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KR20110115571A - 톨루이딘 설폰아미드 및 이의 사용 - Google Patents

톨루이딘 설폰아미드 및 이의 사용 Download PDF

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KR20110115571A
KR20110115571A KR1020117015194A KR20117015194A KR20110115571A KR 20110115571 A KR20110115571 A KR 20110115571A KR 1020117015194 A KR1020117015194 A KR 1020117015194A KR 20117015194 A KR20117015194 A KR 20117015194A KR 20110115571 A KR20110115571 A KR 20110115571A
Authority
KR
South Korea
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alkyl
cancer
sarcoma
compounds
compound
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020117015194A
Other languages
English (en)
Inventor
조지 알론소
아란차 엔시나스 로페즈
마르셀 멀베이어
조헨 암멘
베른트 웬트
조 루이스
크리스토프 슐테스
베른트 얀센
Original Assignee
더 유럽피안 몰레큘러 바이올로지 래보러토리
엘라라 파머수티컬스 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 더 유럽피안 몰레큘러 바이올로지 래보러토리, 엘라라 파머수티컬스 게엠베하 filed Critical 더 유럽피안 몰레큘러 바이올로지 래보러토리
Publication of KR20110115571A publication Critical patent/KR20110115571A/ko
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Abstract

본 발명은 세포 증식 및 세포 분화를 억제하고 허혈 조건 하에서 허혈유발인자(HIF)-매개의 전사 및 신호전달의 활성화를 억제하는 새로운 화합물을 제공한다. 하나의 양태로서, 본 발명의 화합물은 염증성 질환, 이상증식성 질환 또는 질병, 허혈-관련 질환 및 과도한 혈관신생을 나타내는 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 유용하다. 또한, 본 발명은 상기 언급된 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에 유용한, 상기 본 발명의 화합물과, 제2의 치료제 또는 방사선을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다. 첫 번째 양태로서, 본 발명은 일반식 (I)에 따른 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다.

Description

톨루이딘 설폰아미드 및 이의 사용{TOLUIDINE SULFONAMIDES AND THEIR USE}
본 발명은 세포 증식 및 세포 분화를 억제하고 허혈 조건 하에서 허혈유발인자(HIF)-매개의 전사 및 신호전달의 활성화를 억제하는 새로운 화합물을 제공한다. 하나의 양태로서, 본 발명의 화합물은 염증성 질환, 이상증식성 질환 또는 질병, 허혈-관련 질환 및 과도한 혈관신생을 나타내는 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 유용하다. 또한, 본 발명은 상기 언급된 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에 유용한, 상기 본 발명의 화합물과, 제2의 치료제 또는 방사선을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
불충분한 산소 공급에 대한 세포의 정상 반응은 허혈 신호전달 경로에 의해 전달된다. 이러한 반응은 그 중에서도 특히 종양 성장 및 전이, 세포사에 대한 내성, 신생 혈관 형성의 유도 및 대사작용과 같은 다수의 생리학적 기능에 중요하다. 허혈 신호전달에 대한 전반적인 검토를 위한 문헌으로는 예를 들어 Qingdong Ke and Max Costa, Molecular Pharmacology (2006), vol. 70, no. 5를 참고한다.
허혈의 결과로서, 예를 들어 종양에서, 이러한 급속히 성장하는 조직 타입에서의 산소 및 영양분의 이용률 감소를 부가적인 보조인자와 협력하여 보완하도록, 전사 인자들(Hypoxia Inducible Factor, HIF), 특히 HIF-1α 및 HIF-1β의 이형 이중 복합체의 농도 증가가 관찰된다. 혐기성 조건 하에서, HIF-1α의 생체 항상성이 이의 감소된 분해로 인하여 균형을 잃게 되고, 이에 따라 허혈 반응 요소(Hypoxia Responsive Element, HRE)를 통해 강화된 신호전달이 가능하게 되고 많은 생존 및 성장 인자들의 발현이 증가하게 된다.
허혈 조건은 또한 비종양 조직에서도 발견된다. 예를 들어, 망막증은 눈의 망막에 대한 비염증성 손상을 언급하는 일반적인 용어이다. 이러한 상태는 허혈을 초래하는 불충분한 혈액 공급에 의해 가장 흔하게 야기된다. 특히 당뇨병 환자들은 망막증의 위험이 있다. 당뇨병 환자의 망막 내 산소 부족은, 망막을 따라, 그리고 눈의 내부를 채우는 맑은 겔과 같은 유리액 내에, 연약한 신생 혈관이 성장하게 한다. 적시에 치료하지 않으면, 이들 신생 혈관들은 출혈되고, 뿌연 시야를 야기하며, 망막을 파괴시킬 수 있다. 혈관섬유증식은 또한 단편적인 망막 박리를 야기할 수 있다. 신생 혈관은 또한 눈의 안구전방 내로 성장하여 신생 혈관 녹내장을 야기할 수 있다.
최근, 침범된 조직 내의 대식 세포 및 호중성 백혈구 활성화 및 침투에 있어 이의 역할 때문에, HIF-1 활성의 억제가 또한 염증을 예방하는데 작용할 수 있다는 것이 입증되었다(예를 들어, Giaccia et al., Drug Discovery, vol. 2, October 2003 참고).
상기 기술한 이유로 인하여, HIF 기능을 억제하는 화합물들은 염증성 질환, 이상증식성 질환 또는 질병, 허혈-관련 질환 및 과도한 혈관신생을 나타내는 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한 유용한 약제이다.
종양 성장, 진행 및 전이에 있어 HIF-1의 중요성 때문에, 암 치료를 위한 HIF-1 억제제를 확인하기 위한 상당한 노력들이 기울여져 왔다. 예를 들어 하기 문헌들에서, 다수의 저분자 및 siRNA와 같은 RNA 구조물들이 HIF-1 경로를 억제하는 것으로 보고되었다: Kung AL et al, Cancer Cell (2004), vol. 6, p. 33 ff; Rapisarda A, et al. Cancer Res. (2002), vol. 62, p. 4316 ff.; Tan C. et al, Cancer Res. (2005), vol. 65, p. 605 ff; Mabjeesh NJ, et al, Cancer Cell, (2003), vol. 3, p. 363 ff; Kong X, et al, Mol Cell Biol (2006), vol. 26, p. 2019 ff.; Kong D, et al, Cancer Res. (2005), vol. 65, p. 9047 ff.; Chau N. et al., Cancer Res. (2005), vol. 65, p. 4918 ff; Welsh S, et al., Mol Cancer Ther (2004), vol. 3, p. 233 ff. 그러나, 이러한 화합물들은 종종 HIF-1 억제 이외의 활성들을 가지며, 이들 대부분들은 유용한 제약학적 제제에 요구되는 바람직한 약물 동력학적 특성 또는 독성 프로파일이 부족하다. 또한, 잠금 핵산 안티센스 올리고뉴클레오티드인, HIF-1 억제제 EZN-2968과 같은, 몇몇의 화합물들은 경구적으로 투여될 수 없다는 단점이 있다.
상기에서 인용된 과학적 문헌은 여러 이상증식성 및 염증성 질환 또는 질병, 허혈-관련 질환 및 과도한 혈관신생을 나타내는 질환의 보다 효과적인 치료를 제공하기 위한 새로운 치료제에 대한 높은 의학적 요구를 강조한다.
본 발명은 질환 또는 질병의 예방 또는 치료가 가능한 새로운 화합물을 제공한다. 본 출원에서 나타낸 데이터들은 놀랍게도 본원 발명에 따른 화합물들이 (i) 허혈 조건 하에서 HIF 매개 전사의 활성화, (ii) 세포 주기 및 세포 증식, (iii) 에스트로겐 반응 요소 - 매개의 전사적 활성에 대한 매우 강력한 억제제이며, (iv) 이들 화합물들이 세포사를 유도한다는 점을 입증한다.
첫 번째 양태로서, 본 발명은 하기 일반식 (I)에 따른 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, -CN, 할로겐, -OH, 알콕시, -SH, S-알킬, -NH2, NH-알킬, N-비스-알킬, NHOH, NMeOH, NMe(OMe), -NO2, -CF3, -OCF3 및 C1-C4 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H 또는 C1-C4 알킬이며;
R3는 H 또는 -CH3이고;
R4는 페닐 또는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며; 선택적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, C1-C4 히드록시알킬, -OH, -SH, S-알킬, -CN, N-비스-알킬, 시아노아세틸렌, -NO2, - NR7R8, -C(O)R20, N-O (여기에서 질소 원자는 상기 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴의 정수 부분임) 및 디옥시메틸렌 브릿지 (-0-CH2-0-)를 함께 형성하는 두 치환기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R5는 H 또는 -CH3이며;
R6는 H, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, S-알킬, -OH, -NR7R8, -CN, N-비스-알킬, -SH, -CF3 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R6는 R1과 함께 디옥시메틸렌 브릿지 (-0-CH2-0-)를 형성하고;
R7은 H 또는 알킬이며;
R8은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R20는 C1-C4 알킬이며;
단, R4는 3-알콕시-피리다진-5-일이 아니고; R4가 페닐인 경우, 상기 페닐 고리의 2- 및 5-위치는 동시에 2개의 메톡시 치환기로 치환되지 않을 수 있으며; 또한 R3 및 R5는 동시에 H가 아니다.
다른 양태로서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 염증성 질환, 이상증식성 질환 또는 질병, 허혈 관련 질환 및 병리생리학적으로 과도한 혈관신생을 나타내는 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에 유용한 제2의 치료제; 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
다른 양태로서, 본 발명은 염증성 질환, 이상증식성 질환 또는 질병, 허혈 관련 질환 및 병리생리학적으로 과도한 혈관신생을 나타내는 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 조성물의 사용에 관한 것이다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 방사선 치료, 화학요법, 면역요법, 레이저/마이크로웨이브 열치료 또는 안티센스 DNA 및 RNA를 이용한 유전자 치료 전, 도중 및/또는 후에 환자에게 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 이상증식성 질환 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용하는 용어는 단지 특별한 구현예를 설명하는 목적을 위한 것이며, 본원 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니고 본원 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위에 의해서만 제한되는 것으로 이해된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
바람직하기로, 본 출원에서 사용되는 용어들은 "A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations)", Leuenberger, H. G. W, Nagel, B. and Klbl, H. eds. (1995), Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland)에 기술된 바와 같이 정의된다.
이하 본원 명세서 및 특허청구범위 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단어 "포함", 및 "포함하다"와 "포함하는"과 같은 어미변화들은 기술된 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 군을 포함하나 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 군을 배제하지 않는 것을 함축하는 것으로 이해된다.
몇몇 문헌들이 본원 명세서의 본문 전반에 걸쳐 인용된다. 본 출원에 인용된 각각의 문헌들 (모든 특허, 특허 출원, 과학적인 간행물, 제조사의 설명서, 사용설명서 등을 포함)은, 이상에 인용되었던지 이하에 인용되던지, 그 전체로 참고문헌으로서 여기에 포함된다. 여기에서 본원 발명이 이전의 발명에 의하여 이러한 공개보다 선행하는 자격을 부여받지 못하는 것을 용인하는 것으로는 전혀 해석되지 않는다.
이하 용어 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 알케닐 및 알키닐에 대한 정의가 주어진다. 이들 용어는 본원 명세서의 나머지 부분에서 이를 사용하는 각각의 경우에 각각 정의되는 의미와 바람직한 의미를 갖는다. 그럼에도 불구하고 명세서 전반에 걸쳐 이들을 사용하는 몇몇의 경우 이들 용어들의 바람직한 의미를 나타낸다.
용어 "알킬"은 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄소 사슬을 언급한다. 바람직하기로, 상기 사슬은 1 내지 10개의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 탄소 원자를 포함하는 것으로, 예를 들어 메틸, 에틸 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, 터트-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸이 있다. 알킬기는 지적된 위치에서 임의로 치환된다.
용어 "C1-C4 히드록시알킬"은 모노- 또는 폴리-히드록시화 C1-C4 알킬, 즉 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 언급한다. 바람직하기로, 이러한 용어는 모노-히드록시화 C1-C4 알킬기, 예를 들어 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시-이소-프로필, 1-히드록시부틸 또는 2-히드록시부틸을 언급한다.
용어 "헤테로알킬"은 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄소 사슬을 언급한다. 바람직하기로, 상기 사슬은 1 내지 9 개의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 개의 탄소 원자를 포함하는 것으로, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, 세크-부틸, 터트-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸이고, 이는 1회 이상, 예를 들어 1, 2, 3회에 걸쳐 동일하거나 상이한 헤테로원자가 끼어들어 있다. 바람직하기로, 상기 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 선택되고, 예를 들어 CH2-O-CH3, CH2-O-C2H5, C2H4-0-CH3, C2H4-O-C2H5 등이 있다. 헤테로알킬기는 선택적으로 치환된다.
용어 "헤테로아릴"은 바람직하기로 적어도 하나의 탄소 원자가 바람직하기로 O, N 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개 (5원 고리의 경우) 또는 1, 2, 3 또는 4 개 (6원 고리의 경우)의 동일하거나 상이한 헤테로원자에 의해 치환된, 5 또는 6-원 방향족 모노시클릭 고리를 언급하는 것으로, 예로는 푸란일, 티오페닐, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 1,2,5-옥사디아졸일, 1,2,3-옥사디아졸일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 1,2,3-트리아졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 1,2,3-티아디아졸일, 1,2,5-티아디아졸일, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 1,2,3-트리아진일, 1,2,4-트리아진일 및 1,3,5-트리아진일이 있다.
본원에서 사용된 바, "모노시클릭"은 임의의 수개 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 배제하고, 단지 하나의 방향족 또는 헤테로방향족 고리만을 갖는 치환기를 언급한다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 올레핀계 불포화 탄소 원자들을 언급한다. 일례로 프로페닐이 있다. 바람직하기로, 알케닐 사슬은 2 내지 8 개의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 개의 탄소 원자를 포함하며, 예를 들어 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소-부테닐, 세크-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐이 있다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 불포화 탄소 원자들을 언급한다. 일례로 프로파길 라디칼이 있다. 바람직하기로, 알키닐 사슬은 1 내지 8 개의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 개의 탄소 원자를 포함하며, 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 헥시닐, 펜티닐 또는 옥티닐이 있다.
본 발명 화합물의 하나의 바람직한 구현예에서, 알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐 라디칼의 수소 원자는 서로 독립적으로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 하나의 라디칼 예로는 트리플루오로메틸 라디칼이 있다.
2 개 이상의 라디칼이 서로 독립적으로 선택될 수 있는 경우, 이때 용어 "독립적으로"는 상기 라디칼들이 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원 발명의 화합물의 염을 나타낸다. 본원 발명 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 본 발명 화합물의 용액을, 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약학적으로 허용가능한 산 용액과 혼합함으로써 형성할 수 있는 산부가염을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 가지는 경우, 이의 적합한 약학적으로 허용가능한 염으로는 알칼리 금속염(예, 나트륨 또는 칼륨 염); 알칼리 토금속염(예, 칼슘 또는 마그네슘 염); 및 적합한 유기 리간드로 형성된 염(예, 할라이드, 히드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대 음이온을 이용하여 형성된 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온)이 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 실제적인 예로는 이에 제한되지는 않지만 하기를 포함한다: 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스페르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘 에데테이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라네이트(clavulanate), 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로클로라이드, 도데실술포네이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코헵토네이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 글리콜일아르사닐레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥실레소르시네이트(hexylresorcinate), 히드라바민(hydrabamine), 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 히드록시나프토에이트, 아이오다이트, 이소티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트(mesylate), 메탄술포네이트, 메틸설페이트, 무케이트(mucate), 2-나프탈렌설포네이트, 나프실레이트(napsylate), 니코티네이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트(pantothenate), 페크티네이트(pectinate), 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트(picrate), 피발레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 실리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 수바세테이트(subacetate), 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트(teoclate), 토실레이트, 트리에티오다이드, 운데카노에이트, 발레르에이트 등 (예를 들어, Berge, S. M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 참고). 본 발명의 어느 특정 화합물들은 상기 화합물들이 염기 또는 산 부가염 중 어느 하나로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 기능기를 모두 함유한다.
상기 화합물들의 중성 형태는 상기 염을 염기 또는 산과 접촉시킨 다음 통상적인 방식으로 모 화합물(parent compound)을 분리함으로써 재생할 수 있다. 상기 화합물의 모 형태는 극성 용매 중의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에서 다양한 염 형태와 상이하나, 다른 점에서 상기 염은 본 발명의 목적을 위한 상기 화합물의 모 형태와 등가이다.
염 형태 이외에, 본 발명은 전구약물 형태의 화합물을 제공한다. 본원에서 기술한 화합물들의 전구약물은 생리적인 조건 하에서 화학적 변화를 용이하게 수행하여 일반식 (I) 내지 (III)의 화합물을 제공하는 화합물들이다. 전구약물은 환자에게 상기 전구약물을 투여한 후에 가수분해, 대사작용 등과 같은 생체 내 생리적인 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 개질되는 약리학적으로 활성 또는 비활성인 화합물이다. 추가적으로, 전구약물은 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의하여 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적합한 효소를 구비한 경피 패치 저장고(transdermal patch reservoir)에 둘 경우 본 발명 화합물로 서서히 전환될 수 있다. 전구약물을 제조하고 사용하는데 수반되는 적합성 여부 및 기술은 당업자에게 잘 알려져 있다. 에스테르를 수반하는 전구약물의 일반적인 검토를 위하여는, Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 16.5 (1988) 및 Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)를 참고한다. 마스킹된 (masked) 산성 음이온의 예로는 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로헥실), 아르알킬 (예를 들어, 벤질, p-메톡시벤질) 및 알킬카보닐옥시알킬 (예를 들어, 피발로일옥시메틸)와 같은, 다양한 에스테르를 포함한다. 아민은 에스테라제에 의하여 분열되어 생체 내에서 유리 약물과 포름알데하이드를 방출하는 아릴카보닐옥시메틸기로 치환된 유도체로서 마스킹되어져 왔다 (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). 또한, 이미다졸, 이미드, 인돌 등과 같은 산성 NH 기를 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸기로 마스킹되어져 왔다 (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). 히드록시기는 에스테르 및 에테르로서 마스킹되어져 왔다. EP 0 039 051 (Sloan and Little, Apr. 11, 1981)은 만니치-염기 히드록삼산 (Mannich-base hydroxamic acid) 전구약물, 이의 제조 및 사용을 개시한다.
본 발명의 화합물, 및 또한 본 발명에 따른 이들의 제조를 위한 출발 물질들은 본원에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있고, 또한 대안으로서 당업자에게 공지된 방법 및 표준 과정, 즉 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준 저술)에 기술된 바와 같이, 당업자에게 공지되어 있는 상기 반응에 적합한 반응 조건 하에서 합성될 수 있다
원하는 경우, 출발 물질은 또한 반응 혼합물로부터 분리하지 않고 인시츄(in 냐셔로 형성시킬 수 있으나, 대신에 이들을 즉시 본 발명의 화합물로 추가로 전환시킨다. 다른 한편으로, 상기 반응을 단계적으로 수행하는 것이 가능하다. 일반적인 과정들은 특정되지 않은 입체화학의 화합물 제조에 관한 것으로 나타낸 것임을 주지해야 한다. 그러나, 이러한 과정들은 예를 들어 입체중심에서의 입체화학이 (S) 또는 (R)인, 특정 입체화학의 화합물에 일반적으로 적용가능하다. 또한, 하나의 입체화학 (예를 들어, (R))을 갖는 화합물은 종종 잘 알려진 방법, 예를 들어 반전(inversion)을 이용하여 반대 입체화학 (즉, (S))을 갖는 화합물을 제조하는데 이용될 수 있다.
본 발명의 특정한 화합물들은 용매화되지 않은 형태는 물론, 수화된 형태를 포함하는, 용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 등가이며 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 한다. 본 발명의 특정한 화합물들은 다수의 결정형 또는 비결정형으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적인 형태는 본 발명에서 의도하는 용도들에 대하여 등가이며 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 한다.
본 발명의 특정한 화합물들은 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합을 포함한다. 라세메이트, 에난티오머, 디아스테레오머, 기하 이성질체 및 개별적인 이성질체들은 모든 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 입체 이성질체의 혼합물, 특히 에난티오머의 혼합물은 물론 정제된 입체 이성질체, 특히 정제된 에난티오머, 또는 입체 이성질체가 농축된 혼합물, 특히 에탄티오머가 농축된 혼합물을 포함한다. 또한 본 발명의 범위 내에 하기 일반식 (I) 내지 (III)으로 표시되는 화합물의 개별적인 이성질체는 물론 이의 임의의 전체 또는 부분 평형 혼합물도 포함된다. 본 발명은 또한 하기 일반식으로 표시되는 화합물의 개별적인 이성질체와, 이의 하나 이상의 키랄 중심이 전환된 이성질체와의 혼합물을 포함한다. 또한, 일반식 (I) 내지 (III)으로 표시되는 화합물의 모든 호변체 및 호변체의 혼합물도, 일반식 (I) 내지 (III), 바람직하기로 상기 일반식 및 이에 대응하는 하위 일반식으로 표시되는 화합물의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다.
얻어진 라세메이트는 그 자체로 공지된 방법에 의하여 기계적으로 또는 화학적으로 이성질체로 분해될 수 있다. 디아스테레오머는 바람직하기로 광학적으로 활성인 분해제(resolving agent)와의 반응을 통해 라세믹 혼합물로부터 형성된다.
적합한 분해제의 예로는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 또는 -캄포설폰산과 같은 다양한 광학적 활성 캄포설폰산의 D 및 L형과 같은 광학적으로 활성인 산이 있다. 또한 광학적으로 활성인 분해제 (예를 들어 디니트로벤조일페닐글리신)로 충진된 컬럼을 이용하여 에난티오머를 분해하는 것이 유리하며; 적합한 용리액의 예로는 헥산/이소프로판올/아세토니트릴 혼합용매가 있다.
또한 디아스테레오머 분해는 예를 들어 크로마토그래피 또는 분획 결정과 같은 표준 정제 과정을 통해 수행할 수 있다.
또한 이미 광학적으로 활성인 출발 물질을 이용함으로써 상기에서 기술한 방법을 통하여 일반식 (I) 내지 (III)의 광학적으로 활성인 화합물을 얻는 것도 가능하다.
본 발명은 신규 조성물, 화합물 및 질환 또는 질병의 예방 또는 치료를 위한 이들 화합물 및 조성물의 사용을 제공한다.
첫 번째 양태로서, 본 발명은 하기 일반식 I에 따른 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 H; 알킬, 바람직하기로 1 내지 10 개의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 사슬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, 터트-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸; 알케닐, 바람직하기로 2 내지 8 개의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐 사슬, 예를 들어 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소-부테닐, 세크-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 또는 옥테닐; 알키닐, 바람직하기로 2 내지 8 개의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐, 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 헥시닐, 펜티닐 또는 옥티닐; -CN; 할로겐, 특히 F, Cl, Br 또는 I; -OH; 알콕시, 특히 예를 들어 C1, C2, C3, C4, C5, 또는 C6 알콕시와 같은 C1-C6 알콕시, 바람직하기로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, 터트-부톡시, 펜톡시 또는 헥소시; -SH; S-알킬, 특히 예를 들어 C1, C2, C3, C4, C5, 또는 C6 S-알킬과 같은 C1-C6 S-알킬; -NH2; NH-알킬, 특히 예를 들어 C1, C2, C3, C4, C5, 또는 C6 NH-알킬과 같은 C1-C6 NH-알킬; N-비스-알킬, 바람직하기로 예를 들어 C1, C2, C3, C4, C5, 또는 C6 N-비스-알킬과 같은 C1-C6 N-비스-알킬; NHOH; NMeOH; NMe(OMe); -NO2; -CF3; -OCF3 및 C1-C4 히드록시알킬, 특히 예를 들어 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 또는 히드록시-이소-프로필, 1-히드록시부틸 또는 2-히드록시부틸 등의 예를 들어 C1, C2, C3 또는 C4 히드록시알킬과 같은 C1-C4 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H 또는 C1-C4 알킬, 즉 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸 또는 이소-부틸과 같은 1 내지 4 개의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기이며;
R3는 H 또는 -CH3이고;
R4는 페닐 또는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며; 선택적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고:
알킬, 바람직하기로 1 내지 10 개의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 사슬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, 터트-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸; 알케닐, 특히 2 내지 8 개의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐 사슬, 예를 들어 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소-부테닐, 세크-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 또는 옥테닐; 알키닐, 바람직하기로 2 내지 8 개의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐, 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 헥시닐, 펜티닐 또는 옥티닐; 알콕시, 특히 예를 들어 C1, C2, C3, C4, C5, 또는 C6 알콕시와 같은 C1-C6 알콕시, 바람직하기로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, 터트-부톡시, 펜톡시 또는 헥소시; 할로겐, 특히 F, Cl, Br 또는 I; -CN; -CF3; -OCF3; C1-C4 히드록시알킬, 특히 예를 들어 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 또는 히드록시-이소-프로필, 1-히드록시부틸 또는 2-히드록시부틸 등의 예를 들어 C1, C2, C3 또는 C4 히드록시알킬과 같은 C1-C4 히드록시알킬; -OH; -SH; S-알킬, 특히 예를 들어 C1, C2, C3, C4, C5, 또는 C6 S-알킬과 같은 C1-C6 S-알킬; -CN; N-비스-알킬, 바람직하기로 예를 들어 C1, C2, C3, C4, C5, 또는 C6 N-비스-알킬과 같은 C1-C6 N-비스-알킬; 시아노아세틸렌; -NO2; -NR7R8, 바람직하기로 -NH2 또는 NH-알킬, 더욱 바람직하기로 -NH2 또는 -NH-C1-C4 알킬, 즉 -NH-CH3, -NH-에틸, -NH-C3 알킬 또는 -NH-C4 알킬, 가장 바람직하기로 -NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2; -C(O)R20, 바람직하기로 아세틸, 프로피오닐, 이소-프로피오닐, 부티릴 또는 이소-부티릴; N-O (여기에서 질소 원자는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴의 정수 부분임) 및 디옥시메틸렌 브릿지 (-0-CH2-0-)를 함께 형성하는 두 치환기;
R5는 H 또는 -CH3이며;
R6는 H; 할로겐, 특히 F, Cl, Br 또는 I; 알킬, 바람직하기로 1 내지 10 개의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 사슬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, 터트-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸; 알콕시, 특히 예를 들어 C1, C2, C3, C4, C5, 또는 C6 알콕시와 같은 C1-C6 알콕시, 바람직하기로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, 터트-부톡시, 펜톡시 또는 헥소시; 알케닐, 특히 2 내지 8 개의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐 사슬, 예를 들어 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소-부테닐, 세크-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 또는 옥테닐실; 알키닐, 바람직하기로 2 내지 8 개의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐, 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 헥시닐, 펜티닐 또는 옥티닐; S-알킬, 특히 예를 들어 C1, C2, C3, C4, C5, 또는 C6 S-알킬과 같은 C1-C6 S-알킬; -OH; -NR7R8, 바람직하기로 -NH2 또는 NH-알킬, 더욱 바람직하기로 -NH2 또는 -NH-C1-C4 알킬, 즉 -NH-CH3, -NH-에틸, -NH-C3 알킬 또는 -NH-C4 알킬, 가장 바람직하기로 -NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2; -CN; N-비스-알킬, 바람직하기로 예를 들어 C1, C2, C3, C4, C5, 또는 C6 N-비스-알킬과 같은 C1-C6 N-비스-알킬; -SH; -CF3 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
또는 R6는 R1과 함께 디옥시메틸렌 브릿지 (-O-CH2-O-)를 형성하며, 선택적으로 메틸렌 위치에서 치환되며;
R7은 H 또는 알킬, 바람직하기로 1 내지 10 개의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 사슬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, 터트-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸이고;
R8은 H 또는 C1-C4 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸 또는 이소-부틸이며;
R20는 C1-C4 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸 또는 이소-부틸이고;
단, R4는 3-알콕시-피리다진-5-일이 아니고; R4가 페닐인 경우, 상기 페닐 고리의 2- 및 5-위치는 동시에 2개의 메톡시 치환기로 치환되지 않을 수 있으며; 또한 R3 및 R5는 동시에 H가 아니다.
또한 R1이 -CH3, -OCH3, -CF3, F 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 바람직하다.
상기 화합물의 더욱 바람직한 구현예에서, R6, R2 및 R5는 H이고, R1은 -CH3, -OCH3, -CF3, F 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명 화합물의 R4 치환기는 바람직한 구현예에서 단지 단일의 헤테로원자만을 가질 수 있고 및/또는 2개 이하 또는 3개 이하의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명 화합물의 더욱 바람직한 구현예는 하기 치환기를 갖는다: R6, R2 및 R5 는 H이고 R1은 -CH3, -OCH3, -CF3, F 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택되며 R4기는 2개 이하 또는 3개 이하의 치환기로 치환되고 및/또는, R4가 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴인 경우, 이러한 경우에 있어서는 단지 단일의 헤테로원자만을 포함하는 것이 바람직하다.
바람직한 구현예에서, 본 발명 화합물은 하기 일반식 (II)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00003

또한, 바람직하기로 본 발명의 화합물은 하기 일반식 (III)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00004

상기 일반식 (II) 및 (III)에 있어서, R1, R2, R4 및 R6는 상기에서 나타낸 의미 및 바람직한 의미를 갖는다. 특히 R1이 -CH3, -OCH3, -CF3, F 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택되는 일반식 (II) 또는 (III)의 화합물이 바람직하다. 일반식 (II) 또는 (III)에 따른 상기 화합물의 더욱 바람직한 구현예에서 R2는 H이다. 더욱더 바람직한 구현예에서 R6 및 R2는 H이고 R1은 -CH3, -OCH3, -CF3, F 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물, 바람직하기로 일반식 (II) 또는 (III)에 따른 화합물의 바람직한 구현예에서, R4는 하기 일반식 (IV)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00005
상기 식에서,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H; C1-C4 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸 또는 이소-부틸; C1-C4 알케닐, 예를 들어 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소-부테닐 또는 세크-부테닐; C1-C4 알키닐, 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 또는 3-부티닐; -CN; -C(O)R20, 바람직하기로 아세틸, 프로피오닐, 이소-프로피오닐, 부티릴 또는 이소-부티릴; 시아노아세틸렌; 할로겐, 특히 F, Cl, Br 또는 I; -OH; C1-C4 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시 또는 터트-부톡시; -SH; C1-C4 S-알킬, 예를 들어 C1, C2, C3 또는 C4 S-알킬; -NH2; C1-C4 NH-알킬, 예를 들어 C1, C2, C3 또는 C4 NH-알킬; C1-C4 N-비스-알킬, 예를 들어 C1, C2, C3 또는 C4 N-비스-알킬; -NO2; -CF3; -OCF3; 및 C1-C4 히드록시알킬, 예를 들어 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 또는 히드록시-이소-프로필, 1-히드록시부틸 또는 2-히드록시부틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10은 함께 디옥시메틸렌 브릿지 (-O-CH2-O-)를 형성하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H; C1-C4 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸 또는 이소-부틸; C1-C4 알케닐, 예를 들어 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소-부테닐 또는 세크-부테닐; C1-C4 알키닐, 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 또는 3-부티닐; -CN; 할로겐, 특히 F, Cl, Br 또는 I; -OH; C1-C4 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시 또는 터트-부톡시; -SH; C1-C4 S-알킬, 예를 들어 C1, C2, C3 또는 C4 S-알킬; -CF3; -OCF3; -NH2; -N(CH3)2 및 C1-C4 히드록시알킬, 예를 들어 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 또는 히드록시-이소-프로필, 1-히드록시부틸 또는 2-히드록시부틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
단 R9 및 R12는 동시에 메톡시가 아닐 수 있고;
R20는 상기에서 나타낸 의미, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸 또는 이소-부틸이며;
*는 R4와, 일반식 (I) 내지 (III) 중 어느 하나에 따른 화합물 사이의 결합을 나타낸다.
R4가 일반식 (IV)의 구조를 갖는 바람직한 구현예에서, (a) R9이 CN이고, R10, R11 및 R12가 H이거나; (b) R10이 CN이고 R9, R11 및 R12가 H이거나, (c) R9, R10 및 R11이 H이고 R12가 CN이거나; (d) R9이 에티닐이고, R10, R11 및 R12가 H이거나; (e) R10이 에티닐이고, R9, R11 및 R12가 H이거나, (f) R9, R10 및 R11이 H이고 R12가 에티닐이거나; (g) R9이 CN이고 R10, R11 및 R12 중의 하나가 OH 또는 C1-C4 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시 또는 터트-부톡시이거나; (h) R10이 CN이고 R9, R11 및 R12 중의 하나, 바람직하기로 R9이 할로겐, 특히 F, OH 또는 C1-C4 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시 또는 터트-부톡시이거나; 또는 (i) R9, R10 및 R11 중의 하나가 OH 또는 C1-C4 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시 또는 터트-부톡시이고 R12는 CN; 바람직하기로 R10이 CN이고 R9이 OH 또는 C1-C4 알콕시, 바람직하기로 메톡시이다.
본 발명의 화합물은 R11 및 R12가 H인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명 화합물의 또 다른 바람직한 구현예에서, R3는 메틸이고; R2는 H, 메틸 또는 에틸, 바람직하기로 H이며; R5 및 R6는 H이다.
본 발명 화합물의 바람직한 구현예에서, R4는 하기 일반식 (V)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00006
상기 식에서,
A, B, D 및 E는 각각 개별적으로 질소 원자, CR13 및 N-O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G는 산소 원자, 황 원자 및 NR14으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R13는 H; C1-C3 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소-프로필; C1-C3 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소-프로폭시; -OH; -SH; S-알킬, 예를 들어 C1, C2 또는 C3 S-알킬; -CF3; -OCF3; 할로겐, 특히 F, Cl, Br 또는 I; -NR15R16, 바람직하기로 -NH2 또는 -NH-C1-C4 알킬, 즉 -NH-CH3, -NH-에틸, -NH-C3 알킬 또는 -NH-C4 알킬, 가장 바람직하기로 -NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2; -NO2; -CN; -C(O)R20; 아세틸렌; 시아노아세틸렌; C1-C4 히드록시알킬, 예를 들어 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 또는 히드록시-이소-프로필, 1-히드록시부틸 또는 2-히드록시부틸; 및 일반식 (I) 내지 (III) 중 어느 하나에 따른 화합물에 R4를 연결하는 σ (시그마) 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 H; C1-C4 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸 또는 이소-부틸, 더욱 바람직하기로 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소-프로필; 및 일반식 (I) 내지 (III) 중 어느 하나에 따른 화합물에 R4를 연결하는 σ (시그마) 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R15 및 R16은 각각 개별적으로 H; 또는 C1-C4 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸 또는 이소-부틸이고;
R20는 상기에서 나타낸 의미, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸 또는 이소-부틸이며;
*는 R4와 일반식 (I) 내지 (III) 중 어느 하나에 따른 화합물 사이의 결합을 나타낸다.
본 발명 화합물의 또 다른 바람직한 구현예에서, R4는 하기 일반식 (VI)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00007
상기 식에서,
L 및 T는 각각 개별적으로 CH 기 또는 질소 원자 또는 N-O 중의 하나이고;
M, N 및 Q는 각각 개별적으로 질소 원자, CR17 기 및 N-O로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R17는 H; C1-C3 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소-프로필; C1-C3 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소-프로폭시; -CF3; -OCF3; 할로겐, 특히 F, Cl, Br 또는 I; -OH; -NO2; -SH; C1-C3 S-알킬, 예를 들어 C1, C2 또는 C3 S-알킬; -NR15R16, 바람직하기로 -NH2 또는 -NH-C1-C4 알킬, 즉 -NH-CH3, -NH-에틸, -NH-C3 알킬 또는 -NH-C4 알킬, 가장 바람직하기로 -NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2; C1-C4 히드록시알킬, 예를 들어 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 또는 히드록시-이소-프로필, 1-히드록시부틸 또는 2-히드록시부틸; -C(O)R20, 바람직하기로 아세틸, 프로피오닐, 이소-프로피오닐, 부티릴 또는 이소-부티릴; 아세틸렌; 시아노아세틸렌 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15 및 R16은 각각 개별적으로 H 또는 C1-C4 알킬이며;
R20는 상기에서 나타낸 의미, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸 또는 이소-부틸이고;
*는 R4와 일반식 (I) 내지 (III) 중 어느 하나에 따른 화합물 사이의 결합을 나타낸다.
또한 본 발명의 화합물은 R4가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다:
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
상기 식에서,
R18 및 R19은 각각 개별적으로 H; C1-C3 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소-프로필; C1-C3 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소-프로폭시; -CF3; -OCF3; 할로겐, 특히 F, Cl, Br 또는 I; -OH; -NO2; -SH; C1-C3 S-알킬, 예를 들어 C1, C2 또는 C3 S-알킬; -NR15R16, 바람직하기로 -NH2 또는 -NH-C1-C4 알킬, 즉 -NH-CH3, -NH-에틸, -NH-C3-알킬 또는 -NH-C4-알킬, 가장 바람직하기로 -NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2; C1-C4-히드록시알킬, 예를 들어 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 또는 히드록시-이소-프로필, 1-히드록시부틸 또는 2-히드록시부틸; 알케닐, 특히 2 내지 8 개의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐 사슬, 예를 들어 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소-부테닐, 세크-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 또는 옥테닐; 알키닐, 바람직하기로 2 내지 8 개의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐, 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 헥시닐, 펜티닐 또는 옥티닐; -C(O)R6, 바람직하기로 아세틸, 프로피오닐, 이소-프로피오닐, 부티릴 또는 이소-부티릴; 시아노아세틸렌 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15 및 R16 은 상기에서 나타낸 의미 및 바람직한 의미를 나타낸다.
바람직한 구현예에서, 상기에서 나타낸 구조의 R18은 H이고 R19은 C1-C3 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소-프로필; C1-C3 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소-프로폭시; -CF3; -OCF3; 할로겐, 특히 F, Cl, Br 또는 I; -OH; -NO2; -SH; C1-C3 S-알킬, 예를 들어 C1, C2 또는 C3 S-알킬; -NR15R16, 바람직하기로 -NH2 또는 -NH-C1-C4 알킬, 즉 -NH-CH3, -NH-에틸, -NH-C3-알킬 또는 -NH-C4-알킬, 가장 바람직하기로 -NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2; C1-C4-히드록시알킬, 예를 들어 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 또는 히드록시-이소-프로필, 1-히드록시부틸 또는 2-히드록시부틸; 알케닐, 특히 2 내지 8 개의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐 사슬, 예를 들어 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소-부테닐, 세크-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 또는 옥테닐; 알키닐, 바람직하기로 2 내지 8 개의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐, 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 헥시닐, 펜티닐 또는 옥티닐; -C(O)R6, 바람직하기로 아세틸, 프로피오닐, 이소-프로피오닐, 부티릴 또는 이소-부티릴; 시아노아세틸렌 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 맥락에서 R19의 가장 바람직한 의미는 C1-C3 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소-프로필; C1-C3 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소-프로폭시; -CF3; -OCF3, -CN, -NO2, 또는 할로겐, 특히 F, Cl, Br 또는 I이며, 이중에서 메틸, 메톡시, CF3 또는 -CN이 가장 바람직한 의미이다.
다른 바람직한 구현예에서, 상기에서 나타낸 구조의 R19은 H이고 R18은 C1-C3 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소-프로필; C1-C3 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소-프로폭시; -CF3; -OCF3; 할로겐, 특히 F, Cl, Br 또는 I; -OH; -NO2; -SH; C1-C3 S-알킬, 예를 들어 C1, C2 또는 C3 S-알킬; -NR15R16, 바람직하기로 -NH2 또는 -NH-C1-C4 알킬, 즉 -NH-CH3, -NH-에틸, -NH-C3-알킬 또는 -NH-C4-알킬, 가장 바람직하기로 -NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2; C1-C4-히드록시알킬, 예를 들어 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 또는 히드록시-이소-프로필, 1-히드록시부틸 또는 2-히드록시부틸; 알케닐, 특히 2 내지 8 개의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐 사슬, 예를 들어 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소-부테닐, 세크-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 또는 옥테닐; 알키닐, 바람직하기로 2 내지 8 개의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐, 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 헥시닐, 펜티닐 또는 옥티닐; -C(O)R6, 바람직하기로 아세틸, 프로피오닐, 이소-프로피오닐, 부티릴 또는 이소-부티릴; 시아노아세틸렌 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 맥락에서 R18의 가장 바람직한 의미는 C1-C3 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소-프로필; C1-C3 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소-프로폭시; -CF3; -OCF3, -CN, -NO2, 또는 할로겐, 특히 F, Cl, Br 또는 I이며, 이중에서 메틸, 메톡시, CF3 또는 -CN이 가장 바람직한 의미이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, R18 및 R19은 각각 개별적으로 C1-C3 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소-프로필; C1-C3 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소-프로폭시; -CF3; -OCF3; 할로겐, 특히 F, Cl, Br 또는 I; -OH; -NO2; -SH; C1-C3 S-알킬, 예를 들어 C1, C2 또는 C3 S-알킬; -NR15R16, 바람직하기로 -NH2 또는 -NH-C1-C4 알킬, 즉 -NH-CH3, -NH-에틸, -NH-C3-알킬 또는 -NH-C4-알킬, 가장 바람직하기로 -NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2; C1-C4-히드록시알킬, 예를 들어 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 또는 히드록시-이소-프로필, 1-히드록시부틸 또는 2-히드록시부틸; 알케닐, 특히 2 내지 8 개의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐 사슬, 예를 들어 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소-부테닐, 세크-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 또는 옥테닐; 알키닐, 바람직하기로 2 내지 8 개의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐, 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 헥시닐, 펜티닐 또는 옥티닐; -C(O)R6, 바람직하기로 아세틸, 프로피오닐, 이소-프로피오닐, 부티릴 또는 이소-부티릴; 시아노아세틸렌 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 맥락에서 R18 및 R19의 가장 바람직한 의미는 C1-C3 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소-프로필; C1-C3 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소-프로폭시; -CF3; -OCF3, -CN, -NO2, 또는 할로겐, 특히 F, Cl, Br 또는 I이며, 이중에서 메틸, 메톡시, CF3 또는 -CN이 가장 바람직한 의미이다.
본 발명 화합물의 또 다른 바람직한 구현예에서, R2는 H이고 R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
상기 식에서,
*는 R4와, 일반식 (I) 내지 (III) 중 어느 하나에 따른 화합물 사이의 결합을 나타낸다.
본 발명 화합물의 더욱 바람직한 구현예에서, R2 및/또는 R6는 H이다.
하기 표 1은 본 발명 화합물의 구체적인 치환기의 더욱 바람직한 조합을 나타낸 것이다.
[표 ]
Figure pct00015

본 발명 화합물의 특히 바람직한 구현예에서, 상기 화합물들은 표 2A 또는 표 7에 나타낸 화합물의 군으로부터 선택된다.
다른 양태로서, 본 발명은 질환 또는 질병의 예방 또는 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
이하 실시예에서 나타낸 바와 같이, 본 발명 화합물의 유리한 특성은 HIF 억제제로서 세포 증식 및 이들의 활성을 효과적으로 억제하는 능력을 포함한다. 예를 들어, 본 발명 화합물은 허혈 조건 하에서 HIF-매개 전사 활성을 억제하는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명 화합물은 병리 생리학적인 HIF 신호전달을 나타내는 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위하여 사용될 수 있다. 의학, 생물학 및/또는 약학 분야의 당업자라면 질환이 바람직하지 않은 HIF 신호전달을 나타내는지 여부를 일상적인 방법론으로 결정할 수 있다. 이러한 질환이 침범한 조직은 HIF 반응 요소 (HRE)의 활성화에 의해 유도되는 유전자들이 과발현된다. HIF-1은 일반적으로 서열 NCGTG을 함유하는 프로모터 내 HIF-반응 요소 (HREs)에 결합함으로써 작용한다. 상기 프로모터에 의해 조절되는 HIF 활성에 의해 영향을 받는 유전자들은 당업계에 잘 알려져 있으며 또한 다수의 문헌에 기술되어 있다 (예를 들어Gregg L. Semenza, Nature Reviews, Oct. 2003, vol. 3의 도 3 참조).
동물 조사에서, HIF-1 과발현은 증가된 종양 성장, 증가된 혈관 신생, 전이 및 섬유화, 예를 들어 신장의 섬유화와 관련이 있다 (참고: Semenza, G, Drug Discovery Today, vol. 12, no. 19/20, October 2007; Kimura, Kuniko, et al., American Journal of Physiology (2008), 295(4, Pt. 2), F1023-F1029 and for a review see N.J. Mabjeesh et al., Histol. Histopathol (2007) 22:559-572). 섬유화는 기관 또는 조직 내 과도한 섬유상 결합성 조직의 형성 또는 발달이다. 최근, HIF-1 활성의 억제가 또한 침범된 조직 내 대식세포 및 호중구의 활성화 및 침투에 필수적인 역할을 함으로써 염증을 예방하는 작용을 한다는 점이 명확해졌다 (참고, 예를 들어 Giaccia et al., Drug Discovery, vol. 2, October 2003).
제약학적 조성물
상기 언급된 이유로 인하여, 본 발명 화합물은 염증성 질환, 이상증식성 질환 또는 질병, 허혈-관련 질환 및 또한 병리 생리학적인 과도한 혈관신생을 나타내는 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 그러므로, 다른 양태로서, 본 발명은 본 발명의 화합물과, 상기 언급된 질환 또는 질병 중 어느 하나를 치료하는 데 유용한 적어도 하나의 또 다른 약학적으로 활성인 화합물을 조합한 치료학적 조성물을 제공한다. 이러한 치료학적 조성물은, 본 발명 화합물의 치료학적 효능이 상기 적어도 하나의 또 다른 약학적으로 활성인 화합물의 존재에 의하여 증폭될 수 있으며 또 그 반대일 수도 있으므로 유용하다. 예를 들어, 안티센스 유전자 치료법을 통하여 HIF 1α활성을 억제하는 것이 간세포암을 제거하기 위한 독소루비신의 치료 효능을 강화시키는 것으로 나타났다 (참고 Liu, Fengjun et. al., Cancer Science (2008), 99(10), 2055-2061).
따라서, 또 다른 양태로서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 염증성 질환, 이상증식성 질환 또는 질병, 허혈-관련 질환 및 병리 생리학적인 과도한 혈관신생을 나타내는 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에 유용한 제2의 치료제; 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 또한 상승적인 치료 효과를 얻는데 유용하고 또한 예를 들어 종양 세포의 약물 내성을 예방하는데 유용하다. 또한, 이러한 이유로, 현재의 화학요법은 일반적으로 치료 효과를 향상시키고 종양 세포 적응의 가능성을 감소시키기 위하여 다른 세포독성 및/또는 세포 증식 억제 화합물의 칵테일을 투여하는 것을 수반한다.
다른 양태로서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약학적 조성물과 방사선 치료의 조합에 관한 것이다.
본 발명의 임의의 조성물은 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체, 또는 이의 혼합물과 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물 (이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 용매화물 포함)이 단독으로 투여될 수 있을지라도, 이들은 일반적으로, 특히 인간 치료용의, 약학적 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합하여 투여된다. 상기 약학적 조성물은 인간 약물 및 수의과 약물에서 인간 또는 동물용으로 사용될 수 있다. 본원에 기재된 약학적 조성물의 다양한 다른 형태를 위한 이러한 적합한 부형제의 예는 "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Weller를 참고할 수 있다. 치료적 용도를 위한 허용가능한 담체 또는 희석제는 약학 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R Gennaro edit. 1985)에 기재되어 있다.
본 발명 화합물로부터 약학적 조성물을 제조함에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체 중 어느 하나일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환, 캡슐, 교갑, 좌약 및 분산성 그래뉼을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는, 하나 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미세하게 분할된 고체이며, 이는 미세하게 분할된 활성 성분과 혼합된다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고 원하는 형태와 크기로 압축된다.
분말 및 정제는 바람직하기로 5% 내지 80%, 더욱 바람직하기로 20% 내지 70%의 활성 화합물 또는 활성 화합물들을 함유한다. 적합한 담체로는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있다. 상기 용어 "제제"는 활성 화합물과 담체로서 캡슐화 물질의 제형을 캡슐로 제공하는 것으로, 여기서 상기 활성 성분은 다른 담체 없이 또는 다른 담체들과 함께 상기 담체로 둘러싸서, 이를 결합시키는 것을 포함하는 것이다. 유사하게, 교갑(cachets) 및 로젠즈도 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환, 교갑 및 로렌즈는 경구 투여용으로 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다.
좌약 제조에 있어서, 지방산 글리세라이드의 혼합물 또는 코코아 버터와 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고 활성 성분을 교반하면서 여기에 균질하게 분산시킨다. 그 다음 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고 냉각시켜 고형화한다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 액체 형태는 눈에 국부적으로 적용하기 위하여 특히 바람직하다. 비경구적인 주사를 위하여, 액체 제제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용액으로 제형화할 수 있다.
경구 사용을 위한 적합한 수용액은 물에 활성 성분을 용해시키고 원하는 대로 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조할 수 있다. 경구 사용을 위한 적합한 수성 현탁액은 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스 및 다른 공지의 현탁제와 같은 점성 물질과 함께 수 중에서 미세학 분할된 활성 성분을 분산시킴으로써 제조할 수 있다.
또한 경구 투여를 위해 사용하기 직전에 액체 형태 제제로 전환시키는 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태로는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이들 제제들은 활성 성분 이외에 착색체, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
약학적 제제는 바람직하기로 단일 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적합한 양을 함유하는 단일 투여량으로 세분된다. 상기 단일 투여 형태는 패키지된 제제로 될 수 있으며, 상기 패키지는 패킷화된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플 내 분말과 같이 제제의 개별적인 양을 함유한다. 또한, 단일 투여 형태는 캡슐, 정제, 교갑 또는 로젠즈 그 자체일 수 있고, 또는 이들 중 임의의 것이 적절한 수로 패키지된 형태일 수도 있다.
흥미롭게도, 본 발명 화합물과 같은 HIF 억제제는 화학요법적 약물에 대한 종양 내성의 발생을 예방할 수 있고 암 세포를 방사선 치료법에 대해 보다 민감하게 만들 수 있다 (참고, 예를 들어 Palayoor ST, et al., Int J Cancer. 2008 Nov 15;123(10):2430-7 and Gregg L. Semenza, Nature Reviews, Oct. 2003, vol. 3). 따라서, 본 발명의 제약학적 조성물을 제조하기 위하여 본 발명 화합물과 함께 조합될 수 있는 유용한 제2의 치료제로는, 이에 제한 없이, (다른) HIF-1 억제제, 세포독성 화합물 및 세포 증식 억제 화합물을 포함한다.
HIF-1 억제제는 예를 들어 PX-478 (S-2-아미노-3-[4'-N,N,-비스(2-클로로에틸)아미노]페닐 프로피온산 N-옥사이드 디히드로클로라이드); 8,9-디메톡시-5-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-2,3-메틸렌디옥시-5H-디벤조[c,h][1,6] 나프티리딘-6-온 (ARC-111 또는 토포발로도 알려져 있음) 또는 (S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노[3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H ,12H)-디온 모노히드로클로라이드 (트로포테칸으로도 언급됨)와 같은 토포아이소머라제-1 억제제; 에치노마이신; 케토민 (NSC289491); 시클로스포린 A; 3-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]-2,3-디히드로-2티옥소-4(1H)-퀴나졸리논 (R59949); PIK3K/Akt/mTor 신호전달 캐스케이드의 억제제, 예를 들어 LY294002, 워르트만닌 또는 라파마이신; MAPK 신호전달 케스케이드의 억제제, 예를 들어 MEK1 억제제 PD98059; 3-(5'히드록시메틸-2'-푸릴)-1-벤질인다졸 (YC-1)과 같은 가용성 구아닐 시클라제 자극제; 열-충격 단백질 90 억제제, 특히 라디시콜, 라디시콜 유사체 KF58333 또는 겔다나마이신; 미세소관 폐쇄제, 특히 예를 들어 탁솔, 빈크리스틴 또는 2-메톡시에스트라디올; 히스톤 디아세틸라제 억제제, 예를 들어 FK228; 티오레독신 억제제, 특히 PX-12 또는 플레우로틴; UCNO-1; 디페닐렌 아이오도늄, 제니스테인 및 카복시아미도-트리아졸로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
다수의 세포독성 또는 세포 증식 억제 화합물들이 종양 또는 암 질환과 같은 이상증식성 질환 또는 질병의 치료에 있어 당업자에게 알려져 있다. 예를 들어, 세포독성 및 세포 증식 억제 화합물로는, 이에 제한되지는 않지만, 파슬로덱스, 타목시펜 또는 라록시펜과 같은 순수 또는 혼합 항에스트로겐; 캄프토테킨 (토포 I) 또는 에토포시드 (토포 II)와 같은 토포아이소머라제 I 또는 II의 임의의 억제제; 아나스트로졸 또는 레트로졸과 같은 아로마타아제 활성을 억제함으로써 작용하는 임의의 화합물; 허셉틴과 같은 HER2 신호전달을 방해하는 임의의 제제; 독소루비신과 같은 DNA를 인터킬레이팅하는 임의의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는, 특히 바람직한 세포독성 또는 세포 증식 억제 약물은 알킬화제, 항대사제, 항생제, 에포틸론, 핵 수용체 작용제 및 길항제, 항안드로겐, 항에스트로겐, 백금 화합물, 호르몬 및 항호르몬, 세포 주기-의존족 단백질 키나제 (CDKs)의 인터페론 및 억제제, 시클로옥시게나제 및/또는 리폭시게나제의 억제제, 프로스타노이드 및 류코트리엔을 포함하는, 바이오제닉(biogeneic) 지방산 및 지방산 유도체, 단백질 키나제 억제제, 단백질 포스파타제 억제제, 지질 키나제 억제제, 백금 배위 착체, 에틸렌이민(ethyleneimene), 메틸멜라민, 트라진, 빈카 알칼로이드, 피리미딘 유사체, 푸린 유사체, 알킬설포네이트, 엽산 유사체, 안트라센디온, 치환된 우레아, 메틸히드라진 유도체, 특히 아세디아설폰, 아클라루비신, 암바존, 아미노글루테티미드, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 블레오마이신, 부설판(busulfan), 칼슘 폴리네이트, 카보플라틴, 카페시타빈(carpecitabine), 카무스틴, 셀레콕시브, 클로르암부실, 시스-플라틴, 클라드리빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신 댑손, 다우노루비신, 디브롬프로파미딘, 디에틸스틸베스트롤, 독세탁솔, 독소루비신, 엔다인(enediyne), 에피루비신, 에포틸론 B, 에포틸론 D, 에스트라무신 포스페이트, 에스트로겐, 에티닐에스트라디올, 에포토시드, 플라보피리돌, 플록스우리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드 포스페스트롤, 푸라졸리돈, 젬시타빈(gemcitabine), 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체, 헥사메틸멜라민, 히드록시카바마이드, 히드록시메틸니트로푸란토인, 히드록시프로게스테론카프로트(hydroxyprogesteronecaproat), 히드록시우레아, 이다루비신, 이독스우리딘, 이포스파미드, 인터페론 γ, 이리노테칸, 류프로리드(leuprolide), 로무스틴, 루르토테칸(lurtotecan), 마페니드 설페이트 올라미드, 메클로르에타민, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메가스트롤아세테이트, 멜팔란(melphalan), 메파크린, 머켑토푸린, 메토트렉세이트, 메트로니다졸, 미토마이신 C, 미토포도지드, 미토탄, 미토잔트론(mitoxantrone), 미트라마이신, 날리딕산(nalidixic acid), 니푸라텔, 니푸르옥사지드, 니프르알라진, 니프르티목스, 니무스틴, 니노라졸, 니트로푸란토인, 니트로겐 무스타르, 올레오무신(oleomucin), 옥솔린산(oxolinic acid), 펜트아미딘, 펜토스타틴, 페나조피리딘, 프탈리설파티아졸, 피포브로만, 프레드니무스틴, 프레드니손, 프레우신(preussin), 프로카바진, 피리메타민, 랄티트렉세드(raltitrexed), 라파마이신, 로페콕시브, 로시글리타존(rosiglitazone), 살라조설파피리딘, 스크리플라비늄 클로라이드, 세무스틴 스트렙토조신, 설파카바마이드, 설파세트아미드, 설파클로피리다진, 설파디아진, 설파디크라미드, 설파디메톡신, 설파에티돌, 설파푸라졸, 설파구아니딘, 설파구아놀, 설파메티졸, 설파메톡사졸, 코-트리목사졸, 설파메톡시디아진, 설파메톡시피리다진, 설파목솔(sulfamoxole), 설파닐아미드, 설파페린, 설파페나졸, 설파티아졸, 설피소미딘(sulfisomidine), 스타우로스포린, 타목시펜, 탁솔, 테니포시드, 터티포시드(tertiposide), 테스토락톤, 테스토스테론프로피오네이트, 티오구아닌, 티오테파, 티니다졸, 토포테칸, 트리아지쿠온(triaziquone), 트레오술판, 트리메토프림, 트로포스파미드, UCN-01, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈블라스틴, 빈오렐빈(vinorelbine) 및 조루비신, 또는 이들 각각의 유도체 또는 유사체이다. 몇몇의 상기에서 나타낸 약물들은 암 치료를 위하여 동시에 투여되며, 결과적으로 하나 이상의 세포 증식 억제 및/또는 세포독성 약물이 또한 본 발명의 조성물 내에 포함될 수 있는 것으로 계획된다.
상기에서 언급한 바와 같이, HIF 억제제는 암 세포를 화학요법 및 방사선 치료에 의해 더욱 공격받기 쉽게 한다. 따라서, 이상증식성 질환 또는 질병을 효과적으로 치료하기 위하여, 본 발명의 화합물은 다른 활성 약제와 함께 병용투여될 수 있고 및/또는 다른 항암제, 항종양제 또는 항증식성 질환 치료제와 함께 투여될 수 있다. 하나의 양태에서, 본 발명은 방사선 치료, 화학요법, 면역요법, 레이저/마이크로웨이브 열치료 또는 안티센스 DNA 및 RNA (예를 들어 Moeller et al., Cancer Cell 2004 5429-441 참고)를 이용한 유전자 치료 전, 도중 및/또는 후에 환자에게 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 이상증식성 질환 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기에서 이미 기술한 바와 같이 염증성 질환, 이상증식성 질환 또는 질병, 예를 들어 당뇨병성 망막증, 허혈 재관류 손상, 심근허혈 및 사지허혈 질환, 허혈성 뇌졸중, 패혈증 및 패혈성 쇼크와 같은 허혈 관련 질환 (참고, 예를 들어 Liu FQ, et al., Exp Cell Res. 2008 Apr 1;314(6):1327-36); 예를 들어 골육종의 혈관신생 (참고, 예를 들어: Yang, Qing-cheng et al., Dier Junyi Daxue Xuebao (2008), 29(5), 504-508), 황반변성, 특히 노인성 황반변성 및 혈관증식성 망막증 (참고, 예를 들어 Kim JH, et al., J Cell Mol Med. 2008 Jan 19)과 같은 병리 생리학적인 과도한 혈관신생을 나타내는 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 조성물의 사용을 제공한다
이미 상기에서 언급한 바와 가팅, 본 발명의 화합물과 같은 HIF 억제제는 염증성 질환 또는 질병을 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 산소-의존성 HIF 아이소형이 건선 피부에서 강하게 상향 조절되는 것으로 나타났다 (참고, 예를 들어 Rosenberger C, et al., J Invest Dermatol. 2007 Oct;127(10):2445-52). 또한, HIF 억제제, 네오바스타트가 천식의 기도 염증을 억제하는 것으로 나타났다 (참고, 예를 들어 Lee SY, et al., Vascul Pharmacol. 2007 Nov-Dec; 47(5-6):313-8). 또한, 최근 HIF가 허혈 조건 하에 관절 염증 및 류머티즘성 관절염의 파괴에 관여한다는 점이 또한 입증되었다 (참고, 예를 들어 Ahn, J. K., et al., Rheumatology (Oxford, United Kingdom) (2008), 47(6), 834-839). 따라서, 본 발명 사용의 바람직한 구현예에서, 염증성 질환은 아테롬성 동맥 경화증, 류머티즘성 관절염, 천식, 염증성 장 질환, 건선, 특히 심상성 건선, 백선, 적상 건선, 역위 건선; 신경피부염; 어린선; 원형 탈모증; 전두형 탈모증; 아전두형 탈모증; 범발성 탈모증; 미만성 탈모증; 아토피 피부염; 피부의 홍반성 루프스; 피부의 피부근육염; 아토피성 습진; 국소피부경화증; 경피증; 원형 탈모증 사행성 타입; 남성형 탈모증; 알레르기성 피부염; 자극성 접촉성 피부염; 접촉성 피부염; 심상성 천포창; 낙엽성 천포창; 증식성 천포창; 흉터형성 점막성 유천포창; 수포성 유천포창; 점막성 유천포창; 피부염; 두링씨 포진상 피부염(dermatitis herpetiformis Duhring); 두드러기; 지방 생괴사; 결절 홍반; 단순 양진; 결절성 양진; 급성 양진; 선상 IgA 피부염; 다형 광 피부염; 일광성 홍반; 피부의 발진; 약물 발진; 만성 진행성 자반증; 한포진(dihydrotic eczema); 습진; 고정 약물 발진; 광알레르기성 피부 반응; 및 구강 주위 피부염이다. 그러므로, 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 하나 이상의 본 발명 화합물과, 약학 분야의 당업자가 결정할 수 있는 이러한 염증성 질환 또는 증상을 치료하기 위해 통용적으로 사용되는 약제의 조합을 포함한다. 이러한 조합 치료법은 예를 들어 항염증 스테로이드, 항산화제, 염증 과정과 관련된 특정 사이토카인 또는 세포 에피토프를 격리시키거나 이에 결합하는 치료 항체 또는 융합 단백질, 또는 메토트렉세이트와 같은 디히드로엽산 환원효소 억제제의 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물은 항증식성 효과를 나타낸다. 또한, 본 발명 화합물과 같은, HIF 억제제는 다양한 암 질환의 치료에 효과적인 약제이다 (참고, 예를 들어 Gregg L. Semenza, Nature Reviews, Oct. 2003, vol. 3과 같은 리뷰 논문, 및 또한 N.J. Mabjeesh et al., Histol. Histopathol (2007), 22:559-572의 리뷰 논문). 따라서, 또한 상기 이상증식성 질환이 종양 또는 암 질환, 전암 증상(precancerosis), 이형성증, 조직구 증식증, 혈관 증식 질환 및 바이러스 유도 증식성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 본 발명의 사용이 바람직하다. 그러므로, 본 발명 사용의 하나의 바람직한 구현예에서, 이상증식성 질환은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), T-세포 림프종 또는 백혈병, 예를 들어 피부 T-세포 림프종 (CTCL), 피부외 말초 T-세포 림프종, 인간 T-세포 림프영양성 바이러스 (HTLV)와 관련된 림프종, 성인 T-세포 백혈병/림프종 (ATLL), 뿐만 아니라 급성 림프구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 호치킨 병, 비호치킨 림프종, 골수종, 다발성 골수종, 중피종, 소아 고형암, 신경교종, 골암 및 연부조직 육종, 두경부암과 같은 성인의 일반적인 고형암 (예를 들어, 구강, 후두 및 식도), 비뇨생식기 암 (예를 들어, 전립선, 방광, 신장 (특히 악성 신세포암 (RCC)), 자궁, 난소, 고환, 직장 및 결장), 폐암 (예를 들어, 편평세포암종 및 선암을 포함하는, 소세포암 및 비소세포 폐암), 유방암, 췌장암, 흑색종 및 다른 피부암, 기저세포암, 피부 전이암, 궤양성 타입 및 유두상 타입의 편평세포암, 위암, 뇌암, 간암, 부신암, 신장암, 갑상선암, 수양암, 골육종, 연부조직 육종, 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 망상세포 육종(veticulum cell sarcoma); 카포시 육종, 섬유 육종, 점액 육종, 지방 육종, 연골 육종, 골원성 육종, 척색종, 혈관 육종, 내피 육종, 림프관 육종, 림프관 내피 육종, 윤활막종, 중피종, 평활근육종, 횡문근육종, 편평세포 육종, 기저세포 육종, 선암, 한선 육종, 피지선 육종, 유두 육종, 유두 모양샘 육종, 낭종 육종, 수양암, 기관지 육종, 고환종, 배아 암종, 윌름즈 종양, 소세포 폐암, 편평상피암, 성상세포종, 수아세포종, 두개인두종, 뇌실상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 신경아세포종, 망막아세포종, 녹내장, 혈관종, 중쇄병 및 전이로 이루어진 군으로부터 선택되는 종양 또는 암 질환이다.
본 발명 화합물로 치료가능한 전암 증상은 바람직하기로 전암 증상, 특히 광선 각화증, 피부각화, 광선 구순염, 타르 각화증, 비소 각화증, x-선 각화증, 보웬병(Bowen's disease), 보웬 모양 구진증(bowenoid papulosis), 악성 흑자 흑색종, 경화 태선 및 고무 점막성 태선(lichen rubber mucosae); 소화관의 전암 증상, 특히 적색반, 백반증, 바렛 식도(Barrett's esophagus), 플러머 빈슨 증후군, 서혜부 궤양, 거대 비후성 위병증(gastropathia hypertrophica gigantea), 경계성 종양, 종양성 장 용종, 직장 용종, 석회화 담낭; 산부인과 전암 증상, 특히 관상피내암종(CDIS), 자궁 경부 상피내 종양 (CIN), 백반증, 자궁 내막증 (등급 III), 외음부 이영양증, 외음 상피내 종양 (VIN), 포상기태; 비뇨기과 전암 증상, 특히 방광 유두종증, 케이라 홍색비후증, 고환 상피태 신생물 (TIN), 백반증; 상피내암종 (CIS); 만성 염증에 의해 야기된 전암 증상, 특히 농피증, 골수염, 집족성 여드름, 심상성 루프스, 및 누공으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이형성증은 종종 암의 전조 증상이며, 예를 들어 상피 내에서 발견될 수 있고; 비종양성 세포 성장의 가장 병적인 형태로, 개개의 세포 균일성과 세포의 구성적인 배향 상실을 수반한다. 이형성성 세포는 종종 비정상적으로 거대하고, 진하게 착색된 핵을 가지고, 다형태성을 나타낸다. 이형성증은 특징적으로 만성 자극 또는 염증이 존재하는 곳에서 발생한다. 본 발명 화합물로 치료될 수 있는 이형성증 질환은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 무한성 외배엽 이형성증, 전안면 이형성증(anterofacial dysplasia), 질식성 흉벽 이형성증, 심방 수지 이형성증, 기관지폐 이형성증, 대뇌 이형성증, 경부 이형성증, 연골외배엽 이형성증, 쇄골두개골 이형성증, 선천성 외배엽 이형성증, 두개골 및 골간 이형성증, 두개수족 이형성증, 두개골 간단 이형성증, 상아질 이형성증, 골간 이형성증, 외배엽 이형성증, 법랑질 이형성증, 뇌-안구 이형성증, 골단 연골 결손 이형성증, 다발성 골단 연골 이형성증, 반성 골단 연골 이형성증, 상피성 이형성증, 얼굴 생식기관 이형성증, 턱의 가족성 섬유 이형성증, 가족성 백색 주름 이형성증 (familial white folded dysplasia), 섬유근육 이형성증, 골 섬유 이형성증, 개화성 골 이형성증, 유전성 신장-망막 이형성증, 발한성 외배엽 이형성증, 선천성 외배엽 이형성증, 림프구성 흉선 이형성증, 유방 이형성증, 하악안면 이형성증, 형이상학적 이형성증, 몬디니 이형성증 (Mondini dysplasia), 단골섬유성 이형성증, 점막 상피 이형성증, 다발성 골단 이형성증, 안이척추 이형성증, 안치지두 이형성증, 안척추 이형성증, 치원성 이형성증, 안하악 이형성증(ophthalmomandibulomelic dysplasia), 치근단 백악질 이형성증, 다골성 섬유성 이형성증, 가연골무형성 척추골단 이형성증, 망막 이형성증, 시신경 이형성증, 척추골단 이형성증 및 뇌실반구 이형성증 (ventriculoradial dysplasia)을 포함한다.
에스트로겐 수용체는 호르몬 17β-에스트라디올 (에스트로겐)에 의해 활성화되는 수용체의 군을 언급한다. 2가지 타입의 에스트로겐 수용체가 존재한다: 세포간 수용체의 핵 호르몬 패밀리의 구성원인 ER, 및 G-단백질 결합 수용체인, 에스트로겐 G 단백질 결합 수용체 GPR30 (GPER). 에스트로겐 및 에스트로겐 수용체는 유방암, 난소암, 결장암, 전립선암, 자궁내막암 및 기타 다른 질환들과 관련이 있다. 본 발명의 화합물이 에스트로겐 수용체-매개의 전사 활성을 억제할 수 있기 때문에, 이들은 상기 질환들을 치료하는데 사용될 수 있다.
따라서, 다른 바람직한 구현예에서, 본발명에 따라 치료가능한 이상증식성 질환은 에스트로겐 수용체 신호전달이 감소됨으로써 이득을 얻는 질환, 즉 건강한 조직에 비교하였을 때, 증가된 에스트로겐 수용체 신호전달과 관련이 있는 질환들이다. 이러한 본 발명 화합물의 특별한 적합성은 본 발명 화합물이 잠재적으로 세포 재생을 억제하지만 또한 본 발명 화합물이 혹 부가적인 활성을 가짐으로써 에스트로겐 수용체 신호전달을 억제시킨다는 사실에 기초한다. 따라서, 바람직하기로 치료될 수 있는 질환, 증상 및/또는 질병은 유방암, 자궁내막암 및 자궁암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 질환이 증가된 에스트로겐 수용체 활성과 관련이 있는지 여부는, 이하 실시예 부분에서 보다 상세히 기술하는 바와 같이, 예를 들어 발현된 단백질의 양을 측정하는 면역적 방법, 예를 들어 RT-PCR, 노던-블럿, 핵 런-온(nuclear run-ons) 등과 같은 전사된 ER 인코딩 핵산의 양을 측정하는 방법, 및 예를 들어 CAT, 루시퍼라제, GFP 등과 같은 검출가능한 수용체가 발현되게 하는 ER-수용체 인식 요소를 포함하는 핵산 구조물의 활성을 측정하는 것에 의하여, 병든 조직 내 ER 발현 수준의 측정을 포함하는 다양한 당업계의 공지 방법에 의하여 측정할 수 있다. 바람직하기로, 감소된 에스트로겐 수용체 신호전달로부터 이득을 얻는 질환은 병든 조직 내에서, 건강한 조직 대비, 적어도 10%, 바람직하기로 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%까지의 에스트로겐 수용체 신호전달 증가를 보이는 질환이다. 바람직하기로 이러한 증가는 ER-수용체 인식 요소를 포함하는 핵산과, 이러한 요소에 의해 유래된 수용체 발현의 증가를 기초로 하여 측정한다.
세포 재생의 억제를 통해 작용하는, 에스트로겐 수용체 신호전달의 길항제로서의 치료적 사용에서, 본 발명 사용에 이용되는 화합물은 일일 약 0.02 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 초기 투여량으로 투여된다. 약 0.05 mg/kg 내지 약 2 mg/kg의 일일 투여량 범위가 바람직하며, 약 0.05 mg/kg 내지 약 1 mg/kg의 일일 투여량 범위가 가장 바람직하다. 그러나, 투여량은 환자의 요건, 치료되는 증상의 중증도, 및 사용하는 화합물에 의존하여 변화될 수 있다. 특정 상태를 위한 적절한 투여량은 의사의 숙련도 내에서 결정한다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만인, 더욱 소량의 투여량으로 개시한다. 이후, 투여량은 주위의 상황 하에 최적의 효과에 도달할 때까지 소량 증가분씩 증가된다. 편의상, 전체 일일 투여량을 분배할 수 있고 원하는 경우 하루 동안 나눠서 투여할 수 있다.
염/에스테르
상기 조성물 내의 화합물 또는 본 발명에 따라 사용가능한 화합물은 염 또는 에스테르, 특히 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서 존재할 수 있다. 본 발명 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 이들의 적합한 산 부가염 또는 염기 염을 포함한다. 적합한 약학적 염에 대한 검토사항은 Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977)를 참고할 수 있다. 염은 예를 들어 황산, 인산 또는 염산 등의 미네랄 산과 같은 무기 강산; 아세트산 등의, 비치환된 또는 치환된 (예를 들어 할로겐으로) 1 내지 4 개의 탄소 원자의 알칸카르복실산과 같은 강한 유기 카르복실산; 예를 들어 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 프탈산 또는 테트라프탈산과 같은 포화 또는 불포화 디카르복실산; 예를 들어 아스코르브산, 글리콜산, 유산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산과 같은 히드록시카르복실산; 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산과 같은 아미노산; 메탄- 또는 p-톨루엔 설폰산 등의, 비치환된 또는 치환된 (예를 들어, 할로겐에 의하여) (C1-C4)-알킬- 또는 아릴-설폰산과 같은 유기 설폰산에 의해 형성된다.
에스테르는 에스테르화될 작용기에 따라 유기산 또는 알코올/히드록사이드를 이용하여 형성시킨다. 유기산은 아세트산 등의, 비치환된 또는 치환된 (예를 들어, 할로겐에 의하여) 1 내지 12개의 탄소 원자의 알칸카르복실산과 같은 카르복실산; 예를 들어 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 프탈산 또는 테트라프탈산과 같은 포화 또는 불포화 디카르복실산; 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산과 같은 아미노산; 벤조산; 메탄- 또는 p-톨루엔 설폰산 등의, 비치환된 또는 치환된 (예를 들어, 할로겐에 의하여) (C1-C4)-알킬- 또는 아릴-설폰산과 같은 유기 설폰산을 포함한다. 적합한 히드록사이드로는 소듐 히드록사이드, 포타슘 히드록사이드, 칼슘 히드록사이드, 알루미늄 히드록사이드와 같은 무기 히드록사이드를 포함한다. 알코올로는 비치환되거나 치환될 수 있는 (예를 들어 할로겐에 의하여) 1-12 개의 탄소 원자의 알칸알코올을 포함한다.
동위체
본 발명 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 인위적인 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 본 발명 약제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 동위원소 변종은 동일한 원자 번호를 가지나 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량과 다른 원자 질량을 갖는 원자로 적어도 하나의 원자를 대체한 것으로 정의한다. 약제 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 포함될 수 있는 동위원소의 예로는 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl과 같은, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 예를 들어 3H 또는 14C와 같은 방사성 동위원소가 포함된 것과 같은, 약제 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 특정 동위원소 변종은 약물 및/또는 기질 조직 분포 조사에 유용하다. 삼중의, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소가 이들의 제조 용이성 및 검출 가능성으로 인하여 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉 3H와 같은 동위원소의 치환은 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량과 같은 더욱 커진 대사 안정성을 주는 일정한 치료적 이점을 줄 수 있어 다소의 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 약제 및 본 발명의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 동위원소 변종은 일반적으로 적합한 시약의 적절한 동위원소 변종을 이용하여 통상의 과정에 의하여 제조할 수 있다.
방사성이든지 아니든지, 본 발명 화합물 및 조성물의 모든 동위원소 변종은 본 발명의 범위 내에 속한 것으로 한다.
용매화물
본 발명은 또한 상기 조성물 내 화합물 또는 본 발명에 따라 사용가능한 일반식 (I) 내지 (III) 중 어느 하나에 따른 화합물의 용매화물 형태를 포함한다. 청구범위 내에서 사용된 용어는 이러한 형태를 포함한다.
다형체
본 발명은 또한 다양한 결정 형태, 다형체 형태 및 (무)수화물 형태에 있는 본 발명의 조성물 내의 화합물 또는 본 발명에 따라 사용가능한 일반식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이다. 화학적 화합물이 정제 방법이나 이러한 화합물의 합성 제조에 사용된 용매의 분리 형태를 약간 변형시킴으로써 이러한 임의의 형태로 분리될 수 있다는 점이 약학 산업에 잘 정비되어 있다.
투여
본 발명에 따른 화합물은 경구, 직장, 위내, 두개내, 및 예를 들어 정맥내, 근육내, 비강내, 피내, 피하 및 유사한 투여 경로의 비경구적인 투여를 포함하는, 다양한 잘 알려진 경로에 의하여 투여될 수 있다. 장관외 투여 및 바람직하기로 데포 주사 (depot injection)에 의한 특정 정맥 투여가 바람직하다. 투여 경로에 의존하여, 다른 약학적 제형이 요구되며 이들 중 몇몇은 예를 들어 소화관 내에서 본 발명 화합물의 분해를 방지하기 위하여 약물 제형에 보호 코팅을 적용할 것을 필요로 할 수 있다.
따라서, 바람직하기로, 본 발명 화합물은 시럽, 주입 또는 주사 용액, 정제, 캡슐, 캐플릿, 로렌즈, 리포좀, 좌약, 플라스터, 밴드-보조물, 지연 캡슐, 분말 또는 서방성 제형으로 제형화된다. 바람직하기로 희석제는 물, 완충용액, 완충식염수 또는 식염 용액이고 담체는 바람직하기로 코코아 버터 및 비테베솔(vitebesole)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명 화합물의 투여를 위한 특히 바람직한 약학적 형태는 주사가능한 용도에 적합한 형태이며 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에 최종 용액 또는 분산액 형태는 멸균되어야 하고 유체이어야 한다. 전형적으로, 이러한 용액 또는 분산액은 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 이의 적합한 혼합물과 같은, 생체적합성 완충용액, 에탄올, 폴리올 등의 수-완충 수용액, 계면활성제 또는 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질을 포함한다. 본 발명 화합물은 또한 특히 장관외 투여를 위하여 리포좀 내에 제형화시킬 수 있다. 리포좀은 유리 약물과 비교한 경우 순환 반감기 증가, 및 동봉된 약물의 더욱 지연된 방출의 장점을 제공한다.
주입 또는 주사 용액의 멸균은 이제 제한되지는 않지만 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 또는 티머살 (thimersal) 등의 항균제 또는 항진균제와 같은 방부제 첨가를 포함하는 다수의 당업계 공지 기술에 의하여 수행할 수 있다. 또한, 당 또는 염, 특히 소듐 클로라이드와 같은 등장제를 주입 또는 주사 용액에 포함시킬 수 있다.
본 발명 화합물의 하나 또는 몇몇을 함유하는 멸균 주사가능한 용액의 제조는 각각의 화합물을 요구된 양으로 적절한 용매 중에서 상기에서 열거한 요구되는 다양한 성분과 혼합한 다음 멸균시킴으로써 수행한다. 멸균 분말을 얻기 위하여, 상기 용액을 필요한대로 진공건조하거나 동결건조한다. 본 발명의 바람직한 희석제는 물, 생리적으로 허용가능한 완충용액, 생리적으로 허용가능한 완충 식염 용액 또는 식염 용액이다. 바람직한 담체는 코코아 버터 및 비테베솔이다. 상기에서 이미 언급한 바람직한 부형제 이외에, 이에 제한되지는 않지만, 본 발명 화합물의 다양한 약학적 형태와 함께 사용되어지기 위한, 이하 부형제가 또한 선택될 수 있다:
a) 락토스, 만니톨, 결정형 소르비톨, 이염기성 인산염, 칼슘 인산염, 당, 미정질 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 등과 같은 결합제;
b) 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산, 수소화 식물성 오일, 류신, 글리세리드 및 소듐 스테아릴 푸마레이트와 같은 윤활제;
c) 전분, 크로스카라멜로스(croscaramellose), 소듐 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 알긴산, 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 등과 같은 붕해제.
다른 적합한 부형제는 본원에 참고로 포함되는, Handbook of Pharmaceutical Excipients, published by the American Pharmaceutical Association에서 발견할 수 있다.
본 발명 화합물 중 어느 하나로 치료가능한 질환의 중증도 및 특정 타입은 물론 예를 들어 환자의 전반적인 건강 상태 등과 같은 치료하는 각각의 환자에 의존하여, 치료 또는 예방 효과를 이끌어내기 위하여 각각의 화합물의 다른 투여량을 필요로 하는 것으로 이해된다. 적절한 투여량의 결정은 주치의의 재량 내에 있다. 본 발명의 치료 또는 예방 용도에서의 본 발명 화합물의 평균 일일 투여량은 약 0.1 mg 내지 약 3 g의 범위이어야만 하는 것으로 예상된다. 그러나, 본 발명의 바람직한 용도에서, 본 발명 화합물은 1.0 내지 1000 mg 범위, 바람직하기로 10 내지 500 mg 범위, 더욱 바람직하기로 50 내지 200 mg 범위의 양으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 본 발명의 화합물을 이용한 치료 기간 및 투여 주기는 치료되는 질환의 중증도 및 각 개개의 환자의 증상 및 특이 반응에 의존하여 변화된다.
당업계에 알려진 바와 같이, 소정의 조성물의 약학적으로 효과적인 양은 또한 투여 경로에 의존적이다. 일반적으로 필요량은 투여가 예를 들어 좌약, 직장, 또는 위내 프로브에 의한 위장관을 통하는 경우 더 높고, 투여 경로가 예를 들어 정맥주사와 같은 비경구인 경우 더 낮다. 전형적으로, 본 발명 화합물은 직장 또는 위내 투여가 이용되는 경우 50 mg 내지 3 g, 바람직하기로 50 mg 내지 500 mg 범위로 투여되고, 비경구 투여를 이용하는 경우 10 내지 500 mg 범위로 투여된다.
본 발명의 화합물로 치료가능한 질환의 발달 위험성이 있음을 아는 경우, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 예방적 투여가 가능할 수 있다. 이러한 경우, 본 발명의 각각의 화합물은 바람직하기로 상기 기술된 바람직한 투여량 및 일일 기준으로 특히 바람직한 투여량으로 투여된다. 이러한 투여는 각각의 질환 발달 위험성이 완화될 때까지 지속할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우, 본 발명의 화합물은 일단 질환/질병이 진단되어지면 투여될 것이다. 이러한 경우에 본 발명 화합물의 첫 번째 투여량은 일일 1, 2, 3 또는 4회 투여하는 것이 바람직하다. 바람직하기로 상기 투여는 1일, 1주 또는 1달 동안 중지한 다음 각각의 질환의 증상이 더이상 악화되지 않거나 또는 이들이 개선될 때까지 반복한다.
본 발명의 의미 내에서, 치환기 또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정적이거나 화학적으로 실현가능한 화합물이 되는 경우에만 허용할 수 있다. 안정적인 화합물 또는 화학적으로 실현가능한 화합물은 적어도 일주일 동안 수분이나 다른 화학적으로 반응성이 있는 조건으로 40 ℃ 이하의 온도에서 방치한 경우 실질적으로 변경되지 않는 것이다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유기의 사급화(quaternigation)를 계획한다. 이러한 사급화를 통해 물 또는 오일-용해성 또는 분산성 생성물을 얻을 수 있다.
본 발명의 다양한 개질 및 변형은 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 것임이 당업자에게 명백하다. 비록 본 발명이 구체적인 바람직한 구현예와 함께 설명될지라도, 청구된 발명은 이러한 구체적인 구현예로 과도하게 제한되지 않아야만 하는 것으로 이해되어져야 한다. 사실상, 당업자에게 명백한 본 발명을 수행하기 위한 기술된 형태의 다양한 개질은 본 발명에 의해 보호되는 것으로 한다.
이하 실시예 및 도면은 단지 본 발명의 실례일 뿐 어떤 식으로든 첨부된 청구항에 나타낸 바와 같은 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것으로 이해되어서는 안된다.
도 1은 이하 기재된 실시예 8에서 얻어진 형광-활성 세포 선별 (FACS) 데이터를 도시한 것이다.
실시예에서 사용된 모든 출발 물질들은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 예를 들어 실시예 1에 기술된 바와 같이, 이하 일상적인 실험 기술에 따라 과도한 부담 없이 유기 화학 분야의 당업자에 의하여 합성될 수 있다.
실시예 1에서 제공하는 지시 이외에, 일반식 I-III의 화합물의 합성, 및 일반식 I-III의 화합물의 합성에 수반되는 중간체의 합성에 사용될 수 있는 대체가능한 합성 변형예들이 당업자에게 공지이거나 이용가능하다. 합성 변형예의 예들은 이하 문헌들을 참고할 수 있다: J. March. Advanced Organic Chemistry, 4th ed.; John Wiley : New York (1992) R. C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley-VCH : New York (1999); F. A. Carey; R. J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2nd ed.; Plenum Press: New York (1984) T. W. Greene; P. G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley : New York (1999) . L. S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994) L. A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis ; John Wiley : New York (1994) . A. R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C. W. Rees, Eds. Comprehensive Organic Functional Group Transformations ; Pergamon Press: Oxford, UK (1995). G. Wilkinson ; F. G A. Stone; E. W. Abel, Eds. Comprehensive Organometallic Chemistry ; Pergamon Press: Oxford, UK (1982) . B. M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis ; Pergamon Press: Oxford, UK (1991) A. R. Katritzky ; C. W. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry ; Pergamon Press: Oxford, UK (1984) A. R. Katritzky; C. W. Rees ; E. F. V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry; Pergamon Press : Oxford, UK (1996) . C. Hansch; P. G. Sammes; J. B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry : Pergamon Press: Oxford, UK (1990).
또한, 합성 방법과 관련 주제에 대한 계속되는 문헌으로는 Organic Reactions ; John Wiley : New York; Organic Syntheses ; John Wiley : New York; Reagents for Organic Synthesis : John Wiley : New York; The Total Synthesis of Natural Products ; John Wiley : New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis ; John Wiley : New York ; Annual Reports in Organic Synthesis ; Academic Press: San Diego CA; and Methoden der Organischen Chemie (Houben- Weyl) ; Thieme : Stuttgart, Germany. Furthermore, databases of synthetic transformations include Chemical Abstracts, which may be searched using either CAS OnLine or SciFinder, Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein), which may be searched using SpotFire, and REACCS를 포함한다.
본원의 화합물은 소프트웨어 AutoNom Standard For ISIS/Draw Add-In를 이용하여 IUPAC 표준에 따라 명명하였다.
실시예 1: 본 발명 화합물의 합성
본 발명에 따른 일반식 (I) 내지 (III)에 따른 화합물은 예를 들어 이하 도식에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00016
상기 식에서,
R1 내지 R6는 청구항에 정의된 바와 같거나, 본원에서 정의된 바와 같은 특히 바람직한 의미를 갖고 Rx는 H 및/또는 피나콜라토이다.
상기에서 나타낸 일반적인 반응 도식은 하기와 같다:
일반적인 과정 A. 1:1 (v/v) 톨루엔/MeOH 중의 1 (1.0 당량), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.1 당량), 및 대응하는 헤테로방향족 또는 방향족 보론산 또는 보론 에스테르 (1.2 당량)를 넣은 플라스크를 격렬하게 교반 하에 N2로 퍼지(purge)시키고, 2.0 M K2CO3 수용액 (2.5 당량)을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 90 ℃에서 가열하였다. 냉각 후, 상기 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/헵탄, 1:5 내지 1:3)로 정제하여 유도체 2를 얻었다 (43-68% 수율).
일반적인 과정 B. CH2Cl2 중의 아닐린 유도체 1 또는 2 (1.0 당량), 대응하는 설포닐 클로라이드 (1.1 당량) 및 피리딘 (10 당량)을 넣은 플라스크를 12 시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 농축 NH4Cl 수용액으로 추출하고, 식염수로 세척한 다음 MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시키고 조생성물을 예비 HPLC 또는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/헵탄)로 정제하여 유도체 3 또는 4를 얻었다 (70% 정량 수율).
일반적인 과정 C. 건조 MeOH 중의 4 (1.0 당량), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.1 당량), 및 대응하는 헤테로방향족 또는 방향족 보론산 또는 보론 에스테르 (1 당량)를 넣은 2-5 ml 마이크로웨이브 반응 용기를 격렬하게 교반 하에 N2로 퍼지(purge)시키고, 2.0 M K2CO3 수용액 (2.5 당량)을 서서히 첨가하였다. 상기 용기를 밀봉하고 상기 혼합물을 90 ℃에서 30 분 동안 마이크로웨이브 오븐 내에서 가열하였다 (CEM 디스커버 마이크로웨이브 시스템, Pmax=150W로 세팅). 냉각 후, 상기 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 셀라이트로 여과시킨 다음 CH2Cl2로 용리시켰다. 유기 용매를 증발시키고 조생성물을 예비 HPLC 또는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/헵탄)로 정제하여 유도체 3을 얻었다 (42-90% 수율).
일반적인 과정 D. 접근법 2는 나타낸 바와 같이 선택적으로 추가 단계를 포함할 수 있다. 비스피나콜라토 디보란 (2.5 당량), Pd(dppf)Cl2·H2Cl2 (0.1 당량), 및 KOAc (3.0 당량)를, 가스가 제거된 1,4-디옥산 중의 화합물 4 (1.0 당량)를 포함하는 플라스크에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 95 ℃로 가열하고 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc (50 ml)로 희석하고, 실리카 겔의 단컬럼을 통해 여과시킨 후, EtOAc로 다시 희석시켰다. 결합된 유기 용매를 H2O 및 식염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 생성된 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/헵탄, 1:3)로 정제하여 크림색 또는 백색 고체로서 보로네이트 에스테르 5를 얻었다 (50 - 88% 수율). 다음 단계에서, 화합물 5를 헤테로방향족 또는 방향족 브로마이드를 이용하여 과정 A 또는 C 이후의 3으로 변형시켰다.
접근법 1 또는 2에 따른 합성을 수행하는 경우 불필요한 반응이 일어날 수 있는, 치환기 R1, R4 및/또는 R6는, 접근법 1 또는 2에 따른 반응 도중 분열되지 않으나 공지의 조건 하에서 분열가능한, 통상의 보호기에 의해 보호될 수 있다. 당업자에게 유기 합성에서 사용할 수 있는 광범위한 종류의 보호기가 알려져 있다. 보호기는 예를 들어 Wuts, P.G.M. and Greene, T.W., Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999; Wily & Sons Inc. and in Kocienski, P.J., Protecting groups; 2nd Ed., 2000, Thieme Medical Publishing를 참고한다. 보호기는 이러한 참고문헌에 보호되는 작용기에 따라 정리되어 있을 뿐만 아니라 각각의 보호기를 선택적으로 제거하는 조건에 따라 정리되어 있다. 사용할 수 있는, 특히 바람직한 보호기는 하기와 같다:
(i) Boc 또는 트리틸 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 산성 조건, 바람직하기로 pH 4 내지 6에서 제거되는 보호기;
(ii) Fmoc 또는 Dde 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 친핵체에 의해 제거되는 보호기;
(iii) 알릴 타입, 터트-부틸 타입, 벤질 타입 또는 Dmab (4-{N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥실리덴)-3-메틸부틸]아미노}벤질 에스테르)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 수소화분해에 의해 제거되는 보호기;
(iv) 니트로베라트릴옥시 카보닐, 니트로벤질옥시 카보닐, 디메틸 디메톡시벤질옥시 카보닐, 5-브로모-7-니트로인돌리닐, o-히드록시-α-메틸 신나모일, 및 2-옥시메틸렌 안트라퀴논으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 빛의 조사에 의해 제거되는 보호기.
빌딩 블록의 합성
톨루이딘 빌딩 블록 (1)은 상업적으로 입수가능한 것이나, 또한 상기에서 언급한 문헌에 기재되고, 일반적으로 유기 합성 분야의 당업자에게 공지되어 있는, 표준 작용기화 또는 변형 프로토콜에 따라 합성될 수 있다.
팔라듐 촉매의 커플링 반응을 위한 과정 A 및 C에 유용한 다수의 방향족 또는 헤테로방향족 보론산 또는 에스테르는, 상업적으로 입수가능한 것이거나, 또는 이들은 상기에서 언급한 문헌에 기재되고, 일반적으로 유기 합성 분야의 당업자에게 공지되어 있는, 표준 작용기화 또는 변형 프로토콜에 따라 합성될 수 있다. 특히, 이러한 보론산/에스테르 중간체는 과정 D에 예시되어 있는 바와 같이, 예를 들어 이들의 대응하는 방향족 또는 헤테로방향족 할라이드 전구체로부터 생성될 수 있다.
과정 B에서 사용되어지고 설포닐클로라이드를 위해 예시된 바와 같은, 다수의 5- 및 6-원 헤테로방향족 설폰산 및 이들의 대응하는 활성화 유도체는, 상업적으로 입수가능한 것이거나, 또는 이들은 상기에서 언급한 문헌에 기재되고, 일반적으로 유기 합성 분야의 당업자에게 공지되어 있는, 표준 작용기화 또는 변형 프로토콜에 따라 합성될 수 있다. (구체적인 방법은 예를 들어 하기에 기재되어 있다: Caldwell, WT et al., J. Med. Chem. (1962), Vol.6,, p.58 ff; Caldwell, WT et al., JACS (1959), Vol.81, p.5166 ff; Roblin, RO et al., JACS (1950), Vol.72, p.4890 ff; Hitoshi K et al., US 특허 (1998), 번호 5,811,571; WO 2006/090244, p.38 ff; Janosik T et al., THL (2006), Vol.62, p. 1699 ff; Allred GD, SERMACS (2007), Lanny Liebeskind Cope Scholar Award Symposium II, 222. Sulfonyl Fluorides; 및 이들에 언급된 참조문헌). 원하는 경우, 대응하는 티올로부터 설폰아미드 3 및/또는 4를 직접적으로 생성시키는 것이 또한 가능하다 (Wright SW et al., JOC (2006), Vol.71, p.1080 ff).
실시예 2: 본 발명 화합물의 HPLC / MS 분석
화합물은 하기와 같이 분석하였다:
5 ㎛ 입자 크기, 4.6 x 150 mm (직경 x 길이)의 워터스 X-브릿지 C18-컬럼을 사용하여, 1.75 ml/min의 유속으로 9.10 분에 걸쳐 처음 99:1로부터 1:99까지, 그 다음 1.80 분 동안 유지하는 선형 농도구배로 (물 대 아세토니트릴, 개질제로서 0.2% 포름산), HPLC/MS를 통해 측정하였다. 질량 시그널을 워터스 3100 질량 검출기를 이용하여 측정하였다.
실시예 3: 일반적인 세포 배양 유지 및 세포 증식 분석
MCF-7 인간 유방 선암 세포 및 HL-60 급성 전골수성 백혈병 세포는 ATCC (LGC Promochem)로부터 입수하였다. HG-1 다발성 골수종 세포는 Dr. D. Hose (DKFZ Heidelberg)로부터 입수하였다. 셀센서®(CellSensor®) HRE-bla HCT116 세포주 (대장 선암)는 인비트로젠으로부터 입수하였다.
세포들은 10% 우태아 혈청 (FBS), 100U/ml 페니실린 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신, 2mM L-글루타민 및 2ng/ml IL-6 (HG-1 세포주에 대해서만)으로 보충된 둘베코스 모디파이드 이글스 배지 (DMEM: MCF-7) 또는 RPMI 1640 배지 (RPMI: HL-60, HG-1) 중에서 37 ℃로 95% 습도 대기, 5% CO2 하에서 성장시켰다. HCT116 세포주는 선택 마커로서 5 ㎍/ml의 최종 농도의 블라스티시딘에 더하여, 10% FBS 및 상기와 같은 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 멕코이스 5에이 (McCoy's 5A) 배지 중에서 동일한 대기 조건 하에 성장시켰다.
세포 증식 실험은 100 ㎕의 관련 배지 중에 2000 세포/웰 (MCF-7) 또는 1000 세포/웰 (HL-60, HG-1)로 접종하여 96-웰 조직 배양 플레이트 내에서 수행하였다. 세포는 이후 화합물 첨가 전 24 시간 동안 언급된 조건 하에서 배양하였다.
화합물의 EC50 값을 측정하기 위하여, 5.5% DMSO 중의 11X 농도의 10 ㎕ 화합물을, 원하는 1X 화합물 농도에서 0.5% DMSO의 일정한 최종 퍼센트를 얻도록, 다양한 농도로 웰에 첨가하였다. 양성 대조구로서, 세포를 5.5% DMSO로 처리하였다. 그 다음 세포를 측정 전에 72 시간 동안 추가로 배양하였다.
세포 증식 억제 정도를 측정하기 위하여, 세포를 제조사 (PerkinElmer, ATPlite 1-step Luminescence ATP Detection Assay System)의 지시에 따라 ATPlite 용액으로 처리하고 루시퍼라제 해독을 정립된 프로토콜에 따라 발광 모드로 엔비젼 에이치티에스 멀티라벨 플레이트 리더 (PerkinElmer) 상에서 측정하였다. 미가공 데이터를 액티비티베이스(ActivityBase) 데이터베이스 (IDBS, ID Business Solutions)에 입력하여 아이디비에스 프로그램 액티비티베이스 엑스이(IDBS program ActivityBase XE)를 이용하여 EC50 값을 계산하였다. 하기 표 2A 및 2B는 본 발명의 실시예 화합물에 대한 상기에서 기술한 세포 증식 분석에서 얻어진 IC50 값을 나타낸다. 세포 증식 분석 데이터는 본 발명 화합물이 암 세포주에서 세포 증식을 억제할 수 있음을 보여준다.
참조: EC50 < 500 nM: +++
500 - 1000 nM: ++
1 - 10 μM: +
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021

"*"으로 표시된 머무름 시간은 실시예 2에 주어진 방법에 대한 대체 방법을 이용하여 측정하였다. 이러한 머무름 시간은 하기와 같이 측정하였다:
5 ㎛ 입자 크기, 4.6 x 150 mm (직경 x 길이)의 워터스 X-브릿지 C18-컬럼을 사용하여, 1.75 ml/min의 유속으로 9.10 분에 걸쳐 처음 99:1로부터 1:99까지, 그 다음 1.80 분 동안 유지하는 선형 농도구배로 (물 대 메탄올, 개질제로서 0.2% 포름산), HPLC/MS를 통해 측정하였다. 질량 시그널을 워터스 3100 질량 검출기를 이용하여 측정하였다.
Figure pct00022

실시예 4: 에스트로겐 수용체 ( ER ) 신호전달의 억제
에스트로겐 수용체 (ER)-매개의 전사적 활성에 대한 화합물의 효과를 측정하기 위하여, MCF-7 세포주를 이용한 트랜스펙션 분석을 수행하였다. 루시퍼라제-커플링된 ERE-tk-luc 구조물은 Dr. G. Reid (EMBL)로부터 입수하였다.
간략히 설명하면, MCF-7 세포를 이전에 기술한 바와 같이 유지시킨 후 100 ㎕ 배지 중에서 3500 세포/웰의 농도로 실험 첫째 날에 접종한 다음 24 시간 동안 표준 조건 하에서 배양시켰다. 이러한 초기 배양 기간 이후, pH 8.4의, 150mM NaCl 및 20mM Tris를 함유하는 최종 완충 용액 중의 5ng의 ERE-tk-luc 구조물 (웰 당) 및 엑스진 500 트랜스펙션 시약 (Fermentas)을 이용하여 트랜스펙션을 수행하였다. 그 다음 플레이트를 배양기 내 세포 배양 조건이 되기까지 3-4 시간 동안 유지시키고, 0.5% DMSO 중의 최종 원하는 화합물 농도를 얻도록 화합물을 11X 농도로 첨가하였다 (이전에 기재한 증식 분석에 대한 것과 같은 동일한 방식).
추가 24 시간의 배양 기간 이후에, ER-신호전달의 억제 정도를 루시퍼라제 해독을 통해 측정하였다. 세포를 제조사 (PerkinElmer, 브리텔리트 플러스, 초고 민감도 발광 수용체 유전자 분석 시스템)의 지시에 따라 브리텔리트TM(briteliteTM) 플러스 용액으로 처리하고 루시퍼라제 수준을 정립된 프로토콜에 따라 발광 모드로 엔비젼 에이치티에스 멀티라벨 플레이트 리더 (PerkinElmer) 상에서 측정하였다. 미가공 데이터를 액티비티베이스(ActivityBase) 데이터베이스 (IDBS, ID Business Solutions)에 입력하여 아이디비에스 프로그램 액티비티베이스 엑스이(IDBS program ActivityBase XE)를 이용하여 IC50 값을 계산하였다.
그 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 이러한 실험에서 보여주는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 ERα-양성 세포주에서 에스트로겐 수용체 요소-매개의 전사적 활성을 억제할 수 있다. 유방, 자궁 또는 전립선 암은 물론, 전이성 골 질환의 치료를 위한 ER-조절제의 유용성은 문헌에 공지되어 있다 (예를 들어 Park & Jordan (2002) Trends Mol. Med. 8(2): 82-88; Steiner et al . (2001) Urology 57(4 Suppl 1): 68-72 and Campisi et al . (1993) Eur. J. Gynaecol. Oncol. 14(6): 479-483 참고).
참조: IC50 < 500 nM: +++
500 - 1000 nM: ++
1 - 10 μM: +
Figure pct00023

실시예 5: 시험관 내 튜뷸린 중합의 억제
시험관 내 튜뷸린 중합의 억제 정도를 평가하기 위하여, 튜뷸린 용액 (중합/해중합의 순환을 수반하는 표준 과정을 이용하여 돼지의 뇌로부터 자체 제조, Castoldi & Popov (2003) Protein Expr. Purif. 32(1): 83-88 참고)을 중합 조건 하에서 다양한 농도의 화합물로 배양시키고, 90분 기간에 걸쳐 일어나는 중합의 양(340nm에서 OD 변화로 측정되어지는 바와 같은)을 측정하기 위하여 동역학 실험을 수행하였다.
화합물 용액을 이중 증류된 물로 희석하여 5% DMSO를 함유하는 최종 10X 용액을 얻었다. 그 다음 5 ㎕ 용액을 튜뷸린 첨가를 위해 제조한 384-웰 클리어-바텀 플레이트 (Corning #3711, Corning Inc.) 상의 웰에 첨가하였다. 튜뷸린 용액 (80mM K-PIPES [pH 6.8], 1mM MgCl2, 1mM EGTA 중의 19.6mg/ml)을 얼음 냉각 G-PEM 완충용액 (80mM PIPES [pH 6.8], 2mM MgCl2, 0.5mM EGTA, 10% 글리세롤, 1mM GTP)으로 4mg/ml의 최종 농도로 재현탁시키고 적어도 1분 동안 얼음 위에서 유지시켰다. 그 다음 50 ㎕를 미리 조제한 화합물 용액에 첨가하고, 플레이트 오비탈을 5초 동안 중간 세팅 상에서 쉐이킹한 후, 첫 번째 측정을 곧바로 시작하였다.
실험은 37℃의 안정적인 온도로 미리 조정된 새파이어2 TM(Safire2 TM) 모노크로메이터 (Tecan) 상에서 수행하였으며; 중합 정도를 90분 주기에 걸쳐 매 분마다 340nm에서 용액의 흡광도를 측정함으로써 결정하였다. 보고된 억제 값은 90분에서 최종 흡광도에 기초한 것이었으며 이러한 시료에 대해 얻어진 최소 시그널 및 최대 시그널을 사용하여 비히클 대조구를 참조하여 계산하였다.
이러한 실험에 의해 증명된 바와 같이 (표 4 참조), 다양한 실시예의 구조적 특성 변화를 통해 세포 증식 억제에 활성이 있고 HIF-신호전달에 영향을 주나, 타깃 생성물 프로파일 내에서 바람직한지 여부에 의존하여 튜뷸린 억제 특성을 가지거나 가지지 않는 화합물의 선별을 이끌어 낼 수 있다.
참조: 10 μM에서 억제 > 50%: +
20 - 50%: +/-
< 20% -
Figure pct00024

실시예 6: 허혈 조건 하에서 HIF 매개 전사의 활성화 억제
화합물 처리에 기인하는 화학적으로 유도된 허혈 조건 하에서 활성화된 HIF 신호전달 반응의 억제는 제조사의 지시에 따라 인비트로젠으로부터 얻은 안정적으로 트랜스펙션된 수용체 세포주인 셀센서® HRE-bla HCT-116을 이용하여 측정하였다. HIF는 구조적으로 발현된 HIF1β 서브유닛 및 3 종류의 HIFα 서브유닛 (HIF1α, HIF2α, HIF3α) 중 하나로 구성된 전사인자이다. 이러한 분석법은 일반적으로 HIFα 활성에 대하여 반응한다. 일례로, 허혈 조건으로 안정화시킨 경우, HIF-1은 낮은 산소 조건에서 세포 생존을 촉진시키는 몇몇의 유전자를 상향조절한다. 이들로는 산소-독립적인 방식으로 ATP 합성을 허용하는 당분해 효소, 및 혈관신생을 촉진하는 혈관 내피세포 성장 인자 (VEGF)를 포함한다. HIF-1은 일반적으로 서열 NCGTG를 함유하는 프로모터 내의 HIF-반응 요소 (HREs)에 결합함으로써 작용한다.
세포를 이전에 기술한 바와 같이 유지시키고 32 ㎕ 분석 배지 (Opti-MEM [인비트로젠], 0.5% FBS, 100U/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신, 0.1mM 비필수 아미노산 [NEAA], 1mM 소듐 피루베이트, 5mM HEPES [pH 7.3]) 중에 15000 세포/웰로 384-웰, 클리어-바텀 플레이트 (Corning 3712) 내에 접종하였다. 2 시간의 배양 기간 이후에, 이어서 화합물 (4 ㎕)을 5% DMSO 중의 10X 농도로 세포에 첨가하고 30분 동안 정상 조건 하에서 배양하였다. 허혈 조건을 유도하기 위하여, 4 ㎕의 2 mM 디페록사민 (DFO) 용액을 상기 세포에 첨가하고 표준 분석 조건 (기술한 바와 같은) 하에서 24 시간 동안 배양시켰다. 대조구 웰로는 단지 배지 (세포 없음)만을 함유하는 웰 및 화합물 대신 0.5% DMSO로 처리된 웰이 포함된다.
해독에 앞서, 기질 로딩 용액(Substrate Loading Solution)을 제조사의 프로토콜에 기재된 바와 같이 제조하여 10 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 상온에서 암흑 조건 하에 추가 2 시간의 배양 기간 이후에, 퍼킨엘머 엔비젼 에이치티에스(PerkinElmer Envision HTS) 상에서 2가지 파장 (청색 채널: 여기 409nm, 방출 460nm; 녹색 채널: 여기 409nm, 방출 530 nm)에서 형광을 측정하였다. 분석을 위하여, 460 nm 및 530 nm에서 세포가 없는 웰의 평균 시그널을 각각 청색 및 녹색 채널 데이터로부터 먼저 제하였다. 그 다음 바탕-보정된 녹색 방출 값으로 바탕-보정된 청색 방출 값을 나누어, 청색/녹색 방출 비율을 각 웰에 대하여 계산하였다. IC50 값을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) (Prism 5, GraphPad software, Inc.)을 이용하여 이러한 비율로부터 결정하였다.
이러한 실험의 결과 (표 5 참조)는 본 발명의 화합물이 허혈 조건 하에서 허혈 조절된 요소-매개의 전사적 활성을 억제시킬 수 있음을 보여준다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 현재 임상 중인 것으로 보고된 유일한 작은 분자 HIF-억제제인, ProlX 화합물 PX-478과 같은 종래 문헌에 기재되어 있는 HIF-억제제 화합물을 초과하는 효과 수준을 갖는다
참조: EC50 < 500 nM: +++
500 - 1000 nM: ++
1 - 10 μM: +
Figure pct00025

실시예 7: 세포사의 활성화
테스트 화합물로 처리 이후 카스파제-3/7 시그널의 활성화를 Caspase-Glo®3/7 키트 (Promega)를 이용하여 수행하였다. 간략히 설명하면, HG-1 세포를 96-웰 플레이트 내에 50 ㎕ 배지 중 1000 세포/웰의 농도로 접종하고 이전에 기술한 조건 하에서 24 시간 동안 배양하였다. 그 다음 다양한 농도의 화합물을 상기 웰에 (모두 0.5% DMSO의 최종 농도로) 첨가하고 추가 24 시간의 기간 동안 배양하였다. 이어서 상기 플레이트를 배양기로부터 빼내어 상온으로 평형을 유지하게 한 후, 모든 웰에 50 ㎕ Caspase-Glo 시약을 첨가하고, 상기 플레이트를 30 초 동안 300rpm으로 쉐이킹한 다음, 30분 배양기간 후 엔비젼 HTS (PerkinElmer) 상에서 발광을 측정하였다.
본 발명 화합물로 처리한 후, 카스파제-3/7 반응의 명백한 활성화가 관찰되었으며 (표 6 참조), 이는 세포사가 화합물 작용 메커니즘에 의한 세포 증식의 관찰된 감소에 대한 하나의 인자(factor)임을 나타낸다.
참조: EC50 < 500 nM: +++
500 - 1000 nM: ++
1 - 10 μM: +
Figure pct00026

실시예 8: 세포주기 분석
화합물로 처리한 후 HL-60 세포의 세포주기에 대한 영향을 조사하기 위하여, 핵 염색으로 세포를 선별하는, 형광-활성 세포 선별법(fluorescence-assisted cell sorting, FACS)을 이용하였다.
프로피듐 아이오다이드를 이용하는 표준 프로토콜을 이용하였다. 간략히 설명하면, 세포를 2ml 배지 중에 2x105 세포로 6-웰 조직 배양 플레이트 내에 접종하고 표준 조직 배양 조건 (95% 습도의 대기, 5% CO2) 하, 37 ℃에서 24 시간 동안 배양하였다. 이러한 초기 배양기간 이후에, 화합물 용액을 0.1% DMSO 중의 20 μM의 최종 농도를 나타내는 스톡 용액으로 첨가하고, 부드럽게 혼합한 후에 세포를 추가 24 시간 동안 배양하였다.
이어서 세포를 수집하고, 세척한 후 인산염 완충 식염수 (PBS, pH 7.4) 중에 재현탁시켰다. 절반 속도로 보르텍싱시키면서 얼음 냉각의 70% 에탄올 중에서 고정시키고, 상기 용액을 4 ℃에서 하룻밤 동안 보관하였다. 그 다음 세포를 스핀-다운시키고, PBS로 3회 세척한 후, 프로피듐 아이오다이드 염색 용액 (PBS 중의 20㎍/ml 프로피듐 아이오다이드, 200㎍/ml RNase A, 0.1% 트리톤 X-100, pH 7.4)으로 염색시켰다. 마지막으로, 시료를 70 ㎛ 필터 (BD Falcon)를 통해 통과시키고 FACScanTM 플로우 사이토미터 (Beckton Dickinson) 상에서 측정하였다.
카스파제-3/7 활성화를 보여주는 데이터와 함께, 대표 화합물에서 보여주는 FACS 분석 결과는 세포사를 초래하는 세포주기 효과의 서브-2N 개체수 지표 양상을 입증한다 (도 1에 도시된 결과 참조). 세포사를 유도하는 본 발명 화합물의 능력은 화학요법적 응용에 이용될 수 있는 유용한 특징이 있다.
실시예 9: 본 발명에 따른 추가의 유용한 화합물
본 발명의 범위 내에서 특히 사용되는, 본 발명의 추가 화합물을 하기 표 7에 예시하였다. 이러한 화합물들은 실시예 1에서 설명한 바와 같이 제조될 수 있으며 또한 상기 기술된 바와 같이 유기 화학 분야의 잘 알려진 제조 기술에 따라 제조될 수도 있다. 이러한 화합물들은 상기 표 2A에 기재되어 있고 실시예 3 내지 8에서 테스트된 화합물에서 보여주는 바와 같은 유사한 억제 활성을 갖는다.
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034

논의
본 발명의 화합물이 HIF 기능을 억제하고 세포 증식을 억제하는 일치된 특성을 갖는다는 점을 상기 실시예에서 보여준 데이터로부터 직접적으로 알 수 있다. 따라서, 이들 화합물들은 염증성 질환, 이상증식성 질환 또는 질병, 허혈-관련 질환 및 과도한 혈관신생을 나타내는 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한 치료 화합물로서 유용하다
본 발명의 모든 화합물에 의해 공유되는 상기 기술된 유용한 특성 이외에, 이들 화합물들은 또한 튜뷸린 조직을 억제하는 것에 대한 다른 수준의 효과를 나타낸다. 이는 이들 질환의 상태, 체질 및 유전적 소인에 의존하여 환자에게 케이스 대 케이스 기초로 선택적으로 투여될 수 있는 치료 화합물의 공급이라는, 본 발명의 추가적인 유익한 기여를 보여준다. 본원에서는 또한 환자가 튜뷸린 억제제로서 부가적인 활성을 가지거나 또는 가지지 않는 본 발명의 화합물로 치료되는지 여부를 결정할 수 있다.

Claims (18)

  1. 하기 일반식 (I)에 따른 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00035

    상기 식에서,
    R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, -CN, 할로겐, -OH, 알콕시, -SH, S-알킬, -NH2, NH-알킬, N-비스-알킬, NHOH, NMeOH, NMe(OMe), -NO2, -CF3, -OCF3 및 C1-C4 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 H 또는 C1-C4 알킬이며;
    R3는 H 또는 -CH3이고;
    R4는 페닐 또는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며; 선택적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고:
    알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, C1-C4 히드록시알킬, -OH, -SH, S-알킬, -CN, N-비스-알킬, 시아노아세틸렌, -NO2, -NR7R8, -C(O)R20, N-O (여기에서 질소 원자는 상기 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴의 정수 부분임) 및 디옥시메틸렌 브릿지 (-0-CH2-0-)를 함께 형성하는 두 치환기;
    R5는 H 또는 -CH3이며;
    R6는 H, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, S-알킬, OH, -NR7R8, -CN, N-비스-알킬, -SH, -CF3 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R6는 R1과 함께 디옥시메틸렌 브릿지 (-0-CH2-0-)를 형성하고;
    R7은 H 또는 알킬이며;
    R8은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    R20는 C1-C4 알킬이며;
    단, R4는 3-알콕시-피리다진-5-일이 아니고; R4가 페닐인 경우, 상기 페닐 고리의 2- 및 5-위치는 동시에 2개의 메톡시 치환기로 치환되지 않을 수 있으며; 또한 R3 및 R5는 동시에 H가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 일반식 (II)에 따른 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00036

  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 일반식 (III)에 따른 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00037

  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 하기 일반식 (IV)에 따른 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00038

    상기 식에서,
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, C1-C4 알키닐, -CN, -C(O)R20, 시아노아세틸렌, 할로겐, -OH, C1-C4 알콕시, -SH, C1-C4 S-알킬, -NH2, C1-C4 NH-알킬, C1-C4 N-비스-알킬, -NO2, -CF3, -OCF3, 및 C1-C4 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    또는 R9 및 R10은 함께 디옥시메틸렌 브릿지 (-O-CH2-O-)를 형성하고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, C1-C4 알키닐, -CN, 할로겐, -OH, C1-C4 알콕시, -SH, C1-C4 S-알킬, -CF3, -OCF3, -NH2, -N(CH3)2 및 C1-C4 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    단 R9 및 R12는 동시에 메톡시가 아닐 수 있고;
    R20는 상기에서 나타낸 의미이며;
    *는 R4와, 일반식 (I) 내지 (III) 중 어느 하나에 따른 화합물 사이의 결합을 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서, R11 및 R12가 H인 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    R3는 메틸이고;
    R2는 H, 메틸 또는 에틸이며;
    R5 및 R6는 H인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 하기 일반식 (V)에 따른 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00039

    상기 식에서,
    A, B, D 및 E는 각각 개별적으로 질소 원자, CR13 및 N-O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G는 산소 원자, 황 원자 및 NR14으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R13는 H, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, 할로겐, -NR15R16, -NO2, -CN, -C(O)R20, 아세틸렌, 시아노아세틸렌, C1-C4 히드록시알킬 및 일반식 (I) 내지 (III) 중 어느 하나에 따른 화합물에 R4를 연결하는 σ (시그마) 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14는 H, C1-C4 알킬 및 일반식 (I) 내지 (III) 중 어느 하나에 따른 화합물에 R4를 연결하는 σ (시그마) 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R15 및 R16은 각각 개별적으로 H; 또는 C1-C4 알킬이고;
    R20는 상기에서 나타낸 의미이며;
    *는 R4와 일반식 (I) 내지 (III) 중 어느 하나에 따른 화합물 사이의 결합을 나타낸다.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 하기 일반식 (VI)에 따른 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00040

    상기 식에서,
    L 및 T는 각각 개별적으로 CH 기 또는 질소 원자 또는 N-O 중의 하나이고;
    M, N 및 Q는 각각 개별적으로 질소 원자, CR17 기 및 N-O로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R17는 H, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -CF3, -OCF3, 할로겐, -OH, -NO2, -SH, C1-C3 S-알킬, -NR15R16, C1-C4 히드록시알킬, -C(O)R20, 아세틸렌, 시아노아세틸렌 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R15 및 R16은 각각 개별적으로 H 또는 C1-C4 알킬이며;
    R20는 상기에서 나타낸 의미이고;
    *는 R4와 일반식 (I) 내지 (III) 중 어느 하나에 따른 화합물 사이의 결합을 나타낸다.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00041

    Figure pct00042

    상기 식에서,
    R18 및 R19은 각각 개별적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, CF3, -OCF3, 할로겐, -OH, -NO2, -SH, C1-C3 S-알킬, -NR15R16, C1-C4-히드록시알킬, 알키닐, 알케닐, -C(O)R20, 시아노아세틸렌 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R15, R16 및 R20은 상기에서 나타낸 의미를 나타낸다.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H이고 R4가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00043

    Figure pct00044

    Figure pct00045

    Figure pct00046

    상기 식에서,
    *는 R4와 일반식 (I) 내지 (III) 중 어느 하나에 따른 화합물 사이의 결합을 나타낸다.
  11. 제1항 내지 제10 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및/또는 R6가 H인 화합물.
  12. 질환 또는 질병의 예방 또는 치료를 위한, 제1항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항 내지 제10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 염증성 질환, 이상증식성 질환 또는 질병, 허혈 관련 질환 및 병리생리학적으로 과도한 혈관신생을 나타내는 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에 유용한 제2의 치료제; 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
  14. 염증성 질환, 이상증식성 질환 또는 질병, 허혈 관련 질환 및 병리생리학적으로 과도한 혈관신생을 나타내는 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제13항에 따른 조성물의 사용.
  15. 제14항에 있어서, 상기 염증성 질환은 아테롬성 동맥 경화증, 류머티즘성 관절염, 천식, 염증성 장 질환, 건선, 특히 심상성 건선, 백선, 적상 건선, 역위 건선; 신경피부염; 어린선; 원형 탈모증; 전두형 탈모증; 아전두형 탈모증; 범발성 탈모증; 미만성 탈모증; 아토피 피부염; 피부의 홍반성 루프스; 피부의 피부근육염; 아토피성 습진; 국소피부경화증; 경피증; 원형 탈모증 사행성 타입; 남성형 탈모증; 알레르기성 피부염; 자극성 접촉성 피부염; 접촉성 피부염; 심상성 천포창; 낙엽성 천포창; 증식성 천포창; 흉터형성 점막성 유천포창; 수포성 유천포창; 점막성 유천포창; 피부염; 두링씨 포진상 피부염(dermatitis herpetiformis Duhring); 두드러기; 지방 생괴사; 결절 홍반; 단순 양진; 결절성 양진; 급성 양진; 선상 IgA 피부염; 다형 광 피부염; 일광성 홍반; 피부의 발진; 약물 발진; 만성 진행성 자반증; 한포진(dihydrotic eczema); 습진; 고정 약물 발진; 광알레르기성 피부 반응; 및 구강 주위 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 사용.
  16. 제14항에 있어서, 상기 이상증식성 질환은 종양 또는 암 질환, 전암 증상, 이형성증, 조직구 증식증, 혈관 증식 질환 및 바이러스 유도 증식성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 사용.
  17. 제16항에 있어서, 상기 이상증식성 질환은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), T-세포 림프종 또는 백혈병, 예를 들어 피부 T-세포 림프종 (CTCL), 피부외 말초 T-세포 림프종, 인간 T-세포 림프영양성 바이러스 (HTLV)와 관련된 림프종, 성인 T-세포 백혈병/림프종 (ATLL), 뿐만 아니라 급성 림프구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 호치킨 병, 비호치킨 림프종, 골수종, 다발성 골수종, 중피종, 소아 고형암, 신경교종, 골암 및 연부조직 육종, 두경부암과 같은 성인의 일반적인 고형암 (예를 들어, 구강, 후두 및 식도), 비뇨생식기 암 (예를 들어, 전립선, 방광, 신장 (특히 악성 신세포암 (RCC)), 자궁, 난소, 고환, 직장 및 결장), 폐암 (예를 들어, 편평세포암종 및 선암을 포함하는, 소세포암 및 비소세포 폐암), 유방암, 췌장암, 흑색종 및 다른 피부암, 기저세포암, 피부 전이암, 궤양성 타입 및 유두상 타입의 편평세포암, 위암, 뇌암, 간암, 부신암, 신장암, 갑상선암, 수양암, 골육종, 연부조직 육종, 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 망상세포 육종(veticulum cell sarcoma); 카포시 육종, 섬유 육종, 점액 육종, 지방 육종, 연골 육종, 골원성 육종, 척색종, 혈관 육종, 내피 육종, 림프관 육종, 림프관 내피 육종, 윤활막종, 중피종, 평활근육종, 횡문근육종, 편평세포 육종, 기저세포 육종, 선암, 한선 육종, 피지선 육종, 유두 육종, 유두 모양샘 육종, 낭종 육종, 수양암, 기관지 육종, 고환종, 배아 암종, 윌름즈 종양, 소세포 폐암, 편평상피암, 성상세포종, 수아세포종, 두개인두종, 뇌실상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 신경아세포종, 망막아세포종, 녹내장, 혈관종, 중쇄병 및 전이로 이루어진 군으로부터 선택되는 종양 또는 암 질환인 사용.
  18. 방사선 치료, 화학요법, 면역요법, 레이저/마이크로웨이브 열치료 또는 안티센스 DNA 및/또는 RNA를 이용한 유전자 치료 전, 도중 및/또는 후에 환자에게 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제13항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는 이상증식성 질환 또는 질병을 치료하는 방법.
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