KR20110126759A

KR20110126759A - 장기 전달을 위한 제형 및 그의 이용 방법

Info

Publication number: KR20110126759A
Application number: KR1020117025349A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 시겔; 카렌 위니
Original assignee: 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실베니아
Priority date: 2004-01-12
Filing date: 2005-01-12
Publication date: 2011-11-23
Anticipated expiration: 2025-01-12
Also published as: JP2007517902A; AU2005206143B2; EP1711124A1; AU2005206143A1; CA2553254C; CA2553254A1; JP5631811B2; US20080305140A1; EP1711124A4; JP2011173930A; KR101242486B1; JP5306599B2; WO2005070332A1; EP2633853A1

Abstract

본 발명은 치료 요법에 문제가 있는 신경계 장애에 대해 치료학적으로 일정한 유효 수준으로 약물을 장기간 방출시키기 위한 방법, 키트 및 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 정신정 장애의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

장기 전달을 위한 제형 및 그의 이용 방법{LONG-TERM DELIVERY FORMULATIONS AND METHODS OF USE THEREOF}

본 발명은 생분해성 기질과 활성 제제를 포함하는 장기간 전달하기 위한 제형, 그 제조 방법 및 그 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 정신병 치료를 위한 리스페리돈(Risperidone) 및 9-OH-리스페리돈 조성물의 장기 전달용 제형에 관한 것이다.

정신병은 비정상적인 인지력, 감정 또는 기분을 발생시키며, 특히 업무 수행력, 상호작용력 및 사람간의 친화력 측면에서 기형적인, 식별가능한 증상이 특징인 뇌의 병리 증상이다. 이 질환의 증상 심각도, 유병 기간 및 기능적 손상도는 다양할 수 있다. 전세계적으로 수 백만에 이르는 모든 연령대의 사람들이 오랜 기간 정신의학적 장애를 겪고 있으며, 그로 인해 상당한 인간고와 생산력 소실에 따른 경제적 부담이 발생하고 있다. 일부 사례에서, 정신의학적 장애는 수주 내지 수개월간 지속되는 급성일 수 있다. 다른 사례에서는, 상기 질환은 수년 내지 심지어 십수년간 지속되는 만성인 경우도 있다.

신경과학과 분자 생물학 분야의 연구 진척으로 인해, 정신병을 치료하기 위한 약제의 사용이 급격하게 증가하고 있다. 또한, 상기 분야의 발달로 정신병 및 그외 뇌의 병리 상태를 치료하는데 보다 효과적이며, 거의 부작용이 수반되지 않는, 신약과 전달 메카니즘이 개발되었다.

약제의 비순응성(non-compliance)은 다양한 질환에서 공통된 문제점이다. 비순응은 대상 약물이 클로르프로마진이나 할로페리돌과 같은 신경이환제(항정신병약)인 경우에, 특정 의학적 및 사회적 문제를 야기한다(Rogers, A. et al. 1998, "The meaning and management of neuroleptic medication: A study of patients with a diagnosis of schizophrenia", Social Science and Medicine 47(9):1313-1323). 정신성 장애를 가진 환자가 처방된 약물 요법을 받아들이지 않는데에는 여러가지 이유가 있다. 환자의 1/4 내지 2/3은 약물 중단의 첫번째 이유로 부작용을 지적한다(del Campo, E. J. et al. 1983, "Rehospitalized schizophrenics: what they report about illness, treatment and compliance", J of Psychosocial Nurs. and Mental Health Serv. 21(6):29-33). 그외로는 환자 가족의 지원 부족을 지적한다(Robinson et al., 2002). 다른 연구에서는, 내원 환자와 외래 환자의 실험 조건에서, 정신병리의 심각도가 비순응도와 직접적으로 연결되는 것으로 확인하였다(Fenton, W. S. et al., 1997, "Determinants of medication compliance in schizophrenia: empirical and clinical findings", Schizophrenia Bull. 23(4):637-651). 정신분열증 환자들의 재발과 입원을 암시하는 가장 확실한 성향은, 항정신성 약제를 이용한 치료 요법의 비순응성이다(Csernansky JG, Schuchart EK: Relapse and rehospitalization rates in patients with schizophrenia effects of second generation antipsychotics. CNS Drugs 2002, 16: 473-484; Doering S, Muller E, Kopcke W, Pietzcker A, Gaebel W, Linden M, Muller P, Muller-Spahrn F, Tegeler J, Schussler G: Predictors of relapse and rehospitalization in schizophrenia and schizoaffective disorder. Schizophr. Bull 1998, 24: 87-98). 다른 연구들에서 비순응도가 더 증가(최대 55%)하는 경우가 보고되고 있다. 신경 이완제 준수 비율이 50%에 달하는 영국에서는, 처방 약제의 비섭취율에는 순응도보다는 비순응도가 더 영향을 미치는 것으로 결론지었다(Rogers et al., l998, supra, p. 1315).

정신 건강 결여로 인한 경제적 및 사회적 건강관리 부담은 연간 23억으로 추산되었으며(Menzin et al., 2003), 장기간의 약물 치료를 보조하거나 또는 의사 결정 과정에서 환자를 배제한 치료법이, 임상적인 결과를 실질적으로 개선시켰다.

일 예에서, 본 발명은 생체내에서 약물을 유사 0차 동역학(pseudo zero-order kinetics)으로 전달하며, 생분해성 폴리머와 복합체 형태로 되어 있는 약물의 제1 제형을 환자에게 투여하는 단계 및 생체내에서 제1 제형보다 실질적으로 빠르게 약물을 전달하며, 생분해성 폴리머와 복합체 형태로 되어 있는 약물의 제 2 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 제1 및 제2 제형의 투여로 상기 약물의 치료학적 순환 수준(circulating level)이 형성되고, 따라서 신경계 장애를 치료하는 방법이 되는, 치료가 필요한 환자의 신경계 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

다른 예에서, 본 발명은 생체내에서 약물을 유사 0차 동역학으로 전달하며, 생분해성 폴리머와 복합체 형태로 되어 있는 약물의 제1 제형을 환자에게 투여하는 단계 및 생체내에서 제1 제형보다 실질적으로 빠르게 약물을 전달하며, 생분해성 폴리머와 복합체 형태로 되어 있는 약물의 제 2 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 재이식(reimplanting)으로 제1 및 제2 제형의 투여로 하면 상기 약물의 치료학적 순환 수준이 지속적으로 형성되는, 방법을 제공한다.

다른 예에서, 본 발명은 생분해성 폴리머와의 복합체 형태이며 생체내에서 약물을 유사 0차 동역학으로 전달하는 약물의 제1 제형과, 생분해성 폴리머와의 복합체 형태이며 제1 제형보다는 방출 속도가 더 빠른 약물의 제2 제형을 포함하는, 약물의 지속적인 전달을 위한 키트를 제공한다.

일 예에서, 본 발명은 락티드:글리콜리드의 비가 약 100:0 내지 50:50인 폴리(d,l-락티드/글리콜리드)(PLGA) 공중합체 약 95 - 98 %(w/w), 및 항정신성 약제(약 2 내지 약 5 % w/w)를 포함하는, 정신성 장애 치료용 조성물을 제공하며, 상기 항정신성 약제는 리스페리돈 또는 9-OH-리스페리돈이다.

본 발명은 일 예로 장기간 지속적으로 전달하는 제형 및 그의 이용 방법을 제공한다.

일 예에서, 본 발명은 생체내에서 약물을 유사 0차 동역학으로 전달하며, 생분해성 폴리머와 복합체 형태로 되어 있는 약물의 제1 제형을 환자에게 투여하는 단계 및 생체내에서 제1 제형보다 실질적으로 빠르게 약물을 전달하며, 생분해성 폴리머와 복합체 형태로 되어 있는 약물의 제 2 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하므로서, 제1 및 제2 제형의 투여로 상기 약물의 치료학적 순환 수준이 형성되고, 따라서 신경계 장애를 치료하는 방법이 되는, 치료가 필요한 환자의 신경계 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

다른 구현예에서, 본 발명은 하기에서 더욱 설명된 바와 같이, 제형을 포함하는 키트를 이용하는, 치료가 필요한 환자의 신경계 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

일 예에서, 상기 방법은 약물의 방출 속도가 제1 제형 보다 빠르거나, 일 예에서는 제2 제형 보다 빠르거나, 또는 다른 예에서는 제2 제형보다 더 느리거나, 또는 다른 예에서는 제1 제형보다 더 느린, 생분해성 폴리머와 복합체 형태의 약물을 포함하는, 하나 이상의 부가적인 제형을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 일 예에서, 상기 하나의 부가적인 제형은 제1 제형 또는, 다른 예로 제2 제형 중 어느 하나의 방출 피크가 이루어지기 전에 약물 방출 피크를 가진다. 다른 제형에서, 상기 하나의 부가적인 제형은 제1 제형 또는 다른 예로 제2 제형의 방출 피크와 동시에 방출 피크를 나타내거나, 또는 상기 제1 제형의 방출 피크 다음에 형성되는 약물의 방출 피크를 나타낸다.

일 예에서, 본 발명의이 방법, 키트 및 조성물은, 이하에서 더욱 설명한 바와 같이, 대사되거나, 또는 다른 예에서 무독성이거나 또는 다른 예에서 병리학적으로 독성이 아닌 부산물을 생산하는 생분해성 폴리머와 복합체 형태인, 제1 제형을 포함하거나 또는 제1 제형을 이용한다.

일 예에서, PLGA, 락트산 및 글리콜산의 분해 산물은 배출되거나 또는 크렙스 회로에서 이산화탄소 및 물로 더욱 대사되는, 정상적인 대사과정의 무독성의 수용성 산물이다.

일 예에서, 용어 "복합체 형태(in complex)" 또는 "복합체"는 약물 분자가 생분해성 폴리머 기질내에 분산되어 있는 것을 지칭한다. 일 예에서, 약물은 다른 예로 신속한 용매 추출을 통해 구현될 수 있는 폴리머 기질내 격자사이 공간(interstitial space)에 위치되어 있으며, 상기 추출 이후에 폴리머 농도가 증가되고, 그로인해 폴리머의 점성이 신속하게 증가되며, 다른 예에서는 따라서 포집된 약물의 확산성(diffusivity)은 감소한다.

일 예에서, 용어 "신속한 용매 추출"은 폴리머 농도 증가 및 후속적으로 점성이 증가하여, 동역학적으로 폴리머 체인이 재결정화 위치(point)으로 정렬되지 못하는 속도로 용매가 제거되는 것을 의미한다.

일 예에서, 생분해성 폴리머 기질내에 대상 약물을 포집할 수 있으며, 따라서, 일 예로 그것의 초기 부하(loading)이나, 다른 예로 이후의 방출, 또는 다른 예로 이들 모두에 영향을 줄 수 있는 임의의 인자를, 본 발명의 방법에 따라 및 본 발명의 키트 및 조성물에 활용할 수 있다. 다른 예에서, 이러한 인자는 특히 용매의 초기 농도, 그것의 분자 크기 및 극성, 용매가 제거되는 온도 및 압력, 생분해성 폴리머 기질의 평균 분자량(molecular weight number, MWn), 그것의 다분산 지수(polydispersity index), 약물의 크기 및 극성, 공중합체 체인의 모노머 비율 및 분포, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 또한, 생분해성 폴리머에서 각 모노머의 D/L 비는 방출 속도에 영향을 미칠 것이다. 일 예에서, 용어 D/L 비는 락트산과 같이 광학적으로 활성인 단일 모노머를 관찰할때 교차-편파 렌즈(cross-polarized Iense)가 회전되는 방향(D-우측, L-좌측)을 취하는 모노머 분자의 비이다. 대부분 포유류는 D-특이적 효소를 가지므로, 상기 비는 생분해성 바이오폴리머의 소화율에 영향을 미치고, 이의 분자량과 그로인해 점성에 영향을 주어, 따라서 포집된 모든 약물의 방출 속도에도 영향을 미칠 것이다.

일 예에서, 용어 "순환 수준"은 혈청 분리 및 약물 농도 결정으로 측정된 혈액 혈청내 약물의 농도를 나타낸다.

일 예에서, 용어 "치료학적"은 본 발명의 방법의 결과로 또는 본 발명의 키트 또는 조성물의 투여 결과로, 원하는 생물학적 또는 다른 예로 예방학적 반응을 형성하는 것을 의미한다. 일 예로, 상기 원하는 반응은 정신분열증, 우울증, 정신장애성 불안(psychotic anxiety) 또는 이들의 조합과 같은, 특정 질병 또는 장애와 관련된 증상의 (완전한 또는 다른 예로 부분적인) 경감일 수 있다. 다른 예로, 본 발명의 방법, 키트 또는 조성물을 사용하여, 부적절한 부작용이 발생하는 경우에(예, 치료로 인해 환자에서 면역결핍증이 나타남), 본 발명은 치료 요법중에 적절한 완화제의 투여를 제시한다.

실시예 12에서 개시된 예에서, 신경계 장애성 정신분열증은 도 7a에 개시된 방출 프로파일을 나타내는 생분해성 폴리머와 약물을 복합체화함으로써, 약물 일예로 리스페리돈으로 치료할 수 있다. 다른 예에서, 5종의 상이한 폴리머와의 복합체 형태인 약물을 포함하는 제형을 동시에 사용할 수 있으며, 3종의 복합체는 서방형 임플란트(도 7D 및 7E)에서의 방출 지연을 연계하기 위해 투여된 제형을 지칭하는, "스타터 세트(starter set)"를 포함한다. 본 발명의 상기한 측면에 있어서, 스타터 세트는 속방형(immediate release) 프로파일의 첫번째 복합체와, 조금 느린 방출 프로파일의 다른 2종의 신속 방출성(fast release) 복합체를 포함하며, 첫번째 복합체는 2종의 신속 방출성 복합체와 동시에 투여된다. 일 예에서, 상기 스타터 세트는 적어도 하나 이상, 다른 예로 2, 다른 예로 3, 또는 다른 예로 4종의 복합체를 포함하는 "유지 세트(maintenance set)"와 함께, 또는 바로 전에 투여되며, 리스페리돈의 치료학적 일정한 순환 수준을 제공한다. 상기 유지 세트는 방출이 완료된 시기, 즉 일예에서 스타터 세트 복합체로부터 약물이 100% 방출되는 시점에 제공된다. 다른 예에서, 상기 유지 세트는 5번째 복합체를 포함할 수 있으며, 일 예로, 5번째 복합체는 약물 및 생분해성 기질을 포함하는 임플란트이고, 다른 복합체들에 비해 약물의 절대 함량이 보다 높다. 일 예에서, 상기 5번째 복합체의 방출 피크는 "유지 세트"를 구성하고 있는 다른 복합체들에서의 약물 방출 감소와 동시에 발생된다. 본 발명의 이러한 측면에 따라, 각 복합체의 방출 프로파일은 원하는 일정 리스페리돈 순환 수준을 제공하기 위해, 최적으로 조합된다(도 7E).

일 예에서, 상기 유지 세트는 장기간의 치료를 제공하기 위해, 무제한적으로 환자에게 재투여될 수 있다.

다른 예에서, 본 발명의 방법은 반복적인 사용을 포함하며, 예컨대 본 발명에 따른 방법의 이용은 일정 기간동안 반복적인 개별 치료로서 하나 이상의 제형의 투여를 포함한다. 일 예에서, 본 발명의 방법은 주기적인 사용을 포함하며, 예컨대 본 발명의 하나 이상의 제형을 고정된 시간 주기로 투여할 수 있다. 일 예로, 상기 방법은 치료의 중간 평가를 포함할 수 있으며, 제형은 당업자에게 인지될 수 있는 바와 같이, 증상 경감 또는 다른 예로 병리 상태 경감 등을 포함한, 병리 환자의 임의의 개선 신호 기능으로 바꿀수 있다. 다른 예로, 투여된 특정 제형에 대한 반응 결여에 따라, 치료법을 변형할 수 있다.

다른 예로, 약물과 폴리머 임플란트의 제형화는 계면활성제 또는 유화제를 사용하지 않고 대신 아세톤으로부터의 용매 주형(solvent casting) 및 이후의 압출 성형(compression molding)으로 제작한다. 일 예로, 아세톤을 주형(casting)용 용매로서 선택하거나, 또는 다른 예로 약물 및 생분해성 폴리머는 100 mg/ml 초과 농도에서 수용성인 그외 FDA 클래스 III용매(잔여 용매의 제거에 필요한 최소 저독성)를 사용한다. 다른 예로, 그 결과 제조된 임플란트는 생활성의 허용가능한 것으로, 예컨대 마우스와 랫에 이식한 후 허용성과 생활성을 경시적으로, 예컨대 이식후 3주 내지 3달동안 평가할 수 있는, 설치류에서 입증할 수 있다.

일 예에서, 용매 주형은 표 1에 기재된 용매들로부터 선택된 용매로 수행된다(FDA 클래스 III 용매(FDA 지침서 Q3C)).

표 1 FDA 클래스 III 용매( FDA 지침서 Q3C ))

아세트산	쿠멘	헵탄	2-메틸-1-프로판올
아세톤	디메틸 설폭사이드	이소부틸 아세테이트	펜탄
아니졸	에탄올	이소프로필 아세테이트	1-펜탄올
1-부탄올	에틸 아세테이트	메틸 아세테이트	1-프로판올
2-부탄올	에틸 에테르	3-메틸-1-부탄올	2-프로판올
부틸 아세테이트	에틸 포르메이트	메틸에틸 케톤	프로필 아세테이트
tert-부틸메틸 에테르	포름산	메틸이소부틸 케톤

다른 예로, 본 발명의 방법, 키트 및 조성물은 각 약물의 해당 폴리머와의 상호작용으로 인한, 약물 방출 프로파일을 제공한다. 다른 예로, 폴리머 시스템으로부터의 방출 패턴에 영향을 미칠 수 있는 다른 인자로는, 확산 속도, 약물/폴리머 친화력, pH, 공급/소모 농도(source/sink concentration), 평균 분자량(MW_W), 평균 폴리머 수(MW_n), 이의 비(다분산 지수(PDI)) 및 생리 체액의 바이오폴리머 가소화 능력이 있다.

일 예에서, 본 발명의 방법, 키트 및 조성물에서 제1 제형 및 제2 제형은 서로 1-48 시간이내에 투여된다. 다른 예로, 제1 제형은 제2 제형과 동시에 투여된다. 일 예로, 제 1제형은 제2 제형 투여 전에 투여된다. 다른 예로, 제1 제형은 제2 제형 투여 이후에 투여된다.

일예로, 본 발명의 방법, 키트 및 조성물은 생분해성 폴리머를 사용하며, 생분해성 분리머의 예로는 폴리(d,l-락티드-글리콜리드)공중합체(PLGA)가 있다. 일 예로, 생분해성 PLGA 폴리머는 (Kitchell JP, Wise DL (1985) Poly(lactic/glycolic acid) biodegradable drug-polymer matrix systems. Methods Enzymol 112:436-448)에 기재된 것일 수 있다.

일 예에서, 생분해성 폴리머는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 그의 공중합체, 그의 삼량체 또는 그의 임의 조합이다. 일 예로, 상기 그의 공중합체는 어텍틱(atactic), 또는 다른 예로 신디오텍틱(syndiotactic)이다. 일 예로 생분해성 열가소성 폴리에스테르는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 그의 공중합체, 그의 삼량체 또는 그의 조합이다.

일 예에서, 생분해성 열가소성 폴리에스테르는 50/50의 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)이다. 다른 예로, 생분해성 열가소성 폴리에스테르는 75/25의 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)이다. 다른 예로, 생분해성 열가소성 폴리에스테르는 85/15의 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)이다. 다른 예로, 생분해성 열가소성 폴리에스테르는 60/40의 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)이다. 다른 예로, 생분해성 열가소성 폴리에스테르는 90/10의 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)이다. 다른 예로, 생분해성 열가소성 폴리에스테르는 약물과 복합체를 이루어 원하는 방출 프로파일을 형성하는, 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)의 임의 조합을 포함한다. 일 예에서, 생분해성 열가소성 폴리에스테르는 임의 적정 함량으로 존재할 수 있으며, 단, 생분해성 열가소성 폴리에스테르는 수성 매질이나 체액에서 적어도 실질적으로 불용성이다.

다른 예에서, 생분해성 열가소성 폴리에스테르는 바람직하기로는 유동성 조성물에 약 50 중량% 내지 약 98 중량%, 일 예로 약 50 중량% 내지 약 60 중량%로, 다른 예로 약 60 중량% 내지 약 75 중량%로, 다른 예로 75 중량% 내지 약 90 중량%로, 다른 예로 약 90 중량% 내지 약 95 중량%로, 또는 다른 예로 약 95 중량% 내지 약 98 중량%로 존재한다.

일 예에서, 생분해성 열가소성 폴리머의 평균 분자량은 약 10,000 내지 약 200,000, 다른 예로 약 15,000 내지 약 25,000, 다른 예로 약 25,000 내지 약 45,000, 다른 예로 약 45,000 내지 약 75,000, 다른 예로 약 75,000 내지 약 100,000, 다른 예로 약 100,000 내지 약 150,000, 또는 다른 예로 약 150,000 내지 약 200,000이다.

일 예로, PLGA를 구성하는 락틱 모노머는 PLGA 폴리머의 50-100%, 다른 예로 50-60%, 다른 예로 60-70%, 다른 예로 70-80%, 다른 예로 80-90%, 또는 다른 예로 90-100%의 농도이거나, 또는 다른 예로 100% PLA를 포함한다.

일 예로, 용어 "약"은 1 내지 20%, 다른 예로 1-10%, 다른 예로 1-5%, 다른 예로 5-10%, 또는 다른 예로 10-20%의 편차를 나타낸다.

일 예로, 일정 제형내 약물-폴리머 복합체에서, 약물 함량은 2-75 중량%, 다른 예로 2-5 중량%, 다른 예로 5-10 중량%, 다른 예로 10-25 중량%, 다른 예로 25-35 중량%, 다른 예로 35-50 중량%, 또는 다른 예로 50-75 중량%이다.

일 예로, 복합체는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체, 카르복시메틸 셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리프롤린과 같은 수용성 폴리머와의 공유 결합을 통해 형성될 수 있다. 일 예로, 변형을 통해 수용액내 화합물의 가용성을 증가시킬 수 있으며, 응집을 제거할 수 있으며, 화합물의 물리적 및 화학적 안정성을 증강시킬 수 있으며, 화합물 또는 그의 조합의 면역원성(immunogenicity) 또는 반응성을 경감시킬 수 있다.

다른 예에서, 본 발명의 방법, 키트 및 조성물은 장기간동안 하나 이상의 약물을 전달하는 것이 바람직한 임의의 질환 또는 장애의 치료를 제공한다.

특정 화합물 또는 화합물의 조합을 이용한 치료요법에 의한 임의의 증상, 질환 또는 장애는 본 발명의 일부분으로서 간주되는 것으로 이해되며, 상기 치료요법은 특정 화합물 또는 화합물들의 조합으로 이루어져 있으며 치료학적 순환 수준을 형성하는 제1 제형을 제공하는 단계를 포함하며, 상기 제1 제형의 제공은 제2 제형과 동시에 또는 그 이후에 제2 제형의 처리가 수반되어 치료학적 순환 수준을 형성하며, 상기 제2 제형으로 수득된 순환 수준은 제1 제형에 의한 순환 수준이 낮아짐과 동시에 이루어지고, 순환 수준은 장기간 형성된다.

본 발명에 따른 방법, 키트 및 조성물의 제1 제형은 일예로 "정상 상태(steady state)"(0차) 방출 프로파일, 또는 거의 정상 상태, 또는 일 예로 정상 상태에서 + 5-10% 편차 범위인 유사-0차 동역학으로 약물을 전달하며, 일정 기간동안 치료학적으로 유효량의 약물을 전달한다. 다른 예로, 목표 혈청 수준에서 + 5%, 다른 예로 + 10%, 다른 예로 + 20%, 또는 다른 예로 + 30% 범위의 변동이 관찰된다. 일 예로, 시간 주기는 투여후 3-10개월이다. 일 예로, 시간 주기는 투여후 14일 내지 6개월이다.

일 예에서, 본 발명에 따른 방법, 키트 및 조성물에 사용되는 제형의 방출 프로파일은 도 7a, 다른 예로 도 7B, 다른 예로 7C, 다른 예로 7C, 다른 예로 7D 또는 다른 예로 7E에서 나타난 바와 같거나, 또는 다른 예로 상기 프로파일과 비슷할 수 있다.

일 예로, 제형은 조절성 방출 패치로서 투여될 수 있다. 다른 예로, 대상 치료 약물은 경피 패치 방식으로 전달된다. 패치는 일예로 한쪽 측면에 투과성 막이 있는 납작한 오목형의 기구이며, 또한 패치를 환자 피부에 위치시키기 위한 접착제와 약제가 패치 보관소에서 배출되어 피부내로 투과할 수 있는 피부와 접촉되는 막을 포함할 수 있다. 패치의 외측에는 일 예로 기질의 불투과성 층이 형성되어 있으며, 막 부분과 외측은 패치 주위로 연결되어, 두 층사이에 약제 및 담체 보관소가 형성되어 있다. 패치 기법은 활성 성분이 표피와 계속적으로 접촉되도록 한다. 이러한 상태에서의 실질적인 총 시간동안 약물 분자는 일 예로 농도 구배에 의해 혈류로 확산될 수 있으며, 또는 다른 예로 경피 약물 전달 시스템을 패치 기법으로 수행할 수 있다. 일반적인 약물 전달 시스템은 그것에 혼입된 약물과 같은 활성 성분이 있는 패치를 포함하며, 또한 패치는 활성 성분을 피부에 매우 근접하게 위치시키기 위한 피부 부착용 부착제를 포함한다. 예시적인 패치 기법은 Ciba-Geigy Corporation 및 AIza Corporation으로부터 이용가능하다. 이러한 경피 전달 기구는 암페타인 화합물의 이용에 쉽게 적응시킬 수 있다. 일 예로, 약물의 유지 세트는 패치 형태로 매 3개월마다 1회 투여한다.

일 예에서, 제형은 임플란트의 형태이다. 다른 예로, 약물의 방출 및 다른 예로 약물의 확산은 여러가지 약물에 있어 실질적으로 달라진다. 일 예에서, 하나의 화합물에 대한 설계 내용은 직접적으로 다르게 변형되지 않는다.

일 예에서, 항정신병 약제, 또는 다른 예에서 9-OH-리스페리돈은 본 발명의 방법, 키트 및 조성물의 일 부분으로서 신경계 장애, 일 예로 양극성 장애의 치료에 사용된다.

일 예로, 본 발명의 방법, 키트 및 조성물은 파킨슨병을 치료하기 위한 티로트로핀-방출성 호르몬, 또는 L-도파 전달을 위해 사용할 수 있다. 다른 예로, 본 발명의 방법, 키트 및 조성물은 마약 중독을 치료하기 위한 날트렉손(naltrexone) 전달을 위해 사용할 수 있다.

본 발명의 방법, 키트 및 조성물에 사용되는 제형은 일 예에서 장애 치료 요법의 일부분일 수 있는 약물들의 조합을 포함할 수 있는 것으로 여겨진다.

일 예에서, 본 발명은 약물의 농도가 제1 또는 제2 제형의 약 2 내지 약 50 중량%인 신경계 장애 치료 방법을 제공한다. 다른 예에서, 약물은 제1 또는 제2 제의 약 2 내지 약 5 중량% 농도이다. 일 예에서, 약물은 제1 또는 제2 제형의 약 5 내지 약 10 중량% 농도이다. 다른 예에서, 약물은 제1 또는 제2 제형의 약 10 내지 약 15 중량% 농도이다. 일 예에서, 약물은 제1 또는 제2 제형의 약 15 내지 약 20 중량% 농도이다. 다른 예에서, 약물은 제1 또는 제2 제형의 약 20 내지 약 30 중량% 농도이다. 일 예에서, 약물은 제1 또는 제2 제형의 약 30 내지 약 40 중량% 농도이다. 다른 예에서, 약물은 제1 또는 제2 제형의 약 40 내지 약 50 중량% 농도이다.

일 예에서, 본 발명은 사용되는 약물이 리스페리돈, 9-OH-리스페리돈, 할로페리돌, 올란자핀, 클로자핀, 아리피프라졸, 퀘티아핀, 지프라시돈 또는 이들의 혼합물인, 신경계 장애의 치료 방법을 제공한다.

일 예에서, 제1 및 제2 제형은 적어도 하나 이상의 일반적인 약물을 가진다.

다른 예에서, 제1 제형은 리스페리돈과 9-OH-리스페리돈을 포함하고 제2 제형은 9-OH-리스페리돈을 포함하거나, 또는 다른 예로, 제1 제형은 리스페리돈 및 할로페리돌을 포함하고 제2 제형은 할로페리돌을 포함하거나, 또는 다른 예로 제1 제형은 퀘티아핀 및 9-OH-리스페리돈을 포함하고 제2 제형은 9-OH-리스페리돈을 포함한다.

일 예에 있어서, 제1 제형은 만성 질환의 치료제 약물을 포함한다. 다른 예에서, 제2 제형은 만성 질환의 급성 시기의 치료제 약물을 포함한다. 예컨대, 일 예에서 다발성 경화증과 같은 재발성 질환을 치료할 수 있으며, 이때, 일예로 각 제형은 코팍손(Copaxon)을 포함하고, 제1 제형은 부가적으로 베타-인터페론 또는 다른 예로 면역조절성 화합물을 포함할 수 있다.

다른 예에서, 제2 제형은 제1 제형보다 더 빠른 방출 속도를 가진다. 일 예에서, 용어 "더 빠른 방출 속도"는 시간 함수로서 대상 약물의 혈청 순환 수준에 있어서의 상대적인 농도 증가를 의미한다. 일 예에서, 시간 함수로서 약물 방출 %는 도 4B의 그래프로 나타낸다.

다른 예에서, 제2 제형은 데포트 주사(depot injection)로 투여될 수 있다. 다른 예에서, 제2 제형은 생분해성 폴리머 기질내 포집된 약물을 함유하고 있는 미세구로서 투여된다.

일 예에서, 본 발명에 따른 방법, 키트 및 조성물의 제1 제형은 장기간 지속적인 방출을 제공하기 위해 약물의 방출 속도가 실질적으로 느리다. 실질적으로 느리다는 것은 일 예로 정상 제형의 평균 방출 속도의 1/10배임을 의미한다.

일 예에서, 본 발명은 제1 제형이 임플란트이고 피하 투여되며, 제2 제형이 경구 약물 형태, 비경구 형태 또는 정맥내 형태를 포함하는, 신경계 장애 치료 방법을 제공한다.

일 예에서, 표현 "비경구 투여"는 본원에서 장 및 국소 투여 이외의, 일반적으로 주사에 의한 투여 형태를 의미하며, 그 예로는 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 관절낭내, 안와내, 심장내, 진피내, 복막내, 경기관내, 피하, 각피하, 관절내, 종양내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입이 있으나, 이것으로 한정되는 것은 아니다.

다른 예에서, 본 발명은 상기 개체에게 제1 및 제2 제형의 주기적인 투여를 제공한다. 제1 제형, 제2 제형, 또는 다른 예로 약물을 함유하고 있는 임의의 부가적인 제형의 투여 순서는 본 발명의 범위내에 속하며, 당업자라면 약물의 원하는 순환 수준을 제공하기 위해 투여 순서를 변경할 수 있는 것으로 이해할 것이다.

일 예에서, 제1 및 제2 제형은 약물의 혈청내 순환 수준이 약물의 치료학적 역치값 이하인 경우에, 상기 개체에게 투여된다. 다른 예에서, 제1 및 제2 제형은 상기 약물의 혈청내 순환 수준이 1 ng/ml 이하인 경우에 개체에 투여된다.

다른 예에서, 본 발명은 제1 및 제2 제형을 일차 투여한 후 약 160-200일간 개체에 투여하는, 신경계 장애 치료 방법을 제공한다. 일 예에서, 제1 및 제2 제형은 제형의 일차 투여 이후에 약 160-180일간 개체에 투여한다. 다른 예에서, 제1 및 제2 제형은 제형의 일차 투여 이후에 약 180-200일간 개체에 투여한다.

다른 예에서, 본 발명은 더욱 지속적인 치료 필요성을 해결하는 방법 또는 일 예에서 정신분열 치료용 이식 시스템(implantable system)을 이용한 장기간의 약제 전달 방법에 관한 신경계 장애 치료 방법을 제공한다. 이식 시스템은 다른 예에서 약제의 치료학적 특성을 최적화하는 능력을 가지며, 일 예에서 보다 안전하거나, 효과적이거나 또는 신뢰성있는 치료를 제공한다. 다른 예에서, 본 발명은 일반적으로 약제가 소량으로 요구되며 부작용을 최소화시킬 수 있는 신경계 장애 치료 방법을 제공한다. 일 예에서, 의사는 부작용 사례를 통해 이식 시스템을 제거할 수 있어, 가역성을 제공한다. 다른 예에서, 본 발명은 마지막 전달 시기에 강제적인 제거는 생분해성 시스템을 이용하여 제거되어, 환자에서의 유전적 이환성을 반으로 줄이는, 신경계 장애 치료 방법을 제공한다.

일 예에서, 본 발명은 장기간의 치료기간이 요구되는 신경성 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 일 예에서, 약물은 HIV 및 그외 바이러스성 질환, 마이코박테리아 감염, 암, 다발성 경화증, 당뇨병, 신장병 또는 본 발명의 방법, 키트 또는 조성물이 유용한 것으로 입증된 그외 모든 질병 치료에 사용된다.

다른 예에서, 본 발명은 AIDS 관련 치매, 정신분열증, 양극성 질환, 경계선 성격 장애(BPD), 알츠하이머 질환(AD), 정신병성 우울증 또는 정신 착란, 혼란 또는 정신병을 야기하는 그외 정신 장애와 같은, 신경계 장애의 치료방법을 제공한다.

일 예에서, 본 발명의 방법, 키트 또는 조성물에 따라 사용되는 약물은 본원에 개시된 바와 같이 그러한 치료 요법에 적용가능하다. 일 예에서, 약물은 펩티드, 단백질, 핵산 또는 화합물이다.

일 예에서, 용어 "약물"은 환자에게 투여시 환자의 증상, 질병 또는 장애를 완화시키는 분자를 지칭한다. 일 예에서, 약물은 합성 분자이거나, 또는 다른 예로 약물은 자연에서 발견되는 기원으로부터 분리된 천연 화합물이다.

일 예에서, 약물은 항고혈제(antihypertensive), 항우울제(antidepressant), 항불안제(antianxiety agent), 항응혈제(anticlotting agent), 항경련제(anticonvulsant), 혈당 저하제(blood glucose-lowering agent), 소염제(decongestants), 항히스타민제, 진해제(antitussive), 항염증제(anti-infiamniatories), 항정신병 약제(antipsychotic agent), 인지기능 항진제(cognitive enhancer), 콜레스테롤 저하제(cholesterol-reducing agent), 항비만제(antiobesity agent), 자가면역 장애 치료제(autoimmune disorder agent), 항발기부전제(anti-impotence agent), 항세균제, 항진균제, 수면제(hypnotic agent), 파킨슨 치료제(anti-Parkinsonism in agent), 항생제, 항바이러스제, 항종양제(anti-neoplastic), 바르비투에이트제(barbituate), 진정제(sedative), 영양 물질(nutritional agent), 베타 차단체(beta blocker), 구토제(emetic), 항구토제(anti-emetic), 이뇨제(diuretic), 항응고제(anticoagulant), 강심제(cardiotonic), 안드로겐(androgen), 코르티코이드(corticoid), 동화물질(anabolic agent), 성장 호르몬 분비 촉진제(growth hormone secretagogue), 항감염제(anti-infective agent), 관상 혈관확장제(coronary vasodilator), 탄소탈수효소 억제제(carbonic anhydrase inhibitor), 항원충제(antiprotozoal), 위장제(gastrointestinal agent), 세로토닌 길항제(serotonin antagonist), 마취제(anesthetic), 혈당강하제(hypoglycemic agent), 도파민성 물질(dopaminergic agent), 알츠하이머 치료제, 항궤양제(anti-ulcer agent), 혈소판 저해제(platelet inhibitor) 및 글리코겐 인산화효소 저해제(glycogen phosphorylase inhibitor)를 포함할 수 있다.

본 발명의 이러한 측면에 따라, 그리고 일 예에서, 본 발명에 따라 사용되는 약물의 예로는 특히 프라조신(prazosin), 니페디핀(nifedipine), 트리마조신(trimazosin), 암로디핀(amlodipine) 및 독사조신 메실레이트(doxazosin mesylate)를 포함한 항고혈압제; 항불안제인 하이드록시진(hydroxyzine); 글리피지드(glipizide)와 같은 혈당 저하제; 실데나필 시트레이트(sildenafil citrate)와 같은 항발기부전제; 클로람부실(chlorambucil), 로무스틴(lomustine) 또는 에키노마이신(echinomycin)과 같은 항종양제; 베타메타손(betamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 피록시캄(piroxicam), 아스피린, 플루르비프로펜(fiurbiprofen) 및 (+)-N-{4-[3-(4-플루오로페녹시)페녹시]-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시유레아((+)-N-{4-[3-(4-fluorophenoxy)phenoxy]-2-cyclopenten-I-yl}-N-hyroxyurea)와 같은 항염증제; 어사이클로비르(acyclovir), 넬피나비르(nelfinavir) 또는 비라졸( virazole)과 같은 항바이러스제; 레티놀(retinol) 및 비타민E와 같은 비타민류/영양 물질; 아포모르핀(apomorphine)과 같은 구토제; 클로르탈리돈(chlorthalidone) 및 스피로놀아세톤(spironolactone)과 같은 이뇨제; 디쿠마롤(dicumarol)과 같은 항응고제; 디그옥신(digoxin) 및 디지톡신(digitoxin)과 같은 강심제; 17-메틸테스토스테론 및 테스토스테론과 같은 안드로겐; 데속시코르티코스테론(desoxycorticosterone)과 같은 미네랄 코르티코이드; 알팍살론(alfaxalone)과 같은 스테로이드성 수면제/마취제; 플루옥시메스테론(fluoxymesterone) 또는 메탄스테놀론(methanstenolone)과 같은 동화물질; 플루옥세틴(fluoxetine), 피록시딘(pyroxidine), 벤라팍신(venlafaxine), 세르트랄린(sertraline), 파록세틴(paroxetine), 설피리드(sulpiride), [3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-(레틸프로필)-아민 또는 3,5-디메틸-4-(3'-펜톡시)-2-(2',4',6'-트리메틸페녹시)피리딘과 같은 항우울제; 암피실린 및 페니실린 G와 같은 항생제; 벤즈알코늄 클로라이드(benzalkonium chloride) 또는 클로르헥시딘(chlorhexidine)과 같은 항감염제; 니트로글리세린 또는 미오플라진(mioflazine)과 같은 관상 혈관 확장제; 엑토미데이트(etomidate)와 같은 수면제; 아세타졸라미드(acetazolamide) 또는 클로르졸라미드(chlorzolamide)와 같은 탄소 탈수효소 저해제; 에코나졸(econazole), 테르코나졸(terconazole), 플루코나졸(fluconazole), 보리코나졸(voriconazole) 또는 그리세오플빈(griseofulvin)과 같은 항진균제; 메트로니다졸(metronidazole)과 같은 항원충제; 튜불라졸(tubulazole)과 같은 이미다졸-타입 항-종양제; 티아벤다졸(thiabendazole) 또는 옥스펜다졸(oxfendazole)과 같은 구충제(anthelmintic agent); 아스테미졸(astemizole), 레보카바스틴(levocabastine), 세티리진(cetirizine) 또는 신나리진(cinnarizine)과 같은 항히스타민제; 슈도에페드린(pseudoephedrine)과 같은 소염제; 플루스피릴렌(fluspirilene), 펜플루리돌(penfluridole), 리스페리돈(risperidone) 또는 지프라시돈(ziprasidone)과 같은 항정신병 약제; 로페라미드(loperamide) 또는 시사프리드(cisapride)와 같은 위장제; 케탄세린(ketanserin) 또는 미안세린(mianserin)과 같은 세로토닌 길항제; 리도카인(lidocaine)과 같은 마취제; 아세토헥사미드(acetohexamide)와 같은 혈당 강하제; 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate)와 같은 항구토제, 코트리목사졸(cotrimoxazole)과 같은 항세균제; L-도파(L-DOPA)와 같은 도파민성 물질; THA 또는 도네페질(donepezil)과 같은 알츠하이머 치료제; 파모티딘(famotidine)과 같은 항궤양제/H2 길항제; 클로르디아제폭사이드(chlordiazepoxide) 또는 트리아졸람(triazolam)과 같은 진정제/수면제; 알프로스타딜(alprostadil)과 같은 확장제; 프로스타사이클린(prostacyclin)과 같은 혈소판 저해제; 에날라프릴산(enalaprilic acid) 또는 리시노프릴(lisinopril)과 같은 ACE 저해제/항고혈압제; 옥시테트라사이클린(oxytetracycline) 또는 미노사이클린(minocycline)과 같은 테트라사이클린 항생제; 아지트로마이신(azithromycin), 클라리트로마이신(clarithromycin), 에리트로마이신(erythromycin), 또는 스피라마이신(spiranmycin)과 같은 마크롤라이드(macrolide) 항생제 및 [R-(R*S*)]-5-클로로-N-[2-하이드록시-3{메톡시메틸아미노}-3-옥소-1-(페닐메틸)-프로필]-1H-인돌-2-카르복사미드 또는 5-클로로-1-힌돌-2-카르복실산[(1S)-벤질(2R)-하이드록시-3-((3R,4S)디하이드록시-피롤리딘-1-일-)-옥시프로필]아미드와 같은 글리코겐 인산화효소 저해제를 포함한다.

본 발명에 따라 사용되는 약물의 추가적인 예로는, 포도당 강하 약물인 클로르프로파미드(chlorpropamide), 항진균제인 플루코나졸(fluconazole), 항고콜레스테롤제인 아토르바스타틴 칼슘(atorvastatin calcium), 항정신병 약제인 티오티센 하이드로클로라이드(thiothixene hydrochloride), 불안 완화제인 하이드록시진 하이드로클로라이드(hydroxyzine hydrochloride) 또는 독세핀 하이드로클로라이드(doxepin hydrochloride), 항고혈압제인 암로디핀 베실레이트(amlodipine besylate), 항염증제인 피록시캄(piroxicam), 셀리콕십(celicoxib) 및 발디콕십(valdieoxib), 그리고 항생제인 카르베니실린 인다닐 소듐(carbenicillin indanyl sodium), 베캄피실린 하이드로클로라이드(bacampicillin hydrochloride), 트롤린도마이신(troleandomycin) 및 독시사이클린 하이클레이트(doxycycline hyclate)가 있다.

다른 예에서, 본 발명의 약물은 백금족 화합물(예, 스피로플라틴(spiroplatin), 시스플라틴(cisplatin) 및 카르보플라틴(carboplatin)), 메톡트렉세이트(methotrexate), 플루오로우라실(fluorouracil), 아드리아미신(adriamycin), 미토마이신(mitomycin), 안사미톡신(ansamitocin), 블레오마이신(bleomycin), 사이토신 아라비노사이드(cytosine arabinoside), 아라비노실 아데닌(arabinosyl adenine), 머캅토폴리라이신(mercaptopolylysine), 빈크리스틴(vincristine), 부설판(busulfan), 클로람부실(chlorambucil), 멜팔란(melphalan)(예, PAM, L-PAM, 또는 페닐 알라닌 머스타드), 머캅토퓨린, 미토탄(mitotane), 프로카르바진 하이드로클로라이드(proearbazine hydrochloride), 닥티노마이신(dactinomycin)(액티노마이신D), 다우노루비신 하이드로클로라이드(daunorubicin hydrochloride), 독소루비신 하이드로클로라이드(doxorubicin hydrochloride), 파클리탁셀(paclitaxel) 및 그외 탁센계 화합물, 라파마이신(rapamycin), 마누마이신A(manumycin A), TNP-470, 필카마이신(plicamycin)(미트라마이신), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 에스트라무스틴 포스페이트 소듐(estramustine phosphate sodium), 플루타미드(flutamide), 레우프롤리드 아세테이트(leuprolide acetate), 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 타목시펜 시트레이트, 테스톨아세톤(testolactone), 트릴로스탄(trilostane), 암사크린(amsacrine)(m-AMSA), 아스파라기나제(asparaginase)(L-아스파라기나제), 에르위나 아스파라기나제(Erwina asparaginase), 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 테니포시드(teniposide, VM-26), 빈블라스틴 설페이트(vinblastine sulfate, VLB), 빈크리스틴 설페이트(vincristine sulfate), 블레오마이신 설페이트(bleomyein sulfate), 하이드록시유레아(hydroxyurea), 프로카르바진(procarbazine), 및 다카르바진(dacarbazine)와 같은 다른 항종양제; 에토포사이드(etoposide), 콜히친(colchicine) 및 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid)와 같은 체세포분열 억제제; 방사능 요오드 및 포스포러스 산물과 같은 방사능 치료제; 프로게스틴, 에스트로겐 및 항에스트로겐과 같은 호르몬; 항헬민틱제(anti-helmintic), 항말라리아제 및 항튜베르쿨로시스제; 면역 혈청, 항독소 및 해독제(antivenom)와 같은 생물제제; 광견병 예방제; 세균 백신; 바이러스 백신; 잔틴 유도체인 테오필린(theophylline) 및 아미노필린(aminophylline)과 같은 호흡 제품(respiratory product); 요오드 제품과 같은 갑상선제 및 항갑상선제; 킬레이팅제, 수은 이뇨제 및 강심 배당체(cardiac glycoside)를 포함하는 심혈관 제품; 글루카곤; 비경구 철, 헤민, 헤마토포르피린(hematoporphyrin) 및 이들의 유도체 등의 혈액 제품; 무라밀디펩티드(muramyldipeptide), 무라밀트리펩티드(muramyltripeptide), 미생물 세포벽 성분, 림포카인(lymphokine)(예, 리포폴리사카라이드와 같은 세균 내독소, 대식세포 활성 인자), 세균의 하위 집단(예, 미코박테리아, 코리네박테리아), 합성 디펩티드 N-아세틸-무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민과 같은 생물학적 반응 변형제; 케토코나졸, 니스타틴(nystatin), 그리세오풀빈(griseofulvin), 플루사이토신(flucytosine, 5-fc), 미코나졸, 암포테리신B(amphotericin B), 리신(risin), 사이클로스포린(cyclosporin) 및 베타-락탐 항생제(예, 설파제신(sulfazecin))과 같은 항진균제; 성장 호르몬, 멜라노사이트 자극 호르몬, 에스트라디올, 베클로메타손 디프로피오메니트(beclomethasone dipropionate), 베타메타손(betamethasone), 베타메타손 아세테이트 및 베타메타손 소듐 포스페이트, 베타메타손 디소듐 포스페이트(vetamethasone disodium phosphate), 베타메타손 소듐 포스페이트(vetamethasone sodium phosphate), 코르티손 아세테이트(cortisone acetate), 덱사메타손(dexamethasone), 덱사메타손 아세테이트(dexamethasone acetate), 덱사메타손 소듐 포스페이트(dexamethasone sodium phosphate), 플루니솔리드(flunisolide), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 시피오네이트(hydrocortisone cypionate), 하이드로코르티손 소듐 포스페이트, 하이드로코르티손 소듐 숙시네이트, 메틸프레드니솔론(methyiprednisolone), 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 소듐 숙시네이트, 파라메타손 아세테이트(paramethasone acetate), 프레드니솔론(prednisolone), , 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 프레드니솔론 테부테이트(prednisolone tebutate), 프레드니손(prednisone), 트리암시놀론(triamcinolone), 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 트리암시놀론 디아세테이트, 트리암시놀론 헥사세톡나이드(triamcinolone hexacetonide), 플루드로코르티손 아세테이트(fludroeortisone acetate), 옥시톡신(oxytocin), 바소프레신 및 이들의 유도체와 같은 호르몬; 시아노코발라민 네인노익산(cyanocobalamin neinoic acid), 레티노이드 및 유도체, 예컨대 레티놀 팔미테이트 및 알파-코토페롤과 같은 비타민류; 망간 슈퍼옥사이드 디스뮤타제와 같은 펩티드; 알칼라인 포스파타제와 같은 효소; 아멜렉사녹스(amelexanox)와 같은 항알레르기제; 펜프로코우몬(phenprocoumon) 및 헤파린과 같은 항응고제; 프로프라놀롤(propranolol)과 같은 순환성 약물(circulatory drug); 글루타티온과 같은 대사 효과증강제(metabolic potentiator); 파라-아미노살리실산(para-aminosalicylic acid), 이소니아지드(isoniazid), 카프레오마이신 설페이트 사이클로세린(capreomycin sulfate cycloserine), 에탐부톨 하이드로클로라이드 에티온아미드(ethambutol hydrochloride ethionamide), 피라진아미드(pyrazinamide), 리팜핀(rifampin) 및 스트렙토마이신 설페이트(streptomyein sulfate)와 같은 항결핵제; 아만타딘 아지도티미딘(amantadine azidothymidine)(AZT, DDI, Fosearnet, 또는 Zidovudine), 리바비린(ribavirin) 및 비다라빈 모노하이드레이트(vidarabine monohydrate)(아데닌 아라비노사이드, ara-A)과 같은 항바이러스제; 딜티아젬(diltiazem), 니페디핀(nifedipine), 베라파밀(verapamil), 에리트리톨 테트라니트레이트(erythritol tetranitrate), 이소소르비드 디니트레이트(isosorbide dinitrate), 니트로글리세린(글리세릴 트리니트레이트) 및 펜타에리트리톨 테트라니트레이트(pentaerythritol tetranitrate)와 같은 항협심증제(antianginal); 펜프로코우몬(phenprocoumon) 및 헤파린과 같은 항응고제; 다프손(dapsone), 클로람페니콜, 네오마이신, 세파클로르(cefaclor), 세파드록실(cefadroxil), 세팔렉신(cephalexin), 세프라딘 에리트로마이신(cephradine erythromycin), 클린다마이신(clindaniycin), 린코마이신(lincomycin), 아목시실린(amoxieillin), 암피실린, 베캄피실린(bacmnpicillin), 카르베니실린(carbenicillin), 디클록사실린(dicloxacillin), 사이클라실린(cyclacillin), 피클록사실린(picloxacillin), 헤타실린(hetacillin), 메티실린(methicillin), 나프실린(nafcillin), 옥사실린(oxacillin), 페니실린 G 및 페니실린 V를 포함한 페니실린, 티카르실린 리팜핀(rifampin) 및 테트라사이클린과 같은 항생제; 디플루니살(difiunisal), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 메클로페나메이트(meclofenamate), 메페나믹산(mefenamic acid), 나프록센(naproxen), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 페닐부타존(phenylbutazone), 피록시캄(piroxicam), 설린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 아스피린 및 살리실레이트와 같은 항염증제; 클로로퀸(chloroquine), 하이드록시클로로퀸, 메트로니다졸(metronidazole), 퀴닌(quinine) 및 메글루민 안티모네이트(meglumine antimonate)와 같은 항원충제; 페니실라민과 같은 항류마티스제; 진통제(paregoric)와 같은 마약(narcotic); 코데인, 헤로인, 메타돈, 모르핀 및 아편(opium)과 같은 아편류; 데슬라노사이드(deslanoside), 디지톡신(digitoxin), 디곡신(digoxin), 디지탈린(digitalin) 및 디지탈리스(digitalis)와 같은 강심 배당체; 아트라쿠리움 메실레이트(atracurium mesylate), 갈라민 트리에티오다이드(gallamine triethiodide), 헥사플루오레늄 브로마이드(hexafluorenium bromide), 메토쿠린 요오드화물(metocurine iodide), 판쿠로늄 브로마이드(paneuronium bromide), 숙시닐콜린 클로라이드(숙사메토늄 클로라이드(suxamethonium chloride)), 튜보쿠라린 클로라이드(tubocurarine chloride) 및 베큐로늄 브로마이드(vecuronium bromide)와 같은 신경근육 차단제(neuromuscular blocker); 아모바르비탈(amobarbital), 아모바르비탈 소듐, 아프로바르비탈, 부타바르비탈 소듐, 클로랄 하이드레이트, 에트클로르비놀(ethchlorvynol), 에티나메이트(ethinamate), 플루라제팜 하이드로클로라이드(flurazepam hydrochloride), 글루테티미드(glutethimide), 메토트리메프라진 하이드로클로라이드(methotrimeprazine hydrochloride), 메티프릴론(methyprylon), 미다졸람 하이드로클로라이드(midazolam hydrochloride), 파랄데하이드(paraldehyde), 펜토바르비탈(pentobarbital), 펜토바르비탈 소듐, 페노바르비탈 소듐, 세코바르비탈 소듐(secobarbital sodium), 탈부탈(talbutal), 테마제팜(temazepam) 및 트리아졸람(triazolam)과 같은 진정제(hypnotic); 부피바카인 하이드로클로라이드(bupivacaine hydrochloride), 클로로프로카인 하이드로클로라이드(chloroprocaine hydrochloride), 에티도카인 하이드로클로라이드(etidocaine hydrochloride), 리도카인 하이드로클로라이드(lidocaine hydrochloride), 메피바카인 하이드로클로라이드(mepivacaine hydrochloride), 프로카인 하이드로클로라이드(procaine hydrochloride) 및 테트라카인 하이드로클로라이드(tetracaine hydrochloride)와 같은 국소 마취제; 드로페리돌(droperidol), 에토미데이트(etomidate), 드로페리돌과 펜타닐 시트레이트(fentanyl citrate), 케타민 하이드로클로라이드, 메토헥시탈 소듐(methohexital sodium) 및 티오펜탈 소듐(thiopental sodium)과 같은 일반적인 마취제; 및 스트론늄, 레늄 요오드화물(iodide rhenium) 및 이트륨과 같은 방사능 입자 또는 이온을 포함한다.

일 예에서, 본 발명의 방법, 키트 및 조성물은 약물의 조합 사용을 제공하며, 하나의 약물이 한 시점에 개체에 투여된 제형들에서 공통된 것이라면, 각각의 제형내의 상기한 조합은 다를 수 있다.

일 예에서, 본 발명의 방법은 기재된 바와 같이 제형을 포함하는 키트의 사용을 통해 작동될 수 있다.

일 예에서, 본 발명은 상기 생체내에서 유사 0차 동역학으로 약물을 전달하며 생분해성 폴리머와 복합체 형태인 약물의 제1 제형, 및 생체내에서 상기 제1 제형보다 신속한 방출 속도를 가지며 생분해성 폴리머와 복합체 형태인 약물의 제2 제형을 포함하는, 하나 이상의 약물의 지속적인 전달을 위한 키트를 제공한다.

다른 예에서, 본 발명은 키트의 제1 및 제2 제형이 투여되면 약 1주일 내지 약 14개월간 지속적인 전달을 제공하는, 약물의 지속적인 전달용 키트를 제공한다. 일 예에서, 상기 키트에 있어서 제1 및 제2 제형의 조합은 투여후 약 1주일 내지 약 1개월간 지속적인 전달을 제공한다. 다른 예에서, 상기 키트에 있어서 제1 및 제2 제형의 조합은 투여후 약 1개월 내지 약 1개월간 지속적인 전달을 제공한다. 일 예에서, 상기 키트에 있어서 제1 및 제2 제형의 조합은 투여후 약 3개월 내지 약 6개월간 지속적인 전달을 제공한다. 다른 예에서, 상기 키트에 있어서 제1 및 제2 제형의 조합은 투여후 약 6개월 내지 약 9개월간 지속적인 전달을 제공한다. 다른 예에서, 상기 키트에 있어서 제1 및 제2 제형의 조합은 투여후 약 9개월 내지 약 12개월간 지속적인 전달을 제공한다. 다른 예에서, 상기 키트에 있어서 제1 및 제2 제형의 조합은 투여후 약 12개월 내지 약 14개월간 지속적인 전달을 제공한다.

일 예에서, 본 발명에 개시된 바에 따른 키트 및 조성물은 본 발명의 방법에 따라 사용되며, 다른 예로 상기 사용은 전신 요법의 일부로서 다른 키트나 또는 다른 예로 조성물과의 조합을 포함하며, 다른 예에 있어서 지정 키트의 단순 일부만의 사용이나, 또는 그것에 함유된 특정 제형의 사용을 포함할 수 있다.

본 발명의 키트는 전술한 모든 방법으로 사용될 수 있으며, 다른 예에 있어서, 본원에 개시된 모든 조성물 또는 제형을 이용할 수 있다.

일 예에서, 본 발명은 약 95-98%(w/w)의 폴리(d,l-락티드/글리콜리드)(PLGA) 공중합체 및 약 2 내지 약 5 %(w/w)의 항정신병 약제를 포함하며, 상기 폴리(d,l-락티드/글리콜리드) 공중합체의 락티드:글리콜리드 비는 약 100:0 내지 약 50:50이고, 상기 항정신병 약제는 리스페리돈 또는 9-OH-리스페리돈인 것을 특징으로 하는, 정신성 장애 치료용 조성물을 제공한다.

본 발명의 제형은 일 예로, 경구로, 비경구로, 국소로 또는 피하로 제공될 수 있다. 다른 예에서, 상기 제형은 각 투여 경로에 적합한 형태를 취한다. 예컨대 일 예로 상기 제형은 정제 또는 캡슐 형태로 또는 다른 예의 경우 주사, 주입, 흡입, 안 로션, 연고, 직장 좌제 또는 조절성 방출 패취로 투여된다.

일 예에서, 상기 약물의 치료학적 순환 수준은 0.1 - 10 ng/ml이다. 다른 예에서, 상기 약물의 치료학적 순환 수준은 0.1 - 0.5 ng/ml이다. 일 예에서, 상기 약물의 치료학적 순환 수준은 0.5 - 1.0 ng/ml이다. 다른 예에서, 상기 약물의 치료학적 순환 수준은 1.0 - 1.5 ng/ml이다. 일 예에서, 상기 약물의 치료학적 순환 수준은 1.5 - 2.5 ng/ml이다. 다른 예에서, 상기 약물의 치료학적 순환 수준은 2.5 - 5 ng/ml이다. 일 예에서, 상기 약물의 치료학적 순환 수준은 5 - 10 ng/ml이다.

일 예에서, 본 발명은 제2 제형의 투여로 약 1-31일간 상기한 순환 수준이 형성되는 것을 제공한다. 다른 예에서, 제2 제형의 투여로 약 1-7일간 상기한 순환 수준이 형성된다. 일 예에서, 제2 제형의 투여로 약 7-14일간 상기한 순환 수준이 형성된다. 다른 예에서, 제2 제형의 투여로 약 14-21일간 상기한 순환 수준이 형성된다. 일 예에서, 제2 제형의 투여로 약 22-31일간 상기한 순환 수준이 형성된다.

일 예에서, 본 발명에서 상기 제1 제형의 투여로 약 21-180일동안 순환 수준이 형성된다. 다른 예에서, 상기 제1 제형의 투여로 약 21-31일동안 순환 수준이 형성된다. 일 예에서, 상기 제1 제형의 투여로 약 31-60일동안 순환 수준이 형성된다. 다른 예에서, 상기 제1 제형의 투여로 약 60-90일동안 순환 수준이 형성된다. 일 예에서, 상기 제1 제형의 투여로 약 90-120일동안 순환 수준이 형성된다. 다른 예에서, 상기 제1 제형의 투여로 약 120-150일동안 순환 수준이 형성된다. 다른 예에서, 상기 제1 제형의 투여로 약 150-180일동안 순환 수준이 형성된다.

일 예에서, 본 발명은 적어도 한가지 이상의 원하는 약물의 순환 수준을 제공하며, 이는 약 1-420일동안 유지된다. 일 예에서, 본 발명은 적어도 한가지 이상의 원하는 약물의 순환 수준을 제공하며, 이는 약 14-420일동안 유지된다. 일 예에서, 본 발명에서는 약 75-420일동안 약물의 순환 수준이 유지된다. 다른 예에서, 상기 순환 수준은 약 75-180일동안 유지된다. 일 예에서, 상기 순환 수준은 약 180-270일동안 유지된다. 다른 예에서, 상기 순환 수준은 약 270-365일동안 유지된다. 일 예에서, 상기 순환 수준은 약 365-420일동안 유지된다.

다른 예에서, 본 발명은 피하로 삽입된 임플란트의 사용을 제공한다. 일 예에서, 이식 과정은 피하 배치전에 국소 마취제를 이용하여 쉽게 허용될 수 있다. 다른 예에 있어서, 단단한 임플란트를 이용함으로써 피부하에서 임플란트를 안내하기 위한 수단의 필요성을 방지하며, 근육내 배치 위험성을 감소시킨다.

다른 예에서, 제형은 임의의 원하는 조직 부위에서의 이식에 대하여, 패치 형태 또는 정맥내, 강내(intracavitarily), 림프노드내(intranodally), 또는 그외 모든 적절한 부위로의 주사 형태를 취할 수 있으며, 데포트 주사의 형태를 취할 수 있다. 다른 예에서, 투여 경로 및 투여 간격은 각각 개별 개체에 따라 조절할 수 있다. 일 예에서, 시간 간격은 제형의 6개월마다 1회 투여를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 본 발명의 방법에 따른 치료 요법 및 본 발명의 키트/조성물 이용시에 정신과 의사 및/또는 치료 전문가와 환자와의 상호 작용과 같이, 약물의 투여를 동반하지 않는 그외 치료 형태가 수반할 수 있다.

일 예에서, 본 발명은 적어도 한가지 이상의 제형이 일 예로 디스크형 또는 다른 예료 막대 형의 임플란트 형태인, 질병 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 다른 예에서 폴리머 및 약물은 60/40 중량비로 혼합되고, 아세톤으로부터 용매 주형(solvent cast)된다. 제조되는 필름은 하기에 예시된 바와 같이, 평균 두께 1.22 + 0.0 mm, 중량 493 + 2 mg, 밀도 1.28 + 0.0 g/cc 및 직경 20 mm의 디스크 형태의 임플란트로 압출 성형될 수 있다. 일 예에서, 막대형 임플란트는 하기 실시예 10에 개시된 바에 따라 제조되며, 다른 예로서 약 1 내지 2 mm의 직경, 약 10 내지 약 40 mm의 길이 또는 이들의 조합을 가진다. 임플란트의 외형은 당업자에게 자명한 바와 같이 원하는 방출 프로파일을 제공하는 임의의 형태로 변경될 수 있으며, 당업자에게 자명한 바와 같이 일예로 적합한 약물 부하(load)를 조정하기 위하여, 또는 다른 예로 이식될 물질 환경이나 본 발명의 방법에 영향을 미칠 다른 임의의 고려요소를 충족시키기 위하여 변경할 수 있는 구조(dimension)를 가진다.

일 예에서, 본 발명은 상기 생체내에서 유사 0차 동역학으로 약물을 전달하며 생분해성 폴리머와 복합체 형태인 약물의 제1 제형 및 생체내에서 상기 제1 제형보다 신속한 방출 속도를 가지며 생분해성 폴리머와 복합체 형태인 약물의 제2 제형을 포함하는, 약물의 지속 전달용 키트를 제공한다.

다른 예에서, 본 발명은 키트의 제1 및 제2 제형의 조합 투여후 약 1주 내지 약 14개월간 지속적인 전달을 제공하는, 약물의 지속적인 전달용 키트를 제공한다. 일 예에서, 키트의 제1 및 제2 제형의 조합 투여 후 약 1 주 내지 약 1개월간의 지속적인 전달을 제공한다. 다른 예에서, 키트의 제1 및 제2 제형의 조합 투여 후 약 1 내지 약 3개월간 지속적인 전달을 제공한다. 일 예에서, 키트의 제1 및 제2 제형의 조합 투여 후 약 3 내지 약 6개월간 지속적인 전달을 제공한다. 다른 예에서, 키트의 제1 및 제2 제형의 조합 투여 후 약 6 내지 약 9개월간 지속적인 전달을 제공한다. 일 예에서, 키트의 제1 및 제2 제형의 조합 투여 후 약 9 내지 약 12개월간 지속적인 전달을 제공한다. 다른 예에서, 키트의 제1 및 제2 제형의 조합 투여 후 약 12 내지 약 14개월간 지속적인 전달을 제공한다.

일 예에서, 하기 제형의 키트 및 조성물은 전신 요법의 일부로서 그 전체로, 부분적으로, 또는, 다른 키트나 또는 다른 예로 다른 조성물과 조합하여 전술한 방법으로 사용된다.

일 예에서, 본 발명은 제형이 전술한 일 예에서와 같이 막대형 임플란트이며, 상기 막대형 임플란트는 약 1 내지 약 2 mm의 직경, 약 10 내지 약 40 mm의 길이 또는 이들의 조합을 가지는 것을 특징으로 하는, 약물의 지속 전달용 키트를 제공한다.

일 예에서, 본 발명은 리스페리돈 또는 9-OH-리스페리돈의 조절성 방출 임플란트로서 사용하기에 적합한, 유동성 조성물을 제공한다. 다른 예에서, 상기 유동성 조성물은 수성 매질이나 체액에 적어도 초기에는 실질적으로 불용성인, 생분해성 열가소성 폴리에스테르를 포함한다. 일 예에서, 상기 유동성 조성물은 피하 주사용 전달 시스템으로서 제형화된다. 상기 주사용 조성물은 바람직하기로는 약 0.20 ml 내지 약 0.40 ml, 또는, 약 0.30 ml 내지 0.50 ml의 부피를 가진다. 상기 주사용 조성물은 바람직하기로는 매달 약 1회, 또는 다른 예로 3개월마다 약 1회, 또는 다른 예로 4개월마다 1회 내지는 약 6개월마다 약 1회 투여용으로 제형화된다. 바람직하기로는, 상기 유동성 조성물은 환자에게 주사하기 적합한 액체 또는 젤 조성물이다.

일 예에서, 본 발명은 미세입자 형태의, 일예로, 하기 실시예 11에 기재된 바에 따라 제조된 미세입자 형태의, 정신병 장애 치료용 조성물을 제공한다. 다른 예에서, 본 발명의 미세입자는 약 150 ㎛ + 50 ㎛, 또는 다른 예로 약 0.75 + 25 nm의 평균 너비(D₃ _,2)를 가진다. 다른 예에서, 본 발명의 방법에 이용되거나, 또는 본 발명의 키트 또는 조성물에 병합되는 제형은, 본원에 기재된 바와 같이, 생분해성 기질과 복합체 형태를 이룬 약물을 포함하는 나노입자를 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 경구, 코, 예컨대 스프레이에 의해서도, 직장, 질내, 비경구, 낭내(intracisternal) 및 국소, 분말, 연고 또는 점적제에 의해, 구강 및 설하를 포함한 모든 적합한 투여 경로에 의해 인간 및 그외 동물에게 투여할 수 있다.

일 예에서, 상기 조성물은 조절성 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 예컨대, 물질은 정맥내 주입, 이식용 삼투압 펌프, 경피 패치, 리포좀 또는 그외 투여 형태를 이용하여 투여할 수 있다. 일 예에서, 펌프가 이용될 수 있다(참조, Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201(1987); Buchwald et al., Surgery 88:507(1980); Saudek et al., N. Engl.. J. Med. 321:574(1989)). 다른 예에서, 폴리머 물질을 사용할 수 있다. 다른 예에서, 조절성 방출 시스템을 치료 표적부, 즉 뇌에 근접하게 위치시켜, 전신 투여량의 일부만 필요할 수 있다(예, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138(1984) 참조). 다른 조절성 방출 시스템이 랑거의 논평에 논의되어 있다(Science 249:1527-1533 (1990).

다른 예에서, 조성물은 경구, 정맥내, 동맥내, 근육내, 피하, 비경구, 근육 투과성, 진피 투과성 또는 국소 투여에 적합한 형태이다. 일 예에서, 조성물은 조절성 방출 조성물이다. 다른 예에서, 조성물은 속발성 조성물이다. 일 예에서, 조성물은 액체 투여 형태이다. 다른 예에서, 조성물은 고형의 투여 형태이다.

일 예에서, 본 발명의 조성물은 펠렛, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 엘리시르, 젤, 연고, 크림, 패치 또는 좌제의 형태일 수 있다.

본 발명의 약학적 조제물은 공지된 용해, 혼합, 과립화, 압출 성형(extrusion), 공유 압출 성형(coextrusion) 또는 정제 제조 공정으로 제조할 수 있다. 경구 투여에 있어서, 활성 성분 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 유도체, 일 예로 염, 에스테르, N-산화물 등을 비히클, 안정화제 또는 불활성 기체와 같은 목적에 상응하는 통례의 첨가제와 혼합하고, 이는 통상적인 방법으로 정제, 코팅 정제, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 수성, 알콜 또는 오일성 용액과 같은 투여에 적합한 형태로 변환시킨다. 적합한 불활성 비히클의 예로는, 락토스, 슈크로스 또는 아카시아와 같은 결합제와의 조합 형태의 옥수수 전분, 옥수수 전분, 젤라틴, 옥수수 전분과 같은 조합 형태의, 감자 전분, 알긴산 또는 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제와 조합 형태의, 일반적인 정제 베이스가 있다.

또한, 상기 조성물은 습윤제, 유화제, 활성 성분의 효능을 강화하는 pH 완충제와 같은 보조 물질을 미량으로 포함할 수 있다.

활성 성분은 약학적으로 허용가능한 중화된 염 형태로서 상기 조성물로 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염으로는 염(폴리펩티드나 항체 분자의 자유 아미노산기와 형성된) 산 부가 염이 있으며, 산 부가 염은 염산 또는 인산과 같은 무기산이나, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등의 유기 산과 함께 형성된다. 또한, 자유 카르복실기로부터 형성된 염은 예컨대 소듐, 포타슘, 암모늄, 칼슘 또는 패릭 하이드록사이드와 같이 무기 염기 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등의 유기 염기로부터 유래될 수 있다.

본 발명의 조성물은, 일 예로 경구 전달용으로 제형화되며, 활성 화합물은 부형제와 함께 병합될 수 있으며, 소화가능한 정제, 구강 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘리시르제, 현탁제, 시럽제, 와이퍼제(wafer) 등의 형태로 이용될 수 있다. 또한, 정제, 트로키제, 환제, 캡슐제 등은 하기를 포함할 수 있다: 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등의 붕괴제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 첨가될 수 있는 슈크로스, 락토스 또는 사카린과 같은 감미제 또는 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리 향료와 같은 향미제. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 전술한 타입의 물질 뿐만 아니라 액체 담체를 함유할 수 있다. 그외 여러가지 물질들은 코팅제로서 존재할 수 있으며, 또는 물리적 투여 단위 형태를 변형시키기 위해 존재될 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐제를 셸락, 당 또는 이 2가지로 처리할 수 있다. 엘리시르의 시럽은 활성 화합물, 감미제로서 슈크로스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라빈, 및 색소 및 향료로서 첼리 또는 오렌지 향을 함유할 수 있다. 또한, 활성 화합물은 서방형, 박동형 방출, 조절성 방출 또는 연기성 방출(postponed release) 조제물 및 제형으로 병합될 수 있다.

이러한 조성물은 일 예로 액체 또는 동결건조하거나 그렇지 않으면 건조된 제형이며, 여러가지 완충제 함량의 희석액(예, Tris-HCl, 아세테이트, 포스페이트), pH 및 이온 강도, 표면 흡착을 방지하기 위한 알부민 또는 젤라틴과 같은 첨가제, 세제(예, Tween 20, Tween 80, Pluronic P68, 담즙산염), 가용화제(예, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤), 항산화제(예, 아스코르브산, 소듐 메타비설피트), 보존제(예, 티메로살, 벤질 알콜, 파라빈스), 증량성 물질(bulking substance) 또는 탄력성 변형제(tonicity modifier)(예, 락토스, 만니톨), 폴리에틸렌 글리콜과 같은 단백질에 폴리머의 공유 결합, 금속 이온과의 복합체 형성, 또는 물질의 폴리락트산, 폴리글리톨산, 하이드로겔 등의 폴리머 화합물의 미립자 조제물로의 병합, 또는 리포좀, 마이크로에멀젼, 마이셀, 단일박막 소포(unilamellar vesicle), 다중박막 소포, 적혈구 고스트(erythrocyte ghost) 또는 스피로플라스트(spheroplasts)로의 물질 병합을 포함한다. 이러한 조성물은 물리적 상태, 가용성, 안정성, 생체내 방출 속도 및 생체내 제거 속도에 영향을 줄 것이다. 조절성 방출 조성물 또는 서방성 조성물은 친지성 데포트(예, 지방산, 왁스, 오일)내 제형을 포함한다. 또한, 폴리머(예, 폴록사머 또는 폴록사민)로 코팅된 미립자 조성물 역시 본 발명에 포함된다.

다른 예에서, 본 발명의 조성물은 한 가지 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 물질을 포함한다.

일 예에서, 상기 조성물내에 사용되는 담체는 생체친화적이며, 다른 예에서는 생분해성을 가진다. 다른 예에서, 제형은 하나의 활성성분이 비교적 일정한 수준으로 방출되는 것을 제공할 수 있다. 그러나, 다른 예에서, 투여후 즉각적인, 보다 빠른 방출 속도가 적합할 수 있다. 다른 예에서, 활성 화합물의 방출은 이벤트 발생에 의해 분기될 수 있다. 활성 화합물의 방출을 촉발시키는 이벤트는 일 예로 동일하거나, 다른 예로 상이할 수 있다. 활성 성분의 방출을 촉발시키는 이벤트는 일 예로 수분 노출, 다른 예로 보다 낮은 pH 노출, 또는 다른 예로 온도 역치에 노출일 수 있다. 이러한 조성물의 제형은 공지된 기법을 이용한 당업계의 일반적인 기술 수준 범위의 것이 충분하다. 이러한 점에서 유용한 담체의 예로는, 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리아크릴레이트, 라텍스, 전분, 셀룰로스, 덱스트란 등의 미세입자가 있다. 그외 연기성 방출 담체의 예로는, 친수성 비-액체 코어(예, 가교 결합된 다당류 또는 올리고당) 및 선택적으로 인지질과 같은 양친매성 화합물로 구성된 외부 층을 포함하는, 초분자 바이오벡터(supramolecular biovector)가 있다. 서방성 제형내 함유된 활성 화합물의 함량은, 일 예로 투여 부위, 방출 속도 및 예상 기간, 그리고 치료, 억제 또는 저해되는 증상의 특성에 따라 결정된다.

일 예에서, 본 발명의 방법, 키트 또는 조성물을 사용하여 암 치료법의 치료 효능 향상 또는 HIV, 헤르페스 심플렉스, 헤르페스 조스터, 마이코박테이아 감염, 암, 정신성 장애, 다발성 경화증, 당뇨병, 신장 질환, 만성 통증, 간염 또는 그외 적용가능한 모든 질병 또는 장애, 예컨대, 일 예로, 한가지 이상의 약물을 반복적으로 투여하는 장기간의 치료 요법이 유익한, 만성 질환의 치료를 향상시킬 수 있다.

도 1은 원숭이에 이식한 PLGA 디스크에서의 총 443일간의 할로페리돌 방출을 나타낸 그래프이다.
도 2a는 토끼에 이식한 단일 PLGA 디스크 시스템에서의 총 379일간의 할로페리돌 방출을 나타낸 그래프이다.
도 2b는 토끼에 이식한 조합(combination) PLGA 디스크 시스템에서의 총 379일간의 할로페리돌 방출을 나타낸 그래프이다.
도 3은 방출된 총 리스페리돈 중량으로 나타낸, 임플란트에서의 시험관내 리스페리돈 누적 방출율을 나타낸 그래프이다.
도 4a는 50 mg 임플란트에서 85:15의 PLGA에 분산된 20, 40 또는 60% (w/w)의 리스페리돈의 누적 방출율을 나타낸 그래프이다.
도 4b는 각 임플란트에서 85:15의 PLGA에 분산된 20, 40 또는 60% (w/w)의 리스페리돈의 누적 방출율을 약물 함량 백분율로 나타낸 그래프이다.
도 5는 디스크형 또는 막대형 임플란트에서의 시험관내 누적 방출을 나타낸 그래프이다. 방출 프로파일상의 상이점은 통계학적으로 유의하지 않았다.
도 6은 6개월마다 이식하는 동안 혈청내 목표 수준치에서 변동되도록 한, 생분해성 임플란트의 연속 전달 모델을 나타낸 그래프이다.
도 7a는 단일 폴리머로부터의 혈청내 방출 추정치를 나타낸 그래프이다.
도 7b는 6개월마다 단일 폴리머 기질의 재이식에 의한 혈청내 방출 추정치를 나타낸 그래프이다.
도 7c는 6개월마다 단일 폴리머 기질과 3개월간의 피크 방출이 있는 유지 세트의 재이식에 의한 혈청내 방출 추정치를 나타낸 그래프이다.
도 7d는 스타터 폴리머 세트에서의 예상되는 방출율을 나타낸 그래프로, 치료의 첫 4개월이 단축된다.
도 7e는 6개월마다 단일 폴리머 시스템과 3개월간의 피크 방출이 있는 유지 세트의 재이식과, 치료 첫 4개월을 단축시키는, 스타터 폴리머 세트를 포함하는 조합 치료에서의 예상 방출율을 나타낸 그래프이다.
도 8a는 75:25 PLGA로 제조한 임플란트에서의 40% 할로페리돌의 방출율을 나타낸 그래프이다.
도 8b는 85:15 PLGA로 제조한 임플란트에서의 40% 할로페리돌의 방출율을 나타낸 그래프이다.
도 8c는 154일간의 이론상 2종의 폴리머 시스템의 누적 방출율을 나타낸 그래프이다.
도 9는 임플란트 제거전에 테스트한 운동 활성도(20분간 총 이동 거리)와 이식 제거 후 48시간경과시의 운동 활성도를 나타낸 그래프이다.
도 10은 3개월간 할로페리돌-PLA나 PLA 단독으로 처리한 랫의 선조막(striatal membrane)내 D2 수용체 단백질의 웨스턴 블롯이다.
도 11a는 PLGA 생분해성 기질내에 분산된 리스페리돈의 누적 방출율을 나타낸 그래프이다.
도 11b는 PLGA 생분해성 기질내에 분산된 9-OH-리스페리돈의 누적 방출율을 나타낸 그래프이다.
도 12는 85:15 PLA:PGA 블록 공중합체 생분해성 기질내에 분산된 20%(w/w) 9-OH-리스페리돈의 누적 방출율을 나타낸 그래프이다.
도 13은 85:15 PLA:PGA 블록 공중합체 생분해성 기질내에 분산된 20%(w/w) 리스페리돈의 누적 방출율을 나타낸 그래프이다.
도 14a는 PPI(prepulse inhibition of startle)를 이용한 생체내 행동 테스트에서의, 랫 또는 마우스에 대한 임플란트의 영향을 나타낸 그래프이다.
도 14b는 암페타민 투여 이후에 PPI를 이용한 생체내 행동 테스트에서의, 랫 또는 마우스에 대한 임플란트의 영향을 나타낸 그래프이다.
도 14c는 암페타민 투여 전 및 투여 이후에 PPI를 이용한 생체내 행동 테스트에서의, 랫 또는 마우스에 대한 리스페리돈 임플란트의 영향을 나타낸 그래프이다.
도 14d는 시간 함수로서 85:15 (PLA:PGA)PLGA 임플란트에서의 리스페리돈 누적 방출율을 나타낸 그래프이다.
도 14e는 PPI를 이용한 생체내 행동 테스트에서의, 랫 또는 마우스에 대한 리스페리돈 임플란트의 영향을 나타낸 그래프이다.
도 14f는 비히클 주사후 PPI를 이용한 생체내 행동 테스트에서의, 랫 또는 마우스에 대한 리스페리돈 임플란트의 영향을 나타낸 그래프이다.
도 14g는 암페타민 투여이후에 PPI를 이용한 생체내 행동 테스트에서의, 랫 또는 마우스에 대한 리스페리돈 임플란트의 영향을 나타낸 그래프이다.
도 15a는 시간 함수로서 85:15 (PLA:PGA)PLGA 임플란트에서의 퀘티아핀의 누적 방출율을 나타낸 그래프이다.
도 15b는 PPI에 대한 아포모르핀 주사 전 및 후의 퀘티아핀 방출 효과를 대조군에 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 15c는 PPI에 아포모르핀 주사 전 및 후의 퀘티아핀 주사 효과를 대조군 및 모의 아포모르핀 주사군과 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 16a는 시간 함수로서 85:15 (PLA:PGA)PLGA 임플란트에서의 클로자핀의 누적 방출율을 나타낸 그래프이다.
도 16b는 PPI에 대한 아포모르핀 플라시보 주사 전 및 후에 클로자핀 임플란트의 효과를 대조군 및 모의 아포모르핀 주사군과 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 16c는 PPI에 대한 아포모르핀 주사 전 및 후에 클로자핀 임플란트의 효과를 대조군 및 모의 아포모르핀 주사군과 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 17a는 시간 함수로서 85:15 (PLA:PGA)PLGA 임플란트에서의 할로페리돌의 누적 방출을을 나타낸 그래프이다.
도 17b는 PPI에 대한 PLGA 임플란트에서의 할로페리돌 방출 효과를 나타낸 그래프이다.
도 18a는 85:15(PLA:PGA)PLGA 임플란트에서의 시험관내 리스페리돈 누적 방출에 있어서의 초기 약물 부하의 영향을 나타낸 그래프이다.
도 18b는 85:15(PLA:PGA)PLGA 임플란트에서의 시험관내 기능성 리스페리돈 누적 방출에 있어서의 초기 약물 부하의 영향을 나타낸 그래프이다.

하기 실시예들은 본 발명의 바람직한 예를 보다 충분히 예시하기 위한 것이다. 그러나, 이들 실시예들은 본 발명의 넓은 범위를 한정하는 것으로 해석되는 것은 아니다.

실시예 1: 원숭이에서의 PLGA 임플란트의 할로페리돌 방출

할로페리돌의 원숭이 생체내 방출:

영장류를 대상으로 할로페리돌의 1년간 연속 전달을 평가하기 위한 실험을 수행하였다. 사후 인간 정신분열증에서 항정신병 약제 노출에 대한 대조군으로서, 영장류의 피질 구조에 대한 할로페리돈의 장기간 노출 효과를 평가하였다. 실험은 원숭이를 대상으로 14개월간의 할로페리돌 방출로 진행하였다.

대상:

피츠버그 대학의 동물관리위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)로부터 모든 프로토콜을 승인받았다. 2마리의 원숭이( Macaca fasciculais, Rangos Research Facility)에 임플란트를 삽입하였다. 한마리에게는 약물이 없는 대조군 임플란트를 넣었고, 다른 한마리에게는 40 중량%의 할로페리돌이 첨가된 임플란트를 삽입하였다. 할로페리돌(Sigma, St. Louis, MO)을 12개월동안 약 1 mg/kg/day로 투여하여, 혈청내 농도는 2-10 ng/ml가 되도록 하였다. 각 임플란트는 폴리락트산(PLA): 폴리글리콜산(PGA)의 비율이 75:25, 85:15, 90:10(높은 고유점도 및 낮은 고유점도), 95:5 및 100:0(Medisorb^® Aldermes, Cincinnati, OH)인 각각의 폴리(d,l-락틱-글리콜산)공중합체(PLGA) 폴리머로부터 제조하였다.

임플란트 제조:

폴리머와 할로페리돌을 60/40 중량비로 혼합하고, 아세톤(Fisher Scientific, Pittsburgh, PA)으로부터 용매 주형하였다. 제조된 필름을 길이 20 mm, 평균 두께 1.22 + 0.0 mm, 중량 493 + 2 mg 및 밀도 1.28 + 0.0 g/cc의 디스크형으로 압출 성형하였다.

약물 동력학 결정:

매달 2차례 혈액을 채취하였다. 시료를 원심분리한 다음 자외선(UV) 검출기가 장착된 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 할로페리돌 농도를 분석하였다(도 1). 대조군 동물의 분석시 약물이 검출되지 않았다.

결과:

도 1에 그래프로 나타낸 바와 같이, 총 443일간 할로페리돌 방출을 측정하였다. 처음 224일간의 평균 혈청내 농도는 10.5 + 1.5 ng/ml이었다. 이후 176일간의 혈청내 할로페리돌의 농도는 방출이 종료되기 전까지 보다 낮은 농도로 유지되었다. 이 기간동안의 평균 농도는 4.0 + 0.4 ng/ml이다. 마지막 45일동안, 방출은 평균 1.2 + 0.3 ng/ml로 1/10배 감소하였다.

실시예 2: 토끼 임플란트에서 2종의 폴리머 PLGA 시스템으로부터 할로페리돌의 방 출

토끼에서 할로페리돌의 방출:

부검시 이식 부위로의 위치화를 보조하기 위해, 토끼에 임플란트를 매어 두었다. 2가지 다른 이식 시스템을 테스트하였다. 원숭이에서 기존 사실을 확인하기 위하여, 하나는 5개의 상이한 폴리머들의 혼합물을 함유하고 있다(참조 실시예 1). 다른 하나는, 일년간 방출을 유지하면서 초기 스파이크를 감소시키기 위한, 장기간 지속되는 단일 폴리머 시스템으로 구성되어 있다. 이러한 연구들은 토끼에서 13개월간의 할로페리돌 방출로 입증하였다.

대상:

토끼(N=I2, Covance, Denver, PA)의 중량은 4.0 내지 5.7 kg이다. 5마리의 동물에게 단일 폴리머, 100% 폴리(락트산) (PLA)을 포함하며, 365일동안 매일 1.13 + 0.02 mg/kg/day의 함량을 제공하는 평균 투여량 418 + 7 mg/kg에 대하여 할로페리돌 부하가 40% (w/w)인 임플란트를 공급하였다. 다른 5마리의 토끼에게는 75:25, 85:15, 90:10 높은 고유점도, 90:10 낮은 고유점도 및 100:0 PLGA를 포함하는 조합 폴리머 시스템을 포함하는 임플란트를 공급하였다. 이들 군에서 평균 투여량은 473 + 4 mg/kg으로, 이는 1일 평균 1.29 + 0.03 mg/kg/day으로 365일간 제공하는 것으로 예상된다. 대조군으로 약물이 무첨가된 임플란트를 2마리의 토끼에 제공하였다. 대조군중 한 마리에는 단일 폴리머 조건을 모방하기 위해 100 % PLA 임플란트를 제공하였고, 다른 한마리에는 조합 폴리머 시스템을 모방하기 위해 75:25, 85:15, 90:10 높은 고유점도, 90:10 낮은 고유점도 및 100:0 PLGA로 구성된 임플란트를 제공하였다.

임플란트 제조:

토끼용 임플란트는 원숭이에 대한 실시예 1에 개시된 방법으로 제조하였으며, 이의 평균 중량은 536 + 2 mg이고 밀도는 1.24 + 0.00 g/cc 이었디..

약물 동역학 결정:

매달 2차례 혈액을 채취하였다. 혈청내 할로페리돌은 고상 추출(Oasis MDC columns, Waters, Milfor MA) 이후에 HPLC 및 UV 검출로 결정하였다(도 2).

조직병리학:

중간 병리학적 분석 결과를 수득하기 위해, 9개월 이후에 5마리의 토끼를 죽였다. 남아있는 7마리의 토끼는 4개월 더 실험한 후 죽였다. 임플란트는 대조군을 제외한 모든 동물을 죽였을때 본래의 위치에서 발견되었다. HPLC/UV 및 NMR 스펙트로스코피로, 임플란트내 할로페리돌의 존재 여부와 PLGA 분해 산물을 확인하였다. 조직학적 분석으로 대조군과 처리한 토끼의 모든 기관계가 정상적인 수준내인 것으로 확인되었다.

결과:

도 2a의 그래프로 나타낸 바와 같이, 총 379일동안 토끼에서 단일 폴리머 시스템으로부터 할로페리돌의 방출은 처음 224일간 평균 혈청내 농도는 2.5 + 0.4 ng/ml이었다. 57일부터 274일 사이의 평균 농도는 3.8 + 0.4 ng/ml이었다.

도 2b의 그래프로 나타낸 바와 같이, 총 379일동안 토끼에서 조합 폴리머 시스템으로부터 할로페리돌의 방출은 처음 224일간 평균 혈청내 농도는 2.5 + 0.4 ng/ml이었다. 57일부터 274일 사이의 평균 농도는 3.8 + 0.4 ng/ml이었다.

다중 폴리머 시스템 설계에서, 처음 7개월동안의 혈청 수준이 이후의 7달간의 혈청 수치에 비해 더 높았다(도 2B). 75:25 PLGA과 같이 보다 신속하게 분해되는 폴리머로 제조된 임플란트가 초기 방출이 큰 형태를 나타내는 것 같다. 따라서, 75:25 PLGA 임플란트의 중량은 초기 방출 용량을 낮추기위해 이후 실험들에서 감소시킬 수 있다.

실시예 3: PLGA 임플란트로부터 리스페리돈의 방출

리스페리돈 안정성:

리스페리돈(10 mg)을 아세토니트릴 100 ㎕에 용해하고 pH7.0의 PBS 1000 ml에 용해시켜, 최종 용액 10,000 ng/ml을 만들었다. 리스페리돈 용액은 이후 광안전한 황색병에 넣어 37 ℃에서 보관하였고, 40 rpm으로 교반하였다. 매주 3번 샘플 1 ml을 취하여 UV 스펙트로스코피(Amersham Biosciences, Buckinghamshire, UK)로 약물 함량을 검사하였다. 분석 결과, 약물의 농도는 0.05 ng/day, 즉 285일간 0.12%로 전반적인 감소를 나타내었으나, 안정적으로 유지되었다.

개별 폴리머로부터의 시험관내 리스페리돈 방출:

3종의 폴리머의 리스페리돈 방출 프로파일을 분석하였다. 임플란트는 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였으며, 리스페리돈(w/w)(RBI Flanders, NJ) 20% 및 50:50 (PLA: PGA) 높은 고유점도(IV), 65:35 낮은 고유점도 및 75:25 높은 고유점도 PLGA로 구성된, 폴리머 80%를 포함하고 있다. 3종의 임플란트를 PBS가 있는 각각의 광보호된 황색병(500 ml)에 넣어 37 ℃에 두었고 40 rpm으로 교반하였다. 각 병에서 매주 3번 분취물 1 ml을 취하고, 병에 완충액 1 ml을 다시 넣어 동일한 부피로 유지시킨 다음, UV 스펙트로스코피(Amersham Biosciences, Buckinghamshire, UK)로 약물 함량을 분석하였다.

결과:

도 3의 그래프로 나타낸 바와 같이, 50:50 높은 고유점도, 65:35 낮은 고유점도 및 75:25 높은 고유점도 PLGA 중 어느 하나와 20% 약물 부하를 포함하는 임플란트의 리스페리돈 누적 방출은, 방출된 리스페리돈의 총 중량으로 나타내었고, 전형적인 포화 곡선을 따른다. 약물 방출은 폴리머 기질내의 PGA 분획의 농도 함수로, PGA의 분획 농도가 낮을수록 리스페리돈의 방출이 서행된다.

실시예 4: 임플란트내 리스페리돈의 최대 부하 결정

리스페리돈의 약물 최대 부하 결정

임플란트내에 사용가능한 리스페리돈의 최대 농도를 확정하기 위해, 리스페리돈 방출 프로파일에 대한 약물 농도 효과를 실험하였다. 임플란트 시스템 당 최대 약물 부하를 이용하여 임플란트 시스템 크기를 최소화함으로써, 보다 더 허용되도록 한다.

방법:

20, 40 또는 60% 약물(w/w)의 비율로 리스페리돈과 조합된 단일 폴리머(85:15 PLGA 높은 고유점도)를 이용하여 임플란트를 제조하였다. 폴리머의 분해 시간은 4개월이다. 각 임플란트의 중량은 50 + 10 mg으로, 각각 약물 함량은 10, 20 및 30 mg이다. 40일간의 각 50 mg 임플란트의 리스페리돈 총 mg으로 나타낸 대표적인 방출 프로파일은 도 4A에 그래프로 도시하였다. 40일간 각 50 mg 임플란트내 리스페리돈의 함량 백분율로 나타낸 대표적인 방출 프로파일은 도 4B에 그래프로 도시하였다.

실시예 5: 임플란트 형태의 함수로서, PLGA 임플란트에서의 할로페리돌 방출

배경:

디스크 형태의 임플란트로 인한 큰 상처는 일부 경우들에서 인간 개체에 대한 이들의 적용성을 감소시킬 수 있다. 따라서, 임플란트 구조를 변형하여 4 mm의 구멍에 삽입할 수 있는 막대형 임플란트로 제조하였다. 단단한 PLGA 임플란트는 근육내 삽입 보다는 피하 삽입을 확보하기 위해 피부하에서 임플란트를 안내하기 위한 도구가 필요하지 않다. 예비 실험을 수행하여, 할로페리돌 방출에 대한 임플란트 형태가 미치는 효과를 실험하였다.

방법:

할로페리돌(40% w/w)을 용매 주형법에 의해 50:50 PLGA (60% w/w)와 조합하였다. 이후 디스크로 압출 성형하거나 또는 고압 피스톤 압출기(high pressure piston extruder) (DACA Instruments, Goleta, CA)를 이용하여 서서히 압출하였다.

결과:

이들 두가지 형태의 방출 프로파일을 도 5에 나타낸다. 도 5의 그래프는 디스크 및 막대형 임플란트로부터의 시험관내 누적 방출을 나타낸다. 각 점은 디스크 또는 막대형 임플란트의 3회 관찰 결과의 평균이다. 각 임플란트는 pH7.0의 PBS 500 ml 내에서 37 ℃, 40 rpm 및 암조건하에서 용해하였다. 막대 및 디스크형 임플란트의 중량을 확인하였다. 상기 조건하에서 평가한 두가지 임플란트 형태의 방출 프로파일 사이에는 명백한 차이점은 관찰되지 않았다.

실시예 6: 혈청내 약물의 농도를 일정 수준으로 유지하기 위한 방출 프로파일의 조 절

가우스 방출 프로파일( Gaussian Release profile ):

토끼에서의 단일 폴리머 시스템의 방출 프로파일은 생분해성 임플란트가 연장된 치료 기간동안 항정신성 약제를 전달할 수 있음을 시사한다(도 2A). 이러한 설계는 초기의 혈청내 농도가 높은 시기를 방지하며, 가우스 방출 패턴은 목표한 혈청내 농도를 이루는데 3개월 지연을 나타낸다. 그러나, 방출 프로파일의 대칭적인 특징은 치료기간동안 약물 전달을 지속시키기 위해 6개월마다 중복 이식의 이용 가능성의 여지를 두며(도 6), 따라서 하나의 임플란트 세트의 이렁한 약물 방출 감소는 후속 세트의 점진적인 개시로 상쇄된다.

도 6은 생분해성 임플란트의 연속적인 전달 모델을 나타낸다. 토끼에서 100 %폴리(락트산)(PLA) 임플란트의 방출 프로파일은 임시로 6개월 주기(회색 추세선) 내지 모델 재주입 간격으로 일시적으로 중첩된다. 혈청내 추정 농도를 각 시점에 합하여, 총 방출 플롯(X)으로 나타내었다. 검정 추세선은 총 방출 데이타 모델이다. 6개월마다 재주입하면, 시스템은 목적한 혈청내 농도 범위의 부근에서 변동된다.

실시예 7: 인간 환자에 대한 장기 방출 약물 요법 조정

인간에 대한 조정( scaling )

실제 종간에는 할로페리돌을 포함하여 많은 약물들의 대사에 차이가 있으며, 토끼와 원숭이에는 혈장내 동일한 농도에 대해 인간에 비해 15 내지 30배 많은 투여량이 필요하다(Bacopoulos et al., 1980; Jibiki et al., 1993; Klintenberg et al, 2002). 데포트 조제물로 제공되는 경우 인간에게는 할로페리돌 약 1 mg/kg/month이 필요하며, 600 mg을 함유하고 있는 임플란트 시스템은 50 kg의 환자에 대해 1년간의 치료를 제공한다. 따라서, 임플란트는 1년간의 약물 치료를 위해 약물 부하가 40%인 1.5 mg이다. 여기에서는 이러한 접근 방식을 허용하는 리스페리돈과 같은 고효능 약제가 사용된다. 리스페리돈의 방출 프로파일은 생체내 시스템이 PLGA 전달 시스템에 병합되었을때 6개월 이상 장기 전달을 이룰수 있음을 나타낸다.

실시예 8: 리스페리돈의 장기간 방출

리스페리돈의 장기간 전달 시스템에서의 물리-화학적 특성:

리스페리돈의 안정성

리스페리돈의 안정성은 아세톤에서의 용매 주형법 및 서행 압출 성형이후에 평가하였으며, 그에 따라 화합물이 임플란트로의 일반적인 가공 공정을 견딜 수 있음을 확인하였다. 이후, 여러가지 임플란트를 4 ℃에서 최대 1년의 다양한 시간대로 보관하면서, 리스페리돈의 함량을 검사하는, 자가-수명(self-life) 연구를 수행하였다. 리스페리돈은 UV 스펙트로스코피 검사시 생리적 수계 환경(37 ℃, 포스페이트 완충화된 0.9% 염수, pH7.0)에서 10개월동안 안정적이었다. 리스페리돈은 용매 주형 및 압출 성형이후에도 그것의 특징적인 HPLC-MS 피크 체류 시간 및 중량을 유지하였다. 또한, 리스페리돈은 UV 검출기가 장착된 정량적 HPLC로 분석한 바에 따르면, 1년간 보관시 1% 미만으로 분해되며, 유사하게 리스페리돈은 생리적 수계 환경(37 ℃, 포스페이트 완충화된 0.9% 염수, pH7.0)내에서 1년간 보관시 1% 미만으로 분해된다.

PLGA 공중합체의 안정성:

제조 보관중의 10종의 PLGA 폴리머의 안정성을 고유점도 및 유리 전이 온도(Tg) 측정으로 편가하였다. 용매 주형 및 압출 성형후 4 ℃ 건조 환경에서 1년간 보관하였을때, PLGA 폴리머의 고유점도는 5% 미만으로 변화고 Tg는 2 ℃ 미만으로 변동되었다.

방법:

재료

리스페리돈을 GMP 방법으로 합성한다. 상업적으로 이용가능한, 약제 등급의 리스페리돈과 아세톤(USP/EP)을 사용하였다.

하기 PLGA 를 사용한다:

번호	PLGA 타입 PLA:PGA(IV)	Tg( ℃)	분해 간격(개월)
1	50:50(L)	50-55	1-2
2	50:50(H)	50-55	1-2
3	65:35(L)	45-50	3-4
4	65:35(H)	45-50	3-4
5	75:25(L)	48-53	4-5
6	75:25(H)	48-53	4-5
7	85:15(L)	50-55	5-6
8	85:15(H)	50-55	5-6
9	100:0(L)	50-55	12-16
10	100:0(H)	50-55	12-16

생리 용액내에서의 리스페리돈의 경시적 안정성:

3세트의 리스페리돈 용액을 다음과 같이 준비하였다: 리스페리돈(10 mg)을 아세토니트릴 100 ㎕에 용해시킨 다음 pH7.0의 PBS 1000 ml에 용해하여, 최종 용액 10,000 ng/ml을 수득하였다. 이후, 리스페리돈 용액을 광-안전한 황색병에 넣어 37 ℃에서 보관하였다. 각 샘플의 3개의 분취물(100 ㎕)을 한달 간격으로 HPLC 분석하였다. 이후, 리스페리돈의 농도를 시간에 따라 그래프화하였고, 구해지는 곡선의 기울기는 화합물의 안정성을 나타낸다.

이식중의 리스페리돈 및 PLGA 폴리머의 안정성:

아세톤으로부터 용매 주형한 다음 직경 3.6 mm 및 길이 20 + 10 mm의 막대형으로 60 ℃에서 5 mm/sec 피스톤 속도로 서행 압출 성형함으로써, 약물 5% 및 폴리머 95%(w/w)로 구성된 리스페리돈 임플란트를 만들었다. 제조된 물질은 HPLC로 시험관내 정량 분석으로 리스페리돈 함량을 분석하였다. 측정치는 임플란트 물질내 리스페리돈의 초기 중량에 대한 비로 나타내었다.

폴리머 :

제조 공정 이후에 PLGA의 안정성을 분석하였다. 대조군 임플란트는 아세톤에서의 용매 주형법과 이후의 서행 압출 성형으로, 약물이 무첨가된 형태로 제조하였다. 제조한 물질은 일정한 온도(25 ℃)에서의 Ubbelhode 현탁된- 수준 점도계(suspended-level viscometer)를 이용하여 아세톤 내에서의 고유점도 변이와, 20-100 ℃ 및 10^。에서의 시차 주사 열량계(diferential scanning calorimetry)를 이용하여 Tg 변화를 분석하였다. 고유점도 및 Tg 모두 임플란트 제조 전 및 후를 측정하였다.

생분해성 공중합체 물리-화학적 특성의 함수로서, 리스페리돈의 생체내 방출 프로 파일 결정:

개별 폴리머의 방출 패턴:

PLA 100%를 함유하며 약물 부하가 50%인 단일 폴리머 시스템은, 가우스 방출 프로파일을 형성하며, 6개월째에 피크 농도를 나타내며 이식후 2-8개월째에 치료 범위(1 ng/L 이상)에 속하게 된다(도 7a). 방출 프로파일의 대칭적인 특성은 치료 기간동안 약물 전달을 유지하기 위해 매 6개월마다 중복적인 이식을 이용할 수 있음을 나타낸다. 이러한 시스템은 각각의 재이식으로 하나의 임플란트 세트의 일정한 감소가 이후 세트의 점차적인 개시로 상쇄되기 때문에, 연속적인 치료학적 약물 전달을 제공한다. 리스페리돈의 전형적인 방출은 도 11a에 개시되어 있으며, 상기 도는 PLGA 생분해성 기질내에 분산된 리스페리돈의 누적 방출을 나타낸다. 유사한 프로파일은 도 11b의 9-OH-리스페리돈에서 관찰되며, 이와 유사하게, 도 12는 85:15의 PLA:PGA 블록 공중합체 생분해성 기질내에 분산되어 있는 20%(w/w)의 9-OH-리스페리돈의 누적 방출을 나타낸다. 도 13은 85:15의 PLA:PGA 블록 공중합체 생분해성 기질내에 분산되어 있는 20%(w/w)의 리스페리돈의 누적 방출 그래프이다.

비교적 긴 초기 정체 시간과 적합한 치료 농도 범위 부근의 고진폭성 진동을 방지하기 위해, 추가적인 폴리머 임플란트 또는 신속 방출 제형을 조합할 수 있으며, 이들의 이식은 치료 기간동안 교체되어, 치료 약물의 수준이 치료 기간동안 유지되는 유사 0차 방출을 형성한다(도 7b-7e).

실시예 9: PLGA 임플란트에서의 할로페리돌 방출

임플란트 제조

임플란트는 용매 주형법 및 압출 성형으로 제조하였다. 75% 폴리락티드 및 25% 폴리글리콜리드(75:25 PLGA) 폴리머와, 85% 폴리락티드 및 15% 폴리글리콜리드(85:15 PLGA) 폴리머를, 5개월동안 조합 방출 시스템내에 위치시켰다. 각 공중합체는 락티드 대 글리콜리드 비 및 제조된 분자 산물의 분자량으로 결정되는, 각각의 분해 기간을 가진다. 랫에서의 생체내 실험에, 부가적인 폴리머로 100% 폴리락티드(PLA)를 사용하였다. 모든 폴리머(Alkermes Inc., Cincinnati, OH)들의 클로로포름내 고유점도는 0.66 - 0.80 DL/g이고, 분자량 분포는 120-140kD이었다. 각각의 폴리머 및 할로페리돌(Sigma, St. Louis, MO)을 아세톤에 용해시킨 다음 60 ℃에서 72시간동안 용매 주형하였다. 용매 주형한 물질은 80 ℃, 25,000 psi에서 최종 밀도 1.1 + 0.05 g/cc로 압출 성형하였다.

시험관내 분석:

각 임플란트는 pH 7.0의 PBS 1 L에 넣고, 37 ℃의 교반기에 두었다. GCMS(National Medical Services, Willow Grove, PA)로 할로페리돌 농도를 측정하였다. 각 분석은 폴리머로만 만든 임플란트 음성 대조군과 용액내에서 시간에 따른 할로페리돌의 안정성을 평가하기 위한 100 ng/ml의 할로페리돌 표준물질을 포함한다.

동물:

랫(Harlan, Indianapolis, IN)(n=9)과 마우스(Jackson Labs, Bar Harbor, ME)(n = 16)에서 임플란트를 테스트하였다. 모든 실험동물은 페실베니아 대학의 AAALAC 공인 동물 실험실에서 사육하였다. 동물관리위원회(IACUC)로부터 모든 프로토콜을 승인받았다. 동물은 주:야 주기 12:12로 유지시키고, 주간에 모든 테스트와 실험을 수행하였다.

이식/제거 수술:

케타민/자일라진(100/10 mg/kg, i.p.)으로 마우스와 랫을 마취하였다. 외과용 메스로 실험동물의 등쪽 피부를 1 cm 절개하였다. 진피 하부 공간을 지혈제를 사용하여 가시화하고, 단일 임플란트를 진피와 근육 사이에 집게를 이용하여 위치시켰다. 이후 외과용 스테플로 상처를 봉하였다. 이식 4주 후, 촉진으로 임플란트 위치를 확인하고, 동일한 마취 및 절개를 실시하여 임플란트를 제거하였다. 촉진된 임플란트는 집게로 쉽게 제거하였다.

행동 테스트:

16마리의 C57bl/6 마우스에, 75:25 PLGA 단독(n = 8) 또는 75:25에 20% 할로페리돌(n=8)으로 제조된 임플란트를 이식하여, 임플란트가 행동에 미치는 영향을 평가하였다. 이식 3주 후, 20분간의 총 이동 거리를 확인하였다. 이후, 임플란트를 제거하고 48시간동안 회복시킨 다음 아포모르핀 접종(0.5 mg/kg i.p.) (Sigma, St Louis, MO)후 20분 경과시 재 검사하였다.

웨스턴 블롯 :

6마리의 SD(Sprague Dawley) 랫에 PLA 및 30-40 %의 할로페리돌로 제조한 임플란트를 이식하였다. 3마리의 랫에는 PLA만으로 제조한 임플란트를 이식하였다. 임플란트는 제거하기전까지 3개월동안 모든 실험 동물들에서 유지시켰다. 임플란트 제거 72 시간 후, 랫을 죽여 뇌를 신속하게 회수한 다음 4등분(피질, 해마, 선조(striatum), 소뇌)한 다음 액체 질소에서 동결시켰다. 선조상에서 D2 수용체 단백질의 정량 분석을 위한 웨스턴 블롯을 수행하였다. 단일 동물로부터 회수한 피질 단백질을 3가지 농도(2.5, 5 및 10 ㎍)로 내부 대조군으로 모든 블롯들과 함께 사용하여, 정량 소프트웨어의 직선내인 표지 강도를 확인하였다. 샘플의 강도가 내부 표준물질의 선형 범위에 속하는 블롯만을 분석하였다. 웨스턴 블롯은 다클론 항체 WR-3526으로 수행하였으며, 상기 항체는 D2 수용체 단백질 (Research and Diagnostic Antibodies, Berkeley, Ca)의 아미노산 272-282에 대한 것이다. 선조( Striata) 부위를 동질화 완충액(20 mM HEPES, 2 mM EDTA, 1 mM PMSF, 2 μM 아프로티닌 및 2 mM DTE)에서 동질화한 다음, 30초간 초음파분쇄하였다. 샘플은 4 ℃에서 1시간동안 100,000 g로 원심분리하였다. 펠렛을 재현탁하여 0.1% 트리톤 X-100이 함유된 동질화 완충액에 용해시켰다. 얼음위에서 45분간 이따금 흔들어 주면서, 단백질을 추출하였다. 추출후, 단백질은 4 ℃에서 30분간 30,000 g로 원심분리하였다. 단백질 샘플은 10% 환원제(Invitrogen)가 함유된 25% 4x NuPAGE 샘플 완충액에 첨가하고, 70 ℃에서 10분간 열 충격을 가하였다. 샘플은 10% 미리만든 미니-젤상에서 50분간 200 볼트로 분리하였다. 단백질은 1시간동안 30 볼트하에서 PVDF로 이동시켰다. 블롯은 TBS(20 mM Tris, pH = 7.5, 0.5 M NaCl)내에서 5% 밀크로 블롯킹하고, 15분간 세정하였다. 이후, 블롯은 항-D2-수용체 항체와 하룻밤 반응시키고, TBS로 세정한 다음, 염소 항 토끼 호르세라디쉬 페록시다제 접합체(BioRad, 1:4800)와 1시간동안 반응시켰다. 이후 블롯은 1분간 화학발광 기질(Pierce)과 반응시키고, 플라스틱으로 싼 다음 방사능사진 필름에 노출시켰다.

정량:

각 밴드의 강도를 밀도계 모델 7100 및 정량 분석 소프트웨어(Bio Rad, Hercules, CA)로 정량하여, rat1에 대응되는 비로 나타내어 강도 비를 산출하였다(rat1 = 비 1). 조건에 따른 정량적 비교를 수행하기 위해, 샘플 모두 단일 블롯으로 동시 진행하였다.

시험관내 :

병합치 뿐만 아니라 두가지 폴리머에 있어서의 할로페리돌 농도를 도 8 A-C에 나타낸다. 도 8은 37 ℃, 교반기상에 있는 pH7의 PBS내 각각의 임플란트를 그래프로 나타낸다. 일주 또는 이주 간격으로 샘플 완충액을 취하여 GCMS로 할로페리돌 농도를 검사하였다. 누적 방출은 각 시간에 따른 측정된 완충액내 총 약물 부하 백분율로 나타낸다. 75:25 및 85:15 PLGA 폴리머에서의 누적 할로페리돌 농도. 각 그래프는 3가지 값에 대한 4등급 다항 평균 라인(4^th degree polynomial average line)으로 3가지 임플란트(원, 사각형 및 삼각형)로부터 수득한 결과를 나타낸다.

40% 할로페리돌을 함유하고 있는 75:25 PLGA로 제조된 임플란트는 0 내지 28일까지 느린 방출을 보이는 1번째 단계의 방출 패턴을 나타내었다(약 0.29 %/day/임플란트). 좀더 빠른 방출을 보이는 2번째 단계는 28 내지 84일 사이에 나타났다(약 1.28%/day/임플란트). 75:25 PLGA로 제조된 임플란트의 총 할로페리돌 부하의 50%가 방출된 것은 66일째이었다(도 8a). 40% 할로페리돌을 함유하고 있는 85:15 PLGA로 제조된 임플란트는 0 내지 56일까지 느린 방출 단계와 유사한 방출 패턴을 나타내었다(약 0.26 %/day/임플란트). 좀더 빠른 방출을 보이는 2번째 단계는 56 내지 140일 사이에 나타났다(약 0.95 %/day/임플란트). 85:15 PLGA로 제조된 임플란트는 88일째에 할로페리돌 부하의 50%를 방출하였다(도 8b). 75:25 및 85:15 PLGA, 40% 할로페리돌로 구성된 이론적인 혼성 시스템의 방출 패턴에서, 초기 단계는 0 내지 28일까지로 평균 0.34%/day이었으며, 보다 빠른 방출은 28 내지 140일 까지로 평균 0.82%/day였다. 75:25 및 85:15 PLGA의 병합 시스템의 총 할로페리돌 부하의 절반이 방출된 시기는 78일째였다(도 8c). 양성 대조군 용액(100 ng/ml)의 수치는 154일간 안정적으로 유지되었다(0 일 = 106, 154 일 = 100, 평균 + 표준편차, 실험 간격 = 106 + 11 ng/ml).

생체내 운동 활성도

할로페리돌이나 또는 블랭크 폴리머를 이식한 마우스에서의 운동 활성도를 도 9에 나타내었다. 동물 모두 75:25 PLGA 단독 또는 75:25 PLGA 및 20% 할로페리돌로 제조한 임플란트를 이식한 후 3주간 테스트하였다. 베이스라인 운동 활성도를 20분간 측정하였다. 대조군 임플란트로 이식된 동물의 평균 이동 거리는 12223 + 433 cm이고, 할로페리돌 함유된 임플란트로 이식된 동물의 평균 이동 거리는 7664 + 450 cm이었다. 따라서, 할로페리돌 임플란트로 이식한 마우스의 이동 거리가 대조군에 비해 현저하게 짧았다(p < 0.01). 이후 임플란트를 제거하고, 동물 모두 48시간동안 회복시켰다. 대조군 임플란트로 이식된 실험 동물 한마리는 제거 수술중에 마취상태에서 죽었다. 임플란트 제거 48시간 후에, 마우스에서 운동 활성도를 증가시키는 것으로 입증된(Ninan and Kulkarni 1999) 아포모르핀 0.5 mg/kg i.p를 실험 동물에게 주고, 20분후 운동 테스트를 실시하였다. 아포모르핀 제공 후, 대조군 동물의 평균 이동 거리는 4721 + 476 cm이었으나, 할로페리돌 함유 임플란트를 가진 실험 동물의 평균 이동 거리는 8531 + 2536 cm이다. 그러므로, 임플란트 제거 및 아포모르핀에 노출시킨 후, 할로페리돌 임플란트를 가졌던 마우스의 이동 거리가 대조군 마우스에 비해 길었다(p<0.01).

웨스턴 블롯 :

랫 모두에서 수득한 선조 막의 웨스턴 블롯으로, 전장 D2 수용체 단백질의 추정 분자량에 해당되는 약 50 kD(도 10) 분자량의 밴드가 확인되었다(Expert Protein Analysis System, Swiss Institute of Bioinformatics, http://www.expasy.ch/) (Bunzow et al 1988). 밴드의 평균 밀도는 레인 1의 밴드(할로페리돌 처리 랫)와 비교하여 정량하였다. 3개의 블롯 결과, 할로페리돌 임플란트로 이식된 랫에서의 50 kD 밴드에 대한 상대적인 밀도는 0.90 + 0.07(평균 + 표준편차)였으며, 대조군 랫의 상대적인 밀도는 0.64 + 0.02(p<0.001, two tail t-test)였다.

실시예 10: 정신분열증에 대한 리스페리돈 임플란트 장기 치료법

임플란트 제조:

리스페리돈 디스크 임플란트

용매 주형법 및/또는 압축 성형으로 임플란트를 제조하였다. 12-14 개월동안 방출되는 조합 시스템에는, 두가지 폴리머 75% 폴리락티드와 25% 폴리글리콜리드(75:25 PLGA), 및 85% 폴리락티드 와 15% 폴리글리콜리드(85:15 PLGA)가 존재된다. 각 공중합체는 락티드 대 글리콜리드 비율과 제조된 분자의 분자량으로 결정되는 각각의 분해 기간을 가진다. 폴리머 모두(Alkermes Inc., Cincinnati, OH)는 클로로포름내에서 0.66 + 0.80 DL/g 의 고유점도를 가지며 분자량 분포는 120,000-140,000이다. 각각의 폴리머 및 리스페리돈(Sigma, St. Louis, MO)을 아세톤에 용해시켜 60 ℃에서 72시간동안 용매 주형시킬 수 있다. 용매 주형 물질을, 직경 20 mm, 두께 1.2 + 0.00 mm 및 최종 밀도 1.2 + 0.1 g/cc의 디스크로 제조하였다.

리스페리돈 막대형 임플란트

막대형 임플란트는 압출 성형으로 제조할 수 있다. 50% 폴리락티드 및 50% 폴리글리콜리드(50:50 PLGA)의 PLGA는 2달간 방출되는 시스템이다. 폴리머 모두(Alkermes Inc., Cincinnati, OH)는 클로로포름내에서 0.66 + 0.1 DL/g 의 고유점도를 가지며, 분자량 분포는 120,000-140,000이다. 폴리머와 리스페리돈(Sigma, St. Louis, MO)을 95:5 중량비로 아세톤에 용해시키고, 고압 피스톤 압출기(DACA Instruments, Goleta, CA)를 이용하여 60 ℃에서 5 mm/sec의 피스톤 속도 psi로 최종 밀도 1.1 + 0.1 g/cc의 임플란트를 압출하였다. 직경 3.5 + 0.5 mm 및 길이 20 + 10 mm. 방출 프로파일은 모노머의 비율(락티드:글리콜리드), 약물의 초기 부하 및 제조 공정을 다양화함으로써, 변형시킬 수 있다.

실험 대조군 및 모니터링 :

A) 제1 대조군 개체를 다중 폴리머 시스템을 통해 6개월간 리스페리돈에 노출시킨다.

B) 제2 대조군 개체에 첫 멀티-폴리머 시스템을 공급한 다음 6개월째에 "유지" 임플란트를 재이식하여, 부검전까지 12개월간 연속적인 약물 치료를 제공한다.

C) 제3 대조군 개체에 6개월간 정상적인 전달을 제공하기 위해 첫 멀티-폴리머 시스템을 공급하고, 그러나 유지 임플란트를 재이식하지 않는다. 이들 대조군 개체는 약물 치료를 중단한 이후의 독성을 평가하기 위해 이식 후 12개월 경과시에 테스트한다.

D) 전달 간격 동안의 임플란트의 기계적 손상 결과를 확인하기 위해, 제4 대조군 개체에 부러진 임플란트를 공급한다.

E) 테스트 중인 전달 시스템과는 독립적인 약물의 독성 효과를 확인하기 위해, 제5 대조군 개체에 양성 대조군을 공급하고, 매일 경구용 리스페리돈을 투여하거나 또는 리스페리돈 주사를 실시한다.

F) 리스페리돈과 독립적인 폴리머 물질의 효과를 분석하기 위해, 마지막 대조군 개체에 음성 대조군으로서 약물이 무첨가된 블랭크 임플란트를 공급한다.

막대형 임플란트 배치

방출 프로파일이 다양한 임플란트를 필요한 환자의 피하에 삽입하였다. 임플란트는 어깨의 4mm 절개부에 배치될 수 있다. 임플란트가 단단하면, 임플란트-가이드가 불필요하다.

정신분열증에 대한 치료 효과 측정:

치료중인 환자에서 BPRS(Brief Psychiatric Rating Scale) 스코어가 향상되었으며(Dinakar, H.S. et al., [2002] Efficacy of Olanzapine and Risperidone for Treatment-Refractory Schizophrenia Among Long-Stay State Hospital Patients, Psychiatric Services, Vol. 53, No. 6, pp 755-757), 체중 증가와 같은 현저한 부작용은 나타나지 않았다. 또한, 부정적인 증상(무논리증(alogia), 정서적 둔마(affective flattening), 무의욕(avolition), 무감성, 사회적 패배감(social withdrawal) 및 주의력 장애(attentional impairment)) 및 지적 업무 실행에 있어서 개선을 보인다(Honey, G.D., et al., [1999] Differences in Frontal Cortical Activation by a Working Memory task after Substitution of Risperidone for Typical Antipsychotic Drugs in Patients with Schizophrenia. PNAS, vol. 96, No. 23, pp. 13432-13437).

리스페리돈의 혈청내 수치:

3개월마다 개체나 또는 이식/재이식 요법이 필요한 환자로부터 혈액 2 ml을 채취하였다. 혈액을 원심분리하여 혈청을 분리하였다. 고상 추출(MCX, Waters) 및 HPLC/UN 검출로 리스페리돈 농도를 측정하였다.

실시예 11. 양극성 장애의 단기 치료(1-3주)를 위한 9- OH - 리스페리돈의 경구 전달용 미세입자

미세입자 제조:

락티드 대 글리콜리드의 비율이 75:25인 폴리(글리콜산) 및 폴리(d,l-락트산) 공중합체로부터 제조되며 활성 성분으로서 98:2 중량비로 9-하이드록시-리스페리돈을 함유한 미세입자를 제조하였다. PLGA 공중합체와 9-하이드록시-리스페리돈을 아세톤과 EVA에 분산상으로서 용해하였다. PVA, 물, 에틸 아세테이트 및 벤질 알콜로 연속 상을 제조하였다. 20:80 비율의 분산 및 연속 상을 스텍티 믹서(Kenics^® KM Series Static Chemineer, Dayton, OH)로 펌프하여 에멀젼을 제조하였다. 최종 미세구의 크기는 상 비율, 유량(flowrate), 온도 및 연속 상 조성에 의해 조절할 수 있다. 제조된 에멀젼을 퀀칭 액체로 통과시켰다. 정주시킨 후, 제조된 미세구를 여과하고 적정 용매 시리즈로 반복적으로 세정한 다음 건조시켰다.

미세구 투여:

미세구를 캡슐내로 병합하여, 필요로하는 환자에게 경구 투여하였다. 미세구에 부형제를 병합할 수 있으며, 섭취가능한 캡슐로서 사용할 수 있으며, 또는 결합제, 부형제, 윤활제 및 가능하다면 액체 담체를 함유시킬 수 있다.

치료 효능:

장기간 치료중인 환자에게서 적어도 7가지가 CGI(Clinical Global Impression)의 베이스라인 및 평균 GAF(Global Assessment of Functioning) 수치를 상회하는 양상이 관찰되었다. 치료는 매우 허용적이었으며, 9-OH-리스페리돈 복용중에 증상 악화는 나타나지 않았다(Ghaemi, S.N. [1997] Acute Treatment of Bipolar Disorder with Adjunctive Risperidone in Outpatients Can J Psychiatry, Vol 42, pp. 196-199).

실시예 12: 2세대 항정신성 약제를 이용한 정신성 장애의 서방성 치료법

스타터 제형:

단단한 임플란트에서 치료학적 혈액-혈청 수준 달성과 관련된 비교적 장기간의 유도기를 보상하기위해, 정신성 장애 증상을 나타내는 환자의 혈액 혈청 수준을 상기 치료학적 수준 이상으로 즉각적으로 상승시키기 위한, 항정신성 약제를 함유하고 있는 주사 가능한 형태의 제형을 제공하였다. 주사용 제형은 항정신성 약제를 함유하고 있는, 약물 방출이 빠른 PLGA 미세입자로 경구 복용되며, 하루에 상기 치료학적 수치에 도달하여, 피크 전달은 2주간 지속된다.

임플란트:

단일 폴리머 임플란트:

전술한 바와 같이 제조한 임플란트는 항정신성 약제를 함유하고 있는 단일 공중합체로부터 제조한다. 방출 프로파일은 이식 3주 이내에 치료학적 수준을 형성하고 완전히 분해될때까지 6-8개월간 지속되며, 이식 후 5-7개월간 피크 방출이 이루어지도록, 설계된다. 단일 임플란트로부터 형성될 수 있는 항정신성 약제의 최적 혈청내 수준에서의 고진폭 변동을 보완하기 위하여, 제2 유지 세트인 단일 공중합체 조성물을 첨가할 수 있으며, 상기 조성물의 피크 전달은 10-14주이며 완전한 분해는 이식후 4-5개월 이내에 이루어진다. PLGA 임플란트에서의 여러가지 항정신성 약제의 누적 방출 프로파일 예는 도 14d, 15a, 16a 및 17a에 그래프로 나타낸다.

다중 공중합체 컴포지트 임플란트:

공동-압출성형을 이용하여, 9개월마다 1회 재이식하거나 또는 대안적으로 임플란트 크기를 감소시키는 오랜 시간동안, 치료학적 수준으로 유지되도록, 연장된 방출 프로파일을 가지는 고부하 코어 PLGA(85:15 PLA:PGA, 고 고유점도) 공중합체를, 유지 세트를 생략할 수 있으며 분해 시간을 증가시킬 수 있는, 외부 저부하의 빠른 방출 PLGA(50:50 15PLA:PGA, 저 고유점도)와 컴포지트 임플란트의 코어로서 병합한다.

항정신성 약제 농도에 대한 혈액 혈청 모니터링 :

3개월마다 개체 또는 이식/재이식 요법이 필요한 환자로부터 혈액 2 ml을 채혈하였다. 이후, 혈액을 원심분리하여, 혈청을 분리하였다. 고상 추출(MCX, Waters) 및 HPLC/UV 검출 이후에, 공지된 표준물질과 비교하여 항정신성 약제의 농도를 결정하였다.

치료 효능 모니터링 :

효능 모니터링은 치료중인 정신성 장애에 따라 달라진다. 일반적으로 환자에서 지적 업무, 안정적인 감정 또는 기분의 두드러진 변화(mood swing)의 개선, 또는 특히 업무 능력의 개선이 나타나며, 타인과 사회와 친밀성을 유지한다. 현저한 부작용은 나타나지 않았으며, 재원 횟수가 감소하였다. 임플란트에서 방출되는 항정신성 약제의 효과는 도 14-17에 나타낸다.

본 발명의 여러가지 예가 상기에 기재되어 있지만, 이는 단지 예로서 존재하는 것이며 한정되는 것은 아닌 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위 및 영역은 상기 예시된 임의의 것으로 한정되지 않아야 하며, 첨부된 청구 범위 및 이의 동등 범위로 한정되어야 한다.

실시예 13: 약물 부하의 최적화:

배경

리스페리돈 방출 프로파일에 대한 약물 농도 효과를 검사하기 위한 연구를 수행하였다. 상기 연구의 목적은 임플란트에 사용할 수 있는 리스페리돈의 최대 농도를 결정하는 것이었다. 임플란트를 가능한 작게 만들어 보다 용이하게 허용되도록, 임플란트에 최대 농도를 사용하였다. 단일 폴리머(85:15 PLGA 고 고유점도)를 이용하여 리스페리돈을 20 중량%, 40 중량% 또는 60 중량% 비율로 포함하는 임플란트를 제조하였다(도 18a). 이 폴리머의 분해 기간은 4개월이다. 각 임플란트의 중량은 약 50 mg이며, 각각 20%, 40% 또는 60%의 약물 부하 조건으로 약물을 10, 20 및 30 mg으로 포함한다. 이러한 연구를 반복하였고, 다른 백분율도 테스트하였다.

결과

도 18a-b는 약물 부하가 20 중량%, 40 중량% 또는 60 중량%이며, 85:15 PLGA를 함유하고 있는 임플란트에서의 리스페리돈 누적 방출을 나타낸다. 각 점은 3회 실험치의 평균이며, 전반적인 방출 패턴을 나타내기 위한 추세선을 표시한다. a) 각 50 mg의 임플란트내 총 리스페리돈 mg으로 표시한 방출. b) 각 임플란트 타입내의 약물의 함량 백분율로서 표시한 방출.

Claims

치료가 필요한 환자에 대한 신경계 장애의 치료 방법으로서,
a. 생체내에서 약물을 유사 0차 동역학(pseudo zero-order kinetics)으로 전달하며, 생분해성 폴리머와 복합체 형태로 되어 있는 약물의 제1 제형을 환자에게 투여하는 단계; 및
b. 생체내에서 제1 제형보다 실질적으로 빠르게 약물을 전달하며, 생분해성 폴리머와 복합체 형태로 되어 있는 약물의 제 2 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며,
상기 제1 및 제2 제형의 투여로 약 14-420일간 상기 약물의 치료학적 순환 수준(circulating level)이 형성되는 것을 특징으로 하는, 신경계 장애의 치료 방법.
제 1항에 있어서, 상기 약물의 치료학적 순환 수준은 0.1 내지 10 ng/ml인 것을 특징으로 하는 방법.
제 2항에 있어서, 상기 제2 제형의 투여로 약 1-30일동안 상기 순환 수준이 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 2항에 있어서, 상기 제1 제형의 투여로 약 21-180일동안 상기 순환 수준이 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 2항에 있어서, 상기 순환 수준은 약 14-420 일간 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 2항에 있어서, 상기 제형은 임플란트 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
제 6항에 있어서, 상기 임플란트는 피하 삽입되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 제1 제형은 상기 약물과 2개 이상의 생분해성 폴리머의 복합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8항에 있어서, 상기 복합체는 약물의 농도, 폴리머 조성 또는 이들의 조합이 다양한 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 제2 제형은 상기 약물과 2개 이상의 생분해성 폴리머의 복합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 10항에 있어서, 상기 복합는 약물의 농도, 폴리머 조성 또는 이들의 조합이 다양한 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 장애는 AIDS 관련 치매, 정신분열증, 양극성 질환, 경계선 성격 장애(BPD), 알츠하이머 질환(AD), 정신병성 우울증 또는 정신 착란, 혼란 또는 정신병을 야기하는 그외 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
제 6항에 있어서, 상기 임플란트는 디스크형 또는 막대형인 것을 특징으로 하는 방법.
제 13항에 있어서, 상기 막대형 임플란트는 직경이 약 1 내지 약 2 mm이고, 길이가 약 10 내지 40 mm이거나, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 약물의 농도는 상기 제1 또는 제2 제형에 대하여 약 2 내지 약 50 중량%인 것을 특징으로 하는 방법.
제 2항에 있어서, 상기 약물은 리스페리돈, 9-OH-리스페리돈, 할로페리돌, 올란자핀, 클로자핀, 아리피프라졸, 퀘티아핀, 지프라시돈 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
제 2항에 있어서, 상기 제1 제형 및 제2 제형은 서로 1-24시간이내에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 2항에 있어서, 상기 제1 및 제2 제형은 주기적으로 환자에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 18항에 있어서, 상기 제1 및 제2 제형은 상기 약물의 혈청내 순환 수준이 ng/ml 미만일때 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 18항에 있어서, 상기 제1 및 제2 제형은 제형의 1차 투여 이후에 약 160-200일째에 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
생분해성 폴리머와의 복합체 형태이며, 생체내에서 약물을 유사 0차 동역학으로 전달하는 약물의 제1 제형과,
생분해성 폴리머와의 복합체 형태이며, 상기 제1 제형보다 방출 속도가 더 빠른 약물의 제2 제형
을 포함하는, 약물의 지속적인 전달을 위한 키트.
제 21항에 있어서, 상기 키트의 제1 및 제2 제형의 조합은 투여시 약1주일 내지 약 14개월 동안 지속적인 전달을 제공하는 것을 특징으로 하는 키트.
제 21항에 있어서, 상기 생분해성 폴리머는 폴리(락티드-글리콜리드)(PLGA) 공중합체인 것을 특징으로 하는 키트.
제 23항에 있어서, 상기 PLGA는 PLA 및 PGA의 어텍틱(atactic) 또는 신디오텍틱(syndiotactic) 블록 공중합체인 것을 특징으로 하는 키트.
제 23항에 있어서, 상기 PLGA는 약 10,000 내지 약 200,000의 분자량을 가지는 것을 특징으로 하는 키트.
제 23항에 있어서, 상기 PLGA를 구성하는 d,l-락티드 모노머의 농도는 50 내지 100 %인 것을 특징으로 하는 키트.
제 21항에 있어서, 상기 생분해성 폴리머는 폴리락티드인 것을 특징으로 하는 키트.
제 21항에 있어서, 상기 약물은 리스페리돈, 9-OH-리스페리돈, 할로페리돌, 올란자핀, 클로자핀, 아리피프라졸, 퀘티아핀, 지프라시돈 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 키트.
제 21항에 있어서, 상기 약물의 함량은 2 내지 75 %(w/w)인 것을 특징으로 하는 키트.
제 21항에 있어서, 상기 제1 제형은 임플란트의 형태인 것을 특징으로 하는 키트.
제 30항에 있어서, 상기 임플란트는 피하 삽입용인 것을 특징으로 하는 키트.
제 30항에 있어서, 상기 임플란트는 막대형 또는 디스크형인 것을 특징으로 하는 키트.
제 32항에 있어서, 상기 막대형 임플란트는 약 1 내지 2 mm의 직경, 약 10 내지 약 40 mm의 길이 또는 이들의 조합을 가지는 것을 특징으로 하는 키트.
치료가 필요한 환자의 정신성 장애의 치료에 있어서의, 제 21항에 기재된 키트의 용도.
락티드:글리콜리드의 비가 약 100:0 내지 50:50인 폴리(락티드/글리콜리드)(PLGA) 공중합체 약 95 - 98 %(w/w); 및
항정신성 약제 약 2 내지 약 5 % (w/w)를 포함하며,
상기 항정신성 약제는 리스페리돈 또는 9-OH-리스페리돈인,
정신성 장애 치료용 조성물.
제 35항에 있어서, 상기 PLGA 공중합체의 농도는 98%(w/w)인 것을 특징으로 하는 정신성 장애 치료용 조성물.
제 35항에 있어서, 상기 PLGA 공중합체의 농도는 95%(w/w)인 것을 특징으로 하는 정신성 장애 치료용 조성물.
제 35항에 있어서, 상기 항정신성 약제는 9-OH-리스페리돈인 것을 특징으로 하는 정신성 장애 치료용 조성물.
제 38항에 있어서, 상기 PLGA의 락틱 모노머 대 글리콜릭 모노머의 몰비는 85:15인 것을 특징으로 하는 정신성 장애 치료용 조성물.
제 38항에 있어서, 상기 PLGA의 락틱 모노머 대 글리콜릭 모노머의 몰비는 75:25인 것을 특징으로 하는 정신성 장애 치료용 조성물.
제 38항에 있어서, 상기 PLGA의 락틱 모노머 대 글리콜릭 모노머의 몰비는 65:35인 것을 특징으로 하는 정신성 장애 치료용 조성물.
제 38항에 있어서, 상기 PLGA의 락틱 모노머 대 글리콜릭 모노머의 몰비는 50:50인 것을 특징으로 하는 정신성 장애 치료용 조성물.
제 38항에 있어서, 고형 임플란트 형태인 것을 특징으로 하는 정신성 장애 치료용 조성물.
제 43항에 있어서, 상기 임플란트는 디스크 또는 막대형인 것을 특징으로 하는 정신성 장애 치료용 조성물.
제 44항에 있어서, 상기 막대형 임플란트는 약 1 내지 4 mm의 직경, 약 10 내지 약 40 mm의 길이 또는 이들의 조합을 가지는 것을 특징으로 하는 정신성 장애 치료용 조성물.