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KR20140082642A - 용봉한 하우징을 포함하는 조직 이식 가능한 센서 - Google Patents

용봉한 하우징을 포함하는 조직 이식 가능한 센서 Download PDF

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KR20140082642A
KR20140082642A KR1020147004697A KR20147004697A KR20140082642A KR 20140082642 A KR20140082642 A KR 20140082642A KR 1020147004697 A KR1020147004697 A KR 1020147004697A KR 20147004697 A KR20147004697 A KR 20147004697A KR 20140082642 A KR20140082642 A KR 20140082642A
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KR
South Korea
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sensor
implantable
analytical
housing
glucose
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020147004697A
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English (en)
Inventor
요셉 와이 루치아노
마크 비 캐틀린
윌리엄 제이 최
페이튼 씨 추
조 티 린
티모시 엘 라우스
토마스 지 월너
Original Assignee
글리젠스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 글리젠스 인코포레이티드 filed Critical 글리젠스 인코포레이티드
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Abstract

산소와 글루코오스와 같은 액체 및 가스내의 용질의 측정을 위한 조직-이식 가능한 센서가 제공된다. 센서는 i) 적어도 하나의 감지기를 포함하는 감지기 어레이; ii) 텔레메트리 전송 포털; iii) 전력원; 및 iv) 감지기와 접촉하는 체액 내의 글루코오스 레벨과 같은 분석 레벨을 결정하기 위한 신호 처리 수단을 포함하고, 감지기 어레이에 전기적으로 연결된 회로를 포함한다. 센서 구성들은 편안하고, 안전하며, 드러나지 않는 피하 이식에 적합한 크기와 모양을 가진 용봉한 하우징 내에 배치되어, 무선 텔레메트리에 의하여 조직 글루코오스 농도의 생체내 감지 및 장기간 모니터링을 가능하게 한다.

Description

용봉한 하우징을 포함하는 조직 이식 가능한 센서{TISSUE IMPLANTABLE SENSOR WITH HERMETICALLY SEALED HOUSING}
본 발명은 일반적으로 혈액 용질 레벨의 생체내 감지 및 측정을 위한 센서에 관한 것이고, 좀 더 구체적으로, 무선 텔레메트리에 의하여 조직 글루코오스 농도를 장기간 모니터링 할 수 있는 용봉한 이식 가능한 센서 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
당뇨병은 현저한 사망률, 쇠약하게 하는 합병증, 사회에 실질적인 경제적 영향, 인적 자원의 엄청난 손실을 초래하는 주요 건강상의 문제이다. 진취적인 당뇨병 조절 및 합병증 실험(Diabetes Control and Complications Trial)의 결과는 당뇨병의 합병증이 개선된 혈당 조절에 의하여 현저하게 감소될 수 있다는 것을 보여준다. 개선된 글루코오스 제어를 달성하는 것은 질병을 가진 대부분의 사람에 대해 문제가 되나, 혈당의 측정을 위한 가장 일반적인 수단이 "핑거-스틱킹(finger-sticking)"에 의해 수집된 피와 관련이 있기 때문에, 그 방법은 당뇨병이 있는 많은 사람에게 불편하고 허용할 수 없으며, 흔히 혈당 역학(blood glucose dynamics)이 충분히 뒤이을 만큼 드물게 수행된다.
연속적인 글루코오스 모니터링이 이제 피부를 통한 글루코오스 센서로 단기간 수행될 수 있으나, 이 방법은 약간의 결점을 가진다. 이들 센서는 유도바늘(needle introducer)을 사용하여 피부 밑으로 센싱 요소를 삽입하고, 신체 밖에 장치의 잔여물을 남겨둔다. 이러한 시스템은 교체되기 전에 3일 내지 10일 동안 제자리에 둔다. 시스템의 성능은, 삽입물과 이식물의 존재의 결과로서, 조직내에서 발생하는 변화에 의해 영향을 받을 수 있고, 이는 글루코오스 신호의 불안정성으로 이어질 수 있으며, 핑커스틱 글루코오스 판단(assay)은 사용하는 동안에 정기적인 센서 재보정을 필요로 한다. 그러므로, 이러한 센서는 식품의약청(Food and Drug Administration)에 의해 글루코오스 측정을 위한 일차 기준으로서 허가되지 않았고, 임박한 저-혈당증 증상 발현을 사용자에게 경고하는 것은 전적으로 신뢰할 수 없다.
상업적으로 성공할 수 있는 이식 가능한 센서를 디자인하는데 많은 기술적 과제가 있는데, 이는 의료 장치 규제와 성능 요구사항을 만족해야할 것이고, 사용자에게 널리 수용가능해야 할 것이다. 우선적이고 가장 중요하게는 그것은 안전해야 하고, 게다가 정확하고 신뢰할 수 있어야 한다. 장기간 적용 동안 사용자 수용성을 최적화하기 위하여, 이식 가능한 센서는 또한 소형이어야 하고, 신체내에 전체적으로 포함되어야 하는데, 즉, 피부를 통하여 연장되기 위하여, 보기 흉하고, 불편하고 감염의 잠재적인 근원이 될 수 있는 어떤 선 또는 다른 구조물을 필요로 하지 않아야 한다. 생체 적합한 물질은 신체와의 물리적 접촉에 작용하는 센서의 부분에 사용되어야 한다. 특수화된 전극 전압 공급(electrode energization)과 신호 처리 기술과 함께 마이크로 전자공학 산업에서 개발된 제작 기술은 이들 문제점 중 많은 것을 해결할 가능성을 제공하나, 전극 및 해당 구조물과 연관된 실패와 부정확성은 문제가 되어 왔다. 특히, 전극 및 상기 전극과 연결되는 전기적으로 전도성 구조물을 신호 약화, 단락 및 다른 고장을 방지하는 밀폐된 밀봉부가 가능한 방식으로 디자인하고 장착하는데 문제가 되어 왔다.
폭넓은 그룹의 사용자에 의해 수용되기 위하여, 장기간 동안, 대상 내의 글루코오스 레벨을 연속적으로 모니터링 할 수 있고, 글루코오스 데이터를 정확하게 처리할 수 있으며, 데이터를 신체 외부의 외부 수신부로 안정적으로 전송할 수 있는 무선 텔레메트리 시스템을 가지고 완전히 이식된 글루코오스 센서에 대한 필요성이 있다. 이러한 장치와 그에 의해 제공되는 데이터는 복수의 방식으로 사용되어 개선된 혈당 제어를 달성하는데 도움을 줄 수 있다. 장치는 치료약 주입, 저혈당증의 경고를 지시할 수 있고, 다이어트 수정 및 운동을 안내할 수 있고, 또는 인공 이자에 입력으로서 작용할 수 있다. 또한, 의약, 이식, 췌도 교체(islet replacement) 또는 예방과 같은 치료의 다른 형태와 함께 사용될 수 있다. 사용자에 의해 최적으로 수용되기 위하여, 센서는 편안하고, 드러나지 않는 피하 이식하기에 적합한 크기와 모양이어야 하고, 적어도 몇 개월에서 1년 또는 더 긴 시간 동안 기능 해야 하며, 단지 부분 마취만을 요하는 외래 수술에 의하여 이식 가능해야 하고, 데이터 소스로서 사용하기 편리해야 하며, 뜻밖의 효과에 대한 현저한 위험이 없어야 하고(가령, 생체 적합하고, 면역학적으로 문제가 없어야 함), 자주 재보정을 요하지 않아야 한다.
본 발명은 분석 레벨의 생체내 감지와 측정을 위한 이식 가능한 센서를 제공하고, 글루코오스 레벨을 모니터링하기에 매우 적합하다. 센서는 단단한 조직과 겔-유사 조직 모두에 이식하기에 매우 적합하다. 그것은 무선 텔레메트리에 의하여, 거의-연속적이거나 반-연속적으로 글루코오스 레벨의 장기간 모니터링을 가능하게 하고, 센서에 의해 만들어진 측정은 어떤 단기간 변화 및 장기간 변화 또는 구조내의 변형 또는 조직 미소 혈관계의 상태에 둔감할 수 있다.
본 발명의 이식 가능한 글루코오스 센서는 편안하고, 드러나지 않는 피하 이식하기에 적합한 전반적인 크기와 모양을 가진 하우징을 포함하는데, 여기서, 상기 센서는 전신 마취를 요하지 않는 간단한 외래 수술에 의하여 이식 가능하고, 데이터의 소스로서 사용하기 편리하며, 뜻밖의 효과에 대한 현저한 위험이 없고(가령, 생체 적합하고, 면역학적으로 문제되는 정도가 아님), 자주 재보정을 요하지 않는다. 센서는 이식될 경우, 적어도 몇 개월에서 1년 또는 더 긴 시간 동안 작동할 수 있다.
구체적으로, 센서는 a) 편안하고, 드러나지 않는 피하 이식하기에 적합한 전체적인 크기와 모양을 가진 생체 적합하고, 용봉한 하우징; b) 분석물의 감지를 위한 적어도 하나의 감지기, 관련된 멤브레인 층을 더 포함하는 적어도 하나의 감지기를 포함하는 감지기 어레이; c) 배터리와 같은 전력원; d) 감지 신호를 정확히 처리하기 위한 기능을 포함하고, 감지기 어레이에 작동적으로 연결된 회로; 및 e) 센서가 피하에 이식된 경우, 신체 외부의 수신부로 중계하기 위하여, 처리된 감지 신호를 센서의 외부로 안정적으로 전달하기 위한 수단을 포함하는 텔레메트리 전송 포털을 포함한다. 구체예에서, 어떤 요소는 c) 및 d)는 하우징의 내부 내에 배치되나, b) 및 d) 중 하나 또는 둘 다는 하우징상에 배치되거나 그들이 결합되어서 효과적으로 하우징의 일부를 형성하도록 배치될 수 있다. 구체예에서, 센서 하우징 물질 자체가 있는 곳은 충분히 투명하거나 텔레메트리 신호에 대해 전도성일 수 있고, 텔레메트리 전송 포털은 하우징의 일부이거나 전체 하우징으로 구성될 수 있다. 예시적인 구체예에서, 멤브레인 층은 목표 분석물(가령, 글루코오스)과 산소의 반응에 촉매 작용을 위한 글루코오스 옥시다제(GO)와 같은 고정화 효소의 공급원을 포함할 수 있다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 대상 내의 분석물(가령, 글루코오스) 레벨을 모니터링 하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 a) 본 발명의 센서를 대상의 조직 내로 이식하는 단계; b) 대상의 분석물 레벨을 감지하는 단계; 및 c) 텔레메트리 전송 포털을 통하여 분석물 레벨과 관련된 센서 신호를 외부 수신부로 무선으로 전송하는 단계를 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 대상 내의 분석물(가령, 글루코오스) 레벨을 모니터링 하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 a) 본 발명의 복수의 센서를 대상의 적어도 하나의 조직 내로 이식하는 단계; b) 대상 내의 글루코오스 레벨을 나타내는 센서 신호를 감지하는 단계; 및 c) 텔레메트리 전송 포털을 통하여 센서 신호를 외부 수신부로 무선으로 전송하는 단계를 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 대상 내의 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 a) 청구항 1의 센서를 대상의 조직내로 이식하는 단계; b) 대상 내의 글루코오스 레벨을 연속적으로 모니터링 하는 단계; c) 글루코오스 레벨을 분석하는 단계; 및 d) 치료법, 치료법 추천, 경고를 단독으로 또는 조합하여 제공하는 단계를 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 본 발명의 이식 가능한 센서를 제조하는 벙법을 제공한다. 상기 방법은 a) 제1 결합 공정의 적용을 통하여, 하우징과 감지기 어레이의 세라믹 기판 사이, 또는 하우징의 일부와 텔레메트리 전송 포털 사이에 밀봉부를 생성시키는 단계; 및 b) 제2 결합 공정의 적용을 통하여, 하우징의 적어도 두 부분 사이에 밀봉부를 생성시키는 단계를 포함하되, 그 결과 하우징이 용봉된다. 구체예에서, 상기 제1 결합 공정은 하우징의 섹션 및 세라믹 기판 또는 텔레메트리 전송 포털의 전체적인 가열하는 것에 의해 수행되어 밀봉부를 생산하고; 및 상기 제2 결합 공정은, 밀봉부가 생성된 분리된 영역에서 하우징의 일부를 국소적으로 가열함에 의하여 수행된다. 어떤 구체예에서, 제1 결합 공정은 세라믹 기판과 텔레메트리 전송 포털 중 하나 또는 둘 다 플랜지에의 결합과 관련되고, 그리고 나서, 상기 플랜지는, 밀봉부가 생성된 분리된 영역에서 플랜지와 접촉하면서 하우징의 일부를 국소적으로 가열함과 관련된 추가적인 결합 공정에 의해 하우징에 결합된다.
또 다른 태양에서, 본 발명의 이식 가능한 센서를 제조하는 방법은 a) 하우징의 일부와 감지기 어레이의 세라믹 기판 사이에 밀봉부를 생성시키는 단계; b) 세라믹 기판을 포함하는 하우징의 섹션내로 전기적 연결 수단을 설치하는 단계; c) 전극과 하우징 섹션내의 상기 전기적 연결 수단 사이에 전기적 연결을 설립하는 단계; d) 전극을 시험 또는 전기도금하기 위하여 상기 전기적 연결 수단에 외부 기기를 연결시키는 단계를 포함한다.
도 1A는 본 발명의 구체예에 따른 디스크-모양의 센서의 사시도이다. 도 1A에 도시되는 바와 같이, 센서는 하우징(housing, 2)을 포함한다. 센서의 상면은 텔레메트리 포털(telemetry portal, 3), 외부 표면 텔레메트리 안테나(external face telemetry antenna, 4) 및 두 개의 직물 벨루어 패치로서 적합한 안티-이동 요소(anti-migration element, 5) 를 포함한다. 도 1A의 센서는 지름이 3.4 cm 이고, 두께가 1.5 cm 이다.
도 1B는 도 1A의 센서의 횡-단면도이다. 도 1B는 전자 모듈(electronic module, 11), 텔레메트리 전송 포털(telemetry transmission portal, 3), 배터리(battery, 12), 기판에 장착된 전도성 배터리(conductive battery mounting substrate, 13), 감지기 어레이 기판(detector array substrate, 14), 밀폐 납땜 결합부(hermetic braze joint, 15), 밀폐 용접 결합부(hermetic weld joint, 16), 감지기 연결 리드(detector connection leads, 17), 안테나 연결 리드(antenna connection lead, 18) 및 외면 텔레메트리 안테나(external face telemetry antenna, 4)를 도시한다.
도 2A는 본 발명의 구체예에 따른 길쭉한-형태이고, 가변-두께의 센서의 사시도이다. 도 2A에 도시되는 바와 같이, 이식물의 상면은 이식물 하우징(implant housing, 2)의 돌출된 표면상에 배치되는 텔레메트리 포털(3)을 포함한다.
도 2B는 도 2A의 센서의 측-면 사시도이다.
도 3A는 본 발명의 구체예에 따른 길쭉한-형태이고, 일정-두께의 센서의 사시도이다. 도 3A에 도시되는 바와 같이, 이식물 하우징(2)의 상면은 텔레메트리 포털(3)을 포함한다.
도 3B는 도 3A의 센서의 횡-단면도이다. 횡-단면의 개략도는 양-면의 전자 모듈(two-sided electronics module, 20), 텔레메트리 전송 포털(3), 배터리(12), 감지기 어레이 기판(14), 중간 감지기 연결 모듈(intermediate detector connection module, 21), 감지기 연결 리드(17), 전기 커넥터(electrical connector, 23), 내부 텔레메트리 안테나(internal telemetry antenna, 24), 밀폐 납땜 결합부(15), 하우징 플랜지 부분(housing flange piece, 25) 및 밀폐 용접부(hermetic weld, 13)를 도시한다.
도 3C는 본 발명의 구체예에 따른 길쭉한-형태의 센서의 사시도이다. 도 3C에 도시되는 바와 같이, 센서의 말단면은 전선 도체(전선 conductor, 30)를 거쳐서 외부의 분리된 텔레메트리 안테나(external discrete telemetry antenna, 31)와 접촉하는 텔레메트리 전송 포털(3)을 포함한다. 전선 도체(30)와 외부의 분리된 텔레메트리 안테나(31)는 센서 하우징의 말단의 라디오주파수-투과성 용기(radiofrequency-transparent encasement, 32)에 내장된다. 용기(32)는 봉합선 고정홀(suture tie-down holes, 33)을 포함한다.
도 4A는 본 발명의 구체예에 따른 센서의 감지기 어레이의 상면도이다. 어레이는 멤브레인 층이 제거된 채로 도시되는데, 완성된 감지기 어레이는, 본 발명의 기판 감지기로 사용하기 위하여 각각의 전극 채널을 기능화하는, 이러한 멤브레인 층을 포함한다. 어레이는 방사 기하구조로 배치되는 8개의 개별적인 전극 채널을 포함한다. 각 전극 채널은 상대 전극(counter electrode, 40), 작업 전극(working electrode, 41) 및 기준 전극(reference electrode, 42)을 포함한다. 전극들은 절연 감지기 어레이 기판(14) 상에 모두 배열된다. 각 전극 채널의 3 전극은 감지기 채널 웰(detector channel well, 44) 내에 배치되고, 감지기 채널 웰의 경계는 절연 물질(insulating material, 45)에 의해 정의된다. 각 채널에 대한 상대 전극(40)은, 절연 물질(45) 내의 윈도우를 통하여 기판(14) 상에 배치되는 더 큰 공통의 상대 전극 패치의 각각의 구역(46)을 노출하는 것에 의해 제공된다.
도 4B는 본 발명의 구체예에 따른 센서의 감지기 어레이의 상면도이다. 어레이는 멤브레인 층이 제거된 채로 도시되는데, 완성된 감지기 어레이는, 본 발명의 기판 감지기로 사용하기 위하여 각각의 전극 채널을 기능화하는, 이러한 멤브레인 층을 포함한다. 어레이는 8개의 개별적인 전극 채널을 포함한다. 각 전극 채널은 상대 전극(40), 작업 전극(41) 및 기준 전극(42)을 포함한다. 전극들은 절연 감지기 어레이 기판(14) 상에 모두 배열된다. 각 전극 채널의 3 전극은 감지기 채널 웰(44) 내에 배치되고, 감지기 채널 웰의 경계는 절연 물질(45)에 의해 정의된다. 각 채널에 대한 상대 전극(40)은, 절연 물질(45) 내의 윈도우를 통하여 기판(14) 상에 배치되는 더 큰 공통의 상대 전극 패치의 각각의 구역(46)을 노출하는 것에 의해 제공된다. 이 구체예에 도시되는 바와 같이, 감지기 채널 웰(44)의 중심선 경로는 선형일 필요가 없고, 비-선형 일 수 있으며, 곡선형 세그먼트 또는 각진 세그먼트를 포함할 수 있다.
도 4C는 본 발명의 구체예에 따른 센서의 감지기 어레이의 도면이다. 어레이는 멤브레인 층이 제거된 채로 도시되는데, 완성된 감지기 어레이는, 본 발명의 기판 감지기로 사용하기 위하여 각각의 전극 채널을 기능화하는, 이러한 멤브레인 층을 포함한다. 각 전극 채널은 상대 전극(40), 작업 전극(41) 및 기준 전극(42)을 포함한다. 전극들은 절연 감지기 어레이 기판(14) 상에 모두 배열된다. 각 전극 채널의 3 전극은 감지기 채널 웰(44) 내에 배치되고, 감지기 채널 웰의 경계는 절연 물질(45)에 의해 정의된다. 각 채널에 대한 상대 전극(40)은 다른 채널의 상대 전극과 연결되지 않으면서 개별적인 구조로서 제공된다.
도 4D는 본 발명의 구체예에 따른 센서의 감지기 어레이의 도면이다. 어레이는 멤브레인 층이 제거된 채로 도시되는데, 완성된 감지기 어레이는, 본 발명의 기판 감지기로 사용하기 위하여 각각의 전극 채널을 기능화하는, 이러한 멤브레인 층을 포함한다. 어레이는 선형 기하구조로 배열된 전극 채널의 요소로 하나의 전극 채널을 포함한다. 전극 채널은 상대 전극(40), 작업 전극(41) 및 기준 전극(42)을 포함한다. 전극들은 절연 감지기 어레이 기판(14) 상에 모두 배열된다. 각 전극 채널의 3 전극은 감지기 채널 웰(44) 내에 배치되고, 감지기 채널 웰의 경계는 절연 물질(45)에 의해 정의된다.
도 4E는 본 발명의 구체예에 따른 센서의 감지기 어레이의 도면이다. 어레이는 멤브레인 층이 제거된 채로 도시되는데, 완성된 감지기 어레이는, 본 발명의 기판 감지기로 사용하기 위하여 각각의 전극 채널을 기능화하는, 이러한 멤브레인 층을 포함한다. 어레이는 격자-패턴 기하구조로 배치된 18개의 개별적인 전극 채널을 포함한다. 어레이는 상대 전극(40), 작업 전극(41) 및 기준 전극(42)을 포함한다. 전극들은 절연 감지기 어레이 기판(14) 상에 모두 배열된다. 모든 채널을 위한 상대 전극(40)은 공유되고, 하나의 전도성 구조에 의해 제공된다. 전체 4 개의 기준 전극(42)이 제공되고, 각 기준 전극은 그 주변의 작업 전극에 의해 사용된다.
도 5A는 본 발명의 구체예에 따른 센서의 감지기 어레이의 하나의 감지기의 횡-단면도이다. 이 구체예에서, 감지기는 멤브레인 층을 포함하여 도시된다. 도시된 것은 상대 전극(40), 작업 전극(41), 기준 전극(42), 절연 감지기 어레이 기판(14), 절연 물질(45), 전해질 층(electrolyte layer, 50), 내부 멤브레인(inner membrane, 51), 멤브레인 쉘(membrane shell, 52), 멤브레인 바디(membrane body, 53) 및 코팅 멤브레인 층(coating membrane layer, 54)이다. 전극에 전기적 연결은 피드스루 핀(feedthrough pins, 55)의 수단에 의해 이루어진다.
도 5B는 도 5A에서 모사된 유형의 복수의 감지기를 포함하는 본 발명의 구체예에 따른 감지기 어레이의 사시도이다. 어레이는 8개의 개별적인 감지기 채널을 포함한다. 이 구체예에서, 원형 모양을 가진 멤브레인 쉘(52)이 각 감지기 상에 배치되도록 도시된다.
도 5C는 본 발명의 구체예에 따른 감지기 어레이의 사시도이다. 어레이는 8개의 개별적인 감지기 채널을 포함한다. 이 구체예에서, 비-원형 모양을 가진 멤브레인 쉘(52)이 각 감지기 상에 도시된다.
도 6은 동물 모델 내의 글루코오스 농도의 변화를 감지하기 위하여 본 발명의 센서를 사용하여 얻을 수 있는 데이터를 묘사한 것이다.
도 7은 실시예 1에서 논의된 바와 같이, 동물 모델 내의 글루코오스 정주부하시험 (Intravenous Glucose Tolerance Test, IVGTT) 익스커션(excursion) 동안에 센서 응답의 예를 도시한 본 발명의 센서를 사용하여 얻을 수 있는 데이터를 묘사한 것이다. 혈장 글루코오스 값은 선으로 연결된 속이 찬 원이고, 센서 신호는 연속적인 실선이다. 화살표는 상승 익스커션 및 하강 익스커션 동안 혈장 글루코오스의 최소와 최대 사이의 50% 포인트에서의 지연을 가리킨다.
도 8은 본 발명의 센서를 사용하여 얻을 수 있는 데이터를 묘사한 것인데, 상기 데이터는 동물 모델 내에서 3 개월 넘게 이식된 산소 감지기로부터의 신호를 도시한다. 산소로의 이물 조직(foreign body tissue) 침투성에 비례하고, 전극 전류로서 나노암페어로 표현된 전류 평균 신호(속이 빈 원)는 ~ 6 주에서 점근 상수 값으로 접근하는 지수적으로 감소한다. 지수 조절(검은 선)은 io = a exp(-bt) + c, 여기서, a = 4.5 nA, b = 0.49 week-1, c = 1.0 nA 및 R2 = 0.96이다. 각 데이터 점은 60개의 전극으로부터의 신호의 평균치이다. 10번째 백분위 및 90 번째 백분위를 포함하는 데이터는 아래선과 윗선에 의해 각각 표현된다.
도 9는 인체 내에 글루코오스 농도의 변화를 감지하기 위하여, 본 발명의 센서를 사용하여 얻을 수 있는 데이터를 묘사한다. 데이터는, 당뇨병 있는 인체 대상 내에 5 달간의 연속적인 작용 후에 본 발명의 센서로부터 얻었다. 실험실 기준 표준 방법(laboratory reference standard method)에 의해 결정된 혈장 글루코오스 값은 속이 찬 원으로, 센서 신호는 연속적인 실선으로 도시된다.
일 태양에서, 본 발명은 신호 처리 회로와 텔레메트리 전송 포털과 통신하는 감지기 어레이를 사용하여 글루코오스 레벨을 생체내에서 감지 및 측정하기에 적합한 조직-이식 가능한 센서를 제공한다. 센서는 완전히 생체 적합하고 용봉한 하우징내에 포함된다. 하우징의 전체적인 크기와 모양은 단단한 조직과 겔-유사 조직내에 편안하고, 안전하며, 드러나지 않는 이식, 특히 피하 이식하기에 매우 적합하다. 센서는 무선 텔레메트리를 사용하여 거의-연속적으로 글루코오스 레벨을 장기간 모니터링 하여 대상물의 바디의 외부로 신호를 제공할 수 있도록 디자인된다. 조직 미소 혈관계의 구조 또는 상태에서의 변형에도 불구하고, 센서는 글루코오스 레벨을 모니터링 하기 위한 임상적으로 정확한 신호를 제공한다.
본 구성과 방법이 기술되기 전에, 본 발명은 특정 장치, 방법 및 기술된 실험의 상태로 제한되지 않음을 이해해야 하고, 이에 의해, 장치, 방법 및 상태는 가변할 수 있다. 본 발명의 범위는 오직 첨부된 청구항에서 제한될 것이므로, 본 명세서에서 사용되는 기술이 특정 구체예만을 기술하려는 목적이고, 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 "한", "하나" 및 "그" 는 맥락에 명시적인 다른 기재가 없으면, 복수 언급을 포함한다. 그러므로, 가령 "장치" 또는 "방법"에 대한 언급은 하나 이상의 장치들 및 방법들 및/또는 본 명세서에 기술된 유형의 단계들을 포함하고, 이는 본 발명등을 읽음으로서 기술 분야의 당업자에게 명백해 질 것이다.
다른 정의가 없다면, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자 중 하나에 의해 공통으로 이해되는 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 기술된 것과 유사 또는 등가의 어떠한 방법과 물질이 본 발명의 실험 또는 테스팅에 사용되더라도, 바람직한 방법 및 물질은 이제 기술된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "센서"는, 하우징, 전자 회로 및 전력원과 같은 다른 구성뿐만 아니라 적어도 하나의 감지기를 가진 감지기 어레이를 포함하는 장치를 의미하도록 의도되고, 감지기의 전극으로부터의 신호의 생성 및 처리할 수 있도록 구성되고 작동할 수 있다. 이러한 신호는 센서의 생물학적 환경내의 글루코오스 농도를 결정하도록 하는데 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "감지기"는 글루코오스 또는 산소와 같은 분석물의 농도를 나타내고 그에 의존하는 신호를 생성하는 또는 생성하도록 만들 수 있는 장치를 말한다. 이러한 장치는 전기 화학적, 전기적, 광학적, 기계적, 열적 또는 기술 분야에서 일반적으로 알려진 바와 같은 다른 원리에 기초할 수 있다. 이러한 장치는 가령, 한 개, 두 개 또는 세 개의 전극을 포함하는 하나 이상의 구성으로 이루어질 수 있고, 분석물에 대한 민감도 또는 특이도를 제공 또는 향상시키기 위하여, 멤브레인과 같은 고정화 효소 또는 다른 생물학적 또는 물리학적 구성을 더 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "생물학적 환경"은 센서와 통신하는 생물학적 물질의 부피를 말하며, 글루코오스와 같은 분석물의 농도는 센서에 의해 측정될 수 있다. 전형적으로, 생물학적 물질의 부피는 감지기 어레이 또는 그의 하나의 감지기의 바로 부근이다.
일반적으로 본 발명의 센서는 a) 편안하고, 드러나지 않는 피하 이식하기에 적합한 전반적인 크기와 모양을 가진 생체 적합하고, 용봉한 하우징; b) 적어도 하나의 감지기를 포함하고, 관련된 멤브레인 층을 더 포함하는 적어도 하나의 감지기를 포함하는 감지기 어레이 - 멤브레인 층은 목표 분석물(가령, 글루코오스)과 산소의 반응에 촉매 작용을 위한 글루코오스 옥시다제(GO)와 같은 고정화 효소의 공급원을 포함함 -; c) 전력원; d) 감지 신호를 정확히 처리하기 위한 기능을 포함하고, 감지기 어레이에 작동적으로 연결된 회로; 및 e) 피하에 이식된 경우, 처리된 감지 신호를 신체 외부의 외부 수신부로 안정적으로 전송하기 위한 텔레메트리 전송 포털을 포함한다. 어떤 요소 c) 및 d)는 하우징 내에 배치되고, b) 및 e)는 하우징 내에 또는 하우징 상에 배치될 수 있다. 다양한 구체예에서, 센서는, 본 명세서에서 더 논의되는 바와 같이, 다른 기능과 함께, 대상 내의 분석물 레벨을 나타내는 신호의 정확한 처리를 위한 기능 및 회로를 선택적으로 수용하는 하나 이상의 전자 모듈을 더 포함할 수 있다.
도 1A는 본 발명의 구체예에 따른 센서의 사시도이다. 도 1B는 도 1A의 센서의 횡-단면도이고, 센서의 일반적인 개략도를 묘사한다. 도 1B의 센서는 전자 모듈(11), 텔레메트리 전송 포털(3), 가령 배터리와 같은 전력원(12), 기판에 장착된 전도성 배터리(13), 감지기 어레이 기판(14), 밀폐 납땜 결합부(15), 밀폐 용접 결합부(16)를 포함한다.
묘사된 바와 같이, 도 1B의 예에서, 센서는 하나 이상의 전자 모듈을 포함할 수 있다. 도 1B는 두 개의 전자 모듈이 제공된 구체예를 묘사한다. 그러나, 연장된 생물학적 이식을 위하여, 장치가 적합한 소형 크기로 유지하는 한, 임의의 수의 모듈이 장치 내로 포함될 수 있음을 시사한다. 가령, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상의 모듈이 원하는 기능에 의존하여 포함될 수 있다. 추가로, 모듈은 구성을 수용하는 하우징의 모양은 물론, 센서의 전체적인 레이아웃에 의존하여 다양한 형태(configuration)일 수 있다.
전형적으로, 전자 모듈은 중간 감지기 연결 모듈과 같이, 감지기 어레이와 통신하는 정확한 신호 처리 기능과 회로를 수용하도록 구성된다. "정확한 신호 처리"는 하나 이상의 전기적 신호가 수신되고, 대상의 바디 내의 분석물의 레벨을 임상적으로 유용한 정도(가령, 분석물로서의 글루코오스로, 당뇨병과 같은 글루코오스 농도-관련된 상태의 의학적 또는 음식 관리를 하는 것)와 관련시키는 것을 의미한다. 이러한 신호 처리는 판독에서 최소의 지연(래그(lag))로 제공되는 것이 바람직하다. 도시된 바와 같이, 실시예는 본 발명에 따른 센서의 동물 테스팅으로부터의 데이터를 제공하는데, 당뇨병에 걸리지 않은 기간 동안에, 34번의 대상 내의 글루코오스 정주하부하시험을 기초하건데, 상승 지연의 평균값은 11.8 ± 5.7 분(평균 ± SD) 및 하강 지연의 평균값은 6.5 ± 13.3 분이었다. 이들 값 중에서, 2.5 ± 1.2 분은 독립적인 체외 측정으로부터 결정되는 바와 같이, 센서 자체에 기인한 것이었고, 추정된 0.5 분은 중심 정맥 투입 위치에서 이식물 위치까지의 순환 이동에 기인한 것이었다. 상승 평균 지연 및 하강 평균 지연(각각 8.8 및 3.5 분)의 잔여분은, 국소적인 조직 내의 물질 이동 및 생리학적 현상에 기인한 것이었다. 연장된 이식 기간에 걸쳐, 평균 지연값 모두에서 현저하고 조직적인 변화가 없었다. 인체 내에서 대략 4분에서 12 분까지의 지연값에서의 변형은 이 맥락에서 허용가능하고, 본 발명의 센서를 사용한 결과는, 대략 10 분의 통계학적 지연으로 추정된 핑거스틱 판단값과 센서 신호 사이의 회고적 연관성(retrospective correlation)과 유리하게 비교된다.
또한, 전자 모듈은 복수의 추가 분석과 작동에 대한 기능을 실시하기 위한 구성을 포함한다. 도면에 의하면, 기능은 데이터 저장 및 메모리, 분석물 레벨의 분석, 텔레메트리, 암호화 등에 제공될 수 있다. 가령, 모듈은 신호 처리 및 보정, 신호 조절, 분석물 농도 추정하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 이러한 수단 및 기능은 본 명세서에 그 전체로서 참조로 포함되는 Gough의 미국 특허 번호 7,248,912에 기술된다. 이러한 기능 중 어떤 것은 외부 수신부 내에 추가적인 신호 처리 수단에 의해 대안적으로 제공될 수 있는데, 이러한 배치(arrangement)는 이식된 장치 내의 소비 전력을 최소로 하고, 이식된 장치의 배터리 수명을 최대로 하는데 도움을 줄 수 있다.
텔레메트리 전송 포털(하우징의 복수의 면 상에 배치된 복수의 포털로서 제공될 수 있음)은 안테나를 통하여 대상의 바디의 외부의 외부 수신부로 신호의 무선 전송을 할 수 있도록 한다. 일부 구체예에서, 텔레메트리 시스템은 감지기 어레이의 각각의 감지기로부터의 전기적 전류를 샘플링하고, 샘플링을 멀티플렉스된 신호 세그먼트로 인코딩하고, 규칙적인 간격에서 일련의 라디오-주파수 신호로서 세그먼트를 외부 수신부로 전송하며, 여기서, 신호는 디코딩되고 레코딩된다. 라디오-텔레메트리는 기설정된 다양한 주파수에서 달성될 수 있다. 텔레메트리 캐리어 주파수의 예시적 범위는 약 30 MHz 내지 약 3000 MHz 이다. 이 더 넓은 범위 내에서, 추가적인 예시적 범위는 약 314 MHz 내지 약 316 MHz, 약 401 MHz 내지 약 406 MHz, 약 433 MHz 내지 약 435 MHz, 약 863 MHz 내지 약 870 MHz, 약 902 MHz 내지 약 928 MHz 및 약 2360 MHz 내지 약 2500 MHz 를 포함한다.
포털은 포텐시오스타트(potentiostat) 및 텔레메트리 송신기 회로를 통하여 감지기 어레이 또는 그의 각각의 감지기에 전자적으로 결합될 수 있다. 구체예에서, 포털은 하나 이상의 전자 모듈을 통하여 감지기 어레이 또는 그의 각각의 감지기에 전자적으로 결합될 수 있다. 바람직하게는, 포털은 하우징 내로 통합되고, 본 명세서에 추가로 기술되는 바와 같이, 하우징은 용봉된다.
일부 구체예에서, 포털은, 센서의 내부에서 생성된 텔레메트리 신호를 센서의 외부로 전달하기 위하여, 하우징의 내부에서 하우징의 외부까지 이어지는 전선과 같은 전기적 경로를 포함한다. 이러한 구체예에서, 이러한 전기적 경로는 센서 외부에서 전송 안테나까지 이어지고, 이는 포털의 표면상 또는 하우징 면상 또는 그 내부에 배치되거나 하우징으로부터 연장될 수 있다.
일부 구체예에서, 텔레메트리 포털은 트랜스 결합(transformer coupling) 또는 정전 결합(capacitive coupling) 요소를 포함하고, 포털은 하우징 내로 추가로 용봉된다. 이러한 구체예에서, 센서의 내부에서 생성되는 텔레메트리 신호는 이러한 결합 요소에 의하여 센서의 외부에 전도되고, 일단 외부에 제공되면, 센서는 외부 수신부에 의해 추가적인 방사와 감지에 이용가능하다.
일부 구체예에서, 텔레메트리 포털은 라디오주파수-투과성 또는 반-투과성 윈도우를 포함하고, 이는 그래도 아직 하우징 내로 용봉된다. 이러한 구체예에서, 텔레메트리 전송 안테나는 센서 내부에 제공되고, 그러므로, 이러한 안테나로부터 생산된 텔레메트리 신호는 포털을 통하여 센서의 외부로 발산되고, 이에 의해 바디 외부로 발산되어 외부 수신부에 의해 감지하는데 이용가능하다.
일부 구체예에서, 가령, 포털에 내장된 전도성 구조가 바디의 외부로 텔레메트리 신호를 발산하기 위한 수단을 제공한다면, 텔레메트리 포털 자체는 안테나를 포함한다. 이러한 구체예에서, 포털은 하우징 내로 용봉되고, 센서의 내부에서 생산된 텔레메트리 신호는 센서의 외부의 포털에 의해 발산되며, 일단 외부로 발산되면, 센서는 외부 수신부에 의해 추가적인 발산과 감지하는데 이용가능하다.
일부 구체예에서, 센서 하우징 재료 자체는 충분히 투명하거나 텔레메트리 신호에 대해 전도성이 있을 수 있고, 센서 하우징의 일부(또는 어떤 구체예에서는 전체 하우징)는 텔레메트리 전송 포털의 역할을 하도록 사용될 수 있다. 이러한 구체예에서, 텔레메트리 전송 안테나 또는 다른 발산 또는 결합 요소는 센서 내부에 제공되고, 이에 의해, 이러한 안테나 또는 결합 요소로부터 생산된 텔레메트리 신호는 하우징을 통해 센서의 외부로 발산되며, 이에 의해, 바디의 외부로 발산되어 외부 수신부에 의해 감지하는데 이용가능하다.
일부 구체예에서, 외부 수신부로의 신호의 전송은, 센서 하우징 내의 텔레메트리 전송 포털의 위치에 의존하여 특정 배향의 센서를 이식함에 의하여 최대로 될 수 있다. 센서의 이식에서, 텔레메트리 전송 포털이 피부를 향하여 배향되거나 피부를 향하도록 하고, 아니면 센서 하우징의 면에 의해 피부로부터 가려지게 하기 위하여, 신호는 외부 장치에 의해 수신되기 전에 센서 구성과 생물학적 조직 사이를 최소로 지나 여행하기 때문에, 신호 강도를 최대로 한다. 이에 의해, 하나의 구체예에서, 텔레메트리 전송 포털은 하우징의 벽 상, 벽 안에 또는 벽 근처에 위치되고, 대상의 피부의 진피를 향하는 조직 내에 이식된다.
전형적으로 본 발명의 감지기 어레이는 공통 플랫폼 상에 배치되는 복수의 각각의 감지기를 포함하고, 이는 그룹으로서 기능한다. 센서상의 감지기의 전체 수는 감지기 디스크의 표면적에 의해서만 제한되고, 이는 곧 센서의 전체적인 크기를 요구에 의해 조정된다. 센서의 모든 구체예에서, 감지기의 다양한 사용은 1) 여러 감지기가 활성 혈관상(active vascular bed)과 매우 근접하게 위치될 수 있는 가능성을 최대로 하고, 2) 시간에 걸쳐 불규칙이거나 불규칙이 될 때 또는 비회고적이거나 비회고적이 될 때, 주어진 감지기를 무시할 가능성을 제공하고, 3) 잠재적인 교락 현상(confounding phenomena)의 크기에서 국소적인 변형은 물론 분석물 농도에서의 국소적인 변형의 효과를 최소로 한다. 다양한 구체예에서, 감지기 어레이는 적어도 하나의 감지기를 포함하나, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 그 이상의 감지기까지 포함할 수 있다. 전형적으로, 각 감지기는 관련된 멤브레인 층은 물론 상대 전극 및 기준 전극과 작동적으로 접촉하는 작업 전극을 포함한다.
전형적으로, 작업 전극과 상대 전극은, 이러한 금속의 촉매 성질 및 내부식성 때문에, 백금-계 귀금속으로부터 흔히 제작된다. 이러한 금속은 루테늄, 백금, 팔라듐, 로듐, 이리듐 및 오스뮴을 포함한다. 예시적인 구체예에서, 실시예 1의 센서에서 도시되는 바와 같이, 백금이 사용된다. 기준 전극은 은/염화은(Ag/AgCl)으로부터 흔히 제작되나, 높은 교환 전류 밀도를 적합하게 가진 전기 화학적 결합체를 형성하는 다른 물질도 사용될 수 있다. 대안적인 전극 물질은 금은 물론 기술 분야에서 일반적으로 알려진 다른 금속을 포함한다.
감지기 어레이 기판(14)은 세라믹 재료를 포함하는 것이 바람직하고, 이하에 기술되는 바와 같이, 작업 전극, 상대 전극 및 기준 전극에 대한 금속성 베이스 구조는, 스퍼터링, 화학 기상 증착, 증발법("박막" 기술) 및 스크린 인쇄("박막"기술)을 포함하나, 이에 제한되지 않는 기술 분야에서 알려진 기술에 의하여 기판상에 증착되는 것이 바람직하다. 센서의 작동 동안에, 전압 공급과 신호 측정하기 위하여 또는 제조하는 동안에 사용하기 위하여, 필요한 전극으로의 연결은 피드스루(55)를 통하여 이루어지는 것이 바람직하고, 이는 감지기 어레이 기판을 통해 센서의 내부까지 연장될 수 있다. 추가적인 금속 및 필요한 전극 층(가령, 백금 도금, 은 및 염화은)은 전기 도금을 포함하나, 이에 제한되지 않는 기술분야에서 알려진 기술에 의하여 이러한 베이스 구조 상에 증착될 수 있다. 전기 도금이 사용될 때, 전극으로의 필요한 전기적 연결을 만드는 편리한 수단은 전기 커넥터(23)에 의해 제공되는데, 이는 전극과의 접점을 포함한다. 또한, 전기 커넥터(23)는, 장치가 완전히 조립되기전에, 장치의 제조 동안에 유용할 수 있는, 테스트 및 제조 과정의 확인을 달성할 수 있는 편리한 수단을 제공하고, 또한, 센서의 기능을 부여하기에 필요하기도 하고, 센서 내의 전자 모듈을 전극에 연결하기 위한 편리한 수단을 제공한다.
당업자는, 감지기의 기본 형태가 사용되고 본 발명의 신호 처리 기능이 사용되는 한, 도면에 기술되고 도시된 바와 같은 특정 센서 및 감지기 치수, 구성 및 기하 구조에 대한 대안물이 본 발명에 따른 이식 사용에 적합할 것이라는 점을 인식할 것이다. 본 명세서에 구체적으로 실시된 것에 추가로, 이러한 센서는 질적인 감지와 양적인 감지 및 많고 다양한 분석물과 용질의 측정에 적합할 것이다.
상기에서 논의되는 바와 같이, 전형적으로, 본 발명의 감지기 어레이는 흔한 플랫폼상에 배치된 복수의 감지기를 포함한다. 다양한 구체예에서, 플랫폼은 대체로 평면형 세라믹 기판과 같은 세라믹일 수 있다. 세라믹 기판은 그린 세라믹 바디의 소결을 통하여 형성될 수 있는데, 이는 산화물, 탄화물, 붕화물, 질화물 및 알루미늄의 규소화물, 지르코늄, 베릴륨, 실리콘, 티타늄, 이트륨, 하프늄, 마그네슘 및 유기 결합재와 조합된 아연 및 선태적으로 다른 유기 화합물을 포함하는 가루형 무기 화합물을 포함할 수 있다. 유기 결합재에 대한 무기 결합재의 부피비는 70:30 내지 95:5 또는 80:20 또는 90:10와 같은 50:50 내지 100:0의 범위일 수 있다. 세라믹 기판은 소형 장치로 구성될 수 있기 위하여 충분히 얇게 유지되면서, 기계적 강도 및 장기간 이식 가능한 장치의 밀폐 요구도에 만족하기에 적절한 두께이어야 한다. 이와 같이, 세라믹 바디는 적어도 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08 인치의 최소 두께 또는 그 이상의 두께를 가질 수 있다. 가령, 하나의 구체예에서, 세라믹 바디는 알루미나로 구성되고, 약 0.04 내지 약 0.08 인지의 두께를 가진다.
당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 세라믹 바디는 많은 평면 또는 비-평면 기하학적 모양으로 형성될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명에서 사용되기 위한 세라믹 바디는, 비록 원형 모양이 납땜과 같은 전형적인 밀폐 결합 작업에서 좀 더 다루기 쉽기 때문에 일반적으로 원형 바디가 바람직하더라도, 가령 원형, 계란형, 타원형, 직사각형, 삼각형, 별 모양, 정사각형 등과 같이 원하는 어레이 디자인에 의존하는 가상으로 임의의 기하학적 모양일 수 있다
구체예에서, 글루코오스가 (산소 또는 과산화수소 감지를 사용하여) 측정될 분석물인데, 감지기는, 고정화 글루코오스 옥시다제를 포함하는 멤브레인을 사용하는 효소-전극형(enzyme-electrode type)이 바람직하다. 당업자는 글루코오스 감지기 구성의 원리에 익숙할 것이므로, 이러한 감지기에 대한 구성의 재료, 방법 및 대안적인 형태는 여기서 반복하지 않아도 된다. 예로써, 다음 개시는, 비-필수적이나 글루코오스 감지기 및 센서에 대한 표준 구성 기술에 관한 대표적인 정보를 반영하면서, 그 전체가 참조로서 본 명세서에 포함된다. Gough의 미국 특허 번호 4,484,987; 4,671,288; 4,650,547 및 4,890,620; Allen의 미국 특허 번호 5,322,063; Schulman의 미국 특허 번호 5,660,163; 및 Gough의 미국 특허 공개번호 20020156355 이다.
특이 효소의 반응의 기질로서 존재하는 글루코오스 존재의 레벨을 계산하기 위한 방법과 어떤 보정 기술이 기술 분야에서 잘 알려진다(Choleau, et al., Biosens . Bioelectron., 17:647-654 (2002) 및 Choleau, et al ., Biosens . Bioelectron ., 17:641-646 (2002) 참조, 상기 가르침은 본 명세서에 참조로서 포함됨). 또한, 센서 성능의 평가를 위한 기준 데이터도 입수할 수 있다(Bremer, et al, Diabetes Technol . Ther ., 3:409-418 (2001), 상기 가르침은 본 명세서에 참조로서 포함됨).
구체예에서 글루코오스의 감지를 위한 감지기 어레이는 Armour 등의 (Diabetes 39, 1519-1526 (1990))에 기술된 바와 같이, 글루코오스 옥시다제 및 (선택적으로) 카탈라제에 의해 촉매 작용되는 다음 2-단계의 화학 반응에 기초한다.
글루코오스 + O2 → 글루콘산 + H2O2
H2O2 → ½O2 +H2O
전체적인 효소 반응(카탈라제가 존재할 때)의 결과는 다음과 같다.
글루코오스 + ½O2 → 글루콘산
2 개의 효소는 기계적 및 화학적 안정성을 위해 바람직하게 가교되고, 전기 화학적으로 산소를 센싱하는 감지기의 작업 전극과 작동적으로 접촉하는 겔 매트릭스 내에 고정화된다. 글루코오스 및 주변 산소는 겔 내로 확산되어 효소와 만나고, 상기 반응이 발생되며, 이 과정에서 소비되지 않는 산소는 전극에 의해 감지된다. 어떤 비-산소 화학종(가령, 전극 "중독")과의 접촉 때문에, 민감도에서의 변화를 막기 위하여 사이에 멤브레인 층이 포함될 수 있으나, 그럼에도 감지기는 효소겔에 충분히 가까이 배열되어서 그의 산소 레벨을 감지할 수 있을 것이라는 점을 주목한다. "산소-센싱 차동측정"에 기초한 구체예에서, 개별적인 산소 기준 감지기에 의해 감지된 배경(background) 산소 농도와의 비교 후에, 그 차이는 글루코오스 농도와 관련이 있다. 그러므로, 이러한 구체예에서의 센서는 (i) 글루코오스-변조되고, 산소-의존적인 전류(igmo)를 생산하는 고정화된 효소 겔을 가진 산소-감지 전극을 포함하는 글루코오스 감지를 위한 메인 또는 주요한 감지기, (ii) 산소-의존적인 전류(io)를 생산하는 효소 없이 산소를 감지하는 기준 또는 이차 감지기, (iii) (i)과 (ii)의 차이점을 취하여 관심물 - 글루코오스-의존적인 차동 전류(ig)의 신호를 주는 신호-처리 요소로 최소한으로 구성된다.
산소-센싱 차동측정 형태를 포함하는 이러한 구체예에서, 산소 레벨에서의 변화에 대한 각 감지기의 응답 시간이 거의 매칭되게 만들게 하기 위하여, 메인 및 기준 감지기의 멤브레인의 디자인을 맞추는 것은 본 발명의 선택적인 목적이다. 응답시간의 이러한 매칭에 의하여, 센서-보고된 글루코오스 레벨에서의 인위적인 변동(아니면 감지기 산소 응답 시간의 미스매칭 때문에)은 최소화될 수 있다.
감지기는 이식되기 전, 동안, 후에 보정될 수 있고, 드문 재보정이 바람직하게 필요하다(고작 하루에 한 번, 바람직하게는 고작 한 주에 한번, 가장 바람직하게는 10일 또는 그 이상의 기간마다 한번). 이를 위해, BG = k 1 i o F(k 2 i g / i o ), 여기서 BG는 혈당량이고, k 1 은 기준 감지기에 대한 산소 물질 이동 계수이며, k 2 는 이식 환경과 관련된 글루코오스 물질 이동 계수이고, 및 F는 생체내 또는 체외에서 결정된 글루코오스 센서의 단조로운 민감도 함수이며, 이는 준-선형, 구분적-선형 또는 지수로 나타낸 바와 같은 다른 정의된 형태일 수 있다. 본 명세서에 그 전체로서 참조로 포함되는 미국 특허 7,336,984 에 기술된 바와 같은 적절히 디자인된 고정화 효소 겔 구조로, 센서는 임상적으로 관련된 농도 범위에 걸쳐 조직 이식 환경에서 글루코오스에 계속 반응적이다. 이 보정 관계는 Gough 등의 (Anal . Chem. 57, 2351-2357 (1985)) 및 미국 특허 번호 7,336,984에 기술된 바와 같은 방법의 각색이다.
산소-센싱 차동측정 형태에 대한 대안물로서, 글루코오스 감지기는 반응 생성물 과산화수소에 응답하여 구성될 수 있다. 그리고 나서, 관심물의 신호는 직접적인 감지기 출력이다. 본 발명은 이식을 위해 디자인되는 형태 또는 다른 화학 감지기의 어레이 양쪽에 적용될 수 있다.
구체예에서, 메인 감지기는, 센서의 전체적인 반응 범위를 최대로 하기 위하여, 글루코오스/산소 비율에 다양한 민감도를 제공받을 수 있다. 가령, 어떤 메인 또는 주요한 감지기에는 낮은 글루코오스 또는 높은 산소 레벨에서 향상된 변환 충실도(transduction fidelity)를 위하여, 글루코오스-대-산소 비율의 낮은 값에서 높아진 민감도가 포함될 수 있는 반면, 다른 메인 또는 주요한 감지기에는 글루코오스-산소 비율의 높은 값에서 "포화"(즉, 신호의 손실)를 피하기 위하여 향상된 범위가 제공될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 감지기 어레이는 글루코오스와 같은 분석물에 응답하나는 주요한 감지기 및 잠재적으로 교략 현상에 응답하는 다른 이차적인 감지기를 포함한다. 특정 분석물과 감지기 기술에 의존하는 방식으로, 센서 신호가 조합되어 분석물 농도의 표준량(measure)을 생산할 수 있다.
집합적으로 또는 분리적으로 몇몇의 다양한 측정 패러다임의 사용은 센서 내의 복수의 감지기의 존재로 가능하게 된다. 가령, 글루코오스 센서 내에서, 많은 감지기의 사용은 모든 감지기로부터의 신호를 조합하여, 가중화된 평균 글루코오스 값을 제공할 수 있도록 한다. 얻어진 평균값에 사용되는 측정은 일시적, 즉, 다양한 시점 또는 동시에 얻어질 수 있다. 또한, 값은 분리적, 즉, 감지기 플랫폼상의 서로 다른 위치에서의 감지로부터 얻어질 수 있다. 그러므로, 어떤 주어진 시간에서 각각의 감지기에 의한 성능에서의 변형의 영향은 최소로된다.
본 발명의 일부 구체예에서, 분석물 농도는 각 주요한 감지기에 따라 계산되고, 그에 후속하여 가중화되고 합쳐지는데, 즉, 가중화된 평균값은 혈관 공급원(vascular source)에 가까움을 나타내는 기설정된 최소 신호를 제공하는 그 감지기로부터의 신호만을 사용하여 계산된다. 이를 위해, 가장 활동적인 감지기는, 투여된 글루코오스 공격과 같은 외부 자극을 사용하거나 감지기로부터의 신호만을 사용하여 확인되고, 그리고 나서, 가장 활성화된 감지기의 신호만 분석물 농도 측정에 사용된다.
구체예에서, 분석물 측정과 같은 다양한 패러다임, 교락 현상의 해석, 최소로 활성적인 감지기의 확인을 위한 과정 등을 수행하는데 필요한 알고리즘은 내부 전자 모듈 또는 다른 내부 회로, 또는 대안적으로, 각각의 감지리로부터의 신호가 외부 수신부로 전달된 후에 활성화되는 외부 전자 회로내로 포함될 수 있다.
센서내에서 사용되는 물질은 비활성적이어야 하는데, 이는 감지기 작동을 현저하게 간섭하는 물질을 방출하지 말아야한다는 것이고, 게다가, 이식 가능한 센서에 대해 재료는 생체 적합성이어야 한다. 다시 말해, 당업자는 본 발명의 다양한 요소 내에서 사용하기 위하여, 가령, 실시예 1의 감지기 어레이의 구성에서 사용되는 생체 적합하고 이식-등급의 알루미나 또는 다른 생체 적합한 금속(가령, 코발트-크롬 합금 또는 티타늄), 다른 세라믹 또는 그의 혼합물과 같은 재료 선택에 손쉽게 친숙할 것이다. 본 명세서에 더욱 기술되는 바와같이, 어떤 코팅물의 사용은 센서 내에서 사용되기 위한 재료의 생체 적합성 및/또는 비-명역성을 향상시킬 수 있고, 이러한 재료는 그 자체로 완전히 생체 적합성 및/또는 완전히 비-면역성일 수는 없다.
도 5A에 도시되는 바와 같이, 본 발명의 센서는 다양하고 서로 다른 멤브레인 또는 멤브레인 층을 포함할 수 있다. 어떤 멤브레인 층이 복수의 감지기를 포함하는 전체 감지기 어레이의 표면 또는 그의 일부에 걸쳐 연속적인 방식으로 배치될 수 있지만, 이러한 멤브레인 또는 멤브레인 층은 감지기 어레이의 각각의 감지기의 구조와 주로 연결된다. 도 5A는 구체예의 감지기 어레이의 각각의 감지기의 횡-단면도이다. 멤브레인 바디(53)는, 삽입된 내부 멤브레인(51) 및 산소의 전기 화학적 센싱을 할 수 있도록 하는 전해질 층(50)을 통하여 작업 전극(40)과 작동적으로 접촉하는 겔 메트릭스 내에서 고정화된 효소를 포함한다. 구체예에서, 내부 멤브레인(51)은 어레이 표면에 걸쳐 연속적이고, 그러므로, 어레이 내의 모든 감지기에 의해 사용되는 하나의 공통 층이다.
전형적으로 멤브레인 바디(53)의 가교된 겔은 친수성 물질이다. 멤브레인의 친수성 물질은 용액 내에서 글루코오스와 같은 큰 분자 성분과 산소와 같은 작은 분자 성분 모두에 투과성이고, 판단될 용액의 바디로부터 멤브레인을 통하여 경로를 제공하도록 배치된다.
상기 주목된 바와 같이, 큰 분자 성분과 작은 분자 성분 사이의 반응을 촉진시키기 위한 효소 또는 촉매는, 그 성분들이 그것을 통해 확산됨에 따라, 이들 성분에 작용을 위해 멤브레인 바디(53)의 친수성 물질 내에서 고정화된다. 다양한 구체예에서, 멤브레인 바디(53)을 준비하는데 유용한 물질, 즉, 고정화 효소 층은 원하는 효소 또는 효소들과 조합하여 효소 성분을 추가하여, 폴리아크릴아미드 겔, 글루타르알데히드-가교된 콜라겐 또는알부민, 폴리히드록시에틸메타아크릴레이트 및 그의 파생물 및 다른 친수성 폴리머 및 코폴리머를 포함한다. 층은 추가적인 폴리머를 포함시키지 않으면서, 가교성 글루코오스 옥시다제 또는 화학 가교성 반응물을 가진 다른 효소에 의해 유사하게 구성될 수 있다.
구체예에서, 전기 화학적 감지기에는 친수성 물질(바닥 제1 층에 대해) 및 소수성 물질(제2 층에 대해)로 제조된 추가적인 멤브레인층이 더 제공된다. 도 5A에 도시되는 바와 같이, 전해질 층(50)은 친수성 전해질 물질을 포함하는 층이고, 이는 작업 전극(41), 기준 전극(42) 및 상대 전극(40)과 직접적으로 접촉된다. 다양한 구체예에서, 친수성 전해질 층(50)을 구성하기 위한 적합한 물질은 가교된 형태 및 비-가교된 형태의 염-포함 폴리아크릴아미드 겔, 글루타르알데히드-가교된 콜라겐 또는 알부민, 폴리히드록시에틸메타아크릴레이트 및 그의 파생물 및 다른 친수성 폴리머 및 코폴리머를 포함한다. 대안적으로 친수성 전해질 층은 기계적 리세스 또는 웰(44)에 의해 구성되어서 액체 전해질 염용액 또는 유동성 또는 비-유동성 친수성 폴리머 겔을 포함할 수 있다(가령, 도 4A-4D에 도시된 바와 같이).
최소의 전기적 전도성 요구사항을 만족하고, 또한, 감지기 응답에서의 지연으로 이어지게 하는 확산 경로가 과도하게 길게 되지 않도록 하기 위하여, 웰(44)의 너비와 두께는 어떤 범위 내에서 선택되는 것이 바람직하다. 웰의 두께는 약 5 미크론 내지 약 200 미크론 또는, 좀 더 구체적으로 약 10 미크론 내지 약 75 미크론의 범위 내인 것이 바람직하다. 웰의 너비는 작업 전극 지름의 약 절반 내지 작업 전극 지름의 약 10배, 좀 더 구체적으로 약 작업 전극의 지름 내지 작업 전극 지름의 약 4배의 범위 내인 것이 바람직하다.
소수성 물질은 전해질 층(50) 위에 배치되는, 대안적으로, 이하에서 좀 더 자세히 논의되는 바와 같이, 멤브레인 바디(53)의 일부 위에 배치되는 내부 멤브레인(51)으로서 제공된다. 이러한 물질은 크거나 덜 용해되는 분자 성분에는 비투과성이나, 작거나 잘 용해되는 분자에는 투과성이다. 소수성 물질은 용액으로부터 큰 분자 성분을 수용하기 위해 노출되는 친수성 물질의 표면적을 제한하고, 그리고 나서, 용액 내에 존재하는 농도의 함수인 값으로 이러한 성분의 도입율을 감소시켜서, 성분 도입의 속도는 소수성 물질의 부존재에서 좀 더 묽은 용액으로부터 도입되는 것이다. 추가적으로, 소수성 물질의 실질적 표면적은 작은 분자 성분을 수용하기 위하여 제공된다. 대안적으로(미도시), 소수성 성분은 친수성 물질의 연속상에서 작은 영역으로 분산되어 큰 분자 성분이 이송되는 전면을 감소시키고, 그래서 그의 유효 확산 계수 또는 이송률을 감소시키는 반면, 작은 분자 성분은 친수성 물질과 소수성 영역 모두를 통해 이동할 수 있으므로 빠른 속도로 확산할 수 있다. 큰 분자 성분의 도입 및/또는 이송의 속도의 제한 및 작은 분자의 도입 및 이송의 증가된 속도의 결과는, 이러한 제한 없는 다른 것과 비교할 때, 멤브레인 바디 내로 통과하는 큰 분자 물질에 대한 작은 분자 물질의 비율을 증가시킨다.
다양한 구체예에서, 내부 멤브레인(51)은 물론 멤브레인 쉘(52)을 포함하는 소수성 층을 준비하기 위해 유용한 물질은 폴리디메틸실리옥산(PDMS) 및 그의 파생물과 같은 오르가노실리콘 폴리머, 테트라플루오로에틸렌의 폴리머 또는 그의 플루오로 유사물 또는 에틸렌 또는 프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 셀룰로오스 아세테이트 및 다른 산소-투과성 폴리머 물질과 같은 오르가노실리콘 폴리머를 포함한다. 구체예에 대하여, 감지기가 과산화수소 또는 다른 이러한 기판에 응답하도록 의도된 경우에, 소수성 층(51)은 이러한 기판에 투과성이어야 하고, 어떤 친수성 특성을 반드시 가질 수 있다. 어떤 구체예에서, 내부 멤브레인(51) 및 멤브레인 쉘(52)은 하나의 멤브레인 층으로서 동시 존재하고 배치되며, 멤브레인 쉘(52) 및 내부 멤브레인(51)은 동일한 높이이어서, 각각의 감지기와 어레이에 걸쳐 멤브레인의 일정한 두께를 형성한다. 그러나, 도 5A에 도시되는 바와 같이, 멤브레인 쉘(52) 및 멤브레인 바디(53)는 이하에서 논의되는 바와 같이, 증가된 두께의 이격된 영역을 만들어서, 감지기 상의 3-차원 구조를 형성하는 영역으로서 배치될 수 있는데, 이러한 경우에 내부 멤브레인(51)은 감지기 어레이의 섹션에 걸쳐 연속적으로 배치되어 복수의 감지기가 그의 공통 사용을 만들게 할 수 있다.
일반적으로, 본 명세서에 개시된 각 멤브레인의 두께는, 원하는 침투 특징이 달성되는 한, 특별히 제한되지 않는다. 그러나, 두꺼운 멤브레인은 기판 농도 전이 동안 새로운 확산적인 정상-상태에 도달하기에 필요한 시간을 연장시킬 수 있으므로, 센서 시간 응답 특성에 대한 특정 요구 사항은 허용 가능한 멤브레인 두께를 제한할 수 있다. 멤브레인 두께는 가령, 약 1 미크론 내지 약 1000 미크론, 또는 좀 더 구체적으로 약 10 미크론 내지 약 500 미크론 또는 좀 더 구체적으로 약 25 미크론 내지 약 250 미크론 또는 좀 더 구체적으로 약 25 미크론 내지 약 75 미크론일 수 있다. 특히 약 10 미크론 이하의 매우 얇은 멤브레인 층은 다공성이고 비교적 불활성 구조일 수 있는 백킹 멤브레인(backing membrane)의 형태로 제공되는 기계적 지지부를 필요로 할 수 있다.
이식된 장치의 위치의 안정성을 달성하기에 현저하고 중요한 것은 조직 내에서 장치의 원래 이식물 위치로부터 장치의 이동(migration)을 막는 것이다. 이러한 움직임 또는 이동을 막기 위하여, 조직 안티-이동 요소는 센서의 다양한 구체예에서 사용될 수 있다. 조직 안티-이동 요소는, 주위의 조직 공간 내로 센서를 부착시키는데 도움이 될 수 있는, 이러한 요소 내로 결합 조직과 같은 조직의 내부성장을 촉진시켜서, 이식된 조직 내의 장치의 움직임을 막을 수 있다. 이와 같이, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 조직 안티-이동 요소는, 결합 조직 또는 다른 조직 부착 또는 내부성장을 가능하게 하여 센서상에 배치되는 요소일 수 있다. 한 구체예에서, 조직 안티-이동 요소는 생체 적합한 메쉬, 직물 또는 센서의 표면상에 배치되는 3-차원적 구조를 포함할 수 있고, 이는 폴리머 물질, 금속성 물질또는 세라믹 물질을 포함할 수 있다. 가령, 도 1A는 세포의 내부성장을 촉진시키기 위한 2 개의 직물 벨루어 패치를 가진 장치를 도시한다. 또 다른 구체예에서, 조직 안티-이동 요소는 이식될 때 위치될 봉합선에 의하여 조직에 대한 센서의 부착을 가능하게 하도록 의도된 센서 상의 특징부를 포함할 수 있다. 이러한 특징부의 한 예는 센서의 말단에 위치되는 다른 고체 용기(32) 내의 홀(33)로서 도 3C에 도시된다. 기술 분야에 알려진 바와 같이, 센서 하우징에 영구히 용접 또는 첨부되는 와이어 루프 또는 루프들과 같은 봉합선과의 결합을 위한 다른 구조도 사용될 수 있다. 또한, 조직 안티-이동 요소는 내부성장 뿐만 아니라 세포의 부착을 향상 또는 촉진시키기 위하여, 가령, 파이브로넥틴 및 라미닌과 같은 세포 부착 분자는 물론 헤파린과 같은 항-혈전제 및/또는항-혈소판제와 같은 작용제를 포함할 수 있다.
특이 기하구조 특성을 가진 멤브레인을 만드는 것은 감지기에 대하여 조직 표면의 움직임에 대한 가능성을 최소 또는 제거할 수 있어서, 전체적인 신호 충실도를 증가시킨다. 구체예에서, 조직 안티-슬립 요소는 센서의 멤브레인에 의해 형성되는 3-차원 구조로서 제공된다. 예를 들어, 평면형 감지 어레이를 가진 본 발명의 센서는 도 5A에 도시된 바와 같이 다중-부분 멤브레인 층 구조를 포함할 수 있다. 가령, 도 5A는 멤브레인 바디(53) 및 멤브레인 쉘(52)을 통하여 작업 전극(41) 위에 배치되는 3-차원 구조를 도시한다.
기본적인 기능은, 전체적으로 평면인 어레이 위에 일정한 두께인 층형 멤브레인 구조를 사용하여 실현될 수 있으나, 소수성 층(51)의 외부 표면 및 층의 친수성 성분(50)은 어레이에 걸쳐 일정한 높이에 있고, 이는 센서가 조직 환경 내에 이식될 때 조직 접촉이 유지하도록 보장하는데 도움이 되는 구체적인 방식으로 하나 이상의 멤브레인의 두께를 가변시키는 것이 본 발명의 목적이다. 그러므로, 각 감지기 영역은 멤브레인으로 구성될 수 있고, 멤브레인의 일부는 감지기 어레이 표면 상으로 돌출되어 조직 내로의 멤브레인의 미끄러짐을 감소 또는 "락킹"을 조장한다. 이러한 3-차원 돌출 특징부에 대한 형상비는 모든 한 유닛 너비에 대한 약 하나의 유닛 높이 내지는 모든 5, 10, 20 또는 40 유닛 너비에 대한 약 하나의 유닛 높이의 범위일 수 있다. 이러한 조직 안티-슬립 요소는 이 멤브레인 시스템의 구조에 의해 제공되어서, 조직이 각각의 멤브레인의 구조 사이에 위치할 수 있도록 하여서, 조직-멤브레인 인터페이스의 현저한 회전 또는 미끄러짐을 기계적으로 방지한다. 또한, 3-차원 기하구조는 조직과 접촉하는 멤브레인의 표면적을 증가시키고, 가령, 작업 전극과 같은 감지 영역으로의 더 많은 분석물 흐름을 가능하게 하여서, 높은 신호대잡음비를 제공한다.
당업자에 의해 인식될 수 있는 바와 같이, 멤브레인의 3-차원 조직 안티-슬립 구조는 많은 기하구조의 모양으로 형성될 수 있다. 가령, 도 5B는 방사 형태로 배치된 각각의 감지기를 가진 감지기 어레이를 묘사한다. 상기 각 작업 전극은 멤브레인 쉘(52)에 의해 형성된 원형 조직 안티-슬립 요소를 제공한다. 도 5C는 멤브레인 쉘(52)에 의해 형성된 별-모양의 안티-슬립 요소를 묘사한다. 이와 같이, 다양한 구체예에서, 구조는 원형, 계란형, 타원형, 별모양, 직사각형, 삼각형, 정사각형, 육각성, 팔각형 또는 다른 기하학적 모양일 수 있다. 추가적으로, 구조의 상면은 도 5A, 5B 및 5C에 묘사된 바와 같이 평면형일 필요는 없다. 그보다, 이러한 상면은 곡선형 또는 다양한 기하구조 모양의 돌출부를 포함하거나 이러한 표면은 질감을 살릴(textured) 수 있다.
본 명세서에서 논의된 바와 같이, 센서는 생체 적합하여 생물학적 조직 내로 장기간 이식될 수 있도록 한다. 그래서, 주변의 생물학적 물질과 직접 접촉하는 모든 멤브레인 구조는 생체 적합하고, 면역학적으로 문제 없어야 한다. 조직에 직접 접촉하는 본 명세서에 개시된 멤브레인 물질은 일반적으로 생체 적합하고 장기간 이식에 적합한 것으로 알려져 있다. 그러나, 구체예에서, 센서의 모든 또는 분리된 영역은 하나 이상의 추가적인 비-부식적인 생체 적합한 물질의 코팅 멤브레인 층을 포함할 수 있고, 이는 모든 노출된 물질의 면역학적 가능성이 안정적으로 낮게 유지되도록 보장하기 위하여 포함될 수 있다. 도 5A의 멤브레인 층(54)은, 구체예의 멤브레인 바디(53)의 면역학적 가능성이 충분히 낮지 않는다면, 사용될 수 있는 코팅 멤브레인 층의 예로서 제공된다. 이러한 멤브레인 바디 물질에 의해 조직과 직접 접촉되는 것을 방지함에 의하여, 이러한 코팅 멤브레인은 조직에 의한 어떤 면역 반응을 피하면서, 다른 면역학적인 멤브레인 바디 물질의 사용을 가능하게 한다. 당업자에 의해 명백해질 바와 같이, 코팅 멤브레인 층(54)은 멤브레인 바디(53)와 작동적으로 접촉하는 개별적인 물질 층으로서, 센서에 제공되고 부착되거나, 접촉 구역에 걸쳐 멤브레인 바디(53)에 직접적으로 결합되거나, 멤브레인 바디(53)의 상면에 다양한 반-면역제(de-immunizing agent)를 포함하는 화학 또는 다른 처리제에 의해 현장-형성(formed-in-place)될 수 있다. 모든 경우에서, 분석물 및 공반응물에 충분히 투과성인 코팅 멤브레인 층(54)은 멤브레인 바디(53)에 투과되어 감지기의 정확한 작동을 할 수 있도록 하는 것이 요구된다.
가령, 가교된 콜라겐 또는 알부민의 외부 멤브레인이 사용될 수 있다. 추가적으로 코팅 멤브레인으로 적합한 다른 생체 안정적인 폴리머, 가령, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리(메타)아크릴레이트, 폴리에스테르, 폴리 알킬 산화물(폴리에틸렌 산화물), 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐 피롤리돈은 물론, 가교된 폴리비닐 피롤리돈과 폴리에스테르로부터 형성된 것과 같은 하이드로겔을 포함한다.
또한, 용해, 경화 또는 센서 하우징상에 다르게 고정되거나 중합될 수 있는 다른 폴리머가 제공될 수 있다. 이들은 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 코폴리머; 아크릴 폴리머(메타아크릴레이트 포함) 및 코폴리머, 비닐 할라이드 폴리머 및 폴리비닐 클로라이드와 같은 코폴리머; 폴리비닐 메틸 에테르과 같은 폴리비닐 에테르; 폴리비닐리덴 플루오라이드 및 폴리비닐리덴 클로라이드와 같은 폴리비닐리덴 할라이드; 폴리아크리로니트릴, 폴리비닐 케톤; 폴리스티렌과 같은 폴리비닐 아로마틱; 폴리비닐 아세테이트와 같은 폴리비닐 에스테르; 서로 비닐 모노머의 코폴리머 및 에틸렌-메틸 메타아크릴레이트 코폴리머, 아크리로니트릴-스티렌 코폴리머, ABS 수지 및 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머와 같은 올레핀; 나일론 66 및 폴리카프로락탐과 같은 폴리아미드; 알키드 수지; 폴리카보네이트; 폴리옥시메틸렌; 폴리이미드; 폴리에스테르; 에폭시 수지, 폴리우레탄; 레이온; 레이온-트리아세테이트, 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 셀로판; 셀룰로오스 니트레이트; 셀룰로오스 프로피오네이트; 셀룰로오스 에스테르 (즉, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 히드록시알킬 셀룰로오스) 단독 및 조합을 포함한다. 또한, 이 용도의 목적을 위한 폴리아미드는 --NH--(CH2)n--CO-- 및 NH--(CH2)x--NH--CO--(CH2)y--CO 형태의 폴리아미드를 포함하고, 여기서, n 은 6 내지 13의 정수이고; x 는 6 내지 12의 범위에서의 정수이며; 및 y 는 4 내지 16 의 범위에서의 정수인 것이 바람직하다.
도 4A-4E, 도 5B 및 5C에 도시되는 바와 같이, 감지기 어레이는 일반적으로 디스크와 같은 모양의 플랫폼 상에 제공될 수 있다. 알루미나 디스크 플랫폼 상에 배치되는 감지기 어레이를 사용하여 센서를 제작하기 위한 대표적인 방법은 실시예 1에 제시된다. 그러나, 각각의 전극의 크기, 감지기 플랫폼의 표면적 및 플랫폼 상에 존재하는 감지기의 수는 가변할 수 있다.
기술되는 바와 같이, 센서의 구체예는 어레이 형태로 배열되는 최소 2 개의 감지기를 사용할 수 있다. 이러한 구체예에서, 하나의 감지기는 또 다른 감지기로부터의 주요한 신호와 구별하기 위한 배경 신호 또는 이차 신호를 감지하는데 사용될 수 있어서, 이들 감지기를 공간적으로 가까이 위치시키는데 이로울 수 있다. 이러한 장치는 이러한 쌍으로 각 감지기가 다른 이종 조직의 비교적 동일한 동종 영역내에 유지하도록 하고, 복수의 쌍의 감지기가 배치되는 것을 보장하기 위한 공간-효율적인 수단(space-efficient means)은 센서의 전체적인 크기를 최소로 하는데 이롭다.
구체예에서, 각 감지기는 작동적으로 연결된 기준 전극, 작업 전극 및 상대 전극을 사용하는 것이 바람직하다. 분석물-의존 전류가 멀티-감지기 어레이 내의 동일한 감지기의 상대 전극과 작업 전극 사이에서만 흐르도록 보장하기 위하여, 그것은 다른 감지기와 전기적으로 고립된 각 감지기의 전해질 층(50)을 가지는 것이 바람직하다. 각 감지기가 공통 상대 전극을 공유하도록 감지기 어레이를 배열하나 다른 감지기의 전해질 층으로부터 전기적으로 고립된 감지기의 전해질 층(50)을 유지함에 의하여, 임의의 각각의 작업 전극으로 또는 작업 전극으로부터 흐르는 전류는 독립적으로 모니터링 되고, 특정 감지기에서의 분석물 농도와 무관한 길 잃은(stray) 전류에 의해 당황하지 않는다. 어레이의 중앙에서 공통 상대 전극으로 전극을 배열하고, 작업 전극은 중앙 상대 전극의 바깥쪽에 방사형으로 배열하며, 기준 전극은 작업 전극의 바깥쪽에 방사형으로 배열하는 것은, 하나의 감지기의 기준 전극 및 작업 전극이 다른 감지기로부터 전기적으로 고립되고, 작동적인 차동 쌍을 포함하는 감지기의 가까운 주변이 유지되며, 어레이의 전체적인 크기가 최소화 될 수 있는 감지기를 만든다.
구체예에서, 중앙 상대 전극은 기판상의 비-전도성 물질을 사용하여 존(zone)을 나누고, 각 존은 하나의 작업 전극의 안쪽에 방사형으로 위치된다. 이 방사형 장치는 도 4A-4C에 도시된다. 이 장치는, 전해질이 상기 장치의 바깥쪽에 상대 전극과 작업 전극과 기준 전극의 이러한 하나의 존을 연결할 수 있게 위치될 수 있도록 감지기 독립을 가능하게 한다. 비-전도성이나 분석물-투과성인 층(51)을 전해질 위에 위치시킨 후에, 그의 해당 상대 전극 존 말고는, 기준 전극 또는 작업 전극과 다른 전극 구조 사이에 직접적인 전류 경로가 없다. 이 방사형 어레이는 매우 공간 효율적이고, 차동 쌍(differential pair) 내의 작업 전극이 근접하고, 조직 내에 존재 할 수 있는 어떠한 분석물 이질성(heterogeneity)에 의한 영향을 최소로한다.
전형적으로, 도 4A-4E 에 도시되는 바와 같이, 기준 전극이 센서 작동 동안에 상대 전극과 작업 전극 사이에 흐르는 이온 전류의 경로에 위치되지 않도록 하기 위하여, 감지기 채널의 상대 전극, 기준 전극 및 작업 전극이 배열되는 것이 바람직하다. 추가적으로, 도 4A-4D에 도시되는 바와 같이, 작업 전극과의 이온 접촉이, 기준 전극에 의해 측정되는 전기 화학적 가능성을 발생시키는 것을 초래하고(작업 전극에 대하여), 이는 전압 증감에 의해 현저하게 영향을 받지 않고, 이러한 이온 전류 흐름(이러한 증감은 기술 분야에서 "IR 드랍"으로 언금됨)의 결과 전해질 층 내의 상대 전극과 작업 전극 사이에 존재할 수 있다. 도 4A-4D에 도시된 바와 같은 장치는, 기준 전극과 작업 전극 사이의 이온 경로는 작업 전극과 상대 전극 사이의 이온 경로와 현저한 정도로 오버랩되지 않는 경우(측정된 기준 전압 상의 IR 드랍의 영향이 약 100mV을 초과하는 것을 방지함)가 바람직하다.
복수의 감지기 채널을 포함하는 어레이에 추가하여, 하나의 채널을 가진 구체예도 가능하고, 그 예는 도 4D에 도시된다. 이 형태는 하나의 상대 전극, 작업 전극 및 기준 전극으로 묘사된다.
방사형으로 배열되는 어레이에 추가하여, 다른 어레이 기하구조도 사용될 수 있다. 가령, 감지기는 격자 포맷으로 배열될 수 있다. 전기 화학적 감지기의 어레이에서, 이러한 격자는 작업 전극의 격자형 플롯(gridded plot) 과 연결되거나 선형으로 배열된 중앙 상대 전극을 포함할 수 있다. 또한, 각 감지기 전극 채널 다fms 채널과 전기적으로 고립되지 않거나 및/또는 어떤 기준 전극(작업 전극 제외)은 채널 중에 공유되는 구체예도 가능하다. 도 4E는 복수의 작업 전극, 구불구불한 경로로 배열된 공통 상대 전극 및 각각의 기준 전극이 하나 이상의 전극 채널에 의해 사용되는 한 세트의 기준 전극을 포함하는 어레이 장치를 묘사한다.
당업자에게 명백해질 것과 같이, 도 4A-4E에 묘사된 것처럼, "3-전극" 전기 화학적 세포 시스템보다는 "2-전극"에 기초한 것을 포함하는 복수의 다른 감지기 어레이 장치가 사용될 수 있다. 이러한 2-전극 시스템은 기준 전극과 상대 전극의 기능을 공통 전극으로 결합한다. 추가적으로, 상기 논의된 바와 같이, 기술 분야에 일반적으로 알려진 것처럼, 전기적, 광학적, 기계적, 열적 또는 다른 원리에 기초한 비-전기 화학적 감지기가 사용될 수 있다.
본 발명의 어떤 구체예에서, 이웃으로부터 간섭 없이 그 독립적인 작동을 보장하기 위하여 필요한 최소의 거리만큼 이격되는 것이 바람직한 복수의 감지기는 어레이내의 센서 표면에 걸쳐 배치되거나 다른 적합한 패턴으로 배치된다.
각 감지기는 감지기 플랫폼의 치수만으로 제한되는 이웃으로부터의 최대로 떨어질 수 있고, 전력 소비로서, 센서로의 전력 공급원에 의해 지시되는 바와 같이 최대의 지름을 가진다. 전형적으로, 감지기는 ~ 20 내지 500 ㎛ 의 전형적인 모세 혈관 거리까지 또는 그 이상의 거리만큼 떨어질 수 있다.
모세 혈관, 소동맥 및 형질의 세정맥 공급원으로부터 약간 거리에(조직 내에 존재하는 이러한 약간의 공급원 또는 센서의 감지기 일부가 혈관상에 위치하여 안심하지 못하기 때문), 감지기가 위치될 조직 내에서의 사용을 위하여, 감지기의 결합된 표면적이 인접한 혈관상의 길이와 너비와 비교하여 더 클 수 있다. 복수의 감지기에 의해 가려진 비교적 넓은 표면적은, 혈관의 구조 및 상태에서의 변화에도 불구하고, 하나 이상의 감지기가 조직 미소 혈관계로의 신뢰할 만한 접근을 항상 할 수 있는 가능성을 증가시킨다. 더 작은 감지기(감지기의 결합된 표면적은 혈관 공급원의 길이와 너비에 비하여 작음)는 감지기가 각각의 모세 혈관 또는 소동맥과 인접하게 위치될 수 있는 곳에 사용되기에 적합할 것이다.
하우징의 치수 및 전체적인 모양은 다양한 내부 구성 형태를 수용하기 위하여 조절될 수 있다. 다양한 구체예에서, 하우징은 충분히 소형으로 유지되고, 장기간 이식되기에 적합한 전체적인 모양을 가져야 한다. 복수의 모양이 장치의 사용을 위해 그러지나, 일반적으로 평면, 3-차원 기하구조를 가지는 전체적인 모양이 바람직하다. 가령, 한 구체예에서, 하우징은, 도 1A에 묘사된 바와 같이, 원반(discus) 또는 퍽(puck) 모양일 수 있다. 다른 구체예에서, 하우징은, 도 2A, 2B, 3A 및 3C에 묘사된 바와 같이, 일반적으로 길쭉하고 얇을 수 있다. 이러한 구체예에서, 하우징은 가령, 길이와 같은 메이저 치수, 가령 너비와 같은 마이너 치수 및 두께에 의해 형성된다. 바람직한 구체예에서, 메이저 치수 및 마이너 치수는 5cm 이하이고, 두께는 2cm 이하이다. 가령, 메이저 치수 및/또는 마이너 치수는 3.5 cm 인 반면, 두께는 1cm 일 수 있다. 다양한 구체예에서, 마이너 치수 및 두께는 메이저 치수의 75, 65, 60, 50, 40, 30 또는 심지어 25% 보다 작다.
본 명세서에서 논의된 바와 같이, 센서는 생물학적 조직 내로 장기간 이식될 수 있도록 생체 적합하다. 이와 같이, 하우징을 구성하는데 사용되는 모든 물질은 생체 적합하다. 다양하고 의료 등급에 적합한 물질이 기술 분야에 알려지고, 이는 하우징을 구성하는데 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 센서의 하우징 부분은 금속성 물질 또는 생물적-비활성 금속, 코발트-크롬 합금, 코발트, 니켈, 크롬 및 몰리브덴의 합금, 스테인레스 강, 탄탈륨, 탄탈륨계 합금, 니켈-티타늄 합금, 백금, 백금-이리듐 합금과 같은 백금계 합금, 이리듐, 금, 마그네슘, 티타늄, 티타늄계 합금, 지르코늄계 합금의 단독 또는 조합한 합금으로 제조될 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 또한, 하우징은 산화물, 탄화물, 붕화물, 질화물, 및 알루미늄의 규소화물, 지르코늄, 베릴륨, 실리콘, 티타늄, 이트륨, 하프늄, 마그네슘 및 아연을 포함하는 생체 적합한 세라믹 물질로부터 구성될 수 있다. 또한, 장치는 플루오로폴리머s, 에폭시 수지, 폴리에테르이미드, 폴리 에테르, 에테르 케톤, 폴리설폰, 폴리페닐설폰, 폴리프로필렌, 폴리카보네이트, 폴리 메틸 메타아크릴레이트 및 다른 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 폴리머와 같은 생체 적합하고 생체 안정적인 폴리머로부터 제조될 수 있다.
센서 멤브레인 물질은 표준 체외 생체 적합성 테스트에 의하여 생체 적합하고, 조직 내로, 있다면, 몇몇의 자극물(irritant)을 방출한다. 효소 멤브레인과 전극 사이에 배치되는 포어-프리(pore-free) 층(가령, PDMS)의 사용은 조직 내로 전극으로부터의 전류의 흐름을 방지하여, 일부 다른 이식된 센서에 대해 문제가 될 수 있는 전기적 흐름으로 인한 조직 캡슐화의 악화 가능성을 제거한다.
센서의 구성은 복수의 형태로 하우징 내에 또는 하우징상에 배열될 수 있다. 다양한 형태가 센서의 각각의 구성의 기능으로서 이득을 제공할 수 있다. 도 1A, 1B, 2A, 3A 및 3B는, 텔레메트리 전송 포털이 스킨을 향하여 배향될 때 증가될 때 이식 신호 효율이 증가될 수 있기에, 텔레메트리 전송 포털은 하우징의 벽 내부 또는 그에 인접하여 통합되는 구체예를 묘사한다. 추가적으로, 어레이의 감지기가 주변 생물학적 환경과 접촉하도록 감지기 어레이가 위치되어야 하고, 분석물 감지가 발생할 수 있다. 이와 같이, 감지기 어레이의 적어도 일부는 하우징의 벽상에 배치되어야 한다. 일부 구체예에서, 공간을 최대로 하고, 텔레메트리 신호와 낮은-레벨 감지 신호 사이의 간섭에 대한 변화를 최소로 하기 위하여, 텔레메트리 전송 포털과 감지기 어레이는 도 1B 및 3B에 도시되는 바와 같이, 하우징 내에 대향가능하게 위치된다.
이전에 주목한 바와 같이, 하나 이상의 전자 모듈도 하우징 내에 배치될 수 있다. 전자 모듈은 동일하거나 서로 다른 평면형 기판상에 배치될 수 있다. 도 1B는 2 개의 전자 모듈이 하우징 내의 개별적인 평면형 기판상에 배치되는 구체예를 묘사한다.
다른 전자 모듈 또는 장치의 다른 구성에 의해 생산될 수 있는 전기적 간섭, 즉, 전기적 "잡음"으로부터 민감한 전자 모듈을 쉴딩하는 것(shielding)은 장치의 구성의 기능을 향상시킨다는 것은 확정되어 왔다. 이와 같이, 다양한 구체예에서, 전자 모듈 간의 전기적간섭의 전송은 부분적 또는 전체적으로 삽입된 전도성 기판 또는 다른 전도성 쉴딩 구조에 의해 방해되거나 차단된다. 쉴딩에 의해 생산되는 하나의 이로운 결론은 낮은-레벨의 센서 신호의 측정의 반복성이 향상된다는 것이다.
도 1B 및 도 3B는 전도성 기판이 전자 모듈 사이에 삽입된 구체예를 도시한다. 도 1B에서, 전자 모듈들은 배터리의 반대면상에 각각 위치되고, 이는 전기적 잡음 또는 간섭을 차단 또는 방해할 수 있는 물질로 구성될 수 있으며, 이는 전자 모듈 사이에 쉴딩의 범위를 증가시키는 전도성 기판상에 더욱 장착된다. 이와 같이, 전자 모듈과 삽입 장착된 배터리는 감지기 어레이와 텔레메트리 전송 포털 사이에 위치되고, 이는 하우징의 반대벽상에 각각 배치된다.
도 3B는 전자 모듈이 복수의 층, 전기적 잡음 또는 간섭을 차단 또는 방해할 수 있는 물질을 포함하는 적어도 하나의 층을 가질 수 있는 삽입된 전도성 기판의 반대면상에 배치되는 대안적인 구체예를 도시한다. 이러한 구체예에서, 배터리는 도 1A 및 도 1B와 비교할 때, 길쭉하나 얇은 전체적인 하우징 기하구조를 가능하게 하는 삽입된 전도성 기판에 인접하여 위치될 수 있다. 이와 같이, 전자 모듈과 삽입된 전도성 기판은 감지기 어레이와 텔레메트리 전송 포털 사이에 위치되고, 이는 삽입된 전도성 기판에 인접하기 위치되는 배터리와 함께 하우징의 반대벽상에 각각 배치된다.
이전에 지적한 바와 같이, 도 1A, 2A, 2B, 3A 및 3C의 다양한 구체예에서 도시된 구성의 전체적인 장치는 장기간 이식에 적합한 소형 기하구조를 유지하면서, 구성을 분리시키고 위치시켜서 각각의 구성의 성능을 증가시키게 하는 소형의 길쭉한 평면 또는 원반 모양을 초래한다. 그래서, 다양한 구체예에서, 하나 이상의 텔레메트리 전송 포털, 전자 모듈, 삽입된 전도성 기판 및/또는 배터리 및 감지기 어레이는 하우징의 메이저 치수에 실질적으로 평행하게 배향된다. 적어도 하나의 구체예에서, 텔레메트리 전송 포털, 전자 모듈, 삽입된 전도성 기판 및/또는 배터리 및 감지기 어레이는 하우징의 메이저 치수에 실질적으로 평행하게 모두 배향된다.
전기적 잡음과 간섭의 방해가 삽입된 전도성 기판 및/또는 배터리에 의해 원할 때, 구성은 이러한 결과를 달성하기에 적합한 물질로 구성되어야 한다. 많은 이러한 물질이 기술 분야에 알려지고, 현재의 장치내에서 사용하기위해 그려진다. 이러한 물질은 구리, 놋쇠, 알루미늄, 티타늄, 주석, 금, 은 및 다양한 합금 및 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 이러한 금속 물질은 금속 또는 비-금속 기판에 도금에 의해 배치되는 금속 또는 폴리머, 세라믹 또는 유리 캐리어 위에 또는 그 상에 배치된 금속 입자을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 형태로 제공될 수 있다. 전도성 기판이 전자 모듈 사이에 전체적으로 삽입될 수 있는 반면, 일부 구체예에서, 부분적으로만 삽입될 수 있다. 대안적으로, 전도성 기판은 그의 길이를 따라 서로 다른 쉴딩 특성을 가지는 복수의 물질로 구성되어서, 쉴딩의 영역과 비-쉴딩의 영역을 생산할 수 있다.
이전에 주목된 바와 같이, 센서 하우징은 용봉되어, 바디 조직 내에 존재하는 주변 압력에서 습기에 실질적으로 비투과성이다. 사용된 물질에 의존하여, 밀봉하는 것은 납땜 또는 용접, 즉, 높은-에너지 레이저나 전자 빔을 사용하여 물질의 온도를 높여서 녹이고, 갑자기 냉각시켜서 합금을 만들어서 용접을 만드는 것에 의해 수행될 수 있다. 바람직하게는, 밀봉 공정은 2개 또는 그 이상의 개별적인 단계에서 수행된다. 제1 단계에서, 납땜 공정(또는 높은 온도로 되기 쉬운 워크피스(workpiece)의 전체 양을 필요로 하는 다른 공정)은 세라믹 감지기 어레이 기판과 텔레메트리 포털이 그의 각각의 금속 하우징 그성과 밀폐적으로 결합되는데 사용된다. 이 공정은 관계되는 높은 온도를 견디지 못하는 다른 센서 구성이 없는 그의 적용에 대해 수행되는 것이 바람직하다. 제1 단계 이후에, 추가적인 센서 구성(가령, 전자부품, 배터리)이 조립에 추가되고, 단지 국소적인 가열(가령, 레이저 또는 전자 빔 용접)을 요구하는 밀봉 공정은 하나 이상의 단계에서 하우징에 대해 마지막 밀봉부를 제공하는데 사용된다. 어떤 구체예에서, 제1 단계는 세라믹 기판 및/또는 텔레메트리 전송 포털을 플랜지에 결합하는 단계와 관련 있고, 그리고 나서, 플랜지는, 밀봉부가 생성되는 플랜지와 접촉하는 분리된 영역에서, 하우징의 일부의 국소적인 가열과 관련있는 추가적인 결합 공정에 의하여 그들 각각의 금속 하우징 구성에 결합된다.
이와 같이, 또 다른 태양에서, 본 발명은 본 발명의 의료 장치를 제조하는 방법을 제공한다. 본 방법은 제1 결합 공정의 적용을 통하여, 하우징이나 하우징 플랜지와 감지기 어레이의 세라믹 기판 사이 또는 하우징이나 하우징 플랜지와 텔레메트리 전송 포털사이 밀폐적인 밀봉부를 생성하는 단계를 포함한다. 그 후에, 밀폐적인 밀봉부는 제2 결합 공정의 적용을 통하여, 하우징의 적어도 두 부분, 가령, 윗 부분과 아랫 부분 또는 아랫 부분과 감지기 어레이 플랜지 및 윗 부분 사이에서 생성된다. 결과적인 하우징은 용봉된다. 상기에서 논의된 바와 같이, 2 단계 공정은 제1 단계 용접 공정을 견디지 못하는 구성을 제1 단계 공정과 제2 용접 공정 사이에 추가될 수 있도록 한다. 그래서, 본 방법은 제2 결합 공정의 적용 이전에, 전력원, 회로 및 선택적으로 하우징 내의 전자 모듈을 도입하는 단계를 더 포함한다.
제1 결합 공정은 가령, 하우징이나 하우징 플랜지 및 텔레메트리 전송 포털을 포함하는 장치의 어떤 구성의 전체적인 가열에 의해 수행되어 밀봉부를 생성한다. 이러한 구성은 납땜, 노에서 가열 및 토칭과 같은 이러한 공정에 의해 생산되는 구성의 전체적인 가열을 견딜 수 있다. 기술 분야에서 알려진 바와 같이, 납땜 작업에서, 제3 물질, "납땜 재료"는 결합될 구성들 사이의 공간에 도입되고, 납땜 재료는 녹게 되고, 그리고 나서 강화되어 결합 작업을 완성한다. 또한, 기술 분야에 알려진 바와 같이, 납땜 재료에 의해 세라믹 구성을 웨팅(wetting)하는 것은 스퍼터링과 같은 공정을 사용하여 세라믹 기판을 사전-도금(pre-metallizing)에 의해 도움이 될 수 있다. 전형적이고 적합한 납땜 재료는 금 및 다른 귀금속은 물론 니켈을 포함하는 다른 금속과 금의 합금을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
제2 결합 공정은 밀폐적인 밀봉부가 생성되는 분리된 영역에서만 하우징의 일부를 국소적인 가열함에 의해 수행되며, 이는 높은 온도를 견디지 못하는 전자 회로등에 손상을 주는 것을 피한다. 제2 결합 공정은 높은 전력 밀도(1㎿/㎠) 를 가진 에너지가 적용되는 방법에 의해 수행될 수 있고, 작은 열-영향 존 및 레이저 또는 전자 빔 용접과 같은 높은 가열 속도와 냉각속도를 초래한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 대상 내의 글루코오스 레벨을 모니터링하는 방법을 제공한다. 본 방법은 a) 본 발명의 센서를 대상의 조직 내로 이식하는 단계; b) 대상 내의 글루코오스 레벨을 나타내는 센서 신호를 감지하는 단계; 및 c) 텔레메트리 전송 포털을 통하여 센서 신호를 외부 수신부로 무선으로 전송하는 단계를 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 대상 내의 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. a) 본 발명의 센서를 대상의 조직내로 이식하는 단계; b) 대상 내의 글루코오스 레벨을 연속적으로 모니터링 하는 단계; c) 글루코오스 레벨을 분석하는 단계; 및 d) 치료법, 치료법 추천, 경고를 단독으로 또는 조합하여 제공하는 단계를 포함한다.
다양한 구체예에서, 센서 신호를 감지하고 전송하는 단계는 연장된 기간 동안 거의 연속적으로 수행된다. 가령, 글루코오스 레벨은 이식된 센서를 제거함 없이 3, 6, 9, 12, 15, 18 또는 24 개월까지 모니터링 될 수 있다. 센서는 1, 2, 3, 4 또는 5분과 같이, 전형적으로, 30초 내지 5분의 기설정된 간격에서 센서 신호를 전송하도록 구성될 수 있다.
글루코오스 레벨을 연속적으로 모니터링하는데 사용될 때, 특히 당뇨병을 치료하기 위하여, 글루코오스 레벨은 항-당뇨병약과 같은 치료제의 직접 복용시키고, 저혈당증 또는 고혈당증의 경고를 제공하며, 다이어트와 운동에 관한 추천을 제공하거나, 투입 펌프, 인공장기 또는 인공 이자 같은 조직에 대한 입력으로서의 역할을 하는데 사용될 수 있다.
다음 실시예는 본 발명의 이점과 특징을 더 설명하기 위하여 제공되나, 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 그들이 사용될 수 있는 전형적인 것들이라도, 당업자에게 알려진 다른 공정, 방법 또는 기술은 대안적으로 사용될 수 있다.
실시예 I
이식된 조직 글루코오스 센서의 기능적 분석물
실험의 요약
무선 텔레메트리에 의해 조직 글루코오스 농도의 장기간 모니터링을 할 수 있는 본 발명의 이식 가능한 센서는 당뇨병을 가진 인체 내의 궁극적인 적용을 위해 발전되었다. 본 명세서에서 추가로 논의된 바와 같이, 센서 텔레메트리 시스템이 전체 222일과 520일간 당뇨병 상태인 것과 아닌 것 모두 각각의 동물로서, 두마리의 돼지의 피하의 조직 내에 각각 이식되는 동안 연속적으로 작용하였다. 센서는 차동 전기 화학적 산호 감지에 기초하는 효소 전극을 통하여 글루코오스를 감지하고, 이에 따라 바디에 의해 캡슐화에 대한 센서의 민감도, 미세혈관의 관류(perfusion)에서의 변형, 조직 산소의 제한된 효용성(availability) 및 효소의 불활성화를 감소시킨다. 처음 2-주 안정화 기간 후에, 이식된 센서는 연장된 기간 동안 보정의 안정성을 유지한다. 혈액과 조직 글루코오스 농도사이의 래그는 상승 및 하강 혈액 글루코오스 변화에 대해 각각 11.8 ±5.7 및 6.5 ±13.3 분 (평균 ±표준 편차)이다. 래그는 센서의 고유 응답보다는 주로 조직 내의 글루코오스 물질의 이동으로 인해 초래되었고, 이식 테스트 기간에 걸쳐 조직적인 변화는 보이지 않았다. 이들 결과는 인체 적용에 대한 센서 시스템의 변화에 있어 획기적인 사건(milestone)을 나타낸다.
센서 구성 및 디자인
관련 백금 상대 전극과 Ag/AgCl 전위 기준 전극과 연결된 8개의 300-미크론 지름의 백금 작업 전극은 1.2-cm-지름 알루미늄 디스크의 표면상에 8 개의 감지기 채널(즉, 4 개의 감지기 쌍)로서 배열된다. 각 감지기 채널의 작업 전극, 상대 전극 및 기준 전극은 얇은 전해질 층, 의료-등급의 실리콘 고무(폴리디메틸실리옥산 (PDMS)를 포함)의 보호층 및 어떤 전극 위에 위치되는 고정화 효소 글루코오스 옥시다제 및 카탈라제(두 효소는 A. niger 로부터)를 위한 웰을 가진 PDMS를 포함하는 추가적인 멤브레인에 의해 가려진다. 효소는 글루타르알데히드를 사용하여 알부민과의 가교에 의하여 웰 내에서 고정화되고, 그 결과적인 겔은 해방된 물질을 제거하기 위하여 널리 세척되었다. 멤브레인 층의 적용 이전에, 알루미나 감지기 어레이 기판 디스크는 티타늄 하우징 구성으로 접합(fuse)되었고(도 2B 참조), 작업 전극과 상대 전극은 백금화되었으며, 기준 건극은 은도금되었고, 포텐시오스타트와 각 감지기에 대한 신호-조건 회로, 무선 텔레메트리 시스템 및 최소한 1-년 수명을 가지는 배터리가 추가되었다. 또한, 멤브레인 층의 적용 이전에, 티타늄 하우징 구성을 용봉한 텔레메트리 포털과 매칭하는 것은 밀폐적으로 결합되어 하우징을 폐쇄하도록 조립되었다. 이식물은 표준 방법에 따라 유효한 공정에 의하여 화학적 멸균제로 살균되었다(FDA-허용된 합의된 표준 "ANSI/AAMI/ISO 14160:1998 참조).
도 1에 도시되는 바와 같이, 이식물은 지름 3.4 cm 이고, 두께 1.5 cm 이다. 이식물의 상면은 조직 부착을 위하여 2 개의 폴리에스테르 직물 벨루어 패치를 포함한다. 도 1B의 횡-단면 개략도는 전자 모듈(11), 텔레메트리 전송 포털(3), 배터리(12) 및 감지기 어레이 기판(14)을 포함한다.
센서의 텔레메트리 시스템은 각각의 감지기로부터의 전류를 샘플링하고, 샘플들을 멀티플렉싱된 신호 세그먼트로 인코딩하며, 세그먼트를 일련의 라디오-주파수 신호로서 규칙적인 2-분 간격으로 신호가 디코딩되고 레코딩되는 외부 수신부로 전송한다. 이식물 내의 포텐시오스타트 회로는 8 개 각각의 작업 전극의 제어부를 포함한다. 라디오-텔레메트리는 < 100 nW 인 전체 유효 방사된 전력을 가진 433.92--MHz 캐리어 신호로 달성되고, 97% 를 초과하는 정보 포켓 수용 속도를 가진 ~10 피트(3.085m)의 범위의 실제적 유효 송신기를 제공한다. 용봉한 무선 텔레메트리 시스템은 감염-쉬운(infection-prone) 피부를 통한 전기적 리드를 사용하지 않고, 장기간 레코딩을 할 수 있도록 한다.
이식
2 개의 시리즈의 이식 연구가 행해졌다. 제1 시리즈는, 디자인 최적화와 구성 신뢰도 확인에 도움이 될 의도로, 전체 30개의 각각의 센서 텔레메트리 유닛이 6 개의 당뇨병 없는 돼지에 이식되어서, 외과 기술을 개선하고, 장치 부하 및 생체 적합성을 평가하며, 전자 회로 및텔레메트리를 테스트하고, 센서의 수명에 영향을 주는 요소를 확인한다. 이 시리지 내의 장치는 외식(explanted)되고, 이식된 후에, 1 내지 18 개월의 범위의 기간에 본 프로토콜 스케쥴에 따라 분석된다. 이 기본적인 실험에서의 결과는 (i)18-개월의 이식 기간 이후에 평가되는 허용 가능한 장기간 생체 적합성; (ii) 1 년을 초과하는 고정화 효소 수명; (iii) 1년을 초과하는 배터리 수명; (iv) 전자 회로 신뢰도 및 텔레메트리 성능; (v) 밀폐성의 장기간 유지를 포함하는 센서의 기계적 강건함; (vi) 전기-화학적 감지기 구조의 안정성; 및 (vii) 이식된 장치에 대한 동물의 허용가능성 및 부하를 포함하였다. 결과는 조직 침투성 및 조직 리모델링의 효과와 관련되는 이 시리즈로부터 얻었고, 이하에서 추가로 논의된다.
제2 시리즈에서, 당뇨병 있는 조건에 관련된 평가이고, 이는 이하에서 추가로 상세히 기술되며, 2 개의 장치는 각각 두 마리의 돼지(전체 4 개의 장치)에 이식되고, 제1 수술받은 것은 당뇨병 없는 상태의 동물에 각각 352일(대상 1) 이고, 16 일(대상 2)이다. 그리고나서, 동물은 스트렙토조토신의 투여에 의하여 당뇨병이 있도록 만들고, 장치는 대상 1에 대해 추가적으로 168일 동안, 전체 520일 동안, 대상 2에 대해 추가적으로 206일 동안, 222일 동안 작동을 계속한다. 각각의 실험은 당뇨병 동물을 유지하는데 필요한 실질적인 자원 때문에 중돤되었다. 불리한 의학적 이벤트(감염, 부식, 이동 등)는 양 테스트 시리즈에서 어떠한 이식물에서도 발생하지 않았다. 함께, 테스트 시리즈는이식된채로 유지되는 17개의 장치를 가지고 1년 이상 작용하며, 이식 경험의 집합적인 31개의 전체 장치-년을 나타낸다.
글루코오스 센서 데이터 레코딩
도 6은 당뇨병 있는 돼지와 당뇨병 없는 돼지에서 장기간 연속적인 모니터링을 도시한다. 대상 1 및 대상 2에서 센서 작도에 대한 타임라인이 상부에 제공되고, 당뇨병 도임이 화살표에 의해 각 동물에 대해 가리킨다. 센서 출력은 빨간색 실선으로 도시되고, 중심 정맥 샘플의 실험실 분석으로부터의 혈장 글루코오스값은 파란색 속이 찬 원형으로 도시된다. 왼쪽: 디스플에이된 5-주 기간은 대상 1 내에 이식된 후에 23 주가 시작된다. 혈장 글루코오스값은 비당뇨병 단계 동안에 글루코오스에 대한 민감도를 평가하기 위하여 주 1 또는 2회 투여되는 글루코오스 정주부하시험(IVGTT)동안에 샘플링된다. 글루코오스 농도는 먹는 것에도 불구하고, 비당뇨병 돼지 내에서 IVGTT 사이에 비교적 안정하고, 정맥 주사의 글루코오스 변화는 현저한 글루코오스 식이 요법을 생산하기 위하여 요구된다. 오른쪽: 센서 출력은 두 마리의 당뇨병 돼지내에서 두 개의 연속적인 3-일 기간에 걸쳐 도시된다. 대상 1에서, 센서는 당뇨병의 도입시, 비당뇨병 상태인 동물로 353일 동안 작동해왔고, 그 후에 모니터링은 168일 이상 동안 계속되었다. 세그먼트는 센서 이식 후 373일에 시작점을 디스플레이했다(동물이 당뇨병으로 변한 후 21 일). 대상 2에서, 당뇨병은 장치 이식 후 16 일에 도입되었고, 그 후, 모니터링은 또 다른 206일 동안 계속되었다. 세그먼트는 센서 이식 후 19일에 시작점을 디스플레이했다(동물이 당뇨병으로 변한 후 3 일).
도 6에 도시된 비-당뇨병 실시예에서, 오직 하나의 시스템 보정 조절이 기간(186일)에 이식된 센서 안정성의 질적인 표시를 얻으려는 목적으로 수행되었다. 그 시점 이후부터, 매 10일 마다 규칙적인 보정 조절로 확고한 보정 계획(calibration regimen)이 센서 정확성의 분석을 위해 사용된다(아래 참조).
또한, 돼지가 당뇨병에 걸리고 난 후의 결과도 도 6에 도시된다. 예상되는 바와 같이, 상당한 차이가 양적으로 비당뇨병 상태와 당뇨병 상태의 사이의 글루코오스 익스커션 동안에 주목되었다. 비당뇨병 상태에서, 글루코오스 농도는 먹는 것과 신체적 활동에 관계없이, ~ 75 mg/dl 의 기준치에서 비교적 상수로 유지되었다. 그 결과, 글루코오스에 대한 센서 민감도를 테스트하기 위하여, 글루코오스의 정맥 주사 투입에 의해 혈액 글루코오스 익스커션을 만드는 것이 필요하고, 내생의 인슐린 반응에 의하여, 빠른 상승 및 빠른 비보조 기준치로 빠르게 회귀의 결과이다. 그러나, 당뇨병 상태에서, 혈액 글루코오스 농도는, 먹는 것, 활동 및 인슐린 투여에 대해 복잡한 반응으로 상승 및 하강하여 시간에 따라 실질적으로 가변했다. (센서 응답은 400 mg/dl에서 전자적으로 "캡(capped)" 되었고, 그래서, 그 레벨 이상의 글루코오스값은 센서에 의해 보고되지 않음을 주목하라.) 지속적인 고혈당증의 발현을 중단시키기 위하여, 인슐린 투입이 규칙적으로 필요했다.
센서 신호 정확도
센서 정확도는 대상 1 및 대상 2에서 당뇨병 단계 동안에 수행되었던 글루코오스 익스켜션 테스트로부터 수집된 데이터를 기초로 평가되었다. 표준 회귀 분석(standard regression analysis), 원래의 센서값과 지연(아래에서 기술됨)에 대해 조절된 값을 모두 이용하여, 잠재적이고 임상적인 중요도에 기초로 결과값을 기하학적 영역으로 분리하는 오류 격자 플롯(error grid plot), 평균(mean) 및 중앙값(median) 절대 상대 차이(ARD) 분석을 포함하는 종래의 통계학적인 방법이 사용되었다. 당뇨병인 동물로부터 얻어진 결과는 다음과 같다(평균 6.6-분 지연 동안에 회고적으로 조절된 값, 아래에서 논의되는 바와 같이, 당뇨병 단계 동안 결정됨, 괄호에서). 점의 수: 392; 오류 격자값: A 영역(오류가 임상적인 행동에 영향 없음)에서의 점의 63.8% (70.4%), B 영역(오류는 임상적으로 양성)에서 32.4% (28.6%), C 영역(오류가 임상적 결과에 영향을 줄 수 있음)에서 3.6% (1.0%), D 영역(오류가 의료 위험을 제기함)에서 0.3% (0%), 및 E 영역(오류가 임상적으로 잠재적으로 위험함)에서 0% (0%); ARD 값: 평균 22.1% (17.9%); 중앙값 14.7% (13.2%); 및 상관관계 계수: 0.88 (0.92) 이다. 이들 결과는, 실제 혈액 글루코오스 농도와 센서에 의해 보고된 값 사이의 정량활 할 수 있는 차이일 수 있지만, 이들 차이 중 어느 것도 실수, 잠재적으로 위험한 임상학적인 행동으로 이어질 수 없다는 것을 시사한다. 본 명세서에서 얻어진 결과는 임상적으로 사용되는 현재 시판되는 단기간 연속적인 글루코오스 모니터로부터 단 기간 동안 얻게되는 공개된 값과 비교한다.
센서 신호 지연
센서가 연속적으로 작동할 때, 래그 또는 지연이 동적인 상태 동안에 실제 혈액 글루코오스 농도와 센서에 의해 보고된 값 사이에 존재한다. 지연과 관련된 것은 동적인 오류인데, 이는 주어진 시간에서 실제 혈액 글루코오스 값과 보고된 혈액 글루코오스 값 사이의 차이이다. 지연 및 관련된 오류는 센서 응답의 고유 속도, 글루코오스 물질 이동의 속도 및 대상의 혈액 글루코오스 변화의 순간 속도에 의존할 수 있다. 센서에 기인하는 지연의 성분은 글쿠코오스 농도가 갑자기 변화되는 체외 실험으로부터 결정된다. 혈액 글루코오스 변화의 순간 속도는 잦은 혈액 글루코오스 샘플링에 의해 결정되고, 조직 내의 글루코오스 물질 이동의 속도는 다른 두 공정이 훨씬 빠를 때 제한된다.
비당뇨병 단계 동안에 168 일에 대상 1의 글루코오스 정주부하시험(IVGTT)에 대한 응답에서의 지연이 도 7에 도시된다. 글루코오스 투입으로 인한 최대의 글루코오스 상승 속도는 분당 ~8 mg/dl 이었고, 내생의 인슐린 작용으로 인한 최대 하강 속도는 분당 6 mg/dl 이었다. 초기의 래그 후에, 센서 신호는 혈장 글루코오스 경사에 평행한 속도로 상승하였다. 그리고 나서, 센서 신호가 그 후에 하강하면서 기준치를 향해 하강하기 전에, 글루코오스 농도는 ~15 분 동안 감소된 글루코오스 투입 속도에 의하여 만들어진 ~260 mg/dl의 안정값에서 유지된다. 당뇨병 단계에서 익스커션 테스트 동안에, 중심 정맥 혈장 글루코오스 변화의 최대 속도(평균 ± SD, n = 34)는 상승 및 하강 전이 구간 동안에 각각 분당 4.1 ± 1.9 및 5.2 ± 1.0 mg/dl 이다. 비당뇨병 단계에서의 테스트 동안에 혈액 글루코오스 변화의 속도는 당뇨병 대상 내에서 보고된 이전의 변화의 최대 자연적인 속도보다 현저히 더 빨랐고, 이는 상승시 분당 ~3 mg/dl 이고, 하강시 분당 2.5 mg/dl 이다.
본 명세서(도 7에서 화살표로 도시됨)에서 사용되는 상승 지연 또는 하강 지연의 정의는 익스커션에서 최소 혈장 글루코오스 값과 최대 혈장 글루코오스 값의 50% 점에서의 혈장 글루코오스 값과 센서값 사이의 시간이다. 가령, 익스커션 내의 최소 혈장 글루코오스 값이 100 mg/dl (가령, 글루코오스 투입 전의 기준치에서)이고, 글루코오스 투입 시 200 mg/dl 에서 안정치에 도달되었다면, 상승 지연은 혈장 글루코오스가 150 mg/dl 에 도달한 시간과 센서가 150 mg/dl 을 가리킨 시간 사이의 차이이다. 각 익스커션으로부터의 하강 지연은 동일한 50 % 혈장 글루코오스 교차점에서 하강 래그 동안에 평가되었다. 이 기술을 가지고, 비당뇨병 기간 동안에 대상 1에서의 34 IVGTT에 기초하여, 상승 지연의 평균값은 11.8 ± 5.7 분 (평균 ±SD) 이고, 하강 지연의 평균값은 6.5 ± 13.3 분이었다. 이들 값 중에서, 2.5 ± 1.2 분은, 독립적인 체외 측정으로부터 결정되는 바와 같이, 센서 자체에 기인한 것이고, 측정된 0.5 분은 중심 정맥 투입 위치에서 이식물 위치까지의 순환 이동에 기인한 것이다. 상승 평균 지연 및 하강 평균 지연의 잔여분(각각 8.8 분 및 3.5 분)은 국소적인 조직 내에서의 물질 이동과 생리학적 현상에 기인한 것이다. 연장된 이식 기간에 걸쳐, 두 평균 지연값에서 변화가 없었다.
이들 지연값은 측정된 혈장 글루코오스 값과 각 단계에서의 모든 센서값과 혈장값 사이의 변형의 루트 민 스퀘어(root mean square) 계수에 대한 센서 신호값의 조직적이고 회고적인 변위에 기초한 대안적인 접근(Kovatchev 등의 Diabetes Technol. Ther . 11, 139-143 (2009)에 기술되는 바와 같이)으로 확인되었다. 상기 참조된 대상 1의 IVGTT 데이터 세트에 대하여, 변형값의 최소 계수는 ~10 분의 신호 변위에서 얻어졌고, 이는 상기 보고된 바와 같이 결정된 상승 래그값 및 하강 래그값의 평균과 비교된다. 당뇨병 단계에서, 변형값의 최소 계수는 (대상 1 및 대상 2의 평균) 6.6 분의 신호 변위에서 얻어졌다.
산소 기준 감지기
산소 기준 감지기로부터의 신호는 이식된 후에, 조직 침투성에서의 시간 경과를 가리킨다. 시리즈의 이식된 동물로부터의 산소 기준 감지기로부터의 평균화된 신호는 주로서 이식 시간의 함수로 그려진다(도 8). 각 데이터 점(속이 빈 원)은 이식 후에 지정 시간에서 60 개의 감지 신호를 나타내고, 점들은 지수 감소 곡선(검은 선)에 맞춰진다. 평균화된 산소 신호는 지수적으로 감소하여 점근적으로 ~6 주 내에 0 아닌 값으로 접근하고, 그 후에 비교적 상수로 유지된다는 것은 주목할 만하다. 지수적 신호 감소를 보였던 햄스터를 사용한 이전 연구는, 감지기 그 자체의 민감도의 변화라기보다는, 조직의 효과적인 침투성의 변화 때문이다. 이것은 가스상에서의 산소에 대한 감지기 민감도의 사전-이식 측정과 사후-이식 측정의 비교에 의해 증명되었고, 여기서, 경계층이 없고, 매우 정확한 측정이 가능하다. 그래서, 산소 기준 신호와 글루코스 감지 신호의 산소 성분 모두의 감소는 조직의 유효 침투성에서의 변화 때문이고, 이는 몇 주 안에 안정화된다.
글루코오스에 대한 민감도가 현저한 산소 신호 감소동안에 안정하게 유지되는 관측은 센서 디자인의 이점을 밝히는 것이다. 차동 산소 감지기에 기초한 센서의 글루코오스-센싱 전략은 이식물에 대한 이물 반응에 의하여 조직 캡슐화에 대한 글루코오스-의존적인 신호의 민감도를 감소시켰다. 산소 및 글루코오스 감지기의 기질 민감도는 이식 후에 감소된 유효 조직 투과성과 평행하게 감소되었고, 글루코오스-의존적인 차동 신호는 크게 영향이 없게 유지되었다.
장기간 작동을 위한 디자인
상기 설명된 바람직한 실시예의 구성은 조직 환경에서 장기간 작동이 가능하게 하는 몇 몇 중요한 디자인 특징을 가진다. 첫째, 글루코오스 옥시다제는 조직액에 존재하는 다른 생화학 물질에 비해 글루코오스에 대해 특이적이다. 둘째, 효소 멤브레인과 전극 사이에 구멍 없는 층(상기 예에서 PDMS)가 있고, 이는 그의 소수성 상에서 가용화에 의해 산소가 통할 수 있게 하나, 극성 내생의 생물학 물질 및 아세트아미노펜 및 아스코르브산과 같은 공통 외인성 화학물질로부터의 전기 중독 및 간섭을 방지한다. 셋째, 전기-화학적 산소 감지기는, 일부 종래의 산소 감지기 시스템과 비교할 때, 3-전극 포텐시오스타트한 원리에 기초하고, 산소 민감도의 장기간 안정성을 유지한다. 넷째, 글루코오스 옥시다제는 촉매 생성물인 과산화수소에 의해 불활성되나, 고정화된 글루코오스 옥시다제의 수명은, 퍼록사이드-중재된(peroxide-mediated) 비활성물을 방지하기 위한 초과의 함께 고정화되는 카탈라아제를 포함하는 것과 확산-제한된(diffusion-limited) 디자인을 유지하기 위한 효소의 많은 보존을 포함하는 것에 의하여 연장된다. 이들 특징은 과산화수소의 전기-화학적 감지기에 기초한 다른 글루코오스 센서 디자인에서 실행 가능하지 않았다.
조직 악화의 최소화
센서에 인접한 조직 침투성의 허용 가능한 레벨도, 부분적으로, 센서의 몇몇 디자인 특징 때문이다. 센서 멤브레인 물질은 표준 체외 생체 적합성 테스트에 의해 생체 적합하고, 있다면, 조직 내로 자극물을 방출한다. 포어-프리 PDMS 층은 전극으로부터 조직으로의 전류의 흐름을 방지하여, 일부 다른 이식된 센서에 대해 문제가 될 수 있는 전기적 흐름으로 인한 조직 캡슐화의 악화 가능성을 제거한다. 바람직한 구체예에서, 카탈라제는 퍼록사이드를 소비하고, 이는 다른 인접 조직 내로 확산되어 강한 자극을 야기한다. 카탈라제의 포함은 과산화수소 감지에 기초한 다른 효소 전극 센서에서 가능하지 않다.
산소 접근
산소 결핍으로 알려진, 글루코오스에 대하여 조직 내에서 산소의 화학량론적 부족은 둘 또는 그 이상의 자릿수일 수 있다. 만일 용해되지 않는다면, 차이는 센서 내의 효소 반응이 글루코오스 보다는 산소에 의해 제한될 것이고, 글루코오스에 대한 민감도의 범위는 실질적으로 감소될 것이다. 우리의 센서 디자인은, 카탈라아제 반응을 통하여 과산화수소로부터 산소의 절반 당량을 회수함에 의하여 및 산소의 방사형 분산 및 축형 분산을 허용하나, 고정화된 효소 겔 내로 글루코오스의 축형 분산만 허용하는, 신규한 "2-차원" 멤브레인 디자인(본 명세서에 참조로서 포함되는 미국 특허 7,336,984에 기술된 바와 같이)에 의한 효소 영역으로의 기질의 상대적 접근을 제어함에 의하여 이 문제를 회피한다. 이들 특징은 매우 낮은 조직 산소 농도에서라도 임상적으로 유용한 농도 범위에 걸쳐서 센서가 글루코오스에 대해 반응할 수 있게 한다.
다양한 마이크로혈관의 관류
각각의 감지기의 신호는, 혈액 내의 기질의 농도뿐만 아니라 기질의 대류 및 확산에 의해 영향을 받는다. 조직에서, 글루코오스와 산소는 국부의 미소 혈관계로 관류시키는 혈액에 의해 이식물 위치로 전달되고, 그리고 나서, 모세 혈관에서 각 감지기까지 확산된다. 운동, 수면, 움직임, 정유압적인 변화(hydrostatic change) 및 국부 온도(local temperature)와 관련된 혈액 내의 생리학적 변형은, 조직 침투성 변형에 하는 것과 같이, 글루코오스 및 산소 기준 감지기 모두에 대해 산소 흐름에 영향을 동시에 주나, 이들 공통적인 생리학적 이벤트와 관련된 신호 인공물은 대게 본 명세서에 개시된 차동 산소 감지기 디자인에 의해 공제된다.
혈액 내 그들 각각의 농도에 무관하게, 글루코오스와 산소는 미시적인 레벨에서 조직내에 이질적으로 분산된다. 도 8에 도시되는 바와 같이, 10번째 백분위 한계와 90번째 백분위 한계 사이의 넓은 범위의 산소 감지기 신호가 있다. 산소 감지기가 제작에 있어 획일적이고, 체외에서 거의-동일한 신호을 생산하더라도, 이식될 때, 감지기는, 각 감지기의 가까이 있는 이웃에서의 특이 마이크로 혈관의 패턴때문에, 신호값의 범위를 생산한다. 이식물 내의 쌍으로된 글루코오스 및 산소 감지기의 어레이는 이들 국부의 공간적인 기판의 분포를 평균화하기 위한 수단을 제공하여 센서에 의한 글루코오스 측정의 정확도를 향상시킨다.
센서 동적인 응답
중요한 질문은 이식된 센서가 생리적 혈액 글루코오스 변화를 따라가기에 충분히 빠르게 응답할 수 있는지 여부이다. 본 발명의 센서에 대하여, 센서 그 자체의 응답은 조직 내에서 글루코오스 물질 이동에 대하여 빠르고, 전체적인 응답의 속도는 최소 조직 캡슐화의 달성/적절한 조직 침투성의 유지에 의존한다.
분리된 혈액 샘플링에 기초한 글루코오스 모니터링을 위하여, 전형적인 새넌-나이퀴스트 샘플링 판정법(Shannon-Nyquist sampling criterion)에 따르면, 고작 매 12 내지 15 분에서 규칙적인 샘플링이 필요하고, 가장 빠른 생리적 혈액 글루코오스 익스커션을 정확하게 재구성하기에 충분하다고 보고되었다(가장 빠른 주파수 성분의 사이클당 2 개의 규칙적으로 이격된 샘플). 이는 12 내지 15 분 지연을 가지는 연속적으로 작동되는 센서가 혈액 글루코오스 익스커션을 캡쳐링 하는데 효과적일 수 있다는 것을 시사한다. 이 센서에서 보이는 평균적으로 11.8 분 상승 지연과 6.5 분 하강 지연은 매우 이 판정법 내에 있고, 이는 평균적으로, 이 시스템은 당뇨병 대상 내에서 예상되는 가장 빠른 혈액 글루코오스 익스커션을 따라갈 수 있고, 연장에 의해 좀 더 전형적인 익스커션도 따라갈 수 있다는 것을 가리킨다.
이전 혈액 글루코오스 측정에 기초한 자동회귀 이동-평균 방법(autoregressive moving-average method)은 정량화할 수 있는 정확도로 실제 시간보다 20분만큼 앞서서 혈액 글루코오스 값을 예상할 수 있다는 것도 보고되었다. 이 전략은 센서를 가지고 사용되어서, 나중에 적용이 필요하면, 지연의 효과를 완화시킬 수 있다.
인공 이자를 가지고 잠재적인 사용을 위하여, 본 명세서에 기술된 센서는 폐-루프 시스템(closed-loop system)의 다른 성분, 다시 말해, 펌프로부터 조직 위치로의 인슐린 배달의 연속적인 과정, 혈액 내로의 인슐린 흡착(저절로, 센서에 비해 느릴 수 있음), 주변 조직으로의 인슐린과 글루코오스의 순환 및 혈액 글루코오스 변화의 활성화에 비하여 비교적 빨리 응답한다. 그러므로, 센서는 고혈당증 익스커션에 대응하기 위하여 인공 이자의 사용에 있어 중요한 역할을 가질 수 있다. 장기간의 편의성에서, 완전히 이식된 센서는 당뇨병을 가진 많은 그룹의 사람들에 좀 더 허용 가능한 인공 이자를 만들 수 있다. 추가로, 적절한 시간내에 저혈당증의 감지 및 경고를 위한 센서의 능력은 자동적인 혈액 글루코오스 제어 시스템의 안전성을 잠재적으로 증가시킬 것이다.
이식된 글루코오스 센서가 바디 내에서 장기간 효과적으로 잠재적으로 작동할 수 있다는 것은 적절한 디자인으로 나타났다. 이들 실험 결과 및 동물 연구로부터 파생된 센서 기능의 이해는 인체 임상 조사로의 이전을 위한 기본을 제공한다.
더 자세한 설명을 위하여, 다음 실험 방법이 기술된 센서를 사용한 상기 실험에 걸쳐 사용되었다.
장치 이식
각각의 센서는 5 cm 길이와 0.5 내지 1 cm 깊이로 절개함에 의하여, 20-kg 마취된 유카탄 미니 돼지의 피하 조직 위치내에 이식되었고, 피부를 집어넣고, 피부층을 노출시켰다. 비절개 박리를 사용하여, 근막을 흐트러지게 하지 않으면서, 피하 지방과 밑에 있는 근육 사이에 포켓이 형성되었다. 센서 표면이 근육층을 안쪽으로 향하면서 이식물은 이 포켓내에 위치되었다. 작은 폴리에스테르 벨루어 패드가 이식물 표면에 이전에 고정되어, 이식물 이동에 대한 가능성을 감소시켰다. 이식물이 포켓 내에 안착되면, 절개부분은 봉합되고, 동물은 보호 밴드로 감싸졌다. 수정된 듀얼-루멘 힉맨 카테터(dual-lumen Hickman catheter)(바드 액세스 시스템(Bard Access System)은 미드카퓰라 영역(midscapular region)에서 외부로 나온 카테터 포트를 사용하여, 혈액 샘플링과 액체 투입을 위하여 중앙 대정맥으로 도입되었다. 카테터는 미사용시 묽은 헤파린 용액으로 개방되어 있었다. 살균 기술은 공정에서 사용되었고, 실험 동물의 보호 및 사용을 위한 건강 안내의 국립원(National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)이 모든 동물 활동에 대해 따랐다.
글루코오스 익스커션 테스트
글루코오스 익스커션 테스트가 주당 한번 또는 두번 수행되었다. 50% 글루코오스 용액의 제어된 중앙 정맥 투입에 의해 투여된 글루코오스 정주부하시험(IVGTT)에 의해 달성되었다. 비당뇨병 동물에서, 소마토스타틴 유사체(somatostatin analog)(Bachem)의 동시 투입이 내생의 인슐린 생산을 부분적으로 억제하는데 사용되었다. 결과는 ~250 mg/dl 의 안정치까지 정상-혈당 값(~70 mg/dl)으로부터 빠른 상승, ~20 분 동안 안정값에서 정체, 그리고 나서, 내성의 인슐린의 작용 때문에, 가끔의 자극이 적은 저혈당증 언더슈트를 사용하여 기준치에서 도움없이 빠른 하강이 포함되는 혈액 글루코오스 익스켜션이었다. 당뇨병 동물에서, 정맥 주사의 인슐린 볼로스(bolus)가 IVGTT에 추가하여, 200 내지 250 mg/dl 의 시작값으로부터 50 내지 100 mg/dl 의 최하점까지의 혈액 레벨을 정확히 떨어트리는데 전형적으로 사용되었다. 중심 정맥 혈액은 익스커션 동안에 매 5 내지 10 분마다 샘플링 되었고, 중심 정맥 혈장 글루코오스 값은 Yellow Springs Instrument Company (YSI) 2300 STAT Plus 글루코오스 분석기로 결정되었다.
동물 모델에서 당뇨 상태로의 전환
돼지는 스트렙토조토신 (85 mg/kg) (Axxora)의 투입에 의해 당뇨병에 걸린다. 전환된 후에, 동물은 하루에 전형적으로, 0.3 내지 0.7 U/kg 으로 인슐린의 몇 일간의 피하 및 정맥 주입이 유지된다. 혈액 글루코오스 샘플은 당뇨의 도입 이후에 첫째 날 동안 자주 얻어서 심각현 저혈당증의 회피를 보장하였고, 그 이후 매일 여러 번 얻었다.
센서 보정
최적의 보정 간격은 선험적으로 알려지지 않았고, 고정된 10-일 간격에 기초한 프로토콜이 센서 보정을 위하여 글루코오스 익스커션으로 사용되었다. 센서 출력과 중심 정맥 혈장 샘플의 YSI 판단 사이의 최소-자승 오차(least-squares error)는 k1 및 k2의 값을 결정하는데 사용되었고, 그리고 나서, 결과적인 보정은 이후 10일 동안 사용되었다. "보정 익스커션"에 대한 센서 응답 동안에 얻어진 상관관계 데이터는 정확도 결정에 포함되지 않았다. 통계적 분석은 보정 후의 날에 대한 센서 응답 동안에 수집된 데이터만을 포함하였다.
본 발명이 상기 실시예를 참조하여 기술되었지만, 수정예와 변형예가 본 발명의 사상 및 범위 내에 포함된다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 다음 청구항에 의해서만 제한된다.

Claims (100)

  1. a) 신체에 이식하기에 적합한 크기와 모양을 가진 생체 적합하고, 용봉한(hermetically sealed) 하우징;
    b) 적어도 하나의 감지기 및 멤브레인 층을 포함하는 감지기 어레이;
    c) 전력원;
    d) 감지 신호를 정확히 처리하기 위한 기능을 포함하고, 감지기 어레이에 작동적으로 연결된 회로; 및
    e) 피하에 이식된 경우, 처리된 감지 신호를 신체 외부의 외부 수신부로 안정적으로 전송하기 위한 텔레메트리 전송 포털을 포함하되,
    c) 및 d)는 하우징 내에 배치되고, b) 및 e)는 하우징 내에 또는 하우징 상에 배치되는
    이식 가능한 분석 센서.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 감지기 어레이는 적어도 두 개의 감지기를 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 감지기 어레이는 2 개 내지 18개의 감지기를 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 감지기는 방사상 패턴으로 배열되는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  5. 제 2 항에 있어서, 상기 감지기는 적어도 하나의 상대 전극을 사용하는 전기 화학적 감지기를 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  6. 제 5 항에 있어서, 적어도 두 개의 감지기의 전해질 층은 공통 수성 연결 또는 이온 연결을 가지지 않는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  7. 제 6 항에 있어서, 적어도 두 개의 감지기는 공통 상대 전극의 분리 영역을 사용하고, 이처럼 분리 영역은 수성 접촉 또는 이온 접촉하지 않는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  8. 제 1 항에 있어서, 적어도 하나의 감지기는 작업 전극, 기준 전극 및 상대 전극을 사용하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  9. 제 8 항에 있어서, 적어도 하나의 감지기의 작업 전극, 기준 전극 및 상대 전극은, 기준 전극과 작업 전극 사이의 이온 경로가 작업 전극과 상대 전극 사이의 이온 경로에 현저한 양만큼 오버랩되지 않도록 배열되는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  10. 제 3 항에 있어서, 상기 감지기 어레이는 2 개 내지 8 개의 감지기를 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  11. 제 1 항에 있어서, 각각의 감지기는 작업 전극, 상대 전극 및 기준 전극을 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 작업 전극은 실질적으로 원형이고, 반지름은 20 ㎛ 내지 500 ㎛ 인 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 작업 전극은 약 300 ㎛ 의 반지름을 가진 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  14. 제 11 항에 있어서, 상기 작업 전극과 상대 전극은 백금으로 구성되고, 상기 기준 전극은 Ag/AgCl으로 구성되는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 멤브레인 층은 글루코오스와 산소의 반응에 촉매 작용을 위한 글루코오스 옥시다제(GO)의 공급원을 포함하고, 또한, 멤브레인 층의 GO는 적어도 하나의 감지기의 작업 전극과 작동적으로 접촉하도록 위치되는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 글루코오스 옥시다제는 6개월 초과의 작동 수명을 가지는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 멤브레인 층의 조직-접촉 위치는 실질적으로 생체 적합하고 비-면역성인 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  18. 제 1 항에 있어서, 상기 감지기 어레이는 적어도 한 층의 전해질, 적어도 한 층의 소수성 폴리머 단독 또는 조합을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 소수성 폴리머는 폴리디메틸실록산(PDMS)을 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  20. 제 18 항에 있어서, 센서의 조직-접촉면은 실질적으로 생체 적합하고 비-면역성인 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  21. 제 1 항에 있어서, 상기 감지기 어레이는 실질적으로 생체 적합하고 비-면역성 물질을 포함하는 코팅층을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 물질은 콜라겐, 알부민, 가교된 콜라겐 또는 가교된 알부민을 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  23. 제 1 항에 있어서, 상기 감지기 어레이는 세라믹 기판상에 배치되는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 세라믹 기판은 알루미나를 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  25. 제 23 항에 있어서, 상기 세라믹 기판은 메이저 치수, 마이너 치수 및 두께를 가지는 평면형 기판인 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 메이저 치수와 마이너 치수는 대체로 원형, 타원형, 정사각형, 직사각형, 계란형, 삼각형 또는 다각형 모양으로 형성되는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  27. 제 1 항에 있어서, 상기 감지기 어레이에 작동적으로 연결된 회로는 기설정된 캐리어 주파수에서 RF 신호 전송을 위한 기능을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 텔레메트리 전송 포털은 기설정된 RF 신호를 전달하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  29. 제 27 항에 있어서, 상기 RF 캐리어 주파수는 약 30MHz 내지 3GHz 인 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  30. 제 27 항에 있어서, 상기 RF 캐리어 주파수는, 약 314 MHz 내지 약 316 MHz; 약 401 MHz 내지 약 406 MHz; 약 433 MHz 내지 약 435 MHz; 약 863 MHz 내지 약 870 MHz; 약 902 MHz 내지 약 928 MHz; 및 약 2360 MHz 내지 약 2500 MHz 로 구성된 그룹으로부터 선택된 범위 이내인 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  31. 제 1 항에 있어서, 전력원은 1년 초과의 수명을 가진 배터리인 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  32. 제 1 항에 있어서, 감지기 어레이의 표면상에 조직 안티-슬립 요소(tissue anti-slip element)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  33. 제 32 항에 있어서, 상기 조직 안티-슬립 요소는 센서 감지기와 생물학적 조직의 맞물린 상태를 증진시키는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  34. 제 33 항에 있어서, 상기 조직 안티-슬립 요소는 3-차원 멤브레인 층 구조인 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  35. 제 34 항에 있어서, 3-차원 멤브레인 층 구조는 감지기 어레이에 걸쳐 가변적인 멤브레인의 두께에 의해 생성되는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  36. 제 1 항에 있어서, 센서의 바깥 면상에 안티-이동 요소(anti-migration element)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  37. 제 36 항에 있어서, 상기 안티-이동 요소는 적어도 하나의 벨루어 직물 패치(velour fabric patch)인 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  38. 제 36 항에 있어서, 상기 안티-이동 요소는 적어도 하나의 봉합선 부착 수단인 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  39. 제 38 항에 있어서, 상기 봉합선 부착 수단은 센서의 위치에서의 관통-홀 또는 센서 하우징의 위치와 결합된 와이어 루프인 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  40. 제 1 항에 있어서, 상기 텔레메트리 전송 포털 및 감지기 어레이는 하우징 내에서 대향가능하게 위치되는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  41. 제 40 항에 있어서, 상기 하우징은 메이저 치수, 마이너 치수 및 두께를 가지는 대체로 평면형인 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  42. 제 41 항에 있어서, 상기 마이너 치수 및 두께는 각각 메이저 치수의 약 2/3 보다 작은 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  43. 제 40 항에 있어서, 상기 하우징은 메이저 치수, 마이너 치수 및 메이저 치수 또는 마이너 치수에 걸쳐 가변적인 두께를 가진 대체로 평면형인 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  44. 제 43 항에 있어서, 상기 하우징은 메이저 치수 또는 마이너 치수에 걸쳐 적어도 2 개의 서로 다른 두께를 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  45. 제 40 항에 있어서, 상기 하우징은 전력원의 두께의 25% 내의 두께를 가지는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  46. 제 1 항에 있어서, 상기 텔레메트리 전송 포털 및 감지기 어레이는 하우징의 면에 비-대향면상 위치되는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  47. 제 46 항에 있어서, 상기 하우징은 메이저 치수, 마이너 치수 및 두께를 가지는 대체로 평면형인 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  48. 제 47 항에 있어서, 상기 마이너 치수 및 두께는 각각 메이저 치수의 약 2/3 보다 작은 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  49. 제 46 항에 있어서, 상기 하우징은 메이저 치수, 마이너 치수 그리고, 메이저 치수 또는 마이너 치수에 걸쳐 가변적인 두께를 가진 대체로 평면형인 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  50. 제 49 항에 있어서, 상기 하우징은 메이저 치수 또는 마이너 치수에 걸쳐 적어도 2 개의 서로 다른 두께를 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  51. 제 46 항에 있어서, 상기 하우징은 전력원의 두께의 25% 내의 두께를 가지는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  52. 제 1 항에 있어서, 하우징 내에 배치된 하나 이상의 전자 모듈을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  53. 제 52 항에 있어서, 적어도 두 개의 전자 모듈 사이의 전기적 간섭의 전송은 부분적으로 또는 전체적으로 삽입된 전기 전도성 쉴드에 의해 방해 또는 차단되어서, 센서 측정 회로에 의한 잡음 유입을 감소시키고 센서 신호 측정의 재현성을 개선하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  54. 제 53 항에 있어서, 상기 쉴드는 적어도 두 개의 전자 모듈 사이에 전체적으로 삽입된 평면형 기판인 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  55. 제 53 항에 있어서, 각각의 전자 모듈은 삽입된 평면형 기판의 대향 표면상에 배치되는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  56. 제 53 항에 있어서, 각각의 전자 모듈은 분리된 평면형 기판상에 배치되는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  57. 제 53 항에 있어서, 상기 삽입된 기판은 전력원을 포함하고, 상기 전력원은 배터리인 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  58. 제 57 항에 있어서, 상기 전자 모듈과 배터리는 감지기 어레이와 텔레메트리 전송 포털 사이에 배치되는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  59. 제 58 항에 있어서, 상기 감지기 어레이, 전자 모듈, 배터리 및 텔레메트리 전송 포털은 하우징의 메이저 치수에 실질적으로 평행하게 배향되는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  60. 제 58 항에 있어서, 상기 감지기 어레이, 전자 모듈 및 배터리는 하우징의 메이저 치수에 실질적으로 평행하게 배향되고, 텔레메트리 전송 포털은 하우징의 마이너 치수에 실질적으로 평행하게 배향되는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  61. 제 53 항에 있어서, 상기 전자 모듈은 감지기 어레이와 텔레메트리 전송 포털 사이에 배치되고, 상기 전력원은 상기 전자 모듈에 인접하게 배치되는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  62. 제 53 항에 있어서, 상기 감지기 어레이, 전자 모듈, 전력원 및 텔레메트리 전송 포털은 하우징의 메이저 치수에 실질적으로 평행하게 배향되는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  63. 제 53 항에 있어서, 상기 감지기 어레이, 전자 모듈 및 전력원은 하우징의 메이저 치수에 실질적으로 평행하게 배향되고, 텔레메트리 전송 포털은 하우징의 마이너 치수에 실질적으로 평행하게 배향되는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  64. 제 1 항에 있어서, 텔레메트리 전송 포털은 RF-투과성 물질을 포함하여, 센서의 내부에서 외부로 방사상의 RF 신호를 전달하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  65. 제 1 항에 있어서, 텔레메트리 전송 포털은 전기적 피드스루를 포함하여 센서의 내부에서 센서의 외부상에 위치된 전송 안테나로 RF 신호를 전도하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  66. 제 65 항에 있어서, 상기 전송 안테나는 텔레메트리 전송 포털의 외부 표면상에 위치되는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  67. 제 1 항에 있어서, 상기 텔레메트리 전송 포털은 전송 안테나를 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  68. 제 1 항에 있어서, 상기 센서는 약 40, 30, 20 또는 10분 미만의 신호 지연을 가지는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  69. 제 1 항에 있어서, 상기 감지기 어레이는 하나 이상의 분석물을 감지하는데 적합한 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  70. 제 69 항에 있어서, 하나 이상의 분석물은, 글루코오스, 산소, 유산염, 인슐린, 콜레스테롤, 질산, 글루타메이트, 도파민, 글루타민, 에타놀, 콜린, 수소, 이산화탄소 및 과산화탄소로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  71. 제 1 항에 있어서, 상기 멤브레인 층은 가교된 단백질을 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  72. 제 1 항에 있어서, 상기 멤브레인 층은 고정화 효소를 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  73. 제 72 항에 있어서, 상기 멤브레인 층은 글리코오스와 산소의 반응에 촉매 작용을 위한 글루코오스 옥시다제(GO)의 공급원을 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  74. 제 73 항에 있어서, 상기 멤브레인 층은 카탈라아제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  75. 제 1 항에 있어서, 하우징 내의 전기적 연결 수단을 더 포함하고, 상기 전기적 연결 수단은 감지기 어레이의 전극과 전기적 접촉을 하기 위한 경로를 제공하되, 이러한 접촉은 하우징의 마감 이전에 이루어질 수 있는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  76. 제 75 항에 있어서, 상기 전기적 연결 수단은 센서의 작동 동안에 사용되어서, 전극과 센서 내의 하나 이상의 전자 모듈 사이의 연결을 유지하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
  77. a) 청구항 1의 센서를 대상의 조직 내로 이식하는 단계;
    b) 대상 내의 글루코오스 레벨을 나타내는 센서 신호를 감지하는 단계; 및
    c) 텔레메트리 전송 포털을 통하여 센서 신호를 외부 수신부로 무선으로 전송하는 단계를 포함하는
    대상 내의 글루코오스 레벨을 모니터링 하는 방법.
  78. 제 77 항에 있어서, 상기 감지하는 단계와 상기 전송하는 단계는 거의-연속적으로 수행되는 것을 특징으로 하는 대상 내의 글루코오스 레벨을 모니터링 하는 방법.
  79. 제 77 항에 있어서, 상기 전송하는 단계는 주기적으로 수행되는 것을 특징으로 하는 대상 내의 글루코오스 레벨을 모니터링 하는 방법.
  80. 제 77 항에 있어서, 상기 글루코오스 레벨은 센서를 제거하지 않으면서, 6개월 넘는 기간 동안에 모니터링 되는 것을 특징으로 하는 대상 내의 글루코오스 레벨을 모니터링 하는 방법.
  81. 제 79 항에 있어서, 상기 센서 신호는 30초 내지 5 분 간격으로 전송되는 것을 특징으로 하는 대상 내의 글루코오스 레벨을 모니터링 하는 방법.
  82. 제 81 항에 있어서, 상기 센서 신호는 1분 내지 3분 간격으로 전송되는 것을 특징으로 하는 대상 내의 글루코오스 레벨을 모니터링 하는 방법.
  83. 제 82 항에 있어서, 상기 센서 신호는 약 2분 간격으로 전송되는 것을 특징으로 하는 대상 내의 글루코오스 레벨을 모니터링 하는 방법.
  84. 제 77 항에 있어서, 상기 이식하는 단계는 비절개박리(blunt dissection)를 포함하는 것을 특징으로 하는 대상 내의 글루코오스 레벨을 모니터링 하는 방법.
  85. 제 77 항에 있어서, 상기 이식하는 단계는, 텔레메트리 전송 포털이 대상의 피부 표면을 향면하여 배향하도록 센서를 위치시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 대상 내의 글루코오스 레벨을 모니터링 하는 방법.
  86. 제 77 항에 있어서, 글루코오스 익스커션(glucose excursion)과 관련하여 센서 신호를 사용하는 센서를 보정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 대상 내의 글루코오스 레벨을 모니터링 하는 방법.
  87. 제 77 항에 있어서, 상기 글루코오스 레벨을 분석하는 단계와 치료법, 치료법 추천, 경고를 단독으로 또는 조합하여, 제공하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 대상 내의 글루코오스 레벨을 모니터링 하는 방법.
  88. a) 청구항 1의 복수의 센서를 대상의 적어도 하나의 조직 내로 이식하는 단계;
    b) 대상 내의 글루코오스 레벨을 나타내는 센서 신호를 감지하는 단계; 및
    c) 텔레메트리 전송 포털을 통하여 센서 신호를 외부 수신부로 무선으로 전송하는 단계를 포함하는
    대상 내의 글루코오스 레벨을 모니터링 하는 방법.
  89. 제 88 항에 있어서, 상기 글루코오스 레벨을 분석하는 단계와 치료법, 치료법 추천, 경고 단독으로 또는 조합하여 제공하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 대상 내의 글루코오스 레벨을 모니터링 하는 방법.
  90. a) 청구항 1의 센서를 대상의 조직내로 이식하는 단계;
    b) 대상 내의 글루코오스 레벨을 모니터링 하는 단계;
    c) 글루코오스 레벨을 분석하는 단계; 및
    d) 치료법, 치료법 추천, 경고를 단독으로 또는 조합하여 제공하는 단계를 포함하는
    대상 내의 당뇨병을 치료하는 방법.
  91. 제 90 항에 있어서, 상기 치료법은 치료약을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 대상 내의 당뇨병을 치료하는 방법.
  92. 제 91 항에 있어서, 상기 치료약은 항-당뇨약인 것을 특징으로 하는 대상 내의 당뇨병을 치료하는 방법.
  93. a) 제1 결합 공정의 적용을 통하여, 하우징의 일부와 감지기 어레이의 세라믹 기판 사이, 또는 하우징의 일부와 텔레메트리 전송 포털 사이에 밀봉부를 생성시키는 단계; 및
    b) 제2 결합 공정의 적용을 통하여, 하우징의 적어도 두 부분 사이에 밀봉부를 생성시키는 단계를 포함하되, 그 결과 하우징이 용봉되는
    청구항 1의 의료 장치를 제조하는 방법.
  94. 제 93 항에 있어서, 상기 제1 결합 공정은 하우징의 일부 및 세라믹 기판 또는 텔레메트리 전송 포털의 전체적 가열하는 것에 의해 수행되어 밀봉부를 생산하는 것을 특징으로 하는 의료 장치를 제조하는 방법.
  95. 제 94 항에 있어서, 상기 제1 결합 공정은 납땜(brazing), 노에서 가열(furnacing) 또는 토칭(torching)을 포함하는 것을 특징으로 하는 의료 장치를 제조하는 방법.
  96. 제 93 항에 있어서, 상기 제2 결합 공정은, 밀봉부가 생성된 분리된 영역에서 하우징의 일부를 국소적으로 가열함에 의하여 수행되는 것을 특징으로 하는 의료 장치를 제조하는 방법.
  97. 제 96 항에 있어서, 상기 제2 결합 공정은 레이저 또는 전자 빔 용접을 포함하는 것을 특징으로 하는 의료 장치를 제조하는 방법.
  98. 제 93 항에 있어서, 상기 전력원 및 회로는 상기 제2 결합 공정의 적용전에 하우징의 적어도 두 부분내로 도입되는 것을 특징으로 하는 의료 장치를 제조하는 방법.
  99. a) 하우징의 일부와 감지기 어레이의 세라믹 기판 사이에 밀봉부를 생성시키는 단계;
    b) 세라믹 기판을 포함하는 하우징의 섹션내로 전기적 연결 수단을 설치하는 단계;
    c) 전극과 하우징 섹션내의 상기 전기적 연결 수단 사이에 전기적 연결을 설립하는 단계;
    d) 전극을 시험 또는 전기도금하기 위하여 상기 전기적 연결 수단에 외부 기기를 연결시키는 단계를 포함하는
    청구항 75의 의료 장치를 제조하는 방법.
  100. 제 2 항에 있어서, 상기 적어도 두 개의 감지기는 분석물의 산소-센싱 차동측정을 가능하게 하도록 구성되고, 메인 분석 감지기와 산소 기준 감지기의 멤브레인은 산소 변화에 대한 매칭 응답시간을 제공하도록 선택되어서, 센서-보고된 분석물 레벨의 인위적인 변동을 최소화시키는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 분석 센서.
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