KR20190133162A

KR20190133162A - 신경퇴행성 질병의 치료 방법

Info

Publication number: KR20190133162A
Application number: KR1020197026447A
Authority: KR
Inventors: 제프리 커크너; 에드몬드 텡
Original assignee: 제넨테크, 인크.
Priority date: 2017-03-28
Filing date: 2018-03-26
Publication date: 2019-12-02
Also published as: CA3055758A1; CN110494446A; TW201836640A; SG11201908326YA; MX2019011423A; RU2019130976A3; AU2018244224A1; SG10201911225WA; WO2018183175A1; US20200131255A1; JP2023055720A; MA48996A; TW202400231A; EP3601337A1; AU2018244224B2; US20210284720A1; IL269106A; RU2019130976A; CN117205311A; TWI848907B

Abstract

본 발명은 항-타우 항체에 의해 타우 병증을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

신경퇴행성 질병의 치료 방법

관련 출원에 대한 교차 참고

본 출원은 2017년 3월 28일에 제출된 US 가출원 제62/477,535호; 2017년 7월 14일에 제출된 US 가출원 제62/532,696호; 2017년 10월 26일에 제출된 US 가출원 제62/577,559호; 및 2017년 11월 1일에 제출된 US 가출원 제62/580,359호의 우선권의 이익을 주장하며, 상기 출원의 각각은 임의의 목적을 위해 전체가 본원에 참고로 포함된다.

본 발명의 기술 분야

본 발명은 항-타우 항체를 사용하여 신경퇴행성 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

신경섬유 매듭(Neurofibrillary tangles) 및 신경망실 (neuropil thread, NT)은 알츠하이머 병 (AD)의 주요 신경병적 특징이다. NT는 인산화를 포함하는 번역-후 변형이 된 미세소관-관련 타우 단백질로 이루어지고, 과인산화된 타우 이성질체 (conformer)의 응집에 의해 발생된다. AD는 많은 신경퇴행성 타우 병증, 특히 특정 유형의 전두측두엽치매 (frontotemporal dementia, FTD)와 병리적 특성을 공유한다. 타우 단백질은 AD 및 관련 신경퇴행성 타우 병증에서 인지 소멸에 주요한 역할을 하는 것으로 보인다.

표적 타우 단백질을 표적화하는 치료적 접근은 드물고, 주로 타우의 인산화를 병적 수준으로 증가시키는 것으로 생각되는 키나아제의 저해제, 및 과-인산화된 타우 단백질의 세포질 응집을 방지하는 화합물을 포함한다. 이러한 접근은 특이성 및 효능에서 다양한 후퇴를 겪는다. 신경퇴행성 장애를 유발한다고 알려졌거나 또는 추정되는 병적 단백질 이성질체를 표적화하는 추가적인 치료제의 필요성이 있다.

적합한 치료제를 찾는데 대한 추가적인 어려움은 신경섬유매듭 및 뇌에 위치하는 다른 신경병리학적 형태의 타우에 대해 접근하기 위한 치료제의 필요성이다. 치료제가 단백질인 경우, 단지 매우 소량의 말초 투여된 치료제만이 혈액 뇌 장벽을 가로질러, 제제가 표적화되도록 의도된 병인 단백질 이성질체의 추정된 위치에 도달할 수 있다. 따라서, 어떠한 해로운 효과도 유발하지 않고 치료 유효량의 제제를 전달할 수 있는 치료 요법의 필요성이 있다.

AD에 대한 치료 맥락에서 발생한 하나의 특별한 염려는, 뇌혈관 부종 (cerevral vasogenic edema) 및 미세출혈을 나타낸다고 여겨지는 이상(abnormalities)을 화상화하는 것이다. 이러한 비정상은 가능한한 혈관 또는 그 주위에 침착된 아밀로이드 베타와 상호작용하여 면역 반응을 유도함으로서, 아밀로이드 베타 펩티드를 표적화하는 면역 치료의 연구적 사용과 관련하여 보고되었다. 이러한 이상은 용량-의존적이며, 더욱 고용량의 항체 투여의 빈도가 높아짐으로서 발생하는 것으로 관찰되었다. 예를 들어, Sevigny 등, 2016, Nature. 537:50-6를 참고하라. 증상은 이러한 이상의 화상화와 관련하여 존재하는 경우, 두통, 인지 기능 악화, 의식 변화, 발작, 불안정 및 구토를 포함하는 것으로 보고되었다 (Salloway 등 2009, Neurology 73:2061-70; Sperling 등 2011, Alzheimers Dement 7:367-85). 타우 병증은 발병된 뉴런의 세포질에서 주로 세포내 발생하며 (Braak 등 2006), 및 용해성 세포외 타우는 뇌척수액에서 발견되었다 (Blennow and Zetterberg 2009).

그러나, Aβ과는 달리, 타우는 맥관 구조에 침착되는 것으로 알려지지는 않았으나, 인간 뇌에서 타우를 표적화하는 것이 일부 항-아밀로이드 베타 면역치료, 특히 고용량의 타우 면역치료제를 투여하는 경우 관찰된 용량-의존적 부작용의 유형들을 유발할 수 있는지 여부는 알려지지 않았다.

본 발명의 개요

본 발명은 신경퇴행성 질병을 항-타우 항체로 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 기재한 바와 같이, 본 출원인은 타우에 결합하는 항체에 의한 면역치료가 안전하고, 심지어 건강한 지원자 및 AD를 앓고 있는 환자 모두에 대해 고용량이 투여된 경우에도 용인된다는 것을 발견하였다.

일부 구현예에서, 신경퇴행성 질병을 치료하는 방법은 인간 타우에 결합하는 단리된 항체를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 항체는 단량체 타우, 올리고머 타우, 비-인산화된 타우, 및 인산화된 타우에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체는 성숙한 인간 타우의 아미노산 2 내지 24 내의 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체는 단클론성 항체가다. 일부 구현예에서, 항체는 인간, 인간화된, 또는 키메라 항체이다. 일부 구현예에서, 항체는 인간 타우에 결합하는 항체 절편이다. 일부 구현예에서, 인간 타우는 서열 번호 2의 서열을 포함한다.

일부 구현예에서, 항체는 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 항체는 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.

일부 구현예에서, 항체는 서열 번호 26 또는 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 hM타우 항체는 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

일부 구현예에서, 인간 타우에 결합하는 단리된 항체가 제공되는데, 상기 항체는 서열 번호 26 또는 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 타우에 결합하는 단리된 항체가 제공되는데, 상기 항체는 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 타우에 결합하는 단리된 항체가 제공되는데, 상기 항체는 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 타우에 결합하는 단리된 항체가 제공되는데, 상기 항체는 서열 번호 26 또는 서열 번호 27의 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄, 및 서열 번호 28의 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 타우에 결합하는 단리된 항체가 제공되는데, 상기 항체는 서열 번호 26의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄, 및 서열 번호 28의 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 타우에 결합하는 단리된 항체가 제공되는데, 상기 항체는 서열 번호 27의 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄, 및 서열 번호 28의 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄를 포함한다. 본원에 기재된 단리된 항체는 타우 단백질 관련 질병을 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 본원에 기재된 단리된 항체는 개체에서 기억 손상을 늦추거나, 또는 기억 용량, 기억 기능, 또는 인지 기능을 유지 또는 증가시키는 방법에서 사용될 수 있다. 본원에 기재된 단리된 항체는 타우 단백질의 수준을 감소시키는 방법에서 사용될 수 있다.

본원에 기재된 구현예들 중 어느 것에서, 항체는 IgG1 또는 IgG4 항체일 수 있다. 본원에 기재된 구현예들 중 어느 것에서, 항체는 IgG4 항체일 수 있다. 이러한 일부 구현예에서, 항체는 M252Y, S254T, 및 T256E 돌연변이를 포함한다. 본원에 기재된 구현예들 중 어느 것에서, 항체는 S228P 돌연변이를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 구현예들 중 어느 것에서, 항체는 S228P, M252Y, S254T, 및 T256E 돌연변이를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 구현예들 중 어느 것에서, 항체는 S228P, M252Y, S254T, 및 T256E 돌연변이를 포함하는 IgG4 항체일 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 항체 절편이다. 본원에 기재된 구현예들 중 어느 것에서, 항체는 S228P, M252Y, S254T, 및 T256E 돌연변이를 포함하되, 및 중쇄 불변 영역에서 C-말단 리신이 결핍된 IgG4 항체일 수 있다. 중쇄 불변 영역의 C-말단 리신은 예를 들어, 항체의 정제 동안 또는 항체를 암호화하는 핵산을 재조합 조작함으로서 제거될 수 있어서, C-말단 리신은 암호화되지 않는다.

일부 구현예에서, 인간 타우에 결합하는 단리된 항체가 제공되는데, 상기 항체는 단량체 타우, 인산화된 타우, 비-인산화된 타우, 및 올리고머 타우에 각각 100 nM 미만, 75 nM 미만, 또는 50 nM 미만의 K_D로 결합한다. 일부 구현예에서, 항체는 시노몰구스 원숭이 타우 (서열 번호 4)에 결합한다.

일부 구현예에서, 타우 단백질 관련 질병을 치료하는 방법이 제공되는데, 이는 타우 단백질 관련 질병을 갖는 개체에 본원에 기재된 항체 또는 본원에 기재된 항체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 타우 단백질 관련 질병은 타우 병증이다. 일부 구현예에서, 타우 병증은 신경퇴행성 타우 병증이다. 일부 구현예에서, 타우 병증은 알츠하이머 병(Alzheimer's Disease), 근위축성측색경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 파킨슨 병(Parkinson's disease), 크로이츠펠트-야콥 병(Creutzfeldt-Jacob disease), 권투선수 치매(Dementia pugilistica), 다운 증후군(Down's Syndrome), 게르스트만-슈트로이슬러-샤잉커 질환(Gerstmann-

-Scheinker disease), 봉입체 근염(inclusion-body myositis), 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관증(prion protein cerebral amyloid angiopathy), 외상성 뇌 손상, 괌의 근위축 측삭 경화증/파킨슨증-치매 복합증(amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementia complex of Guam), 신경섬유 엉킴이 있는 비-괌 사람 운동 뉴런 질환(Non-Guamanian motor neuron disease with neurofibrillary tangles), 은 친화성 입자 치매(argyrophilic grain dementia), 피질기저 퇴행증(corticobasal degeneration), 석회화를 갖는 분산 신경섬유 엉킴(diffuse neurofibrillary tangles with calcification), 전두측두엽 치매, 염색체 17과 관련된 파킨슨증을 보이는 전두측두엽 치매(frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17), 할레보르덴-스파츠 질환(Hallevorden-Spatz disease), 다계통 위축증 (multiple system atrophy), 니만-피크병 유형 C(Niemann-Pick disease type C), 팔리도-폰토-니그랄 변성(Pallido-ponto-nigral degeneration), 피크병(Pick's disease), 진행피질하뇌병(progressive subcortical gliosis), 진행성핵상마비(progressive supranuclear palsy), 아급성 경화 범뇌염(Subacute sclerosing panencephalitis), 신경섬유원 매듭 기원 치매(Tangle only dementia), 뇌염후 파킨슨증(Postencephalitic Parkinsonism), 및 근긴장성 이상증(Myotonic dystrophy)으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 타우 병증은 알츠하이머 병 (AD) 또는 진행성핵상마비이다. 일부 구현예에서, AD는 조기(early), 전조기(prodromal), 전조기 내지 경증 (mild), 경증, 경증 내지 중기 (moderate), 또는 중기이다.

일부 구현예에서, 타우 단백질 관련 질병을 치료하는 것은 개체에서 기억 손상의 늦춤 또는 기억 용량, 기억 기능, 또는 인지 기능의 유지 또는 증가를 포함한다.

일부 구현예에서, 개체에서 기억 손상을 늦추거나 또는 기억 용량, 기억 기능, 또는 인지 기능을 유지 또는 증가시키는 방법이 제공되는데, 본원에 기재된 항체 또는 본원에 기재된 항체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 기억 용량, 기억 기능, 인지 기능, 또는 기억 손상은 임상적 치매 등급-박스의 합산값 (Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes, CDR-SB), 신경생리학적 상태의 평가에 대한 반복 배터리 (Repeatable Battery for the of Neuropsychological Status, RBANS), 및 알츠하이머 병 평가 척도-인지적 하위 척도 (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale, ADAS-Cog) 중 1 이상을 이용하여 평가된다. 일부 구현예에서, ADAS-Cog는 ADAS-Cog 13이다.

일부 구현예에서, 1 이상의 용량의 항체 투여 이후의 CDR-SB 스코어의 감소, 또는 RBANS 스코어의 증가, 또는 ADAS-Cog 스코어의 감소는 개체에서 인지적 기억 용량의 증가를 나타낸다. 일부 구현예에서, 1 이상의 용량의 항체 투여 이후의 안정된 CDR-SB 스코어, RBANS 스코어, 또는 ADAS-Cog 스코어는 개체에서 기억 용량, 기억 기능, 인지 기능의 유지, 또는 기억 손상의 늦춤을 나타낸다. 일부 구현예에서, CDR-SB 스코어 또는 ADAS-Cog 스코어의 증가 속도의 늦춤, 또는 RBANS 스코어의 감소 속도의 늦춤은 개체에서 기억 용량, 기억 기능, 인지 기능의 유지, 또는 기억 손상의 늦춤을 나타낸다.

일부 구현예에서, CDR-SB 스코어, RBANS 스코어, 또는 ADS-Cog 스코어는 기준선에서의 각각의 스코어와 비교된다. 일부 구현예에서, 기준은 항체의 투여 이전이다. 일부 구현예에서, 기억 용량, 기억 기능, 인지 기능, 또는 기억 손상은 항체에 의한 치료 개시 이후 적어도 13 주, 적어도 24 주, 적어도 25 주, 적어도 37 주, 적어도 49 주, 적어도 61 주, 적어도 69 주, 적어도 73 주, 적어도 85 주, 적어도 97 주, 적어도 109 주, 적어도 121 주, 적어도 133 주, 적어도 145 주, 적어도 157 주, 또는 적어도 169 주에 평가된다.

일부 구현예에서, 개체에서 타우 단백질, 비-인산화된 타우 단백질, 인산화된 타우 단백질, 또는 과인산화된 타우 단백질의 수준을 감소시키는 방법이 제공되는데, 이는 본원에 기재된 항체 또는 본원에 기재된 항체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 단리된 항체는 약제로서의 용도로 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 단리된 항체는 개체에서 타우 병증을 치료하기 위한 용도로 제공된다. 일부 구현예에서, 타우 병증은 신경퇴행성 타우 병증이다. 일부 구현예에서, 타우 병증은 알츠하이머 병, 근위축성측색경화증, 파킨슨 병, 크로이츠펠트-야콥 병, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-슈트로이슬러-샤잉커 질환, 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관증, 외상성 뇌 손상, 괌의 근위축 측삭 경화증/파킨슨증-치매 복합증, 신경섬유 엉킴이 있는 비-괌 사람 운동 뉴런 질환, 은 친화성 입자 치매, 피질기저 퇴행증, 석회화를 갖는 분산 신경섬유 엉킴, 전두측두엽 치매, 염색체 17과 관련된 파킨슨증을 보이는 전두측두엽 치매, 할레보르덴-스파츠 질환, 다계통 위축증, 니만-피크병 유형 C, 팔리도-폰토-니그랄 변성, 피크병, 진행피질하뇌병, 진행성핵상마비, 아급성 경화 범뇌염, 신경섬유원 매듭 기원 치매, 뇌염후 파킨슨증, 및 근긴장성 이상증으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 타우 병증은 알츠하이머 병 (AD) 또는 진행성핵상마비이다. 일부 구현예에서, AD는 AD는 조기, 전조기, 전조기 내지 경증, 경증, 경증 내지 중기 또는 중기이다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 단리된 항체는 개체에서 기억 손상을 늦추거나, 또는 기억 용량, 기억 기능, 또는 인지 기능을 유지 또는 증가시키는 용도로 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 단리된 항체는 개체에서 타우 단백질, 인산화된 타우 단백질, 비-인산화된 타우 단백질, 또는 과인산화된 타우 단백질의 수준을 낮추는 용도로 제공된다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 항체의 용도는 개체에서 타우 단백질 관련 질병을 치료하기 위한 약제의 제조용으로 제공된다. 일부 구현예에서, 타우 단백질 관련 질병은 타우 병증이다. 일부 구현예에서, 타우 병증은 신경퇴행성 타우 병증이다. 일부 구현예에서, 타우 병증은 알츠하이머 병, 근위축성측색경화증, 파킨슨 병, 크로이츠펠트-야콥 병, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-슈트로이슬러-샤잉커 질환, 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관증, 외상성 뇌 손상, 괌의 근위축 측삭 경화증/파킨슨증-치매 복합증, 신경섬유 엉킴이 있는 비-괌 사람 운동 뉴런 질환, 은 친화성 입자 치매, 피질기저 퇴행증, 석회화를 갖는 분산 신경섬유 엉킴, 전두측두엽 치매, 염색체 17과 관련된 파킨슨증을 보이는 전두측두엽 치매, 할레보르덴-스파츠 질환, 다계통 위축증, 니만-피크병 유형 C, 팔리도-폰토-니그랄 변성, 피크병, 진행피질하뇌병, 진행성핵상마비, 아급성 경화 범뇌염, 신경섬유원 매듭 기원 치매, 뇌염후 파킨슨증, 및 근긴장성 이상증으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 타우 병증은 알츠하이머 병 또는 진행성핵상마비이다. 일부 구현예에서, AD는 조기, 전조기, 전조기 내지 경증, 경증, 경증 내지 중기 또는 중기이다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 항체의 용도는 개체에서 기억 손상을 늦추거나 또는 기억 용량, 기억 기능, 또는 인지 기능을 유지 또는 증가하기 위한 약제의 제조용으로 제공된다.

일부 구현예에서, 신경섬유매듭, 신경망실, 또는 이영양성 신경염을 탐지하는 방법이 제공되는데, 이는 본원에 기재된 항체를 샘플과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 샘플은 뇌 샘플, 뇌척수액 샘플, 또는 혈액 샘플이다.

본원에 기재된 구현예들 중 어느 것에서, 방법 또는 용도는 본원에 기재된 항체를 적어도 하나의 추가적인 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 추가적인 치료제의 비-제한적인 예는 신경 약제, 코르티코스테로이드, 항생제, 항바이러스제, 및 다른 치료제를 포함한다. 이러한 다른 치료제는 다른 항-타우 항체, 아밀로이드-베타에 대한 항체, 베타-세크레타제에 대한 항체 ("BACE"), 예컨대 베타-세크레타제 1 에 대한 항체("BACE1"), 또는 베타-세크레타제 2에 대한 항체 ("BACE2"), 및 베타-세크레타제의 저해제, 예컨대 베타-세크레타제 1의 저해제 또는 베타-세크레타제 2의 저해제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

일부 구현예에서, 항체는 225 mg, 675 mg, 1200 mg, 1500 mg, 2100 mg, 4200 mg, 4500 mg, 8100 mg, 8400 mg, 또는 16800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 225 mg 내지 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 225 mg 내지 600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 600 mg 내지 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 1000 mg 내지 2000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 2000 mg 내지 3000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 3000 mg 내지 4000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 4000 mg 내지 16800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 항체는 4000 mg 내지 8500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 4000 mg 내지 4500 mg, 4000 mg 내지 5000 mg, 4500 mg 내지 5000 mg, 5000 mg 내지 5500 mg, 5500 mg 내지 6000 mg, 6000 mg 내지 6500 mg, 6500 mg 내지 7000 mg, 7000 mg 내지 7500 mg, 7500 mg 내지 8000 mg, 또는 8000 mg 내지 8500 mg의 용량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 항체는 2.5 mg/kg 내지 5 mg/kg, 5 mg/kg 내지 10 mg/kg, 10 mg/kg 내지 15 mg/kg, 15 mg/kg 내지 20 mg/kg, 20 mg/kg 내지 30 mg/kg, 30 mg/kg 내지 40 mg/kg, 40 mg/kg 내지 50 mg/kg, 50 mg/kg 내지 60 mg/kg, 50 mg/kg 내지 240 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 경우에, 항체는 60 mg/kg 내지 120 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 60 mg/kg 내지 70 mg/kg, 70 mg/kg 내지 80 mg/kg, 80 mg/kg 내지 90 mg/kg, 90 mg/kg 내지 100 mg/kg, 100 mg/kg 내지 110 mg/kg, 또는 110 mg/kg 내지 120 mg/kg의 용량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법 및 용도는 2, 4, 5, 6, 7, 또는 8 주마다 1회씩 투여되는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 항체는 2, 4, 5, 6, 7, 또는 8 주마다 2회씩 투여된다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법 및 용도는 항체를 피하 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 방법 및 용도는 항체를 정맥내 투여하는 단계를 포함한다.

도 1은 실시예 1에서의 임상적 연구의 단일 용량 증량 단계 및 다수 용량 단계를 포함하는, 전체 연구 설계를 나타낸다. 도면에 사용된 약자는 이하와 같다: DLAE, 용량-제한적 부작용; HV, 건강한 지원자; AD, 알츠하이머 병; IV, 정맥내; SC, 피하; CSF, 뇌척수액.
도 2는 단일 용량 IV 또는 SC 투여 이후의, 혈청 내 hM타우의 평균 (± SD) 농도-시간 프로파일을 제공한다.
도 3은 단일 용량 2100 및 8400 mg IV 투여 이후의, CSF 내 hM타우의 평균 (± SD) 농도-시간 프로파일을 제공한다.
도 4는 단일 또는 다수 용량 IV 또는 SC 투여 이후의, 혈청 내 hM타우의 평균 (± SD) 농도-시간 프로파일을 제공한다.
도 5는 단일 용량 2100 및 8400 mg IV 투여와 다수 용량 8400 mg IV 투여 이후의, CSF 내 hM타우의 평균 (± SD) 농도-시간 프로파일을 제공한다.
도 6는 8400 mg IV로의 hM타우의 4회의 매주 투여 이후, 혈청 내 hM타우의 평균 (± SD) 농도-시간 프로파일(좌측 축) 및 혈장 내 타우의 평균 (± SD) 농도-시간 프로파일 (우측 축)을 제공한다. PK (약동학) 및 PD (약역학) 농도-시간 프로파일이 도시되었다. AD = 알츠하이머 병 환자; HV = 건강한 지원자.
도 7은 전조기-내지-경증 알츠하이머 병 환자에서의 hM타우의 임상적 연구를 위한 설계를 나타낸다.

본 발명의 구현예들의 상세한 설명

Ⅰ. 정의

본원에서의 목적을 위한 "수용체 인간 프레임워크"는, 아래에 정의된 바와 같이, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크로부터 유래된 경쇄 가변 도메인(VL) 프레임워크 또는 중쇄 가변 도메인(VH) 프레임워크의 아미노산 서열을 포함하는 프레임워크이다. 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크"로부터 유래된" 수용체 인간 프레임워크는, 그들과 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 아미노산 서열 변화를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 아미노산 변형의 개수는 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 또는 2개 이하다. 일부 구현예에서, 상기 VL 수용체 인간 프레임워크는 서열의 측면에서 VL 인간 면역글로불린 프레임워크 서열 또는 인간 공통 프레임워크 서열과 동일하다.

"친화도"는 분자(예를 들어, 항체)의 단일 결합 부위와 그것의 결합 파트너(예를 들어, 항원) 사이의 비공유 상호작용의 총계의 강도를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "결합 친화도"는 결합 쌍의 구성원들 (예를 들어, 항체와 항원) 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화도를 지칭한다. 분자 X의 그것의 파트너 Y에 대한 친화도는 일반적으로 해리 상수 (K_D)로 표현될 수 있다. 친화도는 당해 분야에서 알려진 공통된 방법 (본원에 기재된 것 포함)에 의해 측정될 수 있다. 결합 친화도를 측정하기 위한 구체적인 도시 및 예시적 구현예들이 하기에 기재된다.

"친화도 성숙된" 항체란, 이와 같은 변형을 갖지 않는 모체 항체와 비교하여 하나 이상의 초가변성 영역(HVR)에 하나 이상의 변형을 갖는 항체를 지칭하되, 이와 같은 변경은 항원에 대한 항체의 친화도에 개선을 야기한다.

용어 "항-타우 항체" 및 "타우에 결합하는 항체"란, 충분한 친화도로 타우와를 결합할 수 있는 항체로서, 타우를 표적으로 할 때 진단 시약 및/또는 치료제로서 유용한 항체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 무관한, 비-타우 단백질에 대한 항-타우 항체의 결합의 정도는, 예를 들어, 방사선면역검정 (RIA)에 의해 측정될 때, 타우에 대한 상기 항체의 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구현예에서, 타우에 결합하는 항체는 ≤1μM, ≤100 nM, ≤10 nM, ≤1 nM, ≤0.1 nM, ≤0.01 nM, 또는 ≤0.001 nM (예를 들어 10^-8 M 이하, 예를 들어 10^-8 M 내지 10^-13 M, 예를 들어, 10^-9 M 내지 10^-13 M)의 해리 상수 (K_D)를 갖는다. 특정 구현예에서, 항-타우 항체는 상이한 종들로부터 유래한 타우들 간에 보존된 타우의 에피토프에 결합한다. 본원에 사용된 용어 "항-타우 항체" 및 "타우에 결합하는 항체"란, 구체적으로 달리 나타내지 않는 한, 단량체 타우, 올리고머 타우 및/또는 인산화된 타우와 결합하는 항체를 지칭한다. 일부 이와 같은 구현예에서, 항-타우 항체는 비교될 수 있는 친화도로, 예컨대 서로 50배 이하의 차이를 갖는 친화도로, 단량체 타우, 올리고머 타우, 비-인산화된 타우 및 인산화된 타우에 결합한다. 일부 구현예에서, 단량체 타우, 올리고머 타우, 비-인산화된 타우, 및 인산화된 타우와 결합하는 항체는 "범-타우 항체(pan-Tau antibody)"라 불린다.

본원의 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되고, 다양한 항체 구조, 예컨대 비제한적으로, 원하는 항원-결합 활성을 보이는 한, 단클론성 항체, 다클론성 항체, 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체), 및 항체 절편을 포함한다.

"항체 절편"은 온전한 항체가 아닌, 상기 온전한 항체가 결합하는 항원에 결합하는 온전한 항체의 일부분을 포함하는 분자를 지칭한다. 항체 절편의 예에는, 비제한적으로 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')₂; 디아바디; 선형 항체; 단일-사슬 항체 분자(예를 들어, scFv); 및 항체 절편들로부터 형성된 다중특이적 항체가 포함된다.

기준 항체와 "동일한 에피토프에 결합하는 항체"란 경쟁 검정에서 상기 기준 항체가 그것의 항원에 결합하는 것을 50% 이상 차단하는 항체를 지칭하고, 반대로, 상기 기준 항체는 경쟁 검정에서 상기 항체가 이의 항원에 결합하는 것을 50% 이상 차단한다. 예시적인 경쟁 검정이 본원에 제공된다.

용어 "키메라" 항체란, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부분이 특정 공급원 또는 특정 종으로부터 유래된 반면, 상기 중쇄 및/또는 경쇄의 나머지 부분은 상이한 공급원들 또는 상이한 종들로부터 유래된 항체를 지칭한다.

항체의 "부류(class)"는 그것의 중쇄가 소유한 불변 도메인 또는 불변 영역의 유형을 지칭한다. 항체의 주요 부류는 하기의 5가지이다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 그리고 이들 중 몇 개는 하위 부류(아이소타입), 예를 들어, IgG₁, IgG₂, IgG₃, IgG₄, IgA₁ 및 IgA₂로 추가로 분류될 수 있다. 면역글로불린의 상이한 부류에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 불린다.

본원에서 사용된 용어 "세포독성 약물"은, 세포 기능을 억제 또는 방지하고 및/또는 세포사 또는 세포 파괴를 야기하는 물질을 지칭한다. 세포독성 약물에는, 비제한적으로, 방사성 동위원소(예를 들어, At²¹¹, I¹³¹, I¹²⁵, Y⁹⁰, Re¹⁸⁶, Re¹⁸⁸, Sm¹⁵³, Bi²¹², P³², Pb²¹² 및 Lu의 방사성 동위원소); 화학치료제 또는 약물(예를 들어, 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 빈카 알카로이드 (빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드), 독소루비신, 멜팔란, 미토마이신 C, 클로람부실, 다우노루비신 또는 다른 킬레이트제; 성장 억제제; 효소 및 이의 절편, 예컨대 핵산분해 효소; 항생제; 독소, 예컨대 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 소분자 독소 또는 효소 활성 독소(그들의 절편 및/또는 변이체 포함); 및 이하에 개시된 다양한 항종양제 또는 항암제가 포함된다.

"효과기 기능"이란 항체의 Fc 영역에 기인하는 생물학적 활성들(항체 아이소타입에 따라 달라짐)을 지칭한다. 항체 효과기 기능의 예에는, C1q 결합 및 보체 의존적 세포독성 (CDC); Fc 수용체 결합; 항체-의존적 세포-매개 세포독성 (ADCC); 식균작용; 세포 표면 수용체(예를 들어, B 세포 수용체)의 하향조절; 및 B 세포 활성화가 포함된다.

제제, 예를 들어 약제학적 제형의 "유효량"이란, 필요한 투약량 및 기간 동안, 원하는 치료적 또는 예방적 결과를 달성하기 위한 유효량을 지칭한다.

본원의 용어 "Fc 영역"은, 상기 불변 영역의 적어도 일부분을 함유하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하기 위해 사용된다. 상기 용어에는 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역이 포함된다. 일부 구현예에서, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 상기 중쇄의 Cys226 또는 Pro230로부터 카복실-말단까지 연장된다. 그러나, 상기 Fc 영역의 C-말단 라이신 (Lys447)은 존재할 수도, 또는 존재하지 않을 수도 있다. 본원에서 달리 명시되지 않는 한, Fc 영역 또는 불변 영역에서의 아미노산 잔기의 넘버링은, Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5판 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991에 기술된, EU 넘버링 시스템(소위 EU 지수)에 따른 것이다.

"프레임워크" 또는 "FR"란, 초가변성 영역(HVR) 잔기가 아닌, 가변 도메인 잔기를 지칭한다. 가변 도메인의 FR는 일반적으로 FR1, FR2, FR3, 및 FR4의 4가지 FR 도메인으로 이루어진다. 따라서, HVR 및 FR 서열은 일반적으로 VH (또는 VL)에서 FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4의 순서로 나타난다.

용어 "전장 항체 (full length antibody)", "온전한 항체 (intact antibody)" 및 "전체 항체 (whole antibody)"는, 본원에서 상호교환적으로 사용되어, 본연 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖거나 또는 본원에 정의된 Fc 영역을 함유하는 중쇄를 갖는 항체를 지칭한다.

용어 "숙주 세포", "숙주 세포주", 및 "숙주 세포 배양액"은, 상호교환적으로 사용되어, 외인성 핵산이 도입된 바 있는 세포(이와 같은 세포의 자손을 포함)를 지칭한다. 숙주 세포에는 "형질전환체" 및 "형질전환된 세포"가 포함되는데, 여기에는 1차 형질전환된 세포 및 (계대배양의 횟수와 상관없이) 이로부터 유래된 자손이 포함된다. 자손은 핵산 함량에 있어서 모체 세포와 완전히 동일하지 않을 수 있고, 돌연변이를 함유할 수 있다. 애초에 형질전환된 세포에 대해 선별된 또는 선택된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이체 자손이 본원에 포함된다.

"인간 항체"란, 인간 또는 인간 세포에 의해 생산되거나, 또는 인간 항체 레퍼토리 또는 기타 인간 항체-암호화 서열을 활용하는 비-인간 공급원 유래의 항체의 아미노산 서열에 상응하는 아미노산 서열을 소유한 것이다. 인간 항체의 정의에서 특히 비-인간 항원-결합 잔기를 포함하는 인간화된 항체는 배제한다.

용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"이란, 항체를 항원에 결합시키는데 관여되는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 지칭한다. 본연 항체의 중쇄 및 경쇄(각각, VH 및 VL)의 가변 도메인은 일반적으로 유사한 구조를 갖되, 각각의 도메인은 4개의 보존된 프레임워크 영역(FR) 및 3개의 초가변성 영역(HVR)을 포함한다. (예를 들어, Kindt 등 Kuby Immunology, 6판, W.H. Freeman and Co., 페이지 91 (2007)를 참고하라). 단일 VH 또는 VL 도메인은 항원-결합 특이성을 제공하기에 충분할 수 있다. 더 나아가, 특정 항원과 결합하는 항체들은, 상기 항원과 결합하는 하나의 항체로부터 유래된 VH 또는 VL 도메인을 사용하여 상보적 VL 또는 VH 도메인의 라이브러리를 각각 스크리닝함으로써, 단리될 수 있다. 예를 들어, Portolano 등, J. Immunol. 150:880-887 (1993); Clarkson 등, Nature 352:624-628 (1991)를 참고하라.

"인간 공통 프레임워크"는, 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 프레임워크 서열의 선택에서 가장 통상적으로 발생하는 아미노산 잔기들을 나타내는 프레임워크이다. 일반적으로, 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 서열의 선택은 가변 도메인 서열의 하위그룹으로부터 유래된다. 일반적으로, 서열의 하위 그룹은 Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5판, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991), vols. 1-3에서와 마찬가지의 하위그룹이다. 일부 구현예에서, VL의 경우, 상기 하위그룹은 Kabat 외(상동)에서와 같은 하위그룹 카파 I이다. 일부 구현예에서, VH의 경우, 상기 하위그룹은 Kabat 외. (상동)에서와 같은 하위그룹 III이다.

"인간화된" 항체란, 비-인간 HVR로부터 유래한 아미노산 잔기와 인간 FR로부터 유래한 아미노산 잔기를 포함하는 키메라 항체를 지칭한다. 특정 구현예에서, 인간화된 항체는 적어도 하나의, 전형적으로는 2개의 가변 도메인 모두를 실질적으로 포함하되, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 HVR(예를 들어, CDR)는 비-인간 항체의 그것에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR는 인간 항체의 그것에 상응한다. 인간화된 항체는 선택적으로 인간 항체로부터 유래된 항체 불변 영역의 적어도 일부분을 포함할 수도 있다. 항체, 예를 들어, 비-인간 항체의 "인간화된 형태"란 인간화를 거친 항체를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "초가변성 영역" 즉 "HVR"는, 서열에서 초가변성이고 ("상보성 결정 영역" 즉 "CDR") 및/또는 구조적으로 정의된 루프 ("초가변성 루프")를 형성하고 및/또는 항원-접촉성 잔기 ("항원 접촉부")를 함유하는 항체 가변 도메인의 영역들을 각각 지칭한다. 일반적으로, 항체는 하기의 6가지 HVR를 포함한다: VH에서 3가지(H1, H2, H3) 및 VL에서 3가지(L1, L2, L3). 본원의 예시적인 HVR에는 하기가 포함된다:

(a) 아미노산 잔기 26~32(L1), 50~52(L2), 91~96(L3), 26~32(H1), 53~55(H2) 및 96~101(H3)에서 발생하는 초가변성 루프 (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987));

(b) 아미노산 잔기 24~34(L1), 50~56(L2), 89~97(L3), 31~35b(H1), 50~65(H2), 및 95~102(H3)에서 발생하는 CDR (Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5판 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991));

(c) 아미노산 잔기 27c~36(L1), 46~55(L2), 89~96(L3), 30~35b(H1), 47~58(H2), 및 93~101(H3)에서 발생하는 항원 접촉부 (MacCallum 등 J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)); 및

(d) HVR 아미노산 잔기 46~56(L2), 47~56(L2), 48~56(L2), 49~56(L2), 26~35(H1), 26~35b(H1), 49~65(H2), 93~102(H3) 및 94~102(H3)를 포함하는, (a), (b), 및/또는 (c)의 조합물.

달리 나타내지 않는 한, HVR 잔기 및 상기 가변 도메인에서의 다른 잔기(예를 들어, FR 잔기)는 본원에서 Kabat 등 (상동)에 따라 넘버링된다.

"면역접합체"는 하나 이상의 이종성 분자(들), 예컨대 비제한적으로 세포독성 약물에 접합된 항체이다.

"개체" 또는 "개체" 또는 "환자"는 포유동물이다. 포유동물에는, 비제한적으로, 가축 동물(예를 들어, 소, 양, 고양이, 개, 및 말), 영장류(예를 들어, 인간 및 비-인간 영장류, 예컨대 원숭이), 토끼, 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)가 포함된다. 특정 구현예에서, 개체 또는 개체는 인간이다.

"단리된" 항체는 그것의 천연 환경의 성분에서 분리된 것이다. 일부 구현예에서, 항체는 예를 들어, 전기영동(예를 들어, SDS-PAGE, 등전점 전기영동(IEF), 모세관 전기영동) 또는 크로마토그래피(예를 들어, 이온 교환 또는 역상 HPLC)에 의해 측정될 때, 95% 또는 99%를 초과하는 순도로 정제된다. 항체 순도의 평가 방법을 알고 싶다면, 예를 들어, Flatman 등, J. Chromatogr. B 848:79-87 (2007)를 참고할 수 있다.

"단리된" 핵산이란, 그것의 천연 환경의 성분에서 분리된 핵산 분자를 지칭한다. 단리된 핵산에는 통상 핵산 분자를 함유하는 세포에 함유된 핵산 분자가 포함되는데, 상기 핵산 분자는 염색체외에 존재하거나 또는 그것의 천연 염색체 위치와는 상이한 염색체 위치에 존재한다.

"항-타우 항체를 암호화하는 단리된 핵산"이란, 항체 중쇄 및 경쇄 (또는 이들의 절편)을 암호화하는 하나 이상의 핵산 분자를 가리키되, 예컨대 단일 벡터 또는 별개의 벡터 내의 이와 같은 핵산 분자(들), 및 숙주 세포 내에서 하나 이상의 위치에 존재하는 이와 같은 핵산 분자(들)를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "단클론성 항체"란, 실질적으로 균일한 항체들의 군집(population)으로부터 수득된 항체를 지칭하는데, 즉, 상기 군집에 포함되는 개별 항체들은 동일하고 및/또는 동일한 에피토프와 결합하되, 단 예를 들어, 자연 발생 돌연변이를 함유하거나 또는 단클론성 항체 제제의 생산 중에 발생하는 가능한 변이체 항체는 예외이지만, 이와 같은 변이체는 일반적으로 소량으로 존재한다. 전형적으로 상이한 결정인자(에피토프)에 대한 상이한 항체들을 포함하는 다클론성 항체 제제와 대조적으로, 단클론성 항체 제제의 각각의 단클론성 항체는 하나의 항원 상의 단일 결정인자에 대한 것이다. 따라서, "단클론성" 개질제 (modifier "monoclonal")는 실질적으로 균일한 항체들의 군집에서 수득되었을 때의 항체의 특성을 가리키며, 임의의 특정 방법에 의한 상기 항체의 생산을 요구하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용될 단클론성 항체는 , 예컨대 비제한적으로, 하이브리도마 방법, 재조합 DNA 방법, 파지-디스플레이 방법 및, 인간 면역글로불린 유전자좌의 모두 또는 일부를 함유한 형질전환 동물을 활용하는 방법을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 기술에 따라 제조될 수 있으며, 상기 단클론성 항체를 제조하기 위한 방법 및 다른 예시적인 방법은 본원에 기재된다.

"기존의 항체(naked antibody)"란, 이종성 모이어티(예를 들어, 세포독성 모이어티) 또는 방사선표지에 접합되지 않은 항체를 지칭한다. 상기 기존의 항체는 약제학적 제형에 존재할 수 있다.

"본연 항체 (Native antibodies)"란, 가변 구조를 갖는 자연 발생적 면역글로불린 분자를 지칭한다. 예를 들어, 본연 IgG 항체는 약 150,000 달톤의 헤테로사량체 당단백질로, 2개의 동일한 경쇄 및 디설파이드-결합된 2개의 동일한 중쇄로 구성된다. 각각의 중쇄는 N-말단으로부터 C-말단까지, 가변 영역(VH) (소위 가변 중쇄 도메인 또는 중쇄 가변 도메인), 및 이어서 3개의 불변 도메인(CH1, CH2, 및 CH3)을 포함한다. 유사하게, 각각의 경쇄는 N-말단으로부터 C-말단까지 가변 영역(VL) (소위 가변 경쇄 도메인 또는 경쇄 가변 도메인), 및 이어서 불변 경쇄(CL) 도메인을 갖는다. 항체의 경쇄는 그것의 불변 도메인의 아미노산 서열을 기준으로 카파(κ) 및 람다(λ)라 불리는 두 가지 유형 중 하나에 배정될 수 있다.

용어 "패키지 삽입물"은 치료적 제품의 상업적 패키지에 관례적으로 포함되는 지침을 지칭하는데 사용되며, 여기에는 이와 같은 치료적 제품의 사용과 관련된 징후, 용법, 투약량, 투여, 병용 요법, 사용금지 사유 및/또는 경고의 정보가 포함된다.

기준 폴리펩타이드 서열에 대한 "퍼센트(%) 아미노산 서열 동일성"이란, 서열 및 필요하다면 도입 갭을 정렬하여 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성한 후, 후보 서열 중 기준 폴리펩타이드 서열의 아미노산 잔기와 동일한 아미노산 잔기의 백분율로 정의되는데, 이는 임의의 보존적 치환부를 서열 동일성의 일부로서 고려하지 않는다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성의 결정 목적을 위한 정렬은 당업계 기술에 속한 다양한 방식으로, 예를 들어, 공공연하게 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여 달성될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 비교되는 서열의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 달성하기에 필요한 임의의 알고리즘을 포함하는, 서열을 정렬하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 그러나, 본 명세서의 목적을 위해, 아미노산 서열 동일성(%) 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2를 사용하여 생성된다. 상기 ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램은 Genentech, Inc.사에서 제작하였고, 소스 코드는 미국 저작권청 (워싱턴 D.C., 20559 소재)에서 사용자 문서로 제출되어, 미국 저작권 등록 번호 TXU510087로 등록되었다. 상기 ALIGN-2 프로그램은 Genentech, Inc.사 (캘리포니아 사우스 샌프란시스코 소재)에서 공공연하게 이용가능하고, 또는 소스 코드에서 컴파일링할 수 있다. 상기 ALIGN-2 프로그램은 디지털 UNIX V4.0D를 비롯하여 UNIX 운영 체제에서 사용되도록 컴파일링되어야 한다. 모든 서열 비교 파라미터는 ALIGN-2 프로그램에 의해 설정되어, 변경되지 않는다.

아미노산 서열 비교를 위해 ALIGN-2가 사용되는 상황에서, 소정의 아미노산 서열 B에 대한 소정의 아미노산 서열 A의 아미노산 서열 동일성(%) (대안적으로 소정의 아미노산 서열 B에 대한 특정 아미노산 서열 동일성(%)을 갖거나 또는 이를 포함하는 소정의 아미노산 서열 A로 표현될 수 있음)이 하기와 같이 계산된다:

(X 분율/Y) ×100

여기서 X는 A및 B의 프로그램의 정렬에서 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2에 의해 동일 매칭으로 채점된 아미노산 잔기의 개수이고, Y는 B의 아미노산 잔기의 총수이다. 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 같지 않을 경우, A의 B에 대한 아미노산 서열 동일성(%)이 B의 A에 대한 아미노산 서열 동일성(%)과 같지 않음은 명백할 사실일 것이다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 아미노산 서열 동일성(%) 값은 바로 앞 단락에서 기재된 바와 같이 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 사용하여 수득된다.

용어 "약제학적 제형"이란, 그것에 함유된 활성 성분의 생물학적 활성이 유효하도록 허용하는 형태이며, 이는 상기 제형이 투여될 개체에 대해 허용불가능한 독성을 갖는 추가적 성분은 함유하지 않는 제제를 지칭한다.

"약제학적으로 허용가능한 담체"란, 개체에 활성 성분이 아닌, 약제학적 제형 중 개체에 비독성인 성분을 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 담체에는 비제한적으로, 완충액, 부형제, 안정화제, 또는 보존제가 포함된다.

본원에 사용된 용어 "타우"란, 달리 나타내지 않는 한, 임의의 척추동물 공급원, 예를 들어 포유동물, 예컨대 영장류(예를 들어, 인간) 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)로부터 유래한 임의의 본연의 타우 단백질을 지칭한다. 상기 용어는 상기 세포에서 가공되어 발생한 임의의 형태의 타우, 뿐만 아니라 "전장"의 미가공된 타우를 포함한다. 상기 용어는 또한 타우의 자연 발생적 변이체, 예를 들어, 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "p타우 (pTau)"란, 단백질 키나제에 의한 공유결합된 인산기의 첨가에 의해 세린, 트레오닌 또는 티로신 잔기에서 인산화된 타우를 지칭한다. 일부 구현예에서, p타우는 세린 또는 트레오닌 잔기에서 인산화된다. 일부 구현예에서, p타우는 위치 409의 세린 및/또는 위치 404의 세린에서 인산화된다. 일부 구현예에서, p타우는 위치 409의 세린에서 인산화된다.

본원에 사용된 용어 "가용성 (soluble) 타우" 또는 "가용성 타우 단백질"이란, 완전히 가용화된 타우 단백질/펩타이드 단량체 또는 타우-유사 펩타이드/단백질, 또는 변형된 또는 절단된 타우 펩타이드/단백질, 또는 타우 펩타이드/단백질 단량체의 다른 유도체들, 및 타우 단백질 올리고머 모두로 이루어진 단백질을 지칭한다. "가용성 타우"에는 특히 신경섬유 엉킴(NFT)이 배제된다.

본원에 사용된 용어 "불용성 타우"란, 수성 매질의 시험관내에서 그리고 포유동물 또는 인간 몸체의 생체내, 더 상세하게는 뇌에서 불용성인 올리고머 또는 중합체 구조를 형성하는 타우 펩타이드 또는 단백질, 또는 타우-유사 펩타이드/단백질, 또는 변형된 또는 절단된 타우 펩타이드/단백질, 또는 타우 펩타이드/단백질의 다른 유도체의 다중 응집된 단량체를 지칭하되, 특히 포유동물 또는 인간 몸체, 더 상세하게는 뇌에서 각각 불용성인 타우 또는 변형된 또는 절단된 타우 펩타이드/단백질 또는 그들의 유도체의 다중 응집된 단량체를 지칭한다. "불용성 타우"에는 특히 신경섬유 엉킴(NFT)이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "단량체 타우" 또는 "타우 단량체"란, 수성 매질에서 응집된 복합체가 없는 완전히 가용화된 타우 단백질를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "응집된 타우", "올리고머 타우" 및 "타우 올리고머"란, 수성 매질의 시험관내에서 그리고 포유동물 또는 인간 몸체의 생체내, 더 상세하게는 뇌에서 불용성 또는 가용성인 올리고머성 또는 중합체 구조를 형성하는 타우 펩타이드 또는 단백질, 또는 타우-유사 펩타이드/단백질, 또는 변형된 또는 절단된 타우 펩타이드/단백질, 또는 타우 펩타이드/단백질의 다른 유도체의 다중 응집된 단량체를 지칭하되, 특히 포유동물 또는 인간 몸체, 더욱 구체적으로는 뇌에서 각각 불용성 또는 가용성인 타우, 또는 변형된 또는 절단된 타우 펩타이드/단백질, 또는 그들의 유도체로 이루어진 다중 응집된 단량체를 지칭한다.

용어 "p타우 PHF", "PHF", 및 "한 쌍의 나선 필라멘트"는, 본원에서 동의어로 사용되며, 전자 현미경 상에서 보이는 160nm 주기의 나선으로 감긴 한 싸의 필라멘트들을 지칭한다. 폭은 10 내지 22nm에서 가변적이다. PHF는 알츠하이머병(AD) 및 신경망실의 신경섬유 엉킴에서 주된 구조이다. PHF는 또한, 신경반과 연관된 일부 그러나 전부가 아닌 퇴행성 신경돌기에서 관찰될 수 있다. PHF의 주요 구성요소는 미세소관-연관 단백질 타우의 과인산화된 형태이다. PHF는 부분적으로 디설파이드-연결 역평행 과인산화된 타우 단백질로 구성될 수 있다. PHF 타우는 이의 C-말단 20개 아미노산 잔기가 절단될 수 있다. PHF 형성을 뒷받침하는 기전이 불확실하지만, 타우의 과인산화로 인해 이것이 미세소관에서 분리되어, 뉴런 내부에서 PHF가 형성될 수 있는 타우의 가용성 풀을 증가시킬 수 있다.

본원에 사용된 "치료" (및 그것의 문법적 변형, 예컨대 "치료한다" 또는 "치료하는")이란, 치료될 개체의 자연적 과정을 변경하기 위한 시도로의 임상적 개입을 지칭하고, 예방을 위하여 또는 임상적 병증의 과정 중에 수행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과에는,질환의 발생 또는 재발의 방지, 증상의 완화, 상기 질환의 임의의 직접 또는 간접적 병리적 결과의 약화, 전이 방지, 질환 진행 속도의 감소, 질환 상태의 개선 또는 일시적 완화, 및 차도 또는 개선된 예후가 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체가 질환의 발생을 지연시키거나 또는 질환의 진행을 늦추기 위해 사용된다.

치료제의 "고정된" 또는 "고른(flat)" 용량이란, 환자의 체중(WT) 또는 체표면적(BSA)과 관련 없이 인간 환자에 투여되는 용량을 지칭한다. 따라서, 상기 고정된 또는 고른 용량은 mg/kg 용량 또는 mg/m2 용량으로 제공되지 않고, 오히려 치료제의 절대량으로 제공된다.

본원에 사용된 용어 "조기 알츠하이머병" 즉 "조기 AD" (예를 들어, "조기 AD로 진단된 환자" 또는 "조기 AD를 앓는 환자")에는, 예컨대 AD로 인한 경증 인지 손상, 예컨대 기억력 결핍이 있는 환자 및 AD 바이오마커를 갖는 환자, 예를 들어 아밀로이드 양성 환자, 양성 플로베타피르(florbetapir) PET 스캔을 갖는 환자, 또는 양성 타우 PET 스캔을 갖는 환자가 포함된다.

용어 "MMSE"란 1 내지 30의 점수를 제공하는 미니 정신 상태 검사(Mini Mental State Examination)를 지칭한다. Folstein, 등, 1975, J. Psychiatr. Res. 12: 189-98를 참고하라. 점수 26 이하는 일반적으로 결함을 나타내는 것으로 여겨진다. MMSE에서 점수 수준이 낮을수록, 더 낮은 점수를 갖는 다른 환자에 비해 시험 환자의 결함 또는 손상은 더 크다. MMSE 점수의 증가는 환자 상태의 개선을 나타낼 수 있는 반면, MMSE 점수의 감소는 환자 상태의 악화를 의미할 수 있다.

용어 "CDR-SB"란, 0에서 18까지의 점수를 제공하는 임상 치매 등급-박스 합계를 지칭한다. O'Bryant 등, 2008, Arch Neurol 65:1091-1095를 참고하라. CDR-SB 점수는 환자 및 간병인 정보제공자의 반-구조화된 면접을 기반으로 하고, 이하와 같은 인지기반 기능의 6가지 카테고리 각각에 대한 수행도의 손상 정도를 5개 등급으로 나타낸다: 기억력, 방향 감각, 판단력 및 문제해결 능력, 사회 활동, 집안 생활 및 취미, 및 위생과 몸치장. 각각의 카테고리는 0-3으로 점수가 매겨지며, 5개 등급은 0, 0.5, 1, 2, 및 3이다. 6가지 카테고리에 대한 점수들의 총합이 CDR-SB 점수이다. CDR-SB 점수의 감소는 환자 상태의 개선을 나타낼 수 있는 반면, CDR-SB 점수의 증가는 환자 상태의 악화를 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, 안정적인 CDR-SB 점수는 AD의 진행의 늦춤, 지연 또는 중단, 또는 신규한 임상, 기능적, 또는 인지 증상 또는 손상의 출현 결핍, 또는 전체적인 질환 활성의 안정화를 나타낼 수 있다.

용어 "RBANS"란 신경심리적 상태의 평가를 위한 반복적 배터리(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status)를 지칭하는 것으로, 이것은 5개 지수를 제공하기 위해 조합된 12개 하위시험으로 이루어지며, 각각의 5개 영역 (단기 기억, 시공간적/구조적, 언어, 주의력 및 기억 지연) 중 하나가 시험된다. 예를 들어, Randolph 등, 1998, J Clin Exp Neuropsychol 20:310-319를 참고하라. 광범위한 표준 값이 검사 매뉴얼에 제공된다. RBANS 점수의 증가는 환자 상태의 개선을 나타낼 수 있는 반면, RBANS 점수의 감소는 환자 상태의 악화를 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, 안정적인 RBANS 점수는 AD 진행의 늦춤, 지연 또는 중단, 또는 임상적 또는 인지력 감퇴의 감소를 나타낼 수 있다.

용어 "ADAS-Cog 13"이란, 13개 항목을 포함하는 알츠하이머병 평가 척도 인지 하위척도(Alzheimer's Disease Assessment ScaleCognitive Subscale)의 버전을 지칭한다. 예를 들어, Rosen 등, 1984, Amer. J. Psych. 141:1356-1364; Mohs 등, 1997, Alzheimer's Disease Assoc. Disorders, 11(2): S13-S21를 참고하라. 상기 ADAS-Cog 13은 다중 인지 영역, 예컨대 기억, 이름 붙이기, 단어 찾기, 이해력, 방식, 주의력, 방향감각, 및 자발적 담화를 평가하는 다중 부분 인지 평가이다. ADAS-Cog 13은 ADAS-Cog를 기반으로 하고, 추가로 단어 회상 지연 및 숫자 약분(cancellation) 과제를 포함한다. ADAS-Cog 13은 최대 85점의 점수를 나타낸다. ADAS-Cog 13 점수의 감소는 환자 상태의 개선을 나타낼 수 있는 반면, ADAS-Cog 13 점수의 증가는 환자 상태의 악화를 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, 안정적인 ADAS-Cog 13 점수는 AD의 진행의 늦춤, 지연 또는 중단, 또는 임상적 또는 인지력 감퇴의 감소를 나타낼 수 있다.

본원에 사용된 용어 "벡터"는, 그것이 연결된 또 다른 핵산을 증식시킬 수 있는 핵산 분자를 지칭한다. 상기 용어에는 그것이 도입된 숙주 세포의 게놈에 혼입된 벡터, 뿐만 아니라 자가-복제 핵산 구조로서의 벡터가 포함된다. 일부 벡터는 그들이 작동 가능하게 연결된 핵산의 발현을 유도할 수 있다. 이와 같은 벡터는 본원에서 일명 "발현 벡터"라 불린다.

Ⅱ. 조성물 및 방법

타우와 결합하는 항체로 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다. 특히, 타우와 결합하는 항체로 타우병증을 치료하는 방법은 안전하고, 심지어 고용량으로 투여되는 경우에도 용인될 수 있음이 밝혀진 바 있다. 이와 같이, 225mg 내지 16800mg의 범위의 용량으로 타우와 결합하는 항체로 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 항체는 단량체 타우, 올리고머 타우, 비-인산화된 타우, 및 인산화된 타우와 결합한다. 일부 구현예에서, 상기 항체는 성인 타우의 아미노산 2 내지 24 내의 에피토프에 결합된다. 일부 구현예에서, 상기 항체는 타우 아미노산 2 내지 24 내의 에피토프에 결합되고, 단량체 타우, 올리고머 타우, 비-인산화된 타우, 및 인산화된 타우와 결합한다. 일부 구현예에서, 상기 항체는 서열 AEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRK (서열번호 2)를 갖거나 또는 이로서 이루어진 인간 타우의 에피토프와 결합한다. 일부 구현예에서, 상기 항체는 서열 AEPRQEFDVMEDHAGTYGLGDRK (서열번호 4)를 갖거나 또는 이로서 이루어진 사이노몰구스 원숭이 타우의 에피토프와 결합한다.

A. 예시적인 항-타우 항체

일부 구현예에서, 항-타우 항체는 (a) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 (a) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3으로부터 선택된 적어도 1, 2 또는 3개의 HVR를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 (a) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3를 포함한다

일부 구현예에서, 항-타우 항체는 (a) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 (a) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 (a) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3를 포함한다.

일부 구현예에서, 항-타우 항체는 인간화된다. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 상기 구현예에 기재된 것과 같은 HVR를 포함하고, 추가로 수용체(acceptor) 인간 프레임워크, 예를 들어 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크를 포함한다.

일부 구현예에서, 상기 항체는 서열번호 18 및 서열번호 19의 VH 및 VL 서열을 각각 포함하며, 존재하는 경우, 이들 서열의 번역-후 변형이 포함된다.

일부 구현예에서, 상기 항체는 서열번호 10 및 서열번호 11의 VH 및 VL 서열을 각각 포함하며, 존재하는 경우, 이들 서열의 번역-후 변형이 포함된다.

일부 구현예에서, 항-타우 항체가 제공되되, 상기 항체는 서열번호 26 또는 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-타우 항체가 제공되되, 상기 항체는 서열번호 26 또는 서열 번호 27의 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄, 및 서열 번호 28의 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-타우 항체가 제공되되, 상기 항체는 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-타우 항체가 제공되되, 상기 항체는 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 28의 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-타우 항체가 제공되되, 상기 항체는 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 27의 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄로 이루어진다. 본 발명의 추가 양태에서, 임의의 상기 구현예에 따른 항-타우 항체는 키메라, 인간화된 또는 인간 항체를 포함하는 단클론성 항체이다. 일 구현예에서, 항-타우 항체는 항체 절편, 예를 들어, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')₂ 절편이다. 또 다른 구현예에서, 상기 항체는 전장 항체, 예를 들어, 온전한 IgG1 또는 IgG4 항체, 또는 본원에 정의된 바와 같은 다른 항체 부류 또는 아이소타입이다.

추가 양태에서, 임의의 상기 구현예에 따른 항-타우 항체는 이하의 섹션 1~5에 기재된 임의의 특징들을, 단독으로 또는 조합하여 포함할 수 있다:

1. 항체 친화도

특정 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 ≤1μM, ≤100 nM, ≤10 nM, ≤1 nM, ≤0.1 nM, ≤0.01 nM, 또는 ≤0.001 nM (예를 들어 10^-8M 이하, 예를 들어 10^-8M 내지 10^-13M, 예를 들어, 10^-9M 내지 10^-13 M)의 해리 상수 (K_D)를 갖는다.

일부 구현예에서, K_D는 방사선 표지된 항원 결합 검정(RIA)에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, RIA는 관심대상 항체의 Fab 버전과 그것의 항원에 의해 수행된다. 예를 들어, 항원에 대한 Fabs의 용액 결합 친화도는 비표지된 항원의 연속 적정의 존재 하에 최소 농도의 (¹²⁵I)-표지된 항원으로 Fab를 평형화시키고, 이어서 결합된 항원을 항-Fab 항체-코팅된 플레이트에 의해 포획함으로써 측정된다 (예를 들어, Chen 등, J. Mol. Biol. 293:865-881(1999)를 참고하라). 상기 검정을 위한 조건을 확립하기 위해, MICROTITER^® 다중-웰 플레이트 (Thermo Scientific)는 50mM 탄산나트륨(pH 9.6) 중 5 ㎍/㎖의 포획되는 항-Fab 항체(Cappel Labs)로 밤새 코팅되고, 그 후 실온(대략 23℃)에서 2 내지 5시간 동안 PBS 중 2% (w/v) 소 혈청 알부민에 의해 차단된다. 비-흡착제 플레이트(Nunc #269620)에서, 100pM 또는 26pM [¹²⁵I]-항원은 관심대상의 Fab의 일련의 희석액들과 혼합된다 (예를 들어, 문헌 [Presta 등, Cancer Res. 57:4593-4599 (1997)]에서의 항-VEGF 항체, Fab-12의 평가와 일치함). 관심대상의 Fab는 이어서 밤새 배양되는데; 그러나 상기 배양은 평형에 반드시 도달하도록 하기 위해, 더 긴 기간(예를 들어, 약 65 시간) 동안 지속될 수 있다. 그 후에, 상기 혼합물은 포획 플레이트로 전달되어, (예를 들어, 1시간 동안) 실온에서 배양된다. 이후, 상기 용액은 제거되고, 상기 플레이트는 PBS 중 0.1% 폴리소르베이트 20 (TWEEN-20^®)로 8회 세정된다. 상기 플레이트가 건조되면, 150㎕/웰의 섬광제 (MICROSCINT-20™; Packard)가 첨가되고, 상기 플레이트는 10분 동안 TOPCOUNT™ 감마 계수기(Packard) 상에서 계수된다. 최대 결합이 20% 이하인 각각의 Fab의 농도가, 경쟁적 결합 검정에 사용하기 위해 선택된다.

또 다른 구현예에 따르면, K_D는 BIACORE^® 표면 플라즈몬 공명 검정을 사용하여 측정된다. 예를 들어, BIACORE^®-2000 또는 BIACORE^®-3000 (BIAcore, Inc., 뉴저지 피스카타웨이 소재)을 사용하는 검정이 25℃ 및 ~10 공명 단위(RU)에서 고정된 항원 CM5 칩에 의해 수행된다. 일부 구현예에서, 카복시메틸화된 덱스트란 바이오센서 칩 (CM5, BIACORE, Inc.)은 공급자의 지침에 따라 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC) 및 N-하이드록시석신이미드(NHS)에 의해 활성화된다. 항원은 대략 10 공명 단위(RU)의 커플링된 단백질을 달성하기 위해 5㎕/분의 유속으로 주사하기 전, 10 mM 아세트산나트륨 (pH 4.8)으로 5㎍/㎖ (~0.2 μM)로 희석된다. 항원의 주사 후, 1M 에탄올아민이 주사되어 미반응된 작용기들을 차단한다. 동력학 측정을 위해, Fab의 2-배 연속 희석액들(0.78nM 내지 500nM)이 PBS 중 0.05% 폴리소르베이트 20 (TWEEN-20™) 계면활성제(PBST)와 함께 25℃ 및 대략 25 ㎕/분의 유속으로 주사된다. 결합 속도(k_on) 및 해리 속도(k_off)는 결합 및 해리 센서그램을 동시에 적합화함으로써 간단한 1-대-1 랑뮤어(Langmuir) 결합 모델 (BIACORE^® 평가 소프트웨어 버전 3.2)을 사용하여 계산된다. 평형 해리 상수(K_D)는 k_off/k_on비로 계산된다. 예를 들어, Chen 등, J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999)를 참고하라. 온-레이트(on-rate)가 상기 표면 플라즈몬 공명 검정에 의해 10⁶ M^-1s^-1을 초과하는 경우, 상기 온-레이트는 분광기, 예컨대 정지-유동 장착 분광광도계 (Aviv Instruments) 또는 교반된 큐벳이 있는 8000-시리즈 SLM-AMINCO™ 분광광도계 (ThermoSpectronic)에서 측정될 때, 농도가 증가하는 항원의 존재 하에, 25℃에서 PBS (pH 7.2) 중 20nM 항-항원 항체(Fab 형태)의 형광 방출 강도(여기 = 295nM; 방출 = 340nM, 16nM 대역-통과)의 증가 또는 감소를 측정하는 형광 켄칭 기술을 사용하여 결정될 수 있다.

2. 항체 절편

특정 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 항체 절편이다. 항체 절편에는, 비제한적으로, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')₂, Fv, 및 scFv 절편, 및 하기에 기재된 기타 절편이 포함된다. 특정 항체 절편의 검토를 위해, Hudson 등 Nat. Med. 9:129-134 (2003)을 참고할 수 있다. scFv 절편의 검토를 위해, 예컨대,

, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994)를 참고하고; 또한 WO 93/16185; 및 U.S. 특허 번호 제5,571,894호 및 제5,587,458호를 참고하라. 회수 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하고 증가된 생체내 반감기를 갖는 Fab 및 F(ab')₂ 절편을 논의하기 위해서는, U.S. 특허 번호 제5,869,046호를 참고하라.

디아바디는 2가 또는 이중 특이적일 수 있는 2개의 항원-결합 부위를 갖는 항체 절편이다. 예를 들어, EP 404,097; WO 1993/01161; Hudson 등, Nat. Med. 9:129-134 (2003); 및 Hollinger 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448 (1993)를 참고하라. 트리아바디 및 테트라바디는 또한 Hudson 등, Nat. Med. 9:129-134 (2003)에 기재되어 있다.

단일-도메인 항체는 하나의 항체의 중쇄 가변 도메인의 모두 또는 일부, 또는 경쇄 가변 도메인의 모두 또는 일부를 포함하는 항체 절편이다. 특정 구현예에서, 단일-도메인 항체는 인간 단일-도메인 항체이다 (Domantis, Inc., 메사추세츠 월섬 소재; 예를 들어, U.S. 특허 번호 제 6,248,516 B1호).

항체 절편은 본원에 기재된 바와 같이, 온전한 항체의 단백질분해 소화 뿐만 아니라 재조합 숙주 세포의 생산(예를 들어 E. 콜리 또는 파아지)을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.

3. 키메라 및 인간화된 항체

특정 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 키메라 항체이다. 특정 키메라 항체가 예를 들어, U.S. 특허 번호 제4,816,567호; 및 Morrison 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)에 기재되었다). 일 예에서, 키메라 항체는 비-인간 가변 영역 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 또는 비-인간 영장류, 예컨대 원숭이로부터 유래된 가변 영역) 및 인간 불변 영역을 포함한다. 추가 예에서, 키메라 항체는 부류 또는 하위부류가 모체 항체로부터 변화된 바 있는 "부류가 바뀐 (class switched)" 항체이다. 키메라 항체에는 그것의 항원-결합 절편이 포함된다.

특정 구현예에서, 키메라 항체는 인간화된 항체이다. 전형적으로, 비-인간 항체는 인간화되어 인간에 대한 면역원성이 감소되는 반면, 모체인 비-인간 항체의 특이성 및 친화도는 유지된다. 일반적으로, 인간화된 항체는 HVR, 예를 들어, CDR (또는 이의 일부)이 비-인간 항체로부터 유래되고, FR (또는 이의 일부)가 인간 항체 서열로부터 유래된 하나 이상의 가변 도메인을 포함한다. 선택적으로, 인간화된 항체는 또한 인간 불변 영역의 적어도 일부분을 포함한다. 일부 구현예에서, 인간화된 항체에서의 일부 FR 잔기는 비-인간 항체(예를 들어, HVR 잔기가 유래되는 항체)로부터 유래된 상응하는 잔기로 치환되어, 예를 들어, 항체 특이성 또는 친화도가 회복되거나 개선된다.

인간화된 항체 및 그것의 제조 방법이 예를 들어 Almagro 및 Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)에서 검토되고, 추가로 예를 들어 Riechmann 등, Nature 332:323-329 (1988); Queen 등, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 86:10029-10033 (1989); US 특허 번호 제5,821,337호, 제7,527,791호, 제6,982,321호, 및 제7,087,409호; Kashmiri 등, Methods 36:25-34 (2005) (특이성 결정 영역(SDR) 그래프팅을 기술함); Padlan, Mol. Immunol. 28:489-498 (1991) ("재표면화"를 기술함); Dall'Acqua 등, Methods 36:43-60 (2005) ("FR 셔플링"을 기술함); 및 Osbourn 등, Methods 36:61-68 (2005) 및 Klimka 등, Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000) (FR 셔플링을 위한 "유도된 선택" 접근법을 기술함)에 기재된다.

인간화를 위해 사용될 수 있는 인간 프레임워크 영역에는 하기가 비제한적으로 포함된다: "최적화(best-fit)" 방법을 사용하여 선택된 프레임워크 영역(예를 들어, Sims 등 J. Immunol. 151:2296 (1993)를 참고하라); 경쇄 또는 중쇄 가변 영역의 특정 하위그룹의 인간 항체의 공통 서열로부터 유래된 프레임워크 영역(예를 들어, Carter 등 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); 및 Presta 등 J. Immunol., 151:2623 (1993)를 참고하라); 인간 성숙한 (체세포가 돌연변이된) 프레임워크 영역 또는 인간 생식계열 프레임워크 영역(예를 들어, Almagro 및 Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)를 참고하라); 및 FR 라이브러리의 스크리닝으로부터 유래된 프레임워크 영역(예를 들어, Baca 등, J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997) 및 Rosok 등, J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996)를 참고하라).

4. 다중특이적 항체

특정 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체이다. 다중특이적 항체는 적어도 2개의 상이한 부위에 대한 결합 특이성이 있는 단클론성 항체이다. 특정 구현예에서, 결합 특이성 중 하나는 타우에 대한 것이고, 다른 하나는 임의의 다른 항원에 대한 것이다. 특정 구현예에서, 결합 특이성 중 하나는 타우에 대한 것이고, 다른 하나는 아밀로이드 베타에 대한 것이다. 특정 구현예에서, 이중특이적 항체는 타우의 2개의 상이한 에피토프에 결합될 수 있다. 또한 이중특이적 항체가 사용되어 타우를 발현하는 세포에 세포독성 약물을 국재화시킬 수 있다. 이중특이적 항체는 전장 항체 또는 항체 절편으로 제조될 수 있다.

다중특이적 항체를 제조하는 기술에는, 상이한 특이성을 갖는 2개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 재조합 공동-발현이 포함되나, 이에 제한되지 않는다 (Milstein 및 Cuello, Nature 305:537 (1983)), WO 93/08829, 및 Traunecker 등, EMBO J. 10:3655 (1991)를 참고하라), 및 "놉-인-홀(knob-in-hole)" 조작(예를 들어, U.S. 특허 번호 제5,731,168호를 참고하라). 또한 다중-특이적 항체는, 항체 Fc-헤테로이량체성 분자를 제조하기 위한 정전기 조향 효과(electrostatic steering effect)의 조작 (WO 2009/089004A1); 2개 이상의 항체 또는 절편의 가교결합 (예를 들어, US 특허 번호 제4,676,980호, 및 Brennan 등, Science, 229:81 (1985)를 참고하라); 류신 지퍼를 사용한 이중특이적 항체의 생산 (예를 들어, Kostelny 등, J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992)를 참고하라); 이중특이적 항체 절편의 제조를 위한 "디아바디" 기술의 이용(예를 들어, Hollinger 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)를 참고하라); 및 단일-사슬 Fv (sFv) 이량체의 사용 (예를 들어 Gruber 등, J. Immunol., 152:5368 (1994)를 참고하라); 및 예를 들어 문헌 [Tutt 등 J. Immunol. 147:60 (1991)]에 기재된 삼중특이적 항체에 의해 제조될 수 있다

3개 이상의 기능적 항원 결합 부위를 갖는 조작된 항체, 예컨대 "문어발(Octopus) 항체"도 또한 본원에 포함된다 (예를 들어 US 2006/0025576A1를 참고하라).

본원의 항체 또는 절편에는, 타우 뿐만 아니라 또 다른 상이한 항원에 결합되는 항원 결합 부위를 포함하는 "이중 작용 FAb" 즉 "DAF"가 포함된다 (예를 들어 US 2008/0069820를 참고하라).

5. 항체 변이체

특정 구현예에서, 본원에 제공된 항체의 아미노산 서열 변이체가 고려된다. 예를 들어, 상기 항체의 결합 친화도 및/또는 다른 생물학적 특성을 개선하는 것이 바람직할 수 있다. 항체의 아미노산 서열 변이체는 상기 항체를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열에 적절한 변형을 도입함으로써, 또는 펩타이드 합성에 의해 제조될 수 있다. 이와 같은 변형에는, 예를 들어, 잔기 상기 항체의 아미노산 서열 내의 잔기에서의 결실, 및/또는 이로의 삽입 및/또는 이의 치환이 포함된다. 결실, 삽입, 및 치환의 임의의 조합이 이루어져서, 최종 작제물에 도달할 수 있는데, 단, 상기 최종 작제물은 원하는 특성, 예를 들어, 항원-결합을 소유한다.

a) 치환, 삽입, 및 결실 변이체

특정 구현예에서, 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 항체 변이체가 제공된다. 치환형 돌연변이유발을 위한 관심대상 부위에는 HVR 및 FR가 포함된다. 보존적 치환이 "바람직한 치환"이란 제목으로 표 1에 도시되었다. 좀더 실질적인 변화는 "예시적인 치환"이란 제목으로 표 1에 제공되고, 아래에서 추가로 기재된 바와 같이, 이들은 아미노산 측쇄 부류와 관련된 것이다. 아미노산 치환이 관심대상 항체에 도입될 수 있고, 상기 생성물은 원하는 활성, 예를 들어, 유지된/개선된 항원 결합, 줄어든 면역원성, 또는 개선된 ADCC 또는 CDC에 대해 선별될 수 있다.

표 1

아미노산은 공통된 측쇄 특성에 따라 그룹으로 묶을 수 있다:

(1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;

(2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;

(3) 산성: Asp, Glu;

(4) 염기성: His, Lys, Arg;

(5) 사슬 배향에 영향을 미치는 잔기: Gly, Pro;

(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.

비-보존적 치환이 이들 부류 중 하나의 구성원을 또 다른 부류로 교환하는 것을 수반한다.

치환형 변이체의 한 가지 유형은 모체 항체(예컨대, 인간화된 또는 인간 항체)의 하나 이상의 초가변성 영역 잔기를 치환하는 것을 수반한다. 일반적으로, 추가적인 연구를 위해 선택된 수득된 변이체(들)은 모체 항체와 관련된 특정 생물학적 특성(예를 들어, 증가된 친화도, 감소된 면역원성)에 변형(예를 들어, 개선)을 갖고, 및/또는 실질적으로 모체 항체의 특정 생물학적 특성은 유지한다. 예시적인 치환형 변이체는 친화도가 성숙된 항체로, 이것은 예를 들어, 예컨대 본원에 기재된 것과 같이 파아지 디스플레이-기반 친화도 성숙 기술을 사용하여 편리하게 생성될 수 있다. 간단히, 하나 이상의 HVR 잔기가 돌연변이되고, 상기 변이체 항체가 파아지 상에 전시되고 특정 생물학적 활성(예를 들어 결합 친화도)과 관련하여 선별된다.

변경 (예를 들어, 치환)이 HVR에서 이루어져서, 예를 들어, 항체 친화도가 개선될 수 있다. 이와 같은 변경은 HVR "핫스팟," 즉, 체세포 성숙 과정 중에 높은 빈도로 돌연변이를 겪는 코돈에 의해 암호화된 잔기(예를 들어, Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008)를 참고하라), 및/또는 항원과 접촉하는 잔기에서 이루어질 수 있는데, 수득된 변이체 VH 또는 VL는 결합 친화도와 관련하여 검사된다. 이차 라이브러리에서 구성 및 재선택에 의한 친화도 성숙이 예를 들어, Hoogenboom 등 in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien 등, ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001))에 기재된 바 있다. 친화도 성숙의 일부 구현예에서, 임의의 다양한 방법(예를 들어, 오류유발 PCR, 사슬 셔플링, 또는 올리고뉴클레오타이드-지향 돌연변이유발)에 의해 성숙을 위해 선택된 가변성 유전자에 다양성이 도입된다. 이후, 2차 라이브러리가 형성된다. 상기 라이브러리는 원하는 친화도를 갖는 임의의 항체 변이체를 식별하기 위해 선별된다. 다양성을 도입하기 위한 또다른 방법은 HVR-지향 접근법을 수반하는데, 여기서 몇 개의 HVR 잔기가(예를 들어, 한번에 4~6개 잔기)가 무작위화된다. 항원 결합에 관여하는 HVR 잔기는 예를 들어, 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 또는 모델링을 사용하여 구체적으로 확인될 수 있다. CDR-H3 및 CDR-L3은 특히 종종 표적화된다.

특정 구현예에서, 치환, 삽입 또는 결실은, 이와 같은 변경이 항원과 결합하는 항체의 능력을 실질적으로 감소시키지 않는 한, 하나 이상의 HVR에서 발생한다. 예를 들어, 실질적으로 결합 친화도를 감소시키지 않는 보존적 변경(예를 들어, 본원에 제공된 바와 같은 보존적 치환)이 HVR에서 이루어질 수 있다. 이와 같은 변경은, 예를 들어, HVR에서 잔기와 접촉하는 항원 밖에서 이루어질 수 있다. 앞서 제공된 변이체 VH 및 VL 서열의 특정 구현예에서, 각각의 HVR는 변경지 않거나 또는 하나, 둘 또는 3개 이하의 아미노산 치환을 함유한다.

돌연변이유발에 표적화될 수 있는 항체의 잔기 또는 영역의 식별을 위한 유용한 방법은 문헌 [Cunningham and Wells (1989) Science, 244:1081-1085]에 기재된 바와 같이 "알라닌 스캐닝 돌연변이유발 (alanine scanning mutagenesis)"이라 불린다. 상기 방법에서, 잔기 또는 표적 잔기의 그룹(예를 들어, 하전된 잔기, 예컨대 arg, asp, his, lys, 및 glu)가 중성 또는 음으로 하전된 아미노산 (예를 들어, 알라닌 또는 폴리알라닌)에 의해 식별 및 대체되어 항체의 항원과의 상호작용이 영향을 받는지 여부가 판단된다. 추가적인 치환이 초기 치환에 대해 기능적 감수성을 보이는 아미노산 위치에 도입될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 항원-항체 복합체의 결정 구조가 항체와 항원 사이의 접점을 식별할 수 있다. 이와 같은 접촉 잔기 및 인접 잔기는 치환을 위한 후보로서 표적화되거나 또는 제거될 수 있다. 변이체는 그것이 원하는 특성을 함유하는지 여부를 판단하기 위해 선별될 수 있다.

아미노산 서열 삽입에는, 단일 또는 다중 아미노산 잔기의 서열내 삽입 뿐만 아니라, 길이가 하나의 잔기에서 백여 개 잔기를 함유한 폴리펩타이드에 이르는 아미노- 및/또는 카복실-말단 융합이 포함된다. 말단 삽입의 예에는 N-말단 메티오닐 잔기를 갖는 항체가 포함된다. 항체 분자의 다른 삽입 변이체에는, (예를 들어 ADEPT에 대해서는) 혈청 반감기를 증가시키는 효소 또는 폴리펩타이드에 대한 상기 항체의 N- 또는 C-말단의 융합체가 포함된다.

b) 당화 변이체

특정 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 상기 항체가 당화되는 정도를 증가 또는 감소하도록 변형된다. 항체에 대한 당화 부위의 첨가 또는 결실은 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 달성될 수 있어, 하나 이상의 당화 부위가 형성 또는 제거된다.

상기 항체가 Fc 영역을 포함하는 경우, 거기에 부착된 탄수화물이 변형될 수 있다. 포유동물 세포에 의해 생산된 본연 항체는 전형적으로 Fc 영역의 CH2 도메인의 Asn297에 N-연결에 의해 일반적으로 부착된 분지형 바이안테너리(biantennary) 올리고당을 포함한다. 예를 들어, Wright 등 TIBTECH 15:26-32 (1997)를 참고하라. 상기 올리고당에는 다양한 탄수화물, 예를 들어, 만노스, N-아세틸 글루코사민 (GlcNAc), 갈락토스 및 시알산, 뿐만 아니라 바이안테너리 올리고당 구조의 "줄기"에서 GlcNAc에 부착된 푸코스가 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체에서 올리고당의 변형은 특정 개선된 특성을 갖는 항체 변이체를 형성하기 위해 이루어질 수 있다.

일부 구현예에서, Fc 영역에 (직접적으로 또는 간접적으로) 부착된 푸코스가 없는 탄수화물 구조를 갖는 항체 변이체가 제공된다. 예를 들어, 이와 같은 항체 중 푸코스의 양은 1% 내지 80%, 1% 내지 65%, 5% 내지 65%, 또는 20% 내지 40%일 수 있다. 푸코스의 양은 예를 들어 WO 2008/077546에 기재된 바와 같이, MALDI-TOF 질량 분광분석법에 의해 측정된 Asn 297에 부착된 모든 당 구조(예를 들어 복합체, 하이브리드 및 높은 만노스 구조)의 총합과 비교하여, Asn297에서 당 사슬 내의 푸코스의 평균 양을 계산함으로써 결정된다. Asn297이란 Fc 영역에서 약 위치 297에 위치한 아스파라긴 잔기를 지칭하되(Fc 영역 잔기의 Eu 넘버링); 하지만, Asn297은 또한 항체 중 작은 서열 변이 때문에, 위치 297에서 업스트림 또는 다운스트림으로 ± 3 아미노산, 즉 위치 294과 300 사이에 위치될 수 있다. 이와 같은 푸코실화 변이체는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 예를 들어, US 특허 공보 번호 제US 2003/0157108호 (Presta, L.); 제US 2004/0093621호 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)를 참고하라. "탈푸코실화된" 또는 "푸코스-결핍된" 항체 변이체와 관련된 문헌의 예에는, US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO2005/053742; WO2002/031140; Okazaki 등 J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki 등 Biotech. Bioeng. 87:614 (2004)가 포함된다. 탈푸코실화된 항체를 생산할 수 있는 세포주의 예에는, 단백질 푸코실화 중 결핍된 Lec13 CHO 세포 (Ripka 등 Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986); US 특허 출원 US 2003/0157108 A1, Presta, L; 및 WO 2004/056312 A1, Adams 등, 특히 실시예 11), 및 녹아웃 세포주, 예컨대 알파-1,6-푸코실전달효소 유전자, FUT8, 녹아웃 CHO 세포가 포함된다 (예를 들어, Yamane-Ohnuki 등 Biotech. Bioeng. 87:614 (2004); Kanda, Y. 등, Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006); 및 WO2003/085107를 참고하라).

항체 변이체에는 이등분한 올리고당이 추가로 제공되는데, 예를 들어, 상기 항체의 Fc 영역에 부착된 바이안테너리 올리고당은 GlcNAc에 의해 이등분된다. 이와 같은 항체 변이체는 감소된 푸코실화 및/또는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 이와 같은 항체 변이체의 예들이, 예를 들어, WO 2003/011878 (Jean-Mairet 등); US 특허 번호 제6,602,684호(Umana 등); 및 제US 2005/0123546호(Umana 등)에 기재되었다. Fc 영역에 부착된 올리고당 중에 적어도 하나의 갈락토스 잔기가 있는 항체 변이체가 또한 제공된다. 이와 같은 항체 변이체는 개선된 CDC 기능을 가질 수 있다. 이와 같은 항체 변이체는 예를 들어, WO 1997/30087 (Patel 등);WO 1998/58964 (Raju, S.); 및 WO 1999/22764 (Raju, S.)에 기재되었다.

c) Fc 영역 변이체

특정 구현예에서, 하나 이상의 아미노산 변형이 본원에 제공된 항체의 Fc 영역에 도입됨으로써, Fc 영역 변이체가 생성될 수 있다. 상기 Fc 영역 변이체는 하나 이상의 아미노산 위치에서의 아미노산 변형 (예컨대, 치환)을 포함하는 인간 Fc 영역 서열 (예컨대, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 영역)을 포함할 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명은 일부 (전부는 아님) 효과기 기능을 소유하는 항체 변이체를 고려하는데, 이것은 항체 생체내 항체의 반감기가 중요하지만, 특정 효과기 기능(예컨대 보체 및 ADCC)이 불필요하거나 또는 유해한 경우에 적용하기에 바람직한 후보가 된다. 시험관내 및/또는 생체내 세포독성 검정은 CDC 및/또는 ADCC 활성의 감소/고갈을 확인하기 위해 수행될 수 있다. 예를 들어, Fc 수용체 (FcR) 결합 검정이 항체에 FcγR 결합이 없으나 (따라서, ADCC 활성도 없을 가능성 있음), FcRn 결합 능력이 유지되는지를 확인하기 위해 수행될 수 있다. ADCC를 중재하는 일차 세포인, NK 세포는 FcγRIII만을 발현하는 반면에, 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII을 발현한다. 조혈 세포 상에서 FcR 발현이 문헌 [Ravetch 및 Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)]의 464쪽 표 3에 요약되어 있다. 관심대상 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위한 시험관내 검정의 비-제한적인 예가 U.S. 특허 번호 제5,500,362호 (예를 들어 Hellstrom, I. 등 Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986)) 및 Hellstrom, I 등, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985); 5,821,337 (Bruggemann, M. 등, J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987)를 참고하라)에 기재되어 있다. 대안적으로, 비-방사성 검정 방법이 이용될 수 있다 (예를 들어, 유세포측정을 위한 ACTI™ 비-방사성 세포독성 검정 (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA; 및 CytoTox 96^® 비-방사성 세포독성 검정 (Promega, 위스콘신 매디슨 소재)를 참고하라. 이와 같은 검정을 위한 유용한 효과기 세포에는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 및 자연 살해(NK) 세포가 포함된다. 대안적으로 또는 추가로, 관심대상 분자의 ADCC 활성은 생체내에서, 예컨대, 문헌 [Clynes 등 Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998)]에 개시된 것과 같은 동물 모델에서 평가될 수 있다. C1q 결합 검정 또한 상기 항체가 C1q와 결합할 수 없어서, CDC 활성이 없음을 확인하기 위해 수행될 수 있다. 예를 들어, WO 2006/029879 및 WO 2005/100402에서 C1q 및 C3c 결합 ELISA를 참고하라. 보체 활성화를 평가하기 위해, CDC 검정이 수행될 수 있다 (예를 들어, Gazzano-Santoro 등, J. Immunol. Methods 202:163 (1996); Cragg, M.S. 등, Blood 101:1045-1052 (2003); 및 Cragg, M.S. 및 M.J. Glennie, Blood 103:2738-2743 (2004)를 참고하라). FcRn 결합 및 생체내 청소능/반감기 결정 또한 당해 분야에서 알려진 방법을 사용하여 수행될 수 있다 (예를 들어, Petkova, S. B. 등, Int'l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006)를 참고하라).

효과기 기능이 감소된 항체에는 Fc 영역 잔기 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329 중 하나 이상에서의 치환을 갖는 것이 포함된다 (U.S. 특허 번호 6,737,056). 이와 같은 Fc 돌연변이체에는 잔기 265 및 297가 알라닌으로의 치환된 소위 "DANA" Fc 돌연변이체(US 특허 번호 제7,332,581호)를 포함하는, 아미노산 위치 265, 269, 270, 297 및 327 중 둘 이상에서 치환을 갖는 Fc 돌연변이체가 포함된다.

FcRs에 대한 결합이 개선되거나 또는 감소된 특정 항체 변이체가 기재되었다. (예를 들어, U.S. 특허 번호 제6,737,056호; WO 2004/056312, 및 Shields 등, J. Biol. Chem. 9(2):6591-6604 (2001)를 참고하라)

특정 구현예에서, 항체 변이체는 ADCC를 개선하는 하나 이상의 아미노산 치환, 예를 들어, Fc 영역의 위치 298, 333, 및/또는 334 (잔기의 EU 넘버링 잔기)에서의 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다.

일부 구현예에서, 예를 들어 US 특허 번호 제6,194,551호, 제WO 99/51642호, 및 Idusogie 등 J. Immunol. 164:4178-4184 (2000)에 기술된 바와 같이, 변경된 (즉, 개선되거나 또는 감소된) C1q 결합 및/또는 보체 의존적 세포독성(CDC)을 초래하는 변형이 Fc 영역에서 이루어진다.

반감기가 증가하고, 모체 IgG가 태아로 이동하는 것에 관여하는 신생아 Fc 수용체 (FcRn) (Guyer 등, J. Immunol. 117:587 (1976) 및 Kim 등, J. Immunol. 24:249 (1994))에 대한 결합이 개선된 항체가, US 2005/0014934A1 (Hinton 등)에 기재되었다. 이들 항체는 Fc 영역의 FcRn에 대한 결합을 개선하는 하나 이상의 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다. 이와 같은 Fc 변이체에는 238, 252, 254, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 또는 434의 Fc 영역 잔기 중 하나 이상에서의 치환, 예를 들어, Fc 영역 잔기 434의 치환 (예를 들어, US 특허 번호 제7,371,826호)을 갖는 것들을 포함한다.

또한, Fc 영역 변이체의 다른 예와 관해서는 Duncan & Winter, Nature 322:738-40 (1988); U.S. 특허 번호 제5,648,260호; U.S. 특허 번호 제5,624,821호; 및 WO 94/29351도 참고하라.

d) 시스테인 조작된 항체 변이체

특정 구현예에서, 항체의 하나 이상의 잔기가 시스테인 잔기로 치환된 시스테인 조작 항체, 예를 들어, "티오MAb (thioMAb)"을 형성하는 것이 바람직할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 치환된 잔기는 상기 항체의 접근가능한 부위에서 발생한다. 그와 같은 잔기들을 시스테인으로 치환함으로써, 이에 의해 반응성 티올 작용기가 항체의 접근가능한 부위에 배치되어, 본원에 추가로 기재된 바와 같이, 상기 항체를 다른 모이어티, 예컨대 약물 모이어티 또는 링커-약물 모이어티에 접합하여 면역접합체를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 하기 잔기들 중 임의의 하나 이상이 시스테인으로 치환될 수 있다: 경쇄의 V205 (카밧 넘버링); 중쇄의 A118(EU 넘버링); 및 중쇄 Fc 영역의 S400 (EU 넘버링). 시스테인 조작 항체는 예를 들어 U.S. 특허 번호 제7,521,541호에 기재된 바와 같이 생성될 수 있다.

e) 항체 유도체

특정 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 추가로 변형되어 당해 기술에 공지되어 있고 및 쉽게 이용가능한 추가의 비-단백질성 모이어티를 함유할 수 있다. 항체의 유도체화에 적합한 모이어티에는 수용성 폴리머가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 수용성 폴리머의 비-제한적인 예에는, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 공중합체, 카복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1,3-디옥솔란, 폴리-1,3,6-트리옥산, 에틸렌/말레산 무수물 공중합체, 폴리아미노산(단일중합체 또는 랜덤 공중합체), 및 덱스트란 또는 폴리(n-비닐 피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 단일중합체, 프로릴프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 공중합체, 폴리옥시에틸화된 폴리올(예를 들어, 글리세롤), 폴리비닐 알코올, 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데하이드는 물에서 그것의 안정성 때문에 제조 시 이점이 있을 수 있다. 상기 폴리머는 임의의 분자량를 가질 수 있고, 분지형 또는 비분지형일 수 있다. 상기 항체에 부착된 폴리머의 수는 다양할 수 있는데, 만약 둘 이상의 폴리머가 부착되는 경우, 이들은 동일한 또는 상이한 분자일 수 있다. 일반적으로, 유도체화에 사용된 폴리머의 개수 및/또는 유형은 개선될 항체의 특정한 특성 또는 기능, 상기 항체 유도체가 정의된 조건 하에서 요법에 사용될 것인지 여부 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 고려사항들을 기반으로 결정될 수 있다.

또 다른 구현예에서, 방사선에 노출에 의해 선택적으로 가열될 수 있는 항체와 비단백질성 모이어티의 접합체가 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 비단백질성 모이어티는 하기의 탄소 나노튜브이다 (Kam 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 102:11600-11605 (2005)). 상기 방사선은 임의의 파장을 가질 수 있고, 통상적인 세포를 손상시키지 않으나, 상기 항체-비단백질성 모이어티의 근접한 세포가 살해되는 온도로 상기 비단백질성 모이어티를 가열하는 파장을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

B. 재조합 방법 및 조성물

항체는 예를 들어, U.S. 특허 번호 제4,816,567호에 기재된 바와 같은 재조합 방법 및 조성물을 사용하여 생산될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-타우 항체 암호화 단리 핵산이 제공된다. 이와 같은 핵산은 상기 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열 및/또는 VH를 포함하는 아미노산 서열(예를 들어, 상기 항체의 경쇄 및/또는 중쇄)을 암호화할 수 있다. 추가 구현예에서, 이와 같은 핵산을 포함하는 하나 이상의 벡터 (예를 들어, 발현 벡터)가 제공된다. 추가 구현예에서, 이와 같은 핵산을 포함하는 숙주가 제공된다. 하나의 이와 같은 구현예에서, 숙주 세포는 (1) 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열 및 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터, 또는 (2) 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산을 포함하는 제1 벡터 및 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산을 포함하는 제2 벡터를 포함한다 (예를 들어, 이들로 형질전환된다). 일부 구현예에서, 상기 숙주 세포는 진핵 세포, 예를 들어 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포 또는 림프양 세포 (예를 들어, Y0, NS0, Sp20 세포)이다. 일부 구현예에서, 항-타우 항체의 제조 방법이 제공되는데, 상기 방법은 상기에 제공된 바와 같이, 상기 항체의 발현에 적합한 조건 하에서 상기 항체를 암호화하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 상기 숙주 세포(또는 숙주 세포 배양 배지)에서 상기 항체를 선택적으로 회수하는 단계를 포함한다.

항-타우 항체의 재조합 생산을 위해서는, 예를 들어, 상기에 기재된 항체를단리하고, 이를 숙주 세포에서 추가적 클로닝 및/또는 발현을 위한 하나 이상의 벡터에 삽입된다. 이와 같은 핵산은 종래의 절차 (예를 들어, 상기 항체의 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합될 수 있는 올리고뉴클레오타이드 프로브를 사용함으로써) 쉽게 단리 및 서열분석될 수 있다.

항체-암호화 벡터의 클로닝 또는 발현에 적합한 숙주 세포에는, 본원에 기재된 원핵 또는 진핵 세포가 포함된다. 예를 들어, 항체는 특히 당화 및 Fc 효과기 기능이 필요하지 않은 경우, 박테리아에서 생산될 수 있다. 박테리아에서 항체 절편 및 폴리펩타이드의 발현에 대해, 예를 들어, U.S. 특허 번호 제5,648,237호, 제5,789,199호 및 제5,840,523호를 참고하라. (또한 E. 콜리에서 항체 절편의 발현을 기술하는, Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C.Lo,ed., Humana Press, Totowa, NJ, 2003), pp. 245-254를 참고하라). 발현 후, 상기 항체는 가용성 분획 중 박테리아 세포 페이스트에서 단리될 수 있고, 추가로 정제될 수 있다.

원핵생물 뿐만 아니라, 진핵 미생물, 예컨대 사상균 또는 효모가 항체-암호화 벡터에 적합한 클로닝 또는 발현 숙주 세포로, 여기에는 당화 경로가 "인간화되어" 부분적으로 또는 완전히 인간 당화 패턴을 갖는 항체의 생산을 초래하는 진균 및 효모 균주가 포함된다. 문헌 [Gerngross, Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004), 및 Li 등, Nat. Biotech. 24:210-215 (2006)]를 참고하라.

당화된 항체의 발현에 적합한 숙주 세포는 다중세포 유기체(무척추동물 및 척추동물)에서 또한 유래된다. 무척추동물 세포의 예에는, 식물 및 곤충 세포가 포함된다. 수많은 바큘로바이러스 균주가 특히 스포돕테라 프루지페르다 (Spodoptera frugiperda) 세포의 형질감염을 위해 곤충 세포와 함께 사용될 수 있음이 확인된 바 있다.

식물 세포 배양물 또한 숙주로 이용될 수 있다. 예를 들어, US 특허 번호 제5,959,177호, 제6,040,498호, 제6,420,548호, 제7,125,978호 및 제6,417,429호(형질전환 식물에서 항체를 생산하기 위한 PLANTIBODIES™ 기술을 설명함)를 참고하라.

척추동물 세포 또한 숙주로 사용될 수 있다. 예를 들어, 현탁액에 성장하도록 적응된 포유동물 세포주가 유용할 수 있다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 다른 예들은 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주(COS-7); 인간 배아 신장 세포주 (예를 들어, Graham 등, J. Gen Virol. 36:59 (1977)에 기재된 293 또는 293 세포); 어린 햄스터 신장 세포 (BHK); 마우스 세르톨리 세포(예를 들어, Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)에 기재된 TM4 세포); 원숭이 신장 세포(CV1); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포(VERO-76); 인간 자궁경부 암종 세포(HELA); 개과 신장 세포(MDCK; 버팔로 래트 간 세포(BRL 3A); 인간 폐 세포(W138); 인간 간 세포(Hep G2); 마우스 유선 종양(MMT 060562); 예를 들어, Mather 등, Annals N. Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)에 기재된 바와 같은 TRI 세포; MRC 5 세포; 및 FS4 세포이다. 다른 유용한 포유동물 숙주 세포주에는 DHFR^- CHO 세포를 포함하는 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포 (Urlaub 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)); 및 골수종 세포주, 예컨대 Y0, NS0 및 Sp2/0이 포함된다. 항체 생산에 적합한 특정 포유동물 숙주 세포주를 살펴 보려면, 예를 들어, 문헌 [Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, 뉴저지 토토와 소재), pp. 255-268 (2003)]를 참고하라.

C. 검정

본원에 제공된 항-타우 항체는 당업계에서 알려진 다양한 검정방법에 의해 그것의 물리적/화학적 특성 및/또는 생물학적 활성과 관련하여 확인, 선별, 또는 특성 규명될 수 있다.

1. 결합 검정 및 기타 검정

일 양태에서, 본 발명의 항체는 예를 들어, 알려진 방법, 예컨대 ELISA, 웨스턴 블랏 등에 의해, 그것의 항원 결합 활성과 관련하여 검사된다.

또 다른 양태에서, 경쟁 검정이 타우에 결합과 관련하여 본원에 기재된 항체와 경쟁하는 항체를 식별하기 위해 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 이와 같은 경쟁 항체는 M타우 또는 hM타우가 결합하는 동일한 에피토프(예를 들어, 선형 또는 형태적 에피토프)에 결합된다. 항체가 결합되는 에피토프를 맵핑하기 위한 상세한 예시적인 방법이 문헌 [Morris (1996) "Epitope Mapping Protocols," in Methods in Molecular Biology vol. 66 (Humana Press, 뉴저지 토토와 소재)]에 제공된다.

예시적인 경쟁 검정에서, 고정화된 타우 (예컨대 단량체 타우)가 타우에 결합되는 제1 표지된 항체 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 항체, 예컨대 M타우 또는 hM타우), 및 타우와의 결합에 대해 제1 항체와 경쟁하는 능력에 대해 검사될 제2 비표지된 항체를 포함하는 용액 중에서 배양된다. 상기 제2 항체는 하이브리도마 상청액에 존재할 수 있다. 대조군으로서, 상기 제1 표지된 항체를 포함하나 상기 제2 비표지된 항체를 포함하지 않는 용액에서 고정화된 타우를 배양한다. 제1 항체의 타우 결합을 위해 허용된 조건 하에서 배양한 후, 과잉의 미결합 항체를 제거하고, 고정된 타우와 연결된 표지의 양을 측정한다. 고정된 타우와 연결된 표지의 양이 대조군 샘플에 비해 시험 샘플에서 실질적으로 감소될 경우, 이것은 상기 제2 항체가 타우와의 결합에 있어서 제1 항체와 경쟁하고 있음을 시사한다. 문헌 [Harlow and Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual ch.14 (Cold Spring Harbor Laboratory, 뉴욕 콜드 스프링 하버 소재)]를 참고하라.

2. 활성 검정

일 양태에서, 생물학적 활성을 갖는 이의 항-타우 (예를 들어, 범-타우) 항체를 식별하기 위한 검정이 제공된다. 생물학적 활성에는, 예를 들어, 이와 같은 항체의 다수 형태의 타우(예를 들어, 단량체 타우, 올리고머 타우, 비-인산화된 타우, 및 인산화된 타우)에 대한 결합, 및 타우 단백질 (예를 들어, 총 타우, 총 가용성 타우, 가용성 비-인산화된 타우, 가용성 인산화된 타우, 총 불용성 타우, 불용성 비-인산화된 타우, 불용성 인산화된 타우, 과인산화된 타우, 또는 뇌에서 예를 들어, 뇌 피질 및/또는 해마에서 과인산화된 타우를 함유하는 한 쌍의 나선 필라멘트들)의 수준의 감소가 포함될 수 있다. 생체내 및/또는 시험관내에서 이와 같은 생물학적 활성을 갖는 항체가 또한 제공된다.

특정 구현예에서, 본 발명의 항체가 이와 같은 생물학적 활성에 대해 검사된다. 예를 들어, 타우병증의 동물 모델, 예컨대 타우 형질전환 마우스(예를 들어, P301L)를 이용하여, 항-타우 항체의 뇌 단편(sections)과의 결합, 및 예를 들어, 형질전환 마우스의 뇌에서 신경섬유 엉킴과의 결합을 검출하였다. 또한, 타우병증의 동물 모델, 예컨대 타우 형질전환 마우스(예를 들어, P301L)는 항-타우 항체로 처리할 수 있고, 당업계에서 알려진 실험적 기술을 사용하여 그와 같은 처리가 타우 단백질 (예컨대, 총 타우, 총 가용성 타우, 가용성 인산화된 타우, 가용성 비-인산화된 타우, 총 불용성 타우, 불용성 인산화된 타우, 불용성 비-인산화된 타우, 과인산화된 타우, 또는 과인산화된 타우를 함유하는 한 쌍의 나선 필라멘트들)의 수준을 마우스 뇌 (예를 들어, 뇌 피질 및/또는 해마)에서 감소시키는지 여부를 평가할 수 있다.

D. 면역접합체

본 발명 또한 하나 이상의 다른 치료제 또는 방사성 동위원소에 접합된 본원의 항-타우 항체를 포함하는 면역접합체를 제공한다.

또 다른 구현예에서, 면역접합체는 방사선 원자에 접합되어 방사성 접합체를 형성하는 본원에 기재된 항체를 포함한다. 다양한 방사성 동위원소는 방사성접합체의 생산을 위해 이용가능하다. 그 예에는 At²¹¹, I¹³¹, I¹²⁵, Y⁹⁰, Re¹⁸⁶, Re¹⁸⁸, Sm¹⁵³, Bi²¹², P³², Pb²¹² 및 Lu의 방사성 동위원소가 포함된다. 방사성접합체가 검출에 사용된 경우, 이것은 섬광계수법 연구를 위한 방사선 원자, 예를 들어 tc99m 또는 I123, 또는 핵자기 공명(NMR) 화상화 (일명 자기 공명 영상, mri)을 위한 스핀 표지자, 예컨대 다시 한 번 요오드-123, 요오드-131, 인듐-111, 불소-19, 탄소-13, 질소-15, 산소-17, 가돌리늄, 망간 또는 철을 포함할 수 있다.

항체의 접합체는 다양한 이중작용성 단백질 커플링제, 예컨대 N-석신이미딜-3-(2-피리딜디티오) 프로피오네이트(SPDP), 석신이미딜-4-(N-말레이미도메틸) 사이클로헥산-1-카복실레이트(SMCC), 이미노티올란(IT), 이미도에스테르의 이중작용성 유도체(예컨대 디메틸 아디프이미데이트 HCl), 활성 에스테르(예컨대 디석신이미딜 우베레이트), 알데하이드(예컨대 글루타르알데하이드), 비스-아지도 화합물(예컨대 비스 (p-아지도벤조일) 헥산디아민), 비스-디아조늄 유도체(예컨대 비스-(p-디아조늄벤조일)-에틸렌디아민), 디이소시아네이트(예컨대 톨루엔 2,6-디이소시아네이트), 및 비스-활성 불소 화합물(예컨대 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠)을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 리신 면역독소는 문헌 [Vitetta 등, Science 238:1098 (1987)]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 탄소-14-표지된 1-이소티오시아나토벤질-3-메틸디에틸렌 트리아민펜타아세트산 (MX-DTPA)은 방사선뉴클레오타이드의 상기 항체와의 접합을 위한 예시적인 킬레이트제이다. WO94/11026를 참고하라. 링커는 세포에서 세포독성 약물의 방출을 용이롭게 하는 "절단가능 링커"일 수 있다. 예를 들어, 산-불안정성 링커, 펩티다아제-감수성 링커, 광불안정성 링커, 디메틸 링커 또는 디설파이드-함유 링커 (Chari 등, Cancer Res. 52:127-131 (1992); U.S. 특허 번호 제5,208,020호)가 사용될 수 있다.

면역접합체 또는 본원의 ADC는 (예를 들어, Pierce Biotechnology, Inc., 미국 일리노이주 록포드 소재)로부터 상업적으로 입수가능한, BMPS, EMCS, GMBS, HBVS, LC-SMCC, MBS, MPBH, SBAP, SIA, SIAB, SMCC, SMPB, SMPH, 설포-EMCS, 설포-GMBS, 설포-KMUS, 설포-MBS, 설포-SIAB, 설포-SMCC, 및 설포-SMPB, 및 SVSB(석신이미딜-(4-비닐설폰)벤조에이트)를 포함하나 이에 제한되지 않는 가교결합제 시약에 의해 제조된 그와 같은 접합체(비제한적임)를 명시적으로 고려한다.

E. 약제학적 제형

본원에 기재된 항-타우 항체의 약제학적 제형은, 원하는 순도를 갖는 이와 같은 항체를, 동결건조된 제형 또는 수용액의 형태의 하나 이상의 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 및/또는 부형제와 혼합함으로써 제조된다 (Remington's Pharmaceutical Sciences 16판, Osol, A. Ed. (1980)). 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 및 부형제는 일반적으로 이용된 투약량 및 농도에서 수령체에 비독성이고, 멸균수, 완충액 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기 산; 산화방지제, 예컨대 아스코르브산 및 메티오닌; 보존제(예컨대 옥타데실디메틸벤질 염화암모늄; 헥사메토늄 염화물; 벤즈알코늄 염화물; 벤즈에토늄 염화물; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜타놀; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만 잔기) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 폴리머, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 라이신; 단당류, 이당류, 및 다른 탄수화물, 예컨대 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당류 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염 형성 반대 이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물(예를 들어 Zn-단백질 복합체); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본원에서의 예시적인 약제학적으로 허용가능한 담체는, 세포간 약물 분산제, 예컨대 가용성 중성-활성 하이알루로니다제 당단백질(sHASEGP), 예를 들어, 인간 가용성 PH-20 하이알루로니다제 당단백질, 예컨대 rHuPH20 (HYLENEX^®, Baxter International, Inc.)을 추가로 포함한다. 특정 예시적인 sHASEGP 및 사용 방법, 예컨대 rHuPH20이 US 특허 공보 번호 제2005/0260186호 및 제2006/0104968호에 기재되었다. 일 양태에서, sHASEGP는 하나 이상의 추가의 글리코사미노글리카나제, 예컨대 콘드로이티나제와 조합된다.

예시적인 동결건조된 항체 제형은 US 특허 번호 제6,267,958호에 기재되었다. 수성 항체 제형에는 US 특허 번호 제6,171,586호 및 WO2006/044908에 기재된 것들이 포함되는데, 후자의 제형에는 히스티딘-아세테이트 완충액이 포함된다.

본원의 제형은 또한, 치료 대상인 특정한 조짐에 필요한지 여부에 따라 둘 이상의 활성 성분, 바람직하게는 서로에게 부정적으로 영향을 주지 않는 상보적 활성을 갖는 것들을 함유할 수 있다. 이와 같은 활성 성분은 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합하여 적합하게 존재할 수 있다.

활성 성분은 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포좀, 알부민 마이크로구형체, 마이크로에멀션, 나노-입자 및 나노캡슐) 또는 매크로에멀션 중에, 예를 들어, 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어, 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타실레이트) 마이크로캡슐에 포획될 수 있다. 이와 같은 기술이 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16판, Osol, A. Ed. (1980)]에 개시되어 있다.

서방형 제제가 제조될 수 있다. 서방형 제제의 적합한 예에는, 항체를 함유하는 고체 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스가 포함되는데, 상기 매트릭스는 형상화된 물품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐의 형태를 갖는다.

생체내 투여를 위해 사용될 제형은 일반적으로 멸균된다. 멸균은 예를 들어, 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성될 수 있다.

F. 치료 방법 및 조성물

본원에 제공된 임의의 항-타우 항체가 치료 방법에 사용될 수 있다.

일 양태에서, 약제로 사용하기 위한 항-타우 항체가 제공된다. 추가 양태에서, 타우 단백질 연관 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 항-타우 항체가 제공된다. 일부 구현예에서, 신경섬유 엉킴 또는 신경망실의 형성에 의해 야기되거나 또는 그것과 연관 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 항-타우 항체가 제공된다. 특정 구현예에서, 타우병증, 예컨대 신경퇴행성 타우병증을 치료하는데 사용하기 위한 항-타우 항체가 제공된다. 항-타우 항체로 치료될 수 있는 예시적인 타우 단백질 연관 질환 또는 장애에는, 비제한적으로, 알츠하이머병, 근위축 측삭 경화증, 파킨슨병, 크로이펠츠-야콥병, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-슈트로이슬러-샤잉커 질환, 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 외상성 뇌 손상, 괌의 근위축 측삭 경화증/파킨슨증-치매 복합증, 신경섬유 엉킴이 있는 비-과마니안 운동 뉴런 질환, 은 친화성 입자 치매, 피질기저 퇴행증, 석회화를 갖는 분산 신경섬유 엉킴, 전두측두엽 치매, 염색체 17과 관련된 파킨슨증을 보이는 전두측두엽 치매, 할레보르덴-스파츠 질환, 다계통 위축증, 니만-피크병 유형 C, 팔리도-폰토-니그랄 변성, 피크병, 진행성 피질하 신경교증, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화 범뇌염, 신경섬유원 매듭 기원 치매, 뇌염후 파킨슨증, 및 근긴장성 이상증이 포함된다. 일부 구현예에서, 알츠하이머병(AD)을 치료하는데 사용하기 위한 항-타우 항체가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 중기 AD, 경증 내지 중기 AD, 경증 AD, 조기 AD, 전조기 내지 경증 AD, 또는 전조기 AD를 치료하는데 사용하기 위한 항-타우 항체가 본원에 제공된다. 또한, 항-타우 항체로 치료될 수 있는 타우 단백질 연관 질환 또는 장애에는 인지 기능, 예컨대 추리, 상황 판단, 기억 수용력, 학습, 및/또는 특별한 방향감각의 손상 또는 손실에서 명백하게 나타나는 질환 또는 장애가 포함된다. 특정 구현예에서, 치료 방법에 사용하기 위한 항-타우 항체가 제공된다. 특정 구현예에서, 본 발명은 앞서 기재된 타우 연관 질환 또는 장애 중 임의의 하나를 갖는 개체를 치료하는 방법 (상기 개체에게 상기 항-타우 항체의 유효량를 투여하는 단계를 포함함)에 사용하기 위한 항-타우 항체를 제공한다. 이와 같은 일 구현예에서, 본 방법은 적어도 하나의 추가적 치료제, 예를 들어, 아래에 기재된 바와 같은 것의 유효량을 상기 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 MMSE 점수가 16 내지 28, 16 내지 18, 16 내지 20, 20 내지 30, 20 내지 26, 24 내지 30, 21 내지 26, 22 내지 26, 22 내지 28, 23 내지 26, 24 내지 26, 또는 25 내지 26인 개체를 치료하는데 사용된다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 MMSE 점수가 22 내지 26이다. 본원에 사용된 바와 같이, 두 숫자 사이의 MMSE 점수는 범위의 양단의 숫자들을 포함한다. 예를 들어, MMSE 점수 22 내지 26은 MMSE 점수 22과 26을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 '타우 양성'인 개체, 예를 들어, 타우 단백질 연관 장애에 전형적인 뇌 타우침전이 있는 환자, 예를 들어, 양성 타우 양전자 방출 단층촬영 (PET) 스캔이 있는 환자를 치료하는데 사용된다.

추가 구현예에서, 본 발명은 개체에서 타우 단백질(예를 들어, 총 타우, 총 가용성 타우, 가용성 인산화된 타우, 총 불용성 타우, 응집된 타우, 불용성 인산화된 타우, 과인산화된 타우, 또는 과인산화된 타우를 함유하는 한 쌍의 나선 필라멘트)의 수준을 감소시키는데 사용하기 위한 항-타우 항체를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 개체에서 타우 PET 스캔에 의해 측정된 타우 단백질(예를 들어, 총 타우, 총 가용성 타우, 가용성 인산화된 타우, 총 불용성 타우, 응집된 타우, 불용성 인산화된 타우, 과인산화된 타우, 또는 과인산화된 타우를 함유한 한 쌍의 나선 필라멘트)의 수준을 감소시키는데 사용되는 항-타우 항체를 제공한다. 예를 들어, 이와 같은 감소는 뇌 (예를 들어, 뇌 피질 및/또는 해마)에서 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명은 인산화된 타우, 예컨대 가용성 인산화된 타우의 수준을 감소시키는데 사용하기 위한 항-타우 항체를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명 응집된 타우의 수준을 감소시키는데 사용하기 위한 항-타우 항체를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 불용성 타우 (예를 들어, 불용성 인산화된 타우)의 수준을 감소시키는데 사용하기 위한 항-타우 항체를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 과인산화된 타우의 수준을 감소시키는데 사용하기 위한 항-타우 항체를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 뇌 조직 (예를 들어, 뇌 피질 및/또는 해마에서)에서 한 쌍의 나선 필라멘트들 (예를 들어, 과인산화된 타우를 함유한 한 쌍의 나선 필라멘트들)의 수준을 감소시키는데 사용하기 위한 항-타우 항체를 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 개체의 뇌 (예를 들어, 뇌 피질 및/또는 해마)에서 타우 단백질 (예를 들어, 총 타우, 총 가용성 타우, 가용성 인산화된 타우, 총 불용성 타우, 불용성 인산화된 타우, 과인산화된 타우, 또는 과인산화된 타우를 함유한 한 쌍의 나선 필라멘트)의 수준을 감소시키는 방법에 사용하기 위한 항-타우 항체를 제공하되, 상기 방법은 타우 단백질의 수준을 감소시키는 항-타우 항체의 유효량을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 임의의 상기 구현예에 따른 "개체"는 포유동물, 바람직하게는 인간이다. 일부 구현예에서, 타우 단백질의 수준의 감소는 타우 병리학 및/또는 응집된 타우의 밀도 및/또는 정도를 측정함으로써 결정된다. 이와 같이, 타우 병리학 및/또는 응집된 타우의 감소된 밀도 또는 정도(예를 들어, 양전자 방출 단층촬영 이미지형성에 의해 측정됨)는 타우의 수준의 감소를 나타내는 것으로 간주된다. 타우 단백질, 비-인산화된 타우 단백질, 인산화된 타우 단백질, 또는 과인산화된 타우 단백질의 수준은 양전자 방출 단층촬영(PET) 에 의해 또는 뇌척수액, 예컨대 요추 천자를 통해 수득된 뇌척수액의 분석에 의해 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 타우 단백질의 수준의 감소는 타우 절편의 수준을 측정함으로써 결정된다.

일부 구현예에서, 본 발명은 예를 들어, 개체의 뇌에서(예를 들어, 뇌 피질 및/또는 해마에서) 타우 단백질 (예를 들어, 총 타우, 총 가용성 타우, 가용성 인산화된 타우, 총 불용성 타우, 응집된 타우, 불용성 인산화된 타우, 과인산화된 타우, 또는 과인산화된 타우를 함유한 한 쌍의 나선 필라멘트들)의 수준을 조절하는데 사용하기 위한 항-타우 항체를 제공한다.

추가 양태에서, 본 발명은 약제의 제조 또는 제제에서 항-타우 항체의 사용을 허용한다. 일부 구현예에서, 상기 약제는 타우 단백질 연관 질환 또는 장애의 치료를 위한 것이다. 상기 타우 단백질 연관 질환 또는 장애는 신경섬유 엉킴 또는 신경망실의 형성에 의해 야기되거나 또는 그와 연관 질환 또는 장애일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 약제는 타우병증, 예컨대 신경퇴행성 타우병증의 치료를 위한 것이다. 특정 구현예에서, 상기 약제는 하기로 구성된 군에서 선택된 질환 또는 장애의 치료를 위한 것이다: 알츠하이머병(AD), 크로이펠츠-야콥병, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-슈트로이슬러-샤잉커 질환, 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 외상성 뇌 손상, 괌의 근위축 측삭 경화증/파킨슨증-치매 복합증, 신경섬유 엉킴이 있는 비-괌 사람 운동 뉴런 질환, 은친화성 입자 치매, 피질기저 퇴행증, 석회화를 지닌 분산된 신경섬유 엉킴, 염색체 17에 연결된 파킨슨증을 보이는 전두측두엽 치매, 할레보르덴-스파츠 질환, 다계통 위축증, 니만-피크병 유형 C, 팔리도-폰토-니그랄 변성, 피크병, 진행성 피질하 신경교증, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화 범뇌염, 신경섬유원매듭 기원 치매, 뇌염후 파킨슨증, 및 근긴장성 이상증. 일부 구현예에서, 상기 약제는 AD의 치료를 위한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 약제는 인지 기능, 예컨대 추리, 상황 판단, 기억 용량, 학습, 또는 특별한 방향감각의 손상 또는 손실에 명백히 나타난 타우 연관 질환 또는 장애의 치료를 위한 것이다. 추가 구현예에서, 상기 약제는 상기-열거된 질환들 중 하나 (예를 들어, 타우병증, 예컨대 AD)를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것으로, 상기 방법은 상기 약제의 유효량을 이와 같은 질병을 가진 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 이와 같은 일 구현예에서, 본 방법은 적어도 하나의 추가적 치료제, 예를 들어, 아래에 기재된 바와 같은 것의 유효량을 상기 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

추가 구현예에서, 상기 약제는 타우 단백질(예를 들어, 총 타우, 총 가용성 타우, 가용성 비인산화된 타우, 가용성 인산화된 타우, 총 불용성 타우, 응집된 타우, 불용성 인산화된 타우, 불용성 비인산화된 타우, 과인산화된 타우, 또는 과인산화된 타우를 함유한 한 쌍의 나선 필라멘트들)의 수준을 감소시키기 위한 것이다. 예를 들어, 이와 같은 타우 단백질의 수준을 감소시키는 것이 개체의 뇌에서(예를 들어, 뇌 피질 및/또는 해마에서) 또는 뇌척수액에서 관찰될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 약제는 한 쌍의 나선 필라멘트들의 수준을 감소시키기 위한 것이다. 추가 구현예에서, 상기 약제는 개체에서 타우 단백질(예를 들어, 총 타우, 총 가용성 타우, 가용성 인산화된 타우, 총 불용성 타우, 응집된 타우, 불용성 인산화된 타우, 과인산화된 타우, 또는 과인산화된 타우를 함유한 한 쌍의 나선 필라멘트)의 수준을 감소시키는 방법에 사용하기 위한 것으로, 상기 방법은 타우 단백질의 수준을 감소시키기 위해 상기 약제의 유효량을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 임의의 상기 구현예에 따른 "개체"는 포유동물, 바람직하게는, 인간이다.

추가적 양태에서, 본 발명은 타우 단백질 연관 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본원에 제공된 방법에 따라 치료될 수 있는 타우 단백질 연관 질환 또는 장애에는 신경섬유 엉킴 또는 신경망실의 형성에 의해 야기되거나 또는 그것과 연관 질환 또는 장애가 포함된다. 특정 구현예에서, 본 발명은 타우병증, 예컨대 신경퇴행성 타우병증을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 구성된 군에서 선택된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다: 알츠하이머병, 크로이펠츠-야콥병, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-슈트로이슬러-샤잉커 질환, 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 외상성 뇌 손상, 괌의 근위축 측삭 경화증/파킨슨증-치매 복합증, 신경섬유 엉킴이 있는 비-과마니안 운동 뉴런 질환, 은친화성 입자 치매, 피질기저 퇴행증, 석회화를 갖는 분산 신경섬유 엉킴, 전두측두엽 치매, 염색체 17과 연관된 파킨슨증을 보이는 전두측두엽 치매, 할레보르덴-스파츠 질환, 다계통 위축증, 니만-피크병 유형 C, 팔리도-폰토-니그랄 변성, 피크병, 진행성 피질하 신경교증, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화 범뇌염, 신경섬유원매듭 기원 치매, 뇌염후 파킨슨증, 및 근긴장성 이상증. 일부 구현예에서, 본 발명은 알츠하이머병(AD)을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 인지 기능, 예컨대 추리, 상황 판단, 기억 용량, 학습, 또는 특별한 방향감각의 손상 또는 손실에 명백하게 나타나는 타우 단백질 연관 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 앞서 기재된 질환 또는 장애 중 임의의 하나를 갖는 개체에게, 항-타우 항체의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 이와 같은 일 구현예에서, 본 방법은 적어도 하나의 추가적 치료제, 예를 들어, 아래에 기재된 바와 같은 것의 유효량을 상기 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본원에 기재된 질환들 중 하나를 갖는 개체에게 항-타우 항체의 유효량를 투여하는 단계를 포함한다. 이와 같은 일 구현예에서, 본 방법은 아래에 기재된 바와 같이 적어도 하나의 추가적 치료제의 유효량를 상기 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 임의의 상기 구현예에 따른 "개체"는 인간일 수 있다.

추가적 양태에서, 본 발명은 개체에서 타우 단백질(예를 들어, 총 타우, 총 가용성 타우, 가용성 인산화된 타우, 총 불용성 타우, 응집된 타우, 불용성 인산화된 타우, 과인산화된 타우, 또는 과인산화된 타우를 함유한 한 쌍의 나선 필라멘트들)의 수준을 감소시키기 위한 방법을 제공한다. 예를 들어, 이와 같은 타우 단백질의 수준을 감소시키는 것은 개체의 뇌(예를 들어, 뇌 피질 및/또는 해마) 또는 뇌척수액에서 관측될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명은 한 쌍의 나선 필라멘트들의 수준을 감소시키기 위한 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 타우 단백질의 수준을 감소시키기 위해 항-타우 항체의 유효량를 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 임의의 상기 구현예에 따른 "개체"는 인간일 수 있다.

일부 양태에서, 본 발명은 타우 단백질 연관 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 경감시키기 위한 방법; 또는, 타우 단백질 연관 질환 또는 장애(예컨대, 본원에 기재된 임의의 질환 또는 장애, 예를 들어, AD)의 하나 이상의 증상을 경감시키기 위한 항-타우 항체 또는 그 항-타우 항체를 포함하는 약제를 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 타우 단백질 연관 질환 또는 장애의 증상의 개수 또는 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키기 위한 방법; 또는, 타우 단백질 연관 질환 또는 장애(예컨대, 본원에 기재된 임의의 질환 또는 장애, 예를 들어, AD)의 증상의 개수 또는 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키기 위한 항-타우 항체 또는 그 항-타우 항체를 포함하는 약제를 제공한다. 특정 구현예에서, 타우 단백질 연관 질환 또는 장애의 증상은 인지의 손상이다. 특정 구현예에서, 타우 단백질 연관 질환 또는 장애의 증상은 학습 및/또는 기억의 손상이다. 특정 구현예에서, 타우 단백질 연관 질환 또는 장애의 증상은 장기 기억 상실이다. 특정 구현예에서, 타우 단백질 연관 질환 또는 장애의 증상은 치매이다. 일부 구현예에서, 타우 단백질 연관 질환 또는 장애의 증상은 혼란, 자극 감수성, 공격, 감정기복, 또는 언어 손상이다. 일부 구현예에서, 타우 단백질 연관 질환 또는 장애의 증상은 인지 기능, 예컨대 추리, 상황 판단, 기억 용량 및/또는 학습 중 하나 이상의 손상 또는 손실이다. 본원에 제공된 방법은 개체(예를 들어, 타우 단백질 연관 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 보이는 개체)에게 항-타우 항체의 일정 양 (예를 들어, 치료적 유효량)의 투여를 포함한다.

특정 양태에서, 본 발명은 기억 용량, 기억 기능, 또는 인지 기능을 유지 또는 증가시키기 위한 방법, 또는 타우 단백질 연관 질환 또는 장애와 연관된 기억 상실을 늦추기 위한 방법; 또는, 기억 용량, 기억 기능, 또는 인지 기능을 유지 또는 증가시키기 위한 항-타우 항체, 또는 타우 단백질 연관 질환 또는 장애(예컨대 본원에 기재된 임의의 질환 또는 장애, 예를 들어, AD)와 연관된 기억 상실을 늦추기 위한 항-타우 항체 또는 그러한 항-타우 항체를 포함하는 약제를 제공한다. 본원에 제공된 방법은 개체(예를 들어, 기억 상실 또는 기억 용량의 감소의 하나 이상의 증상을 보이는 개체)에게 항-타우 항체의 양(예를 들어, 치료적 유효량)의 투여를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명은 타우 단백질 연관 질환 또는 장애의 진행 속도를 줄이기 위한 방법; 또는, 타우 단백질 연관 질환 또는 장애(예컨대 본원에 기재된 임의의 질환 또는 장애, 예를 들어, AD)의 진행 속도를 줄이기 위한 항-타우 항체 또는 그러한 항-타우 항체를 포함하는 약제를 제공한다. 본원에 제공된 방법은 개체(예를 들어, 타우 단백질 연관 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 보이는 개체)에게 항-타우 항체의 일정 양 (예를 들어, 치료적 유효량)의 투여를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명은 타우 단백질 연관 질환 또는 장애의 발달을 방지하기 위한 방법; 또는, 타우 단백질 연관 질환 또는 장애(예컨대 본원에 기재된 임의의 질환 또는 장애, 예를 들어, AD)의 발달을 방지하기 위한 항-타우 항체 또는 그 항-타우 항체를 포함하는 약제를 제공한다. 본원에 제공된 방법은 개체(예를 들어, 타우 단백질 연관 질환 또는 장애의 위험군에 속하는 개체)에게 항-타우 항체의 일정 양(예를 들어, 치료적 유효량)의 투여를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명은 타우 단백질 연관 질환 또는 장애의 발달을 지연시키기 위한 방법; 또는, 타우 단백질 연관 질환 또는 장애(예컨대 본원에 기재된 임의의 질환 또는 장애, 예를 들어, AD)의 발달을 지연시키기 위한 항-타우 항체 또는 그 항-타우 항체를 포함하는 약제를 제공한다. 본원에 제공된 방법은 개체(예를 들어, 타우 단백질 연관 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 보이는 개체)에게 항-타우 항체의 일정 양 (예를 들어, 치료적 유효량)의 투여를 포함한다.

추가적 양태에서, 본 발명은 예를 들어, 임의의 상기 치료 방법들에 사용하기 위한 본원에 제공된 임의의 항-타우 항체를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 본원에 제공된 임의의 항-타우 항체와 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 제형은 본원에 제공된 임의의 항-타우 항체와, 예를 들어, 아래에 기재된 바와 같은, 적어도 하나의 추가적 치료제를 포함한다.

본 발명의 항체는 요법에 단독으로 또는 다른 제제와 병용하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체는 적어도 하나의 추가적 치료제와 함께 공동 투여된다.

예를 들어, 본 발명에 따른 조성물은 추가적 치료제, 예컨대 생물학적 활성 성분 또는 화합물 예컨대, 예를 들어, 타우병증 및/또는 아밀로이드증(아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질, 예컨대 알츠하이머병에 관여하는 아밀로이드 β 단백질과 연관된 질환 및 장애 군)의 약물에 사용되는 공지된 화합물을 포함하는 다른 조성물과 병용하여 투여될 수 있다.

일반적으로, 상기 다른 생물학적 활성 화합물에는 뉴런-통과 향상제, 심리치료적 약물, 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 칼슘-통로 차단제, 생체 아민, 벤조디아제핀 신경안정제, 아세틸콜린 합성, 저장 또는 방출 증진제, 아세틸콜린 시냅스후 수용체 효능제, 모노아민 옥시다제-A 또는 -B 억제제, N-메틸-D-아스파르테이트 글루타메이트 수용체 길항제, 비-스테로이드 항-염증성 약물, 산화방지제, 세로토닌성 수용체 길항제, 또는 기타 치료제가 포함될 수 있다. 특히, 상기 생물학적 활성 제제 또는 화합물은 산화적 스트레스에 대항하는 화합물, 항-세포자멸적 화합물, 금속 킬레이터, DNA 회복의 억제제, 예컨대 피렌제핀 및 대사물, 3-아미노-1-프로판설폰산(3APS), 1,3-프로판디설포네이트(1,3PDS), 세크레타제 활성제, 베타- 및 감마-세크레타제 억제제, 타우 단백질, 항-타우 항체(비제한적으로, WO2012049570, WO2014028777, WO2014165271, WO2014100600, WO2015200806, US8980270, 및 US8980271에 개시된 항체), 신경전달물질, 베타-시트 파괴제, 항염증 분자, "비정형 항정신병약", 예컨대, 예를 들어 클로자핀, 지프라시돈, 리스페리돈, 아리피프라졸 또는 올란자핀 또는 콜린에스테라아제 억제제(ChEI), 예컨대 타크린, 리바스티그민, 도네페질, 및/또는 갈란타민 및 다른 약물 및 영양 보충물, 예컨대, 예를 들어, 비타민 B 12, 시스테인, 아세틸콜린의 전구체, 레시틴, 콜린, 은행나무, 아세틸-L-카르니틴, 이데베논, 프로펜토필린, 또는 잔틴 유도체에서 선택된 적어도 하나의 화합물을, 본 발명에 따른 결합 펩타이드, 예컨대 항체, 특히 단클론성 항체 및 그것의 활성 절편, 및, 선택적으로, 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 부형제 및 질환 치료를 위한 지침과 함께 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 신경적 약물과 병용하여 투여될 수 있다. 이와 같은 신경적 약물에는, 특이적으로 하기에서 선택된 표적에 결합되는 선택된 항체 또는 다른 결합 분자(비제한적으로 소분자, 펩타이드, 압타머, 또는 다른 단백질 결합제)가 포함되나, 이에 제한되지 않는다: 베타-세크레타제, 프레세닐린, 아밀로이드 전구단백질 또는 그것의 일부분, 아밀로이드 베타 펩타이드 또는 올리고머 또는 그것의 원섬유, 사멸 수용체 6(DR6), 고급화된 당화반응 최종생성물의 수용체(RAGE), 파킨, 및 헌팅틴; NMDA 수용체 길항제(즉, 메만틴), 모노아민 포식자(depletor) (즉, 테트라베나진); 에르골로이드 메실레이트; 항콜린성 항파킨슨증 제제 (즉, 프로사이클리딘, 디펜히드라민, 트리헥실페니딜, 벤즈트로핀, 바이페리덴 및 트리헥시페니딜); 도파민작용성 항파킨슨증 제제(즉, 엔타카폰, 셀레길린, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 로티고틴, 셀레길린, 로피니롤, 라사길린, 아포모르핀, 카비도파, 레보도파, 페르골라이드, 톨카폰 및 아만타딘); 테트라베나진; 항-염증성 (예컨대, 비제한적으로, 비스테로이드 항-염증성 약물 (즉, 인도메티신 및 상기에 열거된 기타 화합물); 호르몬(즉, 에스트로겐, 프로게스테론 및 류프롤라이드); 비타민 (즉, 폴레이트 및 니코틴아미드); 디메볼린; 호모타우린 (즉, 3-아미노프로판설폰산; 3APS); 세로토닌 수용체 활성 조절제 [즉, 잘리프로덴 (xaliproden)]; 및 인터페론, 및 글루코코르티코이드 또는 코르티코스테로이드. 용어 "코르티코스테로이드"에는 플루티카손 [예컨대 플루티카손 프로피오네이트(FP)], 베클로메타손, 부데소니드, 시클레소나이드, 모메타손, 플루니솔라이드, 베타메타손 및 트리암시놀론이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. "흡입성 코르티코스테로이드"란 흡입에 의해 전달하기에 적합한 코르티코스테로이드를 의미한다. 예시적인 흡입성 코르티코스테로이드는 플루티카손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데노사이드, 모메타손 푸로에이트, 시클레소나이드, 플루니솔라이드, 및 트리암시놀론 아세토나이드이다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 항-아밀로이드 베타 (항-Abeta) 항체가 본원에 제공된 항-타우 항체와 함께 투여될 수 있다. 이와 같은 항-Abeta 항체의 비-제한적인 예에는, 크레네주맙, 솔라네주맙, 바피뉴주맙, 아두카누맙, 간테네루맙 및 BAN-2401(Biogen, Eisai Co., Ltd.)이 포함된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 베타-아밀로이드 응집 억제제는 본원에 제공된 항-타우 항체와 함께 투여될 수 있다. 비제한적인 예시적 베타-아밀로이드 응집 억제제에는 ELND-005(일명 AZD-103 또는 실로-이노시톨), 트라미프로세이트 및 PTI-80(Exebryl-1^®; ProteoTech)이 포함된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 BACE 억제제가 본원에 제공된 항-타우 항체와 함께 투여될 수 있다. 이와 같은 BACE 억제제의 비-제한적인 예에는 하기가 포함된다: E-2609 (Biogen, Eisai Co.,Ltd.),AZD3293 (일명 LY3314814; AstraZeneca, Eli Lilly & Co.), MK-8931 (베루베세스타트, verubecestat), 및 JNJ-54861911 (Janssen, Shionogi Pharma). 일부 구현예에서, 하나 이상의 타우 억제제가 본원에 제공된 항-타우 항체와 함께 투여될 수 있다. 이와 같은 타우 억제제의 비-제한적인 예에는, 메틸티오니늄, LMTX (일명 류코-메틸티오니늄 또는 Trx-0237; 타우Rx Therapeutics Ltd.), Rember™(메틸렌 청색 또는 메틸티오니늄 염화물 [MTC]; Trx-0014; 타우Rx Therapeutics Ltd.), PBT2 (Prana Biotechnology), 및 PTI-51-CH3 (TauPro™; ProteoTech)가 포함된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 다른 항-타우 항체가 본원에 제공된 항-타우 항체와 함께 투여될 수 있다. 이와 같은 다른 항-타우 항체의 비-제한적인 예에는, BIIB092 또는 BMS-986168 (Biogen, Bristol-Myers Squibb) 및 ABBV-8E12 또는 C2N-8E12 (AbbVie, C2N Diagnostics, LLC)이 포함된다. 일부 구현예에서, 일반적인 미스폴딩 억제제, 예컨대 NPT088(NeuroPhage Pharmaceuticals)가 본원에 제공된 항-타우 항체와 함께 투여될 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 니아신 또는 메만틴을, 본 발명에 따른 키메라 항체 또는 인간화된 항체, 예컨대 항체, 특히 단클론성 항체 및 그것의 활성 절편 및, 선택적으로, 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 부형제와 함께 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, "비정형 항정신병약", 예컨대, 예를 들어 양성 및 음성 정신병적 증상, 예컨대 환각, 망상, 사고 장애(뚜렷하게 보이는 모순된 생각, 탈선, 탈선사고) 및 기괴한 또는 무질서한 행동 뿐만 아니라 무쾌감증, 둔마된 정서, 무관심 및 사회적 위축의 치료를 위한 클로자핀, 지프라시돈, 리스페리돈, 아리피프라졸 또는 올란자핀을, 본 발명에 따른 키메라 항체 또는 인간화된 항체 또는 그것의 활성 절편 및 선택적으로, 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 부형제와 함께 포함하는 조성물이 제공된다.

본 발명에 따른 키메라 항체 또는 인간화된 항체와 더불어 조성물에 적합하게 사용될 수 있는 기타 화합물은, 예를 들어, WO 2004/058258 (특히 페이지 16 및 17 참고)에 기재된 것들 (예컨대, 치료 약물 표적 (페이지 36~39), 알칸설폰산 및 알칸올황산 (페이지 39~51), 콜린에스테라아제 억제제 (페이지 51~56), nMDA 수용체 길항제 (페이지 56~58), 에스트로겐 (페이지 58~59), 비-스테로이드 항-염증성 약물 (페이지 60~61), 산화방지제 (페이지 61~62), 페록시솜 증식체-활성화된 수용체(PPAR) 효능제 (페이지 63~67), 콜레스테롤-저하제 (페이지 68~75); 아밀로이드 억제제 (페이지 75~77), 아밀로이드 형성 억제제 (페이지 77~78), 금속 킬레이터 (페이지 78~79), 항정신병 및 항우울제 (페이지 80~82), 영양 보충물 (페이지 83~89) 및, 뇌에서 생물학적 활성 성분의 이용가능성을 증가시키는 화합물 (페이지 89~93 참고) 및 전구약물 (페이지 93 및 94))로, 상기 문서는 명세서에 참고로 편입되었으나, 특히 앞서 표시된 페이지에서 언급된 화합물들은 제외되었다.

앞서 언급된 이와 같은 병용 요법은, 병행 투여(둘 이상의 치료제가 동일 또는 개별의 제형에 포함됨) 및 개별 투여를 모두 포함하는데, 어떤 경우이든, 본 발명의 항체의 투여가 추가적 치료제(들)의 투여 전, 투여와 동시에 및/또는 투여 후에 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 항-타우 항체의 투여와 추가적 치료제의 투여가 서로 1개월 내에, 또는 약 1, 2 또는 3 주 내에, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일 이내에 발생한다.

본 발명의 항체 (및 임의의 추가적 치료제)는, 비경구, 폐내, 및 비강내, 및, 요망하는 경우 국소 치료를 위해, 병소내 투여를 포함하는 임의의 적당한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입에는 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 또는 피하 투여가 포함된다. 투약은 부분적으로 투여가 단순한지 또는 만성적인지에 따라, 임의의 적합한 경로, 예를 들어 주사로, 예컨대 정맥내 또는 피하 주사로 이루어질 수 있다. 단일 투여 또는 다양한 시점에 걸친 다중 투여, 볼러스 투여 및 펄스 주입을 포함하는 다양한 투여 일정이 본원에서 고려되나, 이에 제한되지 않는다.

일부 구현예에서, M타우 또는 hM타우의 일 용량이 투여된다. 일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 225 mg 내지 16800 mg이다. 일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 225 mg, 675 mg, 1200 mg, 1500 mg, 2100 mg, 4200 mg, 4500 mg, 8100 mg, 8400 mg, 또는 16800 mg이다.

일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 4000 mg, 4100 mg, 4200 mg, 4300 mg, 4400 mg, 4500 mg, 4600 mg, 4700 mg, 4800 mg, 4900 mg, 5000 mg, 5100 mg, 5200 mg, 5300 mg, 5400 mg, 5500 mg, 5600 mg, 5700 mg, 5800 mg, 5900 mg, 6000 mg, 6100 mg, 6200 mg, 6300 mg, 6400 mg, 6500 mg, 6600 mg, 6700 mg, 6800 mg, 6900 mg, 7000 mg, 7100 mg, 7200 mg, 7300 mg, 7400 mg, 7500 mg, 7600 mg, 7700 mg, 7800 mg, 7900 mg, 8000 mg, 8100 mg, 8200 mg, 8300 mg, 8400 mg, 또는 8500 mg이다.

일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 200 mg, 700 mg, 1200 mg, 1500 mg, 1700 mg, 2200 mg, 2700 mg, 3200 mg, 3700 mg, 9000 mg, 9500 mg, 10000 mg, 10500 mg, 11000 mg, 11500mg, 12000 mg, 12500 mg, 13000 mg, 13500 mg, 14000 mg, 14500 mg, 15000 mg, 15500 mg, 16000 mg, 또는 16500 mg이다.

일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 225 mg, 725 mg, 1225 mg, 1725 mg, 2225mg, 2725 mg, 3225 mg, 3725 mg, 4225 mg, 4725 mg, 5225 mg, 5725 mg, 6225 mg, 6725 mg, 7225 mg, 7725 mg, 8225 mg, 8725 mg, 9225 mg, 9725 mg, 10225 mg, 10725 mg, 11225 mg, 11725 mg, 12225 mg, 12725 mg, 13225 mg, 13725 mg, 14225 mg, 14725 mg, 15225 mg, 15725 mg, 16225 mg, 또는 16725 mg이다.

일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 1000 mg 내지 2000 mg이다. 일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 4000 mg 내지 16800 mg이다. 일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 4000 mg 내지 5000 mg이다. 일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 4000 mg 내지 4500 mg이다. 일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 4500 mg 내지 5000 mg이다. 일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 5000 mg 내지 5500 mg이다. 일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 5500 mg 내지 6000 mg이다. 일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 6000 mg 내지 6500 mg이다. 일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 6500 mg 내지 7000 mg이다. 일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 7000 mg 내지 7500 mg이다. 일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 7500 mg 내지 8000 mg이다. 일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 8000 mg 내지 8500 mg이다. 일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 8500 mg 내지 9000 mg이다. 일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 9000 mg 내지 9500 mg이다. 일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 9500 mg 내지 10000 mg이다. 일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 10000 mg 내지 10500 mg이다. 일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 10500 mg 내지 11000 mg이다. 일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 11000 mg 내지 11500 mg이다. 일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 11500 mg 내지 12000 mg이다. 일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 12000 mg 내지 12500 mg이다. 일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 12500 mg 내지 13000 mg이다. 일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 13000 mg 내지 13500 mg이다. 일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 13500 mg 내지 14000 mg이다. 일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 14000 mg 내지 14500 mg이다. 일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 14500 mg 내지 15000 mg이다. 일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 15000 mg 내지 15500 mg이다. 일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 15500 mg 내지 16000 mg이다. 일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 16000 mg 내지 16500 mg이다. 일부 구현예에서, 투여된 M타우 또는 hM타우의 용량은 16500 mg 내지 17000 mg이다.

일부 구현예에서, 투여된 hM타우의 용량은 50 mg/kg 내지 240 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 투여된 hM타우의 용량은 60 mg/kg 내지 120 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 투여된 hM타우의 용량은 60 mg/kg 내지 70 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 투여된 hM타우의 용량은 70 mg/kg 내지 80 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 투여된 hM타우의 용량은 80 mg/kg 내지 90 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 투여된 hM타우의 용량은 90 mg/kg 내지 100 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 투여된 hM타우의 용량은 100 mg/kg 내지 110 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 투여된 hM타우의 용량은 110 mg/kg 내지 120 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 투여된 hM타우의 용량은 2.5 mg/kg 내지 5 mg/kg, 5 mg/kg 내지 10 mg/kg, 10 mg/kg 내지 15 mg/kg, 15 mg/kg 내지 20 mg/kg, 20 mg/kg 내지 30 mg/kg, 30 mg/kg 내지 40 mg/kg, 40 mg/kg 내지 50 mg/kg, 또는 50 mg/kg 내지 60 mg/kg이다.

일부 구현예에서, 투여된 hM타우의 용량은 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 110 mg/kg, 120 mg/kg, 130 mg/kg, 140 mg/kg, 150 mg/kg, 160 mg/kg, 170 mg/kg, 또는 180 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 투여된 hM타우의 용량은 150 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 투여된 hM타우의 용량은 180 mg/kg이다.

본 발명의 항체는 양호한 의료 관행에 맞게 제형과, 용량 및 투여된다. 이러한 맥락에서 고려되기 위한 인자는 치료될 특정 질병, 치료될 특정 포유류, 개별 환자의 임상적 상태, 질병의 원인, 제제의 전달 부위, 투여의 방법, 투여의 일정화, 및 의료진에게 알려진 다른 인자를 포함한다. 본원에 사용된 "분할 용량(split dose)"는 단일 단위 용량 또는 총 1일 용량이 2 이상의 용량, 예를 들어, 단일 단위 용량의 2 이상의 용량으로 분할된 것이다. 항체는 "분할 용량"으로 투여될 수 있다.

항체는 반드시 그럴 필요는 없으나, 선택적으로 문제가 되는 질병을 예방 또는 치료하는데 현재 사용되는 1 이상의 제제와 함께 제형화된다. 유효량의 이러한 제제는 제형 내에 존재하는 항체의 양, 질병 또는 치료의 유형, 및 상기 논의된 다른 인자에 따라 달라진다. 동일한 투여량 및 본원에 기재된 투여 경로, 또는 약 1 내지 99%의 본원에 기재된 투여량, 또는 경험적으로/임상적으로 적절하다고 결정된 임의의 투여량 및 임의의 경로로 통상 사용된다. 일부 구현예에서, 항체는 즉시 방출용 제형으로 제공되고, 다른 제제는 연장된 방출용으로 제형화되거나, 또는 그 반대이다.

항체는 적합하게는 환자에 1회 또는 일련의 치료에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, hM타우는 4 주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, hM타우는 1, 2, 4, 5, 6, 7, 또는 8 주마다 1회 투여된다. 일부 구현예에서, hM타우는 1, 2, 4, 5, 6, 7, 또는 8 주마다 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14회 투여된다.

일부 구현예에서, hM타우는 정맥내 투여된다. 일부 구현예에서, hM타우는 피하 투여된다. 일부 구현예에서, hM타우는 1200 mg의 용량으로 피하 투여된다. 일부 구현예에서, hM타우는225mg, 675 mg, 1500 mg, 2100 mg, 4200 mg, 4500 mg, 8100 mg, 8400 mg, 또는 16800 mg의 용량으로 정맥내 투여된다.

G. 치료적 처리에 대한 모니터링 / 평가

일부 구현예에서, 본원에 기재된 항체로 치료받은 환자는 환자가 치료로부터 잇점을 얻는지 여부를 결정하게 위해 모니터링되거나 또는 평가된다. 일부 구현예에서, 치료적인 잇점은 AD 진행을 늦추거나, 지연시키거나 또는 중단시키고, 또는 임상적, 기능적, 또는 인지 감소가 감소하는 것이다. 예를 들어, 잇점은 (1) 진행의 늦춤 및 완전 휴지를 포함하는 질병 진행의 어느 정도의 저해; (2) 플라크 양의 감소 또는 뇌 아밀로이드 축적의 감소 및/또는 신경섬유 매듭의 감소 및/또는 뇌 타우 축적의 감소; (3) CDR-SB, RBANS, 및/또는 ADAS-Cog 13 스코어를 포함하나 이에 제한되지 않는 1 이상의 평가 메트릭스에서의 개선; (4) 환자의 매일 기능 개선; (5) 뇌척수액에서의 AD의 바이오마커 지표, 예컨대 베타 또는 타우의 감소; 및 (6) AD의 개선의 바이오마커 지표의 증가를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 환자는 환자에 대한 잇점을 탐지할 수 있는 임의의 측정 수단을 사용하여 평가될 수 있다.

일부 구현예에서, 환자의 인지 능력 및/또는 매일 기능은 본원에 기재된 항체에 의한 치료 경로 이전, 그 동안 및/또는 이후에 평가된다. 다양한 인지 및 기능 평가 수단이 당업계에 공지되어 있고, 정신 기능, 인지, 및/또는 신경 결손을 평가, 진단 및/또는 스코어링하는데 사용될 수 있다. 예시적인 수단은, ADAS-Cog (ADAS-Cog 12, ADAS-Cog 13, 및 ADAS-Cog 14 포함), CDR-SB, MMSE, 도구적 일상생활수행능력 (Instrumental Activites of Daily Living, iADL), 알츠하이머병 협력 연구 그룹 - 일상생활활동 측정도구 (ADCS-ADL), 및 RBANS을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 항체로 치료받았던 환자들은 기준선 (예를 들어, 치료 이전 또는 치료 동안의 초기 시점) 대비 환자의 CDR-SB 스코어의 개선 (즉, 감소)을 나타낸다. 일부 구현예에서, 환자의 CDR-SB 스코어는 적어도 15%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 45%, 또는 적어도 50% 감소한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항체로 치료받았던 환자들은 이들의 CDR-SB 스코어의 증가 속도가 적어도 15%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 45%, 또는 적어도 50% 늦춰진 것으로 나타났다. 일부 구현예에서, 기준선 (예를 들어, 치료 이전 또는 치료 동안의 초기 시점) 대비 안정된 CDR-SB 스코어는 AD의 진행을 늦추거나, 지연되거나 또는 중단되는 것, 또는 새로운 임상적, 기능적, 또는 인지 증상 또는 손상의 출현의 결핍, 또는 질병 활성의 전체적 안정화의 지표일 수 있다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 항체로 치료받았던 환자들은 기준선 (예를 들어, 치료 이전 또는 치료 동안의 초기 시점) 대비 환자의 RBANS 스코어의 개선 (즉, 증가)를 나타낸다. 일부 구현예에서, 환자의 RBANS 스코어는 적어도 15%, 또는 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 45%, 또는 적어도 50% 증가한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항체로 치료받았던 환자들은 이들의 RBANS 스코어에서 적어도 15%, 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 45%, 또는 적어도 50%의 감소 속도의 지연을 나타내었다. 일부 구현예에서, 기준선 (예를 들어, 치료 이전 또는 치료 동안의 초기 시점) 대비 안정된 RBANS 스코어는 AD을 늦추거나, 지연시키거나 또는 중단하는 것, 또는 임상적 감소 또는 인지 감소의 지표가 될 수 있다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 항체로 치료받았던 환자들은 환자의 ADAS-Cog 스코어 (예컨대 ADAS-Cog 13)가 기준선 (예를 들어, 치료 이전 또는 치료 동안의 초기 시점) 대비 개선(즉, 감소)을 나타내었다. 일부 구현예에서, 환자의 ADAS-Cog 스코어가 적어도 15%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 45%, 또는 적어도 50% 감소한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항체로 치료받았던 환자들은 이들의 ADAS-Cog 13 스코어의 증가 속도가 적어도 15%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 45%, 또는 적어도 50% 늦춰지는 것으로 나타났다. 일부 구현예에서, 기준선 (예를 들어, 치료 이전 또는 치료 동안의 초기 시점) 대비 안정된 ADAS-Cog 13 스코어는 AD의 진행을 늦추거나, 지연시키거나 또는 중단시키는 것, 또는 임상적 또는 인지 감소의 감소의 지표일 수 있다.

다양한 구현예에서, 환자는 본원에 기재된 항체에 의한 치료 개시 이후 적어도 13 주, 적어도 24 주, 적어도 25 주, 적어도 37 주, 적어도 49 주, 적어도 61 주, 적어도 69 주, 적어도 73 주, 적어도 85 주, 적어도 97 주, 적어도 109 주, 적어도 121 주, 적어도 133 주, 적어도 145 주, 적어도 157 주, 또는 적어도 169 주에 평가받았다. 다양한 구현예에서, 기준선 스코어는 본원에 제공된 치료 이전이다. 본원에 사용된 "치료 이전"은, 질병 (예컨대 AD)의 진단 이후 최대 본원에서 제공된 치료의 투여시까지의 임의의 시점을 의미한다. 일부 구현예에서, 치료 이전은 치료 이전의 12 개월, 6 개월, 3 개월, 2 개월, 1 개월, 3 주, 2 주, 또는 1 주 이내이다. 일부 구현예에서, 기준은 본원에 제공된 치료 동안의 초기 시점이다. 일부 구현예에서, 환자가 치료적인 잇점에 대해 평가받는 기준선 및 시점은 적어도 13 주, 적어도 24 주, 적어도 25 주, 적어도 37 주, 적어도 49 주, 적어도 61 주, 적어도 69 주, 적어도 73 주, 적어도 85 주, 적어도 97 주, 적어도 109 주, 적어도 121 주, 적어도 133 주, 적어도 145 주, 적어도 157 주, 또는 적어도 169 주 간격이다.

H. 제조 물품

본 발명의 또 다른 양태에서, 앞서 기재된 장애의 치료, 예방 및/또는 진단에 유용한 물질을 함유하는 제조 물품이 제공된다. 상기 제조 물품은 용기 및, 상기 용기 상에 또는 상기 용기와 관련하여, 표지 또는 패키지 삽입물을 포함한다. 적합한 용기에는 예를 들어, 병, 바이알, 주사기, IV 용액 백 등이 포함된다. 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다. 상기 용기는 그 자체로 또는 다른 조성물과 혼합하여 상기 질환을 치료, 예방 및/또는 진단하는데 효과적인 조성물을 보유하고, 멸균 접근 포트(예를 들어, 상기 용기는 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개가 있는 바이알)를 가질 수 있다. 본 조성물에서 적어도 하나의 활성제는 본 발명의 항체이다. 상기 표지 또는 패키지 삽입물은 본 조성물이 선택된 질환의 치료를 위해 사용됨을 시사한다. 나아가, 상기 제조 물품은 (a) 조성물이 담긴 제1 용기(본 조성물은 본 발명의 항체를 포함함); 및 (b) 조성물이 담긴 제2 용기(본 조성물은 추가적인 세포독성 제제 또는 그 밖의 치료제를 포함함)를 포함할 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 상기 제조 물품은 상기 조성물이 특정 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있음을 시사하는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 상기 제조 물품은 약제학적으로-허용가능한 완충액, 예컨대 정균 주사용 물(BWFI), 포스페이트-완충 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제2 (또는 제3) 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이것은 추가로 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질, 예컨대 다른 완충액, 희석제, 필터, 주사바늘 및 주사기를 포함할 수 있다.

공지된 바에 의하면, 임의의 상기 제조 물품은 항-타우 항체 대신에 또는 이것과 함께 본 발명의 면역접합체를 포함할 수 있다.

Ⅲ. 실시예

하기는 본 발명의 방법 및 조성물의 실시예이다. 공지된 바에 의하면, 다양한 다른 구현예가 앞서 제공된 일반적인 설명을 고려하여 실시될 수 있다.

실시예 1: 건강한 지원자 및 경증 내지 중기 알츠하이머병을 앓는 환자에서 인간화된 항-타우 단클론성 항체의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 임상 연구

건강한 지원자 및 경증 내지 중기 알츠하이머병(AD)로 진단된 환자에서 인간화된 항-타우 단클론성 항체(hM타우)의 안전성, 내약성, 약동학 및 약력학을 평가하기 위해 단계 I 무작위화된, 위약-대조된, 이중맹검 연구를 설계하였다. 건강한 지원자는 18~80세였고, 증상적 인지 감퇴가 없었다. AD 환자는 50~80세였고, (NIA-AA 기준을 근거하여) 정황적 AD로 진단받았으며, 미니-정신 상태 시험(MMSE; Folstein 등, 1975, J Psychiatr. Res. 12:189-98) 점수는 16~28이고, 임상 치매 등급(CDR; Morris, 1993, Neurology 43:2412-4) 전반적인 점수는 0.5, 1 또는 2이고, 시각적 판독에 따르면 ¹⁸F-플로베타피르 PET 스캔은 뇌 아밀로이드에 대해 양성이었다.

상기 연구는 건강한 지원자에서 단일-용량 단계적 확대(SD) 단계를 포함하고, 이어서 건강한 지원자 및 AD 환자에서 다중-용량 단계(MD)를 포함하였다. 상기 연구는 hM타우가 정맥내(IV) 또는 피하(SC) 투여된 건강한 지원자로 이루어진 대략 7개 SD 코호트, hM타우가 매주(Q1W)×4 정맥내로 투여된 건강한 지원자의 하나 이상의 MD 코호트, 및 hM타우가 Q1W×4 정맥내로 투여된 AD 환자 참가자의 하나 이상의 MD 코호트를 포함하였다. 단일 증량 (ascending dose) 연구의 건강한 지원자들은 정맥내로 (IV; 225mg 내지 16,800mg의 용량 범위) 또는 피하로(SC; 1,200mg) hM타우의 단일용량을 받았다. 각각의 SD IV 코호트는 활성 hM타우를 투여받은 건강한 지원자 6명과 단일-용량 수준의 매칭되는 위약을 투여받은 환자 참가자 2명을 포함하였다. 상기 SD SC 코호트는 생체이용률 및 SC 내약성을 평가하기 위해 설계하였다. 상기 SD SC 코호트는 활성 hM타우를 투여받은 건강한 지원자 참가자 12명을 포함하고, 위약 그룹은 없었다. 상기 SD 단계의 설계가 도 1에 도시되었다.

건강한 지원자 대략 10명을 MD 코호트(IV 투여)에 등록하고, AD를 앓는 참가자 대략 10명을 MD 코호트(IV 투여)에 등록하였다. MD 코호트는 건강한 지원자 또는 AD를 앓는 참가자로 이루어졌다. 각각의 MD IV 코호트는 활성 hM타우를 투여 받은 참가자 8명과 매칭된 위약을 투여 받은 참가자 2명을 포함하였다. 건강한 지원자 및 AD를 앓는 참가자의 MD 코호트를 시차를 둔 병렬 방식 (staggered, parallel fashion)으로 등록하였다. 표 2에 투여 코호트의 세부사항이 제공되었다.

표 2

아래와 같이 평가를 수행하였다. 연구 중에 스크리닝 및 사전명시된 시점에서 임상 및 안전성 평가는 하기를 포함하였다: 활력 징후, 물리적 및 신경적 시험, 실험실 시험, ECG, 혈청 및 (일부 코호트에서) 뇌척수액 (CSF) 약동학, 혈장 및 (일부 코호트에서) CSF 타우 수준. 안전성 모니터링 위원회가 지속적으로 안전성 데이터를 검토하였고, 프로토콜에 정의된 바와 같이, 정지 규칙 및 용량 제한 유해 사례에 따라 용량 단계적 확대 결정을 내렸다. 용량 제한 유해 사례(DLAE)로 간주된 사건의 경우, 이것은 반드시 DLAE 윈도우 중에 일어났어야 하며, 연구 약물 이외의 다른 명확한 원인이 없어야 하고, 적어도 하기 중 하나여야 한다: 심각한; 등급 3 이상; 신경적 카테고리에서 등급 2; 또는 등급 2 및 주입/주사-관련.

건강한 지원자 오십-오(55) 명을 단일 용량 코호트에 등록하였다. 단일 증진 용량 단계에서, 조기 평가의 예비 데이터는 인과관계와 무관하게 가장 빈번하게 보고된 유해 사례 (AE)가 두통 (n=6), 메스꺼움 (n=3), 주입 부위 타박상 (n=2) 및 혈종 (n=1), 및 요로 감염 (n=3)이었음을 나타냈다. 연구 치료에 기인한 AE는 주사 부위 반응 [주사 부위 타박상 (n=2) 및 주사 부위 통증 (n=1)]이었다. 환자 한 명에게서 보고된 추가의 관련 AE들이 있었다 (증가된 ALT/AST; 메스꺼움; 비정상인 느낌; 피로; 두통; 설사; 관절통). 추가의 시점들에 단일-용량 코호트를 평가한 결과, 데이터는 유해 사례가 >1명의 참가자에게서 보고되었으며, 유해사례로는 두통 (n=6), 주사/주입 부위 반응 (n=6), 상부 기도 감염 (n=3), 메스꺼움 (n=3), 구토 (n=2), 및 GI 바이러스성 감염 (n=2)이 포함됨을 보여주었다. 다중-용량 코호트에서, 유해 사례가 >1명의 참가자에게서 보고되었고, 유해 사례로 혈관 바늘 구멍 부위 합병증 (n=2) 및 체위성 현기증 (n=2)이 포함되었다. 참가자 9명(12%)(모두 단일-용량 코호트)이 연구 약물과 관련하여 보고된 하기의 유해 사례를 경험하였다: 등급 1 주사 부위 반응이 >1명의 참가자 (n=3, 타박상을 갖는 2명의 대상체, 및 주사 부위 통증을 갖는 1명의 대상체 포함; 3명 모두 치료 없이 해결됨)에서 유일하게 관련된 유해 사례였다. 데이터 평가의 시점에, 참가자 32명(43%)이 조사자-평가 인과관계와 무관하게 유해 사례를 경험하였다: 단일-용량 코호트 중 23/55(42%); 다중-용량 코호트 중 9/20 (45%)( HVs 40% 및 AD 환자 50%).

전반적으로, 상기 연구는 hM타우가 잘 용인되었음을 보여주었다. 상기 연구 중 예비 평가에서, AE는 심각하지 않은 등급 1~2였고; ≥3 AE 등급은 보고되지 않았다. 용량-제한 유해 사례(DLAE) 또는, 치료 철회, 또는 용량 변경 또는 일시 중단을 야기하는 AE는 없었다. 코호트 D(4200mg IV)의 한 개체는 개체 결정으로 인해 연구 57일차에 상기 연구에서 탈퇴하였다. 심지어 시험된 최고 용량에서도, 연구 중 심각한 AE 또는 사망은 보고되지 않았다. 결론적으로, 예비 데이터는 최대 16,800mg의 hM타우 단일 IV 및 SC 용량이 건강한 지원자에서 안전하고 잘 용인되었음을 보여주었다.

hM타우는 연구된 용량 범위(225mg~16,800mg) 전반에서 혈청 내 용량-비례 및 2-구획 약동학을 보였다. hM타우의 말단 반감기는 ~30일이었고: 중앙 hM타우 말단 t_1/2는 32.3일(범위 23~46일; 단일 IV 용량 이후)이었다. 도 4. 피하 제형(1200mg)의 생체이용률 예측치는 ~70%였다. hM타우는 CSF에서 검출가능하였고, CSF/혈청%가 0.15~0.2%였다. 도 2~5는 지시된 용량 및 경로를 통해 단일 용량 투여 후 혈청 (도 2 및 도 4) 및 CSF (도 3 및 도 5)에서 hM타우의 중간 농도를 보여준다. 전반적으로, hM타우의 약동학적 특성은 용량- 비례성을 보여주었고, 표적-매개 약물 배치의 침착은 없었다. 또한, hM타우는 CSF에서 검출가능하였고, 이것은 항체에 대한 CNS 노출을 입증하였다.

따라서, hM타우는 인간 지원자에서 최대 16,800mg(IV)의 단일 용량일 때, 그리고 인간 지원자 및 AD 환자에서 8,400mg Q1W ×4일의 다중 용량일 때, 안전하고 잘 용인되었다. hM타우는 용량-비례 PK를 보였고, 중앙 t_1/2는 32.3일이었고, SC 생체이용률은 대략 70%였다. hM타우는 CSF에서 검출가능하였고, 이것은 CNS 노출을 시사한다.

hM타우를 8,400mg IV로 4회의 매주 투약 후, 알츠하이머병(AD) 환자 8명 및 건강한 지원자(HV) 7명에게서 약동학적(PK) 및 약력학적(PD) 프로파일을 평가하였다. 건강한 지원자 한 명은 부정확한 용량 4200mg의 hM타우를 투여하고, 노출 분석에서 제외되었다. 도 6에서 나타낸 바와 같이, 예비 결과는 hM타우에 대한 유사한 노출에도 불구하고, 건강한 지원자(HV)에 비해 알츠하이머병(AD) 환자에서 더 강력한 PD 반응이 관찰되었다. HV와 비교하여, AD 환자는 hM타우 투여 후 2-배 더 큰 수준의 혈장을 나타내었다. PK 반응은 AD 환자 및 HV에서 유사하였다. 예비 연구는 HV (평균= 16.4181 pg/㎖; 중앙 = 15.0045 pg/㎖)에 비해 AD 환자 (평균= 26.3536 pg/㎖; 중앙 = 24.806 pg/㎖)에서 기준선 혈장 타우 수준이 더 높음을 보여주었다.

실시예 2: 전조기 내지 경증 알츠하이머병을 앓는 환자에서 인간화된 항-타우 단클론성 항체의 상이한 3가지 용량을 평가하기 위한 임상 연구

도 7은 전조기 내지 경증 알츠하이머병 환자에서 인간화된 항-타우 단클론성 항체(hM타우)의 상이한 3가지 용량을 평가하기 위한 임상 연구용 연구 설계를 보여준다. 하기 등록 기준에 따라 환자 360 명을 등록하였다: (1) 미니 정신 상태 시험 (MMSE) 점수가 20~30; (2) 임상 치매 등급-전반적인 점수(CDR-GS)가 0.5 또는 1; (3) 심경심리적 상태의 평가를 위한 반복적 배터리(RBANS) 지연 회상 점수가 ≤85; 및/또는 (4) 아밀로이드-PET 양성 또는 CSF Aβ 양성 중 하나 이상. hM타우를 1주차, 3주차 및 5주차에 투여하고, 이후 대략 4 주마다 투여하였다. 연구 과정 중에, 환자에게 MRI, [¹⁸F]GTP1 타우 PET 화상화, MMSE, CDR-GS, RBANS 및 CSF Aβ 스크리닝 중 하나 이상을 실행하였다 .

전술한 발명은 명쾌한 이해를 위해 도면과 실시예를 통해 더욱 상세히 기술된 바 있으나, 상기 설명 및 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 명시적으로 달리 지시되지 않는 한, 본원에 기재된 모든 범위(예를 들어, "4000mg 내지 16800mg")는 범위의 종점들을 아우른다. 본원에 인용된 모든 특허 및 과학적 문헌의 개시내용은 전체적으로 참고로 명백히 편입되었다.

서열 표

SEQUENCE LISTING <110> GENENTECH, INC. <120> METHODS OF TREATING NEURODEGENERATIVE DISEASES <130> 01146-0069-00PCT <150> US 62/477,535 <151> 2017-03-28 <150> US 62/532,696 <151> 2017-07-14 <150> US 62/577,559 <151> 2017-10-26 <150> US 62/580,359 <151> 2017-11-01 <160> 28 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <400> 1 000 <210> 2 <211> 23 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly Thr 1 5 10 15 Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys 20 <210> 3 <400> 3 000 <210> 4 <211> 23 <212> PRT <213> Macaca fascicularis <400> 4 Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Asp Val Met Glu Asp His Ala Gly Thr 1 5 10 15 Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys 20 <210> 5 <400> 5 000 <210> 6 <400> 6 000 <210> 7 <400> 7 000 <210> 8 <400> 8 000 <210> 9 <400> 9 000 <210> 10 <211> 117 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Murine species <400> 10 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Ala Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Leu Ile Phe Arg Ser Tyr 20 25 30 Gly Met 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Claims

타우 단백질 관련 질병을 치료하는 방법으로서, 타우 단백질 관련 질병을 갖는 개체에 인간 타우에 결합하는 단클론성 항체를 225 mg 내지 16800 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하되, 상기 항체는 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호 25의 아미노산 서열을 갖는 HVR-L3를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 방법은 상기 항체를 225 mg, 675 mg, 1200 mg, 1500 mg, 2100 mg, 4200 mg, 4500 mg, 8100 mg, 8400 mg 또는 16800 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 방법은 상기 항체를 4000 mg 내지 16800 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 방법은 상기 항체를 4000 mg 내지 8500 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 방법은 상기 항체를 225 mg 내지 600 mg, 600 mg 내지 1000 mg, 1000 mg 내지 2000 mg, 2000 mg 내지 3000 mg, 3000 mg 내지 4000 mg, 4000 mg 내지 4500 mg, 4000 mg 내지 5000 mg, 4500 mg 내지 5000 mg, 5000 mg 내지 5500 mg, 5500 mg 내지 6000 mg, 6000 mg 내지 6500 mg, 6500 mg 내지 7000 mg, 7000 mg 내지 7500 mg, 7500 mg 내지 8000 mg, 또는 8000 mg 내지 8500 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 방법은 상기 항체를 50 mg/kg 내지 240 mg/kg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 방법은 상기 항체를 60 mg/kg 내지 120 mg/kg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 방법은 상기 항체를 2.5 mg/kg 내지 5 mg/kg, 5 mg/kg 내지 10 mg/kg, 10 mg/kg 내지 15 mg/kg, 15 mg/kg 내지 20 mg/kg, 20 mg/kg 내지 30 mg/kg, 30 mg/kg 내지 40 mg/kg, 40 mg/kg 내지 50 mg/kg, 50 mg/kg 내지 60 mg/kg, 60 mg/kg 내지 70 mg/kg, 70 mg/kg 내지 80 mg/kg, 80 mg/kg 내지 90 mg/kg, 90 mg/kg 내지 100 mg/kg, 100 mg/kg 내지 110 mg/kg, 또는 110 mg/kg 내지 120 mg/kg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 항체를 1, 2, 4, 5, 6, 7, 또는 8 주마다 1회씩 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 항체를 1, 2, 4, 5, 6, 7, 또는 8 주마다 2회씩 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 항체를 피하 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 항체를 항체 정맥내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 타우 단백질 관련 질병은 타우 병증인, 방법.
제13항에 있어서, 상기 타우 병증은 신경퇴행성 타우 병증인, 방법.
제13항 또는 제14항에 있어서 상기 타우 병증은 알츠하이머 병(Alzheimer's Disease), 근위축성측색경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 파킨슨 병(Parkinson's disease), 크로이츠펠트-야콥 병(Creutzfeldt-Jacob disease), 권투선수 치매(Dementia pugilistica), 다운 증후군, 게르스트만-슈트로이슬러-샤잉커 질환(Gerstmann-
-Scheinker disease), 봉입체 근염(inclusion-body myositis), 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관증(prion protein cerebral amyloid angiopathy), 외상성 뇌 손상, 괌의 근위축 측삭 경화증/파킨슨증-치매 복합증 (amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementia complex of Guam), 신경섬유 엉킴이 있는 비-괌 사람 운동 뉴런 질환 (Non-Guamanian motor neuron disease with neurofibrillary tangles), 은 친화성 입자 치매(argyrophilic grain dementia), 피질기저 퇴행증(corticobasal degeneration), 석회화를 갖는 분산 신경섬유 엉킴 (diffuse neurofibrillary tangles with calcification), 전두측두엽 치매 (frontotetemporal dementia), 염색체 17과 관련된 파킨슨증을 보이는 전두측두엽 치매 (frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17), 할레보르덴-스파츠 질환 (Hallevorden-Spatz disease), 다계통 위축증 (multiple system atrophy), 니만-피크병 유형 C (Niemann-Pick disease type C), 팔리도-폰토-니그랄 변성 (Pallido-ponto-nigral degeneration), 피크병 (Pick's disease), 진행피질하뇌병 (progressive subcortical gliosis), 진행성핵상마비 (progressive supranuclear palsy), 아급성 경화 범뇌염 (Subacute sclerosing panencephalitis), 신경섬유원 매듭 기원 치매 (Tangle only dementia), 뇌염후 파킨슨증 (Postencephalitic Parkinsonism), 및 근긴장성 이상증 (Myotonic dystrophy)으로부터 선택되는, 방법.
제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 타우 병증은 알츠하이머 병 또는 진행성핵상마비인, 방법.
제16항에 있어서, 상기 타우 병증은 알츠하이머 병 (AD)인, 방법.
제17항에 있어서, 상기 AD는 조기(early), 전조기(prodromal), 전조기 내지 경증 (mild), 경증, 경증 내지 중기 (moderate), 또는 중기인, 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 개체에서 기억 손상의 늦춤 또는 기억 용량, 기억 기능, 또는 인지 기능의 유지 또는 증가를 포함하는, 방법.
제19항에 있어서, 상기 기억 용량, 기억 기능, 인지 기능, 또는 기억 손상은 치매 임상평가척도 박스 총점 (Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes, CDR-SB), 신경심리적 상태의 평가를 위한 반복적 배터리 (Repeatable Battery for the of Neuropsychological Status, RBANS), 및 알츠하이머 병 평가 척도-인지 하위 척도 (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale, ADAS-Cog) 중 하나 이상을 사용하여 평가되는, 방법.
제20항에 있어서, ADAS-Cog는 ADAS-Cog 13인, 방법.
제20항 또는 제21항에 있어서, 1 이상의 용량의 항체 투여 이후 CDR-SB 스코어의 감소, 또는 RBANS 스코어의 증가, 또는 ADS-Cog 스코어의 감소는 개체에서 기억 용량, 기억 기능, 또는 인지 기능의 증가 중 하나 이상을 나타내는, 방법.
제20항 또는 제21항에 있어서, 1 이상의 용량의 항체 투여 이후 안정된 CDR-SB 스코어, RBANS 스코어, 또는 ADAS-Cog 스코어, CDR-SB 스코어 또는 ADAS-Cog 스코어의 증가 속도 늦춤, 또는 RBANS 스코어의 감소 속도 늦춤은 개체에서 기억 손상의 늦춤 또는 기억 용량, 기억 기능, 또는 인지 기능의 유지 중 하나 이상을 나타내는, 방법.
제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, CDR-SB 스코어, RBANS 스코어, 또는 ADAS-Cog 스코어는 기준선에서의 각각의 스코어와 비교되는, 방법.
제24항에 있어서, 상기 기준선은 상기 항체 투여 이전인, 방법.
제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기억 용량, 상기 기억 기능, 상기 인지 기능, 또는 상기 기억 손상은, 상기 항체에 의한 치료 개시 이후 적어도 13 주, 적어도 24 주, 적어도 25 주, 적어도 37 주, 적어도 49 주, 적어도 61 주, 적어도 69 주, 적어도 73 주, 적어도 85 주, 적어도 97 주, 적어도 109 주, 적어도 121 주, 적어도 133 주, 적어도 145 주, 적어도 157 주, 또는 적어도 169 주에 평가되는, 방법.
개체에서 기억 용량, 기억 기능, 또는 인지 기능 중 하나 이상을 유지 또는 증가시키거나 또는 기억 손상을 늦추는 방법으로서, 타우 단백질 관련 질병을 갖는 개체에 인간 타우에 결합하는 단클론성 항체를 225 mg 내지 16800 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하되, 상기 항체는 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호 25의 아미노산 서열을 갖는 HVR-L3를 포함하는, 방법.
제27항에 있어서, 상기 기억 용량, 상기 기억 기능, 상기 인지 기능, 또는 상기 기억 손상은, 치매 임상평가척도 박스 총점 (CDR-SB), 신경심리적 상태의 평가를 위한 반복적 배터리 (RBANS), 및 알츠하이머병 평가 척도-인지 하위 척도 (ADAS-Cog) 중 하나 이상을 사용하여 평가되는, 방법.
제28항에 있어서, ADAS-Cog는 ADAS-Cog 13인, 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 1 이상의 용량의 항체 투여 이후의 CDR-SB 스코어의 감소, 또는 RBANS 스코어의 증가, 또는 ADS-Cog 스코어의 감소는 개체에서 기억 용량, 기억 기능, 또는 인지 기능의 증가를 나타내는, 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 1 이상의 용량의 투여 이후 안정된 CDR-SB 스코어, RBANS 스코어, 또는 ADS-Cog 스코어, CDR-SB 스코어 또는 ADAS-Cog 스코어의 증가 속도의 늦춤, 또는 RBANS 스코어의 감소 속도의 늦춤은 개체에서 기억 손상의 늦춤, 또는 기억 용량, 기억 기능, 또는 인지 기능의 유지 중 하나 이상을 나타내는, 방법.
제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CDR-SB 스코어, RBANS 스코어, 또는 ADS-Cog 스코어는 기준선에서의 각각의 스코어와 비교되는, 방법.
제32항에 있어서, 상기 기준선은 상기 항체 투여 이전인, 방법.
제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 기억 용량, 기억 기능, 인지 기능, 또는 기억 손상은, 상기 항체에 의한 치료 개시 이후 적어도 13 주, 적어도 24 주, 적어도 25 주, 적어도 37 주, 적어도 49 주, 적어도 61 주, 적어도 69 주, 적어도 73 주, 적어도 85 주, 적어도 97 주, 적어도 109 주, 적어도 121 주, 적어도 133 주, 적어도 145 주, 적어도 157 주, 또는 적어도 169 주에 평가되는, 방법.
개체에서 타우 단백질, 비-인산화된 타우 단백질, 인산화된 타우 단백질, 또는 과인산화된 타우 단백질의 수준을 감소시키는 방법으로서, 타우 단백질 관련 질병을 갖는 개체에 인간 타우에 결합하는 단클론성 항체를 225 mg 내지 16800 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하되, 상기 항체는 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호 25의 아미노산 서열을 갖는 HVR-L3를 포함하는, 방법.
제35항에 있어서, 상기 타우 단백질, 비-인산화된 타우 단백질, 인산화된 타우 단백질, 또는 과인산화된 타우 단백질의 수준은 양성자 방출 단층 촬영 (PET) 또는 뇌척수액의 분석에 의해 측정되는, 방법.
제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 항체를 225 mg, 675 mg, 1200 mg, 1500 mg, 2100 mg, 4200 mg, 4500 mg, 8100 mg, 8400 mg, 또는 16800 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 항체를 4000 mg 내지 16800 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 항체를 4000 mg 내지 8500 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 항체를 225 mg 내지 600 mg, 600 mg 내지 1000 mg, 1000 mg 내지 2000 mg, 2000 mg 내지 3000 mg, 3000 mg 내지 4000 mg, 4000 mg 내지 4500 mg, 4000 mg 내지 5000 mg, 4500 mg 내지 5000 mg, 5000 mg 내지 5500 mg, 5500 mg 내지 6000 mg, 6000 mg 내지 6500 mg, 6500 mg 내지 7000 mg, 7000 mg 내지 7500 mg, 7500 mg 내지 8000 mg, 또는 8000 mg 내지 8500 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 항체를 50 mg/kg 내지 240 mg/kg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 항체를 60 mg/kg 내지 120 mg/kg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 항체를 2.5 mg/kg 내지 5 mg/kg, 5 mg/kg 내지 10 mg/kg, 10 mg/kg 내지 15 mg/kg, 15 mg/kg 내지 20 mg/kg, 20 mg/kg 내지 30 mg/kg, 30 mg/kg 내지 40 mg/kg, 40 mg/kg 내지 50 mg/kg, 50 mg/kg 내지 60 mg/kg, 60 mg/kg 내지 70 mg/kg, 70 mg/kg 내지 80 mg/kg, 80 mg/kg 내지 90 mg/kg, 90 mg/kg 내지 100 mg/kg, 100 mg/kg 내지 110 mg/kg, 또는 110 mg/kg 내지 120 mg/kg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제27항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 항체를 1, 2, 4, 5, 6, 7, 또는 8 주마다 1회씩 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제27항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 항체를 1, 2, 4, 5, 6, 7, 또는 8 주마다 2회씩 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제27항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 항체를 피하 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제27항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 항체를 정맥내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제27항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 타우 단백질 관련 질병은 타우 병증인, 방법.
제48항에 있어서, 상기 타우 병증은 신경퇴행성 타우 병증인, 방법.
제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 타우 병증은 알츠하이머 병, 근위축성측색경화증, 파킨슨 병, 크로이츠펠트-야콥 병, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-슈트로이슬러-샤잉커 질환, 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관증, 외상성 뇌 손상, 괌의 근위축 측삭 경화증/파킨슨증-치매 복합증, 신경섬유 엉킴이 있는 비-괌 사람 운동 뉴런 질환, 은 친화성 입자 치매, 피질기저 퇴행증, 석회화를 갖는 분산 신경섬유 엉킴, 전두측두엽 치매, 염색체 17과 관련된 파킨슨증을 보이는 전두측두엽 치매, 할레보르덴-스파츠 질환, 다계통 위축증, 니만-피크병 유형 C, 팔리도-폰토-니그랄 변성, 피크병, 진행피질하뇌병, 진행성핵상마비, 아급성 경화 범뇌염, 신경섬유원 매듭 기원 치매, 뇌염후 파킨슨증, 및 근긴장성 이상증으로부터 선택되는, 방법.
제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 타우 병증은 알츠하이머 병 또는 진행성핵상마비인, 방법.
제51항에 있어서, 상기 타우 병증은 알츠하이머 병 (AD)인, 방법.
제52항에 있어서, 상기 AD는 조기, 전조기, 전조기 내지 경증, 경증, 경증 내지 중기 또는 중기인, 방법.
제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 적어도 하나의 추가적인 치료제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제54항에 있어서, 상기 추가적인 치료제는 신경 약제, 코르티코스테로이드, 항생제, 항바이러스제, 항-타우 항체, 타우 저해제, 항-아밀로이드 베타 항체, 베타-아밀로이드 응집 저해제, 항-BACE1 항체, 및 BACE1 저해제로부터 선택되는, 방법.
제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열 번호 26 또는 서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열 번호 26 또는 서열 번호 27의 아미노산 서열로 이루어지는 중쇄, 및 서열 번호 28의 아미노산 서열로 이루어지는 경쇄를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 IgG1 또는 IgG4 항체인, 방법.
제59항에 있어서, 상기 항체는 IgG4 항체인, 방법.
제60항에 있어서, 상기 항체는 M252Y, S254T, 및 T256E 돌연변이를 포함하는, 방법.
제60항 또는 제61항에 있어서, 상기 항체는 S228P 돌연변이인, 방법.
제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 항체 절편인, 방법.
제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 단량체 타우, 인산화된 타우, 비-인산화된 타우, 및 올리고머 타우에 각각 100 nM 미만, 75 nM 미만, 또는 50 nM 미만의 K_D로 결합하는, 방법.
제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 시노몰구스 원숭이 타우 (서열 번호 4)에 결합하는, 방법.
서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호 25의 아미노산 서열을 갖는 HVR-L3를 포함하되, 225 mg 내지 16800 mg의 용량으로 제공된 항-타우 항체로서,
1) 타우 단백질 관련 질병의 치료; 2) 타우 단백질, 비-인산화된 타우 단백질, 인산화된 타우 단백질, 또는 과인산화된 타우 단백질 수준의 감소; 또는 3) 개체에서 기억 손상의 늦춤 또는 기억 용량, 기억 기능, 또는 인지 기능의 유지 또는 증가의 용도를 위한, 항-타우 항체.
서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-타우 항체의,
1) 타우 단백질 관련 질병의 치료; 2) 타우 단백질, 비-인산화된 타우 단백질, 인산화된 타우 단백질, 또는 과인산화된 타우 단백질의 수준의 감소; 또는 3) 개체에서 기억 손상의 늦춤 또는 기억 용량, 기억 기능, 또는 인지 기능의 유지 또는 증가를 위한 약제의 제조에서의 용도로서, 상기 항체는 225 mg 내지 16800 mg의 용량으로 제공되는, 용도.