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KR20170125939A - 경피 약물 전달 시스템에 사용하기 위한 올리고머/폴리머 실리콘 유체 - Google Patents

경피 약물 전달 시스템에 사용하기 위한 올리고머/폴리머 실리콘 유체 Download PDF

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KR20170125939A
KR20170125939A KR1020177028164A KR20177028164A KR20170125939A KR 20170125939 A KR20170125939 A KR 20170125939A KR 1020177028164 A KR1020177028164 A KR 1020177028164A KR 20177028164 A KR20177028164 A KR 20177028164A KR 20170125939 A KR20170125939 A KR 20170125939A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
drug
composition
polymer
oligomer
polymer matrix
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR1020177028164A
Other languages
English (en)
Inventor
푸천 리우
스티븐 딘
준 리아오
츠요시 엔도
Original Assignee
노벤 파머수티컬즈, 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노벤 파머수티컬즈, 인코퍼레이티드 filed Critical 노벤 파머수티컬즈, 인코퍼레이티드
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Abstract

경피 약물 전달 시스템에 유용한 올리고머/폴리머 실리콘 유체가 개시된다. 또한, 약물; 담체 폴리머 및 반복 단위 -Si(CH3)2-O-를 갖는 올리고머/폴리머 실리콘 유체를 포함하는 약물 함유 폴리머 매트릭스를 포함하는 약물의 경피 전달을 위한 조성물이 개시된다. 관련 방법 및 용도도 개시된다.

Description

경피 약물 전달 시스템에 사용하기 위한 올리고머/폴리머 실리콘 유체
관련 특허 출원 참조
본 출원은 35 USC § 119(e)하에 2015년 3월 4일 출원된 미국 가출원 62/128,197호를 우선권 주장하며, 이 출원의 전체 내용이 본원에 참고로 포함된다.
분야
경피 약물 전달 시스템에 유용한 올리고머/폴리머 실리콘 유체, 이의 제조 방법, 감압 접착제 조성물 및 이것을 포함하는 경피 약물 전달 시스템, 및 이것을 이용하여 경피 약물 전달을 실시하는 방법이 본원에 개시된다.
다수의 인자들이 경피 약물 전달 조성물의 설계 및 성능에 영향을 준다. 이들은 특히 개개의 약물 자체, 조성물의 성분들의 물리적 및 화학적 특성 및 이들의 다른 성분들에 대한 거동 및 성능, 제조 및 보관 동안의 외부적 및 환경적 조건, 적용 부위의 속성, 원하는 약물 전달 속도 및 치료 개시, 원하는 약물 전달 프로파일, 및 의도하는 전달 지속시간을 포함한다.
약물의 경피 전달을 위한 감압 접착제 조성물은 공지되어 있으나, 적합한 물리적 및 약동학적 특성을 나타내는 조성물이 여전히 필요하다. 예를 들어, 만족스러운 물리적 특성 및 만족스러운 마모 특성을 유지하면서 높은 약물 부하 및 원하는 약동학적 특성을 달성할 수 있는 조성물이 여전히 필요하다. 또한, 만족스러운 물리적 특성 및 만족스러운 마모 특성을 유지하면서 원하는 약동학적 특성을 나타내는 1급 및 2급 아민 약물용 경피 약물 전달 시스템이 여전히 필요하다.
요약
일부 실시양태에 ‹x르면, (i) 약물; (ii) 담체 폴리머, 및 (iii) 반복 단위 -Si(CH3)2-O-를 갖는 올리고머/폴리머 실리콘 유체를 포함하는 약물 함유 폴리머 매트릭스를 포함하는, 국소 적용을 위한 가요성 유한(flexible finite) 시스템 형태의 약물의 경피 전달을 위한 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 폴리머 매트릭스는 2.5∼50 중량%의 올리고머/폴리머 실리콘 유체, 또는 7.5∼20 중량%의 올리고머/폴리머 실리콘 유체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 올리고머/폴리머 실리콘 유체는 선형 올리고머/폴리머 실리콘을 포함한다. 특정 실시양태에서, 선형 올리고머/폴리머 실리콘은 헥사메틸디실록산, 옥타메틸트리실록산, 데카메틸테트라실록산, 및 도데카메틸펜타실록산으로 이루어지는 군에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 올리고머/폴리머 실리콘 유체는 환형 올리고머/폴리머 실리콘을 포함한다. 특정 실시양태에서, 환형 올리고머/폴리머 실리콘 유체는 헥사메틸시클로트리실록산, 옥타메틸시클로테트라실록산, 데카메틸시클로펜타실록산, 및 도데카메틸시클로헥사실록산으로 이루어지는 군에서 선택된다.
이들 실시양태 중 어느 것에 따르면, 폴리머 매트릭스는 아크릴 폴리머, 예컨대 비작용성 아크릴 폴리머, 히드록시 작용성 아크릴 폴리머, 및 카르복시 작용성 아크릴 폴리머로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.
이들 실시양태 중 어느 것에 따르면, 약물은 유리 염기 형태의 1급 및 2급 아민 약물, 예컨대 암페타민, 리바스티그민, 메틸페니데이트 및 클로니딘으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.
이들 실시양태 중 어느 것에 따르면, 폴리머 매트릭스는 실리콘 함유 감압 접착제를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않을 수 있다.
이들 실시양태 중 어느 것에 따르면, 조성물은 지지층 및/또는 박리 라이너를 더 포함할 수 있다.
다른 실시양태들에 따르면, 약물의 경피 전달을 필요로 하는 대상의 피부 또는 점막에 본원에 개시된 바와 같은 조성물을 국소적으로 도포하는 것을 포함하는, 약물의 경피 전달 방법이 제공된다.
다른 실시양태들에 따르면, 약물의 경피 전달에 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 조성물 및 약물의 경피 전달을 위한 약제의 제조에서의 본원에 개시된 조성물의 용도가 제공된다.
다른 실시양태들에 따르면, (i) 약물; (ii) 담체 폴리머, 및 (iii) 반복 단위 -Si(CH3)2-O-를 갖는 올리고머/폴리머 실리콘 유체를 포함하는 약물 함유 폴리머 매트릭스를 제조하는 것을 포함하는, 국소 적용을 위한 가요성 유한 시스템의 형태로 약물 경피 전달 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 폴리머 매트릭스는 2.5∼50 중량%의 올리고머/폴리머 실리콘 유체를 포함하도록 제조된다.
도 1a-c는 20 중량%의 시클로메티콘을 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 약물 함유 폴리머 매트릭스로부터 24시간에 걸친 암페타민의 인간 시체 피부를 통한 인비트로 플럭스(μg/cm2/hr)를 시클로메티콘 없이 조제된 폴리머 매트릭스 비교 조성물과 비교하여 나타낸 것이다.
도 2a-b는 20 중량%의 시클로메티콘을 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 약물 함유 폴리머 매트릭스로부터 24시간에 걸친 리바스티그민의 인간 시체 피부를 통한 인비트로 플럭스(μg/cm2/hr)를 시클로메티콘 없이 조제된 폴리머 매트릭스 비교 조성물과 비교하여 나타낸 것이다.
도 3a-c는 20 중량%의 시클로메티콘을 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 약물 함유 폴리머 매트릭스로부터 24시간에 걸친 메틸페니데이트의 인간 시체 피부를 통한 인비트로 플럭스(μg/cm2/hr)를 시클로메티콘 없이 조제된 폴리머 매트릭스 비교 조성물과 비교하여 나타낸 것이다.
상세한 설명
경피 약물 전달 시스템에 유용한 올리고머/폴리머 실리콘 유체, 이의 제조 방법, 감압 접착제 조성물 및 이것을 포함하는 경피 약물 전달 시스템, 및 이것을 이용하여 경피 약물 전달을 실시하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 올리고머/폴리머 실리콘 유체는 선형 또는 환형의 올리고머 또는 폴리머 실리콘 (실록산) 유체이다. 일부 실시양태에 따르면, 올리고머/폴리머 실리콘 유체는 피부를 통해 조성물로부터의 약물의 플럭스를 증가시킨다. 임의의 이론에 구속되는 것을 원하지 않으나, 올리고머/폴리머 실리콘 유체는 예컨대 조성물 중의 약물의 용해도에 영향을 주는 것과 같이 약물의 열역학적 활성에 영향을 줌으로써 약물 플럭스에 영향을 준다고 믿어진다. 일부 실시양태에 따르면, 약물 함유 폴리머 매트릭스는 예컨대 유리 염기 형태의 하나 이상의 1급 또는 2급 아민 약물을 포함한다.
정의
본원에서 사용되는 기술적 및 과학적 용어는 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 분야의 보통의 기술자가 통상적으로 이해하는 의미를 가진다. 본원에서는 당업자에게 공지된 여러가지 방법이 참조된다. 거론되는 이러한 공지된 방법을 개시하고 있는 공보 및 다른 자료들은 전체로서 개시된 것처럼 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 당업자에게 공지된 임의의 적합한 물질 및/또는 방법이 본 발명의 실시에 이용될 수 있다. 그러나, 특정 물질 및 방법이 개시된다. 이의 설명 및 실시예에서 거론하는 물질, 시약 등은 달리 언급하지 않는 한 시중 공급원으로부터 입수가능하다.
본원에서 사용될 때, 단수 형태인 "한," "하나의", 및 "그"는 단수 형태만을 가리킨다고 명시되지 않는 한 단수 및 복수 둘 다를 가리킨다.
용어 "약" 및 숫자가 포괄하는 일반적인 의미에서의 범위의 사용은 본원에 개시된 정확한 숫자에 한정되지 않고, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서 실질적으로 인용된 범위 안의 범위를 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용될 때, "약"은 당업자가 이해하는 것이며 그것이 사용되는 맥락에서 어느 정도 변화한다. 그것이 사용되는 맥락에서 당업자에게 분명하지 않는 용어의 사용이 있는 경우, "약"은 특정 항의 ±10%까지를 의미한다.
본원에서 사용될 때 "실질적으로 포함하지 않는"이란 구는 개시된 조성물(예컨대, 폴리머 매트릭스 등)이 당해 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5% 미만, 약 3% 미만, 또는 약 1 중량% 미만의 제외 성분(들)을 포함함을 의미한다. 본원에서 사용될 때 "포함하지 않는"이란 구는, 조성물이 제외 성분(들)을 많아야 미량만 포함하도록 다른 성분 중에 또는 부산물 또는 오염물로서 미량이 존재할 수 있을지라도 개시된 조성물(예컨대, 폴리머 매트릭스 등)이 의도하는 성분으로서 제외 성분(들)의 첨가 없이 제형화됨을 의미한다.
본원에서 사용될 때 "대상"은 인간을 포함하여 약물 요법이 필요한 임의의 포유동물을 의미한다. 예를 들어, 대상은 아민 작용성 약물로 치료 또는 예방될 수 있는 병태의 발병 위험이 있는 또는 이 병태를 겪고 있을 수 있거나 또는 다른 목적으로 아민 작용성 약물을 복용하고 있을 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "국소적" 및 "국소적으로"는 포유 동물의 피부 또는 점막 표면에의 적용을 의미하나, 용어 "경피"는 (경구, 협측, 비강, 직장 및 질 점막을 포함하는) 피부 또는 점막을 통한 전신 순환으로의 통과를 의미한다. 따라서, 본원에 개시된 조성물은 대상에 국소적으로 적용되어 아민 작용성 약물의 경피 전달을 달성할 수 있다.
본원에서 사용될 때, "치료 유효량" 및 "치료 수준"이란 구는 각각 이러한 치료를 필요로 하는 대상에서 약물이 투여되는 특정 약리학적 효과를 제공하는, 대상에서의 약물 용량 또는 혈장 농도를 의미한다. 치료 유효량 또는 치료 수준의 약물이 본원에 개시된 병태/질환의 치료에 항상 효과적인 것은 아니나 이러한 용량은 당업자에게 치료 유효량인 것으로 여겨진다는 것을 강조해둔다. 오직 편의상, 성인 인간 대상에 대한 예시적인 용량, 약물 전달량, 치료 유효량 및 치료 수준을 이하에 참고로 제공한다. 당업자는 특정 대상 및/또는 병태/질환의 치료를 위해 필요에 따라 표준 프랙티스에 따라 이러한 양을 조절할 수 있다.
본원에 개시된 조성물은 "가요성 유한 형태"로 존재한다. 본원에서 사용될 때, "가요성 유한 형태"라는 구는 그것이 접촉되는 표면에 순응할 수 있고 국소적 적용을 용이하게 하기 위하여 접촉을 유지할 수 있는 실질적으로 고체 형태를 의미한다. 일반적으로 이러한 시스템은 경피 약물 전달 패치와 같이 업계에 공지되어 있고 시판되고 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 피부 (또는 상기 언급된 임의의 다른 표면)에 적용시 약물을 방출하는 약물 함유 폴리머 매트릭스를 포함한다. 본원에서 사용될 때, "약물 함유 폴리머 매트릭스"는 하나 이상의 약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 감압 접착제 폴리머 또는 생접착성 폴리머와 같은 폴리머를 함유하는 폴리머 조성물을 의미한다. 폴리머는 그 자체로 접착 특성을 갖는 경우 "접착제" 또는 "생접착제"이다. 다른 폴리머는 점착제, 가소제, 가교결합제 또는 다른 부형제의 첨가에 의해 접착제 또는 생접착제로서 기능할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 폴리머 매트릭스는 임의로 업계에 공지된 점착제, 가소제, 가교결합제 또는 다른 첨가제를 포함한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "감압 접착제"는 매우 작은 압력의 인가에 의해 대부분의 기판에 자발적으로 부착하여 영구히 점착된 상태로 유지되는 점탄성 물질을 의미한다. 상기 언급한 바와 같이, 폴리머가 그 자체로 감압 접착제의 특성을 갖는 경우 이것은 감압 접착제 폴리머이다. 점착제, 가소제 또는 다른 첨가제와의 혼합에 의해 다른 폴리머들도 감압 접착제로서 기능할 수 있다. 용어 감압 접착제는 또한 상이한 폴리머들의 혼합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리머 매트릭스는 실온에서 감압 접착제이고 피부에의 양호한 접착성, 피부에의 실질적인 외상 없이 박리 또는 제거될 수 있는 능력, 노화에 따른 점착 보유성 등과 같은 바람직한 물리적 특성들을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 폴리머 매트릭스는 시차 주사 열량계를 이용하여 측정시 유리 전이 온도(Tg)가 약 -70℃ 내지 0℃이다.
일부 실시양태에서, 가요성 유한 형태의 조성물은 "모노리식" 또는 "단층" 시스템이어서, 약물 함유 폴리머 매트릭스 층이 지지층 및, 존재하는 경우, 박리 라이너 이외에 존재하는 유일의 폴리머 층이다. 이러한 실시양태에서, 폴리머 매트릭스는 약물 담체 및 피부 또는 점막에 시스템을 고정시키는 수단의 양쪽으로 기능한다. 다른 실시양태에서, 가요성 유한 형태의 조성물은 약물 함유 폴리머 매트릭스 층 이외에 (하나 이상의 추가의 감압 접착제 층과 같은) 하나 이상의 추가의 접착제 층, (하나 이상의 속도 제어 막과 같은) 속도 제어층, 및/또는 경피 약물 전달 시스템에 유용한 다른 층들과 같은 하나 이상의 층을 포함하는 다층 시스템이다. 이러한 실시양태에 따르면, 약물 함유 폴리머 매트릭스 층은 감압 접착제 층이거나 이것이 아닐 수 있고 시스템을 피부에 고정하는 기능을 하거나 하지 않을 수 있다. 예를 들어, 시스템을 피부에 고정하는 하나 이상의 별도의 접착제 층이 제공될 수 있다.
경피 약물 전달 시스템은 또한 약물 불투과성 지지층 또는 필름을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 지지층은 폴리머 매트릭스 층의 한면에 인접한다. 존재하는 경우, 지지층은 환경으로부터 폴리머 매트릭스 층 (및 존재하는 임의의 다른 층)을 보호하고 사용시 환경으로의 약물의 손실 및/또는 다른 성분들의 방출을 방지한다. 지지층으로 사용하기 적합한 물질은 업계에 잘 알려져 있으며 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 아세트산비닐 수지, 에틸렌/아세트산비닐 공중합체, 폴리염화비닐, 폴리우레탄 등의 필름, 금속 호일, 부직포, 천 및 시판되는 라미네이트를 포함할 수 있다. 전형적인 지지재는 2∼1000 마이크로미터 범위의 두께를 가진다. 예를 들어, 3M의 Scotch Pak™ 1012 또는 9732 지지재(에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 가열 밀봉 층을 갖는 폴리에스테르 필름)가 본원에 개시된 경피 약물 전달 시스템에 유용하다.
경피 약물 전달 시스템은 또한 전형적으로 지지층에 비하여 시스템의 반대면에 인접하여 위치하는 박리 라이너를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 박리 라이너는 사용 전에 시스템으로부터 제거되어 폴리머 매트릭스 층 및/또는 접착제 층을 국소 적용전에 노출시킨다. 박리 라이너로서 사용하기 적합한 물질은 업계에 잘 알려져 있으며 Bio-Release® 라이너 및 Syl-off® 7610(둘 다 실리콘 시스템)이라 지칭되는 Dow Corning Corporation사의 시판 제품, Loparex사의 실리콘-코팅 PET 박리 라이너 필름 및 3M의 Scotchpak™ 1020, 1022, 9741, 9742, 9744, 9748 및 9755(불소중합체 코팅 폴리에스테르 필름)를 포함한다.
경피 약물 전달 시스템은 포장되거나 또는 제형화되는 특정 약물을 위한 경피 약물 전달 시스템용으로 또는 일반적으로 경피 약물 전달 시스템용으로 선행 기술에서 사용된 파우치 소재와 같은 포장 안에 제공될 수 있다. 예를 들어, DuPont사의 Surlyn®은 파우치 소재에 사용될 수 있다.
올리고머/ 폴리머 실리콘 유체
본원에서 사용될 때, 용어 "올리고머/폴리머 실리콘 유체"는 용어 "올리고머/폴리머 실록산 유체"와 상호교환적으로 사용된다. 본원에 개시된 올리고머/폴리머 실리콘 유체는 반복 단위 -Si(CH3)2-O-를 가지므로 규소 및 산소 원자가 교대하고 규소측 쇄에 탄화수소기가 부착된 주쇄 구조를 가진다:
Figure pct00001
본원에 개시된 올리고머/폴리머 실리콘 유체는 (종종 높은 표면 에너지를 갖고 회합되는) 매우 강하지만 매우 가요성인 규소-산소 무기쇄 및 (종종 낮은 표면 에너지를 갖고 회합되는) 유기 메틸 측기를 둘다 갖는 통상의 조합을 나타낸다.
이들의 고유한 특성은 이하를 포함한다:
ㆍ 낮은 표면 장력, 그 자신 및 대부분의 표면의 습윤능, 양호한 성막성 및 표면 피복성.
ㆍ 높은 열안정성, 낮은 분자간 상호작용, 불활성, 비반응성.
ㆍ (유사한 탄화수소에 비하여) 높은 자유 부피, 및 여러가지 물질 및 기체에 대해 매우 투과성.
ㆍ 광범위 온도 및 주파수에 걸쳐 양호한 전기 절연 특성(유전성).
ㆍ 독특한 감촉과 윤활성; 따끔거리지 않는, 피부와의 생체 적합성.
ㆍ 미생물의 성장을 조성하지 않음.
ㆍ 수불용성(발수성); 탄화수소에서 양호한 안정성.
ㆍ 낮은 유리 전이 온도(Tg: 유사 탄화수소의 200 K에 비하여 140 K).
ㆍ 매우 낮은 증기압, 높은 인화점.
ㆍ 투명, 무색, 및 실질적으로 무취.
이하의 표는 본원에 개시된 바와 같은 몇가지 올리고머 선형 실리콘 유체를 예시한다. 폴리머 실리콘 유체는 유사한 화학 구조를 가지나 더 많은 반복 단위를 가진다. 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개, 또는 그 이상의 반복 단위를 갖는 올리고머/폴리머 실리콘 유체가 명시적으로 고려된다. 일반적으로, 반복 단위의 개수에 제한은 없으나, 전형적으로 폴리머는 약 25℃에서 액체이도록 설계된다. 실리콘 모이어티 상의 치환기(이하 메틸기로서 나타낸, 예컨대, 디메틸실록산 반복 단위)는 실리콘 유체의 원하는 특성에 따라 선택되고 제어될 수 있다.
Figure pct00002
이하의 표는 본원에 개시된 바와 같은 몇가지 올리고머 환형 실리콘 유체를 예시한다. 실리콘 모이어티 상의 치환기(이하 메틸기로서 나타낸, 예컨대, 환형 구조에 비수식 디메틸 실리콘 단위를 갖는, 예컨대, 시클로메티콘)는 실리콘 유체의 원하는 특성에 따라 선택되고 제어될 수 있다. 일부 실시양태에서, 환형 실리콘 유체는 이하에 예시된 바와 같이 3∼6개의 규소 원자를 갖는 "올리고머"이다. 7, 8, 9, 10개, 또는 그 이상과 같이 더 많은 규소 원자를 갖는 환형 실리콘 유체가 명백히 고려된다. 상기 언급한 바와 같이, 전형적으로 폴리머는 약 25℃에서 액체이도록 25℃ 미만의 융점을 갖도록 설계된다.
Figure pct00003
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 바와 같이 하나 이상의 올리고머/폴리머 실리콘 유체를 포함하는 약물 함유 폴리머 매트릭스가 제공된다. 특정 실시양태에서, 약물 함유 폴리머 매트릭스는 (i) 감압 접착제 폴리머 매트릭스와 같은 폴리머 매트릭스, (ii) 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 올리고머/폴리머 실리콘 유체, 및 (iii) 하나 이상의 약물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약물 함유 폴리머 매트릭스를 하나 이상의 올리고머/폴리머 실리콘 유체와 함께 제형화하는 것은 하나 이상의 올리고머/폴리머 실리콘 유체를 포함하지 않는 필적하는 폴리머 매트릭스로 달성되는 것보다 큰 약물 플럭스(예컨대, 피부를 통한 투과성 증대)를 달성한다. 상기 언급한 바와 같이, 임의의 이론에 의해 구속되는 것을 원하지 않으나, 올리고머/폴리머 실리콘 유체는 예컨대 조성물 중의 약물의 용해도에 영향을 주는 것과 같이 약물의 열역학적 활성에 영향을 줌으로써 약물 플럭스에 영향을 준다고 믿어진다.
일부 실시양태에서, 약물 함유 폴리머 매트릭스를 하나 이상의 올리고머/폴리머 실리콘 유체와 함께 제형화하는 것은 하나 이상의 올리고머/폴리머 실리콘 유체를 포함하지 않는 필적하는 폴리머 매트릭스로 달성될 수 있는 것보다 높거나 낮은 약물 부하를 허용한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 약물 함유 폴리머 매트릭스는 폴리머 매트릭스 중에 하나 이상의 약물을 그 포화 농도로 또는 이것에 가까운 농도로 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 올리고머/폴리머 실리콘 유체는 용해도 조정제로서 경피 약물 전달 시스템에 포함된다. 예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 올리고머/폴리머 실리콘 유체는 약물 함유 폴리머 매트릭스에 포함되어 폴리머 매트릭스 중의 하나 이상의 약물의 용해도를 조정(예컨대, 증가 또는 감소)할 수 있다.
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 올리고머/폴리머 실리콘 유체를 포함하는 약물 함유 폴리머 매트릭스를 포함하는 경피 약물 전달 시스템이 제공된다. 특정 실시양태에서, 경피 약물 전달 시스템은 치료 효과를 위한 약물의 피부로의 및 피부를 통한 치료 유효적 투과 속도와 같은 원하는 약동학적 프로파일을 달성한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 약물 함유 폴리머 매트릭스는 약물 및/또는 폴리머 매트릭스의 다른 성분들에 대하여 허용가능한 화학적 안정성을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 약물 함유 폴리머 매트릭스는 허용가능한 전단성과 같은 물리적 특성, 점성, 및/또는 박리 특성, 및/또는 허용가능한 마모 특성을 나타낸다.
폴리머 매트릭스
폴리머 매트릭스의 다른 성분들은 제한되지 않지만, 경피 약물 전달 시스템에 사용되는 임의의 성분을 포함할 수 있다.
폴리머 매트릭스의 담체 폴리머는 경피 약물 전달 시스템에 사용하기 적당한 임의의 폴리머일 수 있다. 예를 들어, 담체 폴리머는 아크릴 폴리머, 고무 중합체, 셀룰로오스 중합체, 또는 이들의 혼합물과 같은 약학 용도로 승인된 친수성 중합체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 담체 폴리머는 이하 예시되는 것과 같은 아크릴계 감압 접착제 또는 고무계 감압 접착제와 같은 감압 접착제이다. 특정 실시양태에서, 담체 폴리머는 제형화되는 하나 이상의 약물과 화학적으로 상용성이다. 예를 들어, 약물이 메틸페니데이트를 포함하는 경우, 담체 폴리머는, 하나 이상의 비작용성 아크릴 폴리머와 같이, 메틸페니데이트와 반응성인 작용기를 포함하지 않는 것일 수 있다. 마찬가지로, 약물이 암페타민을 포함하는 경우, 담체 폴리머는, 하나 이상의 비산성 작용성 아크릴 폴리머와 같이, 암페타민과 반응성인 작용기를 포함하지 않는 것일 수 있다.
일부 실시양태에서, 폴리머 매트릭스는 본원에 개시된 바와 같은 올리고머/폴리머 실리콘 유체 이외의 임의의 실리콘 중합체를 포함하지 않는다. 따라서, 일부 실시양태에서, 폴리머 매트릭스는 본원에 개시된 바와 같은 올리고머/폴리머 실리콘 유체를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 폴리머 매트릭스는 아민 상용성 및/또는 말단 캡핑 실리콘 감압 접착제를 포함하는 실리콘 감압 접착제를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는다.
아크릴 폴리머
일부 실시양태에서, 중합체 담체는 아크릴 폴리머를 포함한다. 여기서 용어 "아크릴 폴리머"는 업계에서 "폴리아크릴레이트," "폴리아크릴 폴리머," 및 "아크릴 접착제"와 상호대체적으로 사용된다. 아크릴 폴리머는 여러가지 아크릴산 또는 에스테르의 단독중합체, 공중합체, 삼원공중합체 등 중 임의의 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 아크릴 폴리머는 접착성 중합체이다. 다른 실시양태에서, 아크릴 폴리머는 점착제, 가소제, 가교제 또는 다른 첨가제의 첨가에 의해 접착제로서 기능한다.
아크릴 폴리머는 공중합체, 삼원공중합체 및 멀티폴리머를 포함할 수 있다. 예를 들어, 아크릴 폴리머는 여러가지 아크릴산의 단독중합체, 공중합체, 삼원공중합체 등 중 임의의 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 아크릴 폴리머는, 약 3% 내지 약 90%, 약 5% 내지 약 85%, 이를테면 2% 내지 95%, 3% 내지 90% 및 5% 내지 85%를 포함하여, 폴리머 매트릭스의 중합체 함량의 약 2% 내지 약 95 중량%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 아크릴 폴리머의 양 및 유형은 제형화되어 사용되는 약물의 양 및 유형에 의존한다.
본 발명의 실시에 유용한 아크릴 폴리머는 아크릴산의 하나 이상의 단량체 및 다른 공중합가능한 단량체의 중합체를 포함한다. 아크릴 폴리머는 또한 알킬 아크릴레이트 및/또는 메타크릴레이트 및/또는 공중합가능한 2급 단량체 또는 작용기를 갖는 단량체의 공중합체를 포함한다. 그 작용기에 기초한 아크릴 폴리머의 조합도 고려된다. 작용기를 갖는 아크릴 폴리머는, 비작용성 단량체 단위에 더하여, 유리 작용기를 갖는 추가의 단량체 단위를 함유하는 공중합체 및 삼원공중합체를 포함한다. 단량체는 일작용성 또는 다작용성일 수 있다. 첨가되는 단량체의 각 유형의 양을 변화시킴으로써, 업계에 공지된 바와 같이 생성되는 아크릴 폴리머의 응집 특성을 변화시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 아크릴 폴리머는 50 중량% 이상의 아크릴레이트 또는 알킬 아크릴레이트 단량체, 아크릴레이트와 공중합가능한 0∼20%의 작용성 단량체, 및 0∼40%의 다른 단량체로 구성된다.
사용될 수 있는 아크릴레이트 단량체는 아크릴산 및 메타크릴산 및 알킬 아크릴산 에스테르 또는 메타크릴산 에스테르, 예컨대 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 프로필 아크릴레이트, 아밀 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 헥실 메타크릴레이트, 헵틸 아크릴레이트, 옥틸 아크릴레이트, 노닐 아크릴레이트, 2-에틸부틸 아크릴레이트, 2-에틸부틸 메타크릴레이트, 이소옥틸 아크릴레이트, 이소옥틸 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 데실 아크릴레이트, 데실 메타크릴레이트, 도데실 아크릴레이트, 도데실 메타크릴레이트, 트리데실 아크릴레이트, 트리데실 메타크릴레이트, 글리시틸 아크릴레이트, 및 상응하는 메타크릴산 에스테르를 포함한다. 비작용성 아크릴 폴리머는 유리 작용기를 갖지 않거나 실질적으로 갖지 않는 임의의 아크릴 폴리머를 포함할 수 있다.
상기 알킬 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트와 공중합 가능한 사용될 수 있는 작용성 단량체는, 아크릴산, 메타크릴산, 말레산, 말레산 무수물, 히드록시에틸 아크릴레이트, 히드록시프로필 아크릴레이트, 아크릴아미드, 디메틸아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 디메틸아미노에틸 아크릴레이트, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, tert-부틸아미노에틸 아크릴레이트, tert-부틸아미노에틸 메타크릴레이트, 메톡시에틸 아크릴레이트 및 메톡시에틸 메타크릴레이트를 포함한다.
본원에서 사용될 때, "작용성 단량체 또는 작용기"는 전형적으로 아크릴 폴리머에서 아크릴 폴리머를 직접적으로 변성시키거나 추가의 반응 부위를 제공하는 반응성 화학 기를 갖는 단량체 단위이다. 작용기의 예는 카르복시, 에폭시, 히드록실, 술폭실, 및 아미노 기를 포함한다. 작용기를 갖는 아크릴 폴리머는, 상기 개시된 비작용성 단량체 단위에 더하여, 유리 작용기를 갖는 추가의 단량체 단위를 함유한다. 단량체는 일작용성 또는 다작용성일 수 있다. 이들 작용기는 카르복실기, 히드록시기, 아미노기, 아미도기, 에폭시기 등을 포함한다. 전형적인 카르복실 작용성 단량체는 아크릴산, 메타크릴산, 이타콘산, 말레산, 및 크로톤산을 포함한다. 전형적인 히드록시 작용성 단량체는 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 2-히드록시에틸 아크릴레이트, 히드록시메틸 아크릴레이트, 히드록시메틸 메타크릴레이트, 히드록시에틸 아크릴레이트, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 히드록시프로필 아크릴레이트, 히드록시프로필 메타크릴레이트, 히드록시부틸 아크릴레이트, 히드록시부틸 메타크릴레이트, 히드록시아밀 아크릴레이트, 히드록시아밀 메타크릴레이트, 히드록시헥실 아크릴레이트, 히드록시헥실 메타크릴레이트를 포함한다. 상기 언급한 바와 같이, 일부 실시양태에서, 아크릴 폴리머는 이러한 작용기를 포함하지 않는다.
본 발명의 실시에 적합한 아크릴 접착제의 추가의 상세 및 예는 문헌[Satas, "Acrylic Adhesives," Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989); "Acrylic and Methacrylic Ester Polymers," Polymer Science and Engineering, 1권, 2판, pp 234-268, John Wiley & Sons, (1984); U.S. 특허 4,390,520호; 및 U.S. 특허 4,994,267호]에 개시되어 있으며, 이들 문헌은 명백히 그 전문이 참조로 포함된다.
적합한 아크릴 폴리머는 또한 Henkel North America사에 의해 상표명 Duro-Tak®(예컨대 Duro-Tak® 87-2287, -4098, -2852, -2196, -2296, -2194, -2825, 2516, -2070, -2353, -2154, -2510, -4852, 9085, -9088, -9900, -2051, -2052, -2054, 235A, -2074, -2979, -2525, -2677, -4287, -502A, -503A, -504A, -900A, -901A and -9301) 및 상표명 GELVA® GMS(예컨대 GELVA® GMS 2480, 788, 7883, 737, 263, 1430, 1753, 1151, 2450, 2495, 2499, 3067, 3071, 3083, 3087, 3235, 9073 및 9083)로 시판되는 아크릴계 접착제와 같은 시판 감압 접착제를 포함한다. 다른 적합한 아크릴계 접착제는 독일 에센 소재 Evonik Industries AG에 의해 상표명 EUDRAGIT®로 시판되는 것들을 포함한다.
고무 중합체
상기 언급한 바와 같이, 일부 실시양태에서 폴리머 매트릭스는 하나 이상의 고무계 폴리머, 예컨대 하나 이상의 고무계 감압 접착제, 예컨대 천연 또는 합성 폴리이소프렌, 폴리부틸렌, 폴리이소부틸렌, 스티렌-부타디엔 중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(예컨대 Kraton® D111 KT), 부틸 고무와 같은 탄화수소 중합체, 할로겐 함유 중합체, 예컨대 폴리아크릴릭-니트릴, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴, 및 폴리클로로디엔, 및 이들의 다른 공중합체를 포함한다. 추가적으로 또는 대안적으로, 상기 논한 바와 같이, 폴리머 매트릭스는 에틸 셀룰로오스와 같은 비접착성 중합체를 포함할 수 있다.
기타 성분
본원에 개시된 실시양태들 중 임의의 것에 따르면, 약물 함유 폴리머 매트릭스는 하나 이상의 다른 약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 가소제, 침투 촉진제, 충전제 등을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 폴리머 매트릭스는 약 0% 내지 약 20%의 하나 이상의 이러한 부형제를 포함한다.
"침투 촉진제"는 피부 침투를 변화시킴으로써 피부를 통한 약물의 전달을 촉진하는 것으로 공지된 제제이다. 이들 제제는 또한 촉진제, 보조제 및 흡수 촉진제로서 언급되어 왔고, 본원에서는 집합적으로 "증대제"라 언급된다. 이 부류의 제제는, 예를 들어, 각질층의 보습능을 변화시킴으로써 경피 흡수를 향상시키는 기능, 피부 연화 기능, 피부 투과성을 향상시키는 기능, 침투 보조제 또는 모낭 오프너로서 작용하는 기능 또는 경계층을 포함한 피부의 상태를 변화시키는 기능을 갖는 것들을 포함하여, 다양한 작용 메카니즘을 갖는 것들을 포함한다.
예시적인 침투 증대제는 디프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 다가 알콜; 올리브유, 스쿠알렌 및 라놀린과 같은 오일; 세틸 에테르 및 올레일 에테르와 같은 지방산 에테르; 이소프로필 미리스테이트와 같은 지방산 에스테르; 각질의 보습능에 영향을 주는 우레아 및 알란토인과 같은 우레아 유도체; 각질 투과성에 영향을 주는 디메틸데실포스폭시드, 메틸옥틸설폭시드, 디메틸라우릴아미드, 도데실피롤리돈, 이소소르비톨, 디메틸아세토니드, 디메틸설폭시드, 데실메틸설폭시드, 및 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매; 각질을 연화하는 살리실산; 침투 보조제인 아미노산; 모낭 오프너인 벤질 니코티네이트; 투여 약물 및 피부의 표면 상태를 변화시키는 황산라우릴 염과 같은 고분자량 지방족 시스템면활성제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 제제는 올레산 및 리놀레산, 아스코르브산, 판테놀, 부틸화 히드록시톨루엔, 토코페롤, 토코페릴 아세테이트, 토코페릴 리놀레이트, 프로필 올레에이트, 및 이소프로필 팔미테이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리머 매트릭스 또는 경피 약물 전달 시스템은 침투 증대제를 포함하지 않는다.
폴리머 매트릭스 및/또는 면 접착제는 여러가지 증점제, 충전제, 및 매트릭스 또는 면 접착제의 특성을 더 조정하기 위하여 경피 약물 전달 시스템에서의 사용이 공지된 다른 첨가제 또는 성분, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(PVP), 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 셀룰로오스 유도체, SiO2, 및 다른 성분들을 더 포함할 수 있다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에 따르면, 폴리머 매트릭스는 산화제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서 산화제는 경피 약물 전달 시스템에서의 사용이 공지된 것, 예컨대 부틸히드록시톨루엔(BHT), 부틸히드록시아니솔(BHA), tert-부틸히드로퀴논(TBHQ), 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 알파-토코페롤 및 이의 에스테르, 푸마르산, 말산, 아스코르브산나트륨, 메타중아황산나트륨, 및 갈산프로필, 및 이들의 혼합물일 수 있다. 항산화제는 약 0 내지 약 0.5 중량% 포함하는 약 0 내지 약 1%의 폴리머 매트릭스를 포함할 수 있다.
약물
본원에 개시된 올리고머/폴리머 실리콘 유체는 경피 전달될 수 있는 임의의 약물의 제형화를 위한 경피 약물 전달 시스템에 유용하다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 약물은 하나 이상의 아민 작용성 약물을 포함한다. 용어 "아민 작용성 "은 페닐프로판올아민과 같은 하나 이상의 1급 아민 라디칼, 프로프라놀롤과 같은 2급 아민 라디칼, 테오필린 및 클로르페니라민과 같은 3급 아민 라디칼을 함유하는 약물 또는 활성 제제를 의미한다. 용어 "아민 작용성"은 또한 테오필린 및 디에틸카르보마진에서 발견되는 것과 같은 복소환식 아민 및 경피 전달될 수 있다면 라디칼 스코폴라민 히드로브로마이드와 같은 아민 작용성 약물의 염을 포함하지만, 니트로 라디칼과 같은 산화 질소 라디칼은 포함하지 않는다. 경피 약물 전달을 위한 아민 작용성 약물의 다른 예는, 예를 들어, 테트라카인, 엡헤드린, 클로니딘, 니코틴, 라미프릴, 에날라프릴, 펜타닐 및 알펜타닐, 카르펜타닐, 로펜타닐, 레미펜타닐, 수펜타닐, 및 트레펜타닐과 같은 유사체, 암페타민, 덱스트로암페타민, 메탐페타민, 및 아트로핀을 포함한다. 경피 약물 전달 시스템에 사용하기 위한 아민 작용성 약물의 추가의 예는 당업자에게 명백할 것이다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 약물은 하나 이상의 암페타민, 메틸페니데이트, 리바스티그민 또는 클로니딘을 포함한다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 약물은 하나 이상의 1급 또는 2급 아민 유리 염기 약물을 포함한다. 이러한 약물은 실리콘 감압 접착제 중에 존재하는 실리콘 수지와 상호작용하여 약물 불안정성 및 박리 문제(예컨대, 박리 라이너로부터 매트릭스의 박리 곤란)를 일으키는 경향이 있다. 놀랍게도 그리고 예상밖으로, 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 올리고머/폴리머 실리콘 유체를 포함하는 본원에 개시된 폴리머 매트릭스 내에 이러한 약물을 제형화함으로써, 이들 문제가 감소, 최소화 또는 회피된다는 것이 발견되었다.
본원에 개시된 바와 같은 약물 함유 폴리머 매트릭스에 제형화되는 약물의 양은 제형화되는 구체적인 약물, 구체적인 폴리머 매트릭스, 및 원하는 구체적인 약동학적 프로파일 및/또는 치료 효과에 따라 달라진다. 일반적으로 약물의 양은 약물 함유 폴리머 매트릭스의 약 30 중량% 이하이다.
약물 함유 폴리머 매트릭스는 약물을 유리 염기 또는 유리 산 형태로 또는 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 또는 이의 임의의 조합으로서 포함할 수 있다. 예시적인 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 무기 및 유기 약산의 염 및 4급 암모늄염이다. 이들은 비제한적으로 황산, 인산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 설팜산, 시트르산, 락트산, 말레산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 신남산, 아세트산, 벤조산, 글루콘산 또는 아스코르브산과 같은 산과의 염, 또는 황산, 할로겐화수소산 또는 방향족 설폰산의 유기 에스테르와의 4급 암모늄염, 예컨대 메틸 클로라이드, 메틸 브로마이드, 에틸 클로라이드, 프로필 클로라이드, 부틸 클로라이드, 이소부틸 클로라이드, 벤질클로라이드, 벤질 브로마이드, 페네틸 브로마이드, 나프틸메틸 클로라이드, 디메틸 설페이트, 메틸 벤젠설포네이트, 에틸 톨루엔설포네이트, 에틸렌 클로로히드린, 프로필렌 클로로히드린, 알릴 브로마이드, 메틸알릴 브로마이드 또는 크로틸 브로마이드 에스테르를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 약물 함유 매트릭스는 약물, 아크릴 감압 접착제 폴리머, 본원에 개시된 바와 같은 올리고머/폴리머 실리콘 유체, 및 임의로, 추가의 요망되는 부형제를 포함한다.
상기 언급한 바와 같이, 일부 실시양태에서, 약물 함유 폴리머 매트릭스는 약 10 중량% 이하, 약 20 중량% 이하, 또는 약 30 중량% 이하의 약물, 예컨대 0.1∼10 중량% 또는 0.1∼20 중량% 또는 0.1∼30 중량%의 약물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약물 함유 폴리머 매트릭스는 약 2.5% 내지 약 50 중량%의 올리고머/폴리머 실리콘 유체, 예컨대 약 2.5%, 5%, 7.5%, 10%, 12.5%, 15%, 20%, 30%, 40%, 또는 50 중량%의 올리고머/폴리머 실리콘 유체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약물 함유 폴리머 매트릭스는 약 20 중량%의 올리고머/폴리머 실리콘 유체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약물 함유 폴리머 매트릭스는 약 95 중량% 이하의 담체 폴리머, 예컨대 약 50%, 55%, 60, 65%, 70% 75%, 80%, 85%, 및 90% 담체 폴리머를 포함하여 약 5∼95 중량%의 담체 폴리머를 포함한다. 본원에서 사용될 때, 용어 "담체 폴리머"는, 본원에 개시된 감압 접착제 폴리머 및 임의의 2 이상의 담체 폴리머와 같은, 2 이상의 담체 폴리머의 블렌드 및 혼합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약물 함유 폴리머 매트릭스는 약 20 중량% 이하의 하나 이상의 부형제를 포함한다.
경피 약물 전달 시스템
상기 언급한 바와 같이, 본원에 개시된 하나 이상의 올리고머/폴리머 실리콘 유체를 포함하는 폴리머 매트릭스를 포함하는 경피 약물 전달 시스템이 본원에 개시된다. 상기 언급한 바와 같이, 담체 폴리머는 감압 접착제일 수 있거나 감압 접착제가 아닐 수 있다. 또한, 상기 언급한 바와 같이, 경피 약물 전달 시스템은 폴리머 매트릭스를 포함하는 모노리식 디바이스일 수 있거나, 또는 면 접착제 층과 같은 하나 이상의 추가의 층을 포함할 수 있거나, 또는 주위 접착제 부분과 함께 제공될 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 경피 약물 전달 시스템은 폴리머 매트릭스 층의 한쪽에 지지층을 그리고 폴리머 매트릭스의 다른쪽에 박리 라이너를 포함할 수 있다. 다층 시스템에서, 폴리머 매트릭스 층은 피부 접촉층(예컨대, 직접 인접하는 박리 라이너)일 수 있거나 또는 하나 이상의 개재층에 의해 피부로부터 분리되어 있을 수 있고, 지지층에 직접 인접하거나 인접하지 않을 수 있다. 또한, 임의의 오버레이 접착제 필름을 사용하여 피부에 대한 패치의 접착성을 강화할 수 있다.
일부 실시양태에서, 시스템은 실질적으로 폴리머 매트릭스 층으로 이루어진다. "실질적으로 폴리머 매트릭스 층으로 이루어진다"는 시스템이 추가의 속도 조절 폴리머층, 속도 조절막, 또는 약물 저장층과 같은 약물 전달에 영향을 주는 임의의 다른 층을 함유하지 않음을 의미한다. 그러나, 실질적으로 폴리머 매트릭스 층으로 이루어지는 시스템은 지지층 및/또는 박리 라이너를 포함할 수 있다.
시스템은 경피 적용에 적합한 임의의 형상 또는 크기이고 적용에 의해 원하는 용량을 전달하기에 적절한 크기일 수 있으며, 예컨대 약 5 cm2, 약 10 cm2, 약 20 cm2, 약 25 cm2, 약 30 cm2, 약 35 cm2, 약 40 cm2, 약 45 cm2, 약 50 cm2, 약 60 cm2, 및 약 75 cm2를 포함하여 약 2 cm2 내지 약 50 cm2 범위이다.
암페타민 관련 특정 실시양태에서, 암페타민은, 폴리머 매트릭스의 활성 표면적을 기준으로 약 1.05 mg/cm2를 포함하여, 폴리머 매트릭스의 활성 표면적(예컨대, 약물 함유 폴리머 매트릭스의 표면적)을 기준으로 약 0.5 mg/cm2 내지 약 3 mg/cm2, 예컨대 약 1 mg/cm2의 양으로 존재할 수 있다. 다른 예시적인 양은 약 0.75 mg/cm2, 0.8 mg/cm2, 0.9 mg/cm2, 1.0 mg/cm2, 1.05 mg/cm2, 1.1 mg/cm2, 1.2 mg/cm2, 및 1.25 mg/cm2, 1.5 mg/cm2, 2.0 mg/cm2, 2.5 mg/cm2, 및 3.0 mg/cm2를 포함한다. 본원에 개시된 임의의 이들 실시양태에 따르면, 시스템은, 약 5, 10, 15, 20, 25, 또는 30 mg의 암페타민 염기 또는 등가를 포함하여, 약 5 내지 약 30 mg의 암페타민 염기 또는 등가량의 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 포함할 수 있다.
리바스티그민 관련 특정 실시양태에서, 약물 함유 폴리머 매트릭스 약 16-24 cm2, 예컨대 17.5 cm2, 18 cm2, 19 cm2, 또는 23.5 cm2의 크기를 갖고, 단위 용량당 약 60∼65 mg의 리바스티그민(61.9 mg, 63.9 mg, 64 mg 포함)을 함유하고 및/또는 약 4.6 mg/일의 용량을 전달한다. 다른 특정 실시양태에서, 시스템은 약 32∼48 cm2, 예컨대 35 cm2, 36 cm2, 38 cm2, 또는 47 cm2이고, 단위 용량당 약 126 mg의 리바스티그민을 함유하고 및/또는 약 9.5 mg/일의 용량을 전달한다. 리바스티그민 관련 추가의 특정 실시양태에서, 시스템은 단위 용량당 약 32∼65 mg의 리바스티그민, 또는 단위 용량당 약 67∼126 mg의 리바스티그민을 함유한다.
메틸페니데이트 관련 특정 실시양태에서, 메틸페니데이트는 폴리머 매트릭스의 활성 표면적을 기준으로 약 0.5 mg/cm2 내지 약 5 mg/cm2의 양으로 존재할 수 있으며, 이것은 약 1.2 mg/cm2 내지 약 3 mg/cm2를 포함한다. 예시적인 양은 약 0.5 mg/cm2, 약 0.8 mg/cm2, 약 1 mg/cm2, 약 1.2 mg/cm2, 약 1.4 mg/cm2, 약 1.6 mg/cm2, 약 1.7 mg/cm2, 약 1.8 mg/cm2, 약 2.0 mg/cm2, 약 2.2 mg/cm2, 약 2.4 mg/cm2, 약 2.6 mg/cm2, 약 2.8 mg/cm2, 약 3.0 mg/cm2, 약 3.3 mg/cm2, 약 3.5 mg/cm2, 약 3.7 mg/cm2, 약 3.9 mg/cm2, 약 4.1 mg/cm2, 약 4.3 mg/cm2, 약 4.5 mg/cm2, 약 4.7 mg/cm2, 및 약 5.0 mg/cm2를 포함한다. 임의의 메틸페니데이트 실시양태에 따르면, 약물 함유 폴리머 매트릭스의 크기는, 예를 들어, 약 2 cm2 내지 약 60 cm2 범위일 수 있고, 이것은 약 15 cm2 내지 약 30 cm2, 예컨대 약 6 cm2, 8 cm2, 10 cm2, 12.5 cm2, 14.5 cm2, 15 cm2, 18.75 cm2, 22.5 cm2, 25 cm2, 27.5 cm2, 30 cm2, 37.5 cm2, 및 45 cm2를 포함한다. 본원에 개시된 임의의 메틸페니데이트 실시양태에 따르면, 폴리머 매트릭스는 약 20 내지 약 225 mg의 메틸페니데이트 염기 또는 등가량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
클로니딘 관련 특정 실시양태에서, 클로니딘은 폴리머 매트릭스의 총 건중량을 기준으로 폴리머 매트릭스 중에 약 0.1% 내지 약 50%의 양으로 존재할 수 있고, 이것은 약 1% 내지 약 20%, 예컨대 약 1% 내지 약 10 중량%, 예컨대 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10 중량%를 포함한다. 특정 실시양태에서, 폴리머 매트릭스는 폴리머 매트릭스의 총 건중량을 기준으로 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 또는 약 7 중량%의 클로니딘을 포함한다. 임의의 클로니딘 실시양태에 따르면, 조성물은 1일당 약 0.05 내지 약 0.5 mg의 클로니딘, 예컨대 1일당 약 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4 또는 0.5 mg의 클로니딘을 전달하도록 설계될 수 있고, 1 내지 약 7 일, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 사용되도록 설계될 수 있다. 임의의 클로니딘 실시양태에 따르면, 약물 함유 폴리머 매트릭스의 크기는, 예를 들어, 약 2 cm2 내지 약 60 cm2 범위일 수 있고, 이것은 약 2 cm2 내지 약 15 cm2, 예컨대 약 2 cm2, 3.5 cm2, 7 cm2, 10.5, 또는 12 cm2를 포함한다.
본원에 개시된 폴리머 매트릭스는 업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 폴리머 매트릭스는 폴리머 매트릭스의 성분들을 블렌드하고, (예컨대 캘린더 코팅, 핫멜트 코팅, 용액 코팅 등에 의해) 지지층과 같은 지지체 층 또는 박리 라이너에 매트릭스 재료를 적용하고, 임의의 잔존 용매를 제거함으로써 제조될 수 있다. 폴리머 매트릭스는 예컨대 용도에 적합한 크기 및 형상으로 다이 컷팅에 의해 업계에 공지된 방법에 의해 시스템로 형성될 수 있다.
아민 약물은 임의의 단계에서 첨가될 수 있다. 한 실시양태에서는, 약물을 포함한 모든 폴리머 매트릭스 성분들을 함께 블렌드한다. 단계의 순서, 성분들의 양, 및 교반 또는 혼합 시간 및 양은 당업자가 결정하고 최적화할 수 있다. 예시적인 일반 방법은 다음과 같다:
적절한 양의 용매(들), 증대제(들), 및 유기 용매(들)(예를 들어 톨루엔, 또는 에틸 아세테이트 및/또는 이소프로필 알콜)를 용기 내에서 조합하고 함께 철저히 혼합한다.
약물 및, 임의로, 항산화제를 혼합물에 첨가하고 약물이 균일하게 혼합될 때까지 교반을 행한다.
이어서 적절한 양의 폴리머 성분들, 올리고머/폴리머 실리콘 유체, 및 다른 부형제를 약물 혼합물에 첨가하고 철저히 혼합한다.
이어서 조절된 특정 두께로 보호 박리 라이너 상에 코팅하는 코팅 조작으로 제형을 이송한다. 이어서 코팅된 제품을 오븐에 통과시켜 모든 휘발성 처리 용매를 제거한다.
이어서 박리 라이너 상의 건조 제품을 포장 재료에 접합시키고 보관을 위해 롤로 감는다.
적절한 크기 및 형상의 "시스템"을 롤 재료로부터 다이 컷팅한 다음 파우치에 넣는다.
본원에 개시된 시스템의 제조에 적합한 다른 제조 방법들이 업계에 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 폴리머 매트릭스의 코트 중량은 약물 전달 프로파일의 조절 및/또는 최적화를 위해 선택되고 적응된다. 예를 들어, 코트 중량(예컨대, 시스템의 단위 면적당 폴리머 매트릭스의 단위 중량)이 더 높은 시스템은 약물 플럭스 증가 및 플럭스 프로파일 개선을 달성할 수 있다.
치료 방법
일부 실시양태에서, 약물의 경피 전달을 필요로 하는 대상의 피부 또는 점막에 본원에 개시된 바와 같은 시스템을 적용함으로써, 약물의 경피 약물 전달을 실시하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 시스템은 적어도 약 1 일, 적어도 약 2 일, 적어도 약 3 일, 적어도 약 4 일, 적어도 약 5 일, 적어도 약 6 일, 또는 적어도 약 7 일의 기간에 걸쳐, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 일, 또는 그 이상 동안 적용된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 적용 기간 동안 치료 유효량의 약물의 경피 전달을 달성하기에 효과적이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 적용 기간 동안 대상에서 약물의 치료 수준을 달성하기에 효과적이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 적어도 약 1 일, 적어도 약 2 일, 적어도 약 3 일, 적어도 약 4 일, 적어도 약 5 일, 적어도 약 6 일, 또는 적어도 약 7 일, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 실질적으로 일정한 속도의 약물 전달을 달성하기에 효과적이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 암페타민 시스템은 중추 신경계의 자극, 주의력 결핍 장애(ADD)의 치료, 또는 기면증의 치료에 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 리바스티그민 시스템은 알츠하이머병 또는 파킨슨병 관련 치매를 앓고 있거나 그 발병 위험이 있는 환자에 사용되도록 설계된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 메틸페니데이트 시스템은 주의력 결핍 장애(ADD) 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 체위성 기립성 빈맥 증후군, 또는 기면증을 앓고 있는 환자에 사용되도록 설계된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 클로니딘 시스템은 고혈압(높은 혈압), 주의력 결핍 장애(ADD), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 불안 장애, (예컨대 알콜, 오피오이드 또는 니코틴으로부터의) 금단, 편두통, 갱년기 홍조, 설사 또는 통증의 치료에 사용된다.
이하의 특정 실시예는 본원에 개시된 폴리머 매트릭스 및 경피 약물 전달 시스템의 예시로서 포함된다. 이들 실시예는 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 다른 양태는 본 발명이 속하는 분야의 숙련자에게 명백할 것이다.
실시예 1 : 아크릴계 감압 접착제에서 실리콘 유체의 혼화성
본원에 개시된 바와 같은 올리고머/폴리머 실리콘 유체 및 아크릴계 감압 접착제를 포함하는 조성물을 다음과 같이 제조하고 박리 라이너에 도포하고, 1주 후 육안 관찰로 평가하였다. 상 분리/오일 액적이 없음, 균일/균등 코팅, 및/또는 박리 라이너로부터의 보통의 박리에 의하여 만족스러운 성능이 지시되었다.
Figure pct00004
Figure pct00005
실시예 2 : 암페타민을 이용한 피부 침투 연구
암페타민 조성물을 이하 개시하는 바와 같이 제조하고 인간 시체 피부를 통한 약물 플럭스(μg/cm2/hr)를 평가하였다.
Figure pct00006
결과는 도 1 a-c에 나타낸다. 도면에 도시된 바와 같이, 본원에 개시된 바와 같은 올리고머/폴리머 실리콘 유체를 포함하는 조성물은 (약 5 X까지) 투과성 증가를 나타내었다.
실시예 3 : 리바스티그민을 이용한 피부 침투 연구
리바스티그민 조성물을 이하 개시하는 바와 같이 제조하고 인간 시체 피부를 통한 약물 플럭스(μg/cm2/hr)를 평가하였다.
Figure pct00007
결과는 도 2 a-b에 나타낸다. 도면에 도시된 바와 같이, 본원에 개시된 바와 같은 올리고머/폴리머 실리콘 유체를 포함하는 조성물은 (약 1.75 X까지) 투과성 증가를 나타내었다.
실시예 4 : 메틸페니데이트를 이용한 피부 침투 연구
메틸페니데이트 조성물을 이하 개시하는 바와 같이 제조하고 인간 시체 피부를 통한 약물 플럭스(μg/cm2/hr)를 평가하였다.
결과는 도 3 a-c에 나타낸다. 도면에 도시된 바와 같이, 본원에 개시된 바와 같은 올리고머/폴리머 실리콘 유체를 포함하는 조성물은 (약 1.4 X까지) 투과성 증가를 나타내었다.

Claims (18)

  1. (i) 약물; (ii) 담체 폴리머, 및 (iii) 반복 단위 -Si(CH3)2-O-를 갖는 올리고머/폴리머 실리콘 유체를 2.5∼50 중량% 포함하는 약물 함유 폴리머 매트릭스를 포함하는, 국소 적용을 위한 가요성 유한 시스템 형태의 약물의 경피 전달을 위한 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 올리고머/폴리머 실리콘 유체가 선형 올리고머/폴리머 실리콘을 포함하는 것인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 선형 올리고머/폴리머 실리콘은 헥사메틸디실록산, 옥타메틸트리실록산, 데카메틸테트라실록산, 및 도데카메틸펜타실록산으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 올리고머/폴리머 실리콘 유체는 환형 올리고머/폴리머 실리콘을 포함하는 것인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 환형 올리고머/폴리머 실리콘 유체는 헥사메틸시클로트리실록산, 옥타메틸시클로테트라실록산, 데카메틸시클로펜타실록산, 및 도데카메틸시클로헥사실록산으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 7.5∼20 중량%의 올리고머/폴리머 실리콘 유체를 포함하는 것인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 담체 폴리머는 아크릴 폴리머를 포함하는 것인 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 아크릴 폴리머는 비작용성 아크릴 폴리머, 히드록시 작용성 아크릴 폴리머, 및 카르복시 작용성 아크릴 폴리머로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 약물은 유리 염기 형태의 1급 및 2급 아민 약물로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 약물은 암페타민, 리바스티그민, 메틸페니데이트 및 클로니딘으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 약물 함유 폴리머 매트릭스는 실리콘 함유 감압 접착제를 실질적으로 포함하지 않는 것인 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 지지층을 더 포함하는 것인 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 박리 라이너를 더 포함하는 것인 조성물.
  14. 약물의 경피 전달을 필요로 하는 대상의 피부 또는 점막에 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 조성물을 국소적으로 적용하는 것을 포함하는, 약물의 경피 전달 방법.
  15. 약물의 경피 전달에 사용하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 조성물.
  16. 약물의 경피 전달용 약제의 제조에서 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
  17. 국소 적용을 위한 가요성 유한 시스템의 형태로 약물의 경피 전달 조성물을 제조하는 방법으로서, (i) 약물; (ii) 담체 폴리머, 및 (iii) 반복 단위 -Si(CH3)2-O-를 갖는 2.5∼50 중량%의 올리고머/폴리머 실리콘 유체를 포함하는 약물 함유 폴리머 매트릭스를 제조하는 것을 포함하는 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, 약물 함유 폴리머 매트릭스를 실리콘 함유 감압 접착제 없이 제조하는 것인 제조 방법.
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Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20170929

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PC1203 Withdrawal of no request for examination