KR20180094008A - 피부, 헤어, 네일, 및/또는 점막의 치료 및/또는 케어에서 유용한 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이들의 혼합물 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염, 이를 함유한 미용적 및/또는 약학적 조성물, 및 약제 및 피부, 헤어 및/또는 점막의 치료 및/또는 케어의 과정, 특히, 피부의 노화 및 광노화에서의 이의 용도에 관한 것이다.
R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2 (I)

Description

피부, 헤어, 네일, 및/또는 점막의 치료 및/또는 케어에서 유용한 화합물

본 발명은 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 치료 및/또는 케어에서 유용한 화합물, 화합물을 함유한 조성물, 및 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 화합물은 피부 항노화제, 및 특히, 피부 리쥬베네이팅제(skin rejuvenating agent)로서 유용하다.

피부의 구조적 안정성뿐만 아니라 생리학적 기능은 노화에 의해 영향을 받는다. 나이가 듦에 따라, 표피의 순환율(turnover)이 감소되어 이러한 것은 더욱 얇아지고, 더욱 손상되기 쉽고, 더 건조해지고, 주름이 쉽게 생기게 된다. 피부의 노화는 피부 두께의 점진적인 감소, 및 주름; 늘어진 건조하고 거친 피부; 세포 증식 및 구조적 이상; 불규칙한 착색; 확장된 혈관; 및 탄성 섬유의 퇴화로서 나타나는 표피 및 진피 둘 모두의 누적 변화에 의해 특징된다. 또한, 나이가 듦에 따라, 피부에서 지지 기능을 제공하는, 신체의 일부분에서 피하 지방이 손실된다. 피부의 노화는 신체적 및 정신적 건강 및 또한 개인의 사회적 행복(social well-being) 둘 모두에 직접적인 영향을 미친다.

표피는 피부의 가장 바깥층이고, 환경으로부터 피부를 보호한다. 각질세포(keratinocyte)는 표피의 주요 성분이다. 표피 자체는 피부의 표면을 지속적으로 재건하기 위해 함께 작용하는 하위층들로 구성된다. 기저층은 표피의 가장 내부층이고, ECM(세포외 기질) 및 성장 인자에서 풍부한 하부 기저막에 부착된 증식 세포의 내부층을 포함한다. 이러한 기저 각질세포는 자가-영구화(self-perpetuate)(자가-재생)되고 또한 하나 이상의 조직을 구성하는 분화 세포를 발생시키는 능력 모두를 갖는 줄기 세포의 풀(pool)을 포함한다. 후자의 경우에, 주기적으로 기저 세포는 세포 주기로부터 빠져 나가고, 말단으로 분화되고, 바깥쪽으로 이동하고, 결국 피부 표면으로부터 흘러 나온다. 기저 세포는 케라틴 및 전사 인자를 포함하는 수 개의 특징적인 마커를 발현시킨다[1].

노화 과정의 효과들 중 하나는, 인간 신체에서 줄기/선조 세포(예를 들어, 표피에서 기저 세포)의 풀이 고갈된다는 것이다. 연령별로 고유한 또는 조기 노화 피부에서 특정 피부 존재 줄기/선조 세포의 기능이상 또는 상실이 재생 과정의 손상, 상처 치유의 감소 및 다양한 피부 장애의 발달, 예를 들어, 손상 및 감염에 대한 민감성 증가, 표피 탈수화, 주름, 착색 변이(pigmentary alteration), 헤어 백발화(hair greying) 및 상실 및 피부 상피암 및 흑색종의 위험 증가를 야기시킬 수 있다는 것이 제시되었다. 내인성 피부 선조 세포의 생체내 자극 또는 생체외 확장된 성인 줄기/선조 세포 또는 이의 자손의 사용이 노화된 피부의 젊음(juvenescence)에 대한 유망한 전략을 나타낸다는 것이 제안되었다. 피부 다능성 세포(DMSC) 및 다른 줄기 세포는 콜라겐 타입 I 및 피부 두께를 증가시킴으로써 피부 노화를 예방하는데 효과적인 것으로 입증되었다. 또한, 인간 유래 다능성 줄기 세포(hiPSC)는 심혈관 병리, 신경퇴행성 질병, 대사 질환 및 조혈 장애를 포함하는 다루기 힘든 장애에 대한 세포 기반 치료법 개발에 이미 강조되고 있다. hiPCS가 또한 병리생리학 및 재생에서 크게 유망되고 있다고 교시되어 있다[2].

배아 줄기 세포(ESC)의 자가 재생 및 다능성 성질들은 코어 조절 회로에서, 전사 인자 및 염색질 리모델링 효소와 같은, 단백질-코딩 유전자의 어레이에 의해 조절된다. 이러한 회로는 전사 인자 OCT4, SOX2 및 KLF4를 포함하며, 이는 자가 조절 네트워크를 형성시키고 광범위한 다운스트림 유전자를 제어한다. 광범위한 연구에서는, OCT4, SOX2 및 KLF4가 ESC 자가-재생 및 다능성을 위해 요구된다는 것을 나타내었다. 다른 것들과 함께, OCT4, SOX2 및 KLF4의 과발현은 마우스 및 인간 둘 모두에서 체세포를 유도된 다능성 줄기 세포(iPSC)로 재프로그래밍하거나 탈분화시킬 수 있다. 탈분화 과정은 더욱 분화된 상태의 세포에서 덜 분화된 상태의 세포로의 진행이다[3].

최근 보고서에서는 체세포 줄기 세포 및 마우스 ESC의 분화가 중요한 ESC 인자의 전사후 감쇠(posttranscriptional attenuation)를 통한 microRNA(miRNA)에 의해 조절된다는 것을 나타내고 있다. miRNA는 유전자 발현의 전사후 조절제로서, 여러 발달 과정에서 중요한 역할을 한다. miRNA는 메신저 RNA(mRNA) 비번역 영역(UTR)에서 일부 상보적 타겟 부위에 결합하며, 이는 타겟 mRNA의 퇴화 또는 엔코딩된 단백질의 번역 억제를 야기시킨다. miRNA는 케리나토사이트(kerinatocyte)의 재생 및 분화 과정 동안 중요한 역할을 갖는 것으로 생각된다[3]. 인간 ESC에서, 특정 miRNA는 다능성 인자 OCT4, SOX2 및 KLF4의 직접 타겟화에 의해 중요한 조절제 역할을 한다. OCT4, SOX2 및 KLF4의 내인성 수준은 인간 ESC에서 miRNA145에 의해 전사후적으로 제어된다. 분화 동안 다능성 인자의 감소와는 반대로, miRNA145 수준은 인간 ESC에서 비교적 낮고, 분화 동안 증가되었다. miRNA145는 OCT4/SOX2 경로를 통한 분화 진행을 조절하는데 필요하고 충분하다. miRNA와 코어 다능성 인자 OCT4, SOX2 및 KLF4 간의 직접 연결이 존재한다는 것이 알려져 있으며, miRNA145가 다분화능을 억제하고 ESC 분화를 제어한다는 것이 입증되었다[3].

miRNA145는 인간 줄기 세포 성장에서 그리고 분화 과정에서 중요한 역할을 한다. miRNA145는 종종 인간 암에서 감소되고, 종양 억제제로서 제안되고 있다. miRNA145 수준이 증식하는 세포에서 낮고 비-증식하는 세포에서 증가한다는 것에는 동의하지만, miRNA의 발현 및 성장 정지, 분화 또는 아폽토시스(3가지 상태 모두는 세포 증식의 억제를 야기시킴) 간의 관계에 대해서는 약간의 논쟁이 존재한다. 이러한 차이는 특히 두 과정이 종종 관련이 있는, 성장 정지와 분화 간에 문제가 된다. 1) miRNA145가 분화를 위해 유도된 세포에서 증가하며; 2) miRNA145 증가의 시간 과정은 적어도 일부의 경우에, miRNA145 수준이 분화 과정에서 후기 사건(late event)일 수 있으며; 3) miRNA145 수준이 분화 또는 아폽토시스의 증거의 부재 하에 콘플루언트(confluent) 또는 접촉-억제 세포에서 증가하여, 성장 정지 자체가 miRNA145 발현을 증가시키는데 충분하다는 것을 확인함을 나타내었다. miRNA145 수준은 분화 세포에서 및 또한 성장-정지된 세포에서, 심지어, 분화의 부재 하에서 증가한다. 분화 동안 증가된 발현은 때때로 후기 시간으로서 일어나며, 이는 miRNA145가 분화 과정 동안 전기 또는 후기 중 어느 하나에서 요망될 수 있다는 것을 시사한다[4].

최근에, 인간 피부 miRNA의 발현 및 시험관내 및 생체내에서 케리나토사이트 분화 동안 이의 조절이 연구되었다. 시험관내 1차 유도 각질세포(HK)의 칼슘-유도 분화 동안 377개의 miRNA의 발현 패턴은 표피 줄기 세포 및 생체내 각질세포 분화 동안 miRNA 발현의 변화를 분석하기 위해 인간 피부로부터 단리된 일시적으로 증폭하고 최종적으로 분화된 각질세포의 miRNA 발현 프로파일과 비교되었다. 이러한 검정은, 다수의 miRNA가 HK에서 유전자 발현을 조절하기 위해 협력한다는 것을 시사한다[5].

조심스럽게 분화된-특정 발현을 위한 전통적인 예들 중 하나는 케라틴 단백질의 발현이다. 케라틴 K5 및 케라틴 K14는 표피를 포함하는, 계층화된 편평 상피(stratified sqaumousepithelia)의 각질세포의 주요 케라틴 쌍을 형성한다. 이러한 것은 분화하는 초기저 세포층에서 하향-조절되는 줄기 세포를 함유한 미분화된 기저 세포층에서 강력하게 발현된다. 다른 한편으로, K1 및 K10은 각질세포의 "케라틴화 마커"로서 여겨질 수 있다. 표피에서, 말단 분화 및 케라틴화의 과정에서 증식성 기저 세포층에서 유사분열후 초기저 가시 세포층으로의 각질세포의 전이는 케라틴 발현의 상당한 변경에 의해 특징된다. 이는 기저 세포 케라틴(K5, K14, K15)의 발현으로부터 초기저 표피 케라틴, 케라틴 K1 및 후속하여 케라틴 K10으로의 스위치를 수반한다[6].

MYC, 탈분화 과정과 관련된 다른 인자는 세포 증식을 매우 증진시키고, 매우 다양한 인간 암에서 빈번한 사건으로서 기록되어 있다. 여러 연구들에서는, MYC가 각질세포 증식에서 긍정적인 역할을 함을 입증하였다(유전자의 녹다운(knockdown)은 각질세포 증식을 억제할 수 있음). 암에서 이의 역할 이외에, 이는 또한, 여러 필수적인 세포 과정과 상당히 관련이 있다. 대사작용, 리보솜 생체형성, 세포 주기, 아폽토시스, 분화 및 줄기 세포 유지에서 중요한 역할을 하는 유전자를 포함하는, 다수의 유전자는 MYC에 의해 직접적으로 조절된다[7,8]. 연령이 시험된 임의의 마우스 조직에서 MYCc 발현에 상당한 영향을 미치지 않지만, MYC에 의해 조절된 다수의 생물학적 과정은 또한, 노화 및 연령-관련 질병에 연루되어 있다. MYC의 발현 감소는 마우스의 수명을 증가시키고, 명백한 발달 트레이드오프(tradeoff) 또는 스트레스 관리 경로의 변화없이 노화 과정과 관련된 여러 양태에 유용하다[8].

피부의 비후성 반흔(hypertrophic scarring)은 상처 치유 후 피부 근원섬유아세포의 과도한 활성에 의해 야기되고 종종 환자의 삶의 질을 상당히 손상시키면서 기능적 및/또는 심미적인 장애를 초래한다. 생리학적 상처 치유에서, 선조 세포, 예를 들어, 섬유아세포는 활성화되고 근원섬유아세포로 분화한다(상처 폐쇄 과정의 필수과정: 이러한 것은 결함으로 이동하며, 여기서, 이러한 것은 세포외 기질 성분을 합성하고 침착하고 상처 수축을 조정함). 근원섬유아세포로의 섬유아세포 분화 및 성숙을 유도하는 주요 성장 인자들 중 하나는 형질전환 성장 인자 베타 1(TGF-β1)인 것으로 보이며, 이는 상처 과립화 조직에서 고농도로 존재한다. TGF-β1은 콜라겐 타입 I 및 α-평활근 액틴(α-SMA), 근원섬유아세포 마커의 발현을 조화롭게 유도한다. miRNA-기반 치료는 최근에, 병리학적 반흔의 치료를 위해 제안되었다. 최근 연구에서는 건강한 피부와 비교하여 피부 비후성 반흔 조직 및 또한 TGF-β1-유도 피부 근원섬유아세포에서 miR-145 수준의 증가를 나타내었다. 이러한 데이타는, TGF-β1이 섬유아세포에서 miR-145 발현을 유도하여 α-SMA 발현을 상향조절한다는 것을 나타낸다. 또한, miR-145 억제제로의 근원섬유아세포의 치료는 이의 알파-1 타입 I 콜라겐 발현, TGF-β1분비, 수축력 생성, 및 이동을 강력히 감소시켰다. miR-145의 억제는 피부 근원섬유아세포 활성을 상당히 감소시키며, miR-145가 제시하는 이러한 효과는 피부의 비후성 반흔을 예방하거나 감소시키기 위한 치료 타겟을 갖는다[9].

미생물 침입에 대한 숙주 방어는 침입하는 병원균을 감지할 수 있는 선천적 수용체에 의해 개시된 적절한 선천 면역 반응을 수반한다. IL-10은 염증성 병원균을 예방하고 숙주 항상성을 유지하는데 중요한 역할을 한다. 감염 동안, IL-10의 부재는 숙주에 유해한 면역병리학적 조직 손상을 동반할 수 있으며, 과량의 IL-10은 항상 병원균의 적은 제거에 의해 야기된 만성 감염 질병을 야기시킨다. 선천 면역 반응은 침입하는 병원균을 제거하면서 숙주 조직에 대한 과활성화 및 후속 염증성 손상을 피하기 위해 엄격하게 조절되어야 한다. 구조적 배리어를 제공하는 것 이외에, 피부는 침입하는 병원균 또는 피부 손상에 의해 활성화될 수 있는 여러 면역 세포를 함유한다. 상처 치유에 연관된 가장 중요한 면역 세포들 중 하나는 대식 세포이며, 이는 식균 작용 및 항원-제시(antigen-presentation)를 포함하는, 피부에서 상이한 면역 기능을 나타낸다. 또한, 대식세포는 신규한 모세관 성장, 콜라겐 합성 및 섬유증을 자극하는 다수의 시토카인 및 케모카인을 생성시킨다. 면역 세포는 상이한 시기 전반에 걸쳐 상처 치유 과정을 조율하는 것으로 생각된다. IL-10은 염증 반응의 중요한 억제제이며, 이의 발현은 복잡한 조절 네트워크 및 다중 피드백 루프와 관련된 정확한 조절 하에 있다. MicroRNA는 현재 면역 반응에서 중요한 조절제로서 떠오르고 있다. 타입 I IFN(IFN-I)에 의해 하향조절된, miR-145는 선천 면역 반응의 정밀한 조정을 생성시키는, Toll-유사 조절제(TLR) 신호에 의해 대식세포(macrophage)에서 선천적 IL-10 발현을 증진시킨다[10].

멜라닌은 포유류의 피부, 헤어 및 눈에 이온화 방사선에 대한 색상 및 광보호를 제공하는 복잡한 안료이다. 멜라닌 생성은 멜라닌 안료의 합성을 야기시키는 생리학적 과정이고, 요약하면, 멜라노사이트에 의한 생산 과정 및 멜라닌의 후속 분포에 의해 특징된다. 생산 후에, 멜라노솜(멜라닌 안료를 생성시키는 독특한 능력을 가지고 이러한 것이 성숙함에 따라 4개의 순차적인 형태학적 단계를 통해 진행하는 리소좀-관련 세포기관) 내의, 멜라닌은 멜라노사이트에 존재하는 수상 돌기를 통해 인접한 각질세포로 이동되며, 여기서, 이는 이송되고 퇴화되어야 한다. 피부 착색은 멜라닌의 수, 화학적 특성, 및 함량(티로시나아제 활성), 및 생성된 멜라노솜의 분포, 및 각 멜라노사이트에 의해 이를 둘러싸는 각질세포의 클러스터로의 이동)에 따른다. miRNA-기반 치료는 멜라닌 생성(멜라노사이트에 의한 멜라닌의 합성)에서 중요한 유전자를 특이적으로 타겟화함으로써 피부색의 변경을 위한 현 치료법에 대한 대안을 제공할 수 있다. 일부 miRNA는 멜라닌 생성의 조절제로서 식별되었다. 이러한 측면에서, 멜라노사이트 세포 모델에서 miR-145의 하향조절은 멜라닌 생성 유전자(Sox9, Mitf, Tyr, Trp1, Myo5a, Rab27a, 및 Fscn1)의 발현 증가를 나타내었다[11]

피부에서, 지방 세포는 피부의 가장 깊은 층, 즉, 진피에 위치되어 있다. 지방 세포의 주요 기능은 트리글리세라이드 형태로 액포에서 지방의 저장소이다. 과도한 칼로리를 제공하는 영양소는 백색 지방 조직(WAT)의 지질 액적에 저장하기 위해 트리아실글리세롤(TAG)로 전환된다. WAT에서 TAG의 함량은 동화(anabolic) 경로(지방산으로의 글리세롤의 에스테르화) 및 이화(catabolic) 경로(TAG를 글리세롤 및 지방산으로 가수분해하는 지질분해 반응, 지방분해로 지칭됨)의 균형에 의해 결정된다. 이러한 에너지-관련 기능 이외에, 이러한 세포는 또한, 일부 호르몬(에스트로겐)의 생산뿐만 아니라 염증 반응과 연관된 분자의 합성에 연관되어 있다. MicroRNA(miRNA)는 지방 조직에서 여러 효과를 갖는다. miR-145는 또한, 지방 세포에서 인간 지방 조직에 존재하고, 다양한 메카니즘을 통해 지방 세포 지방분해를 조절한다[12, 13].

피부의 노화 또는 피부 노화 증상을 완화, 예방 또는 지연시킬 수 있는 화합물을 제공할 필요가 있다. 피부를 리쥬베네이팅하기 위해 작용할 수 있는 화합물을 제공할 필요가 있다. 피부에서 세포 재생(renewal)/재건(regeneration)을 증진시키는 화합물을 제공할 필요가 있다. 피부에서 세포 재생(탈분화)을 증진시키는 전사 인자의 수준을 증가시키는데 활성적이고 핍에서 각질세포의 발아력(germinative power)을 회복시킬 수 있는 화합물을 제공할 필요가 있다. 인간 각질세포에서 miRNA 발현을 감소시키는데 활성적인 화합물을 제공할 필요가 있다.

피부의 비후성 반흔을 치료할 수 있는 화합물을 제공할 필요가 있다. 상처 치유를 증진시킬 수 있는 화합물을 제공할 필요가 있다.

본 발명은 상술된 문제점들 모두 또는 일부를 해결하고 상술된 필요성 중 일부 또는 모두를 충족하기 위해 제시된다.

제1 양태에서, 본 발명은 하기 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서:

R₁-W_m-X_n-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-R₂ (I),

AA₁이 Gln, Glu, Asp 및 Asn에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;

AA₂가 Glu, Gln 및 Asp에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;

AA₃이 Met, Ile 및 Leu에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;

AA₄가 Arg, Lys 및 Orn에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;

AA₅가 Met, Leu, Ile 및 Val에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;

AA₆이 Gln, Asn 및 Glu에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;

W, X, Y 및 Z가 각각 독립적으로 아미노산이며;

m, n, p 및 q가 각각 독립적으로 0 또는 1이며;

R₁이 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유도된 폴리머, 치환되거나 비치환된 비-환형 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리시클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬 및 R₅-CO-에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, 여기서, R₅는 H, 치환되거나 비치환된 비-환형 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리시클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;

R₂가 -NR₃R₄, -OR₃ 및 -SR₃에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, 여기서, R₃ 및 R₄는 독립적으로 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유도된 폴리머, 치환되거나 비치환된 비-환형 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리시클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 아르알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되며; R₁ 또는 R₂는 α-아미노산이 아니며,

단, 화합물은 Ac-Asn-Glu-Met-Arg-Met-Gln-OH, Ac-Gln-Glu-Met-Arg-Leu-Gln-OH, 또는 Palm-Gln-Glu-Met-Arg-Met-Asn-OH가 아닌 것을 특징으로 하는, 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

일반 화학식 (I)의 화합물이 인간 각질세포에서 miRNA 발현을 감소시킬 수 있고, 결과적으로, 피부의 자가-재생 과정에서 관련된 전사 인자의 수준을 증가시킬 수 있다는 것이 발견되었다. 효과는 기저 각질세포(피부에서) 및 피부 리쥬베네이션(rejuvenation)의 자가-재생 성질의 회복이다. 또한, 본 화합물은 피부에서 노화의 증상의 치료 또는 예방, 비후성 반흔(hypertrophic scarring)의 치료, 및 피부에서 상처 치유의 치료에서 유용하다.

제2 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 애주번트와 함께, 일반 화학식 (I)에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 미용적 또는 약학적 조성물을 제공한다.

제3 양태에서, 본 발명은 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 미용적, 비-치료적 처치 및/또는 케어를 위한, 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물의 용도를 제공한다.

제4 양태에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.

제5 양태에서, 본 발명은 피검체에 미용학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 피검체에서 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막을 치료하는 미용적, 비-치료학적 방법을 제공한다.

제6 양태에서, 본 발명은 피검체에 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 피검체에서 질병 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.

하기에 기술되는 바와 같은 구체예는 본 발명의 모든 상술된 양태에 적용 가능하다.

정의

본 발명의 이해를 돕기 위하여, 본 발명의 문맥에서 사용되는 일부 용어 및 표현의 의미가 포함된다.

본 발명의 문맥에서, "피부"는 최상층 또는 각질층에서 최하층 또는 진피까지(둘 모두를 포함함) 이를 포함하는 층인 것으로 이해된다. 이러한 층은 상이한 타입의 세포, 다른 것들 중에서, 예를 들어, 각질세포, 섬유아세포, 멜라노사이트, 비만 세포, 뉴런, 및/또는 지방 세포로 이루어진다. 용어 "피부"는 또한 두피를 포함한다. 용어 "피부"는 포유동물의 피부를 포함하고, 인간 피부를 포함한다.

용어 "치료"는 단서 "미용적, 비-치료"를 동반하지 않을 때 이러한 명세서의 문맥에서 이의 사용에 따르면, 질병 또는 장애를 완화시키거나 제거하거나 상기 질병 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 감소시키거나 제거하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 투여를 의미한다. 용어 "치료"는 또한 질병 또는 장애의 생리학적 결과를 완화시키거나 제거하는 것을 포함한다.

용어 "치료" 및 "케어(care)"가 단서 "미용적" 및/또는 "비-치료적"을 동반할 때, 치료 또는 케어가 그러한 것이고, 예를 들어, 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 심미적 외관을 개선시킬 목적을 가짐을 의미한다. 특히, 치료 또는 케어는 피부, 헤어 및/또는 점막의 미용 성질, 예를 들어, 이를 테면, 그리고 비제한적으로, 다른 것들 중에서 수화, 탄성, 탄력, 광택, 톤 또는 텍스쳐의 수준을 개선시킬 목적을 가질 수 있다. 본 명세서의 문맥에서 용어 "케어"는 피부, 헤어 및/또는 점막의 품질의 유지를 지칭한다. 상기 품질은 건강한 피검체뿐만 아니라 피부 및/또는 점막의 질병 및/또는 장애, 예를 들어, 이를 테면 그리고 비제한적으로, 다른 것들 중에서, 피부에 대한 궤양 및 손상, 건선, 피부염, 여드름 또는 주사비를 나타내는 피검체 둘 모두에서 피부, 헤어 및/또는 점막의 미용적 치료 및/또는 케어에 의해 개선되거나 유지된다.

본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 질병 또는 장애의 출현 또는 발달을 예방하거나, 지연시키거나, 방해하거나, 피부, 점막 및/또는 헤어의 미용 성질의 변화를 예방하건, 지연시키거나, 방해하는 본 발명의 화합물의 능력을 지칭한다.

본 발명의 문맥에서, 용어 "노화"는 나이가 듦에 따라(세월에 따른 노화(chronoaging)), 또는 태양에의 노출을 통해(광노화) 또는 담배 연기, 춥거나 바람 부는 극한 기후 조건, 화학적 오염 물질 또는 오염원과 같은 환경 요인에의 노출을 통해 피부가 경험하는 변화를 말하며, 촉감을 통한 외적인 가시적 및/또는 인식가능한 모든 변화, 예를 들어, 비제한적인 예로, 피부 상에의 불연속성의 발생, 예를 들어, 주름, 잔주름, 표정 주름, 임신선, 깊은 주름, 울퉁불퉁함 또는 거침, 모공 크기의 증가, 수분의 손실, 탄력의 손실, 견고함의 손실, 매끄러움의 손실, 변형으로부터 회복하는 능력의 손실, 복원력의 손실, 피부의 처짐, 예를 들어, 특히 처진 볼, 눈밑 처진 살의 출현 또는 이중턱의 출현, 특히, 피부색의 변화, 예를 들어, 반점, 발적, 눈밑 처진 살 또는 과다색소침착된 부위의 출현, 예를 들어, 특히 반점 또는 주근깨, 비정상적인 분화, 과다각질화, 탄성섬유증, 각화증, 탈모, 귤껍질 피부, 콜라겐 구조의 손실 및 각질층, 진피, 표피, 혈관계(예를 들어, 거미양 정맥 또는 모세혈관확장증의 출현) 또는 피부에 가까운 조직의 다른 조직학적 변화를 포함한다. 용어 "광노화"는 자외선 방사선에의 피부의 장기간 노출로 인해, 피부의 조기 노화를 가져오는 과정의 세트의 그룹을 함께 형성하며, 이는 노화와 동일한 신체적 특징, 예를 들어, 비제한적인 예로, 피부늘어짐, 처짐, 색의 변화 또는 색소침착의 얼룩, 비정상적 및/또는 과도한 각질화를 제공한다. 담배 연기에의 노출, 오염에의 노출, 및 추위 및/또는 바람과 같은 기후 조건과 같은 여러 환경적 요인들이 종합하여 피부 노화의 원인이 된다.

이러한 설명에서 아미노산에 대해 사용되는 약어는 문헌[Eur. J. Biochem., (1984), 138, 9-37]에 기술된 IUPAC-IUB 생화학 명명 위원회(IUPAC-IUB Commission of Biochemical Nomenclature)의 규칙에 따른다.

이에 따라, 예를 들어, Gly는 NH₂-CH₂-COOH를 나타내며, Gly-는 NH₂-CH₂-CO-를 나타내며, -Gly는 -NH-CH₂-COOH를 나타내며, -Gly-는 -NH-CH₂-CO-를 나타낸다. 이에 따라, 하이픈(hyphen)은 펩티드 결합을 나타내는 것으로서, 이는 기호의 오른쪽에 위치될 때 (본원에서 통상적인 비-이온화된 형태를 나타내는) 아미노산의 1-카복실 기에서 OH를 제거한 것이고, 기호의 왼쪽에 위치될 때 아미노산의 2-아미노 기의 H를 제거한 것이다. 두 변형예 모두는 동일한 기호에 적용될 수 있다(표 1 참조).

표 1

약어 "Ac-"는 본 명세서에서 아세틸 기(CH₃-CO-)를 지명하는 것으로 사용되며, 약어 "Palm-"는 팔미토일 기(CH₃-(CH₂)₁₄-CO-)를 지명하는 것으로 사용되며, 약어 "Myr-"는 미리스토일 기(CH₃-(CH₂)₁₂-CO-)를 지명하는 것으로 사용된다.

용어 "비-환형 지방족 기"는 본 발명에서 선형 또는 분지형 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함하는 것으로 사용된다.

용어 "알킬 기"는 예를 들어, 그리고 비제한적으로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 3차-부틸, 헵틸, 옥틸, 데실, 도데실, 라우릴, 헥사데실, 옥타데실, 아밀, 2-에틸헥실, 2-메틸부틸, 5-메틸헥실 및 유사한 것을 포함하는, 1 내지 24개, 바람직하게, 1 내지 16개, 더욱 바람직하게, 1 내지 14개, 더욱더 바람직하게, 1 내지 12개, 여전히 더 바람직하게, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합되는 선형 또는 분지형 포화된 기를 지칭하는 것이다.

용어 "알케닐 기"는 예를 들어, 그리고 비제한적으로, 비닐(-CH₂=CH₂), 알릴(-CH₂-CH=CH₂), 프레닐, 올레일, 리놀레일 기 및 유사한 것을 포함하는, 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합, 바람직하게, 컨쥬게이션되거나 비컨쥬게이션된, 1, 2 또는 3개의 이중 탄소-탄소 결합과 함께 2 내지 24개, 바람직하게, 2 내지 16개, 더욱 바람직하게, 2 내지 14개, 더욱더 바람직하게, 2 내지 12개, 여전히 더욱 바람직하게, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합되는, 선형 또는 분지형 기를 지칭한다.

용어 "알키닐 기"는 예를 들어, 그리고 비제한적으로, 에티닐 기, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 펜티닐, 예를 들어, 1-펜티닐, 및 유사한 것을 포함하는, 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합, 바람직하게, 컨쥬게이션되거나 비컨쥬게이션된, 1, 2 또는 3개의 삼중 탄소-탄소 결합과 함께, 2 내지 24개, 바람직하게, 2 내지 16개, 더욱 바람직하게, 2 내지 14개, 더욱더 바람직하게, 2 내지 12개, 여전히 더욱 바람직하게, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합되는, 선형 또는 분지형 기를 지칭한다. 예를 들어, 그리고 비제한적으로, 부트-1-엔-3-이닐, 펜트-4-엔-1-이닐 기 및 유사한 것을 포함하는 알키닐 기는 또한, 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 함유할 수 있다.

용어 "지환족 기"는 본 발명에서, 예를 들어, 그리고 비제한적으로, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐 기를 포함하는 것으로 사용된다.

용어 "사이클로알킬"은 예를 들어, 그리고 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 메틸 사이클로헥실, 디메틸 사이클로헥실, 옥타하이드로인덴, 데카하이드로나프탈렌, 도데카하이드로페날렌 및 유사한 것을 포함하는, 3 내지 24개, 바람직하게, 3 내지 16개, 더욱 바람직하게, 3 내지 14개, 더욱더 바람직하게, 3 내지 12개, 여전히 더욱 바람직하게, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합되는 포화된 모노- 또는 폴리시클릭 지방족 기를 지칭한다.

용어 "사이클로알케닐"은 예를 들어, 그리고 비제한적으로, 사이클로펜트-1-엔-1-일 기 및 유사한 것을 포함하는, 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합, 바람직하게, 컨쥬게이션되거나 비컨쥬게이션된, 1, 2 또는 3개의 이중 탄소-탄소 결합과 함께, 5 내지 24개, 바람직하게, 5 내지 16개, 더욱 바람직하게, 5 내지 14개, 더욱더 바람직하게, 5 내지 12개, 여전히 더욱 바람직하게, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합되는, 비-방향족 모노- 또는 폴리시클릭 지방족 기를 지칭한다.

용어 "사이클로알키닐"은 예를 들어, 그리고 비제한적으로, 사이클로옥트-2-인-1-일 기 및 유사한 것을 포함하는, 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합, 바람직하게, 컨쥬게이션되거나 비컨쥬게이션된, 1, 2, 또는 3개의 삼중 탄소-탄소 결합과 함께, 8 내지 24개, 바람직하게, 8 내지 16개, 더욱 바람직하게, 8 내지 14개, 더욱더 바람직하게, 8 내지 12개, 여전히 더욱 바람직하게, 8 또는 9개의 탄소 원자를 가지고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합되는, 비-방향족 모노- 또는 폴리시클릭 지방족 기를 지칭한다. 예를 들어, 그리고 비제한적으로, 사이클로옥트-4-엔-2-이닐 기 및 유사한 것을 포함하는, 사이클로알키닐 기는 또한 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 함유할 수 있다.

용어 "아릴 기"는 예를 들어, 그리고 비제한적으로, 다른 것들 중에서 페닐, 나프틸, 디페닐, 인데닐, 페난트릴 또는 안트라닐, 또는 아르알킬 기를 포함하는, 탄소-탄소 결합에 의해 결합되거나 융합된, 1, 2, 3 또는 4개의 방향족 고리를 포함하는 6 내지 30개, 바람직하게, 6 내지 18개, 더욱 바람직하게, 6 내지 10개, 여전히 더욱 바람직하게, 6 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 기를 지칭한다.

용어 "아르알킬 기"는 7 내지 24개의 탄소 원자를 갖는, 방향족 기에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하는 것으로서, 예를 들어, 그리고 비제한적으로, -(CH₂)_1-6-페닐, -(CH₂)_1-6-(1-나프틸), -(CH₂)_1-6-(2-나프틸), -(CH₂)_1-6-CH(페닐)₂ 및 유사한 것을 포함한다.

용어 "헤테로시클릴 기"는 3원 내지 10원의 탄화수소 고리 또는 시스템을 지칭하는 것으로서, 여기서, 고리 또는 고리들에서의 원자들 중 하나 이상, 바람직하게, 고리 또는 고리들의 원자들 중 1, 2 또는 3개는 탄소와는 다른 원소, 예를 들어, 질소, 산소 또는 황이며, 이는 포화되거나 불포화될 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 헤테로사이클은 시클릭, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 시스템일 수 있으며, 이는 융합된 고리의 시스템을 포함할 수 있으며, 헤테로시클릴 라디칼에서 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있으며, 질소 원자는 임의적으로 4차화될 수 있으며, 헤테로시클릴 라디칼은 일부 또는 전부 포화되거나 방향족일 수 있다. 용어 헤테로시클릴이 5원 또는 6원의 고리를 지칭하는 것이 가장 바람직하다. 포화된 헤테로시클릴 기의 예에는 디옥산, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린 및 티오모르폴린이 있다. 헤테로방향족 기로도 알려진, 방향족 헤테로시클릴 기의 예에는 피리딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 벤조푸란, 이미다졸린, 퀴놀레인, 퀴놀린, 피리다진 및 나프티리딘이 있다.

용어 "헤테로아릴알킬 기"는 예를 들어, 그리고 비제한적으로, -(CH₂)_1-6-이미다졸릴, -(CH₂)_1-6-트리아졸릴, -(CH₂)_1-6-티에닐, -(CH₂)_1-6-푸릴, -(CH₂)_1-6-피롤리디닐 및 유사한 것을 포함하는, 치환되거나 비치환된 방향족 헤테로시클릴 기에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하며, 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 방향족 헤테로시클릴 기는 2 내지 24개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 탄소 이외의 원자를 갖는 것을 지칭한다.

이러한 기술 분야에서 이해되는 바와 같이, 상술된 기의 특정 정도의 치환이 존재할 수 있다. 이에 따라, 명시적으로 기술되는 경우에, 본 발명의 임의의 기에서 치환이 존재할 수 있다. 본 발명의 기에서 치환된 기에 대한 본 문헌에서의 참고문헌은, 특정된 라디칼이 하나 이상의 치환에 의해 이용 가능한 하나 이상의 위치에서, 바람직하게, 1, 2 또는 3개의 위치에서, 더욱 바람직하게, 1 또는 2개의 위치에서, 여전히 더욱 바람직하게, 1개의 위치에서 치환될 수 있다는 것을 명시한다. 이러한 치환체는 예를 들어, 그리고 비제한적으로, 알킬 C₁-C₄; 하이드록실; 알콕실 C₁-C₄; 아미노; 아미노알킬 C₁-C₄; 카보닐옥실 C₁-C₄; 옥시카보닐 C₁-C₄; 할로겐, 예를 들어, 플루오라이드, 염소, 브롬, 및 요오드; 시아노; 니트로; 아지드; 알킬설포닐 C₁-C₄; 티올; 알킬 티오 C₁-C₄; 아릴옥시, 예를 들어, 페녹실; -NR_b(C=NR_b)NR_bR_c를 포함하며, 여기서, R_b 및 R_c는 독립적으로, H, 알킬 C₁-C₄, 알케닐 C₂-C₄, 알키닐 C₂-C₄, 사이클로알킬 C₃-C₁₀, 아릴 C₆-C₁₈, 아르알킬 C₇-C₁₇, 3원 내지 10원의 헤테로시클릴 또는 아미노 기의 보호기에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 화합물

본 발명의 제1 양태는 하기 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서,

R₁-W_m-X_n-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-R₂ (I) (SEQ ID NO.25)

AA₁이 Gln, Glu, Asp 및 Asn에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;

AA₂가 Glu, Gln 및 Asp에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;

AA₃이 Met, Ile 및 Leu에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;

AA₄가 Arg, Lys 및 Orn에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;

AA₅가 Met, Leu, Ile 및 Val에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;

AA₆이 Gln, Asn 및 Glu에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;

W, X, Y 및 Z가 각각 독립적으로 아미노산이며;

m, n, p 및 q가 각각 독립적으로 0 또는 1이며;

R₁이 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유도된 폴리머, 치환되거나 비치환된 비-환형 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리시클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬 및 R₅-CO-에 의해 형성된 군으로부터 선택되며; 여기서, R₅는 H, 치환되거나 비치환된 비-환형 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리시클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;

R₂가 -NR₃R₄, -OR₃ 및 -SR₃에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, 여기서, R₃ 및 R₄는 독립적으로 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유도된 폴리머, 치환되거나 비치환된 비-환형 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리시클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 아르알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;

R₁ 또는 R₂는 α-아미노산이 아니며,

단, 화합물은 Ac-Asn-Glu-Met-Arg-Met-Gln-OH, Ac-Gln-Glu-Met-Arg-Leu-Gln-OH, 또는 Palm-Gln-Glu-Met-Arg-Met-Asn-OH가 아닌 것을 특징으로 하는, 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

기 R₁ 및 R₂는 펩티드 서열의 아미노-말단(N-말단) 및 카복시-말단(C-말단) 단부에 각각 결합된다.

R₁은 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유도된 폴리머 및 R₅-CO-에 의해 형성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기서, R₅는 치환되거나 비치환된 알킬 라디칼 C₁-C₂₄, 치환되거나 비치환된 알케닐 C₂-C₂₄, 치환되거나 비치환된 알키닐 C₂-C₂₄, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 C₃-C₂₄, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐 C₅-C₂₄, 치환되거나 비치환된 사이클로알키닐 C₈-C₂₄, 치환되거나 비치환된 아릴 C₆-C₃₀, 치환되거나 비치환된 아르알킬 C₇-C₂₄, 3원 내지 10원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴 고리, 및 2개 내지 24개의 탄소 원자 및 1개 내지 3개의 탄소 이외의 원자 및 1개 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 사슬의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, R₅-CO-는 α-아미노산이 아니다. 일 구체예에서, R₁은 H, 200 내지 35000 달톤의 분자량으로 갖는 폴리에틸렌 글리콜로부터 유도된 폴리머, 아세틸, 3차-부타노일, 프레닐, 헥사노일, 2-메틸헥사노일, 사이클로헥산 카복실, 옥타노일, 데카노일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 올레오일 및 리놀레오일에 의해 형성된 군으로부터 선택된다. 일 구체예에서, R₁은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일이거나, R₁은 아세틸 또는 팔미토일이다.

R₂는 -NR₃R₄, -OR₃, -SR₃에 의해 형성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기서, R₃ 및 R₄는 독립적으로, H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유도된 폴리머, 치환되거나 비치환된 알킬 C₁-C₂₄, 치환되거나 비치환된 알케닐 C₂-C₂₄, 치환되거나 비치환된 알키닐 C₂-C₂₄, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 C₃-C₂₄, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐 C₅-C₂₄, 치환되거나 비치환된 사이클로알키닐 C₈-C₂₄, 치환되거나 비치환된 아릴 C₆-C₃₀, 치환되거나 비치환된 아르알킬 C₇-C₂₄, 3원 내지 10원의 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴 고리, 및 2개 내지 24개의 탄소 원자 및 1개 내지 3개의 탄소 이외의 원자의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬(여기서, 알킬 사슬은 1개 내지 6개의 탄소 원자임)에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, -NR₃R₄는 α-아미노산이 아니다. 임의적으로, R₃ 및 R₄는 포화되거나 불포화된 탄소-탄소 결합에 의해 결합되어, 질소 원자를 갖는 사이클을 형성할 수 있다. 일 구체예에서, R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃이다. 일 구체예에서, R₃ 및 R₄는 독립적으로, H, 200 내지 35000 달톤의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로부터 유도된 폴리머, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실에 의해 형성된 군으로부터 선택되거나, R₃은 H이며, R₄는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실에 의해 형성된 군으로부터 선택된다. 일 구체예에 따르면, R₂는 OH 및 -NH₂로부터 선택된다.

본 발명의 다른 구체예에 따르면, R₁은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 및 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, 바람직하게, R₁은 H, 아세틸, 미리스토일 및 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, R₂는 -OH, -NH₂ 및 -NHR₃에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, 여기서, R₃은 C₆ 내지 C₁₈ 알킬 기이며, 바람직하게, R₂는 -OH, -NH₂, 및 -NHR₃에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, 여기서, R₃은 C₆ 또는 C₁₆ 알킬 기이다. 일 구체예에서, R₁은 H, 아세틸, 미리스토일 및 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, R₂는 -OH, -NH₂, 및 -NHC₆H₁₃에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.

다른 특정 구체예에 따르면, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유도된 폴리머의 가장 바람직한 구조는 기 (-CH₂-CH₂-O)_r-H(여기서, r은 4 내지 795로 이루어진 수임), 및 하기 기이다:

상기 식에서, s는 1 내지 125로 이루어진 수이다.

본 발명의 다른 구체예에 따르면, m, n, p 및 q는 0이다. 일 구체예에서, m, n, p 및 o의 합은 1 또는 2이다.

본 발명의 제1 양태의 일 구체예에서,

(i) AA₁은 Gln이며, AA₂는 Glu이며, AA₃은 Met이며, AA₄는 Arg이며, AA₅는 Met이며, 및 AA₆은 Gln이거나,

(ii) AA₁은 Gln이며, AA₂는 Glu이며, AA₃은 Met이며, AA₄는 Arg이며, AA₅는 Met이며, AA₆은 Gln이며, AA₁, AA₂, AA₃, AA₄, AA₅ 및 AA₆ 중 1 내지 3개가 대체되며, 단,

AA₁이 대체될 때, 이는 Glu, Asp 및 Asn에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체되며;

AA₂가 대체될 때, 이는 Gln 및 Asp에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체되며;

AA₃이 대체될 때, 이는 Ile 및 Leu에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체되며;

AA₄가 대체될 때, 이는 Lys 및 Orn에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체되며;

AA₅가 대체될 때, 이는 Leu, Ile 및 Val에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체되며;

AA₆이 대체될 때, 이는 Asn 및 Glu에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체된다.

이에 따라, 본 발명의 이러한 구체예에서, -W_m-X_n-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-는 6개 내지 8개의 아미노산의 서열을 나타내며, 여기서, -AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-은 -Gln-Glu-Met-Arg-Met-Gln-이며, 여기서, 아미노산 AA₁ 내지 AA₆ 중 최대 3개(즉, 0 내지 3개)가 대체된다.

본 발명의 제1 양태의 일 구체예에서,

AA₁은 Gln이며, AA₂는 Glu이며, AA₃은 Met이며, AA₄는 Arg이며, AA₅는 Met이며, AA₆은 Gln이며, AA₁, AA₂, AA₃, AA₄, AA₅ 및 AA₆ 중 3개는 대체되며, 단,

AA₁이 대체될 때, 이는 Glu, Asp 및 Asn에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체되며;

AA₂가 대체될 때, 이는 Gln 및 Asp에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체되며;

AA₃이 대체될 때, 이는 Ile 및 Leu에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체되며;

AA₄가 대체될 때, 이는 Lys 및 Orn에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체되며;

AA₅가 대체될 때, 이는 Leu, Ile 및 Val에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체되며;

AA₆이 대체될 때, 이는 Asn 및 Glu에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체된다.

이에 따라, 본 발명의 이러한 구체예에서, -W_m-X_n-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-는 6개 내지 8개의 아미노산의 서열을 나타내며, 여기서, -AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-은 -Gln-Glu-Met-Arg-Met-Gln-이며, 여기서, 아미노산 AA₁ 내지 AA₆ 중 3개는 대체된다. 일 구체예에서, AA₁, AA₃, 및 AA₅가 대체된다. 일 구체예에서, AA₁은 Asn에 의해 대체되며, AA₃은 Ile에 의해 대체되며, AA₅는 Val에 의해 대체된다. 일 구체예에서, AA₂, AA₄, 및 AA₆이 대체된다. 일 구체예에서, AA₂는 Asp에 의해 대체되며, AA₄는 Lys에 의해 대체되며, AA₆은 Asn에 의해 대체된다.

본 발명의 제1 양태의 일 구체예에서,

AA₁은 Gln이며, AA₂는 Glu이며, AA₃은 Met이며, AA₄는 Arg이며, AA₅는 Met이며, AA₆은 Gln이며, AA₁, AA₂, AA₃, AA₄, AA₅ 및 AA₆ 중 2개가 대체되며, 단,

AA₁이 대체될 대, 이는 Glu, Asp 및 Asn에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체되며;

AA₂가 대체될 때, 이는 Gln 및 Asp에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체되며;

AA₃이 대체될 때, 이는 Ile 및 Leu에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체되며;

AA₄가 대체될 때, 이는 Lys 및 Orn에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체되며;

AA₅가 대체될 때, 이는 Leu, Ile 및 Val에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체되며;

AA₆이 대체될 때, 이는 Asn 및 Glu에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체된다.

이에 따라, 본 발명의 이러한 구체예에서, -W_m-X_n-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-는 6개 내지 8개의 아미노산의 서열을 나타내며, 여기서, -AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-은 -Gln-Glu-Met-Arg-Met-Gln-이며, 여기서, 아미노산 AA₁ 내지 AA₆ 중 2개가 대체된다. 일 구체예에서, AA₁ 및 AA₂가 대체된다. 일 구체예에서, AA₁ 및 AA₂가 대체되며, 단, AA₁은 Glu 및 Asp에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체되며, AA₂는 Gln에 의해 대체된다. 일 구체예에서, AA₄ 및 AA₅가 대체된다. 일 구체예에서, AA₄는 Lys에 의해 대체되며, AA₅는 Leu에 의해 대체된다.

본 발명의 제1 양태의 일 구체예에서,

AA₁은 Gln이며, AA₂는 Glu이며, AA₃은 Met이며, AA₄는 Arg이며, AA₅는 Met이며, AA₆은 Gln이며, AA₁, AA₂, AA₃, AA₄, AA₅ 및 AA₆ 중 하나는 대체되며, 단,

AA₁이 대체될 때, 이는 Glu, Asp 및 Asn에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체되며;

AA₂가 대체될 때, 이는 Gln 및 Asp에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체되며;

AA₃이 대체될 때, 이는 Ile 및 Leu에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체되며;

AA₄가 대체될 때, 이는 Lys 및 Orn에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체되며;

AA₅가 대체될 때, 이는 Leu, Ile 및 Val에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체되며;

AA₆이 대체될 때, 이는 Asn 및 Glu에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체된다.

이에 따라, 본 발명의 이러한 구체예에서, -W_m-X_n-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-는 6개 내지 8개의 아미노산의 서열을 나타내며, 여기서, -AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-은 -Gln-Glu-Met-Arg-Met-Gln-이며, 여기서, 아미노산 AA₁ 내지 AA₆ 중 하나가 대체된다. 일 구체예에서, AA₁이 대체된다. 일 구체예에서, AA₂가 대체된다. 일 구체예에서, AA₃이 대체된다. 일 구체예에서, AA₄가 대체된다. 일 구체예에서, AA₅가 대체된다.

본 발명의 제1 양태의 일 구체예에서, AA₁은 Asn가 아니고/거나, AA₅는 Leu가 아니고/거나, AA₆은 Asn이 아니다.

본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 이들의 혼합물 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염은 표 2에 개략된 서열들의 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 함유한 것을 포함하며, 여기서, 이의 서열 식별자가 상세히 나타낸다.

표 2

본 발명의 화합물은 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있으며, 예를 들어, 이러한 것을 포함하는 아미노산은 배열 L, D를 가질 수 있거나, 서로 독립적으로 라세믹일 수 있다. 이에 따라, 비대칭 탄소의 수에 따라 그리고 이성질체 또는 이성질체 혼합물이 존재함에 따라, 이성질체 혼합물뿐만 아니라 라세믹 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물, 또는 순수한 부분입체이성질체 또는 거울상 이성질체를 얻는 것이 가능하다. 본 발명의 화합물의 바람직한 구조는 순수한 이성질체, 즉, 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체이다.

예를 들어, AA₄가 -Lys-일 수 있다는 것이 기술될 때, AA₄가 -L-Lys-, -D-Lys- 또는 라세믹 또는 비-라세믹인 둘 모두의 혼합물로부터 선택된다는 것으로 이해된다. 이러한 문헌에 기술된 제조 절차는 당업자가 올바른 배열을 갖는 아미노산을 선택함으로써 본 발명의 화합물의 입체이성질체들 각각을 얻을 수 있게 한다.

본 발명의 문맥에서, 용어 "아미노산"은 이러한 것이 천연이든지 아니든지 간에, 유전자 코드에 의해 엔코딩된 아미노산뿐만 아니라 비-엔코딩된 아미노산을 포함한다. 비-엔코딩된 아미노산의 예에는 비제한적으로, 다른 것들 중에서, 시트룰린, 오르니틴, 사르코신, 데스모신, 노르발린, 4-아미노부티르산, 2-아미노부티르산, 2-아미노이소부티르산, 6-아미노헥산산, 1-나프틸알라닌, 2-나프틸알라닌, 2-아미노벤조산, 4-아미노벤조산, 4-클로로페닐알라닌, 2,3-디아미노프로피온산, 2,4-디아미노부티르산, 시클로세린, 카르니틴, 시스틴, 페니실아민, 피로글루탐산, 티에닐알라닌, 하이드록시프롤린, 알로-이소류신, 알로-트레오닌, 이소니페코트산, 이소세린, 페닐글리신, 스타틴, β-알라닌, 노르류신, N-메틸 아미노산, α-아미노산 및 β-아미노산뿐만 아니라 이들의 유도체가 있다. 비-천연 아미노산의 리스트는 논문["Unusual amino acids in peptide synthesis", D.C . Roberts 및 F. Vellaccio, The peptides, Vol. 5 (1983), Chapter VI, Gross E. and Meienhofer J., Eds ., Academic Press, New York, USA] 또는 이 분야에서 전문화된 회사의 상업 카탈로그에서 발견될 수 있다.

본 발명의 문맥에서, n, m, p 또는 q가 0이 아닌 경우, W, X, Y 및/또는 Z의 특성은 본 발명의 화합물의 활성을 방해하는 것이 아니라, 이는 이들에 영향을 주지 않음이 명백히 이해된다. 일 구체예에서, W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로, Pro, Val, Ser, Tyr 및 Thr에 의해 형성된 군으로부터 선택된다. 일 구체예에서, W 및 X는 독립적으로, Pro, Val 및 Ser에 의해 형성된 군으로부터 선택된다. 일 구체예에서, Y 및 Z는 독립적으로, Val, Tyr 및 Thr에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.

본 발명내에 제공되는 화합물의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염은 또한 본 발명의 분야 내에서 확인된다. 용어 "미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염"은 동물 및 더욱 상세하게 인간에서 이의 사용을 위해 인정된 염을 의미하고, 염기 부가염, 이러한 것이 무기물인 경우, 예를 들어, 그리고 비제한적으로, 다른 것들 중에서 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 망간, 구리, 아연 또는 알루미늄, 또는 이러한 것이 유기물인 경우, 예를 들어, 그리고 비제한적으로, 다른 것들 중에서 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 아르기닌, 라이신, 히스티딘 또는 피페라진, 또는 산 부가염, 이러한 것이 유기물인 경우, 예를 들어, 그리고 비제한적으로, 다른 것들 중에서, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말로네이트, 말레에이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 벤조에이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 숙시네이트, 올레에이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 파모에이트, 또는 글루코네이트, 또는 무기물인 경우에, 예를 들어, 그리고 비제한적으로, 다른 것들 중에서, 클로라이드, 설페이트, 보레이트 또는 카보네이트를 형성하기 위해 사용되는 염을 포함한다. 염이 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 경우에, 염의 특성은 중요하지 않다. 본 발명의 화합물의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염은 종래 기술에서 널리 공지된, 통상적인 방법에 의해 얻어질 수 있다[Berge S.M. et al, "Pharmaceutical Salts", (1977), J. Pharm. Sci, 66, 1-19].

본 발명의 화합물의 제조 절차

본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염의 합성은 종래 기술에 공지된 통상적인 방법에 따라, 예를 들어, 고체 상 펩티드 합성 방법[Stewart J.M. and Young J.D., "Solid phase peptide Synthesis, 2nd edition", (1984), Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois; Bodanzsky M. and Bodanzsky A., "The practice of peptide Synthesis", (1994), Springer Verlag, Berlin; Lloyd-Williams P. et al, "Chemical Approaches to the Synthesis of peptides and Proteins", (1997), CRC, Boca Raton , FL, USA], 용액 중 합성, 효소 합성[ Kullmann W. " Proteases as catalysts for enzymic syntheses of opioid peptides", (1980), J. Biol . Chem ., 255(17), 8234-8238] 또는 이들의 임의의 조합을 이용하여 수행될 수 있다. 화합물은 또한 변형되거나 변형되지 않은 박테리아 균주의 발효, 요망되는 서열을 생성시키는 목적을 갖는 유전 공학, 또는 적어도 요망되는 서열을 함유하는 펩티드 단편을 유리시키는 동물 또는 식물 기원, 바람직하게 식물을 이용한 단백질의 조절된 가수분해에 의해 수득될 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 화합물(I), 이의 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 수득하는 방법은 하기 단계를 포함한다:

- 보호된 N-말단 단부 및 자유로운 C-말단 단부를 갖는 아미노산과 자유로운 N-말단 단부 및 보호되거나 고체 지지체에 결합된 C-말단 단부를 갖는 아미노산의 커플링 단계;

- N-말단 단부의 보호기의 제거 단계;

- 요망되는 펩티드 서열이 수득될 때까지 커플링 순서 및 N-말단 단부의 보호기의 제거의 반복 단계;

- C-말단 단부의 보호기의 제거 또는 고체 지지체의 절단 단계.

바람직하게, C-말단 단부는 고체 지지체에 결합되고, 상기 공정은 고체 상으로 수행되고, 따라서, 보호된 N-말단 단부 및 자유로운 C-말단 단부를 갖는 아미노산과 자유로운 N-말단 단부 및 폴리머 지지체에 결합된 C-말단 단부를 갖는 아미노산의 커플링; N-말단 단부의 보호기의 제거; 및 요망되는 길이의 화합물을 이에 따라 수득하는데 필요한 만큼 많은 횟수로 상기 순서의 반복 후, 최종적으로 본래의 폴리머 지지체로부터 합성된 화합물의 분해를 포함한다.

아미노산의 측쇄의 작용기는 편리하게는 합성 전체에 걸쳐 일시적 또는 영구적 보호기로 보호된 채로 유지되며, 폴리머 지지체로부터 펩티드의 절단 공정과 동시에 또는 직교하여 보호되지 않을 수 있다.

대안적으로, 고체 상 합성은 펩티드와 폴리머 지지체 또는 폴리머 지지체에 사전에 결합된 아미노산의 펩티드를 커플링시키는 수렴성 전략을 이용하여 수행될 수 있다. 수렴성 합성 전략은 당업자에 의해 널리 공지되어 있고, 문헌[Lloyd-Williams P. et al., "Convergent Solid-Phase peptide Synthesis", (1993), Tetrahedron, 49(48), 11065-11133]에 기재되어 있다.

상기 공정은 종래 분야에 공지된 표준 절차 및 조건을 이용하여 무작위 순서(indiscriminant order)의 N-말단 및 C-말단 단부의 탈보호 및/또는 폴리머 지지체로부터 펩티드의 절단의 추가 단계를 포함할 수 있고, 이후 이들 말단의 작용기가 변형될 수 있다. N-말단 및 C-말단 단부의 임의의 변형은 폴리머 지지체에 고정된 화학식 (I)의 펩티드를 이용하여 수행될 수 있거나, 펩티드가 폴리머 지지체로부터 분리된 후에 수행될 수 있다.

임의적으로, R₁은 적절한 염기 및 용매의 존재하에서 친핵성 치환 반응을 통한 본 발명의 화합물의 N-말단 단부와 R₁이 상기 언급된 의미를 갖고, X가 이탈기, 예를 들어, 비제한적인 예로, 특히 토실기, 메실기 및 할로겐기인 R₁-X 화합물의 반응에 의해 도입될 수 있고; 여기서, N-C 결합 형성과 관련되지 않은 작용기를 갖는 단편은 일시적 또는 영구적 보호기로 적합하게 보호된다.

임의적으로 및/또는 추가로, R₂ 라디칼은 적절한 용매 및 염기, 예를 들어, 특히 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA) 또는 트리에틸아민 또는 첨가제, 예를 들어, 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 1-하이드록시아자벤조트리아졸(HOAt) 및 탈수제, 예를 들어, 카르보디이미드, 우로늄 염, 포스포늄 염 또는 아미디늄 염의 존재하에서 R₂가 -OR₃, -NR₃R₄ 또는 -SR₃인 화합물 HR₂와 R₂가 -OH인 화학식 (I)의 펩티드에 해당하는 상보적 단편의 반응에 의하거나, 아실 할라이드와, 예를 들어, 티오닐 클로라이드의 사전 형성, 및 이에 따라 일반 화학식 (I)의 본 발명에 따른 펩티드를 수득함으로써 도입될 수 있고, 여기서 N-C 결합 형성과 관련되지 않은 작용기를 갖는 단편은 일시적 또는 영구적 보호기로 적합하게 보호되거나, 대안적으로, 다른 R₂ 라디칼은 폴리머 캐리어로부터 펩티드 절단 방법으로의 동시 혼입에 의해 도입될 수 있다.

당업자는 C-말단 및 N-말단 단부의 탈보호/분해 단계 및 이들의 이후의 유도체화는 종래 기술에 공지된 방법에 따라 다양한 순서로 수행될 수 있음을 용이하게 이해할 것이다.

용어 "보호기"는 유기 작용기를 차단하고, 조절된 조건에서 제거할 수 있는 기를 나타낸다. 보호기, 이의 상대 반응성 및 이들이 비활성인 채로 유지되는 조건은 당업자에게 공지되어 있다.

아미노산에 대한 대표적 보호기의 예는 특히 아미드, 예를 들어, 아미드 아세테이트, 아미드 벤조에이트, 아미드 피발레이트; 카르바메이트, 예를 들어, 벤질옥시카보닐(Cbz 또는 Z), 2-클로로벤질(CIZ), 파라-니트로벤질옥시카보닐(pNZ), 3차-부틸옥시카보닐(Boc), 2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐(Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸옥시카보닐(Teoc), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc) 또는 알릴옥시카보닐(Alloc), 트리틸(Trt), 메톡시트리틸(Mtt), 2,4-디니트로페닐(Dnp), N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥스-1-일리덴)에틸(Dde), 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소-사이클로헥실리덴)-3-메틸부틸(ivDde), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에톡시카보닐(Adpoc); 바람직하게, Boc 또는 Fmoc이다.

카복실기에 대한 대표적 보호기의 예는 에스테르, 예를 들어, 특히 3차-부틸 에스테르(tBu), 알릴 에스테르(All), 트리페닐메틸 에스테르(Trt 에스테르), 사이클로헥실 에스테르(cHx), 벤질 에스테르(Bzl), 오르토-니트로벤질 에스테르, 파라-니트로벤질 에스테르, 파라-메톡시벤질 에스테르, 트리메틸실릴에틸 에스테르, 2-페닐이소프로필 에스테르, 플루오레닐메틸 에스테르(Fm), 4-(N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴)-3-메틸부틸]아미노)벤질 에스테르(Dmab)이며; 본 발명의 바람직한 보호기는 All, tBu, cHex, Bzl 및 Trt 에스테르이다.

삼작용성 아미노산의 측쇄는 N-말단 및 C-말단 단부의 보호기에 직교하는 일시적 또는 영구적 보호기를 이용하여 합성 공정 동안 보호될 수 있다.

티로신 측쇄의 하이드록실 기는 다른 것들 중에서 2-브로모벤질옥시카보닐 기(2-BrZ), tBu, All, Bzl 또는 2,6-디클로로벤질(2,6-디ClZ)로 보호될 수 있다. 세린 측쇄는 tBu, Bzl, Trt 및 Ac에 의해 형성된 군으로부터 선택된 보호기에 의해 보호된다. 히스티딘 측쇄는 Tos, Dnp, 메틸(Me), Boc, 벤질옥시메틸(Bom), Bzl, Fmoc, Mts, Trt 및 Mtt에 의해 형성된 군으로부터 선택된 보호기에 의해 보호될 수 있다. 글루타민 및 아스파라긴 측쇄의 아미드 기는 Trt 기 또는 잔틸 기(Xan)에 의해 보호될 수 있거나, 보호되지 않은 상태로 사용될 수 있다. 아스파르트산 측쇄의 카복실 기의 보호를 위하여, 에스테르, 예를 들어, 다른 것들 중에서, tBu 에스테르, All 에스테르, 트리페닐메틸 에스테르(Trt 에스테르), cHx 에스테르, Bzl 에스테르, 오르쏘-니트로벤질 에스테르, 파라-니트로벤질 에스테르, 파라-메톡시벤질 에스테르, 트리메틸실릴에틸 에스테르, 2-페닐이소프로필 에스테르, Fm 에스테르 또는 Dmab 에스테르가 사용될 수 있다. 라이신 측쇄의 아미노 기의 보호를 위하여, 아미드, 예를 들어, 다른 것들 중에서, 아미드 아세테이트, 아미드 벤조에이트, 아미드 피발레이트; 카바메이트, 예를 들어, Cbz 또는 Z, ClZ, pNZ, Boc, Troc, Teoc, Fmoc 또는 Alloc, Trt, Mtt, Dnp, Dde, ivDde, Adpoc가 사용될 수 있다.

바람직한 구체예에서, 사용되는 보호기 전략은 아미노 기가 Boc에 의해 보호되고 카복실 기가 Bzl, cHx 또는 All 에스테르에 의해 보호되고 티로신 측쇄가 2-BrZ 또는 Bzl에 의해 보호되고 세린 측쇄가 Bzl 기에 의해 보호되고 히스티딘 측쇄가 Tos 또는 Bom 기에 의해 보호되고 글루탐산 측쇄가 Bzl, cHx 또는 All에 의해 보호되고 글루타민 및 아스파라긴이 이의 측쇄에서 보호되지 않은 채로 사용되고 라이신 측쇄가 ClZ, Fmoc 또는 Alloc에 의해 보호되는 전략이다.

다른 바람직한 구체예에서, 사용되는 보호기 전략은 아미노 기가 Fmoc에 의해 보호되고 카복실 기가 tBu, All 또는 Trt 에스테르에 의해 보호되고 티로신 측쇄가 tBu에 의해 보호되고 세린 측쇄가 tBu 기에 의해 보호되고 히스티딘 측쇄가 Trt 또는 Mtt 기에 의해 보호되고 글루탐산 측쇄가 tBu 또는 All에 의해 보호되고 글루탐산 및 아스파라긴이 이의 측쇄에서 Trt 기에 의해 보호된 상태로 사용되고 라이신 측쇄가 Boc, Trt 또는 Alloc에 의해 보호되는 전략이다.

이러한 및 다른 보호기, 이의 도입 및 제거의 예는 문헌[Atherton B. and Sheppard R.C ., "Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach", (1989), IRL Oxford University Press]에서 발견될 수 있다. 용어 "보호기"는 또한 고체 상 합성에서 사용되는 폴리머 지지체를 포함한다.

합성이 고체 상에서 전체적 또는 부분적으로 발생하는 경우, 본 발명의 공정에서 사용되는 가능한 고체 지지체는 폴리스티렌 지지체, 폴리스티렌에 이식된 폴리에틸렌 글리콜 및 유사한 것들, 예를 들어, 비제한적으로, p-메틸벤즈하이드릴아민 수지(MBHA)[Matsueda G.R. et al., "A p-methylbenzhydrylamine resin for improved solid-phase synthesis of peptide amides", (1981), Peptides, 2, 45-50], 2-클로로트리틸 수지[ Barlos K. et al., " Darstellung geschdtzter Peptid -Fragmente unter Einsatz substituierter Triphenylmethyl-Harze", (1989), Tetrahedron Lett., 30, 3943-3946; Barlos K. et al., "Veresterung von partiell geschutzten Peptid-Fragmenten mit Harzen. Einsatz von 2-Chlorotritylchlorid zur Synthese von Leu1-Gastrin I", (1989), Tetrahedron Lett., 30, 3947-3951], TentaGel 수지(Rapp Polymere GmbH), ChemMatrix 수지(Matrix Innovation, Inc) 및 5-(4-아미노메틸-3,5-디메톡시페녹시) 발레르산(PAL)과 같은 불안정한 링커를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 유사한 것들[Albericio F. et al., "Preparation and application of the 5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl) aminomethyl-3,5-dimethoxy-phenoxy)valeric acid (PAL) handle for the solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions", (1990), J. Org. Chem., 55, 3730-3743], 2-[4-아미노메틸-(2,4-디메톡시페닐)] 페녹시아세트산(AM)[Rink H., "Solid-phase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy-diphenyl-methylester resin", (1987), Tetrahedron Lett, 28, 3787-3790], Wang[Wang S.S., "p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments", (1973), J.Am. Chem. Soc, 95, 1328-1333] 및 폴리머 지지체로부터 화합물의 동시 탈보호 및 분해를 가능케 하는 유사한 것들을 포함한다.

본 발명의 미용적 또는 약학적 조성물

본 발명의 화합물은 이의 적용을 위해 포유동물의 신체 내, 바람직하게 인간의 신체 내에서 화합물과 작용 부위 사이에 접촉을 야기시키는 임의의 수단에 의해 상기 펩티드를 함유하는 조성물의 형태로 투여될 수 있다.

이에 따라, 본 발명의 제2 양태는 적어도 하나의 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염과 함께 적어도 하나의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 애쥬번트 또는 부형제를 포함하는 미용적 또는 약학적 조성물이다. 이들 조성물은 당업자에게 공지된 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다["Harry's Cosmeticology", Seventh edition, (1982), Wilkinson J.B., Moore R.J., ed. Longman House, Essex, GB].

본 발명의 화합물은 이의 아미노산 서열의 특성 또는 N-말단 및/또는 C-말단 단부에서의 임의의 가능한 변형에 따라 물에서 가변적인 용해도를 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 수용액에 의해 조성물로 혼입될 수 있고, 물에서 가용성이 아닌 것은 미용적 또는 약학적으로 허용되는 통상적인 용매, 예를 들어, 비제한적인 예로, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 부틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이의 임의의 조합물에 용해될 수 있다.

투여되어야 하는 본 발명의 화합물의 미용적 또는 약학적 유효량, 뿐만 아니라 이들의 투여량은 환자의 연령, 상태, 치료되고/되거나 관리되는 질환, 장애 또는 질병의 특성 또는 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용되는 화합물의 특정 특성을 포함하는 다수의 요인에 좌우될 것이다.

"미용적 및 약학적 유효량"은 요망되는 효과를 제공하기 위한 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 비독성적이면서 충분한 양을 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명의 화합물은 요망되는 효과를 달성하기 위해 미용적 또는 약학적으로 효과적인 농도로 본 발명의 미용적 또는 약학적 조성물에서 사용되며, 예를 들어, 조성물의 총 중량에 대해 0.00000001%(중량 기준) 내지 20%(중량 기준); 0.000001%(중량 기준) 내지 15%(중량 기준), 0.00001%(중량 기준) 내지 10%(중량 기준); 또는 0.0001%(중량 기준) 내지 5%(중량 기준)의 양으로 사용된다.

일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염은 또한 미용적 또는 약학적 전달 시스템 및/또는 지속 방출 시스템으로 혼입될 수 있다.

용어 "전달 시스템"은 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 애쥬번트, 부형제 또는 담체에 관한 것이다. 이들 미용적 또는 약학적 담체는 액체, 예를 들어, 물, 오일 또는 계면활성제, 예를 들어, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것, 예를 들어, 비제한적인 예로, 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름, 캐스터유, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르, 에테르 설페이트, 설페이트, 베타인, 글리코시드, 말토시드, 지방 알코올, 노녹시놀, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트로스, 글리세롤, 디지토닌 및 유사한 것일 수 있다. 당업자는 본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 다양한 전달 시스템에서 사용될 수 있는 희석제, 애쥬번트 또는 부형제를 인지한다.

용어 "지속 방출"은 일정 기간 동안 상기 화합물의 점진적 방출을 제공하고, 바람직하게, 반드시 그러한 것은 아니지만, 일정 기간에 걸쳐 비교적 일정한 화합물 방출 수준을 갖는 화합물의 전달 시스템과 관련된 통상적 의미로 사용된다.

전달 또는 지속 방출 시스템의 예는, 비제한적인 예로, 활성소(active principle)의 더 큰 침투를 달성하고/하거나 이의 약동학 및 약역학 특성을 개선시키기 위해 첨가될 수 있는 리포솜, 혼합된 리포솜, 올레오솜, 니오솜(niosome), 에토솜(ethosome), 밀리입자, 마이크로입자, 나노입자 및 고체 지질 나노입자, 나노구조화된 지질 담체, 스폰지, 사이클로덱스트린, 소포, 마이셀, 계면활성제의 혼합된 마이셀, 계면활성제-인지질 혼합 마이셀, 밀리스피어(millisphere), 마이크로스피어(microsphere) 및 나노스피어(nanosphere), 리포스피어(liposphere), 밀리캡슐(millicapsule), 마이크로캡슐 및 나노캡슐, 뿐만 아니라 마이크로에멀젼 및 나노에멀젼을 포함한다. 바람직한 전달 또는 지속 방출 시스템은 리포솜, 계면활성제-인지질 혼합 마이셀, 마이크로에멀젼, 더욱 바람직하게 역 마이셀의 내부 구조를 갖는 유중수 마이크로에멀젼 및 마이크로에멀젼을 함유하는 나노캡슐이다.

지속 방출 시스템은 종래 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고, 이들을 함유하는 조성물은, 예를 들어, 접착 패치, 비-접착 패치, 밀폐 패치 및 미세전자 패치를 포함하는 국소 또는 경피 투여, 또는 전신 투여, 예를 들어, 비제한적인 예로, 경구 또는 비경구 경로, 예를 들어, 비내, 직장 또는 피하 이식 또는 주사, 또는 특정 신체 부분으로의 직접 이식 또는 주사에 의해 투여될 수 있고, 이는 바람직하게 본 발명의 화합물의 비교적 일정한 양을 방출해야 한다. 지속 방출 시스템에 함유된 화합물의 양은, 예를 들어, 조성물이 투여되어야 하는 부위, 본 발명의 화합물의 동역학 및 방출 지속기간, 뿐만 아니라 치료되고/되거나 관리되는 질환, 장애 및/또는 질병의 특성에 좌우될 것이다.

본 발명의 화합물은 또한 고체 유기 폴리머 또는 고체 무기 지지체, 예를 들어, 비제한적인 예로, 특히 탈크(talc), 벤토나이트, 실리카, 전분 또는 말토덱스트린에 흡착될 수 있다.

일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 조성물은 또한 피부와 직접 접촉되는 직물, 부직포 직물 및 의료 장치로 혼입될 수 있고, 이에 따라 직물, 부직포 직물 또는 의료 장치에 대한 결합 시스템의 생체내분해에 의해서나, 체내 수분, 피부의 pH 또는 체온으로 인한 신체와 이들 사이의 마찰에 의해서이든 간에 본 발명의 화합물을 방출할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 신체와 직접 접촉되는 의복을 제조하기 위해 사용되는 직물 및 부직포 직물로 혼입될 수 있다.

상기 기재된 전달 시스템 및/또는 지속 방출 시스템인 직물, 부직포 직물, 의복, 의료 장치 및 이들에 화합물을 고정시키기 위한 수단의 예는 문헌에서 발견될 수 있고, 이는 종래 분야에서 공지되어 있다[Schaab C.K (1986) HAPPI May 1986; Nelson G., "Application of microencapsulation in textiles", (2002), Int. J. Pharm., 242(1-2), 55-62; "Biofunctional Textiles and the Skin"(2006) Curr. Probl. Dermatol, v.33, Hipler U.C. and Eisner P., eds. S. Karger AG, Basel, Switzerland; Malcolm R.K. et ai, "Controlled release of a model antibacterial drug from a novel self-lubricating silicone biomaterial", J. Cont. Release, (2004), 97(2), 313-320]. 바람직한 직물, 부직포 직물, 의복 및 의료 장치는 붕대, 거즈, t-셔츠, 양말, 타이츠, 속옷, 거들, 장갑, 기저귀, 생리대, 드레싱, 침대보, 손수건, 접착 패치, 비-접착 패치, 밀폐 패치, 미세전자 패치 및/또는 안면 마스크이다.

본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 미용적 또는 약학적 조성물은 요망되는 투여 형태를 제형화시키는데 필요한 미용적 또는 약학적으로 허용되는 부형제를 임의로 포함하는 국소 또는 경피 적용의 다양한 유형의 조성물에서 사용될 수 있다.

국소 또는 경피 적용의 조성물은 임의의 고체, 액체 또는 반고체 제형, 예를 들어, 비제한적인 예로, 크림, 다중 에멀젼, 예를 들어, 비제한적인 예로, 물 에멀젼 중 오일 및/또는 실리콘, 유중수 및/또는 실리콘 에멀젼, 물/오일/물 또는 물/실리콘/물 유형 에멀젼 및 오일/물/오일 또는 실리콘/물/실리콘 유형 에멀젼, 무수 조성물, 수성 분산액, 오일, 밀크, 발삼, 포움, 로션, 젤, 크림 젤, 하이드로알코올 용액, 하이드로글리콜 용액, 하이드로젤, 리니멘트(liniment), 혈청(sera), 비누, 샴푸, 컨디셔너(conditioner), 세럼(serum), 다당류 필름, 연고, 무스(mousse), 포마드(pomade), 파우더, 막대, 연필 및 스프레이 또는 에어로졸(스프레이), 예를 들어, 리브-온(leave-on) 및 린스-오프(rinse-off) 제형으로 생성될 수 있다. 이들 국소 또는 경피 적용 제형은 당업자에게 공지된 기술을 이용하여 다양한 유형의 고체 부속물, 예를 들어, 비제한적인 예로, 붕대, 거즈, t-셔츠, 양말, 타이츠, 속옷, 거들, 장갑, 기저귀, 생리대, 드레싱, 침대보, 손수건, 접착 패치, 비-접착 패치, 밀폐 패치, 미세전자 패치 또는 안면 마스크로 혼입될 수 있거나, 이들은 특히 다양한 메이크-업 제품, 예를 들어, 메이크-업 파운데이션, 예를 들어, 액체 파운데이션 및 컴팩트 파운데이션, 메이크-업 제거 로션, 메이크-업 제거 밀크, 눈밑 컨실러(under-eye concealer), 아이 섀도우, 립스틱, 립 프로텍터(lip protector), 립 글로스 및 파우더로 혼입될 수 있다.

본 발명의 미용적 또는 약학적 조성물은 본 발명의 화합물의 경피 흡수를 증가시키는 작용제, 예를 들어, 비제한적인 예로, 특히 디메틸 설폭시드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 계면활성제, 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온), 알코올, 우레아, 에톡시디글리콜, 아세톤, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 미용적 또는 약학적 조성물은 본 발명의 펩티드의 더 큰 침투를 달성하기 위해 이온삼투요법, 소노포레시스, 전기천공, 미세전자 패치, 기계적 압력, 삼투압 구배, 폐쇄 치료, 미세주사 또는 압력에 의한 바늘이 없는 주사, 예를 들어, 산소 압력에 의한 주사, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 치료되는 국소 부위에 적용될 수 있다. 적용 부위는 치료 및/또는 관리되는 질환, 장애 및/또는 질병의 특성에 의해 결정될 것이다.

또한, 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 미용적 조성물은 경구 투여를 위한 다양한 유형의 제형, 바람직하게 경구 미용제 또는 약물의 형태, 예를 들어, 비제한적인 예로, 캡슐, 예를 들어, 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐, 경질 캡슐, 정제, 예를 들어, 당 코팅된 정제, 정제, 환약, 파우더, 과립, 츄잉 검, 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 다당류 필름, 젤리 또는 젤라틴, 및 당업자에 의해 공지된 임의의 다른 형태로 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 임의의 형태의 기능성 식품 또는 강화 식품, 예를 들어, 비제한적인 예로, 식이성 바(dietary bar) 또는 컴팩트 또는 비-컴팩트 파우더로 혼입될 수 있다. 이들 파우더는 물, 소다, 낙농 제품, 대두 유도체에 용해될 수 있거나, 식이성 바에 혼입될 수 있다. 본 발명의 화합물은 경구 조성물 또는 식품 보충제를 위한 통상적인 부형제 및 애쥬번트, 예를 들어, 비제한적인 예로, 식품 산업에서 통상적인 지방 성분, 수성 성분, 습윤제, 보존제, 텍스쳐링제, 착향제, 방향제, 항산화제 및 착색제와 함께 제형화될 수 있다.

일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 미용적 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 미용적 또는 약학적 조성물은 또한 국소 또는 경피 경로 뿐만 아니라, 임의의 다른 적절한 경로, 예를 들어, 경구 또는 비경구 경로에 의해 투여될 수 있고, 이들은 요망되는 투여 형태의 제형에 필요한 약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 것이다. 본 발명의 상황에서, 용어 "비경구"는 코, 귀, 안구, 직장, 요도, 질, 피하, 피내 경로, 혈관내 주사, 예를 들어, 정맥내, 근내, 안구내, 유리체내, 각막내, 척수내, 골수내, 두개내, 자궁경부내, 대뇌내, 수막내, 관절내, 간내, 흉곽내, 기관내, 수막강내 및 복막내, 및 임의의 또 다른 유사한 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 당업자는 본 발명의 화합물을 함유하는 미용적 또는 약학적 조성물이 투여될 수 있는 다양한 수단을 인지한다.

본 발명에 기술된 미용적 또는 약학적 조성물에 함유된 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 애주번트 중에는, 미용적 또는 약학적 조성물에서 일반적으로 사용되는 추가 구성성분, 예를 들어, 그리고 비제한적으로, 기타 DNA 보호제, 기타 DNA 복구제, 줄기 세포 보호제, 뉴런의 세포외유출을 억제하는 제제, 항콜린제, 근수축을 억제하는 제제, 노화방지제, 항-주름 제제, 발한억제제(antiperspirant agent), 항-염증제 및/또는 진통제, 항-가려움제, 진정제, 마취제, 아세틸콜린-수용체 응집의 억제제, 아세틸콜린에스테라제의 억제제, 피부 이완제, 멜라닌 합성 자극제 또는 억제제, 미백제 또는 탈색제, 전색소침착 제제(propigmenting agent), 자가-태닝제, NO-합성효소 억제제, 5α-환원효소 억제제, 리실- 및/또는 프롤릴 하이드록실라제 억제제, 항산화제, 자유 라디칼 스캐빈져 및/또는 대기오염에 대한 제제, 반응성 카보닐 종 스캐빈져, 항-당화 제제, 탈독소화제, 항히스타민 제제, 항바이러스 제제, 항기생충 제제, 유화제, 피부연화제, 유기 용매, 액체 분사제, 피부 컨디셔너, 습윤제, 수분을 보유하는 물질, 알파 하이드록시산, 베타 하이드록시 산, 보습제, 가수분해 표피 효소, 비타민, 아미노산, 단백질, 안료 또는 착색제, 염료, 생체폴리머, 젤화 폴리머, 증점제, 계면활성제, 연화제, 유화제, 결합제, 보존제, 눈밑 처진 살(bag)을 감소시키거나 치료할 수 있는 제제, 각질제거제(exfoliating agent), 각질용해제, 박리제(desquamating agent), 항미생물제, 항진균제, 정진균제, 살균제, 정균제, 진피 또는 표피 거대분자의 합성을 자극하는 제제 및/또는 진피 또는 표피 거대분자의 분해를 억제하거나 방지할 수 있는 제제, 콜라겐 합성-자극제, 엘라스틴 합성-자극제, 데코린(decorin) 합성-자극제, 라미닌 합성-자극제, 디펜신(defensin) 합성-자극제, 샤페론 합성-자극제, cAMP 합성-자극제, AQP-3 조절제, 아쿠아포린 합성-자극제, 아쿠아포린 패밀리의 단백질, 히알루론산 합성-자극제, 글리코사미노글리칸 합성-자극제, 피브로넥틴 합성-자극제, 시르투인(sirtuin) 합성-자극제, 시르투인-활성화제, 열 충격 단백질, 열 충격 단백질 합성-자극제, 지질 및 각질층의 성분, 세라마이드, 지방산의 합성을 자극하는 제제, 콜라겐 분해를 억제하는 제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제를 억제하는 제제, 엘라스틴 분해를 억제하는 제제, 세린 프로테아제 예를 들어, 칼리크레인, 엘라스타제 또는 카텝신을 억제하는 제제, 섬유아세포 증식을 자극하는 제제, 각질세포 증식을 자극하는 제제, 지방세포 증식을 자극하는 제제, 멜라닌세포 증식을 자극하는 제제, 각질세포 분화를 자극하는 제제, 지방세포 분화를 자극하거나 지연시키는 제제, 항과다각화증 제제, 면포용해 제제(comedolytic agent), 항-건선 제제, 안정제, 민감성 피부의 치료 및/또는 케어 제제, 퍼밍 제제(firming agent), 항-임신선 제제(anti-stretch mark agent), 결합제, 피지 생성을 조절하는 제제, 지질분해제 또는 지질분해를 자극하는 제제, 지방생성 제제, PGC-1α 발현을 조절하는 제제, PPARγ의 활성을 조절하는 제제, 지방세포의 트리글리세라이드 함량을 증가시키거나 감소시키는 제제, 항-셀룰라이트 제제, PAR-2 활성을 억제하는 제제, 치유를 자극하는 제제, 공동애주번트(coadjuvant) 치유 제제, 재상피화를 자극하는 제제, 공동애주번트 재상피화 제제, 시토카인 성장인자, 모세혈관 순환 및/또는 미세순환에 작용하는 제제, 혈관형성을 자극하는 제제, 혈관 투과성을 억제하는 제제, 정맥강화제, 세포 대사에 대해 작용하는 제제, 진피-표피 이음부를 개선시키는 제제, 모발 성장을 유도하는 제제, 모발 성장 억제 또는 지연 제제, 탈모를 지연시키는 제제, 보존제, 방향제, 화장품 및/또는 흡수제 및/또는 체취-차폐 데오도란트, 킬레이트제, 식물 추출물, 정유(essential oil), 해양생물 추출물, 생물공학 공정으로부터 수득되는 제제, 무기염, 세포 추출물, 자외선 A 및/또는 B 및/또는 적외선 A에 대해 활성인 선스크린 및 유기 또는 무기 광보호제 또는 이의 혼합물이나, 단, 이들은 조성물의 나머지 성분, 특히 본 발명의 화합물과 물리적 및 화학적으로 상용성이다. 더욱이, 이들 추가 성분의 특성은 본 발명의 화합물의 이점을 용납되지 않게 변경시키지 않아야 한다. 이들 추가 성분의 특성은 합성 또는 천연, 예를 들어, 식물 추출물일 수 있거나, 이는 생물공학 공정, 또는 합성 공정 및 생물공학 공정의 조합으로부터 유래될 수 있다. 추가 예는 문헌[CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook, 12th Edition (2008)]에서 찾아볼 수 있다. 본 발명의 상황에서, 생물공학적 공정은 유기체 내, 또는 이의 일부 내에서 활성 성분 또는 이의 일부를 생성시키는 임의의 공정인 것으로 이해된다.

특정 구체예에서, 주름방지제 및/또는 항노화제는 예를 들어, 그리고 비제한적으로, 비티스 비니페라(Vitis vinifera), 로사 카니나(Rosa canina), 쿠르쿠마 롱가(Curcuma longa), 테오브로마 카카오(Theobroma cacao), 진크고 빌로바(Ginkgo biloba), 레온토포듐 알피눔(Leontopodium alpinum) 또는 두날리엘라 살리나(Dunaliella salina)의 추출물 또는 가수분해된 추출물, Sederma/Croda에서 판매된 Matrixyl^®[INCI:팔미토일 펜타펩티드-4], Matrixyl^® 3000^®[INCI:팔미토일 테트라펩티드-7, 팔미토일 올리고펩티드], Matrixyl^® Synthe'6 [INCI:글리세린, 물, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 팔미토일 트리펩티드-38], Essenskin™[INCI:칼슘 하이드록시메티오닌], Renovage[INCI:테프레논], Resistem™[INCI:글로불라리아 코르디폴리아(Globularia Cordifolia) 발효물] 또는 Dermaxyl^®[INCI:팔미토일 올리고펩티드], Calmosensine [INCI: 부틸렌 글리콜, 아세틸 디펩티드-1 세틸 에스테르], Volulip [INCI: 세테아릴 에틸헥사노에이트, 소르비탄 이소스테아레이트, 포르툴라카 필로사 (Portulaca Pilosa) 추출물, 수크로스 코코에이트, 팔미토일 트리펩티드-38], Subliskin [INCI: 시노리조비움 멜릴로티 (Sinorhizobium Meliloti) 발효물, 세틸 하이드록시에틸 셀룰로스, 레시틴], Biopeptide CL [INCI: 팔미토일 올리고펩티드], Biopeptide EL [INCI: 팔미토일 올리고펩티드], Rigin [INCI: 팔미토일 테트라펩티드-3], Biobustyl [INCI: 글리세릴 폴리메타크릴레이트, 라넬라 (Rahnella)/콩 단백질 발효물, 팔미토일 올리고펩티드], Dynalift [INCI: 소듐 폴리스티렌 설포네이트, 소르구험 바이칼라 (Sorghum Bicolor) 줄기 쥬스, 글리세린], Idealift [INCI: 아세틸 디펩티드-1 세틸 에스테르], Siegesbeckia [INCI: 시에게스벡키아 오리엔탈스 (Siegesbeckia Orientales) 추출물], Ovaliss [INCI: 코코-글루코시드, 카프릴릴 글리콜, 알코올, 글라우신], Juvinity^TM [INCI: 게라닐게라니이소프로판올] 또는 Resistem^TM [제안된 INCI: 글로불라리아 코르디폴리아 (Globularia Cordifolia) 발효물], Pentapharm/DSM에서 시판되는 Vialox^® [INCI: 펜타펩티드-3], Syn^®-Ake^® [INCI: 디펩티드 디아미노부티로일 벤질아미드 디아세테이트], Syn^®-Coll [INCI: 팔미토일 트리펩티드-5], Phytaluronate [INCI: 로커스트 빈 (Locust Bean) (세라토니아 실리쿠아 (Ceratonia siliqua) 검], Preregen^® [INCI: 글리신 소자 (Glycine soja) (대두) 단백질, 옥시도 환원효소], Pepha-Nutrix [INCI: 천연 영양 인자], Pepha-Tight [INCI: 조류 추출물, 풀루란], Pentacare-NA [INCI: 가수분해된 밀 글루텐, 세라토니아 실리쿠아 (Ceratonia Siliqua) 검], Syn^®-Tacks [INCI: 글리세린, 팔미토일 디펩티드-5 디아미노부틸로일 하이드록시트레오닌, 팔미토일 디펩티드-6 디아미노하이드록시부티레이트], BeauActive MTP [INCI: 가수분해된 우유 단백질], Syn^®-TC [INCI: 테트라데실 아미노부티로일발릴아미노부티릭 우레아 트리플루오로아세테이트, 팔미토일 트리펩티드-5, 팔미토일 디펩티드-5 디아미노부티로일 하이드록시트레오닌], Syn^®-Hycan [INCI: 테트라데실 아미노부티로일발릴아미노부티릭 우레아 트리플루오로아세테이트], Syn^®-Glycan [INCI: 테트라데실 아미노부티로일발릴-아미노부티릭 우레아 트리플루오로아세테이트], Regu-Age [INCI: 가수분해된 쌀겨 단백질, 옥시도 환원효소, 글리신 소자 단백질], Pepha-Timp [INCI: 인간 올리고펩티드-20], Colhibin [INCI: 가수분해된 쌀 단백질], Elhibin [INCI: 글리신 소자 단백질, 디소듐 코코암포디아세테이트] 또는 All-Q^TM Plus [INCI: 유비퀴논, 토코페롤 아세테이트], Laboratoires Serobiologiques/Cognis/BASF에서 시판되는 Myoxinol^TM [INCI: 가수분해된 히비스쿠스 에스쿨렌투스 (Hibiscus esculentus) 추출물], Syniorage^TM [INCI: 아세틸 테트라펩티드-11], Dermican^TM [INCI: 아세틸 테트라펩티드-9], DN-AGE^® LS [INCI: 카시아 알라타 (Cassia alata) 잎 추출물], Hyalufix GL [INCI: 알피니아 갈란가 (Alpinia Galanga) 잎 추출물], Neurobiox [INCI: 아칠레아 밀레폴리움 (Achillea Millefolium) 추출물], Deliner [INCI: 제아 메이스 (Zea Mays) (옥수수) 커넬 추출물], Lys'lastine V [INCI: 퓨세다눔 그라베올렌스 (ucedanum Graveolens) (딜) 추출물], Extracellium [INCI: 가수분해된 감자 단백질], Proteasyl TP LS 8657 [INCI: 피숨 사티붐 (Pisum Sativum) 추출물], Flavagrum PEG [INCI: PEG-6 이소스테아레이트, 헤스페레틴 라우레이트], Micromerol [INCI: 피루스 말루스 (Pyrus Malus) 열매 추출물], Extracellium [INCI: 가수분해된 감자 단백질], Marine Filling Spheres [INCI: 펜타에리트리틸 테트라이소스테아레이트, 실리카 디메틸 실릴레이트, 소듐 콘드로이틴 설페이트, 아텔로콜라겐], Triactigen [INCI: 만니톨, 사이클로덱스트린, 효모 추출물, 디소듐 숙시네이트], Eterniskin [INCI: 그리폴라 프론도사 (Grifola Frondosa) 자실체 추출물, 말토덱스트린], Ascotide [INCI: 아스코르빌 포스페이트 숙시노일 펜타펩티드-12], Hyalurosmooth [INCI: 카시아 안구스티폴리아 (Cassia Angustifolia) 씨앗 폴리사카라이드], Indinyl [INCI: 카시아 안구스티폴리아 씨앗 폴리사카라이드], Arganyl [INCI: 아르가니아 스피노사 (Argania Spinosa) 잎 추출물], Sphingoceryl Veg [INCI: 피토-세라미드], Vit-A-Like [INCI: 비그나 아콘티폴리아 (Vigna Acontifolia) 씨앗 추출물], Peptiskin [INCI: 아르기닌/리신 폴리펩티드], Prodejine [INCI: 만니톨, 사이클로덱스트린, 효모 추출물, 디소듐 숙시네이트], Aqu'activ [INCI: 베헤닐 알코올, 글리세릴 올레에이트, 코카미드 MIPA, 칼슘 시트레이트], Elestan [INCI: 글리세린, 마닐카라 (Manilkara) 잎 추출물], Hibiscin HP [INCI: 히비스쿠스 에스쿨렌투스 (Hibiscus Esculentus) 씨앗 추출물] 또는 Litchiderm [INCI: 리치 치넨시스 페리카르프 (Litchi Chinensis Pericarp) 추출물], Exsymol에 의해 시판되는 Algisum C^®[INCI:메틸실라놀 만누로네이트] 또는 Hydroxyprolisilane CN^®[INCI:메틸실라놀 하이드록시프롤린 아스파르테이트], Lipotec/Lubrizol에서 시판되는 Argireline^®[INCI:아세틸 헥사펩티드-8], SNAP-7[INCI:아세틸 헵타펩티드-4], SNAP-8[INCI:아세틸 옥타펩티드-3], Leuphasyl^®[INCI:펜타펩티드-18], Inyline^®[INCI:아세틸 헥사펩티드-30], Aldenine^®[INCI:가수분해된 밀 단백질, 가수분해된 콩 단백질, 트리펩티드-1], Preventhelia^®[INCI:디아미노프로피오노일 트리펩티드-33], Decorinyl^®[INCI:트리펩티드-10 시트룰린], Decorinol^®[INCI:트리펩티드-9 시트룰린], Trylagen^®[INCI:슈도알테로모나스(Pseudoalteromonas) 발효 추출물, 가수분해된 밀 단백질, 가수분해된 콩 단백질, 트리펩티드-10 시트룰린, 트리펩티드-1], Eyeseryl^®[INCI:아세틸 테트라펩티드-5], Peptide AC29[INCI:아세틸 트리펩티드-30 시트룰린], Relistase^®[INCI:아세틸아르기닐트립토필 디페닐글리신], Thermostressine^®[INCI:아세틸 테트라펩티드-22], Lipochroman™[INCI:디메틸메톡시 크로마놀], Chromabright^®[INCI:디메틸메톡시 크로마닐 팔미테이트], Antarcticine^®[INCI:슈도알테로모나스 발효 추출물], dGlyage^®[INCI:리신 HCl, 레시틴, 트리펩티드-9 시트룰린], Vilastene^®[INCI:리신 HCl, 레시틴, 트리펩티드-10 시트룰린], Hyadisine^®[INCI:슈도알테로모나스 발효 추출물], Hyanify™[INCI: 사카라이드 아이소머레이트], Diffuporine^®[INCI:아세틸 헥사펩티드-37], Silusyne^®[INCI:대두(글리신 소야) 오일, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 이소헥사데칸, 소듐 히알루로네이트, 라우릴디모늄 하이드록시프로필 가수분해된 콩 단백질, 아세틸 헥사펩티드-39], Adifyline^®[INCI:아세틸 헥사펩티드-38], Delisens^TM[INCI: 아세틸 헥사펩티드-46] 또는 Telangyn^TM[INCI: 아세틸 테트라펩티드-40], Institut Europeen de Biologie Cellulaire/Unipex Innovations에서 시판되는 Kollaren^®[INCI: 트리펩티드-1, 덱스트란], Vincience/ISP/Ashland에서 시판되는 Collaxyl^® IS [INCI: 헥사펩티드-9], Laminixyl IS^TM [INCI: 헵타펩티드], Orsirtine^TM GL [INCI: 오리자 사티바 (Oryza sativa) (쌀) 추출물], D'Orientine^TM IS [INCI: 포에닉스 닥틸리페라 (Phoenix dactylifera) (데이트) 씨앗 추출물], Phytoquintescine^TM [INCI: 에인콘 (Einkorn) (트리티쿰 모노코쿰 (Triticum monococcum)) 추출물], Quintescine^TM IS [INCI: 디펩티드-4-4], Peptide Vinci 01 [INCI: 펜타-데카펩티드-1], Peptide Vinci 02^TM [INCI: 헥사펩티드-3], Aquarize IS^TM [INCI: 가수분해된 쌀 추출물], Lanablue [INCI: 조류 추출물], Ederline^TM [INCI: 피루스 말루스 (Pyrus Malus) (사과) 씨앗 추출물], Dynachondrine^TM ISR [INCI: 가수분해된 콩 단백질], Prolixir S20^TM [INCI: 다이머 트리펩티드-43], Phytocohesine^TM PSP [INCI: 소듐 베타-시토스테릴 설페이트, 베타-시토스테롤], Perenityl^TM IS [INCI: 피루스 콤무니스 (Pyrus Communis) (배) 씨앗 추출물], Caspaline 14^TM [INCI:헥사펩티드-42], Peptide Q10^TM [INCI:펜타펩티드-34 트리플루오로아세테이트], Survixyl IS^TM [INCI: 펜타펩티드-31], ChroNOgen^TM [INCI: 테트라펩티드-26] 또는 Telosense^TM [제안된 INCI: 가수분해된 콩 단백질, 가수분해된 효모 단백질], Infinitec Activos에서 시판되는 BONT-L-Peptide [INCI: 팔미토일 헥사펩티드-19], TIMP Peptide [INCI: 아세틸헥사펩티드-20], ECM Moduline [INCI: 팔미토일 트리펩티드-28], Renaissance [INCI: 가수분해된 밀 단백질, 팔미토일 데카펩티드-21, 데카펩티드-22, 올리고펩티드-78, 아연 팔미토일 노나펩티드-14], Seppic에서 시판되는 Deepaline^TM PVB [INCI: 팔미토일 가수분해된 밀 단백질], Sepilift^® DPHP [INCI: 디팔미토일 하이드록시프롤린], Survicode [INCI: 소듐 코코일 알라니네이트], Aquaxyl [INCI: 자일리틸글루코시드, 안하이드록실리톨, 자일리톨] 또는 Lipacide PVB [INCI: 팔미토일 가수분해된 밀 단백질], Gattefosse에서 시판되는 Gatuline^® Expression [INCI: 아크멜라 올레라세아 (Acmella oleracea) 추출물], Gatuline^® In-Tense [INCI: 스필란테스 아크멜라 (Spilanthes acmella) 꽃 추출물] 또는 Gatuline^® Age Defense 2 [INCI: 주글란스 레지아 (Juglans regia) (호두) 씨앗 추출물] 또는 Hematite [INCI: 적철석], Biotechmarine에서 시판되는 Thalassine^TM [INCI: 조류 추출물], Atrium/Unipex Innovations/Lucas Meyer Cosmetics에서 시판되는 ChroNOline^TM [INCI: 카프로오일 테트라펩티드-3-3], Lanablue^® [INCI: 조류 추출물], Exo-H [INCI: 알테로모나스 엑소폴리사카라이드 추출물], Exo-T^TM [INCI: 비브리오 엑소폴리사카라이드 추출물], Hydriame^® [INCI: 물, 글리코사미노글리칸 스클레로튬 검], MDI Complex^® [INCI: 글리코스아미노글리칸], Adipofill [INCI: 오르니틴, 포스포리피드, 글리콜리피드] 또는 Thymulen^® 4 [INCI: 아세틸 테트라펩티드-2], Coletica/Engelhard/BASF에서 시판되는 EquiStat [INCI: 피루스 말루스 (Pyrus malus) 열매 추출물, 글리신 소자 씨앗 추출물] 또는, Juvenesce [INCI: 에톡시디글리콜 및 카프릴릭 트리글리세리드, 레티놀, 우르솔산, 피토나디온, 일로마스타트], Ursolisome [INCI: 레시틴, 우르솔산, 아텔로콜라겐, 잔탄검, 소듐 콘드로이틴 설페이트], Basaline [INCI: 가수분해된 맥아 추출물], Phytokine [INCI: 가수분해된 콩 추출물], Mibelle Biochemistry에서 시판되는 Ameliox [INCI: 카르노신, 토코페롤, 실리붐 마리아눔 (Silybum marianum) 열매 추출물] 또는 PhytoCellTec Malus Domestica [INCI: 말루스 도메스티카 (Malus domestica) 과일 세포 배양물], Lipobelle Soyaglicane [INCI: 콩 이소플라본] 또는 DermCom [INCI: 크로커스 크리산투스 벌브 (Crocus Chrysanthus Bulb) 추출물, 아카시아 세네갈 검 (Acacia Senegal Gum), 아쿠아/물], Silab에서 시판되는 Bioxilift [INCI: 핌피넬라 아니숨 (Pimpinella Anisum) 추출물], Papilactyl D [사이퍼루스 에스쿨렌투스 투버 (Cyperus Esculentus Tuber) 추출물], SMS Anti--Wrinkle^® [INCI: 안노나 스쿠아모사 (Annona Squamosa) 씨앗 추출물], Astressyl [INCI: 살릭스 알바 (Salix Alba) (일로우 (Willow)) 잎 추출물], Pro-Coll-One+ [INCI: 가수분해된 콩 단백질], Ridulisse C [INCI: 대두], Raffermine [INCI: 가수분해된 콩 가루], Toniskin [INCI: 효모 추출물] 또는 Coheliss [INCI: 호밀 씨앗으로부터 정제된 아라비녹실란], Active Organics/Arch에서 시판되는 ActiMatrix [INCI: 펩티드 기재 버섯 추출물], Peptamide 6 [INCI: 헥사펩티드-11], Alban Muller에서 시판되는 HPS3 [파라피늄 리퀴둠 (Paraffinum Liquidum), 파디나 파보니카 탈루스 (Padina Pavonica Thalllus) 추출물], Dermapep에서 시판되는 DermaPep A420 [INCI: 미리스토일 테트라펩티드-6, 글리세린, 부틸렌 글리콜] 및 DermaPep A350 [INCI: 미리스톨 트리펩티드-31, 부틸렌 글리콜], Evonik Goldschmidt에서 시판되는 Phytosphingosine SLC [INCI: 살리실로일 피토스핀고신 (Salicyloyl Phytosphingosine)], TEGO Pep 4-17 [INCI: 테트라펩티드-17], Granactive AGE [INCI: 팔미토일 헥사펩티드-14, 리숨 바르바룸 (Lycium Barbarum) 열매 추출물 (고지 베리 (Goji Berry))], Sphingokine NP [INCI: 카프로일 피토스핀고신], TEGO Pep 4-Even [INCI: 글리세린, 테트라펩티드-30], Expanscience Laboratorie에서 시판되는 Collageneer [INCI: 헬란투스 안누스 (Helianthus Annuus) 씨앗 오일, 루피누스 알부스 (Lupinus Albus) 추출물], Effipulp [INCI: 가수분해된 아보카도 단백질] 또는 Actimp 1.9.3 [INCI: 가수분해된 루핀 단백질], IEB에서 시판되는 ECM Protect [INCI: 트리펩티드-2] 또는 Glycosann [INCI: 소듐 콘드로이틴 설페이트], Merk에서 시판되는 Ronacare Cyclopeptide-5 [INCI: 엑토인, 사이클로펩티드-5], Peptron에서 시판되는 Ascotide [INCI: 아스코르빌 포스페이트 숙시노일 펜타펩티드-12], Provital에서 시판되는 Homeostatine [INCI: 엔테로모르파 콤프레사 (Enteromorpha Compressa), 캐살피니아 스피노사 (Caesalpinia Spinosa)], Pronalen Firming [INCI: 레이디스 티스틀 (Lady's Thistle) 추출물, 레이디스 맨틀 (Lady's Mantle) 추출물, 호르세테일 (Horsetail) 추출물, 콩 싹 추출물, 밀 싹 추출물, 알파파 추출물, 무 추출물, 물 (Aqua), 부틸렌 글리콜, 데실 글루코시드] 및 Vitasource [INCI: 프로판디올, 물, 바이칼린 (Baicalin)], Rahn에서 시판되는 Reforcyl [INCI: 글루타민, 데실 글루코시드, 펜에틸 알코올, 시스투스 인카누스 (Cistus Incanus) 꽃/잎/줄기 추출물, 기노스템마 픈타필룸 (Gynostemma Pntaphyllum) 잎/줄기 추출물], Proteolea [INCI: 레반, 데실 글루코시드, 올레아 유로파에아 (Olea Europaea) 잎 추출물, 펜에틸 알코올, 지지푸스 주주바 (Zizyphus Jujuba) 씨앗 추출물] 및 Vitaderm [INCI: 가수분해된 쌀 단백질, 일렉스 아쿠아폴리움 (Ilex Aquafolium) 추출물, 소듐 우르솔레이트, 소듐 올레아놀레이트], Solabia에서 시판되는 Peptiskin [INCI: 아르기닌/리신 폴리펩티드], Nuteline C [INCI: 가수분해된 헤이즐넛 단백질] 및 Radicaptol [INCI: 프로필렌 글리콜, 물, 파시플로라 인카르나타 (Passiflora Incarnata) 추출물, 리베스 니그룸 (Ribes Nigrum) 잎 추출물, 비티스 비니페라 (Vitis Vinifera) 잎 추출물], Soliance에서 시판되는 StimulHyal [INCI: 칼슘 케토글루코네이트], Dakaline [INCI: 프루누스 아미그알루스 둘시스 (Prunus Amygdalus Dulcis), 아노게이수스 레이오카르푸스 (Anogeissus Leiocarpus) 껍질 추출물], RenovHyal [INCI: 소듐 히알루로네이트] 및 Viapure Boswellia [INCI: 보스웰리아 세라타 (Boswellia Serrata) 추출물], Symrise에서 시판되는 SymPeptide 222 [INCI: 미리스토일 펜타펩티드-8], SymPeptide 225 [INCI: 미리스토일 펜타펩티드-11], SymPeptide 239 [INCI: 미리스토일 옥타펩티드-1], SymPeptide 230 [INCI: 미리스토일 헥사펩티드-4], Ca²⁺ 채널의 길항제, 예를 들어, 비제한적인 예로, 알베린(alverine), 망간 또는 마그네슘 염, 특정 이차 또는 삼차 아민, 레티놀 및 이의 유도체, 이데베논(idebenone) 및 이의 유도체, 코엔자임 Q10 및 이의 유도체, 보스웰산(boswellic acid) 및 이의 유도체, GHK 및 이의 유도체 및/또는 염, 카르노신 및 이의 유도체, DNA 복구 효소, 예를 들어, 비제한적인 예로, 특히 포토릴아제(photolyase) 또는 T4 엔도누클레아제 V, 또는 클로라이드 채널 효능제 및/또는 이의 혼합물로부터 선택된다.

다른 특정 구체예에서, UV 및 IR 선을 여과할 수 있는 제제는 비제한적 예로 자외선 A 및/또는 B 선에 대한 유기 또는 무기 천연 활성의 광보호인자, 예를 들어, 치환된 벤조트리아졸, 치환된 바이페닐 아크릴레이트, 니켈의 유기 착물, 움벨리페론, 우로카닉산, 바이페닐의 유도체, e-스틸벤, 3-벤질리덴 캄포르, 및 이들의 유도체 예를 들어, 3-(4-메틸벤질리덴)캄포르; 4-아미노벤조산의 유도체, 2-에틸헥실 4-(디메틸아미노)벤조에이트, 2-옥틸 4-(디메틸아미노)벤조에이트 및 아밀 4-(디메틸아미노)벤조에이트; 신남산 에스테르, 예를 들어, 2-에틸헥실 4-메톡시신나메이트 또는 디에틸아미노 하이드록시벤조일 헥실 벤조에이트, 프로필 4-메톡시신나메이트, 이소아밀 4-메톡시신나메이트, 2-에틸헥실 2-시아노-3,3-페닐 신나메이트 (옥토크릴렌); 살리사이클릭산 에스테르, 예를 들어, 2-에틸헥실 살리실레이트, 4-이소프로필 벤질 살리실레이트, 호모멘틸 살리실레이트; 벤조페논의 유도체, 예를 들어, 2-하이드록시-4-메톡시벤조페논, 2-하이드록시-4-메톡시-4'-메틸벤조페논, 2,2'-디하이드록시-4-메톡시벤조페논; 벤잘말론산 에스테르, 예를 들어, 디-2-에틸헥실 4-메톡시벤잘말로네이트; 트리아진의 유도체 예를 들어, 2,4,6-트리아닐리노, p-카르보-2'-에틸-1'-헥실옥시-1,3,5-트리아진, 옥틸 트리아존 또는 디옥틸부타미도트리아존; 프로판-1,3-디온 예를 들어, 1-(4-3차-부틸페닐)-3-(4'-메톡시페닐)프로판-1,3-디온; 케토트리사이클로(5.2.1.0)데칸의 유도체; 2-페닐벤지미다졸-5-설폰산; 벤조페논 설폰산의 유도체 예를 들어, 2-하이드록시-4-메톡시벤조페논-5-설폰산 및 이의 염; 4-(2-옥소-3-보르닐리덴메틸)벤젠설폰산, 벤조일메탄의 유도체, 예를 들어, 벤조일메탄 2-메틸-5-(2-옥소-3-보르닐리덴)설폰산, 예컨대 1-(4'-3차-부틸페닐)-3-(4'-메톡시페닐)프로판-1,3-디온, 4-3차-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄, 1-페닐-3-(4'-이소프로필페닐)-프로판-1,3-디온, 엔아민의 화합물, 안트라닐레이트, 실리콘, 벤즈이미다졸의 유도체, 이미다졸린, 벤조 알릴의 유도체, 둘 모두 Lipotec에서 시판되는 Chromabright^® [INCI: 디메틸메톡시 크로마닐 팔미테이트] 또는 Preventhelia^® [INCI: 디아미노프로피오닐 트리펩티드-33], 금속 산화물 예를 들어, 아연, 티타늄, 철, 지르코늄, 규소, 망간, 알루미늄 및 세륨 산화물; 실리케이트, 탈크, 바륨 설페이트, 아연 스테아레이트, 카본 나노튜브 및/또는 이의 혼합물에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.

다른 특정 구체예에서, 미백제 또는 탈색소침착 제제 또는 멜라닌 합성 억제제는 비제한적 예로, 특히 아칠레아 밀레폴리움(Achillea millefolium), 알로에 베라(Aloe vera), 아라디라크타 인디카(Aradirachta indica), 아스무나 자포니카(Asmuna japonica), 오토카르푸스 인시수스(Autocarpus incisus), 비덴스 필로사(Bidens pilosa), 브로우소네티아 파피리페라(Broussonetia papyrifera), 클로렐라 불가리스(Chlorella vulgaris), 시미시푸가 라세모사(Cimicifuga racemosa), 엠블리카 오피시날리스(Emblica officinalis), 글리시리자 글라브라(Glycyrrhiza glabra), 글리시리자 우랄렌시스(Glycyrrhiza uralensis), 일렉스 푸르푸레아(Ilex purpurea), 리구스티쿰 루시둠(Ligusticum lucidum), 리구스티쿰 왈리키이(Ligusticum wallichii), 미트라카르푸스 스카베르(Mitracarpus scaber), 모린다 시트리폴리아(Morinda citrifolia), 모루스 알바(Morus alba), 모루스 봄비시스(Morus bombycis), 나린지 크레눌라타(Naringi crenulata), 프루누스 도메스티쿠스(Prunus domesticus), 슈도스텔라리애 라딕스(Pseudostellariae radix), 루멕스 크리스푸스(Rumex crispus), 루멕스 옥시덴탈리스(Rumex occidentalis), 사핀두스 무쿠로시(Sapindus mukurossi), 삭시프라지아 사르멘토사(Saxifragia sarmentosa), 스쿠텔라리아 갈레리쿨라테(Scutellaria galericulate), 세둠 사르멘토숨 분게(Sedum sarmentosum bunge), 스텔라리아 메디카(Stellaria medica), 트리티쿰 불가레(Triticum Vulgare), 아르크토스타필로스 우바 우르시(Arctostaphylos Uva ursi) 또는 휘타니아 솜니페라(Whitania somnifera)의 추출물 및/또는 특히 Lipotec/Lubrizol에서 시판되는 Lipochroman^TM [INCI: 디메틸메톡시 크로마놀], Chromabright^® [INCI: 디메틸메톡시 크로마닐 팔미테이트], Alban Muller에서 시판되는 Whitami [INCI: 말토덱스트린, 파파인, 티타늄 디옥시드, 안겔리카 아쿠틸로바 (Angelica Acutiloba) 뿌리 추출물, 사포스니코비아 디바리카타 (Saposhnikovia Divaricata) 뿌리 추출물, 티옥산, 카올린, 아스코르빌 글루코시드, 피누스 피나스터 (Pinus Pinaster) 껍질 올리고머 프로안토시아니딘]; Arch에서 시판되는 NAB^® Asafetida 추출물 [INCI: 아쿠아 (물), 부틸렌 글리콜, 에톡시디글리콜, 페룰라 포에티다 (Ferula Foetida) 추출물]; Campo Research에서 시판되는 Licorice Roots Extract [INCI: 감초 (글리시리자 글라브라 (Glycyrrhiza Glabra)) 추출물]; CLR에서 시판되는 Belides^TM [INCI: 벨리스 페레니스 (Bellis Perennis) (데이지) 꽃 추출물]; Codif에서 시판되는 Algowhite [INCI: 아스코필룸 노도숨 (Ascophyllum Nodosum) 추출물]; Coletica/Engelhard/BASF에서 시판되는 Biowhite^TM [INCI: 삭시프라가 사르멘토사 (Saxifraga Sarmentosa) 추출물, 비티스 비니페라 (Vitis Vinifera) (포도) 열매 추출물, 부틸렌 글리콜, 물, 모루스 봄비시스 (Morous bombycis) 뿌리 추출물, 스쿠텔라리아 바이칼렌시스 (Scutellaria Baicalensis) 뿌리 추출물, 디소듐 EDTA], Melarrest^® A [INCI: 글리세린, 락트산, 누룩산, 아스코르브산], Melarrest^® L [INCI: 물, 사이클로펜타실록산, 부틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 포스포리피드, 글리시리자 글라브라 (감초) 추출물, 누룩산, 암모늄 글리시리제이트], Vitagen [INCI: 아미노프로필 아스코르빌 포스페이트] 또는 Collalift [INCI: 가수분해된 맥아 추출물]; DC Ingredients에서 시판되는 DC Skin Bright^TM [INCI: PEG-12 글리세릴 디스테아레이트, 메틸 디히드록시벤조에이트, 에톡시디글리콜, 폴리에틸렌, 물]; Doosan에서 시판되는 DS-WHITEKLE [INCI: 아세틸피토스핀고신]; Evonik Goldschmidt에서 시판되는 TEGO Cosmo C 250 [INCI: 1-메틸히단토인-2-이미드] 및 TEGO Pep 4-Even [INCI: 글리세린, 테트라펩티드-30]; Exsymol에서 시판되는 Albatin^® [INCI: 아미노에틸포스핀산, 부틸렌 글리콜, 물]; Gattefosse에서 시판되는 Synerlight^TM [INCI: 악티니디아 치넨시스 (Actinidia Chinensis) (키위) 열매 물, 부틸렌 글리콜, 알코올, 소포라 안구스티폴리아 (Sophora Angustifolia) 뿌리 추출물]; Greentech에서 시판되는 Clerilys^TM [INCI: 물, 쿠쿠미스 산티부스 (Cucumis Santivus), 모루스 알바 (Morus Alba) 추출물, 히비스쿠스 사브다리파 (Hibiscus Sabdariffa) 추출물, 와인 추출물]; IEB/Unipex에서 시판되는 Melanostatine^®-5 [INCI: 덱스트란, 노나펩티드-1]; L. Serobiologiques/Cognis/BASF에서 시판되는 Actiwhite^TM [INCI: 물, 글리세린, 수크로스 디라우레이트, 폴리소르베이트 20, 피숨 사티붐 (Pisum Sativum) 추출물], Active^® Powder Whiteness [INCI: 물, 라우릴 메타크릴레이트/글리콜 디메타크릴레이트 공폴리머, 부틸렌 글리콜, 디카프릴릴 에테르, 티타늄 디옥시드, 조류, 시트르산, 소듐 시트레이트, 왈테리아 인디카 (Waltheria Indica) 잎 추출물, 페룰산, 폴리글리세릴-2-디폴리히드록시스테아레이트], Dermawhite^® NF LS 9410 [INCI:만니톨, 소듐 글루코네이트, 시트르산, 소듐 시트레이트, 왈테리아 인디카 잎 추출물, 덱스트린, 페룰산], Radianskin^TM [INCI: 하이드록시페녹시 프로피온산]; Lipochemicals에서 시판되는 Lipobrite^® HCA-4 [INCI:PEG-4, 히드록시신남산]; Lucas Meyer에서 시판되는 Whitessence^TM [INCI: 아르토카르푸스 헤테로필루스 (Artocarpus Heterophyllus) 씨앗 추출물, 말토덱스트린, 디소듐 포스페이트, 소듐 포스페이트]; Merck에 의해 판매되는 Emblica^TM [INCI: 필란투스 엠블리카 (Phyllanthus Emblica) 열매 추출물]; Mibelle에 의해 시판되는 SulforaWhite [INCI: 레피디움 사티붐 스프로우트 (Lepidium Sativum Sprout) 추출물, 글리세린, 레시틴, 페녹시에탄올, 아쿠아], Delentigo^TM [INCI: 레피디움 사티붐 스프로우트 추출물, 레시틴, 콩 이소플라본, 폴리소르베이트 80, 알코올, 글리세린, 페녹시에탄올, 물]; Pentapharm/DSM에 의해 시판되는 Alpha-Arbutin [INCI: 알파-아르부틴], Gigawhite [INCI:물, 글리세린, 말바 실베스트리스 (Malva Sylvestris) (맬로우) 추출물, 멘타 피페리타 (Mentha Piperita) 잎 추출물, 프리물라 베리스 (Primula Veris) 추출물, 알케밀라 불가리스 (Alchemilla Vulgaris) 추출물, 베로니카 오피시날리스 (Veronica Officinalis) 추출물, 멜리사 오피시날리스 (Melissa Officinalis) 잎 추출물, 아칠레아 밀레폴리움 (Achillea Millefolium) 추출물], Melawhite^® [INCI: 백혈구 추출물, AHA], Melfade^®-J [INCI:물, 아르크토스타필로스 우바-우르시 (Arctostaphylos Uva-Ursi) 잎 추출물, 글리세린, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트] 또는 Regu-Fade [INCI: 레스베라트롤 (Resveratrol)]; Rahn에 의해 시판되는 CellActive^® White [INCI: 아쿠아, 변성 알코올, 니아신아미드, 아연 PCA, 콜레라 불가리스/루피누스 알부스 단백질 발효물, 나스투르튬 오피시날레 (Nasturtium Officinale) 추출물], Illumiscin ^®[INCI:글리세린, 아쿠아 (물), 올레아 유로패아 (Olea Europaea) 잎 추출물, 아스코르빌 글루코시드, Zinc PCA]; Sederma/CRODA에 의해 시판되는 Arlatone^TM Dioic DCA [INCI: 옥타데센디오산, BHT], Etioline^TM [INCI:글리세린, 부틸렌 글리콜, 아르크토스타필로스 우바 우르시 잎 추출물, 미트라카르푸스 스카버 (Mitracarpus Scaber) 추출물], Lumiskin^TM [INCI: 카프릴/카프르 트리글리세리드, 디아세틸볼딘], Melaclear^TM 2 [INCI:글리세린, 물, 디티아옥탄디올, 글루콘산, 수틸라인스, 베타-카로텐], Lumisphere^TM [INCI:물 (Aqua), 티타늄 디옥시드, 폴리소르베이트 20, 세틸 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리메틸메타크릴레이트, 트릴라우린, 디아세틸 볼딘], O.D.A.white^TM [INCI: 옥타데센디오산], Wonderlight^TM [INCI: 후물루스 루풀루스 (Humulus Lupulus) (홉스 (Hops)) 스트로빌 (Strobile)]; Seppic에 의해 시판되는 Sepiwhite^TM MSH [INCI: 운데실레노닐 페닐알라닌], Sepicalm^TM VG [INCI:소듐 팔미토일 프롤린, 님패아 알바 (Nymphaea Alba) 꽃 추출물]; Silab에 의해 판매되는 Clariskin II [INCI: 트리티쿰 불게어 (Triticum Vulgare) 추출물], Dermalight^® [INCI: 트로팰올룸 마주스 (Tropaeolum Majus) 추출물], Whitonyl^® [INCI: 팔마리아 팔마타 (Palmaria Palmata) 추출물]; Dermapep에 의해 판매되는 DermaPep A350 [INCI: 미리스톨 트리펩티드-31, 부틸렌 글리콜] 또는 DermaPep W411 [INCI: 팔미토일 헥사펩티드-36, 메틸 운데세노일 루시네이트, 부틸렌 글리콜], Codif에 의해 판매되는 Neurolight.61G [INCI: 글리세린, 물, 판크라튬 마리티뭄 (Pancratium Maritimum) 추출물], Sinerga에 의해 판매되는 Azeloglicina^® [INCI:포타슘 아젤라오일 디글리시네이트]; Soliance에 의해 판매되는 Whitesphere Premium [INCI:수크로스 팔미테이트, 부틸렌 글리콜, 글리세릴 리놀레에이트, 프루누스 아미그달루스 둘리시스 (Prunus Amygdalus Dulcis), 아몬드 오일, 물 (Aqua), 글리시리자 글라브라 (Glycyrrhiza Glabra) (감초) 뿌리 추출물, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트, 운다리아 핀나티피다 (Undaria Pinnatifida) 추출물], Axolight [INCI: 트리티쿰 애스티붐 (Triticum Aestivum) 추출물]; Symrise에 의해 판매되는 SymWhite^® [INCI: 페닐에틸 레소르시놀], Extrapone^TM Nutgrass GW [INCI: 사이퍼루스 로툰두스 (Cyperus Rotundus) 뿌리 추출물]; Sytheon에 의해 판매되는 Synovea^® HR [INCI: 헥실레소르시놀]; Unipex에 의해 판매되는 β-White [INCI:물, 부틸렌 글리콜, 수소화된 레시틴, 소듐 올레에이트, 올리고펩티드-68, 디소듐 EDTA]; Vincience/ISP에 의해 판매되는 Achromaxyl^TM [INCI: 브라시카 나푸스 (Brassica Napus) 추출물]; 아르부틴 및 이의 이성질체, 코직산 및 이의 유도체, 비타민 C 및 이의 유도체, 비제한적 예로, 6-O-팔미토일 아스코르브산, 디팔미토일 아스코르브산, 아스코르빅-2-포스페이트 산으로부터의 마그네슘 염 (MAP), 아스코르빅-2-포스페이트 산으로부터의 소듐 (NAP), 아스코르빌 글루코시드 또는 아스코르빌 테트라이소팔미테이트 (VCIP), 레티놀 및 레티노인 및 이소트레티노인을 포함하는 이의 유도체, 이데베논, 하이드록시벤조산 및 이의 유도체, 플라보노이드, 콩 추출물, 레몬 추출물, 오렌지 추출물, 은행 추출물, 오이 추출물, 게라늄 추출물, 월귤나무 추출물, 캐롭 추출물, 계피 추출물, 마조람 추출물, 로즈마리 추출물, 정향 추출물, 감초 가용성 추출물, 블랙베리 잎의 추출물, 니아신아미드, 리퀴리틴, 레조르시놀 및 이의 유도체, 하이드로퀴논, α-토코페롤, ν-토코페롤, 아젤라산, 레스베라톨, 수은 염, 리놀레산 염, α-리포산, 디하이드로피로산, 알파 하이드록시 산, 베타 하이드록시 산, 엘라그산, 페룰산, 신남산, 올레아놀산, 알로에신 및 이의 유도체 및/또는 세린 프로테아제 활성의 억제제, 비제한적 예로, 트립타제, 트립신 또는 PAR-2 활성의 억제제로부터 선택된다.

다른 특정 구체예에서, DNA 보호제, DNA 복구제 및/또는 줄기 세포 보호제가 비제한적 예로, Vincience/ISP/Ashland에 의해 판매되는 GP4G SP [INCI: 아쿠아, 글리세린, 아레트미아 (Aretmia) 추출물], Heliostatine [INCI: 아쿠아, 글리세린, 피숨 사티붐 (Pisum Sativum) 추출물], Orsirtine [INCI: 아쿠아, 글리세린, 오리자 사티바 (Oryza Sativa) 추출물], Chronogen [INCI: 아쿠아, 부틸렌 글리콜, 테트라펩티드 (제안된 INCI)], Survixyl IS [INCI: 물, 부틸렌 글리콜, 펜타펩티드-31] 및 Chrondricare [INCI: 아쿠아, 부틸렌 글리콜 펜타펩티드-28]; Atrium Innovations/Lucas Meyer Cosmetics에 의해 판매되는 Lanacityn^® [INCI: 글리세린, 아쿠아, 알테로모나스 (Alteromonas) 발효 추출물, 키산텔룸 인디쿰 (Chysanthellum indicum) 추출물]; CLR에 의해 판매되는 Repair Complex [INCI: 비피다 (Bifida) 발효 세포 용해물]; Codif에 의해 판매되는 Phycojuvenine [INCI: 라미나리아 디지타타 (Laminaria Digitata)]; Induchem에 의해 판매되는 Unirepair T-43 [INCI: 부틸렌 글리콜, 아세틸 티로신, 프롤린, 가수분해된 식물성 단백질, 아데노신 트리포스페이트]; Symrise에 의해 판매되는 Dragosine [INCI: 카르노신 (Carnosine)]; Laboratories Serobiologiques/Cognis/BASF에 의해 판매되는 DN-Age [INCI: 카시아 알라타 (Cassia Alata) 잎 추출물]; Mibelle Biochemistry에 의해 판매되는 Helioguard [INCI: 리포좀 내로 캡슐화된 포르피라 움빌리칼리스 (Porphyra Umbilicalis)], PhytoCellTec Malus Domestica [INCI: 피토셀텍 말루스 도메스티카 (PhytoCellTec Malus Domestica)] 또는 PhytoCellTec Argan [INCI: 아르가니아 스피노사 스프로우트 세포 (Argania Spinosa Sprout Cell) 추출물, 아이소말트, 레시틴, 소듐 벤조에이트, 아쿠아]; Pentapharm/DSM에 의해 판매되는 Pepha-Protect [INCI: 물 멜론 추출물]; Rahn에 의해 판매되는 Celligent [INCI: 헬리안투스 안누스 (Helianthus Annuus) 씨앗 오일, 에틸 페룰레이트, 폴리글리세릴-5 트리올레에이트, 로즈마리누스 오피시날리스 (Rosmarinus Officinalis) 잎 추출물, 아쿠아, 디소듐 우리딘 포스페이트] 또는 Defensil [INCI: 옥틸 도데카놀, 에춤 플란타기늄 (Echium Plantagineum) 씨앗 오일, 카르디오스퍼뭄 할리카카붐 (Cardiospermum Halicacabum) 추출물, 헬리안투스 안누스 (Helianthus Annuus) 씨앗 오일 비비누화물]; Sederma/Croda에 의해 판매되는 Venuceane [INCI: 테르무스 테르모필루스 (Thermus Thermophilus) 발효물, 글리세린], UV-Soft [INCI: 효모 추출물], Renovage [INCI: 카프릴/카프르 트리글리세리드, 테프레논], Juvinity [INCI: 카프릴/카프르 트리글리세리드, 게라닐게라닐프로파놀 (제안됨)], Phytessence Holyherb [INCI: 부틸렌 글리콜, 에리오딕티온 칼리포르니쿰 (Eriodictyon Californicum) (홀리허브 (Holyherb)) 꽃/잎/줄기 추출물] 또는 Resistem [INCI: 글리세린, 글로불라리아 코르디폴리아 (Globularia Cordifolia) 발효물]; 및 Silab에 의해 판매된 Heliomoduline [INCI: 목화씨앗으로부터의 저분자량 펩티드] 또는 Stem-C-Guard [가수분해된 완두콩]에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.

또 다른 특정 구체예에서, 반응성 카보닐 종 스캐빈저, 자유 라디칼 스캐빈저 및/또는 항-당화 제제, 탈독소화제, 항산화제 및/또는 항-오염제는 비제한적 예로, 카르노신 및 이의 유도체, GHK [INCI: 트리펩티드-1] 및 이의 염 및/또는 유도체, Vincience/ISP/Ashland에 의해 판매되는 Quintescine IS [INCI: 디펩티드-4]; Atrium Innovations/Lucas Meyer Cosmetics에 의해 판매되는 Melitane [INCI: 덱스트란, 아세틸 헥사펩티드-1], Homeoxy [INCI: 엔테로모르파 콤프레사 (Enteromorpha Compressa), 팔마리아 팔마타 (Palmaria Palmata) 추출물] 또는 Lanatellis [INCI: 글리세린, 아쿠아, 크리산텔룸 인디쿰 (Chrysantellum Indicum) 추출물, 카멜리아 시넨시스 (Camellia Sinensis) 잎 추출물]; CLR에 의해 판매되는 Protectan [INCI: 락토코커스 (Lactococcus) 발효 세포용해물]; Codif에 의해 판매되는 Phycosaccharide [INCI: 물, 가수분해된 알긴, 마그네슘 설페이트, 망간 설페이트] 또는 Algowhite [INCI: 물, 아스코필룸 노도숨 (Ascophyllum Nodosum) 추출물]; Pentapharm/DSM에 의해 판매되는 Preregen [INCI: 글리신 소자 (대두) 단백질, 옥시도 환원효소], Edelweiss GC [INCI: 레온토포디움 알피눔 (Leontopodium Alpinum) 추출물], Lipogard [INCI: 스쿠알렌, 유비퀴논], Nectapure [INCI: 부들레자 다비디 (Buddleja Davidii) 추출물, 티무스 불가리스 (Thymus Vulgaris) 추출물], Alpaflor Nectapure [INCI: 부들레자 다비디 (Buddleja Davidii) 추출물, 티무스 불가리스 추출물, 글리세린, 물] 또는 Dismutin-BT [INCI: 사카로마이세스 세레비시애의 천연 효모 균주로부터의 고도로 정제된 SOD]; Evonik Goldschmidt에 의해 판매되는 TEGO Turmerone [INCI: 쿠르쿠마 론가 (Curcuma Longa) 추출물]; Expanscience Laboratoires에 의해 판매되는 Hierogaline [INCI: 트리티쿰 불게어 (Triticum Vulgare) (밀) 싹 오일 비비누화물, 시새뭄 인디쿰 (Sesamum Indicum) (참깨) 오일 비비누화물]; Exsymol에 의해 판매되는 Glistin [INCI: 글루타밀아미도에틸 인돌, 아쿠아], Glutrapeptide [INCI: 아쿠아, 피로글루타밀아미도에틸 인돌], Algisium C [INCI: 메틸실라놀 만누로네이트], Silysin C [INCI: 실라네트리올 리시네이트], Exsy-Arl [INCI: 프롤린아미도에틸 이미다졸, 부틸렌 글리콜, 아쿠아] 또는 OTZ-10 [INCI: 아쿠아, 옥소티아졸리딘]; Gattefosse에 의해 판매되는 Gatuline Skin-Repair Bio [INCI: 알코올, 물, 오노포르둠 아칸티움 꽃/잎/줄기 추출물]; Lipotec/Lubrizol에 의해 판매되는 Preventhelia^® [INCI: 디아미노프로피오닐 트리펩티드-33], Aldenine^® [INCI: 가수분해된 밀 단백질, 가수분해된 콩 단백질, 트리펩티드-1], Lipochroman^TM [INCI: 디메틸메톡시 크로마놀], Thermostressine^® [INCI: 아세틸 테트라펩티드-22] 또는 Bodyfensine^® [INCI: 아세틸 디펩티드-3 아미노헥사노에이트]; Greentech에 의해 판매되는 Setiline [INCI: 가수분해된 트리고넬라 포에눔-그래쿰 (Trigonella Foenum-Graecum) 씨앗 추출물]; Laboratoires Seobiologiques/Cognis/BASF에 의해 판매되는 Sunactyl [INCI: 만니톨, 피숨 사티붐 (Pisum Sativum) 추출물, 히스티딘 HCl, 아르기닌, 사이클로덱스트린, 덱스트린, 효모 추출물, 아세틸 티로신, 피리독신 HCl, 카야 세네갈렌시스 (Khaya Senegalensis) 껍질 추출물, 니코틴아미드, 아데닌 디누클레오티드, 디소듐 숙시네이트, 아스파르트산], Imidinyl [INCI: 타마린두스 인디카 (Tamarindus Indica) 씨앗 폴리사카라이드], Phystrogene [INCI: 부틸렌 글리콜, 말바 실베스트리스 (Malva Sylvestris) (맬로우) 추출물, 잔탄 검] 또는 Purisoft [INCI: 모린가 프테로기스페르마 (Moringa Pterogysperma) 씨앗 추출물]; Mibelle Biochemistry에 의해 판매되는 AquaCacteen [INCI: 글리세린, 오푼티아 피쿠스 인디카 (Opuntia Ficus Indica) 줄기 추출물, 페녹시에탄올, 아쿠아], Trimoist (KMF) [INCI: 소듐 스테아로일 락틸레이트, 레틸 알코올, 식물성 오일, 토코페롤 아세테이트, 글리세린, 글리신 소자 스테롤, 소듐 락테이트, 소듐 바르복시메틸 베타글루칸, 카르노신], MelanoBronze [INCI: 비텍스 아그누스 카스투스 (Vitex Agnus Castus) 추출물 (승려의 후추 추출물 (피토-엔돌핀)), 아세틸 티로신], CM-Glucan [INCI: 소듐 카르복시메틸 베타글루칸, 페녹시에탄올, SunActin [INCI: 헬리안투스 안누스 (Helianthus Annuus) (해바라기) 발아 추출물, 토코페롤, 글리세린, 레시틴, 페녹시에탄올, 아쿠아], GSP-T skin [INCI: 글리세린, 알코올, 아쿠아, PEG-40 수소화된 캐스터유, 비티스 비니페라 (Vitis Vinifera) (포도) 씨앗 추출물] 또는 Detoxophane [INCI: 레피듐 사티붐 (Lepidium Sativum) 발아 추출물, 레시틴, 페녹시에탄올, 글리세린, 물]; Sederma/Croda에 의해 판매되는 Bacocalmine [INCI: PEG-8, 보코파 몬니에라 (Bacopa Monniera) 추출물, 물 (Aqua), 하이드록시에틸셀룰로스], Kombuchka [INCI: 사카로마이세스/질리늄 블랙 티 (Saccharomyces/Xylinum Black Tea) 발효물, 글리세린, 하이드록시에틸 셀룰로스] 또는 Prodizia [INCI: 알비지아 줄리브리신 (Albizia Julibrissin) 추출물, 글리세린]; Seppic에 의해 판매되는 Extramel C [INCI: 하이드록시프로필트리모늄 말토덱스트린 교차폴리머, 쿠쿠미스 멜로 (Cucumis Melo) (멜론) 열매 추출물]; Silab에 의해 판매되는 Defensine [INCI: 트리티쿰 불게어 (Triticum Vulgare) 싹 추출물] 또는 Antiglyskin [INCI: 아쿠아, 헬리안투스 안누스 (Helianthus Annuus) 씨앗 추출물]; Sinergia에 의해 판매되는 ATP 23 [INCI: 아젤로일 테트라펩티드-23]; Solabia에 의해 판매되는 Glycofilm [INCI: 바이오사카라이드 검-4]에 의해 형성된 군으로부터 선택된다.

적용

본 발명은 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 치료를 위한, 상기에서 규정된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이들의 혼합물 및/또는 이의 미용적으로 허용되는 염의 용도로 확장한다.

제3 양태에서, 본 발명은 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 미용학적, 비-치료적 처치 및/또는 케어를 위한, 상기에 규정된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이들의 혼합물 및/또는 이의 미용적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 화합물이 인간 표피 각질세포에서 SOX2, OCT4, KLF4의 발현 수준을 증가시키고 MYC의 발현 수준을 감소시킬 수 있고; 인간 표피 각질세포에서 케라틴-10의 발현 수준을 감소시키고 케라틴-14의 발현 수준을 증가시킬 수 있고; 재구성된 인간 표피 조직에서 표피 줄기 세포의 풀을 증가시킬 수 있다는 것이 발견되었다. 본 발명의 화합물은 각질세포의 발아력을 회복하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 피부의 노화 또는 광노화의 치료 및 예방; 피부 주름의 치료 또는 예방; 피부 탄력의 개선 또는 유지; 광-이온화 방사선 또는 태양에 대한 노출로부터 피부의 보호; 피부의 리쥬베네이션; 피부의 자가-재생 성질의 증진; 피부의 밑 지방 조직의 손실의 치료 또는 피부의 비후성 반흔의 예방 또는 감소를 포함하는, 피부의 미용적 치료 및/또는 케어에서 유용하다.

본 발명의 일 구체예에서, 치료 및/또는 케어는 피부의 치료 및/또는 케어이다. 이러한 구체예에서, 피부는 안면, 목, 손 및 데콜타주(decolletage)의 피부일 수 있다.

본 발명의 제3 양태의 일 구체예에서, 피부의 노화 또는 광노화의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 미용적 비-치료 용도가 제공된다. 본 발명의 이러한 구체예는 피부 노화 또는 피부 광노화의 증상의 완화 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 미용학적, 비-치료적 용도를 제공한다. 이에 따라, 본 발명은 피부 노화방지제 및/또는 피부 광노화방지제로서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 피부 노화의 증상은 주름의 출현, 피부 탄력의 상실, 피하 지방 조직의 손실을 포함한다.

일 구체예에서, 피부 주름의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 미용적 비-치료적 용도가 제공된다. 이에 따라, 본 발명은 피부 주름방지제로서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

일 구체예에서, 피하 지방 조직의 손실의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 미용적 비-치료적 용도가 제공된다. 본 발명의 화합물이 지질 축적을 자극할 수 있기 때문에, 피하 지방 조직의 손실의 치료 및/또는 예방에서 효과적인 것으로 사료된다. 특히, 이러한 사용은 피부, 안면, 목, 손 및 데콜타주에 대한 것일 수 있다. 안면의 피부는 안구 영역 주변의 피부를 포함한다.

일 구체예에서, 피부를 리쥬베네이팅하는데 본 발명의 화합물의 미용적 비-치료 용도가 제공된다. 본 발명의 화합물이 피부의 재생을 증진시킬 수 있다는 것이 발견되었다. 이러한 방식으로, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 노화 증상의 완화, 예방 및/또는 증상 개시를 지연시킬 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 피부 리쥬베네이?제로서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

일 구체예에서, 피부의 자가-재생 성질을 증진시키는데 본 발명의 화합물의 미용적 비-치료적 용도가 제공된다. 본 발명의 화합물이 피부의 자가-재생 성질을 증진시킬 수 있다는 것이 확인되었다. 이러한 방식으로, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 노화 증상의 완화, 예방 및/또는 노화 증상의 개시를 지연시킬 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 피부의 자가-재생 성질을 증진시키기 위한 제제로서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명의 제2 양태의 일 구체예에서, 피부의 비후성 반흔의 예방 또는 감소를 위한 본 발명의 화합물의 미용적 비-치료 용도를 제공한다.

본 발명은 피부에서 표피 줄기 세포의 풀을 재활성화시키기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.

본 발명은 피부에서, 각질세포의 발아력을 회복시키거나 각질세포의 성질을 회복하기 위한 본 발명의 화합물을 용도를 추가로 제공한다.

제3 양태에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 상기에서 규정된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

제3 양태의 일 구체예에서, 본 발명은 상처의 치료에서 사용하기 위한, 상기에서 규정된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 화합물은 상처의 치유를 증진시키거나 돕는데 유용하다.

제4 양태에서, 본 발명은 피부, 헤어, 네일 또는 점막에 미용학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 피부, 헤어, 네일 또는 점막의 치료 및/또는 케어의 미용적 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 피부의 치료 및/또는 케어의 미용적 방법에 관한 것이다. 일 구체예에서, 투여는 국소적이다. 일 구체예에서, 투여는 경피적이다. 본 발명의 이러한 양태에서, 본 발명의 화합물은 미용적 조성물, 예를 들어, 본원에 기술된 미용적 조성물에 존재할 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 개체의 피부, 헤어, 네일 또는 점막에 미용적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 미용적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 피부, 헤어, 네일 또는 점막의 치료 및/또는 케어의 미용적 방법을 제공한다.

제5 양태에서, 본 발명은 환자에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 치료학적 유효량의 화합물을 포함하는 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 피검체에서 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 상처/상처 주변의 피부에 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상처를 치료하는 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 투여는 국소적이다. 일 구체예에서, 투여는 경피적이다. 본 발명의 이러한 양태에서, 본 발명의 화합물은 약제 조성물, 예를 들어, 본원에 기술된 약제 조성물에 존재할 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 환자에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 치료학적 유효량의 화합물을 포함하는 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는 피검체에서 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

본 발명의 제4 및 제4 양태 둘 모두에 대하여, 국소 또는 경피 적용은 이온삼투요법, 소노포레시스, 전기천공, 기계적 압력, 삼투압 구배, 폐쇄 치료, 미세주사, 압력에 의한 바늘 없는 주사, 미세전자 패치, 안면 마스크 또는 이들의 읨의의 조합에 의해 수행될 수 있다.

본 발명의 제4 및 제5 양태 둘 모두에 대하여, 적용 또는 투여 빈도는 각 피검체의 필요에 따라 매우 다양할 수 있고, 1개월에 1번 내지 하루에 1회, 바람직하게, 1주일에 1회 내지 하루에 4회, 더욱 바람직하게, 1주에 3회 내지 하루에 2회, 더욱더 바람직하게, 하루에 1회 적용이 권장된다.

본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시된다.

실시예

일반적인 방법

모든 시약 및 용매는 합성 품질이고, 추가 처리없이 사용된다.

약어

아미노산에 대해 사용된 약어는 문헌[Eur. J. Biochem., (1984), 138, 9-37]에 개설된 1983 IUPAC-IUB 생화학 명명 위원회 권고를 따른다.

®, 수지; 2-ClTrt-®, 2-클로로트리틸 수지; Ac, 아세틸; AcOH, 아세트산; Ala, 알라닌; AM, 2-[4-아미노메틸-(2,4-디메톡시페닐)]페녹시아세트산; Arg, 아르기닌; Asn, 아스파라긴; Asp, 아스파르트산; Boc, 3차-부틸옥시카보닐; DCM, 디클로로메탄; DIEA, N,N'-디이소프로필에틸아민; DIPCDI, N,N'-디이소프로필카보디이미드; DMF, N,N-디메틸포름아미드; ESI-MS, 전기분무 이온화 질량분광법; Fmoc, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐; Gln, 글루타민; Glu, 글루탐산; HOBt, 1-하이드록시벤조트리아졸; HPLC, 고성능 액체 크로마토그래피; Ile, 이소류신; KOH, 포타슘 하이드록사이드; Leu, 류신; Lys, 라이신; MBHA, p-메틸벤즈히드릴아민; MeCN, 아세토니트릴; MeOH, 메탄올; Met, 메티오닌; Myr, 미리스토일; Orn, 오르니틴; Palm, 팔미토일; Pbf, 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조푸란-5-설포닐; Ser, 세린; tBu, 3차-부틸; TFA, 트리플루오로아세트산; Thr, 트레오닌; Trt, 트리페닐메틸 또는 트리틸; Tyr, 티로신; Val, 발린.

화학적 합성

모든 합성 과정은 다공성 폴리에틸렌 디스크가 장비된 폴리프로필렌 주입기 내에서 수행되었다. 모든 시약 및 용매는 합성 품질이었고, 임의의 추가 처리 없이 사용되었다. 용매 및 가용성 시약은 흡인에 의해 제거되었다. Fmoc 기는 피페리딘-DMF(2:8, v/v)(1 × 1분, 1 × 5분, 5 mL/g 수지)로 제거되었다[Lloyd-Williams P. et al., (1997) "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins" CRC , Boca Raton (FL, USA)]. 탈보호, 커플링, 및 다시 탈보호 단계 사이의 세척은 10 mL 용매/g 수지를 이용하여 각 시기에 DMF(3 x 1분)로 수행되었다. 커플링 반응은 3 mL 용매/g 수지로 수행되었다. 커플링의 조절은 닌히드린 시험[Kaiser E. et al., "Anal. Biochem". (1970) 34: 595-598] 또는 클로라닐 시험 [Christensen T, "Acta Chem. Scand". (1979) 33B, 763-766]을 수행함으로써 수행되었다. 모든 합성 반응 및 세척은 25℃에서 수행되었다.

HPLC 크로마토그래피 분석은 30℃에서 열안정화된(thermostatized) 역상 컬럼(250 × 4.0 mm, Kromasil C₈, 5 μm, Akzo Nobel, Sweden)을 이용한 Shimadzu 장비(Kyoto, Japan)로 수행되었다. 용리는 1 mL/분의 유량으로 물(+0.1% TFA) 중 아세토니트릴(+0.07% TFA)의 구배를 이용하여 수행되었고, 검출은 220 nm에서 수행되었다. 전자분무 이온화 질량분광법 분석은 이동상으로서 MeCN:H₂O 4:1(+0.1% TFA)의 혼합물 및 0.3 mL/분의 유량을 이용하여 WATERS Alliance ZQ 2000 검출기에서 수행되었다.

실시예 1

Fmoc-W _n -X _m -AA ₁ -AA ₂ -AA ₃ -AA ₄ -AA ₅ -AA ₆ -Y _p -Z _q -O-2-ClTrt-®의 제조. 여기서, AA ₁ 은 -L-Asn-, -L-Asp-, -L-Gln- 또는 -L-Glu-이며; AA ₂ 는 -L-Asp-, -L-Gln- 또는 -L-Glu-이며; AA ₃ 은 -L-Ile-, -L-Leu- 또는 -L-Met-이며; AA ₄ 는 -L-Arg-, -L-Lys- 또는 -L-Orn-이며; AA ₅ 는 -L-Leu-, -L-Met-, 또는 -L-Val-이며; AA ₆ 은 -L-Asn-, -L-Gln- 또는 -L-Glu-이며; n, m, p 및 q는 0이다.

2.1 mL의 DIEA(12.0 mmol; 0.83 당량)가 첨가된 90 mL의 DCM에 용해된 8.59 g Fmoc-L-Asn(Trt)-OH, 8.79 g Fmoc-L-Gln(Trt)-OH 또는 6.39 g Fmoc-L-Glu(tBu)-OH(14.4 mmol; 1 당량)를 건조된 2-클로로트리틸 수지(9.0 g; 14.4 mmol) 상에 커플링시켰다. 이러한 것을 5분 동안 교반하고, 그 후에, 4.1 mL의 DIEA를 첨가하였다(23.9 mmol; 1.66 당량). 혼합물을 40분 동안 반응시켰다. 7.0 mL의 MeOH로의 처리에 의해 잔류하는 클로라이드 기를 블로킹하였다.

N-말단 Fmoc 기를 일반적인 방법에 기술된 바와 같이 탈보호화하고, 12.72 g의 Fmoc-L-Leu-OH, 13.37 g의 Fmoc-L-Met-OH 또는 12.22 g의 Fmoc-L-Val-OH(36 mmol; 2.5 당량)를 1시간 동안 용매로서 DMF를 사용하여 DIPCDI(6.09 mL, 39.6 mmol, 2.75 당량) 및 HOBt(5.51 g, 36 mmol, 2.5 당량)의 존재 하에서 펩티딜 수지 상에 커플링하였다. 이후에, 수지를 일반적인 방법에 기술된 바와 같이 세척하고, Fmoc-기의 탈보호화 처리를 반복하여 다음 아미노산을 커플링하였다. 기술된 프로토콜 후에, 23.36 g의 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH, 16.87 g의 Fmoc-L-Lys(Boc)-OH 또는 16.36 g의 Fmoc-L-Orn(Boc)-OH(36 mmol, 2.5 당량); 12.72 g의 Fmoc-L-Ile-OH, 12.72 g의 Fmoc-L-Leu-OH 또는 13.37 g의 Fmoc-L-Met-OH(36 mmol, 2.5 당량); 14.81 g의 Fmoc-L-Asp(tBu)-OH, 21.98 g의 Fmoc-L-Gln(Trt)-OH 또는 15.97 g의 Fmoc-L-Glu(tBu)-OH(36 mmol, 2.5 당량) 및 후속하여, 21.48 g의 Fmoc-L-Asn(Trt)-OH, 14.81 g의 Fmoc-L-Asp(tBu)-OH, 21.98 g의 Fmoc-L-Gln(Trt)-OH 또는 15.97 g의 Fmoc-L-Glu(tBu)-OH(36 mmol, 2.5 당량)를 각 커플링에서 5.51 g의 HOBt(36 mmol, 2.5 당량) 및 6.09 mL의 DIPCDI(39.6 mmol; 2.75 당량)의 존재 하에서 순차적으로 커플링하였다.

실시예 2

Fmoc-W _n -X _m -AA ₁ -AA ₂ -AA ₃ -AA ₄ -AA ₅ -AA ₆ -Y _p -Z _q -AM-MBHA-®의 제조, 여기서, AA ₁ 은 -L-Gln-이며; AA ₂ 는 -L-Asp- 또는 -L-Glu-이며; AA ₃ 은 -L-Ile- 또는 -L-Met-이며; AA ₄ 는 -L-Arg-이며; AA ₅ 는 -L-Ile-, -L-Leu- 또는 -L-Met-이며; AA ₆ 은 -L-Asn- 또는 -L-Gln-이며; n, m, p 및 q는 0이다.

0.52 mmol/g(0.3 mmol)의 작용성화를 갖는 590 mg의 Fmoc-AM-MBHA 수지를 Fmoc 기를 제거하기 위해 기술된 일반적인 프로토콜에 따라 피페리딘:DMF로 처리하였다. 895 mg의 Fmoc-L-Asn(Trt)-OH 또는 928 mg의 Fmoc-L-Gln(Trt)-OH(1.5 mmol; 5 당량)를 1시간 동안 용매로서 DMF를 사용하여 DIPCDI(257 ㎕; 1.65 mmol; 5.5 당량) 및 HOBt(233 mg; 1.5 mmol; 5 당량)의 존재 하에서 탈보호화된 수지 상에 도입하였다.

이후에, 수지를 일반적인 방법에 기술된 바와 같이 세척하고, Fmoc 기의 탈보호화 처리를 반복하여 다음 아미노산을 커플링하였다. 이전에 기술된 프로토콜 후에, 530 mg의 Fmoc-L-Ile-OH, 530 mg의 Fmoc-L-Leu-OH 또는 565 mg의 Fmoc-L-Met-OH(1.5 mmol, 5 당량); 986 mg의 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH(1.5 mmol, 5 당량); 530 mg의 Fmoc-L-Ile-OH 또는 565 mg의 Fmoc-L-Met-OH(1.5 mmol, 5 당량); 617 mg의 Fmoc-L-Asp(tBu)-OH 또는 674 mg의 Fmoc-L-Glu(tBu)-OH(1.5 mmol, 5 당량) 및 후속하여 928 mg의 Fmoc-L-Gln(Trt)-OH(1.5 mmol, 5 당량)를 후속하여 각 커플링에서 233 mg의 HOBt(1.5 mmol, 5 당량) 및 257 ㎕의 DIPCDI(1.65 mmol; 5.5 당량)의 존재 하에서 커플링하였다.

합성 후에, 펩티딜 수지를 DCM(3 × 1분)로 세척하였다.

실시예 3

Fmoc N-말단 보호기의 제거를 위한 일반적인 공정

실시예 1 및 2에서 얻어진 펩티딜 수지의 N-말단 Fmoc 기를 일반적인 방법에 기술된 바와 같이 탈보호화하였다(DMF 중 20% 피페리딘, 1 × 1분 + 1 × 5분). 펩티딜 수지를 DMF(5 × 1분), DCM(3 × 1분), 디에틸 에테르(3 × 1분)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다.

실시예 4

실시예 3에서 얻어진 펩티딜 수지 상에 R ₁ 팔미토일 기를 도입하기 위한 공정

DMF(1 mL) 중에 사전-용해된 197 mg의 팔미트산(770 μmol; 5 당량)을 118 mg의 HOBt(770 μmol; 5 당량) 및 130 ㎕의 DIPCDI(874 μmol; 5.5 당량)의 존재 하에서, 154 μmol의 실시예 3에서 얻어진 펩티딜 수지 상에 첨가하였다. 이러한 것들을 3시간 동안 반응시키고, 그 후에, 수지를 DMF(10 × 1분), DCM(4 × 1분), 에테르(3 × 1분)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다.

실시예 5

실시예 3에서 얻어진 펩티딜 수지 상에 R ₁ 미리스토일 기를 도입하기 위한 공정

DMF(1 mL) 중에 사전-용해된 167 mg의 미리스트산(0.75 mmol; 5 당량)을 112 mg의 HOBt(0.75 mmol; 5 당량) 및 124 ㎕의 DIPCDI(0.82 mmol; 5.5 당량)의 존재 하에서, 0.15 mmol의 실시예 3에서 얻어진 펩티딜 수지 상에 첨가하였다. 이러한 것들을 3시간 동안 반응시키고, 그 후에, 수지를 DMF(10 × 1분), DCM(4 × 1분), 에테르(3 × 1분)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다.

실시예 6

실시예 3에서 얻어진 펩티딜 수지 상에 R ₁ 아세틸 기를 도입하기 위한 공정

0.15 mmol의 실시예 3에서 얻어진 펩티딜 수지를 용매로서 2 mL의 DMF를 사용하여 25 당량의 DIEA의 존재 하에서 25 당량의 아세트산 무수물로 처리하였다. 이러한 것을 30분 동안 반응시키고, 그 후에, 수지를 DMF(3 × 1분), DCM(3 × 1분), 에테르(3 × 1분)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다.

실시예 7

실시예 3, 4, 5 및 6에서 얻어진 펩티딜 수지의 폴리머 지지체로부터의 절단 공정

257 mg의 실시예 3, 4, 5 및 6에서 얻어진 건조된 펩티딜 수지를 교반 하, 실온에서 2시간 동안 1.8 mL의 TFA:H₂O(95:5)로 처리하였다. 여액을 18 mL의 차가운 디에틸 에테르 상에 수집하고, 이후에, 이를 다공성 폴리에틸렌 디스크가 장착된 폴리프로필렌 시린지를 통해 여과하고, 10 mL 디에틸 에테르로 5회 세척하였다. 최종 침전물을 진공 하에서 건조시켰다.

H₂O(+0.1% TFA) 중 MeCN(+0.07% TFA)의 구배에서 얻어진 펩티드의 HPLC 분석은 모든 경우에서 85%를 초과하는 순도를 나타내었다. 얻어진 펩티드의 확인은 ESI-MS에 의해 이루어졌다.

실시예 8

폴리머 지지체로부터의 절단 공정 및 R ₂ 치환된 아민으로의 작용성화: Ac-W _n -X _m -AA ₁ -AA ₂ -AA ₃ -AA ₄ -AA ₅ -AA ₆ -Y _p -Z _q -NH-(CH ₂ ) ₅ -CH ₃ 의 제조, 여기서, AA ₁ 은 -L-Gln-이며; AA ₂ 는 -L-Asp-, 또는 -L-Glu-이며; AA ₃ 은 -L-Met-이며; AA ₄ 는 -L-Arg이며; AA ₅ 는 -L-Met-이며; AA ₆ 은 -L-Gln-이며; n, m, p 및 q는 0이다.

KOH의 존재 하에서 진공 하에서 이미 건조된, 325 mg의 실시예 6의 펩티딜 수지s Ac-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-O-2-ClTrt-®를 2시간 동안 2.3 mL AcOH로 처리함으로써 완전 보호된 측쇄를 갖는 펩티드 Ac-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-OH를 수득하였다. 여액을 수집하고, 수지를 4 mL AcOH(1 × 1분) 및 5 mL의 H2O 중 50% AcOH(1 × 1분)로 세척하였다. 세척 단계에서 얻어진 여액과 함께 여액을 합하고, 동결건조하였다.

171 mg의 얻어진 미정제 펩티드를 플라스크에서 계량하고, 3 당량의 헥실아민.HOBt 및 8 mL의 무수 DMF를 첨가하였다. 2 당량의 DIPCDI를 첨가하고, 47℃에서 자석으로 교반하면서 반응시켰다. 초기 생성물이 사라질때까지 반응을 HPLC에 의해 모니터링하였으며, 이는 2 내지 4시간 후에 완료되었다. 용매를 건조 증발시키고, DCM으로 2회 동시-증발시켰다. 얻어진 잔부를 13 mL의 TFA:H₂O의 혼합물(95:5)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 130 mL의 차가운 디에틸 에테르를 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 에테르로의 2회의 추가 동시-증발을 수행하였다. 잔부를 H₂O 중 50% MeCN의 혼합물에 용해시키고, 동결건조시켰다.

H₂O(+0.1% TFA) 중 MeCN(+0.07% TFA)의 구배에서 얻어진 펩티드의 HPLC 분석은 모든 경우에서 85%를 초과하는 순도를 나타내었다. 얻어진 펩티드의 확인은 ESI-MS에 의해 이루어졌다.

실시예 9: 실시간 PCR 검정을 이용한 성인으로부터의 인간 표피 각질세포(HEKa)에서 줄기 세포 마커의 조절의 연구

후보 화합물을 수 개의 줄기 세포 마커의 조절에 대해 평가하였으며, 그러한 전사 인자는 miRNA145(SOX2, OCT4, KLF4 및 MYC)에 의해 조절된다. 유전자 발현 프로파일을 성인으로부터의 인간 표피 각질세포(HEKa)(Cascade Biologics)에서, 줄기 세포 마커 플러스 3개의 하우스키핑 유전자, 및 5개의 유전자의 mRNA 발현 수준을 검색하기 위해 SYBR® Green(BioRad)과 함께 사용하기 위한 96-웰 패널을 이용하여 실시간 PCR 어레이에 의해 분석하였다.

HEKa 세포를 6-웰 플레이트에 6.0 × 10⁵ 세포/웰로 시딩하고, 95% 공기 및 5% CO2의 물포화된 대기(water-saturated atmosphere) 중 37℃에서 24시간 동안 배양 배지, 규정된 성장 보충물을 갖는 Epilife(EDGS)(Cascade Biologics)에서 인큐베이션하였다. 24시간 후에, 배지를 제거하고, 세포를 배양 배지 중 여러 농도로 합성 펩티드 DD14024와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 단지 배양 배지와 함께 인큐베이션하였으며, 이러한 것은 기저 조건을 제공한다. CO₂ 인큐베이터에서 37℃에서 48시간의 처리 후에, 세포를 웰에서 직접적으로 용해하고, RNA를 제조업체 프로토콜에 따라 RNeasy Mini 키트(Qiagen) 상에 기술된 프로토콜에 따라 정제하였다. RNA 용리 후에, RNA 샘플의 정량화 및 순도의 분석을 비오포토미터(biophotometer)(Eppendorf)로 수행하였다. 각 샘플에 대하여, 2 ㎍의 고품질의 RNA를 20 ㎕의 최종 부피로 iScript Advanced(BioRad)로 역전사하였다. 완전 반응 혼합물을 42℃에서 30분 동안 써멀 사이클러(thermal cycler)(Eppendorf)에서 인큐베이션하고, 반응을 85℃에서 5분 동안 중지시켰다. 상보적 DNA를 SYBR® Green(BioRad)과 함께 사용하기 위한 96-웰 패널에서 SYBR Green Supermix(BioRad)를 이용하여 실시간 PCR 써모사이클러(BioRad)에서 qPCR에 의해 증폭하였다. SYBR Green은 이중-가닥 DNA 분자에 결합하고, 정량화된 형광을 방출한다. 형광 세기는 PCR 반응에서 생성물의 양에 비례한다. BioRad CFX96 기기에서 사이크링 조건은 3분 동안 95℃, 이후, 5초 동안 95℃에서 40회 변성 사이클, 30초 동안 60℃에서 어닐링, 및 신장이다. GAPDH, TBP 및 HRPT1은 내인성 대조군으로서 사용된다. 샘플 유전자 및 기준 유전자의 발현에 대한 배수 변화를 CFX Manager Software(BioRad)를 이용하여 일반화된 발현(ΔΔ(Ct)) 방법을 이용하여 계산하였다. 결과는 표 3 내지 표 6에 나타나 있다. 각 결과는 3회 또는 4회의 독립 실험에서 얻어진 평균 값을 나타낸다.

표 3

표 4

표 5

표 6

이러한 결과는, 합성 펩티드 후보물질이 시험 농도에서 HEKa에서의 기저 조건에 대해, SOX2, OCT4, KLF4의 발현 수준을 증가시키고 MYC의 발현 수준을 감소시킬 수 있다는 것을 나타낸다.

실시예 10: 실시간 PCR 어레이를 이용한 성인 인간 표피 각질세포(HEKa)에서의 케라인 발현 프로파일의 연구

후보 화합물을 기저 각질세포 상태를 회복하는 이의 능력에 대해 검정하였다. 4개의 표피층의 각질세포는 케라틴의 상이한 발현 패턴을 나타낸다. 기저 각질세포는 케라틴 14를 강력하게 발현시키고, 분화하였을 때, 케라틴 10이 증가된다. 각질세포 상태(기저 또는 분화)를 설명하기 위하여, 케라틴의 발현 프로파일을 SYBR® Green(BioRad)과 함께 사용하기 위한 96-웰 패널을 이용하여, 실시간 PCR 어레이에 의해 분석하여, 성인으로부터의 인간 표피 각질세포(HEKa)(Cascade Biologics)에서, 2개의 케라틴 유전자(케라틴 10 및 14) 플러스 3개의 하우스키핑 유전자, 및 5개의 대조군의 mRNA 발현 수준을 검출하였다.

HEKa 세포를 6-웰 플레이트에 6.0 × 10⁵ 세포/웰로 시딩하고, 95% 공기 및 5% CO2의 물포화된 대기 중 37℃에서 24시간 동안 규정된 성장 보충물을 갖는 배양 배지 Epilife(EDGS)(Cascade Biologics)에서 인큐베이션하였다. 24시간 후에, 배지를 제거하고, 세포를 각질세포의 분화를 유도하기 위해 1 mM CaCl₂(sigma)를 함유한 배양 배지 중 여러 농도로 합성 펩티드 후보물질과 함께 인큐베이션하였다. 세포를 배양 배지 중 1 mM CaCl₂와 함께 인큐베이션하였으며, 이는 분화의 양성 대조군을 제공한다. 세포를 단지 배양 배지와 함께 인큐베이션하였으며, 이러한 것은 기저 조건을 제공한다. CO₂ 인큐베이터에서 37℃에서 48시간의 처리 후에, 세포를 웰에서 직접적으로 용해하고, RNA를 제조업체 프로토콜에 따라 RNeasy Mini 키트(Qiagen) 상에 기술된 프로토콜에 따라 정제하였다. RNA 용리 후에, RNA 샘플의 정량화 및 순도의 분석을 비오포토미터(Eppendorf)로 수행하였다. 각 샘플에 대하여, 2 ㎍의 고품질의 RNA를 20 ㎕의 최종 부피로 iScript Advanced(BioRad)로 역전사하였다. 완전 반응 혼합물을 42℃에서 30분 동안 써멀 사이클러(Eppendorf)에서 인큐베이션하고, 반응을 85℃에서 5분 동안 중지시켰다. 상보적 DNA를 SYBR® Green(BioRad)과 함께 사용하기 위한 96-웰 패널에서 SYBR Green Supermix(BioRad)를 이용하여 실시간 PCR 써모사이클러(BioRad)에서 qPCR에 의해 증폭하였다. SYBR Green은 이중-가닥 DNA 분자에 결합하고, 정량화된 형광을 방출한다. 형광 세기는 PCR 반응에서 생성물의 양에 비례한다. BioRad CFX96 기기에서 사이크링 조건은 3분 동안 95℃, 이후, 5초 동안 95℃에서 40회 변성 사이클, 30초 동안 60℃에서 어닐링, 및 신장이다. GAPDH, TBP 및 HRPT1은 내인성 대조군으로서 사용된다. 샘플 유전자 및 기준 유전자의 발현에 대한 배수 변화를 CFX Manager Software(BioRad)를 이용하여 일반화된 발현(ΔΔ(Ct)) 방법을 이용하여 계산하였다.

결과는 표 7 및 표 8에 나타나 있다. 각 결과는 3회 내지 8회의 독립 실험에서 얻어진 평균 값을 나타낸다.

표 7

표 8

이러한 결과는 합성 펩티드 후보물질이 시험 조건에서 HEKa에서 양상 분화 대조군(배양 배지 중 1 mM CaCl₂)에 대해, 케라틴 10의 발현 수준을 감소시키고 케라틴 14의 발현 수준을 증가시킬 수 있음을 나타낸다.

실시예 11: 발광 검출을 기반으로 한 직접 miRNA145 정량화 검정을 이용한 인간 각질세포 HaCaT 새포주에 대한 miRNA145 억제의 시험관내 연구

합성 펩티드 후보물질을 인간 각질세포 HaCaT 세포주에서 발광 검출을 기반으로 한 직접 miRNA145 정량화 검정을 이용하여 인간 miRNA145 발현 수준의 억제에 대해 평가하였다.

HaCat 세포(Deutsches Krebsforschungszentrum)를 96-클리어 웰 플레이트에 3.0 x 104 세포/웰로 시딩하고, 95% 공기 및 5% CO₂의 물-포화 대기 중에서 37℃에서 24시간 동안 배양 배지[(10% 우태아혈청(Cultek)이 보충된, L-글루타민을 갖는 DMEM 고함량 글루코오스(Lonza)]에서 인큐베이션하였다. 이후에, 배양 배지 중에 0.3 mg/ml로 후보물질이 첨가된 세포를 37℃, 95% 공기 및 5% CO₂에서 24시간 동안 처리하였다. 단지 배양 배지를 갖는 세포를 동일한 조건으로 처리하여 기저 조건을 제공하였다. 각 세포 배양 조건을 적어도 6회의 생물학적 반복으로 평가하였다. 인큐베이션 기간의 종료 시에, 세포를 용해시키고, 상대적 miRNA145 발현 수준을 특정 검정 키트(QuantiGene 2.0 miRNA Assay Kit)에 의해 제조업체 설명서(Affymetrix)에 따라 정량화하였다. 간단하게, miRNA145를 캡쳐하기 위하여, 배양 용해물을 miRNA145 특이적 프로브 세트(캡쳐 연장제 및 라벨 연장제)를 갖는 96-화이트 웰 플레이트에서 46±1℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 내인성 발현 대조군으로서, 하우스키핑 Snord48을 특정 프로브 세트를 이용하여 정량화하였다. 다음날에, 신호 증폭 트리(signal amplification tree)를 46±1℃의 3개의 프로브, 즉 PreAmplifier, Amplifier 및 Alkaline Phosphatase Label Probe에서 순차적 수화를 통해 형성시켰다. 이후에, 화학발광 기질을 첨가하고 Microplate Luminometer Reader(Clariostar-BMG LabTech)를 이용하여 신호를 검출하였다.

miRNA145 발현 수준 결과를 각 세포 배양 조건에 대한 Snord48 발현 수준으로 일반화하고, 기초 대조군(단지 배양 배지로 처리된 세포)에 대해 miRNA145 발현 수준의 상대적인 감소를 계산하였다. 이러한 결과는 표 9에 나타나 있다. 수치는 DD14024에 대해 3회의 독립적 실험의 평균을 나타내며, 다른 후보물질에 대하여, 1회 실험의 결과를 나타낸다.

표 9

이러한 결과는, 펩티드 후보물질이 시험 조건에서 인간 각질세포 HaCaT 세포주에서 상대적 miRNA145 발현 수준을 감소시킬 수 있음을 나타낸다.

실시예 12: 면역조직화학 검정을 이용한 시험관내 재구성된 인간 표피 조직(RHE)에서의 표피 줄기 세포의 풀의 활성 측정

본 연구의 목적은 면역조직화학 검정을 이용하여 p63을 측정함으로써 후보 펩티드로 처리 후 시험관내에서 재구성된 인간 표피 조직(RHE)에서의 표피 줄기 세포의 풀의 활성을 측정하는 것이다. p63은 각질세포 줄기 세포의 증식 가능성을 유지하는데 기능하고 증식하거나 증식 능력을 지니는 세포의 핵에서 발현되는 특정 각질세포 줄기 세포이다. 이에 따라, p63의 발현의 증가는 기저 조건과 비교하여 더 높은 재생 가능성을 의미할 것이다.

SkinEthic 인간 조직 모델(RHE)을 수용 직후 다중웰 플레이트에서 아가로오스-영양 용액으로부터 제거하고, 6-웰 플레이트에 배치시키고, 여기서, 각 웰은 SkinEthic Growth Medium(EPISKIN)로 이미 채워졌다. 37℃, 5% CO₂에서 밤새 인큐베이션 후에, 배지를 제거하였다. 이후에, 조직 모델을 37℃ 및 5% CO₂에서 24시간 동안 10 ㎍/ml로 후보 펩티드와 함께 인큐베이션하였다. 조직 모델을 Tissue Teck OCT 화합물(Aname)에 임베딩하였다. 24시간의 처리 후에, 조직 모델을 4% 파라포름알데하이드(Sigma)에서 4℃에서 3시간 동안 고정시키고, 포스페이트-완충된 염수(PBS)(Sigma)로 4회 세척하였다. 이후에, 샘플을 실온에서 3시간의 인큐베이션과 함께 0.6 M 내지 2.3 M의 수크로오스 구배로 처리하였다. 마지막 인큐베이션 후에, 조직 모델을 Tissue Teck OCT 화합물에 임베딩하고, -20℃에서 냉동시켰다. 약 10 ㎛ 두께의 냉동된 섹션을 크리오미크로톰(cryomicrotome)(Leica, CM3050)을 이용하여 절단하고, 코팅된 슬라이드 상에 수집하고, 마지막으로, -20℃에서 저장하였다.

p63의 발현을 특정 1차 항체 및 형광 라벨링된 2차 항체로 면역조직화학에 의해 평가하였다. 해동된 슬라이드를 실온에서 10분 동안 냉동된 아세톤 용액으로 고정시키고, 이후에, PBS로 세정하였다. 슬라이드를 10분 동안 0.5% 사포닌으로 투과시키고, 이후에, PBS로 세정하였다. 비-특이적 부위를 실온에서 30분 동안 1% BSA/0.1% Tween/300 mM 글리신으로 포화시켰다. 포스페이트 완충된 염수(PBS) 중 1% BSA/0.1% Tween으로 세정 후, 슬라이드를 습윤화된 챔버에서 실온에서 2시간 동안 1차 항체(항-p63 EPR5701 항체(Abcam), PBS 중 1% BSA/0.1% Tween에 용해됨)와 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션의 종료 시에, 슬라이드를 PBS로 세척하고, 어두운 습윤화된 챔버에서 실온에서 1시간 동안 Alexa Fluor® 488 염소 항-토끼 IgG (H+L) 2차 항체(Invitrogen, 녹색 형광 방출 염료)와 함께 인큐베이션하였다. PBS로 세정 후에, 섹션을 Dapi(Invitrogen)와 함께 연장 Gold 안티페이드 시약(prolong Gold antifade reagent)에 마운팅하였다.

현미경적 관찰을 Zeiss 형광 현미경으로 수행하고, 각 조건의 사진을 관련된 카메라로 찍었다. p63의 각 형광 이미지로부터, 평균 세기 및 면적의 생성물의 값을 정량화하고 대조군(기저 조건, SkinEthic Growth Medium로 처리됨)에 의해 일반화하였다. 각 조건으로부터 6 내지 20개의 예시적인 이미지를 수집하고, ZEN 소프트웨어(Zeiss)로 분석하였다. 값은 1회 시험으로부터의 결과 또는 4회 독립적인 실험의 평균 중 어느 하나로 나타낸다.

표 10

후보 펩티드의 적용은 RHE 모델에서 표피 줄기 세포의 풀을 증가시킨다.

실시예 13: 면역조직화학 검정을 이용한 시험관내 재구성된 인간 표피 조직(RHE)에서 기초 각질세포의 케라틴 발현의 회복

인간 표피 자체는 각질세포의 증식 및 분화의 과정에 의해 연속적으로 재생한다. 기저 표피 줄기 세포는 증식하며, 분화 과정은 기저층 위에서 시작하며, 이에 의해, 각질세포의 분화는 기저막으로부터 외측으로 서서히 이동하고, 표피를 통해 이동하고, 표면 상에 완전히 분화된 죽은 세포에서 최고점에 이르는 말단 분화를 겪는다. 이러한 과정은 동적 플럭스(dynamic flux)로서, 표면 세포는 분화하고 외측으로 이동하는 내부 세포에 의해 연속적으로 벗겨지고 대체된다. 분화 과정 동안에, 증식 기저 세포층에서 초기저 세포층까지의 각질세포의 전이는 케라틴 발현의 엄청난 변화에 의해 특징된다. 기저 각질세포는 케라틴 14을 강력하게 발현시키고, 분화될 때, 케라틴 10이 증가된다. 노화는 표피에서 재생 과정에 큰 영향을 미쳐서, 기저층에서 각질세포의 증식률을 감소시키고, 또한 분화 과정의 유효성을 감소시킨다. 기저 각질세포 상태를 회복하는 본 발명의 펩티드의 능력을 연구하기 위하여, 케라틴 10 및 14의 발현을 인시튜로 인간 표피의 조직학적 조직화를 생체내에서 재현하는 재구성된 인간 표피 조직(RHE), 3차원 배양 시스템에서 면역조직화학에 의해 평가하였다.

SkinEthic 인간 조직 모델(EPISKIN)을 수용 직후에 다중웰 플레이트에서 아가로오스-영양소 용액으로부터 제거하고, 6-웰 플레이트에 배치시키고, 여기서, 각 웰은 SkinEthic Growth Medium(EPISKIN)로 이미 채워져 있다. 37℃, 5% CO₂에서 밤새 인큐베이션 후에, 배지를 제거하였다. 이후에, RHE를 37℃, 5% CO₂에서 48시간 동안 10 ㎍/ml로 펩티드 DD14024와 함께 인큐베이션하였다. 모든 처리를 조건 당 2개의 RHE에 적용하였다. 48시간의 처리 후에, 조직 모델을 4℃에서 3시간 동안 4% 파라포름알데하이드(Sigma)에서 고정시키고, 이러한 것을 포스페이트-완충된 염수(PBS, Sigma)로 4회 세척하였다. 이후에, 샘플을 실온에서 3시간 동안 인큐베이션과 함께 0.6 M에서 2.3 M까지의 수크로오스 구배로 처리하였다. 마지막 인큐베이션 후에, 조직 모델을 조직 냉동 배지에 임베딩하고, -20℃에서 냉동시켰다. 약 10 ㎛ 두께의 냉동된 조직 섹션을 크리오마이크로톰(Leica, CM1950)을 이용하여 절단하고, 코팅된 슬라이드 상에 수집하고, 마지막으로, -20℃에서 저장하였다.

케라틴 10 및 14의 발현을 특정 1차 항체 및 형광 라벨링된 2차 항체로의 면역조직화학에 의해 평가하였다. 간단하게, 해동된 슬라이드를 실온에서 10분 동안 냉동된 아세톤(Quimivita)으로 고정시키고, 이후에, PBS로 세정하였다. 슬라이드에 10분 동안 PBS 중 0.5% 사포닌 용액(Sigma)로 투과시키고, 이후에, 추가 PBS로 세정하였다. 비-특정 부위를 실온에서 30분 동안 PBS 중 10% 정상 염소 혈청(Life Technologies)으로 포화시켰다. PBS 중 0.2% Tween 20(Sigma) 용액으로 세정 후, 슬라이드를 습윤화된 챔버에서 그리고 실온에서 2시간 동안, PBS 중 10% 정상 염소 혈청에 희석된 1차 항체(항-케라틴 10 RKSE60 또는 항-케라틴 14 RCK107, Abcam)과 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션의 종료 시에, 슬라이드를 PBS 중 0.2% Tween 20 용액으로 세척하고, 어두운 습윤화된 챔버에서 실온에서 1시간 동안 Alexa Fluor® 488 염소 항-마우스 IgG (H+L) 2차 항체(Invitrogen, 녹색 형광 방출 염료)와 함께 인큐베이션하였다. PBS로 세정 후, 섹션을 4',6-디아미노-2-페닐린돌을 갖는 Prolong® Gold Antifade Reagent(Dapi, Invitrogen)에 마운팅하였다.

현미경적 관찰을 Zeiss 형광 현미경으로 수행하고, 각 조건의 사진을 관련된 카메라로 찍었다. p63의 각 형광 이미지로부터, 평균 세기 및 면적의 생성물의 값을 정량화하고 대조군(기저 조건, SkinEthic Growth Medium로 처리됨)에 의해 일반화하였다. 각 조건으로부터 6 내지 20개의 예시적인 이미지를 수집하고, ZEN 소프트웨어(Zeiss)로 분석하였다. 값은 3회 독립적인 실험의 평균을 나타낸다.

표 11

이러한 결과는 기저 조건에 대해 합성 펩티드 후보물질의 적용이 케라틴 10 발현을 감소시키고 케라틴 14 발현을 증가시킬 수 있고, 이에 따라 RHE 모델에서 기저 각질세포 상태를 회복할 수 있음을 나타낸다.

실시예 14

펩티드 DD14024를 함유한 미용적 조성물(크림)의 제조

적합한 용기에서, 상 A의 구성성분들(물 [INCI: 물(AQUA)], Zemea™ [INCI: 프로판디올], 1,2-디하이드록시펜탄 [INCI: 펜틸렌 글리콜], 및 디소듐 EDTA [INCI: 디소듐 EDTA])을 로터 교반 하에서 용해하였다.

다음으로, 상 A1(Carbopol® Ultrez 10 폴리머 [INCI: 카보머])을 첨가하고, 혼합물에 습윤화시키고 분산시켰다. 상 A2(Cola®Fax CPE-K [INCI: 포타슘 세틸 포스페이트])를 후속하여 첨가하고, 또한 분산시켰다. 이후에, 혼합물을 70 내지 75℃에서 가열하였다.

별도의 용기에서, 상 B 구성성분들(Schercemol™ DIA 에스테르 [INCI: 디이소프로필 아디페이트], Phytocream® 2000 [INCI: 글리세릴 스테아레이트, 세테아릴 알코올, 포타슘 팔미토일 가수분해 밀 단백질], 2-에틸헥실 코코에이트 [INCI: 에틸헥실 코코에이트], 폴리디메틸실록산 [INCI: 디메티콘], 비타민 E 아세테이트 [INCI: 토코페릴 아세테이트] 및 2-페녹시에탄올 [INCI: 페녹시에탄올])을 계량하고, 혼합하고, 얻어진 혼합물을 70 내지 75℃에서 가열하였다.

두 혼합물 모두가 상응한 온도에 도달하였을 때, 상을 터빈으로의 교반 하에서 상 A의 혼합물 상에 서서히 첨가함으로써 에멀젼을 제조하였다.

혼합물을 40℃까지 냉각시킨 직후에, 상 C(Novemer™ EC-1 폴리머 [INCI: 미네랄 오일 (PARAFFINUM LIQUIDUM), 물(AQUA), 아크릴레이트/아크릴아미드 가교폴리머, POLYSORBATE 85]), 이후, 상 D(퍼퓸 [INCI: 방향제 (PARFUM)]) 및 상 E (pre-mixture of 물 [INCI 물(AQUA)], 디소듐 포스페이트 [INCI: 디소듐 포스페이트], 펩티드 DD14024, 소듐 디하이드로겐 포스페이트 [INCI: 소듐 포스페이트], 및 옥탄-1,2-디올 [INCI: 카프릴릴 글리콜])을 이전 혼합물에 순차적으로 첨가하였다.

마지막으로, 상 F(물 [INCI: 물(AQUA)] 및 소듐 하이드록사이드 [INCI: 소듐 하이드록사이드])를 6.0 내지 6.5까지의 pH 조절을 위해 이전 혼합물에 도입하였다.

구성성분들의 전체 리스트는 표 12에 제시되어 있다.

표 12

실시예 15

플라시보 미용적 조성물(크림)의 제조

적합한 용기에서, 상 A의 구성성분들(물 [INCI: 물(AQUA)], Zemea™ [INCI: 프로판디올], 1,2-디하이드록시펜탄 [INCI: 펜틸렌 글리콜]; 및 디소듐 EDTA [INCI: 디소듐 EDTA])을 로터 교반 하에서 용해하였다.

다음으로, 상 A1(Carbopol® Ultrez 10 폴리머 [INCI: 카보머])을 첨가하고, 혼합물에 습윤화시키고 분산시켰다. 상 A2(Cola®Fax CPE-K [INCI: 포타슘 세틸 포스페이트])를 후속하여 첨가하고, 또한 분산시켰다. 이후에, 혼합물을 70 내지 75℃에서 가열하였다.

별도의 용기에서, 상 B 구성성분들(Schercemol™ DIA 에스테르 [INCI: 디이소프로필 아디페이트], Phytocream® 2000 [INCI: 글리세릴 스테아레이트, 세테아릴 알코올, 포타슘 팔미토일 가수분해 밀 단백질], 2-에틸헥실 코코에이트 [INCI: 에틸헥실 코코에이트], 폴리디메틸실록산 [INCI: 디메티콘], 비타민 E 아세테이트 [INCI: 토코페릴 아세테이트] 및 2-페녹시에탄올 [INCI: 페녹시에탄올])을 계량하고, 혼합하고, 얻어진 혼합물을 70 내지 75℃에서 가열하였다.

두 혼합물 모두가 상응한 온도에 도달하였을 때, 상 B를 터빈으로의 교반 하에서 상 A의 혼합물 상에 서서히 첨가함으로써 에멀젼을 제조하였다.

혼합물을 40℃까지 냉각시킨 직후, 상 C(Novemer™ EC-1 폴리머 [INCI: 미네랄 오일 (PARAFFINUM LIQUIDUM), 물(AQUA), 아크릴레이트/아크릴아미드 가교폴리머, POLYSORBATE 85]), 이후에, 상 D(퍼퓸 [INCI: 방향제 (PARFUM)])를 이전 혼합물에 순차적으로 첨가하였다.

마지막으로, 상 E(물 [INCI: 물(AQUA)] 및 소듐 하이드록사이드 [INCI: 소듐 하이드록사이드])를 6.0 내지 6.5로의 pH 조절을 위해 이전 혼합물에 도입하였다.

구성성분들의 전체 리스트는 표 13에 나타내었다.

표 13

실시예 16: 백인 피부 타입 여성 지원자에서 리쥬베네이팅 효과의 평가를 위한, 실시예 14의 조성물로의 생체내 연구

본 연구를 상이한 시간에서의 측정과 함께 56일 동안 수행하였다. 60명의 백인 여성 지원자(20명은 18세 내지 25세임-그룹 I, 20명은 35세 내지 40세임-그룹 II, 및 20명은 50세 내지 55세임-그룹 III)를 포함하였다. 피검체는 얼굴 절반 및 하나의 팔뚝(왼쪽 또는 오른쪽) 상에 실시예 14에 기술된 조성물을 적용하고, 다른 절반 얼굴 및 다른 팔뚝 상에 실시예 15에 기술된 플라시보 크림을 적용한다. 두 크림 모두를 하루에 2회씩(아침 및 저녁) 적용하였다. 피검체는 그 자체 기준으로서 역할을 하고, 상이한 시간에 얻어진 결과는 초기 시간에 얻어진 것과 비교된다. 또한, 실시예 14의 조성물로 얻어진 결과는 플라시보 크림으로 얻어진 것과 비교된다.

제품의 리쥬베네이팅 효능을 두 개의 파라미터, 즉, 각질층 순환 시간 및 피부 거칠기를 기초로 하여 평가하였다:

- 지원자의 그룹 I, II 및 III에서의 각질층 순환 시간(SCTT) 평가. SCTT는 각질층 세포의 재생을 위한 평균 시간으서 이해된다. 피부를 염색하기 위해

디하이드록시아세톤(DHA) 용액을 수장 전완(volar forearm)의 규정된 영역 상에 도포하였다. 실시예 14의 조성물 및 플라시보(실시예 15) 크림을 28일의 기간 동안 도포하였다. DHA 염색의 소실을 이러한 28일의 사용 기간내에 비색계로 주기적으로 평가하였다(4일 마다). 또한 비색계를 사용하여 미처리된 영역의 피부의 칼라를 평가하였다. 결과는 표 14에 나타나 있다.

표 14. 제품 적용 28일 후 상이한 영역의 일일 단위의 각질층 순환 시간

표 14에 나타낸 이러한 결과는, 실시예 14의 조성물 적용 28일 후에, 처리되지 않은 피부 및 플라시보로 처리된 피부와 비교하여 피부 상에 SCTT가 상당히 감소됨을 나타낸다.

- 지원자 그룹 II 및 III에서의 피부 거칠기 평가. 눈 아래 영역을 실제 3D 마이크토포그래피 이미징 시스템(real 3D microtopography imaging system)(Primos lite GFMesstechnik GmbH)을 이용하여 측정하였다. 표면 거칠기의 산술 평균(㎛)으로 규정된 파라미터 "Sa"를 제품 적용 전 및 28일 및 56일 제품 적용 후에 측정하였다. 결과는 표 15에 나타나 있다.

표 15. 제품 적용 28일 및 56일 후 활성 크림 및 플라시보 크림의 Sa 파라미터

표 15에 나타낸 이러한 결과는, 실시예 14의 조성물 적용 28일 후에, 피부의 거칠기의 상당히 감소됨을 나타낸다. 또한, 제품 적용 56일 후에, 피부 거칠기가 더욱더 감소된다.

실시예 17: 백인 피부 타입 여성 지원자에서 피부 광휘의 평가를 위한, 실시예 14의 조성물로의 생체내 연구

본 연구를 초기 시간에 및 제품 적용 56일 후에 측정과 함께 56일 동안 수행하였다. 20명의 백인 여성 지원자를 포함하였다. 피검체는 얼굴에 하루에 두번씩(아침 및 저녁) 실시예 14에 기술된 조성물을 도포한다. 피검체는 그 자체 기준으로 역할을 하며, 상이한 시간에 얻어진 결과는 초기 시간에 얻어진 결과와 비교된다.

제품의 효능은 하기에 의해 평가된다:

- 교차-분극화 필터를 이용하여 확대 사진(macrophotography)에서 측정된 피부의 광도(파라미터 L^*) 또는 피부 광휘. 결과는 표 16에 나타나 있다.

표 16. 제품 적용 전 및 56일 후 파라미터 L ^*

표 16에 나타낸 이러한 결과는, 실시예 14의 조성물의 적용 56일 후에, 베이스라인과 비교하여 광도가 상당히 증가함을 입증한다.

노화 과정의 결과들 중 하나는 피부의 광도의 감소로 인하여 피부 광휘가 감소한다는 것이다. 여기에서, 실시예 14의 조성물의 적용이 피부 광휘의 증가를 형성시키고, 이에 따라, 피부가 리쥬베네이팅되는 것으로 보이게 만듦을 나타낸다.

실시예 18: 펩티드 DD14024를 포함하는 마이크로에멀젼의 제조

적절한 용기에서, 펩티드 DD14024를 물 [INCI: 물(AQUA)] (상 A1)에 용해시키고, 이후에, 별도의 용기에서 사전-혼합된 상 A2의 구성성분들의 혼합물(2-페녹시에탄올 [INCI: 페녹시에탄올], Structure® XL [INCI: 하이드록시프로필 전분 포스페이트], Zemea™ [INCI: 프로판디올], Amigel® [INCI: 균핵 검], 및 소듐 히알루로네이트 [INCI: 소듐 히알루로네이트]; 표 17 참조)을 도입하였다. 얻어진 혼합물을 온화하게 교반하면서 70℃에서 가열하고, 이후에, Cola®Fax CPE-K [INCI: 포타슘 세틸 포스페이트]를 첨가하였다(상 A3).

다른 용기에서, 상 B의 성분들: Schercemol™ DIS 에스테르 [INCI: 디이소프로필 세바케이트] 및 Montanov™ 68 [INCI: 세테아릴 알코올; 세테아릴 글루코사이드]을 도입하고, 이러한 것을 80℃에서 가열하고, 혼합물을 교반하였다. 상 B를 격렬한 교반을 수행하며서 상 A 위에 서서히 도입하였다.

온도를 70 내지 80℃에서 유지시키면서, 샘플을 30초 동안 티탄 프로브로 균질화하였다.

표 17

실시예 19: 실시예 18의 마이크로에멀젼을 포함하는 지질 나노입자 조성물의 제조

실시예 18에서 제조된 마이크로에멀젼을 적절한 용기에 도입하였다(상 A).

별도로, 물 [INCI: 물(AQUA)]에 N-Hance® CG-17 양이온성 구아 [INCI: 구아 하이드록시프로필트리모늄 클로라이드; 물(AQUA)]를 용해시킴으로써 상 B(표 18 참조)를 제조하였다. 상 b를 격렬한 교반 하에서 상 A에 첨가하였다.

상 C의 성분들(Structure® XL [하이드록시프로필 전분 포스페이트] 및 Amigel® [INCI: 균핵 검]) 및 상 D (Heliogel™ [INCI: 소듐 아크릴레이트 코폴리머; 수소화된 폴리이소부텐; 레시틴; 폴리글리세릴-10 스테아레이트; 해바라기 (HELIANTHUS ANNUUS) 종자 오일; 토코페롤])를 격렬한 교반 하에서 서서히 그리고 하나씩 첨가하였다.

표 18

실시예 20: 펩티드 DD14024를 포함하는 리포좀의 제조

적절한 용기에, 물 [INCI: 물(AQUA)]에 펩티드 DD14024를 용해시킴으로써 상 A를 제조하였다. Zemea^TM [INCI: 프로판디올] 및 2-페녹시에탄올 [INCI: 페녹시에탄올] (상 B)을 상 A에 첨가하였다.

모든 이전 성분들이 용해되었을 때, 레시틴 [INCI: 레시틴] (상 C)을 완전히 분산될 때까지 격렬한 교반 하에서 조금씩 첨가하였다. 최종적으로 얻어진 조성물은 표 19에 나타나 있다.

표 19

샘플을 30초 동안 티탄 프로브로 균질화하였다.

실시예 21: 양이온성 폴리머에 결합된 실시예 20의 리포좀의 제조

실시예 20에서 얻어진 리포좀을 느린 교반 하에서 SENSOMER^® CT-50 [INCI: 물(AQUA); 전분 하이드록시프로필트리모늄 클로라이드; 우레아; 소듐 락테이트; 소듐 클로라이드; 소듐 벤조에이트]에 95:5(w/w)의 리포좀:양이온성 폴리머 비로 첨가하였다.

참고문헌

[1] Fuchs E. Skin stem cells: reising to the surface. J. Cell Biol. 2008 Jan 28; 180(2):273-84.

[2] Peng Y, Xuan M, leung VY, Cheng B, Stem Cells and aberrant signaling of molecular systems in skin aging. Aging res Rev 2015 Jan; 19; 8-21

[3] Xu N, Papagiannakopoulos T, Pan G, Thomson JA, Kosik KS. Micro RNA-145 regulates OCT4, SOX2 and KLF4 and represses pluripotency in human embryonic stem cells. Cell. 2009 may 15; 137(4):647-58

[4] La Rocca G, Shi B, Audia A, Ferrari-Amorotti G, Mellert HS, Calabretta B, McMahon SB, Sepp lorenzn L, Baserga R. Regulation of microRNA-145 by growth arrest and differentiation. Exp Cell Res. 2011 feb 15; 317(4); 488-95

[5] Hildebrand J, Rutze M, Walz N, Gallinat S, Wenck H, Deppert W, Grundhoff A, Knott A, A comprehensive analysis of microRNA expression during keratinocyte differentiation in vitro and in vivo. J Invest Dermatol. 2011 Jan; 131 91): 20-9

[6] Moll R, Divo M, Langbein L. The human keratins: biology and pathology. Histochem Cell Biol. 2008 Jun; 129(60; 705-33

[7] Watt FM, FryeM,Benitah SA. MYC in mammalian epidermis: how can an oncogene stimulate differentiation? Nat Rev cancer 2008 Mar; 8(3); 234-42

[8] Hofmann JW et al, Reduced expression of MYC increases longevity and enhances health span. Cell 2015 Jan 2015; 160(3) 477-88

[9] Gras C, Ratuszny D, Hadamitzky C, Zhang H, Blasczyk R, Figueiredo C. miR-145 Contributes to Hypertrophic Scarring of the Skin by Inducing Myofibroblast Activity. Mol Med. 2015 Apr 9; 21:296-304

[10] Lin L, Hou J, Ma F, Wang P, Liu X, Li N, Wang J, Wang Q, Cao X. Type I IFN inhibits innate IL-10 production in macrophages by downregulating microRNA-145. J Immunol. 2013 Oct 1;191(7):3896-904

[11] Dynoodt P, Mestdagh P, Van Peer G, Vandesompele J, Goossens K, Peelman LJ, Geusens B, Speeckaert RM, Lambert JL, Van Gele MJ. Identification of miR-145 as a key regulator of the pigmentary process. J Invest Dermatol. 2013 Jan;133(1):201-9

[12] Lorente-Cebrian S, Mejhert N, Kulyte A, Laurencikiene J, Astrom G, Heden P, Ryden M, Arner P. MicroRNAs regulate human adipocyte lipolysis: effects of miR-145 are linked to TNF-α. PLoS One. 2014 Jan 24 ;9(1):e86800

[13] Lin YY, Chou CF, Giovarelli M, Briata P, Gherzi R, Chen CY. KSRP and MicroRNA 145 are negative regulators of lipolysis in white adipose tissue. Mol Cell Biol. 2014 Jun; 34(12):2339-49

SEQUENCE LISTING <110> Lubrizol Advanced Materials, Inc. <120> Compounds useful in the treatment and/or care of the skin, hair, nails and/or mucous membranes <130> 4410 <150> EP15382614.4 <151> 2015-12-10 <160> 25 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 6 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 1 Gln Glu Met Arg Met Gln 1 5 <210> 2 <211> 6 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 2 Asp Glu Met Arg Met Gln 1 5 <210> 3 <211> 6 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 3 Glu Glu Met Arg Met Gln 1 5 <210> 4 <211> 6 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 4 Gln Gln Met Arg Met Gln 1 5 <210> 5 <211> 6 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 5 Gln Glu Met Lys Met Gln 1 5 <210> 6 <211> 6 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> Xaa <222> (1)..(1) <223> Xaa is Gln <220> <221> Xaa <222> (2)..(2) <223> Xaa is Glu <220> <221> Xaa <222> (3)..(3) <223> Xaa is Met <220> <221> Xaa <222> (4)..(4) <223> Xaa is Orn <220> <221> Xaa <222> (5)..(5) <223> Xaa is Met <220> <221> Xaa <222> (6)..(6) <223> Xaa is Gln <400> 6 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 7 <211> 6 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 7 Gln Glu Met Arg Met Glu 1 5 <210> 8 <211> 6 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 8 Gln Glu Met Arg Met Asn 1 5 <210> 9 <211> 6 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 9 Glu Glu Met Arg Met Gln 1 5 <210> 10 <211> 6 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 10 Gln Asp Met Arg Met Gln 1 5 <210> 11 <211> 6 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 11 Gln Glu Leu Arg Met Gln 1 5 <210> 12 <211> 6 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 12 Gln Glu Ile Arg Met Gln 1 5 <210> 13 <211> 6 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 13 Gln Glu Met Arg Ile Gln 1 5 <210> 14 <211> 6 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 14 Gln Glu Met Arg Leu Gln 1 5 <210> 15 <211> 6 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 15 Glu Glu Ile Arg Met Gln 1 5 <210> 16 <211> 6 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 16 Asp Gln Met Arg Met Gln 1 5 <210> 17 <211> 6 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 17 Glu Gln Met Arg Met Gln 1 5 <210> 18 <211> 6 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 18 Gln Glu Met Lys Leu Gln 1 5 <210> 19 <211> 6 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 19 Gln Asp Met Arg Met Asn 1 5 <210> 20 <211> 6 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 20 Asn Glu Ile Arg Val Gln 1 5 <210> 21 <211> 6 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 21 Gln Asp Met Lys Met Asn 1 5 <210> 22 <211> 7 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 22 Pro Gln Glu Met Arg Met Gln 1 5 <210> 23 <211> 8 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 23 Gln Glu Met Arg Met Gln Val Tyr 1 5 <210> 24 <211> 8 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 24 Ser Gln Glu Met Arg Met Gln Thr 1 5 <210> 25 <211> 10 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> Xaa <222> (1)..(1) <223> no amino acid or any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> when present, the amino acid at position 1 can be modified by subsituent R1 <220> <221> Xaa <222> (2)..(2) <223> no amino acid or any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> when the amino acid at position 1 is not present, the amino acid at position 2 can be modified by substituent R1 <220> <221> Xaa <222> (3)..(3) <223> Gln, Glu, Asp or Asn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> when the amino acids at positions 1 and 2 are not present, the amino acid at position 3 can be modified by substituent R1 <220> <221> Xaa <222> (4)..(4) <223> Gln, Glu or Asp <220> <221> Xaa <222> (5)..(5) <223> Met, Ile or Leu <220> <221> Xaa <222> (6)..(6) <223> Arg, Lys or Orn <220> <221> Xaa <222> (7)..(7) <223> Met, Leu, Ile or Val <220> <221> Xaa <222> (8)..(8) <223> Gln, Asn or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> when the amino acids at positions 9 and 10 are not present, the amino acid at position 8 can be modified by substituent R2 <220> <221> Xaa <222> (9)..(9) <223> no amino acid or any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> when the amino acid at position 10 is not present, teh amino acid at position 9 can be modified by substituent R2 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> when the amino acid at position 10 is not present, the amino acid at position 9 can be modified by substituent R2 <220> <221> Xaa <222> (10)..(10) <223> no amino acid or any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> when present, the amino acid at position 10 can be modified by subsituent R2 <400> 25 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10

Claims (27)

1. 하기 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서,
   R₁-W_m-X_n-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-R₂ (I)
   AA₁이 Gln, Glu, Asp 및 Asn에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;
   AA₂가 Glu, Gln 및 Asp에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;
   AA₃이 Met, Ile 및 Leu에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;
   AA₄가 Arg, Lys 및 Orn에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;
   AA₅가 Met, Leu, Ile 및 Val에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;
   AA₆이 Gln, Asn 및 Glu에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;
   W, X, Y 및 Z가 각각 독립적으로 아미노산이며;
   m, n, p 및 q가 각각 독립적으로 0 또는 1이며;
   R₁이 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유도된 폴리머, 치환되거나 비치환된 비-환형 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리시클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬 및 R₅-CO-에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, 여기서, R₅는 H, 치환되거나 비치환된 비-환형 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리시클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;
   R₂가 -NR₃R₄, -OR₃ 및 -SR₃에 의해 형성된 군으로부터 선택되며, 여기서, R₃ 및 R₄는 독립적으로 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유도된 폴리머, 치환되거나 비치환된 비-환형 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리시클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 아르알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;
   R₁ 또는 R₂는 α-아미노산이 아니며,
   단, 화합물은 Ac-Asn-Glu-Met-Arg-Met-Gln-OH, Ac-Gln-Glu-Met-Arg-Leu-Gln-OH, 또는 Palm-Gln-Glu-Met-Arg-Met-Asn-OH가 아닌 것을 특징으로 하는, 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염.
2. 제1항에 있어서,
   (i) AA₁이 Gln이며, AA₂가 Glu이며, AA₃이 Met이며, AA₄가 Arg이며, AA₅가 Met이며, 및 AA₆이 Gln이거나,
   (ii) AA₁이 Gln이며, AA₂가 Glu이며, AA₃이 Met이며, AA₄가 Arg이며, AA₅가 Met이며, AA₆이 Gln이며, AA₁, AA₂, AA₃, AA₄, AA₅ 및 AA₆ 중 1 내지 3개가 대체되며, 단,
   AA₁이 대체될 때, 이는 Glu, Asp 및 Asn에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체되며;
   AA₂가 대체될 때, 이는 Gln 및 Asp에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체되며;
   AA₃이 대체될 때, 이는 Ile 및 Leu에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체되며;
   AA₄가 대체될 때, 이는 Lys 및 Orn에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체되며;
   AA₅가 대체될 때, 이는 Leu, Ile 및 Val에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체되며;
   AA₆이 대체될 때, 이는 Asn 및 Glu에 의해 형성된 군으로부터 선택된 아미노산에 의해 대체되는 화합물.
3. 제2항에 있어서, AA₁, AA₂, AA₃, AA₄, AA₅ 및 AA₆ 중 3개가 대체된 화합물.
4. 제3항에 있어서, AA₁, AA₃ 및 AA₅가 대체되거나, AA₂, AA₄ 및 AA₆이 대체된 화합물.
5. 제2항에 있어서, AA₁, AA₂, AA₃, AA₄, AA₅ 및 AA₆ 중 2개가 대체된 화합물.
6. 제5항에 있어서, AA₂ 및 AA₆이 대체되거나, AA₄ 및 AA₅가 대체되거나, AA₁ 및 AA₂가 대체되거나, AA₁ 및 AA₃이 대체된 화합물.
7. 제2항에 있어서, AA₁, AA₂, AA₃, AA₄, AA₅ 및 AA₆ 중 하나가 대체된 화합물.
8. 제7항에 있어서, AA₁이 Gln이며, AA₂가 Glu이며, AA₃이 Met이며, AA₄가 Arg이며, AA₅가 Met이며, AA₆이 Gln인 화합물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 H, 아세틸, 미리스토일 및 팔미토일로부터 선택되며, R₂가 -OH, -NH₂ 및 -NHR₃으로부터 선택되며, 여기서, R₃이 C₆ 내지 C₁₈ 알킬 기, 바람직하게, 헥실 (NHC₆H₁₃) 또는 헥사데실 기 (NHC₁₆H₃₃)인 화합물.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염을 적어도 하나의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 애주번트(adjuvant)와 함께 포함하는 미용적 또는 약학적 조성물.
11. 제10항에 있어서, 상기 일반 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염이 리포좀, 혼합된 리포좀, 올레오좀(oleosome), 니오좀(niosome), 에토좀(ethosome), 밀리입자, 마이크로입자, 나노입자, 고체 지질 나노입자, 나노구조화된 지질 담체, 스폰지, 사이클로덱스트린, 소포, 마이셀, 계면활성제의 혼합된 마이셀, 계면활성제-인지질 혼합 마이셀, 밀리스피어(millisphere), 마이크로스피어(microsphere), 나노스피어(nanosphere), 리포스피어(liposphere), 밀리캡슐(millicapsule), 마이크로캡슐, 나노캡슐, 마이크로에멀젼 및 나노에멀젼에 의해 형성된 군으로부터 선택된 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 전달 시스템 또는 지속된 방출 시스템에 혼입되거나, 탈크(talc), 벤토나이트, 실리카, 전분 또는 말토덱스트린에 의해 형성된 군으로부터 선택된 고체 유기 폴리머 또는 고체 무기 지지체 상에 흡착되는 조성물.
12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 조성물이 크림, 다중 에멀젼, 무수 조성물, 수성 분산액, 오일, 밀크, 발삼(balsam), 포움(foam), 로션, 젤, 크림 젤, 하이드로알코올 용액, 하이드로글리콜 용액, 하이드로젤, 리니멘트(liniment), 혈청(sera), 비누, 샴푸, 컨디셔너(conditioner), 세럼(serum), 폴리사카라이드 필름, 연고, 무스(mousse), 포마드(pomade), 파우더, 막대, 연필, 스프레이, 에어로졸, 캡슐, 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐, 경질 캡슐, 정제, 당 코팅된 정제, 정제, 환약, 파우더, 과립, 츄잉 검, 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 젤리 및 젤라틴에 의해 형성된 군으로부터 선택된 제형에 존재하는 조성물.
13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 또한 DNA 보호제, DNA 복구제, 줄기 세포 보호제, 뉴런의 세포외유출을 억제하는 제제, 항콜린제, 근수축을 억제하는 제제, 노화방지제, 항-주름 제제, 발한억제제(antiperspirant agent), 항-염증제 및/또는 진통제, 항-가려움제, 진정제, 마취제, 아세틸콜린-수용체 응집의 억제제, 아세틸콜린에스테라제의 억제제, 피부 이완제, 멜라닌 합성 자극제 또는 억제제, 미백제 또는 탈색제, 전색소침착 제제(propigmenting agent), 자가-태닝제, NO-합성효소 억제제, 5α-환원효소 억제제, 리실- 및/또는 프롤릴 하이드록실라제 억제제, 항산화제, 자유 라디칼 스캐빈져 및/또는 대기오염에 대한 제제, 반응성 카보닐 종 스캐빈져, 항-당화 제제, 탈독소화제, 항히스타민 제제, 항바이러스 제제, 항기생충 제제, 유화제, 피부연화제, 유기 용매, 액체 분사제, 피부 컨디셔너, 습윤제, 수분을 보유하는 물질, 알파 하이드록시 산, 베타 하이드록시 산, 보습제, 가수분해 표피 효소, 비타민, 아미노산, 단백질, 안료, 착색제, 염료, 생체폴리머 (biopolymer), 젤화 폴리머, 증점제, 계면활성제, 연화제, 유화제, 결합제, 보존제, 눈밑 처진 살(bag)을 감소시키거나 치료할 수 있는 제제, 각질제거제(exfoliating agent), 각질용해제, 박리제(desquamating agent), 항미생물제, 항진균제, 정진균제, 살균제, 정균제, 진피 또는 표피 거대분자의 합성을 자극하는 제제 및/또는 진피 또는 표피 거대분자의 분해를 억제하거나 방지할 수 있는 제제, 콜라겐 합성-자극제, 엘라스틴 합성-자극제, 데코린(decorin) 합성-자극제, 라미닌 합성-자극제, 디펜신(defensin) 합성-자극제, 샤페론 합성-자극제, cAMP 합성-자극제, AQP-3 조절제, 아쿠아포린 합성-자극제, 아쿠아포린 패밀리의 단백질, 히알루론산 합성-자극제, 글리코사미노글리칸 합성-자극제, 피브로넥틴 합성-자극제, 시르투인(sirtuin) 합성-자극제, 시르투인-활성화제, 열 충격 단백질, 열 충격 단백질 합성-자극제, 지질 및 각질층의 성분, 세라마이드, 지방산의 합성을 자극하는 제제, 콜라겐 분해를 억제하는 제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제를 억제하는 제제, 엘라스틴 분해를 억제하는 제제, 세린 프로테아제를 억제하는 제제, 섬유아세포 증식을 자극하는 제제, 각질세포 증식을 자극하는 제제, 지방세포 증식을 자극하는 제제, 멜라닌세포 증식을 자극하는 제제, 각질세포 분화를 자극하는 제제, 지방세포 분화를 자극하거나 지연시키는 제제, 항과다각화증 제제, 면포용해 제제(comedolytic agent), 항-건선 제제, 안정제, 민감성 피부의 치료 및/또는 케어 제제, 퍼밍 제제(firming agent), 항-임신선 제제(anti-stretch mark agent), 결합제, 피지 생성을 조절하는 제제, 지질분해제 또는 지질분해를 자극하는 제제, 지방생성 제제, PGC-1α 발현을 조절하는 제제, PPARγ의 활성을 조절하는 제제, 지방세포의 트리글리세라이드 함량을 증가시키거나 감소시키는 제제, 항-셀룰라이트 제제, PAR-2 활성을 억제하는 제제, 치유를 자극하는 제제, 공동애주번트(coadjuvant) 치유 제제, 재상피화를 자극하는 제제, 공동애주번트 재상피화 제제, 시토카인 성장인자, 모세혈관 순환 및/또는 미세순환에 작용하는 제제, 혈관형성을 자극하는 제제, 혈관 투과성을 억제하는 제제, 정맥강화제, 세포 대사에 작용하는 제제, 진피-표피 이음부를 개선시키는 제제, 모발 성장을 유도하는 제제, 모발 성장 억제 또는 지연 제제, 탈모를 지연시키는 제제, 보존제, 방향제, 화장품 및/또는 흡수제 및/또는 체취-차폐 데오도란트, 킬레이트제, 식물 추출물, 정유(essential oil), 해양생물 추출물, 생물공학 공정으로부터 수득되는 제제, 무기염, 세포 추출물, 자외선 A 및/또는 B 및/또는 적외선 A에 대해 활성인 유기 또는 무기 광보호제 및 선스크린, 또는 이의 혼합물에 의해 형성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 구성성분을 포함하는 조성물.
14. 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 미용학적, 비-치료적 처치 및/또는 케어를 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
15. 제14항에 있어서, 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 노화 및/또는 광노화의 치료 및/또는 예방을 위한 용도.
16. 제14항에 있어서, 광-이온화 방사선 또는 태양에 대한 노출로부터의 손상에 대해 피부를 보호하기 위한 용도.
17. 제14항에 있어서, 주름의 치료 또는 예방 및/또는 피부 탄력(skin firmness)의 개선 또는 유지를 위한 용도.
18. 제14항에 있어서, 피부를 리쥬베네이팅(rejuvenating)하기 위한 용도.
19. 제14항에 있어서, 피부의 자가-재생 성질을 증진시키기 위한 용도.
20. 제14항에 있어서, 피부 아래 지방 조직의 손실의 치료를 위한 용도.
21. 제20항에 있어서, 상기 치료가 지질 축적의 자극을 포함하는 용도.
22. 제14항에 있어서, 피부의 비후성 반흔(hypertrophic scarring)을 예방하거나 감소시키기 위한 용도.
23. 제14항에 있어서, 화합물이 표피 줄기 세포의 풀(pool)을 재활성화시키는 용도.
24. 제14항에 있어서, 화합물이 각질세포의 발아력(germinative power)을 회복시키거나 각질세포의 성질을 회복시키는 용도.
25. 피검체에 미용학적 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 피부, 헤어, 네일 및/또는 점막의 미용학적, 비-치료적 처치 및/또는 케어를 위한 방법.
26. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 미용학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염.
27. 제26항에 있어서, 상처의 치료에서 사용하기 위한 화합물.