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KR20190101298A - 개선된 조작 특성을 가진 탈회 골기질 - Google Patents

개선된 조작 특성을 가진 탈회 골기질 Download PDF

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KR20190101298A
KR20190101298A KR1020190020503A KR20190020503A KR20190101298A KR 20190101298 A KR20190101298 A KR 20190101298A KR 1020190020503 A KR1020190020503 A KR 1020190020503A KR 20190020503 A KR20190020503 A KR 20190020503A KR 20190101298 A KR20190101298 A KR 20190101298A
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KR
South Korea
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implant
bone
implantable
moldable
microns
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020190020503A
Other languages
English (en)
Inventor
엔. 칼팍치 케렘
에이. 쉼코 다니엘
Original Assignee
워쏘우 오르쏘페딕 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 워쏘우 오르쏘페딕 인코포레이티드 filed Critical 워쏘우 오르쏘페딕 인코포레이티드
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Abstract

골 성장을 촉진시키기 위해 골 결함 부위 또는 그 주변에 맞도록 구성된 주입형(injectable) 임플란트로서, 섬유 및 입자 형태로 존재하는 동결 건조된 탈회 골기질(DBM); 알지네이트; 및 액체 담체를 포함하되, DBM은 주입형 임플란트의 총 중량의 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 양이고, 알지네이트는 주입형 임플란트의 총 중량의 약 3 중량% 내지 약 10 중량%의 양이며, 액체 담체는 주입형 임플란트의 총 중량의 약 50 중량% 내지 약 70 중량%의 양인, 주입형 임플란트가 제공된다. 성형성 임플란트 및 임플란트의 제조 방법이 추가로 제공된다.

Description

개선된 조작 특성을 가진 탈회 골기질{DEMINERALIZED BONE MATRIX HAVING IMPROVED HANDLING CHARACTERISTICS}
본 발명은 개선된 조작 특성을 가진 탈회 골기질에 관한 것이다.
부상, 질병, 상처 또는 수술로 인한 골 결함의 신속하고 효과적인 수복은 정형 외과 수술의 목표이다. 이 목표를 달성하기 위해 다수의 조성물 및 재료가 골 결함의 수복에 사용되거나 사용을 위해 제안되어 왔다. 조성물 및 재료의 생물학적, 물리적 그리고 기계적 특성은 다양한 정형 외과 분야에서의 적합성과 성능에 영향을 미치는 주요 요인에 속한다.
자가 이식골(autograft bone)이나 자생골(autogenous bone)이라고도 하는 자가 골(autologous bone, "ACB")은 골 이식의 표준으로 간주된다. 자가 이식골은 골유도성 및 비면역원성이며, 정의에 따라, 특정한 수여자(recipient)에게 알맞는 적절한 구조 및 기능 특성 모두를 갖는다. 불행하게도 자가 이식골은 제한된 수의 상황에서만 사용할 수 있다. 일부 개인은 이식을 위한 적절한 치수와 품질의 자가 이식골이 부족하며 공여 부위(donor site)의 통증과 이환율은 환자와 의사에게 심각한 문제를 야기할 수 있다. 공지된 골수복재 및 골공극 충진제 중에는 자가 해면골이 있다. 이러한 유형의 뼈는 골유도성 및 비면역원성 둘 모두 있다는 장점이 있다. 불행하게도 이러한 유형의 뼈는 모든 상황에서 사용할 수 있는 것이 아니다.
또한, 공여 부위 이환율과 외상이 자가 해면골의 한계를 더한다. 자가 골에 대한 한 가지 대안은 동종 이식골(allograft bone)이다. 불행하게도, 동종 이식골은 자가 이식골보다 낮은 골 형성능을 갖고 높은 흡수율을 가지며, 골 결함 부위에서 혈관 재생을 덜 일으키며 전형적으로 더 큰 면역성 반응을 유도하고 특정 질병의 전이를 초래할 수 있다.
대체 골이식재의 발견 또는 개발에 많은 노력이 투자되었다. 탈회 골기질("DBM") 임플란트가 특히 유용하다고 보고되었다. 탈회 골기질은 일반적으로 사체에서 유래한다. 뼈는 무균적으로 제거되고/되거나 처리되어 임의의 감염원을 사멸시킨다. 그 후, 뼈는 밀링(milling) 또는 연삭에 의해 선택적으로 미립자화된다. 이어서, 예를 들어 산성 용액에 뼈를 담가 두어 지방을 제거하고 미네랄 성분을 추출하도록 뼈가 처리된다.
DBM은 골유도성 기질을 제공하고 골전도성 능력을 보여서 골 성장 및 치유를 촉진하기 때문에 골이식재의 바람직한 성분이다. DBM은 골형성 단백질(bone morphogenic proteins, BMP)을 포함하는 활성 골성장 인자의 존재로 인해 골유도성이다. 골유도성은 DBM의 성장 인자의 농도뿐만 아니라 이식 후 세포에 대한 가용성에 따라서도 달라진다. 또한 DBM은 완전히 흡수가 가능하며 유기 DBM을 포함하는 골이식재는 천연 뼈의 성분을 많이 포함하고 있어 생체 적합성이 우수하다. 이식 후, DBM의 존재는 부상 부위에 대한 세포 동원(recruitment)을 유도한다. 동원된 세포는 결국 골형성 세포로 분화될 수 있다. 이러한 세포의 동원은 상처 치유의 속도를 증가시키고, 따라서 환자의 보다 빠른 회복을 유도한다. 유리하게도, DBM은 분리된 골형성 단백질(BMP)과 같은 여러 가지 다른 이용 가능한 유기 골 조성물 첨가제보다 저렴하다.
DBM을 투여하는 한 가지 형태는 단단한 골 이식편을 사용하는 것이다. 그러나, 단단한 골 이식편은 불규칙적인 모양의 골 공극이나 결함내로 효과적으로 조작될 수 없으며 때로는 이식편 배치에 이상적이지 않다. 따라서, DBM 퍼티(putty)는 불규칙적인 모양의 골 공극이나 결함에 골 이식편을 투여할 필요가 있을 때 유용하다. DBM 퍼티를 사용하는 몇 가지 이점은 퍼티가 성형 가능하고 골 공극이나 결함 부위내로 쉽게 조작될 수 있다는 것이다. 또한, DBM 퍼티는 주사를 통해 투여될 수 있으며 주사기에 편리하게 저장될 수 있으므로 사용하지 않을 때 DBM 퍼티가 건조되거나 오염되는 것을 방지할 수 있다.
뼈의 골전도 및 골유도를 돕기 때문에 골이식재에서 종종 발견되는 또 다른 성분이 콜라겐이다. 그러나 때때로 환자는 콜라겐, 특히 비인간 출처에서 유래한 콜라겐에 대해 부작용을 가질 수 있다. 예를 들어, 비인간 콜라겐이 사용되는 경우 면역성 반응이 환자에게서 발생할 수 있다. 면역성 반응은 체내에서 면역 반응을 일으키는 특정 물질의 능력이다. 즉, 체액성 및/또는 세포-매개 면역 반응을 유도하는 능력이다.
또한, 골이식재는 일반적으로 멸균 목적으로 방사선 조사(照射)된다. 그러나 멸균은 예를 들어 골전도와 골유도를 통해 새로운 뼈 형성을 감소시키는 천연 콜라겐과 같은 단백질을 변성시킴으로써 뼈의 자연적인 특성을 제거할 수 있다.
따라서, 주입 및/또는 성형 가능하고 많은 형태의 골 공극 결함(예컨대, 규칙적 또는 불규칙적인 모양의 결함)에 적합하도록 구성된 DBM을 포함하는 이식 가능한 장치/담체가 필요하다. 또한 골유도성 및 골전도성이 향상된 무균 처리된 이식 가능한 장치/담체가 필요하다. 따라서, 골 공극 결함 내에 이식하기 위한 높은 성능 및 조작 특성을 제공하는 이식 가능한 장치/담체가 필요하다.
골 성장을 촉진시키기 위해 골 결함 부위 또는 그 주변에 맞도록 구성된 주입형(injectable) 임플란트가 제공된다. 주입형 임플란트는 골 공극 결함 내에 이식하기 위한 높은 성능 및 조작 특성을 제공한다. 주입형 임플란트는 섬유 및 입자 형태로 존재하는 동결 건조된 탈회 골기질(DBM); 알지네이트; 및 액체 담체를 포함한다. DBM은 주입형 임플란트의 총 중량의 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 양이고, 알지네이트는 주입형 임플란트의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 양이며, 액체 담체는 주입형 임플란트의 총 중량의 약 50 중량% 내지 약 70 중량%의 양이다.
일부 구현예에서, 골 성장을 촉진시키기 위해 골 결함 부위 또는 그 주변에 맞도록 구성된 성형성(moldable) 임플란트가 제공된다. 성형성 임플란트는 섬유, 입자 및 칩 형태의 동결 건조된 탈회 골기질(DBM)을 포함한다. DBM은 성형성 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 40 중량%의 양이다. 성형성 임플란트는 성형성 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 3 중량% 내지 약 20 중량%의 양인 알지네이트를 더 포함한다.
일부 구현예에서, 주입형 또는 성형성 임플란트의 제조 방법으로서, 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 28%의 양의 섬유 및 입자 형태인 동결 건조된 탈회 골기질(DBM), 또는 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 30%의 양의 섬유, 입자 및 칩 형태인 DBM과, 알지네이트를 포함하는 수성 액체를 혼합하여 DBM을 알지네이트 내에 균일하게 분포시켜 주입형 또는 성형성 임플란트를 형성하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
다양한 구현예들의 부가적인 특징 및 장점은 이어지는 상세한 설명에서 부분적으로 설명될 것이고, 부분적으로는 상세한 설명으로 명백해질 것이거나, 다양한 구현예들의 실시에 의해 학습될 수 있다. 다양한 구현예들의 목적 및 기타 장점은 상세한 설명 및 첨부된 청구 범위에 특히 지적된 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다.
부분적으로, 구현예들의 다른 양태, 특징, 이점 및 장점은 다음의 상세한 설명, 첨부된 청구범위 및 첨부 도면들과 관련하여 명백해질 것이다.
도 1은 뼈의 골유도성 및 골전도성을 증가시키도록 구성된 주입형 임플란트를 도시하고, 주입형 임플란트는 DBM 섬유, DBM 입자, 알지네이트, 인산 완충 식염수 및 멸균 여과수를 포함한다.
도 2는 뼈의 골유도성 및 골전도성을 증가시키도록 구성된 성형성 임플란트를 도시하고, 성형성 임플란트는 DBM 섬유, DBM 입자, DBM 칩, 알지네이트, 인산 완충 식염수 및 멸균 여과수를 포함한다.
도 3은 래트 2-레벨 후측방 유합술(PLF) 연구 결과를 나타낸 표이며, 여기서 대상은 두 그룹으로 나누어지는데, 그룹 1은 수술 부위에 주입형 무균 임플란트가 대상에게 이식되고 그룹 2는 수술 부위에 조사된 성형성 퍼티가 대상에게 이식되었다. 방사선 조사된 성형성 퍼티가 24개의 일측성 세그먼트 중 8개(33%)를 유합하는 반면 주입형 무균 임플란트는 24개의 일측성 세그먼트 중 24개(100%)를 유합하였음을 촉진 및 방사선 촬영을 통해 결과에서 보여주었다. 또한 방사선 조사된 치료 그룹에 비해 무균 그룹에서 신생 골이 보다 강화되고 조직화된 것이 방사선 촬영으로 관찰되었다.
도 4는 주입형 무균 임플란트가 투여된 그룹 1의 래트 대상의 x-선 및 이식 후 2주, 4주 및 8주에서의 경과를 도시한다.
도 5는 방사선 조사된 성형성 퍼티가 투여된 그룹 2의 래트 대상의 x-선 및 이식 후 2주, 4주 및 8주에서의 경과를 도시한다.
도 6은 대상이 6 그룹으로 나누어진 토끼 PLF 연구 결과의 표를 도시한다; 그룹 1은 수술 부위에 주입형 퍼티가 이식된 대상을 포함하고, 그룹 2는 수술 부위에 성형성 임플란트가 이식된 대상을 포함하며, 그룹 3은 그룹 1의 주입형 퍼티 및 수술 부위에 50% 자가이식편을 포함하는 배합물로 이식된 대상을 포함하고, 그룹 4는 그룹 2의 성형성 임플란트 및 수술 부위에 50% 자가이식편을 포함하는 배합물로 이식된 대상을 포함하며, 그룹 5는 수술 부위에 기인정(predicate) 방사선 조사된 퍼티로 이식된 대상을 포함하고, 그룹 6은 수술 부위에 대조 자가이식편으로 이식된 대상을 포함하였다. 그룹 1은 6개 세그먼트 중 3개에서 양측성 유합을 일으켰고 12개 세그먼트 중 6개는 일측성 유합을 일으켰으며, 그룹 2는 6개 세그먼트 중 0개에서 양측성 유합을 일으켰고 12개 세그먼트 중 1개에서 일측성 유합을 일으켰으며, 그룹 3은 6개 세그먼트 중 3개에서 양측성 유합을 일으켰고 12개 세그먼트 중 6개에서 일측성 유합을 일으켰으며, 그룹 4는 6개 세그먼트 중 1개에서 양측성 유합을 일으켰고 12개 세그먼트 중 2개에서 일측성 유합을 일으켰으며, 그룹 5는 6개 세그먼트 중 0개 세그먼트에서 양측성 유합을 일으켰고 12 개 세그먼트 중 0개에서 일측성 유합을 일으켰으며, 그룹 6은 6개 세그먼트 중 3개에서 양측성 유합을 일으켰고 12개 세그먼트 중 6개에서 일측성 유합을 일으켰음을 결과에서 보여주었다.
도 7은 주입형 퍼티를 투여한 그룹 1의 토끼 대상의 x-선을 도시한다.
도 8은 성형성 임플란트를 투여한 그룹 2의 토끼 대상의 x-선을 도시한다.
도면들은 일정한 축척이 아닐 수 있음이 이해되어야 한다. 또한, 도면 내의 객체들 간의 관계는 일정한 축척이 아닐 수 있으며, 크기에 대해 사실상 반대 관계를 가질 수 있다. 이 도면들은 도시된 각 객체의 구조에 대한 이해 및 명확성을 제공하기 위한 것이며, 따라서 일부 특징은 구조의 특정한 특징을 설명하기 위해 과장될 수 있다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위의 목적을 위해, 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 성분의 정량, 물질의 백분율 또는 비율, 반응 조건 및 기타 수치 값을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에서 용어 "약"에 의해 변형되는 것으로서 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 명시되지 않는 한, 이어지는 명세서 및 첨부된 청구항에 설명된 수치 매개변수는 본 출원에 의해 얻고자 하는 원하는 특성에 의존하여 변할 수 있는 근사치이다. 최소한, 청구범위의 범주에 대한 균등물의 원칙의 적용을 제한하려는 시도는 아니며, 각 수치 매개변수는 적어도 기록된 유의한 자릿수의 수에 비추어 통상의 반올림 기법을 적용하여 해석되어야 한다.
본 출원의 넓은 범위를 설명하는 수치 범위 및 매개변수가 근사치임에도 불구하고, 구체적인 실시예에 기재된 수치 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 임의의 수치 값은 본질적으로 각각의 시험 측정에서 발견된 표준 편차로 인해 필연적으로 발생하는 약간의 오차를 포함한다. 또한, 본원에 개시된 모든 범위는 그 안에 포함되는 임의의 및 모든 하위 범위를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, "1 내지 10"의 범위는 최소값 1과 최댓값 10 사이의 임의의 및 모든 하위 범위를 포함하고, 즉 임의의 및 모든 하위 범위는 1 이상의 최소값 및 10 이하의 최댓값, 예로 5.5 내지 10의 범위를 가진다.
정의
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 하나("a", "an" 및 "the")는 분명하고 명백하게 하나의 지시 대상으로 제한되지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "임플란트"에 대한 언급은 하나, 둘, 셋 또는 그 이상의 임플란트를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "생활성제(bioactive agent)"는 일반적으로 환자의 생리를 변화시키는 임의의 물질을 지칭한다. 용어 "생활성제"는 본원에서 용어 "치료제", "치료 유효량" 및 "활성 약학 성분", "API" 또는 "약물"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
생활성제 또는 생활성 화합물은 생물학적 또는 화학적 사건을 변경, 억제, 활성화 또는 달리 영향을 주는 화합물 또는 실체를 언급하는 데 본원에서 사용된다. 예를 들면, 생활성제는 이에 제한되지 않지만, 골생성 또는 연골생성 단백질 또는 펩타이드, 항-AIDS 물질, 항암 물질, 항생제, 면역억제제, 항-바이러스 물질, 효소 억제제, 호르몬, 신경 독소, 아편유사제, 최면제, 항-히스타민제, 윤활제, 신경 안정제, 항-경련제, 근육 이완제와 항-파킨슨병 물질, 및 채널 차단제, 축동제와 항-콜린성 제제를 포함하는 진경제와 근육수축제, 항-녹내장 화합물, 항-기생충 및/또는 항-원충 화합물, 세포 성장 억제제와 항유착 분자들을 포함하는 세포-세포외 기질 상호작용의 조절제, 혈관 확장제, DNA, RNA 또는 단백질 합성의 억제제, 항-고혈압제, 진통제, 해열제, 스테로이드성 및 비스테로이드성 소염제, 항-혈관생성 인자, 혈관생성 인자, 항-분비 인자, 항응고제 및/또는 항혈전제, 국소 마취제, 프로스타글란딘, 항우울제, 항-구토제 및 조영제를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 생활성제는 약물이다. 생활성제는 siRNA와 같은 RNA 및 파골세포 자극인자를 더 포함한다. 일부 구현예에서, 생활성제는 골 성장 억제제의 활성을 정지, 제거 또는 감소시키는 인자일 수 있다. 일부 구현예에서, 생활성제는 성장 인자, 사이토카인, 세포외 기질 분자 또는 그의 단편이나 유도체, 예를 들면 RGD와 같은 세포 부착 서열이다. 본 출원에서 사용하기에 적합한 생활성제 및 특정한 약물의 더 완전한 목록은 본원에 각각 참조로서 포함되는 문헌들 ["Pharmaceutical Substances: Syntheses, Patents,Applications" by Axel Kleemann and Jurgen Engel, Thieme Medical Publishing, 1999; the "Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals", edited by Susan Budavari et al., CRC Press, 1996; United States Pharmacopeia-25/National Formulary-20, published by the United States Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville Md., 2001]에서 찾아볼 수 있다.
본원에서 사용되는 생체 적합성(biocompatible)은 생체 내 투여 시 바람직하지 않은 장기적인 영향을 유발하지 않는 물질을 기술하고자 하는 것이다.
"생분해성"이란 용어는 인체 내의 효소의 작용, 가수 분해 작용 및/또는 다른 유사한 기작에 의해 시간이 지남에 따라 분해되는 화합물 또는 성분을 포함한다. 다양한 구현예에서, "생분해성"은 세포(예컨대, 골 세포)가 성분을 침투시켜 결함을 수복할 수 있게 하므로 신체 내에서 성분이 무독성 성분으로 분해되거나 쪼개질 수 있음을 포함한다. "생체 침식성"은 주변 조직 또는 체액에서 또는 세포 작용에 의해 발견되는 물질과 적어도 부분적으로 접촉함으로 인해 화합물 또는 성분이 시간이 지남에 따라 부식되거나 분해됨을 의미한다. "생흡수성"이란 화합물 또는 성분이 예를 들어 세포 또는 조직에 의해 인체 내에서 쪼개져 흡수되는 것을 의미한다. "생체 적합성"은 화합물 또는 성분이 표적 조직 부위에서 실질적인 조직 자극 또는 괴사를 일으키지 않고/않거나 발암성이 아닐 것임을 의미한다.
"치료 유효량" 또는 "유효량"은 투여될 때, 생활성제가 예를 들어 골 성장 등을 강화시키는 생물학적 활성을 변형시키게 된다. 환자에게 투여되는 용량은 약물의 투여된 약동학적 특성, 투여 경로, 환자의 병태 및 특징(성별, 연령, 체중, 건강, 체격 등)과 증상의 정도, 동시적 치료, 치료의 빈도 및 원하는 효과를 비롯한 다양한 요인에 따라 단일 또는 다중 용량일 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 속방성으로 고안된다. 다른 구현예에서, 제형은 서방성으로 고안된다. 다른 구현예에서, 제형은 하나 이상의 속방성 표면 및 하나 이상의 서방성 표면을 포함한다.
"저장소(depot)"는 이에 제한되지 않지만, 캡슐, 마이크로스피어, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 마이크로섬유 입자, 나노스피어, 나노입자, 코팅, 기질, 웨이퍼, 알약, 펠렛, 유화제, 리포솜, 미셀, 겔 또는 기타 약학 전달 조성물 또는 이들의 조합물을 포함한다. 저장소에 적합한 재료는 이상적으로는 약학적으로 허용 가능한 생분해성 재료 및/또는 바람직하게는 FDA 승인 또는 GRAS 재료인 임의의 생흡수성 재료이다. 이들 재료는 중합성 또는 비중합성뿐만 아니라 합성 또는 자연 발생, 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서, 임플란트는 생분해성 저장소일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "이식 가능한(implantable)"은 포유 동물 내에서의 성공적인 배치를 위한 잠재력을 유지하는 생체 적합성 장치(예컨대, 임플란트)를 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "이식 가능한 장치" 및 이와 유사한 취지의 표현은 수술, 주사 또는 물리적 실재나 기계적 특성을 통해 주요 기능이 달성되는 기타 적절한 수단을 통해 이식 가능한 물체를 지칭한다.
"국부적인" 전달은 하나 이상의 임플란트가 조직, 예를 들어 골 공동 내에 또는 그에 아주 근접하여(예를 들어, 약 0.1 cm 이내, 또는 바람직하게는 약 10 cm 이내에) 침착되는 전달을 포함한다.
"면역성의", "면역성 반응" 또는 "면역원성"이란 용어는 항원 또는 에피토프와 같은 특정 물질이 사람 또는 동물의 신체에서 면역 반응을 일으키는 능력을 의미한다. 즉, 면역원성은 체액성 및/또는 세포-매개 면역 반응을 유도하는 능력이다. "원치 않는 면역원성"은 치료 항원(예컨대, 재조합 단백질 또는 단일 클론 항체)에 대한 유기체의 면역 반응을 지칭한다. 이 반응은 치료제의 치료 효과를 불활성화시키는 항-약물 항체(ADA)의 생산을 유도하며 드물게 부작용을 유발한다.
용어 "포유동물"은 이에 제한되지 않지만, 사람, 기타 영장류 예컨대 원숭이, 침팬지, 유인원, 오랑우탄 및 원숭이, 래트, 마우스, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 소, 말 등을 포함하여 분류 체계 "포유류"에서의 유기체를 의미한다.
용어 "입자"는 규칙적, 불규칙적 또는 무작위의 기하학적 구조를 갖는 다양한 모양 및 크기의 DBM 골재(bone material) 조각을 지칭한다. 일부 구현예들에서, DBM 입자는 예를 들어 구, 입방체, 원통형, 타원, 과립 등과 같은 형상을 포함한다. 치수의 약간의 변화가 입자의 제조에서 발생하고 치수의 그러한 가변성을 나타내는 입자는 본 출원의 범위 내에 있음을 이해해야 한다. 입자는 섬유와 칩을 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 임플란트는 기질을 포함한다. 본 출원의 "기질"은 골 및/또는 연골의 수복, 재생 및/또는 증강을 위한 골격(scaffold)으로서 이용된다. 일반적으로 기질은 세포 이동을 위한 골격으로 작용하는 상호 연결 공극의 3D 기질을 제공한다. 기질의 형태는 세포 이동을 유도하고 세포는 기질 내로 또는 기질 위로 각각 이동할 수 있다. 그러면 세포는 새로운 조직을 증식시키고 합성하여 골 및/또는 연골을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 기질은 퍼티, 페이스트, 응집체 또는 주입 가능한 형태일 수 있다.
일부 구현예에서, 임플란트는 연성, 응집력, 유동성이 있을 수 있고/있거나 임의의 형상으로 성형될 수 있다. "연성"이라는 용어는 임플란트가 예를 들어 퍼티와 같이 압력의 인가에 의해 제1 형상에서 제2 형상으로 변환될 수 있다는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "응집성"은 임플란트가 신장 시 끊어지지 않고 실질적으로 연장될 수 있는 능력의 제시를 포함하여 운동 시에 단일 연결 질량을 유지하는 경향이 있음을 의미한다. 응집성 임플란트의 예는 예를 들어, 퍼티를 포함한다.
"성형성"이라는 용어는 임플란트가 손이나 기계로 성형되거나 표적 조직 부위(예컨대, 골 결함, 골절 또는 공극)에 다양한 구성으로 주입될 수 있음을 포함한다. 일부 구현예에서, 임플란트는 시트, 블록, 링, 스트럿, 플레이트, 디스크, 콘, 핀, 나사, 튜브, 치아, 골, 골의 부분, 쐐기, 실린더, 나사산 실린더 등뿐만 아니라 보다 복잡한 기하학적 구성으로 형성될 수 있다.
"주입형"이라는 용어는 임플란트를 투여하는 방식을 의미한다. 임플란트는 예를 들어 주사기 및/또는 캐뉼라(cannula)와 같은 다양한 방법으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 임플란트는, 예컨대 유합을 위한 전방 요추 체간 투여, 또는 유합을 위한 후방 요추 체간 투여 또는 유합을 위한 경추간공 요추 체간 투여, 기타 척수내 주사 또는 기타 국소 투여와 같이 비경구적으로 투여될 수 있다.
용어 "알지네이트" 또는 "알지네이트들"은 갈조류에서 분리된 다당류 유형을 지칭한다. G 단량체 블록, M 단량체 블록 및 굴루론-만누론(guluronic-mannuronic, G-M) 교차 시퀀스와 같은 굴루론산(G) 및 만누론산(M)의 단일 중합체 블록을 가진 선형 공중합체이다. 이들 세 가지 유형의 구조 요소 중에서, Ca2+ 및 Ba2+와 같은 다중 양이온과 반응하여 알지네이트의 겔화에 G 블록만 관여한다.
단량체는 연속적인 G-잔기(G- 블록), 연속적인 M-잔기(M-블록), M 및 G-잔기(G-M 블록) 또는 무작위로 조직된 블록의 단일 중합체 블록으로 나타날 수 있다. 각각의 블록 유형의 상대적인 양은 알지네이트의 기원에 따라 다르다. 교호 블록은 가장 유연한 사슬을 형성하고 다른 블록보다 낮은 pH에서 보다 잘 용해된다. G-블록은 뻣뻣한 사슬 요소를 형성하고, 6개 이상의 잔기 중 2개의 G-블록은 각각 2가 양이온, 예컨대 무엇보다도 Ca2+, Ba2+, Sr2+와 이온 가교 결합을 형성하여 3차원 겔 망이 될 수 있다. 이들 이온 가교 결합된 겔에서는 대부분 겔의 안정성이 결합된 2가 양이온의 상대적 양에 의해 결정되는 접합부를 형성하는 단일 중합체 G 블록이다.
굴루론 또는 만누론 모이어티 각각에 유리 카복실기가 존재한다. 이들 카복실기가 이온화되지 않을 때, 예를 들어 낮은 pH의 수성 환경에서 알지네이트 분자는 수화되지 않고 불용성이 된다. 그러나 알지네이트 분자는 pH가 중성 또는 알칼리성일 때 가용성이 되고 완전히 수화된다. 이 조건하에서, G 블록과 Ca2+ 및 Ba2+와 같은 양이온 사이의 반응은 알지네이트의 이온성 겔화를 초래한다.
일부 구현예에서, 알지네이트는 알긴산 나트륨, 알긴산 칼륨, 알긴산 칼슘, 알긴산 암모늄, 알긴산 프로필렌 글리콜 또는 이들의 조합물을 포함한다.
"무균"이란 용어는 박테리아, 바이러스 또는 기타 미생물에 의해 야기된 오염이 없는 임플란트를 의미한다.
본원에서 사용된 골은 자가, 동종, 이종 또는 형질전환 기원의 피질, 해면질 또는 피질-해면질 골을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "골 이식편"은 본원에 기술된 구현예에 따라 제조된 임의의 임플란트를 지칭하며, 따라서 골재, 골막과 같은 표현을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 "탈회(demineralized)"는 조직, 예를 들면 골 조직에서 미네랄 재료를 제거함으로써 생성된 임의의 재료를 지칭한다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 탈회 조성물은 5% 미만의 칼슘을 함유하는 제조물을 포함한다. 일부 구현예에서, 탈회 조성물은 1 중량% 미만의 칼슘을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 5, 4, 3, 2 및/또는 1 중량% 미만의 칼슘을 포함할 수 있다. 부분 탈회 골은 칼슘이 5 중량% 초과지만 칼슘의 원래 시작량의 100% 미만으로 포함하는 제조물을 지칭하고자 하는 것이다. 일부 구현예에서, 부분 탈회 골은 칼슘의 원래 시작량의 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 및/또는 99%를 포함한다.
일부 구현예에서, 탈회 골은 원래 미네랄 함량의 95% 미만을 갖는다. 일부 구현예에서, 탈회 골은 원래 함량의 95, 94, 93, 92, 91, 90, 89, 88, 87, 86, 85, 84, 83, 82, 81, 80, 79, 78, 77, 76, 75, 74, 73, 72, 71, 70, 69, 68, 67, 66, 65, 64, 63, 62, 61, 60, 59, 58, 57, 56, 55, 54, 53, 52, 51, 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 및/또는 5%보다 적다. 일부 구현예에서, "탈회"는 "실질적으로 탈회", "부분 탈회", "표면 탈회" 및 "완전 탈회"와 같은 이러한 표현을 포괄하고자 한다. "부분 탈회"는 "표면 탈회"를 포괄하고자 한다.
일부 구현예에서, 탈회 골은 약 1~99%로 표면 탈회될 수 있다. 일부 구현예에서, 탈회 골은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 및/또는 99% 표면 탈회된다. 일부 구현예에서, 탈회 골은 약 15~25%로 표면 탈회될 수 있다. 일부 구현예에서, 탈회 골은 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 및/또는 25% 표면 탈회된다.
본원에서 사용되는 "탈회 골 기질(DBM)"은 골 조직에서 미네랄 재료를 제거함으로써 생성된 임의의 재료를 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원에 사용되는 DBM 조성물은 5 중량% 미만의 칼슘을, 그리고 일부 구현예에서는 1 중량% 미만의 칼슘을 함유하는 제조물을 포함한다. 일부 구현예에서, DBM 조성물은 5, 4, 3, 2 및/또는 1 중량% 미만의 칼슘을 함유하는 제조물을 포함한다. 다른 구현예에서, DBM 조성물은 부분적으로 탈회 골(예컨대, 칼슘이 5 중량% 초과이지만 칼슘의 원래 시작량의 100% 미만인 제조물)을 포함한다.
일부 구현예에서, 뼈의 표면의 일부 또는 전부는 탈회될 수 있다. 예를 들어, 골재의 표면의 일부 또는 전부는 약 100 내지 약 5000 미크론, 또는 약 150 미크론 내지 약 1000 미크론의 깊이로 탈회될 수 있다. 일부 구현예에서, 골재의 표면의 일부 또는 전부는 약 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, 1950, 2000, 2050, 2100, 2150, 2200, 2250, 2300, 2350, 2400, 2450, 2500, 2550, 2600, 2650, 2700, 2750, 2800, 2850, 2900, 2950, 3000, 3050, 3100, 3150, 3200, 3250, 3300, 3350, 3400, 3450, 3500, 3550, 3600, 3650, 3700, 3750, 3800, 3850, 3900, 3950, 4000, 4050, 4100, 4150, 4200, 4250, 4300, 4350, 4400, 4450, 4500, 4550, 4600, 4650, 4700, 4750, 4800, 4850, 4900, 4950 내지 약 5000 미크론의 깊이로 탈회될 수 있다. 원하는 경우, 임플란트는 탈회 재료를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 골전도성은 뼈가 성장할 수 있는 주형 또는 물질로서 작용하는 물질의 능력을 지칭한다.
본원에서 사용되는 골형성은 골 조직으로 분화할 수 있는 살아있는 세포를 함유하는 재료를 지칭한다.
본원에서 사용되는 골유도성은 새로운 골 형성을 자극할 잠재력을 가진 숙주에서 세포를 동원할 수 있는 품질을 지칭한다. 동물의 연조직에 이소성 골의 형성을 유도할 수 있는 임의의 재료가 골유도성으로 간주된다. 예를 들면, 대부분의 골유도성 재료는 본원에 참조로서 포함되는 에드워드 등의 방법(문헌 [Edwards et al., "Osteoinduction of Human Demineralized Bone: Characterization in a Rat Model," Clinical Orthopaedics & Rel. Res., 357:219-228, December 1998])에 따라 검정될 때 무흉선 래트에서 골 형성을 유도한다.
본원에서 사용되는 표면 탈회는 원래 무기 미네랄 함량의 적어도 약 90 중량%를 보유하는 골-유래 요소들을 지칭한다. 일부 구현예에서, 표면 탈회는 원래 무기 재료의 적어도 약 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 및/또는 99 중량%를 함유한다. 본원에서 사용되는 "부분 탈회"라는 표현은 원래 무기 미네랄 함량의 적어도 약 8 내지 90 중량%를 보유하는 골-유래 요소들을 지칭한다. 일부 구현예에서, 부분 탈회는 원래 무기 미네랄 함량의 약 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 및/또는 90 중량%를 함유한다. 본원에서 사용된 "완전 탈회"라는 표현은 원래 미네랄 함량의 8% 미만을 함유하는 골을 지칭한다. 일부 구현예에서, 완전 탈회는 원래 미네랄 함량의 약 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 및/또는 1% 미만을 함유한다.
본 출원의 DBM 섬유에 적용되는 "평균 길이 대 평균 두께 비"라는 표현은 섬유의 가장 짧은 평균 치수(평균 두께)에 대한 그의 가장 긴 평균 치수(평균 길이)의 비를 의미한다. 이것은 섬유의 "종횡비"라고도 한다.
본원에서 사용된 섬유질은 섬유의 평균 길이 대 평균 두께 비 또는 종횡비가 약 50:1 내지 약 1000:1인 골 요소를 의미한다. 일부 구현예에서, 섬유의 평균 길이 대 평균 두께 비 또는 종횡비는 약 50:1, 75:1, 100:1, 125:1, 150:1, 175:1, 200:1, 225:1, 250:1, 275:1, 300:1, 325:1, 350:1, 375:1, 400:1, 425:1, 450:1, 475:1, 500:1, 525:1, 550:1, 575:1, 600:1, 625:1, 650:1, 675:1, 700:1, 725:1, 750:1, 775:1, 800:1, 825:1, 850:1, 875:1, 900:1, 925:1, 950:1, 975:1 내지 약 1000:1이다. 전반적인 외관에 있어서 섬유질 골 요소는 골 섬유, 실, 좁은 스트립 또는 얇은 시트로 기재될 수 있다. 얇은 시트가 생성되는 곳에서는 종종 가장자리가 서로를 향해 말리는 경향이 있다. 섬유질 골 요소는 외관상 거의 선형일 수 있거나 또는 스프링과 유사하게 감길 수 있다. 일부 구현예에서, 골 섬유는 예를 들어 직선, 구불구불한 또는 곡선 형상을 포함하는 불규칙한 형상이다. 골 섬유는 바람직하게는 탈회되어 있지만, 원래의 미네랄 함량 중 일부는 특정 구현예에 대해 바람직한 경우 보유될 수 있다. 다양한 구현예에서, 골 섬유는 미네랄화된다. 일부 구현예에서, 섬유는 탈회 및 미네랄화의 조합이다.
본원에서 사용된 비섬유질은 섬유질 골 요소의 평균 두께보다 실질적으로 큰 평균 폭 또는 약 50:1 내지 약 1000:1 미만의 종횡비를 갖는 요소를 지칭한다. 바람직하게는, 비섬유질 골 요소는 실질적으로 규칙적인 방식 또는 특정 구성, 예를 들어 삼각 프리즘, 구형, 입방체, 원통형 및 다른 규칙적인 형상으로 형성된다. 대조적으로, 칩, 파편, 또는 분말과 같은 입자는 불규칙하거나 무작위한 기하학적 구조를 갖는다. 치수의 약간의 변화가 본 출원의 구성 요소의 생산에서 발생하고 치수의 그러한 가변성을 나타내는 요소는 본 출원의 범위 내에 있으며 "주로 불규칙적인" 및 "주로 규칙적인"이란 표현에 의해 확립된 경계 내에 있는 것으로 본원에서 이해되도록 의도된다.
본원에서 사용된 "표면 탈회 섬유질 골 칩"은 평방 인치 당(psi) 약 5,000, 5,500, 6,000, 6,500, 7,000, 7,500, 8,000, 8,500, 9,000, 9,500, 내지 약 10,000 파운드의 가벼운 압력을 받은 표면 탈회 골 칩(들)을 지칭한다.
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이식 가능한 장치
일부 구현예에서, 도 1에 도시된 바와 같이, 골 성장을 촉진시키기 위해 골 결함 부위 또는 그 주변에 맞도록 구성된 주입형 임플란트(10)가 제공된다. 일부 구현예에서, 주입형 임플란트는 주사기 및/또는 캐뉼라를 통해 투여된다. 일부 구현예에서, 골 결함은 골 공극이다. 주입형 임플란트는 퍼티 형태로 주입 가능한 골 공극 충진제가 되도록 구성된다. 주입형 임플란트는 섬유 및 입자 형태의 동결 건조 탈회 골기질(DBM)(12), 알지네이트(14) 및 인산 완충 식염수(PBS)(16)와 같은 액체 담체를 포함한다. 10에 나타낸 주입형 임플란트는 알지네이트 전체에 균일하게 분포된 DBM 섬유 및 DBM 입자의 조합물을 갖는다. 주입형 임플란트는 또한 콜라겐을 함유하지 않으므로 주입형 임플란트를 투여한 환자에서 면역성 반응이 일어나지 않는다.
주입형 임플란트는 뼈의 골유도성과 골전도성을 강화하기 위해 무균 처리된다. 하기에 기술된 무균 처리 기술은 뼈의 천연 성질이 줄무늬가 되는 것을 방지하므로 골전도 및 골유도를 통한 새로운 뼈 형성의 생성을 증가시킨다.
일부 구현예에서, DBM은 완전 탈회된다. 일부 구현예에서, 완전 탈회된 DBM은 원래 미네랄 함량의 약 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 및/또는 1% 미만을 함유한다. 일부 구현예에서, DBM은 부분 탈회, 표면 탈회 및/또는 완전 탈회된다.
일부 구현예에서, DBM은 섬유 및 입자 형태 둘 다이다. 일부 구현예에서, 섬유는 크기가 약 1 내지 약 7 mm이다. 일부 구현예에서, 섬유는 크기가 약 1 내지 약 20 mm, 약 1 내지 약 15 mm, 약 1 내지 약 10 mm, 약 2 내지 약 15 mm, 약 2 내지 약 10 mm, 약 2 내지 약 5 mm, 약 3 내지 약 15 mm, 약 3 내지 약 10 mm, 약 1 내지 약 5 mm, 약 4 내지 약 15 mm, 약 10 mm, 약 4 내지 약 5 mm, 약 5 내지 약 15 mm, 또는 약 5 내지 약 10 mm이다. 일부 구현예에서, 섬유는 크기가 약 1 내지 약 50 mm, 약 5 내지 약 40 mm, 약 5 내지 약 30 mm, 약 5 내지 약 10 mm이다. 일부 구현예에서, 섬유는 크기가 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 내지 약 50 mm이다.
일부 구현예에서, 입자는 크기가 약 100 미크론 내지 약 1000 미크론이다. 일부 구현예에서, 입자는 크기가 약 100 미크론 내지 약 500 미크론, 약 100 미크론 내지 약 250 미크론, 약 200 미크론 내지 약 1000 미크론, 약 200 미크론 내지 약 800 미크론, 약 200 미크론 내지 약 600 미크론, 약 200 미크론 내지 약 400 미크론, 약 200 미크론 내지 약 300 미크론, 약 300 미크론 내지 약 800 미크론, 약 300 미크론 내지 약 600 미크론, 약 300 미크론 내지 약 400 미크론, 약 400 미크론 내지 약 1000 미크론, 약 400 미크론 내지 약 600 미크론, 약 500 미크론 내지 약 1000 미크론, 약 500 미크론 내지 약 800 미크론, 약 500 미크론 내지 약 600 미크론이다.
일부 구현예에서, 입자는 크기가 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700, 705, 710, 715, 720, 725, 730, 735, 740, 745, 750, 755, 760, 765, 770, 775, 780, 785, 790, 795, 800, 805, 810, 815, 820, 825, 830, 835, 840, 845, 850, 855, 860, 865, 870, 875, 880, 885, 890, 895, 900, 905, 910, 915, 920, 925, 930, 935, 940, 945, 950, 955, 960, 965, 970, 975, 980, 985, 990, 995 내지 약 1000 미크론이다.
일부 구현예에서, DBM은 주입형 임플란트의 총 중량의 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 양이다. 일부 구현예에서, DBM은 임플란트의 총 중량의 약 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 내지 약 40 중량%의 양이다. 일부 구현예에서, DBM은 임플란트의 총 중량의 약 1 내지 약 99 중량%의 양이다. 일부 구현예에서, DBM은 임플란트의 총 중량의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 내지 약 99 중량%의 양이다.
일부 구현예에서, 주입형 임플란트는 약 50:50의 섬유와 입자 형태의 비를 포함한다. 일부 구현예에서, 주입형 임플란트는 약 50:1, 1:50, 25:1, 1:25, 75:25, 25:75, 1:12, 12:1, 1:10, 10:1, 8:1, 1:8, 6:1, 1:6, 5:1, 1:5, 또는 4:1 내지 약 1:4의 섬유와 입자 형태의 비를 포함한다.
일부 구현예에서, DBM의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 내지 약 99%는 섬유 형태(예컨대, 섬유)를 포함한다. 일부 구현예에서, DBM의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 또는 99는 입자 형태(예컨대, 입자)를 포함한다.
일부 구현예에서, 알지네이트는 주입형 임플란트의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 양이다. 일부 구현예에서, 알지네이트는 주입형 임플란트의 총 중량의 약 3 내지 약 8 중량%, 약 5 내지 약 7 중량%, 또는 약 4 내지 6 중량%의 양이다. 일부 구현예에서, 알지네이트는 임플란트의 총 중량의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 내지 약 99 중량%의 양이다.
일부 구현예에서, 알지네이트는 멸균 알긴산 나트륨이다. 일부 구현예에서, 알지네이트는 알긴산 나트륨, 알긴산 칼륨, 알긴산 칼슘, 알긴산 암모늄, 알긴산 프로필렌 글리콜 또는 이들의 조합물이다.
일부 구현예에서, 알지네이트는 분말 형태이고 입자 크기가 약 100 내지 약 1,000 미크론이다. 일부 구현예에서, 알지네이트의 입자 크기는 약 100 미크론 내지 약 500 미크론, 약 100 미크론 내지 약 250 미크론, 약 200 미크론 내지 약 1000 미크론, 약 200 미크론 내지 약 800 미크론, 약 200 미크론 내지 약 600 미크론, 약 200 미크론 내지 약 400 미크론, 약 200 미크론 내지 약 300 미크론, 약 300 미크론 내지 약 800 미크론, 약 300 미크론 내지 약 600 미크론, 약 300 미크론 내지 약 400 미크론, 약 400 미크론 내지 약 1000 미크론, 약 400 미크론 내지 약 600 미크론, 약 500 미크론 내지 약 1000 미크론, 약 500 미크론 내지 약 800 미크론, 약 500 미크론 내지 약 600 미크론이다.
일부 구현예에서, 알지네이트 분말은 입자 크기가 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700, 705, 710, 715, 720, 725, 730, 735, 740, 745, 750, 755, 760, 765, 770, 775, 780, 785, 790, 795, 800, 805, 810, 815, 820, 825, 830, 835, 840, 845, 850, 855, 860, 865, 870, 875, 880, 885, 890, 895, 900, 905, 910, 915, 920, 925, 930, 935, 940, 945, 950, 955, 960, 965, 970, 975, 980, 985, 990, 995 내지 약 1000 미크론이다.
일부 구현예에서, 알지네이트는 평균 분자량이 약 100,000 내지 약 600,000 돌턴(Da)이다. 일부 구현예에서, 알지네이트는 평균 분자량이 약 100,000 내지 약 500,000 Da, 또는 약 200,000 내지 약 400,000 Da이다. 일부 구현예에서, 알지네이트는 평균 분자량이 약 200,000, 225,000, 250,000, 275,000, 300,000, 325,000, 350,000, 375,000, 400,000, 425,000, 450,000, 475,000, 500,000 525,000, 550,000, 575,000 또는 약 600,000 Da이다.
일부 구현예에서, 알지네이트 분말이 인산 완충 식염수와 같은 용액에서 혼합될 때, 알지네이트는 약 20 내지 약 2,000 센티포이즈(cps)의 점도를 포함한다. 일부 구현예에서, 알지네이트는 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990, 1000, 1010, 1020, 1030, 1040, 1050, 1060, 1070, 1080, 1090, 1100, 1110, 1120, 1130, 1140, 1150, 1160, 1170, 1180, 1190, 1200, 1210, 1220, 1230, 1240, 1250, 1260, 1270, 1280, 1290, 1300, 1310, 1320, 1330, 1340, 1350, 1360, 1370, 1380, 1390, 1400, 1410, 1420, 1430, 1440, 1450, 1460, 1470, 1480, 1490, 1500, 1510, 1520, 1530, 1540, 1550, 1560, 1570, 1580, 1590, 1600, 1610, 1620, 1630, 1640, 1650, 1660, 1670, 1680, 1690, 1700, 1710, 1720, 1730, 1740, 1750, 1760, 1770, 1780, 1790, 1800, 1810, 1820, 1830, 1840, 1850, 1860, 1870, 1880, 1890, 1900, 1910, 1920, 1930, 1940, 1950, 1960, 1970, 1980, 1990 내지 약 2000 cps의 점도를 포함한다.
일부 구현예에서, 인산염 완충 식염수는 주입형 임플란트의 총 중량의 약 50 중량% 내지 약 70 중량%의 양이다. 일부 구현예에서, 인산 완충 식염수는 주입형 임플란트의 총 중량의 약 55 중량% 내지 약 65 중량%, 또는 약 60 중량% 내지 약 70 중량%의 양이다. 일부 구현예에서, 인산 완충 식염수는 주입형 임플란트의 총 중량의 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 또는 70 중량%의 양이다.
하나의 구현예에서, DBM은 주입형 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 28 중량%의 양이고, 알지네이트는 주입형 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 6 중량%의 양이며, 인산 완충 식염수는 주입형 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 66 중량%의 양이다.
주입형 임플란트는 멸균수를 더 포함한다. 일부 구현예에서, 멸균수는 주입형 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 약 50 중량%의 양이다. 일부 구현예에서, 멸균수는 주입형 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 내지 약 50 중량%의 양이다.
다양한 구현예에서, 주입형 임플란트는 고유 점도(IV)가 약 0.10 dL/g 내지 약 1.2 dL/g 또는 약 0.20 dL/g 내지 약 0.50 dL/g이다. 다른 IV 범위는 이에 제한되지 않지만, 0.05 내지 약 0.15 dL/g, 약 0.10 내지 약 0.20 dL/g, 약 0.15 내지 약 0.25 dL/g, 약 0.20 내지 약 0.30 dL/g, 약 0.25 내지 약 0.35 dL/g, 약 0.30 내지 약 0.35 dL/g, 약 0.35 내지 약 0.45 dL/g, 약 0.40 내지 약 0.45 dL/g, 약 0.45 내지 약 0.55 dL/g, 약 0.50 내지 약 0.70 dL/g, 약 0.55 내지 약 0.6 dL/g, 약 0.60 내지 약 0.80 dL/g, 약 0.70 내지 약 0.90 dL/g, 약 0.80 내지 약 1.00 dL/g, 약 0.90 내지 약 1.10 dL/g, 약 1.0 내지 약 1.2 dL/g, 약 1.1 내지 약 1.3 dL/g, 약 1.2 내지 약 1.4 dL/g, 약 1.3 내지 약 1.5 dL/g, 약 1.4 내지 약 1.6 dL/g, 약 1.5 내지 약 1.7 dL/g, 약 1.6 내지 약 1.8 dL/g, 약 1.7 내지 약 1.9 dL/g, or 약 1.8 내지 약 2.1 dL/g을 포함한다.
일부 구현예에서, 주입형 임플란트는 사전 투여 점도가 약 1 내지 약 3000 센티포이즈(cps), 1 내지 약 2000 cps, 1 내지 약 1500 cps, 1 내지 약 1000 cps, 1 내지 약 500 cps, 1 내지 약 300 cps, 또는 1 내지 약 100cps의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 주입형 임플란트는 사전 투여 점도가 약 1, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, 1950, 2000, 2050, 2100, 2150, 2200, 2250, 2300, 2350, 2400, 2450, 2500, 2550, 2600, 2650, 2700, 2750, 2800, 2850, 2900, 2950, 내지 약 3000 cps일 수 있다.
일부 구현예에서, 점도 강화제는 주입형 임플란트의 총 중량의 약 0.1 내지 약 20 중량%의 양으로 주입형 임플란트에 첨가된다. 일부 구현예에서, 점도 강화제는 주입형 임플란트의 총 중량의 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 내지 20 중량%의 양으로 주입형 임플란트에 첨가된다. 일부 구현예에서, 점도 강화제는 만니톨, 트레할로스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀루로오스, 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 및 그의 염, 카보폴(Carbopol), 폴리-(하이드록시에틸-메타크릴레이트), 폴리-(메톡시에틸메타크릴레이트), 폴리(메톡시에톡시에틸메타크릴레이트), 폴리메틸-메타크릴레이트(PMMA), 메틸메타크릴레이트(MMA), 젤라틴, 폴리바이닐 알코올, 프로필렌 글리콜, mPEG, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 700, PEG 800, PEG 900, PEG 1000, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4500, PEG 8000 또는 이들의 조합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 주입형 임플란트는 탄성률이 150 내지 약 2200 파스칼(Pa) 범위이다. 일부 구현예에서, 주입형 임플란트는 탄성률이 150 내지 약 300, 약 150 내지 약 500, 약 150 내지 약 800, 약 150 내지 약 1000, 약 150 내지 약 1300, 약 150 내지 약 1500, 약 150 내지 약 1800, 약 150 내지 약 2000, 약 500 내지 약 1000, 약 500 내지 약 1300, 약 500 내지 약 1500, 약 500 내지 약 1800, 약 500 내지 약 2000, 약 500 내지 약 2200, 약 1000 내지 약 1300, 약 1000 내지 약 1500, 약 1000 내지 약 1800, 약 1000 내지 약 2000, 약 1000 내지 약 2200, 약 1300 내지 약 1500, 약 1300 내지 약 1800, 약 1300 내지 약 2000, 약 1300 내지 약 2200, 약 1500 내지 약 1800, 약 1500 내지 약 2000, 약 1500 내지 약 2200, 약 1800 내지 약 2000, 약 1800 내지 약 2200, 약 2000 내지 약 2200 Pa의 범위이다.
일부 구현예에서, 주입형 임플란트는 밀도가 약 2 g/cm3 내지 약 0.01 g/cm3이다. 일부 구현예에서, 주입형 임플란트는 밀도가 1.5 g/cm3 내지 약 0.05 g/cm3이다. 예를 들어, 밀도는 약 2 g/cm3 미만, 1.5 g/cm3, 1 g/cm3, 약 0.7 g/cm3 미만, 약 0.6 g/cm3 미만, 약 0.5 g/cm3 미만, 약 0.4 g/cm3 미만, 약 0.3 g/cm3 미만, 약 0.2 g/cm3 미만, 또는 약 0.1 g/cm3 미만일 수 있다.
일부 구현예에서, 주입형 임플란트가 척주 영역에 배치되는 경우, 주입형 임플란트는 방부제 없는 재료를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 도 2에 도시된 바와 같이, 골 성장을 촉진시키기 위해 골 결함 부위 또는 그 주변에 맞도록 구성된 성형성 임플란트(100)가 제공된다. 일부 구현예에서, 골 결함은 골 공극이며, 성형성 임플란트는 골 공극 충진제가 되도록 구성된다. 일부 구현예에서, 성형성 임플란트는 퍼티이다. 성형성 임플란트는 골 결함 부위에 맞도록 임의의 원하는 형상으로 성형 가능하도록 구성된다. 성형성 임플란트의 형상은 그것이 위치될 부위에 맞추어질 수 있다.
일부 구현예에서, 의료 종사자는 성형성 임플란트를 원하는 형상으로 성형할 수 있고 성형성 임플란트가 이식 전에 경화되거나 건조되도록 할 수 있다. 일부 구현예에서, 성형성 임플란트는 생체 내에서 연성이 있다. 이러한 구현예에서, 의료 종사자는 골 결함 부위에 직접 임플란트를 성형할 수 있다. 성형성 임플란트는 연성이 있으며 골 결함 부위내로 압박되어 골 결함 부위의 틈을 메우도록 구성된다. 일부 구현예에서, 성형성 임플란트는 습윤 시 연성이며 골 결함 부위와 접촉하면서 연성을 유지하도록 구성된다. 일부 구현예에서, 성형성 임플란트는 체간 케이지(cage)의 공극 공간 내로 또는 추간 공간에서 케이지의 외측 주위에 맞도록 형성될 수 있다.
성형성 임플란트는 섬유, 입자 및 칩 형태의 동결 건조된 DBM(120) 및 알지네이트(140)을 포함한다. 도시된 구현예에서, DBM 섬유, DBM 입자 및 DBM 칩은 알지네이트 전체에 균일하게 분포되어 있다. 알지네이트는 DBM 섬유, DBM 입자 및 DBM 칩을 함께 보유하여 응집 성형성 임플란트를 형성한다. 성형성 임플란트는 또한 콜라겐을 함유하지 않으므로, 성형성 임플란트를 투여한 환자에서 면역성 반응이 일어나지 않는다.
성형성 임플란트는 뼈의 골유도성 및 골전도성을 향상시키기 위해 무균 처리된다. 하기에 기술된 무균 처리 기술은 뼈의 천연 성질이 줄무늬가 되는 것을 방지하므로 골전도 및 골유도를 통한 새로운 뼈 형성의 생성을 증가시킨다.
일부 구현예에서, DBM은 완전 탈회된다. 일부 구현예에서, 완전 탈회된 DBM은 원래 미네랄 함량의 약 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 및/또는 1% 미만을 함유한다. 일부 구현예에서, DBM은 전술한 바와 같이 부분 탈회, 표면 탈회 및/또는 완전 탈회된다.
일부 구현예에서, DBM은 섬유, 입자 및 칩 형태이다. 일부 구현예에서, DBM 섬유는 크기가 약 1 내지 약 7 mm이다. 일부 구현예에서, 섬유는 크기가 약 1 내지 약 20 mm, 약 1 내지 약 15 mm, 약 1 내지 약 10 mm, 약 2 내지 약 15 mm, 약 2 내지 약 10 mm, 약 2 내지 약 5 mm, 약 3 내지 약 15 mm, 약 3 내지 약 10 mm, 약 1 내지 약 5 mm, 약 4 내지 약 15 mm, 약 10 mm, 약 4 내지 약 5 mm, 약 5 내지 약 15 mm, 또는 약 5 내지 약 10 mm이다. 일부 구현예에서, 섬유는 크기가 약 1 내지 약 50 mm, 약 5 내지 약 40 mm, 약 5 내지 약 30 mm, 약 5 내지 약 10 mm이다. 일부 구현예에서, 섬유는 크기가 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 내지 약 50 mm이다.
일부 구현예에서, DBM 입자는 크기가 약 100 미크론 내지 약 1000 미크론이다. 일부 구현예에서, 입자는 크기가 약 100 미크론 내지 약 500 미크론, 약 100 미크론 내지 약 250 미크론, 약 200 미크론 내지 약 1000 미크론, 약 200 미크론 내지 약 800 미크론, 약 200 미크론 내지 약 600 미크론, 약 200 미크론 내지 약 400 미크론, 약 200 미크론 내지 약 300 미크론, 약 300 미크론 내지 약 800 미크론, 약 300 미크론 내지 약 600 미크론, 약 300 미크론 내지 약 400 미크론, 약 400 미크론 내지 약 1000 미크론, 약 400 미크론 내지 약 600 미크론, 약 500 미크론 내지 약 1000 미크론, 약 500 미크론 내지 약 800 미크론, 약 500 미크론 내지 약 600 미크론이다.
일부 구현예에서, DBM 입자는 크기가 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700, 705, 710, 715, 720, 725, 730, 735, 740, 745, 750, 755, 760, 765, 770, 775, 780, 785, 790, 795, 800, 805, 810, 815, 820, 825, 830, 835, 840, 845, 850, 855, 860, 865, 870, 875, 880, 885, 890, 895, 900, 905, 910, 915, 920, 925, 930, 935, 940, 945, 950, 955, 960, 965, 970, 975, 980, 985, 990, 995 내지 약 1000 미크론이다.
일부 구현예에서, DBM 칩은 크기가 약 1 내지 약 4mm의 범위이다. 일부 구현예에서, 칩은 크기가 약 0.1 내지 약 50 mm, 약 0.1 내지 약 30 mm, 약 0.5 내지 약 20 mm, 약 1 내지 약 40 mm, 약 1 내지 약 30 mm, 약 1 내지 약 20 mm, 약 1 내지 약 15 mm, 약 1 내지 약 10 mm, 약 1 내지 약 5 mm, 약 1 내지 약 3 mm, 약 1 내지 약 2 mm, 약 2 내지 약 15 mm, 약 2 내지 약 10 mm, 약 2 내지 약 5 mm, 약 3 내지 약 15 mm, 약 3 내지 약 10 mm, 약 4 내지 약 15 mm, 약 4 내지 약 5 mm, 약 5 mm 내지 약 15 mm, 또는 약 5 내지 약 10 mm의 범위이다.
일부 구현예에서, DBM 칩은 크기가 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 내지 약 50 mm이다.
일부 구현예에서, DBM은 성형성 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 40 중량%의 양이다. 일부 구현예에서, DBM은 임플란트의 총 중량의 약 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 내지 약 40 중량%의 양이다. 일부 구현예에서, DBM은 임플란트의 총 중량의 약 1 내지 약 99 중량%의 양이다. 일부 구현예에서, DBM은 임플란트의 총 중량의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 내지 약 99 중량%의 양이다.
일부 구현예에서, 성형성 임플란트는 약 33:33:33의 섬유, 입자 및 칩 형태의 비를 포함한다. 일부 구현예에서, 성형성 임플란트는 약 1:2:1, 2:1:1, 1:2:2, 1:3:1, 3:1:1, 1:3:3, 1:4:1, 4:1:1, 1:4:4, 1:5:1, 5:1:1, 1:5:5, 1:6:1, 6:1:1, 1:1:6, 1:7:1, 7:1:1, 1:1:7, 1:8:1, 8:1:1, 1:1:8, 1:9:1, 9:1:1, 1:1:9, 1:10:1, 10:1:1 내지 약 1:1:10의 섬유, 입자 및 칩 형태의 비를 포함한다.
일부 구현예에서, DBM의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 내지 약 99%는 섬유 형태(예컨대, 섬유)를 포함한다. 일부 구현예에서, DBM의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 내지 약 99%는 입자 형태(예컨대, 입자)를 포함한다. 일부 구현예에서, DBM의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 내지 약 99%는 칩 형태(예컨대, 칩)를 포함한다.
알지네이트는 주입형 퍼티 또는 성형성 임플란트에서 DBM 입자, DBM 섬유 및/또는 DBM 칩을 함께 보유한다. 일부 구현예에서, 알지네이트는 성형성 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 3 중량% 내지 약 20 중량%의 양이다. 일부 구현예에서, 알지네이트는 성형성 임플란트의 총 중량의 약 5 내지 약 15 중량%, 약 10 내지 약 20 중량%, 약 1 내지 약 5 중량%의 양이다. 일부 구현예에서, 알지네이트는 임플란트의 총 중량의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 내지 약 99 중량%의 양이다.
일부 구현예에서, 알지네이트는 멸균 알긴산 나트륨이다. 일부 구현예에서, 알지네이트는 알긴산 나트륨, 알긴산 칼륨, 알긴산 칼슘, 알긴산 암모늄, 알긴산 프로필렌 글리콜 또는 이들의 조합물이다.
일부 구현예에서, 알지네이트는 분말 형태이고 입자 크기가 약 100 내지 약 1,000 미크론이다. 일부 구현예에서, 알지네이트의 입자 크기는 약 100 미크론 내지 약 500 미크론, 약 100 미크론 내지 약 250 미크론, 약 200 미크론 내지 약 1000 미크론, 약 200 미크론 내지 약 800 미크론, 약 200 미크론 내지 약 600 미크론, 약 200 미크론 내지 약 400 미크론, 약 200 미크론 내지 약 300 미크론, 약 300 미크론 내지 약 800 미크론, 약 300 미크론 내지 약 600 미크론, 약 300 미크론 내지 약 400 미크론, 약 400 미크론 내지 약 1000 미크론, 약 400 미크론 내지 약 600 미크론, 약 500 미크론 내지 약 1000 미크론, 약 500 미크론 내지 약 800 미크론, 약 500 미크론 내지 약 600 미크론이다.
일부 구현예에서, 알지네이트 분말은 입자 크기가 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700, 705, 710, 715, 720, 725, 730, 735, 740, 745, 750, 755, 760, 765, 770, 775, 780, 785, 790, 795, 800, 805, 810, 815, 820, 825, 830, 835, 840, 845, 850, 855, 860, 865, 870, 875, 880, 885, 890, 895, 900, 905, 910, 915, 920, 925, 930, 935, 940, 945, 950, 955, 960, 965, 970, 975, 980, 985, 990, 995 내지 약 1000 미크론이다.
일부 구현예에서, 알지네이트는 평균 분자량이 약 100,000 내지 약 600,000 돌턴(Da)이다. 일부 구현예에서, 알지네이트는 평균 분자량이 약 100,000 내지 약 500,000 Da, 또는 약 200,000 내지 약 400,000 Da이다. 일부 구현예에서, 알지네이트는 평균 분자량이 약 200,000, 225,000, 250,000, 275,000, 300,000, 325,000, 350,000, 375,000, 400,000, 425,000, 450,000, 475,000, 500,000 525,000, 550,000, 575,000 내지 약 600,000 Da이다.
일부 구현예에서, 알지네이트 분말이 인산염 완충 식염수와 같은 수성 담체에 혼합될 때, 알지네이트는 약 20 내지 약 2,000 센티포이즈(cps)의 점도를 포함한다. 일부 구현예에서, 알지네이트는 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990, 1000, 1010, 1020, 1030, 1040, 1050, 1060, 1070, 1080, 1090, 1100, 1110, 1120, 1130, 1140, 1150, 1160, 1170, 1180, 1190, 1200, 1210, 1220, 1230, 1240, 1250, 1260, 1270, 1280, 1290, 1300, 1310, 1320, 1330, 1340, 1350, 1360, 1370, 1380, 1390, 1400, 1410, 1420, 1430, 1440, 1450, 1460, 1470, 1480, 1490, 1500, 1510, 1520, 1530, 1540, 1550, 1560, 1570, 1580, 1590, 1600, 1610, 1620, 1630, 1640, 1650, 1660, 1670, 1680, 1690, 1700, 1710, 1720, 1730, 1740, 1750, 1760, 1770, 1780, 1790, 1800, 1810, 1820, 1830, 1840, 1850, 1860, 1870, 1880, 1890, 1900, 1910, 1920, 1930, 1940, 1950, 1960, 1970, 1980, 1990 내지 약 2000 cps의 점도를 포함한다.
성형성 임플란트는 인산 완충 식염수(160)를 포함하는 수성 담체를 더 포함한다. 수성 담체는 임플란트 전체에 균일하게 분포되어 균일하게 혼합된 임플란트를 허용하는 데 사용된다.
인산 완충 식염수는 성형성 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 40 중량% 내지 약 60 중량%의 양이다. 일부 구현예에서, 인산 완충 식염수는 성형성 임플란트의 총 중량의 약 40 중량% 내지 약 50 중량%, 또는 약 50 중량% 내지 약 60 중량%의 양이다. 일부 구현예에서, 인산 완충 식염수는 성형성 임플란트의 총 중량의 약 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 내지 약 60 중량%의 양이다.
하나의 구현예에서, DBM은 성형성 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 30 중량%의 양이고, 알지네이트는 성형성 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 14 중량%의 양이며, 인산 완충 식염수는 성형성 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 54 중량%의 양이다.
성형성 임플란트는 멸균수를 더 포함한다. 일부 구현예에서, 멸균수는 성형성 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 약 50 중량%의 양이다. 일부 구현예에서, 멸균수는 성형성 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 내지 약 50 중량%의 양이다.
다양한 구현예에서, 성형성 임플란트는 고유 점도(IV)가 약 0.10 dL/g 내지 약 1.2 dL/g 또는 약 0.20 dL/g 내지 약 0.50 dL/g이다. 다른 IV 범위는 이에 제한되지 않지만, 0.05 내지 약 0.15 dL/g, 약 0.10 내지 약 0.20 dL/g, 약 0.15 내지 약 0.25 dL/g, 약 0.20 내지 약 0.30 dL/g, 약 0.25 내지 약 0.35 dL/g, 약 0.30 내지 약 0.35 dL/g, 약 0.35 내지 약 0.45 dL/g, 약 0.40 내지 약 0.45 dL/g, 약 0.45 내지 약 0.55 dL/g, 약 0.50 내지 약 0.70 dL/g, 약 0.55 내지 약 0.6 dL/g, 약 0.60 내지 약 0.80 dL/g, 약 0.70 내지 약 0.90 dL/g, 약 0.80 내지 약 1.00 dL/g, 약 0.90 내지 약 1.10 dL/g, 약 1.0 내지 약 1.2 dL/g, 약 1.1 내지 약 1.3 dL/g, 약 1.2 내지 약 1.4 dL/g, 약 1.3 내지 약 1.5 dL/g, 약 1.4 내지 약 1.6 dL/g, 약 1.5 내지 약 1.7 dL/g, 약 1.6 내지 약 1.8 dL/g, 약 1.7 내지 약 1.9 dL/g, or 약 1.8 내지 약 2.1 dL/g을 포함한다.
일부 구현예에서, 점도 강화제는 성형성 임플란트의 총 중량의 약 0.1 내지 약 20 중량%의 양으로 성형성 임플란트에 첨가된다. 일부 구현예에서, 점도 강화제는 성형성 임플란트의 총 중량의 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 , 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 약 20 중량%의 양으로 성형성 임플란트에 첨가된다. 일부 구현예에서, 점도 강화제는 만니톨, 트레할로스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀루로오스, 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 및 그의 염, 카보폴(Carbopol), 폴리-(하이드록시에틸-메타크릴레이트), 폴리-(메톡시에틸메타크릴레이트), 폴리(메톡시에톡시에틸메타크릴레이트), 폴리메틸-메타크릴레이트(PMMA), 메틸메타크릴레이트(MMA), 젤라틴, 폴리바이닐 알코올, 프로필렌 글리콜, mPEG, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 700, PEG 800, PEG 900, PEG 1000, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4500, PEG 8000 또는 이들의 조합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 성형성 임플란트는 탄성률이 150 내지 약 2200 파스칼(Pa) 범위이다. 일부 구현예에서, 성형성 임플란트는 탄성률이 150 내지 약 300, 약 150 내지 약 500, 약 150 내지 약 800, 약 150 내지 약 1000, 약 150 내지 약 1300, 약 150 내지 약 1500, 약 150 내지 약 1800, 약 150 내지 약 2000, 약 500 내지 약 1000, 약 500 내지 약 1300, 약 500 내지 약 1500, 약 500 내지 약 1800, 약 500 내지 약 2000, 약 500 내지 약 2200, 약 1000 내지 약 1300, 약 1000 내지 약 1500, 약 1000 내지 약 1800, 약 1000 내지 약 2000, 약 1000 내지 약 2200, 약 1300 내지 약 1500, 약 1300 내지 약 1800, 약 1300 내지 약 2000, 약 1300 내지 약 2200, 약 1500 내지 약 1800, 약 1500 내지 약 2000, 약 1500 내지 약 2200, 약 1800 내지 약 2000, 약 1800 내지 약 2200, 약 2000 내지 약 2200 Pa의 범위이다.
일부 구현예에서, 성형성 임플란트는 밀도가 약 2 g/cm3 내지 약 0.01 g/cm3이다. 일부 구현예에서, 성형성 임플란트는 밀도가 약 1.5 g/cm3 내지 약 0.05 g/cm3이다. 예를 들어, 밀도는 약 2 g/cm3 미만, 1.5 g/cm3, 1 g/cm3, 약 0.7 g/cm3 미만, 약 0.6 g/cm3 미만, 약 0.5 g/cm3 미만, 약 0.4 g/cm3 미만, 약 0.3 g/cm3 미만, 약 0.2 g/cm3 미만, 또는 약 0.1 g/cm3 미만일 수 있다.
일부 구현예에서, 성형성 임플란트가 척주 영역에 배치되는 경우, 성형성 임플란트는 방부제 없는 재료를 포함할 것이다.
일부 구현예에서, 인산 완충 식염수를 포함하는 수성 담체는 다양한 추가 유체를 대안으로 또는 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 수성 담체는 인산 완충 식염수, 멸균수, 생리 식염수, 염화나트륨, 덱스트로스, 락테이트 링거액, 또는 이들의 조합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 주입형 임플란트 및/또는 성형성 임플란트는 히알루론산, 셀룰로오스 에터(예컨대, 카복시메틸셀룰로오스), 콜라겐, 젤라틴, 오토클레이브처리 골 분말, 골전도 담체, 전혈, 혈액 분획, 골수 흡인물, 농축 골수 흡인물 및 이들의 혼합물을 더 포함한다. 혈액 분획의 비제한적인 예는 혈청, 혈장, 혈소판 풍부 혈장, 농축 혈소판 풍부 혈장, 혈소판 결핍 혈장 및 농축 혈소판 결핍 혈장을 포함한다.
일부 구현예에서, 주입형 및/또는 성형성 임플란트는 그 안에 적어도 골세포 및/또는 연골세포의 유입을 허용하기 위해 다공성이다. "다공성"이란 임플란트가 복수의 세공을 갖는 것을 의미한다. 임플란트의 세공은 혈액, 다른 체액 및 전구세포 및/또는 골세포 및/또는 연골세포가 내부로 유입되어 생체 내 조직 형성 프로세스를 3차원으로 유도할 수 있을만큼 충분히 큰 크기이다.
일부 구현예에서, 주입형 및/또는 성형성 임플란트는 세공 크기가 약 1 미크론 내지 약 500 미크론인 세공을 포함한다. 일부 구현예에서, 세공 크기는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 440, 450, 460, 470, 480, 490 내지 약 500 미크론이다.
일부 구현예에서, 주입형 및/또는 성형성 임플란트는 다공성이 적어도 약 30%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%이다. 세공은 세포의 내성장, 골, 연골 및/또는 혈관 조직의 형성 또는 개조를 지지할 수 있다.
일부 구현예에서, 성형성 임플란트는 조직 또는 골 결함에 맞는 원하는 형상으로 외과 의사에 의해 성형될 수 있다. 일부 구현예에서, 성형성 임플란트는 크기가 약 5mm 내지 약 500mm이다. 일부 구현예에서, 성형성 임플란트는 크기가 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 440, 450, 460, 470, 480, 490 내지 약 500 mm이다.
추가 생분해성 중합체
일부 구현예에서, 알지네이트 이외에 또는 알지네이트의 대안으로서의 주입형 및/또는 성형성 임플란트는 하나 이상의 생분해성 중합체를 포함한다. 일부 구현예에서, 생분해성 중합체는 가교된다. 대체 구현예에서, 주입형 및/또는 성형성 임플란트는 인간 콜라겐뿐만 아니라 재조합 콜라겐 또는 이의 조합물을 포함한다. 적합한 콜라겐의 예는 이에 제한되지 않지만, 인간 콜라겐 유형 I, 인간 콜라겐 유형 II, 인간 콜라겐 유형 III, 인간 콜라겐 유형 IV, 인간 콜라겐 유형 V, 인간 콜라겐 유형 VI, 인간 콜라겐 유형 VII, 인간 콜라겐 유형 VIII, 인간 콜라겐 유형 IX, 인간 콜라겐 유형 X, 인간 콜라겐 유형 XI, 인간 콜라겐 유형 XII, 인간 콜라겐 유형 XIII, 인간 콜라겐 유형 XIV, 인간 콜라겐 유형 XV, 인간 콜라겐 유형 XVI, 인간 콜라겐 유형 XVII, 인간 콜라겐 유형 XVIII, 인간 콜라겐 유형 XIX, 인간 콜라겐 유형 XX, 인간 콜라겐 유형 XXI, 인간 콜라겐 유형 XXII, 인간 콜라겐 유형 XXIII, 인간 콜라겐 유형 XXIV, 인간 콜라겐 유형 XXV, 인간 콜라겐 유형 XXVI, 인간 콜라겐 유형 XXVII, 및 인간 콜라겐 유형 XXVIII 또는 이들의 조합물을 포함한다. 콜라겐은 상술한 콜라겐 유형 중 임의의 것의 이형-삼량체 및 동형-삼량체를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 콜라겐은 인간 콜라겐 유형 I, 인간 콜라겐 유형 II, 인간 콜라겐 유형 III 또는 이들의 조합의 이형-삼량체 또는 동형-삼량체를 포함한다. 다양한 구현예에서, 콜라겐은 가교될 수 있다.
일부 대체 구현예에서, 주입형 및/또는 성형성 임플란트는 골 결함에 위치될 때 환자의 새로운 골 및/또는 연골이 성장할 골격을 제공하고, 표적 부위를 치료하면서 점진적으로 주입형 및/또는 성형성 임플란트가 대체되는, 임플란트 시장에서의 콜라겐-함유 생체 재료를 포함한다. 적합한 담체 기질의 예는 이에 제한되지 않지만, Memphis, Tenn. 소재의 Medtronic Sofamor Danek, Inc.에서 제조한 MasterGraft® Matrix; Memphis, Tenn. 소재의 Medtronic Sofamor Danek, Inc.에서 제조한 MasterGraft® Putty; Plainsboro, N.J. 소재의 Integra LifeSciences Corporation에서 제조한 흡착성 콜라겐 스폰지("ACS"); 하이드록시아파타이트로 코팅된 소 피부 콜라겐 섬유, 예컨대 미국 Johnson & Johnson이 판매하는 Healos®; 콜라겐 스폰지, 예컨대 프랑스 Coletica SA가 판매하는 Hemostagene®, 또는 예컨대 미국 Integra Life Sciences Inc.가 판매하는 Helisat®; 및 Warsaw, Ind.소재의 Zagmer Holdings, Inc.에서 제조한 Collagraft® Bone Graft Matrix를 포함할 수 있다.
일부 대체 구현예에서, 콜라겐은 가용성 콜라겐 및 불용성 콜라겐 섬유 모두를 함유한다. 가용성 콜라겐과 불용성 콜라겐 섬유는 먼저 별도로 제조한 다음 결합할 수 있다. 가용성 콜라겐과 불용성 콜라겐 섬유는 모두 인간 출처에서 유래한다.
일부 구현예에서, 알지네이트 이외에 또는 알지네이트의 대안으로서의 주입형 및/또는 성형성 임플란트는 생분해성 중합체 또는 비중합체 재료를 포함한다. 일부 구현예에서, 주입형 및/또는 성형성 임플란트는 생분해성 중합체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 생분해성 중합체는 폴리에터 에터 케톤(PEEK)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 주입형 및/또는 성형성 임플란트는 폴리(알파-하이드록시 산), 폴리글리콜라이드(PG), 폴리 (알파-하이드록시 산)의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 콘쥬게이트, 폴리오쏘에스터(POE), 폴리아스피린, 폴리포스파젠, 젤라틴, 가수분해 젤라틴, 가수분해 젤라틴의 분획물, 엘라스틴, 전분, 전호화 전분, 히알루론산, 키노산, 알지네이트, 알부민, 피브린, 및 알파-토코페릴 아세테이트, d-알파 토코페릴 숙시네이트, D,L-락타이드(lactide), 또는 L-락타이드와 같은 비타민 E 유도체, 카프로락톤, 덱스트란, 바이닐피롤리돈, 폴리바이닐 알코올(PVA), PVA-g-PLGA, PEGT-PBT 공중합체(폴리활성), 메타크릴레이트, PEO-PPO-PAA 공중합체, PLGA-PEO-PLGA, PEG-PLG, PLA-PLGA, 폴록사머 407, PEG-PLGA-PEG 트라이블록 공중합체, POE, SAIB(수크로스 아세테이트 아이소뷰티레이트), 폴리다이옥사논, 메틸메타크릴레이트(MMA), MMA 및 N-바이닐피롤리돈, 폴리아마이드, 옥시셀룰로오스, 글리콜 산의 공중합체 및 트라이메틸렌 카보네이트, 폴리에스터아마이드, 폴리에터 에터 케톤, 폴리메틸메타크릴레이트, 실리콘, 히알루론산 또는 이들의 조합물 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 주입형 및/또는 성형성 임플란트는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA), 폴리락타이드(PLA), 폴리글리콜라이드(PGA), D-락타이드, D,L-락타이드, L-락타이드, D,L-락타이드-코-ε-카프로락톤, L-락타이드-코-ε-카프로락톤, D,L-락타이드-코-글리콜라이드-코-ε-카프로락톤, 폴리(D,L-락타이드-코-카프로락톤), 폴리(L-락타이드-코-카프로락톤), 폴리(D-락타이드-코-카프로락톤), 폴리(D,L-락타이드), 폴리(D-락타이드), 폴리(L-락타이드), 폴리(에스터아마이드) 또는 이들의 조합물 중 하나 이상을 포함하는 적어도 하나의 생분해성 중합체를 대안으로 또는 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 주입형 및/또는 성형성 임플란트는 대안으로 또는 알지네이트에 추가하여 약 15,000 내지 약 150,000 Da 또는 약 25,000 내지 약 100,000 Da의 MW를 갖는 하나 이상의 중합체(예컨대, PLA, PLGA 등)를 포함한다.
DBM/추가 입자
대체 구현예에서, 임플란트는, 예를 들어, 세라믹과 같은 미네랄 입자를 포함한다. 일부 구현예에서, 임플란트 내의 입자는 재흡수성 세라믹, 골, 합성 분해성 중합체, 히알루론산, 키토산 또는 이들의 조합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 입자는 피질, 해면질 및/또는 피질해면질, 동종, 이종 또는 형질 전환된 골 조직을 포함한다. 골 성분은 완전 미네랄화, 부분 탈회, 완전 탈회 또는 이들의 조합을 포함할 수 있거나, 이로써 본질적으로 이루어지거나 또는 이로써 이루어질 수 있다. 일부 구현예에서, 미네랄 입자는 골 분말, 탈회 골 분말, 다공성 인산 칼슘 세라믹, 하이드록시아파타이트, 인산 삼칼슘, 생활성 유리 또는 이들의 조합물을 포함하거나, 이로써 본질적으로 이루어지거나 또는 이들로 이루어진다.
일부 대안적인 구현예에서, 임플란트는 타이로신을 통한 곁가지(pendant group)―아미노산―이 에틸 에스터(DTE) 또는 유리(free) 카복실레이트(DT) 또는 이들의 조합인 재흡수성 세라믹(예컨대, 하이드록시아파타이트, 인산 삼칼슘, 바이오글라스, 황산 칼슘 등) 타이로신-유래 폴리카보네이트 폴리(DTE-코-DT 카보네이트)를 포함할 수 있다.
일부 대체 구현예에서, 임플란트는 무기 세라믹 및/또는 골 대체 재료와 같은 무기 재료를 함유할 수 있다. 예시적인 무기 재료 또는 골 대체 재료는 이에 제한되지 않지만, 아라고나이트, 달라이트, 방해석, 브루사이트, 무정형 탄산 칼슘, 바테라이트, 웨델라이트, 웨웰라이트(whewellite), 스트루바이트, 요산, 페리하이드레이트(ferrihydrate), 프란코라이트(francolite), 모노하이드로칼사이트, 마그네타이트, 침철석, 상아질, 탄산 칼슘, 황산 칼슘, 알루미늄산 칼슘, 칼슘 포스포실리케이트, 하이드록시아파타이트, 알파-인산 삼칼슘, 인산 이칼슘, β-인산 삼칼슘, 인산 사칼슘, 무정형 인산 칼슘, 인산 팔칼슘, BIOGLASS™ 플루오로아파타이트, 클로로아파타이트, 마그네슘-치환 인산 삼칼슘, 카보네이트 하이드록시아파타이트, 하이드록시아파타이트의 치환 형태(예컨대, 골 유래 하이드록시 아파타이트는 플루오린화, 염화, 마그네슘 나트륨, 칼륨 등과 같은 다른 이온들로 치환될 수 있음) 또는 이들의 조합물 또는 유도체를 포함한다.
일부 구현예에서, 예컨대 인산 칼슘과 같은 무기 세라믹을 임플란트에 포함시킴으로써, 이는 새로운 뼈를 침착시키기 위해 세포에 칼슘 및 인산의 국부적인 공급원으로서 작용할 것이다. 무기 세라믹은 임플란트에 압축 저항성과 내하중 특성을 또한 제공한다.
일부 구현예에서, 임플란트 내의 미네랄 입자는 약 80:20 내지 약 90:10의 비로 인산 삼칼슘 및 하이드록시아파타이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 임플란트 내의 미네랄 입자는 약 70:30 내지 약 95:5의 비로 인산 삼칼슘 및 하이드록시아파타이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 임플란트 내의 미네랄 입자는 약 85:15의 비로 인산 삼칼슘 및 하이드록시아파타이트를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 논의한 바와 같이, 임플란트는 그 내부에 배치된 탈회 골재를 함유한다. 탈회 골재는 탈회골, 입자, 분말, 칩, 삼각 프리즘, 구, 입방체, 원통형, 파편, 섬유 또는 불규칙하거나 무작위의 기하학적 구조를 갖는 기타 형태를 포함할 수 있다. 예를 들어, "실질적으로 탈회", "부분 탈회"또는 "완전 탈회" 피질 및 해면골을 포함할 수 있다. 이것들은 또한 골 구조물의 표면이 실질적으로 탈회, 부분 탈회되거나 완전 탈회되는 표면 탈회를 포함하지만, 골 구조물의 몸체는 완전히 미네랄화된다. 일부 구현예에서, 골 재료의 형태는 전체 골을 밀링하거나, 쉐이빙(shaving)하거나, 절삭하거나 기계 가공하여 얻을 수 있다.
일부 대체 구현예에서, 임플란트는 약 50:1 내지 약 1000:1의 섬유의 평균 길이 대 평균 두께 비 또는 종횡비를 갖는 연장된 탈회 골 섬유를 포함한다. 전체적인 외관에서, 연장된 탈회 골 섬유는 실, 좁은 스트립 또는 얇은 시트의 형태일 수 있다. 연장된 탈회 골 섬유는 외관상 실질적으로 선형일 수 있거나 또는 스프링과 유사하게 감길 수 있다. 일부 구현예에서, 연장된 탈회 골 섬유는 예를 들어 직선, 구불구불한 또는 곡선 형상을 포함하는 불규칙한 형상이다. 연장된 골 섬유는 탈회될 수 있지만, 원래의 미네랄 함량 중 일부는 특정 구현예에 대해 바람직한 경우 유지될 수 있다.
팽창성 상(Expandable Phase)
일부 구현예에서, 임플란트는 임플란트의 팽윤을 촉진하기 위해, 예를 들어 팽창성 상과 같은 재료를 포함할 수 있다. 팽창성 상은 유체(예컨대, 식염수, 물, 체액 등)를 흡입할 때 팽창하고, 따라서 임플란트의 체적을 증가시키고, 시간이 지남에 따라 임플란트를 제 위치에 더 유지시키는 중합체를 포함한다.
일부 구현예에서, 팽창성 상은 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 20%의 범위를 포함한다. 일부 구현예에서, 팽창성 상은 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 10%의 범위를 포함한다. 일부 구현예에서, 팽창성 상은 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 0.1%, 0.25%, 0.5%, 0.75%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 내지 약 10%를 포함한다.
일부 구현예에서, 팽창성 상은 유체(물, 식염수, 체액 등)와 접촉하여 팽창하는 중합체, 단량체, 전분, 검, 폴리(아미노산) 또는 이들의 조합물을 포함한다. 다양한 구현예에서, 팽윤의 양은 약 5 내지 약 100%, 약 5 내지 약 40%, 또는 약 5 내지 약 20%의 범위일 수 있다. 최대 팽윤에 도달하는 시간은 임플란트의 위치 및 원하는 특성에 따라 달라질 수 있다. 실제로 최대 팽창에 도달하는 시간은 5일, 3일, 2일 또는 24시간 내에 발생할 수 있다.
적합한 팽윤성 재료는 예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스 및 그의 염, 카보폴, 폴리(하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(메톡시에틸메타크릴레이트), 폴리(메톡시에톡시-에틸메타크릴레이트), 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA), 메틸메타크릴레이트(MMA), 젤라틴, 폴리바이닐 알코올, 프로필렌 글리콜, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 550, PEG 600, PEG 700, PEG 800, PEG 900, PEG 1000, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4500, PEG 8000 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 팽창성 상은 이에 제한되지 않지만 셀룰로오스 중합체, 폴리바이닐피롤리돈과 같은 바이닐 중합체; 아크릴산 중합체와 같은 아크릴 중합체 및 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 등을 포함하는 겔화 중합체 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
팽창성 상이 포함할 수 있는 팽윤성 재료의 비제한적인 목록은 폴리바이닐 알코올(PVA), 친수성 공-단량체, 예컨대 AMPS로 개질된 PVA, 신속 가교기, 예컨대 NAAADA로 개질된 PVA, 폴리바이닐피롤린(PVP)으로 개질된 PVA, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리(바이닐 에터), PVA와 PEG의 공중합체, 폴리프로필렌 글리콜(PPG), PEG와 PPG의 공중합체, PVA 또는 PPG의 공중합체, 폴리아크릴로나이트릴, 하이드로콜로이드, 예컨대 한천, 알지네이트, 콜라겐, 엘라스틴, 키틴, 키토산, 젤라틴, 당, 만니톨 등을 포함한다. 다양한 구현예에서, 팽윤성 재료는 예를 들어 폴리(N-아이소프로필아크릴아마이드-코-아크릴산)-폴리(L-락트산)(NAL); 감열성 폴리(2-에톡시에틸 바이닐 에터) 및/또는 폴리(하이드록시에틸 바이닐 에터) 및/또는 (EOVE200-HOVE400)(이의 졸-겔 전이 온도는 20.5℃임)을 함유하는 블록 공중합체 및 말단-작용화된 중합체, 복합체 또는 공중합체를 포함하는 카복시메틸셀룰로오스(CMC) 공중합체 또는 공중합체와 같은 기타 중합체에 그라프트된 폴리(N-아이소프로필 아크릴아마이드)(PNIPAM)를 포함한다.
일부 구현예에서, 팽창성 상은 히알루론산을 포함한다. 일부 구현예에서, 팽창성 상은 글리코사미노글리칸을 포함한다. 글리코사미노글리칸의 비제한적인 예는 황산 콘드로이틴, 황산 데르마탄, 황산 케라틴, 헤파린, 황산 헤파린 및 히알루로난을 포함한다. 일부 구현예에서, 팽창성 상은 만니톨, PEG, 알긴산 마그네슘 또는 글리세롤을 포함한다.
팽윤성 중합체는 가교되거나 가볍게 가교된 친수성 중합체일 수 있다. 이들 중합체는 비이온성, 양이온성, 양성이온성 또는 음이온성일 수 있지만, 다양한 구현예에서, 팽윤성 중합체는 양이온성 또는 음이온성이다. 다양한 구현예에서, 팽윤성 중합체는 카복실산기와 같은 다수의 산 작용기 또는 그의 염을 함유할 수 있다. 본원에서 사용하기에 적합한 이러한 중합체의 예는 중합성 산-함유 단량체 또는 중합 후에 산성기로 전환될 수 있는 작용기를 함유하는 단량체로 제조된 중합체를 포함한다. 이러한 중합체의 예는 또한 카복시메틸 전분 및 셀룰로오스와 같은 다당류계 중합체 및 폴리(아스파르트산)과 같은 폴리(아미노산) 중합체를 포함한다. 흡수성 중합체를 제조함에 있어서, 일부 비산(non-acid) 단량체는 또한 보통 미량으로 포함될 수 있다. 이러한 비산 단량체는 예를 들어 다음 유형의 작용기를 함유하는 단량체를 포함한다: 카복실레이트 또는 설포네이트 에스터, 하이드록실기, 아마이드기, 아미노기, 나이트릴기, 4급 암모늄염기 및 아릴기(예컨대, 스타이렌 단량체 유래의 것과 같은 페닐기). 기타 잠재적 비산 단량체는 에틸렌, 프로필렌, 1-뷰텐, 뷰타다이엔 또는 아이소프렌과 같은 불포화 탄화수소를 포함한다.
일부 구현예에서, 팽창성 상은 수성 유체에 수화 후 자유롭게 침투 가능하게 될 수 있는 물질을 포함한다. 이러한 물질은 젤라틴, 사카로스, 소비톨, 매넌(mannan), 잘루론산(jaluronic acid), 폴리아미노산, 폴리알코올, 폴리글리콜 등과 같은 다당류를 포함한다. 전술한 것 이외에도, 팽윤성 중합체는 또한 윤활제, 유동 촉진제, 가소제 및 점착 방지제(anti-sticking agent)와 같은 추가 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 팽창성 상은 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐피롤리돈, 활석, 스테아르산 마그네슘, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산 또는 이산화 타이타늄을 추가로 포함할 수 있다.
다양한 구현예에서, 팽창성 상 재료의 입자 크기 분포는 약 10 마이크로미터, 13 마이크로미터, 85 마이크로미터, 100 마이크로미터, 151 마이크로미터, 200 마이크로미터 및 이들 사이의 모든 하위 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 입자의 적어도 75%는 크기가 약 10 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터이다. 일부 구현예에서, 입자의 적어도 85%는 크기가 약 10 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터이다. 일부 구현예에서, 입자의 적어도 95%는 크기가 약 10 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터이다. 일부 구현예에서, 전체 입자는 크기가 약 10 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터이다. 일부 구현예에서, 입자의 적어도 75%는 크기가 약 20 마이크로미터 내지 약 180 마이크로미터이다. 일부 구현예에서, 입자의 적어도 85%는 크기가 약 20 마이크로미터 내지 약 180 마이크로미터이다. 일부 구현예에서, 입자의 적어도 95%는 크기가 약 20 마이크로미터 내지 약 180 마이크로미터이다. 일부 구현예에서, 전체 입자는 크기가 약 20 마이크로미터 내지 약 180 마이크로미터이다.
동결 건조
일부 구현예에서, DBM 섬유, 입자 및 칩은 동결 건조된다. 동결 건조 공정은 전형적으로 제어된 조건하에서 냉동된 제형에서의 물의 승화를 포함한다. 동결 건조는 동결 건조 또는 진공 건조에 사용되는 표준 장비를 사용하여 수행될 수 있다. 이 사이클은 충전 및 마감에 사용되는 장비 및 설비에 따라 달라질 수 있다.
초기에, 일부 구현예에서, DBM은 일정 범위의 온도하에 동결 건조 챔버에 위치시킨 다음, 일반적으로 수 시간 동안 DBM의 응고점보다 충분히 낮은 온도에 노출된다. 냉동이 완료된 후, 동결 건조 챔버와 응축기를 진공 펌프를 통해 배기시키되, 응축기 표면은 냉매를 순환시킴으로써 미리 냉각되어 있었다. 응축기는 DBM의 빙점 이하로 냉각될 것이다. 또한, 약 50 mTorr 내지 약 600 mTorr, 바람직하게는 약 50 내지 약 150 mTorr의 압력이 얻어질 때까지 챔버의 배기가 계속되어야 한다.
그 다음, 동결 건조된 DBM을 챔버 및 응축기 내에서 진공하에 가온된다. 이는 일반적으로 약 50 mTorr 내지 약 600 mTorr 범위의 압력에서 동결 건조 과정을 수행하는 동안 동결 건조된 DBM이 남아 있는 동결 건조기 내에서 선반을 가온함으로써 수행될 것이다. 가온 과정은 몇 시간 동안 매우 점진적으로 최적으로 일어날 것이다. 완전 건조는 진공, 응축기 온도 및 동결 건조된 DBM 선반 온도의 안정화에 의해 달성될 수 있다. 초기 건조 후, 동결 건조된 DBM의 온도는 몇 시간 동안 증가되고 유지될 수 있다. 일단 건조 사이클이 완료되면, 챔버 내의 압력은 멸균 건조 질소 기체(또는 등가의 기체)로 대기압(또는 약간 아래)으로 서서히 방출될 수 있다.
일부 구현예에서, 동결 건조 후, DBM은 약 95 내지 약 99.5% 수분이 없다. 다양한 구현예에서, DBM은 약 95, 95.5, 96, 96.5, 97, 97.5, 98, 98.5, 99 내지 약 99.5% 수분이 없다. 일부 구현예에서, DBM은 동결 건조 후 약 0.5% 내지 약 5%의 수분 함량을 갖는다. 다양한 구현예에서, DBM은 동결 건조 후 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5 내지 약 5%의 수분 함량을 갖는다. 동결 건조된 DBM은 안정적이며 광범위한 온도에서 저장될 수 있다. 동결 건조된 DBM은 30℃ 이하 또는 30℃에서 예를 들어, 4℃에서 냉장 보관하거나 실온(예컨대, 대략 25℃)에서 저장될 수 있다.
제조 방법
일부 구현예에서, 주입형 또는 성형성 임플란트를 제조하는 방법이 제공된다. 방법은 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 28%의 양의 섬유 및 입자 형태인 동결 건조된 탈회 골기질(DBM), 또는 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 30%의 양의 섬유, 입자 및 칩 형태인 DBM과, 알지네이트를 포함하는 수성 액체를 혼합하여 DBM을 알지네이트 내에 균일하게 분포시켜 주입형 또는 성형성 임플란트를 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 알지네이트는 임플란트의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 양이거나 임플란트의 총 중량의 약 3 중량% 내지 약 20 중량%의 양이다.
일부 구현예에서, 수성 액체는 인산 완충 식염수를 포함한다. 일부 구현예에서, 인산 완충 식염수는 임플란트의 총 중량의 약 50 중량% 내지 약 70 중량%의 양이거나, 임플란트의 총 중량의 약 40 중량% 내지 약 60 중량%의 양이다.
일부 구현예에서, DBM이 수성 액체와 혼합되기 전에, 수성 액체를 알지네이트와 혼합하고 겔로 형성시키고, 겔을 조사하여 멸균시킨다. 일부 구현예에서, 혼합 단계는 무균적으로 수행된다. 일부 구현예에서, 멸균 여과수는 DBM과 동시에 수성 액체내로 혼합된다. 일부 구현예에서, 멸균 여과수는 성형성 임플란트의 총 중량을 기준으로 1 내지 50 중량%의 양이다.
일부 구현예에서, 방법은 임플란트가 형성된 후에 주입형 임플란트를 주사기에 넣고 사전 멸균 호일 파우치에 주사기를 삽입하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 성형성 임플란트를 사전-멸균 호일 파우치에 삽입하는 단계를 더 포함한다.
일부 구현예에서, 환자에게 투여하기 전에, 일부 경우에, 생분해성 중합체(예컨대, 알지네이트)에 가열, 동결 건조 및/또는 가교와 같은 하나 이상의 추가 조작을 가할 수 있다. 이와 관련하여, 가교는 임플란트의 강도를 향상 시키는 데 사용될 수 있다. 가교는 예를 들어, 화학 반응, 복사 에너지(예컨대, UV 광 또는 마이크로파 에너지)와 같은 에너지의 적용, 건조 및/또는 가열 및 염료-매개 광 산화; 탈수열 처리; 효소 처리 또는 기타에 의해 달성될 수 있다.
일부 구현예에서, 화학적 가교제가 사용된다. 적합한 가교제의 예는 이작용성 또는 다작용성 반응기를 함유하고 임플란트와 반응하는 가교제를 포함한다. 화학적 가교는 화학적 가교제에 임플란트를 노출시킴으로써, 화학적 가교제의 용액과 접촉시키거나 화학적 가교제의 증기에 노출시킴으로써, 도입될 수 있다. 최종 임플란트의 성능 또는 허용 가능성을 위해 필요하거나 원하는 경우, 생성된 재료를 이어서 세정하여 화학 가교제의 모든 잔류량을 실질적으로 제거할 수 있다.
적합한 화학적 가교제는 글루타르알데하이드 및 폼알데하이드를 포함하는 모노알데하이드 및 다이알데하이드; 폴리에폭시 화합물, 예컨대 글리세롤 폴리글라이시딜 에터, 폴리에틸렌 글리콜 다이글라이시딜 에터 및 기타 폴리에폭시 및 다이에톡시 글라이시딜 에터; 이산화 타이타늄, 이산화 크롬, 이산화 알루미늄, 지르코늄 염뿐만 아니라 유기 탄닌 및 식물 유래의 기타 페놀성 산화물과 같은 다가 금속 산화물을 포함하는 유제(tanning agent); 콜라겐에 활성화된 아실 아자이드 작용기를 형성하기 위해 하이드라자이드와 반응한 후 이어지는 에스터화를 위한 화학 물질 또는 카복실기; 다이사이클로헥실 카보다이이미드 및 그의 유도체뿐만 아니라 다른 헤테로이작용성 가교제; 헥사메틸렌 다이아이소사이아네이트; 및/또는 당(예컨대, 글루코스)을 포함하고, 또한 임플란트를 가교시킬 것이다.
일부 구현예에서, 방사선 사진 마커는 사용자가 임플란트를 환자의 표적 부위에 정확하게 위치시킬 수 있도록 임플란트상에 포함될 수 있다. 이들 방사선 사진 마커는 또한 사용자가 시간이 지남에 따라 해당 부위에서 임플란트의 이동과 열화를 추적할 수 있게 할 것이다. 이 구현예에서, 사용자는 다수의 진단 이미징 절차 중 임의의 것을 사용하여 임플란트를 해당 부위에 정확하게 위치시킬 수 있다. 이러한 진단 영상 절차는 예를 들어, X-선 영상 또는 형광 투시법을 포함한다. 그러한 방사선 사진 마커의 예는 이에 제한되지 않지만, 세라믹, 바륨, 포스페이트, 비스무트, 아이오딘, 탄탈럼, 텅스텐 및/또는 금속 비드 또는 입자를 포함한다. 다양한 구현예에서, 방사선 사진 마커는 임플란트 둘레의 구 형태 또는 고리일 수 있다.
일부 구현예에서, 임플란트는 표적 기관이나 해부학적 영역에 임플란트의 전달에 적합한 주사기, 총 전달 장치, 또는 임의의 의학 장치와 같은 전달 장치의 일부가 될 수 있는 "캐뉼라" 또는 "바늘"을 통과시킴으로써 표적 부위에 투여될 수 있다. 장치의 캐뉼라 또는 바늘은 환자에게 최소한의 신체적 및 정신적 외상을 유발하도록 설계된다.
임플란트는 표적 조직 부위, 예컨대 상해, 수술 중에 발생된 결함, 감염, 악성 종양 또는 발생 기형으로 인한 부위에서 골 및/또는 연골을 복구하는 데 사용될 수 있다. 임플란트는 단순 및/또는 복합 골절 및/또는 유착 불량의 수복; 외부 및/또는 내부 고정술; 관절 고정과 같은 관절 재건; 일반적인 관절성형술; 엉덩이의 컵 관절성형술; 대퇴 및 상완골두 치환술; 대퇴골두 표면 치환 및/또는 전체 관절 치환; 척추 유합 및 내부 고정술을 포함하는 척주의 수복; 종양 수술, 예컨대, 결손부 충진; 추간판 절제술; 추궁 절제술; 척수 종양의 절제; 전방 경부 및 흉부 수술; 척추 부상의 수복; 척추측만증, 전만 및 후만 치료; 골절의 하악 고정술; 턱성형; 악관절 관절 치환; 치조골 융기 증가 및 재건; 인레이 이식 가능한 기질; 임플란트 배치 및 개정; 부비동 리프트; 성형 수술 등과 같은 광범위한 정형 외과, 치주, 신경 외과, 구강 및 상악 안면 외과 수술에 이용될 수 있다. 본원의 임플란트로 수복되거나 치환될 수 있는 특정한 뼈는 사골, 전두, 비골, 후두, 두정골, 측두골, 하악골, 상악골, 관골, 경추, 흉추, 요추, 천골, 늑골, 흉골, 쇄골, 견갑골, 상완골, 요골, 척골, 수근골, 중수골, 마디뼈, 장골, 좌골, 치골, 대퇴골, 경골, 비골, 슬개골, 부골, 종골, 및/또는 중족골을 포함한다.
추가 치료제
일부 구현예에서, 임플란트는 하나 이상의 성장 인자, 스타틴 등을 포함하는 하나 이상의 추가 치료제를 더 포함한다. 임플란트 내에 포함된 분리된 골유도제는 전형적으로 멸균 상태다. 비제한적인 방법으로, 멸균율은 예를 들면 멸균 여과막(예컨대, 0.2 미크론 막 또는 필터)을 통한 여과에 의해 손쉽게 달성된다. 하나의 구현예에서, 임플란트는 골형성 단백질("BMP") 패밀리의 하나 이상의 구성원을 포함하는 골유도제를 포함한다. BMP는 내인성 뼈 조직에 대해 골유도성 또는 성장 촉진 활성을 가지거나 프로콜라겐 전구체로서 기능하는 것으로 생각되는 단백질의 부류이다. BMP 패밀리의 기지의 구성원은 이에 제한되지 않지만, BMP-1, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14(GDF-5), BMP-15, BMP-16, BMP-17, BMP-18뿐만 아니라 이들의 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드뿐만 아니라 성숙한 폴리펩타이드 또는 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
골유도제로서 사용되는 BMP는 BMP-1; BMP-2; BMP-3; BMP-4; BMP-5; BMP-6; BMP-7; BMP-8; BMP-9; BMP-10; BMP-11; BMP-12; BMP-13; BMP-15; BMP-16; BMP-17; 또는 BMP-18 중 하나 이상; 뿐만 아니라 인용된 모든 BMP의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드로서 전장 BMP 또는 그의 단편 또는 그의 조합을 포함하는 이들 BMP 중 하나 이상의 임의의 조합을 포함한다. 분리된 BMP 골유도제는 폴리뉴클레오타이드, 폴리펩타이드, 전장 단백질 또는 이들의 조합으로 투여될 수 있다.
실제로, 골유도 인자는 재조합 인간 골형성 단백질(rhBMP)인데, 왜냐하면 무제한 공급이 가능하고 감염성 질병을 전염시키지 않기 때문이다. 일부 구현예에서, 골형성 단백질은 rhBMP-2, rhBMP-4, rhBMP-7 또는 그의 이종이량체이다.
재조합 BMP-2는 약 0.4 mg/mL 내지 약 10.0 mg/mL, 바람직하게는 거의 1.5 mg/mL의 농도로 사용될 수 있다. 그러나, BMP-1 내지 BMP-18로 명명된 골형성 단백질을 포함하는 임의의 골형성 단백질이 고려된다. BMP는 미국 매사추세츠 주 캠브리지 Wyeth에서 입수 가능하며, BMP 및 이를 인코딩하는 유전자는 Wozney 등의 미국 특허 번호 제5,187,076호, Wozney 등의 미국 특허 번호 제5,366,875호; Wang 등의 미국 특허 번호 제4,877,864호; Wang 등의 미국 특허 번호 제5,108,922호, Wang 등의 미국 특허 번호 제5,116,738호; Wang 등의 미국 특허 번호 제5,013,649호; Wozney 등의 미국 특허 번호 제5,106,748호; 및 Wozney 등의 PCT 특허 번호 제WO93/00432호; Celeste 등의 제WO94/26893호; 및 Celeste 등의 제WO94/26892호에 기술된 바와 같이 당업자에 의해 제조될 수도 있다. 모든 골유도 인자는 상기와 같이 수득되거나 또는 뼈로부터 분리되었는지 고려된다. 뼈로부터 골형성 단백질을 분리하는 방법은 예를 들어, Urist 및 Urist 등의 미국 특허 번호 제4,294,753호, 81 PNAS 371, 1984에 기재되어 있다.
상기 이외에, 임플란트는 TGF-β 수퍼패밀리의 하나 이상의 구성원을 포함할 수 있다. 예를 들어, 임플란트는 AMH, ARTN, GDF1, GDF10, GDF11, GDF15, GDF2, GDF3, GDF3A, GDF5, GDF6, GDF7, GDF8, GDF9, GDNF, INHA, INHBA, INHBB, INHBC, INHBE, LEFTY1, LEFTY2, MSTN, NODAL, NRTN, PSPN, TGFB1, TGFB2, TGFB3, FGF, 염기성 FGF, VEGF, 인슐린-유사 성장 인자, EGF, PDGF, 신경 성장 인자 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다.
본 출원의 성장 인자는 다른 치료제로 임플란트상에 또는 내에 배치될 수 있다. 예를 들어, 성장 인자는 전기 분무, 이온화 분무 또는 함침, 진동 분산(초음파 처리 포함), 노즐 분무, 압축 공기 보조 분무, 브러싱 및/또는 주입에 의해 임플란트상에 또는 내에 배치될 수 있다.
예시적인 치료제는 이에 제한되지 않지만, 인간 인터루킨-1 수용체 길항제(IL-1Ra)의 재조합 비당화 형태인 Kineret®(아나킨라) 또는 IL-1의 작용을 차단하는 단일클론 항체인 AMG108과 같은 IL-억제제를 포함한다. 치료제는 또한 글루타메이트 및 아스파테이트와 같은 흥분성 아미노산, NMDA 수용체, AMPA 수용체 및/또는 카이네이트 수용체에 결합하는 글루타메이트의 길항제 또는 억제제를 포함한다. 인터루킨-1 수용체 길항제, 탈리도마이드(TNF-α 방출 억제제), (대식세포에 의해 TNF-α 생성을 감소시키는) 탈리도마이드 유사체, 퀴나프릴(TNF-α를 상향조절하는 안지오텐신 II의 억제제), (TNF-α 수용체 발현을 조절하는) IL-11과 같은 인터페론, 및 (TNF-α를 저해하는) 아우린-트라이카복실산은 또한 염증을 감소시키기 위한 치료제로서 유용할 수 있다. 바람직한 경우, 상기의 페길화된 형태가 사용될 수 있다는 것이 또한 고려된다. 또 다른 치료제의 예는 다이싸이오카바메이트와 같은 산화 방지제와 같은 NF 카파 B 억제제 및 예를 들어 설파살라진, 스타틴 등과 같은 기타 화합물을 포함한다.
사용하기에 적합한 치료제의 예는 이에 제한되지 않지만, 항염증제, 진통제 또는 골유도성 성장 인자 또는 이들의 조합물을 포함한다.
일부 구현예에서, DBM 골유도 활성, 골전도 활성 및/또는 골촉진 활성을 향상시키기 위해 임플란트상에 또는 내에 배치될 수 있는 첨가제가 제공된다. 첨가제는 이에 제한되지 않지만, 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 0.001 중량% 내지 약 3 중량%의 양인 아스코르브산, 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 0.0001 중량% 내지 약 0.1 중량%의 양인 덱사메타손, 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 0.001 중량% 내지 약 3 중량%의 양인 β-글리세로포스페이트, 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 0.001 중량% 내지 약 3 중량%의 양인 L-아르기닌, 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 0.001 중량% 내지 약 3 중량%의 양인 L-아스코르브산-2-포스페이트, 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량%의 양인 나노-하이드록시아파타이트, 또는 이들의 조합물을 포함한다. 첨가제는 또한 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 0.001 중량% 내지 약 3 중량%의 양인 염화 아연을 포함할 수 있다.
키트
투여하기 위해 임플란트 및/또는 의료 기기는 멸균될 수 있다. 임플란트는 무균 처리된다(예컨대, 최종 방사선 조사가 필요 없음). 일부 구현예에서, 임플란트는 내습성 멸균 패키지로 포장될 수 있다. 사용 시, 외과 의사는 사용을 위해 하나 또는 모든 구성 요소를 멸균 패키지에서 제거한다.
다양한 구현예에서, 임플란트를 포함하는 키트가 제공된다. 키트는 임플란트를 투여하기 위해 함께 사용되는 조합된 임플란트와 함께 추가 부품(예컨대, 와이프, 바늘, 주사기, 혼합 주사기 또는 기타 혼합 장치 등)을 포함할 수 있다. 키트는 제1 구획에 임플란트를 포함할 수 있다. 제2 구획은 담체 및 전달에 필요한 임의의 다른 기구를 수용하는 바이알을 포함할 수 있다. 제3 구획은 이식 과정의 멸균 상태를 유지하기 위한 장갑, 드레이프, 상처 드레싱 및 다른 수술 용품뿐만 아니라, 임플란트를 재구성한 후에 임플란트를 투여하는 방법을 나타내는 차트를 포함할 수 있는 지침서를 포함할 수 있다. 제4 구획은 부가적인 바늘 및/또는 봉합사를 포함할 수 있다. 각각의 도구는 멸균된 플라스틱 파우치에 개별 포장될 수 있다. 제5 구획은 방사선 촬영을 위한 약제를 포함할 수 있다. 키트의 커버는 이식 수술에 대한 삽화를 포함할 수 있으며 투명 플라스틱 커버가 멸균을 유지하기 위해 구획들 전체 위에 놓여질 수 있다.
본 출원의 이들 양태 및 다른 양태는 하기 실시예를 고려하여 더욱 이해될 것이며, 이러한 실시예는 본 출원의 특정 구현예를 예시하기 위한 것일 뿐 청구 범위에 의해 정의되는 바와 같은 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예
기인정 골이식 장치는 알긴산 나트륨/소 콜라겐 담체에 탈회 골기질(DBM) 입자를 포함한다. 이 제품은 25~30 kGy의 E-빔 조사에 노출되어 적용되는 최종 멸균이 필요하도록 처리된다. 알긴산 나트륨 담체에 DBM 섬유를 함유한 새로운 골이식 퍼티가 제조되었다. 이 연구는 래트 골유도성(OI) 모델과 래트 2-레벨 후측방 척추 유합술(PLF) 모델에서의 성능을 평가함으로써 무균적으로(즉, 최종 방사선 조사가 필요하지 않음) 또는 E-빔 조사 후에 처리된 새로운 퍼티를 비교하기 위해 수행되었다.
무균 처리된(예컨대, 최종 방사선 조사가 필요하지 않은) 퍼티 임플란트와 E-빔 조사된 퍼티 임플란트를 래트 골유도성(OI) 모델 및 래트 2-레벨 후측방 척추 유합술(PLF) 모델에서 성능을 평가하여 서로 비교하였다. 두 가지 임플란트 모두 알긴산 나트륨 담체에 배치된 섬유질 및 입자 형태의 DBM과 같은 성분을 함유하였다.
실시예 1: 임플란트의 제조
1. 조사된 PLF 임플란트의 제조:
생물 안전 작업대에서 하기 표 1에 나와 있는 성분을 손으로 혼합하여 임플란트 퍼티 샘플을 제조하였다. 0.6 cc 샘플을 1 cc 주사기에 넣고 호일 파우치에 넣어 포장하고 27 킬로그레이(kGy)의 E-빔으로 조사했다.
Figure pat00001
2. 무균 PLF 임플란트의 제조:
표 1의 알지네이트 및 PBS 성분을 균질해질 때까지 수동으로 혼합했다. 생성된 겔을 12 cc 주사기에 넣고 27 kGy에서 E-빔으로 조사하였다. 생물 안전 작업대에서 멸균 환경을 조성하였고, 일정 시간 동안 멸균 겔을 표 1의 다른 두 성분과 무균적으로 혼합하였다. 0.6 cc 샘플을 1 cc 주사기에 넣고 사전 멸균 호일 파우치에 넣어 포장했다.
3. 방사선 조사 및 무균 OI 임플란트에서 DBM의 분리:
PLF 연구 임플란트 제조에서 남은 조사 및 무균 재료를 별도의 50 mL 원심 분리 튜브에 넣었다. 30 cc의 멸균수를 각 튜브에 첨가하고 원심 분리 튜브를 볼텍싱(vortexing)하여 임플란트 재료를 완전히 현탁하였다. DBM을 3,800 RPM(분당 회전 수)에서 5분간 원심 분리하여 현탁액으로부터 회수하였다. 재현탁 및 원심 분리 공정을 2회 더 반복하여 원심 분리 후의 상청액의 점도가 탈이온(DI)수와 구별되지 않도록 하였다. 그런 다음 0.2 cc 샘플을 1cc 주사기에 넣고 사전 멸균 호일 파우치에 넣어 포장했다.
실시예 2: 래트 2-레벨 PLF 연구
12 마리의 무흉선 누드 래트를 연구에 사용하였다. 래트를 6 마리씩 두 그룹으로 나누었다. 전신 마취 및 무균 상태에서 3, 4, 5번째 요추(L3~5)의 횡돌기의 등쪽 면의 수술적 박피를 모든 동물에서 수행하였다. 박피된 횡돌기를 연결하는 척추측방 층(paraspinal beds)상에 시험 재료를 놓고 표준 상처 봉합을 하였다. 척추 방사선 촬영은 수술 직후, 수술 후 4주, 그리고 수술 후 약 8주째에 부검하기 전에 시행되었다. 적절한 수술후 진통 및 동물 관리를 제공하였다. 수술한 지 8주 후에 동물을 희생시켰다. 요추를 방사선 촬영하고, 체외 이식(explant)하고, 부검 중에 수술된 세그먼트의 움직임을 촉진(palpate)한 후, 10% 중성 완충 포르말린으로 저장하였다. 그룹의 결과는 도 3에 열거되어 있다.
조사된 임플란트는 도 5에 도시된 바와 같이 24개의 일측성 세그먼트 중 8개(33%)가 유합된 반면, 무균 임플란트는 도 4에 도시된 바와 같이 24개의 일측성 세그먼트 중 24개(100%)를 유합시켰음을 촉진 및 방사선 촬영을 통해 결론내렸다. 도 4는 주입형 무균 임플란트가 투여된 그룹 1의 래트 대상의 x-선 및 이식 후 2주, 4주 및 8주에서의 경과를 도시한다. 도 5는 방사선 조사된 성형성 퍼티가 투여된 그룹 2의 래트 대상의 x-선 및 이식 후 2주, 4주 및 8주에서의 경과를 도시한다. 방사선 치료 그룹과는 반대로 무균 그룹에서는 신생 골이 보다 강화되고 조직화된 것이 방사선 촬영으로 관찰되었다.
실시예 3: 래트 OI 연구
시험 샘플 당 4개의 임플란트 부위를 가진 4 마리의 무흉선 수컷 래트를 본 연구에서 사용하였다. 각각의 동물은 짧은 모음근; 반막근에서 2개의 근육 간 임플란트를 받았다. 왼쪽과 오른쪽 임플란트 부위 모두에서 동일한 것을 받는 동물이 없도록 샘플을 무작위로 추출하였다. 동물을 마취시키고 수술 준비를 하였다. 근육에 날카롭고 무딘 절개를 사용하여 주머니를 생성하였다. 임플란트 부위를 절개한 후, 샘플을 근육 주머니에 넣은 다음 주머니와 피부를 봉합하였다. 동물들은 28일 동안 살았고 매일 비정상적인 건강 상태를 관찰했다. 연구 기간이 끝났을 때 동물들을 희생시키고 임플란트를 제거했다. 조직을 통상적인 탈석회(decalcification) 전에 10% 중성 완충 포르말린에 고정시키고 파라핀 블록으로 처리하였다. 블록에서 적어도 4개의 섹션을 잘라내고, 슬라이드상에 고정시키고 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색하였다. 슬라이드를 현미경으로 관찰하고 병리학자가 해석했으며, 조직병리학은 반(半)-정량적이다. 새로운 뼈 형성 요소의 증거로 양성 또는 음성으로 점수가 각각의 임플란트 부위에 부여되었다.
결과는 무균성 그룹(2.25)의 평균 OI 점수가 방사선 조사된 그룹(1.0)보다 높다는 것을 보여주었다.
결론적으로, 무균 처리된 퍼티 임플란트는 래트 2-레벨 후측방 유합술 모델에서 보다 높은 성능을 보였다. 이 모델의 성능은 방사선 조사된 최종 제품 샘플에 비해 무균 최종 제품 샘플내에서의 DBM의 보다 높은 골유도성과 일치한다.
실시예 4
기인정 방사선 조사된 퍼티와 유사한 조작성을 갖는 주입형 퍼티가 제조되었다. 퍼티는 다음을 함유하였다:
Figure pat00002
주입형 퍼티는 희석제(예컨대, PBS)의 비율이 높고, DBM 섬유를 포함하면 입자만 사용하는 것보다 골전도성이 향상된다.
실시예 5
다음을 함유하는 성형성 임플란트가 제조되었다:
Figure pat00003
성형성 임플란트는 섬유, 칩 및 입자에서 DBM의 백분율이 높고 희석액(예컨대, PBS)의 백분율이 낮다. DBM 섬유는 입자만 사용하는 것보다 골전도성이 향상된다.
실시예 6: 토끼 PLF 연구
1. 전임상 연구 모델:
본 연구에서는 비계측 단일 레벨 토끼 후측방 요추 유합술 모델을 사용하였다. 수술은 골격이 성숙한 뉴질랜드 백색 토끼에서 수행되었다.
2. 시편 제조:
그룹 1과 2의 경우, 퍼티 및 성형성 임플란트는 사용 준비된 약 3cc의 재료를 함유하는 사전 포장된 주사기에 멸균 형태로 제공되었다. 그룹 1 퍼티는 50:50인 섬유 대 입자의 비, 멸균 건조된 알긴산 나트륨, PBS 및 멸균수를 포함하는 동결 건조된 DBM을 함유하였다. 그룹 2의 성형성 임플란트는 33:33:33인 섬유 대 칩 대 입자의 비, 멸균 건조된 알긴산 나트륨, PBS 및 멸균수를 포함하는 동결 건조된 DBM을 함유하였다. 그룹 3과 그룹 4에서, 1.25~1.5 cc의 시험 재료 퍼티 및 성형성 임플란트는 멸균 계량 보트에 배출되고 동량의 자가 이식편 소량과 조합하여 완전히 혼합했다. 혼합물을 개방 배럴 3 cc 주사기에 로딩하여 이식 전에 체적을 측정하였다. 따라서, 그룹 3 재료는 그룹 1의 주입형 퍼티 및 50% 자가 이식편을 포함하는 배합물을 함유하였고, 그룹 4 재료는 그룹 2의 성형성 임플란트 및 50% 자가 이식편을 포함하는 배합물을 함유하였다. 그룹 5의 경우, 알긴산 나트륨/소 콜라겐 담체에서 탈회 골기질(DBM) 입자를 함유하는 기인정 방사선 조사된 퍼티 재료 및 그룹 6의 대조군 자가 이식편은 멸균된 즉시 사용 가능한 형태로 제공되었다.
3. 척추 유합 수술:
L4와 L5의 횡돌기의 등쪽 면을 박피하였다. 임플란트는 박피된 L4와 L5 양측성 횡돌기 사이의 거리와 접촉하고 그에 걸쳐 있도록 배치되었다.
4. 자가 이식편 수확:
장골 능선의 자가 이식편을 그룹 3, 그룹 4 및 그룹 6 동물에서 양측 수확하였다. 론저 겸자(Rongeur forcep)를 사용하여 수확된 자가 이식편을 작게 나누었다.
5. 부검:
관상 x-선을 부검 시에 찍었다. 요추를 체외 이식하였고, 수술된 세그먼트를 움직임에 대해 촉진하였다. 수술 부위는 유합의 경우 "F" 또는 움직임의 경우 "M"으로 등급을 매겼다.
6. 결과:
이 연구의 결과는 도 6~8에 예시되어 있다. 그룹 1의 결과는 도 7에 도시된 바와 같이 6개의 세그먼트 중 3 개에서의 양측성 유합을 보였고, 12개의 세그먼트 중 6개에서 일측성 유합을 보였다. 그룹 2의 결과는 도 8에 도시된 바와 같이 6개의 세그먼트 중 0개에서 양측성 유합을 보였고, 12개의 세그먼트 중 1개에서 일측성 유합을 보였다. 그룹 3의 결과는 6개의 세그먼트 중 3개에서 양측성 유합을 보였고, 12개의 세그먼트 중 6개의 세그먼트에서 일측성 유합을 보였다. 그룹 4의 결과는 6개의 세그먼트 중 1개에서 양측성 유합을 보였고, 12개의 세그먼트 중 2개에서 일측성 유합을 보였다. 그룹 5의 결과는 6개의 세그먼트 중 0개에서 양측성 유합을 보였고, 12개의 세그먼트 중 0개에서 일측성 유합을 보였다. 그룹 6의 결과는 6개 세그먼트 중 3개에서 양측성 유합을 보였고, 12개의 세그먼트 중 6개에서 일측성 유합을 보였다.
본 개시 내용에 인용된 모든 특허 및 비특허 간행물은 마치 이들 특허 및 비특허 간행물 각각이 그 전체가 참조로 본원에 포함된 것과 같은 정도로 본원에 포함된다. 또한, 특정 실시예 및 구현예를 참조하여 본 개시 내용이 설명되었지만, 이들 실시예 및 구현예는 단지 본 개시 내용의 원리 및 응용을 설명하는 것임을 이해해야 한다. 따라서, 예시적인 구현예에 대해 많은 수정이 이루어질 수 있으며, 이하의 청구 범위에 의해 정의된 바와 같은 본 개시 내용의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다른 구성이 고안될 수 있음을 이해해야 한다.
본원의 교시 내용의 사상 또는 범위를 벗어나지 않으면서 본원에 기재된 다양한 구현예에 대해 다양한 수정 및 변형이 이루어질 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 다양한 구현예는 본 교시 내용의 범위 내에서 다양한 구현예의 다른 수정 및 변형을 포함하는 것으로 의도된다.

Claims (20)

  1. 골 성장을 촉진시키기 위해 골 결함 부위 또는 그 주변에 맞도록 구성된 주입형(injectable) 임플란트로서, 섬유 및 입자 형태로 존재하는 동결 건조된 탈회 골기질(DBM); 알지네이트; 및 액체 담체를 포함하되, 상기 DBM은 상기 주입형 임플란트의 총 중량의 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 양이고, 상기 알지네이트는 상기 주입형 임플란트의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 양이며, 상기 액체 담체는 상기 주입형 임플란트의 총 중량의 약 50 중량% 내지 약 70 중량%의 양인, 주입형 임플란트.
  2. 제1항에 있어서, (i) 상기 결함은 골 공극이고 상기 주입형 임플란트는 주입형 퍼티 형태인 골 공극 충진제이거나, 또는 (ii) 상기 액체 담체는 인산 완충 식염수(PBS)인, 주입형 임플란트.
  3. 제2항에 있어서, 상기 DBM은 상기 주입형 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 28 중량%의 양이고, 상기 알지네이트는 상기 주입형 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 6 중량%의 양이며, 상기 인산 완충 식염수는 상기 주입형 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 66 중량%의 양인, 주입형 임플란트.
  4. 제1항에 있어서, 상기 섬유 형태는 크기가 약 1 내지 약 7mm이고, 상기 입자 형태는 크기가 약 100 미크론 내지 약 1,000 미크론인, 주입형 임플란트.
  5. 제1항에 있어서, 상기 주입형 임플란트는 무균 처리된 주입형 임플란트이고, 상기 주입형 임플란트는 멸균수를 더 포함하며, 퍼티 형태인, 주입형 임플란트.
  6. 제1항에 있어서, 섬유 및 입자 형태의 비가 50:50인, 주입형 임플란트.
  7. 제1항에 있어서, 상기 알지네이트는 멸균 알긴산 나트륨 분말이고, 상기 알지네이트는 입자 크기가 약 100 내지 1,000 미크론인, 주입형 임플란트.
  8. 제1항에 있어서, 상기 주입형 임플란트는 콜라겐을 함유하지 않는, 주입형 임플란트.
  9. 제1항에 있어서, 상기 주입형 임플란트는 적어도 하나의 점도 강화제, 생분해성 중합체, 미네랄 입자 또는 치료제를 포함하는, 주입형 임플란트.
  10. 골 성장을 촉진시키기 위해 골 결함 부위 또는 그 주변에 맞도록 구성된 성형성(moldable) 임플란트로서, 섬유, 입자 및 칩 형태로 존재하는 동결 건조된 탈회 골기질(DBM)을 포함하되, 상기 DBM은 상기 성형성 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 40 중량%의 양이고, 상기 성형성 임플란트는 상기 성형성 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 3 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 알지네이트를 포함하는, 성형성 임플란트.
  11. 제10항에 있어서, 상기 성형성 임플란트는 상기 성형성 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 40 중량% 내지 약 60 중량%의 양으로 인산 완충 식염수를 포함하는 수성 담체 및 멸균 여과수를 더 포함하는, 성형성 임플란트.
  12. 제10항에 있어서, 상기 결함은 골 공극이고 상기 성형성 임플란트는 퍼티 형태인 골 공극 충진제인, 성형성 임플란트.
  13. 제11항에 있어서, 상기 DBM은 상기 성형성 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 30 중량%의 양이고, 상기 알지네이트는 상기 성형성 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 14 중량%의 양이고, 상기 인산 완충 식염수는 상기 성형성 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 54 중량%의 양인, 성형성 임플란트.
  14. 제10항에 있어서, 상기 섬유 형태는 크기가 약 1 내지 약 7 mm이고, 상기 입자 형태는 크기가 약 100 미크론 내지 약 1,000 미크론이며, 상기 칩은 크기가 약 1 내지 약 4 mm인, 성형성 임플란트.
  15. 제10항에 있어서, 상기 성형성 임플란트는 무균 처리된 임플란트이고 퍼티 형태인, 성형성 임플란트.
  16. 제10항에 있어서, 상기 섬유, 입자 및 칩 형태는 완전 탈회되고, 섬유, 입자 및 칩 형태의 비가 33:33:33인, 성형성 임플란트.
  17. 제10항에 있어서, 상기 알지네이트는 멸균 알긴산 나트륨 분말이고, 상기 알지네이트는 입자 크기가 약 100 내지 약 1,000 미크론인, 성형성 임플란트.
  18. 제10항에 있어서, 상기 성형성 임플란트는 콜라겐을 함유하지 않는, 성형성 임플란트.
  19. 제10항에 있어서, 상기 성형성 임플란트는 적어도 하나의 점도 강화제, 생분해성 중합체, 미네랄 입자, 또는 치료제를 포함하는, 성형성 임플란트.
  20. 주입형 또는 성형성 임플란트의 제조 방법으로서, 상기 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 28%의 양의 섬유 및 입자 형태인 동결 건조된 탈회 골기질(DBM), 또는 상기 임플란트의 총 중량을 기준으로 약 30%의 양의 섬유, 입자 및 칩 형태인 DBM과, 알지네이트를 포함하는 수성 액체를 혼합하여 상기 DBM을 상기 알지네이트 내에 균일하게 분포시켜 주입형 또는 성형성 임플란트를 형성하는 단계를 포함하는 방법.
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