KR20140033394A - 암을 치료하기 위한 약초 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 삶의 질을 개선하는데 유용한 약초 조성물 및 암, 특히 폐암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

암을 치료하기 위한 약초 조성물{HERBAL COMPOSITION FOR TREATING CANCER}

관련 출원의 교차 참조

본 출원은 2011년 5월 9일에 출원된 미국 가특허 출원 제61/483,842호에 대한 이익을 주장하고, 이에 의해 이의 내용은 전문이 인용에 의해 포함된다.

배경

폐암의 약 222,500건의 신규한 케이스가 2010년 미국에서 진단되었다. 폐암은 2010년 모든 암 사망의 약 28%를 차지하고, 모든 암 타입 중에서 첫번째 사망 원인이다[참조: Cancer Facts & Figures 2010 American Cancer Society]. 17%(2002년 내지 2005년)를 나타내는 5년 생존율은 과거 30년간 거의 개선되지 않았다.

폐암의 조기 진단은 어렵다. 진행 단계 폐암을 갖는 경우, 화학요법이 치료의 중심이다. 그러나, 반응은 단지 보통 정도이고, 임상 연구에서 중앙값 단기 생존은 8 내지 13개월의 범위이다. 대조적으로, 최적의 보존적 치료(화학요법 없음)에서 생존은 약 4 내지 6개월이다. 그러나, 임상 시험들은 통상적으로 보다 젊고 의학적으로 적합한 환자, 다시 말해 강화된 집단(enriched population)을 동록하기 때문에, 진정한 평균 생존은 공개된 데이터보다 더 적을 수 있다. 통상적인 화학요법이 현저한 부작용을 야기하고 삶의 질을 떨어뜨리는 것은 또한 잘 공지되어 있다.

지난 5년 동안, 폐암 환자의 2개의 서브세트가 표적 치료에 대해 확인되었다: 1) 상피 세포 성장인자 수용체(Epidermal Growth Factor Receptor; EGFR) 돌연변이가 잠복된 환자는 에를로티닙으로 치료할 수 있고(진행이 없는 9개월 이하의 생존이 보고됨), 2) ELM-4-ALK 유전자 돌연변이를 갖는 환자는 크리조티닙으로 효과적으로 치료할 수 있다. 폐암 의사가 직면하는 도전은, 이들 2개의 서브세트 이외의, 폐암 집단의 80-85%인 것으로 추정되는 대다수 폐암 환자가 다중 돌연변이 유전자를 가지고, 이에 따라 다중 활성화 경로들을 갖는다는 것이다. 따라서, 상기 표적화된 요법은 이들에 대해서는 치료학적 효과가 없거나 미미하다.

특히 병용물 또는 단일 제제 화학요법 중의 어느 하나로 치료되는 IV기 고령(연령 >70세) 폐암 환자를 조사하는 최근 프랑스 연구는 고령자는 공격적 치료로부터 이득을 얻지만, 고령자는 또한 부작용과 관련된 보다 심각한 치료를 경험한다는 것을 시사한다. 그 동안, 암 환자에 대한 치료 비용은 새로운 기술 및 매우 고가의 표적화 제제의 출현으로 신속하게 증가되었다. 암 치료 비용은 현재 전체 노인 의료 보험 비용(Medicare expenditure)의 5%를 차지한다. 진행 폐암에 대해 보다 안전하고, 보다 온화하고 보다 비용 효율적인 대안적인 치료가 매우 절실히 필요하다.

완전히 상이한 이론 및 진료에 기반하는 한약(Chinese herbal medicine)은 지난 수천년 동안 다양한 질환을 갖는 환자를 도왔다. 다수의 암 환자들은, 보다 오래 살고 보다 나은 생활을 하기 위해서, 화학요법 및 방사선 치료의 부작용의 완화를 위해 또는 환자들의 면역계를 강화하고 균형잡기 위해 한약을 찾았다.

약제 및 생명공학분야의 과학자들은 상이한 약초들을 이들의 항-종양 활성에 대해 연구하였고, 현재 다수의 약초가 생체내 및 시험관내 항-종양 효과를 갖는다는 풍부한 증거가 있다.

현재 사용가능한 화학요법 약물들 중의 다수가 천연 생성물로부터 유래하고, 식물이 의약의 거의 모든 새로운 부류의 근간이었기 때문에, 식물이 항암제로서 작용할 수 있다는 것은 이치에 맞다. 모든 약초가 자체의 특성을 가지지만, 약초는 병용물일 때만 뛰어난 효과를 가질 것이다. 과학자들은 종종 약초 조성물로부터 하나의 특정 분자 또는 화합물을 분리하는 것을 시도하지만, 한약 약초 이론에서, 항암 활성은 추출물에 포함된 다수의 화합물들 사이의 상승작용에 기인한다.

간단한 요약

폐암을 치료하는데 유용하고 또한 식이 보충제로서 사용할 수 있는 약초들 및 이들의 추출물들의 조성물. 약초 추출물들의 병용물은 폐암 환자의 상태 및 삶의 질을 개선시킨다.

상기 조성물은 섭취할 수 있는 형태, 예를 들면, 산제, 캡슐제, 또는 정제로 제공될 수 있다.

이러한 약초 조성물은, 진료에 동양 의학과 서양 의학을 병행한 의학 종양학자의 임상 경험을 사용하여 십년에 걸쳐 생성되었다. 이러한 시간 기간 동안, 환자의 피드백 뿐만 아니라, 강력한 암-대항(fighting) 약초에 대한 전통 한의학에 대한 현대 문헌 연구에 근간하여, 성분들을 수회 변경시켜 상기 약초 조성물의 효능을 개선시켰다. 초기에, 단지 스쿠텔라리아 바르바타(Scutellaria barbata) 및 올덴란디아 디푸사(Oldenlandia diffusa)를 병용하였다. 효능의 부족 때문에, 스쿠텔라리아 바이칼렌시스(Scutellaria baicalensis) 및 불부스 프리틸라리애(Bulbus fritillariae)를 첨가하였다. 후속적으로, 다른 약초를 첨가하거나, 다른 시간 지점에서 제외하였다. 지난 3년 동안, 가노데르마 루시둠(Ganoderma lucidum)의 추출물을 상기 약초 조성물의 항암 효력 및 스펙트럼을 강화하기 위해 혼입하고, 이로써, 본 발명의 조성물을 완성하였다. 가노데르마 루시둠, 세둠 사르멘토숨(Sedum sarmentosum), 및 카타란투스 로세우스(Catharanthus roseus)의 추출물을 항암 효력 및 스펙트럼을 강화하기 위해 혼입하였다.

역사적으로, 전통적인 한약 제형들은 다수의 성분들, 보통 각각 매우 소량으로 존재하는 원료 약초의 추출물을 포함한다. 다양한 성분들 사이의 상승작용이 있는 것으로 여겨진다. 이러한 종류의 제형의 하나의 이점은 어떤 한 성분이 대량으로 제공될 때의 과도한 독성을 피하는 것이다. 이는 약리학적 활성 분자가 대용량으로, 종종 최대 허용 용량(maximally tolerated dose; MTD)으로 하나의 생리학적 종점을 표적화하여 제공되는 서양 의약과 뚜렷하게 대조된다. 다중 약초 성분들을 사용하는 이러한 접근은 지난 10년 동안 광범위하게 연구되어 온 메트로놈 화학요법(metronomic chemotherapy)과 유사할 수 있다. 종종 소염제, 예를 들면, 셀레콕시브, 및 항혈관형성 제제, 예를 들면, 탈리도미드와 병용한 낮은 용량의 화학요법 제제들, 예를 들면, 에토포시드 또는 사이클로포스파미드의 일정한 투여를 통해, 화학요법에 난치성인 암을 갖는, 일부의 상당한 정도로(heavily) 미리 치료된 환자는 장기간 동안 지속되는 질환 안정화를 성취할 수 있다. 메트로놈 접근은, 약리학(pharmacology)에서 보통의 용량-반응 곡선으로부터 명백하게 벗어나고, 독성 프로파일은 보통 바람직하다.

이러한 약초 조성물은 즉시 이용가능한 표준 치료에 대한 보조 요법으로서 또는 화학요법을 받기를 원하지 않거나 화학요법에 취약한 후보자에 대한 대안으로서 잠재력을 가질 수 있다.

상기 조성물에 10개 이하의 약초들이 각각 적은 양으로 존재하기 때문에, 상당한 약초-약물 상호 작용의 가능성은 적다. 그러나, 이들의 병용물은 개별적 약초들 각각보다 더 큰 상승 효과를 생성할 수 있다. 상기 약초 조성물을 사용함에 있어서 어떠한 심각한 유해 반응도 관찰되지 않았다.

장기간 완화를 보인 한명의 환자를 제외하고, 상기 약초 조성물에 의한 가장 일반적으로 나타난 "긍정적인 결과"는 부분적인 반응(PR: partial response)이라기 보다는 6개월 이상의 기간 동안의 안정된 질환(SD: stable disease)이다. 대부분의 환자는 개선된 삶의 질(QOL: quality of life)을 통지하였다. 환자들이 약초 치료를 시작한 때가 환자들의 질환의 말기 근처의 상태였음을 생각할 때 상기 약초 조성물은 많은 환자들이 상당히 더 오래 살 수 있게 도왔다는 것을 강하게 시사한다.

상기 약초 조성물의 효능에 대한 증명은 세포주 연구로 시험되었다. 이 연구에서, 상기 약초 조성물의 수용액은 CL1-0 및 A549 폐암 세포, Bx/P3 췌장암 세포, 및 Panc-1 췌장암 세포의 억제 활성을 입증하였다.

임상적 관찰은 상기 약초 조성물이 경구 투여하기에 매우 안전한 것으로 나타났다. 환자에서 단지 약한 구역, 설사, 또는 복부 팽창이 가끔 발생한다. 용량이 감소되고 용량이 식후에 제공되면, 부작용은 보통 완화된다. 상기 약초 조성물은 에를로티닙 및 화학요법과 함께 병행하여 제공되었다. 소수의 경우에 근거하면, 비록 약동학 연구가 수행되지는 않았지만, 약물-약초 상호작용이 없는 것으로 나타난다. 병행 요법을 사용한 환자는 모두, 예외적으로 잘 생활하고, 예상보다 훨씬 오래 살고 있다.

현재 전체 노인 의료 보험 비용의 5%를 차지하는 암 치료 비용은 최근에 보다 신규한 약물 및 기술 때문에 급격하게 상승되었다. 그 동안의 화학요법은 특히 초기 치료 상황(first line setting)을 넘어서는 심각한 부작용과 관련될 수 있다. 보다 안전하고, 보다 온화하고 보다 비용 효율적인 치료 선택이 긴급하게 필요하다.

상기 약초 조성물은 항암 효과 및 면역 강화 특성을 갖는 한약 약초들의 혼합물에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 상기 약초 조성물은 카타란투스 로세우스 및 세둠 사르멘토숨을 포함한다. 또다른 양태에서, 상기 약초 조성물은 스쿠텔라리아 바르바타를 추가로 포함한다. 또다른 양태에서, 상기 약초 조성물은 올덴란디아 디푸사를 추가로 포함한다. 또다른 양태에서, 상기 약초 조성물은 리조마 파리디스(Rhizoma paridis)를 추가로 포함한다. 또다른 양태에서, 상기 약초 조성물은 스쿠텔라리아 바이칼렌시스를 추가로 포함한다. 또다른 양태에서, 조성물은 카타란투스 로세우스, 세둠 사르멘토숨, 리조마 파리디스, 및 스쿠텔라리아 바이칼렌시스의 혼합물을 포함한다.

하나의 양태에서, 상기 약초 조성물은 카타란투스 로세우스, 세둠 사르멘토숨, 스쿠텔라리아 바르바타, 올덴란디아 디푸사, 리조마 파리디스, 스쿠텔라리아 바이칼렌시스, 가노데르마 루시둠, 아스트라갈루스 멤브라나세우스(Astragalus membranaceus), 코도노프시스 필로술라(Codonopsis pilosula), 및 불부스 프리틸라리애를 포함한다.

카타란투스 로세우스는 또한 마다가스카르 펠리윙클(Medagascar Periwinkle)로 공지되어 있고, 세계 아열대 및 열대 지역에서 널리 경작되거나 도입된다. 전통 한의학에서 뿐만 아니라 세계 그외 지역에서, 이로부터의 추출물은 다양한 질환, 예를 들면, 진성 당뇨병, 말라리아, 및 호지킨 질환을 치료하는데 사용되었다. 식물로부터 추출된 2개의 알칼로이드인 빈크리스틴 및 빈블라스틴은 백혈병을 치료하는데 사용되었다. 빈카 알칼로이드는 미소관의 단백질 단량체인 세포내 투불린을 표적으로 하고, 미소관의 붕괴를 야기하고, 이에 따라 세포 유사분열 및 세포 성장을 억제한다. 빈크리스틴 및 빈블라스틴이 골수억제 및 신경병증를 포함하는 몇몇 잠재적으로 심각한 부작용과 관련되지만, 빈카의 팅크제는, 팅크제에 존재하는 빈크리스틴 및 빈블라스틴의 절대 수준이 매우 낮은 것으로 고려되기 때문에, 경구로 소량(예를 들면, 1ml 1일 2회 또는 3회) 제공하는 경우 안전하게 사용될 수 있다. 다양한 세포 타입에 대항하는 카타란투스의 미가공(crude) 추출물의 항암 활성은 시험관내에서, 아마도 다수의 상이한 빈카 알칼로이드들 중에서 상승작용으로 인해 입증될 수 있다. 카타란투스의 미가공 달임물(decoction)은 또한 중간 정도의 시험관내 항-혈관형성 효과를 입증하였다. 빈카의 추출물이 전통적인 약제로 사용되었던 반면, 빈카는 독성이 있는 것으로 널리 공지되어 있고, 이에 따라 빈카의 추출물은 또한 독성이 있는 것으로 고려된다.

빈카 알칼로이드는 종양학자들에 의해 다양한 고형 종양 및 백혈병의 치료를 위해 사용되었다. 임상적으로, 시스플라틴 및 비노렐빈(빈카로부터 유도된 알칼로이드)의 병용물은 조기 폐암에서 수술적 절제 후 가장 활성인 보조 화학요법으로 고려된다.

세둠 사르멘토숨(SS)은 뱀에 물림, 인후염, 큰 종기(carbuncles), 또는 바이러스간염과 같은 상태에 대해 중국에서 민간 요법으로서 사용되었다. 최근 시험관내 및 동물 모델에서의 연구는 SS의 수성 추출물이, 이의 널리 공지된 소염 효과 이외에, 항-아폽토시스 및 항혈관형성 특성을 갖는다는 것을 시사한다. 또다른 세포 배양 연구는 대식세포에 의해 산화 질소 생성이 감소함을 나타내었다.

스쿠텔라리아 바르바타(또한 반지련(Ban Zhi Lian)으로서 공지됨)는 중국에서 소염 및 암-대항(fighting) 약초로서 사용된다. 올덴란디아 디푸사와의 병용물로 빈번하게 사용되는, 스쿠텔라리아 바르바타는 중국 민간요법에서 간암을 포함하는 소화관 및 폐의 암에서의 이의 사용이 밝혀졌다.

다양한 암 세포주 및 동물 모델에 관련된 연구에서, 에스. 바르바타는 아폽토시스 경로를 상향 조절하고, 생존 경로를 하향 조절하는 것으로 나타났다. 암 세포주, HL-60을 사용하여 에스. 바르바타의 항증식성 특성을 보고하였다. 에스. 바르바타의 추출물은 I기 임상 연구를 마쳤고, 데이터를 2007년 임상 종양학 연례 학회(Annual Society of Clinical Oncology; ASCO) 회의에서 제시하였다. 난치성 유방암을 갖는 몇몇의 환자가 180일 이상 동안 이들의 질환의 안정성을 보았다.

올덴란디아 디푸사. 올덴란디아 디푸사 및 스쿠텔라리아 바르바타는 간, 폐, 및 직장 종양을 치료하기 위한 전통 한의학에 사용되었다. 올덴란디아 디푸사는 중국 및 동아시아에서 "열을 제거하고 독소를 없애기 위해" 사용되고, 또한 시험관내 및 동물 모델 둘 다에서 연구했을 때 항암 및 화학적 보호 효과를 나타내었다.

올덴란디아 디푸사 추출물은 8개의 암 세포주의 성장을 효과적으로 억제하고, 아폽토시스를 유도하였다. 또한 동물 모델에서 뚜렷한 유해 효과 없이 폐 전이를 현저하게 억제하였다.

면역계의 자극 및 전이의 억제를 통한 카스파제-의존 아폽토시스, 면역-조절 활성을 포함하는 수개의 작용 메카니즘이 인용되었다. 2개의 활성 성분, 올레아놀산 및 우르솔산은 올덴란디아 디푸사로부터 분리되고, 둘 다 세포독성을 나타내었다.

리조마 파리디스(또한 총 러우(Chong Lou)로서 공지됨)는 최근에 많은 관심을 받는 또다른 한약 약초이다. 전통 한의학에서 천연 항생제로서 광범위하게 사용되고, 다수의 항암 제형들에 포함되었다.

활성 성분, PSI 및 PSVI는 종양 성장 억제에서의 이들의 잠재적인 관련성 때문에 중국에서 암 요법을 위해 승인되었다. 합성 PSI는 또한 비-소세포 폐암 및 간세포 암종 세포주에 대항하여 세포독성 효과를 제공하는 것으로 나타났다.

다수의 가능한 설명이 이의 활성에 대한 시험관내 및 생체내 연구를 기초로 하여 제공되었다:

1) 아마도 미토콘드리아 경로를 통한 암 세포 아폽토시스의 유도

2) 기질 금속단백질분해효소(MMP: Matrix Metalloproteinaces)의 하향 조절을 통한 항-전이 활성

3) 아마도 화학요법제 내성-관련 유전자의 발현의 하향-조절에 의해 다중-약물 내성(MDR: multi-drug resistance)의 우회(bypassing)

4) 다양한 화학요법 약물과의 상승작용.

스쿠텔라리아 바이칼렌시스(황금(Huang Qin)). 염증 및 암 사이의 관계는 널지 공지되어 있다. 만성 염증은 암의 발생 및 암 진행에 기여한다. 황금(Huang Qin)의 추출물은 최근 연구에서 강한 소염 활성, 예를 들면, 증식 세포 핵 항원의 억제, COX-2 발현 및 PGE₂ 합성을 나타내었다. 황기(Huang Qi)는 또한 염증 경로에서 강력한 매개체인 핵 인자 카파 B(NF-KB) 활성을 차단할 수 있다.

수개의 연구에서 황금(Huang Qin)의 추출물이 다수의 사람 암에 대해 성장 억제 활성을 갖는다는 것이 나타났다. 연구는 황금(Huang Qin)의 추출물이 폐암 세포주 A549의 성장을 크게 억제한다는 것을 나타내었다. 전통 한의학에서 사용되는 다수의 다른 항암 약초와 유사하게, 황금(Huang Qin)은 암 세포주에서 세포 아폽토시스를 유도할 수 있다. 다른 활성 성분들, 우그닌(Wognin), 바이칼린(Baicalin), 및 기타 성분들은 아마도 상기 효과에 상승적으로 작용한다.

가노데르마 루시둠(GL)(또한 영지(Ling Zhi), 또는 영지(Reishi)로 공지됨)은 암 생존자들 사이에서 지난 20년간 인기를 얻게 되었다.

최근 시험관내 및 동물 연구는 가노데르마 루시둠이 항암 활성을 나타낸다는 것을 시사하였다. 다중 항암 메카니즘이 입증되었다. 고 침습 유방 암 세포 MDA-MB-231을 사용하는 하나의 연구에서, GL은 암 세포 운동을 억제하고, 전이 거동을 조절하고, 세포 부착, 세포 이동 및 세포 침습을 억제하였다.

또다른 연구는 평균 자연 살해 세포(NK) 활성에 의해 입증되는 바와 같이, 진행 단계 암을 갖는 환자에서 개선된 면역 반응을 나타내었다. 폐암 연구와 관련하여, 하나의 시험관내 연구는 수개 종의 가노데르마의 추출물이 약물-민감성 및 약물-내성 소세포 폐암(SCLC) 세포 둘 다에 세포독성이고, 프로-아폽토시스이고, 화학요법 약물에 대한 내성을 반전시킬 수 있는 것으로 나타났다.

마우스 모델을 사용하는 또다른 연구는 마우스를 가노데르마 추출물 및 사이클로포스파미드의 병용물로 치료하는 경우, 개선된 항-종양 및 항-전이 효과를 나타내었다. 결과는 세포성 및 체액성 면역력 둘 다에서 지. 루시다(G. Lucida)의 조절 효과 덕분이었다.

아스트라갈루스 멤브라나세우스(황기(Huang Qi)). 황기는 전통 한의학에서 주요한 약초 중의 하나이다. 전통 한의학 지침에 따라, 황기는 기(Qi) 또는 생명력을 생성하고, 폐의 기능을 촉진시키고, 폐 허약을 치료하고, 소화를 돕고, 순환을 개선시키고, 발한을 감소시킨다. 황기는 다른 약초와 병용하여 통상적으로 사용된다.

현대의 연구는 이의 면역-강화 효과를 확인하였다. 맥쿨로프 등(McCulloch et al.)은 2,815명의 환자와 관련된 34건의 무작위 배정 연구를 분석한 메타-분석(meta-analysis)을 수행하였다. 황기를 기본으로 하는 한약이 백금 화합물과 함께 사용되는 경우, 종양 반응 및 환자의 일상 생활 수행 능력(performance status)이 개선되고, 화학요법 유도 독성이 감소되었다. 코크란(Cochrane) 데이터베이스로부터의 또다른 평가는 유사한 결과를 나타내었다. 또한, 마우스 루이스 폐암 모델을 사용하는 하나의 연구에서, 황기 및 당삼(Dang Shen)의 추출물을 파클리탁셀과 병용하는 경우, 보다 우수한 항-혈관형성 및 항-전이 뿐만 아니라 개선된 생존율을, 파클리탁셀 단독과 비교하였을 때, 나타낸다.

코도노프시스 필로술라(당삼(Dang Shen)). 당삼은 약초 강장제(tonic herb)로서 오랫 동안 간주되어 왔고, 만성 피로를 치료하기 위해 및 면역계를 개선하기 위해 사용되어 왔다. 가난한 사람의 인삼(poor man's Ginseng)으로 종종 언급되는, 당삼은 현대의 약초 재배자에 의해 강장제로서 사용된다.

불부스 프리틸라리애(패모(Bei Mu)). 패모(Bei Mu)는 오랫 동안 다수의 폐 장애를 치료하는 다양한 다수의 전통적인 한약 약초 제형들의 본질적인 성분이었다. 기침완화 특성을 갖고, 또한 체내 가래를 없앨 수 있다. 음기(Yin energy) 결핍 환자에게 가장 우수하게 작용한다. 즉, 낮은 등급의 열, 갈증을 느낌, 두근거림, 마른 기침, 정신 과민성, 조기 기상으로 인한 수면 장애, 식은 땀 등을 포함하는 임상적 징후를 갖는 낮은 부교감계 작용을 갖는 환자.

요약하면, 항신생물 약물 및 현대의 표적 치료에 의해 사용되는 다수의 기본적인 항암 메카니즘(예를 들면, 암 세포 아폽토시스 및 항증식성, 항혈관형성, 항전이 등의 유도)은 적어도 세포주에서 또는 동물 모델에서 시험되는 경우, 약초 조성물에서 약초에 의해 공유된다.

하나의 양태에서, 상기 약초 조성물은 약초 추출물의 수용액이다. 또다른 양태에서, 상기 약초 조성물은 분말 형태의 약초 추출물의 혼합물이다. 추출물은 약초의 수성 또는 유기 용매 추출물일 수 있다. 하나의 양태에서, 추출물은 약초의 알콜 추출물이다. 추출물은 액체 또는 분말 형태일 수 있다. 하나의 양태에서, 추출물은 분말이다.

추출물은, 약초 또는 이의 선택된 부분을, 예를 들면, 썰고, 찢고, 분쇄하고, 갈거나, 그렇지 않으면, 최대 표면적을 노출하여 처리하고, 보통 반드시 필수적이지는 않지만, 교반 및 승온 조건하에 액체와 밀접하게 접촉하도록 놓은 후, 가용성 고체의 잔류물을 언급한다. 이어서, 일정 기간 후 이러한 조건하에 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 액체를, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 증발 또는 동결 건조하여 제거한다. 추출물을 수득하기 위해 사용되는 액체는 물 또는 유기 용매, 예를 들면, 제한 없이, 알콜, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 이소프로필 알콜, 케톤, 예를 들면, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤(MEK), 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트, 유기염소 화합물, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 사염화탄소, 탄화수소, 예를 들면, 펜탄, 헥산, 톨루엔, 또는 벤젠 등일 수 있다. 추출물은 또한 물을 갖거나 갖지 않는 이들 용매의 배합물을 사용하여 수득할 수 있다.

상기 약초 조성물은 상기 열거된 10개의 약초의 수성 또는 에탄올 추출물들의 병용물일 수 있다. 임의의 2개의 건조 약초 추출물들의 중량 비는 1:10 내지 10:1의 범위일 수 있다. 하나의 양태에서, 중량 비는 1:1이다. 조성물은 알약, 정제, 캡슐제, 액제, 또는 산제 형태일 수 있다. 캡슐제 및 산제 혼합물은 경구 투여 전에 물에 혼합될 수 있다.

약초 조성물의 용량은 암 타입, 질환의 단계, 및 개별적인 환자에 좌우되어 다양하다. 일반적으로, 사람 환자에게 투여되는 약초 조성물의 양은 1일 약 2 내지 15g이다. 몇몇 양태에서, 효과적인 용량은 1일 4 내지 12g이다. 또다른 양태에서, 용량은 1일 약 5 내지 약 8g이다. 또다른 양태에서, 용량은 1일 약 5 내지 약 6g이다. 또다른 양태에서, 용량은 식사후 1일 2회 분할된 용량으로 약 6 내지 약 8g이다. 이들 용량은 1일 2 또는 3회 치료로 분할될 수 있다.

치료학적 유효량은 종양의 크기를 감소시키고; 종양 전이를 억제하고(즉, 어느 정도까지 완화시키고, 바람직하게는 정지시키고); 종양 성장을 어느 정도까지 억제하고(어느 정도까지 완화시키고, 바람직하게는 정지시키고); 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 경감시키고(또는 바람직하게는 제거하고); 종양의 성장을 안정화시키고; 질환 진행까지의 시간을 연장하고; 전반적인 생존율을 개선시키고; 또는 삶의 질을 증가시키는 효과를 갖는 추출물 또는 추출물들의 병용물의 양을 언급한다.

약제학적 조성물은 상기 약초 조성물과 생리학적으로 허용되는 담체 및 부형제와 같은 다른 화학성분과의 혼합물을 언급한다. 약리학적 조성물의 목적은 본 발명의 추출물 또는 추출물들을 환자에게 투여하는 것을 용이하게 하는 것이다.

생리학적으로 허용되는 담체는 유기체에 상당한 자극을 야기하지 않고 생물학적 활성 및 투여된 조성물의 특성을 없애지 않는 담체 또는 희석제를 언급한다.

부형제는 상기 약초 조성물의 투여를 추가로 용이하게 하기 위해 약제학적 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 언급한다. 부형제의 예는, 제한 없이, 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 전분의 타입, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

하나의 양태에서, 암을 치료하는 방법은 카타란투스 로세우스 및 세둠 사르멘토숨의 수성 또는 유기 용매 추출물의 유효량을 투여함을 포함한다.

상기 약초 조성물은 어떠한 다른 물질과 병용하지 않고 또는 추가의 조작 없이 "차"로서 환자에게 투여할 수 있고; 상기 약초 조성물은 적합한 담체 또는 부형제와 혼합된 약제학적 조성물로서 투여할 수 있다. 관심이 있는 장애가 존재하는 환자를 치료하기 위해, 상기 약초 조성물의 치료학적 유효량이 투여된다.

상기 약초 조성물이 다른 물질과 함께 병용하지 않고 투여되는 경우, 상기 약초 조성물을 적합한 캡슐, 예를 들면, 젤라틴 캡슐에 넣을 수 있다. 다른 부형제, 보조제, 결합제, 희석제, 붕해제, 등과 함께 혼합하여 투여되는 경우, 약초 조성물은 캡슐 내로 또는 당의정으로 당해 기술분야에 공지된 통상적인 방법으로 압축될 수 있다.

상기 약초 조성물은 비-소세포 폐암, 난소 암, 신경내분비 암, 급성 골수성 백혈병, 두경부 암, 비호지킨 림프종, 흑색종, 유방암, 위암, 췌장암, 자궁의 암, 식도 암, 갑상선 암, 및 교모세포종을 치료하는데 유용할 수 있다.

하나의 양태에서, 상기 약초 조성물은 화학요법을 겪는 사람에게 투여할 수 있다. 또다른 양태에서, 상기 약초 조성물은 화학요법을 겪지 않는 사람에게 투여할 수 있다.

진행 암, 특히 폐암을 갖는 환자에서 매우 절실히 필요하다. 폐암에 대한 화학요법에서 최근에 약간의 진척이 이루어졌지만, 평균적인 진행-부재 생존(PFS)은 5개월 또는 6개월 정도이다. 단지 제한된 선택들만이 2차 치료 상황에서 존재하며, 여기서는 위험/이익 비가 보통 바람직하지 않고 통상적으로 10% 미만의 반응 비를 갖는다.

하나의 양태에서, 상기 약초 조성물은 폐암의 치료에 유용할 수 있다. 또다른 양태에서, 상기 약초 조성물은 자궁내막의 암 또는 식도의 암의 치료에 유용할 수 있다.

폐암의 약 222,500건의 신규한 케이스가 2010년 미국에서 진단되었다. 폐암은 2010년 모든 암 사망의 약 28%를 차지하고, 모든 암 타입 중에서 첫번째 사망 원인이다[참조: Cancer Facts & Figures 2010 American Cancer Society]. 17%(2002년 내지 2005년)를 나타내는 5년 생존율은 과거 30년 동안 거의 개선되지 않았다.

폐암의 조기 진단은 어렵다. 진행 단계 폐암을 갖는 경우, 화학요법이 치료의 중심이다. 그러나, 반응은 단지 보통 정도이고, 임상 연구에서 중앙값 단기 생존은 8 내지 13개월의 범위이다. 대조적으로, 최적의 보존적 치료(화학요법 없음)에서 생존은 약 4 내지 6개월이다. 그러나, 임상 시험들은 통상적으로 보다 젊고 의학적으로 적합한 환자, 다시 말해 강화된 집단(enriched population)을 동록하기 때문에, 진정한 평균 생존은 공개된 데이터보다 더 적을 수 있다. 통상적인 화학요법이 현저한 부작용을 야기할 수 있고 삶의 질을 떨어뜨릴 수 있는 것은 또한 잘 공지되어 있다.

우세한 암유전자 유발 인자(oncogenic driver), 예를 들면, EGFR 돌연변이 또는 ELM-4-ALK가 잠복하는 환자에 대한 표적 치료는 9개월까지 장기적 완화를 제공할 수 있다. 그러나, 단지 폐암 환자의 15% 추측치가 이러한 돌연변이를 갖는다.

삶의 질의 개선은 일상 생활 수행 능력(PS)의 개선이다. PS를 측정하는 보다 일반적인 방법 중 하나는 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 점수를 통해서 이다. ECOG는 0 내지 5의 범위이고, 0은 완전한 건강을 나타내고, 5는 사망이다.

0 - 증상없음. (완전히 활동적임, 제한 없이 모든 질환-전 활동을 수행할 수 있음).

1 - 증상을 보이지만 완전하게 보행함. (신체적으로 격렬한 활동이 제한되지만, 보행하고, 가볍거나 주로 앉아서 하는 유형의 작업, 예를 들면, 가벼운 집안 일, 사무 업무를 수행할 수 있음).

2 - 증상을 보임, 낮 동안 <50% 누워있음. (보행하고, 모든 자가-간호가 가능하고, 어떠한 작업 활동도 수행할 수 없음. 깨어있는 시간의 약 50% 이상을 일어나서 다님).

3 - 증상을 보임, >50% 누워있지만 침대에서 벗어날 수 있음. (단지 제한된 자가-간호가 가능하고, 깨어있는 시간의 50% 이상을 침대 또는 의자에 얽매여 있음).

4 - 침대에서 벗어날 수 없음. (완전히 장애를 가짐. 어떠한 자가-간호도 수행할 수 없음. 침대 또는 의자에 완전히 얽매여 있음).

본 발명은 몇몇의 양태들을 기술하여 나타낼 수 있고, 예시적인 양태들은 상당히 상세하게 기술되어 있지만, 출원인의 의도는 이러한 상세한 설명으로 첨부된 특허청구범위를 제한하거나 어떤 식으로든 한정하려는 것이 아니다. 추가의 이점 및 변경은 당해 기술분야의 숙련가들에게 용이하게 나타날 수 있다.

실시예

상기 약초 조성물의 유용성은 다음의 선택된 케이스 예들을 통해 상이한 임상적 치료 상황에서 나타나고, 여기서, 다수의 환자는 표준의 통상적 치료가 효과가 없는 후보자들이었고, 심지어 몇몇은 말기 환자였다.

실시예 1

과거 흡연자이고 IV기 폐의 샘암종(폐에 한정된 전이 질환)인 60세 여성은 보전 화학요법, 단일 제제 페메트렉세드에 안정하였다. 그녀는 화학요법 휴일(chemotherapy holiday)을 갖도록 선택되고, 본 발명의 약초 조성물 복용을 시작하였다. 그녀의 질환은 6개월 동안 안정하였다. 이후의 반복된 영상 촬영은 하나의 폐 결절이 6mm에서 12mm로 진행되었음을 나타냈다. 그녀는 여전히 보다 좋은 삶의 질을 가지고 임상적으로 증상이 없었지만, 다른 치료로 옮길 것을 선택하였다. 일상 생활 수행 점수(PS; performance score)는 초기에 0이었고, 0으로 유지되었다.

실시예 2

IV기 폐암을 갖는 72세 여성은, 화학요법 18개월 후, 그녀의 혈구 수치(blood counts)은 낮아지고, 그녀는 탈진하였다. 그녀는 화학요법을 중단하고, 대체 요법을 찾았다. 그녀의 의학 종양학자가 그녀를 우리에게 보냈다.

그녀가 본 발명의 약초 조성물 복용을 시작한 후, 그녀의 일상 생활 수행 능력은 개선되었고, 삶의 질은 극적으로 개선되었다. 2개월 후, 그녀는 20명인 그녀의 가족을 위해 추수감사절 만찬을 약간의 도움을 받아 요리할 수 있었다. 6개월 후, 그녀의 반복된 스캔은 감소된 종양 활성을 나타내었다(CT/PET 스캔 상의 감소된 SUV 수). 그녀는 또다른 15개월 동안 약초 보충제만을 먹고 살았고, 이러한 15개월 동안 그녀는 어떤 상태 때문에도 병원에 가지 않았다. PS는 초기에 3이었고, 0으로 증가하였다.

실시예 3

비흡연 58세 백인 남성은 2004년에 폐의 세기관지 폐포 암(현재 샘암종로 불림)을 갖는 것으로 진단되었다. 그는 초기 화학요법에는 반응하지 않았지만, 약 1년 동안 에를로티립(타르세바)에는 반응하였다. 그의 암이 다시 진행되었을 때, 더 효과적인 치료 선택이 없었기 때문에 그는 본 발명의 약초 조성물 복용을 시작하였다. 그는 상기 약초를 단지 간헐적으로 사용하였지만, 5년 동안 여전히 완화되고, 그는 2011년에 재발을 진단받았을 뿐이다. 그는 더 많은 화학요법을 받았고, 약초 치료도 다시 시작하였다. 현재, 그는 우수한 삶의 질로 살아 있다. PS는 3에서 0으로 수년 동안 증가하고, 이어서, 암은 회복되었다.

실시예 4

80세 백인 여성은 III기 폐암의 진단 후 신시내티로 왔다. 그녀는 동시진행 화학요법(매주 낮은 용량) 및 방사선에 거의 견디지 못했다. 그녀는 2주의 치료 직후 화학요법을 중단하였다. 그녀는 흉부 방사선요법을 간신히 마쳤다. 그녀는 계획된 치료의 완료 후 매우 쇠약해 졌다. 약초 치료에 의해, 그녀는 점차적으로 원기를 회복하였다. 이후에, 그녀의 삶의 질이 상당히 개선되었기 때문에, 그녀는 그녀의 집에서 스스로 생활하기 위해 뉴욕으로 돌아왔다. 그녀는 2년 반동안 여전히 암이 존재하지 않았다. PS는 3에서 1-0으로 증가하였다.

실시예 5

IV기 폐 샘암종를 갖는 65세 남성 흡연자는 암 진행 및 초기 진단 약 1년 후 효과적인 치료 결핍 때문에 2011년 12월에 현지 호스피스에 위탁되었다. 그는 본 발명의 약초 치료를 시작하였고, 그의 체중은 안정화되었고, 삶의 질은 즉시 개선되었다. 그는 3개월 후 숨을 거두었지만, 척수압박 및 이의 합병증으로 인한 그의 사망 직전 수일까지 여전히 활동적이었다. PS는 3개월 미만내에 2에서 1로 증가하였다.

실시예 6

66세 남성 흡연자는 수술후 보조 화학요법에도 불구하고 폐의 조기 암 절제 2년 후 IV기 질환, 우측 부신 및 림프절 전이가 발생하였다. 이전 척수손상, 하반신불완전마비 및 전신 증상 결여 때문에, 그는 가능한 한 전신 화학요법을 미루는 것이 바람직하였다. 그의 반복적인 영상 촬영 검사가 완만한 시간 간격의 질환 진행을 나타내었지만, 그는 약초 치료 시작후 수개월 동안 여전히 임상적으로 안정하였다. PS는 이전 척수손상에 의해 영향을 받았기 때문에 평가하기 어려웠고; 변화가 없었기 때문에 아마도 최상으로 확인되어야 한다.

실시예 7

폐에서 현저하게 진행된 폐암을 갖는 65세 백인 여성은 극도의 숨가쁨을 나타내었다. 그녀의 의사는 그녀에게 임종 간호를 위해 호스피스에 입원하라고 말하였다. 고칼슘혈증에 대해 약초 조성물, 뿐만 아니라 에를리티닙(타르세바) 및 조메타 복용을 시작한 후, 그녀의 일반적인 상태는 점차적으로 개선되었다. 그녀는 지금 외국으로의 5-주 여행으로부터 막 돌아왔고 매우 활동적인 생활방식으로 살고 있다. 그녀의 종양 마커, CEA는 1년 전 169에서 30으로 감소하였다. 그녀의 암은 EGFR 돌연변이를 갖지 않은 것이었다. PS는 3에서 0으로 증가하였다. 그녀는 현재 매우 힘든 노동을 하는 원래의 전업 농사로 돌아가는 극적 회복을 하였다. 그녀는 또한 경구 약물인 타르세바를 복용하였기 때문에 모든 개선이 상기 약초 조성물의 공은 아닐 수 있다. 그러나, 그녀가 유전자 돌연변이(EGFR)를 갖지 않았기 때문에, 타르세바 복용 단독으로는 극적인 반응을 야기하지 않았을 것이다.

실시예 8

1차 병변을 절제한지 6개월 후 전이가 발생된 식도의 암을 갖는 62세 남성. 그는 1차 화학요법에 실패하고, 본 발명의 약초 조성물을 복용하기 시작하였다. 그는 약 4개월 동안 잘 마쳤고, 임상적으로 건강 상태가 좋다. 2개월 후, 그는 약초 치료를 시작하였고, 그는 이리노테칸을 사용하는 2차 화학요법을 시도하였고, 이는 심한 설사를 야기하였다. 이리노테칸을 즉시 중단하였다. PS는 1에 머물렀다.

실시예 9

자궁내막의 암의 병력을 갖는 63세 여성은 조기 수술 및 보조화학요법 2년 후 CA-125가 증가하는 것으로 나타났다. 그녀는 본 발명의 약초 조성물 복용을 시작하였고, 그녀의 CA-125는 약 1년 동안 정상 범위 내로 돌아왔다. 그녀의 CA-125가 증가하기 시작했지만, 그녀는 여전히 상기 약초 복용을 지속하고, 무증상을 유지하였다. PS는 0에 머물렀다.

실시예 10

캘리포니아 롱비치에 기반을 둔 레셔널 테라퓨틱스(Rational Therapeutics)에 의해 제공된 생체외 화학민감성 시험에서, 상기 수성 약초 조성물은 다수의 종양 타입에서 아폽토시스, 괴사, 및 자가포식현상을 유도하였다. 상기 약초 조성물을 다음의 다양한 실제 암 세포에서 시험하였다: 비-소세포 폐암, 난소 암, 신경내분비 암, 급성 골수성 백혈병, 두경부 암, 비호지킨 림프종, 흑색종, 유방암, 위암, 췌장암, 자궁의 암, 식도 암, 갑상선 암, 및 교모세포종.

건조 약초 제제 2g을 칭량하고, 25ml의 멸균 염수에 용해시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 고체 물질을 밀도 원심분리로 제거하고, 잔여 상청액을 멸균 여과하였다. 작업 표준 용액(working solution)을 80mg/ml에서 1:10 희석으로 첨가하고, 이어서, 연속으로 1:2에서 희석하였다. 작업 표준 농도(working concentration) 범위는 8mg/ml; 4mg/ml; 2mg/ml; 1mg/ml; 0.5mg/ml로 이루어졌다. 세포 사멸을 형태적(morphologic) 및 대사적 측정값을 기초로 하여 측정하여 반응을 평가한다. 반응 곡선을 내삽하여 IC₅₀ 값을 제공한다. 데이터는 상기 약초 조성물이 다수의 사람 암에 대해 세포독성임을 나타낸다.

실시예 11

상기 약초 조성물의 IC₅₀을 하기 표에 나타낸 바와 같이 다양한 폐 및 췌장암 세포에 대해 측정하였다.

Claims (20)

1. 암을 치료하기 위한 카타란투스 로세우스(Catharantus roseus) 및 세둠 사르멘토숨(Sedum sarmentosum)의 수성 또는 유기 용매 추출물의 유효량을 포함하는 조성물.
2. 제1항에 있어서, 스쿠텔라리아 바르바타(Scutellaria barbata)의 수성 또는 유기 용매 추출물을 추가로 포함하는, 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 올데난디아 디푸사(Oldenandia diffusa)의 수성 또는 유기 용매 추출물을 추가로 포함하는, 조성물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 리조마 파리디스(Rhizoma paridis)의 수성 또는 유기 용매 추출물을 추가로 포함하는, 조성물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 스쿠텔라리아 바이칼렌시스(Scutellaria baicalensis)의 수성 또는 유기 용매 추출물을 추가로 포함하는, 조성물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 가노데르마 루시둠(Ganoderma lucidum), 아스트라갈루스 멤브란세우스(Astragalus membranceus), 코도노프시스 필로술라(Codonopsis pilosula), 및 불부스 프리틸라리애(Bulbus fritillariae)의 수성 또는 유기 용매 추출물을 추가로 포함하는, 조성물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추출물들의 중량 비가 1:10 내지 10:1의 범위인, 조성물.
8. 제6항에 있어서, 카타란투스 로세우스, 세둠 사르멘토숨, 스쿠텔라리아 바르바타, 올데난디아 디푸사, 리조마 파리디스, 스쿠텔라리아 바이칼렌시스, 가노데르마 루시둠, 아스트라갈루스 멤브란세우스, 코도노프시스 필로술라, 및 불부스 프리틸라리애의 상기 수성 또는 유기 용매 추출물들의 중량 비가 각각 약 1:0.75:1:1:1:1:1:1:1:1인, 조성물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 알약, 정제, 캡슐제, 액제, 산제, 또는 좌제의 형태인, 조성물.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수성 또는 유기 용매 추출물의 질량이 약 6 내지 약 8g인, 조성물.
11. 카타란투스 로세우스 및 세둠 사르멘토숨의 수성 또는 유기 용매 추출물인 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
12. 제11항에 있어서, 상기 암이 폐암인, 방법.
13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 조성물이 스쿠텔라리아 바르바타의 수성 또는 유기 용매 추출물을 추가로 포함하는, 방법.
14. 제11항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 올데난디아 디푸사의 수성 또는 유기 용매 추출물을 추가로 포함하는, 방법.
15. 제11항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 리조마 파리디스의 수성 또는 유기 용매 추출물을 추가로 포함하는, 방법.
16. 제11항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 스쿠텔라리아 바이칼렌시스의 수성 또는 유기 용매 추출물을 추가로 포함하는, 방법.
17. 제11항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 가노데르마 루시둠, 아스트라갈루스 멤브란세우스, 코도노프시스 필로술라, 및 불부스 프리틸라리애의 수성 또는 유기 용매 추출물을 추가로 포함하는, 방법.
18. 제11항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 추출물들의 중량 비가 1:10 내지 10:1의 범위인, 방법.
19. 제16항에 있어서, 카타란투스 로세우스, 세둠 사르멘토숨, 스쿠텔라리아 바르바타, 올데난디아 디푸사, 리조마 파리디스, 스쿠텔라리아 바이칼렌시스, 가노데르마 루시둠, 아스트라갈루스 멤브란세우스, 코도노프시스 필로술라, 및 불부스 프리틸라리애의 상기 수성 또는 유기 용매 추출물들의 중량 비가 각각 약 1:0.75:1:1:1:1:1:1:1:1인, 방법.
20. 제11항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 6 내지 약 8g의 용량 범위로 1일 2 내지 3회의 분할된 용량으로 투여되는, 방법.