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KR20140016431A - Ｐ２ｘ７­수용체 길항제로서의 치환된 ｎ­페닐메틸­５­옥소­프롤린­２­아미드 및 그의 사용 방법 - Google Patents

Ｐ２ｘ７­수용체 길항제로서의 치환된 ｎ­페닐메틸­５­옥소­프롤린­２­아미드 및 그의 사용 방법 Download PDF

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KR20140016431A
KR20140016431A KR1020147001116A KR20147001116A KR20140016431A KR 20140016431 A KR20140016431 A KR 20140016431A KR 1020147001116 A KR1020147001116 A KR 1020147001116A KR 20147001116 A KR20147001116 A KR 20147001116A KR 20140016431 A KR20140016431 A KR 20140016431A
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KR
South Korea
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methyl
mmol
mixture
phenyl
give
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Ceased
Application number
KR1020147001116A
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English (en)
Inventor
라우라 제이 챔버스
로버트 글리브
스테판 셍거
다릴 시몬 월터
Original Assignee
글락소 그룹 리미티드
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Publication date
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Priority claimed from GB0622825A external-priority patent/GB0622825D0/en
Priority claimed from GB0705263A external-priority patent/GB0705263D0/en
Priority claimed from GB0711439A external-priority patent/GB0711439D0/en
Application filed by 글락소 그룹 리미티드 filed Critical 글락소 그룹 리미티드
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Abstract

본 발명은 P2X7 수용체의 기능을 조절하고, P2X7 수용체에서 ATP의 효과에 반대되는 작용을 할 수 있는, 하기 화학식 I의 신규한 옥소-프롤린아미드 유도체, 및 P2X7 수용체에 의해 매개되는 장애, 예를 들어 통증, 염증 및 신경퇴행의 치료에 있어서 상기 화합물 또는 그의 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

Ｐ２Ｘ７­수용체 길항제로서의 치환된 Ｎ­페닐메틸­５­옥소­프롤린­２­아미드 및 그의 사용 방법 {SUBSTITUTED N-PHENYLMETHYL-5-OXO-PROLINE-2-AMIDES AS P2X7-RECEPTOR ANTAGONISTS AND THEIR METHODS OF USE}
본 발명은 P2X7 수용체의 기능을 조절하고, P2X7 수용체에서 ATP의 효과와 반대되는 작용을 할 수 있는 (P2X7 수용체 길항제인) 헤테로시클릭 아미드 유도체; 그의 제조 방법; 이를 함유하는 제약 조성물; 및 치료에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
P2X7 수용체는 조혈계 세포, 예를 들어 대식세포, 소신경교세포, 비만 세포, 및 (T 및 B) 림프구에서 발현되고 (예를 들어, 문헌 [Collo, et al. Neuropharmacology, Vol.36, pp1277-1283 (1997)] 참조), 세포외 뉴클레오티드, 특히 아데노신 3인산 (ATP)에 의해 활성화되는 리간드 개폐형 이온 채널이다. P2X7 수용체의 활성화는 거대 세포 형성, 탈과립, 용해성 세포 사멸, CD62L 탈락(shedding), 세포 증식 조절, 및 인터루킨 1 베타(IL-1β) (예를 들어, 문헌 [Ferrari, et al., J. Immunol., Vol.176, pp3877-3883 (2006)]) 및 종양 괴사 인자 알파(TNFα) (예를 들어, 문헌 [Hide, et al. Journal of Neurochemistry, Vol.75, pp965-972 (2000)])와 같은 전염증성 사이토카인의 방출과 관련이 있다. P2X7 수용체는 또한 항원 제시 세포, 케라티노사이트, 귀밑샘 세포, 간세포, 적혈구, 적백혈병 세포, 단핵구, 섬유아세포, 골수 세포, 뉴런, 및 신장의 혈관사이 세포에도 위치한다. 또한, P2X7 수용체는 중추 및 말초 신경계에서 시냅스전 말단에 의해 발현되고, 아교 세포에서 글루타메이트의 방출을 매개하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Anderson, C. et al. Drug. Dev. Res., Vol.50, page 92 (2000)]).
P2X7 수용체가 면역 체계의 핵심 세포에 국한되어 있고, 이들 세포로부터 중요한 염증 매개체를 방출시킬 수 있다는 것은, P2X7 수용체 길항제가 통증 및 신경퇴행성 장애를 비롯한 광범위한 질환의 치료에 있어서 강력한 역할을 할 것임을 제시한다. 최근의 임상전 생체내 연구는 P2X7 수용체가 염증 및 신경병증성 통증 모두와 직접적으로 관련된 반면 (문헌 [Dell'Antonio et al., Neurosci. Lett., Vol.327, pp87-90 (2002)], [Chessell, IP., et al., Pain, Vol.114, pp386-396 (2005)], [Honore et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol.319, p1376-1385 (2006)]), P2X7 수용체가 피질 뉴런의 소신경교세포 유도 사멸을 매개한다는 시험관내 증거가 존재한다 (문헌 [Skaper, S.D., et al., Glia, Vol.54, p234-242 (2006)]). 또한, 알츠하이머병에 걸린 유전자이식 마우스 모델의 β-아밀로이드 플라크 주위에서 P2X7 수용체의 상향조절이 관찰되었다 (문헌 [Parvathenani, L. et al. J. Biol. Chem., Vol.278(15), pp13309-13317 (2003)]).
본 발명은 P2X7 수용체의 기능을 조절하고, P2X7 수용체에서 ATP의 효과와 반대되는 작용을 할 수 있는 (P2X7 수용체 길항제인) 화합물을 제공한다. 일 측면에서, 하기의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pat00001
상기 식에서,
R1은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C3 -6 시클로알킬메틸- 또는 피리디닐메틸- (이들은 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨); 또는 비치환된 페닐 또는 벤질을 나타내고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, 아릴메틸-, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 C3 -6 시클로알킬메틸-을 나타내고; 상기 C1 -6 알킬, 아릴메틸-, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 C3 -6 시클로알킬메틸-은 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되고;
R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 불소 또는 메틸을 나타내고;
R7, R8, R9, R10 및 R11은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬 또는 페닐을 나타내고, 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬 또는 페닐은 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R10 및 R11은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 벤젠 고리를 형성하고;
단, R7 및 R11이 모두 수소 또는 불소로부터 선택된 경우, R8, R9 및 R10 중 적어도 하나는 할로겐 원자이거나, 또는 R8, R9 및 R10이 수소 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고, R8, R9 및 R10 중 하나 (그러나, 하나를 초과하지 않음)는 CF3이다.
일 실시양태에서는, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pat00002
상기 식에서,
R1은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 또는 C3 -6 시클로알킬메틸 (이들은 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있음); 또는 비치환된 페닐 또는 벤질을 나타내고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, 아릴메틸, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 C3 -6 시클로알킬메틸을 나타내고; 상기 C1 -6 알킬, 아릴메틸, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 C3 -6 시클로알킬메틸은 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 불소를 나타내고;
R7, R8, R9, R10 및 R11은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬 또는 페닐을 나타내고, 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬 또는 페닐은 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있고;
단, R7 및 R11이 독립적으로 수소 또는 불소를 나타내는 경우, R8, R9 및 R10 중 적어도 하나는 할로겐 원자이다.
일 실시양태에서는, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pat00003
상기 식에서,
R1은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C3 -6 시클로알킬메틸- 또는 피리디닐메틸- (이들은 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨); 또는 비치환된 페닐 또는 벤질을 나타내고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, 아릴메틸-, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 C3 -6 시클로알킬메틸-을 나타내고; 상기 C1 -6 알킬, 아릴메틸-, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 C3 -6 시클로알킬메틸-은 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되고;
R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 불소 또는 메틸을 나타내고;
R7, R8, R9, R10 및 R11은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 또는 페닐을 나타내고, 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬 또는 페닐은 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R10 및 R11은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 벤젠 고리를 형성하고;
단, R7 및 R11이 모두 수소 또는 불소로부터 선택된 경우, R8, R9 및 R10 중 적어도 하나는 할로겐 원자이거나, 또는 하나를 초과하지 않는 R8, R9 및 R10은 CF3 기이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 (기로서 또는 기의 일부로서 사용되는 경우) 명시된 수의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소쇄를 말한다. 예를 들어, C1 -6 알킬은 적어도 하나, 최대 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소쇄를 의미한다. 알킬의 예에는 메틸 (Me), 에틸 (Et), n-프로필, i-프로필, n-헥실 및 i-헥실이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 명시된 수의 탄소 원자를 함유하고, 적어도 하나의 탄소-탄소 결합이 이중 결합인 선형 또는 분지형 탄화수소쇄를 말한다. 알케닐의 예에는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, n-펜테닐 및 i-펜테닐이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 명시된 수의 탄소 원자를 함유하고, 적어도 하나의 탄소-탄소 결합이 삼중 결합인 선형 또는 분지형 탄화수소쇄를 말한다. 알키닐의 예에는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, i-펜티닐, n-펜티닐, i-헥시닐 및 n-헥시닐이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
용어 '시클로알킬'은 다른 언급이 없는 한, 폐쇄형 3 내지 6원 비-방향족 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 '아릴'은 적어도 하나의 고리가 방향족인, C6 -10 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 말한다. 그러한 기의 예에는 페닐 및 나프틸이 포함된다.
용어 '할로겐'은 다른 언급이 없는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택된 기를 기술하기 위해 본원에서 사용된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R1은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬 또는 피리디닐메틸- (이들은 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨); 또는 비치환된 페닐 또는 벤질을 나타낸다. 일 실시양태에서, R1은 비치환된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 피리디닐메틸-, 페닐 또는 벤질을 나타낸다. 또다른 실시양태에서, R1은 비치환된 C1 -4 알킬, C3 -5 시클로알킬, 피리디닐메틸-, 페닐 또는 벤질을 나타낸다. 또다른 실시양태에서, R1은 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, 벤질, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 C3 -6 시클로알킬메틸-을 나타내고; 상기 C1 -6 알킬, 벤질, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 C3 -6 시클로알킬메틸-은 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있다.
일 실시양태에서, R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 할로겐; 비치환된 C1 -6 알킬, 벤질, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 C3 -6 시클로알킬메틸-을 나타낸다.
또다른 실시양태에서, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 불소 또는 메틸을 나타낸다. 추가의 실시양태에서, R2 및 R3은 모두 수소를 나타낸다.
본 발명의 일 실시양태에서, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타낸다. 또다른 실시양태에서, R6은 수소 또는 메틸을 나타낸다. 추가의 실시양태에서, R4, R5 및 R6은 모두 수소를 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R7, R8, R9, R10 및 R11은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 비치환된 C1 -6 알킬을 나타내거나; 또는 R10 및 R11은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 비치환된 벤젠 고리를 형성한다. 추가의 실시양태에서, R7, R8, R9, R10 및 R11은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내거나; 또는 R10 및 R11은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 비치환된 벤젠 고리를 형성한다. 또다른 실시양태에서, R7, R8, R9, R10 및 R11은 독립적으로 수소, 염소, 불소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타낸다.
본 발명의 일 실시양태에서는,
R1이 비치환된 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C3 -5 시클로알킬, 피리디닐메틸-, 페닐 또는 벤질을 나타내고;
R2 및 R3이 모두 수소를 나타내고;
R4, R5 및 R6이 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
R7, R8, R9, R10 및 R11이 독립적으로 수소, 염소, 불소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
단, R7 및 R11이 모두 수소 또는 불소로부터 선택될 경우, R8, R9 및 R10 중 적어도 하나가 할로겐 원자이거나, 또는 R8, R9 및 R10이 수소 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고, R8, R9 및 R10 중 하나 (그러나, 하나를 초과하지 않음)가 CF3인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
특히 본 발명에 따른 화합물에는 하기에 나타낸 바와 같은 실시예 1 내지 136의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
P2X7의 길항제는 다양한 통증 상태 (예를 들어, 신경병증성 통증, 만성 염증성 통증, 및 내장 통증), 염증 및 신경퇴화, 특히 알츠하이머병을 예방, 치료 또는 개선하는데 유용할 수 있다. P2X7 길항제는 또한 류마티즘 관절염 및 염증성 장 질환의 치료에 있어서 유용한 치료제를 구성할 수 있다.
P2X7 수용체의 기능을 조절하고, P2X7 수용체에서 ATP의 효과와 반대되는 작용을 할 수 있는 (P2X7 수용체 길항제인) 본 발명의 화합물은 경쟁적 길항제, 역 효능제, 수용체 기능의 음성 알로스테릭 조절자 또는 간접적 조절자일 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물은 몇몇 상황에서 그의 산 부가 염을 형성할 수 있다. 의약품으로 사용하기 위해 화학식 I의 화합물을 염으로서 사용할 수 있고, 이 경우 염은 제약상 허용되어야 할 것임이 인식될 것이다. 제약상 허용되는 염에는 문헌 [Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에 기재된 것들이 포함된다. 화학식 I의 염기성 화합물은 무기 및 유기 산을 비롯한 제약상 허용되는 산과 함께 염을 형성할 수 있다. 그러한 산에는 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염화수소산, 이세티온산, 젖산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 질산, 파모인산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등이 포함된다.
제약상 허용되는 염의 예에는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 파모인산, 숙신산, 염화수소산, 황산, 비스메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, 시클로헥실술팜산, 인산 및 질산으로부터 형성된 것들이 포함된다.
화학식 I의 화합물은 결정질 또는 비결정질 형태로 제조할 수 있고, 결정질일 경우, 예를 들어 수화물로서 임의로 용매화할 수 있다. 본 발명은 화학량론적 용매화물 (예를 들어, 수화물) 뿐만 아니라, 다양한 양의 용매 (예를 들어, 물)를 함유하는 화합물을 본 발명의 범위 내로 포함한다.
화학식 I의 화합물은 입체이성질체 형태 (예를 들어, 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체)로 존재할 수 있고, 본 발명은 이들 각각의 입체이성질체 형태 및 라세미체를 비롯한 그의 혼합물로 확장된다. 상이한 입체이성질체 형태는 통상적인 방법을 이용하여 서로 분리할 수 있거나, 또는 임의의 소정 이성질체를 입체특이적 합성법 또는 비대칭 합성법을 이용하여 수득할 수 있다. 최종 생성물의 입체화학적 조성을 키랄 HPLC로 (보다 구체적으로는, 실시예에 기재된 바와 같은 방법 (A), (B), (C) 또는 (D)를 이용하여) 측정하는 실시예에서는, 상기 생성물의 거울상이성질체 잉여량이 70％를 초과하는 최종 생성물에 대해 상응하는 입체특이적 명칭 및 구조를 부여하였다. 절대적인 입체화학은 출발 물질의 공지된 키랄성에 기초하여 부여한다. 최종 생성물의 조성이 키랄 HPLC에 의해 특징화되지 않는 실시예에서는, 최종 생성물의 입체화학을 나타내지 않았다. 그러나, 생성물 혼합물의 주요 성분의 키랄성은 출발 물질의 키랄성을 반영할 것으로 기대되고, 거울상이성질체 잉여량은 사용된 합성 방법에 의존적일 것이며, 유사한 실시예 (그러한 실시예가 존재할 경우)에서 측정한 것과 유사할 것이다. 따라서, 하나의 키랄 형태로 도시되는 화합물은 적절한 출발 물질을 이용하여 다른 키랄 형태로 제조할 수 있을 것으로 기대된다. 별법으로, 라세미체 출발 물질을 사용하는 경우, 라세미체 생성물이 생성될 것이며, 통상적인 방법으로 단일 거울상이성질체를 분리할 수 있을 것으로 기대된다. 본 발명은 또한, 임의의 호변이성질체 형태 및 그의 혼합물로 확장된다.
본 발명은 또한 동위원소 표지된 화합물을 포함하며, 이 화합물은, 하나 이상의 원자가 자연에서 가장 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된 것을 제외하고, 화학식 I 및 이하에서 언급하는 것들과 동일하다. 본 발명의 화합물에 병입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소, 예컨대 3H, 11C, 14C, 18F, 123I 및 125I가 포함된다.
상기에서 언급한 동위원소 및/또는 기타 다른 원자의 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범위에 속한다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물, 예를 들어 3H, 14C와 같은 방사성 동위원소가 병입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 3중 수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C, 동위원소는 제조의 용이성 및 검출능으로 인해 특히 바람직하다. 11C 및 8F 동위원소는 PET (양전자 방출 단층촬영법)에서 특히 유용하고, 125I 동위원소는 SPECT (단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영법)에서 특히 유용하다. PET 및 SPECT는 뇌 영상법으로 유용하다. 추가로, 중수소, 즉 2H와 같이 보다 무거운 동위원소로 치환할 경우, 예를 들어 생체내 반감기가 증가하거나, 투여 요구량이 감소하는 등 보다 높은 대사 안정성으로 인한 특정 치료상의 이점이 제공될 수 있으며, 따라서 이러한 치환은 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이하의 화합물은, 일반적으로 이하의 반응식 및/또는 실시예에서 개시한 과정을 비-동위원소 표지된 시약 대신 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 행함으로써 제조할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 전구약물로서 투여될 수 있다. 본원에서 사용하는 화학식 I의 화합물의 "전구약물"이란, 환자에게 투여시 생체내에서 결과적으로 화학식 I의 화합물을 유리시키는 화합물의 기능성 유도체를 말한다. 화학식 I의 화합물을 전구약물로서 투여하는 것은 당업자가 다음 중 하나 이상을 행하는 것을 가능하게 할 수 있다: (a) 생체내에서 화합물의 개시를 개조하는 것; (b) 생체내에서 화합물의 작용 지속 시간을 개조하는 것; (c) 생체내에서 화합물의 이송 또는 분포를 개조하는 것; (d) 생체내에서 화합물의 용해도를 개조하는 것; 및 (f) 화합물에 의한 부작용 또는 기타 곤란함을 극복하는 것. 전구약물의 제조에 사용되는 전형적인 기능성 유도체에는 생체내에서 화학적으로 또는 효소에 의해 절단되는 화합물의 개조물이 포함된다. 그러한 개조물은 당업자에게 널리 알려져 있다.
화합물의 제조
<화학식 I>
Figure pat00004
치환기가 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 그의 염 및 용매화물은 본 발명의 추가의 측면을 구성하는 하기의 방법론을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에는 이하의 방법들이 포함된다:
(a) 화학식 (2)의 카르복실산 (또는 그의 활성화된 유도체)을 화학식 (3)의 아민과 커플링시키는 방법 (반응식 1 참조) (여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 상기에서 정의한 바와 같다). 화합물 (2) 및 (3)은 임의로 보호된다;
(b) 화학식 (4)의 디카르보닐 화합물, 화학식 (5)의 이소시아나이드, 및 화학식 (6)의 아민을 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 적합한 온도, 예컨대 100℃에서 반응시키는 방법 (반응식 2 참조) (여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10 및 R11은 상기에서 정의한 바와 같고, R6은 H 또는 메틸이다). 화합물 (4), (5) 및 (6)은 임의로 보호된다. 이러한 유형의 방법은 기존의 화학 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [H. Tye, and M. Whittaker, Org. Biomol. Chem., 2004, 2, 813-815]; [G. C. B. Harriman WO 9900362 A1]);
(c) 보호된 화학식 I의 화합물을 탈보호하는 방법. 보호기 및 그들의 제거 수단의 예는 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons, 3rd Ed. 1999)]에서 찾아볼 수 있다; 또는
(d) 화학식 I의 화합물을 다른 화학식 I의 화합물로 상호전환하는 방법. 통상의 상호전환 과정의 예로는 에피머화, 산화, 환원, 알킬화, 방향족 치환, 친핵성 치환, 아미드 커플링 및 에스테르 가수분해가 있다.
<반응식 1>
Figure pat00005
화학식 (2)의 산과 화학식 (3)의 아민을 커플링시키는 방법은 전형적으로 활성화제, 예컨대 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 또는 중합체-지지된 카르보디이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt), 및 임의로 적합한 염기, 예컨대 4급 알킬아민 (예를 들어, 디이소프로필에틸아민, N-에틸 모르폴린, 트리에틸아민) 또는 피리딘을, DMF 및/또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서, 그리고 예를 들어 0℃ 내지 실온의 적합한 온도에서 사용하는 것을 포함한다. 별법으로, 화합물 (2) 및 (3)의 커플링은 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 및 적합한 4급 알킬아민, 예컨대 디이소프로필에틸아민을 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 적합한 온도, 예컨대 실온에서 처리하여 달성할 수 있다. 별법으로, 화학식 (2)의 화합물을 활성화된 유도체 (예를 들어, 산 염화물, 혼성 무수물, 활성 에스테르 (예를 들어, O-아실-이소우레아))로서 사용할 수 있고, 이 경우 방법 (a)는 전형적으로 상기 활성화된 유도체를 아민으로 처리하는 것을 포함한다 (문헌 [Ogliaruso, M. A.; Wolfe, J. F. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and Sons, 1979), pp442-8]; [Beckwith, A. L. J, in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky, J.) (John Wiley and Sons, 1970), pp 73 ff]).
<반응식 2>
Figure pat00006
화학식 (2)의 화합물을 제조하기 위한 대표적인 방법은 아래의 반응식 3 내지 9에 도시한다:
<반응식 3>
Figure pat00007
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기에서 정의한 바와 같고, R6은 H 또는 F이고, P1 및 P2는 적합한 보호기, 예컨대 C1 -6 알킬을 나타내거나, 또는 P1 및 P2는 H이다.
반응식 3에서 약술한 변환에 대해 이하에서 기재하는 것과 유사한 방법이 이전의 화학 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [G. Verardo, P. Geatti, E. Pol, and A. G. Giumanini, Can. J. Chem., 80: 779-788 (2002)]; [T. Godet, et. al., Organic Letters, (2004), 6(19), 3281-3284]).
단계 (i)은 전형적으로, 화합물 (7)을 수산화 나트륨과 같은 염기로 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 적합한 온도, 예컨대 0℃에서 먼저 처리한 다음, 알데히드 또는 케톤 및 아세트산과 같은 산으로 후속 처리하는 것을 전형적으로 포함하는 환원성 알킬화반응을 시킨 후, 나트륨 보로히드라이드와 같은 환원제를 적합한 온도, 예컨대 0℃ 내지 실온에서 첨가하는 것을 포함한다.
단계 (ii)가 동시에 일어날 수 있어서, 상기 단계 (i)에서 기재한 화합물 (7)의 반응으로부터 화합물 (9)를 직접 단리할 수 있지만, 보다 전형적으로는 화합물 (8)을 적합한 온도, 예컨대 110℃에서 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 가열하여 화합물 (9)를 수득한다.
탈보호 단계 (iii)은 전형적으로, 카르복실산 에스테르를 산으로 전환시키는 표준 과정, 예컨대 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 0℃ 내지 실온의 적합한 온도에서 적절한 수산화염 (예를 들어, 수산화 나트륨)을 사용하는 것을 포함한다.
<반응식 4>
Figure pat00008
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기에서 정의한 바와 같고, R6은 H 또는 F이고, L1은 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 브롬) 또는 보론산 또는 보론산 에스테르와 같은 적합한 기이고, P3은 C1 -6 알킬과 같은 적합한 보호기를 나타낸다.
반응식 4에서 약술한 변환에 대해 이하에서 기재하는 것과 유사한 방법이 이전의 화학 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [T. Itoh, et. al., Tetrahedron., 59 (2003), 3527-3536]; [T. Simandan and M. B. Smith, Synthetic Communications, 26(9), 1827-1838 (1996)]).
단계 (i)은 전형적으로, 화합물 (10)을 수소화 나트륨과 같은 염기 및 할로겐화 알킬과 같은 알킬화제로 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 적합한 온도, 예컨대 0℃ 내지 실온에서 처리하는 것을 포함하거나, 또는 별법으로 화합물 (10)을 할로겐화 아릴 또는 아릴 또는 알케닐 보론산 (또는 에스테르)으로 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 적합한 촉매, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O) 및 크산트포스 (Xantphos, 상표명) (9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐)의 혼합물 및 적합한 염기, 예컨대 탄산 세슘의 존재하에 적합한 온도, 예컨대 120℃에서 처리하는 것을 포함할 수 있다.
탈보호 (ii)는 전형적으로, 카르복실산을 산으로 전환시키는 표준 과정, 예컨대 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 0℃ 내지 실온과 같은 적합한 온도에서 적절한 수산화염 (예를 들어, 수산화 나트륨)을 사용하거나; 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에서 0℃ 내지 실온과 같은 적합한 온도에서 적절한 산 (예를 들어, 트리플루오로아세트산)을 사용하는 것을 포함한다.
<반응식 5>
Figure pat00009
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기에서 정의한 바와 같고, R6은 H 또는 F이다.
반응식 5에서 약술한 변환에 대해 이하에서 기재하는 것과 유사한 방법이 이전의 화학 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [S. Aoki, et. al., Tetrahedron, 60 (2004) 7053-7059]).
단계 (i)은 전형적으로, 화합물 (12)를 물과 같은 적합한 용매 중에서 오토클레이브 또는 밀봉된 튜브 내에서 100 내지 140℃의 적합한 온도로, 마이크로파를 방사하거나 또는 방사하지 않고, 가열하는 것을 포함한다.
<반응식 6>
Figure pat00010
상기 식에서, R1, R4 및 R5는 상기에서 정의한 바와 같고, R2는 수소 또는 할로겐 이외에 상기에서 정의한 바와 같은 기를 나타내고, R6은 H 또는 F이고, L1은 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 브롬)과 같은 적합한 이탈기이며, P4 및 P5는 각각 C1-6 알킬 및 C1 -6 알콕시카르보닐과 같은 적합한 보호기를 나타낸다.
반응식 6에서 약술한 변환에 대해 이하에서 기재하는 것과 유사한 방법이 이전의 화학 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [A. Bassoli, et. al., Eur. J. Org. Chem., 2005, 2518-2525]).
단계 (i)은 전형적으로, 알콕시카르보닐 무수물 (예컨대 디-tert-부틸 디카르보네이트), 염기 (예컨대 트리에틸아민), 및 촉매 (예컨대 4-디메틸아미노피리딘)로, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 적합한 온도, 예컨대 실온에서 처리하는 것과 같은 표준 프로토콜을 이용하여 화합물 (13)을 보호하는 것을 포함한다.
단계 (ii)는 전형적으로, 화합물 (14)를 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 염기 및 할로겐화 알킬과 같은 알킬화제로 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 적합한 온도, 예컨대 -78℃ 내지 실온에서 처리하는 것을 포함한다.
단계 (iii)은, 예를 들어 P5가 tert-부톡시 카르보닐기인 경우, 디옥산과 같은 적합한 용매 중에서 적합한 온도, 예컨대 실온에서 염화 수소로 처리하는 것과 같은 표준 프로토콜을 이용하여, 화합물 (15)를 탈보호하는 것을 전형적으로 포함한다.
단계 (iv)는 상기 반응식 4에서 도시한 단계에 대해 기재한 방법을 전형적으로 포함한다.
<반응식 7>
Figure pat00011
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기에서 정의한 바와 같고, R6은 H 또는 F이다. P5, P6 및 P7은 적합한 보호기를 나타내며, 예를 들어 P5는 C1 -6 알콕시카르보닐일 수 있고, P6 및 P7은 C1 -6 알킬일 수 있다 (P6 및 P7이 같을 필요는 없음). L1은 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 브롬)과 같은 적합한 이탈기이다.
단계 (i)은 전형적으로, 화합물 (17)을 칼륨 헥사메틸디실라지드와 같은 적합한 염기 및 할로겐화 알킬과 같은 알킬화제로 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 적합한 온도, 예컨대 -78℃ 내지 실온에서 처리하는 것을 포함한다.
단계 (ii)는 전형적으로, 카르복실산 에스테르를 산으로 전환시키는 표준 과정, 예컨대 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에서 적합한 온도, 예컨대 실온에서 적합한 산 (예를 들어, 트리플루오로아세트산)으로 처리하는 것을 포함한다.
<반응식 8>
Figure pat00012
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기에서 정의한 바와 같고, R6은 H 또는 F이다. P8, P9 및 P10은 적합한 보호기를 나타내고, 예컨대 P8 및 P9의 경우에는 C1-6 알킬을 나타내고 (P8 및 P9가 같을 필요는 없음), P10의 경우에는 적합한 비환식 또는 시클릭 케톤으로부터 유래된 기를 나타낸다.
반응식 8의 단계 (i) 내지 (iii)에서 약술한 변환에 대해 이하에서 기재하는 것과 유사한 방법이 이전의 화학 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어, [J. Wehbe, et. al., Tetrahedron: Asymmetry., 14 (2003), 1123-1126]).
단계 (i)은 전형적으로, 화합물 (19)를 (1R,2R,5R)-2-히드록시피난-3-온과 같은 적합한 케톤 및 보론 트리플루오리드 에테레이트와 같은 루이스 산으로 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 적합한 온도, 예컨대 110℃에서 처리하는 것을 포함한다.
단계 (ii)는 전형적으로, 화합물 (20)을 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 적합한 온도, 예컨대 -30℃에서 메틸 마그네슘 브롬화물과 같은 그리냐드 시약 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 염기로 처리한 다음, 에틸 크로토네이트와 같은 불포화된 에스테르 (21)로 처리하는 것을 포함한다.
단계 (iii)는 전형적으로, 이민을 아민으로 전환시키는 표준 과정, 예컨대 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 중에서 적합한 온도, 예컨대 실온에서 적합한 산 (예를 들어, 15％ 수성 시트르산)으로 처리하는 것을 포함한다.
단계 (iv)는 전형적으로, 화합물 (23)을 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 적합한 온도, 예컨대 실온 내지 120℃에서 가열하는 것을 포함한다.
단계 (v)는 상기 반응식 4에서 도시한 단계에 대해 기재한 방법을 전형적으로 포함한다.
<반응식 9>
Figure pat00013
상기 식에서, R1, R4, R5 및 R6은 상기에서 정의한 바와 같고, R2 및 R3은 각각 할로겐 이외의 상기에서 정의한 바와 같은 기를 나타내고, L1 및 L2는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 브롬)과 같은 적합한 이탈기이며, P11은 트리틸과 같은 적합한 보호기를 나타낸다.
단계 (i)은 전형적으로, 화합물 (25)를 수소화 나트륨과 같은 염기 및 할로겐화 알킬과 같은 알킬화제로 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 적합한 온도, 예컨대 0℃ 내지 실온에서 처리하는 것을 포함한다.
단계 (ii)는 전형적으로, 화합물 (26)을 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기 및 할로겐화 알킬과 같은 알킬화제로 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 적합한 온도, 예컨대 -78℃ 내지 실온에서 처리하는 것을 포함한다.
단계 (iii)은 전형적으로, 화합물 (27)을 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기 및 할로겐화 알킬과 같은 알킬화제로 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 적합한 온도, 예컨대 -78℃ 내지 실온에서 처리하는 것을 포함한다.
단계 (iv)는 전형적으로, 알코올을 탈보호하는 표준 과정을 포함한다. 예를 들어 P11이 트리틸기인 경우, 화합물 (28)을 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 적합한 온도, 예컨대 실온에서 앰버리스트(Amberlyst) 15 (등록상표)와 같은 적합한 산으로 처리한다.
단계 (v)는 전형적으로 알코올을 상응하는 카르복실산으로 산화시키는 표준 프로토콜, 예컨대 알코올 (29)을 아염소산 나트륨, TEMPO (2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 자유 라디칼) 및 표백제 (차아염소산 나트륨 용액)의 조합과 같은 산화제로 1염기성 인산 나트륨 완충 수용액과 아세토니트릴의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 적합한 온도, 예컨대 40℃에서 처리하는 것을 포함한다.
단계 (ii) 또는 단계 (iii)은 각각 R2가 H이고, R3이 H인 화합물을 제조하는경우에 생략할 수 있다.
일반식 (3), (4), (5), (6), (7), (10), (12), (13), (17), (19), (21) 및 (25)의 화합물은 전형적으로 시판처로부터 구입할 수 있거나, 또는 화학 문헌에 개시되어 있는 방법 (또는 그와 유사한 방법)을 이용하여 당업자가 제조할 수 있다.
이와 관련하여, 제약상 허용되는 염은 적절한 산 또는 산 유도체와 반응시켜 통상적으로 제조할 수 있다.
임상적 적용
본 발명의 화합물이 P2X7 수용체의 기능을 조절하고, P2X7 수용체에서 ATP의 효과와 반대되는 작용을 할 수 있기 때문에, 급성 통증, 만성 통증, 만성 관절 통증, 근골격 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장 통증, 암 관련 통증, 편두통 관련 통증, 긴장형 두통 및 군발성 두통, 기능성 장 장애 관련 통증, 아래쪽 등 및 목 통증, 염좌 및 좌상 관련 통증, 교감신경 관여 통증, 근염, 인플루엔자 또는 기타 바이러스 감염 관련 통증, 예컨대 감기, 류마티즘 열 관련 통증, 심근 허혈 관련 통증, 수술후 통증, 암 화학요법, 두통, 치통 및 월경 곤란을 비롯한 통증의 치료에 유용할 것으로 여겨진다.
만성 관절 통증 증상에는 류마티즘 관절염, 골관절염, 류마티즘성 척추염, 통풍성 관절염 및 소아 관절염이 포함된다.
기능성 장 장애 관련 통증에는 비궤양성 소화불량증, 비심장성 흉통 및 과민성 대장 증후군이 포함된다.
신경병증성 통증 증후군에는 당뇨병성 신경병증, 좌골신경통, 비특이적 아래쪽 등 통증, 3차 신경통, 다발성 경화증 통증, 섬유조직염, HIV-관련 신경병증, 대상포진후 신경통, 3차 신경통, 및 신체 외상, 절제술, 환상지 증후군, 척추 수술, 암, 독소 또는 만성 염증성 증상 유래의 통증이 포함된다. 또한, 신경병증성 통증 증상에는 정상적으로는 비통증성인 감각, 예컨대 "침 및 바늘" 관련 통증 (지각이상 및 감각장애), 접촉에 대해 증가된 민감도 (감각과민), 무해한 자극에 따른 통증성 감각 (동적, 정적, 열 또는 냉 이질통), 유해한 자극에 대해 증가된 민감도 (열, 냉, 기계적 통각과민), 자극이 제거된 후에도 지속되는 통증 감각 (통각과민) 또는 선택적 감각 통로의 부재 또는 결손 (통각감퇴)이 포함된다.
그 외에 본 발명의 화합물을 이용하여 잠재적으로 치료할 수 있는 증상에는 열병, 염증, 면역 질환, 혈소판 기능 이상 질환 (예를 들어, 폐쇄성 혈관 질환), 발기부전 또는 발기 기능장애; 비정상적인 골 대사 또는 골 흡수를 특징으로 하는 골 질환; 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID) 및 시클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제의 혈역학적 부작용, 심장혈관 질환; 신경퇴행성 질환 및 신경퇴화, 외상에 따른 신경퇴화, 이명, 예컨대 아편 (예를 들어, 모르핀), CNS 억제제 (예를 들어, 에탄올), 정신자극제 (예를 들어, 코카인) 및 니코틴과 같은 의존 유발제에의 의존성; 유형 I 당뇨병 합병증, 신장 이상, 간 이상 (예를 들어, 간염, 간경화), 위장 이상 (예를 들어, 설사), 결장암, 과활동 방광 및 절박 요실금이 포함된다. 우울증 및 알코올중독 또한 본 발명의 화합물을 이용하여 잠재적으로 치료할 수 있다.
염증 및 상기 염증과 관련된 염증성 증상에는 피부 증상 (예를 들어, 일광화상, 화상, 습진, 피부염, 알레르기성 피부염, 건선), 수막염, 안과적 질환, 예컨대 녹내장, 망막염, 망막변성, 포도막염 및 눈 조직에 대한 급성 손상 (예를 들어, 결막염), 염증성 폐 장애 (예를 들어, 천식, 기관지염, 폐기종, 알레르기성 비염, 호흡 곤란 증후군, 비둘기 사육사 질환, 농부 폐(farmer's lung), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 기도 과민반응); 위장관 장애 (예를 들어, 아프타 궤양, 크론병, 위축성 위염, 마마양 위염(gastritis varialoforme), 궤양성 대장염, 복강 질환, 국한성 회장염, 과민성 대장 증후군, 염증성 장 질환, 위장 반사 질환); 장기 이식 및 기타 염증 요인에 의한 증상, 예컨대 혈관 질환, 편두통, 결절성 동맥 주위염, 갑상샘염, 무형성 빈혈, 호지킨병, 피부경화증, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 사르코이드증, 콩팥 증후군, 베체트 증후군, 치은염, 심근 허혈, 발열, 전신 홍반 루푸스, 다발근육염, 건염, 윤활낭염, 및 쇼그렌 증후군이 포함된다.
면역 질환에는 자가면역 질환, 면역 결핍 질환 또는 장기 이식이 포함된다.
비정상적인 골 대사 또는 골 흡수를 특징으로 하는 골 질환에는 골다공증 (특히 폐경후 골다공증), 고칼슘혈증, 부갑상선기능항진증, 파젯 골 질환, 골용해, 골 전이를 수반하거나 수반하지 않는 악성 종양으로 인한 고칼슘혈증, 류마티즘 관절염, 치주염, 골관절염, 골통증, 골감소증, 암성 악액질, 돌증(calculosis), 결석증(lithiasis) (특히 요로결석증), 고형 암종, 통풍 및 강직성 척추염, 건염 및 윤활낭염이 포함된다.
심장혈관 질환에는 고혈압 또는 심근 허혈; 아테롬성 동맥 경화증; 기능성 또는 장기 정맥 부전증; 정맥류 치료; 치질; 및 동맥압의 두드러진 강하와 관련된 쇼크 상태 (예를 들어, 패혈성 쇼크)가 포함된다.
신경퇴행성 질환에는 치매, 특히 (노인 치매, 레비 소체 치매, 알츠하이머병, 픽병, 헌팅턴 무도병, 파킨슨병 및 크로이츠펠트-야콥병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 및 운동 신경원성 질환을 비롯한) 퇴행성 치매; (다발경색 치매를 비롯한) 혈관 치매에 더하여; 머리내 공간 점유성 병터; 외상; (HIV 감염, 수막염 및 대상포진을 비롯한) 감염 및 관련 증상; 물질대사; 독소; 무산소증 및 비타민 결핍과 관련된 치매; 및 노화와 관련된 경증 인지 장애, 특히 연령 관련 기억 손상이 포함된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 신경보호, 및 뇌졸중, 심장 정지, 폐 측부로(pulmonary bypass), 외상성 뇌 손상, 척수 손상 등과 같은 외상에 따른 신경퇴화의 치료에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 악성 세포 성장 및/또는 전이, 및 근원세포 백혈병의 치료에 유용할 수 있다.
유형 I 당뇨병 합병증에는 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 콩팥병증, 황반 변성, 녹내장, 콩팥 증후군, 무형성 빈혈, 포도막염, 가와사키병 및 사르코이드증이 포함된다.
신장 이상에는 신염, 사구체신염, 특히 혈관간세포 증식성 사구체신염 및 신염 증후군이 포함된다.
다른 명시적인 언급이 없는 한, 치료는 진행성 징후의 치료 및 예방적 치료를 모두 포함하는 것임을 이해하여야 한다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 본 발명자들은 의약품 또는 수의약품에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명자들은 P2X7 수용체에 의해 매개되는 증상의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 본 발명자들은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 P2X7 수용체에 의해 매개되는 증상으로 고통받는 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 본 발명자들은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 통증, 염증 또는 신경퇴행성 질환으로 고통받는 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 추가의 측면에 따라, 본 발명자들은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 염증성 통증, 신경병증성 통증 또는 내장 통증으로 고통받는 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 본 발명자들은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 알츠하이머병으로 고통받는 대상체, 예를 들어 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 추가의 측면에 따라, 본 발명자들은 P2X7 수용체 활성에 의해 매개되는 증상의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명자들은 통증, 염증 또는 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명자들은 염증성 통증, 신경병증성 통증 또는 내장 통증의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서, 본 발명자들은 알츠하이머병의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
인간 및 기타 포유동물의 치료용으로 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하기 위해, 이를 정상적으로 표준 제약 실무에 따라 제약 조성물로 제형화한다. 따라서, 본 발명의 또다른 추가의 측면에서는 의약품 또는 수의약품에 사용하기 위해 개조된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물을 치료에 사용하기 위해, 이것은 정상적으로 표준 제약 실무에 따라 제약 조성물로 제형화될 것이다. 본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
적합하게는 주위 온도 및 대기압하에서, 혼합하여 제조할 수 있는 본 발명의 제약 조성물은 통상적으로, 경구, 비경구 또는 직장 투여를 위해 개조되어, 정제, 캡슐제, 경구 액체 제제, 산제, 과립제, 로젠지제, 재구성가능한 산제, 주사용 또는 주입용 용액 또는 현탁액 또는 좌제의 형태일 수 있다. 경구적으로 투여가능한 조성물이 일반적으로 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐제는 단위 투여 형태일 수 있고, 결합제, 충전제, 정제 활택제, 붕해제 및 허용되는 습윤제와 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 정상적인 제약 실무에서 널리 알려진 방법에 따라 코팅할 수 있다.
경구 액체 제제는, 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르와 같은 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 기타 적합한 비히클로 재구성되는 건조 산물의 형태일 수 있다. 그러한 액체 제제는 현탁화제, 에멀젼화제, 비수성 비히클 (식용 오일이 포함될 수 있음), 보존제, 및 목적으로 하는 바에 따라 통상적인 풍미제 또는 착색제와 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 멸균 비히클을 이용하여 유체 단위 투여 형태를 제조한다. 화합물은 사용되는 비히클 및 농도에 따라 비히클 중에 현탁될 수도, 또는 용해될 수도 있다. 용액의 제조시에는, 주사용으로 상기 화합물을 용해시키고, 적합한 바이알 또는 앰플에 충전 및 밀봉하기 이전에 여과 멸균할 수 있다. 유익하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제를 비히클 중에 용해시킨다. 안정성을 향상시키기 위해, 조성물을 바이알에 충전시킨 후에 동결시키고, 진공하에 물을 제거할 수 있다. 비경구 현탁액은, 화합물을 용해시키는 대신 비히클 중에 현탁시키고 멸균을 여과에 의해 달성할 수 없다는 것을 제외하곤, 실질적으로 동일한 방법으로 제조한다. 상기 화합물은 멸균 비히클 중에 현탁시키기 이전에 에틸렌 옥사이드에 노출시켜 멸균할 수 있다. 유익하게는, 화합물의 균일한 분포를 촉진하기 위해 조성물 중에 계면활성제 또는 습윤제를 포함시킨다.
상기 조성물은 투여 방법에 따라 활성 물질을 0.1 중량％ 내지 99 중량％, 바람직하게는 10 중량％ 내지 60 중량％ 함유할 수 있다.
상기에서 언급한 장애의 치료에 사용되는 화합물의 투여량은 장애의 중증도, 환자의 체중, 및 그 외 유사 인자에 따라 통상적인 방식으로 다양화될 것이다. 그러나, 일반적인 지침으로서 적합한 단위 투여량은 0.05 내지 1000 mg, 보다 적합하게는 0.05 내지 200 mg, 예를 들어 20 내지 40 mg일 수 있고; 하루에 1회 이상의 투여가 요구될 수도 있지만, 상기 단위 투여량은 바람직하게는 하루에 1회 투여될 것이고; 그러한 치료는 수 주 또는 수 개월 연장될 수 있다.
본 명세서에서 언급한 특허 및 특허 출원으로 제한됨이 없이, 이를 비롯한 모든 공개물들은 본원에 참고로 포함되며, 충분한 언급이 없더라도 각각의 개별적인 공개물들은 구체적이고 개별적으로 본원에 참고로 포함된다.
이하의 기재 및 실시예들은 본 발명의 화합물의 제조에 대해 기술하지만, 이것으로 한정하고자 하는 것은 아니다.
<실시예>
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법 (a)-(d)를 상기의 반응식 1 내지 9에서 약술한 합성 방법과 함께 이하의 실시예에서 추가로 기술한다.
실시예 1 N-[(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-5-옥소-1-( 페닐메틸 )- 프롤린아미드 (E1)
Figure pat00014
5-옥소-1-(페닐메틸)-프롤린 (0.176 g, 0.80 mmol, 하기와 같이 제조)을 디클로로메탄 (3 ml) 중에 용해시키고, 여기에 1-히드록시벤조트리아졸 (0.119 g, 0.88 mmol), 트리에틸아민 (0.113 ml, 0.81 mmol), [(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]아민 (0.134 g, 0.84 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.169 g, 0.88 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 2 M 수성 염화 수소 및 포화 수성 탄산 수소 나트륨으로 순차 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통해 여과한 다음 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 물질을 질량에 의한 자동화 HPLC로 정제하여, 순수한 N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-5-옥소-1-(페닐메틸)-프롤린아미드 (0.112 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 361.2, 체류 시간 = 2.55분.
상기 과정에서 사용한 5-옥소-1-(페닐메틸)-프롤린은 다음과 같이 제조하였다:
(i) 디메틸 L-글루타메이트 히드로클로라이드 (0.500 g, 2.37 mmol)를 메탄올 (10 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 상기 혼합물을 수산화 나트륨 (0.099 g, 2.49 mmol), 이어서 아세트산 (0.136 ml, 2.37 mmol) 및 벤즈알데히드 (0.361 ml, 3.55 mmol)로 처리하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 나트륨 보로히드라이드 (0.088 g, 2.37 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 그대로 두어 실온으로 가온되게 하고, 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 추가량의 나트륨 보로히드라이드 (0.044 g, 1.18 mmol)로 처리하였다. 다시 상기 혼합물을 그대로 두어 실온으로 가온되게 하고, 밤새 교반하였다. 메탄올을 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 에틸 아세테이트에 녹이고 여과하였다. 이어서, 여액을 포화 수성 탄산 수소 나트륨으로 세척하고, (교반하면서) 상 분리기를 통해 여과하고, 증발시켜 맑은 오일 (0.56 g)을 수득하였다. 이 오일을 메탄올 중에 용해시키고, 마이크로파 반응기 중 밀봉된 튜브 내에서 120℃에서 10분간, 이어서 140℃에서 15분간 가열하였다 (LC/MS는 상을 가열하는 것이 혼합물의 조성을 현저하게 변화시키지 않음을 보여주었다). 용매를 증발시키고, 잔류물을 헥산 중의 15에서 20％로의 구배의 에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬-실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 메틸 5-옥소-1-(페닐메틸)-프롤리네이트 (0.212 g)를 맑은 오일로서 수득하였다.
LC/MS [M+H]+ = 234, 체류 시간 = 2.15분.
(ii) 메틸 5-옥소-1-(페닐메틸)-프롤리네이트 (0.212 g, 0.91 mmol)를 물 (3 ml) 및 메탄올 (0.5 ml) 중에 용해시키고, 2 M 수성 수산화 나트륨 (0.682 ml, 1.36 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 디클로로메탄으로 세척하였다. 수성층을 증발시키고, 잔류물을 과량의 에테르 중 1 M 염화 수소 (약 5 ml)로 처리하였다. 상기 혼합물을 한번 더 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 연화처리하였다. 고체 물질을 버리고, 합한 디클로로메탄 분획을 증발시켜 5-옥소-1-(페닐메틸)-프롤린 (0.182 g)을 황색 오일로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
LC/MS [M+H]+ = 220, 체류 시간 = 1.72분.
실시예 2 N-[(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-1-(1- 메틸에틸 )-5-옥소- 프롤린아미드 (E2)
Figure pat00015
1-(1-메틸에틸)-5-옥소프롤린 (0.060 g, 0.35 mmol, 하기와 같이 제조)을 디클로로메탄 (3 ml) 및 디메틸포름아미드 (1 ml) 중에 용해시키고, 여기에 1-히드록시벤조트리아졸 (0.052 g, 0.39 mmol), [(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]아민 (0.061 g, 0.39 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.074 g, 0.39 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 2 M 수성 염화 수소 및 포화 수성 탄산 수소 나트륨으로 순차 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통해 여과한 다음 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 물질을 질량에 의한 자동화 HPLC로 정제하여, 순수한 N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-5-옥소-프롤린아미드 (0.032 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 313.1, 체류 시간 = 2.26분.
상기 과정에서 사용한 1-(1-메틸에틸)-5-옥소프롤린은 다음과 같이 제조하였다:
(i) 디메틸 L-글루타메이트 히드로클로라이드 (0.500 g, 2.37 mmol)를 메탄올 (4 ml) 및 테트라히드로푸란 (8 ml) 중에 용해시킨 다음, 이 혼합물을 분쇄된 수산화 나트륨 (0.099 g, 2.49 mmol)으로 10분 동안 처리하였다. 이 단계에서 아세트산 (0.136 ml, 2.37 mmol) 및 아세톤 (0.261 ml, 3.55 mmol)을 테트라히드로푸란 (1 ml) 중의 용액으로서 함께 상기 혼합물에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 보로히드라이드 펠렛 (0.088 g, 2.37 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 상기 혼합물을 그대로 두어 실온으로 가온되게 하고, 밤새 교반하였다. 메탄올을 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 에틸 아세테이트에 녹이고 여과하였다. 이어서, 여액을 포화 수성 탄산 수소 나트륨으로 세척하고, (교반하면서) 상 분리기를 통해 여과하고, 증발시켜 맑은 오일 (0.217 g)을 수득하였다. 이 오일을 플래쉬-실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 디메틸 N-(1-메틸에틸)-글루타메이트 (0.200 g)를 수득하였다.
(ii) 디메틸 N-(1-메틸에틸)-글루타메이트 (0.200 g)를 메탄올 중에 용해시키고, 마이크로파 반응기 중 밀봉된 튜브 내에서 140℃에서 20분간 가열하였다. 박층 크로마토그래피는 출발 물질이 그대로 남아 있음을 나타내어, 용매를 증발시키고 톨루엔으로 대체시켰다. 혼합물을 환류 온도에서 약 3시간 동안 가열한 다음, 증발시켜 메틸 1-(1-메틸에틸)-5-옥소-프롤리네이트 (0.152 g)를 연한 황색 오일로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
(iii) 메틸 1-(1-메틸에틸)-5-옥소-프롤리네이트 (0.152 g, 0.82 mmol)를 물 (3 ml) 및 메탄올 (0.5 ml) 중에 용해시키고, 2 M 수성 수산화 나트륨 (0.682 ml, 1.36 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 약 4시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 세척하였다. 수성층을 증발시키고, 잔류물을 과량의 에테르 중 1 M 염화 수소 (약 5 ml)로 처리하였다. 상기 혼합물을 한번 더 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 연화처리하였다. 고체 물질을 버리고, 합한 디클로로메탄 분획을 증발시켜 1-(1-메틸에틸)-5-옥소프롤린 (0.060 g)을 황색 오일로서 수득하였고, 이것을 정치시켜 결정화하였다.
실시예 3 N-[(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-1-에틸-5-옥소- 프롤린아미드 ( E3 )
Figure pat00016
메틸 1-에틸-5-옥소-프롤리네이트 (0.135 g, 0.79 mmol, 하기와 같이 제조)를 메탄올 (4 ml) 중에 용해시키고, 2 M 수성 수산화 나트륨 (0.592 ml, 1.18 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 약 4시간 동안 교반한 다음 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이어서 이것을 과량의 에테르 중 1 M 염화 수소 (약 5 ml)로 10분 동안 처리하였다. 상기 혼합물을 한번 더 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (4 ml) 및 디메틸포름아미드 (2 ml) 중에 용해시키고 여과하여 고체를 제거하였다. 생성된 용액을 반응 튜브로 옮긴 다음, 1-히드록시벤조트리아졸 (0.117 g, 0.87 mmol), [(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]아민 (0.138 g, 0.87 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.167 g, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤으로 플러싱한 다음, 실온에서 주말 내내 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 2 M 수성 염화 수소 및 포화 수성 탄산 수소 나트륨으로 순차 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통해 여과한 다음 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 물질을 질량에 의한 자동화 HPLC로 정제하여, 순수한 N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-1-에틸-5-옥소-프롤린아미드 (0.086 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 299.1, 체류 시간 = 2.13분.
키랄 크로마토그래피 방법 B로 측정한 결과, 거울상이성질체 잉여량 = 100.0％이며, N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-1-에틸-5-옥소-L-프롤린아미드임을 나타낸다.
체류 시간 = 8.05분
상기 과정에서 사용한 메틸 1-에틸-5-옥소-프롤리네이트는 다음과 같이 제조하였다:
(i) 디메틸 L-글루타메이트 히드로클로라이드 (0.500 g, 2.37 mmol)를 메탄올 (4 ml) 및 테트라히드로푸란 (8 ml) 중에 용해시킨 다음, 이 혼합물을 분쇄된 수산화 나트륨 (0.099 g, 2.49 mmol)으로 10분 동안 처리하였다. 이 단계에서 아세트산 (0.136 ml, 2.37 mmol) 및 아세트알데히드 (0.199 ml, 3.55 mmol)를 테트라히드로푸란 (1 ml) 중의 용액으로서 함께 상기 혼합물에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 보로히드라이드 펠렛 (0.088 g, 2.37 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 상기 혼합물을 그대로 두어 실온으로 가온되게 하였다. 상기 혼합물이 실온에 이르렀을때, 에틸 아세테이트 (30 ml)로 희석시키고, 포화 수성 탄산 수소 나트륨으로 세척하고, (교반하면서) 상 분리기를 통해 여과하고, 증발시켜 유성 잔류물을 수득하였다. 오일을 톨루엔 중에 용해시키고, 4시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 확실히 완료시키기 위해, 이어서 상기 혼합물을 밤새 가열 환류하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 헥산 중의 30에서 50％로의 구배의 에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬-실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 조 메틸 1-에틸-5-옥소-프롤리네이트 (0.135 g)를 맑은 오일로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 4 내지 8
상기의 실시예 3에서 기재한 것과 유사한 방식으로, 상기 과정에서 사용한 아세트알데히드를 적절한 알데히드 (또는 케톤)으로 치환하여 이하에서 표 (표 1)로 나타낸 화합물들을 제조하였다. 표 1에서 열거한 화합물을 제조하는데 사용되는 모든 알데히드 및 케톤은 시판처에서 구입가능하거나 또는 기존의 화학 문헌에 기재되어 있는 경로를 이용하여 제조할 수 있다.
<표 1>
Figure pat00017
실시예 9 N-[(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-5-옥소-1- 페닐 - 프롤린아미드 ( E9 )
Figure pat00018
5-옥소-1-페닐-프롤린 (0.047 g, 0.23 mmol, 하기와 같이 제조)을 디클로로메탄 (약 2 ml) 및 디메틸포름아미드 (1 ml) 중에 용해시키고, 여기에 1-히드록시벤조트리아졸 (0.034 g, 0.25 mmol), [(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]아민 (0.040 g, 0.25 mmol), N-에틸 모르폴린 (0.032 ml, 0.25 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.048 g, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 추가의 디클로로메탄으로 희석시키고, 2 M 수성 염화 수소 및 포화 수성 탄산 수소 나트륨으로 순차 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통해 여과한 다음 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 물질을 질량에 의한 자동화 HPLC로 정제하여, 순수한 N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-5-옥소-1-페닐-프롤린아미드 (0.032 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 347.1, 체류 시간 = 2.51분.
상기 과정에서 사용한 5-옥소-1-페닐-프롤린은 다음과 같이 제조하였다:
(i) 메틸 5-옥소-L-프롤리네이트 (0.204 ml, 1.75 mmol)를 톨루엔 (5 ml) 중에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (O) (0.024 g, 0.03 mmol), 브로모벤젠 (0.184 ml, 1.75 mmol), 탄산 세슘 (0.795 g, 2.45 mmol) 및 크산트포스 (상표명) (0.040 g, 0.07 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 약 18시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되게 하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 2 M 수성 염화 수소, 포화 수성 탄산 수소 나트륨, 및 염수로 순차 세척하였다. 상 분리기를 통해 여과한 후 증발시켜, 황색/갈색 오일 (약 0.200 g)을 수득하였다. 상기 조 물질을 질량에 의한 자동화 HPLC로 정제하여, 순수한 메틸 5-옥소-1-페닐프롤리네이트 (0.054 g)를 오일로서 수득하였고, 이것을 정치시켜 결정화하였다. LC/MS [M+H]+ = 220, 체류 시간 = 2.03분.
(ii) 메틸 5-옥소-1-페닐프롤리네이트 (0.054 g, 0.25 mmol)를 메탄올 (1 ml) 중에서 2 M 수성 수산화 나트륨 (0.160 ml, 0.32 mmol)과 합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 2 M 수성 염화 수소로 세척하였다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 두번 더 세척한 다음, 합한 에틸 아세테이트층을 상 분리기를 이용하여 건조시키고, 증발시켜 5-옥소-1-페닐-프롤린 (0.047 g)을 맑은 오일로서 수득하였다.
실시예 10 N-[(2,4- 디클로로페닐 ) 메틸 ]-1- 메틸 -5-옥소- 프롤린아미드 ( E10 )
Figure pat00019
1-메틸-5-옥소프롤린 (0.057 g, 0.4 mmol, 하기와 같이 제조)을 무수 디클로로메탄 (6 ml) 중에 용해시키고, 여기에 1-히드록시벤조트리아졸 (0.060 g, 0.4 mmol), [(2,4-디클로로-페닐)메틸]아민 (0.055 ml, 0.4 mmol), 디이소프로필아민 (0.140 ml, 0.8 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.152 g, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤 하의 실온 (20℃)에서 3시간 동안 교반한 다음, 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 추가의 디클로로메탄 (25 ml)으로 희석시키고, 2 M 수성 염화 수소 (20 ml), 포화 수성 탄산 수소 나트륨 (20 ml), 10％ 수성 탄산 나트륨 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 순차 세척하였다. 유기층을 소수성 프릿(frit)을 통해 여과한 다음 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 물질을 디메틸술폭시드 (0.9 ml) 및 아세토니트릴 (0.9 ml)의 혼합물 중에 용해시킨 다음, 질량에 의한 자동화 HPLC로 정제하여 순수한 N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-1-메틸-5-옥소-프롤린아미드 (0.085 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 301, 체류 시간 = 2.16분.
상기 과정에서 사용한 1-메틸-5-옥소프롤린은 다음과 같이 제조하였다:
(i) N-메틸-L-글루탐산 (0.500 g, 3.1 mmol)을 물 (1 ml) 중에 용해시키고, 마이크로파 반응기 중 밀봉된 튜브 내에서 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서 물을 증발시키고, 잔류물을 에테르로 연화처리하고, 건조시킨 후에 1-메틸-5-옥소프롤린 (0.298 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-1-메틸-5-옥소-프롤린아미드는 또한 다음과 같이 제조할 수 있다:
1-메틸-5-옥소프롤린 (36.79 g, 0.257 mole, 상기와 같이 제조)을 DCM (디클로로메탄) (500 ml) 중에 현탁시켰다. EEDQ (2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린, 66.7 g, 0.27 mole, 1.05 eq)을 한번에 첨가하였다. 모든 물질이 용해되어 불투명한 혼합물이 되는 것으로 보이며, 온도는 21℃에서 10℃로 하강되었다. 이것을 아르곤 하에서 20분 동안 교반한 다음, DCM (100 ml) 중의 2,4-디클로로벤질아민 (36 ml, 0.27 mole, 1.05 eq) 용액을 40분에 걸쳐 적가하였다. 첨가하는 동안, 적하 깔대기 내에 백색 침전물이 형성되었다. 상기 혼합물에 부드럽게 거품이 일었고, 온도를 15 내지 20℃로 유지시키기 위해 얼음/물 욕조를 사용하였다. 아민의 첨가가 완료되면, 모든 침전물이 반응 혼합물 쪽으로 세정되도록 추가의 DCM (50 ml)으로 적하 깔대기를 세정하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 대략 18시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산 수소 나트륨 (200 ml)을 상기 혼합물에 첨가하고, 5분간 교반하였다. 이어서, 유기층을 분리하고, 2 N HCl로 세척하였다 (3×250 ml). 산 세척 동안 상기 유기층에 결정이 형성되기 시작하여, 추가의 DCM (200 ml)으로 희석시켰다. 유기층을 소수성 프릿을 통해 통과시켜 건조한 다음, 진공하에 농축시켜 65 g의 분홍색 고체를 수득하였다. 상기 고체는 큰 덩어리로 형성되어, 이 조 물질을 막자와 막자사발로 분쇄하였다. 이어서, 이것을 디에틸 에테르 (400 ml)로 연화처리하고, 고체를 여과해내고, 추가의 Et2O로 세척하였다 (2×200 ml). 이어서, 이를 건조시켜 52.96 g의 옅은 분홍색 고체를 수득하였다. 이 물질을 동일한 방식으로 제조한 2개의 추가의 배치와 합한 다음 (총 141.42 g), 에탄올 (430 ml) 및 물 (715 ml) 중에 현탁시키고, 서서히 65℃ (용액 온도)로 가온하였다. 이 혼합물은 매우 미세한 고체 현탁액을 제외하고, 거의 맑은 용액 (진한 분홍색)으로 되었다. 65℃에서 20분간 가열한 후, 플라스크의 가열을 멈추고, 밤새 실온으로 가온되게 하였다. 이 이후부터 백색 침상 결정이 용액으로부터 침전되었다. 혼합물을 얼음 욕조 내에서 20분 동안 냉각시켜 모든 고체가 침전되게 하였다. 이어서, 분홍색 용액으로부터 백색 고체를 여과해내고, 3:5 EtOH/H2O (2×400 ml)의 분량으로 세척하고, 얼음 욕조 내에서 냉각시켰다. 상기 고체를 진공 오븐 (40℃) 내에서 총 5일 동안 건조시켜, 순수한 N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-1-메틸-5-옥소-프롤린아미드 (125.37 g)를 무색 결정으로서 수득하였다.
LC/MS [M+H]+ = 301, 체류 시간 = 2.34분.
Figure pat00020
키랄 크로마토그래피 방법 A로 측정한 결과, 거울상이성질체 잉여량 = 99.5％이고, N-[2,4-디클로로페닐메틸]-1-메틸-5-옥소-L-프롤린아미드임을 나타낸다.
체류 시간 = 9.89분
[α]D = -2.1°(c = 1, MeOH), 온도 = 29.3℃, 파장 = 589nm
융점 = 144.0 내지 144.8℃
실시예 11 N-[(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-1- 메틸 -5-옥소- 프롤린아미드 (E11)
Figure pat00021
1-메틸-5-옥소프롤린 (0.050 g, 0.35 mmol, 하기와 같이 제조)을 무수 디클로로메탄 (약 7 ml) 중에 용해시키고, 여기에 1-히드록시벤조트리아졸 (0.047 g, 0.42 mmol), [(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]아민 (0.056 ml, 0.42 mmol), N-에틸 모르폴린 (0.166 ml, 1.04 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.067 g, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 분취량의 [(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]아민 (0.100 ml, 0.8 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고 얼마간 교반을 계속하였지만, HPLC는 어떤 추가의 생성물도 형성되지 않음을 나타내었다. 상기 혼합물을 2 M 수성 염화 수소 (5 ml) 및 포화 수성 탄산 수소 나트륨 (5 ml)으로 순차 세척하였다. 유기층을 수집하고 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 질량에 의한 자동화 HPLC로 정제하여, 순수한 N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-5-옥소-프롤린아미드 (0.015 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 285, 체류 시간 = 2.04분.
상기 과정에서 사용한 1-메틸-5-옥소프롤린은 다음과 같이 제조하였다:
(i) (L)-피로글루탐산 메틸 에스테르 (1 g, 6.99 mmol)를 테트라히드로푸란 (10 ml)에 용해/혼합하고, 얼음 욕조를 이용하여 0℃로 냉각시켰다. 수소화 나트륨 (오일 중의 60％ 현탁액 0.201 g, 8.38 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 거품이 이는 것이 멎은 후, 요오드화 메틸 (0.522 ml, 8.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가하였다 (1 ml). 이어서, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄을 증발시켜 조 메틸 1-메틸-5-옥소-프롤리네이트 (0.308 g)를 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(ii) 메틸 1-메틸-5-옥소-프롤리네이트 (0.308 g, 1.96 mmol)를 메탄올 (약 10 ml) 중에 용해시키고, 여기에 물 (약 10 ml) 중의 수산화 나트륨 (0.157 g, 3.92 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류 가열한 다음, 냉각시키고, 증발시켜 최소량의 물만 남겼다. 이것을 2 M 수성 염화 수소를 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 세척한 다음, 분리 및 증발시켜 1-메틸-5-옥소프롤린을 백색 고체 (0.300 g)로서 수득하였다.
실시예 12 1-에틸-5-옥소-N-[(2,3,4- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]- 프롤린아미드 ( E12 )
Figure pat00022
1-에틸-5-옥소프롤린 (0.050 g, 0.32 mmol)을 무수 디클로로메탄 (약 7 ml) 및 디메틸포름아미드 (1 ml) 중에 용해시키고, 여기에 1-히드록시벤조트리아졸 (0.052 g, 0.38 mmol), [(2,3,4-트리플루오로페닐)메틸]아민 (0.103 g, 0.64 mmol), N-에틸 모르폴린 (0.151 ml, 0.95 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.073 g, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 주말 내내 진탕하였다. 추가의 분취량의 [(2,3,4-트리플루오로페닐)메틸]아민 (0.051 g, 0.32 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, HPLC가 더 이상 추가의 생성물이 형성되지 않음을 나타낼 때까지 얼마간 교반을 계속하였다. 상기 혼합물을 2 M 수성 염화 수소 (5 ml)로 희석시킨 다음, 상 분리기를 통해 여과하였다. 이어서, 유기층을 포화 수성 탄산 수소 나트륨으로 세척하고, 다시 상 분리기를 통해 여과하였다. 이어서, 유기층을 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 질량에 의한 자동화 HPLC로 정제하여, 순수한 1-에틸-5-옥소-N-[(2,3,4-트리플루오로페닐)메틸]-프롤린아미드 (0.032 g)를 수득하였다.
LC/MS [M+H]+ = 301, 체류 시간 = 2.03분.
상기 과정에서 사용한 1-에틸-5-옥소프롤린은 다음과 같이 제조하였다 (방법 A):
(i) 디메틸 L-글루타메이트 히드로클로라이드 (5.0 g, 23.7 mmol)를 메탄올 (100 ml) 중에 용해시킨 다음, 이 혼합물을 아르곤하 실온에서 분쇄된 수산화 나트륨 (1.0 g, 24.9 mmol)으로 처리하였다. 5분 후, 아세트알데히드 (1.99 ml, 35.5 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반을 계속하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 보로히드라이드 과립 (0.701 g, 18.95 mmol)으로 처리하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반을 계속한 다음, 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고 여과하였다. 이어서, 여액을 염수로 세척하고, 염수 세척액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 분획을 소수성 프릿을 통해 여과하고 증발시켜 맑은 오일 (3.2 g)을 수득하였다. 상기 오일을 톨루엔 (30 ml) 중에 용해시키고, 밤새 환류 가열하였다. 이어서, 톨루엔을 증발시켜 연한 오렌지색 잔류물을 수득하였고, 이것을 헥산 중의 20에서 60％로의 구배의 에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬-실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 일부 순수한 메틸 1-에틸-5-옥소-프롤리네이트 (1.9 g)를 맑은 오일로서 수득하였다. 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(ii) 메틸 1-에틸-5-옥소-프롤리네이트 (1.91 g, 11.17 mmol)를 메탄올 (25 ml) 중에 용해시키고, 2 M 수성 수산화 나트륨 (7.3 ml, 14.52 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 세척하였다. 수성층을 증발시키고, 잔류물을 과량의 에테르 중 1 M 염화 수소 (약 5 ml)로 처리하였다. 상기 혼합물을 한번 더 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 연화처리하였다. 고체 물질을 버리고, 합한 디클로로메탄 분획을 증발시켜 맑은 오일을 수득하였고, 이것을 정치시켜 결정화하였다. 헥산 및 에테르로 연화처리하고 건조시켜, 순수한 1-에틸-5-옥소프롤린 (0.271 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
별법으로, 1-에틸-5-옥소프롤린을 다음과 같이 제조할 수 있다 (방법 B):
(i) 1,1-디메틸에틸 5-옥소-L-프롤리네이트 (2.7 g, 12 mmol, 문헌 [Synth. Comm., 2005, 35(8), 1129]에 기재된 바와 같이 제조)를 테트라히드로푸란 (6 ml) 중의 수소화 나트륨 현탁액 (0.428 g (오일 중의 60％ 현탁액), 10.7 mmol)에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. 이어서, 요오드화 에틸 (1.67 g, 10.7 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 추가량의 수소화 나트륨 (0.24 g)을 첨가하고, 밤새 실온에서 교반을 계속하였다. 이 단계에서 추가량의 요오드화 에틸 (0.86 ml)을 상기 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 주말 내내 정치시켰다. 물 (약 10 ml)을 상기 혼합물에 첨가하고, 이것을 15분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증발시키고, 남은 수성층을 디클로로메탄 (2×50 ml), 및 클로로포름과 이소프로판올의 3:1 혼합물 (50 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 소수성 프릿을 통해 여과하고 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 톨루엔을 상기 혼합물에 첨가한 다음, 한번 더 황색 오일로 증발시켰다. 이 물질을 헥산 중의 15에서 100％로의 구배의 에틸 아세테이트로 용출하는 자동화 실리카 플래쉬-컬럼 크로마토그래피 (바이오타지(Biotage) SP4)에 의해 정제하여, 순수한 1,1-디메틸에틸 1-에틸-5-옥소-프롤리네이트를 수득하였다.
(ii) 1,1-디메틸에틸 1-에틸-5-옥소-프롤리네이트 (0.965 g)를 디클로로메탄 (약 5 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1 ml)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음 증발시켰다. 생성된 물질은 대부분 출발 물질이어서, 추가량의 트리플루오로아세트산 (1 ml) 및 디클로로메탄 (약 5 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시킨 다음, 잔류물에 톨루엔을 첨가하고, 또한 이것을 차례로 증발시켰다. 이 과정을 한번 더 반복한 후, 조 1-에틸-5-옥소프롤린을 짙은 황색 오일로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
별법으로, 1-에틸-5-옥소프롤린을 다음과 같이 제조할 수 있다 (방법 C):
(i) 1-(1,1-디메틸에틸) 5-메틸-L-글루타메이트 히드로클로라이드 (5.0 g, 19.71 mmol)를 메탄올 (30 ml) 및 테트라히드로푸란 (60 ml)의 혼합물 중에 용해시킨 다음, 이 혼합물을 아르곤하 실온에서 분쇄된 분말 수산화 나트륨 (0.828 g, 20.69 mmol)으로 처리하였다. 10분 동안 교반한 후, 아세트알데히드 (1.11 ml, 19.71 mmol) 및 아세트산 (1.13 ml, 19.71 mmol)을 첨가하고, 10 내지 15분 동안 교반을 계속하였다. 상기 혼합물을 얼음 욕조 내에서 0℃로 냉각시키고, 나트륨 보로히드라이드 펠렛 (0.746 g, 19.71 mmol)으로 처리하였다. 교반을 아르곤하 0℃에서 약 1시간 동안 계속하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온되게 하여, 탁한 현탁액을 수득하였다. 미세 백색 고체를 여과해낸 다음, 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (약 50 ml)에 녹이고, 포화 수성 탄산 수소 나트륨 (약 25 ml)으로 세척하였다. 상 분리기를 이용하여 유기층을 분리한 다음, 수성층을 추가의 디클로로메탄 (2×20 ml)으로 역추출하였다. 합한 유기층을 증발시켜 무색 오일 (약 4 g)을 수득하였다. 상기 오일 (3 g, 14.8 mmol로 추정됨)을 톨루엔 (30 ml) 중에 용해시키고, 밤새 약 16시간 동안 환류 가열하여 오렌지색 용액을 수득하였다. 이어서, 톨루엔을 증발시켜 오렌지색 오일 (2.6 g)을 수득하였다. 이것을 동일한 방식으로 수득한 추가의 배치의 오일 (0.850 g)과 합한 다음, 헥산 중의 20에서 80％로의 구배의 에틸 아세테이트로 용출하는 자동화된 플래쉬-실리카 컬럼 크로마토그래피 (바이오타지 SP4)에 의해 정제하여, 순수한 1,1-디메틸에틸 1-에틸-5-옥소프롤리네이트 (2.14 g)를 수득하였다.
(ii) 1,1-디메틸에틸 1-에틸-5-옥소프롤리네이트 (0.933 g)를 디클로로메탄 (약 5 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1 ml)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔에 녹이고, 한번 더 증발시켰다. 이로써 일부 순수한 (95％ 초과) 1-에틸-5-옥소프롤린을 오렌지색/황색 오일로서 수득하였고 (0.914 g), 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 13 내지 36
상기의 실시예 12에서 기재한 것과 유사한 방식으로, 상기 과정에서 사용한 [(2,3,4-트리플루오로페닐)메틸]아민을 적절한 아민 (또는 그의 염)으로 치환하여 이하에서 표 (표 2)로 나타낸 화합물들을 제조하였다. 표 2에서 열거한 화합물을 제조하는데 사용되는 모든 아민은 시판처에서 구입가능하거나, 또는 기존의 화학 문헌에 기재되어 있는 경로를 이용하여, 또는 그와 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 상기 반응에서 사용한 1-에틸-5-옥소프롤린은 각각의 케이스별로 나타낸 방법을 이용하여 제조하였다. (키랄 HPLC에 의한) 측정시에는, 나타낸 이성질체의 거울상이성질체 잉여량 (e.e.)을 그의 입체특이적 명칭, 괄호로 표기한 키랄 분리 방법, 및 그 방법에 상응하는 체류 시간 (r.t.)과 함께 열거하였다.
<표 2>
Figure pat00023
Figure pat00024
Figure pat00025
Figure pat00026
Figure pat00027
N-[(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)메틸]-1-에틸-5-옥소프롤린아미드 (실시예 36)를 합성하는데 필요한 [(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)메틸]아민 히드로클로라이드는 다음의 방식으로 제조하였다:
(i) 테트라히드로푸란 (170 ml) 중의 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (39.6 ml, 264 mmol) 용액을 아르곤하에서 -70℃로 냉각시킨 후, sec-부틸 리튬 (205 ml, 288 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물의 온도가 -60℃를 초과하여 상승되지 않도록 하면서, 상기 혼합물에 3,4-디플루오로벤조산 (19 g, 120 mmol)을 테트라히드로푸란 (80 ml) 중의 용액으로서 40분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 -68℃ 내지 -70℃의 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 이 혼합물의 온도가 -60℃ 미만으로 유지되게 하면서 테트라히드로푸란 (170 ml) 중의 헥사클로로에탄 (100 g, 422 mmol) 용액을 35분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 -65℃ 내지 -70℃의 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 -10℃로 가온되게 한 다음, 물 (500 ml)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르 (250 ml)로 희석하고, 생성된 2개의 층을 분리시켰다. 진한 수성 염화 수소를 이용하여 수성층을 pH 1로 산성화한 다음, 2×500 ml 분취량의 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 진공중에 감소시켜 황색 고체를 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 2 군 (8.35 g 및 4.47 g)의 순수한 2-클로로-3,4-디플루오로벤조산을 수득하였다.
(ii) 2-클로로-3,4-디플루오로벤조산 (2 g, 10.4 mmol)을 염화 티오닐 (3.04 ml)로 처리하고, 이 혼합물을 90분 동안 80℃로 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 냉각시키고, 진공중에 감소시켰다. 잔류물을 무수 1,4-디옥산 (10 ml) 중에 용해시킨 다음, 혼합물을 얼음물 욕조 내에서 냉각시켰다. 0.88 암모니아 (수성, 25 ml)를 상기 혼합물에 적가하고, 이어서 이것을 2시간에 걸쳐 22℃로 가온되게 하였다. 2-클로로-3,4-디플루오로벤조산 10.8 g, 염화 티오닐 8.2 ml, 및 0.88 암모니아 45 ml을 이용하여 이 과정을 반복한 다음, 양 혼합물을 합하고, 에틸 아세테이트 (150 ml)와 물 (100 ml) 사이에 분배하였다. 수성층을 분리하고, 2×150 ml 분취량의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 포화 수성 탄산 수소 나트륨 (100 ml)으로 세척하고, 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 진공중에 감소시켜 2-클로로-3,4-디플루오로벤즈아미드 (11.86 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 192/194, 체류 시간 = 1.69분.
(iii) 2-클로로-3,4-디플루오로벤즈아미드 (11.85 g, 62 mmol)를 테트라히드로푸란 (200 ml) 중에 용해시키고, 1 M 보란 테트라히드로푸란 (247 ml, 247 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 70℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 얼음물 욕조 내에서 냉각시키고, 진한 수성 염화 수소 (150 ml)를 적가하였다. 이어서, 70℃에서 교반하면서 가열하는 것을 추가로 2시간 동안 계속하였다. 이어서, 상기 혼합물이 냉각되도록 하고, 진공중에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 및 2 N 수성 염화 수소 (200 ml) 사이에 분배하였다. 수성층을 분리하고, 5 N 수성 수산화 나트륨을 적가하여 pH를 8 내지 9로 조정하였다. 생성된 흐린 현탁액을 에틸 아세테이트 (4×200 ml)로 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 부피를 약 200 ml로 감소시켰다. 이어서, 1 M 에테르성 염화 수소 (100 ml)를 첨가하여 상기 혼합물을 산성화하였고, 그 결과 침전물이 형성되었다. 용매를 진공중에 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 변성 알코올 (60 ml)로부터 재결정화하여, 3 군의 순수한 [(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)메틸]아민 히드로클로라이드 (총 질량 = 4.46 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 37 N-[(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-1-에틸-5-옥소-4-( 페닐메틸 )- 프롤린아미드 (E37)
Figure pat00028
조 1-에틸-5-옥소-4-(페닐메틸)-프롤린 (0.052 g, 0.09 mmol, 하기와 같이 제조)을 디클로로메탄 (0.5 ml) 및 디메틸포름아미드 (0.5 ml)의 혼합물 중에 현탁시키고, 여기에 N-에틸 모르폴린 (0.034 ml, 0.27 mmol)을 첨가하여, 대부분의 물질이 용해되었다. 이어서, 1-히드록시벤조트리아졸 (0.016 g, 0.12 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.022 g, 0.12 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반한 후, [(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]아민 (0.019 g, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 정치시켰다. 포화 수성 탄산 수소 나트륨 (약 2 ml)을 상기 혼합물에 첨가하고, 10분간 교반하였다. 상 분리기를 통해 여과하여 유기층을 단리시킨 다음, 2 M 수성 염화 수소로 세척하였다. 유기층을 다시 분리하고 증발시켜 황색 오일을 수득하였고, 이것을 질량에 의한 자동화 HPLC로 정제하여 순수한 N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-1-에틸-5-옥소-4-(페닐메틸)-프롤린아미드 (0.004 g)를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 389, 체류 시간 = 2.90분.
상기 과정에서 사용한 1-에틸-5-옥소-4-(페닐메틸)-프롤린은 다음과 같이 제조하였다 (방법 A):
(i) 메틸 (S)-(+)-2-피롤리디논-5-카르복실레이트 (0.85 g, 5.94 mmol)를 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.869 ml, 6.24 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.010 g)으로 처리하였다. 여기에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.36 g, 6.24 mmol)를 첨가하고, 생성된 오렌지색 용액을 밤새 계속해서 교반하였다. 혼합물이 청색/회색으로 변화되었고, 용매를 증발시켜 회색을 띠는 오일 (1.4 g)을 수득하였다. 이것을 헥산 중의 0에서 60％로의 구배의 에틸 아세테이트로 용출하는 자동화된 플래쉬-실리카 컬럼 크로마토그래피 (바이오타지 SP4)에 의해 정제하여, 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸-5-옥소-1,2-피롤리딘디카르복실레이트 (1.37 g)를 무색 오일로서 수득하였고, 이것을 정치시켜 결정화하였다.
(ii) 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸-5-옥소-1,2-피롤리딘디카르복실레이트 (0.324 g, 1.33 mmol)를 테트라히드로푸란 (3 ml) 중에 용해시키고, 아세톤/카딕스(cardice) 욕조를 이용하여 아르곤 분위기 하에서 이 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1 M 용액 (1.4 ml, 1.40 mmol)을 적가하고, 아르곤 하에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 여기에 브롬화 벤질 (0.174 ml, 1.46 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 추가로 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 포화 수성 염화 암모늄 (약 5 ml)을 첨가하여 켄칭시킨 다음, 실온에서 밤새 정치시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 추가의 물 (5 ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3×10 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축하여 황색 오일 (0.700 g)을 수득하였다. 이것을 헥산 중의 0에서 35％로의 구배의 에틸 아세테이트로 용출하는 자동화된 플래쉬-실리카 컬럼 크로마토그래피 (바이오타지 SP4)에 의해 정제하여, 용매를 증발시킨 후 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸-5-옥소-4-(페닐메틸)-1,2-피롤리딘디카르복실레이트를 백색 고체 (0.418 g)로서 수득하였다.
(iii) 1-(1,1-디메틸에틸) 2-메틸-5-옥소-4-(페닐메틸)-1,2-피롤리딘디카르복실레이트 (0.415 g, 1.24 mmol)를 디옥산 (2 ml) 중의 4 M 염화 수소 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 무색 오일을 수득하였고, 이것을 정치시켜 결정화하여, 메틸-5-옥소-4-(페닐메틸)-프롤리네이트를 크림색/백색 고체 (0.205 g)로서 수득하였다. 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(iv) 메틸-5-옥소-4-(페닐메틸)-프롤리네이트 (0.205 g, 0.88 mmol)를 테트라히드로푸란 (2.5 ml) 중에 용해시키고, 요오드화 에틸 (0.077 ml, 0.97 mmol)로 처리하였다. 이어서, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수소화 나트륨 (오일 중의 60％ 현탁액 0.037 g, 0.92 mmol)으로 처리하였다. 0℃에서 10 내지 15분 동안 교반한 후, 용액을 실온으로 가온시키고, 추가로 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액 (약 2 ml)으로 처리한 후, 디클로로메탄 (5 ml)으로 희석시켰다. 유기층을 소수성 프릿을 통해 여과하여 분리하였다 (수성층은 추가의 분취량의 디클로로메탄 (2×5 ml)으로 세척함). 합한 유기상을 증발시켜 갈색 오일 (약 0.100 g)을 수득하였다. 이것을 헥산 중의 0에서 100％로의 구배의 에틸 아세테이트로 용출하는 자동화된 플래쉬-실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 일부 순수한 (순도 약 90％) 메틸 1-에틸-5-옥소-4-(페닐메틸)-프롤리네이트 (0.024 g)를 황색 오일로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
(v) 메틸 1-에틸-5-옥소-4-(페닐메틸)-프롤리네이트 (0.024 g, 0.09 mmol)를 메탄올 (0.5 ml) 중에 용해시키고, 얼음 욕조 내에서 0℃로 냉각시켰다. 2 M 수성 수산화 나트륨 (0.137 ml, 0.27 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 증발시키고, 2 M 수성 염화 수소 (약 0.2 ml)로 처리하여 잔류물을 산성화하고, 흐린 용액을 수득하였다. 이어서 이것을 증발시켜, 조 1-에틸-5-옥소-4-(페닐메틸)-프롤린 (0.052 g)을 백색 고체 및 황색 유성 잔류물의 혼합물로서 수득하였다. 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
별법으로, 1-에틸-5-옥소-4-(페닐메틸)-프롤린을 다음과 같은 방식으로도 제조할 수 있다 (방법 B):
(i) (S)-(+)-L-5-트리틸옥시메틸-2-피롤리디논 (1.88 g, 20 mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드 (9 ml) 중에 용해시키고, 수소화 나트륨 (오일 중의 60％ 현탁액, 0.220 g, 5.5 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 요오드화 에틸 (0.444 ml, 5.5 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온되게 한 다음, 밤새 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 염화 암모늄 사이에 분배하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (×3). 합한 유기 추출물을 물, 50％ 염화 나트륨 수용액 (×2), 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 순차 세척한 다음, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 이를 농축시켜 베이지색 고체를 수득하였고, 이것을 헥산 중의 0에서 100％로의 구배의 에틸 아세테이트로 용출하는 자동화된 플래쉬 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오타지 SP4)에 의해 정제하여, 순수한 1-에틸-5-{[(트리페닐메틸)옥시]메틸}-2-피롤리디논 (1.78 g)을 수득하였다.
(ii) 테트라히드로푸란 중의 리튬 디이소프로필아민 2 M 용액 (1.050 ml, 2.1 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 1-에틸-5-{[(트리페닐메틸)옥시]메틸}-2-피롤리디논 (0.771 g, 2 mmol) 용액에 -78℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 브롬화 벤질 (0.262 ml, 2.2 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 밤새 실온으로 가온되게 하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 염화 암모늄으로 켄칭시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (×3). 이어서 합한 유기 추출물을 물, 및 이어서 포화 염화 나트륨 수용액 (×2)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 조 오일로 농축시켰다 (1.27 g). 상기 조 고체를 헥산 중의 0에서 100％로의 구배의 에틸 아세테이트로 용출하는 자동화된 플래쉬 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오타지 SP4)에 의해 정제하여, 목적으로 하는 생성물 (즉, 1-에틸-3-(페닐메틸)-5-{[(트리페닐메틸)옥시]메틸}-2-피롤리디논 (0.561 g))을 수득하였고, 이것을 미반응 출발 물질 및 디알킬화 생성물, 1-에틸-3,3-비스(페닐메틸)-5-{[(트리페닐메틸)옥시]메틸}-2-피롤리디논 (0.053 g)과 함께 다음 단계에서 사용하였다.
(iii) 1-에틸-3-(페닐메틸)-5-{[(트리페닐메틸)옥시]메틸}-2-피롤리디논 (0.561 g, 1.1 mmol)을 아세토니트릴 (21 ml) 및 포름산 (3 ml)의 혼합물 중에서 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 이 단계에서 완료되지 않아, 용매를 증발시키고, 포름산 (10 ml)으로 대체하고, 교반을 3시간 동안 계속하였다. 반응이 여전히 완료되지 않아, 혼합물을 진공중에 농축시킨 다음 (포름산을 모두 제거하기 위해 메탄올로 공비증류함), 메탄올 (20 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 상기 혼합물에 앰버리스트 15®를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 수지를 여과해내고, 추가의 메탄올로 세척하고, 여액을 검으로 농축시켰다 (0.625 g). 상기 검을 헥산 중의 0에서 100％로의 구배의 에틸 아세테이트로 용출하는 자동화된 플래쉬 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오타지 SP4)에 의해 정제하여, 1-에틸-5-(히드록시메틸)-3-(페닐메틸)-2-피롤리디논 (0.170 g)을 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 사용하였다.
(iv) 1-에틸-5-(히드록시메틸)-3-(페닐메틸)-2-피롤리디논 (0.748 g, 3.21 mmol)을 아세토니트릴 (5 ml) 중에 용해시키고, 1 M 1염기성 인산 나트륨 완충 수용액 (3.69 ml, 3.69 mmol), 소량의 TEMPO (2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 자유 라디칼) 결정, 및 아염소산 나트륨 (0.580 g, 6.41 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 40℃로 가온하였다. 이어서 대략 1 소적의 표백제 (차아염소산 나트륨 용액, 유효 염소 12％ 초과)를 상기 혼합물에 첨가하고, 40℃에서 3시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 혼합물을 1％ w/w 아황산 나트륨을 함유하는 얼음물에 붓고, 5 N 수성 염화 수소를 이용하여 생성된 혼합물의 pH를 2로 조정한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (×3). 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화 나트륨으로 세척한 다음, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축하여 1-에틸-5-옥소-4-(페닐메틸)프롤린 (0.807 g)을 고체로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 38 N-[(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-1-(2- 메틸 -2- 프로펜 -1-일)-5- 옥소프롤린아미드 (E38)
Figure pat00029
조 1-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-5-옥소프롤린 (약 0.075 g, 약 0.41 mmol, 하기와 같이 제조)을 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시키고, 여기에 1-히드록시벤조트리아졸 (0.061 g, 0.45 mmol), [(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]아민 (0.068 g, 0.43 mmol), 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.087 g, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 추가의 디클로로메탄으로 희석시킨 다음, 2 M 수성 염화 수소 및 포화 수성 탄산 수소 나트륨으로 순차 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통해 여과하고 증발시켜 갈색 잔류물을 수득하였고, 이것을 질량에 의한 자동화 HPLC로 정제하여, 순수한 N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-1-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-5-옥소프롤린아미드 (0.018 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 325.1, 체류 시간 = 2.40분.
상기 과정에서 사용한 1-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-5-옥소프롤린은 다음과 같이 제조하였다:
(i) 메탄올 (55 ml)을 교반하면서 -10℃ (카딕스/사염화 탄소 욕조를 이용)로 냉각시킨 다음, 45분에 걸쳐 염화 티오닐을 적가하였다. 이어서, (D)-글루탐산 (10 g, 67.96 mmol)을 약 5분에 걸쳐 3회로 나누어 첨가한 다음, 21℃로 가온하면서 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에 증발시켜 맑은 오일 (15 g)을 수득하였고, 이것을 물 (150 ml) 및 디옥산 (150 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 여기에 탄산 나트륨 (46 g, 340 mmol)을 교반하면서 천천히 첨가하였다. 이어서, 벤질 클로로포르메이트 (9.64 ml, 68 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반을 계속하였다. 상기 혼합물을 2 N 수성 염화 수소 (250 ml)로 조심스럽게 처리한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×250 ml). 합한 유기 분획을 염수로 세척한 다음, 건조 및 증발시켜 맑은 오일 (18.7 g)을 수득하였다. 이것을 디클로로메탄 (400 ml) 중에 용해시키고, 진한 황산 (1 ml)으로 처리하였다. 이어서, 과량의 이소부틸렌으로 상기 혼합물을 농축시킨 다음, 밤새 21℃에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물에 포화 수성 탄산 수소 나트륨 (약 400 ml)을 조심스럽게 첨가한 다음, 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공중에 증발시켜 맑은 오일 (21.9 g)을 수득하였다. 이것을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 3:1 혼합물로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 1-(1,1-디메틸에틸) 5-메틸 N-{[(페닐메틸)옥시]카르보닐}글루타메이트 (4.87 g)를 수득하였다.
(ii) 테트라히드로푸란 (25 ml) 중의 칼륨 헥사메틸디실라지드 (톨루엔 중의 0.6 M 용액 10 ml, 6 mmol) 용액에 -70℃에서 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 1-(1,1-디메틸에틸) 5-메틸 N-{[(페닐메틸)옥시]카르보닐}글루타메이트 (1.05 g, 3 mmol) 용액을 약 5분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 메탈릴 요오드 (2.18 g, 12 mmol)로 처리하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반을 계속한 다음, 21℃로 가온하였다. 추가로 1시간 더 교반한 후, 혼합물을 1 N 수성 염화 수소에 붓고, 에틸 아세테이트 (2×50 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공중에 증발시켜, 황색 오일 (1.03 g)을 수득하였다. 이것을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 4:1 혼합물로 용출하는 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 1,1-디메틸에틸 1-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-5-옥소프롤리네이트를 맑은 오일 (0.322 g)로서 수득하였다.
(iii) 1,1-디메틸에틸 1-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-5-옥소프롤리네이트 (0.099 g, 0.41 mmol)를 디클로로메탄 (2 ml) 및 트리플루오로아세트산 (2 ml)의 혼합물 중에 용해시키고, 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 (잔여 트리플루오로아세트산을 제거하기 위해 톨루엔으로 공비증류함) 조 1-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-5-옥소프롤린을 갈색 오일로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 39 1- 시클로프로필 -N-[(2,4- 디클로로페닐 ) 메틸 ]-5- 옥소프롤린아미드 (E39)
Figure pat00030
메탄올 (1.75 ml) 중의 (2,4-디클로로페닐)메틸 이소시아나이드 (0.047 g, 0.25 mmol) 및 4-옥소부탄산 (수중 15％, 0.26 ml, 0.4 mmol) 용액에 시클로프로필아민 (0.042 ml, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 30분 동안 100℃로 가열하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 잔류물을 질량에 의한 자동화 HPLC로 정제하여, 1-시클로프로필-N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-5-옥소프롤린아미드 (0.072 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 326/328, 체류 시간 = 2.29분.
실시예 40 N-{[2- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 }-1- 시클로프로필 -5- 옥소프롤린아미드 (E40)
Figure pat00031
메탄올 (1.75 ml) 중의 [2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸 이소시아나이드 (0.088 g, 0.4 mmol) 및 숙신산 세미알데히드 (수중 15％, 0.26 ml, 0.4 mmol) 용액에 시클로프로필아민 (0.042 ml, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 30분 동안 100℃로 가열하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 잔류물을 질량에 의한 자동화 HPLC로 정제하여, N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-시클로프로필-5-옥소프롤린아미드 (0.076 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 361/363, 체류 시간 = 2.39분.
상기 과정에서 사용한 [2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸 이소시아나이드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) 무수 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 {[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아민 (1.05 g, 5 mmol) 용액을 무수 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 N-포르밀 벤조트리아졸 (0.772 g, 5.25 mmol) 용액에 적가하였다. 반응물을 22℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공중에 감소시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (75 ml) 및 2 N 수성 수산화 나트륨 (40 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 2 N 수성 수산화 나트륨 (40 ml)으로 추출하였다. 유기층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 진공중에 감소시켜 백색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 0에서 10％로의 구배의 에틸 아세테이트 용매로 용출하는 자동화된 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피 (바이오타지 SP4)에 의해 정제하여, {[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}포름아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
(ii) 무수 디클로로메탄 (20 ml) 중의 {[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}포름아미드 (0.67 g, 2.82 mmol) 용액을 아르곤하에 얼음물 욕조 내에서 냉각시킨 후, 디이소프로필아민 (1.78 ml, 12.7 mmol), 및 이어서 옥시염화 인 (0.393 ml, 4.23 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2 내지 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 진공중에 감소시키고, 잔류물을 포화 수성 탄산 수소 나트륨 (20 ml)으로 처리하고, 디클로로메탄 (20 ml)으로 추출하였다. 유기층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 진공중에 감소시켜 황색 고체를 수득하였다. 진공중에 추가로 건조시켜 [2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸 이소시아나이드를 오렌지색 검 (0.66 g)으로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 41 N-[(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-1- 시클로프로필 -5- 옥소프롤린아미드 (E41)
Figure pat00032
메탄올 (1.75 ml) 중의 [2-클로로-4-플루오로-페닐]메틸 이소시아나이드 (0.068 g, 0.4 mmol) 및 숙신산 세미알데히드 (수중 15％, 0.26 ml, 0.4 mmol) 용액에 시클로프로필아민 (0.042 ml, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 30분 동안 100℃로 가열하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 잔류물을 질량에 의한 자동화 HPLC로 정제하여 무색 검을 수득하였고, 이것을 디에틸 에테르로 연화처리하여, N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-1-시클로프로필-5-옥소프롤린아미드를 옅은 크림색 고체 (0.058 g)로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 310, 체류 시간 = 2.16분.
출발 물질로서 사용한 [2-클로로-4-플루오로-페닐]메틸 이소시아나이드는 실시예 40에서 [2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸 이소시아나이드의 제조에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로, {[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아민 대신 {[2-클로로-4-플루오로페닐]메틸}아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 42 N-[(2,4- 디클로로페닐 ) 메틸 ]-1-에틸-4,4-디메틸-5- 옥소프롤린아미드 (E42)
Figure pat00033
(2,4-디클로로페닐)메틸 이소시아나이드 (0.075 g, 0.4 mmol) 및 조 2,2-디메틸-4-옥소부탄산 (0.115 g, 0.6 mmol)을 메탄올 (2 ml) 중에 용해시켰다. 에틸아민 용액 (수중 2 M, 0.3 ml, 0.6 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 마이크로파 반응기 중 밀봉된 용기 내에서 100℃에서 30분간 가열하였다. 상기 혼합물을 주말 내내 정치시킨 다음, 용매를 진공중에 제거하고, 생성된 오렌지색 오일을 질량에 의한 자동화 HPLC로 정제하여 맑은 유성 검을 수득하였고, 이것을 디에틸 에테르로 연화처리하여 N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-1-에틸-4,4-디메틸-5-옥소프롤린아미드를 백색 고체 (0.024 g)로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 343, 체류 시간 = 2.57분.
상기 과정에서 출발 물질로서 사용한 2,2-디메틸-4-옥소부탄산은 다음과 같이 제조하였다:
(i) 2,2-디메틸-4-펜텐산을 디클로로메탄 (25 ml) 중에 용해시키고, CO2/아세톤 욕조 내에서 -78℃로 냉각시키고, 혼합물을 통해 5분 동안 산소 거품을 발생시켰다. 오존 발생기를 가동하여, 상기 혼합물을 통해 15분 동안 오존 거품을 발생시켰다. 이어서, 오존 유입을 멈추고, 상기 혼합물을 산소로 5분, 이어서 아르곤으로 2분 동안 플러싱하였다. TLC는 반응이 현저하게 진행되지 않았음을 나타내어, 혼합물을 통해 추가로 15분 동안 오존 거품을 발생시켰고, 이 이후부터 옅은 푸른색이 지속되었고, 현탁액이 형성되었다. 오존 유입을 차단하고, 상기 혼합물을 산소로 5분, 이어서 아르곤으로 10분 동안 플러싱하였다 (배출된 기체가 젖은 전분/요오드 페이퍼에 부정적인 영향을 미치기 전까지). 이어서, 황화 디메틸 (1.72 ml, 23.41 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 농축시켜 무색 오일 (1.5 g)을 수득하였다. 이 물질 중 1.4 g을 디클로로메탄 중의 0에서 50％로의 구배의 에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2,2-디메틸-4-옥소부탄산을 무색 오일 (0.649 g)로서 수득하였다.
실시예 43 N-{[2- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 }-1-(1- 메틸에틸 )-5- 옥소프롤린아미드 (E43)
Figure pat00034
1-(1-메틸에틸)-5-옥소프롤린 (0.100 g, 0.58 mmol)을 디클로로메탄 (20 ml) 중에 용해시키고, 여기에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.111 g, 0.58 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.078 g, 0.58 mmol), 및 N-에틸 모르폴린 (0.223 ml, 1.75 mmol)을 첨가하였다. 마지막으로, {[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아민을 상기 혼합물에 첨가하고, 약 48시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 상기 혼합물을 포화 수성 탄산 수소 나트륨 (20 ml)으로 처리한 다음, 강하게 교반하였다. 상 분리기를 이용하여 수성층을 제거한 다음, 아르곤 취출기(blow-down unit)를 이용하여 유기층으로부터 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 물 및 에틸아세테이트의 혼합물 (25 ml, 1:1)로 처리한 다음, 수성층을 버렸다. 유기층을 상 분리기를 통해 여과하고 증발시켜 오일을 수득하였다. 이것을 디에틸 에테르로 연화처리하여 고체를 수득하였고, 이어서 이것을 질량에 의한 자동화 HPLC로 정제하여, N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-(1-메틸에틸)-5-옥소프롤린아미드 (0.097 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 363, 체류 시간 = 2.48분.
상기 과정에서 사용한 1-(1-메틸에틸)-5-옥소프롤린은 메틸 1-에틸-5-옥소-프롤리네이트 (실시예 3 참조)의 합성에 대해 상기에서 기재한 것과 유사한 방식으로, 아세트알데히드 대신 아세톤을 사용하고, 후속 에스테르 탈보호 단계 (표준 조건, 즉 메탄올 중의 수산화 나트륨을 이용함)를 수행하는 것을 추가하여 (실시예 3에서 기재한 탈보호 및 아미드 커플링을 합한 것과 대조됨) 제조하였다.
실시예 44 내지 49
상기의 실시예 43에서 기재한 것과 유사한 방식으로, 상기 과정에서 사용한 {[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아민을 적절한 아민 (또는 그의 염)으로 치환하여 이하에서 표 (표 3)로 나타낸 화합물들을 제조하였다. 다른 언급이 없는 한, 표 3에서 열거한 화합물을 제조하는데 사용되는 모든 아민은 시판처에서 구입가능하거나 또는 기존의 화학 문헌에 기재되어 있는 경로를 이용하여 제조할 수 있다.
<표 3>
Figure pat00035
N-[(2,3-디클로로-4-플루오로페닐)메틸]-1-(1-메틸에틸)-5-옥소-L-프롤린아미드 (실시예 48)를 합성하는데 필요한 [(2,3-디클로로-4-플루오로페닐)메틸]아민 히드로클로라이드는 다음의 방식으로 제조하였다:
(i) 아질산 나트륨 (0.172 g, 2.5 mmol)을 물 (20 ml) 및 37％ 수성 염화 수소 (5 ml) 중의 2-클로로-6-플루오로-3-메틸-페닐아민 (0.400 g, 2.5 mmol) 교반 용액에 -5℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 -5℃에서 5분 동안 교반한 다음, 온도를 -5 내지 0℃로 유지시키면서 37％ 수성 염화 수소 (5 ml) 중의 염화 구리 (I) (0.742 g, 7.5 mmol) 용액에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 38℃로 가열하고 1시간 동안 교반한 다음, 상기 혼합물을 냉각시키고, 디에틸 에테르 (20 ml)를 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 1 N 수성 염화 수소, 및 이어서 물로 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공중에 농축하였다. 조 잔류물을 석유 에테르로 용출하는 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2,3-디클로로-1-플루오로-4-메틸벤젠 (0.090 g, 0.5 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다.
(ii) 2,3-디클로로-1-플루오로-4-메틸벤젠 (0.090 g, 0.5 mmol)을 아세트산 (1 ml) 중의 중크롬산 칼륨 (0.284 g, 1 mmol) 교반 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 97％ 황산 (0.5 ml)을 상기 혼합물에 천천히 첨가한 후, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 얼음을 첨가하고, 이렇게 수득한 녹색 고체를 여과해내고, 냉수로 세척하여 2,3-디클로로-4-플루오로벤조산 (0.056 g, 0.27 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다.
(iii) 디클로로메탄 (약 4 ml) 중의 2,3-디클로로-4-플루오로벤조산 (0.200 g, 0.92 mmol) 용액을 1-히드록시벤조트리아졸 (0.162 g, 1.2 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.230 g, 1.2 mmol), 및 트리에틸아민 (0.56 ml, 4.0 mmol)으로 아르곤하 실온에서 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한 다음 32％ 수성 수산화 암모늄 (0.088 ml)으로 처리하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물 및 이어서 포화 수성 탄산 수소 나트륨으로 순차 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축하여 2,3-디클로로-4-플루오로벤즈아미드 (0.156 g)를 백색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
(iv) 건조 테트라히드로푸란 (2 ml) 중의 2,3-디클로로-4-플루오로벤즈아미드 (0.750 g, 3.62 mmol) 용액을 질소하에 90℃로 가열하였다. 테트라히드로푸란 중의 보론 히드라이드 디메틸 술피드 복합체의 10 M 용액 (1.05 ml, 5.43 mmol)을 상기의 뜨거운 용액에 첨가하고, 4시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 혼합물을 6 N 수성 염화 수소로 처리하고, 30분 동안 가열을 계속하였다. 용매를 증발시키고, 조 잔류물을 SCX 카트리지로 정제한 후, 디클로로메탄 중의 5％ 메탄올로 용출하는 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 아민을 에테르성 염화 수소로 처리하여, [(2,3-디클로로-4-플루오로페닐)메틸]아민 염화 수소 (0.360 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 50 N-[(2,3- 디메틸페닐 ) 메틸 ]-1-에틸-5- 옥소프롤린아미드 ( E50 )
Figure pat00036
1-에틸-5-옥소프롤린 (0.080 g, 0.51 mmol, 실시예 12의 방법 A에서 기재한 것과 유사한 방식으로 제조)을 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시키고, 여기에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.117 g, 0.61 mmol), N-에틸 모르폴린 (0.195 ml, 1.53 mmol), 및 2,3-디메틸 벤질아민 (0.082 g, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 약 17시간 동안 교반한 다음, 주말 내내 정치시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 포화 수성 탄산 수소 나트륨 (약 3 ml)으로 처리하고, 약 10분 동안 강하게 교반하였다. 소수성 프릿을 이용하여 유기층을 분리하고, 수성층을 추가의 디클로로메탄 (약 2 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시켜 황색 오일 (약 0.2 g)을 수득하였다. 이것을 질량에 의한 자동화 HPLC로 더 정제하여, 순수한 N-[(2,3-디메틸페닐)메틸]-1-에틸-5-옥소프롤린아미드 (0.072 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 275, 체류 시간 = 2.12분.
실시예 51 N-{[2- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 }-1- 메틸 -5- 옥소프롤린아미드 (E51)
Figure pat00037
1-메틸-5-옥소프롤린 (2.27 g, 15.88 mmol, 하기와 같이 제조)을 디클로로메탄 (150 ml) 중에 용해시키고, 여기에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (3.35 g, 17.47 mmol), 및 1-히드록시벤조트리아졸 (2.36 g, 17.47 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 약 10분 동안 교반한 다음, 트리에틸아민 (2.21 ml, 15.88 mmol) 및 {[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아민 (3.66 ml, 17.47 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 (약 17시간) 계속해서 교반하였다. 이 시기 동안 백색 침전물이 형성되었다. 이어서, 상기 혼합물을 포화 수성 탄산 수소 나트륨 (약 100 ml)으로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 소수성 프릿을 이용하여 유기층을 분리한 다음, 2 N 수성 염화 수소를 첨가하고, 혼합하고, 다시 분리하였다. 유기층을 농축시켜 백색 고체 (약 2.5 g)를 수득하였다. 이 고체를 에틸 아세테이트 (약 200 ml) 중에 용해시키고, 물 (4×50 ml), 이어서 염수 (50 ml)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 상 분리기를 통해 통과시켜 건조하고, 농축하여, 순수한 N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-메틸-5-옥소-L-프롤린아미드를 미세 백색 고체 (2.48 g)로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 335, 체류 시간 = 2.24분.
Figure pat00038
출발 물질로서 사용한 1-메틸-5-옥소프롤린은 다음의 방식으로 제조하였다:
(i) N-메틸-L-글루탐산 (9.81 g, 60.87 mmol)을 두 개의 동일한 배치로 나누고, 각각을 물 (15 ml) 중에 현탁시키고, 마이크로파 반응기 중 밀봉된 튜브 내에서 140℃에서 30분 동안 가열하여, 맑은 용액을 수득하였다. 이어서, 상기 두 배치를 합하고, 물을 증발시키고, 진공하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 에테르로 연화처리한 다음, 여과하고, 추가의 에테르로 세척하여, 건조시킨 이후에 1-메틸-5-옥소프롤린 (7.47 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-메틸-5-옥소프롤린아미드는 또한 하기와 같이 제조할 수 있다:
1-메틸-5-옥소프롤린 (49.0 g, 0.342 mol, 상기에서 기재한 바와 같이 제조)을 DCM (600 ml) 중에 현탁시켰다 (내부 온도가 20℃에서 13.7℃로 하강됨). EEDQ (2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린, 75.26 g, 0.359 mol, 1.05 eq)를 한번에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, DCM (250 ml) 중의 1-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 (88.77 g, 0.359 mol, 1.05 eq) 용액을 상기 혼합물에 20분에 걸쳐 적가한 다음 (19℃로 약간 발열됨), 추가의 DCM (150 ml)을 이용하여 임의의 잔류하는 고체를 혼합물 쪽으로 세척하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
포화 수성 탄산 수소 나트륨 (300 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물 (300 ml), 2 N 수성 염화 수소 (3×300 ml), 물 (300 ml) 및 포화 염화 나트륨 수용액 (300 ml)으로 순차 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에 증발시켰다. 이어서, 생성된 고체를 에테르 (약 500 ml)로 연화처리하고, 고체를 수집하고, 에테르로 세척하고, (30℃, 주말 내내 진공 오븐으로) 건조하여, 무색 고체 (91.1 g, 80％)를 수득하였다. 이 물질을 유사한 방식으로 제조한 유사한 배치와 합하고, 합한 물질 (총 178 g)을 가열하면서 (가볍게 환류하고, 오버헤드 교반기로 교반하면서) 에틸 아세테이트 (2.75 l) 중에 용해시켰다. 생성된 뜨겁고 맑은 용액을 부드럽게 교반하고, 밤새 실온으로 냉각시켰다. 고체를 수집하고, 냉 에틸 아세테이트 (500 ml)로 세척하고, (진공 오븐 중에서 50℃, 약 3일) 건조시켜 N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-메틸-5-옥소프롤린아미드를 무색 침상 결정 (148.4 g)으로서 수득하였다.
LC/MS [M+H]+ = 335/337, 체류 시간 = 2.26분.
Figure pat00039
키랄 크로마토그래피 방법 A로 측정한 결과, 거울상이성질체 잉여량 = 99.1％이며, N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-메틸-5-옥소-L-프롤린아미드임을 나타낸다.
체류 시간 = 6.99분
[α]D = -0.8° (c = 1, MeOH), 온도 = 29.3℃, 파장 = 589 nm
융점 = 173℃
실시예 52 N-[(2,3- 디클로로 -4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-1- 메틸 -5- 옥소프롤린아미드 (E52)
Figure pat00040
1-메틸-5-옥소프롤린 (0.060 g, 0.42 mmol, 상기 실시예 51에서 기재한 바와 같이 제조)을 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시키고, 여기에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.096 g, 0.5 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.068 g, 0.5 mmol), 및 N-에틸 모르폴린 (0.160 ml, 1.26 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 약 10분 동안 교반한 다음, [(2,3-디클로로-4-플루오로페닐)메틸]아민 히드로클로라이드 (0.081 g, 0.42 mmol, 상기 실시예 48에서 기재한 바와 같이 제조)를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 (약 17시간), 이어서 주말 내내 계속하여 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 포화 수성 탄산 수소 나트륨 (약 3 ml)으로 처리하고, 10분 동안 강하게 교반하였다.
소수성 프릿을 사용하여 유기층을 분리하고, 추가의 디클로로메탄 (약 2 ml)으로 수성층을 세척하였다. 합한 유기 분획을 농축하여 크림색의 고체를 수득하였다. 이 고체를 에틸 아세테이트 (약 20 ml) 및 물 (약 10 ml) 사이에 분배한 다음, 유기층을 상 분리기를 통해 통과시켜 분리하고 농축하여, 순수한 N-[(2,3-디클로로-4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-5-옥소프롤린아미드를 회백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 319, 체류 시간 = 2.2분.
실시예 53 내지 64
상기의 실시예 52에서 기재한 것과 유사한 방식으로, 상기 과정에서 사용한 [(2,3-디클로로-4-플루오로페닐)메틸]아민 히드로클로라이드를 적절한 아민 (또는 그의 염)으로 치환하여 이하에서 표 (표 4)로 나타낸 화합물들을 제조하였다. 표 4에서 열거한 화합물을 제조하는데 사용되는 모든 아민은 시판처에서 구입가능하거나, 또는 기존의 화학 문헌에 기재되어 있는 경로 또는 그와 유사한 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
<표 4>
Figure pat00041
Figure pat00042
Figure pat00043
실시예 62 내지 64의 합성에 필요한 아민은 각각 이하에서 기재하는 과정에 따라 제조하였다:
1) {[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아민 히드로클로라이드 (실시예 62를 제조하는데 사용된 아민)
보란 테트라히드로푸란 (1 M, 39.4 ml, 39.4 mmol)을 테트라히드로푸란 (75 ml) 중의 2-메틸-3-트리플루오로메틸 벤즈아미드 (2 g, 9.85 mmol) 용액에 첨가하고, 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되지 않았음을 나타내어, 아르곤하에 70℃에서 밤새 가열을 계속한 다음, 추가로 5시간 더 가열하였다. 반응 혼합물을 2 N 수성 염화 수소로 처리하고, 100℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 주말 내내 계속해서 냉각시켰다. 상기 혼합물을 진공하에 건조상태로 감소시킨 다음, 디클로로메탄 및 2 N 수성 수산화 나트륨 사이에 분배하였다. 소수성 프릿을 이용하여 유기층을 분리하고 감소시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (디클로로메탄 중의 0에서 5％로의 2 N 암모니아/메탄올로 용출함). 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르에 녹이고, 1 M 에테르성 염화 수소로 처리하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집한 다음, 이것을 디클로로메탄으로 연화처리하고 여과하여, 2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아민 히드로클로라이드 (1.4 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS [M+H]+ = 173, 체류 시간 = 1.30분.
2) [(2-브로모-4-플루오로페닐)메틸]아민 히드로클로라이드 (실시예 63을 제조하는데 사용된 아민)
(i) 2-브로모-4-플루오로벤질 브로마이드 (5 g, 18.8 mmol) 및 칼륨 프탈이미드 (4 g, 21.6 mmol)를 디메틸포름아미드 (200 ml) 중에서 합하고, 80℃에서 18시간 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하였다. 고체를 여과해내고, 수성층을 추가의 에테르 (2×50 ml)로 세척하였다. 에테르층을 합하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켜, 회백색의 고체 (3.36 g)를 수득하였다. 이 고체를 메탄올로 연화처리하고, 여과하여, 2-[(2-브로모-4-플루오로페닐)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 고체 (2.06 g)로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS [M+H]+ = 334, 체류 시간 = 3.30분.
(ii) 히드라진 수화물 (0.655 ml, 21 mmol)을 에탄올 (60 ml) 중의 2-[(2-브로모-4-플루오로페닐)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (2 g, 6 mmol) 현탁액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 단계에서 반응이 완료되지 않아, 혼합물을 100℃에서 총 2시간 동안 가열하였다 (이 기간 동안 상기 혼합물이 백색으로 흐리게 변함). 혼합물을 여과하여 고체를 제거한 다음, 냉각시키고 다시 여과하였다. 고체를 냉 에탄올로 세척한 다음, 합한 에탄올 분획을 진공하에 건조상태로 증발시켰다. 생성된 잔류물을 2 N 수성 염화 수소 및 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 소수성 프릿을 이용하여 유기상을 분리하였다. 수성층은 추가의 디클로로메탄으로 세척하고 다시 분리하였다. 이어서, 수성층을 진공하에 감소시켜 옅은 황색 고체 (0.876 g)를 잔류시켰다. 이 고체를 포화 탄산 수소 나트륨 수용액에 녹이고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 소수성 프릿으로 분리하고 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 에테르성 염화 수소로 처리하였다. 옅은 황색 고체가 혼합물로부터 침전되었다. 이를 증발시키고 건조하여 [(2-브로모-4-플루오로페닐)메틸]아민 히드로클로라이드 (0.789 g)를 수득하였다.
LC/MS [M+H]+ = 203, 체류 시간 = 1.08분.
3) {[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아민 히드로클로라이드 (실시예 64를 제조하는데 사용된 아민)
보란 테트라히드로푸란 (1 M, 19.2 ml, 19.2 mmol)을 아르곤하에 실온에서 테트라히드로푸란 (40 ml) 중의 3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1 g, 4.8 mmol) 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 가열한 다음, 추가의 분취량의 보란 테트라히드로푸란 (10 ml, 10 mmol)을 첨가하고, 주말 내내 70℃에서 가열을 계속하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 2 M 수성 염화 수소 (15 ml)로 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물의 pH가 8 내지 9가 될 때까지 수산화 나트륨 수용액을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×30 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 소수성 프릿을 통해 여과한 다음, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 다시 용해시키고, 소수성 프릿을 통해 여과하고, 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 2 M 수성 염화 수소 중에 용해시켰다. 백색 침전물이 형성되었고, 이것을 진공 여과하여 수집한 다음, 4×10 g SCX 컬럼 상에 균등하게 적재하였다. 이 컬럼들을 메탄올 및 물로 플러싱한 다음, 수성 암모니아를 이용하여 생성물을 세척하였다. 나중의 분획을 진공하에 감소시켜 황색 오일 (0.4 g)을 수득하였다. 이 오일을 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 침전이 더 이상 형성되지 않을 때까지 1 M 에테르성 염화 수소로 처리하였다. 혼합물을 진공하에 감소시켜 {[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아민 히드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS [M+H]+ = 193, 체류 시간 = 1.15분.
실시예 65 내지 69
상기의 실시예 12에서 기재한 것과 유사한 방식으로, 실시예 12에 기재한 과정에서 사용한 [(2,3,4-트리플루오로페닐)메틸]아민을 적절한 아민 (또는 그의 염)으로 치환하여 이하에서 표 (표 5)로 나타낸 실시예들을 제조하였다. 다른 언급이 없는 한, 표 5에서 열거한 화합물을 제조하는데 사용되는 모든 아민은 시판처에서 구입가능하거나 또는 기존의 화학 문헌에 기재되어 있는 경로를 이용하여 제조할 수 있다. 이들 실시예를 제조하기 위해 사용되는 1-에틸-5-옥소프롤린은, 실시예 65의 경우 방법 A를 사용한 것과는 별개로, 실시예 12에서 기재한 것과 같은 방법 C를 이용하여 차례로 제조하였다.
<표 5>
Figure pat00044
실시예 70 N-[(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-1-에틸-5- 옥소프롤린아미드 ( E70 )
Figure pat00045
1-에틸-5-옥소프롤린 (0.100 g, 0.64 mmol)을 디클로로메탄 (3 ml) 및 디메틸포름아미드 (0.5 ml)의 혼합물 중에 용해시키고, 여기에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.147 g, 0.77 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.104 g, 0.77 mmol), 및 N-에틸 모르폴린 (0.244 ml, 1.92 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 2-클로로-4-플루오로벤질아민 을 상기 혼합물에 첨가하고, 밤새 (약 16시간) 실온에서 교반을 계속하였다. 이어서, 상기 혼합물을 포화 수성 탄산 수소 나트륨 (약 2 ml)으로 처리하고, 약 10분 동안 강하게 교반하였다. 상 분리기를 이용하여 수성층을 분리하고, 추가의 디클로로메탄 (2×1 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시켜 황색 오일을 수득하였고, 이어서 이것을 질량에 의한 자동화 HPLC로 정제하여 N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-1-에틸-5-옥소-D-프롤린아미드 (0.065 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 299, 체류 시간 = 2.16분.
키랄 크로마토그래피 방법 B로 측정한 결과, 거울상이성질체 잉여량 = 80.9％이며, N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-1-에틸-5-옥소-D-프롤린아미드임을 나타낸다.
체류 시간 = 5.91분
상기 과정에서 사용한 1-에틸-5-옥소프롤린을 하기와 같이 제조하였다:
(i) D-피로글루탐산 에틸 에스테르 (4.17 g, 26.53 mmol)를 테트라히드로푸란 (30 ml) 중에 용해시키고, 요오드화 에틸 (2.23 ml, 27.86 mmol)을 첨가하여 옅은 황색 용액을 수득하였다. 이것을 0℃로 냉각시키고, 수소화 나트륨 (오일 중의 60％, 1.11 g, 27.86 mmol)을 일부씩 나누어 첨가하였다. 모든 수소화 나트륨을 첨가한 후, 거품이 이는 것이 대부분 멎을 때까지 혼합물을 0℃에서 추가로 20분간 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 아르곤하에 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액 (약 5 ml)으로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 추가의 디클로로메탄 (3×20 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기를 통해 통과시켜 건조한 다음, 농축시켜 녹색/갈색 오일 (3.2 g)을 수득하였다. 이것을 헥산 중의 0에서 100％로의 구배의 에틸 아세테이트로 용출하는 자동화된 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피 (바이오타지 SP4)에 의해 정제하여, 에틸 1-에틸-5-옥소프롤리네이트를 황색 오일 (1.33 g)로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(ii) 에틸 1-에틸-5-옥소프롤리네이트 (1.33 g, 7.18 mmol)를 에탄올 (10 ml) 중에 용해시키고, 얼음 욕조 내에서 0℃로 냉각시켰다. 여기에 12.5 M 수산화 나트륨 수용액 (1.72 ml, 21.53 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 약 4시간 동안 교반하였다. 에탄올을 진공하에 증발시키고, 수성 잔류물을 2 N 수성 염화 수소로 pH 1로 산성화하였다. 수성상의 부피를 진공하에 약 3 ml로 감소시킨 다음, 클로로포름 및 이소프로판올의 3:1 혼합물로 상 분리기를 이용하여 추출하였다. 합한 유기층을 옅은 황색 오일로 농축시켰고, 진공중에 건조시켜 결정화하여 1-에틸-5-옥소프롤린을 백색 고체 (1.12 g)로서 수득하였다.
실시예 71 내지 82
상기의 실시예 70에서 기재한 것과 유사한 방식으로, 상기 과정에서 사용한 2-클로로-4-플루오로벤질아민을 적절한 아민 (또는 그의 염)으로 치환하여 이하에서 표 (표 6)로 나타낸 화합물들을 제조하였다. 다른 언급이 없는 한, 표 6에서 열거한 화합물을 제조하는데 사용되는 모든 아민은 시판처에서 구입가능하거나 또는 기존의 화학 문헌에 기재되어 있는 경로를 이용하여 제조할 수 있다. (키랄 HPLC에 의한) 측정시에는, 나타낸 이성질체의 거울상이성질체 잉여량 (e.e.)을 그의 입체특이적 명칭, 괄호로 표기한 키랄 분리 방법, 및 그 방법에 상응하는 체류 시간 (r.t.)과 함께 열거하였다.
<표 6>
Figure pat00046
Figure pat00047
Figure pat00048
실시예 83 N-{[4- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 }-1- 메틸 -5- 옥소프롤린아미드 (E83)
Figure pat00049
N-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-메틸-5-옥소프롤린아미드는 상기에서 N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-1-에틸-5-옥소프롤린아미드 (실시예 70)의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로, 1-에틸-5-옥소프롤린을 1-메틸-5-옥소프롤린 (하기와 같이 제조)으로, 그리고 2-클로로-4-플루오로벤질아민을 {[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아민으로 치환하여 제조하였다.
LC/MS [M+H]+ = 319, 체류 시간 = 2.14분.
상기 과정에서 사용한 1-메틸-5-옥소프롤린은 하기와 같이 제조하였다:
(i) D-피로글루탐산 에틸 에스테르 (4.0 g, 25.5 mmol)를 테트라히드로푸란 (25 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 요오드화 메틸 (1.66 ml, 26.7 mmol)을 첨가하고, 아르곤하에 0℃에서 10분 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 수소화 나트륨 (오일 중 60％, 1.6 g, 26.7 mmol)을 (각각의 분량이 반응되도록) 일부씩 나누어 첨가하였다. 모든 수소화 나트륨을 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 아르곤하에 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액 (약 15 ml)으로 처리하고, 4시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 추가의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조한 다음, 짙은 오일로 농축시켰다. 이것을 헥산 중의 0에서 75％로의 구배의 에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 에틸 1-메틸-5-옥소프롤리네이트를 무색 오일 (0.27 g)로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(ii) 에틸 1-메틸-5-옥소프롤리네이트 (0.27 g, 1.58 mmol)를 에탄올 (5 ml) 중에 용해시키고, 얼음 욕조 내에서 0℃로 냉각시켰다. 여기에 2 M 수산화 나트륨 수용액 (3 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 약 4시간 동안 교반하였다. 에탄올을 진공하에 증발시키고, 수성 잔류물을 2 N 수성 염화 수소로 pH 1로 산성화하였다. 수성상의 부피를 진공하에 약 3 ml로 감소시킨 다음, 상 분리기를 이용하여 클로로포름 및 이소프로판올의 3:1 혼합물로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시켜 1-메틸-5-옥소프롤린을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 84 내지 90
추가로, 또한 상기의 실시예 70에서 기재한 것과 유사한 방식으로, 실시예 70에서 사용한 2-클로로-4-플루오로벤질아민을 적절한 아민 (또는 그의 염)으로 치환하여 이하에서 표 (표 7)로 나타낸 화합물들을 제조하였다. 다른 언급이 없는 한, 표 7에서 열거한 화합물을 제조하는데 사용되는 모든 아민은 시판처에서 구입가능하거나 또는 기존의 화학 문헌에 기재되어 있는 경로를 이용하여 제조할 수 있다. 실시예 70에서 사용한 1-에틸-5-옥소프롤린은 1-메틸-5-옥소프롤린 (상기 실시예 81에서 기재한 바와 같이 제조)으로 치환하였다. (키랄 HPLC에 의한) 측정시에는, 나타낸 이성질체의 거울상이성질체 잉여량 (e.e.)을 그의 입체특이적 명칭, 괄호로 표기한 키랄 분리 방법, 및 그 방법에 상응하는 체류 시간 (r.t.)과 함께 열거하였다.
<표 7>
Figure pat00050
실시예 91 N-[(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-5-옥소-1- 페닐 - 프롤린아미드 (E91)
Figure pat00051
5-옥소-1-페닐-프롤린 (0.072 g, 0.35 mmol, 하기와 같이 제조)을 디클로로메탄 (약 2 ml) 및 디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중에 용해시키고, 여기에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.081 g, 0.42 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.057 g, 0.42 mmol), 및 N-에틸 모르폴린 (0.134 ml, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, [(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]아민 (0.067 g, 0.42 mmol)을 첨가하였다.
밤새 실온에서 교반을 계속한 다음, 혼합물을 추가의 디클로로메탄 및 포화 수성 탄산 수소 나트륨으로 희석시켰다. 수성층을 분리하고, 추가의 디클로로메탄 (3 분취량)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 염수로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서 용매를 증발시켜 황색 오일을 수득하였고, 이것을 질량에 의한 자동화 HPLC로 정제하였다. 이렇게 수득한 물질을 마지막으로 디클로로메탄 및 디에틸 에테르의 1:1 혼합물로 연화처리하여, 여과 및 건조 후에, 순수한 N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-5-옥소-1-페닐-프롤린아미드 (0.031 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 347, 체류 시간 = 2.46분.
상기 과정에서 사용한 5-옥소-1-페닐-프롤린은 다음과 같이 제조하였다:
(i) D-피로글루탐산 에틸 에스테르 (0.200 g, 1.27 mmol)를 디옥산 (5 ml) 중에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.058 g, 0.06 mmol), 브로모벤젠 (0.351 ml, 1.53 mmol), 탄산 세슘 (0.621 g, 1.91 mmol) 및 크산트포스 (상표명) (0.110 g, 0.19 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각되게 하였다. 상기 혼합물을 메탄올로 희석하고, 여과하였다. 여액을 진공중에 증발시킨 다음, 디클로로메탄 및 포화 수성 탄산 수소 나트륨 사이에 분배하였다. 수성층을 추가의 디클로로메탄 (3 분취량)으로 추출한 다음, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 밝은 황색의 잔류물을 수득하였고, 이것을 헥산 중의 0에서 50％로의 구배의 에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 5-옥소-1-페닐프롤리네이트 (0.078 g)를 황색 오일로서 수득하였다. 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(ii) 메틸 5-옥소-1-페닐프롤리네이트 (0.078 g, 0.36 mmol)를 에탄올 (2 ml) 중의 2 N 수성 수산화 나트륨 (2 ml)과 0℃에서 합했다. 이 혼합물을 -10℃ 내지 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공중에 증발시키고, 2 M 수성 염화 수소를 첨가하여 잔류물을 pH 1로 산성화하였다. 여기에 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 상 분리기를 통해 통과시켰다. 수성층을 추가의 디클로로메탄으로 세척한 다음, 합한 디클로로메탄층을 증발시켜 5-옥소-1-페닐-프롤린 (0.072 g)을 황색 검으로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 92 N-{[2- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 }-5-옥소-1-( 페닐메틸 )-프롤린아미드 (E92)
Figure pat00052
5-옥소-1-(페닐메틸)프롤린 (0.100 g, 0.46 mmol, 하기와 같이 제조)을 디클로로메탄 (2.5 ml) 및 디메틸포름아미드 (0.5 ml) 혼합물 중에 용해시키고, 여기에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.105 g, 0.55 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.074 g, 0.55 mmol), 및 N-에틸 모르폴린 (0.143 ml, 1.37 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, {[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아민 (0.115 g, 0.55 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산 수소 나트륨 (10 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 강하게 교반하였다. 상 분리기로 유기상을 분리하고, 수성상을 추가의 분취량의 디클로로메탄 (3×10 ml)으로 세척하였다. 유기 분획을 합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서 용매를 증발시키고, 잔류물을 질량에 의한 자동화 HPLC로 정제하여, 순수한 N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-옥소-1-(페닐메틸)-D-프롤린아미드를 수득하였다.
LC/MS [M+H]+ = 411, 체류 시간 = 2.77분.
키랄 크로마토그래피 방법 D로 측정한 결과, 거울상이성질체 잉여량 = 100.0％이며, N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-옥소-1-(페닐메틸)-D-프롤린아미드임을 나타낸다.
체류 시간 = 10.58분
상기에서 기재한 방법에 사용된 5-옥소-1-(페닐메틸)프롤린은 다음과 같이 제조하였다:
D-글루탐산 (1.47 g, 10 mmol)을 2 N 수성 수산화 나트륨 (10 ml, 20 mmol) 중에 용해시키고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 에탄올 (3 ml) 중의 벤즈알데히드 (1.1 ml, 10 mmol) 용액으로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 보로히드라이드 (0.030 g)로 처리하였다. 상기 혼합물을 4시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 가온되게 한 다음, 디에틸 에테르로 (3회) 세척하고, 진한 염산으로 pH 2로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과해내고, 디에틸 에테르로 세척한 후, 에탄올 중에 슬러리화하고, 추가의 에탄올로 3회 공비증류하였다. 마지막으로, 남아있는 물질을 에탄올 (50 ml) 중에 슬러리화하고, 16시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공중에 증발시켰다. 이를 건조하여 순수한 5-옥소-1-(페닐메틸)프롤린을 수득하였다.
실시예 93 N-[(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-5-옥소-1-( 페닐메틸 ) 프롤린아미드 (E93)
Figure pat00053
N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-5-옥소-1-(페닐메틸)프롤린아미드는 상기에서 N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-옥소-1-(페닐메틸)프롤린아미드 (실시예 92)의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로, {[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아민 대신 [(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]아민을 사용하여 제조하였다.
LC/MS [M+H]+ = 361, 체류 시간 = 2.54분.
실시예 94 N-[(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-1- 시클로펜틸 -5- 옥소프롤린아미드 (E94)
Figure pat00054
1-시클로펜틸-5-옥소프롤린 (0.100 g, 0.51 mmol, 하기와 같이 제조)를 디클로로메탄 (2.5 ml) 및 디메틸포름아미드 (0.5 ml)의 혼합물 중에 용해시키고, 여기에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.117 g, 0.61 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.082 g, 0.61 mmol), 및 N-에틸 모르폴린 (0.2 ml, 1.52 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, [(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]아민 (0.097 g, 0.61 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 포화 수성 탄산 수소 나트륨 (10 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 강하게 교반하였다. 상 분리기로 유기상을 분리하고, 수성상을 추가의 분취량의 디클로로메탄 (3×10 ml)으로 세척하였다. 유기 분획을 합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서 용매를 증발시키고, 잔류물을 질량에 의한 자동화 HPLC로 정제하여, 순수한 N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-1-시클로펜틸-5-옥소프롤린아미드를 수득하였다. LC/MS [M+H]+ = 339, 체류 시간 = 2.4분.
상기 과정에서 사용한 1-시클로펜틸-5-옥소프롤린은 다음과 같이 제조하였다:
(i) 디메틸 D-글루타메이트 히드로클로라이드 (2.1 g, 10.00 mmol)를 메탄올 (7.5 ml) 및 테트라히드로푸란 (15 ml) 중에 용해시킨 다음, 이 혼합물을 아르곤하에서 20분 동안 분쇄된 수산화 나트륨 (0.402 g, 10.05 mmol)으로 처리하였다. 이 단계에서 아세트산 (0.575 ml, 10.05 mmol) 및 시클로펜타논 (0.889 ml, 10.05 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 10분 내지 15분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 얼음 욕조 내에서 0℃로 냉각시키고, 나트륨 보로히드라이드 펠렛 (0.380 g, 10.05 mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 아르곤하에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 가온되게 하였다. 혼합물이 실온에 이르면, 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (20 ml)으로 희석시키고, 포화 수성 탄산 수소 나트륨 (약 25 ml)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 추가의 디클로로메탄 (2×20 ml)으로 역추출하였다. 합한 유기층을 진공중에 농축시켜 오일을 수득하였다. 이 오일을 톨루엔 (10 ml) 중에 용해시키고, 밤새 환류 가열하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄 중의 0에서 10％로의 구배의 메탄올로 용출하는 플래쉬-실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 조 메틸 1-시클로펜틸-5-옥소프롤리네이트를 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(ii) 메틸 1-시클로펜틸-5-옥소프롤리네이트 (0.560 g, 2.65 mmol)를 에탄올 (10 ml) 중에 용해시키고, 얼음 욕조 내에서 0℃로 냉각시켰다. 2 M 수성 수산화 나트륨 (5 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 4시간 동안 얼음 온도에서 교반하였다. 이어서, 에탄올을 진공하에 증발시키고, 2 N 수성 염화 수소를 첨가하여 수성 잔류물을 pH 1로 산성화하였다. 생성된 수성 혼합물의 부피를 진공하에 약 3 ml로 감소시킨 다음, 상 분리기를 이용하여 이것을 클로로포름 및 이소프로판올 각각 3:1 혼합물로 추출하였다. 수성층을 추가의 디클로로메탄으로 세척한 다음 합한 유기 분획을 증발시켜 조 1-시클로펜틸-5-옥소프롤린을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 후속 반응에 사용하였다.
실시예 95 내지 99
상기의 실시예 94에서 기재한 것과 유사한 방식으로, 상기 과정에서 사용한 [(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]아민을 적절한 아민 (또는 그의 염)으로 치환하고/거나 상기 과정에서 사용한 시클로펜타논을 적절한 알데히드 또는 케톤으로 치환하여 이하에서 표 (표 8)로 나타낸 화합물들을 제조하였다. 다른 언급이 없는 한, 표 8에서 열거한 화합물을 제조하는데 사용되는 모든 아민은 시판처에서 구입가능하거나 또는 기존의 화학 문헌에 기재되어 있는 경로를 이용하여 제조할 수 있다.
<표 8>
Figure pat00055
실시예 100 N-{[2- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 }-1-(2,2-디메틸프로필)-5-옥소프롤린아미드 (E100)
Figure pat00056
1-(2,2-디메틸프로필)-5-옥소프롤린 (0.100 g, 0.5 mmol, 하기와 같이 제조)을 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시키고, 여기에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.191 g, 1 mmol), 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.135 g, 1 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 다음, {[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아민 (0.209 g, 1 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 물, 3 N 수성 시트르산, 및 3회 더 물로 순차 세척한 다음, 히드로매트릭스 카트리지 (베리안(Varian) 5 g)를 통과시켜 건조하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 질량에 의한 자동화 HPLC로 정제하여, 순수한 N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-(2,2-디메틸프로필)-5-옥소프롤린아미드를 수득하였다.
LC/MS [M+H]+ = 391/393, 체류 시간 = 2.78분.
상기에서 기재한 방법에 사용된 1-(2,2-디메틸프로필)-5-옥소프롤린은 다음과 같이 제조하였다:
L-글루탐산 (1.47 g, 10 mmol)을 2 N 수성 수산화 나트륨 (10 ml, 20 mmol) 중에 용해시키고, 에탄올 (5 ml) 중의 트리메틸아세트알데히드 (1.09 ml, 10 mmol) 용액으로 처리한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 보로히드라이드 (0.130 g)로 처리하였다. 상기 혼합물을 4시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 가온되게 한 다음, 중성 pH로 산성화하였다. 이를 진공중에 농축시킨 후 에탄올 중에 슬러리화하고, 추가의 에탄올로 3회 공비증류하였다. 마지막으로, 남은 물질을 에탄올 (50 ml) 중에 현탁시키고, 48시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염을 여과해내고, 용매를 진공중에 증발시켜 검을 수득하였다. 디에틸 에테르로 연화처리한 후 건조하여 순수한 고체 1-(2,2-디메틸프로필)-5-옥소프롤린 (1.1 g)을 수득하였다.
실시예 101 N-{[2- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 }-5-옥소-1-( 페닐메틸 )-프롤린아미드 (E101)
Figure pat00057
N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-옥소-1-(페닐메틸)-D-프롤린아미드는 상기의 N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-(2,2-디메틸프로필)-5-옥소프롤린아미드 (실시예 100)의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로, 1-(2,2-디메틸프로필)-5-옥소프롤린 대신 5-옥소-1-(페닐메틸)프롤린을 사용하여 제조하였다.
LC/MS [M+H]+ = 411/413, 체류 시간 = 2.77분.
키랄 크로마토그래피 방법 D로 측정한 결과, 거울상이성질체 잉여량 = 100.0％이며, N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-옥소-1-(페닐메틸)-D-프롤린아미드임을 나타낸다.
체류 시간 = 8.09분
5-옥소-1-(페닐메틸)프롤린은 상기에서 1-(2,2-디메틸프로필)-5-옥소프롤린 (실시예 100)의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로, 트리메틸아세트알데히드 대신 벤즈알데히드를 사용하여 제조하였다.
실시예 102 N-[(2,4- 디클로로페닐 ) 메틸 ]-1- 메틸 -5- 옥소프롤린아미드 ( E102 )
Figure pat00058
N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-1-메틸-5-옥소프롤린아미드는 상기에서 N-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-메틸-5-옥소프롤린아미드 (실시예 83)의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로, {[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아민을 [(2,4-디클로로페닐)메틸]아민으로 치환하여 제조하였다.
LC/MS [M+H]+ = 300.9, 체류 시간 = 2.13분.
키랄 크로마토그래피 방법 A로 측정한 결과, 거울상이성질체 잉여량 = 97.8％이며, N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-1-메틸-5-옥소-D-프롤린아미드임을 나타낸다.
체류 시간 = 6.25분
실시예 103 1-에틸-N-{[2- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 }-5- 옥소프롤린아미드 (E103)
Figure pat00059
1-에틸-N-{[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-옥소프롤린아미드는 상기에서 N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-1-에틸-5-옥소-D-프롤린아미드의 합성에 대해 기재한 것 (실시예 70 참조)과 유사한 방식으로, 2-클로로-4-플루오로벤질아민 대신 2-플루오로-3-트리플루오로메틸벤질아민을 사용하여 제조하였다.
LC/MS [M+H]+ = 333, 체류 시간 = 2.24분.
실시예 104 내지 109
실시예 12에서 기재한 것과 유사한 방식으로, 실시예 12에 기재한 과정에서 사용한 [(2,3,4-트리플루오로페닐)메틸]아민을 적절한 아민 (또는 그의 염)으로 치환하여 이하에서 표 (표 9)로 나타낸 실시예들을 제조하였다. 다른 언급이 없는 한, 표 9에서 열거한 화합물을 제조하는데 사용되는 모든 아민은 시판처에서 구입가능하거나 또는 기존의 화학 문헌에 기재되어 있는 경로를 이용하여 제조할 수 있다. 이들 실시예를 제조하기 위해 사용되는 1-에틸-5-옥소프롤린은 실시예 12에서 기재한 것과 같은 방법 C를 이용하여 차례로 제조하였다.
<표 9>
Figure pat00060
실시예 105를 합성하는데 필요한 2-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 트리플루오로아세테이트는 다음과 같이 제조하였다:
(i) {[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아민 (1.93 g, 10 mmol)을 디클로로메탄 (40 ml) 중에 용해시키고, 디클로로메탄 (10 ml) 중의 비스(1,1-디메틸에틸) 디카르보네이트 (2.18 g, 10 mmol) 용액으로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 옅은 황색 고체를 수득하였고, 이것을 헥산 중의 1/10에서 1/5로의 구배의 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 1,1-디메틸에틸 {[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}카르바메이트 (2 g)를 수득하였다.
(ii) 1,1-디메틸에틸{[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}카르바메이트 (1.17 g, 4 mmol)를 디메틸술폭시드 (5 ml) 중에 용해시키고, 시안화 칼륨 (0.260 g, 4 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 이 혼합물을 아르곤하에 1.5시간 동안 80℃에서 가열한 다음, 밤새 (16시간) 120℃에서 가열하였다. 이어서, 추가의 시안화 칼륨 (0.260 g, 4 mmol)을 첨가하고, 120℃에서 추가로 24시간 동안 가열을 계속하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물로 3회, 이어서 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하였다. 이를 건조 및 증발시켜 갈색 검을 수득하였고, 이것을 헥산 중의 1/10에서 1/5로의 구배의 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 일부 순수한 1,1-디메틸에틸 {[2-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}카르바메이트를 짙은 고체/반고체로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS [M-BOC+H]+ = 201 , 체류 시간 = 1.19분.
(iii) 1,1-디메틸에틸 {[2-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}카르바메이트 (0.190 g, 0.63 mmol)를 디클로로메탄 (4 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (4 ml)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 두 번 녹이고 다시 증발시켜 조 2-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 트리플루오로아세테이트를 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 110 1- 메틸 -N-(1- 나프탈레닐메틸 )-5- 옥소프롤린아미드 ( E110 )
Figure pat00061
1-메틸-5-옥소프롤린 (0.050 g, 0.35 mmol, 상기 실시예 51에서 기재한 것과 유사한 방식으로 제조), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.081 g, 0.42 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.057 g, 0.42 mmol), N-에틸 모르폴린 (0.166 ml, 1.05 mmol) 및 (1-나프탈레닐메틸)아민을 디클로로메탄 (약 8 ml) 중에 합하고, 이 혼합물을 실온에서 약 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 2 M 수성 염화 수소 (5 ml)로 세척하고, 상 분리기를 이용하여 유기층을 분리하였다. 이 유기층을 포화 수성 탄산 수소 나트륨으로 세척하고, 이전과 같이 분리하고, 증발시켰다. 잔류물을 질량에 의한 자동화 HPLC로 정제하여 순수한 1-메틸-N-(1-나프탈레닐메틸)-5-옥소프롤린아미드를 백색 고체 (0.062 g)로서 수득하였다.
LC/MS [M+H]+ = 283, 체류 시간 = 2.1분.
실시예 111 N-{[2- 클로로 -4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 }-1- 메틸 -5-옥소프롤린아미드 (E111)
Figure pat00062
1-메틸-5-옥소프롤린 (0.057 g, 0.4 mmol, 상기 실시예 51에서 기재한 것과 유사한 방식으로 제조)을 디클로로메탄 (4 ml) 중에 용해시키고, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (0.104 g, 0.42 mmol)으로 처리하였다. 이어서, {[2-클로로-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아민 히드로클로라이드 (0.105 g, 0.4 mmol, 하기와 같이 제조)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 탄산 수소 나트륨 (10 ml)으로 처리하고, 5분간 교반하였다. 소수성 프릿을 이용하여 유기상을 분리한 다음, 2 N 수성 염화 수소 (2×10 ml)로 세척하였다. 이어서, 유기상을 증발시켜 순수한 N-{[2-클로로-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-메틸-5-옥소프롤린아미드 (0.106 g)를 수득하였다.
LC/MS [M+H]+ = 353, 체류 시간 = 2.49분.
상기에서 기재한 방법에 사용된 {[2-클로로-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아민 히드로클로라이드는 다음과 같이 제조하였다:
(i) 1-클로로-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (10 g , 50 mmol)을 테트라히드로푸란 (100 ml) 중에 용해시키고, 아르곤하에 -70℃로 냉각시키고, 시클로헥산 중의 1.4 M sec-부틸 리튬 용액 (37.5 ml, 52.5 mmol)으로 처리하였다. 2시간 동안 교반을 계속한 다음, 트리메틸실릴 클로라이드 (6.7 ml, 52.5 mmol)를 첨가하고, 여전히 -70℃에서 추가로 1시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온되게 한 다음, 테트라히드로푸란을 진공중에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 물 사이에 분배한 다음, 유기층을 분리하고, 2 N 수성 염화 수소로 세척하였다. 유기상을 분리하고 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 헥산으로 용출하는 플래쉬 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 [4-클로로-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](트리메틸)실란을 맑은 오일 (10.35 g)로서 수득하였다.
(ii) 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (3.3 ml, 19.44 mmol)을 테트라히드로푸란 (75 ml) 중의 n-부틸 리튬 (톨루엔 중의 2.5 M, 7.7 ml, 19.44 mmol) 용액에 아르곤하에 -75℃에서 천천히 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물의 온도가 -65℃ 미만으로 유지되게 하면서 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 [4-클로로-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐](트리메틸)실란 (5 g, 18.5 mmol) 용액을 상기 혼합물에 적가하고, 2시간 동안 교반을 계속하였다. 미리 -65℃에서 테트라히드로푸란으로 세척해 둔 과량의 고체 이산화 탄소를 덩어리로 첨가하고, 이 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 상기 혼합물을 진공하에 감소시켜 옅은 황색 고체를 수득하였다. 이 물질을 pH 1로 산성화한 물 (200 ml) 및 디에틸 에테르 (200 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 이를 증발시켜 옅은 갈색 고체를 수득하였고, 이것을 톨루엔으로부터 재결정화하여, 순수한 2-클로로-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-5-(트리메틸실릴)벤조산 (3.85 g, 3개의 배치 내)을 백색 침상 결정으로서 수득하였다.
LC/MS [M-H]- = 312, 체류 시간 = 3.29분.
(iii) 물 (15 ml) 중의 플루오르화 칼륨 (0.367 g, 9.55 mmol) 용액을 테트라히드로푸란 (50 ml) 중의 2-클로로-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-5-(트리메틸실릴)벤조산 (1 g, 3.18 mmol) 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 분취량의 물 (15 ml) 및 플루오르화 칼륨 (0.370 g, 9.62 mmol)을 첨가하고, 추가로 4시간 동안 100℃에서 가열을 계속하였다. 테트라히드로푸란을 진공중에 증발시키고, 충분한 디메틸포름아미드로 대체하여 모든 고체를 용해시켰다. 상기 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였지만 출발 물질이 여전히 잔류하여, 추가의 플루오르화 칼륨 (0.367 g, 9.55 mmol)을 첨가하고, 7일 동안 100℃에서 가열을 계속하였다. 이 단계에서 거의 모든 출발 물질이 사라졌으므로, 반응물을 진공하에 건조상태까지 증발시키고, 2 N 수성 염화 수소 (75 ml) 및 디에틸 에테르 (50 ml)에 녹였다. 수성층을 분리하고, 추가의 디에틸 에테르 (2×50 ml)로 추출한 다음, 합한 유기 분획을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 조 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 이것을 톨루엔으로부터 재결정에 의해 정제하여, 순수한 2-클로로-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (0.566 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
(iv) 2-클로로-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (0.560 g, 2.31 mmol), 암모늄 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올레이트 (0.534 g, 3.47 mmol, 하기와 같이 제조), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.643 g, 3.47 mmol), 및 N-에틸 모르폴린 (0.594 ml, 4.62 mmol)을 디클로로메탄 (30 ml) 중에서 총 3시간 동안 함께 교반하였다. 포화 수성 탄산 수소 나트륨 (30 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 소수성 프릿을 이용하여 유기층을 분리한 다음, 2 N 수성 염화 수소 (2×50 ml)로 세척하였다. 다시 소수성 프릿을 이용하여 유기층을 분리하고, 진공중에 증발시켜 2-클로로-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (0.493 g)를 회백색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
상기에서 기재한 단계에 사용된 암모늄 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올레이트는 다음과 같이 제조하였다:
수산화 암모늄 (4.15 ml, 75 mmol)을 테트라히드로푸란 (100 ml) 중의 1-히드록시벤조트리아졸 (10 g, 74 mmol) 용액에 0℃ (얼음 욕조)에서 천천히 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 이것을 여과하고, 테트라히드로푸란으로 세척하여 암모늄 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올레이트 (10.57 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
(v) 2-클로로-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (0.490 g, 2.03 mmol)를 테트리히드로푸란 중의 1 M 보란 (20.33 ml, 20.33 mmol)으로 처리하고, 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 기체 발생이 멎을 때까지 2 N 수성 염화 수소로 처리한 다음, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공중에 감소시키고, 잔류물을 최소량의 물에 녹이고, 디클로로메탄 (30 ml)으로 세척하였다. 2 N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 수성층의 pH를 pH 11로 조정한 다음, 디클로로메탄 (2×25 ml)으로 추출하였다. 소수성 프릿을 이용하여 디클로로메탄층을 분리하고, 합하고, 진공중에 증발시켜 옅은 황색 오일을 남겼다. 디에틸 에테르 중의 1 M 염화 수소 용액 (3 ml, 3 mmol)을 첨가하고, 생성된 백색 고체를 여과하여 순수한 {[2-클로로-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아민 히드로클로라이드 (0.210 g)를 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 112 N-{[2- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 }-1- 시클로부틸 -5- 옥소프롤린아미드 (E112)
Figure pat00063
1-시클로부틸-5-옥소프롤린 (0.238 g, 0.82 mmol)을 디클로로메탄 (3 ml) 중에 현탁시키고, 여기에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.188 g, 0.98 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.132 g, 0.98 mmol), 및 N-에틸 모르폴린 (0.313 ml, 2.46 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, {[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아민 (0.205 g, 0.98 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 실온에서 약 20시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 상기 혼합물을 추가의 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 탄산 수소 나트륨으로 처리하였다. 디클로로메탄층을 분리하고, 수성층을 추가의 분취량의 디클로로메탄으로 3번 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공중에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 이것을 추가로 질량에 의한 자동화 HPLC로 정제하여, 순수한 N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-시클로부틸-5-옥소프롤린아미드 (0.105 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS [M+H]+ = 375, 체류 시간 = 2.53분.
상기 과정에서 사용한 1-시클로부틸-5-옥소프롤린은 메틸 1-에틸-5-옥소-프롤리네이트 (실시예 3 참고)의 합성에 대해 상기에서 기재한 것과 유사한 방식으로, 아세트알데히드 대신 시클로부타논을 사용하고, 후속 에스테르 탈보호 단계 (표준 조건, 즉 메탄올 중의 수산화 나트륨을 이용함)를 수행하는 것을 추가하여 (실시예 3에서 기재한 탈보호 및 아미드 커플링을 합한 것과 대조됨) 제조하였다.
실시예 113 내지 117
상기의 실시예 112에서 기재한 것과 유사한 방식으로, 상기 과정에서 사용한 {[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아민을 적절한 아민 (또는 그의 염)으로 치환하여 이하에서 표 (표 10)로 나타낸 화합물들을 제조하였다. 다른 언급이 없는 한, 표 10에서 열거한 화합물을 제조하는데 사용되는 모든 아민은 시판처에서 구입가능하거나 또는 기존의 화학 문헌에 기재되어 있는 경로를 이용하여 제조할 수 있다.
<표 10>
Figure pat00064
N-[(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)메틸]-1-시클로부틸-5-옥소프롤린아미드 (실시예 115)를 합성하는데 필요한 [(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)메틸]아민 히드로클로라이드를 상기 실시예 36에서 기재한 것과 같이 제조하였다.
실시예 118 N-{[2- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 }-1-(2,2-디메틸프로필)-5-옥소프롤린아미드 (E118)
Figure pat00065
N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-(2,2-디메틸프로필)-5-옥소프롤린아미드는 실시예 100에서 기재한 것과 유사한 방식으로, 하기에 기재한 바와 같이 제조한 1-(2,2-디메틸프로필)-5-옥소프롤린을 사용하여 제조하였다.
LC/MS [M+H]+ = 391/393, 체류 시간 = 2.76분.
상기에서 기재한 방법에 사용된 1-(2,2-디메틸프로필)-5-옥소프롤린은 다음과 같이 제조하였다:
D-글루탐산 (2.21 g, 15 mmol)을 2 N 수성 수산화 나트륨 (15 ml, 30 mmol) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 에탄올 (3 ml) 중의 트리메틸아세트알데히드 (1.63 ml, 15 mmol) 용액으로 처리한 다음, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 나트륨 보로히드라이드 (0.189 g, 5 mmol)로 일부씩 나누어 처리하였다. 상기 혼합물을 4시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 가온되게 한 다음, 디에틸 에테르로 세척한 후, 진한 염산을 사용하여 약 pH 4로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 디에틸 에테르로 세척한 다음, 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켰다. 이어서, 고체를 에탄올 (50 ml) 중에 현탁시키고, 혼합물을 24시간 동안 환류 가열하였다. 이를 농축시키고 헥산으로 연화처리하여 1-(2,2-디메틸프로필)-5-옥소프롤린 (1.51 g)을 고체로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 119 N-{[2- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 }-5-옥소-1-(2- 피리디닐메틸)프롤린아미드 (E119)
Figure pat00066
5-옥소-1-(2-피리디닐메틸)프롤린 (0.220 g, 1 mmol, 하기와 같이 제조), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.384 g, 2 mmol), 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.308 g, 2 mmol)을 디클로로메탄 (10 ml) 중에서 실온에서 30분 동안 함께 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 {[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아민 (0.314 g, 1.5 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 합한 에틸 아세테이트 분획을 물로 3회로 나누어, 이어서 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하였다. 이를 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 고체 잔류물을 수득하였고, 이것을 질량에 의한 자동화 HPLC로 정제하여 N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-옥소-1-(2-피리디닐메틸)프롤린아미드 (0.263 g)를 담황색 고체로서 수득하였다.
LC/MS [M+H]+ = 412/414, 체류 시간 = 2.15분.
상기에서 기재한 방법에 사용된 5-옥소-1-(2-피리디닐메틸)프롤린은 다음과 같이 제조하였다:
D-글루탐산 (2.21 g, 15 mmol)을 0℃에서 2 N 수성 수산화 나트륨 (15 ml, 30 mmol) 중에 용해시킨 다음, 피리딘-2-카르복스알데히드 (1.43 ml, 15 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 나트륨 보로히드라이드 (0.189 g, 5 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 4시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 가온되게 한 다음, 디에틸 에테르로 2회 세척한 후, pH 5 내지 6으로 산성화하였다. 수성층을 농축시킨 다음, 톨루엔으로 3회, 이어서 1:1 에탄올:톨루엔 혼합물로, 마지막으로 에탄올로 공비증류하였다. 이어서, 잔류물을 에탄올 (50 ml)에 녹이고, 8시간 동안 환류시켰다. 이를 농축시켜 오일을 수득하였고, 이것을 진공중에 건조하여 5-옥소-1-(2-피리디닐메틸)프롤린 (2.60 g)을 발포체로서 수득하였고, 이것을 임의의 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 120 N-{[2- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 }-5-옥소-1-(3- 피리디닐메틸)프롤린아미드 (E120)
Figure pat00067
5-옥소-1-(3-피리디닐메틸)프롤린 (0.210 g, 1 mmol, 하기와 같이 제조), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.383 g, 2 mmol), 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.306 g, 2 mmol)을 실온에서 30분 동안 디클로로메탄 (10 ml) 중에서 함께 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 {[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아민 (0.314 g, 1.5 mmol)으로 처리하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 포화 수성 탄산 수소 나트륨 사이에 분배하였다. 수성층을 분리하고, 추가의 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 합한 에틸 아세테이트 분획을 물로 3회로 나누어, 이어서 포화 염화 나트륨 수용액으로 순차 세척하였다. 이를 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축하여 고체 잔류물을 수득하였고, 이것을 질량에 의한 자동화 HPLC로 정제하여 순수한 N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-옥소-1-(3-피리디닐메틸)프롤린아미드 (0.031 g)를 수득하였다.
LC/MS [M+H]+ = 412/414, 체류 시간 = 1.83분.
상기에서 기재한 방법에 사용된 5-옥소-1-(3-피리디닐메틸)프롤린은 다음과 같이 제조하였다:
D-글루탐산 (2.21 g, 15 mmol)을 0℃에서 2 N 수성 수산화 나트륨 (15 ml, 30 mmol) 중에 용해시킨 다음, 에탄올 (3 ml) 중의 피리딘-3-카르복스알데히드 (1.41 ml, 15 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, O℃로 냉각시키고, 나트륨 보로히드라이드 (0.189 g, 5 mmol)로 일부씩 나누어 처리하였다. 상기 혼합물을 4시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 가온되게 한 다음, 디에틸 에테르로 세척한 후, 진한 염산을 사용하여 pH 5 내지 6으로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공중에 건조시켰다. 이어서, 이 물질을 에탄올 (50 ml)에 녹이고, 밤새 환류시켰다. 미세한 고체는 여과하여 제거한 다음 농축시켜 5-옥소-1-(3-피리디닐메틸)프롤린 (2.04 g)을 백색 고체로서 수득하였고, 이것을 임의의 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 121 N-[(2,4- 디클로로페닐 ) 메틸 ]-5-옥소-1-(3- 피리디닐메틸 ) 프롤린아미드 (E121)
Figure pat00068
N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-5-옥소-1-(3-피리디닐메틸)프롤린아미드는 N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-옥소-1-(3-피리디닐메틸)프롤린아미드 (E120)의 합성에 대해 상기에서 기재한 것과 유사한 방식으로, {[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아민 대신 [(2,4-디클로로페닐)메틸]아민을 사용하여 제조하였다.
LC/MS [M+H]+ = 378/380/382, 체류 시간 = 1.70분.
실시예 122 1- 시클로프로필 -N-[(2,4- 디클로로페닐 ) 메틸 ]-2- 메틸 -5- 옥소프롤린아미드 (E122)
Figure pat00069
메탄올 (2 ml) 중의 (2,4-디클로로페닐)메틸 이소시아나이드 (0.047 g, 0.25 mmol) 및 레불린산 (0.041 ml, 0.4 mmol) 용액에 시클로프로필아민 (0.042 ml, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 30분 동안 100℃로 가열하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 잔류물을 질량에 의한 자동화 HPLC로 정제하여, 1-시클로프로필-N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-2-메틸-5-옥소프롤린아미드 (0.054 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS [M+H]+ = 341/343, 체류 시간 = 2.57분.
실시예 123 내지 126
상기의 실시예 122에서 기재한 것과 유사한 방식으로, 상기 과정에서 사용한 시클로프로필아민을 적절한 아민으로 치환하여 이하에서 표 (표 11)로 나타낸 화합물들을 제조하였다. 다른 언급이 없는 한, 표 11에서 열거한 화합물을 제조하는데 사용되는 모든 아민은 시판처에서 구입가능하거나 또는 기존의 화학 문헌에 기재되어 있는 경로를 이용하여 제조할 수 있다.
<표 11>
Figure pat00070
실시예 127 N-[(2,4- 디클로로페닐 ) 메틸 ]-1,3,3- 트리메틸 -5- 옥소프롤린아미드 (E127)
Figure pat00071
메탄올 (2 ml) 중의 (2,4-디클로로페닐)메틸 이소시아나이드 (0.094 g, 0.5 mmol) 및 3,3-디메틸-4-옥소부탄산 (0.065 mg, 0.5 mmol, 하기와 같이 제조) 용액에 메틸아민 (0.080 ml, 에탄올 중 33％ 용액)을 첨가하였다. 이 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 30분 동안 100℃로 가열하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 잔류물을 질량에 의한 자동화 HPLC로 정제하여 무색의 검을 수득하였고, 이것을 디에틸 에테르로 연화처리하여 N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-1,3,3-트리메틸-5-옥소프롤린아미드 (0.043 g)를 끈적한 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS [M+H]+ = 329/331, 체류 시간 = 2.42분.
상기에서 기재한 과정에 사용된 3,3-디메틸-4-옥소부탄산은 다음과 같이 제조하였다:
3,3-디메틸-4-펜텐산 (1.3 g, 10.14 mmol)을 디클로로메탄 (25 ml) 중에 용해시키고, CO2/아세톤 욕조 내에서 -78℃로 냉각시켰다. 이 혼합물을 통해 5분 동안 산소 거품을 발생시킨 후, 25분 동안 오존 거품을 발생시켰다 (청색 용액을 수득함). 추가로 5분 동안 상기 혼합물을 통해 산소 거품을 발생시킨 후, 10분 동안 아르곤 거품을 발생시켰다. 이어서, 상기 혼합물에 디메틸술피드 (2.23 ml, 30.4 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 냉각 욕조에서 꺼내고 2.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 무색의 용액을 진공중에 감소시켜 3,3-디메틸-4-옥소부탄산을 무색의 오일로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 128 N-{[2- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 }-1,3,3- 트리메틸 -5- 옥소프롤린아미드 (E128)
Figure pat00072
N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1,3,3-트리메틸-5-옥소프롤린아미드는 N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-1,3,3-트리메틸-5-옥소프롤린아미드 (E127)의 합성에 대해 상기에서 기재한 것과 유사한 방식으로, (2,4-디클로로페닐)메틸 이소시아나이드 대신 [2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸 이소시아나이드 (실시예 40에서 기재한 바와 같이 제조)를 사용하여 제조하였다.
LC/MS [M+H]+ = 363/365, 체류 시간 = 2.49분.
실시예 129 N-{[2- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 }-1,3-디메틸-5- 옥소프롤린아미드 (E129)
Figure pat00073
1,3-디메틸-5-옥소프롤린 (0.620 g, 3.6 mmol, 하기와 같이 제조), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.822 g, 4.3 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.581 g, 4.3 mmol), N-에틸 모르폴린 (1.4 ml, 10.8 mmol), 및 {[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아민 (0.828 g, 3.96 mmol)을 디클로로메탄 (10 ml) 및 디메틸포름아미드 (5 ml)의 혼합물 중에서 합하고, 아르곤하에 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 물 (50 ml), 0.5 N 수성 염화 수소 (50 ml), 물 (50 ml), 포화 수성 탄산 수소 나트륨 (50 ml) 및 물 (50 ml)로 순차 세척하였다. 디클로로메탄층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 진공중에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 이것을 추가로 질량에 의한 자동화 HPLC로 정제하여 (10×0.100 g 주입) 순수한 N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1,3-디메틸-5-옥소프롤린아미드 (0.613 g)를 수득하였다.
LC/MS [M+H]+ = 349, 체류 시간 = 2.31, 2.38분 (2개의 부분입체이성질체).
상기 과정에서 사용한 1,3-디메틸-5-옥소프롤린은 다음과 같이 제조하였다:
(i) 무수 톨루엔 (200 ml) 중의 (R,R,R)-2-히드록시피넨-3-온 (10.9 g, 64.8 mmol) 및 글리신-t-부틸 에스테르 (13 g, 97.2 mmol)를 보론 트리플루오리드-디에틸 에테레이트 (0.460 g, 3.24 mmol)로 처리한 다음, 아르곤하에서 6시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 이것을 소결 필터를 통해 여과한 다음 증발시켜 황색 검을 수득하였고, 이것을 헥산 중의 25％ 에틸 아세테이트 혼합물로 용출하는 자동화된 플래쉬 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오타지 SP4 사용)에 의해 정제하여, 일부 순수한 1,1-디메틸에틸 N-[(1R,2R,5R)-2-히드록시-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-일리덴]글리시네이트 (3.68 g) 및 일부 혼합된 분획을 수득하였다. 다시 자동화된 플래쉬 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오타지 SP4)를 이용하되 헥산 중의 0에서 25％로의 구배 (10 컬럼 부피에 걸쳐서는 0에서 15％로, 5 컬럼 부피에 걸쳐서는 15에서 25％로)의 에틸 아세테이트로 용출하여 불순물을 추가로 정제하여, 추가의 군의 순수한 1,1-디메틸에틸 N-[(1R,2R,5R)-2-히드록시-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-일리덴]글리시네이트 (1.73 g)를 수득하였다. 2 배치의 순수한 1,1-디메틸에틸 N-[(1R,2R,5R)-2-히드록시-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-일리덴]글리시네이트를 합하고 (5.41 g), 이 물질을 다음 단계에서 사용하였다.
(주의: 상기에서 사용한 글리신-t-부틸 에스테르는 또한 글리신-t-부틸 에스테르 히드로클로라이드 및 몰 당량의 탄산 칼륨으로 대체할 수 있음)
(ii) 무수 테트라히드로푸란 (100 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 N-[(1R,2R,5R)-2-히드록시-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-일리덴]글리시네이트 (11.05 g, 39.3 mmol) 용액을 -30℃로 냉각시키고, 디에틸 에테르 중의 3 M 브롬화 메틸마그네슘 용액 (17.1 ml, 51.1 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (7.78 g, 51.1 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 추가로 20분 동안 -30℃에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 크로톤산 에틸로 처리하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액 (35 ml)을 첨가하여 켄칭시킨 다음, 에틸 아세테이트 (3×100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 이 물질을 헥산 중의 (5 컬럼 부피에 걸쳐) 0에서 20％로의 구배, 이어서 (14 컬럼 부피에 걸쳐) 20에서 35％로의 구배의 에틸 아세테이트로 용출하는 자동화된 플래쉬 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오타지 SP4를 이용)에 의해 정제하여, 1-(1,1-디메틸에틸) 5-에틸 N-[(1R,2R,5R)-2-히드록시-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-일리덴]-3-메틸글루타메이트 (4.2 g)를 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 사용하였다.
(iii) 10％ 시트르산 수용액 (11 ml, 5.6 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 1-(1,1-디메틸에틸) 5-에틸 N-[(1R,2R,5R)-2-히드록시-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-일리덴]-3-메틸글루타메이트 (2 g) 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물 (50 ml) 중에 현탁시키고, 디에틸 에테르 (100 ml)로 세척하였다. 이어서, 탄산 수소 나트륨 수용액을 이용하여 수성상의 pH를 약 7로 조정한 다음, 디에틸 에테르 (3×100 ml)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 1-(1,1-디메틸에틸) 5-에틸 3-메틸글루타메이트 (1.1 g)를 황색 오일로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(iv) 1-(1,1-디메틸에틸) 5-에틸 3-메틸글루타메이트 (1.1 g, 4.5 mmol)를 고진공 라인에 부착시켜 밤새, 이어서 주말 내내 정치시켰다. 이 단계에서 출발 물질이 여전히 보이므로, 톨루엔 (30 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 이를 증발시켜 1,1-디메틸에틸 3-메틸-5-옥소프롤리네이트 (0.79 g)를 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(v) 1,1-디메틸에틸 3-메틸-5-옥소프롤리네이트 (0.79 g, 3.96 mmol)를 테트라히드로푸란 (8 ml) 중에 용해시키고, 요오드화 메틸 (0.27 ml, 4.36 mmol)로 처리하였다. 이어서, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수소화 나트륨 (오일 중 60％, 0.170 g, 4.36 mmol)으로 일부씩 나누어 처리하였다. 0℃에서 30분 후에 혼합물에서 거품이 이는 것이 멎었고, 이어서 실온으로 가온되게 하고 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액 (10 ml)을 첨가하여 켄칭시키고, 유기층을 분리하여 따로 두었다. 수성층을 디클로로메탄 (3×20 ml)으로 추출하고, 합한 추출물을 소수성 프릿을 이용하여 건조시켰다. 모든 유기 분획 (미리 따로 둔 것을 포함)을 합하고 증발시켜 조 1,1-디메틸에틸 1,3-디메틸-5-옥소프롤리네이트 (0.770 g)를 황색 검으로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
(vi) 1,1-디메틸에틸 1,3-디메틸-5-옥소프롤리네이트 (0.770 g, 3.62 mmol)를 디클로로메탄 (5 ml) 중에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 (0.4 ml, 5.4 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 5시간 동안 교반한 다음 증발시켰다. 이어서, 생성된 잔류물을 톨루엔으로 공비증류하여 미반응 출발 물질 (0.600 g)을 수득하였다. 이것을 다시 디클로로메탄 (2 ml)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (2 ml)으로 한번 더 처리하였다. 2시간 동안 교반한 후 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 다시 톨루엔 (10 ml)으로 공비증류하여 조 1,3-디메틸-5-옥소프롤린 (0.760 g)을 수득하였고, 이것을 임의의 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 130 N-[(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-1-에틸-4,4-디메틸-5- 옥소프롤린아미드 (E130)
Figure pat00074
1-에틸-4,4-디메틸-5-옥소프롤린 (0.130 g, 0.702 mmol, 하기와 같이 제조), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.161 g, 1.053 mmol), 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.202 g, 1.053 mmol)를 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, [(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]아민 (0.134 g, 0.842 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.184 ml, 1.053 mmol)을 이 혼합물에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공중에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 3 N 시트르산, 물, 포화 수성 탄산 나트륨, 물 (×3), 이어서 염수로 순차 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 이를 농축시켜 조 고체를 수득하였고, 이어서 이것을 질량에 의한 자동화 HPLC로 정제하여 N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-1-에틸-4,4-디메틸-5-옥소프롤린아미드 (0.146 g)를 고체로서 수득하였다.
LC/MS [M+H]+ = 327/329, 체류 시간 = 2.35분.
상기 과정에서 사용한 1-에틸-4,4-디메틸-5-옥소프롤린은 하기와 같이 제조하였다:
(i) (S)-(+)-L-5-트리틸옥시메틸-2-피롤리디논 (7.51 g, 20 mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드 (25 ml) 중에 용해시키고, 수소화 나트륨 (오일 중의 60％ 현탁액, 0.880 g, 22 mmol)으로 일부씩 나누어 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 요오드화 에틸 (1.78 ml, 22 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온되게 한 다음, 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (×3). 합한 유기 추출물을 물, 50％ 염화 나트륨 수용액 (3×), 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 순차 세척한 다음, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 이를 농축시켜 조 고체를 수득하였고, 이것을 헥산 중의 0에서 100％로의 구배의 에틸 아세테이트로 용출하는 자동화된 플래쉬 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오타지 SP4)에 의해 정제하여, 순수한 1-에틸-5-{[(트리페닐메틸)옥시]메틸}-2-피롤리디논 (7.09 g)을 수득하였다.
(ii) 테트라히드로푸란 중의 2 M 리튬 디이소프로필아미드 용액 (1.912 ml, 3.82 mmol)에 -78℃에서 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 1-에틸-5-{[(트리페닐메틸)옥시]메틸}-2-피롤리디논 (1.34 g, 3.48 mmol) 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 요오드메탄 (0.239 ml, 3.82 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 추가로 1시간 더 교반한 후, 상기 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 이어서, 상기 혼합물을 -78℃로 재냉각시키고, 추가의 분취량의 테트라히드로푸란 중의 2 M 리튬 디이소프로필아미드 용액 (1.912 ml, 3.82 mmol)을 적가하여 처리하였다. -78℃에서 1시간 더 교반한 후, 상기 혼합물을 다시 요오드메탄 (0.239 ml, 3.82 mmol)으로 처리한 다음, 상기 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 포화 수성 염화 암모늄으로 켄칭시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×). 이어서, 합한 유기 추출물을 물 (3×), 이어서 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 조 유성 고체 (1.7 g)로 농축시켰다. 상기 조 고체를 헥산 중의 0에서 100％로의 구배의 에틸 아세테이트로 용출하는 자동화된 플래쉬 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오타지 SP4)에 의해 정제하여, 순수한 생성물 분획 (즉, 1-에틸-3,3-디메틸-5-{[(트리페닐메틸)옥시]메틸}-2-피롤리디논 (0.468 g)) 및 또한 순수한 모노알킬화 물질 (즉, 1-에틸-3-메틸-5-{[(트리페닐메틸)옥시]메틸}-2-피롤리디논 (0.524 g))과 이들 두 물질의 혼합물 (0.240 g)을 수득하였다. 목적으로 하는 생성물을 따로 두고, 1-에틸-3-메틸-5-{[(트리페닐메틸)옥시]메틸}-2-피롤리디논과 혼합된 물질을 합하여 테트라히드로푸란 (20 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 이 용액을 -78℃에서 테트라히드로푸란 중의 2 M 리튬 디이소프로필아미드 용액 (1.912 ml, 3.82 mmol)에 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 요오드메탄 (0.239 ml, 3.82 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 4시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 상기에 기재한 바와 같은 작업으로 추가의 배치의 1-에틸-3,3-디메틸-5-{[(트리페닐메틸)옥시]메틸}-2-피롤리디논 (0.846 g)을 오일로서 수득하였고, 이것을 미리 따로 둔 물질과 합하여 (총 질량 = 1.08 g) 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(iii) 앰버리스트 15® (5.56 g, 26.1 mmol)를 메탄올로 3회 세척한 다음, 메탄올 (50 ml) 중의 1-에틸-3,3-디메틸-5-{[(트리페닐메틸)옥시]메틸}-2-피롤리디논 (1.08 g, 2.61 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 4일 동안 실온에 정치시킨 다음, 수지를 여과하여 제거하였다 (메탄올로 세척). 합한 메탄올 분획을 농축시켜 조 오일 (1.62 g)을 수득하였고, 이것을 헥산 중의 0에서 100％로의 구배의 에틸 아세테이트로 용출하는 자동화된 플래쉬 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오타지 SP4)에 의해 정제하여, 순수한 1-에틸-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-2-피롤리디논 (0.376 g)을 오일로서 수득하였고, 이것을 정치시켜 고체화하였다.
(iv) 1-에틸-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-2-피롤리디논 (0.366 g, 2.1 mmol), 아염소산 나트륨 (0.387 g, 4.3 mmol), 및 1 M 1염기성 인산 나트륨 완충 수용액 (2.46 ml, 2.46 mmol)을 아세토니트릴 (3 ml) 중에서 합하고, 40℃로 가열하였다. 이어서, 수 개의 TEMPO (2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 자유 라디칼) 결정 및 대략 1 소적의 표백제 (차아염소산 나트륨 용액, 유효 염소 12％ 초과)를 상기 혼합물에 첨가하고, 40℃에서 4시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 이 혼합물을 1％ w/w 아황산 나트륨을 함유하는 얼음에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (×3). 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화 나트륨으로 세척한 다음, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하여 1-에틸-4,4-디메틸-5-옥소프롤린 (0.392 g)을 백색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
LC/MS [M+H]+ = 186.
실시예 131 N-{[2- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 }-1-에틸-4,4-디메틸-5-옥소프롤린아미드 (E131)
Figure pat00075
N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-에틸-4,4-디메틸-5-옥소프롤린아미드는 상기에서 N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-1-에틸-4,4-디메틸-5-옥소프롤린아미드 (E130)의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로, [(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]아민 대신 {[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아민를 사용하여 제조하였다.
LC/MS [M+H]+ = 377/379, 체류 시간 = 2.63분.
실시예 132 N-[(2- 클로로 -3,4- 디플루오로페닐 ) 메틸 ]-1-에틸-4,4-디메틸-5- 옥소프롤린아미드 (E132)
Figure pat00076
N-[(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)메틸]-1-에틸-4,4-디메틸-5-옥소프롤린아미드는 상기에서 N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-1-에틸-4,4-디메틸-5-옥소프롤린아미드 (E130)의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로, [(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]아민 대신 [(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)메틸]아민 히드로클로라이드 (상기 실시예 36에서 기재한 바와 같이 제조)를 사용하여 제조하였다.
LC/MS [M+H]+ = 345/347, 체류 시간 = 2.43분.
실시예 133 N-[(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-1-에틸-5-옥소-4,4-비스( 페닐메틸)프롤린아미드 (E133)
Figure pat00077
N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-1-에틸-5-옥소-4,4-비스(페닐메틸)프롤린아미드는 상기에서 N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-1-에틸-4,4-디메틸-5-옥소프롤린아미드 (E130)의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로, 1-에틸-4,4-디메틸-5-옥소프롤린 대신 1-에틸-5-옥소-4,4-비스(페닐메틸)프롤린을 사용하여 제조하였다. 1-에틸-5-옥소-4,4-비스(페닐메틸)프롤린은 상기의 실시예 130에서 1-에틸-4,4-디메틸-5-옥소프롤린에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로, 1-에틸-3,3-디메틸-5-{[(트리페닐메틸)옥시]메틸}-2-피롤리디논 대신 1-에틸-3,3-비스(페닐메틸)-5-{[(트리페닐메틸)옥시]메틸}-2-피롤리디논 (실시예 37의 방법 B에서 부산물로서 단리한 것)을 사용하여 제조하였다.
LC/MS [M+H]+ = 479/481, 체류 시간 = 3.32분.
실시예 134 N-{[2- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 }-1-에틸-5-옥소-4-( 페닐메틸)프롤린아미드 (E134)
Figure pat00078
N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-에틸-5-옥소-4-(페닐메틸)프롤린아미드는 상기에서 N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-1-에틸-5-옥소-4-(페닐메틸)-프롤린아미드 (E37)의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로, [(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]아민 대신 {[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아민을 사용하여 제조하였다. 1-에틸-5-옥소-4-(페닐메틸)-프롤린을 제조하는 데에는 실시예 37에서 기재한 방법 B를 사용하였다.
LC/MS [M+H]+ = 439/441, 체류 시간 = 2.99분.
실시예 135 N-{[2- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 }-1- 메틸 -5- 옥소프롤린아미드 (E135)
Figure pat00079
N-{[2-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-메틸-5-옥소프롤린아미드는 상기에서 N-{[2-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-에틸-5-옥소프롤린아미드 (E105)의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로, 1-에틸-5-옥소프롤린 대신 1-메틸-5-옥소프롤린을 사용하여 제조하였다.
LC/MS [M+H]+ = 326, 체류 시간 = 2.02분.
실시예 136 N-(2- 바이페닐릴메틸 )-1-에틸-5- 옥소프롤린아미드 ( E136 )
Figure pat00080
N-(2-바이페닐릴메틸)-1-에틸-5-옥소프롤린아미드는 상기에서 N-[(2,3-디메틸페닐)메틸]-1-에틸-5-옥소프롤린아미드 (E50)의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로, 2,3-디메틸 벤질아민 대신 (2-바이페닐릴메틸)아민을 사용하여 제조하였다.
LC/MS [M+H]+ = 323, 체류 시간 = 2.38분.
마이크로파 반응기
상기의 실시예에서 나타낸 바와 같이, 사용한 마이크로파 반응기는 바이오타지 이니시에이터 (Biotage Initiator, 상표명)이었다. 다른 언급이 없는 한, 반응은 정상 소비전력을 이용하여 수행하였다.
질량에 의한 자동화 HPLC
상기의 실시예에서 나타낸 질량에 의한 자동화 HPLC에 의한 정제는 다음의 장치 및 조건을 이용하여 수행하였다:
하드웨어
워터스(Waters) 2525 2원 구배 모듈
워터스 515 구성 펌프
워터스 펌프 제어 모듈
워터스 2767 주입 콜렉트
워터스 컬럼 유체 매니저
워터스 2996 포토다이오드 배열 검출기
워터스 ZQ 질량 분석기
길슨(Gilson) 202 분획 수집기
길슨 어스펙 폐기물 수집기
소프트웨어
워터스 매스링크스(Waters MassLynx) 버전 4 SP2
컬럼
사용한 컬럼은 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis)로, 그 치수는 19 mm×100 mm (소규모) 및 30 mm×100 mm (대규모)이었다. 고정상 입자 크기는 5 μm이었다.
용매
A: 수성 용매 = 물 + 0.1％ 포름산
B: 유기 용매 = 아세토니트릴 + 0.1％ 포름산
구성 용매 = 메탄올 : 물 80 : 20
주사기 세정 용매 = 메탄올
방법
관심 화합물의 분석 체류 시간에 따라 다섯 가지 방법을 사용하였다. 이들의 실행 시간은 13.5분이고, 10분 구배 후 3.5분 컬럼 플러싱 및 재-평형 단계로 이루어졌다.
대/소규모 1.0-1.5 = 5-30％ B
대/소규모 1.5-2.2 = 15-55％ B
대/소규모 2.2-2.9 = 30-85％ B
대/소규모 2.9-3.6 = 50-99％ B
대/소규모 3.6-5.0 = 80-99％ B (6분, 이어서 7.5분 플러싱 및 재-평형)
유속
상기의 모든 방법의 유속은 20 ml/분 (소규모) 또는 40 ml/분 (대규모)이었다.
키랄 HPLC
선택된 시료의 거울상이성질체적 순도를 특성화하는데 사용한 장치 및 조건은 다음과 같았다:
방법 (A)
기구: 에이질런트(Agilent) 1100 시리즈 액체 크로마토그램
컬럼: 키랄팩(Chiralpak) AD (250 mm×4.6 mm; 입자크기 10㎛)
이동상: 헵탄:무수 에탄올 (70:30) v/v 펌프-혼합된 것
유속: 1 ml/분
온도: 주위 온도
U.V. 파장: 215 nm
방법 (B)
기구: 에이질런트 1100 시리즈 액체 크로마토그램
컬럼: 키랄팩 AD (250 mm×4.6 mm; 입자크기 10㎛)
이동상: 헵탄:무수 에탄올 (50:50) v/v 펌프-혼합된 것
유속: 1 ml/분
온도: 주위 온도
U.V. 파장: 215 nm
방법 (C)
기구: 에이질런트 1100 시리즈 액체 크로마토그램
컬럼: 키랄팩 AD (250 mm×4.6 mm; 입자크기 10㎛)
이동상: 헵탄:무수 에탄올 (80:20) v/v 펌프-혼합된 것
유속: 1 ml/분
온도: 주위 온도
U.V. 파장: 215 nm
방법 (D)
기구: 에이질런트 1100 시리즈 액체 크로마토그램
컬럼: 키랄팩 AS (250 mm×4.6 mm; 입자크기 10㎛)
이동상: 헵탄:무수 에탄올 (80:20) v/v 펌프-혼합된 것
유속: 1 ml/분
온도: 주위 온도
U.V. 파장: 215 nm
액체 크로마토그래피 / 질량 분광
액체 크로마토그래피 / 질량 분광 (LC/MS)에 의한 상기 실시예의 분석은 다음의 장치 및 조건을 이용하여 수행하였다:
하드웨어
에이질런트 1100 구배 펌프
에이질런트 1100 자동 시료주입기
에이질런트 1100 DAD 검출기
에이질런트 1100 탈기장치
에이질런트 1100 오븐
에이질런트 1100 제어기
워터스 ZQ 질량 분광기
세데레 세덱스(Sedere Sedex) 85
소프트웨어
워터스 매스링크스 버전 4.0 SP2
컬럼
사용한 컬럼은 워터스 아틀란티스로, 그 치수는 4.6 mm×50 mm이었다. 고정상 입자 크기는 3 ㎛이었다.
용매
A: 수성 용매 = 물 + 0.05％ 포름산
B: 유기 용매 = 아세토니트릴 + 0.05％ 포름산
방법
일반적인 방법을 사용하였고, 실행시간은 5분이었다.
Figure pat00081
상기 방법의 유속은 3 ml/분이었다.
일반적인 방법에서의 주입 부피는 5 ㎕이었다.
컬럼 온도는 30 deg이었다.
UV 검출 범위는 220 내지 330 nm이었다.
약리학적 데이터
이하의 연구에 따라 본 발명의 화합물의 P2X7 수용체에서의 시험관내 생물학적 활성을 시험할 수 있다:
에티듐 축적 검정
다음과 같은 조성의 NaCl 검정 완충액 (단위 mM)을 사용하여 연구를 수행하였다: 140 mM NaCl, HEPES 10, N-메틸-D-글루카민 5, KCl 5.6, D-글루코스 10, CaCl2 0.5 (pH 7.4). 인간 재조합 P2X7 수용체를 발현하는 HEK293 세포를 폴리-L-리신이 전처리된 96 웰 플레이트 중에서 18 내지 24시간 동안 성장시켰다 (인간 P2X7 수용체의 클로닝은 US 6,133,434에 기재되어 있음). 상기 세포를 검정 완충액 350 ㎕로 2회 세척한 후, 시험 화합물 50 ㎕를 첨가하였다. 이어서, 상기 세포를 실온 (19 내지 21℃)에서 30분 동안 인큐베이션한 후, ATP 및 에티듐 (최종 검정 농도 100μM)을 첨가하였다. ATP 농도는 수용체 유형에 대하여 EC80에 가깝게 선택하며, 인간 P2X7 수용체에 대한 연구를 위해서는 1 mM이었다. 인큐베이션을 8 또는 16분간 계속하였고, P2X7 수용체 길항제 반응성 블랙 5 (알드리치(Aldrich))를 5 mM 함유하는 1.3 M 수크로스 25 ㎕를 첨가하여 이를 종료시켰다. 에티듐의 세포내 축적은 캔버라 패커드 플루오로카운트 (Canberra Packard Fluorocount, 영국 팡본) 또는 플렉스스테이션 II (Flexstation II, 분자 장치)를 이용하여 플레이트 아래에서부터 형광을 측정 (여기 파장 530 nm 및 방출 파장 620 nm)하여 판단하였다. ATP 응답을 차단하는 길항제 pIC50 값은 반복적인 곡선 적합 기술을 이용하여 판단하였다.
형광 영상 플레이트 판독기 ( FLIPR ) Ca 검정
인간 P2X7에 대해 다음과 같은 조성의 NaCl 검정 완충액 (단위 mM)을 사용하여 연구를 수행하였다: 137 NaCl; 20 HEPES; 5.37 KCl; 4.17 NaHCO3; 1 CaCl2; 0.5 MgSO4; 및 D-글루코스 1g/L (pH 7.4).
인간 재조합 P2X7 수용체를 발현하는 HEK293 세포를 폴리-L-리신이 전처리된 384 웰 플레이트 중에서 42 내지 48시간 동안 성장시켰다 (인간 P2X7 수용체의 클로닝은 US 6,133,434에 기재되어 있음). 상기 세포를 검정 완충액 80 ㎕로 3회 세척하고, 2 μM Fluo4 (테프랩스(Teflabs))로 37℃에서 1시간 동안 적재하고, 다시 3회 세척하고, 완충액 30 ㎕와 함께 둔 후, 4배 농축된 시험 화합물을 10 ㎕ 첨가하였다. 이어서, 상기 세포를 실온에서 30분 동안 인큐베이션 한 후, 벤조일벤조일-ATP (BzATP)를 60 μM 최종 검정 농도로 첨가하였다 (온라인으로, FLIPR384 또는 FLIPR3 기구 (분자 장치)를 이용). BzATP 농도는 수용체 유형에 대하여 EC80에 가깝게 선택하였다. 인큐베이션 및 판독을 90초간 계속하고, 세포내 칼슘 증가를 FLIPR CCD 카메라를 이용하여 플레이트 아래에서부터 형광을 측정 (여기 파장 488 nm 및 방출 파장 516 nm)하여 판단하였다. BzATP 응답을 차단하는 길항제 pIC50 값은 반복적인 곡선 적합 기술을 이용하여 판단하였다.
인간 P2X7 수용체 길항제 활성에 대해 실시예 1 내지 136의 화합물을 FLIPR Ca 검정 및/또는 에티듐 축적 검정으로 시험하였고, pIC50 값이 FLIPR Ca 검정에서는 4.7을 초과하고/거나 에티듐 축적 검정에서는 5.5를 초과함을 확인하였다.
생체내 데이터
신경병증성 통증의 래트 모델
통상적인 좌골 신경 주변을 느슨하게 죄어 묶어 말초 단신경병증을 유발할 수 있고, 이렇게 하여 신경병증성 통증의 래트 모델을 제공하였다 (문헌 [Bennet et al., Pain, Vol.33, pp87-107 (1988)]. 영국 찰스 리버(Charles River) 사의 성숙한 수컷 랜덤 후디드(Random Hooded) 래트 (180 내지 200 g)를 이소플루란 (3％)으로 마취시켰다. 왼쪽 다리의 좌골 신경을 허벅지 중간쯤에서 노출시키고, 문헌 [Bennet et al., Pain, Vol.33, pp87-107 (1988)]에 기재되어 있는 바와 같이 신경 주변을 크로믹(Chromic) 4.0 구트로 4번 느슨하게 묶어 동여매었다. 상처를 봉하고 스테이플러로 단단히 메웠다. 샴 래트에 대해서도 동일한 과정을 행하되, 느슨하게 묶는 것은 하지 않았다. 본 프레이 헤어 모노필라멘트(Von Frey hair monofilament)를 매뉴얼 대로 적용하여 기계적 (촉각성) 이질통이 있는지를 평가하였다. 모노필라멘트를 뒷 발바닥 부위에 오름순으로 적용하였다 (범위: 1.4 g 내지 26 g). 발 회피 반응이 관찰될 때까지 각 헤어를 대략 3 내지 5초 동안 적용하였다. 보다 낮은 및/또는 보다 높은 헤어를 재적용하여 확인한 후, 발을 회피하게 하는 가장 낮은 헤어를 역치 반응으로서 기록하였다 (g). 안정한 이질통이 생기면, 수술 26 내지 33일 후에 래트에게 화합물을 8일 동안 하루에 2번 경구 투여하면서, 투약 기간 동안 적어도 3회 이질통 측정치를 기록하였다. 비히클 반응에 비해 N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-1-메틸-5-옥소-프롤린아미드 (E10) 및 N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-메틸-5-옥소프롤린아미드 (E51)가 CCI-유도 기계적 이질통을 현저하게 역전시켰다.
관절 통증의 래트 모델
무릎에 FCA를 관절내 주사한 후 과민증을 측정함으로써, 만성 염증성 통증의 관절 통증 모델에서 FCA-유도 과민증을 역전시키는데 있어서 잠재적인 진통제의 유효성을 평가할 수 있었다. 영국 찰스 리버 사의 성숙한 수컷 랜덤 후디드 래트 (150 내지 180 g)를 이소플루란 (3％)으로 잠시 동안 마취시켰다. 이어서, 래트의 왼쪽 무릎 관절에 (관절내로, i.art) 프로인드 완전 보조제(FCA)를 150 ㎕ 주사하였다. 듀얼 채널 체중 평균기 (Dual Channel Weight Averager, 린톤 인스트루먼트(Linton Instruments))를 이용하여 각 뒷다리에 대해 체중을 견디는 능력 (체중 부하, g)을 수술 전 후에 측정하였다. 주사한 발과 반대쪽 발 사이에 체중 부하에 있어서의 안정한 차이가 생기면, 전형적으로 (정상적으로는 수술 13 내지 17일 후에) 래트에게 화합물을 5일 동안 하루에 2번 경구 투여하면서 매일 체중 부하 측정치를 기록하였다. 비히클 반응에 비해 N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-1-메틸-5-옥소-프롤린아미드 (E10) 및 N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-메틸-5-옥소프롤린아미드 (E51)가 체중 부하에 있어서 FCA (i.art)-유도 차이를 현저하게 역전시켰고, 곡선하 면적 (AUC) 계산으로부터 ED50은 20 mg/kg 미만이었다.
급성 염증성 통증의 래트 모델
급성 염증성 통증에 대해 유용한 동물 모델은 프로인드 완전 보조제(FCA)-유도 염증 모델이다. FCA이 아닌 카라기난을 이용한 유사한 모델이 문헌 [Clayton et al. in Br. J. Pharmacol. 1997; 120, 219P]에 기재되어 있다. 영국 찰스 리버 사의 성숙한 수컷 랜덤 후디드 래트 (180 내지 220 g)의 왼쪽 뒷 발바닥 표면에 FCA 100 ㎕를 발바닥내 (i.pl) 주사하였다. 듀얼 채널 체중 평균기 (린톤 인스트루먼트)를 이용하여 각 뒷다리에 대해 체중을 견디는 능력 (체중 부하, g)을 FCA 주사 전 및 24시간 후에 측정하였다. FCA 이후에 판독한 후, 전형적으로 래트에게 화합물을 경구 투여하고, 이어서 체중 부하 측정치를 기록하였다. 비히클 반응에 비해 N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-1-메틸-5-옥소-프롤린아미드 (E10) 및 N-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-1-메틸-5-옥소프롤린아미드 (E51)가 체중 부하에 있어서 FCA (i.pl)-유도 차이를 현저하게 역전시켰고, 투여량 반응 곡선으로부터 ED50은 20 mg/kg 미만이었다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 I>
    Figure pat00082

    상기 식에서,
    R1은 비치환된 메틸, 에틸, C3 -5 시클로알킬, 피리디닐메틸-, 페닐 또는 벤질을 나타내고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, 아릴메틸-, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 C3 -6 시클로알킬메틸-을 나타내고; 상기 C1 -6 알킬, 아릴메틸-, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 C3 -6 시클로알킬메틸-은 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되고;
    R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 불소 또는 메틸을 나타내고;
    R7, R8, R9, R10 및 R11은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬 또는 페닐을 나타내고, 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬 또는 페닐은 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R10 및 R11은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 벤젠 고리를 형성하고;
    단, R7 및 R11이 모두 수소 또는 불소로부터 선택된 경우, R8, R9 및 R10 중 적어도 하나가 할로겐 원자이거나, 또는 R8, R9 및 R10이 수소 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고, R8, R9 및 R10 중 하나 (그러나, 하나를 초과하지 않음)가 CF3이되,
    단, 하기 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제외한다:
    Figure pat00083

    Figure pat00084

    Figure pat00085

    Figure pat00086

    Figure pat00087

    Figure pat00088

    Figure pat00089

    Figure pat00090

    Figure pat00091

    Figure pat00092
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 비치환된 메틸, 에틸, C3 -5 시클로알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내고;
    R2 및 R3이 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, 아릴메틸, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 C3 -6 시클로알킬메틸을 나타내고; 상기 C1 -6 알킬, 아릴메틸, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 C3 -6 시클로알킬메틸은 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R4, R5 및 R6이 독립적으로 수소 또는 불소를 나타내고;
    R7, R8, R9, R10 및 R11이 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬 또는 페닐을 나타내고, 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬 또는 페닐은 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    단, R7 및 R11이 독립적으로 수소 또는 불소를 나타내는 경우, R8, R9 및 R10 중 적어도 하나가 할로겐 원자인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 에틸을 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, R2 및 R3이 독립적으로 수소, 불소 또는 메틸을 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서, R4, R5 및 R6이 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서, R7, R8, R9, R10 및 R11이 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 또는 비치환된 C1 -6 알킬을 나타내거나; 또는 R10 및 R11이 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 비치환된 벤젠 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서, R7, R8, R9, R10 및 R11이 독립적으로 수소, 염소, 불소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R1이 비치환된 메틸, 에틸, C3 -5 시클로알킬, 피리디닐메틸-, 페닐 또는 벤질을 나타내고;
    R2 및 R3이 둘 다 수소를 나타내고;
    R4, R5 및 R6이 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R7, R8, R9, R10 및 R11이 독립적으로 수소, 염소, 불소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
    단, R7 및 R11이 모두 수소 또는 불소로부터 선택된 경우, R8, R9 및 R10 중 적어도 하나가 할로겐 원자이거나, 또는 R8, R9 및 R10이 수소 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고, R8, R9 및 R10 중 하나 (그러나, 하나를 초과하지 않음)가 CF3인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  9. 제8항에 있어서, R1이 메틸 또는 에틸을 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  11. 통증, 염증 또는 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 염증성 통증, 신경병증성 통증 또는 내장 통증, 또는 알츠하이머병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 제약 조성물.
  13. 통증, 염증 또는 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물:
    <화학식 I>
    Figure pat00093

    상기 식에서,
    R1은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C3 -6 시클로알킬메틸- 또는 피리디닐메틸- (이들은 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨); 또는 비치환된 페닐 또는 벤질을 나타내고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, 아릴메틸-, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 C3 -6 시클로알킬메틸-을 나타내고; 상기 C1 -6 알킬, 아릴메틸-, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 C3 -6 시클로알킬메틸-은 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되고;
    R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 불소 또는 메틸을 나타내고;
    R7, R8, R9, R10 및 R11은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬 또는 페닐을 나타내고, 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬 또는 페닐은 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R10 및 R11은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 벤젠 고리를 형성하고;
    단, R7 및 R11이 모두 수소 또는 불소로부터 선택된 경우, R8, R9 및 R10 중 적어도 하나가 할로겐 원자이거나, 또는 R8, R9 및 R10이 수소 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고, R8, R9 및 R10 중 하나 (그러나, 하나를 초과하지 않음)가 CF3이다.
  14. 제13항에 있어서,
    R1이 비치환된 C1 -4 알킬, C1 -4 알케닐, C3 -5 시클로알킬, 피리디닐메틸-, 페닐 또는 벤질을 나타내고;
    R2 및 R3이 둘 다 수소를 나타내고;
    R4, R5 및 R6이 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R7, R8, R9, R10 및 R11이 독립적으로 수소, 염소, 불소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 것인 제약 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 염증성 통증, 신경병증성 통증 또는 내장 통증, 또는 알츠하이머병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 제약 조성물.
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