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KR20140139101A - 5''top utr을 포함하는 인공 핵산 분자 - Google Patents

5''top utr을 포함하는 인공 핵산 분자 Download PDF

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KR20140139101A
KR20140139101A KR1020147030143A KR20147030143A KR20140139101A KR 20140139101 A KR20140139101 A KR 20140139101A KR 1020147030143 A KR1020147030143 A KR 1020147030143A KR 20147030143 A KR20147030143 A KR 20147030143A KR 20140139101 A KR20140139101 A KR 20140139101A
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KR
South Korea
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gene
utr
nucleic acid
nucleotides
acid molecule
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Abandoned
Application number
KR1020147030143A
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English (en)
Inventor
안드레아스 테스
Original Assignee
큐어백 게엠바하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 큐어백 게엠바하 filed Critical 큐어백 게엠바하
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Abstract

본 발명은 개방 해독 틀 하나 이상과, 알부민 유전자의 3'UTR 또는 알부민 유전자의 3'UTR의 변이체로부터 유래하는 핵산을 포함하는 3'UTR 요소 하나 이상을 포함하는 인공 핵산 분자에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유전자 치료법 및/또는 유전자 백신화에 있어서 이와 같은 인공 핵산 분자의 용도에 관한 것이기도 하다. 뿐만 아니라, 본 발명은 이와 같은 3'UTR 요소를 포함하는 핵산 서열로부터의 단백질 발현을 안정화 및/또는 연장하기 위한, 알부민 유전자의 3'UTR 또는 알부민 유전자의 3'UTR의 변이체로부터 유래하는 핵산 서열을 포함하는 3'UTR 요소의 용도에 관한 것이기도 하다.

Description

5'TOP UTR을 포함하는 인공 핵산 분자{ARTIFICIAL NUCLEIC ACID MOLECULES COMPRISING A 5'TOP UTR}
본 발명은 개방 해독 틀(open reading frame), 즉 TOP 유전자의 5' UTR에서 유래된 5'UTR 요소와, 선택적으로 3'UTR, 폴리(A) 서열 및/또는 폴리아데닐화 신호를 포함하는 인공 핵산 분자에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 바람직하게 유전자 치료법 및/또는 유전자 백신화 분야에서 사용될, TOP 유전자의 5'UTR 에서 유래된 5'UTR 요소를 포함하는 벡터, 상기 인공 핵산 분자 또는 상기 벡터를 포함하는 약학 조성물, 그리고 상기 인공 핵산 분자, 상기 벡터 및/또는 상기 약학 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이기도 하다.
유전자 치료법과 유전자 백신화는 가장 전도 유망하고도 급속도로 발전하고 있는 현대 의학의 방법들에 속한다. 이 방법들은 다양한 질병을 치료하기 위해 매우 특이적이며 구체적인 사양을 제공할 수 있다. 특히, 선천성 유전병뿐만 아니라 자가 면역 질병, 암 또는 종양 관련 질병, 그리고 염증성 질병이 이러한 치료 접근법의 대상이 될 수 있다. 또한, 이와 같은 접근법들에 의해 상기와 같은 질병들의 (조기) 발병을 예방하는 것이 구현되기도 한다.
유전자 치료법의 저변에 있는 주요 개념상 근거는, 특정 질병의 병리적 병태와 연관된, 손상 유전자 발현을 적당히 조정하는 것이다. 병리적으로 변형된 유전자 발현은 필수 유전자 생산물, 예를 들어 신호 전달 인자, 예를 들어 호르몬, 항존 인자(housekeeping factor), 대사 효소 또는 구조 단백질 등의 결실 또는 과 생산을 초래할 수 있다. 변형된 유전자 발현은 전사 및/또는 번역의 잘못된 조절(misregulation)에 기인할 수 있을 뿐만 아니라 특정 단백질을 암호화하는 ORF 내 돌연 변이에 기인할 수도 있다. 병리적 돌연 변이들은, 예를 들어 염색체 이상, 또는 더욱 특이적인 돌연 변이, 예를 들어 점 돌연 변이 또는 해독 틀 이동 돌연 변이에 의하여 발생할 수 있는데, 이 돌연 변이들은 모두 유전자 생산물의 기능성 상실과, 잠재적으로는 이 유전자 생산물 기능성의 완전 상실을 초래한다. 그러나 전사 또는 번역의 잘못된 조절은, 만일 돌연 변이들이 세포의 전사 또는 번역 기구에 관여하는 단백질을 암호화하는 유전자에 영향을 미치면 발생할 수도 있다. 이와 같은 돌연 변이들은 (보통 말하는) 기능성을 가지는 유전자들의 병리적 상향 조절 또는 하향 조절을 유도할 수 있다. 이와 같은 조절 기능성을 발휘하는 유전자 생산물을 암호화하는 유전자들은, 예를 들어 전사 인자, 신호 수용체 또는 메신저 단백질 등일 수 있다. 그러나 이와 같은 조절 단백질 암호화 유전자들의 기능성 상실은, 임의의 경우 손상된 유전자 생산물의 추가 하류로서 작용을 하는 기타 인자들을 인공적으로 도입함으로써 회복될 수 있다. 이와 같은 유전자 결함들은 또한 손상된 유전자 자체의 치환을 통한 유전자 치료법에 의하여 만회될 수도 있다.
유전자 백신화는 선택된 항원, 예를 들어 박테리아 표면, 바이러스 입자 또는 종양 항원 등의 특징을 이루는 구성 요소들에 대하여 원하는 면역 반응을 일으킬 수 있다. 일반적으로 백신화는 현대 의학의 중심축을 이루는 성과물들 중 하나이다. 그러나 현재는 단지 소수의 질병들에 대한 유효 백신들만이 시판되고 있는 실정이다. 또한 백신화를 통해 예방될 수 없는 감염들이 매년 수 백만명의 사람들을 여전히 침노하고 있다.
보통 백신은 '제1 세대', '제2 세대' 또는 '제3 세대' 백신으로 세분될 수 있다. '제1 세대 백신'은 통상 전 유기체 백신(whole organism vaccine)이다. 상기 제1 세대 백신은 살아있으면서 약독화된 병원체 또는 사멸된 병원체, 예를 들어 바이러스 또는 박테리아 등을 기반으로 한다. 살아있으면서 약독화된 백신의 주요 단점은 병원체가 생명을 위협하는 변이체로 역전될 위험이 있다는 점이다. 그러므로 이와 같이 약독화된 병원체는 본질적으로 예측 불가능한 위험을 여전히 보유하고 있을 수 있다. 사멸된 병원체는 특이적 면역 반응을 유발하는데 요망될 만큼 효과적일 수 없다. 이와 같은 위험들을 최소화하기 위해 '제2 세대' 백신들이 개발되었다. 상기 제2 세대 백신은 통상 병원체로부터 유래하는 한정된 항원들 또는 재조합 단백질 구성 성분들로 이루어진 서브유닛 백신이다.
유전자 백신, 즉 유전자 백신화용 백신은 보통 '제3 세대' 백신인 것으로 이해된다. 상기 제3 세대 백신은 통상 생체 내에서 병원체나 종양 항원의 특징을 나타내는 펩티드 또는 단백질 (항원) 단편들을 발현시킬 수 있는 유전자 조작된 핵산 분자로 구성된다. 유전자 백신은 환자에게 투여되었을 때 수용성 세포에 의해 흡수됨으로써 발현된다. 투여된 핵산이 발현되면 암호화된 단백질이 생산된다. 이러한 단백질이 환자의 면역계에 의해 외래 물질로서 인지되는 경우, 면역 반응은 촉발된다.
전술된 사항들로부터 알 수 있는 바와 같이, 유전자 치료법과 유전자 백신화 방법은 둘 다 본질적으로 핵산 분자를 환자에 투여한 다음, 암호화된 유전 정보를 전사 및/또는 번역시키는 것을 바탕으로 한다. 대안적으로 유전자 백신화 또는 유전자 치료법은 또한 치료될 환자로부터 특이적 체세포를 분리한 다음, 이 세포를 시험관 내에서 형질 감염시키고, 이와 같이 처리된 세포들을 환자에게 다시 투여하는 단계들을 포함할 수도 있다.
DNA뿐만 아니라 RNA는 유전자 치료법 또는 유전자 백신화 과정 중 투여되는 핵산 분자로서 사용될 수 있다. DNA는 비교적 안정적이고 다루기 용이한 것으로 알려져 있다. 그러나 DNA를 사용함에 있어서는, 투여된 DNA 단편이 환자의 유전체에 원치 않게 삽입되어, 손상된 유전자의 기능성이 잠재적으로 상실될 위험이 있다. 추가의 위험으로서는, 항 DNA 항체들이 원치 않게 생산된다는 점이 있다. 또 다른 단점으로서는, DNA가 투여되어 전사/번역이 진행될 때 달성될 수 있는 암호화 펩티드 또는 단백질의 발현 수준이 제한된다는 점이 있다. 다른 어떤 이유들보다도, 투여된 DNA의 발현 수준은, DNA 전사를 조절하는 특이적 전사 인자들의 존재에 좌우될 것이다. 이러한 인자들이 존재하지 않으면 DNA 전사를 통해서는 만족할만한 양의 RNA가 생산되지 않을 것이다. 결과적으로, 번역된 펩티드 또는 단백질의 수준은 제한된다.
유전자 치료법이나 유전자 백신화에 DNA 대신 RNA가 사용되면, 이 DNA가 원치 않게 유전자에 통합되어 항 DNA 항체가 생산될 위험이 최소화되거나 없어질 수 있다. 그러나 RNA는 오히려 도처에 존재하는 RNA 분해효소(ubiquotous RNAase)에 의해 용이하게 분해될 수 있는 불안정 분자 종인 것으로 간주한다.
생체 내에서의 RNA 분해는 RNA 반감기(RNA half-life time) 조절에 기여한다. 이러한 효과는 진핵 생물 유전자 발현의 조절을 훌륭하게 변조(tuning)하는 것으로 간주 및 입증되었다[Friedel et al., Conserved principles of mammalian transcriptional regulation revealed by RNA half-life, Nucleic Acid Research, 2009, 1-12]. 즉 자연 발생 mRNA 각각은 자체의 개별 반감기를 가지는데, 이 반감기는 mRNA가 유도된 유전자에 의존한다. 반감기로 말미암아 이와 같은 유전자의 발현 수준이 조절되는 것이다. 불안정한 RNA는 개별 시점들에서 유전자를 일시적으로 발현시킴에 있어 중요한 역할을 한다. 그러나 반감기가 긴 RNA(long-lived RNA)는 변별적 단백질들의 축적 또는 유전자의 연속 발현과 연관될 수 있다. 생체 내 mRNA의 반감기는 또한, 예를 들어 인슐린 유사 생장 인자 I, 액틴 및 알부민 mRNA의 경우에서 보인 바와 같이, 환경적 요인들, 예를 들어 호르몬 처리에 의존적일 수도 있다[Johnson et al., Newly synthesized RNA: Simultaneous measurement in intact cells of transcription rates and RNA stability of insulin-like growth factor I, actin, and albumin in growth hormone-stimulated hepatocytes, Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 88, pp. 5287-5291, 1991].
유전자 치료법과 유전자 백신화에는 보통 안정한 RNA가 요망된다. 이는, 한편으로는 RNA 서열에 의해 암호화된 생산물이 생체 내에 축적될 것이라는 사실 때문이다. 다른 한편으로, RNA는, 그것이 축적되는 과정 중에 적당한 투여형으로 제조될 때와 투여될 때, 자체의 구조적 및 기능성적 일체성을 유지하여야 한다. 그러므로 RNA 분자가 조기에 분해 또는 붕괴하는 것이 방지되도록, 유전자 치료법 또는 유전자 백신화에 안정한 RNA 분자들을 제공하는데 상당한 주의가 기울여졌다.
핵산 분자의 G/C 함량은 핵산 분자의 안정성에 영향을 미칠 수 있음이 보고된 바 있다. 그러므로 구아닌(G) 및/또는 시토신(C) 잔기들의 양이 증가한 핵산은, 아데닌(A) 및 티민(T) 또는 우라실(U) 뉴클레오티드들을 다량으로 함유하는 핵산보다 기능성상으로 더욱 안정할 수 있다. 이와 같은 내용에 있어서, WO 제02/098443호는 번역된 영역 내 서열 변형을 통하여 안정화된 mRNA를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 이와 같은 서열 변형은 유전 암호의 축퇴성(degeneracy)을 이용한다. 그러므로 덜 유리한(RNA 안정성의 관점에서 덜 유리한) 뉴클레오티드 조합을 포함하는 코돈들은, 암호화된 아미노산 서열을 변형시키지 않고 대안적 코돈들에 의해 치환될 수 있다. 이와 같은 RNA 안정화 방법은, 원하는 아미노산 서열의 공간이 남는 것이 허용되지 않는 단일 RNA 분자 각각의 특이적 뉴클레오티드 서열이 제공됨으로 인하여 제한된다. 또한 이러한 접근법은 RNA의 암호화 영역에 제한된다.
mRNA 안정화에 대한 대안적 사양으로서, 자연 발생 진핵 생물 mRNA 분자들이 특징적인 안정화 요소들을 포함한다는 사실이 파악되었다. 예를 들어 자연 발생 진핵 생물 mRNA 분자들은 자체의 5' 말단 및/또는 3'-말단에 소위 비번역 영역(UTR)(각각 5'-UTR 및/또는 3'UTR)을 포함할 수 있을 뿐만 아니라, 기타 구조적 특징들, 예를 들어 5'-캡 구조 또는 3'-폴리(A) 미부를 포함할 수도 있다. 상기 5'-UTR 및 3'UTR은 둘 다 통상 게놈 DNA로부터 전사되므로, 미성숙 mRNA의 요소이다. 성숙 mRNA의 특징을 이루는 구조적 특징들, 예를 들어 5'-캡 및 3'-폴리(A) 미부(폴리(A) 미부 또는 폴리(A) 서열이라고도 칭하여짐)는 보통 mRNA 가공 중 전사된 (미성숙) mRNA에 부가된다.
3'-폴리(A) 미부는 통상 전사된 mRNA의 3'-미부에 부가된, 아데닌 뉴클레오티드들의 단조로운 서열 구획이다. 상기 3'-폴리(A) 미부는 약 400개 이하의 아데닌 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 이와 같은 3'-폴리(A) 미부의 길이는 개별 mRNA의 안정성에 잠재적으로 중요한 요소라는 사실이 파악되었다.
또한 α-글로빈 mRNA의 3'UTR은 α-글로빈 mRNA의 안정성에 기여하는 것으로 널리 알려진 중요한 인자일 수 있다[Rodgers et al., Regulated α-globin mRNA decay is a cytoplasmic event proceeding through 3'-to-5' exosome-dependent decapping, RNA, 8, pp. 1526-1537, 2002]. α-글로빈 mRNA의 3'UTR은, 그 존재 자체가 시험관 내 mRNA 안정성과 상관 있는 특이적 리보핵산단백질-복합체, 즉 α-복합체의 형성에 관여하는 것이 분명하다[Wang et al., An mRNA stability complex functions with poly(A)-binding protein to stabilize mRNA in vitro, Molecular and Cellular biology, Vol 19, No. 7, July 1999, p. 4552-4560].
mRNA 안정성에 영향을 미치는 인자들과는 상관없이, 투여된 핵산 분자의 표적 세포 또는 조직에 의한 효과적인 번역은, 유전자 치료법용 또는 유전자 백신화용 핵산 분자를 사용하는 임의의 접근법에 중요하다. mRNA 안정성 조절과 아울러, 다량의 mRNA의 번역은 구조적 특징들, 예를 들어 UTR, 5'-캡 및 3'-폴리(A) 미부에 의해 조절된다. 이와 같은 내용에 있어서, 폴리(A) 미부의 길이는 또한 번역 효율에 중요한 역할을 할 수 있는 것으로 보고된 바 있다. 그러나 3'-요소가 안정화되면 번역을 저해하는 효과가 나타날 수도 있다.
추가 조절 요소, 이는 발현 수준에 영향을 미치기도 하는 것으로서, 5'UTR 내에 있다. 예컨대, 특별한 단백질, 예를 들어 번역 기관(translational apparatus)에 속하는 단백질의 합성은 전사 수준에서 뿐만 아니라 번역 수준에서도 조절될 수 있다고 보고되어 왔다. 예를 들어, 소위 'TOP-유전자'에 의해 인코딩되는 단백질의 번역은 번역 억제에 의해 하향조절될 수 있다. 여기서, 용어 'TOP-유전자'는 5' 말단에서의 TOP 서열의 존재 그리고 대부분의 경우 성장-관련 번역 조절에 특징이 있는 mRNA에 대응하는 유전자에 관한 것이다(Iadevaia et al., All translation elongation factors and the e, f, and h subunits of translation initiation factor 3 are encoded by 5' terminal oligopyrimidine (TOP) mRNAs; RNA, 2008, 14:1730-1736). 이러한 맥락에서, TOP 서열 - 또한 '5'-말단 올리고피리미딘 트랙트(terminal oligopyrimidine tract)'라고 칭함 -은 전형적으로 캡 영역에서 C 잔기, 그 다음 13개 이상에 이르는 피리미딘의 비중단 서열로 이뤄진다(Avni et al., Vertebrate mRNAs with a 5' terminal pyrimidine tract are Candidates for translational repression in quiescent cells: characterization of the translational cis-regulatory element, Molecular and Cellular Biology, 1994, p. 3822-3833). 이들 TOP 서열은 번역 기구(translational machinery)의 성분들을 인코딩하는 많은 mRNA 내에 존재하며, 성장 중단(growth arrest)으로 인해 이들 TOP 함유 mRNAs의 번역을 선택적으로 억제하는데 책임이 있는 것으로 보고되고 있다(Meyuhas, et al., Translational Control of ribosomal protein mRNAs in Eukaryotes, Translational Control. Cold Spring Harbor Monograph Archive. Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996, p. 363-388). 이들 TOP 서열은 번역 기구 그자체 또는 번역 조절 단백질의 결합을 억제하는 cis-조절 요소로서 기능성하는 것으로 생각된다. 결과적으로, 이들 유전자의 번역은 세포의 성장 중단시에 억제된다. 보다 구체적으로, 세포가 12-오테트라데카노일-1-포르볼-13-아세테이트(12-Otetradecanoyl-1-phorbol-13-acetate (TPA))와 같은 몇몇 화합물로 처리되거나 기아 상태에 직면하게 되면, 대부분의 non-TOP mRNAs가 '폴리좀(polysome)' 상태로 남아있는 것에 반해, 폴리머와 통상적으로 관련되어 있는, TOP 유전자의 mRNA는 그들의 상태를 번역면에서 불활성의 '서브-폴리좀(sub-polysome)'으로 바꾼다 (Yamashita et al., Comprehensive detection of human terminal oligo-pyrimidine (TOP) genes and analysis of their characteristics. Nucleic Acids Res. 2008 Jun;36(11):3707-15. doi: 10.1093/nar/gkn248. Epub 2008 May 14). 이러한 맥락에서, 5'UTR 의 5'말단의 올리고피리미딘 트랙트(TOP motif)가 TOP 유전자의 번역 억제를 위해 필요한 것으로 보인다. 포유동물의 리보솜 단백질 mRNA의 5' 말단에서의 올리고피리미딘 트랙트는 이의 번역 조절을 위해 필요하다(Levy et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 1991 Apr 15;88(8):3319-23). 더욱이, miRNA miR-10a는 TOP 유전자의 5' UTR 내 존재하는 TOP 모티프의 다운스트림에 결합함으로써 리보솜 단백질의 번역을 양성적으로 조절하는 것으로 밝혀졌다. 그러한 번역 향상은 5'UTR 내 TOP 모티프의 존재에 의존적이다. 추가로 이러한 리보솜 TOP 유전자의 번역 규제는 몇몇 암 종류에서 상당히 과발현되고 암 진전에 연관된 것으로 보고되어 있는 miR-10a 또는 그것의 인간 호모로그 miR-10b의 존재에 의존적이다(Orom et al., et al., MicroRNA-10a binds the 5'UTR of 리보솜 단백질 mRNAs and enhances their translation.Mol Cell. 2008 May 23;30(4):460-71).
유전자 치료법 및/또는 유전자 백신화를 수행하는데 적당할 수 있는 핵산 분자를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 특히 인공 핵산 분자로부터 증가된 단백질 생산을 위해, 바람직하게 증가된 번역 효율을 나타내는 단백질 생산을 위해, mRNA 종과 같은, 인공 핵산 분자를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 이와 같이 유전자 치료법 및/또는 유전자 백신화에 사용함에 있어 순응할 수 있는, 우수한 mRNA 종을 암호화하는 핵산 분자를 제공하는 것이 본 발명의 다른 목적이다. 유전자 치료법 및/또는 유전자 백신화에 사용할 약학 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 추가의 목적이다. 요약하면, 비용 효율적이면서 간단한 접근법에 의해 선행 기술의 전술된 단점들을 해결하는, 개선된 핵산 종을 제공하는 것이 본 발명의 목적인 것이다.
본 발명의 바탕을 이루는 목적은 청구된 특허 대상들에 의해 해결된다.
명확성과 이해의 용이함을 위하여 다음과 같은 정의들이 제공된다. 이러한 정의들에 대해서 언급된 임의의 기술적 특징은 본 발명의 각각의 구체예 및 모든 구체예에 대해 적용될 수 있다. 부가의 정의 및 설명은 이러한 구체예의 내용에 구체적으로 제공될 수 있다.
적응성 면역 반응: 적응성 면역 반응은 통상 면역계의 항원 특이적 반응인 것으로 이해된다. 항원 특이성은 특이 병원체 또는 병원체 감염 세포에 대해 맞추어진 반응들을 일으킬 수 있다. 이와 같이 맞추어진 반응들을 확립하는 능력은 보통 체내에서 '기억 세포'에 의해 유지된다. 만일 병원체가 1회 이상 체내 감염되면, 특이적 기억 세포들은 상기 병원체를 신속하게 제거하는데 사용된다. 이와 같은 내용에 있어서, 적응성 면역 반응의 제1 단계는, 항원 제시 세포에 의해 항원 특이적 면역 반응을 유도할 수 있는 무경험(naive) 항원 특이 T 세포들 또는 상이한 면역 세포들의 활성화다. 이와 같은 활성화는 무경험 T 세포가 일정하게 통과하는 림프양 조직 및 장기 내에서 일어난다. 항원 제시 세포로서 사용될 수 있는 세포의 3가지 유형으로서는, 수지상 세포, 대식 세포 및 B 세포가 있다. 이러한 세포들 각각은 면역 반응을 유도함에 있어서 변별적 기능성을 가진다. 수지상 세포는 식세포 작용 및 대음세포작용에 의해 항원을 흡수할 수 있으며, 예를 들어 외래 항원과의 접촉을 통해 자극되어 국소 림프양 조직으로 이동한 다음, 여기에서 성숙한 수지상 세포로 분화될 수 있다. 대식 세포는 입자형 항원, 예를 들어 박테리아를 섭식한 후, 감염성 제제나 기타 적당한 자극에 의해 MHC 분자들을 발현하도록 유도된다. B 세포 특유의 능력, 즉 가용성 단백질 항체 자체의 수용기를 통해 이 단백질 항원을 결합 및 내부화하는 능력은 또한 T 세포를 유도하는데 중요하게 작용할 수도 있다. MHC 분자는 통상 T 세포에 항원을 제시하는데 관여한다. 여기서 MHC 분자가 항원을 제시하게 되면, T 세포가 활성화되고, 그 결과 T 세포가 증식되어 무장된(armed) 효과기 T 세포로 분화된다. 효과기 T 세포의 가장 중요한 기능성은, CD8+ 세포 독성 T 세포에 의해 감염된 세포를 사멸하는 것과, Th1 세포에 의해 대식 세포를 활성화함으로써 상기 대식 세포와 함께 세포 매개 면역성을 나타내는 것, 그리고 Th2 및 Th1 세포 둘 다에 의해 B 세포가 활성화됨으로써 상이한 항체 군들이 생산되도록 하고, 이를 통해 체액 면역 반응을 일으키는 것이다. T 세포는, 항원을 직접 인지하여 항원과 결합하지 않는 대신에, 병원체 유래 단백질 항원의 짧은 펩티드 단편(예를 들어 소위 에피토프)(기타 세포의 표면 위에 있는 MHC 분자들에 결합하는 부분)을 인지하는, 자체의 T 세포 수용기에 의해 항원을 인식한다.
적응성 면역계: 적응성 면역계는 본질적으로 병원체의 생장을 막거나 예방하는데 기여한다. 적응성 면역계는 통상 척추 동물 면역계에 (면역성을 나타내기 위해) 특이 병원체를 인지 및 기억하는 능력과, 병원체와 마주칠 때마다 더욱 강력하게 병원체를 공격할 태세를 갖추는 능력을 제공함으로써 적응성 면역 반응을 조절한다. 상기 적응성 면역계는, 체세포 과 돌연 변이(가속화된 체세포 돌연 변이 과정), V(D)J 재조합(항원 수용기 유전자 분절들의 비가역적 유전자 재조합)으로 인해 순응성이 크다. 이러한 기작은 소수의 유전자들이, 각각의 개별 림프구 상에서만 특유하게 발현되는 다수의 상이한 항원 수용기들을 생산하도록 만든다. 유전자 재배열은 각각의 세포의 DNA 내에 비가역적인 변화를 초래하므로, 이러한 세포, 예를 들어 지속 기간이 긴 특이적 면역성에 대해 중요한 역할을 담당하는 기억 B 세포 및 기억 T 세포의 자손(후손)들은 모두 동일한 수용기 특이성을 암호화하는 유전자들을 물려줄 것이다.
보조제/보조제 구성 성분: 보조제 또는 보조제 구성 성분은 최 광의에서 통상 기타 제제, 예를 들어 약물 또는 백신의 효과를 개선(예를 들어 증강)할 수 있는 약학적 및/또는 면역학적 제제이다. 이는 최 광의에서 해석될 것이며, 광범위한 물질들을 말한다. 통상적으로 이와 같은 물질들은 항원의 면역원성을 증가시킬 수 있다. 예를 들어 보조제는 선천성 면역계에 의해 인지될 수 있으며, 예를 들어 선천성 면역 반응을 유도할 수도 있다. '보조제'는 통상 적응성 면역 반응은 유도하지 않는다. 이러한 관점에서 '보조제'는 항원으로서 간주하지 않는다. 보조제의 작용 방식은 적응성 면역 반응을 일으키는 항원에 의해 촉발되는 효과들과는 구분된다.
항원: 본 발명의 내용에 있어서, '항원'이란 통상 면역계, 바람직하게는 적응성 면역계에 의해 인지될 수 있으며, 예를 들어 적응성 면역 반응의 일환으로 항체 및/또는 항원 특이 T 세포를 생산함으로써 항원 특이 면역 반응을 촉발할 수 있는 물질을 말한다. 통상적으로 항원은 MHC에 의해 T 세포에 제시될 수 있는 펩티드 또는 단백질일 수 있거나 또는 이와 같은 펩티드 또는 단백질을 포함할 수 있다.
인공 핵산 분자: 인공 핵산 분자는 통상 자연 발생하지 않는 핵산 분자, 예를 들어 DNA 또는 RNA로서 이해될 수 있다. 다시 말해서, 인공 핵산 분자는 비 자연 핵산 분자로서 이해될 수 있다. 이러한 핵산 분자는 자체의 개별 서열(자연적으로 발생하지 않는 서열) 및/또는 기타 자연 발생하지 않는 뉴클레오티드의 변형, 예를 들어 구조적 변형으로 인해 비 자연 생산되는 것일 수 있다. 인공 핵산 분자는 DNA 분자, RNA 분자, 또는 DNA 부분들과 RNA 부분들을 포함하는 하이브리드 분자일 수 있다. 통상적으로 인공 핵산 분자는 뉴클레오티드의 원하는 인공 서열(이종 서열)에 상응하도록 유전자 조작 방법에 의해 디자인 및/또는 생산될 수 있다. 이와 같은 내용 중, 인공 서열은 보통 자연 발생할 수 없는 서열, 즉 야생형 서열과 하나 이상의 뉴클레오티드만큼이 상이한 서열이다. 용어 '야생형 서열'은 자연에서 발생하는 서열인 것으로 이해될 수 있다. 또한 용어 '인공 핵산 분자'는 '하나의 단일 분자'를 의미하는 것으로 한정되지 않고, 통상 동일 분자들의 총체를 포함하는 것으로 이해된다. 그러므로 이는 특정 분취량 만큼에 포함된 동일한 분자들 다수 개와 관련될 수 있다.
2 시스트론형 RNA , 다중 시스트론형 RNA : 2 시스트론형 또는 다중 시스트론형 RNA는 통상 개방 해독 틀(ORF)을 2개 가질 수 있거나(2 시스트론형) 그 이상 가질 수 있는(다중 시스트론형) RNA, 바람직하게는 mRNA이다. 이와 같은 내용에 있어서 개방 해독 틀은 펩티드 또는 단백질로 번역되는 코돈들의 서열이다.
캐리어 /중합체 캐리어 : 본 발명의 내용 중 캐리어는 통상 다른 화합물(화물; cargo)의 운반 및/또는 복합체화를 촉진하는 화합물일 수 있다. 중합체 캐리어는 통상 중합체로 이루어진 캐리어이다. 캐리어는 공유 또는 비 공유 상호 작용에 의해 자체의 화물과 결합할 수 있다. 캐리어는 핵산, 예를 들어 RNA 또는 DNA를 표적 세포에 운반할 수 있다. 캐리어는 (몇몇 구체예를 위해서) 양이온 구성 성분일 수 있다.
양이온 구성 성분: 용어 '양이온 구성 성분'이란, 통상적으로 pH값이 통상적으로 1~9일 때, 바람직하게는 pH값이 9 또는 그 이하일 때(예를 들어 5~9일 때), 또는 8 또는 그 이하일 때(예를 들어 5~8일 때), 또는 7 또는 그 이하일 때(예를 들어 5~7일 때), 가장 바람직하게는 생리적 pH 범위(예를 들어 7.3~7.4)일 때 양으로 하전되는(양이온인) 하전 분자를 말한다. 그러므로 양이온 구성 성분은 임의의 양으로 하전된 화합물 또는 중합체, 바람직하게는 생리적 조건, 특히 생체 내 생리적 조건 하에서 양으로 하전되는 양이온 펩티드 또는 단백질일 수 있다. 양이온 펩티드 또는 단백질은, 예를 들어 Arg, His, Lys 또는 Orn으로부터 선택되는, 하나 이상의 양 하전 아미노산 또는 하나보다 많은 양 하전 아미노산을 포함할 수 있다. 그러므로 다가 양이온 구성 성분도 소정의 조건 하에서 하나보다 많은 양전하를 나타내는 구성 성분의 범위 내에 포함된다.
5'-캡: 5'-캡은, 일반적으로 성숙한 mRNA의 5'-말단을 캡핑(capping)하는 실체, 통상적으로 변형된 뉴클레오티드 실체이다. 5'-캡은 통상 변형된 뉴클레오티드, 특히 구아닌 뉴클레오티드의 유도체에 의해 형성될 수 있다. 바람직하게 5'-캡은 5'-5'-트리포스페이트 결합을 통해 5'-말단에 결합한다. 5'-캡은 메틸화되어, 예를 들어 m7GpppN[식 중, N은 5'-캡을 운반하는 핵산의 5' 말단 뉴클레오티드, 통상적으로 RNA의 5'-말단임]이 될 수 있다. 5'-캡 구조에 관한 추가의 예들로서는 글리세릴, 역전 데옥시 무 염기 잔기(부), 4',5'-메틸렌 뉴클레오티드, 1-(베타-D-에리트로푸라노실) 뉴클레오티드, 4'-티오 뉴클레오티드, 탄소환 뉴클레오티드, 1,5-무수 헥시톨 뉴클레오티드, L-뉴클레오티드, 알파-뉴클레오티드, 변형 염기 뉴클레오티드, 트레오-펜토푸라노실 뉴클레오티드, 비환형 3',4'-세코 뉴클레오티드, 비환형 3,4-디하이드록시부틸 뉴클레오티드, 비환형 3,5-디하이드록시펜틸 뉴클레오티드, 3'-3'-역전 뉴클레오티드 부, 3'-3'-역전 무 염기 부, 3'-2'-역전 뉴클레오티드 부, 3'-2'-역전 무 염기 부, 1,4-부탄디올포스페이트, 3'-포스포라미데이트, 헥실포스페이트, 아미노헥실포스페이트, 3'-포스페이트, 3'-포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 또는 가교형 또는 비 가교형 메틸포스포네이트 부를 포함한다.
세포성 면역/세포성 면역 반응: 세포성 면역은 통상 대식 세포, 자연 살해(NK) 세포, 항원 특이적 세포 독성 T 림프구의 활성화와, 항원에 반응하여 다양한 시토킨들을 방출하는 것과 관련된다. 더욱 일반적인 관점에서, 세포성 면역은 항체에 바탕을 두지 않고, 면역계 세포의 활성화에 바탕을 둔다. 통상적으로 세포성 면역 반응은, 예를 들어 세포, 예를 들어 수지상 세포나 기타 세포와 같은 특이적 면역 세포 내에서 세포 자살을 유도할 수 있는 항원 특이적 세포 독성 T 림프구를 활성화하는 것과, 외래 항원의 에피토프를 자체의 표면상에 전시하도록 만드는 것을 특징으로 할 수 있다. 이러한 세포들은 바이러스 감염될 수 있거나, 세포 내 박테리아로 감염될 수 있거나, 또는 종양 항원을 전시하는 암 세포일 수 있다. 추가의 특징들로서는, 대식 세포 및 자연 살해 세포를 활성화하는 것과, 이 세포들이 병원체를 파괴할 수 있는 능력, 그리고 이 세포를 자극하여 다양한 시토킨(적응성 면역 반응 및 선천성 면역 반응에 관여하는 기타 세포들의 기능성에 영향을 미침)을 분비하게 하는 것을 들 수 있다.
DNA : DNA는 데옥시리보핵산의 일반적인 축약어이다. 상기 DNA는 핵산 분자, 즉 뉴클레오티드들로 이루어진 중합체이다. 이와 같은 뉴클레오티드들은 보통 당 부(데옥시리보스), 염기 부 및 포스페이트 부로 이루어져 있고, 특징적인 주쇄 구조에 의해 중합되는, 데옥시-아데노신-모노포스페이트, 데옥시-티미딘-모노포스페이트, 데옥시-구아노신-모노포스페이트 및 데옥시-시티딘-모노포스페이트 단량체이다. 상기 주쇄 구조는 통상 뉴클레오티드의 당 부, 즉 제1 단량체의 데옥시리보스와, 인접하는 제2 단량체의 포스페이트 부 사이의 포스포디에스테르 결합에 의해 형성된다. 단량체의 구체적인 순서, 즉 당/포스페이트-주쇄에 결합된 염기들의 순서는 DNA 서열이라 칭하여진다. DNA는 단일 사슬형 또는 이중 사슬형일 수 있다. 이중 사슬 형태에 있어서, 제1 사슬의 뉴클레오티드들은 통상, 예를 들어 A/T-염기쌍 형성 및 G/C-염기쌍 형성에 의해 제2 사슬의 뉴클레오티드들과 혼성화된다.
에피토프 : 에피토프(항원 결정기라고도 칭하여짐)는 T 세포 에피토프 및 B 세포 에피토프로 구분될 수 있다. 본 발명의 내용에 있어서 단백질의 일부 또는 T 세포 에피토프는, 바람직하게 길이가 약 6~약 20개 아미노산, 또는 그 이상의 아미노산인 단편들, 예를 들어 제I군 MHC 분자에 의해 가공 및 제시되는 단편들, 바람직하게 길이가 약 8~약 10개 아미노산, 예를 들어 8, 9 또는 10개 아미노산(또는 심지어 11 또는 12개 아미노산)인 단편들, 또는 제II군 MHC 분자에 의해 가공 및 제시되는 단편들, 바람직하게 길이가 약 13개 이상 아미노산, 예를 들어 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 또는 그 이상의 아미노산인 단편들을 포함할 수 있는데, 이 경우, 이와 같은 단편들은 아미노산 서열의 임의의 부분으로부터 선택될 수 있다. 이러한 단편들은 통상적으로 T 세포에 의해 펩티드 단편과 MHC 분자로 이루어진 복합체의 형태로서 인지되는데, 즉 이러한 단편들은 통상적으로 그 자체의 천연 형태로서 인지되지 않는다. B 세포 에피토프는 통상 항체에 의해 자체의 천연 형태로서 인지될 수 있는, 본원에 정의된 (천연) 단백질 또는 펩티드 항원의 외부 표면에 위치하는 단편으로서, 바람직하게는 5~15개의 아미노산, 더욱 바람직하게는 5~12개의 아미노산, 더더욱 바람직하게는 6~9개의 아미노산을 가지는 단편이다.
뿐만 아니라 단백질 또는 펩티드의 이러한 에피토프는, 이 단백질 또는 펩티드의 변이체들로서 본원에 예시된 것들 중 임의의 것들로부터 선택될 수도 있다. 이와 같은 내용에 있어서, 항원 결정기는, 본원에 정의된 바와 같은 단백질 또는 펩티드의 분절들로 이루어진 형태학적 또는 불연속적 에피토프로서, 본원에 정의된 바와 같은 단백질 또는 펩티드의 아미노산 서열에는 불연속적으로 존재하되, 다만 모여있을 때에는 3차원 구조를 형성하는 에피토프이거나, 또는 단일 폴리펩티드 사슬로 이루어진 연속적 또는 선형 에피토프일 수 있다.
서열 단편: 서열 단편은 통상 전장 서열(예를 들어 핵산 분자 또는 아미노산 서열)의 전장 서열 중 길이가 짧은 부분일 수 있다. 그러므로 단편은 통상 전장 서열 내 상응하는 구획과 동일한 서열로 이루어져 있는 것이다. 본 발명의 내용에 있어서 서열의 바람직한 단편은, 이 단편이 유래한 분자 내 실체의 연속 구획에 상응하는 실체(예를 들어 뉴클레오티드 또는 아미노산)의 연속 구획으로 이루어져 있으며, 이와 같은 단편은 이 단편이 유래한 전체 분자(즉 전장 분자)의 20% 이상, 바람직하게는 30% 이상, 더욱 바람직하게는 40% 이상, 더욱 바람직하게는 50% 이상, 더더욱 바람직하게는 60% 이상, 더더욱 바람직하게는 70% 이상, 그리고 가장 바람직하게는 80% 이상에 해당한다.
G/C 변형 핵산: GC 변형 핵산은 통상, 바람직하게 야생형 서열에 비하여 구아노신 및/또는 시토신 뉴클레오티드의 수가 증가한, 변형 야생형 서열을 기반으로 하는 핵산, 바람직하게는 본원에 정의된 인공 핵산 분자일 수 있다. 이와 같이 구아노신 및/또는 시토신 뉴클레오티드 수의 증가는, 아데노신 또는 티미딘 뉴클레오티드를 포함하는 코돈을, 구아노신 또는 시토신 뉴클레오티드를 포함하는 코돈으로 치환함으로써 이루어질 수 있다. 만일 DNA 또는 RNA의 암호화 영역 중 G/C 함량이 증가하게 되면, 유전 암호의 축퇴성이 적용된다. 그러므로 코돈 치환은 암호화된 아미노산 잔기들을 변형하지 않되, 핵산 분자의 G/C 함량을 배타적으로 증가시키는 것이 바람직하다.
유전자 치료법: 유전자 치료법은 통상 환자의 몸 또는 환자의 몸에서 분리된 구성 요소, 예를 들어 분리된 조직/세포를 펩티드나 단백질을 암호화하는 핵산으로 치료하는 것을 의미하는 것으로 이해될 수 있다. 유전자 치료법은 통상 a) 핵산, 바람직하게는 본원에 정의된 바와 같은 인공 핵산 분자를 (투여 경로가 무엇이든 간에) 환자에게 직접 투여하거나, 또는 환자로부터 분리된 세포/조직에 투여하여(시험관 내 투여) 환자의 세포를 생체 내/생체 외 또는 시험관 내 형질 감염시키는 단계; b) 도입된 핵산 분자를 전사 및/또는 번역하는 단계; 그리고 임의로는 c) 만일 핵산이 환자에게 직접 투여되지 않는다면, 분리되어 형질 감염된 세포를 환자에 다시 투여하는 단계와 같은 단계들 중 하나 이상의 단계를 포함할 수 있다.
유전자 백신화 : 유전자 백신화는 통상 항원이나 면역원 또는 이것들의 단편을 암호화하는 핵산 분자의 투여에 의한 백신화로서 이해될 수 있다. 핵산 분자는 개체의 체내에 투여될 수 있거나, 또는 개체로부터 분리된 세포에 투여될 수 있다. 항원 또는 면역원으로, 개체의 몸을 구성하는 임의의 세포를 형질 감염시키거나 개체로부터 분리된 세포를 형질 감염시켰을 때, 상기 항원 또는 면역원은 이와 같이 형질 감염된 세포에 의해 발현될 수 있으며, 그 결과 적응성 면역 반응, 즉 항원 특이적 면역 반응을 유도하는 면역계에 제시될 수 있다. 그러므로 유전자 백신화는 통상 a) 본원에 정의된 바와 같은 핵산, 바람직하게는 인공 핵산 분자를 개체, 바람직하게는 환자에 투여하거나, 또는 개체, 바람직하게는 환자로부터 분리된 세포에 투여하여, 일반적으로 개체의 세포를 생체 내 또는 시험관 내 형질 감염시키는 단계; b) 도입된 핵산 분자를 전사 및/또는 번역하는 단계; 그리고 임의로는 c) 만일 핵산이 환자에게 직접 투여되지 않는다면, 분리되어 형질 감염된 세포를 개체, 바람직하게는 환자에 다시 투여하는 단계와 같은 단계들 중 하나 이상의 단계를 포함한다.
이종 서열: 만일 2개의 서열이 동일한 유전자로부터 유래할 수 없는 것이면(다시 말해서 비록 이종 서열이 동일한 유기체로부터 유래할 수 있는 것일지라도, 이 서열들이 동일한 핵산 분자, 예를 들어 동일한 mRNA 내에 자연적으로(자연에서) 발생하지 않는 것이면), '이종'인 것으로 이해된다.
체액성 면역/ 체액성 면역 반응: 체액성 면역이란 통상적으로 항체의 생산, 임의로는 항체의 생산을 수반하는 부수적 과정을 말한다. 체액성 면역 반응은 통상, 예를 들어 Th2 활성화 및 시토킨 생산, 배 중심 형성 및 동형 전환(isotype switching), 친화성 성숙 및 기억 세포 생산을 특징으로 할 수 있다. 체액성 면역은 또한 통상적으로 병원체 및 독소 중화, 고전적 보체 활성화, 그리고 식세포 작용의 옵소닌에 의한 촉진 및 병원체 제거를 포함하는 항체의 효과기 기능성을 말하는 것일 수도 있다.
면역원: 본 발명의 내용 중, 면역원은 통상 면역 반응을 자극할 수 있는 화합물로서 이해될 수 있다. 면역원은 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질인 것이 바람직하다. 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명의 관점에서의 면역원은 제공된 핵산 분자, 바람직하게는 본원에 정의된 바와 같은 인공 핵산 분자의 번역 생산물이다. 통상적으로 면역원은 최소한 적응성 면역 반응을 유도한다.
면역 자극성 조성물: 본 발명의 내용에 있어서, 면역 자극성 조성물은 통상 면역 반응을 유도할 수 있는 성분 하나 이상을 포함하는 조성물, 또는 면역 반응을 유도할 수 있는 성분이 유래할 수 있는 조성물로서 이해될 수 있다. 이러한 면역 반응은 선천성 면역 반응일 수 있거나, 또는 적응성 면역 반응 및 선천성 면역 반응의 조합일 수 있는 것이 바람직하다. 바람직하게 본 발명의 내용에 있어서, 면역 자극성 조성물은 인공 핵산 분자, 더욱 바람직하게는 RNA, 예를 들어 mRNA 분자 하나 이상을 포함한다. 면역 자극성 성분, 예를 들어 mRNA는 적당한 캐리어와 복합체를 형성할 수 있다. 그러므로 면역 자극성 조성물은 mRNA/캐리어-복합체를 포함할 수 있다. 뿐만 아니라, 면역 자극성 조성물은 면역 자극성 성분, 예를 들어 mRNA에 적당한 비이클 및/또는 보조제를 포함할 수 있다.
면역 반응: 면역 반응은 통상적으로 특정 항원에 대한 적응성 면역계의 특이적 반응(소위 특이적 또는 적응성 면역 반응이라 칭함) 또는 선천성 면역계의 비특이적 반응(소위 비특이적 또는 선천성 면역 반응이라 칭함), 또는 이것들의 조합일 수 있다.
면역계: 면역계는 유기체를 감염으로부터 보호할 수 있다. 만일 병원체가 유기체의 물리적 장벽을 통과하는데에 성공하여 이 유기체 내에 들어왔다면, 선천성 면역계는 즉각적이되 비특이적인 반응을 제공한다. 만일 병원체가 이 선천성 면역 반응을 피하였다면, 척추 동물은 제2의 보호층, 즉 적응성 면역계를 가동시키게 된다. 여기서, 면역계는 감염이 진행되는 동안 자체의 반응을 순응시키고, 그 결과, 면역계의 병원체 인지 능력이 개선된다. 이와 같이 개선된 반응은 병원체가 제거된 이후에도 면역 기억의 형태로 유지되며, 이후 동일한 병원체와 마주칠 때마다 적응성 면역계는 더욱 신속하고 강력하게 병원체를 공격하는 기작을 확립할 수 있다. 이에 따라서 면역계는 선천성 및 적응성 면역계를 포함한다. 통상적으로 이와 같은 두 가지 경로들 각각은, 소위 체액성 구성 성분과 세포성 구성 성분을 포함한다.
면역 자극성 RNA : 본 발명의 내용에 있어서 면역 자극성 RNA(isRNA)는 통상적으로 선천성 면역 반응을 유도할 수 있는 RNA일 수 있다. 상기 면역 자극성 RNA는 보통 개방 해독 틀을 가지지 않으므로 펩티드 항원 또는 면역원을 제공하지 않지만, 예를 들어 특정 종류의 톨-유사 수용기(TLR) 또는 기타 적당한 수용기와 결합함으로 말미암아 면역 반응을 유도한다. 그러나 물론 개방 해독 틀을 가지고 펩티드/단백질을 암호화하는 mRNA도 선천성 면역 반응을 유도할 수 있으므로, 이와 같은 mRNA도 면역 자극성 RNA일 수 있다.
선천성 면역계: 선천성 면역계(비 특이적(또는 비특이적) 면역계라고도 알려짐)는 통상적으로 숙주를, 다른 유기체로 인한 감염으로부터 비특이적 방식으로 방어하는 기구와 세포를 포함한다. 이는, 선천성 면역계의 세포들은 유전적 방식으로 병원체를 인지하여 이에 반응할 수 있지만, 적응성 면역계와는 달리, 오랜 기간 동안 지속되거나 보호 작용을 하는 면역성을 숙주에 부여하지 않는다는 것을 의미한다. 선천성 면역계는, 예를 들어 톨-유사 수용기(TLR)의 리간드 또는 기타 보조적 물질, 예를 들어 리포다당체, TNF-알파, CD40 리간드 또는 시토킨, 모노킨, 림포카인, 인터루킨 또는 케모카인, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-19, IL-20, IL-21, IL-22, IL-23, IL-24, IL-25, IL-26, IL-27, IL-28, IL-29, IL-30, IL-31, IL-32, IL-33, IFN-알파, IFN-베타, IFN-감마, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, LT-베타, TNF-알파, 성장 인자 및 hGH, 사람 톨-유사 수용기 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10의 리간드, 쥣과 동물 톨-유사 수용기 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 또는 TLR13의 리간드, NOD 유사 수용기의 리간드, RIG-I 유사 수용기의 리간드, 면역 자극성 핵산, 면역 자극성 RNA(isRNA), CpG-DNA, 항 박테리아 제제 또는 항 바이러스 제제에 의해 활성화될 수 있다. 본 발명에 의한 약학 조성물은 이러한 물질을 하나 이상 포함할 수 있다. 통상적으로 선천성 면역계의 반응은, 화학적 인자들, 예를 들어 특화된 화학적 매개체(시토킨이라 칭하여짐)의 생산을 통한 면역 세포의 감염 위치로의 보충; 보체 캐스케이드의 활성화; 특화된 백혈구에 의한 장기, 조직, 혈액 및 림프 내 외래 물질의 동정 및 제거; 적응성 면역계의 활성화; 및/또는 감염성 제제에 대한 물리적 및 화학적 장벽으로서의 작용을 포함한다.
클로닝 위치: 클로닝 위치는 통상적으로 핵산 서열, 예를 들어 개방 해독 틀을 포함하는 핵산 서열의 삽입에 적당한 핵산 분자의 분절인 것으로 이해된다. 삽입은, 당 업자에게 알려진 임의의 분자 생물학적 방법, 예를 들어 제한(restriction) 및 결찰(ligation)에 의해 수행될 수 있다. 클로닝 위치는 통상 제한 효소 인지 위치(제한 위치)를 하나 이상 포함한다. 이와 같은 하나 이상의 제한 위치들은 이 위치들에서 DNA를 절단하는 제한 효소에 의해 인지될 수 있다. 하나 이상의 제한 위치를 포함하는 클로닝 위치는 또한 다중 클로닝 위치(MCS) 또는 폴리링커(polylinker)라고도 칭하여질 수 있다.
핵산 분자: 핵산 분자는 핵산 구성 성분들을 포함하는 분자, 바람직하게 핵산 구성 성분들로 이루어진 분자이다. 용어 핵산 분자는 바람직하게 DNA 분자 또는 RNA 분자를 말한다. 상기 핵산 분자는 바람직하게 용어 '폴리뉴클레오티드'와 같은 의미로 사용된다. 바람직하게 핵산 분자는 당/포스페이트-주쇄의 포스포디에스테르 결합에 의해 서로 공유 결합하고 있는 뉴클레오티드 단량체들을 포함하거나 이러한 단량체들로 이루어진 중합체이다. 용어 '핵산 분자'는 또한 변형된 핵산 분자, 예를 들어 염기 변형, 당 변형 또는 주쇄 변형된 DNA 또는 RNA 분자를 포함하기도 한다.
개방 해독 틀: 본 발명의 내용에 있어서 개방 해독 틀(ORF)은 통상 펩티드나 단백질로 번역될 수 있는 몇몇 뉴클레오티드 삼중체의 서열일 수 있다. 개방 해독 틀은 바람직하게 서열의 5'-말단에 개시 코돈(ATG 또는 AUG), 즉 일반적으로 아미노산 메티오닌을 암호화하는 연속 3개 뉴클레오티드 조를 포함하고, 그 다음에는 보통 뉴클레오티드들 3개가 1조를 이루는 것들(조들) 다수 개로 이루어진, 특정 길이의 영역이 뒤따른다. ORF는 종결 코돈(예를 들어 TAA, TAG, TGA)에 의해 종결되는 것이 바람직하다. 통상적으로 이는 개방 해독 틀의 종결 코돈일 뿐이다. 그러므로 본 발명의 내용에 있어서 개방 해독 틀은, 바람직하게 뉴클레오티드들 3개가 1조를 이룰 수 있는 것들(조들) 다수 개로 이루어져 있으며, 개시 코돈(예를 들어 ATG 또는 AUG)으로 개시되어, 바람직하게는 종결 코돈(예를 들어 TAA, TGA 또는 TAG 또는 UAA, UAG, UGA, 각각)으로 종결되는 뉴클레오티드 서열이다. 개방 해독 틀은 분리될 수 있거나 길이가 더욱 긴 핵산 서열, 예를 들어 벡터나 mRNA에 통합될 수 있다. 개방 해독 틀은 또한 단백질 암호화 영역이라고도 칭하여질 수 있다.
펩티드: 펩티드 또는 폴리펩티드는 통상 펩티드 결합에 의해 결합하고 있는 아미노산 단량체들의 중합체이다. 펩티드 또는 폴리펩티드는 통상 50개 미만의 단량체 단위들을 포함한다. 그럼에도 불구, 용어 '펩티드'는 50개 이상의 단량체 단위를 가지는 분자를 제외하는 것은 아니다. 길이가 긴 펩티드도 폴리펩티드라고 불리기도 하는데, 이는 통상 50~600개의 단량체 단위들을 가진다.
약학적 유효량: 본 발명의 내용에 있어서 약학적 유효량은 통상, 예를 들어 병리적 조건에서 약학적 효과, 예를 들어 면역 반응, 발현된 펩티드 또는 단백질의 병리적 수준 변경, 또는 결실된 유전자 생산물의 치환을 유도하기에 충분한 양으로 이해된다.
단백질: 단백질은 통상 펩티드 또는 폴리펩티드를 하나 이상 포함한다. 단백질은 통상 3차원 형태로 접히는데, 이와 같은 형태는 단백질이 자체의 생물학적 기능성을 발휘하는데 필요할 수 있다.
폴리 (A) 서열: 폴리(A) 미부 또는 3'-폴리(A) 미부라고도 불리는 폴리(A) 서열은 통상 아데닌 뉴클레오티드, 예를 들어 약 400개 이하의 아데닌 뉴클레오티드, 예를 들어 약 20~약 400개, 바람직하게 약 50~약 400개, 더욱 바람직하게 약 50~약 300개, 더더욱 바람직하게 약 50~약 250개, 가장 바람직하게는 약 60~약 250개 아데닌 뉴클레오티드로 이루어진 서열로서 이해된다. 폴리(A) 서열은 통상 mRNA의 3'-말단에 위치한다. 본 발명의 내용에 있어서, 폴리(A) 서열은 mRNA 또는 기타 임의의 핵산 분자, 예를 들어 벡터, 예를 들어 RNA, 바람직하게는 mRNA 생산에 주형으로서 사용되는 벡터 내에, 예를 들어 벡터의 전사를 통하여 위치하게 될 수 있다.
폴리아데닐화 : 폴리아데닐화는 통상 폴리(A) 서열을 핵산 분자, 예를 들어 RNA 분자, 예를 들어 미성숙 mRNA에 부가하는 것으로 이해된다. 폴리아데닐화는 소위 폴리아데닐화 신호에 의해 유도될 수 있다. 이 신호는 바람직하게 폴리아데닐화될 핵산 분자, 예를 들어 RNA 분자의 3'-말단에 있는 뉴클레오티드들의 구획 내에 위치한다. 폴리아데닐화 신호는 통상 아데닌 및 우라실/티민 뉴클레오티드로 이루어진 6량체, 바람직하게는 6량체 서열인 AAUAAA를 포함한다. 기타 서열, 바람직하게 6량체 서열도 고려될 수 있다. 폴리아데닐화는 통상 전구체 mRNA(미성숙 mRNA라고도 칭하여짐)의 가공 중에 발생한다. 통상적으로 (전구체 mRNA에서 성숙 mRNA로의) RNA 성숙은 폴리아데닐화 단계를 포함한다.
제한 위치: 제한 효소 인지 위치라고도 칭하여지는 제한 위치는 제한 효소에 의해 인지되는 뉴클레오티드 서열이다. 제한 위치는 통상 길이가 짧은 서열, 바람직하게는 앞뒤 역 순상 동서열의(palindromic) 뉴클레오티드 서열, 예를 들어 4~8개의 뉴클레오티드를 포함하는 서열이다. 제한 위치는 제한 효소에 의해 특이적으로 인지되는 것이 바람직하다. 제한 효소는, 통상 제한 위치에서 이 제한 위치를 포함하는 뉴클레오티드 서열을 절단한다. 이중 사슬 뉴클레오티드 서열, 예를 들어 이중 사슬 DNA 서열에 있어서, 제한 효소는 통상 뉴클레오티드 서열의 양 사슬들을 절단한다.
RNA , mRNA : RNA는 리보핵산의 일반적인 축약어이다. RNA는 핵산 분자, 즉 뉴클레오티드들로 이루어진 중합체이다, 이와 같은 뉴클레오티드는 일반적으로 소위 주쇄를 따라서 서로 연결되어 있는 아데노신-모노포스페이트, 우리딘-모노포스페이트, 구아노신-모노포스페이트 및 시티딘-모노포스페이트 단량체이다. 주쇄는 제1 단량체의 당, 즉 리보스와, 이 제1 단량체에 인접하는 제2 단량체의 포스페이트 부 사이의 포스포디에스테르 결합에 의해 형성된다. 단량체들의 특이적인 연결 관계(succession)는 RNA 서열이라고 칭하여진다. 보통 RNA는, 예를 들어 세포 내에서 DNA 서열의 전사에 의해 생산될 수 있다. 진핵 생물 세포에 있어서, 전사는 통상 핵 또는 미토콘드리아 내에서 수행된다. DNA의 생체 내 전사는 소위 메신저 RNA(일반적으로 mRNA로 약칭됨)로 가공될, 소위 미성숙 RNA를 생산한다. 예를 들어 진핵 생물 유기체 내 미성숙 RNA의 가공은, 다수의 상이한 전사 후 변형들, 예를 들어 스플라이싱(splicing), 5'-캡핑(5'-capping), 폴리아데닐화, 그리고 핵 또는 미토콘드리아로부터의 배출 등을 포함한다. 이러한 가공 과정들은 통틀어서 RNA의 성숙이라고도 칭하여진다. 성숙한 메신저 RNA는 보통 특정 펩티드 또는 단백질의 아미노산 서열로 번역될 수 있는 뉴클레오티드 서열을 제공한다. 통상적으로, 성숙한 mRNA는 5'-캡, 5'-UTR, 개방 해독 틀, 3'UTR 및 폴리(A) 서열을 포함한다. 메신저 RNA와는 별도로, 전사 및/또는 번역의 조절에 관여할 수 있는 RNA의 비 암호화 유형 몇 가지가 존재한다.
핵산 분자의 서열: 핵산 분자의 서열은 통상 자체의 뉴클레오티드의 구체적이고도 개별적인 순서, 즉 연결 관계인 것으로 이해된다. 단백질 또는 펩티드의 서열은 통상 자체의 아미노산의 순서, 즉 연결 관계인 것으로 이해된다.
서열 상동성 : 만일 2개 이상의 서열들이 동일한 길이와 동일한 뉴클레오티드 또는 아미노산 순서를 나타낸다면 그 서열들은 상동성이 있는 것이다. 상동성%는 통상 2개의 서열들이 동일한 정도를 말해주는 것인데, 다시 말해서, 상동성%는 통상 뉴클레오티드의 서열 위치 중 기준 서열의 동일한 뉴클레오티드들과 일치하는 뉴클레오티드들의 백분율을 말하는 것이다. 상동성 정도가 측정됨에 있어서, 비교될 서열들은 일단 길이(즉 비교될 서열들 중 가장 긴 서열의 길이)가 동일한 것으로 간주한다. 이는, 8개의 뉴클레오티드로 이루어진 제1 서열은 제1 서열을 포함하여 10개의 뉴클레오티드로 이루어진 제2 서열과 80% 동일하다는 것을 의미한다. 다시 말해서, 본 발명의 내용에 있어서, 서열의 상동성은 바람직하게 길이가 동일한 2개 이상의 서열들 중 동일한 위치를 차지하는 서열 내 뉴클레오티드들의 백분율과 관련이 있다. 갭(gap)은, 보통 배열 중 이 갭 자체의 실제 위치와는 상관없이 동일하지 않은 위치인 것으로 간주한다.
안정화된 핵산 분자: 안정화된 핵산 분자는 변형되어, 예를 들어 환경적 요인들 또는 효소에 의한 분해, 예를 들어 엑소뉴클레아제 또는 엔도뉴클레아제 분해에 의한 분해 또는 붕괴에 대해, 변형이 일어나지 않은 핵산 분자보다 더욱 안정하게 된 핵산 분자, 바람직하게는 DNA 또는 RNA 분자이다. 본 발명의 내용에 있어서 안정화된 핵산 분자는 바람직하게 세포, 예를 들어 원핵 생물 세포 또는 진핵 생물 세포, 바람직하게는 포유동물 세포, 예를 들어 사람 세포 내에서 안정화된다. 안정화 효과는 또한 세포 외부, 예를 들어 안정화된 핵산 분자를 포함하는 약학 조성물을 제조하는 방법에 있어서, 예를 들어 완충 용액 중에서 발휘될 수도 있다.
형질 감염: 용어 형질 감염은 핵산 분자, 예를 들어 DNA 또는 RNA(예를 들어 mRNA) 분자가 세포, 바람직하게는 진핵 생물 세포에 도입되는 것을 말한다. 본 발명의 내용에 있어서, 용어 형질 감염은 핵산 분자를 세포, 바람직하게는 진핵 생물 세포, 예를 들어 포유 동물 세포에 도입하는 방법으로서 당 업자에게 알려진 임의의 방법을 포함한다. 이와 같은 방법들로서는, 예를 들어 전기 천공법, 리포펙션(lipofection), 예를 들어 양이온 지질 및/또는 리포좀 기반 리포펙션, 칼슘 포스페이트 침전법, 나노입자를 기반으로 하는 형질 감염, 바이러스를 기반으로 하는 형질 감염, 또는 양이온 중합체, 예를 들어 DEAE-덱스트란 또는 폴리에틸렌이민 등을 기반으로 하는 형질 감염을 포함한다. 도입은 비 바이러스성인 것이 바람직하다.
백신: 백신은 통상 하나 이상의 항원, 바람직하게는 면역원을 제공하는 예방 물질 또는 치료 물질인 것으로 이해된다. 항원 또는 면역원은 백신화에 적당한 임의의 물질로부터 유래할 수 있다. 예를 들어 항원 또는 면역원은 병원체, 예를 들어 박테리아 또는 바이러스 입자 등으로부터 유래할 수 있거나, 또는 종양이나 암 조직으로부터 유래할 수도 있다. 항원 또는 면역원은 체내 적응성 면역계를 자극하여 적응성 면역 반응을 제공한다.
벡터: 용어 벡터란, 핵산 분자, 바람직하게는 인공 핵산 분자를 말한다. 본 발명의 내용에 있어서 벡터는 원하는 핵산 서열, 예를 들어 개방 해독 틀을 포함하는 핵산 서열을 통합(incorporating) 또는 담지(harboring)하는데 적당하다. 이와 같은 벡터로서는 저장 벡터(storage vector), 발현 벡터(expression vector), 클로닝 벡터(cloning vector), 운반 벡터(transfer vector) 등이 있을 수 있다. 저장 벡터는 핵산 분자, 예를 들어 mRNA 분자를 편리하게 저장할 수 있는 벡터이다. 그러므로 상기 저장 벡터는, 예를 들어 원하는 mRNA 서열 또는 이것의 일부에 상응하는 서열, 예를 들어 mRNA의 개방 해독 틀 및 3'UTR에 상응하는 서열을 포함할 수 있다. 발현 벡터는 발현 생산물, 예를 들어 RNA, 예를 들어 mRNA 또는 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질을 생산하는데 사용될 수 있다. 예를 들어 발현 벡터는 벡터의 서열 구획을 전사하는데 필요한 서열, 예를 들어 프로모터 서열, 예를 들어 RNA 프로모터 서열을 포함할 수 있다. 클로닝 벡터는 통상 핵산 서열들을 벡터에 통합하는데 사용될 수 있는 클로닝 위치를 포함하는 벡터이다. 클로닝 벡터는, 예를 들어 플라스미드 벡터 또는 박테리오파지 벡터일 수 있다. 운반 벡터는 핵산 분자를 세포나 유기체에 운반하는데 적당한 벡터, 예를 들어 바이러스 벡터일 수 있다. 본 발명의 내용에 있어서 벡터는, 예를 들어 RNA 벡터 또는 DNA 벡터일 수 있다. 바람직하게 벡터는 DNA 분자이다. 바람직하게 본 출원의 관점에서 벡터는 클로닝 위치, 선별 마커, 예를 들어 항생제 내성 인자, 그리고 벡터의 증식에 적당한 서열, 예를 들어 복제 기원을 포함한다. 바람직하게 본 출원의 내용에 있어서 벡터는 플라스미드 벡터이다.
비이클 : 비이클은 통상 화합물, 예를 들어 약학적으로 활성인 화합물을 저장, 운반 및/또는 투여하는데 적당한 물질인 것으로 이해된다. 예를 들어 비이클은 생리적으로 허용 가능한 액체로서, 약학적으로 활성인 화합물을 저장, 운반 및/또는 투여하는데 적당한 액체일 수 있다.
3'-비번역 영역(3' UTR ): 3'UTR은 통상 mRNA의 단백질 암호화 영역(즉, 개방 해독 틀(ORF))과 폴리(A) 서열 사이에 위치하는 mRNA의 일부이다. mRNA의 3'UTR은 아미노산 서열로 번역되지 않는다. 3'UTR 서열은 보통 유전자 발현 과정에서 각각의 mRNA로 전사되는 유전자에 의해 암호화된다. 게놈 서열은 우선 임의의 인트론들을 포함하는 미성숙 mRNA로 전사된다. 이후, 미성숙 mRNA는 성숙 과정을 통해 성숙한 mRNA로 추가 가공된다. 이와 같은 성숙 과정은, 5'-캡핑 단계, 미성숙 mRNA를 스플라이싱하여 임의의 인트론들을 잘라내는 단계, 그리고 3'-말단의 변형 단계, 예를 들어 미성숙 mRNA의 3'-말단의 폴리아데닐화 단계와, 임의의 엔도뉴클레아제 또는 엑소뉴클레아제 절단 단계 등을 포함한다. 본 발명의 내용에 있어서, 3'UTR은, 단백질 암호화 영역의 종결 코돈에 대해 3'-말단 쪽, 바람직하게는 단백질 암호화 영역의 종결 코돈에 대해 바로 3'-말단 쪽에 위치하며, 폴리(A) 서열의 5'-말단 쪽, 바람직하게는 폴리(A) 서열에 대해 바로 5'-말단 쪽으로 뻗어있는, 성숙한 mRNA의 서열에 상응한다. 용어 '~에 상응하다'란, 3'UTR 서열이 RNA 서열, 예를 들어 3'UTR 서열을 한정하는데 사용되는 mRNA 서열 내 RNA 서열, 또는 이러한 RNA 서열에 상응하는 DNA 서열일 수 있음을 의미한다. 본 발명의 내용에 있어서, 용어 '유전자의 3'UTR', 예를 들어 '알부민 유전자의 3'UTR'은, 이 유전자로부터 유래하는 성숙한 mRNA(즉 유전자의 전사 및 미성숙 mRNA의 성숙을 통해 생산된 mRNA)의 3'UTR에 상응하는 서열이다. 용어 '유전자의 3'UTR'은, 3'UTR의 DNA 서열 및 RNA 서열을 포함한다.
5'-비번역 영역 (5' UTR ): 5'UTR는 통상적으로 메신져 RNA (mRNA)의 특정 부분으로 이해된다. mRNA의 개방 해독 틀의 5'에 위치한다. 통상적으로, 5' UTR은 전사 시작 영역에서 시작하여 개방 해독 틀의 개시 코돈에서 한 뉴클레오티드 전에 종결한다. 5' UTR은 유전자 발현 조절을 위한 요소, 또한 소위 조절 인자(regulatory elements)를 포함한다. 그러한 조절 인자는, 예를 들어, 리보솜 결합 영역 또는 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트일 수 있다. 5' UTR은 전사후 변형될 수 있는바, 예를 들어 5'-캡의 추가를 들 수 있다. 본 발명에 있어서, 5' UTR은 5'-캡 및 시작 코돈 사이에 위치하는 성숙 mRNA의 서열에 대응한다. 바람직하게, 5' UTR은 3'에 위치한 뉴클레오티드에서 5'-캡까지 뻗어나가는 서열, 바람직하게 바로 3'에 위치한 뉴클레오티드에서 5'캡, 단백질의 암호화 영역의 개시 코돈에 대해 5' 쪽에 위치하는 뉴클레오티드, 바람직하게 단백질 암호화 영역의 개시 코돈에 대해 바로 5'에 위치하는 뉴클레오티드까지 뻗어나가는 서열에 상응한다. 성숙 mRNA의 바로 3'에서 5'-캡에 위치하는 뉴클레오티드는 전형적으로 전사 개시 영역에 상응한다. 용어 '~에 상응하다'란, 5'UTR 서열이 RNA 서열, 예를 들어 5'UTR 서열을 한정하는데 사용되는 mRNA 서열 내 RNA 서열, 또는 이러한 RNA 서열에 상응하는 DNA 서열일 수 있음을 의미한다. 본 발명의 내용에 있어서, 용어 '유전자의 5'UTR', 예를 들어 'TOP 유전자의 5'UTR'은, 이 유전자로부터 유래하는 성숙한 mRNA(즉 유전자의 전사 및 미성숙 mRNA의 성숙을 통해 생산된 mRNA)의 5'UTR에 상응하는 서열이다. 용어 '유전자의 5'UTR'은, 5'UTR의 DNA 서열 및 RNA 서열을 포함한다.
5' 말단 올리고피리미딘 트랙트 (5' Terminal Oligopyrimidine Tract ( TOP )): 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트(5' Terminal Oligopyrimidine Tract (TOP))는 통상적으로 핵산 분자의 5' 말단 영역, 예를 들어 어떤 유전자의 기능성적 실체 (e,g, 전사된 영역)의 5' 말단 영역 또는 어떤 mRNA 분자의 5' 말단 영역, 에 위치하는 피리미딘 뉴클레오티드의 구획(stretch)이다. 상기 서열은 일반적으로 전사 개시 영역에 상응하는, 시티딘으로 시작하고, 약 3 내지 30개의 피리미딘 뉴클레오티드, 보다 바람직하게 3 내지 15의 피리미딘 뉴클레오티드 구획으로 이어진다. 예를 들어, TOP는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 그 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 피리미딘 구획 그러므로 5' TOP는 TOP의 다운스트림에 위치하는 첫번째 퓨린 뉴클레오티드의 5'쪽 한개의 뉴클레오티드 종결한다. 5'-말단 올리고피리미딘 트랙트를 포함하는 메신져 RNA는 종종 TOP mRNA라 칭한다. TOP 서열은, 예를 들어, 펩티드 신장 요소 및 리보솜 단백질을 인코딩하는 mRNA 및 유전자에서 발견된다.
TOP 모티프( motif ): 본 발명의 내용에 있어서, TOP 모티프는 상기 정의된 5'TOP에 상응하는 핵산 서열이다. 그러므로 본 발명의 내용에 있어서 TOP 모티프는 바람직하게 3-30 뉴클레오티드의 길이를 갖는 피리미딘 뉴클레오티드의 구획이다. 바람직하게, TOP-모티프는 적어도 3개의 피리미딘 뉴클레오티드, 바람직하게 적어도 4개의 피리미딘 뉴클레오티드, 바람직하게 적어도 5개의 피리미딘 뉴클레오티드, 더욱 바람직하게 적어도 6개의 뉴클레오티드, 더 바람직하게 적어도 7개의 뉴클레오티드, 가장 바람직하게 적어도 8개의 피리미딘 뉴클레오티드로 이루어지고, 여기서 상기 피리미딘 뉴클레오티드의 구획은 바람직하게 시토신 뉴클레오티드를 갖는 그것의 5' 말단에서 시작된다. TOP 유전자 및 TOP mRNAs 내에서, TOP-모티프는 바함직하게 전사 개시 영역과 함께 5'말단에서 시작하고 상기 유전자 또는 mRNA 내 첫번째 퓨린 잔기의 5' 쪽 하나의 뉴클레오티드에서 종결된다. 본 발명의 관점에서 TOP 모티프는 바람직하게 5'UTR을 암호화하는 서열의 5'말단 또는 5'UTR을 대표하는 서열의 5'말단에 위치한다. 그러므로, 바람직하게, 본 발명의 관점에서 3 또는 그 이상의 피리미딘 뉴클레오티드의 구획은 상기 구획이 개별 서열, 예를 들어 본 발명에 따른 인공 핵산 분자, 본 발명에 따른 인공 핵산 분자의 5'UTR 요소, 또는 여기서 기재하는 TOP 유전자의 5'UTR에서 유래된 핵산 서열의 5' 말단에 위치한다면 'TOP 모티프'라 칭한다. 달리 말하면, 5'UTR 또는 5'UTR 요소의 5'말단에 위치하지 않되 5'UTR 또는 5'UTR 요소 내 어딘가에 위치하는 3 또는 그 이상의 피리미딘 구획은 바람직하게 TOP 모티프라 칭하지 않는다.
TOP 유전자: TOP 유전자는 전형적으로 5'말단 올리고피리미딘 트랙트의 존재에 특징이 있다. 추가로, 대부분의 TOP 유전자는 성장-관련 전사 조절에 특징이 있다. 그러나, TOP 유전자는 또한 조직 특이적 전사 조절로도 알려져 있다. 상기 정의한 바와 같이, TOP 유전자의 5' UTR은 TOP 유전자에서 유래된 성숙 mRNA의 5' UTR의 서열에 상응하고, 이는 바람직하게 3' 내지 5'-캡에 위치하는 뉴클레오티드에서 개시 코돈의 5' 쪽에 위치하는 뉴클레오티드까지 연장된다. TOP 유전자의 5'UTR은 전형적으로 임의의 개시 코돈, 바람직하게 상류 AUGs (uAUGs) 또는 상류 개방 해독 틀(uORFs)을 포함하지 않는다. 여기서, 상류 AUGs 또는 상류 개방 해독 틀은 통상적으로 번역되는 개방 해독 틀의 개시 코돈 (AUG)의 5'쪽에 있는 개방 해독 틀 및 AUG로 해석된다. TOP 유전자의 5' UTR은 일반적으로 다소 짧다. TOP 유전자의 5'UTR의 길이는 20개 뉴클레오티드에서 500개 뉴클레오티드로 다양하고, 통상적으로 약 200개 이하의 뉴클레오티드이고, 바람직하게 약 150개 이하의 뉴클레오티드이며, 더욱 바람직하게 약 100개 이하의 뉴클레오티드이다. 본 발명의 관점에서 TOP 유전자의 5'UTR 대표예는 위치 5 에서의 뉴클레오티드에서 개시코돈 (예. ATG)의 바로 5'쪽에 위치하는 뉴클레오티드로 연장되는 핵산 서열로 서열번호 1-1363, 서열번호 1395, 서열번호 1421 및 서열번호 1422의 서열을 들 수 있다.
제1 양태에 있어서, 본 발명은 다음과 같은 요소들을 포함하는 인공 핵산 분자에 관한 것이다:
a. TOP 유전자의 5'UTR 에서 유래된 핵산 서열 또는 TOP 유전자의 5'UTR의 변이체에서 유래된 핵산 서열을 포함하거나 이 핵산 서열로 이루어진 5'-비번역 영역 요소(5'UTR 요소) 하나 이상; 및
b. 개방 해독 틀(ORF) 하나 이상.
그러한 인공 핵산 분자는 DNA 또는 RNA일 수 있다. 인공 핵산 분자가 DNA인 경우, 하기 추가적으로 기술하는 바와 같은 상응하는 서열을 갖는 RNA, 바람직하게 mRNA를 제공하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 인공 핵산 분자는 특히 유전자 치료 또는 유전자 백신화에 유용한 바, 개방 해독 틀에 의해 인코딩되는 단백질의 증가된 및/또는 연장된 단백질의 생산을 제공할 수 있기 때문이다. 바람직하게, 요소 (a) 및 (b)가 이종성이라면, 본 발명의 핵산 분자는 천연에서 발생하는 것이 아니라, 인공 키메릭 제조합 핵산 분자일 것이다.
본 발명에서, 용어 '5'UTR 요소'란, 5'UTR 또는 5'UTR 변이체로부터 유래하는 핵산 서열을 포함하거나 이 핵산 서열로 이루어진 핵산 서열을 말한다. 바람직하게 5'UTR 요소는 mRNA의 5'UTR, 바람직하게는 인공 mRNA의 5'UTR일 수 있거나, 아니면 mRNA의 5'UTR에 대한 전사 주형일 수 있다. 그러므로 5'UTR 요소는 바람직하게 mRNA의 5'UTR, 바람직하게는 인공 mRNA, 예를 들어 유전자 조작된 벡터 구성물의 전사에 의해 생산된 mRNA의 5'UTR에 상응하는 핵산 서열이다. 바람직하게 본 발명의 관점에 있어서 5'UTR 요소는 5'UTR로서 작용을 하거나, 또는 5'UTR의 작용을 수행하는 뉴클레오티드 서열을 암호화한다. 용어 '5'UTR 요소'는 또한 인공 핵산 서열, 예를 들어 인공 mRNA의 5'UTR의 일부 또는 단편, 또는 인공 핵산 분자의 5'UTR의 일부 또는 단편을 암호화하는 핵산 서열을 말한다. 이는 본 발명의 관점에서 5'UTR 요소는 인공 핵산 서열, 예를 들어 인공 mRNA의 5'UTR 내 또는 인공 핵산 분자의 5'UTR을 암호화하는 것 내에 포함될 수 있다.
본 발명에 따르면, 5'UTR 요소는 TOP 유전자의 5'UTR 또는 TOP 유전자의 5'UTR의 변이체에서 유래된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
용어 'TOP 유전자의 5'UTR에서 유래된 핵산 서열'은 바람직하게 TOP 유전자의 5'UTR 또는 이의 단편에 기초한 핵산 서열을 말한다. 이러한 용어는 완전한 5'UTR 서열, 즉 TOP 유전자의 전장 5'UTR 서열에 상응하는 서열, 및 TOP 유전자의 5'UTR 서열의 단편에 상응하는 서열을 포함한다. 바람직하게, TOP 유전자의 5'UTR의 단편은 TOP 유전자의 전장 5'UTR 내 뉴클레오티드의 연속 구획에 상응하는 뉴클레오티드의 연속 구획으로 이루어지며, 이는 TOP 유전자의 전장 5'UTR의 적어도 20%, 바람직하게 적어도 30%, 더욱 바람직하게 적어도 40%, 더욱 바람직하게 적어도 50%, 더욱 바람직하게 적어도 60%, 더욱 바람직하게 적어도 70%, 더욱 더 바람직하게 적어도 80%, 가장 바람직하게 적어도 90%에 해당한다. 그러한 단편은, 본 발명의 관점에서, 바람직하게 상기 기재된 기능성 단편이다. 특히 바람직한 TOP 유전자의 5'UTR 단편은 5'TOP 모티프가 결여된 TOP 유전자의 5'UTR이며, 이는 통상적으로 TOP 유전자의 5'UTR의 5'말단의 5 내지 50개의 피리미딘 뉴클레오티드의 피리미딘 구획에 상응한다. TOP 유전자의 5'UTR에 관한 발명의 바람직한 구체예에서, 5'UTR (발명의 핵산 분자에 포함됨)은 5'TOP 모티프의 대부분 5'-말단 뉴클레오티드 다음의 첫번째 뉴클레오티드와 함께 시작한다. 5'TOP 모티프가 TOP 유전자의 5'UTR의 5' 말단 부분에 상응하지 않는 경우, 본 발명에 따른 핵산에서의 (TOP 유전자의) 5'UTR은 5'TOP 모티프의 5' 말단의 상류에 위치하는 뉴클레오티드 서열 및/또는 5'TOP 모티프의 5' 말단의 하류에 위치하는 뉴클레오티드 서열로 이루어질 수 있다. 또 다른 실시예에서, TOP 유전자의 5'UTR의 5'모티프는 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 퓨린 뉴클레오티드의 도입, 즉 5'TOP 모티프의 변화없는 피리미딘 뉴클레오 구획을 방해하고 이로써 개질된 (방해받은) 5'TOP 모티프 서열은 더 이상 이의 조절 기능성을 발휘할 수 없는, 특히 전자 조절 요소로서 기능성할 수 없는, 기능성 장애를 겪게 될 수 있다. 5' TOP 모티프가 기능성장애를 겪게 하는 또 다른 방식은 5' TOP 모티프 서열의 하나 또는 그 이상의 피리미딘 뉴클레오티드의 삭제이다.
일 실시예에서, TOP 유전자의 5'UTR은 리보솜 단백질 (rp) mRNA의 5'UTR에서 유래된 것은 아닐 것이다(특히,포유류의 rp mRNA의 5'UTR, 보다 구체적으로 rpP2 (e.g. 래트 rpP2), rpL32, rpL30, rpL13a (e.g. 마우스 이식 항원 P198), rpS20, rpS6, rpL12 또는 rpS16 mRNA 또는 rpS19 mRNA (e.g. Xenopus 유래)에서 유래된 것은 아닐 것이다). 또 다른 실시예에서, TOP 유전자의 5'UTR은 EF1알파 또는 (햄스터) EF2 mRNA의 5'UTR에서 유래된 것은 아니다. 이들 앞서 언급한 rp mRNAs의 5'UTRs는 구체적으로 이들이 본 발명의 핵산의 ORF 내 리포터 유전자에 링크된다면 사용되지 않는다. 예를 들어, rpS16 mRNA 의 5'TOP가 발명의 핵산으로 사용된다면, 5'UTR은 5'UTR 모티프 서열 (올리고뉴클레오티드 (CCTTTTCC 또는 CCUUUUCC) 포함)을 포함하지 않거나 또는 예를 들어 퓨린 뉴클레오티드에 의한 올리고피리미딘 서열의 방해 또는 그 5'TOP 의 하나 이상의 피리미딘 뉴클레오티드의 결실에 의해 그것의 기능성장애 변이체를 포함하게 될 것이다. 따라서, 기능성장애 돌이변이는 예를 들어 5'TOP 모티프 서열 내에 하나 또는 그 이상의 퓨린 뉴클레오티드를 함유할 수 있고, 그것에 의해 5'TOP 모티프에 의해 나타나는 전사 조절 기능성을 상실하거나, 예를 들어 다른 조절 화합물과의 상호작용을 잃거나, 예를 들어 과립-연관 단백질 TIA-1 및 TIAR와의 상호작용을 잃을 수 있다.
용어 'TOP 유전자의 5UTR'은 바람직하게 천연에서 발생하는 TOP 유전자의 5'UTR을 말한다.
용어 'TOP 유전자의 5'UTR의 변이체' 및 TOP 유전자의 5'UTR의 내용에서 '그것의 변이체'는 천연에서 발생하는 TOP 유전자의 5'UTR의 변이체, 바람직하게 척추동물 TOP 유전자의 5'UTR의 변이체, 바람직하게 포유동물 TOP 유전자의 5'UTR의 변이체, 더욱 바람직하게 인간 TOP 유전자의 5'UTR의 변이체를 말한다. 예를 들어, 변이체 5'UTR은 변이체가 유래한 천연에서 발생하는 5'UTR과 비교해 하나 또는 그 이상의 뉴클레오티드의 결실, 삽입, 추가 및/또는 대체를 나타낸다. 바람직하게, TOP 유전자의 5'UTR의 변이체는 그것이 유래한 천연에서 발생하는 5'UTR과 적어도 40%, 바람직하게 적어도 50%, 더욱 바람직하게 적어도 60%, 더욱 바람직하게 적어도 70%, 더욱더 바람직하게 80%, 더욱더 바람직하게 적어도 90%, 가장 바람직하게 적어도 95%가 동일하다. 바람직하게, 상기 변이체는 여기서 기재하는 바와 같은 기능성 변이체이다.
용어 'TOP 유전자의 5'UTR의 변이체에서 유래된 핵산 서열'은 바람직하게 TOP 유전자 또는 이의 단편의 5'UTR의 변이체에 기초한 핵산 서열을 말한다. 이러한 용어는 전장 변이체 5'UTR 서열, 즉 TOP 유전자의 전장 변이체 5'UTR 서열에 상응하는 서열, 및 TOP 유전자의 변이체 5'UTR 서열의 단편에 상응하는 서열을 포함한다. 바람직하게, TOP 유전자의 5'UTR의 변이체의 단편은 TOP 유전자의 전장 변이체 5'UTR 내 뉴클레오티드의 연속 구획에 상응하는 뉴클레오티드의 연속 구획으로 이루어지는바, TOP 유전자의 전장 변이체 5'UTR의 적어도 20%, 바람직하게 적어도 30%, 더욱 바람직하게 적어도 40%, 더욱 바람직하게 적어도 50%, 더욱더 바람직하게 적어도 60%, 더욱더 바람직하게 적어도 70%, 더욱더 바람직하게 적어도 80%, 가장 바람직하게 90%를 나타낸다. 그러한 변이체의 단편은, 본 발명의 관점에서, 바람직하게 여기서 기재된 기능성 단편이다.
그러므로, 인공 핵산 분자의 5'UTR 요소는 TOP 유전자의 5'UTR의 단편 또는 TOP 유전자의 5'UTR의 변이체의 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어지고, 또는 TOP 유전자의 완전한 5'UTR을 포함하거나 또는 이로 이루어지고, 또는 TOP 유전자의 5'UTR의 변이체를 포함하거나 또는 이로 이루어질 수 있다.
5'UTR 요소는 바람직하게 인공 핵산 분자로부터 단백질 생산을 증가시키기 위해 적합하다.
바람직하게 5'UTR 요소 하나 이상은 ORF에 기능성상 결합한다. 이는, 바람직하게 5'UTR 요소는 ORF와 결합할 때, 특정 기능성, 예를 들어 ORF 에 의해 인코딩되는 단백질에 대한 기능성을 증가시키거나 또는 인공 핵산 분자에 대한 기능성을 안정화하는 단백질 생산과 같은 기능성을 발휘할 수 있다는 것을 의미한다. 바람직하게 ORF 및 5'UTR 요소는 5'→3' 방향으로 결합한다. 그러므로 인공 핵산 분자는 구조 5'-5'UTR 요소-(임의의) 링커-ORF-3'[여기서, 링커는 존재할 수 있거나 존재하지 않을 수 있음]을 포함하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 링커는, 예를 들어 제한 효소 인지 위치(제한 위치) 하나 이상을 포함하거나 이 위치 하나 이상으로 이루어진 뉴클레오티드 하나 이상, 예를 들어 1~50개 또는 1~20개 뉴클레오티드의 구획일 수 있다.
바람직하게 하나 이상의 개방 해독 틀과 하나 이상의 5'UTR 요소는 이종이다. 이와 같은 내용에 있어서 용어 '이종'이란, 개방 해독 틀과 5'UTR 요소가 이 조합으로는 자연적으로(자연에서) 발생하지 않는다는 것을 의미한다. 바람직하게 5'UTR 요소는 개방 해독 틀과는 상이한 유전자로부터 유래한다. 예를 들어 ORF는, 예를 들어 상이한 단백질 또는 동일한 단백질을 암호화하되 상이한 종의 것인, 5'UTR 요소와 상이한 유전자로부터 유래할 수 있다. 예를 들어, ORF는 5'UTR 요소가 유래한 유전자에 의해 암호화되는 단백질을 암호화하지는 않는다.
바람직한 실시예에서, 5'UTR 요소, 바람직하게 인공 핵산 분자는, 완벽한 TOP-모티프 또는 5'TOP 서열을 포함하지 않는다, 그러므로, 바람직하게, 5'UTR 요소, 바람직하게 인공 핵산 분자는, 5'UTR 요소의 핵산 서열이 유래된 TOP 유전자의 완벽한 TOP-모티프를 포함하지 않는다. 예를 들어, 본 발명에 따른 5'UTR 요소 또는 인공 핵산 분자는 TOP-모티프 또는 5'TOP의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상의 피리미딘 잔기를 포함할 수 있고, 바람직하게 TOP-모티프 또는 5'TOP의 3'쪽에 위치하는 TOP-모티프의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상의 피리미딘 잔기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 5'UTR 요소는 TOP-모티프의 잔기 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 등에 상응하는 피리미딘 잔기와 함께 5'말단에서 시작하는 핵산 서열 또는 5'UTR 요소의 핵산 서열이 유래한 TOP 유전자의 5'TOP를 포함하거나 또는 이로 이루어질 수 있다.
특히 바람직하게, 본 발명에 따른 5'UTR 요소, 바람직하게 인공 핵산 분자는 TOP-모티프 또는 5'UTR을 포함하지 않는다. 예를 들어, TOP 유전자의 5'UTR에서 유래된 5'UTR 요소의 핵산 서열은 TOP 유전자의 5'UTR의 5'말단 올리고피리미딘 트랙트(TOP)의 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 하류에 위치한 뉴클레오티드와 함께 그것의 5'-말단에서 시작한다. 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트(TOP)의 위치 1 하류는 TOP-모티프 또는 5'TOP의 뉴클레오티드 3' 기초한 첫번째 퓨린이다. 따라서, 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트의 위치 1 하류는 5'-3'-방향에서 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트의 3'-말단 다음의 첫번째 뉴클레오티드이다.
그러므로, 5' UTR 요소는 바람직하게 TOP 유전자의 5'UTR의 전사 개시 영역의 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 또는 50개 뉴클레오티드 하류에서 시작한다.
몇몇 실시예에서,TOP 유전자의 5'UTR에서 유래한 5'UTR 요소의 핵산 서열은 그것이 유래한 mRNA 또는 유전자의 개시 코돈(e.g. A(U/T)G)의 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 하류에 위치한 뉴클레오티드와 함께 3'-말단에서 종결한다. 그러므로, 5' UTR 요소는 단백질 암호화 영역의 임의의 일부를 포함하지 않는다. 그러므로, 바람직하게, 발명의 인공 핵산 분자의 일부를 코딩하는 단백질만 오직 개방 해독 틀에 의해 제공된다. 그러나, 개방 해독 틀은 상기 기술한 바와 같이, 5'UTR 요소가 유래한 유전자와는 상이한 유전자에서 유래한 것이 바람직하다.
특히 5'UTR 요소는 개시 코돈, 예를 들어 뉴클레오티드 서열 A(U/T)G을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 그러므로, 바람직하게, 인공 핵산 분자는 임의의 상류 AUGs (또는 그것이 DNA 분자인 경우 상류 ATGs)를 포함하지 않을 것이다. 다른 말해, 몇몇 실시예에서, 개방 해독 틀에서의 AUG 또는 ATG, 각각은 오직 인공 핵산 분자의 개시 코돈만인 것이 바람직하다.
추가적으로, 5'UTR 요소는 개방 해독 틀을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 그러므로, 바람직하게, 인공 핵산 분자는 임의의 상류 개방 해독 틀을 포함하지 않을 것이다.
TOP 유전자의 5'UTR에서 유래한 핵산 서열은 진핵 TOP 유전자, 바람직하게 식물 또는 동물 TOP 유전자, 더욱 바람직하게 척색동물 TOP 유전자, 더욱 더 바람직하게 척추동물 TOP 유전자, 가장 바람직하게 인간 또는 마우스 TOP 유전자와 같은, 포유돌물 TOP 유전자에서 유래된 것일 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 인공 핵산 분자는 TOP 유전자의 5'UTR의 변이체에서 유래하거나 또는 TOP 유전자의 5'UTR에서 유래한 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 5'UTR 요소를 포함하며, 여기서 TOP 유전자는 식물 또는 동물 TOP 유전자, 더욱 바람직하게 척색동물 TOP 유전자, 더욱더 바람직하게 척추동물 TOP 유전자, 더욱 더 바람직하게, 인간 또는 마우스 TOP 유전자와 같은, 포유동물 TOP 유전자이며, 선택적으로 뉴클레오티드 서열 A(U/T)G 을 포함하지 않고, 선택적으로 개방 개독 틀; 하나 이상의 개방 해독 틀(ORF)을 포함하지 않으며; 여기서 선택적으로 5'UTR 요소는 TOP 모티프를 포함하지 않으며, 여기서 선택적으로 5'UTR 요소는 TOP 유전자의 5'UTR의 5'말단 올리고피리미딘 트랙트(TOP)의 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 하류에 위치한 뉴클레오티드와 함께 5'-말단에서 시작하며, 추가로 선택적으로 TOP 유전자의 5'UTR에서 유래된 5'UTR 요소는 그것이 유래된 유전자 또는 mRNA의 개시 코돈 (A(U/T)G) 의 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 상류에 위치한 뉴클레오티드와 함께 3'-말단에서 종결한다.
예를 들어, 5'UTR 요소는 서열번호 1-1363, 서열번호 1395, 서열번호 1421 및 서열번호 1422로 이루어진 군, 서열번호 1-1363, 서열번호 1395, 서열번호 1421 및 서열번호 1422의 호모로그, 이의 변이체에서 선택된 핵산 서열에서 유래한 핵산 서열, 또는 이에 상응하는 RNA 서열을 포함하거나 또는 이뤄진다. 용어 '서열번호 1-1363, 서열번호 1395, 서열번호 1421 및 서열번호 1422의 호모로그'는 다른 종, 예를 들어, 호모 사피엔스 (인간) 또는 무스 무스컬러스 (마우스) 외의 다른 종의 서열을 말하고, 이는 서열번호 1-1363, 서열번호 1395, 서열번호 1421 또는 서열번호 1422에 따른 서열과 동종성이다. 예를 들어, 서열번호 1은 호모 사피엔스 알파 2 매크로글로불린 (A2M)의 5'UTR을 포함하는 서열에 관한 것이다. 본 발명의 내용에서 서열번호 1의 호모로그는 호모 사피엔스 외의 다른 종, 임의의 척추동물, 바람직하게 인간 알파 2 매크로글루불린 (A2M) 유전자 외의 다른 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 토끼, 원숭이 등의 알파 2 매크로글로불린 (A2M) 유전자에서 유래된 임의의 그러한 유전자이다.
바람직한 실시예에서, 5'UTR 요소는 뉴클레오티드 위치 5 (즉, 서열 내 위치 5에 위치하는 뉴클레오티드)에서 개시 코돈의 바로 5' 뉴클레오티드 위치(서열의 3' 말단에 위치), 예를 들어, 서열번호 1-1363, 서열번호 1395, 서열번호 1421 또는 서열번호 1422, 서열번호 1-1363, 서열번호 1395, 서열번호 1421 또는 서열번호 1422의 호모로그, 이의 변이체에서 선택된 핵산 서열의 ATG 서열, 또는 상응하는 RNA 서열의 바로 5' 뉴클레오티드 위치까지 연장되는 핵산 서열에서 유래하는 핵산 서열을 포함하거나 또는 이루어진다. 특히 5'UTR 요소는 5'TOP의 바로 3' 뉴클레오티드 위치에서 개시 코돈의 바로 5' 뉴클레오티드 위치, 예를 들어 서열번호 1-1363, 서열번호 1395, 서열번호 1421 또는 서열번호 1422, 서열번호 1-1363, 서열번호 1395, 서열번호 1421 또는 서열번호 1422의 호모로그, 이의 변이체에서 선택된 핵산 서열의 ATG 서열 또는 이에 상응하는 RNA 서열의 바로 5' 뉴클레오티드 위치까지 이어지는 핵산 서열에서 유래하는 것이 바람직하다.
바람직한 실시예에서, 5'UTR 요소는 뉴클레오티드 위치 5에서 개시코돈(서열의 3' 말단에 위치)의 바로 5' 뉴클레오티드 위치까지 이어지는 핵산 서열, 예를 들어 서열번호 1-1363, 서열번호 1395, 서열번호 1421 또는 서열번호 1422에서 선택된 핵산 서열의 ATG 서열의 바로 5' 뉴클레오티드 위치까지 이어지는 핵산 서열과 적어도 약 40%, 바람직하게 적어도 약 50%, 바람직하게 적어도 약 60%, 바람직하게 적어도 약 70%, 더욱 바람직하게 적어도 약 80%, 더욱 바람직하게 적어도 약 90%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 95%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 99%의 상동성을 갖는 핵산 서열을 포함하거나 또는 이루어질 수 있으며, 여기서 하나 이상의 5'UTR 요소는 뉴클레오티드 위치 5에서 개시코돈(서열의 3' 말단에 위치함)의 바로 5' 뉴클레오티드 위치, 예를 들어, 서열번호 1-1363, 서열번호 1395, 서열번호 1421 또는 서열번호 1422에서 선택되는 핵산 서열의 ATG 서열, 또는 상응하는 RNA 서열의 뉴클레오티드 위치 바로 5'까지 연장되는 핵산 서열과 적어도 약 40%, 바람직하게 적어도 적어도 약 50%, 바람직하게 적어도 약 60%, 바람직하게 적어도 약 70%, 더욱더 바람직하게 적어도 약 80%, 더욱더 바람직하게 적어도 약 90%, 더욱더 바람직하게 적어도 약 95%, 가장 바람직하게 적어도 약 99%의 상동성을 가지는 핵산 서열의 단편을 포함하거나 또는 이루어지며, 여기서, 바람직하게, 상기 단편은 본원에서 기술한 바와 같은바, 즉 단편이 유래된 전장 5 'UTR의 적어도 30% 등을 나타내는 뉴클레오티드의 연속 구획이다.
바람직하게, 5'UTR 요소는 5'TOP의 바로 3'뉴클레오티드 위치에서 개시 코돈의 바로 5 뉴클레오티드, 예를 들어 서열번호 1-1363, 서열번호 1395, 서열번호 1421 또는 서열번호 1422에서 선택된 핵산 서열, 또는 이에 상응하는 RNA 서열의 ATG 서열의 바로 5 뉴클레오티드까지 연장되는 핵산 서열과 적어도 약 40%, 바람직하게 적어도 약 50%, 바람직하게 적어도 약 60%, 바람직하게 적어도 약 70%, 보다 바람직하게 적어도 약 80%, 보다 바람직하게 적어도 약 90%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 95%, 더욱 더 바람직하게 99%의 상동성을 갖는 핵산을 포함하거나 또는 이루어지고, 여기서 하나 이상의 5'UTR 요소는 5'TOP 의 바로 3 뉴클레오티드 위치에서 개시 코돈(서열의 3 말단에 위치함)의 바로 5 뉴클레오티드 위치, 예를 들어 서열번호 1-1363, 서열번호 1395, 서열번호 1421 또는 서열번호 1422에서 선택된 핵산 서열, 또는 상응하는 RNA 서열의 ATG 서열의 바로 5 뉴클레오티드 위치까지 연장되는 핵산 서열과 적어도 약 40%, 바람직하게 적어도 약 50%, 바람직하게 적어도 약 60%, 바람직하게 적어도 약 70%, 보다 바람직하게 적어도 약 80%, 보다 바람직하게 적어도 약 90%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 95%, 더욱 더 바람직하게 99%의 상동성을 가지며, 여기서 바람직하게, 상기 단편은 상술한 바와 같은바, 즉 이것이 유래한 전장 5 'UTR의 적어도 20% 등을 나타낸다.
바람직하게, 서열번호 1-1363, 서열번호 1395, 서열번호 1421 또는 서열번호 1422에 따른 서열의 상기 정의한 단편 및 변이체 (예를 들어, 적어도 40% 상동성을 나타냄)은 여기서 기술한 기능성 단편 및 변이체이다.
더욱이, 본 발명에 따른 인공 핵산 분자는 상기 기재한 하나 이상의 5'UTR 요소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 인공 핵산 분자는 하나, 둘, 셋, 넷 또는 그 이상의 5'UTR 요소를 포함할 수 있으며, 여기서 개별 5'UTR 요소는 같을 수도 있고, 상이할 수도 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 인공 핵산 분자는 상술한 바와 같이 두개의 필수적으로 동일한 5'UTR 요소를 포함할 수 있으며, 예를 들어 두개의 5'UTR 요소는 서열번호 1-1363, 서열번호 1395, 서열번호 1421 및 서열번호 1422로 이루어진 군, 서열번호 1-1363, 서열번호 1395, 서열번호 1421 및 서열번호 1422의 호모로그 또는 이들의 변이체에서 선택된 핵산 서열에서 유래된 핵산 서열, 또는 이에 상응하는 RNA 서열,또는 이들의 기능성 변이체, 이들의 기능성 단편, 또는 상술한 바와 같은 기능성 변이체 단편에서 선택된 핵산 서열에서 유래된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
특히, 바람직한 실시예에서, 5'UTR 요소는 리보솜 단백질을 암호화하는 TOP 유전자의 5'UTR의 변이체 또는 리보솜 단백질을 암호화하는 TOP 유전자의 5'UTR에서 유래된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 특히, 바람직한 5'UTR 요소는 RPSA, RPS2, RPS3, RPS3A, RPS4, RPS5, RPS6, RPS7, RPS8, RPS9, RPS10, RPS11, RPS12, RPS13, RPS14, RPS15, RPS15A, RPS16, RPS17, RPS18, RPS19, RPS20, RPS21, RPS23, RPS24, RPS25, RPS26, RPS27, RPS27A, RPS28, RPS29, RPS30, RPL3, RPL4, RPL5, RPL6, RPL7, RPL7A, RPL8, RPL9, RPL10, RPL10A, RPL11, RPL12, RPL13, RPL13A, RPL14, RPL15, RPL17, RPL18, RPL18A, RPL19, RPL21, RPL22, RPL23, RPL23A, RPL24, RPL26, RPL27, RPL27A, RPL28, RPL29, RPL30, RPL31, RPL32, RPL34, RPL35, RPL35A, RPL36, RPL36A, RPL37, RPL37A, RPL38, RPL39, RPL40, RPL41, RPLP0, RPLP1, RPLP2, RPLP3, UBA52에서 선택된 리보솜 단백질을 암호화하는 TOP 유전자의 5'UTR에서 유래된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 특히 바람직한 것은 척추동물의 리보솜 단백질, 예를 들어 포유류의 리보솜 단백질, 예를 들어 인간 또는 마우스 리보솜 단백질을 암호화하는 TOP 유전자의 5'UTR에서 유래된 핵산 서열이다.
예를 들어, 5'UTR 요소는 하기 임의의 서열번호에 따른 핵산 서열의 5'UTR에서 유래된 핵산 서열; 상술한 바와 같은 상응하는 RNA 서열, 이들의 호모로그, 이들의 변이체, 바람직하게 5' TOP 모티프가 결실된 것을 포함하거나 이로 이루어진다. 서열번호: 170, 232, 244, 259, 1284, 1285, 1286, 1287, 1288, 1289, 1290, 1291, 1292, 1293, 1294, 1295, 1296, 1297, 1298, 1299, 1300, 1301, 1302, 1303, 1304, 1305, 1306, 1307, 1308, 1309, 1310, 1311, 1312, 1313, 1314, 1315, 1316, 1317, 1318, 1319, 1320, 1321, 1322, 1323, 1324, 1325, 1326, 1327, 1328, 1329, 1330, 1331, 1332, 1333, 1334, 1335, 1336, 1337, 1338, 1339, 1340, 1341, 1342, 1343, 1344, 1346, 1347, 1348, 1349, 1350, 1351, 1352, 1353, 1354, 1355, 1356, 1357, 1358, 1359, 또는 1360. 상술한 바와 같이, 위치 5에서 ATG (서열의 3' 말단에 위치)에 바로 5 뉴클레오티드까지 연장되는 서열은 상기 서열의 5'UTR에 상응한다.
바람직하게, 5'UTR 요소는 하기 임의의 서열번호에 따른 핵산 서열의 5'UTR과 적어도 약 40%, 바람직하게 적어도 약 50%, 바람직하게 적어도 약 60%, 바람직하게 적어도 약 70%, 더욱 바람직하게 적어도 약 80%, 더욱 바람직하게 적어도 약 90%, 더욱더 바람직하게 적어도 약 95%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 99%의 상동성을 가지는 핵산 서열; 또는 상응하는 RNA 서열, 바람직하게 5'UTR 서열이 없음을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 서열번호: 170, 232, 244, 259, 1284, 1285, 1286, 1287, 1288, 1289, 1290, 1291, 1292, 1293, 1294, 1295, 1296, 1297, 1298, 1299, 1300, 1301, 1302, 1303, 1304, 1305, 1306, 1307, 1308, 1309, 1310, 1311, 1312, 1313, 1314, 1315, 1316, 1317, 1318, 1319, 1320, 1321, 1322, 1323, 1324, 1325, 1326, 1327, 1328, 1329, 1330, 1331, 1332, 1333, 1334, 1335, 1336, 1337, 1338, 1339, 1340, 1341, 1342, 1343, 1344, 1346, 1347, 1348, 1349, 1350, 1351, 1352, 1353, 1354, 1355, 1356, 1357, 1358, 1359, 또는 1360. 또는 여기서 하나 이상의 5'UTR 요소는 하기 임의의 서열번호에 따른 핵산 서열의 5'UTR과 적어도 약 40%, 바람직하게 적어도 약 50%, 바람직하게 적어도 약 60%, 바람직하게 적어도 약 70%, 더욱 바람직하게 적어도 약 80%, 더욱 바람직하게 적어도 약 90%, 더욱더 바람직하게 적어도 약 95%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 99%의 상동성을 가지는 핵산 서열의 단편; 또는 상응하는 RNA 서열, 여기서, 바람직하게 상기 단편은 상술한 바와 같은바, 즉 전장 5'UTR의 적어도 20% 등을 나타내는 뉴클레오티드의 연속 구획으로, 바람직하게 5' TOP 모티프가 없는 것을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 서열번호: 170, 232, 244, 259, 1284, 1285, 1286, 1287, 1288, 1289, 1290, 1291, 1292, 1293, 1294, 1295, 1296, 1297, 1298, 1299, 1300, 1301, 1302, 1303, 1304, 1305, 1306, 1307, 1308, 1309, 1310, 1311, 1312, 1313, 1314, 1315, 1316, 1317, 1318, 1319, 1320, 1321, 1322, 1323, 1324, 1325, 1326, 1327, 1328, 1329, 1330, 1331, 1332, 1333, 1334, 1335, 1336, 1337, 1338, 1339, 1340, 1341, 1342, 1343, 1344, 1346, 1347, 1348, 1349, 1350, 1351, 1352, 1353, 1354, 1355, 1356, 1357, 1358, 1359, 또는 1360. 바람직하게, 상기 단편은 적어도 약 20개 또는 그 이상의 뉴클레오티드, 바람직하게 약 30개 또는 그 이상의 뉴클레오티드, 더욱 바람직하게 약 40개 또는 그 이상의 뉴클레오티드, 더욱 바람직하게 약 40개 또는 그 이상의 뉴클레오티드의 길이를 나타낸다. 바람직하게, 상기 단편은 상술한 바와 같은 기능성 단편이다.
바람직하게, 5'UTR 요소는 리보솜 라지 단백질(RPL)을 암호화하는 TOP 유전자의 5'UTR 또는 리보솜 라지 단백질(RPL)을 암호화하는 TOP 유전자의 5'UTR의 변이체에서 유래된 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 예를 들어, 5'UTR 요소는 하기 임의의 서열번호에 따른 핵산 서열, 상응하는 RNA 서열, 상술한 바와 같은 이의 호모로그, 또는 이의 변이체, 바람직하게 5'TOP 모티프가 결실된 것을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
바람직하게, 5'UTR 요소는 서열번호: 67, 259, 1284-1318, 1344, 1346, 1348-1354, 1357, 1358, 1421 및 1422 중 임의의 서열번호에 따른 핵산 서열의 5'UTR과 적어도 약 40%, 바람직하게 적어도 약 50%, 바람직하게 적어도 약 60%, 바람직하게 적어도 약 70%, 더욱 바람직하게 적어도 약 80%, 더욱 바람직하게 적어도 약 90%, 더욱더 바람직하게 적어도 약 95%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 99%의 상동성을 가지는 핵산 서열; 또는 상응하는 RNA 서열, 바람직하게 5' TOP 모티프가 결실된 것을 포함하거나 또는 이로 이루어지고, 또는 여기서 하나 이상의 5'UTR 요소는 서열번호: 67, 259, 1284-1318, 1344, 1346, 1348-1354, 1357, 1358, 1421 및 1422 중 임의의 서열번호에 따른 핵산 서열의 5'UTR과 적어도 약 40%, 바람직하게 적어도 약 50%, 바람직하게 적어도 약 60%, 바람직하게 적어도 약 70%, 더욱 바람직하게 적어도 약 80%, 더욱 바람직하게 적어도 약 90%, 더욱더 바람직하게 적어도 약 95%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 99%의 상동성을 가지는 핵산 서열의 단편; 또는 상응하는 RNA 서열, 여기서, 바람직하게, 상기 단편은 상술한 바와 같은바, 즉 전장 5'UTR의 적어도 20% 등을 나타내는 뉴클레오티드의 연속 구획이며, 바람직하게 5' TOP 모티프가 결실된 것을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 바람직하게, 상기 단편은 적어도 약 20개 또는 그 이상의 뉴클레오티드, 바람직하게 약 30개 또는 그 이상의 뉴클레오티드, 더욱 바람직하게 약 40개 또는 그 이상의 뉴클레오티드, 더욱 바람직하게 약 40개 또는 그 이상의 뉴클레오티드의 길이를 나타낸다. 바람직하게, 상기 단편은 상술한 바와 같은 기능성 단편이다.
특히 바람직한 실시예에서, 5'UTR 요소는 리보솜 단백질 라지 32 유전자 (RPL32), 리보솜 단백질 라지 35 유전자 (RPL35), 리보솜 단백질 라지 21 유전자 (RPL21), ATP 신데이즈(synthase), H+ 수송(transporting), 미토콘드리아(mitochondrial) F1 콤플렉스(complex), 알파 서브유닛 1, 심근(cardiac muscle) (ATP5A1) 유전자, 히드록시스테로이드(hydroxysteroid) (17-베타)　디하이드로게네이즈(dehydrogenase)　4 유전자 (HSD17B4), 안드로겐-유도 1 유전자 (AIG1), 시토크롬 C 옥시데이즈 서브유닛 VIc 유전자 (COX6C), 또는 N-아실스핑고신 아미도하이드롤레이즈(acylsphingosine amidohydrolase) (산 세라미데이즈(acid ceramidase)) 1 유전자 (ASAH1) 또는 이들의 변이체, 바람직하게 척추동물 리보솜 단백질 라지 32 유전자 (RPL32), 척추동물 리보솜 단백질 라지 35 유전자 (RPL35), 척추동물 리보솜 단백질 라지 21 유전자 (RPL21), 척추동물 ATP 신데이즈(synthase), H+ 수송(transporting), 미토콘드리아(mitochondrial) F1 콤플렉스(complex), 알파 서브유닛(알파 subunit) 1, 심근( cardiac muscle) (ATP5A1) 유전자, 척추동물 하이드록시스테로이드( hydroxysteroid) (17-베타)　디하이드로게네이즈(dehydrogenase)　4 유전자 (HSD17B4), 척추동물 안드로겐-유도　1 유전자 (AIG1), 척추동물 시토크롬 c 옥시데이즈 서브유닛　VIc 유전자 (COX6C), 또는 척추동물 N-아실스핑고신 아미도하이드롤레이즈 (산 세라미데이즈) 1 유전자 (ASAH1) 또는 이들의 변이체, 보다 바람직하게, 포유동물 리보솜 단백질 라지 32 유전자 (RPL32), 포유동물 리보솜 단백질 라지 35 유전자 (RPL35), 포유동물 리보솜 단백질 라지 21 유전자 (RPL21), 포유동물 ATP 신데이즈(synthase), H+ 수송(transporting), 미토콘드리아(mitochondrial) F1 콤플렉스(complex), 알파 서브유닛(알파 subunit) 1, 심근(cardiac muscle) (ATP5A1) 유전자, 포유동물 하이드록시스테로이드( hydroxysteroid) (17-베타)　디하이드로게네이즈(dehydrogenase)　4 유전자 (HSD17B4), 포유동물 안드로겐-유도　1 유전자 (AIG1), 포유동물 시토크롬 c 옥시데이즈 서브유닛　VIc 유전자 (COX6C), 또는 포유동물 N-아실스핑고신 아미도하이드롤레이즈 (산 세라미데이즈) 1 유전자 (ASAH1) 또는 이들의 변이체, 가장 바람직하게 인간 리보솜 단백질 라지 32 유전자 (RPL32), 인간 리보솜 단백질 라지 35 유전자 (RPL35), 인간 리보솜 단백질 라지 21 유전자 (RPL21), 인간 ATP 신데이즈(synthase), H+ 수송(transporting), 미토콘드리아(mitochondrial) F1 콤플렉스(complex), 알파 서브유닛(알파 subunit) 1, 심근(cardiac muscle) (ATP5A1) 유전자, 인간 하이드록시스테로이드( hydroxysteroid) (17-베타)　디하이드로게네이즈(dehydrogenase)　4 유전자 (HSD17B4), 인간 안드로겐-유도　1 유전자 (AIG1), 인간 시토크롬 c 옥시데이즈 서브유닛　VIc 유전자 (COX6C), 또는 인간 N-아실스핑고신 아미도하이드롤레이즈 (산 세라미데이즈) 1 유전자 (ASAH1) 또는 이들의 변이체의 5'UTR에서 유래된 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며, 여기서 바람직하게 5'UTR 요소는 상기 유전자의 5'TOP를 포함하지 않는 것을 특징으로 한다.
따라서, 특히 바람직한 실시예에서, 5'UTR 요소는 서열번호 1368, 또는 서열번호 1412-1420 중 임의의 서열번호에 따른 핵산 서열의 5'UTR과 적어도 약 40%, 바람직하게 적어도 약 50%, 바람직하게 적어도 약 60%, 바람직하게 적어도 약 70%, 더욱 바람직하게 적어도 약 80%, 더욱 바람직하게 적어도 약 90%, 더욱더 바람직하게 적어도 약 95%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 99%의 상동성을 가지는 핵산 서열; 또는 상응하는 RNA 서열, 바람직하게 5' TOP 모티프가 결실된 것을 포함하거나 또는 이로 이루어지고, 또는 여기서 하나 이상의 5'UTR 요소는 서열번호 1368, 또는 서열번호 1412-1420 중 임의의 서열번호에 따른 핵산 서열의 5'UTR과 적어도 약 40%, 바람직하게 적어도 약 50%, 바람직하게 적어도 약 60%, 바람직하게 적어도 약 70%, 더욱 바람직하게 적어도 약 80%, 더욱 바람직하게 적어도 약 90%, 더욱더 바람직하게 적어도 약 95%, 더욱 더 바람직하게 적어도 약 99%의 상동성을 가지는 핵산 서열의 단편; 또는 상응하는 RNA 서열, 여기서, 바람직하게, 상기 단편은 상술한 바와 같은바, 즉 전장 5'UTR의 적어도 20% 등을 나타내는 뉴클레오티드의 연속 구획이며, 바람직하게 5' TOP 모티프가 결실된 것을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 바람직하게, 상기 단편은 적어도 약 20개 또는 그 이상의 뉴클레오티드, 바람직하게 약 30개 또는 그 이상의 뉴클레오티드, 더욱 바람직하게 약 40개 또는 그 이상의 뉴클레오티드, 더욱 바람직하게 약 40개 또는 그 이상의 뉴클레오티드의 길이를 나타낸다. 바람직하게, 상기 단편은 상술한 바와 같은 기능성 단편이다.
특히, 적어도 하나 이상의 5' UTR 요소는 적어도 약 20개 또는 그 이상의 뉴클레오티드, 바람직하게 약 30개 또는 그 이상의 뉴클레오티드, 더욱 바람직하게 약 40개 또는 그 이상의 뉴클레오티드, 더욱 바람직하게 약 40개 또는 그 이상의 뉴클레오티드의 길이를 나타낸다. 그러나, 인공 핵산 분자의 5'UTR 요소가 다소 짧은 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 약 200개 이하, 더욱 바람직하게 150개 이하, 더욱 바람직하게 100개 이하의 뉴클레오티드의 길이를 가질 수 있다. 예를 들어, 5'UTR은 약 5, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200개 이하의 뉴클레오티드 길이를 가질 수 있다. 바람직하게, 5' UTR 요소는
약 20-25, 26-30, 31-35, 36-40, 41-45, 46-50, 51-55, 56-60, 61-65, 66-70, 71-80, 81-85, 86-90, 91-95, 96-100, 101-105, 106-110, 111-115, 116-120, 121-125, 126-130, 131-135, 136-140, 141-145, 146-150, 151-155, 156-160, 161-165, 166-170, 171-175, 176-180, 181-185, 186-190, 191-195, 196-200 또는 이상의 뉴클레오티드의 길이를 가질 수 있다. 예를 들어, 5'UTR 요소는 약 20, 26, 31, 36, 41, 46, 51, 56, 61, 66, 71, 81, 86, 91, 96, 101, 106, 111, 116, 121, 126, 131, 136, 141, 146, 151, 156, 161, 166, 171, 176, 181, 186, 191 또는 196개의 뉴크레오티드의 길이를 가질 수 있다. 바람직하게, 5' UTR 요소는 약 20, 30, 40 또는 그 이상에서 약 200개 이하의 뉴클레오티드, 약 20, 30, 40 또는 그 이상에서 약 150개 이하의 뉴클레오티드, 가장 바람직하게 약 20, 30, 40 또는 그 이상에서 약 100개 이하의 뉴클레오티드의 길이를 가질 수 있다.
바람직한 5'UTR 요소는 RPSA, RPS2, RPS3, RPS3A, RPS4, RPS5, RPS6, RPS7, RPS8, RPS9, RPS10, RPS11, RPS12, RPS13, RPS14, RPS15, RPS15A, RPS16, RPS17, RPS18, RPS19, RPS20, RPS21, RPS23, RPS24, RPS25, RPS26, RPS27, RPS27A, RPS28, RPS29, RPS30, RPL3, RPL4, RPL5, RPL6, RPL7, RPL7A, RPL8, RPL9, RPL10, RPL10A, RPL11, RPL12, RPL13, RPL13A, RPL14, RPL15, RPL17, RPL18, RPL18A, RPL19, RPL21, RPL22, RPL23, RPL23A, RPL24, RPL26, RPL27, RPL27A, RPL28, RPL29, RPL30, RPL31, RPL32, RPL34, RPL35, RPL35A, RPL36, RPL36A, RPL37, RPL37A, RPL38, RPL39, RPL40, RPL41, RPLP0, RPLP1, RPLP2, RPLP3, RPLP0, RPLP1, RPLP2, EEF1A1, EEF1B2, EEF1D, EEF1G, EEF2, EIF3E, EIF3F, EIF3H, EIF2S3, EIF3C, EIF3K, EIF3EIP, EIF4A2, PABPC1, HNRNPA1, TPT1, TUBB1, UBA52, NPM1, ATP5G2, GNB2L1, NME2, UQCRB 또는 이들의 변이체에서 선택된 TOP 유전자의 5' UTR에서 유래된다.
몇몇 실시예에서, 인공 핵산 분자는 RPSA, RPS2, RPS3, RPS3A, RPS4, RPS5, RPS6, RPS7, RPS8, RPS9, RPS10, RPS11, RPS12, RPS13, RPS14, RPS15, RPS15A, RPS16, RPS17, RPS18, RPS19, RPS20, RPS21, RPS23, RPS24, RPS25, RPS26, RPS27, RPS27A, RPS28, RPS29, RPS30, RPL3, RPL4, RPL5, RPL6, RPL7, RPL7A, RPL8, RPL9, RPL10, RPL10A, RPL11, RPL12, RPL13, RPL13A, RPL14, RPL15, RPL17, RPL18, RPL18A, RPL19, RPL21, RPL22, RPL23, RPL23A, RPL24, RPL26, RPL27, RPL27A, RPL28, RPL29, RPL30, RPL31, RPL32, RPL34, RPL35, RPL35A, RPL36, RPL36A, RPL37, RPL37A, RPL38, RPL39, RPL40, RPL41, RPLP0, RPLP1, RPLP2, RPLP3, RPLP0, RPLP1, RPLP2, EEF1A1, EEF1B2, EEF1D, EEF1G, EEF2, EIF3E, EIF3F, EIF3H, EIF2S3, EIF3C, EIF3K, EIF3EIP, EIF4A2, PABPC1, HNRNPA1, TPT1, TUBB1, UBA52, NPM1, ATP5G2, GNB2L1, NME2, UQCRB, 또는 이들의 변이체에서 선택된, 척추동물 TOP 유전자, 예를 들어 포유동물, 예를 들어 인간, TOP 유전자의 5'UTR에서 유래된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 5'UTR을 포함하며, 여기서 바람직하게 5' UTR 요소는 상기 유전자의 5' TOP 또는 TOP-모티프를 포함하지 않으며, 여기서 선택적으로 5'UTR 요소는 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트(TOP)의 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 하류에 위치한 뉴클레오티드와 함께 그것의 5'말단에서 시작하고, 여기서 추가로 선택적으로 TOP 유전자의 5'UTR에서 유래한 5'UTR 요소는 그것이 유래한 유전자의 개시 코돈(A(U/T)G)의 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 하류에 위치한 뉴클레오티드와 함께 그것의 3'말단에서 종결한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 인공 핵산 분자는 다음을 포함한다:
c. 척색동물 유전자, 바람직하게 척추동물 유전자, 보다 바람직하게 포유동물 유전자, 가장 바람직하게 인간 유전자의 3'UTR; 또는 척색동물 유전자, 바람직하게 척추동물 유전자, 보다 바람직하게 포유동물 유전자, 가장 바람직하게 인간 유전자의 3'UTR의 변이체에서 유래한 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 적어도 하나 이상의 3'UTR 요소.
용어 '3'UTR 요소'란 3'UTR 또는 3'UTR 변이체로부터 유래하는 핵산 서열을 포함하거나 이 핵산 서열로 이루어진 핵산 서열을 말한다. 본 발명의 관점에서 3'UTR 요소는 예를 들어 인공 핵산 분자가 mRNA인 경우 3'UTR 요소는 mRNA의 3'UTR을 나타내며, 벡터 구성물과 같이, 그것은 핵산 구성물 내 서열을 나타낼 수 있고, 전사되는 때에 mRNA와 같은, 전사 산물의 3'UTR을 나타낸다. 그러므로, 본 발명의 관점에서, 바람직하게, 3' UTR 요소는 mRNA의 3'UTR이고, 바람직하게 인공 mRNA의 3'UTR 이거나, 또는 그것은 mRNA의 3'UTR의 전사 주형일 수 있다. 그러므로, 3'UTR 요소는 바람직하게 mRNA의 3'UTR, 바람직하게는 인공 mRNA, 예를 들어 유전자 조작된 벡터 구성물의 전사에 의해 생산된 mRNA의 3'UTR에 상응하는 핵산 서열이다. 바람직하게 본 발명의 관점에 있어서 3'UTR 요소는 3'UTR로서 작용을 하거나, 또는 3'UTR의 작용을 수행하는 뉴클레오티드 서열을 암호화한다. 바람직하게, 3'UTR 요소는 3'UTR의 기능을 이행하거나 또는 3' UTR 의 기능을 이행하는 서열을 암호화한다. 상기 용어, '3 UTR 요소'는 추가로 인공 핵산 서열, 예를 들어 인공 mRNA의 3'UTR의 단편 또는 일부를 말하거나 또는 인공 핵산 분자의 3'UTR의 단편 또는 일부를 코딩하는 것을 말한다. 이는 본 발명의 관점에서 3'UTR 요소가 인공 핵산 서열, 예를 들어 인공 mRNA의 3'UTR 내에 포함될 수 있거나, 또는 인공 핵산 분자의 3'UTR을 암호화할 수 있음을 의미한다.
바람직하게 하나 이상의 개방 해독 틀과 3' UTR 요소는 이종이다. 예를 들어, 인공 핵산 분자는 서로 상이한 두 유전자에서 유래한 적어도 2 이상의 서열 부분으로 이루어질 수 있으며, 5'UTR 요소는 TOP 유전자 및 개방 해독 틀에서 유래하고 상기 3' UTR은 목적하는 단백질 산물을 암호화하는 유전자에서 유래된 것일 수 있다. 보다 바람직하게, 인공 핵산 분자는 3가지 상이한 유전자에서 유래한 3개의 서열 부분으로 이루어질 수 있다: TOP 유전자에서 유래한 5'UTR, 목적 유전자 산물을 암호화하는 유전자에서 유래한 개방 해독 틀, 및 향상된 반감기를 갖는 mRNA에 관한 유전자에서 유래될 수 있는 3'UTR, 예를 들어 후술하고 정의된 바와 같은 3'UTR 요소.
바람직하게, 하나 이상의 3'UTR 요소는 ORF에 기능적으로 연결되어 있다. 이는 바람직하게 3'UTR 요소가 ORF와 결합할 때, 특정 기능, 예를 들어 ORF 발현에 대한 안정화 기능 또는 인공 핵산 분자에 대한 안정화 기능을 발휘할 수 있다는 것을 의미한다. 바람직하게 ORF 및 3'UTR 요소는 5'->3' 방향으로 결합한다. 그러므로, 인공 핵산 분자는 구조 5'-ORF-(임의의) 링커-3'UTR 요소-3'[여기서, 링커는 존재할 수 있거나 존재하지 않을 수 있음]을 포함하는 것이 바람직하다. 예를 들어 링커는, 예를 들어 제한 효소 인지 위치(제한 위치) 하나 이상을 포함하거나 이 위치 하나 이상으로 이루어진 뉴클레오티드 하나 이상, 예를 들어 1~50개 또는 1~20개 뉴클레오티드로 이루어진 구획일 수 있다.
바람직하게, 하나 이상의 5'UTR 요소 및 하나 이상의 3'UTR 요소는 기능적으로 ORF에 연결되어 있다. 이것은 바람직하게 5'UTR 요소 및 3'UTR 요소가 ORF와 결합할 때에 그들이 기능, 바람직하게 부가의 정도로, 더욱 바람직하게 시너지 정도로, 예를 들어 ORF 발현에 대한 안정화 기능, ORF에 의해 암호화되는 단백질에 대한 기능을 증가시키는 단백질 생산, 또는 인공 핵산 분자에 대한 기능 안정화를 발휘할 수 있다는 것을 의미한다. 바람직하게, 5'UTR 요소, ORF 및 3'UTR 요소는 5'->3' 방향으로 결합한다. 그러므로, 인공 핵산 분자는 구조 5'-5'UTR 요소-(임의의) 링커-ORF-(임의의)링커-3'UTR 요소-3'[여기서, 링커는 존재할 수 있거나 존재하지 않을 수 있음]을 포함하는 것이 바람직하다. 예를 들어 링커는, 예를 들어 제한 효소 인지 위치(제한 위치) 하나 이상을 포함하거나 이 위치 하나 이상으로 이루어진 뉴클레오티드 하나 이상, 예를 들어 1~50개 또는 1~20개 뉴클레오티드로 이루어진 구획일 수 있다.
특히 바람직한 실시예에서, 5'UTR 요소 및 3'UTR 요소는 이종이고, 예를 들어 바람직하게, 5'UTR 및 3'UTR은 동일한 종의 상이한 유전자 또는 상이한 종에서 유래된 것일 수 있다. 바람직하게, 3'UTR은 TOP 유전자에서 유래하지 않고, 5'UTR 은 TOP 유전자에서 유래한 것일 수 있다.
바람직한 실시예에서, 3'UTR 요소가 선택되면 인공 핵산 분자의 ORF로부터 단백질을 생산하는 데에 있어 5'UTR 요소와 적어도 부가적 기능, 바람직하게 시너지적 기능을 발휘한다. 바람직하게, 단백질 생산은 3' UTR 요소 및 5'UTR 요소에 의해 적어도 부가적으로, 바람직하게 시너지적 방식으로 증가된다. 그러므로, ORF에 의해 암호화되는 단백질, 예를 들어, 루시퍼라제와 같은 리포터 단백질이 예를 들어 시험 세포 또는 세포 중의 형질감염 후, ORF의 발현 시작 후에 어떤 시점에서 단백질 양은 3'UTR 요소 및 5'UTR 요소의 단백질 생산 증가 효과가 순수하게 이들을 부가됨에 따라 예상되는 것과 비교해 바람직하게 적어도 동일하고, 바람직하게 이를 상회한다.
부가적, 바람직하게 시너지적 효과는, 예를 들어, 다음 분석방법에 의해 결정될 수있다. 예를 들어 루시퍼라제와 같은 리포터 단백질을 암호화하는 ORF를 포함하는, 4개의 인공 핵산 분자, 예를 들어, mRNA를 다음과 같이 제조한다. 즉: (i) UTR 요소 결실 (E0), (ii) TOP 유전자 또는 그것의 변이체의 5'UTR에서 유래된 5'UTR 요소 함유 (E1), (iii) 시험 3'UTR 요소 함유 (E2), 및 (iv) 5'UTR 요소 및 시험 3'UTR 요소 모두 함유(E1E2). 인공 핵산 분자에 함유된 ORF의 발현은 예를 들어, 예를 들어 HDF 세포와 같은 일차 세포, 또는 HELA 세포와 같은 포유류 세포주와 같은 시험 세포주를 형질감염함으로써, 시작된다. 시료는 발현 시작 후, 예를 들어 6시간, 24 시간, 48 시간, 및 72 시간 후, 특정 시간에 수취하고, 인공 핵산 분자 내에 함유된 ORF의 발현에 의해 생산된 단백질의 양을 예를 들어, ELISA 분석법 또는 루시퍼라제 테스트에 의해, ORF에 의해 암호화된 단백질의 유형에 따라 측정한다. 3'UTR 요소 및 5'UTR 요소의 효소가 단순히 부가적인 경우 발현 시작 후 어떤 시점에서의 구성물 E1E2에 의해 수득되는 단백질의 예상되는 양은 다음과 같이 계산될 수 있다:
PPAx = (E1x - E0x) + (E2x - E0x) + E0x,
E0 는 구성물 EO (UTRs 결실)에서 수득되는 단백질의 양이고, E1은 구성물 E1에서 수득되는 단백질의 양이며, E2는 구성물 E2에서 수득되는 단백질의 양이고, 그리고 x는 발현 시작 후 시점이다. 단백질 생산 증가에 미치는 효과는 E1E2x = PPAx 인 경우에는 부가적인 것이며 그리고 본원발명의 관점에서 E1E2x > PPAx이면 시너지적인 것이고, 여기서 E1E2x 는 시점 x에서 구성물 E1E2 에서 수득된 단백질의 양이다. 바람직하게, E1E2 는 발현 시작 후 주어진 시간, 예를 들어 24시간, 48 시간 또는 72 시간 경과 후에 적어도 1.0, 바람직하게 적어도 1.1., 더욱 바람직하게 적어오 1.3, 더욱 바람직하게 적어도 1.5, 더욱더 바람직하게 적어도 1.75이다.
그러므로, 바람직한 실시예에서, 본 발명은 다음을 포함하는 인공 핵산 분자를 제공한다: (a.) TOP 유전자의 5'UTR 또는 TOP 유전자의 5'UTR의 변이체에서 유래된 핵산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 하나 이상의 5'UTR 요소; (b.) 하나 이상의 개방 해독 틀 (ORF); 및 (c.) 하나 이상의 3'UTR 요소, 여기서 3' UTR 요소 및 5' UTR 요소는 ORF로부터 단백질 생산을 증가하는데 있어 적어도 부가적으로, 바람직하게 시너지적으로 작용하고, 여기서 E1E2 ≥PPA, 바람직하게 ORF의 발현 시작 후 주어진 시간, 예를 들어 발현 시작, 예를 들어 형질감염 후 예를 들어 24 시간, 바람직하게 48 시간 경과 후에 E1E2 는 적어도 1.1 배 PPA, 더욱 바람직하게 E1E2 는 적어도 1.3 배 PPA, 더욱 더 바람직하게 E1E2 는 적어도 1.5 배 PPA이고, 여기서 E1E2 및 PPA 는 상술한 바와 같다.
더욱이, 3'UTR 요소 및 5' UTR 요소는 발현 시간 후 어떤 시간 기간, 예를 들어 24시간, 48 시간, 또는 72 시간 이내에 인공 핵산 분자로부터 총 단백질 생산에 적어도 부가적인, 바람직하게 시너지적인 효과를 갖는 것이 바람직하다. 부가적인 또는 시너지적인 효과는 단순히 부가적인 효과인 경우 E1E2에서 예상되는 시간 동안의 단백질 양에 대한 곡선 아래 면적(AUC)과 E1E2에서 측정된 실제 AUC를 비교해 그 차이를 이용해 상기 정의된 바와 같이 결정될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 3'UTR 요소는 안정한 mRNA의 3'UTR 또는 안정한 mRNA의 3'UTR의 변이체에서 유래된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 그러므로, 바람직한 실시예에서, 3'UTR 요소는 안정한 mRNA를 제공하는 유전자 또는 안정한 mRNA를 제공하는 유전자의 3'UTR의 변이체에서 유래된 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 용어, '인정한 mRNA'는 바람직하게 포유동물 세포 내 mRNA 분자의 평균 반감기 보다 포유동물 내포 내 보다 긴 반감기를 나타내는 mRNA를 말한다. 바람직하게, 본 발명의 관점에서 안정한 mRNA는 바람직하게 액티노마이신 D와 같은 전사 억제제를 사용해 결정하는 경우, 예를 들어 HDF 세포와 같은 일차 세포, 또는 예를 들어 HELA 세포와 같은 포유동물 세포 주와 같은 포유동물 세포 내에서 5 시간 이상, 바람직하게 8 시간 이상, 의 반감기를 나타내는 mRNA을 말한다.
예를 들어, HELA 또는 HDF 세포와 같은, 포유동물 세포 내에서의 mRNA의 반감기는 전사 억제제, 예를 들어 액티노마이신(actinomycin) D, 5,6-디클로로-1-b-D-리보푸라노실벤즈이미다졸 (DRB), 또는 a-아마니틴(amanitin)의 존재 하에서 세포 배양, 전사 억제 후 상이한 시점에서의 세포 회수, 및 당업계 통상의 기술을 가진 자들에세 익히 공지된 방법들, 예를 들어 퀀터티브(quantitative) RT-PCR에 의해 세포 내에 존재하는 mRNA의 양을 측정하는 단계에 의해 결정될 수 있다. 전사 억제 후 상이한 시점에서 측정된 특정 mRNA의 양에 기초해 특정 mRNA의 반감기가 계산될 수 있다. 대체하여, 펄스-체이스 방법, 예를 들어, 방사능 표시된 뉴클레오티드를 사용하는 방법, 또는 유도가능한 프로모터를 포함하는 구성물은 포유동물 세포 내 mRNA의 반감기를 결정하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 관점에서 안정한 mRNA의 향상된 안정성은 그것의 3'UTR에 의해 영향을 받는 것이 특히 바람직하다. 그러므로, 바람직하게, 3'UTR 요소는 안정한 mRNA의 3'UTR 에서 유래된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지며, 상기 안정한 mRNA는 예를 들어 HDF 세포와 같은 포유동물 일차 세포, 또는 예를 들어 HeLA 세포와 같은 포유동물 세포 주와 같은 포유동물 세포 내에서 5 시간 이상, 바람직하게 8시간 이상의 반감기를 발휘하며, 바람직하게 이는 액티마이신 D와 같은 전사 억제제를 사용하여 결정될 수 있으며, 여기서 상기 안정한 mRNA의 향상된 안정성은 그것의 3'UTR에 영향을 받은 것이다. 안정성 향상에 대한 3'UTR의 능역은 상술한 바와 같이 시험될 수 있는바, 예를 들어 개방 해독 틀을 암호화하는 루시퍼라제와 같은 리포터 개방 해독 틀을 이용할 수 있다. 대체하여, 시험 안정한 mRNA를 암호화하는 인공 구성물이 제조될 수 있는바, 여기서 안정한 mRNA의 3'UTR은 단기 생존 mRNA의 3'UTR, 예를 들어 Myc 3'UTR와 같은 참조 3'UTR로 대체된다. 야생형 안정한 mRNA 및 3'UTR 변형된 mRNA의 안정성은 상술한 바와 같이 정의될 수 있다. 3'UTR 변형된 mRNA가 야생형 안정한 mRNA 보다 짧은 반감기를 나타내는 경우, 안정성 향상 효과는 안정한 mRNA의 3'UTR에 의해 발휘되는 것으로 결론지을 수 있다.
특히 바람직한 실시예에서, 3'UTR 요소는 알부민 유전자, 알파-글로빈 유전자, 베타-글로빈 유전자, 티로신 하이드록실레이즈 유전자, 리폭시게네이즈 유전자, 콜라겐 알파 1(I) 유전자와 같은 콜라겐 알파 유전자로 이루어진 군에서 선택된 유전자의 3'UTR; 또는 예를 들어 마우스의 3'UTR과 같은 알부민 유전자, 알파-글로빈 유전자, 베타-글로빈 유전자, 티로신 하이드록실레이즈 유전자, 리폭시게네이즈 유전자, 콜라겐 알파 1(I) 유전자와 같은 콜라겐 알파 유전자로 이루어진 군에서 선택된 유전자의 알파-글로빈 유전자, 베타-글로빈 유전자, 티로신 하이드록실레이즈 유전자, 리폭시게네이즈 유전자, 콜라겐 알파 1(I) 유전자와 같은 콜라겐 알파 유전자로 이루어진 군에서 선택된 유전자의 3'UTR의 변이체에서 유래된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 특히 바람직한 실시예에서, 3'UTR 요소는 알부민 유전자, 바람직하게 올리브 바분(Olive baboon ) 또는 인간의 척추동물 알부민 유전자, 더욱 바람직하게 포유동물 알부민 유전자의 3'UTR 또는 그것의 변이체에서 유래된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 더욱 바람직하게, 하나 이상의 3'UTR 요소는 영장류, 특히, 인간, 가장 바람직하게 인간 알부민 유전자의 3'UTR에서 유래된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 또 다른 특히 바람직한 실시예에서, 3'UTR 요소는 알파-글로빈 유전자, 바람직하게 척추동물 알파-글로빈 유전자, 더욱 바람직하게 포유동물 알파-글로빈 유전자, 가장 바람직하게 인간 알파-글로빈 유전자의 3'UTR에서 유래된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 예를 들어, 3'UTR 요소는 인간 알파-글로빈 유전자와 같은 알파-글로빈 유전자의 3'UTR의 중앙, a-콤플렉스-결합 부분을 포함하거나 또는 이로 이루어질 수 있다.
바람직하게, 하나 이상의 3'UTR은 척추동물 알부민 유전자, 척추동물 알파-글로빈 유전자, 척추동물 베타-글로빈 유전자, 척추동물 티로신 하이드록실레이즈 유전자, 척추동물 리폭시게네이즈 유전자 및 척추동물 콜라겐 알파 1(I) 유전자와 같은 척추동물 콜라겐 유전자의 3'UTR 또는 이의 변이체; 바람직하게 올리브 바분의 포유동물 알부민 유전자, 포유동물 알파-글로빈 유전자, 포유동물 베타-글로빈 유전자, 포유동물 티로신 하이드록실레이즈 유전자, 포유동물 리폭시게네이즈 유전자 및 포유동물 콜라겐 알파 1(I) 유전자와 같은 포유동물 콜라겐 유전자의 3'UTR 또는 이의 변이체; 더욱 바람직하게 인간 알부민 유전자, 인간 알파-글로빈 유전자, 인간 베타-글로빈 유전자, 인간 티로신 하이드록실레이즈 유전자, 인간 리폭시게네이즈 유전자 및 인간 콜라겐 알파 1(I) 유전자와 같은 척추동물 콜라겐 유전자의 3'UTR 또는 이의 변이체; 더욱더 바람직하게 유전자 은행 수탁번호(GenBank Accession number) NM_000477.5에 따른 인간 알부민 유전자의 3'UTR 또는 이의 변이체에서 유래된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 바람직한 실시예에서, 3'UTR 요소는 제노푸스(Xenopus) 알부민 유전자의 3'UTR에서 유래된 것은 아니다. 바람직하게, 3'UTR 요소는 제노푸스 알부민 유전자에서 유래된 3'UTR의 폴리(A) 제한 요소 B(PLEB)를 포함하지 않는다. 바람직하게, 3'UTR 요소는 제노푸스 알부민 유전자 유래의 3'UTR의 PLEB로 이루어지지 않는다.
바람직하게, 3'UTR 요소 및 하나 이상의 개방 해독 틀은 이종성이고, 예를 들어, 바람직하게 3'UTR 및 ORF는 같은 종의 상이한 유전자 또는 상이한 종에서 유래된다. 바람직하게, 3'UTR 요소가 알파-글로빈 유전자에서 유래되면 ORF는 알파-글로빈 단백질을 암호화하지 않는다. 바람직하게, 3'UTR 요소가 베타-글로빈 유전자에서 유래되면 ORF는 베타-글로빈 단백질을 암호화하지 않는다. 바람직하게, 3'UTR 요소가 알부민 유전자에서 유래되면 ORF는 알부민 단백질을 암호화하지 않는다. 바람직하게, 3'UTR 요소가 티로신 하이드록실레이즈 유전자에서 유래되면 ORF는 티로신 하이드록실레이즈 단백질을 암호화하지 않는다. 바람직하게, 3'UTR 요소가 리폭시게네이즈 유전자에서 유래되면 ORF는 리폭시게네이즈 단백질을 암호화하지 않는다. 바람직하게, 3'UTR 요소가 콜라겐 알파 유전자에서 유래되면 ORF는 콜라겐 알파 단백질을 암호화하지 않는다. 바람직하게, ORF가 알부민 단백질, 성장 호르몬, 예를 들어, 인간 성장 호르몬(hGH), 알파-글로빈 단백질, 베타-글로빈 단백질, 티로신 하이드록실레이즈 단백질, 리폭시게네이즈 단백질, 및 콜라겐 알파 단백질로 이루어진 군에서 선택도니 단백질을 암호화하지 않는다. 더욱이, 개방 해독 틀은 예를 들어 글로빈 단백질, 특히, 베타-글로빈, 루시퍼라제 단백질, GFP 단백질 (예를 들어, EGFP), 또는 이들의 변이체, 예를 들어, 글로빈 단백질, 루시퍼라제 단백질, 또는 GFP 단백질과 적어도 70% 서열 상동성을 나타내는 변이체로 이루어진 군에서 선택된, 리포터 단백질을 암호화하지 않는다.
용어 '[...] 유전자의 3'UTR로부터 유래하는 핵산 서열'이란, 바람직하게 [...] 유전자의 3'UTR 서열 또는 이의 일부, 예를 들어 알부민 유전자, 알파-글로빈 유전자, 베타-글로빈 유전자, 트로신 하이드록실레이즈 유전자, 리폭시게네이즈 유전자, 또는 콜라겐 알파 유전자, 예를 들어 콜라겐 알파 (I) 유전자, 바람직하게 알부민 유전자 또는 이의 일부의 3' UTR 서열을 기반으로 하는 핵산 서열을 말한다. 상기 용어는 전체 3'UTR 서열, 즉 유전자의 전장 3'UTR 서열에 상응하는 서열과, 유전자의 3'UTR 서열의 단편에 상응하는 서열을 포함하며, 상기 유전자는 예를 들어 알부민 유전자, 알파-글로빈 유전자, 베타-글로빈 유전자, 티로신 하이드록실레이즈 유전자, 리폭시게네이즈 유전자, 또는 콜라겐 알파 유전자, 예를 들어 콜라겐 알파 1(I) 유전자, 바람직하게 알부민 유전자이다. 본 발명의 내용에서 단편은 바람직하게 전장 3'UTR 내 뉴클레오티드의 연속 구획에 상응하는 뉴클레오티드의 연속 구획으로 이루어지며, 전장 3'UTR의 20% 이상, 바람직하게는 30% 이상, 더욱 바람직하게는 40% 이상, 더욱 바람직하게는 50% 이상, 더더욱 바람직하게는 60% 이상, 더더욱 바람직하게는 70% 이상, 더더욱 바람직하게는 80% 이상, 그리고 가장 바람직하게는 90% 이상에 해당하는 뉴클레오티드 연속 구획으로 이루어져 있다. 그러한 단편은, 본 발명의 관점에서, 상술한 바와 같은 기능성 단편인 것이 바람직하다. 용어 '[...] 유전자의 3'UTR'은 바람직하게 자연 발생 유전자, 예를 들어 자연 발생 알부민 유전자, 알파-글로빈 유전자, 베타-글로빈 유전자, 티로신 하이드록실레이즈 유전자, 리폭시게네이즈 유전자, 또는 콜라겐 유전자, 예를 들어 콜라겐 알파 1(I) 유전자, 바람직하게 자연 발생 알부민 유전자의 3' UTR을 말한다.
3'UTR에 관한 내용에 있어서 용어 '[...] 유전자의 3'UTR의 변이체' 및 '이의 변이체'란, 자연 발생 유전자의 3'UTR의 변이체, 예를 들어, 자연 발생 알부민 유전자, 자연 발생 알파-글로빈 유전자, 자연 발생 베타-글로빈 유전자, 자연 발생 티로신 하이드록실레이즈 유전자, 자연 발생 리폭시게네이즈 유전자, 또는 자연 발생 콜라겐 유전자, 예를 들어 자연 발생 콜라겐 알파 1(I) 유전자의 3'UTR의 변이체, 바람직하게는 척추 동물 알부민 유전자, 척추 동물 알파-글로빈 유전자, 척추 동물 베타-글로빈 유전자, 척추 동물 티로신 하이드록실레이즈 유전자, 척추 동물 리폭시게네이즈 유전자, 또는 척추 동물 콜라겐 유전자, 예를 들어 척추 동물 콜라겐 알파 1(I) 유전자의 3'UTR의 변이체, 더욱 바람직하게는 포유동물 알부민 유전자, 포유동물 알파-글로빈 유전자, 포유동물 베타-글로빈 유전자, 포유동물 티로신 하이드록실레이즈 유전자, 포유동물 리폭시게네이즈 유전자, 또는 포유동물 콜라겐 유전자, 예를 들어 포유동물 콜라겐 알파 1(I) 유전자의 3'UTR의 변이체, 더더욱 바람직하게는 인간 알부민 유전자, 인간 알파-글로빈 유전자, 인간 베타-글로빈 유전자, 인간 티로신 하이드록실레이즈 유전자, 인간 리폭시게네이즈 유전자, 또는 인간 콜라겐 유전자, 예를 들어 인간 콜라겐 알파 1(I) 유전자의 3'UTR의 변이체를 말한다. 이와 같은 변이체는 유전자의 변형된 3'UTR일 수 있다. 예를 들어 변이체 3'UTR은, 이 변이체가 유래하는 자연 발생 3'UTR과 비교되게, 뉴클레오티드 결실, 삽입, 부가 및/또는 치환을 하나 이상 가질 수 있다. 바람직하게, 3'UTR의 변이체는, 이 변이체가 유래하는 자연 발생 3'UTR에 대하여 40% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 더욱 바람직하게는 60% 이상, 더욱 바람직하게는 70% 이상, 더더욱 바람직하게는 80% 이상, 더더욱 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상 동일하다. 바람직하게 변이체는 본원에 기술된 바와 같은 기능성 변이체이다.
용어 '[...] 유전자의 3'UTR의 변이체로부터 유래하는 핵산 서열'이란, 바람직하게 알부민 유전자, 알파-글로빈 유전자, 베타-글로빈 유전자, 티로신 하이드록실레이즈 유전자, 리폭시게네이즈 유전자 또는 콜라겐 알파 1(I) 유전자와 같은 콜라겐 알파 유전자의 3'UTR의 변이체와 같은 유전자의 3'UTR 서열의 변이체 또는 상술한 바와 같은 그들의 일부에 기초한 핵산 서열을 말한다. 상기 용어는, 유전자의 3'UTR의 변이체의 전체 서열(즉 유전자의 전장 변이체 3'UTR 서열)에 상응하는 서열과, 유전자의 변이체 3-UTR 서열의 단편에 상응하는 서열을 포함한다. 바람직하게, 이러한 내용에서 단편은, 유전자의 3'UTR의 전장 변이체 내 뉴클레오티드 연속 구획에 상응하는 뉴클레오티드 연속 구획으로서, 유전자의 3'UTR의 전장 변이체의 20% 이상, 바람직하게는 30% 이상, 더욱 바람직하게는 40% 이상, 더욱 바람직하게는 50% 이상, 더더욱 바람직하게는 60% 이상, 더더욱 바람직하게는 70% 이상, 더더욱 바람직하게는 80% 이상, 그리고 가장 바람직하게는 90% 이상에 해당하는 뉴클레오티드 연속 구획으로 이루어져 있다. 본 발명의 관점에서 이러한 변이체 단편은 본원에 기술된 바와 같은 변이체의 기능성 단편인 것이 바람직하다.
본 발명의 내용에 있어서 용어 '기능성 변이체', '기능성 단편' 및 '변이체의 기능성 단편'('기능성 변이체 단편'이라고도 칭하여짐)이란, 유전자의 5'UTR 또는 3'UTR의 단편, 5'UTR 또는 3'UTR의 변이체, 또는 5'UTR 또는 3'UTR의 변이체의 단편으로서, 상기 변이체, 단편 또는 변이체의 단편이 유래하는 유전자의 자연 발생 5'UTR 또는 3'UTR의 기능을 하나 이상, 바람직하게는 하나보다 많이 수행하는 변이체, 단편 또는 변이체의 단편을 의미한다. 이러한 기능은, 바람직하게 포유동물 세포, 예를 들어 사람 세포 내에서, 예를 들어 mRNA를 안정화하는 것, 및/또는 mRNA로부터의 단백질 생산을 안정화하고/하거나 연장하는 것, 및/또는 mRNA로부터의 단백질 생산량을 증가시키는 것일 수 있다. 본 발명의 내용에 있어서 변이체, 단편 및 변이체의 단편은, 바람직하게 포유동물 세포, 예를 들어 사람 세포 내에서 mRNA를, 기준 3'UTR을 포함하거나 3'UTR이 결실된 mRNA와 비교되게 안정화하는 기능, 및/또는 바람직하게 포유동물 세포, 예를 들어 사람 세포 내에서 mRNA로부터의 단백질 생산을, 기준 3'UTR 및/또는 기준 5'UTR을 포함하거나 3'UTR 및/또는 5'UTR이 결실된 mRNA로부터의 단백질 생산과 비교되게 안정화 및/또는 연장하는 기능, 및/또는 바람직하게 포유동물 세포, 예를 들어 사람 세포 내에서 mRNA로부터의 단백질 생산량을, 기준 3'UTR 및/또는 기준 5'UTR을 포함하거나 3'UTR 및/또는 5'UTR이 결실된 mRNA로부터의 단백질 생산량과 비교되게 증가시키는 기능을 수행하는 것이 특히 바람직하다. 기준 3'UTR 및/또는 기준 5'UTR은, 예를 들어 ORF와 함께 자연 발생하는 3'UTR 및/또는 5'UTR일 수 있다. 더욱이 유전자의 3'UTR 또는 5'UTR의 기능성 변이체, 기능성 단편 또는 기능성 변이체 단편은, 이와 같은 변이체가 유래하는 야생형 5'UTR 및/또는 3'UTR과 비교되게, 상기 3'UTR의 변이체 및/또는 5'UTR의 변이체를 포함하는 mRNA의 번역 효율을 실질적으로 감소시키는 효과를 나타내지 않는다. 본 발명의 내용에 있어서 예를 들어,알부민 유전자, 알파-글로빈 유전자, 베타-글로빈 유전자, 티로신 하이드록실레이즈 유전자, 리폭시게네이즈 유전자, 또는 콜라겐 알파 1(I) 유전자와 같은 콜라겐 알파 유전자와 같은, 유전자의 3'UTR의 '기능성 단편', '기능성 변이체' 또는 '변이체의 기능성 단편'의 특히 바람직한 기능은, 전술된 바와 같은 기능성 단편, 기능성 변이체 또는 변이체의 기능성 단편을 운반하는 mRNA를 발현시킴으로써 단백질 생산을 안정화 및/또는 연장하는 것이다. 본 발명의 내용에 있어서, 5'UTR의 '기능성 단편', '기능성 변이체', 또는 '변이체의 기능성 단편'의 특히 바람직한 기능은 단백질 생산을 증가시키는 기능이다.
바람직하게 상기 기능성 변이체, 상기 기능성 단편 또는 상기 기능성 변이체 단편에 의해 발휘되는 기능들 하나 이상의 효율, 예를 들어 mRNA 및/또는 단백질 생산 안정화 효율 및/또는 단백질 생산량 증가 효율은, 상기 변이체, 단편 또는 변이체 단편이 유래하는 자연 발생 5'UTR 및/또는 3'UTR에 의해 발휘되는 mRNA 및/또는 단백질 생산 안정화 효율 및/또는 단백질 생산량 증가 효율의 40% 이상, 더욱 바람직하게는 50% 이상, 더욱 바람직하게는 60% 이상, 더더욱 바람직하게는 70% 이상, 더더욱 바람직하게는 80% 이상, 가장 바람직하게는 90% 이상에 해당한다.
본 발명의 내용에 있어서, 예를 들어, 알부민 유전자, 알파-글로빈 유전자, 베타-글로빈 유전자, 티로신 하이드록실레이즈 유전자, 리폭시게네이즈 유전자, 또는 콜라겐 알파 1(I) 유전자와 같은 콜라겐 알파 유전자와 같은, 유전자의 3'UTR의 단편 또는 일부, 또는 이들의 변이체의 길이는 바람직하게 적어도 약 40 뉴클레오티드 이상, 바람직하게 약 50 뉴클레오티드 이상, 바람직하게는 약 75 뉴클레오티드 이상, 더욱 바람직하게는 약 100 뉴클레오티드 이상, 더더욱 바람직하게는 약 125 뉴클레오티드 이상, 가장 바람직하게는 약 150 뉴클레오티드 이상이다. 바람직하게 유전자의 3'UTR의 단편 또는 유전자의 3'UTR의 변이체의 단편은 전술된 바와 같이 기능성 단편이다.
본 발명의 내용에서, TOP 유전자의 5'UTR의 단편 또는 일부, 또는 이들의 변이체의 길이는 바람직하게 적어도 약 20 뉴클레오티드 이상, 바람직하게 약 30 뉴클레오티드 이상, 더욱 바람직하게는 약 50 뉴클레오티드 이상이다. 바람직하게, TOP 유전자의 5'UTR의 단편 또는 TOP 유전자의 5'UTR의 변이체은 전술된 바와 같이 기능성 단편이다.
몇몇 실시예에서, 바람직하게 본 발명에 의한 인공 핵산 분자의 3'UTR 요소 하나 이상은, 예를 들어, 알부민 유전자, 알파-글로빈 유전자, 베타-글로빈 유전자, 티로신 하이드록실레이즈 유전자, 리폭시게네이즈 유전자, 또는 콜라겐 알파 1(I) 유전자와 같은 콜라겐 알파 유전자, 또는 이들의 변이체와 같은, 유전자의 5'UTR의 '기능성 단편', '기능성 변이체' 또는 '변이체의 기능성 단편'을 포함하거나 이것들로 이루어져 있다.
몇몇 실시예에서, 본 발명에 의한 인공 핵산 분자의 5'UTR 요소 하나 이상은, 예를 들어, TOP 유전자의 5'UTR의 '기능성 단편', '기능성 변이체' 또는 '변이체의 기능성 단편'을 포함하거나 이것들로 이루어져 있다.
바람직하게 본 발명에 의한 인공 핵산 분자의 3'UTR 요소 하나 이상은, 3'UTR이 결실되었거나 기준 3'UTR, 예를 들어 ORF와 함께 자연 발생하는 3'UTR을 포함하는 각각의 mRNA(기준 mRNA)와 비교되게, 본 발명에 의한 인공 핵산 분자의 안정성, 예를 들어 본 발명에 의한 mRNA의 안정성을 증가시킨다. 바람직하게 본 발명에 의한 인공 핵산 분자의 3'UTR 요소 하나 이상은 본 발명에 의한 인공 핵산 분자, 예를 들어 본 발명에 의한 mRNA로부터의 단백질 생산의 안정성을, 3'UTR 요소가 결실되었거나 기준 3'UTR 요소, 예를 들어 ORF와 함께 자연 발생하는 3'UTR을 포함하는 각각의 mRNA로부터의 단백질 생산의 안정성과 비교되게 증가시킨다. 바람직하게 본 발명에 의한 인공 핵산 분자의 3'UTR 요소 하나 이상은, 본 발명에 의한 인공 핵산 분자, 예를 들어 본 발명에 의한 mRNA로부터의 단백질 생산을, 3'UTR 요소가 결실되었거나 기준 3'UTR 요소, 예를 들어 ORF와 함께 자연 발생하는 3'UTR을 포함하는 각각의 mRNA로부터의 단백질 생산과 비교되게 연장한다. 바람직하게 본 발명에 의한 인공 핵산 분자의 3'UTR 요소 하나 이상은, 본 발명에 의한 인공 핵산 분자, 예를 들어 본 발명에 의한 mRNA로부터의 단백질 생산량을, 3'UTR이 결실되었거나 기준 3'UTR, 예를 들어 ORF와 함께 자연 발생하는 3'UTR을 포함하는 각각의 mRNA로부터의 단백질 발현량 및/또는 단백질 총 생산량과 비교되게 증가시킨다. 바람직하게 본 발명에 의한 인공 핵산 분자의 3'UTR 요소 하나 이상은 mRNA의 번역 효율에, 3'UTR 요소가 결실되었거나 기준 3'UTR 요소, 예를 들어 ORF와 함께 자연 발생하는 3'UTR을 포함하는 각각의 mRNA의 번역 효율과 비교되게 악영향을 미치지 않는다. 이와 같은 내용에 있어서 용어 '각각의 mRNA'란, 기준 mRNA가 상이한 3'UTR과는 별개로 3'UTR 요소를 포함하는 mRNA와 거의 비슷하거나, 바람직하게는 동일하다는 것을 의미한다.
바람직하게, 하나 이상의 5'UTR 및 하나 이상의 3'UTR 요소는 본 발명에 따른 인공 핵산 분자, 예를 들어, 전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 mRNA로부터 시너지적으로 단백질 생산을 증가하는 작용을 한다.
상기 용어, 'mRNA 유래 단백질 생산의 안정화 및/또는 연장'은 바람직하게 mRNA 로부터 단백질 생산이 기준 mRNA, 예를 들어 기준 3'UTR을 포함하거나 3'UTR 요소가 결실된 기준 mRNA 로부터의 단백질 생산과 비교해 안정되고 및/또는 연장된 것을 의미한다.
'안정화된 단백질 발현'이란, 바람직하게 소정의 기간, 예를 들어 24시간, 더욱 바람직하게는 48시간, 더더욱 바람직하게 72시간에 걸친 본 발명에 의한 인공 핵산 분자로부터의 단백질 생산이, 기준 핵산 분자, 예를 들어 기준 3'UTR 요소를 포함하거나 3'UTR 요소가 결실된 mRNA로부터의 단백질 생산과 비교되었을 때 더욱 균일함을 의미한다. 따라서, 예를 들어 포유동물 계 내 본 발명에 의한 3'UTR 요소를 포함하는 인공 핵산 분자, 예를 들어 본 발명에 의한 mRNA로부터의 단백질 생산 수준은, 전술된 바와 같은 기준 핵산 분자, 예를 들어 기준 mRNA에 대해서 관찰되는 단백질 생산 수준 정도로 떨어지지 않는 것이 바람직하다. 예를 들어 발현 개시 후 6시간 경과시, 예를 들어 본 발명에 의한 인공 핵산 분자의 세포, 예를 들어 포유동물 세포로의 형질 감염 후 6시간 경과시에 관찰되는 (ORF에 의해 암호화된) 단백질의 양은, 발현 개시 후 48시간 경과시, 예를 들어 형질 감염 후 48시간 경과시 관찰되는 단백질의 양과 거의 동일할 수 있다. 그러므로 발현 개시 후 48시간 경과시, 예를 들어 형질 감염 후 48시간 경과시 관찰되는, ORF에 의해 암호화되는 단백질, 예를 들어 리포터 단백질, 예를 들어 루시퍼라제의 양 대 발현 개시 후 6시간 경과시, 예를 들어 형질 감염 후 6시간 경과시 관찰되는 단백질의 양의 비율은, 바람직하게 0.4 초과, 바람직하게 0.5 초과 더욱 바람직하게 0.6 초과, 더더욱 바람직하게 0.7 초과고, 바람직하게 본 발명에 의한 핵산 분자에 있어서 상기 비율은 예를 들어 약 0.4~약 4, 바람직하게 약 0.65~약 3, 더욱 바람직하게 약 0.7~약 2이다. 각각의 기준 핵산 분자, 예를 들어 기준 3'UTR 요소를 포함하거나 3'UTR 요소가 결실된 mRNA에 있어서, 상기 비율은 약 0.05~약 0.3일 수 있다. 그러므로 본 발명은 전술된 바와 같이 ORF와 3'UTR 요소를 포함하는 인공 핵산 분자를 제공하는데, 여기서, 바람직하게 포유동물 발현계, 예를 들어 포유동물 세포 내 발현 개시 후 48시간 경과시에 관찰되는 (리포터) 단백질의 양 대 발현 개시 후 6시간 경과시에 관찰되는 (리포터) 단백질의 양의 비율은 바람직하게 0.4 초과, 더욱 바람직하게 0.5 초과, 더욱 바람직하게 0.6 초과, 더더욱 바람직하게 0.7 초과, 예를 들어 약 0.4~약 4, 바람직하게 약 0.65~약 3, 더욱 바람직하게 약 0.7~2이다.
본 발명의 내용에 있어서 '증가된 단백질 발현'이란, 발현 개시 후 어느 특정 시점에서의 단백질 발현량이, 기준 분자의 경우와 비교되게 증가하였거나, 또는 발현 개시 후 어느 기간 내에 총 단백질 생산량이 증가된 것을 의미한다. 그러므로 본 발명에 의한 인공 핵산 분자의 발현 개시 후, 예를 들어 형질 감염 후, 예를 들어 본 발명에 의한 mRNA의 형질 감염 후, 임의의 시점, 예를 들어 형질 감염 후 24 시간, 48시간 또는 72시간 경과시에 관찰되는 단백질 수준; 또는 예를 들어 24, 48 또는 72 시간의 기간 동안 생산된 총 단백질은 형질 감염 후 5'UTR 요소 및/또는 3'UTR 결실 또는 기준 5'UTR 및/또는 3'UTR을 포함하는 기준 mRNA와 같은, 기준 핵산 분자의 발현 개시 예를 들어, 형질감염 후에 동일 기간 내 생산된 총 단백질 보다 바람직하게 높다.
앞서 언급한 바와 같이, 5'UTR 요소의 특히 바람직한 기능은 인공 핵산 분자로부터 단백질 생산을 증가시키는데 영향을 미치는 것이다. 바람직하게, 발현 개시 후 주어진 시점에서 5'UTR 요소가 결실된 기준 핵산 분자와 비교해 5'UTR 요소에 따른 영향으로 단백질 생산량의 증가는 5'UTR 요소 결실된 기준 핵산 분자에서 관찰되는 단백질 생산량의 적어도 1.5배, 더욱 바람직하게 적어도 2배, 더욱 바람직하게 적어도 3배, 더욱 바람직하게 적어도 4배, 가장 바람직하게 적어도 5배이다. 바람직하게 발현 개시 후 주어진 기간 예를 들어 24, 48 또는 72시간 내에서의 단백질 총 생산량에 있어서도 마찬가지이다.
상기 인공 핵산 분자의 안정성 증가, 상기 단백질 생산 안정성의 증가, 상기 단백질 생산 연장 및/또는 상기 단백질 생산의 증가는, 5'UTR 요소 및/또는 3'-UTR 요소가 결실된 각각의 기준 핵산 분자, 예를 들어 5'UTR 요소 및/또는 3'-UTR이 결실된 mRNA, 또는 기준 5'UTR 요소 및/또는 기준 3'-UTR 요소, 예를 들어 기준 유전자의 5'UTR 및/또는 3'UTR 또는 ORF와 함께 자연 발생하는 3'-UTR 및/또는 5'UTR 을 포함하는 기준 핵산 분자의 경우와 비교됨으로써 분석되는 것이 바람직하다.
알부민 유전자의 3'UTR의 변이체, 단편 및/또는 변이체 단편의 mRNA 및/또는 단백질 생산 안정화 효과 및 효율 및/또는 단백질 생산량 증가 효과 및 효율과, 본 발명에 의한 인공 핵산 분자의 3'UTR 요소 하나 이상, 5'UTR 요소 하나 이상, 또는 3'UTR 요소 하나 이상 및 5'UTR 요소 하나 이상의 mRNA 및/또는 단백질 생산 안정화 효과 및 효율, 및/또는 단백질 생산량 증가 효과 및 효율은, 이와 같은 효과 및 효율의 측정용으로서 적당하다고 당 업자에게 알려진 임의의 방법에 의해 분석될 수 있다. 예를 들어 리포터 단백질, 예를 들어 루시퍼라제를 암호화하는 암호화 서열을 포함하고, 3'UTR 및/또는 5'UTR, 즉 TOP 유전자 유래의 5' UTR 요소 및./또는 전술한 바와 같은 유전자 유래의 3'UTR 및/또는 기준 유전자 유래의 5'UTR (즉, 기준 5'UTR 요소 또는 기준 3'UTR 요소, 예를 들어 ORF와 함께 자연 발생하는 3'UTR 또는 5'UTR), 전술한 바와 같은 유전자의 3'UTR의 변이체, 전술한 바와 같은 유전자의 3'UTR의 단편, 또는 전술한 바와 같은 유전자의 3' UTR의 변이체의 단편, TOP 유전자의 5'UTR의 변이체, TOP 유전자의 5'UTR의 단편, TOP 유전자의 5'UTR의 변이체의 단편은 3'UTR 및/또는 5'UTR로서 포함되지 않는 인공 mRNA 분자가 생산될 수 있다. 이와 같은 mRNA는, 예를 들어 T7 프로모터와 각각의 mRNA 서열을 암호화하는 서열을 포함하는 각각의 벡터, 예를 들어 플라스미드 벡터를 시험관 내 전사함으로써 생산될 수 있다. 생산된 mRNA 분자는 mRNA를 형질 감염하기 적당한 임의의 형질 감염 방법을 통해 세포에 형질 감염될 수 있는데, 예를 들어 생산된 mRNA 분자는 포유동물 세포, 예를 들어 HeLa 세포 또는 HDF 세포에 전기 천공에 의해 도입될 수 있고, 샘플은 형질 감염 후 임의의 시점, 예를 들어 형질 감염 후 6시간, 24시간, 48시간 및 72시간 경과시에 분석될 수 있다. 상기 샘플은 당 업자에게 널리 알려진 방법들을 통하여 mRNA의 양 및/또는 단백질의 양에 대해 분석될 수 있다. 예를 들어 샘플 채취 시점에 세포 내에 존재하는 리포터 mRNA의 양은 정량적 PCR 방법에 의해 측정될 수 있다. 각각의 mRNA에 의해 암호화되는 리포터 단백질의 양은 사용된 리포터 단백질에 따라서, 예를 들어 ELISA 분석법 또는 리포터 분석법, 예를 들어 루시퍼라제 분석법을 통해 측정될 수 있다. 단백질 발현의 안정화 효과 및/또는 단백질 발현의 연장 효과는, 예를 들어 형질 감염 후 48시간 경과시에 관찰되는 단백질 수준과 형질 감염 후 6시간 경과시에 관찰되는 단백질 수준의 비율을 측정함으로써 분석될 수 있다. 상기 비율이 1에 가까울수록 상기 시기 이내에서의 단백질 발현은 더욱 안정한 것이다. 상기 비율은 또한 이후 시점에서 단백질 수준이 더 높아진다면 1을 초과하게 될 수도 있다. 이와 같은 측정은 물론 72시간 이상 경과된 후에도 수행될 수 있으며, 형질 감염 후 72시간 경과시에 관찰되는 단백질 수준과 형질 감염 후 6시간 경과시에 관찰되는 단백질 수준의 비율은 단백질 발현의 안정성을 분석하기 위해 측정될 수 있다.
바람직하게 본 발명에 의한 인공 핵산 분자의 3'UTR 요소 하나 이상은, 핵산 서열, 서열 번호 1369-1377, 1391, 1392, 및 1393에 의한 핵산 서열에 대한 동일성이 약 40% 이상, 바람직하게는 약 50% 이상, 바람직하게는 약 60% 이상, 바람직하게는 약 70% 이상, 더욱 바람직하게는 약 80% 이상, 더욱 바람직하게는 약 90% 이상, 더더욱 바람직하게는 약 95% 이상, 더더욱 바람직하게는 약 99% 이상, 가장 바람직하게는 100%인 핵산 서열을 포함하거나 이 핵산 서열로 이루어져 있는데, 이 경우, 서열번호 1369-1377, 1391, 1392 및 1393 에 따른 서열의 변이체는 전술된 기능성 변이체인 것이 바람직하다:
본 발명에 의한 인공 핵산 분자의 3'UTR 요소 하나 이상은 또한, 핵산 서열, 예를 들어 서열 번호 1369-1377, 1391, 1392 또는 1393에 따른 핵산 서열에 대한 동일성이 약 40% 이상, 바람직하게는 약 50% 이상, 바람직하게는 약 60% 이상, 바람직하게는 약 70% 이상, 더욱 바람직하게는 약 80% 이상, 더욱 바람직하게는 약 90% 이상, 더더욱 바람직하게는 약 95% 이상, 더더욱 바람직하게는 약 99% 이상, 가장 바람직하게는 100%인 핵산 서열의 단편을 포함하거나 이의 단편으로 이루어져 있는데, 이 경우, 상기 단편은 전술된 기능성 단편 또는 기능성 변이체 단편인 것이 바람직하다. 이와 같은 단편의 길이는 약 40 뉴클레오티드 이상, 약 50 뉴클레오티드 이상, 바람직하게는 약 75 뉴클레오티드 이상, 더욱 바람직하게는 약 100 뉴클레오티드 이상, 더더욱 바람직하게는 약 125 뉴클레오티드 이상, 가장 바람직하게는 약 150 뉴클레오티드 이상인 것이 바람직하다.
예를 들어 이러한 단편은 서열번호 1378-1390에 따른 핵산 서열, 예를 들어 다음과 같은 서열들 또는 이에 상응하는 RNA 서열, 또는 이와 같은 핵산 서열과 40% 이상, 바람직하게는 약 50% 이상, 바람직하게는 약 60% 이상, 바람직하게는 약 70% 이상, 더욱 바람직하게는 약 80% 이상, 더욱 바람직하게는 약 90% 이상, 더더욱 바람직하게는 약 95% 이상, 더더욱 바람직하게는 약 99% 이상 동일한 핵산 서열 또는 이에 상응하는 RNA 서열을 나타낼 수 있다. 그러므로 본 발명에 의한 인공 핵산 분자의 3'UTR 요소 하나 이상은, 전술된 바와 같은 핵산 단편을 포함하거나 이 단편으로 이루어질 수 있다. 분명한 점은, 서열 번호 1378-1390에 의한 단편 내에 포함된 티미딘 뉴클레오티드들은 우리딘 뉴클레오티드들로 치환될 수 있다는 점이다.:
AAAAGCATCT CAGCCTACCA TGAGAATAAG AGAAAGAAAA TGAAGATCAA AAGCTTATTC ATCTGTTTTT CTTTTTCGTT GGTGTAAAGC CAACACCCTG TCTAAAAAAC ATAAATTTCT TTAATCATTT TGCCTCTTTT CTCTGTGCTT CAATT (서열번호 1378)
CATCACATTT AAAAGCATCT CAGCCTACCA TGAGAATAAG AGAAAGAAAA TGAAGATCAA AAGCTTATTC ATCTGTTTTT CTTTTTCGTT GGTGTAAAGC CAACACCCTG (서열번호 1379)
AAAAGCATCT CAGCCTACCA TGAGAATAAG AGAAAGAAAA TGAAGATCAA AAGCTTATTC ATCTGTTTTT CTTTTTCGTT GGTGTAAAGC CAACACCCTG TCTAAAAAAC (서열번호 1380)
CAGCCTACCA TGAGAATAAG AGAAAGAAAA TGAAGATCAA AAGCTTATTC ATCTGTTTTT CTTTTTCGTT GGTGTAAAGC CAACACCCTG TCTAAAAAAC ATAAATTTCT (서열번호 1381)
TGAGAATAAG AGAAAGAAAA TGAAGATCAA AAGCTTATTC ATCTGTTTTT CTTTTTCGTT GGTGTAAAGC CAACACCCTG TCTAAAAAAC ATAAATTTCT TTAATCATTT (서열번호 1382)
AGAAAGAAAA TGAAGATCAA AAGCTTATTC ATCTGTTTTT CTTTTTCGTT GGTGTAAAGC CAACACCCTG TCTAAAAAAC ATAAATTTCT TTAATCATTT TGCCTCTTTT (서열번호 1383)
TGAAGATCAA AAGCTTATTC ATCTGTTTTT CTTTTTCGTT GGTGTAAAGC CAACACCCTG TCTAAAAAAC ATAAATTTCT TTAATCATTT TGCCTCTTTT CTCTGTGCTT (서열번호 1384)
AAGCTTATTC ATCTGTTTTT CTTTTTCGTT GGTGTAAAGC CAACACCCTG TCTAAAAAAC ATAAATTTCT TTAATCATTT TGCCTCTTTT CTCTGTGCTT CAATTAATAA (서열번호 1385)
ATCTGTTTTT CTTTTTCGTT GGTGTAAAGC CAACACCCTG TCTAAAAAAC ATAAATTTCT TTAATCATTT TGCCTCTTTT CTCTGTGCTT CAATTAATAA AAAATGGAAA (서열번호 1386)
CAGCCTACCA TGAGAATAAG AGAAAGAAAA TGAAGATCAA AAGCTTATTC ATCTGTTTTT CTTTTTCGTT GGTGTAAAGC CAACACCCTG TCTAAAAAAC ATAAATTTCT TTAATCATTT TGCCTCTTTT CTCTGTGCTT CAATTAATAA A (서열번호 1387)
TGAAGATCAA AAGCTTATTC ATCTGTTTTT CTTTTTCGTT GGTGTAAAGC CAACACCCTG TCTAAAAAAC ATAAATTTCT TTAATCATTT TGCCTCTTTT CTCTGTGCTT CAATTAATAA A (서열번호 1388)
CTTTTTCGTT GGTGTAAAGC CAACACCCTG TCTAAAAAAC ATAAATTTCT TTAATCATTT TGCCTCTTTT CTCTGTGCTT CAATTAATAA A (서열번호 1389)
AAGCTTATTC ATCTGTTTTT CTTTTTCGTT GGTGTAAAGC CAACACCCTG TCTAAAAAAC (서열번호 1390)
바람직하게 상기 변이체, 단편 또는 변이체 단편은, 바람직하게 서열 번호 1369-1377, 1391, 1392, 또는 1393에 의한 핵산 서열에 의해 발휘되는 단백질 생산량 증가 효율 및/또는 단백질 생산 안정화 효율의 40% 이상, 더욱 바람직하게는 50% 이상, 더욱 바람직하게는 60% 이상, 더더욱 바람직하게는 70% 이상, 더더욱 바람직하게는 80% 이상, 가장 바람직하게는 90% 이상에 해당하는 효율로, 전술된 바와 같이 서열 번호 1369-1377, 1391, 1392, 또는 1393에 의한 핵산 서열의 기능, 예를 들어 본 발명에 의하여 인공 핵산 분자를 안정화하는 기능, 본 발명에 의한 인공 핵산 분자로부터의 단백질 발현을 안정화 및/또는 연장하는 기능, 및/또는 단백질 생산량을 증가시키는 기능을 하나 이상 발휘하는 기능성 변이체, 기능성 단편 또는 기능성 변이체 단편이다. 바람직하게, 변이체, 단편 또는 변이체 단편은 인공 핵산 분자로부터 단백질 생산을 증가시키기 위해 5'UTR 요소와 시너지적으로 작용하는 기능을 나타내는 기능성 변이체, 기능성 단편, 또는 기능성 변이체 단편이다.
바람직하게 본 발명에 의한 인공 핵산 분자의 3'UTR 요소 하나 이상의 길이는 약 20 뉴클레오티드 이상, 바람직하게 약 50 뉴클레오티드 이상, 바람직하게는 약 75 뉴클레오티드 이상, 더욱 바람직하게는 약 100 뉴클레오티드 이상, 더더욱 바람직하게는 약 125 뉴클레오티드 이상, 가장 바람직하게는 약 150 뉴클레오티드 이상이다. 예를 들어 3'UTR의 길이는 약 50~약 300 뉴클레오티드, 바람직하게는 약 100~약 250 뉴클레오티드, 더욱 바람직하게는 약 150~약 200 뉴클레오티드일 수 있다.
뿐만 아니라 본 발명에 의한 인공 핵산 분자는 전술된 바와 같은 3'UTR 요소를 하나 이상 포함할 수 있다. 예를 들어 본 발명에 의한 인공 핵산 분자는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 3'UTR 요소를 포함할 수 있는데, 이 경우, 각각의 3'UTR 요소는 동일할 수 있으며, 아니면 상기 3'UTR 요소는 상이할 수 있다. 예를 들어 본 발명에 의한 인공 핵산 분자는 전술된 바와 같은 본질적으로 동일한 3'UTR 요소 2개, 예를 들어 알부민 유전자의 3'UTR 또는 알부민 유전자의 3'UTR의 변이체로부터 유래하는 핵산 서열, 예를 들어 서열 번호 1369 또는 1376에 의한 핵산 서열, 이의 기능성 변이체, 이의 기능성 단편 또는 이의 기능성 변이체 단편을 포함하거나 이것들로 이루어져 있는 3'UTR 요소 2개를 포함할 수 있다.
놀랍게도 본 발명의 발명자들은, 전술된 바와 같은 TOP 유전자 유래의 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 5'UTR을 포함하는 인공 핵산 분자가 상기 인공 핵산 분자 유래의 단백질 생산을 강하게 향상시키는 mRNA 분자를 나타낼 수 있거나 제공할 수 있음을 발견하게 되었다.
본 발명에 의한 인공 핵산 분자는 RNA, 예를 들어 mRNA, DNA, 예를 들어 DNA 벡터일 수 있거나, 또는 변형된 RNA 또는 DNA 분자일 수 있다. 본 발명에 의한 인공 핵산 분자는 센스 사슬과 안티센스 사슬을 가지는 이중 사슬 분자, 예를 들어 센스 사슬과 안티센스 사슬을 가지는 DNA 분자로서 제공될 수 있다.
본 발명에 의한 인공 핵산 분자는 임의로 5'-캡을 추가로 포함할 수 있다. 임의의 5'-캡은 5'UTR 요소의 5'쪽에 부착되는 것이 바람직하다.
바람직한 실시예에서, 인공 핵산 분자는 전술한 바와 같은 리보솜 단백질, 예를 들어 리보솜 라지 단백질을 암호화하는 5'UTR 또는 이의 변이체에서 유래된 핵산 분자를 포함하거나 또는 이로 이루어진 5'UTR, 및 알부민 유전자의 3'UTR 또는 전술한 바와 같은 이의 변이체에서 유래된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 3'UTR을 포함한다.
특히 바람직한 실시예에서, 인공 핵산 서열은 다음의 5'UTR 유래 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 5'UTR을 포함하며: 리보솜 단백질 라지 32 유전자 (RPL32), 리보솜 단백질 라지 35 유전자 (RPL35), 리보솜 단백질 라지 21 유전자 (RPL21), ATP 신데이즈(synthase), H+ 수송(transporting), 미토콘드리아(mitochondrial) F1 콤플렉스(complex), 알파 서브유닛 1, 심근(cardiac muscle) (ATP5A1) 유전자, 히드록시스테로이드(hydroxysteroid) (17-베타)　디하이드로게네이즈(dehydrogenase)　4 유전자 (HSD17B4), 안드로겐-유도 1 유전자 (AIG1), 시토크롬 C 옥시데이즈 서브유닛 VIc 유전자 (COX6C), 또는 N-아실스핑고신 아미도하이드롤레이즈(acylsphingosine amidohydrolase) (산 세라미데이즈(acid ceramidase)) 1 유전자 (ASAH1) 또는 이들의 변이체, 바람직하게 척추동물 리보솜 단백질 라지 32 유전자 (RPL32), 척추동물 리보솜 단백질 라지 35 유전자 (RPL35), 척추동물 리보솜 단백질 라지 21 유전자 (RPL21), 척추동물 ATP 신데이즈(synthase), H+ 수송(transporting), 미토콘드리아(mitochondrial) F1 콤플렉스(complex), 알파 서브유닛(알파 subunit) 1, 심근(cardiac muscle) (ATP5A1) 유전자, 척추동물 하이드록시스테로이드( hydroxysteroid) (17-베타)　디하이드로게네이즈(dehydrogenase)　4 유전자 (HSD17B4), 척추동물 안드로겐-유도　1 유전자 (AIG1), 척추동물 시토크롬 c 옥시데이즈 서브유닛　VIc 유전자 (COX6C), 또는 척추동물 N-아실스핑고신 아미도하이드롤레이즈 (산 세라미데이즈) 1 유전자 (ASAH1) 또는 이들의 변이체, 보다 바람직하게, 포유동물 리보솜 단백질 라지 32 유전자 (RPL32), 포유동물 리보솜 단백질 라지 35 유전자 (RPL35), 포유동물 리보솜 단백질 라지 21 유전자 (RPL21), 포유동물 ATP 신데이즈(synthase), H+ 수송(transporting), 미토콘드리아(mitochondrial) F1 콤플렉스(complex), 알파 서브유닛(알파 subunit) 1, 심근(cardiac muscle) (ATP5A1) 유전자, 포유동물 하이드록시스테로이드(hydroxysteroid) (17-베타)　디하이드로게네이즈(dehydrogenase)　4 유전자 (HSD17B4), 포유동물 안드로겐-유도　1 유전자 (AIG1), 포유동물 시토크롬 c 옥시데이즈 서브유닛　VIc 유전자 (COX6C), 또는 포유동물 N-아실스핑고신 아미도하이드롤레이즈 (산 세라미데이즈) 1 유전자 (ASAH1) 또는 이들의 변이체, 가장 바람직하게 인간 리보솜 단백질 라지 32 유전자 (RPL32), 인간 리보솜 단백질 라지 35 유전자 (RPL35), 인간 리보솜 단백질 라지 21 유전자 (RPL21), 인간 ATP 신데이즈(synthase), H+ 수송(transporting), 미토콘드리아(mitochondrial) F1 콤플렉스(complex), 알파 서브유닛(알파 subunit) 1, 심근(cardiac muscle) (ATP5A1) 유전자, 인간 하이드록시스테로이드( hydroxysteroid) (17-베타)　디하이드로게네이즈(dehydrogenase)　4 유전자 (HSD17B4), 인간 안드로겐-유도　1 유전자 (AIG1), 인간 시토크롬 c 옥시데이즈 서브유닛　VIc 유전자 (COX6C), 또는 인간 N-아실스핑고신 아미도하이드롤레이즈 (산 세라미데이즈) 1 유전자 (ASAH1) 또는 이의 변이체, 여기서 5'UTR 요소는 상기 유전자의 5'TOP를 포함하지 않고, 그리고 3'UTR 요소는 전술한 바와 같은 알부민 유전자 유래의 해산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
특히 바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 인공 핵산 분자는 서열번호 1368 또는 1412-1420에 따른 핵산 서열과 약 40% 이상, 바람직하게 약 50% 이상, 바람직하게 약 60% 이상, 바람직하게 약 70% 이상, 더욱 바람직하게 약 80% 이상, 더욱 바람직하게 약 90% 이상, 더욱더 바람직하게 약 95% 이상, 더욱더 바람직하게 약 99% 이상의 상동성을 갖는 핵산 서열, 또는 상응하는 RNA 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 5'UTR, 및 서열번호 1369, 1376, 1377, 1391, 또는 1392에 따른 핵산 서열과 약 40% 이상, 바람직하게 약 50% 이상, 바람직하게 약 60% 이상, 바람직하게 약 70% 이상, 더욱 바람직하게 약 80% 이상, 더욱 바람직하게 약 90% 이상, 더욱 더 바람직하게 약 95% 이상, 더욱더 바람직하게 약 99% 이상, 가장 바람직하게 100%의 상동성을 갖는 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지는 3'UTR 요소, 예를 들어 서열번호 1368에 따른 핵산서열과 약 90% 이상의 상동성을 갖는 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 5'UTR 요소 또는 이에 상응하는 RNA 서열 및 서열번호 1369, 1376, 1377, 1391, 또는 1392에 따른 핵산 서열과 약 90% 이상의 상동성을 갖는 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 3'UTR 요소를 포함한다.
바람직하게 본 발명에 의한 인공 핵산 분자는 폴리(A) 서열 및/또는 폴리아데닐화 신호를 추가로 포함한다. 바람직하게 임의의 폴리(A) 서열은 3'UTR 요소 하나 이상 또는 ORF에 대해 3'-말단 쪽에 위치하며, 바람직하게 3'UTR 요소 또는 ORF의 3'-말단에 연결되어 있다. 연결 관계는, 예를 들어 하나 이상의 제한 위치를 포함하거나 이 제한 위치로 이루어져 있는, 2, 4, 6, 8, 10, 20개 등의 뉴클레오티드로 이루어진 구획, 예를 들어 1~50개, 바람직하게는 1~20개의 뉴클레오티드로 이루어진 링커를 통한 직접적 또는 간접적 연결 관계일 수 있다.
하나의 구체예에서, 임의의 폴리아데닐화 신호는 3'UTR 요소 내에 위치한다. 바람직하게 폴리아데닐화 신호는 공통 서열인 NN(U/T)ANA[여기서, N은 A 또는 U임], 바람직하게 AA(U/T)AAA 또는 A(U/T)(U/T)AAA를 포함한다. 이와 같은 공통 서열은 대부분의 동물 및 박테리아 세포 계, 예를 들어 폴리아데닐화 인자, 예를 들어 CstF, PAP, PAB2, CFI 및/또는 CFII와 공동으로 작용하는 절단/폴리아데닐화 특이성 인자(CPSF)에 의해 인지될 수 있다. 바람직하게 폴리아데닐화 신호, 바람직하게 공통 서열 NNUANA는 3'UTR 요소의 3'-말단 쪽 약 50 뉴클레오티드 미만, 더욱 바람직하게는 약 30개 뉴클레오티드 미만, 가장 바람직하게는 약 25개 염기 미만, 예를 들어 21개 뉴클레오티드만큼 상류에 위치한다.
적당한 전사 계를 이용하면 미성숙 RNA에 폴리(A) 서열이 부착될 것이다. 예를 들어 본 발명의 인공 핵산 분자는 전술된 바와 같은 3'UTR 요소와 폴리아데닐화 신호를 포함하는 DNA 분자일 수 있으며, 이 DNA 분자가 전사됨에 따라서 RNA는 폴리아데닐화될 수 있는 것이다. 그러므로 생산된 RNA는 3'UTR 요소와 폴리(A) 서열을 이 순서대로 함께 포함할 수 있다.
잠재적인 전사 계는 시험관 내 전사 계 또는 세포 전사 계 등이다. 그러므로 본 발명에 의한 인공 핵산 분자의 전사, 예를 들어 5'UTR 요소, 개방 해독 틀, 3'UTR 요소 및 폴리아데닐화 신호를 포함하는 인공 핵산 분자의 전사는, 5'UTR 요소, 개방 해독 틀, 3'UTR 요소 및 폴리(A) 서열을 포함하는 mRNA 분자를 생산해낼 수 있다.
그러므로 본 발명은 또한 5'UTR 요소, 개방 해독 틀, 전술된 임의의 3'UTR 요소 및 폴리(A) 서열을 포함하는 mRNA 분자인 인공 핵산 분자를 제공하기도 한다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 전술된 바와 같이 5'UTR 요소, 개방 해독 틀, 그리고 서열 번호 1369-1377, 1391, 및 1392 중 어느 하나에 의한 임의의 핵산서열 또는 서열 번호 1369-1377, 1391, 및 1392 중 어느 하나에 의한 핵산서열에 대한 상동성이 약 40% 이상 또는 그보다 높은 서열 또는 이것들의 단편을 포함하는 인공 DNA 분자인 인공 핵산 분자를 제공한다. 뿐만 아니라 본 발명은 전술된 바와 같이 5'UTR 요소, 개방 해독 틀, 그리고 임의로 서열 번호 1369-1377, 1391, 및 1392 중 어느 하나에 의한 서열에 상응하는 RNA 서열 또는 서열 번호 1369-1377, 1391, 및 1392 중 어느 하나에 대한 동일성이 약 40% 이상 또는 그보다 높은 서열 또는 이것들의 단편을 포함하는 인공 RNA 분자인 인공 핵산 분자를 제공한다.
그러므로 본 발명은 RNA 분자, 바람직하게는 mRNA 분자에 대한 주형일 수 있는 인공 핵산 분자로서, 번역 효율의 관점에서 안정화 및 최적화된 인공 핵산 분자를 제공한다. 다시 말해서, 본 발명의 인공 핵산 분자는 mRNA의 생산에 사용될 수 있는 DNA 또는 RNA일 수 있다. 생산될 수 있는 mRNA는 이후 번역되며, 그 결과 개방 해독 틀에 의해 암호화되는, 원하는 펩티드 또는 단백질이 생산된다. 만일 인공 핵산 분자가 DNA이면, 상기 인공 핵산 분자는, 예를 들어 mRNA의 시험관 내 또는 생체 내 연속적이고도 반복적인 생산에 사용될 이중 사슬 저장형으로서 사용될 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명에 의한 인공 핵산 분자는 폴리(A) 서열을 추가로 포함한다. 폴리(A) 서열의 길이는 다양할 수 있다. 예를 들어 폴리(A) 서열의 길이는 약 20개 아데닌 뉴클레오티드~약 300개 이하의 아데닌 뉴클레오티드, 바람직하게는 약 40개~약 200개 아데닌 뉴클레오티드, 더욱 바람직하게 약 50개~약 100개 아데닌 뉴클레오티드, 예를 들어 약 60, 70, 80, 90 또는 100개 아데닌 뉴클레오티드일 수 있다.
예를 들어 본 발명에 의한 인공 핵산 분자는 다음과 같은 DNA 서열들에 상응하는 핵산 서열을 포함할 수 있다:
CATCACATTT AAAAGCATCT CAGCCTACCA TGAGAATAAG AGAAAGAAAA TGAAGATCAA AAGCTTATTC ATCTGTTTTT CTTTTTCGTT GGTGTAAAGC CAACACCCTG TCTAAAAAAC ATAAATTTCT TTAATCATTT TGCCTCTTTT CTCTGTGCTT CAATTAATAA AAAATGGAAA GAATCTAGAT CTAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAA (서열번호　1377).
이와 같은 서열들이 전사되면, 다음과 같은 서열들을 포함하는 인공 핵산 분자들이 생산될 수 있다.
이와 같은 인공 RNA 분자는 또한 DNA-전구체(DNA-progenitor)로부터의 전사 과정을 반드시 거치지 않고서도 통상의 화학적 합성 방법에 의해 시험관 내에서 생산될 수도 있다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명에 의한 인공 핵산 분자는 5'->3' 방향 개방 해독 틀, 전술된 3'UTR 및 폴리(A) 서열을 포함하는 RNA 분자, 바람직하게 mRNA 분자이다.
바람직한 구체예에서, 개방 해독 틀은 사람 알부민을 암호화하지 않는데, 다만 3'UTR 요소는 사람 알부민의 3'UTR 각각과 동일하다. 몇몇 추가의 구체예에서, 개방 해독 틀이 유전자 은행 수탁 번호 NM_000477.5에 의한 사람 알부민을 암호화하지 않되, 다만 3'UTR 요소는 사람 알부민의 3'UTR과 동일한 것이 바람직할 수 있다. 몇몇 추가의 구체예에서, 개방 해독 틀이 인간 알부민 또는 이의 변이체를 암호화하지 않되, 다만 3'UTR 요소는 서열 번호 1369와 동일한 것이 바람직할 수 있다. 뿐만 아니라 몇몇 구체예에서, 개방 해독 틀은 예를 들어 글로빈 단백질, 루시퍼라제 단백질, GFP 단백질 또는 이것들의 변이체, 예를 들어 글로빈 단백질, 루시퍼라제 단백질 또는 GFP 단백질에 대한 서열 상동성이 70% 이상인 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되는 리포터 단백질을 암호화하지 않는 것이 바람직하다.
몇몇 구체예에서, 3'UTR 요소는 히스톤 스템-루프로 이루어져 있지 않은 것이 바람직하며, 상기 3'UTR 요소는 히스톤 스템-루프를 포함하지 않는 것이 바람직하다. 하나의 구체예에서, 본 발명에 의한 인공 핵산 분자는 히스톤 스템-루프를 포함하지 않는다. 그러나 몇몇 구체예에서, 본 발명의 인공 핵산 분자의 3'UTR 요소 또는 본 발명에 따른 인공 핵산 분자는 알부민 유전자의 3'UTR로부터 유래하는 핵산 서열 이외에 히스톤 스템-루프를 포함할 수 있다. 이와 같이 본 발명에 의한 인공 핵산 분자는, 예를 들어 5'UTR 요소, ORF와, 바람직하게는 폴리아데닐화 신호를 포함하는 3'UTR 요소, 임의의 히스톤 스템-루프 및 임의의 폴리(A) 서열을 5'->3' 방향으로 포함할 수 있다. 또한 본 발명의 인공 핵산 분자는 전술한 바와 같은 5'UTR 요소, ORF와, 예를 들어 폴리아데닐화 신호를 포함하는 3'UTR 요소, 폴리(A) 서열 및 임의의 히스톤 스템-루프를 5'->3' 방향으로 포함할 수도 있다.
본 발명의 내용에 있어서, 이와 같은 히스톤 스템-루프는 통상 히스톤 유전자로부터 유래하고, 2개의 이웃하는 전체 또는 부분 역전 상보성 서열들의 분자 내 염기쌍을 포함함으로 인해 스템-루프를 형성할 수 있다. 스템-루프는 단일 사슬 DNA, 더욱 일반적으로는 RNA에서 형성될 수 있다. 상기 구조는 또한 헤어핀 또는 헤어핀 루프라고도 알려져 있으며, 보통 연속 서열 내 (말단) 루프 부와 스템 부로 이루어져 있는데, 상기 스템은 2개의 이웃하는 전체 또는 부분 역전 상보성 서열들(스템-루프 구조 중 루프를 이루는 짧은 서열, 즉 일종의 스페이서(spacer)에 의해 떨어져 있음)에 의해 형성된다. 상기 2개의 이웃하는 전체 또는 부분 역전 상보성 서열들은, 예를 들어 스템-루프 요소 스템 1 및 스템 2로서 정의될 수 있다. 스템-루프는, 상기 2개의 이웃하는 전체 또는 부분 역전 상보성 서열들, 예를 들어 스템-루프 요소 스템 1 및 스템 2가 서로 염기 쌍을 이루어, 쌍을 형성하지 않은 루프(연속 서열상 스템-루프 요소 스템 1 및 스템 2 사이에 위치하는 짧은 서열에 의해 형성됨)를 자체의 말단에 포함하는 이중 사슬 핵산 서열이 형성될 때 만들어진다. 이로써 상기 쌍을 형성하지 않은 루프는 통상 상기된 바와 같은 스템-루프 요소들 중 어느 하나와 염기 쌍을 형성할 수 없는 핵산의 한 영역을 이룬다. 형성된 롤리팝 형상의 구조는 다수의 RNA 2차 구조를 이루는 핵심 구성 블록(building block)이다. 그러므로 스템-루프 구조의 형성은 생성된 스템 및 루프 영역들의 안정성에 좌우되는데, 이 경우, 제1 전제 조건은 통상 서열 자체가 폴딩백(folding back)되어, 쌍을 이루는 이중 사슬을 이룰 수 있는 서열이 존재하는 것이다. 쌍을 이루는 스템-루프 요소들의 안정성은 길이, 이중 사슬이 포함하고 있는 미스매치부(maismatch) 또는 돌출부(bulge)의 수(특히 길이가 긴 이중 사슬에서 미스매치부가 소수 개 존재하는 것은 통상 관용됨), 그리고 쌍을 이루는 영역의 염기 조성에 의해 결정된다. 본 발명의 내용에 있어서, 최적 루프 길이는 3~10개 염기, 더욱 바람직하게는 3~8개, 3~7개, 3~6개 염기, 또는 더욱 바람직하게 4~5개 염기, 그리고 가장 바람직하게는 4개 염기이다.
히스톤 스템-루프 서열에 관한 일례로서는 서열 번호 1394에 의한 서열(CAAAGGCTCTTTTCAGAGCCACCA) 또는 이에 상응하는 RNA 서열이 있다.
그러므로 몇몇 구체예에서, 본 발명에 의한 인공 핵산 분자는 (a) 전술된 바와 같은 5'UTR 요소 하나 이상; (b) 개방 해독 틀 하나 이상; 그리고 예를 들어 서열 번호 1394에 의한 서열에 대한 서열 동일성이 약 75% 이상, 바람직하게는 약 80% 이상, 바람직하게는 약 85% 이상, 더욱 바람직하게는 약 90% 이상, 더더욱 바람직하게는 약 95% 이상인 서열 또는 이에 상응하는 RNA 서열을 포함할 수 있거나 이와 같은 서열로 이루어져 있을 수 있는 히스톤-스템 루프 하나 이상을 포함하는데, 이 경우, 서열 번호 1394에 의한 서열에 대한 서열 동일성이 약 75% 이상, 바람직하게는 약 80% 이상, 바람직하게는 약 85% 이상, 더욱 바람직하게는 약 90% 이상, 더더욱 바람직하게는 약 95% 이상인 서열 또는 이에 상응하는 RNA 서열의 6, 13 및 20번 위치들은 보존되는 것(즉 서열 번호 1394에 의한 서열의 6, 13 및 20번 위치의 뉴클레오티드들과 동일한 것)이 바람직하다.
몇몇 구체예에서, 본 발명의 인공 핵산 분자는 추가의 요소들, 예를 들어 5'-캡, 폴리(C) 서열 및/또는 IRES-모티프를 포함한다. 5'-캡은 전사 후에 RNA의 5' 말단에 부가될 수 있다. 뿐만 아니라 본 발명의 인공 핵산 분자는 (특히 이 핵산이 mRNA의 형태이거나 mRNA를 암호화한다면) 10개 이상의 시티딘, 바람직하게는 20개 이상의 시티딘, 더욱 바람직하게는 30개 이상의 시티딘으로 이루어진 서열(소위 "폴리(C) 서열")에 의해 변형될 수 있다. 특히 본 발명의 핵산 분자는 (특히 이 핵산이 (m)RNA의 형태이거나 mRNA를 암호화한다면) 통상 약 10~200개의 시티딘 뉴클레오티드, 바람직하게는 약 10~100개의 시티딘 뉴클레오티드, 더욱 바람직하게는 약 10~70개의 시티딘 뉴클레오티드 또는 더더욱 바람직하게는 약 20~50개 또는 심지어 20~30개의 시티딘 뉴클레오티드로 이루어진 폴리(C) 서열을 포함할 수 있다.
예를 들어 만일 본 발명의 인공 핵산 분자가 2개 이상의 펩티드 또는 단백질을 암호화한다면, 내부 리보솜 도입 위치(Internal Ribosome Entry Site; IRES) 서열 또는 IRES-모티프는 몇몇 개방 해독 틀을 격리할 수 있다. 만일 mRNA가 2 시스트론형 RNA이거나 다중 시스트론형 RNA라면 IRES-서열은 특히 유리할 수 있다.
뿐만 아니라 본 발명의 인공 핵산 분자는 예를 들어 프로모터 포함-서열과 같은 부가의 5'-요소를 포함할 수 있다. 프로모터는 본 발명에 의한 인공 핵산 분자, 예를 들어 본 발명에 의한 인공 DNA 분자의 전사를 가동 및/또는 조절할 수 있다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 다음과 같은 구조들 중 하나 이상을 5'->3' 방향으로 포함하는, 인공 핵산 분자, 바람직하게는 mRNA 분자를 제공한다:
5'-캡 - 5'-UTR 요소 - ORF- 3'UTR 요소 - 히스톤 스템-루프 - 폴리(A) 서열
5'-캡 - 5'-UTR 요소 - ORF - 3'UTR 요소 - 폴리(A) 서열 - 히스톤 스템-루프
5'-캡 - 5'-UTR 요소 - ORF - IRES - ORF - 3'UTR 요소 - 히스톤 스템-루프 - 폴리(A) 서열
5'-캡 - 5'-UTR 요소 - ORF - IRES - ORF - 3'UTR 요소 - 폴리(A) 서열 - 히스톤 스템-루프
5'-캡 - 5'UTR 요소 - ORF - 3'UTR 요소 - 폴리(A) 서열 - 폴리(C) 서열
5'-캡 - 5'UTR 요소 - ORF - 3'UTR 요소 - 폴리(A) 서열 - 폴리(C) 서열 - 히스톤 스템-루프
5'-캡 - 5'UTR 요소 - ORF - IRES - ORF - 3'UTR 요소 - 히스톤 스템-루프 - 폴리(A) 서열 - 폴리(C) 서열
바람직하게 인공 핵산 분자, 바람직하게 개방 해독 틀은 적어도 부분적으로 G/C에 변화가 있다. 그러므로 본 발명의 인공 핵산 분자는 분자의 G(구아닌)/C(시티딘) 함량을 바꾸어줌으로써 열역학적으로 안정화될 수 있다. 본 발명에 의한 인공 핵산 분자의 개방 해독 틀의 G/C 함량은, 바람직하게는 유전 암호의 축퇴성이 이용됨으로써, 상응하는 야생형 서열의 개방 해독 틀의 G/C 함량과 비교되게 증가할 수 있다. 그러므로 핵산 분자의 암호화된 아미노산 서열은 G/C에 변화가 가하여졌을 때, 해당 핵산 분자의 야생형 서열의 암호화된 아미노산 서열과 비교되게 변형되지 않는 것이 바람직하다. 따라서 암호화 서열 또는 전체 핵산 분자, 예를 들어 mRNA의 코돈들은 야생형 암호화 서열의 경우와 비교되게 다양할 수 있으므로, 상기 코돈들에 있어서는 번역된 아미노산 서열은 유지되면서 G/C 뉴클레오티드의 양만 증가하게 된다. 몇몇 코돈들은 하나의 아미노산 및 이와 동일한 아미노산을 암호화한다는 사실(소위 유전 암호의 축퇴성)과 관련하여, 안정성에 가장 유리한 코돈들이 결정될 수 있다(소위 대안적 코돈 선호도).
본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 핵산 분자의 암호화 영역에 의해 암호화될 아미노산에 따라서, 상기 핵산 분자의 야생형 암호화 영역과 비교되게, 핵산 서열, 예를 들어 개방 해독 틀이 변형될 여러 가지 가능성이 존재한다. 배타적으로 G 또는 C 뉴클레오티드만을 포함하는 코돈에 의해 암호화되는 아미노산의 경우, 코돈 변형은 필수적이지 않다. 그러므로 Pro(CCC 또는 CCG), Arg(CGC 또는 CGG), Ala(GCC 또는 GCG) 및 Gly(GGC 또는 GGG)와 같은 코돈들은 변형을 필요로 하지 않는데, 그 이유는 A 또는 U/T가 존재하기 때문이다.
이와는 대조적으로 A 및/또는 U/T 뉴클레오티드를 포함하는 코돈들은, 동일한 아미노산을 암호화하되 A 및/또는 U/T는 포함하지 않는 다른 코돈들의 치환을 통해 변형될 수 있다. 예를 들어
Pro에 대한 코돈은 CC(U/T) 또는 CCA에서 CCC 또는 CCG로 변형될 수 있고;
Arg에 대한 코돈은 CG(U/T) 또는 CGA 또는 AGA 또는 AGG에서 CGC 또는 CGG로 변형될 수 있으며;
Ala에 대한 코돈은 GC(U/T) 또는 GCA에서 GCC 또는 GCG로 변형될 수 있고;
Gly에 대한 코돈은 GG(U/T) 또는 GGA에서 GGC 또는 GGG로 변형될 수 있다.
다른 경우에 있어서, 비록 A 또는 (U/T) 뉴클레오티드들이 코돈들로부터 제외될 수 없다고는 하지만, A 및/또는 (U/T) 뉴클레오티드들의 함량이 낮은 코돈들을 이용함으로써 A 및 (U/T) 함량을 낮추는 것이 가능하다. 이에 관한 예들로서는 다음과 같은 경우들이 있다:
Phe에 대한 코돈은 (U/T)(U/T)(U/T)에서 (U/T)(U/T)C로 변형될 수 있고;
Leu에 대한 코돈은 (U/T)(U/T)A, (U/T)(U/T)G, C(U/T)(U/T) 또는 C(U/T)A에서 C(U/T)C 또는 C(U/T)G로 변형될 수 있으며;
Ser에 대한 코돈은 (U/T)C(U/T) 또는 (U/T)CA 또는 AG(U/T)로부터 (U/T)CC, (U/T)CG 또는 AGC로 변형될 수 있고;
Tyr에 대한 코돈은 (U/T)A(U/T)에서 (U/T)AC로 변형될 수 있으며;
Cys에 대한 코돈은 (U/T)G(U/T)에서 (U/T)GC로 변형될 수 있고;
His에 대한 코돈은 CA(U/T)에서 CAC로 변형될 수 있으며;
Gln에 대한 코돈은 CAA에서 CAG로 변형될 수 있고;
Ile에 대한 코돈은 A(U/T)(U/T) 또는 A(U/T)A에서 A(U/T)C로 변형될 수 있으며;
Thr에 대한 코돈은 AC(U/T) 또는 ACA에서 ACC 또는 ACG로 변형될 수 있고;
Asn에 대한 코돈은 AA(U/T)에서 AAC로 변형될 수 있으며;
Lys에 대한 코돈은 AAA에서 AAG로 변형될 수 있으며;
Val에 대한 코돈은 G(U/T)(U/T) 또는 G(U/T)A에서 G(U/T)C 또는 G(U/T)G로 변형될 수 있고;
Asp에 대한 코돈은 GA(U/T)에서 GAC로 변형될 수 있으며;
Glu에 대한 코돈은 GAA에서 GAG로 변형될 수 있고;
종결 코돈 (U/T)AA는 (U/T)AG 또는 (U/T)GA로 변형될 수 있다.
다른 한편, 코돈 Met(A(U/T)G) 및 Trp((U/T)GG)의 경우, 암호화된 아미노산 서열이 변형되지 않고 서열 변형이 일어날 가능성은 없다.
상기 나열된 치환들은, 본원에 정의된 본 발명의 핵산 서열의 개방 해독 틀의 G/C 함량이, 상기 핵산 서열의 구체적인 야생형 개방 해독 틀(즉 원 서열)과 비교되게 증가하도록, 개별적으로 또는 가능한 모든 조합에 따라서 이용될 수 있다. 그러므로, 예를 들어 야생형 서열에 발생하는 Thr에 대한 모든 코돈들은 ACC(또는 ACG)로 변형될 수 있다.
바람직하게, 본원에 정의된 본 발명의 인공 핵산 분자의 개방 해독 틀의 G/C 함량은, 야생형 암호화 영역의 G/C 함량과 비교되게 7% 이상, 더욱 바람직하게는 15% 이상, 특히 바람직하게는 20% 이상 증가한다. 특정 구체예에 의하면, 본 발명의 인공 핵산 분자, 이의 단편, 변이체 또는 유도체의 개방 해독 틀 내 치환 가능한 코돈들 중 5% 이상, 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 더욱 바람직하게는 70% 이상, 더더욱 바람직하게는 80% 이상, 그리고 가장 바람직하게는 90% 이상, 95% 이상 또는 심지어 100%가 치환되면, 상기 개방 해독 틀의 G/C 함량은 증가하게 된다.
이와 같은 내용에 있어서, 본원에 정의된 본 발명의 핵산 서열의 개방 해독 틀의 G/C 함량은, 야생형 개방 해독 틀의 경우와 비교되게 최대치(즉 치환 가능한 코돈들 100%)로 증가하는 것이 특히 바람직하다.
더욱이 개방 해독 틀은 최소한 부분적으로 코돈 최적화된 것이 바람직하다. 코돈 최적화는, 번역 효율은 세포 내에 운반 RNA(tRNA)가 발생할 때 상이한 발생 빈도에 의해 결정될 수 있다는 사실에 바탕을 둔다. 그러므로 소위 "희귀 코돈(rare codon)"이 본원에 정의된 본 발명의 인공 핵산 분자의 암호화 영역 내에 다수 존재한다면, 상응하는 변형 핵산 서열의 번역은, 비교적 "자주 발생하는(frequent)" tRNA를 암호화하는 코돈이 존재하는 경우보다 그 효율이 떨어지게 된다.
그러므로 본 발명의 핵산 서열의 개방 해독 틀은, 세포 내에서 비교적 희귀한 tRNA를 암호화하는 야생형 서열의 코돈 하나 이상이, 세포 내에서 비교적 자주 발생하고 상기 비교적 희귀한 tRNA가 운반하는 아미노산과 동일한 아미노산을 운반하는 tRNA를 암호화하는 코돈으로 치환되도록, 상응하는 야생형 암호화 영역과 비교되게 변형되는 것이 바람직하다. 이와 같은 변형을 통해서 본원에 정의된 본 발명의 인공 핵산 분자의 개방 해독 틀은, 자주 발생하는 tRNA가 운반할 수 있는 코돈들이 희귀한 tRNA에 상응하는 코돈들을 대체할 수 있도록 변형된다. 다시 말해서 본 발명에 의하면, 이와 같은 변형을 통해, 희귀한 tRNA를 암호화하는 야생형 개방 해독 틀 코돈 전부는, 세포 내에서 더욱 자주 발생하고 상기 희귀한 tRNA가 운반하는 아미노산과 동일한 아미노산을 운반하는 tRNA를 암호화하는 코돈으로 치환될 수 있는 것이다. 어느 tRNA가 세포 내에서 비교적 자주 발생하는지와, 이와는 대조적으로 어느 tRNA가 비교적 희귀하게 발생하는지에 관하여는 당 업자에게 알려져 있다[Akashi, Curr. Opin. Genet. Dev. 2001, 11(6): 660-666]. 그러므로 개방 해독 틀은, 바람직하게 본 발명에 의한 핵산 분자가 발현될 계, 더욱 바람직하게는 본 발명에 의한 핵산 분자가 번역될 계에 대해서 코돈 최적화되는 것이 바람직하다. 바람직하게 개방 해독 틀의 코돈 선호도는 포유동물 코돈 선호도, 더욱 바람직하게는 사람 코돈 선호도에 따라서 코돈 최적화된다. 개방 해독 틀은 코돈 최적화되고 G/C 함량에 변화가 일어나는 것이 바람직하다.
분해 저항성, 예를 들어 엑소뉴클레아제 또는 엔도뉴클레아제에 의한 생체 내 분해 저항성을 더욱 개선하기 위하고/위하거나, 본 발명에 의한 인공 핵산 분자로부터의 단백질 생산성을 더욱 개선하기 위해서, 본 발명의 인공 핵산 분자는 변형, 예를 들어 주쇄 변형, 당 변형 및/또는 염기 변형, 예를 들어 지질 변형 등을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에 의한 인공 핵산 분자의 전사 및/또는 번역은 상기와 같은 변형들에 의해 거의 저해되지 않는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용될 수 있는 뉴클레오티드 유사체/변형체는, 예를 들어 2-아미노-6-클로로퓨린리보시드-5'-트리포스페이트, 2-아미노아데노신-5'-트리포스페이트, 2-티오시티딘-5'-트리포스페이트, 2-티오우리딘-5'-트리포스페이트, 4-티오우리딘-5'-트리포스페이트, 5-아미노알릴시티딘-5'-트리포스페이트, 5-아미노알릴우리딘-5'-트리포스페이트, 5-브로모시티딘-5'-트리포스페이트, 5-브로모우리딘-5'-트리포스페이트, 5-요오도시티딘-5'-트리포스페이트, 5-요오도우리딘-5'-트리포스페이트, 5-메틸시티딘-5'-트리포스페이트, 5-메틸우리딘-5'- 트리포스페이트, 6-아자시티딘-5'-트리포스페이트, 6-아자우리딘-5'-트리포스페이트, 6-클로로퓨린리보시드-5'-트리포스페이트, 7-데아자아데노신-5'-트리포스페이트, 7-데아자구아노신-5'-트리포스페이트, 8-아자아데노신-5'-트리포스페이트, 8-아지도아데노신-5'-트리포스페이트, 벤지미다졸-리보시드-5'-트리포스페이트, N1-메틸아데노신-5'-트리포스페이트, N1-메틸구아노신-5'-트리포스페이트, N6-메틸아데노신-5'-트리포스페이트, O6-메틸구아노신-5'-트리포스페이트, 슈도우리딘-5'-트리포스페이트 또는 퓨로마이신-5'-트리포스페이트, 잔토신-5'-트리포스페이트로부터 선택될 수 있다. 5-메틸시티딘-5'-트리포스페이트, 7-데아자구아노신-5'-트리포스페이트, 5-브로모시티딘-5'-트리포스페이트 및 슈도우리딘-5'-트리포스페이트로 이루어진 염기 변형 뉴클레오티드들의 군으로부터 선택되는 염기 변형에 대한 뉴클레오티드가 특히 바람직하다.
또한 지질 변형 인공 핵산 분자는 통상 본 발명의 인공 핵산 분자와 공유 결합하고 있는 링커 하나 이상, 그리고 이 링커와 공유 결합하고 있는 지질 하나 이상을 포함할 수 있다. 대안적으로 지질 변형 인공 핵산 분자는 본원에 정의된 인공 핵산 분자 하나 이상과, 링커를 매개로 하지 않고 상기 인공 핵산 분자와 공유 결합하고 있는 2 기능성 지질 하나 이상을 포함할 수 있다. 제3 대안에 의하면, 지질 변형 인공 핵산 분자는 본원에 정의된 인공 핵산 분자, 이 인공 핵산 분자와 공유 결합하고 있는 링커 하나 이상, 이 링커와 공유 결합하고 있는 지질 하나 이상, 그리고 추가로, 바람직하게는 링커를 매개로 하지 않고 상기 인공 핵산 분자와 공유 결합하고 있는 2 기능성 지질 하나 이상을 포함할 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 다음과 같은 요소들을 포함하는 벡터를 제공한다:
a. TOP 유전자의 5'UTR 또는 TOP 유전자의 5'UTR의 변이체에서 유래된 핵산서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 5'-비번역 영역 요소 (5'UTR 요소) 하나 이상;
b. 하나 이상의 개방 해독 틀(ORF) 및/또는 클로닝 위치; 및
c. 임의로, 척색동물 유전자, 바람직하게 척추동물 유전자, 보다 더 바람직하게 포유동물 유전자, 가장 바람직하게 인간 유전자의 3'UTR, 또는 척색동물 유전자, 바람직하게 척추동물 유전자, 보다 더 바람직하게 포유동물 유전자, 가장 바람직하게 인간 유전자의 3'UTR의 변이체 유래 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 3'UTR 요소 하나 이상.
5'UTR 요소 하나 이상, 3'UTR 요소 하나 이상 및 ORF 하나 이상은 본 발명에 의한 인공 핵산 분자에 대해 전술된 바와 같다. 클로닝 위치는 개방 해독 틀 또는 개방 해독 틀을 포함하는 서열을 도입하는데 적당한 임의의 서열, 예를 들어 하나 이상의 제한 위치일 수 있다. 클로닝 위치를 포함하는 벡터는 개방 해독 틀을 벡터 에 3' 내지 5'UTR 요소, 바람직하게 바로 3' 내지 5'UTR 요소 삽입하기 적당한 것이 바람직하다. 그러므로, 클로닝 위치를 포함하는 벡터는 개방 해독 틀을 벡터에 적절히 삽입하는 것이 바람직하고, 5'UTR 요소 및 임의의 3'UTR 사이에 개방 해독 틀을 삽입하는 것이 바람직하며, 5' 내지 임의의 3'UTR 요소 및 3' 내지 5'UTR 요소에 삽입하는 것이 바람직하다. 바람직하게, 클로닝 위치 또는 ORF는 3'UTR 요소에 대해 5' 말단 쪽, 바람직하게는 3'UTR 요소의 5'-말단에 인접한 곳에 위치한다. 예를 들어 클로닝 위치 또는 ORF는 3'UTR 요소의 5'-말단에 직접 결합할 수 있거나, 아니면 뉴클레오티드 구획, 예를 들어 본 발명에 의한 인공 핵산 분자에 대해 전술된 바와 같은 2, 4, 6, 8, 10 또는 20개 등의 뉴클레오티드들로 이루어진 구획을 통하여 3'UTR 요소의 5'-말단에 결합할 수 있다. 바람직하게 클로닝 위치 또는 ORF는 3' 내지 5'UTR 요소에, 바람직하게 5' UTR 요소의 3'말단에 근접하여 위치한다. 예를 들어, 클로닝 위치 또는 ORF는 5'UTR 요소의 3'말단에 바로 연결되어 있을 수 있으며, 그들은 본 발명에 EKfms 인공 핵산 분자에 대한 상술한 바와 같은 2, 4, 6, 8, 10, 20 등의 뉴클레오티드 구획과 같은 뉴클레오티드 구획에 의해 연결되어 있을 수 있다.
바람직하게 본 발명에 의한 벡터는, 예를 들어 임의로 개방 해독 틀 또는 이 개방 해독 틀을 포함하는 서열을 벡터에 삽입한 다음, 이 벡터를 전사시킴으로써 본 발명에 의한 인공 핵산 분자, 바람직하게는 본 발명에 의한 인공 mRNA를 생산하는데 적당하다. 그러므로 벡터는 전사에 필요한 요소들, 예를 들어 프로모터, 예를 들어 RNA 중합 효소 프로모터를 포함하는 것이 바람직하다. 벡터는 진핵생물, 원핵생물, 바이러스 또는 파지 전사 계, 예를 들어 진핵생물 세포, 원핵생물 세포, 또는 진핵생물, 원핵생물, 바이러스 또는 파지 시험관 내 전사 계가 사용되는 전사한 것이 바람직하다. 따라서, 예를 들어 벡터는 중합 효소, 예를 들어 RNA 중합 효소, 예를 들어 진핵생물, 원핵생물, 바이러스 또는 파지 RNA 중합 효소에 의해 인지되는 프로모터 서열을 포함할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 벡터는 파지 RNA 중합 효소 프로모터, 예를 들어 SP6 또는 T7, 바람직하게는 T7 프로모터를 포함한다. 바람직하게 벡터는 파지 기반 시험관 내 전사 계, 예를 들어 T7 RNA 중합 효소 기반 시험관 내 전사 계가 사용되는 시험관 내 전사에 적당하다.
벡터는 본 발명에 의한 인공 핵산 분자에 대해 전술된 바와 같이 폴리(A) 서열 및/또는 폴리아데닐화 신호를 추가로 포함할 수 있다.
벡터는 RNA 벡터 또는 DNA 벡터일 수 있다. 벡터는 DNA 벡터가 바람직하다. 벡터는 당 업자에게 알려진 임의의 벡터, 예를 들어 바이러스 벡터 또는 플라스미드 벡터일 수 있다. 바람직하게 벡터는 플라스미드 벡터, 바람직하게는 DNA 플라스미드 벡터이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명에 의한 벡터는 본 발명에 의한 인공 핵산 분자를 포함한다.
바람직하게, 본 발명에 의한 DNA 벡터는 서열 번호 1, 1363, 1395, 1421, 1422, 1368, 또는 1412-1420에 의한 서열이나, 또는 서열 번호 1, 1363, 1395, 1421, 1422, 1368, 또는 1412-1420 중 어느 하나에 의한 서열에 대한 서열 상동성이 약 40% 이상, 바람직하게는 약 50% 이상, 바람직하게는 약 60% 이상, 바람직하게는 약 70% 이상, 더욱 바람직하게는 약 80% 이상, 더욱 바람직하게는 약 90% 이상, 더더욱 바람직하게는 약 95% 이상, 더더욱 바람직하게는 약 99% 이상, 더더욱 바람직하게 100%인 서열이나, 또는 전술된 바와 같은 이것들의 단편, 바람직하게는 이것들의 기능성 단편, 또는 이에 상응하는 RNA 서열을 포함한다.
바람직하게 본 발명에 의한 DNA 벡터와 같은 RNA 벡터는 서열 번호 1368-1392 또는 1412-1420에 의한 서열이나, 또는 이 서열 번호 1368-1392 또는 1412-1420 중 어느 하나에 의한 서열에 대한 서열 동일성이 약 40% 이상, 바람직하게는 약 50% 이상, 바람직하게는 약 60% 이상, 바람직하게는 약 70% 이상, 더욱 바람직하게는 약 80% 이상, 더욱 바람직하게는 약 90% 이상, 더더욱 바람직하게는 약 95% 이상, 더더욱 바람직하게는 약 99% 이상, 더더욱 바람직하게 100% 인 서열이나, 또는 이것들의 단편, 바람직하게는 이것들의 기능성 단편, 또는 이에 상응하는 RNA 서열을 포함한다.
바람직하게 벡터는 원형 분자이다. 바람직하게 벡터는 이중 사슬 분자, 예를 들어 이중 사슬 DNA 분자이다. 이와 같이 원형이면서, 바람직하게는 이중 사슬인 DNA 분자는 본 발명의 인공 핵산 분자에 대한 저장 형태로서 편리하게 사용될 수 있다. 뿐만 아니라 벡터는 세포, 예를 들어 배양된 세포의 형질 감염에 사용될 수 있다. 또한 벡터는 본 발명에 의한 인공 RNA 분자를 생산하기 위한 시험관 내 전사에 사용될 수도 있다.
바람직하게 벡터, 바람직하게 원형 벡터는, 예를 들어 제한 효소 분해를 통해 선형화된다. 바람직한 구체예에서, 벡터는, ORF에 대해 3'-말단 쪽에 바로 붙어있거나, 또는 (만일 존재한다면) 3'-UTR 요소에 대해 3'-말단 쪽에 바로 붙어있거나, 또는 (만일 존재한다면) 폴리(A) 서열 또는 폴리아데닐화 신호에 대해 3'-말단 쪽에 바로 붙어있거나, 또는 (만일 존재한다면) 폴리(C) 서열에 대해 3'-말단 쪽에 위치하거나, 또는 (만일 존재한다면) 히스톤 스템-루프에 대해 3'-말단 쪽에 위치하는 절단 위치, 예를 들어 제한 위치, 바람직하게는 특유의(unique) 절단 위치를 포함한다. 그러므로, 벡터를 선형화하여 제조된 생산물의 3'-말단은, 종결 코돈으로 종결되거나, 또는 (만일 존재한다면) 3'-UTR 요소의 3'-말단으로 종결되거나, 또는 (만일 존재한다면) 폴리(A) 서열의 3'-말단 또는 또는 폴리아데닐화 신호의 3'-말단으로 종결되거나, 또는 (만일 존재한다면) 폴리(C) 서열의 3'-말단, 또는 (만일 존재한다면) 히스톤 스템-루프의 3'-말단으로 종결되며, 임의로 절단 후 제한 위치로부터 남아있는 몇몇 뉴클레오티드가 더해질 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은, 본 발명에 의한 인공 핵산 분자 또는 본 발명에 의한 벡터를 포함하는 세포에 관한 것이다. 세포는 임의의 세포, 예를 들어 박테리아 세포, 곤충 세포, 식물 세포, 척추 동물 세포, 예를 들어 포유동물 세포일 수 있다. 이와 같은 세포는, 예를 들어 박테리아 세포 내에서, 예를 들어 본 발명의 벡터를 복제하는데 사용될 수 있다. 더욱이 세포는 본 발명에 의한 인공 핵산 분자 또는 벡터를 전사하고/전사하거나 본 발명에 의한 인공 핵산 분자 또는 벡터의 개방 해독 틀을 번역하는데 사용될 수 있다. 예를 들어 세포는 재조합 단백질 생산에 사용될 수 있다.
본 발명에 의한 세포는, 예를 들어 표준 핵산 운반 방법, 예를 들어 표준 형질 감염 방법을 통해 생산될 수 있다. 예를 들어 본 발명에 의한 인공 핵산 분자 또는 벡터는 전기 천공법, 예를 들어 양이온 지질 및/또는 리포좀을 기반으로 하는 리포펙션, 칼슘 인산염 침전법, 나노입자 기반 형질 감염, 바이러스 기반 형질 감염 또는 양이온 중합체, 예를 들어 DEAE-덱스트란 또는 폴리에틸렌이민 기반 방법을 통해 세포에 운반될 수 있다.
세포는 포유동물 세포, 예를 들어 사람 개체의 세포, 가축의 세포, 실험실 동물의 세포, 예를 들어 마우스나 래트의 세포인 것이 바람직하다. 세포는 사람 세포인 것이 바람직하다. 세포는 확립된 세포주의 세포, 예를 들어 CHO, BHK, 293T, COS-7, HELA, HEK 등 세포일 수 있거나, 또는 세포는 1차 세포, 예를 들어 HDF 세포, 바람직하게는 유기체로부터 분리된 세포일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 세포는 포유동물 개체, 바람직하게는 사람 개체의 분리된 세포이다. 예를 들어 세포는 바람직하게 포유동물 개체, 바람직하게는 사람 개체의 면역 세포, 예를 들어 수지상 세포, 암 또는 종양 세포, 또는 임의의 체세포 등일 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은, 본 발명에 의한 인공 핵산 분자, 본 발명에 의한 벡터 또는 본 발명에 의한 세포를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 의한 약학 조성물은, 예를 들어 백신, 예를 들어 유전자 백신화용 백신으로서 사용될 수 있다. 그러므로 ORF는, 예를 들어 백신화를 위해 환자에게 투여될 항원을 암호화할 수 있다. 그러므로 바람직한 구체예에서, 본 발명에 의한 약학 조성물은 백신이다. 뿐만 아니라, 본 발명에 의한 약학 조성물은, 예를 들어 유전자 치료법에 사용될 수 있다.
바람직하게 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 비이클, 충전제 및/또는 희석제를 추가로 포함한다. 본 발명의 내용에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 비이클은 통상 본 발명의 약학 조성물에 대한 액체 또는 비 액체 베이스를 포함한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 액체의 형태로 제공된다. 이와 같은 내용에 있어서, 비이클은 물, 예를 들어 무발연원 물, 등장성 염수 또는 완충한 (수성) 용액, 예를 들어 인산염 및 시트르산염 등으로 완충한 용액을 기반으로 한다. 완충액은 특정 기준 매질과 관련하여 고장성, 등장성 또는 저장성일 수 있는데, 다시 말해서, 완충액은 특정 기준 매질과 관련하여 염의 함량이 더욱 높을 수 있거나, 동일할 수 있거나, 낮을 수 있는데, 여기서, 전술된 염의 농도, 즉 삼투 작용이나 기타 농도 효과로 인해 포유동물 세포를 손상시키지 않는 농도가 적용될 수 있는 것이 바람직하다. 기준 매질은, 예를 들어 "생체 내" 방법에서 사용되는 액체, 예를 들어 혈액, 림프액, 세포 기질액 또는 기타 체액이거나, 또는, 예를 들어 "시험관 내" 방법에서 기준 매질로서 사용될 수 있는 액체, 예를 들어 통상의 완충액이나 액체이다. 이와 같은 통상의 완충액 또는 액체는 당 업자에게 알려져 있다. 링거-젖산 염 용액이 액체 베이스로서 특히 바람직하다.
환자에 투여되기 적당한 혼화성 고체 또는 액체 충전제나 희석제 또는 피포화 화합물(encapsulating compound) 하나 이상도 또한 본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "혼화성"이란, 바람직하게 본 발명의 약학 조성물의 구성 성분들이, 통상의 사용 조건 하에서 본 발명의 약학 조성물의 약학 효능을 실질적으로 떨어뜨리게 될 상호 작용이 일어나지 않는 양상으로, 본원에 정의된 본 발명의 핵산, 벡터 또는 세포와 혼합될 수 있는 경우를 의미한다.
임의로, 본 발명에 의한 약학 조성물은 추가의 약학 활성 성분들 하나 이상을 추가로 포함할 수도 있다. 이러한 내용에 있어서 약학 활성 성분은 특정 징후나 질병을 치유, 완화 또는 예방하는 치료 효과를 발휘하는 화합물이다. 이러한 화합물로서는 펩티드 또는 단백질, 핵산, (치료 활성) 저 분자량 유기 또는 무기 화합물(분자량 5000 미만, 바람직하게는 1000 미만), 당, 항원 또는 항체, 이미 선행 기술로서 공지되어 있는 치료제, 항원성 세포(antigenic cell), 항원성 세포 단편, 세포 분획, 세포 벽 구성 성분(예를 들어 다당체), (예를 들어 화학적으로나 조사에 의해) 변형, 약독화 또는 불활성화된 병원체(바이러스, 박테리아 등)를 포함하나, 여기에는 어떠한 제한이 내포되어 있는 것은 아니다.
더욱이 본 발명의 약학 조성물은 인공 핵산 분자 또는 벡터용 캐리어를 포함할 수 있다. 이러한 캐리어는 생리적으로 허용 가능한 액체 중 용해, 약학 활성 인공 핵산 분자 또는 벡터의 이동과 세포 내 흡수를 매개하는데 적당할 수 있다. 그러므로 이러한 캐리어는 본 발명에 의한 인공 핵산 분자 또는 벡터의 저장 및 전달에 적당할 수 있는 성분일 수 있다. 이러한 성분들은, 예를 들어 형질 감염 제제 또는 복합체화 제제로서 사용될 수 있는 양이온 또는 다가 양이온 캐리어 또는 화합물일 수 있다.
이와 같은 내용에 있어서 특히 바람직한 형질 감염 제제 또는 복합체화 제제는, 양이온 또는 다가 양이온 화합물, 예를 들어 프로타민, 뉴클레올린, 스퍼민 또는 스퍼미딘이나, 또는 기타 양이온 펩티드 또는 단백질, 예를 들어 폴리-L-리신(PLL), 폴리-아르기닌, 염기성 폴리펩티드, 세포 투과성 펩티드(CPP), 예를 들어 HIV-결합 펩티드, HIV-1 Tat(HIV), Tat-유래 펩티드, 페네트라틴, VP22 유래 펩티드 또는 VP22 유사체 펩티드, HSV VP22(단순 포진 바이러스), MAP, KALA 또는 단백질 형질 도입 도메인(PTD), PpT620, 프롤린-풍부 펩티드, 아르기닌-풍부 펩티드, 리신-풍부 펩티드, MPG-펩티드(들), Pep-1, L-올리고머, 칼시토닌 펩티드(들), 안테나페디아 유래 펩티드(특히 드로소필라 안테나페디아(Drosophila antennapedia) 유래 펩티드), pAntp, pIsl, FGF, 락토페린, 트랜스포탄, 버포린-2, Bac715-24, SynB, SynB(1), pVEC, hCT-유래 펩티드, SAP 또는 히스톤이다.
뿐만 아니라, 이러한 양이온 또는 다가 양이온 화합물 또는 캐리어는, 바람직하게 -SH부를 하나 이상 포함하거나 이것을 포함하도록 추가로 변형된 양이온 또는 다가 양이온 펩티드 또는 단백질일 수 있다. 바람직하게 양이온 또는 다가 양이온 캐리어는 다음과 같은 화학식(I)을 가지는 양이온 펩티드들로부터 선택된다:
[화학식 I]
{(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x};
상기 식 중,
l + m + n + o + x = 3~100으로서, l, m, n 또는 o는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21~30, 31~40, 41~50, 51~60, 61~70, 71~80, 81~90 및 91~100으로부터 선택되는 임의의 수이되, 다만 Arg(아르기닌), Lys(리신), His(히스티딘) 및 Orn(오르니틴)의 총 함량은 올리고펩티드를 구성하는 모든 아미노산의 10% 이상에 해당하고; Xaa는 Arg, Lys, His 또는 Orn을 제외한 천연(자연 발생) 또는 비 천연 아미노산으로부터 선택되는 임의의 아미노산이며; x는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21~30, 31~40, 41~50, 51~60, 61~70, 71~80, 81~90으로부터 선택되는 임의의 수이되, 다만 Xaa의 총 함량은 올리고펩티드를 구성하는 모든 아미노산의 90%를 넘지 않는다. 아미노산 Arg, Lys, His, Orn 및 Xaa 중 임의의 것은 펩티드의 임의의 위치에 배치될 수 있다. 이와 같은 내용에서, 7~30개 범위의 아미노산으로 이루어진 양이온 펩티드 또는 단백질이 특히 바람직하다.
뿐만 아니라 -SH부를 하나 이상 포함하거나 이 -SH부를 하나 이상 포함하도록 추가로 변형된 양이온 또는 다가 양이온 펩티드 또는 단백질이 상기 보인 화학식 {(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x}(화학식 I)에 의해서 정의될 때, 이 양이온 또는 다가 양이온 펩티드 또는 단백질은, 다음과 같은 하위 화학식 Ia의 펩티드 또는 단백질로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다:
[화학식 Ia]
{(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa')x (Cys)y}
상기 식 중,
(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o; 및 x는 본원에 정의된 바와 같고, Xaa'는 Arg, Lys, His, Orn 또는 Cys을 제외한 천연(자연 발생) 또는 비 천연 아미노산으로부터 선택되는 임의의 아미노산이며, y는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21~30, 31~40, 41~50, 51~60, 61~70, 71~80 및 81~90으로부터 선택되는 임의의 수이되, 다만 Arg(아르기닌), Lys(리신), His(히스티딘) 및 Orn(오르니틴)의 총 함량은 올리고펩티드를 구성하는 모든 아미노산의 10% 이상에 해당한다. 뿐만 아니라 양이온 또는 다가 양이온 펩티드는 하기 하위 화학식 Ib의 펩티드로부터 선택될 수 있다:
[화학식 Ib]
Cys1 {(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x} Cys2
실험식 {(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x}(화학식 III)는 본원에 정의된 바와 같고, (반 실험) 화학식 III에 의한 아미노산 서열의 코어를 형성하며, Cys1 및 Cys2는 (Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x 가 있는 쪽으로 되도록 가까이 존재하거나 이의 양 말단을 이루는 시스테인이다.
형질 감염 제제 또는 복합체화 제제로서 사용될 수 있는 추가의 바람직한 양이온 또는 다가 양이온 화합물로서는, 양이온 다당체, 예를 들어 키토산, 폴리브렌, 양이온 중합체, 예를 들어 폴리에틸렌이민(PEI), 양이온 지질, 예를 들어 DOTMA: [1-(2,3-시올레일옥시)프로필)]-N,N,N-트리메틸암모늄 염화물, DMRIE, 디-C14-아미딘, DOTIM, SAINT, DC-Chol, BGTC, CTAP, DOPC, DODAP, DOPE: 디올레일 포스파티딜에탄올아민, DOSPA, DODAB, DOIC, DMEPC, DOGS: 디옥타데실아미도글리실스퍼민, DIMRI: 디미리스토옥시프로필 디메틸 하이드록시에틸 암모늄 브롬화물, DOTAP: 디올레오일옥시-3-(트리메틸암모니오)프로판, DC-6-14: O,O-디테트라데카노일-N-(α-트리메틸암모니오아세틸)디에탄올아민 염화물, CLIP1: rac-[(2,3-디옥타데실옥시프로필)(2-하이드록시에틸)]-디메틸암모늄 염화물, CLIP6: rac-[2(2,3-디헥사데실옥시프로필옥시메틸옥시)에틸]트리메틸암모늄, CLIP9: rac-[2(2,3-디헥사데실옥시프로필옥시숙시닐옥시)에틸]-트리메틸암모늄, 올리고펙타민이나, 양이온 또는 다가 양이온 중합체, 예를 들어 변형된 폴리아미노산, 예를 들어 β-아미노산-중합체 또는 역전된 폴리아미드 등, 변형된 폴리에틸렌, 예를 들어 PVP (폴리(N-에틸-4-비닐피리디늄 브롬화물)) 등, 변형된 아크릴산염, 예를 들어 pDMAEMA (폴리(디메틸아미노에틸 메타크릴산염)) 등, 변형된 아미도아민, 예를 들어 pAMAM (폴리(아미도아민)) 등, 변형된 폴리베타아미노에스테르 (PBAE), 예를 들어 디아민 말단 변형된 1,4-부탄디올 디아크릴산염-코-5-아미노-1-펜탄올 중합체 등, 덴드리머, 예를 들어 폴리프로필아민 덴드리머 또는 pAMAM 기반 덴드리머 등, 폴리이민(들), 예를 들어 PEI: 폴리(에틸렌이민), 폴리(프로필렌이민) 등, 폴리알릴아민, 당 주쇄 기반 중합체, 예를 들어 사이클로덱스트린 기반 중합체, 덱스트란 기반 중합체, 키토산 등, 실란 주쇄 기반 중합체, 예를 들어 PMOXA-PDMS 공중합체 등, 하나 이상의 양이온 블록(예를 들어 전술된 바와 같은 양이온 중합체로부터 선택되는 양이온 블록)과 하나 이상의 친수성 또는 소수성 블록(예를 들어 폴리에틸렌글리콜)의 조합으로 이루어진 블록 중합체 등을 포함할 수 있다.
이러한 내용에 있어서, 본 발명의 인공 핵산 분자 또는 본 발명의 벡터는 적어도 부분적으로 양이온 또는 다가 양이온 화합물, 바람직하게는 양이온 단백질 또는 펩티드와 복합체를 형성하는 것이 특히 바람직하다. "부분적으로"란, 본 발명의 인공 핵산 분자 또는 본 발명의 벡터의 일부만이 양이온 또는 다가 양이온 화합물과 복합체를 형성하고, 본 발명의 인공 핵산 분자 또는 본 발명의 벡터의 나머지는 복합체를 형성하지 않은 형태("자유형")를 하고 있는 경우를 의미한다. 바람직하게 복합체를 형성한 핵산 대 자유형 핵산의 비율은 약 5:1(w/w)~약 1:10(w/w), 더욱 바람직하게 약 4:1(w/w)~약 1:8(w/w), 더더욱 바람직하게 약 3:1(w/w)~약 1:5(w/w) 또는 1:3(w/w)으로부터 선택되고, 가장 바람직하게 복합체를 형성한 핵산 대 자유형 핵산의 비율은 약 1:1(w/w)의 비율로부터 선택된다.
본 발명에 의한 약학 조성물은 임의로는 보조제, 예를 들어 선천성 면역계를 자극하거나 인공 핵산 분자 또는 벡터의 세포 내 흡수를 촉진하는 보조제 하나 이상을 추가로 포함할 수도 있다. 이와 같은 내용에 있어서, 보조제는 선천성 면역계의 면역 반응, 즉 비특이적 면역 반응을 개시 또는 증강하는데 적당한 임의의 화합물인 것으로 이해될 수 있다. 다시 말해서, 본 발명의 약학 조성물이 투여될 때 상기 조성물은, 임의로 이 조성물 중에 포함된 상기 보조제로 말미암아 선천성 면역 반응을 유도하는 것이 바람직하다. 바람직하게 이와 같은 보조제는 포유동물에서 선천성 면역 반응의 유도를 뒷받침하는 보조제일 수 있다. 이러한 보조제는, 예를 들어 면역 자극성 핵산, 즉 톨-유사 수용기 등에 결합할 수 있는 핵산, 바람직하게는 면역 자극성 RNA 등일 수 있다.
이러한 보조제, 바람직하게는 이러한 면역 자극성 핵산은 본 발명의 약학 조성물, 바람직하게는 백신의 인공 핵산 분자에 의해 암호화되는 펩티드 또는 단백질, 즉 항원에 대한 특이적(즉 적응성) 면역 반응을 뒷받침할 수 있는 선천성(즉 비특이적) 면역 반응을 유도할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 추가로 임의의 추가 화합물(화합물 자체의 사람 톨-유사 수용기들 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10에 대한 (리간드로서의) 결합 친화성, 또는 쥣과 동물 톨-유사 수용기들 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 또는 TLR13에 대한 (리간드로서의) 결합 친화성으로 말미암아 면역 자극성을 가진다고 알려져 있는 화합물)을 포함할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물 중에 포함될 수 있는 추가의 첨가제로서는, 예를 들어 유화제, 예를 들어 트윈(Tween)®; 습윤제, 예를 들어 소듐 라우릴 황산염; 착색제; 풍미 부여제, 약학 캐리어; 정제 형성 제제; 안정화제; 항산화제; 보존제 등이 있다.
본 발명에 의한 약학 조성물은 바람직하게 약학 조성물의 성분들, 특히 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 핵산 서열, 벡터 및/또는 세포를 "안전량 및 유효량"만큼 포함한다. 본원에 사용된 "안전량 및 유효량"이란, 본원에 정의된 질병 또는 질환의 긍정적 개선을 유의적으로 유도하는데 충분한 양을 의미한다. 그러나, 이와 동시에 "안전량 및 유효량"은 중증 부작용이 발생하는 것을 막고, 이점과 위험성 간 분별 가능한 관계를 허용한다. 이러한 한계들은 통상적으로 현명한 의료상 판단 범위 내에서 결정된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 유전자 치료법 또는 (유전자 백신화에서) 의약품, 예를 들어 백신으로서 사용될, 본 발명에 의한 인공 핵산 분자, 본 발명에 의한 벡터, 본 발명에 의한 세포 또는 본 발명에 의한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 의한 인공 핵산 분자, 본 발명에 의한 벡터, 본 발명에 의한 세포 또는 본 발명에 의한 약학 조성물은 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질의 치료 작용이나 치료 효과를 이용하는 임의의 의학 분야에서, 또는 특정 펩티드 또는 단백질의 보충이 필요한 경우에 특히 적당하다. 그러므로 본 발명은, 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질의 치료 작용 또는 치료 효과를 바탕으로 한 치료에 순응성이거나, 또는 특정 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질의 보충을 바탕으로 한 치료에 순응성인 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용되는, 본 발명에 의한 인공 핵산 분자, 본 발명에 의한 벡터, 본 발명에 의한 세포 또는 본 발명에 의한 약학 조성물을 제공한다. 예를 들어 본 발명에 의한 인공 핵산 분자, 본 발명에 의한 벡터, 본 발명에 의한 세포 또는 본 발명에 의한 약학 조성물은 유전병, 자가 면역 질환, 암 또는 종양 관련 질병, 감염성 질병 또는 만성 질병 등의, 예를 들어 유전자 백신화 또는 유전자 치료법에 의한 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
특히, 치료 대상인 개체에서 치료 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질이 안정적이고, 연장되며, 및/또는 증가되어 존재하고 그 존재 기간이 연장됨으로 인해 이익을 얻는, 이와 같은 치료적 처치들은 본 발명의 내용에 있어서 의료 수단으로서 사용되기에 특히 적당한데, 그 이유는 3'UTR 요소와 임의로 조합하여 5'UTR 요소가 ORF로부터 단백질 발현을 증가시켜주고, 3'-UTR 요소가 본 발명의 핵산 분자의 ORF 발현을 안정화 및 연장해 주기 때문이다. 그러므로 본 발명에 의한 인공 핵산 분자, 본 발명에 의한 벡터, 본 발명에 의한 세포 또는 본 발명에 의한 약학 조성물에 특히 적당한 의료적 사용 방법은 백신화(예를 들어, 감염 내지 암에 대한 백신화)이다. 그러므로 본 발명은, 개체, 바람직하게는 포유동물 개체, 더욱 바람직하게는 사람 개체의 백신화를 위한, 본 발명에 의한 인공 핵산 분자, 본 발명에 의한 벡터, 본 발명에 의한 세포 또는 본 발명에 의한 약학 조성물을 제공한다. 바람직한 백신화 치료법으로서는 감염성 질병, 예를 들어 박테리아, 원생 동물 또는 바이러스 감염에 대한 백신화와 항종양 백신화가 있다. 이러한 백신화 치료법은 예방용 또는 치료용일 수 있다.
치료 또는 예방될 질병에 따라서 ORF가 선택될 수 있다. 예를 들어 개방 해독 틀은 단백질의 기능이 완전히 상실되었거나 적어도 부분적으로 상실된 환자, 예를 들어 유전병을 앓고 있는 환자에게 공급되어야 하는 단백질을 암호화할 수 있다. 뿐만 아니라, 개방 해독 틀은 개체의 질병이나 병태에 유익한 영향을 미치는 펩티드 또는 단백질을 암호화하는 ORF로부터 선택될 수 있다. 더욱이 개방 해독 틀은 자연적 펩티드 또는 단백질의 병리적 과 생산을 하향 조절하거나 병리적으로 단백질 또는 펩티드를 발현하는 세포를 제거하는 펩티드 또는 단백질을 암호화할 수 있다. 이와 같이 기능의 결실, 상실 또는 과 생산은, 예를 들어 종양 및 신생 물질 생성, 자가 면역 질환, 알레르기, 감염 또는 만성 질병 등에서 일어날 수 있는 현상이다. 뿐만 아니라 개방 해독 틀은 항원 또는 면역원, 예를 들어 병원체의 에피토프 또는 종양 항원을 암호화할 수도 있다. 그러므로 바람직한 구체예에서, 본 발명에 의한 인공 핵산 분자 또는 벡터는 항원 또는 면역원, 예를 들어 병원체의 에피토프 또는 종양 연관 항원, 전술된 5'UTR 요소, 그리고 임의의 추가 구성 성분들, 전술한 바와 같은 예를 들어 3'UTR 요소 및/또는 폴리(A) 서열 등을 포함하거나 이것으로 이루어진 아미노산 서열을 암호화하는 ORF를 포함한다.
의료적 사용 방법, 특히 백신화에 있어서, 본 발명에 의한 인공 핵산 분자는 RNA, 바람직하게는 mRNA인 것이 바람직한데, 그 이유는 DNA는 항DNA 면역 반응을 유도할 위험을 보유하고 있으면서 게놈 DNA 내에 삽입되는 경향이 있기 때문이다. 그러나 몇몇 구체예에 의하면, 예를 들어 유전자 치료 처치법에서, 예를 들어 바이러스 전달 비이클, 예를 들어 아데노바이러스 전달 비이클이 본 발명에 의한 인공 핵산 분자 또는 벡터의 전달에 사용되면, 상기 인공 핵산 분자 또는 벡터는 DNA 분자인 것이 요망될 수 있다.
본 발명에 의한 인공 핵산 분자, 본 발명에 의한 벡터, 본 발명에 의한 세포 또는 본 발명에 의한 약학 조성물은 경구, 비 경구, 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비강, 협측, 질 내 투여될 수 있거나 또는 이식된 저장체(reservoir)를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비 경구 투여"에는 피하, 정맥 내, 근육 내, 관절 내, 활액 내, 흉골 내, 초 내, 간 내, 병변 내, 두개골 내, 경 피, 피 내, 폐 내, 복막 내, 심장 내, 동맥 내 및 설 하 주사 또는 주입 기법을 포함한다.
바람직하게 본 발명에 의한 인공 핵산 분자, 본 발명에 의한 벡터, 본 발명에 의한 세포 또는 본 발명에 의한 약학 조성물은 비 경구 투여, 예를 들어 비 경구 주사, 더욱 바람직하게는 피하, 정맥 내, 근육 내, 관절 내, 활액 내, 흉골 내, 초 내, 간 내, 병변 내, 두개골 내, 경 피, 피 내, 폐 내, 복막 내, 심장 내, 동맥 내 및 설 하 주사 또는 주입 기법을 통하여 투여된다. 피 내 및 근육 내 주사가 특히 바람직하다. 본 발명의 약학 조성물의 멸균 주사 제형은 수성 현탁액 또는 유질 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 당 업계에 알려진 기법에 따라서 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제형될 수 있다.
본 발명에 의한 인공 핵산 분자, 본 발명에 의한 벡터, 본 발명에 의한 세포 또는 본 발명에 의한 약학 조성물은 또한 경구적으로 허용 가능한 투여형, 예를 들어 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액(이에 한정되는 것은 아님)으로 경구 투여될 수도 있다.
본 발명에 의한 인공 핵산 분자, 본 발명에 의한 벡터, 본 발명에 의한 세포 또는 본 발명에 의한 약학 조성물은 또한, 특히 치료 대상이 국소 적용에 의해 용이하게 접근 다능한 부위이거나 장기를 포함할 때(예를 들어 치료 대상이 피부병 또는 기타 접근 가능한 임의의 상피 조직의 질병일 때) 국소 투여될 수도 있다. 적당한 국소 투여용 제형들은 이와 같은 부위들 또는 장기들 각각에 사용될 목적으로 용이하게 제조된다. 국소 적용을 위해, 본 발명에 의한 인공 핵산 분자, 본 발명에 의한 벡터, 본 발명에 의한 세포 또는 본 발명에 의한 약학 조성물은 하나 이상의 캐리어 중에 현탁 또는 용해된 적당한 연고로서 제형될 수 있다.
하나의 구체예에서, 의약품으로서의 사용 방법은, 포유동물 세포를 형질 감염시키는 단계, 바람직하게는 포유동물 세포를 시험관 내 형질 감염시키는 단계, 더욱 바람직하게는 의약품으로 치료될 개체의 분리된 세포들을 시험관 내 형질 감염시키는 단계를 포함한다. 만일 상기 사용 방법이 분리된 세포를 시험관 내 형질 감염시키는 단계를 포함하면, 의약품으로서의 사용 방법은 또한 형질 감염된 세포들을 환자에 (재)투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 인공 핵산 분자 또는 벡터의 의약품으로서의 사용 방법은 연이어 형질 감염된 분리 세포들을 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 인공 핵산 분자 또는 벡터의 의약품으로서의 사용 방법은 만일 벡터가 선별 마커를 추가로 포함하면 유리할 수 있다. 또한 의약품으로서의 사용 방법은, 분리된 세포를 시험관 내 형질 감염시키는 단계와, 이러한 세포들로부터 발현 생산물, 즉 암호화된 펩티드 또는 단백질을 정제하는 단계를 포함할 수 있다. 이처럼 정제된 펩티드 또는 단백질은 추후 이의 투여를 필요로 하는 개체에 투여될 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명에 의한 인공 핵산 분자, 본 발명에 의한 벡터, 본 발명에 의한 세포 또는 본 발명에 의한 약학 조성물을 이것들의 투여를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 전술된 바와 같은 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법도 제공한다.
뿐만 아니라 본 발명은, 본 발명에 의한 인공 핵산 분자 또는 본 발명에 의한 벡터로 세포를 형질 감염시키는 단계를 포함하는, 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 형질 감염은 시험관 내 또는 생체 내에서 수행될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 세포의 형질 감염은 시험관 내에서 수행되며, 형질 감염된 세포는 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체, 바람직하게는 사람인 환자에 투여된다. 바람직하게 시험관 내 형질 감염될 세포는 개체, 바람직하게는 사람인 환자의 분리된 세포이다. 그러므로 본 발명은, 개체, 바람직하게는 사람인 환자로부터 세포를 분리하는 단계, 이 분리된 세포를 본 발명에 의한 인공 핵산 분자 또는 본 발명에 의한 벡터로 형질 감염시키는 단계, 그리고 형질 감염된 세포를 개체, 바람직하게는 사람인 환자에 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 의한 질환의 치료 또는 예방 방법은 전술된 바와 같은 백신화 방법 및/또는 유전자 치료법인 것이 바람직하다.
전술된 바와 같이, 5'UTR 요소 및 임의의 3'UTR 요소는 5'UTR 요소 및 ORF를 포함하는, 벡터 또는 mRNA 분자와 같은 인공 핵산 분자로부터 단백질 생산을 증가시킬 수 있다. 그러므로, 추가의 양태에서, 본 발명은, 인공 핵산 분자, 바람직하게 인공 핵산 분자 내 함유된 ORF를 (i) 전술한 바와 같은 TOP 유전자의 5'UTR 또는 TOP 유전자의 5'UTR의 변이체 유래의 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 5'-비번역 영역 요소(5'UTR 요소) 하나 이상, 및 (ii) 임의로, 전술한 바와 같은 척색동물 유전자, 바람직하게 척추동물 유전자, 보다 바람직하게 포유동물 유전자, 가장 바람직하게 인간 유전자의 3'UTR, 또는 임의로 척색동물 유전자, 바람직하게 척추동물 유전자, 보다 바람직하게 포유동물 유전자, 가장 바람직하게 인간 유전자의 3'UTR의 변이체 유래의 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 3'UTR 요소 하나 이과 함께 결합시키는 단계를 포함하는 인공 핵산 분자로부터 단백질 생산을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 내용 중 용어 "본 발명의 인공 핵산 분자 또는 벡터와 5'UTR 요소 및 임의의 3'-UTR 요소를 결합시키는 것"이란, 5'UTR 요소 및 임의의 3'UTR 요소를 가지는, mRNA 또는 벡터와 같은 인공 핵산 분자 또는 벡터와 3'-UTR 요소를 기능상 결합시키는 것 또는 기능상 합하는 것을 의미한다. 이는, 인공 핵산 분자, 바람직하게는 인공 핵산 분자 내에 함유된 ORF, 5'UTR 요소, 전술된 임의의 3'UTR 요소가 결합 또는 커플링되어, 5'UTR 요소 및 임의의 3'UTR 요소의 기능, 예를 들어 단백질 생산 증가 기능이 발휘되는 것을 의미한다. 통상적으로 이는, 5'UTR 요소 및 임의의 3'UTR 요소가 인공 핵산 분자, 바람직하게는 mRNA 분자 또는 벡터 내에 통합되어, 개방 해독 틀이 5'UTR 요소의 3' 쪽, 바람직하게 5'UTR 요소 및 임의의 3'UTR 요소 사이에 위치한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 전술한 바와 같은 TOP 유전자의 5'UTR 또는 TOP 유전자의 5'UTR 변이체 유래의 핵산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 5'-비번역 영역 요소 (5'UTR 요소) 하나 이상 및 임의로 척색동물 유전자, 바람직하게 척추동물 유전자, 보다 바람직하게 포유동물 유전자, 가장 바람직하게 인간 유전자의 3'UTR, 또는 척색동물 유전자, 바람직하게 척추동물 유전자, 보다 바람직하게 포유동물 유전자, 가장 바람직하게 인간 유전자의 3'UTR 변이체 유래 핵산 서열을 포함하거나 EH는 이로 이루어진 3'UTR 요소 하나 이상의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 용도는 바람직하게 전술한 바와 같은 임의의 3'UTR 요소와 5'UTR 요소를 인공 핵산 분자와 결합시키는 것을 포함한다.
인공 핵산 분자로부터 단백질 생산을 증가시키는 방법 및 상기 용도는 또한 인공 핵산 분자를 하나 또는 그 이상의 추가 요소, 전술한 바와 같이, 예를 들어 폴리아데닐화 신호, 폴리(A) 서열, 폴리(C) 서열 및/또는 히스톤 스템 루프와 결합시키는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 중 화합물들 및 성분들은 또한 서로 별도로 제조 및 거래될 수도 있다. 그러므로 본 발명은, 본 발명에 의한 인공 핵산 분자, 본 발명에 의한 벡터, 본 발명에 의한 세포 및/또는 본 발명에 의한 약학 조성물을 포함하는 키트 또는 이것들을 포함하는 부분들로 이루어진 키트에 관한 것이기도 하다. 바람직하게, 상기 키트 또는 상기된 바와 같은 부분들로 이루어진 키트는 사용 지침, 형질 감염용 세포, 보조제, 약학 조성물 투여 수단, 본 발명의 인공 핵산 분자, 벡터, 세포 또는 약학 조성물을 용해 또는 희석함에 있어 약학적으로 허용 가능한 캐리어 및/또는 약학적으로 허용 가능한 용액을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 개방 해독 틀 하나 이상과, 알부민 유전자의 3'UTR 또는 알부민 유전자의 3'UTR의 변이체로부터 유래하는 핵산을 포함하는 3'UTR 요소 하나 이상을 포함하는 인공 핵산 분자를 제공한다. 본 발명은 또한 유전자 치료법 및/또는 유전자 백신화에 있어서 이와 같은 인공 핵산 분자의 용도를 제공한다. 뿐만 아니라, 본 발명은 이와 같은 3'UTR 요소를 포함하는 핵산 서열로부터의 단백질 발현을 안정화 및/또는 연장하기 위한, 알부민 유전자의 3'UTR 또는 알부민 유전자의 3'UTR의 변이체로부터 유래하는 핵산 서열을 포함하는 3'UTR 요소의 용도를 제공한다.
이하 도면들, 서열들 및 실시예들은 본 발명을 추가로 설명하기 위한 것이다. 이와 같은 것들은 본 발명에 관한 특허 대상을 제한하고자 하는 것이 아니다.
도 1은 핵산 분자 PpLuc(GC)- A64N64를 암호화하는 Photinus pyralis 루시퍼라제의 뉴클레오티드 서열을 도시한 것이다. 이러한 인공 구조물은 본 발명의 관점에서 5'UTR 요소 또는 3'UTR 요소를 포함하지 않는다. PpLuc(GC) 암호화 영역은 이탤릭체로 표시함.
도 2는 PpLuc(GC) - 알부민7 - A64N64의 뉴클레오티드 서열을 도시한 것이다. 3개의 한점 돌연변이에 의해 제거된 HindIII 및 XbaI 제한 위치 뿐만 아니라 T7 종결 신호를 갖는, 인간 3'UTR이 도 1에 도시된 구조물의 ORF 및 폴리(A) 사이에 삽입된 것을 나타낸다. PpLuc(GC)의 암호화 영역은 이탤릭체로 표시함. 알부민 3'UTR은 밑줄침.
도 3은 RPL32 - PpLuc(GC) - A64N64의 뉴클레오티드 서열을 도시한 것이다. 서열번호 1368에 따른, 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트가 결실된 인간 리보솜 단백질 라지 32 유전자 (RPL32)의 5'UTR이 도 1에 개시된 구조물 내 ORF의 5'쪽에 삽입된다. PpLuc(GC)의 암호화 영역은 이탤릭체로 표시함. RPL32 5'UTR은 밑줄침.
도 4는 RPL32 - PpLuc(GC) - 알부민7 - A64N64의 뉴클레오티드 서열을 도시한 것이다. 서열번호 1368에 따른, 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트가 결실된 인간 리보솜 단백질 라지 32 유전자 (RPL32)의 5'UTR 및 서열번호 1376에 따른 알부민 7 3'UTR 요소는 도 1에 도시된 구조물 내 ORF의 5' 및 3' 쪽에, 각각 삽입되어 있다.
도 5는 서열번호 1368에 따른 TOP 유전자 RPL23의 5'UTR에서 유래된 TOP 5'UTR 요소, 서열번호 1376에 따른 알부민 3'UTR 요소, 및 TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소의 조합이 mRNA 유래된 루시퍼라제 발현에 미치는 효과를 그래프로 나타낸 것이다. 다양한 mRNA가 인간 섬유 아세포(human dermal fibroblasts, (HDF))에 리포펙션에 의해 형질감염되었다. 루시퍼라제는 형질감염 후 24, 48 및 72시간 경과시에 측정하였다. 알부민 3'UTR 요소는 루시퍼라제 발현을 확장시는데 반해, TOP 5'UTR 요소는 5' 및 3'UTR 요소가 결실된 mRNA와 비교해 루시퍼라제 수준을 증가시킨다. 놀랍게도, TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소의 조합은 추가로 루시퍼라제 수준을 강하게 증가시키고, 개별 요소 중 어느 하나에서 확인된 수준을 훨씬 상회하며, 그러므로 시너지적으로 작용하였다. 데이터는 3회 실시한 형질감염한 결과를 평균 RLU ±SD(상대적 광 단위(Relative Light Unit) ±표준 편차)로 그래프한 것이다. RLU는 실시예 5.1에 요약되어 있다.
도 6은 RPL35 - PpLuc(GC) - 알부민7 - A64N64의 뉴클레오티드 서열을 도시한 것이다. 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트가 결실된 인간 리보솜 단백질 라지 35 유전자 (RPL35)의 5'UTR (서열번호 1412) 및 알부민7 3'UTR 요소 (서열번호 1376)는 도 1에 도시된 구조물 내 ORF의 5' 및 3'에 각각 삽입되었다.
도 7은 RPL21 - PpLuc(GC) - 알부민7 - A64N64의 뉴클레오티드 서열을 도시한 것이다. 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트가 결실된 인간 리보솜 단백질 라지 21 유전자 (RPL21)의 5'UTR (서열번호 1413) 및 알부민7 3'UTR 요소 (서열번호 1376)가 도 1에 도시된 구조물 내 ORF의 5' 및 3'에 각각 삽입되었다.
도 8은 atp5a1 - PpLuc(GC) - 알부민7 - A64N64의 뉴클레오티드 서열을 도시한 것이다. 5'말단 올리고피리미딘 트랙트가 결실된 인간 ATP 신데이즈, H+ 수송, 미토콘드리아 F1 콤플렉스, 알파 서브유닛 1 유전자 (atp5a1)의 5'UTR (서열번호 1414) 및 알부민7 3'UTR 요소 (서열번호 1376)은 도 1에 도시된 구조물 내 ORF의 5' 및 3'에 각각 삽입되었다.
도 9는 HSD17B4 - PpLuc(GC) - 알부민7 - A64N64의 뉴클레오티드 서열을 도시한 것이다. 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트가 결실된 인간 하이드록시스테로이드 (17-베타) 디하이드로게나제 4 유전자 (HSD17B4)의 5'UTR (서열번호 1415) 및 알부민7 3'UTR 요소 (서열번호 1376)은 도 1에 도시된 구조물 내 ORF의 5' 및 3'에 각각 삽입되었다.
도 10은 AIG1 - PpLuc(GC) - 알부민7 - A64N64의 뉴클레오티드 서열을 도시한 것이다. 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트가 결실된 인간 안그로겐-유도 1 유전자 (AIG1)의 5'UTR (서열번호 1416) 및 알부민7 3'UTR 요소 (서열번호 1376)은 도 1에 도시된 구조물 내 ORF의 5' 및 3'에 각각 삽입되었다.
도 11은 COX6C - PpLuc(GC) - 알부민7 - A64N64의 뉴클레오티드 서열을 도시한 것이다. 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트가 결실된 인간 시토크롬 c 옥시데이즈 서브유닛 VIc 유전자 (COX6C)의 5'UTR (서열번호 1417) 및 알부민7 3'UTR (서열번호 1376)은 도 1에 도시된 구조물 내 ORF의 5' 및 3'에 각각 삽입되었다.
도 12는 ASAH1 - PpLuc(GC) - 알부민7 - A64N64의 뉴클레오티드 서열을 도시한 것이다. 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트가 결실된 인간 N-아실스핑고신 아미도하이드롤레이즈 (산 세라미데이즈) 1의 5'UTR (서열번호 1418) 및 알부민7 3'UTR (서열번호 1376)은 도 1에 도시된 구조물 내 ORF의 5' 및 3'에 각각 삽입되었다.
도 13은 mRPL21 - PpLuc(GC) - 알부민7 - A64N64의 뉴클레오티드 서열을 도시한 것이다. 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트가 결실된 설치류 리보솜 단백질 라지 21 유전자(mRPL21)의 5'UTR (서열번호 1419) 및 알부민7 3'UTR (서열번호 1376)은 도 1에 도시된 구조물 내 ORF의 5' 및 3'에 각각 삽입되었다.
도 14는 mRPL35A - PpLuc(GC) - 알부민7 - A64N64의 뉴클레오티드 서열을 도시한 것이다. 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트가 결실된 설치류 리보솜 단백질 라지 35a 유전자(mRPL35A)의 5'UTR (서열번호 1420) 및 알부민7 3'UTR (서열번호 1376)은 도 1에 도시된 구조물 내 ORF의 5' 및 3'에 각각 삽입되었다.
도 15는 RPL35 - PpLuc(GC) - A64N64의 뉴클레오티드 서열을 도시한 것이다. 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트가 결실된 인간 리보솜 단백질 라지 35 유전자(RPL35)의 5'UTR (서열번호 1412)는 도 1에 도시된 구조물 내 ORF의 5'에 삽입되었다.
도 16은 RPL21 - PpLuc(GC) - A64N64의 뉴클레오티드 서열을 도시한 것이다. 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트가 결실된 인간 리보솜 단백질 라지 21 유전자(RPL21)의 5'UTR (서열번호 1413)은 도 1에 도시된 구조물 내 ORF의 5'에 삽입되었다.
도 17은 atp5a1 - PpLuc(GC) - A64N64의 뉴클레오티드 서열을 도시한 것이다. 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트가 결실된 인간 ATP 신데이즈, H+ 수송, 미토콘드리아 F1 콤플렉스, 알파 서브유닛 1 유전자 (atp5a1)의 5'UTR (서열번호 1414)는 도 1에 도시된 구조물 내 ORF의 5'에 삽입되었다.
도 18은 HSD17B4 - PpLuc(GC) - A64N64의 뉴클레오티드 서열을 도시한 것이다. 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트가 결실된 인간 하이드록시스테로이드 (17-베타) 디하이드로게나제 4 유전자 (HSD17B4) (서열번호 1415)의 5'UTR는 도 1에 도시된 구조물 내 ORF의 5'에 삽입되었다.
도 19는 AIG1 - PpLuc(GC) - A64N64의 뉴클레오티드 서열을 도시한 것이다. 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트가 결실된 인간 안드로겐-유도 1 유전자 (AIG1)의 5'UTR (서열번호 1416)은 도 1에 도시된 구조물 내 ORF의 5'에 삽입되었다.
도 20은 COX6C - PpLuc(GC) - A64N64의 뉴클레오티드 서열을 도시한 것이다. 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트가 결실된 인간 시토크롬 c 옥시데이즈 서브유닛 VIc 유전자 (COX6C)의 5'UTR (서열번호 1417)은 도 1에 도시된 구조물 내 ORF의 5'에 삽입되었다.
도 21은 ASAH1 - PpLuc(GC) - A64N64의 뉴클레오티드 서열을 도시한 것이다. 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트가 결실된 인간 N-아실스핑고신 아미도하이드롤레이즈 (산 세라미데이즈) 유전자(ASAH1)의 5'UTR (서열번호 1418)은 도 1에 도시된 구조물 내 ORF의 5'에 삽입되었다.
도 22는 상이한 TOP 5'UTR 요소가 mRNA로부터 루시퍼라제 발현에 미치는 영향을 그래프로 나타낸 것이다. 다양한 mRNAs가 리포펙션에 의해 인간 섬유 아세포(HDF)로 형질감염되었다. 루시퍼라제 수준은 형질감염 후 24, 48, 72 시간 경과시에 측정되었다. TOP 5'UTR 요소는 5'UTR 요소 결실괸 mRNA와 비교해 상당히 루시퍼라제 수준을 증가시킨다. TOP 유전자 ASAH1, COX6C, AIG1, HSD17B4, atp5a1, RPL21, RPL35 및 RPL32의 5'UTR 유래된 5'UTR 요소를 포함하는 mRNAs는 리포펙션에 의해 인간 섬유 아세포에 형질감염되었다. 루시퍼라제 수준은 형질감염 후 24, 48, 72 시간 경과 후에 측정되었다. TOP 5'UTR 요소는 5'UTR 요소가 결실된 mRNA와 비교해 루시퍼라제 수준을 증가시킨다. 데이터는 3회 실시한 형질감염한 결과를 평균 RLU ±SEM(상대적 광 단위(Relative Light Unit) ±표준 오류)로 그래프한 것이다. RLU는 실시예 5.2에 요약되어 있다.
도 23은 RPL35 TOP 5'UTR 요소, 알부민 3'UTR 요소 및 RPL35 TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소의 조합이 mRNA에서 루시퍼라제 발현에 미치는 효과를 그래프로 나타낸 것이다. 다양한 mRNAs가 리포펙션에 의해 인간 섬유 아세포에 형질감염되었다. 루시퍼라제 수준은 형질감염 후 24, 48, 72 시간 경과 후에 측정되었다. 알부민 3'UTR 요소가 루시퍼라제 발현을 확장하는데 반해, RPL35 TOP 5'UTR 요소는 5' 및 3'UTR 요소가 결실된 mRNA와 비교해 루시퍼라제 수준을 증가시킨다. 놀랍게도, RPL35 TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소의 조합은 추가로 루시퍼라제 수준을 강하게 증가시키며, 개별 요소 중 어느 하나에서 확인된 수준을 훨씬 상회하는바, 이들은 시너지적으로 작용한다. 데이터는 3회 실시한 형질감염한 결과를 평균 RLU ±SEM(상대적 광 단위(Relative Light Unit) ±표준 오류)로 그래프한 것이다. 시너지는 실시예 5.3에 요약되어 있다.
도 24는 RPL21 TOP 5'UTR 요소, 알부민 3'UTR 요소 및 RPL21 TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소의 조합이 mRNA에서 루시퍼라제 발현에 미치는 효과를 그래프로 나타낸 것이다. 다양한 mRNAs가 리포펙션에 의해 인간 섬유 아세포(HDF) 에 형질감염되었다. 루시퍼라제 수준은 형질감염 후 24, 48, 72 시간 경과 후에 측정되었다. 알부민 3'UTR 요소가 루시퍼라제 발현을 확장하는데 반해, RPL21 TOP 5'UTR 요소는 5' 및 3'UTR 요소가 결실된 mRNA와 비교해 루시퍼라제 수준을 증가시킨다. 놀랍게도, RPL21 TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소의 조합은 추가로 루시퍼라제 수준을 강하게 증가시키며, 개별 요소 중 어느 하나에서 확인된 수준을 훨씬 상회하는바, 이들은 시너지적으로 작용한다. 데이터는 3회 실시한 형질감염한 결과를 평균 RLU ±SEM(상대적 광 단위(Relative Light Unit) ±표준 오류)로 그래프한 것이다. 시너지는 실시예 5.3에 요약되어 있다.
도 25는 atp5a1 TOP 5'UTR 요소, 알부민 3'UTR 요소 및 atp5a1 TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소의 조합이 mRNA에서 루시퍼라제 발현에 미치는 효과를 그래프로 나타낸 것이다. 다양한 mRNAs가 리포펙션에 의해 인간 섬유 아세포(HDF) 에 형질감염되었다. 루시퍼라제 수준은 형질감염 후 24, 48, 72 시간 경과 후에 측정되었다. 알부민 3'UTR 요소가 루시퍼라제 발현을 확장하는데 반해, atp5a1 TOP 5'UTR 요소는 5' 및 3'UTR 요소가 결실된 mRNA와 비교해 루시퍼라제 수준을 증가시킨다. 놀랍게도, atp5a1 TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소의 조합은 추가로 루시퍼라제 수준을 강하게 증가시키며, 개별 요소 중 어느 하나에서 확인된 수준을 훨씬 상회하는바, 이들은 시너지적으로 작용한다. 데이터는 3회 실시한 형질감염한 결과를 평균 RLU ±SEM(상대적 광 단위(Relative Light Unit) ±표준 오류)로 그래프한 것이다. 시너지는 실시예 5.3에 요약되어 있다.
도 26은 HSD17B4 TOP 5'UTR 요소, 알부민 3'UTR 요소 및 HSD17B4 TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소의 조합이 mRNA에서 루시퍼라제 발현에 미치는 효과를 그래프로 나타낸 것이다. 다양한 mRNAs가 리포펙션에 의해 인간 섬유 아세포(HDF) 에 형질감염되었다. 루시퍼라제 수준은 형질감염 후 24, 48, 72 시간 경과 후에 측정되었다. 알부민 3'UTR 요소가 루시퍼라제 발현을 확장하는데 반해, HSD17B4 TOP 5'UTR 요소는 5' 및 3'UTR 요소가 결실된 mRNA와 비교해 루시퍼라제 수준을 증가시킨다. 놀랍게도, HSD17B4 TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소의 조합은 추가로 루시퍼라제 수준을 강하게 증가시키며, 개별 요소 중 어느 하나에서 확인된 수준을 훨씬 상회하는바, 이들은 시너지적으로 작용한다. 데이터는 3회 실시한 형질감염한 결과를 평균 RLU ±SEM(상대적 광 단위(Relative Light Unit) ±표준 오류)로 그래프한 것이다. 시너지는 실시예 5.3에 요약되어 있다.
도 27은 AIG1 TOP 5'UTR 요소, 알부민 3'UTR 요소 및 AIG1 TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소의 조합이 mRNA에서 루시퍼라제 발현에 미치는 효과를 그래프로 나타낸 것이다. 다양한 mRNAs가 리포펙션에 의해 인간 섬유 아세포(HDF)에 형질감염되었다. 루시퍼라제 수준은 형질감염 후 24, 48, 72 시간 경과 후에 측정되었다. 알부민 3'UTR 요소가 루시퍼라제 발현을 확장하는데 반해, AIG1 TOP 5'UTR 요소는 5' 및 3'UTR 요소가 결실된 mRNA와 비교해 루시퍼라제 수준을 증가시킨다. 놀랍게도, AIG1 TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소의 조합은 추가로 루시퍼라제 수준을 강하게 증가시키며, 개별 요소 중 어느 하나에서 확인된 수준을 훨씬 상회하는바, 이들은 시너지적으로 작용한다. 데이터는 3회 실시한 형질감염한 결과를 평균 RLU ±SEM(상대적 광 단위(Relative Light Unit) ±표준 오류)로 그래프한 것이다. 시너지는 실시예 5.3에 요약되어 있다.
도 28은 COX6C TOP 5'UTR 요소, 알부민 3'UTR 요소 및 COX6C TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소의 조합이 mRNA에서 루시퍼라제 발현에 미치는 효과를 그래프로 나타낸 것이다. 다양한 mRNAs가 리포펙션에 의해 인간 섬유 아세포(HDF)에 형질감염되었다. 루시퍼라제 수준은 형질감염 후 24, 48, 72 시간 경과 후에 측정되었다. 알부민 3'UTR 요소가 루시퍼라제 발현을 확장하는데 반해, COX6C TOP 5'UTR 요소는 5' 및 3'UTR 요소가 결실된 mRNA와 비교해 루시퍼라제 수준을 증가시킨다. 놀랍게도, COX6C TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소의 조합은 추가로 루시퍼라제 수준을 강하게 증가시키며, 개별 요소 중 어느 하나에서 확인된 수준을 훨씬 상회하는바, 이들은 시너지적으로 작용한다. 데이터는 3회 실시한 형질감염한 결과를 평균 RLU ±SEM(상대적 광 단위(Relative Light Unit) ±표준 오류)로 그래프한 것이다. 시너지는 실시예 5.3에 요약되어 있다.
도 29는 ASAH1 TOP 5'UTR 요소, 알부민 3'UTR 요소 및 ASAH1 TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소의 조합이 mRNA에서 루시퍼라제 발현에 미치는 효과를 그래프로 나타낸 것이다. 다양한 mRNAs가 리포펙션에 의해 인간 섬유 아세포(HDF)에 형질감염되었다. 루시퍼라제 수준은 형질감염 후 24, 48, 72 시간 경과 후에 측정되었다. 알부민 3'UTR 요소가 루시퍼라제 발현을 확장하는데 반해, ASAH1 TOP 5'UTR 요소는 5' 및 3'UTR 요소가 결실된 mRNA와 비교해 루시퍼라제 수준을 증가시킨다. 놀랍게도, ASAH1 TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소의 조합은 추가로 루시퍼라제 수준을 강하게 증가시키며, 개별 요소 중 어느 하나에서 확인된 수준을 훨씬 상회하는바, 이들은 시너지적으로 작용한다. 데이터는 3회 실시한 형질감염한 결과를 평균 RLU ±SEM(상대적 광 단위(Relative Light Unit) ±표준 오류)로 그래프한 것이다. 시너지는 실시예 5.3에 요약되어 있다.
도 30은 마우스 유전자 유래의 TOP 5'UTR가 mRNA로부터 루시퍼라제 발현에 미치는 효과를 그래프로 나타낸 것이다. 마우스 또는 인간의 TOP 5'UTR 요소를 함유하는 mRNAs는 리포펙션에 의해 인간 섬유 아세포 (HDF) 내로 형질감염되었다. 루시퍼라제 수준은 형질감염 후 24, 48, 및 72 시간 경과 후에 측정되었다. 인간 TOP 5'UTR 요소와 유사하게, 마우스 TOP 5'UTR 요소는 5' 요소가 결실된 mRNA와 비교해 루시퍼라제 수준을 상당히 증가시킨다. 데이터는 3회 실시한 형질감염한 결과를 평균 RLU ±SEM(상대적 광 단위(Relative Light Unit) ±표준 오류)로 그래프한 것이다. RLU는 실시예 5.4에 요약되어 있다.
서열번호 1-1363, 1395, 1421, 및 1422: TOP 유전자의 5'UTRs 포함 서열
서열번호 1364: PpLuc(GC) - A64N64
서열번호 1365: PpLuc(GC) - 알부민7 - A64N64
서열번호 1366: RPL32 - PpLuc(GC) - A64N64
서열번호 1367: RPL32 - PpLuc(GC) - 알부민7 - A64N64
서열번호 1368: 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트 결실된 인간 리보솜 단백질 라지 32의 5'UTR
서열번호 1369: 인간 알부민 3'UTR
서열번호 1370: 호모 사피엔스 헤모글로빈, 알파 1 (HBA1)의 3'UTR
서열번호 1371: 호모 사피엔스 헤모글로빈, 알파 2 (HBA2)의 3'UTR
서열번호 1372: 호모 사피엔스 헤모글로빈, 베타 (HBB)의 3'UTR
서열번호 1373: 호모 사피엔스 티로신 하이드록실레이즈 (TH)의 3'UTR
서열번호 1374: 호모 사피엔스 아라키도네이트 15-리폭시게네이즈 (ALOX15)의 3'UTR
서열번호 1375: 호모 사피엔스 콜라겐, 타입 I, 알파 1 (COL1A1)의 3'UTR
서열번호 1376: 알부민7 3'UTR
서열번호 1377: 인간 알부민 3'UTR + 폴리(A) 서열
서열번호 1378: 인간 알부민 3'UTR 단편 1
서열번호 1379: 인간 알부민 3'UTR 단편 2
서열번호 1380: 인간 알부민 3'UTR 단편 3
서열번호 1381: 인간 알부민 3'UTR 단편 4
서열번호 1382: 인간 알부민 3'UTR 단편 5
서열번호 1383: 인간 알부민 3'UTR 단편 6
서열번호 1384: 인간 알부민 3'UTR 단편 7
서열번호 1385: 인간 알부민 3'UTR 단편 8
서열번호 1386: 인간 알부민 3'UTR 단편 9
서열번호 1387: 인간 알부민 3'UTR 단편 10
서열번호 1388: 인간 알부민 3'UTR 단편 11
서열번호 1389: 인간 알부민 3'UTR 단편 12
서열번호 1390: 인간 알부민 3'UTR 단편 13
서열번호 1391: 알부민7 3'UTR - 폴리(A) 서열 - 폴리(C) 서열 - HL
서열번호 1392: 알부민7 3'UTR - 폴리(A) 서열 - 폴리(C) 서열
서열번호 1393: 센터, ana-글로빈 유전자의 3'UTR의 a-콤플렉스-결합 부분
서열번호 1394: Histone stem-loop
서열번호 1396: RPL35 - PpLuc(GC) - 알부민7 - A64N64
서열번호 1397: RPL21 - PpLuc(GC) - 알부민7 - A64N64
서열번호 1398: ATP5A1 - PpLuc(GC) - 알부민7 - A64N64
서열번호 1399: HSD17B4 - PpLuc(GC) - 알부민7 - A64N64
서열번호 1400: AIG1 - PpLuc(GC) - 알부민7 - A64N64
서열번호 1401: COX6C - PpLuc(GC) - 알부민7 - A64N64
서열번호 1402: ASAH1 - PpLuc(GC) - 알부민7 - A64N64
서열번호 1403: mRPL21 - PpLuc(GC) - 알부민7 - A64N64
서열번호 1404: mRPL35A - PpLuc(GC) - 알부민7 - A64N64
서열번호 1405: RPL35 - PpLuc(GC) - A64N64
서열번호 1406: RPL21 - PpLuc(GC) - A64N64
서열번호 1407: ATP5A1 - PpLuc(GC) - A64N64
서열번호 1408: HSD17B4 - PpLuc(GC) - A64N64
서열번호 1409: AIG1 - PpLuc(GC) - A64N64
서열번호 1410: COX6C - PpLuc(GC) - A64N64
서열번호 1411: ASAH1 - PpLuc(GC) - A64N64
서열번호 1412: 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트 결실된 인간 리보솜 단백질 라지 35 (RPL35)의 5'UTR
서열번호 1413: 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트 결실된 인간 리보솜 단백질 라지 21 (RPL21)의 5'UTR
서열번호 1414: 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트 결실된 인간 ATP 신데이즈, H+
수송, 미토콘드리아 F1 콤플렉스, 알파 서브유닛 1, 심근(ATP5A1)의 5'UTR
서열번호 1415: 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트 결실된 인간 히드록시스테로이드 (17-베타)　디하이드로게나제　4 (HSD17B4)의 5'UTR
서열번호 1416: 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트 결실된 인간 안드로겐-유도된　1 (AIG1)의 5'UTR
서열번호 1417: 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트 결실된 인간 시토크롬 c 옥시데이즈 서브유닛 VIc (COX6C)의 5'UTR
서열번호 1418: 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트 결실된 인간 N-아실스핑고신 아미도하이드롤레이즈 (산 세라미데이즈) 1 (ASAH1)의 5'UTR
서열번호 1419: 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트 결실된 마우스 리보솜 단백질 라지 21 (mRPL21)의 5'UTR
서열번호 1420: 5' 말단 올리고피리미딘 트랙트 결실된 마우스 리보솜 단백질 라지 35A (mRPL35A)의 5'UTR
실시예
1. DNA 주형의 제조
T7 프로모터, 포티누스 피랄리스 루시퍼라제를 암호화하는 GC-풍부 서열(PpLuc(GC)) 및 A64 폴리(A) 서열을 이 순서대로 포함하는 시험관 내 전사용 벡터를 제조하였다. 폴리(A) 서열을, 벡터를 선형화하는데 사용되는 제한 위치 바로 앞에 붙인 다음 시험관 내 전사를 수행하였다. 시험관 내 전사를 통해 상기 벡터로부터 생산된 mRNA를 "PpLuc(GC)A64N64"라 명명하였다.
상기 벡터가 개방 해독 틀의 5' 또는 3' 비번역 서열(5'UTR 또는 3'UTR, 각각)을 포함하도록 변형시켰다. 요약하면, 다음과 같은 mRNA 암호화 서열들을 포함하는 벡터들을 제조하였다(mRNA 암호화 서열은 도 1 -4 및 6-21에 도시함):
서열번호 1364 (도 1): PpLuc(GC) - A64N64
서열번호 1365 (도 2): PpLuc(GC) - albumin7 - A64N64
서열번호 1366 (도 3): RPL32 - PpLuc(GC) - A64N64
서열번호 1367 (도 4): RPL32 - PpLuc(GC) - albumin7 - A64N64
서열번호 1396 (도 6): RPL35 - PpLuc(GC) - albumin7 - A64N64
서열번호 1397 (도 7): RPL21 - PpLuc(GC) - albumin7 - A64N64
서열번호 1398 (도 8): ATP5A1 - PpLuc(GC) - albumin7 - A64N64
서열번호 1399 (도 9): HSD17B4 - PpLuc(GC) - albumin7 - A64N64
서열번호 1400 (도 10): AIG1 - PpLuc(GC) - albumin7 - A64N64
서열번호 1401 (도 11): COX6C - PpLuc(GC) - albumin7 - A64N64
서열번호 1402 (도 12): ASAH1 - PpLuc(GC) - albumin7 - A64N64
서열번호 1403 (도 13): mRPL21 - PpLuc(GC) - albumin7 - A64N64
서열번호 1404 (도 14): mRPL35A - PpLuc(GC) - albumin7 - A64N64
서열번호 1405 (도 15): RPL35 - PpLuc(GC) - A64N64
서열번호 1406 (도 16): RPL21 - PpLuc(GC) - A64N64
서열번호 1407 (도 17): ATP5A1 - PpLuc(GC) - A64N64
서열번호 1408 (도 18): HSD17B4 - PpLuc(GC) - A64N64
서열번호 1409 (도 19): AIG1 - PpLuc(GC) - A64N64
서열번호 1410 (도 20): COX6C - PpLuc(GC) - A64N64
서열번호 1411 (도 21): ASAH1 - PpLuc(GC) - A64N64
2. 시험관 내 전사
실시예 1에 의한 DNA 주형을 선형화한 후 T7 중합 효소를 사용하여 시험관 내 전사하였다. 이후 상기 DNA 주형을 DNA 분해효소 처리로 절단하였다. mRNA 전사체는, 과량의 N7-메틸-구아노신-5'-트리포스페이트-5'-구아노신을 전사 반응에 첨가함으로써 생산된 5'-캡을 포함하였다. 이와 같이 제조된 mRNA를 정제하고 나서, 물에 다시 현탁하였다.
3. mRNA 리포펙션에 의한 루시퍼라제 발현
인간 섬유 아세포(HDF)를 웰당 5x104 세포 밀도로 24 웰 플레이트에 접종하였다. 다음날, 세포를 옵티-MEM 중에서 세정하고, 웰당 리포펙타민 2000-PpLuc 암호화 mRNA의 복합체 50ng을 사용하여 형질감염하였다. 대조군으로, PpLuc를 암호화하지 않는 mRNA를 개별적으로 리포펙션하였다. 레닐라 레니포르미스 루시퍼라제(RrLuc)를 암호화하는 mRNA를 PpLuc mRNA와 함께 공동 형질 감염하여, 형질 감염 효율을 제어하였다(웰당 RrLuc mRNA 20ng). 형질 감염 시작 후 90분 경과시에, 옵티-MEM을 배지에서 교환하였다. 형질 감염 후 24, 48 또는 72시간 경과시, 배지를 흡인해낸 다음, 세포를 용해 완충액[25 mM Tris, pH 7.5 (HCl), 2 mM EDTA, 10% glycerol, 1% Triton X-100, 2 mM DTT, 1 mM PMSF] 200㎕ 중에서 용해하였다. 루시퍼라제 활성을 측정할 때까지 용해물을 -20℃ 에 보관하였다.
대안적으로, HDF는 웰당 104 세포 밀도로 형질감염하기 3일 전에 96 웰 플레이트에 접종하였다. 리포펙션하기 바로 전에, 세포를 옵티-MEM 중에서 세정하였다. 세포는 웰당 리포펙타민 2000-PpLuc 암호화 mRNA의 복합체 25ng을 사용하여 형질감염하였다. 레닐라 레니포르미스 루시퍼라제(RrLuc)를 암호화하는 mRNA를 PpLuc mRNA와 함께 공동 형질 감염하여, 형질 감염 효율을 제어하였다(웰당 RrLuc mRNA 2.5ng). 형질 감염 시작 후 90분 경과시에, 옵티-MEM을 배지에서 교환하였다. 형질 감염 후 24, 48 또는 72시간 경과시, 배지를 흡인해낸 다음, 세포를 용해 완충액[프로메가사의 수동적 용해 완충액] 100㎕ 중에서 용해하였다. 루시퍼라제 활성을 측정할 때까지 용해물을 -80℃ 에 보관하였다.
4. 루시퍼라제 측정
바이오텍 시너지HT(BioTek SynergyHT) 평판 판독기에서 상대적 광 단위(RLU)로서 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 측정 시간 15초 경과시 용해물 50㎕와 루시페린 완충액 [75μM 루시페린, 25mM 글리실글리신, pH 7.8(NaOH), 15mM MgSO4, 2mM ATP] 200㎕를 사용하여 PpLuc 활성을 측정하였다. 측정 시간 15초 경과시 용해물 50㎕와 코엘렌테라진(coelenterazin) 완충액[40μM 코엘렌테라진, 2.2mM EDTA, 220mM KH2PO4/K2HPO4 pH 5.0, 1.1M NaCl, 1.3mM NaN3, 0.44 g/l BSA] 200㎕를 사용하여 RrLuc 활성을 측정하였다.
대안적으로, 하이덱스 카멜레온(Hidex Chameleon) 평판 판독기에서 루시퍼라제 활성을 상대적 광단위(RLU)로서 측정하였다. 측정 시간 2초 경과시 용해물 20㎕와 루시페린 완충액[비틀 쥬스(Beetle-Juice), PJK GmbH] 50㎕를 사용하여 PpLuc 활성을 측정하였다. 측정 시간 2초 경과시 용해물 20㎕와 코엘렌테라진 완충액[레닐라-쥬스(Renilla-Juice), PJK GmbH] 50㎕를 사용하여 RrLuc 활성을 측정하였다.
5. 결과
5.1 TOP 5' UTR 요소 및 알부민 5' UTR 요소의 조합은 시너지적으로 mRNA 로부터 단백질 발현을 증가시킨다.
TOP 5' UTR 요소 및 알부민 3' UTR 요소의 조합이 mRNA로부터 단백질 발현하는 것에 미치는 효과를 조사하기 위해, 상이한 UTRs을 갖는 mRNA를 합성하였다. TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소 모두가 결실된 mRNA, 또는 TOP 5'UTR 요소(RPL32) 또는 알부민 3'UTR(알부민 7) 중 어느 하나를 함유한 mRNA, 또는 TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소 모두를 함유하는 mRNA. mRNA를 암호화하는 루시퍼라제 또는 대조군 mRNA는 인간 섬유 아세포(HDF)에 형질감염되었다. 루시퍼라제 수준은 형질감염 후 24, 48, 및 72시간 째에 측정하였다. PpLuc 신호는 콘트라스펙트된(cotransfected) RrLuc의 신호를 이용해 형질감염 효율을 보정하였다 (다음 표 1 및 도 5 참조).
Figure pct00001
루시퍼라제는 TOP 5'UTR 및 알부민 3'UTR 모두를 갖지 않는 mRNA (PpLuc(GC)-A64N64)로부터 완전히 발현되었다. 알부민 3'UTR 요소는 루시퍼라제 발현을 확장하였으나, TOP 5'UTR 요소는 mRNA 결실 5' 및 3'UTR 요소와 비교해 루시퍼라제 수준을 증가시켰다. 놀랍게도 그러나, TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소의 조합은 추가로 루시퍼라제 수준을 강하게 증가시켰는바, 개별 요소 중 어느 하나에서 관찰된 수준을 훨씬 상회하였다. TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소의 조합으로 인한 동일한 mRNA에서의 루시퍼라제 수준의 증가 정도는 그들이 시너지적으로 작용함을 입증한다.
TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소 간의 시너지는 모든 요소가 결실된 mRNA로부터의 신호에 TOP 5'UTR 요소에 의해 영향을 받은 신호의 상승과 알부민 3'UTR 요소에 의해 영향을 받은 신호의 상승의 총합에 의해 모든 요소들의 조합하여 mRNA로부터 나온 신호를 나눔으로써 정량화되었다. 이러한 계산은 개별적으로 3개 시점에서 수행되었고, 커브 아래 면적(AUC)에서 계산된 0 내지 72시간 동안 발현된 총 단백질로 수행되었다 (다음 도 2 참조).
Figure pct00002
Figure pct00003
계산된 시너지는 그러므로 TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소의 조합에 의해 mRNA로부터 발현된 루시퍼라제 수준이 TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소의 효과가 단순히 부가적인 경우에 예상되는 수준보다 얼마나 더 높은지를 보여준다. TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소의 조합에 의한 mRNA로부터 발현된 루시퍼라제 수준은 그들의 효과가 단순히 부가적인 경우보다 2배 이상 높았다. 이러한 결과로부터 TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소의 조합이 단백질 발현에 의해 상당히 시너지 효과를 발휘함을 확인하였다.
5.2 TOP 5' UTR 요소는 mRNA 로부터 단백질 발현을 증가시킨다.
mRNA로부터 단백질 발현에 미치는 TOP 5'UTR 요소의 효과를 조사하기 위하여, 상이한 TOP 5'UTR 요소를 포함하는 mRNAs를 합성하였다. 추가로, mRNA는 알부민7 3'UTR 요소를 함유했다. mRNAs를 암호화하는 루시퍼라제는 인간 섬유 아세포(HDF)로 형질감염하였다. 루시퍼라제 수준은 형질감염후 24, 48, 및 72시간 경과 후에 측정하였다 (다음 표 3 및 도 22 참조).
Figure pct00004
루시퍼라제는 5'UTR 요소가 결실된 mRNA로부터 명확히 발현되었다. 놀랍게도, 그러나 모든 TOP 5'UTR 요소가 강하게 루시퍼라제 수준을 증가시켰다.
5.3 TOP 5' UTR 요소 및 알부민 3' UTR 요소의 조합은 시너지적으로 mRNA 로부터 단백질 발현을 증가시킨다.
TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소의 조합이 mRNA로부터 단백질 발현에 미치는 효과를 조사하기 위해, 상이한 UTR 요소를 포함하는 mRNAs가 합성하였다: TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소 모두가 결실된 mRNA, 알부민 3'UTR 요소를 함유한 mRNA, 또는 상이한 TOP 5'UTR 요소 중 하나를 함유한 mRNA, 또는 상이한 TOP 5'UTR 요소 중 하나 및 알부민 3'UTR 요소를 모두 함유한 mRNA. mRNAs를 암호화하는 루시퍼라제는 인간 섬유 아세포(HDF) 내로 형질감염하였다. 루시퍼라제 수준은 형질감염 후 24, 48, 및 72 시간 경과 후에 측정하였다(도 23 내지 30 참고). 루시퍼라제는 TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소 모두를 갖지 않는 mRNA로부터 명확히 발현되었다. 알부민 3'UTR 요소는 루시퍼라제 발현을 확장하는데 반해, TOP 5'UTR 요소는 mRNA 결실 5' 및 3' UTRs mNRA와 비교해 루시퍼라제 수준을 증가시켰다. 놀랍게도 그러나, TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소의 조합은 루시퍼라제 수준을 상당히 강하게 증가시켰고, 개별 요소에서 관찰된 수준을 훨씬 상회하였다. TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소의 조합으로 인한 동일 mRNA에서의 루시퍼라제 수준의 상승은 이들이 시너지적으로 작용한다는 것을 입증한다.
TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소 간의 시너지는 모든 요소가 결실된 mRNA로부터의 신호에 TOP 5'UTR 요소에 의해 영향을 받은 신호의 상승과 알부민 3'UTR 요소에 의해 영향을 받은 신호의 상승의 총합에 의해 모든 요소들의 조합하여 mRNA로부터 나온 신호를 나눔으로써 정량화되었다. 이러한 계산은 커브 아래 면적(AUC)에서 계산된 0 내지 72시간 동안 발현된 총 단백질 값으로 수행되었다 (다음 표 4 참조).
Figure pct00005
계산된 시너지는 그러므로 TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소의 조합에 의해 mRNA로부터 발현된 루시퍼라제 수준이 TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소의 효과가 단순히 부가적인 경우에 예상되는 수준보다 얼마나 더 높은지를 보여준다. TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소의 조합에 의한 mRNA로부터 발현된 루시퍼라제 수준은 그들의 효과가 단순히 부가적인 경우보다 3배 이상 높았다. 이러한 결과로부터 TOP 5'UTR 요소 및 알부민 3'UTR 요소의 조합이 단백질 발현에 의해 상당히 시너지 효과를 발휘함을 확인하였다.
5.4 마우스 유전자 유래의 TOP 5' UTR 요소는 mRNA 로부터 단백질 발현을 증가시킨다.
마우스 유전자 유래의 TOP 5'UTR 요소의 mRNA로부터 단백질 발현에 미치는 효과를 조사하기 위해, 두개의 상이한 마우스 TOP 5'UTR 요소를 갖는 mRNAs를 합성하였다. 추가로, mRNAs는 알부민7 3'UTR 요소를 함유하였다. mRNAs를 암호화하는 루시퍼라제는 인간 섬유 아세포(HDF)로 형질감염하였다. 비교를 위해, 인간 RPL32 TOP 5'UTR을 함유하는 mRNA를 형질감염하였다. 루시퍼라제 수준은 형질감염 후 24, 48, 및 72 시간 경과 후에 측정하였다(다음 표 5 및 도 30 참조).
Figure pct00006
루시퍼라제는 5'UTR 요소가 결실된 mRNA로부터 확연히 발현되었다. 인간 TOP 5'UTR 요소에서와 유사하게, 마우스 TOP 5'UTR 요소는 모두 강하게 루시퍼라제 수준을 증가시켰다.
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SEQUENCE LISTING <110> CureVac GmbH <120> Artificial nucleic acid molecules comprising a 5'TOP UTR <130> IMP142362 <150> EP PCT/EP2012/002448 <151> 2012-06-08 <150> EP PCT/EP2012/001334 <151> 2012-03-27 <160> 1422 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 gctccttctt tctgcaacat g 21 <210> 2 <211> 108 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 ggctctcttt ccgcgctgcg gtcagcctcg gcgtcccaca gagagggcca gaggtggaaa 60 cgcagaaaac caaaccagga ctatcagaga ttgcccggag aggggatg 108 <210> 3 <211> 69 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 cttcctcttc ttgatcgggg attcaggaag gagcccagga gcagaggaag tagagagaga 60 gacaacatg 69 <210> 4 <211> 159 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 4 tgtccttcct ctctggactg taagaatatg tctccagggc cagtgtctgc tgcgatcgag 60 tcccaccttc caagtcctgg catctcaatg catctgggaa gctacctgca ttaagtcagg 120 actgagcaca caggtgaact ccagaaagaa gaagctatg 159 <210> 5 <211> 57 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 5 tgaccttttc cctcccgcgg ctctctacct ctcgccgccc ctagggagga caccatg 57 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<212> DNA <213> Homo sapiens <400> 17 gggccctttc tgggcaggac ccgccccttg gtcccgcaga gccttggtac ttggacctga 60 accttgctcc gagagggagt cctcgcggac gtcagccaag attccagaat g 111 <210> 18 <211> 113 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 18 cttccttttg cagcaagttc tttcctgcac taatcacaat tcttggaaga ggagaactgg 60 acgttgtgaa cagagttagc tggtaaatgt cctcttaaaa gatccaaaaa atg 113 <210> 19 <211> 146 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 19 agccctttct ccagggacag ttgctgaagc ttcatccttt gctctcattc tgtaagtcat 60 agaaaagttt gaaacattct gtctgtggta gagctcgggc cagctgtagt tcattcgcca 120 gtgtgctttt cttaatatct aagatg 146 <210> 20 <211> 79 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 20 ggtcccctat ccgcaccccg gcccctgaga gctggcactg cgactcgaga cagcggcccg 60 gcaggacagc tccagaatg 79 <210> 21 <211> 178 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 21 ccccctcttc ctcctcctca agggaaagct gcccacttct agctgccctg ccatcccctt 60 taaagggcga cttgctcagc gccaaaccgc ggctccagcc ctctccagcc tccggctcag 120 ccggctcatc agtcggtccg cgccttgcag ctcctccaga gggacgcgcc ccgagatg 178 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gctgaggcgc 300 ggcggcggcg gcggcacctc ccgctcctgg agcggggggg agaagcggcg gcggcggcgg 360 ccgcggcggc tgcagctcca gggagggggt ctgagtcgcc tgtcaccatt tccagggctg 420 ggaacgccgg agagttggtc tctccccttc tactgcctcc aacacggcgg cggcggcggc 480 ggcacatcca gggacccggg ccggttttaa acctcccgtc cgccgccgcc gcaccccccg 540 tggcccgggc tccggaggcc gccggcggag gcagccgttc ggaggattat tcgtcttctc 600 cccattccgc tgccgccgct gccaggcctc tggctgctga ggagaagcag gcccagtcgc 660 tgcaaccatc cagcagccgc cgcagcagcc attacccggc tgcggtccag agccaagcgg 720 cggcagagcg aggggcatca gctaccgcca agtccagagc catttccatc ctgcagaaga 780 agccccgcca ccagcagctt ctgccatctc tctcctcctt tttcttcagc cacaggctcc 840 cagacatg 848 <210> 29 <211> 50 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 29 cctcccttac tgcaggaagg cactccgaag acataagtcg gtgagacatg 50 <210> 30 <211> 58 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 30 ccgcctccca ctccccagcg cccccggacc gtgcagttct ctgcaggacc aggccatg 58 <210> 31 <211> 187 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 31 gtttctccca gcctcagcct ccccgccgcc gccgccgccg 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ctctctcagc 60 ctctttcttt ctccctgtct cccccactgt cagcacctct tctgtgtggt gagtggaccg 120 cttaccccac taggtgaaga tg 142 <210> 147 <211> 70 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 147 gcctctctct tgctgcctag cctcctgccg gcctcatctt cgcccagcca accccgcctg 60 gagccctatg 70 <210> 148 <211> 66 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 148 cggccttttt ctagccaggc tctcaactgt ctcctgcgtt gctgggaagt tctggaagga 60 agcatg 66 <210> 149 <211> 37 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 149 cttcctttcc gcacaggggc cgccgagcgg ggccatg 37 <210> 150 <211> 502 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 150 ttccccttcc gtgggtcagg gccggtccgg tccggaacct gcagcccctt tcccagtgtt 60 ctagttcgcc cgtgacccgg aataatgagc aaggagggtg tggtgggttg aaagccatcc 120 tactttactc ccgagttaga gcatggattc agttttagtc ttaaggggga agtgagattg 180 gagattttta tttttaattt tgggcagaag caggttgact ctagggatct ccagagcgag 240 aggatttaac ttcatgttgc tcccgtgttt gaaggaggac aataaaagtc ccaccgggca 300 aaattttcgt aacctctgcg gtagaaaacg tcaggtatct tttaaatcgc gatagttttc 360 gctgtgtcag gctttcttcg 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caaggcaccc agtggcaagt 240 actagctgag catttgggag atgcttgtct tacttggctg ttgcttctcc tgctgctggg 300 gaaaaggaat gcatcttgtc ttgttcttgc agcccggcat gccagtgctt cctccacgaa 360 tttgaaagac atattggctg acctgatacc taaggagcag gccagaatta agactttcag 420 gcagcaacat ggcaagacgg tggtgggcca aatcactgtg gacatg 466 <210> 314 <211> 114 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 314 atttcttttc aagtcaattg aactgaaatc tccttgttgc tttgaaatct tagaagagag 60 cccactaatt caaggactct tactgtggga gcaactgctg gttctatcac aatg 114 <210> 315 <211> 68 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 315 cagtctccct cccttctgga gacaccacca gatgggccag ccagaggcag cagcagcctc 60 ttcccatg 68 <210> 316 <211> 54 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 316 cgctctccgc ctcgcttgct cctgccgggc gtgcagggcc ccgccgccgc catg 54 <210> 317 <211> 180 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 317 catcctttcc ctgcggagga ccagggcaag tttcctgcct gcacggcaca ggagagcaaa 60 cttctacaga cagaccaagg cttccatttg ctgctgacac atggaactga ggtgaaattg 120 tgctccatga ttttacagat ttcataacgt ttaagagacg ggactcaggt catcaaaatg 180 <210> 318 <211> 15 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 318 cgtcctctca gcatg 15 <210> 319 <211> 247 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 319 ttacctcttt ttcttgtctc tcgtcaggtc tctgacattg acagagcctg gacgttggag 60 gaagccccag gacgttggag gggtaaagta aaagtccaca gttaccgtga gagaaaaaag 120 agggagaaag cagtgcagcc aaactcggaa gaaaagagag gaggaaaagg actcgacttt 180 cacattggaa caaccttctt tccagtgcta aaggatctct gatctgggga acaacaccct 240 ggacatg 247 <210> 320 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 320 cgctctttct cccttcagca gccagccagc tctgtgtcag ggtcgggggg tgcagaaagt 60 caggacagaa tg 72 <210> 321 <211> 161 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 321 gttcctcttt tcctcggttc ccagtgttct ggcaggtaag gaacgccggc tcttcgcctc 60 tcagcgcggc ttgtcctttg ttccggacgc ccgctcctca gccctgcggc tcctggggtc 120 gctgctgcat cccgcacgcc tccaccggct gcagacccat g 161 <210> 322 <211> 78 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 322 cgctccctcc cggtgccggc ttctctgagt caccaacctg aggctgcccc ggccgcctgc 60 gcacccggca gcaccatg 78 <210> 323 <211> 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gcgccgaccc cggaagcggg gcgtccgagg gagcgcgcga cgggccacgc 360 acgtccgggc gtccagttcg gggcagcttc tccggctggt gggtgggtgg ggcagccttt 420 caggcagggt ggcaaccaac tatatctgag gaccagagcc attttggggc accagagctt 480 gtgacctctc catctccacc cagctgggtc caggggccac tctcagcact cacctcagca 540 gctgacatca taaagcagac ttgggaacct ggaagcactc tggagaacct ttccctgaga 600 catg 604 <210> 712 <211> 67 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 712 cgccctttca gttctgcttg ctgtcggcac cgctgcgtta cccggaaccg ccgggccgaa 60 cagcatg 67 <210> 713 <211> 99 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 713 ggttcttcct tttttattta ccggtggctg tgcttccaat ttaggaagac cccggcgacc 60 tgttcctcac ccccgcttcg ccctcacact ttcgggatg 99 <210> 714 <211> 23 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 714 tcgcctcctc cctccccaag atg 23 <210> 715 <211> 120 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 715 gttcctcctt gctctcgccc ctactctttc tggtgttaga tcgagctacc ctctaaaagc 60 agtttagagt ggtaaaaaaa aaaaaaaaca caccaaacgc tcgcagccac aaaagggatg 120 <210> 716 <211> 504 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 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cttcgctgcc ggtgggcacc gccgctcgct cgcacttctg cgcccattgg 60 agcttcggag atccctgcgg tcccgcggga cggcgcggca gcagctgacc tcgcagacag 120 gatcttgctc tcttgcccag actggaatac agtggtgtga acacggctca ctgcagcctc 180 aacctcctgg actcagagat gtcggcttat ttataggaat tgcttgaagc cagagtcatg 240 <210> 791 <211> 205 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 791 cgtcccttta agagcggctg gccaggcacg gcctccgcct ctcagtacgc ggagcgccgg 60 cggtcacctg gggctcgcgg agcggccaga tcgcggcgga gtcggcgcgc ttccccgagg 120 gaaggtggga gaggggaccc ggacgcgagg tgccccgaag ccctctcgag cgtaaccgtc 180 ccgcgcctct ctgaggcgga ggatg 205 <210> 792 <211> 903 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 792 ctgtctcttg gctcaggctt ggaggcctcc gagcagcaac atcgtcccaa ttataccccg 60 ttggagcatc ttcagatctt ccactctttt cacaacgcaa tcaaaatctt cgtacccatt 120 ttgcagtagt gatctctgta agttgcttta caattcataa agtttattct atttgatctt 180 cactctaatt tacaaagaaa agcagggaag tctatttctg ttttacagag gtgtacaggg 240 aggctcacag gggctaagtt cacacagtaa gccctcgaag ctgccagggc tgcaaagccc 300 accctctttc caccgcaccg 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ctagatactt tctggggccc 240 aaccgaaggc cgtagccatc caaagcgttc ccagcctttc tggggagtga aacttacccc 300 cggggttcgt cctagaggag cgtgagcggg gaatgcccag gtcaaccggg ctgtccgaat 360 tccgccccgg ctcagcctcc ggcctcagtc cgggagagag atctgcctgt cggtctgggc 420 tgggggaaac gcggcagtgg cctgggccac aggtgagggc agagtaacca gtgggaaggc 480 tgcgttttca cgaaggactc gggtgaagct gcagagctgc ctttgagccc tgactccttg 540 gcttcctggg tcggaggaga tcttgtaatg gagtggttct tcgtctcact agcaagatgc 600 ctgatttcct caggatcaag ggattgaaga atg 633 <210> 794 <211> 414 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 794 agtccttcgc cgcattgggg caaaataatc ccttcatttt tgtgaaggta ccgtggaaaa 60 tatttcattt ttcttctcac cggagcaatt gtaaatgcta tgcggtaaga ggagttacct 120 gtggaaaggt ggttaagaga ttaggtaaag aaaaggaaag gacaccaaaa taaagtgctg 180 cggaagaatt tttgtccagc tgtgagacga cgagtgcgtg aagtgaaggc gattgagagg 240 ggctgaggga attgtcctct gtggaaggga ctttcttttg gccctaggcc ccttcctgcc 300 cctgtcgtca gcagagtctc tacaaggaag ataacggact gtaaaattct ataaagcaaa 360 gctacacatc acttgacacc atacaccatc 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300 gttccctggt ctcagttcac aagcctcacc tgtatcttcc tggctcggaa gataattgaa 360 accaagtctg acttctcaat g 381 <210> 902 <211> 35 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 902 ctttctcttc ccgacgcgtg agttaggccg taatg 35 <210> 903 <211> 292 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 903 ggccctctgg caagatggct gctgcggagg cgttggagcg cggaaatctg gaaccgggat 60 ggcgacgtct acactgagtc ggaggcgaag gagcttactc cacgggaaca gcctctagat 120 aatctgagtt gttgaaaata cgaagcctgt tactcgtgaa cagtggctga caacagtgtt 180 gttgtgagcc tggctgtctg cttggaccca gaggtttcgt ctgccagggt ttttggttgt 240 atttaggatt tcagggaaaa gtgtccaagc tttcagtgtt ggagcaggta tg 292 <210> 904 <211> 123 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 904 cggcctcttc gcttttgtgg cggcgcccgc gctcgcaggc cactctctgc tgtcgcccgt 60 cccgcgcgct cctccgaccc gctccgctcc gctccgctcg gccccgcgcc gcccgtcaac 120 atg 123 <210> 905 <211> 108 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 905 tcctctcttg actttgagcg tccggcggtc gcagagccag gaggcggagg cgcgcgggcc 60 agcctgggcc ccagcccaca ccttcaccag ggcccaggag ccaccatg 108 <210> 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aggaggcagt cggcgaccgg tttccacttc aagcgtgacc 360 cttttgcctg tgggatgagc tccagcatgg ggtgaggtac agaagagaga cttgaagagc 420 gtgccttggg actcaagcgc caaacctgta ccctagcgag tgtcctactc cgcatccgta 480 atggaaggaa atgcacatct tactccagag gcacaagagg aggacatccc atgcggctac 540 tcctgcccag cgtggtgggg cagcagaagc tccagagccc agacttgcag gctcacggtg 600 cagggtgaac ctggccacag ctcaccctgg aacagccaca atgtctgccc cttagagaag 660 aaccctgaaa tcagaccagt ttttgcggcc tccccctttc ctctctgtta cagtgccctt 720 tccaggcctt aagagaagta aaacttagct gcagcgccag gaggtggacc ccagagtgtg 780 agtggcacgc ttccctgtga acccgtcctc accatg 816 <210> 959 <211> 148 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 959 ccgcctccgt cccggctgcg gcccctgccg gttacataac tcgttgcggg ctccgcgcgg 60 tcccacttcc cggctccctt cgcctccagg atgcgctgag ccctacaaca cccccagcgg 120 ccgccggctc ccccacgagg tgtgaatg 148 <210> 960 <211> 237 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 960 tgccctctgt ccccgcggct gggtctcgtc tgctccggtt cctgggctcc taattcttgg 60 tccagcttct tccaggtcag tgtgcgggcc ttccacgctg ccagcggaac 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agcggaggac cgagtaggcg caggtgtccg 120 ggcccaacag gaccaggaag gtgtcggggt tggaatgagt gggtacccgg gccggggacg 180 gtgcgagagg gtgccttgct tgggagcgga acgagaaggt acttgggtca gggaggtgat 240 gcccgggcct ggaacgtggc ggggattgga gcaggcgcgc aggtacccga tccgaggcgg 300 ggagagcacc cgggatggaa ggagcaggcg tgcgggccgt gagcggcgcc agagggtacc 360 tggctctgtg gaggggccct ctggtatgtg tgtccctgtc cttctggggc gtggatggtg 420 cctgggaccc agctggcaac cagttgaaga cgttctcctt ggaagctctt ggccctgagg 480 actttgcctg gggcattggc cctgccatg 509 <210> 1040 <211> 463 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1040 gcgtctcttc cggcgtctag gggggtgtcc tgccggcgcg cgggccctgc ggccattttg 60 ggcttcgctt ccaccgcacc agccggccta cccagtcctt ccggtatcgc gttgctcagg 120 ggcttttcaa ccctctgtca gtcggaaaac catcgccgag gccgtggggg gactcctatc 180 catggtgttg aagcgtcgag ccgactaggg aacctccttc cccgccagga tggaagtcgc 240 atcagtcgcc gcctattgcg cgggctgttc ttccctgtgt tctgccgccc gctgccgcat 300 tcgctgccct ctgtggcttt tctgctggct cgaagatcgg cctggagcag cgacgccacc 360 gctgggcaag gccgagactc 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attaagatcc tcaattggct ggagggcaga tctcgcgagt agggcaacgc 180 ggtaaaaata ttgcttcggt gggtgacgcg gtacagctgc ccaagggcgt tcgtaacggg 240 aatg 244 <210> 1070 <211> 336 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1070 tttcctcttg agccatcatg cacatctgac tgcagcccca gcgagccctt ccttccttgt 60 ctgactgctc ttcttctcga tttcttcttg ttctgccttc tcggtttgca gccctgaccc 120 ccgctgtgtg tctggccctt ggtgactgtc cgtgtttctg ttcctgtcat tgtaactgtg 180 acttttctct ctgtctgccc ccccttccta ctggttcatg cttctccccc attcccaccc 240 tctctgcccg gcctcccgct cccgcccttt ctcctcatgc acccggcctc gtctctgtag 300 tctctgcact tgtctcccat taaggtccca tccatg 336 <210> 1071 <211> 303 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1071 cagtcttcct cccgcccctt ctttggtccc tacggacctg gggggcggtg gcggtcaatg 60 ccgggtcaag gtccgcgggc ctcgcagatc gtagcccggg cgcacgcgat cagatgatcc 120 tgttgtggac ggctaagttg taggcgggat ggctgagaaa gcggcgctag gacccccggg 180 cagaggctcg gggaagggag tcagggggga aatgccttac aaggtcgcct tgcggtcacc 240 atcattgccc gccgcccaaa atagcccccg gcgccagctg gcctgcccta tggccgagag 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ggcaggtagg gactctgccc 180 agcggaaagt tttgggtgcc gggaggaagt ctaacctttg ggagactcca agacagcagc 240 tccgaggtcg gcgggggtct gggtggccat g 271 <210> 1117 <211> 252 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1117 acttcttttc cgtgggagta aggaagtgct tttgaatgag gtactgaggg ccaaggtgtt 60 ggaagttcct aattctttcc tcggttaact gtgaaactct gcgtattggg aaggcctggc 120 ctcagtcatc aggccaggag aggtactgga cgccgcgcac gcactcgtct gccagcgagg 180 cccaaagggg aagcctagcg gagctcagtg tggcagctgc tggcctctgg gccgctactt 240 gtcaatacca tg 252 <210> 1118 <211> 638 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1118 ccgccttcct cctcctcctc tcgccgctac cgccgtcgcc gccgccgcag ccgccgccgg 60 tccgcgcggc ctcgggtggc cggagctcag cctgcgcgcg ccgcgccctg tgtctccggg 120 tggggcagaa gactcgcccc ttgaacctcc cgcggggact ctccgtggtg tggcggccct 180 ggggctcttt cttaatagcc ccggactgag tcccctccag tcgaggaccc tctcctagtc 240 cactgacgag cggtggacac ctgccgctgt atctccccca aaccgagtcc ttgccctgct 300 gcctcctcat acccacacgg cggcagagac cttcaccata gcgttcgctc aactccagaa 360 ccttccgacc tccgctagtt 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gctgagaaga tcgtgaggct gcatctggca agggccttct tgctgcttca taacatggca 420 gaagacatca tgcgggtgtg tgtctgggga agagacttac agaagtggag ttgctgagtc 480 aaagatctaa ccatg 495 <210> 1130 <211> 164 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1130 ttttctttct ttcctctccc ggcgttgatg agtgcttggc tcctgacaga agggatttgg 60 ctcccagctt tgtagttcgg aagaagttgg gtctatagat ttccccctaa ctctccattg 120 atgtgttgag cttcagaggg aataataact ctacgtaaag catg 164 <210> 1131 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1131 cttcctcttc gttaagtcgg ccttcccaac atg 33 <210> 1132 <211> 256 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1132 cgctcttttt aagctcccct gagccggtgc tgcgctcctc taattgggac tccgagccgg 60 ggctatttct ggcgctggcg cggctccaag aaggcatccg catttgctac cagcggcggc 120 cgcggcggag ccaggccggt cctcagcgcc cagcaccgcc gctcccggca acccggagcg 180 cgcaccgcag gccggcggcc gagctcgcgc atcccagcca tcactcttcc acctgctcct 240 tagagaaggg aagatg 256 <210> 1133 <211> 173 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1133 cggcctttgc ggttgatcgg tcattggggt gctgcagccc cgccacctgt 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ctggcgcggc tggcggcggc ctccttccgg gatctgggga 240 gggccgggcc gcgggagccg gggctgccct ggggtctgtg cggggccgcg gggccagggg 300 gtcagggggc cgccccccct cagctgctgg acgcagggct cggccttcgc ctctcggctc 360 gggagagtcc ttgagtacgg agaccggcta ggagggttgc agctgcctct ttttgaaagt 420 tgggttgggc cccaagagtg acttccgaca gacctttcca ctcccaccgt ctgtggcctg 480 agggccttcc cttctcctcc cgcccacccc tctggatgtt tcggggagtt agaagggagc 540 tggattgaga gactgtgtta ggggcggggg tatggaacgt agtggaaagg gcagaaattt 600 ggatctcagt tcgcgcccac cccgcaggcg cctcccgcga gccgggccct ctgtgagtga 660 gacaagctcc ccttccttta cgcgcctcac ctggcgcgtg gggagaggtc ggcagccctc 720 cgccgcagaa cctccggaag ggatgtcctc tgccctgcgc ctctggccgg ggctgtggtc 780 cctccaggcc gtcgagggga tgctgaggcc ggtccccaga ggagcatgac ttggctggtc 840 cggaggagct ctgagggcat gggcaatctt ggctcgctgc aacctcagct tccagagttc 900 aagcgagtct cctgcttcag cctcatgagt agctgggact acagatgcgt gccactacgt 960 ccgtctgatg tttgtatttt tagtagagac agggtttcac catgttggtc aggctgctct 1020 cgaactccag atctcgtgat ccgcccgcct 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120 ccaagcctcc ctcccgggta cctggggccg cgcccgccct gcgcccagct ccgccctccg 180 tcggcccagg cctgacagag cccggcagcc atg 213 <210> 1155 <211> 294 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1155 cttcctctct agccgccagt gctctatgct ccgcggtcgc gggccgccag cctccagccg 60 gccagccgcg aggggtgcgc agagggaggc ggggcggaaa ggcgagaggt gtctcctcca 120 ccggagccag gggagacccg agcaagctcc gtgacagcac gtcggccgcc atgtcgccga 180 gtggggctgg aaacagaccc ggcgcccagc ggtagccctc cttgcgcctc cgattcccag 240 acatggaagg tctttaatgt aactttaaat ggttcaccaa aggatgctct aatg 294 <210> 1156 <211> 154 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1156 gggcctttgt ctctcgctgc agccggcgct ccacgtctag tcttcactgc tctgcgtcct 60 gtgctgataa aggctcgccg ctgtgaccct gttacctgca agaacttgga ggttcacagc 120 taagacgcca ggaccccctg gaagcctaga aatg 154 <210> 1157 <211> 66 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1157 cccccttctc tttcagcctc gggcacgggg gaggctcggc ggacctgctg attgggaacc 60 gatatg 66 <210> 1158 <211> 137 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1158 cctcctccct ccttccgtcc tccgcgcctt 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gcagtgacag cgcctcaccg ccaccagctc ctggaccacc atg 173 <210> 1215 <211> 162 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1215 ctgccttctc tcccggggcc ctgtgggcaa gcctcctgct tcactttcag gtttctcgaa 60 gtgccttctt gctcctgtct gtttccccat cctgccagat ttctgtttct cttgctgggc 120 ttttggcagt agggggctgt gttggtgggc cctacgaaga tg 162 <210> 1216 <211> 225 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1216 aggccttttc cgcttctctt ttacctcccc aggtccgccc gtctgcgccc ctcacaggaa 60 gccggagggt cgctctgatc ccgaatctcc cacaggcgtg aacctgctct gctgtgtatc 120 tttgcggggt ggcctgcgct gaggcctgcc gcgcgcggtg agtccgcgca gacctgaccc 180 tgcgtctcgc agctcggttg aggccgccgc cgccttctcg ggatg 225 <210> 1217 <211> 633 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1217 cttcctttac cttcctccca tggtctcctt ccggttctcg atgcttctct gagcctaagg 60 gtttccgcca ctcgttcacc ctccccccag ctcatgatcc tcctccctcc cccgccctcc 120 tggtccaatc tccgatctgt ttagtaagaa ggtgctgttc cgagaagaag gaaaagggct 180 tgacacgtat tcactcggcc ccggacgtgg gaagcaagcc gtctggcttc ggcctcacat 240 cggtcttgtg ctcgggacgg cggcgttggc ggactgatcc gcggcggtga agagaggccg 300 ggaagttaaa cttgtagcca ccacctccgc tcttcccgtc accctcgccc ccacttcggg 360 ccgaaagcac ggtacagagg ctgttggtgg ctttgccacg ccaccccacc caccccggat 420 cgcggctgtc ttaagggacc tggattcatc aggggctctt cggggcctgt gcgagtgctg 480 atctgctccg tttttgcaaa aggcgcctgt gtctggcaga gctggtgtga gacgagacaa 540 tcctgccccg ccgccgggat aatcaagagt tttggccgga cctttgagca tacaccgaga 600 gagtgaggag ccagacgaca agcacacact atg 633 <210> 1218 <211> 169 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1218 tttcctctgg ctcctgcgag ggcttggttt agggcttcag ctctctgcgt tctcggctcc 60 gggaggcctc ggtgattcag ccacagcctc tgcctcccgt tgctctgtga cctgagggta 120 ttggacaatt tgtagctaag actcccggat accctgaagt cgggaaatg 169 <210> 1219 <211> 143 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1219 tgctctcttc caaggctgta ggagttctgg agctgctggc tggagaggag ggtggacgaa 60 gctctctcca gaaagacatc ctgagaggac ttggcagcct gcagatggcc tattgtggga 120 ccttgtgatc atgcctgaac atg 143 <210> 1220 <211> 190 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1220 tttcccttta tagcaccatt 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120 cacttggtcg acagtggggc cgcctctgaa aaaaaaatgt gagaggttgg tactaagaag 180 tgcctttcct gacgtctctg ctgcttggaa ccgcttctag agcagtctct gcttttgcct 240 tgcttgctgc cagctagact gtgacgacag cacatccacc ctccacctct agcccagaca 300 cccccatttc tacttataat caagagaaaa gctctaagta tctggcattg ccctaggctg 360 ctttagtgtt aaaagaaaag tttgctgaaa aagtaagata tcttctgcca ggaaatcaag 420 gaggaaaaaa aaaatcattt tctcgatttt gctctaaact gctgcatctg tctatgccaa 480 actaatcaat accgattgca ccaccaaact ccattgcaaa ttcagctgtg aggagattcc 540 ctttcagaca actttgctga aagcagcttg gaaattcggt gtcgaagggt ctgccacgtt 600 ttcatgcttg cattttgggc tccaaattgg cactgggaag gggttactga gagcacaagg 660 ctgataccag gccctacttt taaacgttca tctacttaca atcctagtat ttctctaaaa 720 accaaaacct ctttgaatta acagtttcat gctgtgaatt tctagtggga gatcttttcc 780 ttgatattga cgacacaatt ttccatgtac ttttaaagca gggagtgggg aaaagtattt 840 tgaggggaca ttttcatcat cagttcagct tttttttttt ggttgttgct cttttttggg 900 ggggttgggt ttgttggttt cactgaaaca tttaactacc tgtaaaatct aaacatg 957 <210> 1277 <211> 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actttgccaa ttgcttaatt 360 tcagaattta aaaaggggaa agaaaaacat cctgctaaaa tatgaacatc tgagtgtctt 420 attttccaac atcgtcaata gctgtgagcg tcagcattaa atattctccc aaggagtgcc 480 atgatattga agtcacttta ttaataacag ctgtatctgc aaaacagtca agagactcgg 540 acgttgaaag ccagagatga cactgagcat gcttttattg cggcctacca tctttaagtg 600 ggacatattg attgatgagt gattgcctgt ccatacactc tctcatcatc ctgttccttg 660 gattggactt cactaagcaa tttatcactc accttcagac ttacatgtgg gagttttcac 720 aacagtagtt ttggaatcat tagaacttgg attgatttca tcatttaaca gaaacaaaca 780 gcccaaatta ctttatcacc atg 803 <210> 1279 <211> 123 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1279 gcgcctttcg cacgacttgg agttacggtt tatctgatac cgcggtaccc ctacgcaagc 60 aagcccacat cgacacacat tcacacacgc ccttcagcac cccctcccag caccacgacc 120 atg 123 <210> 1280 <211> 320 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1280 cctcctcctt tccctgggtg cccacatgaa cagagacacc aggatgctct cctgagacca 60 cagcaactgc agaagctgaa gacatttcca gaagttcaag cttccaccct ctgcaggtcc 120 ccactgagct gggacccagg tcatccaccc caccccaaat 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tgaacaaccc ggaggccacc aacgccctca tcgacaagga 1260 cggctggctg cacagcggcg acatcgccta ctgggacgag gacgagcact tcttcatcgt 1320 cgaccggctg aagtcgctga tcaagtacaa gggctaccag gtggcgccgg ccgagctgga 1380 gagcatcctg ctccagcacc ccaacatctt cgacgccggc gtggccgggc tgccggacga 1440 cgacgccggc gagctgccgg ccgcggtggt ggtgctggag cacggcaaga ccatgacgga 1500 gaaggagatc gtcgactacg tggccagcca ggtgaccacc gccaagaagc tgcggggcgg 1560 cgtggtgttc gtggacgagg tcccgaaggg cctgaccggg aagctcgacg cccggaagat 1620 ccgcgagatc ctgatcaagg ccaagaaggg cggcaagatc gccgtgtaag actagtgcat 1680 cacatttaaa agcatctcag cctaccatga gaataagaga aagaaaatga agatcaatag 1740 cttattcatc tctttttctt tttcgttggt gtaaagccaa caccctgtct aaaaaacata 1800 aatttcttta atcattttgc ctcttttctc tgtgcttcaa ttaataaaaa atggaaagaa 1860 cctagatcta aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1920 aaaaaaaaaa aaatgcatcc cccccccccc cccccccccc ccccccccca aaggctcttt 1980 tcagagccac cagaatt 1997 <210> 1366 <211> 1848 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 32L PpLuc(GC) A64N64 <400> 1366 ggggcgctgc ctacggaggt ggcagccatc tccttctcgg catcaagctt gaggatggag 60 gacgccaaga acatcaagaa gggcccggcg cccttctacc cgctggagga cgggaccgcc 120 ggcgagcagc tccacaaggc catgaagcgg tacgccctgg tgccgggcac gatcgccttc 180 accgacgccc acatcgaggt cgacatcacc tacgcggagt acttcgagat gagcgtgcgc 240 ctggccgagg ccatgaagcg gtacggcctg aacaccaacc accggatcgt ggtgtgctcg 300 gagaacagcc tgcagttctt catgccggtg ctgggcgccc tcttcatcgg cgtggccgtc 360 gccccggcga acgacatcta caacgagcgg gagctgctga acagcatggg gatcagccag 420 ccgaccgtgg tgttcgtgag caagaagggc ctgcagaaga tcctgaacgt gcagaagaag 480 ctgcccatca tccagaagat catcatcatg gacagcaaga ccgactacca gggcttccag 540 tcgatgtaca cgttcgtgac cagccacctc ccgccgggct tcaacgagta cgacttcgtc 600 ccggagagct tcgaccggga caagaccatc gccctgatca tgaacagcag cggcagcacc 660 ggcctgccga agggggtggc cctgccgcac cggaccgcct gcgtgcgctt ctcgcacgcc 720 cgggacccca tcttcggcaa ccagatcatc ccggacaccg ccatcctgag cgtggtgccg 780 ttccaccacg gcttcggcat gttcacgacc ctgggctacc tcatctgcgg cttccgggtg 840 gtcctgatgt accggttcga ggaggagctg ttcctgcgga gcctgcagga ctacaagatc 900 cagagcgcgc tgctcgtgcc gaccctgttc agcttcttcg ccaagagcac cctgatcgac 960 aagtacgacc tgtcgaacct gcacgagatc gccagcgggg gcgccccgct gagcaaggag 1020 gtgggcgagg ccgtggccaa gcggttccac ctcccgggca tccgccaggg ctacggcctg 1080 accgagacca cgagcgcgat cctgatcacc cccgaggggg acgacaagcc gggcgccgtg 1140 ggcaaggtgg tcccgttctt cgaggccaag gtggtggacc tggacaccgg caagaccctg 1200 ggcgtgaacc agcggggcga gctgtgcgtg cgggggccga tgatcatgag cggctacgtg 1260 aacaacccgg aggccaccaa cgccctcatc gacaaggacg gctggctgca cagcggcgac 1320 atcgcctact gggacgagga cgagcacttc ttcatcgtcg accggctgaa gtcgctgatc 1380 aagtacaagg gctaccaggt ggcgccggcc gagctggaga gcatcctgct ccagcacccc 1440 aacatcttcg acgccggcgt ggccgggctg ccggacgacg acgccggcga gctgccggcc 1500 gcggtggtgg tgctggagca cggcaagacc atgacggaga aggagatcgt cgactacgtg 1560 gccagccagg tgaccaccgc caagaagctg cggggcggcg tggtgttcgt ggacgaggtc 1620 ccgaagggcc tgaccgggaa gctcgacgcc cggaagatcc gcgagatcct gatcaaggcc 1680 aagaagggcg gcaagatcgc cgtgtaagac tagtagatct aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1740 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaatgcatc cccccccccc 1800 cccccccccc cccccccccc aaaggctctt ttcagagcca ccagaatt 1848 <210> 1367 <211> 2035 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 32L PpLuc(GC) albumin 7 A64N64 <400> 1367 ggggcgctgc ctacggaggt ggcagccatc tccttctcgg catcaagctt gaggatggag 60 gacgccaaga acatcaagaa gggcccggcg cccttctacc cgctggagga cgggaccgcc 120 ggcgagcagc tccacaaggc catgaagcgg tacgccctgg tgccgggcac gatcgccttc 180 accgacgccc acatcgaggt cgacatcacc tacgcggagt acttcgagat gagcgtgcgc 240 ctggccgagg ccatgaagcg gtacggcctg aacaccaacc accggatcgt ggtgtgctcg 300 gagaacagcc tgcagttctt catgccggtg ctgggcgccc tcttcatcgg cgtggccgtc 360 gccccggcga acgacatcta caacgagcgg gagctgctga acagcatggg gatcagccag 420 ccgaccgtgg tgttcgtgag caagaagggc ctgcagaaga tcctgaacgt gcagaagaag 480 ctgcccatca tccagaagat catcatcatg gacagcaaga ccgactacca gggcttccag 540 tcgatgtaca cgttcgtgac cagccacctc ccgccgggct tcaacgagta cgacttcgtc 600 ccggagagct tcgaccggga caagaccatc gccctgatca tgaacagcag cggcagcacc 660 ggcctgccga agggggtggc cctgccgcac cggaccgcct gcgtgcgctt ctcgcacgcc 720 cgggacccca tcttcggcaa ccagatcatc ccggacaccg ccatcctgag cgtggtgccg 780 ttccaccacg gcttcggcat gttcacgacc ctgggctacc tcatctgcgg cttccgggtg 840 gtcctgatgt accggttcga ggaggagctg ttcctgcgga gcctgcagga ctacaagatc 900 cagagcgcgc tgctcgtgcc gaccctgttc agcttcttcg ccaagagcac cctgatcgac 960 aagtacgacc tgtcgaacct gcacgagatc gccagcgggg gcgccccgct gagcaaggag 1020 gtgggcgagg ccgtggccaa gcggttccac ctcccgggca tccgccaggg ctacggcctg 1080 accgagacca cgagcgcgat cctgatcacc cccgaggggg acgacaagcc gggcgccgtg 1140 ggcaaggtgg tcccgttctt cgaggccaag gtggtggacc tggacaccgg caagaccctg 1200 ggcgtgaacc agcggggcga gctgtgcgtg cgggggccga tgatcatgag cggctacgtg 1260 aacaacccgg aggccaccaa cgccctcatc gacaaggacg gctggctgca cagcggcgac 1320 atcgcctact gggacgagga cgagcacttc ttcatcgtcg accggctgaa gtcgctgatc 1380 aagtacaagg gctaccaggt ggcgccggcc gagctggaga gcatcctgct ccagcacccc 1440 aacatcttcg acgccggcgt ggccgggctg ccggacgacg acgccggcga gctgccggcc 1500 gcggtggtgg tgctggagca cggcaagacc atgacggaga aggagatcgt cgactacgtg 1560 gccagccagg tgaccaccgc caagaagctg cggggcggcg tggtgttcgt ggacgaggtc 1620 ccgaagggcc tgaccgggaa gctcgacgcc cggaagatcc gcgagatcct gatcaaggcc 1680 aagaagggcg gcaagatcgc cgtgtaagac tagtgcatca catttaaaag catctcagcc 1740 taccatgaga ataagagaaa gaaaatgaag atcaatagct tattcatctc tttttctttt 1800 tcgttggtgt aaagccaaca ccctgtctaa aaaacataaa tttctttaat cattttgcct 1860 cttttctctg tgcttcaatt aataaaaaat ggaaagaacc tagatctaaa aaaaaaaaaa 1920 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa atgcatcccc 1980 cccccccccc cccccccccc cccccccaaa ggctcttttc agagccacca gaatt 2035 <210> 1368 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5-UTR of human ribosomal protein Large 32 lacking the 5 terminal oligopyrimidine tract <400> 1368 ggcgctgcct acggaggtgg cagccatctc cttctcggca tc 42 <210> 1369 <211> 186 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1369 catcacattt aaaagcatct cagcctacca tgagaataag agaaagaaaa tgaagatcaa 60 aagcttattc atctgttttt ctttttcgtt ggtgtaaagc caacaccctg tctaaaaaac 120 ataaatttct ttaatcattt tgcctctttt ctctgtgctt caattaataa aaaatggaaa 180 gaatct 186 <210> 1370 <211> 110 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1370 gctggagcct cggtggccat gcttcttgcc ccttgggcct ccccccagcc cctcctcccc 60 ttcctgcacc cgtacccccg tggtctttga ataaagtctg agtgggcggc 110 <210> 1371 <211> 108 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1371 gctggagcct cggtagccgt tcctcctgcc cgctgggcct cccaacgggc cctcctcccc 60 tccttgcacc ggcccttcct ggtctttgaa taaagtctga gtgggcag 108 <210> 1372 <211> 132 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1372 gctcgctttc ttgctgtcca atttctatta aaggttcctt tgttccctaa gtccaactac 60 taaactgggg gatattatga agggccttga gcatctggat tctgcctaat aaaaaacatt 120 tattttcatt gc 132 <210> 1373 <211> 304 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1373 gtgcacggcg tccctgaggg cccttcccaa cctcccctgg tcctgcactg tcccggagct 60 caggccctgg tgaggggctg ggtcccgggt gccccccatg ccctccctgc tgccaggctc 120 ccactgcccc tgcacctgct tctcagcgca acagctgtgt gtgcccgtgg tgaggttgtg 180 ctgcctgtgg tgaggtcctg tcctggctcc cagggtcctg ggggctgctg cactgccctc 240 cgcccttccc tgacactgtc tgctgcccca atcaccgtca caataaaaga aactgtggtc 300 tcta 304 <210> 1374 <211> 674 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1374 gcgtcgccac cctttggtta tttcagcccc catcacccaa gccacaagct gaccccttcg 60 tggttatagc cctgccctcc caagtcccac cctcttccca tgtcccaccc tccctagagg 120 ggcacctttt catggtctct gcacccagtg aacacatttt actctagagg catcacctgg 180 gaccttactc ctctttcctt ccttcctcct ttcctatctt ccttcctctc tctcttcctc 240 tttcttcatt cagatctata tggcaaatag ccacaattat ataaatcatt tcaagactag 300 aataggggga tataatacat attactccac accttttatg aatcaaatat gatttttttg 360 ttgttgttaa gacagagtct cactttgaca cccaggctgg agtgcagtgg tgccatcacc 420 acggctcact gcagcctcag cgtcctgggc tcaaatgatc ctcccacctc agcctcctga 480 gtagctggga ctacaggctc atgccatcat gcccagctaa tattttttta ttttcgtgga 540 gacggggcct cactatgttg cctaggctgg aaataggatt ttgaacccaa attgagttta 600 acaataataa aaagttgttt tacgctaaag atggaaaaga actaggactg aactatttta 660 aataaaatat tggc 674 <210> 1375 <211> 1406 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1375 actccctcca tcccaacctg gctccctccc acccaaccaa ctttcccccc aacccggaaa 60 cagacaagca acccaaactg aaccccctca aaagccaaaa aatgggagac aatttcacat 120 ggactttgga aaatattttt ttcctttgca ttcatctctc aaacttagtt tttatctttg 180 accaaccgaa catgaccaaa aaccaaaagt gcattcaacc ttaccaaaaa aaaaaaaaaa 240 aaaagaataa ataaataact ttttaaaaaa ggaagcttgg tccacttgct tgaagaccca 300 tgcgggggta agtccctttc tgcccgttgg gcttatgaaa ccccaatgct gccctttctg 360 ctcctttctc cacacccccc ttggggcctc ccctccactc cttcccaaat ctgtctcccc 420 agaagacaca ggaaacaatg tattgtctgc ccagcaatca aaggcaatgc tcaaacaccc 480 aagtggcccc caccctcagc ccgctcctgc ccgcccagca cccccaggcc ctgggggacc 540 tggggttctc agactgccaa agaagccttg ccatctggcg ctcccatggc tcttgcaaca 600 tctccccttc gtttttgagg gggtcatgcc gggggagcca ccagcccctc actgggttcg 660 gaggagagtc aggaagggcc acgacaaagc agaaacatcg gatttgggga acgcgtgtca 720 atcccttgtg ccgcagggct gggcgggaga gactgttctg ttccttgtgt aactgtgttg 780 ctgaaagact acctcgttct tgtcttgatg tgtcaccggg gcaactgcct gggggcgggg 840 atgggggcag ggtggaagcg gctccccatt ttataccaaa ggtgctacat ctatgtgatg 900 ggtggggtgg ggagggaatc actggtgcta tagaaattga gatgcccccc caggccagca 960 aatgttcctt tttgttcaaa gtctattttt attccttgat atttttcttt tttttttttt 1020 ttttttgtgg atggggactt gtgaattttt ctaaaggtgc tatttaacat gggaggagag 1080 cgtgtgcggc tccagcccag cccgctgctc actttccacc ctctctccac ctgcctctgg 1140 cttctcaggc ctctgctctc cgacctctct cctctgaaac cctcctccac agctgcagcc 1200 catcctcccg gctccctcct agtctgtcct gcgtcctctg tccccgggtt tcagagacaa 1260 cttcccaaag cacaaagcag tttttccccc taggggtggg aggaagcaaa agactctgta 1320 cctattttgt atgtgtataa taatttgaga tgtttttaat tattttgatt gctggaataa 1380 agcatgtgga aatgacccaa acataa 1406 <210> 1376 <211> 186 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1376 catcacattt aaaagcatct cagcctacca tgagaataag agaaagaaaa tgaagatcaa 60 tagcttattc atctcttttt ctttttcgtt ggtgtaaagc caacaccctg tctaaaaaac 120 ataaatttct ttaatcattt tgcctctttt ctctgtgctt caattaataa aaaatggaaa 180 gaacct 186 <210> 1377 <211> 256 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Human albumin 3'UTR + poly(A) <400> 1377 catcacattt aaaagcatct cagcctacca tgagaataag agaaagaaaa tgaagatcaa 60 aagcttattc atctgttttt ctttttcgtt ggtgtaaagc caacaccctg tctaaaaaac 120 ataaatttct ttaatcattt tgcctctttt ctctgtgctt caattaataa aaaatggaaa 180 gaatctagat ctaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 240 aaaaaaaaaa aaaaaa 256 <210> 1378 <211> 155 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1378 aaaagcatct cagcctacca tgagaataag agaaagaaaa tgaagatcaa aagcttattc 60 atctgttttt ctttttcgtt ggtgtaaagc caacaccctg tctaaaaaac ataaatttct 120 ttaatcattt tgcctctttt ctctgtgctt caatt 155 <210> 1379 <211> 110 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1379 catcacattt aaaagcatct cagcctacca tgagaataag agaaagaaaa tgaagatcaa 60 aagcttattc atctgttttt ctttttcgtt ggtgtaaagc caacaccctg 110 <210> 1380 <211> 110 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1380 aaaagcatct cagcctacca tgagaataag agaaagaaaa tgaagatcaa aagcttattc 60 atctgttttt ctttttcgtt ggtgtaaagc caacaccctg tctaaaaaac 110 <210> 1381 <211> 110 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1381 cagcctacca tgagaataag agaaagaaaa tgaagatcaa aagcttattc atctgttttt 60 ctttttcgtt ggtgtaaagc caacaccctg tctaaaaaac ataaatttct 110 <210> 1382 <211> 110 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1382 tgagaataag agaaagaaaa tgaagatcaa aagcttattc atctgttttt ctttttcgtt 60 ggtgtaaagc caacaccctg tctaaaaaac ataaatttct ttaatcattt 110 <210> 1383 <211> 110 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1383 agaaagaaaa tgaagatcaa aagcttattc atctgttttt ctttttcgtt ggtgtaaagc 60 caacaccctg tctaaaaaac ataaatttct ttaatcattt tgcctctttt 110 <210> 1384 <211> 110 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1384 tgaagatcaa aagcttattc atctgttttt ctttttcgtt ggtgtaaagc caacaccctg 60 tctaaaaaac ataaatttct ttaatcattt tgcctctttt ctctgtgctt 110 <210> 1385 <211> 110 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1385 aagcttattc atctgttttt ctttttcgtt ggtgtaaagc caacaccctg tctaaaaaac 60 ataaatttct ttaatcattt tgcctctttt ctctgtgctt caattaataa 110 <210> 1386 <211> 110 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1386 atctgttttt ctttttcgtt ggtgtaaagc caacaccctg tctaaaaaac ataaatttct 60 ttaatcattt tgcctctttt ctctgtgctt caattaataa aaaatggaaa 110 <210> 1387 <211> 151 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1387 cagcctacca tgagaataag agaaagaaaa tgaagatcaa aagcttattc atctgttttt 60 ctttttcgtt ggtgtaaagc caacaccctg tctaaaaaac ataaatttct ttaatcattt 120 tgcctctttt ctctgtgctt caattaataa a 151 <210> 1388 <211> 121 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1388 tgaagatcaa aagcttattc atctgttttt ctttttcgtt ggtgtaaagc caacaccctg 60 tctaaaaaac ataaatttct ttaatcattt tgcctctttt ctctgtgctt caattaataa 120 a 121 <210> 1389 <211> 91 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1389 ctttttcgtt ggtgtaaagc caacaccctg tctaaaaaac ataaatttct ttaatcattt 60 tgcctctttt ctctgtgctt caattaataa a 91 <210> 1390 <211> 60 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1390 aagcttattc atctgttttt ctttttcgtt ggtgtaaagc caacaccctg tctaaaaaac 60 <210> 1391 <211> 320 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Albumin7 3'UTR poly(A) poly(C) HL <400> 1391 catcacattt aaaagcatct cagcctacca tgagaataag agaaagaaaa tgaagatcaa 60 tagcttattc atctcttttt ctttttcgtt ggtgtaaagc caacaccctg tctaaaaaac 120 ataaatttct ttaatcattt tgcctctttt ctctgtgctt caattaataa aaaatggaaa 180 gaacctagat ctaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 240 aaaaaaaaaa aaaaaatgca tccccccccc cccccccccc cccccccccc ccaaaggctc 300 ttttcagagc caccagaatt 320 <210> 1392 <211> 292 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Albumin7 3'UTR poly(A) poly(C) <400> 1392 catcacattt aaaagcatct cagcctacca tgagaataag agaaagaaaa tgaagatcaa 60 tagcttattc atctcttttt ctttttcgtt ggtgtaaagc caacaccctg tctaaaaaac 120 ataaatttct ttaatcattt tgcctctttt ctctgtgctt caattaataa aaaatggaaa 180 gaacctagat ctaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 240 aaaaaaaaaa aaaaaatgca tccccccccc cccccccccc cccccccccc cc 292 <210> 1393 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Center, alpha-complex-binding portion of the 3?TR of an alpha-globin gene <400> 1393 gcccgatggg cctcccaacg ggccctcctc ccctccttgc accg 44 <210> 1394 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Histone stem-loop <400> 1394 caaaggctct tttcagagcc acca 24 <210> 1395 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> ATP synthase lipid-binding protein, mitochondrial (atp5g2) <400> 1395 tagtttctcc tctcgaacgc caggtggagc aaccggccgg ataccgccac agccctggca 60 ggcggcgctg tgatg 75 <210> 1396 <211> 2027 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> RPL35 PpLuc(GC) albumin7 A64N64 <400> 1396 ggggagcggg cggcggcgtt ggcggcttgt gcagcaaagc ttgaggatgg aggacgccaa 60 gaacatcaag aagggcccgg cgcccttcta cccgctggag gacgggaccg ccggcgagca 120 gctccacaag gccatgaagc ggtacgccct ggtgccgggc acgatcgcct tcaccgacgc 180 ccacatcgag gtcgacatca cctacgcgga gtacttcgag atgagcgtgc gcctggccga 240 ggccatgaag cggtacggcc tgaacaccaa ccaccggatc gtggtgtgct cggagaacag 300 cctgcagttc ttcatgccgg tgctgggcgc cctcttcatc ggcgtggccg tcgccccggc 360 gaacgacatc tacaacgagc gggagctgct gaacagcatg gggatcagcc agccgaccgt 420 ggtgttcgtg agcaagaagg gcctgcagaa gatcctgaac gtgcagaaga agctgcccat 480 catccagaag atcatcatca tggacagcaa gaccgactac cagggcttcc agtcgatgta 540 cacgttcgtg accagccacc tcccgccggg cttcaacgag tacgacttcg tcccggagag 600 cttcgaccgg gacaagacca tcgccctgat catgaacagc agcggcagca ccggcctgcc 660 gaagggggtg gccctgccgc accggaccgc ctgcgtgcgc ttctcgcacg cccgggaccc 720 catcttcggc aaccagatca tcccggacac cgccatcctg agcgtggtgc cgttccacca 780 cggcttcggc atgttcacga ccctgggcta cctcatctgc ggcttccggg tggtcctgat 840 gtaccggttc gaggaggagc tgttcctgcg gagcctgcag gactacaaga tccagagcgc 900 gctgctcgtg ccgaccctgt tcagcttctt cgccaagagc accctgatcg acaagtacga 960 cctgtcgaac ctgcacgaga tcgccagcgg gggcgccccg ctgagcaagg aggtgggcga 1020 ggccgtggcc aagcggttcc acctcccggg catccgccag ggctacggcc tgaccgagac 1080 cacgagcgcg atcctgatca cccccgaggg ggacgacaag ccgggcgccg tgggcaaggt 1140 ggtcccgttc ttcgaggcca aggtggtgga cctggacacc ggcaagaccc tgggcgtgaa 1200 ccagcggggc gagctgtgcg tgcgggggcc gatgatcatg agcggctacg tgaacaaccc 1260 ggaggccacc aacgccctca tcgacaagga cggctggctg cacagcggcg acatcgccta 1320 ctgggacgag gacgagcact tcttcatcgt cgaccggctg aagtcgctga tcaagtacaa 1380 gggctaccag gtggcgccgg ccgagctgga gagcatcctg ctccagcacc ccaacatctt 1440 cgacgccggc gtggccgggc tgccggacga cgacgccggc gagctgccgg ccgcggtggt 1500 ggtgctggag cacggcaaga ccatgacgga gaaggagatc gtcgactacg tggccagcca 1560 ggtgaccacc gccaagaagc tgcggggcgg cgtggtgttc gtggacgagg tcccgaaggg 1620 cctgaccggg aagctcgacg cccggaagat ccgcgagatc ctgatcaagg ccaagaaggg 1680 cggcaagatc gccgtgtaag actagtgcat cacatttaaa agcatctcag cctaccatga 1740 gaataagaga aagaaaatga agatcaatag cttattcatc tctttttctt tttcgttggt 1800 gtaaagccaa caccctgtct aaaaaacata aatttcttta atcattttgc ctcttttctc 1860 tgtgcttcaa ttaataaaaa atggaaagaa cctagatcta aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1920 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaatgcatcc cccccccccc 1980 cccccccccc ccccccccca aaggctcttt tcagagccac 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atcagccagc cgaccgtggt 420 gttcgtgagc aagaagggcc tgcagaagat cctgaacgtg cagaagaagc tgcccatcat 480 ccagaagatc atcatcatgg acagcaagac cgactaccag ggcttccagt cgatgtacac 540 gttcgtgacc agccacctcc cgccgggctt caacgagtac gacttcgtcc cggagagctt 600 cgaccgggac aagaccatcg ccctgatcat gaacagcagc ggcagcaccg gcctgccgaa 660 gggggtggcc ctgccgcacc ggaccgcctg cgtgcgcttc tcgcacgccc gggaccccat 720 cttcggcaac cagatcatcc cggacaccgc catcctgagc gtggtgccgt tccaccacgg 780 cttcggcatg ttcacgaccc tgggctacct catctgcggc ttccgggtgg tcctgatgta 840 ccggttcgag gaggagctgt tcctgcggag cctgcaggac tacaagatcc agagcgcgct 900 gctcgtgccg accctgttca gcttcttcgc caagagcacc ctgatcgaca agtacgacct 960 gtcgaacctg cacgagatcg ccagcggggg cgccccgctg agcaaggagg tgggcgaggc 1020 cgtggccaag cggttccacc tcccgggcat ccgccagggc tacggcctga ccgagaccac 1080 gagcgcgatc ctgatcaccc ccgaggggga cgacaagccg ggcgccgtgg gcaaggtggt 1140 cccgttcttc gaggccaagg tggtggacct ggacaccggc aagaccctgg gcgtgaacca 1200 gcggggcgag ctgtgcgtgc gggggccgat gatcatgagc ggctacgtga acaacccgga 1260 ggccaccaac gccctcatcg acaaggacgg ctggctgcac agcggcgaca tcgcctactg 1320 ggacgaggac gagcacttct tcatcgtcga ccggctgaag tcgctgatca agtacaaggg 1380 ctaccaggtg gcgccggccg agctggagag catcctgctc cagcacccca acatcttcga 1440 cgccggcgtg gccgggctgc cggacgacga cgccggcgag ctgccggccg cggtggtggt 1500 gctggagcac ggcaagacca tgacggagaa ggagatcgtc gactacgtgg ccagccaggt 1560 gaccaccgcc aagaagctgc ggggcggcgt ggtgttcgtg gacgaggtcc cgaagggcct 1620 gaccgggaag ctcgacgccc ggaagatccg cgagatcctg atcaaggcca agaagggcgg 1680 caagatcgcc gtgtaagact agtagatcta aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1740 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaatgcatcc cccccccccc cccccccccc 1800 ccccccccca aaggctcttt tcagagccac cagaatt 1837 <210> 1410 <211> 1862 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> COX6C PpLuc(GC) A64N64 <400> 1410 ggagtcagga aggacgttgg tgttgaggtt agcatacgta tcaaggacag taactaccaa 60 gcttgaggat ggaggacgcc aagaacatca agaagggccc ggcgcccttc tacccgctgg 120 aggacgggac cgccggcgag cagctccaca aggccatgaa gcggtacgcc ctggtgccgg 180 gcacgatcgc cttcaccgac gcccacatcg aggtcgacat cacctacgcg gagtacttcg 240 agatgagcgt gcgcctggcc gaggccatga agcggtacgg cctgaacacc aaccaccgga 300 tcgtggtgtg ctcggagaac agcctgcagt tcttcatgcc ggtgctgggc gccctcttca 360 tcggcgtggc cgtcgccccg gcgaacgaca tctacaacga gcgggagctg ctgaacagca 420 tggggatcag ccagccgacc gtggtgttcg tgagcaagaa gggcctgcag aagatcctga 480 acgtgcagaa gaagctgccc atcatccaga agatcatcat catggacagc aagaccgact 540 accagggctt ccagtcgatg tacacgttcg tgaccagcca cctcccgccg ggcttcaacg 600 agtacgactt cgtcccggag agcttcgacc gggacaagac catcgccctg atcatgaaca 660 gcagcggcag caccggcctg ccgaaggggg tggccctgcc gcaccggacc gcctgcgtgc 720 gcttctcgca cgcccgggac cccatcttcg gcaaccagat catcccggac accgccatcc 780 tgagcgtggt gccgttccac cacggcttcg gcatgttcac gaccctgggc tacctcatct 840 gcggcttccg ggtggtcctg atgtaccggt tcgaggagga gctgttcctg cggagcctgc 900 aggactacaa gatccagagc gcgctgctcg tgccgaccct gttcagcttc ttcgccaaga 960 gcaccctgat cgacaagtac gacctgtcga acctgcacga gatcgccagc gggggcgccc 1020 cgctgagcaa ggaggtgggc gaggccgtgg ccaagcggtt ccacctcccg ggcatccgcc 1080 agggctacgg cctgaccgag accacgagcg cgatcctgat cacccccgag ggggacgaca 1140 agccgggcgc cgtgggcaag gtggtcccgt tcttcgaggc caaggtggtg gacctggaca 1200 ccggcaagac cctgggcgtg aaccagcggg gcgagctgtg cgtgcggggg ccgatgatca 1260 tgagcggcta cgtgaacaac ccggaggcca ccaacgccct catcgacaag gacggctggc 1320 tgcacagcgg cgacatcgcc tactgggacg aggacgagca cttcttcatc gtcgaccggc 1380 tgaagtcgct gatcaagtac aagggctacc aggtggcgcc ggccgagctg gagagcatcc 1440 tgctccagca ccccaacatc ttcgacgccg gcgtggccgg gctgccggac gacgacgccg 1500 gcgagctgcc ggccgcggtg gtggtgctgg agcacggcaa gaccatgacg gagaaggaga 1560 tcgtcgacta cgtggccagc caggtgacca ccgccaagaa gctgcggggc ggcgtggtgt 1620 tcgtggacga ggtcccgaag ggcctgaccg ggaagctcga cgcccggaag atccgcgaga 1680 tcctgatcaa ggccaagaag ggcggcaaga tcgccgtgta agactagtag atctaaaaaa 1740 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaatg 1800 catccccccc cccccccccc cccccccccc ccccaaaggc tcttttcaga gccaccagaa 1860 tt 1862 <210> 1411 <211> 1848 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> ASAH1 PpLuc(GC) A64N64 <400> 1411 gggcctctgc tggagtccgg ggagtggcgt tggctgctag agcgaagctt gaggatggag 60 gacgccaaga acatcaagaa gggcccggcg cccttctacc cgctggagga cgggaccgcc 120 ggcgagcagc tccacaaggc catgaagcgg tacgccctgg tgccgggcac gatcgccttc 180 accgacgccc acatcgaggt cgacatcacc tacgcggagt acttcgagat gagcgtgcgc 240 ctggccgagg ccatgaagcg gtacggcctg aacaccaacc accggatcgt ggtgtgctcg 300 gagaacagcc tgcagttctt catgccggtg ctgggcgccc tcttcatcgg cgtggccgtc 360 gccccggcga acgacatcta caacgagcgg gagctgctga acagcatggg gatcagccag 420 ccgaccgtgg tgttcgtgag caagaagggc ctgcagaaga tcctgaacgt gcagaagaag 480 ctgcccatca tccagaagat catcatcatg gacagcaaga ccgactacca gggcttccag 540 tcgatgtaca cgttcgtgac cagccacctc ccgccgggct tcaacgagta cgacttcgtc 600 ccggagagct tcgaccggga caagaccatc gccctgatca tgaacagcag cggcagcacc 660 ggcctgccga agggggtggc cctgccgcac cggaccgcct gcgtgcgctt ctcgcacgcc 720 cgggacccca tcttcggcaa ccagatcatc ccggacaccg ccatcctgag cgtggtgccg 780 ttccaccacg gcttcggcat gttcacgacc ctgggctacc tcatctgcgg cttccgggtg 840 gtcctgatgt accggttcga ggaggagctg ttcctgcgga gcctgcagga ctacaagatc 900 cagagcgcgc tgctcgtgcc gaccctgttc agcttcttcg ccaagagcac cctgatcgac 960 aagtacgacc tgtcgaacct gcacgagatc gccagcgggg gcgccccgct gagcaaggag 1020 gtgggcgagg ccgtggccaa gcggttccac ctcccgggca tccgccaggg ctacggcctg 1080 accgagacca cgagcgcgat cctgatcacc cccgaggggg acgacaagcc gggcgccgtg 1140 ggcaaggtgg tcccgttctt cgaggccaag gtggtggacc tggacaccgg caagaccctg 1200 ggcgtgaacc agcggggcga gctgtgcgtg cgggggccga tgatcatgag cggctacgtg 1260 aacaacccgg aggccaccaa cgccctcatc gacaaggacg gctggctgca cagcggcgac 1320 atcgcctact gggacgagga cgagcacttc ttcatcgtcg accggctgaa gtcgctgatc 1380 aagtacaagg gctaccaggt ggcgccggcc gagctggaga gcatcctgct ccagcacccc 1440 aacatcttcg acgccggcgt ggccgggctg ccggacgacg acgccggcga gctgccggcc 1500 gcggtggtgg tgctggagca cggcaagacc atgacggaga aggagatcgt cgactacgtg 1560 gccagccagg tgaccaccgc caagaagctg cggggcggcg tggtgttcgt ggacgaggtc 1620 ccgaagggcc tgaccgggaa gctcgacgcc cggaagatcc gcgagatcct gatcaaggcc 1680 aagaagggcg gcaagatcgc cgtgtaagac tagtagatct aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1740 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaatgcatc cccccccccc 1800 cccccccccc cccccccccc aaaggctctt ttcagagcca ccagaatt 1848 <210> 1412 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5'UTR of human RPL35 lacking the 5' terminal oligopyrimidine tract <400> 1412 ggagcgggcg gcggcgttgg cggcttgtgc agca 34 <210> 1413 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5'UTR of human RPL21 lacking the 5' terminal oligopyrimidine tract <400> 1413 ggccggaacc gccatcttcc agtaattcgc caaa 34 <210> 1414 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5'UTR of human ATP5A1 lacking the 5' terminal oligopyrimidine tract <400> 1414 gcggctcggc cattttgtcc cagtcagtcc ggaggctgcg gctgcagaag taccgcctgc 60 ggagtaactg caaag 75 <210> 1415 <211> 62 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5'UTR of human HSD17B4 lacking the 5' terminal oligopyrimidine tract <400> 1415 gtcccgcagt cggcgtccag cggctctgct tgttcgtgtg tgtgtcgttg caggccttat 60 tc 62 <210> 1416 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5'UTR of human AIG1 lacking the 5' terminal oligopyrimidine tract <400> 1416 gccgcccagc cggtccaggc ctctggcgaa c 31 <210> 1417 <211> 56 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5'UTR of human COX6C lacking the 5' terminal oligopyrimidine tract <400> 1417 agtcaggaag gacgttggtg ttgaggttag catacgtatc aaggacagta actacc 56 <210> 1418 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5'UTR of human ASAH1 lacking the 5' terminal oligopyrimidine tract <400> 1418 gcctctgctg gagtccgggg agtggcgttg gctgctagag cg 42 <210> 1419 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5'UTR of mouse mRPL21 lacking the 5' terminal oligopyrimidine tract <400> 1419 ggccgccgca gccatcttcc agtaactcgc caaa 34 <210> 1420 <211> 53 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5'UTR of mouse mRPL35A lacking the 5' terminal oligopyrimidine tract <400> 1420 gccatcttgg cgcctgtgga ggcctgctgg gaacaggact tctaacagca agt 53 <210> 1421 <211> 73 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5' UTR of mouse ribosomal protein Large 21 (mRPL21) <400> 1421 tcctcctttc ggccgccgca gccatcttcc agtaactcgc caaaatgcca tcttccagta 60 actcgccaaa atg 73 <210> 1422 <211> 68 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5'UTR of mouse ribosomal protein large 35A (mRPL35A) <400> 1422 cttcctcttt ccgccatctt ggcgcctgtg gaggcctgct gggaacagga cttctaacag 60 caagtatg 68

Claims (89)

  1. a. TOP 유전자의 5'UTR 또는 TOP 유전자의 5'UTR 변이체에서 유래된 핵산 서열을 포함하거나 또는 상기 핵산 서열로 이루어진 5' 비번역 영역 요소(5'UTR 요소) 하나 이상; 및
    b. 개방 해독 틀(ORF) 하나 이상
    을 포함하는 인공 핵산 분자.
  2. 제1항에 있어서, 상기 인공 핵산 분자는 다음을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 인공 핵산 분자:
    c. 척색동물 유전자, 바람직하게 척추동물 유전자, 더욱 바람직하게 포유동물 유전자, 가장 바람직하게 인간 유전자의 3'UTR; 또는 척색동물 유전자의 3'UTR 변이체, 바람직하게 척추동물 유전자의 3'UTR 변이체, 더욱 바람직하게 포유동물 유전자의 3'UTR 변이체, 가장 바람직하게 인간 유전자의 3'UTR 변이체에서 유래된 핵산 서열을 포함하거나 또는 상기 핵산 서열로 이루어진 3'UTR 요소 하나 이상,
    상기 3'UTR 요소 하나 이상은 바람직하게 안정된 mRNA를 제공하는 유전자의 3'UTR; 또는 안정된 mRNA를 제공하는 유전자의 3'UTR의 변이체에서 유래된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이루어짐.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 3'UTR 요소는 알부민 유전자, 알파-글로빈 유전자, 베타-글로빈 유전자, 티로신 하이드록실레이즈 유전자, 리폭시게나제 유전자 및 콜라겐 알파 유전자로 이루어진 그룹에서 선택된 유전자의 3'UTR; 또는 알부민 유전자, 알파-글로빈 유전자, 베타-글로빈 유전자, 티로신 하이드록실레이즈 유전자, 리폭시게나제 유전자 및 콜라겐 알파 유전자로 이루어진 그룹에서 선택된 유전자의 3'UTR 변이체에서 유래된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이루어진 것을 특징으로 하는 인공 핵산 분자.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 3'UTR 요소 하나 이상은 척추동물 알부민 유전자의 3'UTR 또는 이의 변이체, 바람직하게 포유동물 알부민 유전자의 3'UTR 또는 이의 변이체, 보다 바람직하게 유전자 은행 수탁 번호 NM_000477.5에 의한 인간 알부민 유전자의 3'UTR 또는 이의 변이체에서 유래된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이루어진 것을 특징으로 하는 인공 핵산 분자.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 3'UTR 요소 하나 이상의 길이는 약 50개 뉴클레오티드 이상, 바람직하게 약 75개 뉴클레오티드 이상, 보다 바람직하게 약 100개 뉴클레오티드 이상, 보다더 바람직하게 약 125개 뉴클레오티드 이상, 가장 바람직하게 약 150개 뉴클레오티드 이상을 나타내는 것을 특징으로 하는 인공 핵산 분자.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 5'UTR 요소와 개방 해독 틀은 이종성이고, 예를 들어 5'TOP 모티프의 삽입, 결실 또는 치환에 의해, 상기 5'UTR은 5'TOP 모티프가 결실되거나 또는 5'UTR는 기능성 5'TOP 모티프를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 인공 핵산 분자.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5'UTR 요소는 인공 핵산 분자로부터 단백질 생산을 증가시키는데 적합한 것을 특징으로 하는 인공 핵산 분자.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 5'UTR 요소는 TOP-모티프, 바람직하게 상기 TOP 유전자의 5'UTR 유래된 핵산 서열을 함유하지 않고, 바람직하게 5'UTR 요소는 TOP 유전자의 5'UTR의 TOP-모티프의 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 하류에 위치한 뉴클레오티드를 갖고 5'-말단 쪽에서 시작하는 것을 특징으로 하는 인공 핵산 분자.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산 서열은 TOP 유전자의 5'UTR에서 유래되고, 바람직하게 5'UTR 요소는 유전자 또는 그것이 유래된 mRNA의 개방 해독 틀의 개시 코돈의 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 상류에 위치한 뉴클레오티드를 갖고 3'-말단 쪽에서 종결하는 것을 특징으로 하는 인공 핵산 분자.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, TOP 유전자의 5'UTR 유래 핵산 서열은 진핵 TOP 유전자의 5'UTR 또는 이의 변이체, 바람직하게 식물 또는 동물 TOP 유전자의 5'UTR 또는 이의 변이체, 보다 바람직하게 척색동물 TOP 유전자의 5'UTR 또는 이의 변이체, 보다 더 바람직하게 척추동물 TOP 유전자의 5'UTR 또는 이의 변이체, 가장 바람직하게 인간 TOP 유전자와 같은 포유동물 TOP 유전자의 5'UTR 또는 이의 변이체에서 유래된 핵산 서열인 것을 특징으로 하는 인공 핵산 분자.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 3'UTR 요소 하나 이상 및 5'UTR 요소 하나 이상은 적어도 부가적으로, 바람직하게 시너지적으로 인공 핵산 분자로부터 단백질 생산을 증가시키는 작용을 하는 것을 특징으로 하는 인공 핵산 분자.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 추가적으로 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 인공 핵산 분자:
    d. 폴리(A) 서열 및/또는 폴리아데닐화 신호.
  13. 제12항에 있어서, 상기 폴리아데닐화 신호는 3'UTR 요소 내에 위치하는 것을 특징으로 하는 인공 핵산 분자.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 폴리아데닐화 신호는 공통 서열 NN(U/T)ANA [여기서, N은 A 또는 U임], 바람직하게 AA(U/T)AAA 또는 A(U/T)(U/T)AAA를 포함하는 것을 특징으로 하는 인공 핵산 분자.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리아데닐화 신호, 바람직하게 공통 서열 NNUANA는 3'UTR의 3'-말단 쪽의 약 50개 뉴클레오티드 미만만큼 상류에 위치하는 것을 특징으로 하는 인공 핵산 분자.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리(A) 서열의 길이는 약 20~약 300개 아데닌 뉴클레오티드, 바람직하게는 약 40~약 200개 아데닌 뉴클레오티드, 더욱 바람직하게는 약 50~약 100개 아데닌 뉴클레오티드인 것을 특징으로 하는 인공 핵산 분자.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 5'UTR 요소는 리보솜 라지 단백질 (RPL)을 암호화하는 TOP 유전자의 5'UTR 또는 리보솜 라지 단백질 (RPL)을 암호화하는 TOP 유전자의 5'UTR 변이체에서 유래되고, 예를 들어 5'TOP 모티프의 삽입, 결실 또는 치환에 의해, 상기 5'UTR은 5'TOP 모티프가 결실되거나 또는 5'UTR은 기능성 5'TOP 모티프를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 인공 핵산 분자.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 5'UTR 요소는 서열번호 67, 259, 1284-1318, 1344, 1346, 1348-1354, 1357, 1358, 1421 또는 1422 중 어느 하나 또는 이에 상응하는 RNA 서열에 따른 핵산 서열의 5'UTR와 적어도 약 40% 이상, 바람직하게 적어도 약 50% 이상, 바람직하게 적어도 약 60% 이상, 바람직하게 적어도 약 70% 이상, 더욱 바람직하게 적어도 약 80% 이상, 더욱 바람직하게 적어도 약 90% 이상, 더욱더 바람직하게 적어도 약 95% 이상, 더욱더 바람직하게 적어도 약 99% 이상의 상동성을 가지는 핵산 서열을 포함하거나 또는 이루어지며, 바람직하게 5'TOP 모티프가 결실됨; 또는 5'UTR 요소는 서열번호 67, 259, 1284-1318, 1344, 1346, 1348-1354, 1357, 1358, 1421 또는 1422 또는 이에 상응하는 RNA 서열에 따른 핵산 서열의 5'UTR와 적어도 약 40% 이상, 바람직하게 적어도 약 50% 이상, 바람직하게 적어도 약 60% 이상, 바람직하게 적어도 약 70% 이상, 더욱 바람직하게 적어도 약 80% 이상, 더욱 바람직하게 적어도 약 90% 이상, 더욱더 바람직하게 적어도 약 95% 이상, 더욱더 바람직하게 적어도 약 99% 이상의 상동성을 가지는 핵산 서열의 단편을 포함하거나 또는 이루어지며, 바람직하게 5'TOP 모티프가 결실됨을 특징으로 하는 인공 핵산 분자.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 5'UTR 요소는 리보솜 단백질 라지 32 유전자 (RPL32), 리보솜 단백질 라지 35 유전자 (RPL35), 리보솜 단백질 라지 21 유전자 (RPL21), ATP 신데이즈, H+ 수송, 미토콘드리아 F1 컴플렉스, 알파 서브유닛 1, 심근 (ATP5A1) 유전자, 히드록시스테로이드 (17-베타)　디하이드로게나제　4 유전자 (HSD17B4), 안드로겐-유도 1 유전자 (AIG1), 시토크롬 c 옥시데이즈 서브유닛　VIc 유전자 (COX6C), N-아실스핑고신 아미도하이드롤레이즈 (산 세라미데이즈) 1 유전자 (ASAH1)의 5'UTR 또는 이의 변이체; 바람직하게 척추동물 리보솜 단백질 라지 32 유전자 (RPL32), 척추동물 리보솜 단백질 라지 35 유전자 (RPL35), 척추동물 리보솜 단백질 라지 21 유전자 (RPL21), 척추동물 ATP 신데이즈, H+ 수송, 미토콘드리아 F1 컴플렉스, 알파 서브유닛 1, 심근 (ATP5A1) 유전자, 척추동물 히드록시스테로이드 (17-베타)　디하이드로게나제　4 유전자 (HSD17B4), 척추동물 안드로겐-유도　1 유전자 (AIG1), 척추동물 시토크롬 c 옥시데이즈 서브유닛　VIc 유전자 (COX6C), 또는 척추동물 N-아실스핑고신 아미도하이드롤레이즈 (산 세라미데이즈) 1 유전자 (ASAH1)의 5'UTR 또는 이의 변이체; 보다 더 바람직하게 포유동물 리보솜 단백질 라지 32 유전자 (RPL32), 포유동물 리보솜 단백질 라지 35 유전자 (RPL35), 포유동물 리보솜 단백질 라지 21 유전자 (RPL21),포유동물 ATP 신데이즈, H+ 수송, 미토콘드리아 F1 컴플렉스, 알파 서브유닛 1, 심근 (ATP5A1) 유전자, 포유동물 히드록시스테로이드 (17-베타)　디하이드로게나제　4 유전자 (HSD17B4), 포유동물 안드로겐-유도 1 유전자 (AIG1), 포유동물 시토크롬 c 옥시데이즈 서브유닛　VIc 유전자 (COX6C), 또는 포유동물 N-아실스핑고신 아미도하이드롤레이즈 (산 세라미데이즈) 1 유전자 (ASAH1)의 5'UTR 또는 이의 변이체; 가장 바람직하게 인간 리보솜 단백질 라지 32 유전자 (RPL32), 인간 리보솜 단백질 라지 35 유전자 (RPL35), 인간 리보솜 단백질 라지 21 유전자 (RPL21), 인간 ATP 신데이즈, H+ 수송, 미토콘드리아 F1 컴플렉스, 알파 서브유닛 1, 심근 (ATP5A1) 유전자, 인간 히드록시스테로이드 (17-베타)　디하이드로게나제　4 유전자 (HSD17B4), 인간 안드로겐-유도 1 유전자 (AIG1), 인간 시토크롬 c 옥시데이즈 서브유닛　VIc 유전자 (COX6C), 또는 인간 N-아실스핑고신 아미도하이드롤레이즈 (산 세라미데이즈) 1 유전자 (ASAH1)의 5'UTR 또는 이의 변이체 유래 핵산 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 여기서 바람직하게 5'UTR 요소는 상기 유전자의 5'TOP 모티프를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 인공 핵산 분자.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 5'UTR 요소는 서열번호 1368 또는 서열번호 1412-1420 또는 이의 상응하는 RNA 서열에 따른 핵산 서열과 적어도 약 40% 이상, 바람직하게 적어도 약 50% 이상, 바람직하게 적어도 약 60% 이상, 바람직하게 적어도 약 70% 이상, 보다 바람직하게 적어도 약 80% 이상, 보다 바람직하게 적어도 약 90% 이상, 보다더 바람직하게 적어도 약 95% 이상, 보다 더 바람직하게 적어도 약 99% 이상의 상동성을 갖는 핵산 서열을 포함하거나 또는 이루어짐; 또는 5'UTR 요소는 서열번호 1368 또는 서열번호 1412-1420 또는 이의 상응하는 RNA 서열에 따른 핵산 서열과 적어도 약 40% 이상, 바람직하게 적어도 약 50% 이상, 바람직하게 적어도 약 60% 이상, 바람직하게 적어도 약 70% 이상, 보다 바람직하게 적어도 약 80% 이상, 보다 바람직하게 적어도 약 90% 이상, 보다더 바람직하게 적어도 약 95% 이상, 보다 더 바람직하게 적어도 약 99% 이상의 상동성을 갖는 핵산 서열의 단편을 포함하거나 또는 이루어짐을 특징으로 하는 인공 핵산 분자.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 단편은 상기 단편이 유래한 전장 서열의 적어도 30% 이상, 바람직하게 적어도 30% 이상, 보다 더 바람직하게 적어도 40% 이상, 보다 더 바람직하게 적어도 50% 이상, 보다 더 바람직하게 적어도 60% 이상, 보다 더 바람직하게 적어도 70% 이상, 보다 더 바람직하게 적어도 80% 이상 및 가장 바람직하게 적어도 90% 이상을 나타내는, 전장 서열 내 뉴클레오티드의 연속 구획에 상응하는 뉴클레오티드의 연속 구획으로 이루어진 것을 특징으로 하는 인공 핵산 분자.
  22. 제1항 내지 제21항에 있어서, 5'UTR 요소 하나 이상의 길이는 적어도 약 20개 이상 뉴클레오티드, 바람직하게 적어도 약 30개 이상 뉴클레오티드, 보다 더 바람직하게 적어도 약 40개 이상 뉴클레오티드를 나타내는 것을 특징으로 하는 인공 핵산 분자.
  23. 제1항 내지 제22항에 있어서, 3'UTR 요소 하나 이상은 서열번호 1369-1393로부터 선택된 핵산 서열 또는 이에 상응하는 RNA 서열과 적어도 약 40% 이상, 바람직하게 적어도 약 50% 이상, 바람직하게 적어도 약 60% 이상, 바람직하게 적어도 약 70% 이상, 보다 바람직하게 적어도 약 80% 이상, 보다 바람직하게 적어도 약 90% 이상, 보다 더 바람직하게 적어도 약 95% 이상, 보다 더 바람직하게 적어도 약 99% 이상의 상동성을 갖는 핵산 서열을 포함하거나 또는 이루어짐; 또는 3'UTR 요소 하나 이상은 서열번호 1369-1393로부터 선택된 핵산 서열 또는 이에 상응하는 RNA 서열과 적어도 약 40% 이상, 바람직하게 적어도 약 50% 이상, 바람직하게 적어도 약 60% 이상, 바람직하게 적어도 약 70% 이상, 보다 바람직하게 적어도 약 80% 이상, 보다 바람직하게 적어도 약 90% 이상, 보다 더 바람직하게 적어도 약 95% 이상, 보다 더 바람직하게 적어도 약 99% 이상의 상동성을 갖는 핵산 서열의 단편을 포함하거나 또는 이루어짐을 특징으로 하는 인공 핵산 분자.
  24. 제23항에 있어서, 단편은 상기 단편이 유래된 전장 서열의 적어도 20% 이상, 바람직하게 적어도 30% 이상, 보다 바람직하게 적어도 40% 이상, 보다 바람직하게 적어도 50% 이상, 보다 더 바람직하게 적어도 60% 이상, 보다 더 바람직하게 적어도 70% 이상, 보다 더 바람직하게 적어도 80% 이상, 그리고 가장 바람직하게 적어도 90% 이상을 나타내는, 전장 서열 내 뉴클레오티드의 연속 구획에 상응하는 뉴클레오티드의 연속 구획으로 이루어진 것을 특징으로 하는 인공 핵산 분자.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 단편의 길이는 적어도 약 50개 뉴클레오티드, 바람직하게 적어도 약 75개 뉴클레오티드, 보다 바람직하게 적어도 약 100개 뉴클레오티드, 보다 더 바람직하게 적어도 약 125개 뉴클레오티드, 가장 바람직하게 적어도 약 150개 뉴클레오티드를 나타내는 것을 특징으로 하는 인공 핵산 분자.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 3'UTR 요소 하나 이상의 길이는 적어도 약 50개 뉴클레오티드, 바람직하게 적어도 약 75개 뉴클레오티드, 보다더 바람직하게 적어도 약 100개 뉴클레오티드, 보다 더 바람직하게 적어도 약 125개 뉴클레오티드, 가장 바람직하게 적어도 약 150개 뉴클레오티드를 나타내는 것을 특징으로 하는 인공 핵산 분자.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 개방 해독 틀은 GFP 단백질, 루시퍼라제 단백질, 글로빈 단백질, 인간 성장 호르몬 또는 인간 알부민, 바람직하게 알부민과 같은 리포터 단백질을 암호화하지 않는 것을 특징으로 하는 인공 핵산 분자
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 5'-캡 구조, 폴리(C) 서열 및/또는 IRES-모티프를 포함하는 것을 특징으로 하는 인공 핵산 분자.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 프로모터 함유-서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 인공 핵산 분자.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 인공 핵산 분자, 바람직하게 개방 해독 틀은 적어도 부분적으로 G/C 변형되고, 바람직하게 개방 해독 틀의 G/C 함유량은 야생형 개방 해독 틀과 비교해 증가된 것을 특징으로 하는 인공 핵산 분자.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 개방 해독 틀은 코돈-최적화된 영역을 포함하고, 바람직하게 개방 해독 틀은 코돈-최적화된 것을 특징으로 하는 인공 핵산 분자.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 인공 핵산 분자는 RNA이고, 바람직하게 RNA 분자인 것을 특징으로 하는 인공 핵산 분자.
  33. a. TOP 유전자의 5'UTR 또는 TOP 유전자의 5'UTR 변이체에서 유래된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이루어진 5'-비번역 영역 요소(5'UTR 요소) 하나 이상; 및
    b. 개방 해독 틀(ORF) 하나 이상 및/또는 클로닝 위치 하나 이상
    을 포함하는 벡터.
  34. 제33항에 있어서, 다음을 추가로 포함하는 벡터:
    c. 척색동물 유전자, 바람직하게 척추동물 유전자, 보다 바람직하게 포유동물 유전자, 가장 바람직하게 인간 유전자의 3'UTR; 또는 척색동물 유전자, 바람직하게 척추동물 유전자, 보다 바람직하게 포유동물 유전자, 가장 바람직하게 인간 유전자의 3'UTR의 변이체에서 유래된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이루어진 3'UTR 요소 하나 이상,
    여기서 3'UTR 요소 하나 이상은 바람직하게 안정된 mRNA를 제공하는 유전자의 3'UTR 또는 안정된 mRNA를 제공하는 유전자의 3'UTR 변이체에서 유래된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이루어진 것을 특징으로 하는 벡터.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 3'UTR 요소는 알부민 유전자, 알파-글로빈 유전자, 베타-글로빈 유전자, 티로신 하이드록실레이즈 유전자, 리폭시게나제 유전자, 및 콜라겐 알파 유전자로 이루어진 그룹에서 선택된 유전자의 3'UTR; 또는 알부민 유전자, 알파-글로빈 유전자, 베타-글로빈 유전자, 티로신 하이드록실레이즈 유전자, 리폭시게나제 유전자, 및 콜라겐 알파 유전자로 이루어진 그룹에서 선택된 유전자의 3'UTR의 변이체에서 유래된 핵산 서열을 포함하거나 이루어진 것을 특징으로 하는 벡터.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 3'UTR 요소 하나 이상은 척추동물 알부민 유전자의 3'UTR 또는 이의 변이체, 바람직하게 포유동물 알부민 유전자의 3'UTR 또는 이의 변이체, 보다 바람직하게 유전자 은행 수탁 번호 NM_000477.5에 의한 인간 알부민 유전자의 3'UTR 또는 이의 변이체에서 유래된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이루어진 3'UTR 요소 하나 이상을 포함하거나 또는 이루어진 것을 특징으로 하는 벡터.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 5'UTR 요소 및 개방 해독 틀은 이종성인 것을 특징으로 하는 벡터.
  38. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 5'UTR 요소는 벡터에서 단백질 생산을 증가시키는데 적합한 것을 특징으로 하는 벡터.
  39. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 5'UTR 요소는 TOP-모티프, 바람직하게 TOP 유전자의 5'UTR에서 유래된 핵산 서열을 포함하지 않고, 바람직하게 5'UTR 요소는 TOP 유전자의 5'UTR의 TOP-모티프의 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 하류에 위치한 뉴클레오티드를 갖고 5'-말단 쪽에서 시작하는 것을 특징으로 하는 벡터.
  40. 제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산 서열은 TOP 유전자의 5'UTR에서 유래되고, 바람직하게 5'UTR 요소는 유전자 또는 그것이 유래된 mRNA의 개방 해독 틀의 개시 코돈의 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 상류에 위치한 뉴클레오티드를 갖고 3'-말단 쪽에서 종결하는 것을 특징으로 하는 벡터.
  41. 제33항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, TOP 유전자의 5'UTR 유래 핵산 서열은 진핵 TOP 유전자, 바람직하게 식물 또는 동물 TOP 유전자, 보다 바람직하게 척색동물 TOP 유전자, 보다 더 바람직하게 척추동물 TOP 유전자, 가장 바람직하게 인간 TOP 유전자와 같은 포유동물 TOP 유전자에서 유래된 핵산 서열인 것을 특징으로 하는 벡터.
  42. 제34항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 3'UTR 요소 하나 이상 및 5'UTR 요소 하나 이상은 적어도 부가적으로, 바람직하게 시너지적으로 인공 핵산 분자로부터 단백질 생산을 증가시키는 작용을 하는 것을 특징으로 하는 벡터.
  43. 제33항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 추가적으로 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 벡터:
    d. 폴리(A) 서열 및/또는 폴리아데닐화 신호.
  44. 제43항에 있어서, 상기 폴리아데닐화 신호는 3'UTR 요소 내에 위치하는 것을 특징으로 하는 벡터.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 폴리아데닐화 신호는 공통 서열 NN(U/T)ANA [여기서, N은 A 또는 U임], 바람직하게 AA(U/T)AAA 또는 A(U/T)(U/T)AAA를 포함하는 것을 특징으로 하는 벡터.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리아데닐화 신호, 바람직하게 공통 서열 NNUANA는 3'UTR의 3'-말단 쪽의 약 50개 뉴클레오티드 미만만큼 상류에 위치하는 것을 특징으로 하는 벡터.
  47. 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리(A) 서열의 길이는 약 20~약 300개 아데닌 뉴클레오티드, 바람직하게는 약 40~약 200개 아데닌 뉴클레오티드, 더욱 바람직하게는 약 50~약 100개 아데닌 뉴클레오티드인 것을 특징으로 하는 벡터.
  48. 제33항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 5'UTR 요소는 리보솜 단백질을 암호화하는 TOP 유전자의 5'UTR 또는 리보솜 단백질을 암호화하는 TOP 유전자의 5'UTR의 변이체; 바람직하게 RPSA, RPS2, RPS3, RPS3A, RPS4, RPS5, RPS6, RPS7, RPS8, RPS9, RPS10, RPS11, RPS12, RPS13, RPS14, RPS15, RPS15A, RPS16, RPS17, RPS18, RPS19, RPS20, RPS21, RPS23, RPS24, RPS25, RPS26, RPS27, RPS27A, RPS28, RPS29, RPS30, RPL3, RPL4, RPL5, RPL6, RPL7, RPL7A, RPL8, RPL9, RPL10, RPL10A, RPL11, RPL12, RPL13, RPL13A, RPL14, RPL15, RPL17, RPL18, RPL18A, RPL19, RPL21, RPL22, RPL23, RPL23A, RPL24, RPL26, RPL27, RPL27A, RPL28, RPL29, RPL30, RPL31, RPL32, RPL34, RPL35, RPL35A, RPL36, RPL36A, RPL37, RPL37A, RPL38, RPL39, RPL40, RPL41, RPLP0, RPLP1, RPLP2, RPLP3, UBA52에서 선택된 리보솜 단백질의 5'UTR, 보다 바람직하게 서열번호 67, 170, 193, 244, 259, 554, 650, 675, 700, 721, 913, 1016, 1063, 1120, 1138, 및 1284-1360 중 어느 하나에 따른 핵산 서열의 5'UTR, 이에 상응하는 RNA 서열, 상술한 바와 같은 이들의 변이체, 이들의 호모로그를 포함하거나 또는 이루어지고, 5'TOP-모티프는 결실된 것을 특징으로 하는 벡터.
  49. 제33항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 5'UTR 요소는 리보솜 단백질 라지 32 유전자 (RPL32), 리보솜 단백질 라지 35 유전자 (RPL35), 리보솜 단백질 라지 21 유전자 (RPL21), ATP 신데이즈, H+ 수송, 미토콘드리아 F1 컴플렉스, 알파 서브유닛 1, 심근 (ATP5A1) 유전자, 히드록시스테로이드 (17-베타)　디하이드로게나제　4 유전자 (HSD17B4), 안드로겐-유도 1 유전자 (AIG1), 시토크롬 c 옥시데이즈 서브유닛　VIc 유전자 (COX6C), N-아실스핑고신 아미도하이드롤레이즈 (산 세라미데이즈) 1 유전자 (ASAH1)의 5'UTR 또는 이의 변이체; 바람직하게 척추동물 리보솜 단백질 라지 32 유전자 (RPL32), 척추동물 리보솜 단백질 라지 35 유전자 (RPL35), 척추동물 리보솜 단백질 라지 21 유전자 (RPL21), 척추동물 ATP 신데이즈, H+ 수송, 미토콘드리아 F1 컴플렉스, 알파 서브유닛 1, 심근 (ATP5A1) 유전자, 척추동물 히드록시스테로이드 (17-베타)　디하이드로게나제　4 유전자 (HSD17B4), 척추동물 안드로겐-유도　1 유전자 (AIG1), 척추동물 시토크롬 c 옥시데이즈 서브유닛　VIc 유전자 (COX6C), 또는 척추동물 N-아실스핑고신 아미도하이드롤레이즈 (산 세라미데이즈) 1 유전자 (ASAH1)의 5'UTR 또는 이의 변이체; 보다 더 바람직하게 포유동물 리보솜 단백질 라지 32 유전자 (RPL32), 포유동물 리보솜 단백질 라지 35 유전자 (RPL35), 포유동물 리보솜 단백질 라지 21 유전자 (RPL21),포유동물 ATP 신데이즈, H+ 수송, 미토콘드리아 F1 컴플렉스, 알파 서브유닛 1, 심근 (ATP5A1) 유전자, 포유동물 히드록시스테로이드 (17-베타)　디하이드로게나제　4 유전자 (HSD17B4), 포유동물 안드로겐-유도 1 유전자 (AIG1), 포유동물 시토크롬 c 옥시데이즈 서브유닛　VIc 유전자 (COX6C), 또는 포유동물 N-아실스핑고신 아미도하이드롤레이즈 (산 세라미데이즈) 1 유전자 (ASAH1)의 5'UTR 또는 이의 변이체; 가장 바람직하게 인간 리보솜 단백질 라지 32 유전자 (RPL32), 인간 리보솜 단백질 라지 35 유전자 (RPL35), 인간 리보솜 단백질 라지 21 유전자 (RPL21), 인간 ATP 신데이즈, H+ 수송, 미토콘드리아 F1 컴플렉스, 알파 서브유닛 1, 심근 (ATP5A1) 유전자, 인간 히드록시스테로이드 (17-베타)　디하이드로게나제　4 유전자 (HSD17B4), 인간 안드로겐-유도 1 유전자 (AIG1), 인간 시토크롬 c 옥시데이즈 서브유닛　VIc 유전자 (COX6C), 또는 인간 N-아실스핑고신 아미도하이드롤레이즈 (산 세라미데이즈) 1 유전자 (ASAH1)의 5'UTR 또는 이의 변이체 유래 핵산 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 여기서 바람직하게 5'UTR 요소는 상기 유전자의 5'TOP 모티프를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 벡터.
  50. 제33항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 5'UTR 요소는 서열번호 1368 또는 서열번호 1412-1420 또는 이의 상응하는 RNA 서열에 따른 핵산 서열과 적어도 약 40% 이상, 바람직하게 적어도 약 50% 이상, 바람직하게 적어도 약 60% 이상, 바람직하게 적어도 약 70% 이상, 보다 바람직하게 적어도 약 80% 이상, 보다 바람직하게 적어도 약 90% 이상, 보다더 바람직하게 적어도 약 95% 이상, 보다 더 바람직하게 적어도 약 99% 이상의 상동성을 갖는 핵산 서열을 포함하거나 또는 이루어짐; 또는 5'UTR 요소는 서열번호 1368 또는 서열번호 1412-1420 또는 이의 상응하는 RNA 서열에 따른 핵산 서열과 적어도 약 40% 이상, 바람직하게 적어도 약 50% 이상, 바람직하게 적어도 약 60% 이상, 바람직하게 적어도 약 70% 이상, 보다 바람직하게 적어도 약 80% 이상, 보다 바람직하게 적어도 약 90% 이상, 보다더 바람직하게 적어도 약 95% 이상, 보다 더 바람직하게 적어도 약 99% 이상의 상동성을 갖는 핵산 서열의 단편을 포함하거나 또는 이루어짐을 특징으로 하는 벡터.
  51. 제50항에 있어서, 단편은 상기 단편이 유래한 전장 서열의 적어도 30% 이상, 바람직하게 적어도 30% 이상, 보다 더 바람직하게 적어도 40% 이상, 보다 더 바람직하게 적어도 50% 이상, 보다 더 바람직하게 적어도 60% 이상, 보다 더 바람직하게 적어도 70% 이상, 보다 더 바람직하게 적어도 80% 이상 및 가장 바람직하게 적어도 90% 이상을 나타내는, 전장 서열 내 뉴클레오티드의 연속 구획에 상응하는 뉴클레오티드의 연속 구획으로 이루어진 것을 특징으로 하는 벡터.
  52. 제33항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 5'UTR 요소 하나 이상의 길이는 적어도 약 20개 이상 뉴클레오티드, 바람직하게 적어도 약 30개 이상 뉴클레오티드, 보다 더 바람직하게 적어도 약 40개 이상 뉴클레오티드를 나타내는 것을 특징으로 하는 벡터.
  53. 제34항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 3'UTR 요소 하나 이상은 서열번호 1369-1393로부터 선택된 핵산 서열 또는 이에 상응하는 RNA 서열과 적어도 약 40% 이상, 바람직하게 적어도 약 50% 이상, 바람직하게 적어도 약 60% 이상, 바람직하게 적어도 약 70% 이상, 보다 바람직하게 적어도 약 80% 이상, 보다 바람직하게 적어도 약 90% 이상, 보다 더 바람직하게 적어도 약 95% 이상, 보다 더 바람직하게 적어도 약 99% 이상의 상동성을 갖는 핵산 서열을 포함하거나 또는 이루어짐; 또는 3'UTR 요소 하나 이상은 서열번호 1369-1393로부터 선택된 핵산 서열 또는 이에 상응하는 RNA 서열과 적어도 약 40% 이상, 바람직하게 적어도 약 50% 이상, 바람직하게 적어도 약 60% 이상, 바람직하게 적어도 약 70% 이상, 보다 바람직하게 적어도 약 80% 이상, 보다 바람직하게 적어도 약 90% 이상, 보다 더 바람직하게 적어도 약 95% 이상, 보다 더 바람직하게 적어도 약 99% 이상의 상동성을 갖는 핵산 서열의 단편을 포함하거나 또는 이루어짐을 특징으로 하는 벡터.
  54. 제53항에 있어서, 단편은 상기 단편이 유래된 전장 서열의 적어도 20% 이상, 바람직하게 적어도 30% 이상, 보다 바람직하게 적어도 40% 이상, 보다 바람직하게 적어도 50% 이상, 보다 더 바람직하게 적어도 60% 이상, 보다 더 바람직하게 적어도 70% 이상, 보다 더 바람직하게 적어도 80% 이상, 그리고 가장 바람직하게 적어도 90% 이상을 나타내는, 전장 서열 내 뉴클레오티드의 연속 구획에 상응하는 뉴클레오티드의 연속 구획으로 이루어진 것을 특징으로 하는 벡터.
  55. 제53항 또는 제54항에 있어서, 단편의 길이는 적어도 약 50개 뉴클레오티드, 바람직하게 적어도 약 75개 뉴클레오티드, 보다 바람직하게 적어도 약 100개 뉴클레오티드, 보다 더 바람직하게 적어도 약 125개 뉴클레오티드, 가장 바람직하게 적어도 약 150개 뉴클레오티드를 나타내는 것을 특징으로 하는 벡터.
  56. 제34항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 3'UTR 요소 하나 이상의 길이는 적어도 약 50개 뉴클레오티드, 바람직하게 적어도 약 75개 뉴클레오티드, 보다더 바람직하게 적어도 약 100개 뉴클레오티드, 보다 더 바람직하게 적어도 약 125개 뉴클레오티드, 가장 바람직하게 적어도 약 150개 뉴클레오티드를 나타내는 것을 특징으로 하는 벡터.
  57. 제33항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 개방 해독 틀은 GFP 단백질, 루시퍼라제 단백질, 글로빈 단백질, 인간 성장 호르몬 또는 인간 알부민, 바람직하게 알부민과 같은 리포터 단백질을 암호화하지 않는 것을 특징으로 하는 벡터.
  58. 제33항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 5'-캡 구조, 폴리(C) 서열 및/또는 IRES-모티프를 포함하는 것을 특징으로 하는 벡터.
  59. 제33항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 프로모터 함유-서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 벡터.
  60. 제33항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 벡터, 바람직하게 개방 해독 틀은 적어도 부분적으로 G/C 변형되고, 바람직하게 개방 해독 틀의 G/C 함유량은 야생형 개방 해독 틀과 비교해 증가된 것을 특징으로 하는 벡터.
  61. 제33항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 개방 해독 틀은 코돈-최적화된 영역을 포함하고, 바람직하게 개방 해독 틀은 코돈-최적화된 것을 특징으로 하는 벡터.
  62. 제33항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 벡터는 RNA 벡터인 것을 특징으로 하는 벡터.
  63. 제33항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 벡터는 RNA 벡터인 것을 특징으로 하는 벡터.
  64. 제33항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 벡터는 플라스미드 벡터 또는 바이러스 벡터이고, 바람직하게 플라스미드 벡터인 것을 특징으로 하는 벡터.
  65. 제33항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 벡터는 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 인공 핵산 분자를 암호화하거나 또는 이를 포함하는 것을 특징으로 하는 벡터.
  66. 제33항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 벡터는 원형 분자(circular molecule)인 것을 특징으로 하는 벡터.
  67. 제66항에 있어서, 선형 벡터 분자의 선형화를 위해 해독사슬(coding strand)의 ORF, 폴리(A) 서열 또는 3'UTR은 제한 위치에 의해 5'->3' 방향으로 이 순서대로 위치하는 것을 특징으로 하는 벡터.
  68. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 인공 핵산 분자 또는 제33항 내지 제67항 중 어느 한 항에 따른 벡터를 포함하는 세포.
  69. 제68항에 있어서, 세포는 포유동물 세포인 것을 특징으로 하는 세포.
  70. 제68항 또는 제69항에 있어서, 세포는 포유동물의 세포이고, 바람직하게 포유동물의 분리된 세포이며, 바람직하게 인간의 세포인 것을 특징으로 하는 세포.
  71. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 인공 핵산 분자, 제33항 내지 제67항 중 어느 한 항에 따른 벡터, 또는 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 따른 세포를 포함하는 약학 조성물.
  72. 제71항에 있어서, 추가로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 및/또는 부형제 및/또는 하나 이상의 애쥬번트를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  73. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 인공 핵산 분자, 제33항 내지 제67항 중 어느 한 항에 따른 벡터, 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 따른 세포, 또는 제71항 또는 제72항에 따른 약학 조성물의 약제로서의 용도.
  74. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 인공 핵산 분자, 제33항 내지 제67항 중 어느 한 항에 따른 벡터, 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 따른 세포, 또는 제71항 또는 제72항에 따른 약학 조성물의 유전자 치료법에서의 용도.
  75. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 인공 핵산 분자, 제33항 내지 제67항 중 어느 한 항에 따른 벡터, 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 따른 세포, 또는 제71항 또는 제72항에 따른 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  76. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 인공 핵산 분자, 제33항 내지 제67항 중 어느 한 항에 따른 벡터를 세포에 형질감염하는 것을 포함하는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  77. 제76항에 있어서, 세포의 형질감염은 인 비보/엑스 비보(in vitro / ex vivo ) 수행되고 형질감염된 세포는 이를 필요로 하는 대상, 바람직하게 인간 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  78. 제77항에 있어서, 인 비트로( in vitro ) 형질감염되는 세포는 대상, 바람직하게 인간 환자의 분리된 세포인 것을 특징으로 하는 방법.
  79. 제75항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 백신화 방법 또는 유전자 치료법인 것을 특징으로 하는 방법.
  80. i. TOP 유전자의 5'UTR 또는 TOP 유전자의 5'UTR 변이체에서 유래된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이루어진 5'-비번역 영역 요소 (5'UTR 요소) 하나 이상을 갖는 인공 핵산 분자를 제공하는 단계를 포함하는, 인공 핵산 분자로부터 단백질 생산을 증가시키는 방법.
  81. 제80항에 있어서, 5'UTR 요소는 TOP-모티프, 바람직하게 TOP 유전자의 5'UTR에서 유래된 핵산 서열을 포함하지 않고, 바람직하게 5'UTR 요소는 TOP 유전자의 5'UTR의 TOP-모티프의 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 하류에 위치한 뉴클레오티드를 갖고 5'-말단 쪽에서 시작하는 것을 특징으로 하는 방법.
  82. 제80항 또는 제81항에 있어서, 예를 들어 5'TOP 모티프의 삽입, 결실 또는 치환에 의해, 상기 5'UTR은 5'TOP 모티프가 결실되거나 또는 5'UTR는 기능성 5'TOP 모티프를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  83. 제80항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, ii. 척색동물 유전자, 바람직하게 척추동물 유전자, 보다 바람직하게 포유동물 유전자, 가장 바람직하게 인간 유전자의 3'UTR, 또는 척색동물 유전자, 바람직하게 척추동물 유전자, 보다 바람직하게 포유동물 유전자, 가장 바람직하게 인간 유전자의 3'UTR의 변이체에서 유래된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이루어진 3'UTR 요소 하나 이상을 갖는. 인공 핵산 분자를 제공하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  84. 핵산 분자로부터 단백질 생산을 증가시키기 위한, TOP 유전자의 5'UTR 또는 TOP 유전자의 5'UTR의 변이체에서 유래된 핵산 분자를 포함하거나 또는 이루어지는 5'UTR 요소의 용도.
  85. 제84항에 있어서, 5'UTR 요소는 TOP-모티프, 바람직하게 TOP 유전자의 5'UTR에서 유래된 핵산 서열을 포함하지 않고, 바람직하게 5'UTR 요소는 TOP 유전자의 5'UTR의 TOP-모티프의 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 하류에 위치한 뉴클레오티드를 갖고 5'-말단 쪽에서 시작하는 것을 특징으로 하는 용도.
  86. 제84항 또는 제85항에 있어서, 예를 들어 5'TOP 모티프의 삽입, 결실 또는 치환에 의해, 상기 5'UTR은 5'TOP 모티프가 결실되거나 또는 5'UTR는 기능성 5'TOP 모티프를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 용도.
  87. 제84항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 5'UTR 요소는
    척색동물 유전자, 바람직하게 척추동물 유전자, 보다 바람직하게 포유동물 유전자, 가장 바람직하게 인간 유전자의 3'UTR, 또는 척색동물 유전자, 바람직하게 척추동물 유전자, 보다 바람직하게 포유동물 유전자, 가장 바람직하게 인간 유전자의 3'UTR의 변이체에서 유래된 핵산 서열을 포함하거나 또는 이루어진 3'UTR 요소와 조합하여 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  88. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 인공 핵산 분자, 제34항 내지 제67항 중 어느 한 항에 따른 벡터, 또는 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 따른 세포, 및/또는 제71항 또는 제72항에 따른 약학 조성물을 포함하는 키트 또는 키트의 일부.
  89. 제88항에 있어서, 용도에 관한 지시서, 형질감염용 세포, 애쥬반트, 약학 조성물의 투여 수단, 약학적으로 허용가능한 캐리어 및/또는 인공 핵산 분자의 분해 또는 희석을 위한 약학적으로 허용가능한 용액, 벡터 또는 약학 조성물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
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