[go: up one dir, main page]

KR20150001458A - 용해도가 개선된 무정형의 드로네다론 염산염의 제조 방법 - Google Patents

용해도가 개선된 무정형의 드로네다론 염산염의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20150001458A
KR20150001458A KR1020130074708A KR20130074708A KR20150001458A KR 20150001458 A KR20150001458 A KR 20150001458A KR 1020130074708 A KR1020130074708 A KR 1020130074708A KR 20130074708 A KR20130074708 A KR 20130074708A KR 20150001458 A KR20150001458 A KR 20150001458A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydrochloride
amorphous
dronedronic
temperature
solubility
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR1020130074708A
Other languages
English (en)
Inventor
김동호
권택관
김용일
박재현
우종수
Original Assignee
한미약품 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한미약품 주식회사 filed Critical 한미약품 주식회사
Priority to KR1020130074708A priority Critical patent/KR20150001458A/ko
Publication of KR20150001458A publication Critical patent/KR20150001458A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 용해도가 개선된 무정형의 드로네다론 염산염의 제조 방법에 관한 것으로서, 본 발명의 방법에 따라 제조된 무정형의 드로네다론 염산염은 우수한 용해도 및 경시 변화 안정성을 나타내고, 이에 따라 우수한 생체이용률을 나타내는바, 부정맥 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

용해도가 개선된 무정형의 드로네다론 염산염의 제조 방법{METHOD FOR PREPARING AMORPHOUS DRONEDARONE HYDROCHLORIDE WITH ENHANCED SOLUBILITY}
본 발명은 용해도가 개선된 무정형의 드로네다론 염산염의 제조 방법에 관한 것이다.
드로네다론 염산염은 2009년 FDA에 의해 부정맥(arrhythmia) 치료제로 승인받았으며, 발작성 혹은 지속성 심방세동(atrial fibrillation) 또는 심방조동(atrial flutter)에 대한 병력이 있으며 심혈관계 위험 인자가 있는 환자를 치료하는데 사용되어 왔다. 드로네다론 염산염은 현재 사노피-아벤티스에서 멀택(Multaq®)이라는 상품명으로 정제 형태로 시판 중이다.
드로네다론은 아미오다론과 유사한 구조를 가지는 벤조퓨란 유도체이지만, 아미오다론과는 달리 분자 내 요오드기가 없어 갑상선을 비롯한 다른 기관에 독성을 일으키지 않고, 메틸설폰아미드기를 포함하고 있어서 지용성이 감소되어 신경계에 현저히 낮은 독성을 나타낸다.
하지만, 드로네다론 염산염은 pH에 따라 상이한 용해도를 나타내는데, 약 3 내지 5의 pH 범위에서는 약 1 내지 2 mg/mL의 최대 용해도를 나타내지만, 약 6 내지 7의 pH 범위에서는 10 μg/mL의 매우 낮은 용해도를 보인다(대한민국 공개특허공보 제 2001-14,098호 참조). 이와 같은 pH 의존적 용해도 차이 및 CYP3A4에 의한 초회통과효과(Card. Electrophysiol. clin., 2, 2010, 341~358)로 인해, 드로네다론 염산염은 경구투여 시 공복(Fast, 4%) 또는 섭식(Fed, 15%) 상태에서 낮은 생체이용률을 나타내고, 개인 간의 생체이용률 편차도 큰 문제점이 있다.
이에, 첨가물로서 비이온성 친수성 계면활성제(대한민국 특허 제10-0542089호) 또는 친수성 중합체 및 계면활성제(중국 특허 제100560067호)를 사용하여 드로네다론 염산염의 용해도를 개선하고자 하는 시도가 있었다. 하지만 상기 방법은 5 단계 이상의 공정을 거쳐야 하고 제형 과정도 복잡하여 실제 실시하기 어려운 문제가 있을 뿐만 아니라, 용해도 개선을 위해 사용되는 첨가물로 인해 독성이 유발될 우려가 있다. 또한, 대한민국 특허 제10-0849758호는 pH를 3 내지 5로 유지시킬 수 있는 완충 용액 및 수용성 β-사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 비경구 투여용 제약 조성물을 개시하고 있으나, 용해도 개선 효과가 미비하며, 비경구용으로 한정되어 있어 그 쓰임새가 제한적이다.
나아가, 대한민국 공개특허공보 제2012-0094556호 및 제2012-0094557호는 산성 용액에서 용출이 극대화되고, pH 비의존적 용출 양상을 갖는 부정맥 치료제 제제를 기술하고 있다. 상기 문헌에서는 각각 수용성 폴리머와 에틸렌글리콜/비닐카프로락탐/비닐아세테이트 그라프트 중합체를 사용하여 공침형태의 고체 분산체 또는 고체 액체를 제조하거나, 열용융 압출법을 통해서 고체 분산체 또는 고체 액체를 제조하는 방법을 소개하고 있다. 하지만 상기 조성물은 첨가되는 수용성 폴리머 또는 그라프트 중합체의 양이 1:0.1 내지 1:5 중량부로 많은 편이기 때문에 첨가제에 의해 부작용이 발생할 수 있는 단점이 있다.
이에, 첨가제의 양을 최소화하면서 드로네다론 염산염의 용해도를 증가시키고, 나아가 생체 내 흡수율 및 생체이용률을 증가시킬 수 있는 새로운 방법이 요구된다.
이에 본 발명자들은 드로네다론 염산염의 용해도를 개선할 수 있는 방법을 연구하던 중, 종래 공지된 용융법에서 용융 온도를 변경하고 특정 첨가제를 사용함으로써 안정성 및 용해도가 우수한 무정형 드로네다론 염산염을 제조할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 부정맥 치료제로서 유용한 드로네다론 염산염의 용해도 및 이에 따른 생체 내 흡수율을 개선할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (1) 결정형 드로네다론 염산염을 130 내지 200℃의 온도에서 용융시키는 단계; (2) 상기 용융물에 약학적으로 허용가능한 부형제를 첨가하여 혼합하는 단계; 및 (3) 상기 혼합물을 0 내지 40℃의 온도로 냉각시키는 단계를 포함하는, 용해도가 개선된 무정형 드로네다론 염산염의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 무정형의 드로네다론 염산염은 우수한 용해도 및 경시 변화 안정성을 나타내고, 이에 따라 우수한 생체이용률을 나타내는바, 부정맥 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 1의 분말 X-선 회절도 및 시차주사열량곡선을 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 2의 분말 X-선 회절도 및 시차주사열량곡선을 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 3의 분말 X-선 회절도 및 시차주사열량곡선을 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 4의 분말 X-선 회절도 및 시차주사열량곡선을 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 5의 분말 X-선 회절도 및 시차주사열량곡선을 나타낸 것이다.
도 6은 비교예 1의 분말 X-선 회절도 및 시차주사열량곡선을 나타낸 것이다.
도 7은 비교예 2의 분말 X-선 회절도 및 시차주사열량곡선을 나타낸 것이다.
도 8은 비교예 3의 분말 X-선 회절도 및 시차주사열량곡선을 나타낸 것이다.
도 9는 비교예 4의 분말 X-선 회절도 및 시차주사열량곡선을 나타낸 것이다.
도 10은 비교예 5의 분말 X-선 회절도 및 시차주사열량곡선을 나타낸 것이다.
도 11은 실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 4의 드로네다론 염산염의 40℃ 및 상대습도 75%의 가속 조건 보관 시 생성된 총 유연물질의 양을 비교한 것이다.
도 12는 실시예 1 내지 5 및 비교예 3 내지 5의 드로네다론 염산염의 용해도를 비교한 것이다.
본 발명은 (1) 결정형 드로네다론 염산염을 130 내지 200℃의 온도에서 용융시키는 단계; (2) 상기 용융물에 약학적으로 허용 가능한 부형제를 첨가하여 혼합하는 단계; 및 (3) 상기 혼합물을 0 내지 40℃의 온도로 냉각시키는 단계를 포함하는, 용해도가 개선된 무정형 드로네다론 염산염의 제조 방법을 제공한다.
이하, 본 발명에 따른 제조 방법의 각 단계를 상세히 설명한다.
본 발명의 단계 1은 결정형 드로네다론 염산염을 130 내지 200℃의 온도에서 용융시키는 단계이다.
결정형 화합물을 무정형 화합물로 변경시키는 용융법은 본 기술 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 종래 공지된 용융법에 따르면, 결정형 화합물을 화합물의 녹는점 이상의 온도에서 용융시키는 것이 일반적이다. 하지만, 결정형 화합물을 용융시키는 온도와 화합물의 결정형 구조 및 용해도와의 관계는 아직 밝혀진 바 없다. 본 발명은 드로네다론 염산염의 경우 130 내지 200℃의 온도에서 용융시키는 것이 용해도 및 안정성 면에서 우수하다는 결과에 기초하여 안출되었다.
본 발명의 방법에서, 용융 온도가 130℃ 이상이어야만 드로네다론 염산염을 충분히 용융시킬 수 있어서 드로네다론 염산염을 무정형으로 변경시킬 수 있으며, 융용 온도가 200℃ 미만이어야 드로네다론 염산염이 분해되어 유연물질 등 불순물을 발생할 가능성을 줄일 수 있다. 또한, 130 내지 200℃의 온도에서 용융시켜 제조된 드로네다론 염산염은 상기 온도 범위 이외의 온도에서 용융시켜 제조된 드로네다론 염산염에 비해 우수한 용해도를 나타낸다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 140 내지 180℃의 용융 온도가 사용될 수 있다.
본 발명의 단계 (2)는 상기 단계 (1)에서 제조된 용융물에 약학적으로 허용가능한 부형제를 첨가하여 혼합하는 단계이다.
상기 단계에 사용가능한 약학적으로 허용가능한 부형제의 예로는 미결정셀룰로오스, 히프로멜로오스, 에틸셀룰로오스 및 히드록시에틸셀룰로오스로부터 선택되는 셀룰로오스 유도체; 또는 유당, 만니톨, 전분 및 사이클로덱스트린으로부터 선택되는 당 또는 당알코올 유도체를 들 수 있다. 상기 부형제는 드로네다론이 결정형으로 다시 변화되는 것을 방지시켜주며, 유연물질의 증가를 억제하여 안정성을 개선시키는 역할을 한다.
상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 결정형 드로네다론 염산염을 기준으로 1 내지 100 중량%의 양으로 첨가될 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 결정형 드로네다론 염산염을 기준으로 2 내지 80 중량%의 양으로 첨가될 수 있다.
본 발명의 단계 (3)은 단계 (2)의 혼합물을 0 내지 40℃의 온도로 냉각시키는 단계이다. 상기 냉각 과정을 통해 무정형의 드로네다론 염산염을 수득할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 냉각 온도는 10 내지 30℃ 또는 상온일 수 있다.
전술한 본 발명의 제조 방법에 따라 수득된 무정형의 드로네다론 염산염은 제형화의 용이성을 고려하여 추가적인 공정을 통해 분쇄될 수 있으며, 예를 들어, 실험실에서 사용되는 유발/유봉에 의한 분쇄나 상업적으로 이용되는 햄머 밀(Hammer mill), 피츠 밀(Fitz mill) 등을 사용하여 분쇄될 수 있다.
본 발명에 따라 수득된 무정형 드로네다론 염산염은 우수한 용해도 및 경시 변화에 대한 안정성을 나타내는바, 부정맥 치료용 약학적 조성물의 유효 성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 무정형 드로네다론 염산염 외에 당업계에 공지된 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캡슐제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근육내, 정맥내 또는 피하 투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 경구 제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 유당 또는 유당수화물, 만니톨, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우 상기 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 들 수 있다.
본 발명의 무정형 드로네다론 염산염의 유효성분의 투여량은 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따른다. 유효성분으로서 무정형 드로네다론 염산염은 사람을 포함하는 포유동물에 하루 0.01 내지 200 mg/kg(체중), 바람직하게는 10 내지 100 mg/kg(체중)의 양으로 1일 1~2회 또는 On/Off 스케줄로 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다. 일부 경우에 있어서, 상기 언급된 범위보다 적은 투여량 수치가 보다 적합할 수 있고, 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 투여량이 사용될 수도 있으며, 보다 많은 투여량의 경우는 하루에 걸쳐 수회의 적은 투여량으로 분배된다.
본 발명에 따른 무정형의 드로네다론 염산염의 제조 방법은 종래 공지된 무정형의 약물의 제조 방법과 비교할 때 구체적인 용융 및 냉각 온도 범위를 설정함으로써 용해도 측면뿐만 아니라 안정성 측면에서 크게 개선된 효과를 나타낸다. 또한, 본 발명의 방법은 약제학적으로 허용가능한 부형제를 첨가하여 재결정화를 억제할 수 있는 특징을 갖는바, 종래의 기술과 큰 차이가 있다.
약제학적으로 허용가능한 부형제를 첨가하여 용융법으로 제조한 본 발명에 따른 무정형 드로네다론 염산염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 첨가하지 않고 용융법으로 제조한 무정형 드로네다론 염산염을 정제로 제형화하여 비교한 결과, 본 발명의 무정형 드로네다론 염산염을 사용한 정제가 안정성 및 용출률이 향상되었다. 상기 안정성 및 용출률 향상은 식이에 관계없이 복용시 생체이용률을 향상시킬 수 있을 것으로 기대된다.
이하 본 발명을 실시예를 들어 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 용융법에 의한 무정형 드로네다론 염산염의 제조
원말 결정형 드로네다론 염산염(Enaltec, 인도) 100 g을 취하여 160℃로 가열하여 용융시켰다. 상기 용융물에 미결정셀룰로오스 10 g을 첨가하고 교반하여 균일하게 혼합하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각시킨 다음 분쇄하여 무정형 드로네다론 염산염을 제조하였다.
실시예 2 및 3: 용융 온도를 달리한 무정형 드로네다론 염산염의 제조
실시예 1에서 원말 결정형 드로네다론 염산염을 각각 140℃ 및 180℃에서 용융시키는 것을 제외하고, 실시예 1의 과정을 반복하여 각각 실시예 2 및 3의 무정형 드로네다론 염산염을 제조하였다.
비교예 1 및 2: 용융 온도를 달리한 무정형 드로네다론 염산염의 제조
실시예 1에서 원말 결정형 드로네다론 염산염을 각각 120℃ 및 210℃에서 용융시키는 것을 제외하고, 실시예 1의 과정을 반복하여 각각 비교예 1 및 2의 무정형 드로네다론 염산염을 제조하였다.
실시예 4 및 5: 부형제를 달리한 무정형 드로네다론 염산염의 제조
실시예 1에서 미결정셀룰로오스 대신에 각각 유당 및 히프로멜로오스를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1의 과정을 반복하여 각각 실시예 4 및 5의 무정형 드로네다론 염산염을 제조하였다.
비교예 3: 부형제를 제외한 무정형 드로네다론 염산염의 제조
실시예 1에서 미결정셀룰로오스를 사용하지 않는 것을 제외하고, 실시예 1의 과정을 반복하여 비교예 3의 무정형 드로네다론 염산염을 제조하였다.
비교예 4: 원료로 사용되는 원말 결정형 드로네다론 염산염
비교예로서 원말 결정형 드로네다론 염산염(Enaltec, 인도)을 사용하였다.
비교예 5: 시판되고 있는 멀택 정
비교예로서 결정형 드로네다론 염산염을 함유하는 시판 정제 형태인 멀택 정을 사용하였다.
실험예 1: 실시예 및 비교예에서 제조된 드로네다론 염산염의 결정 구조 분석
실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 5의 드로네다론 염산염의 결정 구조를 분말 X-선 회절 분석(XRD) 및 시차주사열량 분석(DSC)에 의해 확인하였다.
구체적으로, XRD는 3℃부터 60℃까지의 온도 범위에서 분당 5℃의 속도로 승온하면서 수행하였고, DSC는 20℃부터 350℃까지의 온도 범위에서 분당 10℃의 속도로 승온하면서 수행하였다.
상기 실험결과를 도 1 내지 10에 나타내었다. 도 1 내지 5는 실시예 1 내지 5의 드로네다론 염산염에 대한 실험 결과로서, XRD 패턴 및 DSC 흡열 곡선이 뚜렷하지 않은 것으로 보아 결정 구조가 무정형임을 알 수 있었다. 또한 도 7 및 8은 비교예 2 및 3의 실험 결과로서, XRD 패턴 및 DSC 흡열 곡선의 결과로 보아 실시예 1 내지 5에서와 같이 결정 구조가 무정형임을 알 수 있었다. 반면, 도 6에서 보는 바와 같이, 120℃의 온도에서 용융시켜 제조된 비교예 1의 드로네다론 염산염은 결정형과 유사한 XRD 패턴 및 145℃ 부근에서 뚜렷한 흡열 곡선을 나타내는 DSC 흡열 곡선의 결과로 미루어 보아 완전히 무정형이 되지 않았음을 알 수 있었다. 한편, 도 9 및 10에서 보는 바와 같이 비교예 4의 원말 드로네다론 염산염 및 드로네다론 염산염을 함유하는 시판 중인 멀택 정은 XRD 패턴 및 DSC 흡열 곡선이 뚜렷이 나타나는 것으로 보아 결정형임을 알 수 있었다.
실험예 2: 가속 조건 안정성 시험
상기 실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 4에서 제조한 무정형 및 결정형 드로네다론 염산염을 대상으로 가속 조건 하에서 3개월간 보관한 후, 드로네다론 염산염 총 유연물질을 하기 조건의 액체 크로마토그래피로 확인하였다.
<가속 안정성 시험 조건>
보관 조건: 40℃ 및 75% 상대습도에서 알루미늄 블리스터 포장 상태
시험 시점: 초기, 1개월, 3개월
분석 대상: 드로네다론 염산염의 총 유연물질
<드로네다론 염산염 유연물질 분석 조건>
사용기기: HPLC(Hitachi 2000 series, 일본)
검출기: 자외부흡광광도계(측정 파장 : 290 nm)
컬럼: 안지름 약 4.6 mm, 길이 250 mm인 스테인레스관에 입경 5 μm의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔이 충전된 컬럼(Inertsil ODS-3)
이동상: A : 인산염 완충액(pH 2.5)
B : 아세토니트릴 : 메탄올 = 50 : 50(v/v)
Figure pat00001
유속: 1.0 mL/분
컬럼 온도: 45℃
상기 분석 조건 하에서 측정된 드로네다론 염산염의 총 유연물질 양(%)을 표 1 및 도 11에 나타내었다.
(단위: %)
시료 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 비교예1 비교예2 비교예3 비교예4
초기 0.15 0.14 0.15 0.13 0.14 0.12 0.58 0.19 0.09
가속 1개월 0.27 0.25 0.24 0.27 0.28 0.19 1.07 0.32 0.15
가속 3개월 0.30 0.29 0.29 0.31 0.32 0.26 2.89 0.41 0.23
상기 결과에서 보는 바와 같이, 210℃의 온도에서 용융시킨 드로네다론 염산염(비교예 2)은 결정 구조가 무정형으로 변경되기는 했지만, 높은 온도로 인해 드로네다론 염산염이 분해되어 초기 유연물질 양이 상대적으로 높았으며, 가속 조건에서 시간이 지남에 따라 더 크게 증가하였다. 반면, 140℃ 내지 180℃의 온도 범위에서 용융시킨 드로네다론 염산염(실시예 1 내지 3)은 원말 결정형 드로네다론 염산염(비교예 4)에 비해 초기 총 유연물질 양이 다소 높았으나, 시간이 지남에 따라 증가폭이 작아지면서 안정한 경향을 보였다. 상기 결과는 용융법으로 무정형 드로네다론 염산염 제조 시 용융 온도가 안정성에 중요한 영향을 미친다는 것을 보여준다.
또한, 부형제를 첨가한 드로네다론 염산염(실시예 1 내지 5)은 부형제를 사용하지 않은 드로네다론 염산염(비교예 3)에 비해 유연물질의 함량이 적었으며, 부형제를 달리한 실시예 4 및 5의 결과가 실시예 1 내지 3과 유사하였다. 상기 결과를 부형제를 사용함으로써 안정성을 확보할 수 있으며, 상기 효과는 부형제의 종류에 크게 좌우되지 않는다는 것을 보여준다.
실험예 3: 용해도 시험
상기 실시예 1 내지 5 및 비교예 3 내지 5 에서 제조한 무정형 및 결정형 드로네다론 염산염을 대상으로 pH 1.2, 4.0, 4.5, 6.8 및 정제수에서 용해도 시험을 실시하였다. 비교예 1은 앞선 실험 결과에서 결정형 구조이어서 제외시켰고, 비교예 2는 앞선 실험 결과에서 안정성이 불량하여 제외시켰다. 상기 용해도 실험 결과를 도 12에 나타내었다.
<드로네다론 염산염 용해도 분석 조건>
사용기기: HPLC(Hitachi 2000 series, 일본)
검출기: 자외부흡광광도계(측정 파장: 290 nm)
컬럼: 안지름 약 4.6 mm, 길이 150 mm인 스테인레스관에 입경 5 μm의 액체크로마토그래프용 옥틸실릴화한 실리카겔이 충전된 컬럼(Inertsil C8, GL Science)
이동상: 인산염완충액(pH 2.5): 아세토니트릴 = 50 : 50(v/v)
유속: 1.5 mL/분
컬럼 온도: 45℃
상기 시험 결과, 비교예 4의 원말 결정형 드로네다론 염산염의 용해도는 pH 1.2, 4.0, 4.5, 6.8 및 정제수에서 각각 9.4, 1100.0, 1946.9, 5.3 및 767.4 μg/mL의 용해도를 보였으며, 시판 중인 멀택 정인 비교예 5는 비이온성 친수성 계면활성제의 첨가로 인해 pH 6.8에서 9.3 μg/mL로 원말의 결정형 드로네다론 염산염에 비해 높았으며, 다른 pH 및 정제수에서는 비교예 4와 유사한 용해도를 보였다.
반면, 실시예 1 내지 5의 용융법을 이용해 제조한 무정형 드로네다론 염산염의 용해도는 평균적으로 각각 17.5, 1470.5, 2803.4, 9.5 및 1587.2 μg/mL으로서, 비교예 4 및 5에 비해 1.4 내지 2.1 배 정도 높은 용해도를 나타내었다. 하지만 추가적인 부형제없이 제조한 비교예 3의 드로네다론 염산염은 실시예 1 내지 5에 비해 유사하거나 다소 낮은 용해도를 나타내었다.

Claims (8)

  1. (1) 결정형 드로네다론 염산염을 130 내지 200℃의 온도에서 용융시키는 단계;
    (2) 상기 용융물에 약학적으로 허용가능한 부형제를 첨가하여 혼합하는 단계; 및
    (3) 상기 혼합물을 0 내지 40℃의 온도로 냉각시키는 단계
    를 포함하는, 용해도가 개선된 무정형 드로네다론 염산염의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (1)에서 결정형 드로네다론 염산염을 140 내지 180℃의 온도에서 용융시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 (2)에서 상기 약학적으로 허용가능한 부형제가 셀룰로오스 유도체, 당 또는 당알코올 유도체인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 셀룰로오스 유도체가 미결정셀룰로오스, 히프로멜로오스, 에틸셀룰로오스 또는 히드록시에틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 당 또는 당알코올 유도체가 유당, 만니톨, 전분 또는 사이클로덱스트린인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계 (2)에서 상기 약학적으로 허용가능한 부형제가 결정형 드로네다론 염산염을 기준으로 1 내지 100 중량%의 양으로 첨가되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 제1항의 방법에 의해 제조된, 용해도가 개선된 무정형 드로네다론 염산염.
  8. 제7항의 무정형 드로네다론 염산염 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 부정맥 치료용 약학적 조성물.
KR1020130074708A 2013-06-27 2013-06-27 용해도가 개선된 무정형의 드로네다론 염산염의 제조 방법 Withdrawn KR20150001458A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130074708A KR20150001458A (ko) 2013-06-27 2013-06-27 용해도가 개선된 무정형의 드로네다론 염산염의 제조 방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130074708A KR20150001458A (ko) 2013-06-27 2013-06-27 용해도가 개선된 무정형의 드로네다론 염산염의 제조 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150001458A true KR20150001458A (ko) 2015-01-06

Family

ID=52475212

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020130074708A Withdrawn KR20150001458A (ko) 2013-06-27 2013-06-27 용해도가 개선된 무정형의 드로네다론 염산염의 제조 방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20150001458A (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101576695B1 (ko) 복소환식 화합물의 비정질체, 이를 포함하는 고체 분산체, 약제 및 그 제조법
CN101006081B (zh) 奈必洛尔及其药学可接受盐、制备方法以及奈必洛尔的药物组合物
CN112076192A (zh) 包含喹啉衍生物或其盐的药物组合物及其制备方法
CN110944638A (zh) 尼拉帕尼组合物
JP2013209419A (ja) 酢酸バゼドキシフェン製剤
EP3299014B1 (en) Somcl-9112 solid dispersion and preparation method thereof and somcl-9112 solid preparation containing somcl-9112 solid dispersion
AU2016310632A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising Afatinib
AU2024216408A1 (en) Improved bromocriptine formulations
KR20210125994A (ko) 비정질 스파르센탄 조성물
JP2021121645A (ja) １５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形
US20240343735A1 (en) Hydrochloride Salt of Inupadenant, Pharmaceutical Compositions and Methods of Use Thereof
WO2015145145A1 (en) Pharmaceutical composition comprising lapatinib
EP2435052B1 (en) Solid oral dosage forms of lamivudine with isomalt
EP3135666A1 (en) (s)-oxiracetam crystal form iii, preparation method therefor, and application thereof
CN113288859B (zh) 奥拉帕尼药物组合物及其制剂、制备方法和用途
EP2359816A1 (en) Aripiprazole formulations
RU2767872C2 (ru) Фармацевтическая композиция и способ ее получения
ES2651689T3 (es) Forma salina de alfa-6-mPEG6-O-hidroxicodona sólida como antagonista opioide y usos de la misma
US20230124923A1 (en) Instant release pharmaceutical preparation of anticoagulant and preparation method therefor
EP3759076A1 (en) Crystalline form ii of darolutamide
KR20150001458A (ko) 용해도가 개선된 무정형의 드로네다론 염산염의 제조 방법
JP2015504913A (ja) 安定な非晶質のラルテグラビルカリウムプレミックス、及び、その調製方法
WO2021236581A1 (en) Granules for 3d printing technology
AU2018249608A1 (en) Methods of improving the solubility and bioavailability of therapeutic agents
KR20180003340A (ko) 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PA0109 Patent application

Patent event code: PA01091R01D

Comment text: Patent Application

Patent event date: 20130627

PG1501 Laying open of application
PC1203 Withdrawal of no request for examination
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid