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KR20180096530A - 이토프리드 염산염을 포함하는 속효성과 지속성을 갖는 약학적 제제 - Google Patents

이토프리드 염산염을 포함하는 속효성과 지속성을 갖는 약학적 제제 Download PDF

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KR20180096530A
KR20180096530A KR1020180019966A KR20180019966A KR20180096530A KR 20180096530 A KR20180096530 A KR 20180096530A KR 1020180019966 A KR1020180019966 A KR 1020180019966A KR 20180019966 A KR20180019966 A KR 20180019966A KR 20180096530 A KR20180096530 A KR 20180096530A
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KR
South Korea
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acid
weight
release
sustained release
pharmaceutical preparation
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020180019966A
Other languages
English (en)
Inventor
김승균
성윤진
이봉상
전홍렬
Original Assignee
주식회사 씨티씨바이오
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 (a) 이토프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 서방성 고분자; CO2 공급성분; 유기산; 및 임의의 약학적으로 허용가능한 충진제를 포함하는 서방성부, 및 (b) 이토프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 충진제를 포함하는 속방성부를 포함하는 약학적 제제를 제공한다. 본 발명은 1일 1회 투여로 복약 순응도를 높일 수 있다.

Description

이토프리드 염산염을 포함하는 속효성과 지속성을 갖는 약학적 제제{Immediate-release and sustained-release pharmaceutical preparation comprising Itopride hydrochloride}
본 발명은 이토프리드 염산염을 포함하는 약학적 제제에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 본 발명은 빠른 진통효과를 가지면서도 1일 1회 투여로 복약 순응도를 향상시킬 수 있는 약학적 제제에 관한 것이다.
이토프리드 염산염 (N-[[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐]메틸]-3,4-디메톡시벤자마이드 하이드로클로라이드)은 아세틸콜린 에스터레이즈(acetylcholine esterase)를 저해하고 도파민 D2 수용체를 길항하는 작용을 하여, 아세틸콜린의 양을 증가시키고, 이 아세틸콜린이 위장관 연동운동을 촉진시켜 기능성 소화불량으로 인한 소화기 증상인 복부팽만감, 상복부통, 식욕부진, 흉통, 구토에 사용되는 약이다. 이 약제는 말초 선택적인 도파민 D2 길항 작용으로 돔페리돈과 같은 위장관 기능 개선제에서 나타나는 부작용인 여성형 유방, 유즙분비 등의 부작용이 거의 나타나지 않기 때문에 장기 복용에도 적합한 장점을 가지고 있다.
Figure pat00001
이토프리드 염산염 (Itopride Hydrochloride, N-[[4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]methyl]-3,4-dimethoxybenzamide)은 경구 투여시 작용발현시간이 30분 이내이며 최고혈중 농도에 도달하는 시간은 약 0.5~1.5시간, 지속시간은 약 12시간 정도이다. 이토프리드는 경구투여시 소변으로 약 80% 정도가 배설(Elimination)되는 것으로 알려져 있으며 배설속도(반감기)는 약 6시간 정도인 것으로 알려져 있다.
소화기능이 좋지 않은 환자의 특성상 스트레스로 인한 빈번한 증상의 발생으로 인해 장기 복용을 해야 함에도 불구하고 아직까지 1일 1회 복용 가능한 제형으로의 개발이 이루어지지 않고 있어, 이토프리드 제제를 장기 복용하는 환자의 복약 지도 및 복약 순응도에 있어 불편함이 초래될 수 있다.
이러한 문제점을 해결하기 위하여 기존의 하루 3번 먹는 불편함을 하루 1일 1회 복용 가능한 제형으로 개발하기 위한 노력이 있었다. 그러나, 빠르게 통증을 가라앉혀야 하는 특성상 일반적인 서방성 제제로는 환자의 증상 완화에 다소 부족한 점이 있었다.
본 발명은 이토프리드 염산염을 포함하며, 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약학적 제제를 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 속방성부와 서방성부를 모두 포함하여 빠른 진통효과를 가지면서도 약물 방출을 지연시켜 1일 1회 투여로 복약 순응도를 향상시킬 수 있는 약학적 제제를 제공하고자 한다.
본 발명은 초기에 과량의 약물이 방출되어 겪을 수 있는 부작용을 감소시킬 수 있다.
본 발명은 이토프리드 또는 이토프리드의 약학적으로 허용가능한 염(바람직하게는 이토프리드 염산염)을 활성성분으로 하는 약학적 제제에 관한 것으로, 1일 1회 복용하여 복약 순응도를 높이면서, 초기 약효 발현이 탁월한 약학적 제제를 제공한다.
본 발명은 소화기계 이상 치료에 매우 유용한 약물인 이토프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제제화 시킨 경구용 제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 이토프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 24시간 동안 일정한 속도로 용출시킴으로써 1일 1회 복용 가능한, 복약 순응도를 향상시킨 경구용 약학적 제제를 제공한다.
본 발명의 제제는 초기 약효 발현이 우수하면서도 일정한 속도로 지속적인 용출이 가능한 이토프리드 또는 이토프리드의 약학적으로 허용가능한 염을, 바람직하게는 이토프리드 염산염을 포함하는 약학적 제제를 제공한다.
상기 이토프리드의 약제학적으로 허용가능한 염으로는 산 부가염이나 제 4급 암모늄 염 등을 들 수 있다. 산 부가염으로는 염산 염, 브롬화수소산 염, 요오드화수소산 염, 황산 염, 인산염 등의 무기산 염이나 옥살산 염, 말레인산 염, 푸마르산 염, 유산 염, 말산 염, 숙신산 염, 주석산 염, 안식향산 염, 메탄설폰산 염, 구연산 염 등의 유기산 염을 들 수 있으며, 제 4급 암모늄 염으로는 메틸요오다이드, 메틸브로마이드, 에틸요오다이드, 에틸브로마이드 등의 저급 알킬할로게니드, 메틸메탄설포네이트, 에틸메탄설포네이트 등의 저급 알킬설포 네이트, 메틸-p-톨루엔설포네이트 등의 저급 알킬아릴설포네이트 등이 있으며, 바람직하게는 이토프리드 염산염을 사용할 수 있다. 속방성부와 서방성부를 함께 포함하여 초기 약효 발현율이 탁월하면서도 지속적인 방출을 위해서 이토프리드 염산염을 이용할 수 있다.
본 발명은 (a) 이토프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 서방성 고분자; CO2 공급성분; 유기산; 및 임의의 약학적으로 허용가능한 충진제(diluent)를 포함하는 서방성부; 및
(b) 이토프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 충진제(diluent)를 포함하는 속방성부를 동시에 포함할 수 있다.
바람직하게 상기 이토프리드 또는 이토프리드의 약학적으로 허용가능한 염은 이토프리드 염산염이 이용될 수 있다.
본 발명의 발명자들은 이토프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 빠른 효과를 나타내면서도 1일 1회 복용만으로 간편하게 효과를 지속할 수 있는 방안에 대해 연구하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명에서 사용되는 용어 "서방성부"는, 투여 후 체내에서 느리게 용해되어 약물이 서서히 용출되는 제제를 의미하는 것으로 이해될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 “속방성부”는 투여 후 체내에서 신속하게 약물이 용출되는 제제를 의미하는 것으로 이해될 수 있다.
본 발명의 서방성부는 매우 높은 수용해도를 가지는 이토프리드 염산염의 방출을 효과적으로 제어하기 위하여 서방성 고분자를 사용할 수 있다. 상기 서방성 고분자는 약물이 장시간에 걸쳐 서서히 방출되도록 하기 위해 사용되는 물질을 의미하며, 업계에서 서방성 고분자로 사용되는 것이면 제한없이 사용할 수 있으나, 바람직하게 상기 서방성 고분자는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 포비돈으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 이용할 수 있으며, 더 바람직하게 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)를 이용할 수 있다. 더욱 더 바람직하게 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2208, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 pH에 따라 점도나 방출 양상의 변화가 적으므로 본 발명의 제제에 바람직하게 이용될 수 있다. 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 약물 방출 매트릭스 형성을 위해 100~100,000 cps 를 가질 수 있으며, 바람직하게는 평균 점도 5,000 내지 30,000 cPs의 HPMC가 이용될 수 있다. 상기 점도는 미국약전(USP) 측정방법으로 2중량% 수용액으로 20℃에서 측정된다.
본 발명의 서방성부에 포함되는 서방성 고분자는 CO2 공급성분과 유기산을 사용하여 기포가 발생되는 점을 고려하여, 기포에 의해 약물 방출에 영향을 덜 받고 점도 변화가 적은 상기 고분자가 선택될 수 있다.
상기 서방성부에 포함되는 서방성 고분자는 서방성부 총 중량 대비 10 내지 40 중량%, 바람직하게 15 내지 35 중량%, 더 바람직하게 17 내지 30 중량%, 더욱 더 바람직하게 20 내지 29 중량%, 더욱 더 바람직하게 26 내지 28 중량% 포함될 수 있다. 본 발명의 약물 지연 방출 목적상, 그리고 서방성부에서 기포가 발생되는 특성 등을 고려할 때 상기 함량 범위가 바람직할 수 있다. 상기 함량 범위에서 약물의 용출을 과도하게 지연시키지 않으면서도 서방성을 가질 수 있다.
본 발명의 제제는 상기 서방성부에 CO2 공급성분 및 유기산을 더 포함한다. 상기 CO2 공급성분은 본 발명의 약물과의 상용성을 고려하고, 우수한 기포 발생효과, 위내 pH 변화를 최소화하기 위한 목적 등을 고려하여, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 및 중탄산칼륨에서 선택된 1종 이상이 이용될 수 있으나, 본 발명의 목적상 바람직하게는 탄산수소나트륨이 이용될 수 있다. 상기 CO2 공급성분은 서방성부 총 중량 대비 1 내지 10 중량%, 바람직하게 3 내지 8 중량%, 더욱 더 바람직하게 4 내지 7 중량% 포함될 수 있다.
상기 유기산은 상기 CO2 공급성분과 함께 사용되어 기포 발생이 될 수 있는 옥살산, 말레인산, 푸마르산, 유산, 말산, 숙신산, 주석산, 안식향산, 메탄설폰산, 및 구연산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 이용될 수 있으며, 본 발명의 목적상 구연산이 바람직하게 이용될 수 있다. 상기 유기산은 서방성부 총 중량 대비 1 내지 10 중량%, 바람직하게 3 내지 8 중량%, 더욱 더 바람직하게 4 내지 7 중량% 포함될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서 상기 서방성부에 포함되는 CO2 공급성분과 유기산의 함량비율은 CO2 공급성분:유기산의 중량비가 1:0.1 내지 10일 수 있으며, 바람직하게 1: 0.5 내지 5일 수 있다.
상기 CO2 공급성분과 유기산은 위액 내에서 제제를 부유시킬 수 있으며, 이를 이용하여 약물을 장시간 위장 내에 체류시킬 수 있다. CO2 공급성분과 유기산은 상기 함량 범위에서 뛰어난 부유 효과를 얻을 수 있다. 또한, 캡슐 내에 2 이상의 정제를 포함하는 본 발명의 목적상 CO2 공급성분과 유기산의 함량비율이 상기 범위일 때 뛰어난 부유 효과, 서방출 효과를 기대할 수 있다.
본 발명의 발명자들은 본 발명의 이토프리드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제제가 CO2 공급성분과 유기산를 포함하여, 본 발명의 제제가 장시간 위장 내 체류가 가능할 수 있다는 것을 확인하게 되었다.
상기 충진제는 미결정셀룰로오스, 유당, 전분, 만니톨, 포도당, 소르비톨, 덱스트린, 및 수크로오스로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 서방성부는 활택제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 활택제는 제제의 성형성을 향상시켜 주기 위하여 사용되며, 그 예들로는 경질무수규산, 이산화규소, 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘 또는 이의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.
또한, 상기 서방성부는 제제가 산화되는 것을 방지하는 항산화제, 착향제, 방부제, 방향제, 감미료, 색소, pH 조절제 및 점도 조절제를 추가로 포함할 수 있으며, 이들은 이토프리드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 대하여 통상으로 사용되는 통상의 사용량으로 첨가하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제제의 속방성부는 이토프리드 또는 이토프리드의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 충진제를 포함할 수 있다. 상기 속방성부는 붕해제, 활택제 등을 더 포함할 수 있다.
상기 붕해제, 활택제 등은 속방성부에 균일하게 분산되어 존재할 수 있다.
예를 들어, 상기 붕해제는 크로스카멜로오스나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분, 코포비돈, 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 이용될 수 있으며, 바람직하게 크로스카멜로오스나트륨이 이용될 수 있다.
속방성부에 포함되는 충진제는 서방성부에 포함되는 충진제와 동일한 종류가 이용될 수도 있고, 다른 종류의 충진제가 이용될 수도 있다.
본 발명은 (a) 이토프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 활성성분; 서방성 고분자; CO2 공급성분; 유기산; 및 임의의 약학적으로 허용가능한 충진제를 포함하는 서방성부; 및 (b) 이토프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 충진제를 포함하는 속방성부를 동시에 포함하는, 위체류 약물전달시스템을 이용한 경구용 제제를 제공한다. 상기 경구용 제제는 서방성부와 속방성부를 동시에 가지며, 바람직하게는 캡슐제 내에 각각이 분리되어 독립된 형태로 존재할 수 있다. 상기 서방성부와 속방성부는 모두 펠렛 또는 정제형태일 수 있고, 서방성부와 속방성부 중 어느 하나만 정제형태일 수 있으나, 바람직하게는 서방성부와 속방성부 모두 정제 형태로 제공될 수 있다.
캡슐 내에 속방성부와 서방성부가 모두 정제 형태일 때, 위액 내에서 기포 발생율이 뛰어나고 서방출성을 기대할 수 있으므로, 바람직하게 속방성부와 서방성부는 모두 정제 형태로 제공될 수 있다.
상기 제제는 바람직하게 이토프리드 염산염을 활성성분으로 포함하며, 상기 (a) 서방성부에 포함된 이토프리드 염산염의 함량은 (b) 속방성부에 포함된 이토프리드 염산염보다 3 내지 5배 더 많이 포함될 수 있으며, 바람직하게 3.5 내지 4.5배 더 많이 포함될 수 있다. 바람직하게 (a) 서방성부에 포함된 이토프리드 염산염의 함량은 (b) 속방성부에 포함된 이토프리드 염산염 중량의 4배로 포함될 수 있다. 상기 함량 범위를 가질 때 빠른 효과를 얻으면서 1일 1회 복용가능한 지속성을 가질 수 있다.
본 발명의 서방성부와 속방성부를 동시에 포함하는 제제는 속방성부와 서방성부를 각각 정제 등의 형태로 제형화하여 동시에 경구투여되는 형태로 제공할 수 있다. 예를 들어, 경질캡슐제 내에 서방성부 정제와 속방성부 정제가 함께 혼합된 경질 캡슐제로 제공될 수 있다.
본 발명의 일 실시예는 (a) 서방성부 총 중량 대비 이토프리드 염산염 40~70 중량%; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 17~30 중량%; 미결정셀룰로오스, 유당, 전분, 인산일수소칼슘 또는 이들의 혼합물인 충진제 10~25 중량%; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 중탄산칼륨, 또는 이들의 혼합물인 CO2 공급성분 1~10 중량%; 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산 또는 이들의 혼합물인 유기산 1~10 중량%; 및 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 경질무수규산 또는 이들의 혼합물인 활택제 0.1~5 중량%를 포함하는 서방성부; 및
(b) 속방성부 총 중량 대비 이토프리드 염산염 30~60중량%; 미결정셀룰로오스, 유당, 전분, 인산일수소칼슘, 또는 이들의 혼합물인 충진제 20~45 중량%; 크로스카멜로오스나트륨 18~30 중량%; 및 경질무수규산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산 또는 이들의 혼합물인 활택제 0.1~5중량%를 포함하는 속방성부를 포함하는, 1일 1회 경구 투여를 위한 약학적 제제를 제공한다.
바람직하게 상기 제제는 (a) 서방성부 총 중량 대비 이토프리드 염산염 45~60 중량%; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 20~25중량%; 미결정셀룰로오스, 유당, 전분, 인산일수소칼슘 또는 이들의 혼합물인 충진제 12~20 중량%; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 중탄산칼륨, 또는 이들의 혼합물인 CO2 공급성분 3.5~8 중량%; 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산 또는 이들의 혼합물인 유기산 3~6 중량%;및 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 경질무수규산 또는 이들의 혼합물인 활택제 0.5~3 중량%를 포함하는 서방성부;및
(b) 속방성부 총 중량 대비 이토프리드 염산염 35~50중량%; 미결정셀룰로오스, 유당, 전분, 인산일수소칼슘 또는 이들의 혼합물인 충진제 25~40 중량%; 크로스카멜로오스나트륨 20~28 중량%; 및 경질무수규산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산 또는 이들의 혼합물인 활택제 0.5~2 중량%를 포함하는 속방성부를 포함하는, 1일 1회 경구 투여를 위한 약학적 제제를 제공한다.
본 발명의 바람직한 실시예에서 상기 제제는 서방성부가 적어도 2개 이상의 정제로 이루어질 수 있으며, 예를 들어 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 정제를 포함할 수 있고, 가장 바람직한 실시예에서 상기 서방성부는 2개의 정제로 이루어져 있다.
바람직하게 본 발명의 제제는 서방성부인 2개의 분리된 정제 및 속방성부인 1개의 정제를 포함하는 경질 캡슐제일 수 있다.
상기 제제는 (a) 서방성부는 2개의 정제로 이루어지며, 각각의 정제는 55~65mg의 이토프리드 염산염을 포함하고, 상기 (b) 속방성부에 20~40mg의 이토프리드 염산염을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에서 이토프리드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 활성성분을 포함하는 제제의 제조방법을 제공할 수 있다.
일 실시예에서 (S1) 이토프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 서방성 고분자; CO2 공급성분; 유기산; 및 임의의 약학적으로 허용가능한 충진제를 포함하는 서방성부를 타정하는 단계,
(S2) 이토프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 충진제를 포함하는 속방성부를 타정하는 단계, 및
(S3) 상기 타정된 서방성부와 속방성부를 모두 포함하고, 상기 서방성부와 속방성부는 각각이 분리되어 독립된 형태로 충전되어 제형화되는 단계를 포함할 수 있다.
상기 타정하는 방법은 업계의 통상의 기술자들이 정제를 제조할 때 사용하는 방법은 어떠한 방법이든 사용될 수 있으며, 타정방법에 특별히 제한되지 않는다.
상기 (S1) 단계의 서방성부를 타정하는 단계는 서방성부가 적어도 2개의 정제로 형성될 수 있도록 타정할 수 있다.
상기 (S3) 단계의 제형화는 특별히 제형에 제한이 없지만, 바람직하게 캡슐제로 제조할 수 있으며, 더 바람직하게 경질 캡슐제로 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 이토프리드 염산염을 활성성분으로 함유하고, 이토프리드 염산염의 신속한 방출이 가능하고, 동시에 매트릭스 고분자로부터 이토프리드 염산염이 지속적으로 방출되는 것을 특징으로 하는, 1일 1회 경구 투여용 제제를 제공한다.
상기 제제는 다음과 같은 용출 프로파일을 특징으로 가질 수 있다.
상기 제제는 1일 1회 투여용 경구용 제제로 제공될 수 있으며, 이토프리드 염산염은 용출매질로 pH 1.2 완충액 900 ml을 사용하고, 패들을 50 rpm으로 회전시켜 측정 시 30분에 15~40%, 3시간에 41~70%, 9시간에 80% 이상 제제에서 용출될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 용출실험에 있어, 상기 언급된 조건들 이외의 다른 구체적인 조건들은 대한약전 또는 미국약전 등의 국제 공정서에 기재된 방법에 따라 수행된다.
상기 제제의 약물 용출 프로파일과 약리학적 동태를 확인하여 인체 내 약물(이토프리드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)의 효과 발현에 미치는 영향을 확인한 결과, 인비트로(in vitro) 용출 양상에 따라 이토프리드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약리학적 동태가 변동됨을 확인할 수 있었고, 본 발명의 용출 프로파일에 따라 생체 내에서 우수한 약리활성 및 생체이용율을 나타내게 됨을 확인할 수 있었다.
본 발명에서 용어 'Tmax' 는 혈장 내 최대 농도 도달 시간 (Time to Peak Plasma Concent rat ion)을 의미하는 것으로， 본 발명의 약학적 제제를 투여한 후에 약물 (이토프리드 염산염)의 혈장 중 농도가 최대가 될 때까지의 시간을 의미한다.
본 발명에서 용어 'Cmax' 란 혈장 내 최대 농도 (maximum plasma concentrat ion)를 의미하는 것으로， 본 발명의 약학적 제제의 투여로 인한 약물 (이토프리드 염산염)의 혈장 내 최대 농도를 의미한다.
본 발명에서 용어 'AUC' 란 혈장 농도 -시간 곡선하 면적을 의미하며， 약물역 동학에서 "AUC"란 용어는 투약의 개시 시간에서 투약 개시후의 시간 "t"까지 측정 된 시간에 대한 대상에서의 유익제 (약물 또는 활성성분)의 혈청 농도를 플롯하여 대상에서 얻어진 곡선 아래 면적을 의미한다. 정상상태 약물 투여에 있어서 AUC는 무한대 시간까지 주기적으로 투여된 투여량을 가지는 투여기간 동안의 곡선 아래 면적이다. AUC는 투여 대상의 혈청 샘플을 분석하여 얻어질 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 제제는 이토프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 약효 발현을 위하여 초기에 신속하게 충분한 양의 약물에 노출될 수 있도록 하는 약물 속효성 및 속효성 제제의 3회 복용과 동등한 약물 지속성을 동시에 만족하는 것을 특징으로 한다. 즉， 본 발명은 속효성 경구 투여용 제제와 지속성 경구 투여용 제제의 특징을 함께 가지는 제제로서， 제제 투여 후 이토프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 높은 초기 방출를 (very high ini t ial release rate)을 통해 초기에 충분한 양의 약물에의 노출， 즉 Cmax 의 증가 및 Time to Peak Plasma Concentrat ion 의 단축， 그리고 초기 AUC 증가를 달성한다.
본 발명의 제제는 기존 1일 3회 투약하던 제제와는 달리, 1일 1회 경구투여로 간편하게 복용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 제제는 1일 1회 복용할 수 있어 복용 편의성이 우수하다.
본 발명의 약학적 제제는 인체에 투여했을 때 지속적인 방출 효과와 즉각적인 효과 발현을 동시에 달성할 수 있다.
본 발명의 제제는 급격한 혈중농도 상승에 따른 부작용을 줄일 수 있다.
도 1은 본 발명의 발명자들이 본 발명의 제제를 개발한 과정을 보여주는 그림이다.
1단계 0.8 mm의 SR 고분자로 코팅한 펠렛→ 2mm의 미니 정제 → 3개의 지연방출성 정제 → 2개의 속방성 정제와 1개의 지연방출성 정제를 각각 포함하는 캡슐제제를 개발하는 과정을 그림으로 나타내었다.
도 2는 이토프리드 염산염 캡슐 제제 개발 과정 중 하나인, pellet type 캡슐을 보여주는 그림이다.
도 3은 P01과 시판 제품인 Ganaton의 dissolution을 비교한 그래프이다.
도 4는 제조예 1의 매질 내 부유 또는 팽윤 정도를 확인한 사진이다. Pellet은 부유하지 않았고, 팽윤도 확인되지 않았다.
도 5는 P01과 시판 제품인 Ganaton의 pK result를 비교한 그래프이다.
도 6은 이토프리드 염산염 캡슐 제제 개발 과정 중 하나인, mini tablet 캡슐제를 보여주는 그림이다.
도 7은 M02-1과 시판 제품인 Ganaton의 dissolution을 비교한 그래프이다.
도 8은 제조예 2의 매질 내 부유 또는 팽윤 정도를 확인한 사진이다. 제조된 mini tablet은 매질 상층부로 부유되었고 팽윤이 확인되었다.
특징은 다음과 같다.
- 2mm 미니 정제.
- 용출 : 지연방출 패턴.
- 하이드로필릭 폴리머 매트릭스 타입 (+CO2 공급성분)
- Floating & Swelling (O)
도 9는 M02-1과 시판 제품인 Ganaton의 pK result를 비교한 그래프이다.
도 10은 M02-2와 M02-1 및 시판 제품인 Ganaton의 dissolution을 비교한 그래프이다.
도 11은 M02-2의 매질 내 부유 또는 팽윤 정도를 확인한 사진이다. 제조된 mini tablet은 일부가 매질 상층부로 부유되었고 팽윤이 확인되었다.
특징은 다음과 같다.
- 2mm 미니 정제
- 용출(Dissolution) : 지연방출 패턴
- 하이드로필릭 폴리머 매트릭스 타입 (+CO2 공급성분 + 지질)
- Floating(△) & Swelling (O)
도 12는 M02-2와 시판 제품인 Ganaton의 pK result를 비교한 그래프이다.
도 13은 이토프리드 150mg 제제를 개발하기 위한 과정 중 하나로, 이토프리드 염산염 50 mg 정 3개가 포함된 캡슐제를 그림으로 나타냈다.
도 14는 T03-1과 시판 제품인 Ganaton의 dissolution을 비교한 그래프이다.
도 15는 T03-1의 매질 내 부유 또는 팽윤 정도를 확인한 사진이다. 제조된 정(tablet)들은 매질 상층 부에 부유된 상태로 존재하며, 팽윤이 확인되었다.
특징은 다음과 같다.
- 하이드로필릭 폴리머 + CO2 공급성분
- 지연방출성 정제 3
- Floating & Swelling (O)
도 16은 T03-1와 시판 제품인 Ganaton의 pK result를 비교한 그래프이다.
도 17은 T02-2와 T02-1 및 시판 제품인 Ganaton의 dissolution을 비교한 그래프이다.
도 18은 T03-2의 매질 내 부유 또는 팽윤 정도를 확인한 사진이다. 제조된 정(tablet)들은 매질 상층 부에 부유된 상태로 존재하며, 팽윤이 확인되었다.
특징은 다음과 같다.
- T03-1보다 용출률 증가
- 하이드로필릭 폴리머 + CO2 공급성분
- 지연방출성 정제 3
- Floating & Swelling (O)
도 19는 T03-2와 시판 제품인 Ganaton의 pK result를 비교한 그래프이다.
도 20은 T03-3과 T03-1, T03-2, 및 시판 제품인 Ganaton의 dissolution을 비교한 그래프이다.
도 21은 T03-3의 매질 내 부유 또는 팽윤 정도를 확인한 사진이다. 제조된 정(tablet)들은 매질 상층 부에 부유된 상태로 존재하며, 팽윤이 확인되었다.
특징은 다음과 같다.
- floating 및 swelling 효과를 극대화하기 위하여, 더 많은 하이드로필릭 폴리머와 CO2 공급성분을 사용하였고 그로 인해 T03-2보다 더 지연된 용출률을 보였다.
- 지연방출성 정제 3
- Floating & Swelling (O)
도 22는 T03-3과 시판 제품인 Ganaton의 pK result를 비교한 그래프이다.
도 23은 이토프리드 150mg 제제를 개발하기 위한 과정 중 하나로, 서방성 이토프리드 염산염 50 mg 정 2개와 속방성 이토프리드 염산염 50 mg 정 1개가 포함된 캡슐제를 그림으로 나타냈다.
도 24는 T04-1과 시판 제품인 Ganaton의 dissolution을 비교한 그래프이다.
도 25는 T04-1 의 dissolution을 나타낸 그래프이다. 속방성부 단독과 서방성부 단독의 Dissolution 정도를 비교하여 나타냈다.
도 26은 T04-1의 매질 내 부유 또는 팽윤 정도를 확인한 사진이다. 제조된 정(tablet)의 속방성부는 부유되지도 않고 팽윤되지도 않았다. 서방성부는 매질 상층부에 부유되고 팽윤 정도가 확인되었다.
IR part의 경우, Floating(X), Swelling(X)
SR Part의 경우, floating 및 swelling이 유지됨.
Itopride API's ratio : IR 50mg, SR 100mg
도 27은 T04-1과 시판 제품인 Ganaton의 pK result를 비교한 그래프이다.
도 28은 T04-2와 T04-1 및 시판 제품인 Ganaton의 dissolution을 비교한 그래프이다.
도 29는 T04-2 의 dissolution을 나타낸 그래프이다. 속방성부 단독과 서방성부 단독의 Dissolution 정도를 비교하여 나타냈다.
도 30은 T04-2의 매질 내 부유 또는 팽윤 정도를 확인한 사진이다. 속방성부와 서방성부 모두 매질 상층부에 부유된 상태로 존재한다.
도 31은 T04-2와 시판 제품인 Ganaton의 pK result를 비교한 그래프이다.
도 32는 T04-3과 T04-1, T04-2 및 시판 제품인 Ganaton의 dissolution을 비교한 그래프이다.
도 33은 T04-3 의 dissolution을 나타낸 그래프이다. 속방성부 단독과 의 Dissolution 정도를 비교하여 나타냈다.
도 34는 T04-3의 매질 내 부유 또는 팽윤 정도를 확인한 사진이다. 제조된 정(tablet)의 속방성부는 부유되지 않았으나, 서방성부는 매질 상층부에 부유되고 팽윤 정도가 확인되었다.
도 35는 T04-3과 시판 제품인 Ganaton의 pK result를 비교한 그래프이다.
도 36은 이토프리드 150mg 제제의 일 실시예이다. 서방성 이토프리드 염산염 60 mg 정 2개와 속방성 이토프리드 염산염 30 mg 정 1개가 포함된 캡슐제를 그림으로 나타냈다.
도 37은 본 발명의 일 실시예에 따른 이토프리드 150mg 제제(T05)와 시판 제품인 Ganaton, T04-1, T04-2 및 T04-3의 dissolution을 비교한 그래프이다.
도 38은 T05의 dissolution을 나타낸 그래프이다. 속방성부 단독과 서방성부 단독의 Dissolution 정도를 비교하여 나타냈다.
도 39는 T05의 매질 내 부유 또는 팽윤 정도를 확인한 사진이다. 제조된 T05의 속방성부는 부유되지 않았으나, 서방성부는 매질 상층부에 부유되고 팽윤 정도가 확인되었다.
도 40은 T05와 시판 제품인 Ganaton의 pK result를 비교한 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<API 준비>
Figure pat00002
- 화합물명: N-[[4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-3,4-dimethoxy benzamide hydrochloride, C20H27ClN2O4
- 분자량(M.W.): 394.89
- 용해도: 물(≥48 mg/mL) 또는 메탄올에 용해됨. 아세트산에 녹음.
<제조예 1> - Pellets type in Capsule
1. 처방(Batch No.: P01)
이토프리드 염산염 150mg을 다음과 같은 조성으로 경질 캡슐제로 제조하였다.
원료명(Ingredient) 처방(mg/F) 비고
이토프리드 염산염 150.00 mg
미결정셀룰로오즈 150.00 mg PH101
백당 20.00 mg
포비돈 10.00 mg
폴리소르베이트 80 10.00 mg Tween 80
에칠셀룰로오즈 51.00 mg Viscosity : 7cps
구연산트리에칠 5.10 mg
탤크 2.55 mg
Total 398.65 mg
이토프리드염산염, 미결정셀룰로오스를 혼합하여 30메쉬 체망으로 체과하고, 따로 백당, 포비돈, 폴리소르베이트80을 80% 에탄올에 녹여 결합액으로 이용한다. 이 결합액을 이용하여 이토프리드염산염 혼합물에 넣고 습식과립을 만든다. 습식과립은 압출기에 넣고 압출을 한다. 압출된 과립물은 다시 스페로나이저에 넣고 구형화를 시킨다. 구형화된 과립물을 60도(℃) 건조기에 넣고 4시간 건조를 한다. 건조물을 유동층공정기에 넣고 따로 에칠셀룰로오스, 구연산트리에칠, 탤크를 80% 에탄올에 용해, 분산을 시킨 코팅액으로 이용하여 서방코팅을 한다.
도 2는 제조예 1에 따라 제조된 이토프리드 펠렛을 포함하는 캡슐제를 보여준다.
2. 특성
(1) 용출률
pH1.2, 50rpm, Paddle 시험법으로 용출률을 측정하였다.
그 결과는 도 3 및 하기 표 2에 나타냈다.
Hour P01 Hour Ganaton
0.00 0.00 % 0 0.00 %
0.17 4.82 % 0.08 16.80 %
0.25 10.53 % 0.17 47.50 %
0.50 28.00 % 0.25 68.30 %
1.00 49.31 % 0.50 85.30 %
1.50 61.34 %
2.00 67.76 %
5.00 84.71 %
6.00 86.66 %
8.00 88.83 %
12.00 90.43 %
시중 판매 제품인 Ganaton에 비해 지속적인 방출이 가능하나 약 4~5시간 정도에 80% 이상의 용출을 보였다.
(2) 약물 동역학적 파라미터
Geometric mean
Parameter Test(제조예 1) (ng/mL) Ref.(Ganaton) (ng/mL) T/R
AUC(last) 1228.2 2850.2 0.43
AUC(inf) 1272.3 2950.1 0.43
Cmax 246.9 443.3 0.56
Tmax 1.3 7.2 0.19
t1_2 5.5 4.3 1.29
상기 제조예 1에서 제조된 제제가 시판 제품인 Ganaton보다 높은 생체이용률이 낮게 평가되었다. 낮은 AUC(Area under curve) 및 Cmax(최고농도)는 펠렛 표면의 water-insoluble coating layer가 위장 내에서 부유하지 않기 때문으로 생각된다.
이를 해결하기 위해 particle의 density를 줄이고 친수성 고분자와 CO2 공급성분을 이용하여 부유시키고 위장 점막에 부착 시간을 늘리는 연구를 하면서 펠렛을 mini tablet 형태로 변경시켜 실험을 진행하였다.
<제조예 2> - Mini Tablets type in Capsule
1. 처방 (Batch No.: M02-1)
이토프리드 염산염 150mg을 다음과 같은 조성으로 약 2mm 크기의 mini tablet을 포함하는 경질 캡슐제로 제조하였다.
원료명(Ingredient) 처방(mg/F) 비고
이토프리드 염산염 150.00 mg
미결정셀룰로오즈 25.00 mg PH101
하이프로멜로오즈 160.00 mg 2208(90SH-100M SR)
스테아린산 마그네슘 2.00 mg
Total 337. 00 mg
이토프리드염산염, 미결정셀룰로오스, 하이프로멜로오스를 혼합하여 30메쉬로 체과하고 80% 에탄올로 습식과립한 후에 60도 건조기에서 4시간 건조를 한다. 이 건조물을 18메쉬로 정립하고 스테아린산마그네슘을 첨가하여 로터리 타정기에서 멀티툴펀치로 타정을 한다. 이 미니정제를 캡슐에 충진을 한다.
도 6은 제조예 2에 따라 제조된 이토프리드 mini tablet을 포함하는 캡슐제를 보여준다.
2. 특성
(1) 용출률
pH1.2, 50rpm, Paddle 시험법으로 용출률을 측정하였다.
그 결과는 도 7 및 하기 표 5에 나타냈다.
Hour M02-1 Hour Ganaton
0.00 0.00 % 0 0.00 %
0.17 2.98 % 0.08 16.80 %
0.25 7.34 % 0.17 47.50 %
0.50 21.49 % 0.25 68.30 %
1.00 47.91 % 0.50 85.30 %
1.50 66.89 %
2.00 79.50 %
5.00 97.53 %
6.00 98.57 %
상기 제조예 2는 시중 판매 제품인 Ganaton에 비해 지속적인 방출이 가능하나 여전히 초기 방출률이 높아 서방성 제제로 이용하기는 어려웠다.
(2) 약물 동역학적 파라미터
하기 표 6은 제조예 2의 약물 동역학적 파라미터를 나타낸다.
Geometric mean
Parameter Test (ng/mL) Ref. (ng/mL) T/R
AUC(last) 1753.0 2898.2 0.60
AUC(inf) 1858.6 3009.2 0.62
Cmax 307.9 420.1 0.73
Tmax 2.0 6.8 0.30
t1_2 4.9 4.3 1.15
제조예 2는 시중에 판매되는 ganaton에 비해 같은 시간에서 AUC(Area under curve) 및 Cmax(최고농도)가 더 큰 값을 가지는 것을 알 수 있다. 이 것은 제제의 부유(floating)효과 및 팽윤(swelling) 효과에 의한 것으로 생각된다.
<제조예 3> - Mini Tablets type in Capsule
1. 처방 (Batch No. : M02-2)
이토프리드 염산염 150mg을 다음과 같은 조성으로 약 2mm 크기의 mini tablet을 포함하는 경질 캡슐제로 제조하였다.
원료명(Ingredient) 처방(mg/F) 비고
이토프리드 염산염 150.00 mg
하이프로멜로오즈 140.00 mg 2208(90SH-100M SR)
글리세릴 팔미토스테아레이트 54.00 mg Precirol ATO 5
탄산수소나트륨 13.00 mg 　
스테아린산 마그네슘 2.00 mg
Total 350. 00 mg 　
이토프리드염산염, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 하이프로멜로오스를 혼합하여 30메쉬로 체과하고 이 혼합물을 유동층공정기로 80도 이상으로 가온하여 용융 및 냉각을 시킨 후 다시 30메쉬로 정립한 후에 80% 에탄올로 습식과립한 후에 60도 건조기에서 4시간 건조를 한다. 이 건조물을 18메쉬로 정립하고 탄산수소나트륨, 스테아린산마그네슘을 첨가하여 로터리 타정기에서 멀티툴펀치로 타정을 한다. 이 미니정제를 캡슐에 충진을 한다.
도 6은 제조예 3에 따라 제조된 이토프리드 mini tablet을 포함하는 캡슐제를 보여준다.
2. 특성
(1) 용출률
pH1.2, 50rpm, Paddle 시험법으로 용출률을 측정하였다.
그 결과는 도 10 및 하기 표 8에 나타냈다.
Hour M02-2 Hour Ganaton
0.00 0.00 % 0 0.00 %
0.17 1.79 % 0.08 16.80 %
0.25 5.87 % 0.17 47.50 %
0.50 19.68 % 0.25 68.30 %
1.00 41.19 % 0.50 85.30 %
1.50 55.13 %
2.00 66.24 %
5.00 94.42 %
6.00 96.86 %
Ganaton과 dissolution rate 측면에서 큰 차이는 나타나지 않았다.
(2) 약물 동역학적 파라미터
하기 표 9는 제조예 3의 약물 동역학적 파라미터를 나타낸다.
Geometric mean
Parameter Test (ng/mL) Ref. (ng/mL) T/R
AUC(last) 2145.4 2850.2 0.73
AUC(inf) 2191.0 2950.1 0.74
Cmax 389.6 443.3 0.82
Tmax 2.1 7.2 0.21
t1_2 4.2 4.3 1.34
AUC 및 Cmax의 증가가 확인되었으며, 이는 제제의 팽윤 및 부유를 돕는 성분을 사용한 결과로 생각된다. 그러나, 부형제들을 많이 사용하게 되면서 캡슐 내 충전이 어려워 제제 생산성이 떨어지는 단점이 있었다. 또한, 제조예 3에서 사용된 lipid 때문에 mini tablet 제형으로의 생산이 생산성이나 경제성이 떨어지는 문제가 있었다.
<제조예 4> - SR Tablets type in Capsule
1. 처방 (Batch No.: T03-1)
이토프리드 염산염 150mg을 3개의 SR tablet으로 제조하여 캡슐제 내에 충진시킨 제제를 제조하였다.
원료명(Ingredient) 처방(mg/F) 비고
이토프리드 염산염 150.00 mg
미결정셀룰로오즈 25.00 mg PH101
하이프로멜로오즈 160.00 mg 2208(90SH-4M SR)
포비돈 13.00 mg 　
스테아린산 마그네슘 2.00 mg
Total 350. 00 mg
이토프리드염산염, 미결정셀룰로오스, 하이프로멜로오스, 포비돈을 혼합하여 30메쉬로 체과하고 80% 에탄올로 습식과립한 후에 60도 건조기에서 4시간 건조를 한다. 이 건조물을 18메쉬로 정립하고 스테아린산마그네슘을 첨가하여 로터리 타정기에서 타정을 하고 정제를 캡슐에 충진을 한다.
도 13은 제조예 4에 따라 제조된 이토프리드 SR tablet을 3정 포함하는 캡슐제를 보여준다.
2. 특성
(1) 용출률
pH1.2, 50rpm, Paddle 시험법으로 용출률을 측정하였다.
그 결과는 도 14 및 하기 표 11에 나타냈다. Dissolution의 지연이 확인되었다.
Hour T03-1 Hour Ganaton
0.00 0.00 % 0 0.00 %
0.17 0.27 % 0.08 16.80 %
0.25 1.03 % 0.17 47.50 %
0.50 5.12 % 0.25 68.30 %
1.00 12.58 % 0.50 85.30 %
1.50 19.06 %
2.00 25.33 %
5.00 57.50 %
6.00 65.17 %
(2) 약물 동역학적 파라미터
하기 표 12는 제조예 4의 약물 동역학적 파라미터를 나타낸다.
geometric mean
Parameter Test (ng/mL) Ref. (ng/mL) T/R
AUC(last) 1292.1 2898.2 0.45
AUC(inf) 1348.4 3009.2 0.45
Cmax 142.9 420.1 0.34
Tmax 4.6 6.8 0.67
t1_2 4.6 4.3 1.08
매우 낮은 용출속도로 인해 BE(Bioequivalence) 결과는 낮을 것으로 생각된다.
<제조예 5> - SR Tablets type in Capsule
1. 처방 (Batch No.: T03-2)
이토프리드 염산염 150mg을 3개의 SR tablet으로 제조하여 캡슐제 내에 충진시킨 제제를 제조하였다.
원료명(Ingredient) 처방(mg/F) 비고
이토프리드 염산염 150.00 mg
하이프로멜로오즈 45.00 mg 2208(90SH-4M SR)
미결정셀룰로오즈 18.00 mg PH101
유당 24.00 mg 200M
탄산수소나트륨 15.00 mg 　
스테아린산 마그네슘 3.00 mg
Total 255. 00 mg
이토프리드염산염, 미결정셀룰로오스, 하이프로멜로오스, 유당을 혼합하여 30메쉬로 체과하고 80% 에탄올로 습식과립한 후에 60도 건조기에서 4시간 건조를 한다. 이 건조물을 18메쉬로 정립하고 탄산수소나트륨, 스테아린산마그네슘을 첨가하여 로터리 타정기에서 타정을 하고 정제를 캡슐에 충진을 한다.
도 13은 제조예 5에 따라 제조된 이토프리드 SR tablet을 3정 포함하는 캡슐제를 보여준다.
2. 특성
(1) 용출률
pH1.2, 50rpm, Paddle 시험법으로 용출률을 측정하였다.
그 결과는 도 14 및 하기 표 14에 나타냈다.
Hour T03-2 Hour Ganaton
0.00 0.00 % 0 0.00 %
0.17 5.63 % 0.08 16.80 %
0.25 10.27 % 0.17 47.50 %
0.50 20.85 % 0.25 68.30 %
1.00 35.94 % 0.50 85.30 %
1.50 48.18 %
2.00 57.94 %
5.00 95.10 %
6.00 101.84 %
(2) 약물 동역학적 파라미터
하기 표 15는 제조예 5의 약물 동역학적 파라미터를 나타낸다.
geometric mean
Parameter Test (ng/mL) Ref. (ng/mL) T/R
AUC(last) 2092.5 2850.2 0.73
AUC(inf) 2234.6 2950.1 0.76
Cmax 369.8 443.3 0.83
Tmax 2.4 7.2 0.32
t1_2 5.8 4.3 1.37
제조예 5의 제제는 제조예 4에 비해서는 용출률이 증가되고, 생체이용률이 다소 증가된 결과를 보였다.
<제조예 6> - SR Tablets type in Capsule
1. 처방 (Batch No.: T03-3)
이토프리드 염산염 150mg을 3개의 SR tablet으로 제조하여 캡슐제 내에 충진시킨 제제를 제조하였다. 제조예 5와 같은 방법으로 제조하였다.
Ingredient 기준(mg/F) Note
Standard
이토프리드 염산염 150.00 mg
하이프로멜로오즈 60.00 mg 2208(90SH-15M SR)
미결정셀룰로오즈 18.00 mg PH101
유당 24.00 mg 200M
탄산수소나트륨 15.00 mg 　
스테아린산 마그네슘 3.00 mg
Total 270. 00 mg
도 13은 제조예 6에 따라 제조된 이토프리드 SR tablet을 3정 포함하는 캡슐제를 보여준다.
2. 특성
(1) 용출률
pH1.2, 50rpm, Paddle 시험법으로 용출률을 측정하였다.
그 결과는 도 20 및 하기 표 17에 나타냈다.
Hour T03-3 Hour Ganaton
0.00 0.00 % 0 0.00 %
0.17 2.70 % 0.08 16.80 %
0.25 4.91 % 0.17 47.50 %
0.50 11.20 % 0.25 68.30 %
1.00 22.54 % 0.50 85.30 %
1.50 32.32 %
2.00 40.26 %
5.00 72.75 %
6.00 78.87 %
제조예 3에 비해 용출률의 감소가 확인되었다.
(2) 약물 동역학적 파라미터
하기 표 18은 제조예 6의 약물 동역학적 파라미터를 나타낸다.
geometric mean
Parameter Test (ng/mL) Ref. (ng/mL) T/R
AUC(last) 1985.8 2150.1 0.92
AUC(inf) 2089.2 2285.9 0.91
Cmax 273.7 342.6 0.80
Tmax 2.8 6.1 0.46
t1_2 5.3 4.6 1.15
제조예 6의 제제는 용출율이 감소되기는 하였지만, AUC 값은 목표치에 근접한 결과를 보였다. Cmax를 향상시키기 위해 빠른 용출이 가능한 속방성 제형을 고려하게 되었다.
<제조예 7> - IR & SR Tablets type in Capsule
1. 처방 (Batch No.: T04-1)
이토프리드 염산염 150mg을 2개의 SR tablet과 1개의 IR tablet으로 제조하여 캡슐제 내에 충진시킨 제제를 제조하였다. 아래 SR part 함량은 2개 tablet의 총량을 나타낸다.
SR Part 원료명 기준(mg/F) Note
Standard
이토프리드 염산염 100.00 mg
하이프로멜로오즈 40.00 mg 2208(90SH-15M SR)
미결정셀룰로오즈 12.00 mg PH101
유당 16.00 mg 200M
탄산수소나트륨 10.00 mg 　
스테아린산 마그네슘 2.00 mg
Total 180. 00 mg
IR Part 원료명 기준(mg/F) Note
Standard
이토프리드 염산염 50.00 mg
미결정셀룰로오즈 8.00 mg PH101
유당 30.00 mg 200M
크로스카멜로오스 나트륨 30.00 mg Ac-Di-Sol
경질무수규산 1.00 mg 　
스테아린산 마그네슘 1.00 mg
Total 120. 00 mg
이토프리드염산염, 미결정셀룰로오스, 하이프로멜로오스, 유당을 혼합하여 30메쉬로 체과하고 80% 에탄올로 습식과립한 후에 60도 건조기에서 4시간 건조를 한다. 이 건조물을 18메쉬로 정립하고 탄산수소나트륨, 스테아린산마그네슘을 첨가하여 로터리 타정기에서 타정을 하고 이 정제 2정을 서방성 정제로 한다.
이토프리드염산염, 미결정셀룰로오스, 유당, 크로스카멜로오스나트륨, 경질무수규산을 혼합하여 30메쉬로 체과하고 80% 에탄올로 습식과립한 후에 60도 건조기에서 4시간 건조를 한다. 이 건조물을 18메쉬로 정립하고 스테아린산마그네슘을 첨가하여 로터리 타정기에서 타정을 하고 속용성 정제를 서방부와 함께 캡슐에 충진을 한다.
도 23은 제조예 7에 따라 제조된 이토프리드 2정의 SR tablet과 1정의 IR tablet을 포함하는 캡슐제를 보여준다.
2. 특성
(1) 용출률
pH1.2, 50rpm, Paddle 시험법으로 용출률을 측정하였다.
그 결과는 도 24 및 하기 표 20에 나타냈다.
Hour T04-1
(속방, 서방)		 T04-1
(서방정제)		 Hour T04-1
(속방정제)		 Ganaton
0.00 0.00 % 0.00 % 0 0.00 % 0.00 %
0.17 28.36 % 2.70 % 0.08 36.30 % 16.80 %
0.25 37.13 % 4.91 % 0.17 76.40 % 47.50 %
0.50 43.08 % 11.20 % 0.25 95.50 % 68.30 %
1.00 50.42 % 22.54 % 0.50 100.50 % 85.30 %
1.50 56.19 % 32.32 %
2.00 61.46 % 40.26 %
5.00 82.04 % 72.75 %
6.00 86.28 % 78.87 %
(2) 약물 동역학적 파라미터
하기 표 21은 제조예 6의 약물 동역학적 파라미터를 나타낸다.
geometric mean
Parameter Test (ng/mL) Ref. (ng/mL) T/R
AUC(last) 1883.2 2338.7 0.81
AUC(inf) 1931.5 2454.7 0.79
Cmax 369.7 369.9 1.00
Tmax 1.0 4.4 0.23
t1_2 4.1 4.3 0.94
상기 결과에서 확인할 수 있듯이, Cmax는 동등성을 얻었으나, 위장 내 체류 시간이 짧아짐에 따라 AUC의 감소가 나타났다.
<제조예 8> - IR & SR Tablets type in Capsule
1. 처방 (Batch No.: T04-2)
이토프리드 염산염 150mg을 2개의 SR tablet과 1개의 IR tablet으로 제조하여 캡슐제 내에 충진시킨 제제를 제조하였다. 아래 SR part 함량은 2개 tablet의 총량을 나타낸다.
SR Part 원료명 기준(mg/F) Note
Standard
이토프리드 염산염 100.00 mg
하이프로멜로오즈 40.00 mg 2208(90SH-15M SR)
미결정셀룰로오즈 12.00 mg PH101
유당 16.00 mg 200M
탄산수소나트륨 10.00 mg 　
스테아린산 마그네슘 2.00 mg
Total 180. 00 mg
IR Part 원료명 기준(mg/F) Note
Standard
이토프리드 염산염 50.00 mg
하이프로멜로오즈 20.00 mg 2208(90SH-15M SR)
미결정셀룰로오즈 6.00 mg PH101
유당 8.00 mg 200M
탄산수소나트륨 10.00 mg 　
크로스카멜로오스 나트륨 20.00 mg Ac-Di-Sol
스테아린산 마그네슘 1.00 mg
Total 115. 00 mg
이토프리드염산염, 미결정셀룰로오스, 하이프로멜로오스, 유당을 혼합하여 30메쉬로 체과하고 80% 에탄올로 습식과립한 후에 60도 건조기에서 4시간 건조를 한다. 이 건조물을 18메쉬로 정립하고 탄산수소나트륨, 스테아린산마그네슘을 첨가하여 로터리 타정기에서 타정을 하고 이 정제 2정을 서방성 정제로 한다.
이토프리드염산염, 하이프로멜로로오스, 미결정셀룰로오스, 유당, 크로스카멜로오스나트륨, 탄산수소나트륨을 혼합하여 30메쉬로 체과하고 80% 에탄올로 습식과립한 후에 60도 건조기에서 4시간 건조를 한다. 이 건조물을 18메쉬로 정립하고 스테아린산마그네슘을 첨가하여 로터리 타정기에서 타정을 하고 속용성 정제를 서방부와 함께 캡슐에 충진을 한다.
도 23은 제조예 8에 따라 제조된 이토프리드 2정의 SR tablet과 1정의 IR tablet을 포함하는 캡슐제를 보여준다.
2. 특성
(1) 용출률
pH1.2, 50rpm, Paddle 시험법으로 용출률을 측정하였다.
그 결과는 도 28 및 표 23에 나타냈다.
Hour T04-2
(속방, 서방)		 T04-2
(서방정제)		 Hour T04-2
(속방정제)		 Ganaton
0.00 0.00 % 0.00 % 0 0.00 % 0.00 %
0.17 6.75 % 2.70 % 0.08 13.59 % 16.80 %
0.25 11.42 % 4.91 % 0.17 26.45 % 47.50 %
0.50 21.22 % 11.20 % 0.25 35.61 % 68.30 %
1.00 33.71 % 22.54 % 0.50 47.12 % 85.30 %
1.50 43.29 % 32.32 % 1.00 59.05 %
2.00 51.10 % 40.26 % 1.50 67.65 %
5.00 80.13 % 53.84 % 2.00 74.41 %
6.00 85.45 % 64.75 %
(2) 약물 동역학적 파라미터
하기 표 24는 제조예 8의 약물 동역학적 파라미터를 나타낸다.
geometric mean
Parameter Test (ng/mL) Ref. (ng/mL) T/R
AUC(last) 1790.1 2125.4 0.84
AUC(inf) 1846.3 2235.8 0.83
Cmax 270.3 344.1 0.79
Tmax 2.7 5.0 0.55
t1_2 4.6 4.5 1.02
상기 결과에서 확인할 수 있듯이, AUC는 증가되었으나, Cmax는 감소한 것을 알 수 있다.
<제조예 9> - IR & SR Tablets type in Capsule
1. 처방 (Batch No.: T04-3)
이토프리드 염산염 150mg을 2개의 SR tablet과 1개의 IR tablet으로 제조하여 캡슐제 내에 충진시킨 제제를 제조하였다. 아래 SR part 함량은 2개 tablet의 총량을 나타낸다.
SR Part 원료명 기준(mg/F) Note
Standard
이토프리드 염산염 100.00 mg
하이프로멜로오즈 45.00 mg 2208(90SH-15M SR)
미결정셀룰로오즈 18.00 mg PH101
유당 6.00 mg 200M
만니톨 18.00 mg 160C
탄산수소나트륨 15.00 mg 　
스테아린산 마그네슘 2.00 mg
Total 170. 00 mg 　
IR Part 원료명 기준(mg/F) Note
Standard
이토프리드 염산염 50.00 mg
하이프로멜로오즈 20.00 mg 2208(90SH-100M SR)
미결정셀룰로오즈 6.00 mg PH101
유당 8.00 mg 200M
탄산수소나트륨 10.00 mg 　
크로스카멜로오스 나트륨 20.00 mg Ac-Di-Sol
경질무수규산 1.00 mg 　
스테아린산 마그네슘 1.00 mg
Total 124. 00 mg
이토프리드염산염, 미결정셀룰로오스, 하이프로멜로오스, 만니톨, 유당을 혼합하여 30메쉬로 체과하고 80% 에탄올로 습식과립한 후에 60도 건조기에서 4시간 건조를 한다. 이 건조물을 18메쉬로 정립하고 탄산수소나트륨, 스테아린산마그네슘을 첨가하여 로터리 타정기에서 타정을 하고 이 정제 2정을 서방성 정제로 한다.
이토프리드염산염, 하이프로멜로로오스, 미결정셀룰로오스, 유당, 크로스카멜로오스나트륨, 탄산수소나트륨, 경질무수규산을 혼합하여 30메쉬로 체과하고 80% 에탄올로 습식과립한 후에 60도 건조기에서 4시간 건조를 한다. 이 건조물을 18메쉬로 정립하고 스테아린산마그네슘을 첨가하여 로터리 타정기에서 타정을 하고 속용성 정제를 서방부와 함께 캡슐에 충진을 한다.
도 36은 제조예 9에 따라 제조된 이토프리드 2정의 SR tablet과 1정의 IR tablet을 포함하는 캡슐제를 보여준다.
2. 특성
(1) 용출률
pH1.2, 50rpm, Paddle 시험법으로 용출률을 측정하였다.
그 결과는 도 37 및 하기 표 26에 나타냈다.
Hour T04-3
(속방, 서방)		 T04-3
(서방정제)		 T04-3
(속방정제)		 Hour Ganaton
0.00 0.00 % 0.00 % 0.00 % 0 0.00 %
0.17 15.12 % 5.90 % 2.57 % 0.08 16.80 %
0.25 28.85 % 9.55 % 20.05 % 0.17 47.50 %
0.50 40.69 % 18.67 % 54.75 % 0.25 68.30 %
1.00 51.05 % 32.92 % 74.07 % 0.50 85.30 %
1.50 57.61 % 43.66 % 87.29 %
2.00 62.79 % 53.16 % 95.07 %
5.00 83.94 % 94.87 %
6.00 88.53 % 100.00 %
(2) 약물 동역학적 파라미터
하기 표 27은 제조예 9의 약물 동역학적 파라미터를 나타낸다.
geometric mean
Parameter Test (ng/mL) Ref. (ng/mL) T/R
AUC(last) 1850.1 2275.5 0.81
AUC(inf) 1938.7 2393.1 0.81
Cmax 319.3 364.3 0.88
Tmax 1.9 5.3 0.35
t1_2 4.9 4.5 1.10
다양한 제제를 만들어서 실험을 수행하였으나, 어느 경우도 AUC 및 Cmax에 대해 만족스러운 결과를 얻을 수 없었다.
<제조예 10> - IR & SR Tablets type in Capsule
1. 처방 (Batch No.: T05)
이토프리드 염산염 150mg을 2개의 SR tablet과 1개의 IR tablet으로 제조하여 캡슐제 내에 충진시킨 제제를 제조하였다. 아래 SR part 함량은 2개 tablet의 총량을 나타낸다.
SR Part 원료명 기준(mg/F) Note
Standard
이토프리드 염산염 120.00 mg
하이프로멜로오즈 60.00 mg 15000cps
미결정셀룰로오스 7.00 mg
유당 9.00mg
구연산 9.00 mg 　
탄산수소나트륨 12.00 mg
스테아린산 마그네슘 3.00 mg
Total 220.00 mg
IR Part 원료명 기준(mg/F) Note
Standard
이토프리드 염산염 30.00 mg
미결정셀룰로오즈 4.80 mg PH101
유당 18.00 mg 200M
크로스카멜로오스 나트륨 18.00 mg Ac-Di-Sol
경질무수규산 0.60 mg 　
스테아린산 마그네슘 0.60 mg
Total 72. 00 mg
이토프리드염산염, 미결정셀룰로오스, 하이프로멜로오스, 유당을 혼합하여 30메쉬로 체과하고 80% 에탄올로 습식과립한 후에 60도 건조기에서 4시간 건조를 한다. 이 건조물을 18메쉬로 정립하고 탄산수소나트륨, 스테아린산마그네슘을 첨가하여 로터리 타정기에서 타정을 하고 이 정제 2정을 서방성 정제로 한다.
이토프리드염산염, 미결정셀룰로오스, 유당, 크로스카멜로오스나트륨, 경질무수규산을 혼합하여 30메쉬로 체과하고 80% 에탄올로 습식과립한 후에 60도 건조기에서 4시간 건조를 한다. 이 건조물을 18메쉬로 정립하고 스테아린산마그네슘을 첨가하여 로터리 타정기에서 타정을 하고 속용성 정제를 서방부와 함께 캡슐에 충진을 한다.
도 36은 제조예 10에 따라 제조된 이토프리드 2정의 SR tablet과 1정의 IR tablet을 포함하는 캡슐제를 보여준다.
2. 특성
(1) 용출률
pH1.2, 50rpm, Paddle 시험법으로 용출률을 측정하였다.
그 결과는 도 37 및 표 29에 나타냈다.
Hour T05
(속방, 서방)		 T05
(서방정제)		 T05
(속방정제)		 Hour Ganaton
0.00 0.00 % 0.00 % 0.00 % 0 0.00 %
0.17 24.00 % 2.77 % 29.96 % 0.08 16.80 %
0.25 27.28 % 5.67 % 81.84 % 0.17 47.50 %
0.50 32.98 % 12.86 % 92.56 % 0.25 68.30 %
1.00 40.55 % 23.52 % 100.74 % 0.50 85.30 %
1.50 46.79 % 32.26 % 102.34 %
2.00 54.05 % 39.99 % 102.43 %
5.00 76.00 % 74.93 %
6.00 81.05 % 82.34 %
(2) 약물 동역학적 파라미터
하기 표 30은 제조예 10의 약물 동역학적 파라미터를 나타낸다.
geometric mean
Parameter Test (ng/mL) Ref. (ng/mL) T/R
AUC(last) 2017.3 2037.2 0.99
AUC(inf) 2095.7 2086.6 1.00
Cmax 306.4 331.4 0.92
Tmax 1.5 2.1 0.68
t1_2 5.3 3.8 1.41
제조예 10으로 만들어진 캡슐제를 통해 목적으로 하는 AUC 및 Cmax를 달성할 수 있었다. 이러한 결과는 제제를 부유시키고, 약물의 위장 내 체류시간을 증가시킴으로써 달성된 결과로 생각된다.
<제제의 안정성(Stability)>
제조예 10의 제제로 안정성 테스트를 실시하였다.
저장조건 기간 포장 결과
장기보존(Long-term) 25℃, 60%RH 3 개월 Alu-Alu Bag
또는
HDPE Bottle		 No change
가속시험(Accelerated) 40℃, 75%RH 3 개월 Alu-Alu Bag
또는
HDPE Bottle		 No change
가혹시험(Hard) 60℃, 75%RH 15 일 Alu-Alu Bag
또는
HDPE Bottle		 No change
Test items : Appearance, Identification, Assay, Dissolution, Related Substances
상기 표 31에서 확인할 수 있듯이, 3개월간 안정성에는 영향이 없었다.

Claims (21)

  1. (a) 이토프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 서방성 고분자; CO2 공급성분; 유기산; 및 임의의 약학적으로 허용가능한 충진제(diluent)를 포함하는 서방성부; 및
    (b) 이토프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 충진제(diluent)를 포함하는 속방성부를 포함하는 약학적 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 서방성부 및 속방성부는 이토프리드 염산염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 (a) 서방성부에 포함된 이토프리드 염산염의 함량은 (b) 속방성부에 포함된 이토프리드 염산염보다 3 내지 5배 더 많이 첨가된 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 서방성 고분자는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에칠셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 포비돈으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 서방성 고분자는 2중량%의 수용액으로 20에서 측정한 평균 점도가 4,000 내지 100,000 cPs 인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 CO2 공급성분은 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 및 중탄산칼륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 유기산은 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 및 벤조산으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 유기산은 시트르산인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  9. 제1항에 있어서, 상기 제제의 용출률이 용출매질로 pH 1.2 완충액 900ml을 사용하고, 패들을 50 rpm으로 회전시켜 측정 시 30분에 15~40%, 3시간에 41~70%, 9시간에 80% 이상 용출을 나타내는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  10. 제1항에 있어서, 상기 제제는 1일 1회 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  11. 제1항에 있어서, 상기 약학적 제제는 상기 서방성부와 속방성부가 분리되어 각각 독립된 형태의 정제로 존재하며,
    상기 서방성부와 속방성부가 동시에 경구투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  12. 제11항에 있어서, 상기 제제는 적어도 2개의, 서방성부인 분리된 정제 및 속방성부인 1개의 정제를 포함하는 경질 캡슐제인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  13. 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 충진제는 미결정셀룰로오스, 유당, 전분, 만니톨, 카올린 무기염, 분말화 당, 분말화 셀룰로오스 유도체, 및 인산일수소칼슘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  14. 제1항에 있어서, 상기 속방성부는 붕해제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  15. 제1항에 있어서, 상기 서방성부와 속방성부는 경질무수규산, 스테아린산마그네슘, 및 스테아린산으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 종 이상의 활택제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  16. 제1항에 있어서, 상기 CO2 공급성분과 유기산의 함량비율은 CO2 공급성분: 유기산의 중량비가 1:0.1 내지 10 인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  17. 제1항에 있어서, 상기 서방성부에 포함되는 서방성 고분자는 서방성부 총 중량 대비 17 내지 30 중량%이고, 서방성부에 포함되는 CO2 공급성분은 서방성부 총 중량 대비 1 내지 10 중량%이며, 서방성부에 포함되는 유기산은 서방성부 총 중량 대비 1 내지 10 중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  18. (a) 서방성부 총 중량 대비 이토프리드 염산염 40~70 중량%; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 17~30 중량%; 미결정셀룰로오스, 유당, 전분, 인산일수소칼슘 또는 이들의 혼합물인 충진제 10~25 중량%; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 중탄산칼륨, 또는 이들의 혼합물인 CO2 공급성분 1~10 중량%; 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산 또는 이들의 혼합물인 유기산 1~10 중량%; 및 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 경질무수규산 또는 이들의 혼합물인 활택제 0.1~5 중량%를 포함하는 서방성부; 및
    (b) 속방성부 총 중량 대비 이토프리드 염산염 30~60중량%; 미결정셀룰로오스, 유당, 전분, 인산일수소칼슘, 또는 이들의 혼합물인 충진제 20~45 중량%; 크로스카멜로오스나트륨 18~30 중량%; 및 경질무수규산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산 또는 이들의 혼합물인 활택제 0.1~5중량%를 포함하는 속방성부를 포함하는, 1일 1회 경구 투여를 위한 약학적 제제.
  19. 제18항에 있어서, 상기 제제는
    (a) 서방성부 총 중량 대비 이토프리드 염산염 45~60 중량%; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 20~25중량%; 미결정셀룰로오스, 유당, 전분, 인산일수소칼슘 또는 이들의 혼합물인 충진제 12~20 중량%; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 중탄산칼륨, 또는 이들의 혼합물인 CO2 공급성분 3.5~8 중량%; 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산 또는 이들의 혼합물인 유기산 3~6 중량%; 및 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 경질무수규산 또는 이들의 혼합물인 활택제 0.5~3 중량%를 포함하는 서방성부;및
    (b) 속방성부 총 중량 대비 이토프리드 염산염 35~50중량%; 미결정셀룰로오스, 유당, 전분, 인산일수소칼슘 또는 이들의 혼합물인 충진제 25~40 중량%; 크로스카멜로오스나트륨 20~28 중량%; 및 경질무수규산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산 또는 이들의 혼합물인 활택제 0.5~2 중량%를 포함하는 속방성부를 포함하는, 1일 1회 경구 투여를 위한 약학적 제제.
  20. 제18항에 있어서, 상기 제제는
    상기 (a) 서방성부는 적어도 2개의 정제로 이루어지며, 각각의 정제는 55~65mg의 이토프리드 염산염을 포함하고,
    상기 (b) 속방성부에 20~40mg의 이토프리드 염산염을 포함하는, 1일 1회 경구 투여를 위한 약학적 제제.
  21. 제20항에 있어서, 상기 제제의 서방성부는 2개의 정제로 구성된 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
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