[go: up one dir, main page]

KR20180027559A - 파클리탁셀 및 도세탁셀의 측쇄 전구체의 제조 방법 - Google Patents

파클리탁셀 및 도세탁셀의 측쇄 전구체의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20180027559A
KR20180027559A KR1020187003624A KR20187003624A KR20180027559A KR 20180027559 A KR20180027559 A KR 20180027559A KR 1020187003624 A KR1020187003624 A KR 1020187003624A KR 20187003624 A KR20187003624 A KR 20187003624A KR 20180027559 A KR20180027559 A KR 20180027559A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
group
compound represented
represented
following formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR1020187003624A
Other languages
English (en)
Inventor
타다카츠 만다이
Original Assignee
타다카츠 만다이
엔스이코 세이토 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 타다카츠 만다이, 엔스이코 세이토 가부시키가이샤 filed Critical 타다카츠 만다이
Publication of KR20180027559A publication Critical patent/KR20180027559A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

하기 화학식 (1)로 나타내는 화합물을 출발 화합물로서 사용하는 하기 화학식 (3)으로 나타내는 화합물의 제조 방법에 의해, 파클리탁셀 및 도세탁셀의 측쇄 전구체가 고순도, 고수율 및 저비용으로 제공된다. 이렇게 수득되는 측쇄 전구체를 사용하여, 항암제로서 유용한 파클리탁셀 및 도세탁셀을 제공할 수 있다.
화학식 (1)
Figure pct00127

[화학식 (1)에서, R1은 알콕시기, 아릴알킬옥시기, 알킬실릴옥시기 또는 알콕시카보닐옥시기이고, R2는 아릴기이고, X는 하기 화학식 (2)로 나타내는 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종이고, Y는 수소 원자 또는 메틸기이다]
화학식 (2)
Figure pct00128

화학식 (3)
Figure pct00129

[화학식 (3)에서, R2는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, R3은 알콕시기이다]

Description

파클리탁셀 및 도세탁셀의 측쇄 전구체의 제조 방법
본 발명은 파클리탁셀 및 도세탁셀의 측쇄 전구체의 제조 방법에 관한 것이다.
파클리탁셀(Paclitaxel)은 주목(朱木) 나무 껍질로부터 추출되어 수득되는 화합물로서, 세포 증식 억제 작용을 갖는 항암제로서 알려져 있다. 파클리탁셀은 물에 대한 용해성이 낮아, 이를 개선한 화합물로서 도세탁셀(Docetaxel)이 알려져 있다.
특허문헌 1에는, 하기 화학 반응식으로 나타내는 바와 같이, (2R,3S)-3-페닐이소세린메틸에스테르 염산염 (I)으로부터 N-알릴옥시카보닐-(2R,3S)-3-페닐이소세린메틸에스테르 (II)를 수득하고, 수득된 상기 메틸에스테르 (II)에 대해, p-아니스알데히드디메틸아세탈 등을 반응시켜 (4S,5R)-N-알릴옥시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐옥사졸리딘-5-카복실산 메틸에스테르 (III)를 수득하고, 이어서 가수분해시켜 (4S,5R)-N-알릴옥시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐옥사졸리딘-5-카복실산 (IV)을 수득하는 것이 기재되어 있다. 그리고, 수득된 상기 카복실산(IV)과 7,10-디알릴옥시카보닐-10-데아세틸바카틴 III (VI)을 반응시킨 후 도세탁셀을 수득할 수 있다고 되어 있다. 그러나, 출발 화합물인 (2R,3S)-3-페닐이소세린메틸에스테르 염산염 (I)은, 통상, 다중 공정의 합성이 필요해지기 때문에 고비용이 되는 경우가 있고, 또한, 상기 카복실산 메틸에스테르 (III)를 수득하는 공정의 수율도 낮아서, 개선이 요구되고 있었다.
Figure pct00001
한편, 비특허문헌 1에는, (2R,3S)-3-페닐이소세린메틸에스테르 염산염(I)에서의 에스테르 부분이 카복실산인 (2R,3S)-3-페닐이소세린 염산염을 수득하는 방법이 기재되어 있다. 구체적으로는, 하기 화학 반응식으로 나타내는 바와 같이, 계피산 이소프로필(isopropyl cinnamate)을 출발 화합물로 하고, 오스뮴 촉매인 K2[OsO2(OH)4], 리간드인 (DHQ)2PHAL 등을 사용하여 반응시킴으로써, (2R,3S)-3-(아세틸아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로판산 이소프로필을 수득하고, 이어서 가수분해시켜 (2R,3S)-3-페닐이소세린 염산염을 수득할 수 있다고 되어 있다. 그러나, 상기 오스뮴 촉매와 리간드는 고가이고 또한 오스뮴 촉매는 유독이기 때문에, 이러한 촉매나 리간드를 사용하지 않는 방법이 요망되고 있었다.
Figure pct00002
특허문헌 1: WO 2008/054233 A2
비특허문헌 1: Milan Bruncko et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, No.13/14, p.1483-1486
본 발명은 상기 과제를 해결하기 위해 이루어진 것으로, 파클리탁셀 및 도세탁셀의 측쇄 전구체를 고순도, 고수율 및 저비용으로 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 이렇게 수득된 측쇄 전구체를 사용하여, 항암제로서 유용한 파클리탁셀 및 도세탁셀을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제는, 하기 화학식 (1)로 나타내는 화합물을 출발 화합물로서 사용하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (3)으로 나타내는 화합물의 제조 방법을 제공함으로써 해결된다.
화학식 (1)
Figure pct00003
[화학식 (1)에서, R1은 알콕시기, 아릴알킬옥시기, 알킬실릴옥시기 또는 알콕시카보닐옥시기이고, R2는 아릴기이고, X는 하기 화학식 (2)로 나타내는 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종이고, Y는 수소 원자 또는 메틸기이다]
화학식 (2)
Figure pct00004
화학식 (3)
Figure pct00005
[화학식 (3)에서, R2는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, R3은 알콕시기이다]
이때, 상기 화학식 (1)로 나타내는 화합물을 출발 화합물로 하여 하기 화학식 (4)로 나타내는 화합물을 수득하는 공정을 갖는 것이 적합하다.
화학식 (4)
Figure pct00006
[화학식 (4)에서, R1, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이다]
또한, 이때, 상기 수득된 화학식 (4)로 나타내는 화합물로부터 하기 화학식 (5)로 나타내는 화합물을 수득하는 공정을 갖는 것이 적합하다.
화학식 (5)
Figure pct00007
[화학식 (5)에서, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이다]
또한, 이때, 상기 수득된 화학식 (5)로 나타내는 화합물로부터 하기 화학식 (6)으로 나타내는 화합물을 수득하는 공정을 갖는 것이 적합하다.
화학식 (6)
Figure pct00008
[화학식 (6)에서, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이다]
또한, 이때, 상기 수득된 화학식 (6)으로 나타내는 화합물로부터 하기 화학식 (7)로 나타내는 화합물을 수득하는 공정을 갖는 것이 적합하다.
화학식 (7)
Figure pct00009
[화학식 (7)에서, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, R3은 알콕시기이다]
또한, 이때, 하기 화학식 (8)로 나타내는 화합물을 출발 화합물로 하여 상기 화학식 (1)로 나타내는 화합물을 수득하는 공정을 갖는 것이 적합하다.
화학식 (8)
Figure pct00010
[화학식 (8)에서, R1, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이다]
또한, 이때, 하기 화학식 (9)로 나타내는 화합물을 출발 화합물로 하여 하기 화학식 (8)로 나타내는 화합물을 수득하고, 당해 수득된 화학식 (8)로 나타내는 화합물로부터 상기 화학식 (1)로 나타내는 화합물을 수득하는 공정을 갖는 것이 적합하다.
화학식 (9)
Figure pct00011
[화학식 (9)에서, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이다]
화학식 (8)
Figure pct00012
[화학식 (8)에서, R1, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이다]
또한, 이때, 하기 화학식 (10)으로 나타내는 화합물과 하기 화학식 (11)로 나타내는 알코올을 반응시켜 하기 화학식 (9)로 나타내는 화합물을 수득하고, 당해 수득된 화학식 (9)로 나타내는 화합물로부터 하기 화학식 (8)로 나타내는 화합물을 수득하고, 당해 수득된 화학식 (8)로 나타내는 화합물로부터 상기 화학식 (1)로 나타내는 화합물을 수득하는 공정을 갖는 것이 적합하다.
화학식 (10)
Figure pct00013
[화학식 (10)에서, R2는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, R4는 알킬기이다]
화학식 (11)
Figure pct00014
[화학식 (11)에서, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이다]
화학식 (9)
Figure pct00015
[화학식 (9)에서, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이다]
화학식 (8)
Figure pct00016
[화학식 (8)에서, R1, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이다]
또한 하기 화학식 (3)로 나타내는 화합물과 하기 화학식 (12)로 나타내는 바카틴 III 유도체를 반응시켜 하기 화학식 (13)으로 나타내는 파클리탁셀 전구체를 수득하는 공정을 갖는, 하기 화학식 (14)로 나타내는 파클리탁셀의 제조 방법이 적합한 실시형태이다.
화학식 (3)
Figure pct00017
[화학식 (3)에서, R2는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, R3은 알콕시기이다]
화학식 (12)
Figure pct00018
[화학식 (12)에서, Z1은 알릴옥시카보닐기 또는 트리에틸실릴기이다]
화학식 (13)
Figure pct00019
[화학식 (13)에서, R2는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, R3은 알콕시기이고, Z2는 알릴옥시카보닐기, 트리에틸실릴기 또는 수소 원자이다]
화학식 (14)
Figure pct00020
또한, 하기 화학식 (3)으로 나타내는 화합물과 하기 화학식 (12')로 나타내는 7,10-Dialloc-바카틴 III 유도체를 반응시켜 하기 화학식 (13')로 나타내는 도세탁셀 전구체를 수득하는 공정을 갖는, 하기 화학식 (14')로 나타내는 도세탁셀의 제조 방법이 적합한 실시형태이다.
화학식 (3)
Figure pct00021
[화학식 (3)에서, R2는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, R3은 알콕시기이다]
화학식 (12')
Figure pct00022
화학식 (13')
Figure pct00023
[화학식 (13')에서, R2는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, R3은 알콕시기이다]
화학식 (14')
Figure pct00024
또한, 상기 과제는, 하기 화학식 (1)로 나타내는 화합물을 제공함으로써도 해결된다.
화학식 (1)
Figure pct00025
[화학식 (1)에서, R1은 알콕시기, 아릴알킬옥시기, 알킬실릴옥시기 또는 알콕시 카보닐옥시기이고, R2는 아릴기이고, X는 하기 화학식 (2)로 나타내는 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종이고, Y는 수소 원자 또는 메틸기이다]
화학식 (2)
Figure pct00026
또한, 상기 과제는, 하기 화학식 (4)로 나타내는 화합물을 제공함으로써도 해결된다.
화학식 (4)
Figure pct00027
[화학식 (4)에서, R1은 알콕시기, 아릴알킬옥시기, 알킬실릴옥시기 또는 알콕시카보닐옥시기이고, R2는 아릴기이고, X는 하기 화학식 (2)로 나타내는 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종이고, Y는 수소 원자 또는 메틸기이다]
화학식 (2)
Figure pct00028
또한, 상기 과제는 하기 화학식 (5)로 나타내는 화합물을 제공함으로써도 해결된다.
화학식 (5)
Figure pct00029
[화학식 (5)에서, R2는 아릴기이고, X는 하기 화학식 (2)로 나타내는 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종이고, Y는 수소 원자 또는 메틸기이다]
화학식 (2)
Figure pct00030
또한, 상기 과제는, 하기 화학식 (6)으로 나타내는 화합물을 제공함으로써도 해결된다.
화학식 (6)
Figure pct00031
[화학식 (6)에서, R2는 아릴기이고, X는 하기 화학식 (2)로 나타내는 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종이고, Y는 수소 원자 또는 메틸기이다]
화학식 (2)
Figure pct00032
또한, 상기 과제는, 하기 화학식 (7)로 나타내는 화합물을 제공함으로써도 해결된다.
화학식 (7)
Figure pct00033
[화학식 (7)에서, R2는 아릴기이고, R3은 알콕시기이고, X는 하기 화학식 (2)로 나타내는 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종이고, Y는 수소 원자 또는 메틸기이다]
화학식 (2)
Figure pct00034
본 발명의 제조 방법에 의하면, 파클리탁셀 및 도세탁셀의 측쇄 전구체를 고순도, 고수율 및 저비용으로 제공할 수 있다. 이렇게 수득되는 측쇄 전구체를 사용하여, 항암제로서 유용한 파클리탁셀 및 도세탁셀을 제공할 수 있다.
본 발명의 제조 방법은, 하기 화학식 (1)로 나타내는 화합물(이하, 「디아조 화합물」로 부르는 경우가 있음)을 출발 화합물로 하여 하기 화학식 (3)으로 나타내는 화합물(이하, 「카복실산 화합물」로 부르는 경우가 있음)을 수득하는 것을 특징으로 한다. 하기 화학식 (3)으로 나타내는 화합물은 도세탁셀의 측쇄 전구체이며, 이렇게 수득되는 측쇄 전구체를 사용하여, 항암제로서 유용한 도세탁셀을 수득할 수 있기 때문에, 본 발명의 제조 방법을 채용하는 의의가 큰 것이다.
화학식 (1)
Figure pct00035
[화학식 (1)에서, R1은 알콕시기, 아릴알킬옥시기, 알킬실릴옥시기 또는 알콕시카보닐옥시기이고, R2는 아릴기이고, X는 하기 화학식 (2)로 나타내는 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종이고, Y는 수소 원자 또는 메틸기이다]
화학식 (2)
Figure pct00036
화학식 (3)
Figure pct00037
[화학식 (3)에서, R2는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, R3은 알콕시기이다]
상기 화학식 (1)에서, R1은 알콕시기, 아릴알킬옥시기, 알킬실릴옥시기 또는 알콕시카보닐옥시기이다. 그 중에서도, 1급 아미노기로의 변환이 용이한 관점에서, R1이 알콕시기, 아릴알킬옥시기 또는 알콕시카보닐옥시기인 것이 바람직하고, 알콕시기 또는 알콕시카보닐옥시기인 것이 보다 바람직하고, 알콕시기인 것이 더욱 바람직하다.
상기 알콕시기로서는, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, n-헥실옥시기, 이소헥실옥시기, 2-에틸헥실옥시기, n-헵틸옥시기, n-옥틸옥시기, n-노닐옥시기, n-데실옥시기 등을 들 수 있다. 이들 알콕시기는 치환기를 갖고 있어도 좋다. 그 중에서도, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기 또는 이소부톡시기가 R1로서 적합하게 사용된다.
상기 아릴알킬옥시기로서는, 예를 들어, 페닐메틸옥시기, 페닐에틸옥시기, 페닐부틸옥시기, 페닐펜틸옥시기, 페닐헥실옥시기, 나프틸메틸옥시기 등을 들 수 있다. 이들 아릴알킬옥시기는 치환기를 갖고 있어도 좋다.
상기 알킬실릴옥시기로서는, 예를 들어, 트리메틸실릴옥시기, 트리에틸실릴옥시기, 트리이소프로필실릴옥시기, tert-부틸디메틸실릴옥시기, tert-부틸디페닐실릴옥시기 등을 들 수 있다. 이들 알킬실릴옥시기는 치환기를 갖고 있어도 좋다.
상기 알콕시카보닐옥시기로서는, 예를 들어, 메톡시카보닐옥시기, 에톡시카보닐옥시기, n-프로폭시카보닐옥시기, 이소프로폭시카보닐옥시기, n-부톡시카보닐옥시기, 이소부톡시카보닐옥시기, sec-부톡시카보닐옥시기, tert-부톡시카보닐옥시기, 펜틸옥시카보닐옥시기, 헥실옥시카보닐옥시기, 헵틸옥시카보닐옥시기, 옥틸옥시카보닐옥시기 등을 들 수 있다. 이들 알콕시카보닐옥시기는 치환기를 갖고 있어도 좋다.
상기 화학식 (1)에서, R2는 아릴기이다. 아릴기로서는, 예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 안트릴기, 페난트릴기 등을 들 수 있다. 이들 아릴기는 치환기를 갖고 있어도 좋다. 그 중에서도, 페닐기 또는 나프틸기가 R2로서 적합하게 사용된다.
상기 화학식 (1)에서, X는 하기 화학식 (2)로 나타내는 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종이다.
화학식 (2)
Figure pct00038
그 중에서도, 조제가 비교적 간단한 관점에서, X는 하기 화학식 (2a)로 나타내는 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종인 것이 바람직하다.
화학식 (2a)
Figure pct00039
상기 화학식 (1)에서, Y는 수소 원자 또는 메틸기이다. 그 중에서도, Y로서는 메틸기인 것이 바람직하다.
상기 화학식 (3)에서, R2는 아릴기이다. 아릴기로서는, 상기 화학식 (1)에서의 R2의 설명 부분에서 예시된 치환기와 동일한 것을 사용할 수 있다. 그 중에서도, 페닐기 또는 나프틸기가 R2로서 적합하게 사용된다.
상기 화학식 (3)에서, R3은 알콕시기이다. 알콕시기로서는, 상기 화학식 (1)에서의 R1의 설명 부분에서 예시된 치환기와 동일한 것을 사용할 수 있다. 그 중에서도, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기 또는 이소부톡시기가 R3로서 적합하게 사용된다.
본 발명에서, 화학식 (1)로 나타내는 화합물을 수득하는 방법으로서는 특별히 한정되지 않고, 하기 화학 반응식 (I)과 같이, 화학식 (8)로 나타내는 화합물(이하, 「옥심 화합물」로 부르는 경우가 있음)을 출발 화합물로 하여 화학식 (1)로 나타내는 화합물을 수득하는 방법이 적합하게 채용된다.
반응식 (I)
Figure pct00040
[화학식 (8)에서, R1, R2, X 및 Y는 상기 식(1)과 동일한 의미이다]
상기 화학식 (8)에서, R1, R2 및 Y는 상기 화학식 (1)에서의 R1, R2 및 Y의 설명 부분에서 예시된 치환기와 동일한 것을 적합하게 사용할 수 있고, X는 상기 화학식 (2)의 설명 부분에서 예시된 화학식 (2a)로 나타내는 치환기를 적합하게 사용할 수 있다. 상기 화학 반응식 (I)과 같이, 화학식 (8)로 나타내는 옥심 화합물에 대해, 토실아지드 등의 디아조화제 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데센(DBU) 등의 염기성 촉매를 사용하여 반응시킴으로써, 화학식 (1)로 나타내는 디아조 화합물을 적합하게 수득할 수 있다. 디아조화제의 사용량은, 화학식 (8)로 나타내는 옥심 화합물 1몰에 대해, 1 내지 10몰인 것이 바람직하고, 1 내지 4몰인 것이 보다 바람직하다. 또한, 염기성 촉매의 사용량은, 화학식 (8)로 나타내는 옥심 화합물 1몰에 대해, 0.01 내지 1몰인 것이 바람직하고, 0.05 내지 0.5몰인 것이 보다 바람직하다.
상기 화학식 (8)로 나타내는 화합물을 수득하는 방법으로서는 특별히 한정되지 않고, 하기 화학 반응식 (II-1)과 같이, 화학식 (9)로 나타내는 화합물(이하, 「에스테르 화합물」로 부르는 경우가 있음)을 출발 화합물로 하여 화학식 (8)로 나타내는 화합물을 수득하는 방법이 적합하게 채용된다. 따라서, 하기 화학 반응식 (II-2)와 같이, 화학식 (9)로 나타내는 화합물을 출발 화합물로 하여 화학식 (8)로 나타내는 화합물을 수득하고, 당해 수득된 화학식 (8)로 나타내는 화합물로부터 화학식 (1)로 나타내는 화합물을 수득하는 방법이 본 발명의 적합한 실시형태이다.
반응식 (II-1)
Figure pct00041
[화학식 (9)에서, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, 화학식 (8)에서, R1, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이다]
반응식 (II-2)
Figure pct00042
[화학식 (9)에서, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, 화학식 (8)에서, R1, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이다]
상기 화학식 (9)에서, R2 및 Y는 상기 화학식 (1)에서의 R2 및 Y의 설명 부분에서 예시된 치환기와 동일한 것을 적합하게 사용할 수 있고, X는 상기 화학식 (2)의 설명 부분에서 예시된 화학식 (2a)로 나타내는 치환기를 적합하게 사용할 수 있다. 상기 화학 반응식 (II-1)과 같이, 화학식 (9)로 나타내는 에스테르 화합물에 대해, 0-메틸하이드록실아민 염산염 등의 옥심화제를 사용하여 반응시킴으로써, 화학식 (8)로 나타내는 옥심 화합물을 적합하게 수득할 수 있다. 옥심화제의 사용량은, 화학식 (9)로 나타내는 에스테르 화합물 1몰에 대해, 1 내지 10몰인 것이 바람직하고, 1 내지 4몰인 것이 보다 바람직하다.
상기 화학식 (9)로 나타내는 화합물을 수득하는 방법으로서는 특별히 한정되지 않고, 하기 화학 반응식 (III-1)과 같이, 화학식 (10)으로 나타내는 화합물과 화학식 (11)로 나타내는 알코올을 반응시켜 화학식 (9)로 나타내는 화합물을 수득하는 방법이 적합하게 채용된다. 따라서, 하기 화학 반응식 (III-2)와 같이, 화학식 (10)으로 나타내는 화합물과 화학식 (11)로 나타내는 알코올을 반응시켜 화학식 (9)로 나타내는 화합물을 수득하고, 당해 수득된 화학식 (9)로 나타내는 화합물로부터 화학식 (8)로 나타내는 화합물을 수득하고, 당해 수득된 화학식 (8)로 나타내는 화합물로부터 화학식 (1)로 나타내는 화합물을 수득하는 방법이 본 발명의 적합한 실시형태이다.
반응식 (III-1)
Figure pct00043
[화학식 (10)에서, R2는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, R4는 알킬기이고, 화학식 (11)에서, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, 화학식 (9)에서, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이다]
반응식 (III-2)
Figure pct00044
[화학식 (10)에서, R2는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, R4는 알킬기이고, 화학식 (11)에서, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, 화학식 (9)에서, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, 화학식 (8)에서, R1, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이다]
상기 화학식 (10)에서, R2는 상기 화학식 (1)에서의 R2의 설명 부분에서 예시된 치환기와 동일한 것을 적합하게 사용할 수 있다. 상기 화학식 (10)에서, R4는 알킬기이다. 알킬기로서는, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, n-헥실기, 이소헥실기, 2-에틸헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기, n-노닐기, n-데실기 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기 또는 이소부틸기가 R4로서 적합하게 사용된다.
상기 화학식 (11)에서, Y는 상기 화학식 (1)과 동일하게 메틸기인 것이 바람직하고, X로서는, 상기 화학식 (2a)로 나타내는 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종인 것이 바람직하다. 그 중에서도, 화학식 (11)로 나타내는 알코올이 L-멘톨인 것이 보다 바람직하다. 상기 화학 반응식 (III-1)과 같이, 화학식 (10)으로 나타내는 화합물과 화학식 (11)로 나타내는 알코올을 반응시킴으로써, 화학식 (9)로 나타내는 에스테르 화합물을 적합하게 수득할 수 있다. 반응 온도는 60 내지 150℃인 것이 바람직하고, 90 내지 130℃인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 2 내지 20시간인 것이 바람직하다.
본 발명은, 상술한 바와 같이 하여 수득된 화학식 (1)로 나타내는 화합물을 출발 화합물로 하여 화학식 (3)으로 나타내는 화합물을 수득하는 것을 특징으로 한다. 여기서, 화학식 (1)로 나타내는 화합물을 출발 화합물로 하는 경우, 하기 화학 반응식 (IV-1)과 같이, 화학식 (4)로 나타내는 화합물(이하, 「옥심알코올 화합물」로 부르는 경우가 있음)을 중간체로서 수득하는 방법이 적합하게 채용된다. 따라서, 하기 화학 반응식 (IV-2)와 같이, 화학식 (1)로 나타내는 화합물을 출발 화합물로 하여 화학식 (4)로 나타내는 화합물을 수득하고, 당해 수득된 화학식 (4)로 나타내는 화합물로부터 화학식 (3)으로 나타내는 화합물을 수득하는 방법이 본 발명의 적합한 실시형태이다. 또한, 화학식 (4)로 나타내는 화합물도 중간체 화합물로서 매우 유용하다.
화학식 (4)
Figure pct00045
[화학식 (4)에서, R1은 알콕시기, 아릴알킬옥시기, 알킬실릴옥시기 또는 알콕시카보닐옥시기이고, R2는 아릴기이고, X는 하기 화학식 (2)로 나타내는 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종이고, Y는 수소 원자 또는 메틸기이다]
화학식 (2)
Figure pct00046
반응식 (IV-1)
Figure pct00047
[화학식 (4)에서, R1, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이다]
반응식 (IV-2)
Figure pct00048
[화학식 (4)에서, R1, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, 화학식 (3)에서, R2는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, R3은 알콕시기이다]
상기 화학식 (4)에서, R1, R2 및 Y는 상기 화학식 (1)에서의 R1, R2 및 Y의 설명 부분에서 예시된 치환기와 동일한 것을 적합하게 사용할 수 있고, X는 상기 화학식 (2)의 설명 부분에서 예시된 화학식 (2a)로 나타내는 치환기를 적합하게 사용할 수 있다. 상기 화학 반응식 (IV-1)과 같이, 화학식 (1)로 나타내는 디아조 화합물에 대해, 포름산 등의 카복실산을 사용하여 반응시킴으로써 카복실산 에스테르를 수득하고, 당해 수득된 카복실산 에스테르에 대해, 알코올과 암모니아수를 사용한 에스테르 교환 반응에 의해 화학식 (4)로 나타내는 옥심알코올 화합물을 적합하게 수득할 수 있다. 이러한 방법에 의해, 화학식 (4)로 나타내는 옥심알코올 화합물을 결정으로 수득할 수 있다. 그리고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있으므로, 화학식 (1)로 나타내는 화합물을 출발 화합물로 하여, 화학식 (4)로 나타내는 화합물을 중간체로서 수득하는 방법이 매우 유용한 것을 알 수 있다.
상기 화학 반응식 (IV-1)에서, 카복실산의 사용량은, 화학식 (1)로 나타내는 디아조 화합물 1몰에 대해, 3 내지 300몰인 것이 바람직하고, 5 내지 200몰인 것이 보다 바람직하다. 카복실산을 사용한 반응 온도는 20 내지 100℃인 것이 바람직하고, 40 내지 80℃인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 1 내지 10시간인 것이 바람직하다. 또한, 상기 에스테르 교환 반응에서의 반응 온도는 5 내지 40℃인 것이 바람직하고, 실온 부근인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 0.5 내지 5시간인 것이 바람직하다.
본 발명에서는, 하기 화학 반응식 (V-1)과 같이, 상기 화학식 (4)로 나타내는 화합물로부터 화학식 (5)로 나타내는 화합물(이하, 「트랜스아미노알코올 화합물」로 부르는 경우가 있음)을 중간체로서 수득하는 방법이 적합하게 채용된다. 따라서, 하기 화학 반응식 (V-2)와 같이, 화학식 (1)로 나타내는 화합물을 출발 화합물로 하여 화학식 (4)로 나타내는 화합물을 수득하고, 당해 수득된 화학식 (4)로 나타내는 화합물로부터 화학식 (5)로 나타내는 화합물을 수득하고, 당해 수득된 화학식 (5)로 나타내는 화합물로부터 화학식 (3)으로 나타내는 화합물을 수득하는 방법이 본 발명의 적합한 실시형태이다. 또한, 화학식 (5)로 나타내는 화합물도 중간체 화합물로서 매우 유용하다.
화학식 (5)
Figure pct00049
[화학식 (5)에서, R2는 아릴기이고, X는 하기 화학식 (2)로 나타내는 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종이고, Y는 수소 원자 또는 메틸기이다]
화학식 (2)
Figure pct00050
반응식 (V-1)
Figure pct00051
[화학식 (4)에서, R1, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, 화학식 (5)에서, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이다]
반응식 (V-2)
Figure pct00052
[화학식 (4)에서, R1, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, 화학식 (5)에서, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, 화학식 (3)에서, R2는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, R3은 알콕시기이다]
상기 화학식 (5)에서, R2 및 Y는 상기 화학식 (1)에서의 R2 및 Y의 설명 부분에서 예시된 치환기와 동일한 것을 적합하게 사용할 수 있고, X는 상기 화학식 (2)의 설명 부분에서 예시된 화학식 (2a)로 나타내는 치환기를 적합하게 사용할 수 있다. 상기 화학 반응식 (V-1)과 같이, 화학식 (4)로 나타내는 옥심알코올 화합물에 대해, 아세트산/메탄올 용매 하에, 10% Pd/C 등의 팔라듐 촉매를 사용하여 수소 첨가하는 반응을 행하여, 화학식 (5)로 나타내는 트랜스아미노알코올 화합물을 적합하게 수득할 수 있다. 반응 시간은 1 내지 10시간인 것이 바람직하고, 2 내지 8시간인 것이 보다 바람직하다.
본 발명에서는, 하기 화학 반응식 (VI-1)과 같이, 상기 화학식 (5)로 나타내는 화합물로부터 화학식 (6)으로 나타내는 화합물(이하, 「카바메이트 화합물」로 부르는 경우가 있음)을 중간체로서 수득하는 방법이 적합하게 채용된다. 따라서, 하기 화학 반응식 (VI-2)와 같이, 화학식 (1)로 나타내는 화합물을 출발 화합물로 하여 화학식 (4)로 나타내는 화합물을 수득하고, 당해 수득된 화학식 (4)로 나타내는 화합물로부터 화학식 (5)로 나타내는 화합물을 수득하고, 당해 수득된 화학식 (5)로 나타내는 화합물로부터 화학식 (6)으로 나타내는 화합물을 수득하고, 당해 수득된 화학식 (6)으로 나타내는 화합물로부터 화학식 (3)으로 나타내는 화합물을 수득하는 방법이 본 발명의 적합한 실시형태이다. 또한, 화학식 (6)으로 나타내는 화합물도 중간체 화합물로서 매우 유용하다.
화학식 (6)
Figure pct00053
[화학식 (6)에서, R2는 아릴기이고, X는 하기 화학식 (2)로 나타내는 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종이고, Y는 수소 원자 또는 메틸기이다]
화학식 (2)
Figure pct00054
반응식 (VI-1)
Figure pct00055
[화학식 (5)에서, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, 화학식 (6)에서, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이다]
반응식 (VI-2)
Figure pct00056
[화학식 (4)에서, R1, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, 화학식 (5)에서, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, 화학식 (6)에서, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, 화학식 (3)에서, R2는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, R3은 알콕시기이다]
상기 화학식 (6)에서, R2 및 Y는 상기 화학식 (1)에서의 R2 및 Y의 설명 부분에서 예시된 치환기와 동일한 것을 적합하게 사용할 수 있고, X는 상기 화학식 (2)의 설명 부분에서 예시된 화학식 (2a)로 나타내는 치환기를 적합하게 사용할 수 있다. 상기 화학 반응식 (VI-1)과 같이, 화학식 (5)로 나타내는 트랜스아미노알코올 화합물에 대해, 클로로포름산 알릴을 반응시킴으로써, 아미노기가 알릴옥시카보닐기(Alloc기)로 보호된 화학식 (6)으로 나타내는 카바메이트 화합물을 적합하게 수득할 수 있다. 클로로포름산 알릴의 사용량은, 화학식 (5)로 나타내는 트랜스아미노알코올 화합물 1몰에 대해, 1 내지 10몰인 것이 바람직하고, 1 내지 4몰인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 0.1 내지 5시간인 것이 바람직하다.
본 발명에서는, 하기 화학 반응식 (VII-1)과 같이, 상기 화학식 (6)으로 나타내는 화합물로부터 화학식 (7)로 나타내는 화합물(이하, 「N,O-아세탈 화합물」로 부르는 경우가 있음)을 중간체로서 수득하는 방법이 적합하게 채용된다. 따라서, 하기 화학 반응식 (VII-2)와 같이, 화학식 (1)로 나타내는 화합물을 출발 화합물로 하여 화학식 (4)로 나타내는 화합물을 수득하고, 당해 수득된 화학식 (4)로 나타내는 화합물로부터 화학식 (5)로 나타내는 화합물을 수득하고, 당해 수득된 화학식 (5)로 나타내는 화합물로부터 화학식 (6)으로 나타내는 화합물을 수득하고, 당해 수득된 화학식 (6)으로 나타내는 화합물로부터 화학식 (7)로 나타내는 화합물을 수득하고, 당해 수득된 화학식 (7)로 나타내는 화합물로부터 화학식 (3)으로 나타내는 화합물을 수득하는 방법이 본 발명의 적합한 실시형태이다. 또한, 화학식 (7)로 나타내는 화합물도 중간체 화합물로서 매우 유용하다.
화학식 (7)
Figure pct00057
[화학식 (7)에서, R2는 아릴기이고, R3은 알콕시기이고, X는 하기 화학식 (2)로 나타내는 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종이고, Y는 수소 원자 또는 메틸기이다]
화학식 (2)
Figure pct00058
반응식 (VII-1)
Figure pct00059
[화학식 (6)에서, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, 화학식 (7)에서, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, R3은 알콕시기이다]
반응식 (VII-2)
Figure pct00060
[화학식 (4)에서, R1, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, 화학식 (5)에서, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, 화학식 (6)에서, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, 화학식 (7)에서, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, R3은 알콕시기이고, 화학식 (3)에서, R2는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, R3은 알콕시기이다]
상기 화학식 (7)에서, R2 및 Y는 상기 화학식 (1)에서의 R2 및 Y의 설명 부분에서 예시된 치환기와 동일한 것을 적합하게 사용할 수 있고, X는 상기 화학식 (2)의 설명 부분에서 예시된 화학식 (2a)로 나타내는 치환기를 적합하게 사용할 수 있다. 상기 화학식 (7)에서, R3은 알콕시기이다. 알콕시기로서는, 상기 화학식 (1)에서의 R1의 설명 부분에서 예시된 치환기와 동일한 것을 사용할 수 있다. 그 중에서도, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기 또는 이소부톡시기가 R3로서 적합하게 사용된다. 상기 화학 반응식 (VII-1)과 같이, 화학식 (6)으로 나타내는 카바메이트 화합물에 대해, 아니스알데히드디메틸아세탈과 함께, p-톨루엔술폰산 피리디늄(PPTS) 등의 산 촉매를 사용하여 아세탈화하고, 화학식 (7)로 나타내는 N,O-아세탈 화합물을 적합하게 수득할 수 있다. 아니스알데히드디메틸아세탈의 사용량은, 화학식 (6)으로 나타내는 카바메이트 화합물 1몰에 대해, 1 내지 5몰인 것이 바람직하고, 1.2 내지 4몰인 것이 보다 바람직하다. 산 촉매의 사용량은, 화학식 (6)으로 나타내는 카바메이트 화합물 1몰에 대해, 0.005 내지 0.5몰인 것이 바람직하고, 0.01 내지 0.2몰인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 0.5 내지 10시간인 것이 바람직하다.
다음으로, 상기 화학 반응식 (VII-2)와 같이, 화학식 (7)로 나타내는 N,O-아세탈 화합물에 대해, 수산화리튬 등을 사용함으로써, 화학식 (7)로 나타내는 N,O-아세탈 화합물에서의 2'위치의 이성화와 에스테르 부분의 가수분해가 동시에 진행되고, 화학식 (3)으로 나타내는 카복실산 화합물을 적합하게 수득할 수 있다. 반응 시간은 1 내지 10시간인 것이 바람직하다. 또한, 반응 후에 출발 화합물의 하나인 화학식 (11)로 나타내는 알코올을 회수할 수도 있기 때문에, 상기 제조 방법을 채용하는 의의가 크다. 구체적으로는, 반응 후에 톨루엔, 아세트산에틸 등의 유기 용매와 물을 첨가하고, 유기층을 농축함으로써 화학식 (11)로 나타내는 알코올을 적합하게 회수할 수 있다. 따라서, 하기 화학식 (1)로 나타내는 화합물을 출발 화합물로서 사용하고, 하기 화학식 (11)로 나타내는 알코올을 회수하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (3)으로 나타내는 화합물의 제조 방법도 본 발명의 적합한 실시형태이다.
화학식 (1)
Figure pct00061
[화학식 (1)에서, R1은 알콕시기, 아릴알킬옥시기, 알킬실릴옥시기 또는 알콕시카보닐옥시기이고, R2는 아릴기이고, X는 하기 화학식 (2)로 나타내는 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종이고, Y는 수소 원자 또는 메틸기이다]
화학식 (2)
Figure pct00062
화학식 (11)
Figure pct00063
[화학식 (11)에서, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이다]
화학식 (3)
Figure pct00064
[화학식 (3)에서, R2는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, R3은 알콕시기이다]
본 발명에서는, 상술한 바와 같이 하여 수득된 화학식 (3)으로 나타내는 화합물을 사용하여 도세탁셀이나 파클리탁셀을 적합하게 수득할 수 있으며, 도세탁셀을 보다 적합하게 수득할 수 있다. 이하, 파클리탁셀을 수득하는 방법에 대해 하기 화학 반응식 (VIII-1)을 참조하면서 설명한다.
반응식 (VIII-1)
Figure pct00065
[화학식 (12)에서, Z1은 알릴옥시카보닐기 또는 트리에틸실릴기이고, 화학식 (3)에서, R2는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, R3은 알콕시기이고, 화학식 (13)에서, R2는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, R3은 알콕시기이고, Z2는 알릴옥시카보닐기, 트리에틸실릴기 또는 수소 원자이다]
상기 화학 반응식 (VIII-1)과 같이, 화학식 (12)로 나타내는 바카틴 III 유도체와 화학식 (3)으로 나타내는 카복실산 화합물을 축합 반응시켜 화학식 (13)로 나타내는 파클리탁셀 전구체를 수득하는 공정이 적합하게 채용된다. 화학식 (12)에서의 Z1은 알릴옥시카보닐기 또는 트리에틸실릴기이다. 화학식 (13)에서의 R2 및 R3은, 화학식 (3)에서의 R2 및 R3와 동일한 의미이다. 또한, 화학식 (13)에서의 Z2는 알릴옥시카보닐기, 트리에틸실릴기 또는 수소 원자이다. 축합 반응 시에 적합하게 사용되는 축합제로서는, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필-카보디이미드 염산염(EDCI) 등을 들 수 있다. 축합제의 사용량은, 화학식 (12)로 나타내는 바카틴 III 유도체 1몰에 대해, 1 내지 10몰인 것이 바람직하고, 1.2 내지 6몰인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 0.5 내지 15시간인 것이 바람직하다. 또한, 화학식 (12)로 나타내는 바카틴 III 유도체는 문헌[Robert A. Holton, Zhuming Zhang, Paul A. Clarke, Hossain Nadizadeh, D. John Procter, Tetrahedron Letters, 1998, 39, p.2883-2886]에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다.
수득된 화학식 (13)으로 나타내는 파클리탁셀 전구체에 있어서, 예를 들어, Z2가 트리에틸실릴기인 경우, 염산 등을 사용하여 반응시킴으로써, 트리에틸실릴기가 탈보호되어, Z2가 수소 원자인 화학식 (13)으로 나타내는 파클리탁셀 전구체를 수득할 수도 있다. Z2가 수소 원자인 화학식 (13)으로 나타내는 파클리탁셀 전구체에 대해, 트리페닐포스핀과 함께 촉매인 아세트산 팔라듐 등을 사용하여 반응시킴으로써, 디벤조일카보닐파클리탁셀을 적합하게 수득할 수 있다. 상기 촉매의 사용량은, Z2가 수소 원자인 화학식 (13)으로 나타내는 파클리탁셀 전구체 1몰에 대해, 0.005 내지 0.5몰인 것이 바람직하고, 0.01 내지 0.3몰인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 0.5 내지 10시간인 것이 바람직하다.
다음으로, 염화벤조일 등을 사용하여, 디벤조일카보닐파클리탁셀에서의 아미노기를 보호하는 반응을 행함으로써, 화학식 (14)로 나타내는 파클리탁셀을 적합하게 수득할 수 있다.
이하, 도세탁셀을 수득하는 방법에 대해 하기 화학 반응식 (VIII-2)를 참조하면서 설명한다.
반응식 (VIII-2)
Figure pct00066
[화학식 (3)에서, R2는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, R3은 알콕시기이고, 화학식 (13')에서, R2는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, R3은 알콕시기이다]
상기 화학 반응식 (VIII-2)와 같이, 화학식 (12')로 나타내는 7,10-Dialloc-바카틴 III 유도체와 화학식 (3)으로 나타내는 카복실산 화합물을 축합 반응시켜 화학식 (13')로 나타내는 도세탁셀 전구체를 수득하는 공정이 적합하게 채용된다. 화학식 (13')에서의 R2 및 R3은, 화학식 (3)에서의 R2 및 R3와 동일한 의미이다. 축합 반응 시에 적합하게 사용되는 축합제로서는, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필-카보디이미드 염산염(EDCI) 등을 들 수 있다. 축합제의 사용량은, 화학식 (12')로 나타내는 7,10-Dialloc-바카틴 III 유도체 1몰에 대해, 1 내지 10몰인 것이 바람직하고, 1.2 내지 6몰인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 0.5 내지 10시간인 것이 바람직하다. 또한, 화학식 (12')로 나타내는 7,10-Dialloc-바카틴 III 유도체는 WO 2008/054233A2에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다.
수득된 화학식 (13')로 나타내는 도세탁셀 전구체에 대해, 트리페닐포스핀과 함께 촉매인 아세트산 팔라듐 등을 사용하여 반응시킴으로써, 알릴옥시카보닐기가 탈보호되고, 디부톡시카보닐도세탁셀을 적합하게 수득할 수 있다. 상기 촉매의 사용량은, 화학식 (13')로 나타내는 도세탁셀 전구체 1몰에 대해, 0.005 내지 0.5몰인 것이 바람직하고, 0.01 내지 0.1몰인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 0.5 내지 10시간인 것이 바람직하다.
그 다음, 이탄산-tert-부틸 등을 사용하여, 데부톡시카보닐도세탁셀에서의 아미노기를 보호하는 반응을 행함으로써, 화학식 (14')로 나타내는 도세탁셀을 적합하게 수득할 수 있다.
상술한 바와 같이 간편한 방법으로 파클리탁셀 및 도세탁셀의 측쇄 전구체를 고순도, 고수율 및 저비용으로 제공할 수 있다. 그리고, 수득된 측쇄 전구체로부터 항암제로서 유용한 파클리탁셀 및 도세탁셀을 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조 방법 및 그 방법에 사용되는 중간체 화합물은 매우 유용하다는 것을 알 수 있다.
실시예
이하, 실시예를 사용하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
실시예 1
[화학식 (9a)로 나타내는 에스테르 화합물의 합성]
Figure pct00067
화학식 (10a)로 나타내는 벤조일 아세트산에틸(9.61g, 50m㏖)과 L-멘톨(10.2g, 65m㏖)의 혼합물을 100℃로 가열하고, 에탄올을 감압하에 증류 제거(< 20㎜Hg)하면서 8시간 반응시켰다. 미반응된 벤조일 아세트산에틸과 L-멘톨을 증류(유욕 온도 125℃, < 0.5㎜Hg)로 제거하여, 화학식 (9a)로 나타내는 에스테르 화합물인 담황색의 액체(15.1g)를 수득하였다.
분석용 샘플은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 화학식 (9a)로 나타내는 에스테르 화합물의 분석 데이터를 이하에 나타낸다.
TLC: 헥산/아세트산에틸 = 10/1, Rf=0.50, UV 활성;
Figure pct00068
m.p. 37.7-38.3℃ (무용매 상태로부터 고화);
비선광도 [α]D 23-60.1 (C 1.44, CHCl3)
[화학식 (8a)로 나타내는 옥심 화합물의 합성]
Figure pct00069
화학식 (9a)로 나타내는 에스테르 화합물(15.1g, 49.9m㏖)을 메탄올(20mL)에 용해시키고, 계속해서 O-메틸하이드록실아민 염산염(4.59g, 55m㏖)을 첨가하였다. 계속해서, 피리딘(4.85mL, 60m㏖)을 실온에서 5분에 걸쳐 적하하였다. 적하 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 톨루엔(50ml)에 용해하고, 물(50ml)로 3회 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 담황색의 오일을 수득하였다. 감압 증류(155-165℃/0.8㎜Hg)하여, 화학식 (8a)로 나타내는 옥심 화합물인 담황색의 유상물(油狀物)(15.1g, 2개 공정 통산으로 91%)을 수득하였다.
화학식 (8a)로 나타내는 옥심 화합물의 분석 데이터를 이하에 나타낸다.
TLC: 헥산/EtOAc = 10/1, Rf=0.53, 황록색, UV 활성;
Figure pct00070
비선광도 [α]D 25-40.4 (C 1.03, CHCl3)
[화학식 (1a)로 나타내는 디아조 화합물의 합성]
Figure pct00071
화학식 (8a)로 나타내는 옥심 화합물(30g, 90.4m㏖)의 아세토니트릴 용액(100ml)에 토실아지드(21.4g, 108.5m㏖)를 첨가하였다. 계속해서 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데센(DBU)(2.76g, 18.1m㏖)을 20분에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 12시간 교반한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 톨루엔(100mL)과 물(50mL)을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 물(50ml)로 3회 세정하였다. 석출된 토실아미드를 여과로 제거한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여, 화학식 (1a)로 나타내는 디아조 화합물인 짙은 황색의 유상물(29g, 90%)을 수득하였다.
분석용 샘플은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 화학식 (1a)로 나타내는 디아조 화합물의 분석 데이터를 이하에 나타낸다.
TLC: 톨루엔/EtOAc = 50/1, Rf=0.50, UV 활성;
Figure pct00072
비선광도 [α]D 23.5-50.7 (C 1.43, CHCl3)
[화학식 (4a)로 나타내는 옥심 알코올 화합물의 합성]
Figure pct00073
포름산(11.3mL, 0.3㏖)를 60℃로 가열해두고, 화학식 (1a)로 나타내는 디아조 화합물(3.57g, 10m㏖)을 아세트산에틸(50mL)에 녹인 용액을 3시간에 걸쳐 적하하였다. 이 온도에서 2시간 교반을 한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 메탄올(50mL), 계속해서 28% 암모니아수(5mL)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사에 톨루엔/아세트산에틸(50mL/50mL), 물(50mL)을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압하에 농축하여, 담황색의 유상물(3.08g)을 수득하였다. 헥산(50mL)을 첨가하여 용해하고 실온에서 48시간 방치하여 화학식 (4a)로 나타내는 옥심알코올 화합물인 백색 결정(1.27g, 36.6%)을 수득하였다.
화학식 (4a)로 나타내는 옥심알코올 화합물의 분석 데이터를 이하에 나타낸다.
TLC: 헥산/아세트산에틸 = 5/1, Rf=0.50, UV 활성;
Figure pct00074
m.p. 111.4-111.9℃ (헥산);
비선광도: [α]D 23+44.7 (C 1.41, CHCl3)
[화학식 (5a)로 나타내는 트랜스아미노알코올 화합물의 합성]
Figure pct00075
화학식 (4a)로 나타내는 옥심 알코올 화합물(10.4g, 30m㏖)과 아세트산(2.86mL, 50m㏖)의 혼합물에 메탄올(100mL), 계속해서 10% Pd/C(200㎎)을 순차 첨가하고, 1기압에서 수소 첨가하였다. 6시간 교반한 후, 반응 혼합물을 메탄올(30mL)로 희석하고, 촉매를 셀라이트 545로 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 수득된 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액(50mL)과 고체의 탄산수소나트륨을 천천히 첨가하여 약알칼리성으로 하였다. 클로로포름(30mL)으로 3회 추출을 행하였다. 추출액을 포화 식염수(30ml)로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 담황색의 오일(10g)을 수득하였다. 헥산에 용해하고 실온에서 12시간 정치하여 화학식 (5a)로 나타내는 트랜스아미노알코올(8.15g, 85%)을 백색 개체로서 수득하였다.
화학식 (5a)로 나타내는 트랜스아미노알코올 화합물의 분석 데이터를 이하에 나타낸다.
TLC: CHCl3/MeOH = 9/1, Rf=0.33, UV 활성;
Figure pct00076
비선광도 [α]D 24-57.7 (C 1.41, CHCl3)
[화학식 (6a)로 나타내는 카바메이트 화합물의 합성]
Figure pct00077
화학식 (5a)로 나타내는 트랜스아미노알코올 화합물(3.19g, 10m㏖), 탄산수소나트륨(2.18g, 26m㏖)의 혼합물에 아세트산에틸(40ml)과 물(20ml)을 첨가하였다. 실온 하에 격렬하게 교반하면서 클로로포름산 알릴(1.17ml, 11m㏖)을 적하하였다. 실온에서 30분 교반한 후, 톨루엔(20ml)을 첨가하여, 분액하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20ml)으로 2회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 화학식 (6a)로 나타내는 알릴카바메이트(4.0g, 99%)를 끈기가 있고 조밀한 담황색의 오일로서 수득하였다.
화학식 (6a)로 나타내는 알릴카바메이트의 분석 데이터를 이하에 나타낸다.
TLC: 톨루엔/EtOAc = 10/1, Rf=0.27, UV 활성;
Figure pct00078
비선광도: [α]D 22-47.3 (C 1.25, CHCl3)
[화학식 (7a)로 나타내는 N,O-아세탈 화합물의 합성]
Figure pct00079
화학식 (6a)로 나타내는 카바메이트 화합물(4g, 9.9m㏖), 아니스알데히드디메틸아세탈(3.61g, 19.8m㏖), PPTS(0.124g, 0.5m㏖)의 톨루엔 용액(50mL)을 감압하(약 20㎜Hg)에 메탄올을 증류 제거하면서, 100℃로 가열 교반하였다. 2시간 후, 실온까지 냉각하여 포화 탄산수소나트륨 수용액(10mL)을 첨가하고 반응을 정지하였다. 분액 조작을 행하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 담황색의 유상물을 수득하였다. 열 헥산에 용해한 후, 실온에서 하룻밤 방치하여, 화학식 (7a)로 나타내는 N,O-아세탈 화합물(4.65g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다.
화학식 (7a)로 나타내는 N,O-아세탈 화합물의 분석 데이터를 이하에 나타낸다.
TLC: 톨루엔/EtOAc = 10/1, Rf=0.53, UV 활성;
Figure pct00080
비선광도 [α]D 22-52.6 (C 1.34, CHCl3), [α]D 22-41.7 (C 1.12, CHCl3)
[화학식 (3a)로 나타내는 카복실산 화합물의 합성]
Figure pct00081
화학식 (7a)로 나타내는 N,O-아세탈 화합물(5.22g, 10m㏖)에 수산화리튬-수화물(629㎎, 15m㏖), 메탄올(5ml), 디옥산(30ml), 물(5ml)을 첨가하고, 50℃에서 5시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔사에 톨루엔(15ml), 아세트산에틸(15ml), 물(15ml)을 첨가하여, 잘 교반하였다. 유기층을 분리하고, 식염수(20mL)로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 농축하여 멘톨(1.48g, 9.5m㏖)을 회수하였다. 한편, 수층은 다시 톨루엔(10ml)과 아세트산에틸(10ml)을 첨가하여 세정하고, 분리한 수층에 톨루엔(20ml)과 아세트산에틸(20ml)을 첨가하여, 격렬하게 교반하면서 0.3M HCl(60ml)을 천천히 부어 약산성으로 하였다. 유기층을 물(20ml)로 3회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 농축하여 화학식 (3a)로 나타내는 카복실산을 담황색의 액체로서 수득하였다(3.26g, 85%).
화학식 (3a)로 나타내는 카복실산 화합물의 분석 데이터를 이하에 나타낸다.
Figure pct00082
비선광도 [α]D 24-28.4 (c 2.04, MeOH), [α]D 24-29.6 (c 1.91, CHCl3)
실시예 2
[화학식 (12a)로 나타내는 7-트리에틸실릴-바카틴 III의 합성]
Figure pct00083
10-데아세틸바카틴 III(10-DAB)(1.63g, 3.0m㏖)에 무수 염화세륨(25㎎, 0.1m㏖), 계속해서 건조 테트라하이드로푸란(25mL)을 넣고, 실온에서 10분간 교반하였다. 하얗게 현탁된 혼합물에 무수 아세트산(2.84mL, 30m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 4.5시간 교반하여, 투명한 용액 상태가 되었다. 물(20mL), 포화 탄산수소나트륨 수용액(20mL), 아세트산에틸(50mL)을 첨가하여 1시간 교반하여 무수 아세트산을 분해하였다. 유기층을 분리한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액(20mL)으로 3회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 백색 고체(1.98g)를 수득하였다(문헌[Robert A. Holton, Zhuming Zhang, Paul A. Clarke, Hossain Nadizadeh, D. John Procter, Tetrahedron Letters, 1998, 39, p.2883-2886]에 기재된 조건을 채용하였다). 여기에 N,N-디메틸아미노피리딘(36.7㎎, 0.3m㏖), N,N-디이소프로필에틸아민(3.14mL, 18m㏖)을 첨가한 후, 디클로로메탄(30mL)을 첨가하였다. 트리에틸클로로실란(1.0mL, 6.0m㏖)을 적하하여 실온에서 21시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔사를 아세트산에틸(30mL)로 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액(30mL)으로 2회, 물(20mL)로 1회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 백색 고체(2.13g)를 수득하였다. 열 헥산(20mL)으로 2회 세정하여, 화학식 (12a)로 나타내는 7-트리에틸실릴-바카틴 III인 회백색 고체(1.85g, 88%)를 수득하였다.
화학식 (12a)로 나타내는 7-트리에틸실릴-바카틴 III의 분석 데이터를 이하에 나타낸다.
TLC: 톨루엔/아세트산에틸 = 2/1, Rf=0.40, UV 활성;
Figure pct00084
비선광도 [α]D 22-69.5 (C 1.17, CHCl3)
[화학식 (13a)로 나타내는 파클리탁셀 전구체(7-트리에틸실릴 전구체)의 합성]
Figure pct00085
화학식 (12a)로 나타내는 7-트리에틸실릴-바카틴 III(350㎎, 0.5m㏖), 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)(413㎎, 2.0m㏖), 4-디메틸아미노피리딘(61㎎, 0.5 m㏖)을 톨루엔(20ml)을 첨가하여 70℃로 가열하였다. 여기에 화학식 (3a)로 나타내는 카복실산 화합물(383㎎, 1.0m㏖)을 톨루엔(20ml)에 용해하여 적하 깔대기를 사용하여 1시간에 걸쳐 적하하였다. 12시간 후에 메탄올(0.5ml)과 아세트산(0.1ml)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 계속해서 0.5M 염산(20ml)과 아세트산에틸(20ml)을 첨가하여, 30분 교반을 계속하였다. 유기층을 분리하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사의 고형물을 톨루엔/아세트산에틸 = 10/1-7/1로, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 (13a)로 나타내는 파클리탁셀 전구체(7-트리에틸실릴 전구체)인 백색 고체(453㎎, 85%)를 수득하였다.
화학식 (13a)로 나타내는 파클리탁셀 전구체(7-트리에틸실릴 전구체)의 분석 데이터를 이하에 나타낸다.
TLC: 톨루엔/아세트산에틸 = 3/1, Rf=0.53, UV 활성;
Figure pct00086
비선광도 [α]D 23-59.7 (C 1.23, CHCl3)
[화학식 (13b)로 나타내는 파클리탁셀 전구체(7-하이드록시체)의 합성]
Figure pct00087
화학식 (13a)로 나타내는 파클리탁셀 전구체(7-트리에틸실릴 전구체)(453㎎, 0.42m㏖)를 EtOH(10mL)와 THF(5mL)의 혼합 용매에 용해하고, 0.5% HCl(3mL)를 첨가하여 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(30mL)로 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액(10mL)을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(20mL)로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 수득된 백색 고체(440㎎)를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(톨루엔/아세트산에틸 = 5/1-2/1)로 정제하여, 미반응된 화학식 (13a)로 나타내는 파클리탁셀 전구체(43㎎, 0.04)와 화학식 (13b)로 나타내는 파클리탁셀 전구체(7-하이드록시체)(344㎎, 소비 원료 환산으로 95%)를 수득하였다.
화학식 (13b)로 나타내는 파클리탁셀 전구체(7-하이드록시체)의 분석 데이터를 이하에 나타낸다.
Figure pct00088
비선광도 [α]D 22-81.0 (C 1.29, CHCl3)
[화학식 (14)로 나타내는 파클리탁셀의 합성]
Figure pct00089
화학식 (13b)로 나타내는 파클리탁셀 전구체(7-하이드록시체)(344㎎, 0.36m㏖)에 트리페닐포스핀(52.4㎎, 0.2m㏖), 포름산(0.068mL, 1.8m㏖) 트리에틸아민(0.25mL, 1.8m㏖), THF(10mL)을 첨가하였다. 계속해서, 아세트산 팔라듐(11.2㎎, 0.05m㏖)을 첨가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 메탄올(30mL)과 파라톨루엔술폰산·피리딘염(503㎎, 2.0m㏖)을 첨가하여 24시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(60mL)과 아세트산에틸(50mL)로 희석한 후, 유기층을 분리하였다. 이를 염화 식염수(30mL)로 세정, 분리, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 농축하여, 디벤조일카보닐파클리탁셀의 조(粗) 생성물을 거품 형태의 고체로서 수득하였다. 여기에 아세트산에틸(20mL)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(3ml)을 첨가하여 용해하고, 염화벤조일(0.12mL, 1.0m㏖)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반한 후, 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압하에 농축하였다. 수득된 백색 고체를 열 헥산에 분산시켜 실온까지 30분 방치한 후, 백색 고체를 여과하여 취하였다. 이를 클로로포름/메탄올(50/1-30/1-20/1)을 사용하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 (14)로 나타내는 파클리탁셀(184㎎, 60%, 화학식 (13a)로 나타내는 파클리탁셀 전구체(7-트리에틸실릴 전구체)로부터 통산)을 수득하였다.
화학식 (14)로 나타내는 파클리탁셀의 분석 데이터를 이하에 나타낸다.
Figure pct00090
실시예 3
[화학식 (13'a)로 나타내는 도세탁셀 전구체의 합성]
Figure pct00091
WO 2008/054233 A2에 기재된 방법에 따라 화학식 (12')로 나타내는 7,10-Dialloc-바카틴 III를 조제하였다. 그 다음, 화학식 (12')로 나타내는 7,10-Dialloc-바카틴 III(713㎎, 1.0m㏖), 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)(619㎎, 3.0m㏖), 4-디메틸아미노피리딘(122㎎, 1.0m㏖)에 디클로로메탄(10mL)을 첨가하여 잘 교반하면서, 화학식 (3a)로 나타내는 카복실산 화합물(575㎎, 1.5m㏖)을 디클로로메탄(15mL)에 용해하여 적하 깔대기를 사용하여 실온에서 1시간에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사에 톨루엔(30mL)과 0.5M 염산(20mL)을 첨가하였다. 분리된 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20mL)으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사의 고형물을 실리카겔 컬럼 크로마토(톨루엔/아세트산에틸 = 20/1-8/1)로 정제하고, 화학식 (13'a)로 나타내는 도세탁셀 전구체인 백색 고체(960㎎, 89%)를 수득하였다.
화학식 (13'a)로 나타내는 도세탁셀 전구체의 분석 데이터를 이하에 나타낸다.
TLC: 톨루엔/EtOAc = 3/1, Rf=0.50, UV 활성;
Figure pct00092
비선광도 [α]D 21-51.4 (C 1.39, CHCl3)
[화학식 (14')로 나타내는 도세탁셀의 합성]
Figure pct00093
화학식 (13'a)로 나타내는 도세탁셀 전구체(1.30g, 1.21m㏖)에 트리페닐포스핀(63㎎, 0.24 m㏖), 디에틸아민(0.75mL, 7.26m㏖), THF(10mL)를 첨가하였다. 계속해서, 아세트산 팔라듐(13.5㎎, 0.06m㏖)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 메탄올(30mL)과 파라톨루엔술폰산·피리딘염(608㎎, 2.42m㏖)을 첨가하여 24시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(60mL)과 아세트산에틸(50mL)로 희석한 후, 유기층을 분리하였다. 이를 포화 식염수(30ml)로 세정, 분리, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압하에 농축하여, 데부톡시카보닐 도세탁셀의 조생성물을 거품 상태의 고체로서 수득하였다. 여기에 디클로로메탄(10ml)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(3ml)을 첨가하여 용해하고, 이탄산-tert-디부틸(290㎎, 1.33m㏖)의 디클로로메탄(3mL) 용액을 실온에서 적하하였다. 12시간 교반한 후, 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압하에 농축하였다. 수득된 백색 고체를 열 헥산에 분산시켜서 실온까지 30분 방치한 후, 백색 고체를 여과하여 취하였다. 이를 클로로포름/메탄올(50/1-30/1-20/1)을 사용하여, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 (14')로 나타내는 도세탁셀(587㎎, 통산 수율 60%)을 수득하였다.
화학식 (14')로 나타내는 도세탁셀의 분석 데이터를 이하에 나타낸다.
TLC: CHCl3/MeOH = 9/1, Rf=0.47, UV 활성;
Figure pct00094
비선광도 [α]D 21-42.4 (C 1.21, EtOH)

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (1)로 나타내는 화합물을 출발 화합물로서 사용하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 (3)으로 나타내는 화합물의 제조 방법.
    화학식 (1)
    Figure pct00095

    [화학식 (1)에서, R1은 알콕시기, 아릴알킬옥시기, 알킬실릴옥시기 또는 알콕시카보닐옥시기이고, R2는 아릴기이고, X는 하기 화학식 (2)로 나타내는 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종이고, Y는 수소 원자 또는 메틸기이다]
    화학식 (2)
    Figure pct00096

    화학식 (3)
    Figure pct00097

    [화학식 (3)에서, R2는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, R3은 알콕시기이다]
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (1)로 나타내는 화합물을 출발 화합물로 하여 하기 화학식 (4)로 나타내는 화합물을 수득하는 공정을 갖는, 화학식 (3)으로 나타내는 화합물의 제조 방법.
    화학식 (4)
    Figure pct00098

    [화학식 (4)에서, R1, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이다]
  3. 제2항에 있어서, 상기 수득된 화학식 (4)로 나타내는 화합물로부터 하기 화학식 (5)로 나타내는 화합물을 수득하는 공정을 갖는, 화학식 (3)으로 나타내는 화합물의 제조 방법.
    화학식 (5)
    Figure pct00099

    [화학식 (5)에서, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이다]
  4. 제3항에 있어서, 상기 수득된 화학식 (5)로 나타내는 화합물로부터 하기 화학식 (6)으로 나타내는 화합물을 수득하는 공정을 갖는, 화학식 (3)으로 나타내는 화합물의 제조 방법.
    화학식 (6)
    Figure pct00100

    [화학식 (6)에서, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이다]
  5. 제4항에 있어서, 상기 수득된 화학식 (6)으로 나타내는 화합물로부터 하기 화학식 (7)로 나타내는 화합물을 수득하는 공정을 갖는, 화학식 (3)으로 나타내는 화합물의 제조 방법.
    화학식 (7)
    Figure pct00101

    [화학식 (7)에서, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, R3은 알콕시기이다]
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (8)로 나타내는 화합물을 출발 화합물로 하여 상기 화학식 (1)로 나타내는 화합물을 수득하는 공정을 갖는, 화학식 (3)으로 나타내는 화합물의 제조 방법.
    화학식 (8)
    Figure pct00102

    [화학식 (8)에서, R1, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이다]
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (9)로 나타내는 화합물을 출발 화합물로 하여 하기 화학식 (8)로 나타내는 화합물을 수득하고, 당해 수득된 화학식 (8)로 나타내는 화합물로부터 상기 화학식 (1)로 나타내는 화합물을 수득하는 공정을 갖는, 화학식 (3)으로 나타내는 화합물의 제조 방법.
    화학식 (9)
    Figure pct00103

    [화학식 (9)에서, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이다]
    화학식 (8)
    Figure pct00104

    [화학식 (8)에서, R1, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이다]
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (10)으로 나타내는 화합물과 하기 화학식 (11)로 나타내는 알코올을 반응시켜 하기 화학식 (9)로 나타내는 화합물을 수득하고, 당해 수득된 화학식 (9)로 나타내는 화합물로부터 하기 화학식 (8)로 나타내는 화합물을 수득하고, 당해 수득된 화학식 (8)로 나타내는 화합물로부터 상기 화학식 (1)로 나타내는 화합물을 수득하는 공정을 갖는, 화학식 (3)으로 나타내는 화합물의 제조 방법.
    화학식 (10)
    Figure pct00105

    [화학식 (10)에서, R2는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, R4는 알킬기이다]
    화학식 (11)
    Figure pct00106

    [화학식 (11)에서, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이다]
    화학식 (9)
    Figure pct00107

    [화학식 (9)에서, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이다]
    화학식 (8)
    Figure pct00108

    [화학식 (8)에서, R1, R2, X 및 Y는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이다]
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 수득된 하기 화학식 (3)으로 나타내는 화합물과 하기 화학식 (12)로 나타내는 바카틴 III 유도체를 반응시켜 하기 화학식 (13)으로 나타내는 파클리탁셀 전구체를 수득하는 공정을 갖는, 하기 화학식 (14)로 나타내는 파클리탁셀의 제조 방법.
    화학식 (3)
    Figure pct00109

    [화학식 (3)에서, R2는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, R3은 알콕시기이다]
    화학식 (12)
    Figure pct00110

    [화학식 (12)에서, Z1은 알릴옥시카보닐기 또는 트리에틸실릴기이다]
    화학식 (13)
    Figure pct00111

    [화학식 (13)에서, R2는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, R3은 알콕시기이고, Z2는 알릴옥시카보닐기, 트리에틸실릴기 또는 수소 원자이다]
    화학식 (14)
    Figure pct00112
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 수득된 하기 화학식 (3)으로 나타내는 화합물과 하기 화학식 (12')로 나타내는 7,10-Dialloc-바카틴 III 유도체를 반응시켜 하기 화학식 (13')로 나타내는 도세탁셀 전구체를 수득하는 공정을 갖는, 하기 화학식 (14')로 나타내는 도세탁셀의 제조 방법.
    화학식 (3)
    Figure pct00113

    [화학식 (3)에서, R2는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, R3은 알콕시기이다]
    화학식 (12')
    Figure pct00114

    화학식 (13')
    Figure pct00115

    [화학식 (13')에서, R2는 상기 화학식 (1)과 동일한 의미이고, R3은 알콕시기이다]
    화학식 (14')
    Figure pct00116
  11. 하기 화학식 (1)로 나타내는 화합물.
    화학식 (1)
    Figure pct00117

    [화학식 (1)에서, R1은 알콕시기, 아릴알킬옥시기, 알킬실릴옥시기 또는 알콕시카보닐옥시기이고, R2는 아릴기이고, X는 하기 화학식 (2)로 나타내는 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종이고, Y는 수소 원자 또는 메틸기이다]
    화학식 (2)
    Figure pct00118
  12. 하기 화학식 (4)로 나타내는 화합물.
    화학식 (4)
    Figure pct00119

    [화학식 (4)에서, R1은 알콕시기, 아릴알킬옥시기, 알킬실릴옥시기 또는 알콕시카보닐옥시기이고, R2는 아릴기이고, X는 하기 화학식 (2)로 나타내는 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종이고, Y는 수소 원자 또는 메틸기이다]
    화학식 (2)
    Figure pct00120
  13. 하기 화학식 (5)로 나타내는 화합물.
    화학식 (5)
    Figure pct00121

    [화학식 (5)에서, R2는 아릴기이고, X는 하기 화학식 (2)로 나타내는 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종이고, Y는 수소 원자 또는 메틸기이다]
    화학식 (2)
    Figure pct00122
  14. 하기 화학식 (6)으로 나타내는 화합물.
    화학식 (6)
    Figure pct00123

    [화학식 (6)에서, R2는 아릴기이고, X는 하기 화학식 (2)로 나타내는 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종이고, Y는 수소 원자 또는 메틸기이다]
    화학식 (2)
    Figure pct00124
  15. 하기 화학식 (7)로 나타내는 화합물.
    화학식 (7)
    Figure pct00125

    [화학식 (7)에서, R2는 아릴기이고, R3은 알콕시기이고, X는 하기 화학식 (2)로 나타내는 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종이고, Y는 수소 원자 또는 메틸기이다]
    화학식 (2)
    Figure pct00126
KR1020187003624A 2015-07-07 2016-01-19 파클리탁셀 및 도세탁셀의 측쇄 전구체의 제조 방법 Withdrawn KR20180027559A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2015-136437 2015-07-07
JP2015136437 2015-07-07
PCT/JP2016/051372 WO2017006573A1 (ja) 2015-07-07 2016-01-19 パクリタキセル及びドセタキセルの側鎖前駆体の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20180027559A true KR20180027559A (ko) 2018-03-14

Family

ID=57685353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187003624A Withdrawn KR20180027559A (ko) 2015-07-07 2016-01-19 파클리탁셀 및 도세탁셀의 측쇄 전구체의 제조 방법

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JP6205530B2 (ko)
KR (1) KR20180027559A (ko)
CN (1) CN107848990B (ko)
WO (1) WO2017006573A1 (ko)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2740451B1 (fr) * 1995-10-27 1998-01-16 Seripharm Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes
JP4502338B2 (ja) * 1999-09-17 2010-07-14 株式会社横浜国際バイオ研究所 タキソイド化合物の製造法
ES2285967T3 (es) * 2001-03-23 2011-06-07 Scinopharm Taiwan, Ltd. Método de producción de derivados de taxano.
PL210984B1 (pl) * 2006-10-31 2012-03-30 Inst Farmaceutyczny Sposób wytwarzania docetakselu
CN100554254C (zh) * 2007-04-20 2009-10-28 北京诺瑞医药技术有限公司 用于合成紫杉烷类药物侧链的噁唑烷化合物及制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN107848990B (zh) 2021-06-11
JPWO2017006573A1 (ja) 2017-08-17
WO2017006573A1 (ja) 2017-01-12
JP6205530B2 (ja) 2017-09-27
CN107848990A (zh) 2018-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103517911B (zh) 雷帕霉素在c-42位上的区域选择性酰化
Vijender et al. Amberlist-15 as heterogeneous reusable catalyst for regioselective ring opening of epoxides with amines under mild conditions
US8258299B2 (en) Process for preparation of temsirolimus
US10538539B2 (en) Method for preparing 3-((2S, 5S)-4-methylene-5-(3-oxopropyl)tetrahydrofurane-2-yl) propanol derivative, and intermediate therefor
KR100847331B1 (ko) 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
KR20180027559A (ko) 파클리탁셀 및 도세탁셀의 측쇄 전구체의 제조 방법
KR20090105309A (ko) 광학활성을 갖는 5-히드록시-3-옥소헵타노에이트 유도체의제조방법
KR100921036B1 (ko) 탁산유도체의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
KR101076680B1 (ko) (6ｒ)-3-헥실-4-히드록시-6-운데실-5,6-다이히드로피란-2-온의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
CN106905098B (zh) 一种邻碘代α-酰氧基羰基化合物的合成方法
KR101032761B1 (ko) 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체
JP4643474B2 (ja) １置換コハク酸イミドの製造方法
CN104725277A (zh) 一种3-取代烯丙基氨基甲酸酯类化合物及其合成方法
JP6139667B2 (ja) ３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法
KR101009467B1 (ko) 도세탁셀의 합성에 유용한 탁산 유도체 및 그 제조방법
JP6212462B2 (ja) ３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法
KR101003820B1 (ko) 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체
JP5574480B2 (ja) アミノ基含有アセトン誘導体、及びそれを用いた炭素−炭素結合形成方法
CN103145719A (zh) 灵菌红素衍生物的制备方法
KR101003822B1 (ko) 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체
CN101575287B (zh) 一种辛伐他汀铵盐的合成方法及所用中间体及其制备方法
KR100863463B1 (ko) 광학적으로 순수한 옥소라이보스유도체의 제조방법
CN102459147A (zh) 含有硝基的醚化合物及其制备方法
CN105541779A (zh) 一种海洋天然产物Haterumadienone的合成方法
CN104768930A (zh) 光学活性双环脲化合物的制造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20180206

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PC1203 Withdrawal of no request for examination