KR20140097570A - 퀴놀론 화합물 및 제약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식(1)로 표시되는 퀴놀론 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 1>
식 중, R1은 수소 원자 등을 나타내고, R2는 수소 원자 등을 나타내고, R3은 1 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기 등을 나타내고, R4는 할로겐 원자를 나타내고, R5는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R6은 수소 원자를 나타내고, R7은 히드록시기 등을 나타낸다.
본 퀴놀론 화합물은 파킨슨병의 만성 진행성을 저지하거나 또는 도파민 신경 세포를 그의 병인으로부터 보호함으로써 신경 기능 장해의 진행을 억제하고, 그에 따라 첫 복용 시기까지의 기간을 연장시켜 기능 개선 효과를 갖는다.
<화학식 1>
식 중, R1은 수소 원자 등을 나타내고, R2는 수소 원자 등을 나타내고, R3은 1 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐기 등을 나타내고, R4는 할로겐 원자를 나타내고, R5는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R6은 수소 원자를 나타내고, R7은 히드록시기 등을 나타낸다.
본 퀴놀론 화합물은 파킨슨병의 만성 진행성을 저지하거나 또는 도파민 신경 세포를 그의 병인으로부터 보호함으로써 신경 기능 장해의 진행을 억제하고, 그에 따라 첫 복용 시기까지의 기간을 연장시켜 기능 개선 효과를 갖는다.
Description
본 발명은 퀴놀론 화합물 및 제약 조성물에 관한 것이다.
파킨슨병은 통상적으로 중년 이후에 발증하여 만성적으로 진행되는 신경 변성 질환이다. 시초 증상은 일측성으로 안정시 진전(tremor)이 보이고, 이것에 운동불능(akinesia), 경직(rigidity)이 더해진다. 이 진전, 무동 및 경직은 파킨슨병의 삼대 징후라 불리고, 각각 중뇌 흑질로부터 선조체에 투사되는 도파민 작동성 신경 세포의 선택적인 탈락이 그 원인이다. 이 질환의 병인은 여전히 불명확하지만, 중뇌 흑질 선조체 도파민 작동성 신경 세포의 미토콘드리아 기능 이상에 수반되는 에너지 생산계 장해가 이 질환에서의 신경 변성 상해를 유발한다는 증거가 계속 축적되고 있다. 이 미토콘드리아 기능 이상은, 이에 이어지는 산화적 스트레스 및 칼슘 항상성 실패를 야기하고, 그에 의해 신경 세포를 변성시킨다고 생각되고 있다(문헌 [Ann. N. Y. Acad. Sci. 991: 111-119(2003)]).
파킨슨병의 치료는 내과적 치료(약물 요법)와 외과 치료(정위적 뇌수술)로 크게 구별된다. 이 중, 약물 요법은 확립된 치료법이고, 치료의 기본으로 되어 있다. 약물 요법에서, 파킨슨병에서 변성 탈락된 중뇌 흑질 선조체 도파민 작동성 신경 기능을 보상할 목적으로 대증 요법적 치료약이 이용되고 있다. L-도파가 가장 탁월한 치료 효과를 나타낸다. L-도파의 효능을 능가하는 약물은 없다고 알려져 있다. 현재, L-도파는 말초에서의 대사를 억제하는 도파 탈탄산효소 저해제와 병용되고, 기대되는 임상 효과가 얻어지고 있다.
그러나 L-도파 요법의 하나의 난점은 그의 사용 개시 수년 후에는, 약물 효과의 지속성이나 안정성이 손상되어, 운동이상증과 같은 운동 기능 장해의 재발과 함께 일일(daily) 변동이 나타난다는 것이다. 또한, 여분의 도파민 방출에 의한 오심 및 구토와 같은 소화기 부작용, 기립성 저혈압, 빈맥 및 부정맥과 같은 순환기 증상 및 환각, 망상 및 착란과 같은 정신 증상의 부작용이 문제가 되고 있다.
따라서, L-도파 제제의 투여량을 감량하여 부작용을 감소시키기 위해서 도파민 수용체 작동약, 도파민 대사 효소 저해약, 도파민 방출 촉진약, 중추성 항콜린약 등을 조합하여 이용하는 다제 병용 요법(multidrug therapy)이 행해지고 있다. 이러한 치료의 진보에 의해 예후는 상당히 개선되어 있지만, 현재도 파킨슨병 및 다른 신경 변성 질환에 대한 근본적 치료법은 확립되어 있지 않다. 약물 요법은 환자의 일생에 걸쳐 행해져야만 하고, L-도파 단제 요법(monotherapy)에서는 상기한 바와 같은 장기간 투여 동안의 약효의 감퇴, 부작용 및 병의 진행을 억제할 수 없는 등의 문제가 있을 수 있다. 또한, 다제 병용 요법을 행하였다고 해도 극적인 치료 효과를 기대하는 것은 곤란하다.
본 발명은 파킨슨병의 만성 진행성을 저지하거나 또는 도파민 신경 세포를 그의 병인으로부터 보호함으로써 신경 기능 장해의 진행을 억제하고, 그에 따라 L-도파의 첫 복용 시기까지의 기간을 연장시켜 기능 개선 효과를 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 미토콘드리아 기능의 보호 및 개선 작용, 및 신경 세포의 보호 및 기능 수복 작용을 갖는, 하기 화학식(1)로 표시되는 화합물을 합성하는 것에 성공하였다. 본 발명은 이러한 발견에 기초하여 완성된 것이다.
본 발명은 퀴놀론 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 상기 화합물의 용도, 장애의 치료 또는 예방 방법, 하기 항목 1 내지 11에 기재된 상기 화합물 제조 방법을 제공한다.
항목 1. 화학식(1)로 표시되는 퀴놀론 화합물 또는 그의 염.
식 중, R1은 수소 원자, 저급 알킬기, 시클로C3 - 8알킬 저급 알킬기 또는 저급 알콕시 저급 알킬기를 나타내고;
R2는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 할로겐 치환된 저급 알킬기를 나타내고;
R3은 페닐기, 푸릴기, 티에닐기 또는 피리딜기를 나타내고, 상기 기 각각은 임의적으로, R3으로 표시되는 방향환 및 복소환 상에서 하기 (1) 내지 (16)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 이상의 기로 치환되고:
(1) 저급 알킬기,
(2) 저급 알콕시기,
(3) 할로겐 치환된 저급 알콕시기,
(4) 페녹시기,
(5) 저급 알킬티오기,
(6) 히드록시기,
(7) 히드록시 저급 알킬기,
(8) 할로겐 원자,
(9) 저급 알카노일기,
(10) 저급 알콕시카르보닐기,
(11) 1 이상의 저급 알킬기로 임의적으로 치환된 아미노기,
(12) 1 이상의 저급 알킬기로 임의적으로 치환된 카르바모일기,
(13) 시클로C3 - 8알킬 저급 알콕시기,
(14) 피롤리디닐카르보닐기,
(15) 모르폴리닐카르보닐기, 및
(16) 카르복실기;
R4는 할로겐 원자를 나타내고;
R5는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R6은 수소 원자를 나타내고;
R7은 하기 (1) 내지 (15) 중 어느 기를 나타낸다:
(1) 히드록시기,
(2) 할로겐 원자,
(3) 저급 알콕시기,
(4) 할로겐 치환된 저급 알콕시기,
(5) 히드록시 저급 알콕시기,
(6) 저급 알콕시 저급 알콕시기,
(7) 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬기 및 시클로C3 - 8알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 이상의 기로 임의적으로 치환된 아미노기,
(8) 아미노기 상에서 저급 알킬기, 저급 알카노일기, 저급 알킬술포닐기, 및 1 이상의 저급 알킬기로 임의적으로 치환된 카르바모일기로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 이상의 기로 임의적으로 치환된 아미노 저급 알콕시기,
(9) 시클로C3 - 8알킬옥시기,
(10) 시클로C3 - 8알킬 저급 알콕시기,
(11) 테트라히드로푸릴 저급 알콕시기,
(12) 저급 알킬티오기,
(13) 모르폴리닐기, 피롤리디닐기, 푸릴기, 티에닐기 및 벤조티에닐기로 이루어지는 군으로부터 선택된 복소환기,
(14) 페닐 저급 알콕시 저급 알콕시기, 및
(15) 피롤리디닐카르보닐기.
항목 2. 상기 R1이 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R2가 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R3이 페닐기 또는 피리딜기를 나타내고, 상기 기 각각은 임의적으로, R3으로 표시되는 방향환 및 복소환 상에서 하기 (1), (2), (6) 및 (8)로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되고:
(1) 저급 알킬기,
(2) 저급 알콕시기,
(6) 히드록시기, 및
(8) 할로겐 원자;
R4가 할로겐 원자를 나타내고;
R5가 수소 원자를 나타내고;
R6이 수소 원자를 나타내고;
R7이
(3) 저급 알콕시기,
(4) 할로겐 치환된 저급 알콕시기, 및
(7) 저급 알킬기 1 또는 2개로 임의적으로 치환된 아미노기
중 어느 기를 나타내는 항목 1의 화학식(1)의 퀴놀론 화합물 또는 그의 염.
항목 3. 5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온, 5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-1-메틸-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온, 3-(2,4-디메톡시페닐)-5-플루오로-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온, 5-플루오로-8-이소프로폭시-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온, 3-(2,4-디클로로페닐)-5-플루오로-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온, 8-에톡시-5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온, 5-플루오로-3-(4-메톡시-2-메틸페닐)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온, 5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온, 5-플루오로-3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온, 5-플루오로-3-(4-히드록시페닐)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온, 8-시클로프로필메톡시-5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온, 5-플루오로-8-프로폭시-3-피리딘-4-일-1H-퀴놀린-4-온, 5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-8-(N-메틸-N-프로필아미노)-1H-퀴놀린-4-온, 및 5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-8-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1H-퀴놀린-4-온으로 이루어지는 군으로부터 선택된 항목 2의 화학식(1)의 퀴놀론 화합물 또는 그의 염.
항목 4. 활성 성분으로서 항목 1의 화학식(1)의 퀴놀론 화합물 또는 그의 염 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
항목 5. 활성 성분으로서 항목 1의 화학식(1)의 퀴놀론 화합물 또는 그의 염을 포함하는, 신경 변성 질환, 신경 기능의 장해에 따른 질환, 또는 미토콘드리아 기능의 저하에 따른 질환의 예방 및/또는 치료 약제.
항목 6. 항목 5에 있어서, 신경 변성 질환이 파킨슨병, 파킨슨 증후군, 약년성 파킨슨병(Juvenile Parkinsonism), 선조체 흑질 변성증, 진행성 핵상성 마비, 순수 무동증, 알츠하이머병, 피크병, 프리온병, 대뇌 피질 기저핵 변성증, 비만성 레비소체병, 헌팅턴병, 유극 적혈구 무도병, 양성 유전성 무도병, 발작성 무도아테소시스, 본태성 진전, 본태성 간대성근경련증, 질드라 뚜렛(Gilles de la Tourette) 증후군, 레트(Rett) 증후군, 변성성 발리즘, 변형성 근실조증, 아테토시스, 경련성 사경, 메이지(Meige) 증후군, 뇌성 마비, 윌슨병, 세가와(Segawa)병, 할러보덴ㆍ스파츠(Hallervorden-Spartz) 증후군, 신경 축삭성 이영양증, 담창구 위축증, 척수 소뇌 변성증, 피질성 소뇌 위축증, 홈스(Holmes)형 소뇌 위축증, 올리브교 소뇌 변성증, 유전성 올리브교 소뇌 위축증, 조세프(Joseph)병, 치상핵 적핵 담창구 루이체 위축증, 게르스트만ㆍ슈트로이슬러ㆍ샤인커(Gerstmann-Straussler-Scheinker)병, 프리드리히(Friedreich) 운동 실조증, 루시ㆍ레비(Roussy-Levy) 증후군, 메이ㆍ화이트(May-White) 증후군, 선천성 소뇌 실조증, 주기성 유전성 실조증, 모세 혈관 확장 운동 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 구마비, 척수성 진행성 근위축증, 구척수성 근위축증, 베르드니히ㆍ호프만(Werdnig-Hoffmann)병, 쿠겔베르크ㆍ벨란더(Kugelberg-Welander)병, 유전성 경성대마비, 척수 공동증, 연수 공동증, 아놀드ㆍ키아리(Arnold-Chiari) 기형, 스티프만(Stiffman) 증후군, 클리펠ㆍ파일(Klippel-Feil) 증후군, 파지오-론데(Fazio-Londe) 증후군, 저위 척수증, 댄디ㆍ월커(Dandy-Walker) 증후군, 이분 척추, 쇼그렌ㆍ라르손(Sjogren-Larsson) 증후군, 방사선 척수증, 노년기황반변성, 및 뇌경색 및 뇌출혈로 이루어지는 군으로부터 선택된 뇌졸중으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 예방 및/또는 치료 약제.
항목 7. 항목 5에 있어서, 신경 기능의 장해에 따른 질환이 척수 손상, 화학요법 유발 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 방사선 손상, 및 다발성 경화증, 급성 산재성 뇌척수염, 횡단성 척수염, 진행성 다소성 백질 뇌증, 아급성 경화증 전뇌염, 만성 염증성 탈수초성 다발근 신경염, 길랑ㆍ바레(Guillain-Barre) 증후군으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 탈수초성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 예방 및/또는 치료 약제.
항목 8. 항목 5에 있어서, 미토콘드리아 기능의 저하에 따른 질환이 피어슨 증후군, 당뇨병, 난청, 악성 편두통, 레버(Leber)병, 멜라스(MELAS), 머프(MERRF), 머프/멜라스 중복 증후군, 나프(NARP), 순수 근육병증, 미토콘드리아 심근증, 근육병증, 치매, 위장 운동 실조, 후천성 철아구성 빈혈, 아미노글리코시드 유발성 난청, 시토크롬 b 유전자 변이에 의한 복합체 III 결손증, 대칭성 다발성 지방종증, 운동 실조, 미오클로누스, 망막증, MNGIE, ANT1 이상증, 트윈클(Twinkle) 이상증, POLG 이상증, 반복성 미오글로빈뇨증, SANDO, ARCO, 복합체 I 결손증, 복합체 II 결손증, 시신경 위축, 복합체 IV 결손 중증 유아형, 미토콘드리아 DNA 결핍, 미토콘드리아 DNA 결핍 증후군, 라이(Leigh) 뇌증, 만성 진행성 외안근 마비 증후군(CPEO), 컨스ㆍ세이어(Kearns-Sayre) 증후군, 뇌질환, 젖산 혈증, 미오글로빈뇨, 약물 유발성 미토콘드리아병, 통합 실조증, 대우울병성 장해, 양극(bipolar) I형 장해, 양극 II형 장해, 혼합 상태, 기분 변조성 장해, 비정형 우울병, 계절성 감정 장해, 산후 우울병, 경증 우울병, 반복성 단기 우울병성 장해, 난치성 우울병/만성 우울병, 중복 우울병 및 급성 신부전증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 예방 및/또는 치료 약제.
항목 9. 항목 1의 화학식(1)의 퀴놀론 화합물 또는 그의 염의 약물로서의 용도.
항목 10. 항목 1의 화학식(1)의 퀴놀론 화합물 또는 그의 염을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 신경 변성 질환, 신경 기능의 장해에 따른 질환, 또는 미토콘드리아 기능의 저하에 따른 질환의 치료 또는 예방 방법.
항목 11. 하기 화학식(4)로 표시되는 화합물을 하기 화학식(5)로 표시되는 화합물과 반응시켜 하기 화학식(6)으로 표시되는 중간체 화합물을 생성하고, 얻어진 화합물을 환화 반응시키는 것을 포함하는, 화학식(1)의 퀴놀론 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
<화학식 1>
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 항목 1에 정의되어 있음)
(식 중, R1, R4, R5, R6 및 R7은 각각 항목 1에 정의되어 있음)
(식 중, R2 및 R3은 각각 항목 1에 정의되어 있고, R8은 저급 알콕시기를 나타냄)
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 상기에 정의되어 있음)
본 발명의 화합물은 미토콘드리아 기능의 보호 및 개선 작용, 신경 세포의 보호 및 기능 수복 작용 등을 가져, 신경 변성 질환, 신경 기능의 장해에 따른 질환, 및 미토콘드리아 기능의 저하에 따른 질환의 치료 및 예방에 효과적이다.
상기 화학식(1)에서의 기의 구체적 예는 다음과 같다.
저급 알킬기의 예로는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 (바람직하게는 C1 -4) 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로필, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 이소헥실, 3-메틸펜틸기 등을 들 수 있다.
시클로C3 - 8알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
시클로C3 - 8알킬 저급 알킬기의 예로는 상기에 기재된 시클로C3 - 8알킬기 1 내지 3개 (바람직하게는 1개)로 치환된 저급 알킬기를 들 수 있다.
저급 알콕시기의 예로는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 (바람직하게는 C1 -4) 알콕시, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, n-헥실옥시, 이소헥실옥시, 3-메틸펜틸옥시기 등을 들 수 있다.
저급 알콕시 저급 알킬기의 예로는 상기에 기재된 저급 알콕시기 1 내지 3개 (바람직하게는 1개)로 치환된 저급 알킬기를 들 수 있다.
할로겐 원자의 예로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있다.
할로겐 치환된 저급 알킬기의 예로는 할로겐 원자 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 3개로 치환된 저급 알킬기를 들 수 있다. 그의 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 브로모메틸, 디브로모메틸, 디클로로플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로이소프로필, 3-클로로프로필, 2-클로로프로필, 3-브로모프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 4,4,4,3,3-펜타플루오로부틸, 4-클로로부틸, 4-브로모부틸, 2-클로로부틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 5-클로로펜틸, 6,6,6-트리플루오로헥실, 6-클로로헥실, 퍼플루오로헥실기 등을 들 수 있다.
할로겐 치환된 저급 알콕시기의 예로는 할로겐 원자 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 3개로 치환된 저급 알콕시기를 들 수 있다. 그의 예로는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 브로모메톡시, 디브로모메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 헵타플루오로프로폭시, 헵타플루오로이소프로폭시, 3-클로로프로폭시, 2-클로로프로폭시, 3-브로모프로폭시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 4,4,4,3,3-펜타플루오로부톡시, 4-클로로부톡시, 4-브로모부톡시, 2-클로로부톡시, 5,5,5-트리플루오로펜톡시, 5-클로로펜톡시, 6,6,6-트리플루오로헥실옥시, 6-클로로헥실옥시 등을 들 수 있다.
저급 알킬티오기의 예로는 알킬 부분이 상기에 언급된 저급 알킬기인 알킬티오기를 들 수 있다.
히드록시 저급 알킬기의 예로는 1 내지 3개 (바람직하게는 1개)의 히드록시기로 치환된 상기에 언급된 저급 알킬기를 들 수 있다.
저급 알카노일기의 예로는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 (바람직하게는 C1 -4) 알카노일기, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, tert-부틸카르보닐, 헥사노일기 등을 들 수 있다.
저급 알콕시카르보닐기의 예로는 알콕시 부분이 상기에 언급된 저급 알콕시기인 알콕시카르보닐기를 들 수 있다.
1 이상의 저급 알킬기로 임의적으로 치환된 아미노기의 예로는 상기에 기재된 저급 알킬기 1 또는 2개로 임의적으로 치환된 아미노기를 들 수 있다.
1 이상의 저급 알킬기로 임의적으로 치환된 카르바모일기의 예로는 상기에 기재된 저급 알킬기 1 또는 2개로 임의적으로 치환된 카르바모일기를 들 수 있다.
시클로C3 - 8알킬 저급 알킬기의 예로는 상기에 기재된 시클로C3 - 8알킬기 1 내지 3개 (바람직하게는 1개)로 치환된 상기에 언급된 저급 알킬기를 들 수 있다.
히드록시 저급 알콕시기의 예로는 히드록시기 1 내지 3개 (바람직하게는 1개)로 치환된 상기에 언급된 저급 알콕시기를 들 수 있다.
저급 알콕시 저급 알콕시기의 예로는 상기에 기재된 저급 알콕시기 1 내지 3개 (바람직하게는 1개)로 치환된 상기에 언급된 저급 알콕시기를 들 수 있다.
저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬기 및 시클로C3 - 8알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 이상의 기로 임의적으로 치환된 아미노기의 예로는 상기에 언급된 저급 알킬기, 상기에 언급된 저급 알콕시 저급 알킬기 및 상기에 언급된 시클로C3-8알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택된 기 1 또는 2개로 임의적으로 치환된 아미노기를 들 수 있다.
저급 알킬술포닐기의 예로는 알킬 부분이 상기에 언급된 저급 알킬기인 알킬술포닐기를 들 수 있다.
아미노기 상에서 저급 알킬기, 저급 알카노일기, 저급 알킬술포닐기, 및 1 이상의 저급 알킬기로 임의적으로 치환된 카르바모일기로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 이상의 기로 임의적으로 치환된 아미노 저급 알콕시기의 예로는 아미노기 1 내지 3개 (바람직하게는 1개)로 치환된 저급 알콕시기를 들 수 있다. 여기서, 상기 아미노 저급 알콕시기는 아미노기 상에서, 상기에 언급된 저급 알킬기, 상기에 언급된 저급 알카노일기, 상기에 언급된 저급 알킬술포닐기, 및 상기에 언급된 1 이상의 저급 알킬기로 임의적으로 치환된 카르바모일기로 이루어지는 군으로부터 선택된 기 1 또는 2개로 임의적으로 치환된다.
시클로C3 - 8알킬옥시기의 예로는 시클로C3 - 8알킬기와 산소 원자가 결합된 기를 들 수 있다.
테트라히드로푸릴 저급 알콕시기의 예로는 테트라히드로푸릴기 1 내지 3개 (바람직하게는 1개)로 치환된 상기에 언급된 저급 알콕시기를 들 수 있다.
저급 알킬티오기의 예로는 알킬 부분이 상기에 언급된 저급 알킬기인 알킬티오기를 들 수 있다.
페닐 저급 알콕시기의 예로는 페닐기 1 내지 3개 (바람직하게는 1개)로 치환된 상기에 언급된 저급 알콕시기를 들 수 있다.
페닐 저급 알콕시 저급 알콕시기의 예로는 상기에 기재된 페닐 저급 알콕시기 1 내지 3개 (바람직하게는 1개)로 치환된 상기에 언급된 저급 알콕시기를 들 수 있다.
본 발명 화합물의 제조 방법에 대하여 이하에 상세히 설명한다.
상기 화학식(1)로 표시되는 퀴놀론 화합물 (이하, 화합물(1)로 나타내는 경우도 있음)는 각종 방법에 의해 제조될 수 있지만, 그의 일례를 나타내면, 예를 들면 하기 반응식 1 또는 반응식 2로 표시되는 방법에 의해 제조된다.
[반응식 1]
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 동일하고, X1은 할로겐 원자를 나타낸다.
X1로 표시되는 할로겐 원자의 예로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있다.
본 반응에 있어서, 바람직한 이탈기로서는, 할로겐을 들 수 있다. 그 중에서도 요오드가 특히 바람직하다.
화학식(2)로 표시되는 화합물과 화학식(3)으로 표시되는 화합물을 용매 없이 또는 불활성 용매 중에서, 염기성 화합물의 존재하 또는 부재하, 팔라듐 촉매의 존재하에 반응시킴으로써 화합물(1)을 제조할 수 있다.
불활성 용매의 예로는 물; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 및 에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르계 용매; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 저급 알코올계 용매; 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤계 용매; 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 헥사메틸인산트리아미드 및 아세토니트릴과 같은 극성 용매를 들 수 있다. 이들 불활성 용매는 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 팔라듐 화합물로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 헥사클로로팔라듐산나트륨(IV) 사수화물 및 헥사클로로팔라듐산칼륨(IV)과 같은 4가 팔라듐 촉매; 염화팔라듐(II), 브롬화팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 팔라듐아세틸아세토네이토(II), 디클로로비스(벤조니트릴)팔라듐(II), 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(II), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 디클로로테트라암민팔라듐(II), 디클로로(시클로옥타-1,5-디엔)팔라듐(II), 팔라듐트리플루오로아세테이트(II), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착물과 같은 2가 팔라듐 촉매; 트리스(디벤질리덴아세톤)2팔라듐(O), 트리스(디벤질리덴아세톤)2팔라듐클로로포름 착물(O) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)과 같은 0가 팔라듐 촉매 등을 들 수 있다. 이들 팔라듐 화합물은 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다.
본 반응에 있어서 팔라듐 촉매의 사용량은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 화합물(2) 1 몰에 대하여 팔라듐 환산으로 통상적으로 0.000001 내지 20 몰의 범위이다. 팔라듐 촉매의 사용량은 화합물(2) 1 몰에 대하여 팔라듐 환산으로 0.0001 내지 5 몰의 범위가 바람직하다.
본 반응은 적당한 리간드의 존재하에 유리하게 진행된다. 팔라듐 촉매의 리간드의 예로는, 예를 들면 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP), 트리-o-톨릴포스핀, 비스(디페닐포스피노)페로센, 트리페닐포스핀, 트리-t-부틸포스핀 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(XANTPHOS)을 들 수 있다. 이들 리간드는 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다.
팔라듐 촉매와 리간드와의 사용 비율은 특별히 한정되는 것은 아니다. 리간드의 사용량은 팔라듐 촉매 1 몰에 대하여 약 0.1 내지 약 100 몰, 바람직하게는 팔라듐 촉매 1 몰에 대하여 약 0.5 내지 약 15 몰이다.
염기성 화합물로서는, 공지된 다양한 무기 염기 및 유기 염기를 사용할 수 있다.
무기 염기로서는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 및 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 탄산리튬과 같은 알칼리 금속 탄산염; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산수소염; 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속; 인산나트륨 및 인산칼륨과 같은 인산염; 나트륨아미드와 같은 아미드; 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물을 들 수 있다.
유기 염기로서는, 예를 들면 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드 및 칼륨 t-부톡시드와 같은 알칼리 금속 저급 알콕시드; 트리에틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리메틸아민, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등과 같은 아민을 들 수 있다.
이들 염기성 화합물은 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용될 수 있다. 본 반응에 있어서 사용되는 보다 바람직한 염기성 화합물로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 탄산리튬과 같은 알칼리 금속 탄산염을 들 수 있다.
염기성 화합물은 통상적으로 화합물(2) 1 몰에 대하여 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0.5 내지 6 몰 사용된다.
화합물(3)은 통상적으로 화합물(2) 1 몰에 대하여 적어도 약 1 몰, 바람직하게는 약 1 몰 내지 약 5 몰 사용된다.
본 반응은 상압하에서, 질소, 아르곤 등을 비롯한 불활성 가스 분위기하에, 또는 가압하에서 행할 수 있다.
상기 반응은 통상적으로 실온 내지 200 ℃, 바람직하게는 실온 내지 150 ℃의 온도 조건하에서 행해지고, 일반적으로 약 1 내지 약 30 시간에 종료된다. 본 반응은 극초단파 반응기를 이용하여 100 내지 200 ℃에서 5 분 내지 1 시간 가열하는 것으로도 또한 달성된다.
상기 반응식 1에 있어서 출발 물질로서 이용되는 화학식(3)으로 표시되는 화합물은 입수 용이한 공지 화합물이다. 화학식(2)로 표시되는 화합물은 신규 화합물을 포함하고, 상기 화합물은 하기 반응식 6에 나타내는 방법에 따라서 제조된다.
[반응식 2]
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 동일하고, R8은 저급 알콕시기를 나타낸다.
화학식(5)에 있어서, R8로 표시되는 저급 알콕시기는 상기에 나타내어진 정의와 동일하다.
화학식(4)로 표시되는 화합물과 화학식(5)로 표시되는 화합물을 용매 없이 또는 불활성 용매 중에서 산 촉매의 존재하 또는 부재하에 반응시킴으로써 화학식(6)으로 표시되는 중간체 화합물을 얻는다. 이어서 결과 화합물을 환화(cyclization)함으로써 화학식(1)로 표시되는 화합물을 제조하였다.
불활성 용매로의 예로는 물; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 및 에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르계 용매; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 저급 알코올계 용매; N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 헥사메틸인산트리아미드 및 아세토니트릴과 같은 극성 용매를 들 수 있다. 이들 불활성 용매는 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용될 수 있다.
톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 크실렌술폰산, 황산, 빙초산, 삼불화붕소, 산성 이온 교환체 등을 비롯한 다양한 공지의 산 촉매를 사용할 수 있다. 이들 산 촉매는 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용될 수 있다.
이들 산 중에서도, 산성 이온 교환체를 이용하는 것이 바람직하다. 산성 이온 교환체의 예로는 시장에서 입수 가능한 중합체의 양이온 교환체, 예를 들면 레와티트(Lewatit) S100, 제오-카르브(Zeo-karb) 225, 다우엑스(Dowex) 50, 암버라이트(Amberlite) IR120 또는 암버리스트(Amberlyst) 15 등의 스티렌술폰산 중합체; 레와티트 PN, 제오-카르브 215 또는 315 등의 폴리술폰산 축합물; 레와티트 CNO, 두올라이트(Duolite) CS100 등의 m-페놀카르복실산 수지; 또는 퍼무티트(Permutit) C, 제오-카르브 226 또는 암버라이트 IRC50 등의 폴리아크릴레이트를 들 수 있다. 그 중에서도 암버리스트 15가 특히 바람직하다.
산화물 촉매의 사용량은 화합물(4) 1 몰에 대하여 통상적으로 0.0001 몰 내지 100 몰, 바람직하게는 0.5 내지 6 몰이다.
상기 반응식 2에 있어서, 화합물(5)은 통상적으로 화합물(4) 1 몰에 대하여 적어도 약 1 몰, 바람직하게는 약 1 몰 내지 약 5 몰 사용된다.
본 반응은 상압하에, 질소, 아르곤 등의 불활성 가스 분위기하에서, 또는 가압하에서 행할 수 있다.
상기 반응은 통상적으로 실온 내지 200 ℃, 바람직하게는 실온 내지 150 ℃의 온도 조건하에서 행해진다. 반응 중, 반응 물(reaction water)의 생성이 종료될 때까지 물을 공비 제거한다. 반응은 일반적으로 약 1 내지 약 30 시간에 종료된다.
화학식(6)으로 표시되는 중간체 화합물의 환화 반응을 통한 화합물(1)의 제조 공정은, 예를 들면 디페닐에테르와 같은 용매 중에서 상기 화합물을 가열함으로써 실시할 수 있거나, 또는 용매의 부재하에서도 상기 화합물을 가열함으로써 실시할 수도 있다. 반응은 150 내지 300 ℃에서 5 분 내지 2 시간 동안 행해진다.
상기 반응식 2에 있어서 출발 물질로서 이용되는 화학식(4)로 표시되는 화합물은 공지된 화합물이거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 제조할 수 있다. 화학식(5)로 표시되는 화합물은 신규 화합물을 포함하고, 상기 화합물은 예를 들면 반응식 4 및 반응식 5에 나타내는 방법에 따라서 제조된다.
[반응식 3]
식 중, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 기재된 바와 동일하고, R1'는 수소 이외의 R1로 표시되는 기이고, X2는 할로겐 또는 할로겐 원자와 동일한 치환 반응을 일으키는 기를 나타낸다.
화학식(1a)에 있어서, X2로 표시되는 할로겐으로는 상기에 기재된 할로겐 원자를 들 수 있다. X2로 표시되는 할로겐 원자와 동일한 치환 반응을 일으키는 기로는 저급 알킬술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기, 아르알킬술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
저급 알킬술포닐옥시기의 예로는 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, n-프로판술포닐옥시, 이소프로판술포닐옥시, n-부탄술포닐옥시, tert-부탄술포닐옥시, n-펜탄술포닐옥시 및 n-헥산술포닐옥시기와 같은 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 알킬술포닐옥시기를 들 수 있다.
아릴술포닐옥시기의 예로는 페닐환 상에 치환기로서 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 알콕시기, 니트로기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택된 기 1 내지 3개로 임의적으로 치환된 페닐술포닐옥시 및 나프틸술포닐옥시기를 들 수 있다. 상기 치환기로 임의적으로 치환된 페닐술포닐옥시기의 예로는 페닐술포닐옥시, 4-메틸페닐술포닐옥시, 2-메틸페닐술포닐옥시, 4-니트로페닐술포닐옥시, 4-메톡시페닐술포닐옥시, 2-니트로페닐술포닐옥시, 3-클로로페닐술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 나프틸술포닐옥시기의 예로는 α-나프틸술포닐옥시, β-나프틸술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
아르알킬술포닐옥시기의 예로는 페닐환 상에 치환기로서 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 알콕시기, 니트로기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택된 기 1 내지 3개를 가질 수 있는 페닐기 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 알킬술포닐옥시기, 또는 나프틸기 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 알킬술포닐옥시기를 들 수 있다. 상기 언급된 페닐기로 치환된 알킬술포닐옥시기의 예로는 벤질술포닐옥시, 2-페닐에틸술포닐옥시, 4-페닐부틸술포닐옥시, 4-메틸벤질술포닐옥시, 2-메틸벤질술포닐옥시, 4-니트로벤질술포닐옥시, 4-메톡시벤질술포닐옥시, 3-클로로벤질술포닐옥시 등을 들 수 있다. 상기 언급된 나프틸기로 치환된 알킬술포닐옥시기의 예로는 α-나프틸메틸술포닐옥시, β-나프틸메틸술포닐옥시 등을 들 수 있다.
화학식(1a)로 표시되는 화합물과 화학식(7)로 표시되는 화합물을, 용매 없이 또는 불활성 용매 중에서, 염기성 화합물의 존재하 또는 부재하에 반응시킴으로써 화학식(1b)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
불활성 용매의 예로는 물; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 및 에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르계 용매; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 저급 알코올계 용매; 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤계 용매; N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 헥사메틸인산트리아미드 및 아세토니트릴과 같은 극성 용매를 들 수 있다. 이들 불활성 용매는 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용될 수 있다.
염기성 화합물로서는, 다양한 공지의 무기 염기 및 유기 염기가 사용될 수 있다.
무기 염기로서는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 및 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 탄산리튬과 같은 알칼리 금속 탄산염; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산수소염; 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속; 나트륨아미드와 같은 아미드; 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물을 들 수 있다.
유기 염기로서는, 예를 들면 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드 및 칼륨 t-부톡시드와 같은 알칼리 금속 저급 알콕시드; 트리에틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리메틸아민, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등과 같은 아민을 들 수 있다.
이들 염기성 화합물은 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용될 수 있다. 본 반응에 있어서 사용되는 보다 바람직한 염기성 화합물로서 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 무기 염기를 들 수 있다.
염기성 화합물의 사용량은 화합물(1a) 1 몰에 대하여 통상적으로 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0.5 내지 6 몰이다.
상기 반응식 1에 있어서, 화합물(7)은 통상적으로 화합물(1a) 1 몰에 대하여 적어도 약 1 몰, 바람직하게는 약 1 몰 내지 약 5 몰 사용된다.
본 반응은 상압하에서, 질소, 아르곤 등을 비롯한 불활성 가스 분위기하에, 또는 가압하에서 행할 수 있다.
상기 반응은 통상적으로 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 실온 내지 150 ℃의 온도 조건하에서 행해지고, 일반적으로 약 1 내지 약 30 시간에 종료된다.
상기 반응식 3에 있어서 출발 물질로서 이용되는 화학식(7)로 표시되는 화합물은 입수 용이한 공지 화합물이다.
본 발명의 화합물의 출발 물질인 화합물(5) 및 화합물(2)는 신규 화합물을 포함하고, 각종 방법에 의해 제조될 수 있지만, 그의 일례를 나타내면, 예를 들면 하기 반응식 4 내지 6으로 표시되는 방법에 의해 제조된다.
[반응식 4]
식 중, R2, R3 및 R8은 상기 정의된 바와 동일하고, R9는 저급 알콕시기를 나타낸다.
화학식(9)에 있어서, R9로 표시되는 저급 알콕시기는 상기에 나타내어진 정의와 동일하다.
화학식(8)로 표시되는 화합물과 화학식(9)로 표시되는 화합물을, 용매 없이 또는 불활성 용매 중에서, 염기성 화합물의 존재하 또는 부재하에 반응시킴으로써 화학식(5)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
불활성 용매의 예로는 물; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 및 에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르계 용매; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 저급 알코올계 용매; 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤계 용매; N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 헥사메틸인산트리아미드 및 아세토니트릴과 같은 극성 용매를 들 수 있다. 이들 불활성 용매는 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용될 수 있다.
염기성 화합물로서는, 다양한 공지의 무기 염기 및 유기 염기가 사용될 수 있다.
무기 염기로서는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 및 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 탄산리튬과 같은 알칼리 금속 탄산염; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산수소염; 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속; 나트륨아미드와 같은 아미드; 및 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물을 들 수 있다.
유기 염기로서는, 예를 들면 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드 및 칼륨 t-부톡시드와 같은 알칼리 금속 저급 알콕시드; 및 트리에틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리메틸아민, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등과 같은 아민을 들 수 있다.
이들 염기성 화합물은 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용될 수 있다. 본 반응에 있어서 사용되는 보다 바람직한 염기성 화합물로서 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 무기 염기를 들 수 있다.
염기성 화합물의 사용량은 화합물(8) 1 몰에 대하여 통상적으로 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 6 몰이다.
상기 반응식 4에 있어서, 화합물(9)는 통상적으로 화합물(8) 1 몰에 대하여 적어도 약 1 몰, 바람직하게는 약 1 몰 내지 약 5 몰 사용된다.
본 반응은 상압하에서, 질소, 아르곤 등을 비롯한 불활성 가스 분위기하에, 또는 가압하에서 행할 수 있다.
상기 반응은 통상적으로 실온 내지 200 ℃, 바람직하게는 실온 내지 150 ℃의 온도 조건하에서 행해지고, 일반적으로 약 1 내지 약 30 시간에 종료된다.
상기 반응식 4에 있어서 출발 물질로서 이용되는 화학식(8) 및 (9)로 표시되는 화합물은 입수 용이한 공지 화합물이다.
[반응식 5]
식 중, R2, R3 및 R8은 상기 정의된 바와 동일하고, X3은 할로겐 원자를 나타낸다.
화학식(9')에 있어서, X3으로 표시되는 할로겐 원자는 상기에 나타내어진 정의와 동일하다.
화학식(8')로 표시되는 화합물과 화학식(9')로 표시되는 화합물을 용매 없이 또는 불활성 용매 중에서 탄산세슘과 같은 염기성 화합물 및 요오드화 구리와 같은 구리 촉매의 존재하에 반응시킴으로써 화학식(5)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
불활성 용매의 예로는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 헥사메틸인산트리아미드 및 아세토니트릴과 같은 극성 용매를 들 수 있다. 이들 불활성 용매는 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용될 수 있다.
본 반응은 L-프롤린과 같은 아미노산의 존재하에서 행할 수도 있다.
본 반응은 상압하에, 질소, 아르곤 등을 비롯한 불활성 가스 분위기하에서, 또는 가압하에서 행할 수 있다.
상기 반응은 통상적으로 실온 내지 200 ℃, 바람직하게는 실온 내지 150 ℃의 온도 조건하에서 행해지고, 일반적으로 약 1 내지 약 30 시간에 종료된다.
상기 반응을 하기 참고예 58에 상세하게 나타낸다.
상기 반응식 5에 있어서 출발 물질로서 이용되는 화학식(8') 및 (9')로 표시되는 화합물은 공지 화합물이거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 제조할 수 있다.
[반응식 6]
식 중, R4, R5, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 동일하고, X1a는 할로겐 원자를 나타낸다. R10은 저급 알킬기를 나타낸다.
R10으로 표시되는 저급 알킬기 및 X1a로 표시되는 할로겐 원자는 상기에 나타내어진 정의와 동일하다.
화학식(4), (10) 및 (11)로 표시되는 화합물을 용매 없이 또는 불활성 용매 중에서 축합 반응시킴으로써 화학식(12)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
불활성 용매의 예로는 물; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 및 에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르계 용매; 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 및 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소계 용매; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 저급 알코올계 용매; N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 헥사메틸인산트리아미드 및 아세토니트릴과 같은 극성 용매를 들 수 있다. 상기 용매 대신에 화학식(11)로 표시되는 화합물을 용매로서 사용할 수 있다. 이들 불활성 용매는 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용될 수 있다.
반응식 6에 있어서, 화합물(10)은 통상적으로 화합물(4) 1 몰에 대하여 적어도 약 1 몰, 바람직하게는 약 1 몰 내지 약 5 몰 사용된다.
화합물(10)에 비하여 화합물(11) 과잉량이 이용된다.
본 반응은 상압하에서, 질소, 아르곤 등을 비롯한 불활성 가스 분위기하에, 또는 가압하에서 행할 수 있다.
상기 반응은 통상적으로 실온 내지 200 ℃, 바람직하게는 실온 내지 150 ℃의 온도 조건하에서 행해지고, 일반적으로 약 1 내지 약 30 시간에 종료된다.
화학식(12)로 표시되는 화합물을 용매 없이 또는 불활성 용매 중에서 환화 반응시킴으로써 화학식(13)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
불활성 용매로서 디페닐에테르와 같은 에테르계 용매를 들 수 있다.
본 반응은 상압하에, 질소, 아르곤 등을 비롯한 불활성 가스 분위기하에서, 또는 가압하에서 행할 수 있다.
상기 반응은 통상적으로 실온 내지 300 ℃, 바람직하게는 150 내지 300 ℃의 온도 조건하에서 행해지고, 일반적으로 약 1 내지 약 30 시간에 종료된다.
화학식(13)으로 표시되는 화합물 및 화학식(14)로 표시되는 화합물을 용매 없이 또는 불활성 용매 중, 염기성 화합물의 존재하 또는 부재하에 반응시킴으로써 화학식(2a)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
불활성 용매의 예로는 물; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 및 에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르계 용매; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 저급 알코올계 용매; 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤계 용매; N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 헥사메틸인산트리아미드 및 아세토니트릴과 같은 극성 용매를 들 수 있다. 이들 불활성 용매는 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용될 수 있다.
염기성 화합물로서는, 다양한 공지의 무기 염기 및 유기 염기를 사용할 수 있다.
무기 염기로서는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 및 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 탄산리튬과 같은 알칼리 금속 탄산염; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산수소염; 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속; 나트륨아미드와 같은 아미드; 및 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물을 들 수 있다.
유기 염기로서는, 예를 들면 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드 및 칼륨 t-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드계 용매; 및 트리에틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리메틸아민, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등과 같은 아민을 들 수 있다.
이들 염기성 화합물은 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용될 수 있다. 본 반응에 있어서 사용되는 보다 바람직한 염기성 화합물로는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 탄산리튬 등과 같은 알칼리 금속 탄산염을 들 수 있다.
염기성 화합물은 화합물(13) 1 몰에 대하여 통상적으로 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0.5 내지 6 몰 사용된다.
반응식 6에 있어서, 화합물(14)는 통상적으로 화합물(13) 1 몰에 대하여 적어도 약 0.5 몰, 바람직하게는 약 0.5 몰 내지 약 5 몰 사용된다.
본 반응은 상압하에서, 질소, 아르곤 등을 비롯한 불활성 가스 분위기하에, 또는 가압하에서 행할 수 있다.
상기 반응은 통상적으로 실온 내지 200 ℃, 바람직하게는 실온 내지 150 ℃의 온도 조건하에서 행해지고, 일반적으로 약 1 내지 약 30 시간에 종료된다.
상기 반응식 6에 있어서 출발 물질로서 이용되는 화학식(10), (11) 및 (14)로 표시되는 화합물은 입수 용이한 공지 화합물이다.
상기 각 반응식에 있어서 이용되는 원료 물질 화합물은 적절한 염일 수 있고, 각 반응을 통해 얻어지는 목적 화합물도 적절한 염을 형성할 수도 있다. 이들 바람직한 염으로는 하기의 화합물(1)의 바람직한 염을 들 수 있다.
화합물(1)의 바람직한 염은 약리적으로 허용되는 염이며, 알칼리 금속염(예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토류 금속염(예를 들면 칼슘염, 마그네슘염 등)과 같은 금속염; 암모늄염; 탄산 알칼리 금속(예를 들면, 탄산리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등), 탄산수소 알칼리 금속(예를 들면, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 금속 수산화물(예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 등)과 같은 무기 염기의 염; 예를 들면, 트리(저급)알킬아민(예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민 등), 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 피콜린, 디메틸아미노피리딘, 디메틸아닐린, N-(저급)알킬-모르폴린(예를 들면, N-메틸모르폴린 등), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO)과 같은 유기 염기의 염; 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화 수소산염, 황산염, 질산염 및 인산염과 같은 무기산 염; 포름산, 아세트산염, 프로피온산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말레산염, 락트산염, 말산염, 시트르산염, 타르타르산염, 탄산염, 피크르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염 및 글루탐산염과 같은 유기산 염을 들 수 있다.
또한, 각 반응식에서 나타낸 출발 물질 및 목적 화합물에 용매화물(예를 들면, 수화물, 에탄올레이트 등)이 부가된 형태의 화합물도 각각의 화학식에 포함된다. 바람직한 용매화물로서는 수화물을 들 수 있다.
상기 각 반응식에 따라 얻어지는 각각의 목적 화합물은 반응 혼합물을, 예를 들면 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 여과, 농축, 추출 등의 단리 조작에 의해서 조(crude) 반응 생성물을 분리하고, 이어서 칼럼 크로마토그래피, 재결정화 등의 통상의 정제 조작함으로써 반응 혼합물로부터 단리 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물(1)에는 기하 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체 등의 이성질체도 당연히 포함된다.
상기 화학식(1)의 화합물에 대하여 이하의 점에 유의해야 한다. 화학식(1)의 R1이 수소 원자를 나타내는 경우, 상기 화합물은 퀴놀론환의 호변 이성질체를 포함한다. 즉, 상기 화학식(1)의 퀴놀론 화합물에 있어서, R1이 수소 원자(1')
(식 중, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 동일함)를 나타내는 경우에는, 그 호변 이성질체의 화합물은 화학식(1")
(식 중, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 동일함)로 나타낼 수 있다.
즉, 화학식(1') 및 (1")로 표시되는 화합물은 모두 다음 평형식으로 나타낼 수 있는 호변 이성 평형 상태에 있다.
(식 중, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 동일하다.)
4-퀴놀론 화합물과 4-히드록시퀴놀린 화합물 사이의 이러한 호변 이성은 기술상 주지되어 있고, 상기 기재된 양 호변 이성질체가 평형이 되어 서로 변환할 수 있는 상태에 있는 것은 당업자에게 분명하다.
따라서, 본 발명의 화합물(1)에는 상기 호변 이성질체도 당연하게 포함된다.
본 명세서에 있어서, 이러한 호변 이성질체의 화합물을 포함하는 목적 또는 출발 물질의 구조식으로서 4-퀴놀론 화합물의 구조식이 적절하게 이용된다.
화학식(1)의 화합물 및 그의 염은 일반적인 제약 제제 형태로 이용된다. 제제는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕괴제, 표면 활성제, 활택제 등과 같은 통상적으로 사용되는 부형제 또는 희석제를 이용하여 제조된다. 이러한 제약 제제의 형태는 치료 목적에 따라서 선택할 수 있다. 대표적인 예로는 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 입제, 캡슐제, 좌제, 주사제(액제, 현탁제 등) 등을 들 수 있다.
정제로 제조하기 위해, 이 분야에서 종래부터 공지된 다양한 담체를 사용할 수 있다. 그의 예로서는 젖당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산 등의 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 쉘락, 메틸셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제; 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미나린 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세라이드, 전분, 젖당 등의 붕괴제; 백당, 스테아린, 카카오 버터, 수소 첨가유 등의 붕괴 억제제; 4급 암모늄염기, 라우릴황산나트륨 등의 흡수 촉진제; 글리세롤, 전분 등의 습윤제; 전분, 젖당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드형 규산 등의 흡착제; 정제 탈크, 스테아르산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제 등을 들 수 있다. 또한, 이러한 정제는 필요에 따라서 통상적인 코팅재로 코팅되어, 예를 들면 당의정, 젤라틴 피복정, 장용피정, 필름 코팅정, 이중정 또는 다층정 등을 제조할 수 있다.
환제로 제조하기 위해, 이 분야에서 종래부터 공지된 다양한 담체를 사용할 수 있다. 그의 예로서는, 포도당, 젖당, 전분, 카카오 버터, 경화 식물유, 카올린, 탈크 등의 부형제; 아라비아 고무 분말, 트래거캔스 분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제; 라미나린, 한천 등의 붕괴제 등을 들 수 있다.
좌제로 제조하기 위해, 이 분야에서 종래부터 공지된 다양한 담체를 사용할 수 있다. 그의 예로서는, 폴리에틸렌글리콜, 카카오 버터, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세라이드 등을 들 수 있다.
캡슐제는 유효 성분 화합물을 상기에 언급된 각종 담체와 혼합하여 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐 등에 충전하여 제조될 수 있다.
주사제로 제조하기 위해, 액제, 유제 또는 현탁제를 살균하고, 혈액에 등장성으로 만드는 것이 바람직하다. 이 분야에서 이러한 형태로 널리 사용되는 임의의 희석제를 사용하여 주사제를 제조할 수 있다. 이러한 희석제의 예로는 물, 에틸 알코올, 매크로골, 프로필렌글리콜, 에톡시화이소스테아릴알코올, 폴리옥시화이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류 등을 들 수 있다.
이 경우 등장성 용액을 제조하기에 충분한 양의 염화나트륨, 포도당 또는 글리세롤을 제약 제제 중에 함유시킬 수 있고, 또한 통상적인 용해 보조제, 완충제, 무통화제 등을 첨가할 수도 있다. 추가로 필요에 따라서 착색제, 보존제, 풍미제, 감미제 등 및/또는 다른 의약품을 제약 제제 중에 함유시킬 수도 있다.
본 발명의 제약 제제 중에 함유되는 화학식(1)의 화합물 및 그의 염의 양으로서는, 특별히 한정되지 않으며 광범위로부터 적절하게 선택된다. 통상적으로 비율은 제약 제제의 약 0.1 내지 약 70 중량％, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30 중량％이다.
본 발명의 제약 제제의 투여 경로는 특별히 제한은 없고, 제제의 형태, 환자의 연령, 성별 및 그 밖의 조건, 질환의 정도 등에 따라 적절한 경로로 제제가 투여된다. 예를 들면 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 입제 및 캡슐제의 경우에는 경구 투여된다. 주사제는 단독으로 또는 포도당액, 아미노산액 등의 통상적인 주사 보액과 혼합하여 정맥내 투여되거나, 또는 필요에 따라서 단독으로 근육내, 가죽내, 피하 또는 복강내 투여된다. 좌제는 직장내 투여된다.
본 발명 제약 제제의 투여량은 용법, 환자의 연령, 성별 및 그 밖의 조건, 및 질환의 정도에 의해 적절하게 선택된다. 유효 성분 화합물의 양은 통상적으로 1 일당 체중 1 kg당, 약 0.1 내지 약 10 mg이다. 또한 투여 단위 형태의 제약 제제에는 유효 성분 화합물이 약 1 내지 약 200 mg의 범위에서 함유되는 것이 바람직하다.
본 발명 화합물을 L-도파 제제, 도파민 수용체 작동약, 도파민 대사 효소 저해약, 도파민 방출 촉진약, 중추성 항콜린약 등과 조합하여 사용하여 종래의 치료법으로서는 얻어지지 않았던 투여량 감소, 부작용 개선, 치료 효과 증강 등의 효과를 얻을 수 있다.
신경 변성 질환에는, 파킨슨병, 파킨슨 증후군, 약년성 파킨슨병, 선조체 흑질 변성증, 진행성 핵상성 마비, 순수 무동증, 알츠하이머병, 피크병, 프리온병, 대뇌 피질 기저핵 변성증, 비만성 레비소체병, 헌팅턴병, 유극 적혈구 무도병, 양성 유전성 무도병, 발작성 무도아테소시스, 본태성 진전, 본태성 간대성근경련증, 질드라 뚜렛 증후군, 레트 증후군, 변성성 발리즘, 변형성 근실조증, 아테토시스, 경련성 사경, 메이지 증후군, 뇌성 마비, 윌슨병, 세가와병, 할러보덴ㆍ스파츠 증후군, 신경 축삭성 이영양증, 담창구 위축증, 척수 소뇌 변성증, 피질성 소뇌 위축증, 홈스형 소뇌 위축증, 올리브교 소뇌 변성증, 유전성 올리브교 소뇌 위축증, 조세프병, 치상핵 적핵 담창구 루이체 위축증, 게르스트만ㆍ슈트로이슬러ㆍ샤인커병, 프리드리히 운동 실조증, 루시ㆍ레비 증후군, 메이ㆍ화이트 증후군, 선천성 소뇌 실조증, 주기성 유전성 실조증, 모세 혈관 확장 운동 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 구마비, 척수성 진행성 근위축증, 구척수성 근위축증, 베르드니히ㆍ호프만병, 쿠겔베르크ㆍ벨란더병, 유전성 경성대마비, 척수 공동증, 연수 공동증, 아놀드ㆍ키아리 기형, 스티프만 증후군, 클리펠ㆍ파일 증후군, 파지오-론데 증후군, 저위 척수증, 댄디ㆍ월커 증후군, 이분 척추, 쇼그렌ㆍ라르손 증후군, 방사선 척수증, 노년기황반변성, 뇌졸중(예를 들면 뇌경색, 뇌출혈 등)이 포함된다.
신경 기능의 장해에 따른 질환에는, 척수 손상, 화학요법 유발 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 방사선 손상 및 탈수초성 질환(예를 들면 다발성 경화증, 급성 산재성 뇌척수염, 횡단성 척수염, 진행성 다소성 백질 뇌증, 아급성 경화증 전뇌염, 만성 염증성 탈수초성 다발근 신경염, 길랑ㆍ바레 증후군 등)이 포함된다.
미토콘드리아 기능의 저하에 따른 질환에는, 피어슨 증후군, 당뇨병, 난청, 악성 편두통, 레버병, 멜라스, 머프, 머프/멜라스 중복 증후군, 나프, 순수 근육병증, 미토콘드리아 심근증, 근육병증, 치매, 위장 운동 실조, 후천성 철아구성 빈혈, 아미노글리코시드 유발성 난청, 시토크롬 b 유전자 변이에 의한 복합체 III 결손증, 대칭성 다발성 지방종증, 운동 실조, 미오클로누스, 망막증, MNGIE, ANT1 이상증, 트윈클 이상증, POLG 이상증, 반복성 미오글로빈뇨증, SANDO, ARCO, 복합체 I 결손증, 복합체 II 결손증, 시신경 위축, 복합체 IV 결손 중증 유아형, 미토콘드리아 DNA 결핍, 미토콘드리아 DNA 결핍 증후군, 라이 뇌증, 만성 진행성 외안근 마비 증후군(CPEO), 컨스ㆍ세이어 증후군, 뇌질환, 젖산 혈증, 미오글로빈뇨, 약물 유발성 미토콘드리아병, 통합 실조증, 대우울병성 장해, 양극 I형 장해, 양극 II형 장해, 혼합 상태, 기분 변조성 장해, 비정형 우울병, 계절성 감정 장해, 산후 우울병, 경증 우울병, 반복성 단기 우울병성 장해, 난치성 우울병/만성 우울병, 중복 우울병, 급성 신부전증이 포함된다.
발명을 실시하기
위한 구체적인 내용
이하에, 참고예, 실시예 및 약리 시험예를 기재하여 본 발명을 보다 상세히 기재한다.
참고예 1
N-시클로헥실-4-플루오로-2-니트로-N-메틸아닐린
2,5-디플루오로니트로벤젠(5.0 g, 31.4 밀리몰)의 N-메틸피롤리돈(NMP) 용액(20 ml)에 탄산칼륨(6.0 g, 43.5 밀리몰) 및 N-메틸시클로헥실아민(4.6 g, 40.6 밀리몰)을 첨가하여 100 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하여, 얻어지는 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 얻어진 건조물을 감압하에서 농축시켜 황색 유상물의 N-시클로헥실-4-플루오로-2-니트로-N-메틸아닐린 7.0 g(수율 89 ％)을 얻었다.
상응하는 출발 물질을 이용하여, 상기 참고예 1과 동일한 방법으로 하기 참고예 2 내지 5의 화합물을 제조하였다.
참고예 2
4-플루오로-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-2-니트로아닐린
참고예 3
4-플루오로-N-이소부틸-N-메틸-2-니트로아닐린
참고예 4
4-플루오로-N-이소프로필-N-메틸-2-니트로아닐린
참고예 5
4-플루오로-N-메틸-2-니트로-N-프로필아닐린
참고예 6
4-플루오로-2-니트로-1-프로필술파닐벤젠
2,5-디플루오로니트로벤젠(5.0 g, 31.4 밀리몰)의 N-메틸피롤리돈(NMP) 용액(15 ml)에 탄산칼륨(5.0 g, 36.2 밀리몰) 및 1-프로판티올(2.7 g, 35.5 밀리몰)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(50 ml)을 첨가하여, 반응 생성물을 아세트산에틸(100 ml)로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 얻어진 건조물을 감압하에서 농축시켜 황색 분말의 4-플루오로-2-니트로-1-프로필술파닐벤젠 6.7 g(수율 99 ％)을 얻었다.
참고예 7
1-tert-부톡시-4-플루오로-2-니트로벤젠
칼륨 tert-부톡시드(3.55 g, 31.6 밀리몰)의 테트라히드로푸란(THF) 용액(20 ml)을 메탄올-빙욕에서 냉각시키고, 추가로 2,5-디플루오로니트로벤젠(4.2 g, 26.4 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가열하고, 96 시간 교반하고, 추가로 60 ℃에서 1 시간 교반하였다. 빙수욕에서 냉각하에, 반응 혼합물에 물(2 ml) 및 2N-염산(2 ml)을 첨가하고, 다음에 물을 첨가하였다. 얻어지는 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 이어서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=19:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에 농축시켜 등색 유상물의 1-tert-부톡시-4-플루오로-2-니트로벤젠 4.5 g(수율 80 ％)을 얻었다.
참고예 8
4-플루오로-2-니트로-1-프로폭시벤젠
4-플루오로-2-니트로페놀(3.3 g, 21.0 밀리몰)의 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 용액(7 ml)에 탄산칼륨(3.48 g, 25.2 밀리몰) 및 1-요오도프로판(3.95 g, 23.2 밀리몰)의 DMF 용액(3 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여, 얻어지는 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세정하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에 농축시켜 황색 유상물의 4-플루오로-2-니트로-1-프로폭시벤젠 4.03 g(수율 96 ％)을 얻었다.
상응하는 출발 물질을 이용하여, 상기 참고예 7 내지 8과 동일한 방법으로 하기 참고예 9 내지 16의 화합물을 제조하였다.
참고예 9
4-플루오로-1-이소프로폭시-2-니트로벤젠
참고예 10
1-에톡시-4-플루오로-2-니트로벤젠
참고예 11
1-시클로프로필메톡시-4-플루오로-2-니트로벤젠
참고예 12
4-플루오로-2-니트로-1-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤젠
참고예 13
4-플루오로-1-(2-메톡시에톡시)-2-니트로벤젠
참고예 14
1-시클로펜틸옥시-4-플루오로-2-니트로벤젠
참고예 15
1-시클로부틸메톡시-4-플루오로-2-니트로벤젠
참고예 16
2-(4-플루오로-2-니트로페녹시메틸)테트라히드로푸란
참고예 17
2-[3-(4-플루오로-2-니트로페녹시)프로필]이소인돌-1,3-디온
4-플루오로-2-니트로페놀(6.0 g, 38.2 밀리몰)의 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 용액(80 ml)에 탄산칼륨(10.8 g, 78.1 밀리몰) 및 N-(3-브로모프로필)프탈이미드(12.1 g, 45.1 밀리몰)을 첨가하여, 혼합물을 60 ℃에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(200 ml)을 첨가하여, 이어서 반응 혼합물을 빙냉하였다. 석출된 불용물을 여취하였다. 여과물을 물로 세정(50 ml×3)한 후, 여과기에 남은 물질을 풍건하여 담황색 분말의 2-[3-(4-플루오로-2-니트로페녹시)프로필]이소인돌-1,3-디온 13.2 g(수율 100 ％)을 얻었다.
참고예 18
3-(4-플루오로-2-니트로페녹시)프로필아민
2-[3-(4-플루오로-2-니트로페녹시)프로필]이소인돌-1,3-디온(6.5 g)을 에탄올(140 ml)에 현탁시키고, 얻어지는 현탁액에 히드라진 수화물(3.0 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 3.5 시간 동안 가열 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔사에 5N-수산화나트륨 수용액(13 ml)을 첨가하여, 얻어지는 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 얻어진 건조물을 감압하에서 농축시켜 적등색 유상물의 3-(4-플루오로-2-니트로페녹시)프로필아민 4.03 g(수율 100 ％)을 얻었다.
참고예 19
N-[3-(4-플루오로-2-니트로페녹시)프로필]아세트아미드
3-(4-플루오로-2-니트로페녹시)프로필아민(2.0 g, 9.33 밀리몰)의 디클로로메탄 용액에 빙냉하에 피리딘(1.5 ml, 18.6 밀리몰) 및 무수 아세트산(0.97 g, 10.3 밀리몰)을 첨가하고, 이어서 디클로로메탄(4 ml)을 추가로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물액에 2N-염산(9.5 ml)을 첨가하고, 혼합액을 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 감압하에서 유기층을 농축시켰다. 이어서, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=30:1→20:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축시켜 황색 유상물의 N-[3-(4-플루오로-2-니트로페녹시)프로필]아세트아미드 2.13 g(수율 89 ％)을 얻었다.
참고예 20
N-[3-(4-플루오로-2-니트로페녹시)프로필]메탄술폰아미드
3-(4-플루오로-2-니트로페녹시)프로필아민(2.0 g, 9.33 밀리몰)의 디클로로메탄 용액에 빙냉하에 피리딘(1.5 ml, 18.6 밀리몰) 및 메탄술포닐클로라이드(0.8 ml, 10.3 밀리몰)를 첨가하고, 디클로로메탄(4 ml)을 추가로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 24 시간 교반하고, 추가로 메탄술포닐클로라이드(0.12 ml, 1.5 밀리몰)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 2N-염산(9.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하여, 얻어지는 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 감압하에서 유기층을 농축시키고, 이어서 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1→1:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축시켜 황등색 유상물의 N-[3-(4-플루오로-2-니트로페녹시)프로필]메탄술폰아미드 1.2 g(수율 44 ％)을 얻었다.
참고예 21
페닐[3-(4-플루오로-2-니트로페녹시)프로필]카르바메이트
3-(4-플루오로-2-니트로페녹시)프로필아민(4.03 g, 18.8 밀리몰)의 디옥산 용액(43 ml)에 빙냉하에 트리에틸아민(2.90 ml, 21.4 밀리몰) 및 클로로탄산페닐(2.52 ml, 20.0 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 이어서 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:아세트산에틸=30:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에 농축 건조시켜 황색 분말의 페닐[3-(4-플루오로-2-니트로페녹시)프로필]카르바메이트 5.92 g(수율 94 ％)을 얻었다.
참고예 22
3-[3-(4-플루오로-2-니트로페녹시)프로필]-1,1-디메틸요소
페닐[3-(4-플루오로-2-니트로페녹시)프로필]카르바메이트(5.89 g, 17.6 밀리몰)의 DMF 용액(25 ml)에 50 ％ 디메틸아민 수용액(2.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여, 얻어지는 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세정하고, 감압하에서 농축시켰다. 이어서, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:아세트산에틸=19:1→4:1→2:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축 건조시켜 담황색 유상물의 3-[3-(4-플루오로-2-니트로페녹시)프로필]-1,1-디메틸요소 4.10 g(수율 82 ％)을 얻었다.
참고예 23
1-[3-(4-플루오로-2-니트로페녹시)프로필]-1,3,3-트리메틸요소
3-[3-(4-플루오로-2-니트로페녹시)프로필]-1,1-디메틸요소(2.0 g, 7.0 밀리몰)의 DMF 용액(9 ml)에 빙냉하에 수소화나트륨(55 ％ 유성) (396 mg, 9.1 밀리몰)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 5 분간 교반하였다. 혼합물에 요오드화메틸(0.735 ml, 11.8 밀리몰)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 48 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄:아세트산에틸=9:1→6:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축시켜 담황색 유상물의 1-[3-(4-플루오로-2-니트로페녹시)프로필]-1,3,3-트리메틸요소 0.83 g(수율 40 ％)을 얻었다.
참고예 24
5-플루오로-2-프로폭시아닐린
4-플루오로-2-니트로-1-프로폭시벤젠(2.0 g, 10.0 밀리몰) 및 5 ％ 팔라듐 탄소(750 mg)를 에탄올(30 ml)에 첨가하였다. 실온 대기압(상압)에서 촉매적 환원시켰다. 촉매를 셀라이트 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 얻어진 건조물을 감압하에서 농축시켜 적등색 유상물의 5-플루오로-2-프로폭시아닐린 1.45 g(수율 86 ％)을 얻었다.
상응하는 출발 물질을 이용하여, 상기 참고예 24와 동일한 방법으로 하기 참고예 25 내지 42의 화합물을 제조하였다.
참고예 25
5-플루오로-2-이소프로폭시아닐린
참고예 26
2-에톡시-5-플루오로아닐린
참고예 27
5-플루오로-2-모르폴린-4-일아닐린
참고예 28
5-플루오로-2-피롤리딘-1-일아닐린
참고예 29
2-시클로프로필메톡시-5-플루오로아닐린
참고예 30
N1-시클로헥실-4-플루오로-N1-메틸벤젠-1,2-디아민
참고예 31
4-플루오로-N1-(2-메톡시에틸)-N1-메틸벤젠-1,2-디아민
참고예 32
4-플루오로-N1-이소부틸-N1-메틸벤젠-1,2-디아민
참고예 33
4-플루오로-N1-이소프로필-N1-메틸벤젠-1,2-디아민
참고예 34
4-플루오로-N1-메틸-N1-프로필벤젠-1,2-디아민
참고예 35
N-[3-(2-아미노-4-플루오로페녹시)프로필]아세트아미드
참고예 36
N-[3-(2-아미노-4-플루오로페녹시)프로필]메탄술폰아미드
참고예 37
5-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로부톡시)아닐린
참고예 38
1-[3-(2-아미노-4-플루오로페녹시)프로필]-1,3,3-트리메틸요소
참고예 39
5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)아닐린
참고예 40
2-시클로펜틸옥시-5-플루오로아닐린
참고예 41
2-시클로부틸메톡시-5-플루오로아닐린
참고예 42
2-tert-부톡시-5-플루오로아닐린
참고예 43
5-플루오로-2-프로필술파닐아닐린
4-플루오로-2-니트로-1-프로필술파닐벤젠(6.7 g, 31.1 밀리몰)을 에탄올(40 ml)과 물(4 ml)과의 혼합 용매에 용해시켰다. 얻어진 혼합물에 염화암모늄(17 g, 0.32 몰)을 첨가하고, 아연 분말(20 g, 0.31 몰)을 소량씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 이어서 실온에서 1 시간 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜 갈색 유상물의 5-플루오로-2-프로필술파닐아닐린 5.8 g(수율 93 ％)을 얻었다.
참고예 44
4,5-디플루오로-2-프로폭시아닐린
1-브로모-4,5-디플루오로-2-프로폭시벤젠(3.0 g, 11.9 밀리몰)의 톨루엔 용액(60 ml)에 벤조페논이민(2.38 g, 13.1 밀리몰)의 톨루엔 용액(20 ml), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(275 mg, 0.3 밀리몰), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(XANTPHOS)(347 mg, 0.6 밀리몰) 및 탄산세슘(5.83 g, 17.9 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 100 ℃에서 23 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물과 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 얻어지는 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 디에틸에테르(60 ml)에 용해시키고, 얻어진 용액에 진한 염산(10 ml)을 첨가하여, 이어서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 5N-수산화나트륨 수용액(24 ml)을 첨가하여 pH 11로 하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 감압하에서 농축시켰다. 이어서, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축시켜 다갈색 유상물의 4,5-디플루오로-2-프로폭시아닐린 850 mg(수율 38 ％)을 얻었다.
참고예 45
1-(2-아미노-4-플루오로벤조일)피롤리딘
4-플루오로안트라닐산(2.0 g, 12.8 밀리몰)의 DMF 용액(4 ml)에 피롤리딘(1.93 g, 27.1 밀리몰)의 DMF 용액(4 ml), 트리에틸아민(3.79 g, 37.5 밀리몰)의 DMF 용액(4 ml), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)(3.11 g, 23.0 밀리몰) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(WSC)(3.91 g, 20.4 밀리몰)을 순차로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 이어서, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=30:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축시켜 등색 유상물의 1-(2-아미노-4-플루오로벤조일)피롤리딘 1.65 g(수율 62 ％)을 얻었다.
참고예 46
α-(히드록시메틸렌)-4-메톡시페닐아세트산에틸
4-메톡시페닐아세트산에틸(2.0 g, 10.3 밀리몰)의 벤젠 용액(10 ml)에 빙냉하에 수소화나트륨(60 ％ 유성) (467 mg, 11.7 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 분간 교반하였다. 교반된 혼합물을 다시 빙냉시키고, 포름산에틸(1.02 ml, 12.6 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 빙냉하에 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가한 후, 2N-염산(6 ml)을 첨가하여, 반응 혼합물을 두 층으로 분액하였다. 유기층을 감압하에서 농축시키고, 이어서 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축시켜 약간 적갈색 유상물의 α-(히드록시메틸렌)-4-메톡시페닐아세트산에틸 1.97 g(수율 86 ％)을 얻었다. 얻어진 화합물을 질소 치환하여 냉동고에 보관하였다.
상응하는 출발 물질을 이용하여, 상기 참고예 46과 동일한 방법으로 하기 참고예 47 내지 57의 화합물을 제조하였다.
참고예 47
2,4-디메톡시-α-(히드록시메틸렌)페닐아세트산에틸
참고예 48
2,4-디클로로-α-(히드록시메틸렌)페닐아세트산에틸
참고예 49
α-(히드록시메틸렌)-2-메톡시페닐아세트산에틸
참고예 50
α-(히드록시메틸렌)-2-이소프로폭시-4-메톡시페닐아세트산에틸
참고예 51
α-(히드록시메틸렌)-4-메톡시-2-메틸페닐아세트산에틸
참고예 52
2-플루오로-α-(히드록시메틸렌)-4-메톡시페닐아세트산에틸
참고예 53
4-에톡시-α-(히드록시메틸렌)-2-메톡시페닐아세트산에틸
참고예 54
α-(히드록시메틸렌)-4-이소프로폭시-2-메톡시페닐아세트산에틸
참고예 55
4-시클로프로필메톡시-α-(히드록시메틸렌)페닐아세트산에틸
참고예 56
α-(히드록시메틸렌)-4-메틸술파닐페닐아세트산에틸
참고예 57
4-에톡시-α-(히드록시메틸렌)페닐아세트산에틸
참고예 58
4-메톡시-α-프로피오닐페닐아세트산에틸
프로피오닐아세트산에틸(3.8 g, 26.3 밀리몰) 및 4-요오도아니솔(5.0 g, 21.3 밀리몰)의 디메틸술폭시드(DMSO) 용액(40 ml)에 L-프롤린(980 mg, 8.52 밀리몰), 요오드화구리(I)(810 mg, 4.26 밀리몰) 및 탄산세슘(27.7 g, 85.2 밀리몰)을 이 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 40 내지 45 ℃에서 27 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이어서 물 및 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 얻어지는 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세정 후, 감압하에서 농축시켰다. 이어서, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=19:1→8:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축시켜 황색 유상물의 4-메톡시-α-프로피오닐페닐아세트산에틸 2.97 g(수율 56 ％)을 얻었다.
상응하는 출발 물질을 이용하여, 상기 참고예 58과 동일한 방법으로 하기 참고예 59의 화합물을 제조하였다.
참고예 59
α-아세틸-4-메톡시페닐아세트산에틸
참고예 60
5-[(5-플루오로-2-프로폭시페닐아미노)메틸렌]-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온
멜드럼(Meldrum)산(5.29 g, 36.7 밀리몰)을 오르토포름산메틸(31 ml)에 첨가하여, 혼합물을 2 시간 가열 환류하에 교반하였다. 얻어진 혼합물을 50 ℃까지 냉각시키고, 이것에 5-플루오로-2-프로폭시아닐린(4.28 g, 25.3 밀리몰) 및 오르토포름산메틸(3 ml)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 6 시간 가열 환류하에 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 메탄올로부터 재결정하여 담갈색 분말의 5-[(5-플루오로-2-프로폭시페닐아미노)메틸렌]-2.2-디메틸-[1.3]디옥산-4,6-디온 7.61 g(수율 93 ％)을 얻었다.
상응하는 출발 물질을 이용하여, 상기 참고예 60과 동일한 방법으로 하기 참고예 61의 화합물을 제조하였다.
참고예 61
5-[(2-시클로프로필메톡시-5-플루오로페닐아미노)메틸렌]-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온
참고예 62
5-플루오로-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
5-[(5-플루오로-2-프로폭시페닐아미노)메틸렌]-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온(7.6 g, 23.5 밀리몰)을 디페닐에테르(15 ml)에 첨가하여, 혼합물을 맨틀 히터로 가열하여 2 시간 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 아세트산에틸(5 ml) 및 n-헥산(10 ml)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 교반하여, 생성된 불용물을 여취하였다. 여과액을 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정하여 다갈색 분말의 5-플루오로-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온 3.15 g(수율 61 ％)을 얻었다.
상응하는 출발 물질을 이용하여, 상기 참고예 62와 동일한 방법으로 하기 참고예 63의 화합물을 제조하였다.
참고예 63
8-시클로프로필메톡시-5-플루오로-1H-퀴놀린-4-온
참고예 64
5-플루오로-2-메틸-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
5-플루오로-2-프로폭시아닐린(10 g, 59 밀리몰) 및 아세토아세트산에틸(7.7 g, 59 밀리몰)의 벤젠 용액(200 ml)에, 1.0 g의 암버리스트 15(시그마 알드리치)를 첨가하였다. 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩을 이용하여 혼합물을 6 시간 가열 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하여 수지를 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔사에 디페닐에테르(20 ml)를 첨가하여, 혼합물을 맨틀 히터로 가열하고, 환류하에 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, n-헥산-아세트산에틸(2:1)을 첨가하여 생성된 불용물을 여취하였다. 여과물을 n-헥산-아세트산에틸(2:1)로 세정 후 건조시켜 담황색 분말의 5-플루오로-2-메틸-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온 6.0 g(수율 43 ％)을 얻었다.
참고예 65
5-플루오로-3-요오도-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
5-플루오로-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온(1.0 g, 4.52 밀리몰)을 DMF(11 ml)에 현탁시키고, 현탁액에 탄산칼륨(0.7 g, 5.06 밀리몰) 및 요오드(1.27 g, 5.00 밀리몰)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 티오황산나트륨(3.94 g, 25 밀리몰) 수용액(45 ml)에 붓고, 혼합물을 5 분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고 교반하여 불용물을 여취하였다. 여과액을 분액하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔사와 여취한 불용물을 합하여, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1→40:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축 건조시켜 옅은 다갈색 분말의 5-플루오로-3-요오도-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온 1.25 g(수율 80 ％)을 얻었다.
상응하는 출발 물질을 이용하여, 상기 참고예 65와 동일한 방법으로 하기 참고예 66 및 67의 화합물을 제조하였다.
참고예 66
5-플루오로-3-요오도-2-메틸-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
참고예 67
8-시클로프로필메톡시-5-플루오로-3-요오도-1H-퀴놀린-4-온
참고예 68
8-시클로프로필메톡시-1-에틸-5-플루오로-3-요오도-1H-퀴놀린-4-온
8-시클로프로필메톡시-5-플루오로-3-요오도-1H-퀴놀린-4-온(910 mg, 2.53 밀리몰)의 DMF 용액(5 ml)에 탄산칼륨(450 mg, 3.26 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 15 분간 실온에서 교반하였다. 이것에 요오드화에틸(0.31 ml, 3.87 밀리몰)을 첨가하여, 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하여, 얻어지는 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:아세트산에틸=40:1→15:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축 건조시켜 옅은 다갈색 분말의 8-시클로프로필메톡시-1-에틸-5-플루오로-3-요오도-1H-퀴놀린-4-온 750 mg(수율 77 ％)을 얻었다.
참고예 69
2,2,2-트리플루오로-N-(5-플루오로-2-프로폭시페닐)아세트아미드
5-플루오로-2-프로폭시아닐린(10.0 g, 59.1 밀리몰)의 디클로로메탄 용액(60 ml)을 빙냉시키고, 이것에 트리에틸아민(16.5 ml)을 첨가하였다. 이어서, 무수 트리플루오로아세트산(14.8 g, 70.5 밀리몰)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 얻어진 건조물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축 건조시켜 백색 분말의 2,2,2-트리플루오로-N-(5-플루오로-2-프로폭시페닐)아세트아미드 15.83 g(수율 99 ％)을 얻었다.
참고예 70
4,4,4-트리플루오로-3-(5-플루오로-2-프로폭시페닐아미노)부타-2-엔산의 에틸에스테르
2,2,2-트리플루오로-N-(5-플루오로-2-프로폭시페닐)아세트아미드(15.83 g, 59.1 밀리몰)의 톨루엔 용액(100 ml)에 카르보에톡시메틸렌트리페닐포스포란(41.52 g, 119.2 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기에서 가열 환류하에 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압하에서 농축시켜, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축시켜 황색 유상물의 4,4,4-트리플루오로-3-(5-플루오로-2-프로폭시페닐아미노)부타-2-엔산의 에틸에스테르19.7 g(수율 99 ％)을 얻었다.
참고예 71
5-플루오로-8-프로폭시-2-트리플루오로메틸-1H-퀴놀린-4-온
4,4,4-트리플루오로-3-(5-플루오로-2-프로폭시페닐아미노)부타-2-엔산의 에틸에스테르(19.7 g, 59.0 밀리몰)에 디페닐에테르(15 ml)를 첨가하여, 혼합물을 1.5 시간 가열 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, n-헥산을 첨가하여, 석출된 침전을 여취하였다. 여과물을 n-헥산으로 세정 후, 건조시켜 백색 분말의 5-플루오로-8-프로폭시-2-트리플루오로메틸-1H-퀴놀린-4-온 16.2 g(수율 94 ％)을 얻었다.
참고예 72
5-플루오로-3-요오도-8-프로폭시-2-트리플루오로메틸-1H-퀴놀린-4-온
5-플루오로-8-프로폭시-2-트리플루오로메틸-1H-퀴놀린-4-온(6.0 g, 20.7 밀리몰)의 DMF 용액(20 ml)에 탄산칼륨(3.73 g, 27 밀리몰) 및 요오드(6.85 g, 27 밀리몰)을 순차로 첨가하여, 얻어진 반응물을 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 아황산나트륨 수용액(20 ml) 및 아세트산에틸을 첨가하여, 석출된 고체를 여취하였다. 여과액을 물로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조시킨 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔사와 앞서 여취한 여과물을 합하여 에탄올에 용해 후, 농축시켰다. 잔사를 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정하여 백색 분말의 5-플루오로-3-요오도-8-프로폭시-2-트리플루오로메틸-1H-퀴놀린-4-온 4.7 g(수율 55 ％)을 얻었다.
참고예 73
1-(5-브로모-2-시클로펜틸옥시페닐)에타논
5'-브로모-2'-히드록시아세토페논(8.5 g, 39.5 밀리몰)의 DMF 용액(10 ml)에 탄산칼륨(6.55 g, 47.4 밀리몰), 브롬화 시클로펜틸(8.25 g, 55.3 밀리몰) 및 DMF(5 ml)를 첨가하여, 얻어진 반응물을 60 ℃에서 4.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산칼륨(3.0 g, 21.7 밀리몰), 브롬화 시클로펜틸(2.0 g, 13.4 밀리몰)을 첨가하여, 60 ℃에서 9 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 물을 첨가하여, 얻어지는 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 이어서 감압하에 농축시켰다. 이어서, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에 농축시켜 담황색 유상물의 1-(5-브로모-2-시클로펜틸옥시페닐)에타논 11.3 g(수율 100%)을 얻었다.
참고예 74
1-(5-브로모-2-시클로펜틸옥시페닐)에타논 옥심
1-(5-브로모-2-시클로펜틸옥시페닐)에타논(5.0 g, 17.65 밀리몰)을 클로로포름(18 ml)과 메탄올(70 ml)의 혼합 용매에 용해시켰다. 얻어진 용액에 염화히드록실아민(1.88 g, 27.0 밀리몰) 및 피리딘(4.36 ml, 54.1 밀리몰)을 첨가하여, 혼합물을 6시간 가열 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 이어서 감압하에 농축시켰다. 잔사에 2N 염산(13.9 ml)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에서 농축 건조시켰다. 잔사를 n-헥산으로 세정하고 건조시켜 백색 분말의 1-(5-브로모-2-시클로펜틸옥시페닐)에타논 옥심 4.6 g(수율 87%)을 얻었다.
참고예 75
N-(5-브로모-2-시클로펜틸옥시페닐)아세트아미드
1-(5-브로모-2-시클로펜틸옥시페닐)에타논 옥심(4.56 g, 15.3 밀리몰)을 아세토니트릴(100 ml)에 현탁시켰다. 이것에 염화인듐(III)(507 mg, 2.29 밀리몰)을 첨가하고, 얻어진 결과물을 질소 분위기에서 2시간 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 이어서 감압하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 이어서 감압하에 농축시켰다. 이어서, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=8:1→4:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축시켜, 담황색 유상의 N-(5-브로모-2-시클로펜틸옥시페닐)아세트아미드 3.41 g(수율 75 ％)을 얻었다.
참고예 76
5-브로모-2-시클로펜틸옥시아닐린
N-(5-브로모-2-시클로펜틸옥시페닐)아세트아미드(3.4 g, 11.4 밀리몰)의 에탄올 용액(100 ml)에 진한염산(5.8 ml)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 3시간 가열 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 5N 수산화나트륨 용액(14.2 ml)을 첨가하여 pH 11로 하였다. 이어서 얻어진 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 이어서 감압하에 농축시켰다. 이어서, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축시켜, 담황색 유상의 5-브로모-2-시클로펜틸옥시아닐린 2.97 g(수율 100 ％)을 얻었다.
실시예 1
5-플루오로-3-푸란-3-일-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
5-플루오로-3-요오도-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온(780 mg, 2.24 밀리몰)을 톨루엔(10 ml) 및 메탄올(1.6 ml)의 혼합 용매에 현탁시키고, 푸란-3-보론산(752 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(130 mg, 0.11 밀리몰) 및 2N-탄산나트륨 수용액(2.25 ml)을 순차로 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 110 ℃에서 20 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하여 얻어지는 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=60:1→50:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축시키고, 에탄올로부터 재결정하여 담황색 분말의 5-플루오로-3-푸란-3-일-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온 180 mg(수율 58 ％)을 얻었다.
상응하는 출발 물질을 이용하여, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하기 실시예 2 내지 5의 화합물을 제조하였다.
실시예 2
5-플루오로-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
회색 분말(에탄올)
실시예 3
5-플루오로-8-프로폭시-3-티오펜-3-일-1H-퀴놀린-4-온
담갈색 분말(에탄올)
실시예 4
3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-플루오로-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
담황색 분말(에탄올)
실시예 5
5-플루오로-8-프로폭시-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온
담회색 분말(에탄올)
실시예 6
5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
5-플루오로-2-프로폭시아닐린(16.25 g, 96.0 밀리몰) 및 α-(히드록시메틸렌)-4-메톡시페닐아세트산에틸 (21.34 g, 96.0 밀리몰)의 벤젠 용액(150 ml)에 1.0 g의 암버리스트 15(시그마-알드리치)를 첨가하였다. 딘-스타크 트랩을 이용하여 혼합물을 14 시간 가열 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하여 수지를 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔사에 디페닐에테르(40 ml)를 첨가하고, 혼합물을 맨틀 히터로 가열하여 환류하에 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 직접 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=100:0→30:1→20:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 에탄올로부터 재결정하여 담황색 분말의 5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온 5.28 g(수율 17 ％)을 얻었다.
상응하는 출발 물질을 이용하여, 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 하기 실시예 7 내지 46의 화합물을 제조하였다.
실시예 7
5-플루오로-3-(2-메톡시페닐)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
백색 분말(아세트산에틸)
실시예 8
3-(2,4-디메톡시페닐)-5-플루오로-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
담황색 분말(아세트산에틸)
실시예 9
5-플루오로-8-이소프로폭시-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온
백색 분말(아세트산에틸)
실시예 10
3-(2,4-디클로로페닐)-5-플루오로-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
백색 분말(아세트산에틸)
실시예 11
8-에톡시-5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온
담황색 분말(아세트산에틸)
실시예 12
3-(2,4-디메톡시페닐)-8-에톡시-5-플루오로-1H-퀴놀린-4-온
담황색 분말(아세트산에틸)
실시예 13
3-(2,4-디클로로페닐)-8-에톡시-5-플루오로-1H-퀴놀린-4-온
담황색 분말(아세트산에틸)
실시예 14
5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-8-모르폴린-4-일-1H-퀴놀린-4-온
담황색 분말(아세트산에틸)
실시예 15
5-플루오로-3-(2-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
백색 분말(아세트산에틸)
실시예 16
5-플루오로-3-(4-메톡시-2-메틸페닐)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
백색 분말(아세트산에틸)
실시예 17
5-플루오로-3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
백색 분말(아세트산에틸-에탄올)
실시예 18
5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-8-피롤리딘-1-일-1H-퀴놀린-4-온
담갈색 분말(아세트산에틸-n-헥산)
실시예 19
3-(4-에톡시-2-메톡시페닐)-5-플루오로-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
담갈색 분말(아세트산에틸)
실시예 20
5-플루오로-3-(4-이소프로폭시-2-메톡시페닐)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
백색 분말(아세트산에틸-n-헥산)
실시예 21
5,6-디플루오로-3-(4-메톡시페닐)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
담갈색 분말(아세트산에틸-n-헥산)
실시예 22
8-브로모-5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온
담황색 분말(아세트산에틸)
실시예 23
5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-8-(피롤리딘-1-카르보닐)-1H-퀴놀린-4-온
등색 분말(아세트산에틸)
실시예 24
8-시클로프로필메톡시-5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온
담황색 분말(아세트산에틸-에탄올)
실시예 25
8-(N-시클로헥실-N-메틸아미노)-5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온
담황색 분말(아세트산에틸)
실시예 26
N-{3-[5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-8-일옥시]프로필}아세트아미드
담갈색 분말(에탄올)
N-[3-[5-플루오로-3-(4-메톡시-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-8-일옥시]-프로필}-메탄술폰아미드
실시예 27
N-{3-[5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-8-일옥시]프로필}메탄술폰아미드
담갈색 분말(에탄올)
실시예 28
5-플루오로-8-(N-이소부틸-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온
백색 분말(아세트산에틸)
실시예 29
5-플루오로-8-(N-이소프로필-N-메틸아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온
백색 분말(아세트산에틸)
실시예 30
5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-8-(N-메틸-N-프로필아미노)-1H-퀴놀린-4-온
담황색 분말(아세트산에틸)
실시예 31
5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-8-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1H-퀴놀린-4-온
백색 분말(아세트산에틸)
실시예 32
1-{3-[5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-8-일옥시]프로필}-1,3,3-트리메틸요소
갈색 무정형 고체(디에틸에테르)
실시예 33
3-(4-에톡시페닐)-5-플루오로-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
담황색 분말(아세트산에틸)
실시예 34
5-플루오로-8-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온 염산염
담황색 분말(아세트산에틸)
실시예 35
3-(4-시클로프로필메톡시페닐)-5-플루오로-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
백색 분말(아세트산에틸)
실시예 36
5-플루오로-8-(2-메톡시에톡시)-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온
담황색 분말(아세트산에틸)
실시예 37
8-시클로펜틸옥시-5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온
담황색 분말(아세트산에틸)
실시예 38
5-플루오로-3-(4-메틸술파닐페닐)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
담황색 분말(아세트산에틸)
실시예 39
5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-8-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-1H-퀴놀린-4-온
담황색 분말(아세트산에틸)
실시예 40
5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-8-프로필술파닐-1H-퀴놀린-4-온
백색 분말(아세트산에틸)
실시예 41
8-시클로부틸메톡시-5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온
담황색 분말(아세트산에틸)
실시예 42
8-tert-부톡시-5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온
담갈색 분말(아세트산에틸-디에틸에테르)
실시예 43
5-플루오로-8-메톡시-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온
옅은 다갈색 분말(아세트산에틸)
실시예 44
5-플루오로-8-메톡시메톡시-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온
옅은 다갈색 분말(디클로로메탄-메탄올)
실시예 45
8-(3-벤질옥시프로폭시)-5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온
다갈색 무정형 고체
실시예 46
8-(2-벤질옥시프로폭시)-5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온
다갈색 무정형 고체
실시예 47
8-시클로프로필메톡시-5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1H-퀴놀린-4-온
2-시클로프로필메톡시-5-플루오로아닐린(760 mg, 4.2 밀리몰) 및 α-아세틸-4-메톡시페닐아세트산에틸(1.0 g, 4.2 밀리몰)의 벤젠 용액(40 ml)에 350 mg의 암버리스트 15(시그마-알드리치)를 첨가하고, 딘-스타크 트랩을 이용하여 혼합물을 19 시간 가열 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하여 수지를 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔사에 디페닐에테르(2.2 ml)를 첨가하고, 혼합물을 맨틀 히터로 가열하여 환류하에 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 직접 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=80:1→60:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 아세트산에틸로부터 재결정하여 담황색 분말의 8-시클로프로필메톡시-5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1H-퀴놀린-4-온 120 mg(수율 8 ％)을 얻었다.
상응하는 출발 물질을 이용하여, 상기 실시예 47과 동일한 방법으로 하기 실시예 48의 화합물을 제조하였다.
실시예 48
2-에틸-5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
담갈색 분말(아세트산에틸-n-헥산)
실시예 49
5-플루오로-8-프로폭시-3-피리딘-3-일-1H-퀴놀린-4-온
5-플루오로-3-요오도-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온(600 mg, 1.73 밀리몰)을 1,2-디메톡시에탄(12 ml)에 현탁시켰다. 얻어지는 현탁액에 3-피리딘보론산(752 mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착물(PdCl2(DPPF)) (76 mg, 0.093 밀리몰) 및 2N-탄산나트륨 수용액(2.54 ml)를 순차로 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 90 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하여, 얻어지는 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압하에서 농축시켜 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=15:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축시키고, 에탄올로부터 재결정하여 담갈색 분말의 5-플루오로-8-프로폭시-3-피리딘-3-일-1H-퀴놀린-4-온 185 mg(수율 36 ％)을 얻었다.
상응하는 출발 물질을 이용하여, 상기 실시예 49와 동일한 방법으로 하기 실시예 50 내지 66의 화합물을 제조하였다.
실시예 50
3-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-5-플루오로-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
담황색 분말(에탄올)
실시예 51
5-플루오로-8-프로폭시-3-피리딘-4-일-1H-퀴놀린-4-온
담갈색 분말(에탄올)
실시예 52
5-플루오로-3-(4-페녹시페닐)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
담갈색 분말(에탄올)
실시예 53
3-(4-에틸페닐)-5-플루오로-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
백색 분말(아세트산에틸)
실시예 54
3-(4-아세틸페닐)-5-플루오로-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
담적색 분말(아세트산에틸)
실시예 55
4-(5-플루오로-4-옥소-8-프로폭시-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)벤조산메틸
백색 분말(아세트산에틸)
실시예 56
5-플루오로-8-프로폭시-3-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐]-1H-퀴놀린-4-온
담적색 분말(아세트산에틸)
실시예 57
4-(5-플루오로-4-옥소-8-프로폭시-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
담갈색 분말(아세트산에틸)
실시예 58
5-플루오로-3-푸란-2-일-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
담갈색 분말(아세트산에틸)
실시예 59
5-플루오로-8-프로폭시-3-티오펜-2-일-1H-퀴놀린-4-온
담적색 분말(아세트산에틸)
실시예 60
3-(5-플루오로-4-옥소-8-프로폭시-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)티오펜-2-카르브알데히드
백색 분말(아세트산에틸)
실시예 61
3-(4-디메틸아미노페닐)-5-플루오로-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
백색 분말(아세트산에틸)
실시예 62
3-(3,4-디메톡시페닐)-5-플루오로-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
담적색 분말(아세트산에틸)
실시예 63
5-플루오로-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
백색 분말(아세트산에틸)
실시예 64
3-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-5-플루오로-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
담적색 분말(아세트산에틸)
실시예 65
3-(2,5-디메톡시페닐)-5-플루오로-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
담적색 분말(아세트산에틸)
실시예 66
8-시클로프로필메톡시-1-에틸-5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온
갈색 분말(아세트산에틸-n-헥산)
실시예 67
5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
5-플루오로-3-요오도-2-메틸-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온(400 mg, 1.11 밀리몰), 4-메톡시페닐보론산(504 mg, 3.3 밀리몰), 1,1'-4-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착물(PdCl2(DPPF)) (100 mg, 0.12 밀리몰) 및 2N-탄산나트륨 수용액(1 ml)을 1,2-디메톡시에탄(3 ml)에 첨가하여, 혼합물을 170 ℃에서 10 분간 가열하였다(극초단파 반응기). 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=100:0→40:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 아세트산에틸로부터 재결정하여 백색 분말의 5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온 230 mg(수율 61 ％)을 얻었다.
상응하는 출발 물질을 이용하여, 상기 실시예 67과 동일한 방법으로 하기 실시예 68 내지 85의 화합물을 제조하였다.
실시예 68
5-플루오로-2-메틸-8-프로폭시-3-피리딘-3-일-1H-퀴놀린-4-온
백색 분말(아세트산에틸)
실시예 69
5-플루오로-2-메틸-8-프로폭시-3-피리딘-4-일-1H-퀴놀린-4-온
백색 분말(아세트산에틸)
실시예 70
5-플루오로-2-메틸-8-프로폭시-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온
담황색 분말(아세트산에틸)
실시예 71
3-(4-에틸페닐)-5-플루오로-2-메틸-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
담적색 분말(아세트산에틸)
실시예 72
5-플루오로-2-메틸-8-프로폭시-3-티오펜-2-일-1H-퀴놀린-4-온
백색 분말(아세트산에틸)
실시예 73
3-(4-디메틸아미노페닐)-5-플루오로-2-메틸-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
백색 분말(아세트산에틸)
실시예 74
5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
담갈색 분말(아세트산에틸)
실시예 75
3-(2,4-디메톡시페닐)-5-플루오로-2-메틸-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
담갈색 분말(아세트산에틸)
실시예 76
5-플루오로-3-푸란-2-일-2-메틸-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
담갈색 분말(아세트산에틸)
실시예 77
5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-8-프로폭시-2-트리플루오로메틸-1H-퀴놀린-4-온
백색 분말(n-헥산-아세트산에틸)
실시예 78
5-플루오로-3-푸란-2-일-8-프로폭시-2-트리플루오로메틸-1H-퀴놀린-4-온
담황색 분말(n-헥산-아세트산에틸)
실시예 79
3-(4-디메틸아미노페닐)-5-플루오로-8-프로폭시-2-트리플루오로메틸-1H-퀴놀린-4-온
담황색 분말(n-헥산-아세트산에틸)
실시예 80
3-(4-에틸페닐)-5-플루오로-8-프로폭시-2-트리플루오로메틸-1H-퀴놀린-4-온
백색 분말(n-헥산-아세트산에틸)
실시예 81
5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-8-프로폭시-2-트리플루오로메틸-1H-퀴놀린-4-온
갈색 분말(n-헥산-아세트산에틸)
실시예 82
5-플루오로-8-프로폭시-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸-1H-퀴놀린-4-온
담적색 분말(n-헥산-아세트산에틸)
실시예 83
5-플루오로-2-이소프로필-3-(4-메톡시페닐)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
백색 분말(아세트산에틸-n-헥산)
실시예 84
5-플루오로-3-푸란-2-일-2-이소프로필-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
백색 분말(아세트산에틸-n-헥산)
실시예 85
5-플루오로-8-프로폭시-3-티오펜-2-일-2-트리플루오로메틸-1H-퀴놀린-4-온
담황색 분말(아세트산에틸-n-헥산)
실시예 86
5-플루오로-8-푸란-2-일-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온
8-브로모-5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온(150 mg, 0.43 밀리몰), 2-푸란보론산(145 mg, 1.3 밀리몰), 1.1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착물(PdCl2(DPPF)) (35 mg, 0.04 밀리몰) 및 2N-탄산나트륨 수용액(1 ml)을 1,2-디메톡시에탄(3 ml)에 첨가하여, 혼합물을 180 ℃에서 10 분간 가열하였다(극초단파 반응기). 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 디클로로메탄을 첨가하여, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 디클로로메탄으로 추출하여, 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 n-헥산-아세트산에틸로부터 재결정하여 약간 등색 분말의 5-플루오로-8-푸란-2-일-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온 100 mg(수율 70 ％)을 얻었다.
상응하는 출발 물질을 이용하여, 상기 실시예 86과 동일한 방법으로 하기 실시예 87 및 88의 화합물을 제조하였다.
실시예 87
5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-8-티오펜-3-일-1H-퀴놀린-4-온
담황색 분말(아세트산에틸)
실시예 88
8-벤조[b]티오펜-2-일-5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온
담황색 분말(아세트산에틸)
실시예 89
4-(5-플루오로-4-옥소-8-프로폭시-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)벤조산
4-(5-플루오로-4-옥소-8-프로폭시-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)벤조산메틸(330 mg, 0.93 밀리몰)을 에탄올(3 ml) 및 THF(3 ml)의 혼합 용매에 현탁시켰다. 1.24N 수산화리튬 수용액(2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축 건조시켜 백색 분말의 4-(5-플루오로-4-옥소-8-프로폭시-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)벤조산 300 mg(수율 95 ％)을 얻었다.
실시예 90
5-플루오로-3-[4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐]-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
4-(5-플루오로-4-옥소-8-프로폭시-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)벤조산(260 mg, 0.76 밀리몰), 모르폴린(99.5 mg, 1.14 밀리몰), WSC(189 mg, 0.99 밀리몰) 및 HOBT(151 mg, 0.99 밀리몰)을 DMF(10 ml)에 첨가하여, 혼합물을 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=30:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 아세트산에틸로부터 재결정하여 백색 분말의 5-플루오로-3-[4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐]-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온 80 mg(수율 26 ％)을 얻었다.
실시예 91
5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-1-메틸-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온(400 mg, 1.22 밀리몰)의 DMF 용액(10 ml)에 수소화나트륨(60 ％ 유성) (76 mg, 1.9 밀리몰)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 이것에 요오드화메틸(225 mg, 1.6 밀리몰)을 첨가하여, 얻어지는 혼합물을 실온에서 19 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 아세트산에틸을 첨가하여, 혼합물을 두 층으로 분액하였다. 유기층을 물로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 아세트산에틸로부터 재결정하여 담황색 분말의 5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-1-메틸-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온 365 mg(수율 72 ％)을 얻었다.
상응하는 출발 물질을 이용하여, 상기 실시예 91과 동일한 방법으로 하기 실시예 92 내지 94의 화합물을 제조하였다.
실시예 92
1-에틸-5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
백색 분말(아세트산에틸)
실시예 93
1-(2-에톡시에틸)-5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
백색 분말(아세트산에틸)
실시예 94
1-시클로프로필메틸-5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
담황색 분말(n-헥산)
실시예 95
5-플루오로-3-(4-히드록시페닐)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온(249 mg, 0.76 밀리몰)의 디클로로메탄 용액(5 ml)을 메탄올-빙욕에서 -10 ℃로 냉각시켰다. 이것에 1N-삼브롬화붕소(4.08 ml)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음물과 디클로로메탄을 첨가하여, 생성된 불용물을 여취하였다. 여과액을 분액하여, 유기층을 감압하에서 농축시켰다. 잔사와 여과기에 남은 물질을 혼합하여, 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=60:1→25:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축시켰다. 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 결정화시켜 여취하고, 아세트산에틸로 세정 후, 건조시켜 담황색 분말의 5-플루오로-3-(4-히드록시페닐)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온 220 mg(수율 92 ％)을 얻었다.
실시예 96
5-플루오로-8-히드록시-3-(4-히드록시페닐)-1H-퀴놀린-4-온
5-플루오로-8-메톡시-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온(1.0 g, 3.34 밀리몰)을 디클로로메탄(40 ml)에 현탁시키고, 현탁액을 메탄올-빙욕에서 -10 ℃로 냉각시켰다. 이것에 1N-삼브롬화붕소(17 ml)를 첨가하여, 얻어지는 혼합물을 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음물 및 디클로로메탄을 첨가하고, 생성된 불용물을 여취하였다. 여과기에 남은 물질을 물로 세정한 후, 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1→8:10 아세트산에틸:메탄올=4:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축시키고, 아세트산에틸을 첨가하여, 잔사를 결정화시켰다. 결정을 여취하고, 아세트산에틸로 세정 후, 건조시켜 담회색 분말의 5-플루오로-8-히드록시-3-(4-히드록시페닐)-1H-퀴놀린-4-온 360 mg(수율 40 ％)을 얻었다.
실시예 97
5-플루오로-3-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
5-플루오로-3-(4-이소프로폭시-2-메톡시페닐)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온(120 mg, 0.31 밀리몰)의 디클로로메탄 용액(5 ml)에 염화알루미늄(108 mg, 0.81 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 디클로로메탄을 첨가하여, 분액하였다. 이어서, 유기층을 물로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 아세트산에틸로부터 재결정하여 백색 분말의 5-플루오로-3-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온 100 mg(수율 90 ％)을 얻었다.
상응하는 출발 물질을 이용하여, 상기 실시예 97과 동일한 방법으로 하기 실시예 98의 화합물을 제조하였다.
실시예 98
5-플루오로-3-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
백색 분말(아세트산에틸)
실시예 99
5-플루오로-8-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온
5-플루오로-8-메톡시메톡시-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온(350 mg, 1.06 밀리몰)의 에탄올 용액(18 ml)에 2N-염산(6.0 ml)을 첨가하고, 혼합물을 55 ℃에서 1 시간 교반하였다. 교반 후의 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 1N-수산화나트륨(11.6 ml)을 첨가하여 pH를 3 내지 4로 하였다. pH 조정한 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1→20:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 에탄올로부터 결정화시켜 여취하고, 에탄올로 세정한 후, 건조시켜 옅은 다갈색 분말의 5-플루오로-8-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온 165 mg(수율 54 ％)을 얻었다.
실시예 100
5-플루오로-3-(2-히드록시메틸티오펜-3-일)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
3-(5-플루오로-4-옥소-8-프로폭시-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)티오펜-2-카르브알데히드(120 mg, 0.39 밀리몰)를 에탄올(5 ml)에 현탁시키고, 현탁액에 수소화붕소나트륨(19.24 mg)을 첨가하였다. 얻어지는 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄을 첨가하여, 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=30:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 아세트산에틸로부터 재결정하여 백색 분말의 5-플루오로-3-(2-히드록시메틸티오펜-3-일)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온 110 mg(수율 82 ％)을 얻었다.
실시예 101
5-플루오로-8-(3-히드록시프로폭시)-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온
8-(3-벤질옥시프로폭시)-5-플루오로-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온(1.95 g, 4.49 밀리몰) 및 10 ％ 팔라듐 탄소(720 mg)를 에탄올(50 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기하(1 기압)에 50 ℃에서 7.5 시간 교반하여 촉매적 환원시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 셀라이트로 여과하여 촉매를 제거하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 이어서, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=80:1→20:1)로 정제하였다. 정제물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 농축 건조시켜 옅은 다갈색 무정형 고체의 5-플루오로-8-(3-히드록시프로폭시)-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온 820 mg(수율 53 ％)을 얻었다.
상응하는 출발 물질을 이용하여, 상기 실시예 101과 동일한 방법으로 하기 실시예 102의 화합물을 제조하였다.
실시예 102
5-플루오로-8-(2-히드록시프로폭시)-3-(4-메톡시페닐)-1H -퀴놀린-4-온
백색 분말(아세트산에틸)
상응하는 출발 물질을 이용하여, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하기 실시예 103 및 104의 화합물을 제조하였다.
실시예 103
5-클로로-3-(4-메톡시페닐)-8-프로폭시-1H-퀴놀린-4-온
담갈색 분말(아세트산에틸)
융점 194-196 ℃
실시예 104
5-브로모-8-시클로펜틸옥시-3-(4-메톡시페닐)-1H-퀴놀린-4-온
담갈색 분말(에탄올)
융점 213-215 ℃
약리 시험 1
1- 메틸 -4- 페닐피리디늄 ( MPP + ) 처치 인간 신경 아세포종주 SH - SY5Y 를 이용한 미토콘드리아 기능의 개선 작용 평가
MPP+ 처치에 의해 미토콘드리아 기능이 장해된 인간 신경 아세포종주 SH-SY5Y (문헌[Bollimuntha S. et al., J Biol Chem, 280, 2132-2140(2005)] 및 [Shang T. et al., J Biol Chem, 280, 34644-34653(2005)]에 있어서, 화합물 첨가 후의 알라머 블루(Alammar Blue) 형광 색소를 이용한 미토콘드리아 산화 환원 활성 측정값을 지표(문헌[Nakai M. et al, Exp Neurol, 179, 103-110(2003)])로 미토콘드리아 기능의 개선 작용을 평가하였다.
인간 신경 아세포종주 SH-SY5Y는 10 ％ 소태아 혈청을 포함하는 둘벳코 변형 이글 배지(DMEM, 항생 물질로서 50 유닛/ml 페니실린 및 50 μg/ml 스트렙토마이신 함유)를 이용하여 37 ℃, 5 ％ 이산화탄소 존재하에서 배양하였다. 세포를 폴리-D-리신 도포된 96웰 흑색 플레이트에 3 내지 6 x 104 세포/cm2의 농도(배지량 100 μl/웰)로 파종하여, 상기 배지에서 2 일간 배양하였다. 또한 1 ％ N2 서플리먼트를 포함하는 DMEM(N2-DMEM) 또는 1.5 mM MPP+를 용해시킨 배지로 교환(100 μl/웰)하였다. 세포를 그 안에서 39 내지 48 시간 배양 후, 이어서 미토콘드리아 산화 환원 활성 측정계에 적용시켰다. 미리 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해시켜 둔 시험 화합물을 N2-DMEM으로 희석하고, 활성 측정 24 시간 전에 10 μl/웰의 용량으로 첨가하였다(최종 화합물 농도 0.01 내지 1 μg/ml).
배지를 흡인 제거 후에 10 ％ 알라머 블루를 포함하는 평형 염류 용액(154 mM 염화나트륨, 5.6 mM 염화칼륨, 2.3 mM 염화칼슘, 1.0 mM 염화마그네슘, 3.6 mM 중탄산나트륨, 5 mM 포도당, 5 mM 헤페스(HEPES), pH 7.2)을 100 μL/웰의 용량으로 첨가하고, 37 ℃의 항온조에서 1 시간 반응시켰다. 형광 검출기(하마마쯔 포토닉스사 제조, 여기 파장 530 nm, 측정 파장 580 nm)로 형광 강도를 검출함으로써 미토콘드리아 산화 환원 활성을 측정하였다.
DMSO만을 단독으로 포함하는 (최종 농도 0.1 ％) 배지 중에서 배양한 세포 웰에서의 형광 강도를 100 ％로 하여, MPP+ 및 각 샘플 화합물을 포함하는 배지 중에서 배양한 세포의 웰의 형광 강도를 상대적으로 측정하였다. MPP+ 처치 세포군에 있어서, DMSO만으로 배양된 세포군보다 높은 형광 강도를 나타내는 시험 화합물이 미토콘드리아 기능의 개선 작용을 가지는 것으로 판단하였다.
약리 시험 2
1- 메틸 -4- 페닐 1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 ( MPTP ) 처치 C57BL /6 마우스를 이용한 도파민 작동성 신경세포 보호 작용의 평가
MPTP 처치에 의해 도파민 작동성 신경세포가 상해된 마우스(문헌[Chan P. et al., J Neurochem, 571 348-351(1991)])를 이용하여, 화합물 투여 후의 뇌선조체 부위에 있어서 티로신 수산화효소(TH) 및 도파민 트랜스포터(DAT) (즉, 도파민 작동성 신경세포의 마커 단백질)의 단백질 수준과 동일한 부위에서의 도파민 함량을 지표(문헌[Mori A. et al., Neurosci Res, 51, 265-274(2005)])로 도파민 신경 보호 작용을 평가하였다.
시험 동물로서 수컷 C57BL/6 마우스(10 내지 12 주령, 닛본 찰스리버 가부시끼가이샤)를 이용하였다. MPTP는 4 mg/ml의 농도가 되도록 생리 식염수에 용해시키고, 마우스에게 10 ml/kg의 용량으로 피하 투여하였다. 시험 화합물은 화합물의 농도가 1 mg/ml가 얻어질 수 있도록 5 ％ 아라비아 고무/생리 식염수 (w/v)에 현탁시켰다. MPTP를 투여한 30 분 후, 24 시간 후, 48 시간 후에 각 시험 화합물 또는 그의 용매를 마우스에 경구 투여하였다. MPTP 투여 72 시간 후에 마우스를 단두하여 뇌를 취출하고, 좌우 각각의 선조체를 적출하였다.
좌측 선조체는 웨스턴 블로팅법에 의한 단백질 수준의 해석 샘플로 하였다. 각 조직을 헤페스 완충 수크로오스 용액(0.32 M 수크로오스, 4 μg/ml 펩스타틴, 5 μg/ml 아프로티닌, 20 μg/ml 트립신 저해제, 4 μg/ml 류펩틴, 0.2 mM 페닐메탄술포닐플루오라이드, 2 mM 에틸렌디아민사아세트산(EDTA), 2 mM 에틸렌글리콜비스(β-아미노에틸에테르)사아세트산, 20 mM 헤페스, pH 7.2) 중에서 균질화하고, 단백질 정량용 비신코닌산 키트(피어스사 제조)를 이용하여 단백질 정량을 행하였다. 레믈리(Laemmli) 샘플 완충액에 용해시킨 동일 단백질량의 각 균질 샘플을, 도데실황산나트륨 폴리아크릴아미드 겔 전기 영동에 적용시켰다. 전기 영동에 의해 분리한 단백질을 폴리비닐리덴 플루오라이드막에 전기적으로 전사하였다. TH와 DAT 및 하우스 키핑 단백, 즉 Na+/K+-ATPase의 α1 서브 유닛과 악틴에 대한 특이적 항체(일차 항체, Na+/K+-ATPase는 업스테이트 바이오테크콜로지사 제조, 그 밖에는 케미콘사 제조)와 반응시켰다. 그 후, 각각의 일차 항체에 대한 서양 와사비 퍼옥시다아제 표지 이차 항체(애머샴사 제조)를 결합시키고, 퍼옥시다아제의 효소 활성과 연관된 화학 발광을 X선 필름으로 검출하였다. 필름 상의 단백질 밴드 밀도를 덴시토미터(바이오라드사 제조)로 해석하여, Na+/K+-ATPase에 대한 TH의 값과 악틴에 대한 DAT값을 산출하였다.
우측 선조체는 적출 후에 신속하게 조직 중량을 측정하고, 도파민 함량 해석 샘플로 하였다. 각 조직을, 측정의 내부 표준 물질로 이소프로테레놀을 포함하는 0.1 N 과염소산 용액 중에서, 초음파 파쇄기를 이용하여 빙냉시키면서 균질화하였다. 균질물을 20000 g, 4 ℃에서 15 분간 원심 분리한 후에 얻어진 상청을, 역상 칼럼을 이용한 고속 액체 크로마토그래피(에이콤사 제조)에 적용시켰다. 이동상인 15 ％ 메탄올-0.1 M 시트르산/0.1 M 아세트산나트륨 완충액(190 mg/l 1-옥탄술폰산나트륨 및 5 mg/l EDTA 함유, pH 3.5)을 0.5 ml/분의 유속으로 흐르게 하고, 전기 화학 검출기(인가 전압 +750 mV vs Ag/AgCl, 에이콤사 제조)를 이용하여 각 샘플의 도파민 피크를 검출하였다. 동정된 도파민 피크로부터, 해석 소프트웨어(길슨사 제조)를 이용하여 각 샘플에 있어서의 조직 중량당 도파민 함량을 산출하였다.
상기 두 해석에 있어서, MPTP 무처치 마우스 유래 샘플의 값을 100 ％로 하여, 시험 화합물이나 용매만을 투여한 MPTP 처치 마우스 유래 샘플의 값을 상대적으로 나타내었다. 이 값들을 비임상 통계 해석 시스템을 이용하여 통계 처리를 행하였다. 유의 확률값이 0.05보다 낮은 경우에 통계학적으로 유의하다고 하였다. MPTP 처치 마우스에 있어서, 용매 투여군에 대하여 각 시험 약물 투여군에서 단백질 수준의 증가가 보이고, 그 사이에 이들 군 사이의 t-검정에서 유의한 차가 보인 경우에 그 시험 약물은 도파민 신경 보호 작용이 있는 것으로 판단하였다.
Claims (4)
- 활성 성분으로서 화학식(1)로 표시되는 퀴놀론 화합물 또는 그의 염 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도.
<화학식 1>
(식 중, R1은 수소 원자, C1 - 6알킬기, 시클로C3 - 8알킬 C1 - 6알킬기 또는 C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기를 나타내고;
R2는 수소 원자, C1 - 6알킬기 또는 할로겐 치환된 C1 - 6알킬기를 나타내고;
R3은 페닐기, 푸릴기, 티에닐기 또는 피리딜기를 나타내고, 상기 기 각각은 임의적으로, R3으로 표시되는 방향환 및 복소환 상에서 하기 (1) 내지 (16)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 이상의 기로 치환되고:
(1) C1 - 6알킬기,
(2) C1 - 6알콕시기,
(3) 할로겐 치환된 C1 - 6알콕시기,
(4) 페녹시기,
(5) C1 - 6알킬티오기,
(6) 히드록시기,
(7) 히드록시 C1 - 6알킬기,
(8) 할로겐 원자,
(9) C1 - 6알카노일기,
(10) C1 - 6알콕시카르보닐기,
(11) 1 이상의 C1 - 6알킬기로 임의적으로 치환된 아미노기,
(12) 1 이상의 C1 - 6알킬기로 임의적으로 치환된 카르바모일기,
(13) 시클로C3 - 8알킬 C1 - 6알콕시기,
(14) 피롤리디닐카르보닐기,
(15) 모르폴리닐카르보닐기, 및
(16) 카르복실기;
R4는 할로겐 원자를 나타내고;
R5는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R6은 수소 원자를 나타내고;
R7은 하기 (1) 내지 (15) 중 어느 기를 나타냄:
(1) 히드록시기,
(2) 할로겐 원자,
(3) C1 - 6알콕시기,
(4) 할로겐 치환된 C1 - 6알콕시기,
(5) 히드록시 C1 - 6알콕시기,
(6) C1 - 6알콕시 C1 - 6알콕시기,
(7) C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기 및 시클로C3 - 8알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 이상의 기로 임의적으로 치환된 아미노기,
(8) 아미노기 상에서 C1 - 6알킬기, C1 - 6알카노일기, C1 - 6알킬술포닐기, 및 1 이상의 C1 - 6알킬기로 임의적으로 치환된 카르바모일기로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 이상의 기로 임의적으로 치환된 아미노 C1 - 6알콕시기,
(9) 시클로C3 - 8알킬옥시기,
(10) 시클로C3 - 8알킬 C1 - 6알콕시기,
(11) 테트라히드로푸릴 C1 - 6알콕시기,
(12) C1 - 6알킬티오기,
(13) 모르폴리닐기, 피롤리디닐기, 푸릴기, 티에닐기 및 벤조티에닐기로 이루어지는 군으로부터 선택된 복소환기,
(14) 페닐 C1 - 6알콕시 C1 - 6알콕시기, 및
(15) 피롤리디닐카르보닐기) - 활성 성분으로서 화학식(1)의 퀴놀론 화합물 또는 그의 염을 포함하는, 통합 실조증의 예방 또는 치료 약제.
<화학식 1>
(식 중, R1은 수소 원자, C1 - 6알킬기, 시클로C3 - 8알킬 C1 - 6알킬기 또는 C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기를 나타내고;
R2는 수소 원자, C1 - 6알킬기 또는 할로겐 치환된 C1 - 6알킬기를 나타내고;
R3은 페닐기, 푸릴기, 티에닐기 또는 피리딜기를 나타내고, 상기 기 각각은 임의적으로, R3으로 표시되는 방향환 및 복소환 상에서 하기 (1) 내지 (16)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 이상의 기로 치환되고:
(1) C1 - 6알킬기,
(2) C1 - 6알콕시기,
(3) 할로겐 치환된 C1 - 6알콕시기,
(4) 페녹시기,
(5) C1 - 6알킬티오기,
(6) 히드록시기,
(7) 히드록시 C1 - 6알킬기,
(8) 할로겐 원자,
(9) C1 - 6알카노일기,
(10) C1 - 6알콕시카르보닐기,
(11) 1 이상의 C1 - 6알킬기로 임의적으로 치환된 아미노기,
(12) 1 이상의 C1 - 6알킬기로 임의적으로 치환된 카르바모일기,
(13) 시클로C3 - 8알킬 C1 - 6알콕시기,
(14) 피롤리디닐카르보닐기,
(15) 모르폴리닐카르보닐기, 및
(16) 카르복실기;
R4는 할로겐 원자를 나타내고;
R5는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R6은 수소 원자를 나타내고;
R7은 하기 (1) 내지 (15) 중 어느 기를 나타냄:
(1) 히드록시기,
(2) 할로겐 원자,
(3) C1 - 6알콕시기,
(4) 할로겐 치환된 C1 - 6알콕시기,
(5) 히드록시 C1 - 6알콕시기,
(6) C1 - 6알콕시 C1 - 6알콕시기,
(7) C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시 C1 - 6알킬기 및 시클로C3 - 8알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 이상의 기로 임의적으로 치환된 아미노기,
(8) 아미노기 상에서 C1 - 6알킬기, C1 - 6알카노일기, C1 - 6알킬술포닐기, 및 1 이상의 C1 - 6알킬기로 임의적으로 치환된 카르바모일기로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 이상의 기로 임의적으로 치환된 아미노 C1 - 6알콕시기,
(9) 시클로C3 - 8알킬옥시기,
(10) 시클로C3 - 8알킬 C1 - 6알콕시기,
(11) 테트라히드로푸릴 C1 - 6알콕시기,
(12) C1 - 6알킬티오기,
(13) 모르폴리닐기, 피롤리디닐기, 푸릴기, 티에닐기 및 벤조티에닐기로 이루어지는 군으로부터 선택된 복소환기,
(14) 페닐 C1 - 6알콕시 C1 - 6알콕시기, 및
(15) 피롤리디닐카르보닐기) - 제2항에 있어서, 화학식 (1)에서의
R1이 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기를 나타내고;
R2가 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기를 나타내고;
R3이 페닐기 또는 피리딜기를 나타내고, 상기 기 각각은 임의적으로, R3으로 표시되는 방향환 및 복소환 상에서 하기 (1), (2), (6) 및 (8)로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환되고:
(1) C1 - 6알킬기,
(2) C1 - 6알콕시기,
(6) 히드록시기, 및
(8) 할로겐 원자;
R4가 할로겐 원자를 나타내고;
R5가 수소 원자를 나타내고;
R6이 수소 원자를 나타내고;
R7이
(3) C1 - 6알콕시기,
(4) 할로겐 치환된 C1 - 6알콕시기, 및
(7) C1 - 6알킬기 1개 또는 2개로 임의적으로 치환된 아미노기
중 어느 기를 나타내는, 통합 실조증의 예방 또는 치료 약제. - 제2항 또는 제3항에 있어서, 하기에 나타내는 군으로부터 선택되는 화학식 (1)로 표시되는 퀴놀론 화합물 또는 그의 염인 통합 실조증의 예방 또는 치료 약제.
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