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KR20110036608A - 유방암 위험도 평가를 위한 유전적 변이 - Google Patents

유방암 위험도 평가를 위한 유전적 변이 Download PDF

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KR20110036608A
KR20110036608A KR1020117002889A KR20117002889A KR20110036608A KR 20110036608 A KR20110036608 A KR 20110036608A KR 1020117002889 A KR1020117002889 A KR 1020117002889A KR 20117002889 A KR20117002889 A KR 20117002889A KR 20110036608 A KR20110036608 A KR 20110036608A
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KR1020117002889A
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사이먼 스테이시
파트리끄 쉴럼
Original Assignee
디코드 제네틱스 이에이치에프
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Abstract

본 발명은 유방암의 감수성 변이로 결정된 특정한 유전적 변이(genetic variant)에 관한 것이다. 유방암에 대한 증가된 감수성의 진단을 포함한 질병 관리 방법, 치료에 대한 반응을 예측하는 방법 및 그와 같은 변이를 이용하여 예후를 예측하는 방법이 기재된다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법에서 유용한 키트에 관한 것이다.

Description

유방암 위험도 평가를 위한 유전적 변이{Genetic variants for breast cancer risk assessment}
본 발명은 유방암의 감수성 변이로 결정된 특정한 유전적 변이(genetic variant)에 관한 것이다. 유방암에 대한 증가된 감수성의 진단을 포함한 질병 관리 방법, 치료에 대한 반응을 예측하는 방법 및 그와 같은 변이를 이용하여 예후를 예측하는 방법이 기재된다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법에서 유용한 키트에 관한 것이다.
유방암은 현재 전세계적으로 여성에서 가장 흔한 암이다. 현재 전세계적 발생율은 매년 1,151,000명 이상의 진단되는 신규 환자들이다 [Parkin, et al., (2005), CA Cancer J Clin, 55, 74-108]. 유방암 발생율은 선진국에서, 특히, 북유럽 민족 기원의 집단에서 가장 높고, 증가되고 있다. 미국에서, 연간 연령-표준화 발생율(annual age-standardized incidence rate)은 세계 평균을 3배 이상 초과하는, 100,000명 당 약 125명이다. 북유럽 국가들에서의 발생율은 유사하게 높다. 2008년에, 미국에서 184,450명의 침습성(invasive) 유방암 신규 환자들이 진단되고, 40,930명이 상기 질환으로 사망할 것으로 추정된다[Jemal, et al., (2008), CA Cancer J Clin, 58, 71-96]. 이 수치에, 2008년에 예상되는 추가적인 67,770명의 유관상피내암 및 유소엽상피내암(ductal and lobular carcinoma in-situ) 진단이 추가되어야 한다. 개인적인 관점에서, 생애 중에 유방암을 발병할 확률은 미국 여성의 경우 12.3%(즉, 8명의 여성 중 1명이 그들의 생애 동안 유방암을 발병함)이다. 대부분의 암의 경우와 같이, 조기 검출 및 적합한 치료가 중요한 인자이다. 전반적으로, 유방암에 대한 5-년 생존률은 89%이다. 그러나, 국소적 침습성 질환(regionally invasive disease) 또는 전이성 질환을 갖는 개인에서, 그 비율은 각각 84% 및 27%로 감소된다[Jemal, et al., (2008), CA Cancer J Clin, 58, 71-96].
점차적으로, 원발성 유방암 또는 재발성 유방암에 대한 고 위험도를 갖는 개인의 식별이 강조되고 있다. 그와 같은 개인들은 보다 집중적인 스크리닝, 예방적 화학요법, 호르몬 요법에 의해 관리될 수 있고, 매우 높은 위험도를 갖는 개인들의 경우, 예방적 외과수술(prophylactic surgery)에 의해 관리될 수 있다. 집단 스크리닝(mass screening) 프로그램은 의료 서비스에 대해 엄청난 경제적 부담이 되나, 예방적 치료법은 연관된 위험 및 삶의 질의 중요성을 갖는다.
유방암에 대한 유전적 소인(genetic predisposition):
유방암에 대한 공지된 위험 인자들의 두개의 주요한 종류는 내분비계 인자 및 유전학이다. 후자와 관련하여, 유방암 환자의 약 12%가 유방암을 갖는 1명 이상의 1촌 친척(first degree relative)를 갖는다[(2001), Lancet, 358, 1389-99]. 잘 알려진, 우세한 유방암 소인 유전자 BRCA1 및 BRCA2는 보인자(carrier)에게 크게 증가된 유방암 위험도를 부여하고, 생애의 침투도(lifetime penetrance) 추정값은 40-80%의 범위이다. BRCA1 및 BRCA2 돌연변이의 존재가 6건 이상의 유방암 케이스를 갖는 가족의 대부분 및 유방암, 및 난소암 또는 남성 유방암을 포함하는 가족의 높은 비율에서 원인일 수 있다. 그러나, 실제로 그와 같은 가족은 매우 드물다. BRCA1 및 BRCA2 돌연변이는 보다 적은 수의 케이스를 갖는 가족, 또는 유방암 케이스만을 특징으로 하는 가족에서 훨씬 덜 빈번하게 발견된다. BRCA1 돌연변이와 BRCA2 돌연변이가 가족성 유방암(familiar breast cancer)에 대한 위험도의 15-20%를 차지한다. 비-시조 집단(non-founder population)에서, 모든 일반적인 BRCA 돌연변이가 검출될 수 있는 경우, 2-3%의 우발적(incident) 유방암 환자가 하나의 돌연변이를 가질 것으로 예상된다[Gorski, et al., (2005), Breast Cancer Res Treat, 92, 19-24; (2000), Br J Cancer, 83, 1301-8]. 이 낮은 "발견 가능성(chance to find)" 통계값은 명백한 유전적 소인을 갖는 패밀리 외에서 BRCA 돌연변이 테스트의 타당한 사용을 배제한다(Anon, (2003), J Clin Oncol, 21, 2397-406]). 드문, 고 침투성 돌연변이가 TP53 및 PTEN 유전자에서 일어나는 것으로 알려져있으나, 이들은 함께 유방암에 대한 전체 유전적 위험도의 5% 이하를 차지한다[Easton, (1999), Breast Cancer Res, 1, 14-7]. 유방암에 대한 고 위험도를 부여하는 보다 많은, 보다 일반적인 돌연변이를 확인하기 위한 연관 연구는 대부분 성공하지 못했다[Smith, et al., (2006), Genes Chromosomes Cancer, 45, 646-55].
최근의 역학적 연구는 유방암 케이스의 대다수가 집단의 소인을 갖는 민감한 소수(predisposed, susceptible minority)에서 일어난다는 것을 확인했다[Antoniou, et al., (2002), Br J Cancer, 86, 76-83; Pharoah, et al., (2002), Nat Genet, 31, 33-6]. 쌍생아 연구로부터의 데이터 및 원발성 유방암(primary breast cancer)을 견뎌낸 환자의 반대쪽 유방에서 암의 일정한 높은 발병율의 관찰은 유방암에 대한 규명되지 않은 위험도의 상당한 부분은 내생적 인자, 가장 가능성있게는 유전적 인자와 관련된다는 것을 나타낸다[Lichtenstein, et al., (2000), N Engl J Med, 343, 78-85; Peto and Mack, (2000), Nat Genet, 26, 411-4]. 이 광범위한(widespread) 위험도를 뒷받침하는 유전적 인자의 지식은 매우 한정되어 있다. 분리(segregation) 분석은 유방암에 대한 규명되지 않은 유전적 위험도는 속성상 다유전자성(polygenic)일 가능성이 매우 높고, 위험 대립인자는 저위험도 내지 중간 위험도를 부여하고 상호간 및 호르몬 위험 인자(hormonal risk factor)와 상호작용할 것이라는 것을 예측한다. 그럼에도 불구하고, 이 연구들은 이 저 위험도 내지 중간 위험도 위험 대립인자들을 포착하는 유전적 프로파일링에 의해 정의될 수 있는 분포의 최고 5분위수(quintile)와 최저 5분위수 간의 상대적 위험도의 40-배 차이를 예측한다[Antoniou, et al., (2002), Br J Cancer, 86, 76-83; Pharoah, et al., (2002), Nat Genet, 31, 33-6]. 모든 유방암 케이스의 88%는 집단의 소인을 갖는 50%에서 발생하는 것으로 예상되며, 최고 위험도에 있는 집단의 12%가 모든 유방암 케이스의 50%를 차지한다[Pharoah, et al., (2002), Nat Genet, 31, 33-6; Pharoah, (2003), Recent Results Cancer Res, 163, 7-18; discussion 264-6]. 따라서, 그와 같이 유전적으로 소인을 갖는 개인의 확인 및 그들을 위한 맞춤화된 의료적 관리 전략의 개발에 많은 초점이 맞춰져 있다.
본 발명자들 및 다른 연구자들은 아이슬란드에서 5촌 이상 친척(5th degree relative)까지 확장되는 유방암의 유의성 있는 가족성 위험도(familiar risk)가 있다는 것을 입증했다[Amundadottir, et al., (2004), PLoS Med, 1, e65; Tulinius, et al., (2002), J Med Genet, 39, 457-62]. 아이슬란드에서 BRCA1 돌연변이의 가족성 위험도에 대한 기여는 최소인 것으로 사료된다[Arason, et al., (1998), J Med Genet, 35, 446-9; Bergthorsson, et al., (1998), Hum Mutat, Suppl 1, S195-7]. BRCA2 유전자의 하나의 시조 돌연변이(founder mutation)(999del5)는 일반적인 아이슬란드 집단에서 0.6-0.8%의 보인자 빈도(carrier frequency)로 존재하고, 여성 유방암 환자에서는 7.7-8.6%의 보인자 빈도로 존재한다[Thorlacius, et al., (1997), Am J Hum Genet, 60, 1079-84; Gudmundsson, et al., (1996), Am J Hum Genet, 58, 749-56]. 이 단일 돌연변이는 1촌 내지 3촌 친척에서 유전성 유방암 위험도의 약 40%를 차지하는 것으로 추정된다[Tulinius, et al., (2002), J Med Genet, 39, 457-62]. 이 추정값은 비-시조(non-founder) 집단에서 통합된 모든 BRCA1 및 BRCA2 돌연변이에서 기인되는 15-25%의 가족성 위험도보다 더 높으나, 약 60%의 아이슬란드 가족성 유방암 위험도가 여전히 설명되지 않는다. BRCA2 999del5에 대해 음성으로 테스트된 환자의 1촌 친척은 유방암에 대한 집단 위험도의 1.72배의 위험도를 갖는다(95% CI 1.49-1.96) [Tulinius, et al., (2002), J Med Genet, 39, 457-62].
유전적 위험도는 집단 내의 개체들 중에서 게놈 중 미묘한 차이에 의해 부여된다. 인간 게놈 중 변이는 가장 빈번하게는 단일 염기 다형성(single nucleotide polymorphisms, SNP) 때문에 개체들 간에 상이하나, 다른 변이도 중요하다. SNP는 인간 게놈에서 평균 1000개의 염기쌍마다 존재한다. 따라서, 250,000개의 염기쌍(bp)을 포함하는 통상적인 인간 유전자는 250개의 상이한 SNP를 포함할 수 있다. 소수의 SNP만이 엑손에 위치하고, 해당 유전자에 의해 코딩된 단백질의 아미노산 서열을 변화시킨다. 대부분의 SNP는 유전자 기능에 거의 또는 전혀 효과를 갖지 않을 수 있고, 다른 SNP는 해당 유전자에 의해 코딩된 mRNA의 전사, 스플라이싱(splicing), 번역, 또는 안정성을 변화시킬 수 있다. 인간 게놈에서 추가적인 유전적 다형성이 DNA의 짧거나 또는 긴 스트레치(stretch)의 삽입, 결실, 전위(translocation), 또는 역전에 의해 유발된다. 따라서, 질병 위험도를 부여하는 유전적 다형성은 단백질의 아미노산 서열을 직접적으로 변화시킬 수 있거나, 해당 유전자로부터 생성된 단백질의 양을 증가시킬 수 있거나, 또는 해당 유전자에 의해 생성된 단백질의 양을 감소시킬 수 있다.
일반적인 질환의 위험도를 부여하는 유전적 다형성이 밝혀져서, 그와 같은 위험 인자에 대한 유전적 테스트가 임상 의학에서 중요해지고 있다. 최근의 예는 알쯔하이머병의 차등적 진단(differential diagnosis)을 위해 치매 환자에서 apoE4 다형성의 유전적 보인자를 확인하기 위한 아포리포프로테인(apolipoprotein) E 테스트 및 심부 정맥 혈전증에 대한 소인을 테스트하기 위한 Factor V Leiden 테스트이다. 보다 중요하게는, 암의 치료에서, 종양 세포의 유전적 변이의 진단이 개별 환자를 위한 가장 적합한 치료 방법(treatment regime)의 선택을 위해 이용된다. 유방암에서, 에스트로겐 수용체 발현 또는 Her2(heregulin type 2) 수용체 티로신 키나아제 발현의 유전적 변이가 항-에스트로겐 약물(타목시펜) 또는 항-Her2 항체(Herceptiin)가 치료 계획 내에 포함되어야 하는지 여부를 결정한다. 필라델피아 염색체의 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia, CML) 진단에서, Bcr 및 Abl 수용체 티로신 키나아제를 코딩하는 유전자를 융합하는 유전적 전좌(genetic translocation)는 Bcr-Abl 키나아제의 특이적 저해제인 Gleevec(STI571)이 암의 치료를 위해 이용되어야 한다는 것을 나타낸다. 그와 같은 유전적 변화를 갖는 CML 환자의 경우, Bcr-Abl 키나아제의 저해는 종양 세포의 신속한 제거 및 백혈병의 완화를 가져온다. 또한, 유전자 검사 서비스가 현재 이용가능하여, 특정한 SNP가 다수의 일반 질환의 위험도와 연관되었다는 발견에 근거하여 개인에게 그들의 질병 위험도를 제공한다.
유방암의 나머지 유전적 위험도에 기여하는 유전적 인자들에 대한 이해는 매우 제한적이다. 두 개의 유전자, CHEK2 및 ATM의 변이가 저 침투성(low penetrance) 유방암 위험도 유전자인 것으로 정밀하게 확인되었다[Renwick, et al., (2006), Nat Genet, 38, 873-5; (2004), Am J Hum Genet, 74, 1175-82]. 또한, 최근의 보고서는 염색체 2q35 및 16q12 상의 변이와 에스트로겐 수용체 양성 유방암의 증가된 위험도 간의 관련(link)을 수립한다 (Simon, SN. et al. Nat Genet 39:865-9 (2007)). 또한, FGFR2, TNRC9, MAP3K1 및 LSP1 유전자 (Easton, D.F., et al. Nature 447:1087-93 (2007)), 및 FGFR2 유전자 (Hunter, D.J., et al Nat Genet 39:870-4 (2007)) 내 또는 그 인근의 변이가 보고되었다. 다수의 다른 유전자들이 관련되었으나, 유방암 위험도에 대한 그들의 기여는 매우 큰 표본 세트를 이용한 분석에서 확인되지 않았다[Breast Cancer Association, (2006), J Natl Cancer Inst, 98, 1382-96].
유방암의 예방 또는 치료를 위해 범용적으로 성공적인 방법은 현재 존재하지 않는다. 유방암의 관리는 현재 일차적 예방(primary prevention), 조기 진단, 적합한 치료 및 이차적 예방(secondary prevention)의 조합에 의존한다. 유전적 검사를 이 관리 영역의 모든 측면에 통합시켜야 하는 임상적 요구가 존재한다. 암 감수성 유전자의 확인은 또한 (예를 들면, 저분자량 또는 고분자량 약물을 이용하여) 처리될 수 있고 보다 효과적인 치료법을 유도할 수 있는 주요한 분자적 경로를 규명할 수 있다. 본 발명은 유방암의 예방 프로그램으로 통합될 수 있는, 유방암에 대한 추가적인 유전적 변이를 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 유방암에 대한 감수성(susceptibility)를 평가하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 유방암에 대한 증가된 감수성 또는 감소된 감수성과 연관된 것으로 확인된 특정한 마커 또는 일배체형을 평가하는 것에 의해 유방암에 대한 증가된 감수성을 진단하는 방법, 및 유방암에 대한 감소된 감수성을 진단하거나 또는 유방암에 대한 보호를 진단하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 유방암으로 진단된 개체의 예후를 평가하는 방법, 유방암 치료제 또는 유방암 치료법에 대한 반응의 확률을 평가하는 방법, 및 유방암으로 진단된 개체의 치료의 진행을 모니터링하는 방법에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 개인에서 유방암에 대한 감수성을 진단하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 개인으로부터 수득된 핵산 시료에서 rs999737 (서열번호 6), rs2005154 (서열번호 1), rs2184380 (서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8), rs6001954 (서열번호 9) 및 이들과 연관 불균형(linkage disequilibrium)인 마커들로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자의 존재 또는 부재를 결정하는 단계를 포함하고, 상기 하나 이상의 대립인자의 존재는 유방암에 대한 감수성을 나타내는 것인 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 개인으로부터 유래된 핵산 시료에서 rs2005154 (서열번호 1), rs2184380 (서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs999737 (서열번호 6), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8), rs6001954 (서열번호 9) 및 이들과 연관 불균형인 마커들로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자의 존재 또는 부재를 결정하는 것에 의해 유방암에 대한 감수성을 결정하는 방법으로서, 상기 하나 이상의 대립인자의 존재의 결정은 유방암에 대한 감수성을 나타내는 것인 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 개인으로부터 유래된 유전형 데이터세트(genotype dataset)에서 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 위험 대립인자(at-risk allele)가 존재하는지 여부를 결정하는 단계를 포함하는, 개인에서 유방암에 대한 감수성을 결정하는 방법으로서, 상기 하나 이상의 다형성 마커는 rs2005154 (서열번호 1), rs2184380 (서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs999737 (서열번호 6), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8), rs6001954 (서열번호 9) 및 이들과 연관 불균형인 마커들로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 하나 이상의 위험 대립인자의 존재의 결정은 상기 개인에서 유방암에 대한 증가된 감수성을 나타내는 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 개인으로부터 수득된 핵산 시료 또는 개인으로부터 유래된 유전형 데이터세트에서 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자의 존재 여부를 결정하는 단계를 포함하는, 개인에서 유방암에 대한 감수성을 결정하는 방법으로서, 상기 하나 이상의 다형성 마커는 rs2005154 (서열번호 1), rs2184380 (서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs999737 (서열번호 6), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8), rs6001954 (서열번호 9) 및 이들과 연관 불균형(linkage disequilibrium)인 마커들로부터 선택되고, 상기 하나 이상의 대립인자의 존재는 상기 개인의 유방암에 대한 감수성을 나타내는 것인 방법에 관한 것이다.
일 구체예에서, 유전형 데이터세트는 마커 정체(marker identity), 및 개체의 대립인자 상태에 대한 정보, 즉, 해당 마커에 대해 상기 개체가 갖는 두 개의 대립인자의 정체에 대한 정보를 포함한다. 유전형 데이터세트는 두개 이상의 마커, 세개 이상의 마커, 다섯개 이상의 마커, 백개 이상의 마커 등을 포함한, 하나 이상의 마커에 대한 대립인자 정보를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 유전형 데이터세트는 수십만개의 마커, 또는 심지어 백만개 이상의 마커를 포함할 수 있는, 개체의 전체 게놈 평가로부터의 유전형 정보를 포함한다.
특정한 구체예에서, 상기 하나 이상의 다형성 마커는 PAX5 (PAIRED BOX GENE 5, BSAP로도 알려짐) 유전자, TUB (Tubby 동족체(homolog) (마우스, rd5)) 유전자, SERPINH1 (serpin 펩티다아제 억제제, clade H (heat shock protein 47), 멤버 1, (콜라겐 결합 단백질 1)) 유전자, RAD51L1 (REC2; R51H2; hREC2; RAD51B; MGC34245) 유전자, FHOD3 (formin homology 2 domain containing 3, FHOS2로도 알려짐; Formactin2) 유전자 또는 TNRC6B (trinucleotide repeat containing 6B 또는 KIAA1093) 유전자와 연관된다.
특정한 그와 같은 구체예에서, 상기 하나 이상의 다형성 마커는 전술된 유전자들 중 하나, 즉, PAX5 (PAIRED BOX GENE 5, BSAP로도 알려짐) 유전자, TUB (Tubby 동족체(homolog) (마우스, rd5)) 유전자, SERPINH1 (serpin peptidase inhibitor, clade H (heat shock protein 47), 멤버 1, (콜라겐 결합 단백질 1)) 유전자, RAD51L1 (REC2; R51H2; hREC2; RAD51B; MGC34245) 유전자, FHOD3 (formin homology 2 domain containing 3, FHOS2로도 알려짐; Formactin2) 유전자 또는 TNRC6B (trinucleotide repeat containing 6B 또는 KIAA1093) 유전자 중 하나와 연관 불균형이다
본 발명의 또 다른 양태는 개인에서 유방암에 불균려대한 감수성을 결정하는 방법으로서, 상기 방법은:
rs2005154 (서열번호 1), rs2184380 (서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs999737 (서열번호 6), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8), rs6001954 (서열번호 9) 및 이들과 연관 불균형인 마커들로부터 선택된 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자를 식별하는, 개인에 대한 핵산 서열 정보를 수득하는 단계로서, 상기 하나 이상의 다형성 마커의 상이한 대립인자는 인간에서 유방암에 대한 상이한 감수성과 연관되는 것인 단계, 및
상기 핵산 서열 데이터로부터 유방암에 대한 감수성을 결정하는 단계를 포함하는 것인 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 유전적 마커는 핵산 수준에서 대안적인(alternate) 서열을 가져온다. 핵산 마커가 그 핵산에 의해 코딩된 폴리펩티드의 코돈을 변화시키면, 마커도 코딩된 폴리펩티드의 아미노산 수준에서 대안적인 서열(폴리펩티드 마커)을 초래할 것이다. 핵산 중 다형성 마커에서 특정 대립인자 또는 폴리펩티드 마커에서 특정 대립인자 정체의 결정은 특정한 대립인자가 해당 서열 중 특정한 위치에 존재하는지 여부를 포함한다. 마커의 특정한 대립인자를 식별하는 서열 데이터는 상기 특정한 대립인자를 검출하기 위한 충분한 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 단일 뉴클레오티드 다형성(single nucleotide polymorphism, SNP) 또는 아미노산 다형성의 경우, 서열 데이터는 단일 위치에서의 서열, 즉, 서열 내 단일 위치에서의 뉴클레오티드 또는 아미노산의 정체를 포함할 수 있다. 다형성 마커의 특정한 대립인자를 식별하는 핵산 서열 데이터는 종종 유전형 데이터(genotype data)로 지칭된다. 핵산 서열 데이터는 예를 들면, 개체로부터의 생물학적 서열에서 상기 하나 이상의 다형성 마커의 서열을 분석하는 것에 의해 수득될 수 있다. 대안적으로, 핵산 서열 데이터는 개인으로부터의 유전형 데이터세트로 수득되고, 상기 데이터세트 중 상기 하나 이상의 다형성 마커의 서열을 분석하는 것에 의해 수득될 수 있다. 특정한 구체예에서, 그와 같은 분석은 특정한 다형성 마커의 특정한 대립인자의 존재 또는 부재를 결정하는 것을 포함한다. 일반적 용어로 특정 대립 인자의 식별은 대립인자의 존재 또는 부재의 결정이 수행된다는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 통상적으로, 개체의 게놈 중 두 개의 대립인자 카피의 결정이 특정한 개체에서 특정한 다형성의 모든 가능한 대리인자의 발생을 결정하는 것에 의해 수행된다 (SNP의 경우, 대립인자 부위애 대한 2개의 가능한 뉴클레오티드 각각). 특정한 대립인자만이 존재하는지 여부를 결정할 수 있다. 예를 들면, 특정한 구체예에서, 녹내장의 위험도와 연관된 것으로 확인된 특정한 대리인자의 존재 또는 부재의 결정이 이루어지나, 특정 마커의 다른 대립인자의 존재 또는 부재의 결정이 반드시 이루어지는 것은 아니고, 감수성의 결정은 그와 같은 결정에 근거한다.
특정한 구체예에서, 두 개 이상의 다형성 마커에 대해 핵산 서열을 결정하는 것이 유용할 수 있다. 다른 구체예에서, 3개 이상, 4개 이상 또는 5개 이상의 다형성 마커의 핵산 서열이 결정된다. 일배체형 정보가 두 개 이상의 다형성 마커의 분석으로부터 유래될 수 있다. 따라서, 특정한 구체예에서, 추가적인 단계가 수행되고, 이에 의해 일배체형 정보가 두 개 이상의 다형성 마커에 대한 서열 정보에 근거하여 유래된다.
본 발명은 또한 개인에서 유방암에 대한 감수성을 결정하는 방법으로서, 상기 방법은 rs2005154 (서열번호 1), rs2184380 (서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs999737 (서열번호 6), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8), rs6001954 (서열번호 9) 및 이들과 연관 불균형인 마커들로부터 선택된 두 개 이상의 다형성 마커의 두 개의 대립인자 모두를 식별하는, 개인에 대한 핵산 서열 데이터를 수득하는 단계, 상기 서열 데이터에 근거하여 하나 이상의 일배체형의 정체(identity)를 결정하는 단계, 및 상기 일배체형 데이터로부터 유방암에 대한 감수성을 결정하는 단계를 포함하는 것인 방법을 제공한다.
특정한 구체예에서, 감수성의 결정은 하나 이상의 다형성 마커와 유방암에 대한 감수성 간의 상관관계를 포함하는 데이터베이스와 핵산 서열 데이터를 비교하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 데이터베이스는 상기 하나 이상의 마커에 대해 유방암에 대한 감수성의 하나 이상의 위험도 척도(risk measure)를 포함한다. 서열 데이터베이스는 예를 들면, 하나 또는 복수의 특정한 다형성에 대해 유방암의 감수성을 나타내는 데이터를 포함하는 참조표로 제공될 수 있다. 데이터베이스는 또한 두 개 이상의 다형성 마커를 포함하는 특정한 일배체형에 대한 감수성을 나타내는 데이터를 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 핵산 서열을 수득하는 것은 개인으로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계 및 상기 시료 중 핵산에서 상기 하나 이상의 다형성 마커의 서열을 분석하는 단계를 포함할 수 있다. 서열을 분석하는 것은 상기 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자의 존재 또는 부재를 결정하는 것을 포함할 수 있다. 특정한 감수성 대립인자(예를 들면, 위험 대립인자)의 존재의 결정은 개인에서 유방암에 대한 감수성을 나타낸다. 특정한 감수성 대립인자의 부재의 결정은 특정한 감수성이 개인에서 존재하지 않는다는 것을 나타낸다.
일부 구체예에서, 핵산 서열 데이터를 수득하는 것은 기존의 기록으로부터 핵산 서열 정보를 수득하는 것을 포함한다. 기존의 기록은 예를 들면, 개인에 대한, 하나 이상의 다형성 마커에 대한 유전형 데이터와 같은 서열 데이터를 포함하는 컴퓨터 파일 또는 데이터베이스일 수 있다.
본 발명의 진단 방법에 의해 결정된 감수성은 특정한 대상(entity)에게 보고될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 하나 이상의 대상은 개인, 개인의 후견인(guardian), 유전학 서비스 제공자, 의사, 의료 기관, 또는 의료보험 회사로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정한 구체예에서, 감수성의 결정은 핵산 서열 데이터를 상기 하나 이상의 다형성 마커와 유방암에 대한 감수성 간의 상관관계 데이터를 포함하는 데이터베이스에 비교하는 단계를 포함한다. 하나의 그와 같은 구체예에서, 데이터베이스는 상기 하나 이상의 다형성 마커에 대해 유방암에 대한 감수성의 하나 이상의 위험도 척도를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 데이터베이스는 상기 하나 이상의 다형성 마커에 대해 상기 하나 이상의 상태의 하나 이상의 위험도 척도를 포함하는 참조표를 포함한다.
특정한 구체예에서, 핵산 서열 데이터를 수득하는 것은 개인으로부터 생물학 적 시료를 수득하는 단계 및 상기 시료 중 핵산에서 상기 하나 이상의 다형성 마커의 서열을 분석하는 단계를 포함한다. 상기 하나 이상의 다형성 마커의 서열을 분석하는 것은 상기 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자의 존재 또는 부재를 결정하는 것을 포함할 수 있다. 핵산 서열 데이터를 수득하는 것은 또한 기존의 기록으로부터 핵산 서열 정보를 수득하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 특정한 구체예는 rs2005154 (서열번호 1), rs2184380 (서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs999737 (서열번호 6), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8), rs6001954 (서열번호 9) 및 이들과 연관 불균형인 마커들로부터 선택된 두 개 이상의 다형성 마커에 대한 핵산 서열 데이터를 수득하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 구체예에서, 상기 하나 이상의 다형성 마커는 표 4에 표시된 마커들로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 하나 이상의 다형성 마커는 서열번호 1 내지 562로 표시된 마커들로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 하나 이상의 마커는 rs2005154, rs2184380, rs2224696, rs2242503, rs12291026, rs999737, rs9956546, rs11912922 및 rs6001954 중 하나 이상과 연관 불균형이다. 일 구체예에서, rs999737과 연관 불균형인 마커들은 rs999737, rs10134446, rs10138140, rs10146772, rs10467820, rs10483812, rs10483813, rs11158749, rs11158751, rs11621276, rs11624097, rs11624164, rs11624333, rs11628293, rs11846360, rs11847185, rs11849916, rs12878761, rs12879200, rs12886864, rs12889251, rs12894230, rs1468279, rs1468280, rs1547012, rs17105675, rs17755657, rs17755734, rs17755752, rs17755925, rs17756000, rs17828691, rs17828721, rs17828763, rs17828907, rs17828955, rs1956534, rs2074563, rs2074565, rs2097800, rs2107340, rs2145157, rs2158357, rs2189517, rs2253317, rs2257111, rs2257116, rs2257127, rs2331701, rs2331705, rs2331775, rs2525503, rs2525530, rs2842327, rs3784121, rs4531674, rs4899246, rs4902604, rs4902606, rs4902608, rs5004090, rs6573837, rs7140266, rs7146456, rs7153476, rs739874, rs746663, rs8007194, rs8010439, rs8012610, rs9323512, rs9323513, 및 rs9323514로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, rs2005154와 연관 불균형인 마커들은 rs2005154, rs4878662, 및 rs4880019로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, rs2184380과 연관 불균형인 마커들은 rs2184380, rs10466295, rs10508363, rs10508364, rs10508365, rs10795670, rs10905411, rs10905414, rs10905415, rs10905430, rs10905437, rs10905439, rs10905440, rs10905443, rs10905444, rs10905445, rs10905446, rs10905447, rs10905454, rs11255764, rs11255776, rs11255777, rs11255778, rs11255779, rs11255790, rs11255795, rs11255797, rs11255800, rs11255804, rs11255805, rs11255820, rs11255821, rs11255822, rs11255832, rs11255836, rs11255840, rs11255858, rs11255862, rs11255869, rs11255870, rs11255871, rs11255882, rs11255884, rs12049705, rs12218610, rs12250379, rs12259226, rs1325874, rs1334549, rs1334550, rs1334559, rs1360749, rs1413678, rs1413683, rs1537601, rs1537602, rs1537603, rs17407711, rs17407781, rs17407830, rs17408204, rs17408337, rs17408580, rs17484150, rs17485426, rs17485998, rs17486082, rs17486795, rs17486816, rs1970170, rs1999638, rs2031561, rs2182292, rs2388821, rs2388825, rs2388826, rs2892613, rs4112287, rs4112288, rs4345867, rs4454616, rs4747806, rs4749805, rs4749807, rs4749812, rs6602328, rs6602329, rs7069110, rs7080765, rs7083359, rs7477023, rs7904921, rs7912413, rs7912704, rs7912831, rs827389, 및 rs966562로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, rs2224696과 연관 불균형인 마커들은 rs2224696, rs10905509, rs11256045, rs12761213, rs12761461, rs12766048, rs12772042, rs12776383, rs12778120, rs12780218, rs12781427, rs1475189, rs1573109, rs1573110, rs17145088, rs17145095, rs17145118, rs17145120, rs17145151, rs17145164, rs17145169, rs17145188, rs17145193, rs17145221, rs17363338, rs1775559, rs1857230, rs1891532, rs1935813, rs2013364, rs2025289, rs2057442, rs2093625, rs2093626, rs2146598, rs2185817, rs2397336, rs2760204, rs2797266, rs391733, rs4550140, rs7081544, rs852273, rs860418, rs861172, rs962993, 및 rs965307로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, rs2242503과 연관 불균형인 마커들은 rs2242503, rs10431029, rs1055233, rs10734629, rs10743052, rs10743053, rs10743054, rs10743055, rs10769872, rs10769873, rs10769878, rs10769882, rs10839976, rs10839984, rs11041740, rs11041742, rs11041788, rs11041791, rs11041794, rs1108277, rs12146654, rs12808387, rs1528125, rs1569128, rs1970880, rs1997262, rs2049684, rs2141321, rs2242501, rs2272383, rs3750955, rs3752898, rs3849986, rs3849990, rs3911309, rs3911310, rs4340037, rs4343012, rs4385931, rs4575312, rs4578424, rs4636658, rs4758040, rs4758042, rs4758287, rs4758309, rs4758310, rs7103334, rs7112519, rs7115706, andrs7122690, rs7127738, rs7358396, rs7479156, rs7479738, rs7480804, rs7481667, rs7481683, rs7482611, rs7927368, 및 rs7940668로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, rs12291026과 연관 불균형인 마커들은 rs12291026, rs1004856, rs10899091, rs11236449, rs11236452, rs11236454, rs12362081, rs1540210, rs1540211, rs1557471, rs1631470, rs1783551, rs1783556, rs1783559, rs1790144, rs1790152, rs1790307, rs1793396, rs1793397, rs1793398, rs1793399, rs1793414, rs1938800, rs2853066, rs499613, rs504793, rs514477, rs549034, rs550881, rs581007, rs589724, rs600387, rs606460, rs617617, rs618202, rs628972, rs640649, rs662279, rs667410, rs667531, rs670100, rs670491, rs682292, rs7128888, rs7129014, rs7129150, 및 rs947844로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, rs11912922와 연관 불균형인 마커들은 rs11912922, rs11089967, rs11704971, rs11705454, rs17406386, rs17406434, rs2071771, rs2958650, rs2958651, rs2958659, rs7284488, rs7285507, rs7291782, rs739145, rs9611246, 및 rs9611265로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, rs6001954와 연관 불균형인 마커들은 rs6001954, rs10483203, rs10483204, rs10483205, ,rs10483206, rs1106673, rs11913132, rs12158399, rs12158872, rs12159200, rs12159970, rs12484697, rs12627881, rs133036, rs133038, rs16985899, rs17001846, rs17001868, rs17001943, rs17001974, rs17001977, rs17001993, rs17001994, rs17001997, rs17002019, rs17002020, rs17002026, rs17002027, rs17002034, rs17002036, rs17002038, rs17002069, rs2075764, rs2187832, rs2235318, rs2280790, rs2294348, rs2294350, rs2294352, rs2413624, rs3788577, rs3788578, rs3788579, rs3827381, rs3827382, rs4140512, rs470113, rs5750957, rs5750960, rs5750966, rs5757976, rs5757998, rs5758001, rs5995849, rs5995856, rs5995870, rs5995871, rs5995886, rs6001900, rs6001910, rs6001911, rs6001912, rs6001913, rs6001930, rs6001931, rs6001932, rs6001935, rs6001950, rs6001974, rs6001980, rs6001990, rs6002000, rs718193, rs7292804, rs7293100, rs742140, rs760700, rs760701, rs9306345, rs932379, rs9607721, rs9611310, rs9611311, rs9611312, rs9611316, rs9611318, rs9611324, rs9611325, rs9611328, 및 rs9611329로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정한 구체예에서, 개체에서 하나 이상의 일배체형(haplotype)의 빈도를 평가하는 추가적인 단계가 수행된다. 그와 같은 구체예에서, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개 이상의 마커들을 포함한, 2개 이상의 마커들이 일배체형에 포함될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 하나 이상의 일배체형은 rs2005154 (서열번호 1), rs2184380 (서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs999737 (서열번호 6), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8) 및 rs6001954 (서열번호 9) 중 하나 이상과 모두 LD인 마커들을 포함한다. 그와 같은 구체예에서, 상기 하나 이상의 일배체형은 전술된 마커들 중 하나가 존재하는 특정한 게놈 영역(LD 블럭)의 게놈 구조를 대표한다. 일 구체예에서, 상기 일배체형은 rs999737과 연관 불균형인 마커들을 포함한다.
본 명세서에 기재된, 유방암의 위험도를 부여하는 마커는 유방암에 대한 다른 유전적 마커들과 조합될 수 있다. 그와 같은 마커들은 일반적으로 본 명세서에 기재된 마커들, 특히, 마커 rs2005154 (서열번호 1), rs2184380 (서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs999737 (서열번호 6), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8), rs6001954 (서열번호 9) 및 이들과 연관 불균형인 마커들 중 하나와 연관 불균형이 아니다. 본 명세서에 기재된 방법은 본 명세서에 기재된 유전적 위험 인자들과 유방암에 대한 추가적인 유전적 위험 인자들을 조합하는 것에 의해 실시될 수 있다.
따라서, 일부 구체예에서, 표 1 및/또는 표 4에 표시된 마커들 중 하나와 연관 불균형이 아닌 유방암에 대한 하나 이상의 위험 변이(at-risk variant)의 하나 이상의 위험 대립인자가 개인에 존재하는지 여부를 결정하는 단계를 포함하는 추가적인 단계가 포함된다. 바꾸어 말하면, 게놈 내의 다른 위치에 있는 유전적 마커들이 본 발명의 마커들과 함께 복수 개의 유전적 인자에 기반하여 유방암의 전체 위험도(overall risk)를 결정하기 위해 유용할 수 있다. 연관 불균형이 아닌(LD가 아닌) 마커들의 선택은 본 명세서에서 더 설명되는 바와 같이, 연관 불균형에 대한 적합한 척도에 근거할 수 있다. 일부 구체예에서, 연관 불균형이 아닌 마커들은 마커들 간의 LD 척도 r2에 대해 0.2 미만의 값을 갖는다. 일부 다른 구체예에서, LD가 아닌 마커들은 마커들 간의 r2에 대해 0.10 미만, 0.05 미만, 0.02 미만 및 0.01 미만을 포함한 0.15 미만의 값을 갖는다. 상기 값들 사이의 값들을 포함한, 마커들이 LD가 아니라는 것을 확립하기 위해 적합한 다른 컷오프(cutoff) 값들도 고려된다. 그와 같은 유전적 위험 인자들의 예는 염색체 5p12 및 염색체 10q26 상의 마커들, 예를 들면, 마커 rs10941679 및 마커1219648을 포함한다. 대안적으로, 이들 마커들 중 하나와 LD인 마커들이 평가될 수 있다. 유방암의 위험도를 부여하는 것으로 알려진 다른 마커들은 또한 본 명세서에 기재된 마커들과 함께 평가될 수 있고, 염색체 2q14 (예를 들면, 마커 rs4848543 또는 이와 연관 불균형인 마커들), 2q35 (예를 들면, 마커 rs13387042, 또는 이와 연관 불균형인 마커들), 및 염색체 16 (예를 들면, 마커 rs3803662, 또는 이와 연관 불균형인 마커들) 상의 마커들을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 복수의 마커들이 유방암의 전체 위험도를 결정하기 위해 결정된다. 따라서, 일부 구체예에서, 추가적인 단계가 포함되고, 상기 단계는 두개 이상의 다형성 마커 각각의 하나 이상의 대립인자가 개인으로부터 유래된 게놈 DNA를 포함하는 시료 또는 개인으로부터 유래된 유전형 데이터세트에 존재하는지 여부를 결정하는 단계를 포함하고, 상기 두개 이상의 다형성 마커에서 상기 하나 이상의 대립인자의 존재는 유방암에 대한 증가된 감수성을 나타낸다. 일 구체예에서, 마커들은 rs2005154 (서열번호 1), rs2184380(서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs999737 (서열번호 6), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8) 및 rs6001954 (서열번호 9) 및 이들과 연관 불균형인 마커들로부터 선택된다.
본 발명의 마커에 기반한 위험도 평가는 또한, 개인으로부터 수득된 핵산 시료 또는 개인으로부터 유래된 유전형 데이터세트에서 유방암에 대한 하나 이상의 고 침투성 유전적 인자(high penetrant genetic factor)의 존재 또는 부재의 평가와 조합될 수 있다. 유방암에 대한 고 침투성 유전적 인자는 예를 들면, BRCA1 돌연변이, BRCA2 돌연변이, TP53 돌연변이 또는 PTEN 돌연변이일 수 있다. BRCA1 돌연변이 및 BRCA2 돌연변이는 함께 가족성 유방암(familiar breast cancer)에 대한 위험도의 15-20%를 설명할 수 있고, 이들은 우발적(incident) 유방암 환자의 2-3%를 설명할 수 있다[Gorski, et al., (2005), Breast Cancer Res Treat, 92, 19-24; (2000), Br J Cancer, 83, 1301-8]. TP53 및 PTEN 유전자의 공지된 돌연변이가 유방암의 전체 유전적 위험도의 약 5%를 차지한다[Easton, (1999), Breast Cancer Res, 1, 14-7]. 일 구체예에서, 고 침투성 유전적 인자는 BRCA2 999del5이다.
본 발명의 유전적 마커들은 또한 개인에 대한 전체 위험도를 확립하기 위해 비-유전적 정보와 조합될 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 개인의 위험도 평가, 진단, 또는 예후의 판단을 수행하기 위해 비-유전적 정보를 분석하는 추가적인 단계가 포함된다. 비-유전적 정보는 개인의 질병 상태에 대한 정보 또는 개인에 대한 유방암의 전체 위험도의 추정에 영향을 미칠 수 있는 다른 정보일 수 있다. 일 구체예에서, 비-유전적 정보는 연령, 성별, 민족, 사회경제적 지위, 과거 질병 진단, 개인의 병력(medical history), 유방암의 가족력(family history), 생화학적 척도, 및 임상적 척도로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 이전에 유방암으로 진단받았던 개인에서 하나 이상의 이차 원발성 종양(second primary tumor)을 발병할 위험도를 결정하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 개인으로부터 수득된 핵산 시료에서 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자의 존재 또는 부재를 결정하는 단계를 포함하고, 상기 하나 이상의 다형성 마커는 표 1 및 표 4에 열거된 다형성 마커들, 및 이들과 연관 불균형인 마커들로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 하나 이상의 대립인자의 존재는 하나 이상의 이차 원발성 종양을 발병할 위험도를 나타내는 것인 방법에 관한 것이다. 대안적으로, 본 발명은 이전에 유방암으로 진단되었던 개인에서 하나 이상의 이차 원발성 종양을 발병할 위험도를 결정하는 방법으로서, 상기 방법은 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자가 상기 개인으로부터 수득된 핵산 시료 또는 상기 개인으로부터 유래된 유전형 데이터세트에 존재하는지 여부를 결정하는 단계를 포함하고, 상기 하나 이상의 다형성 마커는 rs2005154 (서열번호 1), rs2184380(서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs999737 (서열번호 6), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8) and rs6001954 (서열번호 9) 및 이들과 연관 불균형인 마커들로부터 선택되고, 상기 하나 이상의 대립인자의 존재는 하나 이상의 이차 원발성 종양을 발병할 위험도를 나타내는 것인 방법에 관한 것이다. 하나의 그와 같은 구체예에서, 상기 하나 이상의 다형성 마커는 표 4에 표시된 마커들로부터 선택된다.
본 발명은 또한 컴퓨터-구현 양태(computer-implemented aspect)를 제공한다. 하나의 그와 같은 양태에서, 본 발명은 개인에서 유방암에 대한 감수성을 결정하기 위한 컴퓨터에서 실행가능한 프로그램(computer executable instructions)이 수록된 컴퓨터-판독가능한 매체로서, 상기 컴퓨터-판독가능한 매체는
하나 이상의 다형성 마커를 나타내는 데이터; 및
상기 컴퓨터-판독가능한 매체 상에 저장되고 개인에서 상기 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자의 대립인자 상태(allelic status)에 근거하여 개인에서 유방암에 대한 감수성을 결정하기 위해 프로세서에 의해 실행되도록 개조된 루틴(routine);을 포함하는 것인 컴퓨터-판독가능한 매체를 제공한다.
일 구체예에서, 하나 이상의 다형성 마커를 나타내는 상기 데이터는 상기 하나 이상의 다형성 마커에 연관된 유방암에 대한 감수성을 나타내는 하나 이상의 파라미터를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 하나 이상의 다형성 마커를 나타내는 상기 데이터는 상기 개인에서 상기 하나 이상의 대립인자 마커의 하나 이상의 대립인자의 대립인자 상태를 나타내는 데이터를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 루틴은 상기 개인에서 상기 하나 이상의 대립인자 마커의 하나 이상의 대립인자에 대한 대립인자 상태를 나타내는 입력 데이터를 수용하도록 개조된다. 바람직한 구체예에서, 상기 하나 이상의 마커는 rs2005154 (서열번호 1), rs2184380 (서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs999737 (서열번호 6), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8), rs6001954 (서열번호 9) 및 이들과 연관 불균형인 마커들로부터 선택된다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 상기 하나 이상의 다형성 마커는 표 4에 표시된 마커들로부터 선택된다.
본 발명은 또한 개인에서 유방암에 대한 유전적 지표(indicator)를 결정하기 위한 장치로서:
프로세서,
유방암에 관해 1명 이상의 개인에 대한 마커 및/또는 일배체형 정보를 분석하고 상기 마커 또는 일배체형 정보에 기반한 출력물(output)을 생성하기 위해 상기 프로세서 상에서 실행되도록 개조된 컴퓨터 실행가능한 프로그램이 수록된 컴퓨터 판독가능한 메모리를 포함하고,
상기 출력물은 상기 개인의 유방암의 유전적 지표로서 상기 하나 이상의 마커 또는 일배체형의 위험도 척도를 포함하는 것인 장치를 제공한다. 일 구체예에서, 상기 컴퓨터 판독가능한 메모리는 유방암으로 진단된 복수의 개인에서 상기 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자 또는 상기 하나 이상의 일배체형의 빈도를 나타내는 데이터와, 복수의 기준 개인(reference individual)에서 상기 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자 또는 상기 하나 이상의 일배체형의 빈도를 나타내는 데이터를 포함하고, 상기 위험도 척도는 상기 개인에 대한 상기 하나 이상의 마커 및/또는 일배체형 상태와 유방암으로 진단된 복수의 개인에 대한 상기 하나 이상의 마커 및/또는 하나 이상의 일배체형의 빈도를 나타내는 데이터의 비교에 근거한다. 대안적인 구체예에서, 상기 컴퓨터 판독가능한 메모리는 상기 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자 또는 하나 이상의 일배체형과 연관된 유방암을 발병할 위험을 나타내는 데이터를 포함하고, 상기 개인에 대한 위험도 척도는 상기 개인에 대한 유전자형 상태와 상기 하나 이상의 대립인자 또는 하나 이상의 일배체형과 연관된 유방암을 발병할 위험의 비교에 기반한다. 또 다른 구체예에서, 상기 컴퓨터 판독가능한 메모리는 유방암으로 진단된 복수의 개인에서 상기 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자 또는 상기 하나 이상의 일배체형의 빈도를 나타내는 데이터와, 복수의 기준 개인(reference individual)에서 상기 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자 또는 상기 하나 이상의 일배체형의 빈도를 나타내는 데이터를 더 포함하고, 유방암을 발병할 위험도는 유방암으로 진단된 개인과 기준 개인에서 상기 하나 이상의 대립인자 또는 일배체형의 빈도의 비교에 기반한다. 바람직한 구체예에서, 상기 하나 이상의 마커는 rs2005154 (서열번호 1), rs2184380 (서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs999737 (서열번호 6), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8), rs6001954 (서열번호 9) 및 이들과 연관 불균형인 마커들로부터 선택된다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 상기 하나 이상의 다형성 마커는 표 4에 표시된 마커들로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 유방암에 대한 감수성을 평가하기 위해 이용될 마커를 확인하는 방법으로서, 상기 방법은 rs2005154 (서열번호 1), rs2184380(서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs999737 (서열번호 6), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8) 및 rs6001954 (서열번호 9) 중 하나 이상과 연관 불균형인 하나 이상의 다형성 마커를 확인하는 단계, 유방암으로 진단되거나 또는 유방암에 대한 감수성을 갖는 개인의 시료의 유전형 상태(genotype status)를 결정하는 단계, 및 대조군 개인의 시료의 유전형 상태를 결정하는 단계를 포함하고, 상기 대조군 시료에서의 하나 이상의 다형성의 하나 이상의 대립인자의 빈도 대비, 유방암으로 진단되거나, 또는 유방암에 대한 감수성을 갖는 개인에서 상기 하나 이상의 대립인자의 빈도의 유의성 있는 차이는 상기 하나 이상의 다형성이 유방암에 대한 감수성을 평가하기 위해 유용하다는 것을 나타내는 것인 방법에 관한 것이다. 유의성 있는 차이는 유방암 환자와 대조군에서 특정한 다형성 마커의 대립인자의 계수(allelic count)의 통계적 분석에 대해 추정될 수 있다. 일 구체예에서, 유의성 있는 차이는 유방암 환자와 대조군 간의 0.05 미만의 계산된 P-값에 근거한다. 다른 구체예에서, 유의성 있는 차이는 0.005 미만, 0.0005 미만, 또는 0.00005 미만과 같은, 계산된 P-값의 보다 낮은 값에 근거한다. 일 구체예에서, 대조군 시료에서 하나 이상의 다형성의 하나 이상의 대립인자의 빈도 대비, 유방암으로 진단되거나, 또는 유방암에 대한 감수성을 갖는 개인에서 상기 하나 이상의 다형성의 하나 이상의 대립인자의 빈도의 증가는 상기 하나 이상의 다형성이 유방암에 대한 증가된 감수성을 평가하기에 유용하다는 것을 나타낸다. 또 다른 구체예에서, 대조군 시료에서 상기 하나 이상의 다형성의 하나 이상의 대립인자의 빈도 대비, 유방암으로 진단되거나, 또는 유방암에 대한 감수성을 갖는 개인에서 상기 하나 이상의 다형성의 하나 이상의 대립인자의 빈도의 감소는 상기 하나 이상의 다형성이 유방암에 대한 감소된 감수성 또는 유방암에 대한 보호를 평가하기에 유용하다는 것을 나타낸다.
본 발명은 또한 개인으로부터 수득된 핵산 시료에서 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자가 존재하는지 여부를 결정하는 단계를 포함하는, 개인으로부터 수득된 핵산 시료의 유전형을 분석하는 방법으로서, 상기 하나 이상의 마커는 rs2005154 (서열번호 1), rs2184380(서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs999737 (서열번호 6), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8) 및 rs6001954 (서열번호 9) 및 이들과 연관 불균형인 마커들로부터 선택되고, 상기 시료에서 상기 하나 이상의 대립인자의 존재의 결정은 상기 개인에서 유방암에 대한 감수성을 나타내는 것인 방법에 관한 것이다. 일 구체예에서, rs2005154의 대립인자 T, rs2184380의 대립인자 G, rs2224696의 대립인자 T, rs2242503의 대립인자 C, rs12291026의 대립인자 G, rs999737의 대립인자 C, rs9956546의 대립인자 A, rs11912922의 대립인자 T 및 rs6001954의 대립인자 G의 존재의 결정은 상기 개인에서 유방암의 증가된 감수성을 나타낸다. 일 구체예에서, 유전형 분석은 상기 하나 이상의 다형성 마커를 플랭킹(flanking)하는 뉴클레오티드 프라이머 쌍을 이용한 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해, 상기 하나 이상의 다형성 마커를 포함하는 핵산의 세그먼트를 증폭하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 유전형 분석은 대립인자-특이적 프로브 혼성화, 대립인자-특이적 프라이머 연장(primer extension), 대립인자-특이적 증폭, 핵산 서열결정(nucleic acid sequencing), 5'-엑소뉴클레아제 처리(exonuclease digestion), 분자 표지 분석법(molecular beacon assay), 올리고뉴클레오티드 라이게이션 분석법(oligonucleotide ligation assay), 크기 분석, 및 단일 가닥 구조 분석(single-stranded conformation analysis) 및 마이크로어레이 기술로부터 선택된 방법을 이용하여 수행된다. 일 구체예에서, 상기 마이크로어레이 기술은 Molecular Inversion Probe 어레이 기술 또는 BeadArray Technologies이다. 일 구체예에서, 상기 방법은 대립인자-특이적 프로브 혼성화를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 마이크로어레이 기술을 포함한다. 하나의 바람직한 구체예는 (1) 상기 핵산의 카피를 검출 올리고뉴클레오티드 프로브 및 인핸서 올리고뉴클레오티드 프로브와, 상기 올리고뉴클레오티드 프로브와 상기 핵산 간의 특이적 혼성화 조건 하에 접촉시키는 단계로서,
(a) 상기 검출 올리고뉴클레오티드 프로브는 길이가 5 내지 100개의 뉴클레오티드로 구성되고 서열번호 1 내지 서열번호 562 중 하나에 의해 주어진 뉴클레오티드 서열을 갖는 핵산의 제1 세그먼트에 특이적으로 혼성화되고,
(b) 상기 검출 올리고뉴클레오티드 프로브는 3' 말단의 검출가능한 표지 및 5' 말단의 퀀칭 모이어티(quenching moiety)를 포함하며,
(c) 상기 인핸서 올리고뉴클레오티드는 길이가 5 내지 100개의 뉴클레오티드로 구성되고 상기 올리고뉴클레오티드 프로브의 5'에 배열된 상기 뉴클레오티드 서열의 제2 세그먼트에 상보적이어서, 상기 두개의 올리고뉴클레오티드가 모두 상기 핵산에 혼성화되는 경우 상기 인핸서 올리고뉴클레오티드는 상기 검출 올리고뉴클레오티드에 대해 3' 에 위치하며, 및
(d) 상기 제1 세그먼트와 상기 제2 세그먼트 간에 단일 염기 갭(single base gap)이 존재하여, 상기 올리고뉴클레오티드 프로브와 상기 인핸서 올리고뉴클레오티드 프로브가 모두 상기 핵산에 혼성화되는 경우, 상기 올리고뉴클레오티드 간에 단일 염기 갭이 존재하는 것인 단계,
(2) 상기 검출 프로브가 상기 핵산에 혼성화되는 경우, 상기 검출 프로브의 3' 말단으로부터 상기 검출가능한 표지를 절단하여 유리된 검출가능한 표지를 방출시키는 엔도뉴클레아제로 상기 핵산을 처리하는 단계, 및
(3) 유리된 검출가능한 표지를 측정하는 단계로서, 상기 유리된 검출가능한 표지의 존재는 상기 검출 프로브가 상기 핵산의 제1 세그먼트에 특이적으로 혼성화된다는 것을 나타내고, 상기 다형성 부위의 서열이 상기 검출 프로브의 상보체(complement)라는 것을 나타내는 것인 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유방암 치료제에 대한 반응의 확률에 대해 개인을 평가하는 방법으로서, 상기 개인으로부터 수득된 핵산 시료, 또는 상기 개인으로부터 유래된 유전형 데이터 세트에서 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자가 존재하는지 여부를 결정하는 단계를 포함하고, 상기 하나 이상의 다형성 마커는 rs2005154 (서열번호 1), rs2184380(서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs999737 (서열번호 6), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8) 및 rs6001954 (서열번호 9) 및 이들과 연관 불균형인 마커들로부터 선택되고, 상기 하나 이상의 마커의 상기 하나 이상의 대립인자의 존재는 상기 치료제에 대한 양성 반응의 확률을 나타내는 것인 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 유방암으로 진단된 개인의 예후(prognosis)를 예측하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 개인으로부터 수득된 핵산 시료, 또는 상기 개인으로부터 유래된 유전형 데이터 세트에서 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자가 존재하는지 여부를 결정하는 단계를 포함하고, 상기 하나 이상의 다형성 마커는 rs2005154 (서열번호 1), rs2184380(서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs999737 (서열번호 6), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8) 및 rs6001954 (서열번호 9) 및 이들과 연관 불균형인 마커들로부터 선택되고, 상기 하나 이상의 대립인자의 존재는 상기 개인에서 유방암의 악화된 예후를 나타내는 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유방암의 치료를 받는 개인의 치료의 진행을 모니터링하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 개인으로부터 수득된 핵산 시료 또는 상기 개인으로부터 유래된 유전형 데이터세트에서 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자가 존재하는지 여부를 결정하는 단계를 포함하고, 상기 하나 이상의 다형성 마커는 rs2005154 (서열번호 1), rs2184380(서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs999737 (서열번호 6), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8) 및 rs6001954 (서열번호 9) 및 이들과 연관 불균형인 마커들로부터 선택되고, 상기 하나 이상의 대립인자의 존재가 상기 개인의 치료 결과(treatment outcome)를 나타내는 것인 방법에 관한 것이다. 일 구체예에서, 상기 치료는 수술에 의한 치료, 방사선 요법에 의한 치료, 또는 약물 투여에 의한 치료이다.
본 발명은 또한 개인에서 유방암에 대한 감수성을 진단 및/또는 평가하기 위한 시약의 제조에서 올리고뉴클레오티드 프로브의 용도로서, 상기 프로브는 서열번호 1 내지 서열번호 562 중 하나로 표시된 뉴클레오티드 서열을 갖는 핵산의 세그먼트에 혼성화되고, 상기 프로브는 길이가 15 내지 500개의 뉴클레오티드로 구성되는 것인 용도에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 상기 프로브는 길이가 약 16개 내지 약 100개의 뉴클레오티드로 구성된다. 일부 다른 구체예에서, 상기 프로브는 길이가 약 20개 내지 약 50개의 뉴클레오티드로 구성된다. 일부 다른 구체예에서, 상기 프로브는 길이가 약 20개 내지 약 30개의 뉴클레오티드로 구성된다.
유방암 표현형의 다양한 진단 및 카테고리가 본 발명의 범위 내에 속한다. 가장 광범위한 의미로, 본 발명은 유방암 표현형에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 유방암은 침윤성 관암종(invasive ductal), 침윤성 소엽암종(invasive lobular), 관암종(tubular), 또는 침윤성이거나 혼합 침윤성(mixed invasive), 수질(medullary) 암종, DCIS (Ductal Carcinoma In-Situ), LCIS (Lobular Carcinoma In-Situ), 또는 비-침윤성 암종; 단계 0, 단계 1, (단계 2a 및 단계 2b를 포함한) 단계 2, (단계 3a, 단계 3b 및 단계 3c를 포함한) 단계 3 및 단계 4 유방암을 포함한 침윤성 유방암을 포함하나, 이에 한정되지 않는 유방암의 임상적 진단을 포함한다. 일부 구체예에서, 유방암 표현형은 모든 유방암(All Breast Cancer), 다발성 원발성 유방암(Multiple Primary Breast Cancer), 및 조기 발병 유방암(early onset Breast Cancer)으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 마커는 유방암의 가족력을 갖는 개인에서 유방암의 위험도와 연관된다. 하나의 그와 같은 구체예에서, 총 가족력 점수(summed family history, FHS)가 유방암과 연관된 표현형이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 변이와 연관된 유방암은 에스트로겐 수용체(estrogen receptor, ER) 양성 및/또는 프로게스테론 수용체(progesterone receptor, PR) 양성 유방암이다. 일 구체예에서, 본 발명의 변이와 연관된 유방암은 에스트로겐 수용체(ER) 양성이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 변이와 연관된 유방암은 프로게스테론 수용체(PR) 양성이다. 하나의 그와 같은 구체예에서, 유방암의 증가된 위험도 또는 감수성과 연관된 것으로 본 명세서에 기재된 마커들은 ER-양성 및/또는 PR-양성 유방암의 증가된 위험도 또는 감수성을 부여한다. 따라서, 일부 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 위험 변이의 존재는 개체에서 ER 양성 또는 PR 양성 유방암을 예측한다.
본 발명의 방법의 일부 구체예에서, 상기 방법에서 결정된 감수성은 증가된 감수성이다. 하나의 그와 같은 구체예에서, 증가된 감수성은 1.10 이상의 상대적 위험도(relative risk, RR)를 특징으로 한다. 또 다른 구체예에서, 증가된 감수성은 1.20 이상의 상대적 위험도를 특징으로 한다. 또 다른 구체예에서, 증가된 감수성은 1.30 이상의 상대적 위험도를 특징으로 한다. 또 다른 구체예에서, 증가된 감수성은 1.40 이상의 상대적 위험도를 특징으로 한다. 또 다른 구체예에서, 증가된 감수성은 1.50 이상의 상대적 위험도를 특징으로 한다. 또 다른 구체예에서, 증가된 감수성은 1.70 이상의 상대적 위험도를 특징으로 한다. 또 다른 구체예에서, 증가된 감수성은 2.0 이상의 상대적 위험도를 특징으로 한다. 다른 구체예는 1.10 이상, 1.11 이상, 1.12 이상, 1.13 이상, 1.14 이상, 1.15 이상, 1.16 이상, 1.17 이상, 1.18 이상, 1.19 이상, 1.20 이상, 1.21 이상, 1.22 이상, 1.23 이상, 1.24 이상, 1.25 이상, 1.26 이상, 1.27 이상, 1.28 이상, 1.29 이상, 1.30 이상, 1.31 이상, 1.32 이상, 1.33 이상, 1.34 이상, 1.35 이상의 상대적 위험도를 특징으로 한다. 이와 같은 전술된 값들을 사이의 위험도에 대한 다른 수치값들도 가능하고, 이들도 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 방법의 일부 구체예에서, 상기 방법에서 결정된 감수성은 감소된 감수성이다. 하나의 그와 같은 구체예에서, 감소된 감수성은 0.9 미만의 상대적 위험도(RR)를 특징으로 한다. 또 다른 구체예에서, 감소된 감수성은 0.8 미만의 상대적 위험도(RR)를 특징으로 한다. 또 다른 구체예에서, 감소된 감수성은 0.7 미만의 상대적 위험도(RR)를 특징으로 한다. 또 다른 구체예에서, 감소된 감수성은 0.5 미만의 상대적 위험도(RR)를 특징으로 한다. 0.89 미만, 0.88 미만, 0.87 미만, 0.86 미만, 0.85 미만, 0.84 미만, 0.83 미만, 0.82 미만, 0.81 미만, 0.80 미만, 0.79 미만, 0.78 미만, 0.77 미만, 0.76 미만, 0.75 미만, 0.74 미만, 0.73 미만, 0.72 미만, 0.71 미만, 0.70 미만, 등의 상대적 위험도와 같은 다른 컷오프가 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명은 또한 키트에 관한 것이다. 하나의 그와 같은 구체예에서, 본 발명은 개인에서 유방암에 대한 감수성을 평가하기 위한 키트로서, 상기 키트는 상기 개인의 게놈에서 rs2005154 (서열번호 1), rs2184380 (서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs999737 (서열번호 6), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8), rs6001954 (서열번호 9) 및 이들과 연관 불균형인 마커들로부터 선택된 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자를 선택적으로 검출하는 시약을 포함하고, 상기 하나 이상의 대립인자의 존재는 유방암에 대한 증가된 감수성을 나타내는 것인 키트에 관한 것이다. 일 구체예에서, 상기 키트는 상기 하나 이상의 다형성과 유방암에 대한 감수성 간의 상관관계를 포함하는 데이터의 집합(collection)을 더 포함한다. 상관관계 데이터는 적합한 형태, 예를 들면, 상대적 위험도 척도(Relative Risk measure, RR), 오즈비(odds ratio, OR), 또는 당업자에게 공지된 기타 편리한 수단일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 데이터의 집합은 컴퓨터-판독가능한 매체 상에 존재한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 개인에서 유방암에 대한 감수성을 평가하기 위한 키트로서, 상기 키트는 상기 개인의 게놈에서 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자를 선택적으로 검출하기 위해 필요한 시약을 포함하고, 상기 다형성 마커는 rs2005154 (서열번호 1), rs2184380(서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs999737 (서열번호 6), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8) 및 rs6001954 (서열번호 9)로부터 선택되고, 상기 하나 이상의 대립인자의 존재는 유방암에 대한 감수성을 나타내는 것인 키트에 관한 것이다. 일 구체예에서, 상기 하나 이상의 다형성 마커는 표 4에 표시된 마커들로부터 선택된다.
일 구체예에서, 키트 시약은 상기 하나 이상의 다형성 마커를 포함하는 상기 개인의 게놈의 단편에 혼성화하는 하나 이상의 연속된(contiguous) 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 키트는 상기 개인으로부터 수득된 게놈 세그먼트의 반대쪽 가닥에 혼성화하는 한 쌍 이상의 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 상기 각 올리고뉴클레오티드 프라이머 쌍은 하나의 다형성을 포함하는 상기 개인의 게놈의 단편을 선택적으로 증폭시키도록 설계되고, 상기 다형성은 표 4에 정의된 다형성으로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 단편은 크기가 20 bp 이상이다. 일 구체예에서, 상기 올리고뉴클레오티드는 상기 개인의 게놈에 완전히 상보적이다. 또 다른 구체예에서, 상기 키트는 완충액 및 상기 세그먼트를 증폭시키는 효소를 더 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 시약은 상기 단편을 검출하기 위한 표지를 더 포함한다.
하나의 바람직한 구체예에서, 상기 키트는 길이가 5 내지 100개의 뉴클레오티드로 구성된 검출 올리고뉴클레오티드 프로브; 길이가 5 내지 100개의 뉴클레오티드로 구성된 인핸서 올리고뉴클레오티드 프로브; 및 엔도뉴클레아제 효소;를 포함하고,
상기 검출 올리고뉴클레오티드 프로브는 서열번호 1 내지 서열번호 562 중 하나로 표시된 뉴클레오티드 서열의 핵산의 제1 세그먼트에 특이적으로 혼성화되고; 및
상기 검출 올리고뉴클레오티드 프로브는 3' 말단에 검출가능한 표지를 포함하고 5' 말단에 퀀칭 모이어티(quenching moiety)를 포함하며;
상기 인핸서 올리고뉴클레오티드는 길이가 5개 내지 100개의 뉴클레오티드로 구성되고, 상기 올리고뉴클레오티드 프로브의 5'에 배열된 상기 뉴클레오티드 서열의 제2 세그먼트에 상보적이어서, 상기 인핸서 올리고뉴클레오티드는 상기 두개의 올리고뉴클레오티드가 모두 상기 핵산에 혼성화되는 경우 상기 검출 올리고뉴클레오티드에 대해 3'에 위치하며; 및
상기 제1 세그먼트와 상기 제2 세그먼트 간에 단일 염기 갭이 존재하여, 상기 올리고뉴클레오티드 프로브와 상기 인핸서 올리고뉴클레오티드 프로브가 모두 상기 핵산에 혼성화되는 경우, 상기 올리고뉴클레오티드 간에 단일 염기 갭이 존재하며; 및
상기 핵산을 상기 엔도뉴클레아제에 의해 처리하는 단계는 상기 검출 프로브가 상기 핵산에 혼성화된 경우, 상기 검출 프로브의 3'말단으로부터 상기 검출가능한 표지를 절단하여 유리 상태의 검출가능한 표지를 방출시킨다.
본 발명에 따른 키트는 또한 이전에 유방암으로 진단되었던 개인에서 하나 이상의 이차 원발성 종양을 발병할 위험도를 평가하는 방법, 유방암 치료제에 대해 반응할 확률에 대해 개인을 평가하는 방법, 및 유방암으로 진단되었고 상기 질병에 대한 치료를 받은 개인의 치료 진행을 모니터링하는 방법을 포함한, 본 발명의 다른 방법에서 이용될 수 있다.
본 명세서에서 유방암과 연관된 것으로 기재된 마커들은 모두 본 명세서에 기재된 방법, 키트, 용도, 장치, 절차를 포함한, 본 발명의 다양한 양태에서 이용될 수 있다. 전반적으로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 LD 블럭 C09, LD 블럭 C10A, LD 블럭 10B, LD 블럭 C11A, LD 블럭 C11B, LD 블럭 C14, LD 블럭 C18, LD 블럭 C22A, 및 LD 블럭 C22B 중 하나와 연관된 마커들에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 표 1 또는 표 4에 표시된 마커들, 및 이들과 연관 불균형인 마커들에 관한 것이다. 일부 다른 구체예에서, 본 발명은 표 4에 표시된 마커들에 대한 관한 것이다. 일부 다른 구체예에서, 본 발명은 rs2005154, rs2184380, rs2224696, rs2242503, rs12291026, rs999737, rs9956546, rs11912922 및 rs6001954, 및 이들과 연관 불균형인 마커들에 관한 것이다. 일부 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 rs2005154 (서열번호 1), rs2184380 (서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs999737 (서열번호 6), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8) 및 rs6001954 (서열번호 9) 및 이들과 연관 불균형인 마커들 중 하나에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 상기 유방암의 증가된 위험도를 부여하는 하나 이상의 마커는 rs2005154의 대립인자 T, rs2184380의 대립인자 G, rs2224696의 대립인자 T, rs2242503의 대립인자 C, rs12291026의 대립인자 G, rs999737의 대립인자 C, rs9956546의 대립인자 A, rs11912922의 대립인자 T 및 rs6001954의 대립인자 G로부터 선택된다. 이 구체예에서, 상기 대립인자(위험 대립인자)의 존재는 유방암의 증가된 위험도를 나타낸다.
본 발명의 일부 구체예에서, 연관 불균형(linkage disequilibrium, LD)은 두 개의 유전적 세그먼트(예를 들면, 다형성 마커) 간의 연관 불균형의 정도의 정량적 척도를 제공하는, 연관 불균형 척도 r2 및 |D'|을 이용하여 결정된다. 본 명세서에서 더 설명되는 바와 같이, 특정한 마커들에 대한 이 척도들의 특정한 수치값들은 상기 마커들이 연관 불균형에 있다는 것을 나타낸다. 본 발명의 일 구체예에서, 마커들 간의 연관 불균형(즉, LD 값이 마커들이 연관 불균형이라는 것을 나타냄)은 0.1보다 큰 r2으로 정의된다. 또 다른 구체예에서, 연관 불균형은 0.2보다 큰 r2으로 정의된다. 다른 구체예는 r2 > 0.25, r2 > 0.3, r2 > 0.35, r2 > 0.4, r2 > 0.45, r2 > 0.5, r2 > 0.55, r2 > 0.6, r2 > 0.65, r2 > 0.7, r2 > 0.75, r2 > 0.8, r2 > 0.85, r2 > 0.9, r2 > 0.95, r2 > 0.96, r2 > 0.97, r2 > 0.98, 또는 r2 > 0.99와 같은, 연관 불균형의 다른 정의를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 연관 불균형은 또한 |D'| > 0.2, 또는 |D'| > 0.3, |D'| > 0.4, |D'| > 0.5, |D'| > 0.6, |D'| > 0.7, |D'| > 0.8, |D'| > 0.9, |D'| > 0.95, |D'| > 0.98 또는 |D'| > 0.99로 정의될 수 있다. 일부 구체예에서, 연관 불균형은 r2 > 0.2 및 |D'| > 0.8과 같은 두 개의 기준 r2 및 |D'|을 충족시키는 것으로 정의된다. 앞서 표시된 이 파라미터들에 대한 값들을 포함하나, 이에 한정되지 않는, r2 및 |D'|에 대한 값들의 다른 조합도 가능하고, 본 발명의 범위 내에 속한다.
특징의 조합이 본 명세서의 동일한 문장 또는 구에서 구체적으로 확인되지 않더라도, 본 명세서에 기재된 특징들의 모든 조합이 고려되는 것으로 이해되어야 한다. 이는 특히 본 명세서에 기재된 본 발명의 모든 양태에서, 개별적으로 또는 일배체형으로 분석을 위한, 단독으로 또는 조합된 본 명세서에 기재된 모든 마커들의 용도를 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 유방암과 연관된 것으로 확인된 다형성 변이 및 일배체형을 개시한다. 염색체 9, 10, 11, 14, 18 및 22 상의 다형성 마커의 특정한 대립인자가 유방암을 발병할 위험도와 연관된 것으로 확인되었다. 그와 같은 마커 및 일배체형은 본 명세서에서 더 설명되는 바와 같이, 진단 목적, 약물 반응을 예측하는 방법, 및 치료 진행을 예측하는 방법을 위해 유용하다. 본 발명의 추가적인 응용은 본 발명의 다형성 마커를 이용한 수술 또는 방사선 조사에 의한 유방암 치료법에 대한 반응을 평가하는 방법, 및 본 발명의 방법에서 사용되는 키트를 포함한다.
정의
달리 표시되지 않으면, 핵산 서열은 5'에서 3' 방향으로 좌측에서 우측으로 기재된다. 명세서 내에 기재된 수치 범위는 그 범위를 한정하는 수치를 포함하며 정의된 범위 내의 각 정수 또는 비-정수 분수(non-integer fraction)를 포함한다. 달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상적인 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 발명에서, 하기의 용어들은 표시된 바와 같은 의미를 갖는다:
본 명세서에 기재된 바와 같이, 종종 "마커(marker)"로 불리는, "다형성 마커(polymorphic marker)"는 게놈 다형성 부위(genomic polymorphic site)를 의미한다. 각 다형성 마커는 다형성 부위에서 특정한 대립인자에 특징적인 두 개 이상의 서열 변이를 갖는다. 따라서, 다형성 마커에 대한 유전적 연관(genetic association)은 특정한 다형성 마커의 하나 이상의 특정한 대립인자에 대해 연관이 있다는 것을 의미한다. 마커는 SNP(single nucleotide polymorphism), 미니새틀라이트(minisatellite) 또는 마이크로새틀라이트(microsatellite), 전위(translocation) 및 카피수 변이(copy number variation)(삽입, 결실, 중복)를 포함한, 게놈에서 발견되는 임의의 변이 형태의 대립인자를 포함할 수 있다. 다형성 마커는 집단에서 임의의 측정가능한 빈도로 존재할 수 있다. 질병 유전자의 맵핑을 위해, 5-10%보다 높은 집단 빈도(population frequency)를 갖는 다형성 마커가 일반적으로 가장 유용하다. 그러나, 다형성 마커는 또한 1-5%와 같은 더 낮은 집단 빈도, 또는 훨씬 더 낮은 빈도, 특히, 카피 수 변화(copy number variation, CNV)를 가질 수 있다. 본 발명에서, 상기 용어는 임의의 집단 빈도를 갖는 다형성 마커를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
"대립인자(allele)"는 염색체 상에 있는 주어진 유전자 좌(위치)의 뉴클레오티드 서열을 의미한다. 다형성 마커 대립인자는 따라서, 염색체 상의 마커의 조성(즉, 서열)을 의미한다. 개인으로부터의 게놈 DNA는 각 염색체 상의 마커의 각 카피를 대표하는, 임의의 주어진 다형성 마커에 대한 두 개의 대립인자를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 뉴클레오티드에 대한 서열 코드는 A = 1, C = 2, G = 3, T = 4이다. 마이크로새틀라이트 대립인자(microsatellite allele)의 경우, CEPH 표본(Centre d'Etudes du Polymorphisme Humain, genomics repository, CEPH sample 1347-02)이 기준으로 이용되고, 이 표본에서 각 마이크로새틀라이트의 보다 짧은 대립인자는 0으로 설정되고 다른 표본에서 모든 다른 대립인자는 이 기준에 대비하여 번호가 부여된다. 따라서, 예를 들면, 대립인자 1은 CEPH 표본에서의 보다 짧은 대립인자보다 1 bp 더 길고, 대립인자 2는 CEPH 표본에서의 보다 짧은 대립인자보다 2 bp 더 길며, 대립인자 3은 CEPH 표본에서의 보다 짧은 대립인자보다 3 bp 더 길며, 대립인자 -1은 CEPH 표본에서의 보다 짧은 대립인자보다 1 bp 더 짧고, 대립인자 -2는 CEPH 표본에서의 보다 짧은 대립인자보다 2 bp 더 짧다.
"단일 뉴클레오티드 다형성(Single Nucleotide Polymorphism)" 또는 "SNP"는 게놈의 특정한 위치에 있는 단일 뉴클레오티드가 종의 멤버 간에 또는 개체 내에서 쌍을 이루는 염색체 간에 상이할 때 나타나는 DNA 서열 변이이다. 대부분의 SNP 다형성은 두 개의 대립인자를 갖는다. 각 개체는 이 경우, 상기 다형성의 하나의 대립인자에 대해 동형접합(즉, 개체의 두 개의 염색체 카피 모두 SNP 위치에서 동일한 뉴클레오티드를 가짐)이거나, 또는 개체는 이형접합이다(즉, 상기 개체의 두 개의 자매 염색체(sister nucleotide)가 상이한 뉴클레오티드를 포함함). 본 명세서에서 보고된 바와 같이, SNP 명명은 NCBI(the National Center for Biotechnological Information)에 의해 각각의 독특한 SNP에 부여된 공식적인 기준 SNP(Reference SNP, rs) ID 식별 택(tag)을 의미한다.
본 명세서에 기재된 서열 코뉴클레오티드 중의성(sequence conucleotide ambiguity)은 IUPAC-IUB에 의해 제안된 바와 같다. 이 코드들은 EMBL, GenBank, 및 PIR 데이터베이스에 의해 사용된 코드들과 양립될 수 있다.
IUB 코드 의미
A 아데노신
C 시티딘
G 구아닌
T 티미딘
R G 또는 A
Y T 또는 C
K G 또는 T
M A 또는 C
S G 또는 C
W A 또는 T
B C G 또는 T
D A G 또는 T
H A C 또는 T
V A C 또는 G
N A C G 또는 T (임의의 염기)
본 명세서에 제시된 서열 목록은 표 1 내지 4에 표시된 다형성 마커들에 대한 플랭킹 서열(flanking sequence)을 제공하며, 서열 중 다형성 부위는 전술된 바와 같은 서열 코뉴클레오티드 중의성을 이용하여 표시된다.
집단(자연 집단 또는 인위적 집단, 예를 들면, 합성 분자들의 라이브러리) 내에서 하나 이상의 서열이 가능한 뉴클레오티드 위치가 본 명세서에서 "다형성 부위(polymorphic site)"로 지칭된다.
본 명세서에 기재된 "변이(variant)"는 기준(reference) DNA와 상이한 DNA의 세그먼트를 의미한다. 본 명세서에서 정의된 "마커(marker)" 또는 "다형성 마커(polymorphic marker)"는 변이이다. 기준과 상이한 대립인자(allele)는 "변이" 대립인자로 지칭된다.
"마이크로새틀라이트(microsatellite)"는 특정한 부위에 있는 길이가 2 내지 8개의 뉴클레오티드로 구성된 염기의 작은 반복체(repeat)(예를 들면, CA 반복체)를 복수 개 갖는 다형성 마커이며, 전체 집단에서 반복체 길이의 수는 변한다.
"indel"은 통상적으로 단지 수개의 뉴클레오티드로 구성된 길이의 작은 삽입 또는 결실을 포함하는 다형성의 일반적인 형태이다.
본 명세서에 기재된, "일배체형(haplotype)"은 세그먼트를 따라 배열된 대립인자의 특정한 조합을 특징으로 하는 DNA의 하나의 가닥 내에 있는 게놈 DNA의 세그먼트를 의미한다. 인간과 같은 이배체(diploid) 개체의 경우, 일배체형은 각 다형성 마커 또는 유전자 좌에 대한 대립인자의 쌍 중 하나의 대립인자(one member)를 포함한다. 특정한 구체예에서, 일배체형은 두개 이상의 대립인자, 세개 이상의 대립인자, 네개 이상의 대립인자, 또는 다섯개 이상의 대립인자를 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 용어 "감수성(susceptibility)"은 증가된 감수성 및 감소된 감수성을 모두 포함한다. 따라서, 본 발명의 특정한 다형성 마커 및/또는 일배체형은 1보다 큰 상대적 위험도(RR) 또는 1보다 큰 오즈비(OR)를 특징으로 하는, 유방암의 증가된 감수성(즉, 증가된 위험도)을 특징으로 할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 마커 및/또는 일배체형은 1 미만의 상대적 위험도 또는 1 미만의 오즈비를 특징으로 하는, 유방암의 감소된 감수성(즉, 감소된 위험도)을 특징으로 한다. 본 명세서에서 일배체형은 마커 명칭 및 상기 마커의 대립인자로 기재되며, 예를 들면, 일배체형 "A rs9956546"는 마커 rs9956546의 대립인자 A가 일배체형에 있다는 것을 의미하고, "rs9956546 대립인자 A(rs9956546 allele A)" 또는 "A-rs9956546"과 동등하다. 또한, 일배체형에서 대립인자 코드는 개별적인 마커에 대한 것과 같고, 즉, 1 = A, 2 = C, 3 = G 및 4 = T이다.
본 명세서에 기재된 용어 "감수성(susceptibility)"은 개체가 평균 개체들보다 특정한 상태(예를 들면, 특정한 형질, 표현형, 또는 질병, 예를 들면, 유방암)을 발병하는 경향이 있거나, 또는 특정 상태에 저항할 수 있는 능력이 평균 개체보다 더 약한 것을 의미한다. 상기 용어는 증가된 감수성 및 감소된 감수성을 모두 포함한다. 따라서, 본 발명의 다형성 마커의 특정한 대립인자 및/또는 일배체형은 상기 특정한 대립인자 또는 일배체형에 대한 1보다 큰 상대적 위험도(RR) 또는 오즈비(OR)를 특징으로 하는, 유방암의 증가된 감수성(즉, 증가된 위험도)을 특징으로 할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 마커 및/또는 일배체형은 1 미만의 상대적 위험도를 특징으로 하는, 유방암의 감소된 감수성(즉, 감소된 위험도)을 특징으로 한다.
용어 "및/또는"은 본 명세서에서 상기 용어에 의해 연결된 항목들 중 하나 또는 양자 모두가 포함된다는 것을 나타내는 것으로 이해될 것이다. 바꾸어 말하면, 본 명세서에서 상기 용어는 "하나 또는 그 나머지 또는 양자 모두(one or the other or both)"를 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에 기재된 용어 "참조표(look-up table)"는 하나의 형태의 데이터를 또 다른 형태와 상관시키거나, 또는 하나 이상의 형태의 데이터를 상기 데이터가 관련된 예상되는 결과, 예를 들면, 표현형 또는 성향과 상관시키는 표이다. 예를 들면, 참조표는 하나 이상의 다형성 마커에 대한 대립인자 데이터와, 특정한 대립인자 데이터를 포함하는 개체가 표시할 것 같거나, 또는 그 특정한 대립인자 데이터를 갖지 않는 개인보다 표시할 가능성이 더 높은, 특정한 질병 진단과 같은 특정한 성향 또는 표현형 간의 상관관계를 포함할 수 있다. 참조표는 다면적(multidimensional)일 수 있고, 즉, 참조표는 단일 마커들에 대한 복수 개의 대립인자에 대한 정보를 동시에 포함할 수 있거나, 또는 그들은 복수 개의 마커들에 대한 정보를 포함할 수 있고, 그들은 또한 질병 진단에 대한 세부사항, 인종 정보, 바이오마커, 생화학적 측정값, 치료적 방법, 또는 약물 등과 같은 다른 인자들을 포함할 수 있다.
"컴퓨터-판독가능한 매체(computer-readable medium)"는 상업적으로 구매가능하거나 또는 맞춤-제작된(custom-made) 인터페이스를 이용하여 컴퓨터에 의해 접근될 수 있는 정보 저장 매체이다. 대표적인 컴퓨터-판독가능한 매체는 메모리(예를 들면, RAM, ROM, 플래쉬 메모리, 등), 광학적 저장 매체(예를 들면, CD-ROM), 자기 저장 매체(예를 들면, 컴퓨터 하드 드라이브, 플로피 디스크, 등), 천공 카드(punch card), 또는 기타 상업적으로 구입가능한 매체를 포함한다. 목적 시스템(system of interest)과 매체, 컴퓨터간, 또는 컴퓨터와 저장 또는 저장된 정보의 접근을 위한 컴퓨터-판독가능한 매체 간에 정보가 전달될 수 있다. 그와 같은 전송은 전기적이거나, 또는 IR 링크, 무선 연결 등과 같은 다른 이용가능한 방법에 의해 수행될 수 있다.
"핵산 시료(nucleic acid sample)"는 핵산(DNA 또는 RNA)를 포함하는 개체로부터 수득된 시료이다. 일부 구체예에서, 즉, 특정한 다형성 마커 및/또는 일배체형의 검출에서, 핵산 시료는 게놈 DNA를 포함한다. 그와 같은 핵산 시료는 혈액 시료, 양수액, 뇌척수액, 또는 피부, 근육, 구강 점막 또는 결막 점막, 태반, 위장관 또는 기타 기관으로부터의 조직 시료를 포함한, 게놈 DNA를 포함하는 임의의 공급원(source)으로부터 수득될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "유방암 치료제(breast cancer therapeutic agent)"는 유방암과 연관된 증상을 개선시키거나 또는 예방하기 위해 이용될 수 있는 작용제를 의미한다.
본 명세서에 기재된 용어 "유방암-연관 핵산(breast cancer-associated nucleic acid)"은 유방암과 연관된 것으로 확인된 핵산을 의미한다. 이는 본 명세서에 기재된 마커 및 일배체형 및 이들과 강한 연관 불균형(LD)인 마커 및 일배체형을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "유방암(breast Cancer)"은 유방암의 임상적 진단을 의미하고, 유방암의 모든 특정한 서브표현형을 포함한다. 예를 들면, 유방암은 때때로 에스트로겐 수용체(ER) 양성 유방암 또는 에스트로겐 수용체 음성 유방암으로 분류되고, 유방암은 또한 때때로 프로게스테론 수용체(PR) 양성 또는 음성으로 분류된다. 유방암은 또한 때때로 침윤성 관암종, 침윤성 소엽종, 또는 관암종, 또는 침윤성 또는 혼합 침윤성으로 진단된다. 유방암은 또한, 수질성(medullary) DCIS (Ductal Carcinoma In-Situ) 또는 LCIS (Lobular Carcinoma In-Situ), 또는 비-침윤성으로 분류된다. 침윤성 유방암은 단계 0, 단계 1, (단계 2a 및 단계 2b를 포함한) 단계 2, (단계 3a, 단계 3b 및 단계 3c를 포함한) 단계 3 또는 단계 4 유방암으로 정의될 수 있다. 본 발명에서, "유방암"은 이와 같은 유방암의 서브표현형을 포함할 수 있고, 또한, 유방암의 임상적으로 적용가능한 서브표현형을 포함한다.
용어 "모든 유방암(All Breast Cancer)" 또는 "All BC"는 유방암으로 진단된 모든 개체를 의미한다.
용어 "중간 소인(Medium Predisposition)" 유방암 또는 "MedPre" 유방암은 유방암의 서브-표현형을 의미한다. 이 표현형의 정의는 발단자(proband)가 하기 기준 중 하나 이상을 충족시킬 것을 요구한다:
발단자(proband)는 3M(meiotic event)의 유전적 거리 내에 3명 이상의 영향받은(affected) 친척을 포함하는 유방암 케이스의 클러스터(cluster)의 구성원이다.
발단자는 3M 내의 관계된 영향받은 쌍 중 일 구성원이고, 상기 쌍 중 1인은 50세 이전에 진단받았다.
발단자는 3M 내의 관계된 영향받은 쌍 중 일 구성원이고, 상기 쌍 중 1인은 임의의 종류의 이차 원발성 종양을 진단받았다.
발단자는 임의의 종류의 원발성 종양을 진단받았다.
본 명세서에 기재된 용어 "다발성 원발성 유방암(Multiple Primary Breast Tumor)" 또는 "MPBC"는 제1 유방암 진단 외에 하나 이상의 원발성 종양이 진단되고, 상기 두 종양은 상기 제1 유방암과 동시에 또는 상기 제1 유방암에 뒤이어 발생하고 반대쪽 유방 또는 같은쪽 유방에서 발생한, 임상적으로 및 조직학적으로 독립적인 원발성 종양으로 확인된 케이스를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "가족력 점수(Family history score)" 또는 "FHS"는 상기 질환을 갖는 발단자에 대해 유방암에 걸린 친척의 수에 근거하여 정의된다. 각 발단자에 대해, 영향받은 1촌 친척 1인당 1점이 부여되고, 영향받은 2촌 친척 1인당 0.5점이 부여되며, 영향받은 3촌 친척 1인당 0.25점이 부여된다. 모든 영향받은 친척에 대해 수득된 총합이 총 가족력 점수(summed family history score) 또는 FHS이다.
본 명세서에서 정의된 용어 "에스트로겐 수용체 양성 유방암(estrogen receptor positive breast cancer)" 또는 "ER 양성 유방암"은 에스트로겐 수용체에 대해 양성으로 결정된 종양을 의미한다. 본 발명에서, 10 fmol/mg 이상의 ER 수준 및/또는 10% 이상의 양성 핵의 면역조직화학적(immunohistochemical) 평가가 양성으로 간주된다. ER 양성인 기준을 충족시키지 않는 유방암은 본 명세서에서 "ER 음성(ER negative)" 또는 "에스트로겐 수용체 음성(estrogen receptor negative)"으로 정의된다.
본 명세서에서 정의된 용어 "프로게스테론 수용체 양성 유방암(progesterone receptor positive breast cancer)" 또는 "PR 양성 유방암"은 프로게스테론 수용체에 대해 양성으로 결정된 종양을 의미한다. 본 발명에서, 10 fmol/mg 이상의 PR 수준 및/또는 10% 이상의 양성 핵의 면역조직화학적 평가가 양성으로 간주된다. PR 양성인 기준을 충족시키지 않는 유방암은 본 명세서에서 "PR 음성(PR negative)" 또는 "프로게스테론 수용체 음성(progesterone receptor negative)"으로 정의된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "PAX5" 또는 "PAX5 유전자"는 BSAP로도 알려진, 인간 염색체 9p13 상의 PAIRED BOX GENE 5 유전자를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "TUB" 또는 "rd5 유전자"는 인간 염색체 11p 15.5상의 Tubby homolog (mouse) 유전자를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "SERPINH1"는 인간 염색체 11 상의 세르핀 펩티다아제 억제제, clade H (열 충격 단백질 47), 멤버(member) 1, (콜라겐 결합 단백질 1) 유전자를 의미한다.
또한, 본 명세서에 기재된 "REC2; R51H2; hREC2; RAD51B 또는 MGC34245"로도 지칭된 용어 "RAD51L1 X-유전자"는 인간 염색체 14q23-24에 위치한 단백질 코딩 유전자를 의미한다.
또한, 본 명세서에 기재된 "FHOS2gene" 또는 "Formactin2"로도 알려진 용어, "FHOD3gene"는 인간 염색체 18q12에 위치한 단백질 코딩 유전자인, 포르민 상동성 2 도메인 함유 3 유전자(formin homology 2 domain containing 3 gene)를 의미한다.
마지막으로, 본 명세서에 기재된 "KIAA1093"로도 알려진 용어 "TNRC6B" 또는 "TNRC6B 유전자"는 인간 염색체 22q13에 위치한 단백질 코딩 유전자인 트리뉴클레오티드 반복체 함유 6B(trinucleotide repeat containing 6B)를 의미한다.
본 발명에 따라 유방암으로 진단된 개체들의 집단의 연관 분석(association analysis)을 통해, 염색체 9, 10, 11, 14, 18 및 22 상의 특정한 다형성 마커의 특정한 대립인자가 유방암과 연관된다는 것이 발견되었다. 암과 연관된 변이에 대한 게놈-전체 분석은 9개의 염색체 영역, 즉,
염색체 9의 위치 36,806,001과 36,859,001 사이 (LD 블럭 C09);
염색체 10의 위치 8,643,001과 8,817,001 사이(LD 블럭 C10A);
염색체 10의 위치 9,077,001과 9,264,001 사이(LD 블럭 C10B);
염색체 11의 위치 8,053,268과 8,191,268 사이(LD 블럭 C11A);
염색체 11의 위치 74,886,341과 74,971,341 사이(LD 블럭 C11B);
염색체 14의 위치 68,035,712와 68,130,712 사이(LD 블럭 C14);
염색체 18의 위치 32,110,012와 32,145,012 사이(LD 블럭 C18);
염색체 22의 위치 38,704,907과 38,859,907 사이(LD 블럭 C22A);
염색체 22의 위치 38,859,907과 39,411,907 사이(LD 블럭 C22B);에 대한 유방암의 연관을 밝혔고, 상기에서 모든 위치는 NCBI Build 36 좌표에 해당한다.
이 영역들 내의 특정한 마커들은 이 위치에서 유방암의 증가된 위험과 연관된 것으로 확인되었다.
Illumina HumanHap300 마이크로어레이 기술을 이용하여 약 1840명의 아이슬란드 유방암 환자들과 평균 30,350명의 대조군의 유전형분석을 통해, 여러 염색체 위치에서의 다수의 마커들이 유방암에 대한 연관을 보이는 것으로 확인되었다(표 1). 특히, 9개의 SNP; rs2005154, rs2184380, rs2224696, rs2242503, rs12291026, rs999737, rs9956546, rs11912922 및 rs6001954가 유방암의 증가된 위험과 연관된 것으로 확인되었다.
아이슬란드, 네덜란드, 스페인 및 스웨덴으로부터의 추가적인 코호트(cohort)에서 후속 분석은 9개의 마커들의 연관 신호는 실제로 유의성이 있다는 것을 보여주었다(표 3). 따라서, 이 마커들, 및 이 마커들 중 하나와 연관 불균형인 대리 마커(surrogate marker)는 개인에서 유방암의 위험을 예측하기에 유용하다. 대표적인 대리 마커들이 본 명세서의 표 4에 제시된다.
따라서, 이 마커들은 특히 전술된 마커들 중 하나와의 LD에 의해, 유방암을 예측하는 마커들을 포함하는 것으로 기대되는 9개의 염색체 영역을 식별한다. 이 영역들은 또한, 본 명세서에서 LD 블럭 C09, LD 블럭 C10A, LD 블럭 C10B, LD 블럭 C11A, LD 블럭 C11B, LD 블럭 C14, LD 블럭 C18, LD 블럭 C22A, 및 LD 블럭 C22B로 지칭된다.
당업자는 9개의 고정 마커들(anchor marker) rs2005154, rs2184380, rs2224696, rs2242503, rs12291026, rs999737, rs9956546, rs11912922 및 rs6001954 중 하나와 LD인 마커들이 본 명세서에서 정의된 LD 블럭의 외부에 위치할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이는 LD가 통상적으로 정의된 LD 블럭의 명백한 물리적 경계를 넘어서 확장될 수 있다는 사실의 결과이다(경계는 통상적으로 높은 재조합율(high recombination rate)의 영역에 의해 정의된다). 이 9개의 마커들과 LD인 그와 같은 대리 마커들은 또한 본 발명을 위해 유용한 것으로 고려되고, 따라서 본 발명의 범위 내에 속한다.
마커 및 일배체형의 평가
집단 내에서 게놈 서열은 개체들이 비교될 때 동일하지 않다. 오히려, 게놈은 게놈 상의 다수의 위치에서 개체들 간에 서열 변이성(sequence variability)을 보인다. 그와 같은 서열 상의 변이는 일반적으로 다형성(polymorphism)으로 지칭되며, 각 게놈 내에 다수의 그와 같은 부위들이 있다. 예를 들면, 인간 게놈은 평균적으로 500 bp마다 나타나는 서열 변이를 보인다. 가장 일반적인 서열 변이는 게놈 내의 단일 염기 위치에서의 염기의 변화로 구성되고, 그와 같은 서열 변이, 또는 다형성은 일반적으로 단일 뉴클레오티드 다형성("SNP")로 지칭된다. 이 SNP들은 단일 돌연변이 사건에서 일어난 것으로 사료되며, 따라서, 통상적으로 각 SNP 부위에 두 개의 가능한 대립인자들이 있다; 본래의 대립인자와 돌연변이된(대안적인) 대립인자. 자연적인 유전적 부동(genetic drift) 및 또한 가능한 선택적 압력 때문에, 본래의 돌연변이가 주어진 집단에서 그의 대립인자의 특정한 빈도를 특징으로 하는 다형성을 초래했다. 미니새틀라이트, 마이크로새틀라이트, 및 삽입, 결실, 역전을 포함한, 다수의 다른 종류의 서열 변이(카피 수 변화(CNV)로도 지칭됨)가 인간 게놈 내에서 발견된다. 다형성 마이크로새틀라이트는 특정한 부위에 복수 개의 짧은 염기 반복체(small repeat of bases)(예를 들면, CA 반복체, 상보성 가닥 상의 TG)를 가지며, 전체 집단에서 반복체 길이의 수가 변화한다. 일반적인 용어로, 다형성 부위에 대한 서열의 각 버전은 상기 다형성 부위의 특정한 대립인자를 나타낸다. 모든 서열 변이들은 해당 서열 변이의 특징적인, 특정한 다형성 부위에서 일어나는, 다형성으로 지칭될 수 있다. 일반적으로, 각 개인은 각 다형성 부위에 두 개의 대립인자, 즉 하나의 모계 대립인자(maternal allele) 및 부계 대립인자를 가지나, 다형성은 임의의 수의 특정한 대립인자를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 구체예에서, 다형성은 임의의 주어진 집단에서 둘 이상의 대립인자의 존재를 특징으로 한다. 또 다른 구체예에서, 다형성은 세개 이상의 대립인자의 존재를 특징으로 한다. 다른 구체예에서, 다형성은 4개 이상의 대립인자, 5개 이상의 대립인자, 6개 이상의 대립인자, 7개 이상의 대립인자, 9개 이상의 대립인자 또는 10개 이상의 대립인자의 존재를 특징으로 한다. 모든 그와 같은 다형성은 본 발명의 방법 및 키트에서 이용될 수 있고, 따라서, 본 발명의 범위 내에 속한다.
그들의 존재도(abundance) 때문에, SNP는 인간 게놈 중의 대부분의 서열 변이를 설명한다. 6백만 개 이상의 인간 SNP가 현재까지 검증되었다(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_summary.cgi). 그러나, CNV에 대한 관심이 증가되고 있다. 이 대규모 다형성(통상적으로 1 kb 이상)은 집합된 인간 게놈의 상당한 부분에 영향을 미치는 다형성을 설명한다; 공지된 CNV가 인간 게놈 서열의 15% 이상을 차지한다(Estivill, X Armengol; L., PloS Genetics 3:1787-99 (2007). A http://projects.tcag.ca/variation/). 그러나, 이 다형성의 대부분은 매우 드물며, 평균적으로 각 개체의 게놈 서열의 일부에만 영향을 미친다. CNV는 유전자 량(gene dosage)을 붕괴시키는 것에 의해 유전자 발현, 표현형 변이 및 적응(adaptation)에 영향을 미치는 것으로 알려져 있고, 또한, 질병(미세결실(microdeletion) 증후군 및 미세중복(microduplication) 증후군)을 유발하고 HIV-1 감염 및 사구체신염을 포함한, 일반적인 복합 질환(common complex disease)의 위험도를 부여하는 것으로 알려져 있다(Redon, R., et al. Nature 23:444-454 (2006)). 따라서, 이전에 개시되거나 또는 알려지지 않았던 CNV가 본 명세서에 기재된 질병-연관 마커들과 연관 불균형인 원인적 변이(causative variant)를 나타내는 것이 가능하다. CNV를 검출하는 방법은 CGH(comparative genomic hybridization) 및 Carter (Nature Genetics 39:S16-S21 (2007))에 의해 기재된 바와 같은, 유전형분석 어레이의 이용을 포함한 유전형분석(genotyping)을 포함한다. 게놈 변이 데이터베이스(Database of Genomic Variants) (http://projects.tcag.ca/variation/)는 개시된 CNV의 위치, 종류 및 크기에 대한 업데이트된 정보를 포함한다. 상기 데이터베이스는 현재 21,000개 이상의 CNV에 대한 데이터를 포함한다.
일부 경우에, 기준 대립인자(reference allele)를 선택하지 않고, 다형성 부위에서 상이한 대립인자를 지칭할 수 있다. 대안적으로, 특정한 다형성 부위에 대해 기준 서열이 지칭될 수 있다. 기준 대립인자는 종종 "야생형(wild-type)" 대립인자로 지칭되고, 이는 통상적으로 최초의 서열결정된(first sequenced) 대립인자 또는 "영향받지 않은(non-affected)" 개체(예를 들면, 성향(trait)이나 질병 표현형을 보이지 않는 개체)로부터의 대립인자로 선택된다.
본 명세서에서 지칭되는 SNP 마커에 대한 대립인자는 다형성 부위에서 그들이 나타나는 경우, 염기 A, C, G 또는 T로 지칭된다. 본 명세서에서 이용된 SNP에 대한 대립인자 코드는 하기와 같다: 1 = A, 2 = C, 3 = G, 4 = T. 인간 DNA는 이중 가닥이므로, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자는 반대쪽 DNA 가닥을 분석하거나 또는 판독하는 것에 의해, 각 경우에 상보적 대립인자가 측정될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서, A/G 다형성을 특징으로 하는 다형성 부위(다형성 마커)에 대해, 마커를 검출하기 위해 이용되는 방법은 가능한 두 염기, 즉, A 및 G 중 하나 또는 양자 모두를 검출하도록 설계될 수 있다. 대안적으로, DNA 주형 상의 반대쪽 가닥을 검출하도록 분석법을 설계하는 것에 의해, 상보적 염기 T 및 C의 존재가 측정될 수 있다. 정량적으로(예를 들면, 상대적 위험도의 측면에서), 동일한 결과가 각 DNA 가닥(+ 가닥 또는 - 가닥)의 측정으로부터 수득될 것이다.
일반적으로, 특정한 서열에 대해 기준 서열이 지정된다. 기준과 상이한 대립인자는 종종 "변이(variant)" 대립인자로 지칭된다. 본 명세서에서 사용된, 변이 서열(variant sequence)은 기준 서열과 상이하나, 그 외에는 실질적으로 유사한 서열을 의미한다. 본 명세서에 기재된 다형성 유전적 마커의 대립인자는 변이(variant)이다. 변이들은 폴리펩티드에 영향을 미치는 변화들을 포함할 수 있다. 기준 뉴클레오티드 서열과 비교한 경우, 서열 차이는 프레임 쉬프트(frame shift)를 초래하는, 단일 뉴클레오티드의 삽입 또는 결실, 하나보다 많은 수의 뉴클레오티드의 삽입 또는 결실; 코딩된 아미노산의 변화를 초래하는, 하나 이상의 뉴클레오티드의 변화; 조기 종료 코돈(premature stop codon)의 생성을 초래하는, 하나 이상의 뉴클레오티드의 변화; 뉴클레오티드에 의해 코딩된, 하나 이상의 아미노산의 결실을 초래하는, 수개의 뉴클레오티드의 결실; 해독 프레임(reading frame)의 코딩 서열의 중단(interruption)을 초래하는, 불균등 재조합(unequal recombination) 또는 유전자 전환(gene conversion)과 같은, 하나 또는 수개의 뉴클레오티드의 삽입; 전체 서열 또는 일부 서열의 중복; 전위; 또는 뉴클레오티드 서열의 재배열을 포함할 수 있다. 그와 같은 서열 변화는 핵산에 의해 코딩된 폴리펩티드를 변화시킬 수 있다. 예를 들면, 핵산 서열의 변화가 프레임 쉬프트를 유발하는 경우, 프레임 쉬프트는 코딩된 아미노산의 변화를 초래할 수 있고, 및/또는 조기 종료 코돈의 생성을 초래하여, 절단된(truncated) 폴리펩티드의 생성을 유발할 수 있다. 대안적으로, 다형성은 하나 또는 그 이상의 뉴클레오티드의 동의적 변화(synonymous change)(즉, 아미노산 서열의 변화를 초래하지 않는 변화)일 수 있다. 그와 같은 다형성은 예를 들면, 스플라이싱 부위(splice site)를 변화시키고, mRNA의 안정성 또는 수송에 영향을 미치거나 또는 코딩된 폴리펩티드의 전사 또는 번역에 영향을 미칠 수 있다. 다형성은 또한 증폭 또는 결실과 같은 구조적 변화가 체세포 수준(somatic level)에서 일어날 가능성을 증가시키도록 DNA를 변화시킬 수 있다. 기준 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 폴리펩티드는 특정한 기준 아미노산 서열을 갖는 "기준(reference)" 폴리펩티드이고, 변이 대립인자에 의해 코딩된 폴리펩티드는 변이 아미노산 서열을 갖는 "변이(variant)" 폴리펩티드로 지칭된다.
일배체형은 세그먼트를 따라 배열된 대립인자의 특정한 조합을 특징으로 하는 DNA의 단일-가닥 세그먼트를 의미한다. 인간과 같은 이배체 개체의 경우, 일배체형은 각 다형성 마커 또는 유전자 좌에 대한 1쌍의 대립인자 중 하나의 대립인자를 포함한다. 특정한 구체예에서, 일배체형은 두개 이상의 대립인자, 세개 이상의 대립인자, 네개 이상의 대립인자, 또는 다섯개 이상의 대립인자를 포함할 수 있고, 각 대립인자는 세그먼트 상의 특정한 다형성 마커에 대응된다. 일배체형은 다양한 다형성 마커의 조합, 예를 들면, 다형성 부위에 특정한 대립인자를 갖는 SNP와 마이크로새틀라이트의 조합을 포함할 수 있다. 따라서, 일배체형은 다양한 유전적 마커에서 대립인자의 조합을 포함한다.
특정한 다형성 마커 및/또는 일배체형의 검출은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된, 다형성 부위에서 서열을 검출하는 방법에 의해 달성될 수 있다. 예를 들면, PCR, LCR, 이중 PCR(nested PCR) 및 핵산 증폭을 위한 기타 기법을 이용한, 형광-기반 기법(Chen, X. et al., Genome Res. 9(5): 492-98 (1999); Kutyavin et al., Nucleic Acid Res. 34: e128 (2006)))과 같은, SNP 및/또는 마이크로새틀라이트 마커의 존재에 대한 유전형분석을 위한 표준 기법이 이용될 수 있다. SNP 유전형분석을 위해 이용할 수 있는 특정한 방법들은 TaqMan 유전형 분석법(genotyping assay) 및 SNPlex 플랫폼(Applied Biosystems), 겔 전기영동(Applied Biosystems), 질량 분석법(예를 들면, Sequenom의 MassARRAY 시스템), 미니-시퀀싱(mini-sequencing) 방법, 실시간 PCR, Bio-Plex 시스템(BioRad), CEQ and SNPstream 시스템(Beckman), 어레이 혼성화 기술(예를 들면, Affymetrix GeneChip), BeadArray Technologies(예를 들면, Illumina GoldenGate 및 Infinium 분석법), 어레이 택(array tag) 기술(예를 들면, Parallele) 및 엔도뉴클레아제-기반 형광 혼성화 기술(Invader; Third Wave)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. Affymetrix SNP Array 6.0 및 Illumina CNV370-Duo 및 1M BeadChips를 포함한 이용가능한 어레이 플랫폼 중 일부는 특정 CNV를 태깅하는 SNP를 포함한다. 이는 이 플랫폼에 포함된 대리(surrogate) SNP를 통한 CNV의 검출을 가능하게 한다. 따라서, 상기 방법들 또는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 이용가능한 다른 방법에 의해, 마이크로새틀라이트, SNP 또는 다른 종류의 다형성 마커를 포함한, 다형성 마커에서의 하나 이상의 대립인자가 확인될 수 있다.
특정한 구체예에서, 다형성 마커는 서열결정 기술에 의해 검출된다. 개체에 관한 서열 정보를 수득하는 것은 서열에서 특정한 뉴클레오티드를 확인한다. SNP의 경우, 단일의 독특한 서열 부위에 관한 서열 정보가 그 특정한 SNP에서 대립인자를 식별하기에 충분하다. 두 개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 마커의 경우, 다형성 부위를 포함하는 개체의 뉴클레오티드에 대한 서열 정보는 그 특정한 부위에 대해 상기 개체의 대립인자를 확인한다. 서열 정보는 개체로부터의 시료로부터 수득될 수 있다. 특정한 구체예에서, 시료는 핵산 시료이다. 특정한 구체예에서, 시료는 단백질 시료이다.
핵산 서열을 수득하는 다양한 방법들이 당업자에게 알려져 있고, 모든 그와 같은 방법이 본 발명의 실시를 위해 유용하다. Sanger 서열결정이 핵산 서열 정보의 생성을 위해 잘 알려진 방법이다. 다량의 서열 데이터를 수득하기 위한 방법이 최근에 개발되었으며, 그와 같은 방법도 서열 정보의 수득을 위해 유용한 것으로 고려된다. 이들은 파이로시퀀싱(pyrosequencing) 기술(Ronaghi, M. et al. Anal Biochem 267:65-71 (1999); Ronaghi, et al. Biotechniques 25:876-878 (1998)), 예를 들면. 454 파이로시퀀싱 (Nyren, P., et al. Anal Biochem 208:171-175 (1993)), Illumina/Solexa 시퀀싱 기술 (http://www.illumina.com; see also Strausberg, RL, et al Drug Disc Today 13:569-577 (2008)), 및 SOLiD(Supported Oligonucleotide Ligation and Detection Platform) 기술(Applied Biosystems, http://www.appliedbiosystems.com); Strausberg, RL, et al Drug Disc Today 13:569-577 (2008)을 포함한다.
유전형분석된(genotyped) 개인의 유전형분석되지 않은 친척의 유전형을 추정(impute)하거나 예측하는 것이 가능하다. 모든 유전형분석되지 않은 경우에 대해, 4개의 가능한 단계적인 유전형(phased genotype)이 주어진 경우, 그의 친척의 유전형의 확률을 계산할 수 있다. 실제로, 케이스(case)의 부모, 자녀, 형제자매, 반-형제자매(half-sibling)(및 반-형제자매의 부모), 조부모, 손주(및 손주의 부모) 및 배우자의 유전형만을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 각 케이스의 주변을 중심으로 형성된 작은 서브-가계도에서 개인들은 가계도에 포함되지 않는 경로를 통해 관계되지 않는 것으로 가정될 것이다. 또한 케이스에게 전달되지 않는 대립인자는 동일한 빈도- 집단 대립인자 빈도를 갖는 것으로 가정된다. 대립인자 A와 G를 갖는 SNP 마커를 가정한다. 케이스의 친척의 유전형의 확률은 하기 식에 의해 계산될 수 있다:
Figure pct00001
,
식 중에서, θ는 케이스의 A 대립인자 빈도를 나타낸다. 각 세트의 친척의 유전형이 독립적인 것으로 가정하면, 이는 θ에 대한 우도(likelihood) 함수를 기재할 수 있게 한다:
Figure pct00002
. (*)
이 독립성의 가정은 통상적으로 옳지 않다. 개체 간의 의존성을 설명하는 것은 어렵고 잠재적으로 과도하게 비싼 전산 작업이다. (*)의 우도 함수는 모든 의존성을 적절하게 설명하는 θ에 대한 완전한 우도 함수의 의사우도 근사(pseudolikelihood approximation)로 고려될 수 있다. 일반적으로, 케이스-대조군 연관 연구에서 유전형 분석된 케이스 및 대조군은 독립적이지 않고, 혈연관계의(related) 케이스 및 대조군에 케이스-대조군 방법을 적용하는 것은 유사 근사(analogous approximation)이다. 게놈 대조(genomic control)의 방법 (Devlin, B. et al., Nat Genet 36, 1129-30; author reply 1131 (2004))은 혈연관계(relatedness)에 대한 케이스-대조군 검정 통계값의 조정에서 성공적인 것으로 입증되었다. 따라서, 본 발명자들은 의사우도의 항들 간의 의존성을 설명하고 유효한 검정 통계값을 생성하기 위해 게놈 대조의 방법을 적용한다.
Fisher의 정보가 유전형분석되지 않은 케이스 때문에 의사우도의 일부의 유효 표본 크기를 추정하기 위해 이용될 수 있다. 전체 Fisher 정보, I를 유전형 분석된 케이스들에 의한 부분, Ig과 유전형분석되지 않는 케이스들에 의한 부분, Iu로 나누고, I = Ig + Iu, 유전형 분석된 케이스의 갯수를 N으로 표시하면, 유전형 분석되지 않은 케이스에 의한 유효한 표본 크기는
Figure pct00003
로 추정된다.
본 방법에서, 질병에 대한 증가된 감수성(즉, 증가된 위험도)을 갖는 개체는 질병에 대해 증가된 감수성(증가된 위험도)을 부여하는 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자 또는 일배체형(즉, 위험 마커 대립인자 또는 일배체형)이 확인된 개체이다. 상기 위험 마커 또는 일배체형은 질병의 증가된 위험도(증가된 감수성)를 부여하는 마커 또는 일배체형이다. 일 구체예에서, 마커 또는 일배체형과 연관된 유의성은 상대적 위험도(relative risk, RR)에 의해 측정된다. 또 다른 구체예에서, 마커 또는 일배체형과 연관된 유의성은 오즈비(odds ratio, OR)에 의해 측정된다. 또 다른 구체예에서, 유의성은 백분율로 측정된다. 일 구체예에서, 유의성 있는 증가된 위험도는 1.2 이상, 1.3 이상, 1.4 이상, 1.5 이상, 1.6 이상, 1.7 이상, 1.8 이상, 1.9 이상, 2.0 이상, 2.5 이상, 3.0 이상, 4.0 이상, 및 5.0 이상을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 1.2 이상의 위험도(상대적 위험도 및/또는 오즈비)로 측정된다. 특정한 구체예에서, 1.2 이상의 위험도(상대적 위험도 및/또는 오즈비)는 유의성이 있다. 또 다른 특정한 구체예에서, 1.3 이상의 위험도는 유의성이 있다. 또 다른 구체예에서, 1.4 이상의 위험도는 유의성이 있다. 또 다른 구체예에서, 1.5 이상의 위험도는 유의성이 있다. 또 다른 추가적인 구체예에서, 1.7 이상의 위험도는 유의성이 있다. 그러나, 다른 컷오프, 예를 들면, 1.15, 1.25, 1.35 이상 등이 고려되며, 그와 같은 컷오프도 또한 본 발명의 범위 내에 속한다. 다른 구체예에서, 위험도의 유의성 있는 증가는 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 및 약 100%, 약 150%, 약 200%, 약 300%, 및 약 500%를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 약 20% 이상이다. 하나의 특정한 구체예에서, 위험도의 유의성 있는 증가는 20% 이상이다. 다른 구체예에서, 위험도의 유의성 있는 증가는 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상 및 100% 이상이다. 그러나, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 본 발명의 특징으로 적합한 것으로 간주되는 다른 컷오프 또는 범위도 고려되고, 그들도 본 발명의 범위 내에 속한다. 특정한 구체예에서, 위험도의 유의성 있는 증가는 0.05 미만, 0.01 미만, 0.001 미만, 0.0001 미만, 0.00001 미만, 0.000001 미만, 0.0000001 미만, 0.00000001 미만, 또는 0.000000001 미만의 p-값과 같은 p-값을 특징으로 한다..
본 발명의 위험 다형성 마커 또는 일배체형은 하나 이상의 마커의 하나 이상의 대립인자 또는 일배체형이 비교군(대조군)에서의 존재의 빈도 대비 질병이나 성향에 대한 위험도를 갖거나 상기 질병 또는 성향으로 진단된 개체(질병군(affected))에 보다 빈번하게 존재하여, 상기 마커 또는 일배체형의 존재가 상기 질병 또는 성향(예를 들면, 유방암)에 대한 감수성을 나타내는 것인 마커 또는 일배체형이다. 일 구체예에서, 대조군은 집단 표본(population sample), 즉, 일반적인 집단으로부터의 랜덤 표본일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 대조군은 질병에 걸리지 않은 개인, 예를 들면, 유방암으로 진단되지 않은 개인의 군으로 대표된다. 일 구체예에서, 그와 같은, 질병-불포함(disease-free) 대조군은 하나 이상의 특정한 질병-연관 증상의 부재를 특징으로 할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 상기 질병-불포함 대조군은 하나 이상의 질병-특이적 위험 인자의 부재를 특징으로 한다. 일 구체예에서, 그와 같은 위험 인자는 하나 이상의 환경적 위험 인자이다. 대표적인 환경적 인자들은 특정한 질병 또는 성향을 발현할 위험도에 영향을 미치는 것으로 알려지거나, 상기 위험도에 영향을 미치는 것으로 고려되는 천연 산물, 미네랄, 또는 기타 화학물질이다. 기타 환경적 위험 인자들은 식음습관(food and drink habit), 주요 거주지의 지리적 위치 및 직업적 위험 인자를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 생활방식(lifestyle)과 관련된 위험 인자들이다. 또 다른 구체예에서, 위험 인자는 하나 이상의 유전적 위험 인자를 포함한다.
상관관계에 대한 간단한 검정의 예로서 2 x 2 표(two by two table) 상에서의 Fisher-exact 검정이 있다. 염색체의 코호트가 주어지면, 마커 및 일배체형을 모두 포함하는 염색체, 마커 또는 일배체형을 중 하나를 포함하고, 나머지 하나는 포함하지 않는 염색체 및 마커나 일배체형 중 어느 것도 포함하지 않는 염색체의 갯수로부터 2 x 2 표가 작성된다. 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 공지된 연관의 다른 통계적 검정도 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자는 연구된 집단에 존재하는 두개의 대립인자를 갖는 마커(예를 들면, SNP)에 대해, 하나의 대립인자가 상기 집단 내에서 성향 또는 질병을 갖는 개인의 그룹에서 대조군 대비 증가된 빈도로 발견되는 경우, 상기 마커의 나머지 다른 대립인자는 상기 성향 또는 질병을 갖는 개인의 그룹에서 대조군 대비 감소된 빈도로 발견될 것으로 이해할 것이다. 그와 같은 경우에, 상기 마커의 하나의 대립인자(상기 성향 또는 질병을 갖는 개인에서 증가된 빈도로 발견되는 대립인자)는 위험 대립인자(at-risk allele)이고, 나머지 다른 대립인자는 보호성 대립인자(protective allele)일 것이다.
따라서, 본 발명의 다른 구체예에서, 질병 또는 성향에 대한 감소된 감수성(즉, 감소된 위험도)을 갖는 개체는 상기 질병 또는 성향에 대한 감소된 감수성을 부여하는 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 특정한 대립인자 또는 일배체형이 확인된 개체이다. 감소된 위험도를 부여하는 마커 대립인자 및/또는 일배체형은 또한 보호성(protective)인 것으로 표현된다. 일 양태에서, 보호성 마커 또는 일배체형은 질병 또는 성향의 유의성 있는 감소된 위험도(또는 감수성)를 부여하는 마커 또는 일배체형이다. 일 구체예에서, 유의성 있는 감소된 위험도는 0.85 미만, 0.80 미만, 0.75 미만, 0.7 미만, 0.6 미만, 0.5 미만, 0.4 미만, 0.3 미만, 0.2 미만 및 0.1 미만을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 0.90 미만의 상대적 위험도로 측정된다. 하나의 특정한 구체예에서, 유의성 있는 감소된 위험도는 0.90 미만이다. 또 다른 구체예에서, 유의성 있는 감소된 위험도는 0.85 미만이다. 또 다른 구체예에서, 유의성 있는 감소된 위험도는 0.80 미만이다. 또 다른 구체예에서, 위험도(또는 감수성)의 감소는 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 및 98% 이상을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 10% 이상이다. 하나의 특정한 구체예에서, 위험도의 유의성 있는 감소는 약 15% 이상이다. 또 다른 구체예에서, 위험도의 유의성 있는 감소는 약 20% 이상이다. 또 다른 구체예에서, 위험도의 유의성 있는 감소는 약 25% 이상이다. 그러나, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 본 발명의 특징으로 적합한 것으로 간주되는 다른 컷오프 또는 범위도 고려되고, 그들도 본 발명의 범위 내에 속한다.
질병 또는 성향(예를 들면, 유방암)과 연관된 유전적 변이가 단독으로 주어진 유전형에 대해 질병의 위험도를 예측하기 위해 이용될 수 있다. SNP와 같은 이대립인자 마커(biallelic marker)의 경우, 3개의 가능한 유전형이 있다: 위험 변이에 대한 동형접합체, 이형접합체(heterozygote), 및 상기 위험 변이의 비-보인자(non-carrier). 복수의 유전자 좌에서의 변이와 연관된 위험도가 전체 위험도를 추정하기 위해 이용될 수 있다. 복수 개의 SNP 변이에 대해, k(k = 3n x 2p) 개의 가능한 유전형이 있고; 상기에서 n은 상염색체 유전자좌(autosomal loci)의 갯수이고 p는 성염색체 유전자좌의 갯수이다. 전체 위험도 평가 계산은 통상적으로 상이한 유전적 변이의 상대적 위험도가 곱해진다는 것, 즉, 특정한 유전형 조합과 연관된 전체 위험도(예를 들면, RR 또는 OR)가 각 유전자좌의 유전자형에 대한 위험도 값의 곱이라는 것을 가정한다. 제시된 위험도가 일치된(matched) 성별 및 민족을 갖는 기준 집단 대비 개인, 또는 개인에 대한 특정한 유전형에 대한 상대적 위험도인 경우, 통합 위험도(combined risk)는 유전자좌-특이적 위험도 값의 곱이고, 이는 또한 집단 대비 전체 위험도 추정치에 해당한다. 개인에 대한 위험도가 위험 대립인자의 비-보인자에 대한 비교에 근거하는 경우, 통합 위험도는 모든 유전자좌의 유전형의 주어진 조합을 갖는 개인을 상기 유전자좌들에서 위험 변이를 보유하지 않는 개인들의 군에 비교하는 추정치에 해당한다. 위험 변이의 비-보인자들의 그룹은 가장 낮은 추정된 위험도를 가지며 그 자체(즉, 비-보인자)와 비교하여 1.0의 통합 위험도를 가지나, 집단 대비, 1.0 미만의 전체 위험도를 갖는다. 비-보인자 그룹은 잠재적으로 매우 작을 수 있고, 특히, 다수의 유전자좌에 대해 매우 작을 수 있으며, 그 경우, 그의 관련성은 그만큼 작다는 것에 주목해야 한다.
승법 모델(multiplicative model)은 일반적으로 복합 성향(complex trait)의 데이터에 합리적으로 잘 맞는 간명(parsimonious) 모델이다. 승법성(multiplicity)으로부터의 편향은 일반적인 질환에 대한 일반적인 변이에서는 드물게 설명되었으며, 보고된 경우에도, 제안적인 것에 불과하며, 이는 유전자좌 간의 통계적 상호작용을 입증할 수 있기 위해서는 매우 큰 표본 크기가 통상적으로 요구되기 때문이다.
예로서, 케이스가 유방암과 연관된 총 7개의 변이를 가졌다는 것을 고려한다. 하나의 그와 같은 예는 마커 rs13387042, rs4415084, rs1219648, rs3803662, rs13281615, rs3817198 및 rs889312에 의해 제공되고, 이들 모두는 유방암 감수성에 대한 시판된 deCODE BreastCancer 테스트 (http://www.decodediagnostics.com)에서 이용되었다. 이때, 이론적인 유전형 조합의 총수는 37 = 2187이다. 그 유전형 분류(genotypic class) 중 일부는 매우 드무나, 여전히 가능하고, 전체 위험도 평가를 위해 고려되어야 한다. 복수 개의 유전적 변이의 경우에 적용된 승법 모델은 상기 유전적 변이가 "환경적(environmental)" 인자와 명확하게 상관되지 않는다는 것을 가정할 때 비-유전적 위험 변이와의 결합(conjugation)에서 유효할 것으로 보인다. 다시 말하면, 비-유전적 위험 인자와 유전적 위험 인자가 상호작용하지 않는다는 것을 가정할 때, 유전적 변이와 비-유전적 변이는 통합 위험도를 추정하기 위해 승법 모델 하에 평가될 수 있다.
동일한 정량적 접근방법을 이용하여, 유방암과 연관된 복수 개의 이들 및 다른 변이와 관련된 통합 위험도 또는 전체 위험도가 평가될 수 있다. 이는 유방암 위험을 예측하는 것으로 확인되고 본 명세서에서 청구된 변이들을 포함한다.
연관 불균형(Linkage Disequilibrium)
각 감수분열 사건 동안 각 염색체 쌍에 대해 평균 1회 일어나는, 재조합의 자연적인 현상은 자연이 서열(및 결과적으로 생물학적 기능)에 변화를 제공하는 한가지 방법이다. 재조합은 게놈에서 랜덤하게 일어나지 않는 것으로 발견되었다; 오히려, 재조합율의 빈도에 큰 변화가 있어서, 높은 재조합 빈도를 갖는 작은 영역(따라서, 재조합 핫스팟(recombination hotspot)으로 불림) 및 일반적으로 연관 불균형(LD) 블럭이라 불리는, 낮은 재조합 빈도의 보다 넓은 영역을 생성한다(Myers, S. et al., Biochem Soc Trans 34:526-530 (2006); Jeffreys, A.J., et al.,Nature Genet 29:217-222 (2001); May, C.A., et al., Nature Genet 31:272-275(2002)).
연관 불균형(Linkage Disequilibrium, LD)은 두 개의 유전적 요소의 비-랜덤 조합(non-random assortment)을 의미한다. 예를 들면, 특정한 유전적 요소(예를 들면, 다형성 마커의 대립인자(allele), 또는 일배체형)가 0.50(50%)의 빈도로 집단에서 일어나고, 또 다른 요소가 0.50(50%)의 빈도로 일어나는 경우, 두 요소를 모두 갖는 개인의 예상되는 발생율은 상기 요소들의 랜덤 분포를 가정하면, 0.25(25%)이다. 그러나, 상기 두 요소들이 0.125보다 더 높은 빈도로 함께 나타나는 것으로 발견되는 경우, 상기 요소들은 연관 불균형에 있다고 하며, 이는 그들이 그들의 독립적인 발생의 빈도(예를 들면, 대립인자 또는 일배체형 빈도)가 예측하는 비율보다 더 높은 비율로 함께 유전되는 경향이 있기 때문이다. 개략적으로, LD는 일반적으로 두 요소간의 재조합 사건의 빈도와 상관관계를 갖는다. 집단에서 대립인자 또는 일배체형 빈도는 집단 내의 개체의 유전형을 분석하고 상기 집단에서 각 대립인자 또는 일배체형의 발생 빈도를 결정하는 것에 의해 결정될 수 있다. 이배체(diploid)의 집단, 예를 들면, 인간 집단의 경우, 개인들은 일반적으로 각 유전적 요소(예를 들면, 마커, 일배체형 또는 유전자)에 대해 두 개의 대립인자를 가질 것이다.
다수의 상이한 척도들이 연관 불균형(LD; Develin, B & Risch, N., Genomics 29:311-22(1995)))의 강도를 평가하기 위해 제안되었다. 대부분은 이대립인자(biallelic) 부위의 쌍 간의 연관의 강도를 획득한다. LD의 두 개의 중요한 쌍대 척도(pairwise measures)는 r2 (△2으로 표시되기도 함) 및 |D'|이다(Lewontin, R., Genetics 49: 49-67 (1964); Hill, W.G. & Robertson, A. Thor. Appl. Genet. 22:226-231(1968)). 두 척도는 모두 0(불균형 없음) 내지 1('완전한' 불균형)의 범위이나, 그들의 해석은 약간 다르다. |D'|는 두 개의 마커에 대한 가능한 일배체형 중 2개 또는 3개만 존재하는 경우, 그 값이 1이고, 모든 4개의 가능한 일배체형이 존재하는 경우는 그 값이 1보다 작은 것으로 정의된다. 따라서, 1보다 작은 |D'|의 값은 두 부위 간에 과거에 재조합이 일어났을 수도 있다는 것을 나타낸다(재발성 돌연변이(recurrent mutation)는 |D'|가 1보다 작게할 수 있으나, 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)의 경우, 이는 통상적으로 재조합보다 가능성이 낮은 것으로 간주됨). 척도 r2은 두 부위간의 통계적 상관성을 나타내고, 두 개의 일배체형만 존재하는 경우 1의 값을 취한다.
r2과, 감수성 유전자 좌와 SNP 간의 연관성을 검출하기 위해 요구되는 표본 크기 간에 단순한 반비례 관계(inverse relationship)가 있기 때문에, r2 측정값은 이론의 여지는 있지만 연관 맵핑(association mapping)에 대한 가장 적합한 척도이다. 이 척도는 부위의 쌍에 대해 정의되나, 일부 적용의 경우, 다수의 다형성 부위를 포함하는 전체 영역에서 LD가 얼마나 강한지를 결정하는 것이 바람직할 수 있다(예를 들면, LD의 강도가 유전자 좌들 간에 또는 집단 전체에 있어서 유의성 있게 상이한지 여부, 또는 하나의 영역에서 특정한 모델 하에서 예측된 것보다 더 크거나 또는 더 작은 LD가 존재하는지 여부). 개략적으로 말하면, r은 데이터에서 확인되는 LD를 생성하기 위해, 특정한 집단 모델 하에서 어느 정도의 재조합이 요구되는지를 측정한다. 이 종류의 방법은 또한 잠재적으로 LD 데이터가 재조합 핫스팟의 존재에 대한 증거를 제공하는지 여부를 결정하는 문제에 대한 통계적으로 엄격한 방식을 제공할 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법의 경우, 연관 불균형인 마커들을 나타내는, 마커들 간의 유의성 있는 r2 값은 0.1 이상, 예를 들면, 0.15 이상, 0.20 이상, 0.25 이상, 0.30 이상, 0.35 이상, 0.40 이상, 0.45 이상, 0.50 이상, 0.55 이상, 0.60 이상, 0.65 이상, 0.70 이상, 0.75 이상, 0.80 이상, 0.85 이상, 0.90 이상, 0.91 이상, 0.92 이상, 0.93 이상, 0.94 이상, 0.95 이상, 0.96 이상, 0.97 이상, 0.98 이상, 또는 0.99 이상일 수 있다. 하나의 바람직한 구체예에서, 유의성 있는 r2 값은 0.2 이상일 수 있다. 대안적으로, 연관 불균형인 마커들은 0.3 이상, 0.4 이상, 0.5 이상, 0.6 이상, 0.7 이상, 0.8 이상, 0.85 이상, 0.9 이상, 0.95 이상, 0.96 이상, 0.97 이상, 0.98 이상, 0.99 이상과 같은, 0.2 이상의 |D'| 값을 특징으로 한다. 따라서, 연관 불균형은 별개의 마커들의 대립인자 간의 상관관계를 나타낸다. 특정한 구체예에서, 연관 불균형은 r2 및 |D'| 척도 모두에 대한 값으로 정의된다. 하나의 그와 같은 구체예에서, 유의성 있는 연관 불균형은 r2 > 0.1 및 |D'| >0.8로 정의되고, 이 기준들을 충족시키는 마커들은 연관 불균형에 있는 것으로 표시된다. 또 다른 구체예에서, 유의성 있는 연관 불균형은 r2 > 0.2 및 |D'| >0.9로 정의된다. 연관 불균형을 결정하기 위한 r2 및 |D'|의 값의 다른 조합과 치환(permutation)도 고려되고, 또한 본 발명의 범위 내에 속한다. 연관 불균형은 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 하나의 인간 집단에서 결정될 수 있거나, 또는 하나보다 많은 인간 집단으로부터의 개인들을 포함하는 표본의 집합(colleciton)에서 결정될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, LD는 정의된 바와 같은(http://www.hapmap.org), 하나 이상의 HapMap 집단(코카서스인, 아프리카인(요로바인), 일본인, 중국인)으로부터의 표본에서 결정된다. 하나의 그와 같은 구체예에서, LD는 HapMap 표본의 CEU 집단(Utah residents with ancestry from northern and western Europe)에서 결정된다. 또 다른 구체예에서, LD는 HapMap 표본의 YRI 집단(Yuroba in Ibadan, Nigeria)에서 결정된다. 또 다른 구체예에서, LD는 HapMap의 CHB 집단 (Han Chinese from Beijing, China)에서 결정된다. 또 다른 구체예에서, LD는 HapMap 표본의 JPT 집단(Japanese from Tokyo, Japan)에서 결정된다. 또 다른 구체예에서, LD는 유럽 집단에서 결정된다. 또 다른 구체예에서, LD는 아이슬란드 집단으로부터의 표본에서 결정된다.
게놈의 모든 다형성이 집단 수준에서 동일하다면, 모든 단일 다형성이 연관(association) 연구에서 조사되어야 할 것이다. 그러나, 다형성 간의 연관 불균형 때문에, 긴밀하게 연관된 다형성들이 강한 상관관계를 가지며, 이는 유의성 있는 연관을 관찰하기 위해 연관 연구에서 조사되어야 하는 다형성의 갯수를 감소시킨다. LD의 또 다른 결과는 이 다형성들이 강한 상관관계를 갖는다는 사실 때문에, 다수의 다형성들이 연관 신호(association signal)를 생성할 수 있다는 것이다.
게놈 LD 맵이 게놈 전체에 대해 생성되었고, 그와 같은 LD 맵이 질병-유전자를 맵핑하기 위한 프레임워크로 작용하는 것으로 제안되었다(Risch, N. & Merkiangas, K, Science 273:1516-1517 (1996); Maniatis, N., et al., Proc Natl Acad Sci USA 99:2228-2233 (2002); Reich, DE et al, Nature 411:199-204 (2001)).
현재, 인간 게놈의 많은 부분들이 수개의 공통된 일배체형을 포함하는 일련의 별개의 일배체형 블럭들로 분류될 수 있다는 것이 확립되었다; 이 블럭들의 경우, 연관 불균형 데이터는 재조합을 나타내는 증거를 거의 제공하지 않는다(예를 들면, Wall., J.D. and Pritchard, J.K., Nature Reviews Genetics 4:587-597 (2003); Daly, M. et al., Nature Genet. 29:229-232 (2001); Gabriel, S.B. et al., Science 296:2225-2229 (2002); Patil, N. et al., Science 294:1719-1723 (2001); Dawson, E. et al., Nature 418:544-548 (2002); Phillips, M.S. et al., Nature Genet. 33:382-387 (2003) 참조).
이와 같은 일배체형 블럭을 정의하는 두 가지 주요한 방법들이 있다: 블럭은 한정된 일배체형 다양성을 갖는 DNA의 영역(예를 들면, Daly, M. et al., Nature Genet. 29:229-232 (2001); Patil, N. et al., Science 294:1719-1723 (2001); Dawson, E. et al., Nature 418:544-548 (2002); Zhang, K. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:7335-7339 (2002) 참조), 또는, 연관 불균형을 이용하여 확인된, 광범위한 과거의 재조합(extensive historical recombination)을 갖는 이행 구역(transition zone) 간의 영역(예를 들면, Gabriel, S.B. et al., Science 296:2225-2229 (2002); Phillips, M.S. et al., Nature Genet. 33:382-387 (2003); Wang, N. et al., Am. J. Hum. Genet. 71:1227-1234 (2002); Stumpf, M.P., and Goldstein, D.B., Curr. Biol. 13:1-8 (2003) 참조)으로 정의될 수 있다. 보다 최근에, 인간 게놈 전체에 대한 재조합률(recombination rate) 및 상응하는 핫스팟의 상세 맵(fine-scale map)이 작성되었다(Myers, S., et al., Science 310:321-32324 (2005); Myers, S. et al., Biochem Soc Trans 34:526530 (2006)). 상기 맵은 게놈 전체에서 재조합의 엄청난 변이를 보여주며, 재조합률은 핫스팟에서 10-60 cM/Mb로 높았고, 개재 영역(intervening region)에서는 재조합률이 0에 가까워서, 제한적인 일배체형 다양성 및 높은 LD의 영역을 나타낸다. 따라서, 상기 맵은 일배체형 블럭 및/또는 LD 블럭을 재조합 핫스팟에 의해 둘러싸인(flanked) 영역으로 정의하기 위해 이용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "일배체형 블럭(haplotype block)" 또는 "LD 블럭"은 전술된 특징들에 의해 정의되는 블럭, 또는 그와 같은 영역을 정의하기 위해 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 이용되는 다른 대안적인 방법에 의해 정의되는 블럭을 포함한다.
예를 들면, 본 명세서에 기재된 용어 "LD 블럭 C09(LD block C09)"는 NCBI (National Center for Biotechnology Information) Build 36의 위치 36,806,001과 36,859,001 사이의 염색체 9 상의 연관 불균형(Linkage Disequilibrium, LD) 블럭을 의미한다. 하기의 표는 본 출원에서 기재된, NCBI Build 36의 9개의 LD 블럭의 염색체 위치를 정의한다:
LD-블럭(NCBI Build 36으로부터의 위치)의 표
염색체 LD 블럭 블럭 개시 B36 블럭 종료 B36
C09 LD 블럭 C09 36,806,001 36,859,001
C10 LD 블럭 C10A 8,643,001 8,817,001
C10 LD 블럭 C10B 9,077,001 9,264,001
C11 LD 블럭 C11A 8,053,268 8,191,268
C11 LD 블럭 C11B 74,886,341 74,971,341
C14 LD 블럭 C14 68,035,712 68,130,712
C18 LD 블럭 C18 32,110,012 32,145,012
C22 LD 블럭 C22A 38,704,907 38,859,907
C22 LD 블럭 C22B 38,859,907 39,411,907
일배체형 블럭(LD 블럭)이 단일 마커 또는 복수 개의 마커를 포함하는 일배체형을 이용하여, 표현형과 일배체형 상태 간의 연관을 맵핑하기 위해 이용될 수 있다. 주요한 일배체형이 각 일배체형 블럭에서 식별될 수 있고, 그 후 일련의 "태깅(tagging)" SNP 또는 마커(일배체형들을 구별하기 위해 필요한 SNP 또는 마커의 최소 세트)가 식별될 수 있다. 그 후, 이 태깅 SNP 또는 마커는 표현형과 일배체형 간의 연관을 확인하기 위해, 개체들의 그룹으로부터의 표본의 평가에서 이용될 수 있다. 본 명세서에서 유방암과 연관된 것으로 확인된 마커들은 그와 같은 태깅 마커이다. 필요한 경우, 일배체형 블럭 간에 연관 불균형이 존재할 수 있기 때문에, 인접 일배체형 블럭이 동시에 평가될 수 있다.
따라서, 게놈에서 다형성 마커에 대한 관찰된 연관에 대해, 게놈 내의 추가적인 마커들이 또한 연관을 보일 수 있다는 것이 명백하다. 이는 재조합률의 큰 변이에서 관찰된 바와 같이, 게놈 전체에서 LD의 불균등한 분포의 당연한 결과이다. 따라서, 연관을 검출하기 위해 이용되는 마커들은 주어진 질병 또는 성향과 연관된 게놈 영역(즉, 일배체형 블럭 또는 LD 블럭)에 대한 "택(tag)"을 나타낸다. 하나 이상의 원인이 되는(causative)(기능성) 변이 또는 돌연변이가 상기 질병 또는 성향과 연관된 것으로 확인되는 영역 내에 존재할 수 있다. 기능성 변이는 또 다른 SNP, 연쇄 반복체 다형성(tandem repeat polymorphism)(예를 들면, 미니새틀라이트 또는 마이크로새틀라이트), 전이성 요소(transposable element), 역전, 결실 또는 삽입과 같은 카피수 변화일 수 있다. 본 명세서에 기재된 변이와 LD인 그와 같은 변이는 연관을 검출하기 위해 이용되는 태깅 마커에 대해 관찰되는 것보다 더 높은 상대적 위험도(RR) 또는 오즈비(OR)를 부여할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같이, 질병과의 연관을 검출하기 위해 이용되는 마커, 및 상기 마커와 연관 불균형인 마커를 포함한다. 따라서, 본 발명의 특정한 구체예에서, 원래 연관을 검출하기 위해 이용되었던 마커와 LD인 마커가 대리 마커(surrogate marker)로 이용될 수 있다. 일 구체예에서, 대리 마커는 원래 상기 질병과 연관된 것으로 확인된 마커 또는 일배체형의 경우보다 더 작은 상대적 위험도(RR) 및/또는 오즈비(OR)을 갖는다. 다른 구체예에서, 대리 마커는 상기 질환과 연관된 것으로 초기에 확인된 마커에 대해 초기에 결정된 RR 또는 OR 값보다 큰 RR 또는 OR 값을 갖는다. 그와 같은 구체예의 예는 상기 질병과 연관되는 것으로 초기에 확인된 것 보다 더 일반적인 변이(> 10% 집단 빈도)와 LD인 드물거나, 또는 비교적 드문(< 10% 대립인자의 집단 빈도) 변이일 것이다. 연관을 검출하기 위해 그와 같은 대리 마커들을 식별하고 이용하는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 잘 알려진 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있고, 따라서, 본 발명의 범위에 속한다.
일배체형 빈도의 결정
기대값-최대화 알고리즘(expectation-maximization algorithm)을 이용하여 환자군 및 대조군에서 일배체형의 빈도를 추정할 수 있다(Dempster A. et al., J. R. Stat. Soc. B, 39:1-38 (1977)). 결실된 유전형 및 그 단계(phase)에 따른 불확실성을 처리할 수 있는 이 알고리즘의 구현이 이용될 수 있다. 귀무 가설(null hypothesis) 하에서, 환자와 대조군은 동일한 빈도를 갖는 것으로 가정된다. 우도 방식(likelihood approach)을 이용하여, 본 명세서에 기재된 마커들을 포함할 수 있는, 후보 위험-일배체형이 대조군에서보다 환자에서 보다 높은 빈도를 가지며, 다른 일배체형의 빈도는 양 군에서 동일한 것으로 가정되는 것인 대립 가설(alternate hypothesis)이 테스트된다. 양 가설 하에 우도가 각각 최대화되고, 상응하는 1-df 우도 비 통계값이 통계적 유의성을 평가하기 위해 이용된다.
감수성 영역, 예를 들면, LD 블럭 영역 내에서 위험 마커와 일배체형 및 보호성 마커와 일배체형을 찾기 위해, 상기 영역 내의 유전형 분석된 마커들의 모든 가능한 조합의 연관이 연구된다. 통합된 환자군과 대조군이 원래의 환자군 및 대조군과 동일한 크기인 두개의 세트로 무작위로 분류될 수 있다. 그 후, 마커 및 일배체형 분석이 반복되고, 기록된 가장 유의성 있는 p-값이 결정된다. 이 랜덤화 체계(randomization scheme)는 p-값의 경험적 분포를 구성하기 위해 예를 들면, 100회 이상 반복될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 0.05 미만의 p-값은 유의성 있는 마커 및/또는 일배체형 연관을 나타낸다.
일배체형 분석
일배체형 분석의 일반적인 방법은 NEsted MOdels에 적용된 우도-기반 추론(likelihood-based inference)을 이용하는 단계를 포함한다(Gretarsdottir S., et al., Nat. Genet. 35:131-38 (2003)). 상기 방법은 다수의 다형성 마커, SNP 및 마이크로새틀라이트에 대해 이용될 수 있는 프로그램 NEMO에서 구현된다. 상기 방법 및 소프트웨어는 특별히, 상이한 위험도를 부여하는 일배체형 그룹을 식별하는 것을 목적으로 하는 케이스-대조군(case-control) 연구를 위해 설계된다. 상기 방법 및 소프트웨어는 또한 LD 구조를 연구하기 위한 도구이다. NEMO에서, 관찰된 데이터가 이를 결실-데이터(missing-data) 문제로 처리하기 때문에, EM 알고리즘을 이용하여, 최대 우도 추정치, 우도 비(likelihood ratio) 및 p-값이 직접 계산된다.
단계(phase)의 불확실성 및 결실된 유전형에 따른 정보 소실을 반영한, 관찰된 데이터에 대해 직접 계산된 우도에 기반한 우도 비 테스트가 유효한 p-값을 제공하기 위해 이용될 수 있으나, 정보의 불완전성 때문에 소실된 데이터의 양을 아는 것이 여전히 유용할 것이다. 일배체형 분석의 정보 척도(information measure)는 Nicolae and Kong (Technical Report 537, Department of Statistics, University of Statistics, University of Chicago; Biometrics, 60(2):368-75 (2004))에서 연관성 분석(linkage analysis)를 위해 정의된 정보 척도의 당연한 연장(natural extension)으로 설명되며, NEMO에서 구현된다.
연관 분석(Association analysis)
질병에 대한 단일 마커 연관을 위해, 각각의 개별적인 대립인자에 대해 양측 p-값(two-sided p-value)을 계산하기 위해 Fisher exact 테스트가 이용될 수 있다. 환자들 간의 혈연관계에 대해 보정하는 것은 이전에 개시된 동기간 관계(sibship)에 대한 (Risch, N. & Teng, J. Genome Res., 8:1273-1288 (1998)) 분산 조정 절차(variance adjustment procedure)를 확장하여 일반적 가족 관계(general familial relationship)에 적용될 수 있게 한다. 게놈 대조의 방법(Devlin, B. & Roeder, K. Biometrics 55:997 (1999))은 또한 개인들 간의 혈연관계 및 가능한 계층화(stratification)에 대해 조정하기 위해 이용될 수 있다.
단일 마커 분석 및 일배체형 분석에 대해, 승법 모델(multiplicative model)(일배체형 상대적 위험도 모델), 즉, 한 사람이 갖는 두 개의 대립인자/일배체형의 위험도들이 곱해진다는 승법 모델을 가정하여 상대적 위험도(RR) 및 집단 귀속 위험도(population attributable risk, PAR)가 계산될 수 있다(Terwilliger, J.D. & Ott, J., Hum. Hered. 42:337-46 (1992) and Falk, C.T. & Rubinstein, P, Ann. Hum. Genet. 51 (Pt 3):227-33 (1987)). 예를 들면, RR이 a 대비 A의 위험도라면, 동형접합체 AA를 갖는 사람의 위험도는 이형접합체 Aa의 위험도의 RR배이고, 동형접합체 aa를 갖는 사람의 RR2배일 것이다. 승법 모델은 분석 및 계산을 단순화하는 유용한 특성을 갖는다- 환자 집단(affected population) 및 대조구 집단 내에서 일배체형은 독립적이고, 즉, 하디-와인버그 평형(Hardy-Weinberg equilibrium)에 있다. 그 결과, 환자(affected)와 대조군 각각의 일배체형 계수(haplotype count)는 다항 분포를 가지나, 대립 가설 하에서 상이한 일배체형 빈도를 갖는 다항 분포를 갖는다. 구체적으로, 두개의 일배체형, hi 및 hj에 대해, risk(hi)/risk(hj) = (fi/pi)/(fj/pj)이고, 상기에서 f와 p는 각각 환자 집단 및 대조군 집단에서의 빈도를 나타낸다. 실제 모델이 승법성이 아닌 경우, 일부 검정력 손실(power loss)이 있으나, 이 손실은 극단적인 경우를 제외하고는 작은(mild) 경향이 있다. 가장 중요한 것은, p-값은 귀무 가설 하에 계산되기 때문에, 항상 유효하다는 것이다.
하나의 연관 연구에서 검출된 연관 신호가 이상적으로는 동일하거나 또는 상이한 민족의 상이한 집단(예를 들면, 동일 국가의 다른 지역, 또는 다른 국가)으로부터 유래된 제2 코호트에서 재현될 수 있다. 재현 연구(replication study)의 장점은 재현 연구에서 수행되는 테스트의 횟수가 통상적으로 상당히 작고, 및 이에 따라 덜 엄격한 통계적 척도가 적용될 필요가 있다는 것이다. 예를 들면, 300,000개의 SNP를 이용한, 특정 질병 또는 성향에 대한 감수성 변이의 게놈-전체 검색을 위해, 수행된 300,000회의 테스트(각 SNP당 1회)에 대한 보정(correction)이 수행될 수 있다. 통상적으로 이용되는 어레이 상의 다수의 SNP가 상관되기(즉, LD 관계) 때문에, 그들은 독립적이지 않다. 따라서, 보정은 보수적이다. 그럼에도 불구하고, 이 보정 인자를 적용하는 것은 신호가 단일 연구 코호트로부터의 결과에 대해 이 보수적 테스트를 적용하는 것이 유의성이 있는 것으로 간주되기 위해서는 0.05/300,000 = 1.7 x 10-7 미만의 관찰된 P-값을 요구한다. 분명히, 이 보수적(즉, 보다 유의성 있는) 역치(threshold) 미만의 P-값을 갖는 게놈-전체 연구에서 확인된 신호는 진정한 유전적 효과의 척도이며, 추가적인 코호트에서의 재현이 통계학적 관점에서 반드시 요구되는 것은 아니다. 그러나, 중요하게도, 이 역치보다 큰 P 값을 갖는 신호는 또한 진정한 유전적 효과 때문일 수 있다. 제1 연구에서 표본 크기는 게놈-전체 유의성을 위한 보수적 역치를 충족시키는 관찰된 P-값을 제공하기 위해 충분히 클 수 없거나, 또는, 상기 제1 연구는 표본 채취(sampling)에 따른 내재된 변동 때문에 게놈-전체 유의성에 도달할 수 없었을 것이다. 보정 인자가 수행된 통계적 검정의 갯수에 의존적이기 때문에, 초기 연구로부터의 하나의 신호(하나의 SNP)가 제2 케이스-대조군 코호트에서 재현되는 경우, 유의성에 대한 적합한 통계적 검정은 단일 통계적 검정에 대해, 0.05 미만의 P-값을 갖는 것이다. 하나 또는 여러 개의 추가적인 케이스-대조군 코호트에서의 재현 연구는 추가적인 집단에서 연관 신호의 평가를 제공하여, 동시에 최초 발견을 확인하고 일반적인 인간 집단에서 테스트되고 있는 유전적 변이(들)의 전체 유의성의 평가를 제공하는 추가적인 장점을 갖는다.
여러 케이스-대조군 코호트로부터의 결과는 또한 기저 효과(underlying effect)의 전체 평가를 제공하기 위해 통합될 수 있다. 복수 개의 유전적 연관 연구로부터의 결과를 통합하기 위해 통상적으로 이용되는 방법은 Mantel-Haenszel 모델이다(Mantel and Haenszel, J Natl Cancer Inst 22:719-48 (1959)). 상기 모델은 각각 유전적 변이의 상이한 집단 빈도를 갖는, 상이한 집단으로부터의 연관 결과가 통합되는 상황을 다루기 위해 설계되었다. 상기 모델은 OR 또는 RR에 의해 측정된, 질병의 위험도에 대한 변이의 효과가 모든 집단에서 동일하고, 변이의 빈도는 집단간에 상이할 수 있다는 것을 가정하여 결과를 통합한다. 여러 개의 집단으로부터의 결과를 통합하는 것은 통합된 코호트에 의해 제공되는 증가된 통계적 검정력 때문에, 실제의 기저 연관 신호를 검출하기 위한 전체 검정력(power)이 증가된다는 추가적인 장점을 갖는다. 또한, 다수의 코호트로부터의 결과가 통합되는 경우, 예를 들면, 케이스와 대조군 간의 비균등한 조화(mataching) 또는 집단 계층화(population stratification)에 따른, 개별적인 연구의 결함이 균형잡히는 경향이 있어서, 진정한 기저 유전적 효과의 보다 우수한 추정을 제공할 것이다.
위험도 평가 및 진단
주어진 집단 내에서, 사람이 특정된 기간 동안 특정한 질병 또는 성향을 발생시킬 가능성으로 정의된, 질병 또는 성향을 발생시킬 절대 위험도(absolute risk)가 있다. 예를 들면, 여성의 유방암에 대한 생애 절대 위험도(lifetime absolute risk)는 1/9이다. 즉, 9명의 여성 당 1명은 그들의 생애 중 어느 시점에 유방암을 발병할 것이다. 위험도(risk)는 통상적으로 특정인이 아니라, 매우 많은 수의 사람들을 조사하는 것에 의해 측정된다. 위험도는 종종 절대적 위험도(Absolute Risk, AR) 및 상대적 위험도(Relative Risk, RR)로 제시된다. 상대적 위험도는 두개의 변이와 연관된 위험도, 또는 두개의 상이한 사람들의 그룹의 위험도를 비교하기 위해 이용된다. 예를 들면, 상대적 위험도는 특정한 유전형을 갖는 사람들의 그룹과 다른 유전형을 갖는 또 다른 그룹을 비교하기 위해 이용될 수 있다. 질병에 대해, 2의 상대적 위험도는 하나의 그룹이 나머지 그룹보다 질병을 발병할 가능성이 두배 높다는 것을 의미한다. 제시되는 위험도는 일반적으로 일치된 성별 및 민족의 집단 대비, 1인, 또는 1인의 특정한 유전형에 대한 상대적 위험도이다. 동일한 성별 및 민족의 2인의 위험도는 단순한 방식으로 비교될 수 있다. 예를 들면, 집단 대비, 제1 개체는 1.5의 상대적 위험도를 가지며, 제2 개체는 0.5의 상대적 위험도를 갖는 경우, 제2 개체 대비 제1 개체의 위험도는 1.5/0.5 = 3이다.
위험도 계산
전체 유전적 위험도(overall genetic risk)를 계산하기 위한 모델의 형성은 두 단계를 포함한다: i) 단일 유전적 변이에 대한 오즈비의 상대적 위험도로의 전환 및 ii) 상이한 유전자 좌(genetic loci)의 복수의 변이로부터의 위험도의 단일 상대적 위험도 값으로의 조합.
오즈비로부터 위험도의 유도
현재까지 권위있는 저널에 발표된 복합 질환에 대한 대부분의 유전자 발견은 그들의 소급적 설정(retrospective setup) 때문에 케이스-대조군 설계를 이용했다. 이 연구들은 선택된 세트의 케이스(특정된 질병 상태를 갖는 사람들) 및 대조군 개인들을 표본 추출하고 유전형을 분석한다. 관심은 케이스와 대조군에서의 빈도가 유의성있게 상이한 유전적 변이(대립인자)에 있다.
결과는 통상적으로 오즈비, 즉, 환자군 대 대조군에서 위험 변이(보인자)를 갖는 비율(확률) 대 비-위험 변이(비-보인자) 비율 간의 비로 보고되고, 즉, 질병 상태 조건부 확률(probability conditional on the affected status)로 표현된다:
OR = (Pr(c|A)/Pr(nc|A)) / (Pr(c|C)/Pr(nc|C))
그러나, 때때로, 본 발명자들이 관심을 갖는 것은 질환에 대한 절대 위험도(absolute risk), 즉, 위험 변이를 갖는, 해당 질환을 가진 개인들의 비율 또는 다시 말하면, 그 질환을 가질 확률이다. 부분적으로 케이스 대 대조군의 비가 통상적으로 일반 집단에서의 비와 동일하지 않기 때문에 이 수치는 케이스-대조군 연구에서 직접적으로 측정될 수 없다. 그러나, 특정한 가정 하에, 본 발명자들은 오즈비로부터 위험도를 추정할 수 있다.
희귀 질환 가정(rare disease assumption) 하에서, 질병의 상대적 위험도는 오즈비에 의해 근사될 수 있다는 것이 잘 알려져 있다. 그러나, 이 가정은 다수의 일반적 질환에는 적용될 수 없다. 또한, 또 다른 유전형 변이 대비 하나의 유전형 변이는 앞서 표현된 오즈비로부터 추정될 수 있는 것으로 입증된다. 계산은 대조군이 엄격하게 무질환 상태(unaffected) 개인들이기 보다는 질환 상태 사람들을 포함한, 케이스와 동일한 집단으로부터의 랜덤 표본인 것인 랜덤 집단 대조군(random population control)의 가정 하에 특히 간단하다. 표본 크기 및 검정력(power)을 증가시키기 위해, 다수의 대규모 게놈-전체 연관 및 재현 연구는 케이스와 연령-일치되지(age-matched) 않고, 또한 연구 당시에 대조군이 해당 질병을 갖지 않는다는 것을 보장하기 위해 세심하게 검토되지 않은 대조군을 이용한다. 따라서, 정확하지 않으나, 그들은 종종 일반 집단으로부터 랜덤 표본을 근사한다. 이 가정이 정확하게 만족스러울 것으로 거의 기대되지 않으나, 위험도 추정값은 통상적으로 이 가정으로부터 고도 내지 중등도의 변경(robust to moderate deviation)이라는 것이 주목된다.
계산은 본 발명자들이 위험 변이 보인자, "c" 및 비-보인자, "nc"를 갖는 것인, 우성(dominant model) 및 열성(recessive) 모델의 경우, 개인의 오즈비는 이 변이들 간의 위험도 비와 동일하다는 것을 보여준다:
OR = Pr(A|c)/Pr(A|nc) = r
위험도가 두 개의 대립인자 카피와 연관된 위험도의 곱인 것인 승법 모델에서와 마찬가지로, 대립인자 오즈비는 위험 인자(risk factor)와 일치한다:
OR = Pr(A|aa)/Pr(A|ab) = Pr(A|ab)/Pr(A|bb) = r
식 중에서, "a"는 위험 대립인자를 나타내고, "b"는 비-위험 대립인자(non-risk allele)를 나타낸다. 따라서, 인자 "r"은 대립인자 종류 간의 상대적 위험도이다.
복합 질환과 연관된 공통 변이(common variant)를 보고하는, 지난 수년간 발표된 다수의 연구의 경우, 승법 모델이 그 효과를 적절하게 요약하고 가장 자주 우성 및 열성 모델과 같은 대안적 모델보다 탁월한, 데이터로의 맞춤(fit)을 제공하는 것으로 확인되었다.
평균 집단 위험도 대비 위험도
평균 집단 대비 유전적 변이의 위험도를 표현하는 것이 가장 편리하며, 이는 기준(baseline) 집단 위험도 대비 질병을 발병할 생애 위험도(lifetime risk)를 소통시키는 것을 보다 용이하게 하기 때문이다. 예를 들면, 승법 모델에서, 본 발명자들은 변이 "a"에 대해 상대적 집단 위험도를 하기와 같이 계산할 수 있다:
RR(aa) = Pr(A|aa)/Pr(A) = (Pr(A|aa)/Pr(A|bb))/(Pr(A)/Pr(A|bb)) =
r2/(Pr(aa) r2 + Pr(ab)r + Pr(bb)) = r2/(p2 r2 + 2pqr + q2) = r2/R
이때, "p" 및 "q"는 각각 "a" 및 "b"의 대립인자 빈도이다. 마찬가지로, 본 발명자들은 RR(ab) = r/R 및 RR(bb) = 1/R을 얻는다. 대립인자 빈도 추정값은 오즈비를 보고하는 공개 문헌 및 HapMap 데이터베이스로부터 얻을 수 있다. 본 발명자들이 개인의 유전자형을 알 수 없는 경우, 테스트 또는 마커에 대한 상대적 유전적 위험도는 간단하게 1이다.
예로서, 염색체 14 상의 마커 rs999737의 경우, 대립인자 C는 코카서스인 집단에서, 1.15의 유방암에 대한 대립인자 OR 및 약 0.76의 빈도(p)를 갖는다. 유전형 TT 대비 유전형의 상대적 위험도는 승법 모델에 근거하여 추정된다.
CC의 경우, 상대적 위험도는 1.15 x 1.15 = 1.32이고; CT의 경우, 단순히 1.15의 OR이며, TT의 경우, 이는 정의에 의해 1.0이다.
대립안자 T의 빈도는 q = 1 - p = 1 - 0.76 = 0.24이다. 이 마커에 대한 3개의 가능한 유전형 각각의 집단 빈도는 하기와 같다:
Pr(CC) = p2 = 0.58, Pr(CT) = 2pq = 0.36, 및 Pr(TT) = q2 = 0.06
유전형 TT(1의 위험도를 갖는 것으로 정의됨) 대비 평균 집단 위험도는 하기와 같다:
R = 0.50 x 0.32 + 0.36 x 0.15 + 0.06 x 1 = 1.13
따라서, 이 마커에서 하기의 유전형 중 하나를 갖는 개인에 대해 전체 집단 대비 위험도(RR)는 하기와 같다:
RR(CC) = 1.32/1.13 = 1.17, RR(CT) = 1.15/1.13 = 1.02, RR(TT) = 1/1.13 = 0.88.
복수의 마커로부터의 위험도의 통합:
다수의 SNP 변이의 유전형이 개인에 대해 위험도를 추정하기 위해 이용되는 경우, 위험도에 대한 승법 모델이 일반적으로 가정될 수 있다. 이는 집단 대비 통합된 유전적 위험도는 개별적인 마커, 예를 들면, 두 개의 마커, g1 및 g2에 대한 상응하는 추정값의 곱으로 계산된다:
RR(g1,g2) = RR(g1)RR(g2)
근본적인 가정은 위험 인자가 독립적으로 일어나고 행동한다는 것, 즉, 결합 조건적 확률(joint conditional probability)이 곱으로 표현될 수 있다는 것이다.
Pr(A|g1,g2) = Pr(A|g1)Pr(A|g2)/Pr(A) 및 Pr(g1,g2) = Pr(g1)Pr(g2)
이 가정에 대한 명백한 위배는 두 개 이상의 위험 대립인자의 동시 발생이 상관되도록 게놈에서 근접하게 배치된 마커들이고, 즉, 연관 불균형인 마커들이다. 그와 같은 경우에, 본 발명자들은 상관된 SNP의 모든 대립인자 조합에 대해 오즈비가 정의된 것인 소위 일배체형 모델링을 이용할 수 있다.
통계적 모델이 이용되는 것인 대부분의 경우에서와 같이, 적용된 모델은 근본적인 생물-물리학적 모델(bio-physical model)에 기반하지 않기 때문에 정확하게 일치할 것으로 기대되지 않는다. 그러나, 승법 모델은 현재까지 데이터에 적합하게 맞는 것으로 확인되었고, 즉, 다수의 위험 변이들이 발견된 다수의 일반적 질환에 대해 유의성 있는 편차가 검출되지 않는다.
예로서, 각 마커에 대해 집단 대비 위험도와 함께 특정 질환과 연관된 4개의 가설적 마커들에서 하기의 유전형을 갖는 개인을 고려한다:
마커 유전형 계산된 위험도
M1 CC 1.03
M2 GG 1.30
M3 AG 0.88
M4 TT 1.54
통합하면, 이 개인에 대한 집단 대비 전체 위험도는 1.03 x 1.30 x 0.88 x 1.54 = 1.81이다. 유사한 방식으로, 복수의 마커(또는 일배체형)에 대한 전체 위험도가 평가될 수 있다.
조정된 생애 위험도(Adjusted life-time risk)
개인의 생애 위험도는 집단 대비 전체 유전적 위험도에 해당 개인의 지리적 기원의 지역에서 동일한 민족 및 성별의 전체 집단에서의 질병의 평균 생애 위험도를 곱하는 것에 의해 도출될 수 있다. 통상적으로 전체 집단 위험도의 정의시 선택할 수 있는 여러 역학 연구가 있기 때문에, 본 발명자들은 유전적 변이를 위해 이용되었던 질병 정의를 위해 검정력이 우수한(well-powered) 연구를 선택할 것이다.
예를 들면, 특정한 질환의 경우, 집단 대비 전체 유전적 위험도가 개인에 대해 1.8인 경우, 및 그의 인구통계적 특성의 개인의 질병의 평균 생애 위험도가 20%인 경우, 그에 대한 조정된 생애 위험도는 20% x 1.8 = 36%이다.
집단에 대한 평균 RR이 1이기 때문에, 이 승법 모델은 질병의 동일한 평균 조정된 생애 위험도를 제공한다. 또한, 실제의 생애 위험도는 100%를 초과할 수 없기 때문에, 유전적 RR에 대한 상한이 있어야 한다.
유방암에 대한 위험도 평가
본 명세서에 기재된 바와 같이, 특정한 다형성 마커 및 그와 같은 마커를 포함하는 일배체형이 유방암의 위험도 평가를 위해 유용한 것으로 확인되었다. 위험도 평가는 유방암에 대한 감수성을 진단하기 위한 마커의 이용을 포함할 수 있다. 다형성 마커의 특정한 대립인자는 유방암의 진단을 갖지 않는 개체들에서보다, 유방암의 진단을 갖는 개체들에서 보다 빈번하게 발견된다. 그러므로, 이 마커 대립인자들은 개체에서 유방암, 또는 유방암에 대한 감수성을 검출하기 위한 예측적 가치(predictive value)를 갖는다. 본 명세서에 기재된 위험 변이(또는 예측적 변이)와 연관 불균형인 태깅 마커가 이 마커들 (및/또는 일배체형)에 대한 대리물(surrogate)로 이용될 수 있다. 그와 같은 대리 마커들은 특정한 일배체형 블럭 또는 LD 블럭 내에 위치할 수 있다. 그와 같은 대리 마커들은 또한 때때로 그와 같은 일배체형 블럭 또는 LD 블럭의 물리적 경계 외부에, LD 블럭/일배체형 블럭의 인근에 위치할 수 있으나, 가능하게는 또한 보다 먼 게놈 위치에 위치할 수 있다.
특정한 게놈 영역(예를 들면, 유전자)이 기능적 관계에 있는 경우, 장거리 LD가 예를 들면, 일어날 수 있다. 예를 들면, 두 개의 유전자가 공유된 대사 경로에서 역할을 수행하는 단백질을 코딩하는 경우, 하나의 유전자 중의 특정한 변이가 나머지 유전자에 대한 관찰된 변이에 대해 직접적 효과를 가질 수 있다. 하나의 유전자 중 변이가 유전자 산물의 증가된 발현을 초래하는 경우를 고려한다. 이 효과를 길항시키고, 특정한 경로의 전체 흐름(flux)을 보존하기 위해, 이 변이는 상기 유전자의 감소된 발현 수준을 부여하는 제2 유전자에서 하나(또는 그 이상)의 변이의 선택을 초래할 수 있었을 것이다. 이 두 유전자들은 상이한 게놈 위치, 가능하게는 상이한 유전자 상에 위치할 수 있으나, 상기 유전자 내의 변이들은 높은 LD의 영역 내의 공유된 물리적 위치 때문이 아니라, 진화력(evolutionary force) 때문에, 상이한 게놈 위치 내에, 가능하게는 상이한 염색체 상에 위치할 수 있다. 그와 같은 LD도 고려되고 본 발명의 범위 내에 속한다. 당업자는 기능성 유전자-유전자 상호작용의 다수의 다른 시나리오가 가능하고, 본 명세서에서 검토된 특정한 예는 단지 하나의 그와 같은 가능한 시나리오를 대표하는 것이라는 것을 이해할 것이다.
1의 r2 값을 갖는 마커들이 위험 변이(at-risk variant)(anchor variant)에 대한 완벽한 대리물이고, 즉, 하나의 마커에 대한 유전형이 다른 마커에 대한 유전형을 완벽하게 예측한다. 1보다 작은 r2 값을 갖는 마커들도 위험 변이의 대리물일 수 있거나, 또는 대안적으로 그 위험 변이만큼 높거나 또는 그 변이보다 훨씬 더 높은 상대적 위험도 값을 갖는 변이를 나타낸다. 특정한 바람직한 구체예에서, 위험 고정 변이(at-risk anchor variant)에 대한 r2의 값을 갖는 마커가 유용한 대리 마커이다. 확인된 위험 변이는 그 자체로 기능적 변이가 아닐 수 있으나, 이 경우, 진정한 기능적 변이와 연관 불균형 관계일 수 있다. 기능적 변이는 SNP일 수 있으나, 또한, 예를 들면, 미니새틀라이트(minisatellite), 또는 마이크로새틀라이트(microsatellite)와 같은 연쇄 반복(tandem repeat), 전위 요소(transposable element)(예를 들면, Alu 요소), 또는 결실, 삽입 또는 역전(때때로 카피수 변위(copy number variation), 또는 CNV로도 지칭됨)과 같은 구조적 변형일 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 개시된 마커에 대한 그와 같은 대리 마커(surrogate marker)의 평가를 포함한다. 그와 같은 마커들이 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 공개 데이터베이스에 설명(annotate)되고, 맵핑되고, 열거되어 있거나, 또는 대안적으로 개체들의 군에서 본 발명의 마커에 의해 확인된 영역 또는 그 영역의 일부를 서열결정하고, 결과적으로 수득된 서열의 군에서 다형성을 식별하는 것에 의해 용이하게 식별될 수 있다. 그 결과, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자는 용이하게, 과도한 실험 없이 본 명세서에 기재된 마커 및/또는 일배체형과 연관 불균형인 대리 마커들을 확인하고 그의 유전형을 분석할 수 있다. 검출된 위험 변이와 LD인 태깅 마커 또는 대리 마커도 예측적 가치를 갖는다.
특정 구체예에서, 본 발명은 유방암과 연관된 것으로 본 명세서에 기재된 특정 변이의 존재에 대해 개인으로부터 유래된 게놈 DNA를 포함하는 시료를 평가하는 것에 의해 실시될 수 있다. 그와 같은 평가는 당업자에게 잘 알려지고 본 명세서에서 더 설명될 방법을 이용하여, 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자의 존재 또는 부재를 검출하는 단계를 포함하고, 그와 같은 평가의 결과에 근거하여 시료가 유래된 개인이 유방암의 증가된 위험도 또는 감소된 위험도(증가된 감수성 또는 감소된 감수성)를 갖는지 여부를 결정한다. 대안적으로, 본 발명은 유방암과 연관된 것으로 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다형성 마커(또는 유방암과 연관된 것으로 본 명세서에서 입증된 하나 이상의 마커와 연관 불균형인 마커)의 유전형 상태에 대한 정보를 포함하는 데이터세트를 이용하여 실시될 수 있다. 다시 말하면, 그와 같은 유전적 상태에 대한 정보, 예를 들면, 특정한 다형성 마커, 또는 복수 개의 마커에서의 유전형 계수(genotype count)의 형태(예를 들면, 특정한 위험 대립인자의 존재 또는 부재의 표시), 또는 하나 이상의 마커에 대한 실제의 유전형의 형태로 유전적 상태에 대한 정보를 포함하는 데이터세트가 유방암과 연관된 것으로 본 발명자들에 의해 입증된 특정한 다형성 마커의 특정한 위험 대립인자의 존재 또는 부재를 위해 조사될 수 있다. 본 명세서에서 입증된, 유방암의 증가된 위험도와 연관된 연관된 변이(예를 들면, 마커 대립인자)에 대한 양성 결과는 상기 데이터세트가 유래된 개인이 유방암의 증가된 감수성(증가된 위험도)을 갖는다는 것을 나타낸다.
본 발명의 특정한 구체예에서, 다형성 마커는 다형성 마커에 대한 유전형 데이터를 다형성의 하나 이상의 대립인자와 유방암 간의 상관관계를 포함하는 참조표와 같은 데이터베이스에서 참조하는 것에 의해, 유방암과 상관된다. 일부 구체예에서, 상기 표는 하나의 다형성에 대한 상관관계를 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 표는 복수 개의 다형성에 대한 상관관계를 포함한다. 두 시나리오 모두에서, 마커와 유방암 간의 상관관계의 표시를 제공하는 참조표를 참조하는 것에 의해, 유방암에 대한 위험도, 또는 유방암에 대한 감수성이 시료가 유래된 개인에서 확인될 수 있다. 일부 구체예에서, 상관관계가 통계적 척도로서 보고된다. 통계적 척도는 상대적 위험도(RR), 절대적 위험도(AR), 또는 오즈비(OR)와 같은 위험도 척도로 보고될 수 있다.
위험 마커는 단독으로, 또는 조합되어 유방암의 위험도 평가 및 진단적 목적을 위해 유용할 수 있다. 본 명세서에 기재된 마커들에 기반한 질병 위험도 평가의 결과는 또한 전체 위험도를 수립하기 위해, 상기 질병에 대한 다른 유전적 마커에 대한 데이터 또는 위험 인자와 조합될 수 있다. 따라서, 개별적인 마커에 의한 위험도의 증가가 비교적 크지 않은 경우, 즉, 10-30%의 수준인 경우에도, 다른 위험 마커들과 조합되는 경우, 연관은 유의성 있는 영향을 가질 수 있다. 따라서, 상대적으로 일반적인 변이가 전체 위험도에 대해 유의성 있는 기여도를 가질 수 있거나(집단 귀속 위험도(PAR)이 높음), 또는 마커들의 조합이 마커들의 통합된 위험도에 근거하여, 질병을 발병할 유의성 있는 통합 위험도(combined risk)를 갖는 개체들의 그룹을 정의하기 위해 이용될 수 있다. 예를 들면, 통합 위험도(combined risk)는 rs2005154, rs2184380, rs2224696, rs2242503, rs12291026, rs999737, rs9956546, rs11912922, 및 rs6001954 중 하나, 또는 이들의 조합에 대한 유전형 결과에 근거하여 평가될 수 있다. 그와 같은 조합은 또한 유방암에 대한 다른 감수성 마커, 예를 들면, 마커 rs10941679 및 마커 rs1219648과 같은, 염색체 5p12 및 염색체 10q26 상의 마커들을 포함할 수 있다(Stacey, S.N. et al Nat Genet 40:703-6 (2008)). 대안적으로, 이 마커들과 LD인 마커들이 평가될 수 있다. 염색체 2q14상의 마커들 (예를 들면, 마커 rs4848543 또는 이와 연관 불균형인 마커들), 2q35상의 마커들 (예를 들면, 마커 rs13387042, 또는 이와 연관 불균형인 마커들), 및 염색체 16 상의 마커들(예를 들면, 마커 rs3803662, 또는 이와 연관 불균형인 마커들)과 같은 유방암의 위험도를 부여하는 것으로 알려진 다른 마커들도 본 명세서에 기재된 마커들과 함께 평가될 수 있다(Stacey, S.N. et al Nat Genet 40:703-6 (2008)).
따라서, 본 발명의 특정 구체예에서, 복수의 변이(마커 및/또는 일배체형)가 전체 위험도 평가를 위해 이용된다. 일 구체예에서, 이 변이들은 본 명세서에 개시된 변이들로부터 선택된다. 다른 구체예는 유방암에 대한 감수성의 진단을 위해 유용한 것으로 알려진 다른 변이와 조합된 본 발명의 변이의 용도를 포함한다. 그와 같은 구체예에서, 개인에서 복수의 마커 및/또는 일배체형의 유전형 상태(genotype status)가 결정되고, 상기 개인의 상태가 연관된 변이의 집단 빈도, 또는 연령-조화되고(age-matched) 성별-조화된 개체와 같은 임상적으로 건강한 개체에서의 상기 변이의 빈도와 비교된다. 본 명세서에 기재된 방법, 또는 당업자에게 공지된 다른 방법과 같은, 다변량 분석(multivariate analysis) 또는 결합 위험도 분석과 같은, 본 발명이 속하는 기술분야에 공지된 방법들이 복수의 유전자 좌에서의 유전형 상태에 근거하여 부여된 전체 위험도를 결정하기 위해 뒤이어 이용될 수 있다. 그와 같은 분석에 근거한 위험도의 평가가 뒤이어 본 명세서에 개시된 본 발명의 방법, 용도 및 키트에서 이용될 수 있다.
일반적으로, 본 명세서에 기재된 방법 및 키트는 임의의 원천(source) 및 임의의 개체으로부터의 핵산 물질(DNA 또는 RNA)를 포함하는 시료, 및 개인 또는 그와 같은 시료로부터 유래된 유전형 또는 서열 데이터로부터 이용될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 개체는 인간이다. 개인은 성인, 아동, 또는 태아일 수 있다. 핵산 출처는 생물학적 시료을 포함한, 핵산 물질을 포함하는 시료, 또는 그로부터 유래된 핵산 물질을 포함하는 시료일 수 있다. 본 발명은 또한, 표적 집단의 구성원인 개체에서 마커 및/또는 일배체형을 평가하는 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 그와 같은 표적 집단은 다른 유전적 인자, 바이오마커, 생체물리적 인자(예를 들면, 체중, BMD, 혈압), 또는 전반적인 건강 및/또는 생활방식 파라미터(예를 들면, 유방암의 병력, 유방암의 과거 진단, 암의 가족력, 유방암의 가족력)에 기반하여, 질병을 발병할 위험도를 갖는 개체들의 집단 또는 그룹이다.
본 발명은 40세 이상, 45세 이상, 또는 50세 이상, 55세 이상, 60세 이상, 65세 이상, 70세 이상, 75세 이상, 80세 이상, 또는 85세 이상의 개인과 같은, 특정한 연령 서브그룹으로부터의 개인을 포함하는 구체예를 제공한다. 본 발명의 다른 구체예는 80세 미만, 75세 미만, 또는 70세 미만, 65세 미만, 60세 미만, 55세 미만, 50세 미만, 45세 미만, 40세 미만, 35세 미만, 또는 30세 미만과 같은, 85세 미만의 개인과 같은, 다른 연령군에 관한 것이다. 다른 구체예는 전술된 임의의 연령 범위에 속하는 유방암의 발병 연령을 갖는 개인에 관한 것이다. 또한, 특정한 구체예에서, 45세를 초과하나, 60세 미만인 발병 연령과 같은 일정 범위의 연령이 관련된 것일 수 있는 것으로 고려된다. 그러나, 앞서 열거된 연령값에 의해 일괄된 모든 연령 범위를 포함한, 다른 연령 범위도 고려된다. 본 발명은 또한 하나의 성별의 개인, 남성 또는 여성에 관한 것이다.
아이슬란드 집단은 북유럽 선조 기원의 코카서스인 집단이다. 아이슬란드 집단에서 유전적 연관(genetic linkage)과 관련성(association)의 결과를 보고하는 다수의 연구가 최근 수년간 발표되었다. 그와 같은 다수의 연구들은 다른 집단에서, 최초에 아이슬란드 집단에서 특정 질환과 연관된 것으로 확인된 변이의 재현을 보여준다(Sulem, P., et al., Nat Genet May 17 2009 (Epub ahead of print); Rafnar, T., et al. Nat Genet 41:221-7 (2009); Gretarsdottir, S., et al. Ann Neurol 64:402-9 (2008); Stacey, S.N., et al. Nat Genet 40:1313-18 (2008); Gudbjartsson, D.F., et al. Nat Genet 40:886-91 (2008); Styrkarsdottir, U., et al. N Engl J Med 358:2355-65 (2008); Thorgeirsson, T., et al. Nature 452:638-42 (2008); Gudmundsson, J., et al. Nat Genet. 40:281-3 (2008); Stacey, S.N., et al., Nat Genet. 39:865-69 (2007); Helgadottir, A., et al., Science 316:1491-93 (2007); Steinthorsdottir, V., et al., Nat Genet. 39:770-75 (2007); Gudmundsson, J., et al., Nat Genet. 39:631-37 (2007); Frayling, TM, Nature Reviews Genet 8:657-662 (2007); Amundadottir, L.T., et al., Nat Genet. 38:652-58 (2006); Grant, S.F., et al., Nat Genet. 38:320-23 (2006)). 따라서, 아이슬란드 집단에서의 유전적 발견이 일반적으로 아프리카 및 아시아로부터의 집단을 포함한, 다른 집단에서 재현되었다.
따라서, 유방암과 연관된 것으로 본 명세서에서 기재된 마커들은 다른 인간 집단에서 유사한 연관성을 보이는 것으로 사료된다. 따라서, 개별적인 인간 집단을 포함하는 특정한 구체예가 또한 고려되며 본 발명의 범위 내에 속한다. 그와 같은 구체예는 코카서스 집단, 유럽 집단, 미국 집단, 유라시아 집단, 아시아 집단, 중앙/남아시아 집단, 동아시아 집단, 중동 집단, 아프리카 집단, 라틴 아메리카 집단, 및 오세아니아 집단을 포함하나, 이에 한정되지 않는 하나 이상의 인간 집단으로부터의 인간 개체에 관한 것이다. 유럽 집단은 스웨덴 집단, 노르웨이 집단, 핀란드 집단, 러시아 집단, 덴마크 집단, 아이슬란드 집단, 아일랜드 집단, 켈트(Kelt) 집단, 영국 집단, 스코틀랜드 집단, 네덜란드 집단, 벨기에 집단, 프랑스 집단, 독일 집단, 스페인 집단, 포르투갈 집단, 이탈리아 집단, 폴란드 집단, 불가리아 집단, 슬라브 집단, 세르비아 집단, 보스니아 집단, 체코 집단, 그리스 집단, 및 터키 집단을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일 구체예에서, 본 발명은 코카서스 기원의 개인들에 관한 것이다.
개체에서 인종적 기여는 또한 유전적 분석에 의해 결정될 수 있다. 선조의 유전적 분석은 Smith 등(Am J Hum Genet 74, 1001-13 (2004))에 개시된 마커와 같은, 연관되지 않은(unlinked) 마이크로새틀라이트 마커를 이용하여 수행될 수 있다.
특정한 구체예에서, 본 발명은 앞서 기재된 바와 같이, 특정한 집단에서 확인된 마커 및/또는 일배체형에 관한 것이다. 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자는 상이한 집단에 적용되는 경우, 연관 불균형(LD)의 척도는 상이한 결과를 가져올 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이는 특정한 게놈 영역에서 LD의 차이를 초래했을 수 있는 차등적 선택 압력(differential selective pressure) 및 상이한 인간 집단의 상이한 집단 역사 때문이다. 또한, 일부 마커들, 예를 들면, SNP 마커들이 하나의 집단에서는 다형성이나, 다른 집단에서는 다형성이 아니라는 것이 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 그러나, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자는 입수가능한 방법을 적용하고, 본 명세서에서 고려되는 바와 같이, 임의의 인간 집단에서 본 발명을 실시할 것이다. 이는 특정한 집단 내에서 가장 강력한 연관을 제공하는 마커들을 확인하기 위해, 본 발명의 LD 영역에서 다형성 마커를 평가하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 위험 변이는 다양한 인간 집단에서 상이한 일배체형 배경에 상이한 빈도로 존재할 수 있다. 그러나, 당해 분야에서 알려진 방법 및 본 발명의 마커를 이용하여, 본 발명이 임의의 주어진 인간 집단에서 실시될 수 있다.
유방암에 대한 유전 위험도를 예측하는 모델
유방암 위험도 평가의 목표는 고-위험도 여성에서 생존율과 삶의 질을 증가시키면서 보다 낮은 위험도의 여성에서 비용, 불필요한 개입 및 우려를 최소화하기 위해 모든 여성에 대해 맞춤화된 의료 관리 전략의 수립을 위한 합립적인 프레임워크를 제공하는 것이다. 위험도 예측 모델은 주어진 세트의 선천척 위험 특성(예를 들면, 가족력, 과거의 양성 유방 병변(prior benign breast lesion), 과거의 유방 종양)을 갖는 개인에서 유방암에 대한 위험도를 추정한다. 임상에서 가장 일반적으로 이용되는 유방암 위험도 예측 모델은 가족력을 고려하는 것에 의해 유전된 위험 인자들을 추정한다. 위험도 추정치는 과거에 유방암으로 진단받은 1명 이상의 가까운 친척을 갖는 개인에 대한 증가된 위험도의 관찰에 근거한다. 위험 추정치는 복잡한 가계도 구조를 고려하지 않는다. 이 모델들은 유방암 소인 돌연변이(breast cancer predisposing mutation)를 갖는 유전자의 보인자와 비-보인자를 구별할 수 없는 추가적인 단점을 갖는다.
보다 정교한 위험도 모델은 특정한 가족력을 다루고 BRCA1 및 BRCA2 돌연변이에 대한 보인자 상태를 고려할 수 있는 능력을 갖는 보다 우수한 메카니즘을 갖는다. 예를 들면, BOADICEA(Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier Estimation Algorithm) (Antoniou et al., 2004)는 가계도 분석 프로그램 MENDEL을 통해 개별적인 가계도 구조에 근거하여 가족력을 고려한다. 공지된 BRCA1 및 BRCA2 상태에 대한 정보도 고려된다. BOADICEA 및 현재 사용되는 모든 다른 유방암 위험도 모델의 주요한 한계는 그들이 다른 소인 유전자로부터의 유전형 정보를 고려하지 않는다는 것이다. 현재의 모델들은 위험도의 비-BRCA 유전적 결정인자(genetic determinant)의 지식 부족을 보충하는 대리물(surrogate)로 작용하기 위해 가족력에 크게 의존한다. 따라서, 이용가능한 모델들은 질병의 공지된 가족력이 있는 상황들에 한정된다. 보다 낮은 침투성 유방암 소인 유전자들은 집단에서 비교적 일반적일 수 있고 BRCA1 및 BRCA2 유전자처럼 가족성 클러스터링(familiar clustering)을 주도하는 강한 경향을 보이지 않을 수 있다. 소인성 대립인자(predisposition allele)의 비교적 높은 유전적 부하(genetic load)를 갖는 환자들은 질병의 가족력을 거의 또는 전혀 보이지 않을 수 있다. 따라서, 유전자-기반 테스트를 통해 직접적으로 수득된 유전된 감수성 데이터를 내포시키는 모델을 구축할 필요성이 존재한다. 모델들을 보다 정확하게 만드는 것 외에, 이는 가족력 파라미터에 대한 의존성을 감소시키고 위험도 프로파일링을 가족력이 그와 같은 주요 인자가 아닌 보다 넓은 위험 집단(at-risk populatoin)으로 확장하는 것을 지원할 것이다.
개선된 유전적 위험도 모델의 유방암 일차 예방(primary prevention)의 임상적 관리로의 통합
임상적 일차 예방 옵션은 현재 화학적 예방(chemopreventative)(또는 호르몬) 치료 및 예방적 수술(prophylactic surgery)이다. 고위험군으로 확인된 환자들에게 화학적 예방 요법의 장기 코스가 처방될 수 있다. 이 개념은 심혈관 의학 부분에서는 잘 수용되나, 임상적 종양학에서는 이제 영향을 미치기 시작하고 있다. 가장 널리 이용되는 종양의 화학적 예방제는 선택적 에스트로겐 수용제 조절제(SERM)인 타목시펜이다. 처음에 유방암 재발에 대한 아쥬반트 요법으로 이용되었던 타목시펜은 이제 유방암 예방제로서 입증된 효능을 갖는다[Cuzick et al., 2003][Martino et al., 2004]. FDA는 일부 고위험 여성에서 화학적 예방제로서 타목시펜의 이용을 허가했다.
안타깝게도, 장기적인 타목시펜 이용은 자궁내막암(endometrial cancer)에 대한 위험도를 약 2.5배 증가시키고 정맥 혈전증의 위험도를 약 2.0배 증가시킨다. 폐색전증, 뇌졸중, 및 백내장에 대한 위험도도 증가된다[Cuzick et al., 2003]. 따라서, 유방암 발생률을 낮추기 위한 타목시펜 이용의 장점은 전체 사망률의 상응하는 감소로 용이하게 실현되지 못할 수 있다. 랄록시펜이라 불리는 또 다른 SERM은 예방적 모드에서 보다 효과적이고, 자궁내막암에 대한 동일한 위험을 갖지 않는다. 그러나, 랄록시펜으로 장기 치료된 환자에서 혈전증에 대한 위험도는 여전히 증가된다(Cuzick et al., 2003; Martino et al., 2004). 또한, 타목시펜과 랄록시펜은 모두 그들과 연관된 삶의 질 문제를 갖는다. 화학적 예방 모드에서 SERM 요법의 합리적인 위험:이익 분석을 수행하기 위해, 유방암에 대한 가장 높은 위험도를 갖는 개체들을 확인해야 하는 임상적 요구가 있다. 유방암에 대한 위험도의 상당한 부분이 유전적이라는 점을 고려할 때, 유방암에 대해 개인의 위험도를 정량하기 위한 유전적 테스트에 대한 명백한 임상적 요구가 존재한다. 아로마타아제 저해제와 같은, 이용가능해질 수 있는 미래의 암 화학적 예방 치료제로부터 유사한 문제들이 발생할 것을 예상할 수 있다. 또한, 화학적 예방 요법이 보다 안전해지기 때문에, 유전적으로 소인을 가지나, BRCA1 및 BRCA2 보인자와 연관된 크게 증가된 위험도를 갖지 않는 환자들을 확인해야 할 증가된 요구가 존재한다.
유방암에 대한 고위험도를 갖는 것으로 확인된 환자들은 예방적 수술에 대해 고려될 수 있다; 양측 유방절제술 또는 난소절제술 또는 양자 모두. 명백하게, 그와 같은 근치적인 치료법(drastic treatment)은 매우 높은 위험도를 갖는 환자들에게만 권고된다. 실제로, 그와 같은 위험도는 현재 BRCA1, BRCA2, 또는 리-프라우메니 증후군(Li-Fraumeni Syndrome)의 p53, 코우덴 증후군(Cowden's syndrome)의 PTEN과 같은 희귀 유방암 소인성 증후군(rare breast cancer predisposition syndrome)에 관여하는 것으로 알려진 유전자들에 돌연변이를 갖는 개체들에서만 확인될 수 있다.
BRCA1 및 BRCA2 돌연변이의 침투율의 추정치는 그들이 집단-기반 추정치로부터 유래되는 경우보다 다중-케이스 가족(multiple-case family)들로부터 유래될 때 더 높은 경향이 있다. 이는 상이한 돌연변이-보인(mutaion-carrying) 가족들이 유방암에 대한 상이한 침투율을 보이기 때문이다(예를 들면, [Thorlacius et al., (1997), Am J Hum Genet, 60, 1079-84] 참조). 이 변이에 기여하는 주요한 인자들 중 하나는 그 효과가 BRCA1 및 BRCA2 돌연변이의 침투율을 변형시키는 것인 미지의 소인성 유전자(unknown predisposition gene)의 작용이다. 따라서, BRCA1 또는 BRCA2 유전자에 돌연변이를 갖는 개체에 대한 절대적 위험도는 변형시키는 유전자(modifying gene)의 존재 및 작용에 대한 이해 없이 정확하게 정량될 수 없다. BRCA1 및 BRCA2 보인자에 대한 치료 옵션은 가혹할 수 있기 때문에, 가능한 한 가장 정확하게 개별적인 BRCA 보인자에 대한 위험도를 정량하는 것이 중요하다. 따라서, BRCA1 및 BRCA2 보인자에서 유방암의 침투를 변형시키는 효과를 갖는 소인성 유전자(predisposition gene)를 확인하고 이 유전자들에 기반한 개선된 위험도 평가 모델을 수립해야 하는 필요성이 존재한다.
또한, 유방암의 강한 가족력 때문에 유방암에 대한 매우 높은 위험도를 갖는 것으로 인식되나, 알려진 소인성 유전자에서 돌연변이를 확인할 수 없는 개체들이 있다. 그와 같은 경우에, 고 침투성 소인성 유전자를 유전받았는지 여부를 확인하기 위해 개체를 테스트할 수 없기 때문에, 예방적 수술의 고려가 어렵다. 따라서, 개체의 위험도가 정확하게 평가될 수 없다. 따라서, 밝혀지지 않은 고 침투성 소인성 유전자를 확인하고 일차적인 예방 전략에서 사용할 관련된 유전적 테스트를 개발해야 하는 명백한 임상적 요구가 존재한다. 그와 같은 유전자는 예를 들면, 본 명세서에서 유방암의 위험도와 연관된 것으로 개시된 유전자일 수 있다. 본 명세서에서 유방암과 연관된 것으로 확인된 변이들은 상당히 공통적이고, 유방암의 비교적 낮은 위험도를 부여하나, 이 유전자들 중 하나 이상에 보다 높은 위험도 변이가 존재할 상당한 가능성이 있다. 따라서, PAX5, TUB, SERPINH1, RAD51L1, FHOD3 and/or TNRC6B 유전자 중 하나 이상 내에 있거나 또는 이들과 연관된 고-위험도 유전적 변이가 개체가 유방암에 대한 고 위험도(및 고 침투성) 유전적 인자의 보인자인지 여부를 결정하기 위해 유용할 수 있다.
조기 진단
대부분의 서양 국가에서 유방암에 대한 임상적 스크리닝은 정기적인 임상적 유방 검사(clinical breast excamination, CBE) 및 X-선 유방촬영술이다. CBE는 우수한 유방촬영 스크리닝 프로그램에서 사용될 때 부가적인 이익을 거의 갖지 않는다는 것을 나타내는 우수한 증거가 있다. 영국에서, 50세 내지 70세의 여성들은 3년마다 스크리닝 유방촬영술을 받을 수 있다. 미국의 경우, 건강관리 제공자에 따라 다르나, 미국 암협회(the American Cancer Society)는 40세부터 매년 유방촬영 스크리닝을 권장한다. 유방촬영 스크리닝은 50세 이상의 스크리닝된 여성에서 사망율을 감소시키는 입증된 효과를 갖는다.
유전적 검사가 기존의 유방촬영 스크리닝 프로그램에 대한 접근을 감소시키는 수단으로 이용될 것 같지 않다. 그러나, 유방촬영 스크리닝도 단점을 가지며 유전적 검사가 강화된 스크리닝 프로그램을 위한 대상자들을 선별하기 위해 이용하는 것이 고려될 수 있다. 유방촬영 스크리닝의 단점 중 하나는 현재까지 50세 전에 스크리닝된 여성에 대해 개선된 생존율에 대한 유의성 있는 효과를 입증하는 것이 가능하지 않았다는 것이다.
유방촬영술이 50세 미만의 여성에서 덜 효과적인 한가지 이유는 유방 조직의 밀도(density)가 더 어린 여성에서 더 높아서, 종양의 유방촬영에 의한 검출을 더 어렵게한다는 것이다. 그러나, 소인을 갖는 개체에서 유방암은 어린 연령군에서 일어나는 경향이 있고 높은 유방 밀도와 유방암 위험도 간의 명확한 연관이 있다. 따라서, 높은 소인을 갖는 개체가 최고 위험도의 그룹에서 최적 미만으로(sub-optimally) 작동되는 기법에 의해 관리될 수 있기 때문에, 이들에서 유방촬영 스크리닝의 단순한 증가에 따른 문제가 있다. 최근의 연구는 CE-MRI(contrast-enhanced magnetic resonance)가 유방촬영 스크리닝보다 더 민감하고 이 고위험도 그룹에서 보다 조기에 종양을 검출한다는 것을 보여주었다[Warner et al., (2004), Jama, 292, 1317-25; Leach et al., (2005), Lancet, 365, 1769-78]. CE-MRI 전략은 통상적인 X-선 유방촬영술과 조합되어 이용될 때 특히 효과적이다 [Leach et al., (2005), Lancet, 365, 1769-78]. CE-MRI는 고 비용을 초래하는 전문 센터(specialist center)를 필요로 하므로, 50세 미만의 스크리닝은 최고 위험도에 있는 개체들로 제한되어야 한다. 현재의 CE-MRI 시험은 BRCA1, BRCA2 또는 p53 돌연변이 또는 질병의 매우 강한 가족력을 갖는 개체들로의 적용에 한정된다. 이 스크리닝 방법(modality)을 보다 넓은 범위의 고-위험군 환자들로 확장하는 것은 유전자-기반 위험도 프로파일링 도구의 제공에 의해 크게 촉진될 것이다.
조기발병 유방암 및 유전적 소인을 갖는 여성에서 발생하는 암이 장년층의, 덜 강한 유전적 소인을 갖는 여성에서 발생한 암보다 더 빠르게 성장한다는 견해를 뒷받침하는 좋은 증거가 있다. 이 증거는 젊은 여성에서 중간암(interval cancer)의 보다 높은 비율의 관찰로부터 유래되며, 즉, 잘 스크리닝된 집단에서 스크리닝을 위한 방문간 간격에 발생하는 암이 젊은 여성들 사이에서 더 높다. 따라서, 방법에 관계 없이, 더 젊은 여성들에서는 스크리닝 간격이 단축되어야 한다는 제안이 있다. 보다 값비싼 방법을 이용한 보다 빈번한 스크리닝이 유방암의 전체 비율이 비교적 낮은 연령군에 대해 요구되는 것으로 보인다는 점에서 역설이 있다. 질병을 발병할 가장 높은 소인을 갖는 젊은 개체들을 조기에 확인하고, 그들을 보다 값비싸고 광범위한 스크리닝 체계로 전달하는 것에 대한 명백한 임상적 필요성이 존재한다. 본 명세서에서 유방암의 위험도를 부여하는 것으로 개시된 변이가 유방암을 발병할 특히 높은 위험도를 갖는 개인의 확인을 위해 유용할 수 있다. 그와 같은 개인들은 암의 조기 확인 우도를 최대화하기 위해, 조기의 공격적인 스크리닝 프로그램으로부터 가장 크게 이익을 누릴 가능성이 있다.
치료
현재, 원발성 유방암은 외과적 수술, 아쥬반트 화학요법, 방사선요법, 뒤이은 장기적 호르몬 요법에 의해 치료된다. 종종 3개 또는 4개의 치료법의 조합이 이용된다.
동일한 질병 단계에 있는 유방암 환자들이 아쥬반트 화학요법에 대해 매우 상이한 반응을 가져서 전체적인 치료 결과에 광범위한 변이가 초래될 수 있다. 유방암 환자의 아쥬반트 화학요법 치료에 대한 적격(eligibility)을 결정하는 것에 대한 합의된 가이드라인(St Galen 및 NIH 기준)이 수립되었다. 그러나, 전이의 가장 강력한 임상적 및 조직학적 예측자도 유방 종양의 임상적 반응을 정확하게 예측하지 못했다 [Goldhirsch, et al., (1998), J Natl Cancer Inst, 90, 1601-8; Eifel, et al., (2001), J Natl Cancer Inst, 93, 979-89]. 화학요법 또는 호르몬 요법은 전이의 위험도를 약 1/3 감소시키나, 이 치료를 받는 환자의 70-80%는 상기 치료 없이도 생존했을 것이다. 따라서, 유방암 환자의 대다수는 현재 효과적이지 않거나 또는 불필요한 치료법을 제공받고 있다. 임상의들이 가장 높은 효과를 받을 수 있는 환자들에게 보다 적합하게 치료법을 맞춤화할 수 있게 할 예후적 척도(prognostic measure)의 개발에서의 개선에 대한 명백한 임상적 요구가 존재한다. 유전적 소인에 대해 개체들을 프로파일링하는 것이 그들의 치료 결과에 대한 정보를 밝히고 그에 의해 합리적인 치료 계획을 보조할 수 있을 것으로 기대하는 것은 타당하다. 유방암의 위험도를 부여하는, 본 발명의 마커들이 이 상황에서 유용한 것으로 고려된다.
여러 과거의 연구들이 이 개념을 예시한다: BRCA 돌연변이 보인자인 유방암 환자들은 아쥬반트 화학요법으로 치료되는 경우 보다 우수한 임상적 반응률 및 생존을 보이는 것으로 나타난다[Chappuis, et al., (2002), J Med Genet, 39, 608-10; Goffin, et al., (2003), Cancer, 97, 527-36]. BRCA 돌연변이 보인자들은 비-보인자(non-carrier) 대비 난소암에 대한 백금 화학요법에 대해 개선된 반응을 보인다[Cass, et al., (2003), Cancer, 97, 2187-95]. 관련된 유전자들이 알려지지 않은, 소인을 갖는 환자에 유사한 고려가 적용될 수 있다. 예를 들면, 침윤성 소엽성 유방암(infiltrating lobular breast carcinoma, ILBC)은 강한 가족성 요소(familiar component)를 갖는 것으로 알려져 있으나, 관련된 유전적 변이는 확인되지 않았다. ILBC를 갖는 환자들은 일반적인 화학요법 방식(common chemotherapy regime)에 대한 보다 열등한 반응을 보인다[Mathieu, et al., (2004), Eur J Cancer, 40, 342-51].
유전적 소인 모델(genetic predisposition model)은 치료 전략의 개별화(individualization)를 보조하며, 또한 이 전략들의 수립에서 필수적인 역할을 수행할 수 있다. 예를 들면, BRCA1 및 BRCA2 돌연변이 종양 세포는 그들의 결함있는 DNA 복구 경로의 결과로 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라아제(PARP) 저해제에 매우 민감한 것으로 확인되었다[Farmer, et al., (2005), Nature, 434, 917-21]. 이는 BRCA 보인자 환자들에서의 그들의 이용을 목적으로 PARP를 표적으로 하는 소형 분자 약물의 개발을 촉진했다. 이 예로부터, 유전적 소인의 지식이 유전적 위험도 프로파일링과 조합하여 사용될 맞춤화된 화학요법 방식의 개발을 가져올 약물 표적을 확인할 수 있다는 것이 명백하다. 마찬가지로, 본 발명의 마커들은 예를 들면, PAX5, TUB , SERPINH1 , RAD51L1 , FHOD3 및/또는 TNRC6B 유전자 중 하나 이상을 표적화하는 신규한 약물의 확인을 보조할 수 있다.
암 화학요법은 정상적인 조직, 특히, 높은 증식성의 조혈 및 장 상피 세포 구획에 대해 잘 알려진, 용량-제한적(dose-limiting) 부작용을 갖는다. 세포독성 약물에 대한 정상 조직의 민감성에 유전에 기반한 개별적인 차이가 존재한다는 것이 예상될 수 있다. 이 인자들을 이해하는 것이 합리적인 치료 계획수립 및 정상조직을 화학요법의 유해한 효과로부터 보호하도록 설계된 약물의 개발을 보조할 수 있다.
유전적 프로파일링은 또한 개선된 방사선요법 방식에 기여할 수 있다: 표준 방사선 요법 치료를 받은 유방암 환자의 그룹 내에서, 일부 환자들은 정상적으로 내인되는(tolerated) 방사선량에 대해 부작용을 경험할 것이다. 급성 반응은 홍반, 습성 박리(moist desquamation), 부종 및 방사선 폐렴을 포함한다. 모세혈관 확장, 부종, 폐섬유증 및 유방 섬유증을 포함한 장기 반응이 방사선요법 후 수년 뒤에 발생할 수 있다. 급성 반응 및 장기 반응은 모두 이환율의 상당한 원천이며 치명적일 수 있다. 한 연구에서, 87%의 환자들이 방사선요법에 대해 일부 유해한 부작용을 가지며, 11%는 심각한 부작용을 갖는 것으로 확인되었다(LENT/SOMA Grade 3-4); [Hoeller, et al., (2003), Int J Radiat Oncol Biol Phys, 55, 1013-8]. 방사선요법에 대한 부작용을 경험할 확률은 주로 정상 조직 반응에서 체질적인 개별적 차이(constitutive individual difference) 때문이며 이들은 강한 유전적 요소를 갖는다는 견해가 있다. 공지된 유방암 소인 유전자 중 여러개(예를 들면, BRCA1, BRCA2, ATM)가 DNA 이중가닥 절단(double strand break) 복구의 경로에 영향을 미친다. DNA 이중가닥 절단은 방사선요법에 의해 유도되는 주요한 세포독성 병변이다. 이는 이 경로에 속하는 유전자에 변이를 가져서 유방암에 대한 유전적 소인을 갖는 개체들이 방사선요법으로부터 과도한 정상조직 손상을 겪을 보다 높은 위험을 가질 수 있다는 우려를 가져왔다. 본 명세서에서 유방암의 위험도를 부여하는 것으로 기재된 유전적 변이, 예를 들면, PAX5 , TUB , SERPINH1 , RAD51L1 , FHOD3 및/또는 TNRC6B 유전자 중 하나 이상을 통해 유방암의 위험도를 부여하는 유전적 변이가 방사선요법에 대한 유해한 반응의 특정한 위험도를 갖는 개체를 식별하기 위해 유용할 수 있다는 것이 고려된다.
집단에서 체질적으로 방사선민감성인(constitutively radiosensitive) 개체들의 존재는 부작용의 빈도를 수용가능한 수준으로 유지시키기 위해, 환자 집단의 대다수에 대해 방사선요법 선량 비율(radiotherapy dose rate)이 제한되어야 한다는 것을 의미한다. 따라서, 방사선요법에 대한 부작용에 대해 증가된 위험을 갖는 개체들을 확인할 수 있는 신뢰할 수 있는 테스트에 대한 임상적 요구가 존재한다. 그와 같은 테스트는 방사선민감성인 개체에 대한 보수적인 치료 또는 대안적인 치료를 지시하며, 비교적 방사선내성(radioresistant)인 대다수의 환자들에 대한 방사선치료 선량의 증가를 가능하게 할 것이다. 유방암 환자들을 단순하게 방사선민감성(radiosensitive), 중간(intermediate) 및 방사선내성(radioresistant) 범주로 분류하기 위한 테스트에 의해 가능해진 선량 증가(dose escalation)는 국소 종양 통제(local tumor control)의 약 35% 증가 및 그에 따른 생존율의 개선을 가져올 것으로 추정되었다[Burnet, et al., (1996), Clin Oncol (R Coll Radiol), 8, 25-34].
이온화 방사선에 대한 노출은 유방에서 종양발생에 기여하는 입증된 인자이다 [Dumitrescu and Cotarla, (2005), J Cell Mol Med, 9, 208-21]. 공지된 유방암 소인 유전자들은 방사선-유도 DNA 손상에 대한 세포 반응의 경로 성분들을 코딩한다 [Narod and Foulkes, (2004), Nat Rev Cancer, 4, 665-76]. 따라서, 이차 원발성 유방 종양에 대한 위험도가 방사선요법 영역 내에 있는 정상 조직의 방사선조사에 의해 증가될 수 있다는 우려가 있다. 방사선 요법으로부터 BRCA 보인자에 대한 측정가능한 증가된 위험도는 없는 것으로 보이나, 그들의 이차 원발성 종양에 대한 위험도는 이미 매우 높다. 이차 원발성 종양에 대한 위험도가 방사선요법으로 치료된 ATM 및 CHEK2 유전자의 유방암 소인성 대립인자의 보인자에서 증가된다는 것을 시사하는 증거가 있다 [Bernstein, et al., (2004), Breast Cancer Res, 6, R199-214; Broeks, et al., (2004), Breast Cancer Res Treat, 83, 91-3]. 방사선요법(및, 가능하게는 집중적인 유방촬영 스크리닝)으로부터의 이차 원발성 종양의 위험도는 치료 계획 단계 동안 환자로부터 정확안 유전적 위험도 프로파일을 수득하는 것에 의해 더 잘 정의될 것으로 예상된다.
이차 예방(Secondary Prevention)
단계 1 또는 단계 2 유방암으로 진단된 환자의 약 30%는 그들의 최초 종양의 국소(loco-regional) 또는 원격 전이 재발(distant metastatic recurrence)을 경험할 것이다. 원발성 유방암을 앓았던 환자들은 또한 유방보존 수술(breast-conserving surgery)을 받은 경우, 반대쪽 유방 또는 같은쪽 유방에 이차 원발성 종양을 진단받을 위험도가 크게 증가된다. 이차 예방(secondary prevention)은 재발 또는 이차 원발성 종양의 발생을 예방하기 위해 이용되는 방법을 의미한다. 현재 사용되는 방법은 단독이거나 또는 아로마타아제 저해제와 조합된 타목시펜 또는 또 다른 SERM에 의한 장기 치료, 위험도 저하를 위한 반대쪽 유방의 절제술, 및 위험도-저하를 위한 난소절제술(가족성 유방-난소암의 위험도를 갖는 환자의 경우)을 포함한다. 타목시펜의 사용에 대한 고려사항은 앞서 검토되었다. 위험도 저하를 위한 수술적 옵션을 고려할 때, 고지된(informed) 비용 대 이익 분석을 수행하기 위해 위험도가 정량화될 수 있어야 한다는 것이 명백하다.
유방암에 대한 공지된 유전적 소인을 갖는 환자들이 대부분의 환자들보다 더 악화될 수 있다는 여러 징후가 있다. CHEK2 유전자 1100delC 변이를 갖는 환자들은 비-보인자 대비 원격 전이의 약 2.8배 증가된 위험도 및 질병 재발의 3.9배 증가된 위험도를 갖는다[de Bock, et al., (2004), J Med Genet, 41, 731-5]. BRCA1 림프절-음성(node-negative) 종양을 갖는 환자들은 BRCA1 돌연변이를 갖지 않는 유사한 환자들보다 전이의 더 높은 위험도를 갖는다[Goffin, et al., (2003), Cancer, 97, 527-36; Moller, et al., (2002), Int J Cancer, 101, 555-9; Eerola, et al., (2001), Int J Cancer, 93, 368-72]. 따라서, 국소 재발 및 전이의 위험도를 평가하고, 그에 의해 이차 예방적 치료의 선택을 안내하기 위해 유전적 프로파일링이 이용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 변이에 근거한 유전적 프로파일링이 이 상황에서 유용할 수 있다. 특정한 구체예에서, 그와 같은 프로파일링은 본 명세서에 기재된 변이 중 하나 이상에 근거할 수 있다. 다른 구체예에서, 그와 같은 프로파일링은 하나 이상의 유방암에 대한 공지된 다른 유전적 위험 인자를 포함할 수 있다. 그와 같은 위험 인자는 정립된 고-침투성 위험 인자일 수 있거나, 또는 그들은 하나 이상의 통상적인 보다 낮은 투과성의 위험 인자일 수 있다(예를 들면, 마커 rs2005154, rs2184380, rs2224696, rs2242503, rs12291026, rs999737, rs9956546, rs11912922 및 rs6001954 이와 연관 불균형인 마커들, 예를 들면, 표 4의 마커).
일반적으로, 원발성 종양 진단을 받은 환자들은 0.7%의 일정한 연별 발생율로 이차 원발성 종양의 위험도를 갖는다[Peto and Mack, (2000), Nat Genet, 26, 411-4]. BRCA 돌연변이를 갖는 환자들은 이차 원발성 종양에 대해 대부분의 유방암 환자들보다 유의성있게 더 높은 위험도를 가지며, 절대적 위험도는 40-60%의 범위이다[Easton, (1999), Breast Cancer Res, 1, 14-7]. BRCA 돌연변이를 갖는 환자들은 이차 원발성 종양에 대해 크게 증가된 위험도를 갖는다[Stacey, et al., (2006), PLoS Med, 3, e217; Metcalfe, et al., (2004), J Clin Oncol, 22, 2328-35]. CHEK2 유전자에 돌연변이를 갖는 환자들은 반대쪽 유방암의 약 5.7배 증가된 위험도를 갖는다[de Bock, et al., (2004), J Med Genet, 41, 731-5]. BARD1 Cys557Ser 변이의 보인자는 이차 원발성 종양을 진단받을 가능성이 2.7배 더 높다[Stacey, et al., (2006), PLoS Med, 3, e217]. 유전적 위험도 프로파일링은 환자에서 이차 원발성 종양의 위험도를 평가하기 위해 이용될 수 있고 예방적 수단이 얼마나 공격적이어야 하는지 여부에 대한 결정을 알려줄 것이다.
방법
질병 위험 평가 및 위험 관리 방법이 본 명세서에 기재되며, 본 발명에 포함된다. 본 발명은 또한 치료제에 반응할 확률에 대해 개체를 평가하는 방법, 치료제의 효과를 예측하는 방법, 핵산, 폴리펩티드 및 항체 및 컴퓨터-구현 기능을 포함한다. 본 명세서에서 제시된 다양한 방법에서 이용하기 위한 키트도 본 발명에 포함된다.
진단 및 스크리닝 방법
특정한 구체예에서, 본 발명은 유방암을 갖는 개체 또는 유방암에 대한 감수성을 갖는 개체에서 보다 빈번하게 나타나는 유전적 마커의 특정한 대립인자를 검출하는 것에 의해, 유방암, 또는 유방암에 대한 감수성을 진단하거나 또는 상기 진단을 보조하는 방법에 관한 것이다. 특정한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 다형성 마커(예를 들면, 본 명세서에 기재된 마커)의 하나 이상의 대립인자를 검출하는 것에 의해 유방암에 대한 감수성을 결정하는 방법이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자를 검출하는 것에 의해 유방암에 대한 감수성을 진단하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특정한 마커의 특정한 대립인자 또는 일배체형의 검출이 유방암에 대한 감수성을 나타내는 것인 방법을 기재한다. 그와 같은 예후적 또는 예측적 분석법은 또한 유방암과 연관된 증상의 발생 전에 개체의 예방적 치료를 결정하기 위해 이용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 의료 전문가에 의해 수행되는 진단과 같은 진단의 임상적 적용 방법에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 일반인(layman)에 의해 수행되는 진단 방법 또는 감수성의 결정 방법에 관한 것이다. 상기 일반인은 유전형분석 서비스의 고객일 수 있다. 상기 일반인은 또한 개인(즉, 고객)의 유전형 상태에 근거하여, 특정한 성향 또는 질병에 대한 유전적 위험 인자와 관련된 서비스를 제공하기 위해, 개체로부터의 DNA 시료에 대해 유전형 분석을 수행하는, 유전형 서비스 제공자일 수 있다. Molecular Inversion Probe 어레이 기술 (예를 들면, Affymetrix GeneChip), 및 BeadArray Technologies (예를 들면, Illumina GoldenGate and Infinium assays)와 같은 SNP 마커의 고효율 유전형분석(high-throughput genotyping)을 포함한, 유전형분석 기술에서의 최근의 기술적 진전은 개인들이 비교적 낮은 비용으로 그들의 게놈을 백만개 까지의 SNP에 대해 동시에 평가받을 수 있게 한다. 결과적으로 수득된, 개인에게 이용가능하게 된 유전형 정보는 공개 문헌 및 과학 저널로부터의 정보를 포함한, 다양한 SNP와 연관된 질병 또는 성향 위험도에 대한 정보와 비교될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 질병-연관 대립인자의 진단적 응용은 자신의 유전형 데이터의 분석을 통해 개인에 의해, 임상적 테스트의 결과에 근거하여 의료전문가에 의해, 또는 유전형 서비스 제공자를 포함한 제3자에 의해 수행될 수 있다. 제3자는 또한 본 명세서에 기재된 유전적 마커를 포함한, 특정한 유전적 위험 인자와 관련된 서비스를 제공하기 위해 고객으로부터의 유전형 정보를 해석하는 서비스 제공자일 수 있다. 바꾸어 말하면, 유전적 위험도에 근거한 감수성의 진단 또는 평가가 대상자의 유전형에 대한 정보 및 특정한 유전적 위험 인자(예를 들면, 특정한 SNP)에 의해 부여되는 위험도에 대한 지식에 근거하여, 의료 전문가, 유전학 상담자(genetic counselor), 유전형분석 서비스를 제공하는 제3자, 위험도 평가 서비스를 제공하는 제3자 또는 또는 일반인(예를 들면 개인)에 의해 이루어질 수 있다. 본 발명에서, 용어 "진단하는(diagnosing)" 및 "감수성을 진단하다(dignose a susceptibility)" 및 "감수성을 결정하다(determine a suceptiblity)"는 전술된 방법을 포함한, 모든 이용가능한 진단 방법을 의미하도록 의도된다.
일부 구체예에서, 개체로부터 게놈 DNA를 포함하는 시료가 수집된다. 그와 같은 시료는 예를 들면, 구강 도말(buccal swab), 타액 시료, 혈액 시료, 또는 본 명세서에서 더 설명되는 바와 같이, 게놈 DNA를 포함하는 기타 적합한 시료일 수 있다. 그 후, 게놈 DNA가 고-효율 어레이 기술(high-throughput array technology)과 같은, 당업자에게 이용가능한 통상적인 기법을 이용하여 분석된다. 그와 같은 유전형분석으로부터의 결과가 컴퓨터 데이터베이스를 포함한 데이터 캐리어, 데이터 저장 디스크와 같은 편리한 데이터 저장 유닛에, 또는 다른 편리한 데이터 저장 수단에 의해 저장된다. 일부 구체예에서, 상기 컴퓨터 데이터베이스는 객체형 데이터베이스(object database), 관계형 데이터베이스(relational database) 또는 후-관계형 데이터베이스(post-relational database)이다. 뒤이어, 유전형 데이터가 본 명세서에 기재된 유전적 변이와 같은, 특정한 인간 상태에 대한 감수성 변이인 것으로 알려진 일부 변이의 존재에 대해 분석된다. 유전형 데이터가 편리한 데이터 조회(query) 방법을 이용하여 데이터 저장 유닛으로부터 재생될 수 있다. 개체에 대한 특정한 유전형에 의해 부여된 위험도를 계산하는 것은 개체의 유전형을 유전형에 대한, 예를 들면, 특정한 질병 또는 성향에 대한 위험 변이의 이형접합형 보인자에 대한 이전에 결정된 위험도(예를 들면, 상대적 위험도(RR) 또는 오즈비(OR)로 표현됨)와 비교하는 것에 근거할 수 있다. 개체에 대한 계산된 위험도는 일치된(matched) 성별 및 민족기원을 갖는 평균 집단 대비, 사람, 또는 사람의 특정한 유전형에 대한 상대적 위험도일 수 있다. 평균 집단 위험도는 기준 집단으로부터의 결과를 이용하여, 상이한 유전형의 위험도의 가중평균(weighted average)으로 표현될 수 있고, 그 후, 집단 대비 유전형 그룹의 위험도를 계산하기 위한 적합한 계산이 수행될 수 있다. 대안적으로, 개체에 대한 위험도는 특정한 유전형의 비교, 예를 들면, 마커의 위험 대립인자의 비-보인자(non-carrier) 대비, 마커의 위험 대립인자의 이형접합형 보인자의 비교에 근거한다. 일부 구체예에서, 집단 평균은 사용자가 해석하기 용이한 척도, 즉, 집단의 평균 대비, 자신의 유전형에 근거한, 개체의 위험도를 제공하는 척도를 제공하기 때문에, 집단 평균을 이용하는 것이 더 편리할 수 있다. 계산된 위험도 추정값은 웹사이트, 바람직하게는 안전한 웹사이트를 통해 고객에게 이용가능하게 될 수 있다.
일부 구체예에서, 서비스 제공자는 제공되는 서비스에 고객에 의해 제공된 시료로부터 게놈 DNA를 단리(isolate)하는 단계, 상기 단리된 DNA의 유전형분석을 수행하는 단계, 상기 유전형 데이터에 기반하여 유전적 위험도를 계산하는 단계 및 상기 위험도를 상기 고객에게 보고하는 단계의 모든 단계들을 포함할 것이다. 일부 다른 구체예에서, 서비스 제공자는 상기 서비스에 개체에 대한 유전형 데이터의 해석, 즉, 상기 개체에 대한 유전형 데이터에 기반한 특정한 유전적 변이에 대한 위험도 추정값을 포함시킬 것이다. 일부 다른 구체예에서, 서비스 제공자는 개체(고객)로부터의 단리된 DNA의 시료로부터 출발하여, 유전형 분석 서비스 및 유전형 데이터의 해석을 포함한 서비스를 포함할 수 있다.
복수 개의 위험 변이에 대한 전체 위험도(overall risk)는 표준 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들면, 승법 모델을 가정하는 것, 즉, 개별적인 위험 변이의 위험도가 전체 효과를 확립하기 위해 곱해진다는 것을 가정하는 것은 복수 개의 마커에 대한 전체 위험도의 계산을 간단하게 할 것이다.
또한, 특정한 다른 구체예에서, 본 발명은 유방암으로 진단되지 않은 개인 또는 일반적 집단에서보다 유방암으로 진단된 환자에서 덜 빈번하게 나타나는 특정한 유전적 마커 대립인자 또는 일배체형을 검출하는 것에 의해, 유방암에 대한 감소된 감수성을 진단하거나 또는 상기 진단을 보조하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 기재되고 예시된 바와 같이, 특정한 마커 대립인자 또는 일배체형이 유방암의 위험도와 연관된다. 일 구체예에서, 상기 마커 대립인자 또는 일배체형은 유방암의 유의성 있는 위험도 또는 그에 대한 감수성을 부여하는 마커 대립인자 또는 일배체형이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 개인에서 유방암에 대한 감수성을 결정하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 개인으로부터 수득된 핵산 시료에서 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자의 존재 또는 부재를 결정하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 마커 대립인자 또는 일배체형에 대해 스크리닝하는 것에 의해, 개인에서 유방암에 대한 감수성을 결정하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 상기 마커 대립인자 또는 일배체형은 건강한 개체(대조군, 예를 들면, 집단 대조군)에서 그의 존재의 빈도 대비, 유방암을 갖거나, 또는 유방암에 대한 감수성을 갖는 개체(영향받은 개체)에 보다 빈번하게 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 하나 이상의 마커 대립인자 또는 일배체형의 연관의 유의성은 0.05 미만의 p 값을 특징으로 한다. 다른 구체예에서, 연관의 유의성은 보다 작은 p-값, 예를 들면, 0.01 미만, 0.001 미만, 0.0001 미만, 0.00001 미만, 0.000001 미만, 0.0000001 미만, 0.00000001 미만 또는 0.000000001 미만의 p-값과 같은 보다 작은 p-값을 특징으로 한다.
이 구체예들에서, 상기 하나 이상의 마커 대립인자 또는 일배체형의 존재의 결정은 유방암에 대한 감수성을 나타낸다. 이 진단 방법들은 유방암과 연관된 하나 이상의 마커 대립인자 또는 일배체형의 존재 또는 부재를 검출하는 단계를 포함한다. 특정한 일배체형을 구성하는 특정한 유전적 마커 대립인자의 검출은 본 명세서에 기재되고 및/또는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 알려진 다양한 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 유전적 마커는 핵산 수준에서(예를 들면, 직접적인 뉴클레오티드 서열결정에 의해 또는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 당업자에게 공지된 다른 수단에 의해) 또는 상기 유전적 마커가 유방암과 연관된 핵산에 의해 코딩된 단백질의 코딩 서열에 영향을 미친다면, 아미노산 수준에서(예를 들면, 단백질 서열결정에 의해 또는 그와 같은 단백질을 인식하는 항체를 이용한 면역분석법에 의해) 검출될 수 있다. 마커 대립인자 또는 일배체형은 유방암과 연관된 게놈 DNA 서열의 단편에 대응된다. 그와 같은 단편은 대상이 되는 다형성 마커 또는 일배체형의 DNA 서열을 포함하나, 또한 상기 마커 또는 일배체형과 강한 LD(linkage disequilibrium)인 DNA 세그먼트를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 그와 같은 세그먼트는 상기 마커 또는 일배체형과 LD인 세그먼트를 포함한다(예를 들면, 0.1보다 큰 r2 및/또는 0.8보다 큰 |D'|의 값에 의해 결정됨)
일 구체예에서, 유방암에 대한 감수성의 진단이 혼성화 방법을 이용하여 달성될 수 있다(모든 보충물(supplement)을 포함한, Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel, F. et al., eds., John Wiley & Sons 참조). 테스트 대상 또는 개체로부터의 게놈 DNA, RNA, 또는 cDNA의 생물학적 시료("테스트 시료(test sample)")는 유방암을 갖거나 유방암에 대한 감수성을 갖거나 또는 유방암에 대한 소인을 갖는 것으로 의심되는 개체("테스트 개체(test subject)")로부터 수득된다. 상기 개체는 성인, 아동, 또는 태아일 수 있다. 테스트 시료는 혈액 시료, 양수 시료, 뇌척수액 시료, 또는 피부, 근육, 구강점막, 또는 결막 점막, 태반, 위장관 또는 다른 기관으로부터의 조직 시료와 같은, 게놈 DNA를 포함하는 임의의 출처로부터 유래될 수 있다. 태아 세포 또는 조직으로부터의 DNA의 테스트 시료는 양수 천자 또는 융모막 융모 채취법(chorionic villus sampling)과 같은 적합한 방법에 의해 수득될 수 있다. 그 후, DNA, RNA, 또는 cDNA 시료가 검사된다. 특정한 마커 대립인자의 존재는 상기 특정한 대립인자에 대해 특이적인 핵산 프로브의 서열-특이적 혼성화에 의해 표시될 수 있다. 각각 특정한 대립인자에 대해 특이적인, 여러 개의 서열-특이적 핵산 프로브를 사용하는 것에 의해, 하나 이상의 특정한 마커 대립인자 또는 특정한 일배체형의 존재가 표시될 수 있다. 일 구체예에서, 일배체형은 특정한 일배체형에 대해 특이적인(즉, 상기 일배체형의 특징적인 특정한 마커 대립인자를 포함하는 DNA 가닥에 특이적으로 혼성화하는) 단일 핵산 프로브에 의해 표시될 수 있다. 서열-특이적 프로브는 게놈 DNA, RNA, 또는 cDNA에 혼성화되도록 지시될 수 있다. 본 명세서에서 사용된, "핵산 프로브(nucleic acid probe)"는 상보적 서열에 혼성화되는 DNA 프로브 또는 RNA 프로브일 수 있다. 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자는 테스트 시료로부터의 게놈 서열에 특정한 대립인자가 존재하는 경우에만 서열 특이적 혼성화가 일어나도록 그와 같은 프로브를 설계하는 방법을 알 것이다. 본 발명은 또한 특정한 다형성 마커의 유전형 분석을 위한 상업적으로 입수가능한 기술 및 방법을 포함한 편리한 유전형분석 방법을 이용하여 실시될 수 있다.
유방암에 대한 감수성을 결정하기 위해, 테스트 시료, 예를 들면, 게놈 DNA 시료를 하나 이상의 핵산 프로브와 접촉시키는 것에 의해 혼성화 시료가 형성된다. mRNA 또는 게놈 DNA를 검출하기 위한 프로브의 비-한정적인 예는 본 명세서에 기재된 mRNA 또는 게놈 DNA 서열에 혼성화될 수 있는 표지된 핵산 프로브이다. 상기 핵산 프로브는 예를 들면, 전장(full-length) 핵산 분자, 또는 그의 일부, 예를 들면, 적합한 mRNA 또는 게놈 DNA에 엄격한(stringent) 조건 하에 특이적으로 혼성화하기에 충분한 15개 이상, 30개 이상, 50개 이상, 100개 이상, 250개 이상, 또는 500개 이상의 뉴클레오티드로 구성된 길이의 올리고뉴클레오티드일 수 있다. 특정한 구체예에서, 상기 올리고뉴클레오티드는 길이가 약 15 내지 약 100개의 뉴클레오티드로 구성된다. 특정한 다른 구체예에서, 상기 올리고뉴클레오티드는 길이가 약 20 내지 약 50개의 뉴클레오티드로 구성된다. 핵산 프로브는 본 명세서에 정의된 LD 블럭 C09, LD 블럭 C10A, LD 블럭 10B, LD 블럭 C11A, LD 블럭 C11B, LD 블럭 C14, LD 블럭 C18, LD 블럭 C22A, 및 LD 블럭 C22B 중 하나의 뉴클레오티드 서열 전부 또는 일부를 포함할 수 있고; 대안적으로, 핵산 프로브는 선택적으로 본 명세서에 기재된 마커의 하나 이상의 대립인자 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 일배체형을 포함하는, 표 1 및 4에 표시된 마커들(서열번호 1 내지 562)을 포함하는 뉴클레오티드 서열 전체 또는 그 일부, 또는 본 명세서에 기재된 PAX5 , TUB , SERPINH1, RAD51L1 , FHOD3 및 TNRC6B 유전자 중 하나를 포함하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있거나, 또는 상기 프로브는 그와 같은 서열의 상보적 서열일 수 있다. 특정한 구체예에서, 상기 핵산 프로브는 선택적으로 본 명세서에 기재된 마커의 하나 이상의 대립인자 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다형성 마커, 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다형성 마커를 포함하는 일배체형을 포함하는, 표 1, 2, 3 및 4 중 하나에 열거된 마커들을 포함하는 뉴클레오티드 서열(서열번호 1 내지 562)의 일부, 또는 본 명세서에 기재된, PAX5 , TUB , SERPINH1 , RAD51L1 , FHOD3 및 TNRC6B 유전자 중 하나 또는 그의 단편을 포함하는 뉴클레오티드 서열이거나, 또는 상기 프로브는 그와 같은 서열의 상보적 서열일 수 있다. 본 발명의 진단 분석법에서 이용하기 위한 다른 적합한 프로브가 본 명세서에 기재된다. 혼성화는 당해 기술 분야의 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 수행될 수 있다(예를 들면, 모든 보충물을 포함한, Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel, F. et al., eds., John Wiley & Sons 참조). 일 구체예에서, 혼성화는 특이적 혼성화, 즉, 불일치를 포함하지 않는 혼성화(정확한 혼성화)를 의미한다. 일 구체예에서, 상기 특이적 혼성화를 위한 혼성화 조건은 높은 엄격성이다.
존재하는 경우, 특이적 혼성화는 표준 방법을 이용하여 검출된다. 핵산 프로브와 테스트 시료 내의 핵산 간에 특이적 혼성화가 일어나면, 상기 시료는 상기 핵산 프로브에 존재하는 뉴클레오티드에 상보적인 대립인자를 포함한다. 본 발명의 마커, 또는 본 발명의 일배체형을 구성하는 마커에 대해, 상기 방법이 반복될 수 있거나, 또는 한번에 하나 이상의 마커 대립인자를 검출하기 위해 복수 개의 프로브가 동시에 이용될 수 있다. 특정한 일배체형의 둘 이상의 마커 대립인자를 포함하는 단일 프로브를 설계할 수 있다(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 특정한 일배체형을 구성하는 모든 마커에 상보적인 대립인자를 포함하는 프로브). 시료에서 일배체형의 특정한 마커의 검출은 상기 시료의 원천이 특정한 일배체형(예를 들면, 일배체형)을 가지며 따라서, 유방암에 대해 감수성을 갖는다는 것을 나타낸다.
하나의 바람직한 구체예에서, Kutyavin 등 (Nucleic Acid Res. 34:e128 (2006))에 기재된 바와 같이, 그의 3' 말단에 있는 형광 모이어티(fluorescent moiety) 또는 그룹 및 그의 5' 말단에 있는 퀀처(quencher)를 포함하는 검출 올리고뉴클레오티드 및 인핸서 올리고뉴클레오티드를 이용하는 방법이 적용될 수 있다. 형광 모이어티는 Gig Harbor Green 또는 Yakima Yellow, 또는 다른 적합한 형광 모이어티일 수 있다. 검출 프로브는 검출대상 SNP 다형성을 포함하는 짧은 뉴클레오티드 서열에 혼성화되도록 설계된다. 바람직하게는, 상기 SNP는 검출 프로브의 말단 잔기부터 3' 말단으로부터의 -6 잔기까지 중에 존재한다. 인핸서는 검출 프로브에 대해 3'인 DNA 주형에 혼성화되는 짧은 올리고뉴클레오티드 프로브이다. 상기 프로브들은 검출 프로브와 인핸서 뉴클레오티드 프로브가 모두 주형에 결합된 경우, 상기 검출 프로브와 인핸서 뉴클레오티드 프로브 간에 단일 뉴클레오티드 갭이 존재하도록 설계된다. 상기 갭은 엔도뉴클레아제 IV와 같은, 엔도뉴클레아제에 의해 인식되는 합성 탈염기 부위(synthetic abasic site)를 생성한다. 상기 효소는 완전히 상보적인 검출 프로브로부터 염료를 절단하나, 불일치를 포함하는 검출 프로브는 절단할 수 없다. 따라서, 방출된 형광 모이어티의 형광을 측정하는 것에 의해, 검출 프로브의 뉴클레오티드 서열에 의해 정의된 특정한 대립인자의 존재의 평가가 수행될 수 있다.
검출 프로브는 임의의 적합한 크기일 수 있으나, 바람직하게는 프로브는 비교적 짧다. 일 구체예에서, 상기 프로브는 길이가 5개 내지 100개의 뉴클레오티드로 구성된다. 또 다른 구체예에서, 상기 프로브는 길이가 10개 내지 50개의 뉴클레오티드로 구성되고, 또 다른 구체예에서, 상기 프로브는 길이가 12개 내지 30개의 뉴클레오티드로 구성된다. 다른 길이의 프로브들도 가능하고 본 발명이 속하는 기술 분야의 평균적인 당업자의 기술의 범위 내에 속한다.
바람직한 구체예에서, SNP 다형성을 포함하는 DNA 주형은 검출 전에 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭된다. 그와 같은 구체예에서, 증폭된 DNA가 검출 프로프 및 인핸서 프로브에 대한 주형으로 기능한다.
검출 프로브, 인핸서 프로브, 및/또는 PCR에 의한 주형의 증폭을 위해 이용되는 프라이머의 특정한 구체예는 변형된 A 및 변형된 G를 포함한, 변형된 염기의 이용을 포함한다. 변형된 염기의 이용은 주형 DNA에 대한 뉴클레오티드 분자(프로브 및/또는 프라이머)의 용융점을 조정하기 위해, 예를 들면, 상보적인 T와 세개의 수소 결합을 형성할 수 있는 능력을 갖는 변형된 A가 이용될 수 있는, 낮은 비율의 G 또는 C 염기를 포함하는 영역에서 용융점을 높이기 위해, 또는 예를 들면, 상보적인 C와 두 개의 수소 결합만을 형성하는 변형된 G 염기를 이용하는 것에 의해, 높은 비율의 G 또는 C 염기를 포함하는 영역에서 용융점을 낮추기 위해 유용할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 검출 뉴클레오티드 프로브의 설계에서 변형된 염기들이 이용된다. 당업자에게 알려진 임의의 변형된 염기가 이 방법에서 선택될 수 있고, 적합한 염기의 선택은 본 명세서의 교시 및 당업자에게 알려진 상업적 출처로부터 이용가능한 공지된 염기에 근거하여 당업자의 기술의 범위 내에 속한다.
추가적으로, 또는 대안적으로, 펩티드 핵산(peptide nucleic acid, PNA) 프로브가 본 명세서에 기재된 혼성화 방법에서 핵산 프로브에 추가하여, 또는 핵산 프로브 대신에 이용될 수 있다. PNA는 유기 염기 (A, G, C, T 또는 U)가 메틸렌 카르보닐 링커를 통해 글리신 질소에 결합된, N-(2-아미노에틸)글리신 유닛과 같은, 펩티드-유사 무기 백본(peptide-like inorganic backbone)을 갖는 DNA 모방체(mimic)이다(예를 들면, Nielsen, P., et al., Bioconjug. Chem. 5:3-7 (1994) 참조). PNA 프로브는 유방암과 연관된 하나 이상의 마커 대립인자 또는 일배체형을 포함하는 것으로 사료되는 시료 내의 분자에 특이적으로 혼성화하도록 설계될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 개체로부터 수득된 게놈 DNA를 포함하는 테스트 시료가 수집되고 본 발명의 하나 이상의 마커 또는 일배체형을 포함하는 단편을 증폭시키기 위해 중합효소 연쇄 반응(PCR)이 이용된다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 유방암과 연관된 특정한 마커 대립인자 또는 일배체형의 확인은 다양한 방법(예를 들면, 서열 분석, 제한효소 처리에 의한 분석, 특이적 혼성화, SSCP(single stranded conformation polymorphism), 전기영동 분석 등)을 이용하여 수행될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 진단은 정량적 PCR(kinetic thermal cycling)을 이용한 발현 분석에 의해 수행된다. 이 기법은 예를 들면, TaqMan®(Applied Biosystems, Foster City, CA)과 같은 상업적으로 이용가능한 기술을 이용할 수 있다. 상기 기법은 유방암과 연관된 핵산에 의해 코딩된 폴리펩티드 또는 스플라이싱 변이(splicing variant)의 발현 또는 조성의 변화의 존재를 평가할 수 있다. 또한, 변이의 발현은 물리적으로 또는 기능적으로 상이한 것으로 정량될 수 있다.
본 발명의 또 다른 방법에서, 특정한 대립인자가 기준 서열 대비 제한효소 인식 부위의 생성 또는 제거를 초래하는 경우, 제한효소 처리(restriction digestion)에 의한 분석이 상기 특정한 대립인자를 검출하기 위해 이용될 수 있다. RFLP(Restriction fragment length polymorphism) 분석은 예를 들면, 전술된 Current Protocols in Molecular Biology에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 관련된 DNA 단편의 제한효소 처리의 결과 패턴(digestion pattern)이 시료 중의 특정한 대립인자의 존재 또는 부재를 나타낸다.
특정한 대립인자 또는 일배체형을 검출하기 위해, 서열 분석이 또한 이용될 수 있다. 따라서, 일 구체예에서, 특정한 마커 대립인자 또는 일배체형의 존재 또는 부재의 결정은 대상 또는 개체로부터 수득된 DNA 또는 RNA의 테스트 시료의 서열 분석을 포함한다. PCR 또는 다른 적합한 방법이 유방암과 연관된 핵산의 일부를 증폭시키기 위해 이용될 수 있고, 그 후, 특정한 대립인자의 존재가 직접 시료 중의 게놈 DNA의 다형성 부위(또는 일배체형 내의 복수 개의 다형성 부위들)의 서열을 결정하는 것에 의해 검출될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 개체로부터의 표적 핵산 서열 세그먼트에 상보적인 올리고뉴클레오티드 프로브의 어레이(array)가 다형성 부위에서 특정한 대립인자를 식별하기 위해 이용될 수 있다. 예를 들면, 올리고뉴클레오티드 어레이가 이용될 수 있다. 올리고뉴클레오티드 어레이는 일반적으로 상이한 공지된 위치에 있는 기판(substrate)의 표면에 결합된 복수 개의 상이한 올리고뉴클레오티드 프로브를 포함한다. 이 어레이들은 일반적으로 포토리소그래피 방법과 고상 올리고뉴클레오티드 합성 방법의 조합을 포함하는 기계적 합성 방법, 또는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 공지된 다른 방법을 이용하여 생산된다(각각의 전체 교시가 참조에 의해 본 명세서에 포함된, Bier, F. F., et al., Adv Biochem Eng Biotechnol, 109:433-54 (2008); Hoheisel, J.D., Nat Rev Genet 7:200-10 (2006); Fan, J.B., et al., Methods Enzymol 410:57-73 (2006); Raquossis, J & Elvidge, G., Expert Rev Mol Diagn 6:145-52 (2006); Mockler, T.C., et al Genomics 85: 1-15 (2005), 및 인용된 참조 문헌 참조). 다형성의 검출을 위한 올리고뉴클레오티드 어레이의 제조 및 이용의 추가적인 설명이 예를 들면, 전체 교시가 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국특허 제6,858,394호, 제6,429,027호, 제5,445,934호, 제5,700,637호, 제5,744,305호, 제5,945,334호, 제6,054,270호, 제6,300,063호, 제6,733,977호, 제7,364,858호, 유럽특허 제619 321호, 및 제373 203호에서 찾을 수 있다.
본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 이용가능한 핵산 분석의 다른 방법들이 유방암과 연관된 다형성 부위에서 특정한 대립인자를 검출하기 위해 이용될 수 있다. 대표적인 방법들은 예를 들면, 직접적인 수동 서열결정(direct manual sequencing) (Church and Gilbert, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81: 1991-1995 (1988); Sanger, F., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 74:5463-5467 (1977); Beavis, et al., U.S. Patent No. 5,288,644); 자동화된 형광 서열결정(automated fluorescent sequencing); 단일가닥 구조 다형성(SSCP) 분석; CDGE(clamped denaturing gel electrophoresis); DGGE(denaturing gradient gel electrophoresis) (Sheffield, V., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86:232-236 (1989)), 운동성 변화 분석(mobility shift analysis)(Orita, M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86:2766-2770 (1989)), 제한효소 분석(Flavell, R., et al., Cell, 15:25-41 (1978); Geever, R., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78:5081-5085 (1981)); 헤테로듀플렉스(heteroduplex) 분석; 화학적 불일치 절단(chemical mismatch cleavage, CMC) (Cotton, R., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85:4397-4401 (1985)); RNase 보호 분석(Myers, R., et al., Science, 230:1242-1246 (1985); E. coli mutS 단백질과 같은, 뉴클레오티드 불일치를 인식하는 폴리펩티드의 이용; 및 대립인자-특이적 PCR을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 유방암에 대한 감수성의 결정은 본 발명의 유전적 마커(들) 또는 일배체형(들)이 폴리펩티드의 조성 또는 발현의 변화를 초래하는 경우들에서, 유방암과 연관된 핵산에 의해 코딩된 폴리펩티드의 발현 및/또는 조성을 조사하는 것에 의해 수행될 수 있다. 따라서, 유방암에 대한 감수성의 진단은 본 발명의 유전적 마커 또는 일배체형이 폴리펩티드(예를 들면, PAX5 , TUB , SERPINH1, RAD51L1 , FHOD3 및 TNRC6B 유전자 중 하나 이상)의 조성 또는 발현의 변화를 초래하는 경우, 이들 중 하나의 폴리펩티드, 또는 유방암과 연관된 핵산에 의해 코딩되는 또 다른 폴리펩티드의 발현 및/또는 조성을 조사하는 것에 의해 수행될 수 있다. 유방암에 대해 연관을 보이는 것으로 본 명세서에 기재된 마커들은 인접 유전자의 발현에 영향을 미칠 수 있다. 유전자 발현에 영향을 미치는 조절성 요소(regulatory element)가 유전자의 프로모터 영역으로부터 멀리 떨어져서, 수십 킬로베이스 또는 심지어 수백 킬로베이스 떨어져서 위치할 수 있다는 것이 잘 알려져 있다. 본 발명의 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자의 존재 또는 부재를 분석하는 것에 의해, 따라서, 그와 같은 인접한 유전자의 발현 수준을 평가할 수 있다. 이 유전자들에 영향을 미치는 가능한 메카니즘은 예를 들면, 전사에 대한 효과, RNA 스플라이싱에 대한 효과, mRNA의 대안적 스플라이스 형태의 상대적 양의 변화, RNA 안정성에 대한 효과, 핵으로부터 세포질로의 수송에 대한 효과, 및 번역의 효율성 및 정확성에 대한 효과를 포함한다.
ELISA(enzyme linked immunosorbent assay), 웨스턴 블롯(Western blot), 면역침전(immunoprecipitation) 및 면역형광(immunofluorescence)을 포함한 다양한 방법들이 단백질 발현 수준을 검출하기 위해 이용될 수 있다. 개체로부터의 테스트 시료가 유방암과 연관된 핵산에 의해 코딩되는 폴리펩티드의 발현의 변화 및/또는 그의 조성의 변화의 존재에 대해 평가된다. 유방암과 연관된 핵산에 의해 코딩되는 폴리펩티드의 발현의 변화가 예를 들면, 정량적인 폴리펩티드 발현(즉, 생성되는 폴리펩티드의 양)의 변화일 수 있다. 유방암과 연관된 핵산에 의해 코딩되는 폴리펩티드의 조성의 변화는 정성적 폴리펩티드 발현의 변화(예를 들면, 돌연변이 폴리펩티드의 발현 또는 상이한 스플라이싱 변이의 발현)이다. 일 구체예에서, 유방암에 대한 감수성의 진단은 유방암과 연관된 핵산(예를 들면, PAX5, TUB , SERPINH1 , RAD51L1, FHOD3 및 TNRC6B 유전자를 코딩하는 핵산)에 의해 코딩되는 특정한 스플라이싱 변이, 또는 스플라이싱 변이의 특정한 패턴을 검출하는 것에 의해 수행된다.
또한, 그와 같은 변화(정량적 및 정성적 변화)가 모두 존재할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 폴리펩티드 발현 또는 조성의 "변화(alteration)"는 대조군 시료에서 상기 폴리펩티드의 발현 또는 조성 대비, 테스트 시료 중의 발현 또는 조성의 변화를 의미한다. 대조군 시료는 테스트 시료에 대응되는 시료(예를 들면, 동일한 종류의 세포로부터 유래된 시료)이고, 유방암에 의해 영향받지 않고 및/또는 유방암에 대한 감수성을 갖지 않는 개체로부터 유래된다. 일 구체예에서, 대조군 시료는 본 명세서에 기재된 유방암과 연관된 마커 대립인자 또는 일배체형을 갖지 않는 개체로부터 유래된다. 유사하게, 대조군 시료 대비, 테스트 시료 중에 하나 이상의 상이한 스플라이싱 변이의 존재, 또는 테스트 시료 중의 상이한 스플라이싱 변이의 유의성 있게 상이한 양의 존재는 유방암에 대한 감수성을 나타낼 수 있다. 대조군 시료 대비, 테스트 시료 중의 폴리펩티드의 발현 또는 조성의 변화는 특정한 대립인자가 대조군 시료 중의 기준 대비 스플라이스 위치를 변화시키는 경우, 특정한 대립인자를 나타낼 수 있다. 분광분석법, 비색법(colorimetry), 전기영동, 등전점 전기영동법(isoelectric focusing), 및 면역블롯팅(immunoblotting)(예를 들면, 전술된 바와 같은, Current Protocols in Molecular Biology, 특히, 챕터 10 참조)과 같은 면역분석법(immunoassays)(예를 들면, David et al., 미국특허 제4,376,110호)을 포함한, 핵산에 의해 코딩된 폴리펩티드의 발현 또는 조성을 조사하는 다양한 수단이 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 알려져 있고, 이용될 수 있다.
예를 들면, 일 구체예에서, 유방암과 연관된 핵산에 의해 코딩되는 폴리펩티드에 결합할 수 있는 항체(예를 들면, 검출가능한 표지를 갖는 항체)가 이용될 수 있다. 항체는 다중클론 항체 또는 단일클론 항체일 수 있다. 완전한 항체, 또는 그의 단편(예를 들면, Fv, Fab, Fab', F(ab')2)이 이용될 수 있다. 프로브 또는 항체에 대해, 용어 "표지된(labeled)"은 검출가능한 물질을 프로브 또는 항체에 결합(즉, 물리적 연결)시키는 것에 의한 프로브 또는 항체의 직접적인 표지화, 및 직접적으로 표지된 또 다른 시약과의 반응성에 의한 프로브 또는 항체의 간접적 표지화를 포함하도록 의도된다. 간접적 표지화의 예는 표지된 이차 항체(예를 들면, 형광-표지된 이차 항체)를 이용한 일차 항체의 검출 및 형광-표지된 스트렙타비딘에 의해 검출될 수 있는, 비오틴에 의한 DNA 프로브의 말단-표지화(end-labeling)를 포함한다.
이 방법의 일 구체예에서, 테스트 시료 중의 유방암과 연관된 핵산(예를 들면, PAX5 , TUB , SERPINH1 , RAD51L1 , FHOD3 및/또는 TNRC6B 유전자)에 의해 코딩된 폴리펩티드의 수준 또는 양이 대조군 시료 중의 유방암과 연관된 핵산에 의해 코딩된 폴리펩티드의 수준 또는 양과 비교된다. 대조군 시료 중의 폴리펩티드의 수준 또는 양보다 더 높거나 또는 더 낮고, 그 차이가 통계적으로 유의성이 있는, 테스트 시료 중의 폴리펩티드의 수준 또는 양은 상기 핵산에 의해 코딩되는 폴리펩티드의 발현의 변화를 나타내고 발현의 차이를 유발하는 특정한 대립인자 또는 일배체형을 진단한다. 대안적으로, 테스트 시료 중의 폴리펩티드의 조성이 대조군 시료 중의 상기 폴리펩티드의 조성과 비교된다. 또 다른 구체예에서, 폴리펩티드의 수준 또는 양과 조성이 모두 테스트 시료 및 대조군 시료에서 평가될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 유방암에 대한 감수성의 결정은 추가적인 단백질-기반 분석법, RNA-기반 분석법 또는 DNA-기반 분석법과 조합하여, 하나 이상의 본 발명의 마커 또는 일배체형을 검출하는 것에 의해 수행된다.
키트
본 발명의 방법에서 유용한 키트는 본 명세서에 기재된 방법에서 유용한 성분들, 예를 들면, 핵산 증폭용 프라이머, 혼성화 프로브, 제한효소(예를 들면, RFLP 분석용 제한효소), 대립인자-특이적 올리고뉴클레오티드, 본 명세서에 기재된 본 발명의 핵산(예를 들면, 본 발명의 하나 이상의 다형성 마커 및/또는 일배체형을 포함하는 게놈 단편)에 의해 코딩된 변화된 폴리펩티드에 결합하는 항체 또는 본 명세서에 기재된 본 발명의 핵산에 의해 코딩된 변화되지 않은(원형의) 폴리펩티드에 결합하는 항체, 유방암과 연관된 핵산의 증폭을 위한 수단, 유방암과 연관된 핵산의 핵산 서열을 분석하기 위한 수단, 유방암과 연관된 핵산에 코딩되는 폴리펩티드의 아미노산 서열을 분석하기 위한 수단, 등을 포함한다. 본 발명의 키트는 예를 들면, 필요한 완충액, 본 발명의 핵산(예를 들면, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다형성 마커)을 증폭하기 위한 핵산 프라이머, 및 그와 같은 프라이머 및 필요한 효소(예를 들면, DNA 중합효소)를 이용하여 증폭된 단편의 대립인자-특이적 검출을 위한 시약을 포함할 수 있다. 추가적으로, 키트는 본 발명의 방법과 조합되어 이용될 수 있는 분석법을 위한 시약들, 예를 들면, 본 명세서에 기재된 유방암 진단 분석법에서 이용되는 시약을 제공할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명은 유방암, 또는 유방암에 대한 감수성의 존재를 검출하기 위해, 개체로부터의 시료를 분석하는 키트로서, 상기 키트는 상기 개체의 게놈에서 본 발명의 하나 이상의 다형성의 하나 이상의 대립인자를 선택적으로 검출하기 위해 필요한 시약들을 포함하는 것인 키트에 관한 것이다. 특정한 구체예에서, 상기 시약은 본 발명의 하나 이상의 다형성을 포함하는 개체의 게놈의 단편에 혼성화하는 하나 이상의 연속적인 올리고뉴클레오티드(contiguous oligonucleotide)를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 시약은 개체로부터 수득된 게놈 세그먼트의 반대쪽 가닥에 혼성화하는 한 쌍 이상의 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 각 올리고뉴클레오티드 프라이머 쌍은 하나 이상의 다형성을 포함하는 개체의 게놈의 단편을 선택적으로 증폭시키도록 설계되며, 상기 다형성은 표 1 및 표 4에 열거된 다형성(서열번호 1 내지 562) 및 이들과 연관 불균형인 다형성 마커로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 상기 단편은 크기가 20 bp 이상이다. 그와 같은 올리고뉴클레오티드 또는 핵산(예를 들면, 올리고뉴클레오티드 프라이머)은 유방암을 나타내는 다형성(예를 들면, SNP 또는 마이크로새틀라이트)을 둘러싼(flanking) 핵산 서열의 부분을 이용하여 설계될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 상기 키트는 유방암과 연관된 하나 이상의 특정한 다형성 마커 또는 일배체형을 대입인자-특이적으로 검출할 수 있는 하나 이상의 표지된 핵산, 및 상기 표지의 검출을 위한 시약을 포함한다. 적합한 표지는 예를 들면, 방사성 동위원소, 형광 표지, 효소 표지, 효소 보조-인자(co-factor) 표지, 자성 표지(magnetic label), 스핀 표지(spin label), 에피토프 표지(epitope label)를 포함한다.
특정한 구체예에서, 본 발명의 키트의 시약에 의해 검출될 다형성 마커 또는 일배체형은 표 1 및 표 4의 마커들로 구성된 군으로부터 선택된, 하나 이상의 마커, 두개 이상의 마커, 세개 이상의 마커, 네개 이상의 마커, 또는 다섯개 이상의 마커를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 검출될 마커 또는 일배체형은 표 1, 2, 3 및 4에 열거된 마커들로 구성된 마커들의 군으로부터의 하나 이상의 마커와 0.2보다 큰 r2 값에 의해 정의된 강한 연관 불균형인 마커들의 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 검출될 마커 또는 일배체형은 마커 rs2005154, rs2184380, rs2224696, rs2242503, rs12291026, rs999737, rs9956546, rs11912922 및 rs6001954로 구성된 마커들의 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커를 포함한다.
바람직한 구체예에서, SNP 다형성을 포함하는 DNA 주형은 검출 전에 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭되고, 그와 같은 증폭을 위한 프라이머가 상기 시약 키트에 포함된다. 그와 같은 구체예에서, 증폭된 DNA가 검출 프로프 및 인핸서 프로브에 대한 주형으로 기능한다.
일 구체예에서, DNA 주형은 본 명세서에 기재된 특정한 다형성 마커의 존재에 대한 평가 전에, WGA(Whole Genome Amplification)에 의해 증폭된다. 당업자에게 잘 알려진, WGA를 수행하기 위한 표준 방법이 이용될 수 있고, 본 발명의 범위 내에 속한다. 하나의 그와 같은 구체예에서, WGA를 수행하기 위한 시약이 시약 키트에 포함된다.
특정 구체예에서, 특정 마커 대립인자 또는 일배체형의 존재의 결정은 유방암에 대한 감수성(증가된 감수성 또는 감소된 감수성)을 나타낸다. 또 다른 구체예에서, 상기 마커 대립인자 또는 일배체형의 존재의 결정은 유방암 치료제에 대한 반응을 나타낸다. 또 다른 구체예에서, 상기 마커 대립인자 또는 일배체형의 존재는 유방암 예후를 나타낸다. 또 다른 구체예에서, 상기 마커 대립인자 또는 일배체형의 존재는 유방암 치료의 진행을 나타낸다. 그와 같은 치료는 수술에 의한 개입, 투약, 방사선요법 또는 기타 수단(예를 들면, 생활방식 변화)을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태에서, 약제학적 팩(pack)(키트)이 제공되고, 상기 팩은 치료제와 본 명세서에 개시된 바와 같은, 본 발명의 하나 이상의 변이에 대해 진단적으로 테스트된 인간에게 상기 치료제를 투여하는 것에 대한 일련의 설명서를 포함한다. 상기 치료제는 소형 분자 약물, 항체, 펩티드, 안티센스 또는 RNAi 분자, 또는 기타 치료 분자일 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 변이의 보인자로 확인된 개인은 치료제의 처방된 투여량을 복용하도록 지시된다. 하나의 그와 같은 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 변이의 동형접합 보인자로 확인된 개인은 상기 치료제의 처방된 투여량을 복용하도록 지시된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 변이의 비-보인자로 확인된 개인은 치료제의 처방된 투여량을 복용하도록 지시된다.
특정한 구체예에서, 상기 키트는 상기 키트를 포함하는 시약을 이용하는 것에 대한 일련의 설명서를 포함한다. 특정한 구체예에서, 상기 키트는 상기 키트에 의해 평가된 다형성 마커와 유방암에 대한 감수성 간의 상관관계 데이터를 포함하는 데이터의 집합을 더 포함한다.
치료제
본 명세서에서 제시된 유방암에 대한 위험 변이는 유방암을 위한 신규한 치료 표적의 식별에서 유용할 수 있다. 예를 들면, 유방암과 연관된 변이(마커 및/또는 일배체형)를 포함하는 유전자(예를 들면, FPAX5 , TUB , SERPINH1 , RAD51L1 , FHOD3 및 TNRC6B 중 하나 이상) 또는 상기 변이와 연관 불균형인 유전자, 또는 그들의 산물, 및 이 변이 유전자들 또는 그들의 산물에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 조절되거나 또는 이들과 상호작용하는 유전자 또는 그들의 산물이 유방암을 치료하거나, 유방암과 연관된 증상의 발생을 예방하거나 또는 지연시키는 치료제의 개발을 위해 표적화될 수 있다. 치료제는 하나 이상의, 예를 들면, 표적 유전자 또는 그들의 유전자 산물의 기능 및/또는 수준을 조절할 수 있는, 작은 비-단백질(non-protein) 및 비-핵산 분자, 단백질, 펩티드, 단백질 단편, 핵산(DNA, RNA), PNA(peptide nucleic acid), 또는 그들의 유도체 또는 모방체(mimetics)를 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 핵산 및/또는 변이, 또는 그들의 상보적 서열을 포함하는 핵산이 세포, 조직 또는 기관에서 유전자 발현을 조절하기 위한 안티센스 구조물(antisense construct)로서 이용될 수 있다. 안티센스 기법과 연관된 방법은 당업자에게 잘 알려져 있고, 예를 들면, Antisense Drug Technology: Principles, Strategies, and Applications, Crooke, ed., Marcel Dekker Inc., New York (2001)에서 설명되고 검토된다. 일반적으로, 안티센스 작용제(안티센스 올리고뉴클레오티드)는 상보적인 뉴클레오티드 세그먼트에 결합할 수 있는 단일 가닥 올리고뉴클레오티드(RNA 또는 DNA)로 구성된다. 적합한 표적 서열에 결합하는 것에 의해, RNA-RNA, DNA-DNA 또는 RNA-DNA 듀플렉스(duplex)가 형성된다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는 유전자의 센스 가닥 또는 코딩 가닥에 상보적이다. 안티센스 올리고뉴클레오티드가 듀플렉스 DNA에 결합하는 것인, 삼중 나선(triple helix)을 형성할 수 있다.
절단제(cleaver) 및 차단제(blocker)를 포함한, 여러 종류의 안티센스 올리고뉴클레오티드가 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 알려져 있다. 전자, 즉, 절단제는 표적 RNA 부위에 결합하고, 상기 표적 RNA를 절단하는, 세포내 뉴클레아제(예를 들면, RnaseH 또는 Rnase L)를 활성화시킨다. 차단제는 표적 RNA에 결합하고, 리보좀의 입체 장애(steric hindrance)에 의해 단백질 번역을 저해한다. 차단제의 예는 핵산, 모르폴리노 화합물, LNA(locked nucleic acid) 및 메틸포스포네이트를 포함한다(Thompson, Drug Discovery Today, 7:912-917 (2002)). 안티센스 올리고뉴클레오티드는 직접적으로 치료제로서 유용하고, 또한 예를 들면, 유전자 넉-아웃(knock-out) 또는 유전자 넉-다운 실험에 의해, 유전자 기능을 결정하고 검증하기 위해 유용하다. 안티센스 기술은 Lavery et al., Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 6:561-569 (2003), Stephens et al., Curr. Opin. Mol. Ther. 5:118-122 (2003), Kurreck, Eur. J. Biochem. 270:1628-44 (2003), Dias et al., Mol. Cancer Ter. 1:347-55 (2002), Chen, Methods Mol. Med. 75:621-636 (2003), Wang et al., Curr. Cancer Drug Targets 1:177-96 (2001), 및 Bennett, Antisense Nucleic Acid Drug.Dev. 12:215-24 (2002)에 더 설명된다.
특정한 구체예에서, 안티센스 작용제는 특정한 뉴클레오티드 세그먼트에 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드이다. 특정한 구체예에서, 상기 뉴클레오티드 세그먼트는 PAX5, TUB, SERPINH1, RAD51L1, FHOD3 및 TNRC6B 유전자 중 하나를 포함한다. 특정한 다른 구체예에서, 안티센스 뉴클레오티드는 서열번호 1 내지 562에 표시된 서열의 뉴클레오티드 세그먼트에 결합할 수 있다. 안티센스 뉴클레오티드는 5 내지 200개의 뉴클레오티드, 5 내지 100개의 뉴클레오티드, 10 내지 50개의 뉴클레오티드, 및 10 내지 30개의 뉴클레오티드를 포함한, 길이가 5 내지 500개의 뉴클레오티드일 수 있다. 특정한 바람직한 구체예에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 14 내지 40개의 뉴클레오티드 및 14 내지 30개의 뉴클레오티드를 포함한, 길이가 14 내지 50개의 뉴클레오티드일 수 있다. 본 명세서에 기재된 변이는 또한 특정한 변이에 특이적인 안티센스 시약의 선택 및 설계를 위해 이용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 변이에 대한 정보를 이용하여, 하나 이상의 본 발명의 변이를 포함하는 표적 mRNA 분자를 특이적으로 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 다른 안티센스 분자들이 설계될 수 있다. 이 방식으로, 본 발명의 하나 이상의 변이(즉, 특정 마커 대립인자 및/또는 일배체형)를 포함하는 mRNA 분자의 발현이 저해되거나 또는 차단될 수 있다. 일 구체예에서, 안티센스 분자는 표적 핵산의 특정한 대립인자 형태(즉, 하나 또는 수개의 변이(대립인자 및/또는 일배체형))에 특이적으로 결합하여, 이 특정한 대립인자 또는 일배체형으로부터 기원된 산물의 번역을 저해하나, 상기 표적 핵산 분자의 특정한 다형성 부위에서 다른 변이 또는 대안적인 변이에는 결합하지 않도록 설계된다.
안티센스 분자는 유전자 발현을 저해하고, 따라서, 단백질 발현을 저해하기 위해 mRNA를 불활성화시키기 위해 이용될 수 있기 때문에, 안티센스 분자는 질병을 치료하기 위해 이용될 수 있다. 방법은 mRNA가 번역되는 능력을 약화시키는, mRNA의 하나 이상의 영역에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하는 리보자임(ribozyme)에 의한 절단을 포함할 수 있다. 그와 같은 mRNA 영역은 예를 들면, 단백질-코딩 영역, 특히, 촉매 활성, 기질 및/또는 리간드 결합 부위, 또는 단백질의 다른 기능성 도메인에 상응하는 단백질-코딩 영역을 포함한다.
C. elegans (Fire et al.,Nature 391:806-11 (1998))에서의 최초의 발견 이후, 지난 10년간 RNA 간섭(RNA interference, RNAi) 현상이 활발하게 연구되었고, 최근년에, 인간 질병의 치료에서 RNAi의 잠재적 용도가 활발히 탐구되고 있다(reviewed in Kim & Rossi, Nature Rev. Genet. 8:173-204 (2007)). 유전자 침묵(gene silencing)으로도 불리는, RNA 간섭(RNAi)은 특정한 유전자를 중지(turn off)시키기 위해 이중-가닥 RNA 분자(dsRNA)를 이용하는 것에 기반한다. 세포에서, 세포질 이중가닥-RNA 분자(dsRNA)는 세포성 복합체(cellular complex)에 의해 작은 간섭 RNA(siRNA)로 가공된다. siRNA는 단백질-RNA 복합체를 표적 mRNA 상의 특정한 부위로 표적화되게 하여, 상기 mRNA의 절단을 초래한다(Thompson, Drug Discovery Today, 7:912-917 (2002)). siRNA 분자들은 통상적으로 길이가 약 20개, 21개, 22개 또는 23개의 뉴클레오티드로 구성된다. 따라서, 본 발명의 일 양태는 단리된 핵산 분자, 및 상기 분자들의 RNA 간섭을 위한 용도, 즉, 작은 간섭 RNA 분자(siRNA)로서의 용도에 관한 것이다. 일 구체예에서, 상기 단리된 핵산 분자는 길이가 18개 내지 26개의 뉴클레오티드로 구성되고, 바람직하게는 19개 내지 25개의 뉴클레오티드로 구성되며, 보다 바람직하게는 20개 내지 24개의 뉴클레오티드로 구성되고, 보다 바람직하게는, 21개, 22개 또는 23개의 뉴클레오티드로 구성된다.
RNAi-매개 유전자 침묵을 위한 또 다른 경로는 세포에서 전구체 miRNA(precursor microRNA, pri-miRNA)를 생성하기 위해 가공되는, 내재적으로 코딩된 일차 마이크로RNA(endogenously encoded micorRNA)(pri-miRNA) 전사체에서 기인한다. 이 miRNA 분자들은 핵으로부터 세포질로 유출되고, 세포질에서 성숙 miRNA 분자(mature miRNA)를 생성하기 위해 가공을 거치고, 상기 miRNA는 mRNA의 3' 비번역 영역(untranslated region, UTR) 내의 표적 부위를 인식하는 것에 의해 번역 저해(translational inhibition)를 주도하고, 뒤이어 P-바디(P-body)를 가공하는 것에 의해 mRNA 분해를 주도한다(reviewed in Kim & Rossi, Nature Rev. Genet. 8:173-204 (2007)).
RNAi의 임상적 적용은 바람직하게는 크기가 약 20 내지 23개의 뉴클레오티드로 구성되고, 바람직하게는 2개의 뉴클레오티드로 구성된 3' 오버랩(overlap)을 갖는 것인 합성 siRNA 듀플렉스의 내포(incorporation)를 포함한다. 유전자 발현의 넉다운은 표적 mRNA에 대한 서열-특이적 설계에 의해 확립된다. 그와 같은 분자의 최적 설계 및 합성을 위한 여러 상업적 사이트들이 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 알려져 있다.
다른 적용들은 보다 긴 siRNA 분자(통상적으로 25 내지 30개의 뉴클레오티드로 구성된 길이, 바람직하게는 약 27개의 뉴클레오티드로 구성된 길이), 및 작은 헤어핀 RNA(small hairpin, sh RAN; 통상적으로 약 29개의 뉴클레오티드로 구성된 길이)를 제공한다. 후자는 Amarzguioui 등(FEBS Lett. 579:5974-81 (2005))에 기재된 바와 같이, 자연적으로 발현된다. 화학적으로 합성된 siRNA 및 shRNA는 인 비보 가공을 위한 기질이며, 일부 경우에, 보다 짧은 설계의 경우보다 더 강력한 유전자 침묵을 제공한다(Kim et al., Nature Biotechnol. 23:222-226 (2005); Siolas et al., Nature Biotechnol. 23:227-231 (2005)). 일반적으로, siRNA의 세포내 농도가 후속 세포 분열에 의해 희석되기 때문에, siRNA는 유전자 발현의 일시적 침묵을 제공한다. 대조적으로, 발현된 shRNA는 shRNA의 전사가 일어나는 동안은, 표적 전사체(target transcript)의 장기적이고 안정적인 넉다운을 매개한다(Marques et al., Nature Biotechnol. 23:559-565 (2006); Brummelkamp et al., Science 296: 550-553 (2002)).
siRNA, miRNA 및 shRNA를 포함하는 RNAi 분자들은 서열-의존적 방식으로 작용하기 때문에, 본 명세서에 기재된 변이는 특정한 대립인자 및/또는 일배체형(예를 들면, 본 발명의 대립인자 및/또는 일배체형)을 포함하는 특이적 핵산 분자를 인식하나, 다른 대립인자 또는 일배체형을 포함하는 핵산 분자는 인식하지 않는 RNAi 시약을 설계하기 위해 이용될 수 있다. 따라서, 이 RNAi 시약은 표적 핵산 분자를 인식하고 파괴시킬 수 있다. 안티센스 시약의 경우와 같이, RNAi 시약은 치료제로서(즉, 질병-연관 유전자 또는 질병-연관 유전자 변이의 중지(turnoff)를 위해) 유용할 수 있으나, 또한 유전자 기능을 규명하고 검증하기 위해 유용할 수 있다(예를 들면, 유전자 넉-아웃 또는 유전자 넉-다운 실험에 의해).
RNAi의 전달은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 당업자에게 알려진 다양한 방법에 의해 수행될 수 있다. 비-바이러스 전달(non-viral delivery)을 이용하는 방법은 콜레스테롤, 안정한 핵산-지질 입자(stable nucleic acid-lipid particle, SNALP), 중쇄 항체 단편(Fab), 앱타머(aptamer) 및 나노입자를 포함한다. 바이러스에 의한 전달 방법(viral delivery method)은 렌티바이러스, 아데노바이러스 및 아데노-연관 바이러스(adeno-associated virus)의 이용을 포함한다. 일부 구체예에서, siRNA 분자는 그들의 안정성을 증가시키기 위해 화학적으로 변형된다. 이는 2'-O-메틸퓨린 및 2'-플루오로피리미딘을 포함한, 리보오스의 2' 위치에서의 변형을 포함할 수 있고, 이 변형들은 Rnase 활성에 대한 내성을 제공한다. 다른 화학적 변형이 가능하며 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 알려져 있다.
하기의 참조문헌들이 RNAi, 및 RNAi를 이용한 특정한 유전자의 표적화 가능성의 추가적인 요약을 제공한다: Kim & Rossi, Nat. Rev. Genet. 8:173-184 (2007), Chen & Rajewsky, Nat. Rev. Genet. 8: 93-103 (2007), Reynolds, et al., Nat. Biotechnol. 22:326-330 (2004), Chi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:6343-6346 (2003), Vickers et al., J. Biol. Chem. 278:7108-7118 (2003), Agami, Curr. Opin. Chem. Biol. 6:829-834 (2002), Lavery, et al., Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 6:561-569 (2003), Shi, Trends Genet. 19:9-12 (2003), Shuey et al., Drug Discov. Today 7:1040-46 (2002), McManus et al., Nat. Rev. Genet. 3:737-747 (2002), Xia et al., Nat. Biotechnol. 20:1006-10 (2002), Plasterk et al., curr. Opin. Genet. Dev. 10:562-7 (2000), Bosher et al., Nat. Cell Biol. 2:E31-6 (2000), 및 Hunter, Curr. Biol. 9:R440-442 (1999).
유방암의 발병에 대한 증가된 소인(predispotion) 또는 위험도를 초래하는 유전적 결함, 또는 유방암을 유발하는 결함이 유전적 결함을 갖는 개체에게 상기 유전적 결함의 부위에 정상/야생형 뉴클레오티드를 공급하는 복구 서열(repair sequence)을 내포하는 핵산 단편을 투여하는 것에 의해 영구적으로 정정될 수 있다. 그와 같은 부위-특이적 복구 서열은 개체의 게놈 DNA의 내재적 복구를 촉진하기 위해 작용하는 RNA/DNA 올리고뉴클레오티드를 포함(concompass)할 수 있다. 복구 서열의 투여는 음이온성 리포좀 내에 캡슐화된, 폴리에틸렌이민과의 복합체, 아데노바이러스 벡터와 같은 바이러스 벡터 또는 투여되는 핵산의 세포내 흡수를 촉진하기에 적합한 다른 약제학적 조성물과 같은, 적합한 비히클에 의해 수행될 수 있다. 그 후, 키메라 올리고뉴클레오티드가 개체의 게놈으로 정상적인 서열의 내포를 유도하여, 정상/야생형 유전자 산물의 발현을 유도하기 때문에, 유전적 결함이 극복될 수 있다. 상기 교체(replacement)가 유전되고, 따라서, 질환 또는 상태와 연관된 증상의 영구적인 치유 및 경감을 가능하게 한다.
본 발명은 유방암을 치료하기 위해 이용될 수 있는 화합물 또는 작용제를 확인(식별, identify)하는 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명의 변이는 치료제의 확인 및/또는 개발을 위한 표적으로 유용하다. 특정한 구체예에서, 그와 같은 방법은 작용제 또는 화합물이 본 발명의 하나 이상의 변이(마커 및/또는 일배체형)를 포함하는 핵산, 또는 상기 핵산의 코딩된 산물의 활성 및/또는 발현을 조절하는 능력을 분석하는 단계를 포함할 수 있다. 이는 예를 들면, FGF10, MRPS30, HCN1 및 FGFR2 유전자 중 하나 이상, 및 그들의 유전자 산물을 포함한다. 이는 또한 코딩된 핵산 산물의 원치않는 활성 또는 발현을 저해 또는 변화시키는 작용제 또는 화합물을 확인하기 위해 이용될 수 있다. 그와 같은 실험을 수행하기 위한 분석법은 당업자에게 공지된 바와 같이, 세포-기반 시스템 또는 세포-불포함 시스템(cell-free system)에서 수행될 수 있다. 세포-기반 시스템은 본래 목적 핵산 분자를 발현하는 세포, 또는 특정한 원하는 핵산 분자를 발현하도록 유전적으로 변형된 재조합 세포를 포함한다.
환자에서 변이 유전자 발현이 변이-함유 핵산 서열의 발현(예를 들면, 하나 이상의 변이를 포함하는 RNA로 전사되고, 뒤이어 단백질로 번역될 수 있는, 본 발명의 하나 이상의 변이를 포함하는 유전자), 또는 정상적인 전사체의 발현 수준 또는 패턴에 영향을 미치는 변이, 예를 들면, 유전자의 조절 또는 제어 영역의 변이에 따른, 정상/야생형 핵산 서열의 변화된 발현에 의해 평가될 수 있다. 유전자 발현에 대한 분석법은 직접적인 핵산 분석법(mRNA), 발현된 단백질 수준에 대한 분석법, 또는 경로, 예를 들면, 신호 경로(signal pathway)에 관여된 부수적(collateral) 화합물의 분석을 포함한다. 또한, 신호 경로에 대응하여 상향-조절 또는 하향-조절되는 유전자의 발현이 분석될 수 있다. 일 구체예는 루시페라아제와 같은 리포터 유전자를 목적 유전자의 조절 영역에 작동가능하게 연결하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 세포가 후보 화합물 또는 작용제와 접촉되고, mRAN의 발현이 결정되는 경우, 유전자 발현의 조절제(modulator)가 확인될 수 있다. 후보 화합물 또는 작용제의 존재시의 mRNA의 발현 수준이 상기 화합물 또는 작용제의 부재시의 발현 수준에 비교될 수 있다. 이 비교에 근거하여, 유방암을 치료하기 위한 후보 화합물 또는 작용제가 변이 유전자의 유전자 발현을 조절하는 화합물 또는 작용제로 확인될 수 있다. mRNA의 발현 또는 코딩된 단백질이 후보 화합물 또는 작용제의 부재시보다 존재 시에 통계적으로 유의성 있게 더 높은 경우, 상기 후보 화합물 또는 작용제는 상기 핵산의 발현의 촉진제 또는 상향-조절제(up-regulator)로 확인된다. 핵산 발현 또는 단백질 수준이 후보 화합물 또는 작용제의 부재시 보다 존재 시에 통계적으로 유의성 있게 더 낮은 경우, 상기 후보 화합물은 상기 핵산의 발현의 저해제 또는 하향-조절제(down-regulator)로 확인된다.
본 발명은 또한 약물(화합물 및/또는 작용제) 스크리닝을 통해 확인된 화합물을 유전자 조절제(즉, 유전자 발현의 촉진제 및/또는 저해제)로 이용한 치료 방법을 제공한다.
치료제에 대한 반응의 확률을 평가하는 방법, 치료의 진행을 모니터링하는 방법 및 유방암의 치료 방법
본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 바와 같이, 개체들은 특정한 치료(예를 들면, 치료제 또는 치료 방법)에 대해 차등적 반응을 가질 수 있다. 차등적 반응의 근거는 부분적으로 유전학적으로 결정될 수 있다. 약물유전학(Pharmacogenomics)은 유전적 변이(예를 들면, 본 발명의 변이(마커 및/또는 일배체형))가 변화된 약물 소인(drug disposition) 및/또는 약물의 비정상적인 또는 변화된 작용 때문에, 약물 반응에 어떻게 영향을 미치는지의 문제를 다룬다. 따라서, 차등적 반응의 근거(basis)가 부분적으로 유전학적으로 결정될 수 있다. 약물 반응에 영향을 미치는 유전적 변이에 따른 임상적 결과는 일부 개체(본 발명의 유전적 변이의 보인자 또는 비-보인자)에서 약물의 독성, 또는 약물의 치료적 실패(therapeutic failure)를 초래할 수 있다. 따라서, 본 발명의 변이는 치료제 및/또는 방법이 신체에 대해 작용하는 방식, 또는 신체가 치료제를 대사하는 방식을 결정할 수 있다.
따라서, 일 구체예에서, 다형성 부위에서 특정한 대립인자 또는 일배체형의 존재는 특정한 치료 방식(treatment modality)에 대한 상이한 반응을 나타낸다. 이는 유방암으로 진단되고, 본 발명의 다형성 부위에 특정한 대립인자 또는 일배체형(예를 들면, 본 발명의 보호성 대립인자 및/또는 일배체형)을 갖는 환자가 유방암을 치료하기 위해 이용된 특정한 치료제, 약물 및/또는 다른 치료법에 대해 보다 유리하게 또는 보다 불리하게 반응할 것이라는 것을 의미한다. 따라서, 상기 마커 대립인자 또는 일배체형의 존재 또는 부재는 환자에 대해 어떤 치료가 이용되어야 하는지를 결정하는데 도움이 될 수 있다. 예를 들면, 새로 진단된 환자의 경우, 본 발명의 마커 또는 일배체형의 존재가 (예를 들면, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 혈액 시료로부터 유래된 DNA의 테스트를 통해) 평가될 수 있다. 환자가 마커 대립인자 또는 일배체형에 대해 양성인 경우(즉, 마커의 하나 이상의 특정한 대립인자 또는 일배체형이 존재하는 경우), 의사는 하나의 특정한 치료를 권고하고, 환자가 마커의 상기 하나 이상의 대립인자 또는 일배체형에 대해 음성인 경우, 다른 코스의 치료(즉각적인 치료가 아닌, 질병의 진행에 대한 연속적인 모니터링이 수행될 것을 권고하는 것을 포함할 수 있음)가 권고될 수 있다. 따라서, 환자의 보인자 상태가 특정한 치료 방식이 적용되어야 하는지 여부를 결정하는 것을 보조하기 위해 이용될 수 있다. 그 가치는 질병을 조기에 진단하고, 가장 적합한 치료를 선택하고, 임상의에게 가장 적합한 치료를 적용할 수 있도록 질병의 예후/공격성에 대한 정보를 제공할 수 있다는 가능성에 있다.
본 명세서에서 더 설명되는 바와 같이, 현재의 임상적 예방 옵션은 화학적 예방(chemopreventative)(화학요법 또는 호르몬요법) 치료 및 예방적 수술(prophylactic surgery)이다. 가장 널리 이용되는 종양의 화학적 예방제는 타목시펜 및 랄록시펜이다; 다른 옵션은 기타 선택적 에스트로겐 수용제 조절제(Selective Estrogen Receptor Modulator, SERM) 및 아로마타아제 저해제를 포함한다. 치료 옵션은 또한 방사선 요법을 포함하고, 방사선 요법의 경우, 일부 환자들이 심각한 증상을 경험한다. 본 명세서에 기재된, 본 발명의 마커들은 이 치료 옵션에 대한 반응을 평가하기 위해 또는 이 치료 옵션들 중 하나를 이용한 치료법의 진행을 예측하기 위해 이용될 수 있다. 따라서, 개체의 유전적 상태(genetic status)에 기반하여 적합한 치료 전략을 선택하기 위해 유전적 프로파일링이 이용될 수 있거나, 또는 특정한 치료 옵션의 결과를 예측하기 위해 유전적 프로파일링이 이용될 수 있어서, 치료 옵션 또는 이용가능한 치료 옵션의 조합의 전략적 선택에서 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 유방암에 대한 치료의 진행 또는 효과를 모니터링하는 방법에 관한 것이다. 이는 본 발명의 마커 및 일배체형의 유전형 및/또는 일배체형 상태에 근거하여 수행되며, 즉, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자의 부재 또는 존재를 평가하거나, 또는 본 발명의 변이(마커 및 일배체형)와 연관된 유전자의 발현을 모니터링하는 것에 의해 수행될 수 있다. 조직 시료(예를 들면, 말초 혈액 시료, 또는 생검 시료)에서 위험 유전자 mRNA 또는 코딩된 폴리펩티드가 측정될 수 있다. 따라서, 치료 효과를 모니터링하기 위해 발현 수준 및/또는 mRNA 수준이 치료 전 및 치료 동안 측정될 수 있다. 대안적으로 또는 동시에, 치료 효과를 모니터링하기 위해 본 명세서에 개시된 유방암에 대한 하나 이상의 위험 변이의 유전형 및/또는 일배체형 상태가 치료 전 및 치료 동안 측정될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 마커 및 일배체형과 관련된 생물학적 네트워크 또는 대사 경로는 mRNA 및/또는 폴리펩티드 수준을 결정하는 것에 의해 모니터링될 수 있다. 이는 예를 들면, 치료 전과 치료 동안 채취된 시료에서, 상기 네트워크 및/또는 경로에 속하는 여러 유전자들의 발현 수준 또는 폴리펩티드를 모니터링하는 것에 의해 수행될 수 있다. 대안적으로, 상기 생물학적 네트워크 또는 대사 경로에 속하는 대사산물이 치료 전 및 치료 동안 결정될 수 있다. 치료의 효과는 건강한 개체로부터의 상응하는 데이터 대비, 치료 동안 발현 수준/대사산물 수준의 관찰된 변화를 비교하는 것에 의해 결정된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 마커는 임상 시험의 검정력(power) 및 효과를 증가시키기 위해 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 위험 변이의 보인자인 개체, 즉, 유방암을 발병할 증가된 위험도를 부여하는 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자의 보인자인 개체가 특정한 치료 방식(treatment modality)에 반응할 가능성이 더 높을 수 있다. 일 구체예에서, 특정한 치료(예를 들면, 소형 분자 약물)가 표적화하는 경로 및/또는 대사 네트워크 내의 유전자에 대한 위험 변이를 갖는 개체는 상기 치료에 대해 반응을 보일 가능성이 더 높다. 또 다른 구체예에서, 그 발현 및/또는 기능이 위험 변이에 의해 변화되는 것인 유전자에 대한 위험 변이를 갖는 개체는 상기 유전자, 그의 발현 또는 그의 유전자 산물을 표적화하는 치료 방식에 반응할 가능성이 더 높다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 마커 및 일배체형은 특정한 개인을 위한 약제학적 작용제의 선택을 표적화하기 위해 이용될 수 있다. 치료 방식의 맞춤화된 선택(personalized seleciton), 생활방식 변화 또는 상기 두가지의 조합이 본 발명의 위험 변이의 이용에 의해 실현될 수 있다. 따라서, 본 발명의 특정한 마커에 대한 개체의 상태의 지식은 본 발명의 위험 변이에 의해 영향받은 유전자 또는 유전자 산물을 표적화하는 치료 옵션의 선택을 위해 유용할 수 있다. 변이의 특정한 조합이 하나의 치료 옵션의 선택을 위해 적합할 수 있고, 다른 유전자 변이 조합은 다른 치료 옵션을 표적화할 수 있다. 그와 같은 변이의 조합은 임상적으로 신뢰성있는 정확도로 치료 모듈의 선택을 결정하기 위해 필요한 경우, 하나의 변이, 두개의 변이, 세개의 변이, 또는 네개 또는 그 이상의 변이를 포함할 수 있다.
컴퓨터-구현 양태(Computer-implemented aspect)
본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 명세서에 기재된 방법 및 정보는 공지된 컴퓨터 판독가능한 매체 상에서, 컴퓨터에 의해 실행가능한 프로그램(computer executable instruction)으로서, 전체로 또는 부분적으로 구현될 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에 기재된 방법은 하드웨어에서 구현될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 방법은 예를 들면, 하나 이상의 메모리 또는 다른 컴퓨터 판독가능한 매체에 저장되고 하나 이상의 프로세서 상에 구현된 소프트웨어로 구현될 수 있다. 알려진 바와 같이, 프로세서는 하나 이상의 컨트롤러(controller), 연산 유닛(calculation unit) 및/또는 컴퓨터 시스템의 다른 유닛과 결합되거나, 바람직한 펌웨어(firmware)에 이식될 수 있다. 소프트웨어에 이식되는 경우, 루틴(routine)은 알려진 바와 같이, RAM, ROM, 플래쉬 메모리, 자기 디스크, 레이저 디스크, 또는 기타 저장 매체와 같은 컴퓨터 판독가능한 메모리에 저장될 수 있다. 마찬가지로, 이 소프트웨어는 예를 들면, 전화선, 인터넷, 무선 접속 등과 같은 통신 채널 상에서, 또는 컴퓨터 판독가능한 디스크, 플래쉬 드라이브, 등과 같은, 휴대용 매체(transportable medium)를 통한 것을 포함한, 공지된 전달 방법을 통해 컴퓨터 장치에 전달될 수 있다.
보다 일반적으로, 및 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 전술된 다양한 단계들이 다양한 블록, 작업(operation), 툴, 모듈, 및 하드웨어, 펌웨어, 소프트웨어, 또는 하드웨어, 펌웨어 및/또는 소프트웨어의 조합에서 구현될 수 있는 기법으로서 구현될 수 있다. 하드웨어에서 구현되는 경우, 블록, 작업, 기법 등의 일부 또는 전부가 예를 들면, 맞춤화 집적 회로(custom IC), ASIC(application specific integrated circuit), FPGA(field programmable logic array), PLA(programmable logic array) 등에서 구현될 수 있다.
소프트웨어에서 구현되는 경우, 소프트웨어는 자기 디스크, 광 디스크, 또는 다른 저장 매체와 같은 공지된 컴퓨터 판독가능한 매체, 컴퓨터의 RAM, 또는 ROM 또는 플래쉬 메모리, 프로세서, 하드 디스크 드라이브, 광 디스크 드라이브, 테이프 드라이브 등에 저장될 수 있다. 마찬가지로, 소프트웨어는 예를 들면, 컴퓨터 판독가능한 디스크 또는 다른 휴대용 컴퓨터 저장 메카니즘을 포함한 공지된 전달 방법을 통해 사용자 또는 컴퓨터 시스템에 전달될 수 있다.
도 1은 청구된 방법 및 장치의 단계를 위한 시스템이 구현될 수 있는 적합한 컴퓨팅 시스템 환경(100)의 예를 보여준다. 컴퓨팅 시스템 환경(100)은 적합한 컴퓨팅 환경의 하나의 예에 불과하며 청구항의 방법 또는 장치의 용도 또는 기능성(functionality)의 범위에 대한 한정으로 의도되지 않는다. 컴퓨팅 환경(100)도 대표적인 운영 환경(100)에 예시된 성분들 중 하나 또는 이들의 조합과 관련된 의존이나 요건을 갖는 것으로 해석되어서는 안 된다.
청구된 방법 및 시스템의 단계는 다수의 다른 범용(general purpose) 또는 특수 목적 컴퓨팅 시스템 환경 또는 구조로 운영된다. 청구항의 방법 또는 시스템과 사용하기에 적합할 수 있는 공지된 컴퓨팅 시스템, 환경, 및/또는 구조의 예는 퍼스널 컴퓨터, 서버 컴퓨터, 휴대용 또는 랩탑(laptop) 장치, 멀티프로세서 시스템, 마이크로프로세서-기반 시스템, 셋탑 박스, 프로그램가능한(programmable) 가전(consumer electronics), 네트워크 PC, 미니컴퓨터, 메인프레임 컴퓨터, 전술된 시스템 또는 장치를 포함하는 분산 컴퓨팅(distributed computing) 환경 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
청구된 방법 및 시스템의 단계들은 컴퓨터에 의해 실행되는 프로그램 모듈과 같은, 컴퓨터-실행가능한 프로그램(computer-executable instruction)의 일반적 배경에서 설명될 수 있다. 일반적으로, 프로그램 모듈은 특정한 작업(task)을 수행하거나 또는 특정한 추상 데이터형(abstract data type)을 구현하는, 루틴(routine), 프로그램(program), 객체(object), 구성요소(component), 데이터 구조 등을 포함한다. 본 발명의 방법 및 장치들은 또한 작업이 통신 네트워크를 통해 연결된 원력 처리 장치들에 의해 수행되는 것인 분산 컴퓨팅 환경에서 실시될 수 있다. 통합 컴퓨팅 환경 및 분산 컴퓨팅 환경 모두에서, 프로그램 모듈은 메모리 저장 장치를 포함한, 로컬 및 원격 컴퓨터 저장 매체에 위치될 수 있다.
도 1을 참조하면, 청구된 방법 및 시스템의 단계들을 구현하는 대표적 시스템은 컴퓨터(110)의 형태인 범용 컴퓨팅 장치를 포함한다. 컴퓨터(110)의 구성요소들은 프로세싱 유닛(processing unit)(120), 시스템 메모리(130), 및 상기 시스템 메모리를 포함한 다양한 시스템 구성요소들 프로세싱 유닛(120)에 연결시키는 시스템 버스(121)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 시스템 버스(121)는 다양한 버스 아키텍쳐를 이용한, 메모리 버스 또는 메모리 컨트롤러(memory controller), 주변장치 버스(peripheral bus) 및 로컬 버스를 포함한 여러 종류의 버스 구조 중 하나일 수 있다. 한정이 아닌 예로서, 그와 같은 아키텍쳐는 ISA(Industry Standard Architecture) 버스, MCA(Micro Channel Architecture) 버스, EISA(Enhanced ISA) 버스, VESA(Video Electronics Standards Association) 로컬 버스, 및 메자닌(Mexxanine) 버스로도 알려진, PCI(Peripheral Component Interconnect) 버스를 포함한다.
컴퓨터(110)는 통상적으로 다양한 컴퓨터 판독가능한 매체를 포함한다. 컴퓨터 판독가능한 매체는 컴퓨터(110)에 의해 접근될 수 있는 이용가능한 매체일 수 있고 휘발성 매체 및 비휘발성 매체, 이동성(removable) 매체 및 비이동성 매체를 포함한다. 한정이 아닌, 예로서, 컴퓨터 판독가능한 매체는 컴퓨터 저장 매체 및 통신 매체(communication media)를 포함할 수 있다. 컴퓨터 저장 매체는 컴퓨터 판독가능한 명령어, 데이터 구조, 프로그램 모듈 또는 기타 데이터와 같은 정보의 저장을 위한 방법 또는 기술에서 구현된, 휘발성 및 비휘발성, 이동성 및 비이동성 매체를 포함한다. 컴퓨터 저장 매체는 RAM, ROM, EEPROM, 플래쉬 메모리 또는 기타 메모리 기술, CD-ROM, DVD(digital versatile disk) 또는 기타 광학적 디스크 저장, 자기 카세트(magnetic cassette), 자기 테이프, 자기 디스크 저장 또는 기타 자기 저장 장치, 또는 원하는 정보를 저장하기 위해 이용될 수 있고 컴퓨터(110)에 의해 접근될 수 있는 기타 매체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 통신 매체는 통상적으로 컴퓨터 판독가능한 명령어, 데이터 구조, 프로그램 모듈, 또는 반송파(carrier wave)와 같은 모듈화 데이터 신호(modulated data signal) 중 기타 데이터 또는 기타 전송(transport) 메카니즘을 구현하고 정보 전달 매체(information delivery media)를 포함한다. 용어 "모듈화 데이터 신호(modulated data signal)"는 신호에 정보를 코딩하는 방식으로 설정되거나 변경된 하나 이상의 그의 특징을 갖는 신호를 의미한다. 한정이 아닌, 예로서, 통신 매체는 유선 네트워크 또는 직접-유선 연결(direct-wired connection)과 같은 유선 매체, 및 음향(acoustic) 매체, RF, 적외선 및 기타 무선 매체와 같은 무선 매체를 포함한다. 전술된 것들의 조합도 또한 컴퓨터 판독가능한 매체의 범위 내에 포함되어야 한다.
시스템 메모리(130)는 ROM(read only memory)(131) 및 RAM(random access memory)(132)와 같은 휘발성 및/또는 비휘발성 메모리의 형태로 컴퓨터 저장 매체를 포함한다. 스타트-업(start-up) 동안과 같은, 컴퓨터(110) 내의 요소들 간에 정보를 전달할 수 있는 기본 루틴을 포함하는 BIOS(basic input/output system)(133)는 통상적으로 ROM(131)에 저장된다. RAM(132)은 통상적으로 프로세싱 유닛(120)에 의해 즉시 접근가능하고 및/또는 그 위에서 운영되는 데이터 및/또는 프로그램 모듈을 포함한다. 한정이 아닌, 예로서, 도 1은 오퍼레이팅 시스템(134), 애플리케이션 프로그램(135), 기타 프로그램 모듈(136), 및 프로그램 데이터(137)을 예시한다.
컴퓨터(110)는 또한 기타 이동성/비이동성, 휘발성/비휘발성 컴퓨터 저장 매체를 포함할 수 있다. 예로서만, 도 1은 비이동성, 비휘발성 자기 매체로부터 판독하거나 또는 그에 기록하는 하드 디스크 드라이브(140), 이동성, 비휘발성 자기 디스크(152)로부터 판독하거나 또는 그에 기록하는 자기 디스크 드라이브(151), 및 CD ROM 또는 기타 광학 매체와 같은 이동성, 비휘발성 광학 디스크(156)로부터 판독하거나 또는 그에 기록하는 광학 디스크 드라이브(155)를 보여준다. 대표적인 오퍼레이팅 환경에서 사용될 수 있는 기타 이동성/비이동성, 휘발성/비휘발성 컴퓨터 저장 매체는 자기 테이프 카세트, 플래시 메모리 카드, DVD(digital versatile disk), 디지털 비디오 테이프, 고체 상태 RAM, 고체 상태 ROM 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 하드 디스크 드라이브(141)는 통상적으로 인터페이스(140)과 같은 비이동성 메모리 인터페이스를 통해 시스템 버스(121)에 연결되고, 자기 디스크 드라이브(151)와 광학 디스크 드라이브(155)는 통상적으로 인터페이스(150)와 같은 이동성 메모리 인터페이스에 의해 시스템 버스(121)에 연결된다.
앞서 검토되고 도 1에 예시된 드라이브 및 그와 결합된 컴퓨터 저장 매체는 컴퓨터(110)를 위한 컴퓨터 판독가능한 명령어(computer readable instructions), 데이터 구조, 프로그램 모듈 및 기타 데이터를 제공한다. 도 1에서, 예를 들면, 하드 디스크 드라이브(141)는 저장 오퍼레이팅 시스템(144), 애플리케이션 프로그램(145), 기타 프로그램 모듈(146), 및 프로그램 데이터(147)로 예시된다. 이 구성요소들은 오퍼레이팅 시스템(134), 애플리케이션 프로그램(135), 기타 프로그램 모듈(136), 및 프로그램 데이터(137)과 동일하거나 상이할 수 있다는 것에 유의한다. 오퍼레이팅 시스템(144), 애플리케이션 프로그램(145), 기타 프로그램 모듈(146), 및 프로그램 데이터(147)는 최소한 그들이 상이한 카피라는 것을 예시하기 위해 상이한 번호가 부여된다. 사용자는 키보드(162) 및 통상적으로 마우스, 트랙볼(trackball) 또는 터치 패드(touch pad)로 지칭되는 포인팅 장치(161)와 같은 입력 장치를 통해 컴퓨터(20)에 명령어 및 정보를 입력할 수 있다. 기타 입력 장치(표시되지 않음)는 마이크로폰, 조이스틱(joystick), 게임 패드(game pad), 위성 접시, 스캐너, 등을 포함할 수 있다. 이들 및 기타 입력 장치는 종종 시스템 버스에 커플링된 사용자 입력 인터페이스(160)를 통해 프로세싱 유닛(120)에 연결되나, 병렬 포트(parallel port), 게임 포트 또는 USB(universal serial bus)와 같은 기타 인터페이스 및 버스 구조에 의해 연결될 수 있다. 모니터(191) 및 다른 종류의 디스플레이 장치도 비디오 인터페이스(190)와 같은 인터페이스를 통해 시스템 버스(121)에 연결된다. 모니터 외에, 컴퓨터는 또한 출력 주변장치 인터페이스(190)를 통해 연결될 수 있는, 스피커(197) 및 프린터(196)와 같은 기타 주변 출력 장치를 포함할 수 있다.
컴퓨터(110)는 원격 컴퓨터(180)와 같은 하나 이상의 원격 컴퓨터로의 로지컬 연결(logical connection)을 통해 네트워크 환경에서 운영될 수 있다. 원격 컴퓨터(180)는 퍼스널 컴퓨터, 서버, 라우터(router), 네트워크 PC, 피어 장치(peer device) 또는 기타 공통 네트워크 노드(common network node)일 수 있고, 도 1에 메모리 저장 장치(181)만이 예시되었으나, 통상적으로 컴퓨터(110)과 관련된 전술된 다수의 요소들 또는 모든 요소들을 포함한다. 도 1에 도시된 로지컬 연결은 LAN(local area network)(171) 및 WAN(wide area network)(173)을 포함하나, 또한 다른 네트워크를 포함할 수 있다. 그와 같은 네트워킹 환경은 사무실, 전사적 컴퓨터 네트워크(enterprise-wide computer network), 인트라넷 및 인터넷에서 흔하다.
LAN 네트워킹 환경에서 이용되는 경우, 컴퓨터(110)는 네트워크 인터페이스 또는 어댑터(170)를 통해 LAN(171)에 연결된다. WAN 네트워킹 환경에서 이용되는 경우, 컴퓨터(110)는 통상적으로 모뎀(172) 또는 인터넷과 같은 WAN(173)을 통한 통신(communications)을 구축하기 위한 다른 수단을 포함한다. 사용자 입력 인터페이스(160), 또는 다른 적합한 메카니즘을 통해, 내장형이거나 외장형일 수 있는 모뎀(172)은 시스템 버스(121)에 연결될 수 있다. 네트워크 환경에서, 컴퓨터(110), 또는 그의 일부에 대해 도시된 프로그램 모듈은 원격 메모리 저장 장치에 저장될 수 있다. 한정이 아닌, 예로서, 도 1은 메모리 장치(181)에 존재하는 원격 애플리케이션 프로그램(185)을 예시한다. 표시된 네트워크 연결은 예시적이고 컴퓨터 간의 통신 연결을 수립하기 위한 수단이 이용될 수 있다.
앞의 본문은 본 발명의 다수의 상이한 구체예의 상세한 설명을 제시하나, 본 발명의 범위는 본 특허의 말미에 제시된 청구항의 기재에 의해 한정된다. 상세한 설명은 예시인 것으로만 해석되며 모든 가능한 구체예를 기재하는 것은 불가능하지는 않으나, 비현실적이기 때문에, 본 발명의 모든 가능한 구체예를 설명하지 않는 것으로 해석된다. 다수의 대안적인 구체예가 현재의 기술 및 본 특허의 출원일 후에 개발된 기술을 이용하여 구현될 수 있고, 이들은 여전히 본 발명을 한정하는 청구항의 범위 내에 속할 것이다.
위험도 평가 시스템, 방법 및 요소가 바람직하게는 소프트웨어에서 구현되는 것으로 기재되었으나, 이들은 하드웨어, 펌웨어(firmware) 등에서 구현될 수 있고, 다른 프로세서에 의해 구현될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 요소들은 표준 다목적(multi-purpose) CPU에서, 또는 도 1의 컴퓨터(110)를 포함하나, 이에 한정되지 않는, ASIC(application-specific integrated circuit) 또는 다른 하드-와이어드 장치(hard-wired device)와 같은 특수하게 설계된 하드웨어 또는 펌웨어 상에서 구현될 수 있다. 소프트웨어에서 구현되는 경우, 소프트웨어 루틴은 자기 디스크, 레이저 디스크, 또는 기타 저장 매체와 같은 컴퓨터 판독가능한 메모리, 컴퓨터 또는 프로세서의 RAM 또는 ROM, 데이터베이스 등에 저장될 수 있다. 마찬가지로, 이 소프트웨어는 예를 들면, 컴퓨터 판독가능한 디스크 또는 기타 이동성 컴퓨터 저장 메카니즘 상에, 또는 전화선, 인터넷, 무선 통신 등과 같은 통신 채널을 포함한, 공지되거나 또는 바람직한 전달 방법을 통해 사용자 또는 진단 시스템에 전달될 수 있다(이동성 저장 매체(transportable storage medium)를 통한 그와 같은 소프트웨어의 제공과 동일하거나 호환가능한 것으로 볼 수 있음).
따라서, 다수의 수정 및 변형이 본 발명의 원리(spirit) 및 범위를 벗어나지 않으면서 본 명세서에서 설명되고 예시된 기법과 구조에서 이루어질 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 방법 및 장치는 예시적인 것에 불과하고 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
따라서, 본 발명은 또한 본 명세서에서 유방암과 연관된 것으로 기재된 다형성 마커 및 일배체형의 컴퓨터-구현 응용(computer-implemented applicatoin)에 관한 것이다. 그와 같은 응용은 본 발명의 방법에서 유용한 유전형 데이터를 저장, 처리(manipulate)하거나 또는 분석하기 위해 유용할 수 있다. 일 실시예는 제3자(예를 들면, 개인, 상기 개인의 후견인, 의료 서비스 제공자 또는 유전자 분석 서비스 제공자)에게 유전형 정보를 제공할 수 있도록 하기 위해, 개인으로부터 유래된 유전형 정보를 판독가능한 매체 상에 저장하는 것 또는 예를 들면, 유전형 데이터를 암의 증가된 감수성에 기여하는 유전적 위험 인자에 관한 정보를 비교하고, 그와 같은 비교에 기반한 결과를 보고하는 것에 의해, 유전형 데이터로부터 정보를 도출하는 것 관한 것이다.
일반적으로, 컴퓨터-판독가능한 매체는 (i) 본 명세서에 기재된 바와 같은, 하나 이상의 다형성 마커 또는 일배체형에 대한 식별자(identifier) 정보; (ii) 질병을 갖는 개체에서, 상기 하나 이상의 마커의 하나 이상의 대립인자의 빈도, 또는 일배체형의 빈도의 지표(indicator); 및 기준 집단(reference population)에서 상기 하나 이상의 마커의 하나 이상의 대립인자의 빈도, 또는 일배체형의 빈도의 지표를 저장하는 능력을 갖는다. 기준 집단은 질병-불포함(disease-free) 개인의 집단일 수 있다. 대안적으로, 기준 집단은 일반적인 집단으로부터의 랜덤 표본이고, 따라서, 전반적으로 상기 집단을 대표한다. 빈도 지표는 계산된 빈도, 대립인자 및/또는 일배체형 카피의 계수(count), 또는 특정한 매체를 위해 적합한 실제 빈도의 정규화된(normalized) 또는 달리 처리된(manipulated) 값일 수 있다.
특정한 구체예에서, 본 명세서에서 유방암의 증가된 감수성(예를 들면, 증가된 위험도)과 연관된 것으로 기재된 마커들 및 일배체형들은 유전형 데이터의 해석 및/또는 분석을 위해 유용하다. 따라서, 특정한 구체예에서, 본 명세서에서 입증된 바와 같은, 유방암에 대한 위험 대립인자의 존재의 결정, 또는 그와 같은 위험 대립인자와 LD인 다형성 마커의 대립인자의 존재의 결정은 해당 유전형 데이터가 기원한 개체가 유방암의 증가된 위험도를 갖는다는 것을 나타낸다. 하나의 그와 같은 구체예에서, 유전형 데이터는 본 명세서에서 유방암과 연관된 것으로 확인된 하나 이상의 다형성 마커, 또는 이들과 연관 불균형인 마커에 대해 생성된다. 유전형 데이터는 뒤이어 질병에 대한 위험도 척도의 형태(예를 들면, 절대적 위험도(AR), 위험도 비(risk ratio, RR), 또는 오즈비(odds ratio, OR))인 유전형 데이터의 해석과 함께, 해당 데이터가 기원한 개인, 그의 후견인 또는 대리인, 의사, 또는 의료인, 유전학 카운셀러 또는 보험업자와 같은 제3자에게 예를 들면, 인터넷을 통해 접근가능한 사용자 인터페이스를 통해 이용가능하다. 또 다른 구체예에서, 개인으로부터 유래된 유전형 데이터세트에서 확인된 위험 마커가 평가되고 상기 데이터세트에서 그와 같은 위험 변이의 존재에 의해 부여된 위험도의 평가로부터의 결과가, 예를 들면, 안전한 웹 인터페이스를 통해, 또는 다른 통신 수단에 의해 상기 개인에게 이용가능하게 될 수 있다. 그와 같은 위험도 평가의 결과가 수치 형태(예를 들면, 절대적 위험도, 상대적 위험도 및/또는 오즈비와 같은 위험도 값, 또는 기준 대비 위험도의 백분율 증가), 그래프 수단에 의해, 또는 해당 유전형 데이터가 유래된 개체에 대한 위험도를 보여주기에 적합한 다른 수단에 의해 보고될 수 있다.
핵산 및 폴리펩티드
본 명세서에 기재된 핵산 및 폴리펩티드는 본 발명의 방법 및 키트에서 이용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된, "단리된(isolated)" 핵산 분자는 (게놈 서열에서와 같이) 정상적으로 유전자 또는 뉴클레오티드 서열을 둘러싸는(flank) 핵산으로부터 분리되고 및/또는 (예를 들면, RNA 라이브러리에서와 같이) 다른 전사된 서열들로부터 완전하게 또는 부분적으로 정제된 핵산이다. 예를 들면, 본 발명의 단리된 핵산은 핵산이 원래 존재하는 복잡한 세포 매질(cellular milieu), 또는 재조합 기법에 의해 생성되는 경우 배양 배지, 또는 화학적으로 합성되는 경우, 화학적 전구체 또는 다른 화학물질들에 대해 실질적으로 분리될 수 있다. 일부 경우에, 단리된 물질은 조성(예를 들면, 다른 물질을 포함하는 조 추출물), 완충 시스템 또는 시약 혼합물(reagent mix)의 부분을 형성할 것이다. 다른 상황들에서, 상기 물질은 예를 들면, 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(PAGE) 또는 컬럼 크로마토그래피(예를 들면, HPLC)에 의해 결정되는 바와 같이, 필수적인 균질성(essential homogeneity)까지 정제될 수 있다. 본 발명의 단리된 핵산 분자는 존재하는 모든 거대분자 종의 약 50% 이상, 약 80% 이상, 또는 약 90% 이상(몰 기준)을 구성할 수 있다. 게놈 DNA에 대해, 용어 "단리된(isolated)"은 또한 본래 게놈 DNA가 결합되어 있는 염색체로부터 단리된 핵산 분자를 의미한다. 예를 들면, 단리된 핵산 분자는 핵산 분자가 유래된 세포의 게놈 DNA에서 상기 핵산 분자를 플랭킹(flank)하는 뉴클레오티드의 약 250 kb, 200 kb, 150 kb, 100 kb, 75 kb, 50 kb, 25 kb, 10 kb, 5 kb, 4 kb, 3 kb, 2 kb, 1 kb, 0.5 kb 또는 0.1 kb 미만을 포함할 수 있다.
핵산 분자는 다른 코딩 서열 또는 조절 서열에 융합될 수 있고, 여전히 단리된 것으로 고려될 수 있다. 따라서, 벡터 내에 포함된 재조합 DNA는 본 명세서에서 사용된 "단리된"의 정의에 포함된다. 또한, 단리된 핵산 분자는 이종(heterologous) 숙주 세포 또는 이종 개체 내의 재조합 DNA 분자, 및 용액 중의 부분적으로 또는 실질적으로 정제된 DNA 분자를 포함한다. "단리된" 핵산 분자는 또한 본 발명의 DNA 분자의 인 비보 및 인 비트로 RNA 전사체를 포함한다. 단리된 핵산 분자 또는 뉴클레오티드 서열은 화학적으로 합성되거나 또는 재조합 수단에 의해 생산된 핵산 분자 또는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 그와 같은 단리된 뉴클레오티드 서열이 예를 들면, 코딩된 폴리펩티드의 제조에서, 상동성 서열(예를 들면, 다른 포유동물 종으로부터)의 단리를 위해, 유전자 맵핑을 위해(예를 들면, 염색체와의 인 시투 혼성화에 의해), 또는 예를 들면, 노던 블롯 분석 또는 기타 혼성화 기법과 같은 조직 (예를 들면, 인간 조직) 중의 유전자의 발현을 검출하기 위해, 프로브로서 유용하다.
본 발명은 또한 높은 엄격성(stringency)의 혼성화 조건, 예를 들면, 선택적 혼성화를 위한 조건 하에, 본 명세서에 기재된 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 핵산 분자(예를 들면, 본 명세서에 기재된 마커 또는 일배체형과 연관된 다형성 부위를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 특이적으로 혼성화하는 핵산 분자)에 관한 것이다. 그와 같은 핵산 분자는 대립인자-특이적 혼성화 또는 서열-특이적 혼성화(예를 들면, 높은 엄격성(stringency) 조건 하에)에 의해 검출 및/또는 분리될 수 있다. 핵산 혼성화를 위한 엄격성 조건 및 방법은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다(예를 들면, 전체 교시에 참조에 의해 본 명세서에 포함된 Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel, F. et al, John Wiley & Sons, (1998), 및 Kraus, M. and Aaronson, S., Methods Enzymol., 200:546-556 (1991) 참조).
두 개의 뉴클레오티드 서열 또는 아미노산 서열 간의 퍼센트 동일성(percent identity)은 최적의 비교 목적을 위해 서열들을 정렬시키는 것에 의해(예를 들면, 제1 서열의 서열에 갭이 도입될 수 있음) 결정될 수 있다. 상응하는 위치의 뉴클레오티드 또는 아미노산이 비교되고, 두 서열 간의 퍼센트 동일성은 상기 서열들 간에 공유된 동일한 위치의 갯수의 함수이다(즉, % 동일성 = 동일한 위치의 갯수(#)/위치의 총 갯수(#) x 100). 특정한 구체예에서, 비교 목적을 위해 정렬된 서열의 길이는 기준 서열의 길이의 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상이다. 두 서열의 실제적인 비교는 잘 알려진 방법, 예를 들면, 수학적 알고리즘을 이용한 방법에 의해 달성될 수 있다. 그와 같은 수학적 알고리즘의 비-한정적인 예가 Karlin, S. and Altschul, S., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:5873-5877 (1993)에 기재된다. 그와 같은 알고리즘이 Altschul, S. et al., Nucleic Acids Res., 25:3389-3402 (1997)에 기재된 바와 같이, NBLAST 및 XBLAST 프로그램(버전 2.0)에 구현된다. BLAST 및 Gapped BLAST 프로그램을 이용하는 경우, 개별적인 프로그램(예를 들면, NBLAST)의 디폴트 파라미터가 이용될 수 있다. ncbi.nlm.nih.gov에서 월드 와이드 웹의 웹사이트를 참조한다. 일 구체예에서, 서열 비교를 위한 파라미터는 score=100, wordlength=12로 설정되거나, 또는 변할 수 있다(예를 들면, W=5 또는 W=20). 알고리즘의 또 다른 예는 BLAT (Kent, W.J. Genome Res. 12:656-64 (2002))이다.
다른 예는 Myers and Miller, CABIOS (1989), Torellis, A. and Robotti, C., Comput. Appl. Biosci. 10:3-5 (1994)에 기재된 ADVANCE and ADAM; 및 Pearson, W. and Lipman, D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85:2444-48 (1988)에 기재된 FASTA 알고리즘을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 두 개의 아미노산 서열간의 퍼센트 동일성(percent identity)은 GCG 소프트웨어 패키지 (Accelrys, Cambridge, UK) 중의 GAP 프로그램을 이용하여 수득될 수 있다.
본 발명은 또한 높은 엄격성 조건(highly stringent condition) 하에 본 명세서에 정의된, LD 블럭 C09, LD 블럭 C10A, LD 블럭 10B, LD 블럭 C11A, LD 블럭 C11B, LD 블럭 C14, LD 블럭 C18, LD 블럭 C22A, 및 LD 블럭 C22B의 전체 또는 그의 일부를 포함하는 뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 상기 서열로 구성된 핵산; 또는 본 명세서의 표 4에 열거된 다형성 마커들(서열번호 1-562) 중 하나 이상을 포함하는 핵산; 또는 PAX5 , TUB , SERPINH1 , RAD51L1 , FHOD3 및 TNRC6B 유전자 중 하나의 뉴클레오티드 서열; 또는 본 명세서에 정의된, 또는 LD 블럭 C09, LD 블럭 C10A, LD 블럭 10B, LD 블럭 C11A, LD 블럭 C11B, LD 블럭 C14, LD 블럭 C18, LD 블럭 C22A, 및 LD 블럭 C22B의 전부 또는 그의 일부를 포함하는 뉴클레오티드 서열의 상보체를 포함하거나, 또는 상기 상보체로 구성된 뉴클레오티드 서열; 또는 본 명세서에서 표 4에 열거된 다형성 마커들(서열번호 1-562) 중 하나 이상을 포함하는 핵산; 또는 PAX5 , TUB , SERPINH1 , RAD51L1 , FHOD3 및 TNRC6B 유전자 중 하나의 뉴클레오티드 서열에 혼성화하는 단편 또는 부분을 포함하는 단리된 핵산 분자를 제공한다.
본 발명의 핵산 단편은 약 15개 이상, 약 18개 이상, 20개, 23개 또는 25개 이상의 뉴클레오티드로 구성된 길이이고, 30개, 40개, 50개, 100개, 200개, 500개, 1000개, 10,000개 또는 그 이상의 뉴클레오티드로 구성된 길이일 수 있다.
본 발명의 핵산 단편은 본 명세서에 기재된 바와 같은 분석법에서 프로브 또는 프라이머로서 이용된다. "프로브(probe)" 또는 "프라이머(primer)"는 핵산 분자의 상보적 가닥에 염기-특이적 방식으로 혼성화하는 올리고뉴클레오티드이다. DNA 및 RNA 외에, 그와 같은 프로브 및 프라이머는 Nielsen, P. et al., Science 254:1497-1500 (1991)에 기재된 바와 같은 PNA(polypeptide nucleic acid)를 포함한다. 프로브 또는 프라이머는 핵산 분자의 약 15개 이상, 일반적으로 약 20개 내지 25개, 및 일부 구체예에서, 약 40개, 50개 또는 75개의 연속된 뉴클레오티드로 구성된 부분에 혼성화하는 뉴클레오티드 서열의 영역을 포함한다. 일 구체예에서, 프로브 또는 프라이머는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자 또는 하나 이상의 일배체형, 또는 그의 상보체(complement)를 포함한다. 특정한 구체예에서, 프로브 또는 프라이머는 100개 또는 그 미만의 뉴클레오티드를 포함할 수 있고, 예를 들면, 특정한 구체예에서, 6개 내지 50개의 뉴클레오티드, 또는 예를 들면, 12개 내지 30개의 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 프로브 또는 프라이머는 연속적인 뉴클레오티드 서열 또는 상기 연속적인 뉴클레오티드 서열의 상보체에 70% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상 동일하다. 또 다른 구체예에서, 프로브 또는 프라이머는 연속적인 뉴클레오티드 서열 또는 상기 연속적인 뉴클레오티드 서열의 상보체에 선택적으로 혼성화될 수 있다. 종종, 프로브 또는 프라이머는 표지, 예를 들면, 방사성동위원소, 형광 표지, 효소 표지, 효소 보조-인자 표지, 자성 표지(magnetic label), 스핀 표지, 에피토프 표지를 더 포함한다.
전술된 바와 같은 본 발명의 핵산 분자는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 잘 알려진 표준 분자생물학 기법을 이용하여 확인되고 단리될 수 있다. 증폭된 DNA는 표지되고(예를 들면, 방사성 표지되고), 인간 세포로부터 유래된 cDNA 라이브러리를 스크리닝하기 위한 프로브로서 이용될 수 있다. 상기 cDNA는 mRNA로부터 유래되고 적합한 벡터에 담길 수 있다. 상응하는 클론들이 단리되고, 인 비보 절제(in vivo excision) 후에 DNA가 수득되고, 적합한 분자량의 폴리펩티드를 코딩하는 올바른 해독 프레임을 확인하기 위해 본 발명이 속하는 기술 분야에서 인정되는 방법에 의해 클로닝된 삽입물이 한 방향으로 또는 양 방향으로 서열분석될 수 있다. 이 방법들 또는 유사한 방법들을 이용하여, 폴리펩티드 및 상기 폴리펩티드를 코딩하는 DNA가 단리되고, 서열결정되고, 그 특성이 더 규명될 수 있다.
항체
본 발명은 또한 변이 대립인자에 의해 코딩된 변이 아미노산 서열(예를 들면, 아미노산 치환 포함) 또는 상응하는 비-변이 또는 야생형 대립인자에 의해 코딩된 기준 아미노산 서열을 포함하는 에피토프에 결합하는 항체를 제공한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "항체(antibody)"는 면역글로불린 분자 및 면역글로불린 분자의 면역학적으로 활성인 부분, 즉, 항원에 특이적으로 결합하는 항원-결합 부위를 포함하는 분자를 의미한다. 본 발명의 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 분자는 폴리펩티드 또는 그의 단편에 결합하나, 자연적으로 상기 폴리펩티드를 포함하는 시료, 예를 들면, 생물학적 시료 중의 다른 분자에는 실질적으로 결합하지 않는 분자이다. 면역글로불린 분자의 면역학적 활성 부분의 예는 펩신과 같은 효소에 의해 항체를 처리하는 것에 의해 생성될 수 있는 F(ab) 및 F(ab')2 단편을 포함한다. 본 발명은 본 발명의 폴리펩티드에 결합하는 다중클론 항체 및 단일클론 항체를 제공한다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "단일클론 항체(monoclonal antibody)" 또는 "단일클론 항체 조성물(monoclonal antibody composition)"은 본 발명의 폴리펩티드의 특정한 에피토프와 면역반응할 수 있는 항원 결합 부위의 단 하나의 종만을 포함하는 항체 분자의 집단을 의미한다. 따라서, 단일클론 항체 조성물은 일반적으로 그와 면역반응하는 본 발명의 특정한 폴리펩티드에 대한 단일 결합 친화도를 보인다.
다중클론 항체는 적합한 개체를 원하는 면역원(immunogen), 예를 들면, 본 발명의 폴리펩티드 또는 그의 단편으로 면역화시키는 것에 의해 전술된 바와 같이 제조될 수 있다. 면역화된 개체에서 항체 역가(antibody titer)는 시간의 경과에 대해, 표준 기법, 예를 들면, 고정화된 폴리펩티드를 이용한, ELISA(enzyme linked immunosorbent assay)에 의해 모니터링될 수 있다. 필요한 경우, 폴리펩티드에 대한 항체 분자가 포유동물(예를 들면, 혈액)로부터 분리되고, IgG 분획을 수득하기 위한 단백질 A 크로마토그래피와 같은, 잘 알려진 기법에 의해 더 정제될 수 있다. 면역화 후 적절한 시점에, 예를 들면, 항체 역가가 최고인 시점에, 항체-생성 세포들이 개체로부터 수득되고, Kohler and Milstein, Nature 256:495-497 (1975)에 의해 최초로 개시된 하이브리도마 기법, 인간 B 세포 하이브리도마 기법(Kozbor et al., Immunol. Today 4: 72 (1983)), EBV-하이브리도마 기법(Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss,1985, Inc., pp. 77-96) 또는 트리오마(trioma) 기법과 같은 표준 기법에 의해 단일클론 항체를 제조하기 위해 이용될 수 있다. 하이브리도마를 생성하는 기술이 잘 알려져 있다(일반적으로, Current Protocols in Immunology (1994) Collgan et al., (eds.) John Wiley & Sons, Inc., New York, NY 참조). 요약하면, 불멸 세포주(immortal cell line)(일반적으로, 골수종(myeloma))가 전술된 바와 같이 면역원에 의해 면역화된 포유동물로부터의 림프구(일반적으로, 비장림프구(splenocyte))에 융합되고, 결과물인 하이브리도마 세포의 배양 상층액이 본 발명의 폴리펩티드에 결합하는 단일클론 항체를 생성하는 하이브리도마를 확인하기 위해 스크리닝된다.
림프구와 불멸화된 세포주를 융합시키기 위해 이용되는 다수의 잘 알려진 프로토콜이 본 발명의 폴리펩티드에 대한 단일클론 항체를 생성할 목적으로 적용될 수 있다(예를 들면, Current Protocols in Immunology, supra; Galfre et al., Nature 266:55052 (1977); R.H. Kenneth, in Monoclonal Antibodies: A New Dimension In Biological Analyses, Plenum Publishing Corp., New York, New York (1980); 및 Lerner, Yale J. Biol. Med. 54:387-402 (1981) 참조). 또한, 통상적인 당업자는 역시 유용할, 그와 같은 방법의 다양한 변형이 존재한다는 것을 이해할 것이다.
단일클론 항체-분비 하이브리도마 제조의 대안으로, 본 발명의 폴리펩티드에 대한 단일클론 항체가 상기 폴리펩티드로 재조합 조합적 면역글로불린 라이브러리(recombinant combinatorial immunoglobulin library)(예를 들면, 항체 파아지 표시(phage display) 라이브러리)를 스크리닝하고, 그에 의해 상기 폴리펩티드에 결합하는 면역글로불린 라이브러리 구성물을 단리하는 것에 의해 식별되고 단리될 수 있다. 파아지 표시 라이브러리를 생성하고 스크리닝하기 위한 키트가 상업적으로 이용가능하다(예를 들면, the Pharmacia Recombinant Phage Antibody System, Catalog No. 27-9400-01; 및 Stratagene Surf ZAP™ Phage Display Kit, Catalog No. 240612). 추가적으로, 항체 표시 라이브러리를 생성하고 스크리닝하기 위해 이용할 수 있는 특히 유용한 방법 및 시약의 예를, 예를 들면, 미국특허 제5,223,409호; PCT 공개 WO 92/18619; PCT 공개 WO 91/17271; PCT 공개 WO 92/20791; PCT 공개 WO 92/15679; PCT 공개 WO 93/01288; PCT 공개 WO 92/01047; PCT 공개 WO 92/09690; PCT 공개 WO 90/02809; Fuchs et al., Bio/Technology 9: 1370-1372 (1991); Hay et al., Hum. Antibod. Hybridomas 3:81-85 (1992); Huse et al., Science 246: 1275-1281 (1989); 및 Griffiths et al., EMBO J. 12:725-734 (1993)에서 찾을 수 있다.
추가적으로, 표준 재조합 DNA 기법을 이용하여 제조될 수 있는, 인간 부분 및 비-인간(non-human) 부분을 모두 포함하는, 키메라 단일클론 항체 및 인간화(humanized) 단일클론 항체와 같은 재조합 항체가 본 발명의 범위에 속한다. 그와 같은 키메라 항체 및 인간화 단일클론 항체는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 알려진 재조합 DNA 기법에 의해 생산될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 항체(예를 들면, 단일클론 항체)는 친화도 크로마토그래피 또는 면역침전과 같은 표준 기법에 의해 본 발명의 폴리펩티드(예를 들면, PAX5, TUB , SERPINH1 , RAD51L1 , FHOD3 및 TNRC6B 유전자 중 하나에 의해 코딩된 폴리펩티드) 를 분리하기 위해 이용될 수 있다. 폴리펩티드-특이적 항체는 세포로부터 천연 폴리펩티드 및 숙주 세포에서 발현된 재조합기법에 의해 생산된 폴리펩티드의 정제를 촉진할 수 있다. 또한, 본 발명의 폴리펩티드에 대해 특이적인 항체는 폴리펩티드의 발현의 양(abundance) 및 패턴을 평가하기 위해 (예를 들면, 세포 용해액, 세포 상층액, 또는 조직 시료에서) 폴리펩티드를 검출하기 위해 이용될 수 있다. 항체는 임상 테스트 절차의 일부로서, 예를 들면, 주어진 치료 계획(treatment regime)의 효능을 결정하기 위해, 조직에서 단백질 수준을 진단 목적으로 모니터링하기 위해 이용될 수 있다. 그의 검출을 촉진하기 위해 항체는 검출가능한 물질에 결합될 수 있다. 검출가능한 물질의 예는 다양한 효소, 보조 그룹(prosthetic group), 형광 물질, 발광 물질, 생물발광 물질, 및 방사성활성 물질을 포함한다. 적합한 효소의 예는 호스래디쉬 퍼옥시다아제(horseradish peroxidase), 알칼리 포스파타아제, 베타-갈락토시다아제, 또는 아세틸콜린에스테라아제를 포함하고; 적합한 보조 그룹 복합체(prothetic group complex)의 예는 스트렙타비딘/비오틴 및 아비딘/비오틴을 포함하며; 적합한 형광 물질의 예는 움벨리페론(umbelliferone), 플루오레세인(fluorescein), 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민(rhodamine), 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드(dansyl chloride) 또는 피코에리트린(phycoerythrin)을 포함하고; 발광 물질의 예는 루미놀을 포함하며; 생물발광 물질의 예는 루시페라아제, 루시페린, 및 에쿼린(aequorin)을 포함하고, 및 적합한 방사성활성 물질의 예는 125I, 131I, 35S 또는 3H를 포함한다.
항체는 또한 약물유전학 분석에서 유용할 수 있다. 그와 같은 구체에에서, 본 명세서에 따른 핵산에 의해 코딩되는 변이 단백질에 대한 항체, 예를 들면, 하나 이상의 본 발명의 다형성 마커를 포함하는 핵산에 의해 코딩된 변이 단백질에 대한 항체가 변형된 치료 방식을 필요로 하는 개체를 식별하기 위해 이용될 수 있다.
항체는 또한 질병의 활성 단계(active stage)와 같은 질병 상태에서, 또는 단백질의 기능과 관련된 질병, 특히, 유방암에 대한 소인을 갖는 개인에서 변이 단백질의 발현을 평가하기 위해 유용할 수 있다. 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다형성 마커 또는 일배체형을 포함하는 핵산에 의해 코딩된 본 발명의 변이 단백질에 특이적인 항체가 상기 변이 단백질의 존재를 스크리닝하기 위해, 예를 들면, 상기 변이 단백질의 존재에 의해 표시된 바와 같이, 유방암에 대한 소인을 스크리닝하기 위해 이용될 수 있다.
항체는 다른 방법들에서 이용될 수 있다. 따라서, 항체는 전기영동 이동성(electrophoretic mobility), 등전점, 트립신 또는 기타 단백질분해효소에 의한 처리와 함께 본 발명의 변이 단백질과 같은 단백질을 평가하기 위한 진단 도구로서, 또는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 알려진 다른 물리적 분석법(physical assay)에서 이용하기에 유용하다. 항체는 또한 조직형 검사(tissue typing)에서 이용될 수 있다. 하나의 그와 같은 구체예에서, 특정한 변이 단백질이 특정한 조직형에서의 발현과 상관되며, 상기 변이 단백질에 대한 특이적 항체가 상기 특이적 조직형을 식별하기 위해 이용될 수 있다.
변이 단백질을 포함한, 단백질의 세포내 국재화(subcellular localization) 가 또한 항체를 이용하여 결정될 수 있고, 다양한 조직의 세포에서 단백질의 비정상적인 세포내 국재화를 평가하기 위해 적용될 수 있다. 그와 같은 용도는 유전적 테스트에 적용될 수 있으나, 또한, 특정한 치료 방식을 모니터링하기 위해 적용될 수 있다. 치료가 변이 단백질의 발현 수준 또는 존재, 또는 변이 단백질의 비정상적인 조직 분포 또는 발생에 따른 발현(developmental expression)을 정정하는 것을 목적으로 하는 경우, 상기 변이 단백질 또는 그의 단편에 대해 특이적인 항체가 치료 효능을 모니터링하기 위해 이용될 수 있다.
항체는 또한, 예를 들면, 변이 단백질이 결합 분자 또는 파트너에 결합하는 것을 차단하는 것에 의해 변이 단백질 기능의 저해를 위해 유용하다. 그와 같은 용도는 또한 치료가 변이 단백질의 기능을 저해하는 것을 포함하는 치료적 상황에 적용될 수 있다. 항체는 예를 들면, 결합을 차단하거나 또는 경쟁적으로 저해하여, 그에 의해, 단백질의 활성을 조절(즉, 촉진 또는 길항)하기 위해 이용될 수 있다. 특정한 기능을 위해 요구되는 부위를 포함하는 특정한 단백질 단편에 대한 항체, 또는 세포 또는 세포막과 결합된 완전한 단백질에 대한 항체가 제조될 수 있다. 인 비보 투여를 위해, 항체는 방사성 핵종(radionuclide), 효소, 면역원성 에피토프, 또는 세균성 독소를 포함한 세포독성제(디프테리아 또는 리신(ricin)과 같은 식물 독소)와 같은 추가적인 치료적 유효탑재물(therapeutic payload)과 결합될 수 있다. 항체 또는 그의 단편의 인 비보 반감기는 폴리에틸렌 글리콜로의 접합을 통한 페길화(pegylation)에 의해 증가될 수 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 방법에서 항체를 사용하기 위한 키트에 관한 것이다. 이는 테스트 시료에서 변이 단백질의 존재를 검출하기 위한 키트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 하나의 바람직한 구체예는 표지된 또는 표지가능한 항체 및 생물학적 시료에서 변이 단백질을 검출하기 위한 화합물 또는 작용제, 상기 시료 중의 변이 단백질의 양 또는 존재 및/또는 부재를 결정하기 위한 수단, 및 상기 시료 중의 변이 단백질의 양과 표준을 비교하기 위한 수단, 및 키트의 사용 설명서를 포함한다.
이하, 본 발명은 하기의 비-한정적인 실시예에 의해 예시될 것이다.
본 발명의 전술된 목적, 특징 및 장점과 기타 목적, 특징 및 장점은 본 발명의 바람직한 구체예의 하기의 보다 구체적인 설명으로부터 자명할 것이다.
도 1은 본 명세서에 기술된 위험 변이를 이용하는 컴퓨터-구현 시스템을 보여주는 도면을 제공한다.
유방암의 위험도와 연관된 9개의 염색체 위치 상의 변이의 확인
유방암 감수성과 연관된 공통된 SNP의 대립인자를 광범위하게 탐색하기 위해, 본 발명자들은 Illumina HumanHap300 마이크로어레이 기술을 이용하여 게놈-전체 SNP 연관 연구를 수행하였다. 약 1835명의 아이슬란드 유방암 환자와 30,320명의 대조군에 대해 유전형분석을 수행하였다. 품질 관리 체크를 통과하지 못한 SNP를 제거한 후, 311,524개의 SNP가 남았고 유방암과의 연관에 대해 테스트하였다. 결과를 게놈 대조 방법을 이용하여 개인들 간의 혈연관계(relatedness) 및 잠재적인 집단 계층화(potential population stratification)[Devlin and Roeder, (1999), Biometrics, 55, 997-1004]에 대해 조정하였다(방법 참조). 신호를 P-값에 따라 평가(rank)하였다. 게놈 상의 다양한 위치로부터의 일련의 SNP, 가장 두드러지게는 염색체 9,10 (2개의 영역 A 및 B), 11 (2개의 영역 A 및 B), 14,18 및 22 (2개의 영역 A 및 B)로부터의 SNP가 최고의 순위를 보였다. 이 마커들을 포함하는 목적 영역(LD 블럭으로 지칭됨)이 LD 블럭 표에 정의된다; 본 명세서에서 모든 좌표는 NCBI Build 36을 기준으로 한다. 이 영역에 있는 Illumina SNP의 유전형분석이 표 1에 제시된다.
높은 순위의 9개의 마커들, 예를 들면, rs2005154 (C09), rs2184380 (C10A), rs2224696 (C10B), rs2242503 (C11A), rs12291026 (C11B), rs999737 (C14), rs9956546 (C18), rs11912922 (C22A) 및 rs6001954 (C22B)와 관련된 신호를 더 조사하기 위해, 본 발명자들은 이 SNP에 대해 Centaurus 분석법을 생성하고 검증하였다. 약 450명의 아이슬란드 유방암 환자들 및 5000명 이상의 대조군의 추가적인 표본을 대상으로 유전형분석을 수행하기 위해 SNP 분석법을 이용하였다. 아이슬란드 유방암 환자들(2280) 및 대조군(35650)을 대상으로 한 Illumina 분석법 및 Centaurus 분석법으로부터의 통합된 데이터가 표 2에 표시된다. 모든 SNP가 통합된 아이슬란드 코호트에서 유방암과의 유의성 있는 연관을 보여, 표 1의 결과의 원래의 관찰을 확인했다.
방법
환자 및 대조군 선택:
연구 대상으로부터의 혈액 시료와 의료 정보의 수집을 고지된 동의 및 헬싱키 선언(Declaration of Helsinki)에 따라 윤리 검토 위원회 허가를 받고 수행하였다.
아이슬란드 : 유방암 진단의 기록을 아이슬란드 암 등록부(Icelandic Cancer Registry, ICR)로부터 수득하였다. ICR은 1955년 1월 1일부터 아이슬란드에서 진단된 침윤성 유방 종양 및 유관내 상피 암종 또는 소엽 상피 암종(ductal or lobular carcinoma in-situ)의 모든 케이스를 포함한다. 2006년 12월 말까지 ICR에 입력된 진단을 받고 아이슬란드에서 살고 있고 모든 우세한 케이스가 본 연구에 참여할 수 있었다. ICR은 이 기간 동안 진단된 4785명의 케이스의 기록을 포함했다. 약 2280명의 환자로부터 동의, 시료 및 성공적인 유전형을 수득하였다. 이들 중에서, 유전형은 1835명의 환자의 경우 Illumina Hap300 칩으로부터 유래되고 445명의 환자의 경우 Centaurus 분석법으로부터 유래되었다. 약 35500명의 아이슬란드 대조군은 deCODE genetics에서 진행중인 Illumina-기반 게놈-전체 연관 연구로부터 선택된 개인들로 구성되었다. ICR에서 유방암의 진단을 갖는 개인들을 배제시켰다. 남성 및 여성을 모두 포함시켰다. 아이슬란드 대조군(및 하기에 기재된 외국 대조군)에서, 표 6에 열거된 SNP의 빈도에서 성별 간에 유의성 있는 차이가 없었다. 따라서, 본 발명자들은 이 대조군이 조사 중인 SNP의 집단 빈도의 합리적인 대표성을 제공하는 것으로 간주했다.
스페인: 스페인의 연구 환자들은 2006년 3월과 2007년 8월 사이에 자라고자 병원의 종양학과(Oncology Department of Zaragoza Hospital)로부터 모집하였다. 약 825명의 환자에 대해 유전형분석이 만족스럽게 수행되었다. 성공적으로 유전형분석된 대조군(약 1730명)은 암이 아닌 다른 질환 때문에 자라고자의 대학 병원에 다녔다. 혈액 시료를 채취하기 전에 암 병력을 가진 자들을 배제시키기 위해 대조군을 문진하였다. 모든 환자들과 대조군은 유럽 민족 기원이었다.
스웨덴: 스웨덴 표본 세트는 가족성 및 속발성 환자(Familial and Consecutive patient)로 구성되었다. 가족성 유방암 모집 그룹은 유방암의 가족력의 검사를 위해 스톡홀름의 카롤린스카(Karolinska) 대학 병원의 종양유전학 카운셀링 클리닉에 의뢰된 347명의 유방암 환자들로 구성되었다. 각 환자는 개별적인 가족들로부터 기원되었다. BRCA 돌연변이 스크리닝에 대한 현재의 기준을 충족시킨 모든 케이스는 음성으로 테스트되었다. 속발성 유방암(Consecutive breast cancer) 모집 그룹은 1998년 10월부터 2000년 5월까지 Huddinge and Soder 병원(남부 스톡홀름의 집단 담당)의 종양학과에서 원발성 침윤성 유방암에 대해 수술에 의해 치료받은 연속적으로 모집된 482명의 환자들로 구성되었다. 모집을 위한 환자의 선택에서 가족력은 고려되지 않았다. 대조군은 남성 및 여성의 1302명의 수혈자 및 448명의 암-불포함 개인들이었다. 모든 대조군은 스톡홀름, 카롤린스카 대학 병원에서 수집되었다. 테스트된 SNP 중 어느 것에 대해서도 가족성 유방암과 속발성 유방암 간에 유의성 있는 이질성(heterogeneity)의 증거는 없었다.
네덜란드: 2005년 내지 2006년의 기간에 유방암으로 진단된 여성 환자들을 네덜란드, 네이메헌(Nijmegen)에 있는 동부 종합 암 센터(Comprehensive Cancer Centre East)의 지역 암 등록부로부터 선별하였다. 이 암 센터는 집단-기반 암 등록부를 유지하며 130만명의 거주민의 지역인 네덜란드의 동부 지역을 담당한다. 70세 전에 유방암으로 진단된 모든 환자들을 본 연구에 참여하도록 초청했다. 동부 종합 암 센터는 암 등록부의 모든 환자들에 대해 임상 및 병리 데이터를 수집하였다. 이 표준 암 등록부 데이터를 환자들이 치료받은 병원의 의료 파일로부터의 추출에 의해 보다 세부적인 데이터로 보완하였다. 대조군은 2002년-2003년에 라드보드(Radboud) 대학교 네이메헌 의료 센터에 의해 서베이에 의해 수집되었다. 이 서베이, 네이메헌 생체의학 연구(Nijmegen Biomedical Study)는 네이메헌의 집단의 연령-계층화 랜덤 표본에 근거했다. 이 그룹으로부터, 환자 집단에 빈도에 의해 연령-조화된, 2034명의 대조군 개인을 선택하고 유전형분석했다.
CGEMS (The Cancer Genetics Markers of Susceptibility)는 Illumina 플랫폼을 이용하여, 약 530,000개의 SNP로 유전형분석된 1145명의 환자 및 1142명의 대조군에 근거한 유방암 감수성에 대한 게놈-전체 SNP 연관 연구에서 공중에게 데이터를 공개한 미국 국립 암 연구소의 프로젝트이다. 이 데이터는 https://caintegrator.nci.nih.gov/cgems/에서 이용가능하다.
유전형 분석(Genotyping)
이전에 개시된 바와 같이, Illumina Hap300 SNP 어레이 상에서 약 1840명의 아이슬란드 환자 및 3020명의 환자들의 유전형분석을 수행했다[Stacey, et al., (2007), Nat Genet 39:865-9]. 결과가 표 1에 표시된다. 표 2 및 3에 표시된 SNP에 대해 생성된 Nanongen Centaurus 어레이 [Kutyavin, et al., (2006), Nucleic Acids Res, 34, e128]를 이용하여 모든 다른 유전형 분석을 수행했다. HapMap CEU 표본을 유전형분석하고 유전형을 공개된 데이터와 비교하는 것에 의해 Centaurus SNP 분석을 검증하였다. 그들이 HapMap 데이터와 1.5% 이상의 불일치를 보이는 경우 분석을 기각시켰다. 아이슬란드 케이스 표본의 약 10%를 Illumina 및 Nanogen 플랫폼 모두에서 유전형분석하였고 관찰된 불일치율은 0.5%보다 낮았다. deCODE genetics 시설에서 모든 유전형분석을 수행했다. 모든 물리적 좌표는 NCBI Build 36에 따라 표시한다.
Illumina 유전형분석
제조사의 설명서에 따라, DNA 시료에 대해 International HapMap 프로젝트의 Phase I으로부터 유래된 317,503개의 SNP를 포함하는 Illumina Infinium HumanHap300 SNP 비드 마이크로어레이(Illumina, San Diego, CA, USA) 상에서 유전형 분석을 수행하였다. 이 칩은 r2 >0.8의 일반적인 SNP에 대해 Utah CEPH (CEU) HapMap 표본에서 약 75% 게놈 범위(genomic coverage)를 제공한다[Barrett and Cardon, (2006), Nat Genet, 38, 659-62]. 상기 칩 상의 SNP의 총 갯수 중에서, 5979개는 단형성(monomorphic)이거나(즉, 통합된 환자 및 대조군 세트에서 소수 대립인자 빈도(minor allele frequency)가 0.001 미만임) 또는 낮은(<95%) 수율을 갖거나, 또는 대조군의 하디-와인버그 평형(Hardy-Weinberg equilibrium)으로부터 매우 유의성 높은 왜곡을 보였기 때문에(P< 1x10-10) 적합하지 않은 것으로 간주되었다. 이와 같은 문제있는 SNP들을 모두 분석으로부터 제거하였다. 따라서, 연관 분석에서 311,524개의 SNP를 이용하였다. 98% 미만의 SNP의 전체 콜 레이트(call rate)를 갖는 칩도 게놈-전체 연관 분석에서 배제하였다.
Centaurus SNP 유전형분석
모든 9개의 변이, 예를 들면, rs2005154, rs2184380, rs2224696, rs2242503, rs12291026, rs999737, rs9956546, rs11912922 및 rs6001954에 대해 Centaurus 분석법[Kutyavin, et al., (2006), Nucleic Acids Res, 34, e128]을 설계하고: HapMap CEU 표본을 유전형분석하고 유전형을 공개된 데이터와 비교하는 것에 의해 검증하였다. 상기 분석은 HapMap 데이터와 1.5% 미만의 불일치를 보였다. 표 2는 이 SNP, 예를 들면, 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8 및 서열번호 9의 서열에 대해 서열번호 참조를 보여준다.
통계적 방법
본 발명자들은 승법 모델을 가정하여, 즉, 한 명이 보유한 두 개의 대립인자의 상대적 위험도가 곱해진다는 것을 가정하여 SNP 대립인자의 오즈비(OR)를 계산하였다. 마커에 대해, 보인자 빈도가 아닌, 대립인자 빈도가 제시된다. NEMO 소프트웨어 패키지 [Gretarsdottir, et al., (2003), Nat Genet, 35, 131-8]에서 구현된 바와 같은 표준 우도비 카이-스퀘어 통계값(standard likelihood ratio Chi-squared statistic)으로 연관된 P-값(associated P-value)을 계산했다. OR의 추정값이 로그-노말 분포(log-normal distribution)을 갖는 것으로 가정하여, 신뢰 구간을 계산하였다.
일부 아이슬란드 환자들과 대조군은 그룹 내 및 그룹들 간에 관계되어, 카이-스퀘어 검정 통계값이 1보다 큰 평균값 및 0.6752보다 큰 중앙값을 갖게 했다. 본 발명자들은 혈연관계 및 잠재적인 집단 계층화를 고려한, 게놈-전체 SNP 세트에 대한 관찰된 카이-스퀘어 통계값의 평균을 계산하는 것에 의해 게놈 대조(genomic control)의 방법을 이용하여 [Devlin and Roeder, (1999), Biometrics, 55, 997-1004] 아이슬란드 1에 대한 팽창 인자(inflation factor)를 추정하였다. 마커의 게놈-전체 세트에 의해 분석되지 않았던, 아이슬란드 2에 대해, 팽창 인자는 아이슬란드 가계(genealogy)를 통해 유전형을 시뮬레이션하는 것에 의해 추정하였다[Grant, et al., (2006), Nat Genet, 38, 320-3]. 추정된 팽창 인자는 아이슬란드 1에 대해 1.105였고, 아이슬란드 2에 대해 1.11이었다. 아이슬란드 1 및 아이슬란드 2 표본 세트의 결합 분석(joint analysis)에 대해 추정된 팽창 인자는 시뮬레이션에 의해 수득된, 1.08이었다.
모든 P-값은 양측(two-sided) P-값으로 보고된다.
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100: 컴퓨팅 시스템 환경(computing system environment)
110: 컴퓨터
120: 프로세싱 유닛
121: 시스템 버스
130: 시스템 메모리
131: ROM
132: RAM
133: BIOS
134, 144: 오퍼레이팅 시스템
135, 145: 애플리케이션 프로그램
136, 146: 기타 프로그램 모듈
137, 147: 프로그램 데이터
140: 비-이동성 비-휘발성 메코리 인터페이스
141: 하드 디스크 드라이브
150: 이동성 비휘발성 메모리 인터페이스
(removable non-volatile memory interface)
151: 자기 디스크 드라이브
152: 디스켓
155: 광학 디스크 드라이브
156: CD (compact disk)
160: 사용자 입력 인터페이스
161: 마우스
162: 키보드
170: 네트워크 인터페이스
171: LAN(local area network)
172: 모뎀
173: WAN(wide area network)
180: 원격 컴퓨터
181:
185: 원격 애플리케이션 프로그램
190: 비디오 인터페이스
191: 모니터
195: 출력 주변장치 인터페이스 (output peripheral interface)
196: 프린터
197: 스피커
SEQUENCE LISTING <110> deCODE genetics ehf <120> Genetic Variants for Breast Cancer Risk Assessment <130> 2555-PC00 <160> 562 <210> 1 <211> 599 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 tttctttttt cctctttttt tttttaggcg gagtctcgcc ctgtcgccca ggctggagtg 60 cagtggtgca atctcggctc actgcaagct ctgcctccca ggttcacgcc attctcctgc 120 ctcagcctcc tcagcagctg ggactacggg ttcacgcctc cacacctggc taattttttg 180 tatttttagc agagatgggg tttcaccatg ttagccagga tggtcttgat ctcctgacct 240 tgaaaataca caaattttct aaagggagaa gcaaaaaaag agcagtacca gactgaagcy 300 ggattacaaa gataggaagg ctctaggttt tgtccttagc accttttctc tgcatccatt 360 tggccactgg cagatgcttg gcctggaaac ccgaagagtc tctttgaacg tctagaatgt 420 tgccagaagc ccccatccca gggcctaacc cacttggccc caggttctgc agagttgagt 480 aggaataaca ttgaactaca ttcccaggaa aatccaactc atgtattcat gataagtgtc 540 aaataaactc actaggttct cgtgtgtcta gcctcaactg ggtttgttca ggcagtcat 599 <210> 2 <211> 599 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 aagagacttt ctgagcattc tatattccca ttaaattctg attttaaaaa ggaccctaag 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ggacttccta tatatcaaat tatgatcaga tatgttagat tatttgtcac aaacataatt 480 ataagtgtca caattatggt cataaacctc ttctagacag gcacttcctt acattggctg 540 tgagctggga tgacatgcga taatgccctt aagattctta gaagcctttt gtccagaca 599 <210> 187 <211> 599 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 187 tcttttgggg gagagctgct ctagatgatc aaaaggcaag cattttatgg aagggagtgg 60 tagaatattt caattcagtg gtgagagtac aattggaagg cagagctgct gtttaagaag 120 aataatgtat tggaaatgtt aacgatactg catggatgaa acaaaagatc gcgtttagaa 180 gcagatttgt aggagatgac acttattttg ggaactgttc tgatgaaagg aagtatcttg 240 aaatctacag aaaaaaagct tgaccgtgag tatcaaattt gtacgcgttg cttttctgty 300 ttactggatg ttacagaaaa tgtttgtatt tagaagacat ttcttcagtt aattatttta 360 tatccttgag agaacagtag ctagtgtatg ttgataggat ttcctaatat tttggggtct 420 ccaaaaactt cagagtatac cccaaaaata aaatattaaa agaaagcatt tgctgtaaaa 480 ccagaccctg ccattaaaaa aaccttagca tcttatttgg gtggtatttc taagtgattt 540 tggctttaac attgatcaaa ttttctttgt ttttggccta tatattattt tataaaata 599 <210> 188 <211> 599 <212> DNA 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360 attgtctcac tgtttaatgt tcaaatgaat acacatattg ttgtgtgtgt cgggttgctt 420 taggcaacat tgctggcatt ccatttcagg aactatgtgt gtacgcagaa ctgagtctgt 480 agagaagttt ctcttcacat ggccataagc ggccttcagg agtactgtct ccttatgagt 540 gctgtcctgg agagggctaa gaaacaagat caaataaatg gcagataaaa taaggagct 599 <210> 195 <211> 599 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 195 aatctgaatt gcaggcagtc gtcaccacca tagacttagc aaggaaccag acccacagtg 60 ccttaacccc aggtgtgttt atagcaacat caatggtcat gagctgtttc tcagatgtta 120 aattctgaca ttattcagaa ttggatgagt agaatgccaa taacataatt tacaatgcat 180 tacacaatgt acacactgcc tcaggaagac aaagctcact tgaagagtat cccctaggtc 240 gtggccttgc tcctgctctg ggggaaaaga atccaggccc ctccacgcga gtgtgggcas 300 gggggaactg aagtgcttgt ggttctgtac tagatctctg tgggggcagg aacaggagcc 360 acgggtggga ccttgagcac tcatcgggtc accttcgagg tggacaagaa tgagaacatc 420 acccatcact gtggtgaagg gcattgagct ttcagaaaat gtgattgatt gaatgaagga 480 atcctctcca tctggttcaa agtctcagtg gtattctggt gcttatgatg ccttggtttc 540 tgatgaagaa ttgaaaagaa 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<213> Homo sapiens <400> 213 tgtctccctt ctggtagcct tgcattgata tttgcatatt tgattgagtg cacctttcca 60 agtgttatga actggctttg ttggagaaag tccacctgag ggtgggtgca agggcactag 120 cagagtgagg tgtggcagtt ctaggtctgg gaagggcctg tggcaaactc cctgtgcatc 180 tttgtcagct gagatcagaa ttggtgaaga ttgcaagggt tttcaacaaa caaggctgtg 240 ggcatccaca gcagcagtaa gggatcttca aagacaaagg ctgctaggga ctccctaatr 300 tctttttctt ccacagggga tgtcatgtct gaaggaatct ttcttgatat ccggtctagc 360 ttgtaggttt ccttattgca agggtggcac tgtttgactg tttgagctgc tggcacctgt 420 gcagtagcca cagagccagg tttggagcac aggtgtgcat ggagccaggg tctgaagtgc 480 aggtacacac gaaagagcca cagttctgaa gtcagggaca tgtgtggggt tggggggggt 540 gacatccctc atcccagggc agtgtaacag tagctcattc tgggggagca aggagtagc 599 <210> 214 <211> 599 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 214 atgcatgctc caaggatgtt ctcaagagaa tacacaaagg taaagaggga ctccaggcat 60 acatactttt ttccttttat ccccactgca ttgcccaaac ctgagaaaac acctttctaa 120 agcctctgtc ttgttaaaac ctagcctctt gagtgtggtc taaaacagtg gaatatttca 180 ttctgtactt gcaaagaaaa atgtaaccag gaaatatgta actctgcaca ttttaatatt 240 tacttactgt agtatatagt taatatttat tattcataat atcagtgtac attgtgtaar 300 ctttattcta gggtgtaggt gactactatg tacccgtggt gatagtttct tagcagagcg 360 ctgtggtact agcacactgg gctggttact gatagatctt gggacactgt tcctgtttca 420 gaaccacatg caaagcctgc tttgtaaagt cctaaaataa tgtgagctag gtgaaagtac 480 agctgccttt gactctgcta atcacataat aacaggacat agtcagtttt aagggtagaa 540 tgtcatactt gtgaattgct tcacaaaagg ccaattgtct cttttgggat ttgggccac 599 <210> 215 <211> 599 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 215 tgctaatcac ataataacag gacatagtca gttttaaggg tagaatgtca tacttgtgaa 60 ttgcttcaca aaaggccaat tgtctctttt gggatttggg ccactgtttt aagaagtttg 120 cctcgatgtg cattctaact gcccagccac agactgctaa tcccactcca ccactgaaag 180 aagacccagt ttaataattt gtatcaaaat gggaaaggat cacaggcctg taggttttta 240 tgtggctcac ctcctgccaa agggatggga atttatggat ttcctgaaag aagctgggcr 300 tggaaagaaa gaagagaagg ccccaaactg ccaactaaga agtgtcgcaa tatatttgat 360 gacagtgcag aggaaaataa aacacaaggc 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ccttttggta 60 gcattctgtt catttttagt tttatatgta ttttagaatt gtttttccct atttctgtaa 120 ggaatgccgt tgggattttg atagacattg cattaaatat gtagatcagt gggggcagta 180 tgaacatttt aacaatatta attcttccca tctatgagaa agggatgtcc ttccatttat 240 ctgtatcttc tttaattttc ttcataattt ttttcatatt gtacaagtca tttacctctm 300 tttttatgga ctggaataag tttcatttta aaaattcaat acataaaggc ctacctacaa 360 atatgtttta tataaactac tccaattatt tattttcacc aacctattga tttctctacc 420 aatgttgaac ctaaatcttc actgttttag ttttaattta ccacatttag tctctcagaa 480 ttcaacaaac cattagttat tttgcctctt actagtgtaa gagattgata tgcttgcaaa 540 taccttgtct caaccttcat ttattattac aaatattcca catttttccc cgtatcatc 599 <210> 281 <211> 599 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 281 atggtataca gtatttacat gcatttaaat tcactataaa tatttacaga acttcaagat 60 gaatgccagt aatataagca aaatatgtct gaccacagtt acttttcatg agtaaatggg 120 ttctgccaaa tggctttttc cctaaaaact aagttttttg aattttgttc agataatagc 180 aataaagaga caatcactct ctacaacagt tcctaggaag ttgaagaaaa ctgcagattt 240 taagggagat 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120 gtcctgctga ggctcaatgc cagctgaaac catacccttg ctcacatact ttcccttctc 180 tttccttctt cccttgcttc cttagagatt cctcctgcaa tggcttcctc aaaaaagcat 240 tttcataagc aacctcatgt cagcctctgc ttccacagaa gccaatctga gttaagcags 300 tgtttaactt agcatgtcca acataaaatt cttgttttct tctcatcccc tgcccctgaa 360 cgttctcctt tgcctgtctt tcttatctca ttgaaagtaa caacacaagt atcaagtgaa 420 aataaaagaa tcttctctga tttctttctt tctaatgtat tattaaattc tactgatatt 480 accaatatct attcaaatac caacctagtc taagatacta tcatctgtct tctagacttc 540 aactgggttc ctaacactga tggtattaca caatttttgc aatgaagtct tacccacct 599 <210> 298 <211> 599 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 298 ttccagcact aactaaatac gcgaacttgg aaaagtcaca ctgaatatct gggacggaat 60 ttcctgatct taatagtcag aaatatacct aaactattcc tagggtccct tccagtttaa 120 tggtggatat taattatttg aaaacatttt agagaacctt aactgaagaa agaactaagg 180 gcatcttctg attggtagac tctcctgtta caagagatgt tcaatgtatt ttggaagaca 240 agaaagttta ccattttgtt tccaagacaa aactgtgtgc tttgcactat gctgagcacr 300 ttgtcaatat ttaccaaatt 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cacataccca tgctcaccca aaactgctcc ccaccagagt cactaattty 300 agcatcctgg accatgacct cctctccttc caactggatc ccactcctct ggctatgttg 360 acttcatcaa ccatacccgc ctaatccggt ttagattctg tagcctgtaa tttcagtaac 420 acgcttgcta atacccatac tttacctgcc gctctgtttt cttgacacct gtctgaccac 480 attcccactt tggaaaaact ctgtccccca gcacccaaaa gcagcccagc attgctggaa 540 aaaaaagtca ctacagggca tatgaggact cctgtaaatc cactgtaacg tacccccta 599 <210> 557 <211> 599 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 557 tagagatgag gtctcactgt gttgcccagg ctggccttat cctcctgcct aagcctccca 60 aagtgctggg attacaaaag tgagccacca tgtgcagcta cccttcccaa tttaagacct 120 tttctgattt caaatcttaa ccccctttct ctctcaactg aagactttgc ctactagtac 180 acagataaaa ttagagatat cagaaaaatg ccctcaaatt cctgcttcca cactatgaga 240 aagatctgtc tcccttcttt ttctggttcc ttcgttgctc aggatccttc ctttcttgcy 300 ttctggtaac ttttacctcc gttacccatt ctctctccat gtgttcactg gggccctcgc 360 tccctccaca tgctcaagtc catcccatga taaagatcat attccagctg ctgccttacc 420 aactgctgcc acatttttac tctccagaaa tgttctccct tccccttaca gtcttccaat 480 ctggtttcta cccctatcat ttcactaaaa gagctttctt gaaggtcact aacaatctcc 540 ctaagtccag tggacatgac catttgcctg ttgagaccac aaatcctaga tttccttct 599 <210> 558 <211> 599 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 558 agtagccagg tgtagtggtg tgcacctgta ggcccagcta ctcgggaggc tgaggtggga 60 ggatcactta aacccaggca aaggctgcag tgagccatgg ttgtgccact gcactccagc 120 ctgggggaca gagcaagacg ctgtctcaga gaaaaaatga tgaatttaaa aaatttttat 180 agagatgggg gtctcacttt cttgcccagg atggtcttaa actcctgggc tcacgggatc 240 ctcccacctc agcctcccaa agtgctggga ttacaggcgt gagccactgc acctgggcgr 300 gaaattcggt ttttaaaagc ttgaaataaa aacaaaacac tcagaagacg tgttcattga 360 attagggctc aagaaacaaa aaaaaatttc tatttagaga tgttgcttta ggtaacagtg 420 aaagccagct ggaagtgtct acgcagcggc ctttaaagat caagaatcaa aactggagaa 480 cctgtggact cagaaggtaa gtcttgcaga tgtgcaaggc gtgtccaagg gaggaaaggt 540 gaatcaattt tttttttttt tttttgagac agagtctcac tctgtcaccc aggctgggg 599 <210> 559 <211> 599 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 559 tacgtgctct ggtttctctt cagattatat aaatctttcc accttttaca agaggcatgg 60 gtagaaaatg agaaaagtaa atttatcaca gtgtatcaaa gcaatgagtg ccaggaagca 120 ctctgcaaag agtggggagt ttgatggagc aaattcttca tctttccaga actgtgactg 180 ccctcacccc caaaaccagt cctctgcagt tcaagagggg aggtggaaga agacttcagt 240 gacgagccca ggtgactgac aggcttctct gatggcctga atattctgaa attggcacts 300 tagtcaattc tgacagctaa ctctggagtt caggtggagg catgaacaag ccagggaatg 360 aggacaccga ggaagtgtgg aggaagagga agtatagtgg cagaatctaa cttgtatcat 420 ggctattgtg ggcgttattt ctcttactgg gctaggctcc tttggggcag catttatgca 480 tccagcaaac atttactgag cacctatgct atgccaggtt tggggctcag tgccaggaac 540 acagacatga tctcttgccc cactgagttt gccatcaatg agcaaggcaa gcaacactg 599 <210> 560 <211> 599 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 560 ggaacttaaa tggggctaga tgaggcaaaa agttgtcatt aattcatggt tagttcagat 60 ggttgtctaa cttttacaac atgggagtga agtgtatgga cctgattgtt gaaatcagca 120 ttattaagtg tgaaataata taaagatatg gactgcttaa ccctaaggtt cacaacagta 180 agaggacaac ctcgtgacgt atcttctggg atttctgttg gtaatgatgc tgatctgaat 240 gtaatccaat gggcctgtct ctagctgttt ccaagttttt gattcagttt cagattaaar 300 tagtagaaat cagagacttc tggtctggct atgctgcttt aaatcagtct tttgacctct 360 agtccaattt tcttactttt tttttttttt tttttttttt tttaataaaa agacaactag 420 agatcaggtc tcgctatgtt gcccaggctg gtcttgaact cctggcctca agcagtcctc 480 ttgtctcaat ctcccaaagt gttcgggtta catatgtgag ccagtgtgcc tggcccctag 540 tttctttttt caaaaagtat gagagatgaa cccaaaggat ccttctaact ctataattc 599 <210> 561 <211> 599 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 561 gttttgttcc catttctctc atattaggaa atggcatcat cataagccca ggagtacaga 60 ctggaaacct aggccttgcc tgtggccact cccattctca ttccccacat ccaactctgc 120 ggcaaggcct gttgattcta cctctgattg tgtcttgaat ctgttgcttc tctttttctc 180 cactgtcact tcagcctcat tctccgtaat ctttcctctg cacgccacac ttgcctgcaa 240 gcatccactc ttgtctctct acaagctatt tgcccacgta gcagccagat tggagccacr 300 tacattttag aggtgtgctg aagaataggc gccaaggaga aaaaccagga agaaaaccag 360 tatttggtac ccttaccttg aaaaaggtat tcatatattt tttccttttc taaaaaatgt 420 tcatgtttct ttgagcattt attgtctgat tttacccctt tttagcatct atagaagcca 480 cattaatctt tttttactcc agcctttctt ggactttccc ggctttgtgc ttctctatct 540 aggtgagttt ttatcgatag cttcaagtgt cctcttcccc tcctcacaga ggaaatgca 599 <210> 562 <211> 599 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 562 acctaggcct tgcctgtggc cactcccatt ctcattcccc acatccaact ctgcggcaag 60 gcctgttgat tctacctctg attgtgtctt gaatctgttg cttctctttt tctccactgt 120 cacttcagcc tcattctccg taatctttcc tctgcacgcc acacttgcct gcaagcatcc 180 actcttgtct ctctacaagc tatttgccca cgtagcagcc agattggagc cacgtacatt 240 ttagaggtgt gctgaagaat aggcgccaag gagaaaaacc aggaagaaaa ccagtatttk 300 gtacccttac cttgaaaaag gtattcatat attttttcct tttctaaaaa atgttcatgt 360 ttctttgagc atttattgtc tgattttacc cctttttagc atctatagaa gccacattaa 420 tcttttttta ctccagcctt tcttggactt tcccggcttt gtgcttctct atctaggtga 480 gtttttatcg atagcttcaa gtgtcctctt cccctcctca cagaggaaat gcagtcttca 540 gcatctgaga ggcctcttag aagtattttt gctcaggccg ggtgcggtgg ctcacacct 599

Claims (60)

  1. 개인으로부터 수득된 핵산 시료 또는 개인으로부터 유래된 유전형 데이터세트(genotype dataset)에서 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자의 존재 여부를 결정하는 단계를 포함하는, 개인에서 유방암에 대한 감수성을 결정하는 방법으로서, 상기 하나 이상의 다형성 마커는 rs999737 (서열번호 6), rs2005154 (서열번호 1), rs2184380 (서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8), rs6001954 (서열번호 9) 및 이들과 연관 불균형(linkage disequilibrium)인 마커들로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 하나 이상의 대립인자의 존재의 결정은 상기 개인의 유방암에 대한 감수성을 나타내는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 다형성 마커는 표 4에 표시된 마커들로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 다형성 마커는 rs999737 (서열번호 6), rs2005154 (서열번호 1), rs2184380 (서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8), rs6001954 (서열번호 9)로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개인에서 하나 이상의 일배체형의 빈도를 평가하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 대립인자 또는 일배체형의 존재에 의해 부여된 감수성은 증가된 감수성인 것인 방법.
  6. 제6항에 있어서, rs2005154의 대립인자 T, rs2184380의 대립인자 G, rs2224696의 대립인자 T, rs2242503의 대립인자 C, rs12291026의 대립인자 G, rs999737의 대립인자 C, rs9956546의 대립인자 A, rs11912922의 대립인자 T, rs6001954의 대립인자 G의 존재는 상기 개인에서 유방암의 증가된 감수성을 나타내는 것인 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 하나 이상의 대립인자 또는 일배체형의 존재는 1.08 이상의 상대적 위험도(relative risk, RR) 또는 오즈비(odds ratio, OR)를 갖는 유방암에 대한 증가된 감수성을 나타내는 것인 방법.
  8. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 하나 이상의 대립인자 또는 일배체형의 존재는 1.10 이상, 1.11 이상, 1.12 이상, 1.13 이상, 1.14 이상, 1.15 이상, 1.16 이상 및 1.17 이상을 포함하는, 1.09 이상의 상대적 위험도(RR) 또는 오즈비(OR)를 갖는 증가된 감수성을 나타내는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 대립인자 또는 일배체형의 존재에 의해 부여된 감수성은 감소된 감수성인 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 표 4에 표시된 마커들 중 하나와 연관 불균형이 아닌, 유방암에 대한 하나 이상의 위험 변이의 하나 이상의 위험 대립인자가 개인으로부터 수득된 게놈 DNA를 포함하는 시료 또는 개인으로부터 유래된 유전형 데이터세트에 존재하는지 여부를 결정하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 두개 이상의 다형성 마커 각각의 하나 이상의 대립인자가 개인으로부터 수득된 게놈 DNA를 포함하는 시료 또는 개인으로부터 유래된 유전형 데이터세트에 존재하는지 여부를 결정하는 단계를 포함하고, 상기 두개 이상의 다형성 마커의 상기 하나 이상의 대립인자의 존재는 유방암에 대한 증가된 감수성을 나타내는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개인으로부터 수득된 핵산 시료 또는 상기 개인으로부터 유래된 유전형 데이터세트에서 유방암에 대한 하나 이상의 고 침투성 유전적 인자(high penetrant genetic factor)의 존재 또는 부재를 결정하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 고 침투성 유전적 인자는 BRCA1, BRCA2, TP53 및/또는 PTEN 중의 돌연변이인 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개인의 위험도 평가, 진단, 또는 예후의 판단을 수행하기 위해 비-유전적 정보(non-genetic information)를 분석하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 비-유전적 정보는 연령, 성별, 민족, 사회경제적 지위, 과거 질병 진단, 개인의 병력(medical history), 유방암의 가족력(family history), 생화학적 척도, 및 임상적 척도로부터 선택되는 것인 방법.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 통합 위험도(combined risk)를 계산하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  17. 개인으로부터 수득된 핵산 시료 또는 개인으로부터 유래된 유전형 데이터세트에서 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자가 존재하는지 여부를 결정하는 단계를 포함하는, 이전에 유방암으로 진단되었던 개인에서 하나 이상의 이차 원발성 종양(second primary tumor)을 발병할 위험도를 결정하는 방법으로서, 상기 하나 이상의 다형성 마커는 rs999737 (서열번호 6), rs2005154 (서열번호 1), rs2184380 (서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8), rs6001954 (서열번호 9)및 이들과 연관 불균형인 마커들로부터 선택되고,
    상기 하나 이상의 대립인자의 존재는 하나 이상의 이차 원발성 종양을 발병할 위험도를 나타내는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 하나 이상의 다형성 마커는 표 4에 표시된 마커들로부터 선택되는 것인 방법.
  19. 개인에서 유방암에 대한 감수성을 평가하기 위한 키트로서, 상기 키트는
    상기 개인의 게놈에서 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자를 선택적으로 검출하는 시약으로서, 상기 다형성 마커는 rs999737 (서열번호 6), rs2005154 (서열번호 1), rs2184380 (서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8), rs6001954 (서열번호 9), 및 이들과 연관 불균형인 마커들로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 시약, 및
    상기 하나 이상의 다형성과 유방암에 대한 감수성 간의 상관관계 데이터를 포함하는 데이터의 집합(collection)을 포함하는 것인 키트.
  20. 제19항에 있어서, 상기 하나 이상의 다형성 마커는 표 4에 표시된 마커들로부터 선택되는 것인 키트.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 시약은 상기 하나 이상의 다형성 마커를 포함하는 상기 개인의 게놈의 단편에 혼성화하는 하나 이상의 연속된(contiguous) 올리고뉴클레오티드, 완충액 및 검출가능한 표지를 포함하는 것인 키트.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시약은 상기 개인으로부터 수득된 게놈 핵산 세그먼트의 반대쪽 가닥에 혼성화하는 한 쌍 이상의 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 각 올리고뉴클레오티드 프라이머 쌍은 하나의 다형성 마커를 포함하는 상기 개인의 게놈의 단편을 선택적으로 증폭시키도록 설계되고, 상기 단편은 크기가 30 bp 이상인 것인 키트.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 하나 이상의 올리고뉴클레오티드는 상기 개인의 게놈에 완전히 상보적인 것인 키트.
  24. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키트는 상기 개인의 게놈에서 100개 이하의 대립인자를 검출하기 위한 시약을 포함하는 것인 키트.
  25. 개인에서 유방암에 대한 감수성을 결정하기 위한 컴퓨터에서 실행가능한 프로그램(computer executable instructions)이 수록된 컴퓨터-판독가능한 매체로서, 상기 컴퓨터-판독가능한 매체는
    하나 이상의 다형성 마커를 나타내는 데이터; 및
    상기 컴퓨터-판독가능한 매체 상에 저장되고 상기 하나 이상의 다형성 마커에 대해 유방암을 발병할 위험을 결정하기 위해 프로세서에 의해 실행되도록 개조된 루틴(routine);을 포함하고,
    상기 하나 이상의 다형성 마커는 rs999737 (서열번호 6), rs2005154 (서열번호 1), rs2184380 (서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8), rs6001954 (서열번호 9), 및 이들과 연관 불균형인 마커들로부터 선택되는 것인 컴퓨터-판독가능한 매체.
  26. 제25항에 있어서, 상기 컴퓨터 판독가능한 매체는 두 개 이상의 다형성 마커를 나타내는 데이터를 포함하는 것인 컴퓨터 판독가능한 매체.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 하나 이상의 다형성 마커는 표 4에 표시된 마커들로부터 선택되는 것인 컴퓨터 판독가능한 매체.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 다형성 마커는 마커 rs2005154 (서열번호 1), rs2184380 (서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs999737 (서열번호 6), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8), 및 rs6001954 (서열번호 9)로부터 선택되는 것인 컴퓨터 판독가능한 매체.
  29. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 두 개 이상의 다형성 마커를 포함하는 하나 이상의 일배체형을 나타내는 데이터를 더 포함하는 것인 컴퓨터 판독가능한 매체.
  30. 개인에서 유방암에 대한 유전적 지표(indicator)를 결정하기 위한 장치로서:
    프로세서,
    rs999737 (서열번호 6), rs2005154 (서열번호 1), rs2184380 (서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8), rs6001954 (서열번호 9), 및 이들과 연관 불균형인 마커들로부터 선택된 하나 이상의 다형성 마커에 대해 하나 이상의 개인에 대한 마커 및/또는 일배체형 정보를 분석하고, 상기 마커 또는 일배체형 정보에 기반한 출력물(output)을 생성하기 위해 상기 프로세서 상에서 실행되도록 개조된 컴퓨터 실행가능한 프로그램이 수록된 컴퓨터 판독가능한 메모리를 포함하고,
    상기 출력물은 상기 개인의 유방암의 유전적 지표로서 상기 하나 이상의 마커 또는 대립인자의 위험도 척도를 포함하는 것인 장치.
  31. 제30항에 있어서, 상기 컴퓨터 판독가능한 메모리는 상기 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자 또는 하나 이상의 일배체형과 연관된 유방암을 발병할 위험을 나타내는 데이터를 포함하고, 상기 개인에 대한 위험도 척도는 상기 개인에 대한 유전형 상태(genotype status)와 상기 하나 이상의 대립인자 또는 하나 이상의 일배체형과 연관된 유방암을 발병할 위험도의 비교에 기반한 것인 장치.
  32. 제31항에 있어서, 상기 컴퓨터 판독가능한 메모리는 유방암으로 진단된 복수의 개인에서 상기 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자 또는 상기 하나 이상의 일배체형의 빈도를 나타내는 데이터와, 복수의 기준 개인(reference individual)에서 상기 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자 또는 상기 하나 이상의 일배체형의 빈도를 나타내는 데이터를 더 포함하고, 상기 하나 이상의 대립인자 또는 일배체형과 연관된 유방암을 발병할 위험도는 유방암으로 진단된 개인과 기준 개인에서 상기 하나 이상의 대립인자 또는 일배체형의 빈도의 비교에 기반한 것인 장치.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 마커 또는 일배체형은 표 4에 표시된 마커들로부터 선택된 하나 이상의 마커를 포함하는 것인 장치.
  34. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 마커 또는 일배체형은 rs999737 (서열번호 6), rs2005154 (서열번호 1), rs2184380 (서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8), 및 rs6001954 (서열번호 9)로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 장치.
  35. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 위험도 척도는 오즈비(odds ratio, OR) 또는 상대적 위험도(relative risk, RR)에 의해 특정되는 것인 장치.
  36. 유방암에 대한 감수성을 평가하기 위해 이용될 마커를 확인하는 방법으로서, 상기 방법은
    a. rs999737 (서열번호 6), rs2005154 (서열번호 1), rs2184380 (서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8), 및 rs6001954 (서열번호 9)로 구성된 군으로부터 선택된 마커 중 하나 이상의 마커와 연관 불균형인 하나 이상의 다형성 마커를 확인하는 단계,
    b. 상기 하나 이상의 다형성 마커에 대해, 유방암으로 진단되거나 또는 유방암에 대한 감수성을 갖는 개인의 시료의 유전형 상태를 결정하는 단계, 및
    c. 상기 하나 이상의 다형성 마커에 대해, 대조군 개인의 시료의 유전형 상태를 결정하는 단계를 포함하고,
    상기 대조군 시료에서의 하나 이상의 다형성의 하나 이상의 대립인자의 빈도 대비, 유방암으로 진단되거나, 또는 유방암에 대한 감수성을 갖는 개인에서 상기 하나 이상의 대립인자의 빈도의 유의성 있는 차이는 상기 하나 이상의 다형성이 유방암에 대한 감수성을 평가하기 위해 유용하다는 것을 나타내는 것인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 대조군 시료에서의 상기 하나 이상의 다형성의 하나 이상의 대립인자의 빈도 대비, 유방암으로 진단되거나, 또는 유방암에 대한 감수성을 갖는 개인에서 상기 하나 이상의 대립인자의 빈도의 증가는 상기 하나 이상의 다형성이 유방암에 대한 증가된 감수성을 평가하기 위해 유용하다는 것을 나타내는 것인 방법.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 상기 대조군 시료에서의 상기 하나 이상의 다형성의 하나 이상의 대립인자의 빈도 대비, 유방암으로 진단되거나, 또는 유방암에 대한 감수성을 갖는 개인에서 상기 하나 이상의 대립인자의 빈도의 감소는 상기 하나 이상의 다형성이 유방암에 대한 감소된 감수성 또는 보호를 평가하기 위해 유용하다는 것을 나타내는 것인 방법.
  39. 개인으로부터 수득된 핵산 시료에서 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자가 존재하는지 여부를 결정하는 단계를 포함하는, 개인으로부터 수득된 핵산 시료의 유전형을 분석하는 방법으로서, 상기 하나 이상의 마커는 rs999737 (서열번호 6), rs2005154 (서열번호 1), rs2184380 (서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8), rs6001954 (서열번호 9) 및 이들과 연관 불균형인 마커들로부터 선택되고, 상기 시료 중의 상기 하나 이상의 대립인자의 존재의 결정은 상기 개인의 유방암에 대한 감수성을 나타내는 것인 방법.
  40. 제39항에 있어서, rs2005154의 대립인자 T, rs2184380의 대립인자 G, rs2224696의 대립인자 T, rs2242503의 대립인자 C, rs12291026의 대립인자 G, rs999737의 대립인자 C, rs9956546의 대립인자 A, rs11912922의 대립인자 T, 또는 rs6001954의 대립인자 G의 존재는 상기 개인에서 유방암의 증가된 감수성을 나타내는 것인 방법.
  41. 유방암 치료제에 대한 반응의 확률에 대해 개인을 평가하는 방법으로서, 상기 개인으로부터 수득된 핵산 시료, 또는 상기 개인으로부터 유래된 유전형 데이터 세트에서 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자가 존재하는지 여부를 결정하는 단계를 포함하고, 상기 하나 이상의 다형성 마커는 rs999737 (서열번호 6), rs2005154 (서열번호 1), rs2184380 (서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8), rs6001954 (서열번호 9), 및 이들과 연관 불균형인 마커들로부터 선택되고, 상기 하나 이상의 마커의 상기 하나 이상의 대립인자의 존재는 상기 치료제에 대한 양성 반응의 확률을 나타내는 것인 방법.
  42. 유방암으로 진단된 개인의 예후(prognosis)를 예측하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 개인으로부터 수득된 핵산 시료, 또는 상기 개인으로부터 유래된 유전형 데이터세트에서 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자가 존재하는지 여부를 결정하는 단계를 포함하고, 상기 하나 이상의 다형성 마커는 rs999737 (서열번호 6), rs2005154 (서열번호 1), rs2184380 (서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8), rs6001954 (서열번호 9), 및 이들과 연관 불균형인 마커들로부터 선택되고, 상기 하나 이상의 대립인자의 존재는 상기 개인에서 유방암의 악화된 예후를 나타내는 것인 방법.
  43. 유방암의 치료를 받는 개인의 치료의 진행을 모니터링하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 개인으로부터 수득된 핵산 시료, 또는 상기 개인으로부터 유래된 유전형 데이터 세트에서 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자가 존재하는지 여부를 결정하는 단계를 포함하고, 상기 하나 이상의 다형성 마커는 rs999737 (서열번호 6), rs2005154 (서열번호 1), rs2184380 (서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8), rs6001954 (서열번호 9), 및 이들과 연관 불균형인 마커들로부터 선택되고, 상기 하나 이상의 대립인자의 존재가 상기 개인의 치료 결과(treatment outcome)를 나타내는 것인 방법.
  44. 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 다형성 마커는 표 4에 표시된 마커들로부터 선택되는 것인 방법.
  45. 개인에서 유방암에 대한 감수성을 진단 및/또는 평가하기 위한 시약의 제조에서 올리고뉴클레오티드 프로브의 용도로서, 상기 프로브는 서열번호 1 내지 서열번호 562 중 하나로 표시된 뉴클레오티드 서열을 갖는 핵산의 세그먼트에 혼성화되고, 상기 프로브는 길이가 15 내지 500개의 뉴클레오티드로 구성되는 것인 용도.
  46. 개인에서 유방암에 대한 감수성을 결정하는 방법으로서, 상기 방법은:
    rs999737 (서열번호 6), rs2005154 (서열번호 1), rs2184380 (서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8), rs6001954 (서열번호 9) 및 이들과 연관 불균형인 마커들로부터 선택된 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자를 식별하는, 개인에 대한 핵산 서열 데이터를 수득하는 단계로서, 상기 하나 이상의 다형성 마커의 상이한 대립인자는 인간에서 유방암에 대한 상이한 감수성과 연관되는 것인 단계, 및
    상기 핵산 서열 데이터로부터 유방암에 대한 감수성을 결정하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  47. 제46항에 있어서, rs999737 (서열번호 6), rs2005154 (서열번호 1), rs2184380 (서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8), rs6001954 (서열번호 9) 및 이들과 연관 불균형인 마커들로부터 선택된 두 개 이상의 다형성 마커에 대한 핵산 서열 데이터를 수득하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 감수성의 결정은 상기 핵산 서열 데이터를 상기 하나 이상의 다형성 마커와 유방암에 대한 감수성 간의 상관관계 데이터를 담은 데이터베이스와 비교하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 데이터베이스는 상기 하나 이상의 다형성 마커에 대해 유방암에 대한 감수성의 하나 이상의 위험도 척도를 포함하는 것인 방법.
  50. 제48항에 있어서, 상기 데이터베이스는 상기 하나 이상의 다형성 마커에 대한 상기 하나 이상의 조건의 하나 이상의 위험도 척도를 담은 참조표(look-up table)를 포함하는 것인 방법.
  51. 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산 서열 데이터의 수득은 상기 개인으로부터 생물학적 시료를 수득하는 단계 및 상기 시료 중 핵산에서 상기 하나 이상의 다형성 마커의 서열을 분석하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 하나 이상의 다형성 마커의 서열을 분석하는 단계는 상기 하나 이상의 다형성 마커의 하나 이상의 대립인자의 존재 또는 부재를 결정하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  53. 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 핵산 서열 데이터의 수득은 기존의 기록으로부터 핵산 서열 정보를 수득하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  54. 제46항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개인, 상기 개인의 후견인, 유전학 서비스 제공자, 의사, 의료 기관, 및 의료보험 회사로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 대상(entity)에게 상기 감수성을 보고하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  55. 제46항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 다형성 마커는 표 4에 열거된 마커들로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  56. 제46항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 다형성 마커는 rs999737 (서열번호 6), rs2005154 (서열번호 1), rs2184380 (서열번호 2), rs2224696 (서열번호 3), rs2242503 (서열번호 4), rs12291026 (서열번호 5), rs9956546 (서열번호 7), rs11912922 (서열번호 8), 및 rs6001954 (서열번호 9)로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 유방암에 대한 하나 이상의 위험 대립인자의 존재의 결정은 에스트로겐 수용체 양성 또는 프로게스테론 수용체 양성 유방암을 예측하는 것인 방법, 키트, 용도, 매체, 또는 장치.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 마커들 간의 연관 불균형은 연관 불균형 척도 r2 및/또는 |D'|의 특정한 수치값을 특징으로 하는 것인 방법, 키트, 용도, 매체 또는 장치.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 마커들 간의 연관 불균형은 0.2 이상의 r2 값을 특징으로 하는 것인 방법, 키트, 용도, 매체 또는 장치.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개인은 유럽계 선조를 포함하는 선조로부터 유래된 것인 방법, 키트, 용도, 매체 또는 장치.
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