KR20170060173A

KR20170060173A - 합성 트리테르페노이드 및 질병 치료시의 사용 방법

Info

Publication number: KR20170060173A
Application number: KR1020177013732A
Authority: KR
Inventors: 마이클 스폰; 카렌 리비; 고든 더블유. 그리블; 타다시 혼다; 로버트 엠. 크랄; 콜린 제이. 마이어
Original assignee: 리타 파마슈티컬스 잉크.; 트러스티스 오브 다트머스 칼리지
Priority date: 2008-01-11
Filing date: 2009-01-12
Publication date: 2017-05-31
Anticipated expiration: 2029-01-12
Also published as: IL206749A0; WO2009089545A1; KR101880692B1; CN104739841A; IL243537A0; PT2252283T; CN101965184B; EP3492077A1; DK2252283T3; PL2252283T3; EA022166B1; CN101965184A; CN104739841B; PH12014500261B1; JP2014218530A; US20090326063A1; JP2011509941A; KR101780382B1; HK1148196A1; SG187464A1

Abstract

본 발명은, 임의로 제2 치료 또는 예방과 병용하여, 합성 트리테르페노이드로 신장 질환, 인슐린 저항/당뇨병, 지방간 질환, 및/또는 내피세포 기능장애/심혈관 질환을 치료 및 예방하는 방법에 관한 것이다.

Description

합성 트리테르페노이드 및 질병 치료시의 사용 방법{SYNTHETIC TRITERPENOIDS AND METHODS OF USE IN THE TREATMENT OF DISEASE}

본원은 미국 가출원 제61/020,624호 (2008년 1월 11일 출원) 및 제61/109,114호 (2008년 10월 28일 출원)를 우선권으로 주장하며, 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 삽입된다.

본 발명은 일반적으로 생물학 및 의학 분야에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 신장 질환 (renal/kidney disease: RKD), 인슐린 저항, 당뇨병, 내피세포 기능장애 (endothelial dysfunction), 지방간 질환, 및 심혈관 질환 (cardiovascular disease: CVD)을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

혈액으로부터 대사 노폐물이 부적합하게 제거되는 신부전은 전세계적으로, 특히 선진국에서 중요한 의학적 문제이다. 당뇨병과 고혈압이 만성 신장 질환 (CKD)으로도 알려진 만성 신부전의 가장 중요한 원인이며, 이는 또한 다른 상태, 예를 들어 낭창 또는 전신적 심혈관 질환과 연관된다. 혈관 내피의 기능이상은 일반적으로 이러한 상태에서 발생하며, 만성 신장 질환의 전개에 주요한 기여 인자인 것으로 믿어진다. 급성 신부전은 특정 약물 (예: 아세트아미노펜) 또는 독성 화학물질에의 노출 또는 쇼크 또는 수술 절차, 예를 들어 이식과 연관된 허혈-재관류 손상으로부터 발생할 수 있으며, 결국 CKD가 생길 수 있다. 많은 환자들에서, CKD는 생활을 유지하기 위해서 환자가 신장 이식 또는 규칙적인 투석을 요하는 말기-단계 신장 질환 (ESRD)으로 진행한다. 이러한 절차들 모두 고도로 침습적이며 상당한 부작용 및 생활 문제들의 질과 연관된다. 신부전증의 일부 합병증, 예를 들어 부갑상샘기능항진증 및고인산혈증에 대한 효과적인 치료가 있지만, 어떠한 이용가능한 치료도 신부전의 기본적인 진행을 정지시키거나 역전시키는 것으로 밝혀진 바 없다. 따라서, 손상된 신장 기능을 개선시킬 수 있는 작용물질은 신부전의 치료에 상당한 진전을 나타낼 것이다.

스쿠알렌의 고리화에 의해 식물에서 생합성되는 트리테르페노이드는 많은 아시아 나라에서 의학적 목적으로 사용되고 있으며, 우르솔산 및 올레아놀산과 같은 일부는 소염 및 항-발암성인 것으로 알려져 있다 [참조: Huang et al., 1994; Nishino et al., 1988]. 그러나, 이들 천연-발생 분자의 생물 활성은 비교적 약하며, 따라서 이들의 효능을 향상시키기 위한 새로운 유사체의 합성을 수행하였다 [참조: Honda et al., 1997; Honda et al., 1998]. 올레아놀산 및 우르솔산 유사체의 소염 및 항증식 활성의 개선을 위한 계속 진행중인 노력은 2시아노-3,12-디옥소올레안-1,9(11)-디엔-28-오산 (CDDO) 및 관련 화합물의 발견을 이끌었다 [참조: Honda et al., 1997, 1998, 1999, 2000a, 2000b, 2002; Suh et al., 1998; 1999; 2003; Place et al., 2003; Liby et al., 2005]. 메틸-2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9-디엔-28-오산 (CDDO RTA을 포함한 올레아놀산에 대한 수개의 효력이 있는 유도체가 확인되었다. RTA2는 활성화된 대식구에서 수개의 중요한 염증 매개자, 예를 들어 iNOS, COX-2, TNFα, 및 IFNγ의 유도를 억제한다. 또한, RTA는 Keap1/Nrf2/ARE 시그널화 경로를 활성화시켜 소염 및 항산화 단백질, 예를 들어 헴 옥시게나제-1 (HO-1)을 생성시키는 것으로 보고되었다. 이러한 특성은 RTA를 신생물성 및 증식성 질환, 예를 들어 암의 치료를 위한 후보물이 되게 하였다. 이러한 화합물 및 관련 분자들의 신장 질환 및 심혈관 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 능력은 검토된 바 없다.

본 발명은 신장 질환 (RKD), 인슐린 저항, 당뇨병, 내피세포 기능장애, 지방간 질환, 심혈관 질환 (CVD), 및 관련 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 새로운 방법을 제공한다. 하기에서 포괄적 또는 구체적 화학식으로 다루어지거나 구체적으로 명명되는 화합물은 본원에서 "발명의 화합물", "본 발명의 화합물" 또는 "합성 트리테르페노이드"로 언급된다.

본 발명의 하나의 양상으로, 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 약제학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 신장 질환 (RKD), 인슐린 저항, 당뇨병, 내피세포 기능장애, 지방간 질환, 또는 심혈관 질환 (CVD)을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다:

화학식 I

상기 식에서, R₁은 -CN, 또는 C₁-C₁₅-아실 또는 C₁-C₁₅-알킬이고, 이들 그룹은 헤테로원자-치환되거나 헤테로원자-비치환된다.

일부 양태에서, RKD를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 일부 변형에서, RKD는 당뇨병성 신병증 (diabetic nephropathy: DN)이다. 다른 변형에서, RKD는 독성 손상, 예를 들어 영상화제 또는 약물로부터 기인하는 독성 손상으로부터 기인한다. 예를 들어, 약물은 화학요법제일 수 있다. 추가의 변형에서, RKD는 허혈/재관류 손상으로부터 기인한다. 추가의 변형에서, RKD는 당뇨병 또는 고혈압으로부터 기인한다. 추가의 변형에서, RKD는 자가면역질환으로부터 기인한다. 다른 변형에서, RKD는 만성 RKD이다. 또 다른 변형에서, RKD는 급성 RKD이다.

일부 양태에서, 환자는 투석을 받거나 받고 있는 환자이다. 일부 양태에서, 환자는 신장 이식을 받았거나 받을 후보자이다. 일부 양태에서, 환자는 RKD 및인슐린 저항을 갖는다. 상기한 양태들에 대한 일부 변형에서, 환자는 RKD, 인슐린 저항 및 내피세포 기능장애를 갖는다. 일부 양태에서, 환자는 RKD 및 당뇨병을 갖는다. 일부 양태에서, 환자는 인슐린 저항을 갖는다.

일부 양태에서, 환자는 당뇨병을 갖는다. 화합물의 약제학적 유효량은 또한 당뇨병과 연관된 하나 이상의 합병증을 효과적으로 치료할 수 있다. 예를 들어, 합병증은 비만, 고혈압, 죽상동맥경화증, 관상동맥 심질환, 뇌졸증, 말초 혈관 질환, 고혈압, 신장병증, 신경병증, 근육괴사, 당뇨병성 족부 궤양 및 다른 당뇨병성 궤양, 망막병증 및 대사성 증후군 (증후군 X)로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다. 또한, 예를 들어, 합병증은 대사성증후군 (증후군 X)일 수 있다. 일부 변형에서, 당뇨병은 인슐린 저항으로부터 기인한다.

일부 양태에서, 환자는 RKD 및 내피세포 기능장애를 갖는다. 다른 양태에서, 환자는 RKD 및 심혈관 질환을 갖는다. 일부 양태에서, 환자는 CVD를 갖는다. 일부 변형에서, CVD는 내피세포 기능장애로부터 기인한다.

일부 양태에서, 환자는 내피세포 기능장애 및/또는 인슐린 저항을 갖는다. 일부 양태에서, 환자는 지방간 질환을 갖는다. 일부 변형에서, 지방간 질환은 비-알콜성 지방간 질환이다. 다른 변형에서, 지방간 질환은 알콜성 지방간 질환이다. 일부 변형에서, 환자는 지방간 질환 및 신장 질환 (RKD), 인슐린 저항, 당뇨병, 내피세포 기능장애, 및 심혈관 질환 (CVD) 중 하나 이상을 갖는다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 본원에 열거된 질환, 기능이상, 저항성 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 환자는 본원에 열거된 질환, 기능이상, 저항성 또는 장애에 대한 가족력 및 환자 병력을 갖는다. 일부 양태에서, 환자는 본원에 열거된 질환, 기능이상, 저항성 또는 장애에 대한 증상을 나타낸다.

본 발명의 또다른 양상에서, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 약제학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 사구체 여과율 또는 크레아티닌 청소를 개선하는 방법이 제공된다.

일부 양태에서, 화합물은 국부적으로 투여된다. 일부 양태에서, 화합물은 전신적으로 투여된다. 일부 양태에서, 화합물은 경구적으로, 지방내로, 동맥내로, 관절내로, 두개내로, 피내로, 병소내로, 근육내로, 비내로, 안구내로, 심장막내로, 복강내로, 흉막내로, 전립선내로, 직장내로, 난포막내로, 기관내로, 종양내로, 배꼽내로, 질내로, 정맥내로, 폐포내로, 초자내로, 리포좀으로, 국부적으로, 점막내로, 경구로, 비경구적으로, 직장으로, 결막하로, 피하로, 설하로, 국부적으로, 볼경유로, 경피로, 질로, 크림으로, 지질 조성물로, 카테터를 통해, 세척을 통해, 연속 주입으로, 주입으로, 흡입으로, 주사로, 국소 전달을 통해, 국소 관류를 통해, 직접적인 표적 세포 베이딩으로 (bathing target cells directly), 또는 이들의 조합으로 투여된다. 예를 들어, 일부 변형에서, 화합물은 정맥내로, 동맥내로 또는 경구로 투여된다. 예를 들어, 일부 변형에서, 화합물은 경구로 투여된다.

일부 양태에서, 화합물은 경질 또는 연질 캡슐, 정제, 시럽, 현탁제, 고체 분산체, 웨이퍼 또는 엘릭시르로 제형화된다. 일부 변형에서, 연질 캡슐은 젤라틴 캡슐이다. 변형으로, 화합물은 고체 분산체로 제형된다. 일부 변형에서, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 정제 또는 웨이퍼는 추가로 보호 코팅을 포함한다. 일부 변형에서, 제형화된 화합물은 흡수 지연제를 포함한다. 일부 변형에서, 제형화된 화합물은 용해도 또는 분산성 증진제를 추가로 포함한다. 일부 변형에서, 화합물은 리포좀, 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼에 분산된다.

일부 양태에서, 약제학적 유효량은 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 화합물의 1일 용량이다. 일부 변형에서, 1일 용량은 약 1 mg 내지 약 300 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 1일 용량은 약 10 mg 내지 약 200 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 1일 용량은 약 25 mg의 화합물이다. 다른 변형에서, 1일 용량은 약 75 mg의 화합물이다. 다른 변형에서, 1일 용량이 약 150 mg의 화합물이다. 추가의 변형에서, 1일 용량은 약 0.1 mg 내지 약 30 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 1일 용량은 약 0.5 mg 내지 약 20 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 1일 용량은 약 1 mg 내지 약 15 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 1일 용량은 약 1 mg 내지 약 10 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 1일 용량은 약 1 mg 내지 약 5 mg의 화합물이다.

일부 양태에서, 약제학적 유효량은 0.01 내지25 mg의 화합물/체중 kg의 1일 용량이다. 일부 변형에서, 1일 용량은 0.05 내지 20 mg의 화합물/체중 kg이다. 일부 변형에서, 1일 용량은 0.1 내지 10 mg의 화합물/체중 kg이다. 일부 변형에서, 1일 용량은 0.1 내지 5 mg의 화합물/체중 kg이다. 일부 변형에서, 1일 용량은 0.1 내지 2.5 mg의 화합물/체중 kg이다.

일부 양태에서, 약제학적 유효량은 단일 용량/1일로 투여된다. 일부 양태에서, 약제학적 유효량은 2 회 이상의 용량/1일로 투여된다.

일부 양태에서, 치료 방법은 제2 요법을 추가로 포함한다. 일부 변형에서, 제2 요법은 약제학적 유효량의 제2 약물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 제2 약물은 콜레스테롤 저하제, 항-고지혈제, 칼슘 채널 차단제, 항고혈압제, 또는HMG-CoA 리덕타제 억제제이다. 제2 약물의 비제한적 예는 암로디핀, 아스피린, 에제티미베, 펠로디핀, 라시디핀, 레르카니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀 및 니트렌디핀이다. 제2 약물의 추가의 비제한적 예는 아테놀롤, 부신돌롤, 카르베딜롤, 클로니딘, 독사조신, 인도라민, 라베탈롤, 메틸도파, 메토프롤롤, 나돌롤, 옥스프레놀롤, 페녹시벤자민, 펜톨라민, 핀돌롤, 프라조신, 프로프라놀롤, 테라조신, 티몰롤 및 톨라졸린이다. 일부 변형에서, 제2 약물은 스타틴이다. 스타틴의 비제한적 예는 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴이다. 제2 약물은 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4)억제제이다. 일부 변형에서, DPP-4 억제제의 비제한적 예는 시타글립틴, 빌다글립틴, SYR-322, BMS 477118 및 GSK 823093이다. 일부 변형에서, 제2 약물은 비구아니드이다. 예를 들어, 비구아니드는 메트포르민이다. 일부 변형에서, 제2 약물은 티아졸리딘디온 (TZD)이다. TZD의 비제한적 예는 피오글리타존, 로시글리타존 및 트로글리타존이다. 일부 변형에서, 제2 약물은 설포닐우레아 유도체이다. 설포닐우레아 유도체의 비제한적 예는 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 클로르프로파미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드 및 글리클라지드이다. 일부 변형에서, 제2 약물은 메글리티니드이다. 메글리티니드의 비제한적 예는 레파글리니드, 미티글리니드 및 나테글리니드이다. 일부 변형에서, 제2 약물은 인슐린이다. 일부 변형에서, 제2 약물은 알파-글루코시다제 억제제이다. 알파-글루코시다제 억제제의 비제한적 예는 아카르보즈, 미글리톨 및 보글리보즈이다. 일부 변형에서, 제2 약물은 글루카곤-유사 펩타이드-1 유사체다. 글루카곤-유사 펩타이드-1 유사체의 비제한적 예는 엑세나티드 및 리라글루티드이다. 일부 변형에서, 제2 약물은 위 억제성 펩타이드 유사체다. 일부 변형에서, 제2 약물은 GPR40 작용제이다. 일부 변형에서, 제2 약물은 GPR119 작용제이다. 일부 변형에서, 제2 약물은 GPR30 작용제이다. 일부 변형에서, 제2 약물은 글루코키나제 활성화제이다. 일부 변형에서, 제2 약물은 글루카곤 수용체 길항제이다, 일부 변형에서, 제2 약물은 아밀린유사체다. 아밀린 유사체의 비제한적 예는 프라믈린티드이다. 일부 변형에서, 제2 약물은 IL-1β 수용체 길항제이다. IL-1 β 수용체 길항제의 비제한적 예는 아나킨라이다. 일부 변형에서, 제2 약물은 엔도칸나비노이드 수용체 길항제 또는 역작용제이다. 엔도칸나비노이드 수용체 길항제 또는 역작용제의 비제한적 예는 리모나반트이다. 일부 변형에서, 제2 약물은 올리스타트 (Orlistat)이다. 일부 변형에서, 제2 약물은 시부트라민 (Sibutramine)이다. 일부 변형에서, 제2 약물은 성장 인자이다. 성장 인자의 비제한적 예는 TGF-1, TGF-2, TGF-1.2, VEGF, 인슐린-유사 성장 인자 I 또는 II, BMP2, BMP4, BMP7, GLP-1 유사체, GIP 유사체, DPP-IV 억제제, GPR119 작용제, GPR40 작용제, 가스트린, EGF, 베타셀룰린, KGF, NGF, 인슐린, 성장 호르몬, HGF, FGF, FGF 동종, PDGF, 렙틴, 프롤락틴, 태반 락토겐, PTHrP, 악티빈, 인히빈, 및 INGAP이다. 성장 인자의 비제한적 예는 부갑상샘 호르몬, 칼시토닌, 인터류킨-6, 및 인터류킨-11이다.

일부 양태에서, 환자는 영장류이다. 일부 변형에서, 영장류는 사람이다. 다른 변형에서, 환자는 소, 말, 개, 고양이, 돼지, 마우스, 래트 또는 기니아 피그이다.

일부 양태에서, 화합물은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로 추가로 정의된다:

화학식 II

상기 식에서, Y는 -H, 하이드록시, 아미노, 할로, 또는 C₁-C₁₄-알콕시, C₂-C₁₄-알케닐옥시, C₂-C₁₄-알키닐옥시, C₁-C₁₄-아릴옥시, C₂-C₁₄-아르알콕시, C₁-C₁₄-알킬아미노, C₂-C₁₄-알케닐아미노, C₂-C₁₄-알키닐아미노, C₁-C₁₄-아릴아미노, C₃-C₁₀-아릴, 또는 C₂-C₁₄-아르알킬아미노이고, 이들 그룹은 헤테로원자-치환되거나 헤테로원자-비치환된다.

일부 양태에서, Y는 헤테로원자-비치환된 C₁-C₄-알킬아미노로서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 하기 화학식을 갖는다:

일부 양태에서, Y는 헤테로원자-치환되거나 헤테로원자-비치환 C₂-C₄-알킬아미노로서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 하기 화학식을 갖는다:

또는

.

일부 양태에서, Y는 헤테로원자-치환되거나 헤테로원자-비치환 C₁-C₄-알콕시, 예를 들어 헤테로원자-비치환된 C₁-C₂-알콕시이다. 예를 들어, 이러한 화합물의 비제한적 예는 하기 화학식의 화합물이다:

(CDDO-Me, RTA　402)

일부 양태에서, CDDO-Me 화합물의 적어도 일부는 다형태로 존재하고, 상기 다형태는 약 8.8, 12.9, 13.4, 14.2 및 17.4^o2θ에서 유의한 회절 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴 (CuKα)을 갖는 결정 형태이다. 비제한적 예에서, X-선 회절 패턴 (CuKα)은 실질적으로 도 12A 또는 도 12B에 나타나는 바와 같다. 다른 변형에서, CDDO-Me 화합물의 적어도 일부는 다형태로 존재하고, 상기 다형태는, 실질적으로 도 12C 에 나타나는 바와 같은, 약 13.5^o2θ에서 할로 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴 (CuKα) 및 T_g 를 갖는 무정형이다. 일부 변형에서, 화합물은 무정형이다. 일부 변형에서, 화합물은, 도 12C 에 나타나는 바와 같은, 약 13.5^o2θ에서 할로 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴 및 T_g 를 갖는 CDDO-Me의 유리질 고체 형태이다. 일부 변형에서, T_g 값은 약 120^oC내지 약 135^oC의 범위이다. 일부 변형에서, T_g 값은 약 125^oC 내지 약 130^oC이다.

일부 양태에서, Y는 하이드록시로서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 하기 화학식을 갖는다:

일부 양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

일부 양태에서, 화합물은 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로 정의된다:

화학식 III

*상기 식에서, Y'는 헤테로원자-치환되거나 헤테로원자-비치환 C₁,- C₁₄-아릴이다.

일부 양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

상기 방법의 일부 변형에서, 화합물은 이의 광학 이성체를 실질적으로 포함하지 않는다. 상기 방법의 일부 변형에서, 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태이다. 상기 방법의 다른 변형에서, 화합물은 염이 아니다.

일부 양태에서, 화합물은 (i) 치료학적 유효량의 화합물 및 (ii) (A) 탄수화물, 탄수화물 유도체 또는 탄수화물 중합체, (B) 합성 유기 중합체, (C) 유기산 염, (D) 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 또는 (E) 고분자량 다당류로 이루어진 그룹으로부터 선택된 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로서 제형화된다. 일부 변형에서, 부형제는 합성 유기 중합체이다. 일부 변형에서, 부형제는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 폴리[1-(2-옥소-1-피롤리디닐)에틸렌 또는 이의 공중합체 및 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 일부 변형에서, 부형제는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 프탈레이트 에스테르이다. 일부 변형에서, 부형제는 PVP/VA이다. 일부 변형에서, 부형제는 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체 (1:1)이다. 일부 변형에서, 부형제는 코포비돈이다.

본 발명의 하나의 양상에 대해 본원에서 기술되는 임의의 양태는, 달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 본 발명의 다른 양상에 대해서도 적용된다.

본 발명의 기타 목적, 특징 및 이점은 하기의 상세한 설명 및 첨부되는 도면으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범위 내에서 다양한 변화 및 변형이 본 명세서로부터 당업자에게는 명백할 것이기 때문에, 본 발명의 구체적인 양태를 나타내는 것으로서 본원에서 제공되는 상세한 설명 및 임의의 특정 실시예 또는 도면은 단지 설명을 위한 것이라는 것을 알아야 한다.

I. 본 발명

본 발명은 트리테르페노이드의 사용으로 신장 질환 및 당뇨병 및 심혈관 질환을 포함한 관련 질환을 치료 및 예방하기 위한 새로운 방법에 관한 것이다.

II. 정의

본원에서 사용되는 용어 "아미노"는 -NH₂를 의미하고 용어 "니트로"는 -NO₂를 의미하며 용어 "할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 나타내고 용어 "머캅토"는 -SH를 의미하며 용어 "시아노"는 -CN을 의미하고 용어 "실릴"은 -SiH₃을 의미하며 용어 "하이드록시"는 -OH를 의미한다.

용어 "헤테로원자-치환된"은, 일 부류의 유기 라디칼 (예: 알킬, 아릴, 아실 등)을 변형시키기 위해 사용되는 경우, 그 라디칼의 하나 이상의 수소 원자가 헤테로원자 또는 헤테로원자 포함 그룹에 의해 대체된다는 것을 의미한다. 헤테로원자 및 헤테로원자 포함 그룹의 예는 하이드록시, 시아노, 알콕시, =O, =S, -NO₂, -N(CH₃)₂, 아미노, 또는 -SH를 포함한다. 구체적인 헤테로원자 치환된 유기 라디칼은 하기에서 보다 충분히 정의된다.

용어 "헤테로원자-비치환된"은, 일 부류의 유기 라디칼 (예: 알킬, 아릴, 아실 등)을 변형시키기 위해 사용되는 경우, 그 라디칼의 수소 원자중 어떠한 것도 헤테로원자 또는 헤테로원자 포함 그룹에 의해 대체되지 않는다는 것을 의미한다. 수소 원자의 탄소 원자로의 치환 또는 단지 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 그룹은 헤테로-치환된 그룹을 만들기에 충분하지 않다. 예를 들어, 그룹 -C₆H₄C=CH는 헤테로원자-비치환된 아릴 그룹의 예이며, -C₆H₄F는 헤테로원자-치환된 아릴 그룹의 예이다. 구체적인 헤테로원자-비치환된 유기 라디칼은 하기에서 보다 충분히 정의된다.

용어 "알킬"은 직쇄 알킬 그룹, 측쇄 알킬 그룹, 사이클로 알킬 (지환족) 그룹, 알킬 헤테로원자-치환된 사이클로알킬 그룹 및 사이클로알킬 헤테로원자-치환된 알킬 그룹을 포함한다. 용어 "헤테로원자-비치환된 C_n알킬"은, 선형 또는 측쇄형 사이클릭 또는 비사이클릭 구조를 갖고, 추가로 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 갖지 않으며, 추가로 총 n개의 탄소 원자 (이들 모두 비방향족이다), 3개 이상의 수소원자를 가지며 헤테로원자를 갖지 않는 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 헤테로원자-비치환된 C₁C₁₀알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 그룹 -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -CH(CH₂)₂ (사이클로프로필), -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH₂C(CH₃)₃, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실이헤테로원자-비치환된 알킬 그룹의 모든 예이다. 용어 "헤테로원자-치환된 C_n알킬"은, 부착점으로서 단일 포화 탄소 원자를 갖고, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 갖지 않으며, 추가로 선형 또는 측쇄형, 사이클릭 또는 비사이클릭 구조를 갖고, 추가로 총 n개의 탄소 원자 (이들 모두 비방향족이다), 0개 또는 1개 이상의 수소 원자, 1개 이상의 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자가 N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, 및 S로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 라디칼을 언급한다. 예를 들어, 헤테로원자-치환된 C₁-C₁₀알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 하기 그룹이 헤테로원자-치환된 알킬 그룹의 모든 예이다: 트리플루오로메틸, -CH₂F, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₃, -CH₂OCH₂CH₂CH₃, -CH₂OCH(CH₃)₂, -CH₂OCH(CH₂)₂, -CH₂OCH₂CF₃, -CH₂OCOCH₃, -CH₂NH₂, -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃)₂, -CH₂NHCH₂CH₃, -CH₂N(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂NHCH₂CH₂CH₃, -CH₂NHCH(CH₃)₂, -CH₂NHCH(CH₂)₂, -CH₂N(CH₂CH₃)₂, -CH₂CH₂F, -CH₂CH₂Cl, -CH₂CH₂Br, -CH₂CH₂I, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂OCOCH₃, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂N(CH₃)₂, -CH₂CH₂NHCH₂CH₃, -CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂NHCH(CH₃)₂, -CH₂CH₂NHCH(CH₂)₂, -CH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂, -CH₂CH₂NHCO₂C(CH₃)₃, 및 -CH₂Si(CH₃)₃.

용어 "헤테로원자-비치환된 C_n-알케닐"은, 선형 또는 측쇄형, 사이클릭 또는 비사이클릭 구조를 갖고, 추가로 1개 이상의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 가지며, 탄소-탄소 삼중 결합을 갖지 않고, 총 n개의 탄소 원자, 3개 이상의 수소 원자를 가지며, 헤테로원자를 갖지 않는 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 헤테로원자-비치환된 C₂-C₁₀-알케닐은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 헤테로원자-비치환된 알케닐 그룹은 -CH=CH₂, -CH=CHCH₃, -CH=CHCH₂CH₃, -CH=CHCH₂CH₂CH₃, -CH=CHCH(CH₃)₂, -CH=CHCH(CH₂)₂, -CH₂CH=CH₂, -CH₂CH=CHCH₃, -CH₂CH=CHCH₂CH₃, -CH₂CH=CHCH₂CH₂CH₃, -CH₂CH=CHCH(CH₃)₂, -CH₂CH=CHCH(CH₂)₂, 및 -CH=CH-C₆H₅를 포함한다. 용어 "헤테로원자-치환된 C_n-알케닐"은, 부착점으로서 단일 비방향족 탄소 원자 및 하나 이상의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 탄소-탄소 삼중 결합은 갖지 않으며, 추가로 선형 또는 측쇄, 사이클릭 또는 비사이클릭 구조를 갖고, 추가로 총 n개의 탄소 원자, 0개 또는 1개 이상의 수소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자가 N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, 및 S로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 라디칼을 언급한다. 예를 들어, 헤테로원자-치환된 C₂-C₁₀-알케닐은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 그룹 -CH=CHF, -CH=CHCl 및 -CH=CHBr 이 헤테로원자-치환된 알케닐 그룹의 예이다.

용어 "헤테로원자-비치환된 C_n-알키닐"은 선형 또는 측쇄형, 사이클릭 또는 비사이클릭 구조를 갖고, 추가로 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합, 총 n개의 탄소 원자, 1개 이상의 수소 원자를 가지며, 헤테로원자를 갖지 않는 라디칼을 언급한다. 예를 들어, 헤테로원자-비치환된 C₂-C₁₀-알키닐은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 그룹 -C=CH, -C=CCH₃, 및 -C=CC₆H₅가 헤테로원자-비치환된 알키닐 그룹의 예이다. 용어 "헤테로원자-치환된 C_n-알키닐"은, 부착점으로서 단일 비방향족 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 추가로 선형 또는 측쇄형, 사이클릭 또는 비사이클릭 구조를 가지며, 총 n개의 탄소 원자, 0개 또는 1개 이상의 수소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, 각각의 헤테로원자가 N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, 및 S로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 라디칼을 언급한다. 예를 들어, 헤테로원자-치환된 C₂-C₁₀-알키닐은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 그룹 -C=CSi(CH₃)₃이 헤테로원자-치환된 알키닐 그룹의 예이다.

용어 "헤테로원자-비치환된 C_n아릴"은, 부착점으로서 단일 탄소 원자를 갖고, 탄소 원자는 단지 탄소 원자를 포함하는 방향족 환 구조의 일부이며, 추가로 총 n개의 탄소 원자, 5개 이상의 수소 원자를 갖고, 헤테로원자를 갖지 않는 라디칼을 언급한다. 예를 들어, 헤테로원자-비치환된 C₆C₁₀아릴은 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 헤테로원자-비치환된 아릴 그룹의 예는 페닐, 메틸페닐, (디메틸)페닐, -C₆H₄CH₂CH₃, -C₆H₄CH₂CH₂CH₃, -C₆H₄CH(CH₃)₂, -C₆H₄CH(CH₂)₂, -C₆H₃(CH₃)CH₂CH₃, -C₆H₄CH=CH₂, -C₆H₄CH=CHCH₃, -C₆H₄C=CH, -C₆H₄C=CCH₃, 나프틸, 및 비페닐로부터 유도되는 라디칼을 포함한다. 용어 "헤테로원자-비치환된 아릴"은 카보사이클릭 아릴 그룹, 비아릴 그룹, 및 폴리사이클릭 융합된 탄화수소 (PAH)로부터 유도되는 라디칼을 포함한다. 용어 "헤테로원자-치환된 C_n아릴"은, 부착점으로서 단일 방향족 탄소 원자 또는 단일 방향족 헤테로원자를 갖고, 추가로 총 n개의 탄소 원자, 1개 이상의 수소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 가지며, 추가로 각각의 헤테로원자가 독립적으로 N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, 및 S로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 라디칼을 언급한다. 예를 들어, 헤테로원자-비치환된 C₁-C₁₀-헤테로아릴은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "헤테로원자-치환된 아릴"은 헤테로아릴 그룹을 포함한다. 이는 또한 이 화합물로부터 유도되는 그룹인 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 등을 포함한다. 헤테로원자-치환된 아릴 그룹에 대한 추가의 예는 그룹 -C₆H₄F, -C₆H₄Cl, -C₆H₄Br, -C₆H₄I, -C₆H₄OH, -C₆H₄OCH₃, -C₆H₄OCH₂CH₃, -C₆H₄OCOCH₃, -C₆H₄OC₆H₅, -C₆H₄NH₂, -C₆H₄NHCH₃, -C₆H₄NHCH₂CH₃, -C₆H₄CH₂Cl, -C₆H₄CH₂Br, -C₆H₄CH₂OH, -C₆H₄CH₂OCOCH₃, -C₆H₄CH₂NH₂, -C₆H₄N(CH₃)₂, -C₆H₄CH₂CH₂Cl, -C₆H₄CH₂CH₂OH, -C₆H₄CH₂CH₂OCOCH₃, -C₆H₄CH₂CH₂NH₂, -C₆H₄CH₂CH=CH₂, -C₆H₄CF₃, -C₆H₄CN, -C₆H₄C=CSi(CH₃)₃, -C₆H₄COH, -C₆H₄COCH₃, -C₆H₄COCH₂CH₃, -C₆H₄COCH₂CF₃, -C₆H₄COC₆H₅, -C₆H₄CO₂H, -C₆H₄CO₂CH₃, -C₆H₄CONH₂, -C₆H₄CONHCH₃, -C₆H₄CON(CH₃)₂, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 피리미딜, 피라지닐, 이미다조일, 퀴놀릴 및 인돌릴을 포함한다.

용어 "헤테로원자-비치환된 C_n-아르알킬"은, 부착점으로서 단일 포화 탄소 원자를 갖고, 추가로 총 n개의 탄소 원자 (이중 6개 이상의 탄소 원자는 단지 탄소 원자만을 포함하는 방향족 환 구조물을 형성한다), 7개 이상의 수소 원자를 갖고 헤테로원자는 갖지 않는 라디칼을 언급한다. 예를 들어, 헤테로원자-비치환된 C₇-C₁₀-아르알킬은 7 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 헤테로원자-비치환된 아르알킬의 예는 페닐메틸 (벤질) 및 페닐에틸을 포함한다. 용어 "헤테로원자-치환된 C_n-아르알킬"은, 부착점으로서 단일 포화 탄소 원자를 갖고, 추가로 총 n개의 탄소 원자, 0, 1 또는 그 이상의 수소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 가지며, 탄소 원자 중1개 이상은 방향족 환 구조물에 삽입되며, 추가로 각각의 헤테로원자가 N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, 및 S로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 라디칼을 언급한다. 예를들어, 헤테로원자-치환된 C₂-C₁₀-헤테로아르알킬은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다.

용어 "헤테로원자-비치환된 C_n-아실"은, 부착점으로서 카보닐 그룹의 단일 탄소 원자를 갖고, 추가로 선형 또는 측쇄형, 사이클릭 또는 비사이클릭 구조물을 갖고, 추가로 총 n개의 탄소 원자, 1개 이상의 수소 원자, 총 1개의 산소 원자를 갖고 추가의 헤테로원자는 갖지 않는 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 헤테로원자-비치환된 C₁-C₁₀-아실은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 헤테로원자-비치환된 아실 그룹의 예에는 그룹 -COH, -COCH₃, -COCH₂CH₃, -COCH₂CH₂CH₃, -COCH(CH₃)₂, -COCH(CH₂)₂, -COC₆H₅, -COC₆H₄CH₃, -COC₆H₄CH₂CH₃, -COC₆H₄CH₂CH₂CH₃, -COC₆H₄CH(CH₃)₂, -COC₆H₄CH(CH₂)₂, 및 -COC₆H₃(CH₃)₂이 있다. 용어 "헤테로원자-치환된 C_n-아실"은, 부착점으로서 단일 탄소 원자를 갖고, 탄소 원자가 카보닐 그룹의 일부이며, 추가로 선형 또는 측쇄형, 사이클릭 또는 비사이클릭 구조를 갖고, 추가로 총 n개의 탄소 원자, 0개 또는 1개 이상의 수소 원자, 카보닐 그룹의 산소 원자에 더하여 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 가지며, 각각의 추가의 헤테로원자가 N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, 및 S로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 라디칼을 언급한다. 예를 들어, 헤테로원자-치환된 C₁-C₁₀-아실은 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 용어 헤테로원자-치환된 아실은 카바모일, 티오카복실레이트, 및 티오카복실산 그룹을 포함한다. 그룹 -COCH₂CF₃, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CO₂CH₂CH₃, -CO₂CH₂CH₂CH₃, -CO₂CH(CH₃)₂, -CO₂CH(CH₂)₂, -CONH₂, -CONHCH₃, -CONHCH₂CH₃, -CONHCH₂CH₂CH₃, -CONHCH(CH₃)₂, -CONHCH(CH₂)₂, -CON(CH₃)₂, -CON(CH₂CH₃)CH₃, -CON(CH₂CH₃)₂ 및 -CONHCH₂CF₃가 헤테로원자-치환된 아실 그룹의 예이다.

용어 "헤테로원자-비치환된 C_n-알콕시"는 구조 -OR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자-비치환된 C_n-알킬이다)를 갖는 그룹을 언급한다. 헤테로원자-비치횐된 알콕시 그룹은 -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂, 및 -OCH(CH₂)₂를 포함한다. 용어 "헤테로원자-치환된 C_n-알콕시"는 구조 -OR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자-치환된 C_n-알킬이다)를 갖는 그룹을 언급한다. 예를 들어, -OCH₂CF₃ 가 헤테로원자-치환된 알콕시 그룹이다.

용어 "헤테로원자-비치환된 C_n-알케닐옥시"는 구조 -OR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자-비치환된 C_n-알케닐이다)를 갖는 그룹을 언급한다. 용어 "헤테로원자-치환된 C_n-알케닐옥시"는 구조 -OR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자-치환된 C_n-알케닐이다)를 갖는 그룹을 언급한다.

용어 "헤테로원자-비치환된 C_n-알키닐옥시"는 구조 -OR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자-비치환된 C_n-알키닐이다)를 갖는 그룹을 언급한다. 용어 "헤테로원자-치환된 C_n-알키닐옥시"는 구조 -OR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자-치환된 C_n-알키닐이다)를 갖는 그룹을 언급한다.

용어 "헤테로원자-비치환된 C_n-아릴옥시"는 구조 - OAr (여기서, Ar 은 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자-비치환된 C_n-아릴이다)를 갖는 그룹을 언급한다. 헤테로원자-비치환된 아릴옥시 그룹의 예는 -OC₆H₅이다. 용어 "헤테로원자-치환된 C_n-아릴옥시"는 구조 -OAr (여기서, Ar 은상기 정의된 바와 같은 헤테로원자-치환된 C_n-아릴이다)를 갖는 그룹을 언급한다.

용어 "헤테로원자-비치환된 C_n-아르알킬옥시"는 구조 - OR_Ar (여기서, R_Ar은 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자-비치환된 C_n-아르알킬이다)를 갖는 그룹을 언급한다. 용어 "헤테로원자-치환된 C_n-아르알킬옥시"는 구조 -OR_Ar (여기서, R_Ar 은 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자-치환된 C_n-아르알킬이다)를 갖는 그룹을 언급한다.

용어 "헤테로원자-비치환된 C_n-아실옥시"는 구조 -OAc (여기서, Ac는 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자-비치환된 C_n-아실이다)를갖는 그룹을 언급한다. 헤테로원자-비치환된 아실옥시 그룹은 알킬카보닐옥시 및 아릴카보닐옥시 그룹을 포함한다. 예를 들어, -OCOCH₃가 헤테로원자-비치환된 아실옥시 그룹의 예이다. 용어 "헤테로원자-치환된 C_n-아실옥시"는 구조 -OAc (여기서, Ac는 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자-치환된 C_n-아실이다)를 갖는 그룹을 언급한다. 헤테로원자-치환된 아실 그룹은 알콕시 카보닐옥시, 아릴옥시 카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 아미노 카보닐, 및 알킬 티오카보닐 그룹을 포함한다.

용어 "헤테로원자-비치환된 C_n알킬아미노"는, 부착점으로서 단일 질소 원자를 가지며, 추가로 질소 원자에 부착된 1 또는 2개의 포화 탄소 원자를 가지며, 추가로 선형 또는 측쇄형, 사이클릭 또는 비사이클릭 구조를 갖고, 총 n개의 탄소 원자 (이들 모두 비방향족이다), 4개 이상의 수소 원자, 총 1개의 질소 원자를 포함하며, 추가의 헤테로원자를 포함하지 않는 라디칼을 언급한다. 예를 들어, 헤테로원자-비치환된 C₁-C₁₀알킬아미노는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "헤테로원자-비치환된 C_n-알킬아미노"는 구조 -NHR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자-비치환된 C_n-알킬이다)를 갖는 그룹을 포함한다. 헤테로원자-비치환된 알킬아미노 그룹은 -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -NHCH₂CH₂CH₃, -NHCH(CH₃)₂, -NHCH(CH₂)₂, -NHCH₂CH₂CH₂CH₃, -NHCH(CH₃)CH₂CH₃, -NHCH₂CH(CH₃)₂, -NHC(CH₃)₃, -N(CH₃)₂, -N(CH₃)CH₂CH₃, -N(CH₂CH₃)₂, N-피롤리디닐, 및 N-피페리디닐 을 포함할 것이다. 용어 "헤테로원자-치환된 C_n알킬아미노"는, 부착점으로서 단일 질소 원자를 갖고, 추가로 질소 원자에 부착된 1 내지 2개의 포화 탄소 원자를 가지며, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 갖지 않으며, 추가로 선형 또는 측쇄형, 사이클릭 또는 비사이클릭 구조를 갖고, 추가로 총 n개의 탄소 원자 (이들 모두 비방향족이다), 0개 또는 1개 이상의 수소 원자, 및 부착점에서의 질소 원자에 더하여 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 가지며, 각각의 추가의 헤테로원자가 N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, 및 S로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 라디칼을 언급한다. 예를 들어, 헤테로원자-치환된 C₁C₁₀알킬아미노는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "헤테로원자-치환된 C_n-알킬아미노"는 구조 -NHR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자-치환된 C_n-알킬이다)를 갖는 그룹을 포함한다.

용어 "헤테로원자-비치환된 C_n-알케닐아미노"는, 부착점으로서 단일 질소 원자를 가지며, 추가로 질소 원자에 부착된 1 또는 2개의 탄소 원자를 가지며, 추가로 선형 또는 측쇄형, 사이클릭 또는 비사이클릭 구조를 갖고, 1개 이상의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합, 총 n개의 탄소 원자, 4개 이상의 수소 원자, 총 1개의 질소 원자를 포함하며, 추가의 헤테로원자를 포함하지 않는 라디칼을 언급한다. 예를 들어, 헤테로원자-비치환된 C₂-C₁₀-알케닐아미노는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "헤테로원자-비치환된 C_n-알케닐아미노"는 구조 -NHR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자-비치환된 C_n-알케닐이다)를 갖는 그룹을 포함한다. 헤테로원자-비치환된C_n-알케닐아미노 그룹의 예는 또한 디알케닐아미노 및 알킬(알케닐)아미노 그룹을 포함한다. 용어 "헤테로원자-치환된 C_n-알케닐아미노"는, 부착점으로서 단일 질소 원자를 갖고, 추가로 질소 원자에 부착된 1 내지 2개의 포화 탄소 원자 및 1개 이상의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 가지며, 탄소-탄소 삼중 결합을 갖지 않으며, 추가로 질소 원자에 부착된 1또는 2개의 탄소 원자를 갖고, 추가로 선형 또는 측쇄형, 사이클릭 또는 비사이클릭 구조를 갖고, 추가로 총 n개의 탄소 원자, 0개 또는 1개 이상의 수소 원자, 및 부착점에서의 질소 원자에 더하여 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 가지며, 각각의 추가의 헤테로원자가 N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, 및 S로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 라디칼을 언급한다. 예를 들어, 헤테로원자-치환된 C₂C₁₀알케닐아미노는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "헤테로원자-치환된 C_n-알케닐아미노"는 구조 -NHR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자-치환된 C_n-알케닐이다)를 갖는 그룹을 포함한다.

용어 "헤테로원자-비치환된 C_n-알키닐아미노"는, 부착점으로서 단일 질소 원자를 가지며, 추가로 질소 원자에 부착된 1 또는 2개의 포화 탄소 원자를 가지며, 추가로 선형 또는 측쇄형, 사이클릭 또는 비사이클릭 구조를 갖고, 1개 이상의 비방향족 탄소-탄소 삼중 결합, 총 n개의 탄소 원자, 1개 이상의 수소 원자, 총 1개의 질소 원자를 포함하며, 추가의 헤테로원자를 포함하지 않는 라디칼을 언급한다. 예를 들어, 헤테로원자-비치환된 C₂-C₁₀-알키닐아미노는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "헤테로원자-비치환된 C_n-알키닐아미노"는 구조 -NHR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자-비치환된 C_n-알키닐이다)를 갖는 그룹을 포함한다. 알키닐아미노 그룹은 디알키닐아미노 및 알킬(알키닐)아미노 그룹을 포함한다. 용어 "헤테로원자-치환된 C_n-알키닐아미노"는, 부착점으로서 단일 질소 원자를 갖고, 추가로 질소 원자에 부착된 1 내지 2개의 포화 탄소 원자를 가지며, 추가로 1개 이상의 비방향족 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 추가로 선형 또는 측쇄형, 사이클릭 또는 비사이클릭 구조를 갖고, 추가로 총 n개의 탄소 원자, 0개 또는 1개 이상의 수소 원자, 및 부착점에서의 질소 원자에 더하여 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 가지며, 각각의 추가의 헤테로원자가 N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, 및 S로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 라디칼을 언급한다. 예를 들어, 헤테로원자-치환된 C₂C₁₀알키닐아미노는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "헤테로원자-치환된 C_n-알키닐아미노"는 구조 -NHR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자-치환된 C_n-알키닐이다)를 갖는 그룹을 포함한다.

용어 "헤테로원자-비치환된 C_n아릴아미노"는, 부착점으로서 단일 질소 원자를 가지며, 추가로 질소 원자에 부착된 1개 이상의 방향족 환 구조를 가지며, 방향족 환 구조는 단지 탄소 원자만을 포함하고, 추가로 총 n개의 탄소 원자, 6개 이상의 수소 원자, 총 1개의 질소 원자를 포함하며, 추가의 헤테로원자를 포함하지 않는 라디칼을 언급한다. 예를 들어, 헤테로원자-비치환된 C_6-C₁₀아릴아미노는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "헤테로원자-비치환된 C_n-아릴아미노"는 구조 -NHR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자-비치환된 C_n-아릴이다)를 갖는 그룹을 포함한다. 헤테로원자-비치환된 아릴아미노 그룹은 디아릴아미노 및 알킬(아릴)아미노 그룹을 포함한다. 용어 "헤테로원자-치환된 C_n아릴아미노"는, 부착점으로서 단일 질소 원자를 갖고, 추가로 총 n개의 탄소 원자, 1개 이상의 수소 원자, 및 부착점에서의 질소 원자에 더하여 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 가지며, 탄소 원자 중 1개 이상이 1개 이상의 방향족 환 구조에 삽입되고, 각각의 추가의 헤테로원자가 N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, 및 S로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 라디칼을 언급한다. 예를 들어, 헤테로원자-치환된 C₆C₁₀아릴아미노는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "헤테로원자-치환된 C_n-아릴아미노"는 구조 -NHR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자-치환된 C_n-아릴이다)를 갖는 그룹을 포함한다. 헤테로원자-치환된 아릴아미노 그룹은 헤테로아릴아미노 그룹을 포함한다.

용어 "헤테로원자-비치환된 C_n아르알킬아미노"는, 부착점으로서 단일 질소 원자를 가지며, 추가로 질소 원자에 부착된 1또는 2개의 포화 탄소 원자를 가지며, 추가로 총 n개의 탄소 원자 (6개 이상의 탄소 원자는 단지 탄소 원자만을 포함하는 방향족 환 구조를 형성한다), 8개 이상의 수소 원자, 총 1개의 질소 원자를 갖고, 추가의 헤테로원자를 갖지 않는 라디칼을 언급한다. 예를 들어, 헤테로원자-비치환된 C₇C₁₀-아르알킬아미노는 7 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "헤테로원자-비치환된 C_n-아르알킬아미노"는 구조 -NHR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자-비치환된 C_n-아르알킬이다)를 갖는 그룹을 포함한다. 아르알킬아미노 그룹은 디아르알킬아미노 그룹을 포함한다. 용어 "헤테로원자-치환된 C_n-아르알킬아미노"는, 부착점으로서 단일 질소 원자를 갖고, 추가로 질소 원자에 부착된 1 또는 2개 이상의 포화 탄소 원자를 가지며, 추가로 총 n개의 탄소 원자, 0개 또는 1개 이상의 수소 원자, 및 부착점에서의 질소 원자에 더하여 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 가지며, 탄소 원자 중 1개 이상이 1개 이상의 방향족 환 구조에 삽입되고, 각각의 추가의 헤테로원자가 N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, 및 S로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 라디칼을 언급한다. 예를 들어, 헤테로원자-치환된 C₇C₁₀-아르알킬아미노는 7 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "헤테로원자-치환된 C_n-아르알킬아미노"는 구조 -NHR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자-치환된 C_n-아르알킬이다)를 갖는 그룹을 포함한다. 용어 "헤테로원자-치환된 아르알킬아미노"는 용어 "헤테로아르알킬아미노"를 포함한다.

용어 아미도는 N알킬-아미도, N-아릴-아미도, N-아르알킬-아미도, 아실아미노, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 및 우레이도 그룹을 포함한다. 그룹 -NHCOCH₃는 헤테로원자-비치환된 아미도 그룹의 예이다. 용어 "헤테로원자-비치환된 C_n-아미도"는, 부착점으로서 단일 질소 원자를 가지며, 추가로 질소 원자에 탄소 원자를 통해 부착된 카보닐 그룹을 가지며, 추가로 선형 또는 측쇄형, 사이클릭 또는 비사이클릭 구조를 갖고, 추가로 총 n개의 탄소 원자, 1개 이상의 수소 원자, 총 1개의 산소 원자, 총 1개의 질소 원자를 가지며, 추가의 헤테로원자를 갖지 않는 라디칼을 언급한다. 예를 들어, 헤테로원자-비치환된 C₁-C₁₀-아미도는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "헤테로원자-비치환된 C_n-아미도"는 구조 -NHR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자-비치환된 C_n-아실이다)를 갖는 그룹을 포함한다. 용어 "헤테로원자-치환된 C_n-아미도"는, 부착점으로서 단일 질소 원자를 갖고, 추가로 질소 원자에 탄소 원자를 통해 부착된 카보닐 그룹을 가지며, 추가로 선형 또는 측쇄형, 사이클릭 또는 비사이클릭 구조를 갖고, 추가로 총 n개의 방향족 또는 비방향족 탄소 원자, 0개 또는 1개 이상의 수소 원자, 카보닐 그룹의 산소 및 부착점에서의 질소 원자에 더하여 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 가지며, 각각의 추가의 헤테로원자가 N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, 및 S로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 라디칼을 언급한다. 예를 들어, 헤테로원자-치환된 C₁-C₁₀-아미도는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "헤테로원자-치환된 C_n-아미도"는 구조 -NHR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자-비치환된 C_n-아실이다)를 갖는 그룹을 포함한다. 그룹 -NHCO₂CH₃는 헤테로원자-치환된 아미도 그룹의 예이다.

또한, 본 발명의 화합물을 형성하는 원자는 이러한 원자들의 모든 동위원소 형태를 포함하고자 한다. 본원에서 사용되는 동위원소는 동일한 원자 번호를 가지나 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 제한 없이, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 이중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 ¹³C 및 ¹⁴C를 포함한다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물의 하나 이상의 탄소 원자가 규소 원자로 대체될 수 있다는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물의 하나 이상의 산소 원자가 황 또는 셀레늄 원자로 대체될 수 있다는 것으로 의도된다.

본원에 나타낸 구조물의 원자에 대한 임의의 정의되지 않은 원자가는 내재적으로 그 원자에 결합된 수소 원자를 나타낸다.

용어 "하나의"의 사용은, 특허청구범위 및/또는 명세서에서 용어 "포함하는"과 함께 사용되는 경우, "하나"를 의미할 수 있으나, 이는 또한 "하나 이상", "적어도 하나" 및 "1개 초과"의 의미와 일치한다.

본원을 통해, 용어 "약"은 임의 값이 그 값을 측정하기 위해 사용되는 디바이스, 방법 또는 조사 대상 사이에 존재하는 차이에 대한 오차의 고유한 차이를 포함한다는 것을 나타내고자 사용된다.

용어 "포함한다", "갖는다" 및 "함유한다"는 제한을 두지 않은 연결 동사이다. 하나 이상의 이러한 동사의 임의의 형태 또는 시제, 예를 들어 "포함하다", "포함하는", "갖는다", "갖는", "함유한다" 및 "함유하는"도 또한 제한을 두지 않는다. 예를 들어, 하나 이상의 단계를 "포함하는", "갖는" 또는 "함유하는" 임의의 방법은 단지 하나 이상의 단계만을 갖는 것으로 제한되지 않으며, 다른 열거되지 않은 단계도 포함한다.

명세서 및/또는 특허청구범위에서 사용되는 용어 "유효한"은 목적하는, 예상되는 또는 의도되는 결과를 달성하기에 적합하다는 것을 의미한다.

용어 "수화물"은, 화합물에 대한 개질자로서 사용되는 경우, 상기 화물이, 예를 들어 이 화합물의 고체 형태에서, 각각의 화합물 분자와 결합된 1개 미만 (예: 반수화물), 1개 (예: 일수화물), 또는 1개 초과 (예: 이수화물) 의 물 분자를 갖는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "IC₅₀"은 달성되는 최대 반응의 50%인 억제 용량을 언급한다.

"이성체"는 각각의 분자가 제1 화합물과 동일한 구성 원자를 포함하나 3차원에서의 원자의 배열이 상이한 개별 화합물이다.

본원에서 사용되는 용어 "환자 (patient 또는 subject)"는 살아있는 포유동물 유기체, 예를 들어 사람, 원숭이, 소, 양, 염소, 개, 고양이, 마우스, 래트, 기니아 피그, 또는 이들의 유전자삽입 종을 언급한다. 특정 양태에서, 환자는 영장류이다. 사람 환자의 비제한적 예는 성인, 아동, 유아, 및 태아이다.

"약제학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 무독성이며 생물학적으로 및 달리도 바람직하고, 수의학적 이용 및 사람에의 약학적 이용에 대해 허용가능한 약제학적 조성물을 제조하는데 유용하다는 것을 의미한다.

"약제학적으로 허용되는 염"은 상기 정의된 바와 같이 약제학적으로 허용가능하고 목적하는 약리학적 활성을 보유하는 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염은 무기산, 예를 들어 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등 또는 유기산, 예를 들어 1,2-에텐디설폰산, 2-하이드록시 에탄설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 3-페닐프로피온산, 4,4'-메틸렌비스(3-하이들고시-2-엔-1-카복실산), 4-메틸비사이클로[2,2,2]옥트-2-엔-2-엔-1-카복실산, 아세트산, 지방족 모노- 및 디카복실산, 지방족 황산, 방향족 황산, 벤조설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 카본산, 신남산, 시트르산, 사이클로펜탄프로피온산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 헵타노산, 헥사노산, 하이드록시 나프토산, 락트산, 라우릴설푸르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 무콘산, o(4하이드록시벤조일)벤조산, 옥살산, p클로로벤젠설폰산, 페닐-치환된 알카노산, p클로로벤젠설폰산, 페닐-치환된 알카노산, 프로피온산, p톨루엔설폰산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 테트라부틸아세트산, 트리메틸아세트산 등으로 형성되는 산부가염을 포함한다. 또한, 약제학적으로 허용되는 염은 존재하는 산성 양자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있을 때 형성될 수 있는 염기부가염을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘을 포함한다. 허용가능한 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N메틸글루카민 등을 포함한다. 본 발명의 임의의 염의 일부를 형성하는 특정 음이온 또는 양이온은, 염이 전체로서 약제학적으로 허용되는 한, 중요하지 않다는 것을 인식해야 한다. 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 추가의 예 및 이들의 제조방법 및 이용은 문헌 [참조: Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002)]에 제시된다.

본원에서 사용되는 "우세한 하나의 에난티오머"는 화합물이 하나의 에난티오머를 약 85% 이상 포함하고, 보다 바람직하게는 약 90% 이상 포함하고, 보다 더 바람직하게는 약 95% 이상 포함하고, 가장 바람직하게는 약 99% 이상 포함하는 것을 의미한다. 마찬가지로, "다른 광학 이성체를 실질적으로 포함하지 않는"은 조성물이 기껏해야 약 15%의 또 다른 에탄티오머 또는 디아스테레오머, 보다 바람직하게는 기껏애햐 약 10%의 또 다른 에난티오머 또는 디아스테레오머, 더욱 바람직하게는 기껏해야 약 5%의 또 다른 에난티오머 또는 디아스테레오머, 가장 바람지하게는 기껏해야 약 1%의 또 다른 에난티오머 또는 디아스테레오머를 포함하는 것을 의미한다.

"예방" 또는 "예방하는"은 (1) 질환에 대한 위험에 있고/있거나 질환이 걸리기 쉬우나 질환에 대한 임의의 또는 모든 병리 또는 증상을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않는 환자에서 질환의 시작을 억제하고/하거나 (2) 질환에 대한 위험이 있고/있거나 질환에 걸리기 쉬우나 질환 에 대한 임의의 또는 모든 병리 또는 증상을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않는 환자에서 질환의 병리 또는 증상의 시작을 지연시키는 것을 포함한다.

용어 "포화된"은, 원자를 언급하는 경우, 원자가 단지 단일 결합에 의해서 다른 원자에 연결되는 것을 의미한다.

"입체이성체" 또는 "광학 이성체"는 동일한 원자가 동일한 다른 원자에 결합되나 이들 원자의 3차원 배열이 상이한 소정의 화합물에 대한 이성체이다. "에난티오머"는 왼손 및 오른손 같이 서로 거울 이미지인 소정의 화합물의 입체이성체이다. "디아스테레오머"는 에난티오머가 아닌 소정의 화합물의 입체이성체이다.

"치료학적 유효량" 또는 "약제학적 유효량"은 질환을 치료하기 위해 환자에게 투여되는 양이 질환에 대한 치료를 수행하기에 충분하다는 것을 의미한다.

"치료" 또는 "치료하는"은 (1) 질환에 대한 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 환자에서 질환을 억제 (예: 병리 및/또는 증상의 추가의 진행을 저지) 하고/하거나, (2) 질환에 대한 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 환자에서 질환을 개선 (예: 병리 및/또는 증상을 역전)하고/하거나, (3) 질환에 대한 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 환자에서 모든 측정가능한 질환 감소를 달성하는 것을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "수용성"은 화합물이 물 중에 적어도 0.010 mole/liter의 정도로 용해되거나 문헌의 절차에 따라 가용성인 것으로 분류되는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 기타 약어는 다음과 같다: DMSO, 디메틸설폭사이드 NO, 산화질소 iNOS, 유도성 산화질소 신타제 COX-2, 사이클로옥시게나제-2; NGF, 신경 성장 인자 IBMX, 이소부틸메틸크산틴 FBS, 우태 혈청 GPDH, 글리세롤3-포스페이트 디하이드로게나제 RXR, 레티노이드 X 수용체 TGF-, 형질전환 성장 인자- IFN 또는 IFN-, 인터페론- LPS, 세균 내독소 지다당류 TNF 또는 TNF-, 종양 괴사 인자- IL-1, 인터류킨-1 GAPDH, 글리세르알데히드-3-포스페이트 디하이드로게나제 MTBE, 메틸-tert-부틸에테르 MTT, 3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드 TCA, 트리클로로아세트산 HO-1, 유도성 헴 옥시게나제.

상기 정의는 본원에 참조로 삽입되는 임의의 문헌에서의 모든 모순되는 정의를 폐기시킨다.

III. 합성 트리테르페노이드

스쿠알렌의 고리화에 의해 식물에서 생합성되는 트리테르페노이드는 많은 아시아 나라에서 의학적 목적으로 사용되고 있으며, 우르솔산 및 올레아놀산과 같은 일부는 소염 및 항-발암성인 것으로 알려져 있다 [참조: Huang et al., 1994; Nishino et al., 1988]. 그러나, 이들 천연-발생 분자의 생물 활성은 비교적 약하며, 따라서 이들의 효능을 향상시키기 위한 새로운 유사체의 합성을 수행하였다 [참조: Honda et al., 1997; Honda et al., 1998]. 후속적인 연구로 천연-발생 트리테르페노이드와 비교하여 개선된 활성을 갖는 많은 합성 화합물이 확인되었다.

올레아놀산 및우르솔산 유사체의 소염 및항증식 활성의 개선을 위한 계속 진행중인 노력은 2시아노-3,12-디옥소올레안-1,9(11)-디엔-28-오산 (CDDO) 및 관련 화합물 (예: CDDOTP-225, CDDO-Im) 의 발견을 이끌었다 [참조: Honda et al., 1997, 1998, 1999, 2000a, 2000b, 2002; Suh et al., 1998; 1999; 2003; Place et al., 2003; Liby et al., 2005]. Keap1-Nrf2-항산화제 반응 요소 (ARE) 시그널화를 통한 세포보호 유전자의 유도에 관하여, 15개 트리테르페노이드에 대한 최근의 구조 활성 평가에서는 A 및 C 환 모두에서 미카엘 (Michael) 수용체 그룹, A 환의 C-2의 니트릴 그룹의 중요성을 언급하였으며, C-17의 치환체가 생체내에서 약력학적 활동에 영향을 끼쳤다 [참조: Yates et al., 2007].

일반적으로, CDDO는 다양한 배경에서 유용한 것으로 나타난 일 부류의 작용물질에서 많은 수의 화합물에 대한 기본형이다. 예를 들어, CDDO및 CDDO-Im은 수개의 세포 유형에서 형질전환 성장 인자- (TGF-)/ Smad 시그널화를 조절하는 능력을 갖는 것으로 보고되었다 [참조: Suh et al., 2003; Minns et al., 2004; Mix et al., 2004]. 둘 모두 헴-옥시게나제-1 및 Nrf2/ARE 시그널화의 강력한 유도자인 것으로 알려져 있으며 [참조: Liby et al., 2005], 올레아놀산에 대한 일련의 합성적 트리테르페노이드(TP) 유사체도 또한 산화적 및 친전자체적 스트레스에 대한 주요한 세포 보호자인 NAD(P)H-퀴논 산화환원효소 및 헴 옥시게나제 1 (HO-1)의 상승인 제2 상 반응에 대한 강력한 유도자인 것으로 나타났다 [참조: Dinkova-Kostova et al., 2005]. 이전에 확인된 제2상 유도자와 마찬가지로, TP 유사체가 항산화 반응 요소 -Nrf2-Keap1 시그널화 과정을 이용하는 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 방법에서 사용하기 위한 화합물 중의 하나인 RTA 402 (바르독솔론 메틸)는염증성 조직에서 산화환원 항상성을 회복함으로써 면역-매개된 염증을 억제하는 것으로서 염증 및 암-관련된 징조의 임상 전개시의 항산화성 염증 조절자 (AIM)이다. 이는 세포보호 전사 인자 Nrf2를 유도하고, 프로-산화성 및 프로-염증성 전사 인자인 NF-кB 및 STAT3의 활성을 억제한다. 생체내에서, RTA 402는 시스플라틴 모델에서의 신장 손상 및 허혈-재관류 모델에서의 급성 신장 손상과 같은 염증에 대한 수개의 동물 모델에서 소염 활성을 위한 중요한 단일 작용물질로서 입증되었다. 또한, 혈청 크레아티닌의 상당한 감소가 RTA 402로 치료된 환자에서 관측되었다.

본 발명의 하나의 양상에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 조직에서 상승된 수준의 산화 스트레스에 의해 야기되는신장 질환 또는 상태를 갖는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 산화 스트레스는 급성 또는 만성 염증에 의해 동반될 수 있다. 산화 스트레스는 이온화 방사선 또는 세포독성 화학요법제 (예: 독소루비신)과 같은 외부 작용물질에의 극심한 노출, 외상 또는 기타 급성 조직 손상, 허혈/재관류 손상, 저조한 순환 또는 빈혈, 국부적 또는 전신적 저산소증 또는 고산소증, 또는 기타 비정상적인 생리학적 상태, 예를 들어 고혈당증 또는 저혈당증에 의해 동반될 수 있다.

따라서, 산화 스트레스 단독 또는 염증에 의해 악화된 산화적 손상을 수반하는 병리에서, 치료는 환자에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어 상기 기술되거나 본원을 통해 기술된 것들을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 치료는 산화 스트레스의 예측가능한 상태 (예: 기관 이식 또는 암 환자에게 치료제의 투여)에 앞서 예방적으로수행되거나, 확립된 산화 스트레스 및염증을 수반하는 세팅에서 치료학적으로 수행될 수있다.

현재 CDDO의 보다 새로운 아미드 유도체가, 예를 들어 혈액뇌장벽을 통과하는 능력으로 인해 기대되는 작용물질인 것으로 밝혀졌다. 문헌 [참조: Honda et al. (2002)]에 보고된 바와 같은 CDDO의 메틸 아미드 (CDDO-MA)에 추가하여, 본 발명은 추가의 CDDO 아미드 유도체, 예를 들어 에틸 아미드 (CDDO-MA), CDDO의 플루오르화된 아미드 유도체, 에를 들어 CDDO의 2,2,2-트리플루오로에틸 아미드 유도체 (CDDO-TFEA)의 사용을 제공한다.

본 발명의 화합물은 문헌 [참조: Honda et al. (1998), Honda et al. (2000b), Honda et al. (2002), Yates et al. (2007), and U.S. Patents 6,326,507 and 6,974,801, 참조로 본원에 모두 삽입됨]에 교시되는 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명에 따라 사용될 수 있는 트리테르페노이드의 비제한적 예가 하기에 제시된다.

본 발명에 사용하기 위한 화합물, 예를 들어 상기 표에 제시된 화합물은 RTA 402와 구조적으로 유사하고, 많은 경우 상기 언급되는 바와 같이 유사한 생물학적 특성을 나타낸다. 추가의 예로서, 표 1은 RAW264.7 대식구가 2시간 동안 다양한 농도 (nM)의 DMSO 또는 약물로 전처리된 후 24시간 동안 20 ng/ml의 IFNγ 로 처리되는 것으로서 수개의 이들 화합물에 대한 시험관내 결과를 요약한다. 배지 중의 NO 농도를 그리스 (Griess) 시약 시스템을 사용하여 측정하였으며, 세포 생존력은 WST-1 시약으로 측정하였다. NQO1 CD는 Hepa1c1c7 뮤린 간암 세포에서 NQO1 (Nrf2-조절된 항산화제 효소)의 발현을 2배 증가시키는데 필요한 농도를 나타낸다 [참조: Dinkova-Kostova et al., 2005]. 이들 결과 모두는, 예를 들어 모 올레아놀산 분자 보다 활성인 크기 순이다. 부분적으로는 Nrf2 활성화로부터 기인하는 항산화 경로의 유도가 산화 스트레스 및 염증에 대해 중요한 보호적 효과를 제공하기 때문에, RTA 402와 관련된 화합물은 또한 본원에서 RTA 402에 대해 제시된 것과 유사한 중요한 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 이들 관련 화합물들은 질환, 예를 들어 신장 질환(RKD), 인슐린 저항, 당뇨병, 내피세포 기능장애, 지방간 질환, 심혈관 질환 (CVD), 및 관련 장애를 치료 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.

CDDO-MA의 합성이 문헌 [참조: Honda et al. (2002), 본원에 참조로 삽입됨]에 기술된다. CDDO-EA 및 CDDO-TFEA의 합성이 문헌 [참조: Yates et al. (2007), 본원에 참조로 삽입됨]에 제시되면, 하기 반응식 1에 나타나 있다.

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IV. CDDO -Me의 다형태

본 발명의 화합물의 다형태, 예를 들어 CDDO의 형태 A 및 B가 본 발명의 방법에 따라 사용될 수 있다. 형태 B는 형태 A 보다 놀랍도록 우수한 생물이용성을 나타낸다 (도 15). 구체적으로, 원숭이에게 젤라틴 캡슐에 든 2개의 형태를 동일 용량으로 경구 투여하는 경우, 형태 B의 생물이용성은 형태 A CDDO보다 높았다 (미국 출원 제12/191,176호, 2008년 8월 13일 출원).

CDDO-Me(RTA 402)의 "형태 A"는 비용매화(비수화)되며, a = 14.2Å, b = 14.2Å 및 c = 81.6Å의 P4₃2₁2(no. 96) 단위 셀 크기의 스페이스 그룹을 갖는 독특한 결정 구조 및 3개의 분자가 결정 b축 아래로 나선 형태로 패킹되는 패킹 구조에 의해 특징지어질 수 있다. 일부 양태에서 형태 A는 또한 약 8.8, 12.9, 13.4, 14.2 및 17.4°θ에서 중요한 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴 (CuKa)에 의해 특징지어진다. 일부 변형에서 형태 A의 X-선 분말 회절은 실질적으로 도 12A 또는 도 12B에 나타난 바와 같다.

형태 A와는 다르게, CDDO의"형태 B"는 단일상으로 존재하나 규정된 결정 구조가 없다. 형태 B의 샘플은 긴 범위의 분자 상관, 즉 약 20Å이상이 없다. 또한, 형태 B의 열분석은 약 120°C내지 약 130°C범위의 유리 전이 온도 (T_g)를 나타낸다 (도 14). 이와는 대조적으로, 무질서한 나노결정 물질은 T_g 를 나타내지 않고, 대신 단지 융점 (T_m, 이 온도 이상에서 결정 구조가 액체가 됨)을 나타낸다. 형태 B는 형태 A (도 12A 또는 도 12B)와는 다른 XRPD 스펙트럼 (도 12C)으로 유형화된다. 형태 B는 규정된 결정 구조를 갖지 않기 때문에, 형태 B도 마찬가지로, 형태 A의 특징을 나타내는 XRPD 피크와 같이, 독특한 XRPD 피크가 없고, 대신 일반적인 "할로" XRPD 패턴으로 특징지어진다. 특히, 비-결정 형태 B는, 이의 XRPD 패턴이 3개 이하의 1차 회절 할로를 나타내기 때문에, "X-선 무정형" 고체의 범주에 속한다. 이러한 범주에서, 형태B는 "유리질" 물질이다.

CDDO-Me의 형태 A 및 B는 화합물의 다양한 용액으로부터 용이하게 제조된다. 예를 들어, 형태 B는 MTBE, THF, 톨루엔 또는 에틸 아세테이트 중에서 신속 증발 또는 느린 증발에 의해 제조될 수 있다. 형태 A는 에탄올 또는 메탄올에서 CDDO 용액의 신속 증발, 느린 증발 또는 느린 냉각을 포함하여 수개의 방법으로 제조될 수 있다. 아세톤에서 CDDO-Me의 제조는 신속 증발을 이용한 형태 A, 또는 느린 증발을 이용한 형태 B를 생성할 수 있다.

CDDO-Me의 형태 A와 형태 B를 서로로부터 구별하고 CDDO-Me의 다른 형태로부터 구별하기 위해 다양한 특징화 수단들이 함께 이용될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 기술에 대한 예가 고체 상태 핵 자기 공명 (NMR), X-선 분말 회절 (도12A와 도12C를 비교), X-선 결정학, 시차 주사 열량법 (DSC) (도 13과 도 14를 비교), 동적 증기 흡착/탈착 (DVS), 칼 피셔 (Karl Fischer) 분석 (KF), 고온 (hot stage) 현미경법, 조절된 시차 주사 열량법, FT-IR, 및 로만 분광법이다. 특히, XRPD 및 DSC 자료의 분석이 CDDO 의 형태 A, 형태 B 및 헤미벤제네이트 형태를 구분지을 수 있다 (미국 출원 제12/191,176호, 2008년 8월 13일 출원).

CDDO-Me의 다형태에 관한 추가의 상세한 설명은 미국 가출원 제60/955,939호 (2007년 8월 15일 출원, 본원에 전부 참조로 삽입됨) 및 상응하는 미국 출원 제12/191,176호 (2008년 8월 13일 출원, 본원에 전부 참조로 삽입됨)에 기술되어 있다.

V. 만성 신장 질환, 인슐린 저항/당뇨병 및내피세포 기능장애/심혈관 질환의 치료를 위한 트리테르페노이드의 용도

본 발명의 화합물은 급성 및 만성 증상을 포함한 신장 질환의 다양한 양상을 치료하는데 사용될 수 있다. 일반적으로, 이 방법은 환자에게 약제학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함할 것이다.

염증은 만성 신장 질환 (CKD)의 병리에 대한 원인을 상당히 제공한다. 또한, 산화 스트레스와 신장 기능이상 사이에도 강력한 기계론적 연관이 있다. NF-кB 시그널화 경로는, NF-кB 가 단핵구/대식구의 소집에 관여하는 케모카인인 MCP-1의 전사를 조절하여 종국에는 신장을 손상시키는 염증 반응을 일으키기 때문에, CKD 의 진행에 중요한 역할을 한다 [참조: Wardle, 2001]. Keap1/Nrf2/ARE경로는 헴 옥시게나제-1 (HO-1)을 포함한 항산화 효소를 암호화하는 수개의 유전자의 전사를 조절한다. 암컷 마우스에서의 Nrf2 유전자의 절제는 낭창-유사 사구체 신염을 발병시킨다 [참조: Yoh et al., 2001; Ma et al., 2006]. 또한, 수개의 조사에서, HO-1발현이 신장 손상 및 염증에 반응하여 유도되며, 이러한 효소 및 이의 생성물―빌리루빈 및 일산화탄소―가 신장에서 보호 역할을 한다는 것이 입증되었다[참조: Nath et al., 2006].

사구체 및 이를 둘러싼 보우만 주머니는 신장의 기본적 기능 단위를 구성한다. 사구체 여과율 (GFR)은 신장 기능의 표준 척도이다. 크레아티닌 청소가 GFR을 측정하기 위해 일반적으로 이용된다. 그러나, 혈청 크레아티닌의 수준이 크레아티닌 청소에 대한 대용 척도로서 일반적으로 이용된다. 예를 들어, 혈청 크레아티닌의 과도한 수준은 일반적으로 부적합한 신장 기능을 나타내는 것으로 받아들여지며, 시간의 경과에 따른 혈청 크레아티닌의 감소는 개선된 신장 기능의 징조로서 받아들여진다. 혈중 크레아티닌의 정상적 수준은 성인 남성에서 약 0.6 내지 1.2 mg/dl 이고, 성인 여성에서 약 0.5 내지 1.1 mg/dl 이다.

급성 신장 손상 (AKI)은 허혈-재관류, 특정 약리학적 작용물질, 예를 들어 시스플라틴 및 라파마이신으로의 치료, 및 의학적 영상화에 사용되는 방사성 조영 매질의 정맥내 주사 후에 발생할 수 있다. CKD에서와 같이, 염증 및 산화 스트레스도 AKI의 병리에 기여한다. 방사성 조영제-유도된 신장병증 (RCN)의 기초가 되는 분자 메커니즘이 널리 이해되지는 않지만, 장기간의 혈관 수축, 손상된 신장 자가조절 및 조영 매질의 직접적 독성을 포함한 사건의 조합이 신부전의 원인이 될 수도 있다 [참조: Tumlin et al., 2006]. 혈관수축은 신장 혈류를 감소시켜 허혈-재관류 및 반응성 산소종의 생성을 일으킨다. HO-1이 이들 조건 하에서 강력하게 유도되며, 신장을 포함한 수개의 상이한 기관에서 허혈-재관류 손상을 예방하는 것으로 입증되었다 [참조: Nath et al., 2006]. 구체적으로, HO-1의 유도는 RCN의 래트 모델에서 보호적인 것으로 밝혀졌다 [참조: Goodman et al., 2007]. 또한, 재관류는 부분적으로는 NF-кB 시그널화의 활성를 통해 염증 반응을 유도한다 [참조: Nichols, 2004]. NF-кB 를 표적하는 것이 기관 손상을 예방하는 치료적 전략으로 제안되었다 [참조: Zingarelli et al., 2003)].

이론에 구애됨이 없이, 본 발명의 화합물, 예를 들어 RTA 402의 효능은 α,β-불포화된 카보닐 그룹의 첨가로부터 크게 유도된다. 시험관내 검정에서, 화합물의 대부분의 활성은 디티오트레이톨 (DTT), N-아세틸 시스테인 (NAC), 또는 글루타티온 (GSH); α,β-불포화된 카보닐 그룹과 상호작용하는 티올 함유 잔기의 도입에 의해 저지될 수 있다 [참조: Wang et al., 2000; Ikeda et al., 2003; 2004; Shishodia et al., 2006]. 생화학적 검정은 RTA 402가 IKKβ 상의 중요한 시스테인 잔기 (C179)와 직접적으로 상호작용하고 이의 활성을 억제한다는 것을 확립하였다 [참조: Shishodia et al., 2006; Ahmad et al., 2006]. IKKβ는 IκB의 포스포릴화-유도된 분해를 수반하여 핵으로 NF-κB 다이머를 방출시키는 "전형의" 경로를 통해 NF-κB의 활성화를 조절한다. 대식구에서, 이러한 경로는 TNFα 및 기타 프로-염증성 자극에 반응하여 많은 프로-염증성 분자의 생성에 관여한다.

RTA 402는 또한 다양한 수준에서 JAK/STAT 시그널화 경로를 억제한다. JAK 단백질은 리간드, 예를 들어 인터페론 및 인터류킨에 의한 활성화시 트랜스막 수용체 (예: IL-6R)로모집된다. 이어서, JAK는 수용체의 세포내 부분을 포스포릴화시켜 STAT 전사 인자를 모집한다. 이어서, STAT는 JAK에 의해 포스포릴화되고, 다이머를 형성한 후, 핵으로 전위되고 여기서 염증에 수반되는 수개의 유전자의 전사를 활성화시킨다. RTA 402는 구성적이며 IL-6-유도되는 STAT3 포스포릴화 및다이머 형성을 억제하며, STAT3 의 시스테인 잔기 C259) 및JAK1의 키나제 도메인의 시스테인 잔기 (C1077)에 직접적으로 결합한다. 또한, 생화학적 검정은, 트리테르페노이드가 Keap1의 중요한 시스테인 잔기와 직접적으로 상호작용한다는것을 확립하였다 [참조: Dinkova-Kostova et al., 2005]. Keap1은 정상 조건 하에서 전사 인자 Nrf2를 세포질에 격리시키는 액틴-계류 단백질이다 [참조: Kobayashi & Yamamoto, 2005]. 산화 스트레스는 Keap1의 조절 시스테인 잔기를 산화시켜 Nrf2를 방출시킨다. 이어서, Nrf2는 핵으로 전위되고 항산화 반응 요소 (ARE)와결합하여 많은 항산화 및 소염 유전자의 전사를 활성화시킨다. Keap1/Nrf2/ARE 경로의 또 다른 표적은 헴 옥시게나제 1 (HO-1)이다. HO-1은 헴을 빌리루빈 및 일산화탄소로 분해시키고, 많은 항산화 및 소염 역할을 한다 [참조: Maines & Gibbs, 2005]. 최근에, HO-1은 RTA 402를 포함한 트리테르페노이드에 의해 강력하게 유도되는 것으로 밝혀졌다 [참조: Liby et al., 2005]. RTA 402 및 많은 구조적 유사체도 기타 제2상 단백질의 발현에 대한 강력한 유도자인 것으로 밝혀졌다 [참조: Yates et al., 2007].

RTA 402는 NF-кB 활성화의 강력한 억제제이다. 또한, RTA 402는 Keap1/Nrf2/ARE 경로를 활성화시키고, HO-1의 발현을 유도한다. 후술하는 바와 같이, RTA 402는 AKI의 2개의 동물 모델에서 활성을 입증하였다. 또한, 감소된 혈장 크레아티닌 수준 및 사구체 여과의 개선은 RTA 402로 처리된 대부분의 사람 환자에서 관측되었다 (하기 실시예 참조). 현재 상당한 개선이 당뇨병성 신병증을 갖는 환자에 대한 제II상 연구에서 관측되었다. 이러한 발견은 RTA 402가 신장 염증의 억제 및 사구체 여과의 개선을 통해 당뇨병성 신병증을 갖는 환자에서 신장 기능을 개선하는데 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.

상기 나타낸 바와 같이, 당뇨병 및 본태성 고혈압 모두 만성 신장 질환 및, 궁극적으로는, 신부전의 발달에 주요한 위험 인자이다. 이들 상태 모두는 전신적 심혈관 질환, 예를 들어 고지혈증의 지시자와 함께, 특히 환자가 임상적으로 비만인 경우, 종종 동일 환자에 존재한다. 단일화 인자가 완전히 이해되지는 않지만, 혈관 내피의 기능이상이 전신적 심혈관 질환, 만성 신장 질환, 및 당뇨병의 주요한 병리학적 인자로서 관련되었다 [참조: Zoccali, 2006]. 혈관 내피세포에서 급성 또는 만성 산화 스트레스는 내피세포 기능장애의 발달에 관련되었으며, 만성 염증성 과정과 밀접하게 연관된다. 따라서, 혈관 내피에서 산화 스트레스 및 부수되는 염증을 경감시킬 수 있는 작용물질이 기능이상을 완화시키고, 내피세포 항상성을 회복할 수 있다. 이론에 구애됨이 없이, 본 발명의 화합물은 Nrf2-조절된 내재적 항산화 메커니즘을 자극함으로써 하기 변수에 대해 비정상적 임상 값을 갖는 환자에서 신장 기능 (예: 혈청 크레아티닌 및 추정된 사구체 여과율), 혈당 조절 및 인슐린 저항 (예: 헤모글로빈 A1c), 및 전신적 심혈관 질환 (예: 순환 내피 세포)과 관련된 변수를 개선시키기 위한 높은 예외적인 능력을 나타내었다. 현재, 고혈압을 완화시키고 만성 신장 질환의 진행을 지연시키기 위한 안지오텐신-전환 효소 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제의 사용을 포함하여, 혈당 조절 및 심혈관 질환의 척도들을 개선하기 위해 이러한 환자에서 병용 요법이 통상적으로 요구된다. 모든 이들 변수들, 특히 신장 기능의 척도에서 동시적이며 임상적으로 유의한 개선을 달성함으로써, 본 발명의 화합물은 현재 이용가능한 요법 이상으로 중요한 개선을 나타낸다. 일부 양상에서, 본 발명의 화합물은 단일 요법으로서 또는 현재 사용되는 것 이외의 소수의 추가의 요법과 병용하여 상기 상태들의 조합을 치료하는데 사용될 수 있다.

또한, 이러한 발견은 RTA 402의 투여가 방사성 조영제-유도된 신장병증 (RCN) 및 다른 경우에서와 같이 신장 손상으로부터, 예를 들어 방사성 조영제에의 노출로부터 환자를 보호하는데 사용될 수 있다. 하나의 양상에서, 본 발명의 화합물은 허혈-재관류- 및/또는 화학요법제-유도된 급성 신장 손상을 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 하기 실시예 2 및 3에 나타낸 결과는 RTA 402가 허혈-재관류- 및 화학요법-유도된 급성 신장 손상의 동물 모델에서 보호적이라는 것을 입증한다.

혈청 크레아티닌이RTA 402로 처리된 수개의 동물 모델에서 측정되었다. 대조 동물에서의 기준 수준과 비교하여 혈청 크레아티닌 수준의 유의한 감소가 시노몰거스 원숭이, 비글견, 및 스파그-둘리 래트 (도 3A-D)에서 관측되었다. 이러한 효과는 RTA 402의 모든 형태 (결정 및 무정형)로 래트에서 관측되었다.

RTA 402는 환자에서 혈청 크레아티닌을 감소시킨다. 예를 들어, RTA 402가 투여된 암 환자에서 개선이 관측되었다. 사람에서 신독성은 시스플라틴으로의 치료에 대한 용량-제한적 부작용이다. 근위 세관에 대한 시스플라틴-유도된 손상은 증가된 염증, 산화 스트레스, 및 아폽토시스에 의해 매개되는 것으로 생각된다 [참조: Yao et al., 2007]. 또한, 혈청 크레아티닌이 RTA 402에 대한 개방 라벨 제II상 임상 시험에 등록된 만성 신장 질환 (CKD)를 갖는 환자에서 측정되었다 (실시예 6). 이 조사는, 혈당 조절에 대한 널리 이용되는 제3상 종점인 헤모글로빈 A1c (A1c)의 측정을 포함하여, 인슐린 저항, 내피세포 기능장애/CVD, 및 CKD의 범주에서 다수의 종점으로 디자인되었다.

A1c는 글루코즈가 결합되는 헤모글로빈의 소수 성분이다. A1c는 또한 글리코실화되거나 글루코실화된 헤모글로빈으로서 언급된다. A1c는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 혈액 중의 다른 헤모글로빈 A 성분들로부터 하전 및 크기에 의해 분리될 수 있다. A1c 는, 예를 들어 식사에 의한 혈중 글루코즈 농도의 단기 변동에 의해 영향을 받지 않기 때문에, 혈액은 음식을 먹었을 때와 무관하게 A1c 시험을 위해 채혈될 수 있다. 건강한 비당요병 환자에서, A1c의 수준은 총 헤모글로빈의 7% 미만이다. 정상 범위는 4 내지 5.9%이다. 저조하게 조절되는 당뇨병에서, 이는 8.0% 이상일 수 있다. A1c의 수준이 7%에 근접하게 유지될 수 있다면, 당뇨병의 합병증이 지연되거나 예방될 수 있는 것으로 입증되었다.

최근에 승인된 작용물질은 6개월의 치료 기간에 걸쳐 통상적으로 단지 A1c의 수준을 0.4 내지 0.80의 양으로 감소시키며, 28일의 개선은 통상적으로 보다 적다. 하기 표는 2개의 승인된 작용물질인 시타글립틴 및 프라믈린티드 아세테이트에 의한 6개월 헤모글로빈 A1c 감소를 나타낸다 [참조: Aschner et al., 2006; Goldstein et al., 2007; Pullman et al., 2006].

이와 비교하여, RTA 402는 표준 치료 (standard of care)의 정상에 있는 불응성 당뇨병에서 28일에 A1c를 감소시킨다. 치료는 0.34 (n = 21)의 치료적 감소 및 0.50 (n = 16)의 상승된 기준 (기준에서 7.0 이상) 감소를 나타내었다. 이러한 결과는 하기 실시예에서 보다 상세히 제시된다 (도 6 및 7 참조).

또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 인슐린 민감성 및/또는 혈당 조절을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 실시예 6에서 상술된 조사에서의 고인슐린혈증정상혈당 클램프 시험 결과는 RTA 402로의 처리가 혈당 조절을 개선하는 것으로 나타났다. 고인슐린혈증 정상혈당 클램프 시험은 인슐린 민감성을 조사 및 정량하기 위한 표준 방법이다. 이는 저혈당증을 일으키지 않으면서 증가된 인슐린 수준을 보상하는데 필요한 글루코즈의 양을 측정한다 [참조: DeFronzo et al., 1979].

전형의 절차는 다음과 같다: 말초 정맥을 통해, 인슐린을 10-120 mU/m²/min으로 주입한다. 인슐린 주입을 보상하기 위해, 글루코즈 20%를 주입하여 혈중 당 수준을 5 내지 5.5 mmol/liter로 유지시킨다. 글루코즈 주입 속도는 5 내지 10분 마다 혈중 당 수준을 점검함으로써 결정된다.

전형적으로, 저-용량 인슐린 주입이 간의 반응을 평가하는데 보다 유용하며, 고-용량 인슐린 주입은 말초 (즉, 근육 및 지방) 인슐린 작용을 평가하는데 유용하다.

결과는통상적으로 하기와 같이 평가된다: 시험의 마지막 30분 동안 글루코즈의 주입 속도가 인슐린 민감성을 결정한다. 고수준 (7.5 mg/min이상)이 필요한 경우, 환자는 인슐린-민감성이다. 저수준 (4.0 mg/min 이하)은 신체가 인슐린 작용에 내성이라는 것을 나타낸다. 4.0 내지7.5 mg/min의 수준은 확정적이지 않을 수 있으며, 인슐린 저항의 초기 사인인 "손상된 글루코즈 내성"을 암시할 수 있다.

본 발명의 방법은 신장 기능을 개선하는데 사용될 수 있다. 실시예 6에 나타난 바와 같이, RTA 402를 사용한 처리는 혈청 크레아티닌 기초된 eGFR, 크레아티닌 청소, BUN, 시스타틴 C, 아디포넥틴 및 안지오텐신 II를 포함한, 신장 기능 및 상태에 대한 6개의 척도를 개선하는 것으로 나타났다. RTA 402는 용량-의존적 방식으로 및 높은 반응율 (86%; n = 22)로 GFR을 증가시키는 것으로 나타났다. 도 9에 나타난 바와 같이, 28일의 GFR 개선은 약물을 중지한 후 가역적이었다.

일부 양태에서, 본 발명의 치료 방법은 아디포넥틴 및/또는 안지오텐신 II의 수준을 개선시킨다. 아디포넥틴 및 안지오텐신 II는 통상적으로 DN 환자에서 증가되며, 신장 질환 중증도와 서로 관련된다. 아디포넥틴 (또한, Acrp30, apM1로도 언급됨)은 글루코즈 조절 및 지방 이화작용을 포함한 다수의 대사 과정을 조절하는 것으로 공지된 호르몬이다. 아디포넥틴은 지방 조직으로부터 혈류로 분비되며, 많은 다른 호르몬에 비해 혈장에 풍부하다. 이 호르몬의 수준은 성인에서 신체 지방율 (%)과 역으로 상관 관계가 있으며, 유아 및 어린이에서의 관계는 보다 불명하다. 이 호르몬은 제2형 당뇨병, 비만, 죽상동맥경화증 및 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)을 일으킬 수 있는 대사 교란의 억제에 관여한다. 아디포넥틴은모든 원인의 사망률 및 DN 환자에서 말기 단계 신장 질환을 예측하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물 및 방법은 다양한 양상의 심혈관 질환 (CVD)을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 치료 방법은 사람 환자에서 순환 내피세포 (CEC)를 감소시키는 것으로 밝혀졌다. CEC는 내피세포 기능장애 및 혈관 손상의 마커이다. 내피세포 기능장애는 심혈관 및 말단-기관 손상과 연관된 전신적 염증 과정이다. 증가된 CEC는 통상적으로 CVD의 발달, 진행 및 이로부터의 죽음과 서로 관련된다. 또한, 이는 통상적으로 만성 신장 질환 및 감소된 GFR과 서로 관련된다. 과거 (historical) 정상 수준은 5 개 세포/mL 이상이다.

내피세포 기능장애의 전형적 특징은 동맥 및 세동맥이 적당한 자극에 반응하여 충분히 확장하는 능력이 없는 것을 포함한다. 이는 정상적인 건강한 내피를 갖는 환자에 비해 내피세포 기능장애를 갖는 환자에서 검출가능한 차이를 만든다. 이러한 차이는 아세틸콜린의 이온삼투요법, 다양한 혈관활성제의 동맥내 투여, 피부의 국소 치유 또는 혈압측정띠를 고압으로 팽창시키는 것에 의한 일시적인 동맥 폐색을 포함한 다양한 방법으로 시험될 수 있다. 또한, 시험은 관상 동맥 자체에서 수행될 수 있다. 이러한 기술은 내피가 산화질소 (NO) 및 가능하게는 일부 다른 작용물질 (이들은 주변 혈관 평활근으로 확산되어 혈관확장을 일으킨다)을 방출하도록 자극하는 것으로 생각된다.

예를 들어, 제II상 조사 결과 (실시예 6)에 따라, RTA 402로 28일 동안 치료된 환자는 순환 내피세포의 수의 감소 형태로 심혈관 염증 마커를 감소시켰다. 치료 목적 그룹 (n=20)에 대한 CEC의 감소는 27%였고, 상승된 기준 그룹 (n=14)에 대한 감소는 40%였으며 (p=0.02), 환자 중 9명은 치료후 CEC가 정상 수준을 나타내었다. 이들 결과는 내피세포 기능장애의 역전과 일치한다..

본 발명의 방법은 대부분의 환자에서 기질 메탈로펩티다제 9 (MMP-9), 가용성 접착 분자 및 종양 괴사 인자 (TNFα)를 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 높은 수준은 통상적으로 저조한 심혈관 결과와 서로 관련된다.

VI. 약제학적 제형 및 투여 경로

본 발명의 화합물의 환자에의 투여는, 존재하는 경우 약물의 독성을 고려하면서, 약제의 투여에 대한 일반적 프로토콜을 따를 것이다. 치료 사이클은, 필요한 경우, 반복되는 것으로 예상된다.

본 발명의 화합물은 다양한 방법, 예를 들어 경구 또는 주사 (예: 피하, 정맥내, 복강내 등)으로 투여될 수 있다. 투여 경로에 따라, 활성 화합물은 화합물을 불활성화시킬 수 있는 산 및 기타 천연 조건의 작용으로부터 화합물을 보호하기 위한 물질로 코팅될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 질환 또는 상처 부위의 연속적 관류/주입에 의해 투여될 수 있다. 개선된 경구 생물이용성을 나타내었던 CDDO-Me에 대한 중합체-기본 분산제를 포함한 제형의 특정 예가 미국 출원 제12/191,176호 (2008년 8월 13일 출원, 본원에 전부 참조로 삽입됨)에 제공된다. 다른 제조 방법도 동등한 특성 및 유용성으로 본 발명의 분산제를 생성하는데 이용될 수 있다는 것을 당업자는 인식할 것이다 [참조: Repka et al., 2002 및 이에 인용된 문헌]. 이러한 대체적 방법은, 이로 제한됨이 없이 용매 증발, 압츌, 예를 들어 열용융 압출 및 기타 기술을 포함한다.

비경구 투여 이외의 다른 투여에 의해 치료학적 화합물을 투여하기 위해서, 화합물은 이의 불활성화를 방지하는 물질로 코팅하거나 이러한 물질과 함께 공동투여하는 것이 필요할 수 있다. 예를 들어, 치료학적 화합물은 환자에게 적합한 담체, 예를 들어 리포좀, 또는 희석제에 포함시켜 투여될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 희석제는 식염수 및 수성 완충 용액을 포함한다. 리포좀은 수중유중수 CGF 에멀젼 및 통상의 리포좀을 포함한다 [참조: Strejan et al., 1984].

치료학적 화합물은 비경구적으로, 복강내로, 척수내로 또는 대뇌로 투여될 수 있다. 분산제는, 예를 들어 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜, 이의 혼합물 및 오일 중에 제조될 수 있다. 저장 및 사용에 대한 통상의 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 포함할 수 있다.

주사에 적합한 약제학적 조성물은 멸균 수용액 (수용액인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제제를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균 상태이어야 하며, 용이한 주사적성이 존재하는 정도의 유체이어야 한다. 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하며, 미생물, 예를 들어 세균 및 진균의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예: 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 액상 폴리에틸렌 글리콜 등), 이의 적합한 혼합물, 및 식물성유를 포함하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적합한 유동성은, 에를 들어 코팅, 예를 들어 레시틴의 사용, 분산제의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우, 조성물 중에 등장제, 예를 들어 슈가, 염화나트륨 또는 폴리알콜, 예를 들어 만니톨 및 소르비톨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 조성물의 연장된 흡수는 조성물에 흡수 지연제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 포함시킴으로써 수행될 수 있다.

멸균 주사 용액은 치료학적 화합물을 상기 열거된 성분 중 하나 또는 조합물과 함께 적합한 용매 중에 필요량을 혼입하고, 필요한 경우 여과 멸균시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산제는 치료학적 화합물을 기본 분산 매질 및 상기 열거된 성분중에서 요구되는 다른 성분을 포함하는 멸균 담체에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조이며 이는 활성 성분 (예: 치료학적 화합물) + 이미 멸균 여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성한다.

치료학적 화합물은, 예를 들어 불환성 희석제 또는 동화가능한 식용 담체와 함께 경구로 투여될수 있다. 치료학적 화합물 및 기타 성분은 또한 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 봉해지거나, 정제로 압축되거나 환자의 식사에 직접적으로 혼입될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 치료학적 화합물은 부형제와 함께 혼입되고, 섭취가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁제, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 조성물 및 제제 중 치료학적 화합물의 비율 (%)은 당연히 다양할 수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물 중의 치료학적 화합물의 양은 적합한 용량이 수득되도록 하는 양이다.

비경구 조성물을 용량의 투여의 용이성 및 균일성을 위한 용량 단위로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 용량 단위 형태는 치료되는 환자에 대해 단위 용량으로 적합하게 된 물리적으로 구분된 단위를 언급하며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 목적하는 치료학적 효과를 달성하도록 계산된 예정량의 치료학적 화합물을 포함한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 상세한 설명은 (a) 치료학적 화합물의 독특한 특성 및 달성되는 특정 치료 효과, 및 (b) 환자에서 선택된 상태의 치료를 위해 치료학적 화합물을 혼합하는 기술에서 고유한 한계에 의해 및 직접적으로 이에 따라 결정된다.

치료학적 화합물은 또한 피부, 눈 또는 점막에 국소적으로 투여될 수 있다. 달리, 폐에의 국부 전달이 바람직한 경우, 치료학적 화합물은 건조-분말 또는 에어로졸 제형의 흡입에 의해 투여될 수 있다.

환자에게 투여되는 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 실제 투여량은 물리적 및 생리학적 인자, 예를 들어 연령, 성별, 체중, 상태의 중증도, 치료되는 질환의 유형, 이전 또는 동시 치료 중재, 환자의 특발증 및 투여 경로에 의해 결정될 수 있다. 이들 인자들은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 투여와 관련된 의료인은 통상적으로 조성물 중 활성 성분(들)의 농도 및 개별 환자에 대한 적합한 용량(들)을 결정할 것이다. 용량은 어떠한 복잡한 경우에도 개별 의사에 의사에 의해 조절될 수 있다.

일부 양태에서, 약제학적 유효량은 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 화합물의 1일 용량이다. 일부 변형에서, 1일 용량은 약1 mg 내지 약 300 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 1일 용량은 약 10 mg 내지 약 200 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 1일 용량은 약 25 mg의 화합물이다. 다른 변형에서, 1일 용량은 약 75 mg의 화합물이다. 또 다른 변형에서, 1일 용량은 약 150 mg의 화합물이다. 추가의 변형에서, 1일 용량은 약 0.1 mg 내지 약 30 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 1일 용량은 약 0.5 mg 내지 약 20 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일부 변형에서, 1일 용량은 약 1 mg 내지 약 15 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일부 변형에서, 1일 용량은 약 1 mg 내지 약 10 mg의 화합물이다. 일부 변형에서, 일부 변형에서, 1일 용량은 약 1 mg 내지 약 5 mg의 화합물이다.

일부 양태에서, 약제학적 유효량은 0.01 내지 25 mg의 화합물/체중 kg의 1일 용량이다. 일부 변형에서, 1일 용량은 0.05 내지 20 mg의 화합물/체중 kg이다. 일부 변형에서, 1일 용량은 0.1 내지 10 mg의 화합물/체중 kg이다. 일부 변형에서, 1일 용량은 0.1 내지 5 mg의 화합물/체중 kg이다. 일부 변형에서, 1일 용량은 0.1 내지 2.5 mg의 화합물/체중 kg이다.

일부 양태에서, 약제학적 유효량은 0.1 내지 1000 mg의 화합물/체중 kg의 1일 용량이다. 일부 변형에서, 1일 용량은 0.15 내지 20 mg의 화합물/체중 kg이다. 일부 변형에서, 1일 용량은 0.20 내지 10 mg의 화합물/체중 kg이다. 일부 변형에서, 1일 용량은 0.40 내지 3 mg의 화합물/체중 kg이다. 일부 변형에서, 1일 용량은 0.50 내지 9 mg의 화합물/체중 kg이다. 일부 변형에서, 1일 용량은 0.60 내지 8 mg의 화합물/체중 kg이다. 일부 변형에서, 1일 용량은 0.70 내지 7 mg의 화합물/체중 kg이다. 일부 변형에서, 1일 용량은 0.80 내지 6 mg의 화합물/체중 kg이다. 일부 변형에서, 1일 용량은 0.90 내지 5 mg의 화합물/체중 kg이다. 일부 변형에서, 1일 용량은 1 내지 5 mg의 화합물/체중 kg이다.

유효량은 통상적으로 1일 1회 이상의 용량 투여로 1일 이상 동안 (물론, 투여 방식 및 상술된 인자에 의존적임) 약 0.001 mg/kg 내지 약 1,000 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 750 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 0.2 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.4 mg/kg 내지 약 75 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 0.6 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.7 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.9 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 또는 약 10.0 mg/kg 내지 약 150 mg/kg로 다양할 것이다. 기타 적합한 용량 범위는 1 mg 내지 10,000 mg/1일, 100 mg 내지 10,000 mg/1일, 500 mg 내지 10,000 mg/1일, 및 500 mg 내지 1,000 mg/1일을 포함한다. 일부 특정 양태에서, 그 양은 10,000 mg 미만/1일, 예를 들어 750 mg 내지 9,000 mg/1일이다.

유효량은 1 mg 미만/kg/1일, 500 mg 미만/kg/1일, 250 mg 미만/kg/1일, 100 mg 미만/kg/1일, 50 mg 미만/kg/1일, 25 mg 미만/kg/1일, 10 mg 미만/kg/1일, 또는 5 mg 미만/kg/1일일 수 있다. 달리, 1 mg/kg/1일 내지 200 mg/kg/1일의 범위일 수 있다. 예를 들어, 당뇨병 환자의 치료에 대해, 단위 용량은 비처리된 환자와 비교하여 적어도 40%의 혈중 글루코즈를 감소시키는 양일 수 있다. 또 다른 양태에서, 단위 용량은 비―당뇨 환자의 혈중 글루코즈 수준의 ±10% 내인 수준으로 혈중 글루코즈를 감소시키는 양이다.

다른 비제한적 예에서, 용량은 또한 투여 당 약 1 ㎍/kg/체중, 약 5 ㎍/kg/체중, 약 10 ㎍/kg/체중, 약 50 ㎍/kg/체중, 약 100 ㎍/kg/체중, 약 200 ㎍/kg/체중, 약 350 ㎍/kg/체중, 약 500 ㎍/kg/체중, 약 1 mg/kg/체중, 약 5 mg/kg/체중, 약 10 mg/kg/체중, 약 50 mg/kg/체중, 약 100 mg/kg/체중, 약 200 mg/kg/체중, 약 350 mg/kg/체중, 약 500 mg/kg/체중으로부터 약 1000 mg/kg/체중 이상, 및 이러한 범위에서 유도가능한 임의의 범위를 포함할 수 있다. 본원에 열거된 수치로부터 유도가능한 범위에 대한 비제한적 예로서, 약 1 mg/kg/체중 내지 약 5 mg/kg/체중, 약 5 mg/kg/체중 내지 약 100 mg/kg/체중, 약 5 ㎍/kg/체중 내지 약 500 mg/kg/체중 등의 범위가, 상술된 수치에 근거하여, 투여될 수 있다.

특정 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어 본 발명의 화합물을 약 0.1% 이상 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 단위 중량에 대해 약 2% 내지 약 75%, 또는, 예를 들어, 약 25% 내지 약 60%, 및 이 범위내에서 유도가능한 임의의 범위를 포함할 수 있다.

단일 또는 다수 용량의 작용물질이 의도된다. 다수 용량의 전달 동안 바람직한 시간 간격은 단지 통상의 실험을 이용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 환자에게 약 12시간의 간격으로 2회 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 작용물질은 1일 1회 투여된다.

작용물질(들)은 통상의 스케쥴로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 통상의 스케쥴은 미리결정된 시간 간격을 언급한다. 통상의 스케쥴은, 스케쥴이 미리결정되는 한, 동일한 시간 기간 또는 길이가 다른 시간 기간을 포함할 수 있다. 예를 들어, 통상의 스케쥴은 1일 2회, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 매주, 매월 또는 임의의 계획된 일수 또는 주일수마다의 투여를 수반할 수 있다. 달리, 미리결정된 통상의 스케쥴은 제1주 동안의 1일 2회의 투여에 이어 수개월 동안의 1일 1회의 투여 등을 수반할 수 있다. 다른 양태에서, 작용물질(들)이 경구로 투여될 수 있으며 투여 시간은 음식 섭취에 의존적이거나 의존적이지 않다. 따라서, 예를 들어 작용물질은 환자가 식사를 하였든 또는 할 것인가에 무관하게 매일 아침 및/또는 매일 저녁에 투여될 수 있다.

비제한적인 구체적 제형은 CDDO-Me 중합체 분산제를 포함한다 [참조: 미국 출원 제12/191,176호, 2008년 8월 13일 출원, 본원에 참조로 삽입됨]. 본원에 보고된 제형 중 일부는 분쇄된 형태 A 또는 나노결정 형태 A 제형 보다 높은 생물이용성을 나타내었다. 추가로, 중합체 분산액 기본 제형은 분쇄된 형태 B 제형에 비해 경구 생물이용성에 있어 매우 놀라운 개선을 나타내었다. 예를 들어, 메타크릴산 공중합체, 타입 C 및 HPMC-P 제형은 원숭이에서 가장 큰 생물이용성을 나타내었다.

VII. 병용요법

단일요법으로의 이용에 추가하여, 본 발명의 화합물은 병용요법에서 이의 이용을 찾을 수 있다. 효과적인 병용요법은 2개의 작용물질 모드를 포함하는 단일 조성물 또는 약리학적 제형으로, 또는 하나의 조성물은 본 발명의 화합물을 포함하고 다른 조성물은 제2 작용물질(들)을 포함하는 것으로서 동시에 투여되는 2개의 구별되는 조성물 또는 제형으로 달성될 수 있다. 달리, 이 요법은 수분 내지 수개월의 간격으로 다른 작용물질 처리에 선행하거나 다른 작용물질 처리 후에 이어질 수 있다.

다양한 조합이 이용될 수 있으며, 예를 들어 본 발명의 화합물이 "A"이고, "B"가 제2 작용물질인 경우, 이의 비제한적 예가 하기에 기술된다:

A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B

B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A

B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A

기타 소염제도 본 발명의 치료제와 병용하여 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 아릴 카복실산 (살리실산, 아세틸살리실산, 디를루니살, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 살리실레이트, 베노릴레이트, 플루페남산, 메펜남산, 메클로페남산 및 트리플룸산), 아릴 알카노산 (디클로페낙, 펜클로페낙, 알클로페낙, 펜티아작, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 나플록센, 페노프로펜, 펜부펜, 수프로펜, 인도프로펜, 티아프로펜산, 베녹사프로펜, 피르프로펜, 톨메틴, 조메피락, 클로리낙, 인도메타신 및 술린닥) 및 에놀산 (페닐부타존, 옥시펜부타존, 아자프로파존, 페프라존, 피록시캄, 및 이속시캄을 포함하는 기타 COX 억제제가 사용될 수 있다. [참조: 미국 특허 제6,025,395호, 본원에 참조로 삽입됨].

파킨슨, 알츠하이머, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 류마티스 관절염, 염증성 장질환 및 발병기전이 과다한 산화질소 (NO) 또는 프로스타글란딘, 예를 들어 아세틸-L-카르니틴, 옥타코사놀, 월견초유 (evening primrose oil), 비타민 B6, 타이로신, 페닐알라닌, 비타민 C, L-도파 또는 수개의 항산화제의 조합의 생성을 수반하는 것으로 믿어지는 모든 다른 질환들의 치료 또는 예방에 대해 보고된 이점을 갖는 식이 및 영양 보충물이 본 발명의 화합물과 함꼐 사용될 수 있다.

기타 특정한 제2 요법은 (이식 및 자가면역-관련 RKD를 위한) 면역억제제, (고혈압-관련 RKD를 위한) 항고혈압 약물, 예를 들어 안지오텐신-전환 효소 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제), (당뇨병성 RKD를 위한) 인슐린, 지질/콜레스테롤 저하제 (예: HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들어 아토르바스타틴 또는 심바스타틴), CKD와 관련된 고인산혈증 또는 부갑상샘기능항진증의 치료 (예: 세벨라머 아세테이트, 신나칼세트), 투석 및 식이 제한 (예: 단백질, 염, 유체, 칼슘, 인)을 포함한다.

본 발명의 화합물은 만성 신장 질환, 인슐린 저항, 당뇨병 및 내피세포 기능장애, 심혈관 질환의 치료 등을 치료하는데 사용될 수 있다. 이들 질환의 치료는 환자에게 약제학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.

하기 도면은 본 명세서의 일부를 형성하며, 본 발명의 특정 양상을 더욱 입증하기 위해 포함된다. 본 발명은 본원에 제시되는 구체적 양태에 대한 상세한 설명과 함께 이들 도면 중 하나 이상을 참조하여 더욱 잘 이해될 수 있다.
도 1a-d ― RTA는 허혈― 재관류 후의 신장 손상을 감소시킨다. 마우스에 2일에 시작하여 경구 섭식에 의해 매일 2 mg/kg의 RTA 또는 단순히 비히클 (호마유)을 투여하였다. 0일에, 17분 동안 좌측 신장 동맥에 클램프를 놓은 후, 허혈-재관류를 유도하기 위해 제거하였다. (도 1a) 1일에, 클램핑 (clamping)을 겪은 동물 및 신장 동맥의 클램핑 없이 수술을 겪은 "모의 (sham)" 대조군 동물로부터 혈액을 수집하였다. 신장 손상에 대한 대용으로서 혈액 우레아 질소 (BUN) 수준을 측정하였다. (도 1b-d) RTA로 처리되거나 비히클-처리된 마우스로부터의 신장 절편을 조직학적 손상 (도 1b & 1d) 및 염증 (도 1c)에 대해 평가하였다. (도 1d) 검은색 화살표 (비히클 그룹)는 외수질에 있는 많은 심각하게 손상된 세관 중 2개를 나타낸다. 적색 화살표 (RTA 402 그룹)은외수질에 있는 많은 손상되지 않은 세관 중의 2개를 나타낸다.
도 2a-c ― RTA는 시스플라틴 ―유도된 신장 독성을 감소시킨다. 래트에 -1일에 시작하여 경구 섭식에 의해 매일 10 mg/kg의 RTA 또는 단순히 비히클 (호마유)을 투여하였다. 0일에, 래트에 6 mg/kg의 시스플라틴을 정맥내 주사하였다. 혈액 샘플을 지정일에 채혈하고, 크레아티닌 (도 2a) 및 혈액 우레아 질소 (BUN) (도 2b)의 수준을 신장 손상에 대한 마커로서 측정하였다. 통계학적으로 유의한 차이가 3일 (크레아티닌) 및 5일 (크레아티닌 및 BUN)에 비히클-처리된 그룹 및 RAT 402-처리된 그룹에서 관측되었다. (도 2c) 비히클-처리된 동물과 비교하여, RTA 401-처리된 동물에서 근위 세관에 대해 덜한 손상이 관측되었다.
도 3a―d― RTA는 원숭이, 개 및 래트에서 혈청 크레아티닌 수준을 감소시킨다. (도 3a) 시노몰거스 원숭이에 RTA를 28일 동안 1일 1회씩 지시된 용량을 경구로 투여하였다. 비히클-처리된 대조군 원숭이와 비교하여 RTA 402-처리된 원숭이에서 28일에 혈청 크레아티닌의 감소율 (%)을 나타낸다. (도3b) RTA 402를 3개월 동안 1일 1회씩 지시된 용량으로 비글견에게 경구로 투여하였다. 대조군 동물에 비히클 (호마유)을 투여하였다. 기준과 비교한 3개월 시점에서의 혈청 크레아티닌의 변화율 (%)을 나타낸다. (도 3c) 스프라그-둘리 (Sprague-Dawley) 래트에 1개월 동안 1일 1회씩 경구로 RTA 402를 투여하였다. 비히클-처리된 대조군 동물과 비교하여 RTA 402-처리된 래트에서 조사 완결시 혈청 크레아티닌의 감소율 (%)을 나타낸다. (도 3d) 스프라그-둘리 래트에 3개월 동안 1일 1회씩 지시된 용량으로 경구로 무정형의 RTA 402를 투여하였다. 비히클-처리된 대조군 래트와 비교하여 RTA 402-처리된 래트에서 조사 완결시 혈청 크레아티닌의 감소율 (%)을 나타낸다. 주: 도 3A, 3C 및 3D에서 수직축의 "감소율 (%)"은 백분율을 나타낸다. 예를 들어, 이 축에서 -15의 판독은 혈청 크레아티닌의 15% 감소를 나타낸다.
도 4A-B ― RTA는 혈청 크레아티닌 수준을 감소시키고, 암을 갖는 사람 환자에서 추정된 사구체 여과율 ( eGFR )을 증가시킨다. 도4A: 암의 치료를 위해 제I상 임상 단계에 등록된 RTA 402-처리된 환자에서 혈청 크레아티닌을 측정하였다. 환자에 5 내지 1,300 mg/1일의 용량으로 21일 동안 1일 1회씩 RTA 402 (p.o.)를 투여하였다. 기준 수준과 비교한 혈청 크레아티닌의 감소율 (%)을 지시된 조사일에 대해 나타낸다. 혈청 크레아티닌 수준의 상당한 감소가 15일 및 21일에 관측되었다. 도4B: 추정된 사구체 여과율 (eGFR)을 도 4A에서의 환자에 대해 계산하였다. eGFR의 상당한 개선이 두 그룹 모두에서 관측되었다. 전체 환자: n = 24; 1.5 이상의 기준을 갖는 환자: n = 5. 도 4A 및 4B 에 대해, *는 p≤0.04;

는 p= 0.01,

는 p≤0.01을 나타낸다. 주: 도 4A에서, 수직축의 "기준으로부터의 감소율 (%)"은 백분율 변화를 나타낸다. 예를들어, 이 축에서 ―15의 판독은 혈청 크레아티닌의 15% 감소를 나타낸다.
도 5 ― RTA는 암을 갖는 사람에서 GFR을 증가시킨다. 암을 치료하기 위해 수개월 임상 시도에 등록된 RTA 402-처리된 환자에서 추정 사구체 여과율 (eGFR)을 측정하였다. 6개월 동안 투여된 전체 환자 (n=11)가 분석에 포함되었다. 이들 환자에 대한 투여 정보가 하기 실시예 5에 제공된다.
도 6― RTA 활성은 중증도와 서로 관련이 있다. 헤모글로빈 A1c의 감소는 초기 기준값에 대한 비율로서 나타낸다. 보다 높은 기준, 예를 들어 7.0% A1c 이상 또는 7.6% A1c 이상의 평균 기준을 갖는 그룹은 보다 높은 감소를 나타내었다. 치료 목적 (intent―to―treat: ITT) 그룹은 정상적인 A1c 값에서 출발하는 환자를 포함한 전체 환자 (n = 53)를 포함한다.
도 7― RTA활성은 용량 의존적이다. 헤모글로빈 A1c의 감소는 초기 기준값과 비교하여 나타낸다. 막대 그래프는 전체 환자, 7.0% 이상의 기준 A1c 값을 갖는 전체 환자, 7.0% 이상의 그룹으로부터의 개별 용량 집단 및 단계 4의 신장 질환 (GFR 15 내지 29 mL/min)을 갖는 환자에 대한 평균 결과를 나타내며, n은 각각의 그룹에서의 환자의 수이다.
도 8― RTA는 순환 내피세포 ( CEC ) 및 iNOS - 양성CEC를 감소시킨다. CEC의 평균 값 (세포/mL)의 변화를 28일의 RTA 처리 전 및 후 모두에서 ITT(intent―to―treat) 그룹 및 상승된 기준 그룹에 대해 나타낸다. ITT 그룹에 대한 감소는 약 20%였고, 상승된 기준 그룹에서의 감소 (〉5 CECs/ml)는 약 33%였다. iNOS―양성 CEC의 비율은 약 29% 감소되었다.
도 9―28일에 가역적인 용량 의존적 GFP 증가. RTA로의 처리는 GFR 용량―의존성을 증가시킨다. 모든 평가가능한 환자가 포함되었다. 30% 초과의 개선이 단계 4의 신장 질환을 갖는 환자에서 나타났다.
도 10A―B ―당뇨병성 신병증 중증도 및 결과에 대한 마커의 감소. 당뇨병성 신병증 (DN) 환자에서 상승되고 신장 질환 중증도와 관련이 있는 아디포넥틴 (도 10A) 및 안지오텐신 II (도 10B)의 개선. 아디포넥틴은 DN 환자에서 모든 원인의 사망률 및 말기 단계 신장 질환을 예측한다. 모든 이용가능한 자료가 포함됨.
도 11A―C ― RTA 402는 요독 용질을 상당히 감소시킨다. 그래프는 전체 환자 및 특정 용질에 대해 상승된 기준값을 나타내는 환자에 대한 BUN (도 11A), 인 (도 11B), 및 요산 (도 11C)의 평균 변화를 나타낸다.
도 12A―C 형태 A 및 B의 RTA에 대한 X―선 분말 회절 (XRPD) 스펙트럼. 도 12A 는 미분되지 않은 형태 A를 나타내고 도 12B는 미분된 형태 A를 나타내며 도 12C는 형태 B를 나타낸다.
도 13 ― 형태A RTA에 대한 조정된 시차 주사 열량측정 ( MDSC ) 곡선. 확장된 도에 나타낸 곡선 부분은 유리 전이 온도 (T_g)와 일치한다.
도 14 ―형태 B RTA에 대한 조정된 시차 주사 열량측정 ( MDSC ) 곡선. 확장된 도에 나타낸 곡선 부분은 유리 전이 온도 (T_g)와 일치한다.
도 15 ― 시노몰거스 원숭이에서 형태 B (무정형) 의 개선된 생물이용성. 본 도면은 시노몰거스 원숭이에게 4.1 mg/kg을 경구 투여한 후, 형태 A 및 형태 B에 대한 곡선 아래의 면적의 대표적 플롯을 나타낸다. 각각의 자료점은 8마리의 동물에서 CDDO 메틸 에스테르의 평균 혈장 농도를 나타낸다. 에러바는 샘플링된 집단 내의 표준 편차를 나타낸다.

하기 실시예는 본 발명의 바람직한 양태를 입증하고자 포함된다. 실시예에 기술된 기술은 본 발명의 실시하는데 있어 잘 작동하는 본원 발명자에 의해 발견된 기술을 대표하는 것으로서 이의 실시를 위한 바람직한 모드를 구성하는 것으로 간주될 수 있다는 것이 당업자에 의해 인식되어야 한다. 그러나, 당업자는, 본 기술에 비추어, 많은 변형이 본원에 기술된 구체적 양태에 가해질 수 있으며 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 여전히 유사한 결과를 얻을 수 있다는 것을 인식할 것이다.

실시예 1 - 재료 및 방법

화학물질. 트리테르페노이드를 이전에 문헌 [참조: Honda et al. (1998), Honda et al. (2000b), Honda et al. (2002) and Yates et al. (2007), 이들 모두 본원에 참조로 삽입됨]에기술된 바와 같이 합성하였다.

실시예 2 - 마우스 허혈- 재관류 결과

허혈성 급성 신부전의 마우스 모델에서, 신장 동맥을 약 20분 동안 클램핑한다. 이후, 클램프를 제거하고, 신장에 혈액을 재관류시킨다. 허혈-재관류 결과, 신장이 손상되고, 신장 기능이 감소되며, 이는 혈액 우레아 질소 (BUN) 수준에 의해 평가될 수 있으며, BUN 수준은 신장 손상 후 증가된다. 도 1a-d에 나타난 바와 같이, 수술-유도된 허혈-재관류는 BUN 수준을 약 2배 증가시켰다. 그러나, 수술 전 2일에 시작하여 2 mg/kg RTA로 경구로 1일 1회 처리된 동물에서, BUN 수준은 비히클-처리된 동물에 비해 상당히 감소되었으며 (p<0.01), 모의 (sham) 수술을 받은 동물에서의 수준과 유사하였다 (도1a-c). 또한, 신장 손상 및 염증에 대한 조직학적 측정도 RTA 402로의 처리로 상당히 개선되었다 (도1d). 이들 자료는 RTA 402가 허혈-재관류 유도된 조직 손상에 대해 보호적이라는 것을 나타낸다.

실시예 3 - 래트 화학요법-유도된 급성 신장 손상 결과

또 다른 급성 신장 손상 모델로서, 래트에 항신생물제인 시스프랄틴을 정맥내 주사하였다. 사람에서, 신독성은 시스플라틴으로의 치료에 대한 용량-의존적 부작용이다. 근위 세관에 대한 시스플라틴-유도된 손상은 증가된 염증, 산화 스트레스 및 아폽토시스에 의해 매개되는 것으로 생각된다 [참조: Yao et al., 2007]. 6 mg/kg의 시스플라틴의 단일 용량으로 처리된 래트는, 크레아티닌 및 BUN의 증가된 혈액 수준으로 측정시, 신장 기능저하를 나타내었다. 시스플라틴으로의 처리 1일 전에 개시하여 매일 경구 영양으로 10 mg/kg의 RTA2로 처리한 결과, 크레아티닌 및 BUN의 혈액 수준이 상당히 감소되었다 (도 2a-b). 신장의 조직학적 평가에서, 비히클-처리된 동물과 비교하여 RTA 402-처리된 동물에서 근위 세관 손상에 대해 개선을 나타내었다 (도 2c).

실시예 4 - 수개의 종에서 혈청 크레아틴 수준의 감소

혈청 크레아티닌을 독성 조사의 과정에서 RTA 402로 처리된 수개의 동물종에서 측정하였다. 대조군 동물에서의 기준 수준 또는 수준들과 비교하여 혈청 크레아티닌 수준의 상당한 감소가 시노몰거스 원숭이, 비글견, 및 스프라그-둘리 래트에서 관측되었다 (도3a-d). 이러한 효과는 결정 또는 무정형의 RTA 402로 래트에서 관되었다.

실시예 5 - 암 환자에서 감소된 혈청 크레아티닌 및 증가된 eGFR

혈청 크레아티닌을 RTA 402의 제I상 임상 시험에 등록된 암을 갖는 환자에서도 측정하였다. 이들 환자에 28일마다 총 21일 동안 5 내지 1,300 mg/1일의 용량으로 1일 1회 RTA 402를 투여하였다. 15% 초과의 혈청 크레아티닌 감소가 처리 개시 후 8일과 같이 조기에 관측되었으며, 사이클의 끝까지 지속되었다 (도 4A). 이러한 감소는 RTA 402로의 6회 이상의 사이클의 처리를 받은 환자에서 유지되었다. 기존의 신장 손상을 갖는 서브세트의 환자 (1.5 mg/dl 이상의 기준 혈청 크레아티닌 수준)도 RTA 402로의 처리 후 혈청 크레아티닌 수준에 상당한 감소를 가졌다. 이러한 환자에서, 혈청 크레아티닌 수준은 사이클을 통해 점진적으로 감소하여 21일 수준은 기준 수준 보다 약 25% 낮았다 (도 4A). 이들 결과가 하기 표에 나타난 바와 같이 요약될 수 있다.

추정된 사구체 여과율 (eGFR)은 RTA 402로 처리된 환자에서 상당히 개선되었다 (도 4B).

도 5는 11명의 암환자에서RTA 402 처리의 최소 6개월 후의 결과를 제시내며, eGFR가 거의 연속 방식으로 개선되었음을 나타낸다. 이들 환자 중 일부는 제I상 조사에 등록되었으며, 다른 환자들은 췌장암을 갖는 환자에서 RTA 402 (겜시타빈과 병용)의 조사에 등록되었다. 그 결과가 하기 표 2에 나타난 바와 같이 요약될 수 있다.

실시예 6 - 당뇨병성 신병증을 갖는 환자에서 제2상 조사

혈청 크레아티닌을 RTA 402의 개방 라벨 제II상 임상 시험에 등록된 만성 신장 질환 (CKD)을 갖는 환자에서도 측정하였다. 이들 환자는 3개의 용량 수준 25 mg, 75 mg 및 150 mg으로 총 28일 동안 1일 1회씩 RTA 402를 수령하였다.

이 조사는 인슐린 저항, 내피세포 기능장애/CVD, 및 CKD 의 범주에 다수 종점을 사용하여 디자인되었다. 이들은 하기 표와 같이 요약될 수 있다:

이 조사에 대한 주요 성과 측정은 당뇨병성 신병증을 갖는 환자에서 사구체 여과율 (MDRD 공식으로 평가됨)에 대한 3개 용량 세기로 경구로 투여된 RTA 402의 효과를 결정하는 것이다.

부수적 성과 측정은 (1) 이러한 환자 집단에서 3개의 상이한 용량으로 경구로 투여된 경구 RTA 402의 안전성 및 내약성 평가 (2) 당뇨병성 신병증을 갖는 환자에서 혈청 크레아티닌 수준, 크레아티닌 청소, 및 우린 알루민/크레아티닌 비율에 대한 3개 용량 세기로 경구로 투여된 RTA 402의 효과 평가 (3) 등록된 전체 환자에서 헤모글로빈 A1c 및 단지 하나의 조사 센터에 등록된 환자에서 고인슐린혈증 정상혈당 클램프 시험에 의한 인슐린 반응에 대한 3개 용량 세기의 경구로 투여된 RTA 402의 효과 평가 (4) 염증, 신장 손상, 산화 스트레스 및 내피세포 기능장애의 마커의 패널에 대한 3개의 상이한 용량으로 투여된 RTA 402의 효과 평가를 포함한다.

이 조사를 위해 선별된 환자 집단은 CKD와 함께 제2형 당뇨병을 가졌다. 대부분은 20년간 저조한 혈당 조절을 갖는 것으로 진단되었다. CKD는 상승된 혈당 크레아티닌 (SCr) 수준을 통해 확립되었다. 대부분의 환자는 심혈관질환 (CVD)을 갖는 것으로 진단되었으며, 당뇨병, CKD 및 CVD에 대해 표준 치료 (standard of care: SOC) 처리 (예: 인슐린, ACEI/ARB, 차단제, 이뇨제 및 스타틴)를 받았다. 기준 인구통계학이 하기 표와 같이 요약될 수 있다:

¹ 신경병증 및 망막병증 포함

모든 값은 평균을 나타낸다 n = 10; 조사를 마친 1차 10명의 환자

환자 포함 표준은 하기와 같다: (1) 제2형 당뇨병으로 진단 (2) 여성에서 혈청 크레아티닌 1.3 - 3.0 mg/dL (115-265 μmol/L), 포괄적, 남성에서 혈청 크레아티닌 1.5 - 3.0 mg/dL (133-265 μmol/L), 포괄적 (3) 환자가 효과적인 피임을 실시하는 것에 동의해야 한다 (4) 환자가 조사 약물의 제1 투여 72시간 이전에 소변 임신 시험이 음성이어야 한다 (5) 환자가 프로토콜의 모든 측면에 협조할 의사가 있고 협조할 수 있으며 효과적으로 소통할 수 있다 (6) 환자가 이러한 임상 조사에 참여하기 위해 서면으로 통지된 동의서를 제공할 의사가 있고 제공할 수 있다.

환자 배제 기준은 다음과 같다: (1) 제1형 (인슐린-의존적 유아 발병) 당뇨병을 갖는 환자 (2) 공지된 비-당뇨병성 신장 질환 (허용가능한 당뇨병성 신병증에 더해진 신장경화증)을 갖거나 신장 동종이식을 갖는 환자 (3) 하기와 같이 심혈관 질환을 갖는 환자: 조사 시작 3개월 내 불안정성 협심증, 심근경색, 관상 동맥 우회 이식 수술, 또는 조사 시작 3월 내 경피 경혈관 심장동맥 확장술/스텐트 조사 시작 3개월 내 일과성 허혈 발작 조사 시작 3개월 내 뇌혈관 사고 폐쇄 판막성 심질환 또는 비대 심장근육병증 박동조율기로 성공적으로 치료되지 않은 2도 또는 3도 방실 차단 (4) 조사 시작 3개월 내 코르티코스테로이드 (흡입 또는 코 스테로이드는 제외)를 포함한 만성 (2주 초과) 면역억제 치료가 필요한 환자 (5) 1.5 mg/dL (>micromole/L) 초과의 총 빌리루빈 또는 정상 상한의 1.5배 초과의 간 트랜스아미나제 (아스파테이트 아미노트랜스퍼라제 [AST] 또는 알라닌 트랜스퍼라제 [ALT])를 포함한 간 기능이상의 증거를 갖는 환자 (6) 여성의 경우, 임신, 수유 또는 임신 계획중인 환자 (7) 조사자의 판단으로 잠정적으로 조사에 응하는 환자에 대해 건강 위험을 갖거나 잠정적으로 조사 결과에 영향을 끼칠 임의의 공존하는 임상적 상태를 갖는 환자 (8) 조사 약물의 임의의 성분에 대해 알려진 고민감성을 갖는 환자 (9) 오요드에 대해 공지된 알러지를 갖는 환자 (10) 조사를 시작하기 전 마지막 30일 내에 조영제를 필요로 하는 진단 또는 시술 절차를 겪은 환자 (11) 조사 시작 3개월 내에 ACE 억제제, 안지오텐신 II 차단제, 비-스테로이드성 소염 약물 (NSAID), 또는 COX-2 억제제 약물 조사 시작 6주 전에 기타 항고혈압제 및 기타 항당뇨 약물에 변화 또는 용량-조절을 갖는 환자 (12) 약물 또는 알코올 남용 병력을 갖거나 임의 약물 남용에 대한 양성 시험 결과를 갖는 환자 (양성 소변 약물 시험 및/또는 알코올 주기 탐지기); (13) 조사 시작 30일 내 조사 또는 시판 산물을 수반하는 또 다른 임상 조사에 참여하거나 이러한 조사에 부수적으로 참여하는 환자 (14) 언어 문제, 뒤떨어진 정신 발달 또는 손상된 뇌 기능 때문에 조사자와 소통 또는 협조할 수 없는 환자.

2008년 9월 말로서, 이 조사에 등록된 60명의 환자 중 32명이 있었다. 한명을 제외한 모든 환자에게 인슐린 및 표준 치료의 경구 항고혈당제가 투여되었다.

RTA 402로의 처리가 표준 치료 상단의 불응성 당뇨병에서 28일 내에 헤모글로빈 % A1c를 감소시키는 것이 관측되었다. 처리는 약 0.25 (n = 56)의 치료 목적 감소 및0.50 (n = 35)의 상승된 기준 (기준에서 7.0 이상) 감소를 나타내었다. 기준 중증도의 함수로서의 헤모글로빈 % A1c 감소가 도 6에 나타나 있으며, 용량의 함수로서의 감소가 도 7에 나타나 있다. 진행된 (단계 4) 신장 질환 (15 내지 29 ml/min의 GFR)을 갖는 환자는 약 0.77의 평균 % A1c 감소를 나타내었다. 모든 감소는 통계학적으로 유의하였다.

고인슐린혈증 정상혈당 클램프 시험 결과, 28일 시험이 또한, 글루코즈 이용률 (GDR)으로 측정시, 환자에서 혈당 조절 및 인슐린 민감성을 개선하는 것으로 나타났다. 통계학적으로 유의한 개선을 나타내는 심각하게 손상된 환자 (GDR < 4)와 함께, 환자들은 28일 처리 후 GDR 에 개선을 나타내었다. 고인슐린혈증 정상혈당 클램프 시험은 기준 (1일) 및 28일의 조사 말기에 수행하였다. 이 시험은 저혈당을 일으키지 않으면서 증가된 인슐린 수준을 보상하는데 필요한 글루코즈 주입 속도 (GINF)를 측정한다 이 값은 GDR을 유도하는데 사용된다.

간단히설명하면, 고인슐린혈증 정상혈당 클램프 시험은 약 2시간에 수행한다. 말초 정맥을 통해, 인슐린을 10-120 mU/m²/min으로 주입한다. 인슐린 주입을 보상하기 위해, 글루코즈 20%를 주입하여 5 내지 5.5 mmol/L의 혈당 수준을 유지시킨다. 글루코즈 주입 속도는 5 내지 10분마다 혈당 수준을 점검함으로써 측정된다. 시험의 마지막 30분 동안의 글루코즈 주입 속도가, 글루코즈 대사 속도 (M) (mg/kg/min)에 의해 측정되는 인슐린 민감성을 측정하는데 이용된다

하기 프로토콜 지침이 고인슐린혈증 정상혈당 클램프 시험에 대해 준비된다:

1) 클램프 절차 8 내지 10시간 전에 절식시킨다.

2) 클램프 모닝 (morning)은 필수적인 사인 및 체중을 측정한다.

3) 샘플을 채취하기 위해

", 18-20 게이지 카테터로 한 손에서 역방향 라인을 작동시킨다.

4) 2개의 3방향 정지 코크 및 J-루프 연장 튜빙을 갖는 IV 튜빙을 준비한다. 절차를 개시할 때까지 KVO (정맥로 확보, 약10 cc/hr)로 수행하기 위해 0.9% NaCl의 일 리터 백으로 튜빙을 스파이킹한다.

5) 배갯잇에 감싸인 가열 패드를 환자의 손으로부터 가열 패드를 떼어놓는 패드와 함께 적용한다 (정맥 카테터 삽입으로부터 분류된 동맥혈화 혈액의 수집을 가능하게 한다).

6) 동맥혈화를 유지하기 위해 클램프 전 및 동안 가열 패드에 의해 발생되는 온도 (약 150°F/65°F )를 모니터링한다.

7) 주입 라인을 위한

", 18 내지 20 게이지 카테터로 먼쪽 아래팔의 당김측 반대편에 또 다른 라인을 작동시킨다. 2개의 3 방향 정지 코크를 갖는 IV 튜빙을 준비한다.

8) 20% 덱스트로즈의 500 ml 백을 매달고, 주입측의 포트에 부착한다.

9) 인슐린 주입을 준비한다.

a. 0.9% NaCl의 500 cc 백으로부터 53 cc (50 cc의 넘침)의 식염수를 꺼내어 버린다.

b. 멸균 기술을 이용하여 환자로부터 8 cc의 혈액을 채혈하고 타이거 탑 튜브로 주입한다.

c. 타이거 탑 튜브를 원심분리한다. 2 cc의 혈청을 꺼내어 0.9% NaCl의 500 cc 백에 주입한다.

d. 100 단위의 인슐린을 혈청을 갖는 백에 가하고, 잘 혼합한다 (0.2 U 인슐린/ml).

e. 이중-구멍 스파이크를 갖는 IV 튜빙을 0.9% NaCl 백에 연결한다.

f. 박스터 (Baxter) 펌프에 놓는다.

10) 모든 기초 혈액 샘플의 시간을 재고 채혈한다 (기준 공복 혈중 글루코즈 값은 인슐린 프라임 시작 전에 수득된다).

11) 프라이밍 용량 및 60² 인슐린 주입에 대한 인슐린 주입 속도 계산을 수행한다. 이러한 배경 인슐린은 내인적 간 글루코즈 생성을 억제한다. 여윈 환자는 40²로 억제되고, 비만의 인슐린 저항 환자는 80²를 필요로 한다. 27-40 kg/m²의 BMI를 갖는 제시된 조사 집단을 억제하는데 60² 이 충분할 것이다. BMI가 수정되는 경우, 제시된 60 mU/m² 인슐린 주입을 조절할 필요가 있을 수 있다.

12) 0.5 샘플을 5분마다 채혈하고, YSI 혈당 분석기로부터의 판독을 이용해 글루코즈 주입 속도 (mg/kg/min)를 결정/조정한다. 또한, 프로토콜에 의해 요구되는 임의의 추가적 실험실 시험이 혈액 용적에 대해서도 존재한다. 클램프는 인슐린 민감성을 측정하는데 충분한 지속 시간으로 믿어지는 120분 동안 유지된다.

13) 자료 문헌을 위해 YSI 출력물을 라벨링하고 보존한다.

14) 정상혈당 클램프의 마지막 30분으로부터의 글루코즈 주입 속도를 공간 교정을 이용해 조절한다. 이는 인슐린에 대한 환자의 민감성을 나타내는 글루코즈 대사 속도 (M mg/kg/min)를 측정하는데 이용된다.

도 8에 나타난 바와 같이, RTA 402는 순환 내피세포 (CFC)를 감소시킨다. CEC의 평균 수 (세포/mL)를 28일 RTA 처리 전 및 처리 후에 치료 목적 (ITT) 및 상승된 기준 그룹에 대해 나타낸다. 치료 목적 그룹에 대한 감소는 약 20%였으며, 상승 기준 그룹 (>5 CEC/ml)에서의 감소는 약 33%였다. iNOS-양성 CEC의 비율은 약 29%였다. CEC 값( 5 세포/mL)의 정상화는 상승된 기준을 갖는 19명의 환자 중 11명에서 관측되었다.

CEC를 CD146 Ab (내피세포 및 백혈구에서 발현되는 CD146 항원에 대한 항체)를사용하여 전체 혈액으로부터 분리하였다. CEC 분리 후, FITC (플루오레세인 이소티오시아네이트) 컨주게이션된 CD105 Ab (내피세포에 대한 특정 항체)를 사용하여 CellSearch™시스템으로 CEC를 확인한다. CD45 Ab의 형광 컨주게이트를 가해 백혈구를 염색한 후, 이들을 분리시켰다 (gated out). 이러한 방법에 대한 일반적 개요를 위해 문헌 [참조: Blann et al., (2005), 본원에 전부 참조로 삽입됨]을 참조한다. CEC 샘플을 또한 면역염색에 의해 iNOS의 존재에 대해 평가하였다. RTA 402로의 처리는 iNOS-양성 CEC를 약 29% 감소시켰으며, 이는 RTA 402가 내피세포에서 염증을 감소시킨다는 것을 나타낸다.

RTA 402는 혈청 크레아티닌에 기초한 eGFR (도 9), 크레아티닌 청소, BUN (도 11A), 혈청 인 (도 11B), 혈청 요산 (도 11C), 시스타틴 C, 아디포넥틴 (도10A), 및 안지오텐신 II (도10B)을 포함하여 신장 기능 및 상태에 대한 8가지의 척도를 상당히 개선하는 것으로 나타났다. 아디포넥틴은 DN 환자에서 모든-원인의 사망률 및 말기 단계 신장 질환을 예측한다. DN 환자에서 상승된 아디포넥틴 및 안지오텐신 II는 신장 질환 중증도와 서로 관련된다 (도 10A-B). BUN, 인, 및 요산에 대한 효과가 도 11A-C에 나타나 있다.

보다 고용량 (75 또는 150 mg)의 RTA 402로 처리된 환자는 단백뇨에서 보통의 상승 (약 20 내지 25%)를 나타내었다. 이는 보다 우수한 GFR 성능이 증가된 단백뇨와 서로 관련된다는 것을 나타내는 조사와 일치한다. 예를 들어, 25,000명 초과의 환자에 대한 장기간 임상 조사에서, 라미프릴 (ACE 억제제)로의 처리는 텔리사르탄 (안지오텐신 수용체 차단제) 또는 라미프릴과 텔미사르탄의 조합 보다 효과적으로 eGFR 감소 속도를 지연시켰다(Mann et al. 2008). 거꾸로, 단백뇨는 다른 2개의 그룹에서 보다 라미프릴 그룹에서 더 증가되었다. 또한, 주요 신장 결과는, 비록 단백뇨가 병용요법 그룹에서 가장 적게 증가하였지만, 병용요법보다 약물 단독이 더 우수하였다. 다른 조사에서, GFR을 감소시키는 약물, 예를 들어 ACE-억제제가 또한 단백뇨를 감소시키는 것으로 나타났다 [참조: Lozano et al., 2001; Sengul et al., 2006]. 다른 조사에서, GFR을 심하게 증가시키는 약물, 예를 들어 특정한 칼슘 채널 차단제가 단기간의 투여 동안 60% 이하로 단백뇨를 증가시키는 것으로 나타났다 [참조: Agodoa et al., 2001; Viberti et al., 2002].

* * * * * * * * * * * * * * * *

본원에 기술되고 청구된 모든 조성물 및/또는 방법은 본 기술에 비추어 과도한 실험 없이 제조되고 실시될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법은 바람직한 양태로 기술되었으나, 당업자에게 있어 본 발명의 개념, 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 본원에 기술된 조성물 및/또는 방법 및 방법의 단계 또는 단계의 순서에 변화를 줄 수 있다는 것이 명백할 것이다. 보다 특히, 화학적으로 및 물리적으로 관련된 특정 작용물질이 본원에 기술된 작용물질로 대체될 수 있고, 동일하거나 유사한 결과가 달성될 것이라는 것이 명백하다. 당업자에게 명백한 모든 이러한 유사한 치환 및 변형이 첨부된 특허청구범위에 의해 정의되는 바와 같은 본 발명의 취지, 범위 및 개념에 속한는 것으로 간주된다.

IX. 참조문헌

하기 참조문헌들은 본원에 제시된 것들에 대해 보충적인 예시적 절차 또는 기타 세부 사항들을 제공하도록 특별히 본원에 참조로 삽입된다.

U.S. 특허 제6,025,395호

U.S. 특허 제6,326,507호

U.S. 특허 제6,974,801호

U.S. 가특허원 제60/955,939호

U.S.특허원 제12/191,176호

Agodoa et al., JAMA , 285:2719-2728, 2001.

Ahmad et al., J. Biol . Chem ., 281:3576-3579, 2006.

Aschner et al., Diabetes Care, 29(12):2632-2637, 2006.

Blann et al., Thromb . Haemost ., 93: 228-35 (2005).

DeFronzo et al., Am. J. Physiol ., 237(3):E214―223, 1979.

Dinkova-Kostova et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 102(12):4584―4589, 2005.

Goldstein et al., Diabetes Care, 30(8):1979―1987, 2007.

Goodman et al., Kidney Int ., 72:945-953, 2007.

Honda et al., Bioorg . Med . Chem . Lett ., 12:1027―1030, 2002.

Honda et al., Bioorg . Med . Chem . Lett., 19:2711―2714, 1998.

Honda et al., Bioorg . Med . Chem . Lett ., 9:3429―3434, 1999.

Honda et al., J. Med . Chem ., 43:1866―1877, 2000a.

Honda et al.,J . Med . Chem., 43:4233―4246, 2000b.

Honda et al., Med . Chem . Lett ., 7:1623―1628, 1997.

Honda et al., Org . Biomol . Chem., 1:4384―4391, 2003.

Huang et al., Cancer Res., 54:701―708, 1994.

Ikeda et al., Cancer Res., 63: 5551―5558, 2003.

Ikeda et al., Mol . Cancer Ther ., 3:39―45, 2004.

Kobayashi & Yamamoto, Antioxid . Redox . Signal., 7:385―394, 2005.

Liby et al., Cancer Res., 65:4789―4798, 2005.

Liu, J. Ethnopharmacol ., 49:57―68, 1995.

Lozano et al., Nephrol . Dial. Transplant., 16[Suppl 1]:85―89, 2001.

Ma et al., Am. J. Pathol ., 168:1960―1974, 2006.

Mann et al., The Lancet, 372: 547―553, 2008.

Maines & Gibbs, Biochem . Biophys . Res. Commun ., 338:568―577, 2005.

Minns et al., Gastroenterology,127:119―26, 2004.

Mix et al., Mol . Pharmacol ., 65:309―318, 2004.

Nath, Kidney Int ., 70, 432―443, 2006.

Nichols, Drug News Perspect ., 17:99―104, 2004.

Nishino et al., Cancer Res., 48:5210―5215, 1988.

Place et al., Clin . Cancer Res., 9:2798―2806, 2003.

Pullman et al., Vasc . Health Risk Manag ., 2(3):203―212, 2006.

Repka, MA, McGinity, JW, Zhang, F, Koleng, JJ, Hot-melt extrusion technology. In Enclopedia of Pharmaceutical Technology, 2^nded, New York, NYMarcel Dekker, 2002: 203―206.

Sengul et al., Diab . Res. Clin . Pract ., 71:210―219, 2006.

Shishodia et al., Clin . Cancer Res., 12(6):1828―1838, 2006.

Suh et al., Cancer Res., 63:1371―1376, 2003.

Suh et al., Cancer Res., 58:717―723, 1998.

Suh et al.,Cancer Res., 59(2):336―341, 1999.

Tumlin et al., Am. J. Cardiol ., 98:14K―20K, 2006.

Viberti et al., Circulation, 106:672―678, 2002.

*Wang et al., Mol . Endocrinol ., 14:1550―1556, 2000.

Wardle, Nephrol . Dial. Transplant., 16,1764―1768 2001.

Wermuth and Stahl, In: Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use―A Handbook, Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002.

Yao et al., Am. J. Med . Sci ., 334(2):115―24, 2007.

Yates et al., Mol . Cancer Ther ., 6(1):154―162, 2007.

Yoh et al., Kidney Int ., 60, 1343―1353, 2001.

Zingarelli et al., Crit Care Med ., 31, S105―S111, 2003.

Zoccali, J. Amer . Soc . Nephrol ,. 17:S61―S―63, 2006.

Claims

하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는, 신장 질환 (RKD), 인슐린 저항, 당뇨병, 내피세포 기능이상, 지방간 질환, 또는 심혈관 질환 (CVD) 환자 치료용 약학 조성물:

상기 식에서, R₁은 -CN, 또는 C₁-C₁₅-아실 또는 C₁-C₁₅-알킬이고, 이들 그룹은 헤테로원자-치환되거나 헤테로원자-비치환된다.
제1항에 있어서, 환자가 RKD를 갖는 약학 조성물.
제2항에 있어서, RKD가 당뇨병성 신병증 (DN)인 약학 조성물.
제2항에 있어서, RKD가 독성 손상으로부터 기인하는 약학 조성물.
제4항에 있어서, 독성 손상이 영상화제 또는 약물로부터 기인하는 약학 조성물.
제5항에 있어서, 약물이 화학요법제인 약학 조성물.
제2항에 있어서, RKD가 허혈/재관류 손상으로부터 기인하는 약학 조성물.
제2항에 있어서, RKD가 당뇨병 또는 고혈압으로부터 기인하는 약학 조성물.
제2항에 있어서, RKD가 자가면역 질환으로부터 기인하는 약학 조성물.
제2항에 있어서, RKD가 만성 RKD인 약학 조성물.
제2항에 있어서, RKD가 급성 RKD인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 환자가 투석을 받았거나 받고 있는 약학 조성물.
제1항에 있어서, 환자가 신장 이식을 받았거나 받을 후보자인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 환자가 RKD 및 인슐린 저항을 갖는 약학 조성물.
제14항에 있어서, 환자가 RKD, 인슐린 저항 및 내피세포 기능이상을 갖는 약학 조성물.
제1항에 있어서, 환자가 RKD 및 당뇨병을 갖는 약학 조성물.
제1항에 있어서, 환자가 인슐린 저항을 갖는 약학 조성물.
제1항에 있어서, 환자가 당뇨병을 갖는 약학 조성물.
제18항에 있어서, 상기 화합물의 약제학적 유효량이 또한 당뇨병과 연관된 하나 이상의 합병증을 효과적으로 치료하는 약학 조성물.
제19항에 있어서, 합병증이 비만, 고혈압, 죽상동맥경화증, 관상동맥 심질환, 뇌졸증, 말초 혈관 질환, 고혈압, 신장병증, 신경병증, 근육괴사, 망막병증 및 대사성 증후군 (증후군 X)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약학 조성물.
제20항에 있어서, 합병증이 대사성 증후군 (증후군 X)인 약학 조성물.
제18항에 있어서, 당뇨병이 인슐린 저항으로부터 기인하는 약학 조성물.
제1항에 있어서, 환자가 RKD 및 내피세포 기능이상을 갖는 약학 조성물.
제1항에 있어서, 환자가 RKD 및 심혈관 질환을 갖는 약학 조성물.
제1항에 있어서, 환자가 CVD를 갖는 약학 조성물.
제25항에 있어서, CVD가 내피세포 기능이상으로부터 기인하는 약학 조성물.
제1항에 있어서, 환자가 내피세포 기능이상을 갖는 약학 조성물.
제27항에 있어서, 환자가 내피세포 기능이상 및 인슐린 저항을 갖는 약학 조성물.
제1항에 있어서, 환자가 지방간 질환을 갖는 약학 조성물.
제29항에 있어서, 지방간 질환이 비-알콜성 지방간 질환인 약학 조성물.
제29항에 있어서, 지방간 질환이 알콜성 지방간 질환인 약학 조성물.
제29항에 있어서, 환자가 지방간 질환 및 신장 질환 (RKD), 인슐린 저항, 당뇨병, 내피세포 기능이상 및 심혈관 질환 (CVD) 중 하나 이상의 장애를 갖는 약학 조성물.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 상기 열거된 질환, 기능이상, 저항성 또는 장애에 대한 가족력 또는 환자 병력을 갖는 약학 조성물.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 상기 열거된 질환, 기능이상, 저항성 또는 장애의 증상을 나타내는 약학 조성물.
하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 약제학적 유효량을 포함하는, 환자의 사구체 여과율 또는 크레아티닌 청소율 개선용 약학 조성물:

상기 식에서, R₁은 -CN, 또는 C₁―C₁₅-아실 또는 C₁―C₁₅-알킬이고, 이들 그룹은 헤테로원자-치환되거나 헤테로원자-비치환된다.
제35항에 있어서, 환자가 신장 질환 (RKD), 인슐린 저항, 당뇨병, 당뇨병과 관련된 합병증, 내피세포 기능이상, 지방간 질환, 또는 심혈관 질환 (CVD)의 치료가 필요한 환자인, 약학 조성물.
제36항에 있어서, RKD가
(a) 당뇨병성 신병증 (DN),
(b) 만성 RKD, 또는
(c) 급성 RKD 이거나,
(d) 허혈/재관류 손상으로부터 기인,
(e) 당뇨병 또는 고혈압으로부터 기인,
(f) 자가면역 질환으로부터 기인, 또는
(g) 독성 손상으로부터 기인하는 것인, 약학 조성물.
제35항에 있어서, 환자가 투석을 받았거나 투석을 받고 있거나, 신장 이식을 받았거나 받을 후보자인, 약학 조성물.
제36항에 있어서, 합병증이 비만, 고혈압, 죽상동맥경화증, 관상동맥 심질환, 뇌졸증, 말초 혈관 질환, 고혈압, 신장병증, 신경병증, 근육괴사, 망막병증, 또는 대사성 증후군 (증후군 X)인, 약학 조성물.
제36항에 있어서, 당뇨병이 인슐린 저항으로부터 기인하고/하거나, CVD가 내피세포 기능이상으로부터 기인하고/하거나 지방간 질환이 비-알코올성 또는 알코올성 지방간 질환인, 약학 조성물.
제1항 내지 제32항 및 제35항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 국소적으로 투여되는 약학 조성물.
제1항 내지 제32항 및 제35항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 전신적으로 투여되는 약학 조성물.
제1항 내지 제32항 및 제35항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 경구적으로, 지방내로, 동맥내로, 관절내로, 두개내로, 피내로, 병소내로, 근육내로, 비내로, 안구내로, 심장막내로, 복강내로, 흉막내로, 전립샘내로, 직장내로, 난포막내로, 기관내로, 종양내로, 배꼽내로, 질내로, 정맥내로, 폐포내로, 초자내로, 리포좀으로, 국부적으로, 점막내로, 경구로, 비경구적으로, 직장으로, 결막하로, 피하로, 설하로, 국소적으로, 볼경유로, 경피로, 질로, 크림으로, 지질 조성물로, 카테터를 통해, 세척을 통해, 연속 주입으로, 주입으로, 흡입으로, 주사로, 국소 전달을 통해, 국소 관류를 통해, 직접적인 표적 세포 베이딩으로, 또는 이들의 조합으로 투여되는 약학 조성물.
제43항에 있어서, 정맥내로, 동맥내로 또는 경구로 투여되는 약학 조성물.
제44항에 있어서, 경구로 투여되는 약학 조성물.
제45항에 있어서, 경질 또는 연질 캡슐, 정제, 시럽, 현탁제, 고체 분산제, 웨이퍼 또는 엘릭시르로 제형화되는 약학 조성물.
제46항에 있어서, 고체 분산제로 제형화되는 약학 조성물.
제46항에 있어서, 연질 캡슐이 젤라틴 캡슐인 약학 조성물.
제48항에 있어서, 보호 코팅을 추가로 포함하는 약학 조성물.
제48항에 있어서, 흡수지연제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
제46항에 있어서, 용해도 또는 분산성 증진제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
제43항에 있어서, 화합물이 리포좀, 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼에 분산되는 약학 조성물.
제1항 내지 제32항 및 제35항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 유효량이 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 화합물의 1일 용량인 약학 조성물.
제53항에 있어서, 1일 용량이 약 1 mg 내지 약 300 mg의 화합물인 약학 조성물.
제54항에 있어서, 1일 용량이 약 10 mg 내지 약 200 mg의 화합물인 약학 조성물.
제55항에 있어서, 1일 용량이 약 25 mg의 화합물인 약학 조성물.
제55항에 있어서, 1일 용량이 약 75 mg의 화합물인 약학 조성물.
제55항에 있어서, 1일 용량이 약 150 mg의 화합물인 약학 조성물.
제53항에 있어서, 1일 용량이 약 0.1 mg 내지 약 30 mg의 화합물인 약학 조성물.
제59항에 있어서, 1일 용량이 약 0.5 mg 내지 약 20 mg의 화합물인 약학 조성물.
제60항에 있어서, 1일 용량이 약 1 mg 내지 약 15 mg의 화합물인 약학 조성물.
제61항에 있어서, 1일 용량이 약 1 mg 내지 약 10 mg의 화합물인 약학 조성물.
제62항에 있어서, 1일 용량이 약 1 mg 내지 약 5 mg의 화합물인 약학 조성물.
제1항 내지 제32항 및 제35항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 유효량이 0.01 내지 25 mg의 화합물/체중 kg의 1일 용량인 약학 조성물.
제64항에 있어서, 1일 용량이 0.05 내지 20 mg의 화합물/체중 kg인 약학 조성물.
제65항에 있어서, 1일 용량이 0.1 내지 10 mg의 화합물/체중 kg인 약학 조성물.
제66항에 있어서, 1일 용량이 0.1 내지 5 mg의 화합물/체중 kg인 약학 조성물.
제67항에 있어서, 1일 용량이 0.1 내지 2.5 mg의 화합물/체중 kg인 약학 조성물.
제1항 내지 제32항 및 제35항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 유효량을 단일 용량/1일로 투여하는 약학 조성물.
제1항 내지 제32항 및 제35항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 유효량을 2 회 이상의 용량/1일로 투여하는 약학 조성물.
제1항 내지 제32항 및 제35항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 유효량의 제2 약물을 더 포함하는 약학 조성물.
제71항에 있어서, 제2 약물이 콜레스테롤 저하제, 항-고지혈제, 칼슘 채널 차단제, 항고혈압제, 또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제인 약학 조성물.
제72항에 있어서, 제2 약물이 암로디핀, 아스피린, 에제티미베, 펠로디핀, 라시디핀, 레르카니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀 또는 니트렌디핀인 약학 조성물.
제72항에 있어서, 제2 약물이 아테놀롤, 부신돌롤, 카르베딜롤, 클로니딘, 독사조신, 인도라민, 라베탈롤, 메틸도파, 메토프롤롤, 나돌롤, 옥스프레놀롤, 페녹시벤자민, 펜톨라민, 핀돌롤, 프라조신, 프로프라놀롤, 테라조신, 트리몰롤 또는 톨라졸린인 약학 조성물.
제71항에 있어서, 제2 약물이 스타틴인 약학 조성물.
제75항에 있어서, 스타틴이 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 또는 심바스타틴인 약학 조성물.
제71항에 있어서, 제2 약물이 디펩티딜 펩티다제-4 (DPP-4) 억제제인 약학 조성물.
제77항에 있어서, DPP-4 억제제가 시타글립틴, 빌다글립틴, SYR-322, BMS 477118 또는 GSK 823093인 약학 조성물.
제71항에 있어서, 제2 약물이 비구아니드인 약학 조성물.
제79항에 있어서, 비구아니드가 메트포르민인 약학 조성물.
제71항에 있어서, 제2 약물이 티아졸리딘디온 (TZD)인 약학 조성물.
제81항에 있어서, TZD가 피오글리타존, 로시글리타존 또는 트로글리타존인 약학 조성물.
제71항에 있어서, 제2 약물이 설포닐우레아 유도체인 약학 조성물.
제83항에 있어서, 설포닐우레아 유도체가 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 클로르프로파미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드 및 글리클라지드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학 조성물.
제71항에 있어서, 제2 약물이 메글리티니드인 약학 조성물.
제85항에 있어서, 메글리티니드가 레파글리니드, 미티글리니드 및 나테글리니드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학 조성물.
제71항에 있어서, 제2 약물이 인슐린인 약학 조성물.
제71항에 있어서, 제2 약물이 알파-글루코시다제 억제제인 약학 조성물.
제88항에 있어서, 알파-글루코시다제 억제제가 아카르보즈, 미글리톨 및 보글리보즈로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학 조성물.
제71항에 있어서, 제2 약물이 글루카곤-유사 펩타이드-1 유사체인 약학 조성물.
제90항에 있어서, 글루카곤-유사 펩타이드-1 유사체가 엑세나티드 및 리라글루티드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학 조성물.
제71항에 있어서, 제2 약물이 위 억제성 펩타이드 유사체인 약학 조성물.
제71항에 있어서, 제2 약물이 GPR40 작용제인 약학 조성물.
제71항에 있어서, 제2 약물이 GPR119 작용제인 약학 조성물.
제71항에 있어서, 제2 약물이 GPR30 작용제인 약학 조성물.
제71항에 있어서, 제2 약물이 글루코키나제 활성화제인 약학 조성물.
제71항에 있어서, 제2 약물이 글루카곤 수용체 길항제인 약학 조성물.
제71항에 있어서, 제2 약물이 아밀린 유사체인 약학 조성물.
제98항에 있어서, 아밀린 유사체가 프라믈린티드인 약학 조성물.
제71항에 있어서, 제2 약물이 IL-1β 수용체 길항제인 약학 조성물.
제100항에 있어서, IL-1β 수용체 길항제가 아나킨라인 약학 조성물.
제71항에 있어서, 제2 약물이 엔도칸나비노이드 수용체 길항제 또는 역작용제인 약학 조성물.
제102항에 있어서, 엔도칸나비노이드 수용체 길항제 또는 역작용제가 리모나반트인 약학 조성물.
제71항에 있어서, 제2 약물이 올리스트인 약학 조성물.
제71항에 있어서, 제2 약물이 시부트라민인 약학 조성물.
제71항에 있어서, 제2 약물이 성장 인자인 약학 조성물.
제106항에 있어서, 성장 인자가 TGF-1, TGF-2, TGF-1.2, VEGF, 인슐린-유사 성장 인자 I 또는 II, BMP2, BMP4, BMP7, GLP-1 유사체, GIP 유사체, DPP-IV 억제제, GPR119 작용제, GPR40 작용제, 가스트린, EGF, 베타셀룰린, KGF, NGF, 인슐린, 성장 호르몬, HGF, FGF, FGF 동종, PDGF, 렙틴, 프롤락틴, 태반 락토겐, PTHrP, 악티빈, 인히빈, 또는 INGAP인 약학 조성물.
제106항에 있어서, 성장 인자가 부갑상선 호르몬, 칼시토닌, 인터류킨-6, 또는 인터류킨-11인 약학 조성물.
제1항 내지 제32항 및 제35항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 영장류인 약학 조성물.
제109항에 있어서, 영장류가 사람인 약학 조성물.
제1항 내지 제32항 및 제35항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 소, 말, 개, 고양이, 돼지, 마우스, 래트 또는 기니아 피그인 약학 조성물.
제1항 내지 제32항 및 제35항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로 추가로 정의되는 약학 조성무:

상기 식에서, Y는 -H, 하이드록시, 아미노, 할로, 또는 C₁-C₁₄-알콕시, C₂-C₁₄-알케닐옥시, C₂-C₁₄-알키닐옥시, C₁-C₁₄-아릴옥시, C₂-C₁₄-아르알콕시, C₁-C₁₄-알킬아미노, C₂-C₁₄-알케닐아미노, C₂-C₁₄-알키닐아미노, C₁-C₁₄-아릴아미노, C₃-C₁₀-아릴, 또는 C₂-C₁₄-아르알킬아미노이고, 이들 그룹은 헤테로원자-치환되거나 헤테로원자-비치환된다.
제112항에 있어서, Y가 헤테로원자-비치환된 C₁-C₄-알킬아미노인 약학 조성물.
제113항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물로 추가로 정의되는 약학 조성물:
제113항에 있어서, Y가 헤테로원자-치환되거나 헤테로원자-비치환된 C₂-C₄-알킬아미노인 약학 조성물.
제115항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물로 추가로 정의되는 약학 조성물:
제115항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물로 추가로 정의되는 약학 조성물:
제112항에 있어서, Y가 헤테로원자-치환되거나 헤테로원자-비치환된 C₁-C₄-알콕시인 약학 조성물.
제118항에 있어서, Y가 헤테로원자-비치환된 C₁-C₄-알콕시인 약학 조성물.
제119항에 있어서, Y가 헤테로원자-비치환된 C₁-C₂-알콕시인 약학 조성물.
제118항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물로 추가로 정의되는 약학 조성물:
제121항에 있어서, 상기 화합물의 적어도 일부가 결정다형으로 존재하고, 상기 결정다형이 약 8.8, 12.9, 13.4, 14.2 및 17.4^o2θ에서 유의한 회절 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴 (CuKα)을 갖는 결정형인 약학 조성물.
제122항에 있어서, X-선 회절 패턴 (CuKα)이 실질적으로 도 12A 또는 도 12B에 나타나는 바와 같은 약학 조성물.
제121항에 있어서, 상기 화합물의 적어도 일부가 결정다형으로 존재하고, 상기 결정다형이, 실질적으로 도 12C 에 나타나는 바와 같은, 약 13.5^o2θ에서 할로 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴 (CuKα) 및 T_g 를 갖는 무정형인 약학 조성물.
제124항에 있어서, T_g 값이 약 120°C내지 약 135°C의 범위인 약학 조성물.
제125항에 있어서, T_g 값이 약 125°C 내지 약 130°C의 범위인 약학 조성물.
제112항에 있어서, Y가 하이드록시인 약학 조성물.
제127항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물로 추가로 정의되는 약학 조성물:
제1항 내지 제32항 및 제35항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물로 추가로 정의되는 약학 조성물:
제1항 내지 제32항 및 제35항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로 추가로 정의되는 약학 조성물:

상기 식에서, Y'는 헤테로원자-치환되거나 헤테로원자-비치환된 C₁-C₁₄-아릴이다.
제130항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물로 추가로 정의되는 약학 조성물:
제1항 또는 제35항에 있어서, 화합물이 이의 광학 이성체를 실질적으로 포함하지 않는 약학 조성물.
제1항 또는 제35항에 있어서, 화합물이 약제학적으로 허용되는 염의 형태인 약학 조성물.
제1항 또는 제35항에 있어서, 화합물이 염이 아닌 약학 조성물.
제1항 또는 제35항에 있어서, 화합물이 (i) 치료학적 유효량의 화합물 및 (ii) (A) 탄수화물, 탄수화물 유도체 또는 탄수화물 중합체, (B) 합성 유기 중합체, (C) 유기산 염, (D) 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 또는 (E) 고분자량 다당류인 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로서 제형화되는 약학 조성물.
제135항에 있어서, 부형제가 합성 유기 중합체인 약학 조성물.
제136항에 있어서, 부형제가 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 폴리[1-(2-옥소-1-피롤리디닐)에틸렌 또는 이의 공중합체 및 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약학 조성물.
제137항에 있어서, 부형제가 하이드록시 메틸 셀룰로즈 프탈레이트 에스테르인 약학 조성물.
제137항에 있어서, 부형제가 PVP/VA인 약학 조성물.
제137항에 있어서, 부형제가 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체 (1:1)인 약학 조성물.
제137항에 있어서, 부형제가 코포비돈인 약학 조성물.