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KR20140040104A - 대사 및 염증 질병의 치료에 유용한 아제티딘 유도체 - Google Patents

대사 및 염증 질병의 치료에 유용한 아제티딘 유도체 Download PDF

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KR20140040104A
KR20140040104A KR1020137020884A KR20137020884A KR20140040104A KR 20140040104 A KR20140040104 A KR 20140040104A KR 1020137020884 A KR1020137020884 A KR 1020137020884A KR 20137020884 A KR20137020884 A KR 20137020884A KR 20140040104 A KR20140040104 A KR 20140040104A
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KR
South Korea
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methyl
azetidine
alkyl
optionally substituted
phenyl
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Withdrawn
Application number
KR1020137020884A
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English (en)
Inventor
로우렌트 레이몬드 마우리스 사니에르
메티유 라파엘 피조네로
니콜라스 트리발리아유
닉 어니스트 레네 반데그힌스테
스티브 일마 조엘 드 보스
레지날드 크리스토프 사비어 브라이즈
크리스텔르 도미니크 포울바익스-엘'브랄리
Original Assignee
갈라파고스 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 갈라파고스 엔.브이. filed Critical 갈라파고스 엔.브이.
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Abstract

하기 화학식 Ia를 갖는 화합물을 개시한다:
화학식 Ia
Figure pct00610

상기 화합물을 약학 조성물로서 제조할 수도 있으며, 이를 인간을 포함한 포유동물에서, 비제한적인 예로서 염증 질환, 감염성 질병, 자가면역 질병, 면역 세포 기능의 손상을 수반하는 질병, 심대사 질병 및/또는 증식성 질병을 포함한 다양한 질환들의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.

Description

대사 및 염증 질병의 치료에 유용한 아제티딘 유도체{AZETIDINE DERIVATIVES USEFUL FOR THE TREATMENT OF METABOLIC AND INFLAMMATORY DISEASES}
본 발명은 염증 질환, 감염성 질병, 자가면역 질병, 면역 세포 기능의 손상을 수반하는 질병, 심대사 질병 및/또는 증식성 질병과 관련된 G-단백질-결합된 수용체인 GPR43(FFAR2)를 길항하는 신규의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 신규의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 본 발명의 화합물을 투여함으로써 염증 질환, 감염성 질병, 자가면역 질병, 면역 세포 기능의 손상을 수반하는 질병, 심대사 질병 및/또는 증식성 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
트라이글리세라이드 내 지방산(FA)은 복합 유기체 및 동물에서 주요 에너지 저장원이다. FA는 에너지 대사의 필수 성분인 것 이외에, 세포 내 및 세포 외(자가 분비 및 주변 분비) 및 전체 동물(내분비) 신호전달 과정에 관련된다. FA 대사의 장애는 다수의 만성적인 질환, 예를 들어 대사 증후군, 염증 질병 및 일부 암의 병인과 강한 관련이 있음이 점점 자명해지고 있다(문헌[Prentki et al., 2008, Endocrine Review, 29(6), 647-676]). FA 중에서, 단쇄 지방산(SCFA, 탄소 길이 C2-C6)은 주로 장에서 섬유질의 혐기성 세균 발효 중 생산된다(문헌[Sellin et al., 1999, News. Physiol. Sci, 14, 58-64]). 단쇄 지방산(SCFA)은 GPR43(또한 FFAR2로서 공지됨)에 결합하는 것으로 밝혀졌다(문헌[Le Pouls et al., 2003, The Journal of Biological Chemistry, 278, 28, 25481-25489]; [Brown et al., 2003, The Journal of Biological Chemistry, 278, 13, 11312-11319]). GPR43 발현은 면역 세포, 적어도 비제한적으로 다형핵 백혈구(PMN), 정제된 호중구, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 정제된 단핵세포, 호산구, 및 B 림프구(문헌[Le Pouls et al., 2003, The Journal of Biological Chemistry, 278, 28, 25481-25489]; [Brown et al., 2003, The Journal of Biological Chemistry, 278, 13, 11312-11319]; [Stoddart et al., 2008, Pharmacological Reviews, 60, 405-417]); 및 또한 염증 반응의 전파에 한 역할을 할 수도 있는 다른 조직들(예를 들어 장세포 또는 내피 세포)(문헌[Dass et al., 2007, Neurogastroenterl. Motil., 19:66-74]; [Karaki et al., 2006, Cell Tissue Res., 324/353-360])에서 입증되었다. 최근에, 단쇄 지방산(SCFA)은 염증 질환, 예를 들어 대장염, 관절염 및 천식의 발병에 GPR43-의존적인 방식으로 중심 역할을 하는 것으로 나타났다(문헌[K.M. Maslowski et al., 2009, Nature, 461, 1282-1287]; [C. Sina et al., 2009, The Journal of Immunology, 183:7514-7522]). GPR43 녹-아웃(KO) 마우스는 만성 덱스트란 나트륨 설페이트(DSS)-유발된 대장염에 대해 보호되었다. 만성 DSS 모델에서, GPR43 KO 마우스는 침윤된 다형핵 백혈구(PMN)의 감소와 함께 야생형(WT) 마우스보다 덜 심한 결장 염증을 나타내었다. 과립구-특이성 MPO(마이엘로퍼옥시다제)의 활성뿐만 아니라 TNFα 수준이 WT 결장에 비해 GPR43 KO 결장에서 감소되었다. SCFA는 시험관 내에서 단리된 호중구성 과립구 및 생체 내에서 염증을 일으킨 에어 파우치 모델 모두에서 호중구 이동을 유도하는 것으로 나타났다. GPR43 KO 단리된 호중구성 과립구는 SCFA에 대한 반응으로 이동 능력을 상실하였으며, 이는 GPR43의 핵심 작용이 호중구성 과립구임을 암시한다(문헌[(C. Sina et al., 2009, The Journal of Immunology, 183:7514-7522]).
GPR43 KO 마우스는 고 지방식이(HFD)-유도된 비만 및 이상지질혈증으로부터 보호되었다(문헌[Bjursell et al., 2011, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 300:(11) E211-E220]). GPR43 KO 마우스는 WT 마우스에 비해 보다 높은 지방제외체질량 및 보다 낮은 체지방 질량을 나타내었다. 혈장 아디포넥틴 수준은 한배새끼 대조군에 비해 GPR43 KO 마우스에서 증가하였다. GPR43 KO 마우스의 간은 감소된 트라이글리세라이드 함량을 나타내었다. 더욱이, 인슐린 감도가, 경구 글루코스 허용성 시험에서 GPR43 KO 마우스가 보다 낮은 인슐린 수준, 그러나 정상 글루코스 수준을 나타내었으므로, GPR43 유전자 제거에 의해 개선되었다. 또한 WT 마우스에 비해 GPR43 KO 지방 조직 중 감소된 대식세포 함량은 HFD 유도된 지방 염증으로부터의 보호를 가리켰다. 최종적으로, GPR43 KO 마우스는 또한 HFD-유도된 고콜레스테롤혈증으로부터 보호되는 것으로 밝혀졌다. GPR43-결함 마우스에서 HFD 하에 관찰된 개선된 대사 프로파일은 적어도 부분적으로 에너지 지출의 증가에 의해 그럴듯하게 설명된다.
GPR43은 최근에 발암현상에 관련되었다(문헌[Hatanaka et al., 2010, Cancer Sci., 101:54-59]). GPR43 발현(mRNA 및 단백질 모두)은 정상적인 소화관 조직에 비해 소화관 암조직에서 증가하였다. GPR43을 암호화하는 재조합 레트로바이러스에 의해 감염되고 아세테이트로 치료된 3T3 세포는 현저한 증식의 증가를 나타내었다. GPR43을 암호화하는 재조합 레트로바이러스에 의해 감염된 3T3 세포를 무흉선 누드 마우스에서 종양 형성에 대해 시험하였다. 종양 형성은, v-Ras를 암호화하는 재조합 레트로바이러스에 의해 감염된 3T3 세포와 유사하게(8/8 종양/주사), 그러나 빈 바이러스에 의해 감염된 3T3와 상반되게(0/8 종양/주사), 4 회의 주사에 대해 발생한 4 개의 종양에 의해 명백하였다.
Prentki et al ., 2008, Endocrine Review, 29(6), 647-676
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본 발명은 염증 질환, 감염성 질병, 자가면역 질병, 면역 세포 기능의 손상을 수반하는 질병, 심대사 질병 및/또는 증식성 질병과 관련된 G-단백질-결합된 수용체인 GPR43(FFAR2)를 길항하는 신규의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 신규의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 본 발명의 화합물을 투여함으로써 염증 질환, 감염성 질병, 자가면역 질병, 면역 세포 기능의 손상을 수반하는 질병, 심대사 질병 및/또는 증식성 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 신규의 화합물, 그의 제조 방법, 및 염증 질환, 감염성 질병, 자가면역 질병, 면역 세포 기능의 손상을 수반하는 질병, 심대사 질병 및/또는 증식성 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서 그의 용도를 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 GPR43을 길항하고 염증 질환, 감염성 질병, 자가면역 질병, 면역 세포 기능의 손상을 수반하는 질병, 심대사 질병 및/또는 증식성 질병의 치료에 잠재적으로 유용한 신규의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 본 발명의 화합물을 투여함으로써 염증 질환, 감염성 질병, 자가면역 질병, 면역 세포 기능의 손상을 수반하는 질병, 심대사 질병 및/또는 증식성 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 첫 번째 태양에서, 하기 화학식 Ia를 갖는 본 발명의 화합물을 제공한다:
[화학식 Ia]
Figure pct00001
상기 식에서,
L1은 단일 결합, 또는 CRaRb이고;
L2는 단일 결합, O, NRe 또는 CRcRd이고;
각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
Ra 및 Rb가 이들이 결합된 탄소와 함께 C3 -7 사이클로알킬을 형성하거나; 또는
Rc 및 Rd가 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-7 사이클로알킬을 형성하고;
Re는 C1-4 알킬이고;
Y는
-플루오로, OH 및 페닐(C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다), C1-4 알콕시, 할로 및 시아노 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 또는
-하나의 이중 결합을 포함하는 C1-4 알케닐
이고;
각각의 Cy1 및 Cy2는 독립적으로 C6-10 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
각각의 R1은 할로, C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다) 및 C1-4 알콕시(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다) 중에서 독립적으로 선택되고;
R2는
-H,
-하나 이상의 독립적으로 선택된 R2a 그룹으로 임의로 치환된 C1-4 알킬,
-하나 이상의 독립적으로 선택된 R2a 그룹으로 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬
이고,
R2a는
-할로,
-C1-6 알콕시,
-OH,
-C(=O)R4,
-S(O)2R4,
-CN,
-NHC(=O)R5,
-NHSO2R5,
-5 내지 7원 헤테로사이클로알킬(C1-4 알킬 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다), 또는
-5 내지 6원 헤테로아릴(할로, OH, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다)
이고;
R3은 할로, C1-6 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다), C1-6 알콕시(할로 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다), C1-6 티오알콕시, 페닐(할로, C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다), C1-4 알콕시, C(=O)C1-4 알콕시 및 CN 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다) 중에서 선택되고;
R4는
-OH,
-C1-6 알콕시,
- -N-결합된 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다),
-NR4aR4b, 또는
-NHSO2R4c
이고;
각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, C1-4 알킬(페닐(할로, CN, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다)로 임의로 치환된다), 또는 C3-7 사이클로알킬이고;
R4c는 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬(하나 이상의 C1-4 알킬로 임의로 치환된다) 또는 C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다)이고;
R5는 C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다) 또는 페닐이고;
아래첨자 n 및 m은 0, 1 및 2 중에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 추가의 태양에서, 하기 화학식 Ib를 갖는 본 발명의 화합물을 제공한다:
[화학식 Ib]
Figure pct00002
상기 식에서,
L1은 단일 결합, 또는 CRaRb이고;
L2는 단일 결합, O, NRe 또는 CRcRd이고;
각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
Ra 및 Rb가 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-7 사이클로알킬을 형성하거나; 또는
Rc 및 Rd가 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-7 사이클로알킬을 형성하고;
Re는 C1-4 알킬이고;
Y는 플루오로, OH 및 페닐(C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다), C1-4 알콕시, 할로 및 시아노 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
각각의 Cy1 및 Cy2는 독립적으로 C6-10 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
각각의 R1은 할로, C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다) 및 C1-4 알콕시(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다) 중에서 독립적으로 선택되고;
R2는
-H,
-하나 이상의 독립적으로 선택된 R2a 그룹으로 임의로 치환된 C1-4 알킬,
-하나 이상의 독립적으로 선택된 R2a 그룹으로 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬
이고,
R2a는
-할로,
-C1-6 알콕시,
-OH,
-C(=O)R4,
-S(O)2R4,
-CN,
-NHC(=O)R5,
-NHSO2R5,
-5 내지 7원 헤테로사이클로알킬(C1-4 알킬 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다), 또는
-5 내지 6원 헤테로아릴(할로, OH, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다)
이고;
R3은 할로, C1-6 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다), C1-6 알콕시(할로 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다), 페닐(할로, C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다), C1-4 알콕시, C(=O)C1-4 알콕시 및 CN 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다) 중에서 선택되고;
R4는
-OH,
-C1-6 알콕시,
- -N-결합된 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다),
-NR4aR4b, 또는
-NHSO2R4c
이고;
각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, C1-4 알킬(페닐(할로, CN, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다)로 임의로 치환된다), 또는 C3-7 사이클로알킬이고;
R4c는 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬(하나 이상의 C1-4 알킬로 임의로 치환된다) 또는 C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다)이고;
R5는 C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다) 또는 페닐이고;
아래첨자 n 및 m은 0, 1 및 2 중에서 독립적으로 선택된다.
추가의 태양에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약학 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 더욱이, 본 발명에 개시된 약학 조성물 및 치료 방법에 유용한 본 발명의 화합물은 제조 및 사용 시 약학적으로 허용 가능하다. 본 발명의 상기 태양에서, 상기 약학 조성물은 본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 추가의 활성 성분들을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 신규의 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 태양에서, 본 발명은 본 발명에 나열된 병들 중의 병, 및 특히 이상 GPR43 활성 및/또는 이상 GPR43 발현 및/또는 GPR43의 분포와 관련될 수도 있는 바와 같은 병, 예를 들어 염증 질환, 감염성 질병, 자가면역 질병, 면역 세포 기능의 손상을 수반하는 질병, 심대사 질병 및/또는 증식성 질병에 민감하거나 상기 병에 걸린 포유동물의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 본 발명에 개시된 약학 조성물들 중 하나 이상을 투여함을 포함한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 본 발명에 나열된 병들 중의 병, 및 특히 이상 GPR43 활성 및/또는 이상 GPR43 발현 및/또는 GPR43의 분포와 관련될 수도 있는 바와 같은 병, 예를 들어 염증 질환, 감염성 질병, 자가면역 질병, 면역 세포 기능의 손상을 수반하는 질병, 심대사 질병 및/또는 증식성 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 본 발명에 개시된 전형적인 합성 프로토콜 및 경로로 본 발명의 화합물을 합성하기 위한 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 주목적은 GPR43의 활성을 변형시킬 수 있고 따라서 원인으로서 관련될 수도 있는 임의의 병을 예방하거나 치료할 수 있는 본 발명의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 GPR43의 활성 및/또는 발현 및/또는 분포와 원인으로서 관련될 수도 있는 염증 질환, 감염성 질병, 자가면역 질병, 면역 세포 기능의 손상을 수반하는 질병, 심대사 질병 및/또는 증식성 질병과 같은 병 또는 질병 또는 이의 증상을 치료하거나 경감시키기 위해서 본 발명의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 더욱 추가의 목적은 이상 GPR43 활성 및/또는 이상 GPR43 발현 및/또는 GPR43의 분포와 관련된 질병, 예를 들어 염증 질환, 감염성 질병, 자가면역 질병, 면역 세포 기능의 손상을 수반하는 질병, 심대사 질병 및/또는 증식성 질병을 포함한, 다양한 질병 상태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
다른 목적 및 이점들은 이어지는 상세한 설명을 고려하여 당해 분야의 숙련가들에게 자명해질 것이다.
본 발명은 신규의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 본 발명의 화합물을 투여함으로써 염증 질환, 감염성 질병, 자가면역 질병, 면역 세포 기능의 손상을 수반하는 질병, 심대사 질병 및/또는 증식성 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
정의
하기의 용어들은 하기에 함께 제공된 의미를 갖도록 되어 있으며 본 발명의 명세 및 의도된 범위를 이해하는데 유용하다.
화합물, 상기와 같은 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 상기와 같은 화합물 및 조성물의 사용 방법을 포함할 수도 있는 본 발명을 개시하는 경우, 하기의 용어들(존재하는 경우)은 달리 나타내지 않는 한 하기의 의미를 갖는다. 하기에 정의된 부분들 중 어느 하나는, 본 발명에서 개시되는 경우, 다양한 치환체들에 의해 치환될 수 있으며 각각의 정의를, 상기와 같이 대체된 부분을 하기에 나타내는 바와 같은 그들의 범위 내에 포함시키고자 함은 물론이다. 달리 나타내지 않는 한, "치환된"이란 용어는 하기에 나타낸 바와 같이 정의되는 것이다. '그룹' 및 '라디칼'이란 용어들은 본 발명에 사용될 때 호환 가능한 것으로 간주될 수 있음은 또한 물론이다.
'하나의'란 관사는 본 발명에서 상기 관사의 문법적 목적어 중 하나 또는 하나보다 많음(즉 하나 이상)을 지칭할 수 있다. 예로서 '하나의 유사체'는 하나의 유사체 또는 하나보다 많은 유사체를 의미한다.
'알킬'은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 지방족 탄화수소를 의미한다. 특정한 알킬 그룹은 1 내지 6 개의 탄소 원자 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는다. 분지된은 하나 이상의 알킬 그룹, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄에 결합됨을 의미한다. 특정한 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 2급-부틸, n-펜틸, n-헥실, 및 1,2-다이메틸부틸이다. 특정한 알킬 그룹은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는다.
'알콕시'는 그룹 O-알킬을 지칭하며 여기에서 상기 알킬 그룹은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는다. 특히 알콕시는 -O-C1-C6 알킬을 지칭한다. 특정 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 2급-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 및 1,2-다이메틸부톡시이다. 특정한 알콕시 그룹은 저급 알콕시, 즉 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이다. 추가의 특정한 알콕시 그룹은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는다.
'아미노'는 라디칼 -NH2를 지칭한다.
'아릴'은 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 1가 방향족 탄화수소 그룹을 지칭한다. 특히 아릴은 명시된 고리 구성원의 수를 포함하는 모노-사이클릭 또는 폴리-사이클릭 방향족 고리 구조를 지칭한다. 특정한 아릴 그룹은 6 내지 10 개의 고리 구성원을 갖는다. 상기 아릴 그룹이 모노사이클릭 고리 시스템인 경우, 상기 그룹은 우선적으로는 6 개의 탄소 원자를 함유한다. 특히 아릴 그룹은 페닐, 나프틸, 인데닐 및 테트라하이드로나프틸을 포함한다.
'카바모일 또는 아미도'는 라디칼 -C(O)NH2를 지칭한다.
'카복시'는 라디칼 -C(O)OH를 지칭한다.
'사이클로알킬'은 명시된 탄소 원자의 수를 갖는 사이클릭 비-방향족 하이드로카빌 그룹을 지칭한다. 특정한 사이클로알킬 그룹은 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는다. 상기와 같은 사이클로알킬 그룹은 예로서 단일 고리 구조, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
'시아노'는 라디칼 -CN을 지칭한다.
'할로' 또는 '할로겐'은 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 및 요오도(I)를 지칭한다. 특정한 할로 그룹은 플루오로 또는 클로로이다.
'헤테로'는 화합물 또는 화합물 상에 존재하는 그룹을 개시하는데 사용되는 경우, 상기 화합물 또는 그룹 중의 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 헤테로원자에 의해 대체되었음을 의미한다. 헤테로를 1 내지 5, 및 특히 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 상술한 하이드로카빌 그룹들 중 어느 하나, 예를 들어 알킬, 예를 들어 헤테로알킬, 사이클로알킬, 예를 들어 헤테로사이클로알킬, 아릴, 예를 들어 헤테로아릴 등에 적용할 수 있다.
'헤테로아릴'은 하나 이상의 헤테로원자 및 명시된 고리 구성원의 수를 포함하는 모노-사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 고리 구조를 의미한다. 특정한 헤테로아릴 그룹은 5 내지 10 개의 고리 구성원, 또는 5 내지 6 개의 고리 구성원을 갖는다. 상기 헤테로아릴 그룹은 예를 들어 축합된 5 및 6원 고리 또는 2 개의 축합된 6원 고리로부터, 또는 추가의 예로서 2 개의 축합된 5원 고리로부터 형성된 5원 또는 6원 모노사이클릭 고리 또는 바이사이클릭 구조일 수 있다. 각각의 고리는 전형적으로 질소, 황 및 산소 중에서 선택된 4 개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 전형적으로 상기 헤테로아릴 고리는 4 개 이하의 헤테로원자, 보다 전형적으로는 3 개 이하의 헤테로원자, 보다 대개는 2 개 이하, 예를 들어 단일 헤테로원자를 함유할 것이다. 하나의 실시태양에서, 상기 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유한다. 상기 헤테로아릴 고리 중 질소 원자는, 이미다졸 또는 피리딘의 경우에서와 같이 염기성이거나, 또는 인돌 또는 피롤 질소의 경우에서와 같이 필수적으로 비-염기성일 수 있다. 일반적으로 상기 헤테로아릴 그룹 중에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는, 상기 고리의 임의의 아미노 그룹 치환체를 포함하여, 5 미만일 것이다. 5원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 비제한적으로 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 퓨라잔, 옥사졸, 옥사다이아졸, 옥사트라이아졸, 아이속사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 피라졸, 트라이아졸 및 테트라졸 그룹을 포함한다. 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 비제한적으로 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 트라이아진을 포함한다. 또 다른 5원 고리에 축합된 5원 고리를 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 특정한 예는 비제한적으로 이미다조티아졸 및 이미다조이미다졸을 포함한다. 5원 고리에 축합된 6원 고리를 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 특정 예는 비제한적으로 벤즈퓨란, 벤즈티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 아이소벤즈옥사졸, 벤즈아이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈아이소티아졸, 아이소벤조퓨란, 인돌, 아이소인돌, 아이소인돌론, 인돌리진, 인돌린, 아이소인돌린, 퓨린(예를 들어 아데닌, 구아닌), 인다졸, 피라졸로피리미딘, 트라이아졸로피리미딘, 벤조다이옥솔 및 피라졸로피리딘 그룹을 포함한다. 2 개의 축합된 6원 고리를 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 특정한 예는 비제한적으로 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 크로만, 티오크로만, 크로멘, 아이소크로멘, 크로만, 아이소크로만, 벤조다이옥산, 퀴놀리진, 벤즈옥사진, 벤조다이아진, 피리도피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프탈라진, 나프티리딘 및 프테리딘 그룹을 포함한다. 특정한 헤테로아릴 그룹은 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸 및 피라진으로부터 유도된 것들이다.
전형적인 헤테로아릴의 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00003
상기에서, 각각의 Y는 >C=O, N, O 및 S 중에서 선택된다.
본 발명에 사용된 바와 같이, '헤테로사이클로알킬'이란 용어는 안정한 헤테로사이클릭 비-방향족 고리를 지칭하고/하거나 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자가 축합된 고리를 포함하며, 여기에서 상기 그룹은 명시된 고리 구성원의 수를 함유한다. 특정한 헤테로사이클로알킬 그룹은 4 내지 10 개의 고리 구성원, 또는 5 내지 7 개의 고리 구성원, 또는 5 내지 6 개의 고리 구성원을 갖는다. 상기 헤테로사이클로알킬 그룹은 예를 들어 축합된 5 및 6원 고리 또는 2 개의 축합된 6원 고리로부터, 또는 추가의 예로서 2 개의 축합된 5원 고리로부터 형성된 5원 또는 6원 모노사이클릭 고리 또는 바이사이클릭 구조일 수 있다. 각각의 고리는 전형적으로 질소, 황 및 산소 중에서 선택된 4 개 이하의 헤테로원자를 함유할 수도 있다. 전형적으로 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 4 개 이하의 헤테로원자, 보다 전형적으로는 3 개 이하의 헤테로원자, 보다 대개는 2 개 이하, 예를 들어 단일 헤테로원자를 함유할 것이다. 하나의 실시태양에서, 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 하나 이상의 질소 원자를 함유한다. 축합된 헤테로사이클릭 고리 시스템은 카보사이클릭 고리를 포함할 수 있으며 단지 하나의 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 것만이 필요할 수 있다. 헤테로사이클릭 고리의 예는 비제한적으로 모폴린, 피페리딘(예를 들어 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐), 피롤리딘(예를 들어 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐 및 3-피롤리디닐), 피롤리돈, 피란(2H-피란 또는 4H-피란), 다이하이드로티오펜, 다이하이드로피란, 다이하이드로퓨란, 다이하이드로티아졸, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 다이옥산, 테트라하이드로피란(예를 들어 4-테트라하이드로 피라닐), 이미다졸린, 이미다졸리디논, 옥사졸린, 티아졸린, 2-피라졸린, 피라졸리딘, 피페라진 및 N-알킬 피페라진, 예를 들어 N-메틸 피페라진을 포함한다. 추가의 예는 티오모폴린 및 그의 S-옥사이드 및 S,S-다이옥사이드(특히 티오모폴린)을 포함한다. 더욱 추가의 예는 아제티딘, 피페리돈, 피페라존, 및 N-알킬 피페리딘, 예를 들어 N-메틸 피페리딘을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 특정한 예를 하기 예시적인 예로 나타낸다:
Figure pct00004
상기에서, 각각의 W는 CH2, NH, O 및 S 중에서 선택되고; 각각의 Y는 NH, O, CO, SO2 및 S 중에서 선택된다.
'하이드록시'는 라디칼 -OH를 지칭한다.
'나이트로'는 라디칼 -NO2를 지칭한다.
'치환된'은 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 치환체(들)로 치환된 그룹을 지칭한다.
'티올'은 그룹 -SH를 지칭한다.
'티오알콕시'는 그룹 -SR10을 지칭하고, 여기에서 R10은 명시된 탄소 원자의 수를 갖는 알킬 그룹이다. 특정한 티오알콕시 그룹은 R10이 C1-C6 알킬인 경우이다. 특정한 알콕시 그룹은 티오메톡시, 티오에톡시, n-티오프로폭시, 티오아이소프로폭시, n-티오부톡시, 3급-티오부톡시, 2급-티오부톡시, n-티오펜톡시, n-티오헥속시, 및 1,2-다이메틸티오부톡시이다. 특정한 티오알콕시 그룹은 저급 티오알콕시, 즉 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 저급 티오알콕시이다. 추가의 특정한 티오알콕시 그룹은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는다.
본 발명에 사용된 바와 같이, '하나 이상으로 치환된'이란 용어는 1 내지 4 개의 치환체를 지칭한다. 하나의 실시태양에서 상기는 1 내지 3 개의 치환체를 지칭한다. 추가의 실시태양에서 상기는 1 또는 2 개의 치환체를 지칭한다. 더욱 추가의 실시태양에서 상기는 하나의 치환체를 지칭한다.
유기 합성 분야의 통상적인 숙련가는 안정한, 화학적으로 가능한 헤테로사이클릭 고리 중의 헤테로원자의 최대 수는, 상기 고리가 방향족이든 비방향족이든 간에, 상기 고리의 크기, 불포화도 및 상기 헤테로원자의 원자가에 의해 결정됨을 알 것이다. 일반적으로, 헤테로사이클릭 고리는 상기 헤테로방향족 고리가 화학적으로 가능하고 안정한 한 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가질 수 있다.
'약학적으로 허용 가능한'은 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국 이외 국가의 해당 당국에 의해 승인되거나 승인 가능함, 또는 동물, 및 보다 특히 인간에의 사용에 대해 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정된 약전에 나열됨을 의미한다.
'약학적으로 허용 가능한 염'은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물의 목적하는 약물학적 활성을 갖는 화합물의 염을 지칭한다. 특히, 상기와 같은 염은 무독성이며 무기 또는 유기 산 부가염 및 염기 부가염일 수 있다. 구체적으로, 상기와 같은 염은 (1) 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 형성된 산 부가염; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나; 또는 유기 염기, 예를 들어 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 배위하는 경우 형성된 염을 포함한다. 염은 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등; 및 상기 화합물이 염기성 작용기를 함유하는 경우, 무독성 유기 또는 무기산의 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말리에이트, 옥살레이트 등을 추가로 포함한다. '약학적으로 허용 가능한 양이온'이란 용어는 산성 작용기의 허용 가능한 양이온성 대이온을 지칭한다. 상기와 같은 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 양이온 등에 의해 예시된다.
'약학적으로 허용 가능한 비히클'은 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 지칭한다.
'전구약물'은, 절단 가능한 그룹을 가지며 가용매분해에 의해서 또는 생리학적 조건 하에서 생체 내에서 약학적으로 활성인 본 발명의 화합물로 되는, 본 발명 화합물의 유도체를 포함한 화합물을 지칭한다. 상기와 같은 예는 비제한적으로 콜린 에스터 유도체 등, N-알킬모폴린 에스터 등을 포함한다.
'용매화물'은 용매와, 대개는 가용매분해 반응에 의해 회합되는 화합물의 형태를 지칭한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 통상적인 용매는 물, 에탄올, 아세트산 등을 포함한다. 본 발명의 화합물을 예를 들어 결정성 형태로 제조할 수 있으며 용매화 또는 수화시킬 수 있다. 적합한 용매화물은 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 예를 들어 수화물을 포함하며, 화학량론적 용매화물 및 비-화학량론적 용매화물을 모두 추가로 포함한다. 몇몇 예에서, 상기 용매화물은, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 상기 결정성 고체의 결정 격자 중에 통합된 경우 단리될 수 있을 것이다. '용매화물'은 용액-상 및 단리 가능한 용매화물 모두를 포함한다. 전형적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트 및 메탄올레이트를 포함한다.
'환자'는 인간을 포함한다. '인간', '환자' 및 '피실험자'란 용어들은 본 발명에서 호환적으로 사용된다.
'치료 유효량'은 질병의 치료를 위해 환자에게 투여 시, 상기 질병에 대해 상기와 같은 치료를 수행하기에 충분한 본 발명 화합물의 양을 의미한다. '치료 유효량'은 상기 화합물, 상기 질병 및 그의 중증도, 및 치료하려는 환자의 연령, 체중 등에 따라 변할 수 있다.
'예방하는' 또는 '예방'은 질병 또는 질환을 얻거나 상기가 발병할 위험을 감소시킴, 즉 질병 유발제에 노출되거나 또는 질병 개시에 앞서 상기 질병의 소인이 있을 수 있는 환자에게서 상기 질병의 임상적인 증상들 중 하나 이상이 발생하지 않게 함을 지칭한다.
'예방학'이란 용어는 '예방'과 관련되며, 질병의 치료 또는 치유보다는 예방을 목적으로 하는 조치 또는 시술을 지칭한다. 예방학적 조치의 비제한적인 예는 백신의 투여; 예를 들어 고정화에 기인하여 혈전증의 위험이 있는 입원 환자에 대한 저 분자량 헤파린의 투여; 및 말라리아가 풍토병이거나 또는 말라리아와 접촉할 위험성이 높은 지리학적 지역의 방문에 앞서 항-말라리아제, 예를 들어 클로로퀸의 투여를 포함할 수 있다.
하나의 실시태양에서, 임의의 질병 또는 질환을 '치료하는' 또는 '치료'는 상기 질병 또는 질환을 개선시킴(즉 상기 질병을 억제하거나 상기 질병의 임상적 증상들 중 하나 이상의 징후, 정도 또는 중증도를 감소시킴)을 지칭한다. 또 다른 실시태양에서 '치료하는' 또는 '치료'는 환자가 알아차릴 수 없는 하나 이상의 물리적 매개변수의 개선을 지칭한다. 더욱 또 다른 실시태양에서, '치료하는' 또는 '치료'는 상기 질병 또는 질환을 물리적으로(예를 들어 알아차릴 수 있는 증상의 안정화), 생리적으로(예를 들어 물리적 매개변수의 안정화), 또는 이들 둘 다에 의해 완화시킴을 지칭한다. 추가의 실시태양에서, "치료하는" 또는 "치료"는 상기 질병의 진행을 늦춤에 관한 것이다.
본 발명에 사용된 바와 같이 '염증 질환(들)'은 류마티스성 관절염, 골관절염, 아동 특발성 관절염, 건선, 통풍, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 염증성 장 질환(예를 들어 크론병, 궤양성 대장염), 내독소-구동된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전에 기여하는 만성 내독소 상태), 및 연골 관련된 질병, 예를 들어 관절 질병을 포함하는 질환들의 그룹을 지칭한다. 특히 상기 용어는 류마티스성 관절염, 골관절염, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식) 및 염증성 장 질병을 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, '감염성 질병'이란 용어는 세균 감염성 질병을 지칭하며 비제한적으로 패혈증, 내독소혈증, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 위염, 장염, 전장염, 결핵, 및 예르시니아, 살모넬라, 클라미디아, 시겔라, 또는 장내 세균 종을 수반하는 다른 감염을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이 '자가면역 질병(들)'은 폐쇄성 기도 질병(COPD(만성 폐쇄성 폐 질병)과 같은 질환 포함), 천식(예를 들어 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 소아 천식), 특히 만성 또는 고질성 천식(예를 들어 말기 천식 및 기도 과민반응), 기관지 천식을 포함한 기관지염, 전신 홍반성 루프스(SLE), 다발성 경화증, I형 당뇨병 및 이와 관련된 합병증, 아토피성 습진(아토피성 피부염), 접촉 피부염 및 추가의 습진성 피부염, 염증성 장 질병(예를 들어 크론병 및 궤양성 대장염), 죽상동맥경화증 및 근위축성 측삭 경화증을 포함한 질병의 그룹을 지칭한다. 특히 상기 용어는 COPD, 천식, 건선, 전신 홍반성 루프스, I형 당뇨병, 혈관염 및 염증성 장 질병을 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, '면역 세포 기능의 손상을 수반하는 질병'이란 용어는 재발 및 오래가는 바이러스 및 세균 감염과 같은 증상, 및 느린 회복을 갖는 질환을 포함한다. 다른 눈에 보이지 않는 증상은 장 또는 신체 전체를 통해 기생충, 효모 및 나쁜 세균을 죽이지 못하는 것일 수 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이 '심대사 질환'이란 용어는 신체 대사를 촉발하는 내부 신체 화학의 질병 또는 질환을 지칭한다. 상기 대사 질환이란 용어는 대개 신체 샘과 호르몬 간의 상호작용을 지칭하는 호르몬 질환 또는 내분비 질환은 포함하지 않으며, 비제한적으로 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트라이글리세라이드혈증, 비만, 대사 증후군, 죽상동맥경화증, II형 당뇨병, 전-당뇨병, 인슐린 내성, 심장병, 발작, 고혈압, 혈관 주위 질병을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이 '증식성 질병(들)은 암, 골수증식성 질환(예를 들어 진성적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증 및 골수섬유증), 백혈병, 다발성 골수종, 건선, 재협착증, 경화성 피부염 또는 섬유증과 같은 질환을 지칭한다. 특히 상기 용어는 암, 백혈병, 다발성 골수종 및 건선을 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이 '암'이란 용어는 피부 또는 신체 기관, 예를 들어 비제한적으로 유방, 전립선, 폐, 신장, 췌장, 위 또는 장에서 세포의 악성 또는 양성 성장을 지칭한다. 암은 인접한 조직 내로 침투하고 먼 기관, 예를 들어 뼈, 간, 폐 또는 뇌로 확산하는(전이) 경향이 있다. 본 발명에 사용된 바와 같이 상기 암이란 용어는 전이성 종양 세포 유형, 예를 들어 비제한적으로 흑색종, 림프종, 백혈병, 섬유육종, 횡문근육종 및 성상세포종, 및 조직 암종의 유형, 예를 들어 비제한적으로 결장직장암, 전립선암, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암, 유방암, 췌장암, 방광암, 신장암, 위암, 교모세포종, 원발성 간암, 난소암, 전립선암 및 자궁 평활근육종을 모두 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, '백혈병'이란 용어는 혈액 및 혈액 형성 기관의 신생물 질병을 지칭한다. 상기와 같은 질병은 골수 및 면역계 기능이상을 유발할 수 있으며, 이는 숙주를 감염 및 출혈에 고도로 민감하게 만든다. 특히 상기 백혈병이란 용어는 급성 골수성 백혈병(AML) 및 급성 림프구성 백혈병(ALL)을 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이 '퇴행성 질환'은 병든 조직 또는 기관의 기능 또는 구조가, 통상적인 신체 내구력에 기인하든지 또는 생활양식 선택, 예를 들어 운동 또는 식사 습관에 기인하든지 간에, 점차적으로 열화되는 질병을 지칭한다. 퇴행성 질환은 예를 들어 비제한적으로 근위축성 측삭 경화증(ALS), 또는 루게릭병, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 다계통 위축증, 니만 픽병, 죽상동맥경화증, 진행성 핵상마비, 암, 태이새크스병, 당뇨병, 심장병, 원추각막, 염증성 장 질병(IBD), 건선, 골관절염, 골다공증, 류마티스성 관절염, 헌팅톤병, 또는 만성 외상성 뇌병증을 포함한다. 특히, 본 발명에서 '퇴행성 질환'이란 용어는 당뇨병 염증성 장 질병(IBD), 골관절염, 골다공증 또는 류마티스성 관절염을 지칭한다.
'본 발명의 화합물(들)' 및 동등한 표현들은 본 발명에 개시된 바와 같은 화학식(들)의 화합물을 포함함을 의미하며, 상기 표현은 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 예를 들어 수화물, 및 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물(문맥상 그렇게 허용되는 경우)을 포함한다. 유사하게, 중간체에 대한 언급은, 상기 중간체 자체의 청구 여부에 관계 없이, 상기 중간체의 염, 용매화물(문맥상 그렇게 허용되는 경우)을 포함함을 의미한다.
본 발명에서 범위를 언급하는 경우, 예를 들어 비제한적으로 C1-6 알킬의 경우, 범위의 인용은 상기 범위의 각 구성원들을 나타내는 것으로 간주해야 한다.
본 발명 화합물의 다른 유도체는 그의 산 및 산 유도체 형태 모두의 활성을 갖지만, 산 민감성 형태로 종종, 포유동물 유기체에 대한 용해도, 조직 적합성 또는 지연된 방출의 이점을 제공한다(문헌[Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985]). 전구약물은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 산 유도체, 예를 들어 모 산과 적합한 알콜과의 반응에 의해 제조된 에스터, 또는 모 산 화합물과 치환되거나 비치환된 아민과의 반응에 의해 제조된 아미드, 또는 산 무수물 또는 혼합된 무수물을 포함한다. 본 발명의 화합물 상에 매달린 산성 그룹으로부터 유도된 간단한 지방족 또는 방향족 에스터, 아미드 및 무수물이 특히 유용한 전구약물이다. 일부의 경우에 이중 에스터 유형의 전구약물, 예를 들어 (아실옥시)알킬 에스터 또는 ((알콕시카보닐)옥시)알킬에스터를 제조하는 것이 바람직할 수 있다. 특정한 상기와 같은 전구약물은 C1 내지 C8 알킬, 및 치환되거나 비치환된 C6-10 아릴, 본 발명 화합물의 에스터이다.
본 발명에 사용된 바와 같이, '동위원소 변체'란 용어는 화합물을 구성하는 원자들 중 하나 이상에서 비천연 비율의 동위원소를 함유하는 상기와 같은 화합물을 지칭한다. 예를 들어 화합물의 '동위원소 변체'는 하나 이상의 비-방사성 동위원소, 예를 들어 중소수(2H 또는 D), 탄소-13(13C), 질소-15(15N) 등을 함유할 수 있다. 상기와 같은 동위원소 치환이 이루어지는 화합물에서, 하기의 원자들(존재하는 경우)은 다양할 수 있으며, 따라서 예를 들어 임의의 수소는 2H/D일 수 있거나, 임의의 탄소는 13C일 수 있거나, 또는 임의의 질소는 15N일 수 있고, 상기와 같은 원자의 존재 및 위치는 당해 분야의 기술 내에서 측정될 수 있음을 알 것이다. 마찬가지로, 본 발명은, 예를 들어 생성되는 화합물을 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 사용할 수 있는 경우, 방사성동위원소를 갖는 동위원소 변체의 제조를 포함할 수 있다. 방사성 동위원소인 삼중소수, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C가 그들의 통합 용이성 및 편리한 검출 수단에 비추어 상기 목적에 특히 유용하다. 더욱이, 양전자 방출 동위원소, 예를 들어 11C, 18F, 15O 및 13N으로 치환된 화합물을 제조할 수 있으며, 이는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용할 것이다.
본 발명에 제공된 화합물의 모든 동위원소 변체는, 방사성이든 아니든, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
동일한 분자식을 갖지만 원자들의 결합 성질 또는 순서 또는 상기 원자들의 공간 배열이 상이한 화합물을 '이성체'라 칭함을 또한 알아야 한다. 원자들의 공간 배열이 상이한 이성체를 '입체이성체'라 칭한다.
서로 거울상이 아닌 입체이성체를 '부분입체이성체'라 칭하며 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 이성체를 '거울상 이성체'라 칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 4 개의 상이한 그룹에 결합되는 경우, 한 쌍의 거울상 이성체가 가능하다. 거울상 이성체는 그의 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있으며, 이는 칸과 프레로그(Cahn and Prelog)의 R- 및 S-서열화 법칙에 의해서 또는 분자가 편광면을 회전하는 방식에 의해 개시되고 우회전성 또는 좌회전성(즉 각각 (+) 또는 (-)-이성체)으로 표시된다. 키랄 화합물은 개별적인 거울상 이성체로서 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 같은 비율의 거울상 이성체를 함유하는 혼합물을 '라세미 혼합물'이라 칭한다.
'토오토머'는 특정한 화합물 구조의 상호전환 가능한 형태이고 수소 원자 및 전자의 치환이 다양한 화합물을 지칭한다. 따라서, 2 개의 구조는 π 전자 및 원자(대개는 H)의 이동을 통해 평형으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 에놀과 케톤은 산 또는 염기에 의한 처리에 의해 신속하게 상호전환되기 때문에 토오토머이다. 토오토머화의 또 다른 예는 산 또는 염기에 의한 처리에 의해 마찬가지로 형성되는 페닐나이트로메탄의 산- 및 질소-형태이다.
토오토머 형태는 관심 화합물의 최적의 화학 반응성 및 생물 활성의 획득에 적합할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서 상기와 같은 화합물은 개별적인 (R)- 또는 (S)-입체이성체로서 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 청구의 범위에서 특정 화합물의 기술 또는 명칭은 개별적인 거울상 이성체 및 이들의 라세미 또는 다른 혼합물 모두를 포함함을 의미한다. 입체이성체의 입체화학의 결정 및 분리를 위한 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다.
화합물
본 발명은 GPR43을 길항하고 염증 질환, 감염성 질병, 자가면역 질병, 면역 세포 기능의 손상을 수반하는 질병, 심대사 질병 및/또는 증식성 질병의 치료에 잠재적으로 유용한 신규의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 본 발명의 화합물을 투여함으로써 염증 질환, 감염성 질병, 자가면역 질병, 면역 세포 기능의 손상을 수반하는 질병, 심대사 질병 및/또는 증식성 질병을 포함하는 질병들을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 첫 번째 태양에서, 하기 화학식 Ia를 갖는 본 발명의 화합물을 제공한다:
화학식 Ia
Figure pct00005
상기 식에서,
L1은 단일 결합, 또는 CRaRb이고;
L2는 단일 결합, O, NRe 또는 CRcRd이고;
각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
Ra 및 Rb가 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-7 사이클로알킬을 형성하거나; 또는
Rc 및 Rd가 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-7 사이클로알킬을 형성하고;
Re는 C1-4 알킬이고;
Y는
-플루오로, OH 및 페닐(C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다), C1-4 알콕시, 할로 및 시아노 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 또는
-하나의 이중 결합을 포함하는 C1-4 알케닐
이고;
각각의 Cy1 및 Cy2는 독립적으로 C6-10 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
각각의 R1은 할로, C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다) 및 C1-4 알콕시(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다) 중에서 독립적으로 선택되고;
R2는
-H,
-하나 이상의 독립적으로 선택된 R2a 그룹으로 임의로 치환된 C1-4 알킬,
-하나 이상의 독립적으로 선택된 R2a 그룹으로 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬
이고,
R2a는
-할로,
-C1-6 알콕시,
-OH,
-C(=O)R4,
-S(O)2R4,
-CN,
-NHC(=O)R5,
-NHSO2R5,
-5 내지 7원 헤테로사이클로알킬(C1-4 알킬 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다), 또는
-5 내지 6원 헤테로아릴(할로, OH, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다)
이고;
R3은 할로, C1-6 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다), C1-6 알콕시(할로 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다), C1-6 티오알콕시, 페닐(할로, C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다), C1-4 알콕시, C(=O)C1-4 알콕시 및 CN 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다) 중에서 선택되고;
R4는
-OH,
-C1-6 알콕시,
- -N-결합된 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다),
-NR4aR4b, 또는
-NHSO2R4c
이고;
각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, C1-4 알킬(페닐(할로, CN, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다)로 임의로 치환된다), 또는 C3-7 사이클로알킬이고;
R4c는 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬(하나 이상의 C1-4 알킬로 임의로 치환된다) 또는 C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다)이고;
R5는 C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다) 또는 페닐이고;
아래첨자 n 및 m은 0, 1 및 2 중에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 추가의 태양에서, 하기 화학식 Ib를 갖는 본 발명의 화합물을 제공한다:
화학식 Ib
Figure pct00006
상기 식에서,
L1은 단일 결합, 또는 CRaRb이고;
L2는 단일 결합, O, NRe 또는 CRcRd이고;
각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
Ra 및 Rb가 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-7 사이클로알킬을 형성하거나; 또는
Rc 및 Rd가 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-7 사이클로알킬을 형성하고;
Re는 C1-4 알킬이고;
Y는 플루오로, OH 및 페닐(C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다), C1-4 알콕시, 할로 및 시아노 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
각각의 Cy1 및 Cy2는 독립적으로 C6-10 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
각각의 R1은 할로, C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다) 및 C1-4 알콕시(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다) 중에서 독립적으로 선택되고;
R2는
-H,
-하나 이상의 독립적으로 선택된 R2a 그룹으로 임의로 치환된 C1-4 알킬,
-하나 이상의 독립적으로 선택된 R2a 그룹으로 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬
이고,
R2a는
-할로,
-C1-6 알콕시,
-OH,
-C(=O)R4,
-S(O)2R4,
-CN,
-NHC(=O)R5,
-NHSO2R5,
-5 내지 7원 헤테로사이클로알킬(C1-4 알킬 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다), 또는
-5 내지 6원 헤테로아릴(할로, OH, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다)
이고;
R3은 할로, C1-6 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다), C1-6 알콕시(할로 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다), 페닐(할로, C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다), C1-4 알콕시, C(=O)C1-4 알콕시 및 CN 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다) 중에서 선택되고;
R4는
-OH,
-C1-6 알콕시,
- -N-결합된 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다),
-NR4aR4b, 또는
-NHSO2R4c
이고;
각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, C1-4 알킬(페닐(할로, CN, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다)로 임의로 치환된다), 또는 C3-7 사이클로알킬이고;
R4c는 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬(하나 이상의 C1-4 알킬로 임의로 치환된다) 또는 C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다)이고;
R5는 C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다) 또는 페닐이고;
아래첨자 n 및 m은 0, 1 및 2 중에서 독립적으로 선택된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 L2가 단일 결합, NRe 또는 NRcRd인 화학식 Ia 또는 Ib에 따른다.
하나의 실시태양에서, 화학식 Ia 또는 Ib에 따른 화합물은 하기 화학식 II에 따른다:
[화학식 II]
Figure pct00007
상기 식에서,
L1, L2, R1, R2, R3, Cy1, Cy2, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Y, n, 및 m은 상술한 바와 같다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 L1이 단일 결합인 화학식 Ia, Ib 또는 II에 따른다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 L1이 CRaRb이고, 각각의 Ra 및 Rb 그룹이 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 Ia, Ib 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, 각각의 Ra 및 Rb 그룹은 H, Me, Et, Pr 및 iPr 중에서 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 L1이 CRaRb이고, Ra가 H 또는 C1-4 알킬이고 Rb가 H인 화학식 Ia, Ib 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, Ra는 H, Me, Et 또는 Pr이고, Rb는 H이다. 보다 특정한 실시태양에서, Ra 및 Rb는 모두 H이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 Y가 플루오로, OH 및 페닐(하나 이상의 C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다), C1-4 알콕시, 할로 또는 시아노로 임의로 치환된다) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C1-4 알킬인 화학식 Ia, Ib 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, Y는 플루오로, OH 및 페닐(하나 이상의 C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다), C1-4 알콕시, 할로 또는 시아노로 임의로 치환된다) 중에서 선택된 하나의 그룹으로 임의로 치환된 C1-4 알킬이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 Y가 플루오로, OH 및 페닐(하나 이상의 C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다), C1-4 알콕시, 할로 또는 시아노로 임의로 치환된다) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C1-4 알킬인 화학식 Ia, Ib 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, Y는 플루오로, OH 및 페닐(하나 이상의 C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다), C1-4 알콕시, 할로 또는 시아노로 임의로 치환된다) 중에서 선택된 하나의 그룹으로 치환된 C1-4 알킬이다. 보다 특정한 실시태양에서, Y는 플루오로, OH 및 페닐(하나 이상의 C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다), C1-4 알콕시, 할로 또는 시아노로 임의로 치환된다) 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 Me, Et, Pr 또는 iPr이다. 추가의 특정한 실시태양에서, Y는 OH 또는 페닐(하나 이상의 C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다), C1-4 알콕시, 할로 또는 시아노로 임의로 치환된다)로 치환된 Me이다. 가장 특정한 실시태양에서, Y는 -CH2-Ph 또는 -CH2-OH이다. 추가의 가장 특정한 실시태양에서, Y는 -CH2-Ph이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 Y가 C1-4 알킬인 화학식 Ia, Ib 또는 II에 따른다. 가장 특정한 실시태양에서, Y는 Me, Et, Pr 또는 iPr이다. 추가의 가장 특정한 실시태양에서, Y는 Me이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 Cy1이 C6-10 아릴인 화학식 Ia, Ib 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, Cy1은 페닐 또는 나프틸이다. 가장 특정한 실시태양에서, Cy1은 페닐이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 아래첨자 n이 1 또는 2인 화학식 Ia, Ib 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, 아래첨자 n은 1 또는 2이고, 각각의 R1 그룹은 할로, 및 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다. 보다 특정한 실시태양에서, 아래첨자 n은 1 또는 2이고, 각각의 R1 그룹은 F, Cl, Me, Et, iPr, i-Bu, t-Bu 및 CF3 중에서 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 아래첨자 n이 1인 화학식 Ia, Ib 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, 아래첨자 n은 1이고, 각각의 R1 그룹은 할로, 및 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다. 보다 특정한 실시태양에서, 아래첨자 n은 1이고, R1 그룹은 F, Cl, Me, Et, iPr 및 CF3 중에서 독립적으로 선택된다. 가장 특정한 실시태양에서, 아래첨자 n은 1이고, R1 그룹은 Cl 또는 CF3이다. 추가의 가장 특정한 실시태양에서, 아래첨자 n은 1이고, R1 그룹은 Cl이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 아래첨자 n이 1이고 R1 그룹이 OCF3인 화학식 Ia, Ib 또는 II에 따른다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 Cy1이 5 내지 10원 헤테로아릴인 화학식 Ia, Ib 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, Cy1은 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 인돌릴 또는 벤조티아졸릴이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 Cy1이 C6-10 아릴이고 아래첨자 n이 0인 화학식 Ia, Ib 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, Cy1은 페닐 또는 나프틸이고 아래첨자 n은 0이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 Cy1이 5 내지 10원 헤테로아릴이고 아래첨자 n이 0인 화학식 Ia, Ib 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, Cy1은 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 인돌릴 또는 벤조티아졸릴이고, 아래첨자 n은 0이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 상기 화합물이 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb에 따르는 화학식 Ia, Ib 또는 II에 따른다:
[화학식 IIIa]
Figure pct00008
[화학식 IIIb]
Figure pct00009
상기 식들에서, R2, L2, Cy2, R3 및 m은 상기 실시태양들 중 어느 하나에 개시된 바와 같다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R2가 H인 화학식 Ia 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R2가 하나 이상의 독립적으로 선택된 R2a 그룹으로 임의로 치환된 C1-4 알킬인 화학식 Ia 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다. 특정한 실시태양에서, R2는 하나의 R2a 그룹으로 임의로 치환된 C1-4 알킬이다. 특정한 실시태양에서, R2는 C1-4 알킬이다. 보다 특정한 실시태양에서, R2는 Me, Et, Pr, iPr, Bu, 또는 iBu이다. 훨씬 더 특정한 실시태양에서, R2는 Me이다.
추가의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R2가 하나 이상의 독립적으로 선택된 R2a 그룹으로 치환된 C1-4 알킬인 화학식 Ia 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다. 특정한 실시태양에서, R2는 하나의 R2a 그룹으로 치환된 C1-4 알킬이다. 보다 특정한 실시태양에서, R2는 Me, Et, Pr, iPr, Bu, 또는 iBu이고, 이들은 각각 하나 이상의 R2a 그룹으로 치환된다. 가장 특정한 실시태양에서, R2는 Me, Et, Pr, iPr, Bu 또는 iBu이고, 이들은 각각 하나의 R2a 그룹으로 치환된다.
훨씬 추가의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R2가 하나 이상의 독립적으로 선택된 R2a 그룹으로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기에서 R2a는 OH, CN, 또는 C1-6 알콕시인 화학식 Ia 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다. 특정한 실시태양에서, R2는 하나의 R2a 그룹으로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기에서 R2a는 OH, CN 또는 C1-6 알콕시이다. 보다 특정한 실시태양에서, R2는 Me, Et, Pr, iPr, Bu, 또는 iBu이고, 이들은 각각 하나 이상의 R2a 그룹으로 치환되고, 여기에서 R2a는 OH, CN 또는 C1-6 알콕시이다. 가장 특정한 실시태양에서, R2는 Me, Et, Pr, iPr, Bu, 또는 iBu이고, 이들은 각각 하나의 R2a 그룹으로 치환되고, 여기에서 R2a는 OH, CN 또는 C1-6 알콕시이다. 훨씬 가장 특정한 실시태양에서, R2는 Me, Et, Pr, iPr, Bu, 또는 iBu이고, 이들은 각각 하나의 R2a 그룹으로 치환되고, 여기에서 R2a는 OH, CN 또는 OMe이다. 추가의 훨씬 가장 특정한 실시태양에서, R2는 -CH2-CN, -(CH2)2-OH, -(CH2)2-CN, -(CH2)2-OMe, -CH2-CH(CH3)-OH 또는 -(CH2)3-OH이다.
훨씬 추가의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R2가 하나 이상의 독립적으로 선택된 R2a 그룹으로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기에서 R2a는 COR4인 화학식 Ia 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다. 특정한 실시태양에서, R2는 하나의 R2a 그룹으로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기에서 R2a는 C(=O)R4이다. 보다 특정한 실시태양에서, R2는 Me, Et, Pr, iPr, Bu, 또는 iBu이고, 이들은 각각 하나의 R2a 그룹으로 치환되고, 여기에서 R2a는 C(=O)R4이다. 가장 특정한 실시태양에서, R2는 Me, Et, Pr, iPr, Bu, 또는 iBu이고, 이들은 각각 하나의 R2a 그룹으로 치환되고, 여기에서 R2a는 C(=O)R4이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R2가 하나 이상의 독립적으로 선택된 R2a 그룹으로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기에서 R2a는 C(=O)R4이고, 여기에서 R4는 OH 또는 C1-6 알콕시인 화학식 Ia 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다. 특정한 실시태양에서, R2는 하나의 R2a 그룹으로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기에서 R2a는 C(=O)R4이고, 여기에서 R4는 OH 또는 C1-6 알콕시이다. 보다 특정한 실시태양에서, R2는 하나의 R2a 그룹으로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기에서 R2a는 C(=O)R4이고, 여기에서 R4는 OH, 또는 OMe, 또는 OEt이다. 훨씬 더 특정한 실시태양에서, R2는 하나의 R2a 그룹으로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기에서 R2a는 -C(=O)R4이고, 여기에서 R4는 OH이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R2가 하나 이상의 독립적으로 선택된 R2a 그룹으로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기에서 R2a는 C(=O)R4이고, R4는 NR4aR4b인 화학식 Ia 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다. 특정한 실시태양에서, R2는 하나의 R2a 그룹으로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기에서 R2a는 C(=O)R4이고, R4는 NR4aR4b이다. 특정한 실시태양에서, 각각의 R4a 및 R4b 그룹은 H, C3-7 사이클로알킬 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다. 가장 특정한 실시태양에서, 각각의 R4a 및 R4b는 H, 사이클로프로필, Me, Et, Pr 및 iPr 중에서 독립적으로 선택된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R2가 하나 이상의 독립적으로 선택된 R2a 그룹으로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기에서 R2a는 C(=O)R4이고, R4는 NHSO2R4c인 화학식 Ia 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다. 특정한 실시태양에서, R2는 하나의 R2a 그룹으로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기에서 R2a는 C(=O)R4이고, R4는 NHSO2R4c이다. 보다 특정한 실시태양에서, R4c는 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬(하나 이상의 C1-4 알킬로 임의로 치환된다) 또는 C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다)이다. 가장 특정한 실시태양에서, R4c는 Me, 페닐, 또는 CF3이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R2가 하나 이상의 독립적으로 선택된 R2a 그룹으로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기에서 R2a는 S(O)2R4인 화학식 Ia 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다. 특정한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R2가 하나의 R2a 그룹으로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기에서 R2a는 S(O)2R4인 화학식 I 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다. 보다 특정한 실시태양에서, R4는 N-결합된 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다)이다. 가장 특정한 실시태양에서, R4는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 또는 티오모폴리닐이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-6 알킬 또는 옥소로 임의로 치환된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R2가 하나 이상의 독립적으로 선택된 R2a 그룹으로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기에서 R2a는 S(O)2R4인 화학식 Ia 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다. 특정한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R2가 하나의 R2a 그룹으로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기에서 R2a는 S(O)2R4인 화학식 I 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다. 보다 특정한 실시태양에서, R4는 NR4aR4b이고, 여기에서 각각의 R4a 및 R4b는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다. 가장 특정한 실시태양에서, R4는 -NH2, NHMe 또는 NMe2이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 5 내지 6원 헤테로아릴(할로, OH, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다)로 치환된 C1-4 알킬이다. 특정한 실시태양에서, R2는 하기 중에서 선택된 하나의 그룹으로 치환된 C1-4 알킬이다:
Figure pct00010
상기에서, R1b는 H 또는 C1-4 알킬이고; R1c는 OH 또는 C1-4 알콕시고; R1d는 H, F 또는 C1-4 알킬이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R1b가 H, Me 또는 Et인 화학식 Ia 내지 IIIb 중 하나 이상에 따른다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R1c가 OH, OMe 또는 OEt인 화학식 Ia 내지 IIIb 중 하나 이상에 따른다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R1d가 H, F, Me 또는 Et인 화학식 Ia 내지 IIIb 중 하나 이상에 따른다.
특정한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R2가 -CH2-COOH, -CH2-COOMe, -CH2-COOEt, -(CH2)2-COOH, -(CH2)2-COOMe, -(CH2)3-COOH, -(CH2)3-SO2NH2, 또는 -(CH2)3-SO2NHMe인 화학식 Ia 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다. 보다 특정한 실시태양에서, R2는 -(CH2)-COOH, -(CH2)3-COOH, -(CH2)3-SO2NH2, 또는 -(CH2)3-SO2NHMe이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R2가 -CH2-CN, -(CH2)2-CN 또는 -(CH2)3-CN인 화학식 Ia 내지 IIIb 중 하나 이상에 따른다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R2가 -CH2-CONHMe, -(CH2)2-CONHMe 또는 -(CH2)3-CONHMe인 화학식 Ia 내지 IIIb 중 하나 이상에 따른다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R2가 -CH2-CONMe2, -(CH2)2-CONMe2 또는 -(CH2)3-CONMe2인 화학식 Ia 내지 IIIb 중 하나 이상에 따른다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R2가 -CH2-OMe, -(CH2)2-OMe 또는 -(CH2)3-OMe인 화학식 Ia 내지 IIIb 중 하나 이상에 따른다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R2가 -CH2-NHSO2Me, -(CH2)2-NHSO2Me 또는 -(CH2)3-NHSO2Me인 화학식 Ia 내지 IIIb 중 하나 이상에 따른다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 Cy2가 C6-10 아릴인 화학식 Ia 내지 IIIb 중 하나 이상에 따른다. 특정한 실시태양에서, Cy2는 페닐 또는 나프탈렌이다. 보다 특정한 실시태양에서, Cy2는 페닐이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 Cy2가 5 내지 10원 헤테로아릴인 화학식 Ia 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다. 특정한 실시태양에서, Cy2는 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조퓨라닐, 벤조아이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 인돌릴이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 아래첨자 m이 1 또는 2인 화학식 Ia 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다. 특정한 실시태양에서, 아래첨자 m은 1 또는 2이고, 각각의 R3 그룹은 할로, C1-6 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다), C1-6 알콕시(하나 이상의 할로, 또는 페닐로 임의로 치환된다), 페닐 및 CN 중에서 독립적으로 선택된다. 보다 특정한 실시태양에서, 아래첨자 m은 1 또는 2이고, 각각의 R3 그룹은 F, Cl, Br, Me, CF3 및 OMe 중에서 독립적으로 선택된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 아래첨자 m이 1인 화학식 Ia 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다. 특정한 실시태양에서, 아래첨자 m은 1이고, R3 그룹은 할로, C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다), CN, C1-6 알콕시 및 C(=O)C1-4 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이다. 보다 특정한 실시태양에서, 아래첨자 m은 1이고, R3은 페닐, 4-F-페닐, 3-Cl-페닐, 3-CN-페닐, 4-CN-페닐, 4-OMe-페닐, 2-Me-페닐, 2-CF3-페닐 및 3-COOMe-페닐 중에서 선택된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 아래첨자 m이 0인 화학식 Ia 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 L2가 단일 결합인 화학식 Ia 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 L2가 -CRcRd-이고, 여기에서 각각의 Rc 및 Rd가 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 Ia 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다. 특정한 실시태양에서, L2는 -CRcRd-이고, 여기에서 각각의 Rc 및 Rd는 H, Me 및 Et 중에서 독립적으로 선택된다. 또 다른 특정한 실시태양에서, L2는 -CRcRd-이고, 여기에서 Rc는 H이고 및 Rd는 H 및 C1-4 알킬 중에서 선택된다. 보다 특정한 실시태양에서, L2는 -CRcRd-이고, 여기에서 Rc는 H이고, Rd는 H, Me 및 Et 중에서 선택된다. 가장 특정한 실시태양에서, L2는 -CH2-이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 L2가 -CRcRd-이고, 여기에서 Rc 및 Rd가 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-7 사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 Ia 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다. 특정한 실시태양에서, L2는 -CRcRd-이고, 여기에서 Rc 및 Rd는 이들이 결합된 탄소와 함께 사이클로프로필 고리를 형성한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 L2가
Figure pct00011
인 화학식 Ia 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 L2가 -O-인 화학식 Ia 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 L2가 -NRe이고, 여기에서 Re는 C1-4 알킬인 화학식 Ia 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다. 특정한 실시태양에서, Re는 Me, Et, Pr, iPr이다. 보다 특정한 실시태양에서, Re는 Me이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 상기 화합물이 하기의 화학식 IVa, IVb, IVc 또는 IVd에 따르는 화학식 Ia 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다:
[화학식 IVa]
Figure pct00012
[화학식 IVb]
Figure pct00013
[화학식 IVc]
Figure pct00014
[화학식 IVd]
Figure pct00015
상기 식들에서, R2, R3 및 m은 상기 실시태양들 중 어느 하나에 개시된 바와 같다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 아래첨자 m이 1이고 R3이 Cl인 화학식 IVa 내지 IVd에 따른다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 아래첨자 m이 0인 화학식 IVa 내지 IVd에 따른다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R2가 -CH2-COOH, -(CH2)2-COOH 또는 -(CH2)3-COOH인 화학식 I 내지 IVd 중 어느 하나에 따른다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 하기의 화합물들 중에서 선택된다:
1-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 4-클로로-벤질아미드,
2-(4-클로로-벤질카바모일)-2-메틸-아제티딘-1-카복실산 4-클로로-벤질 에스터,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (3-클로로-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 메틸-(4-메틸-벤질)-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미드,
1-[2-(3-요오도-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(2-클로로-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(3-클로로-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(4-클로로-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(3,4-다이플루오로-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
2-메틸-1-(2-나프탈렌-2-일-아세틸)-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(2-벤질옥시-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(2-요오도-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(3,5-다이플루오로-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
1-(2-바이페닐-4-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(3'-클로로-바이페닐-4-일)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(3'-시아노-바이페닐-4-일)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(4'-메톡시-바이페닐-4-일)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
2-메틸-1-[2-(2'-메틸-바이페닐-4-일)-아세틸]-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
메틸 4'-(2-(2-((4-클로로벤질)(메틸)카바모일)-2-메틸아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)바이페닐-3-카복실레이트,
1-(2-바이페닐-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
2-메틸-1-[2-(2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세틸]-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-브로모-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-아이소프로필-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-3급-부틸-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (2,4-다이메틸-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-아이소부틸-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-에틸-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (2,4-다이클로로-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-아미드,
1-[2-(3'-메톡시-바이페닐-4-일)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (3-브로모-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(2,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-3-플루오로-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 4-메틸-벤질아미드,
1-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질아미드,
1-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-사이클로프로필-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(2-하이드록시-에틸)-아미드,
((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-아세트산 메틸 에스터,
((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-아세트산,
N-(4-클로로벤질)-N,2-다이메틸-1-(3-메틸벤조퓨란-2-카보닐)아제티딘-2-카복스아미드,
1-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 3-메틸-벤질아미드,
N-(4-클로로벤질)-1-(1-(2,4-다이클로로페닐)사이클로프로판카보닐)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸카바모일메틸-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-다이메틸카바모일메틸-아미드,
(S)-2-((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스터,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(2-메톡시-에틸)-아미드,
1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 4-클로로-벤질아미드,
[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-아세트산 에틸 에스터,
[{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-(3-메틸-벤질)-아미노]-아세트산,
[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스터,
[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-아세트산,
3-((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스터,
4-((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-부티르산 메틸 에스터,
4-((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-부티르산,
3-((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-프로피온산,
[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-아세트산,
1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(2-하이드록시-에틸)-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-시아노메틸-아미드,
[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-메틸-벤질)-아미노]-아세트산,
1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(3-하이드록시-프로필)-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (2-카바모일-에틸)-(4-클로로-벤질)-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(2-하이드록시-프로필)-아미드,
(R)-2-((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스터,
(R)-2-((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-프로피온산,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 카바모일메틸-(4-클로로-벤질)-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(1H-테트라졸-5-일메틸)-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(2-시아노-에틸)-아미드,
[[1-(2-벤조퓨란-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-아세트산,
[[1-(2-벤조[d]아이속사졸-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-아세트산,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(아이소프로필카바모일-메틸)-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-사이클로프로필카바모일메틸-아미드,
((4-클로로-벤질)-{(S)-1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-아세트산,
((4-클로로-벤질)-{(R)-1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-아세트산,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(2-모폴린-4-일-2-옥소-에틸)-아미드,
1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-시아노메틸-아미드,
[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-하이드록시메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-아세트산,
3-[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-프로피온산 메틸 에스터,
4-[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-부티르산 에틸 에스터,
3-[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-프로피온산,
4-[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-부티르산,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (3-카바모일-프로필)-(4-클로로-벤질)-아미드,
2-메틸-1-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-아세틸]-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(5-메틸-벤조[b]티오펜-3-일)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(2-옥소-2-트라이플루오로메탄설포닐아미노-에틸)-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(2-메탄설포닐아미노-2-옥소-에틸)-아미드,
[{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-(1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-아세트산,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(3-시아노-프로필)-아미드,
1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(3-시아노-프로필)-아미드,
1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[3-(1H-테트라졸-5-일)-프로필]-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (2-아세틸아미노-에틸)-(4-클로로-벤질)-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(2-메탄설포닐아미노-에틸)-아미드,
4-[[1-(2-벤조퓨란-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-부티르산,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (2-벤젠설포닐아미노-2-옥소-에틸)-(4-클로로-벤질)-아미드,
1-(2-벤조[b]티오펜-4-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(4-플루오로-나프탈렌-1-일)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[2-(5-하이드록시-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드,
1-(2-벤조[b]티오펜-2-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-아미드,
[{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-(1H-인다졸-6-일메틸)-아미노]-아세트산,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(5-하이드록시-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-아미드,
1-(벤조[b]티오펜-5-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드,
4-[{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-(1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-부티르산,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(5-하이드록시-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-아미드,
4-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-부티르산,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[2-(5-하이드록시-1H-피라졸-3-일)-에틸]-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[2-(5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-에틸]-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[2-(5-에톡시-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-에틸]-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[2-(5-하이드록시-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-에틸]-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[2-(5-에톡시-1H-피라졸-3-일)-에틸]-아미드,
1-(벤조퓨란-5-카보닐)-N-(4-클로로벤질)-N,2-다이메틸아제티딘-2-카복스아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(4-모폴린-4-일-4-옥소-부틸)-아미드,
4-[{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-(1H-인다졸-6-일메틸)-아미노]-부티르산,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(3-다이메틸카바모일-프로필)-아미드,
1-(2-나프토일)-N-(4-클로로벤질)-N,2-다이메틸아제티딘-2-카복스아미드,
1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (3-카바모일-프로필)-(4-클로로-벤질)-아미드,
4-[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-부티르산,
1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(4-모폴린-4-일-4-옥소-부틸)-아미드,
4-[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(1H-인다졸-6-일메틸)-아미노]-부티르산,
4-{[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-벤조퓨란-6-일메틸-아미노}-부티르산,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(3-하이드록시-아이속사졸-5-일메틸)-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(5-하이드록시-1H-피라졸-3-일메틸)-아미드,
4-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-부티르산,
4-[[1-(벤조[b]티오펜-5-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-부티르산,
4-[[1-(2-벤조[b]티오펜-4-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-부티르산,
4-[[1-(2-벤조퓨란-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-부티르산,
1-(벤조[b]티오펜-5-카보닐)-N-(4-클로로벤질)-2-메틸-N-(4-모폴리노-4-옥소부틸)아제티딘-2-카복스아미드,
1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(4-클로로벤질)-2-메틸-N-(4-모폴리노-4-옥소부틸)아제티딘-2-카복스아미드,
1-(2-벤조퓨란-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(4-모폴린-4-일-4-옥소-부틸)-아미드,
에틸 4-(1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-N-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)아제티딘-2-카복스아미도)부타노에이트,
4-[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-부티르산 에틸 에스터,
에틸 4-(1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부타노에이트,
4-[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-부티르산,
4-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-부티르산,
4-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티르산,
4-[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티르산 에틸 에스터,
4-[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티르산,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-아미드,
3-[[1-(2-벤조퓨란-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-프로피온산 메틸 에스터,
3-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-프로피온산 메틸 에스터,
4-[[1-(2-벤조퓨란-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(1H-인다졸-6-일메틸)-아미노]-부티르산 에틸 에스터,
4-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(1H-인다졸-6-일메틸)-아미노]-부티르산 에틸 에스터,
3-[[1-(2-벤조퓨란-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-프로피온산,
3-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-프로피온산,
4-[[1-(2-벤조퓨란-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(1H-인다졸-6-일메틸)-아미노]-부티르산,
4-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(1H-인다졸-6-일메틸)-아미노]-부티르산,
1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (3-카바모일-프로필)-(4-클로로-벤질)-아미드,
4-[{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-부티르산,
4-[[1-(2-벤조퓨란-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-부티르산,
4-((3-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-부티르산,
4-(벤조퓨란-6-일메틸-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-부티르산,
4-{[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-벤조퓨란-6-일메틸-아미노}-부티르산,
4-{[1-(2-벤조퓨란-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-벤조퓨란-6-일메틸-아미노}-부티르산,
4-[{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-부티르산 에틸 에스터,
1-(2-벤조퓨란-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (3-카바모일-프로필)-(4-클로로-벤질)-아미드,
4-[[1-(2-벤조퓨란-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-부티르산 에틸 에스터,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[3-(2,4-다이메톡시-벤질설파모일)-프로필]-아미드,
3-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-프로피온산,
3-[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-프로피온산,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(3-설파모일-프로필)-아미드,
3-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-프로피온산 메틸 에스터,
3-[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-프로피온산 메틸 에스터,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(3-메틸설파모일-프로필)-아미드,
3-[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(1H-인다졸-6-일메틸)-아미노]-프로피온산 메틸 에스터,
3-[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(1H-인다졸-6-일메틸)-아미노]-프로피온산,
4-{[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일메틸-아미노}-부티르산,
1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[3-(2,4-다이메톡시-벤질설파모일)-프로필]-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[2-(모폴린-4-설포닐)-에틸]-아미드,
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[3-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-프로필]-아미드,
1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(3-설파모일-프로필)-아미드,
1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(3-설파모일-프로필)-아미드,
4-{[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-벤조티아졸-5-일메틸-아미노}-부티르산,
4-{[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-벤조티아졸-5-일메틸-아미노}-부티르산,
4-(벤조티아졸-5-일메틸-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-부티르산,
1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(3-메틸설파모일-프로필)-아미드,
1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (3-클로로-벤질)-(3-설파모일-프로필)-아미드,
3-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(1H-인다졸-6-일메틸)-아미노]-프로피온산,
1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(3-메틸설파모일-프로필)-아미드,
1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (3-클로로-벤질)-(3-메틸설파모일-프로필)-아미드,
4-[[(R)-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티르산,
1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(2-설파모일-에틸)-아미드,
1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(2-메틸설파모일-에틸)-아미드,
4-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-페닐)-아미노]-부티르산,
4-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-에틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티르산,
2-[(3-카복시-프로필)-(4-클로로-벤질)-카바모일]-2-메틸-아제티딘-1-카복실산 3,5-다이메틸-페닐 에스터,
4-{[(R)-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-[(R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-아미노}-부티르산,
4-{[(R)-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-아미노}-부티르산,
4-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-벤질-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티르산,
4-{(4-클로로-벤질)-[1-(3,5-다이메틸-페닐카바모일)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-아미노}-부티르산,
4-((4-클로로-벤질)-{1-[(3,5-다이메틸-페닐)-메틸-카바모일]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-부티르산,
2-[(3-카복시-프로필)-(4-클로로-벤질)-카바모일]-2-메틸-아제티딘-1-카복실산 2-클로로-페닐 에스터,
4-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-iso프로필-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티르산,
4-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-프로필-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티르산,
2-[(3-카복시-프로필)-(4-클로로-벤질)-카바모일]-2-메틸-아제티딘-1-카복실산 o-톨릴 에스터; 및
1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-페닐)-(3-설파모일-프로필)-아미드.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 하기의 화합물들 중에서 선택된다:
(R)-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-메틸-N-(4-(메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)아제티딘-2-카복스아미드,
1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-에틸-N-(3-설파모일프로필)아제티딘-2-카복스아미드,
1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-((S)-1-(4-클로로페닐)에틸)-2-메틸-N-(3-설파모일프로필)아제티딘-2-카복스아미드,
4-(N-(4-클로로벤질)-1-((2-플루오로페녹시)카보닐)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산,
4-(1-((벤조[b]티오펜-3-일옥시)카보닐)-N-(4-클로로벤질)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산,
4-(N-(4-클로로벤질)-1-((2-메톡시페녹시)카보닐)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산,
4-(N-(4-클로로벤질)-1-((2,4-다이메틸페녹시)카보닐)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산,
4-(N-(4-클로로벤질)-2-메틸-1-((2-(트라이플루오로메틸)페녹시)카보닐)아제티딘-2-카복스아미도)부탄산,
4-(1-((2-클로로-5-메톡시페녹시)카보닐)-N-(4-클로로벤질)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산,
1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(4-클로로벤질)-2-에틸-N-(3-설파모일프로필)아제티딘-2-카복스아미드,
1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-아이소프로필-N-(3-설파모일프로필)아제티딘-2-카복스아미드,
4-(N-(4-클로로벤질)-1-((3-메톡시페녹시)카보닐)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산,
4-(1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-(4-플루오로벤질)아제티딘-2-카복스아미도)부탄산,
4-(1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-(3-메틸벤질)아제티딘-2-카복스아미도)부탄산,
4-(1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-(3-메톡시벤질)아제티딘-2-카복스아미도)부탄산,
4-(1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)아제티딘-2-카복스아미도)부탄산,
4-(1-((2-클로로-4-메틸페녹시)카보닐)-N-(4-클로로벤질)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산,
4-(1-((2-클로로-4-메톡시페녹시)카보닐)-N-(4-클로로벤질)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산,
4-(1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-(4-클로로벤질)아제티딘-2-카복스아미도)부탄산,
4-(N-(4-클로로벤질)-2-메틸-1-((4-(트라이플루오로메틸)페녹시)카보닐)아제티딘-2-카복스아미도)부탄산,
4-(N-(4-클로로벤질)-2-메틸-1-((4-(메틸티오)페녹시)카보닐)아제티딘-2-카복스아미도)부탄산,
1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-에틸-N-(4-(메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)아제티딘-2-카복스아미드,
2-알릴-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-N-(4-(메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)아제티딘-2-카복스아미드,
1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-벤질-N-(3-클로로벤질)-N-(4-(메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)아제티딘-2-카복스아미드,
(R)-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-((S)-1-(3-클로로페닐)에틸)-2-메틸-N-(4-(메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)아제티딘-2-카복스아미드,
1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-N-(4-(메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)-2-프로필아제티딘-2-카복스아미드,
1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-아이소프로필-N-(4-(메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)아제티딘-2-카복스아미드,
1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(4-클로로페닐)-2-메틸-N-(4-(메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)아제티딘-2-카복스아미드,
4-(1-((2-브로모페녹시)카보닐)-N-(4-클로로벤질)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산,
4-(1-((2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페녹시)카보닐)-N-(4-클로로벤질)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산,
4-(N-(4-클로로벤질)-1-(1H-인돌-1-카보닐)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산,
4-(N-(4-클로로벤질)-1-((2,4-다이클로로페녹시)카보닐)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산,
4-(1-((2-클로로-4-플루오로페녹시)카보닐)-N-(4-클로로벤질)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산,
1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(4-클로로벤질)-2-메틸-N-(4-(메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)아제티딘-2-카복스아미드,
1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-(4-플루오로벤질)-N-(4-(메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)아제티딘-2-카복스아미드,
1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-(3-메톡시벤질)-N-(4-(메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)아제티딘-2-카복스아미드,
1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-(2-플루오로벤질)-N-(4-(메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)아제티딘-2-카복스아미드,
(R)-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-((S)-1-(4-클로로페닐)에틸)-2-에틸-N-(3-설파모일프로필)아제티딘-2-카복스아미드,
(S)-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-((S)-1-(4-클로로페닐)에틸)-2-에틸-N-(3-설파모일프로필)아제티딘-2-카복스아미드,
1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(4-클로로페닐)-2-에틸-N-(3-설파모일프로필)아제티딘-2-카복스아미드,
4-(1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-(2-메톡시벤질)아제티딘-2-카복스아미도)부탄산,
4-(1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로페닐)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산,
4-(1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(6-클로로피리딘-3-일)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산,
4-(1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산,
4-(1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)아제티딘-2-카복스아미도)부탄산,
4-(1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(4-클로로피리딘-2-일)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산, 및
4-(1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-N-(피리딘-2-일)아제티딘-2-카복스아미도)부탄산.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 4-[[(R)-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티르산이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 4-[[(R)-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티르산이 아니다.
하나의 실시태양에서 본 발명의 화합물은 동위원소 변체가 아니다.
하나의 태양에서 본 발명의 화합물은 유리 염기로서 존재한다.
하나의 태양에서 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염이다.
하나의 태양에서 본 발명의 화합물은 유리 염기 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로서 존재한다.
하나의 태양에서 본 발명의 화합물은 용매화물이다.
하나의 태양에서 본 발명의 화합물은 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이다.
몇몇 태양에서, 본 발명은 상기 화학식들에 따른 본 발명의 화합물의 전구약물 및 유도체를 제공한다. 전구약물은, 대사에 의해 절단 가능한 그룹을 가지며 가용매 분해에 의해서 또는 생리학적 조건 하에서 생체 내에서 약학적으로 활성인 본 발명의 화합물로 되는 본 발명의 화합물의 유도체이다. 상기와 같은 예는 비제한적으로 콜린 에스터 유도체 등, N-알킬모폴린 에스터 등을 포함한다.
각각의 실시태양에 대해 명시된 그룹들을 일반적으로 상기에 별도로 나열하였지만, 본 발명의 화합물은 상기 화학식들뿐만 아니라 본 발명에 제공된 다른 화학식들에서 다수의 또는 각각의 실시태양이 각각의 변수에 대해 각각 나타낸 특정한 구성원 및 그룹 중 하나 이상으로부터 선택된 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 그의 범위 내에 상기와 같은 실시태양들의 모든 조합을 포함하고자 한다.
조항:
조항 1. 하기 화학식 Ia에 따른 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물, 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
화학식 Ia
Figure pct00016
상기 식에서,
L1은 단일 결합, 또는 CRaRb이고;
L2는 단일 결합, O, NRe 또는 CRcRd이고;
각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
Ra 및 Rb가 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-7 사이클로알킬을 형성하거나; 또는
Rc 및 Rd가 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-7 사이클로알킬을 형성하고;
Re는 C1-4 알킬이고;
Y는
-플루오로, OH 및 페닐(C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다), C1-4 알콕시, 할로 및 시아노 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 또는
-하나의 이중 결합을 포함하는 C1-4 알케닐
이고;
각각의 Cy1 및 Cy2는 독립적으로 C6-10 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
각각의 R1은 할로, C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다) 및 C1-4 알콕시(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다) 중에서 독립적으로 선택되고;
R2는
-H,
-하나 이상의 독립적으로 선택된 R2a 그룹으로 임의로 치환된 C1-4 알킬,
-하나 이상의 독립적으로 선택된 R2a 그룹으로 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬
이고,
R2a는
-할로,
-C1-6 알콕시,
-OH,
-C(=O)R4,
-S(O)2R4,
-CN,
-NHC(=O)R5,
-NHSO2R5,
-5 내지 7원 헤테로사이클로알킬(C1-4 알킬 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다), 또는
-5 내지 6원 헤테로아릴(할로, OH, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다)
이고;
R3은 할로, C1-6 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다), C1-6 알콕시(하나 이상의 할로 또는 페닐로 임의로 치환된다), C1-6 티오알콕시, 페닐(할로, C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다), C1-4 알콕시, C(=O)C1-4 알콕시 및 CN 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다) 중에서 선택되고;
R4는
-OH,
-C1-6 알콕시,
- -N-결합된 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다),
-NR4aR4b, 또는
-NHSO2R4c
이고;
각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, C1-4 알킬(페닐(할로, CN, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다)로 임의로 치환된다), 또는 C3-7 사이클로알킬이고;
R4c는 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬(하나 이상의 C1-4 알킬로 임의로 치환된다) 또는 C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다)이고;
R5는 C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다) 또는 페닐이고;
아래첨자 n 및 m은 0, 1 및 2 중에서 독립적으로 선택된다.
조항 2. 하기 화학식 Ib에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물, 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
화학식 Ib
Figure pct00017
상기 식에서,
L1은 단일 결합, 또는 CRaRb이고;
L2는 단일 결합, O, NRe 또는 CRcRd이고;
각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
Ra 및 Rb가 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-7 사이클로알킬을 형성하거나; 또는
Rc 및 Rd가 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-7 사이클로알킬을 형성하고;
Re는 C1-4 알킬이고;
Y는 플루오로, OH 및 페닐(C1 -4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다), C1-4 알콕시, 할로 및 시아노 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
각각의 Cy1 및 Cy2는 독립적으로 C6-10 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
각각의 R1은 할로, C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다) 및 C1-4 알콕시(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다) 중에서 독립적으로 선택되고;
R2는
-H,
-하나 이상의 독립적으로 선택된 R2a 그룹으로 임의로 치환된 C1-4 알킬,
-하나 이상의 독립적으로 선택된 R2a 그룹으로 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬
이고,
R2a는
-할로,
-C1-6 알콕시,
-OH,
-C(=O)R4,
-S(O)2R4,
-CN,
-NHC(=O)R5,
-NHSO2R5,
-5 내지 7원 헤테로사이클로알킬(C1-4 알킬 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다), 또는
-5 내지 6원 헤테로아릴(할로, OH, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다)
이고;
R3은 할로, C1-6 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다), C1-6 알콕시(하나 이상의 할로 또는 페닐로 임의로 치환된다), 페닐(할로, C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다), C1-4 알콕시, C(=O)C1-4 알콕시 및 CN 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다) 중에서 선택되고;
R4는
-OH,
-C1-6 알콕시,
- -N-결합된 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다),
-NR4aR4b, 또는
-NHSO2R4c
이고;
각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, C1-4 알킬(페닐(할로, CN, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다)로 임의로 치환된다), 또는 C3-7 사이클로알킬이고;
R4c는 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬(하나 이상의 C1-4 알킬로 임의로 치환된다) 또는 C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다)이고;
R5는 C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다) 또는 페닐이고;
아래첨자 n 및 m은 0, 1 및 2 중에서 독립적으로 선택된다.
조항 3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 화학식 II에 따른 화합물:
화학식 II
Figure pct00018
상기 식에서,
L1, L2, R1, R2, R3, Cy1, Cy2, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Y, n, 및 m은 제 1 항 또는 제 2 항에 개시한 바와 같다.
조항 4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
L1이 단일 결합인 본 발명에 따른 화합물.
조항 5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
L1이 CRaRb인 본 발명에 따른 화합물.
조항 6. 제 5 항에 있어서,
Ra가 H 또는 C1-4 알킬이고 Rb가 H인 본 발명에 따른 화합물.
조항 7. 제 6 항에 있어서,
Ra 및 Rb가 모두 H인 본 발명에 따른 화합물.
조항 8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
Y가 Me, Et, Pr, iPr 또는 -CH2-Ph인 본 발명에 따른 화합물.
조항 9. 제 8 항에 있어서,
Y가 Me인 본 발명에 따른 화합물.
조항 10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
Cy1이 페닐인 본 발명에 따른 화합물.
조항 11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
n이 1 또는 2인 본 발명에 따른 화합물.
조항 12. 제 11 항에 있어서,
n이 1인 본 발명에 따른 화합물.
조항 13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R1 그룹이 할로, 및 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 본 발명에 따른 화합물.
조항 14. 제 13 항에 있어서,
각각의 R1 그룹이 F, Cl, Me, Et, iPr 및 CF3 중에서 독립적으로 선택되는 본 발명에 따른 화합물.
조항 15. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
Cy1이 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 인돌릴 또는 벤조티아졸릴인 본 발명에 따른 화합물.
조항 16. 제 1 항 내지 제 10 항 및 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
n이 0인 본 발명에 따른 화합물.
조항 17. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화학식 IIIa 또는 IIIb에 따른 본 발명에 따른 화합물:
화학식 IIIa
Figure pct00019
화학식 IIIb
Figure pct00020
상기 식들에서, R2, L2, Cy2, R3 및 m은 제 1 항 또는 제 2 항에 개시된 바와 같다.
조항 18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 H인 본 발명에 따른 화합물.
조항 19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 C1-4 알킬인 본 발명에 따른 화합물.
조항 20. 제 19 항에 있어서,
R2가 Me, Et, Pr, iPr, Bu, 또는 iBu인 본 발명에 따른 화합물.
조항 21. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 OH, CN 또는 C1-6 알콕시로 치환된 C1-4 알킬인 본 발명에 따른 화합물.
조항 22. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 하나 이상의 C(=O)R4로 임의로 치환된 C1-4 알킬인 본 발명에 따른 화합물.
조항 23. 제 22 항에 있어서,
R4가 OH 또는 C1-6 알콕시인 본 발명에 따른 화합물.
조항 24. 제 22 항에 있어서,
R4가 NR4aR4b이고, 각각의 R4a 및 R4b 그룹이 H, C3-7 사이클로알킬 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 본 발명에 따른 화합물.
조항 25. 제 22 항에 있어서,
R4가 NHSO2R4c이고, R4c가 Me, 페닐, 또는 CF3인 본 발명에 따른 화합물.
조항 26. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 S(O)2R4로 임의로 치환된 C1-4 알킬인 본 발명에 따른 화합물.
조항 27. 제 26 항에 있어서,
R4가 N-결합된 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬(하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-6 알킬 또는 옥소로 임의로 치환된다)인 본 발명에 따른 화합물.
조항 28. 제 26 항에 있어서,
R4가 NR4aR4b이고, 각각의 R4a 및 R4b는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 본 발명에 따른 화합물.
조항 29. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 하기 중 하나로 치환된 C1-4 알킬인 본 발명에 따른 화합물:
Figure pct00021
상기에서, R1b는 H 또는 C1-4 알킬이고; R1c는 OH 또는 C1-4 알콕시고; R1d는 H, F 또는 C1-4 알킬이다.
조항 30. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 NHC(=O)R5, NHSO2R5로 임의로 치환된 C1-4 알킬인 본 발명에 따른 화합물.
조항 31. 제 30 항에 있어서,
R5가 Me, Et 또는 CF3인 본 발명에 따른 화합물.
조항 32. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 -(CH2)-COOH, -(CH2)3-COOH, -(CH2)3-SO2NH2, 또는 -(CH2)3-SO2NHMe인 본 발명에 따른 화합물.
조항 33. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
Cy2가 페닐 또는 나프탈렌인 본 발명에 따른 화합물.
조항 34. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
Cy2가 5 내지 10원 헤테로아릴인 본 발명에 따른 화합물.
조항 35. 제 34 항에 있어서,
Cy2가 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조퓨라닐, 벤조아이속사졸, 벤즈옥사졸릴 또는 인돌릴인 본 발명에 따른 화합물.
조항 36. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
m이 1 또는 2인 본 발명에 따른 화합물.
조항 37. 제 35 항에 있어서,
각각의 R3 그룹이 F, Cl, Br, Me, CF3 및 OMe 중에서 독립적으로 선택되는 본 발명에 따른 화합물.
조항 38. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
m이 0인 본 발명에 따른 화합물.
조항 39. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서,
L2가 단일 결합인 본 발명에 따른 화합물.
조항 40. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서,
L2가 -CRcRd-이고, 각각의 Rc 및 Rd가 H, Me 및 Et 중에서 독립적으로 선택되는 본 발명에 따른 화합물.
조항 41. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서,
L2가 -CRcRd-이고, Rc가 H이고 Rd가 H 또는 C1-4 알킬인 본 발명에 따른 화합물.
조항 42. 제 41 항에 있어서,
L2가 -CRcRd-이고, Rc가 H이고, Rd가 H, Me 또는 Et인 본 발명에 따른 화합물.
조항 43. 제 41 항에 있어서,
L2가 -CH2-인 본 발명에 따른 화합물.
조항 44. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서,
L2가 -O-인 화학식 본 발명에 따른 화합물.
조항 45. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서,
L2가 -NRe인 본 발명에 따른 화합물.
조항 46. 제 45 항에 있어서,
Re가 Me인 본 발명에 따른 화합물.
조항 47. 제 1 항에 있어서,
4-[[(R)-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티르산; 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물, 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물인 화합물.
조항 48. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 따른 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
조항 49. 제 48 항에 있어서,
추가의 치료제를 포함하는 약학 조성물.
조항 50. 약제의 제조에 있어서 제 1 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 따른 본 발명의 화합물의 용도.
조항 51. 약제로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 따른 본 발명의 화합물.
조항 52. 예방학적으로 또는 치료학적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 따른 본 발명의 화합물 또는 제 48 항 또는 제 49 항의 조성물을 투여함을 포함하는, 염증 질환, 감염성 질병, 자가면역 질병, 면역 세포 기능의 손상을 수반하는 질병, 심대사 질병 및/또는 증식성 질병의 치료 또는 예방 방법.
조항 53. 제 52 항에 있어서,
질환 또는 질병이 염증 질환을 포함하는 방법.
조항 54. 제 53 항에 있어서,
염증 질환이 류마티스성 관절염인 방법.
조항 55. 제 53 항에 있어서,
염증 질환이 염증성 장 질병인 방법.
조항 56. 제 52 항에 있어서,
심대사 질병의 치료 또는 예방을 위한 방법.
조항 57. 제 52 항 내지 제 56 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 1 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 따른 본 발명의 화합물을 추가의 치료제와 함께 투여하는 방법.
조항 58. 염증 질환, 감염성 질병, 자가면역 질병, 면역 세포 기능의 손상을 수반하는 질병, 심대사 질병 및/또는 증식성 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 따른 본 발명의 화합물 또는 제 49 항 또는 제 50 항에 따른 약학 조성물.
조항 59. 제 58 항에 있어서,
류마티스성 관절염의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물.
조항 60. 제 58 항에 있어서,
염증성 장 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물.
조항 61. 제 58 항에 있어서,
심대사 질병의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물.
조항 62. 제 58 항에 있어서,
COPD 또는 혈관염의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물.
조항 63. 제 58 항에 있어서,
통풍의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물.
조항 64. 제 58 항에 있어서,
패혈증, 내독소혈증, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 위염, 장염, 전장염, 결핵, 및 예르시니아, 살모넬라, 클라미디아, 시겔라, 또는 장내 세균 종을 수반하는 다른 감염의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물.
조항 65. 제 1 항 내지 제 64 항 중 어느 한 항에 있어서,
유리 염기로서 존재하는 본 발명에 따른 화합물.
조항 66. 제 1 항 내지 제 64 항 중 어느 한 항에 있어서,
약학적으로 허용 가능한 염으로서 존재하는 본 발명에 따른 화합물.
조항 67. 제 1 항 내지 제 64 항 중 어느 한 항에 있어서,
유리 염기 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로서 존재하는 본 발명에 따른 화합물.
조항 68. 제 1 항 내지 제 64 항 중 어느 한 항에 있어서,
용매화물로서 존재하는 본 발명에 따른 화합물.
조항 69. 제 1 항 내지 제 64 항 중 어느 한 항에 있어서,
화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물로서 존재하는 본 발명에 따른 화합물.
약학 조성물
본 발명의 화합물은 약제로서 사용될 때, 전형적으로는 약학 조성물의 형태로 투여된다. 상기와 같은 조성물은 제약 분야에 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있으며 하나 이상의 활성 화합물을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물을 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 실제 투여되는 화합물의 양은 전형적으로는 의사에 의해, 관련된 상황, 예를 들어 치료하려는 질환, 선택된 투여 경로, 실제 투여되는 화합물, 개인 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등에 비추어 결정될 것이다.
본 발명의 약학 조성물을 경구, 직장, 경피, 피하, 관절-내, 정맥 내, 근육 내 및 비 내를 포함한 다양한 경로에 의해 투여할 수 있다. 의도하는 전달 경로에 따라, 본 발명의 화합물을 바람직하게는 주사성 또는 경구 조성물로서 또는 연고로서, 로션으로서 또는 모든 경피 투여의 경우 패치로서 제형화한다.
경구 투여용 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액, 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나, 보다 통상적으로, 상기 조성물을 단위 투여형으로 제공하여 정확한 투여를 용이하게 한다. "단위 투여형"이란 용어는 인간 환자 및 다른 포유동물에 대해 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 생성시키도록 계산된 소정량의 활성 물질을, 적합한 약학 부형제, 비히클 또는 담체와 함께 함유한다. 전형적인 단위 투여형은 액체 조성물의 미리 충전되거나, 미리 측정된 앰풀 또는 주사기 또는 고체 조성물의 경우에 환제, 정제, 캡슐 등을 포함한다. 상기와 같은 조성물에서, 본 발명의 화합물은 대개 소량 성분(약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이며, 나머지는 다양한 비히클 또는 담체 및 목적하는 투여형의 형성에 도움이 되는 가공 보조제이다.
경구 투여용으로 적합한 액체 형태는 완충제, 현탁 및 분배제, 착색제, 풍미제 등과 함께 적합한 수성 또는 비수성 비히클을 포함할 수 있다. 고체 형태는 예를 들어 하기의 성분들 중 임의의 것 또는 유사한 성질의 화합물을 포함할 수 있다: 결합제, 예를 들어 미정질 셀룰로스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 전분 또는 락토오스, 붕해제, 예를 들어 알긴산, 프리모젤, 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트; 활주제, 예를 들어 콜로이드성 이산화 규소; 감미제, 예를 들어 슈크로스 또는 사카린; 또는 풍미제, 예를 들어 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지향.
주사성 조성물은 전형적으로는 주사성 멸균 염수 또는 포스페이트-완충된 염수 또는 당해 분야에 공지된 다른 주사성 담체를 기본으로 한다. 이전과 같이, 상기와 같은 조성물 중의 활성 화합물은 전형적으로는 소량 성분(종종 약 0.05 내지 10 중량%)이며, 나머지는 주사성 담체 등이다.
경피 조성물을 전형적으로는 상기 활성 성분(들)을 일반적으로 약 0.01 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 중량%, 및 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15 중량% 범위의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 제형화한다. 연고로서 제형화 시, 상기 활성 성분을 전형적으로는 파라핀성 또는 수-혼화성 연고 베이스와 배합할 것이다. 한편으로, 상기 활성 성분을 예를 들어 수중 유적형 크림 베이스와 함께 크림으로 제형화할 수도 있다. 상기와 같은 경피 제형은 당해 분야에 널리 공지되어 있으며 일반적으로는 상기 활성 성분 또는 상기 제형의 피부 침투 안정성을 증대시키기 위해서 추가적인 성분들을 포함한다. 모든 상기와 같은 공지된 경피 제형 및 성분들은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물을 또한 경피 장치에 의해 투여할 수 있다. 따라서, 경피 투여를 수용조 또는 다공성 막 유형, 또는 고체 기질 잡동사니의 패치를 사용하여 수행할 수 있다.
경구 투여성, 주사성 또는 국소 투여성 조성물에 대한 상술한 성분들은 단지 예시적인 것이다. 다른 물질들뿐만 아니라 가공 기법 등이 본 발명에 참고로 인용된 문헌[Part 8 of Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]에 나열되어 있다.
본 발명의 화합물을 또한 서방성 형태로 또는 서방성 약물 전달 시스템으로부터 투여할 수 있다. 전형적인 서방성 물질에 대한 명세를 문헌[Remington’s Pharmaceutical Sciences]에서 찾을 수 있다.
하기의 제형예들은 본 발명에 따라 제조될 수 있는 전형적인 약학 조성물들을 예시한다. 그러나, 본 발명을 하기의 약학 조성물들로 제한하지 않는다.
제형 1 - 정제
본 발명의 화합물을 대략 1:2 중량비로 건조 젤라틴 결합제와 함께 건조 분말로서 혼합할 수 있다. 소량의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 첨가할 수도 있다. 상기 혼합물을 정제 프레스에서 240 내지 270 ㎎ 정제(정제당 80 내지 90 ㎎의 활성 아미드 화합물)로 형성시킬 수 있다.
제형 2 - 캡슐
본 발명의 화합물을 대략 1:1 중량비로 전분 희석제와 함께 건조 분말로서 혼합할 수 있다. 상기 혼합물을 250 ㎎ 캡슐에 충전할 수 있다(캡슐당 125 ㎎의 활성 아미드 화합물).
제형 3 - 액체
본 발명의 화합물(125 ㎎)을 슈크로스(1.75 g) 및 잔탄 검(4 ㎎)과 혼합하고, 생성된 혼합물을 블렌딩하고, 10번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 이어서 앞서 제조된 미정질 셀룰로스와 나트륨 카복시메틸 셀룰로스(11:89, 50 ㎎)의 수중 용액과 혼합할 수 있다. 나트륨 벤조에이트(10 ㎎), 풍미제 및 착색제를 물로 희석하고, 교반하면서 첨가할 수도 있다. 이어서 충분한 물을 교반하면서 가할 수 있다. 이어서 충분한 물을 가하여 총 5 ㎖의 부피를 생성시킬 수 있다.
제형 4 - 정제
본 발명의 화합물을 대략 1:2 중량비로 건조 젤라틴 결합제와 함께 건조 분말로서 혼합할 수 있다. 소량의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 첨가할 수 있다. 상기 혼합물을 정제 프레스에서 450 내지 900 ㎎ 정제(150 내지 300 ㎎의 활성 아미드 화합물)로 형성시킨다.
제형 5 - 주사액
본 발명의 화합물을 대략 5 ㎎/㎖의 농도로 완충된 멸균 염수 주사성 수성 매질에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다.
제형 6 - 국소용
스테아릴 알콜(250 g) 및 백색 바셀린(250 g)을 약 75 ℃에서 용융시키고 이어서 수(약 370 g) 중에 용해된 본 발명의 화합물(50 g), 메틸파라벤(0.25 g), 프로필파라벤(0.15 g), 나트륨 라우릴 설페이트(10 g), 및 프로필렌 글리콜(120 g)의 혼합물을 가하고, 생성되는 혼합물을 응결시까지 교반할 수 있다.
치료 방법
본 발명의 화합물을 GPR43의 이상 활성 및/또는 이상 GPR43 발현 및/또는 이상 GPR43 분포와 인과 관계로 관련되거나 상기에 기인할 수 있는 포유동물 질환의 치료를 위한 치료제로서 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 약학 조성물은 인간을 포함한 포유동물에서, 염증 질환, 감염성 질병, 자가면역 질병, 면역 세포 기능의 손상을 수반하는 질병, 심대사 질병 및/또는 증식성 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 치료제로서 용도를 발견한다.
추가적인 치료 방법 태양에서, 본 발명은 염증 질환에 민감하거나 상기 질환을 앓는 포유동물의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효한 질환 치료 또는 질환 예방량의 본 발명에 개시된 약학 조성물 및 화합물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. 특정한 실시태양에서, 상기 염증 질환은 류마티스성 관절염, 골관절염, 통풍, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식) 및 염증성 장 질병 중에서 선택된다.
또 다른 태양에서 본 발명은 염증 질환의 치료, 방지 또는 예방에 사용하기 위해 본 발명의 화합물을 제공한다. 특정한 실시태양에서, 상기 염증 질환은 류마티스성 관절염, 골관절염, 통풍, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식) 및 염증성 장 질병 중에서 선택된다.
추가의 치료 방법 태양에서, 본 발명은 감염성 질병, 특히 패혈증, 내독소혈증, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 위염, 장염, 전장염, 결핵, 및 예르시니아, 살모넬라, 클라미디아, 시겔라, 또는 장내 세균 종을 수반하는 다른 감염에 민감하거나 상기 질병을 앓는 포유동물의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 태양에서, 본 발명은 감염성 질병, 특히 패혈증, 내독소혈증, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 위염, 장염, 전장염, 결핵, 및 예르시니아, 살모넬라, 클라미디아, 시겔라, 또는 장내 세균 종을 수반하는 다른 감염의 치료, 방지 또는 예방에 사용하기 위해 본 발명의 화합물을 제공한다.
추가적인 치료 방법 태양에서, 본 발명은 자가면역 질병에 민감하거나 상기 질병을 앓는 포유동물의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효한 질환 치료 또는 질환 예방량의 본 발명에 개시된 약학 조성물 및 화합물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. 특정한 실시태양에서, 상기 자가면역 질병은 COPD, 천식, 건선, 전신 홍반성 루푸스, I형 당뇨병, 혈관염 및 염증성 장 질병 중에서 선택된다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 자가면역 질병의 치료, 방지 또는 예방에 사용하기 위해 본 발명의 화합물을 제공한다. 특정한 실시태양에서, 상기 자가면역 질병은 COPD, 천식, 건선, 전신 홍반성 루푸스, I형 당뇨병, 혈관염 및 염증성 장 질병 중에서 선택된다.
추가의 치료 방법 태양에서, 본 발명은 대사성 질환에 민감하거나 상기 질환을 앓는 포유동물의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효한 질환 치료 또는 질환 예방량의 본 발명에 개시된 약학 조성물 및 화합물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. 특정한 실시태양에서, 상기 대사성 질환은 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트라이글리세라이드혈증, 비만, 대사 증후군, 죽상동맥경화증, II형 당뇨병, 전-당뇨병, 인슐린 내성, 심장병, 발작, 고혈압 및 혈관 주위 질병 중에서 선택된다.
또 다른 태양에서 본 발명은 대사성 질환의 치료, 방지 또는 예방에 사용하기 위해 본 발명의 화합물을 제공한다. 특정한 실시태양에서, 상기 대사성 질환은 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트라이글리세라이드혈증, 비만, 대사 증후군, 죽상동맥경화증, II형 당뇨병, 전-당뇨병, 인슐린 내성, 심장병, 발작, 고혈압 및 혈관 주위 질병 중에서 선택된다.
본 발명의 추가의 태양으로서 특히 상기 언급한 질환 및 질병들의 치료 또는 예방에서 약제로서 사용하기 위해 본 발명의 화합물을 제공한다. 또한 상기 언급한 질환 및 질병들 중 하나의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 상기 화합물의 용도를 또한 본 발명에서 제공한다.
본 발명 방법의 특정한 섭생은 염증 질환을 앓고 있는 환자에게, 상기 환자에게서 염증의 수준을 감소시키고, 바람직하게는 상기 염증에 기여하는 과정들을 종결시키기에 충분한 기간 동안 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함한다. 상기 방법의 특정한 실시태양은 염증 질환을 앓고 있거나 또는 상기 질환의 발병에 민감한 환자에게, 상기 환자의 염증을 각각 감소 또는 예방하고, 바람직하게는 상기 염증에 기여하는 과정을 종결시키기에 충분한 기간 동안 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함한다.
주사 용량 수준은 약 1 내지 약 120 시간 동안 및 특히 24 내지 96 시간 동안 모두에 대해서, 약 0.1 ㎎/㎏/h 내지 10 ㎎/㎏/h 이상의 범위이다. 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏ 이상의 프리로딩 일시주사를 또한 적합한 정상상태 수준을 성취하기 위해서 투여할 수도 있다. 최대 총 용량은 40 내지 80 ㎏ 인간 환자의 경우 약 2 g/일을 초과하지 않을 것으로 예상된다.
장기적인 질환, 예를 들어 퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료를 위해서, 치료 섭생은 대개 수 개월 또는 수년에 걸쳐 이어지며, 따라서 경구 투여가 환자 편의성 및 허용성을 위해서 바람직하다. 경구 투여의 경우, 하루에 1 내지 5 회 및 특히 2 내지 4 회 및 전형적으로 3 회의 경구 용량이 전형적인 섭생이다. 이러한 투여 패턴을 사용하여, 각각의 용량은 약 0.01 내지 약 20 ㎎/㎏의 본 발명의 화합물을 제공하며, 특정한 용량의 경우 각각 약 0.1 내지 약 10 ㎎/㎏ 및 특히 약 1 내지 약 5 ㎎/㎏을 제공한다.
경피 용량은 일반적으로 주사 용량을 사용하여 성취되는 것과 유사하거나 더 낮은 혈중 수준을 제공하도록 선택된다.
질환의 발병을 방지하기 위해 사용될 때, 본 발명의 화합물을 상기 질환이 발병할 위험이 있는 환자에게, 전형적으로는 의사의 충고 및 감독 하에서, 상술한 투여량 수준으로 투여할 것이다. 특정 질환이 발병할 위험이 있는 환자는 일반적으로 상기 질환의 가족력이 있는 환자 또는 상기 질환의 발병에 특히 민감한 것으로 유전자 시험 또는 선별에 의해 확인된 환자를 포함한다.
본 발명의 화합물을 단독 활성제로서 투여하거나 또는 다른 치료제, 예를 들어 동일하거나 유사한 치료 활성을 나타내고 병행 투여에 대해 안전하고 효능 있는 것으로 결정된 다른 화합물과 함께 투여할 수 있다. 특정한 실시태양에서, 2 개(이상)의 작용제의 동시 투여는 각각 사용되는 경우의 현저하게 더 낮은 용량을 허용하며, 이에 의해 나타나는 부작용이 감소된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 염증 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며; 특정한 작용제는 비제한적으로 면역조절제, 예를 들어 아자티오프린, 코르티코스테로이드(예를 들어 프레드니솔론 또는 덱사메타손), 사이클로포스파미드, 사이클로스포린 A, 타크로리무스, 마이코페놀레이트 모페틸, 뮤로모냅-CD3(OKT3, 예를 들어 오르쏘콜론(Orthocolone)(등록상표)), ATG, 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센 및 피록시캄을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 관절염(예를 들어 류마티스성 관절염)의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며; 특정한 작용제는 비제한적으로 진통제, 비-스테로이드성 소염 약물(NSAIDS), 스테로이드, 합성 DMARDS(예를 들어 비제한적으로 메토트렉세이트, 레플루노미드, 설파살라진, 아우라노핀, 나트륨 아우로티오말레이트, 페니실라민, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 아자티오프린, 및 사이클로스포린), 및 생물학적 DMARDS(예를 들어 비제한적으로 인플릭시맵, 에타너셉트, 아달리뮤맵, 리툭시맵 및 아바타셉트)를 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 자가면역 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며; 특정한 작용제는 비제한적으로 글루코코르티코이드, 세포성장 억제제(예를 들어 퓨린 유사체), 알킬화제(예를 들어 질소 겨자(사이클로포스파미드), 니트로소유레아, 백금 화합물 등), 대사길항물질(예를 들어 메토트렉세이트, 아자티오프린 및 머캅토퓨린), 세포독성 항생제(예를 들어 닥티노마이신 안트라사이클린, 미토마이신 C, 블레오마이신, 및 미트라마이신), 항체(예를 들어 항-CD20, 항-CD25, 또는 항-CD3(OTK3) 단클론 항체, 아트감(Atgam)(등록상표) 및 티모글로불린(Thymoglobuline)(등록상표)), 사이클로스포린, 타크로리무스, 라파마이신(시로리무스), 인터페론(예를 들어 INF-β), TNF 결합 단백질(예를 들어 인플릭시맵(레미케이드(Remicade)(상표)), 에타너셉트(엔브렐(Enbrel)(상표)), 또는 아달리뮤맵(휴미라(Humira)(상표))), 마이코페놀레이트, 핑고리모드 및 미리오신을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 감염성 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며; 특정한 작용제는 비제한적으로 항생제를 포함한다. 특정한 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 인체의 임의의 기관의 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며; 특정한 작용제는 비제한적으로 아미노글리코사이드, 안사마이신, 카바세펨, 카바페넴, 세팔로스포린, 글리코펩타이드, 린코스아미드, 마크로리드, 모노박탐, 나이트로퓨란, 페니실린, 폴리펩타이드, 퀴놀론, 설폰아미드, 테트라사이클린, 항결핵제뿐만 아니라 클로람페니콜, 포스포마이신, 리네졸리드, 메트로니다졸, 뮤피로신, 리파미신, 티암페니콜 및 티니다졸을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 천식 및/또는 비염 및/또는 COPD의 치료 및/또는 예방을 위한 작용제와 함께 투여하며; 특정한 작용제는 비제한적으로 베타2-아드레날린 수용체 작용물질(예를 들어 살부타몰, 레발부테롤, 터뷰탈린 및 비톨테롤), 에피네프린(흡입형 또는 정제), 항콜린제(예를 들어 이프라트로피움 브로마이드), 글루코코르티코이드(경구 또는 흡입형), 오래 작용하는 β2-작용물질(예를 들어 살메테롤, 포모테롤, 밤부테롤, 및 서방성 경구 알부테롤), 흡입형 스테로이드와 오래 작용하는 기관지 확장제의 조합(예를 들어 플루티카손/살메테롤, 부데소니드/포모테롤), 류코트리엔 길항물질 및 합성 억제제(예를 들어 몬테류카스트, 자피르류카스트 및 질류톤), 매개체 방출 억제제(예를 들어 크로모글리케이트 및 케토티펜), IgE 반응의 생물학적 조절제(예를 들어 오말리주맵), 항히스타민제(예를 들어 세테리진, 신나리진, 펙소페나딘), 및 혈관수축제(예를 들어 옥시메타졸린, 자일로메타졸린, 나파졸린 및 트라마졸린)를 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물을 천식 및/또는 COPD에 대한 응급 요법과 함께 투여할 수도 있으며, 상기와 같은 요법은 산소 또는 헬리옥스 투여, 분무된 살부타몰 또는 터부탈린(항콜린제(예를 들어 이프라트로피움)와 임의로 병용됨), 전신 스테로이드(경구 또는 정맥 내, 예를 들어 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 또는 하이드로코르티손), 정맥 내 살부타몰, 비-특이적 베타-작용물질, 주사제 또는 흡입제(예를 들어 에피네프린, 아이소에타린, 아이소프로테레놀, 메타프로테레놀), 항콜린제(IV 또는 분무형, 예를 들어 글리코피롤레이트, 아트로핀, 이프라트로피움), 메틸잔틴(테오필린, 아미노필린, 바미필린), 기관지확장 효과를 갖는 흡입 마취제(예를 들어 아이소플루란, 할로탄, 엔플루란), 케타민, 및 정맥 내 황산 마그네슘을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 염증성 장 질병(IBD)의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며; 특정한 작용제는 비제한적으로 글루코코르티코이드(예를 들어 프레드니손, 부데소니드) 합성 질병 변형, 면역조절제(예를 들어 메토트렉세이트, 레플루노미드, 설파살라진, 메살라진, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린 및 시클로스포린) 및 생물학적 질병 변형, 면역조절제(인플릭시맵, 아다리뮤맵, 리툭시맵 및 아바타셉트)를 포함한다.
동시 투여는 숙련가에게 자명한 바와 같이 2 개 이상의 치료제를 동일한 치료 섭생의 부분으로서 환자에게 전달하는 임의의 수단을 포함한다. 2 개 이상의 작용제를 단일 제형으로 동시에 투여할 수도 있지만, 이는 필수적인 것은 아니다. 상기 작용제를 상이한 제형으로 상이한 시점에서 투여할 수도 있다.
일반적인 합성 과정
일반적인 내용
본 발명의 화합물을 하기의 일반적인 방법 및 과정을 사용하여 쉽게 입수할 수 있는 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉 반응 온도, 시간, 반응물들의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 나타내지 않는 한 다른 공정 조건들을 또한 사용할 수 있음을 알 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있지만, 상기와 같은 조건들은 통상적인 최적화 과정에 의해 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
추가로, 당해 분야의 숙련가들에게 자명한 바와 같이, 몇몇 작용기들이 바람직하지 못한 반응을 겪지 않도록 하기 위해서 통상적인 보호 그룹이 필요할 수 있다. 특정 작용기에 적합한 보호 그룹뿐만 아니라 보호 및 탈보호에 적합한 조건의 선택은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호 그룹 및 그의 도입 및 제거가 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley-Blackwell; 4th Revised edition edition (2006)] 및 상기 문헌 중에 인용된 참고문헌들에 개시되어 있다.
하기의 방법들을 본 발명에서 상기에 나열한 전형적인 바이사이클로헤테로아릴들의 제조에 관한 상세한 내용과 함께 제공한다. 본 발명의 화합물을 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 공지되거나 상업적으로 입수할 수 있는 출발 물질 및 시약으로부터 제조할 수 있다.
모든 시약들은 상업적인 등급의 것들이었으며 달리 나타내지 않는 한 추가의 정제 없이 제공받은 대로 사용되었다. 상업적으로 입수할 수 있는 무수 용매를 불활성 분위기 하에서 수행된 반응들에 사용하였다. 달리 나타내지 않는 한 다른 모든 경우는 시약 등급 용매가 사용되었다. 컬럼 크로마토그래피를 실리카 표준(35 내지 70 ㎛) 상에서 수행하였다. 박층 크로마토그래피를 사전-코팅된 실리카젤 60 F-254 플레이트(두께 0.25 ㎜)를 사용하여 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼은 브룩커 어드밴스(Bruker Advance) 400 NMR 분광계(400 MHz) 또는 브룩커 어드밴스 300 NMR 분광계(300 MHz) 상에 기록되었다. 1H NMR 스펙트럼에 대한 화학 이동(δ)은 내부 기준으로서 테트라메틸실란(δ 0.00) 또는 적합한 잔류 용매 피크에 대한 백만당 부(ppm)로 보고된다. 다중도는 단일선(s), 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q), 다중선(m) 및 브로드(br)로서 제공된다. 전기분무 MS 스펙트럼을 워터스 플랫폼(Waters platform) LC/MS 분광계 상에서 획득하였다. 분석학적 LCMS: 사용된 컬럼, 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC BEH C18 1.7 ㎛, 2.1 ㎜ ID x 50 ㎜ L 또는 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 ㎛, 2.1 ㎜ ID x 30 ㎜ L. 상기 방법들은 모두 MeCN/H2O 구배를 사용한다. MeCN 및 H2O는 0.1% 폼산 또는 NH3(10 mM)를 함유한다. 예비 LCMS: 사용된 컬럼, 워터스 엑스브리지 프렙(XBridge Prep) C18 5 ㎛ ODB 30 ㎜ ID x 100 ㎜ L. 상기 방법들은 모두 MeOH/H2O 구배를 사용한다. MeOH 및 H2O는 0.1% 폼산 또는 0.1% 다이에틸아민을 함유한다. 극초단파 가열을 바이오테이지 이니시에이터(Biotage Initiator)로 수행하였다.
하기는 실험 부분에 사용된 약어들의 목록이다:
Figure pct00022
본 발명 화합물의 합성 제조
본 발명의 화합물들을 하기의 반응식에 따라 생성시킬 수 있다.
일반적인 합성 방법
중간체
카복실산의 합성
중간체 1: 벤조[b]티오펜-4-일-아세트산의 예시적인 합성
Figure pct00023
단계 a: 벤조[b]티오펜-4-일-시아노-아세트산 3급-부틸 에스터
DME 중의 4-브로모벤조티오펜(1 당량)의 용액에 3급-부틸 시아노아세테이트(1.1 당량) 및 t-BuOH(2 당량)를 가하였다. 상기 반응물을 40 분간 환류시켰다. 여기에 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)(0.02 당량) 및 트라이페닐포스핀(0.06 당량)을 가하였다. 생성 혼합물을 아르곤 하에서 1.5 시간 동안 환류시키고 이어서 20 ℃로 냉각시켰다. 수성 HCl(6N)을 pH = 1까지 적가하고 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/DCM: 9/1에서 1/1로 용출)에 의해 정제시켜 벤조[b]티오펜-4-일-시아노-아세트산 3급-부틸 에스터를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.92 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.39 (1H, t), 5.04 (1H, s), 1.42 (9H, s).
MW (calcd): 273.4; MW (obsd): 274.0 (M+1).
단계 b: 벤조[b]티오펜-4-일-아세트산
에틸렌 글리콜 중의 벤조[b]티오펜-4-일-시아노-아세트산 3급-부틸 에스터(1 당량)의 용액에 38 퍼센트(w/w) 수산화 칼륨 및 물의 수용액을 가하였다. 상기 반응물을 95 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 톨루엔 사이에 분배시키고, 유기층을 버렸다. 수성층을 pH = 2까지 수성 HCl(6N)로 산성화하고 EtOAc로 3 회 추출하였다. 유기층들을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 생성 잔사에 Et2O/펜탄의 혼합물을 가하고 침전물을 여과에 의해 수거하여 벤조[b]티오펜-4-일-아세트산을 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.82 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.31 (1H, t), 7.26 (1H, d), 3.97 (2H, s).
중간체 2: 벤조[b]티오펜-2-일-아세트산의 예시적인 합성
Figure pct00024
단계 a: 2-클로로메틸-벤조[b]티오펜
염화 티오닐 중의 벤조[b]티오펜-2-일-메탄올(1 당량)의 용액을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 감압 하에서 농축시키고 이어서 NaHCO3의 포화된 수용액과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축시켜 2-클로로메틸-벤조[b]티오펜을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.87-7.82 (1H, m), 7.80-7.75 (1H, m), 7.43-7.37 (2H, m), 7.34 (1H, s), 4.91 (2H, s)
단계 b: 벤조[b]티오펜-2-일-아세토나이트릴
다이옥산/물(2/1) 중의 2-클로로메틸-벤조[b]티오펜(1 당량)의 용액에 KCN(1.5 당량)을 가하였다. 반응물을 4 시간 동안 환류시켰다. 조 물질을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/EtOAc: 95/5에서 90/10으로 용출)에 의해 정제시켜 벤조[b]티오펜-2-일-아세토나이트릴을 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.86-7.76 (2H, m), 7.45-7.38 (2H, m), 7.37-7.34 (1H, m), 4.04 (2H, s)
단계 c: 벤조[b]티오펜-2-일-아세트산(Int 1)
EtOH/물(1/1) 중의 벤조[b]티오펜-2-일-아세토나이트릴(1 당량)의 용액에 NaOH 펠릿(12 당량)을 가하였다. 반응물을 80 ℃에서 4 시간 동안 가열하고 이어서 20 ℃로 냉각시키고, 이 시점에서 농축된 HCl을 pH = 7에 도달할 때까지 조심스럽게 가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 부분적으로 농축시키고 이어서 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 유기층들을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 벤조[b]티오펜-2-일-아세트산을 제공하였다.
1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.82 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.42-7.31 (2H, m), 7.24 (1H, s), 4.00 (2H, s).
클로로포메이트의 합성
중간체 3: 3,5-다이메틸-페닐-클로로포메이트의 예시적인 합성
Figure pct00025
0 ℃에서 THF 중의 트라이포스젠(0.5 당량)의 용액에 THF 중의 3,5-다이메틸-페놀(1 당량) 및 DIPEA(1 당량)의 용액을 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 수성 HCl(0.1 N)과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 유기층들을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 3,5-다이메틸-페닐-클로로포메이트를 제공하고, 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 6.97 (1H, s), 6.86 (2H, s), 2.36 (6H, s).
중간체 4: 2-클로로-페닐-클로로포메이트의 예시적인 합성
Figure pct00026
0 ℃에서 THF 중의 트라이포스젠(0.5 당량)의 용액에 THF 중의 2-클로로-페놀(1 당량) 및 DIPEA(1 당량)의 용액을 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 수성 HCl(0.1 N)과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 유기층들을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 2-클로로-페닐-클로로포메이트를 제공하고, 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
중간체 5: 2-메틸-페닐-클로로포메이트의 예시적인 합성
Figure pct00027
0 ℃에서 DCM 중의 2-메틸-페놀(1 당량)의 용액에 DMAP(0.1 당량), TEA(10 당량) 및 트라이포스젠(2 당량)을 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다음 단계에 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
알데하이드의 합성
중간체 6: 6-폼일-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터의 예시적인 합성
Figure pct00028
THF 중의 tBuOK(1 당량)의 용액에 질소 하에 0 ℃에서 THF 중의 1H-인돌-6-카브알데하이드(1 당량)의 용액 및 THF 중의 Boc2O(1.2 당량)의 용액을 가하였다. 상기 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/EtOAc: 100/0에서 90/10으로 용출)에 의해 정제시켜 6-폼일-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (DMSO, d6): 10.08 (1H, s), 8.61 (1H, s), 7.95 (1H, d), 7.80 (2H, q), 6.86 (1H, m), 1.66 (9H, s).
MW (calcd): 245.3; MW (obsd): 189.9 (M-56)
중간체 7: 6-폼일-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스터의 예시적인 합성
Figure pct00029
6-폼일-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 또한 상술한 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR δ (ppm) (DMSO, d6): 10.20 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.57 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 1.68 (9H, s).
MW (calcd): 246.3; MW (obsd): 191.0 (M-56)
중간체 8: 벤조퓨란-6-카복스알데하이드의 예시적인 합성
Figure pct00030
단계 a: 메틸 3-하이드록시-4-요오도벤조에이트
THF 중의 메틸 4-아미노-3-하이드록시벤조에이트(1 당량)의 용액을 수성 HCl 3N로 희석하고 0 ℃로 냉각시켰다. H2O 중의 나트륨 나이트라이트(1.1 당량)를 5 분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 25 분간 교반하고 이어서 H2O 중의 칼륨 요오다이드(4 당량)의 용액을 한 번에 가하고, 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 유기층을 포화된 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(DCM으로 용출)에 의해 정제시켜 메틸 3-하이드록시-4-요오도벤조에이트를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.67 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.11 (1H, dd), 3.78 (3H, s).
MW (calcd): 278.1; MW (obsd): 276.8 (M-1).
단계 b: 메틸 3-하이드록시-4-[(트라이메틸실릴)에티닐]벤조에이트
무수 THF 중의 메틸 3-하이드록시-4-요오도벤조에이트(1 당량)의 용액에 아르곤 하에서 트라이메틸실릴아세틸렌(5 당량), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.03 당량), 구리 요오다이드(0.02 당량) 및 다이아이소프로필아민(2.1 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 15 시간 동안 교반하고, 20 ℃로 냉각시키고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/EtOAc: 9/1로 용출)에 의해 정제시켜 메틸 3-하이드록시-4-[(트라이메틸실릴)에티닐]벤조에이트를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.64 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.43 (1H, d), 5.95 (1H, s), 3.95 (3H, s), 0.33 (9H, s).
MW (calcd): 248.4; MW (obsd): 249.1 (M+1).
단계 c: 3-하이드록시-4-에티닐벤조에이트
무수 THF 중의 메틸 3-하이드록시-4-[(트라이메틸실릴)에티닐]벤조에이트(1 당량)의 용액에 아르곤 하에서 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.5 당량)를 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl(1N)로 급냉시키고, EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/EtOAc: 1/1로 용출)에 의해 정제시켜 3-하이드록시-4-에티닐벤조에이트를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.66 (1H, d), 7.60 (1H, dd), 7.48 (1H, d), 5.93 (1H, s), 3.95 (3H, s), 3.63 (9H, s).
MW (calcd): 176.2; MW (obsd): 177.1 (M+1).
단계 d: 메틸 벤조퓨란-6-카복실레이트
무수 톨루엔 중의 메틸 3-하이드록시-4-에티닐벤조에이트(1 당량)의 용액에 아르곤 하에서 PtCl2(0.1 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 20 ℃로 가온하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/EtOAc: 9/1로 용출)에 의해 정제시켜 메틸 벤조퓨란-6-카복실레이트를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 8.21 (1H, s), 7.96 (1H, dd), 7.77 (1H, d), 7.64 (1H, d), 6.85-6.80 (1H, m), 3.95 (3H, s).
MW (calcd): 176.2; MW (obsd): 177.0 (M+1).
단계 e: 벤조퓨란-6-카복스알데하이드
무수 THF 중의 메틸 벤조퓨란-6-카복실레이트(1 당량)의 용액에 아르곤 하에 0 ℃에서 LiAlH4(THF 중의 1M, 1.5 당량)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서 물, 수성 NaOH(2N) 및 물을 가하고 혼합물을 20 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 조 물질을 셀라이트 패드에 통과시키고 용매를 감압 하에서 제거하였다. DCM 중의 잔사(1 당량)의 용액에 MnO2(10 당량)를 가하였다. 어두운 현탁액을 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 감압 하에서 제거하여 벤조퓨란-6-카복스알데하이드를 제공하고 이를 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
MW (calcd): 146.2; MW (obsd): 147.1 (M+1).
중간체 9: 이미다조[1,2-a]피리딘-7-카브알데하이드의 예시적인 합성
Figure pct00031
단계 a: 이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 메틸 에스터
에탄올 중의 2-아미노-아이소니코틴산 메틸 에스터(1 당량) 및 클로로아세트알데하이드(수중 45% w/w)(4.5 당량)의 용액에 NaHCO3(1.7 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류시키고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 유기층을 Na2CO3의 포화된 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0에서 98/2로 용출)에 의해 정제시켜 이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 메틸 에스터를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 8.36 (1H, s), 8.16 (1H, dd), 7.79 (1H, dd), 7.68 (1H, d), 7.39 (1H, dd), 3.96 (3H, s).
MW (calcd): 178.2; MW (obsd): 177.2 (M-1).
단계 b: 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-메탄올
무수 THF 중의 이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 메틸 에스터(1 당량)의 -78 ℃ 냉각 용액에 THF 중의 LiAlH4(THF 중의 1M, 2 당량)의 용액을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 가온하고 30 분간 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 NaOH 2N의 냉각된 수용액에 붓고, 5 분간 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 상기 여액을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-메탄올을 제공하고 이를 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 8.41 (1H, d), 7.82 (1H, s), 7.60-7.52 (2H, m), 6.92 (1H, d), 4.70 (2H, d)
단계 c: 이미다조[1,2-a]피리딘-7-카브알데하이드
클로로폼 중의 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-메탄올(1 당량)의 용액에 MnO2(10 당량)를 가하였다. 어두운 현탁액을 60 ℃에서 30 분간 가열하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 이미다조[1,2-a]피리딘-7-카브알데하이드를 제공하고 이를 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 10.03 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.16 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.38 (1H, dd).
중간체 10: 벤조티아졸-5-카브알데하이드의 예시적인 합성
Figure pct00032
단계 a: 4-머캅토-3-나이트로벤조산
수성 NaOH(0.15 M)(1 당량) 중의 4-클로로-3-나이트로벤조산(1 당량)의 현탁액에 Na2S(4 당량)를 가하였다. 생성 혼합물을 24 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고 수성 HCl(2N)을 pH = 3까지 가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하여 4-머캅토-3-나이트로벤조산을 제공하고 이를 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
단계 b: 벤조티아졸-5-카복실산
폼산 중의 4-머캅토-3-나이트로벤조산(1 당량) 및 아연 분진(0.35 당량)의 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 물로 희석하고, 수성 NaOH(2N)로 pH = 6.5로 조절하고 EtOAc로 3 회 추출하였다. 유기층들을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(DCM/MeOH: 1/0에서 95/5로 용출)에 의해 정제시켜 벤조티아졸-5-카복실산을 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 9.51 (1H, s), 8.58 (1H, d), 8.30 (1H, d), 8.03 (1H, dd).
MW (calcd): 179.2; MW (obsd): 180.0 (M+1).
단계 c: 벤조티아졸-5-카복실산 메틸 에스터
MeOH 중의 벤조티아졸-5-카복실산(1 당량)의 현탁액에 0 ℃에서 염화 티오닐(2 당량)을 적가하였다. 반응물을 60 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 농축시켜 벤조티아졸-5-카복실산 메틸 에스터를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (1M in THF): 9.54 (1H, s), 8.60 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.04 (1H, dd), 3.91 (3H, s).
MW (calcd): 193.2; MW (obsd): 194.1 (M+1).
단계 d: 벤조티아졸-5-일-메탄올
무수 THF 중의 벤조티아졸-5-카복실산 메틸 에스터(1 당량)의 -78 ℃ 냉각 용액에 LiAlH4(THF 중의 1M, 1.5 당량)의 용액을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 20 ℃로 가온하였다. EtOAc를 상기 반응물에 가하고, 이어서 수성 NaOH(2N) 및 최종적으로 물을 가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 30 분간 교반하고, 이어서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/EtOAc: 1/0에서 1/1로 용출)에 의해 정제시켜 벤조티아졸-5-일-메탄올을 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 9.05 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.97 (1H, d), 7.52 (1H, d), 4.91 (2H, s).
MW (calcd): 165.2; MW (obsd): 166.2 (M+1).
단계 e: 벤조티아졸-5-카브알데하이드
DCM 중의 벤조티아졸-5-일-메탄올(1 당량)의 용액에 MnO2(10 당량)를 가하였다. 어두운 현탁액을 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 벤조티아졸-5-카브알데하이드를 제공하고 이를 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 10.2 (1H, s), 9.13 (1H, s), 8.61 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.00 (1H, dd).
MW (calcd): 163.2; MW (obsd): 164.1 (M+1)
일반적인 합성 방법
방법 A: 아제티딘 형성
중간체 11: 2-메틸-아제티딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-에틸 에스터의 예시적인 합성
Figure pct00033
단계 a: 2-벤질아미노-프로피온산 에틸 에스터
MeCN 중의 2-브로모-프로피온산 에틸 에스터(1 당량)의 용액에 벤질아민(0.9 당량) 및 탄산 칼륨(1.5 당량)을 가하였다. 반응물을 4 시간 동안 환류시키고 이어서 20 ℃로 냉각시키고 EtOAc로 희석하였다. 조 물질을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시키고, 이어서 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/EtOAc: 7/3으로 용출)에 의해 정제시켜 2-벤질아미노-프로피온산 에틸 에스터를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.37-7.29 (4H, m), 7.28-7.22 (1H, m), 4.20 (2H, q), 3.82 (1H, d), 3.69 (1H, d), 3.38 (1H, q), 1.33 (3H, d), 1.29 (3H, t)
MW (calcd): 207.2 ; MW (obsd) : 208.1 (M+1)
단계 b: 2-[벤질-(2-클로로-에틸)-아미노]-프로피온산 에틸 에스터
(I) 클로로아세트알데하이드 용액(용액 I)의 건조
DCM 중의 클로로아세트알데하이드(수중 45% w/w)의 용액에 질소 하에서 MgSO4(4 당량)를 가하였다. 상기 혼합물을 20 ℃에서 질소 하에 15 분간 교반하였다. 고체를 여과하고, 무수 DCM으로 세척하고, 생성 여액(용액 I)을 하기의 반응에 신속하게 사용하였다.
(II) 반응:
무수 DCM 중의 2-벤질아미노-프로피온산 에틸 에스터(1 당량)의 용액에 MgSO4(0.75 당량)를 가하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시키고 이어서 상기 무수 DCM 중의 클로로아세트알데하이드의 용액(용액 I) 및 아세트산(1 당량)을 가하였다. 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.5 당량)를 나누어 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 NaHCO3의 포화된 수용액으로 조심스럽게 급냉시켰다. 이어서 수성 NaOH(2N)를 가하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층들을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 98/2에서 95/5로 용출)에 의해 정제시켜 2-[벤질-(2-클로로-에틸)-아미노]-프로피온산 에틸 에스터를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.40-7.29 (4H, m), 7.29-7.22 (1H, m), 4.24-4.14 (2H, m), 3.90 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.50 (1H, q), 3.43-3.36 (2H, m), 3.13-2.94 (2H, m), 1.34 (3H, d), 1.31 (3H, t)
MW (calcd): 269.8; MW (obsd): 270.1 (M+1, 35Cl)
단계 c: 1-벤질-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 에틸 에스터
무수 THF 중의 2-[벤질-(2-클로로-에틸)-아미노]-프로피온산 에틸 에스터(1 당량)의 용액을 질소 하에서 -78 ℃로 냉각시켰다. KHMDS(톨루엔 중의 15% w/w)(1.25 당량)를 온도가 -65 ℃ 이하에서 유지되도록 서서히 가하였다. 상기 반응물을 -70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 아세트산(0.3 당량)을 가하였다. 상기 반응물을 20 ℃로 가온하고 10 분간 교반하고, 이어서 NaHCO3의 포화된 수용액으로 급냉시키고 감압 하에서 부분적으로 농축시켰다. 조 물질을 DCM으로 2 회 추출하였다. 유기층들을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1/10 이어서 95/5로 용출)에 의해 정제시켜 1-벤질-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 에틸 에스터를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.34-7.19 (5H, m), 4.24-4.16 (2H, m), 3.79 (1H, d), 3.58 (1H, d), 3.30-3.22 (1H, m), 3.15-3.05 (1H, m), 2.63-2.54 (1H, m), 1.97-1.88 (1H, m), 1.49 (3H, s), 1.29 (3H, t)
MW (calcd): 233.3; MW (obsd): 234.1 (M+1)
단계 d: 2-메틸-아제티딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-에틸 에스터
EtOH 중의 1-벤질-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 에틸 에스터(1 당량)의 용액에 Boc2O(1.2 당량) 및 Pd/C(0.05 당량)를 가하였다. 상기 플라스크를 비우고 아르곤으로 역충전하였다. 이어서 상기 반응물을 비우고 H2로 역충전하고 대기압 하에 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOH 및 DCM으로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 2-메틸-아제티딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-에틸 에스터를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 4.12-3.92 (2H, m), 3.86-3.71 (1H, m), 3.66-3.54 (1H, m), 2.17-2.00 (1H, m), 1.99-1.83 (1H, m), 1.33 (3H, s), 1.21 (9H, s), 1.11 (3H, t)
MW (calcd): 243.3; MW (obsd): 266+ (M+Na+)
표 1에 나열된 중간체 12 및 200을 또한 동일한 방법에 따라 제조하였다.
방법 B1: Boc 탈보호
중간체 13: 2-메틸-아제티딘-2-카복실산 에틸 에스터 하이드로클로라이드의 예시적인 합성
Figure pct00034
아르곤 하에서 다이옥산 중의 중간체 11(1 당량)의 용액에 HCl(다이옥산 중의 4N, 10 당량)의 용액을 가하였다. 상기 반응물을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 DCM/iPr2O의 혼합물로 연마하고, 생성 고체를 여과하고 건조시켜 2-메틸-아제티딘-2-카복실산 에틸 에스터 하이드로클로라이드를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 9.48 (1H, br s), 4.35 (2H, q), 4.16-4.00 (2H, m), 2.82-2.70 (1H, m), 2.60-2.45 (1H, m), 1.95 (3H, s), 1.36 (3H, t)
방법 B2: Boc 탈보호
중간체 28: 2-메틸-아제티딘-2-카복실산 4-클로로-벤질아미드, 트라이플루오로아세트산의 예시적인 합성
Figure pct00035
2-(4-클로로-벤질카바모일)-2-메틸-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터, 중간체 138을 TFA의 용액(DCM 중의 20%)에 용해시키고 반응물을 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 목적하는 생성물을 제공하고 이를 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
1H NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 9.25 (1H, br s), 9.00 (1H, t), 7.41 (2H, d), 7.30 (2H, d), 4.35 (2H, d), 4.00-3.86 (1H, m), 3.70-3.59 (1H, m), 2.68-2.55 (1H, m), 2.46-2.35 (1H, m), 1.75 (3H, s)
방법 C: 비누화
중간체 31: 2-메틸-아제티딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터의 예시적인 합성
Figure pct00036
EtOH 중의 2-메틸-아제티딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-에틸 에스터, 중간체 11(1 당량)의 용액에 2N NaOH(2 당량)의 수용액을 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 조 물질을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 버리고 수성층을 pH = 3까지 수중 10% 시트르산 용액의 첨가에 의해 산성화하고 EtOAc에 의해 철저히 추출하였다. 유기층들을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 2-메틸-아제티딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 3.93-3.81 (1H, m), 3.81-3.68 (1H, m), 2.85-2.71 (1H, m), 2.12-2.00 (1H, m), 1.72 (3H, s), 1.48 (9H, s)
방법 D: 키랄 분리
중간체 33: (R)-2-메틸-아제티딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터의 예시적인 합성
Figure pct00037
라세미 중간체 31의 키랄 분리를 하기의 조건들을 사용하여 예비 키랄 크로마토그래피에 의해 수행하여:
·컬럼: 키랄팩 AD-H, (20 x 250 ㎜), 5 ㎛,
·이동상: 헥산:에탄올:폼산(95:5:0.05),
·20 ℃에서 9.5 ㎖/분의 유량
거울상이성체로 순수한 형태들인 중간체 32 및 33을 제공하였다.
중간체 33의 절대 배열의 결정:
중간체 33의 절대 배열을 중간체 34 (R)-1-벤질-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 메틸 에스터로 전환시킴으로써 결정하였으며 이에 대한 [α]D 및 절대 배열은 문헌[J. Org. Chem 2009, 6077]에 개시되어 있다.
중간체 34 (R)-1-벤질-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 메틸 에스터의 합성
Figure pct00038
단계 a: (R)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드
키랄 분리 후에 MeOH 중의 중간체 33(1 당량)(100% ee) 용액을 질소 하에 0 ℃에서 냉각시켰다. 염화 티오닐(2.5 당량)을 적가하고, 상기 반응물을 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 농축시켜 (R)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드를 제공하였다.
단계 b: (R)-1-벤질-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 메틸 에스터
THF 중의 (R)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 메틸 에스터(1 당량) 용액에 TEA(2 당량) 및 벤질 브로마이드(1 당량)를 가하였다. 반응물을 50 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 농축시키고, 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1/10에서 1/1로 용출)에 의해 정제시켜 (R)-1-벤질-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 메틸 에스터를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3):7.42-7.21 (5H, m), 3.86-3.74 (4H, m), 3.66-3.54 (1H, m), 3.34-3.07 (2H, m), 2.68-2.55 (1H, m), 2.02-1.91 (1H, m), 1.53 (3H, s)
[a]20 D= +45 (c=1.55, CHCl3)
(R) 거울상 이성체에 대해 보고된 값: : [α]25 D= +36° (c=0.5, CHCl3, 91% ee), 문헌[J. Org. Chem 2009, 6077]에 개시되었다.
중간체 34는 이성체 (R)에 상응한다. 따라서 중간체 33은 확실히 (R)-2-메틸-아제티딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터이다.
중간체 33을 또한 X-선 구조를 측정하기 위해서 중간체 35 (R)-1-(4-브로모-벤조일)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산으로 전환시켰다.
중간체 35, (R)-1-(4-브로모-벤조일)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산의 합성
Figure pct00039
단계 a: (R)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 하이드로클로라이드
키랄 분리 후에, 중간체 33(1 당량)(100% ee)을 다이옥산 중에 용해시켰다. 다이옥산 중의 HCl(4N)의 용액을 가하고 반응물을 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 조 물질을 DCM/iPr2O/펜탄의 혼합물 중에서 결정화시켜 (R)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 하이드로클로라이드를 제공하였다.
단계 b: (R)-1-(4-브로모-벤조일)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산
수중 (R)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 메틸 에스터(1 당량)의 용액에 수성 NaOH(1M)(3 당량)를 가하고 이어서 4-브로모-벤조일-클로라이드(1 당량)를 적가하였다. 반응물을 20 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산으로 중화시켰다. 용매를 감압 하에서 부분적으로 제거하고 조 물질을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(DCM/MeOH/AcOEt/AcOH/iPr2O: 95/5/98/2/300으로 용출)에 의해 정제시켜 (R)-1-(4-브로모-벤조일)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산을 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.65 (2H, d), 7.59 (2H, d), 4.48-4.39 (1H, m), 4.28-4.19 (1H, m), 3.07-2.97 (1H, m), 2.34-2.24 (1H, m), 1.95 (3H, s)
중간체 35의 X-선 구조는 (R) 절대 배열을 입증하며 결과적으로 중간체 33은 이성체 (R)에 상응한다.
방법 E: 2차 아민의 합성
방법 E1
중간체 36: (4-클로로-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스터의 예시적인 합성
Figure pct00040
MeCN 중의 4-클로로-벤질아민(1 당량)의 용액에 브로모-아세트산 메틸 에스터(1 당량), K2CO3(1.5 당량) 및 KI(0.1 당량)을 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 감압 하에서 농축시키고 이어서 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/EtOAc: 1/0에서 8/2로 용출)에 의해 정제시켜 (4-클로로-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스터를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.35-7.28 (4H, m), 3.81 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.44 (2H, s), 2.00 (1H, s)
방법 E2
중간체 44: 4-[(R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-부티르산 메틸 에스터의 예시적인 합성
Figure pct00041
MeCN 중의 K2CO3(1.5 당량) 및 (R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아민(0.9 당량)의 현탁액에 4-브로모-부티르산 메틸 에스터(1 당량) 및 KI(0.1 당량)를 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하고, 이어서 완료시까지 가열 환류시켰다. 조 물질을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(DCM/MeOH: 99/1에서 90/10으로 용출)에 의해 정제시켜 4-[(R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아미노]-부티르산 메틸 에스터를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.35-7.24 (4H, m), 3.81-3.70 (1H, m), 3.68 (3H, s), 2.62-2.51 (1H, m), 2.47-2.31 (3H, m), 1.85-1.72 (2H, m), 1.39 (1H, br s), 1.33 (3H, d)
MW (calcd): 255.7; MW (obsd): 256.3 (M+1, 35Cl)
방법 E3
중간체 50: (4-클로로-벤질)-에틸-아민의 예시적인 합성
Figure pct00042
MeOH 중의 4-클로로벤즈알데하이드(1 당량)의 용액에 수중 70% 에틸아민(10 당량)을 가하였다. 반응물을 아르곤 하에 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하고 이어서 NaBH4(2 당량)을 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 급냉시키고 이어서 수성 HCl(2M)로 산성화하였다. 수성층을 EtOAc로 세척하였다. 유기층을 버렸다. 이어서 수성 NaOH(2M)를 pH = 10까지 수성층에 가하고 조 물질을 EtOAc로 2 회 추출하였다. 유기층들을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축시켜 (4-클로로-벤질)-에틸-아민을 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.27-7.12 (4H, m), 3.69 (2H, s), 2.60 (2H, q), 1.64 (1H, br s), 1.06 (3H, t)
방법 E4
중간체 56: (4-클로로-벤질아미노)-아세트산 에틸 에스터의 예시적인 합성:
Figure pct00043
DCE 중의 글리신 에틸 에스터 하이드로클로라이드(1.2 당량)의 현탁액에 TEA(2 당량)를 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 10 분간 교반하고 이어서 4-클로로벤즈알데하이드(1 당량), 아세트산(4 당량) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(2 당량)를 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 DCM과 NaHCO3의 포화된 수용액 사이에 분배시켰다. 이어서 수성층을 DCM으로 2 회 추출하였다. 유기층들을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 (4-클로로-벤질아미노)-아세트산 에틸 에스터를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.25-7.16 (4H, m), 4.12 (2H, q), 3.71 (2H, s), 3.32 (2H, s), 1.79 (1H, br s), 1.20 (3H, t)
MW (calcd): 227.7; MW (obsd): 228.3 (M+1, 35Cl)
방법 E5
중간체 61: 3-(4-클로로-벤질아미노)-프로피온산 메틸 에스터의 예시적인 합성
Figure pct00044
MeOH 중의 4-클로로벤즈알데하이드(1 당량)의 용액에 NaHCO3(1.3 당량) 및 β-알라닌 메틸 에스터 하이드로클로라이드(1.2 당량)를 가하였다. 반응물을 질소 하에 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하고, 이어서 0 ℃로 냉각시켰다. 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.5 당량)를 나누어 가하였다. 이어서 반응물을 20 ℃로 가온하고 8 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 감압 하에서 농축시키고 이어서 EtOAc와 NaHCO3의 포화된 수용액 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc로 2 회 추출하였다. 유기층들을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/DCM/MeOH: 50/50/0, 이어서 0/100/0, 이어서 0/99/1로 용출)에 의해 정제시켜 3-(4-클로로-벤질아미노)-프로피온산 메틸 에스터를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.34-7.23 (4H, m), 3.77 (2H, s), 3.68 (3H, s), 2.87 (2H, t), 2.54 (2H, t), 1.90 (1H, br s).
방법 E6
중간체 67: 2-(4-클로로-벤질아미노)-에탄올의 예시적인 합성
Figure pct00045
MeOH 또는 THF 중의 에탄올아민(1.2 당량)의 용액에 NaHCO3(1.5 당량) 및 4-클로로벤즈알데하이드(1 당량)를 가하였다. 반응물을 4 시간 동안 환류시키고, 이어서 0 ℃로 냉각시켰다. NaBH4(1.2 당량)를 나누어 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 감압 하에서 농축시키고 이어서 물과 DCM 사이에 분배시켰다. 이어서 수성층을 DCM으로 2 회 추출하였다. 유기층들을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(DCM/MeOH: 1/10에서 95/5로 용출)에 의해 정제시켜 2-(4-클로로-벤질아미노)-에탄올을 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.37-7.26 (4H, m), 3.82 (2H, s), 3.70 (2H, t), 2.83 (2H, t), 2.19 (2H, br s)
방법 E7
중간체 71: 6-[(3-에톡시카보닐-프로필아미노)-메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터의 예시적인 합성
Figure pct00046
MeOH 또는 EtOH 중의 4-아미노-부티르산 에틸 에스터 하이드로클로라이드(1 당량)의 용액에 TEA(2.5 당량), 6-폼일-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.95 당량) 및 MgSO4(1.5 당량)을 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하고, 이어서 -15 ℃로 냉각시켰다. NaBH4(2 내지 6 당량)를 나누어 가하였다. 반응물을 -15 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0 ℃에서 냉수의 첨가에 의해 급냉시켰다. 조 물질을 DCM으로 3 회 추출하였다. 유기층들을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 20 ℃에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(DCM/MeOH: 1/10에서 99/1로 용출)에 의해 정제시켜 6-[(3-에톡시카보닐-프로필아미노)-메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 8.06 (1H, s), 7.60 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.22-7.16 (1H, m), 6.68-6.64 (1H, m), 4.02 (2H, q), 3.77 (2H, s), 2.54-2.46 (2H, m), 2.37-2.30 (2H, t), 2.15 (1H, br s), 1.73-1.64 (2H, m), 1.63 (9H, s), 1.14 (3H, t).
MW (calcd): 360.5; MW (obsd): 361.1 (M+1)
방법 E8
중간체 82: 4-[(벤조퓨란-6-일메틸)-아미노]-부티르산 에틸 에스터의 예시적인 합성
Figure pct00047
THF 중의 4-아미노-부티르산 에틸 에스터 하이드로클로라이드(1 당량)의 용액에 TEA(2.5 당량)를 가하였다. 상기 혼합물을 20 ℃에서 5 분 교반하고, 이어서 벤조퓨란-6-카브알데하이드(0.95 당량) 및 MgSO4(3 당량)를 가하였다. 반응물을 2 시간 동안 환류시키고, 이어서 20 ℃로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 -15 ℃에서 MeOH 중의 NaBH4(2 내지 6 당량)의 현탁액에 가하였다. 반응물을 -15 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 pH = 2까지 수성 HCl 2N의 첨가로 급냉시켰다. 수성층을 EtOAc로 2 회 세척하였다. 유기층을 버렸다. 고체 KOH를 수성층에 가하였다. 조 물질을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 유기층들을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 20 ℃에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(DCM/MeOH: 95/5로 용출)에 의해 정제시켜 4-[(벤조퓨란-6-일메틸)-아미노]-부티르산 에틸 에스터를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.65-7.63 (1H, m), 7.60-7.56 (1H, m), 7.54-7.51 (1H, m), 7.27-7.23 (1H, m), 6.79-6.76 (1H, m), 4.15 (2H, q), 3.95 (2H, s), 2.74 (2H, t), 2.42 (2H, t), 1.95-1.76 (3H, m), 1.27 (3H, t).
MW (calcd): 261.3; MW (obsd): 262.3 (M+1)
방법 E9
중간체 84: N-[2-(4-클로로-벤질아미노)-에틸]-아세트아미드의 예시적인 합성
Figure pct00048
단계 a: (2-아세틸아미노-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스터
DCM 중의 (2-아미노-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스터(1 당량)의 용액에 TEA(3 당량)를 가하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시켰다. 염화 아세틸(1 당량)을 알루미나 패드를 통해 여과하고 이어서 0 ℃에서 DCM 중의 용액 중에서 반응물에 적가하였다. 반응물을 20 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 DCM으로 희석하고, 물로 2 회 세척하고, 이어서 NaHCO3의 포화된 수용액으로 2 회 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 (2-아세틸아미노-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스터를 가하였다. 상기 화합물을 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 6.32-6.03 (1H, m), 5.06-4.74 (1H, m), 3.35 (2H, t), 3.32-3.22 (2H, m), 1.99 (3H, s), 1.45 (9H, s)
단계 b: N-(2-아미노-에틸)-아세트아미드
DCM 중의 (2-아세틸아미노-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스터(1 당량)의 용액에 0 ℃에서 TFA(30 당량)를 적가하였다. 반응물을 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. Et2O 중의 HCl 2N의 용액을 가하였다. 조 물질을 DCM으로 연마하였다. 생성되는 고체를 여과하고 건조시켜 N-(2-아미노-에틸)-아세트아미드를 제공하였다. 상기 화합물을 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
1H NMR δ (ppm) (MeOD-d4): 3.44 (2H, t), 3.05 (2H, t), 1.99 (3H, s)
단계 c: N-[2-(4-클로로-벤질아미노)-에틸]-아세트아미드
MeOH 중의 N-(2-아미노-에틸)-아세트아미드(1.2 당량)의 용액에 NaHCO3(1.5 당량) 및 4-클로로벤즈알데하이드(1 당량)를 가하였다. 반응물을 4 시간 동안 환류시키고, 이어서 0 ℃로 냉각시켰다. NaBH4(1.2 당량)를 나누어 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 감압 하에서 농축시키고 이어서 물과 DCM 사이에 분배시켰다. 이어서 수성층을 DCM으로 2 회 추출하였다. 유기층들을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/EtOAc: 1/10에서 0/1로 용출)에 의해 정제시켜 N-[2-(4-클로로-벤질아미노)-에틸]-아세트아미드를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.33-7.23 (4H, m), 6.10-6.00 (1H, m), 3.78 (2H, s), 3.39-3.33 (2H, m), 2.77 (2H, t), 1.99 (3H, s)
방법 E10
중간체 86: 3-(4-클로로-벤질아미노)-프로판-1-설폰산 2,4-다이메톡시-벤질아미드의 예시적인 합성
Figure pct00049
단계 a: 3-클로로-프로판-1-설폰산 2,4-다이메톡시-벤질아미드
DCM 중의 2,4-다이메톡시-벤질아민 하이드로클로라이드(1 당량) 및 TEA(2 당량)의 용액에 0 ℃에서 DCM 중의 3-클로로-프로판-1-설포닐 클로라이드(1 당량)의 용액을 적가하였다. 반응물을 20 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 DCM으로 희석하고, 물로 2 회 세척하고, 수성 HCl(0.1N)로 2 회 및 NaHCO3의 포화된 수용액으로 2 회 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/EtOAc: 100/0에서 20/80로 용출)에 의해 정제시켜 3-클로로-프로판-1-설폰산 2,4-다이메톡시-벤질아미드를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.16 (1H, d), 6.47-6.42 (2H, m), 4.87 (1H, t), 4.23 (2H, d), 3.85 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.52 (2H, t), 3.03-2.97 (2H, m), 2.19-2.10 (2H, m).
단계 b: 3-(4-클로로-벤질아미노)-프로판-1-설폰산 2,4-다이메톡시-벤질아미드
THF 중의 단계 a에서 수득한 중간체(1 당량)의 용액에 촉매량의 나트륨 요오다이드 및 4-클로로-벤질아민(5 당량)을 가하였다. 반응물을 2 시간 동안 극초단파 조사 하에 160 ℃에서 가열하였다. 용매를 감압 하에서 농축시키고 조 물질을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/EtOAc/DCM/MeOH: 90/10/0/0에서 50/50/90/10로 용출)에 의해 정제시켜 3-(4-클로로-벤질아미노)-프로판-1-설폰산 2,4-다이메톡시-벤질아미드를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.30-7.26 (2H, m), 7.22-7.17 (2H, m), 7.16 (1H, d), 6.46-6.38 (2H, m), 4.21(2H, s), 3.81 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.66 (2H, s), 2.99-2.94 (2H, m), 2.58 (2H, t), 191-1.82 (2H, m).
MW (calcd): 412.9; MW (obsd): 413.4 (M+1, 35Cl)
방법 E11
중간체 244: 4-(3-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-부티르산 에틸 에스터의 예시적인 합성
Figure pct00050
DMF 중의 3-트라이플루오로메틸-페닐아민(1 당량) 및 에틸 4-브로모부티레이트(2 당량)의 용액에 K2CO3(3 당량) 및 KI(cat.)를 가하였다. 상기 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 가열하고, 물 및 EtOAc를 가하고, 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/EtOAc: 90/10에서 70/30로 용출)에 의해 정제시켜 황색 오일로서 4-(3-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-부티르산 에틸 에스터를 제공하였다.
방법 F: 아미드 형성
중간체 94: 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 에틸 에스터의 예시적인 합성
Figure pct00051
DCM 또는 THF 중의 (3,5-다이메틸-페닐)-아세트산(1 당량)의 용액에 HoBt(1.1 당량), EDC.HCl(1.5 당량)을 가하였다. 이어서, 2-메틸-아제티딘-2-카복실산 에틸 에스터 하이드로클로라이드, 중간체 13(1 당량) 및 TEA(4 당량)를 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 감압 하에서 농축시키고 NaHCO3의 포화된 수용액과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 유기층들을 합하고, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축시켜 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 에틸 에스터를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 6.93-6.84 (3H, m), 4.29-4.09 (3H, m), 4.07-3.88 (1H, m), 3.38 (2H, s), 2.53-2.25 (7H, m), 2.17-2.07 (1H, m), 1.80-1.66 (3H, m), 1.31-1.18 (3H, m)
MW (calcd): 289.4; MW (obsd): 290.0 (M+1)
방법 G: 비누화
중간체 119: 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산의 예시적인 합성
Figure pct00052
EtOH 또는 MeOH 중의 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 에틸 에스터, 중간체 94(1 당량)의 용액에 수성 NaOH(2N)(2 당량)를 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 조 물질을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 버리고 수성층을 수성 HCl(2N)의 첨가에 의해 중화시키고 EtOAc로 철저히 추출하였다. 유기층들을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산을 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 6.94 (1H, s), 6.85 (2H, s), 4.10-3.89 (2H, m), 3.44 (2H, s), 2.95-2.84 (1H, m), 2.31 (6H, s), 2.17-2.06 (1H, m), 1.78 (3H, s)
MW (calcd): 261.3 ; MW (obsd): 262.0 (M+1)
방법 H: 카바메이트 형성
화합물 2: 2-(4-클로로-벤질카바모일)-2-메틸-아제티딘-1-카복실산 4-클로로-페닐 에스터의 예시적인 합성
Figure pct00053
THF 중의 2-메틸-아제티딘-2-카복실산 4-클로로-벤질아미드, 트라이플루오로아세트산 염, 중간체 28(1 당량)의 용액에 TEA(2 당량) 및 4-클로로페닐-클로로포메이트(2 당량)를 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 감압 하에서 농축시키고 NaHCO3의 포화된 수용액과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 유기층들을 합하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(DCM/Et2O: 98/2로 용출)에 의해 정제시켜 2-(4-클로로-벤질카바모일)-2-메틸-아제티딘-1-카복실산 4-클로로-페닐 에스터를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.44-7.15 (7H, m), 7.02-6.94 (1H, m), 4.37-4.33 (2H, m), 4.29-3.94 (2H, m), 2.61-2.23 (2H, m), 1.88-1.75 (3H, m).
MW (calcd): 393; MW (obsd): 393.3 (M+1, 35Cl).
방법 I: 아미드 형성
방법 I1
화합물 6: 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 메틸-(4-메틸-벤질)-아미드의 예시적인 합성
Figure pct00054
DCM, THF 또는 DMF 중의 중간체 119 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산(1 당량)의 용액에 HOBt(1.1 당량), EDC.HCl(1.5 당량), TEA(3 당량) 및 메틸-(4-메틸 벤질)-아민(1.5 당량)을 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하고, 이어서 조 물질을 감압 하에서 농축시키고 NaHCO3의 포화된 수용액과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 유기층들을 합하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0에서 99/1로 용출)에 의해 정제시켜 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 메틸-(4-메틸벤질)-아미드를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.23-7.04 (4H, m), 6.99-6.82 (3H, m), 4.81-4.21 (2H, m), 4.08-3.82 (2H, m), 3.81-3.15 (2H, m), 2.98-2.74 (3H, m), 2.64-2.44 (1H, m), 2.42-2.15 (10H, m), 1.96-1.74 (3H, m).
MW (calcd): 378.5 ; MW (obsd): 379.2 (M+1)
방법 I2
화합물 43: 1-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 4-메틸-벤질아미드의 예시적인 합성
Figure pct00055
THF 또는 DMF 중의 1-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산, 중간체 120(1 당량)의 용액에 TEA(4 당량) 및 TBTU(2 당량)을 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 4-메틸-벤질아미드(1.5 당량)를 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 감압 하에서 농축시키고 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 2 회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 예비 LCMS에 의해 정제시켜 1-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 4-메틸-벤질아미드를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 8.59-8.50 (1H, m), 7.42 (1H, s), 7.22 (2H, s), 7.18-7.09 (4H, m), 4.44-4.39 (2H, m), 4.18-4.00 (2H, m), 3.56-3.50 (2H, m), 3.01-2.91 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.19-2.10 (1H, m), 1.81 (3H, s).
MW (calcd): 405.3; MW (obsd): 405.1 (M+1, 35Cl)
방법 I3
화합물 48: ((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-아세트산 메틸 에스터의 예시적인 합성
Figure pct00056
DCM 중의 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산, 중간체 119(1 당량)의 용액에 질소 하에 DMF(0.01 당량), 이어서 염화 옥살릴(2 당량)을 가하였다. 상기 용액을 20 ℃에서 30 분간 교반하고, 이어서 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서 DCM 중의 (4-클로로-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스터(1.5 당량) 및 TEA 또는 DIPEA(2 내지 7 당량)의 용액을 선행 혼합물에 가하였다. 상기 용액을 0 ℃에서 1 시간, 이어서 20 ℃에서 완료시까지(1 시간) 교반하였다. 반응물을 NaHCO3의 포화된 수용액으로 급냉시키고 DCM으로 3 회 추출하였다. 유기층들을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/EtOAc: 1/0에서 1/1로 용출)에 의해 정제시켜 ((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-아세트산 메틸 에스터를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.42-7.23 (2H, m), 7.21-7.09 (2H, m), 6.99-6.72 (3H, m), 5.09-4.33(2H, m), 4.26-3.81 (3H, m), 3.79-3.60 (4H, m), 3.48-3.15 (m, 2H), 2.75-2.60 (1H, m), 2.35-2.18 (7H, m), 1.91-1.76 (3H, m).
MW (calcd): 457.0; MW (obsd): 457.2 (M+1,35Cl)
방법 I4
중간체 164: 4-{[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-벤조퓨란-6-일메틸-아미노}-부티르산 에틸 에스터의 예시적인 합성
Figure pct00057
DCM 중의 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로페닐아민(2 당량)의 용액에 질소 하에서 1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산, 중간체 121(1 당량)을 가하였다. 상기 용액을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 0 ℃에서 DCM 중의 4-[(벤조퓨란-6-일메틸)-아미노]-부티르산 에틸 에스터, 중간체 82(1.2 당량)의 용액에 가하였다. 이어서 TEA(2 당량)를 가하고 혼합물을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 DCM으로 희석하고, NaHCO3의 포화된 수용액으로 2 회 세척하고, 수성 HCl(0.5N)로 2 회 세척하고, 물로 2 회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축시키고, 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/EtOAc: 25/75에서 10/90로 용출)에 의해 정제시켜 4-{[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-벤조퓨란-6-일메틸-아미노}-부티르산 에틸 에스터를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 8.02 (1H, s), 7.94-7.28 (7H, m), 7.18-6.96 (1H, m), 6.75 (1H, bs), 5.03-4.36 (2H, m), 4.15-4.01 (2H, m), 4.00-3.79 (2H, m), 3.78-2.96 (4H, m), 2.66-2.44 (1H, m), 2.40-2.12 (3H, m), 2.03-1.74 (5H, m), 1.28-1.16 (3H, m).
MW (calcd): 532.7; MW (obsd): 533.4 (M+1l)
방법 J: 비누화
화합물 49: ((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-아세트산의 예시적인 합성
Figure pct00058
EtOH 또는 MeOH 중의 ((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-아세트산 메틸 에스터, 화합물 48(1 당량)의 용액에 수성 NaOH(2N)(2 당량)를 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 조 물질을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 버리고 수성층을 수성 HCl(2N)의 첨가에 의해 산성화하고 EtOAc로 철저히 추출하였다. 유기층들을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 ((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-아세트산을 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.41-7.25 (2H, m), 7.21-7.10 (2H, m), 6.94-6.75 (3H, m), 5.16-4.60 (1H, m), 4.59-4.26 (1H, m), 4.25-3.64 (4H, m), 3.49-3.21 (2H, m), 2.70-2.59 (1H, m), 2.36-2.16 (7H, m), 1.91-1.76 (3H, m).
MW (calcd): 442.9; MW (obsd): 443.2 (M+1,35Cl)
방법 K: 아미드 형성
화합물 53: 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산(4-클로로-벤질)-메틸카바모일메틸-아미드의 예시적인 합성
Figure pct00059
DMF 중의 ((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-아세트산, 화합물 49(1 당량)의 용액에 메틸아민(EtOH 중의 33% w/w)(1 당량), TEA(1 당량) 및 TBTU(1 당량)를 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 메틸아민(EtOH 중의 33% w/w), TEA(1 당량) 및 TBTU(1 당량)를 첨가하면서 수행하고, 이어서 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 감압 하에서 농축시키고, 이어서 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 2 회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 예비 LCMS에 의해 정제시켜 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산(4-클로로-벤질)-메틸카바모일메틸-아미드를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (MeOD-d4): 7.50-7.21 (4H, m), 7.01-6.85 (3H, m), 4.84-4.74 (1H, m), 4.68-4.44 (1H, m), 4.24-4.00 (2H, m), 3.95-3.71 (2H, m), 3.65-3.50 (1H, m), 3.42-3.34 (3H, m), 2.85-2.74 (3H, m), 2.32 (6H, s), 2.01-1.86 (3H, m).
MW (calcd): 456.0; MW (obsd): 456.4 (M+1,35Cl)
방법 L
화합물 76: 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산(4-클로로-벤질)-(1H-테트라졸-5-일메틸)-아미드의 예시적인 합성
Figure pct00060
톨루엔 중의 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산(4-클로로-벤질)-시아노메틸-아미드, 화합물 68(1 당량)의 용액에 Bu3SnN3(10 당량)을 가하였다. 반응물을 6 시간 동안 환류하고 20 ℃로 냉각시키고 이어서 Et2O 중의 HCl 2N을 가하였다. 15 시간의 교반 후에, 고체를 여과하고, DCM 중에 용해시키고 iPr2O로 침전시켰다. 고체를 실리카젤 상에서 크로마토그래피(DCM/MeOH: 1/0에서 95/5로 용출)에 의해 정제시켜 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산(4-클로로-벤질)-(1H-테트라졸-5-일메틸)-아미드를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.35 (2H, d), 7.04 (2H, d), 6.78 (3H, d), 5.08 (1H, d), 4.61 (1H, d), 4.28 (1H, d), 4.21-3.91 (3H, m), 3.40-3.26 (2H, m), 2.74-2.55 (1H, m), 2.31-2.19 (1H, m), 2.15 (6H, s), 1.88 (3H, s).
MW (calcd): 467.0; MW (obsd): 467.3 (M+1,35Cl)
방법 M
화합물 90: 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산(3-카바모일-프로필)-(4-클로로-벤질)-아미드의 예시적인 합성
Figure pct00061
MeOH 중의 4-((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-부티르산 에틸 에스터, 중간체 146(1 당량)의 용액에 NH3의 수용액(수중 20%)을 가하였다. 반응물을 60 ℃에서 15 시간 동안 교반하고 이어서 20 ℃로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 조 물질을 예비 LCMS에 의해 정제시켜 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산(3-카바모일-프로필)-(4-클로로-벤질)-아미드를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.47-7.27 (2H, m), 7.24-6.98 (2H, m), 6.97-6.56 (3H, m), 5.61-5.20 (1H, m), 4.97-4.52(1H, m), 4.49-4.06 (1H, m), 4.04-3.52 (3H, m), 3.43-2.97 (2H, m), 2.62-2.43 (1H, m), 2.40-2.10 (7H, m), 2.09-1.73 (5H, m), 1.72-1.51 (2H, m).
MW (calcd): 470.0; MW (obsd): 470.1 (M+1,35Cl)
방법 N
화합물 94: 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산(4-클로로-벤질)-(2-옥소-2-트라이플루오로메탄설포닐아미노-에틸)-아미드의 예시적인 합성
Figure pct00062
DMF 중의 화합물 49 ((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-아세트산(1 당량)의 용액에 EDC.HCl(1.3 당량), DMAP(1.3 당량) 및 트라이플루오로메탄설폰아미드(1.3 당량)를 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 감압 하에서 농축시키고 이어서 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 예비 LCMS에 의해 정제시켜 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산(4-클로로-벤질)-(2-옥소-2-트라이플루오로메탄설포닐아미노-에틸)-아미드를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.32 (2H, d), 7.24-7.10 (3H, m), 6.91-6.89 (1H, m), 6.87-6.85 (2H, m), 4.50-4.22 (3H, m), 4.19-4.02 (2H, m), 3.47-3.25 (3H, m), 2.59-2.47 (1H, m), 2.37-2.21 (7H, m), 1.99 (3H, s)
MW (calcd): 574.0; MW (obsd): 573.7 (M+1,35Cl)
방법 O
화합물 107: 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산(4-클로로-벤질)-[2-(5-하이드록시-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드의 예시적인 합성
Figure pct00063
단계 a:
EtOH 중의 화합물 77(1 당량)의 용액에 수 중의 하이드록실아민 50%의 용액(2 당량)을 가하였다. 반응물을 15 시간 동안 환류시켰다. 조 물질을 감압 하에서 농축시키고 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
MW (calcd): 471.0; MW (obsd): 471.0 (M+1,35Cl)
단계 b:
다이옥산 중의 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[2-(N-하이드록시카바미미도일)-에틸]-아미드(1 당량)의 용액에 질소 하에서 트라이포스젠(1.7 당량)을 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 감압 하에서 농축시키고 이어서 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/EtOAc/DCM/MeOH: 50/50/0/0에서 50/50/90/10로 용출)에 의해 정제시켜 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산(4-클로로-벤질)-[2-(5-하이드록시-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.35 (2H, d), 7.21-6.98- (2H, m), 6.97-6.80 (3H, m), 4.72-4.51 (1H, m), 4.37-3.90 (4H, m), 3.36 (2H, bs), 3.07-2.86 (1H, m), 2.74-2.40 (3H, m), 2.35-2.10 (7H, m), 1.82 (3H, bs)
MW (calcd): 497.0; MW (obsd): 497.1 (M+1,35Cl)
방법 P
화합물 111: 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(5-하이드록시-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-아미드의 예시적인 합성
Figure pct00064
단계 a: N'-[2-((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-하이드라진카복실산 3급-부틸 에스터
N'-[2-((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-아세틸]-하이드라진카복실산 3급-부틸 에스터를 화합물 49 및 Boc-하이드라진을 사용하여 방법 I1을 통해 제조하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.41-7.27 (2H, m), 7.22-7.05 (2H, m), 6.97-6.80 (3H, m), 4.92-4.33 (2H, m), 4.22-3.81 (2H, m), 3.78-3.21 (3H, m), 3.01-2.83 (1H, m), 2.83-2.53 (1H, m), 2.38-2.22 (6H, m), 2.22-2.07 (1H, m), 1.96-1.79 (3H, m), 1.55-1.32 (9H, m).
MW (calcd): 557.1; MW (obsd): 557.1 (M+1,35Cl)
단계 b: 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-하이드라지노카보닐메틸-아미드
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-하이드라지노카보닐메틸-아미드를 방법 B2를 통해 제조하였다. 조 물질을 감압 하에서 농축시키고 이어서 EtOAc와 NaHCO3의 포화된 수용액 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/EtOAc/DCM/MeOH: 50/50/95/5에서 0/0/98/2로 용출)에 의해 정제시켰다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 8.40-8.11 (1H, m), 7.48-7.27 (3H, m), 7.24-7.12 (1H, m), 7.10-6.95 (2H, m), 6.95-6.80 (3H, m), 4.77 (1H, d), 4.36 (1H, d), 4.24 (1H, d), 4.12-3.83 (2H, m), 3.73 (1H, d), 3.53-3.25 (2H, m), 2.68-2.46 (1H, m), 2.36-2.22 (6H, m), 2.22-2.10 (1H, m), 1.91-1.79 (3H, m)
MW (calcd): 457.0; MW (obsd): 457.1 (M+1,35Cl)
단계 c: 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(5-하이드록시-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-아미드
다이옥산 중의 상기 단계 b에서 수득한 중간체(1 당량)의 용액에 질소 하에서 트라이포스젠(1.5 당량)을 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 감압 하에서 농축시키고 이어서 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵트/EtOAc/DCM/MeOH: 50/50/0/0에서 50/50/95/5로 용출)에 의해 정제시켜 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(5-하이드록시-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-아미드를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 9.51-9.32 (1H, m), 7.44-7.29 (2H, m), 7.23-7.11 (2H, m), 6.97-6.75 (3H, m), 4.87 (1H, d), 4.65-4.32 (2H, m), 4.21-3.69 (3H, m), 3.45-3.21 (2H, m), 2.75-2.56 (1H, m), 2.36-2.21 (7H, m), 1.89 (3H, bs)
MW (calcd): 483.0; MW (obsd): 483.1 (M+1,35Cl)
방법 Q
화합물 116: 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[2-(5-하이드록시-1H-피라졸-3-일)-에틸]-아미드 및 화합물 120: 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[2-(5-에톡시-1H-피라졸-3-일)-에틸]-아미드의 예시적인 합성
Figure pct00065
단계 a: 5-((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-3-옥소-펜탄산 에틸 에스터
THF 중의 CDI(4 당량)의 용액에 3-((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-프로피온산, 화합물 65(1 당량)을 가하고, 상기 혼합물을 20 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 MgCl2(4 당량) 및 에틸 칼륨 말로네이트(5 당량)를 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 감압 하에서 농축시키고 이어서 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵트/EtOAc/DCM/MeOH: 50/50/95/5, 이어서 50/50/90/10으로 용출)에 의해 정제시켜 5-((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-3-옥소-펜탄산 에틸 에스터를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.46-7.30 (2H, m), 7.25-7.05 (2H, m), 7.04-6.75 (3H, m), 5.09-4.36 (2H, m),4.21 (2H, q), 4.07-3.85 (2H, m), 3.85-3.16 (6H, m), 3.05-2.73 (2H, m), 2.62-2.49 (1H, m), 2.37-2.18 (7H, m), 1.84 (3H, d), 1.30 (3H, t)
MW (calcd): 527.1; MW (obsd): 527.1 (M+1,35Cl)
단계 b: 화합물 116 및 120
EtOH 중의 상기 단계 a에서 수득한 중간체(1 당량)의 용액에 몇 방울의 농 HCl 및 하이드라진 하이드레이트(4 당량)를 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 감압 하에서 농축시키고, 이어서 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵트/EtOAc/DCM/MeOH: 50/50/95/5, 이어서 50/50/90/10, 이어서 DCM/MeOH: 98/2로 용출)에 의해 정제시켜 2개의 화합물, 즉 화합물 116 및 화합물 120을 제공하였다.
화합물 116: 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(5-하이드록시-1H-피라졸-3-일메틸)-아미드.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.40-7.07 (2H, m), 7.03-6.91 (2H, m), 6.92-6.80 (3H, m), 5.49-5.33 (1H, m), 4.72-4.56 (1H, m), 4.11-3.72 (4H, m), 3.41-3.09 (3H, m), 3.02-2.74 (2H, m), 2.47-2.35 (1H, m), 2.28 (6H, s), 2.17-2.05 (1H, m), 1.83 (3H, s)
MW (calcd): 494.2; MW (obsd): 495.1 (M+1,35Cl)
화합물 120: 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(5-에톡시-1H-피라졸-3-일메틸)-아미드.
1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.44-7.11 (3H, m), 7.03-6.85 (4H, m), 5.60-5.40 (1H, m), 4.74 (1H, m), 4.28-3.75 (6H, m), 3.58-2.77 (6H, m), 2.35-2.09 (7H, m), 1.91-1.74 (3H, m), 1.41 (3H, t)
MW (calcd): 522.2 ; MW (obsd) : 523.4 (M+1,35Cl)
방법 R
화합물 171: 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(3-설파모일-프로필)-아미드의 예시적인 합성
Figure pct00066
1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[3-(2,4-다이메톡시-벤질설파모일)-프로필]-아미드, 화합물 168을 TFA에 용해시키고 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 감압 하에서 농축시키고 이어서 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 2 회 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/EtOAc/DCM/MeOH: 1/0/0/0, 이어서 0/1/0/0, 이어서 50/50/95/5 이어서 50/50/90/10으로 용출)에 의해 정제시켜 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(3-설파모일-프로필)-아미드를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.43-7.29 (2H, m), 7.22-6.99 (2H, m), 6.96-6.79 (3H, m), 5.30-5.01 (2H, m), 4.75 (1H, d), 4.59-4.14 (1H, m), 4.06-3.80 (2H, m), 3.79-3.58 (1H, m), 3.34-3.01 (5H, m), 2.61-2.43 (1H, m), 2.33-2.24 (6H, m), 2.24-2.12 (1H, m), 2.13-2.03 (2H, m), 1.84 (3H, bs)
MW (calcd): 506.1; MW (obsd): 506.5 (M+1,35Cl)
방법 S
중간체 188: 2-벤질-아제티딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터의 예시적인 합성
Figure pct00067
단계 a: 아제티딘-2-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드
MeOH 중의 아제티딘-2-카복실산(1 당량)의 용액에 0 ℃에서 염화 티오닐(2.5 당량)을 적가하였다. 반응물을 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 감압 하에서 농축시키고 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
H NMR δ (ppm) (CDCl3): 5.18 (1H, br s), 4.53-4.05 (2H, m), 3.92 (3H, br s), 3.09-2.56 (2H, m), 2.39-2.05 (1H, m)
단계 b: 아제티딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터
MeOH 중의 아제티딘-2-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(1 당량)의 용액에 TEA(2.5 당량) 및 Boc2O(1.1 당량)을 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
H NMR δ (ppm) (CDCl3): 4.71-4.60 (1H, m), 4.14-3.86 (2H, m), 3.81 (3H, s), 2.62-2.46 (1H, m), 2.29-2.13 (1H, m), 1.46 (9H, s)
단계 c: 2-벤질-아제티딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터
무수 THF 중의 아제티딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터(1 당량)의 용액에 아르곤 하에 -78 ℃에서 헥산(1.3 당량) 중의 LiHMDS의 용액을 가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 벤질 브로마이드(1.3 당량)를 가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 30 분, 이어서 0 ℃에서 2 시간, 이어서 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 EtOAc로 희석하고, NH4Cl의 포화된 수용액으로 조심스럽게 가수분해시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/EtOAc: 98/2에서 80/20으로 용출)에 의해 정제시켜 2-벤질-아제티딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.40-7.23 (5H, m), 3.85 (3H, s), 3.84-3.51 (1H, m), 3.42-3.33 (1H, m), 3.14-3.04 (1H, m), 2.18-2.09 (2H, m), 1.59 (2H, s), 1.50 (9H, s)
MW (calcd): 305.4; MW (obsd): 328.3 (M+23)
표 1에 나열된 중간체 189를 또한 친전자체로서 클로로메톡시메틸-벤젠을 사용하여, 동일한 방법에 따라 제조하였다.
방법 T
중간체 191: [[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-하이드록시메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-아세트산 에틸 에스터의 예시적인 합성
Figure pct00068
DCM 중의 [[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-벤질옥시메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-아세트산 에틸 에스터, 중간체 163(1 당량)의 용액에 0 ℃에서 BBr3를 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 DCM으로 희석하고 NaHCO3의 포화된 수용액에 부었다. 층들을 분리시키고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0에서 95/5로 용출)에 의해 정제시켜 [[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-하이드록시메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-아세트산 에틸 에스터를 제공하였다.
MW (calcd): 515.0; MW (obsd): 514.8 (M+1, 35Cl)
방법 U
화합물 27: 1-(2-바이페닐-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드의 예시적인 합성
Figure pct00069
다이옥산/H2O(9/1) 중의 페닐 보론산(1.5 당량)의 용액에 Na2CO3(4 당량) 및 1-[2-(3-요오도-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드, 화합물 8(1 당량)을 가하였다. 플라스크를 비우고 아르곤으로 역충전하였다. 이어서 Pd(PPh3)4를 가하고 반응물을 완료시까지 90 ℃에서 가열하였다. 조 물질을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/EtOAc: 100/0에서 20/80으로 용출)에 의해 정제시켜 1-(2-바이페닐-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (MeOD-d4): 7.85-7.73 (3H, m), 7.72-7.36 (10H, m), 4.80-4.60 (2H, m), 4.40-4.20 (1H, m), 4.13-3.62 (3H, m), 3.14-2.99 (3H, m), 2.84-2.49 (2H, m), 2.17-2.00 (3H, m)
MW (calcd): 447.0; MW (obsd): 447.2 (M+1, 35Cl)
방법 V
중간체 192: 1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-프로필-아제티딘-2-카복실산 메틸 에스터의 예시적인 합성
Figure pct00070
MeOH 중의 2-알릴-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-아제티딘-2-카복실산 메틸 에스터 중간체 197(1 당량)의 용액에 Pd/C(0.2 당량)를 가하고, 플라스크를 비우고 H2로 역충전하였다. 반응물을 대기압 하에 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOH 및 EtOAc로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-프로필-아제티딘-2-카복실산 메틸 에스터를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 8.37-8.24 (1H, m), 7.89 (1H, d), 7.73 (1H, s), 7.53-7.37 (2H, m), 4.35-4.08 (2H, m), 3.87 (3H, s), 2.48-2.29 (3H, m), 2.16-1.97 (1H, m), 1.75-1.50 (2H, m), 1.15-0.98 (3H, m)
MW (calcd): 317.4; MW (obsd): 318.0 (M+1)
방법 W
화합물 201: 4-((4-클로로-벤질)-{1-[(3,5-다이메틸-페닐)-메틸-카바모일]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-부티르산의 예시적인 합성
Figure pct00071
단계 a: 4-{(4-클로로-벤질)-[1-(3,5-다이메틸-페닐카바모일)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-아미노}-부티르산 메틸 에스터
THF 중의 4-[(4-클로로-벤질)-(2-메틸-아제티딘-2-카보닐)-아미노]-부티르산 메틸 에스터 하이드로클로라이드, 중간체 23(1 당량) 및 TEA(5 당량)의 용액에 질소 하에 3,5-다이메틸-페닐-아이소시아네이트(1.5 당량)를 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 NaHCO3의 포화된 수용액과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/EtOAc: 75/25에서 40/60으로 용출)에 의해 정제시켜 4-{(4-클로로-벤질)-[1-(3,5-다이메틸-페닐카바모일)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-아미노}-부티르산 메틸 에스터를 제공하였다.
MW (calcd): 486.0; MW (obsd): 486.4 (M+1, 35Cl)
단계 b: 화합물 200, 4-{(4-클로로-벤질)-[1-(3,5-다이메틸-페닐카바모일)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-아미노}-부티르산
화합물 200, 4-{(4-클로로-벤질)-[1-(3,5-다이메틸-페닐카바모일)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-아미노}-부티르산을 방법 J를 통해 제조하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 9.82-9.74 (1H, m), 7.44-7.40 (1H, m), 7.39-7.34 (1H, m), 7.26-7.21 (1H, m), 7.20-7.15 (2H, m), 7.13-7.11 (1H, m), 6.68 (1H, s), 4.79-4.62 (1H, m), 4.51-4.36 (1H, m), 4.19-3.97 (1H, m), 3.72-3.47 (2H, m), 3.36-3.10 (2H, m), 2.80-2.65 (1H, m), 2.48-2.35 (2H, m), 2.32 (3H, s), -2.30 (3H, s), 1.99-1.91 (2H, m), 1.82-1.71 (3H, m)
MW (calcd): 472.0; MW (obsd): 472.4 (M+1, 35Cl)
단계 c: 화합물 201, 4-((4-클로로-벤질)-{1-[(3,5-다이메틸-페닐)-메틸-카바모일]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-부티르산
DMF 중의 4-{(4-클로로-벤질)-[1-(3,5-다이메틸-페닐카바모일)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-아미노}-부티르산, 화합물 200(1 당량)의 용액에 NaH(3 당량)를 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 MeI(2.5 당량)를 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 수성 HCl(0.1N)과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 예비 LCMS에 의해 정제시켜 4-((4-클로로-벤질)-{1-[(3,5-다이메틸-페닐)-메틸-카바모일]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-부티르산을 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.52-7.31 (4H, m), 7.07-6.91 (2H, m), 6.72-6.63 (1H, m), 4.87-4.61 (2H, m), 3.50-3.41 (1H, m), 3.23-3.10 (3H, m), 3.01-2.74 (2H, m), 2.44-2.23 (9H, m), 1.99-1.82 (5H, m), 1.39-1.10 (2H, m)
MW (calcd): 486.0; MW (obsd): 486.4 (M+1, 35Cl)
방법 X
화합물 228: 1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-에틸-N-(4-(메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)아제티딘-2-카복스아미드의 예시적인 합성
Figure pct00072
THF 중의 화합물 195의 용액에 CDI(2 당량)를 가한다. 혼합물을 40 ℃에서 2.5 시간 동안 가열하고, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(2 당량) 및 메탄설폰아미드(2 당량)를 가하고 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 30 분 동안 교반한다. 혼합물을 수성 HCl 0.1N의 첨가에 의해 가수분해시키고 DCM 중에서 희석한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 Et2O와 함께 증발시켜 백색 고체로서 1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-에틸-N-(4-(메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)아제티딘-2-카복스아미드를 제공하였다.
MW (calcd): 576.2; MW (obsd): 576.1 (M+1, 35Cl)
방법 Y
화합물 249: 4-(1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(6-클로로피리딘-3-일)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산의 예시적인 합성
Figure pct00073
THF/수(1/1) 중의 중간체 239의 용액에 LiOH 모노하이드레이트(1 당량)를 가한다. 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반한다. pH를 수성 HCl 0.1N의 첨가에 의해 pH 7 내지 8로 조절하고 혼합물을 농축시킨다. 조 물질을 예비 LCMS에 의해 정제시켜 4-(1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(6-클로로피리딘-3-일)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산을 제공한다.
MW (calcd): 472.0 ; MW (obsd): 472.0 (M+1, 35Cl)
방법 Z
중간체 251: 2-[(4-클로로-벤질)-(3-메톡시카보닐-프로필)-카바모일]-2-메틸-아제티딘-1-카복실산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터의 예시적인 합성
무수 DCM 중의 트라이포스젠(0.7 당량)의 용액에 DCM 중의 4-트라이플루오로메틸 페놀(2 당량) 및 DIPEA(2 당량)의 용액을 가한다. 20 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, 중간체 23 및 DIPEA(2 당량)를 가한다. 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 수성 HCl(0.1N), NaHCO3의 포화된 수용액 및 염수로 세척한다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/EtOAc: 90/10에서 60/40으로 용출)에 의해 정제시켜 2-[(4-클로로-벤질)-(3-메톡시카보닐-프로필)-카바모일]-2-메틸-아제티딘-1-카복실산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터를 제공한다.
MW (calcd): 526.9 ; MW (obsd): 527.1 (M+1, 35Cl)
방법 AA
중간체 275: 4-{(4-클로로-벤질)-[1-(인돌-1-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-아미노}-부티르산 메틸 에스터의 예시적인 합성
Figure pct00075
단계 a: 4-[(4-클로로-벤질)-(1-클로로카보닐-2-메틸-아제티딘-2-카보닐)-아미노]-부티르산 메틸 에스터
DCM 중의 중간체 23 및 DIPEA(3 당량)의 용액을 0 ℃에서 DCM 중의 트라이포스젠(1 당량)의 용액에 가하고 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 수성 HCl(0.1N)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 4-[(4-클로로-벤질)-(1-클로로카보닐-2-메틸-아제티딘-2-카보닐)-아미노]-부티르산 메틸 에스터를 제공한다.
단계 b: 4-{(4-클로로-벤질)-[1-(인돌-1-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-아미노}-부티르산 메틸 에스터
THF 중의 인돌(1 당량)의 용액에 NaH(1.5 당량, 오일 중 60%)를 가하고 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반한다. THF 중의 4-[(4-클로로-벤질)-(1-클로로카보닐-2-메틸-아제티딘-2-카보닐)-아미노]-부티르산 메틸 에스터의 용액을 적가하고 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 수성 HCl(0.1N), NaHCO3의 포화된 수용액, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시킨다. 조 잔사를 다음 단계에 그대로 사용한다.
하기 표 1에서 SM은 출발 물질 , Mtd은 제조 방법, MS'd = 측정된 질량을 의미한다.
본 발명의 화합물들의 제조를 위한 중간체들의 합성
Int 구조 SM(출발 물질) Mtd(방법) MW MS Mes’d(측정된 질량)
1
Figure pct00076
 - 산 192.2 NMR
2
Figure pct00077
 - 산 NMR
3
Figure pct00078
 - 클로로포메이트 184.6 NMR
4
Figure pct00079
 - 클로로포메이트 191.0 N/A
5
Figure pct00080
 - 클로로포메이트 170.6 N/A
6
Figure pct00081
 1H-인돌-6-카브알데하이드 Ald 245.3 246.1 (M+1)
7
Figure pct00082
 1H-인다졸-6-카브알데하이드 Ald 246.3 191.0 (M-55)
8
Figure pct00083
 벤조퓨란-6-카복실산 메틸 에스터 Ald 146.1 147.1 (M+1)
9
Figure pct00084
 - Ald 146.1 NMR
10
Figure pct00085
 - Ald 163.2 164.1 (M+1)
11
Figure pct00086
 벤질아민, 2-브로모-프로피온산 에틸 에스터, 클로로아세트알데하이드 및 Boc2O A 243.3 266.2 (M+23)
12
Figure pct00087
 벤질아민, 2-브로모-부티르산 메틸 에스터, 클로로아세트알데하이드 및 Boc2O A 243.3 NMR
13
Figure pct00088
 Int 11 B1 143.2 NMR
14
Figure pct00089
 Int 139 B1 252.7 NMR
15
Figure pct00090
 Int 140 B1 224.7 NMR
16
Figure pct00091
 Int 142 B1 129.2 N/A
17
Figure pct00092
 Int 143 B1 129.2 NMR
18
Figure pct00093
 Int 147 B1 475.6 476.1 (M+1)
19
Figure pct00094
 Int 165 B1 358.4 359.4 (M+1)
20
Figure pct00095
 Int 169 B1 375.5 376.4 (M+1)
21
Figure pct00096
 Int 175 B1 338.89 339.3 (M+1, 35Cl)
22
Figure pct00097
 Int 12 B1 143.2 NMR
23
Figure pct00098
 Int 181 B1 338.8 N/A
24
Figure pct00099
 Int 182 B1 352.9 353.3 (M+1, 35Cl)
25
Figure pct00100
 Int 183 B1 352.9 353.3 (M+1, 35Cl)
26
Figure pct00101
 Int 188 B1 205.3 206.2 (M+1)
27
Figure pct00102
 Int 189 B1 235.3 NMR
28
Figure pct00103
 Int 138 B2 238.7 NMR
29
Figure pct00104
 Int 149 B2 503.6 504.2 (M+1)
30
Figure pct00105
 Int 151 B2 504.6 505.1 (M+1)
31
Figure pct00106
 Int 11 C 215.2 N/A
32
Figure pct00107
 Int 31 D 215.2 N/A
33
Figure pct00108
 Int 31 D 215.2 N/A
34
Figure pct00109
 Int 33 D 219.3 NMR
35
Figure pct00110
 Int 33 D 298.1 NMR
36
Figure pct00111
 4-클로로벤질아민 및 브로모-아세트산 메틸 에스터 E1 213.7 NMR
37
Figure pct00112
 4-브로모-부티르산 메틸 에스터 및 4-클로로벤질아민 E1 241.7 242.3 (M+1, 35Cl)
38
Figure pct00113
 브로모-아세트산 메틸 에스터 및 3-클로로벤질아민 E1 213.6 NMR
39
Figure pct00114
 브로모-아세토나이트릴 및 4-클로로-벤질아민 E1 180.6 NMR
40
Figure pct00115
 4-브로모-부티르산 에틸 에스터 및 4-클로로-벤질아민 E1 255.7 NMR
41
Figure pct00116
 4-브로모-부티로나이트릴 및 4-클로로-벤질아민 E1 208.7 209.0 (M+1, 35Cl)
42
Figure pct00117
 3-브로모-프로피온아미드 및 4-클로로-벤질아민 E1 212.7 213.1 (M+1, 35Cl)
43
Figure pct00118
 4-브로모-부티르산 에틸 에스터 (4 당량), K2CO3 (3 당량) 및 4-클로로-아닐린 E2 241.7 242.3 (M+1, 35Cl)
44
Figure pct00119
 (R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아민 및 4-브로모-부티르산 메틸 에스터 E2 255.7 256.3 (M+1, 35Cl)
45
Figure pct00120
 (S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아민 및 4-브로모-부티르산 메틸 에스터 E2 255.7 256.3 (M+1, 35Cl)
46
Figure pct00121
 메틸아민 및 4-아이소프로필-벤즈알데하이드 E3 N/A
47
Figure pct00122
 메틸아민 및 4-3급-부틸-벤즈알데하이드 E3 N/A
48
Figure pct00123
 메틸아민 및 2,4-다이메틸-벤즈알데하이드 E3 N/A
49
Figure pct00124
 메틸아민 및 4-아이소-부틸-벤즈알데하이드 E3 N/A
50
Figure pct00125
 에틸아민 (H2O 중 70%) 및 4-클로로-벤즈알데하이드 E3 NMR
51
Figure pct00126
 메틸아민 및 2,4-다이클로로-벤즈알데하이드 E3 N/A
52
Figure pct00127
 메틸아민 및 4-트라이플루오로메톡시-벤즈알데하이드 E3 N/A
54
Figure pct00128
 메틸아민 및 4-클로로-3-플루오로-벤즈알데하이드 E3 N/A
55
Figure pct00129
 2-메톡시에틸아민 및 4-클로로벤즈알데하이드 E4 199.9 NMR
56
Figure pct00130
 글리신 에틸 에스터 하이드로클로라이드 및 4-클로로벤즈알데하이드 E4 227.7 228.3 (M+1, 35Cl)
57
Figure pct00131
 3-아미노-프로피오나이트릴 및 4-클로로-벤즈알데하이드 E4 194.7 195.1 (M+1, 35Cl)
58
Figure pct00132
 글리신 에틸 에스터 하이드로클로라이드 및 1H-인다졸-6-카브알데하이드 E4 233.3 234.1 (M+1)
59
Figure pct00133
 羌遮 메틸 에스터 하이드로클로라이드 및 3-클로로벤즈알데하이드 E4 227.7 NMR
60
Figure pct00134
 글리신 에틸 에스터 하이드로클로라이드 및 3-메틸벤즈알데하이드 E4 207.3 208.5 (M+1)
61
Figure pct00135
 羌遮 메틸 에스터 하이드로클로라이드 및 4-클로로벤즈알데하이드 E5 227.7 NMR
62
Figure pct00136
 3-아미노프로판-1-올 및 4-클로로-벤즈알데하이드 E5 199.7 N/A
63
Figure pct00137
 1-아미노-프로판-2-올 및 4-클로로-벤즈알데하이드 E5 199.7 200.1 (M+1, 35Cl)
64
Figure pct00138
 D-알라닌 메틸 에스터 하이드로클로라이드 및 4-클로로-벤즈알데하이드 E5 227.7 NMR
65
Figure pct00139
 사이클로프로필아민 및 4-클로로벤즈알데하이드 E6 181.7 N/A
66
Figure pct00140
 L-알라닌 메틸 에스터 하이드로클로라이드 및 4-클로로-벤즈알데하이드 E5 227.7 N/A
67
Figure pct00141
 에탄올아민 및 4-클로로벤즈알데하이드 E6 185.7 NMR
68
Figure pct00142
 2-아미노-아세트아미드 및 4-클로로-벤즈알데하이드 E6 198.6 199.1 (M+1, 35Cl)
69
Figure pct00143
 Int 6 및 글리신 에틸 에스터 하이드로클로라이드 E6 332.4 NMR
70
Figure pct00144
 뮤시몰 및 4-클로로-벤즈알데하이드 E6 238.7 239.0 (M+1, 35Cl)
71
Figure pct00145
 Int 6 및 4-아미노-부티르산 에틸 에스터 하이드로클로라이드 E7 360.5 361.1 (M+1)
72
Figure pct00146
 Int 7 및 4-아미노-부티르산 에틸 에스터 하이드로클로라이드 E7 361.4 362.1 (M+1)
73
Figure pct00147
 4-아미노-부티르산 에틸 에스터 하이드로클로라이드 및 1H-인돌-6-카브알데하이드 E7 260.3 261.3 (M+1)
74
Figure pct00148
 4-아미노-부티르산 에틸 에스터 하이드로클로라이드 및 1H-인다졸-6-카브알데하이드 E7 261.3 262.3 (M+1)
75
Figure pct00149
 4-아미노-부티르산 에틸 에스터 하이드로클로라이드 및 4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드 E7 289.3 290.3 (M+1)
76
Figure pct00150
 4-아미노-부티르산 에틸 에스터 하이드로클로라이드 및 3-클로로-벤즈알데하이드 E7 255.7 256.2 (M+1, 35Cl)
77
Figure pct00151
 4-아미노-부티르산 에틸 에스터 하이드로클로라이드 및 int 9 E7 261.3 262.4 (M+1)
78
Figure pct00152
 Int 10 및 4-아미노-부티르산 에틸 에스터 하이드로클로라이드 E7 278.4 279.3 (M+1)
79
Figure pct00153
 羌遮 메틸 에스터 하이드로클로라이드 및 1H-인다졸-6-카브알데하이드 E7 233.3 234.3 (M+1)
80
Figure pct00154
 4-아미노-부티르산 에틸 에스터 하이드로클로라이드 및 3-클로로-벤즈알데하이드 E7 241.7 242.2 (M+1, 35Cl)
82
Figure pct00155
 4-아미노-부티르산 에틸 에스터 하이드로클로라이드 및 int 8 E8 261.3 262.3 (M+1)
83
Figure pct00156
 1-(3-아미노-프로필)-피롤리딘-2-온 및 4-클로로-벤즈알데하이드 E8 266.8 267.3 (M+1, 35Cl)
84
Figure pct00157
 (2-아미노-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스터, 아세틸 클로라이드 및 4-클로로-벤즈알데하이드 E9 226.7 NMR
85
Figure pct00158
 (2-아미노-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스터, 메탄 설포닐 클로라이드 및 4-클로로-벤즈알데하이드 E9 262.8 263.0 (M+1, 35Cl)
86
Figure pct00159
 3-클로로-프로판설포닐 클로라이드, 2,4-다이메톡시-벤질아민 및 4-클로로벤질아민 E10 412.9 413.4 (M+1, 35Cl)
87
Figure pct00160
 3-클로로-프로판설포닐 클로라이드, (2,4-다이메톡시-벤질)-메틸-아민 및 4-클로로벤질아민 E10 427.0 427.4 (M+1, 35Cl)
88
Figure pct00161
 2-클로로-에탄설포닐 클로라이드, 모폴린 및 4-클로로벤질아민 E10 318.8 319.3 (M+1, 35Cl)
89
Figure pct00162
 3-클로로-프로판설포닐 클로라이드, 1-메틸-피페라진 및 4-클로로벤질아민 E10 345.9 346.4 (M+1, 35Cl)
90
Figure pct00163
 3-클로로-프로판설포닐 클로라이드, 2,4-다이메톡시-벤질아민 및 3-클로로벤질아민 E10 412.9 413.4 (M+1, 35Cl)
91
Figure pct00164
 3-클로로-프로판설포닐 클로라이드, (2,4-다이메톡시-벤질)-메틸-아민 및 3-클로로벤질아민 E10 427.0 427.4 (M+1, 35Cl)
92
Figure pct00165
 2-클로로-에탄설포닐 클로라이드, 2,4-다이메톡시-벤질아민 및 4-클로로벤질아민 E10 398.9 399.3 (M+1, 35Cl)
93
Figure pct00166
 2-클로로-에탄설포닐 클로라이드, (2,4-다이메톡시-벤질)-메틸-아민 및 4-클로로벤질아민 E10 412.9 413.4 (M+1, 35Cl)
94
Figure pct00167
 Int 13 및 (3,5-다이메틸-페닐)-아세트산 F 289.4 290.0 (M+1)
95
Figure pct00168
 Int 13 및 (2,4-다이클로로-페닐)-아세트산 F 330.2 330.0 (M+1, 35Cl)
96
Figure pct00169
 Int 13 및 벤조[b]티오펜-3-yl-아세트산 F 317.4 318.0 (M+1)
97
Figure pct00170
 Int 13 및 벤조퓨란-3-일-아세트산 F 301.3 302.0 (M+1)
98
Figure pct00171
 Int 16 및 (3,5-다이메틸-페닐)-아세트산 F 275.3 276.0 (M+1)
99
Figure pct00172
 Int 17 및 (3,5-다이메틸-페닐)-아세트산 F 275.3 276.1 (M+1)
100
Figure pct00173
 Int 13 및 벤조[b]티오펜-3-카복실산 F 303.4 304.0 (M+1)
101
Figure pct00174
 Int 13 및 벤조[b]티오펜-5-카복실산 F 303.4 304.2 (M+1)
102
Figure pct00175
 Int 13 및 int 1 F 317.4 318.2 (M+1)
103
Figure pct00176
 Int 14 및 (4-요오도-페닐)-아세트산 F 496.8 497.3 (M+1)
104
Figure pct00177
 Int 13 및 벤조[d]아이속사졸-3-일-아세트산 F 302.3 303.5 (M+1)
105
Figure pct00178
 Int 13 및 (1-메틸-1H-인돌-3-yl)-아세트산 F 314.4 314.9 (M+1)
106
Figure pct00179
 Int 19 및 (3,5-다이메틸-페닐)-아세트산 F 504.6 505.5 (M+1)
107
Figure pct00180
 Int 19 및 벤조[b]티오펜-3-카복실산 F 518.6 519.4 (M+1)
108
Figure pct00181
 Int 19 및 벤조퓨란-3-아세트산 F 516.6 517.5 (M+1)
109
Figure pct00182
 Int 20 및 벤조[b]티오펜-3-아세트산 F 549.7 550.4 (M+1)
110
Figure pct00183
 Int 20 및 벤조[b]티오펜-3-카복실산 F 535.7 536.5 (M+1)
111
Figure pct00184
 Int 20 및 (3,5-다이메틸-페닐)-아세트산 F 521.7 522.5 (M+1)
112
Figure pct00185
 Int 21 및 벤조[b]티오펜-3-카복실산 F 499.0 499.3 (M+1, 35Cl)
113
Figure pct00186
 Int 22 및 벤조[b]티오펜-3-카복실산 F 303.4 304.3 (M+1)
114
Figure pct00187
 Int 24 및 벤조[b]티오펜-3-카복실산 F 513.1 513.4 (M+1, 35Cl)
115
Figure pct00188
 Int 25 및 벤조[b]티오펜-3-카복실산 F 513.1 NMR
116
Figure pct00189
 Int 26 및 벤조[b]티오펜-3-카복실산 F 365.4 366.2 (M+1)
117
Figure pct00190
 Int 27 및 벤조[b]티오펜-3-아세트산 F 409.5 410.4 (M+1)
118
Figure pct00191
 Int 13 및 1-(2,4-다이클로로-페닐)사이클로프로판 카복실산 F 356.2 356.0 (M+1, 35Cl)
119
Figure pct00192
 Int 94 G 261.3 262.0 (M+1)
120
Figure pct00193
 Int 95 G 302.2 302.0 (M+1, 35Cl)
121
Figure pct00194
 Int 96 G 289.3 NMR
122
Figure pct00195
 Int 97 G 273.3 274.1 (M+1)
123
Figure pct00196
 Int 98 G 261.3 262.0
124
Figure pct00197
 Int 99 G 261.3 N/A
125
Figure pct00198
 Int 100 G 275.3 NMR
126
Figure pct00199
 Int 101 G 275.3 276.2 (M+1)
127
Figure pct00200
 Int 102 G 289.4 290.2 (M+1)
128
Figure pct00201
 Int 113 G 289.4 290.3 (M+1)
129
Figure pct00202
 Int 116 G 351.4 352.2 (M+1)
130
Figure pct00203
 Int 117 G 395.5 396.2 (M+1)
131
Figure pct00204
 Int 159 G 273.3 296.1 (M+23)
132
Figure pct00205
 Int 118 G 328.2 327.9 (M+1, 35Cl)
133
Figure pct00206
 Int 104 G 274.3 275.1 (M+1)
134
Figure pct00207
 Int 105 G 286.3 287.1 (M+1)
135
Figure pct00208
 Int 3 및 int 23 H 487.0 487.7 (M+1, 35Cl)
136
Figure pct00209
 Int 4 및 int 23 H 507.4 507.3 (M+1, 35Cl)
137
Figure pct00210
 Int 5 및 int 23 H 473.0 473.1 (M+1, 35Cl)
138
Figure pct00211
 Int 31 및 4-클로로-벤질아민 I1 338.8 NMR
139
Figure pct00212
 Int 31 및 (4-클로로-벤질)-메틸-아민 I1 352.8 NMR
140
Figure pct00213
 Int 31 및 4-클로로-아닐린 I1 324.8 N/A
141
Figure pct00214
 Int 56 및int 122 I3 483.0 483.0 (M+1, 35Cl)
142
Figure pct00215
 Int 32 및 MeOH I3 229.3 N/A
143
Figure pct00216
 Int 33 및 MeOH I3 229.3 NMR
144
Figure pct00217
 Int 56 및 123 I3 471.0 470.9 (M+1, 35Cl)
145
Figure pct00218
 Int 56 및 int 124 I3 471.0 470.9 (M+1, 35Cl)
146
Figure pct00219
 Int 40 및 int 119 I3 499.1 498.6 (M+1, 35Cl)
147
Figure pct00220
 Int 69 및 Int 119 I3 575.7 576.2 (M+1)
148
Figure pct00221
 Int 58 및 Int 119 I3 476.6 477.1 (M+1)
149
Figure pct00222
 Int 71 및 int 119 I3 603.8 604.2 (M+1)
150
Figure pct00223
 Int 40 및 int 125 I3 513.1 513.0 (M+1, 35Cl)
151
Figure pct00224
 Int 72 및 int 119 I3 604.7 605.1 (M+1)
152
Figure pct00225
 Int 73 및 int 121 I3 531.7 532.4 (M+1)
153
Figure pct00226
 Int 74 및 int 121 I3 532.7 533.4 (M+1)
154
Figure pct00227
 Int 73 및 int 125 I3 517.6 518.4 (M+1)
155
Figure pct00228
 Int 40 및 int 126 I3 513.1 513.3 (M+1, 35Cl)
156
Figure pct00229
 Int 40 및 int 127 I3 527.1 527.3 (M+1, 35Cl)
157
Figure pct00230
 Int 73 및 int 122 I3 515.6 516.5 (M+1)
158
Figure pct00231
 Int 40 및 int 122 F 511.0 511.1 (M+1, 35Cl)
159
Figure pct00232
 Int 13 및 3-메틸벤조퓨란-2-카복실산 I3 301.3 324.1 (M+23)
160
Figure pct00233
 Int 60 및 int 119 I3 450.6 451.1 (M+1)
161
Figure pct00234
 Int 60 및 int 121 I3 478.6 479.3 (M+1)
162
Figure pct00235
 Int 133 및 int 56 I3 484.0 483.9 (M+1, 35Cl)
163
Figure pct00236
 Int 56 및 int 130 I3 605.2 605.3 (M+1, 35Cl)
164
Figure pct00237
 Int 82 및 int 121 I4 532.7 533.4 (M+1)
165
Figure pct00238
 Int 31 및 int 82 I4 458.6 459.4 (M+1)
166
Figure pct00239
 Int 87 및 int 119 I4 670.3 670.6 (M+1, 35Cl)
167
Figure pct00240
 Int 77 및 int 121 I4 532.7 533.5 (M+1)
168
Figure pct00241
 Int 86 및 int 125 I4 670.2 670.5 (M+1, 35Cl)
169
Figure pct00242
 Int 31 및 int 78 I4 475.6 476.5 (M+1)
170
Figure pct00243
 Int 87 및 int 125 I4 684.3 684.5 (M+1, 35Cl)
171
Figure pct00244
 Int 90 및 int 125 I4 670.2 670.5 (M+1, 35Cl)
172
Figure pct00245
 Int 79 및 int 125 I4 490.6 491.5 (M+1)
173
Figure pct00246
 Int 87 및 int 121 I4 698.3 698.6 (M+1, 35Cl)
174
Figure pct00247
 Int 91 및 int 125 I4 683.3 684.6 (M+1, 35Cl)
175
Figure pct00248
 Int 33 및 int 80 I4 439.0 439.4 (M+1, 35Cl)
176
Figure pct00249
 Int 76 및 int 119 I4 499.0 499.5 (M+1, 35Cl)
177
Figure pct00250
 Int 92 및 int 125 I4 656.3 656.5 (M+1, 35Cl)
178
Figure pct00251
 Int 93 및 int 125 I4 670.2 670.4 (M+1, 35Cl)
179
Figure pct00252
 Int 43 및 int 125 I4 499.0 499.3 (M+1, 35Cl)
180
Figure pct00253
 Int 80 및 int 128 I4 513.1 513.4 (M+1, 35Cl)
181
Figure pct00254
 Int 31 및 int 37 I4 439.0 439.4 (M+1, 35Cl)
182
Figure pct00255
 Int 33 및 int 44 I4 453.0 453.5 (M+1, 35Cl)
183
Figure pct00256
 Int 33 및 int 45 I4 453.0 453.5 (M+1, 35Cl)
184
Figure pct00257
 Int 80 및 int 129 I4 575.1 575.4 (M+1, 35Cl)
185
Figure pct00258
 Int 80 및 int 193 I4 527.1 527.4 (M+1, 35Cl)
186
Figure pct00259
 Int 80 및 int 194 I4 527.1 527.4 (M+1, 35Cl)
187
Figure pct00260
 Int 195 및 int 125 I4 656.2 656.1 (M+1, 35Cl)
188 벤질 브로마이드 S 305.4 328.3 (M+23)
189
Figure pct00262
 클로로메톡시메틸-벤젠 S 335.4 358.2 (M+23)
190
Figure pct00263
 알릴 브로마이드 S 255.3 278.3 (M+23)
191
Figure pct00264
 Int 163 T 515.0 514.8 (M+1, 35Cl)
192
Figure pct00265
 Int 197 V 317.4 318.0 (M+1)
193
Figure pct00266
 Int 196 G 303.4 304.3 (M+1)
194
Figure pct00267
 Int 192 G 303.4 304.0 (M+1)
195
Figure pct00268
 3-클로로-프로판설포닐 클로라이드, 2,4-다이메톡시-벤질아민 및 4-클로로아닐린 E10 398.9 399.2 (M+1, 35Cl)
196
Figure pct00269
 Int 198 및 벤조[b]티오펜-3-카복실산 F 331.4 332.3 (M+1)
197
Figure pct00270
 Int 199 및 벤조[b]티오펜-3-카복실산 F 315.4 316.2 (M+1)
198
Figure pct00271
 Int 200 B1 171.2 N/A
199
Figure pct00272
 Int 190 B1 155.2 N/A
200
Figure pct00273
 벤질아민, 2-브로모-3-메틸-부티르산 에틸 에스터, 클로로아세트알데하이드 및 Boc2O A 271.6 N/A
201
Figure pct00274
 3-메톡시 벤질 브로마이드 S 335.4 NMR
202
Figure pct00275
 Int 201 B1 235.3 N/A
203
Figure pct00276
 Int 202
및
3-티오펜 카복실산		 I1 396.5 396.1 (M+1)
204
Figure pct00277
 Int 203 J 381.5 382.1 (M+1)
205
Figure pct00278
 Int 204 및 Int 80 I4 605.2 N/A
206
Figure pct00279
 3-트라이플루오로메틸
벤질 브로마이드		 S 373.4 NMR
207
Figure pct00280
 Int 206 B1 273.3 N/A
208
Figure pct00281
 Int 207
및
3-티오펜 카복실산		 I1 433.5 434.1 (M+1)
209
Figure pct00282
 Int 208 J 419.4 420.1 (M+1)
210
Figure pct00283
 Int 209 및 Int 80 I4 643.1 N/A
211
Figure pct00284
 4-클로로벤질 브로마이드 S 339.8 NMR
212
Figure pct00285
 Int 211 B1 239.7 N/A
213
Figure pct00286
 Int 212
및
3-티오펜 카복실산		 F 399.9 400.0 (M+1, 35Cl)
214
Figure pct00287
 Int 213 G 385.9 386.0 (M+1, 35Cl)
215
Figure pct00288
 Int 214 및 Int 80 I4 609.6 609.0 (M+1, 35Cl)
216
Figure pct00289
 4-플루오로벤질 브로마이드 S 323.4 NMR
217
Figure pct00290
 Int 216 B1 223.3 N/A
218
Figure pct00291
 Int 217
및
3-티오펜 카복실산		 F 383.4 384.0 (M+1)
219
Figure pct00292
 Int 218 G 369.4 370.0 (M+1)
220
Figure pct00293
 Int 219 및 Int 80 I4 593.1 N/A
221
Figure pct00294
 3-메틸벤질 브로마이드 S 319.4 NMR
222
Figure pct00295
 Int 220 B1 219.3 N/A
223
Figure pct00296
 Int 221
및
3-티오펜 카복실산		 F 379.5 380.5 (M+1)
224
Figure pct00297
 Int 223 G 365.5 366.1 (M+1)
225
Figure pct00298
 Int 224 및 Int 80 I4 589.2 N/A
226
Figure pct00299
 2-메톡시벤질 알콜 페이턴트 셰링 코포레이션(Patent Schering corp.)
US5892039 (1999)		 201.1 NMR
227
Figure pct00300
 Int 226 S 335.4 NMR
228
Figure pct00301
 Int 227 B1 239.7 N/A
229
Figure pct00302
 Int 228
및
3-티오펜 카복실산		 F 395.5 396.1 (M+1)
230
Figure pct00303
 Int 229 G 381.5 382.1 (M+1)
231
Figure pct00304
 Int 230 I4 605.2 605.1 (M+1, 35Cl)
232
Figure pct00305
 2-플루오로벤질 브로마이드 S 323.4 NMR
233
Figure pct00306
 Int 232 B1 223.3 N/A
234
Figure pct00307
 Int 233
및
3-티오펜 카복실산		 F 383.4 384.1 (M+1)
235
Figure pct00308
 Int 234 G 369.4 N/A
236
Figure pct00309
 Int 235 I4 593.1 N/A
237
Figure pct00310
 Int 236 J 579.1 579.1 (M+1, 35Cl)
238
Figure pct00311
 5-아미노-2-클로로피리딘 및 에틸 4-브로모부티레이트 E11 242.7 N/A
239
Figure pct00312
 Int 238 및 Int 125 I4 500.0 500.1 (M+1, 35Cl)
240
Figure pct00313
 2-아미노-5-클로로피리딘 및 에틸 4-브로모부티레이트 E11 242.7 N/A
241
Figure pct00314
 Int 240 및 Int 125 I4 500.0 500.1 (M+1, 35Cl)
242
Figure pct00315
 3-클로로아닐린 및 에틸 4-브로모부티레이트 E2 241.7 242.0 (M+1, 35Cl)
243
Figure pct00316
 Int 242 및 Int 125 I4 499.0 499.1 (M+1, 35Cl)
244
Figure pct00317
 3-트라이플루오로메틸아닐린 및 에틸 4-브로모부티레이트 E11 275.3 N/A
245
Figure pct00318
 Int 244 및 Int 125 I4 532.6 N/A
246
Figure pct00319
 4-클로로-2-아미노피리딘 및 에틸 4-브로모부티레이트 E11 (가열) 242.7 NMR
247
Figure pct00320
 Int 246 및 Int 125 I4 500.0 500.4 (M+1, 35Cl)
248
Figure pct00321
 4-아미노피리딘 및 에틸 4-브로모부티레이트 E11 208.3 209.4 (M+1)
249
Figure pct00322
 Int 248 및 Int 125 I4 465.6 466.1 (M+1, 35Cl)
250
Figure pct00323
 Int 23 및 2-클로로-4-플루오로-페놀 Z 511.4 511.1 (M+1, 35Cl)
251
Figure pct00324
 Int 23 및 4-트라이플루오로메틸-페놀 Z 526.9 527.1 (M+1, 35Cl)
252
Figure pct00325
 Int 23 및 3-메톡시-페놀 Z 489.0 489.2 (M+1, 35Cl)
253
Figure pct00326
 Int 23 및 2-트라이플루오로메틸-페놀 Z
(DIPEA 대신에 DMAP 및 TEA 사용)		 526.9 527.1 (M+1, 35Cl)
254
Figure pct00327
 Int 23 및 2,4-다이메틸-페놀 Z
(DIPEA 대신에 DMAP 및 TEA 사용)		 487.0 487.2 (M+1, 35Cl)
255
Figure pct00328
 3-클로로-프로판설포닐 클로라이드, 2,4-다이메톡시-벤질아민 및 (S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아민 E10 427.0 NMR
256
Figure pct00329
 Int 125 및 Int 255 I4 684.3 684.2 (M+1, 35Cl)
257
Figure pct00330
 Int 128 및 Int 86 I4 684.3 684.2 (M+1, 35Cl)
258
Figure pct00331
 Int 193 및 Int 90 I4 698.3 698.2 (M+1, 35Cl)
259
Figure pct00332
 Int 128 및 Int 255 I4 698.3 698.2 (M+1, 35Cl)
260
Figure pct00333
 Int 128 및 Int 195 I4 670.2 670.2 (M+1, 35Cl)
261
Figure pct00334
 Int 23 및 4-메틸설파닐-페놀 Z 505.0 505.1 (M+1, 35Cl)
262
Figure pct00335
 Int 197 G 301.4 302.0 (M+1)
263
Figure pct00336
 Int 262 및 Int 80 I4 525.1 525.1 (M+1, 35Cl)
264
Figure pct00337
 Int 263 J 511.0 511.1 (M+1, 35Cl)
265
Figure pct00338
 Int 23 및 벤조[b]티오펜-3-올 Z 515.0 515.1 (M+1, 35Cl)
266
Figure pct00339
 Int 23 및 2-메톡시-페놀 Z 489.0 489.1 (M+1, 35Cl)
267
Figure pct00340
 Int 23 및 2-클로로-4-메틸-페놀 Z 507.4 507.1 (M+1, 35Cl)
268
Figure pct00341
 Int 23 및 2-클로로-4-메톡시-페놀 Z 523.4 523.1 (M+1, 35Cl)
269
Figure pct00342
 Int 23 및 2-플루오로-페놀 Z 476.9 477.1 (M+1, 35Cl)
270
Figure pct00343
 Int 23 및 2-클로로-5-메톡시-페놀 Z 523.4 523.1 (M+1, 35Cl)
271
Figure pct00344
 Int 23 및 2-브로모-페놀 Z 537.8 539.0 (M+1)
272
Figure pct00345
 Int 23 및 2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페놀 Z 561.4 561.1 (M+1, 35Cl)
273
Figure pct00346
 Int 23 및 2,4-다이클로로-페놀 Z 527.8 529.0 (M+1)
274
Figure pct00347
 Int 128 및 Int 90 I4 684.3 684.4 (M+1, 35Cl)
275
Figure pct00348
 Int 23 및 인돌 AA 482.0 NA
본 발명의 중간체들의 NMR 데이터
Int NMR 데이터
1 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.82 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.31 (1H, t), 7.26 (1H, d), 3.97 (2H, s)
2 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.82 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.42-7.31 (2H, m), 7.24 (1H, s), 4.00 (2H, s)
3 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 6.97 (1H, s), 6.86 (2H, s)
9 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 10.03 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.16 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.38 (1H, dd)
12 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 4.05-3.94 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.79-3.71 (1H, m), 2.31-2.14 (2H, m), 2.10-1.88 (2H, m), 1.52-1.37 (9H, m), 1.06 (3H, t)
13 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 9.48 (1H, br s), 4.35 (2H, q), 4.16-4.00 (2H, m), 2.82-2.70 (1H, m), 2.60-2.45 (1H, m), 1.95 (3H, s), 1.36 (3H, t)
14 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4):7.46-7.40 (2H, m), 7.38-7.32 (2H, m), 4.78-4.58 (2H, m), 4.21-4.07 (1H, m), 3.87-3.77 (1H, m), 3.11-2.98 (1H, m), 2.93 (3H, s), 2.76-2.65 (1H, m), 1.97 (3H, s)
15 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.74 (2H, d), 7.40 (2H, d), 4.21-4.10 (1H, m), 4.00-3.90 (1H, m), 3.00-2.90 (1H, m), 2.82-2.72 (1H, m), 2.03 (3H, s)
17 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 9.53 (1H, br s), 4.20-4.03 (2H, m), 3.94 (3H, s), 2.90-2.79 (1H, m), 2.63-2.50 (1H, m), 2.00 (3H, s)
22 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 9.60 (1H, br s), 4.18-4.00 (2H, m), 3.94 (3H, s), 2.84-2.70 (1H, m), 2.63-2.40 (2H, m), 2.32-2.17 (1H, m), 1.14-0.99 (3H, m)
27 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 9.79 (1H, br s), 7.48-7.30 (5H, m), 4.75 (2H, s), 4.18 (1H, d), 4.15-4.04 (2H, m), 4.00 (1H, d), 3.90 (3H, s), 2.72-2.56 (2H, m)
28 1H NMR δ (ppm) (DMSO, d6): 9.25 (1H, br s), 9.00 (1H, t), 7.41 (2H, d), 7.30 (2H, d), 4.35 (2H, d), 4.00-3.86 (1H, m), 3.70-3.59 (1H, m), 2.68-2.55 (1H, m), 2.46-2.35 (1H, m), 1.75 (3H, s)
31 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 3.93-3.81 (1H, m), 3.81-3.68 (1H, m), 2.85-2.71 (1H, m), 2.12-2.00 (1H, m), 1.72 (3H, s), 1.48 (9H, s)
34 1H NMR δ (ppm) (CDCl3):7.42-7.21 (5H, m), 3.86-3.74 (4H, m), 3.66-3.54 (1H, m), 3.34-3.07 (2H, m), 2.68-2.55 (1H, m), 2.02-1.91 (1H, m), 1.53 (3H, s)
35 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.65 (2H, d), 7.59 (2H, d), 4.48-4.39 (1H, m), 4.28-4.19 (1H, m), 3.07-2.97 (1H, m), 2.34-2.24 (1H, m), 1.95 (3H, s)
36 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.35-7.28 (4H, m), 3.81 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.44 (2H, s), 2.00 (1H, s)
38 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.40-7.35 (1H, m), 7.32-7.21 (3H, m), 3.82 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.45 (2H, s), 2.02 (1H, s)
39 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.41-7.31 (4H, m), 3.94 (2H, s), 3.59 (2H, s), 1.68 (1H, s)
40 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.37-7.26 (4H, m), 4.15 (2H, q), 3.79 (2H, s), 2.68 (2H, t), 2.40 (2H, t), 1.86 (2H, tt), 1.78 (1H, br s), 1.27 (3H, t)
50 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.27-7.12 (4H, m), 3.69 (2H, s), 2.60 (2H, q), 1.64 (1H, br s), 1.06 (3H, t)
55 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.36-7.27 (4H, m), 3.82 (2H, s), 3.54 (2H, t), 3.39 (3H, s), 2.84 (2H, t), 1.94 (1H, br s)
59 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.37-7.35 (1H, m), 7.29-7.21 (3H, m), 3.82 (2H, s), 3.72 (3H, s), 2.92 (2H, t), 2.58 (2H, t), 2.30 (1H, s)
61 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.34-7.23 (4H, m), 3.77 (2H, s), 3.68 (3H, s), 2.87 (2H, t), 2.54 (2H, t), 1.90 (1H, br s)
62 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.28-7.13 (4H, m), 3.73 (2H, t), 3.70 (2H, s), 3.04 (2H, br s), 2.81 (2H, t), 1.66 (2H, tt)
64 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.34-7.27 (4H, m), 3.82 (1H, d), 3.77 (3H, s), 3.67 (1H, d), 3.41 (1H, q), 2.25 (1H, br s), 1.26 (3H, d)
67 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.37-7.26 (4H, m), 3.82 (2H, s), 3.70 (2H, t), 2.83 (2H, t), 2.19 (2H, br s)
69 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 8.28 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.40-7.35 (1H, m), 6.68 (1H, d), 4.27-4.20 (1H, m), 4.17-4.08 (2H, m), 4.00-3.92 (1H, m), 3.57-3.42 (2H, m), 1.75 (9H, s), 1.23 (3H, t)
84 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.33-7.23 (4H, m), 6.10-6.00 (1H, m), 3.78 (2H, s), 3.39-3.33 (2H, m), 2.77 (2H, t), 1.99 (3H, s)
115 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.31-8.21 (1H, m), 7.89 (1H, d), 7.72 (1H, br s), 7.51-7.39 (2H, m), 7.39-7.33 (2H, m), 7.29-7.18 (2H, m), 4.28-4.17 (1H, m), 4.09-3.94 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.59-3.44 (1H, m), 2.86-2.70 (1H, m), 2.44-2.04 (5H, m), 2.03-1.74 (2H, m), 1.70 (3H, d), 1.69 (3H, s)
121 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 87.92 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.50-7.40 (2H, m), 7.35 (1H, s), 4.05-3.93 (2H, m), 3.79 (2H, s), 2.96-2.76 (1H, m), 2.19-2.08 (1H, m), 1.80 (3H, s)
125 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.41 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.87 (1H, s), 7.57-7.44 (2H, m), 4.49-4.39 (1H, m), 4.31-4.21 (1H, m), 3.10-3.00 (1H, m), 2.36-2.25 (1H, m), 2.01 (3H, s)
138 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.33 (1H, br s), 7.37-7.20 (4H, m),
139 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.39-7.31 (2H, m), 7.26-7.15 (2H, m), 4.77-4.44 (2H, m), 3.94-3.74 (2H, m), 2.94 (3H, s), 2.55-2.39 (1H, m), 2.31-2.18 (1H, m), 1.82 (3H, s), 1.48 (9H, s)
201 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.22 (1H, d), 6.91-6.67 (3H, m), 3.87-3.75 (7 H, m), 3.49 (0.3 H, d), 3.32 (0.7 H, d), 3.26-3.11 (1H, m), 3.04 (1 H, d), 2.18-2.05 (2 H, m), 1.47 (9 H, s)
206 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.58-7.49 (2H, m), 7.44 (2H, d), 3.91-3.75 (4H, m), 3.58 (0.4 H, d), 3.39 (0.6H, d), 3.25-3.04 (2H, m), 2.20-2.05 (2 H, m), 1.45 (9H, s)
211

(GG136-004-A01)		 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.33 (2H, d), 7.16-7.26 (2H, m), 3.94-3.84 (3.7H, m), 3.83-3.75 (0.3H, m), 3.52 (0.3H, d), 3.33 (0.7H, d), 3.27- 3.18 (0.7 H, m), 3.17- 3.12 (0.3H, m), 3.08 (1 H, d), 2.18-2.06 (2 H, m), 1.52-1.47 (9H, m)
216 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.25-7.14 (2H, m), 7.02 (2H, t), 3.90-3.65 (4H, m), 3.30 (1H, d), 3.24-3.10 (1H, m), 3.10-2.96 (1 H, m), 2.16-1.95 (2 H, m), 1.52-1.39 (9H, m)
221 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.20 (1H, t), 7.11-7.00 (3H, m), 3.87-3.68 (4H, m), 3.49 (0.3H, d), 3.31 (0.7 H, d), 3.22-3.06 (1 H, m), 3.02 (1H, d), 2.34 (3H, s), 2.19-2.01 (2H, m), 1.47 (9H, s)
226

(GG136-045-A01)		 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.36-7.26 (2H, m), 6.95-6.85 (2H, m), 4.57 (2H, s), 3.90 (3H, s)
227

(GG136-046-A01)		 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.31-7.11 (2H, m), 6.96-6.80 (2H, m), 3.87-3.70 (7H, m), 3.60-3.45 (1H, d), 3.27-2.96 (2H, m), 2.08 (2H, t), 1.47 (9H, s)
232 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.33-7.17 (2H, m), 7.17-6.98 (2H, m), 3.94-3.69 (4H, m), 3.53-3.28 (1H, m), 3.28-3.08 (2H, m), 2.25-2.06 (2H, m), 1.46 (9H, s)
246 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.98 (1H, d), 6.59 (1H, dd), 6.41 (1H, d), 4.84 (1H, br. s.), 4.17 (2H, q), 3.41-3.29 (2H, m), 2.45 (2 H, t), 1.98 (2H, quin), 1.29 (3H, t)
255 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.36-7.27 (3H, m), 7.27-7.14(3H, m), 6.50 (1H, d), 6.46 (1H, dd), 5.13 (1H, br. s.), 4.24 (2H, d), 3.83 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.68 (1H, q), 3.07-2.92 (1H, m), 2.92-2.77 (1H, m), 2.52 (1H, dt), 2.34 (1H, dt), 1.78 (2H, quin), 1.30 (3H, d)
본 발명의 전형적인 화합물들의 합성
화합물 191: 4-[[(R)-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로벤질)-아미노]-부티르산
Figure pct00349
Figure pct00350
단계 a: 2-벤질아미노-프로피온산 에틸 에스터
MeCN 250 ㎖ 중의 2-브로모-프로피온산 에틸 에스터(17.90 ㎖, 1 당량)의 용액에 벤질아민(13.45 ㎖, 0.9 당량) 및 탄산 칼륨(28.60 g, 1.5 당량)을 가하였다. 반응물을 2 시간 동안 환류시키고 이어서 20 ℃로 냉각시켰다. 조 물질을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시키고, 이어서 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/EtOAc: 9/1에서 7/3으로 용출)에 의해 정제시켜 2-벤질아미노-프로피온산 에틸 에스터(24.74 g, 수율 = 97%)를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.37-7.29 (4H, m), 7.28-7.22 (1H, m), 4.20 (2H, q), 3.82 (1H, d), 3.69 (1H, d), 3.38 (1H, q), 1.33 (3H, d), 1.29 (3H, t)
MW (calcd): 207.2; MW (obsd): 208.1 (M+1)
단계 b: 2-[벤질-(2-클로로-에틸)-아미노]-프로피온산 에틸 에스터
(I) 클로로아세트알데하이드 용액(용액 I)의 건조
무수 DCM 75 ㎖ 중의 클로로아세트알데하이드(수중 45% w/w, 56 ㎖, 3 당량)의 용액에 질소 하에서 MgSO4(55 g, 3.8 당량)를 가하였다. 상기 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 무수 DCM 110 ㎖로 2 회 세척하고, 생성 여액(용액 I)을 다음 반응에 신속히 사용하였다.
(II) 반응:
무수 DCM 114 ㎖ 중의 2-벤질아미노-프로피온산 에틸 에스터(24.72 g, 1 당량)의 용액에 질소 하에서 MgSO4(10.80 g, 0.75 당량)를 가하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시키고 이어서 아세트산(6.82 ㎖, 1 당량) 및 상기 무수 DCM 중의 클로로아세트알데하이드의 용액(용액 I)을 가하였다. 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(38 g, 1.5 당량)를 나누어 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 NaHCO3의 포화된 수용액 160 ㎖로 조심스럽게 급냉시켰다. 이어서 NaOH(2N)의 수용액 75 ㎖을 가하였다. 수성층을 DCM 120 ㎖로 2 회 추출하였다. 합한 유기층들을 NaHCO3의 포화된 수용액 120 ㎖로 2 회 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/EtOAc: 100/0에서 93/7로 용출)에 의해 정제시켜 2-[벤질-(2-클로로-에틸)-아미노]-프로피온산 에틸 에스터(27.40 g, 수율 = 85%)를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.40-7.29 (4H, m), 7.29-7.22 (1H, m), 4.24-4.14 (2H, m), 3.90 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.50 (1H, q), 3.43-3.36 (2H, m), 3.13-2.94 (2H, m), 1.34 (3H, d), 1.31 (3H, t)
MW (calcd): 269.8; MW (obsd): 270.1 (M+1, 35Cl)
단계 c: 1-벤질-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 에틸 에스터
무수 THF 253 ㎖ 중의 2-[벤질-(2-클로로-에틸)-아미노]-프로피온산 에틸 에스터(27.4 g, 1 당량)의 용액을 아르곤 하에서 -78 ℃로 냉각시켰다. KHMDS(톨루엔 중의 15% w/w, 170.40 g, 1.25 당량)를 온도가 -76 ℃ 이하에서 유지되도록 서서히 가하였다. 반응물을 -76 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 20 ℃로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 아세트산(1.74 ㎖, 0.3 당량)을 가하고 반응물을 20 ℃에서 10 분간 교반하였다. 반응물을 NaHCO3의 포화된 수용액 50 ㎖로 급냉시키고 감압 하에서 부분적으로 농축시켰다. 조 물질을 DCM으로 3 회 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/EtOAc: 100/0에서 90/10으로 용출)에 의해 정제시켜 1-벤질-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 에틸 에스터(18.75 g, 수율 = 79%)를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.34-7.19 (5H, m), 4.24-4.16 (2H, m), 3.79 (1H, d), 3.58 (1H, d), 3.30-3.22 (1H, m), 3.15-3.05 (1H, m), 2.63-2.54 (1H, m), 1.97-1.88 (1H, m), 1.49 (3H, s), 1.29 (3H, t)
MW (calcd): 233.3; MW (obsd): 234.1 (M+1)
단계 d: 중간체 11 2-메틸-아제티딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-에틸 에스터
EtOH 1500 ㎖ 중의 1-벤질-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 에틸 에스터(69.27 g, 1 당량)의 용액에 Boc2O(74.93 g, 1.15 당량) 및 Pd/C(7.29 g, 0.02 당량)를 가하였다. 플라스크를 비우고 아르곤을 역충전하였다. 이어서 반응물을 H2로 역충전하고 20 ℃에서 24 시간 동안 대기압 하에서 교반하였다. 조 물질을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시키고 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 100/0에서 80/20으로 용출)에 의해 정제시켜 2-메틸-아제티딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-에틸 에스터(57 g, 수율 = 79%)을 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 4.12-3.92 (2H, m), 3.86-3.71 (1H, m), 3.66-3.54 (1H, m), 2.17-2.00 (1H, m), 1.99-1.83 (1H, m), 1.33 (3H, s), 1.21 (9H, s), 1.11 (3H, t)
MW (calcd): 243.3; MW (obsd): 266 (M+Na+)
단계 e: 중간체 31 2-메틸-아제티딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터
EtOH 260 ㎖ 중의 2-메틸-아제티딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-에틸 에스터(63 g, 1 당량)의 용액에 NaOH 2N(2 당량)의 수용액 260 ㎖을 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 조 물질을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 버리고 수성층을 pH = 5까지 수중 시트르산 10%의 용액의 첨가에 의해 산성화하고 EtOAc로 철저히 추출하였다. 유기층들을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 2-메틸-아제티딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터(50 g, 수율 = 89%)를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 3.93-3.81 (1H, m), 3.81-3.68 (1H, m), 2.85-2.71 (1H, m), 2.12-2.00 (1H, m), 1.72 (3H, s), 1.48 (9H, s)
단계 f: 중간체 33 (R)-2-메틸-아제티딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터
라세미 중간체 31, 2-메틸-아제티딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터의 키랄 분리를 컬럼 키랄팩 AD-H, (20 x 250 ㎜), 5 ㎛, 이동상: 헥산:에탄올:폼산(95:5:0.05), 20 ℃에서 9.5 ㎖/분의 유량을 사용하여 예비 키랄 크로마토그래피에 의해 수행하였다. 이성체 (R)의 체류시간: 9.00 분.
ee = 100%
단계 g: 중간체 80 4-(3-클로로-벤질아미노)-부티르산 메틸 에스터 하이드로클로라이드
THF 360 ㎖ 중의 4-아미노-부티르산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(30 g, 1 당량)의 용액에 TEA(67.7 ㎖, 2.5 당량), 이어서 3-클로로벤즈알데하이드(19 ㎖, 0.9 당량) 및 MgSO4(35 g, 1.5 당량)를 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 15 시간 동안 질소 하에서 교반하였다. 이어서 MeOH 360 ㎖을 가하고 반응물을 -20 ℃로 냉각시켰다. NaBH4(14.75 g, 2 당량)를 나누어 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 감압 하에 20 ℃에서 부분적으로 농축시키고, 여과하고 DCM으로 세척하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 20 ℃에서 농축시켰다. Et2O 1600 ㎖ 중의 용액 중의 잔사를 Et2O 중의 HCl 2N 87 ㎖로 처리하였다. 고체가 형성되었으며, 이를 여과하고 Et2O로 세척하고, 이어서 펜탄으로 세척하고 건조시켜 4-(3-클로로-벤질아미노)-부티르산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(32 g, 수율 = 65%)를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.66-7.58 (2H, m), .7.43-7.36 (2H, m), 4.16-4.09 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.00-2.90 (2H, m), 2.54-2.46 (2H, m), 2.27-2.16 (2H, m)
MW (calcd): 241.7; MW (obsd): 242.3 (M+1,35Cl)
단계 h: 중간체 175 (R)-2-[(3-클로로-벤질)-(3-메톡시카보닐-프로필)-카바모일]-2-메틸-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
무수 DCM 300 ㎖ 중의 (R)-2-메틸-아제티딘-1,2-다이카복실산 2-3급-부틸 에스터, 중간체 33(13 g, 1 당량)의 용액에 질소 하에서 DCM 50 ㎖ 중의 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로페닐아민(16 ㎖, 2 당량)의 용액을 적가하였다. 상기 용액을 20 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 -5 ℃로 냉각시켰다. DCM 200 ㎖ 중의 4-(3-클로로-벤질아미노)-부티르산 메틸 에스터 하이드로클로라이드, 중간체 80(18.5 g, 1.1 당량) 및 TEA(25 ㎖, 3 당량)의 용액을 선행 혼합물에 서서히 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3의 포화된 수용액 500 ㎖에 가하였다. 조 물질을 DCM으로 3 회 추출하였다. 유기층들을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/EtOAc: 90/10에서 50/50으로 용출)에 의해 정제시켜 (R)-2-[(3-클로로-벤질)-(3-메톡시카보닐-프로필)-카바모일]-2-메틸-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(27 g, 수율 = 정량적)를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.35-7.04 (4H, m), 5.13-4.29 (2H, m), 3.96-3.74 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.13-2.90 (4H, m), 2.65-2.40 (1H, m), 2.39-2.15 (2H, m), 2.00-1.65 (5H, m), 1.58-1.30 (9H, m)
MW (calcd): 439.0; MW (obsd): 439.4 (M+1, 35Cl)
단계 i: 중간체 21 4-[(3-클로로-벤질)-((R)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐)-아미노]-부티르산 메틸 에스터 하이드로클로라이드
다이옥산 200 ㎖ 중의 (R)-2-[(3-클로로-벤질)-(3-메톡시카보닐-프로필)-카바모일]-2-메틸-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터, 중간체 175(17.6 g, 1 당량)의 용액에 질소 하에서 다이옥산 중의 HCl(4N)의 용액(50 ㎖, 5 당량)을 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 DCM에 용해시키고, Et2O에 붓고, 생성 고체를 여과하고, Et2O 및 펜탄으로 세척하고, 건조시켜 4-[(3-클로로-벤질)-((R)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐)-아미노]-부티르산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(12.5 g, 수율 = 81%)를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 8.82 (1H, br s), 7.41-7.26 (2H, m), 7.25-7.11 (2H, m), 4.83-4.53 (1H, m), 4.47-4.31 (1H, m), 4.31-3.95 (2H, m), 3.72-3.64 (3H, m), 3.51-3.26 (1H, m), 3.17-3.07 (1H, m), 3.02-2.86 (1H, m), 2.78-2.52 (1H, m), 2.40-2.30 (2H, m), 2.16-2.01 (3H, m), 1.97-1.83 (2H, m)
MW (calcd): 338.8; MW (obsd): 339.3 (M+1, 35Cl)
단계 j: 중간체 112 4-[[(R)-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티르산 메틸 에스터
DCM 210 ㎖ 및 THF 210 ㎖ 중의 벤조[b]티오펜-3-카복실산(7.12 g, 1.2 당량)의 현탁액에 HOBt(5.4 g, 1.2 당량), EDC.HCl(9.6 g, 1.5 당량) 및 TEA(18.5 ㎖, 4 당량)을 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하고, 이어서 DCM 105 ㎖ 및 THF 105 ㎖ 중의 상기 단계 i에서 수득한 4-[(3-클로로-벤질)-((R)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐)-아미노]-부티르산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(12.5 g, 1 당량)의 용액을 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 DCM으로 희석하였다. NaHCO3의 포화된 수용액을 가하였다. 수성층을 DCM으로 3 회 추출하였다. 유기층들을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카젤 상에서 크로마토그래피(헵탄/EtOAc: 90/10에서 50/50으로 용출)에 의해 정제시켜 4-[[(R)-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티르산 메틸 에스터(14.53 g, 수율 = 87%)를 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 8.37-8.07 (1H, m), 7.92-7.77 (1H, m), 7.51-7.36 (2H, m), 7.34-6.67 (5H, m), 5.49-4.72 (1H, m), 4.57-4.33 (1H, m), 4.05-3.76 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.29-2.66 (2H, m), 2.50-2.19 (3H, m), 2.15-1.83 (5H, m), 1.74-1.57 (1H, m)
MW (calcd): 499.0; MW (obsd):499.3 (M+1, 35Cl)
단계 k: 화합물 191 4-[[(R)-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티르산
MeOH 750 ㎖ 중의 4-[[(R)-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티르산 메틸 에스터, 중간체 112(25 g, 1 당량)의 용액에 수성 NaOH(2N)(75 ㎖, 3 당량)를 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 조 물질을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 버렸다. 수성층을 pH = 2까지 HCl(2N)의 첨가에 의해 산성화하고 EtOAc로 3 회 철저히 추출하였다. 유기층들을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 4-[[(R)-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티르산(23.7 g, 수율 = 97%)을 제공하였다.
1H NMR δ (ppm) (DMSO, d6) at 80℃: 8.14-8.08 (1H, m), 7.99-7.93 (1H, m), 7.90 (1H, s), 7.44-7.31 (3H, m), 7.30-7.25 (2H, m), 7.22-7.16 (1H, m), 4.73-4.54 (2H, m), 4.11-3.98 (2H, m), 3.44-3.34 (1H, m), 3.26-3.15 (1H, m), 2.58-2.51 (1H, m), 2.41-2.32 (1H, m), 2.18 (2H, t), 1.85-1.76 (5H, m)
MW (calcd): 485.0; MW (obsd):485.4 (M+1, 35Cl)
단계 l: 4-[[(R)-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티르산, 나트륨 염
EtOH 1000 ㎖ 중의 4-[[(R)-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티르산(51.00 g, 1 당량)의 용액에 수성 NaOH(1N)(105.15 ㎖, 1 당량)를 가하였다. 반응물을 20 ℃에서 15 분간 질소 하에 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 물질을 DCM 200 ㎖에 용해시키고, Et2O 4000 ㎖에 적가하였다. 생성 고체를 여과하고, 펜탄으로 세척하고 건조시켜 4-[[(R)-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티르산, 나트륨 염(49.3 g, 수율 = 92%)을 제공하였다.
1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.14-8.06 (1H, m), 7.82-7.72 (1H, m), 7.40-7.27 (3H, m), 7.23-7.08 (3H, m), 7.05-6.96 (1H, m), 4.82-4.64 (1H, m), 4.33-4.22 (1H, m), 4.06-3.94 (1H, m), 3.80-3.25 (3H, m), 3.10-2.53 (2H, m), 2.21-1.47 (7H, m)
MW (calcd): 485.0; MW (obsd):485.4 (M+1, 35Cl)
4-[[(R)-1-( 벤조[b]티오펜 -3- 카보닐 )-2- 메틸 - 아제티딘 -2- 카보닐 ]-(3- 클로로 -벤질)-아미노]-부티르산으로의 또 다른 경로
Figure pct00351
Figure pct00352
단계 1: 벤조[b]티오펜-3-카보닐 클로라이드의 합성
MeTHF(6.5 부피, 45.5 ㎖) 중의 벤조티오펜 카복실산(7 g)에 촉매량의 DMF(0.01 당량)를 가한다. 이어서, 염화 옥살릴(1.1 당량)을 서서히 충전하여 기체 방출을 억제한다. 20 ℃에서 16 시간 교반 후에, 반응의 끝을 HPLC에 의해 조절한다. 이어서 MeTHF(6.5 부피)를 가하고 반응 혼합물을 5 부피로 농축시켜 과잉의 염화 옥살릴을 제거한다. 생성되는 벤조[b]티오펜-3-카보닐 클로라이드를 MeTHF 용액 중에서 보관한다.
단계 2: 에틸 4-아미노 부티레이트 하이드로클로라이드의 합성
아미노부티르산(103.6 g, 5.5 당량)을 15 ℃에서 에탄올(1.5 부피, 156 ㎖)에 용해시킨다. 에탄올 2.5 N(2.2 당량, 890 ㎖) 중의 염산의 용액을 30 분에 걸쳐 서서히 가한다. 16 시간 후에, 반응이 완료되며(TLC), 에탄올 중의 에틸 4-아미노부티레이트 용액을 2 잔류 부피로 농축시킨다.
단계 3: 에틸 4-(3-클로로벤질아미노) 부티레이트 하이드로클로라이드의 합성
상기 단계 2에서 수득된 에탄올 중의 에틸 4-아미노부티레이트의 용액에 에틸 아세테이트(12 부피, 450 ㎖)를 가하고, 이어서 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각시킨다. 트라이에틸아민(5.7 당량)을 충전한 다음 30 분에 걸쳐 3-클로로벤질 브로마이드(1 당량, 37.6 g)를 가한다. 반응을 5 시간 후에 마치고(HPLC 모니터링), 물(3 부피)의 첨가에 의해 급냉시킨다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트(3 부피)에 의해 2 회 추출한다. 유기상들을 합하고 물(7 부피)에 의해 여러번 세척하여 트라이에틸아민을 제거하고, 최종적으로 염수 용액(7 부피)으로 세척한다. EtOAc 중의 HCl(1.1N)의 용액을 가하여(1.2 당량) 에틸 4-(3-클로로벤질아미노) 부티레이트 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 5 ℃에서 1 시간 교반 후에, 생성되는 백색 분말을 여과하고, 에틸 아세테이트(2 부피)로 2 회 세정하고, 40 ℃에서 감압 하에 16 시간 동안 건조시킨다.
단계 4: Int A: (R)-메틸-2-메틸-아제티딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드 염의 합성
Int 33(7 g)을 메탄올(4 부피, 28 ㎖)에 용해시키고 HCl/다이옥산(4N)(5 당량, 40.6 ㎖)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 30 ℃에서 16 시간 동안 교반한다. 일반 반응이 완료되면, 용매를 메탄올에서 MeTHF-다이옥산으로 교환하여 5 부피의 MeTHF-다이옥산 중의 Int A의 현탁액을 최종적으로 보관한다.
단계 5: Int B: (R)-메틸 1-(벤조[b]티오펜-2-카보닐)-2-메틸 아제티딘-2-카복실레이트의 합성
MeTHF/다이옥산 현탁액 중의 Int A(5.4 g)에 DIPEA(5 당량)를 가한다. 20 ℃에서 1 시간 교반 후에, pH를 10에서 조절하고(pH ≥9 표적), 반응물을 5 ℃로 냉각시킨다. 이어서, MeTHF(1.05 당량) 중의 벤조티오펜 3-카보닐 클로라이드(단계 1)의 용액을 30 분에 걸쳐 충전한다. 이어서 반응 혼합물을 20 ℃ 이하로 가온하고 16 시간 동안 교반한 채로 두어 반응을 완료시킨다. 물(7 부피)로 급냉시킨 후에, 7 HCl 1N(7 부피) 및 물(7 부피)로 2 회 세척하여 MeTHF 중의 Int B를 수득한다.
단계 6: Int C: (R)-메틸 1-(벤조[b]티오펜-2-카보닐)-2-메틸 아제티딘-2-카복실산의 합성
MeTHF에서 메탄올로의 용매 교환(7 부피, 49 ㎖)을 상기 단계 5에서 수득한 Int B 용액 상에서 수행한다. 이어서, NaOH 2N(2.5 당량)의 수용액을 가한다. 20 ℃에서 1 시간 교반 후에, 반응의 완료가 획득된다. 이어서 메탄올을 증류(0.2%, w/w)에 의해 제거하고, 다이클로로메탄(3 부피, 21 ㎖)을 가한 다음 수성층을 HCl(2N)의 수용액으로 산성화한다(pH = 1까지). 이어서 Int 4를 다이클로로메탄(7 부피, 49 ㎖)으로 추출한다. 최종적으로, 유기 용액을 1.5 부피(10 ㎖)로 농축시킨다.
침전된 잔류 벤조티오펜 카복실산을 여과에 의해 분리시키고, 다이클로로메탄(0.5 부피)으로 세정한다. Int C를 2 부피의 다이클로로메탄으로 용액 중에서 수득한다.
이어서 다이아이소프로필에테르(7 부피, 49 ㎖)를 가하고, 생성 혼합물을 40 ℃로 2 시간 동안 가열하고 1 시간 동안 20 ℃로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 유지시키고, 이어서 헵탄(5 부피, 35 ㎖)을 가하고, 5 ℃로 냉각시킨다. 상기 온도에서 2 시간 후에, Int C를 침전시키고, 여과하고 다이아이소프로필에테르(2 부피, 14 ㎖)로 2 회 세정하고, 40 ℃에서 감압 하에 16 시간 동안 건조시킨다.
단계 7: Int 112: 에틸 4-[[(R)-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티레이트의 합성
Int C(31 g)를 MeTHF(25 부피, 775 ㎖)에 용해시키고 촉매량의 DMF(0.01 당량)를 충전한다. 생성 혼합물을 10 ℃로 냉각시키고 염화 옥살릴(1.1 당량)을 서서히 가한다. 30 분 후에, DIPEA(9 당량)를 가하여 pH ≥ 9(10)에 도달하게 한다. Int 5(1.3 당량)를 30 분에 걸쳐 가한다. 20 ℃에서 16 시간 교반 후에, 반응 혼합물을 물(7 부피, 217 ㎖)로 급냉시키고, HCl 2N(7 부피, 217 ㎖) 및 물(7 부피, 217 ㎖)로 2 회 세척한다. 생성되는 Int 112를 MeTHF(10 부피, 310 ㎖)에서 보관한다.
단계 8: 화합물 191: 에틸 4-[[(R)-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티르산의 합성
상기 단계 7에서 수득한 Int 112 용액(31 g)의 MeTHF에서 에탄올(7 부피, 217 ㎖)로의 용매 교환을 수행한다. 이어서 NaOH 1N(2.5 당량)의 수용액을 가한다. 20 ℃에서 15 시간 교반 후에, 완전한 전환이 획득된다. 이어서 반응 혼합물을 HCl 2N(10 부피)로 pH = 1로 산성화하고 다이클로로메탄(15 부피)으로 추출한다.
다이클로로메탄에서 에틸 아세테이트(7 부피)로의 용매 교환을 수행한다. 생성되는 에틸 아세테이트 용액을 50 ℃로 가열하고, 헵탄(4.5 부피)을 서서히 가한다. 10 ℃까지 온도 강하를 1 시간에 걸쳐 수행하고, 헵탄(5 부피)을 가한다. 이어서 생성되는 현탁액을 70 ℃로 5 시간 동안 재가열한다. 최종적으로, 상기 현탁액을 2 시간에 걸쳐 10 ℃로 냉각시키고 여과 전에 이 온도에서 16 시간 동안 유지시킨다. 습윤 케이크를 MTBE(2 부피)에 의해 2 회 세척한다.
상기 습윤 케이크를 반응기에 충전하고 EtOAc/MTBE(4 부피)의 혼합물 중에서 50 ℃에서 5 시간 동안 슬러리화 한다. 이어서 상기 슬러리를 2 시간에 걸쳐 0 ℃까지 냉각시키고 여과 전에 0 ℃에서 16 시간 동안 유지시킨다.
상기 습윤 케이크를 MTBE(2 부피)에 의해 2 회 세정하고 감압 하에 40 ℃에서 16 시간 동안 건조시켜 4-[[(R)-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티르산(화합물 191)을 HPLC에 의해 99.7%의 순도로 수득한다.
본 발명에 개시된 합성 방법에 따라 제조되었거나 제조될 수 있는 본 발명의 화합물들을 하기 표 3에 나열한다. 본 발명의 상기 화합물들의 NMR 스펙트럼 데이터를 표 4에 제공한다.
하기 표 3에서 Mtd는 제조 방법, SM은 출발 물질, MS'd는 측정된 질량을 의미한다.
본 발명 화합물의 질량 스펙트럼 데이터
화합물 # 구조 명칭 Mtd (제 조방법 ) SM (출발 물질) 정확한 질량 MS Ms ’d(측정된 질량)
1
Figure pct00353
 1[2(2,4다이클로로페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 4-클로로-벤질아미드 F Int 28 및 (2,4-다이클로로-페닐)-아세트산 424.1 425.3 (M+1,35Cl)
2
Figure pct00354
 2-(4-클로로-벤질카바모일)-2-메틸-아제티딘-1-카복실산 4-클로로-페닐 에스터 H Int 28 및 4-클로로페닐-클로로포메이트 392.1 393.3 (M+1,35Cl)
3
Figure pct00355
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 F Int 14 및 (3,5-다이메틸-페닐)-아세트산 398.2 399.4 (M+1, 35Cl)
4
Figure pct00356
 1-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-페닐)-아미드 F Int 15 및 (2,4-다이클로로-페닐)-아세트산 410.0 411.2 (M+1, 35Cl)
5
Figure pct00357
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (3-클로로-벤질)-메틸-아미드 I1 Int 119 및 메틸-(3-클로로벤질)-아민 398.2 399.2 (M+1, 35Cl)
6
Figure pct00358
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 메틸-(4-메틸-벤질)-아미드 I1 Int 119 및 메틸-(4-메틸-벤질)-아민 378.2 379.4 (M+1)
7
Figure pct00359
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미드 I1 Int 119 및 메틸-(4-메틸-벤질)-아민 432.2 433.4 (M+1)
8
Figure pct00360
 1-[2-(3-Iodo-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 F Int 14 및 (3-요오도-페닐)-아세트산 496.0 497.2 (M+1, 35Cl)
9
Figure pct00361
 1-[2-(2-클로로-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 F Int 14 및 (2-클로로-페닐)-아세트산 404.1 405.3 (M+1, 35Cl)
10
Figure pct00362
 1-[2-(3-클로로-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 F Int 14 및 (3-클로로-페닐)-아세트산 404.1 405.3 (M+1, 35Cl)
11
Figure pct00363
 1-[2-(4-클로로-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 F Int 14 및 (4-클로로-페닐)-아세트산 404.1 405.4 (M+1, 35Cl)
12
Figure pct00364
 1-[2-(3,4-다이플루오로-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 F Int 14 및 (3,4-다이플루오로-페닐)-아세트산 406.1 407.3 (M+1, 35Cl)
13
Figure pct00365
 1-(2-벤조[b]티오펜-3-yl-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 F Int 14 및 벤조[b]티오펜-3-yl-아세트산 426.1 427.3 (M+1, 35Cl)
14
Figure pct00366
 2-메틸-1-(2-나프탈렌-2-yl-아세틸)-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 F Int 14 및 나프탈렌-2-yl-아세트산 420.2 421.3 (M+1, 35Cl)
15
Figure pct00367
 1-[2-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 F Int 14 및 (4'-플루오로-바이페닐-4-일)-아세트산 464.2 465.4 (M+1, 35Cl)
16
Figure pct00368
 1-[2-(2-벤질옥시-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 F Int 14 및 (2-벤질옥시-페닐)-아세트산 476.2 477.4 (M+1, 35Cl)
17
Figure pct00369
 1-[2-(2-요오도-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 F Int 14 및 (2-요오도-페닐)-아세트산 496.0 497.3 (M+1, 35Cl)
18
Figure pct00370
 1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 F Int 14 및 (3,4-다이클로로-페닐)-아세트산 438.1 439.3 (M+1, 35Cl)
19
Figure pct00371
 1-[2-(3,5-다이플루오로-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 F Int 14 및 (3,5-다이플루오로-페닐)-아세트산 406.1 407.3 (M+1, 35Cl)
20
Figure pct00372
 1-(2-바이페닐-4-yl-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 U Int 103 및 페닐 보론산 446.2 447.4 (M+1, 35Cl)
21
Figure pct00373
 1-[2-(3'-클로로-바이페닐-4-일)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 U Int 103 및 3-클로로-페닐 보론산 480.1 481.2 (M+1, 35Cl)
22
Figure pct00374
 1-[2-(3'-시아노-바이페닐-4-일)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 U Int 103 및 3-시아노-페닐 보론산 471.2 472.2 (M+1, 35Cl)
23
Figure pct00375
 1-[2-(4'-메톡시-바이페닐-4-일)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 U Int 103 및 4-메톡시-페닐 보론산 476.2 477.2 (M+1, 35Cl)
24
Figure pct00376
 1-[2-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 U Int 103 및 4-시아노-페닐 보론산 471.2 472.2 (M+1, 35Cl)
25
Figure pct00377
 2-메틸-1-[2-(2'-메틸-바이페닐-4-일)-아세틸]-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 U Int 103 및 2-메틸-페닐 보론산 460.2 461.3 (M+1, 35Cl)
26
Figure pct00378
 메틸 4'-(2-(2-((4-클로로벤질)(메틸)카바모일)-2-메틸아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)바이페닐-3-카복실레이트 U Int 103 및 3-메톡시카보닐-페닐 보론산 504.2 505.2 (M+1, 35Cl)
27
Figure pct00379
 1-(2-바이페닐-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 U Cpd 8 및 페닐 보론산 446.2 447.2 (M+1, 35Cl)
28
Figure pct00380
 2-메틸-1-[2-(2'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아세틸]-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 U Cpd 8 및 2-트라이플루오로메틸-페닐 보론산 514.2 515.1 (M+1, 35Cl)
29
Figure pct00381
 1-[2-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 U Cpd 8 및 3-클로로-페닐 보론산 480.1 481 (M+1, 35Cl)
30
Figure pct00382
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-브로모-벤질)-메틸-아미드 I1 Int 119 및 메틸-(4-브로모-벤질)-아민 442.1 443.3 (M+1, 79Br)
31
Figure pct00383
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-아이소프로필-벤질)-메틸-아미드 I1 Int 46 및 int 119 406.3 407.5 (M+1)
32
Figure pct00384
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-3급-부틸-벤질)-메틸-아미드 I1 Int 47 및 int 119 420.3 421.5 (M+1)
33
Figure pct00385
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (2,4-다이메틸-벤질)-메틸-아미드 I1 Int 48 및 int 119 392.2 393.5 (M+1)
34
Figure pct00386
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-아이소부틸-벤질)-메틸-아미드 I1 Int 49 및 int 119 420.3 421.4 (M+1)
35
Figure pct00387
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-에틸-아미드 I1 Int 50 및 int 119 412.2 413.4 (M+1, 35Cl)
36
Figure pct00388
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (2,4-다이클로로-벤질)-메틸-아미드 I1 Int 51 및 int 119 432.1 433.4 (M+1, 35Cl)
37
Figure pct00389
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-아미드 I1 Int 52 및 int 119 448.2 449.4 (M+1)
38
Figure pct00390
 1-[2-(3'-메톡시-바이페닐-4-일)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 U Int 103 및 3-메톡시-페닐 보론산 477.0 477.2 (M+1, 35Cl)
39
Figure pct00391
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (3-브로모-벤질)-메틸-아미드 I1 Int 119 및 메틸-(3-브로모-벤질)-아민 442.1 443.3 (M+1, 79Br)
41
Figure pct00392
 1-[2-(2,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 F Int 14 및 (2,5-다이메틸-페닐)-아세트산 398.2 399.3 (M+1, 35Cl)
42
Figure pct00393
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-3-플루오로-벤질)-메틸-아미드 I1 Int 54 및 int 119 416.2 417.3 (M+1, 35Cl)
43
Figure pct00394
 1-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 4-메틸-벤질아미드 I2 Int 120 및 4-메틸-벤질아민 404.1 405.3 (M+1, 35Cl)
44
Figure pct00395
 1-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질아미드 I1 Int 120 및 4-트라이플루오로메틸-벤질아민 458.1 459.1 (M+1, 35Cl)
45
Figure pct00396
 1-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미드 I1 Int 120 및 메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아민 472.1 473.1 (M+1, 35Cl)
46
Figure pct00397
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-사이클로프로필-아미드 I3 Int 65 및 int 119 424.2 425.2 (M+1, 35Cl)
47
Figure pct00398
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(2-하이드록시-에틸)-아미드 I3 Int 67 및 int 119 428.2 429.4 (M+1, 35Cl)
48
Figure pct00399
 ((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-아세트산 메틸 에스터 I3 Int 36 및 int 119 456.2 457.4 (M+1, 35Cl)
49
Figure pct00400
 ((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-아세트산 J Cpd 48 442.2 443.4 (M+1, 35Cl)
50
Figure pct00401
 N-(4-클로로벤질)-N,2-다이메틸-1-(3-메틸벤조퓨란-2-카보닐)아제티딘-2-카복스아미드 I3 Int 131 및 메틸-(4-클로로-벤질)-아민 410.1 411.1 (M+1, 35Cl)
51
Figure pct00402
 1-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 3-메틸-벤질아미드 I1 Int 120 및 3-메틸-벤질아민 404.1 405.3 (M+1, 35Cl)
52
Figure pct00403
 N-(4-클로로벤질)-1-(1-(2,4-다이클로로페닐)사이클로프로판카보닐)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미드 I1 Int 132 및 4-클로로-벤질아민 450.1 450.8 (M+1, 35Cl)
53
Figure pct00404
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸카바모일메틸-아미드 K Cpd 49 및 메틸아민 455.2 456.4 (M+1, 35Cl)
54
Figure pct00405
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-다이메틸카바모일메틸-아미드 K Cpd 49 및 다이메틸아민 469.2 470.4 (M+1, 35Cl)
55
Figure pct00406
 (S)-2-((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스터 I3 Int 66 및 int 119 470.2 471.5 (M+1, 35Cl)
56
Figure pct00407
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(2-메톡시-에틸)-아미드 I3, 15h Int 55 및 int 119 442.2 443.4 (M+1, 35Cl)
57
Figure pct00408
 1-(2-벤조[b]티오펜-3-yl-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 4-클로로-벤질아미드 I3, 15h Int 121 및 4-클로로-벤질아민 412.1 413.3 (M+1, 35Cl)
58
Figure pct00409
 [[1-(2-벤조[b]티오펜-3-yl-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-아세트산 에틸 에스터 I3, 15h Int 56 및 int 121 498.1 499.4 (M+1, 35Cl)
59
Figure pct00410
 [{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-(3-메틸-벤질)-아미노]-아세트산 J Int 160 422.2 423.3 (M+1)
60
Figure pct00411
 [[1-(2-벤조[b]티오펜-3-yl-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스터 I3 Int 38 및 int 121 484.1 485.3 (M+1, 35Cl)
61
Figure pct00412
 [[1-(2-벤조[b]티오펜-3-yl-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-아세트산 J Cpd 58 470.1 471.3 (M+1, 35Cl)
62
Figure pct00413
 3-((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스터 I3, 15h Int 61 및 int 119 #N/A 471.4 (M+1, 35Cl)
63
Figure pct00414
 4-((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-부티르산 메틸 에스터 I3, 15h Int 37 및 int 119 484.2 485.5 (M+1, 35Cl)
64
Figure pct00415
 4-((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-부티르산 J Cpd 63 470.2 471.4 (M+1, 35Cl)
65
Figure pct00416
 3-((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-프로피온산 J Cpd 62 456.2 457.3 (M+1, 35Cl)
66
Figure pct00417
 [[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-아세트산 J Cpd 60 470.1 471.3 (M+1, 35Cl)
67
Figure pct00418
 1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(2-하이드록시-에틸)-아미드 I3, 15h Int 67 및 int 121 456.1 457.3 (M+1, 35Cl)
68
Figure pct00419
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-시아노메틸-아미드 I3 Int 39 및 int 119 423.2 424.4 (M+1, 35Cl)
69
Figure pct00420
 [[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-메틸-벤질)-아미노]-아세트산 J Int 161 450.2 451.2 (M+1)
70
Figure pct00421
 1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(3-하이드록시-프로필)-아미드 I3, 15h Int 62 및 int 121 470.1 471.3 (M+1, 35Cl)
71
Figure pct00422
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (2-카바모일-에틸)-(4-클로로-벤질)-아미드 I3 Int 42 및 int 119 455.2 456.3 (M+1, 35Cl)
72
Figure pct00423
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(2-하이드록시-프로필)-아미드 I3, 15h Int 63 및 int 119 442.2 465.3 (M+23, 35Cl)
73
Figure pct00424
 (R)-2-((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-프로피온산 메틸 에스터 I3, 15h Int 64 및 int 119 470.2 471.3 (M+1, 35Cl)
74
Figure pct00425
 (R)-2-((4-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-프로피온산 J Cpd 73 456.2 457.3 (M+1, 35Cl)
75
Figure pct00426
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 카바모일메틸-(4-클로로-벤질)-아미드 I3, 2.5h Int 68 및 int 119 441.2 442.3 (M+1, 35Cl)
76
Figure pct00427
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(1H-테트라졸-5-일메틸)-아미드 L Cpd 68 466.2 467.3 (M+1, 35Cl)
77
Figure pct00428
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(2-시아노-에틸)-아미드 I3 Int 57 및 int 119 437.2 438.1 (M+1, 35Cl)
78
Figure pct00429
 [[1-(2-벤조퓨란-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-아세트산 J Int 141 454.1 454.9 (M+1, 35Cl)
79
Figure pct00430
 [[1-(2-벤조[d]아이속사졸-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-아세트산 J Int 162 455.1 455.9 (M+1, 35Cl)
80
Figure pct00431
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(아이소프로필카바모일-메틸)-아미드 K Cpd 49 및 아이소프로필아민 483.2 484.0 (M+1, 35Cl)
81
Figure pct00432
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-사이클로프로필카바모일메틸-아미드 K Cpd 49 및 사이클로프로필아민 481.2 482.0 (M+1, 35Cl)
81a
Figure pct00433
 ((4-클로로-벤질)-{(S)-1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-아세트산 J Int 144 442.2 443.0 (M+1, 35Cl)
82
Figure pct00434
 ((4-클로로-벤질)-{(R)-1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-아세트산 J Int 145 442.2 442.9 (M+1, 35Cl)
83
Figure pct00435
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(2-모폴린-4-일-2-옥소-에틸)-아미드 K Cpd 49 및 모폴린 511.2 512.0 (M+1, 35Cl)
84
Figure pct00436
 1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-시아노메틸-아미드 I3, 15h Int 39 및 int 121 451.1 451.9 (M+1, 35Cl)
85
Figure pct00437
 [[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-하이드록시메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-아세트산 J Int 191 486.1 486.7 (M+1, 35Cl)
86
Figure pct00438
 3-[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-프로피온산 메틸 에스터 I3 Int 61 및 int 121 498.1 498.7 (M+1, 35Cl)
87
Figure pct00439
 4-[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-부티르산 에틸 에스터 I3, 15h Int 40 및 int 121 526.2 526.7 (M+1, 35Cl)
88
Figure pct00440
 3-[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-프로피온산 J Cpd 86 484.1 484.7 (M+1, 35Cl)
89
Figure pct00441
 4-[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-부티르산 J Cpd 87 498.1 498.7 (M+1, 35Cl)
90
Figure pct00442
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (3-카바모일-프로필)-(4-클로로-벤질)-아미드 M Int 146 469.2 470.1 (M+1, 35Cl)
91
Figure pct00443
 2-메틸-1-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-아세틸]-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 I1 Int 134 및 메틸-(4-클로로-벤질)-아민 423.2 424.1 (M+1, 35Cl)
92
Figure pct00444
 1-[2-(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 F Int 14 및 (5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-아세트산 460.1 NMR
93
Figure pct00445
 1-[2-(5-메틸-벤조[b]티오펜-3-일)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 F Int 14 및 (5-메틸-벤조[b]티오펜-3-일)-아세트산 440.1 NMR
94
Figure pct00446
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(2-옥소-2-트라이플루오로메탄설포닐아미노-에틸)-아미드 N Cpd 49 및 Tri플루오로-메탄설폰아미드 573.1 573.7 (M+1, 35Cl)
95
Figure pct00447
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(2-메탄설포닐아미노-2-옥소-에틸)-아미드 N Cpd 49 및 메탄설폰아미드 519.2 520.1 (M+1, 35Cl)
96
Figure pct00448
 [{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-(1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-아세트산 J Int 18 447.2 448.2 (M+1, 35Cl)
97
Figure pct00449
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(3-시아노-프로필)-아미드 I3 Int 41 및 int 119 451.2 452.1 (M+1, 35Cl)
98
Figure pct00450
 1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 F Int 14 및 벤조[b]티오펜-3-카복실산 412.1 413.0 (M+1, 35Cl)
99
Figure pct00451
 1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(3-시아노-프로필)-아미드 I3 Int 41 및 int 121 479.1 480.0 (M+1, 35Cl)
100
Figure pct00452
 1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[3-(1H-테트라졸-5-일)-프로필]-아미드 L Cpd 99 522.2 523.1 (M+1, 35Cl)
101
Figure pct00453
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (2-아세틸아미노-에틸)-(4-클로로-벤질)-아미드 I4 Int 84 및 int 119 469.2 470.1 (M+1, 35Cl)
102
Figure pct00454
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(2-메탄설포닐아미노-에틸)-아미드 I4 Int 85 및 int 119 505.2 506.1 (M+1, 35Cl)
103
Figure pct00455
 4-[[1-(2-벤조퓨란-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-부티르산 J Int 158 482.2 483.0 (M+1, 35Cl)
104
Figure pct00456
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (2-벤젠설포닐아미노-2-옥소-에틸)-(4-클로로-벤질)-아미드 N Cpd 49 및 페닐설폰아미드 581.2 582.0 (M+1, 35Cl)
105
Figure pct00457
 1-(2-벤조[b]티오펜-4-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 F Int 1 및 int 14 426.1 427.0 (M+1, 35Cl)
106
Figure pct00458
 1-[2-(4-플루오로-나프탈렌-1-일)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 F Int 14 및 (4-플루오로-나프탈렌-1-일)-아세트산 438.2 439.0 (M+1, 35Cl)
107
Figure pct00459
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[2-(5-하이드록시-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아미드 O Cpd 77 496.2 497.1 (M+1, 35Cl)
108
Figure pct00460
 1-(2-벤조[b]티오펜-2-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 F Int 2 및 int 14 426.1 427.0 (M+1, 35Cl)
109
Figure pct00461
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-아미드 L Cpd 77 480.2 481.0 (M+1, 35Cl)
110
Figure pct00462
 [{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-(1H-인다졸-6-일메틸)-아미노]-아세트산 J Int 148 448.2 449.1 (M+1)
111
Figure pct00463
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(5-하이드록시-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-아미드 P Cpd 49 482.2 483.1 (M+1, 35Cl)
112
Figure pct00464
 1-(벤조[b]티오펜-5-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드 F Int 14 및 벤조[b]티오펜-5-카복실산 412.1 413.0 (M+1, 35Cl)
113
Figure pct00465
 4-[{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-(1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-부티르산 J Int 29 475.2 477.2 (M+1)
114
Figure pct00466
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(5-하이드록시-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-아미드 O Cpd 68 482.2 483.1 (M+1, 35Cl)
115
Figure pct00467
 4-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-부티르산 J Int 150 484.1 485.0 (M+1, 35Cl)
116
Figure pct00468
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[2-(5-하이드록시-1H-피라졸-3-일)-에틸]-아미드 Q 하이드라진과 Cpd 65 494.2 495.1 (M+1, 35Cl)
117
Figure pct00469
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[2-(5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-에틸]-아미드 Q 메틸하이드라진과 Cpd 65 508.2 509.0 (M+1, 35Cl)
118
Figure pct00470
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[2-(5-에톡시-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-에틸]-아미드 Q 메틸하이드라진과 Cpd 65 536.3 537.1 (M+1, 35Cl)
119
Figure pct00471
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[2-(5-하이드록시-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-에틸]-아미드 P Cpd 65 496.2 497.4 (M+1, 35Cl)
120
Figure pct00472
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[2-(5-에톡시-1H-피라졸-3-일)-에틸]-아미드 Q 하이드라진과 Cpd 65 522.2 523.4 (M+1, 35Cl)
121
Figure pct00473
 1-(벤조퓨란-5-카보닐)-N-(4-클로로벤질)-N,2-다이메틸아제티딘-2-카복스아미드 F Int 14 및 벤조퓨란-5-카복실산 396.1 397.4 (M+1, 35Cl)
122
Figure pct00474
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(4-모폴린-4-일-4-옥소-부틸)-아미드 I1 Cpd 64 및 모폴린 539.3 540.4 (M+1, 35Cl)
123
Figure pct00475
 4-[{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-(1H-인다졸-6-일메틸)-아미노]-부티르산 J Int 30 476.2 477.1 (M+1)
124
Figure pct00476
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-아미드 I1 Cpd 64 및 1-메틸-피페라진 552.3 553.4 (M+1, 35Cl)
125
Figure pct00477
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(3-다이메틸카바모일-프로필)-아미드 I1 Cpd 64 및 9 당량의 다이메틸-아민 (THF 중의 1N) 497.2 498.4 (M+1, 35Cl)
126
Figure pct00478
 1-(2-나프토일)-N-(4-클로로벤질)-N,2-다이메틸아제티딘-2-카복스아미드 F Int 14 및 나프탈렌-2-카복실산 406.1 407.3 (M+1, 35Cl)
127
Figure pct00479
 1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (3-카바모일-프로필)-(4-클로로-벤질)-아미드 M Cpd 87 497.2 498.3 (M+1, 35Cl)
128
Figure pct00480
 4-[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-부티르산 J Int 152 503.2 504.3 (M+1)
129
Figure pct00481
 1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(4-모폴린-4-일-4-옥소-부틸)-아미드 I1 Cpd 89 및 모폴린 567.2 568.4 (M+1, 35Cl)
130
Figure pct00482
 4-[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(1H-인다졸-6-일메틸)-아미노]-부티르산 J Int 153 504.2 505.4 (M+1)
131
Figure pct00483
 4-{[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-벤조퓨란-6-일메틸-아미노}-부티르산 J Int 164 504.2 505.3 (M+1)
132
Figure pct00484
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(3-하이드록시-아이속사졸-5-일메틸)-아미드 I4 Int 70 및 int 119 481.2 482.3 (M+1, 35Cl)
133
Figure pct00485
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(5-하이드록시-1H-피라졸-3-일메틸)-아미드 Q 하이드라진과 Cpd 49 480.2 481.3 (M+1, 35Cl)
134
Figure pct00486
 4-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-부티르산 J Int 154 489.2 490.3 (M+1)
135
Figure pct00487
 4-[[1-(벤조[b]티오펜-5-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-부티르산 J Int 155 484.1 485.3 (M+1, 35Cl)
136
Figure pct00488
 4-[[1-(2-벤조[b]티오펜-4-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-부티르산 J Int 156 498.1 499.3 (M+1, 35Cl)
137
Figure pct00489
 4-[[1-(2-벤조퓨란-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-부티르산 J Int 157 487.2 488.4 (M+1)
138
Figure pct00490
 1-(벤조[b]티오펜-5-카보닐)-N-(4-클로로벤질)-2-메틸-N-(4-모폴리노-4-옥소부틸)아제티딘-2-카복스아미드 I4 Cpd 135 및 모폴린 553.2 554.4 (M+1, 35Cl)
139
Figure pct00491
 1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(4-클로로벤질)-2-메틸-N-(4-모폴리노-4-옥소부틸)아제티딘-2-카복스아미드 I4 Cpd 115 및 모폴린 553.2 554.3 (M+1, 35Cl)
140
Figure pct00492
 1-(2-벤조퓨란-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(4-모폴린-4-일-4-옥소-부틸)-아미드 I4 Cpd 103 및 모폴린 551.2 552.4 (M+1, 35Cl)
141
Figure pct00493
 에틸 4-(1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-N-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)아제티딘-2-카복스아미도)부타노에이트 I4 Int 75 및 int 125 546.2 547.4 (M+1)
142
Figure pct00494
 4-[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-부티르산 에틸 에스터 I4 Int 75 및 int 121 560.2 561.4 (M+1)
143
Figure pct00495
 에틸 4-(1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부타노에이트 I4 Int 76 및 int 125 512.2 513.3 (M+1, 35Cl)
144
Figure pct00496
 4-[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-부티르산 J Cpd 142 532.2 533.3 (M+1)
145
Figure pct00497
 4-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-부티르산 J Cpd 141 518.1 519.3 (M+1)
146
Figure pct00498
 4-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티르산 J Cpd 143 484.1 485.3 (M+1)
147
Figure pct00499
 4-[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티르산 에틸 에스터 I4 Int 76 및 int 121 526.2 527.3 (M+1, 35Cl)
148
Figure pct00500
 4-[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티르산 J Cpd 147 498.1 499.3 (M+1, 35Cl)
149
Figure pct00501
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-아미드 I4 Int 83 및 int 119 509.2 510.4 (M+1, 35Cl)
150
Figure pct00502
 3-[[1-(2-벤조퓨란-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-프로피온산 메틸 에스터 I4 Int 61 및 int 122 482.2 483.3 (M+1, 35Cl)
151
Figure pct00503
 3-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-프로피온산 메틸 에스터 I4 Int 61 및 int 125 484.1 485.3 (M+1, 35Cl)
152
Figure pct00504
 4-[[1-(2-벤조퓨란-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(1H-인다졸-6-일메틸)-아미노]-부티르산 에틸 에스터 I4 Int 74 및 int 122 516.2 517.4 (M+1)
153
Figure pct00505
 4-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(1H-인다졸-6-일메틸)-아미노]-부티르산 에틸 에스터 I4 Int 74 및 int 125 518.2 519.4 (M+1)
154
Figure pct00506
 3-[[1-(2-벤조퓨란-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-프로피온산 J Cpd 150 468.1 469.3 (M+1, 35Cl)
155
Figure pct00507
 3-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-벤질)-아미노]-프로피온산 J Cpd 151 470.1 471.3 (M+1, 35Cl)
156
Figure pct00508
 4-[[1-(2-벤조퓨란-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(1H-인다졸-6-일메틸)-아미노]-부티르산 J Cpd 152 488.2 489.4 (M+1)
157
Figure pct00509
 4-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(1H-인다졸-6-일메틸)-아미노]-부티르산 J Cpd 153 490.2 491.4 (M+1)
158
Figure pct00510
 1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (3-카바모일-프로필)-(4-클로로-벤질)-아미드 M Int 150 483.1 484.4 (M+1, 35Cl)
159
Figure pct00511
 4-[{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-부티르산 J Cpd 165 504.2 505.5 (M+1)
160
Figure pct00512
 4-[[1-(2-벤조퓨란-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-부티르산 J Cpd 167 516.2 517.4 (M+1)
161
Figure pct00513
 4-((3-클로로-벤질)-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-부티르산 J Int 176 470.2
162
Figure pct00514
 4-(벤조퓨란-6-일메틸-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-부티르산 J Int 106 476.2 477.5 (M+1)
163
Figure pct00515
 4-{[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-벤조퓨란-6-일메틸-아미노}-부티르산 J Int 107 490.2 491.4 (M+1)
164
Figure pct00516
 4-{[1-(2-벤조퓨란-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-벤조퓨란-6-일메틸-아미노}-부티르산 J Int 108 488.2 489.4 (M+1)
165
Figure pct00517
 4-[{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-부티르산 에틸 에스터 I4 Int 75 및 int 119 532.3 533.5 (M+1)
166
Figure pct00518
 1-(2-벤조퓨란-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (3-카바모일-프로필)-(4-클로로-벤질)-아미드 M Int 158 481.2 482.4 (M+1, 35Cl)
167
Figure pct00519
 4-[[1-(2-벤조퓨란-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-부티르산 에틸 에스터 I4 Int 75 및 int 122 544.2 545.5 (M+1)
168
Figure pct00520
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[3-(2,4-다이메톡시-벤질설파모일)-프로필]-아미드 I4 Int 86 및 int 119 655.2 565.6 (M+1, 35Cl)
169
Figure pct00521
 3-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-프로피온산 J Cpd 172 470.1 471.4 (M+1, 35Cl)
170
Figure pct00522
 3-[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-프로피온산 J Cpd 173 484.1 485.4 (M+1, 35Cl)
171
Figure pct00523
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(3-설파모일-프로필)-아미드 R Cpd 168 505.2 506.5 (M+1, 35Cl)
172
Figure pct00524
 3-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-프로피온산 메틸 에스터 I4 Int 59 및 int 125 484.1 485.4 (M+1, 35Cl)
173
Figure pct00525
 3-[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-프로피온산 메틸 에스터 I4 Int 59 및 int 121 498.1 499.4 (M+1, 35Cl)
174
Figure pct00526
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(3-메틸설파모일-프로필)-아미드 R Int 166 519.2 520.5 (M+1, 35Cl)
175
Figure pct00527
 3-[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(1H-인다졸-6-일메틸)-아미노]-프로피온산 메틸 에스터 I4 Int 79 및 int 121 504.2 505.5 (M+1)
176
Figure pct00528
 3-[[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(1H-인다졸-6-일메틸)-아미노]-프로피온산 J Cpd 175 490.2 491.4 (M+1)
177
Figure pct00529
 4-{[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일메틸-아미노}-부티르산 J Int 167 504.2 505.5 (M+1)
178
Figure pct00530
 1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[3-(2,4-다이메톡시-벤질설파모일)-프로필]-아미드 I4 Int 86 및 int 121 683.2 684.6 (M+1, 35Cl)
179
Figure pct00531
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[2-(모폴린-4-설포닐)-에틸]-아미드 I4 Int 88 및 int 119 561.2 562.6 (M+1,35Cl)
180
Figure pct00532
 1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-[3-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-프로필]-아미드 I4 Int 89 및 int 119 588.3 589.6 (M+1, 35Cl)
181
Figure pct00533
 1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(3-sulfamo일-프로필)-아미드 R Cpd 178 533.1 534.4 (M+1, 35Cl)
182
Figure pct00534
 1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(3-설파모일-프로필)-아미드 R Int 168 519.1 520.4 (M+1, 35Cl)
183
Figure pct00535
 4-{[1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-벤조티아졸-5-일메틸-아미노}-부티르산 J Int 109 521.1 522.4 (M+1)
184
Figure pct00536
 4-{[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-벤조티아졸-5-일메틸-아미노}-부티르산 J Int 110 507.1 508.4 (M+1)
185
Figure pct00537
 4-(벤조티아졸-5-일메틸-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-아세틸]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-부티르산 J Int 111 493.2 494.4 (M+1)
186
Figure pct00538
 1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(3-메틸설파모일-프로필)-아미드 R Int 170 533.1 534.4 (M+1, 35Cl)
187
Figure pct00539
 1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (3-클로로-벤질)-(3-설파모일-프로필)-아미드 R Int 171 519.1 520.3 (M+1, 35Cl)
188
Figure pct00540
 3-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(1H-인다졸-6-일메틸)-아미노]-프로피온산 J Int 172 476.2 477.4 (M+1)
189
Figure pct00541
 1-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(3-메틸설파모일-프로필)-아미드 R Int 173 547.1 548.5 (M+1, 35Cl)
190
Figure pct00542
 1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (3-클로로-벤질)-(3-메틸설파모일-프로필)-아미드 R Int 174 533.1 534.4 (M+1, 35Cl)
191
Figure pct00543
 4-[[(R)-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티르산 J Int 112 484.1 485.4 (M+1, 35Cl)
192
Figure pct00544
 1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(2-설파모일-에틸)-아미드 R Int 177 505.1 506.3 (M+1, 35Cl)
193
Figure pct00545
 1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-벤질)-(2-메틸설파모일-에틸)-아미드 R Int 178 519.1 520.4 (M+1, 35Cl)
194
Figure pct00546
 4-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(4-클로로-페닐)-아미노]-부티르산 J Int 179 470.1 471.4 (M+1, 35Cl)
195
Figure pct00547
 4-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-에틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티르산 J Int 180 498.1 499.4 (M+1, 35Cl)
196
Figure pct00548
 2-[(3-카복시-프로필)-(4-클로로-벤질)-카바모일]-2-메틸-아제티딘-1-카복실산 3,5-다이메틸-페닐 에스터 J Int 135 472.2 473.5 (M+1, 35Cl)
197
Figure pct00549
 4-{[(R)-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-[(R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-아미노}-부티르산 J Int 114 498.1 499.3 (M+1, 35Cl)
198
Figure pct00550
 4-{[(R)-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-[(S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸]-아미노}-부티르산 J Int 115 498.1 499.3 (M+1, 35Cl)
199
Figure pct00551
 4-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-벤질-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티르산 J Int 184 560.2 561.4 (M+1, 35Cl)
200
Figure pct00552
 4-{(4-클로로-벤질)-[1-(3,5-다이메틸-페닐카바모일)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-아미노}-부티르산 W Int 23 472.0 472.4 (M+1, 35Cl)
201
Figure pct00553
 4-((4-클로로-벤질)-{1-[(3,5-다이메틸-페닐)-메틸-카바모일]-2-메틸-아제티딘-2-카보닐}-아미노)-부티르산 W Cpd 200 486.0 486.4 (M+1, 35Cl)
202
Figure pct00554
 2-[(3-카복시-프로필)-(4-클로로-벤질)-카바모일]-2-메틸-아제티딘-1-카복실산 2-클로로-페닐 에스터 J Int 136 479.4 479.3 (M+1, 35Cl)
203
Figure pct00555
 4-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-아이소프로필-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티르산 J Int 185 513.1 513.2 (M+1, 35Cl)
204
Figure pct00556
 4-[[1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-프로필-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티르산 J Int 186 513.1 513.1 (M+1, 35Cl)
205
Figure pct00557
 2-[(3-카복시-프로필)-(4-클로로-벤질)-카바모일]-2-메틸-아제티딘-1-카복실산 o-톨릴 에스터 J Int 137 458.9 459.1 (M+1, 35Cl)
206
Figure pct00558
 1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카복실산 (4-클로로-페닐)-(3-설파모일-프로필)-아미드 R Int 187 506.0 506.0 (M+1, 35Cl)
207
Figure pct00559
 (R)-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-메틸-N-(4-(메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)아제티딘-2-카복스아미드 I4 Cpd 191 및 메탄설폰아미드 561.1 562.1 (M+1, 35Cl)
208
Figure pct00560
 1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-에틸-N-(3-설파모일프로필)아제티딘-2-카복스아미드 R Int 274 533.1 534.1 (M+1, 35Cl)
209
Figure pct00561
 1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-((S)-1-(4-클로로페닐)에틸)-2-메틸-N-(3-설파모일프로필)아제티딘-2-카복스아미드 R Int 256 533.1 534.1 (M+1, 35Cl)
210
Figure pct00562
 4-(N-(4-클로로벤질)-1-((2-플루오로페녹시)카보닐)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산 J Int 269 462.1 463.1 (M+1, 35Cl)
211
Figure pct00563
 4-(1-((벤조[b]티오펜-3-일옥시)카보닐)-N-(4-클로로벤질)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산 J Int 265 500.1 501.1 (M+1, 35Cl)
212
Figure pct00564
 4-(N-(4-클로로벤질)-1-((2-메톡시페녹시)카보닐)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산 J Int 266 474.2 475.1 (M+1, 35Cl)
213
Figure pct00565
 4-(N-(4-클로로벤질)-1-((2,4-다이메틸페녹시)카보닐)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산 J Int 254 472.2 473.2 (M+1, 35Cl)
214
Figure pct00566
 4-(N-(4-클로로벤질)-2-메틸-1-((2-(트라이플루오로메틸)페녹시)카보닐)아제티딘-2-카복스아미도)부탄산 J Int 253 512.1 513.1 (M+1, 35Cl)
215
Figure pct00567
 4-(1-((2-클로로-5-메톡시페녹시)카보닐)-N-(4-클로로벤질)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산 J
(MeOH 대신에 다이옥산)		 Int 270 508.1 509.1 (M+1, 35Cl)
216
Figure pct00568
 1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(4-클로로벤질)-2-에틸-N-(3-설파모일프로필)아제티딘-2-카복스아미드 R Int 257 533.1 534.1 (M+1, 35Cl)
217
Figure pct00569
 1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-아이소프로필-N-(3-설파모일프로필)아제티딘-2-카복스아미드 R Int 258 547.1 548.1 (M+1, 35Cl)
218
Figure pct00570
 4-(N-(4-클로로벤질)-1-((3-메톡시페녹시)카보닐)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산 J Int 252 474.2 475.1 (M+1, 35Cl)
219
Figure pct00571
 4-(1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-(4-플루오로벤질)아제티딘-2-카복스아미도)부탄산 J Int 220 578.1 579.1 (M+1, 35Cl)
220
Figure pct00572
 4-(1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-(3-메틸벤질)아제티딘-2-카복스아미도)부탄산 J Int 225 574.2 575.1 (M+1, 35Cl)
221
Figure pct00573
 4-(1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-(3-메톡시벤질)아제티딘-2-카복스아미도)부탄산 J Int 205 590.2 591.1 (M+1, 35Cl)
222
Figure pct00574
 4-(1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)아제티딘-2-카복스아미도)부탄산 J Int 210 628.1 629.1 (M+1, 35Cl)
223
Figure pct00575
 4-(1-((2-클로로-4-메틸페녹시)카보닐)-N-(4-클로로벤질)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산 J
(MeOH 대신에 다이옥산)		 Int 267 492.1 493.1 (M+1, 35Cl)
224
Figure pct00576
 4-(1-((2-클로로-4-메톡시페녹시)카보닐)-N-(4-클로로벤질)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산 J
(MeOH 대신에 다이옥산)		 Int 268 508.1 509.1 (M+1, 35Cl)
225
Figure pct00577
 4-(1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-(4-클로로벤질)아제티딘-2-카복스아미도)부탄산 J Int 215 594.1 595.1 (M+1, 35Cl)
226
Figure pct00578
 4-(N-(4-클로로벤질)-2-메틸-1-((4-(트라이플루오로메틸)페녹시)카보닐)아제티딘-2-카복스아미도)부탄산 J Int 251 512.1 513.1 (M+1, 35Cl)
227
Figure pct00579
 4-(N-(4-클로로벤질)-2-메틸-1-((4-(메틸티오)페녹시)카보닐)아제티딘-2-카복스아미도)부탄산 J Int 261 490.1 491.1 (M+1, 35Cl)
228
Figure pct00580
 1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-에틸-N-(4-(메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)아제티딘-2-카복스아미드 X Cpd 195 575.1 576.1 (M+1, 35Cl)
229
Figure pct00581
 2-all일-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-N-(4-(메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)아제티딘-2-카복스아미드 X Int 264 587.1 588.1 (M+1, 35Cl)
230
Figure pct00582
 1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-벤질-N-(3-클로로벤질)-N-(4-(메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)아제티딘-2-카복스아미드 X Cpd 199 637.1 638.1 (M+1, 35Cl)
231
Figure pct00583
 (R)-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-((S)-1-(3-클로로페닐)에틸)-2-메틸-N-(4-(메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)아제티딘-2-카복스아미드 X Cpd 198 575.1 576.0 (M+1, 35Cl)
232
Figure pct00584
 1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-N-(4-(메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)-2-프로필아제티딘-2-카복스아미드 X Cpd 204 589.1 590.1 (M+1, 35Cl)
233
Figure pct00585
 1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-아이소프로필-N-(4-(메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)아제티딘-2-카복스아미드 X Cpd 203 589.1 590.1 (M+1, 35Cl)
234
Figure pct00586
 1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(4-클로로페닐)-2-메틸-N-(4-(메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)아제티딘-2-카복스아미드 X Cpd 194 547.1 548.0 (M+1, 35Cl)
235
Figure pct00587
 4-(1-((2-브로모페녹시)카보닐)-N-(4-클로로벤질)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산 J
(MeOH 대신에 다이옥산)		 Int 271 522.1 523.0 (M+1)
236
Figure pct00588
 4-(1-((2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페녹시)카보닐)-N-(4-클로로벤질)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산 J
(MeOH 대신에 다이옥산)		 Int 272 546.1 547.0 (M+1, 35Cl)
237
Figure pct00589
 4-(N-(4-클로로벤질)-1-(1H-인돌-1-카보닐)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산 J
(MeOH 대신에 다이옥산)		 Int 275 467.2 468.1 (M+1, 35Cl)
238
Figure pct00590
 4-(N-(4-클로로벤질)-1-((2,4-다이클로로페녹시)카보닐)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산 J
(MeOH 대신에 다이옥산)		 Int 273 512.1 513.0 (M+1, 35Cl)
239
Figure pct00591
 4-(1-((2-클로로-4-플루오로페녹시)카보닐)-N-(4-클로로벤질)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산 J (MeOH 대신에 다이옥산) Int 250 496.1 497.0 (M+1, 35Cl)
240
Figure pct00592
 1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(4-클로로벤질)-2-메틸-N-(4-(메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)아제티딘-2-카복스아미드 X Cpd 115 561.1 562.0 (M+1, 35Cl)
241
Figure pct00593
 1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-(4-플루오로벤질)-N-(4-(메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)아제티딘-2-카복스아미드 X Cpd 219 655.1 656.1 (M+1, 35Cl)
242
Figure pct00594
 1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-(3-메톡시벤질)-N-(4-(메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)아제티딘-2-카복스아미드 X Cpd 221 667.2 668.2 (M+1, 35Cl)
243
Figure pct00595
 1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-(2-플루오로벤질)-N-(4-(메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)아제티딘-2-카복스아미드 X Int 236 655.1 656.2 (M+1, 35Cl)
244
Figure pct00596
 (R)-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-((S)-1-(4-클로로페닐)에틸)-2-에틸-N-(3-설파모일프로필)아제티딘-2-카복스아미드 R Int 259 547.1 548.1 (M+1, 35Cl)
245
Figure pct00597
 (S)-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-((S)-1-(4-클로로페닐)에틸)-2-에틸-N-(3-설파모일프로필)아제티딘-2-카복스아미드 R Int 259 547.1 548.1 (M+1, 35Cl)
246
Figure pct00598
 1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(4-클로로페닐)-2-에틸-N-(3-설파모일프로필)아제티딘-2-카복스아미드 R Int 260 519.1 520.0 (M+1, 35Cl)
247
Figure pct00599
 4-(1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-(2-메톡시벤질)아제티딘-2-카복스아미도)부탄산 J Int 231 590.2 591.1 (M+1, 35Cl)
248
Figure pct00600
 4-(1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(3-클로로페닐)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산 J Int 243 470.1 471.0 (M+1, 35Cl)
249
Figure pct00601
 4-(1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(6-클로로피리딘-3-일)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산 Y Int 239 471.1 472.0 (M+1, 35Cl)
250
Figure pct00602
 4-(1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산 Y Int 241 471.1 472.0 (M+1, 35Cl)
251
Figure pct00603
 4-(1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)아제티딘-2-카복스아미도)부탄산 Y Int 245 504.1 505.1 (M+1, 35Cl)
252
Figure pct00604
 4-(1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-N-(4-클로로피리딘-2-일)-2-메틸아제티딘-2-카복스아미도)부탄산 Y Int 247 471.1 472.0 (M+1, 35Cl)
253
Figure pct00605
 4-(1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-N-(피리딘-2-일)아제티딘-2-카복스아미도)부탄산 Y Int 249 437.1 438.1 (M+1)
본 발명 화합물의 NMR 데이터
Cpd NMR 데이터 (δ)
1 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 8.66 (1H, br s), 7.44 (1H, s), 7.30-7.15 (6H, m), 4.41 (2H, d), 4.20-4.02 (2H, m), 3.59-3.48 (2H, m), 3.01-2.90 (1H, m), 2.19-2.10 (1H, m), 1.81 (3H, s)
2 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.44-7.15 (7H, m), 7.02-6.94 (1H, m), 4.37-4.33 (2H, m), 4.29-3.94 (2H, m), 2.61-2.23 (2H, m), 1.88-1.75 (3H, m)
3 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.49-7.25 (4H, m), 7.02-6.89 (3H, m), 4.75-4.49 (2H, m), 4.22-4.05 (1H, m), 3.95-3.81 (1H, m), 3.51-3.35 (2H, m), 3.00-2.88 (3H, m), 2.70-2.36 (2H, m), 2.35-2.30 (6H, m), 2.00-1.87 (3H, m)
4 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 10.57 (1H, br s), 7.54 (2H, d), 7.47 (1H, s), 7.35-7.25 (4H, m), 4.25-4.05 (2H, m), 3.59 (2H, dd), 3.09-2.98 (1H, m), 2.25-2.13 (1H, m), 1.87 (3H, s)
5 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.38-7.07 (4H, m), 7.05-6.81 (3H, m), 4.68-4.52 (1H, m), 4.10-3.85 (2H, m), 3.86-3.47 (1H, m), 3.04-2.96 (2H, m), 2.96-2.84 (4H, m), 2.64-2.50 (1H, m), 2.31 (6H, s), 1.98-1.72 (3H, m)
6 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.23-7.04 (4H, m), 6.99-6.82 (3H, m), 4.81-4.21 (2H, m), 4.08-3.82 (2H, m), 3.81-3.15 (2H, m), 2.98-2.74 (3H, m), 2.64-2.44 (1H, m), 2.42-2.15 (10H, m), 1.96-1.74 (3H, m)
7 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.70-7.58 (2H, m), 7.45-7.32 (2H, m), 6.98 (1H, s), 6.95-6.81 (2H, m), 4.74-4.60 (1H, m), 4.09-3.85 (2H, m), 3.84-3.47 (1H, m), 3.02-2.87 (4H, m), 2.63-2.50 (1H, m), 2.38-2.26 (8H, m), 1.98-1.86 (3H)
8 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.85-7.60 (2H, m), 7.52-7.25 (5H, m), 7.18-7.06 (1H, m), 4.74-4.50 (2H, m), 4.26-4.07 (1H, m), 3.97-3.80 (2H, m), 3.62-3.45 (1H, m), 2.94 (3H, d), 2.72-2.38 (2H, m), 1.95 (3H, d)
9 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.53-7.37 (4H, m), 7.37-7.25 (4H, m), 4.72-4.54 (2H, m), 4.34-4.11 (1H, m), 4.06-3.83 (2H, m), 3.79-3.55 (1H, m), 2.97 (3H, s), 2.73-2.43 (2H, m), 1.97 (3H, d)
10 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.52-7.23 (8H, m), 4.74-4.51 (2H, m), 4.26-4.08 (1H, m), 3.98-3.48 (3H, m), 2.95 (3H, d), 2.72-2.40 (2H, m), 1.97 (3H, d)
11 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.51-7.25 (8H, m), 4.74-4.53 (2H, m), 4.26-4.07 (1H, m), 3.96-3.46 (3H, m), 2.95 (3H, d), 2.72-2.40 (2H, m), 1.96 (3H, d)
12 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.51-7.08 (7H, m), 4.75-4.53 (2H, m), 4.28-4.08 (1H, m), 3.98-3.47 (3H, m), 2.96 (3H, d), 2.73-2.42 (2H, m), 1.97 (3H, d)
13 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 8.05-7.85 (2H, m), 7.63-7.22 (7H, m), 4.73-4.53 (2H, m), 4.27-3.84 (3H, m), 3.84-3.69 (1H, m), 2.93 (3H, d), 2.75-2.39 (2H, m), 1.95 (3H, d)
14 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.94-7.79 (4H, m), 7.60-7.23 (7H, m), 4.76-4.49 (2H, m), 4.30-3.65 (4H, m), 2.94 (3H, d), 2.75-2.37 (2H, m), 1.98 (3H, d)
15 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.71-7.64 (2H, m), 7.62-7.56 (2H, m), 7.50-7.27 (6H, m), 7.25-7.17 (2H, m), 4.73-4.53 (2H, m), 4.29-4.09 (1H, m), 3.99-3.52 (3H, m), 2.96 (3H, d), 2.74-2.39 (2H, m), 1.98 (3H, d)
16 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.58-7.18 (11H, m), 7.10-6.91 (2H, m), 5.11 (2H, d), 4.68-4.47 (2H, m), 4.10-3.38 (4H, m), 2.88 (3H, d), 2.63-2.04 (2H, m), 1.69 (3H, d)
17 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.90 (2H, d), 7.52-7.26 (6H, m), 7.08-6.98 (1H, m), 4.78-4.55 (2H, m), 4.39-4.03 (1H, m), 3.99-3.80 (1H, m), 3.76-3.60 (1H, m), 3.44-3.35 (1H, m), 2.97 (3H, s), 2.73-2.42 (2H, m), 1.97 (3H, s)
18 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.65-7.22 (7H, m), 4.74-4.51 (2H, m), 4.29-4.08 (1H, m), 4.00-3.47 (3H, m), 2.95 (3H, d), 2.73-2.42 (2H, m), 1.96 (3H, d)
19 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.58-7.32 (4H, m), 7.17-7.01 (2H, m), 6.99-6.88 (1H, m), 4.82-4.57 (2H, m), 4.35-4.15 (1H, m), 4.10-3.57 (3H, m), 3.02 (3H, d), 2.80-2.48 (2H, m), 2.03 (3H, d)
20 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.88-7.68 (4H, m), 7.68-7.36 (9H, m), 4.89-4.61 (2H, m), 4.42-4.19 (1H, m), 4.13-3.63 (3H, m), 3.06 (3H, d), 2.87-2.49 (2H, m), 2.08 (3H, d)
21 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.87-7.66 (4H, m), 7.66-7.35 (8H, m), 4.86-4.62 (2H, m), 4.40-4.19 (1H, m), 4.11-3.62 (3H, m), 3.06 (3H, d), 2.84-2.49 (2H, m), 2.08 (3H, d)
22 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 8.16-8.03 (2H, m), 7.88-7.66 (4H, m), 7.66-7.32 (6H, m), 4.84-4.60 (2H, m), 4.40-4.19 (1H, m), 4.10-3.61 (3H, m), 3.03 (3H, d), 2.83-2.47 (2H, m), 2.06 (3H, d)
23 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.76-7.63 (4H, m), 7.59-7.36 (6H, m), 7.15 (2H, d), 4.86-4.63 (2H, m), 4.37-4.19 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.08-3.60 (3H, m), 3.06 (3H, d), 2.83-2.48 (2H, m), 2.08 (3H, d)
24 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 8.06-7.85 (4H, m), 7.85-7.73 (2H, m), 7.73-7.34 (6H, m), 4.88-4.60 (2H, m), 4.41-4.20 (1H, m), 4.13-3.61 (3H, m), 3.05 (3H, d), 2.83-2.48 (2H, m), 2.07 (3H, d)
25 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.63-7.28 (12H, m), 4.87-4.64 (2H, m), 4.42-4.22 (1H, m), 4.11-3.63 (3H, m), 3.07 (3H, d), 2.85-2.50 (2H, m), 2.40 (3H, d), 2.09 (3H, d)
26 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 8.38 (1H, s), 8.16-8.09 (1H, m), 7.98 (1H, d), 7.77-7.65 (3H, m), 7.63-7.33 (6H, m), 4.84-4.60 (2H, m), 4.36-4.18 (1H, m), 4.07 (3H, s), 4.06-3.59 (3H, m), 3.03 (3H, d), 2.81-2.47 (2H, m), 2.05 (3H, d)
27 1H NMR δ(ppm) (MeOD-d4): 7.85-7.73 (3H, m), 7.72-7.36 (10H, m), 4.80-4.60 (2H, m), 4.40-4.20 (1H, m), 4.13-3.62 (3H, m), 3.14-2.99 (3H, m), 2.84-2.49 (2H, m), 2.17-2.00 (3H, m)
28 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.92 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 7.69 (1H, dd), 7.61-7.31 (9H, m), 4.86-4.60 (2H, m), 4.35-4.16 (1H, m), 4.09-3.62 (3H, m), 3.05 (3H, d), 2.81-2.47 (2H, m), 2.05 (3H, d)
29 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.87-7.61 (4H, m), 7.61-7.35 (8H, m), 4.85-4.58 (2H, m), 4.39-4.16 (1H, m), 4.14-3.62 (3H, m), 3.05 (3H, d), 2.82-2.48 (2H, m), 2.08 (3H, d)
30 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.59-7.45 (2H, m), 7.24-7.05 (2H, m), 7.04-6.80 (3H, m), 4.85-4.34 (2H, m), 4.10-3.86 (2H, m), 3.85-3.18 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.62-2.47 (1H, m), 2.39-2.19 (7H, s), 1.90 (3H, s)
31 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.49-7.11 (4H, m), 7.11-6.85 (3H, m), 4.85-4.27 (2H, m), 4.15-3.22 (4H, m), 3.12-2.80 (4H, m), 2.66-2.50 (1H, m), 2.48-2.21 (7H, m), 1.92 (3H, s), 1.28 (6H, d)
32 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.48-7.35 (2H, m), 7.26-7.10 (2H, m), 7.06-6.86 (3H, m), 4.85-4.27 (2H, m), 4.15-3.22 (4H, m), 2.90 (3H, s), 2.66-2.52 (1H, m), 2.38-2.24 (7H, m), 1.91 (3H, d), 1.35 (9H, s)
33 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.13-6.74 (6H, m), 5.05-4.18 (2H, m), 4.15-3.76 (3H, m), 3.61-3.38 (1H, m), 3.08-2.75 (3H, m), 2.67-2.52 (1H, m), 2.43-2.17 (13H, m), 2.00-1.77 (3H, m)
34 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.25-7.06 (4H, m), 7.06-6.84 (3H, m), 4.82-4.28 (2H, m), 4.11-3.38 (4H, m), 3.00-2.79 (3H, m), 2.65-2.45 (3H, m), 2.39-2.23 (7H, m), 1.99-1.82 (4H, m), 0.93 (6H, d)
35 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.46-7.28 (2H, m), 7.28-7.06 (2H, m), 7.06-6.70 (3H, m), 5.04-4.23 (2H, m), 4.13-3.00 (6H, m), 2.70-2.44 (1H, m), 2.41-2.21 (7H, m), 2.01-1.79 (3H, m), 1.32-1.08 (3H, m)
36 1H NMR δ (ppm) (MeOD-d4): 7.62-7.51 (1H, m), 7.46-7.25 (2H, m), 7.02-6.88 (3H, m), 4.90-4.60 (2H, m), 4.27-3.41 (4H, m), 2.99 (3H, d), 2.79-2.36 (2H, m), 2.32 (6H, s), 2.04-1.80 (3H, m)
37 1H NMR δ (ppm) (MeOD-d4): 7.51-7.28 (4H, m), 7.02-6.89 (3H, m), 4.80-4.55 (2H, m), 4.24-3.83 (2H, m), 3.83-3.43 (2H, m), 2.98 (3H, d), 2.72-2.36 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.32 (3H, s), 1.96 (3H, d)
38 1H NMR δ (ppm) (MeOD-d4): 7.69-7.57 (2H, m), 7.52-7.16 (9H, m), 7.01-6.93 (1H, m), 4.75-4.51 (2H, m), 4.28-3.50 (4H, m), 3.90 (3H, s), 2.95 (3H, d), 2.73-2.37 (2H, m), 1.97 (3H, d)
39 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.52-7.33 (2H, m), 7.30-7.09 (2H, m), 7.04-6.79 (3H, m), 4.80-4.23 (2H, m), 4.07-3.16 (4H, m), 2.86 (3H, s), 2.60-2.45 (1H, m), 2.37-2.21 (7H, m), 1.87 (3H, d)
41 1H NMR δ (ppm) (MeOD-d4): 7.40 (2H, d), 7.37-7.27 (2H, m), 7.08 (2H, d), 7.00 (1H, dd), 4.72-4.53 (2H, m), 4.21-3.82 (2H, m), 3.67-3.43 (2H, m), 2.95 (3H, d), 2.72-2.37 (2H, m), 2.31 (6H, d), 1.95 (3H, d)
42 1H NMR δ (ppm) (MeOD-d4): 7.59-7.45 (1H, m), 7.29-7.08 (2H, m), 7.02-6.88 (3H), 4.76-4.51 ( 2H, m), 4.25-3.82 (2H, m), 3.80-3.40 (2H, m), 2.96 (3H, d), 2.71-2.35 (2H, m), 2.32 (6H, m), 1.94 (3H, d)
43 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 8.59-8.50 (1H, m), 7.42 (1H, s), 7.22 (2H, s), 7.18-7.09 (4H, m), 4.44-4.39 (2H, m), 4.18-4.00 (2H, m), 3.56-3.50 (2H, m), 3.01-2.91 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.19-2.10 (1H, m), 1.81 (3H, s)
44 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 8.77 (1H, br s), 7.58 (2H, d), 7.43 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.25 (2H, d), 4.50 (2H, d), 4.21-4.06 (2H, m), 3.55 (2H, d), 3.02-2.93 (1H, m), 2.20-2.12 (1H, m), 1.82 (3H, s)
45 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.70-7.58 (2H, m), 7.49-7.33 (4H, m), 7.24 (1H, d), 4.89-4.44 (2H, m), 4.22-4.06 (1H, m), 4.04-3.73 (2H, m), 3.70-3.46 (1H, m), 2.93 (3H, s), 2.68-2.32 (2H, m), 1.95 (3H, s)
46 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.40-7.30 (2H, m), 7.24-7.14 (2H, m), 6.98-6.87 (3H, m), 4.74-4.42 (2H, m), 4.10-3.86 (2H, m), 3.79-3.30 (2H, m), 2.79-2.48 (2H, m), 2.37-2.20 (7H, m), 1.98 (3H, s), 0.93-0.58 (4H, m)
47 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.45-7.31 (2H, m), 7.28-7.03 (2H, m), 7.02-6.78 (3H, m), 5.04-4.24 (2H, m), 4.07-3.58 (5H, m), 3.54-3.06 (3H, m), 2.68-2.55 (1H, m), 2.38-2.23 (7H, m), 1.90 (3H, s)
48 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.42-7.23 (2H, m), 7.21-7.09 (2H, m), 6.99-6.72 (3H, m), 5.09-4.33(2H, m), 4.26-3.81 (3H, m), 3.79-3.60 (4H, m), 3.48-3.15 (m, 2H), 2.75-2.60 (1H, m), 2.35-2.18 (7H, m), 1.91-1.76 (3H, m).
49 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.41-7.25 (2H, m), 7.21-7.10 (2H, m), 6.94-6.75 (3H, m), 5.16-4.60 (1H, m), 4.59-4.26 (1H, m), 4.25-3.64 (4H, m), 3.49-3.21 (2H, m), 2.70-2.59 (1H, m), 2.36-2.16 (7H, m), 1.91-1.76 (3H, m)
50 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.64 (1H, d), 7.50-7.38 (2H, m), 7.38-7.05 (5H, m), 4.90-4.00 (4H, m), 3.22-3.05 (1H, m), 2.98 (2H, s), 2.75-2.59 (4H, m), 2.47-2.29 (1H, m), 2.15-1.93 (3H, m)
51 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 8.56 (1H, br s), 7.42 (1H, s), 7.24-7.18 (3H, m), 7.10-7.04 (3H, m), 4.42 (2H, d), 4.18-4.02 (2H, m), 3.54 (2H, d), 3.01-2.92 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.19-2.11 (1H, m), 1.82 (3H, s)
52 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 8.66 (1H, br s), 7.44 (1H, s), 7.35-7.31 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.27-7.22 (3H, m), 4.51-4.35 (2H, m), 3.42-3.32 (1H, m), 3.19-3.09 (1H, m), 2.72-2.62 (1H, m), 1.94-1.84 (1H, m), 1.77 (3H, s), 1.77-1.70 (1H, m), 1.70-1.62 (1H, m), 1.22-1.14 (1H, m), 1.04-0.96 (1H, m)
53 1H NMR δ (ppm) (MeOD-d4): 7.50-7.21 (4H, m), 7.01-6.85 (3H, m), 4.84-4.74 (1H, m), 4.68-4.44 (1H, m), 4.24-4.00 (2H, m), 3.95-3.71 (2H, m), 3.65-3.50 (1H, m), 3.42-3.34 (3H, m), 2.85-2.74 (3H, m), 2.32 (6H, s), 2.01-1.86 (3H, m)
54 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.50-7.28 (4H, m), 7.00-6.85 (3H, m), 4.82-4.52 (2H, m), 4.43-4.08 (2H, m), 4.05-3.79 (2H, m), 3.78-3.52 (1H, m), 3.47-3.40 (1H, m), 3.07-2.96 (6H, m), 2.88-2.40 (2H, m), 2.35-2.29 (6H, m), 2.00-1.84 (3H, m)
55 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.60-7.24 (4H, m), 7.01-6.75 (3H, m), 4.90-4.50 (2H, m), 4.18-3.40 (7H, m), 3.35-3.15 (1H, m), 2.76-2.37 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.04-1.80 (3H, m), 1.58-1.31 (3H, m)
56 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.45-7.28 (2H, m), 7.27-7.06 (2H, m), 7.04-6.76 (3H, m), 4.99-4.47 (2H, m), 4.16-3.09 (11H, m), 2.73-2.50 (1H, m), 2.38-2.21 (7H, m), 1.98-1.82 (3H, m)
57 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 8.74 (1H, br s), 7.91 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.45-7.35 (2H, m), 7.27-7.21 (3H, m), 7.15 (2H, d), 4.39 (2H, ddd), 4.10-3.94 (2H, m), 3.71 (2H, s), 2.96-2.86 (1H, m), 2.15-2.06 (1H, m), 1.81 (3H, s)
58 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.95-7.71 (2H, m), 7.46-7.27 (5H, m), 7.25-7.10 (2H, m), 5.04-3.53 (10H, m), 2.79-2.62 (1H, m), 2.42-2.22 (1H, m), 1.91 (3H, d), 1.38-1.22 (3H, m)
59 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.39-7.25 (1H, m), 7.25-7.06 (3H, m), 7.00-6.86 (3H, m), 4.87-4.51 (2H, m), 4.41-3.67 (5H, m), 3.62-3.41 (1H, m), 2.85-2.43 (2H, m), 2.45-2.37 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.00-1.86 (3H, m)
60 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.95-7.69 (2H, m), 7.47-7.27 (5H, m), 7.27-7.07 (2H, m), 5.11-4.28 (3H, m), 4.12-3.89 (3H, m), 3.89-3.49 (5H, m), 2.78-2.65 (1H, m), 2.42-2.26 (1H, m), 1.98-1.75 (3H, m)
61 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.91-7.69 (2H, m), 7.48-7.29 (5H, m), 7.17 (2H, d), 4.71-4.33 (3H, m), 4.22-3.92 (3H, m), 3.86-3.61 (2H, m), 2.79-2.17 (2H, m), 2.01-1.69 (3H, m)
62 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.62-7.31 (2H, m), 7.26-7.06 (2H, m), 7.04-6.72 (3H, m), 4.99-4.35 (2H, m), 4.17-3.73 (3H, m), 3.72-3.61 (3H, m), 3.59-2.96 (3H, m), 2.73-2.47 (3H, m), 2.44-2.20 (7H, m), 1.95-1.77 (3H, m)
63 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.70-7.30 (2H, m), 7.27-7.04 (2H, m), 7.03-6.72 (3H, m), 5.00-4.28 (2H, m), 4.19-3.83 (2H, m), 3.83-3.33 (5H, m), 3.32-2.95 (2H, m), 2.79-2.16 (10H, m), 2.09-1.78 (5H, m)
64 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.45-7.30 (2H, m), 7.27-7.03 (2H, m), 7.03-6.74 (3H, m), 4.98-4.27 (2H, m), 4.11-2.95 (8H, m), 2.64-2.50 (1H, m), 2.44-2.22 (7H, m), 2.00-1.78 (5H, m)
65 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.46-7.31 (2H, m), 7.25-7.06 (2H, m), 7.01-6.75 (3H, m), 4.91-4.36 (2H, m), 4.01-3.18 (6H, m), 2.77-2.49 (3H, m), 2.37-2.22 (7H, m), 1.93-1.77 (3H, m)
66 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.92-7.70 (2H, m), 7.46-7.19 (6H, m), 7.12 (1H, s), 4.80-3.54 (8H, m), 2.78-2.59 (1H, m), 2.42-2.24 (1H, m), 1.98-1.70 (3H, m)
67 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.95-7.73 (2H, m), 7.47-7.26 (5H, m), 7.26-6.98 (2H, m), 4.85-4.23 (2H, m), 4.17-3.51 (6H, m), 3.59-3.05 (2H, m), 2.80-2.52 (1H, m), 2.37-2.22 (1H, m), 1.87 (3H, d), 1.96 (1H, br s)
68 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.49-7.33 (2H, m), 7.27-7.15 (2H, m), 7.02-6.80 (3H, m), 5.03-4.42 (3H, m), 4.18-3.87 (3H, m), 3.83-3.32 (2H, m), 2.80-2.67 (1H, m), 2.44-2.25 (7H, m), 1.92 (3H, d)
69 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.92-7.72 (2H, m),7.49-7.22 (4H, m), 7.21-7.09 (1H, m), 7.03 (2H, s), 4.73-4.32 (2H, m), 4.32-4.12 (1H, m), 4.12-3.84 (3H, m), 3.84-3.58 (2H, m), 2.81-2.60 (1H, m), 2.43-2.24 (4H, m), 2.02-1.69 (3H, m)
70 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.96-7.87 (2H, m), 7.48-7.26 (5H, m), 7.26-7.00 (2H, m), 4.94-3.77 (5H, m), 3.71-3.43 (4H, m), 3.36-3.01 (1H, m), 2.66-2.27 (2H, m), 2.01-1.66 (5H, m)
71 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.45-7.31 (2H, m), 7.27-7.04 (2H, m), 7.00-6.74 (3H, m), 4.86-4.35 (2H, m), 4.09-3.85 (2H, m), 3.84-3.66 (1H, m), 3.59-3.23 (3H, m), 2.72-2.49 (3H, m), 2.50-2.17 (9H, m), 1.86 (3H, s)
72 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.44-7.31 (2H, m), 7.28-7.04 (2H, m), 7.02-6.76 (3H, m), 5.04-4.27 (2H, m), 4.14-3.70 (4H, m), 3.62-3.10 (3H, m), 2.93-2.81 (1H, m), 2.69-2.53 (1H, m), 2.34-2.26 (7H, m), 1.92-1.84 (3H, m), 1.23-1.08 (3H, m)
73 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.47-7.31 (2H, m), 7.26-7.06 (2H, m), 7.04-6.72 (3H, m), 5.01-4.35 (2H, m), 4.05-3.60 (6H, m), 3.59-3.10 (3H, m), 2.77-2.48 (3H, m), 2.42-2.18 (7H, m), 1.98-1.80 (3H, m)
74 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.45-7.31 (2H, m), 7.26-7.06 (2H, m), 7.01-6.75 (3H, m), 4.90-4.75 (1H, m), 4.56-4.36 (1H, m), 4.04-3.85 (2H, m), 3.85-3.37 (3H, m), 3.36-3.17 (1H, m), 2.78-2.48 (3H, m), 2.38-2.19 (7H, m), 1.95-1.78 (3H, m)
75 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.46-7.31 (2H, m), 7.26-6.93 (3H, m), 6.89 (2H, s), 4.94-4.44 (2H, m), 4.32-3.86 (3H, m), 3.86-3.28 (3H, m), 2.73-2.52 (1H, m), 2.33 (6H, s), 2.25-2.12 (1H, m), 1.87 (3H, s)
76 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.35 (2H, d), 7.04 (2H, d), 6.78 (3H, d), 5.08 (1H, d), 4.61 (1H, d), 4.28 (1H, d), 4.21-3.91 (3H, m), 3.40-3.26 (2H, m), 2.74-2.55 (1H, m), 2.31-2.19 (1H, m), 2.15 (6H, s), 1.88 (3H, s)
77 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.47-7.32 (2H, m), 7.21-7.10 (2H, m), 7.02-6.78 (3H, m), 4.95-4.47 (2H, m), 4.09-3.88 (2H, m), 3.87-3.40 (2H, m), 3.39-3.22 (2H, m), 2.89-2.55 (1H, m), 2.41-2.25 (7H, m), 1.94-1.82 (5H, m)
78 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.83-7.62 (2H, m), 7.54-7.45 (2H, m), 7.44-7.24 (5H, m), 4.84-4.49 (2H, m), 4.31-4.01 (2H, m), 4.00-3.84 (2H, m), 3.77-3.46 (2H, m), 2.85-2.38 (2H, m), 2.07-1.87 (3H, m)
79 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 8.12-7.87 (1H, m), 7.70-7.62 (2H, m), 7.48 (1H, d), 7.45-7.34 (3H, m), 7.34-7.27 (1H, m), 4.84-4.46 (2H, m), 4.41-4.30 (1H, m), 4.30-3.87 (5H, m), 2.89-2.49 (2H, m), 2.11-1.88 (3H, m)
80 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.45-7.30 (2H, m), 7.25-6.84 (5H, m), 4.85 (1H, d), 4.68-4.18 (2H, m), 4.18-4.03 (2H, m), 4.03-3.67 (2H, m), 3.42-3.24 (2H, m), 2.73-2.49 (1H, m), 2.32 (6H, s), 2.25-2.10 (1H, m), 1.87 (3H, s), 1.18 (6H, d)
81 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.47-7.30 (2H, m), 7.27-6.82 (5H, m), 4.86-4.37 (2H, m), 4.21-3.85 (3H, m), 3.83-3.27 (3H, m), 2.84-2.69 (1H, m),2.62-2.46 (1H, m), 2.22-2.08 (1H, m), 2.33 (6H, s), 1.85 (3H, s), 0.78 (2H, d), 0.70-0.47 (2H, m)
81a 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.46-7.31 (2H, m), 7.19 (2H, d), 6.99-6.80 (3H, m), 4.82-4.37 (2H, m), 4.25-3.88 (3H, m), 3.87-3.26 (3H, m), 2.79-2.61 (1H, m), 2.42-2.21 (7H, m), 1.96-1.78 (3H, m)
82 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.46-7.32 (2H, m), 7.25-7.16 (2H, m), 6.97-6.81 (3H, m), 4.91-4.30 (2H, m), 4.10-3.71 (4H, m), 3.52-3.27 (2H, m), 2.76-2.64 (1H, m), 2.37-2.23 (7H, m), 1.94-1.83 (3H, m)
83 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.45-7.31 (2H, m), 7.20 (2H, d), 7.03-6.82 (3H, m), 5.36-4.72 (1H, m), 4.64-3.84 (5H, m), 3.77-3.48 (7H, m), 3.45-3.28 (3H, m), 2.88-2.74 (1H, m), 2.40-2.23 (7H, m), 1.97-1.82 (3H, m)
84 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.94-7.73 (2H, m), 7.48-7.32 (5H, m), 7.26-7.11 (2H, m), 4.94-4.41 (3H, m), 4.30-3.87 (3H, m), 3.85-3.64 (2H, m), 2.75-2.60 (1H, m), 2.45-2.33 (1H, m), 1.92 (3H, d)
85 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.99-7.59 (2H, m), 7.53-7.31 (5H, m), 7.28-7.11 (2H, m), 4.72-4.35 (2H, m), 4.35-3.76 (6H, m), 3.76-3.56 (2H, m), 2.58-2.35 (2H, m)
86 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.95-7.71 (2H, m), 7.46-7.30 (5H, m), 7.22-7.04 (2H, m), 4.82-4.34 (2H, m), 4.15-3.81 (3H, m), 3.75-3.30 (6H, m), 2.71-2.50 (3H, m), 2.35-2.23 (1H, m), 1.96-1.76 (3H, m)
87 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.95-7.70 (2H, m), 7.46-7.29 (5H, m), 7.27-7.00 (2H, m), 4.85-4.23 (2H, m), 4.12 (2H, q), 4.09-3.80 (3H, m), 3.79-2.96 (3H, m), 2.63-2.47 (1H, m), 2.42-2.13 (3H, m), 2.03-1.75 (5H, m), 1.25 (3H, t)
88 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 8.25-7.80 (2H, m), 7.80-7.00 (7H, m), 6.40-5.60 (1H, m), 5.09-4.32 (2H, m), 4.30-3.31 (5H, m), 3.05-2.41 (3H, m), 2.39-2.11 (1H, m), 2.11-1.50 (3H, m)
89 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.89-7.63 (2H, m), 7.48-7.03 (7H, m), 4.67-3.86 (3H, m), 3.86-3.25 (3H, m), 3.20-2.92 (2H, m), 2.57-2.23 (2H, m), 2.12-1.93 (2H, m), 1.90-1.65 (5H, m)
90 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.47-7.27 (2H, m), 7.24-6.98 (2H, m), 6.97-6.56 (3H, m), 5.61-5.20 (1H, m), 4.97-4.52(1H, m), 4.49-4.06 (1H, m), 4.04-3.52 (3H, m), 3.43-2.97 (2H, m), 2.62-2.43 (1H, m), 2.40-2.10 (7H, m), 2.09-1.73 (5H, m), 1.72-1.51 (2H, m)
91 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.71-7.54 (1H, m), 7.40-7.09 (8H, m), 4.83-4.28 (2H, m), 4.12-3.84 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.67-3.50 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.61-2.22 (2H, m), 1.90 (3H, d)
92 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.97-7.73 (2H, m), 7.66-7.47 (1H, m), 7.44-7.12 (5H, m), 4.77-4.37 (2H, m), 4.18-3.54 (4H, m), 2.89 (3H, d), 2.67-2.28 (2H, m), 1.92 (3H, d)
93 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.81-7.56 (2H, m), 7.51-7.12 (6H, m), 4.80-4.32 (2H, m), 4.10-3.55 (4H, m), 2.88 (3H, d), 2.68-2.22 (5H, m), 1.90 (3H, d)
94 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.32 (2H, d), 7.24-7.10 (3H, m), 6.91-6.89 (1H, m), 6.87-6.85 (2H, m), 4.50-4.22 (3H, m), 4.19-4.02 (2H, m), 3.47-3.25 (3H, m), 2.59-2.47 (1H, m), 2.37-2.21 (7H, m), 1.99 (3H, s)
95 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.35 (2H, d), 7.16 (2H, d), 6.96-6.87 (3H, m), 4.60-4.36 (2H, m), 4.19-3.95 (3H, m), 3.78-3.57 (1H, m), 3.46-3.32 (2H, m), 3.10 (3H, s), 2.64-2.52 (1H, m), 2.36-2.26 (7H, m), 1.99 (3H, s)
96 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.50-7.35 (2H, m), 7.22-7.08 (2H, m), 6.85-6.67 (4H, m), 6.37-6.28 (1H, m), 4.71-4.41 (2H, m), 4.03-3.54 (4H, m), 3.50-3.27 (2H, m), 2.79-2.23 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.12 (3H, s), 1.91-1.71 (3H, m)
97 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.49-7.31 (2H, m), 7.26-7.03 (2H, m), 7.02-6.74 (3H, m), 5.01-4.25 (2H, m), 4.21-3.64 (3H, m), 3.63-3.05 (3H, m), 2.71-2.56 (1H, m), 2.50-2.13 (9H, m), 2.01-2.69 (5H, m)
98 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.23 (1H, br s), 7.87 (1H, d), 7.50-7.38 (2H, m), 7.34 (2H, d), 7.32-7.09 (3H, m), 5.39-3.95 (4H, m), 3.01 (3H, s), 2.87-2.58 (1H, m), 2.48-2.35 (1H, m), 2.21-1.58 (3H, m)
99 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.95-7.74 (2H, m), 7.47-7.27 (5H, m), 7.22-6.95 (2H, m), 4.76 (1H, d), 4.53-3.80 (4H, m), 3.74-3.01 (3H, m), 2.68-2.52 (1H, m), 2.46-2.21 (3H, m), 2.00-1.80 (5H, m)
100 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.95-7.74 (2H, m), 7.47-4.31 (5H, m), 7.21-6.94 (2H, m), 4.73-4.58 (1H, m), 4.32-3.99 (3H, m), 3.69 (2H, s), 3.48-3.10 (2H, m), 2.99-2.79 (2H, m), 2.61-2.22 (2H, m), 2.04-1.79 (5H, m)
101 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.45-7.31 (2H, m), 7.28-7.01 (2H, m), 7.01-6.81 (3H, m), 4.90-4.18 (2H, m), 4.13-3.70 (3H, m), 3.69-3.03 (5H, m), 2.62-2.46 (1H, m), 2.37-2.17 (7H, m), 2.03-1.72 (7H, m)
102 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.45-7.31 (2H, m), 7.27-7.11 (1H, m), 7.10-6.85 (4H, m), 5.25-4.70 (1H, m), 4.64-4.21 (2H, m), 4.16-3.63 (3H, m), 3.50-3.21 (4H, m), 3.03-2.89 (4H, m), 2.77-2.49 (1H, m), 2.33 (6H, s), 1.86 (3H, s)
103 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.78-7.62 (2H, m), 7.48 (1H, t), 7.43-7.01 (6H, m), 4.84-4.50 (1H, m), 4.49-4.24 (1H, m), 4.08-3.87 (2H, m), 3.79-2.97 (4H, m), 2.64-2.16 (4H, m), 1.98-1.80 (5H, m)
104 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.06 (2H, d), 7.68-7.39 (3H, m), 7.36-7.17 (2H, m), 7.15-7.75 (5H, m), 4.72-7.16 (2H, m), 4.12-3.23 (5H, m), 2.71-2.51 (1H, m), 2.38-2.09 (7H, m), 1.94-1.66 (4H, m)
105 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.85-7.77 (1H, m), 7.70-7.45 (2H, m), 7.41-7.28 (4H, m), 7.28-7.06 (2H, m), 4.75-3.69 (6H, m), 2.86 (3H, d), 2.67-2.20 (2H, m), 1.91 (3H, d)
106 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.27-7.96 (2H, m), 7.66-7.52 (2H, m), 7.47-7.28 (3H, m), 7.28-7.05 (3H, m), 4.75-3.76 (6H, m), 2.87 (3H, d), 2.69-2.25 (2H, m), 1.92 (3H, d)
107 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.35 (2H, d), 7.21-6.98- (2H, m), 6.97-6.80 (3H, m), 4.72-4.51 (1H, m), 4.37-3.90 (4H, m), 3.36 (2H, bs), 3.07-2.86 (1H, m), 2.74-2.40 (3H, m), 2.35-2.10 (7H, m), 1.82 (3H, br s)
108 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.80 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.44-7.09 (7H, m), 4.77-3.56 (6H, m), 2.89 (3H, s), 2.65-2.26 (2H, m), 1.93 (3H, d)
109 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.33 (2H, d), 7.18-6.83 (5H, m), 4.53-4.35 (1H, m), 4.03-3.74 (3H, m), 3.50-3.37 (4H, m), 3.33-3.20 (2H, m), 2.51-2.38 (1H, m), 2.35-2.28 (6H, m), 2.18-2.06 (1H, m), 1.80-1.66 (3H, m)
110 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.11-7.95 (1H, m), 7.80-7.43 (2H, m), 7.12-6.67 (4H, m), 4.94-4.54 (2H, m), 4.24-3.69 (4H, m), 3.56-3.13 (2H, m), 2.82-2.68 (1H, m), 2.39-2.14 (7H, m), 2.00-1.83 (3H, m)
111 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 9.51-9.32 (1H, m), 7.44-7.29 (2H, m), 7.23-7.11 (2H, m), 6.97-6.75 (3H, m), 4.87 (1H, d), 4.65-4.32 (2H, m), 4.21-3.69 (3H, m), 3.45-3.21 (2H, m), 2.75-2.56 (1H, m), 2.36-2.21 (7H, m), 1.89 (3H, br s)
112 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.26-7.76 (2H, m), 7.53 (1H, d), 7.40-7.02 (6H, m), 4.86-3.61 (4H, m), 3.06 (3H, s), 2.91-2.57 (1H, m), 2.47-2.33 (1H, m), 2.05 (3H, s)
113 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.67-7.53 (1H, m), 7.43-7.24 (2H, m), 7.05-6.83 (4H, m), 6.49 (1H, br s), 5.03-4.55 (2H, m), 4.24-4.00 (1H, m), 3.95-3.05 (6H, m), 2.80-4.47 (1H, m), 2.44-2.21 (8H, m), 2.03-1.86 (5H, m)
114 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.40 (2H, d), 7.10 (2H, d), 6.91-6.78 (3H, m), 4.82-4.53 (2H, m), 4.37-3.70 (4H, m), 3.35 (2H, s), 2.68-2.55 (1H, m), 2.37-2.17 (7H, m), 1.90 (3H, s)
115 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.33-8.03 (1H, m), 7.90-7.81 (1H, m), 7.49-7.37 (2H, m), 7.33 (2H, d), 7.27-7.07 (2H, m), 6.83 (1H, br s), 5.33-4.73 (1H, m), 4.55-4.34 (1H, m), 4.30-3.72 (3H, m), 3.25-3.01 (1H, m), 2.89-2.67 (1H, m), 2.54-2.23 (3H, m), 2.18-1.83 (5H, m)
116 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.40-7.07 (2H, m), 7.03-6.91 (2H, m), 6.92-6.80 (3H, m), 5.49-5.33 (1H, m), 4.72-4.56 (1H, m), 4.11-3.72 (4H, m), 3.41-3.09 (3H, m), 3.02-2.74 (2H, m), 2.47-2.35 (1H, m), 2.28 (6H, s), 2.17-2.05 (1H, m), 1.83 (3H, s)
117 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.46-7.26 (2H, m), 7.24-7.04 (2H, m), 7.00-6.72 (3H, m), 5.02-4.89 (1H, m), 4.57-4.29 (1H, m), 4.01-3.81 (2H, m), 3.80-3.33 (3H, m), 3.33-3.08 (5H, m), 2.97-2.48 (3H, m), 2.35-2.25 (7H, m), 1.95-177 (3H, m)
118 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.42-7.28 (2H, m), 7.28-7.03 (2H, m), 7.01-6.74 (3H, m), 5.34 (1H, d), 4.89-4.23 (2H, m), 4.12-3.66 (5H, m), 3.59 (3H, d), 3.53-3.11 (3H, m), 2.89-2.72 (2H, m), 2.64-2.42 (1H, m), 2.34-2.20 (7H, m), 1.96-1.73 (3H, m), 1.42 (3H, t)
119 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 9.91 (1H, d), 7.45-7.32 (2H, m), 7.21-7.08 (2H, m), 6.98-6.75 (3H, m), 4.87-4.27 (2H, m), 4.06-3.73 (3H, m), 3.56-3.18 (3H, m), 2.87-2.77 (2H, m), 2.66-2.55 (1H, m), 2.35-2.46 (7H, m), 1.93-1.80 (3H, m)
120 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.44-7.11 (3H, m), 7.03-6.85 (4H, m), 5.60-5.40 (1H, m), 4.74 (1H, m), 4.28-3.75 (6H, m), 3.58-2.77 (6H, m), 2.35-2.09 (7H, m), 1.91-1.74 (3H, m), 1.41 (3H, t)
121 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.06-7.40 (3H, m), 7.38-7.30 (2H, m), 7.28-6.93 (3H, m), 6.80 (1H, s), 5.52-3.58 (4H, m), 3.07 (3H, s), 2.92-2.30 (2H, m), 2.04 (3H, s)
122 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.52-7.20 (4H, m), 7.02-6.83 (3H), 4.86-4.49 (2H, m), 4.22-3.73 (2H, m), 3.73-3.43 (10H, m), 3.35-3.12 (2H, m), 2.69-2.27 (10H, m), 2.06-1.81 (5H, m)
123 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.14-7.96 (1H, m), 7.84-7.39 (2H, m), 7.22-6.67 (4H, m), 5.11-4.49 (2H, m), 4.21-3.79 (2H, m), 3.79-3.27 (3H, m), 3.27-3.05 (2H, m), 2.74-2.46 (1H, m), 2.44-2.14 (8H, m), 2.04-1.79 (5H, m)
124 1H NMR δ (ppm) (MeOD, d4): 7.52-7.19 (4H, m), 7.03-6.83 (3H), 4.85-4.49 (2H, m), 4.23-3.69 (2H, m), 3.69-3.12 (7H, m), 2.69-2.26 (18H, m), 2.05-1.80 (5H, m)
125 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.44-7.04 (4H, m), 7.02-6.74 (3H, m), 4.92-4.32 (2H, m), 4.16-3.73 (2H, m), 3.73-3.04 (4H, m), 3.03-2.88 (6H, m), 2.62-2.45 (1H, m), 2.44-2.20 (9H, m), 2.04-1.76 (5H, m)
126 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.31-7.65 (4H, m), 7.63-7.50 (2H, m), 7.44-7.08 (5H, m), 5.56-3.63 (4H, m), 3.07 (3H, s), 2.93-2.34 (2H, m), 2.08 (3H, s)
127 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.93-7.75 (2H, m), 7.47-7.27 (5H, m), 7.27-6.97 (2H, m), 6.29 (1H, d), 5.48 (1H, d), 4.80-4.16 (2H, m), 4.16-3.79 (3H, m), 3.79-3.50 (2H, m), 3.28-3.04 (1H, m), 2.66-2.45 (1H, m), 2.42-2.12 (3H, m), 2.12-1.74 (5H, m)
128 1H NMR δ(ppm) (MeOD, d4): 8.07-7.77 (2H, m), 7.67-7.22 (6H, m), 7.08-6.87 (1H, m), 6.49 (1H, s), 5.02-4.53 (2H, m), 4.27-3.43 (5H, m), 3.33-3.10 (1H, m), 2.85-2.23 (4H, m), 2.03-1.85 (5H, m)
129 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.96-7.72 (2H, m), 7.52-7.31 (5H, m), 7.27-6.99 (2H, m), 4.87-4.22 (2H, m), 4.19-3.81 (3H, m), 3.80-3.01 (12H, m), 2.66-2.18 (3H, m), 2.03-1.75 (5H, m)
130 1H NMR δ(ppm) (MeOD, d4): 8.14-7.75 (4H, m), 7.65-7.34 (4H, m), 7.23-7.00 (1H, m), 5.03-4.59 (2H, m), 4.30-3.41 (5H, m), 3.31-3.11 (1H, m), 2.81-2.15 (4H, m), 2.04-1.84 (5H, m)
131 1H NMR δ(ppm) (MeOD, d4): 8.07-7.35 (8H, m), 7.32-7.08 (1H, m), 6.95-6.84 (1H, m), 4.90-4.54 (1H, m), 4.27-3.59 (5H, m), 3.48-3.10 (2H, m), 2.81-2.22 (4H, m), 2.03-1.85 (5H, m)
132 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.49-7.32 (2H, m), 7.24-7.09 (2H, m), 7.01-6.78 (3H, m), 5.92 (1H, br s), 5.05-4.23 (3H, m), 4.22-3.86 (3H, m), 3.86-3.21 (2H, m), 2.74-2.50 (1H, m), 2.40-2.24 (7H, m), 1.91 (3H, s)
133 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.43-7.29 (2H, m), 7.19-7.02 (2H, m), 6.97-6.90 (1H, m), 6.89-6.77 (3H, m), 5.57-5.35 (1H, m), 4.67 (2H, d), 4.49-4.13 (1H, m), 4.08-3.68 (3H, m), 3.52-3.14 (2H, m), 2.58-2.45 (1H, m), 2.34-2.14 (7H, m), 1.85 (3H, br s)
134 1H NMR δ(ppm) (MeOD, d4): 8.17-7.88 (2H, m), 7.66-7.23 (6H, m), 7.12-6.89 (1H, m), 6.50 (1H, s), 5.11-4.60 (2H, m), 4.39-3.70 (3H, m), 3.33-3.18 (1H, m), 2.86-2.27 (4H, m), 2.22-1.82 (5H, m)
135 1H NMR δ(ppm) (MeOD, d4): 8.26-7.59 (3H, m), 7.59-7.19 (6H, m), 5.20-4.55 (2H, m), 4.48-4.16 (1H, m), 3.99-3.71 (1H, m), 3.62-3.09 (2H, m), 2.87-2.65 (1H, m), 2.59-2.27 (3H, m), 2.06-1.92 (5H, m)
136 1H NMR δ(ppm) (MeOD, d4): 7.91-7.81 (1H, m), 7.78-7.50 (2H, m), 7.50-7.15 (6H, m), 4.81-3.72 (6H, m), 3.62-3.07 (2H, m), 2.74-2.19 (4H, m), 2.05-1.79 (5H, m)
137 1H NMR δ(ppm) (MeOD, d4): 7.85-7.54 (3H, m), 7.50 (1H, d), 7.44-7.21 (4H, m), 7.07-6.87 (1H, m), 6.49 (1H, br s), 5.04-4.55 (2H, m), 4.32-3.87 (2H, m), 3.80-3.41 (3H, m), 3.34-3.11 (1H, m), 2.84-2.19 (4H, m), 2.07-1.85 (5H, m)
138 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.17-6.97 (9H, m), 5.44-4.29 (2H, m), 4.08-2.72 (13H, m), 2.51-2.29 (2H, m), 2.18-1.91 (6H, m)
139 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.41-7.68 (2H, m), 7.53-6.72 (7H, m), 5.10 (1H, d), 4.46 (1H, d), 4.36-3.78 (3H, m), 3.77-3.34 (7H, m), 3.31-2.66 (3H, m), 2.51-1.85 (8H, m)
140 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.80-7.53 (2H, m), 7.53-7.45 (1H, m), 7.44-7.02 (6H, m), 4.90-3.84 (4H, m), 3.75-3.20 (11H, m), 3.18-3.01 (1H, m), 2.66-2.20 (4H, m), 2.04-1.79 (5H, m)
141 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.26-7.62 (2H, m), 7.50 (2H, d), 7.41-7.14 (4H, m), 6.50 (1H, br s), 5.47-4.31 (2H, m), 4.14-3.57 (4H, m), 3.21-2.55 (2H, m), 2.44-2.08 (3H, m), 2.07-1.43 (6H, m), 1.25-1.02 (3H, m)
142 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.30-7.95 (1H, m), 7.86-7.64 (1H, m), 7.50 (2H, d), 7.40-7.12 (4H, m), 6.43 (1H, br s), 5.49-4.30 (2H, m), 4.22-3.41 (5H, m), 3.20-2.52 (2H, m), 2.40-2.08 (3H, m), 2.05-1.65 (5H, m), 1.50 (2H, s), 1.24-1.02 (3H, m)
143 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.36-7.78 (2H, m), 7.50-7.35 (2H, m), 7.33-6.63 (5H, m), 5.48-4.75 (1H, m), 4.58-4.34 (1H, m), 4.31-3.72 (5H, m), 3.28-2.64 (2H, m), 2.49-2.19 (3H, m), 2.19-1.81 (4H, m), 1.65 (1H, s), 1.34-1.17 (3H, m)
144 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.97-7.55 (4H, m), 7.52-7.14 (5H, m), 4.95-4.28 (2H, m), 4.12-2.99 (6H, m), 2.64-2.48 (1H, m), 2.45-2.16 (3H, m), 2.02-1.73 (5H, m)
145 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.35-8.06 (1H, m), 7.95-7.75 (1H, m), 7.62 (2H, d), 7.49-7.30 (4H, m), 6.58 (1H, br s), 5.46 (1H, br s), 4.65-4.43 (1H, m), 4.12-3.69 (3H, m), 3.30-2.67 (2H, m), 2.55-2.25 (3H, m), 2.16-1.89 (5H, m)
146 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.34-8.08 (1H, m), 7.84 (1H, d), 7.50-7.36 (2H, m), 7.34-7.16 (3H, m), 7.08 (1H, br s), 6.83 (1H, br s), 5.34 (1H, br s), 4.60-4.34 (1H, m), 4.30-3.77 (3H, m), 3.31-2.69 (2H, m), 2.53-2.25 (3H, m), 2.17-1.87 (5H, m)
147 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.97-7.67 (2H, m), 7.56-7.33 (3H, m), 7.33-6.98 (4H, m), 4.91-4.27 (2H, m), 4.13 (2H, q), 4.06-3.83 (3H, m), 3.81-2.97 (3H, m), 2.64-2.49 (1H, m), 2.43-2.23 (3H, m), 2.04-1.61 (5H, m), 1.26 (3H, t)
148 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.94-7.68 (2H, m), 7.45-7.32 (3H, m), 7.32-6.96 (4H, m), 4.87-4.23 (2H, m), 4.19-3.82 (3H, m), 3.80-3.43 (2H, m), 3.37-3.01 (1H, m), 2.63-2.48 (1H, m), 2.45-2.17 (3H, m), 2.00-1.74 (5H, m)
149 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.43-7.31 (2H, m), 7.24-7.05 (2H, m), 7.02-6.94 (1H, m), 6.89 (1H, s), 6.80 (1H, br s), 4.94-4.28 (2H, m), 4.00-3.72 (2H, m), 3.62-2.94 (8H, m), 2.66-2.43 (1H, m), 2.42-2.20 (9H, m), 2.07-1.96 (2H, m), 1.93-1.68 (5H, m)
150 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.80-7.46 (3H, m), 7.45-7.04 (6H, m), 4.88-4.34 (2H, m), 4.25-3.75 (3H, m), 3.74-3.26 (6H, m), 2.75-2.25 (4H, m), 1.98-1.81 (3H, m)
151 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.40-8.07 (1H, m), 7.86 (1H, d), 7.49-7.37 (2H, m), 7.33 (2H, d), 7.27-6.75 (3H, m), 5.36-4.66 (1H, m), 4.62-4.42 (1H, m), 4.33-3.29 (7H, m), 2.85-2.33 (4H, m), 2.10-1.90 (3H, m)
152 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.16-8.03 (1H, m), 7.84-7.41 (4H, m), 7.40-6.89 (4H m), 5.11-4.47 (2H, m), 4.19-3.88 (4H, m), 3.75-3.05 (4H, m), 2.69-2.52 (1H, m), 2.43-2.13 (3H, m), 2.11-1.82 (5H, m), 1.32-1.17 (3H, m)
153 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.39-8.03 (2H, m), 7.94-7.66 (2H, m), 7.62-7.31 (3H, m), 7.19-6.93 (1H, m), 6.60 (1H, br s), 5.48-4.91 (1H, m), 4.73-4.51 (1H, m), 4.43-3.56 (5H, m), 3.34-3.04 (1H, m), 2.89-2.71 (1H, m), 2.50-2.20 (3H, m), 2.20-1.77 (5H, m), 1.32-1.13 (3H, m)
154 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.79-7.52 (2H, m), 7.48 (1H, dd), 7.44-7.23 (4H, m), 7.23-7.04 (2H, m), 4.81-4.34 (2H, m), 4.20-3.30 (6H, m), 2.76-2.48 (3H, m), 2.42-2.23 (1H, m), 1.96-1.78 (3H, d)
155 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.38-8.06 (1H, m), 7.86 (1H, d), 7.50-7.37 (2H, m), 7.33 (2H, d), 7.25-7.08 (2H, m), 6.99 (1H, br s), 5.28-4.68 (1H, m), 4.57-4.42 (1H, m), 4.09-3.79 (2H, m), 3.47-3.31 (1H, m), 3.10-2.56 (4H, m), 2.47-2.32 (1H, m), 2.14-1.89 (3H, m)
156 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.10-7.96 (1H, m), 7.80-7.34 (5H, m), 7.29-6.89 (3H, m), 5.06-4.44 (2H, m), 4.13-3.85 (2H, m), 3.80-2.96 (4H, m), 2.75-2.16 (4H, m), 2.05-1.79 (5H, m)
157 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.34-8.01 (2H, m), 7.90-7.62 (2H, m), 7.58-7.31 (3H, m), 7.18-6.74 (2H, m), 5.23-4.84 (1H, m), 4.70-4.48 (1H, m), 4.33-3.69 (3H, m), 3.27-3.10 (1H, m), 2.89-2.61 (1H, m), 2.53-2.23 (3H, m), 2.15-1.78 (5H, m)
158 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.34-8.09 (2H, m), 7.86 (1H, d), 7.50-7.37 (2H, m), 7.34 (2H, d), 7.27-7.09 (2H, m), 7.01-6.48 (1H, m), 5.44 (1H, br s), 5.21 (1H, br s), 4.43 (1H, d), 4.34-3.71 (3H, m), 3.30-3.09 (1H, m), 2.86-2.68 (1H, m), 2.48-2.24 (2H, m), 2.18-1.87 (5H, m)
159 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.74-7.55 (2H, m), 7.45-7.22 (2H, m), 7.02-6.70 (3H, m), 5.11-4.34 (2H, m), 4.19-3.66 (3H, m), 3.63-2.95 (3H, m), 2.65-2.48 (1H, m), 2.48-2.17 (9H, m), 2.01-1.75 (5H, m)
160 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.77-7.52 (4H, m), 7.48 (1H, dd), 7.43-7.19 (4H, m), 4.97-4.35 (2H, m), 4.04-3.87 (2H, m), 3.80-3.01 (4H, m), 2.66-2.49 (1H, m), 2.46-2.16 (3H, m), 2.02-1.79 (5H, m)
161 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.40-7.01 (4H, m), 7.01-6.85 (2H, m), 6.80 (1H, s), 5.02-4.23 (2H, m), 4.16-3.67 (3H, m), 3.61-2.99 (3H, m), 2.64-2.49 (1H, m), 2.45-2.18 (9H, m), 2.00-1.77 (5H, m)
162 1H NMR δ(ppm) (MeOD, d4): 7.85-7.76 (1H, m), 7.74-7.59 (1H, m), 7.57-7.36 (1H, m), 7.30-7.10 (1H, m), 7.03-6.83 (4H, m), 4.91-4.60 (2H, m), 4.16-4.01 (1H, m), 3.95-3.40 (3H, m), 3.40-3.11 (2H, m), 2.69-2.50 (1H, m), 2.47-2.20 (9H, m), 2.04-1.85 (5H, m)
163 1H NMR δ(ppm) (MeOD, d4): 8.33-8.04 (1H, m), 8.02-7.90 (1H, m), 7.81 (1H, d), 7.72-7.62 (1H, m), 7.61-7.40 (4H, m), 7.35-7.14 (1H, m), 6.89 (1H, m), 5.12-4.69 (2H, m), 4.39-3.95 (2H, m), 3.82-3.18 (2H, m), 2.85-2.46 (2H, m), 2.45-2.28 (2H, m), 2.23-1.86 (5H, m)
164 1H NMR δ(ppm) (DMSO, d6): 7.98 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 7.72-7.57 (2H, m), 7.56-7.46 (2H, m), 7.33-7.15 (3H, m), 6.95 (1H, d), 4.82-4.51 (2H, m), 3.90-3.49 (4H, m), 3.20-3.01 (2H, m), 2.48-2.27 (2H, m), 2.26-2.09 (2H, m), 1.96-1.64 (5H, m)
165 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.74-7.56 (2H, m), 7.44-7.23 (2H, m), 7.03-6.69 (3H, m), 5.17-4.37 (2H, m), 4.12 (2H, q), 3.99-2.96 (6H, m), 2.68-2.48 (1H, m), 2.39-2.12 (9H, m), 2.02-1.76 (5H, m), 1.25 (3H, t)
166 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.76-7.57 (2H, m), 7.54-7.46 (1H, m), 7.44-7.00 (6H, m), 6.71-6.01 (1H, m), 5.58-5.26 (1H, m), 4.86-3.86 (4H, m), 3.73-3.08 (4H, m), 2.69-2.52 (1H, m), 2.43-2.17 (3H, m), 2.01-1.81 (5H, m)
167 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.81-7.57 (4H, m), 7.49 (1H, d), 7.44-7.20 (4H, m), 5.01-4.37 (2H, m), 4.12 (2H, q), 4.08-3.87 (2H, m), 3.80-2.83 (4H, m), 2.67-2.52 (1H, m), 2.46-2.15 (3H, m), 2.03-.1.80 (5H, m), 1.25 (3H, t)
168 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.45-7.31 (2H, m), 7.22-7.00 (3H, m), 7.00-6.72 (3H, m), 6.53-6.41 (2H, m), 5.00-4.48 (2H, m), 4.47-4.16 (3H, m), 4.01-3.38 (10H, m), 3.31-2.91 (2H, m), 2.91-2.63 (2H, m), 2.61-2.45 (1H, m), 2.38-2.19 (7H, m), 2.01-1.76 (5H, m)
169 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.11-7.99 (1H, m), 7.74 (1H, d), 7.39-7.24 (2H, m), 7.21-6.78 (5H, m), 5.13 (1H, br s), 4.39 (1H, br s), 4.00-3.23 (4H, m), 2.77-2.54 (3H, m), 2.38-2.22 (1H, m), 2.05-1.81 (3H, br s)
170 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.85-7.57 (2H, m), 7.38-7.15 (5H, m), 7.14-6.89 (2H, m), 4.71-3.24 (8H, m), 2.66-2.34 (3H, m), 2.29-2.08 (1H, m), 1.74 (3H, d)
171 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.43-7.29 (2H, m), 7.22-6.99 (2H, m), 6.96-6.79 (3H, m), 5.30-5.01 (2H, m), 4.75 (1H, d), 4.59-4.14 (1H, m), 4.06-3.80 (2H, m), 3.79-3.58 (1H, m), 3.34-3.01 (5H, m), 2.61-2.43 (1H, m), 2.33-2.24 (6H, m), 2.24-2.12 (1H, m), 2.13-2.03 (2H, m), 1.84 (3H, br s)
172 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.40-8.11 (1H, m), 7.85 (1H, d), 7.51-7.36 (2H, m), 7.33-6.77 (5H, m), 5.34 (1H, br s), 4.62-4.41 (1H, m), 4.35-3.78 (3H, m), 3.71 (3H, s), 3.62-3.30 (1H, m), 2.91-2.62 (3H, m), 2.48-2.35 (1H, m), 2.19-1.90 (3H, m)
173 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.97-7.69 (2H, m), 7.47-7.27 (5H, m), 7.26-7.01 (2H, m), 4.90-4.35 (2H, m), 4.14-3.80 (3H, m), 3.77-3.29 (6H, m), 2.75-2.52 (3H, m), 2.35-2.25 (1H, m), 1.85 (3H, d)
174 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.48-7.31 (2H, m), 7.27-7.02 (2H, m), 7.02-6.76 (3H, m), 4.97-4.23 (3H, m), 4.09-3.85 (2H, m), 3.85-2.88 (6H, m), 2.88-2.65 (3H, m), 2.65-2.49 (1H, m), 2.42-2.18 (7H, m), 2.14-1.80 (5H, m)
175 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.11 (1H, d), 7.98-7.63 (3H, m), 7.47-4.31 (4H, m), 7.13-6.93 (1H, m), 4.93-4.55 (2H, m), 4.18-3.70 (4H, m), 3.67 (3H, d), 3.63-3.40 (2H, m), 2.74-2.55 (3H, m), 2.37-2.24 (1H, m), 2.05-1.80 (3H, m)
176 1H NMR δ(ppm) (MeOD, d4): 8.09 (1H, d), 8.06-7.75 (3H, m), 7.63-7.35 (4H, m), 7.23-7.02 (1H, m), 4.92-3.87 (4H, m), 3.86-3.44 (4H, m), 2.84-2.62 (3H, m), 2.61-2.40 (1H, m), 2.07-1.87 (3H, m)
177 1H NMR δ(ppm) (MeOD, d4): 8.42-8.17 (1H, m), 7.88-7.59 (3H, m), 7.58-7.45 (1H, m), 7.45-7.15 (4H, m), 6.93-6.57 (1H, m), 4.73-4.43 (1H, m), 4.17-3.89 (2H, m), 3.86-3.52 (3H, m), 3.46-3.23 (2H, m), 2.64-2.26 (2H, m), 2.26-2.07 (2H, m), 1.91-1.68 (5H, m)
178 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.92-7.67 (2H, m), 7.44-7.31 (4H, m), 7.30-7.26 (1H, m), 7.18-6.90 (3H, m), 6.51-6.34 (2H, m), 4.97-4.80 (1H, m), 4.75-4.30 (1H, m), 4.26-4.14 (2H, m), 4.02-3.84 (2H, m), 3.85-3.71 (7H, m), 3.63-3.30 (2H, m), 3.25-2.90 (1H, m), 2.88-2.62 (2H, m), 2.56-2.37 (2H, m), 2.55-2.35 (1H, m), 2.36-2.13 (1H, m), 1.97-1.78 (4H, m)
179 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.45-7.31 (2H, m), 7.22-6.80 (5H, m), 4.85-4.51 (2H, m), 4.03-3.81 (3H, m), 3.81-3.73 (5H, m), 3.52-3.10 (8H, m), 2.74-2.59 (1H, m), 2.34-2.19 (7H, m), 1.87 (3H, s)
180 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.42-7.28 (2H, m), 7.21-7.04 (2H, m), 6.96 (1H, br s), 6.87 (1H, br s), 6.81 (1H, br s), 4.98-4.45 (2H, m), 4.06-3.75 (3H, m), 3.80-3.64 (5H, m), 3.61-3.39 (1H, m), 3.40-3.07 (8H, m), 2.74-2.53 (1H, m), 2.33-2.15 (7H, m), 1.82 (3H, br s), 1.62-1.57 (4H, m)
181 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.90-7.71 (2H, m), 7.46-7.26 (5H, m), 7.19-6.89 (2H, m), 5.20-4.88 (2H, m), 4.70-4.34 (1H, m), 4.08-3.85 (2H, m), 3.80-3.44 (3H, m), 3.29-2.88 (3H, m), 2.59-2.37 (1H, m), 2.36-2.13 (1H, m), 2.09-1.98 (1H, m), 1.86 (3H, br s)
182 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.18-8.06 (1H, m), 7.82 (1H, d), 7.45-7.35 (2H, m), 7.33-7.29 (2H, m), 7.19-7.03 (3H, m), 5.16-4.99 (2H, m), 4.47-4.34 (1H, m), 4.08-3.80 (3H, m), 3.23-3.09 (2H, m), 2.79-2.65 (1H, m), 2.43-2.27 (1H, m), 2.23-2.08 (2H, m), 1.99 (3H, br s)
183 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 9.08 (1H, br s), 8.11-7.57 (4H, m), 7.50-7.27 (4H, m), 5.30 (2H, s), 5.03-4.40 (2H, m), 4.14-3.96 (1H, m), 3.78-3.42 (3H, m), 3.41-3.02 (2H, m), 2.74-2.45 (1H, m), 2.42-2.16 (3H, m), 1.92 (3H, br s)
184 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 9.01 (1H, br s), 8.11-7.95 (2H, m), 7.92-7.69 (2H, m), 7.45-7.25 (2H, m), 7.25-7.15 (1H, m), 7.10-6.46 (1H, m), 5.39-5.21 (1H, m), 4.69-4.35 (3H, m), 4.10-3.92 (1H, m), 3.90-3.72 (1H, m), 3.27-3.06 (1H, m), 2.90-2.70 (1H, m), 2.44-2.18 (3H, m), 2.11-1.84 (3H, m)
185 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 9.05 (1H, br s), 8.08-7.83 (2H, m), 7.45-7.27 (1H, m), 6.93 (1H, br s), 6.82 (1H, br s), 6.73 (1H, br s), 5.11-4.89 (1H, m), 4.84-4.37 (2H, m), 4.00-3.64 (3H, m), 3.62-3.33 (1H, m), 3.31-3.01 (2H, m), 2.71-2.43 (2H, m), 2.40-2.13 (9H, m), 1.99-1.80 (3H, m)
186 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.27-8.05 (1H, m), 7.89-7.76 (1H, m), 7.47-7.35 (2H, m), 7.34-7.27 (2H, m), 7.21-6.90 (3H, m), 5.31-4.90 (1H, m), 4.60-4.32 (1H, m), 4.05-3.75 (3H, m), 3.26-2.95 (2H, m), 2.89-2.66 (3H, m), 2.47-2.28 (1H, m), 2.18-2.05 (2H, m), 2.05-1.90 (3H, m), 1.77 (3H, br s)
187 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.19-8.08 (1H, m), 7.81 (1H, d), 7.46-7.32 (2H, m), 7.30-7.22 (3H, m), 7.21-7.14 (1H, m), 7.11-6.99 (1H, m), 5.24-5.02 (2H, m), 4.45-4.29 (1H, m), 4.08-3.96 (1H, m), 3.96-3.78 (2H, m), 3.25-3.02 (2H, m), 2.81-2.63 (1H, m), 2.44-2.26 (1H, m), 2.22-2.08 (2H, m), 2.05-1.90 (3H, m)
188 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.30-7.87 (2H, m), 7.81-7.67 (1H, m), 7.66-7.51 (1H, m), 7.49-7.38 (1H, m), 7.37-7.23 (3H, m), 7.06-6.80 (1H, m), 5.87-5.32 (2H, m), 5.16-4.91 (1H, m), 4.68-4.40 (1H, m), 4.12-3.92 (1H, m), 3.97-3.67 (1H, m), 3.61-3.37 (1H, m), 2.87-2.48 (2H, m), 2.41-2.15 (1H, m), 2.14-1.87 (3H, m)
189 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.91-7.70 (2H, m), 7.44-7.27 (6H, m), 7.21-6.92 (2H, m), 4.77-4.62 (1H, m), 4.59-4.15 (1H, m), 4.03-3.83 (2H, m), 3.83-3.48 (3H, m), 3.34-3.06 (1H, m), 3.06-2.84 (1H, m), 2.79-2.63 (1H, m), 2.58-2.40 (1H, m), 2.32-2.15 (1H, m), 2.06-1.92 (3H, m), 1.93-1.77 (3H, m)
190 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.22-8.07 (1H, m), 7.89-7.74 (2H, m), 7.49-7.31 (3H, m), 7.23-7.13 (2H, m), 7.13-6.82 (2H, m), 5.38-5.14 (1H, m), 4.62-4.31 (3H, m), 4.06-3.77 (4H, m), 3.27-3.09 (1H, m), 2.83-2.72 (1H, m), 2.47-2.31 (2H, m), 2.19-2.06 (3H, m), 2.06-1.90 (3H, m)
191 1H NMR δ(ppm) (DMSO, d6) at 80°C: 8.14-8.08 (1H, m), 7.99-7.93 (1H, m), 7.90 (1H, s), 7.44-7.31 (3H, m), 7.30-7.25 (2H, m), 7.22-7.16 (1H, m), 4.73-4.54 (2H, m), 4.11-3.98 (2H, m), 3.44-3.34 (1H, m), 3.26-3.15 (1H, m), 2.58-2.51 (1H, m), 2.41-2.32 (1H, m), 2.18 (2H, t), 1.85-1.76 (5H, m)
192 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.20 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.48-7.28 (5H, m), 7.20-7.07 (2H, m), 5.61-5.40 (1H, m), 4.96-4.78 (1H, m), 4.53-4.40 (1H, m), 4.38-4.20 (1H, m), 4.03-3.83 (1H, m), 3.47-3.12 (3H, m), 2.92-2.69 (1H, m), 2.42-2.23 (1H, m), 2.07-1.89 (3H, m)
193 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.20 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.47-7.29 (5H, m), 7.19-7.09 (2H, m), 5.31-5.11 (1H, m), 5.09-4.88 (1H, m), 4.61-4.41 (1H, m), 4.27-3.80 (3H, m), 3.48-3.35 (1H, m), 3.35-3.17 (2H, m), 2.42-2.24 (1H, m), 2.14-1.88 (3H, m), 1.68-1.47 (3H, m)
194 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.29 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.48-7.26 (6H, m), 7.10-6.95 (1H, m), 4.03-3.86 (1H, m), 3.86-3.59 (3H, m), 2.65-2.51 (1H, m), 2.46 (2H, t), 2.18-2.02 (1H, m), 1.99-1.84 (2H, m), 1.84-1.67 (3H, m)
195 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.13-8.03 (1H, m), 7.85-7.75 (1H, m), 7.46-7.31 (6H, m), 7.27-7.13 (4H, m), 7.10-6.98 (1H, m), 6.77-6.66 (1H, m), 5.56-5.31 (1H, m), 4.43-4.21 (1H, m), 4.09-3.80 (2H, m), 3.76-3.56 (1H, m), 3.08-2.90 (1H, m), 2.77-2.58 (2H, m), 2.59-2.10 (5H, m), 2.03-1.84 (2H, m), 1.15-1.01 (3H, m)
196 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.41-7.30 (2H, m), 7.23-7.09 (2H, m), 6.84-6.72 (2H, m), 6.59-6.43 (1H, m), 5.10-4.73 (1H, m), 4.55-4.36 (1H, m), 4.10-3.81 (3H, m), 3.72-3.58 (1H, m), 3.20-3.04 (1H, m), 2.72-2.62 (1H, m), 2.44-2.30 (4H, m), 2.30-2.25 (6H, m), 1.90-1.80 (3H, m)
197 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.07-7.99 (1H, m), 7.86 (1H, d), 7.52-7.14 (7H, m), 4.24-3.83 (2H, m), 3.64-3.44 (1H, m), 2.99-2.82 (1H, m), 2.82-2.68 (1H, m), 2.54-2.20 (3H, m), 2.15-1.78 (5H, m), 1.73 (3H, d)
198 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.27-8.16 (1H, m), 7.85 (1H, d), 7.75-7.61 (1H, m), 7.48-7.35 (2H, m), 7.36-7.29 (2H, m), 7.25-7.15 (2H, m), 5.53-5.31 (1H, m), 4.29-4.09 (1H, m), 4.09-3.90 (1H, m), 3.62-3.44 (1H, m), 2.90-2.61 (2H, m), 2.48-2.21 (3H, m), 2.17-1.99 (2H, m), 1.96-1.73 (3H, m), 1.67 (3H, d)
199 1H NMR δ(ppm) (DMSO, d6): 8.31-8.16 (1H, m), 8.08-7.90 (2H, m), 7.85-7.68 (1H, m), 7.52-7.20 (10H, m), 4.80-4.56 (2H, m), 4.09-3.83 (2H, m), 3.44-3.22 (1H, m), 3.22-3.06 (1H, m), 3.04-2.87 (2H, m), 2.45-2.33 (2H, m), 2.23 (2H, t), 1.91-1.71 (2H, m)
200 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 9.82-9.74 (1H, m), 7.44-7.40 (1H, m), 7.39-7.34 (1H, m), 7.26-7.21 (1H, m), 7.20-7.15 (2H, m), 7.13-7.11 (1H, m), 6.68 (1H, s), 4.79-4.62 (1H, m), 4.51-4.36 (1H, m), 4.19-3.97 (1H, m), 3.72-3.47 (2H, m), 3.36-3.10 (2H, m), 2.80-2.65 (1H, m), 2.48-2.35 (2H, m), 2.32 (3H, s), -2.30 (3H, s), 1.99-1.91 (2H, m), 1.82-1.71 (3H, m)
201 1H NMR δ(ppm) (MeOD, d4): 7.49-7.26 (4H, m), 7.03-6.85 (2H, m), 6.70-6.58 (1H, br s), 4.84-4.54 (2H, m), 3.50-3.35 (1H, m), 3.36-3.20 (1H, m), 3.20-3.05 (3H, m), 2.94-2.65 (1H, m), 2.43-2.18 (9H, m), 2.16-1.96 (1H, m), 1.96-1.78 (5H, m)
202 1H NMR δ(ppm) (MeOD, d4): 7.54-7.14 (8H, m), 4.76-4.45 (2H, m), 4.30-3.98 (1H, m), 3.97-3.78 (1H, m), 3.58-3.09 (1H, m), 2.75-2.43 (2H, m), 2.36-2.22 (2H, m), 2.07-1.75 (5H, m)
203 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.10-7.97 (1H, m), 7.86-7.73 (1H, m), 7.48-7.31 (2H, m), 7.24-7.11 (3H, m), 7.09-6.95 (1H, m), 6.73-6.61 (1H, m), 4.42 (1H, d), 4.18-3.89 (2H, m), 3.68-3.52 (1H, m), 3.05-2.75 (3H, m), 2.62-2.22 (4H, m), 2.09-1.84 (2H, m), 1.34-1.23 (3H, m), 1.06-0.95 (3H, m)
204 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.13-7.97 (1H, m), 7.81 (1H, d), 7.48-7.31 (2H, m), 7.28-7.14 (3H, m), 7.10-6.95 (1H, m), 6.78-6.62 (1H, m), 5.60-5.37 (1H, m), 4.46-4.27 (1H, m), 4.09-3.83 (2H, m), 3.75-3.53 (1H, m), 3.10-2.88 (1H, m), 2.83-2.64 (1H, m), 2.61-2.28 (4H, m), 2.25-2.07 (1H, m), 2.02-1.84 (2H, m), 1.60-1.35 (2H, m), 1.12-0.89 (3H, m)
205 1H NMR δ(ppm) (MeOD, d4): 7.50-6.98 (8H, m), 4.77-4.49 (2H, m), 4.24-3.94 (2H, m), 3.94-3.80 (1H, m), 3.57-3.38 (1H, m), 3.33-3.06 (2H, m), 2.71-2.42 (2H, m), 2.35-2.07 (5H, m), 1.95-1.77 (3H, m)
206 1H NMR δ(ppm) (MeOD, d4): 7.52-7.31 (4H, m), 7.07-6.91 (2H, m), 6.72-6.63 (1H, m), 4.87-4.61 (2H, m), 3.50-3.41 (1H, m), 3.23-3.10 (3H, m), 3.01-2.74 (2H, m), 2.44-2.23 (9H, m), 1.99-1.82 (5H, m), 1.39-1.10 (2H, m)
207 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.17 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.50-7.34 (2H, m), 7.33-7.22 (3H, m), 7.21-7.14 (1H, m), 7.13-7.01 (1H, m), 5.19-4.87 (1H, m), 4.43-4.28 (1H, m), 4.22-4.04 (1H, m), 4.03-3.87 (1H, m), 3.86-3.61 (1H, m), 3.30-3.07 (4H, m), 2.84-2.64 (1H, m), 2.42-2.22 (3H, m), 2.13-1.77 (5H, m)
208 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.16-7.93 (1H, m), 7.80-7.64 (1H, m), 7.37-7.21 (2H, m), 7.20-6.89 (4H, m), 6.87-6.69 (1H, m), 6.12-5.67 (2H, m), 4.38-4.18 (1H, m), 3.94-3.74 (2H, m), 3.68-3.50 (1H, m), 3.11-2.35 (6H, m), 2.14-1.91 (4H, m), 1.02-0.90 (3H, br s)
209 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.26-8.05 (1H, m), 7.85 (1H, t), 7.70 (1H, br s), 7.47-7.37 (2H, m), 7.34 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.25-7.11 (2H, m), 5.68-5.00 (2H, m), 4.28-3.85 (2H, m), 3.82-3.53 (1H, m), 3.20-2.64 (4H, m), 2.42-2.29 (1H, m), 2.27-1.91 (3H, m), 1.66 (3H, d), 1.61 (3H, br s)
211 1H NMR δ(ppm) (MeOD, d4): 7.87-7.80 (1H, m), 7.59-7.56 (1H, m), 7.47-7.22 (7H, m), 4.78-4.54 (1H, m), 4.34-4.08 (1H, m), 3.93 (1H, br s), 3.88-3.60 (1H, m), 3.28-3.12 (1H, m), 2.74-2.51 (2H, m), 2.38-2.24 (2H, m), 2.11-1.82 (6H, m)
216 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.25-8.02 (1H, m), 7.83 (1H, d), 7.46-7.34 (2H, m), 7.31 (2H, d), 7.10 (2H, d), 6.92 (1H, br s), 5.27-4.61 (3H, m), 4.36 (1H, d), 4.09-3.60 (3H, m), 3.27-2.92 (3H, m), 2.79-2.43 (3H, m), 2.28-1.99 (3H, m), 1.09 (3H, br s)
217 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.16-7.98 (1H, m), 7.90-7.77 (1H, m), 7.49-7.31 (2H, m), 7.30-7.11 (4H, m), 7.10-6.70 (1H, m), 5.75 (1H, d), 5.04-4.83 (2H, m), 4.42 (1H, d), 4.29-3.92 (2H, m), 3.76-3.58 (1H, m), 3.24-2.73 (5H, m), 2.58-2.48 (1H, m), 2.27-1.97 (2H, m), 1.30-1.24 (4H, m), 1.05-0.95 (2H, m)
218 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.39-7.08 (5H, m), 6.84-6.46 (3H, m), 5.00-4.70 (1H, m), 4.58-4.30 (1H, m), 4.18-3.85 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.70-3.46 (1H, m), 3.23-3.01 (1H, m), 2.79-2.21 (4H, m), 2.02-1.75 (5H, m)
219 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.35-8.20 (1H, m), 7.82 (1H, d), 7.45 (1H, t), 7.42-7.30 (3H, m), 7.29-7.04 (4H, m), 6.96 (3H, t), 5.34-4.73 (1H, m), 4.68-4.34 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.00-3.48 (2H, m), 3.34-2.98 (3H, m), 2.60-2.20 (4H, m), 2.07-1.84 (2H, m)
221 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.37-8.21 (1H, m), 7.81 (1H, d), 7.43 (1H, t), 7.37 (1H, t), 7.33-6.90 (8H, m), 6.79 (1H, d), 5.29-4.73 (1H, m), 4.70-4.35 (1H, m), 4.33-4.11 (1H, m), 3.99-3.69 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.38-3.00 (3H, m), 2.58-2.21 (4H, m), 2.07-1.88 (2H, m)
227 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 7.41-7.04 (7H, m), 6.89 (1H, br s), 4.93-4.30 (2H, m), 4.17-3.82 (2H, m), 3.71-2.99 (2H, m), 2.73-2.26 (7H, m), 2.00-1.75 (5H, m)
228 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.12 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.46-7.35 (2H, m), 7.29-7.23 (2H, m), 7.21-7.14 (1H, m), 7.09-7.00 (1H, m), 6.97-6.89 (1H, m), 5.31 (1H, d), 4.32 (1H, d), 4.05-3.88 (2H, m), 3.82-3.70 (1H, m), 3.35-3.22 (3H, m), 3.18-3.03 (1H, m), 2.80-2.59 (2H, m), 2.58-2.46 (1H, m), 2.45-2.27 (2H, m), 2.21-2.06 (1H, m), 2.05-1.81 (3H, m), 1.18-1.02 (3H, m)
229 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.15 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.48-7.35 (2H, m), 7.30-7.27 (2H, m), 7.20-7.15 (1H, m), 7.09-7.03 (1H, m), 6.96-6.89 (1H, m), 6.02-5.88 (1H, m), 5.44-5.30 (2H, m), 5.27 (1H, d), 4.31 (1H, d), 4.13-4.01 (1H, m), 3.99-3.87 (1H, m), 3.83-3.72 (1H, m), 3.55-3.45 (1H, m), 3.37-3.27 (3H, br s), 3.11-3.02 (1H, m), 2.87-2.77 (1H, m), 2.68-2.50 (2H, m), 2.47-2.29 (2H, m), 2.02-1.87 (2H, m), 1.57-1.53 (1H, m)
230 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.28 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.46-7.34 (3H, m), 7.34-7.16 (7H, m), 7.15-7.05 (1H, m), 5.17 (1H, d), 4.40 (1H, d), 4.16 (1H, m), 4.10-3.98 (1H, m), 3.86-3.73 (1H, m), 3.39-3.18 (4H, m), 3.19-3.04 (2H, m), 2.55-2.37 (4H, m), 1.99-1.86 (2H, m)
231 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.20 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.78 (1H, br s), 7.46-7.36 (2H, m), 7.34 (2H, d), 7.18 (2H, d), 5.08 (1H, br s), 4.26-4.17 (1H, m), 4.07-3.98 (1H, m), 3.79-3.67 (1H, m), 3.21 (3H, br s), 2.82-2.72 (1H, m), 2.62-2.53 (1H, m), 2.45-2.22 (3H, m), 2.22-2.06 (3H, m), 2.06-1.82 (2H, m), 1.79-1.60 (4H, m)
232 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.09 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.47-7.34 (2H, m), 7.31-7.21 (2H, m), 7.17 (1H, br s), 7.10-7.00 (1H, m), 6.85 (1H, br s), 5.42 (1H, d), 4.32 (1H, d), 4.03-3.89 (2H, m), 3.80-3.68 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.18-3.05 (1H, m), 2.76-2.47 (3H, m), 2.46-2.27 (2H, m), 2.21-2.06 (1H, m), 2.05-1.87 (2H, m), 1.61-1.42 (2H, m), 1.05 (3H, t)
233 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.06 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.65-7.47 (2H, m), 7.46-7.11 (3H, m), 7.03 (1H, br s), 6.72 (1H, br s), 5.74 (1H, d), 4.37 (1H, d), 4.26-3.91 (2H, m), 3.70-3.58 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.09-2.96 (1H, m), 2.95-2.73 (2H, m), 2.58-2.48 (1H, m), 2.47-2.28 (2H, m), 2.07-1.89 (2H, m), 1.29 (4H, d), 1.05 (2H, br s)
234 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.40 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.48 (1H, t), 7.42 (1H, t), 7.30-7.20 (5H, m), 4.30-4.21 (1H, m), 4.07-3.99 (1H, m), 3.77-3.71 (1H, m), 3.46-3.31 (4H, m), 2.66-2.45 (3H, m), 2.09-1.94 (2H, m), 1.88-1.74 (5H, m)
237 1H NMR δ(ppm) (MeOD, d4): 8.00-7.87 (1H, m), 7.54 (2H, br s), 7.40-6.97 (6H, m), 6.66-6.45 (1H, m), 4.72-4.49(1H, m), 4.45-4.23 (1H, m), 4.19-3.95 (1H, m), 3.73-3.52 (1H, m), 3.45-3.05 (2H, m), 2.86-2.66 (1H, m), 2.53-2.40 (1H, m), 2.37-2.20 (2H, m), 2.11-1.79 (5H, m)
240 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.15 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.42 (1H, t), 7.39-7.25(5H, m), 7.21 (1H, br s), 7.16-7.06 (1H, m), 6.96 (2H, t), 5.09 (1H, d), 4.42 (1H, d), 4.16 (1H, d), 4.07-3.77 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.27-3.02 (3H, m), 2.57-2.32 (4H, m), 2.03-1.82 (2H, m)
241 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.29 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.46-7.36 (2H, m), 7.35-7.27 (2H, m), 7.27-7.07 (3H, m), 5.02 (1H, d), 4.36 (1H, d), 4.15-4.05 (1H, m), 4.02-3.80 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.20-3.02 (1H, m), 2.78-2.68 (1H, m), 2.52-2.26 (3H, m), 2.08-1.89 (5H, m)
242 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.29 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.56-7.14 (7H, m), 7.10 (1H, br s), 7.02-6.83 (2H, m), 6.79 (1H, d), 5.17-4.70 (1H, m), 4.56-4.34 (1H, m), 4.30-4.11 (1H, m), 4.00-3.73 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.34-3.02 (6H, m), 2.56-2.18 (4H, m), 2.05-1.76 (2H, m)
243 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.29 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.57 (1H, br s), 7.54-7.44 (2H, m), 7.40 (1H, t), 7.36-7.20 (4H, m), 7.19-7.11 (1H, m), 7.05 (2H, t), 4.84 (1H, d), 4.53 (1H, d), 4.13 (1H, d), 3.96 (1H, q), 3.74-3.65 (1H, m), 3.42 (1H, d), 3.31-3.13 (5H, m), 2.60-2.23 (4H, m), 2.06-1.90 (1H, m), 1.84-1.74 (1H, m)
245 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.19 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.67 (1H, br s), 7.45 (1H, t), 7.40 (1H, t), 7.35 (2H, d), 7.25-7.15 (2H, m), 5.57-5.01 (3H, m), 4.26-4.13 (1H, m), 3.91-3.78 (1H, m), 3.69-3.55 (1H, m), 3.18-2.91 (3H, m), 2.84-2.56 (2H, m), 2.50-2.39 (1H, m), 2.26-2.12 (1H, m), 2.09-1.91 (2H, m), 1.69-1.58 (6H, m)
246 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.29 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.43 (1H, t), 7.39 (1H, t), 7.35-7.27 (4H, m), 7.00 (1H, s), 5.23 (2H, s), 3.93-3.84 (1H, m), 3.82-3.69 (2H, m), 3.56-3.49 (1H, m), 3.34-3.19 (2H, m), 2.61-2.42 (2H, m), 2.24-2.09 (3H, m), 1.97-1.87 (1H, m), 0.92 (3H, t)
248 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.32 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.46-7.31 (3H, m), 7.30-7.20 (3H, m), 7.07 (1H, br s), 3.97 (1H, q), 3.76 (2H, t), 3.64 (1H, q), 2.67-2.57 (1H, m), 2.45 (2H, t), 2.16-2.09 (1H, m), 1.96-1.63 (5H, m)
250 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.43 (1H, d), 8.28 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.41 (1H, t), 7.36 (1H, t), 7.28 (1H, s), 7.12 (1H, br s), 4.02-3.90 (2H, m), 3.81 (1H, q), 3.73-3.63 (1H, m), 2.99-2.90 (1H, m), 2.40 (2H, t), 2.13-2.05 (1H, m), 1.94-1.82 (2H, m), 1.76 (3H, br s)
251 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.28 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.42 (1H, t), 7.36 (1H, t), 7.34-7.24 (4H, m), 7.02 (1H, br s), 3.93 (1H, q), 3.81-3.61 (3H, m), 2.63-2.53 (1H, m), 2.42 (2H, t), 2.13-2.02 (1H, m), 1.96-1.66 (5H, m)
252 1H NMR δ(ppm) (CDCl3): 8.37 (1H, d), 8.33 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.42 (1H, t), 7.37 (1H, t), 7.32 (1H, s), 7.23-7.13 (2H, m), 4.05-3.91 (2H, m), 3.82-3.68 (2H, m), 3.00 (1H, q), 2.47 (2H, t), 2.15-2.06 (1H, m), 1.98-1.84 (2H, m), 1.77 (3H, br s)
생물학적 실시예
실시예 1 - 시험관 내 분석
실시예 1.1 세포 기재 분석: 프로베네시드 부재 하의 칼슘 동원 분석
하기의 분석을 GPR43 활성화의 측정을 위해 사용할 수 있다. 상기 분석은 GPR43의 활성화에 의해 유발된 세포 내 칼슘 방출을 측정한다. 1일째에, GPR43을 안정하게 발현하는 세포를 순한 트립신처리(트립신, EDTA 4Na와 0.25%, PBS로 5배 희석)에 의해 탈착시키고 1000 rpm에서 5 분간 원심분리하고 6.000 세포/25 ㎕ 배지(10% FBS, 10 ㎍/㎖ 퓨로마이신 및 1% Pen/Strep.이 보충된 DMEM)에 재현탁시켰다. 상기 세포를 폴리-D-리신 코팅된 384 웰 플레이트(바닥이 투명한 검은색, 25 ㎕/웰)에 분배하고 37 ℃ 10% CO2에서 밤새 배양하였다. 2일째에, 25 ㎕의 형광 Ca2+ 지시약(칼슘 4 분석; 몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices))을 상기 세포의 상단에 가하고 37 ℃에서 2 시간 동안 배양하였다. 후속으로, 증가하는 농도(10 ㎕/웰)의 화합물을 상기 플레이트에 가하고 37 ℃에서 15 분간 배양하였다. 최종적으로 상기 세포를 EC80 농도(GPR43의 활성의 80%를 제공하는 농도)로 나트륨 아세테이트로 촉발시키고 Ca-플럭스를 형광 플레이트 판독기(FlexStation3) 상에 상기 촉발제 주입과 동시에 측정하였으며, 이는 상기 화합물의 길항 활성을 측정한다. 상기 화합물의 작용 활성을 측정하기 위해서, 화합물을 상기 웰에 가하고 상기 Ca-플럭스를 상기 화합물의 주입과 동시에 측정하였다.
프로베니시드 부재 하의 GPR43 분석 선택된 본 발명 화합물의 IC 50 ( nM )
Cpd # GPR43 Cpd # GPR43
1 *** 53 ***
2 * 54 **
3 * 55 *
4 * 56 *
5 * 57 *
6 ** 58 ***
7 *** 59 *
8 ** 60 *
9 * 61 ****
10 * 62 **
11 * 63 ***
12 * 64 ***
13 *** 65 *
14 ** 66 ***
15 * 67 ****
16 * 68 ***
17 * 69 *
18 * 70 ***
20 * 71 *
21 * 72 **
22 * 74 *
23 * 75 ***
24 * 77 *
25 * 78 ***
26 * 79 *
27 * 80 *
28 * 81a na
29 * 82 ***
30 * 83 *
31 ** 84 ***
32 * 85 *
33 ** 86 ***
34 * 87 **
35 *** 88 ***
36 * 89 ****
37 ** 90 ****
38 na 91 *
42 * 92 *
43 * 93 *
44 * 94 *
45 * 95 **
46 * 96 ***
47 *** 97 ***
48 ** 98 ***
49 *** 100 ****
50 * 101 ***
51 * 102 **
52 *
na: 활성 아님
* > 1001 nM
** 501-1000 nM
*** 101-500 nM
실시예 1.2
세포 기재 분석: 프로베네시드 존재 하의 칼슘 동원 분석
하기의 분석을 GPR43 활성화의 측정을 위해 사용할 수 있다. 상기 분석은 GPR43의 활성화에 의해 유발된 세포 내 칼슘 방출을 측정한다. 1일째에, GPR43을 안정하게 발현하는 세포를 순한 트립신처리(트립신, EDTA 4Na와 0.25%, PBS로 5배 희석)에 의해 탈착시키고 1000 rpm에서 5 분간 원심분리하고 6.000 세포/25 ㎕ 배지(10% FBS, 10 ㎍/㎖ 퓨로마이신 및 1% Pen/Strep.이 보충된 DMEM)에 재현탁시켰다. 상기 세포를 폴리-D-리신 코팅된 384 웰 플레이트(바닥이 투명한 검은색, 25 ㎕/웰)에 분배하고 37 ℃ 10% CO2에서 밤새 배양하였다.
2일째에, 2.5 mM 프로베네시드가 보충된 25 ㎕의 형광 Ca2+ 지시약(칼슘 4 분석; 몰레큘라 디바이시즈)을 상기 세포의 상단에 가하고 37 ℃에서 2 시간 동안 배양하였다. 후속으로, 증가하는 농도(10 ㎕/웰)의 화합물을 상기 플레이트에 가하고 37 ℃에서 15 분간 배양하였다.
최종적으로 상기 세포를 EC80 농도(GPR43의 활성의 80%를 제공하는 농도)로 나트륨 아세테이트로 촉발시키고 Ca2 +-플럭스를 형광 플레이트 판독기(FlexStation3) 상에 상기 촉발제 주입과 동시에 측정하였으며, 이는 상기 화합물의 길항 활성을 측정한다. 상기 화합물의 작용 활성을 측정하기 위해서, 화합물을 상기 웰에 가하고 상기 Ca2 +-플럭스를 상기 화합물의 주입과 동시에 측정하였다.
하기 표 6에서 na는 활성 아님, * > 1001 nM, ** 501-1000 nM, *** 101-500 nM, **** 0.01-100 nM를 의미한다.
프로베니시드 존재 하의 GPR43 분석 - 선택된 본 발명 화합물의 IC 50 ( nM )
Cpd # GPR43 Cpd # GPR43 Cpd # GPR43 Cpd # GPR43 Cpd # GPR43
2 * 60 ** 118 * 170 *** 224 *
4 na 61 **** 119 * 171 *** 225 **
5 na 63 *** 120 * 172 *** 226 *
6 * 66 ** 121 * 173 *** 227 **
7 *** 67 * 122 *** 174 *** 228 ****
9 na 68 *** 123 *** 175 **** 229 ****
10 na 69 ** 124 ** 176 *** 230 ***
11 na 71 ** 125 * 177 * 231 ****
12 na 72 *** 126 * 178 * 232 ***
15 na 73 ** 127 * 179 * 233 ***
16 na 74 * 128 **** 180 ** 234 ****
17 na 75 *** 129 **** 181 **** 235 *
18 na 76 * 130 **** 182 **** 236 *
19 * 77 *** 131 **** 183 **** 237 *
20 na 78 *** 132 **** 184 *** 238 *
21 na 79 * 133 **** 185 ** 239 *
22 * 80 * 134 **** 186 *** 240 ***
23 na 81 *** 135 ** 187 **** 241 **
24 na 82 *** 136 *** 188 ** 242 **
25 na 83 * 137 **** 189 **** 243 **
26 na 84 *** 138 * 190 **** 244 *
27 * 85 *** 139 * 191 **** 245 ***
28 na 86 **** 140 * 192 **** 246 ***
29 na 87 ** 141 * 193 *** 247 *
30 na 88 *** 142 * 194 **** 248 ***
31 * 89 **** 143 * 195 **** 249 *
32 * 90 *** 144 **** 196 **** 250 **
33 * 91 * 145 *** 197 ** 251 ***
34 na 94 * 146 **** 198 **** 252 **
35 *** 95 * 147 ** 199 *** 253 *
36 * 96 *** 148 ** 200 *
37 * 97 ** 149 * 201 *
38 na 98 *** 150 *** 202 *
39 * 99 *** 151 *** 203 ****
41 * 100 **** 152 *** 204 ****
42 na 101 *** 153 *** 205 *
43 * 102 *** 154 * 206 ****
44 * 103 *** 155 **** 207 ****
45 * 104 ** 156 *** 208 ****
46 * 105 * 157 *** 209 ***
48 ** 106 * 158 *** 210 *
49 *** 107 * 159 ** 211 ****
50 * 108 * 160 *** 213 *
51 * 109 *** 161 * 215 *
52 na 110 *** 162 ** 216 ***
53 *** 111 ** 163 *** 217 ***
54 * 112 ** 164 *** 218 ***
55 * 113 **** 165 ** 219 ***
56 * 114 ** 166 *** 220 **
57 * 115 **** 167 * 221 ***
58 *** 116 * 168 * 222 *
59 * 117 * 169 **** 223 *
실시예 1.3 결합 분석: GTP γS 분석
[35S]GTPγS 결합 분석은, Gα 서브유닛에 대한 비-가수분해성 유사체 [35S]GTPγS의 결합을 측정함으로써 GPCR의 작용물질 점유에 따른 G 단백질 활성화의 수준을 측정한다.
상기 분석을 하기의 시약들이 첨가된 96 웰 플레이트에서 수행하였다. 먼저 50 ㎕의 화합물을 분석 플레이트에 가한 다음 20 ㎕의 나트륨 아세테이트를 EC80 농도(GPR43의 활성의 80%를 제공하는 농도)로 첨가하였다. 최종 단계에서, 멤브레인-GTPγS-SpA 비드로 이루어진 혼합물 30 ㎕를 가하였다(혼합물은 GPR43을 과발현하는 안정한 세포주로부터 유래한 멤브레인(멤브레인을 4 ℃에서 15 분간 3 μM GDP와 함께 미리 배양하였다) 10 ㎍/웰, 0.1 nM [35S]GTPγS(퍼킨 엘머, NEG030) 및 0.5 ㎎/웰 PVT-WGA SpA 비드(퍼킨 엘머, RPNQ0001)로 이루어진다). 모든 성분들을 20 mM Hepes pH 7.4; 10 mM MgCl2; 250 mM NaCl 및 37.5 ㎍/㎖ 사포닌을 함유하는 분석 완충액으로 희석하였다. 반응물을 실온에서 240 분 동안 배양한 다음 2000 rpm에서 15 분 동안 원심분리시켰다. 플레이트를 원심분리 직후 탑카운트(Topcount)에서 판독하였다(판독 시간, 1 분/웰).
GTPγS 분석 선택된 본 발명 화합물의 IC50(nM)
Cpd # GTPγS IC 50
67 **
115 **
128 **
134 *
144 ***
146 **
155 *
169 *
182 **
187 **
191 ***
194 *
195 **
198 **
* > 501 nM
** 101-500 nM
*** 51-100 nM
실시예 2. 세포 분석
실시예 2.1 호중구 이동 분석
G 단백질-결합된 수용체 43(GPR43)은 장 염증 중에 호중구 보충 과정에 필수적인 플레이어로서 개시되었다. GPR43의 2 개의 천연 리간드, 나트륨 아세테이트 및 나트륨 프로피오네이트가 호중구의 화학적유인물질로서 작용하며 따라서 호중구 이동을 유도하는 것으로 나타났다(문헌[Brown, A. J., S. M. Goldsworthy, et al. (2003). "The Orphan G Protein-coupled Receptors GPR41 and GPR43 Are Activated by Propionate and Other Short Chain Carboxylic Acids" J. Biol. Chem. 278(13): 11312-11319]).
따라서 GPR43에 대한 작용물질 또는 길항물질의 효과를 호중구 이동 시험에서 분석할 수 있다. 상기 호중구 이동 분석에서, 인간 지원자의 연막으로부터 단리한 호중구를 30 분간 화합물로 처리한다. 후속으로, 상기 호중구를 코닝 HTS 트랜스웰 96 투과성 지지체 시스템(상기 시스템 중 하부 웰은 나트륨 아세테이트 용액으로 충전된다)의 상부 웰로 옮긴다. 1 시간 배양 후에, 상기 나트륨 아세테이트를 향한 상기 호중구의 이동을, ATPlite 발광 ATP 검출 분석 시스템(퍼킨 엘머, 카탈로그 번호: 436110)을 사용하여 상기 하부 웰의 ATP-함량을 측정함으로써 정량화할 수 있다.
1.1.1 호중구 이동 분석 프로토콜
ACD 완충제는 140 mM 시트르산, 200 mM 나트륨 시트레이트 및 220 mM 덱스트로스로 이루어진다. 6% 덱스트란/0.9% NaCl 용액은 250 ㎖ H2O 중에 용해된 15 g 덱스트란 T2000 및 2.25 g NaCl로 이루어진다.
각각의 실험에 대해 새로 제조된 주화성 완충제는 10 mM HEPES가 보충된 RPMI 1640 배지로 이루어진다.
인간 연막으로부터 호중구의 단리
인간 연막을 동 부피의 빙냉 DPBS로 희석한다. 20 ㎖의 상기 희석된 연막을 4 ㎖의 ACD 완충제와 서서히 혼합한다. 이어서, 12 ㎖의 상기 6% 덱스트란/0.9% NaCl 용액을 상기 혼합물에 가하고 상기 샘플을 20 회까지 서서히 뒤집는다. 전체 분량을 새로운 용기로 옮기고 2 개 상의 완전한 분리가 일어나도록 1 시간 동안 실온에서 배양한다. 이어서 황색을 띤 상등액을 깨끗한 원심분리기 튜브로 옮기고 1300 rpm 및 4 ℃에서 12 분간 원심분리시킨다. 원심분리 후에, 상등액을 버리고 나머지 세포 펠릿을 적혈구 용해가 일어나도록 12 ㎖의 빙냉 H2O에 신속하게 재현탁한다. 20 초 후에, 4 ㎖의 빙냉 0.6 M KCl을 가한다. 샘플들을 조심스럽게 혼합하고 1300 rpm, 4 ℃에서 6 분간 원심분리시킨다. 상등액을 버리고 적혈구 용해 과정을 한번 더 반복한다. 후속으로, 상기 세포 펠릿을 4 ㎖의 DPBS에 재현탁하고 15 ㎖ 원심분리기 튜브 중의 5 ㎖의 림포프렙(Lymphoprep)(니코메드 파마(Nycomed Pharma), 카탈로그 번호: 1114545) 위에 층상화한다. 1300 rpm, 4 ℃에서 12 분간 원심분리 후에, 상등액을 버리고 호중구를 함유하는 세포 펠릿을 25 ㎖ 주화성 완충제에 재현탁한다.
이동 분석
8.9 x 106 세포/밀리리터의 세포 현탁액을 제조한다. 주화성 완충제 중의 20 ㎕의 화합물 용액을 180 ㎕의 세포 현탁액에 가한다. 상기 혼합물을 37 ℃에서 30 분간 배양하고 15 분 후에 상기 세포를 중간 재현탁한다. 이어서, 70 ㎕의 세포 현탁액을 0.5 ㎛ 기공 크기 폴리카보네이트 멤브레인(코닝, 카탈로그 번호: 3387)을 갖는 코닝 HTS 트랜스웰 96 투과성 지지체 시스템의 상부 구획으로 옮긴다. 이어서 상기 트랜스웰 시스템의 수용 웰을 화합물 및 주화제(나트륨 아세테이트)를 함유하는 200 ㎕ 주화성 완충제로 충전한다. 37 ℃, 5% CO2에서 1 시간 동안 배양 후에, 상기 트랜스웰 시스템의 상부 플레이트를 제거하고 상기 수용 플레이트 중의 세포 현탁액을 96-웰 V-바닥 플레이트로 옮긴다. 50 ㎕의 DPBS를 상기 수용 플레이트에 가하여 나머지 세포가 건조되는 것을 막는다. 상기 V-바닥 플레이트를 1500 rpm에서 6 분간 원심분리시킨다. 상등액을 제거하고 세포를 50 ㎕ DPBS에 재현탁한다. 이어서 상기 세포를 다시 상기 트랜스웰 시스템의 수용 플레이트로 옮긴다. 이 후에, 100 ㎕ ATPlite 용액(퍼킨 엘머, 카탈로그 번호: 436110)을 상기 세포에 가한다. 상기 플레이트를 진탕하면서 암실에서 10 분간 배양한다. 이어서 170 ㎕의 세포 용해물을 백색 96-웰 플레이트로 옮기고 발광을 측정한다. 검출된 발광 신호를 이동된 세포의 수와 1차적으로 관련되는 것으로서 간주한다.
인간 호중구 이동 억제
Cpd # EC 50 ( nM )
61 ****
89 ****
90 ****
96 ****
103 **
110 ***
113 ****
115 ****
122 ***
123 ****
128 ****
130 ***
131 ***
132 ***
134 ****
137 ****
144 ****
146 ****
155 ****
157 ****
169 ***
191 ****
* > 1001 nM
** 501-1000 nM
*** 101-500 nM
**** 0.01-100 nM
실시예 3: ADME , PK 및 안전성 모델
실시예 3.1 수 용해도
DMSO 중의 10 mM 모액으로부터 출발하여, DMSO 중의 상기 화합물의 일련의 희석액을 제조한다. 상기 일련의 희석액을 96 NUNC 맥시솝(Maxisorb) 플레이트 F-바닥으로 옮기고 실온에서 0.1 M 포스페이트 완충제 pH 7.4 또는 0.1M 시트레이트 완충제 pH 3.0를 가한다.
최종 농도 범위는 5 개의 동등한 희석 단계로 18.75 내지 300 μM이다. 최종 DMSO 농도는 3%를 초과하지 않는다.
200 μM 파이렌을 각 96 웰 플레이트의 구석 지점에 가하며 이는 현미경 상의 Z-축 보정을 위한 기준점으로서 작용한다.
상기 분석 플레이트를 밀봉하고 230 rpm에서 진탕하면서 37 ℃에서 1 시간 동안 배양한다. 이어서 상기 플레이트를 백색광 현미경 하에서 스캐닝하여 농도당 침전물의 개별적인 사진을 제공한다. 상기 침전물을 분석하고 맞춤형 소프트웨어 도구에 의해 숫자로 전환시킨다. 상기 화합물이 완전히 용해된 것으로 보이는 첫 번째 농도가 보고되지만, 참 농도는 상기 농도와 보다 높은 하나의 희석 단계 사이의 어딘가에 있다.
용해도 값을 μM 및 ㎍/㎖로 보고한다.
실시예 3.2 열역학적 용해도
2 ㎎/㎖의 화합물의 2 개의 개별적인 용액을 실온에서 2 ㎖ 유리 바이알 중에서 0.1 M 포스페이트 완충제 pH 7.4 또는 0.1 M 시트레이트 완충제 pH 3.0 중에서 제조한다.
자기 교반기의 첨가 후에, 샘플들을 실온에서 24 시간 동안 교반한다.
24 시간 후에, 상기 바이알을 1400 rpm에서 10 분 원심분리시킨다. 이어서 상기 샘플의 상등액을 멀티스크린R 용해도 플레이트(밀리포어(Millipore), MSSLBPC50)로 옮기고 깨끗한 그레이너(Greiner) 폴리프로필렌 V-바닥 96 웰 플레이트 내로 진공 다기관의 도움으로 여과한다(10 내지 12" Hg). 샘플당, 2 회의 희석(인자 10 및 100)을 DMSO 중에서 수행한다. 획득된 피크 면적이 표준 곡선 내에 없는 경우 다른 희석을 수행할 수 있다.
건조 물질로부터 제조된 10 mM DMSO 모액을 사용하여 200 ㎍/㎖ 실행 모액을 제조한다. 상기 화합물에 대한 표준 곡선을 상기 200 ㎍/㎖ 실행 모액으로부터 출발하여 DMSO 중에서 제조한다. 8 개 농도 및 2 개의 품질 조절 샘플(QC)을 2 ㎖ 튜브에서 제조한다. 처음 3 개 농도(50, 35 및 15 ㎍/㎖) 및 처음 QC 샘플(20 ㎍/㎖)을 상기 200 ㎍/㎖ 실행 모액으로 출발하여 제조한다. 4 번째 농도(5 ㎍/㎖)를 50 ㎍/㎖ 용액으로 제조하고 5 번째 농도(1 ㎍/㎖)를 15 ㎍/㎖으로 제조한다. 최종 3 개 농도(0.2, 0.1 및 0.05 ㎍/㎖)를 1 ㎍/㎖ 용액으로 제조한다. 두 번째 QC 샘플(0.5 ㎍/㎖)을 상기 첫 번째 QC 샘플로 수행한다.
상기 일련의 희석, 품질 조절 및 샘플 희석의 모든 단계 중에서, 일정 부피를 96-웰 딥웰 플레이트로 옮긴다. 상기 샘플들을 LC-MS/MS 시스템(API2000, 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems)로부터) 상에 주입한다.
상기 샘플을 0.5 ㎖/분의 유량으로 LC-MS/MS 상에서 분석한다. 용매 A는 수중 0.1% 폼산이고 용매 B는 메탄올 중 0.1% 폼산이다. 상기 샘플을 펄스윗(Pursuit) 5 C18 2.0 ㎜ 컬럼(배리안) 상에서 양이온 분무 하에 실행시킨다. 용매 구배는 1.4 분의 총 실행 시간을 가지며 10% B에서부터 100% B까지의 범위이다.
열역학적 용해도 샘플을 QuanLynx 소프트웨어의 도움으로 분석하였다. 표준 곡선의 경우 선형 또는 2차 곡선을 상기 분석에 사용할 수 있다. 15% 초과의 편차를 갖는 표준 곡선의 샘플은 제외시키고; 상기 곡선의 최저 농도는 20% 이하로 변할 수 있다. 상기 샘플의 피크 면적을 상기 표준 곡선에 대해 플롯팅하여 상기 화합물의 용해도를 획득한다.
용해도 값을 μM 또는 ㎍/㎖로 보고한다.
실시예 3.3 마이크로솜 안정성
DMSO 중의 화합물의 10 mM 모액을 105 mM 포스페이트 완충제 pH 7.0 중에서 1,668 배 희석한다. 상기 화합물 희석액 중 50 ㎕를 2 개의 96 분석 플레이트에 옮기고(즉, 시점 0 분에 대한 하나(T0 플레이트) 및 시점 30 분에 대한 하나(T30 플레이트) 37 ℃에서 예온시킨다.
0 시간 기준 샘플(T0 플레이트)에서, 100 ㎕ MeOH(1:1)를 상기 웰에 가한다. 이어서 각각의 분석 플레이트(T0 및 T30 분)에서, 50 ㎕의 마이크로솜 혼합물을 가한다.
최종 반응 농도는 3 μM 화합물, 0.5 ㎎/㎖ 마이크로솜, 0.4 U/㎖ GDPDH, 3.3 mM MgCl2, 3.3 mM 글루코스-6-포스페이트 및 1.3 mM NaDP+이다.
상기 T30 플레이트를 37 ℃, 300 rpm에서 배양하고 배양 30 분 후에 반응을 MeOH(1:1)로 정지시킨다. 상기 샘플들을 혼합하고, 원심분리시키고 상등액을 LC-MS/MS(어플라이드 바이오시스템스로부터 API2000) 상에서 분석을 위해 수확한다.
상기 샘플을 0.5 ㎖/분의 유량으로 LC-MS/MS 상에서 분석한다. 용매 A는 수중 0.1% 폼산이고 용매 B는 메탄올 중 0.1% 폼산이다. 상기 샘플을 펄스윗 5 C18 2.0 ㎜ 컬럼(배리안) 상에서 양이온 분무 하에 실행시킨다. 용매 구배는 1.4 분의 총 실행 시간을 가지며 10% B에서부터 100% B까지의 범위이다. 0 시간째에 모 화합물로부터의 피크 면적을 100% 남은 것으로 간주한다. 30 분 배양 후 남은 백분율을 0 시간으로부터 계산한다. 완충제 중의 최종 시험 농도의 화합물의 용해도를 현미경에 의해 조사하고 결과를 또한 보고한다.
실시예 3.4 간세포 안정성
시험 화합물(1 μM 초기 농도, n=2)을 4 mM L-글루타민 및 2 mM 마그네슘 설페이트를 함유하는 윌리암의 배지 E에서, 25만 내지 50만 개의 생육성 세포/㎖의 세포 밀도로 현탁액 중에 모은 저온보존된 간세포(셀시스 인터내셔널(Celsis International))와 함께 배양한다. 상기 배양을 37 ℃에서 0, 10, 20, 45 및 90 분째에 상기 배양으로부터 취한 100 ㎕ 샘플과 함께 진탕 수욕에서 수행하고, 분석 내부 표준으로서 100 ㎕의 아세토나이트릴 함유 카바마제핀의 첨가에 의해 반응을 종료시킨다. 샘플을 원심분리시키고 상등액 분획을 LC-MS/MS에 의해 분석한다. 장비 반응(즉 피크 높이)을 남아있는 화합물의 백분율을 측정하기 위해서 0 시점 샘플(100%로서)에 대해 참조한다. 각각의 화합물에 대해 남은 %의 Ln 플롯을 사용하여 상기 간세포 배양에 대한 반감기를 측정한다. 반감기 값을 관계 T1/2(분) = -0.693/λ(여기에서 λ는 상기 Ln 농도 대 시간 곡선의 기울기이다)로부터 계산한다. 표준 화합물 테스토스테론, 미다졸람, 및 4-메틸움벨리페론을 상기 분석 설계에 포함시킨다.
실시예 3.5 혈장 단백질 결합(평형 투석)
DMSO 중의 상기 화합물의 10 mM 모액을 DMSO 중에서 인자 10으로 희석한다. 이 용액을 5 μM의 최종 농도 및 0.5%의 DMSO 농도로, 새로 해동시킨 인간, 래트, 마우스 또는 개 혈장(BioReclamation INC) 중에 추가로 희석한다.
삽입물을 갖는 피어스 레드 디바이스(Pierce Red Device) 플레이트(써모사이언티픽(ThermoScientific))를 제조하고 완충제 챔버 중의 450 ㎕의 PBS 및 혈장 챔버 중의 300 ㎕의 상기 첨가된 혈장을 충전한다. 상기 플레이트를 100 rpm에서 진탕시키면서 37 ℃에서 4 시간 동안 배양한다. 배양 후에, 120 ㎕의 상기 두 챔버를 모두 96-웰 환저, PP 딥웰 플레이트(Nunc) 중의 480 ㎕의 메탄올로 옮기고 알루미늄 호일 뚜껑으로 밀봉한다. 상기 샘플들을 혼합하고 1400 rcf, 4 ℃에서 30 분간 바로 원심분리시키고 상등액을 LC-MS/MS(어플라이드 바이오시스템스로부터 API2000) 상에서 분석을 위해 96 v 바닥 PP 플레이트(그레이너, 651201)로 옮긴다.
상기 샘플을 0.5 ㎖/분의 유량으로 LC-MS/MS 상에서 분석한다. 용매 A는 수중 0.1% 폼산이고 용매 B는 메탄올 중 0.1% 폼산이다. 상기 샘플을 펄스윗 5 C18 2.0 ㎜ 컬럼(배리안) 상에서 양이온 분무 하에 실행시킨다. 용매 구배는 1.4 분의 총 실행 시간을 가지며 10% B에서부터 100% B까지의 범위이다.
상기 완충제 챔버 및 혈장 챔버 중의 화합물로부터의 피크 면적을 100% 화합물인 것으로 간주한다. 혈장에 결합된 백분율은 이들 결과로부터 유도되며 이를 혈장에 결합된 백분율로서 보고한다.
PBS 중의 최종 시험 농도의 상기 화합물의 용해도를, 침전의 관찰 여부를 나타내는 현미경에 의해 조사한다.
실시예 3.6 Caco2 투과성
양방향 Caco-2 분석을 하기에 개시하는 바와 같이 수행한다. Caco-2 세포를 유러피언 콜렉션 오브 셀 컬쳐(ECACC, cat 86010202)로부터 수득하고 이를 24-웰 트랜스웰 플레이트(코닝, 세포 생육 면적: 0.33 ㎠, 멤브레인 기공 크기: 0.4 μM, 멤브레인 직경: 6.5 ㎜)에서 21 일 세포 배양 후에 사용한다.
2 x 105 세포/웰을 DMEM + GlutaMAX(상표)-I + 1% NEAA + 10% FBS(FetalClone II) + 1% Pen/Strep으로 이루어진 도말 배지에 시딩한다. 상기 배지를 매 2 내지 3일마다 교환한다.
시험 및 비교 화합물(프로프라놀롤 및 로다민 123 또는 빈블라스틴, 모두 시그마로부터 구입하였다)을 25 mM HEPES(pH 7.4)를 함유하는 행크의 균형 염 용액 중에서 제조하고 이를 0.25%의 최종 DMSO 농도로, 10 μM의 농도에서 상기 트랜스웰 플레이트 조립체의 정점(125 ㎕) 또는 측저(600 ㎕) 챔버에 가한다.
50 μM 루시퍼 옐로우(시그마)를 모든 웰 중의 공여 완충제에 가하여 루시퍼 옐로우 침투를 모니터함으로써 세포 층의 통합성을 평가한다. 루시퍼 옐로우(LY)는 친지성 장벽을 자유롭게 투과할 수 없으므로, 높은 정도의 LY 운반은 상기 세포층의 불량한 통합성을 가리킨다.
150 rpm에서 궤도 진탕기에서 진탕시키면서 37 ℃에서 1 시간 배양 후에, 70 ㎕의 분액을 상기 정점(A) 및 기부(B) 챔버로부터 취하여 96 웰 플레이트 중에 분석 내부 표준(0.5 μM 카바마제핀)을 함유하는 100 ㎕의 50:50 아세토나이트릴:수 용액에 가한다.
루시퍼 옐로우를 측저 및 정점쪽으로부터의 액체 150 ㎕를 함유하는 깨끗한 96 웰 플레이트 중의 스펙트라맥스 제미니(Spectramax Gemini) XS(Ex 426 nm 및 Em 538 nm)로 측정한다.
상기 샘플들 중의 화합물의 농도를 고성능 액체-크로마토그래피/질량 분광학(LC-MS/MS)에 의해 측정한다.
겉보기 투과성(Papp) 값을 하기의 관계식으로부터 계산한다:
Papp = [화합물]수용체 최종 x V수용체/([화합물]공여체 초기 x V공여체)/Tinc x V공여체/표면적 x 60 x 10-6 ㎝/s
V = 챔버 부피
Tinc = 배양 시간.
표면적 = 0.33 ㎤
상기 정점 세포 표면으로부터 활성 유출의 지표로서 유출비를 PappB>A/PappA>B의 비를 사용하여 계산한다.
하기의 분석 허용 기준을 사용한다:
프로프라놀롤: Papp(A>B) 값 ≥ 20(x10-6 ㎝/s)
로다민 123 또는 빈블라스틴: Papp(A>B) 값 < 5(x10-6 ㎝/s), 유출비 ≥ 5.
루시퍼 옐로우 투과성: ≤ 100 ㎚/s
실시예 3.7 QT 연장에 대한 책임
QT 연장에 대한 가능성을 hERG 매뉴얼 패치 클램프 분석에서 평가한다.
3.7.1 통상적인 전-세포 패치-클램프
전-세포 패치-클램프 기록을 펄스 v8.77 소프트웨어(HEKA)에 의해 조절되는 EPC10 증폭기를 사용하여 수행한다. 일련의 내성은 전형적으로 10 MΩ 미만이며 60% 초과까지 보상되고, 기록은 누출 공제되지 않는다. 전극은 GC150TF 피펫 유리(Harvard)로부터 제작된다.
외부욕 용액은 135 mM NaCl, 5 mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 5 mM 글루코스, 10 mM HEPES, pH 7.4를 함유한다.
내부 패치 피펫 용액은 100 mM K글루코네이트, 20 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM Na2ATP, 2 mM 글루타치온, 11 mM EGTA, 10 mM HEPES, pH 7.2를 함유한다.
약물을 바이올로직(Biologic) MEV-9/EVH-9 신속 관류 시스템을 사용하여 관류시킨다.
모든 기록을 hERG 채널을 안정하게 발현하는 HEK293 세포 상에서 수행한다. 세포를 2 개의 백금 막대(굿펠로우(Goodfellow))를 사용하여 기록 챔버에 고정된 12 ㎜ 둥근 커버슬립(저먼 글래스(German glass), 벨코) 상에서 배양한다. hERG 전류는 활성화 펄스를 사용하여 1000 ms 동안 +40 mV 까지 유발시킨 다음 2000 ms 동안 꼬리 전류 펄스로 -50 mV 까지 유발시키고, 유지 전위는 -80 mV이다. 펄스를 매 20 초마다 적용시키고 모든 실험을 실온에서 수행한다.
3.7.2 데이터 분석
IC50 값을 시험된 각 화합물에 대해 계산한다. 전혈 분석에서 매뉴얼 hERG 패치 클램프 중의 IC50과 결합되지 않은 IC50 간의 배수 차이를 계산한다.
농도 반응 곡선에 대해서, 피크 테일 전류 진폭을 -50 mV까지의 전압 단계 동안 측정한다. 농도-반응 데이터의 곡선-맞춤을 하기 식을 사용하여 수행한다:
y = a + [(b-a)/(1+10^((logc-x)d)]
상기에서, a는 최소 반응이고, b는 최대 반응이고, d는 힐 기울기이며, 상기 식을 사용하여 IC50(이때 y는 50이고 c는 IC50 값이다) 및 IC20(이때 y는 20이고 c는 IC20 값이다)을 모두 계산할 수 있다. 그래프패드(등록상표) 프리즘(등록상표)(그래프패드(등록상표) 소프트웨어 인코포레이티드) 소프트웨어를 모든 곡선 맞춤에 사용한다. 100 배 이상의 차이는 QT 연장에 대한 낮은 가능성을 가리킨다.
실시예 3.8 약동학 연구
3.8.1 래트에서 단일 용량 약동학 연구
화합물들을 정맥 내 경로의 경우 PEG200/생리식염수 혼합물 중에서 및 경구 경로의 경우 PEG400/0.5% 메틸셀룰로스(10/90 v/v) 중에서 제형화한다. 시험 화합물을 수컷 스프래그-다우리 래트에게 5 내지 10 ㎎/㎏으로 단일 식도 위관영양으로서 경구 투여하고 1 ㎎/㎏으로 미정맥을 통해 일시주사로서 정맥 내 투여한다. 각각의 그룹은 3 마리의 래트로 이루어진다. 혈액 샘플을 캐뉼라를 삽입한 래트를 사용하여 경정맥을 통해서 또는 응고방지제로서 리튬 헤파린을 사용하여 후안와 공동에서 하기 범위의 시점에서 채혈한다: 0.05 내지 8 시간(정맥 내 경로), 및 0.25 내지 6 또는 24 시간(경구 경로). 전혈 샘플을 10 분간 5000 rpm에서 원심분리하고 생성되는 혈장 샘플을 분석시까지 -20 ℃에서 보관한다.
3.8.2 래트에서 수회 용량 약동학 연구
화합물들을 경구 경로의 경우 PEG400/0.5% 메틸셀룰로스(10/90 v/v) 중에서 제형화한다. 시험 화합물을 수컷 스프래그-다우리 래트에게 14일 동안 30 또는 300 ㎎/㎏으로 매일 식도 위관영양으로서 경구 투여한다. 각각의 그룹은 3 마리의 래트로 이루어진다. 혈액 샘플을 응고방지제로서 리튬 헤파린을 사용하여 미정맥을 통해 1, 7 및 14일째에 하기 범위의 시점에서 채혈한다: 0.25, 1, 4, 8 및 24 시간. 전혈 샘플을 10 분간 5000 rpm에서 원심분리하고 생성되는 혈장 샘플을 분석시까지 -20 ℃에서 보관한다.
3.8.3 혈장 중 화합물 수준의 정량분석
각 시험 화합물의 혈장 농도를 LC-MS/MS 방법에 의해 측정하며, 여기에서 질량 분광계는 양 또는 음의 전기분무 방식으로 작동한다.
3.8.4 약동학적 매개변수들의 측정
약동학적 매개변수들을 윈놀린(Winnonlin)(등록상표)(파사이트(Pharsight)(등록상표), 미국 소재)을 사용하여 계산한다.
실시예 3.9 7-일 래트 독성 연구
시험 화합물을 사용하는 7-일 경구 독성 연구를, 100, 300 및 1000 ㎎/㎏/일의 1일 용량으로, 위관영양에 의해, 10 ㎖/㎏/일의 일정한 투여량-부피로, 스프래그-다우리 수컷 래트에서 수행하여 그의 독성 가능성 및 독성동태학을 평가한다.
상기 시험 화합물을 PEG400/0.5% 메틸셀룰로스(10/90, v/v) 중에서 제형화한다. 각각의 그룹은 독성동태학을 위해서 6 마리의 주 수컷 래트뿐만 아니라 3 마리의 위성 동물을 포함한다. 단지 PEG400/0.5% 메틸셀룰로스(10/90, v/v) 중에서, 동일한 회수, 투여량 부피로, 동일한 투여 경로에 의해 네 번째 그룹을 제공하며, 이는 비히클 대조군으로서 작용한다.
본 연구의 목표는 부작용이 확인되지 않는 최저 용량을 측정하는 것이다(관찰 가능한 부작용 수준 없음 - NOAEL).
실시예 3.10 CD11b 전혈 분석
G 단백질-결합된 수용체 43(GPR43) 발현은 다형핵 백혈구(PMN) 및 정제된 호중구에서 입증되었다(문헌[Le Pouls et al., 2003, The Journal of Biological Chemistry, 278, 28, 25481-25489]; [Brown et al., 2003, The Journal of Biological Chemistry, 278, 13, 11312-11319]; [Stoddart et al., 2008, Pharmacological Reviews, 60, 405-417]).
따라서 GPR43에 대한 작용물질 또는 길항물질의 효과를 호중구의 표면에서 CD11b 발현 수준에 의해 측정된 호중구 활성화에 대해 분석한다.
인간 혈액을 인간 지원자(동의를 구하였음)로부터 산-시트레이트-덱스트로스(ACD) 진공튜브(vacutube) 중에서 정맥첨자에 의해 채혈하고, 잘 혼합하고 가능한 한 바로, 늦어도 채혈 후 90 분 이내에, 처리한다.
혈액을 RPMI1640 중에서 1/1 희석한다. 희석된 혈액을 DMSO 용액 중의 화합물, 또는 DMSO(최대 0.3%의 DMSO), 및 20 ㎍/㎖의 사이토칼라신 B, TNF알파 2 ng/㎖로 동시에 처리한다. 혈액을 37 ℃에서 15 분간 진탕 없이 배양한다. 이어서 GPR43 작용물질(나트륨 아세테이트)을 혈액에 가한다. 혈액을 서서히 혼합하고 진탕 없이 37 ℃에서 30 분간 배양한다.
CD45, CD66b 및 CD11b 마커의 호중구 표면 발현을 유식 세포측정에 의해 측정한다. 항체의 불특정 결합을 2 ㎍/샘플의 통상적인 마우스 IgG(인비트로젠, 카탈로그 번호 10400C)의 첨가 및 암실에서 +4 ℃에서 10 분간의 배양에 의해 차단시켰다. 이어서 2 ㎕의 CD45 V450 항체(ref. 560367, BD 바이오사이언스(Biosciences)), 2.5 ㎕의 CD11b APC 마우스 항-인간 CD11b/Mac-1 항체(활성화 에피토프; ref 17-0113-42, e바이오사이언스) 및 10 ㎕의 CD66b FITC 항체(ref. 555724. BD 바이오사이언스)를 동시에 혈액에 가하고 샘플들을 암실에서 +4 ℃에서 30 분간 배양하였다. 적혈구를 용해시키고 샘플을 RBC 용해 완충제(BD FACS(상표) 용해 용액 10X, 카탈로그 번호 349202의 1x 용액, BD 파미겐(Pharmigen))의 첨가에 의해 고정시키고 암실에서 실온에서 10 분간 배양한다. 세포를 +4 ℃에서 10 분간 550 g에서 원심분리하고, PBS로 1 회 세척한다(+4 ℃에서 5 분간 550 g). 상기 세포를 저온 300 ㎕ 세척/염색 완충제(PBS + 2% FBS) 중에 재현탁하고, 폴리스타이렌 5 ㎖ 튜브로 옮기고, FACScan/CytekDev XDP8 및 플로우조 콜렉터(FlowJo Collector)의 플로우조 V7.6 소프트웨어로 분석할 때까지 빛을 차단하여 얼음 상에 두었다. 호중구를 거르고 FSC 및 SSC 매개변수를 사용하여 형태학적 특징 및 CD45high+CD66bhigh+CD11b(AE)+세포로서 면역표현형에 따라 선택한다. CD11b 활성화 에피토프의 세포 발현을 MFI 단위(평균 형광 강도)의 측정에 의해 측정한다.
본 명세서에 인용된, 비제한적으로 특허 및 특허 출원을 포함한 모든 공보들은, 각각의 개별적인 공보가 마치 완전히 개시된 것처럼 본 발명에 참고로 인용됨을 구체적이고 개별적으로 가리키는 바와 같이 본 발명에 참고로 인용된다.
상기 명세로부터, 본 발명의 조성물 및 방법에 있어서 다양한 변화 및 변형들이 당해 분야의 숙련가들에게 떠오를 것이다. 첨부된 청구의 범위의 범위 내에 있는 모든 상기와 같은 변형들을 본 발명에 포함하고자 한다.
다양한 화합물들의 차별적인 세포 침투 능력과 같은 인자들이 시험관 내 생화학에서 화합물의 활성과 세포 분석 간의 불일치에 기여할 수도 있음은 물론이다.
본 출원에 제공되고 나타낸 바와 같은 본 발명 화합물들의 화학 명칭들 중 적어도 일부는 상업적으로 입수할 수 있는 화학물질 명명 소프트웨어 프로그램의 사용에 의해 자동화된 토대로 발생될 수 있으며 독립적으로 입증되지는 않았다. 이러한 기능을 수행하는 전형적인 프로그램은 오픈 아이 소프트웨어 인코포레이티드(Open Eye Software, Inc.)에 의해 판매되는 렉시켐(Lexichem) 명명 도구 및 MDL, Inc.에 의해 판매되는 오토놈(Autonom) 소프트웨어 도구를 포함한다. 상기 나타낸 화학물질 명칭 및 도시된 구조가 상이한 경우에, 상기 도시된 구조는 억제될 것이다.
본 발명에 나타낸 화학적 구조는 켐드로우(ChemDraw)(등록상표) 또는 ISIS(등록상표)/DRAW를 사용하여 제조되었다. 본 발명의 구조에서 탄소, 산소 또는 질소 원자 상에 존재하는 임의의 개방 원자가는 수소 원자의 존재를 가리킨다. 키랄 중심이 상기 구조 중에 존재하고 특이적인 입체 화학을 상기 키랄 중심에 대해 나타내지 않은 경우, 상기 키랄 구조와 관련된 2 개의 거울상이성체가 모두 상기 구조에 의해 포함된다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 Ia에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물:
    화학식 Ia
    Figure pct00606

    상기 식에서,
    L1은 단일 결합, 또는 CRaRb이고;
    L2는 단일 결합, O, NRe 또는 CRcRd이고;
    각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
    Ra 및 Rb가 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-7 사이클로알킬을 형성하거나; 또는
    Rc 및 Rd가 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-7 사이클로알킬을 형성하고;
    Re는 C1-4 알킬이고;
    Y는
    -플루오로, OH 및 페닐(C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다), C1-4 알콕시, 할로 및 시아노 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 또는
    -하나의 이중 결합을 포함하는 C1-4 알케닐
    이고;
    각각의 Cy1 및 Cy2는 독립적으로 C6-10 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
    각각의 R1은 할로, C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다) 및 C1-4 알콕시(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다) 중에서 독립적으로 선택되고;
    R2는
    -H,
    -하나 이상의 독립적으로 선택된 R2a 그룹으로 임의로 치환된 C1-4 알킬,
    -하나 이상의 독립적으로 선택된 R2a 그룹으로 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬
    이고,
    R2a는
    -할로,
    -C1-6 알콕시,
    -OH,
    -C(=O)R4,
    -S(O)2R4,
    -CN,
    -NHC(=O)R5,
    -NHSO2R5,
    -5 내지 7원 헤테로사이클로알킬(C1-4 알킬 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다), 또는
    -5 내지 6원 헤테로아릴(할로, OH, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다)
    이고;
    R3은 할로, C1-6 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다), C1-6 알콕시(하나 이상의 할로 또는 페닐로 임의로 치환된다), C1-6 티오알콕시, 페닐(할로, C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다), C1-4 알콕시, C(=O)C1-4 알콕시 및 CN 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다) 중에서 선택되고;
    R4는
    -OH,
    -C1-6 알콕시,
    - -N-결합된 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬(C1-6 알킬 및 옥소 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다),
    -NR4aR4b, 또는
    -NHSO2R4c
    이고;
    각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, C1-4 알킬(페닐(할로, CN, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다)로 임의로 치환된다), 또는 C3-7 사이클로알킬이고;
    R4c는 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬(하나 이상의 C1-4 알킬로 임의로 치환된다) 또는 C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다)이고;
    R5는 C1-4 알킬(하나 이상의 할로로 임의로 치환된다) 또는 페닐이고;
    아래첨자 n 및 m은 0, 1 및 2 중에서 독립적으로 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 Ib
    Figure pct00607

    상기 식에서,
    L1, L2, R1, R2, R3, Cy1, Cy2, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Y, n, 및 m은 제 1 항에 개시된 바와 같다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Y가 Me, Et, Pr, iPr 또는 -CH2-Ph인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 IIIa 또는 IIIb에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 IIIa
    Figure pct00608

    화학식 IIIb
    Figure pct00609

    상기 식들에서, R2, L2, Cy2, R3 및 m은 제 1 항에 개시된 바와 같다.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 -(CH2)-COOH, -(CH2)3-COOH, -(CH2)3-SO2NH2, 또는 -(CH2)3-SO2NHMe인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Cy2가 페닐 또는 나프탈렌인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Cy2가 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조퓨라닐, 벤조아이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 인돌릴인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1 또는 2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제 8 항에 있어서,
    각각의 R3 그룹이 F, Cl, Br, Me, CF3 및 OMe 중에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L2가 단일 결합인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L2가 -CH2-인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제 1 항에 있어서,
    4-[[(R)-1-(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-2-메틸-아제티딘-2-카보닐]-(3-클로로-벤질)-아미노]-부티르산; 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물, 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    추가의 치료제를 포함하는 약학 조성물.
  16. 약제로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 염증 질환, 감염성 질병, 자가면역 질병, 면역 세포 기능의 손상을 수반하는 질병, 심대사 질병 및/또는 증식성 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 14 항 또는 제 15 항에 따른 약학 조성물.
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