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KR20110137321A - 록소프로펜 유도체 및 그것을 함유하는 의약 - Google Patents

록소프로펜 유도체 및 그것을 함유하는 의약 Download PDF

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KR20110137321A
KR20110137321A KR1020117022258A KR20117022258A KR20110137321A KR 20110137321 A KR20110137321 A KR 20110137321A KR 1020117022258 A KR1020117022258 A KR 1020117022258A KR 20117022258 A KR20117022258 A KR 20117022258A KR 20110137321 A KR20110137321 A KR 20110137321A
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요시나리 오카모토
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고꾸리쯔다이가꾸호오진 구마모또 다이가꾸
가부시키가이샤 엘티티 바이오파마
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Abstract

위장 장해 등의 부작용을 회피함과 함께, 우수한 항염증·진통 작용을 갖는 하기 식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ) :
Figure pct00017

(식 중, R1 및 R2 는 할로겐 원자 또는 치환 혹은 비치환 페닐기를 나타낸다) 로 나타내는 록소프로펜 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이고, 할로겐 원자가 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 요오드 원자에서 선택되는 것이고, 치환 페닐기에 있어서의 치환기가 할로겐 원자, 수산기, 치환 혹은 비치환 저급 알킬기, 저급 알킬티오기, 저급 알콕시기, 니트로기, 아미노기 또는 카르복실기인 신규 록소프로펜 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제공하는 것.

Description

록소프로펜 유도체 및 그것을 함유하는 의약{LOXOPROFEN DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL CONTAINING SAME}
본 발명은 우수한 소염 작용을 갖고 또한 안전성이 높은 신규 록소프로펜 유도체에 관한 것이다. 상세하게는, 특히 위장 장해 등의 부작용을 나타내지 않는, 의약품으로서 유용한 록소프로펜 유도체에 관한 것이다.
록소프로펜은 그 나트륨염의 수화물 (일반명 : 록소프로펜나트륨 수화물) 이 우수한 진통, 항염증, 해열 작용을 갖는 의약품으로서 임상적으로 널리 사용되고 있다.
지금까지 록소프로펜의 우수한 진통, 항염증, 해열 작용을 유지한 각종 유도체의 제안이 다양하게 실시되어 왔으며, 예를 들어, 하기 식 A, B 및 C 로 나타내는 유도체가 알려져 있다 (특허문헌 1 ∼ 3).
[화학식 1]
Figure pct00001
구체적으로는, 특허문헌 1 에는 상기 식 (A) 로 나타내는 화합물이 개시되어 있으며, 항염증, 진통 및 해열 작용을 갖는 것이 보고되어 있다. 또, 특허문헌 2 에는, 상기 식 (B) 로 형식적으로 나타내는 유도체가 광범위하게 개시되어 있지만, 본원 발명이 제공하는 록소프로펜 유도체와는 상이한 것이다.
또한, 특허문헌 3 에는 상기 식 (C) 로 형식적으로 나타내는 유도체가 광범위하게 개시되어 있으며, 이들은 아스피린 혹은 인도메타신으로 대표되는 기존의 비스테로이드성 산성 소염제 (산성 NSAIDs) 보다 더욱 강력한 항염증 작용 및 진통 작용을 갖고, 위장관 장해 등의 부작용이 매우 적은 것이라고 보고되어 있다.
그러나, 구체적인 위장 장해 등의 부작용 정도는 개개의 의약품에 따라 상이한 것으로, 소화관, 특히 위 점막에 있어서의 궤양 발생의 중상도에 대해서는 크게 상이하다.
따라서, 지금까지 항염증·진통 작용을 나타내는 화합물에 대해, 그 약리 작용과 부작용의 분리가 다양하게 검토되어 왔지만, 이렇다 할 만한 성과를 올리지 못한 것이 현 상황이다.
본 발명자는 이러한 현 상황하에서 록소프로펜 유도체에 대해 검토한 결과, 위장 장해 등의 부작용을 회피하고, 우수한 항염증, 진통 효과를 갖는 화합물을 합성하는 것에 성공하여, 본원 발명을 완성시키기에 이르렀다.
일본 공개특허공보 소58-4699호 일본 공개특허공보 소54-103852호 국제공개 WO93/02999호
따라서 본원 발명은 위장 장해 등의 부작용을 회피함과 함께, 우수한 항염증·진통 작용을 갖는 신규 록소프로펜 유도체를 제공하는 것을 과제로 한다.
이러한 과제를 해결하는 본 발명은 하기 식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ) :
[화학식 2]
Figure pct00002
(식 중, R1 및 R2 는 할로겐 원자 또는 치환 혹은 비치환 페닐기를 나타낸다)
로 나타내는 록소프로펜 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이다.
구체적으로는, 본 발명은 상기 식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ) 중, R1 및 R2 의 할로겐 원자가 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 요오드 원자에서 선택되는 것인 록소프로펜 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이다.
보다 구체적으로는, 본 발명은 상기 식 (Ⅰ) 중, R1 의 치환 페닐기에 있어서의 치환기가 할로겐 원자, 수산기, 치환 혹은 비치환 저급 알킬기, 저급 알킬티오기, 저급 알콕시기, 니트로기, 아미노기 또는 카르복실기인 록소프로펜 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이고, 또 상기 식 (Ⅱ) 중, R2 의 치환 페닐기에 있어서의 치환기가 할로겐 원자 또는 치환 저급 알킬기인 록소프로펜 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이다.
또 본 발명은 다른 양태로서, 상기 식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 로 나타내는 록소프로펜 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약이다.
그 중에서도, 특히 바람직한 본 발명은, 상기 식 (Ⅰ) 에 있어서, 치환기 R1 이 불소 원자, 브롬 원자, p-하이드록시페닐기 또는 p-아미노페닐기인 록소프로펜 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이고, 이들 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약이다.
본 발명이 제공하는 록소프로펜 유도체는 지금까지 알려지지 않은 신규 화합물임과 함께, 종래의 산성 NSAIDs 에 보여진 위장 장해 등의 부작용이 없고, 게다가 임상적으로 사용되고 있는 록소프로펜보다 항염증, 진통 작용이 강한 것이다.
따라서, 그 안전역이 크므로, 인간에 대하여 안전하게 사용할 수 있는 점에서 매우 유효한 것이라고 할 수 있다.
도 1 은 시험예 3 에 있어서의, 록소프로펜 40 ㎎/㎏ 상당량의 화합물을 투여한 경우의 궤양 계수의 결과를 나타낸 도면이다.
도 2 는 시험예 3 에 있어서의, 록소프로펜 50 ㎎/㎏ 상당량의 화합물을 투여한 경우의 궤양 계수의 결과를 나타낸 도면이다.
도 3 은 시험예 3 에 있어서의, 록소프로펜 40 ㎎/㎏ 상당량의 화합물을 투여한 경우의 위 점막 PGE2 량의 변화를 나타낸 도면이다.
도 4 는 시험예 3 에 있어서의, 록소프로펜 10 ㎎/㎏ 상당량의 시험 화합물을 투여한 6 시간 후에 있어서의 카라기닌 부종 (％) 을 나타낸 도면이다.
도 5 는 시험예 3 에 있어서의, 록소프로펜 10 ㎎/㎏ 상당량의 시험 화합물을 투여한 6 시간 후에 있어서의 카라기닌 부종 억제율 (％) 을 나타낸 도면이다.
도 6 은 시험예 3 에 있어서의, 록소프로펜 10 ㎎/㎏ 상당량의 시험 화합물을 투여한 경우의, 투여 후 3 시간 및 6 시간 후의 다리 용적의 변화를 나타낸 도면이다.
본 발명은 상기한 바와 같이 그 기본은 하기 식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ) :
[화학식 3]
Figure pct00003
(식 중, R1 및 R2 는 할로겐 원자 또는 치환 혹은 비치환 페닐기를 나타낸다)
로 나타내는 록소프로펜 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이다.
본 명세서에 있어서, 치환기 「R1」또는 「R2」에 있어서의 할로겐 원자란, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자 또는 요오드 원자에서 선택되는 할로겐 원자를 말한다.
또, 치환기 「R1」또는 「R2」로 나타내는 치환 페닐기에 있어서의 치환기인 저급 알킬기란 탄소 원자수 1 ∼ 6 정도의 치환 혹은 비치환 알킬기를 말하며, 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기 등을 의미한다.
이들 저급 알킬기의 치환기로는 수산기, 아미노기, 니트로기 등을 의미한다.
저급 알콕시기로는, 탄소 원자수 1 ∼ 6 정도의 저급 알킬옥시기이며, 구체적으로는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부틸옥시기, tert-부틸옥시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 헥실옥시기 등을 의미한다.
치환 페닐기에 있어서의 치환기의 위치 또 그 수는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 모노 치환 페닐기로서 그 치환 위치가 메타 위치 혹은 파라 위치인 것이 바람직하다.
따라서, 본원 발명이 제공하는 신규 록소프로펜 유도체로는, 구체적으로는 이하의 화합물을 열기 (列記) 할 수 있다.
[화학식 4]
Figure pct00004
[화학식 5]
Figure pct00005
[화학식 6]
Figure pct00006
또한, 상기 식 (Ⅰ-a), (Ⅰ-b) 및 (Ⅱ-a) 에 있어서, 페닐프로피온산 부분의 메틸기는 그 입체 배치가 α-위치 혹은 β-위치를 취할 수 있는데, 본 발명에 있어서는 메틸기의 배위는 그 양자 그리고 그 혼합물이어도 된다.
또한, 식 (Ⅱ-a) 에 있어서의 시클로펜탄 고리의 수산기 (1 위치) 와 페닐기 (2 위치) 의 배위는 시스- 및 트랜스- 배위를 취할 수 있는데, 본 발명에 있어서는, 1,2-시스체이어도 되고 또는 1,2-트랜스체이어도 되며, 혹은 그 디아스테레오머의 혼합물이어도 된다.
본 발명이 제공하는 신규 록소프로펜 유도체는 구체적으로는 이하와 같이 하여 제조할 수 있다.
또한, 이하에 설명하는 제조 방법은 구체적인 일 제조 방법이며, 이것에 한정되는 것이 아니라, 일반적인 화학 교과서를 참조하여 제조할 수 있음은 말할 필요도 없다.
본 발명의 식 (Ⅰ) 로 나타내는 록소프로펜 유도체 중에서, 치환기 「R1」이 할로겐 원자인 경우의 록소프로펜 유도체는, 예를 들어, 하기 화학 반응식으로 나타내는 제조 스킴 1 에 따라 합성할 수 있다.
[제조 스킴 1]
[화학식 7]
Figure pct00007
식 중, 산용 숫자는 구체적 화합물 번호를 나타내고, 로마 숫자는 제조 스킴 1 에 있어서의 공정 번호를 나타낸다 (이하의 제조 스킴에 있어서 동일하다).
또, 이하의 각 제조 스킴에 기초한 각 제조 공정에 있어서의 반응 조건 (반응 시간, 반응 온도 등), 반응 시약, 용매, 촉매 등은 바람직한 제조예로서 예시하는 것으로, 이들에 한정되는 것은 아니다.
먼저, 시판되고 있는 다양한 할로겐을 함유하는 3 치환 방향족 화합물 (1a-d) 를 출발 원료로 하여, 아미노기 말단을 포르밀화 반응에 의해 알데히드 화합물 (2a-d) 로 변환시켰다.
이러한 변환은, 예를 들어, 제 ⅰ 공정으로서, 염산/질산나트륨/황산구리/아황산나트륨/아세트산나트륨에 의한 디아조화 반응 후, 제 ⅱ 공정으로서 파라포름알데히드의 존재하에서, 하이드록심아민염산염과의 처리 후, 제 ⅲ 공정으로서 염산에 의한 분해로 목적으로 하는 알데히드 화합물을 얻을 수 있다.
이어서 얻어진 알데히드 화합물 (2a-d) 에 대하여, 예를 들어, 톨루엔 중 MeOCH2P(Ph3)Cl, C6H18KNSi2 에 의한 위티그 (Wittig) 반응 (제 ⅳ 공정), 또한 예를 들어 아세톤 중 염산 등의 산 처리 (제 ⅴ 공정) 에 의한 탄소 사슬을 신장시킨 페닐알데히드 화합물 (3a-d) 로 하고, 2 몰％ 의 PFC 존재하에서, 과요오드산에 의한 산화 반응 (제 ⅵ 공정) 에 의해 페닐아세트산 화합물 (4a-d) 로 한 후, 산-알코올에 의한 에스테르화 반응 (제 ⅶ 공정) 을 실시하여, 페닐아세트산에스테르 화합물 (5a-d) 로 변환시킨다.
또한, 얻어진 페닐아세트산에스테르 화합물 (5a-d) 를, 건조 테트라하이드로푸란 중, 2 몰 정도의 리튬디이소프로필아미드 (LDA) 의 존재하에서, 요오드화메틸에 의해 α-메틸화 반응 (제 ⅷ 공정) 을 실시하여, 프로핀산에스테르 화합물 (6a-d) 로 순차 변환시켰다. 당해 반응은 저온에서 실시하는 것이 바람직하며, 예를 들어, -78 ℃ 에서부터 서서히 -40 ℃ 정도의 온도하에 실시하는 것이 바람직하다.
이어서, 예를 들어, 4 염화탄소 중 N-브로모숙신이미드 (NBS), 아조이소부티로니트릴 (AIBN) 에 의한 환류 처리에 의해, 메틸기 말단을 브로모메틸렌으로 변환 (제 ⅸ 공정) 시킨 화합물 (7a-d) 를 거치고, 용매 (예를 들어, 건조 아세톤) 중 탄산칼륨의 존재하에서, 2-옥소시클로펜탄카르복실산메틸과의 반응 (제 ⅹ 공정) 에 의해, 시클로펜탄 고리를 함유하는 디에스테르 화합물 (8a-d) 를 중간체로서 얻는다.
마지막으로, 이들 중간체 화합물 (8a-d) 를, 예를 들어, 아세트산/염산에 의한 산 가수 분해·탈탄산함으로써, 목적으로 하는 본 발명의 식 (Ⅰ) 로 나타내는 록소프로펜 유도체 중에서, 치환기 「R1」이 할로겐 원자인 경우의 록소프로펜 유도체 (9a-d) 가 제조된다.
또, 본 발명의 식 (Ⅰ) 로 나타내는 록소프로펜 유도체 중에서, 치환기 「R1」이 치환 혹은 비치환 페닐기인 경우의 록소프로펜 유도체는 예를 들어 하기 화학 반응식으로 나타내는 제조 스킴 2 및 제조 스킴 3 에 따라 합성할 수 있다.
[제조 스킴 2]
[화학식 8]
Figure pct00008
[제조 스킴 3]
[화학식 9]
Figure pct00009
즉, 제조 스킴 2 및 제조 스킴 3 은, 본 발명의 록소프로펜 유도체 중에서, 치환기 「R1」이 치환 혹은 비치환 페닐기인 경우의 록소프로펜 유도체 (19-25, 31-35) 의 합성 공정을 나타냈다.
먼저, 제조 스킴 1 에서 얻어진 방향 고리가 브롬으로 치환된 록소프로펜 유도체 (9c) 의 카르복실산 말단을, 1,2-디클로로에탄 중, 4-디메틸아미노피리딘 (4-DMAP) 의 존재하에서, 메탄올 또는 벤질알코올 (BnOH) 에 의해 카르복실기를 에스테르화 (제 ⅰ 공정) 로 에스테르 보호한 화합물 (10c, 11c) 를 합성하고, 이들을 기질로 한 다양한 보론 화합물과의 스즈키-미야우라 크로스 커플링 반응 (제 ⅱ 공정) 을 실시함으로써, 에스테르로 보호된 비페닐형의 록소프로펜 유도체 (12-17) 를 얻었다.
당해 스즈키-미야우라 크로스 커플링 반응은, 예를 들어, R2 로서 상기에 나타낸 치환기를 갖는 보론 화합물 [R2-PhB(OH)2] 을 사용하여, 2 몰 정도의 탄산나트륨의 존재하에서, 함수 테트라하이드로푸란 중, Pd(PPh3)4 와 환류 처리를 함으로써 실시할 수 있다.
또, 비페닐 말단이 니트로기로 치환된 화합물 (17) 에 대해서는, 팔라듐-탄소를 사용한 환원 반응에 의해 아미노기로 변환시키고 (화합물 18), 최종적으로 이들 화합물 (12-18) 의 에스테르기 말단을 접촉 환원 또는 가수 분해함으로써, 목적으로 하는 비페닐형의 록소프로펜 유도체 (19-25) 를 얻었다.
접촉 환원은, 예를 들어, 10 ％ 팔라듐-탄소를 촉매로 하여, 메탄올 혹은 에탄올 등의 알코올 용매 중 수소 가스를 흡수시킴으로써, 또 가수 분해는, 통상적인 알칼리 가수 분해 (예를 들어, 알코올 용매 중, 알칼리 금속 수산화물에 의한 가수 분해) 로 실시할 수 있다.
한편, 반응 스킴 3 에 나타낸 다른 비페닐형 록소프로펜 유도체 (31-35) 에 대해서는, 반응 스킴 1 에서 얻어진 시클로펜타논 고리를 함유하는 디에스테르 화합물 (8c) 를 기질로 하여, 다양한 보론산 화합물과의 스즈키-미야우라 크로스 커플링 반응에 의해, 목적 화합물의 전구체로서의 디에스테르 화합물 (26-30) 을 합성하고, 최종적으로 이들을 가수 분해·탈탄산함으로써, 목적으로 하는 다른 록소프로펜 유도체 (31-35) 를 얻었다.
또한, 보론산 화합물과의 스즈키-미야우라 크로스 커플링 반응 (제 ⅰ 공정), 및 가수 분해·탈탄산 반응 (제 ⅱ 공정) 은 상기 반응 스킴 2 및 반응 스킴 1 에서 실시한 것과 동일한 반응으로 실시할 수 있다.
또한, 본 발명의 목적 화합물인 식 (Ⅲ) 으로 나타내는 시클로펜탄올 고리를 갖는 환원형 록소프로펜 유도체의 제조는 예를 들어 하기 화학 반응식으로 나타내는 제조 스킴 4 에 따라 합성할 수 있다.
[제조 스킴 4]
[화학식 10]
Figure pct00010
먼저, 제조 스킴 1 에서 나타낸 방법에 의해 제조된 방향 고리가 불소 원자 또는 브롬 원자로 치환된 할로겐형의 록소프로펜 유도체 (9a, 9c), 및 제조 스킴 2 에 나타낸 방법에 의해 제조된 비페닐 말단기가 수산기 (파라 위치) 로 치환된 비페닐형의 록소프로펜 유도체 (19) 의 카르복실산 말단을, 예를 들어 1,2-디클로로에탄 중, 4-디메틸아미노피리딘 (4-DMAP) 의 존재하에서, 메탄올 또는 벤질알코올 (BnOH) 에 의해 카르복실기를 에스테르화 (제 ⅰ 공정) 로 에스테르 보호한 화합물 (10c, 11c, 12) 를 합성하였다.
다음으로, 이들 화합물의 카르보닐기를, 예를 들어 용매로서 디클로로메탄을 사용하고, 수소화붕소나트륨에 의한 환원 반응 (제 ⅱ 공정) 에 의해 알코올 화합물 (36a, c ; 37a, c ; 38 ; 39) 과 변환시키고, 최종적으로 에스테르기 말단을 접촉 환원 또는 가수 분해 (제 ⅲ 또는 ⅳ 공정) 함으로써 목적으로 하는 환원형 록소프로펜 유도체 (40a, c ; 41a, c ; 42 ; 43) 를 얻었다.
이 경우의 접촉 환원 또는 가수 분해 반응은 제조 스킴 2 에 있어서의 제 ⅳ 또는 ⅴ 공정의 방법과 동일한 수단이 채용된다.
또한, 이들 화합물과 그 전구체는, 화학 구조 중에 있어서의 시클로펜탄 고리의 2 지점 (1 위치 및 2 위치) 에 있어서 부제 (不齊) 탄소로 구별되는 시스 또는 트랜스의 기하 이성체를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 분리하여, 각각의 α 위치 부제 탄소로 구별되는 입체 이성체를 포함한, 4 개의 디아스테레오아이소머의 혼합물으로서 단리할 수 있다.
이상에 기재한 제조 방법에 의해, 본원 발명의 목적 화합물인 록소프로펜 유도체를 얻을 수 있는데, 얻어진 화합물의 물리 화학적 성질을 하기 표 1 ∼ 3 에 정리하여 나타냈다.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
본 발명이 제공하는 상기 록소프로펜 유도체는, 유리 카르복실산인 채, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염으로서 사용할 수 있다.
약리학적으로 허용되는 염으로는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염 혹은 암모늄염을 들 수 있다.
본 발명이 제공하는 록소프로펜 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 의약 조성물로서 투여하는 경우, 예를 들어, 당해 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염인 유효 성분을 단독으로, 또는 관용의 부형제와 함께 캡슐제, 정제, 주사제 등의 적절한 제형으로 하여, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어, 캡슐제는 록소프로펜 유도체 또는 그 염을 유당, 전분 또는 그 유도체, 셀룰로오스 유도체 등의 부형제와 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전시켜 조제할 수 있다.
또, 정제는 상기 부형제 외에, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 알긴산, 아라비아 고무 등의 결합제와 물을 첨가하여 반죽하고, 필요에 따라 과립으로 한 후, 추가로 탤크, 스테아르산 등의 윤활제를 첨가하고, 통상적인 압축 타정기를 사용하여 정제로 조제할 수 있다.
또한, 주사에 의한 비경구 투여시에는, 록소프로펜 유도체 또는 그 염을 용해 보조제와 함께 멸균 증류수 또는 멸균 생리 식염수에 용해시키고, 앰플에 봉입하여 주사용 제제로 한다. 필요에 따라 안정화제, 완충 물질 등을 함유시켜도 된다. 이들 비경구 투여 제제는 정맥 내 투여, 혹은 점적 정주에 의해 투여할 수 있다.
본 발명이 제공하는 록소프로펜 유도체의 투여량은 다양한 요인, 예를 들어 치료해야 할 환자의 증상, 중증도, 연령, 합병증의 유무 등에 따라 일률적으로는 한정할 수 없다.
또, 투여 경로, 제형, 투여 횟수 등에 따라서도 상이한 것인데, 일반적으로는, 경구 투여의 경우에는, 유효 성분으로서, 통상적으로 0.1 ∼ 1000 ㎎/일/인간, 바람직하게는 1 ∼ 500 ㎎/일/인간의 범위 내, 또 비경구 투여의 경우에는, 경구 투여의 경우에 있어서의 투여량의 약 1/100 ∼ 1/2 량 정도의 범위 내에서 적절히 선별하여 투여할 수 있다. 또한, 이들 투여량은 환자의 연령, 증상 등에 따라 적절히 증감시킬 수 있음은 물론이다.
실시예
이하, 실시예를 대신하는 시험예에 기초하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하는데, 본 발명의 범위를 이들 예에 한정하는 것이 아님은 말할 필요도 없다.
인비트로 (in vitro) 및 인비보 (in vivo) 시험에서 사용한 본 발명의 록소프로펜 유도체에 대해, 그 화학 구조를 이하에 나타냈다.
[화학식 11]
Figure pct00014
시험 화합물 화합물 번호 R20
록소프로펜 - H (수소 원자)
화합물 1 9a F (불소 원자)
화합물 2 9c Br (브롬 원자)
화합물 3 19 p-하이드록시페닐
화합물 4 25 p-아미노페닐
시험예 1 : 인간 전혈 ( 全血 ) 어세이 ( 인비트로 )
시험은 Inflamm. Res., 45 : 68-74 (1996) 에 기재된 방법에 준하여 실시하였다.
A : 인비트로에 있어서의 COX -1 어세이
채혈 대상자는 적어도 1 주일 이상 NSAIDs 를 복용하지 않고, 채취일에 건강한 인간을 선택하였다.
혈액은 혈액 응고 억제제 무첨가로 채취하여, 직후에 어세이에 사용하였다. 채취된 혈액을 500 ㎕ 씩 튜브 (Protein Lobingdin tube, Eppenduf Co. LTD., Tokyo, Japan) 에 나눠 주입하고, 적절한 용매 (DMSO 또는 MilliQ water) 에 용해시킨 시험 화합물 2 ㎕ (최종 농도 : 0.1 μM-1000 μM) 를 첨가하여, 37 ℃/24 시간 혈액 응고가 확인될 때까지 인큐베이션하였다.
인큐베이션 후, 샘플을 12,000 × g/5 분간의 원심 분리를 실시하여, 혈청을 분리하였다. 혈중 단백을 제외하기 위해, 얻어진 혈청 100 ㎕ 를 에탄올 400 ㎕ 에 첨가하고, 다시 12,000 × g/5 분간의 원심 분리를 실시하였다. 상청 중의 TXB2 를 효소 면역 측정법 (EIA) kit [Cayman (Ann, Arbor, MI, USA) #519031] 를 사용하여 정량하였다. 프로토콜은 부속의 프로토콜에 따랐다.
B : 인비트로에 있어서의 COX -2 어세이
채혈 대상자는 적어도 1 주일 이상 NSAIDs 를 복용하지 않고, 채취일에 건강한 인간을 선택하였다.
혈액은 헤파린 처리가 실시된 시험관 (Venojectll blood collection tubes, 테루모사 제조) 에 채취하고, 염증성 자극 물질인 리포폴리사카로이드 (LPS) [Sigma-Aldrich Japan Inc, #L2880 from E. coli055 : B5, 최종 농도가 100 ㎍/㎖ 가 되도록 인산 완충 생리 식염수 (PBS) 로 희석시켰다] 를 첨가하였다. 500 ㎕ 씩 튜브에 나눠 주입하고, 적절한 용매 (DMSO 또는 MilliQ water) 에 용해시킨 시험 화합물 2 ㎕ (최종 농도 : 0.1 μM-1000 μM) 를 첨가하고, COX-2 를 유도하기 위해 37 ℃/24 시간 인큐베이션하였다.
인큐베이션 후, 샘플을 12,000 × g/5 분간의 원심 분리를 실시하여, 혈청을 분리하였다. 혈중 단백을 제외하기 위해, 얻어진 혈청 100 ㎕ 를 에탄올 400 ㎕ 에 첨가하고, 다시 12,000 × g/5 분간의 원심 분리를 실시하였다. 상청 중의 PGE2 를 효소 면역 측정법 (EIA) kit [Cayman (Ann, Arbor, MI, USA) #514040] 를 사용하여 정량하였다. 프로토콜은 부속의 프로토콜에 따랐다.
시험예 2 : 신장 장해 어세이 ( 인비보 )
시험은 Biochem. Biophysical. Res. Com., 323 ; 1032-39 (2004) 에 기재된 방법에 따랐다.
A : 리포솜막 조제법
난황 포스파티딜콜린 (10 μM, 7.7 ㎎ : 칸토 화학사 제조) 을 클로로포름/메탄올 (1 : 2, v/v) 에 용해시키고, 건조 후, 1.5 ㎖ 의 디에틸에테르에 용해시켰다. 100 mM calcein-NaOH (pH 7.4) 를 1 ㎖ 첨가하여 1 분간 초음파 처리한 후, 디에틸에테르를 conventional rotary evaporator (25 ℃) 로 제거하고, 인산 완충액에 현탁시킨 것을 리포솜막 용액으로 하였다 (reversed-phase evaporation 법).
B : 막 상해 측정법
(1) 물을 용제로서 사용하는 측정 방법
30 ㎕ 의 리포솜막 용액을 5 ㎖ 의 인산 완충액에 현탁시키고, 원심 (10,500 × g/20 분간) 하고, 인산 완충액으로 2 회 세정하였다. 펠릿을 1 ㎖ 의 인산 완충액에 현탁시키고, 그 현탁액을 막 상해 실험에 사용하였다.
1.5 ㎖ 튜브에 6 ㎕ 씩 나눠 주입하고, 그 리포솜 현탁액에 농도가 상이한 테스트 샘플의 인산 완충액 6 ㎕ 를 첨가하고, 30 ℃/10 분간 인큐베이션하였다. 빙상에서 냉각 후, 384 구멍 well 에 혼합 용액을 10 ㎕ 나눠 주입한 후, 누출된 calcein 의 형광 강도를 측정하였다 (여기 파장 : 490 ㎚).
(2) DMSO 를 용제로서 사용하는 측정 방법
리포솜 현탁액을 원심 (10,500 × g/20 분간) 하고, 인산 완충액으로 2 회 세정하였다. 펠릿을 5 ㎖ 의 인산 완충액에 현탁시키고, 그 현탁액의 0.75 ㎖ 를 50 ㎖ 의 인산 완충액으로 희석시킨 것을 막 상해 실험에 사용하였다.
1.5 ㎖ 튜브에 400 ㎕ 씩 나눠 주입하고, 그 리포솜 현탁액에 농도가 상이한 테스트 샘플의 DMSO 용액을 첨가하고, 30 ℃/10 분간 인큐베이션하였다. 빙상에서 냉각 후, 96 구멍 well 에 혼합 용액을 200 ㎕ 나눠 주입한 후, 누출된 calcein 의 형광 강도를 측정하였다 (여기 파장 : 490 ㎚).
C : 막 상해성의 평가
100 ％ 막 상해의 컨트롤로서, triton X-100 의 25 ％ 용액을 사용하여 각 테스트 샘플의 형광 강도를 측정한 후, 100 ％ 막 상해의 컨트롤의 값에 대한 비율을 백분율로 나타낸 것을 막 상해 (calcein release) 로 하였다.
이들 결과를 정리하여 하기 표에 나타냈다.
Figure pct00015
시험예 3 : 동물 어세이 ( 인비보 시험)
A : 록소프로펜 유도체에 의한 위궤양의 형성
시험은 Biochem. Pharmacol., 67 ; 575-85 (2004) 에 기재된 방법에 따랐다.
Wister 계 수컷 래트 (체중 : 180-200 g) 를 18 시간 절식시키고, 시험 화합물을 경구 투여하였다 (투여량은 록소프로펜과 동등한 물질량이 되도록 하였다). 8 시간 후, 위를 적출하여 위 내부에 발생한 궤양의 면적을 측정하였다. 모든 궤양의 면적을 합계하여, 궤양 계수로 하였다.
또, 위 점막의 PGE2 량은 ELISA 법에 의해 측정하였다.
또한, 프로토콜은 키트 부속의 프로토콜에 따랐다.
그것들의 결과를 도 1 ∼ 도 3 에 나타냈다.
도 1 에 록소프로펜 40 ㎎/㎏ 량에 상당하는 시험 화합물을 투여한 경우의 결과를 나타내고, 도 2 에 록소프로펜 50 ㎎/㎏ 량에 상당하는 시험 화합물을 투여한 경우의 결과를 나타내고, 도 3 에 위 점막 PGE2 량의 변화를 나타냈다.
도면 중에 나타낸 결과로부터도 판명되는 바와 같이, 본 발명의 록소프로펜 유도체 (화합물 1 ∼ 4) 는 록소프로펜과 비교하여 현저하게 궤양 계수가 낮고, 화합물 3 및 4 에서는 거의 궤양의 형성이 관찰되지 않은 것이었다.
또, 위 점막의 PGE2 량은 화합물 2, 3 및 4 에 있어서 록소프로펜보다 높은 것이었다.
B : 카라기닌 야기성 부종에 대한 록소프로펜 유도체의 효과
시험은 Br. J. Pharmacol., 151 ; 285-91 (2007) 에 기재된 방법에 따랐다.
Wister 계 수컷 래트 (체중 : 180-200 g) 를 18 시간 절식시키고, 시험 화합물을 경구 투여하였다 (투여량은 록소프로펜과 동등한 물질량이 되도록 하였다). 1 시간 후, 왼발 발바닥 피하에 1 ％ 카라기닌 (생리 식염수에 용해) 100 ㎕ 를 주사하여, 부종을 야기시켰다.
카라기닌 투여 전, 투여 후 3 시간 및 6 시간 후의 다리 용적을 Plethysmometer 를 사용하여 측정하였다.
또, 다리 부종 PGE2 량은 ELISA 법에 의해 측정하였다. 또한, 프로토콜은 키트 부속의 프로토콜에 따랐다.
그것들의 결과를 도 4 ∼ 도 6 에 나타냈다.
도 4 에 록소프로펜 10 ㎎/㎏ 량에 상당하는 시험 화합물을 투여한 6 시간 후에 있어서의 카라기닌 부종 (％) 을 나타내고, 도 5 에 부종 억제율 (％) 을 나타냈다.
또한, 부종 억제율은 이하의 계산에 의한 것이다.
억제율 (％) ＝ 100 － (화합물 투여시의 부종 용적/Vehicle 투여시의 부종 용적) × 100
또, 도 6 에 투여 후 3 시간 및 6 시간 후의 다리 용적의 변화를 나타냈다.
이들 결과로부터도 판명되는 바와 같이, 본 발명의 록소프로펜 유도체 (화합물 1 ∼ 4) 는 양호한 소염 작용을 나타내는 것임과 함께, 부작용인 궤양 형성을 발생시키지 않는 것으로, 약리 작용과 부작용이 양호하게 분리된 화합물임이 판명된다.
제제예 1 :정제
화합물 1 50 ㎎
유당 100 ㎎
하이드록시프로필셀룰로오스 150 ㎎
스테아르산마그네슘 50 ㎎
상기 처방을 기본으로 하여 과립을 조제한 후, 타정하여 중량 350 ㎎ 의 정제를 통상적인 방법에 의해 조제하였다.
제제예 2 : 과립제
화합물 2 50 ㎎
유당 100 ㎎
옥수수 전분 150 ㎎
상기 처방을 기본으로 하여, 200 ㎎ 과립 중 유효 성분 50 ㎎ 함유의 과립을 통상적인 방법에 의해 조제하였다.
산업상 이용가능성
이상에 기재된 바와 같이, 본 발명이 제공하는 록소프로펜 유도체는 지금까지 알려지지 않은 신규 화합물임과 함께, 종래의 NSAIDs 에 보여진 위장 장해 등의 부작용이 없고, 게다가 임상적으로 사용되고 있는 록소프로펜보다 항염증, 진통 작용이 강한 것이다.
따라서, 그 안전역이 크므로, 인간에 대하여 안전하게 사용할 수 있는 점에서 매우 유효한 것이며, 산업상의 공헌도는 다대한 것이다.

Claims (6)

  1. 하기 식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ) :
    [화학식 1]
    Figure pct00016

    (식 중, R1 및 R2 는 할로겐 원자 또는 치환 혹은 비치환 페닐기를 나타낸다)
    로 나타내는 록소프로펜 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ) 중, R1 및 R2 의 할로겐 원자가 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 요오드 원자에서 선택되는 것인 록소프로펜 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    식 (Ⅰ) 중, R1 의 치환 페닐기에 있어서의 치환기가 할로겐 원자, 수산기, 치환 혹은 비치환 저급 알킬기, 저급 알킬티오기, 저급 알콕시기, 니트로기, 아미노기 또는 카르복실기인 록소프로펜 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    식 (Ⅱ) 중, R2 의 치환 페닐기에 있어서의 치환기가 할로겐 원자 또는 치환 저급 알킬기인 록소프로펜 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 기재된 식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 로 나타내는 록소프로펜 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
  6. 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 록소프로펜 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
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