KR20190037182A

KR20190037182A - 에스오메프라졸 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 다중 투여 단위 정제를 포함한 약제학적 조성물 및 그의 제조 방법

Info

Publication number: KR20190037182A
Application number: KR1020180116349A
Authority: KR
Inventors: 조혁준; 김민욱; 임호택; 김용일
Original assignee: 한미약품 주식회사
Priority date: 2017-09-28
Filing date: 2018-09-28
Publication date: 2019-04-05
Also published as: AU2018341729A1; BR112020003077A2; ES2984263T3; EP3648745A1; JP2020535113A; CA3071623A1; CN111032020A; EP3648745A4; US20200368219A1; EA202090166A1; WO2019066555A1; MX2020001760A; EP3648745B1; MY204440A

Abstract

에스오메프라졸 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 다중 투여 단위 구상 정제(MUST) 형태의 코어를 포함하고, 시험관 내 용출 시험시 15분 이내에 50% 이상 용출되는 약제학적 조성물, 및 이를 제조하는 방법을 제공한다. 이에 따르면, 상기 다중 투여단위 정제로 개발될 경우 기존의 펠렛 또는 단일정제로에 비해 낮은 교반속도의 용출 조건에서 용출이 빨라질 수 있다. 에스오메프로졸을 비롯한 Proton Pump Inhibitor (PPI) 계열의 약물의 경우 낮은 pH인 위산에 의해 분해가 되며, 이는 약물의 생체이용률 감소를 이어질 수 있으나 본 특허에 따른 약제학적 조성물은 이를 최소화 할 수 있다.

Description

에스오메프라졸 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 다중 투여 단위 정제를 포함한 약제학적 조성물 및 그의 제조 방법{Pharmaceutical composition comprising multi-unit spheroidal tablet containing esomeprazole and pharmaceutically acceptable salt thereof, and preparation method thereof}

에스오메프라졸 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 다중 투여 단위의 제형을 갖는 약제학적 조성물, 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.

에스오메프라졸(esomeprazole, (S)-5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸설피닐]-3H-벤조이미다졸)은 하기 화학식 1로 표시되는 오메프라졸(omeprazole)의 (S)-광학이성질체로서 하기 화학식 2로 표시되는 화합물이다:

[화학식 1]

.

[화학식 2]

.

에스오메프라졸과 같은 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitor)는 산 분비경로의 마지막 단계에서 위산 분비를 조절함으로써 인간을 포함한 포유동물에서 위산 분비를 억제하는 효과가 있으며, 이에 따라 역류성 식도염 등의 위·식도 역류성 질환, 위염, 십이지장염, 위궤양, 십이지장궤양 및 소화성 궤양 등의 위산 과다 분비와 관련된 질환의 예방 및 치료를 위해서 사용될 수 있다.

한편, 에스오메프라졸은 산성 조건에서 분해되거나 변형되기 쉽기 때문에, 에스오메프라졸을 포함하는 경구용 제형의 경우, pH가 거의 중성이고 빠른 흡수가 일어날 수 있는 위장관 부분으로 전달될 필요가 있다. 이를 위해, 위에서 위산에의 노출을 방지하고, 장에서의 흡수를 위한 장용 코팅층을 형성한 제형의 개발이 이루어져왔다. 기존 제형의 에스오메프라졸을 복용한 후 12시간 이상 경과하면, 위산이 분비되어 pH가 떨어져 속쓰림과 같은 증상이 관찰되곤 하였다.

또한, 기존의 에스오메프라졸의 코어(core)는 펠렛(pellet) 제형에 국한되어 있었다. 이와 같은 펠렛 제형은 생산의 재현성 및 수율이 낮으며, 약물 코팅으로 인한 에스오메프라졸의 안정성 및 잔류 용매로 인한 문제가 있었다.

이에 환자들의 복약순응도 및 약효를 개선하기 위해 이중 방출 패턴을 갖고, 생산의 재현성 및 수율을 향상시킬 수 있는 에스오메프라졸의 새로운 제형 개발이 필요하다.

에스오메프라졸 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용출이 빠른 약제학적 조성물을 제공한다.

에스오메프라졸 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용출이 빠른 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.

일 양상은 에스오메프라졸(esomeprazole) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 다중 투여 단위 구상 정제(Multi-Unit Spheroidal Tablet: MUST) 형태의 코어(core)를 포함하고, 시험관 내 용출 시험시 15분 이내에 50% 이상 용출되는 약제학적 조성물을 제공한다.

상기 에스오메프라졸(esomeprazole) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 통상적으로 사용되는 것이라면 어떠한 제한 없이 사용가능하며, 에스오메프라졸의 마그네슘(Mg)염, 스트론튬(Sr)염, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘 염 등의 금속염, 또는 암모늄염일 수 있다. 예를 들어, 상기 에스오메프로졸의 염은 에스오메프라졸의 마그네슘염 또는 스트론튬염이다.

상기 에스오메프라졸 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 무수물 또는 수화물일 수 있다.

상기 에스오메프라졸 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 건식 과립(dry granule)의 형태를 갖는 것일 수 있다. 상기 과립의 안식각(angle of repose)이 약 40° 이내일 수 있다.

다중 투여 단위 구상 정제(Multi-Unit Spheroidal Tablet: MUST)는 구형 또는 원기둥에 가까운 형태의 미니 정제일 수 있다. 상기 미니 정제는 크기가 작은 정제일 수 있다. 상지 미니 정제의 지름은 약 1 mm 내지 약 6 mm, 약 1 mm 내지 약 5 mm, 약 1 mm 내지 약 4 mm, 또는 약 1.0 mm 내지 약 3 mm일 수 있다. 미니 정제의 지름이 1 mm 보다 작을 경우 정제 생산을 위한 펀치 제작이 어려울 뿐 아니라, 얇아진 펀치로 인한 타정시 펀치 파손, 타정기에서의 정제 배출 장애가 발생할 수 있으며, 미니 정제의 지름이 10 mm 보다 클 경우 낮은 교반 속도의 용출 조건에서 용출이 느려질 수 있으며, 이는 에스오메프로졸 또는 양성자 펌프 저해제(Proton Pump Inhibitor: PPI) 계열의 낮은 pH인 위산에 의한 과도한 분해가 유발될 수 있고, 더 나아가 약물의 생체이용률 감소를 유발할 수 있다. 지름이 10 mm 이상의 미니정제를 캡슐에 충진하여 제공할 경우 캡슐의 크기가 커져 환자의 복약 편의성이 감소하고, 하나의 정제에 포함된 주성분의 함량이 높아지므로 충전 오차에 의해 고함량 또는 저함량의 캡슐이 발생 할 수 있다. 또한, 이중방출 제형을 위해 해당 미니 정제를 코팅할 경우, 지름이 10 mm 이상의 정제는 유동층 코팅기내 유동이 원활하지 않아 코팅 공정의 어려움, 코팅의 불균질성 및 가혹한 코팅조건으로 인한 제제의 안정성에 영향이 있을 수 있다.

용어 "코어(core)"는 용어 "핵"과 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 상기 코어에는 약리활성 물질인 에스오메프라졸 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 포함될 수 있다.

상기 용출 시험은 패들(paddle)법으로 수행될 수 있다. 상기 용출 시험은 인공 장액(medieum)의 존재 하에서의 수행될 수 있다. 상기 인공장액의 pH는 약 6.5 내지 약 7.0, 또는 약 6.7 내지 약 6.9일 수 있다. 상기 용출 시험은 약 20 내지 약 30 회전 속도(revolution per minute: rpm)로 수행될 수 있다. 상기 용출 시험은 약 30℃ 내지 약 40℃, 약 32℃ 내지 약 40℃, 약 34℃ 내지 약 40℃, 약 36℃ 내지 약 40℃, 또는 약 37℃에서 수행될 수 있다.

상기 약제학적 조성물은 용출 시험시 약 20분 이내, 약 15분 이내, 또는 약 10분 이내에 약 50% 이상의 에스오메프라졸 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 용출되는 것일 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 속방성 조성물일 수 있다.

상기 코어의 붕해 시간은 약 1분, 약 45초, 약 30초, 약 25초, 약 20초, 또는 약 18초 이내일 수 있다. 상기 코어의 붕해 시간은 예를 들어 약 30초 이내이다. 상기 약제학적 조성물은 빠른 시간 내에 코어가 붕해되어 상기 약제학적 조성물의 안정성이 개선될 수 있다.

상기 코어는 희석제(diluent), 붕해제(disintegrant), 결합제(binder), 윤활제(lubricant), 계면 활성제(detergent), 항산화제(anti-oxidant), 방부제(preservative), 및 안정화제(stabilizer)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 부형제를 더 포함할 수 있다.

상기 희석제는 만니톨, 미결정 셀룰로오스, 락토오스, 셀룰로오스 및 그 유도체, 2염기성 또는 3염기성 인산칼슘, 에리트리톨, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스(low-substituted hydroxypropyl cellulose: L-HPC), 프리젤라틴화(pregelatinized) 전분, 소르비톨 및 자일리톨로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 예를 들어, 상기 희석제는 만니톨 및 미결정 셀룰로오스이다. 상기 희석제의 함량은 코어에 대해 약 1 중량% 내지 약 50 중량%, 약 10 중량%내지 약 40 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 40 중량%일 수 있다.

상기 붕해제는 크로스카르멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium), 옥수수 전분, 크로스포비돈, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 및 프리젤라틴화 전분으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 예를 들어, 상기 붕해제는 저치환 히드록시프로필셀룰로스 및 크로스카르멜로오스 나트륨이다. 상기 붕해제의 함량은 코어에 대해 약 1 중량% 내지 약 40 중량%, 약 10 중량% 내지 약 30 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 30 중량%일 수 있다. 상기 저치환 히드록시프로필셀룰로스의 함량은 코어에 대해 약 12 중량% 내지 약 30 중량%일 수 있다.

상기 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose: HPC), 코포비돈(copovidone, 비닐피롤리돈의 기타 비닐유도체와의 공중합물), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose: HPMC), 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone, 포비돈), 프리젤라틴화 전분, 및 저치환 히드록시프로필셀로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상일 수 있다. 예를 들어, 상기 결합제는 HPC이다. 상기 결합제의 함량은 코어에 대해 약 1 중량% 내지 약 30 중량%, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 1 내지 약 10 중량%일 수 있다.

상기 윤활제는 푸마르산스테아릴 나트륨, 스테아르산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 베헨산칼슘, 스테아르산칼슘, 및 수소화 피마자유로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 예를 들어, 상기 윤활제는 푸마르산스테아릴 나트륨이다. 상기 윤활제의 함량은 코어에 대해 약 1 중량% 내지 약 30 중량%, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 1 내지 약 10 중량%일 수 있다.

상기 항산화제는 부틸레이티드 히드록시 톨루엔(BHT), 부틸레이티드 히드록시 아니솔(BHA), 아스코르빈산, 아스코르빌 팔미틴산, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 및 소듐 피로술페이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 상기 항산화제의 함량은 코어에 대해 약 1 중량% 내지 약 30 중량%, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 1 내지 약 10 중량%일 수 있다.

상기 안정화제는 항산화제, 산성화제, 또는 염기성화제일 수 있다. 상기 안정화제의 함량은 코어에 대해 약 1 중량% 내지 약 30 중량%, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 1 내지 약 10 중량%일 수 있다.

상기 코어는 장용 코팅층, 서방성 코팅층, 또는 이들의 조합으로 코팅된 것일 수 있다.

상기 코어는 캡슐에 충진된 것일 수 있다. 상기 캡슐은 당업계에서 통상적으로 사용되는 것일 수 있다. 상기 캡슐은 경질 캡슐(hard capsule) 또는 연질 캡슐(soft capsule)일 수 있다. 상기 코어는 환자에 필요한 투약 용량에 따라 캡슐에 충전되는 수를 조절 가능하며, 캡슐 당 약 5개 내지 약 80개, 약 5개 내지 약 40개, 또는 약 5개 내지 약 20개의 정제를 포함할 수 있다. 캡슐에 충진된 코어를 포함하는 약제학적 조성물은, 캡슐 붕해 후 약 1분, 약 45초, 약 30초, 약 25초, 약 20초, 또는 약 18초 이내에 상기 코어의 붕해가 완료될 수 있다. 서로 다른 크기의 코어 또는 코어정제에 코팅을 통해 에스오메프라졸 약물은 이중 방출 패턴을 가질 수 있다.

상기 약제학적 조성물은 위·식도 역류성 질환 또는 위산 과다 분비와 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물일 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 역류성 식도염, 위염, 위염, 십이지장염, 위궤양, 십이지장궤양 및 소화성 궤양으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물일 수 있다. 상기 용어 "예방"은 상기 약제학적 조성물의 투여에 의해 상기 질환의 발생을 억제하거나 그의 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다. 상기 용어 "치료"는 상기 약제학적 조성물의 투여에 의해 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.

상기 약제학적 조성물은 경구 투여용 조성물일 수 있다. 상기 약제학적 조성물의 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내 일 수 있다. 상기 투여는 1일 1회, 1일 다회, 또는 1주일에 1회, 2주일에 1회, 3주일에 1회, 또는 4주일에 1회 내지 1년에 1회 투여될 수 있다.

다른 양상은 에스오메프라졸, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 계면 활성제, 항산화제, 방부제, 및 안정화제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제와 혼합하여 혼합물을 준비하는 단계; 및

상기 혼합물을 건식 과립화하고 타정하여 다중 투여 단위 구상 정제(MUST) 형태의 코어를 수득하는 단계를 포함하는, 일 양상에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.

상기 에스오메프라졸, 약학적으로 허용되는 그의 염, 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 계면 활성제, 항산화제, 방부제, 안정화제, 건식 과립, 다중 투여 단위 구상 정제, 코어, 및 약제학적 조성물은 전술한 바와 같다.

상기 에스오메프라졸, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 계면 활성제, 항산화제, 방부제, 및 안정화제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제와 혼합하는 단계는 동시 또는 순차로 수행될 수 있다.

상기 방법은 수득된 코어를 장용 코팅층, 서방성 코팅층, 또는 이들의 조합으로 코팅하는 단계를 더 포함할 수 있다. 코팅은 당업계에 알려진 방법을 이용하여 수행될 수 있다.

상기 방법은 수득된 코어를 캡슐에 충진하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 충진은 당업계에 알려진 방법을 이용하여 수행될 수 있다.

다른 양상은 일 양상에 따른 약제학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 위·식도 역류성 질환 또는 위산 과다 분비와 관련된 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.

일 양상에 따른 에스오메프라졸 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이를 제조하는 방법에 따르면, 상기 다중 투여단위 정제로 개발될 경우 기존의 펠렛 또는 단일정제로에 비해 낮은 교반속도의 용출 조건에서 용출이 빨라질 수 있다. 에스오메프로졸을 비롯한 Proton Pump Inhibitor (PPI) 계열의 약물의 경우 낮은 pH인 위산에 의해 분해가 되며, 이는 약물의 생체이용률 감소를 이어질 수 있으나 본 특허에 따른 약제학적 조성물은 이를 최소화 할 수 있다.

도 1a는 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 6의 제형에서 용출 시간(분)에 따른 에스오메프라졸의 용출률(%)을 나타내는 그래프이고, 도 1b는 MUST 펀치 지름에 따른 에스오메프라졸의 용출률(%)을 나타내는 그래프이고, 도 1c는 정제 제형 및 펠렛 제형에 따른 에스오메프라졸의 용출률(%)을 나타내는 그래프이다.
도 2는 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 6의 제형에 따른 붕해 시간(초)을 나타내는 그래프이다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 에스오메프라졸 마그네슘염의 정제의 제조

하기 표 1과 같은 조성으로, 우선 에스오메프라졸마그네슘염과 만니톨을 혼합한 후 30 메쉬 원형체로 정립하였다. 준비된 혼합물을 저치환 히드록시프로필셀룰 로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 히드록시프로필 셀룰로오스, 및 푸마르산스 테아릴 나트륨과 함께 빈 블렌더에 넣어 15분간 혼합하여 최종 혼합부를 제조하였다. 최종 혼합부를 건식과립기(Roller compactor)에 투입하여 건식 과립화하였다. 수득한 과립을 20 메쉬 원형제로 정립하였다.

이어서 타정기로 지름이 2.0 mm인 MUST 펀치를 사용하여 경도 약 1 내지 2 kp를 가지며 10 정의 중량이 75 mg이 되도록 타정하였다.

성분	중량(mg/10 정)	중량(%)
에스오메프라졸 마그네슘염 삼수화물	22.3	29.7
만니톨	28.7	38.3
저치환 히드록시프로필셀룰로오스	13.8	18.4
크로스카르멜로오스 나트륨	4.8	6.4
히드록시프로필셀룰로오스	2.4	3.2
푸마르산스테아릴 나트륨	3.0	4.0
합계	75.0	100.0

실시예 2 내지 3: 에스오메프라졸 마그네슘염의 정제의 제조

저치환 히드록시프로필셀룰로오스의 함량을 다르게 한 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방식으로 정제를 제조하였다. 제조된 정제의 조성은 하기 표 2에 나타내었다.

성분	실시예 1 (mg/10 정)	실시예 2 (mg/10 정)	실시예 3 (mg/10 정)
에스오메프라졸 마그네슘염 삼수화물	22.3	22.3	22.3
만니톨	28.7	32.9	24.5
저치환 히드록시프로필셀룰로오스	13.8	9.6	18
크로스카르멜로오스 나트륨	4.8	4.8	4.8
히드록시프로필셀룰로오스	2.4	2.4	2.4
푸마르산스테아릴 나트륨	3.0	3.0	3.0
합계	75.0	75.0	75.0

실시예 4 내지 5 : 에소메프라졸 마그네슘염의 정제의 제조

MUST 펀치의 지름을 다르게 한 점을 제외하고는, 상기 표 1의 실시예 1과 동일한 처방과 동일한 방식으로 수행하였다.

- 실시예 4: 지름이 1 mm인 MUST 펀치를 사용하여 40정의 중량이 75 mg이 되도록 타정하였다.

- 실시예 5: 지름이 4 mm인 MUST 펀치를 사용하여 2정의 중량이 75 mg이 되도록 타정하였다.

비교예 1: 에스오메프라졸 마그네슘염의 정제의 제조

하기 표 3과 같은 조성으로, 우선 에스오메프라졸마그네슘염과 만니톨을 혼합한 후 30 메쉬 원형체로 정립하였다. 준비된 혼합물을 미결정셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 히드록시프로필 셀룰로오스, 및 푸마르산스 테아릴 나트륨과 함께 빈 블렌더에 넣어 15분간 혼합하여 최종 혼합부를 제조하였다. 최종 혼합부를 건식과립기에 투입하여 건식 과립화하였으며, 수득한 과립을 20 메쉬 원형제로 정립하였다.

성분	중량(mg/10 정)	중량(%)
에스오메프라졸 마그네슘염 삼수화물	22.3	29.7
만니톨	29.7	39.6
미결정셀룰로오스	15.2	20.3
크로스카르멜로오스 나트륨	2.4	3.2
히드록시프로필셀룰로오스	2.4	3.2
푸마르산스테아릴 나트륨	3.0	4.0
합계	75.0	100.0

비교예 2 내지 6: 에스오메프라졸 마그네슘염의 정제의 제조

저치환 히드록시프로필셀룰로오스의 함량을 다르게 한 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방식으로 수행하였다. 자세한 처방은 하기 표 4에 나타내었다.

성분	비교예 2 (mg/10정)	비교예 3 (mg/10정)	비교예 4 (mg/10정)	비교예 5 (mg/10정)	비교예 6 (mg/10정)
에스오메프라졸 마그네슘염 삼수화물	22.3	22.3	22.3	22.3	22.3
만니톨	27.3	24.3	37.7	19.5	-
유당수화물	-	-	-	-	27.3
미결정셀룰로오스	15.2	-	-	-	15.2
무수인산수소칼슘	-	13.8	-	-	-
저치환 히드록시프로필셀룰로오스	-	-	4.8	23.0	-
크로스카르멜로오스 나트륨	4.8	4.8	4.8	4.8	4.8
히드록시프로필셀룰로오스	2.4	2.4	2.4	2.4	2.4
푸마르산스테아릴 나트륨	3.0	3.0	3.0	3.0	3.0
합계	75.0	75.0	75.0	75.0	75.0

비교예 7 내지 8 : 에소메프라졸 마그네슘염의 정제의 제조

- 비교예 7: 지름이 0.7 mm인 MUST 펀치를 사용하여 75정의 중량이 75 mg이 되도록 타정하였다.

- 비교예 8: 지름이 7.0 mm인 MUST 펀치를 사용하여 1정의 중량이 75 mg이 되도록 타정하였다.

시험예 1. 에스오메프라졸 제제의 용출 시험

(1) 실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 8의 비교

하기 용출 조건 및 분석 조건 하에서, 실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 8의 제형에 따른 에스오메프라졸의 용출률을 측정하였다.

<용출 조건>

용출액 : 인공장액 900 mL(pH 6.8)

장치 : 패들법, 25 rpm

온도 : 37℃

용출시간 : 5분, 10분, 15분, 30분, 및 45분(max)

(30분 이후 교반속도를 150 rpm으로 조정하였다)

<분석 조건>

사용기기 : HPLC(Hitachi 5000 series, 일본)

검출기 : 자외부흡광광도계(측정 파장 : 302 nm)

컬럼 : 안지름 약 4.0 mm, 길이 약 10 cm인 스테인레스 강관에 입경

5 ㎛의 액체크로마토그래프용 실리카겔이 충전된 컬럼

이동상 : 인산나트륨완충액 (pH 7.3):아세토니트릴:정제수 = 50:35:15

유속 : 1.0 mL/분

컬럼 온도 : 30℃

측정된 에스오메프라졸의 용출율을 하기 표 5, 표 6, 및 도 1a에 나타내었다.

	에스오메프라졸 용출율(%)
	실시예 1		실시예 2		실시예 3		실시예 4		실시예 5
시간(분)	평균	표준 편차	평균	표준 편차	평균	표준 편차	평균	표준 편차	평균	표준 편차
0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	0	0	0	0
5	33.6	2.4	30.7	2.7	36.7	2.9	39.8	1.4	24.3	4.2
10	47.7	3.7	45.8	1.6	50.8	3.1	53.3	1.7	40.3	2.8
15	54.0	2.1	59.8	1.8	60.3	1.3	58.8	2.2	52.1	2.3
30	66.1	1.3	67.1	2.1	68.9	1.2	67.2	0.6	63.2	2.6
45(Max)	101.4	1.0	99.6	2.0	98.9	1.4	99.4	0.4	99.5	0.2

	에스오메프라졸 용출율(%)
	비교예 1		비교예 2		비교예 3		비교예 4		비교예 5		비교예 6		비교예 8
시간 (분)	평균	표준 편차	평균	표준 편차	평균	표준 편차	평균	표준 편차	평균	표준 편차	평균	표준 편차	평균	표준 편차
0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	0	0	0.0	0.0	0	0
5	11.6	6.5	10.9	3.8	15.6	1.3	14.3	1.9	31.2	2.1	13.1	1.9	13.2	7.6
10	20.0	4.9	19.9	4.6	22.4	2.8	22.8	2.7	48.3	2.6	24.8	3.1	24.7	5.6
15	27.7	6.4	30.6	3.6	28.7	2.9	28.9	3.7	57.7	2.3	27.8	2.7	28.6	4.5
30	43.9	3.8	45.9	3.4	41.8	3.0	37.9	1.9	68.2	2.7	40.2	2.5	36.6	4.5
45 (Max)	97.5	2.9	100.6	2.4	98.9	1.8	100.8	2.2	99.5	1.1	100.1	1.4	99.4	0.4

표 5, 표 6, 도 1a, 및 도 1b 에 나타난 바와 같이, 실시예 1 내지 5 및 비교예 5의 제형은 약물의 빠른 방출 특성을 나타내는 반면에, 비교예 1 내지 4, 비교예 6 및 비교예 8의 제형은 정제의 붕해가 느려지며, 용출률 역시 낮은 양상을 보였다.

비교예 7의 경우, 타정 공정에서 육안으로 다이의 구멍에 과립의 충진이 불충분함이 확인되었고, 설비 조립시 약간의 오차만으로도 펀치의 모서리 부분이 깨지는 등 타정 공정의 어려움을 확인하였다.

붕해 시간의 지연으로 인해 약물의 용출률이 낮아지면, 생체에서 약물이 흡수되기 전에 약물이 위산에 의해 분해되어, 약물의 생체이용률이 감소할 수 있다. 이를 극복하기 위해 정제의 빠른 붕해가 필요하다. 실시예 1 내지 3의 제형의 경우, 약물이 빠르게 용출되어 위산에 의한 약물의 분해나 배설 없이 생체 내 약물 흡수가 가능하다. 반면에, 비교예 1 내지 6의 제형의 경우, 약물의 붕해가 지연되어 생체로부터 약물이 배설될 가능성이 커지는 문제가 있다는 점에서 적절하지 못하다.

(2) 정제 제형과 펠렛 제형의 비교

에스오메프라졸의 정제 제형과 펠렛 제형의 차이에 따른 융출율을 비교하기 위해, 실시예 1의 정제 제형과 펠렛 제형의 에스오메프라졸(에스오메프라졸 20 mg)을 준비하였다. 펠렛 제형의 에스오메프라졸로서, 현재 시판중인 넥시움 20mg(Nexium, 아스트라제네카) 제품을 입수하여 비교 시험을 진행하였다.

시험예 1.(1)에 기재된 바와 같은 방법으로 에스오메프라졸의 용출율을 측정하고, 그 결과를 표 7 및 도 1b에 나타내었다.

	실시예 1		펠렛 제형 (에스오메프라졸)
시간 (분)	평균	표준편차	평균	표준편차
0	0.0	0.0	0.0	0.0
5	33.6	2.4	9.8	5.3
10	47.7	3.7	19.9	2.9
15	54.0	2.1	24.0	3.1
30	66.1	1.3	54.9	2.9
45 (Max)	101.4	1.0	101.3	1.3

표 7 및 도 1b에 나타난 바와 같이, 따라서, 실시예 1의 정제 제형은 펠렛 제형에 비해 빠른 방출 특성을 나타내었다. 특히, 약 15분 이내에서, 펠렛 제형의 용출율은 약 24%였으나, 정제 제형의 용출율은 약 54%로, 펠렛 제형에 비해 약 2배 이상 용출율이 높았다.

시험예 2. 에스오메프라졸 제제의 붕해 시험

실시예 1 내지 3의 제형 및 비교예 1 내지 6의 제형에 따른 붕해 시간을 비교하기 위하여, 대한민국약전(Korean Pharmacopoeia: KP)에 기재되어 있는 일반 방출제제에 대한 붕해 시험법에 따라 실험을 수행하였다. 제형에 따른 붕해 시간을 측정하고, 그 결과를 표 8 및 도 2에 나타내었다.

제제	붕해 시간(초)
실시예 1	15.3
실시예 2	16.1
실시예 3	14.9
실시예 4	10.4
실시예 5	25.6
비교예 1	49.6
비교예 2	50.3
비교예 3	49.9
비교예 4	45.7
비교예 5	13.1
비교예 6	52.1
비교예 8	63.1

표 8 및 도 2에 나타난 바와 같이, 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 6 모두 통상적으로 개발되고 있는 정제 제형이 아닌 제형으로, 단일 정제인 비교예 8을 제외한 모든 제제의 붕해 시간이 1 분 이내였다. 특히, 실시예 1 내지 5의 제제의 붕해 시간은 약 15초 이내였다.

생체 내의 빠른 방출 특성을 확보하기 위해서는 약 30초 이내에 약물의 붕해가 완료되어야 하므로, 실시예 1 내지 5의 제제가 적합하다는 것을 확인하였다.

시험예 3. 과립의 물성 평가

실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 6의 제조된 과립의 물성을 평가하였다. 타정시, 한번에 19 tip이 타정이 되는 만큼 과립의 흐름성이 정제의 질량 편차 및 균일성 확보에 중요한 변수가 된다. 물성 평가의 결과를 표 9에 나타내었다.

제제	과립의 흐름성(안식각 °)
실시예 1	38.0
실시예 2	39.0
실시예 3	39.5
비교예 1	36.0
비교예 2	35.1
비교예 3	37.9
비교예 4	37.9
비교예 5	42.3
비교예 6	38.8

표 9에 나타난 바와 같이, 타정의 적절한 안식각은 40°이내였다. 미니정제를 타정하는 만큼 펀치의 지름이 작고, 타정을 위해 과립이 충전되어야 할 다이의 구멍의 지름도 작다. 작은 펀치를 사용하는 만큼, 과립의 흐름성이 균일한 질량 및 경도를 가진 정제 생산에 중요한 요소로 확인되었다. 안식각이 40°이상일 경우, 과립이 균일하게 충진이 어려워 정제의 균일한 질량 및 경도 확보가 어렵다. 실시예 1 내지 3의 제제의 경우 모두 40°이내의 양호한 과립의 흐름성을 나타내었다. 다만, 비교예 5의 경우 40°이상의 안식각을 가져 균일한 미니정제를 타정하기에 적절하지 않았다.

이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims

에스오메프라졸(esomeprazole) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 다중 투여 단위 구상 정제(Multi-Unit Spheroidal Tablet: MUST) 형태의 코어(core)를 포함하고,
인공 장액의 존재 하에서 25 회전 속도(revolution per minute: rpm)로 용출 시험시 15분 이내에 50% 이상 용출되는 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 에스오메프라졸 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 건식 과립의 형태를 갖는 것인 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 코어의 붕해 시간은 30초 이내인 것인 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 코어는 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 계면 활성제, 항산화제, 방부제, 및 안정화제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 부형제를 더 포함하는 것인 약제학적 조성물.
청구항 4에 있어서, 상기 붕해제는 저치환 히드록시프로필셀룰로스인 것인 약제학적 조성물.
청구항 5에 있어서, 상기 저치환 히드록시프로필셀룰로스의 함량은 코어에 대해 12 중량% 중량부 내지 30 중량%인 것인 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 코어가 지름 또는 가장 긴 대각선의 길이가 1.0 내지 6.0 mm인 것인 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 코어가 지름 또는 가장 긴 대각선의 길이가 1.0 내지 5.0 mm인 것인 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 코어가 지름 또는 가장 긴 대각선의 길이가 1.0 내지 3.0 mm인 것인 약제학적 조성물.
에스오메프라졸, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 계면 활성제, 항산화제, 방부제, 및 안정화제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제와 혼합하여 혼합물을 준비하는 단계; 및
상기 혼합물을 건식 과립화하고 타정하여 다중 투여 단위 구상 정제(MUST) 형태의 코어를 수득하는 단계를 포함하는,
청구항 1의 약제학적 조성물을 제조하는 방법.