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KR20160048988A - 트라이아졸론 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

트라이아졸론 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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KR20160048988A
KR20160048988A KR1020167008627A KR20167008627A KR20160048988A KR 20160048988 A KR20160048988 A KR 20160048988A KR 1020167008627 A KR1020167008627 A KR 1020167008627A KR 20167008627 A KR20167008627 A KR 20167008627A KR 20160048988 A KR20160048988 A KR 20160048988A
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KR
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cycloalkyl
phenyl
halogen
propyl
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Application number
KR1020167008627A
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English (en)
Inventor
니콜라스 시몬 스톡
오스틴 치-유 첸
얄다 모스토피 브라보
제이슨 두아르테 야친토
Original Assignee
인셉션 2 인코퍼레이티드
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Publication date
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Abstract

본원에 개시된 발명은 전립선암, 유방암, 대장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 흑색종 및 다른 암들의 치료에 유용한 식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 발명은 또한 치료적 유효량의 식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 본원에 개시된 발명은 또한 전립선암, 유방암, 난소암, 간암, 신장암, 대장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 흑색종 및 다른 암들의 치료 방법에도 관한 것이다. 본원에 개시된 발명은 추가로 PPARα 및 PPARδ의 이중 길항제인 화합물의 치료적 유효량의 투여를 포함하는, 전립선암, 유방암, 대장암, 췌장암, 만성 림프구성 백혈병, 흑색종 및 다른 암들의 치료 방법에 관련된다. 발명의 화합물 및 약학 조성물은 또한 바이러스 감염, 예컨대 HCV 감염 및 HIV 감염의 치료에도 유용하다. 본원에 개시된 발명은 또한 PPARα 및 PPARδ의 이중 길항제의 치료적 유효량의 투여를 포함하는, 급성 및 만성 골수성 백혈병뿐 아니라 다른 암들의 개시 및/또는 재발을 방지하는 방법에도 관련된다.

Description

트라이아졸론 화합물 및 이의 용도{TRIAZOLONE COMPOUNDS AND USES THEREOF}
관련 출원
본 출원은 2013년 9월 6일에 "트라이아졸론 화합물 및 이의 용도"라는 제목으로 출원된 미국 임시 특허출원 번호 61/874,956호의 이익을 주장하며, 그것은 전체 내용이 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 신규한 트라이아졸론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 이들 화합물은 PPARα 및 PPARδ의 이중 길항제로, 전립선암, 유방암, 대장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 흑색종 및 다른 암들의 치료에 유용하다. 본원에 개시된 발명은 또한 PPARα 및 PPARδ 두 가지의 길항제인 화합물의 투여를 포함하는, 전립선암, 유방암, 난소암, 간암, 신장암, 대장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 흑색종 및 다른 암의 치료 방법에도 관한 것이다. 발명의 화합물 및 약학 조성물은 또한 바이러스 감염, 예컨대 HCV 감염 및 HIV 감염의 치료에도 유용하다.
다양한 암의 치료에 있어 대단한 진보가 이루어진 한편으로, 많은 경우에, 암 치료는 계속해서 문제의 암에 대해서보다 건강한 세포들에 대해 미약하게 덜 화학독성인 하나 또는 그 이상의 항암제를 투여하는 것이 관건이다. 이런 문제를 인식하고, 특정 암세포에 특별한 표현형 행동방식의 장점을 확인하고, 이해하며 이용하는 것을 목표로 한 실질적인 연구 노력이 진행되었다. 대부분의 암세포 유형들은 정상 세포에서 발견되는 것과 같은 산화성 인산화를 통해서보다는 호기성 당분해를 통해 세포 과정들을 위한 에너지를 생성하는 것으로 오랫동안 관찰되었다. "바르부르크 효과"로 알려지게 된 이 과정은 매우 에너지 비효율적이고, 에너지 결핍을 채우기 위해 암세포 미토콘드리아가 글루코오스 발효에 의지하는 것을 필요로 한다. 아마도 1990년대 중반 이래로 연구자들은 "바르부르크 효과" 및 암세포 미토콘드리아 대사의 관련된 측면들의 장점을 취하는 암 치료 방법을 확인하고자 하였다. 예를 들면 Wang, et. al (Small mitochondrial-targeting molecules as anti-cancer agents, Mol. Aspects Med. 2010 February; 31(1):75-92 참조)를 들 수 있다.
Samudio 등은 문헌에서 (Samudio, et. al., J. Clin. Invest. 120:142-156 (2010)), 특정 백혈병 셀라인에서 "미토콘드리아 언커플링 (mitochondrial uncoupling, ATP 합성 없이 산소의 환원을 계속하는 것)은 최근 백혈병 세포에서 산소의 당분해 억제 능력을 회피하고, 피루브산염 산화로부터 지방산 산화(FAO)로 이동함으로써 당분해에 대한 대사적 친화성을 촉진할 수 있는 것으로 밝혀졌다"고 개시하였다. Samudio 등은 또한, FAO의 억제가 인간 백혈병 세포가 세포자살(apoptosis)로 감작시킬 수 있고, 또한 FAO의 억제가 백혈병의 치료에 유용성을 제공할 수 있음을 가리키는 데이터를 제공하였다.
PPARα는 지방산 산화의 중요한 조절제인 것으로 알려져 있다 (Pyper, et. al., Nucl. Recept. Signal. 8:e002., e002 (2010) 참조). PPARα 유전자의 발현은 인간 만성 림프구성 백혈병 (CLL)에서 더 높을 수 있고, 이것은 이 암 유형이 FAO를 감소시킬 목적의 치료법들에 민감해지게 만드는 것으로 보고되었다 (Samudio et al, J. Clin. Invest. 120:142-156 (2010)). 이 효과는 여러 암 유형에 일반화시킬 수 있다. 예를 들어, 난소암 및 유방암 (Linher-Melville et al, 2011, BMC, 4; 11:56)은 지방세포 풍부 환경에서 잘 자라고, 그 결과로서 지방산 대사를 감소시키는 표적화된 치료법들에 의해 영향을 덜 받을 수 있다 (Nieman et al, 2011, Nat Med. 2011 Oct 30;17(11):1498-503). FAO에 의존하는 또 다른 암은 전립선암 (Liu, Prostate Cancer Prostatic Dis., 2006; 9(3):230-4), 대장암 (Holla et al, 2011, JCB 286(34):30003-30009), 췌장암 (Khasawneh et al, 2009, PNAS, 106(9):3354-3359) 및 폐암 (Zaugg et al, 2011, Genes and Development, 25:1041-1051)을 포함한다.
GW6471 (Xu, et. al, Nature 415, 813-817 (2002)) 및 MK-866 (Kehrer, et. al, Biochem. J. 356, 899-906 (2001))은 PPARα의 길항제로서 확인되었다. 더욱이 주요 활성이 FLAP의 억제제인 MK-866은 인간 만성 림프구성 백혈병 셀라인에서 FLAP-의존성 방식으로 세포자살 (Apoptosis)을 유도하는 것으로 개시되었고; 또한 전립선 및 교아세포종 셀라인에서 세포자살 (Apoptosis)을 유도하는 것으로 개시되었다.
PPARα에 유사하게, PPARδ는 지질 대사에 관여되고 글루코오스로부터 지방산 활용으로의 이동을 가능하게 할 수 있다 (Vamecq, et. al., PPAR Research, Vol. 2012, ID 304760). PPARδ는 PPARα와 동일한 많은 유전자를 상향조절하고 PPARα 결핍 상태를 보상할 수 있다. 그러므로, 지방산 산화를 완전히 억제하기 위해서 이중 길항제로 두 개의 수용체를 모두 차단하는 것이 필요할 수 있다. FAO에 크게 의존하는 암에서, 작은 분자들에 의한 PPARα 및/또는 PPARδ의 길항작용은 증식을 축소시키거나 정지시키고, 면역억제를 감소시키거나 반전시키고, 아폽토시스를 증강시키고, 다른 항암제들에 대한 민감성을 증가시키기 위한 많은 항암치료 기회를 제공한다는 것이 본 발명자들의 신념이다. 이들 암은 다른 것들 중에서도 전립선암, 유방암, 대장암 및 췌장암을 포함한다.
만성 골수성 백혈병 (CML)은 조혈 줄기세포 (HSC) 질병의 모델이다. 2008년도에, Ito 등은 전골수성 백혈병 (PML) 유전자 발현의 손실을 CML에서 유리한 결과와 연결짓는 증거를 개시하였다 (Ito et al, Nature, 2008 June 19; 453 (7198) 1072-1078). 보다 최근에, Ito 등은 PML 경로에서, PPARδ의 손실 및 수반되는 조혈 줄기세포 (HSC) 유지의 미토콘드리아 FAO 유도 손실의 억제를 개시하였다 (Ito et al, Nature Medicine 18, 1350-1358 (2012)). 더욱이, Carracedo 등은 PML 발현이 3D 기저막 유방암에서 루멘 충전을 허용한 반면, 그 효과가 FAO의 억제에 의해 반전되었음을 개시하였다 (Carracedo et al, J. Clin. Invest. 2012;122(9):3088-3100). 이런 증거 및 다른 증거는 지방산 산화의 억제가 PPAR (PPARα를 포함함)의 길항작용을 통해, 백혈병 줄기세포 차이를 억제하는 데 효과적인 것으로 증명되고, 따라서 다른 암뿐만 아니라 급성 및 만성 골수성 백혈병의 개시 및/또는 재발을 방지하는데 효과적인 것을 증명할 것이라는 본 발명자들의 견해를 지지한다.
PPARα 길항제는 또한 HCV 복제를 억제하고 그로써 HCV 감염의 치료에 유용한 것으로 증명된 것으로 밝혀졌다 (Rakic, B. et. al, Chem. & Biol. 13, 23-30 (January 2006)). 일부 구현예에서, PPAR 조절제는 바이러스 전사 및 복제를 억제하고 그로써 바이러스 질병의 치료에 유용한 것으로 증명된 것으로 밝혀졌다 (Capeau et al, PPAR Research Volume 2009, Article ID 393408, 2 pages). 일부 구현예에서, PPARα 길항제는 HIV 감염의 치료에 유용하다. PPARα 길항제는 또한 대사성 장애의 치료에 유용한 것으로 개시되었다 (WO2012/027482A2). 대사성 장애는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 당뇨병, 비만, 대사 증후군, 손상된 글루코오스 내성, 증후군 X 및 심혈관 질병을 포함한다.
발명의 요약
본원에 개시된 발명은 다음 식 Ia 및 Ib의 화합물:
Figure pct00001
Figure pct00002
및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 그것들은 전립선암, 유방암, 대장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 흑색종 및 다른 암의 치료에 유용하다. 발명은 또한 식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 본원에 개시된 발명은 또한 전립선암, 유방암, 난소암, 간암, 신장암, 대장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 흑색종 및 다른 암의 치료 방법에도 관련된다. 본원에 개시된 발명은 또한 PPARα 및 PPARδ 둘 모두의 길항제인 화합물의 치료적 유효량의 투여를 포함하는, 전립선암, 유방암, 난소암, 간암, 신장암, 대장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 흑색종 및 다른 암의 치료 방법에도 관련된다. 발명의 화합물 및 약학적 조성물은 또한 바이러스 감염, 예컨대 HCV 감염 및 HIV 감염의 치료에 유용하다.
도 1은 B16F10 흑색종 세포의 폐로의 전이 억제능을 나타내는 도이다.
참조에 의한 포함
본 명세서에서 언급된 모든 공보 및 특허 출원은 본원에서 각각의 개별적인 공보 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함된 것을 나타낸 것과 같은 정도로 참조로 본원에 포함된다.
발명의 상세한 설명
한 측면으로, 발명은 다음 식 Ia 및 Ib의 화합물:
Figure pct00003
Figure pct00004
또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 상기 식에서
A1은 페닐 또는 피리딘이고;
A2는
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
로부터 선택되며, 이때 A2a는 페닐 또는 헤테로방향족 고리에 1, 2 또는 3개의 N을 가지는 6-원 헤테로방향족 고리이고, A2b는 0, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지는 5-원 헤테로방향족 고리이며;
X는 -(CH2)m- 및 -(CH2)m-NH-(CH2)n-으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 및 m + n이고, 여기서 m + n은 2, 3 또는 4이며;
o는 0, 1 또는 2이고;
R1, R2 및 R9는 각각
(a) 수소,
(b) 할로겐,
(c) -CN,
(d) -CF3,
(e) -C1-6알킬,
(g) -0-(R8) 및
(h) -C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
여기서 선택 (e)의 알킬 부분과 선택 (h)의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐으로 치환되고;
R3는
(a) 수소,
(b) 할로겐,
(c) -CN,
(d) -CF3,
(e) -C1-6알킬,
(f) -C1-6알킬-C(=0)OH,
(g) -0-(R8),
(h) -N(R7)(R8),
(i) -N(R7)S(=0)2(R8),
(j) -C3-6사이클로알킬 및
(k) 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 선택 (e) 및 (f)의 알킬 부분 및 선택 (j)의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐, 옥소 또는 하이드록실로 치환되고,
선택 (k)의 헤테로고리는 임의로 할로겐, 니트로, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C3- 6사이클로알콕시, -NH(C1- 6알킬), -NH(C3- 6사이클로알킬), -N(C1- 6알킬)2, -N(C3- 6사이클로알킬)2, -S(=0)0C1-6알킬, -S(=0)0C3 - 6사이클로알킬, 하이드록실 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환되며;
R4는
(a) 수소,
(b) -N(R7)(R8),
(c) -N(R7)S(=0)2R8,
(d) -N(R7)-C(=0)R8,
(e) -N(R7)C(=0)OR8,
(f) -OC(=0)N(R7)(R8),
(g) -O-R8,
(h) -C1-4알킬-C(=0)NHS(=0)2R7,
(i) -C1-4알킬-S(=0)2NHC(=0)R7,
(j) -C1-4알킬-C(=0)-N(R7)(R8),
(k) -C1-4알킬-N(R7)C(=0)(R8),
(1) -C1-4알킬-N(R7)S(=0)2(R8),
(m) -C1-4알킬-S(=0)2N(R7)(R8),
(n) -C1-4알킬-N(R7)C(=0)0(R8),
(o) -C1-4알킬-0-C(=0)N(R7)(R8),
(p) -C1-4알킬-C(=0)(R7),
(q) -C1-4알킬-C(R7)(R8)OH,
(r) -C1-4알킬-0(R7),
(s) -C1-6알킬-C(=O)OH,
(t) -C2-6알케닐-C(=0)OH,
(u) -C3-6사이클로알킬-C(=0)OH,
(v) -C3-6사이클로알킬-C(=0)NHS(=0)2R7,
(w) -C3-6사이클로알킬-S(=0)2NHC(=0)R7,
(x) -C3-6사이클로알킬-C(=0)-N(R7)(R8),
(y) -C3-6사이클로알킬-N(R7)C(=0)(R8),
(z) -C3-6사이클로알킬-N(R7)S(=0)2(R8),
(aa) -C3-6사이클로알킬-S(=0)2N(R7)(R8),
(bb) -C3-6사이클로알킬-N(R7)C(=0)0(R8),
(cc) -C3-6사이클로알킬-0-C(=0)N(R7)(R8),
(dd) -C3-6사이클로알킬-C(=0)(R7),
(ee) -C3-6사이클로알킬-C(R7)(R8)OH,
(ff) -C3-6사이클로알킬-0(R7),
(gg) -C(=0)OH,
(hh) -C(=0)NR7S(=0)2(R8),
(ii) -N(R7)S(=0)2N(R8)2 및
(jj) 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 선택 (h), (i), (j), (k), (1), (m), (n), (o), (p), (q), (r) 및 (s)의 알킬 부분, 선택 (t)의 알케닐 부분 및 선택 (u), (v), (w), (x), (y), (z), (aa), (bb), (cc), (dd), (ee) 및 (ff)의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐, -C1- 6알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 6사이클로알콕시, 아릴, -C1-6알킬아릴, 하이드록실 또는 옥소로 단일- 또는 이중-치환되며,
선택 (jj)의 헤테로고리는 임의로 할로겐, 니트로, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, 할로 C1- 6알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C3- 6사이클로알콕시, -NH(C1- 6알킬), -NH(C3- 6사이클로알킬), -N(C1- 6알킬)2, -N(C3- 6사이클로알킬)2, -S(=0)0C1 - 6알킬, -S(=0)0C3 - 6사이클로알킬, 하이드록실 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환되고,
단 R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이어야 하며;
R5는
(a) -C1-6알킬,
(b) -C1-4알킬(R7),
(c) -아릴,
(d) -헤테로아릴,
(e) -C3-6사이클로알킬,
(f) -C3-6사이클로알킬(R7) 및
(g) -C2-6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 선택 (a) 및 (b)의 알킬 부분은 임의로 할로겐으로 치환되며, 선택 (e) 및 (f)의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐으로 치환되고, 선택 (g)의 알케닐은 임의로 할로겐 또는 C1- 4알킬로 치환되며,
선택 (c)의 아릴 및 선택 (d)의 헤테로아릴은 임의로 할로겐, 니트로, -C1- 6알킬, -CF3, -C1- 6알콕시, 할로 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C3- 6사이클로알킬, -C3- 6사이클로알콕시 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환되고;
R6는
(a) 아릴 및
(b) 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 선택 (a)의 아릴 및 선택 (b)의 헤테로아릴은 임의로 할로겐, 니트로, -CF3, -OCF3, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, 할로 C1- 6알킬, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, -N(C3-6사이클로알킬)2, -S(=0)0C1 - 6알킬, -S(=0)0C3-6사이클로알킬 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로
(a) 수소,
(b) -C1-6알킬,
(c) -C3-6사이클로알킬,
(d) 아릴,
(e) 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 선택 (b)의 알킬 부분 및 선택 (c)의 사이클로알킬 부분은 각각 임의로 할로겐, 하이드록실, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 6사이클로알킬 또는 -C3- 6사이클로알콕시로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고,
선택 (d)의 아릴 부분 및 선택 (e)의 헤테로아릴 부분은 각각 임의로 할로겐, 니트로, -C1- 6알킬, -C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C3- 6사이클로알콕시, -NH(C1- 3알킬), -NH(C3- 6사이클로알킬), -N(C1-3알킬)2, -N(C3-6사이클로알킬)2, -S(=0)0C1 - 4알킬, -S(=0)0C3 - 6사이클로알킬, -C(=O)C1- 4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록실, CN 및 -(C=O)OH로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환된다.
다른 측면으로 발명은 다음 식 Ia 및 Ib의 화합물:
Figure pct00007
Figure pct00008
또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관련되는데, 상기 식에서:
A1은 페닐이고;
A2는
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
로부터 선택되며, 이때 A2a는 페닐 또는 헤테로방향족 고리에 1, 2 또는 3개의 N을 가지는 6-원 헤테로방향족 고리이고, A2b는 0, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지는 5-원 헤테로방향족 고리이며;
X는 -(CH2)m- 및 -(CH2)m-NH-(CH2)n-으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 및 m + n이고, 여기서 m + n은 2, 3 또는 4이며;
o는 0, 1 또는 2이고;
R1, R2 및 R9는 각각
(a) 수소,
(b) 할로겐,
(c) -CN,
(d) -CF3,
(e) -C1-6알킬,
(g) -0-(R8) 및
(h) -C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
여기서 선택 (e)의 알킬 부분과 선택 (h)의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐으로 치환되고;
R3는
(a) 수소,
(b) 할로겐,
(c) -CN,
(d) -CF3,
(e) -C1-6알킬,
(f) -C1-6알킬-C(=0)OH,
(g) -0-(R8),
(h) -N(R7)(R8),
(i) -N(R7)S(=0)2(R8),
(j) -C3-6사이클로알킬 및
(k) 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 선택 (e) 및 (f)의 알킬 부분 및 선택 (j)의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐, 옥소 또는 하이드록실로 치환되고,
선택 (k)의 헤테로고리는 임의로 할로겐, 니트로, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C3- 6사이클로알콕시, -NH(C1- 6알킬), -NH(C3- 6사이클로알킬), -N(C1- 6알킬)2, -N(C3- 6사이클로알킬)2, -S(=0)0C1-6알킬, -S(=0)0C3 - 6사이클로알킬, 하이드록실 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환되며;
R4는
(a) 수소,
(b) -N(R7)(R8),
(c) -N(R7)S(=0)2R8,
(d) -N(R7)-C(=0)R8,
(e) -N(R7)C(=0)OR8,
(f) -OC(=0)N(R7)(R8),
(g) -O-R8,
(h) -C1-4알킬-C(=0)NHS(=0)2R7,
(i) -C1-4알킬-S(=0)2NHC(=0)R7,
(j) -C1-4알킬-C(=0)-N(R7)(R8),
(k) -C1-4알킬-N(R7)C(=0)(R8),
(1) -C1-4알킬-N(R7)S(=0)2(R8),
(m) -C1-4알킬-S(=0)2N(R7)(R8),
(n) -C1-4알킬-N(R7)C(=0)0(R8),
(o) -C1-4알킬-0-C(=0)N(R7)(R8),
(p) -C1-4알킬-C(=0)(R7),
(q) -C1-4알킬-C(R7)(R8)OH,
(r) -C1-4알킬-0(R7),
(s) -C1-6알킬-C(=O)OH,
(t) -C2-6알케닐-C(=0)OH,
(u) -C3-6사이클로알킬-C(=0)OH,
(v) -C3-6사이클로알킬-C(=0)NHS(=0)2R7,
(w) -C3-6사이클로알킬-S(=0)2NHC(=0)R7,
(x) -C3-6사이클로알킬-C(=0)-N(R7)(R8),
(y) -C3-6사이클로알킬-N(R7)C(=0)(R8),
(z) -C3-6사이클로알킬-N(R7)S(=0)2(R8),
(aa) -C3-6사이클로알킬-S(=0)2N(R7)(R8),
(bb) -C3-6사이클로알킬-N(R7)C(=0)0(R8),
(cc) -C3-6사이클로알킬-0-C(=0)N(R7)(R8),
(dd) -C3-6사이클로알킬-C(=0)(R7),
(ee) -C3-6사이클로알킬-C(R7)(R8)OH,
(ff) -C3-6사이클로알킬-0(R7),
(gg) -C(=0)OH,
(hh) -C(=0)NR7S(=0)2(R8),
(ii) -N(R7)S(=0)2N(R8)2 및
(jj) 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 선택 (h), (i), (j), (k), (1), (m), (n), (o), (p), (q), (r) 및 (s)의 알킬 부분, 선택 (t)의 알케닐 부분 및 선택 (u), (v), (w), (x), (y), (z), (aa), (bb), (cc), (dd), (ee) 및 (ff)의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐, -C1- 6알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 6사이클로알콕시, 아릴, -C1-6알킬아릴, 하이드록실 또는 옥소로 단일- 또는 이중-치환되며,
선택 (jj)의 헤테로고리는 임의로 할로겐, 니트로, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, 할로 C1- 6알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C3- 6사이클로알콕시, -NH(C1- 6알킬), -NH(C3- 6사이클로알킬), -N(C1- 6알킬)2, -N(C3- 6사이클로알킬)2, -S(=0)0C1 - 6알킬, -S(=0)0C3 - 6사이클로알킬, 하이드록실 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환되고,
단 R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이어야 하며;
R5는
(a) -C1-6알킬,
(b) -C1-4알킬(R7),
(c) -아릴,
(d) -헤테로아릴,
(e) -C3-6사이클로알킬,
(f) -C3-6사이클로알킬(R7) 및
(g) -C2-6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 선택 (a) 및 (b)의 알킬 부분은 임의로 할로겐으로 치환되며, 선택 (e) 및 (f)의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐으로 치환되고, 선택 (g)의 알케닐은 임의로 할로겐 또는 C1-4알킬로 치환되며,
선택 (c)의 아릴 및 선택 (d)의 헤테로아릴은 임의로 할로겐, 니트로, -C1- 6알킬, -CF3, -C1- 6알콕시, 할로 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C3- 6사이클로알킬, -C3- 6사이클로알콕시 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환되고;
R6는
(a) 아릴 및
(b) 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 선택 (a)의 아릴 및 선택 (b)의 헤테로아릴은 임의로 할로겐, 니트로, -CF3, -OCF3, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, 할로 C1- 6알킬, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, -N(C3-6사이클로알킬)2, -S(=0)0C1 - 6알킬, -S(=0)0C3-6사이클로알킬 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로
(a) 수소,
(b) -C1-6알킬,
(c) -C3-6사이클로알킬,
(d) 아릴 및
(e) 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 선택 (b)의 알킬 부분 및 선택 (c)의 사이클로알킬 부분은 각각 임의로 할로겐, 하이드록실, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 6사이클로알킬 또는 -C3- 6사이클로알콕시로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고,
선택 (d)의 아릴 부분 및 선택 (e)의 헤테로아릴 부분은 각각 임의로 할로겐, 니트로, -C1- 6알킬, -C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C3- 6사이클로알콕시, -NH(C1- 3알킬), -NH(C3- 6사이클로알킬), -N(C1-3알킬)2, -N(C3-6사이클로알킬)2, -S(=0)0C1 - 4알킬, -S(=0)0C3 - 6사이클로알킬, -C(=O)C1- 4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록실, CN 및 -(C=O)OH로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환된다.
상기 측면에 속하는 한 속 (genus)에서,
A1은 페닐이고;
A2는
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
로부터 선택되며, 이때 A2a는 페닐 또는 헤테로방향족 고리에 1, 2 또는 3개의 N을 가지는 6-원 헤테로방향족 고리이고, A2b는 0, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지는 5-원 헤테로방향족 고리이며;
X는 -(CH2)m- 및 -(CH2)m-NH-(CH2)n-으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 및 m + n이고, 여기서 m + n은 2, 3 또는 4이며;
R1, R2 및 R9는 각각
(a) 수소,
(b) 할로겐,
(c) -CN,
(d) -CF3,
(e) -C1-6알킬,
(g) -0-(R8) 및
(h) -C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 선택 (e)의 알킬 부분과 선택 (h)의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐으로 치환되며;
R3는
(a) 수소,
(b) -CF3,
(c) -C1-4알킬,
(d) -0-(R8),
(e) -N(R7)S(=0)2(R8),
(f) -C3-6사이클로알킬 및
(g) 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 선택 (c)의 알킬 부분 및 선택 (f)의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐, 옥소 또는 하이드록실로 치환되며,
선택 (g)의 헤테로고리는 임의로 할로겐, 니트로, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C3- 6사이클로알콕시, -NH(C1- 6알킬), -NH(C3- 6사이클로알킬), -N(C1- 6알킬)2, -N(C3- 6사이클로알킬)2, -S(=0)0C1-6알킬, -S(=0)0C3 - 6사이클로알킬, 하이드록실 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환되고;
R4는
(a) 수소,
(b) -N(R7)S(=0)2R8,
(c) -O-R8,
(d) -C1-6알킬-C(=0)OH,
(e) -C3-6사이클로알킬-C(=0)OH,
(f) -C(=0)OH 및
(g) 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 선택 (d)의 알킬 부분 및 선택 (e)의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐, -C1- 6알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 6사이클로알콕시, 아릴, -C1- 6알킬아릴, 하이드록실 또는 옥소로 단일- 또는 이중-치환되고,
선택 (g)의 헤테로고리는 임의로 할로겐, 니트로, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, 할로 C1- 6알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C3- 6사이클로알콕시, -NH(C1- 6알킬), -NH(C3- 6사이클로알킬), -N(C1- 6알킬)2, -N(C3- 6사이클로알킬)2, -S(=0)0C1 - 6알킬, -S(=0)0C3 - 6사이클로알킬, 하이드록실 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환되며,
단 R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이어야 하고;
R5는
(a) -C1-6알킬,
(b) -C1-4알킬(R7),
(c) -아릴,
(d) -헤테로아릴,
(e) -C3-6사이클로알킬,
(f) -C3-6사이클로알킬(R7) 및
(g) -C2-6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 선택 (a) 및 (b)의 알킬 부분은 임의로 할로겐으로 치환되고, 선택 (e) 및 (f)의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐으로 치환되며, 선택 (g)의 알케닐은 임의로 할로겐 또는 -C1-4알킬로 치환되고,
선택 (c)의 아릴 및 선택 (d)의 헤테로아릴은 임의로 할로겐, 니트로, -C1- 6알킬, -CF3, -C1- 6알콕시, 할로 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C3- 6사이클로알킬, -C3- 6사이클로알콕시 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환되며;
R6는
(a) 아릴 및
(b) 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 선택 (a)의 아릴 및 선택 (b)의 헤테로아릴은 임의로 할로겐, 니트로, -CF3, -OCF3, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, 할로 C1- 6알킬, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, -N(C3-6사이클로알킬)2, -S(=0)0C1 - 6알킬, -S(=0)0C3-6사이클로알킬 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환되며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로
(a) 수소,
(b) -C1-6알킬,
(c) -C3-6사이클로알킬,
(d) 아릴 및
(e) 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 선택 (b)의 알킬 부분 및 선택 (c)의 사이클로알킬 부분은 각각 임의로 할로겐, 하이드록실, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 6사이클로알킬 또는 -C3- 6사이클로알콕시로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되며,
선택 (d)의 아릴 부분 및 선택 (e)의 헤테로아릴 부분은 각각 임의로 할로겐, 니트로, -C1- 6알킬, -C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C3- 6사이클로알콕시, -NH(C1- 3알킬), -NH(C3- 6사이클로알킬), -N(C1-3알킬)2, -N(C3-6사이클로알킬)2, -S(=0)0C1 - 4알킬, -S(=0)0C3 - 6사이클로알킬, -C(=O)C1- 4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록실, CN 및 -(C=O)OH로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환된다.
상기 측면 및 상기 속에 속하는 하위-속 (sub-genus)에서, X는 -CH2CH2CH2 및 -CH2-NH-CH2-로부터 선택된다.
상기 하위-속에 속하는 한 부류에서, X는 -CH2CH2CH2이다.
상기 측면 및 그 측면에 즉시 이어지는 속에 속하는 하위-속에서, A2는 A2a이다.
상기 하위-속에 속하는 한 부류에서, A2a는 치환된 페닐 또는 치환된 피리딘이다.
상기 측면 및 그것에 바로 이어지는 속에 속하는 하위-속에서,
R1, R2 및 R9는 각각 독립적으로
(a) 수소,
(b) -CF3 및
(c) -C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서 선택 (c)의 알킬 부분은 임의로 할로겐으로 치환된다.
상기 하위-속에 속하는 한 부류에서:
R1, R2 및 R9는 각각 독립적으로
(a) 수소 및
(b) 메틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
상기 측면에 속하는 한 속에서:
R3는
(a) 수소,
(b) -CF3,
(c) -C1-4알킬,
(d) -0-(R8),
(e) -N(R7)S(=0)2(R8),
(f) -C3-6사이클로알킬 및
(g) 헤테로고리로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서 선택 (c)의 알킬 부분 및 선택 (f)의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐, 옥소 또는 하이드록실로 치환되며,
선택 (g)의 헤테로고리는 임의로 할로겐, 니트로, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, 할로 C1- 6알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C3- 6사이클로알콕시, -NH(C1- 6알킬), -NH(C3- 6사이클로알킬), -N(C1- 6알킬)2, -N(C3-6사이클로알킬)2, -S(=0)0C1 - 6알킬, -S(=0)0C3 - 6사이클로알킬, 하이드록실 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환된다.
상기 측면 및 상기 바로 위의 속에 속하는 하위-속에서:
R3는
(a) 수소,
(b) -CF3 및
(c) -0-(R8)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
상기 측면 및 그것에 바로 이어지는 속에 속하는 하위-속에서:
R4는
(a) 수소,
(b) -N(R7)S(=0)2R8,
(c) -C1-6알킬-C(=O)OH 및
(d) -C(=0)OH로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서 선택 (c)의 알킬 부분은 임의로 할로겐, -C1- 6알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 6사이클로알콕시, 아릴, -C1-6알킬아릴, 하이드록실 또는 옥소로 단일- 또는 이중-치환된다.
상기 하위-속에 속하는 한 부류에서:
R4는
(a) 수소 및
(b) -CH2-C(=0)OH로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
상기 측면 및 바로 이어지는 속에 속하는 하위-속에서:
R5는
(a) -C1-4알킬,
(b) 피리디닐,
(c) 페닐 및
(d) -C3-6사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서 선택 (d)의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐 또는 메틸로 치환되며, 및
선택 (b)의 피리디닐 및 선택 (c)의 페닐은 임의로 할로겐, -C1- 6알킬, -CF3, -C1- 6알콕시 및 할로 C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중치환된다.
상기 측면 및 그것에 바로 이어지는 속에 속하는 한 하위-속에서:
R6는
(a) 아릴 및
(b) 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서 선택 (a)의 아릴 및 선택 (b)의 헤테로아릴은 임의로 할로겐, -CF3 및 -C1- 4알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중치환된다.
상기 하위 속에 속하는 한 부류에서:
R6는
(a) 페닐 및
(b) 피리디닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서 선택 (a)의 페닐 및 선택 (b)의 피리디닐은 임의로 할로겐, -CF3 또는 -C1- 4알킬로 단일-치환된다.
상기 측면 및 그것에 바로 이어지는 속에 속하는 한 하위-속에서:
R7은 수소 및 메틸로부터 선택되고; 및
R8은 수소, 할로로 임의로 치환된 -C1- 4알킬 및 임의로 할로겐, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시 및 할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 단일 또는 이중-치환된 페닐로부터 선택된다.
상기 측면 및 그것에 바로 이어지는 속에는 다음 식 Ib:
Figure pct00013
또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 하위-속이 있다.
상기 측면에는 다음 식 Ib:
Figure pct00014
또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 하위-속이 포함되고, 이때
X는 -CH2CH2CH2- 및 -CH2-NH-CH2-로부터 선택되며;
A1은 페닐이고;
A2는 A2a이며;
R1, R2 및 R9는 각각 독립적으로
(a) 수소,
(b) -CF3 및
(c) -C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서 선택 (c)의 알킬 부분은 임의로 할로겐으로 치환되며;
R3는
(a) 수소,
(b) -CF3,
(c) -C1-4알킬,
(d) -0-(R8),
(e) -N(R7)S(=0)2(R8),
(f) -C3-6사이클로알킬 및
(g) 헤테로고리로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서 선택 (c)의 알킬 부분 및 선택 (f)의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐, 옥소 또는 하이드록실로 치환되며, 및
선택 (g)의 헤테로고리는 임의로 할로겐, 니트로, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, 할로 C1- 6알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C3- 6사이클로알콕시, -NH(C1- 6알킬), -NH(C3- 6사이클로알킬), -N(C1- 6알킬)2, -N(C3-6사이클로알킬)2, -S(=0)0C1 - 6알킬, -S(=0)0C3 - 6사이클로알킬, 하이드록실 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환되고;
R4는
(a) 수소,
(b) -N(R7)S(=0)2R8,
(c) -C1-6알킬-C(=O)OH 및
(d) -C(=0)OH로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
여기서 선택 (c)의 알킬 부분은 임의로 할로겐, -C1- 6알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 6사이클로알콕시, 아릴, -C1-6알킬아릴, 하이드록실 또는 옥소로 단일- 또는 이중-치환되고;
R5는
(a) -C1-4알킬,
(b) 헤테로아릴,
(c) 페닐 및
(d) -C3-6사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
여기서 선택 (d)의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐 또는 메틸로 치환되고, 및
선택 (b)의 헤테로아릴 및 선택 (c)의 페닐은 임의로 할로겐, -C1- 6알킬, -CF3, -C1- 6알콕시 및 할로 C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중치환되며;
R6는
(a) 아릴 및
(b) 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서 선택 (a)의 아릴 및 선택 (b)의 헤테로아릴은 임의로 -CF3로 단일- 또는 이중치환되며;
R7은 수소 및 메틸로부터 선택되고; 및
R8은 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 C1- 4알킬 및 임의로 할로겐, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시 및 할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 단일 또는 이중-치환된 페닐로부터 선택된다.
상기 측면에는 다음 식 Ib:
Figure pct00015
또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 속이 포함되고, 이때
X는 -CH2CH2CH2- 및 -CH2-NH-CH2-로부터 선택되며;
A1은 페닐이고;
A2a는 치환된 페닐이며;
R1, R2 및 R9는 각각 독립적으로
(a) 수소 및
(b) 메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R3는
(a) 수소,
(b) -CF3 및
(c) -0-(R8)로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R4는
(a) 수소 및
(b) -CH2-C(=O)OH로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R5는
(a) -C1-4알킬,
(b) 피리디닐,
(c) 페닐 및
(d) -C3-6사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
여기서 선택 (d)의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐 또는 메틸로 치환되고, 및
선택 (b)의 피리디닐 및 선택 (c)의 페닐은 임의로 할로겐, -C1- 6알킬, -CF3, -C1- 6알콕시 및 할로 C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중치환되며;
R6는
(a) 페닐 및
(b) 피리디닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
여기서 선택 (a)의 페닐 및 선택 (b)의 피리디닐은 임의로 -CF3로 단일치환되며;
R7은 수소 및 메틸로부터 선택되고; 및
R8은 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 C1- 4알킬 및 임의로 할로겐, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시 및 할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 단일 또는 이중-치환된 페닐로부터 선택된다.
상기 측면 및 그것에 바로 이어지는 속에는 다음 식 Ic:
Figure pct00016
또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 하위-속이 포함된다.
상기 하위-속에는 R9이 수소인 부류가 포함된다.
상기 측면 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 예시하는 것은 실시예 1 내지 41이다.
발명의 화합물들은 PPARα 및 PPARδ 두 가지의 "이중 길항제"이다 (하기 정의 참조).
한 속에서, 발명의 화합물의 IC50의 비율 (PPARα:PPARδ 또는 PPARδ:PPARα)은 10:1이다.
상기 속에 속하는 하위-속에서 비율은 5:1이다.
많은 화합물은 또한 PPARγ보다 PPARα 및/또는 PPARδ에 대해 선택적이다 (하기 정의 참조).
다른 측면으로 발명은 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물에 관련된다.
또 다른 측면으로 발명은 식 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량의 투여를 통해 지방산 산화의 대사의 감소에 의해 네거티브하게 영향을 받는 암을 치료하는 방법에 관련된다.
상기 측면에 속하는 속에서, 암은 전립선암, 유방암, 난소암, 간암, 신장암, 대장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병 및 흑색종으로부터 선택된다.
또 다른 측면으로 발명은 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량의 투여를 포함하는, 암 치료방법에 관련된다.
또 다른 측면으로 발명은 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량의 투여를 포함하는, 포유류에서 바이러스 감염의 치료방법에 관련된다.
상기 측면에 속하는 속에서, 바이러스 감염은 C형 간염 바이러스 (HCV) 감염 또는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염이다.
또 다른 측면으로 발명은 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량의 투여를 포함하는, 포유류에서 대사장애의 치료 방법에 관련된다.
또 다른 측면으로 발명은 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량의 투여를 통해 급성 및 만성 골수성 백혈병뿐 아니라 다른 암의 개시 및/또는 재발을 방지하는 방법에 관련된다.
정의
본원에서 용어 "이중 길항제" 또는 "이중 길항제들"은 하기에서 기술되는 "총 선택성 분석"에서 측정되는 바 1 μM 이하의 활성을 가지는 PPARα 및 PPARδ 둘 모두의 길항작용에 대한 IC50을 가지는 화합물로 정의된다. 본 명세서의 목적에 대해, 화합물은 만약 PPARγ에 대한 IC50으로 나눈 PPARα (또는 PPARδ)에 대한 IC50이 10 이상이면, PPARγ보다는 PPARα (또는 PPARδ)에 대해 선택적이다.
용어 "환자"는 마우스, 쥐, 소, 양, 돼지, 토끼, 염소, 말, 원숭이, 개, 고양이 및 인간과 같은 포유류를 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드의 어떠한 라디칼을 나타낸다.
용어 "알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 함유하는, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 포화된 탄화수소 사슬을 나타낸다. 예를 들어 C1- 6알킬은 그 안에 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있는 (포함할 수 있는) 기를 나타낸다. 일부 구현예에서, 알킬은 C1- 6알킬이다. 어떠한 원자든지 임의로, 예컨대 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 알킬기의 예시로는 제한 없이 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 이차-부틸 및 삼차-부틸을 포함한다.
용어 "할로알킬"은 적어도 하나의 수소 원자가 할로에 의해 대체되는 알킬기를 나타낸다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 (예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의) 수소 원자는 할로에 의해 대체된다. 이들 구현예에서, 수소 원자는 각각 동일한 할로겐 (예컨대 플루오로)에 의해 대체되거나 또는 수소 원자는 상이한 할로겐들의 조합 (예컨대 플루오로와 클로로)에 의해 대체될 수 있다. "할로알킬"은 또한 모든 수소가 할로에 의해 대체된 알킬 부분을 포함한다 (본원에서 때로 퍼할로알킬, 예컨대 퍼플루오로알킬, 예를 들면 트라이플루오로메틸로 언급되기도 한다). 어떠한 원자든지 임의로, 예컨대 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 할로알킬은 C1- 6할로알킬이다. 일부 구현예에서, 플루오로알킬은 C1-6플루오로알킬이다.
본원에 언급된 것과 같이, 용어 "알콕시"는 식 -O-(알킬)의 기를 나타낸다. 알콕시는 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, 아이소-부톡시, 이차-부톡시, 펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시 또는 헥실옥시일 수 있다. 마찬가지로, 용어 "티오알콕시"는 식 -S-(알킬)의 기를 나타낸다. 용어 "할로알콕시" 및 "티오알콕시"는 각각 -O-(할로알킬) 및 -S-(할로알킬)을 나타낸다. 용어 "설프하이드릴"은 -SH를 나타낸다.
용어 "아르알킬"은 알킬 수소 원자가 아릴기에 의해 대체된 알킬 부분을 나타낸다. 알킬 부분의 탄소들 중 하나는 아르알킬기의 다른 부분에의 부착점으로서 작용한다. 어떠한 고리 또는 사슬 원자든지 임의로, 예컨대 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. "아르알킬"의 비-제한적인 예시는 벤질, 2-페닐에틸 및 3-페닐프로필기를 포함한다.
용어 "알케닐"은 표시된 수의 탄소 원자를 함유하고 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬을 나타낸다. 어떠한 원자든지 임의로, 예컨대 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 알케닐기는 예를 들면 비닐, 알릴, 1-부테닐 및 2-헥세닐을 포함한다. 일부 구현예에서, 알케닐은 C2-6알케닐이다.
용어 "헤테로고리" 또는 "헤테로고리형"은 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 표시된 것을 제외하고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어진 적어도 하나의 비-방향족 (즉 포화되었거나 부분적으로 포화된) 고리를 포함하는 안정한 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 단일고리형- 또는 안정한 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 융합 이중고리 헤테로고리형 시스템을 나타내고, 이때 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 C2- 10헤테로사이클로알킬이다. 다른 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 C2- 6헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 단일고리이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 이중고리이다. 이중고리 기인 "헤테로사이클로알킬"의 경우에, 두 번째 고리는 또한 상기 정의된 것과 같이, 탄소 원자와 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어진 비-방향족 고리일 수 있거나, 또는 두 번째 고리는 바로 아래에서 정의되는 것과 같이, 벤젠 고리, 또는 "사이클로알킬" 또는 "사이클로알케닐"일 수 있다. 그런 헤테로고리형 기의 예시는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 아지리딘, 아제티딘, 크로만, 다이하이드로푸란, 다이하이드로피란, 다이옥산, 다이옥솔란, 헥사하이드로아제핀, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 인돌린, 아이소크로만, 아이소인돌린, 아이소티아졸린, 아이소티아졸리딘, 아이소옥사졸린, 아이소옥사졸리딘, 모르폴린, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥세탄, 피페라진, 피페리딘, 피란, 피라졸리딘, 피라졸린, 피롤리딘, 피롤린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 티아모르폴린, 티아졸린, 티아졸리딘, 티오모르폴린 및 그것들의 N-산화물을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 완전히 포화된 단일고리, 이중고리, 삼중고리 또는 다른 다중고리 탄화수소 기를 나타낸다. 어떠한 원자든지 임의로, 예컨대 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 고리 탄소는 사이클로알킬기의 다른 부분에의 부착지점으로서 작용한다. 사이클로알킬 부분은 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸 및 노르보르닐 (이중고리[2.2.1]헵틸)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬은 C3- 10사이클로알킬이다. 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 C3- 6사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬은 단일고리이다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬은 이중고리이다.
용어 "사이클로알케닐"은 부분적으로 불포화된 단일고리, 이중고리, 삼중고리 또는 다른 다중고리 탄화수소 기를 나타낸다. 고리 탄소 (예컨대 포화 또는 불포화)는 사이클로알케닐 치환기의 부착점이다. 어떠한 원자든지 임의로, 예컨대 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 사이클로알케닐 부분은 예컨대 사이클로펜틸, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사다이에닐 또는 노르보르네닐을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 사이클로알케닐은 C4- 10사이클로알케닐이다. 다른 구현예에서 사이클로알케닐은 C4- 6사이클로알케닐이다. 일부 구현예에서, 사이클로알케닐은 단일고리이다. 일부 구현예에서, 사이클로알케닐은 이중고리이다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬렌"은, 표시된 수의 고리 원자들을 가지는 2가의 단일고리형 사이클로알킬기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬렌"은, 표시된 수의 고리 원자들을 가지는 2가의 단일고리 헤테로고리기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 각 고리에 7개까지의 구성원을 가지는 어떠한 안정한 단일고리 또는 이중고리 탄소 고리를 나타내며, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 그런 아릴 요소의 예시는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 또는 바이페닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 표시된 경우를 제외하고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어진 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 안정한 5-, 6- 또는 7-원 단일 고리형- 또는 안정한 9- 또는 10-원 융합 이중고리형 고리 시스템을 나타내고, 이때 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있다. 이중고리기인 "헤테로아릴"의 경우에, 두 번째 고리는 방향족일 필요가 없고 헤테로원자를 포함할 필요가 없다. 따라서 "헤테로아릴"은, 예를 들면 직전에 정의한 것과 같이, 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어진, 벤젠 고리에 융합된, 또는 상기에서 정의한 것과 같이 "헤테로사이클로알킬", "사이클로알킬" 또는 "사이클로알케닐"에 융합된, 안정한 5-, 6- 또는 7-원 단일고리형 방향족 고리를 포함한다. 그런 헤테로아릴기의 예시는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 벤즈이미다졸, 벤즈아이소티아졸, 벤즈아이소옥사졸, 벤조푸란, 아이소벤조푸란, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조트라이아졸, 벤조옥사졸, 카르볼린, 신놀린, 퓨란, 푸라잔, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌리진, 아이소퀴놀린, 아이소티아졸, 아이소옥사졸, 나프티리딘, 옥사다이아졸, 옥사졸, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아다이아졸, 티아졸, 티오펜, 트라이아진, 트라이아졸 및 그것들의 N-산화물을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아실"은 산의 하이드록실 부분의 제거에 의해 유기산으로부터 유도된 기를 나타낸다. 따라서, 아실은 예를 들면 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 데카노일, 피발로일, 벤조일 등을 포함하는 것을 의미한다.
화합물 형태 및 염
본 발명의 화합물들은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고 따라서 라세미 화합물 및 라세미 혼합물, 경상이성질체가 풍부한 혼합물, 단일 경상이성질체, 개별적인 부분입체 이성질체 및 부분입체 이성질체들의 혼합물로서 발생할 수 있다. 본 발명의 화합물들은 모든 시스, 트란스, 신(syn), 안티(anti), 반대편(entgegen) (E) 및 합쳐진(zusammen) (Z) 이성질체뿐 아니라 그것들의 적절한 혼합물들을 포함한다. 본 발명의 화합물들은 또한 다수의 토토머 형태로 표시될 수 있는데, 그런 경우에, 발명은 분명히 본원에 기술된 화합물들의 모든 토토머 형태를 포함하지만, 단지 단일한 토토머 형태로도 표현될 수 있다. 그런 화합물들의 모든 그러한 이성질체 형태들은 분명히 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물들은 화합물 자체뿐 아니라, 가능하면 그것들의 염 및 그것들의 선구약물을 포함한다. 예를 들어 염은 본원에 기술된 화합물 상의 음이온과 양으로 대전된 치환기 (예컨대 아미노) 사이에 형성될 수 있다. 적당한 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 트라이플루오로아세테이트 및 아세테이트를 포함한다. 마찬가지로, 염은 또한 본원에 기술된 화합물 상의 양이온과 음으로 대전된 치환기 (예컨대 카르복실레이트) 사이에 형성될 수 있다. 적당한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온 및 암모늄 양이온, 예컨대 테트라메틸암모늄 이온을 포함한다.
본원에서 사용되는 것과 같이, "약학적으로 허용되는 염"은 원래 화합물이 이의 산 또는 염기 염을 만듦으로써 변형되는 유도체를 나타낸다. 약학적으로 허용되는 염의 예시는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 아민과 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기 산 염, 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은 종래의 비-독성 염 또는 형성된 원래의 화합물, 예를 들면 비-독성 무기 또는 유기 산의 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어 그런 종래의 비-독성 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 것들; 및 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 다이설폰산, 옥살산, 이세티온산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기산 및 유기산을 포함하여 약학적으로 허용되는 비-독성 산으로부터 제조될 수 있다. 그러한 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 팜산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 발명의 한 측면으로 염은 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 푸마르산 및 타르타르산이다.
본 발명의 화합물이 산성일 때, 염은 무기 및 유기산을 포함하여 약학적으로 허용되는 비-독성 염기로부터 제조될 수 있다. 제조될 수 있는 그런 염은 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염, 칼슘 염, 다이사이클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민 염, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민 염, 아르기닌 염, 라이신 염 등을 포함한다.
적당한 염의 목록은 문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418; Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977); and "Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. A Handbook"; Wermuth, C. G. and Stahl, P. H. (eds.) Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002 [ISBN 3-906390-26-8]에서 찾아볼 수 있고, 상기 문헌들은 각각 그 전체 내용이 참조로 본원에 포함된다.
화합물들은 예를 들면 삼중 수소, 요오드-125 또는 탄소-14와 같은 방사성 동위원소로 방사성 표지될 수 있다. 발명의 화합물들의 모든 동위원소 변화는, 그것이 방사성이거나 아니거나 간에 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물들의 수소 원자는 중수소 원자로 대체될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물들은 선구약물로서 제조된다. 선구약물은 일반적으로, 대상에의 투여 및 후속적인 흡수에 이어서, 대사 경로에 의한 전환과 같은, 일부 과정을 통해 활성, 또는 보다 활성 종으로 전환된다. 선구약물의 실례는 대상에게 투여될 때 활성 화합물을 제공할 수 있는, 카르복실산기의 C1-6알킬 에스테르를 포함한다.
약학 조성물
용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 환자에게 투여될 수 있고, 이의 약리학적 활성을 파괴하지 않으며 그 화합물의 치료적 양을 전달하기에 충분한 용량으로 투여될 때 비독성인 담체 또는 보조제를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 특정 양으로 명시된 성분들을 포함하는 산물뿐만 아니라 특정 양으로 명시된 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 유발되는 어떠한 산물을 포함하는 것으로 의도된다. 그런 용어는 약학 조성물과 관련하여, 활성 성분(들) 및 담체를 구성하는 비활성 성분(들)을 포함하는 산물뿐 아니라 어떠한 둘 또는 그 이상의 성분들의 조합, 복합체화 또는 응집으로부터, 또는 하나 또는 그 이상의 성분의 분해로부터 또는 하나 또는 그 이상의 성분들의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 유발되는 산물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 만들어지는 어떠한 조성물을 포함한다. "약학적으로 허용되는"이란 제형의 다른 성분들과 양립할 수 있고 이의 수용체에 해롭지 않아야 하는 담체, 희석제 또는 부형제를 의미한다.
본 발명은 이의 범주 내에 본 발명의 화합물의 선구약물을 포함한다. 일반적으로, 그런 선구약물은 생체 내에서 필요한 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 기능성 유도체일 것이다. 그러므로, 본 발명의 치료 방법에서, 화합물의 "투여" 또는 "투여하는"이란 용어는 구체적으로 개시된 화합물로 또는 구체적으로 개시될 수는 없지만 환자에게 투여된 후 생체 내에서 명시된 화합물로 전환되는 화합물로 기술된 다양한 질환을 치료하는 것을 포함해야 한다. 적당한 선구약물 유도체의 선택 및 제조에 대한 종래 과정들은 예를 들면 "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기술되어 있다. 이들 화합물의 대사물질은 본 발명의 화합물을 생물학적 환경에 도입될 때 생성되는 활성 종들을 포함한다.
투여된 양은 화합물 제형, 투여 경로 등에 좌우되고, 일반적으로 기본적인 실험으로 실험적으로 결정되며, 변화들은 표적, 숙주 및 투여 경로 등에 따라 필연적으로 일어날 것이다. 일반적으로, 제제의 유닛 용량 중의 활성 화합물의 양은 특별한 용도에 따라 약 1, 3, 10 또는 30 내지 약 30, 100, 300 또는 1000 mg으로 변화하거나 조정될 수 있다. 편리를 위해, 총 매일 단위용량은 필요에 따라 나누어질 수 있고 하루 동안에 일부분씩 투여될 수 있다.
용도
한 측면으로 본원에 개시된 발명은 전립선암, 유방암, 난소암, 간암, 신장암, 대장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 흑색종 및 다른 암의 치료에 유용한 식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관련된다. 다른 측면으로, 발명은 급성 및 만성 골수성 백혈병뿐 아니라 다른 암의 개시 및/또는 재발을 방지하는 방법에 관련된다. 발명은 또한 식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 본원에 개시된 발명은 또한 전립선암, 유방암, 난소암, 간암, 신장암, 대장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 흑색종 및 다른 암의 치료 방법에 관련된다. 본원에 개시된 발명은 추가로 선택적 PPARα 길항제의 치료적 유효량의 투여를 포함하는 전립선암, 유방암, 대장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 흑색종 및 다른 암의 치료 방법에도 관련된다. 그 방법은 대상에게 유효량의 식 (I)의 화합물 (및/또는 본원에 기술된 어떠한 다른 식의 화합물) 또는 본원의 어느 곳에서든지 정의된 이의 염 (예컨대 약학적으로 허용되는 염)을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 다른 측면으로, 전립선암, 유방암, 난소암, 간암, 신장암, 대장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 흑색종 및 다른 암에 의해 유발된, 또는 그것들과 관련된 하나 또는 그 이상의 질병, 장애 또는 질환의 치료 (예컨대 제어, 경감 또는 진전의 둔화) 또는 방지 (예컨대 개시의 지연 또는 발생의 위험의 감소)를 위한 의약의 제조에, 또는 그런 의약으로서 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물 (및/또는 본원에 기술된 어떠한 다른 식의 화합물) 또는 본원의 어느 곳에서든지 정의된 이의 염 (예컨대 약학적으로 허용되는 염)의 용도를 포함한다.
한 측면으로 발명은 식 (I)의 화합물 (및/또는 본원에 기술된 어떠한 다른 식의 화합물) 또는 이의 염 (예컨대 약학적으로 허용되는 염)의 치료적 유효량의 투여를 포함하는, 지방산 산화를 통한 암의 대사의 감소에 의해 음성적(negative)으로 영향을 받는 암을 치료하는 방법에 관련된다. 다른 측면으로, 발명은 식 (I)의 화합물 (및/또는 본원에 기술된 어떠한 다른 식의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량의 투여를 포함하는, 지방산 산화에 의존하는 대사과정을 가지는 암의 치료 방법에 관련된다.
또 다른 측면으로 발명은 식 (I)의 화합물 (및/또는 본원에 기술된 어떠한 다른 식의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량의 투여를 포함하는, 바이러스 감염의 치료 방법에 관련된다. 바이러스 감염은 C형 간염 바이러스 (HCV) 감염 및 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염을 포함한다.
또 다른 측면으로 발명은 식 (I)의 화합물 (및/또는 본원에 기술된 어떠한 다른 식의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량의 투여를 포함하는, 대사 장애의 치료 방법에 관련된다. 대사 장애는 당뇨병, 비만, 대사 증후군, 손상된 글루코오스 내성, 증후군 X 및 심혈관 질병을 포함한다.
투여
본원에 개시된 화합물 및 조성물들은 예를 들면 경구로, 비경구로 (예컨대 피하로, 피내로, 정맥 내로, 근육 내로, 관절 내로, 동맥 내로, 활막 내로, 흉골 내로, 척수 내로, 병변 내로 및 두개 내 주사 또는 주입 기술에 의해), 흡입 분무에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 볼로, 질로, 이식된 저장소를 통해, 주사에 의해, 피하로, 복막 내로, 점막을 통해 또는 안과용 제제로, 약 0.01 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg (예컨대 약 0.01 내지 약 100 mg/kg, 약 0.1 내지 약 100 mg/kg, 약 1 내지 약 100 mg/kg, 약 1 내지 약 10 mg/kg) 범위의 단위용량으로, 매 4 내지 120시간마다, 또는 특정 약물의 요건에 따라 투여될 수 있다. 동물 및 인간에 대한 단위용량 (체표면의 제곱미터당 밀리그램을 토대로 함)의 연관성은 문헌에 기술되어 있다 (Freireich et al., Cancer Chemother. Rep. 50, 219 (1966)). 체표면적은 대략적으로 환자의 키와 몸무게로부터 측정될 수 있다 (예컨대 Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 537 (1970) 참조). 특정 구현예에서, 조성물은 경구 투여 및 주사에 의해 투여된다. 본원의 방법들은 바람직한 또는 규정된 효과를 이루기 위해 화합물 또는 화합물 조성물의 유효량의 투여를 포함한다. 전형적으로, 본 발명의 약학 조성물은 하루에 약 1 내지 약 6회로, 또는 다르게는 연속적인 주입으로 투여될 것이다. 그런 투여는 만성 또는 급성 치료법으로서 사용될 수 있다.
상기에서 열거한 양보다 적거나 많은 용량이 요구될 수도 있다. 어떠한 특정 환자에 대한 특수한 단위용량 및 치료 처방은 다양한 인자들, 이를테면 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 분비 속도, 약물 조합, 질병의 심각성 및 경로, 상태 또는 증상, 환자의 질병에 대한 태도 및 치료하는 의사의 판단에 따라 좌우될 것이다.
단위용량 형태는 약 0.05 밀리그램 내지 약 2,000 밀리그램 (예컨대 약 0.1 밀리그램 내지 약 1,000 밀리그램, 약 0.1 밀리그램 내지 약 500 밀리그램, 약 0.1 밀리그램 내지 약 250 밀리그램, 약 0.1 밀리그램 내지 약 100 밀리그램, 약 0.1 밀리그램 내지 약 50 밀리그램 또는 약 0.1 밀리그램 내지 약 25 밀리그램)의 식 I의 화합물 (및/또는 본원에 기술된 어떠한 다른 식의 화합물) 또는 본원의 어느 곳에서든지 정의된 이의 염 (예컨대 약학적으로 허용되는 염)을 포함한다. 단위용량 형태는 추가로 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 추가의 치료제를 더 포함할 수 있다.
한 측면으로 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 추가의 항암제와 공동-투여될 수 있다. 추가의 항암제는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 메클로르에타민, 이포스파미드 또는 멜팔란과 같은 알킬화제; 메토트렉세이트, 시타라빈, 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 아자티오프렌, 피리미딘 또는 5-플루오로우라실과 같은 대사길항제; 빈크리스틴, 파클리탁셀, 비노렐빈 또는 도세탁사셀과 같은 유사분열 방지제; 독소루비신 또는 이리노테칸과 같은 토포아이소메라제 억제제; 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥사리플라틴과 같은 백금 유도체; 타목시펜과 같은 호르몬 치료제; 바이칼루타미드, 아나스트로졸, 이그젬스탄 또는 레트로졸과 같은 아로마타제 억제제; 이마티닙, 제피티닙 또는 에를로티닙과 같은 신호화 억제제; 리툭시맙, 트라스투주맙, 젬투주맙 또는 오조가미신과 같은 단클론성 항체; 트레티노인 또는 3산화 비소와 같은 분화촉진제; 베바시주맙, 소라피닙 또는 수니티닙과 같은 혈관형성 억제제; 인터페론-알파와 같은 생물학적 반응 변형제; 캄프토테신 (이리노테칸 및 토포테칸 포함), 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드와 같은 토포아이소메라제 억제제; 악티노마이신, 안트라사이클린, 이를테면 독소루비신, 다우노루비신, 발루비신, 이다루비신, 에피루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 또는 미토마이신과 같은 세포독성 항생물질; 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비오렐빈 또는 빈데신과 같은 빈카 알카로이드; 에토포시드 및 테니포시드와 같은 포도필로독소; 또는 라파마이신, 템시로리무스 및 에베로리무스와 같은 mTOR 억제제를 포함한다.
화합물과 조합하여 사용하기 위한 다른 항암제는 다음 중 하나 또는 그 이상을 포함한다: 아비라테론; 아드리아마이신; 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 염산염; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스로이킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 바이칼루타미드; 바이산트렌 염산염; 바이스나피드 다이메실레이트; 바이젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 염산염; 카르젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 염산염; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 다이아지쿠온; 독소루비신; 독소루비신 염산염; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 염산염; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 염산염; 에르불로졸; 에소루비신 염산염; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 에베로리무스; 파드로졸 염산염; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 염산염; 하이드록시우레아; 이다루비신 염산염; 이포스파미드; 이이모포신; 인터류킨 II (재조합 인터류킨 II 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴; 이리노테칸 염산염; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 염산염; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 염산염; 마소프로콜; 마이탄신; 메클로레타민 염산염; 메제스트롤 아세테이트; 멜렌제스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미토크산트론 염산염; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 염산염; 플리카미아신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 염산염; 푸로마이신; 푸로마이신 염산염; 피라조퓨린; 라파마이신; 리보프린; 로글레티미드; 사핀골; 사핀골 염산염; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 염산염; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 염산염; 테모포르핀; 템시로리무스; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조퓨린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트라이메트렉세이트; 트라이메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 염산염; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈로이로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 염산염.
특정 구현예에서, 추가 제제는 본 발명의 화합물 (예컨대 하나 또는 그 이상의 식 (I)의 화합물 및/또는 어떠한 하위속 또는 이의 특정 화합물을 포함하여 어떠한 다른 식의 화합물)과는 별도로 (예컨대 순차적으로; 상이한 중복 스케줄 상에서), 다중 용량 처방의 일부로서 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 이들 제제는 단일 조성물의 본 발명의 화합물과 함께 혼합된, 단일 단위용량 형태의 일부일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 이들 제제는 하나 또는 그 이상의 식 (I)의 화합물 (및/또는 어떠한 하위속 또는 이의 특정 화합물을 포함하여 어떠한 다른 식의 화합물)이 투여되는 것과 거의 동시에 투여되는 (예컨대 하나 또는 그 이상의 식 (I)의 화합물 (및/또는 어떠한 하위속 또는 이의 특정 화합물을 포함하여 어떠한 다른 식의 화합물)이 투여되는 것과 동시에) 별도의 용량으로서 제공될 수 있다. 본 발명의 조성물이 본원에 기술된 식의 화합물과 하나 또는 그 이상의 추가의 치료제 또는 예방제와의 조합을 포함할 때, 화합물 및 추가의 제제는 둘 다 단일치료법 처방에 정상적으로 투여되는 단위용량의 약 1 내지 100%, 보다 바람직하게 약 5 내지 95% 사이의 단위용량 수준으로 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 어떠한 종래의 비-독성의 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 제형의 pH는 약학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제와 함께 제형된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 증강시키기 위해 조정될 수 있다.
본 발명의 조성물은 그것에 한정되는 것은 아니지만, 캡슐, 정제, 에멀션 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하는 어떠한 경구적으로 허용되는 단위용량 형태로 경구로 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여에 대해, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 에멀션이 경구로 투여되는 경우, 활성 성분은 유성 상(phase)에 현탁되거나 용해된 후 유화제 및/또는 현탁제와 조합될 수 있다. 필요에 따라, 특정 감미제 및/또는 풍미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
생물학적 기능
발명의 유용성은 하나 또는 그 이상의 다음의 방법들 또는 기술분야에 공지된 다른 방법들에 의해 증명될 수 있다:
인간 PPARα 리포터 분석
인간 PPARα 수용체에 맞서는 아고니스트 또는 길항제 활성에 대한 시험 화합물의 스크니링은 상업적 키트, 인간 PPARα 리포터 분석 시스템 (Indigo Biosciences, Cat. #IB00111)을 사용하여 수행되었다.
이 핵 수용체 분석 시스템은 인간 PPARα의 구성성, 고수준 발현을 제공하기 위해 공학처리된 전용 비-인간 포유류 세포를 활용한다. 이들 세포는 PPARα-반응성 루시페라제 리포터 유전자를 통합하기 때문에, 발현된 루시페라제 활성을 정량하는 것은 처리된 세포의 PPARα 활성의 민감성 대용물 척도를 제공한다. 이 리포터 분석 시스템의 일차 용도는 인간 PPARα에 맞서 발휘될 수 있는, 아고니스트 또는 길항제 중 어느 하나인 어떠한 기능성 활성을 정량하기 위한 시험 샘플의 스크리닝에 있다.
이 분석은 아고니즘을 측정하기 위해 사용될 수 있는 한편, 아래의 실시예의 각각은 아고니즘보다는 길항작용을 나타낸다. 간단히 설명하면, 리포터 세포는 분석 플레이트의 웰에 분배된 후 즉시 시험 화합물들이 투여된다. 밤새 인큐베이션된 후에, 치료 배지는 버려지고 루시페라제 검출 시약 (LDR)이 첨가된다. 이어지는 루시페라제 반응으로부터의 빛 방출 세기는 리포터 세포의 PPARα 활성화의 상대적인 수준에 정비례하는 민감성 척도를 제공한다.
Figure pct00017
* 질량 분광학 데이터
표적 민감성 분석
종 선택성을 측정하기 위하여, 마우스 PPARα 리포터 분석 시스템 (Indigo Biosciences, Cat. #M00111)이 사용되었다. 인간 PPARα의 다른 아이소형태, 예를 들면 β/δ 및 γ를 길항하거나 아고나이즈하기 위한 시험 화합물의 활성은 Indigo Biosciences (각각 Cat. #IB00121 및 #IB00101)로부터의 해당하는 키트를 사용하여 평가되었다. PPARα 활성 외에, 화합물들은 또한 에스트로겐 수용체 β, 글루코코르티코이드 수용체 및 갑상선 수용체 β를 포함한 다른 핵 호르몬 수용체에 맞선 활성에 대해 상업적으로 입수가능한 키트 (Indigo Biosciences, 각각 Cat. #IB0411, #IB00121 및 #IB00101)를 사용하여 스크리닝되었다. Indigo Biosciences로부터의 각각의 분석 시스템은 인간 PPARα 키트에 유사한 기술을 사용하는데, 차이점은 각 분석에 대해 사용된 세포들이 관심의 수용체를 과잉발현하기 위해 공학처리되었다는 것이다. 또한, 적절한 수용체 아고니스트 (각 키트에 포함됨)는 길항제 효능이 평가되고 있는 분석에 대해 ~EC80에서 사용되었다.
표적 선택성 - 카운터스크린 분석 결과
실시예 PPAR 알파
IC50 (nM)		 PPAR
베타/델타
IC50 (nM)		 PPAR 감마
IC50 (μM)		 갑상선
수용체 β
IC50 (μM)		 글루코코르티코이드 수용체
IC50 (μM)		 에스트로겐
수용체 β
IC50 (μM)
29 113 25 15000 29.8 25.1 15.5
3 H 팔미테이트를 사용한 지방산 산화 측정
지방산 산화는 앞서 기술된 것과 같이 (Nieman et al., 2011) 3H2O로의 3H 팔미테이트 대사를 사용하여 측정된다. 간단히 설명하면, 세포 (예컨대 HepG2, PC3 및 CLL)는 성장 배지에 플레이팅되고 밤새 부착되도록 허용된다. 그런 다음 세포는 화합물 또는 대조표준으로서의 40 μΜ 에토목시어 (지방산 산화 억제제)로 처리된다. 처리 후에, 세포는 DPBS로 세척되고, 이어서 분석 완충액 (성장 배지, 3H 팔미테이트 및 화합물)중에서 인큐베이션된다. 인큐베이션 후에, 배지가 수집되고 단백질은 5% 3염화 아세트산으로 침전된다. 침전물은 원심분리에 의해 펠릿화되고 상층액이 수집된다. 그런 다음 상층액 중의 어떠한 잔류하는 3H 팔미테이트는 Dowex 음이온 교환 칼럼 상에서의 정제에 의해 제거된다. 그런 다음 3H2O가 신틸레이션 카운팅에 의해 측정된다.
세포 생존성의 측정
정제된 CLL 세포는 다양한 처리 조건하에서 96-웰 플레이트 중의 10% FCS 첨가된 RPMI1640의 200 μL당 2 x 105 세포로 배양되었다. CLL 세포 생존성의 측정은 3,3'-다이헥실옥사카르보시아닌 요오다이드 (DiOC6) (Invitrogen)를 사용한 미토콘드리아 막통과 전위 (△Ψm)의 분석 및 프로피듐 요오다이드 (PI) (Sigma)에 대한 세포막 투과성의 분석을 토대로 하였다. 생존성 분석을 위해, 100 μL의 세포 배양물은 표시된 시점에 수집되었고, 배양 배지에 100 μL의 40 μM의 DiOC6 및 10 ㎍/mL의 PI를 함유하는 폴리프로필렌 튜브에 옮겨졌다. 그런 다음 세포는 37℃에서 15분 동안 인큐베이션되고 30분 내에 Accuri C6 유세포 분석기를 사용하여 유세포 분석에 의해 분석되었다. 생존 세포의 백분율은 PI 네거티브 및 DiOC6 브라이트 세포 상에서의 게이팅에 의해 측정되었다.
생체 내 암 모델: 폐 전이의 B16F10 모델
B16F10 세포는 표준 성장 배지에서 배양되었고, 대략 50%의 집밀도일 때 수확되었으며, 꼬리 정맥을 통해 C57BL/6 마우스에 주사되었다 (200 μL로 마우스 당 50,000 세포). 그런 다음 마우스는 매일 시험 화합물로 처리되었다. 21일째에, 마우스는 안락사되었다. 폐는 수확되었고 Fekete 용액에 넣어져 밤새 종양의 가시화가 촉진되었다. 블랙 노듈 (black nodules)이 계수되었다.
도 1은 0.3, 3 및 30 mg/kg의 실시예 29의 복막 내 용량 후에 B16F10 흑색종 세포의 폐로의 전이의 억제를 보여준다. 실시예 29는 용량 의존 방식으로 B16F10 흑색종 세포의 폐로의 전이를 억제하였다. 통계학은 비히클 처리 군으로부터의 통계학적 차이를 측정하기 위하여 사후에 Dunnett 다중 비교 시험을 포함한 ANOVA에 의해 수행되었다 (*는 P<O.O5를 나타내는 한편 ***는 P<0.001을 나타낸다).
합성
합성에 대해 사용된 출발 물질은 상업적 공급원, 예컨대 그것들에 한정되는 것은 아니지만 Sigma-Aldrich, Fluka, Acros Organics, Alfa Aesar, VWR Scientific 등으로부터 얻어지거나 합성된다. 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법은 적절한 시약 및 본원에 제공되는 구조에서 발견되는 다양한 부분들의 도입 조건의 사용에 의해 변형될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 다음의 일반적인 합성 계획도에서 대략적으로 기술된 것과 같이 제조된다. 계획에서 사용된 치환기 R, R3 및 R5 및 Het는 예시적인 목적으로 제공되고 청구범위에 제공된 정의의 어떠한 특정 선택에 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
예시적인 화합물에 대한 일반적인 합성 계획도
Figure pct00018
아이소시아네이트의 대표적인 합성:
1- 아이소시아나토 -4- 메틸사이클로헥산 : 4-메틸사이클로헥산카르복실산 (200 mg, 1.4 mmol, 1 eq.) 및 다이페닐포스포릴 아지드 (0.33 mL, 1.5 mmol. 1.1 eq.)의 톨루엔 (5 mL) 용액에 희석하지 않은 트라이에틸아민 (0.23 mL, 1.7 mmol, 1.2 eq.)을 한방울씩 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 먼저 실온에서 20분 동안 교반을 허용한 후, 2시간 동안 환류 상태에서 가열하여 재배열을 촉진하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 진공 제거하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다. 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
1- 아이소시아나토 -3- 메틸사이클로헥산 : 상기와 같이 제조하되 출발 물질로서 3-메틸사이클로헥산카르복실산을 대신 사용하였다.
1- 아이소시아나토 -2- 메틸사이클로헥산 : 상기와 같이 제조하되 출발 물질로서 2-메틸사이클로헥산카르복실산을 대신 사용하였다.
4-(4-브로모페닐)부탄하이드라지드:
Figure pct00019
THF (175 mL) 중의 4-(4-브로모페닐)부탄산 (10.2 g, 41.9 mmol) 용액에 카르보닐다이이미다졸 (7.47 g, 46.1 mmol)을 첨가하였고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 히드라진 수화물 (8.5 mL; ~ 4 eq)을 일부분씩 첨가하고 1시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, EtOAc로 추출한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발시켜서 표제 화합물을 얻고 그것을 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
메틸 2-(5-브로모-2-하이드록시페닐)아세테이트:
Figure pct00020
MeOH (350 mL) 중의 2-(2-하이드록시페닐)아세트산 (15.6 g, 103 mmol) 용액에 테트라부틸암모늄 트라이브로마이드 (50 g, 103 mmol)를 10분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 주변 온도에서 24시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고 그 잔류물을 EtOAc 및 1N 수성 HCl에 넣었다. 수성 세척물을 증발시키고 EtOAc로 다시 추출하였다. 그런 다음 유기상을 조합하여 건조시키고 (MgS04), 여과시킨 후 그 여과물을 진공 농축하였다. 그 결과의 잔류물을 헥산 중의 30% EtOAc의 구배로 용출하면서 실리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 얻었다.
메틸 2-(5-브로모-2-에톡시페닐)아세테이트:
Figure pct00021
DMF (8 mL) 중의 메틸 2-(5-브로모-2-하이드록시페닐)아세테이트 (1.0 g, 4.1 mmol) 용액에 세슘 카보네이트 (2.66 g, 8.2 mmol) 및 요오도에탄 (392 μL, 4.9 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 그런 다음 유기상을 분리하고, 물로 세척한 후 건조시키고 (MgS04), 여과하고 그 여과물을 진공 농축하였다. 그 결과의 잔류물을 헥산 중의 0 내지 10% EtOAc의 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
메틸 2-(2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트
Figure pct00022
p-다이옥산 (35 mL) 중의 메틸 2-(5-브로모-2-에톡시페닐)아세테이트 (1.42 g, 5.2 mmol) 용액에 칼륨 아세테이트 (1.53 g, 15.6 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (1.6 g, 6.3 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (100 mg)를 첨가하였다. 그 용액을 건조 질소 가스로 10분 동안 표면-아래 퍼징을 통해 탈기한 후 질소 분위기하에서 12시간 동안 85℃에서 가열하였다. 반응이 완료된 후, 현탁액을 냉각되도록 허용한 후, 증발시키고, 그 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고 유기상을 분리한 다음 건조시키고 (MgS04), 여과하고, 진공 증발시켰다. 그 잔류물을 헥산 중의 0 내지 20% EtOAc의 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
메틸 2-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트
Figure pct00023
상기 언급한 에틸 유도체와 유사한 방식으로, 아릴 브로마이드로서 메틸 2-(5-브로모-2-메톡시페닐)아세테이트를 사용하여 제조하였다.
메틸 2-(2-프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트
Figure pct00024
상기 언급한 에틸 유도체와 유사한 방식으로, 아릴 브로마이드로서 메틸 2-(5-브로모-2-프로폭시페닐)아세테이트를 사용하여 제조하였다.
에틸 5-브로모-2-에톡시벤조에이트
Figure pct00025
DMF (15 mL) 중의 에틸 5-브로모-2-하이드록시벤조에이트 (2.0 g, 8.66 mmol) 용액에 세슘 카보네이트 (5.64 g, 17.3 mmol) 및 요오도에탄 (762 μL, 9.63 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 그 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 그런 다음 유기상을 분리하고, 물로 세척하고 건조시키고 (MgS04), 여과하고, 그 여과물을 진공 농축하였다. 그 결과의 잔류물을 헥산 중의 0 내지 20% EtOAc의 구배로 용출시키면서 실리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
4-(4-브로모-3-메틸페닐)부탄하이드라지드
Figure pct00026
단계 1 : DMF (18 mL)중의 4-브로모-3-메틸 벤즈알데하이드 (5.0 g, 24.6 mmol)의용액에 시안화 나트륨 (241 mg, 4.9 mmol)을 일부분씩 첨가하고, 그 결과의 진한 적색 현탁액을 45℃에서 25분 동안 가열하였다. 거기에 DMF 용액 (3 mL)으로서 아크릴로니트릴 (1.53 mL, 4 mmol)을 진한 갈색 반응 현탁액에 20분의 기간 동안 한 방울씩 첨가하였다. 최종 반응 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그런 다음 미정제 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음상 아세트산 및 물로 조심스럽게 퀀칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하여 추가로 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 여과한 후, 그 여과물을 진공 농축하여 진한 적색의 점성 오일을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 구배 용액, Hex → 헥산 중의 30% EtOAc)에 의한 추가의 정제로 4-(4-브로모-3-메틸페닐)-4-옥소부탄니트릴 (3.7g, 60% 수율)을 얻었다.
단계 2: 에틸렌 글리콜 (23 mL) 중의 앞서 분리한 니트릴 (3.4 g, 13.5 mmol)의 용액에 물 (0.6 mL), 하이드라진 일수화물 (1.6 mL) 및 수산화칼륨 (3.7 g)을 첨가하였다. 그 혼합물을 밀봉 바이알에서 195℃에서 3시간 동안 가열한 후 냉각시키고, 물로 희석한 후 2N HCl로 산성화하였다. 그 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 분리한 후 건조시키고 (MgS04), 여과하고 증발시켰다. 그 잔류물을 실리카겔 상에서 (헥산 중의 0 내지 30% 아세톤) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4-브로모-3-메틸페닐)부탄산 (2.1 g, 60% 수율)을 얻었다.
단계 3: 0℃로 냉각된 THF (20 mL) 중의 앞서 분리한 카르복실산 (1.70 g, 6.6 mmol) 용액에 카르보닐 다이이미다졸 (1.29 g, 7.9 mmol)을 첨가하고 그 용액을 주변 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 그 용액을 0℃로 냉각하고 하이드라진 1수화물 (1.28 mL, 26.4 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 진공 증발시키고, 그 잔류물을 EtOAc에 희석한 다음 유기 상을 차례로 물, 1N NaOH (수성) 및 염수로 세척한 다음, 유기상을 분리하고, 건조시키고 (Na2S04), 여과한 후 증발시켜서 황색 고체를 얻었다. 그것을 EtOH로부터 재결정하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.14g, 64% 수율)로서 얻었다.
실시예 1: 2 -(4'-(3-(4- 사이클로헥실 -5-옥소-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5- 다이하이드로 -1 H -l,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-4-에톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00027
단계 1: 4-(4-브로모페닐)부탄하이드라지드 (1.0 g, 3.9 mmol, 1 eq.)의 DCM (20 mL) 용액에 사이클로헥실 아이소시아네이트 (0.82 mL, 5.9 mmol, 1.5 eq.)를 5분의 기간에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 그 결과의 용액을 실온에서 13시간 동안 교반하여 백색 현탁액을 만들었다. 그런 다음 이 혼합물에 헵탄을 첨가하고 원하는 생성물을 진공 여과를 통해 백색 고체로서 분리하였다. 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 전 단계로부터의 2-(4-(4-브로모페닐)부타노일)-N-사이클로헥실하이드라진카르복사미드 (1.49 g, 3.9 mmol, 1 eq.)의 톨루엔 (30 mL) 용액에 차례로 트라이에틸아민 (2.7 mL, 20 mmol, 5 eq.) 및 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트 (2.1 mL, 12 mmol, 3 eq.)를 첨가하였다. 그런 다음 그 결과의 혼합물을 20시간 동안 환류 상태에서 가열하였다. 그것을 실온으로 냉각한 후, 반응을 수성 NaHCO3를 첨가하여 퀀칭하고 에테르로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 추가로 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 그 여과물을 진공 농축하여 미정제 생성물을 점성의 적색 오일로서 얻었다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 구배 용출 1:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc)에 의한 정제로 원하는 생성물을 방치시 고화되는 무색 오일로서 얻었다 (710 mg, 50% 수율).
단계 3: 전단계로부터의 3-(3-(4-브로모페닐)프로필)-4-사이클로헥실-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온 (0.71 g, 2.0 mmol, 1 eq.)의 DMSO (10 mL) 용액에 요오드화 구리(I) (37 mg, 0.2 mmol, 0.1 eq.), L-프롤린 (45 mg, 0.39 mmol, 0.2 eq.), 탄산 칼륨 (670 mg, 4.9 mmol, 2.5 eq.) 및 4-요오도벤조트라이플루오라이드 (0.43 mL, 2.9 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하였다. 그 결과의 아쿠아 블루색 용액을 질소를 사용하여 표면 아래에서 15분 동안 퍼징하여 산소를 제거하였다. 그런 다음 반응 용기를 밀봉하고 95℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 현탁액을 에테르로 희석한 후, 차례로 10% 수성 HCl, 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 세척하였다. 그런 다음 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 여과물을 진공 농축하였다. 그렇게 얻어진 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 구배 용출, 1:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc)에 의한 정제로 원하는 생성물을 담황색 오일로서 얻었다 (960 mg, 92% 수율).
단계 4: 전단계로부터의 3-(3-(4-브로모페닐)프로필)-4-사이클로헥실-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온 (0.96 g, 1.9 mmol, 1 eq.)의 DME (10 mL) 용액에 메틸 2-(2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트 (0.79 g, 2.5 mmol, 1.3 eq.), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (110 mg, 0.094 mmol, 0.05 eq.), 탄산 칼륨 (1.0 g, 7.5 mmol, 4 eq.) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 그 결과의 이중상 현탁액을 질소를 사용하여 15분 동안 표면 아래에서 퍼어징하여 강하게 산소를 제거하였다. 그런 다음 반응 용기를 밀봉하고 95℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그것을 실온으로 냉각시킨 후, 반응 현탁액에 10 mL의 MeOH와 5 mL의 2N 수성 수산화리튬 (10 mmol, 5.3 eq.)을 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 60℃에서 다시 2.5시간 동안 가열하였다. 마지막으로, 반응을 10%의 수성 HCl로 퀀칭하고 에테르로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 추가로 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 그 여과물을 진공 농축하였다. 그렇게 얻어진 미정제 생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (C18, 구배 용출, 9:1 (v/v) H20: MeCN + 0.1% TFA → MeCN + 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (590 mg, 51% 수율)로서 얻었다. LC-MS: 609 (M+H)+.
실시예 2: 2 -(4- 에톡시 -4'-(3-(4-에틸-5-옥소-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5- 다이하이드로 -1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐-3-일)아세트산:
Figure pct00028
실시예 1과 유사한 방식으로 제조하지만 단계 1의 친전자체로서 에틸 아이소시아네이트를 대신 사용하였다. LC-MS: 554 (M+H)+ .
실시예 3: 2 -(4- 에톡시 -4'-(3-(5-옥소-4-프로필-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5- 다이하이드로 -1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00029
실시예 1과 유사한 방식으로 제조하지만 단계 1의 친전자체로서 n-프로필 아이소시아네이트를 대신 사용하였다. LC-MS: 568 (M+H)+ .
실시예 4: 2 -(4'-(3-(4- 사이클로펜틸 -5-옥소-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5- 다이하이드로 -1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-4-에톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00030
실시예 1과 유사한 방식으로 제조하지만 단계 1의 친전자체로서 사이클로펜틸 아이소시아네이트를 대신 사용하였다. LC-MS: 594 (M+H)+ .
실시예 5: 2 -(4- 에톡시 -(4'-(3-(4-(4- 메틸사이클로헥실 )-5-옥소-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00031
실시예 1과 유사한 방식으로 제조하지만 단계 1의 친전자체로서 1-아이소시아나토-4-메틸사이클로헥산을 대신 사용하였다. LC-MS: 622 (M+H)+ .
실시예 6: 2 -(4- 에톡시 -(4'-(3-(4-(3- 메틸사이클로헥실 )-5-옥소-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00032
실시예 1과 유사한 방식으로 제조하지만 단계 1의 친전자체로서 1-아이소시아나토-3-메틸사이클로헥산을 대신 사용하였다. LC-MS: 622 (M+H)+ .
실시예 7: 2 -(4- 에톡시 -(4'-(3-(4-(2- 메틸사이클로헥실 )-5-옥소-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00033
실시예 1과 유사한 방식으로 제조하지만 단계 1의 친전자체로서 1-아이소시아나토-2-메틸사이클로헥산을 대신 사용하였다. LC-MS: 622 (M+H)+ .
실시예 8: 2 -(4'-(3-(4- 사이클로헥실 -5-옥소-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5- 다이하이드로 -1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-4-에톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00034
실시예 1과 유사한 방식으로 제조하지만 단계 3의 커플링 파트너로서 1-요오도-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 대신 사용하였다. LC-MS: 624 (M+H)+ .
실시예 9: 2 -(4- 에톡시 -(4'-(3-(4-(2- 플루오로페닐 )-5-옥소-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00035
실시예 1과 유사한 방식으로 제조하지만 단계 1의 커플링 파트너로서 4-(4-브로모-3-메틸페닐)부탄하이드라지드 및 2-플루오로페닐 아이소시아네이트를 대신 사용하였다. LC-MS: 634 (M+H)+ .
실시예 10: (4'-(3-(4-(2- 플루오로페닐 )-5-옥소-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5- 다이하이드로 -1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-2'-메틸-(4-트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복실산:
Figure pct00036
실시예 1과 유사한 방식으로 제조하지만 다음이 변형되었다:
단계 1을 커플링 파트너로서 4-(4-브로모-3-메틸페닐)부탄하이드라지드 및 2-플루오로페닐 아이소시아네이트를 사용하여 수행하였다.
단계 3을 완료한 후에, 그 결과의 브로마이드를 다음과 같이 피나콜 보로네이트로 전환시켰다: 다이옥산 (6 mL)중의 3-(3-(4-브로모-3-메틸페닐)프로필)-4-(2-플로오로페닐)-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온 (300 mg, 0.56 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)다이보론 (171 mg, 0.67 mmol), 아세트산 칼륨 (166 mg, 1.68 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2를 첨가하였다. 그 결과의 용액을 질소로 스파징하고 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그것을 주변 온도로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후 진공 증발시켰다. 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 구배 중의 0 내지 80% EtOAc)를 사용하여 정제하여 해당하는 보로네이트를 85% 수율로 얻었다 (275 mg).
단계 4: DME (3 mL)와 물 (1 mL)의 혼합물 중의 앞에서 분리한 보로네이트 (92 mg, 0.158 mmol)에 5-브로모-2-(트라이플루오로메틸)벤조산 (51 mg, 0.19 mmol), K3PO4 (134 mg, 0.63 mmol), S-Phos (29 mg, 0.032 mmol) 및 Pd2(dba)3 (2 mg, 0.004 mmol)를 첨가하였다. 그 용액을 질소로 5분 동안 스파징한 후 90℃로 20시간 동안 가열한 다음 반응 혼합물을 증발시키고, 그 잔류물을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS:644 (M+H)+.
실시예 11: 4 - 에톡시 -4'-(3-(4-(2- 플루오로페닐 )-5-옥소-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5- 다이하이드로 -1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카르복실산:
Figure pct00037
실시예 1에 유사한 방식으로 제조하지만 단계 1의 커플링 파트너로서 4-(4-브로모-3-메틸페닐)부탄하이드라지드 및 2-플루오로페닐 아이소시아네이트와, 단계 4의 커플링 파트너로서 에틸 2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)을 대신 사용하였다. LC-MS:620 (M+H)+.
실시예 12: 2 -(4- 에톡시 -4'-((((4-(2- 플루오로페닐 )-5-옥소-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00038
단계 1: (4-(2-플루오로페닐)-3-(하이드록시메틸)-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온 (1.0 g, 2.8 mmol, 1 eq., WO2008/103574에 기술된 과정에 따라 제조함)의 다이클로로메탄 (15 mL) 현탁액 및 중탄산 나트륨 (360 mg, 4.2 mmol, 1.5 eq.)에 Dess-Martin 페리오디난 (1.4 g, 3.4 mmol, 1.2 eq.)을 0℃에서 10분에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 서서히 5시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 그런 다음 반응을 10% 수성 Na2S203를 첨가하여 퀀칭하고 에테르로 추출하였다. 그런 다음 조합한 유기 추출물을 추가로 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 여과하였다. 그 여과물을 진공 농축하여 원하는 생성물 알데하이드를 무색 오일로서 얻었다 (0.49 g, 45% 수율).
단계 2: 전 단계로부터의 (4-(2-플루오로페닐)-5-옥소-1-(4-트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카브알데하이드 (0.10 g, 0.29 mmol, 1 eq.)의 다이클로로메탄 (3 mL) 용액에 차례로 4-요오도벤질아민 (73 mg, 0.31 mmol, 1.1 eq.), 아세트산 (0.025 mL, 0.43 mmol, 1.5 eq.) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (27 mg, 0.43 mmol, 1.5 eq.)을 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 다음 반응을 포화 수성 NaHCO3를 첨가하여 퀀칭하고 EtOAc로 추출하였다. 그런 다음 조합한 유기 추출물을 추가로 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 그 여과물을 진공 농축하였다. 그렇게 얻어진 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (Si02, 구배 용출, 7:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 담황색 오일로서 얻었다 (80 mg, 92% 수율).
단계 3: 전 단계로부터의 (4-(2-플루오로페닐)-3-((((4-요오도벤질)아미노)메틸)-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온 (80 mg, 0.14 mmol, 1 eq.)의 다이옥산 (10 mL) 용액에 메틸 2-(2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트 (54 mg, 0.17 mmol, 1.3 eq., 국제 특허 출원 PCT/US2013/029713에 기술된 과정에 따라 제조됨), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(O) (16 mg, 0.014 mmol, 0.1 eq.) 및 포화 수성 중탄산 나트륨 (1.5 mL)을 첨가하였다. 그 결과의 이중상 현탁액을 질소로 15분 동안 표면 아래에서 퍼어징하여 강하게 산소를 제거하였다. 그런 다음 반응 용기를 밀봉하고 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 그것을 실온으로 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 진공 제거하고 그 결과의 잔류물을 EtOAc로 다시 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 추가로 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 여과물을 진공 농축하였다. 그렇게 얻어진 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (Si02, 구배 용출, 1:1:8 (v/v/v) Hex:MeOH:EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 담황색 오일로서 얻었다 (80 mg, 90% 수율).
단계 4: 전 단계로부터의 메틸 2-(4-에톡시-4'-((((4-(2-플루오로페닐)-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세테이트 (80 mg, 0.13 mmol, 1 eq.)의 2:1 (v/v) THF:MeOH (1 mL) 용액에 2N 수성 수산화 리튬 (0.5 mL, 1 mmol, 7.7 eq.)을 첨가하였다. 그런 다음 그 결과의 용액을 LC-MS 분석에 의해 판단되는바 반응이 완료된 것으로 보일 때까지 실온에서 교반하였다. 이때, 반응 혼합물을 물로 희석하고 고체 시트르산을 첨가하여 ~4의 pH로 만들었다. 그런 다음 그 결과의 현탁액을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 추가로 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후 여과하였다. 그 여과물을 진공 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. LC-MS: 621 (M+H)+.
실시예 13: N -(6-(4-(3-(5-옥소-4-프로필-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5- 다이하이드로 -1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)페닐)피리딘-2-일)벤젠설폰아미드:
Figure pct00039
단계 1: 실시예 3, 단계 3으로부터의 3-(3-(4-브로모페닐)프로필)-4-프로필-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온 (0.44 g, 0.98 mmol, 1 eq.)의 다이옥산 (5 mL) 용액에 아세트산 칼륨 (0.29 g, 2.9 mmol. 3 eq.), 비스(피나콜라토)다이보론 (0.30 g, 1.2 mmol, 1.2 eq.) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (72 mg, 0.098 mmol, 0.1 eq.)를 첨가하였다. 그 결과의 용액을 질소로 15분 동안 표면 아래에서 퍼어징하여 강하게 산소를 제거하였다. 그런 다음 반응 용기를 밀봉하고 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그것을 실온으로 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 물과 염수로 차례로 세척하였다. 그런 다음 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 그 여과물을 진공 농축하였다. 그렇게 얻어진 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (Si02, 구배 용출, Hex → 1:8 (v/v) Hex:EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 방치시 고화되는 담황색 오일로서 얻었다 (240 mg, 50% 수율).
단계 2: 전 단계로부터의 4-프로필-3-(3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로필)-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온 (81 mg, 0.16 mmol, 1 eq.)의 DME (2 mL) 용액에 2-아미노-6-브로모피리딘 (33 mg, 0.19 mmol, 1.2 eq.), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(O) (19 mg, 0.016 mmol, 0.1 eq.) 및 포화 수성 중탄산 나트륨 (1.5 mL)을 첨가하였다. 그 결과의 이중상 현탁액을 질소로 15분 동안 표면 아래에서 퍼어징하여 강하게 산소를 제거하였다. 그런 다음 반응 용기를 밀봉하고 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그것을 실온으로 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 진공 제거하고 그 결과의 잔류물을 직접 칼럼 크로마토그래피 (Si02, 구배 용출, Hex → 1:1:8 (v/v/v) Hex:MeOH:EtOAc)하여 원하는 생성물을 담황색 오일로서 얻었다 (77 mg, 99% 수율).
단계 3: 3-(3-(4-(6-아미노피리딘-2-일)페닐)프로필)-4-프로필-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온 (74 mg, 0.16 mmol)의 피리딘 (2 mL) 용액에 벤젠 설포닐 클로라이드 (23 μL, 0.17 mmol, 1.1 eq)를 첨가하고, 그 결과의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그렇게 얻어진 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 차례로 포화 수성 CuSO4, 물 및 염수로 세척하였다. 그런 다음 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 여과물을 진공 농축하였다. 그렇게 얻어진 미정제 생성물을 제조용 HPLC (구배 용출: 7:3 (v/v) H2O:MeCN + 0.1% TFA → MeCN + 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: 622 (M+H)+.
실시예 14: 2 -(4'-3-(4- 사이클로프로필 -5-옥소-1-(4- 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5- 다이하이드로 -1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-4-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산
Figure pct00040
단계 1: 4-(4-브로모페닐)부탄하이드라지드 (2.9 g, 11.3 mmol)의 THF (60 mL) 용액에 사이클로프로필 아이소시아네이트 (940 mg, 11.3 mmol)를 첨가하였다. 그 결과의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하여 진한 백색 현탁액이 되었다. 그런 다음 이 혼합물을 건고상태로 증발시켜서 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 전 단계에서 분리한 하이드라지드를 MeOH (50 mL)에 현탁하고 수산화 칼륨 (6.7 g)을 첨가하였다. 그 현탁액을 환류하도록 16시간 동안 가열한 후 용액을 증발시키고, 그 잔류물을 DCM (100 mL)에 희석한 후 1N HCl (수성)로 서서히 산성으로 만들었다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 조합하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후 진공 증발시켰다. 그 잔류물을 헥산:EtOAc (0 내지 100%)의 구배로 용출하면서 실리카겔 상에서 정제하여 3-(3-(4-브로모페닐)프로필)-4-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온을 무색 고체로서 얻었다.
단계 3: 다이옥산 (40 mL) 중의 3-(3-(4-브로모페닐)프로필)-4-사이클로프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온 (2.32 g, 7.20 mmol)의 용액에 트란스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민 (113 μL, 0.72 mmol), 탄산칼륨 (2.0 g, 14.4 mmol), 4-요오도벤조트라이플루오라이드 (2.15 g, 7.90 mmol) 및 CuI (69 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 그 결과의 현탁액을 16시간 동안 질소 하에 환류하도록 가열한 후 현탁액을 진공 증발시키고, 그 결과의 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 진공 증발시키고, 그 잔류물을 헥산 중의 0 내지 30% EtOAc의 구배로 용출하면서 실리카 겔 상에서 정제하여 3-(3-(4-브로모페닐)프로필)-4-사이클로프로필-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온을 무색 고체로서 얻었다.
단계 4: 앞서 분리한 트라이아졸론 (250 mg, 0.54 mmol)을 다이옥산 (4 mL)에 녹이고 거기에 메틸 2-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트; 170 mg, 0.56 mmol) 및 포화 수성 NaHCO3 (2 mL)를 첨가하였다. 그 용액을 질소 가스로 표면 아래에서의 퍼어징을 통해 가스를 제거하고 Pd(PPh3)4 (~15 mg)를 첨가하고, 밀봉된 바이알에서 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. LCMS 분석에 의해 판단되는바 반응이 완료된 후, 용액을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기상을 분리한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후 진공에서 증발시켰다. 그 잔류물을 헥산 중의 0 내지 40%의 EtOAc의 구배로 용출하면서 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 에스테르를 얻었다.
단계 5: 메틸 2-(4'-(3-(4-사이클로프로필-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-4-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세테이트 (150 mg, 0.27 mmol)를 THF (3 mL), MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물에 녹이고, 거기에 수산화 리튬 1수화물 (60 mg, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을, 에스테르의 가수분해가 LCMS 분석에 의해 완료된 것으로 판단될 때까지 실온에서 교반하였다. 그 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고 거기에 수성 상이 산성이 될 때까지 고체 시트르산을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척한 후 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 진공에서 증발시켜서 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다. LC-MS: 552 (M+H)+.
실시예 15: 2 -(4'-(3-(4-(2- 플루오로벤질 )-5-옥소-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5- 다이하이드로 -1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-4-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00041
실시예 14와 유사한 방식으로 제조하지만, 단계 1에서 친전자체로서 2-플루오로벤질 아이소시아네이트를 사용하였다. LC-MS: 620 (M+H)+.
실시예 16: 2 -(4- 에톡시 -4'-(3-(4-(2- 플루오로벤질 )-5-옥소-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00042
실시예 14와 유사한 방식으로 제조하지만 단계 1에서 친전자체로서 2-플로오로벤질 아이소시아네이트 및 단계 4에서 커플링 파트너로서 메틸 2-(2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트를 사용하였다. LC-MS: 634 (M+H)+.
실시예 17: 2 -(4'-(3-(4- 사이클로프로필 -5-옥소-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5- 다이하이드로 -1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-4-프로폭시-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00043
실시예 14와 유사한 방식으로 제조하지만 단계 4에서 커플링 파트너로서 메틸 2-(2-프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트를 사용하였다. LC-MS: 580 (M+H)+.
실시예 18: 2 -(4- 에톡시 -4'-(3-(5-옥소-4-페닐-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5- 다이하이드로 -1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00044
실시예 14와 유사한 방식으로 제조하지만 단계 1에서 친전자체로서 페닐 아이소시아네이트 및 단계 4에서 커플링 파트너로서 메틸 2-(2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트를 사용하였다. LC-MS: 602 (M+H)+.
실시예 19: 2 -(4'-(3-(4-(2- 클로로페닐 )-5-옥소-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5- 다이하이드로 -1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-4-에톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00045
실시예 14와 유사한 방식으로 제조하지만 단계 1에서 친전자체로서 2-클로로페닐 아이소시아네이트 (실시예 1로부터의 고리화 과정을 사용함) 및 단계 4에서 커플링 파트너로서 메틸 2-(2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트를 사용하였다. LC-MS: 637 (M+H)+.
실시예 20: 2 -(4- 에톡시 -4'-(3-(4- 아이소부틸 -5-옥소-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5- 다이하이드로 -1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00046
실시예 14와 유사한 방식으로 제조하지만 단계 1에서 친전자체로서 1-아이소시아나토-2-메틸프로판 및 단계 4에서 커플링 파트너로서 메틸 2-(2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트를 사용하였다. LC-MS: 582 (M+H)+.
실시예 21: 2 -(4- 에톡시 -4'-(3-(4-(3- 플루오로페닐 )-5-옥소-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00047
실시예 14와 유사한 방식으로 제조하지만 단계 1에서 친전자체로서 3-플루오로페닐 아이소시아네이트 (실시예 1로부터의 고리화 과정을 사용함) 및 단계 4에서 커플링 파트너로서 메틸 2-(2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트를 사용하였다. LC-MS: 620 (M+H)+.
실시예 22: 2 -(4'-(3-(4-(2,5- 다이플루오로페닐 )-5-옥소-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5- 다이하이드로 -1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-4-에톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00048
실시예 14와 유사한 방식으로 제조하지만 단계 1에서 친전자체로서 2,5-다이플루오로페닐 아이소시아네이트 (실시예 1로부터의 고리화 과정을 사용함) 및 단계 4에서 커플링 파트너로서 메틸 2-(2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트를 사용하였다. LC-MS: 638 (M+H)+.
실시예 23: 2 -(4'-(3-(4-(2,6- 다이플루오로페닐 )-5-옥소-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5- 다이하이드로 -1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-4-에톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00049
실시예 14와 유사한 방식으로 제조하지만 단계 1에서 친전자체로서 2,6-다이플루오로페닐 아이소시아네이트 (실시예 1로부터의 고리화 과정을 사용함) 및 단계 4에서 커플링 파트너로서 메틸 2-(2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트를 사용하였다. LC-MS: 638 (M+H)+.
실시예 24: 2 -(4'-(3-(4-(4-( 삼차 -부틸)페닐)-5-옥소-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5- 다이하이드로 -1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-4-에톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00050
실시예 14와 유사한 방식으로 제조하지만 단계 1에서 친전자체로서 4-삼차-부틸페닐 아이소시아네이트 (실시예 1로부터의 고리화 과정을 사용함) 및 단계 4에서 커플링 파트너로서 메틸 2-(2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트를 사용하였다. LC-MS: 658 (M+H)+.
실시예 25: 2 -(4- 에톡시 -4'-(3-(4-(2- 에틸페닐 )-5-옥소-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5- 다이하이드로 -1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00051
실시예 14와 유사한 방식으로 제조하지만 단계 1에서 친전자체로서 2-에틸페닐 아이소시아네이트 (실시예 1로부터의 고리화 과정을 사용함) 및 단계 4에서 커플링 파트너로서 메틸 2-(2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트를 사용하였다. LC-MS: 630 (M+H)+.
실시예 26: 2 -(4- 에톡시 -4'-(3-(4-(2- 메톡시페닐 )-5-옥소-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5- 다이하이드로 -1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00052
실시예 14와 유사한 방식으로 제조하지만 단계 1에서 친전자체로서 2-메톡시페닐 아이소시아네이트 (실시예 1로부터의 고리화 과정을 사용함) 및 단계 4에서 커플링 파트너로서 메틸 2-(2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트를 사용하였다. LC-MS: 632 (M+H)+.
실시예 27: 2 -(4'-(3-(4-(2- 클로로페닐 )-1-(4-( 아이소프로필페닐 )-5-옥소-4,5- 다이하이드로 -1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-4-에톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00053
실시예 14와 유사한 방식으로 제조하지만 단계 1에서 친전자체로서 2-클로로페닐 아이소시아네이트 (실시예 1로부터의 고리화 과정을 사용함), 단계 3에서 커플링 파트너로서 1-요오도-4-아이소프로필벤젠 및 단계 4에서 커플링 파트너로서 메틸 2-(2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트를 사용하였다. LC-MS: 611 (M+H)+.
실시예 28: 2 -(4'-(3-(1-(4-( 삼차 -부틸)페닐)-4-(2,6- 다이클로로페닐 )-5-옥소-4,5- 다이하이드로 -1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-4-에톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00054
실시예 14와 유사한 방식으로 제조하지만 단계 1에서 친전자체로서 2,6-다이클로로페닐 아이소시아네이트 (실시예 1로부터의 고리화 과정을 사용함), 단계 3에서 커플링 파트너로서 4-삼차-부틸요오도벤젠 및 단계 4에서 커플링 파트너로서 메틸 2-(2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트를 사용하였다. LC-MS: 659 (M+H)+.
실시예 29: 2 -(4- 에톡시 -4'-(3-(4-(2- 플루오로페닐 )-5-옥소-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00055
단계 1: 0℃의 무수 THF (25 mL) 중의 4-(4-브로모페닐)부탄하이드라지드 (1.00 g, 3.89 mmol)의 용액에 2-플루오로페닐 아이소시아네이트 (0.48 mL, 4.28 mmol)를 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 실온으로 16시간 동안 서서히 교반하였다. 용매를 증발시키고 그 결과의 백색 고체를 1:4의 Et2O/헥산에 현탁시키고, 음파처리한 후 여과하였다. 다음 단계에서 2-(4-(4-브로모페닐)부타노일)-N-(2-플루오로페닐)하이드라진카르복사미드를 함유하는 고체를 직접 사용하였다.
단계 2: 톨루엔 (40 mL) 및 TEA (2.63 mL, 19.00 mmol) 중의 2-(4-(4-브로모페닐)부타노일)-N-(2-플루오로페닐)하이드라진카르복사미드 (1.50 g, 3.80 mmol)의 현탁액에 TMSOTf (2.06 mL, 11.41 mmol)를 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 환류 상태에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3로 희석하였다. 그런 다음 유기상을 차례로 물, 염수로 세척하고, Na2S04/페이퍼 플러그를 통해 여과한 후 진공 농축하였다. 미정제 3-(3-(4-브로모페닐)프로필)-4-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 3-(3-(4-브로모페닐)프로필)-4-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온 (0.44 g, 1.17 mmol), 탄산 칼륨 (0.323 g, 2.34 mmol), 4-트라이플루오로메틸요오도벤젠 (0.323 mL, 2.34 mmol) 및 다이옥산 (15 mL)의 교반 혼합물을 질소 가스로 5분 동안 표면 아래 퍼어징한 후 요오드화 구리(I) (0.011 g, 0.06 mmol), 1,2-트란스-다이메틸아미노사이클로헥산 (0.014 mL, 0.117 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 16시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 에테르 및 포화 수성 NaHCO3로 희석하였다. 유기 추출물을 계속해서 물로 세척하고 (2X) 진공 농축하였다. 그 결과의 미정제 물질을 헥산 중의 0% 내지 40% EtOAc의 용매 구배로 용출하면서 실리카겔 상에서 정제하여 3-(3-(4-브로모페닐)프로필)-4-(2-플루오로페닐)-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온을 얻었다.
단계 4: 다이옥산 (3 mL) 중의 3-(3-(4-브로모페닐)프로필)-4-(2-플루오로페닐)-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온 (0.080 g, 0.154 mmol)의 용액에 메틸 2-(2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트 (0.052 g, 0.161 mmol) 및 포화 수성 NaHCO3 (1 mL)를 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 5분 동안 질소 가스로 스파징한 후 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(O) (0.018 g, 0.0154 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음 반응 용기를 밀봉하고 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 허용한 후 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기 상을 물로 1회 추출하고 진공 농축하였다. 그렇게 얻어진 잔류물을 제조용 TLC 플레이트를 사용하여 용출액으로서 헥산 중의 30% EtOAc를 사용하여 정제하여 메틸 2-(4-에톡시-4'-(3-(4-(2-플루오로페닐)-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세테이트를 얻었다.
단계 5: THF (1.5 mL) 및 MeOH (1.5 mL) 중의 메틸 2-(4-에톡시-4'-(3-(4-(2-플루오로페닐)-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세테이트 (0.033 g, 0.052 mmol)의 교반 혼합물에 수산화 리튬 (H2O 중의 1.0 M, 0.52 mL, 0.52 mmol) 및 1.0 mL의 H2O를 첨가하였다. 그 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 증발시킨 후, EtOAc와 1N HCl (~1의 pH) 사이에 분배하였다. 유기 상을 H2O로 추출하고 (2회) 진공 농축하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 620 (M+H)+.
실시예 30: 2 -(4- 에톡시 -3'-(3-(4-(2- 플루오로페닐 )-5-옥소-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00056
단계 1에서 4-(3-브로모페닐)부탄하이드라지드를 사용하여 실시예 29와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS: 620 (M+H)+.
실시예 31: 2 -(4- 에톡시 -3'-(3-(4- 아이소프로필 -5-옥소-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)- 4,,5 - 다이하이드로 -1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00057
단계 1에서 아이소프로필 아이소시아네이트 및 4-(3-브로모페닐)부탄하이드라지드를 사용하여 실시예 29와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS: 567 (M+H)+ .
실시예 32: 4 - 에톡시 -4'-(3-(4-(2- 플루오로페닐 )-5-옥소-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5- 다이하이드로 -1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복실산:
Figure pct00058
단계 1: p-다이옥산 (10 mL) 중의 3-(3-(4-브로모페닐)프로필)-4-(2-플루오로페닐)-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온 (0.330 g, 0.725 mmol, 실시예 29, 단계 4)의 용액에 아세트산 칼륨 (0.244 g, 2.18 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (0.274 g, 0.942 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.060 g, 0.073 mmol)를 첨가하였다. 그 용액을 질소 가스로 5분 동안 표면 아래에서 퍼어징한 후, 85℃에서 질소 분위기하에 16시간 동안 가열하였다. 진한 반응물을 냉각시키고, 부분적으로 증발시킨 후, EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기 상을 H20로 1회 세척하고 진공에서 증발시켰다. 그 잔류물을 헥산 중에서의 0 내지 40% EtOAc의 구배로 용출하면서 실리카겔 상에서 정제하여 4-(2-플루오로페닐)-3-(3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로필)-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온을 얻었다.
단계 2: 다이옥산 (3 mL) 중의 4-(2-플루오로페닐)-3-(3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)프로필)-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온 (0.065 g, 0.154 mmol)의 용액에 메틸 5-브로모-2-에톡시벤조에이트 (0.033 g, 0.126 mmol) 및 포화 수성 NaHC03 (1 mL)를 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 질소 가스로 5분 동안 스파징한 후 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(O) (0.014 g, 0.0115 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음 그 반응 용기를 밀봉하고 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 허용하고 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기 상을 물로 1회 추출하고 진공 농축하였다. 그렇게 얻어진 잔류물을 제조용 TLC 플레이트를 사용하여 헥산 중의 25% 아세톤을 용출액으로서 사용하여 정제하여 메틸 4-에톡시-4'-(3-(4-(2-플루오로페닐)-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복실산 에스테르를 얻었다.
단계 3: THF (2.0 mL) 및 MeOH (2.0 mL) 중의 메틸 4-에톡시-4'-(3-(4-(2-플루오로페닐)-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복실산 에스테르 (0.047 g, 0.052 mmol)의 혼합물에 수산화나트륨 (H2O 중의 1.0 M, 0.78 mL, 0.78 mmol) 및 1.2 mL의 H2O를 첨가하였다. 그 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하고, 증발시킨 후, EtOAc와 1N HCl (~1의 pH) 사이에 분배하였다. 유기 상을 H2O로 추출하고 (2회) 진공 농축하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 606 (M+H)+.
실시예 33: 2 -(4- 에톡시 -4'-(3-(4-(2- 플루오로페닐 )-5-옥소-1-(2- 클로로 -4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00059
단계 1: 3-(3-(4-브로모페닐)프로필)-4-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온 (0.200 g, 0.53 mmol, 실시예 29, 단계 3), 요오드화 구리(I) (0.010 g, 0.053 mmol), 탄산 칼륨 (0.147 g, 1.06 mmol), L-프롤린 (0.012 g, 0.106 mmol) 및 DMSO (5 mL)의 교반 혼합물을 질소 가스로 10분 동안 표면 아래에서 퍼어징한 후 2-클로로-4-트라이플루오로메틸요오도벤젠 (0.103 mL, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 용기를 90℃에서 48시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각한 후, 에테르 및 염수로 희석하였다. 유기 추출물을 연속적으로 1N HCl (수성) 및 물로 세척하였다. 그런 다음 유기층을 진공 농축하였다. 그 결과의 미정제 물질을 헥산 중의 0% 내지 45% EtOAc의 용매 구배로 용출하면서 실리카겔 상에서 정제하여 3-(3-(4-브로모페닐)프로필)-4-(2-플루오로페닐)-1-(2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온을 얻었다.
표제 화합물을 단계 4에서 3-(3-(4-브로모페닐)프로필)-4-(2-플루오로페닐)-1-(2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온을 사용하여 실시예 29와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS: 655 (M+H)+.
실시예 34: 2 -(4- 에톡시 -4'-(3-(4-(2- 플루오로페닐 )-5-옥소-1-(3-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00060
단계 3에서 3-트라이플루오로메틸요오도벤젠을 사용하여 실시예 29와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS: 620 (M+H)+.
실시예 35: 2 -(4- 에톡시 -4'-(3-(4-(2-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-5-옥소-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00061
단계 1에서 2-(트라이플루오로메틸)페닐 아이소시아네이트를 사용하여 실시예 29와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS: 670 (M+H)+.
실시예 36: 2 -(4- 에톡시 -4'-(3-(1-(2- 플루오로페닐 )-5-옥소-4-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00062
단계 1에서 4-(트라이플루오로메틸)페닐 아이소시아네이트 및 실시예 33, 단계 1에서 기술된 조건으로 2-플루오로요오도벤젠을 사용하여 실시예 29와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS: 620 (M+H)+.
실시예 37: 2 -(4- 에톡시 -4'-(3-(1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-5-옥소-4-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00063
단계 1에서 4-(트라이플루오로메틸)페닐 아이소시아네이트를 사용하여 실시예 29와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS: 670 (M+H)+.
실시예 38: 2 -(4- 에톡시 -4'-(3-(5-옥소-4-(피리딘-2-일)-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5- 다이하이드로 -1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00064
단계 1: 톨루엔 (25 mL) 중의 2-피콜린산 (1.00 g, 8.0 mmol)의 교반 용액에 다이페닐포스포릴 아지드 (2.00 mL, 9.34 mmol) 및 트라이에틸아민 (1.35 mL, 9.74 mmol)을 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안, 80℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 그 결과의 현탁액을 여과하고, 미량의 EtOAc로 먼저 세정한 후 헥산으로 세정하였다. 2-아이소시아나토피리딘을 함유하는 회색의 고체를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 실온의 DMF (15 mL) 중의 4-(4-브로모페닐)부탄하이드라지드 (0.620 g, 2.41 mmol)의 용액에 2-아이소시아나토피리딘 (0.347 g, 2.89 mmol)을 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 그 결과의 잔류물을 Et20로 처리하고, 음파처리한 후, 그 결과의 현탁액을 여과하였다. 2-(4-(4-브로모페닐)부타노일)-N-(피리딘-2-일)하이드라진카르복사미드를 함유하는 고체를 직접 다음 단계에서 사용하였다.
표제 화합물을 단계 2에서 2-(4-(4-브로모페닐)부타노일)-N-(피리딘-2-일)하이드라진카르복사미드를 사용하여 실시예 29와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS: 603 (M+H)+.
실시예 39: 2 -(4- 프로폭시 -4'-(3-(4-(2- 플루오로페닐 )-5-옥소-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00065
단계 4에서 메틸 2-(2-프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트를 사용하여 실시예 29와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: 634 (M+H)+.
실시예 40: 2 -(4- 에톡시 -4'-(3-(5-옥소-4-(o- 톨릴 )-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5- 다이하이드로 -1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00066
단계 1에서 1-아이소시아나토-2-메틸벤젠을 사용하여 실시예 29와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: 616 (M+H)+.
실시예 41: 2 -(4- 에톡시 -4'-(3-(5-옥소-4-(피리딘-3-일)-1-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-4,5- 다이하이드로 -1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00067
단계 1에서 니코틴산을 사용하여 실시예 39와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: 603 (M+H)+.
본 발명의 바람직한 구현예들이 본원에 제시되고 기술된 한편, 기술분야의 숙련자들에게는 그러한 구현예들이 단지 예시로서 제공된 것이 명백할 것이다. 많은 변동, 변화 및 치환이 발명으로부터 벗어나지 않으면서 기술분야의 숙련자들에게 일어날 것이다. 본원에 기술된 발명의 구현예들에 대한 다양한 대안이 발명을 실시하는 데 사용될 수 있다는 것이 인지되어야 한다. 다음의 청구범위는 발명의 범주를 규정하고 이들 청구범위 및 이의 등가물의 범주 내에 있는 방법 및 구조들이 그것에 의해 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00068

    <화학식 Ib>
    Figure pct00069

    위의 식 중에서,
    A1은 페닐 또는 피리딘이고;
    A2는
    Figure pct00070
    또는
    Figure pct00071
    로부터 선택되며, 이때 A2a는 페닐 또는 헤테로방향족 고리에 1, 2 또는 3개의 N을 가지는 6-원 헤테로방향족 고리이고, A2b는 0, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지는 5-원 헤테로방향족 고리이며;
    X는 -(CH2)m- 및 -(CH2)m-NH-(CH2)n-으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 및 m + n이고, 여기서 m + n은 2, 3 또는 4이며;
    o는 0, 1 또는 2이고;
    R1, R2 및 R9는 각각 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -C1-6알킬, -0-(R8) 및 -C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
    여기서 -C1-6알킬의 알킬 부분과 -C3-6사이클로알킬의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐으로 치환되고;
    R3는 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -C1-6알킬, -C1-6알킬-C(=0)OH, -0-(R8), -N(R7)(R8), -N(R7)S(=0)2(R8), -C3-6사이클로알킬 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서 -C1-6알킬 및 -C1-6알킬의 알킬 부분 및 -C3-6사이클로알킬의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐, 옥소 또는 하이드록실로 치환되고, 헤테로고리는 임의로 할로겐, 니트로, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -C3-6사이클로알콕시, -NH(C1-6알킬), -NH(C3-6사이클로알킬), -N(C1-6알킬)2, -N(C3-6사이클로알킬)2, -S(=0)0C1-6알킬, -S(=0)0C3-6사이클로알킬, 하이드록실 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환되며;
    R4는 수소, -N(R7)(R8), -N(R7)S(=0)2R8, -N(R7)-C(=0)R8, -N(R7)C(=0)OR8, -OC(=0)N(R7)(R8), -O-R8, -C1-4알킬-C(=0)NHS(=0)2R7, -C1-4알킬-S(=0)2NHC(=0)R7, -C1-4알킬-C(=0)-N(R7)(R8), -C1-4알킬-N(R7)C(=0)(R8), -C1-4알킬-N(R7)S(=0)2(R8), -C1-4알킬-S(=0)2N(R7)(R8), -C1-4알킬-N(R7)C(=0)0(R8), -C1-4알킬-0-C(=0)N(R7)(R8), -C1-4알킬-C(=0)(R7), -C1-4알킬-C(R7)(R8)OH, -C1-4알킬-0(R7), -C1-6알킬-C(=O)OH, -C2-6알케닐-C(=0)OH, -C3-6사이클로알킬-C(=0)OH, -C3-6사이클로알킬-C(=0)NHS(=0)2R7, -C3-6사이클로알킬-S(=0)2NHC(=0)R7, -C3-6사이클로알킬-C(=0)-N(R7)(R8), -C3-6사이클로알킬-N(R7)C(=0)(R8), -C3-6사이클로알킬-N(R7)S(=0)2(R8), -C3-6사이클로알킬-S(=0)2N(R7)(R8), -C3-6사이클로알킬-N(R7)C(=0)0(R8), -C3-6사이클로알킬-0-C(=0)N(R7)(R8), -C3-6사이클로알킬-C(=0)(R7), -C3-6사이클로알킬-C(R7)(R8)OH, -C3-6사이클로알킬-0(R7), -C(=0)OH, -C(=0)NR7S(=0)2(R8), -N(R7)S(=0)2N(R8)2 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 -C1-4알킬-C(=0)NHS(=0)2R7, -C1-4알킬-S(=0)2NHC(=0)R7, -C1-4알킬-C(=0)-N(R7)(R8), -C1-4알킬-N(R7)C(=0)(R8), -C1-4알킬-N(R7)S(=0)2(R8), -C1-4알킬-S(=0)2N(R7)(R8), -C1-4알킬-N(R7)C(=0)0(R8), -C1-4알킬-0-C(=0)N(R7)(R8), -C1-4알킬-C(=0)(R7), -C1-4알킬-C(R7)(R8)OH, -C1-4알킬-0(R7) 및 -C1-6알킬-C(=O)OH의 알킬 부분, -C2-6알케닐-C(=0)OH의 알케닐 부분 및 -C3-6사이클로알킬-C(=0)OH, -C3-6사이클로알킬-C(=0)NHS(=0)2R7, -C3-6사이클로알킬-S(=0)2NHC(=0)R7, -C3-6사이클로알킬-C(=0)-N(R7)(R8), -C3-6사이클로알킬-N(R7)C(=0)(R8), -C3-6사이클로알킬-N(R7)S(=0)2(R8), -C3-6사이클로알킬-S(=0)2N(R7)(R8), -C3-6사이클로알킬-N(R7)C(=0)0(R8), -C3-6사이클로알킬-0-C(=0)N(R7)(R8), -C3-6사이클로알킬-C(=0)(R7), -C3-6사이클로알킬-C(R7)(R8)OH 및 -C3-6사이클로알킬-0(R7)의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐, -C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 6사이클로알콕시, 아릴, -C1- 6알킬아릴, 하이드록실 또는 옥소로 단일- 또는 이중-치환되며, 헤테로고리는 임의로 할로겐, 니트로, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, 할로 C1- 6알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C3-6사이클로알콕시, -NH(C1- 6알킬), -NH(C3- 6사이클로알킬), -N(C1- 6알킬)2, -N(C3- 6사이클로알킬)2, -S(=0)0C1 -6알킬, -S(=0)0C3-6사이클로알킬, 하이드록실 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환되고,
    단 R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이어야 하며;
    R5는 -C1-6알킬, -C1-4알킬(R7), -아릴, -헤테로아릴, -C3-6사이클로알킬, -C3-6사이클로알킬(R7) 및 -C2-6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 선택 C1-6알킬 및 -C1-4알킬(R7)의 알킬 부분은 임의로 할로겐으로 치환되며, -C3-6사이클로알킬 및 -C3-6사이클로알킬(R7)의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐으로 치환되고, -C2-6알케닐의 알케닐은 임의로 할로겐 또는 C1- 4알킬로 치환되며, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 할로겐, 니트로, -C1- 6알킬, -CF3, -C1-6알콕시, 할로 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C3- 6사이클로알킬, -C3- 6사이클로알콕시 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환되고;
    R6는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 할로겐, 니트로, -CF3, -OCF3, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 할로 C1-6알킬, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -N(C3-6사이클로알킬)2, -S(=0)0C1-6알킬, -S(=0)0C3-6사이클로알킬 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환되고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서 -C1-6알킬의 알킬 부분 및 -C3-6사이클로알킬의 사이클로알킬 부분은 각각 임의로 할로겐, 하이드록실, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 6사이클로알킬 또는 -C3- 6사이클로알콕시로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되고, 아릴 부분 및 헤테로아릴 부분은 각각 임의로 할로겐, 니트로, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C3- 6사이클로알콕시, -NH(C1- 3알킬), -NH(C3- 6사이클로알킬), -N(C1- 3알킬)2, -N(C3-6사이클로알킬)2, -S(=0)0C1-4알킬, -S(=0)0C3-6사이클로알킬, -C(=O)C1-4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록실, CN 및 -(C=O)OH로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환될 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서,
    A1은 페닐이고;
    A2는
    Figure pct00072
    또는
    Figure pct00073
    로부터 선택되며, 이때 A2a는 페닐 또는 헤테로방향족 고리에 1, 2 또는 3개의 N을 가지는 6-원 헤테로방향족 고리이고, A2b는 0, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지는 5-원 헤테로방향족 고리이며;
    X는 -(CH2)m- 및 -(CH2)m-NH-(CH2)n-으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 및 m + n이고, 여기서 m + n은 2, 3 또는 4이며;
    R1, R2 및 R9는 각각 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -C1- 6알킬, -0-(R8) 및 -C3- 6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서 -C1- 6알킬의 알킬 부분과 -C3- 6사이클로알킬의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐으로 치환되며;
    R3는 수소, -CF3, -C1- 4알킬, -0-(R8), -N(R7)S(=0)2(R8), -C3- 6사이클로알킬 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 -C1- 4알킬의 알킬 부분 및 -C3- 6사이클로알킬의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐, 옥소 또는 하이드록실로 치환되며, 헤테로고리는 임의로 할로겐, 니트로, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, -C3-6사이클로알킬, -C3- 6사이클로알콕시, -NH(C1- 6알킬), -NH(C3- 6사이클로알킬), -N(C1- 6알킬)2, -N(C3- 6사이클로알킬)2, -S(=0)0C1 - 6알킬, -S(=0)0C3 - 6사이클로알킬, 하이드록실 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환되고;
    R4는 수소, -N(R7)S(=0)2R8, -O-R8, -C1- 6알킬-C(=0)OH, -C3- 6사이클로알킬-C(=0)OH, -C(=0)OH 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서 -C1- 6알킬-C(=0)OH의 알킬 부분 및 -C3- 6사이클로알킬-C(=0)OH의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐, -C1- 6알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 6사이클로알콕시, 아릴, -C1- 6알킬아릴, 하이드록실 또는 옥소로 단일- 또는 이중-치환되고, 헤테로고리는 임의로 할로겐, 니트로, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, 할로 C1- 6알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C3- 6사이클로알콕시, -NH(C1- 6알킬), -NH(C3- 6사이클로알킬), -N(C1- 6알킬)2, -N(C3- 6사이클로알킬)2, -S(=0)0C1-6알킬, -S(=0)0C3 - 6사이클로알킬, 하이드록실 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환되며,
    단 R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이어야 하고;
    R5는 -C1- 6알킬, -C1- 4알킬(R7), -아릴, -헤테로아릴, -C3- 6사이클로알킬, -C3- 6사이클로알킬(R7) 및 -C2-6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서 C1- 6알킬 및 -C1- 4알킬(R7)의 알킬 부분은 임의로 할로겐으로 치환되고, -C3- 6사이클로알킬 및 -C3-6사이클로알킬(R7)의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐으로 치환되며, -C2- 6알케닐의 알케닐은 임의로 할로겐 또는 -C1- 4알킬로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 할로겐, 니트로, -C1- 6알킬, -CF3, -C1- 6알콕시, 할로 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C3- 6사이클로알킬, -C3- 6사이클로알콕시 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환되며;
    R6는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 할로겐, 니트로, -CF3, -OCF3, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, 할로 C1-6알킬, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, -N(C3-6사이클로알킬)2, -S(=0)0C1 - 6알킬, -S(=0)0C3 - 6사이클로알킬 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환되며;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, -C1- 6알킬, -C3- 6사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 -C1- 6알킬의 알킬 부분 및 -C3- 6사이클로알킬의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐, 하이드록실, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 6사이클로알킬 또는 -C3- 6사이클로알콕시로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되며, 아릴 부분 및 헤테로아릴 부분은 임의로 할로겐, 니트로, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C3- 6사이클로알콕시, -NH(C1- 3알킬), -NH(C3- 6사이클로알킬), -N(C1- 3알킬)2, -N(C3- 6사이클로알킬)2, -S(=0)0C1-4알킬, -S(=0)0C3 - 6사이클로알킬, -C(=O)C1- 4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록실, CN 및 -(C=O)OH로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환되는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, X는 -CH2CH2CH2 및 -CH2-NH-CH2-로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 3항에 있어서, X는 -CH2CH2CH2인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, A2는 A2a인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 5항에 있어서, A2a는 치환된 페닐 또는 치환된 피리딘인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    R1, R2 및 R9는 각각 수소, -CF3 및 -C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서 -C1- 6알킬의 알킬 부분은 임의로 할로겐으로 치환되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 7항에 있어서,
    R1, R2 및 R9는 각각 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    .
  9. 제 1항에 있어서,
    R3는 수소, -CF3, -C1-4알킬, -0-(R8), -N(R7)S(=0)2(R8), -C3-6사이클로알킬 및
    헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 -C1- 4알킬의 알킬 부분 및 -C3- 6사이클로알킬의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐, 옥소 또는 하이드록실로 치환되며, 헤테로고리는 임의로 할로겐, 니트로, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C3- 6사이클로알콕시, -NH(C1- 6알킬), -NH(C3- 6사이클로알킬), -N(C1- 6알킬)2, -N(C3- 6사이클로알킬)2, -S(=0)0C1 - 6알킬, -S(=0)0C3-6사이클로알킬, 하이드록실 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1항 또는 제 9항에 있어서,
    R3는 수소, -CF3 및 -0-(R8)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    R4는 수소, -N(R7)S(=0)2R8, -C1- 6알킬-C(=0)OH 및 -C(=0)OH로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서 -C1- 6알킬-C(=0)OH의 알킬 부분은 임의로 할로겐, -C1- 6알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알콕시, -C3-6사이클로알콕시, 아릴, -C1- 6알킬아릴, 하이드록실 또는 옥소로 단일- 또는 이중-치환되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 11항에 있어서,
    R4는 수소 및 -CH2-C(=O)OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    R5는 -C1- 4알킬, 피리디닐, 페닐 및 -C3- 6사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
    여기서 -C3- 6사이클로알킬의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐 또는 메틸로 치환되고, 피리디닐 및 페닐은 임의로 할로겐, -C1- 6알킬, -CF3, -C1- 6알콕시 및 할로 C1- 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중치환되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    R6는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 할로겐, -CF3 또는 -C1- 4알킬로 단일- 또는 이중치환 되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 14항에 있어서,
    R6는 페닐 및 피리디닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    여기서 페닐 및 피리디닐은 임의로 할로겐, -CF3 또는 -C1- 4알킬로 단일치환되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    R7은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R8은 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 -C1- 4알킬 및 임의로 할로겐, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시 및 할로C1 -6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 단일 또는 이중-치환된 페닐로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 하기 화학식 Ib로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 Ib>
    Figure pct00074

  18. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 Ib로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

    <화학식 Ib>
    Figure pct00075

    위의 식 중에서,
    X는 -CH2CH2CH2- 및 -CH2-NH-CH2-로부터 선택되며;
    A1은 페닐이고;
    A2는 A2a이며;
    R1, R2 및 R9는 각각 독립적으로 수소, -CF3 및 -C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    여기서 -C1-6알킬의 알킬 부분은 임의로 할로겐으로 치환되며;
    R3는 수소, -CF3, -C1- 4알킬, -0-(R8), -N(R7)S(=0)2(R8), -C3- 6사이클로알킬 및 헤테로고리로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    여기서 -C1- 6알킬의 알킬 부분 및 -C3- 6사이클로알킬의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐, 옥소 또는 하이드록실로 치환되며, 헤테로고리는 임의로 할로겐, 니트로, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, 할로 C1- 6알킬, -C3-6사이클로알킬, -C3- 6사이클로알콕시, -NH(C1- 6알킬), -NH(C3- 6사이클로알킬), -N(C1- 6알킬)2, -N(C3- 6사이클로알킬)2, -S(=0)0C1-6알킬, -S(=0)0C3 - 6사이클로알킬, 하이드록실 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중-치환되고;
    R4는 수소, -N(R7)S(=0)2R8, -C1-6알킬-C(=O)OH 및 -C(=0)OH로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
    여기서 -C1- 6알킬-C(=O)OH의 알킬 부분은 임의로 할로겐, -C1- 6알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알콕시, -C3-6사이클로알콕시, 아릴, -C1-6알킬아릴, 하이드록실 또는 옥소로 단일- 또는 이중-치환되고;
    R5는 C1-4알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 -C3-6사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
    여기서 -C3- 6사이클로알킬의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐 또는 메틸로 치환되고, 헤테로아릴 및 의 페닐은 임의로 할로겐, -C1- 6알킬, -CF3, -C1- 6알콕시 및 할로 C1- 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중치환되며;
    R6는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 -OCF3로 단일- 또는 이중치환되며;
    R7은 수소 및 메틸로부터 선택되고,
    R8은 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 C1- 4알킬 및 임의로 할로겐, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시 및 할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 단일 또는 이중-치환된 페닐로부터 선택된다.
  19. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 Ib로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

    <화학식 Ib>
    Figure pct00076

    위의 식 중에서,
    X는 -CH2CH2CH2- 및 -CH2-NH-CH2-로부터 선택되며;
    A1은 페닐이고;
    A2a는 치환된 페닐이며;
    R1, R2 및 R9는 각각 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R3는 수소, -CF3 및 -0-(R8)로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
    R4는 수소 및 -CH2-C(=O)OH로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R5는 -C1-4알킬, 피리디닐, 페닐 및 -C3-6사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
    여기서 -C3- 6사이클로알킬의 사이클로알킬 부분은 임의로 할로겐 또는 메틸로 치환되고, 피리디닐 및 페닐은 임의로 할로겐, -C1- 6알킬, -CF3, -C1- 6알콕시 및 할로 C1- 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 단일- 또는 이중치환되며;
    R6는 페닐 및 피리디닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    여기서 페닐 및 피리디닐은 임의로 할로겐, -CF3, -OCF3 또는 -C1-4알킬로 단일치환되며;
    R7은 수소 및 메틸로부터 선택되고,
    R8은 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 C1- 4알킬 및 임의로 할로겐, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시 및 할로C1 - 6알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 단일 또는 이중-치환된 페닐로부터 선택된다.
  20. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 하기 화학식 Ic로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 Ic>
    Figure pct00077

  21. 제 20항에 있어서, R9은 수소인 것인 화합물.
  22. 제 1항에 있어서,
    화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb로 표시되는 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물인 것을 특징으로 하는,
    화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    2-(4'-(3-(4-사이클로헥실-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-4-에톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4-에톡시-4'-(3-(4-에틸-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4-에톡시-4'-(3-(5-옥소-4-프로필-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4'-(3-(4-사이클로펜틸-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-4-에톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4-에톡시-(4'-(3-(4-(4-메틸사이클로헥실)-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4-에톡시-(4'-(3-(4-(3-메틸사이클로헥실)-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4-에톡시-(4'-(3-(4-(2-메틸사이클로헥실)-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4'-(3-(4-사이클로헥실-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-4-에톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4-에톡시-4'-(3-(4-(2-플루오로페닐)-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    4'-(3-(4-(2-플루오로페닐)-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-2'-메틸-(4-트라이플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복실산,
    4-에톡시-4'-(3-(4-(2-플루오로페닐)-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카르복실산,
    2-(4-에톡시-4'-((((4-(2-플루오로페닐)-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    N-(6-(4-(3-(5-옥소-4-프로필-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)페닐)피리딘-2-일)벤젠설폰아미드,
    2-(4'-(3-(4-사이클로프로필-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-4-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4'-(3-(4-(2-플루오로벤질)-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-4-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4-에톡시-4'-(3-(4-(2-플루오로벤질)-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4'-(3-(4-사이클로프로필-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-4-프로폭시-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4-에톡시-4'-(3-(5-옥소-4-페닐-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4'-(3-(4-(2-클로로페닐)-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-4-에톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4-에톡시-4'-(3-(4-아이소부틸-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4-에톡시-4'-(3-(4-(3-플루오로페닐)-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4'-(3-(4-(2,5-다이플루오로페닐)-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-4-에톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4'-(3-(4-(2,6-다이플루오로페닐)-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-4-에톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4'-(3-(4-(4-(삼차-부틸)페닐)-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-4-에톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4-에톡시-4'-(3-(4-(2-에틸페닐)-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4-에톡시-4'-(3-(4-(2-메톡시페닐)-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4'-(3-(4-(2-클로로페닐)-1-(4-아이소프로필페닐)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-4-에톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4'-(3-(1-(4-(삼차-부틸)페닐)-4-(2,6-다이클로로페닐)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-4-에톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4-에톡시-4'-(3-(4-(2-플루오로페닐)-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4-에톡시-3'-(3-(4-(2-플루오로페닐)-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4-에톡시-3'-(3-(4-아이소프로필-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    4-에톡시-4'-(3-(4-(2-플루오로페닐)-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복실산,
    2-(4-에톡시-4'-(3-(4-(2-플루오로페닐)-5-옥소-1-(2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3 -일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4-에톡시-4'-(3-(4-(2-플루오로페닐)-5-옥소-1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4-에톡시-4'-(3-(4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4-에톡시-4'-(3-(1-(2-플루오로페닐)-5-옥소-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4-에톡시-4'-(3-(1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-옥소-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4-에톡시-4'-(3-(5-옥소-4-(피리딘-2-일)-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4-프로폭시-4'-(3-(4-(2-플루오로페닐)-5-옥소-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4-에톡시-4'-(3-(5-옥소-4-(o-톨릴)-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산 및
    2-(4-에톡시-4'-(3-(5-옥소-4-(피리딘-3-일)-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로필)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산.
  23. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  24. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 치료가 필요한, 지방산 산화의 대사 감소에 의해 음성적(negative)으로 영향을 받는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료방법.
  25. 제 24항에 있어서, 상기 암은 전립선암, 유방암, 난소암, 간암, 신장암, 대장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병 및 흑색종으로부터 선택되는 것인, 암의 치료방법.
  26. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료방법.
  27. 제 26항에 있어서, 상기 암은 전립선암, 유방암, 난소암, 간암, 신장암, 대장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병 또는 흑색종으로부터 선택되는 것인, 암의 치료방법.
  28. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염 질환의 치료방법.
  29. 제 28항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 C형 간염 바이러스 (HCV) 감염 또는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염인 것인, 바이러스 감염 질환의 치료방법.
  30. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 대사 장애관련 질환의 치료방법.
  31. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 개시 및/또는 재발을 억제하는 방법.
  32. 제 31항에 있어서, 상기 암은 백혈병인 것인, 암의 개시 및/또는 재발을 억제하는 방법.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 암은 급성 또는 만성 골수성 백혈병인 것인, 암의 개시 및/또는 재발을 억제하는 방법.

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