KR20190060235A - 시타글립틴 캄실산염의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 시타글립틴의 캄실산염의 제조방법 및 이의 제조방법으로 제조된 캄실산염을 제공한다. 본 발명의 제조방법은 제조 과정이 간단하여, 시간 및/또는 비용상 경제적으로 시타글립틴 캄실산염을 합성할 수 있어 대량 생산에 유용하게 적용될 수 있다.
Description
본 발명은 시간 및 비용면에서 경제적인 시타글립틴 캄실산염의 제조방법에 관한 것이다.
시타글립틴(Sitagliptin), 즉 7-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸-[4,3-a]피라진은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물이다.
[화학식 1]
시타글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 디펩티딜 펩티다제-IV(DPP-IV) 효소를 억제함으로써 제2형 당뇨병을 치료 또는 예방할 수 있으며, 시타글립틴의 원개발사인 머크 앤드 컴퍼니는 시타글립틴 인산염(디하이드로겐포스페이트)의 일수화물을 유효성분으로 하는 정제를 자누비아(JANUVIA)라는 상표명으로 시판 중이다.
이러한 시타글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 국제공개특허공보 WO 제03/004498호에서 최초로 개시된 바 있다. 특히, 상기 특허문헌에는 시타글립틴의 염산염이 구체적으로 개시되어 있다. 그러나, 시타글립틴 염산염은 공기 중에서의 매우 큰 흡습성으로 인해 제제화가 곤란한 단점이 있다.
또한, 국제공개특허공보 WO 제2005/003135호에는 시타글립틴 디하이드로겐포스페이트 및 이의 결정성 수화물이 개시되어 있고, 국제공개특허공보 WO 제2005/020920호 및 WO 제2005/030127호에는 시타글립틴 디하이드로겐포스페이트 무수물의 여러 결정형들이 개시되어 있으며, 국제공개특허공보 WO 제2006/033848호에는 시타글립틴 디하이드로겐포스페이트의 무정형이 개시되어 있다. 즉, 상기 특허문헌들에는 시타글립틴 디하이드로겐포스페이트(인산염)이 개시되어 있다. 이 중에서도, 국제공개특허공보 WO 제2005/003135호에 개시된 시타글립틴 디하이드로겐포스페이트 및 이의 결정성 수화물, 특히 결정성 일수화물은 안정성, 흡습성 및 용해도가 뛰어난 것으로 알려져 있다.
또한, 국제공개특허공보 WO 제2005/072530호에는 시타글립틴의 다양한 염들 및 이의 제조방법에 대해서 보고된 바 있다. 그러나, 상기에 기재된 시타글립틴의 염의 제조방법에 있어서, 유리 염기를 별도로 유기용매에 넣어 진행하므로, 결정화 하는 별도의 과정이 필요한 문제가 있다.
따라서, 시타글립틴 염을 비교적 간단한 공정으로, 대량 생산에 적용할 수 있는 제조 방법에 대한 개발이 요구되는 실정이다.
본 발명의 목적은 시간 및/또는 비용상 경제적이며 대량 생산에 유용하게 적용될 수 있는 시타글립틴 캄실산염의 제조방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 시타글립틴 캄실산염 제조방법 및 이로 제조된 시타글립틴 캄실산염을 제공한다.
본 발명은 유기용매 하에서 하기 화학식 1로 표시되는 시타글립틴을 합성하고 감압 농축하는 단계; 및
상기 농축 용액에 (1S)-(+)-10-캄포설폰산을 가하는 단계;를 포함하는 하기 화학식 2로 표시되는 시타글립틴 캄실산염의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
본 발명에 따른 제조방법은 유기용매 하에서 시타글립틴을 합성하고, 반응을 완료한 반응액 상태에서 바로 시타글립틴 캄실산염을 제조하므로, 공수가 줄어드는 효과가 있다. 따라서, 제조 공정 시간 및/또는 비용이 줄어 경제적으로, 시타글립틴 캄실산염의 합성이 가능하여 대량 생산에 유용하게 적용가능하다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 유기용매는 할로겐화 탄화수소계 용매이다. 구체적으로 본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 유기용매는 디클로로메탄이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 시타글립틴을 합성하고 감압 농축하는 단계 후, 상기 농축액에 (1S)-(+)-10-캄포설폰산을 가하는 단계 전에,
탄소수 1 내지 4의 알코올 용매를 가하고 농축하는 단계;
상기 농축된 용액에 탄소수 1 내지 4의 알코올 용매를 가하고 교반하는 단계; 및
에테르계 용매를 가하는 단계;를 더 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 탄소수 1 내지 4의 알코올 용매는 메탄올이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 탄소수 1 내지 4의 알코올 용매를 가하고 농축하는 단계는 구체적으로 탄소수 1 내지 4의 알코올 용매를 가하고 공비 농축할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 에테르계 용매를 가하는 단계 전에, 40~45℃까지 가온하는 단계를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 에테르계 용매를 가하는 단계 후에, 상온으로 냉각하고, 교반하는 단계;를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 에테르계 용매는 tert-부틸메틸에테르일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 상온은 20℃ 내지 25℃일 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 가열 및 교반 시 반응온도는 실온 내지 반응 용매의 비등점 이하의 온도에서 가열하며, 바람직하게는 20 ℃ 내지 80 ℃가 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 사용된 시타글립틴은 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 (1S)-(+)-10-캄포설폰산은 시타글립틴에 대하여, 1 내지 3 당량을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 (1S)-(+)-10-캄포설폰산은 시타글립틴에 대하여, 1 내지 1.5 당량 사용할 수 있다. 더욱 바람직하게는 (1S)-(+)-10-캄포설폰산은 시타글립틴에 대하여, 1 당량을 사용할 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 제조방법으로 제조된 상기 화학식 2로 표시되는 시타글립틴 캄실산염을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 시타글립틴 캄실산염의 X-선 분말 회절(XRD) 패턴이 3.462, 3.540, 3.984, 5.114, 5.303, 6.364 및 13.681 Å의 결정면간 거리 값(d)에서 피크를 갖는다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 시타글립틴 캄실산염은 시차주사열량(DSC) 분석시 188.39 ℃ (±0.5℃)의 흡열피크를 갖는다.
본 발명에 따른 시타글립틴 캄실산염은 제2형 당뇨병 치료제의 유효성분으로 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 비교적 간단한 공정으로 시타글립틴 캄실산염을 제공할 수 있어, 대량 생산에 유용하게 적용할 수 있다.
도 1은 실시예 1에서 제조된 시타글립틴 캄실산염 결정형의 XRD 패턴을 나타낸 도이다.
도 2는 실시예 1에서 제조된 시타글립틴 캄실산염 결정형의 시차주사열량법의 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 비교예 1에서 제조된 시타글립틴 캄실산염 결정형의 XRD 패턴을 나타낸 도이다.
도 4는 비교예 1에서 제조된 시타글립틴 캄실산염 결정형의 시차주사열량법의 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 1에서 제조된 시타글립틴 캄실산염 결정형의 시차주사열량법의 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 비교예 1에서 제조된 시타글립틴 캄실산염 결정형의 XRD 패턴을 나타낸 도이다.
도 4는 비교예 1에서 제조된 시타글립틴 캄실산염 결정형의 시차주사열량법의 결과를 나타낸 것이다.
이하에서는 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 보다 상세히 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예: 시타글립틴 캄실산염의 제조
1단계: : 7-[(3R)-3－[(
N
-터트-부톡시카르보닐)-아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]-트리아졸로-[4,3-
α
]-피라진의 제조
N,N-디메틸포름아마이드 (96.0 L)에 (3R)-3-[N-(터트-부톡시카르보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산 (12.00 kg)과 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]-트리아졸로-[4,3-α]-피라진 염산염(9.05 kg)을 가하고, 교반하며 온도를 -5℃ 내지 0℃로 냉각하였다. N-메틸모르폴린(4.01 kg)과 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(8.28 kg)를 가하고, -5℃ 내지 0℃에서 1시간 교반 후 20℃ 내지 25℃로 가온하여 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸아세테이트(192.0 L)와 정제수(96.0 L)를 넣고 10분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 분리된 물층을 에틸아세테이트(48.0 L)로 한번 더 10분간 추출하여 유기층을 모았다. 합쳐진 유기층을 5% 탄산나트륨 수용액(탄산나트륨 : 4.8 kg, 정제수 : 96.0 L)을 사용하여 세척하였다. 무수 황산마그네슘(12.0 kg)으로 10분간 탈수하고 여과 후 에틸아세테이트(24.0 L)로 세척하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 시클로헥산(240.0 L)을 넣고 70℃ 내지 72℃에서 5분간 교반하였다. 20℃ 내지 25℃까지 냉각하고 1시간 동안 교반 후 여과하여 시클로헥산(36.0 L)으로 세척하였다. 40℃ 내지 45℃에서 진공 건조하여 목적 화합물인 7-[(3R)-3－[N-(터트-부톡시카르보닐)-아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]-트리아졸로-[4,3-α]-피라진 (15.70 kg, 수율: 85.9%)을 수득하였다.
2단계: 7-[(3
R
)-3－아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]-트리아졸로-[4,3-
α
]-피라진 캄실산염의 제조
메탄올(125.6 L)에 7-[(3R)-3－[N-(터트-부톡시카르보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]-트리아졸로-[4,3-α]-피라진(15.70 kg)과 35% 염산(12.89 kg)을 적가하고 48℃ 내지 52℃에서 3.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃ 내지 25℃까지 냉각 후 정제수(62.8 L)와 디클로로메탄(94.2 L)을 넣고 5% 수산화나트륨 수용액(수산화나트륨 : 5.2 kg, 정제수 : 104 L)을 천천히 적가하며 pH 9.0 내지 pH 9.5로 맞추었다. 10분간 교반 후 유기층을 분리(A)하고 물층을 디클로로메탄(47.1 L)으로 추출하여 모았다. 유기층을 분리(B)하고 분리된 물층을 디클로로메탄(47.1 L)로 한번 더 추출하여 모았다. 앞서 모은 유기층(A+B)과 합하여 투입하고 20% 염화나트륨 수용액 (염화나트륨 : 9.4 kg, 정제수 : 47.1 L)으로 10분간 교반 후 유기층을 수집하였다. 유기층에 무수 황산마그네슘(7.9 kg)을 넣어 탈수하고 여과 후 디클로로메탄(31.4 L)로 세척하여 감압농축하였다. 메탄올(31.4 L)를 넣고 공비 농축하여 얻어진 7-[(3R)-3－아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]-트리아졸로-[4,3-α]-피라진(= 시타글립틴) 용액에 메탄올(47.1 L)을 넣고 교반하였다. (1S)-(+)-10-캄포설폰산(7.19 kg)을 넣고 40℃ 내지 45℃까지 가온하였다. 여과하고 메탄올(15.7 L)로 세척하였다. 여과된 용액에 40℃ 내지 45℃에서 tert-부틸메틸에테르(188.4 L)을 30분간 적가하고 30분간 교반한 후 20℃ 내지 25℃로 냉각하였다. 20℃ 내지 25℃에서 1시간 교반한 후 형성된 고체를 여과하고 tert-부틸메틸에테르(31.4 L)로 세척하였다. 45℃ 내지 50℃에서 진공건조하여 목적 화합물인 흰색의 7-[(3R)-3－아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]-트리아졸로-[4,3-α]-피라진 캄실산염 (= 시타글립틴 캄실산염, 16.02 kg, 수율: 81%)을 수득하였다.
시타글립틴캄실산염의 결정형 확인은 브루커(Bruker) D8 어드밴스(Advance) 분말 X-선 회절측정기에 의해 수행되었다. 샘플은 일반적으로 0.1 mm, 0.5 mm 또는 1.0 mm 깊이의 규소 단일 결정 샘플 홀더에 충전하며 편평한 표면을 얻기 위한 약간의 압력만 가하였다. 튜브 전압 및 전류는 각각 40 kv 및 40 mA이다. X-선 회절측정기에는 링크스아이(LynxEye) 검출기가 장착되었다. 가변 발산 슬릿(Variable divergence slight)은 3° 범위로 사용되었다. 주사 범위는 2° ~ 40° 이며, 단계 크기는 0.02°/초이고, 측정동안 샘플은 0.5 rps로 회전되었다.
또한, 시타글립틴캄실산염의 열분석은 TA Instruments사 DSC 2910를 사용하여 상온에서 300 ℃ 까지 분당 2 ℃씩 온도를 상승하여 측정하였다.
도 1은 실시예 1에서 제조된 시타글립틴 캄실산염 결정형의 XRD 패턴을 나타낸 도이다.
표 1은 실시예 1에서 제조된 시타글립틴 캄실산염 결정형의 XRD 패턴의 결과를 기재하였다.
[표 1]
도 2는 실시예 1에서 제조된 시타글립틴 캄실산염 결정형의 시차주사열량법의 결과를 나타낸 것이다.
또한, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 시타글립틴 캄실산염의 HPLC 측정 결과 유연 물질이 0.03%이하로 검출됨을 확인하였으며, 이의 결과로부터 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 시타글립틴 캄실산염은 의약 원료로서 적용될 수 있음을 확인할 수 있었다.
비교예 1.
시타글립틴 캄실산염을 국제 공개특허공보 2005-072530호의 실시예 5의 방법과 동일한 방법으로 제조하였다.
도 3은 비교예 1에서 제조된 시타글립틴 캄실산염 결정형의 XRD 패턴을 나타낸 도이다.
표 2는 비교예 1에서 제조된 시타글립틴 캄실산염 결정형의 XRD 패턴의 결과를 기재하였다.
[표 2]
도 4는 비교예 1에서 제조된 시타글립틴 캄실산염 결정형의 시차주사열량법의 결과를 나타낸 것이다.
상기 도 1 내지 도 4의 결과 및 표 1과 표 2의 결과를 보아, 본원 발명의 제조 방법으로 국제 공개특허공보 2005-072530호의 시타글립틴 캄실산염의 결정형과 동일한 결정형이 수득되는 것을 확인할 수 있었다.
그러나, 상기 비교예 1에서 제도된 방법의 경우에는 시타글립틴 유리염기를 메탄올에 넣어 반응을 진행시켜, 유리 염기를 결정화 하는 별도의 공정이 필요하다. 반면, 본 발명에 따른 제조방법은 유기용매 하에서 시타글립틴을 합성하고, 반응을 완료한 반응액 상태에서 바로 시타글립틴 캄실산염을 제조하므로, 공수가 줄어드는 효과가 있다. 따라서, 제조 공정 시간 및/또는 비용이 줄어 경제적이며, 시타글립틴 캄실산염의 합성이 가능하여 대량 생산에 유용하게 적용가능하다.
Claims (9)
- 유기용매 하에서 하기 화학식 1로 표시되는 시타글립틴을 합성하고 감압 농축하는 단계; 및
상기 용액에 (1S)-(+)-10-캄포설폰산을 가하는 단계;를 포함하는 하기 화학식 2로 표시되는 시타글립틴 캄실산염의 제조방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
- 제1항에 있어서, 상기 유기용매는 할로겐화 탄화수소계 용매인 것인 시타글립틴 캄실산염의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 유기용매는 디클로로메탄인 것인 시타글립틴 캄실산염의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 시타글립틴을 합성하고 감압 농축하는 단계 후, 상기 농축액에 (1S)-(+)-10-캄포설폰산을 가하는 단계 전에,
탄소수 1 내지 4의 알코올 용매를 가하고 농축하는 단계;
상기 농축된 용액에 탄소수 1 내지 4의 알코올 용매를 가하고 교반하는 단계; 및
에테르계 용매를 가하는 단계;를 더 포함하는 것인 시타글립틴 캄실산염의 제조방법. - 제4항에 있어서,
상기 탄소수 1 내지 4의 알코올 용매는 메탄올인 것인 시타글립틴 캄실산염의 제조방법. - 제4항에 있어서,
상기 에테르계 용매는 tert-부틸메틸에테르인 것인 시타글립틴 캄실산염의 제조방법. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법으로 제조된, 시타글립틴 캄실산염.
- 제6항에 있어서, 상기 시타글립틴 캄실산염의 X-선 분말 회절(XRD) 패턴이 3.462, 3.540, 3.984, 5.114, 5.303, 6.364 및 13.681 Å의 결정면간 거리 값(d)에서 피크를 갖는 시타글립틴 캄실산염.
- 제6항에 있어서, 상기 시타글립틴 캄실산염은 시차주사열량(DSC) 분석시 188.39 ℃ (±0.5℃)의 흡열피크를 갖는 것인 시타글립틴 캄실산염.
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- 2017-11-24 KR KR1020170158248A patent/KR20190060235A/ko not_active Ceased
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