 현탁시킨 시험 화합물 (1 내지 10 ㎎/kg) 을 각 군에 경구 투여 (10 ㎖/kg) 하였다. 투여 30 분 후에 고지방식을 급이하고, 급이 개시 후 6 시간에서의 섭이량을 측정하였다. 각 시험 화합물의 섭식 억제 활성은 하기 계산식에 기초하여 산출하였다.
섭식 억제 활성 (％) = [(Vehicle 군의 섭이량) - (각 시험 화합물군의 섭이량)] / [(Vehicle 군의 섭이량)] × 100
실시예 2 및 20 의 화합물은 10 ㎎/kg 이하의 용량으로 25 ％ 이상의 섭식 억제 활성을 나타내었다.
상기의 결과로부터, 본 발명의 화합물은 우수한 섭식 억제 작용을 갖는다.
제제예 1 : 캡슐제
실시예 2 또는 3 의 화합물 50 ㎎
유당 128 ㎎
옥수수 전분 70 ㎎
스테아르산마그네슘 2 ㎎
-----------------------------------
250 ㎎
상기 처방의 분말을 혼합하고, 60 메시의 체를 통과시킨 후, 이 분말을 250 ㎎ 의 젤라틴 캡슐에 넣어 캡슐제로 한다.
제제예 2 : 정제
실시예 2 또는 3 의 화합물 50 ㎎
유당 126 ㎎
옥수수 전분 23 ㎎
스테아르산마그네슘 1 ㎎
-----------------------------------
200 ㎎
상기 처방의 분말을 혼합하고, 옥수수 전분풀을 사용하여 조립 (造粒), 건조시킨 후, 타정기에 의해 타정하여, 1 정 200 ㎎ 의 정제로 한다. 이 정제는 필요에 따라 당의를 입힐 수 있다.
산업상 이용가능성
본 발명의 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 우수한 DGAT 저해 작용 및 섭식 억제 작용을 가져, 의약으로서 유용하다.

Claims (27)

  1. 일반식 (I)
    [화학식 1]
    Figure pct00380

    [식 중,
    R1 은 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 되는 페닐아미노카르보닐기, 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴아미노카르보닐기, 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 벤조옥사졸-2-일기, 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 벤조티아졸-2-일기, (C3-C6 시클로알킬기로 1 개 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬)아미노카르보닐기, (C3-C6 시클로알킬)아미노카르보닐기 또는 아다만틸아미노카르보닐기를 나타내고,
    R2 는 독립적으로 C1-C6 알킬기를 나타내고,
    R3 은 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 복소 고리기, 식 -C(=O)-O-R4 로 나타내는 기 또는 식 -C(=O)-N(R5)R6 으로 나타내는 기를 나타내고,
    R4 는 수소 원자, 치환기군 B 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기 또는 카르복실기로 1 개 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내고,
    R5 는 수소 원자, 치환기군 B 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 카르복실기로 1 개 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기 또는 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 복소 고리기를 나타내고,
    R6 은 수소 원자, 치환기군 B 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기 또는 카르복실기로 1 개 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내고,
    R5 와 R6 이 모두 치환기군 B 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기인 경우에는, 탄소 원자끼리가 결합하여 4 내지 6 원자 포화 고리를 형성해도 되고,
    X 는 산소 원자, 메틸렌기, 식 -NH- 로 나타내는 기, C1-C6 알킬기로 1 개 치환되어 있는 메틸렌기 또는 식 -N(R7)- 로 나타내는 기를 나타내고,
    R7 은 C1-C6 알킬기를 나타내고,
    L 은 단결합, 메틸렌기, 1,1-디메틸메틸렌기, 에틸렌기, 식 -CH= 로 나타내는 기 또는 C1-C6 알킬기로 1 개 치환되어 있는 메틸렌기를 나타내고,
    …… 은 단결합 또는 이중 결합을 나타내고 (단, L 이 식 -CH= 로 나타내는 기를 나타내는 경우, …… 은 단결합을 나타낸다.),
    m 은 1 또는 2 를 나타내고,
    n 은 0 내지 5 의 정수를 나타내고,
    치환기군 A 는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로겐화 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로겐화 알콕시기, (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알킬)기, C1-C6 알킬티오기, 카르복실기, C2-C7 알킬카르보닐기, C2-C7 알콕시카르보닐기, 아미노기, 모노-C2-C7 알킬카르보닐아미노기, 모노-C1-C6 알킬술포닐아미노기, 모노-C1-C6 알킬아미노기, 디-(C1-C6 알킬)아미노기, 시아노기, 니트로기, 하이드록시기, C1-C6 알킬술피닐기 및 옥소기로 이루어지는 군을 나타내고,
    치환기군 B 는 C3-C6 시클로알킬기, 페닐기, 카르복실기, 아미노기 및 하이드록시기로 이루어지는 군을 나타낸다.] 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 되는 페닐아미노카르보닐기, 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴아미노카르보닐기, 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 벤조옥사졸-2-일기 또는 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 벤조티아졸-2-일기이고, R5 가 수소 원자, 치환기군 B 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기 또는 카르복실기로 1 개 치환되어 있어도 되는 C3-C6 시클로알킬기이고, X 가 산소 원자, 메틸렌기 또는 식 -NH- 로 나타내는 기이고, L 이 단결합, 메틸렌기, 1,1-디메틸메틸렌기, 에틸렌기 또는 식 -CH= 로 나타내는 기이고, 치환기군 A 가 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로겐화 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로겐화 알콕시기, (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알킬)기, C1-C6 알킬티오기, 카르복실기, C2-C7 알킬카르보닐기, C2-C7 알콕시카르보닐기, 아미노기, 모노-C2-C7 알킬카르보닐아미노기, 모노-C1-C6 알킬술포닐아미노기, 모노-C1-C6 알킬아미노기, 디-(C1-C6 알킬)아미노기, 시아노기, 니트로기 및 하이드록시기로 이루어지는 군인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (I) 이 일반식 (II) 또는 일반식 (III)
    [화학식 2]
    Figure pct00381

    [식 중,
    R 은 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 되는 페닐기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내고,
    R3, X 및 치환기군 A 는 일반식 (I) 과 동일한 의의이다.] 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (I) 이 일반식 (II)
    [화학식 3]
    Figure pct00382

    [식 중,
    R 은 치환기군 A 에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 5 개 치환되어 있어도 되는 페닐기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내고,
    R3, X 및 치환기군 A 는 일반식 (I) 과 동일한 의의이다.] 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    R 이 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로겐화 알킬기, C1-C6 알콕시기 및 C1-C6 할로겐화 알콕시기에서 선택되는 기로 독립적으로 1 내지 3 개 치환되어 있어도 되는 페닐기 또는 C3-C6 시클로알킬기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  6. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    R 이 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-메틸페닐기, 3-에틸페닐기, 3-메톡시페닐기, 3-에톡시페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 3-트리플루오로메톡시페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 2-플루오로-5-메톡시페닐기, 2,4,5-트리플루오로페닐기, 3,4,5-트리플루오로페닐기 또는 시클로펜틸기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  7. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    R 이 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-메틸페닐기, 3-에틸페닐기, 3-메톡시페닐기, 3-에톡시페닐기, 3-트리플루오로메톡시페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 2-플루오로-5-메톡시페닐기 또는 2,4,5-트리플루오로페닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 카르복실산 등가체로 이루어질 수 있는 복소 고리기 또는 카르복실기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 카르복실기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가 산소 원자 또는 메틸렌기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가 산소 원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  12. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (I) 을 갖는 화합물이
    trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
    trans-6-[3-(3-에톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
    trans-6-[3-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
    trans-6-[3-(3-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
    trans-6-(3-페닐-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
    trans-6-[3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
    trans-6-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
    trans-6-[3-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
    trans-6-[3-(3-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
    trans-6-(3-m-톨릴-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르, 또는
    trans-6-[3-(3-에틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  13. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (I) 을 갖는 화합물이
    trans-6-[3-(2-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
    trans-6-[3-(3-에톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
    trans-6-[3-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
    trans-6-[3-(3-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
    trans-6-(3-페닐-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
    trans-6-[3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
    trans-6-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
    trans-6-[3-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
    trans-6-[3-(3-플루오로-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르,
    trans-6-(3-m-톨릴-우레이도)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르, 또는
    trans-6-[3-(3-에틸-페닐)-우레이도]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산4-카르복시메틸-시클로헥실에스테르인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 아실코엔자임 A : 디아실글리세롤아실트랜스페라아제 저해제.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 섭식 억제제 및/또는 식욕 억제제.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    의약 조성물이 아실코엔자임 A : 디아실글리세롤아실트랜스페라아제 저해 작용을 갖는 의약 조성물.
  18. 제 16 항에 있어서,
    의약 조성물이 섭식 억제 작용 및/또는 식욕 억제 작용을 갖는 의약 조성물.
  19. 제 16 항에 있어서,
    의약 조성물이 아실코엔자임 A : 디아실글리세롤아실트랜스페라아제를 저해시키고, 트리글리세라이드의 합성을 저해시켜, 트리글리세라이드의 흡수가 억제됨으로써, 증상의 치료, 개선, 경감 및/또는 예방이 이루어지는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물.
  20. 제 16 항에 있어서,
    의약 조성물이 아실코엔자임 A : 디아실글리세롤아실트랜스페라아제를 저해시키고, 트리글리세라이드의 합성이 저해됨으로써, 증상의 치료, 개선, 경감 및/또는 예방이 이루어지는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물.
  21. 제 16 항에 있어서,
    의약 조성물이 비만, 비만증, 고지혈증, 고트리글리세라이드증, 지질 대사 이상 질환, 인슐린 저항성 증후군, 내당능 이상, 당뇨병, 당뇨병 합병증 (당뇨병성 말초 신경 장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증을 포함한다), 백내장, 임신 당뇨병, 비알코올성 지방간염, 다낭포 난소 증후군, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병성 동맥경화증, 허혈성 심질환 또는 과식증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물.
  22. 제 16 항에 있어서,
    의약 조성물이 비만 또는 비만증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물.
  23. 의약 조성물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 사용.
  24. 제 23 항에 있어서,
    의약 조성물이 비만, 비만증, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 지질 대사 이상 질환, 인슐린 저항성 증후군, 내당능 이상, 당뇨병, 당뇨병 합병증 (당뇨병성 말초 신경 장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증을 포함한다), 백내장, 임신 당뇨병, 비알코올성 지방간염, 다낭포 난소 증후군, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병성 동맥경화증, 허혈성 심질환 또는 과식증의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물인 사용.
  25. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 약리적인 유효량을 온혈 동물에 투여하는 질병의 치료 및/또는 예방 방법.
  26. 제 25 항에 있어서,
    질병이 비만, 비만증, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 지질 대사 이상 질환, 인슐린 저항성 증후군, 내당능 이상, 당뇨병, 당뇨병 합병증 (당뇨병성 말초 신경 장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증을 포함한다), 백내장, 임신 당뇨병, 비알코올성 지방간염, 다낭포 난소 증후군, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병성 동맥경화증, 허혈성 심질환 또는 과식증인 방법.
  27. 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서,
    온혈 동물이 인간인 방법.
KR1020107020729A 2008-03-26 2009-03-24 신규 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 Withdrawn KR20100124771A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008079901 2008-03-26
JPJP-P-2008-079901 2008-03-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100124771A true KR20100124771A (ko) 2010-11-29

Family

ID=41113726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107020729A Withdrawn KR20100124771A (ko) 2008-03-26 2009-03-24 신규 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8735425B2 (ko)
EP (1) EP2256105B1 (ko)
JP (2) JP4531127B2 (ko)
KR (1) KR20100124771A (ko)
CN (1) CN101981012A (ko)
AU (1) AU2009230127B2 (ko)
BR (1) BRPI0913986A2 (ko)
CA (1) CA2719721C (ko)
CO (1) CO6251285A2 (ko)
IL (1) IL208168A (ko)
MX (1) MX2010010471A (ko)
MY (1) MY161992A (ko)
NZ (1) NZ587630A (ko)
RU (1) RU2474575C2 (ko)
TW (1) TW200944505A (ko)
WO (1) WO2009119534A1 (ko)
ZA (1) ZA201006563B (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2402319T3 (pl) 2006-03-31 2018-02-28 Novartis Ag Inhibitory DGAT
AR066169A1 (es) 2007-09-28 2009-07-29 Novartis Ag Derivados de benzo-imidazoles, utiles para trastornos asociados con la actividad de dgat
KR20100124771A (ko) * 2008-03-26 2010-11-29 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 신규 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체
KR101354763B1 (ko) * 2008-08-25 2014-01-22 아이알엠 엘엘씨 헷지호그 경로 조절제
AU2010287464A1 (en) * 2009-08-28 2012-03-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Novel tetrahydroisoquinoline compounds
EP2552441B1 (en) * 2010-03-30 2016-05-04 Novartis AG Uses of dgat1 inhibitors
FR2963005B1 (fr) * 2010-07-23 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'oxadiazoles et de pyridazines, leur preparation et leur application en therapeutique

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1077173A (en) 1965-03-19 1967-07-26 American Cyanamid Co Substituted alkylene piperidines and methods of preparation thereof
NL7800026A (nl) 1977-01-07 1978-07-11 Acna Werkwijze voor de bereiding van gesubstitueerde amino-benzenen.
GB8609630D0 (en) 1986-04-19 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrhythmia agents
US20010009912A1 (en) 1995-02-10 2001-07-26 Christos Tsaklakidis New derivatives of pyridil piperazine or pyridazinyl piperazyl, process for production thereof and medicaments containing these compounds
DZ2769A1 (fr) 1998-04-17 2003-12-01 Lilly Co Eli Composés tricycliques substitués.
JP2000026294A (ja) 1998-05-07 2000-01-25 Sankyo Co Ltd アリ―ルウレア又はアリ―ルメチルカルバモイル誘導体を含有する医薬
GB0028483D0 (en) * 2000-11-22 2001-01-10 Hoffmann La Roche Hydroxyethylamine HIV protease inhibitors
MXPA01012317A (es) 2000-12-28 2002-07-22 Warner Lambert Co Prueba de aciltransferasa del diacilglicerol (dgat).
US20020127626A1 (en) * 2001-01-05 2002-09-12 Sensors For Medicine And Science, Inc. Detection of glucose in solutions also containing an alpha-hydroxy acid or a beta-diketone
AU2002317377A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
BR0214553A (pt) 2001-11-28 2004-10-13 Sod Conseils Rech Applic Compostos, processo de preparação, em fase lìquida, dos compostos, e, composições farmacêuticas
US6953787B2 (en) 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
JP4231999B2 (ja) 2002-12-19 2009-03-04 ダイキン工業株式会社 ω−ヨウ化含フッ素アルキルビニルエーテルの製造方法
US7328301B2 (en) * 2003-04-07 2008-02-05 Intel Corporation Dynamically mapping block-alterable memories
AU2004259717A1 (en) * 2003-07-22 2005-02-03 Merck & Co., Inc. Piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
AU2004261267B9 (en) 2003-07-30 2009-04-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents
EP2468729B1 (en) 2003-10-15 2013-12-25 Ube Industries, Ltd. Novel indazole derivative
KR20060114376A (ko) 2004-01-30 2006-11-06 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 식욕 감퇴 화합물
DK1761520T3 (da) 2004-06-23 2008-10-27 Lilly Co Eli Kinaseinhibitorer
JP2006045209A (ja) 2004-07-02 2006-02-16 Sankyo Co Ltd ウレア誘導体
TW200606137A (en) 2004-07-02 2006-02-16 Sankyo Co Urea derivatives
WO2006019020A1 (ja) 2004-08-16 2006-02-23 Sankyo Company, Limited 置換されたウレア化合物
WO2006058649A1 (en) 2004-12-03 2006-06-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-substituted pyridine derivatives as h3 antagonists
US20100022582A1 (en) * 2005-03-10 2010-01-28 Kenji Takahashi Tetrahydroisoquinoline Compound and Medicinal Use Thereof
JP2007131584A (ja) 2005-11-11 2007-05-31 Sankyo Co Ltd 新規ベンゾオキサゾール誘導体
JP2007191471A (ja) * 2005-12-21 2007-08-02 Sankyo Co Ltd ウレア誘導体を含有する医薬
WO2007074753A1 (ja) 2005-12-27 2007-07-05 Daiichi Sankyo Company, Limited 置換されたウレア誘導体を含有する医薬
EP1837332A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-26 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, their preparation and use in medicaments
KR20100124771A (ko) * 2008-03-26 2010-11-29 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 신규 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
EP2256105A1 (en) 2010-12-01
US8735425B2 (en) 2014-05-27
CN101981012A (zh) 2011-02-23
AU2009230127B2 (en) 2011-12-22
IL208168A0 (en) 2010-12-30
JPWO2009119534A1 (ja) 2011-07-21
NZ587630A (en) 2011-07-29
MY161992A (en) 2017-05-31
TW200944505A (en) 2009-11-01
RU2474575C2 (ru) 2013-02-10
EP2256105B1 (en) 2013-12-04
CA2719721C (en) 2012-12-18
US20110034481A1 (en) 2011-02-10
JP2010215640A (ja) 2010-09-30
AU2009230127A1 (en) 2009-10-01
MX2010010471A (es) 2010-10-20
WO2009119534A1 (ja) 2009-10-01
CA2719721A1 (en) 2009-10-01
IL208168A (en) 2013-04-30
JP4531127B2 (ja) 2010-08-25
ZA201006563B (en) 2011-10-26
RU2010143586A (ru) 2012-05-10
BRPI0913986A2 (pt) 2015-10-20
EP2256105A4 (en) 2011-09-14
CO6251285A2 (es) 2011-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6553551B2 (ja) Ｂ型肝炎抗ウイルス剤
JP7060298B1 (ja) Ｍｇａｔ２阻害活性を有する縮合環誘導体
JP6448647B2 (ja) アザ−ピリドン化合物およびその用途
KR20100124771A (ko) 신규 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체
KR20090126286A (ko) 축합 2 고리형 헤테로아릴 유도체
TWI851890B (zh) 抗病毒性1,3-二氧代茚化合物
US12319676B2 (en) Substituted amide compounds useful as farnesoid X receptor modulators
WO2009081782A1 (ja) Ｎ－ピラゾール－２－ピリジンカルボキサミド誘導体
AU2020221370A1 (en) Substituted bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
CN119137106A (zh) 作为ip6k和ipmk抑制剂的芳基苯并异噁唑化合物及其使用方法
WO2020010242A1 (en) Pharmaceutical agents for use in smoking and tobacco cessation
KR20130076871A (ko) 프로스타글란딘 ｄ 합성 효소를 저해하는 피페리딘 화합물
US20200071310A1 (en) N-aryl pyrazoles as nrf2 regulators
JP2019522673A (ja) Ｈｔｒａ１阻害剤としての新規なジフルオロケトアミド誘導体
WO2011078102A1 (ja) 新規フェノキシピリミジン誘導体
US12030835B2 (en) Substituted amide compounds useful as farnesoid X receptor modulators
US12227496B2 (en) Substituted bicyclic compounds as farnesoid X receptor modulators
JP2011088889A (ja) 新規テトラヒドロイソキノリン誘導体を含有する医薬
CN110963999B (zh) 2,3-二氢苯并呋喃酰胺衍生物及其用途
RU2801190C2 (ru) Новые гетероциклические соединения в качестве ингибиторов моноацилглицеринлипазы
HK1149550A (en) Novel tetrahydroisoquinoline derivative
WO2012173219A1 (ja) 新規ビアリールエーテル誘導体
WO2011122458A1 (ja) 含窒素芳香環化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20100916

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PC1203 Withdrawal of no request for examination
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid