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KR20220108123A - 치매 환자의 행동 및 심리적 증상 치료 - Google Patents

치매 환자의 행동 및 심리적 증상 치료 Download PDF

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KR20220108123A
KR20220108123A KR1020227022173A KR20227022173A KR20220108123A KR 20220108123 A KR20220108123 A KR 20220108123A KR 1020227022173 A KR1020227022173 A KR 1020227022173A KR 20227022173 A KR20227022173 A KR 20227022173A KR 20220108123 A KR20220108123 A KR 20220108123A
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KR
South Korea
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dementia
patient
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
behavioral
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KR1020227022173A
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English (en)
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라마크리쉬나 니로기
아닐 카르바리 쉰데
프라딥 자야라잔
사티쉬 제타
라가바 초우더리 팔라차를라
산토쉬 쿠마르 판데이
압둘 라쉬드 모하메드
비제이 시드람 베나데
비노드 쿠마르 고얄
람쿠마르 수브라마니안
지오츠나 라불라
벤카테스와를루 자스티
Original Assignee
수벤 라이프 사이언시스 리미티드
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Abstract

본 발명은 효과량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제, 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 단독으로 또는 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예를 들어 도네페질 및 NMDA(N-메틸-D-아스파테이트) 수용체 길항제, 메만틴과 병용하여 투여함을 포함하는, 치매 환자의 행동 및 심리적 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 장애의 치료를 위해 의도된 상기 화합물을 포함하는 약제 및 약학 조성물의 제조에서의 상기 화합물의 용도를 제공한다.

Description

치매 환자의 행동 및 심리적 증상 치료
본 발명은 효과량의 순수한 5-HT6 수용체 길항제, 예컨대 마수피르딘(masupirdine) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 단독으로 또는 아세틸콜린에스터라제 억제제 및 NMDA(N-메틸-D-아스파테이트) 수용체 길항제와 병용하여 투여함을 포함하는, 치매 환자의 행동 및 심리적 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 본원에 기재된 치매 환자의 행동 및 심리적 증상을 치료할 목적의 상기 화합물을 포함하는 약제 및 약학 조성물의 제조에서의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
치매는 기억, 사고, 행동 및 일상 활동을 수행하는 능력이 저하되는 증후군이다. 치매의 가장 흔한 형태는 알츠하이머병(AD: Alzheimer's disease) 치매이다. 다른 주요 형태의 치매에는 정신분열증 관련 치매, 혈관성 치매(VD: vascular dementia), 루이소체 치매(LBD: Lewy body dementia), 파킨슨병(PD: Parkinson's disease) 치매 및 전두측두엽 치매(FTD: frontotemporal dementia)가 있다. 그들은 병리학적으로 서로 다르지만 종종 공존하는 공통의 증상을 가지고 있다. 치매의 행동 및 심리적 증상(BPSD: Behavioral and psychological symptoms of dementia)은 비인지 증상 및 행동의 이질적 군을 나타내는 치매의 형태에서 관찰되는 공통의 증상이다. 행동 및 심리적 증상은 신경정신병 증상(NPS: neuropsychiatric symptom)으로도 알려져 있다. 여러 연구에서 BPSD의 임상적 징후의 근간이 되는 신경화학적, 신경병리학적 및 유전적 요인의 역할을 강조하였다. 이는 하위유형에 관계없이 치매 증후군의 주요 구성요소를 구성한다. 행동 및 심리적 증상은 병이 진행되는 동안 모든 치매 피험자의 최대 90%에 영향을 미치고, 독립적으로 환자의 고통, 간병인의 고통, 조기 및 장기 시설 수용, 약물의 오남용, 및 의료비 증가와 연관되는 것으로 추정된다. 행동 및 심리적 증상은 기능적 및 인지적 손상 정도와 강한 상관관계가 있기 때문에 인지 증상만큼 임상적으로 관련이 있다. 행동 및 심리적 증상에는 초조함/공격성, 망상 및/또는 환각, 비정상적인 운동 행동, 비정상적인 발성, 불안, 다행감(euphoria)/의기양양함(elation), 과민성, 우울증/불쾌감, 무감정, 탈억제, 수면 및 야간 행동 변화, 및 식욕 및 섭식 변화가 포함된다. 임상 증거는 행동 관련 회로 및 이러한 증상과 관련된 네트워크 사이에 광범위한 중첩이 있음을 시사한다. 신경정신병 검사(NPI: Neuropsychiatric Inventory) 척도는 치매 환자의 NPS를 평가하기 위해 널리 사용된다.
초조함/공격성, 망상 및 환각은 BPSD의 가장 빈번하고 임상적으로 중요한 증상 중 일부이다. 망상 및/또는 환각은 정신병의 영역이다. 정신병 증상은 모든 형태의 치매에 걸쳐 20%에서 70%의 유병률을 보이는 흔한 장애이다[J. Cell. Mol. Med., 2012, 16, 995-1012]. 알츠하이머병 정신병 환자에서 심한 정신병의 발생 증가는 초조함/공격성 증상에 추가하여 망상 및 환각의 존재 증가와 관련이 있다고 보고된다. 현재, 특히 중증 정신병적 증상을 경험하는 환자에서 AD 정신병이 있는 환자에 대해 승인된 약리학적 치료는 없다.
비약리학적 병용과 약리학적 중재의 신중한 사용은 BPSD의 관리에 권장되는 치료법이다. 출판된 문헌에 따르면 적당한 증상적 이점이 리스페리돈(risperidone), 올란자핀(olanzapine) 및 아리피프라졸(aripiprazole)과 같은 비정형적 항정신병 제제를 사용하는 환자의 단기 치료와 관련된다. 그러나, 이들 제제를 사용한 장기간 치료에 대한 이점은 덜 명확하다["Nat. Rev. Neurol., 2009, 5(5), 245-255", 및 "N. Engl. J. Med., 2006, 555(15), 1525-1538"]. 더욱이, 적당한 이점은 가속화된 인지 저하, 뇌졸중 및 사망의 위험을 포함하는 이러한 약물의 장기간 사용과 관련된 상당한 안전성 문제와 균형을 이루어야 한다. 비정형적 항정신병제는 알츠하이머병 환자에서 통계적으로 유의한 인지 저하 가속과 관련이 있다. 5-HT2A 길항제인 피마반세린(pimavanserin)은 6주차에 NPI-NH 정신병 척도에 통계적으로 유의한 효과를 보인 PD 정신병에 대해 최근에 승인되었지만, 12주차에 효과가 분명하지 않아 지속적인 효과가 없음을 나타낸다[The lancet neurology, 2018, 17, 213-222]. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제인 시탈로프람(Citalopram)은 1일 30 mg으로 알츠하이머병 환자 186명에서 초조함의 유의한 감소를 보였다[JAMA 2014;311:682-91]. 시탈로프람 치료군에서 인지 악화 및 QT 간격 연장이 관찰되었다.
현재 치료법의 적당한 유효성을 감안할 때, BPSD를 치료하는 동안 효과의 지속성, 인지 악화와 같은 현재 한계를 해결할 수 있는 새로운 약리학적 기전을 식별하기 위한 의학적 요구가 시급하다.
국제 특허출원 공개공보 제WO 2019/008484 A1호는 갱년기 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 화학요법 유발 인지 장애 및 치매의 행동 변화의 치료에서 순수한 5-HT6 수용체(5-HT6R) 길항제의 새로운 용도를 개시하고 있다.
국제 특허출원 공개공보 제WO 2017/199070호는 인지 장애의 치료를 위한 순수한 5-HT6R 길항제, 아세틸콜린에스터라제 억제제 및 NMDA 수용체 길항제의 삼중 병용을 개시하고 있다.
마수피르딘[1-[(2-브로모페닐)설포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌의 국제 일반 명칭(INN: international nonproprietary name)]은 세로토닌 하위유형 밀접 관련 수용체에 대하여 높은 선택성을 갖는 순수한 5-HT6R 길항제이다. 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물은 안정적인 도네페질(donepezil) HCl 및 메만틴(memantine) HCl 치료에 대한 중등도 알츠하이머병 환자를 대상으로 한 이중 맹검 위약 조절된, 무작위의 26주 치료 2상 연구(Clinicaltrials.gov identifier: NCT02580305)에서 평가되었다. 실험의 1차 유효성 평가변수는 ADAS-Cog 11 점수에서 26주차 기준선으로부터의 변화였다. 2차 결과 측정은 MMSE, CDR-SB, ADCS-ADL, NPI-12, C-SDD, 안전성 및 내약성 평가였다. 마수피르딘은 안전하고 심각한 부작용 없이 내약성이 우수하였다. 마수피르딘은 ADAS-Cog 11에 의해 측정될 경우 위약에 대하여 인지에서 유의한 치료 이점을 나타내지 않았다. 그러나, NPI-12 척도에 의해 측정될 경우 NPI 영역에서 유의한 치료 효과가 관찰되었다.
후속적으로, 신경정신병 매개변수에 대한 유익한 효과를 평가하기 위해 2상 연구 결과에 대한 하위군 분석을 수행하였다. 이 하위군 데이터 분석은 놀랍게도 NPI-12 하위척도 점수에 의해 평가된 경우 행동 및 심리적 증상이 유의하게 개선된 마수피르딘 치료 환자를 식별하였다. 마수피르딘은 또한 ADAS-Cog 11 척도에 의해 평가될 경우 망상과 환각이 있는 피험자(기준선 증상이 있는 피험자)의 인지를 유의하게 개선하였다.
본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치매 환자에게 투여함을 포함하는, 치매 환자의 행동 및 심리적 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 이때 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 효과량은 25 mg 내지 125 mg에서 선택된다.
한 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병 치매, 정신분열증 관련 치매, 파킨슨병 치매, 루이소체 치매, 혈관성 치매 및 전두측두엽 치매를 앓는 환자에게 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 행동 및 심리적 증상을 치료하는 방법을 제공하고, 이때 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 효과량은 25 mg 내지 125 mg에서 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 알츠하이머병 치매 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 환자의 행동 및 심리적 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 이때 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 25 mg 내지 125 mg에서 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 알츠하이머병 치매 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 환자의 행동 및 심리적 증상을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 이때 행동 및 심리적 증상은 초조함/공격성, 망상 및/또는 환각, 비정상적인 운동 행동, 비정상적인 발성, 불안, 다행감/의기양양함, 과민성, 우울증/불쾌감, 무감정, 탈억제, 수면 및 야간 행동 변화, 및 식욕 및 섭식 변화로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 망상 및/또는 환각이 있는 환자의 인지 결함을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치매 환자의 행동 및 심리적 증상을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것으로서, 이때 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 효과량은 25 mg 내지 125 mg에서 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치매 환자의 행동 및 심리적 증상의 치료를 위한 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 이때 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 효과량은 25 mg 내지 125 mg에서 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 아세틸콜린에스터라제 억제제 및 NMDA 수용체 길항제와 병용되거나 이에 대한 보조제로서의 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 치매 환자의 행동 및 심리적 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
아세틸콜린에스터라제 억제제는 도네페질, 리바스티그민(rivastigmine), 갈란타민(galantamine) 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
NMDA 수용체 길항제는 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 병용하여 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 행동 및 심리적 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 치매 환자에서 행동 및 심리적 증상을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
도 1: 총 NPI 점수에 대한 마수피르딘의 효과를 나타낸다.
도 2: 초조함/공격성이 있는 환자에서 마수피르딘의 효과를 나타낸다.
도 3: 초조함/공격성이 있는 환자에서 마수피르딘의 효과를 나타낸다.
도 4: 초조함/공격성이 있는 환자에서 마수피르딘의 효과를 나타낸다.
도 5: 초조함/공격성 및/또는 비정상적인 운동 행동 및/또는 수면 및 야간 행동 변화가 있는 환자에서 마수피르딘의 효과를 나타낸다.
도 6: 망상 및/또는 환각이 있는 환자에서 마수피르딘의 효과를 나타낸다.
도 7: 망상 및/또는 환각이 있는 환자의 ADAScog-11 점수에 대한 마수피르딘의 효과를 나타낸다.
도 8: 탈억제가 있는 환자에서 마수피르딘의 효과를 나타낸다.
도 9: 다행감/의기양양함이 있는 환자에서 마수피르딘의 효과를 나타낸다.
도 10: 비정상적인 운동 행동이 있는 환자에서 마수피르딘의 효과를 나타낸다.
도 11: 수면 및 야간 행동이 있는 환자에서 마수피르딘의 효과를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용되는 다음의 용어는 아래와 같은 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "5-HT6 수용체 길항제"는 5-HT6 수용체에 대한 친화성을 나타내거나, 5-HT6 수용체 작용제의 기능/결합을 차단 또는 억제하는 리간드 또는 소분자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "순수한 5-HT6 수용체 길항제"는 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT4, 5-HT5A 및 5-HT7과 같이 밀접하게 관련된 세로토닌 아형에 비해 매우 높은 선택성(> 250배)을 갖는 5-HT6 수용체 길항제를 지칭한다.
순수한 5-HT6 수용체 길항제의 예는 1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌이다.
1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌의 국제 일반 명칭(INN)은 마수피르딘이다.
순수한 5-HT6 수용체 길항제의 약학적으로 허용되는 염의 예인 마수피르딘은 다이메실레이트 일수화물이다.
마수피르딘 다이메실레이트 일수화물은 SUVN-502로도 알려져 있으며 아래와 같은 화학 구조를 가지고 있다:
Figure pct00001
.
마수피르딘은 일반적으로 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물로 투여된다. 화합물, 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물 및 이의 제조는 미국 특허 제7,875,605호 및 미국 특허 제9,540,321호 및 문헌[J. Med. Chem. 2017, 60, 5, 1843-1859]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "활성 화합물(들)" 또는 "화합물(들)"은 5-HT6 수용체 길항제 또는 아세틸콜린에스터라제 억제제 또는 NMDA 수용체 길항제를 지칭한다. 바람직하게는 5-HT6 수용체 길항제는 (1-[(2-브로모페닐)술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인돌) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 아세틸콜린에스터라제 억제제는 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, NMDA 수용체 길항제는 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본원에 사용된 용어 "아세틸콜린에스터라제 억제제"는 아세틸콜린에스터라제 효소가 아세틸콜린을 분해하는 것을 억제하여 신경전달물질 아세틸콜린의 수준 및 작용 기간을 증가시키는 화학물질 또는 약물이다. 아세틸콜린에스터라제 억제제의 예는 도네페질, 리바스티그민, 및 갈란타민이다. 바람직하게는, 아세틸콜린에스터라제 억제제는 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
도네페질은 경증, 중등도, 및 중증 알츠하이머 치매의 치료를 위해 승인된 약물이다. 도네페질은 아세틸콜린에스터라제 효소의 가역적 억제제이며 상표명 아리셉트(Aricept: 등록상표)하에 하이드로클로라이드으로 판매된다.
리바스티그민은 경증, 중등도 및 중증 알츠하이머 치매의 치료를 위해 승인된 약물이다. 리바스티그민은 가역적인 콜린에스터라제 억제제이며 상표명 엑셀론(Exelon: 등록상표) 및 엑셀론 패치(Exelon Patch: 등록상표)하에 타르트레이트으로 판매된다.
갈란타민은 경증, 중등도 및 중증 알츠하이머병 치매의 치료를 위해 승인된 약물이다. 갈란타민은 가역적이고 경쟁적인 아세틸콜린에스터라제 억제제이며 상표명 라자다인(Razadyne: 등록상표)하에 브롬화수소염으로 판매된다.
본원에 사용된 용어 "NMDA 수용체 길항제"는 NMDA 수용체를 억제함으로써 글루타민산염 시스템(glutamatergic system)에 작용하는 화합물 부류를 지칭한다. NMDA 수용체 길항제의 예는 메만틴이다. 메만틴은 중등도 내지 중증 알츠하이머병 치매의 치료를 위해 승인된 약물이다. 메만틴은 상표명 나멘다(Namenda: 등록상표) 및 나멘다 XR(등록상표)하에 하이드로클로라이드으로 판매된다.
"수정된 치료 의향(mITT: modified Intent-To-Treat)"이라는 용어는 연구 약물의 최소 1회 용량을 제공받고 1차 유효성 평가변수에 대한 기준선 후 평가가 1회 있는 모든 무작위 피험자로 정의된다.
본원에 사용된 "위약"이라는 용어는 색상, 냄새, 맛 및 외관에서 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물 정제와 동일하게 보이고 도네페질 및 메만틴과 함께 복용되는, 치료적 가치가 없고 불활성 물질을 갖는 정제이다.
"기준선 영역 점수"라는 용어는 기준선에서 마수피르딘 투여 전에 측정된 전체 NPI-12 영역의 점수 또는 개별 영역의 점수를 지칭한다.
"효과량" 또는 "효과 용량"이라는 어구는 (i) 특정 질병, 상태 또는 장애를 치료하고, (ii) 특정 질병, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 제거하며, (iii) 본원에 기재된 특정 질병, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발현을 지연시키는 본 발명의 화합물의 양으로 정의된다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염(들)"은 활성 화합물의 염을 지칭하고, 마수피르딘, 도네페질 또는 메만틴을 적절한 유기 또는 무기 산 또는 산 유도체와 반응시켜 제조된다. 약학적으로 허용되는 염은 다이메실레이트, 다이하이드로클로라이드, 하이드로클로라이드, 옥살레이트, 숙시네이트, 및 타르트레이트 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 약학적으로 허용되는 염은 다이하이드로클로라이드 및 다이메실레이트이다. 보다 바람직하게는, 약학적으로 허용되는 염은 다이메실레이트 또는 하이드로클로라이드이다.
본원에 사용된 용어 "환자(들)" 또는 "피험자(들)"는 동물을 지칭한다. 바람직하게는 용어 "환자(들)" 또는 "피험자(들)"는 포유동물을 지칭한다. 보다 바람직하게는 용어 "환자(들)" 또는 "피험자(들)"는 인간을 지칭한다.
신경정신병 증상(NPS)으로도 알려진 "행동 및 심리적 증상"이라는 용어는 치매 환자에서 발생하는 비인지 증상 및 행동의 이질적 군을 지칭한다. BPSD는 하위유형에 관계없이 치매 증후군의 주요 구성요소를 구성한다. 행동 및 심리적 증상에는 초조함/공격성, 망상 및/또는 환각, 비정상적인 운동 행동, 비정상적인 발성, 불안, 다행감/의기양양함, 과민성, 우울증/불쾌감, 무감정, 탈억제, 수면 및 야간 행동 변화, 및 식욕 및 섭식 변화 등이 포함된다. 이는 타인에게 상처를 주거나 반발을 일으키는 치매 환자의 신체적, 또는 언어적 행동을 지칭하고, 구타, 발로 차기, 물기, 소리지르기 등의 공격적인 행동을 포함한다.
"치매"라는 용어는 알츠하이머병(AD) 치매, 정신분열증 관련 치매, 파킨슨병(PD) 치매, 루이소체 치매(LBD), 혈관성 치매(VD) 및 전두측두엽 치매(FTD)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알츠하이머병(AD)"은 기억, 사고 및 행동에 문제를 일으키는 치매를 의미한다. 알츠하이머병은 경증, 중등도 또는 중증일 수 있다.
"인지 결함"이라는 용어는 다양한 인지 영역의 손상을 설명하는 포괄적인 용어이다. 인지 결함은 특정 질병이나 상태에 국한되지 않고 누군가의 기저 상태의 징후 중 하나일 수 있다. 또한 "인지 손상"과 상호 교환 가능하게 사용된다. 이는 단기 상태일 수도 있고 점진적이고 영구적인 실체일 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "초조함/공격성"은 "초조함 및/또는 공격성"을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "망상 및/또는 환각" 또는 "정신병"은 "망상 또는 환각" 또는 "망상 및 환각"을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 (a) 임상 증상의 발달을 늦추거나 저지하고/하거나, (b) 임상 증상의 퇴행을 유발함을 포함하여, 포유동물에서의 질병의 치료를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "사용을 위한 화합물"은 (1) 화합물의 용도, (2) 화합물의 사용 방법, (3) 약학 조성물/약제의 치료에서의 용도, (4) 치료용 약학 조성물/약제의 제조를 위한 용도, 또는 (5) 효과량의 활성 화합물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하는 치유/치료/예방/경감/억제 방법중 하나를 포함한다.
실시태양
본 발명은 본원에 기재된 모든 실시예를 제한 없이 포괄하지만, 본 발명의 바람직한 양태 및 요소는 하기 실시태양의 형태로 본원에서 논의된다.
한 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 치매 환자의 행동 및 심리적 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 치매 환자의 행동 및 심리적 증상의 치료를 위한 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 치매 환자의 행동 및 심리적 증상의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 치매 환자의 행동 및 심리적 증상을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 병용하여 투여함을 포함하는, 치매 환자의 행동 및 심리적 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 치매 환자의 행동 및 심리적 증상을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
일부 실시태양에서, 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 초조함/공격성, 망상 및/또는 환각, 비정상적인 운동 행동, 비정상적인 발성, 불안, 다행감/의기양양함, 과민성, 우울증/불쾌감, 무감정, 탈억제, 수면 및 야간 행동 변화, 및 식욕 및 섭식 변화로부터 선택된다.
일부 실시태양에서, 치매는 알츠하이머병 치매, 정신분열증 관련 치매, 파킨슨병 치매, 루이소체 치매, 혈관성 치매, 및 전두측두엽 치매로부터 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 환자에게 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 행동 및 심리적 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 환자에게 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 정신분열증 관련 치매 환자의 행동 및 심리적 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여함을 포함하는, 파킨슨병 치매 환자의 행동 및 심리적 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여함을 포함하는, 루이소체 치매 환자의 행동 및 심리적 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 환자에게 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 전두측두엽 치매 환자의 행동 및 심리적 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 병용하여 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 행동 및 심리적 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 병용하여 투여함을 포함하는, 정신분열증 관련 치매 환자의 행동 및 심리적 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 병용하여 투여함을 포함하는, 파킨슨병 치매 환자의 행동 및 심리적 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 병용하여 투여함을 포함하는, 루이소체 치매 환자의 행동 및 심리적 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 병용하여 투여함을 포함하는, 혈관성 치매 환자의 행동 및 심리적 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 병용하여 투여함을 포함하는, 전두측두엽 치매 환자의 행동 및 심리적 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
실시태양에서, 알츠하이머병 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 초조함/공격성, 망상 및/또는 환각, 비정상적인 운동 행동, 비정상적인 발성, 불안, 다행감/의기양양함, 과민성, 우울증/불쾌감, 무감정, 탈억제, 수면 및 야간 행동 변화, 및 식욕 및 섭식 변화로부터 선택된다.
실시태양에서, 정신분열증 관련 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 초조함/공격성, 망상 및/또는 환각, 비정상적인 운동 행동, 비정상적인 발성, 불안, 다행감/의기양양함, 과민성, 우울증/불쾌감, 무감정, 탈억제, 수면 및 야간 행동 변화, 및 식욕 및 섭식 변화로부터 선택된다.
실시태양에서, 파킨슨병 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 초조함/공격성, 망상 및/또는 환각, 비정상적인 운동 행동, 비정상적인 발성, 불안, 다행감/의기양양함, 과민성, 우울증/불쾌감, 무감정, 탈억제, 수면 및 야간 행동 변화, 및 식욕 및 섭식 변화로부터 선택된다.
실시태양에서, 루이소체 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 초조함/공격성, 망상 및/또는 환각, 비정상적인 운동 행동, 비정상적인 발성, 불안, 다행감/의기양양함, 과민성, 우울증/불쾌감, 무감정, 탈억제, 수면 및 야간 행동 변화, 및 식욕 및 섭식 변화로부터 선택된다.
실시태양에서, 혈관성 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 초조함/공격성, 망상 및/또는 환각, 비정상적인 운동 행동, 비정상적인 발성, 불안, 다행감/의기양양함, 과민성, 우울증/불쾌감, 무감정, 탈억제, 수면 및 야간 행동 변화, 및 식욕 및 섭식 변화로부터 선택된다.
실시태양에서, 전두측두엽 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 초조함/공격성, 망상 및/또는 환각, 비정상적인 운동 행동, 비정상적인 발성, 불안, 다행감/의기양양함, 과민성, 우울증/불쾌감, 무감정, 탈억제, 수면 및 야간 행동 변화, 및 식욕 및 섭식 변화로부터 선택된다.
특정 실시태양에서, 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 초조함/공격성이다.
특정 실시태양에서, 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 망상이다.
특정 실시태양에서, 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 환각이다.
특정 실시태양에서, 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 망상 및/또는 환각이다.
특정 실시태양에서, 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 비정상적인 운동 행동이다.
특정 실시태양에서, 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 불안이다.
특정 실시태양에서, 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 다행감/의기양양함이다.
특정 실시태양에서, 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 과민성이다.
특정 실시태양에서, 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 우울증/불쾌감이다.
특정 실시태양에서, 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 무감정이다.
특정 실시태양에서, 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 탈억제이다.
특정 실시태양에서, 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 수면 및 야간 행동 변화이다.
특정 실시태양에서, 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 식욕 및 섭식 변화이다.
특정 실시태양에서, 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 초조함/공격성, 비정상적인 운동 행동 변화, 및 수면 및 야간 행동 변화이다.
특정 실시태양에서, 알츠하이머병 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 초조함/공격성이다.
특정 실시태양에서, 알츠하이머병 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 망상이다.
특정 실시태양에서, 알츠하이머병 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 환각이다.
특정 실시태양에서, 알츠하이머병 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 망상 및/또는 환각이다.
특정 실시태양에서, 알츠하이머병 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 비정상적인 운동 행동이다.
특정 실시태양에서, 알츠하이머병 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 불안이다.
특정 실시태양에서, 알츠하이머병 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 다행감/의기양양함이다.
특정 실시태양에서, 알츠하이머병 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 과민성이다.
특정 실시태양에서, 알츠하이머병 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 우울증/불쾌감이다.
특정 실시태양에서, 알츠하이머병 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 무감정이다.
특정 실시태양에서, 알츠하이머병 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 탈억제이다.
특정 실시태양에서, 알츠하이머병 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 수면 및 야간 행동 변화이다.
특정 실시태양에서, 알츠하이머병 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 식욕 및 섭식 변화이다.
특정 실시태양에서, 알츠하이머병 치매 환자의 행동 및 심리적 증상은 초조함/공격성, 비정상적인 운동 행동 변화, 및 수면 및 야간 행동 변화이다.
특정 실시태양에서, 도네페질의 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드이다.
특정 실시태양에서, 메만틴의 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 초조함/공격성을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 망상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 환각을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 망상 및/또는 환각을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 비정상적인 운동 행동 변화를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 불안을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 다행감/의기양양함을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 과민성을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 우울증/불쾌감을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 무감정을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 탈억제를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 수면 및 야간 행동 변화를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 식욕 및 섭식 변화를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 망상이 있는 환자의 인지 결함을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 환각이 있는 환자의 인지 결함을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 망상 및/또는 환각이 있는 환자의 인지 결함을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 인지 결함은 망상 및/또는 환각이 있는 환자에서 치료된다.
또 다른 실시태양에서, 인지 결함은 알츠하이머병에서 망상 및/또는 환각이 있는 환자에서 치료된다.
한 실시태양에서, 치료는 25 mg 내지 125 mg의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여함을 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 치료는 50 mg 내지 100 mg의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여함을 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 치료는 25 mg 내지 75 mg의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여함을 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 치료는 75 mg 내지 125 mg의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여함을 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 치료는 25 mg 내지 50 mg의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여함을 포함한다.
특정 실시태양에서, 환자는 NPI-12의 초조함/공격성 하위척도에서 1 이상의 기준선 점수를 갖는다.
특정 실시태양에서, 환자는 NPI-12의 망상 및/또는 환각 하위척도에서 1 이상의 기준선 점수를 갖는다.
특정 실시태양에서, 환자는 NPI-12의 초조함/공격성, 및/또는 비정상적인 운동 행동 변화, 및/또는 수면 및 야간 행동 변화 하위척도에서 1 이상의 기준선 점수를 갖는다.
특정 실시태양에서, 환자는 NPI-12의 수면 및 야간 행동 변화 하위척도에서 1 이상의 기준선 점수를 갖는다.
또 다른 실시태양에서, 치료는 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 또는 125 mg의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여함을 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 치료는 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 또는 125 mg의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여함을 포함한다.
일부 실시태양에서, 마수피르딘의 약학적으로 허용되는 염은 메실레이트, 하이드로클로라이드, 옥살레이트, 숙시네이트 및 타르트레이트 염으로부터 선택된다.
특정 실시태양에서, 마수피르딘의 약학적으로 허용되는 염은 다이메실레이트 일수화물이다.
또 다른 실시태양에서, 치료는 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg 또는 125 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 환자에게 투여함을 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 치료는 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 또는 125 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 환자에게 투여함을 포함한다.
특정 실시태양에서, 치료는 50 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 환자에게 투여함을 포함한다.
특정 실시태양에서, 치료는 100 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 환자에게 투여함을 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 25 mg 내지 125 mg의 1일 용량으로 환자에게 공동 투여될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 50 mg 내지 100 mg의 1일 용량으로 환자에게 공동 투여될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 25 mg 내지 75 mg의 1일 용량으로 환자에게 공동 투여될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 75 mg 내지 125 mg의 1일 용량으로 환자에게 공동 투여될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 25 mg 내지 50 mg의 1일 용량으로 환자에게 공동 투여될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 100 mg의 1일 용량으로 환자에게 공동 투여될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 75 mg의 1일 용량으로 환자에게 공동 투여될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 50 mg의 1일 용량으로 환자에게 공동 투여될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 25 mg의 1일 용량으로 환자에게 공동 투여될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 5 mg 내지 23 mg의 1일 용량으로 환자에게 공동 투여될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 10 mg 내지 23 mg의 1일 용량으로 환자에게 공동 투여될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 10 mg의 1일 용량으로 환자에게 공동 투여될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 5 mg 내지 28 mg의 1일 용량으로 환자에게 공동 투여될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 10 mg 내지 28 mg의 1일 용량으로 환자에게 공동 투여될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 14 mg 내지 28 mg의 1일 용량으로 환자에게 공동 투여될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 21 mg 내지 28 mg의 1일 용량으로 환자에게 공동 투여될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 20 mg의 1일 용량으로 환자에게 공동 투여될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 21 mg의 1일 용량으로 환자에게 공동 투여될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 28 mg의 1일 용량으로 환자에게 공동 투여될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 10 mg의 1일 용량으로 1일 2회 투약으로 환자에게 공동 투여될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 안정한 치료를 받는 환자에게 투여될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 상기 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 환자에게 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 100 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 초조함/공격성을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 50 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 초조함/공격성을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 100 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 망상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 100 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 환각을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 100 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 망상 및/또는 환각을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 50 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 망상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 50 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 환각을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 50 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 망상 및/또는 환각을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 100 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 비정상적인 운동 행동을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 50 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 비정상적인 운동 행동을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 100 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 불안을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 50 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 불안을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 100 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 다행감/의기양양함을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 50 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 다행감/의기양양함을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 100 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 과민성을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 50 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 과민성을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 100 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 우울증/불쾌감을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 50 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 우울증/불쾌감을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 100 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 무감정을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 50 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 무감정을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 100 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 탈억제를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 50 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 탈억제를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 100 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 수면 및 야간 행동 변화를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 50 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 수면 및 야간 행동 변화를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 100 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 식욕 및 섭식 변화를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 50 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병 치매 환자의 식욕 및 섭식 변화를 치료하는 방법에 관한 것이다.
실시태양에서, 본 발명의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 일반적으로 표준 약학적 관행에 따라 약학 조성물로 제형화함으로써 환자에게 투여된다.
실시태양에서, 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 병용된 본 발명의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 표준 제약 관행에 따라 약학 조성물로 제형화함으로써 일반적으로 환자에게 투여된다.
본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용되는 부형제는 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 중합체, 코팅제, 용매, 공용매, 보존제, 습윤제, 증점제, 소포제, 감미제, 향미제, 항산화제, 착색제, 가용화제, 가소제, 분산제 등이다. 부형제는 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 락토스, 전호화 전분, 전분 글리콜산 나트륨, 전분 또는 이의 유도체, 포비돈, 크로스포비돈, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 활석, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산 또는 수소화 식물성 기름, 아라비카 고무, 마그네시아, 글루코스, 지방, 왁스, 천연 또는 경화 오일, 물, 생리학적 나트륨 클로라이드 용액 또는 알코올(예를 들어, 에탄올, 프로판올 또는 글리세롤), 당 용액, 예컨대 글루코스 용액 또는 만니톨 용액 등, 또는 다양한 부형제의 혼합물로부터 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물은 환제, 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 분말, 과립, 펠렛, 패치, 임플란트, 필름, 액체, 반고체, 겔, 에어로졸, 에멀젼, 엘릭시르 등의 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 약학 조성물 및 이를 제조하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물은 1 내지 90 중량%, 5 내지 75 중량% 및 10 내지 60 중량%의 본 발명의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 약학 조성물(들) 중 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.1 mg 내지 약 100 mg 또는 약 0.1 mg 내지 약 60 mg 또는 약 0.1 mg 내지 약 30 mg 또는 0.1 mg 내지 100 mg의 더 넓은 범위 내에 속하는 임의의 범위일 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물은 속방성 제제와 같은 통상적인 제제, 서방성 제제, 지연 방출성 제제 및 연장된 방출 제제와 같은 변형된 방출 제제, 또는 경구 붕해 제제 및 경피 패치와 같은 새로운 전달 시스템일 수 있다.
화합물의 용량은 환자의 연령 및 체중, 성질, 투여 경로, 치료할 질병의 위중성 및 기타 요인과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다.
실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 또는 1일 2회, 보다 바람직하게는 1일 1회 환자에게 투여될 수 있다.
실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물은 경구, 비강, 국소 또는 비경구 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다.
실시예
약어:
AD: 알츠하이머병
ADAS-Cog(Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale): 알츠하이머병 평가 척도-인지 하위척도
bid: 매일 두 번(1일 2회)
C-SDD(Cornell Scale for Depression in Dementia): 치매의 우울증에 대한 코넬 척도
HCl: 염산
mITT: 수정된 치료 의향
MDD(Major depressive disorder): 주요 우울증 장애
MMSE(Mini-Mental State Examination): 미니 정신 상태 검사
MMRM(Mixed Model Repeated Measures): 혼합 모델 반복 측정
mg: 밀리그램
mL: 밀리리터
NPI: 신경정신병 검사
NINCDS-ADRDA(National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke/Alzheimer's Disease and Related Disorders Association): 미국 국립 신경 및 의사소통 질병 및 뇌졸중 연구소/알츠하이머병 및 관련 장애 협회
ng: 나노그램
qd: 매일(1일 1회)
≥: 크거나 같음
△: 차이
하기 실시예는 예시할 목적으로 제공되며 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1:
본 실시예에서는 중등도의 알츠하이머병(MMSE 점수 12 내지 20, 둘 다 포함)이 있는 피험자에서 위약 치료에 대하여 마수피르딘 치료(50 mg 또는 100 mg 1일 1회[qd])의 유효성 및 안전성을 비교하기 위한 2A상, 개념 증명, 26주, 이중 맹검, 다기관, 무작위 배정, 병렬 군, 위약 조절 연구를 설명한다. 연구는 2 내지 4주의 선별 기간에 이어 26주의 이중 맹검 치료 기간과 4주의 단일 맹검 위약 휴약 기간으로 구성되었다.
피험자의 수: 총 564명의 피험자가 등록하였고, 3개의 치료군 중 하나로 무작위로 배정하였다: 마수피르딘 50 mg, 마수피르딘 100 mg 또는 위약.
모집단: 연구 모집단은, 미국 국립 신경 및 의사소통 질병 및 뇌졸중 연구소/알츠하이머병 및 관련 장애 협회(NINCDS-ADRDA) 기준에 근거하여 연구 최소 1년 전에 진단되고 도네페질 HCl(10 mg qd) 및 메만틴 HCl(10 mg bid) 또는 나멘다 XR(등록상표)(28 mg 메만틴 HCl 연장 방출 qd) 또는 병용 요법으로서의 남자릭(Namzaric: 상표명)(28 mg 메만틴 HCl 연장 방출 / 10 mg 도네페질 HCl qd)을 최소 3개월 동안 안정적인 용량으로 제공받은, 알츠하이머 가능성이 있는 중등도 치매(MMSE 12 내지 20, 둘 다 포함)가 있는 50 내지 85세의 남성 또는 여성 피험자를 포함하였다.
치료: 적격 피험자는 1:1:1 비율로 마수피르딘(50 mg qd), 마수피르딘(100 mg qd) 또는 위약(qd)의 3개의 치료법 중 하나를 이중 맹검 경구 투여로 받았다. 연구 전반에 걸쳐 모든 피험자는 계속해서 도네페질 HCl(10 mg qd) 및 메만틴 HCl(10 mg bid) 또는 나멘다 XR(등록상표)(28 mg 메만틴 HCl 연장 방출 qd) 또는 병용 요법으로서의 남자릭(상표명)(28 mg 메만틴 HCl 연장 방출 / 10 mg 도네페질 HCl qd)을 제공받았다.
피험자들을 총 26주 동안 마수피르딘 또는 위약으로 치료한 후 4주간의 단일 맹검 위약 휴약 기간을 가졌다. 휴약 기간 동안 모든 피험자들에게 도네페질 HCl 및 메만틴 HCl에 더하여 위약을 제공하였다.
마수피르딘을 50 mg 또는 100 mg의 마수피르딘을 함유하는 동일하게 보이는 정제로 공급하였다. 마수피르딘 정제와 일치하는 위약 정제도 공급하였다.
피험자와 간병인은 모든 포함 기준을 충족해야 하며 배제 기준은 충족하지 않아야 한다.
포함 기준: 피험자는 연구에 등록하기 위해 다음 포함 기준을 모두 충족해야 한다:
1. 선별시 50세 내지 85세의 남성 또는 여성 피험자.
2. 선별 방문 최소 1년 전에 NINCDS-ADRDA 기준에 근거하여 가능한 알츠하이머병 진단을 받았다.
3. 선별 및 기준선 방문시 MMSE에 대해 12 내지 20의 점수를 갖는다.
4. 선별 방문전 최소 3개월 동안 10 mg의 도네페질 HCl 단독으로 또는 병용 요법의 일부인 남자릭(상표명)(28 mg 메만틴 HCl 연장 방출 / 10 mg 도네페질 HCl qd)으로 안정적인 용량의 도네페질 HCl(10 mg qd)에 의한 치료를 받아야 한다. 피험자는 전체 연구 기간 동안 이러한 10 mg 1일 용량의 도네페질 HCl 또는 남자릭(상표명)을 유지할 가능성이 높다.
5. 선별 방문 전 최소 3개월 동안 안정적인 용량의 메만틴 HCl(10 mg bid) 또는 나멘다 XR(등록상표)(28 mg 메만틴 HCl 연장 방출 qd) 또는 병용 요법으로서의 남자릭(상표명)(28 mg 메만틴 HCl 연장 방출 / 10 mg 도네페질 HCl qd)으로 치료를 받아야 한다. 피험자는 연구 기간 동안 메만틴 HCl 또는 나멘다 XR(등록상표) 또는 남자릭(상표명)의 현재 용량을 유지할 가능성이 높다.
6. 조사자의 판단으로 피험자의 인지 및 기능적 능력에 관한 정확한 정보를 제공할 자격이 있고 기꺼이 제공할 수 있으며 피험자와 연구 방문을 동반할 만큼 피험자와 빈번하고 충분하게 접촉하는 사람(간병인)의 이용가능성. 간병인은 주중 3 내지 5일에 걸쳐 주 당 최소 약 12시간 동안 피험자와 직접 대면해야 한다(예를 즐어: 주 4일의 경우 하루 3시간, 주 3일의 경우 하루 4시간).
배제 기준: 하기 배제 기준 중 어느 하나를 충족하는 피험자는 연구에 무작위 배정되는 것이 허용되지 않았다:
1. 정신분열증, 양극성 장애 또는 현재 주요 우울증 장애(MDD)의 진단을 받았거나 C-SDD 점수가 우울증 가능성을 시사하는 피험자(일반적으로 점수 ≥12). 현재 최소 6개월 동안 약물로 치료 및 조절되는 MDD의 병력이 있는 피험자는 등록될 수 있다. 수면 장애 또는 초조함 또는 공격성을 치료하기 위해 저용량의 항정신병제를 복용하는 피험자는 용량이 최소 1개월 동안 안정적이었고 연구 과정 동안 변경되지 않을 것으로 예상되는 경우 등록할 수 있다.
2. 연구 프로토콜에 의해 금지된 약제로 연구 동안 치료를 받았거나 치료가 필요할 가능성이 있다.
유효성 및 안전성 평가 기준:
1차 유효성 평가변수는 ADAS-Cog 11이었고 주요 2차 유효성 평가변수는 NPI-12였다.
ADAS-Cog 11 평가 절차:
알츠하이머병 평가 척도-인지 하위척도(ADAS-Cog: Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale)는 알츠하이머병의 인지 기능 장애 수준을 평가하기 위해 개발되었다. 또한 항-치매 치료의 유효성을 평가하기 위해 사용된다. ADAScog-11은 단어 회상, 명령, 구성 실행, 사물 및 손가락 이름대기, 관념 실행, 방향, 단어 인식 과제, 시험 지시 기억하기, 구어 능력, 단어 찾기 어려움 및 구어의 이해력을 포함한 간단한 인지 측정이다. 테스트는 0에서 70까지의 전체 점수 범위에 대해 각 작업의 오류에 대한 점수를 관리자가 합산하여 채점한다. 기능 장애가 클수록 점수가 높아진다. 70점은 가장 위중한 손상을 나타낸다.
NPI 평가 절차:
NPI는 치매 환자의 행동 장애를 평가하도록 설계된 12개 항목으로 구성된 간병인과의 인터뷰이다. NPI는 10가지 행동(환각, 망상, 초조함/공격성, 불쾌감/우울증, 불안, 과민성, 탈억제, 다행감/의기양양함, 무감정 및 비정상적인 운동 행동)과 신경식물 항목(수면 및 야간 행동 변화, 및 식욕 및 섭식 변화)을 포함한다. 행동 영역은 빈도, 위중성 및 고통에 관하여 평가된다. 각 항목은 선별 질문 및 아니오(없음) 또는 예(있음)로 등급이 매겨지는 여러 하위-질문으로 구성된다. 그런 다음 각 항목은 빈도(1[가끔] 내지 4[매우 자주]의 4점 척도), 위중성(1[가벼움] 내지 3[현저함]의 3점 척도), 및 간병인의 고통(0[전혀 그렇지 않다] 내지 5[매우 심각하거나 극심함]의 6점 척도)으로 등급이 매겨진다. 빈도 및 위중성 등급의 전체 점수 12개 항목은 0 내지 144이고 간병인 고통의 전체 점수 12개 항목은 0 내지 60이다. NPI는 피험자의 간병인에게 관리되었으며 기준선 및 4, 13, 26주에서 자격을 갖춘 훈련된 평가자가 채점하였다.
부작용, 신체 검사, 활력 징후, 임상 실험실 검사 및 심전도를 모니터링하여 안전성을 평가한다.
통계 분석:
데이터는 반복 측정에 대한 혼합 효과 모델(MMRM)을 사용하여 분석되었다. 이 모델에는 치료, 주별 치료 상호작용, APO-E 상태(보인자 - 1개 대립유전자, 보인자 - 2개 대립유전자, 비-보인자)에 대한 고정 범주 요인뿐만 아니라, 기준선 점수의 연속 공변량, 기준선 점수 상호작용, 연령 및 기준선 MMSE 점수가 포함되었다. 하위군 분석에서 계층화는 기준선 증상 및/또는 증상 출현을 기반으로 하였다.
결과:
연구 결과는 다음과 같다:
마수피르딘은 안전하고 심각한 부작용 없이 내약성이 우수했으며 1차 유효성 평가변수(ADAS-Cog 11로 측정될 경우 기준선으로부터 26주차 변화)는 달성되지 않았다. 그러나, 평균 NPI-12 점수는 마수피르딘 50 mg 군에서 약간 감소하였고, 이는 4주차에 마수피르딘 50 mg 군과 위약군을 비교할 경우 기준선으로부터의 변화에서 통계적으로 유의한 치료 차이를 보여준다. 13주차에 평균 NPI-12 점수는 3개의 치료군 모두에서 기준선과 유사하게 유지되었다. 26주차에 평균 NPI-12 점수는 위약군에서 약간 증가했지만, 마수피르딘 투약군에서 점수는 기준선과 유사하게 유지되었다(도 1).
26주차에 마수피르딘 50 mg 군을 위약군과 비교할 경우 NPI-12의 평균 초조함/공격성 영역 점수에 있어서 기준선으로부터의 변화에서 통계적으로 유의한 치료 차이가 관찰되었다(도 2).
NPI-12 전체 점수와 초조함/공격성 영역 점수에 대한 유의한 치료 효과를 기반으로, NPI의 12개 영역에 대한 탐색적 하위군 분석을 수행하여 신경정신병 증상에 대한 마수피르딘의 유익한 효과를 이해하였다.
mITT 모집단에서 기준선 영역 점수 ≥ 1(기준선 증상)에 의한 NPI-12 영역 초조함/공격성에 대한 하위군 분석은 각 마수피르딘 투약군을 위약군과 비교할 경우 13주차에 평균 초조함/공격성 점수에 있어서 기준선으로부터의 변화에서 통계적으로 유의한 치료 차이를 보여주었다. 마수피르딘 50 mg 군을 위약군과 비교할 경우 통계적으로 유의한 치료 차이가 26주차에 또한 관찰되었다. 치료가 공변량으로서 추가되었을 때, 또한 유사한 결과가 나타났다. 치료와 시간이 mITT 모집단에서 공변량으로서 추가되었을 때, 통계적으로 유의한 치료 차이가 관찰되었다(도 3).
mITT 모집단에서 기준선 영역 점수 ≥ 3(기준선 증상)에 의한 NPI-12 영역 초조함/공격성의 하위군 분석은 마수피르딘 50 mg 군을 위약군과 비교할 경우 13주차 및 26주차에 평균 초조함/공격성 점수에 있어서 기준선으로부터의 변화에서 통계적으로 유의한 치료 차이를 보여주었다. 13주차에 위약과 비교하여 마수피르딘 100 mg 군에서도 통계적으로 유의한 치료 차이가 나타났다. 치료가 공변량으로서 추가되었을 때, 마수피르딘 50 mg 군을 위약군과 비교할 경우 26주차에 기준선으로부터의 변화에서 통계적으로 유의한 치료 차이가 관찰되었다. 치료와 시간이 공변량으로서 추가되었을 때 통계적으로 유의한 치료 차이가 관찰되었다(도 4).
mITT 모집단에서 기준선 영역 점수 ≥ 1(기준 증상)에 의한 NPI-12 영역 연장 복합 NPI-12 점수 영역(초조함/공격성, 비정상적인 운동 행동 및 수면 및 야간 행동 장애)의 하위군 분석은 4주차에 마수피르딘 50 mg 군을 위약군과 비교할 경우, 13주차에 마수피르딘 100 mg 군을 위약군과 비교할 경우, 26주차에 각 마수피르딘 투약군을 위약군과 비교할 경우, 통계적으로 유의한 치료 차이를 보여주었다. 치료가 공변량으로서 추가되었을 때, 마수피르딘 50 mg 군을 위약군과 비교할 경우 통계적으로 유의한 치료 차이가 관찰되었다(도 5).
mITT 모집단에서 기준선 영역 점수 ≥ 1(기준선 증상)에 의한 NPI-12 영역 망상 및/또는 환각의 하위군 분석은 각 마수피르딘 투약군을 위약군과 비교하고 마수피르딘 50 mg 군을 위약군과 비교할 경우, 4주 및 13주차에 기준선으로부터의 변화에서 통계적으로 유의한 치료 차이가 관찰되었다. 치료가 공변량으로서 추가되었을 때, 마수피르딘 100 mg 군과 위약군을 비교할 경우 통계적으로 유의한 치료 차이가 관찰되었다. 치료와 시간이 공변량으로서 추가되었을 때, 통계적으로 유의한 치료 차이가 관찰되었다(도 6).
기준선 망상 및/또는 환각 점수가 ≥ 1인 피험자에서 기준선 망상 및/또는 환각 점수에 의한 ADAScog-11 점수의 하위군 분석은 mITT 모집단에서 마수피르딘 50 mg을 위약군과 비교할 경우 26주차에 ADAScog-11 점수에 있어서 기준선으로부터의 변화에서 통계적으로 유의한 치료 차이를 보여주었다. 치료가 공변량으로서 추가되었을 때, 마수피르딘 50 mg 군과 위약군을 비교할 경우 통계적으로 유의한 치료 차이가 관찰되었다. 치료와 시간이 공변량으로서 추가되었을 때, 마수피르딘 50 mg 투약군을 위약군과 비교할 경우 통계적으로 유의한 치료 차이가 관찰되었다(도 7).
mITT 모집단에서 기준선 영역 점수 ≥ 1(기준선 증상)에 의한 NPI-12 영역 탈억제의 하위군 분석은 마수피르딘 100 mg 군을 위약군과 비교할 경우 26주차에 기준선으로부터의 변화에서 통계적으로 유의한 치료 차이를 보여주었다(도 8).
mITT 모집단에서 기준선 영역 점수 ≥ 1(기준선 증상)에 의한 NPI-12 영역 다행감/의기양양함의 하위군 분석은 마수피르딘 50 mg 투약군을 위약군과 비교할 경우 4주차, 13주차 및 26주차에 평균 다행감/의기양양함 점수에 있어서 기준선으로부터의 변화에서 통계적으로 유의한 치료 차이를 보여주었다. 치료와 시간이 공변량으로서 추가되었을 때에도 유사한 결과가 나타났다(도 9).
mITT 모집단에서 기준선 영역 점수 ≥ 1(기준선 증상)에 의한 NPI-12 비정상적인 운동 행동의 하위군 분석은 마수피르딘 50 mg 투약군을 위약군과 비교할 경우 4주차에 기준선으로부터의 변화에서 통계적으로 유의한 치료 차이를 보여주었다. 13주차에 마수피르딘 50 mg 군을 위약군과 비교할 경우 통계적으로 유의한 치료 차이가 관찰되었다(도 10).
NPI-12 영역 수면 및 야간 행동의 기준선 영역 점수 ≥ 1(기준선 증상)에 의한 하위군 분석은 mITT 모집단에서 각 마수피르딘 투약군을 위약군과 비교할 경우 4주차에 기준선으로부터의 변화에서 통계적으로 유의한 치료 차이를 보여주었다. 13주차에 마수피르딘 100 mg 군을 위약군과 비교할 경우 기준선으로부터의 변화에서 통계적으로 유의한 치료 차이가 관찰되었다. 26주차에 각 마수피르딘 투약군을 위약군과 비교할 경우 기준선으로부터의 변화에서 통계적으로 유의한 치료 차이가 관찰되었다. 치료가 공변량으로서 추가되었을 때, 두 모집단에서 각 마수피르딘 투약군을 위약군과 비교할 경우 26주차에 기준선으로부터의 변화에서 통계적으로 유의한 치료 차이가 관찰되었다(도 11).
요약하면, NPI-12 척도를 사용하여 평가했을 때 마수피르딘의 유익한 효과는 신경정신병 증상의 다양한 영역에서 관찰되었다.

Claims (35)

  1. 효과량의 마수피르딘(masupirdine) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치매 환자에게 투여함을 포함하는, 치매 환자의 행동 및 심리적 증상을 치료하는 방법으로서,
    마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 효과량이 25 mg 내지 125 mg에서 선택되는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    치료가 환자에게 25 mg 내지 50 mg의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    치료가 환자에게 50 mg 내지 100 mg의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    치료가 환자에게 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg 또는 125 mg의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    마수피르딘의 약학적으로 허용되는 염이 다이메실레이트 일수화물인, 방법.
  6. 효과량의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 치매 환자에게 투여함을 포함하는, 치매 환자의 행동 및 심리적 증상을 치료하는 방법으로서,
    마수피르딘 다이메실레이트 일수화물의 효과량이 25 mg 내지 125 mg에서 선택되는, 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    치료가 환자에게 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg 또는 125 mg의 마수피르딘 다이메실레이트 일수화물을 투여함을 포함하는, 방법.
  8. 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 도네페질(donepezil) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 메만틴(memantine) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 병용하여 치매 환자에게 투여함을 포함하는, 치매 환자의 행동 및 심리적 증상을 치료하는 방법.
  9. 제1항, 제6항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    치매 환자의 행동 및 심리적 증상이 초조함/공격성, 망상 및/또는 환각, 비정상적인 운동 행동, 비정상적인 발성, 불안, 다행감/의기양양함, 과민성, 우울증/불쾌감, 무감정, 탈억제, 수면 및 야간 행동 변화, 및 식욕 및 섭식 변화로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  10. 제1항, 제6항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    치매가 알츠하이머병 치매, 정신분열증 관련 치매, 파킨슨병 치매, 루이소체 치매, 혈관성 치매 및 전두측두엽 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  11. 제1항, 제6항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    치매가 알츠하이머병 치매이고, 알츠하이머병 치매 환자의 행동 및 심리적 증상이 초조함/공격성, 망상 및/또는 환각, 비정상적인 운동 행동, 비정상적인 발성, 불안, 다행감/의기양양함, 과민성, 우울증/불쾌감, 무감정, 탈억제, 수면 및 야간 행동 변화, 및 식욕 및 섭식 변화로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  12. 제1항, 제6항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    치매가 파킨슨병 치매이고, 파킨슨병 치매 환자의 행동 및 심리적 증상이 초조함/공격성, 망상 및/또는 환각, 비정상적인 운동 행동, 비정상적인 발성, 불안, 다행감/의기양양함, 과민성, 우울증/불쾌감, 무감정, 탈억제, 수면 및 야간 행동 변화, 및 식욕 및 섭식 변화로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  13. 제1항, 제6항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    치매 환자의 행동 및 심리적 증상이 치매의 초조함/공격성인, 방법.
  14. 제1항, 제6항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    치매 환자의 행동 및 심리적 증상이 알츠하이머병 치매의 초조함/공격성인, 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    환자가 신경정신병 검사(NPI: Neuropsychiatric Inventory)-12의 초조함/공격성 하위척도에서 1 이상의 기준선 점수를 갖는, 방법.
  16. 제1항, 제6항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    치매 환자의 행동 및 심리적 증상이 치매의 망상 및/또는 환각인, 방법.
  17. 제1항, 제6항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    치매 환자의 행동 및 심리적 증상이 알츠하이머병 치매의 망상 및/또는 환각인, 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서,
    환자가 NPI-12의 망상 및/또는 환각 하위척도에서 1 이상의 기준선 점수를 갖는, 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    망상 및/또는 환각이 있는 환자에서 인지 결함을 치료하는 방법.
  20. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 치매 환자의 행동 및 심리적 증상을 치료하기 위한 약학 조성물.
  21. 제8항에 기재된 효과량의 마수피르딘 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 치매 환자의 행동 및 심리적 증상을 치료하기 위한 약학 조성물.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    치매 환자의 행동 및 심리적 증상이 초조함/공격성, 망상 및/또는 환각, 비정상적인 운동 행동, 비정상적인 발성, 불안, 다행감/의기양양함, 과민성, 우울증/불쾌감, 무감정, 탈억제, 수면 및 야간 행동 변화, 및 식욕 및 섭식 변화로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    치매가 알츠하이머병 치매, 정신분열증 관련 치매, 파킨슨병 치매, 루이소체 치매, 혈관성 치매 및 전두측두엽 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  24. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    치매가 알츠하이머병 치매이고, 알츠하이머병 치매 환자의 행동 및 심리적 증상이 초조함/공격성, 망상 및/또는 환각, 비정상적인 운동 행동, 비정상적인 발성, 불안, 다행감/의기양양함, 과민성, 우울증/불쾌감, 무감정, 탈억제, 수면 및 야간 행동 변화, 및 식욕 및 섭식 변화로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  25. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    치매가 파킨슨병 치매이고, 파킨슨병 치매 환자의 행동 및 심리적 증상이 초조함/공격성, 망상 및/또는 환각, 비정상적인 운동 행동, 비정상적인 발성, 불안, 다행감/의기양양함, 과민성, 우울증/불쾌감, 무감정, 탈억제, 수면 및 야간 행동 변화, 및 식욕 및 섭식 변화로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  26. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    치매 환자의 행동 및 심리적 증상이 치매의 초조함/공격성인, 약학 조성물.
  27. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    치매 환자의 행동 및 심리적 증상이 알츠하이머병 치매의 초조함/공격성인, 약학 조성물.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서,
    환자가 NPI-12의 초조함/공격성 하위척도에서 1 이상의 기준선 점수를 갖는, 약학 조성물.
  29. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    치매 환자의 행동 및 심리적 증상이 치매의 망상 및/또는 환각인, 약학 조성물.
  30. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    치매 환자의 행동 및 심리적 증상이 알츠하이머병 치매의 망상 및/또는 환각인, 약학 조성물.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서,
    환자가 NPI-12의 망상 및/또는 환각 하위척도에서 1 이상의 기준선 점수를 갖는, 약학 조성물.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    망상 및/또는 환각이 있는 환자에서 인지 결함을 치료하는 약학 조성물.
  33. 마수피르딘의 약학적으로 허용되는 염이 다이메실레이트 일수화물인, 제8항에 따른 방법 또는 제20항 또는 제21항에 따른 약학 조성물.
  34. 도네페질의 약학적으로 허용되는 염이 하이드로클로라이드인, 제8항에 따른 방법 또는 제21항에 따른 약학 조성물.
  35. 메만틴의 약학적으로 허용되는 염이 하이드로클로라이드인, 제8항에 따른 방법 또는 제21항에 따른 약학 조성물.
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