KR20220113442A - 입자 전달 시스템 - Google Patents
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Abstract
임의의 유형의 페이로드의 전달에 유용한 전달 입자 시스템(XDP)이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, 관심 표적 세포에 대한 친화성을 갖는 XDP 입자 시스템은 표적 세포에서 핵산의 변형을 위해 CRISPR/Cas 폴리펩티드(예를 들어, CasX 단백질) 및 가이드 핵산(gNA)을 전달하는 데 사용된다. 또한 이러한 세포에서 핵산을 변형하기 위해 이러한 XDP를 만들고 사용하는 방법이 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2019년 12월 6일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/944,982, 2020년 1월 31일에 출원된 62/968,915, 2020년 2월 28일에 출원된 62/983,460, 2020년 6월 5일에 출원된 63/035,576 및 2020년 12월 3일에 출원된 63/120,864에 대한 우선권을 주장하며, 그 각각의 내용은 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함된다.
서열 목록의 참조에 의한 통합
본 출원은 EFS-WEB를 통해 ASCII 형식으로 제출되었고 그 전체가 참고로 본 명세서에 합체된 서열 목록을 함유한다. 2020년 12월 4일에 생성된 상기 ASCII 사본은 SCRB_024_05WO_SeqList_ST25.txt로 명명되고 크기는 3.14MB이다.
신체의 특정 세포 또는 기관에 단백질 또는 핵산 치료제의 전달은 일반적으로 표적화 양식 또는 비히클이 치료제에 연결되거나 치료제를 함유하는 복잡한 시스템을 요한다. 단일클론 항체와 같은 고도로 선택적인 표적화 방식을 사용하더라도, 표적 세포 또는 기관에 대한 시스템의 선택성은 절대적이지 않고 표적-외 독성이 결과로 나타날 수 있다.
바이러스의 레트로바이러스과 패밀리는 인간 및 기타 포유동물 종에서 긴 잠복기를 특징으로 하는 만성 및 치명적인 질환을 야기하는 여러 바이러스의 속을 포괄한다. 레트로바이러스과 패밀리는 오소레트로바이러스아과(렌티바이러스, 알파레트로바이러스, 베타레트로바이러스, 델타레트로바이러스, 엡실론레트로바이러스, 감마레트로바이러스) 및 스푸마레트로바이러스아과를 포함한다. 가장 잘 알려진 렌티바이러스는 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)을 유발하는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)이다. 모든 레트로바이러스와 마찬가지로 렌티바이러스는 5'-gag-pol-env-3'인 순서로 바이러스 단백질을 코딩하는 gag, pol 및 env 유전자를 갖는다. 렌티바이러스 시스템은 유전자 편집 시스템을 함유하는 바이러스-유사 입자(VLP)의 생성에 의하여 인간 또는 동물 세포 안으로 유전자 편집 시스템을 도입하도록 조정되었다. 레트로바이러스의 시스템은 분열 및 비-분열 세포의 고효율 감염, 이식유전자의 장기간 안정적인 발현, 및 낮은 면역원성을 포함하여, 다른 유전자-요법 방법에 비해 장점이 있다. 렌티바이러스는 PDGF(혈소판-유래 성장 인자)를 인코딩하는 유전자를 갖는 당뇨병 마우스의 형질도입에 성공적으로 사용되었으며, 이 요법은 인간에서의 사용이 고려되고 있다(Lee JA, 등 Lentiviral transfection with the PDGF-B gene improves diabetic wound healing. Plast. Reconstr. Surg. 116 (2): 532 (2005)). 그러나, VLP에서 CRISPR 뉴클레아제와 같은 특정 치료제의 사용에 있어 하나의 주요한 어려움은 특히 플라스미드/바이러스 벡터를 통한 것과 같은 전통적인 발현 방법을 사용할 때 뉴클레아제의 장기간 발현과 함께 표적-외 효과이다. 따라서, 바이러스 벡터로부터 유래된 입자를 사용한 유전자 편집 시스템의 전달을 위한 개선된 시스템에 대한 요구가 남아 있다.
본 개시내용은 단백질, 핵산, 소분자 등을 포함하는 치료 페이로드를 표적 세포 및 조직으로 전달하기 위한 전달 입자(XDP) 시스템을 제공한다.
일부 실시형태에서, XDP 시스템은 레트로바이러스 gag 폴리단백질, 치료 페이로드, 및 향성 인자의 전부 또는 일부로부터 선택된 성분을 인코딩하는 핵산을 포함하고, 여기서 향성 인자는 표적 세포 마커에 대한 당단백질, 항체 단편, 수용체 및 리간드로 구성된 군으로부터 선택된다. 전기한 것의 일 실시형태에서, 향성 인자는 표 4에 제시된 서열번호: 438, 440, 442, 444, 446, 448, 450, 452, 454, 456, 458, 460, 462, 464, 466, 468, 470, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 490, 492, 494, 496, 498, 500, 502, 504, 506, 508, 510, 512, 514, 516, 518, 520, 522, 524, 526, 528, 530, 532, 534, 536, 538, 540, 542, 544, 546, 548, 550, 552, 554, 556, 558, 560, 562, 564, 566, 568, 570, 572, 574, 576, 578, 580, 582, 584, 586, 588, 590, 592, 594 및 596으로 구성된 군으로부터 선택된 서열, 또는 그기에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97 %, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 당단백질이다. 특정 실시형태에서, 당단백질은 VSV-G이다. 특정 실시형태에서, 당단백질은 서열번호: 438의 서열을 포함한다.
치료 페이로드는 단백질, 핵산, 또는 단백질과 핵산 둘 모두일 수 있다. XDP 시스템의 일부 실시형태에서, 단백질 페이로드는 사이토카인, 인터루킨, 효소, 수용체, 마이크로단백질, 호르몬, 에리트로포이에틴, 리보뉴클레아제(RNAse), 데옥시리보뉴클레아제(DNAse), 혈액 응고 인자, 항응고제, 뼈 형태형성 단백질, 조작된 단백질 스캐폴드, 혈전용해성 단백질, CRISPR 단백질 및 항암 양식으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 치료 페이로드는 클래스 1 또는 클래스 2 CRISPR 단백질이고, 여기서 클래스 2 CRISPR 단백질은 유형 II, 유형 V, 또는 유형 VI 단백질로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 클래스 2 CRISPR 유형 V 단백질은 Cas12a, Cas12b, Cas12c, Cas12d(CasY), Cas12j 및 CasX로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 CasX는 표 1, 7, 8, 9, 또는 11에 제시된 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열, 또는 그기에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CasX는 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 페이로드는 단일-가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO), 이중-가닥 RNA 간섭(RNAi) 분자, DNA 압타머, 및 CRISPR 가이드 핵산으로 구성된 군으로부터 선택되는 핵산이고, 여기서 CRISPR 가이드 핵산은 스캐폴드 서열 및 표적화 서열을 포함하는 단일-분자 가이드 RNA이고, 여기서 표적화 서열은 14 내지 30개의 뉴클레오티드를 포함하고 표적 핵산 서열에 상보적이고, 여기서 스캐폴드 서열은 표 3에 제시된 서열번호: 597-781의 서열, 또는 그기에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, XDP 시스템은 하나 이상의 프로테아제 절단 부위, gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질(gag-TFR-PR), 레트로바이러스 gag-pol 폴리단백질, 및 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스 프로테아제로부터 선택된 하나 이상의 성분을 인코딩하는 핵산을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, XDP 시스템의 레트로바이러스 성분은 오르소레트로바이러스아과 바이러스 또는 스푸마레트로바이러스아과 바이러스로부터 유래되며 여기서 오르소레트로바이러스아과 바이러스는 알파레트로바이러스, 베타레트로바이러스, 델타레트로바이러스, 엡실론레트로바이러스, 감마레트로바이러스, 및 렌티바이러스로 구성된 군으로부터 선택되고, 스푸마레트로바이러스아과 바이러스는 보비스푸마바이러스, 에퀴스푸마바이러스, 펠리스푸마바이러스, 프로시미스푸마바이러스, 시미스푸마바이러스 및 스푸마바이러스로 구성된 군에서 선택된다.
일부 실시형태에서, XDP 시스템의 성분은 단일 핵산, 2개의 핵산, 3개의 핵산, 4개의 핵산, 또는 5개의 핵산 상에 인코딩되고, 핵산은 도 36-68 중 어느 하나에 따라 구성된다. 일부 실시형태에서, XDP 시스템의 성분은 표 5에 제시된 바와 같은 서열번호: 192, 193, 195, 196, 198-201, 782, 및 234-339의 서열의 군으로부터 선택된 핵산에 의해 인코딩된다.
일부 실시형태에서, XDP 시스템의 성분은 하나 이상의 핵산이 진핵생물 숙주 세포 내로 도입되고 발현될 때 XDP 내로 자가-어셈블링될 수 있다. 전기한 실시형태에서, 치료 페이로드는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 내에 캡슐화된다. 치료 페이로드가 CasX 및 가이드 RNA를 포함하는 특정 실시형태에서, CasX 및 가이드 RNA는 리보핵단백질 복합체(RNP)로서 복합화되고, 선택적으로, 공여자 주형은 또한 XDP에 캡슐화된다. 또 다른 특정 실시형태에서, XDP의 자가-어셈블리 시 XDP 표면에 향성 인자가 통합된다.
XDP 시스템의 일부 실시형태에서, 레트로바이러스 성분을 인코딩하는 핵산은 알파레트로바이러스 gag 폴리단백질의 전부 또는 일부이며, 여기서 gag 폴리단백질은 매트릭스 폴리펩티드(MA), P2A 펩티드, P2B 펩티드, P10 펩티드, 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다. XDP 시스템의 일부 실시형태에서, 핵산은 HIV p1 펩티드, HIV p6 펩티드, Gag-Pol 폴리단백질, 하나 이상의 프로테아제 절단 부위, 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스의 이종성 프로테아제, 및 gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질로부터 선택된 하나 이상의 성분을 인코딩하는 서열을 추가로 포함한다.
XDP 시스템의 일부 실시형태에서, 레트로바이러스 성분을 인코딩하는 핵산은 베타레트로바이러스 gag 폴리단백질의 전부 또는 일부이며, 여기서 gag 폴리단백질은 매트릭스 폴리펩티드(MA), PP21/24 펩티드, P12/P3/P8 펩티드, 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다. XDP 시스템의 일부 실시형태에서, 핵산은 HIV p1 펩티드, HIV p6 펩티드, Gag-Pol 폴리단백질, 하나 이상의 프로테아제 절단 부위, 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스의 이종성 프로테아제, 및 gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질로부터 선택된 하나 이상의 성분을 인코딩하는 서열을 추가로 포함한다.
XDP 시스템의 일부 실시형태에서, 레트로바이러스 성분을 인코딩하는 핵산은 델타레트로바이러스 gag 폴리단백질의 전부 또는 일부이며, 여기서 gag 폴리단백질은 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다. XDP 시스템의 일부 실시형태에서, 핵산은 HIV p1 펩티드, HIV p6 펩티드, Gag-Pol 폴리단백질, 하나 이상의 프로테아제 절단 부위, 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스의 이종성 프로테아제, 및 gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질로부터 선택된 하나 이상의 성분을 인코딩하는 서열을 추가로 포함한다.
XDP 시스템의 일부 실시형태에서, 레트로바이러스 성분을 인코딩하는 핵산은 엡실론레트로바이러스 gag 폴리단백질의 전부 또는 일부이며, 여기서 gag 폴리단백질은 매트릭스 폴리펩티드(MA), p20 펩티드, 캡시드 폴리펩티드(CA) 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다. XDP 시스템의 일부 실시형태에서, 핵산은 HIV p1 펩티드, HIV p6 펩티드, Gag-Pol 폴리단백질, 하나 이상의 프로테아제 절단 부위, 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스의 이종성 프로테아제, 및 gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질로부터 선택된 하나 이상의 성분을 인코딩하는 서열을 추가로 포함한다.
XDP 시스템의 일부 실시형태에서, 레트로바이러스 성분을 인코딩하는 핵산은 감만레트로바이러스 gag 폴리단백질의 전부 또는 일부이며, 여기서 gag 폴리단백질은 매트릭스 폴리펩티드(MA), p12 펩티드, 캡시드 폴리펩티드(CA) 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다. XDP 시스템의 일부 실시형태에서, 핵산은 HIV p1 펩티드, HIV p6 펩티드, Gag-Pol 폴리단백질, 하나 이상의 프로테아제 절단 부위, 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스의 이종성 프로테아제, 및 gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질로부터 선택된 하나 이상의 성분을 인코딩하는 서열을 추가로 포함한다.
XDP 시스템의 일부 실시형태에서, 레트로바이러스 성분을 인코딩하는 핵산은 렌티바이러스 gag 폴리단백질의 전부 또는 일부이며, 여기서 gag 폴리단백질은 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA), p2 펩티드, 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC), p1 펩티드, 및 p6 펩티드로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다. XDP 시스템의 일부 실시형태에서, 핵산은 Gag-Pol 폴리단백질, 하나 이상의 프로테아제 절단 부위, 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스의 이종성 프로테아제, 및 gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질로부터 선택된 하나 이상의 성분을 인코딩하는 서열을 추가로 포함한다.
XDP 시스템의 일부 실시형태에서, 레트로바이러스 성분을 인코딩하는 핵산은 스푸마레트로바이러스아과 gag 폴리단백질의 전부 또는 일부이며, 여기서 gag 폴리단백질은 p68 Gag 폴리펩티드 및 p3 gag 폴리펩티드로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다. XDP 시스템의 일부 실시형태에서, 핵산은 HIV p1 펩티드, HIV p6 펩티드, Gag-Pol 폴리단백질, 하나 이상의 프로테아제 절단 부위, 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스의 이종성 프로테아제, 및 gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질로부터 선택된 하나 이상의 성분을 인코딩하는 서열을 추가로 포함한다.
CasX 시스템의 일부 실시형태에서, CasX는 PKKKRKV(서열번호: 130), KRPAATKKAGQAKKKK (서열번호: 131), PAAKRVKLD (서열번호: 132), RQRRNELKRSP (서열번호: 133), NQSSNFGPMKGGNFGGRSSGPYGGGGQYFAKPRNQGGY (서열번호: 134), RMRIZFKNKGKDTAELRRRRVEVSVELRKAKKDEQILKRRNV (서열번호: 135), VSRKRPRP (서열번호: 136), PPKKARED (서열번호: 137), PQPKKKPL (서열번호: 138), SALIKKKKKMAP (서열번호: 139), DRLRR (서열번호: 140), PKQKKRK (서열번호: 141), RKLKKKIKKL (서열번호: 142), REKKKFLKRR (서열번호: 143), KRKGDEVDGVDEVAKKKSKK (서열번호: 144), RKCLQAGMNLEARKTKK (서열번호: 145), PRPRKIPR (서열번호: 146), PPRKKRTVV (서열번호: 147), NLSKKKKRKREK (서열번호: 148), RRPSRPFRKP (서열번호: 149), KRPRSPSS (서열번호: 150), KRGINDRNFWRGENERKTR (서열번호: 151), PRPPKMARYDN (서열번호: 152), KRSFSKAF (서열번호: 153), KLKIKRPVK (서열번호: 154), PKTRRRPRRSQRKRPPT (서열번호: 156), RRKKRRPRRKKRR (서열번호: 159), PKKKSRKPKKKSRK (서열번호: 160), HKKKHPDASVNFSEFSK (서열번호: 161), QRPGPYDRPQRPGPYDRP (서열번호: 162), LSPSLSPLLSPSLSPL (서열번호: 163), RGKGGKGLGKGGAKRHRK (서열번호: 164), PKRGRGRPKRGRGR (서열번호: 165), MSRRRKANPTKLSENAKKLAKEVEN (서열번호: 157), PKKKRKVPPPPAAKRVKLD (서열번호: 155), 및 PKKKRKVPPPPKKKRKV (서열번호: 166)로 구성된 서열의 군으로부터 선택된 하나 이상의 NLS를 추가로 포함하며, 여기서 NLS는 N-말단 및/또는 C-말단에 또는 그 근처에 위치된다.
XDP 시스템의 일부 실시형태에서, 비-레트로바이러스의 이종성 프로테아제는 담배 식각 바이러스 프로테아제(TEV), 포티바이러스 HC 프로테아제, 포티바이러스 P1 프로테아제, PreScission(HRV3C 프로테아제), b 바이러스 NIa 프로테아제, B 바이러스 RNA-2-인코딩된 프로테아제, 아프토바이러스 L 프로테아제, 엔테로바이러스 2A 프로테아제, 라이노바이러스 2A 프로테아제, 피코르나 3C 프로테아제, 코모바이러스 24K 프로테아제, 네포바이러스 24K 프로테아제, RTSV(라이스 텅그로 구형 바이러스) 3C-유사 프로테아제, 파스닙 황색 반점 바이러스 프로테아제, 3C-유사 프로테아제, 헤파린, 카텝신, 트롬빈, 인자 Xa, 메탈로프로테이나제 및 엔테로키나제로 구성된 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 전술한 실시형태 중 어느 하나의 XDP 시스템을 포함하는 진핵 세포를 제공하며, 여기서 세포는 패키징 세포이다. 일부 실시형태에서, 진핵 세포는 HEK293 세포, Lenti-X 293T 세포, BHK 세포, HepG2, Saos-2, HuH7, NS0 세포, SP2/0 세포, YO 골수종 세포, A549 세포, P3X63 마우스 골수종 세포, PER 세포, PER.C6 세포, 하이브리도마 세포, VERO, NIH3T3 세포, COS, WI38, MRC5, A549, HeLa 세포, CHO 세포 및 HT1080 세포로 구성된 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 치료 페이로드를 포함하는 XDP를 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 XDP가 생성되도록 하는 조건 하에서 임의의 실시형태의 패키징 세포를 증식시키는 것, 및 패키징 세포에 의해 생성된 XDP를 수확하는 것을 포함한다. 본 개시내용은 전술한 방법에 의해 생성된 XDP를 추가로 제공한다. 특정 실시형태에서, XDP는 CasX 및 가이드 RNA의 RNP의 치료 페이로드, 및 선택적으로, 본 명세서에 개시된 임의의 실시형태의 공여자 주형을 포함한다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 세포에서 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세포를 본 명세서에 개시된 임의의 실시형태의 RNP를 포함하는 XDP와 접촉시키는 것을 포함하고, 여기서 상기 접촉은 CasX 단백질, 가이드 RNA, 및 선택적으로 공여자 주형 핵산 서열을 포함하는 RNP를 세포 내로 도입하여, 표적 핵산 서열의 변형을 초래하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 변형은 표적 핵산 서열에 하나 이상의 단일-가닥 파손을 도입하는 것을 포함한다. 다른 경우에, 변형은 표적 핵산 서열에 하나 이상의 이중-가닥 파손을 도입하는 것을 포함한다. 또 다른 경우에, 변형은 표적 핵산 서열 내로 공여자 주형의 삽입을 포함한다. 일 실시형태에서, 세포는 시험관내 또는 생체외에서 변형된다. 또 다른 실시형태에서, 세포는 생체내에서 변형된다. 전술한 실시형태에서, XDP는 치료적으로 유효한 용량으로 대상체에게 투여되며, 여기서 대상체는 마우스, 랫트, 돼지, 비-인간 영장류 및 인간으로 구성된 군으로부터 선택되는 대상체이다. 일부 실시형태에서, XDP는 피하, 피내, 신경내, 결절내, 골수내, 근육내, 정맥내, 뇌실내, 수조내, 척수강내, 두개내, 요추내, 기관내, 골내, 흡입, 반대측 선조체, 안내, 유리체내, 림프내, 복강내 경로 및 망막하 경로로 구성된 군으로부터 선택된 투여 경로에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 치료적으로 유효한 용량은 적어도 약 1 x 105 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 106 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 107 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 108 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 109 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 1010 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 1011 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 1012 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 1013 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 1014 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 1015 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 1016 입자/kg이다. 일부 실시형태에서, XDP는 XDP의 치료적으로 유효한 용량을 사용하여 하나 이상의 연속 용량을 포함하는 치료 요법에 따라 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 치료적으로 유효한 용량은 적어도 2주, 또는 적어도 1개월, 또는 적어도 2개월, 또는 적어도 3개월, 또는 적어도 4개월, 또는 적어도 5개월, 또는 적어도 6개월, 또는 1년에 1회, 또는 2년 또는 3년마다의 기간에 걸쳐 2회 이상의 용량으로서 대상체에게 투여된다.
또 다른 양태에서, 질환을 갖는 대상체의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 XDP 입자, 및 XDP 시스템이 본 명세서에서 제공된다.
참조에 의한 통합
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참고로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 동일한 정도로 참고로 본 명세서에 포함된다. 2020년 6월 5일에 출원된 PCT/US2020/036505 및 2020년 12월 3일에 출원된 "조작된 CasX 시스템"이라는 제목의 미국 가출원의 내용은, 두 출원 모두 CasX 변이체 및 gNA 변종을 개시하는 것으로, 그 전체로 본 명세서에 참고로 포함된다.
발명의 신규한 특징은 첨부된 청구범위에서 구체적으로 제시된다. 본 발명의 특징 및 이점에 대한 더 나은 이해는 발명의 원리가 활용되는 예시적인 실시형태를 제시하는 다음의 상세한 설명 및 다음 첨부 도면을 참고하여 얻어질 것이다:
도 1은 실시예 1에 기재된 콜로이드성 쿠마시 염색에 의해 가시화된 StX2 정제 분획의 SDS-PAGE 겔을 나타낸다.
도 2는 실시예 1에 기재된 슈퍼덱스 200 16/600 pg 겔 여과를 사용한, StX2의 크기 배제 크로마토그래피 검정으로부터의 크로마토그램을 나타낸다.
도 3은 실시예 1에 기재된 콜로이드성 쿠마시 염색에 의해 가시화된 StX2 정제 분획의 SDS-PAGE 겔을 나타낸다.
도 4는 실시예 2에 기재된 CasX 작제물을 어셈블링하는데 사용된 pSTX34 플라스미드에서 성분의 조직화를 보여주는 개략도이다.
도 5는 실시예 2에 기재된 CasX 119 변이체를 생성하는 단계를 보여주는 개략도이다.
도 6은 실시예 2에 기재된 Bio-Rad Stain-Free™ 겔 상에서 가시화된 정제 샘플의 SDS-PAGE 겔을 나타낸다.
도 7은 실시예 2에 기재된 슈퍼덱스 200 16/600pg 겔 여과의 크로마토그램을 나타낸다.
도 8은 실시예 2에 기재된 콜로이드성 쿠마시로 염색된 겔 여과 샘플의 SDS-PAGE 겔을 나타낸다.
도 9는 실시예 2에 기재된 Bio-Rad Stain-Free™ 겔 상에서 가시화된 CasX 438의 정제 샘플의 SDS-PAGE 겔을 나타낸다.
도 10은 실시예 2에 기재된 슈퍼덱스 200 16/600 pg 겔 여과를 사용한 CasX 438의 크기 배제 크로마토그래피 검정으로부터의 크로마토그램을 나타낸다.
도 11은 실시예 2에 기재된 실시예에 기재된 콜로이드성 쿠마시 염색에 의해 가시화된 CasX 438 정제 분획의 SDS-PAGE 겔을 나타낸다.
도 12는 실시예 2에 기재된 Bio-Rad Stain-Free™ 겔 상에서 가시화된 CasX 457의 정제 샘플의 SDS-PAGE 겔을 나타낸다.
도 13은 실시예 2에 기재된 슈퍼덱스 200 16/600 pg 겔 여과를 사용한 CasX 457의 크기 배제 크로마토그래피 검정으로부터의 크로마토그램을 나타낸다.
도 14는 실시예 2에 기재된 콜로이드성 쿠마시 염색에 의해 가시화된 CasX 457 정제 분획의 SDS-PAGE 겔을 나타낸다.
도 15는 실시예 9에 기재된 sgRNA174 및 CasX 변이체에 의해 형성된 RNP의 활성 분획의 정량화에 대한 검정 결과의 그래프이다. 등몰량의 RNP 및 표적을 공동-인큐베이션하고 절단된 표적의 양을 표시된 시점에서 결정하였다. 3개의 독립적인 복제의 평균 및 표준 편차가 각 시점에 대해 표시된다. 조합된 복제의 2상 적합이 표시된다. "2"는 서열번호:2의 참조 CasX 단백질을 지칭한다.
도 16은 실시예 9에 기재된 CasX2(서열번호:2의 참조 CasX 단백질) 및 변형된 sgRNA에 의해 형성된 RNP의 활성 분획의 정량화를 나타낸다. 등몰량의 RNP 및 표적을 공동-인큐베이션하고 절단된 표적의 양을 표시된 시점에서 결정하였다. 3개의 독립적인 복제의 평균 및 표준 편차가 각 시점에 대해 표시된다. 조합된 복제의 2상 적합이 표시된다.
도 17은 실시예 9에 기재된 가이드-제한 조건 하에서 CasX 491 및 변형된 sgRNA에 의해 형성된 RNP의 활성 분획의 정량화를 나타낸다. 등몰량의 RNP 및 표적을 공동-인큐베이션하고 절단된 표적의 양을 표시된 시점에서 결정하였다. 데이터의 2상 적합이 표시된다.
도 18은 실시예 9에 기재된 sgRNA174 및 CasX 변이체에 의해 형성된 RNP의 절단 속도의 정량화를 나타낸다. 표적 DNA를 표시된 RNP의 20-배 과잉으로 인큐베이션하고 절단된 표적의 양을 표시된 시점에서 결정하였다. 단일 복제가 표시되는 488 및 491을 제외하고 3개의 독립적인 복제의 평균 및 표준 편차가 각 시점에 대해 표시된다. 조합된 복제의 단상 적합이 표시된다.
도 19는 실시예 9에 기재된 CasX2 및 sgRNA 변이체에 의해 형성된 RNP의 절단 속도의 정량화를 나타낸다. 표적 DNA를 표시된 RNP의 20-배 과잉으로 인큐베이션하고 절단된 표적의 양을 표시된 시점에서 결정하였다. 3개의 독립적인 복제의 평균 및 표준 편차가 각 시점에 대해 표시된다. 조합된 복제의 단상 적합이 표시된다.
도 20은 실시예 9에 기재된 CasX2 및 sgRNA 변이체에 의해 형성된 RNP의 초기 속도의 정량화를 나타낸다. 이전 절단 실험의 처음 2개 시점은 초기 절단 속도를 결정하기 위해 선형 모델로 피팅되었다.
도 21은 실시예 9에 기재된 CasX491 및 sgRNA 변이체에 의해 형성된 RNP의 절단 속도의 정량화를 나타낸다. 표적 DNA를 10℃에서 표시된 RNP의 20-배 과잉으로 인큐베이션하고 절단된 표적의 양을 표시된 시점에서 결정하였다. 시점의 단상 적합이 표시된다.
도 22a-d는 실시예 10에 기재된 NTC PAM에 대한 CasX 변이체의 절단 속도의 정량화를 나타낸다. 동일한 스페이서 및 표시된 PAM 서열을 갖는 표적 DNA 기질을 37℃에서 표시된 RNP의 20-배 과잉으로 인큐베이션하고 절단된 표적의 양은 표시된 시점에서 결정하였다. 단일 복제의 단상 적합이 표시된다. 도 22a는 TTC PAM을 갖는 서열에 대한 결과를 나타낸다. 도 22b는 CTC PAM을 갖는 서열에 대한 결과를 나타낸다. 도 22c는 GTC PAM을 갖는 서열에 대한 결과를 나타낸다. 도 22d는 ATC PAM을 갖는 서열에 대한 결과를 나타낸다.
도 23은 실시예 13에 기재된 CasX, gNA, 및 슈도타입인 단백질을 포함하는 XDP의 생성에 활용된 플라스미드를 도시한다.
도 24는 실시예 13에 기재된 XDP의 생성에 사용하는 단계의 개략도이다.
도 25는 실시예 16에 기재된 dtTomato 분석의 편집 결과의 그래프이다.
도 26a는 실시예 17에 기재된 VSV-G의 일련의 농도로 슈도타입의 XDP를 갖는 마우스 tdTomato 신경 전구 세포(NPC)에서의 백분율 편집의 결과를 나타낸다.
도 26b는 실시예 17에 기재된 상업적으로 이용가능한 Lenti-X p24 ELISA 키트에 의해 측정된 XDP 역가를 나타낸다.
도 27은 실시예 17에 기재된 상이한 당단백질로 슈도타입의 XDP를 갖는 마우스 tdTomato NPC에서의 편집의 백분율을 나타낸다.
도 28a는 실시예 17에 기재된 VSV-G 슈도타입의 XDP(1X 및 10X 농축된 둘 모두), 광견병 슈도타입의 XDP 및 렌티바이러스(LV)의 크기 분포 및 바이러스 역가 비교의 결과를 나타낸다.
도 28b는 실시예 17에 기재된 VSV-G XDP, LV 및 광견병 XDP 간의 크기 비교를 나타낸다.
도 29는 실시예 18에 기재된 상이한 RNP를 담지하는 VSV-G 슈도타입의 XDP를 갖는 마우스 tdTomato NPC에서의 편집 백분율의 결과를 나타낸다.
도 30은 실시예 19에 기재된 적정된 양의 Gag-Pol 대 Gag-Stx(Stx 작제물)를 갖는 VSV-G 슈도타입의 XDP를 갖는 마우스 tdTomato NPC에서의 편집 백분율을 나타낸다.
도 31은 실시예 19에 기재된 다양한 양의 Gag-Pol 대 Gag-Stx 작제물을 갖는 이들 상이한 XDP에 대한 역가를 나타낸다.
도 32는 실시예 19에 기재된 QPCR에 의해 평가된 바와 같은 상이한 작제물에 대한 XDP 역가당 가이드 RNA의 양을 나타낸다.
도 33은 실시예 20에 기재된 2개의 상이한 B2M 표적화 스페이서 및 1개의 비표적화 스페이서를 함유하는 XDP에 의한 B2M의 상대적 녹아웃 비율의 결과를 나타낸다.
도 34는 실시예 14에 기재된 XDP 입자에 대한 원심분리 정제 공정 전반에 걸쳐 채취한 샘플의 대표적인 SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯 이미지를 나타낸다.
도 35는 실시예 21에 기재된 버전 7, 버전 122 및 버전 123으로 구성된 XDP에 대한 편집 검정의 결과를 나타낸다.
도 36a는 버전 1 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 36b는 버전 2 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 37a는 버전 3 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 37b는 버전 4 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 38a는 버전 5 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 38b는 버전 6 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 39a는 버전 7 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 39b는 버전 8 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 40a는 버전 9 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 40b는 버전 10 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 41a는 버전 11 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 41b는 버전 12 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 42a는 버전 13 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 42b는 버전 14 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 43a는 버전 15 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 43b는 버전 16 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 44a는 버전 24 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 44b는 버전 25 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 45a는 버전 26 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 45b는 버전 27 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 46a는 버전 31 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 46b는 버전 32 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 47a는 버전 33 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 47b는 버전 34 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 48a는 버전 35 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 48b는 버전 36 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 49a는 버전 37 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 49b는 버전 38 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 50a는 버전 39 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 50b는 버전 40 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 51a는 버전 17 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 51b는 버전 18 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 52a는 버전 44 및 45 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 52b는 버전 46, 47, 62 및 90 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 53a는 버전 48, 49 및 63 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 53b는 버전 50 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 54a는 버전 51 및 52 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 54b는 버전 53, 54, 55 및 91 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 55a는 버전 56-61 및 92 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 55b는 버전 66a 및 67a XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 56a는 버전 66b 및 67b XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 56b는 버전 68a, 69a, 70a 및 87a XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 57a는 버전 68b, 69b, 70b 및 87b XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 57b는 버전 71a, 72a 및 88a XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 58a는 버전 71b, 72b 및 88b XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 58b는 버전 73a XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 59a는 버전 73b XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 59b는 버전 74a 및 75a XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 60a는 버전 74b 및 75b XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 60b는 버전 76a, 77a, 78a, 및 79a XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 61a는 버전 76b, 77b, 78b, 및 79b XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 61b는 버전 80a, 81a, 82a, 83a, 84a, 85a 및 86a XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 62a는 버전 80b, 81b, 82b, 83b, 84b, 85b, 및 86b XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 62b는 버전 102 및 114 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 63a는 버전 103, 108, 및 109 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 63b는 버전 104, 105, 115, 116 및 117 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 64a는 버전 106, 111, 112, 83b 및 113 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 64b는 버전 107 및 110 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 65는 버전 118 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 66a는 버전 122 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 66b는 버전 103 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 67a는 버전 124 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 67b는 버전 126 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 68은 버전 128 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 69a 및 69b는 실시예 22에 기재된 다양한 XDP 버전의 편집 검정의 결과를 나타낸다.
도 70은 실시예 22에 기재된 다양한 XDP 버전의 편집 검정의 결과를 나타낸다.
도 71a 및 71b는 실시예 23에 기재된 다양한 XDP 버전의 편집 검정의 결과를 나타낸다.
도 72는 실시예 23에 기재된 다양한 XDP 버전의 편집 검정의 결과를 나타낸다.
도 73a 및 73b는 실시예 23에 기재된 다양한 XDP 버전의 편집 검정의 결과를 나타낸다.
도 74는 실시예 23에 기재된 다양한 XDP 버전의 편집 검정의 결과를 나타낸다.
도 75a 및 75b는 실시예 25에 기재된 다양한 XDP 버전의 편집 검정의 결과를 나타낸다.
도 76은 실시예 25에 기재된 다양한 XDP 버전의 편집 검정의 결과를 나타낸다.
도 77은 실시예 26에 기재된 다양한 XDP 버전의 편집 검정의 결과를 나타낸다.
도 78은 실시예 26에 기재된 다양한 XDP 버전의 편집 검정의 결과를 나타낸다.
도 1은 실시예 1에 기재된 콜로이드성 쿠마시 염색에 의해 가시화된 StX2 정제 분획의 SDS-PAGE 겔을 나타낸다.
도 2는 실시예 1에 기재된 슈퍼덱스 200 16/600 pg 겔 여과를 사용한, StX2의 크기 배제 크로마토그래피 검정으로부터의 크로마토그램을 나타낸다.
도 3은 실시예 1에 기재된 콜로이드성 쿠마시 염색에 의해 가시화된 StX2 정제 분획의 SDS-PAGE 겔을 나타낸다.
도 4는 실시예 2에 기재된 CasX 작제물을 어셈블링하는데 사용된 pSTX34 플라스미드에서 성분의 조직화를 보여주는 개략도이다.
도 5는 실시예 2에 기재된 CasX 119 변이체를 생성하는 단계를 보여주는 개략도이다.
도 6은 실시예 2에 기재된 Bio-Rad Stain-Free™ 겔 상에서 가시화된 정제 샘플의 SDS-PAGE 겔을 나타낸다.
도 7은 실시예 2에 기재된 슈퍼덱스 200 16/600pg 겔 여과의 크로마토그램을 나타낸다.
도 8은 실시예 2에 기재된 콜로이드성 쿠마시로 염색된 겔 여과 샘플의 SDS-PAGE 겔을 나타낸다.
도 9는 실시예 2에 기재된 Bio-Rad Stain-Free™ 겔 상에서 가시화된 CasX 438의 정제 샘플의 SDS-PAGE 겔을 나타낸다.
도 10은 실시예 2에 기재된 슈퍼덱스 200 16/600 pg 겔 여과를 사용한 CasX 438의 크기 배제 크로마토그래피 검정으로부터의 크로마토그램을 나타낸다.
도 11은 실시예 2에 기재된 실시예에 기재된 콜로이드성 쿠마시 염색에 의해 가시화된 CasX 438 정제 분획의 SDS-PAGE 겔을 나타낸다.
도 12는 실시예 2에 기재된 Bio-Rad Stain-Free™ 겔 상에서 가시화된 CasX 457의 정제 샘플의 SDS-PAGE 겔을 나타낸다.
도 13은 실시예 2에 기재된 슈퍼덱스 200 16/600 pg 겔 여과를 사용한 CasX 457의 크기 배제 크로마토그래피 검정으로부터의 크로마토그램을 나타낸다.
도 14는 실시예 2에 기재된 콜로이드성 쿠마시 염색에 의해 가시화된 CasX 457 정제 분획의 SDS-PAGE 겔을 나타낸다.
도 15는 실시예 9에 기재된 sgRNA174 및 CasX 변이체에 의해 형성된 RNP의 활성 분획의 정량화에 대한 검정 결과의 그래프이다. 등몰량의 RNP 및 표적을 공동-인큐베이션하고 절단된 표적의 양을 표시된 시점에서 결정하였다. 3개의 독립적인 복제의 평균 및 표준 편차가 각 시점에 대해 표시된다. 조합된 복제의 2상 적합이 표시된다. "2"는 서열번호:2의 참조 CasX 단백질을 지칭한다.
도 16은 실시예 9에 기재된 CasX2(서열번호:2의 참조 CasX 단백질) 및 변형된 sgRNA에 의해 형성된 RNP의 활성 분획의 정량화를 나타낸다. 등몰량의 RNP 및 표적을 공동-인큐베이션하고 절단된 표적의 양을 표시된 시점에서 결정하였다. 3개의 독립적인 복제의 평균 및 표준 편차가 각 시점에 대해 표시된다. 조합된 복제의 2상 적합이 표시된다.
도 17은 실시예 9에 기재된 가이드-제한 조건 하에서 CasX 491 및 변형된 sgRNA에 의해 형성된 RNP의 활성 분획의 정량화를 나타낸다. 등몰량의 RNP 및 표적을 공동-인큐베이션하고 절단된 표적의 양을 표시된 시점에서 결정하였다. 데이터의 2상 적합이 표시된다.
도 18은 실시예 9에 기재된 sgRNA174 및 CasX 변이체에 의해 형성된 RNP의 절단 속도의 정량화를 나타낸다. 표적 DNA를 표시된 RNP의 20-배 과잉으로 인큐베이션하고 절단된 표적의 양을 표시된 시점에서 결정하였다. 단일 복제가 표시되는 488 및 491을 제외하고 3개의 독립적인 복제의 평균 및 표준 편차가 각 시점에 대해 표시된다. 조합된 복제의 단상 적합이 표시된다.
도 19는 실시예 9에 기재된 CasX2 및 sgRNA 변이체에 의해 형성된 RNP의 절단 속도의 정량화를 나타낸다. 표적 DNA를 표시된 RNP의 20-배 과잉으로 인큐베이션하고 절단된 표적의 양을 표시된 시점에서 결정하였다. 3개의 독립적인 복제의 평균 및 표준 편차가 각 시점에 대해 표시된다. 조합된 복제의 단상 적합이 표시된다.
도 20은 실시예 9에 기재된 CasX2 및 sgRNA 변이체에 의해 형성된 RNP의 초기 속도의 정량화를 나타낸다. 이전 절단 실험의 처음 2개 시점은 초기 절단 속도를 결정하기 위해 선형 모델로 피팅되었다.
도 21은 실시예 9에 기재된 CasX491 및 sgRNA 변이체에 의해 형성된 RNP의 절단 속도의 정량화를 나타낸다. 표적 DNA를 10℃에서 표시된 RNP의 20-배 과잉으로 인큐베이션하고 절단된 표적의 양을 표시된 시점에서 결정하였다. 시점의 단상 적합이 표시된다.
도 22a-d는 실시예 10에 기재된 NTC PAM에 대한 CasX 변이체의 절단 속도의 정량화를 나타낸다. 동일한 스페이서 및 표시된 PAM 서열을 갖는 표적 DNA 기질을 37℃에서 표시된 RNP의 20-배 과잉으로 인큐베이션하고 절단된 표적의 양은 표시된 시점에서 결정하였다. 단일 복제의 단상 적합이 표시된다. 도 22a는 TTC PAM을 갖는 서열에 대한 결과를 나타낸다. 도 22b는 CTC PAM을 갖는 서열에 대한 결과를 나타낸다. 도 22c는 GTC PAM을 갖는 서열에 대한 결과를 나타낸다. 도 22d는 ATC PAM을 갖는 서열에 대한 결과를 나타낸다.
도 23은 실시예 13에 기재된 CasX, gNA, 및 슈도타입인 단백질을 포함하는 XDP의 생성에 활용된 플라스미드를 도시한다.
도 24는 실시예 13에 기재된 XDP의 생성에 사용하는 단계의 개략도이다.
도 25는 실시예 16에 기재된 dtTomato 분석의 편집 결과의 그래프이다.
도 26a는 실시예 17에 기재된 VSV-G의 일련의 농도로 슈도타입의 XDP를 갖는 마우스 tdTomato 신경 전구 세포(NPC)에서의 백분율 편집의 결과를 나타낸다.
도 26b는 실시예 17에 기재된 상업적으로 이용가능한 Lenti-X p24 ELISA 키트에 의해 측정된 XDP 역가를 나타낸다.
도 27은 실시예 17에 기재된 상이한 당단백질로 슈도타입의 XDP를 갖는 마우스 tdTomato NPC에서의 편집의 백분율을 나타낸다.
도 28a는 실시예 17에 기재된 VSV-G 슈도타입의 XDP(1X 및 10X 농축된 둘 모두), 광견병 슈도타입의 XDP 및 렌티바이러스(LV)의 크기 분포 및 바이러스 역가 비교의 결과를 나타낸다.
도 28b는 실시예 17에 기재된 VSV-G XDP, LV 및 광견병 XDP 간의 크기 비교를 나타낸다.
도 29는 실시예 18에 기재된 상이한 RNP를 담지하는 VSV-G 슈도타입의 XDP를 갖는 마우스 tdTomato NPC에서의 편집 백분율의 결과를 나타낸다.
도 30은 실시예 19에 기재된 적정된 양의 Gag-Pol 대 Gag-Stx(Stx 작제물)를 갖는 VSV-G 슈도타입의 XDP를 갖는 마우스 tdTomato NPC에서의 편집 백분율을 나타낸다.
도 31은 실시예 19에 기재된 다양한 양의 Gag-Pol 대 Gag-Stx 작제물을 갖는 이들 상이한 XDP에 대한 역가를 나타낸다.
도 32는 실시예 19에 기재된 QPCR에 의해 평가된 바와 같은 상이한 작제물에 대한 XDP 역가당 가이드 RNA의 양을 나타낸다.
도 33은 실시예 20에 기재된 2개의 상이한 B2M 표적화 스페이서 및 1개의 비표적화 스페이서를 함유하는 XDP에 의한 B2M의 상대적 녹아웃 비율의 결과를 나타낸다.
도 34는 실시예 14에 기재된 XDP 입자에 대한 원심분리 정제 공정 전반에 걸쳐 채취한 샘플의 대표적인 SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯 이미지를 나타낸다.
도 35는 실시예 21에 기재된 버전 7, 버전 122 및 버전 123으로 구성된 XDP에 대한 편집 검정의 결과를 나타낸다.
도 36a는 버전 1 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 36b는 버전 2 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 37a는 버전 3 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 37b는 버전 4 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 38a는 버전 5 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 38b는 버전 6 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 39a는 버전 7 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 39b는 버전 8 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 40a는 버전 9 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 40b는 버전 10 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 41a는 버전 11 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 41b는 버전 12 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 42a는 버전 13 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 42b는 버전 14 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 43a는 버전 15 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 43b는 버전 16 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 44a는 버전 24 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 44b는 버전 25 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 45a는 버전 26 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 45b는 버전 27 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 46a는 버전 31 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 46b는 버전 32 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 47a는 버전 33 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 47b는 버전 34 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 48a는 버전 35 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 48b는 버전 36 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 49a는 버전 37 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 49b는 버전 38 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 50a는 버전 39 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 50b는 버전 40 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 51a는 버전 17 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 51b는 버전 18 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 52a는 버전 44 및 45 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 52b는 버전 46, 47, 62 및 90 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 53a는 버전 48, 49 및 63 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 53b는 버전 50 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 54a는 버전 51 및 52 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 54b는 버전 53, 54, 55 및 91 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 55a는 버전 56-61 및 92 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 55b는 버전 66a 및 67a XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 56a는 버전 66b 및 67b XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 56b는 버전 68a, 69a, 70a 및 87a XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 57a는 버전 68b, 69b, 70b 및 87b XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 57b는 버전 71a, 72a 및 88a XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 58a는 버전 71b, 72b 및 88b XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 58b는 버전 73a XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 59a는 버전 73b XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 59b는 버전 74a 및 75a XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 60a는 버전 74b 및 75b XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 60b는 버전 76a, 77a, 78a, 및 79a XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 61a는 버전 76b, 77b, 78b, 및 79b XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 61b는 버전 80a, 81a, 82a, 83a, 84a, 85a 및 86a XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 62a는 버전 80b, 81b, 82b, 83b, 84b, 85b, 및 86b XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 4개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 62b는 버전 102 및 114 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 63a는 버전 103, 108, 및 109 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 63b는 버전 104, 105, 115, 116 및 117 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 64a는 버전 106, 111, 112, 83b 및 113 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 64b는 버전 107 및 110 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 65는 버전 118 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 66a는 버전 122 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 66b는 버전 103 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 67a는 버전 124 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 67b는 버전 126 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 68은 버전 128 XDP 및 XDP를 생성하기 위한 형질감염에 사용된 3개의 플라스미드에 대한 성분의 구성에 대한 개략도를 나타낸다.
도 69a 및 69b는 실시예 22에 기재된 다양한 XDP 버전의 편집 검정의 결과를 나타낸다.
도 70은 실시예 22에 기재된 다양한 XDP 버전의 편집 검정의 결과를 나타낸다.
도 71a 및 71b는 실시예 23에 기재된 다양한 XDP 버전의 편집 검정의 결과를 나타낸다.
도 72는 실시예 23에 기재된 다양한 XDP 버전의 편집 검정의 결과를 나타낸다.
도 73a 및 73b는 실시예 23에 기재된 다양한 XDP 버전의 편집 검정의 결과를 나타낸다.
도 74는 실시예 23에 기재된 다양한 XDP 버전의 편집 검정의 결과를 나타낸다.
도 75a 및 75b는 실시예 25에 기재된 다양한 XDP 버전의 편집 검정의 결과를 나타낸다.
도 76은 실시예 25에 기재된 다양한 XDP 버전의 편집 검정의 결과를 나타낸다.
도 77은 실시예 26에 기재된 다양한 XDP 버전의 편집 검정의 결과를 나타낸다.
도 78은 실시예 26에 기재된 다양한 XDP 버전의 편집 검정의 결과를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 실시형태가 본 명세서에 도시되고 기술되었지만, 그러한 실시형태는 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 수많은 변형, 변경 및 대체가 이제 발명을 벗어나지 않고 당업자에게 발생할 것이다. 본 명세서에 기재된 발명의 실시형태에 대한 다양한 대안이 발명을 실시하는데 이용될 수 있음이 이해되어야 한다. 다음 청구범위는 발명의 범주를 정의하고 이들 청구범위 및 그 균등물의 범주 내의 방법 및 구조는 이에 의해 커버되는 것으로 의도된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상인에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 등가인 방법 및 물질이 본 실시형태의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 아래에 기술된다. 충돌하는 경우 정의를 포함한 특허 명세서가 우선한다. 부가하여, 물질, 방법 및 실시예는 예시일 뿐이며 제한하려는 의도가 아니다. 수많은 변형, 변경 및 대체가 이제 발명을 벗어나지 않고 기술 분야에서 통상인에게 발생할 것이다.
정의
본 명세서에서 상호교환가능하게 사용되는 용어 "폴리뉴클레오티드" 및 "핵산"은 리보뉴클레오티드 또는 데옥시리보뉴클레오티드 중 어느 하나의 임의의 길이의 뉴클레오티드의 중합체 형태를 지칭한다. 따라서, 용어 "폴리뉴클레오티드" 및 "핵산"은 단일-가닥 DNA; 이중-가닥 DNA; 다중-가닥 DNA; 단일-가닥 RNA; 이중-가닥 RNA; 다중-가닥 RNA; 게놈 DNA; cDNA; DNA-RNA 하이브리드; 및 퓨린 및 피리미딘 염기 또는 기타 천연, 화학적 또는 생화학적으로 변형된, 비-천연 또는 유도체화된 뉴클레오티드 염기를 포함하는 중합체를 포괄한다.
"혼성화가능한" 또는 "상보적인"은 핵산(예를 들어, RNA, DNA)이 비-공유적으로 결합, 즉 Watson-Crick 염기쌍 및/또는 G/U 염기쌍을 형성하거나, 온도 및 용액 이온 강도의 적절한 시험관내 및/또는 생체내 조건 하에서 서열-특이적, 역평행 방식으로 또 다른 핵산에 "어닐링" 또는 "하이브리드화" (즉, 핵산이 상보적 핵산에 특이적으로 결합함)할 수 있게 하는 뉴클레오티드의 서열을 포함한다는 것을 의미하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 폴리뉴클레오티드의 서열은 특이적으로 혼성화가능할 수 있는 그 표적 핵산의 서열에 100% 상보적일 필요는 없는 것으로 이해되며; 이것은 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95% 서열 동일성을 가질 수 있고 여전히 표적 핵산에 혼성화가능하다. 더욱이, 폴리뉴클레오티드는 개재하는 또는 인접한 세그먼트가 혼성화 이벤트(예를 들어, 고리 구조 또는 헤어핀 구조, '벌지', '버블' 등)에 관여하지 않도록 하나 이상의 세그먼트에 걸쳐 혼성화할 수 있다.
본 개시내용의 목적을 위한 "유전자"는 유전자 생성물(예를 들어, 단백질, RNA)을 인코딩하는 DNA 영역 뿐만 아니라, 그러한 조절 서열이 코딩 및/또는 전사된 서열에 인접하든 하지 않든, 유전자 생성물의 생산을 조절하는 모든 DNA 영역을 포함한다. 따라서, 유전자는 프로모터 서열, 터미네이터, 번역 조절 서열 예컨대 리보솜 결합 부위 및 내부 리보솜 진입 부위, 인핸서, 사일런서, 절연체, 경계 요소, 복제 기점, 매트릭스 부착 부위 및 좌위 제어 영역을 포함하지만 이에 필수적으로 제한되지 않는 조절 요소 서열을 포함할 수 있다. 코딩 서열은 전사 또는 전사 및 번역 시 유전자 산물을 인코딩하며; 개시내용의 코딩 서열은 단편을 포함할 수 있고 전장 개방 판독 프레임을 함유할 필요는 없다. 유전자는 전사되는 가닥뿐만 아니라 안티코돈을 함유하는 상보적 가닥 둘 모두를 포함할 수 있다.
용어 "다운스트림"는 참조 뉴클레오티드 서열의 3'에 위치한 뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 다운스트림 뉴클레오티드 서열은 전사의 시작점을 따르는 서열에 관한 것이다. 예를 들어, 유전자의 번역 개시 코돈은 전사의 시작 부위의 다운스트림에 위치한다.
용어 "업스트림"는 참조 뉴클레오티드 서열의 5'에 위치한 뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 업스트림 뉴클레오티드 서열은 코딩 영역 또는 전사의 시작점의 5' 측에 위치하는 서열에 관한 것이다. 예를 들어, 대부분의 프로모터는 전사의 시작 부위의 업스트림에 위치한다.
용어 "조절 요소"는 본 명세서에서 용어 "조절 서열"과 상호교환적으로 사용되고, 프로모터, 인핸서 및 기타 발현 조절 요소(예를 들어, 전사 종결 신호, 예컨대 폴리아데닐화 신호 및 폴리-U 서열)를 포함하는 것으로 의도된다. 예시적인 조절 요소는 전사 프로모터 예컨대, 이에 제한되지는 않지만, CMV, CMV+인트론 A, SV40, RSV, HIV-Ltr, 신장 인자 1 알파(EF1α), MMLV-ltr, 내부 리보솜 진입 부위(IRES) 또는 단일 전사체로부터 다중 유전자의 번역을 허용하는 P2A 펩티드, 메탈로티오네인, 전사 인핸서 요소, 전사 종결 신호, 폴리아데닐화 서열, 번역 개시의 최적화를 위한 서열, 및 번역 종결 서열을 포함한다. 엑손 스키핑에 이용되는 시스템의 경우, 조절 요소는 엑손 스플라이싱 인핸서를 포함한다. 적절한 조절 요소의 선택은 발현되어 지는 인코딩된 성분(예를 들어, 단백질 또는 RNA) 또는 핵산이 상이한 폴리머라제를 필요로 하거나 융합 단백질로 발현되도록 의도되지 않은 다중 성분을 포함하는지 여부에 의존할 것이다는 것이 이해될 것이다.
용어 "프로모터"는 RNA 폴리머라제 결합 부위, 전사 시작 부위, TATA 박스, 및/또는 B 인식 요소를 함유하고 연관된 전사가능한 폴리뉴클레오티드 서열 및/또는 유전자(또는 이식유전자)의 전사 및 발현을 보조하거나 촉진하는 DNA 서열을 지칭한다. 프로모터는 합성적으로 생성될 수 있거나 공지된 또는 자연적으로 발생하는 프로모터 서열 또는 또 다른 프로모터 서열로부터 유래될 수 있다. 프로모터는 전사되어 지는 유전자의 근위 또는 원위일 수 있다. 프로모터는 또한 특정 특성을 부여하기 위해 2개 이상의 이종성 서열의 조합을 포함하는 키메라 프로모터를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 프로모터는 조성이 유사하지만 본 명세서에 공지되거나 제공된 다른 프로모터 서열(들)과 동일하지 않은 프로모터 서열의 변이체를 포함할 수 있다. 프로모터는 구성적, 발달적, 조직-특이적, 유도성 등과 같이 프로모터에 작동가능하게 연결된 연관된 코딩 또는 전사가능한 서열 또는 유전자의 발현의 패턴과 관련된 기준에 따라 분류될 수 있다.
용어 "인핸서"는 전사 인자라고 하는 특정 단백질에 의해 결합될 때 연관된 유전자의 발현을 조절하는 조절 DNA 서열을 지칭한다. 인핸서는 유전자의 인트론, 또는 유전자의 코딩 서열의 5' 또는 3'에 위치할 수 있다. 인핸서는 유전자에 근접하거나(즉, 프로모터의 수십 또는 수백의 염기쌍(bp) 내), 유전자에서 원위에 위치할 수 있다(즉, 프로모터로부터 수천 bp, 수십만 bp 또는 심지어 수백만 bp 떨어져 있음). 단일 유전자는 하나 초과의 인핸서에 의해 조절될 수 있으며, 이들 모두는 본 개시내용의 범주 내인 것으로 고려된다.
본 명세서에 사용된 "재조합"은 특정 핵산(DNA 또는 RNA)이 자연계에서 발견되는 내인성 핵산과 구별가능한 구조적 코딩 또는 비-코딩 서열을 갖는 작제물을 생성하는 클로닝, 제한 및/또는 결찰 단계의 다양한 조합의 산물임을 의미한다. 일반적으로, 구조적 코딩 서열을 인코딩하는 DNA 서열은 cDNA 단편 및 짧은 올리고뉴클레오티드 링커, 또는 일련의 합성 올리고뉴클레오티드로부터 어셈블링되어 세포 또는 세포-유리 전사 및 번역 시스템에 함유된 재조합 전사 단위로부터 발현될 수 있는 합성 핵산을 제공할 수 있다. 이러한 서열은 전형적으로 진핵생물 유전자에 존재하는 내부 비-번역된 서열, 또는 인트론에 의해 중단되지 않는 개방 판독 프레임의 형태로 제공될 수 있다. 관련 서열을 포함하는 게놈 DNA는 또한 재조합 유전자 또는 전사 단위의 형성에 사용될 수 있다. 비-번역된 DNA의 서열은 개방 판독 프레임으로부터 5' 또는 3'에 존재할 수 있으며, 여기서 그러한 서열은 코딩 영역의 조작 또는 발현을 방해하지 않으며 실제로 다양한 메커니즘에 의해 원하는 생성물의 생산을 조절하는 작용을 할 수 있다(상기의 "인핸서" 및 "프로모터" 참고).
용어 "재조합 폴리뉴클레오티드" 또는 "재조합 핵산"은 자연적으로 발생하지 않는 것, 예를 들어 인간 개입을 통해 2개의 달리 분리된 서열 세그먼트의 인공적 조합에 의해 만들어진 것을 지칭한다. 이 인공적 조합은 종종 화학적 합성 수단에 의해 또는 예를 들어 유전 공학 기술에 의해 단리된 핵산 세그먼트의 인공적 조작에 의해 달성된다. 이는 전형적으로 서열 인식 부위를 도입하거나 제거하면서 동일하거나 보존적 아미노산을 인코딩하는 중복 코돈으로 코돈을 대체하기 위해 일반적으로 수행된다. 대안적으로, 그것은 원하는 기능의 조합을 생성하기 위해 원하는 기능의 핵산 세그먼트를 함께 결합하기 위해 수행된다. 이 인공적 조합은 종종 화학적 합성 수단에 의해 또는 예를 들어 유전 공학 기술에 의해 단리된 핵산 세그먼트의 인공적 조작에 의해 달성된다.
유사하게, 용어 "재조합 폴리펩티드" 또는 "재조합 단백질"은 자연적으로 발생하지 않는, 예를 들어 인간 개입을 통해 2개의 달리 분리된 아미노 서열 세그먼트의 인공적 조합에 의해 만들어진 폴리펩티드 또는 단백질을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, 이종성 아미노산 서열을 포함하는 단백질은 재조합이다.
본 명세서에 사용된, 용어 "접촉하는"은 둘 이상의 엔티티 사이에 물리적 연결을 설정하는 것을 의미한다. 예를 들어, 표적 핵산을 가이드 핵산과 접촉시키는 것은 표적 핵산과 가이드 핵산이 물리적 연결을 공유하도록 만드는 것; 예를 들어, 서열이 서열 유사성을 공유한다면 혼성화할 수 있는 것을 의미한다.
"해리 상수" 또는 "Kd"는 상호교환적으로 사용되고 리간드 "L"과 단백질 "P" 사이의 친화도; 즉, 리간드가 특정 단백질에 얼마나 단단히 결합하는지를 의미한다. 그것은 공식 Kd=[L][P]/[LP]를 사용하여 계산할 수 있으며, 여기서 [P], [L] 및 [LP]는 각각 단백질, 리간드 및 복합체의 몰 농도를 나타낸다.
개시내용은 표적 핵산을 변형하는데 유용한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 명세서에 사용된 "변형"은 절단, 닉킹, 편집, 결실, 녹인, 녹아웃 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "녹-아웃"은 유전자의 제거 또는 유전자의 발현을 지칭한다. 예를 들어, 유전자는 판독 프레임의 붕괴를 초래하는 뉴클레오티드 서열의 결실 또는 추가에 의해 녹아웃될 수 있다. 또 다른 예로서, 유전자는 유전자의 일부를 관련 없는 서열로 대체함에 의해 녹아웃될 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "녹-다운"은 유전자의 발현 또는 이의 유전자 생성물(들)에서 감소를 지칭한다. 유전자 녹-다운의 결과로 단백질 활성 또는 기능이 약화되거나 단백질 수준이 감소 또는 제거될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "상동성-지향된 복구"(HDR)는 세포에서 이중-가닥 파손의 복구 동안 발생하는 DNA 복구의 형태를 지칭한다. 이 과정은 뉴클레오티드 서열 상동성을 요하고, 공여자 주형을 사용하여 표적 DNA를 복구하거나 녹-아웃시키고, 공여자로부터 표적으로 유전 정보의 전달을 야기한다. 상동성-지향된 복구는 공여자 주형이 표적 DNA 서열과 다르고 공여자 주형의 서열의 일부 또는 전부가 표적 DNA 안으로 통합되는 경우 삽입, 결실 또는 돌연변이에 의해 표적 서열의 서열 변경을 초래할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "비-상동성 말단 연결"(NHEJ)은 (가이드 복구를 위해 상동성 서열을 요하는, 상동성-지향된 복구에 대비하여) 상동성 주형이 필요 없이 파손 말단을 서로 직접 결찰에 의해 DNA에서 이중-가닥 파손의 복구를 지칭한다. NHEJ는 종종 이중-가닥 파손의 부위 근처의 뉴클레오티드 서열의 손실(결실)을 초래한다.
본 명세서에 사용된 "마이크로-상동성 매개된 말단 연결"(MMEJ)은 (가이드 복구를 위해 상동성 서열을 요하는, 상동성-지향된 복구에 대비하여) 상동성 주형이 필요 없이 파손 부위를 측접하는 결실과 항상 연관되는, 돌연변이유발 DSB 복구 메커니즘을 지칭한다. MMEJ는 종종 이중-가닥 파손의 부위 근처의 뉴클레오티드 서열의 손실(결실)을 초래한다. 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 다른 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드와 특정 퍼센트 "서열 유사성" 또는 "서열 동일성"을 가지며, 이는 정렬될 때 염기 또는 아미노산의 백분율이 동일하고 두 서열을 비교할 때 동일한 상대적 위치에 있음을 의미한다. 서열 유사성 (때때로 퍼센트 유사성, 퍼센트 동일성 또는 상동성으로 지칭됨)은 다수의 상이한 방식으로 결정될 수 있다. 서열 유사성을 결정하기 위해, 서열은 ncbi.nlm.nih.gov/BLAST에서의 월드 와이드 웹에서 입수가능한 BLAST를 포함하여, 당업계에 공지된 방법 및 컴퓨터 프로그램을 사용하여 정렬될 수 있다. 핵산 내 핵산 서열의 특정 스트레치 간의 퍼센트 상보성은 임의의 편리한 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예시적 방법은 BLAST 프로그램(베이직 로컬 정렬 검색 도구) 및 PowerBLAST 프로그램(Altschul 등, J. Mol. Biol., 1990, 215, 403-410; Zhang and Madden, Genome Res., 1997, 7, 649-656)을 포함하거나 또는 Gap 프로그램(Wisconsin Sequence Analysis Package, Version 8 for Unix, Genetics Computer Group, University Research Park, Madison Wis.)를 사용하는 것, 예를 들어 Smith와 Waterman의 알고리즘(Adv. Appl. Math., 1981, 2, 482-489)을 사용하는 기본 설정을 사용하는 것을 포함한다.
용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되고, 코딩된 아미노산 및 비-코딩된 아미노산, 화학적으로 또는 생화학적으로 변형되거나 유도체화된 아미노산 및 변형된 펩티드 골격을 갖는 폴리펩티드를 포함할 수 있는, 임의의 길이의 아미노산의 중합체 형태를 지칭한다. 용어는 이종성 아미노산 서열을 갖는 융합 단백질을 포함하지만 이에 제한되지 않는 융합 단백질을 포함한다.
"벡터" 또는 "발현 벡터"는, 세포에서 부착된 세그먼트의 복제 또는 발현을 일으키기 위해 다른 DNA 세그먼트, 즉 "삽입물"이 부착될 수 있는 플라스미드, 파지, 바이러스 또는 코스미드와 같은 레플리콘이다.
핵산, 폴리펩티드, 세포 또는 유기체에 적용되는 본 명세서에서 사용된 용어 "자연적으로-발생하는" 또는 "비변형된" 또는 "야생형"은 자연에서 발견되는 핵산, 폴리펩티드, 세포, 또는 유기체를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 "돌연변이"는 야생형 또는 참조 아미노산 서열 또는 야생형 또는 참조 뉴클레오티드 서열과 비교하여 하나 이상의 아미노산 또는 뉴클레오티드의 삽입, 결실, 치환, 중복 또는 역전을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "단리된"은 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드 또는 세포가 자연적으로 발생하는 환경과 상이한 환경에 있는 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드 또는 세포를 기술하기 위한 것으로 의미된다. 단리된 유전적으로 변형된 숙주 세포는 유전적으로 변형된 숙주 세포의 혼합된 모집단에 존재할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "숙주 세포"는 진핵 세포, 원핵 세포 또는 단세포 엔티티로서 배양된 다세포 유기체(예를 들어, 세포주)로부터의 세포를 나타내며, 진핵 또는 원핵 세포는 핵산(예를 들어, 발현 벡터)에 대한 수용체로서 사용되고 핵산에 의해 유전적으로 변형된 원래 세포의 자손을 포함한다. 단일 세포의 자손은 자연적, 우발적 또는 고의적 돌연변이로 인해 형태나 게놈 또는 전체 DNA 보체에서 원래의 모체와 반드시 완전히 동일하지 않을 수 있음을 이해한다. "재조합 숙주 세포"("유전적으로 변형된 숙주 세포"로도 지칭됨)는 이종성 핵산, 예를 들어 발현 벡터가 그 안으로 도입된 숙주 세포이다.
본 명세서에 사용된 용어 "향성"은 특정 세포 또는 조직 유형(들) 안으로의 XDP의 우선적 도입 및/또는 특정 세포 또는 조직 유형 안으로의 도입을 용이하게 하는 세포 표면과의 우선적 상호작용을 지칭하며, 선택적으로 및 바람직하게는 XDP에 의해 세포 안으로 운반되는 서열의 발현(예를 들어, 전사 및 선택적으로 번역)이 이어진다.
본 명세서에 사용된 용어 "슈도타입" 또는 "슈도타입인"은 바람직한 특성을 보유하는 다른 바이러스의 것으로 치환된 바이러스 외피 단백질을 지칭한다. 예를 들어, HIV는 수포성 구내염 바이러스 G-단백질(VSV-G) 외피 단백질(다른 것들 중에서, 아래에 기술됨)로 슈도타입될 수 있으며, 이는 HIV 외피 단백질이 주로 CD4+ 제시 세포를 표적화하기 때문에 HIV가 더 넓은 범위의 세포를 감염시킬 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "향성 인자"는 특정 세포 또는 조직 유형에 대해 향성을 제공하는 XDP의 표면 안으로 통합된 성분을 지칭한다. 향성 인자의 비-제한적 예는 당단백질, 항체 단편(예를 들어, scFv, 나노바디, 선형 항체 등), 표적 세포 마커에 대한 수용체 및 리간드를 포함한다.
"표적 세포 마커"는 향성 인자에 대한 리간드로 작용할 수 있는 표적 조직 또는 세포의 표면에 존재할 수 있는 세포-표면 수용체, 사이토카인 수용체, 항원, 종양-연관된 항원, 당단백질, 올리고뉴클레오티드, 효소 기질, 항원 결정자 또는 결합 부위를 포함하지만 이에 제한되지 않는 표적 세포에 의해 발현되는 분자를 지칭한다.
"항체 단편"은 온전한 항체의 일부를 포함하고 온전한 항체가 결합하는 항원에 결합하는 온전한 항체 이외의 분자를 지칭한다. 항체 단편의 예는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, 디아바디, 단일 사슬 디아바디, 선형 항체, 단일 도메인 항체, 단일 도메인 낙타류 항체, 단일-사슬 가변 단편(scFv) 항체 분자, 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "보존적 아미노산 치환"은 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 단백질에서의 상호교환성을 지칭한다. 예를 들어, 지방족 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹은 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신으로 구성되며; 지방족-하이드록실 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹은 세린 및 트레오닌으로 구성되며; 아미드-함유 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹은 아스파라긴 및 글루타민으로 구성되며; 방향족 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹은 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판으로 구성되며; 염기성 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹은 라이신, 아르기닌 및 히스티딘으로 구성되며; 황-함유 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹은 시스테인 및 메티오닌으로 구성된다. 예시적인 보존적 아미노산 치환기는 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-티로신, 라이신-아르기닌, 알라닌-발린, 및 아스파라긴-글루타민이다.
본 명세서에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되고, 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함하지만 이에 제한되지 않는 유익한 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. 치료적 이점은 치료되는 근본적인 장애 또는 질환의 근절 또는 개선을 의미한다. 치료적 이점은 대상체가 여전히 기저 장애를 앓고 있을 수 있음에도 불구하고 대상체에서 개선이 관찰되도록 하나 이상의 증상의 근절 또는 개선 또는 기저 질환과 연관된 하나 이상의 임상적 매개변수의 개선으로 달성될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료적으로 유효한 양" 및 "치료적으로 유효한 용량"은 인간 또는 실험 동물과 같은 대상체에게 1회 또는 반복 용량으로 투여될 때 질환 상태 또는 병태의 임의의 증상, 양상, 측정된 매개변수 또는 특성에 대한 임의의 검출가능한 유익한 효과를 가질 수 있는 단독으로 또는 조성물의 일부로서 약물 또는 생물학적 제제의 양을 지칭한다. 그러한 효과가 반드시 유익할 필요는 없다.
본 명세서에 사용된 "투여"는 화합물(예를 들어, 개시내용의 조성물) 또는 조성물(예를 들어, 약학적 조성물)의 투여량을 대상체에게 제공하는 방법을 의미한다.
"대상체"는 포유동물이다. 포유동물은 가축, 비-인간 영장류, 인간, 개, 토끼, 마우스, 랫트 및 기타 설치류를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
I. 일반적인 방법
본 발명의 실행은 달리 지시되지 않는 한, 그 개시내용이 참고로 본 명세서에 포함된, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd Ed. (Sambrook 등, Cold Spring Harbor Laboratory Press 2001); Short Protocols in Molecular Biology, 4th Ed. (Ausubel 등 eds., John Wiley & Sons 1999); Protein Methods (Bollag 등, John Wiley & Sons 1996); Nonviral Vectors for Gene Therapy (Wagner 등 eds., Academic Press 1999); Viral Vectors (Kaplift & Loewy eds., Academic Press 1995); Immunology Methods Manual (I. Lefkovits ed., Academic Press 1997); 및 Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures in Biotechnology (Doyle & Griffiths, John Wiley & Sons 1998)와 같은 표준 교과서에서 찾아볼 수 있는 면역학, 생화학, 화학, 분자 생물학, 미생물학, 세포 생물학, 게놈 및 재조합 DNA의 통상적인 기술을 이용한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 종점이 포함되고 그 범위의 상한과 하한 사이에서 하한 단위의 10분의 1까지 각각의 중간 값 및 그 명시된 범위에서 임의의 다른 명시된 또는 중간 값이 포괄된다는 것으로 이해된다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 더 작은 범위에 독립적으로 포함될 수 있고 또한 언급된 범위에서 구체적으로 배제된 제한에 따라 포괄된다. 명시된 범위가 제한 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 이들 포함된 제한 중 어느 하나 또는 둘 모두를 제외한 범위도 포함된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상인에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물은 그 간행물이 인용된 것과 관련된 방법 및/또는 물질을 개시하고 기술하기 위해 참고로 본 명세서에 포함된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다.
명료함을 위해 별도 실시형태의 맥락에서 기술된 개시내용의 특정 특징은 단일 실시형태에서 조합되어 제공될 수도 있다는 것을 이해할 것이다. 다른 경우에, 간결함을 위해 단일 실시형태의 맥락에서 기술되는 개시내용의 다양한 특징은 또한 별도로 또는 임의의 적절한 하위-조합으로 제공될 수 있다. 개시내용에 속하는 실시형태의 모든 조합은 본 개시내용에 의해 구체적으로 포괄되고, 마치 각각 및 모든 조합이 개별적으로 그리고 명시적으로 개시되어 있는 것처럼 본 명세서에 개시되는 것으로 의도된다. 부가하여, 다양한 실시형태 및 그 요소의 모든 하위-조합이 또한 본 개시내용에 의해 구체적으로 포괄되고, 마치 각각 및 모든 그러한 하위-조합이 개별적으로 그리고 명시적으로 본 명세서에 개시되어 있는 것처럼 본 명세서에 개시된다.
II. 표적 세포에 사용하기 위한 입자 전달 시스템
제1 양태에서, 본 개시내용은 치료 페이로드를 포함하는 입자를 자가-어셈블링하도록 설계된 입자 전달 시스템(XDP)에 관한 것으로 여기서 입자는 표적화된 세포로의 선택적 전달을 위해 설계된다. 본 명세서에 사용된 용어 "XDP"는 하나 이상의 바이러스 단백질, 폴리단백질, 바이러스로-유래된 펩티드 또는 폴리펩티드, 예컨대 비제한적으로, 캡시드, 코트, 껍질 뿐만 아니라 향성 인자 예컨대 바이러스로부터 유래된 외피 당단백질, 항체 단편, (숙주 세포에서 유래된) 지질층과 함께 표적 세포 또는 조직으로 XDP를 지향시키기 위한 향성을 위해 이용된 수용체 또는 리간드로 구성된 비-복제, 자가-어셈블리, 비-자연적으로 발생하는 다성분 구조를 지칭하며, 여기서 XDP는 숙주 세포에서 자가-어셈블리가 가능하고 치료 페이로드를 캡슐화하거나 포함할 수 있다. 본 개시내용의 XDP는 표적 세포 또는 조직에 치료 페이로드를 특이적이고 선택적으로 전달하기 위해 이용될 수 있다. 개시내용의 XDP는 질환의 치료를 위해 표적 세포 또는 기관에 선택적인 양식으로 치료제를 전달하는데 있어서의 용도를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 방법에서 유용성을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 XDP의 성분을 인코딩하는 서열을 포함하는 하나 이상의 핵산, 치료 페이로드, 및 적절한 진핵 숙주 세포 내로 도입될 때 치료 페이로드를 캡슐화하고 본 명세서에 기재된 방법 및 용도를 위해 수집 및 정제될 수 있는 XDP 입자 안으로 자가-어셈블리되는 개별 XDP 구조 성분, 처리 단백질, 치료 페이로드 및 향성 인자의 발현을 초래하는 향성 인자를 포함하는 XDP 시스템을 제공한다.
일부 실시형태에서, XDP 내에 패키징된 치료 페이로드는 하기에 보다 완전하게 기재된 치료 단백질을 포함한다. 다른 실시형태에서, XDP 내에 패키징된 치료 페이로드는 치료 핵산 또는 치료 단백질을 인코딩하는 핵산을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, XDP는 치료 단백질 및 핵산을 포함한다. 일부 경우에, 치료 페이로드는 표적 세포에서 핵산의 편집에 유용한 CRISPR 뉴클레아제 및 가이드 RNA 또는 징크 핑거 단백질과 같은 유전자 편집 시스템을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 페이로드는 클래스 2 CRISPR-Cas 시스템을 포함한다. 클래스 2 시스템은 단일 다중-도메인 이펙터 단백질을 가지고, 참고로 본 명세서에 포함된 Makarova, 등 Evolutionary classification of CRISPR-Cas systems: a burst of class 2 and derived variants. Nature Rev. Microbiol. 18:67 (2020)에 기술된, 유형 II, 유형 V 또는 유형 VI 시스템으로 더 분할된다는 점에서 클래스 1 시스템과 구별된다. 일부 실시형태에서, 뉴클레아제는 클래스 2, 유형 II CRISPR/Cas 이펙터 폴리펩티드 예컨대 Cas9를 포함한다. 다른 경우에, 뉴클레아제는 클래스 2, 유형 V CRISPR/Cas 이펙터 폴리펩티드 예컨대 Cas12a, Cas12b, Cas12c, Cas12d(CasY), Cas12J 및 CasX를 포함하며, 여기서 CRISPR 뉴클레아제 및 가이드 시스템은 다음 중 하나 이상을 수행할 수 있다: (i) 표적 ssDNA, dsDNA 또는 RNA를 변형(예를 들어, 편집) (예를 들어, 절단, 닉 또는 메틸화); (ii) 표적 핵산의 전사를 조절; (iii) 표적 핵산에 결합(예를 들어, 단리, 전사 차단, 라벨링 또는 영상화 등의 목적); 또는 (v) 표적 핵산과 연관된 폴리펩티드를 변형. 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 아래에서 더 자세히 기술된, 표적 세포 내 핵산의 편집에 유용한 CasX 및 가이드 RNA 시스템(CasX:gNA 시스템)을 포함하는 리보핵산 입자(RNP)를 패키징하도록 설계된 XDP 조성물, 및 XDP 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 따라서, 본 개시내용은 XDP 조성물, XDP의 성분(구조적 뿐만 아니라 유전자-편집 성분 둘 모두)을 인코딩하는 핵산, 뿐만 아니라 XDP를 제조하고 사용하는 방법을 제공한다. 핵산, 조성물의 성분, 및 이들을 제조하고 사용하는 방법은 하기 본 명세서에 기재되어 있다.
a.
XDP 성분
XDP는 다양한 소스 및 다른 조합에서 유래된 성분을 활용하여 다중 형태 및 구성(예를 들어, 도 36-68 참조)으로 생성될 수 있다.
본 개시내용의 XDP의 구조적 성분은 하기에 보다 완전하게 기술되는 레트로바이러스과 바이러스 패밀리의 구성원으로부터 유래된다. 레트로바이러스의 주요 구조적 성분은 전형적으로 바이러스 프로테아제에 의한 작용에 따라 Gag를, 공급원 바이러스의 복제의 경우 그 다음 숙주 세포에서 자가-어셈블리되어 바이러스의 코어 내부 껍질을 만드는 하위 성분으로 처리하는 프로테아제 절단 부위를 함유하는 폴리단백질 Gag이다. Gag의 발현만으로도 숙주 세포에서 바이러스-유사 입자(VLP)의 어셈블리 및 방출을 매개하기에 충분하다. 모든 레트로바이러스의 Gag 단백질은 레트로바이러스 속 전체에 걸쳐 구조적으로 유사하지만 서열에서 크게 다른 N-말단 막-결합 매트릭스(MA) 도메인, 캡시드(CA) 도메인(2개의 서브도메인을 가짐) 및 뉴클레오캡시드(NC) 도메인을 함유한다. 이들 코어 도메인 외부에서 Gag 단백질은 레트로바이러스에 따라 다르고 다른 링커 및 도메인이 존재할 수 있다(Shur, F., 등 The Structure of Immature Virus-Like Rous Sarcoma Virus Gag Particles Reveals a Structural Role for the p10 Domain in Assembly. J Virol. 89(20):10294 (2015)). 숙주 세포에서 미성숙 입자로 Gag의 어셈블리 경로는 MA(Gag 폴리단백질을 원형질막으로 표적화하는 역할을 함) 사이, NC와 RNA 사이, CA 도메인(본 개시내용의 맥락에서, XDP 캡시드로 어셈블리됨) 사이의 상호작용에 의해 매개된다. 대부분의 레트로바이러스 속의 경우 어셈블리는 원형질막에서 일어나지만 베타레트로바이러스의 경우 입자가 세포질에서 어셈블리된 다음 원형질막으로 운반된다. 레트로바이러스의 맥락에서, 입자 방출과 동시에 또는 직후에 바이러스 프로테아제(PR)에 의한 Gag의 절단은 MA, CA 및 NC 단백질을 분리하여, 성숙한 바이러스 코어의 껍질을 형성하는 CA와 함께 내부 바이러스 구조의 재배열을 유도한다. 그 개개의 도메인 안으로 Gag의 완전한 단백질분해 절단은 고유 바이러스에 대한 바이러스 감염성을 위해 필요하다. 그러나, 표적 세포에 의해 흡수되고 활성 치료 페이로드를 전달할 수 있는 레트로바이러스 성분을 포함하는 숙주 세포 내의 XDP의 자가-어셈블리을 위해 XDP는 일부 구성 실시형태에서 Gag의 절단을 필요로 하지 않고; 따라서 프로테아제 및 절단 부위의 생략은 실시예를 포함하여 하기에 보다 완전하게 기재된 일부 실시형태에서 없어도 된다는 것이 발견되었다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 레트로바이러스과 바이러스, 치료 페이로드(아래에서 보다 완전하게 기술됨), 및 향성 인자(아래에서 보다 완전하게 기술됨)로부터 유래된 하나 이상의 구조적 구성요소를 포함하는 XDP를 제공한다. 일부 실시형태에서, 바이러스 구조적 성분은 오르소레트로바이러스아과 바이러스로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 오르소레트로바이러스아과 바이러스는 알파레트로바이러스, 베타레트로바이러스, 델타레트로바이러스, 엡실론레트로바이러스, 감마레트로바이러스 또는 렌티바이러스이다. 다른 실시형태에서, 바이러스 구조적 성분은 스푸마레트로바이러스아과 바이러스로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 스푸마레트로바이러스아과 바이러스는 보바스푸마바이러스, 에퀴스푸마바이러스, 펠리스푸마바이러스, 프로시미스푸마바이러스 또는 시미스푸마바이러스이다.
b.
레트로바이러스 성분
레트로바이러스과 바이러스 패밀리는 오르소레트로바이러스아과, 스푸마레트로바이러스아과 및 미분류된 레트로바이러스과를 포함하여 상이한 서브패밀리를 갖는다. 많은 레트로바이러스는 인간, 기타 포유동물 및 새에서 심각한 질환을 야기한다. 인간 레트로바이러스는 AIDS 질환의 원인인 인간 면역결핍 바이러스 1(HIV-1) 및 HIV-2를 포함하고, 인간 T-림프영향성 바이러스(HTLV)도 또한 인간에서 질환을 야기한다. 서브패밀리 오르소레트로바이러스아과는 알파레트로바이러스, 베타레트로바이러스, 델타레트로바이러스, 엡실론레트로바이러스, 감마레트로바이러스 및 렌티바이러스 속을 포함한다. 조류 백혈병 바이러스 및 라우스 육종 바이러스를 포함한 알파레트로바이러스의 구성원은 야생 및 가금류의 육종, 종양 및 빈혈을 야기할 수 있다. 베타레트로바이러스의 예는 마우스 유선 종양 바이러스, 메이슨-화이자 원숭이 바이러스 및 동물성 비강 종양 바이러스를 포함한다. 델타레트로바이러스의 예는 소 백혈병 바이러스 및 인간 T-림프영양성 바이러스를 포함한다. 엡실론레트로바이러스의 구성원은 Walleye 피부 육종 바이러스, 및 Walleye 표피 증식증 바이러스 1 및 2를 포함한다. 감마레트로바이러스의 구성원은 뮤어라인 백혈병 바이러스, Maloney 뮤어라인 백혈병 바이러스, 및 고양이 백혈병 바이러스 뿐만 아니라 다른 동물 종을 감염시키는 바이러스를 포함한다. 렌티바이러스는 AIDS의 원인인 HIV-1과 HIV-2를 포함하여 만성적이고 치명적인 질환을 일으키는 레트로바이러스의 속이고, 유인원 면역결핍 바이러스를 또한 포함한다. 서브패밀리 스푸마레트로바이러스아과는 보비스푸마바이러스, 에퀴스푸마바이러스, 펠리스푸마바이러스, 프로시미스푸마바이러스, 시미스푸마바이러스 및 스푸마바이러스 속을 포함한다. 레트로바이러스과의 구성원은 분자 생물학에서 가치있는 연구 도구를 제공했으며, 본 개시내용의 맥락에서 전달 시스템을 위한 XDP의 생성에 사용되었다. XDP의 레트로바이러스-유래된 구조적 성분은 레트로바이러스과의 각각의 속에서 유래될 수 있으며 생성된 XDP는 숙주 세포에서 자가-어셈블리가 가능하고 표적 세포 및 조직에 치료 페이로드의 표적화되고 선택적인 전달에서 유용성을 갖는 치료 페이로드를 캡슐화(또는 포괄)할 수 있다는 것이 발견되었다.
일부 실시형태에서, XDP 레트로바이러스 성분은 조류 백혈병 바이러스(ALV) 및 라우스 육종 바이러스(RSV)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 알파레트로바이러스로부터 유래된다. 이러한 실시형태에서, 본 개시내용은 XDP를 제공하며 여기서 XDP는 매트릭스 폴리펩티드(MA); p2A 스페이서 펩티드; ap2B 스페이서 펩티드; p10 스페이서 펩티드; 캡시드 폴리펩티드(CA); 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC); 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA), p2A, p2B, p10, 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 함유하는 Gag 폴리단백질; 치료 페이로드; 향성 인자; Gag-Pol 폴리단백질; Gag-트랜스프레임 영역-Pol 프로테아제 폴리단백질; 절단 부위(들); 및 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스의 이종성 프로테아제로 구성된 군으로부터 선택된 성분을 포함한다. 전술한 실시형태에서, Gag 성분(예를 들어, MA, CA, p2A, p2B, p10, 및 NC), 및 선택적으로 절단 부위 및 프로테아제는 비제한적으로 조류 백혈병 바이러스 및 라우스 육종 바이러스를 포함하는 알파레트로바이러스로부터 유래된다. 이들 성분에 대한 인코딩 서열은 표 5에 제공되고, 인코딩 플라스미드를 만들고 숙주 세포에서 XDP를 생성하는 방법은 하기 본 명세서에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, XDP는 표 5에 제시된 바와 같은 서열번호: 192, 193, 195, 196, 198-201, 782, 및 234로 구성된 군으로부터 선택된 서열, 또는 이들에 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 서열에 의해 인코딩되는 하나 이상의 알파레트로바이러스 구조 성분을 포함한다. 일부 실시형태에서, XDP는 표 5에 제시된 바와 같은 서열번호: 192, 193, 195, 196, 198-201, 782, 234로 구성된 군으로부터 선택된 서열에 의해 인코딩되는 하나 이상의 알파레트로바이러스 구조 성분을 포함한다. 알파레트로바이러스 성분을 갖는 XDP는 도 36-68의 구성을 포함하는 다양한 구성으로 설계될 수 있고, 아래에 보다 자세히 기술된, 1, 2, 3 또는 4개의 핵산에 의해 인코딩될 수 있다. 일부 실시형태에서, XDP는 CasX 및 gNA를 치료 페이로드로 묘사하는 도 36-68에 묘사된 바와 같이 위에 열거된 성분의 서브세트를 포함한다. 이들 대안적인 구성은 실시예에서 뿐만 아니라 아래에 보다 완전하게 기술된다. 특정 실시형태에서, 치료 페이로드는 본 명세서에 기재된 복합 CasX 및 gNA 실시형태의 RNP인 반면, 향성 인자는 본 명세서에 기재된 바이러스 당단백질 실시형태이다.
일부 실시형태에서, XDP 바이러스 성분은 마우스 유방 종양 바이러스(MMTV), 메이슨-화이자 원숭이 바이러스(MPMV) 및 동물성 비강 종양 바이러스(ENTV)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 베타레트로바이러스로부터 유래된다. 이러한 실시형태에서, 본 개시내용은 XDP를 제공하며 여기서 XDP는 매트릭스 폴리펩티드(MA); pp21/24 스페이서 펩티드; p3-p8/p12 스페이서 펩티드; 캡시드 폴리펩티드(CA); 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC); 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA), pp21/24, p3-p8/p12, 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 포함하는 Gag 폴리단백질; 치료 페이로드; 향성 인자; Gag-Pol 폴리단백질; Gag-트랜스프레임 영역-Pol 프로테아제 폴리단백질; 절단 부위(들); 및 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스의 이종성 프로테아제로 구성된 군으로부터 선택된 성분을 포함한다. 전술한 실시형태에서, Gag 성분(예를 들어, MA, CA, pp2124 스페이서, p3-p8/p12 스페이서, 및 NC), 및 선택적으로 절단 부위 및 프로테아제는 비제한적으로 마우스 유방 종양 바이러스, 메이슨-화이자 원숭이 바이러스, 및 동물성 비강 종양 바이러스를 포함하는 베타레트로바이러스로부터 유래된다. 이들 성분에 대한 인코딩 서열은 표 5에 제공되고, 인코딩 플라스미드를 만들고 숙주 세포에서 XDP를 생성하는 방법은 하기 본 명세서에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, XDP는 표 5에 제시된 서열번호: 235-257로 구성된 군으로부터 선택된 서열, 또는 이들에 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 서열에 의해 인코딩되는 하나 이상의 베타레트로바이러스 구조 성분을 포함한다. 일부 실시형태에서, XDP는 표 5에 제시된 서열번호: 235-257로 구성된 군으로부터 선택된 서열에 의해 인코딩되는 하나 이상의 베타레트로바이러스 구조 성분을 포함한다. 베타레트로바이러스 성분을 갖는 XDP는 도 36-68의 구성을 포함하는 다양한 구성으로 설계될 수 있고, 아래에 보다 자세히 기술된, 1, 2, 3 또는 4개의 핵산에 의해 인코딩될 수 있다. 일부 실시형태에서, XDP는 CasX 및 gNA를 치료 페이로드로 묘사하는 도 36-68에 묘사된 바와 같이 단락에 열거된 성분의 서브세트를 포함한다. 이들 대안적인 구성은 실시예에서 뿐만 아니라 아래에 보다 완전하게 기술된다. 특정 실시형태에서, 치료 페이로드는 본 명세서에 기재된 복합 CasX 및 gNA 실시형태의 RNP인 반면, 향성 인자는 본 명세서에 기재된 바이러스 당단백질 실시형태이다.
일부 실시형태에서, XDP 바이러스 성분은 소 백혈병 바이러스(BLV) 및 인간 T-림프영양성 바이러스(HTLV1)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 델타레트로바이러스로부터 유래된다. 이러한 실시형태에서, 본 개시내용은 XDP를 제공하며 여기서 XDP는 매트릭스 폴리펩티드(MA); 캡시드 폴리펩티드(CA); 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC); 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 포함하는 Gag 폴리단백질; 치료 페이로드; 향성 인자; Gag-Pol 폴리단백질; Gag-트랜스프레임 영역-Pol 프로테아제 폴리단백질; 절단 부위(들); 및 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스의 이종성 프로테아제로 구성된 군으로부터 선택된 성분을 포함한다. 전술한 실시형태에서, Gag 성분(예를 들어, MA, CA 및 NC), 및 선택적으로 절단 부위 및 프로테아제는 소 백혈병 바이러스 및 인간 T-림프영양성 바이러스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 델타레트로바이러스로부터 유래된다. 이들 성분에 대한 인코딩 서열은 표 5에 제공되고, 인코딩 플라스미드를 만들고 숙주 세포에서 XDP를 생성하는 방법은 하기 본 명세서에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, XDP는 표 5에 제시된 서열번호: 258-272로 구성된 군으로부터 선택된 서열, 또는 이들에 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 서열에 의해 인코딩되는 하나 이상의 델타레트로바이러스 구조 성분을 포함한다. 일부 실시형태에서, XDP는 표 5에 제시된 바와 같은 서열번호: 258-272로 구성된 군으로부터 선택된 서열에 의해 인코딩되는 하나 이상의 델타레트로바이러스 구조 성분을 포함한다. 델타레트로바이러스 성분을 갖는 XDP는 도 36-68의 구성을 포함하는 다양한 구성으로 설계될 수 있고, 아래에 보다 자세히 기술된, 1, 2, 3 또는 4개의 핵산에 의해 인코딩될 수 있다. 일부 실시형태에서, XDP는 CasX 및 gNA를 치료 페이로드로 묘사하는 도 36-68에 묘사된 바와 같이 단락에 열거된 성분의 서브세트를 포함한다. 이들 대안적인 구성은 실시예에서 뿐만 아니라 아래에 보다 완전하게 기술된다. 특정 실시형태에서, 치료 페이로드는 본 명세서에 기재된 복합 CasX 및 gNA 실시형태의 RNP인 반면, 향성 인자는 본 명세서에 기재된 바이러스 당단백질 실시형태이다.
일부 실시형태에서, XDP 바이러스 성분은 Walleye 피부 육종 바이러스(WDSV), 및 Walleye 표피 증식증 바이러스 1 및 2를 포함하지만 이에 제한되지 않는 엡실론레트로바이러스로부터 유래된다. 이러한 실시형태에서, 본 개시내용은 XDP를 제공하며 여기서 XDP는 매트릭스 폴리펩티드(MA); p20 스페이서 펩티드; 캡시드 폴리펩티드(CA); 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC); 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA), p20, 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 포함하는 Gag 폴리단백질; 치료 페이로드; 향성 인자; Gag-Pol 폴리단백질; Gag-트랜스프레임 영역-Pol 프로테아제 폴리단백질; 절단 부위(들); 및 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스의 이종성 프로테아제로 구성된 군으로부터 선택된 성분을 포함한다. 전술한 실시형태에서, Gag 성분(예를 들어, MA, CA, p20 및 NC), 및 선택적으로 절단 부위 및 프로테아제는 Walleye 피부 육종 바이러스 및 Walleye 표피 증식증 바이러스 1 및 2를 포함하지만 이에 제한되지 않는 엡실론레트로바이러스로부터 유래된다. 이들 성분에 대한 인코딩 서열은 표 5에 제공되고, 인코딩 플라스미드를 만들고 숙주 세포에서 XDP를 생성하는 방법은 하기 본 명세서에 기술되어 있다. 일부 실시형태에서, XDP는 표 5에 제시된 서열번호: 273-277로 구성된 군으로부터 선택된 서열, 또는 이들에 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 서열에 의해 인코딩되는 하나 이상의 엡실론레트로바이러스 구조 성분을 포함한다. 일부 실시형태에서, XDP는 표 5에 제시된 서열번호: 273-277로 구성된 군으로부터 선택된 서열에 의해 인코딩된 하나 이상의 엡실론레트로바이러스 구조 성분을 포함한다. 엡실론레트로바이러스 성분을 갖는 XDP는 도 36-68의 구성을 포함하는 다양한 구성으로 설계될 수 있고, 아래에 보다 자세히 기술된, 1, 2, 3 또는 4개의 핵산에 의해 인코딩될 수 있다. 일부 실시형태에서, XDP는 CasX 및 gNA를 치료 페이로드로 묘사하는 도 36-68에 묘사된 바와 같이 단락에 열거된 성분의 서브세트를 포함한다. 이들 대안적인 구성은 실시예에서 뿐만 아니라 아래에 보다 완전하게 기술된다. 특정 실시형태에서, 치료 페이로드는 본 명세서에 기재된 복합 CasX 및 gNA 실시형태의 RNP인 반면, 향성 인자는 본 명세서에 기재된 바이러스 당단백질 실시형태이다.
일부 실시형태에서, XDP 바이러스 성분은 뮤어라인 백혈병 바이러스(MLV), 말로니 뮤어라인 백혈병 바이러스(MMLV) 및 고양이 백혈병 바이러스(FLV)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 감마레트로바이러스로부터 유래된다. 이러한 실시형태에서, 본 개시내용은 XDP를 제공하며 여기서 XDP는 매트릭스 폴리펩티드(MA); pp12 스페이서 펩티드; 캡시드 폴리펩티드(CA); 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC); 매트릭스 폴리펩티드(MA), pp12 스페이서, 캡시드 폴리펩티드(CA), 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 포함하는 Gag 폴리단백질; 치료 페이로드; 향성 인자; Gag-Pol 폴리단백질; Gag-트랜스프레임 영역-Pol 프로테아제 폴리단백질; 절단 부위(들); 및 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스의 이종성 프로테아제로 구성된 군으로부터 선택된 성분을 포함한다. 전술한 실시형태에서, Gag 성분(예를 들어, MA, pp12, CA 및 NC), 및 선택적으로 절단 부위 및 프로테아제는 Walleye 피부 육종 바이러스 및 Walleye 표피 증식증 바이러스 1 및 2를 포함하지만 이에 제한되지 않는 감마레트로바이러스로부터 유래된다. 이들 성분에 대한 인코딩 서열은 표 5에 제공되고, 인코딩 플라스미드를 만들고 숙주 세포에서 XDP를 생성하는 방법은 하기 본 명세서에 기술되어 있다. 일부 실시형태에서, XDP는 표 5에 제시된 서열번호: 278-287로 구성된 군으로부터 선택된 서열, 또는 이들에 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 서열에 의해 인코딩되는 하나 이상의 감마레트로바이러스 구조 성분을 포함한다. 일부 실시형태에서, XDP는 표 5에 제시된 바와 같은 서열번호: 278-287로 구성된 군으로부터 선택된 서열에 의해 인코딩되는 하나 이상의 감마레트로바이러스 구조 성분을 포함한다. 감마레트로바이러스 성분을 갖는 XDP는 도 36-68의 구성을 포함하는 다양한 구성으로 설계될 수 있고, 아래에 보다 자세히 기술된, 1, 2, 3 또는 4개의 핵산에 의해 인코딩될 수 있다. 일부 실시형태에서, XDP는 CasX 및 gNA를 치료 페이로드로 묘사하는 도 36-68에 묘사된 바와 같이 단락에 열거된 성분의 서브세트를 포함한다. 이들 대안적인 구성은 실시예에서 뿐만 아니라 아래에 보다 완전하게 기술된다. 특정 실시형태에서, 치료 페이로드는 본 명세서에 기재된 복합 CasX 및 gNA 실시형태의 RNP인 반면, 향성 인자는 본 명세서에 기재된 바이러스 당단백질 실시형태이다.
일부 실시형태에서, XDP 바이러스 성분은 HIV-1 및 HIV-2, 및 원숭이 면역결핍 바이러스(SIV)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 렌티바이러스로부터 유래된다. 이러한 실시형태에서, 본 개시내용은 XDP를 제공하며 여기서 XDP는 매트릭스 폴리펩티드(MA); 캡시드(CA), p2 스페이서 펩티드, 뉴클레오캡시드(NC), p1/p6 스페이서 펩티드; ); 매트릭스 폴리펩티드(MA), CA, p2, NC 및 p1/p6을 포함하는 Gag 폴리단백질; 치료 페이로드; 향성 인자; Gag-Pol 폴리단백질; Gag-트랜스프레임 영역-Pol 프로테아제 폴리단백질; 절단 부위(들); 및 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스의 이종성 프로테아제로 구성된 군으로부터 선택된 성분을 포함한다. 전술한 실시형태에서, Gag 성분(예를 들어, MA, CA, NC, 및 p1/p6), 및 선택적으로 절단 부위 및 프로테아제는 HIV-1, HIV-2, 및 원숭이 면역결핍 바이러스(SIV)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 렌티바이러스로부터 유래된다. 이들 성분에 대한 인코딩 서열은 표 5에 제공되고, 인코딩 플라스미드를 만들고 숙주 세포에서 XDP를 생성하는 방법은 하기 본 명세서에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, XDP는 표 5에 제시된 서열번호: 288-312 및 334-339로 구성된 군으로부터 선택된 서열, 또는 이들에 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 서열에 의해 인코딩되는 하나 이상의 렌티바이러스 구조 성분을 포함한다. 일부 실시형태에서, XDP는 표 5에 제시된 바와 같은 서열번호: 288-312 및 334-339로 구성된 군으로부터 선택된 서열에 의해 인코딩된 하나 이상의 렌티바이러스 구조 성분을 포함한다. 렌티바이러스 성분을 갖는 XDP는 도 36-68의 구성을 포함하는 다양한 구성으로 설계될 수 있고, 아래에 보다 자세히 기술된, 1, 2, 3 또는 4개 이상의 핵산에 의해 인코딩될 수 있다. 일부 실시형태에서, XDP는 CasX 및 gNA를 치료 페이로드로 묘사하는 도 36-68에 묘사된 바와 같이 단락에 열거된 성분의 서브세트를 포함한다. 이들 대안적인 구성은 실시예에서 뿐만 아니라 아래에 보다 완전하게 기술된다. 특정 실시형태에서, 치료 페이로드는 본 명세서에 기재된 복합 CasX 및 gNA 실시형태의 RNP인 반면, 향성 인자는 본 명세서에 기재된 바이러스 당단백질 실시형태이다.
일부 실시형태에서, XDP 바이러스 성분은 보비스푸마바이러스, 에퀴스푸마바이러스, 펠리스푸마바이러스, 프로시미스푸마바이러스, 시미스푸마바이러스 및 스푸마바이러스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 스푸마레트로바이러스아과로부터 유래된다. 그러한 경우에, 본 개시내용은 XDP를 제공하며 여기서 XDP는 p68 Gag; p3 Gag; p68 Gag 및 p3 gag를 포함하는 Gag 폴리단백질; 치료 페이로드; 향성 인자; Gag-Pol 폴리단백질; Gag-트랜스프레임 영역-Pol 프로테아제 폴리단백질; 절단 부위(들); 및 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스의 이종성 프로테아제로 구성된 군으로부터 선택된 성분을 포함한다. 전술한 실시형태에서, Gag 성분(예를 들어, p68 및 p3p20), 및 선택적으로 절단 부위 및 프로테아제는 보비스푸마바이러스, 에퀴스푸마바이러스, 펠리스푸마바이러스, 프로시미스푸마바이러스, 시미스푸마바이러스 및 스푸마바이러스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 스푸마레트로바이러스아과로부터 유래된다. 이들 성분에 대한 인코딩 서열은 표 5에 제공되고, 인코딩 플라스미드를 만들고 숙주 세포에서 XDP를 생성하는 방법은 하기 본 명세서에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, XDP는 표 5에 제시된 서열번호: 313-333으로 구성된 군으로부터 선택된 서열, 또는 이들에 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 서열에 의해 인코딩되는 하나 이상의 스푸마레트로바이러스아과 구조 성분을 포함한다. 일부 실시형태에서, XDP는 표 5에 제시된 서열번호: 313-333으로 구성된 군으로부터 선택된 서열에 의해 인코딩된 하나 이상의 스푸마레트로바이러스아과 구조 성분을 포함한다. 스푸마레트로바이러스 성분을 갖는 XDP는 도 36-68의 구성을 포함하는 다양한 구성으로 설계될 수 있고, 아래에 보다 자세히 기술된, 1, 2, 3 또는 4개의 핵산에 의해 인코딩될 수 있다. 일부 실시형태에서, XDP는 CasX 및 gNA를 치료 페이로드로 묘사하는 도 36-68에 묘사된 바와 같이 단락에 열거된 성분의 서브세트를 포함한다. 이들 대안적인 구성은 실시예에서 뿐만 아니라 아래에 보다 완전하게 기술된다. 특정 실시형태에서, 치료 페이로드는 본 명세서에 기재된 복합 CasX 및 gNA 실시형태의 RNP인 반면, 향성 인자는 본 명세서에 기재된 바이러스 당단백질 실시형태이다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 XDP의 레트로바이러스 성분이 레트로바이러스과의 상이한 속으로부터 선택되는 XDP를 제공한다. 따라서 XDP는 매트릭스 폴리펩티드(MA), p2A 스페이서 펩티드, p2B 스페이서 펩티드; p10 스페이서 펩티드, 캡시드 폴리펩티드(CA), 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC), pp21/24 스페이서 펩티드, p3-P8 스페이서 펩티드, pp12 스페이서 펩티드, p20 스페이서 펩티드, p1/p6 스페이서 펩티드, p68 Gag, p3 Gag, 절단 부위(들), Gag-Pol 폴리단백질; Gag-트랜스프레임 영역-Pol 프로테아제 폴리단백질; 및 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스의 이종성 프로테아제로부터 선택된 2개 이상의 성분을 포함할 수 있으며 여기서 성분은 알파레트로바이러스, 베타레트로바이러스, 델타레트로바이러스, 엡실론레트로바이러스, 감마레트로바이러스, 렌티바이러스, 보비스푸마바이러스, 에퀴스푸마바이러스, 펠리스푸마바이러스, 프로시미스푸마바이러스, 시미스푸마바이러스 또는 스푸마바이러스로부터 유래된다.
HIV-1로부터 유래된 레트로바이러스 성분에서, 부가 단백질 인테그라제 (또는 그의 인코딩 핵산)는 XDP 시스템 뿐만 아니라, HIV 기능적 보조 유전자 vpr, vpx(HIV-2)에서 생략될 수 있으며, 이는 시험관내 바이러스 복제에 필수적이지 않다. 부가적으로, XDP 시스템의 핵산은 실시형태의 XDP 조성물의 생성을 위한 역전사효소를 필요로 하지 않는다. 따라서, 일 실시형태에서, XDP의 HIV-1 Gag-Pol 성분은, 이후에 Gag-TFR-PR로 지칭되고 아래에서 보다 완전하게 기술된, 프로테아제 절단 부위에 의해 분리된 트랜스프레임 옥타펩티드(TFP) 및 p6pol의 48개 아미노산으로 구성된 트랜스프레임 영역(TFR)에 연결된 Gag로 끝이 절단될 수 있다.
c.
프로테아제
XDP 시스템의 일부 실시형태에서, 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 프로테아제는 레트로바이러스과의 임의의 속을 포함하는 레트로바이러스 프로테아제로부터 선택된다. 예를 들어, 프로테아제는 표 5에 제시된 서열번호: 198, 234, 239, 245, 251, 257, 261, 266, 271, 276, 282, 287, 291, 296, 301, 및 306으로 구성된 군으로부터 선택된 서열, 또는 이들에 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 서열에 의해 인코딩될 수 있다. 다른 실시형태에서, 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 프로테아제는 담배 식각 바이러스 프로테아제(TEV), 포티바이러스 HC 프로테아제, 포티바이러스 P1프로테아제, PreScission(HRV3C 프로테아제), b 바이러스 NIa 프로테아제, B 바이러스 RNA-2-인코딩된 프로테아제, 아프토바이러스 L 프로테아제, 엔테로바이러스 2A 프로테아제, 라이노바이러스 2A 프로테아제, 피코르나 3C 프로테아제, 코모바이러스 24K 프로테아제, 네포바이러스 24K 프로테아제, RTSV(라이스 턴그로 구형 바이러스) 3C-유사 프로테아제, PYVF(파스닙 황색 반점 바이러스) 3C-유사 프로테아제, 헤파린, 카텝신, 트롬빈, 인자 Xa, 메탈로프로테이나제(MMP-2, -3, -7, -9, -10 및 -11 포함) 및 엔테로키나제로 구성된 프로테아제의 군으로부터 선택된 비-레트로바이러스의 이종성 프로테아제이다. 특정 실시형태에서, 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 프로테아제는 PreScission 프로테아제; 인간 라이노바이러스(HRV) 3C 프로테아제와 글루타티온 S-트랜스퍼라제(GST)의 융합 단백질이다. 또 다른 특정 실시형태에서, 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 프로테아제는 담배 식각 바이러스 프로테아제(TEV)이다. 또 다른 특정 실시형태에서, 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 프로테아제는 HIV-1 프로테아제이다. HIV-1 프로테아제의 경우, 전구체 Gag--Pol 폴리단백질의 99-아미노산 프로테아제(PR)(이는 Gag--Pol 전구체의 합성이 -1 프레임이동 이벤트를 초래하도록 개방 판독 프레임을 중첩함에 의해 인코딩됨)는 프로테아제 절단 부위에 의해 분리된 p6pol의 트랜스프레임 옥타펩티드(TFP) 및 48개 아미노산으로 구성된 트랜스프레임 영역(TFR)에 의해 그 N-말단에 측접된다. 프로테아제의 유리 N-말단을 방출하기 위한 p6pol-PR 부위에서의 절단은 효소적 활성의 출현 및 성숙한 프로테아제의 특징인 안정적인 3차 구조의 형성과 동시에 발생한다(Louis, JM. 등 Autoprocessing of HIV-1 protease is tightly coupled to protein folding. Nat Struct Mol Biol 6, 868-875 (1999)). 핵산이 HIV-1 Gag-Pol 폴리단백질의 전부 또는 일부를 인코딩하는 XDP 시스템의 일부 실시형태에서, Gag-Pol 서열은 -1 프레임이동 이벤트를 용이하게 하기 위해 인코딩된 TFR-PR을 포함한다. XDP 시스템이 Gag 폴리단백질로 구성된 성분 및 TFR과 프로테아제를 포함하는 pol 폴리단백질의 일부를 이용하는 일부 경우에, 성분은 본 명세서에서 "Gag-TFR-PR"로 지칭되며, 여기서 -1 프레임이동 이벤트를 용이하게 하는 능력은 인코딩된 프로테아제를 생성하는 능력과 함께 유지된다. 레트로바이러스 프로테아제를 인코딩하는 핵산의 비-제한적인 예에서, XDP 시스템 실시형태의 인코딩 플라스미드 내에 혼입될 수 있으며, 대표적인 서열이 표 5에 제공되어 있다.
프로테아제 절단 부위가 XDP 시스템에 혼입되는 상응하는 양식에서, XDP의 인코딩된 단백질 및 핵산 내의 이들의 인코딩 서열에 이용되는 프로테아제 절단 부위는 XDP 시스템에 혼입되는 프로테아제와 상관관계가 있을 것이다. 일부 실시형태에서, Gag 폴리단백질의 전부 또는 일부를 포함하는 XDP 성분의 프로테아제 절단 부위는 Gag 폴리단백질과 치료 페이로드 사이에 위치되어 XDP 입자의 성숙시, 치료 페이로드가 Gag 폴리단백질의 어떤 성분에도 묶여 있지 않도록 된다. 다른 실시형태에서, 프로테아제 절단 부위는 Gag 폴리단백질의 개별 성분 사이 뿐만 아니라 Gag 폴리단백질과 치료 페이로드 사이에 혼입된다. 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 프로테아제가 TEV인 대표적인 실시형태에서, 인코딩된 TEV 프로테아제 절단 부위는 서열 EXXYXQ(G/S)(서열번호: 17), ENLYFQG(서열번호: 18) 또는 ENLYFQS(서열번호: 19)를 가질 수 있으며, 여기서 X는 임의의 아미노산을 나타내고 TEV에 의한 절단은 Q와 G 또는 Q와 S 사이에서 발생한다. 프로테아제가 HIV-1 프로테아제인 또 다른 실시형태에서, 인코딩된 HIV-1 절단 부위는 서열 SQNYPIVQ(서열번호: 20)를 가질 수 있다. 프로테아제가 PreScission인 또 다른 실시형태에서, 프로테아제 절단 부위는 Gln 및 Gly 잔기 사이를 절단하는 코어 아미노산 서열 Leu-Phe-Gln/Gly-Pro(서열번호: 1010)를 포함한다. 일 실시형태에서, 절단 부위를 포함하는 XDP는 동일한 프로테아제 절단 부위를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 절단 부위를 포함하는 XDP는 상이한 프로테아제 절단 부위를 가지고 상이한 프로테아제에 대한 기질이다. 또 다른 실시형태에서, XDP 시스템은 2개의 상이한 프로테아제; 예를 들어, HIV-1 및 PreScission 프로테아제에 의한 절단에 민감한 절단 서열을 포함할 수 있다. 그러한 경우에, XDP를 인코딩하는 핵산은 양 프로테아제 모두에 대한 인코딩 서열을 포함할 것이다.
추가적인 프로테아제 절단 부위는 본 발명의 XDP의 범주 내인 것으로 예상되고, 특히 서열번호: 874-897, 및 934-946을 포함한다.
d.
XDP 시스템의 단백질 및 핵산 치료 페이로드
본 개시내용의 XDP에 포함하기에 적합한 단백질 치료 페이로드는 사이토카인(예를 들어, IFN α, β, 및 γ, TNF-α, G-CSF, GM-CSF)), 인터루킨(예를 들어, IL-1에서 IL-40), 성장 인자(예를 들어, VEGF, PDGF, IGF-1, EGF 및 TGF-β), 효소, 수용체, 마이크로단백질, 호르몬(예를 들어, 성장 호르몬, 인슐린), 에리트로포이에틴, RNAse, DNAse, 혈액 응고 인자(예를 들어, FVII, FVIII, FIX, FX), 항응고제, 골형성 단백질, 조작된 단백질 스캐폴드, 혈전용해제(예를 들어, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노겐 활성화제, 플라스미노겐, 및 플라스미드), CRISPR 단백질(클래스 1 및 클래스 2 유형 II, 유형 V 또는 유형 VI) 뿐만 아니라 조작된 단백질 예컨대 신경계, 대사, 심혈관, 간, 신장 또는 내분비 질환 및 장애와 같은 질환을 치료하기 위한 항암 요법 또는 생물학적제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 범주의 단백질-기반 치료제를 포함한다. 본 개시내용의 XDP에 포함하기에 적합한 핵산 페이로드는 단일-가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO), 이중-가닥 RNA 간섭(RNAi) 분자, DNA 압타머, 유전자 요법에 이용되는 핵산(예를 들어, CRISPR 시스템 및 공여자 템플릿에 이용되는 가이드 RNA), 마이크로 RNA, 리보자임, RNA 유인체 및 원형 RNA 뿐만 아니라 전술한 단백질 치료 페이로드를 인코딩하는 서열을 포함하는, 다양한 범주를 포함한다. 특정 실시형태에서, XDP의 단백질 페이로드는 표 1, 7, 8, 9 및 11에 제시된 바와 같은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 및 388-397의 CasX 변이체를 포함하는 본 명세서에 기재된 임의의 실시형태의 CasX 변이체 단백질을 포함하는 반면 핵산 페이로드는 표 3에 제시된 바와 같은 서열번호: 597-781의 스캐폴드 서열을 갖는 gNA 변이체를 포함하는, 본 명세서에 기재된 임의의 실시형태의 하나 이상의 가이드 RNA 및 선택적으로 공여자 템플릿을 포함한다.
e.
XDP 시스템의 CRISPR 단백질
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 진핵 세포의 게놈 편집에 유용성을 갖는 표적 핵산에 결합하도록 조작된 하나 이상의 가이드 핵산 및 CRISPR 뉴클레아제를 포함하는 XDP 조성물 및 시스템을 제공한다. 일부 실시형태에서, XDP 시스템에 이용된 CRISPR 뉴클레아제는 클래스 2 뉴클레아제이다. 다른 실시형태에서, CRISPR 뉴클레아제는 클래스 2, 유형 V 뉴클레아제이다. 클래스 2, 유형 V CRISPR-Cas 시스템의 구성원은 차이점이 있지만, Cas9 시스템과 구별되는 몇 가지 공통된 특성을 공유한다. 첫째, 유형 V 뉴클레아제는 단일 RNA-가이드된 RuvC 도메인-함유 이펙터를 보유하지만 HNH 도메인이 없고, 이들은 표적 서열의 3' 측에서 G-풍부 PAM에 의존하는 Cas9 시스템과 상이한, 비-표적화된 가닥 상의 표적 영역에 대해 T-풍부 PAM 5' 업스트림에서 인식한다. 유형 V 뉴클레아제는 PAM에 가까운 근위 부위에서 무딘 말단을 생성하는 Cas9와 달리 PAM 서열에 원위에서 엇갈린 이중-가닥 파손을 생성한다. 부가하여, 유형 V 뉴클레아제는 시스에서 표적 dsDNA 또는 ssDNA 결합에 의해 활성화될 때 트랜스에서 ssDNA를 분해한다. 일부 실시형태에서, XDP 실시형태에서 이용되는 유형 V 뉴클레아제는 5' TC PAM 모티프를 인식하고 RuvC 도메인에 의해서만 절단된 엇갈린 말단을 생성한다. 일부 실시형태에서, XDP는 Cas12a, Cas12b, Cas12c, Cas12d(CasY), Cas12j 및 CasX로 구성된 군으로부터 선택되는 클래스 2, 유형 V 뉴클레아제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 진핵 세포에서 표적 핵산 서열을 변형하도록 특이적으로 설계된 하나 이상의 가이드 핵산(gNA) 및 복합화된 CasX 단백질의 리보핵단백질(RNP)을 포함하는 XDP를 제공한다.
본 명세서에 사용된 용어 "CasX 단백질"은 단백질의 패밀리를 지칭하고, 모든 자연적으로 발생하는 CasX 단백질(또한 본 명세서에서 "야생형" 또는 "참조" CasX로 지칭됨), 뿐만 아니라 자연적으로-발생하는 참조 CasX 단백질에 비해 적어도 하나의 도메인에서 하나 이상의 변형이 있는 CasX 변이체를 포괄한다. 참조 CasX 단백질은 (본 명세서에 참조로 포함된, US20180346927A1 및 WO2018064371A1에 기술된 바와 같이) 델타프로테오박테리아, 플랑크토마이세테스 또는 칸디다투스로부터 단리되거나 유도된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 고려되는 CasX 변이체의 예시적인 실시형태는 하기 본 명세서에 기재되어 있다.
일부 경우에, 유형 V 참조 CasX 단백질이 델타프로테오박테리아로부터 단리되거나 유도된다. 일부 실시형태에서, CasX 단백질은 다음의 서열에 적어도 50% 동일, 적어도 60% 동일, 적어도 65% 동일, 적어도 70% 동일, 적어도 75% 동일, 적어도 80% 동일, 적어도 81% 동일, 적어도 82% 동일, 적어도 83% 동일, 적어도 84% 동일, 적어도 85% 동일, 적어도 86% 동일, 적어도 86% 동일, 적어도 87% 동일, 적어도 88% 동일, 적어도 89% 동일, 적어도 89% 동일, 적어도 90% 동일, 적어도 91% 동일, 적어도 92% 동일, 적어도 93% 동일, 적어도 94% 동일, 적어도 95% 동일, 적어도 96% 동일, 적어도 97% 동일, 적어도 98% 동일, 적어도 99% 동일, 적어도 99.5% 동일 또는 100% 동일한 서열을 포함한다:
1 MEKRINKIRK KLSADNATKP VSRSGPMKTL LVRVMTDDLK KRLEKRRKKP EVMPQVISNN
61 AANNLRMLLD DYTKMKEAIL QVYWQEFKDD HVGLMCKFAQ PASKKIDQNK LKPEMDEKGN
121 LTTAGFACSQ CGQPLFVYKL EQVSEKGKAY TNYFGRCNVA EHEKLILLAQ LKPEKDSDEA
181 VTYSLGKFGQ RALDFYSIHV TKESTHPVKP LAQIAGNRYA SGPVGKALSD ACMGTIASFL
241 SKYQDIIIEH QKVVKGNQKR LESLRELAGK ENLEYPSVTL PPQPHTKEGV DAYNEVIARV
301 RMWVNLNLWQ KLKLSRDDAK PLLRLKGFPS FPVVERRENE VDWWNTINEV KKLIDAKRDM
361 GRVFWSGVTA EKRNTILEGY NYLPNENDHK KREGSLENPK KPAKRQFGDL LLYLEKKYAG
421 DWGKVFDEAW ERIDKKIAGL TSHIEREEAR NAEDAQSKAV LTDWLRAKAS FVLERLKEMD
481 EKEFYACEIQ LQKWYGDLRG NPFAVEAENR VVDISGFSIG SDGHSIQYRN LLAWKYLENG
541 KREFYLLMNY GKKGRIRFTD GTDIKKSGKW QGLLYGGGKA KVIDLTFDPD DEQLIILPLA
601 FGTRQGREFI WNDLLSLETG LIKLANGRVI EKTIYNKKIG RDEPALFVAL TFERREVVDP
661 SNIKPVNLIG VDRGENIPAV IALTDPEGCP LPEFKDSSGG PTDILRIGEG YKEKQRAIQA
721 AKEVEQRRAG GYSRKFASKS RNLADDMVRN SARDLFYHAV THDAVLVFEN LSRGFGRQGK
781 RTFMTERQYT KMEDWLTAKL AYEGLTSKTY LSKTLAQYTS KTCSNCGFTI TTADYDGMLV
841 RLKKTSDGWA TTLNNKELKA EGQITYYNRY KRQTVEKELS AELDRLSEES GNNDISKWTK
901 GRRDEALFLL KKRFSHRPVQ EQFVCLDCGH EVHADEQAAL NIARSWLFLN SNSTEFKSYK
961 SGKQPFVGAW QAFYKRRLKE VWKPNA (서열번호: 1).
어떤 경우에, 유형 V 참조 CasX 단백질이 플랑크토마이세테스로부터 단리되거나 유도된다. 일부 실시형태에서, CasX 단백질은 다음의 서열에 적어도 50% 동일, 적어도 60% 동일, 적어도 65% 동일, 적어도 70% 동일, 적어도 75% 동일, 적어도 80% 동일, 적어도 81% 동일, 적어도 82% 동일, 적어도 83% 동일, 적어도 84% 동일, 적어도 85% 동일, 적어도 86% 동일, 적어도 86% 동일, 적어도 87% 동일, 적어도 88% 동일, 적어도 89% 동일, 적어도 89% 동일, 적어도 90% 동일, 적어도 91% 동일, 적어도 92% 동일, 적어도 93% 동일, 적어도 94% 동일, 적어도 95% 동일, 적어도 96% 동일, 적어도 97% 동일, 적어도 98% 동일, 적어도 99% 동일, 적어도 99.5% 동일 또는 100% 동일한 서열을 포함한다:
1 MQEIKRINKI RRRLVKDSNT KKAGKTGPMK TLLVRVMTPD LRERLENLRK KPENIPQPIS
61 NTSRANLNKL LTDYTEMKKA ILHVYWEEFQ KDPVGLMSRV AQPAPKNIDQ RKLIPVKDGN
121 ERLTSSGFAC SQCCQPLYVY KLEQVNDKGK PHTNYFGRCN VSEHERLILL SPHKPEANDE
181 LVTYSLGKFG QRALDFYSIH VTRESNHPVK PLEQIGGNSC ASGPVGKALS DACMGAVASF
241 LTKYQDIILE HQKVIKKNEK RLANLKDIAS ANGLAFPKIT LPPQPHTKEG IEAYNNVVAQ
301 IVIWVNLNLW QKLKIGRDEA KPLQRLKGFP SFPLVERQAN EVDWWDMVCN VKKLINEKKE
361 DGKVFWQNLA GYKRQEALLP YLSSEEDRKK GKKFARYQFG DLLLHLEKKH GEDWGKVYDE
421 AWERIDKKVE GLSKHIKLEE ERRSEDAQSK AALTDWLRAK ASFVIEGLKE ADKDEFCRCE
481 LKLQKWYGDL RGKPFAIEAE NSILDISGFS KQYNCAFIWQ KDGVKKLNLY LIINYFKGGK
541 LRFKKIKPEA FEANRFYTVI NKKSGEIVPM EVNFNFDDPN LIILPLAFGK RQGREFIWND
601 LLSLETGSLK LANGRVIEKT LYNRRTRQDE PALFVALTFE RREVLDSSNI KPMNLIGIDR
661 GENIPAVIAL TDPEGCPLSR FKDSLGNPTH ILRIGESYKE KQRTIQAAKE VEQRRAGGYS
721 RKYASKAKNL ADDMVRNTAR DLLYYAVTQD AMLIFENLSR GFGRQGKRTF MAERQYTRME
781 DWLTAKLAYE GLPSKTYLSK TLAQYTSKTC SNCGFTITSA DYDRVLEKLK KTATGWMTTI
841 NGKELKVEGQ ITYYNRYKRQ NVVKDLSVEL DRLSEESVNN DISSWTKGRS GEALSLLKKR
901 FSHRPVQEKF VCLNCGFETH ADEQAALNIA RSWLFLRSQE YKKYQTNKTT GNTDKRAFVE
961 TWQSFYRKKL KEVWKPAV (서열번호: 2).
어떤 경우에, 유형 V 참조 CasX 단백질이 칸디다투스 성박테리아로부터 단리되거나 유도된다. 일부 실시형태에서, CasX 단백질은 다음의 서열에 적어도 50% 동일, 적어도 60% 동일, 적어도 65% 동일, 적어도 70% 동일, 적어도 75% 동일, 적어도 80% 동일, 적어도 81% 동일, 적어도 82% 동일, 적어도 83% 동일, 적어도 84% 동일, 적어도 85% 동일, 적어도 86% 동일, 적어도 86% 동일, 적어도 87% 동일, 적어도 88% 동일, 적어도 89% 동일, 적어도 89% 동일, 적어도 90% 동일, 적어도 91% 동일, 적어도 92% 동일, 적어도 93% 동일, 적어도 94% 동일, 적어도 95% 동일, 적어도 96% 동일, 적어도 97% 동일, 적어도 98% 동일, 적어도 99% 동일, 적어도 99.5% 동일 또는 100% 동일한 서열을 포함한다
1 MDNANKPSTK SLVNTTRISD HFGVTPGQVT RVFSFGIIPT KRQYAIIERW FAAVEAARER
61 LYGMLYAHFQ ENPPAYLKEK FSYETFFKGR PVLNGLRDID PTIMTSAVFT ALRHKAEGAM
121 AAFHTNHRRL FEEARKKMRE YAECLKANEA LLRGAADIDW DKIVNALRTR LNTCLAPEYD
181 AVIADFGALC AFRALIAETN ALKGAYNHAL NQMLPALVKV DEPEEAEESP RLRFFNGRIN
241 DLPKFPVAER ETPPDTETII RQLEDMARVI PDTAEILGYI HRIRHKAARR KPGSAVPLPQ
301 RVALYCAIRM ERNPEEDPST VAGHFLGEID RVCEKRRQGL VRTPFDSQIR ARYMDIISFR
361 ATLAHPDRWT EIQFLRSNAA SRRVRAETIS APFEGFSWTS NRTNPAPQYG MALAKDANAP
421 ADAPELCICL SPSSAAFSVR EKGGDLIYMR PTGGRRGKDN PGKEITWVPG SFDEYPASGV
481 ALKLRLYFGR SQARRMLTNK TWGLLSDNPR VFAANAELVG KKRNPQDRWK LFFHMVISGP
541 PPVEYLDFSS DVRSRARTVI GINRGEVNPL AYAVVSVEDG QVLEEGLLGK KEYIDQLIET
601 RRRISEYQSR EQTPPRDLRQ RVRHLQDTVL GSARAKIHSL IAFWKGILAI ERLDDQFHGR
661 EQKIIPKKTY LANKTGFMNA LSFSGAVRVD KKGNPWGGMI EIYPGGISRT CTQCGTVWLA
721 RRPKNPGHRD AMVVIPDIVD DAAATGFDNV DCDAGTVDYG ELFTLSREWV RLTPRYSRVM
781 RGTLGDLERA IRQGDDRKSR QMLELALEPQ PQWGQFFCHR CGFNGQSDVL AATNLARRAI
841 SLIRRLPDTD TPPTP (서열번호: 3).
XDP 시스템의 일부 실시형태에서, 개시내용은 서열번호:1, 서열번호:2, 또는 서열번호:3의 참조 CasX 단백질의 서열에 비하여 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40 또는 적어도 50 이상의 개별적 또는 순차적 돌연변이를 갖는 서열을 포함하는 XDP에서 사용하기 위한 CasX 변이체 단백질을 제공한다. 이들 돌연변이는 삽입, 결실, 아미노산 치환 또는 이의 임의의 조합일 수 있다. 일부 실시형태에서, 전술한 돌연변이에 부가하여, CasX 변이체는 이종성 참조 CasX로부터 도메인의 일부 또는 전부의 치환을 추가로 포함할 수 있고, 치환된 도메인은 하나 이상의 돌연변이를 추가로 포함할 수 있다. 개시내용의 CasX 변이체 단백질을 생성하기 위한 적합한 돌연변이유발 방법은, 예를 들어, 심층 돌연변이 진화(DME), 심층 돌연변이 스캐닝(DMS), 오류 경향있는 PCR, 카세트 돌연변이유발, 무작위 돌연변이유발, 엊갈린 확장 PCR, 유전자 셔플링 또는 도메인 스와핑을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, CasX 변이체는, 예를 들어, 참조 CasX에서 하나 이상의 원하는 돌연변이를 선택함에 의해 설계된다. 임의의 아미노산은 본 명세서에 기재된 치환에서 임의의 다른 아미노산으로 치환될 수 있다. 치환은 보존적 치환일 수 있다(예를 들어, 염기성 아미노산이 다른 염기성 아미노산으로 치환됨). 치환은 비-보존적 치환일 수 있다(예를 들어, 염기성 아미노산이 산성 아미노산으로 치환되거나 또는 그 반대임). 예를 들어, 참조 CasX 단백질에서 프롤린은 본 개시내용의 CasX 변이체 단백질을 생성하기 위해 아르기닌, 히스티딘, 라이신, 아스파르트산, 글루탐산, 세린, 트레오닌, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 글리신, 알라닌, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 티로신 또는 발린 중 임의의 것으로 치환될 수 있다. 특정 실시형태에서, 참조 CasX 단백질의 활성은 하나 이상의 CasX 변이체의 활성을 비교하여, 이에 의해 CasX 변이체의 기능에서 개선을 측정하는 벤치마크로서 사용된다.
일부 실시형태에서, CasX 변이체 단백질은 참조 CasX 단백질에 비해 적어도 하나의 아미노산 결실을 포함한다. 일부 실시형태에서, CasX 변이체 단백질은 참조 CasX 단백질에 비해 1-4개 아미노산, 1-10개 아미노산, 1-20개 아미노산, 1-30개 아미노산, 1-40개 아미노산, 1-50개 아미노산, 1-60개 아미노산, 1-70개 아미노산, 1-80개 아미노산, 1-90개 아미노산, 1-100개 아미노산, 2-10개 아미노산, 2-20개 아미노산, 2-30개 아미노산, 3-10개 아미노산 산, 3-20개 아미노산, 3-30개 아미노산, 4-10개 아미노산, 4-20개 아미노산, 3-300개 아미노산, 5-10개 아미노산, 5-20개 아미노산, 5-30개 아미노산, 10-50개 아미노산 또는 20-50개 아미노산의 결실을 포함한다. 일부 실시형태에서, CasX 단백질은 참조 CasX 단백질에 비해 적어도 약 100개 연속적인 아미노산의 결실을 포함한다. 일부 실시형태에서, CasX 변이체 단백질은 참조 CasX 단백질에 비해 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50 또는 100개 연속적인 아미노산의 결실을 포함한다. 일부 실시형태에서, CasX 변이체 단백질은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 연속적인 아미노산의 결실을 포함한다.
일부 실시형태에서, CasX 변이체 단백질은 참조 CasX 단백질에 비해 2개 이상의 결실을 포함하고, 2개 이상의 결실은 연속적인 아미노산이 아니다. 예를 들어, 제1 결실은 참조 CasX 단백질의 제1 도메인에 있을 수 있고 제2 결실은 참조 CasX 단백질의 제2 도메인에 있을 수 있다. 일부 실시형태에서, CasX 변이체 단백질은 참조 CasX 단백질에 비해 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개 비-연속적인 결실을 포함한다. 일부 실시형태에서, CasX 변이체 단백질은 참조 CasX 단백질에 비해 적어도 20개 비-연속적인 결실을 포함한다. 각각의 비-연속적인 결실은 본 명세서에 기재된 임의의 길이의 아미노산, 예를 들어 1-4개 아미노산, 1-10개 아미노산 등일 수 있다.
일부 실시형태에서, CasX 변이체 단백질은 서열번호: 1, 2, 또는 3의 서열에 비해 하나 이상의 아미노산 삽입을 포함한다. 일부 실시형태에서, CasX 변이체 단백질은 참조 CasX 단백질에 비해 1개 아미노산의 삽입, 2-3개 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산, 2-4개 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산, 2-5개 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산, 2-6개 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산, 2-7개 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산, 2-8개 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산, 2-9개 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산, 2-10개 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산, 2-20개 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산 산, 2-30개 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산, 2-40개 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산, 2-50개 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산, 2-60개 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산, 2-70개 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산, 2-80개 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산, 2-90개 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산, 2-100개 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산, 3-10개 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산, 3-20개 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산, 3-30개 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산, 4-10개 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산, 4-20개 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산, 3-300개 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산, 5-10개 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산, 5-20개 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산, 5-30개 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산, 10-50 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산 또는 20-50 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산의 삽입을 포함한다. 일부 실시형태에서, CasX 변이체 단백질은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산의 삽입을 포함한다. 일부 실시형태에서, CasX 변이체 단백질은 적어도 약 100개 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산의 삽입을 포함한다. 임의의 아미노산, 또는 아미노산의 조합이 본 명세서에 기재된 삽입에서 삽입되어 CasX 변이체 단백질을 생성할 수 있다.
본 명세서에 기재된 치환, 삽입 및 결실 실시형태의 임의의 순열을 조합하여 개시내용의 CasX 변이체 단백질을 생성할 수 있다. 예를 들어, CasX 변이체 단백질은 참조 CasX 단백질 서열에 비해 적어도 하나의 치환 및 적어도 하나의 결실, 참조 CasX 단백질 서열에 비해 적어도 하나의 치환 및 적어도 하나의 삽입, 참조 CasX 단백질 서열에 비해 적어도 하나의 삽입 및 적어도 하나의 결실, 또는 참조 CasX 단백질 서열에 비해 적어도 하나의 치환, 하나의 삽입 및 하나의 결실을 포함할 수 있다.
CasX 변이체는 다음의 도메인: 비-표적 가닥 결합(NTSB) 도메인, 표적 가닥 장입(TSL) 도메인, 나선형 I 도메인, 나선형 II 도메인, 올리고뉴클레오티드 결합 도메인(OBD), 및 RuvC DNA 절단 도메인(촉매적으로 사멸된 CasX 변이체에서 결실될 수 있는 후자) 중 일부 또는 전부를 포함하며, 아래에서 보다 완전하게 기술된다. 일부 실시형태에서, CasX 변이체 단백질의 적어도 하나의 변형은 서열번호: 1-3의 서열을 포함하는 참조 CasX 단백질의 한 도메인의 적어도 일부의 결실을 포함한다. 일부 실시형태에서, 결실은 NTSBD, TSLD, 나선형 I 도메인, 나선형 II 도메인, OBD 또는 RuvC DNA 절단 도메인에 있다. 일부 실시형태에서, CasX 변이체는 NTSB 도메인에 적어도 하나의 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, CasX 변이체는 TSL 도메인에 적어도 하나의 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, TSL 도메인에서 적어도 하나의 변형은 서열번호: 2의 아미노산 Y857, S890, 또는 S932 중 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, CasX 변이체는 나선형 I 도메인에 적어도 하나의 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 나선형 I 도메인의 적어도 하나의 변형은 서열번호: 2의 아미노산 S219, L249, E259, Q252, E292, L307, 또는 D318 중 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, CasX 변이체는 나선형 II 도메인에 적어도 하나의 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 나선형 II 도메인에서 적어도 하나의 변형은 서열번호 :2의 아미노산 D361, L379, E385, E386, D387, F399, L404, R458, C477, 또는 D489 중 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, CasX 변이체는 OBD 도메인에 적어도 하나의 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, OBD에서 적어도 하나의 변형은 서열번호: 2의 아미노산 F536, E552, T620, 또는 I658 중 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, CasX 변이체는 RuvC DNA 절단 도메인에 적어도 하나의 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, RuvC DNA 절단 도메인에서 적어도 하나의 변형은 서열번호:2의 아미노산 K682, G695, A708, V711, D732, A739, D733, L742, V747, F755, M771, M779, W782, A788, G791, L792, P793, Y797, M799, Q804, S819, 또는 Y857 중 하나 이상의 아미노산 치환 또는 아미노산 P793의 결실을 포함한다.
일부 실시형태에서, CasX 변이체는 참조 CasX 단백질에 비해: (a) L379R의 아미노산 치환; (b) A708K의 아미노산 치환; (c) T620P의 아미노산 치환; (d) E385P의 아미노산 치환; (e) Y857R의 아미노산 치환; (f) I658V의 아미노산 치환; (g) F399L의 아미노산 치환; (h) Q252K의 아미노산 치환; (i) L404K의 아미노산 치환; 및 (j) P793의 아미노산 결실 중 하나 이상으로부터 선택된 서열번호:2의 적어도 하나의 변형을 포함한다.
개시내용의 CasX 변이체 단백질은 참조 CasX 단백질 및 참조 gNA의 RNP와 비교하여, TTC, ATC, GTC, 또는 CTC로부터 선택된 PAM 서열을 포함하는, PAM TC 모티프를 이용하여, RNP로서 gNA와 복합체를 형성할 때 표적 DNA를 효율적으로 편집 및/또는 결합하는 고양된 능력을 갖는다. 전기한 것에서, PAM 서열은 비교가능한 검정 시스템에서 참조 CasX 단백질 및 참조 gNA를 포함하는 RNP의 편집 효율 및/또는 결합에 비하여 검정 시스템에서 gNA의 표적화 서열과 동일성을 갖는 프로토스페이서의 비-표적 가닥에 대해 적어도 1 뉴클레오티드 5'에 위치된다. 일 실시형태에서, CasX 변이체 및 gNA 변이체의 RNP는 비교가능한 검정 시스템에서 참조 CasX 단백질 및 참조 gNA를 포함하는 RNP에 비하여 표적 DNA에서 표적 서열의 더 큰 편집 효율 및/또는 결합을 나타내며, 여기서 표적 DNA의 PAM 서열은 TTC이다. 또 다른 실시형태에서, CasX 변이체 및 gNA 변이체의 RNP는 비교가능한 검정 시스템에서 참조 CasX 단백질 및 참조 gNA를 포함하는 RNP에 비하여 표적 DNA에서 표적 서열의 더 큰 편집 효율 및/또는 결합을 나타내며, 여기서 표적 DNA의 PAM 서열은 ATC이다. 또 다른 실시형태에서, CasX 변이체 및 gNA 변이체의 RNP는 비교가능한 검정 시스템에서 참조 CasX 단백질 및 참조 gNA를 포함하는 RNP에 비하여 표적 DNA에서 표적 서열의 더 큰 편집 효율 및/또는 결합을 나타내며, 여기서 표적 DNA의 PAM 서열은 CTC이다. 또 다른 실시형태에서, CasX 변이체 및 gNA 변이체의 RNP는 비교가능한 검정 시스템에서 참조 CasX 단백질 및 참조 gNA를 포함하는 RNP에 비하여 표적 DNA에서 표적 서열의 더 큰 편집 효율 및/또는 결합을 나타내며, 여기서 표적 DNA의 PAM 서열은 GTC이다. 전기한 실시형태에서, 하나 이상의 PAM 서열에 대한 증가된 편집 효율 및/또는 결합 친화도는 PAM 서열에 대한 서열번호:1-3의 CasX 단백질 및 표 2의 gNA 중 임의의 하나의 RNP의 편집 효율 및/또는 결합 친화도와 비교하여 적어도 1.5-배 이상 더 크다.
본 명세서에 기재된 참조 CasX 단백질과 비교할 때 CasX 변이체 단백질의 하나 이상의 기능 또는 특성을 개선하는 모든 변이체는 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 예상된다. CasX 변이체 실시형태의 예시적인 개선된 특성은, 아래에 더 자세히 기술된 바와 같은, 변이체의 개선된 폴딩, gNA에 대한 개선된 결합 친화성, 표적 핵산에 대한 개선된 결합 친화성, 표적 DNA의 편집 및/또는 결합에서 더 큰 스펙트럼의 PAM 서열을 활용하는 개선된 능력, 표적 DNA의 개선된 풀림, 증가된 편집 활성, 개선된 편집 효율, 개선된 편집 특이성, 효율적으로 편집될 수 있는 진핵생물 게놈의 증가된 백분율, 증가된 뉴클레아제의 활성, 이중 가닥 절단에 대한 증가된 표적 가닥 장입, 단일 가닥 닉킹에 대한 감소된 표적 가닥 장입, 감소된 표적-외 절단, DNA의 비-표적 가닥의 개선된 결합, 개선된 단백질 안정성, 개선된 단백질:gNA(RNP) 복합체 안정성, 개선된 단백질 용해도, 개선된 단백질:gNA(RNP) 복합체 용해도, 개선된 단백질 수율, 개선된 단백질 발현, 및 개선된 융합 특성을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, CasX 변이체 및 gNA 변이체의 RNP는 비교가능한 양식으로 검정될 때 서열번호:1, 서열번호:2, 또는 서열번호:3의 참조 CasX 단백질 및 표 2의 gNA의 RNP에 비해 적어도 약 1.1 내지 약 100,000-배 개선된 하나 이상의 개선된 특성을 나타낸다. 다른 경우에, CasX 변이체 및 gNA 변이체의 RNP의 하나 이상의 개선된 특성은 서열번호:1, 서열번호:2, 또는 서열번호:3의 참조 CasX 단백질 및 표 2의 gNA의 RNP에 비해 적어도 약 1.1, 적어도 약 10, 적어도 약 100, 적어도 약 1000, 적어도 약 10,000, 적어도 약 100,000-배 이상 개선되었다. 다른 경우에, CasX 변이체 및 gNA 변이체의 RNP의 하나 이상의 개선된 특성은 비교가능한 양식으로 검정될 때 서열번호:1, 서열번호:2, 또는 서열번호:3의 참조 CasX 단백질 및 표 2에 제시된 서열번호: 4-16의 참조 gNA의 RNP에 비해 약 1.1 내지 100,00-배, 약 1.1 내지 10,00-배, 약 1.1 내지 1,000-배, 약 1.1 내지 500-배, 약 1.1 내지 100-배, 약 1.1 내지 50-배, 약 1.1 내지 20-배, 약 10 내지 100,00-배, 약 10 내지 10,00-배, 약 10 내지 1,000-배, 약 10 내지 500-배, 약 10 내지 100-배, 약 10 내지 50-배, 약 10 내지 20-배, 약 2 내지 70-배, 약 2 내지 50-배, 약 2 내지 30-배, 약 2 내지 20-배, 약 2 내지 10-배, 약 5 내지 50-배, 약 5 내지 30-배, 약 5 내지 10-배, 약 100 내지 100,00-배, 약 100 내지 10,00-배, 약 100 내지 1,000-배, 약 100 내지 500-배, 약 500 내지 100,00-배, 약 500 내지 10,00-배, 약 500 내지 1,000-배, 약 500 내지 750-배, 약 1,000 내지 100,00-배, 약 10,000 내지 100,00-배, 약 20 내지 500-배, 약 20 내지 250-배, 약 20 내지 200-배, 약 20 내지 100-배, 약 20 내지 50-배, 약 50 내지 10,000-배, 약 50 내지 1,000-배, 약 50 내지 500-배, 약 50 내지 200-배, 또는 약 50 내지 100-배 개선된다. 다른 경우에, CasX 변이체 및 gNA 변이체의 RNP의 하나 이상의 개선된 특성은 비교가능한 양식으로 검정될 때 서열번호:1, 서열번호:2, 또는 서열번호:3의 참조 CasX 단백질 및 표 2에 제시된 서열번호: 4-16 gNA의 RNP에 비해 1.1-배, 1.2-배, 1.3-배, 1.4-배, 1.5-배, 1.6-배, 1.7-배, 1.8-배, 1.9-배, 2-배, 3-배, 4-배, 5-배, 6-배, 7-배, 8-배, 9-배, 10-배, 11-배, 12-배, 13-배, 14-배, 15-배, 16-배, 17-배, 18-배, 19-배, 20-배, 25-배, 30-배, 40-배, 45-배, 50-배, 55-배, 60-배, 70-배, 80-배, 90-배, 100-배, 110-배, 120-배, 130-배, 140-배, 150-배, 160-배, 170-배, 180-배, 190-배, 200-배, 210-배, 220-배, 230-배, 240-배, 250-배, 260-배, 270-배, 280-배, 290-배, 300-배, 310-배, 320-배, 330-배, 340-배, 350-배, 360-배, 370-배, 380-배, 390-배, 400-배, 425-배, 450-배, 475-배, 또는 500-배 개선된다. 예시적인 개선된 특성은 개선된 편집 효율을 포함한다. 일부 실시형태에서, 20pM 이하의 농도에서 개시내용의 CasX 변이체 단백질 및 gNA를 포함하는 RNP는 적어도 80%의 효율로 이중 가닥 DNA 표적을 절단할 수 있다. 일부 실시형태에서, 20pM 이하 농도의 RNP는 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%의 효율로 이중 가닥 DNA 표적을 절단할 수 있다. 일부 실시형태에서, 50pM 이하, 40pM 이하, 30pM 이하, 20pM 이하, 10pM 이하, 또는 5pM 이하 농도에서 RNP는 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%의 효율로 이중 가닥 DNA 표적을 절단할 수 있다. CasX 변이체의 개선된 편집 효율은 개시내용의 gNA와 함께 개시내용의 XDP에 함입을 매우-적합하게 한다.
용어 "CasX 변이체"는 융합 단백질인 변이체를 포함하고; 즉, CasX는 이종성 서열에 "융합"된다. 이것은 CasX 변이체 서열 및 이종성 단백질 또는 이의 도메인에 대한 CasX의 N-말단, C-말단 또는 내부 융합을 포함하는 CasX 변이체를 포함한다.
일부 실시형태에서, CasX 변이체 단백질은 400 내지 2000개 아미노산, 500 내지 1500개 아미노산, 700 내지 1200개 아미노산, 800 내지 1100개 아미노산 또는 900 내지 1000개 아미노산을 포함한다.
일부 실시형태에서, CasX 변이체 단백질은 gNA:표적 DNA 복합체화가 발생하는 채널을 형성하는 비-인접 잔기의 영역을 포함하는 하나 이상의 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, CasX 변이체 단백질은 gNA와 결합하는 계면을 형성하는 비-인접 잔기의 영역을 포함하는 하나 이상의 변형을 포함한다. 예를 들어, 참조 CasX 단백질의 일부 실시형태에서, 나선형 I, 나선형 II 및 OBD 도메인은 모두 gNA:표적 DNA 복합체와 접촉하거나 이에 근접하고, 이들 도메인 중 임의의 것 내의 비-인접 잔기에 대한 하나 이상의 변형이 CasX 변이체 단백질의 기능을 향상시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, CasX 변이체 단백질은 비-표적 가닥 DNA와 결합하는 채널을 형성하는 비-인접 잔기의 영역을 포함하는 하나 이상의 변형을 포함한다. 예를 들어, CasX 변이체 단백질은 NTSBD의 비-인접 잔기에 대한 하나 이상의 변형을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, CasX 변이체 단백질은 PAM과 결합하는 계면을 형성하는 비-인접 잔기의 영역을 포함하는 하나 이상의 변형을 포함한다. 예를 들어, CasX 변이체 단백질은 나선형 I 도메인 또는 OBD의 비-인접 잔기에 대한 하나 이상의 변형을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, CasX 변이체 단백질은 비-인접 표면-노출된 잔기의 영역을 포함하는 하나 이상의 변형을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "표면-노출된 잔기"는 CasX 단백질의 표면 상의 아미노산, 또는 골격 또는 측쇄의 일부와 같은 아미노산의 적어도 일부가 단백질의 표면 상에 있는 아미노산을 지칭한다. 수성 세포내 환경에 노출되는 CasX와 같은 세포 단백질의 표면 노출된 잔기는 빈번하게 양으로 하전된 친수성 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 글루타민, 글루타메이트, 히스티딘, 라이신, 세린 및 트레오닌으로부터 선택된다. 따라서, 예를 들어, 본 명세서에 제공된 변이체의 일부 실시형태에서, 표면 노출된 잔기의 영역은 참조 CasX 단백질과 비교하여 하나 이상의 삽입, 결실 또는 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 양으로 하전된 잔기는 하나 이상의 다른 양으로 하전된 잔기, 또는 음으로 하전된 잔기, 또는 비하전된 잔기, 또는 이의 임의의 조합으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 치환을 위한 하나 이상의 아미노산 잔기는 근접 결합된 핵산이고, 예를 들어 표적 DNA와 접촉하는 RuvC 도메인 또는 나선형 I 도메인에서의 잔기, 또는 gNA에 결합하는 OBD 또는 나선형 II 도메인에서의 잔기는 하나 이상의 양으로 하전된 또는 극성 아미노산으로 치환될 수 있다.
일부 실시형태에서, CasX 변이체 단백질은 참조 CasX 단백질의 도메인에서 소수성 패킹을 통해 코어를 형성하는 비-인접 잔기의 영역을 포함하는 하나 이상의 변형을 포함한다. 어떠한 이론에도 얽매이지 않고 소수성 패킹을 통해 코어를 형성하는 영역은 발린, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판 및 시스테인과 같은 소수성 아미노산에 풍부하다. 예를 들어, 일부 참조 CasX 단백질에서 RuvC 도메인은 활성 부위에 인접한 소수성 포켓을 포함한다. 일부 실시형태에서, 영역의 2 내지 15개 잔기는 하전된 극성 또는 염기-적층이다. 하전된 아미노산(본 명세서에서는 때때로 잔기로 지칭됨)은 예를 들어 아르기닌, 라이신, 아스파르트산 및 글루탐산을 포함할 수 있고, 이들 아미노산의 측쇄는 가교 파트너가 또한 존재한다면 염 가교를 형성할 수 있다. 극성 아미노산은 예를 들어 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 세린, 트레오닌, 티로신 및 시스테인을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서 극성 아미노산은 그 측쇄의 정체성에 따라 양성자 공여체 또는 수용체로서 수소 결합을 형성할 수 있다. 본 명세서에 사용된 "염기-적층"은 아미노산 잔기(예컨대 트립토판, 티로신, 페닐알라닌, 또는 히스티딘)의 방향족 측쇄와 핵산 내의 적층된 뉴클레오티드 염기의 상호작용을 포함한다. CasX 변이체 단백질의 기능적 부분을 형성하기 위해 매우 공간적으로 근접한 비-인접 아미노산의 영역에 대한 임의의 변형은 개시내용의 범주 내인 것으로 고려된다.
f.
다중 공급원 단백질로부터의 도메인을 갖는 CasX 변이체 단백질
본 명세서에 기재된 바와 같은 2개 이상의 상이한 CasX 단백질, 예컨대 2개 이상의 자연적으로 발생하는 CasX 단백질, 또는 2개 이상의 CasX 변이체 단백질 서열로부터의 단백질 도메인을 포함하는 키메라 CasX 단백질을 포함하는 XDP가 또한 개시내용의 범주 내에서 고려된다. 본 명세서에 사용된 "키메라 CasX 단백질"은 일부 실시형태에서 상이한 종으로부터 단리될 수 있는 2개의 자연적으로 발생하는 단백질과 같은 상이한 공급원으로부터 단리되거나 유래된 적어도 2개의 도메인을 함유하는 CasX를 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 키메라 CasX 단백질은 제1 CasX 단백질로부터 제1 도메인 및 상이한 제2 CasX 단백질로부터 제2 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 도메인은 NTSB, TSL, 나선형 I, 나선형 II, OBD 및 RuvC 도메인으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제2 도메인은 전기한 제1 도메인과 상이한 제2 도메인을 갖는 NTSB, TSL, 나선형 I, 나선형 II, OBD 및 RuvC 도메인으로 구성된 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 키메라 CasX 단백질은 서열번호: 2의 CasX 단백질로부터의 NTSB, TSL, 나선형 I, 나선형 II, OBD 도메인, 및 서열번호: 1의 CasX 단백질로부터의 RuvC 도메인을 포함할 수 있거나, 또는 그 반대일 수 있다. 추가 예로서, 키메라 CasX 단백질은 서열번호: 2의 CasX 단백질로부터의 NTSB, TSL, 나선형 II, OBD 및 RuvC 도메인, 및 서열번호: 1의 CasX 단백질로부터의 나선형 I 도메인을 포함할 수 있거나, 또는 그 반대일 수 있다. 따라서, 특정 실시형태에서, 키메라 CasX 단백질은 제1 CasX 단백질로부터의 NTSB, TSL, 나선형 II, OBD 및 RuvC 도메인, 및 제2 CasX 단백질로부터의 나선형 I 도메인을 포함할 수 있다. 키메라 CasX 단백질의 일부 실시형태에서, 제1 CasX 단백질의 도메인은 서열번호: 1, 서열번호: 2 또는 서열번호: 3의 서열로부터 유래되고, 제2 CasX 단백질의 도메인은 서열번호: 1, 서열번호: 2 또는 서열번호: 3의 서열로부터 유래되고, 제1 및 제2 CasX 단백질은 동일하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제1 CasX 단백질의 도메인은 서열번호: 1로부터 유래된 서열을 포함하고, 제2 CasX 단백질의 도메인은 서열번호: 2로부터 유래된 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 CasX 단백질의 도메인은 서열번호: 1로부터 유래된 서열을 포함하고, 제2 CasX 단백질의 도메인은 서열번호: 3으로부터 유래된 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 CasX 단백질의 도메인은 서열번호: 2로부터 유래된 서열을 포함하고, 제2 CasX 단백질의 도메인은 서열번호: 3으로부터 유래된 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CasX 변이체는 표 1에 기술된 바와 같은, 서열번호: 102, 113, 114, 115, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109 및 110의 서열을 갖는 CasX 변이체로 구성된 군에서 선택된다.
XDP 시스템의 일부 실시형태에서, CasX 변이체 단백질은 제1 CasX 단백질로부터 제1 부분 및 상이한 제2 CasX 단백질로부터 제2 부분을 포함하는 적어도 하나의 키메라 도메인을 포함한다. 본 명세서에 사용된 "키메라 도메인"은 2개의 자연적으로 발생하는 단백질 또는 2개의 참조 CasX 단백질로부터 도메인의 부분과 같은 상이한 공급원으로부터 단리되거나 유래된 적어도 2개의 부분을 함유하는 도메인을 지칭한다. 적어도 하나의 키메라 도메인은 본 명세서에 기재된 NTSB, TSL, 나선형 I, 나선형 II, OBD 또는 RuvC 도메인 중 임의의 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, CasX 도메인의 제1 부분은 서열번호: 1의 서열을 포함하고 CasX 도메인의 제2 부분은 서열번호: 2의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CasX 도메인의 제1 부분은 서열번호: 1의 서열을 포함하고 CasX 도메인의 제2 부분은 서열번호: 3의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CasX 도메인의 제1 부분은 서열번호: 2의 서열을 포함하고 CasX 도메인의 제2 부분은 서열번호: 3의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 키메라 도메인은 키메라 RuvC 도메인을 포함한다. 전기한 것의 예로서, 키메라 RuvC 도메인은 서열번호: 1의 아미노산 661 내지 824 및 서열번호: 2의 아미노산 922 내지 978을 포함한다. 전기한 것의 대안적인 예로서, 키메라 RuvC 도메인은 서열번호: 2의 아미노산 648 내지 812 및 서열번호: 1의 아미노산 935 내지 986을 포함한다. 일부 실시형태에서, CasX 단백질은 제1 CasX 단백질로부터 제1 도메인과 제2 CasX 단백질로부터 제2 도메인, 및 이 단락에 기재된 실시형태의 접근법을 사용하여 상이한 CasX 단백질로부터 단리된 적어도 2개의 부분을 포함하는 적어도 하나의 키메라 도메인을 포함한다. 전기한 실시형태에서, 서열번호: 1, 2 및 3으로부터 유래된 도메인 또는 도메인의 일부를 갖는 키메라 CasX 단백질은 본 명세서에 개시된 실시형태 중 임의의 것의 아미노산 삽입, 결실 또는 치환을 추가로 포함할 수 있다.
XDP 시스템의 일부 실시형태에서, CasX 변이체 단백질은 표 1, 7, 8, 9 또는 11에 제시된 바와 같은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CasX 변이체 단백질은 표 1에 제시된 바와 같은 서열번호: 21-233의 서열로 이루어진다. 다른 실시형태에서, CasX 변이체 단백질은 표 1, 7, 8, 9 또는 11에 제시된 바와 같은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열에 적어도 60% 동일, 적어도 65% 동일, 적어도 70% 동일, 적어도 75% 동일, 적어도 80% 동일, 적어도 81% 동일, 적어도 82% 동일, 적어도 83% 동일, 적어도 84% 동일, 적어도 85% 동일, 적어도 86% 동일, 적어도 86% 동일, 적어도 87% 동일, 적어도 88% 동일, 적어도 89% 동일, 적어도 89% 동일, 적어도 90% 동일, 적어도 91% 동일, 적어도 92% 동일, 적어도 93% 동일, 적어도 94% 동일, 적어도 95% 동일, 적어도 96% 동일, 적어도 97% 동일, 적어도 98% 동일, 적어도 99% 동일, 적어도 99.5% 동일한 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, CasX 변이체 단백질은 표 1에 제시된 서열을 포함하고, N-말단, C-말단, 또는 둘 모두에서 또는 그 근처에 본 명세서에 개시된 하나 이상의 NLS를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 표의 CasX 변이체의 N-말단 메티오닌이 번역-후 변형 동안 발현된 CasX 변이체로부터 제거되는 것으로 이해될 것이다.
[표 1]: CasX 변이체 서열
* 숫자가 왼쪽 열에 표시된 경우 그것은 숫자로 CasX 변이체를 지정하며; 표시된 경우 변경은 서열번호:2에 대한 것이다.
g.
CasX 융합 단백질
CasX에 융합된 이종성 단백질을 포함하는 CasX 변이체 단백질을 포함하는 XDP가 또한 개시내용의 범주 내에서 고려된다. 일부 실시형태에서, CasX 변이체 단백질은 상이한 관심있는 활성을 갖는 하나 이상의 단백질 또는 그의 도메인에 융합되어 융합 단백질을 초래한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, CasX 변이체 단백질은 전사를 억제하거나, 표적 핵산을 변형하거나, 핵산과 연관된 폴리펩티드를 변형하는 (예를 들어, 히스톤 변형) 단백질 (또는 그의 도메인)에 융합된다.
일부 실시형태에서, 이종성 폴리펩티드 (또는 시스테인 잔기 또는 비-천연 아미노산과 같은 이종성 아미노산)는 XDP 시스템에서 이용되는 CasX 융합 단백질을 생성하기 위해 CasX 단백질 내의 하나 이상의 위치에 삽입될 수 있다. 다른 실시형태에서, 시스테인 잔기는 CasX 단백질 내의 하나 이상의 위치에 삽입되고 이어서 하기에 기재된 이종성 폴리펩티드의 접합이 뒤따를 수 있다. 일부 대안적인 실시형태에서, 이종성 폴리펩티드 또는 이종성 아미노산은 CasX 변이체 단백질의 N- 또는 C-말단에서 첨가될 수 있다. 다른 실시형태에서, 이종성 폴리펩티드 또는 이종성 아미노산은 CasX 단백질의 서열 내에 내부적으로 삽입될 수 있다.
다양한 이종성 폴리펩티드가 개시내용의 XDP 시스템에서 이용되는 CasX 변이체 융합 단백질에 함입되기에 적합하다. 일부 경우에, 융합 파트너는 표적 DNA의 전사를 조절(예를 들어, 전사를 억제, 전사를 증가)할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에 융합 파트너는 전사를 억제하는 단백질(또는 단백질로부터의 도메인)(예를 들어, 전사 억제제 단백질의 동원, 표적 DNA의 변형 예컨대 메틸화, DNA 변형자의 동원, 표적 DNA와 연관된 히스톤의 조절, 히스톤 변형자의 동원 예컨대 히스톤의 아세틸화 및/또는 메틸화를 변형시키는 것, 등을 통해 기능하는 단백질인, 전사 억제인자)이다. 일부 경우에 융합 파트너는 전사를 증가시키는 단백질(또는 단백질의 도메인)(예를 들어, 전사 활성화제 단백질의 동원, 표적 DNA의 변형 예컨대 탈메틸화, DNA 변형자의 동원, 표적 DNA와 연관된 히스톤의 조절, 히스톤 변형자의 동원 예컨대 히스톤의 아세틸화 및/또는 메틸화를 변형시키는 것, 등을 통해 작용하는 단백질인, 전사 활성화제)이다.
일부 경우에, XDP 시스템에서 이용되는 CasX 융합 파트너는 표적 핵산을 변형시키는 효소적 활성(예를 들어, 뉴클레아제 활성, 메틸트랜스퍼라제 활성, 데메틸라제 활성, DNA 복구 활성, DNA 손상 활성, 탈아미노화 활성, 디스뮤타제 활성, 알킬화 활성, 탈퓨린화 활성, 산화 활성, 피리미딘 이량체 형성 활성, 인테그라제 활성, 트랜스포사제 활성, 재조합효소 활성, 폴리머라제 활성, 리가제 활성, 헬리카제 활성, 광분해효소 활성 또는 글리코실라제 활성)을 갖는다.
일부 경우에, XDP 시스템에서 이용되는 CasX 융합 파트너는 표적 핵산과 연관된 폴리펩티드(예를 들어, 히스톤)를 변형시키는 효소적 활성(예를 들어, 메틸트랜스퍼라제 활성, 데메틸라제 활성, 아세틸트랜스퍼라제 활성, 데아세틸라제 활성, 키나제 활성, 포스파타제 활성, 유비퀴틴 리가제 활성, 탈유비퀴틴화 활성, 아데닐화 활성, 탈아데닐화 활성, SUMO일화 활성, 탈SUMO일화 활성, 리보실화 활성, 탈리보실화 활성, 미리스토일화 활성 또는 탈미리스토일화 활성)을 갖는다.
전사를 증가시키기 위해 XDP 시스템에서 이용되는 CasX 융합 파트너로 사용될 수 있는 단백질(또는 이의 단편)의 예는 전사 활성화제 예컨대 VP16, VP64, VP48, VP160, p65 서브도메인(예를 들어, NFkB로부터의 것), 및 EDLL의 활성화 도메인 및/또는 TAL 활성화 도메인(예를 들어, 식물에서의 활성을 위함); 히스톤 라이신 메틸트랜스퍼라제 예컨대 SET1A, SET1B, MLL1 내지 5, ASH1, SYMD2, NSD1 등; 히스톤 라이신 데메틸라제 예컨대 JHDM2a/b, UTX, JMJD3 등; 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 예컨대 GCN5, PCAF, CBP, p300, TAF1, TIP60/PLIP, MOZ/MYST3, MORF/MYST4, SRC1, ACTR, P160, CLOCK 등; 및 DNA 데메틸라제 예컨대 Ten-Eleven Translocation(TET) 디옥시게나제 1(TET1CD), TET1, DME, DML1, DML2, ROS1 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
전사를 감소시키기 위해 XDP에서 CasX 융합 파트너로 사용될 수 있는 단백질(또는 이의 단편)의 예는 전사 억제인자 예컨대 크루펠 연관된 박스(KRAB 또는 SKD); KOX1 억제 도메인; Mad mSIN3 상호작용 도메인(SID); ERF 억제인자 도메인(ERD), SRDX 억제 도메인(예를 들어, 식물에서 억제를 위함) 등; 히스톤 라이신 메틸트랜스퍼라제 예컨대 Pr-SET7/8, SUV4-20H1, RIZ1 등; 히스톤 라이신 데메틸라제 예컨대 JMJD2A/JHDM3A, JMJD2B, JMJD2C/GASC1, JMJD2D, JARID1A/RBP2, JARID1B/PLU-1, JARID 1C/SMCX, JARID1D/SMCY 등; 히스톤 라이신 데아세틸라제 예컨대 HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8, HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC9, SIRT1, SIRT2, HDAC11 등; DNA 메틸라제 예컨대 HhaI DNA m5c-메틸트랜스퍼라제(M.HhaI), DNA 메틸트랜스퍼라제 1(DNMT1), DNA 메틸트랜스퍼라제 3a(DNMT3a), DNA 메틸트랜스퍼라제 3b(DNMT3b), METI, DRM3(식물), ZMET2, CMT1, CMT2(식물) 등; 및 주변 동원 요소 예컨대 라민 A, 라민 B 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 경우에, XDP 시스템에서 이용되는 CasX 융합 파트너는 표적 핵산(예를 들어, ssRNA, dsRNA, ssDNA, dsDNA)을 변형시키는 효소적 활성을 갖는다. 융합 파트너에 의해 제공될 수 있는 효소적 활성의 예는 제한 효소에 의해 제공되는 것과 같은 뉴클레아제 활성(예를 들어, FokI 뉴클레아제), 메틸트랜스퍼라제에 의해 제공되는 것과 같은 메틸트랜스퍼라제 활성(예를 들어, Hhal DNA m5c-메틸트랜스퍼라제(M.Hhal), DNA 메틸트랜스퍼라제 1(DNMT1), DNA 메틸트랜스퍼라제 3a(DNMT3a), DNA 메틸트랜스퍼라제 3b(DNMT3b), METI, DRM3(식물), ZMET2, CMT1, CMT2(식물) 등); 데메틸라제에 의해 제공되는 것과 같은 데메틸라제 활성(예를 들어, Ten-Eleven Translocation(TET) 디옥시게나제 1(TET 1 CD), TET1, DME, DML1, DML2, ROS1 등), DNA 복구 활성, DNA 손상 활성, 탈아미노효소에 의해 제공되는 것과 같은 탈아미노화 활성(예를 들어, 시토신 탈아미노효소, 예를 들어 APOBEC 단백질 예컨대 랫트 APOBEC1), 디스뮤타제 활성, 알킬화 활성, 탈퓨린화 활성, 산화 활성, 피리미딘 이량체 형성 활성, 인테그라제 및/또는 리졸바제에 의해 제공되는 것과 같은 인테그라제 활성(예를 들어, Gin 인버타제 예컨대 Gin 인버타제인, GinH106Y의 과활성 돌연변이체; 인간 면역결핍 바이러스 유형 1 인테그라제(IN); Tn3 리솔바제; 등), 트랜스포사제 활성, 재조합효소에 의해 제공되는 것과 같은 재조합효소 활성(예를 들어, Gin 재조합효소의 촉매 도메인), 폴리머라제 활성, 리가제 활성, 헬리카제 활성, 광분해효소 활성 및 글리코실라제 활성)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
다른 경우에, XDP 시스템에서 이용되는 본 개시내용의 CasX 변이체 단백질은 전사를 증가시키기 위한 도메인(예를 들어, VP16 도메인, VP64 도메인), 전사를 감소시키기 위한 도메인(예를 들어, Kox1 단백질로부터의, 예를 들어, KRAB 도메인), 히스톤 아세틸트랜스퍼라제의 코어 촉매 도메인(예를 들어, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 p300), 검출가능한 신호를 제공하는 단백질/도메인(예를 들어, GFP와 같은 형광 단백질), 뉴클레아제 도메인(예를 들어, Fokl 뉴클레아제) 및 염기 편집기(예를 들어, APOBEC1과 같은 시티딘 데아미나제)로부터 선택된 폴리펩티드에 융합된다.
또 다른 경우에, XDP 시스템에서 이용되는 CasX 융합 파트너는 표적 핵산(예를 들어, ssRNA, dsRNA, ssDNA, dsDNA)과 연관된 단백질(예를 들어, 히스톤, RNA 결합 단백질, DNA 결합 단백질 등)을 변형시키는 효소적 활성을 갖는다. 융합 파트너에 의해 제공될 수 있는 효소적 활성(표적 핵산과 연관된 단백질을 변형시키는 것)의 예는 히스톤 메틸트랜스퍼라제(HMT)에 의해 제공되는 것과 같은 메틸트랜스퍼라제 활성(예를 들어, 잡색 3-9 동족체 1의 억제제(SUV39H1, KMT1A로도 공지됨), 유색성 히스톤 라이신 메틸트랜스퍼라제 2(G9A, KMT1C 및 EHMT2로도 공지됨), SUV39H2, ESET/SETDB 1 등, SET1A, SET1B, MLL1 내지 5, ASH1, SYMD2, NSD1, DOT1L, Pr-SET7/8, SUV4-20H1, EZH2, RIZ1), 히스톤 데메틸라제에 의해 제공되는 것과 같은 데메틸라제 활성(예를 들어, 라이신 데메틸라제 1A(LSD1로도 공지된 KDM1A), JHDM2a/b, JMJD2A/JHDM3A, JMJD2B, JMJD2C/GASC1, JMJD2D, JARID1A/RBP2, JARID1B/PLU-1, JARID1C/SMCX, JARID1D/SMCY, UTX, JMJD3 등), 아세틸트랜스퍼라제 활성에 의해 제공되는 것과 같은 아세틸트랜스퍼라제 활성(예를 들어, 인간 아세틸트랜스퍼라제 p300, GCN5, PCAF, CBP, TAF1, TIP60/PLIP, MOZ/MYST3, MORF/MYST4, HB01/MYST2, HMOF/MYST1, SRC1, ACTR, P160, CLOCK 등의 촉매 코어/단편), 히스톤 데아세틸라제에 의해 제공되는 것과 같은 데아세틸라제 활성(예를 들어, HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8, HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC9, SIRT1, SIRT2, HDAC11 등), 키나제 활성, 포스파타제 활성, 유비퀴틴 리가제 활성, 탈유비퀴틴화 활성, 아데닐화 활성, 탈아데닐화 활성, SUMO일화 활성, 탈SUMO일화 활성, 리보실화 활성, 탈리보실화 활성, 미리스토일화 활성 및 탈미리스토일화 활성을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
적합한 엽록체 전이 펩티드는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
MASMISSSAVTTVSRASRGQSAAMAPFGGLKSMTGFPVRKVNTDITSITSNGGRVKCMQVWPPIGKKKFETLSYLPPLTRDSRA (서열번호: 116);
MASMISSSAVTTVSRASRGQSAAMAPFGGLKSMTGFPVRKVNTDITSITSNGGRVKS (서열번호: 117);
MASSMLSSATMVASPAQATMVAPFNGLKSSAAFPATRKANNDITSITSNGGRVNCMQVWPPIEKKKFETLSYLPDLTDSGGRVNC (서열번호: 118;
MAQVSRICNGVQNPSLISNLSKSSQRKSPLSVSLKTQQHPRAYPISSSWGLKKSGMTLIG SELRPLKVMSSVSTAC (서열번호: 119);
MAQVSRICNGVWNPSLISNLSKSSQRKSPLSVSLKTQQHPRAYPISSSWGLKKSGMTLIG SELRPLKVMSSVSTAC (서열번호: 120);
MAQINNMAQGIQTLNPNSNFHKPQVPKSSSFLVFGSKKLKNSANSMLVLKKDSIFMQLF CSFRISASVATAC (서열번호: 121);
MAALVTSQLATSGTVLSVTDRFRRPGFQGLRPRNPADAALGMRTVGASAAPKQSRKPH RFDRRCLSMVV (서열번호: 122);
MAALTTSQLATSATGFGIADRSAPSSLLRHGFQGLKPRSPAGGDATSLSVTTSARATPKQQRSVQRGSRRFPSVVVC (서열번호: 123);
MASSVLSSAAVATRSNVAQANMVAPFTGLKSAASFPVSRKQNLDITSIASNGGRVQC (서열번호: 124);
MESLAATSVFAPSRVAVPAARALVRAGTVVPTRRTSSTSGTSGVKCSAAVTPQASPVIS RSAAAA (서열번호: 125); 및
MGAAATSMQSLKFSNRLVPPSRRLSPVPNNVTCNNLPKSAAPVRTVKCCASSWNSTINGAAATTNGASAASS (서열번호: 126).
일부 경우에, 본 개시내용의 CasX 변이체 폴리펩티드는 엔도솜 탈출 펩티드를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 엔도솜 탈출 폴리펩티드는 아미노산 서열 GLFXALLXLLXSLWXLLLXA(서열번호: 127)를 포함하며, 여기서 각각의 X는 라이신, 히스티딘, 및 아르기닌으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 경우에, 엔도솜 탈출 폴리펩티드는 아미노산 서열 GLFHALLHLLHSLWHLLLHA(서열번호: 128), 또는 HHHHHHHH(서열번호: 129)를 포함한다.
ssRNA 표적 핵산을 표적화할 때 사용하기 위한 CasX 융합 파트너의 비-제한적인 예는 스플라이싱 인자(예를 들어, RS 도메인); 단백질 번역 성분(예를 들어, 번역 개시, 신장 및/또는 방출 인자, 예를 들어, eIF4G); RNA 메틸라제; RNA 편집 효소(예를 들어, RNA 데아미나제, 예를 들어, A에서 I 및/또는 C에서 U 편집 효소를 포함하는 RNA에 작용하는 아데노신 데아미나제(ADAR)); 헬리카제; RNA-결합 단백질; 등을 포함한다(그러나 이에 제한되지 않는다). 이종성 폴리펩티드는 전체 단백질을 포함할 수 있거나 일부 경우에 단백질의 단편(예를 들어, 기능적 도메인)을 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
융합 파트너는 일시적으로든 비가역적으로든, 직접적으로든 간접적으로든, 하기를 포함하는 군으로부터 선택된 이펙터 도메인을 포함하지만 이에 제한되지 않는, (본 개시내용의 목적을 위해, 분자내 및/또는 분자간 2차 구조, 예를 들어 헤어핀, 줄기-고리 등과 같은 이중-가닥 RNA 이중체를 포함하는) ssRNA와 상호작용할 수 있는 임의의 도메인일 수 있다: 엔도뉴클레아제(예를 들어, RNase III, CRR22 DYW 도메인, Dicer 및 SMG5 및 SMG6과 같은 단백질로부터의 PIN(PilT N-말단) 도메인); RNA 절단을 자극하는 것을 담당하는 단백질 및 단백질 도메인(예를 들어, CPSF, CstF, CFIm 및 CFIIm); 엑소뉴클레아제(예를 들어, XRN-1 또는 엑소뉴클레아제 T); 데아데닐라제(예를 들어, HNT3); 넌센스 매개된 RNA 붕괴를 담당하는 단백질 및 단백질 도메인(예를 들어, UPF1, UPF2, UPF3, UPF3b, RNP SI, Y14, DEK, REF2 및 SRm160); RNA 안정화를 담당하는 단백질 및 단백질 도메인(예를 들어, PABP); 번역 억제를 담당하는 단백질 및 단백질 도메인(예를 들어, Ago2 및 Ago4); 번역 자극을 담당하는 단백질 및 단백질 도메인(예를 들어, Staufen); 번역 조절을 담당하는(예를 들어, 할 수 있는) 단백질 및 단백질 도메인(예를 들어, 번역 인자 예컨대 개시 인자, 연장 인자, 방출 인자 등, 예를 들어, eIF4G); RNA의 폴리아데닐화를 담당하는 단백질 및 단백질 도메인(예를 들어, PAP1, GLD-2 및 Star-PAP); RNA의 폴리우리디닐화를 담당하는 단백질 및 단백질 도메인(예를 들어, C1 D1 및 말단 우리딜레이트 트랜스퍼라제); RNA 국소화를 담당하는 단백질 및 단백질 도메인(예를 들어, IMP1, ZBP1, She2p, She3p 및 Bicaudal-D 유래); RNA의 핵 보유를 담당하는 단백질 및 단백질 도메인(예를 들어, Rrp6); RNA의 핵 유출을 담당하는 단백질 및 단백질 도메인(예를 들어, TAP, NXF1, THO, TREX, REF 및 Aly); RNA 스플라이싱의 억제를 담당하는 단백질 및 단백질 도메인(예를 들어, PTB, Sam68 및 hnRNP A1); RNA 스플라이싱의 자극을 담당하는 단백질 및 단백질 도메인(예를 들어, 세린/아르기닌-풍부(SR) 도메인); 전사의 효율을 감소시키는 것을 담당하는 단백질 및 단백질 도메인(예를 들어, FUS(TLS)); 및 전사 자극을 담당하는 단백질 및 단백질 도메인(예를 들어, CDK7 및 HIV Tat). 대안적으로, 이펙터 도메인은 엔도뉴클레아제; RNA 절단을 자극할 수 있는 단백질 및 단백질 도메인; 엑소뉴클레아제; 데아데닐라제; 넌센스 매개된 RNA 붕괴 활성을 갖는 단백질 및 단백질 도메인; RNA를 안정화할 수 있는 단백질 및 단백질 도메인; 번역을 억제할 수 있는 단백질 및 단백질 도메인; 번역을 자극할 수 있는 단백질 및 단백질 도메인; 번역을 조절할 수 있는 단백질 및 단백질 도메인(예를 들어, 번역 인자 예컨대 개시 인자, 연장 인자, 방출 인자 등, 예를 들어, eIF4G); RNA의 폴리아데닐화를 할 수 있는 단백질 및 단백질 도메인; RNA의 폴리우리디닐화를 할 수 있는 단백질 및 단백질 도메인; RNA 국소화 활성을 갖는 단백질 및 단백질 도메인; RNA의 핵 보유를 할 수 있는 단백질 및 단백질 도메인; RNA 핵 유출 활성을 갖는 단백질 및 단백질 도메인; RNA 스플라이싱의 억제를 할 수 있는 단백질 및 단백질 도메인; RNA 스플라이싱의 자극을 할 수 있는 단백질 및 단백질 도메인; 전사의 효율을 감소시킬 수 있는 단백질 및 단백질 도메인; 및 전사를 자극할 수 있는 단백질 및 단백질 도메인을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 또 다른 적합한 이종성 폴리펩티드는 WO2012068627에 더 자세히 기술되어 있는 PUF RNA-결합 도메인이며, 이는 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함된다.
XDP 시스템에서 CasX 융합 파트너로서 (전체적으로 또는 이의 단편으로서) 사용될 수 있는 일부 RNA 스플라이싱 인자는 별도의 서열-특이적 RNA 결합 모듈 및 스플라이싱 이펙터 도메인을 갖는 모듈식 조직화를 갖는다. 예를 들어, 세린/아르기닌-풍부(SR) 단백질 패밀리의 구성원은 엑손 함입을 촉진하는 pre-mRNA 및 C-말단 RS 도메인에서 엑손 스플라이싱 인핸서(ESE)에 결합하는 N-말단 RNA 인식 모티프(RRM)를 함유한다. 또 다른 예로서, hnRNP 단백질 hnRNP A1은 그 RRM 도메인을 통해 엑손 스플라이싱 사일런서(ESS)에 결합하고 C-말단 글리신-풍부 도메인을 통해 엑손 함입을 억제한다. 일부 스플라이싱 인자는 2개의 대체적인 부위 사이의 조절 서열에 결합함에 의해 스플라이스 부위(ss)의 대체적인 사용을 조절할 수 있다. 예를 들어, ASF/SF2는 ESE를 인식하고 인트론 근위 부위의 사용을 촉진할 수 있는 반면, hnRNP A1은 ESS에 결합하고 인트론 원위 부위의 사용을 향해 스플라이싱을 이동할 수 있다. 이러한 요인에 대한 하나의 적용은 내인성 유전자, 특히 질환 연관된 유전자의 대체적인 스플라이싱을 조절하는 ESF를 생성하는 것이다. 예를 들어, Bcl-x pre-mRNA는 반대 기능의 단백질을 인코딩하기 위해 2개의 대체적인 5' 스플라이스 부위가 있는 2개의 스플라이싱 이소폼을 생성한다. 긴 스플라이싱 이소폼 Bcl-xL은 수명이 긴 유사분열 후 세포에서 발현되는 강력한 세포자멸사 억제제이고 많은 암세포에서 상향-조절되어 세포를 세포자멸사 신호에 대해 보호한다. 짧은 이소폼 Bcl-xS는 향-세포자멸사 이소폼이고 회전율이 높은 세포(예를 들어, 림프구 발달)에서 높은 수준으로 발현된다. 2개의 Bcl-x 스플라이싱 이소폼의 비율은 코어 엑손 영역 또는 엑손 확장 영역(즉, 2개의 대체적인 5' 스플라이스 부위 사이)에 위치한 다중 시스-요소에 의해 조절된다. 더 많은 예는 WO2010075303을 참고하며, 이는 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함된다.
XDP 시스템에서 이용되는 추가의 적합한 CasX 융합 파트너는 경계 요소인 단백질(또는 이의 단편)(예를 들어, CTCF), 말초 동원을 제공하는 단백질 및 이의 단편(예를 들어, 라민 A, 라민 B 등) 및 단백질 도킹 요소(예를 들어, FKBP/FRB, Pill/Abyl 등)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 경우에, 이종성 폴리펩티드(융합 파트너)는 그것이 융합되는 CasX의 세포하 국소화를 제공하며, 즉, 이종성 폴리펩티드는 세포하 국소화 서열(예를 들어, 핵에 표적화하기 위한 핵 국소화 신호(NLS), 핵 밖으로 융합 단백질을 유지하는 서열, 예를 들어, 핵의 유출 서열(NES), 세포질에 보유된 융합 단백질을 유지하는 서열, 미토콘드리아를 표적으로 하기 위한 미토콘드리아 국소화 신호, 엽록체에 표적화하기 위한 엽록체 국소화 신호, ER 보유 신호 등)을 함유한다. 일부 실시형태에서, 대상체 RNA-가이드된 폴리펩티드는 단백질이 핵에 표적화되지 않도록 NLS를 포함하지 않는다(이는 예를 들어 표적 핵산이 세포질에 존재하는 RNA인 경우 유리할 수 있다). 일부 실시형태에서, 융합 파트너는 추적 및/또는 정제의 용이성을 위한 태그(즉, 이종성 폴리펩티드가 검출가능한 표지임)(예를 들어, 형광 단백질, 예를 들어, 녹색 형광 단백질(GFP), 황색 형광 단백질(YFP), 적색 형광 단백질(RFP), 시안 형광 단백질(CFP), mCherry, tdTomato 등; 히스티딘 태그, 예를 들어, 6XHis 태그; 헤마글루티닌(HA) 태그; FLAG 태그; Myc 태그; 등)를 제공할 수 있다.
일부 경우에, XDP 시스템에서 사용하기 위한 CasX 변이체 단백질은 핵 국소화 신호(NLS)를 포함한다(이에 융합된다). 일부 경우에, CasX 변이체 단백질은 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 또는 5개 이상 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상의 NLS에 융합된다. 일부 경우에, 하나 이상의 NLS(2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 또는 5개 이상의 NLS)는 N-말단 및/또는 C-말단에 또는 그 근처(예를 들어, 50개 아미노산 이내)에 위치된다. 일부 경우에, 하나 이상의 NLS(2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 또는 5개 이상의 NLS)는 N-말단에 또는 그 근처(예를 들어, 50개 아미노산 이내)에 위치된다. 일부 경우에, 하나 이상의 NLS(2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 또는 5개 이상의 NLS)는 C-말단에 또는 그 근처(예를 들어, 50개 아미노산 이내)에 위치된다. 일부 경우에, 하나 이상의 NLS(3개 이상, 4개 이상, 또는 5개 이상의 NLS)는 N-말단 및 C-말단 둘 모두에 또는 그 근처(예를 들어, 50개 아미노산 이내)에 위치된다. 일부 경우에, NLS는 N-말단에 위치되고 NLS는 C-말단에 위치된다. 일부 경우에, CasX 변이체 단백질은 1 내지 10 NLS(예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 2-10, 2-9, 2-8, 2-7, 2-6 또는 2-5 NLS)를 포함한다(이에 융합된다). 일부 경우에, CasX 변이체 단백질은 2 내지 5 NLS(예를 들어, 2-4 또는 2-3 NLS)를 포함한다(이에 융합된다).
NLS의 비-제한적인 예는 아미노산 서열 PKKKRKV(서열번호: 130)를 갖는 SV40 바이러스 대형 T-항원의 NLS; 뉴클레오플라스민으로부터의 NLS(예를 들어, 서열 KRPAATKKAGQAKKKK(서열번호: 131)를 갖는 뉴클레오플라스민 이분 NLS; 아미노산 서열 PAAKRVKLD(서열번호: 132) 또는 RQRRNELKRSP(서열번호: 133)를 갖는 c-myc NLS; 서열 NQSSNFGPMKGGNFGGRSSGPYGGGGQYFAKPRNQGGY(서열번호: 134)를 갖는 hRNPA1 M9 NLS; 임포트인-알파로부터의 IBB 도메인의 서열 RMRIZFKNKGKDTAELRRRRVEVSVELRKAKKDEQILKRRNV(서열번호:135); 근종 T 단백질의 서열 VSRKRPRP(서열번호: 136) 및 PPKKARED(서열번호: 137); 인간 p53의 서열 PQPKKKPL(서열번호: 138); 마우스 c-abl IV의 서열 SALIKKKKKMAP(서열번호: 139); 인플루엔자 바이러스 NS1의 서열 DRLRR(서열번호: 140) 및 PKQKKRK(서열번호: 141); 간염 바이러스 델타 항원의 서열 RKLKKKIKKL(서열번호: 142); 마우스 Mxl 단백질의 서열 REKKKFLKRR(서열번호: 143); 인간 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제의 서열 KRKGDEVDGVDEVAKKKSKK(서열번호: 144); 스테로이드 호르몬 수용체(인간) 글루코코르티코이드의 서열 RKCLQAGMNLEARKTKK(서열번호: 145); 보르나 질환 바이러스 P 단백질(BDV-P1)의 서열 PRPRKIPR(서열번호: 146); C형 간염 바이러스 비구조 단백질(HCV-NS5A)의 서열 PPRKKRTVV(서열번호: 147); LEF1의 서열 NLSKKKKRKREK(서열번호: 148); ORF57 시미래의 서열 RRPSRPFRKP(서열번호: 149); EBV LANA의 서열 KRPRSPSS(서열번호: 150); 인플루엔자 A 단백질의 서열 KRGINDRNFWRGENERKTR(서열번호: 151); 인간 RNA 헬리카제 A(RHA)의 서열 PRPPKMARYDN(서열번호: 152); 핵형 RNA 헬리카제 II의 서열 KRSFSKAF(서열번호: 153); TUS-단백질의 서열 KLKIKRPVK(서열번호: 154); 임포트인-알파와 연관된 서열 PKKKRKVPPPPAAKRVKLD(서열번호: 155); HTLV-1에서 Rex 단백질로부터 서열 PKTRRRPRRSQRKRPPT(서열번호: 156); 예쁜꼬마선충의 EGL-13 단백질로부터 서열 MSRRRKANPTKLSENAKKLAKEVEN(서열번호: 157); 및 서열 KTRRRPRRSQRKRPPT(서열번호: 158), RRKKRRPRRKKRR(서열번호: 159), PKKKSRKPKKKSRK(서열번호: 160), HKKKHPDASVNFSEFSK(서열번호: 161), QRPGPYDRPQRPGPYDRP(서열번호: 162), LSPSLSPLLSPSLSPL(서열번호: 163), RGKGGKGLGKGGAKRHRK(서열번호: 164), PKRGRGRPKRGRGR(서열번호: 165), 및 PKKKRKVPPPPKKKRKV(서열번호: 166)로부터 유래된 서열을 포함한다. 일반적으로, NLS(또는 다중 NLS)는 진핵 세포의 핵에서 참조 또는 CasX 변이체 융합 단백질의 축적을 유도하기에 충분한 강도의 것이다. 핵내 축적의 검출은 임의의 적절한 기술에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 검출가능한 마커는 세포 내의 위치가 시각화될 수 있도록 참조 또는 CasX 변이체 융합 단백질에 융합될 수 있다. 세포 핵은 또한 세포로부터 단리될 수 있으며, 그 내용물은 그 다음 면역조직화학, 웨스턴 블롯 또는 효소 활성 검정과 같은 단백질을 검출하기 위한 임의의 적절한 프로세스에 의해 분석될 수 있다. 핵내 축적도 결정될 수 있다.
일부 경우에, 참조 또는 CasX 변이체 융합 단백질은 지질 이중층, 미셀, 세포막, 소기관 막 또는 소포막을 횡단하는 것을 용이하게 하는 단백질, 폴리뉴클레오티드, 탄수화물 또는 유기 또는 무기 화합물을 지칭하는 "단백질 형질도입 도메인" 또는 PTD(CPP - 세포 투과 펩티드로도 공지됨)를 포함한다. 작은 극성 분자에서 큰 거대분자 및/또는 나노입자의 범위일 수 있는 또 다른 분자에 부착된 PTD는 분자가 막을 횡단하는 것, 예를 들어, 세포외 공간에서 세포내 공간으로 또는 세포질에서 소기관 내로의 이동을 촉진한다. 일부 실시형태에서, PTD는 참조 또는 CasX 변이체 융합 단백질의 아미노 말단에 공유적으로 연결된다. 일부 실시형태에서, PTD는 참조 또는 CasX 변이체 융합 단백질의 카르복실 말단에 공유적으로 연결된다. 일부 경우에, PTD는 적절한 삽입 부위에서 참조 또는 CasX 변이체 융합 단백질의 서열에 내부적으로 삽입된다. 일부 경우에, 참조 또는 CasX 변이체 융합 단백질은 하나 이상의 PTD(예를 들어, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상의 PTD)를 포함한다(이에 접합된다, 융합된다). 일부 경우에, PTD는 하나 이상의 핵 국소화 신호(NLS)를 포함한다. PTD의 예는 YGRKKRRQRRR(서열번호: 167), RKKRRQRR(서열번호: 168)을 포함하는 HIV TAT의 펩티드 형질도입 도메인; YARAAARQARA(서열번호: 169); THRLPRRRRRR(서열번호: 170); 및 GGRRARRRRRR(서열번호: 171); 세포 내로의 진입을 지시하기에 충분한 수의 아르기닌을 포함하는 폴리아르기닌 서열(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 10-50 아르기닌(서열번호: 172)); VP22 도메인(Zender 등 (2002) Cancer Gene Ther. 9(6):489-96); 초파리 안테나페디아 단백질 형질도입 도메인(Noguchi 등 (2003) Diabetes 52(7): 1732-1737); 절단된 인간 칼시토닌 펩티드(Trehin 등 (2004) Pharm. Research 21:1248-1256); 폴리리신(Wender 등 (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97: 13003-13008); RRQRRTSKLMKR(서열번호: 173); 트랜스포탄 GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL(서열번호: 174); KALAWEAKLAKALAKALAKHLAKALAKALKCEA(서열번호: 175); 및 RQIKIWFQNRRMKWKK(서열번호: 176)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, PTD는 활성화가능한 CPP(ACPP)이다(Aguilera 등 (2009) Integr Biol (Comb) June; 1(5-6): 371-381). ACPP는 절단가능한 링커를 통해 일치하는 다중음이온(예를 들어, Glu9 또는 "E9")에 연결된 다중양이온성 CPP(예를 들어, Arg9 또는 "R9")를 포함하며, 이는 순 전하를 거의 0으로 감소시키고 이에 의해 세포로의 부착 및 흡수를 억제한다. 링커의 절단시 다중음이온이 방출되어, 폴리아르기닌과 그 고유의 접착성을 국부적으로 벗겨내고, 따라서 ACPP를 "활성화"하여 막을 횡단한다.
일부 실시형태에서, 참조 또는 CasX 변이체 융합 단백질은 링커 폴리펩티드(예를 들어, 하나 이상의 링커 폴리펩티드)를 통해 내부로 삽입된 이종성 아미노산 또는 이종성 폴리펩티드(이종성 아미노산 서열)에 연결된 CasX 단백질을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 참조 또는 CasX 변이체 융합 단백질은 C-말단 및/또는 N-말단 끝에서 링커 폴리펩티드(예를 들어, 하나 이상의 링커 폴리펩티드)를 통해 이종성 폴리펩티드(융합 파트너)에 연결될 수 있다. 링커 폴리펩티드는 다양한 아미노산 서열 중 어느 하나를 가질 수 있다. 다른 화학적 연결이 배제되지는 않지만 단백질은 일반적으로 유연한 성질의 스페이서 펩티드에 의해 연결될 수 있다. 적합한 링커는 4개 아미노산 내지 40개 아미노산 길이, 또는 4개 아미노산 내지 25개 아미노산 길이의 폴리펩티드를 포함한다. 이들 링커는 일반적으로 합성적 링커-인코딩 올리고뉴클레오티드를 사용하여 단백질을 커플링함에 의해 생성된다. 어느 정도의 유연성이 있는 펩티드 링커가 사용될 수 있다. 연결 펩티드는 실질적으로 임의의 아미노산 서열을 가질 수 있으며, 바람직한 링커는 일반적으로 유연한 펩티드를 초래하는 서열을 가질 것이라는 점을 염두에 둔다. 글리신 및 알라닌과 같은 작은 아미노산의 사용은 유연한 펩티드를 만드는 데 유용하다. 이러한 서열의 생성은 당업자에게 일상적이다. 다양한 상이한 링커가 상업적으로 이용가능하고 사용하기에 적합한 것으로 간주된다. 예시적인 링커 폴리펩티드는 글리신 중합체 (G)n, 글리신-세린 중합체(예를 들어, (GS)n, GSGGSn(서열번호: 177), GGSGGSn(서열번호: 178) 및 GGGSn(서열번호: 179)를 포함하며, 여기서 n은 적어도 하나의 정수임), 글리신-알라닌 중합체, 알라닌-세린 중합체, 글리신-프롤린 중합체, 프롤린 중합체 및 프롤린-알라닌 중합체를 포함한다. 예시적인 링커는 GGSG(서열번호: 180), GGSGG(서열번호: 181), GSGSG(서열번호: 182), GSGGG(서열번호: 183), GGGSG(서열번호: 184), GSSSG(서열번호: 185), GPGP(서열번호: 186), GGP, PPP, PPAPPA(서열번호: 187), PPPGPPP(서열번호: 188) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 통상의 기술자는 상기 기재된 임의의 요소에 접합된 펩티드의 설계는 링커가 유연성 링커뿐만 아니라 유연성이 덜한 구조를 부여하는 하나 이상의 부분을 포함할 수 있도록 모두 또는 부분적으로 유연한 링커를 포함할 수 있음을 인식할 것이다.
h.
XDP 시스템의 가이드 핵산
또 다른 양태에서, 개시내용은 CasX:gNA 시스템의 가이드 핵산(gNA)을 인코딩하거나 통합하는 XDP 시스템 성분에 관한 것으로 여기서 gNA는 편집될 표적 핵산 서열에 상보적이도록 조작된 표적화 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, gNA는 상보적 비-표적 가닥에 TC 모티프를 포함하는 프로토스페이서 인접 모티프(PAM) 서열에 특이성을 갖는 CRISPR 단백질과 복합체를 형성할 수 있고, 여기서 PAM 서열은 표적 핵산의 표적 가닥에서 표적 핵산 서열에 상보적인 비-표적 가닥에서의 서열의 1개 뉴클레오티드 5'에 위치된다. 일부 실시형태에서, gNA는 클래스 2, 유형 V CRISPR 뉴클레아제와 복합체를 형성할 수 있다. 특정 실시형태에서, gNA는 CasX 뉴클레아제와 복합체를 형성할 수 있다.
참조 또는 자연적으로-발생하는 gNA는 표 2의 서열을 포함하여, 델타프로테오박터, 플랑크토마이세테스 또는 칸디다투스(본 명세서에 참고로 포함된, US20180346927A1 및 WO2018064371A1에 기재된 바와 같음)로부터 단리되거나 유래된 것을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. XDP 시스템의 일부 실시형태에서, 개시내용은 자연적으로-발생하는 gNA에 대해 하나 이상의 변형을 갖는 gNA 변이체를 제공하며, 변형된 gNA는 이후에 "gNA 변이체"로 지칭된다. 일부 경우에, 인코딩된 gNA 변이체는 참조 gNA의 서열에 대해 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 또는 적어도 20, 또는 적어도 21, 또는 적어도 22, 또는 적어도 23, 또는 적어도 24, 또는 적어도 25 돌연변이를 갖는 서열을 포함하거나 이로 구성된다. 이들 돌연변이는 삽입, 결실, 뉴클레오티드 치환 또는 이의 임의의 조합일 수 있다. 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 리보핵산 분자("gRNA")이다. 다른 실시형태에서, gNA 변이체는 우리딘 뉴클레오티드가 티미딘으로 대체된 데옥시리보핵산 분자("gDNA")이다. 일부 실시형태에서, gNA는 키메라이고, DNA 및 RNA 둘 모두를 포함한다.
XDP 시스템의 일부 실시형태에서, 다중 gNA(예를 들어, 2, 3, 4 또는 그 초과 gNA)가 표적 핵산의 변형을 위해 XDP 입자 내의 표적 세포 또는 조직에 전달되는 것으로 구상된다. 예를 들어, 단백질-인코딩 유전자 및/또는 조절 요소의 결실이 바람직한 경우, 유전자 또는 조절 요소 내의 2개의 상이한 부위에 결합하고 절단하기 위해 표적 핵산의 상이한 영역에 대한 표적화 서열을 갖는 한 쌍의 gNA가 사용될 수 있으며, 이는 그 다음 비-상동성 말단 연결(NHEJ), 상동-지향된 복구(HDR), 상동-독립적 표적화된 통합(HITI), 미세-상동 매개된 말단 연결(MMEJ), 단일 가닥 어닐링(SSA) 또는 염기 절제 복구(BER)에 의해 편집된다. 예를 들어, 하나 이상의 돌연변이 엑손 또는 서로 원위에 있는 둘 이상의 돌연변이를 갖는 표적 핵산의 서열을 결실하도록 설계된 편집 이벤트 경우, 한 쌍의 gNA는 CRISPR 뉴클레아제가 유전자 내에서 돌연변이(들)를 보유하는 엑손(들)의 2개의 상이한 부위 5' 및 3'에 결합하고 절단할 수 있도록 XDP 내에 통합될 수 있다. 핵산과 관련하여, 절단은 뉴클레아제에 의해, DNA 또는 RNA 중 하나인 핵산 분자의 공유 골격의 파단을 지칭한다. 단일-가닥 절단 및 이중-가닥 절단 둘 모두가 가능하고, 이중-가닥 절단은 2개의 별개의 단일-가닥 절단 이벤트의 결과로 발생할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 실시형태의 CasX:gNA 시스템 및 세포 복구 시스템에 의해 도입된 작은 삽입결실은 돌연변이 유전자의 단백질 판독 프레임을 복원할 수 있다("리프레이밍" 전략). 리프레이밍 전략이 사용될 때 세포는 단일 gNA와 접촉될 수 있다. 유전자의 긴 세그먼트을 결실시키는 경우에, 개시내용은 그것이 결실되거나 정확한 서열을 갖는 공여자 주형으로 대체될 수 있도록 세그먼트 5' 및 3'에 측접하는 표적화 서열의 사용을 고려한다. 다른 경우에, HTT 유전자의 결실 또는 녹-다운/녹-아웃이 바람직한 경우, 표적 핵산 서열의 상이하거나 중첩되는 영역에 대한 표적화 서열을 갖는 한 쌍의 gNA가 결합하기 위해 그리고 CasX를 유전자의 엑손 또는 조절 요소 내 또는 그 근위에 2개의 상이하거나 중첩하는 부위에서 절단하기 위해 사용될 수 있으며, 이는 그 다음 비-상동성 말단 연결(NHEJ), 상동-지향된 복구(HDR, 예를 들어, HTT 엑손의 전체 또는 일부를 대체하기 위한 공여자 주형의 삽입을 포함할 수 있음), 상동-독립적 표적화된 통합(HITI), 미세-상동 매개된 말단 연결(MMEJ), 단일 가닥 어닐링(SSA) 또는 염기 절제 복구(BER)에 의해 편집된다.
개시내용의 gNA 변이체는 참조 gNA에 비해 증진된 또는 다양한 특성을 갖는 하나 이상의 gNA 변이체를 생성하기 위해 깊은 돌연변이 진화(DME)(본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 출원 일련 번호 PCT/US20/36506에 기재된 바와 같음), 깊은 돌연변이 스캐닝(DMS), 오류 경향의 PCR, 카세트 돌연변이유발, 무작위 돌연변이유발, 엊갈린 확장 PCR, 유전자 셔플링 또는 도메인 스와핑을 포함할 수 있는 다수의 돌연변이유발 방법에 의해 설계 및 생성될 수 있다. 참조 gNA의 활성은 gNA 변이체의 활성이 비교되는 벤치마크로 사용될 수 있으며, 이에 의해 gNA 변이체의 기능 또는 기타 특성에서 개선을 측정할 수 있다. 다른 실시형태에서, 참조 gNA는 gNA 변이체, 예를 들어 합리적으로 설계된 변이체를 생성하기 위해 하나 이상의 의도적인 표적화된 돌연변이를 받을 수 있다.
개시내용의 gNA는 2개의 세그먼트인: 표적화 서열 및 단백질-결합 세그먼트을 포함한다. gNA의 표적화 세그먼트는 아래에 더 자세히 기술된, 표적 핵산 서열(예를 들어, 표적 ssRNA, 표적 ssDNA, 이중 가닥 표적 DNA의 가닥 등) 내의 특정 서열(표적 부위)에 상보적인(따라서 이와 혼성화하는) 뉴클레오티드 서열(가이드 서열, 스페이서, 표적자 또는 표적화 서열로 상호교환가능하게 지칭됨)을 포함한다. gNA의 표적화 서열은 코딩 서열, 코딩 서열의 상보체, 비-코딩 서열을 포함하는 표적 핵산 서열, 및 조절 요소에 결합할 수 있다. 단백질-결합 세그먼트(또는 "활성화제" 또는 "단백질-결합 서열")는 복합체로서 CasX 단백질과 상호작용(예를 들어, 결합)하여, RNP를 형성한다(아래에 더 자세히 기술됨). 단백질-결합 세그먼트는 대안적으로 본 명세서에서 "스캐폴드"로 지칭되며, 이는 아래에서 더 자세히 기술되는 여러 영역으로 구성된다.
이중 가이드 RNA(dgRNA)의 경우, 표적자 및 활성화제 부분은 각각 이중체-형성 세그먼트을 가지며, 여기서 표적자의 이중체 형성 세그먼트와 활성화제의 이중체-형성 세그먼트는 서로 상보성을 갖고 서로 혼성화하여 이중 가닥 이중체(gRNA의 경우 dsRNA 이중체)를 형성한다. gNA가 gRNA인 경우, 용어 "표적자" 또는 "표적자 RNA"는 본 명세서에서 CasX 이중 가이드 RNA의 crRNA-유사 분자(crRNA: "CRISPR RNA")(따라서 "활성화제"와 "표적자"가, 예를 들어, 개재 뉴클레오티드에 의해 함께 연결된 경우 CasX 단일 가이드 RNA의 것)를 지칭하기 위해 사용된다. crRNA는 tracrRNA와 이어지는 표적화 서열의 뉴클레오티드로 어닐링하는 5' 영역을 가진다. 따라서, 예를 들어, 가이드 RNA(dgRNA 또는 sgRNA)는 가이드 서열 및 crRNA 반복으로도 지칭될 수 있는 crRNA의 이중체-형성 세그먼트를 포함한다. 상응하는 tracrRNA-유사 분자(활성화제)는 또한 가이드 RNA의 단백질-결합 세그먼트의 dsRNA 이중체의 나머지 절반을 형성하는 뉴클레오티드의 이중체-형성 스트레치를 포함한다. 따라서, 표적자 및 활성화제는 상응하는 쌍으로서 혼성화하여 이중 가이드 NA를 형성하며, 이는 본 명세서에서 "이중 가이드 NA", "이중-분자 gNA", "dgNA", "이중-분자 가이드 NA" 또는 "2-분자 가이드 NA"로 지칭된다. CasX 단백질에 의한 표적 핵산 서열(예를 들어, 게놈 DNA)의 부위-특이적 결합 및/또는 절단은 gNA의 표적화 서열과 표적 핵산 서열 사이의 염기-쌍 상보성에 의해 결정된 하나 이상의 위치(예를 들어, 표적 핵산의 서열)에서 일어날 수 있다. 따라서, 예를 들어, 개시내용의 gNA는 TC PAM 모티프 또는 PAM 서열, 예컨대 ATC, CTC, GTC, 또는 TTC에 상보적인 서열에 인접한 표적 핵산에 대해 상보성인 서열을 갖고 따라서 이와 혼성화할 수 있다. 가이드 서열의 표적화 서열은 표적 핵산 서열의 서열과 혼성화되기 때문에, PAM 서열의 위치를 고려하는 한, 표적자는 특정 표적 핵산 서열과 혼성화하도록 사용자에 의해 변형될 수 있다. 따라서, 일부 경우에 표적자의 서열이 비-자연적으로 발생하는 서열일 수 있다. 다른 경우에, 표적자의 서열은 편집될 유전자로부터 유래된 자연적으로-발생하는 서열일 수 있다. 다른 실시형태에서, gNA의 활성화제 및 표적자는 (서로 혼성화하기 보다는) 서로 공유적으로 연결되고 본 명세서에서 "단일-분자 gNA", "일-분자 가이드 NA", "단일 가이드 NA", "단일 가이드 RNA", "단일-분자 가이드 RNA", "일-분자 가이드 RNA", "단일 가이드 DNA", "단일-분자 DNA" 또는 "일-분자 가이드 DNA", ("sgNA", "sgRNA" 또는 "sgDNA")로 지칭되는 단일 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, sgNA는 "활성화제" 또는 "표적자"를 포함하고 따라서 각각 "활성화제-RNA" 및 "표적자-RNA"일 수 있다.
집합적으로, 개시내용의 어셈블리된 gNA는 4개의 별도 영역 또는 도메인을 포함한다: 개시내용의 실시형태에서 표적 핵산에 특이적이고 gNA의 3' 말단에 위치한 RNA 삼중체, 스캐폴드 줄기, 연장된 줄기, 및 표적화 서열. RNA 삼중체, 스캐폴드 줄기, 연장된 줄기는 함께 gNA의 "스캐폴드"로 지칭된다.
i.
RNA 삼중체
본 명세서에 제공된 가이드 NA(참조 sgNA 포함)의 일부 실시형태에서, RNA-삼중체가 있고, RNA 삼중체는 2개의 개재하는 줄기 고리(스캐폴드 줄기 고리 및 연장된 줄기 고리) 후에 AAAG로 종료하는 UUU--nX(~4-15)--UUU 줄기 고리( 서열번호: 189)를 포함하여, 삼중체를 지나 이중체 가매듭으로 연장될 수 있는 가매듭을 형성한다. 삼중체의 UU-UUU-AAA 서열은 스페이서, 스캐폴드 줄기 및 연장된 줄기 사이의 넥서스로 형성된다. 예시적인 참조 CasX sgNA에서, UUU-고리-UUU 영역은 먼저 코딩된 다음 스캐폴드 줄기 고리에 대해 코딩되고 그 다음 연장된 줄기 고리에 대해 코딩되며, 이는 사중고리에 의해 연결된 다음 AAAG가 스페이서가 되기 전에 삼중체를 닫는다.
j.
스캐폴드 줄기 고리
개시내용의 CasX sgNA의 일부 실시형태에서, 삼중체 영역은 스캐폴드 줄기 고리가 뒤따른다. 스캐폴드 줄기 고리는 CasX 단백질(예컨대 참조 또는 CasX 변이체 단백질)에 의해 결합되는 gNA의 영역이다. 일부 실시형태에서, 스캐폴드 줄기 고리는 상당히 짧고 안정적인 줄기 고리이다. 일부 경우에, 스캐폴드 줄기 고리가 많은 변화를 용인하지 않고 일부 형태의 RNA 버블을 요한다. 일부 실시형태에서, 스캐폴드 줄기는 CasX sgNA 기능에 필요하다. 중요한 줄기 고리인 Cas9의 넥서스 줄기와 유사할 수 있지만, 일부 실시형태에서 CasX sgNA의 스캐폴드 줄기는 CRISPR/Cas 시스템에서 발견되는 다른 많은 줄기 고리와 상이한 필요한 돌출부(RNA 버블)를 갖는다. 일부 실시형태에서, 이 돌출부의 존재는 상이한 CasX 단백질과 상호작용하는 sgNA에 걸쳐 보존된다. gNA의 스캐폴드 줄기 고리 서열을 인코딩하는 예시적인 서열은 서열 CCAGCGACTATGTTCGTATGG(서열번호: 190)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 개시내용은 스캐폴드 줄기 고리가, 일부 경우에 숙주 세포 핵 밖으로 이송을 촉진하기 위해 사용될 수 있는, MS2, Qβ, U1 헤어핀 II, Uvsx 또는 PP7 줄기 고리로 지정된 줄기 고리 서열과 같으나 이에 제한되지 않는 근위 5' 및 3' 말단을 갖는 이종성 RNA 공급원으로부터의 RNA 줄기 고리 서열로 대체된 gNA 변이체를 제공한다. 일부 경우에, gNA의 이종성 RNA 줄기 고리는 단백질, RNA 구조, DNA 서열 또는 소분자에 결합할 수 있어 CasX에 대한 gNA의 결합을 촉진할 수 있다.
k.
연장된 줄기 고리
개시내용의 sgNA의 일부 실시형태에서, 스캐폴드 줄기 고리에 연장된 줄기 고리가 이어진다. 일부 실시형태에서, 연장된 줄기는 CasX 단백질에 의해 크게 결합되지 않은 합성 tracr 및 crRNA 융합체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 연장된 줄기 고리는 고도로 가단성일 수 있다. 일부 실시형태에서, 단일 가이드 gRNA는 연장된 줄기 고리에서 tracr 및 crRNA 사이에 GAAA 사중고리 링커 또는 GAGAAA 링커로 만들어진다. 일부 경우에, CasX sgNA의 표적자 및 활성화제는 개재하는 뉴클레오티드에 의해 서로 연결되고 링커는 3 내지 20개 뉴클레오티드의 길이를 가질 수 있다. 개시내용의 CasX sgNA의 일부 실시형태에서, 연장된 줄기는 리보핵단백질 복합체에서 CasX 단백질의 외부에 위치하는 큰 32-bp 고리이다. sgNA의 연장된 줄기 고리 서열을 인코딩하는 예시적인 서열은 GCGCTTATTTATCGGAGAGAAATCCGATAAATAAGAAGC(서열번호: 191)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 연장된 줄기 고리는 GAGAAA 스페이서 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 개시내용은 연장된 줄기 고리가 MS2, Qβ, U1 헤어핀 II, Uvsx 또는 PP7 줄기 고리로 지정된 줄기 고리 서열과 같으나 이에 제한되지 않는 근위 5' 및 3' 말단을 갖는 이종성 RNA 공급원으로부터의 RNA 줄기 고리 서열로 대체된 gNA 변이체를 제공한다. 이러한 경우에, 이종성 RNA 줄기 고리는 gNA의 안정성을 증가시킨다. 다른 실시형태에서, 개시내용은 적어도 10, 적어도 100, 적어도 500, 적어도 1000, 또는 적어도 10,000 뉴클레오티드, 또는 적어도 10-10,000, 적어도 10-1000, 또는 적어도 10-100 뉴클레오티드를 포함하는 연장된 줄기 고리 영역을 갖는 gNA 변이체를 제공한다. 일부 실시형태에서, 연장된 줄기 고리는 GAGAAA 스페이서 서열을 포함한다.
l.
표적화 서열(스페이서라고도 함)
XDP 시스템에서 이용되는 개시내용의 gNA의 일부 실시형태에서, 연장된 줄기 고리가 삼중체의 일부를 형성하는 영역과 그 다음 gNA의 3' 말단에서 표적화 서열(또는 "스페이서")에 이어진다. 표적화 서열은 변형되어 지는 유전자의 표적 핵산 서열의 특정 영역에 CasX 리보핵단백질 홀로 복합체를 표적화한다. 따라서, 예를 들어, 개시내용의 gNA 표적화 서열은 TC PAM 모티프 또는 PAM 서열 TTC, ATC, GTC 또는 CTC 중 임의의 하나가 표적 서열에 상보적인 비-표적 가닥 서열에 대해 1 뉴클레오티드 5'에 위치되는 경우 RNP의 성분으로서 진핵 세포에서 핵산(예를 들어, 진핵 염색체, 염색체 서열, 진핵 RNA, 등)에서의 HTT 유전자의 일부에 서열 상보성을 가지고, 따라서 이들에 혼성화할 수 있다. gNA의 표적화 서열은 PAM 서열 위치가 고려되는 한, gNA가 임의의 원하는 표적 핵산 서열의 원하는 서열을 표적화할 수 있도록 변형될 수 있다. 일부 실시형태에서, gNA 스캐폴드는 표적화 서열의 5'이고, 표적화 서열은 gNA의 3' 말단 상에 있다. 일부 실시형태에서, RNP의 뉴클레아제에 의해 인식되는 PAM 모티프 서열은 TC이다. 다른 실시형태에서, RNP의 뉴클레아제에 의해 인식되는 PAM 서열은 NTC이다.
일부 실시형태에서, XDP 시스템의 gNA는 (a) i) 야생형 서열일 수 있거나 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있는 표적 단백질 또는 ii) 야생형 서열일 수 있는 단백질의 조절 요소를 코딩하는 핵산 서열에 상보적이거나; 또는 (b) 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있는 단백질 또는 이의 조절 요소를 인코딩하는 핵산 서열의 상보체에 상보적인 표적화 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, gNA의 표적화 서열은 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 표적 단백질을 인코딩하는 유전자의 일부에 특이적이다. 일부 실시형태에서, gNA의 표적화 서열은 표적 유전자 엑손에 특이적이다. 일부 실시형태에서, gNA의 표적화 서열은 표적 유전자 인트론에 특이적이다. 일부 실시형태에서, gNA의 표적화 서열은 표적 유전자 인트론-엑손 접합부에 특이적이다. 일부 실시형태에서, gNA의 표적화 서열은 표적 유전자 또는 그의 보체의 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)을 포함하는 서열에 상보적이다. 다른 실시형태에서, gNA의 표적화 서열은 표적 유전자의 유전자간 영역의 서열 또는 표적 유전자의 유전자간 영역에 상보적인 서열에 상보적이다.
일부 실시형태에서, gNA의 표적화 서열은 표적 유전자의 발현을 조절하는 조절 요소에 특이적이다. 이러한 조절 요소는 프로모터 영역, 인핸서 영역, 유전자간 영역, 5' 비번역된 영역(5' UTR), 3' 비번역된 영역(3' UTR), 유전자간 영역, 유전자 인핸서 요소, 보존된 요소 및 시스-조절 요소를 포함하는 영역을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 프로모터 영역은 표적 유전자 개시점의 5kb 이내의 뉴클레오티드를 포괄하도록 의도되거나, 유전자 인핸서 요소 또는 보존된 요소의 경우 표적 유전자에 대해 1Mb 이상 원위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 개시내용은 표적 유전자 조절 요소와 혼성화하는 표적화 서열을 갖는 gNA를 제공한다. 전기한 것에서 표적은 돌연변이를 포함하는 표적 단백질이 발현되지 않거나 세포에서 더 낮은 수준으로 발현되도록 표적의 인코딩 유전자가 녹아웃 또는 녹다운되도록 의도된 것들이다. 일부 실시형태에서, 개시내용은 gNA의 표적화 서열(또는 스페이서)이 표적 단백질, 표적 단백질의 일부, 조절 요소의 일부, 또는 표적 유전자에 대한 유전자 또는 조절 요소의 일부의 상보체를 인코딩하는 핵산 서열에 상보적인 CasX:gNA 시스템을 제공한다. 일부 실시형태에서, 표적화 서열은 14 내지 35개 연속적인 뉴클레오티드를 갖는다. 일부 실시형태에서, 표적화 서열은 14, 15, 16, 18, 18, 19, 20, 21, 22, 23 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 또는 35개 연속적인 뉴클레오티드를 갖는다. 일부 실시형태에서, 표적화 서열은 20개 연속적인 뉴클레오티드로 구성된다. 일부 실시형태에서, 표적화 서열은 19개 연속적인 뉴클레오티드로 구성된다. 일부 실시형태에서, 표적화 서열은 18개 연속적인 뉴클레오티드로 구성된다. 일부 실시형태에서, 표적화 서열은 17개 연속적인 뉴클레오티드로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 표적화 서열은 16개 뉴클레오티드로 구성된다. 일부 실시형태에서, 표적화 서열은 15개 뉴클레오티드로 구성된다. 일부 실시형태에서, 표적화 서열은 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 또는 35개 연속적인 뉴클레오티드를 가지고 표적화 서열은 표적 핵산 서열에 대해 0 내지 5, 0 내지 4, 0 내지 3, 또는 0 내지 2개 미스매치를 포함할 수 있고 표적화 서열을 포함하는 gNA를 포함하는 RNP가 표적 핵산에 대하여 상보적 결합을 형성할 수 있도록 충분한 결합 특이성을 유지할 수 있다.
일부 실시형태에서, XDP 시스템의 CasX:gNA는 제1 gNA를 포함하고 제2 (및 선택적으로 제3, 제4 또는 제5) gNA를 추가로 포함하며, 여기서 제2 gNA는 제1 gNA의 표적화 서열과 비교하여 표적 핵산 또는 이의 상보체의 상이한 부분에 상보적인 표적화 서열을 갖는다. gNA의 표적화 서열의 선택에 의해, 표적 핵산의 정의된 영역이 본 명세서에 기재된 CasX:gNA 시스템을 사용하여 변형되거나 편집될 수 있다.
m.
gNA 스캐폴드
표적화 서열 영역의 제외로, gNA의 나머지 영역은 본 명세서에서 스캐폴드로 지칭된다. 일부 실시형태에서, gNA 스캐폴드는 하기에 참조 gNA로 기재된 자연적으로-발생하는 서열로부터 유래된다. 다른 실시형태에서, gNA 스캐폴드는 gNA 변이체에 바람직한 특성을 부여하기 위해 돌연변이, 삽입, 결실 또는 도메인 치환이 도입된 참조 gNA의 변이체이다.
일부 실시형태에서, 참조 gRNA는 델타프로테오박테리아로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열은 CasX tracrRNA 서열이다. 델타프로테오박테리아로부터 단리되거나 유래된 예시적인 CasX 참조 tracrRNA 서열은 다음을 포함할 수 있다:
ACAUCUGGCGCGUUUAUUCCAUUACUUUGGAGCCAGUCCCAGCGACUAUGUCGUAUGGACGAAGCGCUUAUUUAUCGGAGA (서열번호: 6) 및
ACAUCUGGCGCGUUUAUUCCAUUACUUUGGAGCCAGUCCCAGCGACUAUGUCGUAUGGACGAAGCGCUUAUUUAUCGG (서열번호: 7). 델타프로테오박테리아로부터 단리되거나 유래된 예시적인 crRNA 서열은 CCGAUAAGUAAAACGCAUCAAAG (서열번호: 194)의 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, CasX 참조 gNA는 델타프로테오박테리아로부터 단리되거나 유래된 서열에 적어도 60% 동일, 적어도 65% 동일, 적어도 70% 동일, 적어도 75% 동일, 적어도 80% 동일, 적어도 81% 동일, 적어도 82% 동일, 적어도 83% 동일, 적어도 84% 동일, 적어도 85% 동일, 적어도 86% 동일, 적어도 86% 동일, 적어도 87% 동일, 적어도 88% 동일, 적어도 89% 동일, 적어도 89% 동일, 적어도 90% 동일, 적어도 91% 동일, 적어도 92% 동일, 적어도 93% 동일, 적어도 94% 동일, 적어도 95% 동일, 적어도 96% 동일, 적어도 97% 동일, 적어도 98% 동일, 적어도 99% 동일, 적어도 99.5% 동일 또는 100% 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 참조 가이드 RNA는 플랑크토마이세테스로부터 단리되거나 유도된 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열은 CasX tracrRNA 서열이다. 플랑크토마이세테스로부터 단리되거나 유도된 예시적인 참조 tracrRNA 서열은 다음을 포함할 수 있다:
UACUGGCGCUUUUAUCUCAUUACUUUGAGAGCCAUCACCAGCGACUAUGUCGUAUGGGUAAAGCGCUUAUUUAUCGGAGA(서열번호: 8) 및
UACUGGCGCUUUUAUCUCAUUACUUUGAGAGCCAUCACCAGCGACUAUGUCGUAUGGGUAAAGCGCUUAUUUAUCGG(서열번호: 9). 플랑크토마이세테스로부터 단리되거나 유도된 예시적인 crRNA 서열은 UCUCCGAUAAAUAAGAAGCAUCAAAG(서열번호: 197)의 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, CasX 참조 gNA는 플랑크토마이세테스로부터 단리되거나 유래된 서열에 적어도 60% 동일, 적어도 65% 동일, 적어도 70% 동일, 적어도 75% 동일, 적어도 80% 동일, 적어도 81% 동일, 적어도 82% 동일, 적어도 83% 동일, 적어도 84% 동일, 적어도 85% 동일, 적어도 86% 동일, 적어도 86% 동일, 적어도 87% 동일, 적어도 88% 동일, 적어도 89% 동일, 적어도 89% 동일, 적어도 90% 동일, 적어도 91% 동일, 적어도 92% 동일, 적어도 93% 동일, 적어도 94% 동일, 적어도 95% 동일, 적어도 96% 동일, 적어도 97% 동일, 적어도 98% 동일, 적어도 99% 동일, 적어도 99.5% 동일 또는 100% 동일한 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 참조 gNA는 칸디다투스 성박테리아로부터 단리되거나 유도된 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열은 CasX tracrRNA 서열이다. 칸디다투스 성박테리아로부터 단리되거나 유도된 예시적인 CasX 참조 tracrRNA 서열은: GUUUACACACUCCCUCUCAUAGGGU(서열번호: 10), GUUUACACACUCCCUCUCAUGAGGU(서열번호: 11), UUUUACAUACCCCCUCUCAUGGGAU(서열번호: 12) 및 GUUUACACACUCCCUCUCAUGGGGG(서열번호: 13)의 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, CasX 참조 가이드 RNA는 칸디다투스 성박테리아로부터 단리되거나 유도된 서열에 적어도 60% 동일, 적어도 65% 동일, 적어도 70% 동일, 적어도 75% 동일, 적어도 80% 동일, 적어도 81% 동일, 적어도 82% 동일, 적어도 83% 동일, 적어도 84% 동일, 적어도 85% 동일, 적어도 86% 동일, 적어도 86% 동일, 적어도 87% 동일, 적어도 88% 동일, 적어도 89% 동일, 적어도 89% 동일, 적어도 90% 동일, 적어도 91% 동일, 적어도 92% 동일, 적어도 93% 동일, 적어도 94% 동일, 적어도 95% 동일, 적어도 96% 동일, 적어도 97% 동일, 적어도 98% 동일, 적어도 99% 동일, 적어도 99.5% 동일 또는 100% 동일한 서열을 포함한다.
표 2는 참조 gRNA tracr, cr 및 스캐폴드 서열의 서열을 제공한다. 일부 실시형태에서, 개시내용은 gNA가 표 2의 서열번호: 4-16 중 임의의 하나의 서열을 갖는 참조 gNA 서열에 비해 적어도 하나의 뉴클레오티드 변형을 갖는 서열을 포함하는 스캐폴드를 갖는 gNA 서열을 제공한다. 벡터가 gNA에 대한 DNA 인코딩 서열을 포함하거나, gNA가 gDNA 또는 RNA 및 DNA의 키메라인 이들 실시형태에서, 티민(T) 염기가 표 2 및 표 3의 서열을 포함하여 본 명세서에 기재된 임의의 gNA 서열 실시형태의 우라실(U) 염기를 대체할 수 있다는 것이 이해될 것이다.
[표 2]. 참조 gRNA tracr 및 스캐폴드 서열
n.
gNA 변이체
또 다른 양태에서, 개시내용은 참조 gRNA 스캐폴드에 비해 하나 이상의 변형을 포함하는 가이드 핵산 변이체(본 명세서에서 대안적으로 "gNA 변이체" 또는 핵산 변이체가 RNA를 포함하는 경우 "gRNA 변이체"로 지칭됨)에 관한 것이다. 본 명세서에 사용된 "스캐폴드"는 스페이서 서열을 제외하고 gNA 기능에 필요한 gNA에 대한 모든 부분을 지칭한다.
일부 실시형태에서, gNA 변이체는 개시내용의 참조 gRNA 서열에 비해 하나 이상의 뉴클레오티드 치환, 삽입, 결실, 또는 교환되거나 대체된 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 참조 gRNA의 임의의 영역에서 발생하여 gNA 변이체를 생성할 수 있다. 일부 실시형태에서, gNA 변이체 서열의 스캐폴드는 서열번호: 4 또는 서열번호: 5의 서열에 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 동일성을 갖는다.
일부 실시형태에서, gNA 변이체는 참조 gRNA에 비해 특성을 개선하는 참조 gRNA의 하나 이상의 영역 내에 하나 이상의 뉴클레오티드 변화를 포함한다. 예시적인 영역은 RNA 삼중체, 가매듭, 스캐폴드 줄기 고리 및 연장된 줄기 고리를 포함한다. 일부 경우에, 변이체 스캐폴드 줄기는 버블을 추가로 포함한다. 다른 경우에, 변이체 스캐폴드는 삼중체 고리 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 경우에, 변이체 스캐폴드는 5' 비구조화 영역을 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, gNA 변이체 스캐폴드는 서열번호: 14에 적어도 60% 서열 동일성을 갖는 스캐폴드 줄기 고리를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, gNA 변이체는 CCAGCGACUAUGUCGUAGUGG(서열번호: 202)의 서열을 갖는 스캐폴드 줄기 고리를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 개시내용은 서열번호: 5에 비해 C18G 치환, G55 삽입, U1 결실, 및 원래의 6 nt 고리 및 13 최다-고리-근위 염기쌍(총 32개 뉴클레오티드)은 Uvsx 헤어핀(4 nt 고리 및 5 고리-근위 염기쌍; 총 14개 뉴클레오티드)에 의해 대체되고 연장된 줄기의 고리-원위 염기는 A99의 결실 및 G64U의 치환에 의해 새로운 Uvsx 헤어핀과 인접한 완전하게 염기-쌍을 이루는 줄기로 전환된, 변형된 연장된 줄기 고리를 포함하는 gNA 스캐폴드를 제공한다. 전기한 실시형태에서, gNA 스캐폴드는 서열 ACUGGCGCUUUUAUCUGAUUACUUUGAGAGCCAUCACCAGCGACUAUGUCGUAGUGGGUAAAGCUCCCUCUUCGGAGGGAGCAUCAAAG(서열번호 734)를 포함한다.
변이체 gNA가 본 명세서에 기재된 참조 gRNA와 비교할 때 하나 이상의 개선된 기능 또는 특징을 갖거나, 하나 이상의 새로운 기능을 추가하는 모든 gNA 변이체는 개시내용의 범주 내인 것으로 고려된다. 이러한 gNA 변이체의 대표적인 예는 가이드 174(서열번호: 734)이다. 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 gNA 변이체를 포함하는 RNP에 새로운 기능을 추가한다. 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 개선된 안정성; 개선된 용해도; gNA의 개선된 전사; 뉴클레아제 활성에 대한 개선된 내성; gNA의 증가된 접힘율; 접힘 동안 부산물 형성 감소; 증가된 생산적인 접힘; CasX 단백질에 대한 개선된 결합 친화성; CasX 단백질과 복합화될 때 표적 DNA에 대한 개선된 결합 친화성; CasX 단백질과 복합화될 때 개선된 유전자 편집; CasX 단백질과 복합화될 때 개선된 편집의 특이성; 및 CasX 단백질과 복합화될 때 표적 DNA의 편집에서 ATC, CTC, GTC 또는 TTC를 포함하는 하나 이상의 PAM 서열의 더 큰 스펙트럼을 이용하는 개선된 능력 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 개선된 특성을 갖는다. 일부 경우에, gNA 변이체의 개선된 특성 중 하나 이상은 서열번호: 4 또는 서열번호: 5의 참조 gNA에 비해 적어도 약 1.1 내지 약 100,000-배 개선된다. 다른 경우에, gNA 변이체의 하나 이상의 개선된 특성은 서열번호: 4 또는 서열번호: 5의 참조 gNA에 비해 적어도 약 1.1, 적어도 약 10, 적어도 약 100, 적어도 약 1000, 적어도 약 10,000, 적어도 약 100,000-배 이상 개선된다. 다른 경우에, gNA 변이체의 개선된 특징 중 하나 이상은 서열번호: 4 또는 서열번호: 5의 참조 gNA에 비해 약 1.1 내지 100,000-배, 약 1.1 내지 10,000-배, 약 1.1 내지 1,000-배, 약 1.1 내지 500-배, 약 1.1 내지 100-배, 약 1.1 내지 50-배, 약 1.1 내지 20-배, 약 10 내지 100,00-배, 약 10 내지 10,00-배, 약 10 내지 1,000-배, 약 10 내지 500-배, 약 10 내지 100-배, 약 10 내지 50-배, 약 10 내지 20-배, 약 2 내지 70-배, 약 2 내지 50-배, 약 2 내지 30-배, 약 2 내지 20-배, 약 2 내지 10-배, 약 5 내지 50-배, 약 5 내지 30-배, 약 5 내지 10-배, 약 100 내지 100,000-배, 약 100 내지 10,000-배, 약 100 내지 1,000-배, 약 100 내지 500-배, 약 500 내지 100,00-배, 약 500 내지 10,000-배, 약 500 내지 1,000-배, 약 500 내지 750-배, 약 1,000 내지 100,00-배, 약 10,000 내지 100,00-배, 약 20 내지 500-배, 약 20 내지 250-배, 약 20 내지 200-배, 약 20 내지 100-배, 약 20 내지 50-배, 약 50 내지 10,000-배, 약 50 내지 1,000-배, 약 50 내지 500-배, 약 50 내지 200-배, 또는 약 50 내지 100-배 개선되었다. 다른 경우에, gNA 변이체의 하나 이상의 개선된 특성은 서열번호: 4 또는 서열번호: 5의 참조 gNA에 비해 약 1.1-배, 1.2-배, 1.3-배, 1.4-배, 1.5-배, 1.6-배, 1.7-배, 1.8-배, 1.9-배, 2-배, 3-배, 4-배, 5-배, 6-배, 7-배, 8-배, 9-배, 10-배, 11-배, 12-배, 13-배, 14-배, 15-배, 16-배, 17-배, 18-배, 19-배, 20-배, 25-배, 30-배, 40-배, 45-배, 50-배, 55-배, 60-배, 70-배, 80-배, 90-배, 100-배, 110-배, 120-배, 130-배, 140-배, 150-배, 160-배, 170-배 , 180-배, 190-배, 200-배, 210-배, 220-배, 230-배, 240-배, 250-배, 260-배, 270-배, 280-배, 290-배, 300-배, 310-배, 320-배, 330-배, 340-배, 350-배, 360-배, 370-배, 380-배, 390-배, 400-배, 425-배, 450-배, 475-배, 또는 500-배 개선되었다.
일부 실시형태에서, gNA 변이체는 개시내용의 gNA 변이체를 생성하기 위해, 심층 돌연변이 진화(DME), 심층 돌연변이 스캐닝(DMS), 오류 경향있는 PCR, 카세트 돌연변이유발, 무작위 돌연변이유발, 엊갈린 확장 PCR, 유전자 셔플링 또는 도메인 스와핑을 포함할 수 있는, 하기 본 명세서에 기술된 돌연변이유발 방법과 같은, 하나 이상의 돌연변이유발 방법에 참조 gRNA를 적용함에 의해 생성될 수 있다. 참조 gRNA의 활성은 gNA 변이체의 활성을 비교함에 의해 gNA 변이체의 기능에서 개선을 측정하는 벤치마크로 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 참조 gRNA는 gNA 변이체, 예를 들어 합리적으로 설계된 변이체를 생성하기 위해 하나 이상의 의도적 표적화된 돌연변이, 치환 또는 도메인 교환을 거칠 수 있다. 이러한 방법에 의해 생성된 예시적인 gRNA 변이체는 실시예에 기재되어 있고 gNA 스캐폴드의 대표적인 서열은 표 3에 제시되어 있다.
일부 실시형태에서, gNA 변이체는 참조 가이드 핵산 스캐폴드 서열과 비교하여 하나 이상의 변형을 포함하며, 여기서 하나 이상의 변형은 gNA 변이체의 영역에서 적어도 하나의 뉴클레오티드 치환; gNA 변이체의 영역에서 적어도 하나의 뉴클레오티드 결실; gNA 변이체의 영역에서 적어도 하나의 뉴클레오티드 삽입; gNA 변이체의 영역의 전부 또는 일부의 치환; gNA 변이체의 영역의 전부 또는 일부의 결실; 또는 전기한 것의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 경우에, 변형은 하나 이상의 영역에서 gNA 변이체에서 1 내지 15개 연속적인 또는 비-연속적인 뉴클레오티드의 치환이다. 다른 경우에, 변형은 하나 이상의 영역에서 gNA 변이체에서 1 내지 10개 연속적인 또는 비-연속적인 뉴클레오티드의 결실이다. 다른 경우에, 변형은 하나 이상의 영역에서 gNA 변이체에서 1 내지 10개 연속적인 또는 비-연속적인 뉴클레오티드의 삽입이다. 다른 경우에, 변형은 근위 5' 및 3' 말단을 갖는 이종성 RNA 공급원으로부터의 RNA 줄기 고리 서열로 스캐폴드 줄기 고리 또는 연장된 줄기 고리의 치환이다. 일부 경우에, 개시내용의 gNA 변이체는 한 영역에서 2개 이상의 변형을 포함한다. 다른 경우에, 개시내용의 gNA 변이체는 2개 이상의 영역에서의 변형을 포함한다. 다른 경우에, gNA 변이체는 이 단락에 기술된 전기한 변형의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, U6 프로모터로부터의 전사가 +1 뉴클레오티드가 G일 때 시작 부위와 관련하여 보다 효율적이고 보다 일관성이 있기 때문에, 5' G는 생체내 발현을 위해 gNA 변이체 서열에 추가된다. 다른 실시형태에서, T7 폴리머라제가 +1 위치에서 G 및 +2 위치에서 퓨린을 강력하게 선호하기 때문에, 2개의 5' G가 시험관내 전사를 위해 gNA 변이체 서열에 첨가되어 생산 효율을 증가시킨다. 일부 경우에, 5' G 염기는 표 2의 참조 스캐폴드에 추가된다. 다른 경우에, 5' G 염기는 표 3의 변형체 스캐폴드에 추가된다.
표 3은 개시내용의 예시적인 gNA 변이체 스캐폴드 서열을 제공한다. 표 3에서 (-)는 서열번호: 5의 참조 서열에 비해 특정된 위치(들)의 결실을 나타내고, (+)는 서열번호: 5에 비해 표시된 위치에서 특정된 염기(들)의 삽입을 나타내고, (:)는 서열번호: 5에 비해 결실 또는 치환의 특정된 시작:정지 좌표에서 염기의 범위를 나타내고, 다중 삽입, 결실 또는 치환은 콤마에 의해 분리된다; 예를 들어, A14C, T17G. 일부 실시형태에서, gNA 변이체 스캐폴드는 표 3에 열거된 서열, 또는 서열번호: 597-781, 또는 이들에 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열 중 임의의 하나를 포함한다. 벡터가 gNA에 대한 DNA 인코딩 서열을 포함하거나, gNA가 gDNA 또는 RNA 및 DNA의 키메라인 이들 실시형태에서, 티민(T) 염기가 본 명세서에 기재된 임의의 gNA 서열 실시형태의 우라실(U) 염기를 대체할 수 있음이 이해될 것이다.
[표 3]. 예시적인 gNA 변이체 스캐폴드 서열
일부 실시형태에서, gNA 변이체는 서열 -UUU-N4-25UUU-(서열번호: 203)를 포함하는 tracrRNA 줄기 고리를 포함한다. 예를 들어, gNA 변이체는 삼중체 영역에 기여하는 2개의 삼중항 U 모티프에 의해 측접되는 스캐폴드 줄기 고리 또는 이의 대체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 스캐폴드 줄기 고리 또는 이들의 대체는 적어도 4개 뉴클레오티드, 적어도 5개 뉴클레오티드, 적어도 6개 뉴클레오티드, 적어도 7개 뉴클레오티드, 적어도 7개 뉴클레오티드, 적어도 8개 뉴클레오티드, 적어도 9개 뉴클레오티드, 적어도 10개 뉴클레오티드, 적어도 11개 뉴클레오티드, 적어도 12개 뉴클레오티드, 적어도 13개 뉴클레오티드, 적어도 14개 뉴클레오티드, 적어도 15개 뉴클레오티드, 적어도 16개 뉴클레오티드, 적어도 17개 뉴클레오티드, 적어도 18개 뉴클레오티드, 적어도 19개 뉴클레오티드, 적어도 20개 뉴클레오티드, 적어도 21개 뉴클레오티드, 적어도 22개 뉴클레오티드, 적어도 23개 뉴클레오티드, 적어도 24개 뉴클레오티드, 또는 적어도 25개 뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시형태에서, gNA 변이체는 스페이서 영역에 대해 5' 위치에 -AAAG-를 갖는 crRNA 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, -AAAG- 서열은 스페이서 영역에 대해 바로 5'이다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 뉴클레오티드 변형은 참조 gRNA에 비해 CasX 변이체 gNA에서 적어도 하나의 뉴클레오티드 결실을 포함한다. 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 참조 gRNA에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 이상의 연속적인 또는 비-연속적인 뉴클레오티드의 결실을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 결실은 참조 gRNA에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 이상의 연속적인 뉴클레오티드의 결실을 포함한다. 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 참조 gRNA에 비해 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 이상의 뉴클레오티드 결실을 포함하고 결실은 연속적인 뉴클레오티드에 있지 않는다. 참조 gRNA에 비해 gNA 변이체에 2개 이상의 비-연속적인 결실이 있는 이들 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 결실 길이, 및 임의의 결실 길이의 조합이 개시내용의 범주 내인 것으로 고려된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 1개 뉴클레오티드의 제1 결실, 및 2개 뉴클레오티드의 제2 결실을 포함할 수 있고, 2개 결실은 연속적이지 않다. 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 참조 gRNA의 상이한 영역에서 적어도 2개의 결실을 포함한다. 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 참조 gRNA의 동일한 영역에 적어도 2개의 결실을 포함한다. 예를 들어, 영역은 연장된 줄기 고리, 스캐폴드 줄기 고리, 스캐폴드 줄기 버블, 삼중체 고리, 가매듭, 삼중체 또는 gNA 변이체의 5' 말단일 수 있다. 참조 gRNA에서 임의의 뉴클레오티드의 임의의 결실은 개시내용의 범주 내인 것으로 고려된다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 뉴클레오티드 변형은 적어도 하나의 뉴클레오티드 삽입을 포함한다. 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 참조 gRNA에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 연속적인 또는 비-연속적인 뉴클레오티드의 삽입을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 뉴클레오티드 삽입은 참조 gRNA에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 이상의 연속적인 뉴클레오티드의 삽입을 포함한다. 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 참조 gRNA에 비해 2개 이상의 삽입을 포함하고, 삽입은 연속적이지 않다. 참조 gRNA에 비해 gNA 변이체에 2개 이상의 비-연속적인 삽입이 있는 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 삽입 길이, 및 임의의 삽입 길이의 조합이 개시내용의 범주 내인 것으로 고려된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 1개의 뉴클레오티드의 제1 삽입, 및 2개의 뉴클레오티드의 제2 삽입을 포함할 수 있고 2개의 삽입은 연속적이지 않다. 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 참조 gRNA의 상이한 영역에 적어도 2개의 삽입을 포함한다. 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 참조 gRNA의 동일한 영역에 적어도 2개의 삽입을 포함한다. 예를 들어, 영역은 연장된 줄기 고리, 스캐폴드 줄기 고리, 스캐폴드 줄기 버블, 삼중체 고리, 가매듭, 삼중체 또는 gNA 변이체의 5' 말단일 수 있다. 참조 gRNA의 임의의 위치에서 A, G, C, U(또는 상응하는 DNA에서 T) 또는 이의 조합의 임의의 삽입은 개시내용의 범위 내인 것으로 고려된다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 뉴클레오티드 변형은 적어도 하나의 핵산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 참조 gRNA에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 이상의 연속적인 또는 비-연속적인 치환된 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 참조 gRNA에 비해 1-4 뉴클레오티드 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 치환은 참조 gRNA에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 이상의 연속적인 뉴클레오티드의 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 참조 gRNA에 비해 2 이상의 치환을 포함하고, 치환은 연속적이지 않다. 참조 gRNA에 비해 gNA 변이체에 2개 이상의 비-연속적인 치환이 있는 이들 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 임의의 치환된 뉴클레오티드 길이, 및 임의의 치환된 뉴클레오티드 길이의 조합이 개시내용의 범주 내인 것으로 고려된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 1개의 뉴클레오티드의 제1 치환을 포함할 수 있고, 2개의 뉴클레오티드의 제2 치환 및 2개의 치환은 연속적이지 않다. 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 참조 gRNA의 상이한 영역에 적어도 2개의 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 참조 gRNA의 동일한 영역에 적어도 2개의 치환을 포함한다. 예를 들어, 영역은 삼중체, 연장된 줄기 고리, 스캐폴드 줄기 고리, 스캐폴드 줄기 버블, 삼중체 고리, 가매듭, 삼중체, 또는 gNA 변이체의 5' 말단일 수 있다. 참조 gRNA의 임의의 위치에서 A, G, C, U(또는 상응하는 DNA에서 T) 또는 이의 조합의 임의의 치환은 개시내용의 범위 내인 것으로 고려된다.
본 명세서에 기재된 임의의 치환, 삽입 및 결실을 조합하여 개시내용의 gNA 변이체를 생성할 수 있다. 예를 들어, gNA 변이체는 참조 gRNA에 비해 적어도 하나의 치환 및 적어도 하나의 결실, 참조 gRNA에 비해 적어도 하나의 치환 및 적어도 하나의 삽입, 참조 gRNA에 비해 적어도 하나의 삽입 및 적어도 하나의 결실, 또는 참조 gRNA에 비해 적어도 하나의 치환, 하나의 삽입 및 하나의 결실을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, gNA 변이체는 서열번호: 4-16 중 임의의 하나에 적어도 20% 동일, 적어도 30% 동일, 적어도 40% 동일, 적어도 50% 동일, 적어도 60% 동일, 적어도 65% 동일, 적어도 70% 동일, 적어도 75% 동일, 적어도 80% 동일, 적어도 85% 동일, 적어도 90% 동일, 적어도 91% 동일, 적어도 92% 동일, 적어도 93% 동일, 적어도 94% 동일, 적어도 95% 동일, 적어도 96% 동일, 적어도 97% 동일, 적어도 98% 동일, 또는 적어도 99% 동일한 스캐폴드 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 서열번호: 4-16 중 임의의 하나에 적어도 60% 상동성(또는 동일한) 스캐폴드 영역을 포함한다.
일부 실시형태에서, gNA 변이체는 서열번호: 14에 적어도 60% 동일, 적어도 65% 동일, 적어도 70% 동일, 적어도 75% 동일, 적어도 80% 동일, 적어도 85% 동일, 적어도 90% 동일, 적어도 91% 동일, 적어도 92% 동일, 적어도 93% 동일, 적어도 94% 동일, 적어도 95% 동일, 적어도 96% 동일, 적어도 97% 동일, 적어도 98% 동일, 또는 적어도 99% 동일한 tracr 줄기 고리를 포함한다. 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 서열번호: 14에 적어도 60% 상동성(또는 동일한) tracr 줄기 고리를 포함한다.
일부 실시형태에서, gNA 변이체는 서열번호: 15에 적어도 60% 동일, 적어도 65% 동일, 적어도 70% 동일, 적어도 75% 동일, 적어도 80% 동일, 적어도 85% 동일, 적어도 90% 동일, 적어도 91% 동일, 적어도 92% 동일, 적어도 93% 동일, 적어도 94% 동일, 적어도 95% 동일, 적어도 96% 동일, 적어도 97% 동일, 적어도 98% 동일, 또는 적어도 99% 동일한 연장된 줄기 고리를 포함한다. 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 서열번호: 15에 적어도 60% 상동성(또는 동일한) 연장된 줄기 고리를 포함한다.
일부 실시형태에서, gNA 변이체는 다음과 같이 기술된 참조 gNA와 이러한 차이점을 갖는 외인성 연장된 줄기 고리를 포함한다. 일부 실시형태에서, 외인성 연장된 줄기 고리는 본 명세서에 개시된 참조 줄기 고리 영역(예를 들어, 서열번호: 15)에 대한 동일성이 거의 또는 전혀 없다. 일부 실시형태에서, 외인성 줄기 고리는 적어도 10bp, 적어도 20bp, 적어도 30bp, 적어도 40bp, 적어도 50bp, 적어도 60bp, 적어도 70bp, 적어도 80bp, 적어도 90bp, 적어도 100bp, 적어도 200bp, 적어도 300bp, 적어도 400bp, 적어도 500bp, 적어도 600bp, 적어도 700bp, 적어도 800bp, 적어도 900bp, 적어도 1,000bp, 적어도 2,000bp, 적어도 3,000bp, 적어도 4,000bp, 적어도 5,000bp, 적어도 6,000bp, 적어도 7,000bp, 적어도 8,000bp, 적어도 9,000bp, 적어도 10,000bp, 적어도 12,000bp, 적어도 15,000bp 또는 적어도 20,000bp이다. 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 적어도 10, 적어도 100, 적어도 500, 적어도 1000, 또는 적어도 10,000 뉴클레오티드를 포함하는 연장된 줄기 고리 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이종성 줄기 고리는 gNA의 안정성을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 이종성 RNA 줄기 고리는 단백질, RNA 구조, DNA 서열, 또는 소분자에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 외인성 줄기 고리 영역은 RNA 줄기 고리 또는 헤어핀, 예를 들어 열안정성 RNA 예컨대 MS2(ACAUGAGGAUUACCCAUGU(서열번호: 204)), Qβ (UGCAUGUCUAAGACAGCA(서열번호: 205)), U1 헤어핀 II (AAUCCAUUGCACUCCGGAUU(서열번호: 206)), Uvsx (CCUCUUCGGAGG(서열번호: 207)), PP7 (AGGAGUUUCUAUGGAAACCCU(서열번호: 208)), 파지 복제 루프 고리 (AGGUGGGACGACCUCUCGGUCGUCCUAUCU(서열번호: 209)), 키싱 고리_a (UGCUCGCUCCGUUCGAGCA(서열번호: 210)), 키싱 고리_b1 (UGCUCGACGCGUCCUCGAGCA(서열번호: 211)), 키싱 고리_b2 (UGCUCGUUUGCGGCUACGAGCA(서열번호: 212)), G 사중체 M3q (AGGGAGGGAGGGAGAGG(서열번호: 213)), G 사중체 텔로미어 바스켓 (GGUUAGGGUUAGGGUUAGG(서열번호: 214)), 사르신-리신 고리 (CUGCUCAGUACGAGAGGAACCGCAG(서열번호: 215)) 또는 가매듭 (UACACUGGGAUCGCUGAAUUAGAGAUCGGCGUCCUUUCAUUCUAUAUACUUUGGAGUUUUAAAAUGUCUCUAAGUACA(서열번호: 216))을 포함한다. 일부 실시형태에서, 외인성 줄기 고리는 긴 비-코딩 RNA(lncRNA)를 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, lncRNA는 길이가 대략 200bp보다 긴 비-코딩 RNA를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 외인성 줄기 고리의 5' 및 3' 말단은 염기쌍을 이루고; 즉, 이중체 RNA의 영역을 형성하기 위해 상호작용한다. 일부 실시형태에서, 외인성 줄기 고리의 5' 및 3' 말단은 염기쌍을 이루고, 외인성 줄기 고리의 5' 및 3' 말단 사이의 하나 이상의 영역은 염기쌍을 이루지 않는다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 뉴클레오티드 변형은 (a) 하나 이상의 영역에서 gNA 변이체에서 1 내지 15개 연속적인 또는 비-연속적인 뉴클레오티드의 치환; (b) 하나 이상의 영역에서 gNA 변이체에서 1 내지 10개 연속적인 또는 비-연속적인 뉴클레오티드의 결실; (c) 하나 이상의 영역에서 gNA 변이체의 1 내지 10개 연속적인 또는 비-연속적인 뉴클레오티드의 삽입; (d) 근위 5' 및 3' 말단을 갖는 이종성 RNA 공급원으로부터의 RNA 줄기 고리 서열로 스캐폴드 줄기 고리 또는 연장된 줄기 고리의 치환; 또는 (a)-(d)의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, gNA 변이체는 CCAGCGACUAUGUCGUAGUGG(서열번호: 202)의 스캐폴드 줄기 고리 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 CCAGCGACUAUGUCGUAGUGG(서열번호: 202) 및 이에 대한 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개 미스매치의 스캐폴드 줄기 고리 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, gNA 변이체는 32개 미만의 뉴클레오티드, 31개 미만의 뉴클레오티드, 30개 미만의 뉴클레오티드, 29개 미만의 뉴클레오티드, 28개 미만의 뉴클레오티드, 27개 미만의 뉴클레오티드, 26개 미만의 뉴클레오티드. 뉴클레오티드, 25개 미만의 뉴클레오티드, 24개 미만의 뉴클레오티드, 23개 미만의 뉴클레오티드, 22개 미만의 뉴클레오티드, 21개 미만의 뉴클레오티드, 또는 20개 미만의 뉴클레오티드를 포함하는 연장된 줄기 고리 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 32개 미만의 뉴클레오티드를 포함하는 연장된 줄기 고리 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 열안정성 줄기 고리를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, gNA는 RNA 결합 도메인을 포함한다. RNA 결합 도메인은 gNA 안으로 삽입된 레트로바이러스 Psi 패키징 요소일 수 있거나 CasX에 대한 gNA의 결합을 용이하게 할 수 있는 MS2, PP7, Q베타, U1A 또는 파지 R-고리로 구성된 군으로부터 선택된 단백질에 친화성을 갖는 줄기 고리이다. CasX 내로 통합된 단백질 구조에 친화성을 갖는 유사한 RNA 구성요소는 키싱 고리_a, 키싱 고리_b1, 키싱 고리_b2, G 사중체 M3q, G 사중체 텔로미어 바스켓, 사르신-리신 고리 및 가매듭을 포함한다. 가이드 RNA 안으로 삽입된 Psi 패키징 요소의 통합은 부분적으로 Gag NC 단백질에 대한 Psi 서열의 높은 친화성 결합으로 인해 XDP 입자의 패키징을 용이하게 한다는 것이 발견되었다. 더욱이, RNP를 초래하는, gNA에 대한 CasX의 친화성으로 인해, XDP 내로 RNP의 통합이 더욱 용이하게 된다.
일부 실시형태에서, sgRNA 변이체는 서열번호: 597-781의 서열 또는 여기에 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, sgRNA 변이체는 서열번호: 597-781의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, sgRNA 변이체는 서열번호: 597-781의 서열 및 표적화 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, sgRNA 변이체는 서열번호: 600, 서열번호: 602, 서열번호: 659, 서열번호: 603, 서열번호: 660, 서열번호: 661, 서열번호: 662, 서열번호: 599, 서열번호: 663, 서열번호: 601, 서열번호: 604, 서열번호: 608, 서열번호: 656, 서열번호: 666, 서열번호: 610, 서열번호: 667, 서열번호: 608, 서열번호: 669, 서열번호: 598, 서열번호: 670, 서열번호: 671, 서열번호: 605, 서열번호: 672, 서열번호: 734, 서열번호: 735, 서열번호: 736, 서열번호: 737, 서열번호: 770, 서열번호:771, 서열번호: 775, 또는 서열번호: 781의 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, gNA 변이체는 서열번호: 732, 733, 734, 737, 740, 744, 745, 또는 755-781 중 임의의 하나의 서열 또는 여기에 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 동일성을 갖는 서열에 하나 이상의 추가의 변경을 포함한다. 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 서열번호: 597-781 중 임의의 하나의 서열에 하나 이상의 추가의 변경을 포함한다. 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 서열번호:732, 733, 734, 737, 740, 744, 745, 또는 755-781 중 임의의 하나의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, gNA 변이체 스캐폴드는 서열번호:732, 733, 734, 737, 740, 744, 745, 또는 755-781 중 임의의 하나의 서열로 구성되고, 본 명세서에 기재된 임의의 실시형태의 표적화 서열을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, sgRNA 변이체는 서열번호: 600, 서열번호: 659, 서열번호: 603, 서열번호: 660, 서열번호: 661, 서열번호: 662, 서열번호: 599, 서열번호: 663, 서열번호: 601, 서열번호: 604, 서열번호: 608, 서열번호: 656, 서열번호: 666, 서열번호: 610, 서열번호: 667, 서열번호: 608, 서열번호: 669, 서열번호: 598, 서열번호: 670, 서열번호: 671, 서열번호: 605, 서열번호: 672, 서열번호: 734, 서열번호: 735, 서열번호: 736, 서열번호: 737, 서열번호:770, 서열번호:771, 서열번호: 775, 또는 서열번호: 781의 서열에 하나 이상의 추가의 변경을 포함한다.
개시내용의 gNA 변이체의 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 적어도 하나의 변형을 포함하며, 여기서 서열번호: 5의 참조 가이드 스캐폴드와 비교하여 적어도 하나의 변형은 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다: (a) 삼중체 고리에서 C18G 치환; (b) 줄기 버블에 G55 삽입; (c) U1 결실; (d) (i) 6 nt 고리 및 13 고리-근위 염기쌍이 Uvsx 헤어핀으로 대체되고; 그리고 (ii) 완전하게 염기쌍을 이루는 고리-말단 염기를 초래하는 A99의 결실 및 G65U의 치환인, 연장된 줄기 고리의 변형. 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 서열번호: 732, 733, 734, 737, 740, 744, 745, 또는 755-781 중 임의의 하나의 서열을 포함한다.
XDP 시스템에서 이용되는 gNA 변이체는 앞서 보다 완전하게 기재된 gNA의 3' 말단에 위치한 스페이서(또는 표적화 서열) 영역을 추가로 포함하며, 여기서 스페이서는 편집되는 표적 핵산에 상보적인 서열로 설계된다. 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 적어도 14 내지 30개 뉴클레오티드의 표적화 서열을 포함하며, 여기서 서열은 편집되는 표적 핵산에 상보적이다. 일부 실시형태에서, 표적화 서열은 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 또는 35개 뉴클레오티드를 갖는다. 일부 실시형태에서, gNA 변이체는 20개 뉴클레오티드를 갖는 표적화 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적화 서열은 25개 뉴클레오티드를 갖는다. 일부 실시형태에서, 표적화 서열은 24개 뉴클레오티드를 갖는다. 일부 실시형태에서, 표적화 서열은 23개 뉴클레오티드를 갖는다. 일부 실시형태에서, 표적화 서열은 22개 뉴클레오티드를 갖는다. 일부 실시형태에서, 표적화 서열은 21개 뉴클레오티드를 갖는다. 일부 실시형태에서, 표적화 서열은 20개 뉴클레오티드를 갖는다. 일부 실시형태에서, 표적화 서열은 19개 뉴클레오티드를 갖는다. 일부 실시형태에서, 표적화 서열은 18개 뉴클레오티드를 갖는다. 일부 실시형태에서, 표적화 서열은 17개 뉴클레오티드를 갖는다. 일부 실시형태에서, 표적화 서열은 16개 뉴클레오티드를 갖는다. 일부 실시형태에서, 표적화 서열은 15개 뉴클레오티드를 갖는다. 일부 실시형태에서, 표적화 서열은 14개 뉴클레오티드를 갖는다. 일부 실시형태에서, 표적 핵산은 표적화 서열의 제1 뉴클레오티드로부터 PAM을 분리하는 적어도 단일 뉴클레오티드와 함께 표적화 서열의 5'에 위치한 PAM 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, PAM은 표적 영역의 비-표적화된 가닥, 즉 표적 핵산에 상보적인 가닥 상에 위치한다. 일부 실시형태에서, PAM 서열은 TC 모티프이다. 일부 실시형태에서, PAM 서열은 ATC이다. 다른 실시형태에서, PAM 서열은 TTC이다. 다른 실시형태에서, PAM 서열은 GTC이다. 다른 실시형태에서, PAM 서열은 CTC이다.
일부 실시형태에서, gNA 변이체의 스캐폴드는 서열번호: 4 또는 서열번호: 5를 포함하는 참조 gRNA의 서열에 대한 하나 이상의 추가 변경을 포함하는 변이체이다. 참조 gRNA의 스캐폴드가 서열번호: 4 또는 서열번호: 5로부터 유래되는 이들 실시형태에서, gNA 변이체의 하나 이상의 개선되거나 추가된 특성이 서열번호: 4 또는 서열번호: 5에서 동일한 특성과 비교하여 개선된다.
XDP 시스템의 일부 실시형태에서, gNA 변이체의 스캐폴드는 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열, 또는 여기에 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 동일성을 갖는 서열 중 임의의 하나를 포함하는 CasX 변이체 단백질을 갖는 RNP의 일부이다. 전기한 실시형태에서, gNA는 표적화 서열을 추가로 포함한다.
o.
화학적으로 변형된 gNA
일부 실시형태에서, 개시내용은 화학적으로-변형된 gNA에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 가이드 RNA 기능성을 갖고 뉴클레아제에 의한 절단에 대한 감소된 민감성을 갖는 화학적으로-변형된 gNA를 제공한다. 4개의 규범적 리보뉴클레오티드 A, C, G, 및 U 이외의 임의의 뉴클레오티드, 또는 데옥시뉴클레오티드를 포함하는 gNA는 화학적으로 변형된 gNA이다. 일부 경우에, 화학적으로-변형된 gNA는 천연 포스포디에스테르 뉴클레오티드간 연결 이외의 임의의 백본 또는 뉴클레오티드간 연결을 포함한다. 특정 실시형태에서, 보유된 기능성은 본 명세서에 기재된 임의의 실시형태의 CasX에 결합하는 변형된 gNA의 능력을 포함한다. 특정 실시형태에서, 보유된 기능성은 표적 핵산 서열에 결합하는 변형된 gNA의 능력을 포함한다. 특정 실시형태에서, 보유된 기능성은 CasX 단백질을 표적화하는 것 또는 표적 핵산 서열에 결합하는 사전-복합체화된 CasX 단백질-gNA의 능력을 포함한다. 특정 실시형태에서, 보유된 기능성은 CasX-gNA에 의해 표적 폴리뉴클레오티드를 닉킹하는 능력을 포함한다. 특정 실시형태에서, 보유된 기능성은 CasX-gNA에 의해 표적 핵산 서열을 절단하는 능력을 포함한다. 특정 실시형태에서, 보유된 기능성은 개시내용의 실시형태의 CasX 단백질을 갖는 CasX 시스템에서 gNA의 임의의 다른 공지된 기능이다.
일부 실시형태에서, 개시내용은 뉴클레오티드 당 변형이 2'-O―C1-4알킬 예컨대 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-데옥시(2'-H), 2'-O―C1-3알킬-O―C1-3알킬 예컨대 2'-메톡시에틸("2'-MOE"), 2'-플루오로("2'-F"), 2'-아미노("2'-NH2"), 2'-아라비노실("2'-아라비노") 뉴클레오티드, 2'-F-아라비노실("2'-F-아라비노") 뉴클레오티드, 2'-잠금 핵산("LNA") 뉴클레오티드, 2'-잠금해제 핵산("ULNA") 뉴클레오티드, L 형태인 당("L-당"), 및 4'-티오리보실 뉴클레오티드로 구성된 군으로부터 선택된 gNA 안으로 합체된 화학적으로-변형된 gNA를 제공한다. 다른 실시형태에서, 가이드 RNA 안으로 합체된 뉴클레오티드간 연결 변형은 포스포로티오에이트 "P(S)"(P(S)), 포스포노카복실레이트(P(CH2)nCOOR) 예컨대 포스포노아세테이트 "PACE"( P(CH2COO-)), 티오포스포노카르복실레이트((S)P(CH2)nCOOR) 예컨대 티오포스포노아세테이트 "티오PACE"((S)P(CH2)nCOO-)), 알킬포스포네이트(P(C1-3알킬) 예컨대 메틸포스포네이트―P(CH3), 보라노포스포네이트(P(BH3)) 및 포스포로디티오에이트(P(S)2)로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 개시내용은 핵염기("염기") 변형이 2-티오우라실("2-티오U"), 2-티오시토신(" 2-티오C"), 4-티오우라실("4-티오U"), 6-티오구아닌("6-티오G"), 2-아미노아데닌("2-아미노A"), 2-아미노퓨린, 슈도우라실, 하이포잔틴, 7-데아자구아닌, 7-데아자-8-아자구아닌, 7-데아자데닌, 7-데아자-8-아자데닌, 5-메틸시토신("5-메틸C"), 5-메틸우라실("5-메틸U"), 5-하이드록시메틸시토신, 5-하이드록시메틸우라실, 5,6-디하이드로우라실, 5-프로피닐시토신, 5-프로피닐우라실, 5-에티닐시토신, 5-에티닐우라실, 5-알릴우라실("5-알릴U"), 5-알릴시토신("5-알릴C"), 5-아미노알릴우라실(" 5-아미노알릴U"), 5-아미노알릴-시토신("5-아미노알릴C"), 비염기성 뉴클레오티드, Z 염기, P 염기, 구조화되지 않은 핵산("UNA"), 이소구아닌("이소G"), 이소시토신("이소C"), 5-메틸-2-피리미딘, x(A,G,C,T) 및 y(A,G,C,T)로 구성된 군으로부터 선택된 gNA 안으로 합체된 화학적으로-변형된 gNA를 제공한다.
다른 실시형태에서, 개시내용은 하나 이상의 동위원소 변형이, 추적자로 사용되는 하나 이상의 15N, 13C, 14C, 중수소, 3H, 32P, 125I, 131I 원자 또는 기타 원자 또는 원소를 포함한 뉴클레오티드 포함하는, 뉴클레오티드 당, 핵염기, 포스포디에스테르 연결 및/또는 뉴클레오티드 포스페이트 상에 도입된 화학적으로-변형된 gNA를 제공한다.
일부 실시형태에서, gNA 안으로 합체된 "말단" 변형은 PEG(폴리에틸렌글리콜), 탄화수소 링커(헤테로원자(O,S,N)-치환된 탄화수소 스페이서; 할로-치환된 탄화수소 스페이서: 케토-, 카르복실-, 아미도-, 티오닐-, 카르바모일-, 티오노카르바마오일-함유 탄화수소 스페이서 포함), 스페르민 링커, 예를 들어 6-플루오레세인-헥실과 같은 링커에 부착된 형광 염료(예를 들어, 플루오레세인, 로다민, 시아닌)를 포함하는 염료, 소광제(예를 들어, dabcyl, BHQ) 및 기타 표지(예를 들어, 비오틴, 디곡시제닌, 아크리딘, 스트렙타비딘, 아비딘, 펩티드 및/또는 단백질)로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, "말단" 변형은 데옥시뉴클레오티드 및/또는 리보뉴클레오티드의 올리고뉴클레오티드, 펩티드, 단백질, 당, 올리고당, 스테로이드, 지질, 엽산, 비타민 및/또는 기타 분자를 포함하는 또 다른 분자에 대한 gNA의 접합(또는 결찰)을 포함한다. 특정 실시형태에서, 개시내용은 "말단" 변형(상기 기재됨)이, 포스포디에스테르 연결로 합체되고 gNA에서 2개 뉴클레오티드 사이 어느 곳에서든 합체될 수 있는, 링커 예컨대, 예를 들어 2-(4-부틸아미도플루오레세인)프로판-1,3-디올 비스(포스포디에스테르) 링커를 통해 gNA 서열에 내부적으로 위치하는 화학적으로-변형된 gNA를 제공한다.
일부 실시형태에서, 개시내용은 형광 염료, 비-형광 표지, 태그(14C의 경우, 예를 들어 비오틴, 아비딘, 스트렙타비딘, 또는 15N, 13C, 중수소, 3H, 32P, 125I 등과 같은 동위원소 표지를 함유하는 부분), 올리고뉴클레오티드(압타머를 포함하는, 데옥시뉴클레오티드 및/또는 리보뉴클레오티드 포함), 아미노산, 펩티드, 단백질, 당, 올리고당, 스테로이드, 지질, 엽산, 비타민으로 구성된 군으로부터 선택된 원하는 모이어티에 후속적으로 접합될 수 있는, 아민, 티올(또는 설프히드릴), 하이드록실, 카르복실, 카르보닐, 티오닐, 티오카르보닐, 카르바모일, 티오카르바모일, 포스포릴, 알켄, 알킨, 할로겐 또는 작용기-말단화된 링커와 같은 말단의 작용기를 포함하는 말단 변형을 갖는 화학적으로-변형된 gNA를 제공한다. 접합은 N-하이드록시숙신이미드, 이소티오시아네이트, DCC(또는 DCI) 및/또는, 그 내용이 그 전체로 참고로 본 명세서에 포함된, "Bioconjugate Techniques" by Greg T. Hermanson, Publisher Elsevier Science, 3rd ed. (2013)에 기재된 바와 같은 임의의 다른 표준 방법을 통한 커플링을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업계에 잘-알려진 표준 화학을 이용한다.
III. XDP 시스템의 향성 인자 및 위형화
또 다른 양태에서, 개시내용은 유전자 편집을 위해 의도된 표적 세포 또는 조직에 대한 향성 및 선택성을 증가시키기 위한 XDP에서의 향성 인자의 혼입에 관한 것이다. XDP 실시형태의 향성 인자는 표적 세포 마커에 결합 친화성을 갖는 바이러스, 항체 단편, 및 수용체 또는 리간드로부터 유래된 외피 당단백질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. XDP 입자의 표면 상에 이러한 향성 인자의 함입은 XDP가 이러한 표적 세포 마커를 담지하는 표적 세포의 세포막에 선택적으로 결합하고 융합하는 능력을 고양시켜 치료적 지수가 증가하고 XDP 안으로 합체된 치료적 페이로드의 의도하지 않은 부작용이 감소한다.
일부 실시형태에서, XDP는 입자의 표면 상에 하나 이상의 당단백질(GP)을 포함하며 여기서 GP는 표적 세포에 대한 XDP의 증강된 또는 선택적인 결합 및 융합을 제공한다. 다른 실시형태에서, XDP는 입자의 표면 상에 하나 이상의 항체 단편을 포함하며 여기서 항체 단편은 표적 세포에 대한 XDP의 증강된 또는 선택적인 결합 및 융합을 제공한다. 다른 실시형태에서, XDP는 입자의 표면 상에 G-단백질-연결된 수용체, 및 효소-연결된 수용체를 포함하는 하나 이상의 세포 표면 수용체를 포함하며 여기서 수용체는 표적 세포에 대한 XDP의 증강된 또는 선택적인 결합 및 융합을 제공한다. 일부 실시형태에서, XDP는 입자의 표면 상에 하나 이상의 리간드를 포함하며 여기서 리간드는 세포 표면 상의 리간드에 대한 수용체를 담지하는 표적 세포에 대한 XDP의 증강된 또는 선택적인 결합 및 융합을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, XDP는 표적 세포에 대한 XDP의 증강된 또는 선택적인 결합 및 융합을 제공하기 위해 입자의 표면 상에 하나 이상의 당단백질, 항체 단편, 세포 수용체, 또는 리간드의 조합을 포함한다.
외피 바이러스의 경우, 바이러스 진입을 위한 막 융합은 막 당단백질 복합체에 의해 매개된다. 막 융합의 2가지 기본적 기계 원리는 외피 바이러스 중에서 보존되는 것으로 나타났다; 표적 막 계합 및 헤어핀-유사 구조로의 재접힘(Plemper, RK. Cell Entry of Enveloped Viruses. Curr Opin Virol. 1:92 (2011)). 외피 당단백질은 전형적으로 전자 현미경 이미지에서 정제된 비리온의 표면 상의 특징적인 단백질 "스파이크"로 관찰된다. 외피 바이러스에 의한 바이러스 진입의 기본 메커니즘은 위형화로 알려진 과정에서 XDP가 특정 세포 또는 기관을 표적화하도록 우선적으로 지시하는데 이용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP는 특정 기관 또는 세포에 대해 입증된 향성을 갖는 외피 바이러스로부터 유래된 당단백질의 혼입에 의해 위형화된다. 본 개시내용의 범주 내의 대표적인 당단백질은 표 4 및 실시예에 열거되어 있다. 일부 실시형태에서, 당단백질을 제공하기 위해 사용되는 바이러스는 아르헨티나 출혈열 바이러스, 호주 박쥐 바이러스, 오토그라파 캘리포니아 다발성 핵다면체바이러스, 조류 백혈병 바이러스, 개코원숭이 내인성 바이러스, 볼리비아 출혈열 바이러스, 보르나병 바이러스, 브레다 바이러스, 부니암웨라 바이러스, 칸디푸라 바이러스, 치쿤군야 바이러스, 크리민-콩고 출혈열 바이러스, 뎅기열 바이러스, 듀벤헤지 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 에볼라 출혈열 바이러스, 에볼라 자이르 바이러스, 장 아데노 바이러스, 에페메로바이러스, 엡스타인-바 바이러스(EBV), 유럽 박쥐 바이러스1, 유럽 박쥐 바이러스2, 푸그 합성 gP 융합, 긴팔원숭이 백혈병 바이러스, 한타바이러스, 헨드라 바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, D형 간염 바이러스, E형 간염 바이러스, G형 간염 바이러스(GB 바이러스 C), 단순 헤르페스 바이러스 유형 1, 단순 헤르페스 바이러스 유형 2, 인간 거대세포 바이러스(HHV5), 인간 거품 바이러스, 인간 헤르페스 바이러스(HHV), 인간 헤르페스 바이러스 7 , 인간 헤르페스 바이러스 유형 6, 인간 헤르페스 바이러스 유형 8, 인간 면역 결핍 바이러스 1(HIV-1), 인간 메타뉴모바이러스, 인간 T-림프구 픽 바이러스 1, 인플루엔자 A, 인플루엔자 B, 인플루엔자 C 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 카포시 육종-연관된 헤르페스바이러스(HHV8), 카이사누르 숲병 바이러스, 라크로스 바이러스, 라고스 박쥐 바이러스, 라사열 바이러스, 림프구성 맥락수막염 바이러스(LCMV), 마추포 바이러스, 마르부르크 출혈열 바이러스, 홍역 바이러스, 중동 호흡기증후군-관련된 코로나바이러스, 모콜라 바이러스, 몰로니 뮤어라인 백혈병 바이러스, 원숭이 수두, 마우스 유선 종양 바이러스, 볼거리 바이러스, 뮤어라인 감마헤르페스 바이러스, 뉴캐슬병 바이러스, 니파 바이러스, 니파 바이러스, 노르워크 바이러스, 옴스크 출혈열 바이러스, 유두종 바이러스, 파보바이러스, 가성광견병 바이러스, 쿠아란필 바이러스, 광견병 바이러스, RD114 내인성 고양이 레트로바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 리프트 밸리 발열 바이러스, 로스 리버 바이러스, 알로타바이러스, 라우스 육종 바이러스, 풍진 바이러스, 사비아-연관된 출혈열 바이러스, 사스-연관된 코로나바이러스(SARS-CoV), 센다이 바이러스, 타카리베 바이러스, 토고토바이러스, 진드기-매개 뇌염 유발 바이러스, 수두 대상포진 바이러스(HHV3), 수두 대상포진 바이러스(HHV3), 바리올라 메이저 바이러스, 바리올라 마이너 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, 베네수엘라 출혈열 바이러스, 수포성 구내염 바이러스(VSV), 수포성 구내염 바이러스의 당단백질 G(VSV-G), 베시큘로바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 서부 말 뇌염 바이러스 및 지카 바이러스를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 당단백질 서열의 비-제한적 예는 표 4에 제공된다. 일부 실시형태에서, XDP는 표 4의 하나 이상의 당단백질 서열, 또는 여기에 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하며, 여기서 당단백질은 입자 내로 합체되고 표면 상에 노출되어, 편집되는 표적 세포에 대해 XDP에 대한 향성 및 증강된 선택성을 제공한다.
[표 4]: XDP용 당단백질
일부 실시형태에서, 당단백질은 표 4에 제시된 바와 같은 서열번호: 438, 440, 442, 444, 446, 448, 450, 452, 454, 456, 458, 460, 462, 464, 466, 468, 470, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 490, 492, 494, 496, 498, 500, 502, 504, 506, 508, 510, 512, 514, 516, 518, 520, 522, 524, 526, 528, 530, 532, 534, 536, 538, 540, 542, 544, 546, 548, 550, 552, 554, 556, 558, 560, 562, 564, 566, 568, 570, 572, 574, 576, 578, 580, 582, 584, 586, 588, 590, 592, 594 및 596으로 구성된 군으로부터 선택된 서열, 또는 여기에 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 갖는다. 일부 실시형태에서, 당단백질은 표 4에 제시된 바와 같은 서열번호: 438, 440, 442, 444, 446, 448, 450, 452, 454, 456, 458, 460, 462, 464, 466, 468, 470, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 490, 492, 494, 496, 498, 500, 502, 504, 506, 508, 510, 512, 514, 516, 518, 520, 522, 524, 526, 528, 530, 532, 534, 536, 538, 540, 542, 544, 546, 548, 550, 552, 554, 556, 558, 560, 562, 564, 566, 568, 570, 572, 574, 576, 578, 580, 582, 584, 586, 588, 590, 592, 594 및 596으로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 갖는다.
일부 실시형태에서, 당단백질은 아래에 기술된 XDP 시스템의 플라스미드 벡터에 당단백질을 인코딩하는 핵산의 함입에 의해 XDP 시스템에 합체된다. 일부 실시형태에서, 당단백질은 표 4에 제시된 바와 같은 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501,, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 서열, 또는 여기에 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일성을 갖는 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시형태에서, 당단백질은 표 4에 제시된 바와 같은 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501,, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 서열에 의해 인코딩된다.
일부 실시형태에서, 실시형태의 XDP의 캡시드에 외피 바이러스로부터 유래된 당단백질을 포함하는 XDP는 당단백질을 갖지 않는 XDP와 비교하여 표적 세포에 대한 XDP의 결합에서 적어도 2-배, 적어도 3-배, 또는 적어도 4-배, 또는 적어도 5-배, 또는 적어도 10-배 증가를 나타낸다. 이 경우에 표적 핵산의 유전자 편집을 향상시키는 표적 세포에 대한 당단백질을 담지하는 XDP의 향상된 결합 및 흡수를 입증하는 대표적인 실시예가 하기 실시예에 제공되어 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 입자의 외부에 연결된 항체 단편을 포함하는 XDP를 제공하며 여기서 항체 단편은 표적 세포, 조직 또는 기관 상의 표적 세포 마커 또는 수용체에 특이적 결합 친화성을 가져, XDP가 표적 세포에 대한 향성을 제공한다. 일 실시형태에서, 항체 단편은 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, 디아바디, 단일 사슬 디아바디, 선형 항체, 단일 도메인 항체, 단일 도메인 낙타과 항체, 및 단일-사슬 가변 단편(scFv) 항체로 구성된 군으로부터 선택된다. 예시적인 표적 세포는 T 세포, B 세포, 대식세포, 액체 암 세포(예컨대 백혈병 또는 골수종 세포), 고형 종양 세포, 근육 세포, 상피 세포, 내피 세포, 줄기 세포, 수지상 세포, 망막 세포, 간 세포, 심장 세포, 갑상선 세포, 뉴런, 신경교 세포, 희돌기아교세포, 슈반 세포 및 췌장 세포를 포함한다. 예시적인 표적 기관은 뇌, 심장, 간, 췌장, 폐, 눈, 위, 소장, 결장 및 신장을 포함한다. 예시적인 조직은 피부, 근육, 뼈, 상피 및 결합 조직을 포함한다. 표적 세포 마커 또는 리간드는 핵산 편집이 필요한 표적 세포에서 우선적으로 발현되는 것으로 알려진 세포 수용체 또는 표면 단백질을 포함할 수 있다. 이러한 경우에, 실시형태의 XDP의 캡시드에 항체 단편을 포함하는 XDP는 항체 단편을 갖지 않는 XDP에 비교하여 표적 세포 마커 또는 수용체를 담지하는 표적 세포에 대한 결합에서 적어도 2-배, 적어도 3-배, 또는 적어도 4-배, 또는 적어도 5-배 또는 적어도 10-배 증가를 나타낸다. 암 세포 마커 또는 수용체에 친화성을 갖는 항체 단편의 경우, 암 세포 마커 또는 수용체는 분화 클러스터 19(CD19), 분화 클러스터 3(CD3), CD3d 분자(CD3D), CD3g 분자(CD3G), CD3e 분자(CD3E), CD247 분자(CD247 또는 CD3Z), CD8a 분자(CD8), CD7 분자(CD7), 막 메탈로엔도펩티다제(CD10), 막 스패닝 4-도메인 A1(CD20), CD22 분자(CD22), TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 8(CD30), C-유형 렉틴 도메인 패밀리 12 구성원 A(CLL1), CD33 분자(CD33), CD34 분자(CD34), CD38 분자(CD38), 인테그린 서브유닛 알파 2b (CD41), CD44 분자(인도 혈액 군)(CD44), CD47 분자(CD47), 인테그린 알파 6(CD49f), 신경 세포 부착 분자 1(CD56), CD70 분자(CD70), CD74 분자(CD74), CD99 분자(Xg 혈액 군)(CD99), 인터루킨 3 수용체 서브유닛 알파(CD123), 프로미닌 1(CD133), 신데칸 1(CD138), 카보닉스 탈수효소 IX(CAIX), CC 케모카인 수용체 4(CCR4), ADAM 메탈로펩티다제 도메인 12(ADAM12), 부착 G 단백질-커플링된 수용체 E2(ADGRE2), 알칼리성 포스파타제 태반-유사 2(ALPPL2), 알파 4 인테그린, 안지오포이에틴-2(ANG2), B-세포 성숙 항원(BCMA), CD44V6, 암배아 항원(CEA), CEAC, CEA 세포 부착 분자 5(CEACAM5), 클라우딘 6(CLDN6), CLDN18, C-유형 렉틴 도메인 패밀리 12 구성원 A(CLEC12A), 중간엽-상피 전이 인자(cMET), 세포독성 T-림프구-연관된 단백질 4(CTLA4), 표피 성장 인자 수용체 1(EGF1R), 표피 성장 인자 수용체 변형체 III(EGFRvIII), 상피 당단백질 2(EGP-2), 상피 세포 부착 분자( EGP-40 또는 EpCAM), EPH 수용체 A2(EphA2), 엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 3(ENPP3), erb-b2 수용체 티로신 키나제 2(ERBB2), erb-b2 수용체 티로신 키나제 3(ERBB3), erb-b2 수용체 티로신 키나제 4(ERBB4), 엽산 결합 단백질(FBP), 태아 니코틴성 아세틸콜린 수용체(AChR), 엽산 수용체 알파(Fralpha 또는 FOLR1), G 단백질-커플링된 수용체 143(GPR143), 글루타메이트 대사성 수용체 8(GRM8), 글리피칸-3(GPC3), 강글리오시드 GD2, 강글리오시드 GD3, 인간 표피 성장 인자 수용체 1(HER1), 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2), 인간 표피 성장 인자 수용체 3(HER3),, 인테그린 B7, 세포간 세포-부착 분자-1(ICAM-1), 인간 텔로머라제 역전사효소(hTERT), 인터루킨-13 수용체 α2(IL-l3R-a2), K-경쇄, 키나제 삽입 도메인 수용체(KDR), 루이스-Y(LeY), 콘드로모듈린-1(LECT1), L1 세포 부착 분자(L1CAM), 리소포스파티드산 수용체 3(LPAR3), 흑색종-연관된 항원 1(MAGE-A1), 메조텔린(MSLN), 뮤신 1(MUC1), 뮤신 16, 세포 표면 연관(MUC16), 흑색종-연관된 항원 3(MAGEA3), 종양 단백질 p53(p53), T 세포에 의해 인식된 흑색종 항원 1(MART1), 당단백질 100(GPl00), 프로테이나제3(PR1), 에프린-A 수용체 2(EphA2), 자연 살해군 2D 리간드(NKG2D 리간드), 뉴욕 식도 편평 세포 암종 1(NY-ESO-1), 종양태아 항원(h5T4), 전립선-특이적 막 항원(PSMA), 프로그래밍된 사멸 리간드 1(PDL-1), 수용체 티로신 키나제-유사 희귀 수용체 1(ROR1), 영양막 당단백질(TPBG), 종양-연관된 당단백질 72(TAG-72), 종양-연관된 칼슘 신호 변환기 2(TROP-2), 티로시나제, 서바이빈, 혈관 내피 성장 인자 수용체 2(VEGF-R2), 윌름스 종양-1(WT-1), 백혈구 면역글로불린-유사 수용체 B2(LILRB2), 흑색종에서 우선적으로 발현된 항원(PRAME), T 세포 수용체 베타 불변 1(TRBC1), TRBC2 및 (T-세포 면역글로불린 뮤신-3) TIM-3을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 뉴런 수용체에 친화성을 갖는 항체 단편의 경우, 세포 마커 또는 수용체는 아드레날린성(예를 들어, α1A, α1b, α1c, α1d, α2a, α2b, α2c, α2d, β1, β2, β3), 도파민성(예를 들어, D1, D2, D3, D4, D5), GABA성(예를 들어, GABAA, GABAB1a, GABAB1δ, GABAB2, GABAC), 글루타민성(예를 들어, NMDA, AMPA, 카이네이트, mGluR1, mGluR2, mGluR3, mGluR4, mGluR5, mGluR6, mGluR7), 히스타민성(예를 들어, H1, H2, H3), 콜린성(예를 들어, 무스카린성(예를 들어, M1, M2, M3, M4, M5; 니코틴성(예를 들어, 근육, 뉴런(α-붕가로톡신-비민감성), 뉴런(α-붕가로톡신-민감성)), 오피오이드(예를 들어, μ, δ1, δ2, κ) 및 세로토닌성(예를 들어, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7)을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, 항체 단편은 그의 생산 및 생산하는 숙주 세포로부터의 단리 후에 XDP에 접합된다. 또 다른 실시형태에서, 항체 단편은 XDP 시스템의 생산하는 숙주 세포에 의해 발현되는 XDP 캡시드의 일부로서 생산된다. 일부 경우에, 본 개시내용은 XDP 캡시드 또는 다른 XDP 성분을 인코딩하는 핵산에 작동가능하게 연결된 항체 단편을 인코딩하는 서열을 포함하는 핵산을 제공한다.
IV. XDP 시스템을 인코딩하는 핵산
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 XDP 시스템의 성분을 인코딩하는 핵산과 혼입된 치료 페이로드, 및 핵산을 포함하는 벡터, 뿐만 아니라 핵산 및 벡터를 제조하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 레트로바이러스-유래된 XDP 구조를 포함하는 성분 및 프로세싱 성분, 치료 페이로드 및 향성 인자를 인코딩하는 하나 이상의 핵산을 제공한다. 실시형태의 주요 구조적 성분 및 XDP 입자의 가공 및 어셈블리에 이용되는 핵산 및 벡터는 다양한 바이러스, 예컨대 레트로바이러스과 패밀리 구성원 알파레트로바이러스, 베타레트로바이러스, 감마레트로바이러스, 델타레트로바이러스, 엡실론레트로바이러스, 스푸마레트로바이러스아과를 포함하지만 이에 제한되지 않는 레트로바이러스, 또는 렌티바이러스 예컨대 인간 면역결핍-1(HIV-1), 인간 면역결핍-2(HIV-2), 원숭이 면역결핍 바이러스(SIV), 고양이 면역결핍 바이러스(FIV), 소 면역결핍 바이러스(BIV), 젬브라나병 바이러스(JDV), 말 감염성 빈혈 바이러스(EIAV), 염소 관절염 뇌염 바이러스(CAEV) 등으로부터 유래될 수 있다.
일부 실시형태에서, XDP 레트로바이러스 성분을 인코딩하는 핵산은 조류 백혈병 바이러스(ALV) 및 라우스 육종 바이러스(RSV)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 알파레트로바이러스로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 매트릭스 폴리펩티드(MA); p2A 스페이서 펩티드; ap2B 스페이서 펩티드; p10 스페이서 펩티드; 캡시드 폴리펩티드(CA); 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC); 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA), p2A, p2B, p10, 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 포함하는 Gag 폴리단백질; 치료 페이로드; 향성 인자; Gag-트랜스프레임 영역-Pol 프로테아제 폴리단백질; 프로테아제 절단 부위(들); 및 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 프로테아제로 구성된 군으로부터 선택된 성분을 인코딩하는 핵산을 제공한다. 전기한 실시형태에서, Gag 성분(예를 들어, MA, CA, p2A, p2B, p10, 및 NC), 및 선택적으로 프로테아제 절단 부위 및 프로테아제는 비제한적으로 조류 백혈병 바이러스 및 라우스 육종 바이러스를 포함하는 알파레트로바이러스로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 알파레트로바이러스-유래된 성분에 대한 인코딩 서열은 표 5에 제시된 서열번호: 192, 193, 195, 196, 198-201, 782, 및 234, 또는 여기에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 동일성을 갖는 서열로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 핵산은 CasX 및 gNA를 치료 페이로드로 묘사하는, 도 36-68에 묘사된 바와 같이 단락에 열거된 성분의 서브세트를 인코딩한다. 전기한 것의 일부 실시형태에서, 프로테아제 절단 부위에 대한 인코딩 뉴클레오티드는 각각의 개별 성분 사이에 위치한다. 다른 경우에, 프로테아제 절단 부위는 생략된다. 특정 실시형태에서, 단일 프로테아제 절단 부위에 대한 인코딩 서열은 뉴클레아제를 인코딩하는 서열과 연결된 레트로바이러스 성분 사이에 위치하며, 이는 TEV, PreScission 프로테아제, 또는 본 명세서에 개시된 다른 프로테아제 중 임의의 것에 의해 절단될 수 있는 것과 같은, 레트로바이러스 서열 또는 비-바이러스 서열일 수 있다. 대표적인 구성 및 서열은 실시예에 제시되어 있다. 특정 실시형태에서, 인코딩된 치료 페이로드는 본 명세서에 기재된 CasX 및 gNA 실시형태인 반면, 인코딩된 향성 인자는 본 명세서에 기재된 바이러스 당단백질 실시형태이다.
일부 실시형태에서, XDP 바이러스 성분을 인코딩하는 핵산은 마우스 유방 종양 바이러스(MMTV), 메이슨-화이자 원숭이 바이러스(MPMV) 및 동물성 비강 종양 바이러스(ENTV)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 베타레트로바이러스로부터 유래된다. 이러한 실시형태에서, 본 개시내용은 XDP를 인코딩하는 핵산을 제공하며 여기서 XDP는 매트릭스 폴리펩티드(MA); pp21/24 스페이서 펩티드; p3-P8/p12 스페이서 펩티드; 캡시드 폴리펩티드(CA); 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC); 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA), pp21/24, p3-8/p12, 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 포함하는 Gag 폴리단백질; 치료 페이로드; 향성 인자; Gag-트랜스프레임 영역-Pol 프로테아제 폴리단백질; 프로테아제 절단 부위(들); 및 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 프로테아제로 구성된 군으로부터 선택된 성분을 포함한다. 상기 실시형태에서, Gag 성분(예를 들어, MA, CA, pp21/24 스페이서, p3-p8/p12 스페이서 및 NC), 및 선택적으로 프로테아제 절단 부위 및 프로테아제는 마우스 유방 종양 바이러스, 메이슨-화이자 원숭이 바이러스 및 동물성 비강 종양 바이러스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 베타레트로바이러스로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 베타레트로바이러스-유래된 성분에 대한 인코딩 서열은 표 5에 제시된 서열 235-257, 또는 여기에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 동일성을 갖는 서열로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 핵산은 CasX 및 gNA를 치료 페이로드로 묘사하는, 도 36-68에 묘사된 바와 같이 단락에 열거된 성분의 서브세트를 인코딩한다. 전기한 것의 일부 실시형태에서, 프로테아제 절단 부위에 대한 인코딩 뉴클레오티드는 각각의 개별 성분 사이에 위치한다. 다른 경우에, 프로테아제 절단 부위는 생략된다. 특정 실시형태에서, 단일 프로테아제 절단 부위에 대한 인코딩 서열은 뉴클레아제를 인코딩하는 서열과 연결된 레트로바이러스 성분 사이에 위치하며, 이는 TEV, PreScission 프로테아제, 또는 본 명세서에 개시된 다른 프로테아제 중 임의의 것에 의해 절단될 수 있는 것과 같은, 레트로바이러스 서열 또는 비-바이러스 서열일 수 있다. 대표적인 구성 및 서열은 실시예에 제시되어 있다. 특정 실시형태에서, 인코딩된 치료 페이로드는 본 명세서에 기재된 CasX 및 gNA 실시형태인 반면, 인코딩된 향성 인자는 본 명세서에 기재된 바이러스 당단백질 실시형태이다.
일부 실시형태에서, XDP 바이러스 성분을 인코딩하는 핵산은 소 백혈병 바이러스(BLV) 및 인간 T-림프영양성 바이러스(HTLV1)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 델타레트로바이러스로부터 유래된다. 이러한 실시형태에서, 본 개시내용은 XDP를 인코딩하는 핵산을 제공하며 여기서 XDP는 매트릭스 폴리펩티드(MA); 캡시드 폴리펩티드(CA); 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC); 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA),, 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 포함하는 Gag 폴리단백질; 치료 페이로드; 향성 인자; Gag-트랜스프레임 영역-Pol 프로테아제 폴리단백질; 프로테아제 절단 부위(들); 및 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 프로테아제로 구성된 군으로부터 선택된 성분을 포함한다. 전기한 실시형태에서, Gag 성분(예를 들어, MA, CA, 및 NC), 및 선택적으로 프로테아제 절단 부위 및 프로테아제는 소 백혈병 바이러스 및 인간 T-림프영양성 바이러스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 델타레트로바이러스로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 델타레트로바이러스-유래된 성분에 대한 인코딩 서열은 표 5에 제시된 서열 서열번호: 258-272, 또는 여기에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 동일성을 갖는 서열로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 핵산은 CasX 및 gNA를 치료 페이로드로 묘사하는, 도 36-68에 묘사된 바와 같이 단락에 열거된 성분의 서브세트를 인코딩한다. 전기한 것의 일부 실시형태에서, 프로테아제 절단 부위에 대한 인코딩 뉴클레오티드는 각각의 개별 성분 사이에 위치한다. 다른 경우에, 프로테아제 절단 부위는 생략된다. 특정 실시형태에서, 단일 프로테아제 절단 부위에 대한 인코딩 서열은 뉴클레아제를 인코딩하는 서열과 연결된 레트로바이러스 성분 사이에 위치하며, 이는 TEV, PreScission 프로테아제, 또는 본 명세서에 개시된 다른 프로테아제 중 임의의 것에 의해 절단될 수 있는 것과 같은, 레트로바이러스 서열 또는 비-바이러스 서열일 수 있다. 대표적인 구성 및 서열은 실시예에 제시되어 있다. 특정 실시형태에서, 인코딩된 치료 페이로드는 본 명세서에 기재된 CasX 및 gNA 실시형태인 반면, 인코딩된 향성 인자는 본 명세서에 기재된 바이러스 당단백질 실시형태이다.
일부 실시형태에서, XDP 바이러스 성분을 인코딩하는 핵산은 Walleye 피부 육종 바이러스(WDSV), 및 Walleye 표피 증식증 바이러스 1 및 2를 포함하지만 이에 제한되지 않는 엡실론레트로바이러스로부터 유래된다. 이러한 실시형태에서, 본 개시내용은 XDP를 인코딩하는 핵산을 제공하며 여기서 XDP는 매트릭스 폴리펩티드(MA); p20 스페이서 펩티드; 캡시드 폴리펩티드(CA); 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC); 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA), p20, 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 포함하는 Gag 폴리단백질; 치료 페이로드; 향성 인자; Gag-트랜스프레임 영역-Pol 프로테아제 폴리단백질; 프로테아제 절단 부위(들); 및 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 프로테아제로 구성된 군으로부터 선택된 성분을 포함한다. 전기한 실시형태에서, Gag 성분(예를 들어, MA, CA, p20, 및 NC), 및 선택적으로 프로테아제 절단 부위 및 프로테아제는 Walleye 피부 육종 바이러스 및 Walleye 표피 증식증 바이러스 1 및 2를 포함하지만 이에 제한되지 않는 엡실론레트로바이러스로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 엡실론레트로바이러스-유래된 성분에 대한 인코딩 서열은 표 5에 제시된 서열번호: 273-277의 서열, 또는 여기에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 동일성을 갖는 서열로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 핵산은 CasX 및 gNA를 치료 페이로드로 묘사하는, 도 36-68에 묘사된 바와 같이 단락에 열거된 성분의 서브세트를 인코딩한다. 전기한 것의 일부 실시형태에서, 프로테아제 절단 부위에 대한 인코딩 뉴클레오티드는 각각의 개별 성분 사이에 위치한다. 다른 경우에, 프로테아제 절단 부위는 생략된다. 특정 실시형태에서, 단일 프로테아제 절단 부위에 대한 인코딩 서열은 뉴클레아제를 인코딩하는 서열과 연결된 레트로바이러스 성분 사이에 위치하며, 이는 TEV, PreScission 프로테아제, 또는 본 명세서에 개시된 다른 프로테아제 중 임의의 것에 의해 절단될 수 있는 것과 같은, 레트로바이러스 서열 또는 비-바이러스 서열일 수 있다. 대표적인 구성 및 서열은 실시예에 제시되어 있다. 특정 실시형태에서, 인코딩된 치료 페이로드는 본 명세서에 기재된 CasX 및 gNA 실시형태인 반면, 인코딩된 향성 인자는 본 명세서에 기재된 바이러스 당단백질 실시형태이다.
일부 실시형태에서, XDP 바이러스 성분을 인코딩하는 핵산은 뮤어라인 백혈병 바이러스(MLV), 말로니 뮤어라인 백혈병 바이러스(MMLV) 및 고양이 백혈병 바이러스(FLV)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 감마레트로바이러스로부터 유래된다. 이러한 실시형태에서, 본 개시내용을 인코딩하는 핵산은 XDP를 제공하며 여기서 XDP는 매트릭스 폴리펩티드(MA); pp12 스페이서 펩티드; 캡시드 폴리펩티드(CA); 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC); 매트릭스 폴리펩티드(MA), pp12 스페이서, 캡시드 폴리펩티드(CA), 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 포함하는 Gag 폴리단백질; 치료 페이로드; 향성 인자; Gag-트랜스프레임 영역-Pol 프로테아제 폴리단백질; 프로테아제 절단 부위(들); 및 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 프로테아제로 구성된 군으로부터 선택된 성분을 포함한다. 전기한 실시형태에서, Gag 성분(예를 들어, MA, pp12, CA 및 NC), 및 선택적으로 프로테아제 절단 부위 및 프로테아제는 Walleye 피부 육종 바이러스 및 Walleye 표피 증식증 바이러스 1 및 2를 포함하지만 이에 제한되지 않는 감마레트로바이러스로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 감마레트로바이러스-유래된 성분에 대한 인코딩 서열은 표 5에 제시된 서열번호: 278-287의 서열, 또는 여기에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 동일성을 갖는 서열로 구성된 군으로부터 선택된다. 핵산은 CasX 및 gNA를 치료 페이로드로 묘사하는, 도 36-68에 묘사된 바와 같이 단락에 열거된 성분의 서브세트를 인코딩한다. 전기한 것의 일부 실시형태에서, 프로테아제 절단 부위에 대한 인코딩 뉴클레오티드는 각각의 개별 성분 사이에 위치한다. 다른 경우에, 프로테아제 절단 부위는 생략된다. 특정 실시형태에서, 단일 프로테아제 절단 부위에 대한 인코딩 서열은 뉴클레아제를 인코딩하는 서열과 연결된 레트로바이러스 성분 사이에 위치하며, 이는 TEV, PreScission 프로테아제, 또는 본 명세서에 개시된 다른 프로테아제 중 임의의 것에 의해 절단될 수 있는 것과 같은, 레트로바이러스 서열 또는 비-바이러스 서열일 수 있다. 대표적인 구성 및 서열은 실시예에 제시되어 있다. 특정 실시형태에서, 인코딩된 치료 페이로드는 본 명세서에 기재된 CasX 및 gNA 실시형태인 반면, 인코딩된 향성 인자는 본 명세서에 기재된 바이러스 당단백질 실시형태이다.
일부 실시형태에서, XDP 바이러스 성분을 인코딩하는 핵산은 HIV-1 및 HIV-2, 및 원숭이 면역결핍 바이러스(SIV)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 렌티바이러스로부터 유래된다. 이러한 실시형태에서, 본 개시내용은 XDP를 인코딩하는 핵산을 제공하며 여기서 XDP는 매트릭스 폴리펩티드(MA); 캡시드(CA), p2 스페이서 펩티드, 뉴클레오캡시드(NC), p1/p6 스페이서 펩티드; ); 매트릭스 폴리펩티드(MA), CA, P2, NC, 및 p1/p6을 포함하는 Gag 폴리단백질; 치료 페이로드; 향성 인자; Gag-트랜스프레임 영역-Pol 프로테아제 폴리단백질; 프로테아제 절단 부위(들); 및 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 프로테아제로 구성된 군으로부터 선택된 성분을 포함한다. 전기한 실시형태에서, Gag 성분(예를 들어, MA, CA, NC, 및 p1/p6), 및 선택적으로 프로테아제 절단 부위 및 프로테아제는 HIV-1, HIV-2, 및 원숭이 면역결핍 바이러스(SIV)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 렌티바이러스로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 렌티바이러스-유래된 성분에 대한 인코딩 서열은 표 5에 제시된 서열번호: 288-312 및 334-339의 서열, 또는 여기에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 동일성을 갖는 서열로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 핵산은 CasX 및 gNA를 치료 페이로드로 묘사하는, 도 36-68에 묘사된 바와 같이 단락에 열거된 성분의 서브세트를 인코딩한다. 전기한 것의 일부 실시형태에서, 프로테아제 절단 부위에 대한 인코딩 뉴클레오티드는 각각의 개별 성분 사이에 위치한다. 다른 경우에, 프로테아제 절단 부위는 생략된다. 특정 실시형태에서, 단일 프로테아제 절단 부위에 대한 인코딩 서열은 뉴클레아제를 인코딩하는 서열과 연결된 레트로바이러스 성분 사이에 위치하며, 이는 TEV, PreScission 프로테아제, 또는 본 명세서에 개시된 다른 프로테아제 중 임의의 것에 의해 절단될 수 있는 것과 같은, 레트로바이러스 서열 또는 비-바이러스 서열일 수 있다. 대표적인 구성 및 서열은 실시예에 제시되어 있다. 특정 실시형태에서, 인코딩된 치료 페이로드는 본 명세서에 기재된 CasX 및 gNA 실시형태인 반면, 인코딩된 향성 인자는 본 명세서에 기재된 바이러스 당단백질 실시형태이다.
일부 실시형태에서, XDP 바이러스 성분을 인코딩하는 핵산은 보비스푸마바이러스, 에퀴스푸마바이러스, 펠리스푸마바이러스, 프로시미스푸마바이러스, 시미스푸마바이러스 및 스푸마바이러스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 스푸마레트로바이러스아과로부터 유래된다. 이러한 경우에, 본 개시내용은 XDP를 인코딩하는 핵산을 제공하며 여기서 XDP는 P68 Gag; p3 Gag; P68 Gag 및 p3 gag를 포함하는 Gag 폴리단백질; 치료 페이로드; 향성 인자; Gag-트랜스프레임 영역-Pol 프로테아제 폴리단백질; 프로테아제 절단 부위(들); 및 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 프로테아제로 구성된 군으로부터 선택된 성분을 포함한다. 전기한 실시형태에서, Gag 성분(예를 들어, MA, CA, p20, 및 NC), 및 선택적으로 프로테아제 절단 부위 및 프로테아제는 보비스푸마바이러스, 에퀴스푸마바이러스, 펠리스푸마바이러스, 프로시미스푸마바이러스, 시미스푸마바이러스 및 스푸마바이러스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 스푸마레트로바이러스아과로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 수마레트로바이러스아과-유래된 성분에 대한 인코딩 서열은 표 5에 제시된 서열번호: 313-333의 서열, 또는 여기에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 동일성을 갖는 서열로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 핵산은 CasX 및 gNA를 치료 페이로드로 묘사하는, 도 36-68에 묘사된 바와 같이 단락에 열거된 성분의 서브세트를 인코딩한다. 전기한 것의 일부 실시형태에서, 프로테아제 절단 부위에 대한 인코딩 뉴클레오티드는 각각의 개별 성분 사이에 위치한다. 다른 경우에, 프로테아제 절단 부위는 생략된다. 특정 실시형태에서, 단일 프로테아제 절단 부위에 대한 인코딩 서열은 뉴클레아제를 인코딩하는 서열과 연결된 레트로바이러스 성분 사이에 위치하며, 이는 TEV, PreScission 프로테아제, 또는 본 명세서에 개시된 다른 프로테아제 중 임의의 것에 의해 절단될 수 있는 것과 같은, 레트로바이러스 서열 또는 비-바이러스 서열일 수 있다. 대표적인 구성 및 서열은 실시예에 제시되어 있다. 특정 실시형태에서, 인코딩된 치료 페이로드는 본 명세서에 기재된 CasX 및 gNA 실시형태인 반면, 인코딩된 향성 인자는 본 명세서에 기재된 바이러스 당단백질 실시형태이다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 XDP를 인코딩하는 핵산을 제공하며 여기서 XDP의 레트로바이러스 성분은 레트로바이러스과의 상이한 속으로부터 선택된다. 따라서 XDP를 인코딩하는 핵산은 매트릭스 폴리펩티드(MA), p2A 스페이서 펩티드, p2B 스페이서 펩티드; p10 스페이서 펩티드, 캡시드 폴리펩티드(CA), 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC), pp21/24 스페이서 펩티드, p3-p8 스페이서 펩티드, pp12 스페이서 펩티드, p20 스페이서 펩티드, p1/p6 스페이서 펩티드, p68 Gag, p3 Gag, 절단 부위(들), 및 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 프로테아제로부터 선택된 2개 이상의 성분을 포함할 수 있으며 여기서 성분은 알파레트로바이러스, 베타레트로바이러스, 델타레트로바이러스, 엡실론레트로바이러스, 감마레트로바이러스, 렌티바이러스, 보비스푸마바이러스, 에퀴스푸마바이러스, 펠리스푸마바이러스, 프로시미스푸마바이러스, 시미스푸마바이러스 또는 스푸마바이러스 중 2개 이상으로부터 유래된다.
HIV-1로부터 유래된 레트로바이러스 성분에서, 부가 단백질 인테그라제(또는 그의 인코딩 핵산)는 XDP 시스템 뿐만 아니라, 시험관내 바이러스 복제에 필수적인, HIV 기능적 보조 유전자 vpr, vpx(HIV-2)로부터 생략될 수 있다. 부가적으로, XDP 시스템의 핵산은 실시형태의 XDP 조성물의 생성을 위한 역전사효소를 필요로 하지 않는다. 따라서, 일 실시형태에서, XDP의 HIV-1 Gag-Pol 성분은, 이후 아래에 보다 완전하게 기술된 Gag-TFR-PR로 지칭되는, 프로테아제 절단 부위에 의해 분리된, 트랜스프레임 옥타펩티드(TFP) 및 p6pol의 48개 아미노산으로 구성된 트랜스프레임 영역(TFR)에 연결된 Gag로 끝이 절단될 수 있다.
[표 5]: DNA 서열을 인코딩하는 레트로바이러스 구조적 구성요소
* 야생형 서열(구성에 따라 선택적으로 합체됨)
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 XDP의 표면에 합체되고 그 위에 표시되는 향성 인자에 대한 서열을 인코딩하는 핵산을 제공하며, 여기서 향성 인자는 표적 세포 또는 조직의 막과 결합하고 융합하는 XDP의 증가된 능력을 부여한다. 일 실시형태에서, 향성 인자는 당단백질이며, 여기서 인코딩 핵산은 표 4의 서열, 또는 여기에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 동일성을 갖는 서열로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, 개시내용은 항체 단편을 인코딩하는 핵산을 제공하며, 여기서 항체 단편은 표적 세포 또는 조직 상의 표적 세포 마커 또는 수용체에 대해 특이적 결합 친화성을 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 개시내용은 세포 수용체를 인코딩하는 핵산을 제공하며, 여기서 세포 수용체는 표적 세포 또는 조직 상의 표적 세포 마커에 대해 특이적 결합 친화성을 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 개시내용은 리간드를 인코딩하는 핵산을 제공하며, 여기서 리간드는 표적 세포 또는 조직 상의 표적 세포 마커 또는 수용체에 대해 특이적 결합 친화성을 갖는다. 향성 인자를 인코딩하는 핵산의 함입에 의해, 생성된 XDP가 표적 세포 또는 조직에 대한 선택성을 증가시켜, 증가된 치료 지수와 감소된 표적-외 효과를 초래할 것이다는 것을 이해할 것이다.
본 개시내용은 XDP 안으로 합체된 치료 페이로드를 인코딩하거나 포함하는 핵산을 추가로 제공한다. 예시적인 치료 페이로드는 상기에서 본 명세서에 기술되었다. 일부 실시형태에서, XDP의 치료 페이로드는 CRISPR 뉴클레아제 및 하나 이상의 가이드 RNA이다. 전기한 것의 특정 실시형태에서, 개시내용은 표 1의 CasX 뉴클레아제를 인코딩하는 핵산, 또는 여기에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 동일성을 갖는 서열을 제공한다. 이러한 핵산의 대표적인 예는 서열번호: 354, 340-342, 346-349, 378-387 및 426-431의 핵산을 개시하는 실시예의 표 6-8, 11 및 16에 제시되어 있다. 전기한 것의 또 다른 특정 실시형태에서, 개시내용은 표 3에 제시된 서열번호: 597-781의 gNA 변이체를 인코딩하는 핵산, 또는 여기에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 동일성을 갖는 서열을 제공하고, 여기서 gNA는 표적 핵산에 상보적인 표적화 서열을 추가로 포함한다.
개시내용의 일부 실시형태에서, XDP 시스템의 성분은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 그 초과의 핵산에 의해 인코딩되며(대표적인 플라스미드 및 XDP 구성의 개략도인 도 36-68 참고), 이는 진핵 세포에서 작동가능하고 발현되는 구성요소에 적합한 조절 요소에 (그의 제어 하에서) 작동가능하게 연결되어 있는 단일 구성요소 또는 다중 구성요소를 인코딩할 수 있다. XDP 시스템 구성의 설명에서 조절 요소, 절단 서열 등의 배치를 이용하기 위해 핵산 내에 인코딩된 구성요소의 절대 순서가 변경될 수 있어, 각 구성요소가 당업계의 통상인에 의해 이해되는 바와 같이 최적의 양식으로 XDP의 어셈블리에서 발현 및/또는 활용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 핵산이 Gag 폴리단백질, 치료 페이로드 및 프로테아제 절단 부위를 인코딩하는 경우, 순서(5'에서 3')는 Gag-절단 부위-치료 페이로드일 수 있거나 또는 치료 페이로드-절단 부위-gag일 수 있고, 단일 핵산에 인코딩된 구성요소의 임의의 조합에 대해서도 동일하게 적용되는 것이 의도된다. 대표적인 조절 요소가 본 명세서에 기술되어 있다.
일부 실시형태에서, 개시내용은 레트로바이러스 Gag 폴리단백질(이의 전부 또는 일부), 프로테아제 절단 부위, 치료 페이로드, Gag-Pol 폴리단백질 및 향성 인자 중 둘 이상으로부터 선택된 XDP 시스템의 구성요소를 인코딩하는 서열을 포함하는 핵산을 제공하며, 여기서 구성요소는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 개별 핵산 상에서 인코딩된다. 전기한 것의 일부 실시형태에서, 구성요소는 단일 핵산 상에서 인코딩된다. 전기한 것의 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 Gag 폴리단백질(또는 이의 일부) 및, 선택적으로, 2개 구성요소 사이에 개재하는 프로테아제 절단 부위를 갖는 치료 페이로드로서 CasX 단백질을 인코딩하고, 제2 핵산은 Gag-Pol 폴리단백질(또는 이의 일부), 향성 인자 및 gNA를 인코딩한다. 전기한 것의 또 다른 실시형태에서, 제1 핵산은 Gag 폴리단백질(또는 이의 일부) 및, 선택적으로, 2개 구성요소를 분리하는 프로테아제 절단 부위를 갖는 치료 페이로드로서 CasX 단백질을 인코딩하고, 제2 핵산은 Gag-Pol 폴리단백질을 인코딩하고, 제3 핵산은 향성 인자 및 gNA를 인코딩한다. 또 다른 실시형태에서, 제1 핵산은 Gag 폴리단백질(또는 이의 일부) 및, 선택적으로, 2개의 구성요소를 분리하는 개재하는 프로테아제 절단 부위를 갖는 치료 페이로드로서 CasX 단백질을 인코딩하고, 제2 핵산은 향성 인자를 인코딩하고, 제3 핵산은 Gag-Pol 폴리단백질(또는 이의 일부)을 인코딩하고, 그리고 제4 핵산은 gNA를 인코딩한다. 일부 경우에, 프로테아제 절단 부위는 생략된다. 다른 경우에, 프로테아제 절단 부위는 Gag 폴리단백질의 각 구성요소와, 선택적으로, 치료 페이로드 사이에 위치한다. 전기한 실시형태의 인코딩 핵산의 대표적인 예가 실시예에 제시되어 있다.
다른 실시형태에서, 개시내용은 Gag-TFR-PR 폴리단백질(또는 이의 일부), 프로테아제 절단 부위, 치료 페이로드로서의 CasX 단백질, gNA, 및 향성 인자를 포함하는 XDP 시스템의 구성요소를 인코딩하는 서열을 포함하는 핵산을 제공하며, 여기서 구성요소는 1개, 2개 또는 3개의 개별 핵산 상에서 인코딩된다. 전기한 것의 일부 실시형태에서, 구성요소는 단일 핵산 상에서 인코딩된다. 전기한 것의 또 다른 실시형태에서, 제1 핵산은 Gag-TFR-PR 폴리단백질 및 2개의 구성요소를 분리하는 개재하는 프로테아제 절단 부위를 갖는 치료 페이로드로서 CasX 단백질을 인코딩하고, 제2 핵산은 향성 인자 및 gNA를 인코딩한다. 또 다른 실시형태에서, 제1 핵산은 Gag-TFR-PR 폴리단백질 및 2개의 구성요소를 분리하는 개재하는 프로테아제 절단 부위를 갖는 치료 페이로드로서 CasX 단백질을 인코딩하고, 제2 핵산은 향성 인자를 인코딩하고, 제3 핵산은 gNA를 인코딩한다. 전기한 것의 일부 실시형태에서, 프로테아제 절단 부위는 Gag 폴리단백질의 각 구성요소와, 선택적으로 CasX 단백질 사이에 위치한다. 전기한 실시형태의 인코딩 핵산의 대표적인 예가 실시예에 제시되어 있다(표 16, 17, 19, 20, 22, 23, 24, 27, 30, 33 및 36 및 그 안에 포함된 서열 참고).
다른 실시형태에서, 개시내용은 Gag 폴리단백질(또는 이의 일부), 프로테아제 절단 부위, 프로테아제, CasX 단백질, gNA 및 향성 인자를 포함하는 XDP 시스템의 성분을 인코딩하는 서열을 포함하는 핵산을 제공하며, 여기서 구성요소는 1개, 2개 또는 3개의 개별 핵산 상에서 인코딩된다. 전기한 것의 일부 실시형태에서, 구성요소는 단일 핵산 상에서 인코딩된다. 전기한 것의 또 다른 실시형태에서, 제1 핵산은 Gag 폴리단백질, 프로테아제, CasX 단백질, 및 구성요소 사이에 위치한 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고, 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편 및 gNA를 인코딩한다. 전기한 것의 또 다른 실시형태에서, 제1 핵산은 Gag 폴리단백질, 프로테아제, CasX 단백질 및 구성요소 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고, 제2 핵산은 향성 인자를 인코딩하고; 그리고 제3 핵산은 하나 이상의 gNA를 인코딩한다.
다른 실시형태에서, 개시내용은 Gag-Pol 폴리단백질, CasX 단백질, 프로테아제 절단 부위, gNA, RNA 결합 도메인, 및 향성 인자를 포함하는 XDP 시스템의 구성요소를 인코딩하는 서열을 포함하는 핵산을 제공하며, 여기서 구성요소는 1개, 2개 또는 3개의 개별 핵산 상에서 인코딩된다. 전기한 것의 일부 실시형태에서, 구성요소는 단일 핵산 상에서 인코딩된다. 전기한 것의 또 다른 경우에, 제1 핵산은 Gag-Pol 폴리단백질 및 두 구성요소 사이에 개재하는 프로테아제 절단 부위를 갖는 CasX를 인코딩하고, 제2 핵산은 향성 인자, gNA 및 RNA 결합 도메인을 인코딩한다. 전기한 것의 또 다른 경우에서, 제1 핵산은 Gag-Pol 폴리단백질 및 두 구성요소 사이에 개재하는 프로테아제 절단 부위를 갖는 CasX를 인코딩하고, 제2 핵산은 향성 인자를 인코딩하고, 제3 핵산은 gNA 및 RNA 결합 도메인을 인코딩한다.
일부 실시형태에서, 개시내용은 Gag-Pol 폴리단백질, CasX 단백질, 프로테아제 절단 부위, 향성 인자, 및 gNA를 포함하는 XDP 시스템의 구성요소를 인코딩하는 서열을 포함하는 핵산을 제공하며, 여기서 구성요소는 1개, 2개 또는 3개의 개별 핵산 상에서 인코딩된다. 전기한 것의 일부 실시형태에서, 구성요소는 단일 핵산 상에서 인코딩된다. 전기한 것의 또 다른 경우에, 제1 핵산은 Gag-Pol 폴리단백질 및 두 구성요소 사이에 개재하는 프로테아제 절단 부위를 갖는 CasX를 인코딩하는 제1 핵산을 인코딩하고, 제2 핵산은 향성 인자 및 gNA를 인코딩한다. 다른 경우에, 제1 핵산은 Gag-Pol 폴리단백질 및 두 구성요소 사이에 개재하는 프로테아제 절단 부위를 갖는 CasX를 인코딩하고, 제2 핵산은 향성 인자를 인코딩하고, 제3 핵산은 gNA를 인코딩한다.
다른 실시형태에서, 개시내용은 MA, CasX 단백질, 프로테아제, 프로테아제 절단 부위, gNA, 및 향성 인자를 포함하는 XDP 시스템의 구성요소를 인코딩하는 서열을 포함하는 핵산을 제공하며, 여기서 구성요소는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 개별 핵산 상에서 인코딩된다. 전기한 것의 일부 실시형태에서, 구성요소는 단일 핵산 상에서 인코딩된다. 전기한 것의 다른 경우에, 제1 핵산은 MA, CasX 단백질, 프로테아제, 및 3개의 구성요소 사이에 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하는 제1 핵산을 인코딩하고, 제2 핵산은 향성 인자 및 gNA를 인코딩한다. 다른 경우에, 제1 핵산은 MA, CasX 단백질 프로테아제, 및 3개의 구성요소 사이에 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고, 제2 핵산은 향성 인자를 인코딩하고; 제3 핵산은 gNA를 인코딩한다. 다른 경우에, 제1 핵산은 MA 및 두 구성요소 사이에 개재하는 프로테아제 절단 부위를 갖는 CasX 단백질을 인코딩하고, 제2 핵산은 향성 인자를 인코딩하고, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하고, 제4 핵산은 프로테아제를 인코딩한다. 전기한 실시형태에서, 제1 핵산은 추가의 개재하는 프로테아제 절단 부위에 의해 MA에 연결된 CA 구성요소를 추가로 코딩할 수 있다. 전기한 것의 일부 실시형태에서, 프로테아제 및 프로테아제 절단 부위는 생략된다.
일부 실시형태에서, 개시내용은 Gag 폴리단백질(이의 전부 또는 일부), CasX 단백질, 프로테아제, 프로테아제 절단 부위, gNA, 향성 인자, 및 Gag-Pol 폴리단백질(이의 전부 또는 일부)를 포함하는 XDP 시스템의 구성요소를 인코딩하는 서열을 포함하는 핵산을 제공하며, 여기서 구성요소는 2개, 3개 또는 4개의 개별 핵산 상에서 인코딩된다. 전기한 것의 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 Gag 폴리단백질, CasX 단백질, 프로테아제, 및 3개의 구성요소 사이에 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고, 제2 핵산은 Gag-Pol 폴리단백질, 향성 인자, 및 gNA를 인코딩한다. 다른 실시형태에서, 제1 핵산은 Gag 폴리단백질 및 2개의 구성요소 사이에 개재하는 프로테아제 절단 부위를 갖는 CasX 단백질을 인코딩하고, 제2 핵산은 프로테아제를 인코딩하고, 제3 핵산은 향성 인자, gNA 및 Gag-Pol 폴리단백질을 인코딩한다. 다른 실시형태에서, 제1 핵산은 Gag 폴리단백질 및 2개의 구성요소 사이에 개재하는 프로테아제 절단 부위를 갖는 CasX 단백질을 인코딩하고, 제2 핵산은 프로테아제를 인코딩하고, 제3 핵산은 향성 인자를 인코딩하고, 제4 핵산은 gNA 및 Gag-Pol 폴리단백질을 인코딩한다. 전기한 것의 일부 실시형태에서, 프로테아제 및 프로테아제 절단 부위는 생략된다.
다른 실시형태에서, XDP 시스템은 표 16, 17, 19, 20, 22, 23, 24, 27, 30, 33, 또는 36에 제시된 서열번호: 426-436, 784-823, 828-873, 880-933, 947-1009의 핵산 서열, 또는 여기에 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열의 일부 또는 전부에 의해 인코딩된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 실시형태의 XDP 시스템을 인코딩하는 핵산은 공여자 주형 핵산을 추가로 포함하며 여기서 공여자 주형은 돌연변이를 교정하거나 유전자를 녹-다운 또는 녹-아웃하기 위해 표적 핵산 안으로 삽입되는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 공여자 주형 서열은 표적 핵산의 절단 부위에 대해 상동성 5' 및 3'의 2개 영역(즉, 상동성 암)에 의해 측접된 비-상동성 서열을 포함하여, HDR 또는 HITI에 의해 매개될 수 있는 표적 영역에서 비-상동성 서열의 삽입을 용이하게 한다. HITI에 의해 삽입된 외인성 공여자 주형은 임의의 길이, 예를 들어 1 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 비교적 짧은 서열, 또는 약 50-1000개 뉴클레오티드 길이의 보다 긴 서열일 수 있다. 상동성의 결여는 예를 들어 20-50% 이하의 서열 동일성을 갖고/갖거나 낮은 엄격도에서 특이적 혼성화가 결여될 수 있다. 다른 경우에, 상동성의 결여는 5, 6, 7, 8, 또는 9bp 이하의 동일성을 갖는 기준을 추가로 포함할 수 있다. 그러한 경우에, 상동성 암의 사용은 뉴클레아제에 의해 도입된 절단 부위(들)에서 비-상동성 서열의 삽입을 용이하게 한다. 일부 실시형태에서, 공여자 주형 폴리뉴클레오티드는 적어도 약 10, 적어도 약 50, 적어도 약 100, 또는 적어도 약 200, 또는 적어도 약 300, 또는 적어도 약 400, 또는 적어도 약 500, 또는 적어도 약 600, 또는 적어도 약 700, 또는 적어도 약 800, 또는 적어도 약 900, 또는 적어도 약 1000, 또는 적어도 약 10,000, 또는 적어도 약 15,000 뉴클레오티드를 포함한다. 다른 실시형태에서, 공여자 주형은 적어도 약 10 내지 약 15,000 뉴클레오티드, 또는 적어도 약 100 내지 약 10,000 뉴클레오티드, 또는 적어도 약 400 내지 약 8,000 뉴클레오티드, 또는 적어도 약 600 내지 약 5000 뉴클레오티드, 또는 적어도 약 1000 내지 약 2000 뉴클레오티드를 포함한다. 공여자 주형 서열은 게놈 서열과 비교하여 특정 서열 차이; 예를 들어 제한 부위, 뉴클레오티드 다형성, 선택가능한 마커(예를 들어, 약물 내성 유전자, 형광 단백질, 효소 등) 등을 포함할 수 있으며, 이는 절단 부위에서 공여자 핵산의 성공적인 삽입을 평가하는 데 사용될 수 있거나 또는 일부 경우에 다른 목적으로 사용될 수 있다(예를 들어, 표적화된 게놈 유전자좌에서 발현을 나타내기 위함). 대안적으로, 이들 서열 차이는 마커 서열의 제거를 위해 나중에 활성화될 수 있는 FLP, loxP 서열 등과 같은 측접하는 재조합 서열을 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 공여자 주형은 표적 유전자의 적어도 일부를 인코딩하는 핵산을 포함하며 여기서 공여자 주형 핵산은 돌연변이를 포함하는 표적 유전자와 비교하여 야생형 서열의 전부 또는 일부를 포함하고, 여기서 공여자 주형은 유전자 편집 과정 동안 HDR에 의해 세포의 표적 핵산 내에 삽입된다. 이러한 경우에 표적 핵산 내에 삽입시 기능적 유전자 산물이 발현될 수 있도록 표적 유전자를 교정한다. 일부 실시형태에서, 공여자 주형은 10-10,000개 뉴클레오티드의 크기 범위이다. 다른 실시형태에서, 공여자 주형은 100-1,000개 뉴클레오티드의 크기 범위이다. 일부 실시형태에서, 공여자 주형은 단일-가닥 DNA 주형 또는 단일 가닥 RNA 주형이다. 다른 실시형태에서, 공여자 주형은 이중-가닥 DNA 주형이다. XDP 시스템의 또 다른 실시형태에서, 공여자 주형 핵산은 XDP 시스템의 제1 핵산에 혼입된다. XDP 시스템의 또 다른 실시형태에서, 공여자 주형 핵산은 제2 핵산에 혼입된다. XDP 시스템의 또 다른 실시형태에서, 공여자 주형 핵산은 제3 핵산에 혼입된다. XDP 시스템의 또 다른 실시형태에서, 공여자 주형 핵산은 제4 또는 제5 핵산에 혼입된다.
일부 실시형태에서, 각각의 개별 핵산은 진핵 패키징 세포 내로의 형질감염에 적합한 플라스미드 벡터 내로 혼입되고, 그 예는 하기에 보다 완전하게 기재되어 있어 XDP 시스템이 도 36-68에 묘사된 바와 같이 1, 2, 3, 4 또는 5개 플라스미드를 포함할 것이다. 각각의 경우에, XDP 시스템의 구성요소를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 진핵 세포에서 조작가능하고 발현되는 구성요소에 적합한 조절 요소에 (그의 제어 하에서) 작동가능하게 연결된다. 예시적인 조절 요소는 전사 프로모터(예를 들어, CMV, CMV+인트론 A, SV40, RSV, HIV-Ltr, MMLV-ltr 및 메탈로티오네인), 전사 인핸서 요소, 전사 종결 신호, 단일 전사체로부터 다중 유전자의 번역을 허용하는 내부 리보솜 진입 부위(IRES) 또는 p2A 펩티드, 다운스트림 전사 종결을 촉진하는 폴리아데닐화 서열, 번역 개시의 최적화를 위한 서열, 및 번역 종결 서열을 포함한다. 일부 경우에 프로모터는 CMV 프로모터, CAGG, PGK, U6(shRNA를 합성하는 RNA pol III의 경우), 신장 인자 1 알파(EF1-알파) 또는 H1과 같은 구성적 프로모터이다. 일 실시형태에서, 인간 사이토메갈로바이러스 즉시 초기(HCMV-IE) 인핸서/프로모터와 같은 구성적 프로모터는 tat에 의해 정상적으로 제공되는 전사의 조절을 보상하기 위해 사용된다. 다른 경우에, 프로모터는 유도성 프로모터 예컨대, 이에 제한되지는 않지만, T7 RNA 폴리머라제 프로모터, T3 RNA 폴리머라제 프로모터, 이소프로필-베타-D-티오갈락토피라노사이드(IPTG)-조절된 프로모터, 열 충격 프로모터, 또는 테트라사이클린-조절된 프로모터(TRE), 또는 음성 유도성 pLac 프로모터일 수 있다. 당업자에게 공지된 임의의 강력한 프로모터가 핵산의 발현을 유도하기 위해 사용될 수 있다. 렌티바이러스 패키징 구성요소를 인코딩하는 핵산의 경우, 벡터는 psPax2(실시예에서 자세히 설명됨, 서열번호: 430) 또는 pMDLg/pRRE 플라스미드일 수 있다. VSV-G 위형화 바이러스 외피 당단백질을 인코딩하는 핵산의 경우, 벡터는 pMD2.G 플라스미드일 수 있다.
실시형태의 벡터는 또한 예를 들어 CasX 서열과 같은 치료 페이로드의 다운스트림일 수 있는 폴리아데닐화 신호를 포함할 수 있다. 폴리아데닐화 신호는 SV40 폴리아데닐화 신호, LTR 폴리아데닐화 신호, 소 성장 호르몬(bGH) 폴리아데닐화 신호, 인간 성장 호르몬(hGH) 폴리아데닐화 신호, 또는 인간 
-글로빈 폴리아데닐화 신호일 수 있다. SV40 폴리아데닐화 신호는 pCEP4 벡터(Invitrogen, 캘리포니아주 샌디에고 소재)로부터의 폴리아데닐화 신호일 수 있다.
실시형태의 벡터는 또한 CasX 서열 또는 gNA 서열과 같은 치료 페이로드의 업스트림에 인핸서를 포함할 수 있다. 인핸서는 DNA 발현에 필요할 수 있다. 인핸서는 인간 액틴, 인간 미오신, 인간 헤모글로빈, 인간 근육 크레아틴 또는 CMV, HA, RSV 또는 EBV로부터의 것과 같은 바이러스 인핸서일 수 있다. 폴리뉴클레오티드 기능 인핸서는 미국 특허 번호 5,593,972, 5,962,428 및 WO94/016737에 기술되어 있으며, 각각의 내용은 참고로 완전히 포함된다. 벡터는 또한 벡터를 염색체외로 유지하고 세포에서 벡터의 다중 카피를 생성하기 위해 포유동물 복제 기점을 포함할 수 있다. 벡터는 또한 벡터가 투여되는 포유동물 또는 인간 세포에서 유전자 발현에 매우 적합할 수 있는 조절 요소를 포함할 수 있다. 벡터는 또한 녹색 형광 단백질("GFP")과 같은 리포터 유전자 및/또는 하이그로마이신("Hygro")과 같은 선택가능한 마커를 포함할 수 있다.
HIV-기반 벡터의 사용을 포함하는 실시형태에서, 벡터는 바이러스 단백질의 복제를 보조하는 인자 또는 부속 단백질을 인코딩하는 추가 서열을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, HIV-기반 벡터는 RNA 폴리머라제 II의 활성화에 관여하고 전사 및 번역을 자극하는 단백질인 tat를 인코딩하는 서열을 포함한다(Das, A., 등 The HIV-1 Tat Protein Has a Versatile Role in Activating Viral Transcription. J Virol. 85(18): 9506 (2011)). 또 다른 실시형태에서, HIV-기반 벡터는 인트론-함유 HIV-1 RNA의 핵 유출에 중요한 RNA 결합 단백질인 Rev를 인코딩하는 서열을 포함한다(Pollard, V., 등 The HIV-1 Rev protein. Ann Rev Microbiol. 52:491 (1998)). 또 다른 실시형태에서, HIV-기반 벡터는 유비퀴틴화 및 세포 분해를 위해 표적화함에 의해 포유동물 효소 APOBEC의 항바이러스 활성을 파괴하는 바이러스 복제에 필수적인 부속 단백질인 바이러스 감염성 인자(Vif)를 인코딩하는 서열을 포함한다(Yang, G., 등 Viral infectivity factor: a novel therapeutic strategy to block HIV-1 replication. Minireviw Med Chem 13(7):1047 (2013)). 또 다른 실시형태에서, HIV-기반 벡터는 숙주 세포 제한 인자의 항바이러스 활성을 억제할 뿐만 아니라 감염된 세포로부터 바이러스 입자의 효율적인 방출에 필수적인 부속 단백질인 바이러스 단백질 U(Vpu)를 인코딩하는 서열을 포함한다(Gonz
lez, M. Vpu Protein: The Viroporin Encoded by HIV-1. Viruses 7:4352 (2015). 또 다른 실시형태에서, HIV-기반 벡터는 숙주 적응성 세포-매개된 면역을 회피하는 것뿐만 아니라 표적 세포에서 감염성을 고양하는데 필수적인 부속 단백질인 음성 인자(Nef)를 인코딩하는 서열을 포함한다(Basmaciogullari, S., 등 The activity of Nef on HIV-1 infectivity. Frontiers Microbiol 5:232 (2014). 또 다른 실시형태에서, HIV-기반 벡터는 숙주 항-바이러스 경로를 제한하는 잠재적 역할에 부가하여 바이러스 복제에 영향을 미치는 다수의 세포 단백질과의 그 상호작용에 중요한 부속 단백질인 바이러스 단백질 R(VpR)을 인코딩하는 서열을 포함한다(Zhao, Richard Y, and Michael I Bukrinsky. HIV-1 accessory proteins: VpR. Methods Mol Biol 1087:125 (2014). 일부 실시형태에서, HIV-기반 벡터는 tat, Vif, Rev, Vpu, Nef 및 VpR의 임의의 조합을 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 4개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA), 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC), p1/p6 폴리펩티드 및 CasX 폴리펩티드를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은, 예를 들어 리보솜 프레임시프트에 의해 프로테아제(PRO), 역전사효소(RT) 및 인테그라제(INT)에 작동가능하게 연결된, 5'에서 3'으로 MA, CA, p1/p6을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제4 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 4개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, p1/p6 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, p1/p6, CasX 및 PRO를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제4 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 4개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA), 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC), p1/p6 폴리펩티드 및 CasX 폴리펩티드를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은, 예를 들어 리보솜 프레임시프트에 의해 CasX 폴리펩티드 및 PRO에 작동가능하게 연결된, 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, p1/p6을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제4 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은, 예를 들어 리보솜 프레임시프트에 의해 PRO 및 CasX에 작동가능하게 연결된, MA, CA, NC, p1/p6을 인코딩하는 서열을 5'에서 3'으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, p1/p6, CasX 및 PRO를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 4개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, p1/p6 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, p1/p6, CasX 및 PRO를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC 및 p1/p6을 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제4 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, p1/p6 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 4개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, p1/p6 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, 및 p1/p6을 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제4 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, p1 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은, 예를 들어 리보솜 프레임시프트에 의해 PRO에 작동가능하게 연결된, MA, CA, NC, CasX, 및 p1/p6을 인코딩하는 서열을 5'에서 3'으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은, 예를 들어 리보솜 프레임시프트에 의해 PRO에 작동가능하게 연결된, MA, CA, CasX, 및 p1/p6을 인코딩하는 서열을 5'에서 3'으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은, 예를 들어 리보솜 프레임시프트에 의해 PRO에 작동가능하게 연결된, MA, CasX, 및 p1/p6을 인코딩하는 서열을 5'에서 3'으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CasX 및 PRO를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, CasX 및 PRO를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 4개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, p1/p6, tev 절단 서열(TCS), 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, p1/p6, TCS 및 TEV 프로테아제(TEV)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제4 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 4개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, p1/p6, TCS, 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, p1/p6, PreScission 절단 서열(PCS) 및 PreScission 프로테아제(PSP)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제4 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 4개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, p1/p6, TCS, 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, p1/p6, PCS 및 PreScission 프로테아제(PSP)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제4 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 4개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, p1/p6, PCS 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, p1/p6, PCS 및 PSP를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제4 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 4개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, p1/p6, PCS 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, p1/p6, PCS 및 TEV를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제4 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 4개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, 및 p1/p6을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제4 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 4개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, P1 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, 및 p1/p6을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제4 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 4개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은, 예를 들어 리보솜 프레임시프트에 의해 PRO에 작동가능하게 연결된, MA, CA, NC, CasX 및 P1/p6을 인코딩하는 서열을 5'에서 3'으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, 및 p1/p6을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제4 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 4개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은, 예를 들어 리보솜 프레임시프트에 의해 PRO에 작동가능하게 연결된, MA, CA, CasX 및 P1/p6을 인코딩하는 서열을 5'에서 3'으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, 및 p1/p6을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제4 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 4개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은, 예를 들어 리보솜 프레임시프트에 의해 PRO에 작동가능하게 연결된, MA, CasX, NC, 및 P1/p6을 인코딩하는 서열을 5'에서 3'으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, 및 p1/p6을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제4 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 4개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은, 예를 들어 리보솜 프레임시프트에 의해 PRO에 작동가능하게 연결된, MA, CasX 및 P1/p6을 인코딩하는 서열을 5'에서 3'으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, 및 p1/p6을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제4 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 4개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, NC, CasX 및 PRO를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, 및 p1/p6을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제4 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 4개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, CasX 및 PRO를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, 및 p1/p6을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제4 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 4개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, 및 p1/p6을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제4 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 4개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, 및 p1/p6을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제4 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, 알파레트로바이러스 gag 폴리단백질 성분 P2A, P2B 및 P10, 뿐만 아니라 CA, NC, PRO 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은, 예를 들어 리보솜 프레임시프트에 의해 PRO 및 CasX에 작동가능하게 연결된, MA, pp21/24, P12/P3/P8, CA, NC를 인코딩하는 서열을 5'에서 3'으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은, 예를 들어 리보솜 프레임시프트에 의해 PRO 및 CasX에 작동가능하게 연결된, MA, NC를 인코딩하는 서열을 5'에서 3'으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, p20, CA, NC, PRO, 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, pp12, CA, NC, PRO, 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은, 예를 들어 리보솜 프레임시프트에 의해 PRO 및 CasX에 작동가능하게 연결된, MA, CA, NC, P6을 인코딩하는 서열을 5'에서 3'으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은, 예를 들어 리보솜 프레임시프트에 의해 PRO 및 CasX에 작동가능하게 연결된, p68-Gag를 인코딩하는 서열을 5'에서 3'으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, P2A, P2B, P10, CA 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 4개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, P2A, P2B, P10, CA 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 5'에서 3'으로 MA, P2A, P2B, P10, CA, NC, PRO 및 CasX를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제4 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, pp21/24, P12/P3/P8, CA 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 4개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, pp21/24, P12/P3/P8, CA 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은, 예를 들어 리보솜 프레임시프트에 의해 PRO 및 CasX에 작동가능하게 연결된, MA, pp21/24, P12/P3/P8, CA, NC를 5'에서 3'으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제4 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 4개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은, 예를 들어 리보솜 프레임시프트에 의해 PRO 및 CasX에 작동가능하게 연결된, MA, CA, NC를 인코딩하는 서열을 5'에서 3'으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제4 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, p20, CA 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 4개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, p20, CA 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은, 예를 들어 리보솜 프레임시프트에 의해 PRO 및 CasX에 작동가능하게 연결된, MA, p20, CA, NC를 인코딩하는 서열을 5'에서 3'으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제4 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, pp12, CA 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 4개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, pp12, CA 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 5'에서 3'으로 MA, pp12, CA, NC, PRO 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제4 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 4개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은, 예를 들어 리보솜 프레임시프트에 의해 PRO 및 CasX에 작동가능하게 연결된, MA, CA, NC, P6을 인코딩하는 서열을 5'에서 3'으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제4 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5' 내지 3', p68-Gag, p3-Gag 및 CasX를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 4개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 p68-Gag, p3-Gag 및 CasX를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은, 예를 들어 리보솜 프레임시프트에 의해 PRO 및 CasX에 작동가능하게 연결된, p68-Gag, p3-Gag를 인코딩하는 서열을 5'에서 3'으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제4 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, P2A, P2B, P10, CA, NC 및 CasX를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC 및 CasX를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, p6 및 CasX를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, pp21/24, P12/P3/P8, CA, NC 및 CasX를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, pp12, CA, NC 및 CasX를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, p20, CA, NC 및 CasX를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, p1/p6 및 CasX를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, p1/p6, p1/p6 및 CasX를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, CasX 및 p1/p6을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 개시내용의 XDP 시스템은 3개의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산은 5'에서 3'으로 MA, CA, NC, P2, p1/p6 및 CasX를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 핵산은 당단백질, 예를 들어 VSV-G를 인코딩하는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는 서열을 포함한다.
전기한 것 중 임의의 것에서, 임의의 성분이 프로테아제 절단 부위, 자가-절단 폴리펩티드, 또는 내부 리보솜 진입 부위, 또는 이의 임의의 조합을 인코딩하는 서열에 의해 분리될 수 있다.
V. XDP 패키징 세포
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 XDP의 생산에 이용되는 패키징 세포에 관한 것이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "패키징 세포"는 패키징 신호를 함유하지 않지만 XDP 입자의 올바른 패키징에 필요한 또는 유용한 바이러스 구조 단백질 및 복제 효소(예를 들어, Gag, pol 등)를 안정적으로 또는 일시적으로 발현하는 세포주와 관련하여 사용된다. 실시형태에서, 세포주는 (개별 유기체로부터의) 1차 생체외 배양된 세포 뿐만 아니라 확립된 세포주를 포함하는, XDP의 생산에 적합한 임의의 세포주일 수 있다. 세포 유형은 박테리아 세포, 효모 세포 및 포유동물 세포를 포함할 수 있다. 예시적인 박테리아 세포 유형은 대장균을 포함할 수 있다. 예시적인 효모 세포 유형은 사카로마이세스 세레비지애를 포함할 수 있다. 스포돕테라 프루기페르다 sf9 세포와 같은 곤충 세포주도 패키징 세포로 사용하기에 적합하다. 예시적인 포유동물 세포 유형은 마우스, 햄스터 및 인간 1차 세포, 뿐만 아니라 세포주 예컨대 인간 배아 신장 293(HEK293) 세포, Lenti-X 293T 세포, 베이비 햄스터 신장(BHK) 세포, HepG2 세포, Saos-2 세포, HuH7 세포, NS0 세포, SP2/0 세포, YO 골수종 세포, A549 세포, P3X63 마우스 골수종 세포, PER 세포, PER.C6 세포, 하이브리도마 세포, VERO 세포, NIH3T3 세포, COS 세포, WI38 세포, MRC5 세포, A549 세포, HeLa 세포, 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포, 또는 HT1080 세포를 포함할 수 있다. 세포 유형에 대한 적절한 벡터의 선택은 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 일부 실시형태에서, 진핵 세포는 XDP 내로 합체될 수 있는 세포 표면 마커의 발현을 감소시키기 위해 하나 이상의 돌연변이 하나 이상의 돌연변이에 의해 변형된다. 그러한 마커는 MHC 수용체에 의해 결합될 수 있거나 그렇지 않으면 대상체에서 면역 반응을 촉발할 수 있는 수용체 또는 단백질을 포함할 수 있다.
XDP 시스템의 실시형태에서, 벡터는 특정 치료 페이로드(예를 들어, 표적 핵산을 편집하기 위해 설계된 CasX:gNA) 뿐만 아니라, 상기에서 상세히 설명된 다른 바이러스-유래된 구조 성분(예를 들어, Gag 폴리단백질, pol 폴리단백질, 향성 인자, 및 선택적으로 공여자 주형 핵산 서열)을 인코딩하는 패키징 세포 내로 도입된다. 벡터는 염색체-외 요소로 남을 수 있거나 일부 또는 전부가 숙주 세포 염색체 DNA 내에 합체되어 안정적으로-형질전환된 패키징 세포를 생성할 수 있다.
일부 실시형태에서, XDP 시스템의 핵산을 포함하는 벡터는 형질감염, 형질도입, 리포펙션 또는 전기천공을 통해 세포 내로 도입되어 패키징 세포주를 생성한다. 벡터의 도입은 Qiagen으로부터 상업적으로 이용가능한 TransMessenger 시약, Stemgent로부터 Stemfect RNA Transfection Kit, 및 Mirus Bio LLC로부터 TransIT-mRNA Transfection Kit, Lonza 뉴클레오펙션, Maxagen 전기천공 등의 하나 이상을 사용할 수 있다. 형질감염, 형질도입 또는 감염을 위한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다.
일부 경우에, 패키징 벡터는 neo, DHFR, Gln 합성효소 또는 ADA와 같은 우성 선별 마커와 함께 세포 내로 도입된 다음 적절한 약물 존재 하에 선별 및 클론의 분리가 뒤따른다. 선별 마커 유전자는 패키징 벡터에 의해 인코딩되는 유전자에 물리적으로 연결될 수 있다.
형질감염된 숙주 세포로부터의 캡슐화된 치료 페이로드를 갖는 XDP의 어셈블리 및 방출은 바이러스 구조 단백질인 Gag에 의해 매개될 수 있다. 인간 면역결핍 바이러스 유형 1(HIV-1) Gag는 전구체 폴리단백질인 Pr55gag로 합성된다. 이 폴리단백질은 4개의 주요 구조 도메인으로 구성되며, 이는 바이러스 프로테아제에 의해 출아 과정 동안 또는 직후에 p17 매트릭스(MA), p24 캡시드(CA), p7 뉴클레오캡시드(NC) 및 p6으로 절단된다(Adamson CS., and Freed EO. Human immunodeficiency virus type 1 assembly, release, and maturation. Adv. Pharmacol. 55:347 (2007)). HIV-1 시스템을 활용하면 세포로부터 XDP의 효율적인 생산을 할 수 있도록 하는 것은 p55 Gag 단백질을 발현하는 것으로 충분하다(Gheysen 등, Assembly and release of HIV-1 precursor Pr55Gag virus-like particles from recombinant baculovirus-infected insect cells. Cell. 59(1):103 (1989)). 절단되지 않은 Pr55Gag의 맥락에서, MA는 Gag 단백질의 N-말단 도메인을 구성하고 원형질막에 대한 Gag 전구체의 막 결합 및 국소화에 필수적이다. CA 및 NC 도메인은 각각 직접적인 단백질-단백질 상호작용 및 간접적인 RNA-매개된 상호작용을 통해 Gag 다량체화를 촉진한다. p6 내에 후기 도메인 모티프의 함입은 세포 표면에서 XDP 입자의 방출을 촉진할 수 있다. 발현 시 Gag 폴리펩티드는 세포막을 표적화하고 막 출아 동안 XDP에 합체된다. 숙주 세포로부터 바이러스 출아 동안 또는 직후에 HIV-1 프로테아제는 Pr55gag를 성숙한 Gag 단백질 p17 매트릭스(MA), p24 캡시드(CA), p7 뉴클레오캡시드(NC) 및 p6으로 절단한다. Gag의 단백질분해 처리는 XDP 구조에서 주요한 변형을 초래한다: MA는 바이러스 막의 내부 면과 연관된 상태로 유지되는 반면 CA는 응축되어 NC 복합체(합체된 경우) 주위에 쉘을 형성한다. 이 재배열은 감염성 비리온과 유사한 원추형 코어 특성을 가진 입자로 형태학적 전환을 생성한다.
부분적으로 레트로바이러스로부터 유래된 성분이 표적 세포로의 치료 페이로드의 전달을 위한 패키징 세포 내에서 XDP를 생성하기 위해 이용될 수 있다는 것이 발견되었다. 일 실시형태에서, XDP 시스템 플라스미드로 형질전환된 패키징 세포는 표적 핵산의 편집을 수행하기 위해 CasX:gNA 시스템의 캡슐화된 RNP를 세포로 전달하는 것을 촉진하는 XDP를 생성한다.
VI. XDP 발현 시스템 및 XDP를 생산하는 방법
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 선택된 숙주 세포에서 발현과 양립가능한 조절 요소에 작동가능하게 연결된 본 명세서에 기재된 XDP 시스템의 핵산을 포함하는 발현 카세트를 포함하는, 선택된 숙주 패키징 세포에서 XDP의 생산에 사용하기 위한 재조합 발현 시스템을 제공한다. 발현 카세트는 본 명세서 및 실시예에 기재된 바와 같은 하나 이상의 벡터에 포함될 수 있고, 동일하거나 상이한 프로모터를 사용할 수 있다. 예시적인 조절 요소는 전사 프로모터 예컨대, 비제한적으로, CMV, CMV+인트론 A, SV40, RSV, HIV-Ltr, 신장 인자 1 알파(EF1α), MMLV-ltr, 단일 전사체로부터 다중 유전자의 번역을 허용하는 내부 리보솜 진입 부위(IRES) 또는 p2A 펩티드, 메탈로티오네인, 전사 인핸서 요소, 전사 종결 신호, 폴리아데닐화 서열, 번역 개시의 최적화를 위한 서열, 및 번역 종결 서열을 포함한다. 적절한 제어 요소의 선택은 발현되는 인코딩된 성분(예를 들어, 단백질 또는 RNA) 또는 핵산이 상이한 폴리머라제를 필요로 하거나 융합 단백질로 발현되도록 의도되지 않는 다중 성분을 포함하는지 여부에 따라 달라진다는 것이 이해될 것이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 치료 페이로드(예를 들어, CasX 단백질 및 gNA의 RNP)를 포함하는 XDP를 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 XDP가 캡슐화된 치료 페이로드로 생성된 다음, 하기 또는 실시예에 기재된 패키징 세포에 의해 생성된 XDP를 수확하도록 하는 조건 하에서 본 명세서에 기재된 실시형태 중 임의의 하나의 XDP 시스템을 인코딩하는 발현 카세트 또는 합체된 핵산을 포함하는 본 명세서에 기재된 실시형태의 패키징 세포를 증식시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 패키징 세포는 CasX 및 gNA의 RNP, 및 선택적으로 HDR에 의한 표적 핵산의 편집을 위한 공여자 주형을 포함하는 XDP를 생산한다.
패키징 세포는, 예를 들어, 포유동물 세포(예를 들어, HEK293 세포, Lenti-X 293T 세포, BHK 세포, HepG2 세포, Saos-2 세포, HuH7 세포, NS0 세포, SP2/0 세포, YO 골수종 세포, A549 세포, P3X63 마우스 골수종 세포, PER 세포, PER.C6 세포, 하이브리도마 세포, VERO 세포, NIH3T3 세포, COS 세포, WI38 세포, MRC5 세포, A549 세포, HeLa 세포, CHO 세포 및 HT1080 세포), 곤충 세포(예를 들어, Trichoplusia ni(Tn5) 또는 Sf9), 박테리아 세포, 식물 세포, 효모 세포, 항원 제시 세포(예를 들어, 일차, 불멸화 또는 종양-유래된 림프 세포 예컨대 대식세포, 단핵구, 수지상 세포, B-세포, T-세포, 줄기 세포, 및 이의 전구 세포)일 수 있다. 패키징 세포는 전기천공법, 양이온성 중합체의 사용, 인산칼슘, 바이러스-매개된 형질감염, 형질도입 또는 리포펙션을 포함한 통상적인 방법으로 형질감염될 수 있다. 일부 실시형태에서, 패키징 세포는 그렇지 않으면 XDP 내에 합체될 세포 표면 마커 또는 수용체를 감소 또는 제거하여 XDP의 투여를 받는 대상체에 의한 세포 표면 마커 또는 수용체에 대한 면역 반응을 감소시키도록 변형될 수 있다.
패키징 세포 내로 벡터의 도입은 Qiagen으로부터 상업적으로 이용가능한 TransMessenger 시약, Stemgent로부터 Stemfect RNA Transfection Kit, 및 Mirus Bio LLC로부터 TransIT-mRNA Transfection Kit, Lonza 뉴클레오펙션, Maxagen 전기천공 등의 하나 이상을 사용할 수 있다. 형질감염, 형질도입 또는 감염을 위한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다.
일 실시형태에서, XDP는 48 내지 96시간 동안 적절한 성장 배지에서 형질감염된 패키징 세포의 인큐베이션에 의해 생성되고 0.45 마이크론 필터를 통한 성장 배지의 여과에 의해 수집된다. 일부 경우에, XDP는 10% 또는 10-30% 밀도 구배 수크로스 완충액에서 원심분리에 의해 추가로 농축될 수 있다. 다른 경우에, XDP는 이온-교환 수지 또는 크기 배제 수지의 사용과 같은 컬럼 크로마토그래피에 의해 농축될 수 있다.
VII. 적용
본 명세서에 제공된 CasX 단백질 및 가이드를 포함하는 XDP 시스템은 세포에서 표적 핵산을 변형시키는 방법에 유용하다. 표적 핵산을 변형하는 XDP 시스템에서, 방법은 본 명세서에 기재된 CasX:gNA 시스템의 임의의 실시형태를 이용하고, 선택적으로 본 명세서에 기재된 공여자 주형 실시형태를 포함한다. 일부 경우에, 방법은 표적 핵산을 포함하는 세포에서 돌연변이체 단백질의 발현을 녹-다운시킨다. 다른 경우에, 방법은 돌연변이체 단백질의 발현을 녹-아웃시킨다. 또 다른 경우에, 방법은 표적 핵산에서 돌연변이를 교정하여 기능성 단백질을 초래한다.
일부 실시형태에서, 방법은 표적 핵산을 포함하는 세포를 표적 핵산에 상보적인 표적화 서열을 포함하는 가이드 핵산(gNA) 및 CasX 단백질의 RNP를 포함하는 XDP의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 접촉은 CasX 단백질에 의한 표적 핵산의 변형을 초래한다. 또 다른 실시형태에서, XDP는 세포를 XDP와 접촉시키는 것이 표적 핵산 서열 내로 공여자 주형의 삽입을 초래하는 공여자 주형을 추가로 포함한다. 일부 경우에, 공여자 주형은 표적 핵산 유전자에서 돌연변이를 교정하기 위해 RNP와 연계하여 사용되는 반면, 다른 경우에는 공여자 주형을 사용하여 표적 핵산 유전자의 발현 생성물의 녹-다운 또는 녹-아웃 발현에 돌연변이를 삽입한다.
일부 실시형태에서, 세포에서 표적 핵산을 변형시키는 방법은 표적 핵산을 포함하는 세포를 유효한 용량의 XDP와 접촉시키는 것을 포함하며 여기서 세포는 시험관내 또는 생체외에서 변형된다.
세포에서 표적 핵산을 변형시키는 방법의 다른 실시형태에서, 세포는 생체내에서 변형되며, 여기서 치료적으로-유효한 용량의 XDP가 대상체에게 투여된다. 방법은 RNP가 AAV와 같은 바이러스 시스템에서 전달되는 핵산에 비해 상대적으로 수명이 짧다는 점에서 바이러스 전달 시스템에 비해 이점이 있다. XDP 시스템의 추가의 이점은 XDP의 향성을 조작함에 의해 시스템을 특정 세포 유형에 매칭하는 능력이다. 일부 실시형태에서, 전달된 RNP의 반감기는 약 24h, 또는 약 48h, 또는 약 72h, 또는 약 96h, 또는 약 120h, 또는 약 1주이다. 치료 방법에 의해, XDP의 투여는 대상체에서 질환과 연관된 하나, 둘 또는 그 이상의 증상, 임상 매개변수 또는 평가변수의 개선을 초래한다.
일부 실시형태에서, XDP가 투여된 대상체는 마우스, 랫트, 돼지, 비-인간 영장류 및 인간으로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 방법의 일 실시형태에서, XDP는 적어도 약 1 x 105 XDP 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 106 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 107 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 108 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 109 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 1010 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 1011 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 1012 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 1013 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 1014 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 1015 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 1016 입자/kg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에서, VLP는 적어도 약 1 x 105 입자/kg 내지 적어도 약 1 x 1016 입자/kg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 또 다른 실시형태에서, VLP는 적어도 약 1 x 105 입자/kg 내지 약 1 x 1016 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 106 입자/kg 내지 약 1 x 1015 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 107 입자/kg 내지 약 1 x 1014 입자/kg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에서, VLP는 적어도 약 1 x 105 입자/kg 내지 적어도 약 1 x 1016 입자/kg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, XDP는 피하, 피내, 신경내, 결절내, 골수내, 근육내, 정맥내, 동맥-내, 뇌실내, 수조내, 척추강내, 두개내, 요추내, 기관내, 골내, 흡입, 반대측 선조체내, 안내, 유리체내, 림프내, 복강내 경로 및 망막-하 경로로 구성된 군으로부터 선택된 투여 경로에 의해 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 개시내용은 본 명세서에 기재된 임의의 실시형태의 XDP의 치료적으로 유효한 용량을 사용하여 1회 이상의 연속적 용량을 포함하는 치료 요법에 따른 질환을 갖는 대상체의 치료 방법을 제공한다. 치료 요법의 일 실시형태에서, 치료적으로 유효한 용량은 단일 용량으로 투여된다. 치료 요법의 또 다른 실시형태에서, 치료적으로 유효한 용량은 적어도 2주, 또는 적어도 1개월, 또는 적어도 2개월, 또는 적어도 3개월, 또는 적어도 4개월, 또는 적어도 5개월, 또는 적어도 6개월, 또는 1년에 한 번, 또는 2년 또는 3년마다의 기간에 걸쳐 2회 이상의 용량으로서 대상체에게 투여된다.
VIII. 키트 및 제조 물품
또 다른 양태에서, 본 명세서에 기재된 실시형태의 조성물을 포함하는 키트가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, 키트는 본 명세서에 기재된 임의의 실시형태의 치료 페이로드를 포함하는 XDP, 부형제 및 적합한 용기(예를 들어, 튜브, 바이알 또는 플레이트)를 포함한다. 특정 실시형태에서, 치료 페이로드는 CasX 및 gNA의 RNP이다.
일부 실시형태에서, 키트는 완충액, 뉴클레아제 억제제, 프로테아제 억제제, 리포솜, 치료제, 표지, 표지 시각화 시약, 또는 전기한 것의 임의의 조합을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 사용 설명서를 추가로 포함한다.
IX. 예시적인 실시형태
다음의 예시적인 실시형태는 단지 예로서 제공된다.
일부 실시형태에서, XDP 시스템은 표 25에서 편집 검정 희석액에 따라 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 87%, 적어도 90% 또는 적어도 91%, 또는 표 26의 편집 검정 희석액에 따라 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80% 또는 적어도 85%의 편집 효율을 포함한다. 일부 실시형태에서, XDP 시스템은 표 24에 기재된 바와 같은 플라스미드 pXDP40(서열번호: 882)에 의해 인코딩된 버젼 44를 포함한다. 일부 실시형태에서, XDP 시스템은 pGP2에 의해 코딩되는 VSV 당단백질 및 sgRNA를 포함한다.
일부 실시형태에서, XDP 시스템은 표 25에서 편집 검정 희석액에 따라 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35% 또는 적어도 37%, 또는 표 26의 편집 검정 희석액에 따라 적어도 5%, 적어도 10% 또는 적어도 13%의 편집 효율을 포함한다. 일부 실시형태에서, XDP 시스템은 표 24에 기재된 바와 같은 플라스미드 pXDP62(서열번호: 904)에 의해 인코딩된 버전 63을 포함한다. 일부 실시형태에서, XDP 시스템은 pGP2에 의해 인코딩된 VSV 당단백질 및 sgRNA를 포함한다.
일부 실시형태에서, XDP 시스템은 표 28에서 편집 검정 희석액에 따라 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75% 또는 적어도 77%, 또는 표 29의 편집 검정 희석액에 따라 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30% 또는 적어도 32%의 편집 효율을 포함한다. 일부 실시형태에서, XDP 시스템은 표 27에 기재된 바와 같은 플라스미드 pXDP72(서열번호: 917)에 의해 인코딩된 버전 74a를 포함한다. 일부 실시형태에서, XDP 시스템은 pGP2에 의해 인코딩된 VSV 당단백질 및 sgRNA를 포함한다.
일부 실시형태에서, XDP 시스템은 표 28에서 편집 검정 희석액에 따라 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65% 또는 적어도 67%, 또는 표 29의 편집 검정 희석액에 따라 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35% 또는 적어도 38%의 편집 효율을 포함한다. 일부 실시형태에서, XDP 시스템은 표 27에 기재된 바와 같은 플라스미드 pXDP73(서열번호: 918)에 의해 인코딩된 버전 75a를 포함한다. 일부 실시형태에서, XDP 시스템은 pGP2에 의해 인코딩된 VSV 당단백질 및 sgRNA를 포함한다.
일부 실시형태에서, XDP 시스템은 표 31에서 편집 검정 희석액에 따라 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 87%, 적어도 90% 또는 적어도 91%, 또는 표 32의 편집 검정 희석액에 따라 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80% 또는 적어도 85%의 편집 효율을 포함한다. 일부 실시형태에서, XDP 시스템은 표 30에 기재된 바와 같은 플라스미드 pXDP40(서열번호: 949)에 의해 인코딩된 버전 44는 포함한다. 일부 실시형태에서, XDP 시스템은 pGP2에 의해 인코딩된 VSV 당단백질 및 sgRNA를 포함한다.
일부 실시형태에서, XDP 시스템은 표 31에서 편집 검정 희석액에 따라 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35% 또는 적어도 37%, 또는 표 32의 편집 검정 희석액에 따라 적어도 5%, 적어도 10% 또는 적어도 13%의 편집 효율을 포함한다. 일부 실시형태에서, XDP 시스템은 표 30에 기재된 바와 같은 플라스미드 pXDP62(서열번호: 971)에 의해 인코딩된 버전 63을 포함한다. 일부 실시형태에서, XDP 시스템은 pGP2에 의해 인코딩된 VSV 당단백질 및 sgRNA를 포함한다.
일부 실시형태에서, XDP 시스템은 표 34에서 편집 검정 희석액에 따라 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 87%, 적어도 90% 또는 적어도 94%, 또는 표 35의 편집 검정 희석액에 따라 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 87%, 적어도 90% 또는 적어도 95%의 편집 효율을 포함한다. 일부 실시형태에서, XDP 시스템은 표 33에 기재된 바와 같은 플라스미드 pXDP127(서열번호: 976)에 의해 인코딩된 버전 102를 포함한다. 일부 실시형태에서, XDP 시스템은 pGP2에 의해 인코딩된 VSV 당단백질 및 sgRNA를 포함한다.
일부 실시형태에서, XDP 시스템은 표 34에서 편집 검정 희석액에 따라 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80% 또는 적어도 84%, 또는 표 35의 편집 검정 희석액에 따라 적어도 70%, 적어도 75%, 또는 적어도 80%의 편집 효율을 포함한다. 일부 실시형태에서, XDP 시스템은 플라스미드 pXDP0017에 의해 인코딩된 버전 7을 포함한다. 일부 실시형태에서, XDP 시스템은 pGP2에 의해 코딩되는 VSV 당단백질 및 sgRNA를 포함한다.
일부 실시형태에서, XDP 시스템은 표 37에서 편집 검정 희석액에 따라 적어도 25%, 적어도 25%, 적어도 30% 또는 적어도 33%, 또는 표 38의 편집 검정 희석액에 따라 적어도 1.8%의 편집 효율을 포함한다. 일부 실시형태에서, XDP 시스템은 플라스미드 pXDP78 + pXDP54에 의해 인코딩된 버전 66B를 포함한다. 일부 실시형태에서, XDP 시스템은 pGP2에 의해 인코딩된 VSV 당단백질 및 sgRNA를 포함한다.
일부 실시형태에서, XDP 시스템은 표 37에서 편집 검정 희석액에 따라 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20% 또는 적어도 21%, 또는 표 38의 편집 검정 희석액에 따라 적어도 5%, 적어도 7% 또는 적어도 9%의 편집 효율을 포함한다. 일부 실시형태에서, XDP 시스템은 플라스미드 pXDP83 + pXDP59에 의해 인코딩된 버전 87B를 포함한다. 일부 실시형태에서, XDP 시스템은 pGP2에 의해 코딩되는 VSV 당단백질 및 sgRNA를 포함한다.
편집 효율은 당업계에 공지된 임의의 방법 또는 검정에 의해 측정될 수 있다. 당업자는 이러한 검정을 식별하고 사용하는 방법을 알고 있을 것이다. 일부 실시형태에서, 편집 효율은, 예를 들어, 도 69-70에 도시된 바와 같이 %TDT 양성 세포로서 측정될 수 있다.
일부 실시형태에서, XDP 시스템은 배열을 포함하지 않는 XDP 시스템과 비교하여 증가된 편집 효율을 초래하는, 상기 배열에 하나 이상의 플라스미드 또는 요소를 포함한다. 일부 실시형태에서, XDP 시스템은 동일한 요소 및/또는 배열을 포함하지 않는 XDP 시스템에 비하여 적어도 1%, 3%, 5%, 7%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100%의 증가된 편집 효율을 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, XDP 시스템은 알파레트로바이러스(조류 백혈병 바이러스(ALV) 및 라우스 육종 바이러스(RSV))로부터 유래될 수 있고, Gag-프로테아제-CasX, 당단백질(VSV-G) 및 가이드 RNA(sgRNA)를 인코딩하는 3개 플라스미드에 의해 인코딩될 수 있다. 구조적 플라스미드의 요소는 MA, P2A, P2B, P10, CA, NC, Pro 및 CasX로 배열될 수 있다(도 52a). 예시적인 실시형태에서, XDP 시스템 버전 44는 MA, P2A, P2B, P10, CA, NC, Pro 및 CasX로 배열된 구조적 플라스미드의 요소를 포함하고(도 52a), 여기서 버전 44는 동일한 요소 및/또는 배열을 포함하지 않는 XDP 시스템에 비하여 적어도 1%, 3%, 5%, 7%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% , 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100%의 증가된 편집 효율을 갖는다.
일부 실시형태에서, XDP 시스템은 도 53a에 도시된 바와 같이 3개의 플라스미드에 의해 인코딩될 수 있다. 구조적 플라스미드의 요소는 MA, CA, NC, Pro 및 CasX로 배열될 수 있다. 예시적인 실시형태에서, XDP 시스템 버전 63은 MA, CA, NC, Pro 및 CasX로 배열된 구조적 플라스미드의 요소를 포함하며, 여기서 버전 63은 동일한 요소 및/또는 배열을 포함하지 않는 XDP와 비교하여 적어도 1%, 3%, 5%, 7%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100%의 증가된 편집 효율을 갖는다.
일부 실시형태에서, XDP 시스템은 감마레트로바이러스(FLV 및 MMLV)로부터 유래될 수 있고, 도 59b에 도시된 바와 같이 3개의 플라스미드에 의해 인코딩될 수 있다. 구조적 플라스미드의 요소는 MA, pp12, CA 및 CasX로 배열될 수 있다. 예시적인 실시형태에서, XDP 시스템 버전 74a는 MA, pp12, CA, 및 CasX로 배열된 구조적 플라스미드의 요소를 포함하며, 여기서 버전 74a는 동일한 요소 및/또는 배열을 포함하지 않는 XDP와 비교하여 적어도 1%, 3%, 5%, 7%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100%의 증가된 편집 효율을 갖는다.
일부 실시형태에서, XDP 시스템은 알파레트로바이러스(조류 백혈병 바이러스(ALV) 및 라우스 육종 바이러스(RSV))로부터 유래될 수 있고 도 62b에 도시된 바와 같이 3개의 플라스미드에 의해 인코딩될 수 있다. 구조적 플라스미드의 요소는 MA, P2A, P2B, P10, CA, NC 및 CasX로 배열될 수 있다. 예시적인 실시형태에서, XDP 시스템 버전 102는 MA, P2A, P2B, P10, CA, NC 및 CasX로 배열된 구조적 플라스미드의 요소를 포함하며, 여기서 버전 102는 동일한 요소 및/또는 배열을 포함하지 않는 XDP와 비교하여 적어도 1%, 3%, 5%, 7%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100%의 증가된 편집 효율을 갖는다.
일부 실시형태에서, XDP 시스템은 도 39a에 도시된 바와 같이 3개의 플라스미드에 의해 인코딩될 수 있다. 구조적 플라스미드의 요소는 MA, CA, NC, p1/p6 및 CasX로 배열될 수 있다. 예시적인 실시형태에서, XDP 시스템 버전 7은 MA, CA, NC, p1/p6 및 CasX로 배열된 구조적 플라스미드의 요소를 포함하며, 여기서 버전 7은 동일한 요소 및/또는 배열을 포함하지 않는 XDP와 비교하여 적어도 1%, 3%, 5%, 7%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100%의 증가된 편집 효율을 갖는다.
일부 실시형태에서, XDP 시스템은 도 56a에 도시된 바와 같이 4개의 플라스미드에 의해 인코딩될 수 있다. 구조적 플라스미드 1의 요소는 MA, P2A, P2B, P10, CA 및 CasX로 배열될 수 있고 구조적 플라스미드 2의 요소는 MA, P2A, P2B, P10, CA, NC, Pro 및 CasX로 배열될 수 있다. 예시적인 실시형태에서, XDP 시스템 버전 66B는 MA, P2A, P2B, P10, CA, 및 CasX로 배열된 구조적 플라스미드 1의 요소와 MA, P2A, P2B, P10, CA, NC, Pro 및 CasX로 배열된 구조적 플라스미드 2의 요소를 포함하며, 여기서 버전 66B는 동일한 요소 및/또는 배열을 포함하지 않는 XDP와 비교하여 적어도 1%, 3%, 5%, 7%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100%의 증가된 편집 효율을 갖는다.
일부 실시형태에서, XDP 시스템은 도 57a에 도시된 바와 같이 4개의 플라스미드에 의해 인코딩될 수 있다. 구조적 플라스미드 1의 요소는 MA, pp21/24, P12/P3/P8, CA 및 CasX로 배열될 수 있고 구조적 플라스미드 2의 요소는 MA, pp21/24, P12/P3/P8, CA, NC, Pro 및 CasX로 배열될 수 있다. 예시적인 실시형태에서, XDP 시스템 버전 87B는 MA, pp21/24, P12/P3/P8, CA, 및 CasX로 배열된 구조적 플라스미드 1의 요소와 MA, pp21/24, P12/P3/P8, CA, NC, Pro 및 CasX로 배열된 구조적 플라스미드 2의 요소를 포함하며, 여기서 버전 87B는 동일한 요소 및/또는 배열을 포함하지 않는 XDP와 비교하여 적어도 1%, 3%, 5%, 7%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100%의 증가된 편집 효율을 갖는다.
본 명세서에 개시된 XDP 시스템은 오토레트로바이러스아과(렌티바이러스, 알파레트로바이러스, 베타레트로바이러스, 델타레트로바이러스, 엡실론레트로바이러스, 감마레트로바이러스), 및 스푸마레트로바이러스아과를 포함하는 레트로바이러스과 바이러스 패밀리로부터 유래될 수 있다. 예시적인 XDP 시스템 버전 및 그의 해당하는 바이러스는 표 25, 26, 28, 29, 31, 32, 34, 35, 37 및 38에 나타나있다.
X. 열거된 실시형태
발명은 다음 세트의 열거된 예시적인 실시형태를 참조하여 정의될 수 있다:
세트 I
실시형태 I-1. 다음을 포함하는 CasX 전달 입자(CasX XDP) 시스템:
a. 다음을 포함하는 융합 폴리펩티드를 인코딩하는 서열을 포함하는 제1 핵산:
i) 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 포함하는 gag 폴리단백질;
ii) CasX 단백질; 및
iii) gag 폴리단백질과 CasX 단백질 사이의 프로테아제 절단 부위;
b. 가이드 RNA를 인코딩하는 서열을 포함하는 제2 핵산;
c. 다음을 포함하는 융합 폴리펩티드를 인코딩하는 서열을 포함하는 제3 핵산:
i) gag 폴리단백질; 및
ii) CasX 단백질과 gag 폴리단백질 사이의 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 적어도 하나의 프로테아제를 포함하는 pol 폴리단백질; 및
d. 표적 세포에 대한 XDP의 결합 및 융합을 제공하는 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하는 서열을 포함하는, 제4 핵산.
실시형태 I-2. 다음을 포함하는 CasX 전달 입자(CasX XDP) 시스템:
a. 다음을 포함하는 융합 폴리펩티드를 인코딩하는 서열을 포함하는 제1 핵산:
i) 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 포함하는 gag 폴리단백질;
ii) CasX 단백질;
iii) gag 폴리단백질과 CasX 단백질 사이의 프로테아제 절단 부위; 및
iv) CasX 단백질과 gag 폴리단백질 사이의 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 프로테아제;
b. 가이드 RNA를 인코딩하는 서열을 포함하는 제2 핵산; 및
c. 표적 세포에 대한 XDP의 결합 및 융합을 제공하는 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하는 서열을 포함하는, 제3 핵산.
실시형태 I-3. 다음을 포함하는 CasX 전달 입자(CasX XDP) 시스템:
a. 다음을 포함하는 융합 폴리펩티드를 인코딩하는 서열을 포함하는 제1 핵산:
i) 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 포함하는 gag 폴리단백질;
ii) CasX 단백질; 및
iii) gag 폴리단백질과 CasX 단백질 사이의 프로테아제 절단 부위;
b. 가이드 RNA를 인코딩하는 서열을 포함하는 제2 핵산;
c. CasX 단백질과 gag 폴리단백질 사이의 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 프로테아제를 인코딩하는 서열을 포함하는 제3 핵산; 및
d. 표적 세포에 대한 XDP의 결합 및 융합을 제공하는 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하는 서열을 포함하는, 제4 핵산.
실시형태 I-4. 다음을 포함하는 CasX 전달 입자(CasX XDP) 시스템:
a. 다음을 인코딩하는 서열을 포함하는 제1 핵산
i) 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 포함하는 gag 폴리단백질; 및
ii) 가이드 RNA 및 가이드 RNA 안으로 삽입된 레트로바이러스 Psi 패키징 요소를 포함하는 키메라 RNA;
b. Cas X 단백질을 인코딩하는 서열을 포함하는 제2 핵산; 및
c. 표적 세포에 대한 XDP의 결합 및 융합을 제공하는 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하는 서열을 포함하는, 제3 핵산.
실시형태 I-5. 다음을 포함하는 CasX 전달 입자(CasX XDP) 시스템:
a. 다음을 인코딩하는 서열을 포함하는 제1 핵산:
i) 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 포함하는 gag 폴리단백질;
ii) RNA 결합 도메인 단백질; 및
iii) gag 폴리단백질과 RNA 결합 도메인 단백질 사이의 선택적 프로테아제 절단 부위;
b. 가이드 RNA 및 CasX 단백질을 인코딩하는 서열을 포함하는 제2 핵산;
c. gag 폴리단백질과 RNA 결합 도메인 단백질 사이의 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 프로테아제를 인코딩하는 서열을 포함하는 제3 핵산; 및
d. 표적 세포에 대한 XDP의 결합 및 융합을 제공하는 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하는 서열을 포함하는, 제4 핵산.
실시형태 I-6. 실시형태 5에 있어서, RNA 결합 도메인 단백질은 MS2, PP7 또는 Q베타, U1A, 파지 복제 고리, 키싱 고리_a, 키싱 고리_b1, 키싱 고리_b2, G 사중체 M3q, G 사중체 텔로미어 바스켓, 사르신-리신 고리 및 가매듭으로 구성된 군으로부터 선택된, XDP 시스템.
실시형태 I-7. 실시형태 1-3 중 어느 하나에 있어서, 표 8 또는 표 9의 핵산 서열 중 어느 하나의 전부 또는 일부를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 I-8. 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, gag 폴리펩티드는 매트릭스 폴리펩티드(MA)와 캡시드 폴리펩티드(CA) 사이 및/또는 캡시드 폴리펩티드(CA)와 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC) 사이에 하나 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함하고, 여기서 하나 이상의 프로테아제 절단 부위는 프로테아제에 의해 절단되어질 수 있는, XDP 시스템.
실시형태 I-9. 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있에서, 프로테아제는 HIV-1 프로테아제, 담배 식각 바이러스 프로테아제(TEV), 포티바이러스 HC 프로테아제, 포티바이러스 P1 프로테아제, PreScission, b 바이러스 NIa 프로테아제, B 바이러스 RNA-2-인코딩된 프로테아제, 아프토바이러스 L 프로테아제, 엔테로바이러스 2A 프로테아제, 라이노바이러스 2A 프로테아제, 피코르나 3C 프로테아제, 코모바이러스 24K 프로테아제, 네포바이러스 24K 프로테아제, RTSV(라이스 텅그로 구형 바이러스) 3C-유사 프로테아제, PYVF(파스닙 황색 반점 바이러스) 3C-유사 프로테아제, 카텝신, 트롬빈, 인자 Xa, 메탈로프로테이나제 MMP-2, -3, -7, -9, -10 및 -11 및 엔테로키나제로 구성된 프로테아제의 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 I-10. 실시형태 1에 있어서, pol 폴리단백질은 레트로바이러스 폴리단백질인, XDP 시스템.
실시형태 I-11. 실시형태 10에 있어서, 레트로바이러스는 알파레트로바이러스, 베타레트로바이러스, 감마레트로바이러스, 델타레트로바이러스, 엡실론레트로바이러스 또는 렌티바이러스인, XDP 시스템.
실시형태 I-12. 실시형태 11에 있어서, 렌티바이러스는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)인, XDP 시스템.
실시형태 I-13. 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, gag 폴리단백질은 레트로바이러스 폴리단백질인, XDP 시스템.
실시형태 I-14. 실시형태 13에 있어서, gag 폴리단백질은 알파레트로바이러스, 베타레트로바이러스, 감마레트로바이러스, 델타레트로바이러스, 엡실론레트로바이러스, 또는 렌티바이러스로부터 유래되는, XDP 시스템.
실시형태 I-15. 실시형태 14에 있어서, gag 폴리단백질은 렌티바이러스 폴리단백질인, XDP 시스템.
실시형태 I-16. 실시형태 15에 있어서, 렌티바이러스 gag 폴리펩티드는 HIV-1 gag 폴리단백질인, XDP 시스템.
실시형태 I-17. 실시형태 13-16 중 어느 하나에 있어서, gag 폴리펩티드는 p6 폴리펩티드를 추가로 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 I-18. 실시형태 16 또는 실시형태 17에 있어서, HIV-1 gag 폴리펩티드는 MA 폴리펩티드, CA 폴리펩티드, p2 폴리펩티드, NC 폴리펩티드, p1 폴리펩티드, 및 p6 폴리펩티드를 포함하고, HIV gag 폴리단백질은 다음 중 하나 이상 사이에 위치한 하나 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함하는, XDP 시스템:
a. MA 폴리펩티드 및 CA 폴리펩티드;
b. CA 폴리펩티드 및 p2 폴리펩티드;
c. p2 폴리펩티드 및 NC 폴리펩티드;
d. NC 폴리펩티드 및 p1 폴리펩티드; 및
e. p1 폴리펩티드 및 p6 폴리펩티드.
실시형태 I-19. 실시형태 18에 있어서, 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 프로테아제는 HIV-1 프로테아제, 담배 식각 바이러스 프로테아제(TEV), 포티바이러스 HC 프로테아제, 포티바이러스 P1 프로테아제, PreScission, b 바이러스 NIa 프로테아제, B 바이러스 RNA-2-인코딩된 프로테아제, 아프토바이러스 L 프로테아제, 엔테로바이러스 2A 프로테아제, 라이노바이러스 2A 프로테아제, 피코르나 3C 프로테아제, 코모바이러스 24K 프로테아제, 네포바이러스 24K 프로테아제, RTSV(라이스 텅그로 구형 바이러스) 3C-유사 프로테아제, PYVF(파스닙 황색 반점 바이러스) 3C-유사 프로테아제, 카텝신, 트롬빈, 인자 Xa, 메탈로프로테이나제 MMP-2, -3, -7, -9, -10 및 -11 및 엔테로키나제로 구성된 프로테아제의 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 I-20. 실시형태 19에 있어서, 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 프로테아제는 HIV-1 프로테아제인, XDP 시스템.
실시형태 I-21. 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 레트로바이러스 패키징 신호를 인코딩하는 핵산을 추가로 포함하고 표적 핵산에 상보적인 공여자 주형 핵산을 추가로 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 I-22. 실시형태 21에 있어서, 공여자 주형 핵산 서열은 표적 핵산 유전자의 적어도 일부 또는 표적 핵산 유전자의 조절 요소를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 I-23. 실시형태 21 또는 실시형태 22에 있어서, 공여자 주형 핵산 서열은 표적 핵산 유전자 또는 표적 핵산 유전자의 조절 요소에서 돌연변이에 대한 교정 서열을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 I-24. 실시형태 21 또는 실시형태 22에 있어서, 공여자 주형 핵산 서열은 표적 핵산 유전자 또는 표적 핵산 유전자의 조절 요소와 비교하여 돌연변이를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 I-25. 실시형태 24에 있어서, 돌연변이는 공여자 주형 핵산 서열에서 하나 이상의 뉴클레오티드의 삽입, 결실 또는 치환인, XDP 시스템.
실시형태 I-26. 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 가이드 RNA는 스캐폴드 서열 및 표적화 서열을 포함하는 단일-분자 가이드 RNA이고, 여기서 표적화 서열은 표적 핵산 서열에 상보적인, XDP 시스템.
실시형태 I-27. 실시형태 26에 있어서, 가이드 RNA 스캐폴드 서열은 서열번호: 4, 5, 및 597-781로 구성된 서열의 그룹으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는, XDP 시스템.
실시형태 I-28. 실시형태 26 또는 실시형태 27에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개의 연속적인 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 I-29. 실시형태 28에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 20개의 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 I-30. 실시형태 28에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 19개의 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 I-31. 실시형태 28에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 18개의 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 I-32. 실시형태 28에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 17개의 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 I-33. 실시형태 28에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 16개의 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 I-34. 실시형태 28에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 15개의 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 I-35. 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 가이드 RNA는 하나 이상의 리보자임을 추가로 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 I-36. 실시형태 35에 있어서, 하나 이상의 리보자임은 가이드 RNA의 말단에 독립적으로 융합되는, XDP 시스템.
실시형태 I-37. 실시형태 35 또는 실시형태 36에 있어서, 하나 이상의 리보자임 중 적어도 하나는 간염 델타 바이러스(HDV) 리보자임, 헤머헤드 리보자임, 피스톨 리보자임, 해칫 리보자임, 또는 담배 링스팟 바이러스(TRSV) 리보자임인, XDP 시스템.
실시형태 I-38. 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 가이드 RNA는 화학적으로 변형된, XDP 시스템.
실시형태 I-39. 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, CasX 단백질은 표 1에 제시된 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열에 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 91%, 또는 적어도 약 92%, 또는 적어도 약 93%, 또는 적어도 약 94%, 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 96%, 또는 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%, 또는 적어도 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 I-40. 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, CasX 단백질은 TTC, ATC, GTC, 및 CTC로 구성된 군으로부터 선택된 프로토스페이서 인접 모티프(PAM) 서열에 대한 결합 친화성을 갖는, XDP 시스템.
실시형태 I-41. 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, CasX 단백질은 하나 이상의 핵 국소화 신호(NLS)를 추가로 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 I-42. 실시형태 41에 있어서, 하나 이상의 NLS는 서열번호: 130-166으로 구성된 서열의 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 I-43. 실시형태 41 또는 실시형태 42에 있어서, 하나 이상의 NLS는 CasX 단백질의 C-말단에서 발현되는, CasX 변이체.
실시형태 I-44. 실시형태 41 또는 실시형태 42에 있어서, 하나 이상의 NLS는 CasX 단백질의 N-말단에서 발현되는, CasX 변이체.
실시형태 I-45. 실시형태 41 또는 실시형태 42에 있어서, 하나 이상의 NLS는 CasX 단백질의 N-말단 및 C-말단에서 발현되는, CasX 변이체.
실시형태 I-46. 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, CasX 단백질은 닉카제 활성을 갖는 뉴클레아제 도메인을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 I-47. 실시형태 1-45 중 어느 하나에 있어서, CasX 단백질은 이중-가닥 절단 활성을 갖는 뉴클레아제 도메인을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 I-48. 실시형태 1-45 중 어느 하나에 있어서, CasX 단백질은 촉매적으로 불활성인 CasX(dCasX) 단백질이고, dCasX 및 가이드 RNA는 표적 핵산에 결합하는 능력을 유지하는, XDP 시스템.
실시형태 I-49. 실시형태 48에 있어서, dCasX는 다음 잔기에서 돌연변이를 포함하는, XDP 시스템:
a. 서열번호: 1의 CasX 단백질에 상응하는 D672, E769, 및/또는 D935; 또는
b. 서열번호: 2의 CasX 단백질에 상응하는 D659, E756 및/또는 D922.
실시형태 I-50. 실시형태 49에 있어서, 돌연변이는 잔기에 대한 알라닌의 치환인, XDP 시스템.
실시형태 I-51. 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 외피 당단백질은 인플루엔자 A, 인플루엔자 B, 인플루엔자 C 바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, D형 간염 바이러스, E형 간염 바이러스, 로타바이러스, 노워크 바이러스, 장 아데노바이러스, 파보바이러스, 뎅기열 바이러스, 원숭이 수두, 모노네가바이러스, 광견병 바이러스, 라고스 박쥐 바이러스, 모콜라 바이러스, 듀벤하지 바이러스, 유럽 박쥐 바이러스 1, 유럽 박쥐 바이러스 2, 호주 박쥐 바이러스, 에페메로바이러스, 베시큘로바이러스, 수포성 구내염 바이러스(VSV), 단순 포진 바이러스 유형 1, 단순 포진 바이러스 유형 2, 수두 대상포진, 거대세포 바이러스, 엡스타인-바 바이러스(EBV), 인간 헤르페스바이러스(HHV), 인간 헤르페스바이러스 유형 6, 인간 헤르페스바이러스 유형 8, 인간 면역 결핍 바이러스(HIV), 유두종 바이러스, 뮤어라인 감마헤르페스바이러스, 아르헨티나 출혈열 바이러스, 볼리비아 출혈열 바이러스, 사비아-연관된 출혈열 바이러스, 베네수엘라 출혈열 바이러스, 라사 열 바이러스, 마추포 바이러스, 림프구성 맥락수막염 바이러스(LCMV), 크림-콩고 출혈열 바이러스, 한타바이러스, 리프트 밸리 열 바이러스, 에볼라 출혈열 바이러스, 마르부르크 출혈열 바이러스, 카이사누르 숲병 바이러스, 옴스크 출혈열 바이러스, 진드기-매개 뇌염 유발 바이러스, 헨드라 바이러스, 니파 바이러스, 바리올라 메이저 바이러스, 바리올라 마이너 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 서부 말 뇌염 바이러스, 사스-연관된 코로나바이러스(SARS-CoV) 및 웨스트나일 바이러스로 구성된 군으로부터 선택되는 외피 바이러스로부터 유래된, XDP 시스템.
실시형태 I-52. 실시형태 51에 있어서, 외피 당단백질은 수포성 구내염 바이러스(VSV)로부터 유래되는, XDP 시스템.
실시형태 I-53. 실시형태 1-50 중 어느 하나에 있어서, 항체 단편은 표적 세포의 세포 표면 마커 또는 수용체에 대한 결합 친화성을 갖는, XDP 시스템.
실시형태 I-54. 실시형태 53에 있어서, 항체 단편은 scFv인, XDP 시스템.
실시형태 I-55. 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 XDP 시스템을 포함하는 진핵 세포.
실시형태 I-56. 실시형태 54에 있어서, 세포는 패키징 세포인, 진핵 세포.
실시형태 I-57. 실시형태 55 또는 실시형태 56에 있어서, 진핵 세포는 HEK293 세포, Lenti-X 293T 세포, BHK 세포, HepG2, Saos-2, HuH7, NS0 세포, SP2/0 세포, YO 골수종 세포, A549 세포, P3X63 마우스 골수종 세포, PER 세포, PER.C6 세포, 하이브리도마 세포, VERO, NIH3T3 세포, COS, WI38, MRC5, A549, HeLa 세포, CHO 세포, 또는 HT1080 세포로 구성된 군으로부터 선택되는, 진핵 세포.
실시형태 I-58. 실시형태 56 또는 실시형태 57에 있어서, 패키징 세포는 세포 표면 마커의 발현을 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, 진핵 세포.
실시형태 I-59. CasX 단백질을 포함하는 XDP를 제조하는 방법으로서, 상기 방법은:
a. 실시형태 1-54 중 어느 하나의 XDP 시스템을 실시형태 56-58 중 어느 하나의 패키징 세포 안으로 도입하는 단계;
b. XDP가 생성되도록 하는 조건 하에서 패키징 세포를 번식시키는 단계; 및
c. 패키징 세포에 의해 생산된 XDP를 수확하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 I-60. 실시형태 59의 방법에 의해 생성된 XDP.
실시형태 I-61. 다음을 포함하는 XDP:
a. 레트로바이러스 캡시드(CA), 매트릭스, (MA) 및 뉴클레오캡시드(NC) 폴리펩티드
b. 표적 세포에 대한 결합 및 융합을 제공하는 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편; 및
c. XDP 내의 리보핵 단백질 복합체(RNP)에서 함께 연관된 CasX 단백질 및 가이드 RNA.
실시형태 I-62. 실시형태 61에 있어서, 실시형태 39-50 중 어느 하나의 CasX 및 실시형태 26-38 중 어느 하나의 가이드 RNA를 포함하는, XDP.
실시형태 I-63. 위형화 바이러스 외피 당단백질은 실시형태 57 또는 실시형태 58의 패키징 세포 또는 패키징 세포 내로 도입된 당단백질을 인코딩하는 핵산으로부터 유래되는, XDP.
실시형태 I-64. 실시형태 60-63에 있어서, 실시형태 21-25 중 어느 하나의 공여자 주형 핵산 서열을 추가로 포함하는, XDP.
실시형태 I-65. 세포에서 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법의 방법으로서, 상기 방법은 실시형태 60-64 중 어느 하나의 XDP와 세포를 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 접촉은 CasX, 가이드 RNA, 및 선택적으로, 공여자 주형 핵산 서열을 세포 안으로 도입하는 것을 포함하여, 표적 핵산 서열의 변형을 초래하는, 방법.
실시형태 I-66. 실시형태 65에 있어서, 변형은 표적 핵산 서열에 하나 이상의 단일-가닥 파손을 도입하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 I-67. 실시형태 65에 있어서, 변형은 표적 핵산 서열에 이중-가닥 파손을 도입하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 I-68. 실시형태 65-67 중 어느 하나에 있어서, 변형은 표적 핵산 서열 내로 공여자 주형의 삽입을 포함하는, 방법.
실시형태 I-69. 실시형태 65-68 중 어느 하나에 있어서, 세포는 시험관내에서 변형되는, 방법.
실시형태 I-70. 실시형태 65-68 중 어느 하나에 있어서, 세포는 생체내에서 변형되는, 방법.
실시형태 I-71. 실시형태 70에 있어서, XDP는 대상체에게 투여되는, 방법.
실시형태 I-72. 실시형태 71에 있어서, 대상체는 마우스, 랫트, 돼지, 비-인간 영장류 및 인간으로 구성된 군으로부터 선택되는 대상체인, 방법.
실시형태 I-73. 실시형태 71 또는 실시형태 72에 있어서, XDP는 정맥내, 뇌실내, 수조내, 척수강내, 두개내, 요추, 기관내, 골내, 흡입, 반대측 선조체, 안내, 유리체내, 및 망막-하 경로로 구성된 군으로부터 선택된 투여 경로에 의해 투여되는, 방법.
실시형태 I-74. 실시형태 71-73 중 어느 하나에 있어서, XDP는 치료적으로 유효한 용량을 사용하여 대상체에게 투여되는, 방법.
실시형태 I-75. 실시형태 74에 있어서, XDP는 적어도 약 1 x 105 입자, 또는 적어도 약 1 x 106 입자, 또는 적어도 약 1 x 107 입자, 또는 적어도 약 1 x 108 입자, 또는 적어도 약 1 x 109 입자, 또는 적어도 약 1 x 1010 입자, 또는 적어도 약 1 x 1011 입자, 또는 적어도 약 1 x 1012 입자, 또는 적어도 약 1 x 1013 입자, 또는 적어도 약 1 x 1014 입자, 또는 적어도 약 1 x 1015 입자, 또는 적어도 약 1 x 1016 입자의 용량으로 투여되는, 방법.
세트 II
실시형태 II-1. 하기로부터 선택된 성분을 인코딩하는 서열을 포함하는 하나 이상의 핵산을 포함하는 CasX 전달 입자(XDP) 시스템:
a. 매트릭스 폴리펩티드(MA);
b. 캡시드 폴리펩티드(CA);
c. 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 포함하는 gag 폴리단백질;
d. CasX 단백질;
e. 가이드 핵산(gNA);
f. 표적 세포에 대한 XDP의 결합 및 융합을 제공하는 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편;
g. RNA 결합 도메인;
h. 프로테아제 절단 부위;
i. gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질(gag-TFR-PR);
j. gag-pol 폴리단백질; 및
k. 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 프로테아제.
실시형태 II-2. 실시형태 II-1에 있어서, 인코딩된 성분은 gag 폴리단백질, 프로테아제 절단 부위, CasX 단백질, gag-pol 폴리단백질, gNA, 및 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 포함하며, 여기서 성분은 2개, 3개 또는 4개의 개별 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 II-3. 실시형태 II-2에 있어서, 여기서
a. 제1 핵산은 gag 폴리단백질, CasX 단백질, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 gag-pol 폴리단백질, 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편 및 gNA를 인코딩하거나;
b. 제1 핵산은 gag 폴리단백질, CasX 단백질, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 gag-pol 폴리단백질을 인코딩하고; 그리고 제3 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편 및 gNA를 인코딩하거나; 또는
c. 제1 핵산은 gag 폴리단백질, CasX 단백질, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하고; 제3 핵산은 gag-pol 폴리단백질을 인코딩하고; 그리고 제4 핵산은 gNA를 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 II-4. 실시형태 II-1에 있어서, 인코딩된 성분은 gag-TFR-PR 폴리단백질, 프로테아제 절단 부위, CasX 단백질, gNA, 및 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편으로부터 선택되고, 여기서 성분은 1개, 2개 또는 3개의 개별 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 II-5. 실시형태 II-4에 있어서, 여기서
a. 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되고;
b. 제1 핵산은 gag-TFR-PR 폴리단백질, CasX 단백질, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편 및 gNA를 인코딩하고;
c. 제1 핵산은 gag-TFR-PR 폴리단백질, CasX 단백질, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하고; 그리고 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 II-6. 실시형태 II-1에 있어서, 인코딩된 성분은 gag 폴리단백질, 프로테아제 절단 부위, 프로테아제, CasX 단백질, gNA 및 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편으로부터 선택되고, 여기서 성분은 1개, 2개 또는 3개의 개별 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 II-7. 실시형태 II-6에 있어서, 여기서
a. 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되고;
b. 제1 핵산은 gag 폴리단백질, 프로테아제, CasX 단백질, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편 및 gNA를 인코딩하고;
c. 제1 핵산은 gag 폴리단백질, 프로테아제, CasX 단백질 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하고; 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 II-8. 실시형태 II-1에 있어서, 인코딩된 성분은 gag-pol 폴리단백질, CasX 단백질, 프로테아제 절단 부위, gNA, RNA 결합 도메인, 및 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편으로부터 선택되고, 여기서 성분은 1개, 2개 또는 3개의 개별 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 II-9. 실시형태 II-8에 있어서, 여기서
a. 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되고;
b. 제1 핵산은 gag-pol 폴리단백질, CasX 단백질, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편, gNA 및 RNA 결합 도메인을 인코딩하고; 또는
c. 제1 핵산은 gag-pol 폴리단백질, CasX 단백질, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하고; 그리고 제3 핵산은 gNA 및 RNA 결합 도메인을 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 II-10. 실시형태 II-1에 있어서, 인코딩된 성분은 gag-TFR-PR 폴리단백질, CasX 단백질, 프로테아제 절단 부위, gNA, RNA 결합 도메인, 및 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편으로부터 선택되고, 여기서 성분은 1개, 2개 또는 3개의 개별 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 II-11. 실시형태 II-10에 있어서, 여기서
a. 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되고;
b. 제1 핵산은 gag-TFR-PR 폴리단백질, CasX 단백질, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편, gNA 및 RNA 결합 도메인을 인코딩하고; 또는
c. 제1 핵산은 gag-TFR-PR 폴리단백질, CasX 단백질, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하고; 그리고 제3 핵산은 gNA 및 RNA 결합 도메인을 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 II-12. 실시형태 II-8-11 중 어느 하나에 있어서, RNA 결합 도메인은 gNA 내에 삽입된 레트로바이러스 Psi 패키징 요소이거나 MS2, PP7 또는 Q베타, U1A, 파지 복제 고리, 키싱 고리_a, 키싱 고리_b1, 키싱 고리_b2, G 사중체 M3q, G 사중체 텔로미어 바스켓, 사르신-리신 고리 및 가매듭으로 구성된 군으로부터 선택된 단백질인, XDP 시스템.
실시형태 II-13. 실시형태 II-1에 있어서, 인코딩된 성분은 gag-pol 폴리단백질, CasX 단백질, 프로테아제 절단 부위, 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편, 및 gNA로부터 선택되고, 여기서 성분은 1개, 2개 또는 3개의 개별 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 II-14. 실시형태 II-13에 있어서, 여기서
a. 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되고;
b. 제1 핵산은 gag-pol 폴리단백질, 개재하는 프로테아제 절단 부위, CasX 단백질을 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편 및 gNA를 인코딩하고; 또는
c. 제1 핵산은 gag-pol 폴리단백질, 개재하는 프로테아제 절단 부위, 및 CasX 단백질을 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하고; 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 II-15. 실시형태 II-1에 있어서, 인코딩된 성분은 MA, CasX 단백질, 프로테아제, 프로테아제 절단 부위, gNA, 및 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편으로부터 선택되고, 여기서 성분은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 개별 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 II-16. 실시형태 II-15에 있어서, 여기서
a. 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되고;
b. 제1 핵산은 MA, CasX 단백질, 프로테아제, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편 및 gNA를 인코딩하고;
c. 제1 핵산은 MA, CasX 단백질 프로테아제, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하고; 그리고 제3 핵산은 gNA를 인코딩하고; 또는
d. 제1 핵산은 MA, 개재하는 프로테아제 절단 부위, 및 CasX 단백질을 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하고; 제3 핵산은 gNA를 인코딩하고; 그리고 제4 핵산은 프로테아제를 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 II-17. 실시형태 II-15 또는 실시형태 II-16에 있어서, 개재하는 프로테아제 절단 부위와 함께 MA와 CasX 단백질 성분 사이에 연결된 CA 성분을 추가로 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 II-18. 실시형태 II-1에 있어서, 인코딩된 성분은 gag 폴리단백질, CasX 단백질, 프로테아제, 프로테아제 절단 부위, gNA, 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편, 및 gag-pol 폴리단백질로부터 선택되고, 여기서 성분은 2개, 3개 또는 4개의 개별 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 II-19. 실시형태 II-18에 있어서, 여기서
a. 제1 핵산은 gag 폴리단백질, CasX 단백질, 프로테아제, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 gag-pol 폴리단백질, 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편, 및 gNA를 인코딩하고; 또는
b. 제1 핵산은 gag 폴리단백질, 개재하는 프로테아제 절단 부위, 및 CasX 단백질을 인코딩하고; 제2 핵산은 프로테아제를 인코딩하고; 그리고 제3 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편, gNA 및 gag-pol 폴리단백질을 인코딩하고; 또는
c. 제1 핵산은 gag 폴리단백질, 개재하는 프로테아제 절단 부위, 및 CasX 단백질을 인코딩하고; 제2 핵산은 프로테아제를 인코딩하고; 제3 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하고; 그리고 제4 핵산은 gNA 및 gag-pol 폴리단백질을 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 II-20. 실시형태 II-2 또는 실시형태 II-3에 있어서, 표 6의 핵산 서열 중 어느 하나의 전부 또는 일부를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 II-21. 세트 II의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, MA, CA, gag-TFR-PR 폴리단백질, gag 폴리단백질, 및 gag-pol 폴리단백질은 레트로바이러스로부터 유래되는, XDP 시스템.
실시형태 II-22. 실시형태 II-21에 있어서, 레트로바이러스는 알파레트로바이러스, 베타레트로바이러스, 감마레트로바이러스, 델타레트로바이러스, 엡실론레트로바이러스 및 렌티바이러스로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 II-23. 실시형태 II-22에 있어서, 렌티바이러스는 인간 면역결핍-1(HIV-1), 인간 면역결핍-2(HIV-2), 원숭이 면역결핍 바이러스(SIV), 고양이 면역결핍 바이러스(FIV) 및 소 면역결핍 바이러스(BIV)로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 II-24. 실시형태 II-23에 있어서, 렌티바이러스는 HIV-1 또는 SIV인, XDP 시스템.
실시형태 II-25. 세트 II의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, gag 폴리펩티드는 p6 폴리펩티드를 추가로 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 II-26. 세트 II의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, gag 폴리펩티드는 MA 폴리펩티드, CA 폴리펩티드, p2 폴리펩티드, NC 폴리펩티드, p1 폴리펩티드, 및 p6 폴리펩티드를 포함하고, 여기서 gag 폴리단백질은 다음 중 하나 이상 사이에 위치한 하나 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함하는, XDP 시스템:
a. MA 폴리펩티드 및 CA 폴리펩티드;
b. CA 폴리펩티드 및 p2 폴리펩티드;
c. p2 폴리펩티드 및 NC 폴리펩티드;
d. NC 폴리펩티드 및 p1 폴리펩티드; 및
e. p1 폴리펩티드 및 p6 폴리펩티드.
실시형태 II-27. 세트 II의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 프로테아제는 HIV-1 프로테아제, 담배 식각 바이러스 프로테아제(TEV), 포티바이러스 HC 프로테아제, 포티바이러스 P1 프로테아제, PreScission, b 바이러스 NIa 프로테아제, B 바이러스 RNA-2-인코딩된 프로테아제, 아프토바이러스 L 프로테아제, 엔테로바이러스 2A 프로테아제, 라이노바이러스 2A 프로테아제, 피코르나 3C 프로테아제, 코모바이러스 24K 프로테아제, 네포바이러스 24K 프로테아제, RTSV(라이스 텅그로 구형 바이러스) 3C-유사 프로테아제, PYVF(파스닙 황색 반점 바이러스) 3C-유사 프로테아제, 카텝신, 트롬빈, 인자 Xa, 메탈로프로테이나제-2(MMP-2), MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-10, MMP-11 및 엔테로키나제로 구성된 프로테아제의 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 II-28. 실시형태 II-27에 있어서, 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 프로테아제는 HIV-1 프로테아제인, XDP 시스템.
실시형태 II-29. 세트 II의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 위형화 바이러스 외피 당단백질은 아르헨티나 출혈열 바이러스, 호주 박쥐 바이러스, 오토그라파 캘리포니아 다발성 핵다면체바이러스, 조류 백혈병 바이러스, 개코원숭이 내인성 바이러스, 볼리비아 출혈열 바이러스, 보르나병 바이러스, 브레다 바이러스, 부니암웨라 바이러스, 칸디푸라 바이러스, 치쿤군야 바이러스, 크리민-콩고 출혈열 바이러스, 뎅기열 바이러스, 듀벤헤지 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 에볼라 출혈열 바이러스, 에볼라 자이르 바이러스, 장 아데노 바이러스, 에페메로바이러스, 엡스타인-바 바이러스(EBV), 유럽 박쥐 바이러스1, 유럽 박쥐 바이러스2, 긴팔원숭이 백혈병 바이러스, 한타바이러스, 헨드라 바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, D형 간염 바이러스, E형 간염 바이러스, G형 간염 바이러스(GB 바이러스 C), 단순 헤르페스 바이러스 유형 1, 단순 헤르페스 바이러스 유형 2, 인간 거대세포 바이러스(HHV5), 인간 거품 바이러스, 인간 헤르페스 바이러스(HHV), 인간 헤르페스 바이러스 7, 인간 헤르페스 바이러스 유형 6, 인간 헤르페스 바이러스 유형 8, 인간 면역 결핍 바이러스 1(HIV-1), 인간 메타뉴모바이러스, 인간 T-림프구 픽 바이러스 1, 인플루엔자 A, 인플루엔자 B, 인플루엔자 C 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 카포시 육종-연관된 헤르페스바이러스(HHV8), 카이사누르 숲병 바이러스, 라크로스 바이러스, 라고스 박쥐 바이러스, 라사열 바이러스, 림프구성 맥락수막염 바이러스(LCMV), 마추포 바이러스, 마르부르크 출혈열 바이러스, 홍역 바이러스, 중동 호흡기증후군-관련된 코로나바이러스, 모콜라 바이러스, 몰로니 뮤어라인 백혈병 바이러스, 원숭이 수두, 마우스 유선 종양 바이러스, 볼거리 바이러스, 뮤어라인 감마헤르페스 바이러스, 뉴캐슬병 바이러스, 니파 바이러스, 니파 바이러스, 노르워크 바이러스, 옴스크 출혈열 바이러스, 유두종 바이러스, 파보바이러스, 가성광견병 바이러스, 쿠아란필 바이러스, 광견병 바이러스, RD114 내인성 고양이 레트로바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 리프트 밸리 발열 바이러스, 로스 리버 바이러스, 로타바이러스, 라우스 육종 바이러스, 풍진 바이러스, 사비아-연관된 출혈열 바이러스, 사스-연관된 코로나바이러스(SARS-CoV), 센다이 바이러스, 타카리베 바이러스, 토고토바이러스, 진드기-매개 뇌염 유발 바이러스, 수두 대상포진 바이러스(HHV3), 수두 대상포진 바이러스(HHV3), 바리올라 메이저 바이러스, 바리올라 마이너 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, 베네수엘라 출혈열 바이러스, 수포성 구내염 바이러스(VSV), 베시큘로바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 서부 말 뇌염 바이러스 및 지카 바이러스로 구성된 군으로부터 선택된 외피 바이러스로부터 유래되는, XDP 시스템.
실시형태 II-30. 실시형태 II-29에 있어서, 위형화 바이러스 외피 당단백질은 수포성 구내염 바이러스(VSV)로부터 유래되는, XDP 시스템.
실시형태 II-31. 실시형태 II-1-29 중 어느 하나에 있어서, 위형화 바이러스 외피 당단백질은 표 4에 제시된 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 II-32. 실시형태 II-1-28 중 어느 하나에 있어서, 항체 단편은 표적 세포의 세포 표면 마커 또는 수용체에 대한 결합 친화성을 갖는, XDP 시스템.
실시형태 II-33. 실시형태 II-32에 있어서, 항체 단편은 scFv인, XDP 시스템.
실시형태 II-34. 세트 II의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, gNA는 스캐폴드 서열 및 표적화 서열을 포함하는 단일-분자 가이드 RNA이고, 여기서 표적화 서열은 표적 핵산 서열에 상보적인, XDP 시스템.
실시형태 II-35. 실시형태 II-29에 있어서, 가이드 RNA 스캐폴드 서열은 서열번호: 4, 5, 및 2101-2241로 구성된 서열의 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는, XDP 시스템.
실시형태 II-36. 실시형태 II-29 또는 실시형태 II-35에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개 연속적인 뉴클레오티드로 이루어진, XDP 시스템.
실시형태 II-37. 실시형태 II-36에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 20개 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 II-38. 실시형태 II-36에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 19개 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 II-39. 실시형태 II-36에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 18개 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 II-40. 실시형태 II-36에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 17개 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 II-41. 실시형태 II-36에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 16개 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 II-42. 실시형태 II-36에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 15개 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 II-43. 세트 II의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 가이드 RNA는 하나 이상의 리보자임을 추가로 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 II-44. 실시형태 II-43에 있어서, 하나 이상의 리보자임은 가이드 RNA의 말단에 독립적으로 융합되는, XDP 시스템.
실시형태 II-45. 실시형태 II-43 또는 실시형태 II-44에 있어서, 하나 이상의 리보자임 중 적어도 하나는 간염 델타 바이러스(HDV) 리보자임, 헤머헤드 리보자임, 피스톨 리보자임, 해칫 리보자임, 또는 담배 링스팟 바이러스(TRSV) 리보자임인, XDP 시스템.
실시형태 II-46. 세트 II의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 가이드 RNA는 화학적으로 변형되는, XDP 시스템.
실시형태 II-47. 세트 II의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, CasX 단백질은 표 1에 제시된 서열로 구성된 군에서 선택된 서열에 대해 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 91%, 또는 적어도 약 92%, 또는 적어도 약 93%, 또는 적어도 약 94%, 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 96%, 또는 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%, 또는 적어도 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 II-48. 세트 II의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, CasX 단백질은 TTC, ATC, GTC, 및 CTC로 구성된 군으로부터 선택된 프로토스페이서 인접 모티프(PAM) 서열에 대한 결합 친화성을 갖는, XDP 시스템.
실시형태 II-49. 실시형태 II-48에 있어서, PAM 서열에 대한 CasX 단백질의 결합 친화성은 PAM 서열에 대한 서열번호: 1-3의 CasX 단백질 중 어느 하나의 결합 친화성과 비교하여 적어도 1.5-배 더 큰, XDP 시스템.
실시형태 II-50. 세트 II의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, CasX 단백질은 하나 이상의 핵 국소화 신호(NLS)를 추가로 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 II-51. 실시형태 II-50에 있어서, 하나 이상의 NLS는 PKKKRKV, KRPAATKKAGQAKKKK, PAAKRVKLD, RQRRNELKRSP, NQSSNFGPMKGGNFGGRSSGPYGGGGQYFAKPRNQGGY, RMRIZFKNKGKDTAELRRRRVEVSVELRKAKKDEQILKRRNV, VSRKRPRP, PPKKARED, PQPKKKPL, SALIKKKKKMAP, DRLRR, PKQKKRK, RKLKKKIKKL, REKKKFLKRR, KRKGDEVDGVDEVAKKKSKK, RKCLQAGMNLEARKTKK, PRPRKIPR, PPRKKRTVV, NLSKKKKRKREK, RRPSRPFRKP, KRPRSPSS, KRGINDRNFWRGENERKTR, PRPPKMARYDN, KRSFSKAF, KLKIKRPVK, PKTRRRPRRSQRKRPPT, RRKKRRPRRKKRR, PKKKSRKPKKKSRK, HKKKHPDASVNFSEFSK, QRPGPYDRPQRPGPYDRP, LSPSLSPLLSPSLSPL, RGKGGKGLGKGGAKRHRK, PKRGRGRPKRGRGR, 및 MSRRRKANPTKLSENAKKLAKEVEN으로 구성된 서열의 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 II-52. 실시형태 II-50 또는 실시형태 II-51에 있어서, 하나 이상의 NLS는 CasX 단백질의 C-말단에 융합되는, CasX 변이체.
실시형태 II-53. 실시형태 II-50 또는 실시형태 II-51에 있어서, 하나 이상의 NLS는 CasX 단백질의 N-말단에 융합되는, CasX 변이체.
실시형태 II-54. 실시형태 II-50 또는 실시형태 II-51에 있어서, 하나 이상의 NLS는 CasX 단백질의 N-말단 및 C-말단에 융합되는, CasX 변이체.
실시형태 II-55. 세트 II의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, CasX 단백질은 닉카제 활성을 갖는 뉴클레아제 도메인을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 II-56. 실시형태 II-1-54 중 어느 하나에 있어서, CasX 단백질은 이중-가닥 절단 활성을 갖는 뉴클레아제 도메인을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 II-57. 세트 II의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 레트로바이러스 패키징 신호를 인코딩하는 핵산을 추가로 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 II-58. 세트 II의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 표적 핵산에 상보적인 공여자 주형 핵산을 추가로 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 II-59. 실시형태 II-58에 있어서, 공여자 주형은 표적 핵산에서 절단 부위에 측접하는 서열에 상보적인 2개의 상동성 암을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 II-60. 실시형태 II-58 또는 실시형태 II-59에 있어서, 공여자 주형 핵산 서열은 표적 핵산에서의 돌연변이에 대한 교정 서열을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 II-61. 실시형태 II-58 또는 실시형태 II-59에 있어서, 공여자 주형 핵산 서열은 표적 핵산과 비교하여 돌연변이를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 II-62. 실시형태 II-61에 있어서, 돌연변이는 공여자 주형 핵산 서열에서 하나 이상의 뉴클레오티드의 삽입, 결실 또는 치환인, XDP 시스템.
실시형태 II-63. 실시형태 II-1-54 중 어느 하나에 있어서, CasX 단백질은 촉매적으로 불활성인 CasX(dCasX) 단백질이고, dCasX 및 가이드 RNA는 표적 핵산에 결합하는 능력을 보유하는, XDP 시스템.
실시형태 II-64. 실시형태 II-63에 있어서, dCasX는 다음의 잔기에서 돌연변이를 포함하는, XDP 시스템:
a. 서열번호: 1의 CasX 단백질에 상응하는 D672, E769, 및/또는 D935; 또는
b. 서열번호: 2의 CasX 단백질에 상응하는 D659, E756 및/또는 D922.
실시형태 II-65. 실시형태 II-64에 있어서, 돌연변이는 잔기에 대한 알라닌의 치환인, XDP 시스템.
실시형태 II-66. 세트 II의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 XDP 시스템을 포함하는 진핵 세포.
실시형태 II-67. 실시형태 II-66에 있어서, 세포는 패키징 세포인, 진핵 세포.
실시형태 II-68. 실시형태 II-66 또는 실시형태 II-67 중 어느 하나에 있어서, 진핵 세포는 HEK293 세포, Lenti-X 293T 세포, BHK 세포, HepG2, Saos-2, HuH7, NS0 세포, SP2/0 세포, YO 골수종 세포, A549 세포, P3X63 마우스 골수종 세포, PER 세포, PER.C6 세포, 하이브리도마 세포, VERO, NIH3T3 세포, COS, WI38, MRC5, A549, HeLa 세포, CHO 세포 및 HT1080 세포로 구성된 군으로부터 선택되는, 진핵 세포.
실시형태 II-69. 실시형태 II-67 또는 실시형태 II-68에 있어서, 패키징 세포는 세포 표면 마커의 발현을 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, 진핵 세포.
실시형태 II-70. 실시형태 II-66-69 중 어느 하나에 있어서, 실시형태 II-1-56 중 어느 하나의 XDP 시스템을 인코딩하는 핵산의 전부 또는 일부는 진핵 세포의 게놈 내로 합체되는, 진핵 세포.
실시형태 II-71. CasX 단백질 및 gNA를 포함하는 XDP를 제조하는 방법으로서, 상기 방법은:
a. XDP가 생성되도록 하는 조건 하에서 실시형태 II-67-70 중 어느 하나의 패키징 세포를 번식시키는 단계; 및
b. 패키징 세포에 의해 생산된 XDP를 수확하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 II-72. 실시형태 II-71의 방법에 의해 생성된 XDP.
실시형태 II-73. 다음 중에서 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는 XDP:
a. 매트릭스 폴리펩티드(MA);
b. 캡시드 폴리펩티드(CA);
c. 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 포함하는 gag 폴리단백질;
d. CasX 단백질;
e. 가이드 핵산(gNA);
f. 표적 세포에 대한 XDP의 결합 및 융합을 제공하는 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편; 및
g. RNA 결합 도메인;
실시형태 II-74. 실시형태 II-73에 있어서, XDP는
a. 매트릭스 폴리펩티드(MA);
b. 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편; 및
c. XDP에 함유된 CasX 및 gNA를 포함하는, XDP.
실시형태 II-75. 실시형태 II-74에 있어서, 캡시드 폴리펩티드(CA)를 추가로 포함하는, XDP.
실시형태 II-76. 실시형태 II-74 또는 실시형태 II-75에 있어서, 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 추가로 포함하는, XDP.
실시형태 II-77. 실시형태 II-74-76 중 어느 하나에 있어서, RNA 결합 도메인을 추가로 포함하는, XDP.
실시형태 II-78. 실시형태 II-77에 있어서, RNA 결합 도메인은 gNA 내로 삽입된 레트로바이러스 Psi 패키징 요소이거나 MS2, PP7 또는 Q베타, U1A, 파지 복제 고리, 키싱 고리_a, 키싱 고리_b1, 키싱 고리_b2, G 사중체 M3q, G 사중체 텔로미어 바스켓, 사르신-리신 고리 및 가매듭으로 구성된 군으로부터 선택된 단백질인, XDP.
실시형태 II-79. 실시형태 II-74-78 중 어느 하나에 있어서, CasX 및 gNA는 XDP 내의 리보핵 단백질 복합체(RNP)에서 함께 회합되는, XDP.
실시형태 II-80. 실시형태 II-74-79 중 어느 하나에 있어서, 실시형태 II-47-65 중 어느 하나의 CasX 및 실시형태 II-34-46 중 어느 하나의 가이드 RNA를 포함하는, XDP.
실시형태 II-81. 실시형태 II-74-80 중 어느 하나에 있어서, 위형화 바이러스 외피 당단백질은 표 4에 제시된 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, XDP.
실시형태 II-82. 실시형태 II-73-80 중 어느 하나에 있어서, 위형화 바이러스 외피 당단백질은 인플루엔자 A, 인플루엔자 B, 인플루엔자 C 바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, D형 간염 바이러스, E형 간염 바이러스, 로타바이러스, 노워크 바이러스, 장 아데노바이러스, 파보바이러스, 뎅기열 바이러스, 원숭이 수두, 모노네가바이러스, 광견병 바이러스, 라고스 박쥐 바이러스, 모콜라 바이러스, 듀벤하지 바이러스, 유럽 박쥐 바이러스 1, 유럽 박쥐 바이러스 2, 호주 박쥐 바이러스, 에페메로바이러스, 베시큘로바이러스, 수포성 구내염 바이러스(VSV), 단순 포진 바이러스 유형 1, 단순 포진 바이러스 유형 2, 수두 대상포진, 거대세포 바이러스, 엡스타인-바 바이러스(EBV), 인간 헤르페스바이러스(HHV), 인간 헤르페스바이러스 유형 6, 인간 헤르페스바이러스 유형 8, 인간 면역 결핍 바이러스(HIV), 유두종 바이러스, 뮤어라인 감마헤르페스바이러스, 아르헨티나 출혈열 바이러스, 볼리비아 출혈열 바이러스, 사비아-연관된 출혈열 바이러스, 베네수엘라 출혈열 바이러스, 라사 열 바이러스, 마추포 바이러스, 림프구성 맥락수막염 바이러스(LCMV), 크림-콩고 출혈열 바이러스, 한타바이러스, 리프트 밸리 열 바이러스, 에볼라 출혈열 바이러스, 마르부르크 출혈열 바이러스, 카이사누르 숲병 바이러스, 옴스크 출혈열 바이러스, 진드기-매개 뇌염 유발 바이러스, 헨드라 바이러스, 니파 바이러스, 바리올라 메이저 바이러스, 바리올라 마이너 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 서부 말 뇌염 바이러스, 사스-연관된 코로나바이러스(SARS-CoV) 및 웨스트나일 바이러스로 구성된 군으로부터 선택된 외피 바이러스로부터 유래되는, XDP.
실시형태 II-83. 실시형태 II-73-82 중 어느 하나에 있어서, 실시형태 II-58-62 중 어느 하나의 공여자 주형 핵산 서열을 추가로 포함하는 XDP.
실시형태 II-84. 세포에서 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법의 방법으로서, 상기 방법은 실시형태 II-73-83 중 어느 하나의 XDP와 세포를 접촉시키는 것을 포함하고, 여기서 상기 접촉은 CasX 단백질, 가이드 RNA, 및 선택적으로 공여자 주형 핵산 서열을 세포 내로 도입하여, 표적 핵산 서열의 변형을 초래하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 II-85. 실시형태 II-84에 있어서, 변형은 표적 핵산 서열에 하나 이상의 단일-가닥 파손을 도입하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 II-86. 실시형태 II-84에 있어서, 변형은 표적 핵산 서열에 하나 이상의 이중-가닥 파손을 도입하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 II-87. 실시형태 II-84-86 중 어느 하나에 있어서, 변형은 표적 핵산 서열 내로 공여자 주형의 삽입을 포함하는, 방법.
실시형태 II-88. 실시형태 II-84-87 중 어느 하나에 있어서, 세포는 시험관내에서 변형되는, 방법.
실시형태 II-89. 실시형태 II-84-87 중 어느 하나에 있어서, 세포는 생체내에서 변형되는, 방법.
실시형태 II-90. 실시형태 II-89에 있어서, XDP는 대상체에게 투여되는, 방법.
실시형태 II-91. 실시형태 II-90에 있어서, 대상체는 마우스, 랫트, 돼지, 비-인간 영장류 및 인간으로 구성된 군으로부터 선택되는 대상체인, 방법.
실시형태 II-92. 실시형태 II-90 또는 실시형태 II-91에 있어서, XDP는 피하, 피내, 신경내, 결절내, 골수내, 근육내, 정맥내, 뇌실내, 수조내, 척추강내, 두개내, 요추내, 기관내, 골내, 흡입, 반대측 선조체, 안내, 유리체내, 림프내, 복강내 경로 및 망막하 경로로 구성된 군으로부터 선택되는 투여 경로에 의해 투여되는, 방법
실시형태 II-93. 실시형태 II-90-92 중 어느 하나에 있어서, XDP는 치료적으로 유효한 용량을 사용하여 대상체에게 투여되는, 방법.
실시형태 II-94. 실시형태 II-93에 있어서, XDP는 적어도 약 1 x 105 입자, 또는 적어도 약 1 x 106 입자, 또는 적어도 약 1 x 107 입자, 또는 적어도 약 1 x 108 입자, 또는 적어도 약 1 x 109 입자, 또는 적어도 약 1 x 1010 입자, 또는 적어도 약 1 x 1011 입자, 또는 적어도 약 1 x 1012 입자, 또는 적어도 약 1 x 1013 입자, 또는 적어도 약 1 x 1014 입자, 또는 적어도 약 1 x 1015 입자, 또는 적어도 약 1 x 1016 입자의 용량으로 투여되는, 방법.
실시형태 II-95. RNP가 세포에 들어가도록 세포를 실시형태 II-79-83 중 어느 하나의 XDP와 접촉시키는 것을 포함하는, 표적 핵산을 갖는 세포 내로 CasX 및 gNA RNP를 도입하는 방법.
실시형태 II-96. 실시형태 II-95에 있어서, RNP는 표적 핵산에 결합하는, 방법.
실시형태 II-97. 실시형태 II-96에 있어서, 표적 핵산은 CasX에 의해 절단되는, 방법.
실시형태 II-98. 실시형태 II-95-97 중 어느 하나에 있어서, 세포는 시험관내에서 변형되는, 방법.
실시형태 II-99. 실시형태 II-95-97 중 어느 하나에 있어서, 세포는 생체내에서 변형되는, 방법.
실시형태 II-100. 실시형태 II-99에 있어서, XDP는 대상체에게 투여되는, 방법.
실시형태 II-101. 실시형태 II-100에 있어서, 대상체는 마우스, 랫트, 돼지, 비-인간 영장류 및 인간으로 구성된 군으로부터 선택되는 대상체인, 방법.
실시형태 II-102. 실시형태 II-99-101 중 어느 하나에 있어서, XDP는 치료적으로 유효한 용량을 사용하여 대상체에게 투여되는, 방법.
실시형태 II-103. 실시형태 II-102에 있어서, XDP는 적어도 약 1 x 105 입자, 또는 적어도 약 1 x 106 입자, 또는 적어도 약 1 x 107 입자, 또는 적어도 약 1 x 108 입자, 또는 적어도 약 1 x 109 입자, 또는 적어도 약 1 x 1010 입자, 또는 적어도 약 1 x 1011 입자, 또는 적어도 약 1 x 1012 입자, 또는 적어도 약 1 x 1013 입자, 또는 적어도 약 1 x 1014 입자, 또는 적어도 약 1 x 1015 입자, 또는 적어도 약 1 x 1016 입자의 용량으로 투여되는, 방법.
세트 III
실시형태 III-1. 다음으로부터 선택된 성분을 인코딩하는 서열을 포함하는 하나 이상의 핵산을 포함하는 CasX 전달 입자(XDP) 시스템:
(a) 매트릭스 폴리펩티드(MA);
(b) 캡시드 폴리펩티드(CA);
(c) 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 포함하는 gag 폴리단백질;
(d) CasX 단백질;
(e) 가이드 핵산(gNA);
(f) 표적 세포에 대한 XDP의 결합 및 융합을 제공하는 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편;
(g) RNA 결합 도메인;
(h) 프로테아제 절단 부위;
(i) gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질(gag-TFR-PR);
(j) gag-pol 폴리단백질; 및
(k) 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 프로테아제.
실시형태 III-2. 실시형태 III-1에 있어서, 인코딩된 성분은 gag 폴리단백질, 프로테아제 절단 부위, CasX 단백질, gag-pol 폴리단백질, gNA, 및 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 포함하고, 여기서 성분은 2개, 3개 또는 4개의 개별 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 III-3. 실시형태 III-2에 있어서, 여기서
(a) 제1 핵산은 gag 폴리단백질, CasX 단백질, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 gag-pol 폴리단백질, 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편 및 gNA를 인코딩하고;
(b) 제1 핵산은 gag 폴리단백질, CasX 단백질, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 gag-pol 폴리단백질을 인코딩하고; 그리고 제3 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편 및 gNA를 인코딩하고; 또는
(c) 제1 핵산은 gag 폴리단백질, CasX 단백질, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하고; 제3 핵산은 gag-pol 폴리단백질을 인코딩하고; 그리고 제4 핵산은 gNA를 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 III-4. 실시형태 III-1에 있어서, 인코딩된 성분은 gag-TFR-PR 폴리단백질, 프로테아제 절단 부위, CasX 단백질, gNA, 및 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편으로부터 선택되고, 여기서 성분은 1개, 2개 또는 3개의 개별 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템,
실시형태 III-5. 실시형태 III-4에 있어서, 여기서
(a) 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되고;
(b) 제1 핵산은 gag-TFR-PR 폴리단백질, CasX 단백질, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편 및 gNA를 인코딩하고;
(c) 제1 핵산은 gag-TFR-PR 폴리단백질, CasX 단백질, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하고; 그리고 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 III-6. 실시형태 III-1에 있어서, 인코딩된 성분은 gag 폴리단백질, 프로테아제 절단 부위, 프로테아제, CasX 단백질, gNA 및 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편으로부터 선택되고, 여기서 성분은 1개, 2개 또는 3개의 개별 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 III-7. 실시형태 III-6에 있어서, 여기서
(a) 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되고;
(b) 제1 핵산은 gag 폴리단백질, 프로테아제, CasX 단백질, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편 및 gNA를 인코딩하고;
(c) 제1 핵산은 gag 폴리단백질, 프로테아제, CasX 단백질 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하고; 그리고 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 III-8. 실시형태 III-1에 있어서, 인코딩된 성분은 gag-pol 폴리단백질, CasX 단백질, 프로테아제 절단 부위, gNA, RNA 결합 도메인, 및 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편으로부터 선택되고, 여기서 성분은 1개, 2개 또는 3개의 개별 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 III-9. 실시형태 III-8에 있어서, 여기서
(a) 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되고;
(b) 제1 핵산은 gag-pol 폴리단백질, CasX 단백질, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편, gNA 및 RNA 결합 도메인을 인코딩하고; 또는
(c) 제1 핵산은 gag-pol 폴리단백질, CasX 단백질, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하고; 그리고 제3 핵산은 gNA 및 RNA 결합 도메인을 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 III-10. 실시형태 III-1에 있어서, 인코딩된 성분은 gag-TFR-PR 폴리단백질, CasX 단백질, 프로테아제 절단 부위, gNA, RNA 결합 도메인, 및 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편으로부터 선택되고, 여기서 성분은 1개, 2개 또는 3개의 개별 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 III-11. 실시형태 III-10에 있어서, 여기서
(a) 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되고;
(b) 제1 핵산은 gag-TFR-PR 폴리단백질, CasX 단백질, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편, gNA 및 RNA 결합 도메인을 인코딩하고; 또는
(c) 제1 핵산은 gag-TFR-PR 폴리단백질, CasX 단백질, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하고; 그리고 제3 핵산은 gNA 및 RNA 결합 도메인을 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 III-12. 실시형태 III-8-11 중 어느 하나에 있어서, RNA 결합 도메인은 gNA 내로 삽입된 레트로바이러스 Psi 패키징 요소이거나 MS2, PP7 또는 Q베타, U1A, 파지 복제 고리, 키싱 고리_a, 키싱 고리_b1, 키싱 고리_b2, G 사중체 M3q, G 사중체 텔로미어 바스켓, 사르신-리신 고리 및 가매듭으로 구성된 군으로부터 선택된 단백질인, XDP 시스템.
실시형태 III-13. 실시형태 III-1에 있어서, 인코딩된 성분은 gag-pol 폴리단백질, CasX 단백질, 프로테아제 절단 부위, 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편, 및 gNA로부터 선택되고, 여기서 성분은 1개, 2개 또는 3개의 개별 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 III-14. 실시형태 III-13에 있어서, 여기서
(a) 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되고;
(b) 제1 핵산은 gag-pol 폴리단백질, 개재하는 프로테아제 절단 부위, CasX 단백질을 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편 및 gNA를 인코딩하고; 또는
(c) 제1 핵산은 gag-pol 폴리단백질, 개재하는 프로테아제 절단 부위, 및 CasX 단백질을 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하고; 그리고 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 III-15. 실시형태 III-1에 있어서, 인코딩된 성분은 MA, CasX 단백질, 프로테아제, 프로테아제 절단 부위, gNA, 및 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편으로부터 선택되고, 여기서 성분은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 개별 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 III-16. 실시형태 III-15에 있어서, 여기서
(a) 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되고;
(b) 제1 핵산은 MA, CasX 단백질, 프로테아제, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편 및 gNA를 인코딩하고;
(c) 제1 핵산은 MA, CasX 단백질 프로테아제, 및 성분들 사이에 개재된 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하고; 그리고 제3 핵산은 gNA를 인코딩하고; 또는
(d) 제1 핵산은 MA, 개재하는 프로테아제 절단 부위, 및 CasX 단백질을 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하고; 제3 핵산은 gNA를 인코딩하고; 그리고 제4 핵산은 프로테아제를 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 III-17. 실시형태 III-15 또는 실시형태 III-16에 있어서, 개재하는 프로테아제 절단 부위와 함께 MA와 CasX 단백질 성분 사이에 연결된 CA 성분을 추가로 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 III-18. 실시형태 III-1에 있어서, 인코딩된 성분은 gag 폴리단백질, CasX 단백질, 프로테아제, 프로테아제 절단 부위, gNA, 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편, 및 gag-pol 폴리단백질로부터 선택되고, 여기서 성분은 2개, 3개 또는 4개의 개별 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 III-19. 실시형태 III-18에 있어서, 여기서
(a) 제1 핵산은 gag 폴리단백질, CasX 단백질, 프로테아제, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 gag-pol 폴리단백질, 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편, 및 gNA를 인코딩하고; 또는
(b) 제1 핵산은 gag 폴리단백질, 개재하는 프로테아제 절단 부위, 및 CasX 단백질을 인코딩하고; 제2 핵산은 프로테아제를 인코딩하고; 그리고 제3 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편, gNA 및 gag-pol 폴리단백질을 인코딩하고; 또는
(c) 제1 핵산은 gag 폴리단백질, 개재하는 프로테아제 절단 부위, 및 CasX 단백질을 인코딩하고; 제2 핵산은 프로테아제를 인코딩하고; 제3 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하고; 그리고 제4 핵산은 gNA 및 gag-pol 폴리단백질을 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 III-20. 실시형태 III-2 또는 실시형태 III-3에 있어서, 표 6의 핵산 서열 중 어느 하나의 전부 또는 일부를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 III-21. 세트 III의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, MA, CA, gag-TFR-PR 폴리단백질, gag 폴리단백질, 및 gag-pol 폴리단백질은 레트로바이러스로부터 유래되는, XDP 시스템.
실시형태 III-22. 실시형태 III-21에 있어서, 레트로바이러스는 알파레트로바이러스, 베타레트로바이러스, 감마레트로바이러스, 델타레트로바이러스, 엡실론레트로바이러스 및 렌티바이러스로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 III-23. 실시형태 III-22에 있어서, 렌티바이러스는 인간 면역결핍-1(HIV-1), 인간 면역결핍-2(HIV-2), 원숭이 면역결핍 바이러스(SIV), 고양이 면역결핍 바이러스(FIV) 및 소 면역결핍 바이러스(BIV)로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 III-24. 실시형태 III-23에 있어서, 렌티바이러스는 HIV-1 또는 SIV인, XDP 시스템.
실시형태 III-25. 세트 III의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, gag 폴리펩티드는 p6 폴리펩티드를 추가로 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 III-26. 세트 III의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, gag 폴리펩티드는 MA 폴리펩티드, CA 폴리펩티드, p2 폴리펩티드, NC 폴리펩티드, p1 폴리펩티드, 및 p6 폴리펩티드를 포함하고, 여기서 gag 폴리단백질은 다음 중 하나 이상 사이에 위치한 하나 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함하는, XDP 시스템:
(a) MA 폴리펩티드 및 CA 폴리펩티드;
(b) CA 폴리펩티드 및 p2 폴리펩티드;
(c) p2 폴리펩티드 및 NC 폴리펩티드;
(d) NC 폴리펩티드 및 p1 폴리펩티드; 및
(e) p1 폴리펩티드 및 p6 폴리펩티드.
실시형태 III-27. 세트 III의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 프로테아제는 HIV-1 프로테아제, 담배 식각 바이러스 프로테아제(TEV), 포티바이러스 HC 프로테아제, 포티바이러스 P1 프로테아제, PreScission, b 바이러스 NIa 프로테아제, B 바이러스 RNA-2-인코딩된 프로테아제, 아프토바이러스 L 프로테아제, 엔테로바이러스 2A 프로테아제, 라이노바이러스 2A 프로테아제, 피코르나 3C 프로테아제, 코모바이러스 24K 프로테아제, RTSV(라이스 텅그로 구형 바이러스) 3C-유사 프로테아제, PYVF(파스닙 황색 반점 바이러스) 3C-유사 프로테아제, 카텝신, 트롬빈, 인자 Xa, 메탈로프로테이나제-2(MMP-2), MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-10, MMP-11 및 엔테로키나제로 구성된 프로테아제의 군으로부터 선택되는. XDP 시스템.
실시형태 III-28. 실시형태 III-27에 있어서, 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 프로테아제는 HIV-1 프로테아제인, XDP 시스템.
실시형태 III-29. 세트 III의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 위형화 바이러스 외피 당단백질은 아르헨티나 출혈열 바이러스, 호주 박쥐 바이러스, 오토그라파 캘리포니아 다발성 핵다면체바이러스, 조류 백혈병 바이러스, 개코원숭이 내인성 바이러스, 볼리비아 출혈열 바이러스, 보르나병 바이러스, 브레다 바이러스, 부니암웨라 바이러스, 칸디푸라 바이러스, 치쿤군야 바이러스, 크리민-콩고 출혈열 바이러스, 뎅기열 바이러스, 듀벤헤지 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 에볼라 출혈열 바이러스, 에볼라 자이르 바이러스, 장 아데노 바이러스, 에페메로바이러스, 엡스타인-바 바이러스(EBV), 유럽 박쥐 바이러스1, 유럽 박쥐 바이러스2, 긴팔원숭이 백혈병 바이러스, 한타바이러스, 헨드라 바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, D형 간염 바이러스, E형 간염 바이러스, G형 간염 바이러스(GB 바이러스 C), 단순 헤르페스 바이러스 유형 1, 단순 헤르페스 바이러스 유형 2, 인간 거대세포 바이러스(HHV5), 인간 거품 바이러스, 인간 헤르페스 바이러스(HHV), 인간 헤르페스 바이러스 7, 인간 헤르페스 바이러스 유형 6, 인간 헤르페스 바이러스 유형 8, 인간 면역 결핍 바이러스 1(HIV-1), 인간 메타뉴모바이러스, 인간 T-림프구 픽 바이러스 1, 인플루엔자 A, 인플루엔자 B, 인플루엔자 C 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 카포시 육종-연관된 헤르페스바이러스(HHV8), 카이사누르 숲병 바이러스, 라크로스 바이러스, 라고스 박쥐 바이러스, 라사열 바이러스, 림프구성 맥락수막염 바이러스(LCMV), 마추포 바이러스, 마르부르크 출혈열 바이러스, 홍역 바이러스, 중동 호흡기증후군-관련된 코로나바이러스, 모콜라 바이러스, 몰로니 뮤어라인 백혈병 바이러스, 원숭이 수두, 마우스 유선 종양 바이러스, 볼거리 바이러스, 뮤어라인 감마헤르페스 바이러스, 뉴캐슬병 바이러스, 니파 바이러스, 니파 바이러스, 노르워크 바이러스, 옴스크 출혈열 바이러스, 유두종 바이러스, 파보바이러스, 가성광견병 바이러스, 쿠아란필 바이러스, 광견병 바이러스, RD114 내인성 고양이 레트로바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 리프트 밸리 발열 바이러스, 로스 리버 바이러스, 로타바이러스, 라우스 육종 바이러스, 풍진 바이러스, 사비아-연관된 출혈열 바이러스, 사스-연관된 코로나바이러스(SARS-CoV), 센다이 바이러스, 타카리베 바이러스, 토고토바이러스, 진드기-매개 뇌염 유발 바이러스, 수두 대상포진 바이러스(HHV3), 수두 대상포진 바이러스(HHV3), 바리올라 메이저 바이러스, 바리올라 마이너 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, 베네수엘라 출혈열 바이러스, 수포성 구내염 바이러스(VSV), 베시큘로바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 서부 말 뇌염 바이러스 및 지카 바이러스로 구성된 군으로부터 선택된 외피 바이러스로부터 유래되는, XDP 시스템.
실시형태 III-30. 실시형태 III-29에 있어서, 위형화 바이러스 외피 당단백질은 수포성 구내염 바이러스(VSV)로부터 유래되는, XDP 시스템.
실시형태 III-31. 실시형태 III-1-29 중 어느 하나에 있어서, 위형화 바이러스 외피 당단백질은 표 4에 제시된 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 III-32. 실시형태 III-실시형태 III-1-28 중 어느 하나에 있어서, 항체 단편은 표적 세포의 세포 표면 마커 또는 수용체에 대한 결합 친화성을 갖는, XDP 시스템.
실시형태 III-33. 실시형태 III-32에 있어서, 항체 단편은 scFv인, XDP 시스템.
실시형태 III-34. 세트 III의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, gNA는 스캐폴드 서열 및 표적화 서열을 포함하는 단일-분자 가이드 RNA이고, 여기서 표적화 서열은 표적 핵산 서열에 상보적인, XDP 시스템.
실시형태 III-35. 실시형태 III-29에 있어서, 가이드 RNA 스캐폴드 서열은 서열번호: 4, 5, 및 2101-2241로 구성된 서열의 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는, XDP 시스템.
실시형태 III-36. 실시형태 III-29 또는 실시형태 III-35에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 연속 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 III-37. 실시형태 III-36에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 20개의 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 III-38. 실시형태 III-36에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 19개의 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 III-39. 실시형태 III-36에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 18개의 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 III-40. 실시형태 III-36에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 17개의 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 III-41. 실시형태 III-36에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 16개의 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 III-42. 실시형태 III-36에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 15개의 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 III-43. 세트 III의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 가이드 RNA는 하나 이상의 리보자임을 추가로 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 III-44. 실시형태 III-43에 있어서, 하나 이상의 리보자임은 가이드 RNA의 말단에 독립적으로 융합된, XDP 시스템.
실시형태 III-45. 실시형태 III-43 또는 실시형태 III-44에 있어서, 하나 이상의 리보자임 중 적어도 하나는 간염 델타 바이러스(HDV) 리보자임, 헤머헤드 리보자임, 피스톨 리보자임, 해칫 리보자임 또는 담배 링스팟 바이러스(TRSV) 리보자임인, XDP 시스템.
실시형태 III-46. 세트 III의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 가이드 RNA는 화학적으로 변형된, XDP 시스템.
실시형태 III-47. 세트 III의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, CasX 단백질은 표 1에 제시된 서열로 구성된 군에서 선택된 서열에 대해 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 91%, 또는 적어도 약 92%, 또는 적어도 약 93%, 또는 적어도 약 94%, 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 96%, 또는 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%, 또는 적어도 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 III-48. 세트 III의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, CasX 단백질은 TTC, ATC, GTC, 및 CTC로 구성된 군으로부터 선택되는 프로토스페이서 인접 모티프(PAM) 서열에 대한 결합 친화성을 갖는, XDP 시스템.
실시형태 III-49. 실시형태 III-48에 있어서, PAM 서열에 대한 CasX 단백질의 결합 친화도는 PAM 서열에 대한 서열번호: 1-3의 CasX 단백질 중 어느 하나의 결합 친화도에 비해 적어도 1.5-배 더 큰, XDP 시스템.
실시형태 III-50. 세트 III의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, CasX 단백질은 하나 이상의 핵 국소화 신호(NLS)를 추가로 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 III-51. 실시형태 III-50에 있어서, 하나 이상의 NLS는 PKKKRKV, KRPAATKKAGQAKKKK, PAAKRVKLD, RQRRNELKRSP, NQSSNFGPMKGGNFGGRSSGPYGGGGQYFAKPRNQGGY, RMRIZFKNKGKDTAELRRRRVEVSVELRKAKKDEQILKRRNV, VSRKRPRP, PPKKARED, PQPKKKPL, SALIKKKKKMAP, DRLRR, PKQKKRK, RKLKKKIKKL, REKKKFLKRR, KRKGDEVDGVDEVAKKKSKK, RKCLQAGMNLEARKTKK, PRPRKIPR, PPRKKRTVV, NLSKKKKRKREK, RRPSRPFRKP, KRPRSPSS, KRGINDRNFWRGENERKTR, PRPPKMARYDN, KRSFSKAF, KLKIKRPVK, PKTRRRPRRSQRKRPPT, RRKKRRPRRKKRR, PKKKSRKPKKKSRK, HKKKHPDASVNFSEFSK, QRPGPYDRPQRPGPYDRP, LSPSLSPLLSPSLSPL, RGKGGKGLGKGGAKRHRK, PKRGRGRPKRGRGR, 및 MSRRRKANPTKLSENAKKLAKEVEN으로 구성된 서열의 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 III-52. 실시형태 III-50 또는 실시형태 III-51에 있어서, 하나 이상의 NLS는 CasX 단백질의 C-말단에 융합된, CasX 변이체.
실시형태 III-53. 실시형태 III-50 또는 실시형태 III-51에 있어서, 하나 이상의 NLS는 CasX 단백질의 N-말단에 융합된, CasX 변이체.
실시형태 III-54. 실시형태 III-50 또는 실시형태 III-51에 있어서, 하나 이상의 NLS는 CasX 단백질의 N-말단 및 C-말단에 융합된, CasX 변이체.
실시형태 III-55. 세트 III의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, CasX 단백질은 닉카제 활성을 갖는 뉴클레아제 도메인을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 III-56. 실시형태 III-실시형태 III-1-54 중 어느 하나에 있어서, CasX 단백질은 이중-가닥 절단 활성을 갖는 뉴클레아제 도메인을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 III-57. 세트 III의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 레트로바이러스 패키징 신호를 인코딩하는 핵산을 추가로 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 III-58. 세트 III의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 표적 핵산에 상보적인 공여자 주형 핵산을 추가로 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 III-59. 실시형태 III-58에 있어서, 공여자 주형은 표적 핵산에서의 절단 부위에 측접하는 서열에 상보적인 2개의 상동성 암을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 III-60. 실시형태 III-58 또는 실시형태 III-59에 있어서, 공여자 주형 핵산 서열은 표적 핵산에서의 돌연변이에 대한 교정 서열을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 III-61. 실시형태 III-58 또는 실시형태 III-59에 있어서, 공여자 주형 핵산 서열은 표적 핵산과 비교하여 돌연변이를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 III-62. 실시형태 III-61에 있어서, 돌연변이는 공여자 주형 핵산 서열에서 하나 이상의 뉴클레오티드의 삽입, 결실 또는 치환인, XDP 시스템.
실시형태 III-63. 실시형태 III-실시형태 III-1-54 중 어느 하나에 있어서, CasX 단백질은 촉매적으로 불활성인 CasX(dCasX) 단백질이고, 여기서 dCasX 및 가이드 RNA는 표적 핵산에 결합하는 능력을 보유하는, XDP 시스템.
실시형태 III-64. 실시형태 III-63에 있어서, dCasX는 다음 잔기에서 돌연변이를 포함하는, XDP 시스템:
(a) 서열번호: 1의 CasX 단백질에 상응하는 D672, E769, 및/또는 D935; 또는
(b) 서열번호: 2의 CasX 단백질에 상응하는 D659, E756 및/또는 D922.
실시형태 III-65. 실시형태 III-64에 있어서, 돌연변이는 잔기에 대한 알라닌의 치환인, XDP 시스템.
실시형태 III-66. 세트 III의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 XDP 시스템을 포함하는 진핵 세포.
실시형태 III-67. 실시형태 III-66에 있어서, 세포는 패키징 세포인, 진핵 세포.
실시형태 III-68. 실시형태 III-실시형태 III-66 또는 실시형태 III-67 중 어느 하나에 있어서, 진핵 세포는 HEK293 세포, Lenti-X 293T 세포, BHK 세포, HepG2, Saos-2, HuH7, NS0 세포, SP2/0 세포, YO 골수종 세포, A549 세포, P3X63 마우스 골수종 세포, PER 세포, PER.C6 세포, 하이브리도마 세포, VERO, NIH3T3 세포, COS, WI38, MRC5, A549, HeLa 세포, CHO 세포 및 HT1080 세포로 구성된 군으로부터 선택되는, 진핵 세포.
실시형태 III-69. 실시형태 III-67 또는 실시형태 III-68에 있어서, 패키징 세포는 세포 표면 마커의 발현을 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, 진핵 세포.
실시형태 III-70. 실시형태 III-실시형태 III-66-69 중 어느 하나에 있어서, 실시형태 III-1-56 중 어느 하나의 XDP 시스템을 인코딩하는 핵산의 전부 또는 일부는 진핵 세포의 게놈 내로 통합되는, 진핵 세포.
실시형태 III-71. CasX 단백질 및 gNA를 포함하는 XDP를 제조하는 방법으로서, 상기 방법은:
(a) XDP가 생성되도록 하는 조건 하에서 실시형태 III-67-70 중 어느 하나의 패키징 세포를 번식시키는 단계; 및
(b) 패키징 세포에 의해 생성된 XDP를 수확하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 III-72. 실시형태 III-71의 방법에 의해 생성된 XDP.
실시형태 III-73. 다음으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는 XDP:
(a) 매트릭스 폴리펩티드(MA);
(b) 캡시드 폴리펩티드(CA);
(c) 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 포함하는 gag 폴리단백질;
(d) CasX 단백질;
(e) 가이드 핵산(gNA);
(f) 표적 세포에 대한 XDP의 결합 및 융합을 제공하는 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편; 및
(g) RNA 결합 도메인;
실시형태 III-74. 실시형태 III-73에 있어서, XDP는
(a) 매트릭스 폴리펩티드(MA);
(b) 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편; 및
(c) XDP 내에 함유된 CasX 및 gNA를 포함하는, XDP.
실시형태 III-75. 실시형태 III-74에 있어서, 캡시드 폴리펩티드(CA)를 추가로 포함하는, XDP.
실시형태 III-76. 실시형태 III-74 또는 실시형태 III-75에 있어서, 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 추가로 포함하는, XDP.
실시형태 III-77. 실시형태 III-74-76 중 어느 하나에 있어서, RNA 결합 도메인을 추가로 포함하는, XDP.
실시형태 III-78. 실시형태 III-77에 있어서, RNA 결합 도메인은 gNA 내로 삽입된 레트로바이러스 Psi 패키징 요소이거나 MS2, PP7 또는 Q베타, U1A, 파지 복제 고리, 키싱 고리_a, 키싱 고리_b1, 키싱 고리_b2, G 사중체 M3q, G 사중체 텔로미어 바스켓, 사르신-리신 고리 및 가매듭으로 구성된 군으로부터 선택된 단백질인, XDP.
실시형태 III-79. 실시형태 III-74-78 중 어느 하나에 있어서, CasX 및 gNA가 XDP 내의 리보핵 단백질 복합체(RNP)에서 함께 회합되는, XDP.
실시형태 III-80. 실시형태 III-74-79 중 어느 하나에 있어서, 실시형태 III-47-65 중 어느 하나의 CasX 및 실시형태 III-34-46 중 어느 하나의 가이드 RNA를 포함하는, XDP.
실시형태 III-81. 실시형태 III-74-80 중 어느 하나에 있어서, 위형화 바이러스 외피 당단백질은 표 4에 제시된 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, XDP.
실시형태 III-82. 실시형태 III-73-80 중 어느 하나에 있어서, 위형화 바이러스 외피 당단백질은 아르헨티나 출혈열 바이러스, 호주 박쥐 바이러스, 오토그라파 캘리포니아 다발성 핵다면체바이러스, 조류 백혈병 바이러스, 개코원숭이 내인성 바이러스, 볼리비아 출혈열 바이러스, 보르나병 바이러스, 브레다 바이러스, 부니암웨라 바이러스, 칸디푸라 바이러스, 치쿤군야 바이러스, 크리민-콩고 출혈열 바이러스, 뎅기열 바이러스, 듀벤헤지 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 에볼라 출혈열 바이러스, 에볼라 자이르 바이러스, 장 아데노 바이러스, 에페메로바이러스, 엡스타인-바 바이러스(EBV), 유럽 박쥐 바이러스1, 유럽 박쥐 바이러스2, 긴팔원숭이 백혈병 바이러스, 한타바이러스, 헨드라 바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, D형 간염 바이러스, E형 간염 바이러스, G형 간염 바이러스(GB 바이러스 C), 단순 헤르페스 바이러스 유형 1, 단순 헤르페스 바이러스 유형 2, 인간 거대세포 바이러스(HHV5), 인간 거품 바이러스, 인간 헤르페스 바이러스(HHV), 인간 헤르페스 바이러스 7, 인간 헤르페스 바이러스 유형 6, 인간 헤르페스 바이러스 유형 8, 인간 면역 결핍 바이러스 1(HIV-1), 인간 메타뉴모바이러스, 인간 T-림프구 픽 바이러스 1, 인플루엔자 A, 인플루엔자 B, 인플루엔자 C 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 카포시 육종-연관된 헤르페스바이러스(HHV8), 카이사누르 숲병 바이러스, 라크로스 바이러스, 라고스 박쥐 바이러스, 라사열 바이러스, 림프구성 맥락수막염 바이러스(LCMV), 마추포 바이러스, 마르부르크 출혈열 바이러스, 홍역 바이러스, 중동 호흡기증후군-관련된 코로나바이러스, 모콜라 바이러스, 몰로니 뮤어라인 백혈병 바이러스, 원숭이 수두, 마우스 유선 종양 바이러스, 볼거리 바이러스, 뮤어라인 감마헤르페스 바이러스, 뉴캐슬병 바이러스, 니파 바이러스, 니파 바이러스, 노르워크 바이러스, 옴스크 출혈열 바이러스, 유두종 바이러스, 파보바이러스, 가성광견병 바이러스, 쿠아란필 바이러스, 광견병 바이러스, RD114 내인성 고양이 레트로바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 리프트 밸리 발열 바이러스, 로스 리버 바이러스, 로타바이러스, 라우스 육종 바이러스, 풍진 바이러스, 사비아-연관된 출혈열 바이러스, 사스-연관된 코로나바이러스(SARS-CoV), 센다이 바이러스, 타카리베 바이러스, 토고토바이러스, 진드기-매개 뇌염 유발 바이러스, 수두 대상포진 바이러스(HHV3), 수두 대상포진 바이러스(HHV3), 바리올라 메이저 바이러스, 바리올라 마이너 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, 베네수엘라 출혈열 바이러스, 수포성 구내염 바이러스(VSV), 베시큘로바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 서부 말 뇌염 바이러스 및 지카 바이러스로 구성된 군으로부터 선택된 외피 바이러스로부터 유래되는, XDP.
실시형태 III-83. 실시형태 III-73-82 중 어느 하나에 있어서, 실시형태 III-58-62 중 어느 하나의 공여자 주형 핵산 서열을 추가로 포함하는, XDP.
실시형태 III-84. 세포에서 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법의 방법으로서, 상기 방법은 실시형태 III-73-83 중 어느 하나의 XDP와 세포를 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 접촉은 CasX 단백질, 가이드 RNA 및 선택적으로 공여자 주형 핵산 서열을 세포 내로 도입하여, 표적 핵산 서열의 변형을 초래하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 III-85. 실시형태 III-84에 있어서, 변형은 표적 핵산 서열에 하나 이상의 단일-가닥 파손을 도입하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 III-86. 실시형태 III-84에 있어서, 변형은 표적 핵산 서열에 하나 이상의 이중-가닥 파손을 도입하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 III-87. 실시형태 III-84-86 중 어느 하나에 있어서, 변형은 표적 핵산 서열 내로 공여자 주형의 삽입을 포함하는, 방법.
실시형태 III-88. 실시형태 III-84-87 중 어느 하나에 있어서, 세포는 시험관내에서 변형되는, 방법.
실시형태 III-89. 실시형태 III-84-87 중 어느 하나에 있어서, 세포는 생체내에서 변형되는, 방법.
실시형태 III-90. 실시형태 III-89에 있어서, XDP는 대상체에게 투여되는, 방법.
실시형태 III-91. 실시형태 III-90에 있어서, 대상체는 마우스, 랫트, 돼지, 비-인간 영장류 및 인간으로 구성된 군으로부터 선택되는 대상체인, 방법.
실시형태 III-92. 실시형태 III-90 또는 실시형태 III-91에 있어서, XDP는 피하, 피내, 신경내, 결절내, 골수내, 근육내, 정맥내, 뇌실내, 수조내, 척추강내, 두개내, 요추내, 기관내, 골내, 흡입, 반대측 선조체, 안내, 유리체내, 림프내, 복강내 경로 및 망막하 경로로 구성된 군으로부터 선택되는 투여 경로에 의해 투여되는, 방법.
실시형태 III-93. 실시형태 III-90-92 중 어느 하나에 있어서, XDP는 치료적으로 유효한 용량을 사용하여 대상체에게 투여되는, 방법.
실시형태 III-94. 실시형태 III-93에 있어서, XDP는 적어도 약 1 x 105 입자, 또는 적어도 약 1 x 106 입자, 또는 적어도 약 1 x 107 입자, 또는 적어도 약 1 x 108 입자, 또는 적어도 약 1 x 109 입자, 또는 적어도 약 1 x 1010 입자, 또는 적어도 약 1 x 1011 입자, 또는 적어도 약 1 x 1012 입자, 또는 적어도 약 1 x 1013 입자, 또는 적어도 약 1 x 1014 입자, 또는 적어도 약 1 x 1015 입자, 또는 적어도 약 1 x 1016 입자의 용량으로 투여되는, 방법.
실시형태 III-95. RNP가 세포에 들어가도록 세포를 실시형태 III-79-83 중 어느 하나의 XDP와 접촉시키는 것을 포함하는, 표적 핵산을 갖는 세포 내로 CasX 및 gNA RNP를 도입하는 방법.
실시형태 III-96. 실시형태 III-95에 있어서, RNP는 표적 핵산에 결합하는, 방법.
실시형태 III-97. 실시형태 III-96에 있어서, 표적 핵산은 CasX에 의해 절단되는, 방법.
실시형태 III-98. 실시형태 III-95-97 중 어느 하나에 있어서, 세포는 시험관내에서 변형되는, 방법.
실시형태 III-99. 실시형태 III-95-97 중 어느 하나에 있어서, 세포는 생체내에서 변형되는, 방법.
실시형태 III-100. 실시형태 III-99에 있어서, XDP는 대상체에게 투여되는, 방법.
실시형태 III-101. 실시형태 III-100에 있어서, 대상체는 마우스, 랫트, 돼지, 비-인간 영장류 및 인간으로 구성된 군으로부터 선택되는 대상체인, 방법.
실시형태 III-102. 실시형태 III-99-101 중 어느 하나에 있어서, XDP는 치료적으로 유효한 용량을 사용하여 대상체에게 투여되는, 방법.
실시형태 III-103. 실시형태 III-102에 있어서, XDP는 적어도 약 1 x 105 입자, 또는 적어도 약 1 x 106 입자, 또는 적어도 약 1 x 107 입자, 또는 적어도 약 1 x 108 입자, 또는 적어도 약 1 x 109 입자, 또는 적어도 약 1 x 1010 입자, 또는 적어도 약 1 x 1011 입자, 또는 적어도 약 1 x 1012 입자, 또는 적어도 약 1 x 1013 입자, 또는 적어도 약 1 x 1014 입자, 또는 적어도 약 1 x 1015 입자, 또는 적어도 약 1 x 1016 입자의 용량으로 투여되는, 방법.
세트 IV
실시형태 IV-1. (a) 내지 (o)로부터 선택된 하나 이상의 성분을 인코딩하거나 (a) 내지 (o)로부터 선택된 성분의 하나 이상의 부분을 인코딩하는 서열을 포함하는 하나 이상의 핵산 및 CasX를 위한 전달 입자(XDP) 시스템:
(a) 매트릭스 폴리펩티드(MA);
(b) 캡시드 폴리펩티드(CA);
(c) 뉴셀로캡시드 폴리펩티드(NC);
(d) p1 스페이서 펩티드;
(e) p2 스페이서 펩티드;
(f) p6 스페이서 펩티드;
(g) 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA), 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC), p1 스페이서, 및 p6 스페이서를 포함하는 gag 폴리단백질;
(h) CasX 단백질;
(i) 가이드 핵산(gNA);
(j) 표적 세포에 대한 XDP의 결합 및 융합을 제공하는 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편;
(k) RNA 결합 도메인;
(l) 프로테아제 절단 부위;
(m) gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질(gag-TFR-PR);
(n) gag-pol 폴리단백질; 및
(o) 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 프로테아제.
실시형태 IV-2. 실시형태 IV-1에 있어서, 인코딩된 성분은 gag 폴리단백질, 프로테아제 절단 부위, CasX 단백질, gag-pol 폴리단백질, gNA, 및 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 포함하며, 여기서 성분들은 2개, 3개 또는 4개의 개별 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 IV-3. 실시형태 IV-2에 있어서,
(a) 제1 핵산은 gag 폴리단백질, CasX 단백질, 및 성분들 사이에 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 gag-pol 폴리단백질, 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편 및 gNA를 인코딩하고;
(b) 제1 핵산은 gag 폴리단백질, CasX 단백질, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 gag-pol 폴리단백질을 인코딩하고; 그리고 제3 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편 및 gNA를 인코딩하고; 또는
(c) 제1 핵산은 gag 폴리단백질, CasX 단백질, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하고; 제3 핵산은 gag-pol 폴리단백질을 인코딩하고; 그리고 제4 핵산은 gNA를 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 IV-4. 실시형태 IV-1에 있어서, 인코딩된 성분은 gag-TFR-PR 폴리단백질, 프로테아제 절단 부위, CasX 단백질, gNA, 및 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편으로부터 선택되고, 여기서 성분은 1개, 2개 또는 3개의 개별 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 IV-5. 실시형태 IV-4에 있어서,
(a) 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되고;
(b) 제1 핵산은 gag-TFR-PR 폴리단백질, CasX 단백질, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편 및 gNA를 인코딩하고;
(c) 제1 핵산은 gag-TFR-PR 폴리단백질, CasX 단백질, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하고; 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 IV-6. 실시형태 IV-1에 있어서, 인코딩된 성분은 gag 폴리단백질, 프로테아제 절단 부위, 프로테아제, CasX 단백질, gNA 및 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편으로부터 선택되고, 여기서 성분은 1개, 2개 또는 3개의 개별 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 IV-7. 실시형태 IV-6에 있어서,
(a) 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되고;
(b) 제1 핵산은 gag 폴리단백질, 프로테아제, CasX 단백질, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편 및 gNA를 인코딩하고;
(c) 제1 핵산은 gag 폴리단백질, 프로테아제, CasX 단백질 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하고; 그리고 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 IV-8. 실시형태 IV-1에 있어서, 인코딩된 성분은 gag-pol 폴리단백질, CasX 단백질, 프로테아제 절단 부위, gNA, RNA 결합 도메인, 및 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편으로부터 선택되고, 여기서 성분은 1개, 2개 또는 3개의 개별 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 IV-9. 실시형태 IV-8에 있어서,
(a) 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되고;
(b) 제1 핵산은 gag-pol 폴리단백질, CasX 단백질, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편, gNA 및 RNA 결합 도메인을 인코딩하고; 또는
(c) 제1 핵산은 gag-pol 폴리단백질, CasX 단백질, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하고; 그리고 제3 핵산은 gNA 및 RNA 결합 도메인을 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 IV-10. 실시형태 IV-1에 있어서, 인코딩된 성분은 gag-TFR-PR 폴리단백질, CasX 단백질, 프로테아제 절단 부위, gNA, RNA 결합 도메인, 및 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편으로부터 선택되고, 여기서 성분은 1개, 2개 또는 3개의 개별 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 IV-11. 실시형태 IV-10에 있어서,
(a) 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되고;
(b) 제1 핵산은 gag-TFR-PR 폴리단백질, CasX 단백질, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편, gNA 및 RNA 결합 도메인을 인코딩하고; 또는
(c) 제1 핵산은 gag-TFR-PR 폴리단백질, CasX 단백질, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하고; 그리고 제3 핵산은 gNA 및 RNA 결합 도메인을 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 IV-12. 실시형태 IV-8-11 중 어느 하나에 있어서, RNA 결합 도메인은 gNA 내로 삽입된 레트로바이러스 Psi 패키징 요소이거나 MS2, PP7 또는 Q베타, U1A, 파지 복제 고리, 키싱 고리_a, 키싱 고리_b1, 키싱 고리_b2, G 사중체 M3q, G 사중체 텔로미어 바스켓, 사르신-리신 고리 및 가매듭으로 구성된 군으로부터 선택된 단백질인, XDP 시스템.
실시형태 IV-13. 실시형태 IV-1에 있어서, 인코딩된 성분은 gag-pol 폴리단백질, CasX 단백질, 프로테아제 절단 부위, 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편, 및 gNA로부터 선택되고, 여기서 성분은 1개, 2개 또는 3개의 개별 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 IV-14. 실시형태 IV-13에 있어서,
(a) 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되고;
(b) 제1 핵산은 gag-pol 폴리단백질, 개재하는 프로테아제 절단 부위, CasX 단백질을 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편 및 gNA를 인코딩하고; 또는
(c) 제1 핵산은 gag-pol 폴리단백질, 개재하는 프로테아제 절단 부위, 및 CasX 단백질을 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하고; 제3 핵산은 gNA를 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 IV-15. 실시형태 IV-1에 있어서, 인코딩된 성분은 MA, CasX 단백질, 프로테아제, 프로테아제 절단 부위, gNA, 및 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편으로부터 선택되고, 여기서 성분은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 개별 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 IV-16. 실시형태 IV-15에 있어서,
(a) 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되고;
(b) 제1 핵산은 MA, CasX 단백질, 프로테아제, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편 및 gNA를 인코딩하고;
(c) 제1 핵산은 MA, CasX 단백질 프로테아제, 및 성분들 사이에 개재된 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하고; 그리고 제3 핵산은 gNA를 인코딩하고; 또는
(d) 제1 핵산은 MA, 개재하는 프로테아제 절단 부위, 및 CasX 단백질을 인코딩하고; 제2 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하고; 제3 핵산은 gNA를 인코딩하고; 그리고 제4 핵산은 프로테아제를 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 IV-17. 실시형태 IV-15 또는 실시형태 IV-16에 있어서, 개재하는 프로테아제 절단 부위를 갖는 CasX 단백질 성분과 MA 사이에 연결된 CA 성분을 추가로 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 IV-18. 실시형태 IV-1에 있어서, 인코딩된 성분은 gag 폴리단백질, CasX 단백질, 프로테아제, 프로테아제 절단 부위, gNA, 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편, 및 gag-pol 폴리단백질로부터 선택되고, 여기서 성분은 2개, 3개 또는 4개의 개별 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 IV-19. 실시형태 IV-18에 있어서,
(a) 제1 핵산은 gag 폴리단백질, CasX 단백질, 프로테아제, 및 성분들 사이의 개재하는 프로테아제 절단 부위를 인코딩하고; 제2 핵산은 gag-pol 폴리단백질, 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편, 및 gNA를 인코딩하고; 또는
(b) 제1 핵산은 gag 폴리단백질, 개재하는 프로테아제 절단 부위, 및 CasX 단백질을 인코딩하고; 제2 핵산은 프로테아제를 인코딩하고; 그리고 제3 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편, gNA 및 gag-pol 폴리단백질을 인코딩하고; 또는
(c) 제1 핵산은 gag 폴리단백질, 개재하는 프로테아제 절단 부위, 및 CasX 단백질을 인코딩하고; 제2 핵산은 프로테아제를 인코딩하고; 제3 핵산은 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편을 인코딩하고; 그리고 제4 핵산은 gNA 및 gag-pol 폴리단백질을 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 IV-20. 실시형태 IV-2 또는 실시형태 IV-3에 있어서, 표 6-8의 핵산 서열 중 어느 하나의 전부 또는 일부를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 IV-21. 세트 IV의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, MA, CA, gag-TFR-PR 폴리단백질, gag 폴리단백질, 및 gag-pol 폴리단백질은 레트로바이러스로부터 유래되는, XDP 시스템.
실시형태 IV-22. 실시형태 IV-21에 있어서, 레트로바이러스는 알파레트로바이러스, 베타레트로바이러스, 감마레트로바이러스, 델타레트로바이러스, 엡실론레트로바이러스 및 렌티바이러스로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 IV-23. 실시형태 IV-22에 있어서, 렌티바이러스는 인간 면역결핍-1(HIV-1), 인간 면역결핍-2(HIV-2), 원숭이 면역결핍 바이러스(SIV), 고양이 면역결핍 바이러스( FIV) 및 소 면역결핍 바이러스(BIV)로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 IV-24. 실시형태 IV-23에 있어서, 렌티바이러스는 HIV-1 또는 SIV인, XDP 시스템.
실시형태 IV-25. 세트 IV의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, gag 폴리펩티드는 p6 폴리펩티드를 추가로 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 IV-26. 실시형태 IV-1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, gag 폴리펩티드는 MA 폴리펩티드, CA 폴리펩티드, p2 폴리펩티드, NC 폴리펩티드, p1 폴리펩티드, 및 p6 폴리펩티드를 포함하고, 여기서 gag 폴리단백질은 다음 중 하나 이상 사이에 위치한 하나 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함하는, XDP 시스템:
(a) MA 폴리펩티드 및 CA 폴리펩티드;
(b) CA 폴리펩티드 및 p2 폴리펩티드;
(c) p2 폴리펩티드 및 NC 폴리펩티드;
(d) NC 폴리펩티드 및 p1 폴리펩티드; 및
(e) p1 폴리펩티드 및 p6 폴리펩티드.
실시형태 IV-27. 실시형태 IV-1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 프로테아제는 HIV-1 프로테아제, 담배 식각 바이러스 프로테아제(TEV), 포티바이러스 HC 프로테아제, 포티바이러스 P1 프로테아제, PreScission, b 바이러스 NIa 프로테아제, B 바이러스 RNA-2-인코딩된 프로테아제, 아프토바이러스 L 프로테아제, 엔테로바이러스 2A 프로테아제, 라이노바이러스 2A 프로테아제, 피코르나 3C 프로테아제, 코모바이러스 24K 프로테아제, 네포바이러스 24K 프로테아제, RTSV(라이스 텅그로 구형 바이러스) 3C-유사 프로테아제, PYVF(파스닙 황색 반점 바이러스) 3C-유사 프로테아제, 카텝신, 트롬빈, 인자 Xa, 메탈로프로테이나제-2(MMP-2), MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-10, MMP-11 및 엔테로키나제로 구성된 프로테아제의 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 IV-28. 실시형태 IV-27에 있어서, 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 프로테아제는 HIV-1 프로테아제인, XDP 시스템.
실시형태 IV-29. 실시형태 IV-1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 위형화 바이러스 외피 당단백질은 아르헨티나 출혈열 바이러스, 호주 박쥐 바이러스, 오토그라파 캘리포니아 다발성 핵다면체바이러스, 조류 백혈병 바이러스, 개코원숭이 내인성 바이러스, 볼리비아 출혈열 바이러스, 보르나병 바이러스, 브레다 바이러스, 부니암웨라 바이러스, 칸디푸라 바이러스, 치쿤군야 바이러스, 크리민-콩고 출혈열 바이러스, 뎅기열 바이러스, 듀벤헤지 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 에볼라 출혈열 바이러스, 에볼라 자이르 바이러스, 장 아데노 바이러스, 에페메로바이러스, 엡스타인-바 바이러스(EBV), 유럽 박쥐 바이러스1, 유럽 박쥐 바이러스2, 긴팔원숭이 백혈병 바이러스, 한타바이러스, 헨드라 바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, D형 간염 바이러스, E형 간염 바이러스, G형 간염 바이러스(GB 바이러스 C), 단순 헤르페스 바이러스 유형 1, 단순 헤르페스 바이러스 유형 2, 인간 거대세포 바이러스(HHV5), 인간 거품 바이러스, 인간 헤르페스 바이러스(HHV), 인간 헤르페스 바이러스 7, 인간 헤르페스 바이러스 유형 6, 인간 헤르페스 바이러스 유형 8, 인간 면역 결핍 바이러스 1(HIV-1), 인간 메타뉴모바이러스, 인간 T-림프구 픽 바이러스 1, 인플루엔자 A, 인플루엔자 B, 인플루엔자 C 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 카포시 육종-연관된 헤르페스바이러스(HHV8), 카이사누르 숲병 바이러스, 라크로스 바이러스, 라고스 박쥐 바이러스, 라사열 바이러스, 림프구성 맥락수막염 바이러스(LCMV), 마추포 바이러스, 마르부르크 출혈열 바이러스, 홍역 바이러스, 중동 호흡기증후군-관련된 코로나바이러스, 모콜라 바이러스, 몰로니 뮤어라인 백혈병 바이러스, 원숭이 수두, 마우스 유선 종양 바이러스, 볼거리 바이러스, 뮤어라인 감마헤르페스 바이러스, 뉴캐슬병 바이러스, 니파 바이러스, 니파 바이러스, 노르워크 바이러스, 옴스크 출혈열 바이러스, 유두종 바이러스, 파보바이러스, 가성광견병 바이러스, 쿠아란필 바이러스, 광견병 바이러스, RD114 내인성 고양이 레트로바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 리프트 밸리 발열 바이러스, 로스 리버 바이러스, 로타바이러스, 라우스 육종 바이러스, 풍진 바이러스, 사비아-연관된 출혈열 바이러스, 사스-연관된 코로나바이러스(SARS-CoV), 센다이 바이러스, 타카리베 바이러스, 토고토바이러스, 진드기-매개 뇌염 유발 바이러스, 수두 대상포진 바이러스(HHV3), 수두 대상포진 바이러스(HHV3), 바리올라 메이저 바이러스, 바리올라 마이너 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, 베네수엘라 출혈열 바이러스, 수포성 구내염 바이러스(VSV), 베시큘로바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 서부 말 뇌염 바이러스 및 지카 바이러스로 구성된 군으로부터 선택된 외피 바이러스로부터 유래되는, XDP 시스템.
실시형태 IV-30. 실시형태 IV-29에 있어서, 위형화 바이러스 외피 당단백질은 수포성 구내염 바이러스(VSV)로부터 유래되는, XDP 시스템
실시형태 IV-31. 실시형태 IV-1-29 중 어느 하나에 있어서, 위형화 바이러스 외피 당단백질은 표 4에 제시된 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 IV-32. 실시형태 IV-1-28 중 어느 하나에 있어서, 항체 단편은 표적 세포의 세포 표면 마커 또는 수용체에 대해 결합 친화성을 갖는, XDP 시스템.
실시형태 IV-33. 실시형태 IV-32에 있어서, 항체 단편은 scFv인, XDP 시스템.
실시형태 IV-34. 세트 IV의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, gNA는 스캐폴드 서열 및 표적화 서열을 포함하는 단일-분자 가이드 RNA이고, 여기서 표적화 서열은 표적 핵산 서열에 상보성인, XDP 시스템.
실시형태 IV-35. 실시형태 IV-29에 있어서, 가이드 RNA 스캐폴드 서열은 서열번호: 4, 5, 및 2101-2241로 구성된 서열의 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는, XDP 시스템.
실시형태 IV-36. 실시형태 IV-29 또는 실시형태 IV-35에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 연속적인 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 IV-37. 실시형태 IV-36에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 20개의 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 IV-38. 실시형태 IV-36에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 19개의 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 IV-39. 실시형태 IV-36에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 18개의 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 IV-40. 실시형태 IV-36에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 17개의 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 IV-41. 실시형태 IV-36에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 16개의 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 IV-42. 실시형태 IV-36에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 15개의 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 IV-43. 세트 IV의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 가이드 RNA는 하나 이상의 리보자임을 추가로 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 IV-44. 실시형태 IV-43에 있어서, 하나 이상의 리보자임은 가이드 RNA의 말단에 독립적으로 융합되는, XDP 시스템.
실시형태 IV-45. 실시형태 IV-43 또는 실시형태 IV-44에 있어서, 하나 이상의 리보자임 중 적어도 하나는 간염 델타 바이러스(HDV) 리보자임, 헤머헤드 리보자임, 피스톨 리보자임, 해칫 리보자임, 또는 담배 링스팟 바이러스(TRSV) 리보자임인, XDP 시스템.
실시형태 IV-46. 세트 IV의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 가이드 RNA는 화학적으로 변형된, XDP 시스템.
실시형태 IV-47. 세트 IV의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, CasX 단백질은 표 1에 제시된 서열로 구성된 군에서 선택된 서열에 대해 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 91%, 또는 적어도 약 92%, 또는 적어도 약 93%, 또는 적어도 약 94%, 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 96%, 또는 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%, 또는 적어도 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 IV-48. 세트 IV의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, CasX 단백질은 TTC, ATC, GTC 및 CTC로 구성된 군으로부터 선택된 프로토스페이서 인접 모티프(PAM) 서열에 대한 결합 친화성을 갖는, XDP 시스템.
실시형태 IV-49. 실시형태 IV-48에 있어서, PAM 서열에 대한 CasX 단백질의 결합 친화성은 PAM 서열에 대한 서열번호: 1-3의 CasX 단백질 중 어느 하나의 결합 친화성과 비교하여 적어도 1.5-배 더 큰, XDP 시스템.
실시형태 IV-50. 실시형태 IV-1 내지 49 중 어느 하나에 있어서, CasX 단백질은 하나 이상의 핵 국소화 신호(NLS)를 추가로 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 IV-51. 실시형태 IV-50에 있어서, 하나 이상의 NLS는 PKKKRKV, KRPAATKKAGQAKKKK, PAAKRVKLD, RQRRNELKRSP, NQSSNFGPMKGGNFGGRSSGPYGGGGQYFAKPRNQGGY, RMRIZFKNKGKDTAELRRRRVEVSVELRKAKKDEQILKRRNV, VSRKRPRP, PPKKARED, PQPKKKPL, SALIKKKKKMAP, DRLRR, PKQKKRK, RKLKKKIKKL, REKKKFLKRR, KRKGDEVDGVDEVAKKKSKK, RKCLQAGMNLEARKTKK, PRPRKIPR, PPRKKRTVV, NLSKKKKRKREK, RRPSRPFRKP, KRPRSPSS, KRGINDRNFWRGENERKTR, PRPPKMARYDN, KRSFSKAF, KLKIKRPVK, PKTRRRPRRSQRKRPPT, RRKKRRPRRKKRR, PKKKSRKPKKKSRK, HKKKHPDASVNFSEFSK, QRPGPYDRPQRPGPYDRP, LSPSLSPLLSPSLSPL, RGKGGKGLGKGGAKRHRK, PKRGRGRPKRGRGR, 및 MSRRRKANPTKLSENAKKLAKEVEN으로 구성된 서열의 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 IV-52. 실시형태 IV-50 또는 실시형태 IV-51에 있어서, 하나 이상의 NLS는 CasX 단백질의 C-말단에 융합되는, CasX 변이체.
실시형태 IV-53. 실시형태 IV-50 또는 실시형태 IV-51에 있어서, 하나 이상의 NLS는 CasX 단백질의 N-말단에 융합되는, CasX 변이체.
실시형태 IV-54. 실시형태 IV-50 또는 실시형태 IV-51에 있어서, 하나 이상의 NLS는 CasX 단백질의 N-말단 및 C-말단에 융합되는, CasX 변이체.
실시형태 IV-55. 세트 IV의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, CasX 단백질은 닉카제 활성을 갖는 뉴클레아제 도메인을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 IV-56. 실시형태 IV-1-54 중 어느 하나에 있어서, CasX 단백질은 이중-가닥 절단 활성을 갖는 뉴클레아제 도메인을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 IV-57. 실시형태 IV-1 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 레트로바이러스 패키징 신호를 인코딩하는 핵산을 추가로 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 IV-58. 세트 IV의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 표적 핵산에 상보적인 공여자 주형 핵산을 추가로 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 IV-59. 실시형태 IV-58에 있어서, 공여자 주형은 표적 핵산에서 절단 부위에 측접하는 서열에 상보적인 2개의 상동성 암을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 IV-60. 실시형태 IV-58 또는 실시형태 IV-59에 있어서, 공여자 주형 핵산 서열은 표적 핵산에서의 돌연변이에 대한 교정 서열을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 IV-61. 실시형태 IV-58 또는 실시형태 IV-59에 있어서, 공여자 주형 핵산 서열은 표적 핵산에 비교하여 돌연변이를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 IV-62. 실시형태 IV-61에 있어서, 돌연변이는 공여자 주형 핵산 서열에서 하나 이상의 뉴클레오티드의 삽입, 결실 또는 치환인, XDP 시스템.
실시형태 IV-63. 실시형태 IV-1-54 중 어느 하나에 있어서, CasX 단백질은 촉매적으로 불활성인 CasX(dCasX) 단백질이고, 여기서 dCasX 및 가이드 RNA는 표적 핵산에 결합하는 능력을 보유하는, XDP 시스템.
실시형태 IV-64. 실시형태 IV-63에 있어서, dCasX는 다음 잔기에서 돌연변이를 포함하는, XDP 시스템:
(a) 서열번호: 1의 CasX 단백질에 상응하는 D672, E769, 및/또는 D935; 또는
(b) 서열번호: 2의 CasX 단백질에 상응하는 D659, E756 및/또는 D922.
실시형태 IV-65. 실시형태 IV-64에 있어서, 돌연변이는 잔기에 대한 알라닌의 치환인, XDP 시스템.
실시형태 IV-66. 세트 IV의 세트 I의 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 XDP 시스템을 포함하는 진핵 세포.
실시형태 IV-67. 실시형태 IV-66에 있어서, 세포는 패키징 세포인, 진핵 세포.
실시형태 IV-68. 실시형태 IV-66 또는 실시형태 IV-67 중 어느 하나에 있어서, 진핵 세포는 HEK293 세포, Lenti-X 293T 세포, BHK 세포, HepG2, Saos-2, HuH7, NS0 세포, SP2/0 세포, YO 골수종 세포, A549 세포, P3X63 마우스 골수종 세포, PER 세포, PER.C6 세포, 하이브리도마 세포, VERO, NIH3T3 세포, COS, WI38, MRC5, A549, HeLa 세포, CHO 세포 및 HT1080 세포로 구성된 군으로부터 선택되는, 진핵 세포.
실시형태 IV-69. 실시형태 IV-67 또는 실시형태 IV-68에 있어서, 패키징 세포는 세포 표면 마커의 발현을 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, 진핵 세포.
실시형태 IV-70. 실시형태 IV-66-69 중 어느 하나에 있어서, 실시형태 IV-1-56 중 어느 하나의 XDP 시스템을 인코딩하는 핵산의 전부 또는 일부가 진핵 세포의 게놈 내로 합체되는, 진핵 세포.
실시형태 IV-71. CasX 단백질 및 gNA를 포함하는 XDP를 제조하는 방법으로서, 상기 방법은:
(a) XDP가 생성되도록 하는 조건 하에서 실시형태 IV-67-70 중 어느 하나의 패키징 세포를 번식시키는 단계; 및
(b) 패키징 세포에 의해 생성된 XDP를 수확하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 IV-72. 실시형태 IV-71의 방법에 의해 생성된 XDP.
실시형태 IV-73. 다음 중에서 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는 XDP:
(a) 매트릭스 폴리펩티드(MA);
(b) 캡시드 폴리펩티드(CA);
(c) 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 포함하는 gag 폴리단백질;
(d) CasX 단백질;
(e) 가이드 핵산(gNA);
(f) 표적 세포에 대한 XDP의 결합 및 융합을 제공하는 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편; 및
(g) RNA 결합 도메인;
실시형태 IV-74. 실시형태 IV-73에 있어서, XDP는
(a) 매트릭스 폴리펩티드(MA);
(b) 위형화 바이러스 외피 당단백질 또는 항체 단편; 및
(c) XDP 내에 함유된 CasX 및 gNA를 포함하는, XDP.
실시형태 IV-75. 실시형태 IV-74에 있어서, 캡시드 폴리펩티드(CA)를 추가로 포함하는, XDP.
실시형태 IV-76. 실시형태 IV-74 또는 실시형태 IV-75에 있어서, 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 추가로 포함하는, XDP.
실시형태 IV-77. 실시형태 IV-74-76 중 어느 하나에 있어서, RNA 결합 도메인을 추가로 포함하는, XDP.
실시형태 IV-78. 실시형태 IV-77에 있어서, RNA 결합 도메인은 gNA 내로 삽입된 레트로바이러스 Psi 패키징 요소이거나 MS2, PP7 또는 Q베타, U1A, 파지 복제 고리, 키싱 고리_a, 키싱 고리_b1, 키싱 고리_b2, G 사중체 M3q, G 사중체 텔로미어 바스켓, 사르신-리신 고리 및 가매듭으로 구성된 군으로부터 선택된 단백질인, XDP.
실시형태 IV-79. 실시형태 IV-74-78 중 어느 하나에 있어서, CasX 및 gNA는 XDP 내의 리보핵 단백질 복합체(RNP)에서 함께 회합되는, XDP.
실시형태 IV-80. 실시형태 IV-74-79 중 어느 하나에 있어서, 실시형태 IV-47-65 중 어느 하나의 CasX 및 실시형태 IV-34-46 중 어느 하나의 가이드 RNA를 포함하는, XDP.
실시형태 IV-81. 실시형태 IV-74-80 중 어느 하나에 있어서, 위형화 바이러스 외피 당단백질은 표 4에 제시된 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, XDP.
실시형태 IV-82. 실시형태 IV-73-80 중 어느 하나에 있어서, 위형화 바이러스 외피 당단백질은 아르헨티나 출혈열 바이러스, 호주 박쥐 바이러스, 오토그라파 캘리포니아 다발성 핵다면체바이러스, 조류 백혈병 바이러스, 개코원숭이 내인성 바이러스, 볼리비아 출혈열 바이러스, 보르나병 바이러스, 브레다 바이러스, 부니암웨라 바이러스, 칸디푸라 바이러스, 치쿤군야 바이러스, 크리민-콩고 출혈열 바이러스, 뎅기열 바이러스, 듀벤헤지 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 에볼라 출혈열 바이러스, 에볼라 자이르 바이러스, 장 아데노 바이러스, 에페메로바이러스, 엡스타인-바 바이러스(EBV), 유럽 박쥐 바이러스1, 유럽 박쥐 바이러스2, 긴팔원숭이 백혈병 바이러스, 한타바이러스, 헨드라 바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, D형 간염 바이러스, E형 간염 바이러스, G형 간염 바이러스(GB 바이러스 C), 단순 헤르페스 바이러스 유형 1, 단순 헤르페스 바이러스 유형 2, 인간 거대세포 바이러스(HHV5), 인간 거품 바이러스, 인간 헤르페스 바이러스(HHV), 인간 헤르페스 바이러스 7, 인간 헤르페스 바이러스 유형 6, 인간 헤르페스 바이러스 유형 8, 인간 면역 결핍 바이러스 1(HIV-1), 인간 메타뉴모바이러스, 인간 T-림프구 픽 바이러스 1, 인플루엔자 A, 인플루엔자 B, 인플루엔자 C 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 카포시 육종-연관된 헤르페스바이러스(HHV8), 카이사누르 숲병 바이러스, 라크로스 바이러스, 라고스 박쥐 바이러스, 라사열 바이러스, 림프구성 맥락수막염 바이러스(LCMV), 마추포 바이러스, 마르부르크 출혈열 바이러스, 홍역 바이러스, 중동 호흡기증후군-관련된 코로나바이러스, 모콜라 바이러스, 몰로니 뮤어라인 백혈병 바이러스, 원숭이 수두, 마우스 유선 종양 바이러스, 볼거리 바이러스, 뮤어라인 감마헤르페스 바이러스, 뉴캐슬병 바이러스, 니파 바이러스, 니파 바이러스, 노르워크 바이러스, 옴스크 출혈열 바이러스, 유두종 바이러스, 파보바이러스, 가성광견병 바이러스, 쿠아란필 바이러스, 광견병 바이러스, RD114 내인성 고양이 레트로바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 리프트 밸리 발열 바이러스, 로스 리버 바이러스, 로타바이러스, 라우스 육종 바이러스, 풍진 바이러스, 사비아-연관된 출혈열 바이러스, 사스-연관된 코로나바이러스(SARS-CoV), 센다이 바이러스, 타카리베 바이러스, 토고토바이러스, 진드기-매개 뇌염 유발 바이러스, 수두 대상포진 바이러스(HHV3), 수두 대상포진 바이러스(HHV3), 바리올라 메이저 바이러스, 바리올라 마이너 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, 베네수엘라 출혈열 바이러스, 수포성 구내염 바이러스(VSV), 베시큘로바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 서부 말 뇌염 바이러스 및 지카 바이러스로 구성된 군으로부터 선택된 외피 바이러스로부터 유래되는, XDP.
실시형태 IV-83. 실시형태 IV-73-82 중 어느 하나에 있어서, 실시형태 IV-58-62 중 어느 하나의 공여자 주형 핵산 서열을 추가로 포함하는, XDP.
실시형태 IV-84. 세포에서 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법의 방법으로서, 상기 방법은 실시형태 IV-73-83 중 어느 하나의 XDP와 세포를 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 접촉은 CasX 단백질, 가이드 RNA 및, 선택적으로, 공여자 주형 핵산 서열을 세포 내로 도입하여, 표적 핵산 서열의 변형을 초래하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 IV-85. 실시형태 IV-84에 있어서, 변형은 표적 핵산 서열에 하나 이상의 단일-가닥 파손을 도입하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 IV-86. 실시형태 IV-84에 있어서, 변형은 표적 핵산 서열에 하나 이상의 이중-가닥 파손을 도입하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 IV-87. 실시형태 IV-84-86 중 어느 하나에 있어서, 변형은 표적 핵산 서열 내로 공여자 주형의 삽입을 포함하는, 방법.
실시형태 IV-88. 실시형태 IV-84-87 중 어느 하나에 있어서, 세포는 시험관내에서 변형되는, 방법.
실시형태 IV-89. 실시형태 IV-84-87 중 어느 하나에 있어서, 세포는 생체내에서 변형되는, 방법.
실시형태 IV-90. 실시형태 IV-89에 있어서, XDP는 대상체에게 투여되는, 방법.
실시형태 IV-91. 실시형태 IV-90에 있어서, 대상체는 마우스, 랫트, 돼지, 비-인간 영장류 및 인간으로 구성된 군으로부터 선택되는 대상체인, 방법.
실시형태 IV-92. 실시형태 IV-90 또는 실시형태 IV-91에 있어서, XDP는 피하, 피내, 신경내, 결절내, 골수내, 근육내, 정맥내, 뇌실내, 수조내, 척추강내, 두개내, 요추내, 기관내, 골내, 흡입, 반대측 선조체, 안내, 유리체내, 림프내, 복강내 경로 및 망막하 경로로 구성된 군으로부터 선택되는 투여 경로에 의해 투여되는, 방법.
실시형태 IV-93. 실시형태 IV-90-92 중 어느 하나에 있어서, XDP는 치료적으로 유효한 용량을 사용하여 대상체에게 투여되는, 방법.
실시형태 IV-94. 실시형태 IV-93에 있어서, XDP는 적어도 약 1 x 105 입자, 또는 적어도 약 1 x 106 입자, 또는 적어도 약 1 x 107 입자, 또는 적어도 약 1 x 108 입자, 또는 적어도 약 1 x 109 입자, 또는 적어도 약 1 x 1010 입자, 또는 적어도 약 1 x 1011 입자, 또는 적어도 약 1 x 1012 입자, 또는 적어도 약 1 x 1013 입자, 또는 적어도 약 1 x 1014 입자, 또는 적어도 약 1 x 1015 입자, 또는 적어도 약 1 x 1016 입자의 용량으로 투여되는, 방법.
실시형태 IV-95. RNP가 세포에 들어가도록 세포를 실시형태 IV-79-83 중 어느 하나의 XDP와 접촉시키는 것을 포함하는, 표적 핵산을 갖는 세포 내로 CasX 및 gNA RNP를 도입하는 방법.
실시형태 IV-96. 실시형태 IV-95에 있어서, RNP는 표적 핵산에 결합하는, 방법.
실시형태 IV-97. 실시형태 IV-96에 있어서, 표적 핵산은 CasX에 의해 절단되는, 방법.
실시형태 IV-98. 실시형태 IV-95-97 중 어느 하나에 있어서, 세포는 시험관내에서 변형되는, 방법.
실시형태 IV-99. 실시형태 IV-95-97 중 어느 하나에 있어서, 세포는 생체내에서 변형되는, 방법.
실시형태 IV-100. 실시형태 IV-99에 있어서, XDP는 대상체에게 투여되는, 방법.
실시형태 IV-101. 실시형태 IV-100에 있어서, 대상체는 마우스, 랫트, 돼지, 비-인간 영장류 및 인간으로 구성된 군으로부터 선택되는 대상체인, 방법.
실시형태 IV-102. 실시형태 IV-99-101 중 어느 하나에 있어서, XDP는 치료적으로 유효한 용량을 사용하여 대상체에게 투여되는, 방법.
실시형태 IV-103. 실시형태 IV-102에 있어서, XDP는 적어도 약 1 x 105 입자, 또는 적어도 약 1 x 106 입자, 또는 적어도 약 1 x 107 입자, 또는 적어도 약 1 x 108 입자, 또는 적어도 약 1 x 109 입자, 또는 적어도 약 1 x 1010 입자, 또는 적어도 약 1 x 1011 입자, 또는 적어도 약 1 x 1012 입자, 또는 적어도 약 1 x 1013 입자, 또는 적어도 약 1 x 1014 입자, 또는 적어도 약 1 x 1015 입자, 또는 적어도 약 1 x 1016 입자의 용량으로 투여되는, 방법.
세트 V
실시형태 V-1. 다음을 인코딩하는 하나 이상의 핵산을 포함하는 전달 입자(XDP) 시스템:
(a) 하나 이상의 레트로바이러스 성분;
(b) 치료 페이로드; 및
(c) 향성 인자.
실시형태 V-2. 실시형태 V-1에 있어서, 향성 인자는 당단백질, 항체 단편, 수용체, 및 표적 세포 마커에 대한 리간드로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 V-3. 실시형태 V-2에 있어서, 향성 인자는 표 4에 제시된 바와 같은 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 인코딩 서열 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-4. 실시형태 V-2에 있어서, 향성 인자는 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501,, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 인코딩 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-5. 세트 V의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 치료 페이로드는 단백질, 핵산을 포함하거나, 단백질과 핵산 둘 모두를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-6. 실시형태 V-5에 있어서, 단백질 페이로드는 사이토카인, 인터루킨, 효소, 수용체, 마이크로단백질, 호르몬, 에리트로포이에틴, 리보뉴클레아제(RNAse), 데옥시리보뉴클레아제(DNAse), 혈액 응고 인자, 항응고제, 뼈 형태형성 단백질, 조작된 단백질 스캐폴드, 혈전용해성 단백질, CRISPR 단백질 및 항암 양식으로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 V-7. 실시형태 V-6에 있어서, CRISPR 단백질은 클래스 1 또는 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-8. 실시형태 V-7에 있어서, CRISPR 단백질은 유형 II, 유형 V, 또는 유형 VI 단백질로 구성된 군으로부터 선택된 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-9. 실시형태 V-8에 있어서, CRISPR 단백질은 Cas12a, Cas12b, Cas12c, Cas12d(CasY), Cas12j 및 CasX로 구성된 군으로부터 선택된 유형 V 단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-10. 실시형태 V-9에 있어서, CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 CasX인, XDP 시스템.
실시형태 V-11. 실시형태 V-5에 있어서, 치료 페이로드는 단일-가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO), 이중-가닥 RNA 간섭(RNAi) 분자, DNA 압타머, 및 CRISPR 가이드 핵산으로 구성된 군으로부터 선택된 핵산을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-12. 실시형태 V-11에 있어서, CRISPR 가이드 핵산은 스캐폴드 서열 및 표적화 서열을 포함하는 단일-분자 가이드 RNA이고, 여기서 표적화 서열은 14 내지 30개의 뉴클레오티드를 포함하고 표적 핵산 서열에 상보적인, XDP 시스템.
실시형태 V-13. 실시형태 V-12에 있어서, 스캐폴드 서열은 표 3에 제시된 서열번호: 597-781의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-14. 실시형태 V-13에 있어서, 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-15. 세트 V의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 핵산은:
(a) 레트로바이러스 gag 폴리단백질의 전부 또는 일부;
(b) 하나 이상의 프로테아제 절단 부위;
(c) gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질(gag-TFR-PR);
(d) 레트로바이러스 gag-pol 폴리단백질; 및
(e) 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스 프로테아제로부터 선택된 하나 이상의 성분을 추가로 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 V-16. 세트 V의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 레트로바이러스 성분은 오르토레트로바이러스아과 바이러스 또는 스푸마레트로바이러스아과 바이러스로부터 유래되는, XDP 시스템.
실시형태 V-17. 실시형태 V-16에 있어서, 오르소레트로바이러스아과 바이러스가 알파레트로바이러스, 베타레트로바이러스, 델타레트로바이러스, 엡실론레트로바이러스, 감마레트로바이러스 및 렌티바이러스로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 V-18. 실시형태 V-16에 있어서, 스푸마레트로바이러스아과 바이러스는 보비스푸마바이러스, 에퀴스푸마바이러스, 펠리스푸마바이러스, 프로시미스푸마바이러스, 시미스푸마바이러스 또는 스푸마바이러스로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 V-19. 세트 V의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서,
(a) 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되거나;
(b) 성분은 2개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(c) 성분은 3개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(d) 성분은 4개의 핵산 상에 인코딩되거나; 또는
(e) 성분은 5개의 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 V-20. 실시형태 V-19에 있어서, 핵산에 의해 인코딩되는 성분 중 하나 이상은 도 36-68 중 어느 하나에 따라 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 V-21. 실시형태 V-19 또는 실시형태 V-20에 있어서, 하나 이상의 레트로바이러스 성분은 표 5에 제시된 바와 같은 서열번호: 192, 193, 195, 196, 198-201, 782 및 234-339로 구성된 서열의 군으로부터 선택된 핵산에 의해 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 V-22. 세트 V의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 성분은 하나 이상의 핵산이 진핵 숙주 세포 내로 도입되고 발현될 때 XDP 내로 자가-어셈블리될 수 있는, XDP 시스템.
실시형태 V-23. 실시형태 V-22에 있어서, 치료 페이로드는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 내에 캡슐화되는, XDP.
실시형태 V-24. 실시형태 V-23에 있어서, 치료 페이로드는 리보핵단백질 복합체(RNP) 및 선택적으로 공여자 주형으로서 복합체화된 CasX 및 가이드 RNA를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-25. 실시형태 V-22에 있어서, 향성 인자는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 표면 상에 합체되는, XDP.
실시형태 V-26. 실시형태 V-25에 있어서, 향성 인자는 XDP와 표적 세포의 세포 표면과의 우선적인 상호작용을 부여하고 XDP의 표적 세포 내로의 진입을 용이하게 하는, XDP 시스템.
실시형태 V-27. 다음 성분을 인코딩하는 하나 이상의 핵산을 포함하는 XDP 시스템:
(a) 알파레트로바이러스 gag 폴리단백질의 전부 또는 일부;
(b) 치료 페이로드; 및
(c) 향성 인자.
실시형태 V-28. 실시형태 V-27에 있어서, gag 폴리단백질은 매트릭스 폴리펩티드(MA), P2A 펩티드, P2B 펩티드, P10 펩티드, 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)로 구성된 군으부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-29. 실시형태 V-28에 있어서, gag 폴리단백질은 N-말단으로부터 C-말단으로, 매트릭스 폴리펩티드(MA), P2A 펩티드, P2B 펩티드, P10 펩티드, 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-30. 실시형태 V-27-29 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 핵산은
(a) HIV p1 펩티드;
(b) HIV p6 펩티드;
(c) Gag-Pol 폴리단백질;
(d) 하나 이상의 프로테아제 절단 부위;
(e) 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스 이종성 프로테아제; 및
(f) gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질로부터 선택된 하나 이상의 성분을 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 V-31. 실시형태 V-27-30 중 어느 하나에 있어서, 향성 인자는 당단백질, 항체 단편, 수용체, 및 표적 세포 마커에 대한 리간드로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 V-32. 실시형태 V-31에 있어서, 향성 인자는 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501,, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 인코딩 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-33. 실시형태 V-31에 있어서, 향성 인자는 표 4에 제시된 바와 같은 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 서열의 군으로부터 선택된 인코딩 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-34. 실시형태 V-33에 있어서, 향성 인자는 수포성 구내염 바이러스(VSV-G)로부터의 당단백질 G이고, 선택적으로 VSV-G 당단백질은 서열번호: 438의 서열을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-35. 실시형태 V-27-34 중 어느 하나에 있어서, 치료 페이로드는 단백질, 핵산을 포함하거나, 단백질 및 핵산 둘 모두를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-36. 실시형태 V-35에 있어서, 단백질 페이로드는 사이토카인, 인터루킨, 효소, 수용체, 마이크로단백질, 호르몬, 에리트로포이에틴, RNAse, DNAse, 혈액 응고 인자, 항응고제, 뼈 형태형성 단백질, 조작된 단백질 스캐폴드, 혈전용해 단백질, CRISPR 단백질 및 항암 양식으로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 V-37. 실시형태 V-36에 있어서, CRISPR 단백질은 클래스 1 또는 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-38. 실시형태 V-37에 있어서, CRISPR 단백질은 유형 II, 유형 V, 또는 유형 VI 단백질로 구성된 군으로부터 선택된 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-39. 실시형태 V-38에 있어서, CRISPR 단백질은 Cas12a, Cas12b, Cas12c, Cas12d(CasY), Cas12j 및 CasX로 구성된 군으로부터 선택된 유형 V 단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-40. 실시형태 V-39에 있어서, CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 CasX인, XDP 시스템.
실시형태 V-41. 실시형태 V-39에 있어서, CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열을 포함하는 CasX인, XDP 시스템.
실시형태 V-42. 실시형태 V-39-41 중 어느 하나에 있어서, CasX는 PKKKRKV(서열번호: 130), KRPAATKKAGQAKKKK(서열번호: 131), PAAKRVKLD(서열번호: 132), RQRRNELKRSP(서열번호: 133), NQSSNFGPMKGGNFGGRSSGPYGGGGQYFAKPRNQGGY(서열번호: 134), RMRIZFKNKGKDTAELRRRRVEVSVELRKAKKDEQILKRRNV(서열번호: 135), VSRKRPRP(서열번호: 136), PPKKARED(서열번호: 137), PQPKKKPL(서열번호: 138), SALIKKKKKMAP(서열번호: 139), DRLRR(서열번호: 140), PKQKKRK(서열번호: 141), RKLKKKIKKL(서열번호: 142), REKKKFLKRR(서열번호: 143), KRKGDEVDGVDEVAKKKSKK(서열번호: 144), RKCLQAGMNLEARKTKK(서열번호: 145), PRPRKIPR(서열번호: 146), PPRKKRTVV(서열번호: 147), NLSKKKKRKREK(서열번호: 148), RRPSRPFRKP(서열번호: 149), KRPRSPSS(서열번호: 150), KRGINDRNFWRGENERKTR(서열번호: 151), PRPPKMARYDN(서열번호: 152), KRSFSKAF(서열번호: 153), KLKIKRPVK(서열번호: 154), PKTRRRPRRSQRKRPPT(서열번호: 156), RRKKRRPRRKKRR(서열번호: 159), PKKKSRKPKKKSRK(서열번호: 160), HKKKHPDASVNFSEFSK(서열번호: 161), QRPGPYDRPQRPGPYDRP(서열번호: 162), LSPSLSPLLSPSLSPL(서열번호: 163), RGKGGKGLGKGGAKRHRK(서열번호: 164), PKRGRGRPKRGRGR(서열번호: 165), MSRRRKANPTKLSENAKKLAKEVEN(서열번호: 157), PKKKRKVPPPPAAKRVKLD(서열번호: 155), 및 PKKKRKVPPPPKKKRKV(서열번호: 166)로 구성된 서열의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 NLS를 추가로 포함하며, 여기서 NLS는 N-말단 및/또는 C-말단에 또는 그 근처에 위치되는, XDP 시스템.
실시형태 V-43. 실시형태 V-35에 있어서, 치료 페이로드는 단일-가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO), 이중-가닥 RNA 간섭(RNAi) 분자, DNA 압타머, 및 CRISPR 가이드 핵산으로 구성된 군으로부터 선택된 핵산인, XDP 시스템.
실시형태 V-44. 실시형태 V-43에 있어서, CRISPR 가이드 핵산은 스캐폴드 서열 및 표적화 서열을 포함하는 단일-분자 가이드 RNA이고, 여기서 표적화 서열은 표적 핵산 서열에 상보적인, XDP 시스템.
실시형태 V-45. 실시형태 V-44에 있어서, 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-46. 실시형태 V-45에 있어서, 가이드 RNA의 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-47. 실시형태 V-44-46 중 어느 하나에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 연속적인 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 V-48. 실시형태 V-27-47 중 어느 하나에 있어서,
(a) 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되거나;
(b) 성분은 2개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(c) 성분은 3개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(d) 성분은 4개의 핵산 상에 인코딩되거나; 또는
(e) 성분은 5개의 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 V-49. 실시형태 V-48에 있어서, 핵산에 의해 인코딩되는 성분 중 하나 이상은 도 36-68 중 어느 하나에 따라 구성된, XDP 시스템.
실시형태 V-50. 실시형태 V-48 또는 실시형태 V-49에 있어서, 하나 이상의 성분은 표 5, 24, 27, 30, 및 33에 제시된 바와 같은 서열번호: 192, 193, 195, 196, 198-201, 782, 234-339, 880-933, 및 947-1000으로 구성된 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열의 군으로부터 선택된 핵산에 의해 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 V-51. 실시형태 V-27-50 중 어느 하나에 있어서, 성분은 하나 이상의 핵산이 진핵생물 숙주 세포 내로 도입되어 발현될 때 XDP 내로 자가-어셈블리될 수 있는, XDP 시스템.
실시형태 V-52. 실시형태 V-51에 있어서, 치료 페이로드는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 내에 캡슐화되는, XDP.
실시형태 V-53. 실시형태 V-52에 있어서, 치료 페이로드는 리보핵단백질 복합체 (RNP) 및, 선택적으로, 공여자 주형으로서 복합체화된 CasX 및 가이드 RNA를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-54. 실시형태 V-51에 있어서, 향성 인자는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 표면 상에 합체되는, XDP.
실시형태 V-55. 실시형태 V-54에 있어서, 향성 인자는 표적 세포의 세포 표면과 우선적인 상호작용을 부여하고 XDP의 표적 세포 내로의 진입을 용이하게 하는, XDP 시스템.
실시형태 V-56. 다음 성분을 인코딩하는 하나 이상의 핵산을 포함하는 XDP 시스템:
(a) 베타레트로바이러스 gag 폴리단백질의 전부 또는 일부;
(b) 치료 페이로드; 및
(c) 향성 인자.
실시형태 V-57. 실시형태 V-56에 있어서, gag 폴리단백질은 매트릭스 폴리펩티드(MA), PP21/24 펩티드, P12/P3/P8 펩티드, 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-58. 실시형태 V-56에 있어서, gag 폴리단백질은, N-말단으로부터 C-말단으로 매트릭스 폴리펩티드(MA), PP21/24 펩티드, P12/P3/P8 펩티드, 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-59. 실시형태 V-56-58 중 어느 하나에 있어서, 핵산은
(a) HIV p1 펩티드;
(b) HIV p6 펩티드;
(c) Gag-Pol 폴리단백질;
(d) 하나 이상의 프로테아제 절단 부위;
(e) 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스 이종성 프로테아제; 및
(f) gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질로부터 선택된 하나 이상의 성분을 추가로 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 V-60. 실시형태 V-56-59 중 어느 하나에 있어서, 향성 인자는 당단백질, 항체 단편, 수용체, 및 표적 세포 마커에 대한 리간드로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 V-61. 실시형태 V-60에 있어서, 향성 인자는 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501,, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 인코딩 서열 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-62. 실시형태 V-61에 있어서, 향성 인자는 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501,, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-63. 실시형태 V-62에 있어서, 향성 인자는 수포성 구내염 바이러스(VSV-G)로부터의 당단백질 G인, XDP 시스템.
실시형태 V-64. 실시형태 V-56-63 중 어느 하나에 있어서, 치료 페이로드는 단백질, 핵산을 포함하거나 단백질 및 핵산 둘 모두를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-65. 실시형태 V-64에 있어서, 단백질 페이로드는 사이토카인, 인터루킨, 효소, 수용체, 마이크로단백질, 호르몬, 에리트로포이에틴, RNAse, DNAse, 혈액 응고 인자, 항응고제, 뼈 형태형성 단백질, 조작된 단백질 스캐폴드, 혈전용해 단백질, CRISPR 단백질 및 항암 양식으로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 V-66. 실시형태 V-65에 있어서, CRISPR 단백질은 클래스 1 또는 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-67. 실시형태 V-66에 있어서, CRISPR 단백질은 유형 II, 유형 V, 또는 유형 VI 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-68. 실시형태 V-67에 있어서, CRISPR 단백질은 Cas12a, Cas12b, Cas12c, Cas12d(CasY), Cas12j 및 CasX로 구성된 군으로부터 선택된 유형 V 단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-69. 실시형태 V-68에 있어서, CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397, 또는 11의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 CasX인, XDP 시스템.
실시형태 V-70. 실시형태 V-68에 있어서, CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열을 포함하는 CasX인, XDP 시스템.
실시형태 V-71. 실시형태 V-68-70 중 어느 하나에 있어서, CasX는 서열번호: 130-166으로 구성된 서열의 군으로부터 선택된 하나 이상의 NLS를 추가로 포함하고, 여기서 NLS는 N-말단 및/또는 C-말단에 또는 그 근처에 위치되는, XDP 시스템.
실시형태 V-72. 실시형태 V-64에 있어서, 치료 페이로드는 단일-가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO), 이중-가닥 RNA 간섭(RNAi) 분자, DNA 압타머, 및 CRISPR 가이드 핵산으로 구성되는 군으로부터 선택된 핵산인, XDP 시스템.
실시형태 V-73. 실시형태 V-72에 있어서, CRISPR 가이드 핵산은 스캐폴드 서열 및 표적화 서열을 포함하는 단일-분자 가이드 RNA이고, 여기서 표적화 서열은 표적 핵산 서열에 상보적인, XDP 시스템.
실시형태 V-74. 실시형태 V-73에 있어서, 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-75. 실시형태 V-73에 있어서, 가이드 RNA의 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-76. 실시형태 V-73-75 중 어느 하나에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 연속적인 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 V-77. 실시형태 V-56-76 중 어느 하나에 있어서,
(a) 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되거나;
(b) 성분은 2개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(c) 성분은 3개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(d) 성분은 4개의 핵산 상에 인코딩되거나; 또는
(e) 성분은 5개의 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 V-78. 실시형태 V-77에 있어서, 핵산에 의해 인코딩되는 성분 중 하나 이상은 도 36-68 중 어느 하나에 따라 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 V-79. 실시형태 V-77 또는 실시형태 V-78에 있어서, 하나 이상의 성분은 표 5, 24, 27, 30, 및 33에 제시된 바와 같은 서열번호: 192, 193, 195, 196, 198-201, 782, 234-339, 880-933, 및 947-1000으로 구성된 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열의 군으로부터 선택된 핵산에 의해 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 V-80. 실시형태 V-56-79 중 어느 하나에 있어서, 성분은 하나 이상의 핵산이 진핵생물 숙주 세포 내로 도입되고 발현될 때 XDP 내로 자가-어셈블리될 수 있는, XDP 시스템.
실시형태 V-81. 실시형태 V-80에 있어서, 치료 페이로드는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 내에 캡슐화되는, XDP.
실시형태 V-82. 실시형태 V-81에 있어서, 치료 페이로드는 리보핵단백질 복합체(RNP) 및, 선택적으로, 공여자 주형으로서 복합체화된 CasX 및 가이드 RNA를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-83. 실시형태 V-80에 있어서, 향성 인자는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 표면 상에 합체되는, XDP.
실시형태 V-84. 실시형태 V-83에 있어서, 향성 인자는 표적 세포의 세포 표면과 우선적인 상호작용을 부여하고 표적 세포 내로 XDP의 진입을 용이하게 하는, XDP 시스템.
실시형태 V-85. 다음 성분을 인코딩하는 하나 이상의 핵산을 포함하는 XDP 시스템:
(a) 델타레트로바이러스 gag 폴리단백질의 전부 또는 일부;
(b) 치료 페이로드; 및
(c) 향성 인자.
실시형태 V-86. 실시형태 V-85에 있어서, gag 폴리단백질은 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-87. 실시형태 V-86에 있어서, gag 폴리단백질은, N-말단으로부터 C-말단으로, 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-88. 실시형태 V-85-87 중 어느 하나에 있어서, 핵산은
(a) HIV p1 펩티드;
(b) HIV p6 펩티드;
(c) Gag-Pol 폴리단백질;
(d) 하나 이상의 프로테아제 절단 부위;
(e) 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스 이종성 프로테아제; 및
(f) gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질로부터 선택된 하나 이상의 성분을 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 V-89. 실시형태 V-85-88 중 어느 하나에 있어서, 향성 인자는 당단백질, 항체 단편, 수용체, 및 표적 세포 마커에 대한 리간드로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 V-90. 실시형태 V-89에 있어서, 향성 인자는 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501,, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 인코딩 서열 및 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-91. 실시형태 V-89에 있어서, 향성 인자는 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501,, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-92. 실시형태 V-91에 있어서, 향성 인자는 수포성 구내염 바이러스(VSV-G)로부터의 당단백질 G인, XDP 시스템.
실시형태 V-93. 실시형태 V-85-92 중 어느 하나에 있어서, 치료 페이로드는 단백질, 핵산을 포함하거나 또는 단백질 및 핵산 둘 모두를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-94. 실시형태 V-93에 있어서, 단백질 페이로드는 사이토카인, 인터루킨, 효소, 수용체, 마이크로단백질, 호르몬, 에리트로포이에틴, RNAse, DNAse, 혈액 응고 인자, 항응고제, 뼈 형태형성 단백질, 조작된 단백질 스캐폴드, 혈전용해 단백질, CRISPR 단백질 및 항암 양식으로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 V-95. 실시형태 V-94에 있어서, CRISPR 단백질은 클래스 1 또는 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-96. 실시형태 V-95에 있어서, CRISPR 단백질은 유형 II, 유형 V, 또는 유형 VI 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-97. 실시형태 V-96에 있어서, CRISPR 단백질은 Cas12a, Cas12b, Cas12c, Cas12d(CasY), Cas12j 및 CasX로 구성된 군으로부터 선택된 유형 V 단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-98. 실시형태 V-97에 있어서, CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 CasX인, XDP 시스템.
실시형태 V-99. 실시형태 V-97에 있어서, CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열을 포함하는 CasX인, XDP 시스템.
실시형태 V-100. 실시형태 V-97-99 중 어느 하나에 있어서, CasX는 서열번호: 130-166으로 구성된 서열의 군으로부터 선택된 하나 이상의 NLS를 추가로 포함하고, 여기서 NLS는 N-말단 및/또는 C-말단에 또는 그 근처에 위치되는, XDP 시스템.
실시형태 V-101. 실시형태 V-93에 있어서, 치료 페이로드는 단일-가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO), 이중-가닥 RNA 간섭(RNAi) 분자, DNA 압타머, 및 CRISPR 가이드 핵산으로 구성된 군으로부터 선택된 핵산인, XDP 시스템.
실시형태 V-102. 실시형태 V-101에 있어서, CRISPR 가이드 핵산은 스캐폴드 서열 및 표적화 서열을 포함하는 단일-분자 가이드 RNA이고, 여기서 표적화 서열은 표적 핵산 서열에 상보성인, XDP 시스템.
실시형태 V-103. 실시형태 V-102에 있어서, 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-104. 실시형태 V-102에 있어서, 가이드 RNA의 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-105. 실시형태 V-102-104 중 어느 하나에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 연속적인 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 V-106. 실시형태 V-85-105 중 어느 하나에 있어서,
(a) 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되거나;
(b) 성분은 2개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(c) 성분은 3개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(d) 성분은 4개의 핵산 상에 인코딩되거나; 또는
(e) 성분은 5개의 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 V-107. 실시형태 V-106에 있어서, 핵산에 의해 인코딩되는 성분 중 하나 이상은 도 36-68 중 어느 하나에 따라 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 V-108. 실시형태 V-106 또는 실시형태 V-107에 있어서, 하나 이상의 성분은 표 5, 24, 27, 30, 및 33에 제시된 바와 같은 서열번호: 192, 193, 195, 196, 198-201, 782, 234-339, 880-933, 및 947-1000으로 구성된 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열의 군으로부터 선택된 핵산에 의해 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 V-109. 실시형태 V-85-108 중 어느 하나에 있어서, 성분은 하나 이상의 핵산이 진핵생물 숙주 세포 내로 도입되어 발현될 때 XDP 내로 자가-어셈블리될 수 있는, XDP 시스템.
실시형태 V-110. 실시형태 V-109에 있어서, 치료 페이로드는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 내에 캡슐화되는, XDP.
실시형태 V-111. 실시형태 V-110에 있어서, 치료 페이로드는 리보핵단백질 복합체(RNP) 및, 선택적으로, 공여자 주형으로서 복합체화된 CasX 및 가이드 RNA를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-112. 실시형태 V-109에 있어서, 향성 인자는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 표면 상에 합체되는, XDP.
실시형태 V-113. 실시형태 V-112에 있어서, 향성 인자는 표적 세포의 세포 표면과 우선적인 상호작용을 부여하고 표적 세포 내로 XDP의 진입을 용이하게 하는, XDP 시스템.
실시형태 V-114. 다음 성분을 인코딩하는 하나 이상의 핵산을 포함하는 XDP 시스템:
(a) 엡실론레트로바이러스 gag 폴리단백질의 전부 또는 일부;
(b) 치료 페이로드; 및
(c) 향성 인자.
실시형태 V-115. 실시형태 V-114에 있어서, gag 폴리단백질은 매트릭스 폴리펩티드(MA), p20 펩티드, 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-116. 실시형태 V-114에 있어서, gag 폴리단백질은, N-말단으로부터 C-말단으로, 매트릭스 폴리펩티드(MA), p20 펩티드, 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-117. 실시형태 V-114-116 중 어느 하나에 있어서, 핵산은
(a) HIV p1 펩티드;
(b) HIV p6 펩티드;
(c) Gag-Pol 폴리단백질;
(d) 하나 이상의 프로테아제 절단 부위;
(e) 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스 이종성 프로테아제; 및
(f) gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질로부터 선택된 하나 이상의 성분을 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 V-118. 실시형태 V-114-117 중 어느 하나에 있어서, 향성 인자는 당단백질, 항체 단편, 수용체, 및 표적 세포 마커에 대한 리간드로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 V-119. 실시형태 V-118에 있어서, 향성 인자는 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501,, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 인코딩 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-120. 실시형태 V-118에 있어서, 향성 인자는 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501,, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-121. 실시형태 V-120에 있어서, 향성 인자는 수포성 구내염 바이러스(VSV-G)로부터의 당단백질 G인, XDP 시스템.
실시형태 V-122. 실시형태 V-114-121 중 어느 하나에 있어서, 치료 페이로드는 단백질, 핵산을 포함하거나, 또는 단백질 및 핵산 둘 모두를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-123. 실시형태 V-122에 있어서, 단백질 페이로드는 사이토카인, 인터루킨, 효소, 수용체, 마이크로단백질, 호르몬, 에리트로포이에틴, RNAse, DNAse, 혈액 응고 인자, 항응고제, 뼈 형태형성 단백질, 조작된 단백질 스캐폴드, 혈전용해 단백질, CRISPR 단백질 및 항암 양식으로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 V-124. 실시형태 V-123에 있어서, CRISPR 단백질은 클래스 1 또는 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-125. 실시형태 V-124에 있어서, CRISPR 단백질은 유형 II, 유형 V, 또는 유형 VI 단백질로 구성된 군으로부터 선택된 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-126. 실시형태 V-125에 있어서, CRISPR 단백질은 Cas12a, Cas12b, Cas12c, Cas12d(CasY), Cas12j 및 CasX로 구성된 군으로부터 선택된 유형 V 단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-127. 실시형태 V-126에 있어서, CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 CasX인, XDP 시스템.
실시형태 V-128. 실시형태 V-126에 있어서, CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열을 포함하는 CasX인, XDP 시스템.
실시형태 V-129. 실시형태 V-126-128 중 어느 하나에 있어서, CasX는 서열번호: 130-166으로 구성된 서열의 군으로부터 선택된 하나 이상의 NLS를 추가로 포함하고, 여기서 NLS는 N-말단 및/또는 C-말단에 또는 그 근처에 위치되는, XDP 시스템.
실시형태 V-130. 실시형태 V-122에 있어서, 치료 페이로드는 단일-가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO), 이중-가닥 RNA 간섭(RNAi) 분자, DNA 압타머, 및 CRISPR 가이드 핵산으로 구성된 군으로부터 선택된 핵산인, XDP 시스템.
실시형태 V-131. 실시형태 V-130에 있어서, CRISPR 가이드 핵산은 스캐폴드 서열 및 표적화 서열을 포함하는 단일-분자 가이드 RNA이고, 여기서 표적화 서열은 표적 핵산 서열에 상보성인, XDP 시스템.
실시형태 V-132. 실시형태 V-131에 있어서, 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-133. 실시형태 V-131에 있어서, 가이드 RNA의 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-134. 실시형태 V-131-133 중 어느 하나에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 연속적인 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 V-135. 실시형태 V-114-134 중 어느 하나에 있어서,
(a) 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되거나;
(b) 성분은 2개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(c) 성분은 3개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(d) 성분은 4개의 핵산 상에 인코딩되거나; 또는
(e) 성분은 5개의 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 V-136. 실시형태 V-135에 있어서, 핵산에 의해 인코딩되는 성분 중 하나 이상은 도 36-68 중 어느 하나에 따라 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 V-137. 실시형태 V-135 또는 실시형태 V-136에 있어서, 하나 이상의 성분은 표 5, 24, 27, 30, 및 33에 제시된 바와 같은 서열번호: 192, 193, 195, 196, 198-201, 782, 234-339, 880-933, 및 947-1000으로 구성된 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열의 군으로부터 선택된 핵산에 의해 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 V-138. 실시형태 V-114-137 중 어느 하나에 있어서, 성분은 하나 이상의 핵산이 진핵생물 숙주 세포 내로 도입되어 발현될 때 XDP 내로 자가-어셈블리될 수 있는, XDP 시스템.
실시형태 V-139. 실시형태 V-138에 있어서, 치료 페이로드는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 내에 캡슐화되는, XDP.
실시형태 V-140. 실시형태 V-139에 있어서, 치료 페이로드는 리보핵단백질 복합체(RNP) 및, 선택적으로, 공여자 주형으로서 복합체화된 CasX 및 가이드 RNA를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-141. 실시형태 V-139에 있어서, 향성 인자는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 표면 상에 합체되는, XDP.
실시형태 V-142. 실시형태 V-141에 있어서, 향성 인자는 표적 세포의 세포 표면과 우선적인 상호작용을 부여하고 표적 세포 내로 XDP의 진입을 용이하게 하는, XDP 시스템.
실시형태 V-143. 다음 성분을 인코딩하는 하나 이상의 핵산을 포함하는 XDP 시스템:
(a) 감마레트로바이러스 gag 폴리단백질의 전부 또는 일부;
(b) 치료 페이로드; 및
(c) 향성 인자.
실시형태 V-144. 실시형태 V-143에 있어서, gag 폴리단백질은 매트릭스 폴리펩티드(MA), p12 펩티드, 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-145. 실시형태 V-144에 있어서, gag 폴리단백질은, N-말단으로부터 C-말단으로, 매트릭스 폴리펩티드(MA), p20 펩티드, 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-146. 실시형태 V-143-145 중 어느 하나에 있어서, 핵산은
(a) HIV p1 펩티드;
(b) HIV p6 펩티드;
(c) Gag-Pol 폴리단백질;
(d) 하나 이상의 프로테아제 절단 부위;
(e) 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스 이종성 프로테아제; 및
(f) gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질로부터 선택된 하나 이상의 성분을 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 V-147. 실시형태 V-143-146 중 어느 하나에 있어서, 향성 인자는 당단백질, 항체 단편, 수용체, 및 표적 세포 마커에 대한 리간드로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 V-148. 실시형태 V-147에 있어서, 향성 인자는 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501,, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 인코딩 서열 및 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-149. 실시형태 V-147에 있어서, 향성 인자는 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-150. 실시형태 V-149에 있어서, 향성 인자는 수포성 구내염 바이러스(VSV-G)로부터의 당단백질 G인, XDP 시스템.
실시형태 V-151. 실시형태 V-143-150 중 어느 하나에 있어서, 치료 페이로드는 단백질, 핵산을 포함하거나, 또는 단백질 및 핵산 둘 모두를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-152. 실시형태 V-151에 있어서, 단백질 페이로드는 사이토카인, 인터루킨, 효소, 수용체, 마이크로단백질, 호르몬, 에리트로포이에틴, RNAse, DNAse, 혈액 응고 인자, 항응고제, 뼈 형태형성 단백질, 조작된 단백질 스캐폴드, 혈전용해 단백질, CRISPR 단백질 및 항암 양식으로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 V-153. 실시형태 V-152에 있어서, CRISPR 단백질은 클래스 1 또는 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-154. 실시형태 V-153에 있어서, CRISPR 단백질은 유형 II, 유형 V, 또는 유형 VI 단백질로 구성된 군으로부터 선택된 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-155. 실시형태 V-154에 있어서, CRISPR 단백질은 Cas12a, Cas12b, Cas12c, Cas12d(CasY), Cas12j 및 CasX로 구성된 군으로부터 선택된 유형 V 단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-156. 실시형태 V-155에 있어서, CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 CasX인, XDP 시스템.
실시형태 V-157. 실시형태 V-155에 있어서, CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열을 포함하는 CasX인, XDP 시스템.
실시형태 V-158. 실시형태 V-155-157 중 어느 하나에 있어서, CasX는 서열번호: 130-166으로 구성된 서열의 군으로부터 선택된 하나 이상의 NLS를 추가로 포함하고, 여기서 NLS는 N-말단 및/또는 C-말단에 또는 그 근처에 위치되는, XDP 시스템.
실시형태 V-159. 실시형태 V-151에 있어서, 치료 페이로드는 단일-가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO), 이중-가닥 RNA 간섭(RNAi) 분자, DNA 압타머, 및 CRISPR 가이드 핵산으로 구성된 군으로부터 선택된 핵산인, XDP 시스템.
실시형태 V-160. 실시형태 V-159에 있어서, CRISPR 가이드 핵산은 스캐폴드 서열 및 표적화 서열을 포함하는 단일-분자 가이드 RNA이고, 여기서 표적화 서열은 표적 핵산 서열에 상보적인, XDP 시스템.
실시형태 V-161. 실시형태 V-160에 있어서, 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-162. 실시형태 V-160에 있어서, 가이드 RNA의 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-163. 실시형태 V-160-162 중 어느 하나에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 연속적인 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 V-164. 실시형태 V-143-163 중 어느 하나에 있어서,
(a) 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되거나;
(b) 성분은 2개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(c) 성분은 3개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(d) 성분은 4개의 핵산 상에 인코딩되거나; 또는
(e) 성분은 5개의 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 V-165. 실시형태 V-164에 있어서, 핵산에 의해 인코딩되는 성분 중 하나 이상은 도 36-68 중 어느 하나에 따라 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 V-166. 실시형태 V-164 또는 실시형태 V-165에 있어서, 하나 이상의 성분은 표 5, 24, 27, 30, 및 33에 제시된 바와 같은 서열번호: 192, 193, 195, 196, 198-201, 782, 234-339, 880-933, 및 947-1000으로 구성된 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열의 군으로부터 선택된 핵산에 의해 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 V-167. 실시형태 V-164-166 중 어느 하나에 있어서, 성분은 하나 이상의 핵산이 진핵생물 숙주 세포 내로 도입되어 발현될 때 XDP 내로 자가-어셈블리될 수 있는, XDP 시스템.
실시형태 V-168. 실시형태 V-167에 있어서, 치료 페이로드는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 내에 캡슐화되는, XDP.
실시형태 V-169. 실시형태 V-168에 있어서, 치료 페이로드는 리보핵단백질 복합체(RNP) 및, 선택적으로, 공여자 주형으로서 복합체화된 CasX 및 가이드 RNA를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-170. 실시형태 V-167에 있어서, 향성 인자는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 표면 상에 합체되는, XDP.
실시형태 V-171. 실시형태 V-170에 있어서, 향성 인자는 표적 세포의 세포 표면과 우선적인 상호작용을 부여하고 표적 세포 내로 XDP의 진입을 용이하게 하는, XDP 시스템.
실시형태 V-172. 다음 성분을 인코딩하는 하나 이상의 핵산을 포함하는 XDP 시스템:
(a) 렌티바이러스 gag 폴리단백질의 전부 또는 일부;
(b) 치료 페이로드; 및
(c) 향성 인자.
실시형태 V-173. 실시형태 V-172에 있어서, gag 폴리단백질은 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA), p2 펩티드, 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC), p1 펩티드, 및 p6 펩티드로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-174. 실시형태 V-173에 있어서, gag 폴리단백질은, N-말단으로부터 C-말단으로, 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA), p2 펩티드, 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC), p1 펩티드, 및 p6 펩티드를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-175. 실시형태 V-172-173 중 어느 하나에 있어서, 핵산은
(a) Gag-Pol 폴리단백질;
(b) 하나 이상의 프로테아제 절단 부위;
(c) 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스 이종성 프로테아제; 및
(d) gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질로부터 선택된 하나 이상의 성분을 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 V-176. 실시형태 V-172-175 중 어느 하나에 있어서, 렌티바이러스는 인간 면역결핍-1(HIV-1), 인간 면역결핍-2(HIV-2), 원숭이 면역결핍 바이러스(SIV), 고양이 면역결핍 바이러스(FIV) 및 소 면역결핍 바이러스(BIV)로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 V-177. 실시형태 V-176에 있어서, 렌티바이러스는 HIV-1인, XDP 시스템
실시형태 V-178. 실시형태 V-172-177 중 어느 하나에 있어서, 향성 인자는 당단백질, 항체 단편, 수용체, 및 표적 세포 마커에 대한 리간드로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 V-179. 실시형태 V-178에 있어서, 향성 인자는 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501,, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 인코딩 서열 및 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-180. 실시형태 V-178에 있어서, 향성 인자는 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-181. 실시형태 V-180에 있어서, 향성 인자는 수포성 구내염 바이러스(VSV-G)로부터의 당단백질 G인, XDP 시스템.
실시형태 V-182. 실시형태 V-172-181 중 어느 하나에 있어서, 치료 페이로드는 단백질, 핵산을 포함하거나, 또는 단백질 및 핵산 둘 모두를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-183. 실시형태 V-182에 있어서, 단백질 페이로드는 사이토카인, 인터루킨, 효소, 수용체, 마이크로단백질, 호르몬, 에리트로포이에틴, RNAse, DNAse, 혈액 응고 인자, 항응고제, 뼈 형태형성 단백질, 조작된 단백질 스캐폴드, 혈전용해 단백질, CRISPR 단백질 및 항암 양식으로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 V-184. 실시형태 V-183에 있어서, CRISPR 단백질은 클래스 1 또는 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-185. 실시형태 V-184에 있어서, CRISPR 단백질은 유형 II, 유형 V, 또는 유형 VI 단백질로 구성된 군으로부터 선택된 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-186. 실시형태 V-185에 있어서, CRISPR 단백질은 Cas12a, Cas12b, Cas12c, Cas12d(CasY), Cas12j 및 CasX로 구성된 군으로부터 선택된 유형 V 단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-187. 실시형태 V-186에 있어서, CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 CasX인, XDP 시스템.
실시형태 V-188. 실시형태 V-186에 있어서, CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열을 포함하는 CasX인, XDP 시스템.
실시형태 V-189. 실시형태 V-186-188 중 어느 하나에 있어서, CasX는 서열번호: 130-166으로 구성된 서열의 군으로부터 선택된 하나 이상의 NLS를 추가로 포함하고, 여기서 NLS는 N-말단 및/또는 C-말단에 또는 그 근처에 위치되는, XDP 시스템.
실시형태 V-190. 실시형태 V-182에 있어서, 치료 페이로드는 단일-가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO), 이중-가닥 RNA 간섭(RNAi) 분자, DNA 압타머, 및 CRISPR 가이드 핵산으로 구성된 군으로부터 선택된 핵산인, XDP 시스템.
실시형태 V-191. 실시형태 V-190에 있어서, CRISPR 가이드 핵산은 스캐폴드 서열 및 표적화 서열을 포함하는 단일-분자 가이드 RNA이고, 여기서 표적화 서열은 표적 핵산 서열에 상보적인, XDP 시스템.
실시형태 V-192. 실시형태 V-191에 있어서, 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-193. 실시형태 V-191에 있어서, 가이드 RNA의 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-194. 실시형태 V-191-193 중 어느 하나에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 연속적인 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 V-195. 실시형태 V-172-194 중 어느 하나에 있어서,
(a) 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되거나;
(b) 성분은 2개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(c) 성분은 3개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(d) 성분은 4개의 핵산 상에 인코딩되거나; 또는
(e) 성분은 5개의 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 V-196. 실시형태 V-195에 있어서, 핵산에 의해 인코딩되는 성분 중 하나 이상은 도 36-68 중 어느 하나에 따라 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 V-197. 실시형태 V-195 또는 실시형태 V-196에 있어서, 하나 이상의 성분은 표 5, 24, 27, 30, 및 33에 제시된 바와 같은 서열번호: 192, 193, 195, 196, 198-201, 782, 234-339, 880-933, 및 947-1000으로 구성된 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열의 군으로부터 선택된 핵산에 의해 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 V-198. 실시형태 V-195-197 중 어느 하나에 있어서, 성분은 하나 이상의 핵산이 진핵생물 숙주 세포 내로 도입되고 발현될 때 XDP 내로 자가-어셈블리될 수 있는, XDP 시스템.
실시형태 V-199. 실시형태 V-198에 있어서, 치료 페이로드는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 내에 캡슐화되는, XDP.
실시형태 V-200. 실시형태 V-198에 있어서, 치료 페이로드는 리보핵단백질 복합체 (RNP) 및, 선택적으로, 공여자 주형으로서 복합체화된 CasX 및 가이드 RNA를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-201. 실시형태 V-198에 있어서, 향성 인자는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 표면 상에 합체되는, XDP.
실시형태 V-202. 실시형태 V-201에 있어서, 향성 인자는 표적 세포의 세포 표면과 우선적인 상호작용을 부여하고 표적 세포 내로 XDP의 진입을 용이하게 하는, XDP 시스템.
실시형태 V-203. 다음 성분을 인코딩하는 하나 이상의 핵산을 포함하는 XDP 시스템:
(a) 스푸마레트로바이러스아과 gag 폴리단백질의 전부 또는 일부;
(b) 치료 페이로드; 및
(c) 향성 인자.
실시형태 V-204. 실시형태 V-203에 있어서, gag 폴리단백질은 p68 Gag 폴리펩티드 및 p3 Gag 폴리펩티드로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-205. 실시형태 V-204에 있어서, gag 폴리단백질은, N-말단으로부터 C-말단으로, p68 Gag 폴리펩티드 및 p3 Gag 폴리펩티드를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-206. 실시형태 V-203-205 중 어느 하나에 있어서, 핵산은
(a) HIV p1 펩티드;
(b) HIV p6 펩티드;
(c) Gag-Pol 폴리단백질;
(d) 하나 이상의 프로테아제 절단 부위;
(e) 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스 이종성 프로테아제; 및
(f) gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질로부터 선택된 하나 이상의 성분을 인코딩하는, XDP 시스템.
실시형태 V-207. 실시형태 V-203-206 중 어느 하나에 있어서, 향성 인자는 당단백질, 항체 단편, 수용체, 및 표적 세포 마커에 대한 리간드로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 V-208. 실시형태 V-207에 있어서, 향성 인자는 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501,, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 인코딩 서열 및 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-209. 실시형태 V-207에 있어서, 향성 인자는 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501,, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-210. 실시형태 V-209에 있어서, 향성 인자는 수포성 구내염 바이러스(VSV-G)로부터의 당단백질 G인, XDP 시스템.
실시형태 V-211. 실시형태 V-203-210 중 어느 하나에 있어서, 치료 페이로드는 단백질, 핵산을 포함하거나, 또는 단백질 및 핵산 둘 모두를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-212. 실시형태 V-211에 있어서, 단백질 페이로드는 사이토카인, 인터루킨, 효소, 수용체, 마이크로단백질, 호르몬, 에리트로포이에틴, RNAse, DNAse, 혈액 응고 인자, 항응고제, 뼈 형태형성 단백질, 조작된 단백질 스캐폴드, 혈전용해 단백질, CRISPR 단백질 및 항암 양식으로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 V-213. 실시형태 V-212에 있어서, CRISPR 단백질은 클래스 1 또는 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-214. 실시형태 V-213에 있어서, CRISPR 단백질은 유형 II, 유형 V, 또는 유형 VI 단백질로 구성된 군으로부터 선택된 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-215. 실시형태 V-214에 있어서, CRISPR 단백질은 Cas12a, Cas12b, Cas12c, Cas12d(CasY), Cas12j 및 CasX로 구성된 군으로부터 선택된 유형 V 단백질인, XDP 시스템.
실시형태 V-216. 실시형태 V-215에 있어서, CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 CasX인, XDP 시스템.
실시형태 V-217. 실시형태 V-216에 있어서, CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열을 포함하는 CasX인, XDP 시스템.
실시형태 V-218. 실시형태 V-203-217 중 어느 하나에 있어서, CasX는 서열번호: 130-166으로 구성된 서열의 군으로부터 선택된 하나 이상의 NLS를 추가로 포함하고, 여기서 NLS는 N-말단 및/또는 C-말단에 또는 그 근처에 위치되는, XDP 시스템.
실시형태 V-219. 실시형태 V-211에 있어서, 치료 페이로드는 단일-가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO), 이중-가닥 RNA 간섭(RNAi) 분자, DNA 압타머, 및 CRISPR 가이드 핵산으로 구성된 군으로부터 선택된 핵산인, XDP 시스템.
실시형태 V-220. 실시형태 V-219에 있어서, CRISPR 가이드 핵산은 스캐폴드 서열 및 표적화 서열을 포함하는 단일-분자 가이드 RNA이고, 여기서 표적화 서열은 표적 핵산 서열에 상보성인, XDP 시스템.
실시형태 V-221. 실시형태 V-220에 있어서, 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-222. 실시형태 V-221에 있어서, 가이드 RNA의 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열을 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-223. 실시형태 V-220-222 중 어느 하나에 있어서, 가이드 RNA의 표적화 서열은 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 연속적인 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 V-224. 실시형태 V-203-223 중 어느 하나에 있어서,
(a) 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되거나;
(b) 성분은 2개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(c) 성분은 3개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(d) 성분은 4개의 핵산 상에 인코딩되거나; 또는
(e) 성분은 5개의 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 V-225. 실시형태 V-224에 있어서, 핵산에 의해 인코딩되는 성분 중 하나 이상은 도 36-68 중 어느 하나에 따라 구성되는, XDP 시스템.
실시형태 V-226. 실시형태 V-224 또는 실시형태 V-225에 있어서, 하나 이상의 성분은 표 5, 24, 27, 30, 및 33에 제시된 바와 같은 서열번호: 192, 193, 195, 196, 198-201, 782, 234-339, 880-933, 및 947-1000으로 구성된 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열의 군으로부터 선택된 핵산에 의해 인코딩되는, XDP 시스템.
실시형태 V-227. 실시형태 V-224-226 중 어느 하나에 있어서, 성분은 하나 이상의 핵산이 진핵생물 숙주 세포 내로 도입되어 발현될 때 XDP 내로 자가-어셈블리될 수 있는, XDP 시스템.
실시형태 V-228. 실시형태 V-227에 있어서, 치료 페이로드는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 내에 캡슐화되는, XDP.
실시형태 V-229. 실시형태 V-228에 있어서, 치료 페이로드는 리보핵단백질 복합체(RNP) 및, 선택적으로, 공여자 주형으로서 복합체화된 CasX 및 가이드 RNA를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-230. 실시형태 V-227에 있어서, 향성 인자는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 표면 상에 합체되는, XDP.
실시형태 V-231. 실시형태 V-230에 있어서, 향성 인자는 표적 세포의 세포 표면과 우선적인 상호작용을 부여하고 표적 세포 내로 XDP의 진입을 용이하게 하는, XDP 시스템.
실시형태 V-232. 세트 V의 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, gag 폴리단백질 및 치료 페이로드는 융합 단백질로서 발현되는, XDP 시스템.
실시형태 V-233. 실시형태 V-232에 있어서, 융합 단백질은 gag 폴리단백질과 치료 페이로드 사이에 프로테아제 절단 부위를 포함하지 않는, XDP 시스템.
실시형태 V-234. 실시형태 V-232에 있어서, 융합 단백질은 gag 폴리단백질과 치료 페이로드 사이에 프로테아제 절단 부위를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-235. 실시형태 V-232-234 중 어느 하나에 있어서, 융합 단백질은 gag 폴리단백질의 성분 사이에 프로테아제 절단 부위를 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-236. 실시형태 V-234 및/또는 실시형태 V-235에 있어서, 절단 부위는 Gag-Pol 폴리단백질의 프로테아제, gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질의 프로테아제, 또는 비-레트로바이러스 이종성 프로테아제에 의해 절단될 수 있는, XDP 시스템.
실시형태 V-237. 실시형태 V-236에 있어서, 절단 부위는 gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질의 프로테아제에 의해 절단될 수 있는, XDP 시스템.
실시형태 V-238. 실시형태 V-236에 있어서, 절단 부위는 Gag-Pol 폴리단백질의 프로테아제에 의해 절단될 수 있는, XDP 시스템.
실시형태 V-239. 실시형태 V-236에 있어서, 비-레트로바이러스 이종성 프로테아제는 담배 식각 바이러스 프로테아제(TEV), 포티바이러스 HC 프로테아제, 포티바이러스 P1 프로테아제, PreScission(HRV3C 프로테아제), b 바이러스 NIa 프로테아제, B 바이러스 RNA-2-인코딩된 프로테아제, 아프토바이러스 L 프로테아제, 엔테로바이러스 2A 프로테아제, 라이노바이러스 2A 프로테아제, 피코르나 3C 프로테아제, 코모바이러스 24K 프로테아제, 네포바이러스 24K 프로테아제, RTSV(라이스 텅그로 구형 바이러스) 3C-유사 프로테아제, 파스닙 황색 반점 바이러스 프로테아제, 3C-유사 프로테아제, 헤파린, 카텝신, 트롬빈, 인자 Xa, 메탈로프로테이나제 및 엔테로키나제로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
실시형태 V-240. 실시형태 V-239에 있어서, 비-레트로바이러스 이종성 프로테아제는 PreScission(HRV3C 프로테아제)인, XDP 시스템.
실시형태 V-241. 실시형태 V-239에 있어서, 비-레트로바이러스 이종성 프로테아제는 담배 식각 바이러스 프로테아제(TEV)인, XDP 시스템.
실시형태 V-242. 실시형태 V-12-13, 44-47, 73-76, 96-99, 103-106, 132-135, 161-164, 192-195 또는 221-224 중 어느 하나에 있어서, 가이드 RNA는 하나 이상의 리보자임을 추가로 포함하는, XDP 시스템.
실시형태 V-243. 실시형태 V-242에 있어서, 하나 이상의 리보자임은 가이드 RNA의 말단에 독립적으로 융합되는, XDP 시스템.
실시형태 V-244. 실시형태 V-242 또는 실시형태 V-243에 있어서, 하나 이상의 리보자임 중 적어도 하나는 간염 델타 바이러스(HDV) 리보자임, 헤머헤드 리보자임, 피스톨 리보자임, 해칫 리보자임, 또는 담배 링스팟 바이러스(TRSV) 리보자임인, XDP 시스템.
실시형태 V-245. 실시형태 V-12-13, 44-47, 73-76, 96-99, 103-106, 132-135, 161-164, 192-195 또는 221-224 중 어느 하나에 있어서, 가이드 RNA는 화학적으로 변형된, XDP 시스템.
실시형태 V-246. 실시형태 V-12-13, 44-47, 73-76, 96-99, 103-106, 132-135, 161-164, 192-195 또는 221-224 중 어느 하나에 있어서, 가이드 RNA는 Psi 패키징 요소, 키싱 고리_a, 키싱 고리_b1, 키싱 고리_b2, G 사중체 M3q, G 사중체 텔로미어 바스켓, 사르신-리신 고리 또는 가매듭으로 구성된 군으로부터 선택된 요소를 포함하고, 여기서 요소는 MS2, PP7, Q베타, U1A 및 파지 R-고리로 구성된 군에서 선택된 CasX 내로 합체된 단백질에 대해 친화성을 갖는, XDP 시스템.
실시형태 V-247. 세트 V의 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 XDP 시스템을 포함하는 진핵 세포.
실시형태 V-248. 실시형태 V-247에 있어서, 세포는 패키징 세포인, 진핵 세포.
실시형태 V-249. 실시형태 V-247 또는 실시형태 V-248에 있어서, 진핵세포는 HEK293 세포, Lenti-X 293T 세포, BHK 세포, HepG2, Saos-2, HuH7, NS0 세포, SP2/0 세포, YO 골수종 세포, A549 세포, P3X63 마우스 골수종 세포, PER 세포, PER.C6 세포, 하이브리도마 세포, VERO, NIH3T3 세포, COS, WI38, MRC5, A549, HeLa 세포, CHO 세포 및 HT1080 세포로 구성된 군으로부터 선택되는, 진핵 세포.
실시형태 V-250. 실시형태 V-248 또는 실시형태 V-249에 있어서, 패키징 세포는 세포 표면 마커의 발현을 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, 진핵 세포.
실시형태 V-251. 실시형태 V-247-250 중 어느 하나에 있어서, XDP 시스템을 인코딩하는 핵산의 전부 또는 일부는 진핵 세포의 게놈 내로 합체되는, 진핵 세포.
실시형태 V-252. 치료 페이로드를 포함하는 XDP를 제조하는 방법으로서, 상기 방법은:
(a) XDP가 생성되도록 하는 조건 하에서 실시형태 V-248-251 중 어느 하나의 패키징 세포를 번식시키는 단계; 및
(b) 패키징 세포에 의해 생성된 XDP를 수확하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 V-253. 실시형태 V-252의 방법에 의해 생성된 XDP.
실시형태 V-254. 실시형태 V-253에 있어서, CasX 및 가이드 RNA의 RNP의 치료 페이로드 및, 선택적으로, 공여자 주형을 포함하는, XDP.
실시형태 V-255. 세포에서 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법의 방법으로서, 상기 방법은 세포를 실시형태 V-254의 XDP와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 접촉은 RNP 및 선택적으로 공여자 주형 핵산 서열을 세포 내로 도입하는 것을 포함하고, 여기서 가이드 RNA에 의해 표적화된 표적 핵산은 CasX에 의해 변형되는, 방법.
실시형태 V-256. 실시형태 V-255에 있어서, 변형은 표적 핵산 서열에 하나 이상의 단일-가닥 파손을 도입하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 V-257. 실시형태 V-255에 있어서, 변형은 표적 핵산 서열에 하나 이상의 이중-가닥 파손을 도입하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 V-258. 실시형태 V-255-257 중 어느 하나에 있어서, 변형은 표적 핵산 서열 내로 공여자 주형의 삽입을 포함하는, 방법.
실시형태 V-259. 실시형태 V-255-258 중 어느 하나에 있어서, 세포는 시험관내 또는 생체외에서 변형되는, 방법.
실시형태 V-260. 실시형태 V-255-258 중 어느 하나에 있어서, 세포는 생체내에서 변형되는, 방법.
실시형태 V-261. 실시형태 V-260에 있어서, XDP는 대상체에게 투여되는, 방법.
실시형태 V-262. 실시형태 V-261에 있어서, 대상체는 마우스, 랫트, 돼지, 비-인간 영장류 및 인간으로 구성된 군으로부터 선택되는 대상체인, 방법.
실시형태 V-263. 실시형태 V-261 또는 실시형태 V-262에 있어서, XDP는 피하, 피내, 신경내, 결절내, 골수내, 근육내, 정맥내, 뇌실내, 수조내, 척추강내, 두개내, 요추내, 기관내, 골내, 흡입, 반대측 선조체, 안내, 유리체내, 림프내, 복강내 경로 및 망막하 경로로 구성된 군으로부터 선택되는 투여 경로에 의해 투여되는, 방법.
실시형태 V-264. 실시형태 V-261-263 중 어느 하나에 있어서, XDP는 치료적으로 유효한 용량을 사용하여 대상체에게 투여되는, 방법.
실시형태 V-265. 실시형태 V-264에 있어서, XDP는 적어도 약 1 x 10^5 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 10^6 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 10^7 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 10^8 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 10^9 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 10^10 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 10^11 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 10^12 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 10^13 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 10^14 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 10^15 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 10^16 입자/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
실시형태 V-266. 실시형태 V-261-265 중 어느 하나에 있어서, XDP는 치료적으로 유효한 용량의 XDP를 사용하여 1회 이상의 연속적 용량을 포함하는 치료 요법에 따라 대상체에게 투여되는, 방법.
실시형태 V-267. 실시형태 V-266에 있어서, 치료적으로 유효한 용량은 적어도 2주, 또는 적어도 1개월, 또는 적어도 2개월, 또는 적어도 3개월, 또는 적어도 4개월, 또는 적어도 5개월, 또는 적어도 6개월, 또는 1년에 1회, 또는 2년 또는 3년마다의 기간에 걸쳐 2회 이상의 용량으로서 대상체에게 투여되는, 방법.
실시형태 V-268. RNP가 세포에 들어가도록 세포를 실시형태 V-253 또는 실시형태 V-254의 XDP와 접촉시키는 것을 포함하는, 표적 핵산을 갖는 세포 내로 CasX 및 gNA RNP를 도입하는 방법.
실시형태 V-269. 실시형태 V-268에 있어서, RNP는 표적 핵산에 결합하는, 방법.
실시형태 V-270. 실시형태 V-269에 있어서, 표적 핵산은 CasX에 의해 절단되는, 방법.
실시형태 V-271. 실시형태 V-268-270 중 어느 하나에 있어서, 세포는 시험관내에서 변형되는, 방법.
실시형태 V-272. 실시형태 V-268-270 중 어느 하나에 있어서, 세포는 생체내에서 변형되는, 방법.
실시형태 V-273. 실시형태 V-272에 있어서, XDP는 대상체에게 투여되는, 방법.
실시형태 V-274. 실시형태 V-273에 있어서, 대상체는 마우스, 랫트, 돼지, 비-인간 영장류 및 인간으로 구성된 군으로부터 선택되는 대상체인, 방법.
실시형태 V-275. 실시형태 V-272-274 중 어느 하나에 있어서, XDP는 치료적으로 유효한 용량을 사용하여 대상체에게 투여되는, 방법.
실시형태 V-276. 실시형태 V-275에 있어서, XDP는 적어도 약 1 x 10^5 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 10^6 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 10^7 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 10^8 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 10^9 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 10^10 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 10^11 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 10^12 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 10^13 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 10^14 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 10^15 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 10^16 입자/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
실시형태 V-277. 다음을 포함하는 XDP 입자:
(a) 레트로바이러스 기질(MA) 폴리펩티드;
(b) XDP 내에 캡슐화된 치료 페이로드; 및
(c) XDP 표면 상에 합체된 향성 인자.
실시형태 V-278. 실시형태 V-277에 있어서,
(a) 캡시드 폴리펩티드(CA);
(b) 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC);
(c) P2A 펩티드, P2B 펩티드;
(d) P10 펩티드;
(e) p12 펩티드
(f) PP21/24 펩티드;
(g) P12/P3/P8 펩티드;
(h) P20 펩티드;
(i) p1 펩티드; 및
(j) p6 펩티드로부터 선택된 하나 이상의 레트로바이러스 성분을 추가로 포함하는, XDP 입자.
실시형태 V-279. 실시형태 V-277 또는 실시형태 V-278에 있어서, 향성 인자는 당단백질, 항체 단편, 수용체, 및 표적 세포 마커에 대한 리간드로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 입자.
실시형태 V-280. 실시형태 V-279에 있어서, 향성 인자는 서열번호: 438, 440, 442, 444, 446, 448, 450, 452, 454, 456, 458, 460, 462, 464, 466, 468, 470, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 490, 492, 494, 496, 498, 500, 502, 504, 506, 508, 510, 512, 514, 516, 518, 520, 522, 524, 526, 528, 530, 532, 534, 536, 538, 540, 542, 544, 546, 548, 550, 552, 554, 556, 558, 560, 562, 564, 566, 568, 570, 572, 574, 576, 578, 580, 582, 584, 586, 588, 590, 592, 594 및 596으로 구성된 군으로부터 선택된 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 당단백질인, XDP 입자.
실시형태 V-281. 실시형태 V-279에 있어서, 향성 인자는 서열번호: 438, 440, 442, 444, 446, 448, 450, 452, 454, 456, 458, 460, 462, 464, 466, 468, 470, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 490, 492, 494, 496, 498, 500, 502, 504, 506, 508, 510, 512, 514, 516, 518, 520, 522, 524, 526, 528, 530, 532, 534, 536, 538, 540, 542, 544, 546, 548, 550, 552, 554, 556, 558, 560, 562, 564, 566, 568, 570, 572, 574, 576, 578, 580, 582, 584, 586, 588, 590, 592, 594 및 596으로 구성된 군으로부터 선택된 인코딩 서열을 갖는 당단백질인, XDP 입자.
실시형태 V-282. 실시형태 V-277-281 중 어느 하나에 있어서, 치료 페이로드는 단백질, 핵산을 포함하거나, 또는 단백질 및 핵산 둘 모두를 포함하는, XDP 입자.
실시형태 V-283. 실시형태 V-282에 있어서, 단백질 페이로드는 사이토카인, 인터루킨, 효소, 수용체, 마이크로단백질, 호르몬, 에리트로포이에틴, RNAse, DNAse, 혈액 응고 인자, 항응고제, 뼈 형태형성 단백질, 조작된 단백질 스캐폴드, 혈전용해 단백질, CRISPR 단백질 및 항암 양식으로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 입자.
실시형태 V-284. 실시형태 V-283에 있어서, CRISPR 단백질은 클래스 1 또는 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 입자.
실시형태 V-285. 실시형태 V-284에 있어서, CRISPR 단백질은 유형 II, 유형 V, 또는 유형 VI 단백질로 구성된 군으로부터 선택된 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 입자.
실시형태 V-286. 실시형태 V-285에 있어서, CRISPR 단백질은 Cas12a, Cas12b, Cas12c, Cas12d(CasY), Cas12j 및 CasX로 구성된 군으로부터 선택된 유형 V 단백질인, XDP 입자.
실시형태 V-287. 실시형태 V-286에 있어서, CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 CasX인, XDP 입자.
실시형태 V-288. 실시형태 V-282에 있어서, 치료 페이로드는 단일-가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO), 이중-가닥 RNA 간섭(RNAi) 분자, DNA 압타머, 및 CRISPR 가이드 핵산으로 구성된 군으로부터 선택된 핵산을 포함하는, XDP 입자.
실시형태 V-289. 실시형태 V-288에 있어서, CRISPR 가이드 핵산은 스캐폴드 서열 및 표적화 서열을 포함하는 단일-분자 가이드 RNA이고, 여기서 표적화 서열은 14 내지 30개의 뉴클레오티드를 포함하고 표적 핵산 서열에 상보적인, XDP 입자.
실시형태 V-290. 실시형태 V-289에 있어서, 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, XDP 입자.
실시형태 V-291. 실시형태 V-290에 있어서, 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열을 포함하는, XDP 입자.
실시형태 V-292. 실시형태 V-286-291 중 어느 하나에 있어서, 치료 페이로드는 리보핵단백질 복합체(RNP) 및, 선택적으로, 공여자 주형으로서 복합체화된 CasX 및 가이드 RNA를 포함하는, XDP 입자.
실시형태 V-293. 실시형태 V-277-292 중 어느 하나에 있어서, 레트로바이러스 성분은 오르소레트로바이러스아과 바이러스 또는 스푸마레트로바이러스아과 바이러스로부터 유래되는, XDP 입자.
실시형태 V-294. 실시형태 V-293에 있어서, 오르소레트로바이러스아과 바이러스는 알파레트로바이러스, 베타레트로바이러스, 델타레트로바이러스, 엡실론레트로바이러스, 감마레트로바이러스, 및 렌티바이러스로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 입자.
실시형태 V-295. 실시형태 V-293에 있어서, 스푸마레트로바이러스아과 바이러스는 보비스푸마바이러스, 에퀴스푸마바이러스, 펠리스푸마바이러스, 프로시미스푸마바이러스, 시미스푸마바이러스 및 스푸마바이러스로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 입자.
실시형태 V-296. 질환을 갖는 대상체의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 XDP 입자, 또는 XDP 시스템.
본 상세한 설명은 다수의 예시적인 구성, 방법, 매개변수 등을 제시한다. 그러나, 그러한 상세한 설명은 본 개시내용의 범주를 제한하기 위한 것이 아니라 예시적인 실시형태의 상세한 설명으로서 제공된다는 것을 인식해야 한다. 상기에서 기술된 본 주제의 실시형태는 단독으로 또는 하나 이상의 다른 양태 또는 실시형태와 조합하여 유익할 수 있다. 전술한 상세한 설명을 제한하지 않고, 개시내용의 특정한 비-제한적 실시형태가 하기에 제공된다. 본 개시내용을 읽을 때 당업자에게 명백한 바와 같이, 개별적으로 번호가 매겨진 실시형태 각각은 개별적으로 번호가 매겨진 이전 또는 다음의 실시형태 중 임의의 것과 함께 사용되거나 조합될 수 있다. 이는 이러한 모든 실시형태의 조합에 대한 지원을 제공하기 위한 것이고 하기에 명시적으로 제공된 실시형태의 조합으로 제한되지 않는다.
실시예
실시예 1: CasX 작제물의 생성, 발현 및 정제
1. 성장과 발현
플랑크토마이세테스(서열번호: 2의 아미노산 서열을 갖고 하기 표 6의 서열에 의해 인코딩됨)로부터 유래된 CasX Stx2(본 명세서에서 CasX2로도 지칭됨)에 대한 발현 작제물은 대장균에 최적화된 코돈인 유전자 단편(Twist Biosciences)으로부터 구축되었다. 어셈블리된 작제물은 TEV-절단가능한 C-말단의, TwinStrep 태그를 함유하고 암피실린 내성 유전자를 함유하는 pBR322-유도체 플라스미드 백본 내로 클로닝되었다. 발현 작제물을 화학적으로 유능한 BL21*(DE3) 대장균 내로 형질전환시키고, 출발 배양물을 UltraYield Flasks(Thomson Instrument Company)에서 37℃, 200RPM에서 카르베니실린이 보충된 LB 브로쓰에서 밤새 성장시켰다. 다음 날, 이 배양물을 사용하여 발현 배양물을 1:100 비율(출발 배양물:발현 배양물)로 접종했다. 발현 배양물은 카르베니실린이 보충된 Terrific 브로쓰(Novagen)였고 37℃, 200RPM에서 UltraYield 플라스크에서 성장했다. 배양물이 2의 OD에 도달하면 16℃로 냉각하고 1M 스톡으로부터, IPTG(이소프로필 β-D-1-티오갈락토피라노사이드)를 1mM의 최종 농도로 첨가했다. 배양물을 16℃, 200RPM에서 20시간 동안 유도한 후 4℃, 4000xg에서 15분 동안 원심분리에 의해 수확했다. 세포 페이스트의 무게를 측정하고 용리 완충액(50mM HEPES-NaOH, 250mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM TCEP, 1mM 벤자미딘-HCL, 1mM PMSF, 0.5% CHAPS, 10% 글리세롤, pH 8)에서 세포 페이스트의 그램당 용리 완충액 5mL의 비율로 재현탁했다. 재현탁되면 샘플을 정제할 때까지 -80℃에서 동결했다.
[표 6]: CasX Stx2 작제물의 DNA 서열
2. 정제
동결된 샘플을 자기 교반과 함께 4℃에서 밤새 해동하였다. 생성된 용리액의 점도는 초음파처리에 의해 감소되었고 용리는 Emulsiflex C3(Avestin)을 사용하여 17k PSI에서 3회 통과의 균질화에 의해 완료되었다. 용리액을 50,000x g, 4℃에서 30분 동안 원심분리에 의해 정화하고 상등액을 수집했다. 정화된 상등액을 중력 흐름에 의해 Heparin 6 Fast Flow 컬럼(GE Life Sciences)에 적용했다. 컬럼을 5 CV의 헤파린 완충액 A(50mM HEPES-NaOH, 250mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM TCEP, 10% 글리세롤, pH 8)로 세정한 다음 5 CV의 헤파린 완충액 B(500mM로 조정된 NaCl 농도를 갖는 완충액 A)로 세정하였다. 단백질을 5 CV의 헤파린 완충액 C(1M로 조정된 NaCl 농도를 갖는 완충액 A)로 용출하고, 분획으로 수집하였다. 분획을 브래드포드 검정에 의해 단백질에 대해 검정하고 단백질-함유 분획을 풀링했다. 풀링된 헤파린 용출액을 중력 흐름에 의해 Strep-Tactin XT Superflow 컬럼(IBA Life Sciences)에 적용했다. 컬럼을 5 CV의 Strep 완충액(50mM HEPES-NaOH, 500mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM TCEP, 10% 글리세롤, pH 8)으로 세정했다. 단백질을 50mM D-비오틴이 첨가된 5 CV의 Strep 완충액을 사용하여 컬럼으로부터 용출하고 분획으로 수집했다. CasX-함유 분획을 풀링하고 30kDa 컷-오프 스핀 농축기를 사용하여 4℃에서 농축하고 슈퍼덱스 200pg 컬럼(GE Life Sciences) 상에서 크기 배제 크로마토그래피로 정제했다. 컬럼은 AKTA Pure FPLC 시스템(GE Life Sciences)에 의해 작동되는 SEC 완충액(25mM 인산나트륨, 300mM NaCl, 1mM TCEP, 10% 글리세롤, pH 7.25)으로 평형화되었다. 적절한 분자량에서 용출된 CasX-함유 분획을 풀링하고, 30kDa 컷-오프 스핀 농축기를 사용하여 4℃에서 농축하고, 분취하고 액체 질소에서 급속-동결한 후 -80℃에 보관했다.
3. 결과
정제 전반에 걸쳐 샘플을 SDS-PAGE에 의해 분해하고 도 1 및 도 3에 도시된 바와 같이 콜로이드성 쿠마시 염색에 의해 가시화하였다. 도 1에서, 왼쪽에서 오른쪽으로 레인은 분자량 표준, 펠렛: 세포 용리에 이어서 불용성 부분, 용리액: 세포 용리에 이어서 가용성 부분, 관류: 헤파린 컬럼에 결합하지 않은 단백질, 세정: 세정 완충액에서 컬럼으로부터 용출된 단백질, 용출: 용출 완충액으로 헤파린 컬럼에서 용출된 단백질, 관류: StrepTactinXT 컬럼에 결합하지 않은 단백질, 용출: 용출 완충액으로 StrepTactin XT 컬럼에서 용출된 단백질, 주입: s200 겔 여과 컬럼 상으로 주입된 농축된 단백질, 동결: 농축 및 동결된 s200 용리액으로부터 풀링된 분획. 도 3에서, 오른쪽에서 왼쪽으로 레인은 주입(겔 여과 컬럼 상에 주입된 단백질의 샘플) 분자량 마커이고, 레인 3-9는 표시된 용출 부피로부터의 샘플이다. 겔 여과로부터의 결과를 도 2에 도시되어 있다. 68.36mL 피크는 CasX의 겉보기 분자량에 해당하고 대부분의 CasX 단백질을 함유한다. 평균 수율은 콜로이드성 쿠마시 염색에 의해 평가된 바와 같이 75% 순도를 갖는 배양물의 리터당 정제된 CasX 단백질 0.75mg이었다.
실시예 2: CasX 작제물 CasX 119, 438 및 457
CasX 119, 438 및 457 작제물(표 7의 서열)을 생성하기 위해, 코돈-최적화된 CasX 37 작제물(융합된 NLS, 및 연결된 가이드 및 비-표적화 서열을 갖는 A708K 치환 및 [P793] 결실과 함께, 플랑크토마이세테스 CasX 서열번호: 2를 인코딩하는, 실시예 1의 CasX Stx2 작제물에 기반됨)을 표준 클로닝 방법을 사용하여 포유동물 발현 플라스미드(pStX; 도 4 참조) 안으로 클로닝하였다. CasX 119를 구축하기 위해, CasX 37 작제물 DNA를 각각 프라이머 oIC539 및 oIC88 뿐만 아니라 oIC87 및 oIC540을 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 Q5 DNA 폴리머라제(New England BioLabs Cat# M0491L)를 사용한 2가지 반응에서 PCR 증폭시켰다(도 5 참조). CasX 457을 구축하기 위해, CasX 365 작제물 DNA를 각각 프라이머 oIC539 및 oIC212, oIC211 및 oIC376, oIC375 및 oIC551, 및 oIC550 및 oIC540을 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 Q5 DNA 폴리머라제(New England BioLabs Cat# M0491L)를 사용하여 4가지 반응에서 PCR 증폭시켰다. CasX 438을 구축하기 위해, CasX 119 작제물 DNA를 각각 프라이머 oIC539 및 oIC689, oIC688 및 oIC376, oIC375 및 oIC551, 및 oIC550 및 oIC540을 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 Q5 DNA 폴리머라제를 사용하여 4가지 반응에서 PCR 증폭시켰다. 그런 다음 생성된 PCR 증폭 생성물을 제조업체의 프로토콜에 따라 Zymoclean DNA 클린 및 농축기(Zymo Research Cat# 4014)를 사용하여 정제했다. pStX 백본을 플라스미드 pStx34 내 두 부위 사이에 있는 DNA의 2931 염기쌍 단편을 제거하기 위해 XbaI 및 SpeI를 사용하여 단리했다. 단리된 백본 단편은 제조업체의 프로토콜에 따라 Zymoclean Gel DNA Recovery Kit(Zymo Research Cat#D4002)를 사용하여 1% 아가로스 겔(Gold Bio Cat# A-201-500)로부터 겔 추출에 의해 정제되었다. 그런 다음 제조업체의 프로토콜에 따라 Gibson 어셈블리(New England BioLabs Cat# E2621S)를 사용하여 3개의 단편을 함께 이어맞추었다. pStx34에서 어셈블리된 생성물은 카르베니실린을 함유하는 LB-아가 플레이트(LB: Teknova Cat# L9315, 아가: Quartzy Cat# 214510) 상에 도말된, 화학적으로-적격이거나 또는 전기-적격인 Turbo Competent 대장균 박테리아 세포 안으로 형질전환되었다. 개별 콜로니가 제조업체의 프로토콜에 따라 Qiagen 스핀 미니프렙 키트(Qiagen Cat# 27104)를 사용하여 선택되고 미니프렙되었다. 생성된 플라스미드는 올바른 어셈블리를 보장하기 위해 Sanger 시퀀싱을 사용하여 서열분석되었다. pStX34는 단백질에 대한 EF-1α 프로모터뿐만 아니라 퓨로마이신 및 카르베니실린 둘 모두에 대한 선택 마커를 포함한다. 관심있는 유전자를 표적화하는 표적화 서열을 인코딩하는 서열은 CasX PAM 위치를 기반으로 설계되었다. 표적화 서열 DNA는 표적화 서열 및 이 서열의 역상보체로 구성된 단일-가닥 DNA(ssDNA) 올리고로 주문되었다(Integrated DNA Technologies). 이들 두 올리고를 함께 어닐링하고 T4 DNA 리가제(New England BioLabs Cat# M0202L) 및 플라스미드에 대한 적절한 제한 효소를 사용하여 골든 게이트 어셈블리에 의해 개별적으로 또는 대량으로 pStX 안으로 클로닝했다. 골든 게이트 생성물은 카르베니실린을 함유하는 LB-아가 플레이트 상에 도말된 NEB Turbo Competent 대장균(NEB Cat #C2984I)과 같은 화학적으로 또는 전기-적격인 세포 안으로 형질전환되었다. 개별 콜로니가 Qiagen 스핀 미니프렙 키트를 사용하고 제조업체의 프로토콜에 따라 선택되고 미니프렙되었다. 생성된 플라스미드는 올바른 결찰을 보장하기 위해 Sanger 시퀀싱을 사용하여 서열분석되었다. SaCas9 및 SpyCas9 대조군 플라스미드는 각각의 단백질 및 가이드에 대해 교환된 pStX의 단백질 및 가이드 영역을 사용하여 상기에서 기술된 pStX 플라스미드와 유사하게 제조되었다. SaCas9 및 SpyCas9에 대한 표적화 서열은 문헌에서 얻거나 확립된 방법에 따라 합리적으로 설계되었다. CasX 119, 438 및 457 단백질의 발현 및 회수는 실시예 1의 일반적인 방법론을 사용하여 수행되었다(그러나 DNA 서열은 대장균에서 발현을 위해 최적화된 코돈이었다).
CasX 변이체 119: WT CasX에 대한 동일한 발현 및 정제 계획에 따라, CasX 변이체 119에 대해 다음 결과가 얻어졌다. 정제 절차 전반에 걸쳐 샘플을 SDS-PAGE에 의해 분석하고 도 6 및 도 8에 도시된 바와 같이 콜로이드성 쿠마시 염색에 의해 가시화했다. 겔 여과로부터의 결과를 도 7에 나타내었다. 평균 수율은, 콜로이드성 쿠마시 염색에 의해 평가될 때, 95% 순도에서 배양 리터당 정제된 CasX 단백질 11.7mg이었다.
CasX 변이체 438: WT CasX에 대한 동일한 발현 및 정제 계획에 따라, CasX 변이체 438에 대해 다음 결과가 얻어졌다. 정제 절차 전반에 걸쳐 샘플을 SDS-PAGE에 의해 분석하고 도 9 및 도 11에 도시된 바와 같이 콜로이드성 쿠마시 염색에 의해 가시화했다. 겔 여과로부터의 결과를 도 10에 나타내었다. 평균 수율은, 콜로이드성 쿠마시 염색에 의해 평가될 때, 97.5% 순도에서 배양 리터당 정제된 CasX 단백질 13.1mg이었다.
CasX 변이체 457: WT CasX에 대한 동일한 발현 및 정제 계획에 따라, CasX 변이체 457에 대해 다음 결과가 얻어졌다. 정제 절차 전반에 걸쳐 샘플을 SDS-PAGE에 의해 분석하고 도 12 및 도 14에 도시된 바와 같이 콜로이드성 쿠마시 염색 및 도 13에 도시된 바와 같이 겔 여과에 의해 가시화했다. 평균 수율은, 콜로이드성 쿠마시 염색에 의해 평가될 때, 91.6% 순도에서 배양 리터당 정제된 CasX 단백질 9.76mg이었다.
전반적으로, 결과는 CasX 변이체가 실험적 검정 및 평가에 충분한 높은 수준의 순도로 생산 및 회수될 수 있음을 뒷받침한다.
[표 7]: CasX 119, 438 및 457의 서열
실시예 3: CasX 작제물 488, 491, 515 및 527
CasX 488 작제물(표 8에서의 서열)을 생성하기 위해, 코돈-최적화된 CasX 119 작제물(융합된 NLS, 및 연결된 가이드 및 비-표적화 서열을 갖는 A708K 치환, L379R 치환 및 [P793] 결실과 함께, 플랑크토마이세테스 CasX 서열번호: 2를 인코딩하는, 실시예 1의 CasX Stx2 작제물에 기반됨)을 표준 클로닝 방법을 사용하여 대상 플라스미드(pStX; 도 4 참조) 안으로 클로닝하였다. CasX 491 작제물(표 8에서의 서열)을 생성하기 위해, 코돈-최적화된 CasX 484 작제물(융합된 NLS, 및 연결된 가이드 및 비-표적화 서열을 갖는 A708K 치환, L379R 치환, [P793] 결실, I658V 치환 및 F399L 치환과 함께, 플랑크토마이세테스 CasX 서열번호: 2를 인코딩하는, 실시예 1의 CasX Stx2 작제물에 기반됨)을 표준 클로닝 방법을 사용하여 대상 플라스미드(pStX; 도 4 참조) 안으로 클로닝하였다. 작제물 CasX 1(CasX 서열번호: 1)은 표준 클로닝 방법을 사용하여 대상 벡터 안으로 클로닝되었다. CasX 488을 구축하기 위해, CasX 119 작제물 DNA는 프라이머 oIC765 및 oIC762를 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 Q5 DNA 폴리머라제를 사용하여 PCR 증폭되었다(도 5 참조). CasX 491을 구축하기 위해, 코돈 최적화된 CasX 484 작제물 DNA는 프라이머 oIC765 및 oIC762를 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 Q5 DNA 폴리머라제를 사용하여 PCR 증폭되었다(도 5 참조). CasX 1 작제물은 프라이머 oIC766 및 oIC784를 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 Q5 DNA 폴리머라제를 사용하여 PCR 증폭되었다. 각 PCR 생성물은 제조업체의 프로토콜에 따라 Zymoclean Gel DNA Recovery Kit를 사용하여 1% 아가로스 겔(Gold Bio Cat# A-201-500)로부터 겔 추출하여 정제되었다. 상응하는 단편은 그런 다음 제조업체의 프로토콜에 따라 Gibson 어셈블리(New England BioLabs Cat# E2621S)를 사용하여 함께 이어맞추어졌다. pStx1에서 어셈블리된 생성물은 카나마이신을 함유하는 LB-아가 플레이트 상에 도말된 화학적으로-적격인 Turbo Competent 대장균 박테리아 세포 내로 형질전환되었다. 개별 콜로니가 제조업체의 프로토콜에 따라 Qiagen 스핀 미니프렙 키트를 사용하여 선택되고 미니프렙되었다. 생성된 플라스미드는 올바른 어셈블리를 보장하기 위해 Sanger 시퀀싱을 사용하여 서열분석되었다. 그런 다음 올바른 클론을 제한 효소 클로닝을 사용하여 포유동물 발현 벡터 pStx34 안으로 서브클로닝했다. pStx34 백본과 pStx1에서의 CasX 488 및 491 클론은 각각 XbaI 및 BamHI로 단리되었다. 단리된 백본 및 각 삽입 단편은 제조업체의 프로토콜에 따라 Zymoclean Gel DNA Recovery Kit를 사용하여 1% 아가로스 겔(Gold Bio Cat# A-201-500)로부터 겔 추출에 의해 정제되었다. 그런 다음 깨끗한 백본과 삽입물은 제조업체의 프로토콜에 따라 T4 리가제(New England Biolabs Cat# M0202L)를 사용하여 함께 결찰되었다. 결찰된 생성물은 카르베니실린을 함유하는 LB-아가 플레이트 상에 도말된 화학적으로-적격인 Turbo Competent 대장균 박테리아 세포 안으로 형질전환되었다. 개별 콜로니가 제조업체의 프로토콜에 따라 Qiagen 스핀 미니프렙 키트를 사용하여 선택되고 미니프렙되었다. 생성된 플라스미드는 올바른 어셈블리를 보장하기 위해 Sanger 시퀀싱을 사용하여 서열분석되었다.
CasX 515(표 8에서의 서열)를 구축하기 위해, CasX 491 작제물 DNA를 각각 프라이머 oIC539 및 oSH556 뿐만 아니라 oSH555 및 oIC540을 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 Q5 DNA 폴리머라제를 사용하여 2가지 반응에서 PCR 증폭시켰다(도 5 참조). CasX 527(표 8에서의 서열)을 구축하기 위해, CasX 491 작제물 DNA를 각각 프라이머 oIC539 및 oSH584 뿐만 아니라 oSH583 및 oIC540을 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 Q5 DNA 폴리머라제를 사용하는 2가지 반응에서 PCR 증폭시켰다. PCR 생성물은 제조업체의 프로토콜에 따라 Zymoclean Gel DNA Recovery Kit를 사용하여 1% 아가로스 겔로부터 겔 추출에 의해 정제되었다. pStX 백본은 플라스미드 pStx56에서의 두 부위 사이에 있는 DNA의 2931 염기쌍 단편을 제거하기 위해 XbaI 및 SpeI를 사용하여 단리되었다. 단리된 백본 단편은 제조업체의 프로토콜에 따라 Zymoclean Gel DNA Recovery Kit를 사용하여 1% 아가로스 겔로부터 겔 추출에 의해 정제되었다. 그런 다음 삽입물과 백본 단편은 제조업체의 프로토콜에 따라 Gibson 어셈블리(New England BioLabs Cat# E2621S)를 사용하여 함께 이어맞추어졌다. pStx56에서 어셈블리된 생성물은 카나마이신을 함유하는 LB-아가 플레이트 상에 도말된 화학적으로-적격인 Turbo Competent 대장균 박테리아 세포 안으로 형질전환되었다. 개별 콜로니가 제조업체의 프로토콜에 따라 Qiagen 스핀 미니프렙 키트를 사용하여 선택되고 미니프렙되었다. 생성된 플라스미드는 올바른 어셈블리를 보장하기 위해 Sanger 시퀀싱을 사용하여 서열분석되었다. pStX34는 단백질에 대한 EF-1α 프로모터뿐만 아니라 퓨로마이신 및 카르베니실린 둘 모두에 대한 선택 마커를 포함한다. pStX56은 단백질에 대한 EF-1α 프로모터뿐만 아니라 퓨로마이신 및 카르베니실린 둘 모두에 대한 선택 마커를 포함한다 관심있는 유전자를 표적화하는 표적화 서열을 인코딩하는 서열은 CasX PAM 위치를 기반으로 설계되었다. 표적화 서열 DNA는 표적화 서열 및 이 서열의 역상보체로 구성된 단일-가닥 DNA(ssDNA) 올리고로 주문되었다(Integrated DNA Technologies). 이들 두 올리고를 함께 어닐링하고 T4 DNA 리가아제와 플라스미드에 대한 적절한 제한 효소를 사용하여 골든 게이트 어셈블리에 의해 개별적으로 또는 대량으로 pStX 안으로 클로닝했다. 골든 게이트 생성물은 적절한 항생제를 함유하는 LB-아가 플레이트 상에 도말된 NEB Turbo Competent 대장균(NEB Cat #C2984I)과 같은 화학적으로 또는 전기-적격인 세포 안으로 형질전환되었다. 개별 콜로니가 Qiagen 스핀 미니프렙 키트를 사용하고 제조업체의 프로토콜에 따라 선택되고 미니프렙되었다. 생성된 플라스미드는 올바른 결찰을 보장하기 위해 Sanger 시퀀싱을 사용하여 서열분석되었다. SaCas9 및 SpyCas9 대조군 플라스미드는 각각의 단백질 및 가이드에 대해 교환된 pStX의 단백질 및 가이드 영역을 사용하여 상기에서 기술된 pStX 플라스미드와 유사하게 제조되었다. SaCas9 및 SpyCas9에 대한 표적화 서열은 문헌에서 얻거나 확립된 방법에 따라 합리적으로 설계되었다. CasX 작제물의 발현 및 회수는 실시예 1의 일반적인 방법론을 사용하여 수행되었고 다음과 같이 요약된다:
CasX 변이체 488: WT CasX 서열번호: 2에 대한 동일한 발현 및 정제 계획에 따라, 다음 결과가 CasX 변이체 488에 대해 얻어졌다. 정제 절차 전반에 걸쳐 샘플을 SDS-PAGE에 의해 분석하고 콜로이드성 쿠마시 염색에 의해 가시화뿐만 아니라 겔 여과에 의해 분석하였다. 평균 수율은, 콜로이드성 쿠마시 염색에 의해 평가될 때, 98.8% 순도에서 배양 리터당 정제된 CasX 단백질 2.7mg이었다.
CasX 변이체 491: WT CasX 서열번호: 2에 대한 동일한 발현 및 정제 계획에 따라, 다음 결과가 CasX 변이체 488에 대해 얻어졌다. 정제 절차 전반에 걸쳐 샘플을 SDS-PAGE에 의해 분석하고 콜로이드성 쿠마시 염색에 의해 가시화뿐만 아니라 겔 여과에 의해 분석하였다. 평균 수율은, 콜로이드성 쿠마시 염색에 의해 평가될 때, 99.4% 순도에서 배양 리터당 정제된 CasX 단백질 12.4mg이었다.
CasX 변이체 515: WT CasX 서열번호: 2에 대한 동일한 발현 및 정제 계획에 따라, 다음 결과가 CasX 변이체 488에 대해 얻어졌다. 정제 절차 전반에 걸쳐 샘플을 SDS-PAGE에 의해 분석하고 콜로이드성 쿠마시 염색에 의해 가시화뿐만 아니라 겔 여과에 의해 분석하였다. 평균 수율은, 콜로이드성 쿠마시 염색에 의해 평가될 때, 87.2% 순도에서 배양 리터당 정제된 CasX 단백질 7.8mg이었다.
[표 8]: CasX 488, 491, 515 및 527의 서열
실시예 4: CasX 작제물 278-280, 285-288, 290, 291, 293, 300, 492 및 493의 설계 및 생성
CasX 278-280, 285-288, 290, 291, 293, 300, 492 및 493 작제물(표 9에서의 서열)을 생성하기 위해, 포유동물 발현 벡터에서 코돈-최적화된 CasX 119 작제물(융합된 NLS, 및 연결된 가이드 및 비-표적화 서열을 갖는 A708K 치환 및 [P793] 결실과 함께, 플랑크토마이세테스 CasX 서열번호: 2를 인코딩하는, 실시예 2의 CasX Stx2 작제물에 기반됨)의 N- 및 C-말단을 조작하여 NLS 서열(표 10에서의 서열)을 결실하거나 추가한다. 작제물 278, 279 및 280은 SV40 NLS 서열만을 사용한 N-말단 및 C-말단의 조작이었다. 작제물 280은 N-말단 상에 NLS가 없었고 두 SV40 NLS 서열 사이에 삼중 프롤린 링커를 갖는 C-말단 상에 2개의 SV40 NLS'를 추가했다. 작제물 278, 279 및 280은 각각 제1 단편에 대해 프라이머 oIC527 및 oIC528, oIC730 및 oIC522, 및 oIC730 및 oIC530을 사용하고 각각 제2 단편을 생성하기 위해 oIC529 및 oIC520, oIC519 및 oIC731, 및 oIC529 및 oIC731을 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 Q5 DNA 폴리머라제로 pStx34.119.174.NT를 증폭함에 의해 제작했다. 이들 단편은 제조업체의 프로토콜에 따라 Zymoclean Gel DNA Recovery Kit를 사용하여 1% 아가로스 겔로부터 겔 추출에 의해 정제되었다. 각 단편은 제조업체의 프로토콜에 따라 Gibson 어셈블리(New England BioLabs Cat# E2621S)를 사용하여 함께 클로닝되었다. pStx34에서 어셈블리된 생성물을, 카르베니실린을 함유하는 LB-아가 플레이트 상에 도말된, 화학적으로-적격인 Turbo Competent 대장균 박테리아 세포 안으로 형질전환하고 37℃에서 인큐베이션했다. 개별 콜로니가 제조업체의 프로토콜에 따라 Qiagen 스핀 미니프렙 키트를 사용하여 선택되고 미니프렙되었다. 생성된 플라스미드는 올바른 어셈블리를 보장하기 위해 Sanger 시퀀싱을 사용하여 서열분석되었다. 관심있는 유전자를 표적화하는 표적화 서열을 인코딩하는 서열은 CasX PAM 위치를 기반으로 설계되었다. 표적화 서열 DNA는 표적화 서열 및 이 서열의 역상보체로 구성된 단일-가닥 DNA(ssDNA) 올리고로 주문되었다(Integrated DNA Technologies). 이들 두 올리고를 함께 어닐링하고 T4 DNA 리가제(New England BioLabs Cat# M0202L) 및 플라스미드에 대한 적절한 제한 효소를 사용하여 골든 게이트 어셈블리에 의해 개별적으로 또는 대량으로 pStX 안으로 클로닝했다. 골든 게이트 생성물은 카르베니실린을 함유한 LB-아가 플레이트 상에 도말된, NEB Turbo 컴피턴트 대장균(NEB Cat #C2984I)과 같은 화학적으로- 또는 전기-적격인 세포 안으로 형질전환되고 37℃에서 인큐베이션되었다. 개별 콜로니가 Qiagen 스핀 미니프렙 키트를 사용하고 제조업체의 프로토콜에 따라 선택되고 미니프렙되었다. 생성된 플라스미드는 올바른 결찰을 보장하기 위해 Sanger 시퀀싱을 사용하여 서열분석되었다.
작제물 285-288, 290, 291, 293 및 300을 생성하기 위해, 내포 PCR 방법이 클로닝을 위해 사용되었다. 사용된 백본 벡터 및 PCR 주형은 CasX 119, 가이드 174 및 비-표적화 스페이서를 갖는 작제물 pStx34 279.119.174.NT였다(서열에 대해서는 실시예 8 및 9와 그 안의 표 참조). 작제물 278은 구성 SV40NLS-CasX119를 갖는다. 작제물 279는 구성 CasX119-SV40NLS를 갖는다. 작제물 280은 구성 CasX119-SV40NLS-PPP 링커-SV40NLS를 갖는다. 작제물 285는 구성 CasX119-SV40NLS-PPP 링커-SynthNLS3을 갖는다. 작제물 286은 구성 CasX119-SV40NLS-PPP 링커-SynthNLS4를 갖는다. 작제물 287은 구성 CasX119-SV40NLS-PPP 링커-SynthNLS5를 갖는다. 작제물 288은 구성 CasX119-SV40NLS-PPP 링커-SynthNLS6을 갖는다. 작제물 290은 구성 CasX119-SV40NLS-PPP 링커-EGL-13 NLS를 갖는다. 작제물 291은 구성 CasX119-SV40NLS-PPP 링커-c-Myc NLS를 갖는다. 작제물 293은 구성 CasX119-SV40NLS-PPP 링커-핵소체 RNA 헬리카제 II NLS를 갖는다. 작제물 300은 구성 CasX119-SV40NLS-PPP 링커-인플루엔자 A 단백질 NLS를 갖는다. 작제물 492는 구성 SV40NLS-CasX119-SV40NLS-PPP 링커-SV40NLS를 갖는다. 작제물 493은 구성 SV40NLS-CasX119-SV40NLS-PPP 링커-c-Myc NLS를 갖는다. 각 변이체는 3개의 PCR 세트를 가지며; 그 중 2개는 내포되어 겔 추출에 의해 정제되고, 단리된 다음 단리 및 정제된 백본 안으로 결찰되었다. pStx34에서 어셈블리된 생성물은 카르베니실린을 함유하는 LB-아가 플레이트 상에 도말된, 화학적으로-적격인 Turbo Competent 대장균 박테리아 세포 안으로 형질전환되고 37℃에서 인큐베이션되었다. 개별 콜로니가 제조업체의 프로토콜에 따라 Qiagen 스핀 미니프렙 키트를 사용하여 선택되고 미니프렙되었다. 생성된 플라스미드는 올바른 어셈블리를 보장하기 위해 Sanger 시퀀싱을 사용하여 서열분석되었다. 관심있는 유전자를 표적화하는 표적화 서열을 인코딩하는 서열이 CasX PAM 위치를 기반으로 설계되었다. 표적화 서열 DNA는 표적화 서열 및 이 서열의 역상보체로 구성된 단일-가닥 DNA(ssDNA) 올리고로 주문되었다(Integrated DNA Technologies). 이들 두 올리고를 함께 어닐링하고 T4 DNA 리가제(New England BioLabs Cat# M0202L) 및 플라스미드에 대한 적절한 제한 효소를 사용하여 골든 게이트 어셈블리에 의해 개별적으로 또는 대량으로 생성된 pStX 안으로 클로닝했다. 골든 게이트 생성물은, 카르베니실린을 함유하는 LB-아가 플레이트 상에 도말된, NEB Turbo 컴피턴트 대장균(NEB Cat #C2984I)과 같은 화학적으로- 또는 전기-적격인 세포 안으로 형질전환되고 37℃에서 인큐베이션되었다. 개별 콜로니가 Qiagen 스핀 미니프렙 키트를 사용하고 제조업체의 프로토콜에 따라 선택되고 미니프렙되었다. 생성된 플라스미드는 올바른 결찰을 보장하기 위해 Sanger 시퀀싱을 사용하여 서열분석되었다.
작제물 492 및 493을 생성하기 위해, 작제물 280 및 291을 제조업체의 프로토콜에 따라 XbaI 및 BamHI(NEB# R0145S 및 NEB# R3136S)를 사용하여 단리하였다. 다음으로, 이들을 제조업체의 프로토콜에 따라 Zymoclean Gel DNA Recovery Kit를 사용하여 1% 아가로스 겔로부터 겔 추출에 의하여 정제했다. 마지막으로, 이들을 제조업체의 프로토콜에 따라 T4 DNA 리가제(NEB# M0202S)를 사용하여 Zymoclean Gel DNA Recovery Kit와 XbaI 및 BamHI를 사용하여 단리되고 정제된 pStx34.119.174.NT 안으로 결찰했다. pStx34에서 어셈블리된 생성물은 카르베니실린을 함유하는 LB-아가 플레이트 상에 도말된, 화학적으로-적격인 Turbo Competent 대장균 박테리아 세포 안으로 형질전환되고 37℃에서 인큐베이션되었다. 개별 콜로니가 제조업체의 프로토콜에 따라 Qiagen 스핀 미니프렙 키트를 사용하여 선택되고 미니프렙되었다. 생성된 플라스미드는 올바른 어셈블리를 보장하기 위해 Sanger 시퀀싱을 사용하여 서열분석되었다. 관심있는 유전자를 표적화하는 표적화 스페이서 서열을 인코딩하는 서열은 CasX PAM 위치를 기반으로 설계되었다. 표적화 서열 DNA는 표적화 스페이서 서열 및 이 서열의 역상보체로 구성된 단일-가닥 DNA(ssDNA) 올리고로 주문되었다(Integrated DNA Technologies). 이들 두 올리고를 함께 어닐링하고 T4 DNA 리가제(New England BioLabs Cat# M0202L) 및 각 플라스미드에 대한 적절한 제한 효소를 사용하여 골든 게이트 어셈블리에 의해 개별적으로 또는 대량으로 각 pStX 안으로 클로닝했다. 골든 게이트 생성물은 카르베니실린을 함유하는 LB-아가 플레이트 상에 도말된, NEB Turbo 컴피턴트 대장균(NEB Cat #C2984I)과 같은 화학적으로- 또는 전기-적격인 세포 안으로 형질전환되고 37℃에서 인큐베이션되었다. 개별 콜로니가 Qiagen 스핀 미니프렙 키트를 사용하고 제조업체의 프로토콜에 따라 선택되고 미니프렙되었다. 생성된 플라스미드는 올바른 결찰을 보장하기 위해 Sanger 시퀀싱을 사용하여 서열분석되었다. 플라스미드는 실시예 1 및 2의 일반적인 방법론을 이용하여 CasX 단백질을 생산하고 회수하는 데 사용된다.
[표 9]: CasX 278-280, 285-288, 290, 291, 293, 300, 492 및 493 서열
[표 10]: 핵 위치화 서열 목록
실시예 5: CasX 작제물 387, 395, 485-491 및 494의 설계 및 생성
CasX 395, CasX 485, CasX 486, CasX 487을 생성하기 위해, 코돈 최적화된 CasX 119(융합된 NLS, 및 연결된 가이드 및 비-표적화 서열을 갖는 A708K 치환 및 [P793] 결실과 함께, 플랑크토마이세테스 CasX 서열번호: 2를 인코딩하는, 실시예 2의 CasX 37 작제물에 기반됨), CasX 435, CasX 438 및 CasX 484(융합된 NLS, 및 연결된 가이드 및 비-표적화 서열을 갖는 L379R 치환, A708K 치환 및 [P793] 결실과 함께, 플랑크토마이세테스 CasX 서열번호: 2를 인코딩하는 실시예 2의 CasX 119 작제물에 기반됨)가 표준 클로닝 방법을 사용하여 KanR 마커, colE1 ori 및 융합된 NLS가 있는 CasX(pStx1)를 포함하는 4kb 병기 벡터 안으로 각각 클로닝되었다. Gibson 프라이머는 각각 pStx1에서 CasX 119, CasX 435, CasX 438 및 CasX 484 상의 이 상응하는 영역(aa 193-332)을 대체하기 위해 그 자체 벡터에서 아미노산 192-331로부터 CasX 서열번호: 1 나선형 I 도메인을 증폭하도록 설계되었다. CasX 서열번호: 1로부터 나선형 I 도메인은 제조업체의 프로토콜에 따라 Q5 DNA 폴리머라제를 사용하여 프라이머 oIC768 및 oIC784로 증폭되었다. 원하는 CasX 변이체를 함유하는 대상 벡터는 제조업체의 프로토콜에 따라 Q5 DNA 폴리머라제를 사용하여 프라이머 oIC765 및 oIC764로 증폭되었다. 2개의 단편이 제조업체의 프로토콜에 따라 Zymoclean Gel DNA Recovery Kit를 사용하여 1% 아가로스 겔로부터 겔 추출에 의하여 정제되었다. 그런 다음 삽입물과 백본 단편은 제조업체의 프로토콜에 따라 Gibson 어셈블리(New England BioLabs Cat# E2621S)를 사용하여 함께 이어맞추어졌다. pStx1 병기 벡터에 어셈블리된 생성물은, 카나마이신을 함유하는 LB-아가 플레이트(LB: Teknova Cat# L9315, 아가: Quartzy Cat# 214510) 상에 도말된, 화학적으로-적격인 Turbo Competent 대장균 박테리아 세포 안으로 형질전환되고 37℃에서 인큐베이션되었다. 개별 콜로니가 제조업체의 프로토콜에 따라 Qiagen 스핀 미니프렙 키트를 사용하여 선택되고 미니프렙되었다. 생성된 플라스미드는 올바른 어셈블리를 보장하기 위해 Sanger 시퀀싱을 사용하여 서열분석되었다. 그런 다음 올바른 클론이 표준 클로닝 방법을 사용하여 절단되고 포유동물 발현 플라스미드(도 5 참조) 안으로 붙여넣어졌다. 생성된 플라스미드는 올바른 어셈블리를 보장하기 위해 Sanger 시퀀싱을 사용하여 서열분석되었다.
관심있는 유전자를 표적화하는 표적화 스페이서 서열을 인코딩하는 서열은 CasX PAM 위치를 기반으로 설계되었다. 표적화 스페이서 서열 DNA는 표적화 서열 및 이 서열의 역상보체로 구성된 단일-가닥 DNA(ssDNA) 올리고로 주문되었다(Integrated DNA Technologies). 이들 두 올리고를 함께 어닐링하고 T4 DNA 리가제(New England BioLabs Cat# M0202L) 및 플라스미드에 대한 적절한 제한 효소를 사용하여 골든 게이트 어셈블리에 의해 개별적으로 또는 대량으로 pStX 안으로 클로닝했다. 골든 게이트 생성물은, 카르베니실린을 함유하는 LB-아가 플레이트(LB: Teknova Cat# L9315, 아가: Quartzy Cat# 214510) 상에 도말된, NEB Turbo 컴피턴트 대장균(NEB Cat # C2984I)과 같은 화학적으로 또는 전기-적격인 세포 안으로 형질전환되고 37℃에서 인큐베이션되었다. 개별 콜로니가 제조업체의 프로토콜에 따라 Qiagen 스핀 미니프렙 키트를 사용하여 선택되고 미니프렙되었다. 생성된 플라스미드는 올바른 결찰을 보장하기 위해 Sanger 시퀀싱을 사용하여 서열분석되었다.
CasX 488, CasX 489, CasX 490 및 CasX 491(표 11에서의 서열)을 생성하기 위해, 코돈 최적화된 CasX 119) CasX 435, CasX 438 및 CasX 484(각각 실시예 2의 CasX119 작제물에 기반됨)를 표준 클로닝 방법을 사용하여 KanR 마커, colE1 ori 및 융합된 NLS가 있는 STX(pStx1)로 구성된 4kb 병기 벡터 안으로 각각 클로닝했다. Gibson 프라이머는 각각 pStx1에서 CasX 119, CasX 435, CasX 438, 및 CasX 484 상의 이 유사한 영역(aa 103-332)을 대체하기 위해 그 자체 벡터에서 아미노산 101-191로부터의 CasX Stx1 NTSB 도메인 및 아미노산 192-331로부터의 나선형 I 도메인을 증폭하도록 설계되었다. CasX 서열번호: 1로부터 NTSB 및 나선형 I 도메인은 제조업체의 프로토콜에 따라 Q5 DNA 폴리머라제를 사용하여 프라이머 oIC766 및 oIC784로 증폭되었다. 원하는 CasX 변이체를 함유하는 대상 벡터는 제조업체의 프로토콜에 따라 Q5 DNA 폴리머라제를 사용하여 프라이머 oIC762 및 oIC765로 증폭되었다. 2개의 단편은 제조업체의 프로토콜에 따라 Zymoclean Gel DNA Recovery Kit를 사용하여 1% 아가로스 겔로부터 겔 추출에 의하여 정제되었다. 그런 다음 삽입물과 백본 단편은 제조업체의 프로토콜에 따라 Gibson 어셈블리(New England BioLabs Cat# E2621S)를 사용하여 함께 이어맞추어졌다. pStx1 병기 벡터에서 어셈블리된 생성물은 카나마이신을 함유하는 LB-아가 플레이트(LB: Teknova Cat# L9315, 아가: Quartzy Cat# 214510) 상에 도말된, 화학적으로-적격인 Turbo Competent 대장균 박테리아 세포 안으로 형질전환되고 37℃에서 인큐베이션되었다. 개별 콜로니가 제조업체의 프로토콜에 따라 Qiagen 스핀 미니프렙 키트를 사용하여 선택되고 미니프렙되었다. 생성된 플라스미드는 올바른 어셈블리를 보장하기 위해 Sanger 시퀀싱을 사용하여 서열분석되었다. 그런 다음 올바른 클론은 표준 클로닝 방법을 사용하여 절단되고 포유동물 발현 플라스미드(도 5 참조) 안으로 붙여넣어졌다. 생성된 플라스미드는 올바른 어셈블리를 보장하기 위해 Sanger 시퀀싱을 사용하여 서열분석되었다. 관심있는 유전자를 표적화하는 표적화 스페이서 서열을 인코딩하는 서열은 CasX PAM 위치를 기반으로 설계되었다. 표적화 스페이서 서열 DNA는 표적화 서열 및 이 서열의 역상보체로 구성된 단일-가닥 DNA(ssDNA) 올리고로 주문되었다(Integrated DNA Technologies). 이들 두 올리고를 함께 어닐링하고 T4 DNA 리가제(New England BioLabs Cat# M0202L) 및 플라스미드에 대한 적절한 제한 효소를 사용하여 골든 게이트 어셈블리에 의해 개별적으로 또는 대량으로 pStX 안으로 클로닝했다. 골든 게이트 생성물은 카르베니실린을 함유하는 LB-아가 플레이트(LB: Teknova Cat# L9315, 아가: Quartzy Cat# 214510) 상에 도말된, NEB Turbo 컴피턴트 대장균(NEB Cat # C2984I)과 같은 화학적으로 또는 전기-적격인 세포 안으로 형질전환되고 37℃에서 인큐베이션되었다. 개별 콜로니가 Qiagen 스핀 미니프렙 키트를 사용하고 제조업체의 프로토콜에 따라 선택되고 미니프렙되었다. 생성된 플라스미드는 올바른 결찰을 보장하기 위해 Sanger 시퀀싱을 사용하여 서열분석되었다.
CasX 387 및 CasX 494(표 11에서의 서열)를 생성하기 위해, 코돈 최적화된 CasX 119 및 CasX 484를 표준 클로닝 방법을 사용하여 KanR 마커, colE1 ori 및 융합된 NLS를 갖는 STX(pStx1)로 구성된 4kb 병기 벡터 안으로 각각 클로닝하였다. Gibson 프라이머는 그 자체 벡터에서 아미노산 101-191로부터 CasX Stx1 NTSB 도메인을 증폭하여 각각 pStx1에서의 CasX 119 및 CasX 484 상의 이 유사한 영역(aa 103-192)을 대체하도록 설계되었다. CasX Stx1로부터의 NTSB 도메인은 제조업체의 프로토콜에 따라 Q5 DNA 폴리머라제를 사용하여 프라이머 oIC766 및 oIC767로 증폭되었다. 원하는 CasX 변이체를 함유하는 대상 벡터는 제조업체의 프로토콜에 따라 Q5 DNA 폴리머라제를 사용하여 프라이머 oIC763 및 oIC762로 증폭되었다. 2개의 단편은 제조업체의 프로토콜에 따라 Zymoclean Gel DNA Recovery Kit를 사용하여 1% 아가로스 겔로부터 겔 추출에 의하여 정제되었다. 그런 다음 삽입물과 백본 단편은 제조업체의 프로토콜에 따라 Gibson 어셈블리(New England BioLabs Cat# E2621S)를 사용하여 함께 이어맞추어졌다. pStx1 병기 벡터에서 어셈블리된 생성물은 카나마이신을 함유하는 LB-아가 플레이트(LB: Teknova Cat# L9315, 아가: Quartzy Cat# 214510) 상에 도말된, 화학적으로-적격인 Turbo Competent 대장균 박테리아 세포 안으로 형질전환되고 37℃에서 인큐베이션되었다. 개별 콜로니가 제조업체의 프로토콜에 따라 Qiagen 스핀 미니프렙 키트를 사용하여 선택되고 미니프렙되었다. 생성된 플라스미드는 올바른 어셈블리를 보장하기 위해 Sanger 시퀀싱을 사용하여 서열분석되었다. 그런 다음 올바른 클론이 표준 클로닝 방법을 사용하여 절단되고 포유동물 발현 플라스미드 안으로 붙여넣어졌다(도 5 참조). 생성된 플라스미드는 올바른 어셈블리를 보장하기 위해 Sanger 시퀀싱을 사용하여 서열분석되었다. 관심있는 유전자를 표적화하는 표적화 서열을 인코딩하는 서열은 CasX PAM 위치를 기반으로 설계되었다. 표적화 서열 DNA는 표적화 서열 및 이 서열의 역상보체로 구성된 단일-가닥 DNA(ssDNA) 올리고로 주문되었다(Integrated DNA Technologies). 이들 두 올리고를 함께 어닐링하고 T4 DNA 리가제(New England BioLabs Cat# M0202L) 및 플라스미드에 대한 적절한 제한 효소를 사용하여 골든 게이트 어셈블리에 의해 개별적으로 또는 대량으로 pStX 안으로 클로닝했다. 골든 게이트 생성물은 카르베니실린을 함유하는 LB-아가 플레이트(LB: Teknova Cat# L9315, 아가: Quartzy Cat# 214510) 상에 도말된, NEB Turbo 컴피턴트 대장균(NEB Cat # C2984I)과 같은 화학적으로 또는 전기-적격인 세포 안으로 형질전환되고 37℃에서 인큐베이션되었다. 개별 콜로니가 Qiagen 스핀 미니프렙 키트를 사용하고 제조업체의 프로토콜에 따라 선택되고 미니프렙되었다. 생성된 플라스미드는 올바른 결찰을 보장하기 위해 Sanger 시퀀싱을 사용하여 서열분석되었다. 생성된 작제물의 서열은 표 11에 나열되어 있다.
[표 11]: CasX 395 및 485-491의 서열
실시예 6: RNA 가이드의 생성
RNA 단일 가이드 및 스페이서의 생성을 위해, 시험관내 전사를 위한 주형을 각 백본에 대한 주형 올리고 및 T7 프로모터와 스페이서 서열을 갖는 증폭 프라이머로, 권장 프로토콜에 따라 Q5 폴리머라제(NEB M0491)로 PCR을 수행함에 의해 생성했다. T7 프로모터, 가이드 및 가이드에 대한 스페이서 및 스페이서에 대한 DNA 프라이머 서열은 하기 표 12에 제시되어 있다. 각 스캐폴드에 대해 "백본 fwd" 및 "백본 rev"로 표지된 주형 올리고는 각각 20nM의 최종 농도로 포함되었고 증폭 프라이머(T7 프로모터 및 고유한 스페이서 프라이머)는 각각 1μM의 최종 농도로 포함되었다. sg2, sg32, sg64 및 sg174 가이드는 각각 서열번호: 5, 600, 602 및 734에 해당하지만 단, sg2, sg32 및 sg64는 (표 2에 대해 표 12에서의 서열을 비교하여) 전사 효율을 증가시키기 위해 추가 5' G로 변형되었다는 제외가 있다. 7.37 스페이서는 베타2-마이크로글로불린(B2M)을 표적화한다. PCR에 이어서 주형을 세정하고 페놀-클로로포름-이소아밀 알코올 추출 후 에탄올 침전에 의해 단리했다.
시험관내 전사는 50mM Tris pH 8.0, 30mM MgCl2, 0.01% Triton X-100, 2mM 스페르미딘, 20mM DTT, 5mM NTP, 0.5μM 주형 및 100μg/mL T7 RNA 폴리머라제를 함유하는 완충액에서 수행되었다. 반응물을 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 20 유닛의 DNase I(Promega #M6101))을 전사 부피 1mL당 첨가하고 1시간 동안 인큐베이션했다. RNA 생성물을 변성 PAGE를 통해 정제하고, 에탄올 침전시키고, 1X 인산염 완충 식염수에 재현탁시켰다. sgRNA를 폴딩하기 위해 샘플을 70℃로 5분 동안 가열한 다음 실온으로 냉각했다. 반응물을 1mM 최종 MgCl2 농도로 보충하고, 50℃로 5분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 최종 RNA 가이드 생성물은 -80℃에서 보관되었다.
[표 12]: 가이드 RNA의 생성을 위한 서열
실시예 7: 가이드 RNA에 대한 결합 친화도 평가
정제된 야생형 및 개선된 CasX는 비-특이적 결합 및 응집을 방지하기 위해 염화마그네슘 뿐만 아니라 헤파린을 함유하는 저염 완충액에서 3' Cy7.5 모이어티를 함유하는 합성 단일-가이드 RNA와 함께 인큐베이션될 것이다. sgRNA는 10pM의 농도로 유지되는 반면, 단백질은 별도의 결합 반응에서 1pM에서 100μM로 적정될 것이다. 반응이 평형을 이루도록 한 후, 샘플은 각각 단백질과 핵산을 결합하는 니트로셀룰로오스 멤브레인 및 양으로 하전된 나일론 멤브레인을 사용한 진공 매니폴드 필터-결합 검정을 통해 실행될 것이다. 멤브레인은 가이드 RNA를 식별하기 위해 이미지화되고 결합된 RNA 대 결합되지 않은 RNA의 분율은 단백질-sgRNA 복합체의 해리 상수를 계산하기 위해 각 단백질 농도에 대한 니트로셀룰로오스 대 나일론 멤브레인 상의 형광의 양에 의해 결정될 것이다. 실험은 또한 이들 돌연변이가 야생형 및 돌연변이체 단백질에 대한 가이드의 친화도에 영향을 미치는지 여부를 결정하기 위해 sgRNA의 개선된 변이체로 수행될 것이다. 본 발명자들은 또한 전기이동성 전이 검정을 수행하여 필터-결합 검정과 질적으로 비교하고 응집보다는 가용성 결합이 단백질-RNA 회합에 대한 주요 기여자임을 확인할 것이다.
실시예 8: 표적 DNA에 대한 결합 친화도 평가
정제된 야생형 및 개선된 CasX는 표적 핵산에 상보성인 표적화 서열을 담지하는 단일-가이드 RNA와 복합체화될 것이다. RNP 복합체는 비-특이적 결합 및 응집을 방지하기 위해 PAM을 함유하는 이중-가닥 표적 DNA 및 염화마그네슘 뿐만 아니라 헤파린을 함유하는 저염 완충액에서 표적 가닥 상에 5' Cy7.5 라벨이 있는 적절한 표적 핵산 서열과 함께 인큐베이션될 것이다. 표적 DNA는 1nM의 농도로 유지되는 반면, RNP는 별도의 결합 반응에서 1pM에서 100μM로 적정될 것이다. 반응이 평형을 이루도록 한 후, 샘플은 결합된 표적 DNA와 결합되지 않은 표적 DNA를 분리하기 위해 천연 5% 폴리아크릴아미드 겔 상에서 실행될 것이다. 겔은 표적 DNA의 이동성 전이를 식별하기 위해 이미지화되고, 결합된 DNA 대 결합되지 않은 DNA의 분율은 RNP-표적 DNA 삼원 복합체의 해리 상수를 결정하기 위해 각 단백질 농도에 대해 계산될 것이다.
실시예 9: CasX:gNA 시험관내 절단 검정
1. 야생형 참조 CasX와 비교하여 단백질 변이체에 대한 절단-적격 분획 결정
참조 CasX와 비교하여 활성 RNP를 형성하는 CasX 변이체의 능력은 시험관내 절단 검정을 사용하여 결정되었다. 절단 검정을 위한 베타-2 마이크로글로불린(B2M) 7.37 표적은 다음과 같이 생성되었다. 서열 TGAAGCTGACAGCATTCGGGCCGAGATGTCTCGCTCCGTGGCCTTAGCTGTGCTCGCGCT(비-표적 가닥, NTS(서열번호: 415)) 및 TGAAGCTGACAGCATTCGGGCCGAGATGTCTCGCTCCGTGGCCTTAGCTGTGCTCGCGCT(표적 가닥, TS (서열번호: 416))를 갖는 DNA 올리고가 5' 형광성 라벨(각각 LI-COR IRDye 700 및 800)과 함께 구입되었다. dsDNA 표적은 1x 절단 완충액(20mM Tris HCl pH 7.5, 150mM NaCl, 1mM TCEP, 5% 글리세롤, 10mM MgCl2)에서 1:1 비율로 올리고를 혼합하고 95℃로 10분 동안 가열하고, 용액을 실온으로 냉각되도록 함에 의해 형성되었다.
CasX RNP는 사용할 준비가 될 때까지 얼음으로 옮기기 전에 10분 동안 37℃에서 1× 절단 완충액(20mM Tris HCl pH 7.5, 150mM NaCl, 1mM TCEP, 5% 글리세롤, 10mM MgCl2)에서 달리 명시되지 않는 한 표시된 가이드의 1.5-배 과잉으로 1μM의 최종 농도에서 표시된 CasX 및 가이드(그래프 참조)로 재구성했다. 7.37 표적에 상보적인 스페이서를 갖는 sgRNA와 함께 7.37 표적이 사용되었다.
절단 반응은 100nM의 최종 RNP 농도 및 100nM의 최종 목표 농도로 준비되었다. 반응은 37℃에서 수행되었고 7.37 표적 DNA의 첨가에 의해 개시되었다. 5, 10, 30, 60 및 120분에 분취량을 취하고 95% 포름아미드, 20mM EDTA를 첨가하여 켄칭했다. 샘플을 95℃에서 10분 동안 가열하여 변성시키고 10% 우레아-PAGE 겔 상에서 수행했다. 겔은 LI-COR Odyssey CLx로 이미지화하고 LI-COR Image Studio 소프트웨어를 사용하여 정량화하거나 Cytiva Typhoon으로 이미지화하고 Cytiva IQTL 소프트웨어를 사용하여 정량화했다. 결과 데이터는 Prism을 사용하여 플롯팅되고 분석되었다. 본 발명자들은 CasX가 검정된 조건 하에서 본질적으로 단일-전환 효소로 작용한다고 가정했는데, 이는 화학양론적 양 이하의 효소가 연장된 시간-규모 하에서도 화학양론적 양보다 많은 양의 표적을 절단하지 못하고 대신에 존재하는 효소의 양에 따라 확장하는 정체기에 접근한다는 관찰에 의해 나타난 바와 같다. 따라서, 등몰량의 RNP에 의해 긴 시간-규모에 걸쳐 절단된 표적의 분율은 RNP의 어느 분율이 적절하게 형성되고 절단에 대해 활성인지를 나타낸다. 절단 반응은 이 농도 체제 하에서 단상에서 분명히 벗어나기 때문에 절단 흔적은 2상 속도 모델에 적합했고 3개의 독립적인 복제물 각각에 대해 정체기를 결정했다. 활성 분율을 결정하기 위해 평균 및 표준 편차를 계산했다(표 13). 그래프는 도 15에 도시되어 있다.
겉보기 활성(적격) 분율은 CasX2 + 가이드 174 + 7.37 스페이서, CasX119 + 가이드 174 + 7.37 스페이서, CasX457 + 가이드 174 +7.37 스페이서, CasX488 + 가이드 174 + 7.37 스페이서, 및 CasX491 + 가이드 174 + 7.37 스페이서에 대해 형성된 RNP에 대해 결정되었다. 결정된 활성 분율은 표 13에 나타나 있다. 모든 CasX 변이체는 야생형 CasX2보다 활성 분율이 더 높았으며, 이는 조작된 CasX 변이체가 야생형 CasX와 비교하여 시험된 조건 하에서 동일한 가이드를 사용하여 유의하게 더 활성이고 안정적인 RNP를 형성함을 나타낸다. 이것은 sgRNA에 대한 증가된 친화도, sgRNA의 존재에서 증가된 안정성 또는 용해도, 또는 조작된 CasX:sgRNA 복합체의 절단-적격인 형태의 더 큰 안정성 때문일 수 있다. RNP의 용해도에서의 증가는 CasX2와 비교하여 CasX457, CasX488 또는 CasX491이 sgRNA에 추가될 때 형성된 관찰된 침전물의 현저한 감소에 의해 표시되었다.
2. 시험관내 절단 검정 - 야생형 참조 CasX와 비교하여 CasX 변이체에 대한 k절단 결정
절단-적격인 분율은 또한, 도 16 및 표 13에 나타난 바와 같이, CasX2.2.7.37, CasX2.32.7.37, CasX2.64.7.37 및 CasX2.174.7.37에 대해 동일한 프로토콜을 사용하여 16 ± 3%, 13 ± 3%, 5 ± 2%, 및 22 ± 5%인 것으로 결정되었다.
가이드의 제2 세트는 RNP 형성에 대한 가이드의 기여를 더 잘 단리하기 위해 다른 조건 하에서 시험되었다. 7.37 스페이서를 갖는 174, 175, 185, 186, 196, 214 및 215 가이드를 이전과 같이 과잉 가이드보다는, 가이드의 경우 1μM 및 단백질의 경우 1.5μM의 최종 농도로 CasX491과 혼합했다. 결과는 도 17 및 표 13에 나타나 있다. 이들 가이드 중 다수는 174보다 추가 개선을 나타내어, 185 및 196은 이들 가이드-제한 조건 하에서 174에 대한 80 ± 9%와 비교하여 각각 91 ± 4% 및 91 ± 1% 적격인 분율을 달성했다.
데이터는 CasX 변이체 및 sgRNA 변이체 둘 모두가 야생형 CasX 및 야생형 sgRNA와 비교하여 가이드 RNA와 함께 더 높은 정도의 활성 RNP를 형성할 수 있음을 나타낸다.
야생형 참고 CasX와 비교한 CasX 변이체 119, 457, 488 및 491의 겉보기 절단 속도는 표적 7.37의 절단에 대한 시험관내 형광 검정을 사용하여 결정되었다.
CasX RNP는 사용할 준비가 될 때까지 얼음으로 옮기기 전에 37℃에서 10분 동안 1× 절단 완충액(20mM Tris HCl pH 7.5, 150mM NaCl, 1mM TCEP, 5% 글리세롤, 10mM MgCl2)에서 표시된 가이드의 1.5-배 과량으로 1μM의 최종 농도에서 표시된 CasX(도 18 참조)로 재구성되었다. 절단 반응은 200nM의 최종 RNP 농도 및 10nM의 최종 표적 농도로 설정되었다. 달리 언급되고 표적 DNA의 첨가에 의해 개시되는 경우를 제외하고 반응을 37℃에서 수행되었다. 분취량을 0.25, 0.5, 1, 2, 5 및 10분에 취하고 95% 포름아미드, 20mM EDTA를 첨가하여 켄칭했다. 샘플을 95℃에서 10분 동안 가열함에 의해 변성시키고 10% 우레아-PAGE 겔 상에서 수행했다. 겔을 LI-COR Odyssey CLx로 이미지화하고 LI-COR Image Studio 소프트웨어를 사용하여 정량화하거나 Cytiva Typhoon으로 이미지화하고 Cytiva IQTL 소프트웨어를 사용하여 정량화했다. 얻어진 데이터를 플롯팅하고 Prism을 사용하여 분석하였고, 각 CasX:sgRNA 조합 복제물에 대해 비-표적 가닥 절단(k절단)의 명백한 1차 속도 상수를 개별적으로 결정했다. 독립적인 적정을 갖는 3회 반복의 평균 및 표준 편차가 표 13에 제시되어 있고, 절단 흔적이 도 18에 도시되어 있다.
겉보기 절단 속도 상수는 각 검정에서 이용된 가이드 174 및 스페이서 7.37로 야생형 CasX2, 및 CasX 변이체 119, 457, 488 및 491에 대해 결정되었다(표 13 및 도 18 참조). 모든 CasX 변이체는 야생형 CasX2에 비해 절단 속도가 개선되었다. CasX457은 상기에서 결정된 바와 같이 더 높은 적격 분율을 가짐에도 불구하고 119보다 더 느리게 절단되었다. CasX488 및 CasX491은 큰 차이로 가장 높은 절단 속도를 가졌다; 표적이 제1 시점에서 거의 완전히 절단되었기 때문에, 실제 절단 속도는 이 검정의 분해능을 초과하고 보고된 k절단은 하한으로 취해야 한다.
데이터는 CasX 변이체가 더 높은 활성 수준을 가지며, k절단 속도는 야생형 CasX2에 비해 적어도 30-배 더 높게 도달한다는 것을 나타낸다.
3. 시험관내 절단 검정: 가이드 변이체와 야생형 가이드의 비교
절단 검정을 또한 가이드 변이체 32, 64, 및 174와 비교하여 야생형 참고 CasX2 및 참고 가이드 2로 수행하여 변이체가 절단을 개선했는지 여부를 결정하였다. 실험은 상기에 기술된 바와 같이 수행되었다. 생성된 RNP의 대부분이 시험된 시간에 표적의 완전한 절단에 접근하지 않았기 때문에, 본 발명자들은 1차 속도 상수가 아닌 초기 반응 속도(V0)를 결정했다. 처음 2개의 시점(15초 및 30초)은 각 CasX:sgRNA 조합 및 복제에 대한 라인으로 적정되었다. 3회 반복에 대한 기울기의 평균 및 표준 편차가 결정되었다.
검정된 조건 하에서, 가이드 2, 32, 64, 및 174를 갖는 CasX2에 대한 V0는 20.4 ± 1.4nM/분, 18.4 ± 2.4nM/분, 7.8 ± 1.8nM/분, 및 49.3 ± 1.4nM/분이었다(표 13 및 도 19 및 도 20 참조). 가이드 174는 생성된 RNP의 절단 속도에서 상당한 개선을 보인 반면(2에 비해 ~2.5-배, 도 20 참조), 가이드 32 및 64는 가이드 2와 유사하거나 더 나쁘게 수행되었다. 현저하게, 가이드 64는 가이드 2보다 낮은 절단 속도를 지원하지만 생체내에서 훨씬 더 양호하게 수행한다(데이터는 표시되지 않음). 가이드 64를 생성하기 위한 일부의 서열 변경은 삼중체 형성에 관여하는 뉴클레오티드를 희생시키면서 생체내 전사를 개선할 가능성이 있다. 가이드 64의 개선된 발현은 생체내에서 그 개선된 활성을 설명하기 쉬운 반면, 그 감소된 안정성은 시험관내에서 부적절한 폴딩으로 이어질 수 있다.
추가적 실험은 상대적인 절단 속도를 결정하기 위해 스페이서 7.37 및 CasX491을 갖는 가이드 174, 175, 185, 186, 196, 214 및 215로 수행했다. 본 발명자들의 검정으로 측정가능한 범위로 절단 동역학을 감소시키기 위해, 절단 반응을 10℃에서 인큐베이션하였다. 결과는 도 21 및 표 13에 있다. 이들 조건 하에서, 215는 174보다 빠른 절단 속도를 지원하는 유일한 가이드였다. 가이드-제한 조건 하에서 RNP의 가장 높은 활성 분율을 나타내는 196은 174와 본질적으로 동일한 동역학을 가져, 상이한 변이체가 뚜렷한 특성의 개선을 초래한다는 것을 다시 강조한다.
데이터는 검정의 조건 하에서 CasX를 갖는 대부분의 가이드 변이체의 사용은 ~2-배에서 >6-배까지의 범위인 초기 절단 속도에서의 개선으로, 야생형 가이드를 갖는 것보다 활성 수준이 더 높은 RNP를 초래한다는 것을 뒷받침한다. 표 13에서 숫자는 왼쪽에서 오른쪽으로 RNP 작제물의 CasX 변이체, sgRNA 스캐폴드 및 스페이서 서열을 나타낸다. 아래 표에서 RNP 작제물 명칭에서, CasX 단백질 변이체, 가이드 스캐폴드 및 스페이서는 왼쪽에서 오른쪽으로 표시된다.
[표 13]: 절단 및 RNP 형성 검정의 결과
*평균 및 표준편차
실시예 10:
시험관내
차등 PAM 인식 평가
sg174.7.37과 복합체화된 CasX2, CasX119, 및 CasX438을 사용하여, 본질적으로 실시예 9에 기재된 바와 같은 시험관내 절단 검정을 수행하였다. 7.37 스페이서 및 TTC, CTC, GTC 또는 ATC PAM을 갖는 형광으로 표지된 dsDNA 표적이 사용되었다(서열은 표 14에 있음). 시점은 0.25, 0.5, 1, 2, 5, 10, 30 및 60분에서 취해졌다. 겔은 Cytiva Typhoon으로 이미지화되었고 IQTL 8.2 소프트웨어를 사용하여 정량화되었다. 비-표적 가닥 절단(k절단)에 대한 겉보기 1차 속도 상수는 각 표적 상의 각 Casx:sgRNA 복합체에 대해 결정되었다. 비-TTC PAM을 갖는 표적에 대한 속도 상수를 TTC PAM 표적과 비교하여 각 PAM에 대한 상대적 선호도가 주어진 단백질 변이체에서 변경되었는지 여부를 결정했다.
모든 변종에 대해, TTC 표적이 가장 높은 절단 속도를 지원하고, ATC, 그 다음이 CTC, 마지막으로 GTC 표적이 뒤따랐다(도 22a-d, 표 15). CasX 변이체와 NTC PAM의 각 조합에 대해, 절단 속도 k절단이 표시된다. 모든 비-NTC PAM의 경우, 해당 변이체에 대한 TTC 속도와 비교한 상대 절단 속도가 괄호 안에 표시된다. 모든 비-TTC PAM은 실질적으로 감소된 절단 속도를 나타냈다(모두에 대해 >10-배). 특정 변이체에 대한 TTC PAM과 주어진 비-TTC PAM의 절단 속도 사이의 비율은 모든 변이체에 걸쳐 일반적으로 일관되게 유지되었다. CTC 표적은 TTC 표적만큼 빠르게 절단을 3.5-4.3% 지원했다; GTC 표적은 빠르게 절단을 1.0-1.4% 지원했다; 그리고 ATC 표적은 빠르게 절단을 6.5-8.3% 지원했다. TTC PAM에서 절단의 동역학이 너무 빨라 정확한 측정을 허용하지 않아, TTC와 비-TTC PAM 사이의 명백한 차이를 인위적으로 감소시키는 491의 경우는 예외이다. 측정가능한 범위 내에 속하는 GTC, CTC 및 ATC PAM에서 491의 상대적인 속도를 비교하면, 비-TTC PAM에 걸쳐 비교할 때 다른 변이체에 대한 것들에 필적할만한 비율을 초래하며, 이는 나란히 증가하는 속도와 일치한다. 전반적으로 변이체 간의 차이는 다양한 NTC PAM에 대한 상대적 선호도가 변경되었음을 시사할 만큼 충분히 실질적이지는 않다. 그러나, 변이체의 더 높은 기저 절단 속도는 ATC 또는 CTC PAM을 갖는 표적이 10분 이내에 거의 완전히 절단되도록 하고, 겉보기 k절단은 TTC PAM에서 CasX2의 k절단과 비슷하거나 더 크다(표 14). 이 증가된 절단 속도는 인간 세포에서 효과적인 게놈 편집에 필요한 임계치를 가로지를 수 있으며, 이는 이들 변이체에 대한 PAM 유연성에서의 겉보기 증가를 설명한다.
[표 14].
시험관내
PAM 절단 검정에 사용된 DNA 기질의 서열.
*각각에 대한 PAM 서열은 굵게 표시된다. TS ― 표적 가닥. NTS ― 비-표적 가닥.
[표 15]. NTC PAM에 대한 CasX 변이체의 겉보기 절단 속도.
실시예 11: 닉킹 변이체의 동정
정제된 변형된 CasX 변이체는 고정된 표적화 서열을 담지하는 단일-가이드 RNA와 복합체화될 것이다. RNP 복합체는 100nM의 최종 농도에서 MgCl2를 함유하는 완충액에 첨가될 것이고, 표적 가닥에 5' 형광 표지 및 비-표적 가닥에 5' Cy5 표지가 10nM의 농도로 있는 이중-가닥 표적 DNA와 함께 인큐베이션될 것이다. 반응의 분취량을 고정된 시점에서 취하고 동일한 부피의 50mM EDTA 및 95% 포름아미드의 첨가에 의해 켄칭될 것이다. 샘플은 변성 폴리아크릴아미드 겔에서 수행되어 절단된 DNA 기질과 절단되지 않은 DNA 기질을 분리한다. 한 가닥이 효율적으로 절단되지만 다른 가닥은 절단되지 않는다는 것은 변이체가 단일-가닥 닉카제 활성을 갖고 있음을 나타낸다.
실시예 12: RNP 생산을 위한 CasX 변이체의 개선된 발현 및 용해도 특성 평가
야생형 및 변형된 CasX 변이체는 동등한 조건 하에서 BL21(DE3) 대장균에서 발현될 것이다. 모든 단백질은 IPTG-유도성 T7 프로모터의 제어 하에 있을 것이다. 세포는 37℃에서 TB 배지에서 OD 0.6으로 성장할 것이고, 이 시점에서 성장 온도는 16℃로 감소하고 0.5mM IPTG의 첨가에 의해 발현이 유도될 것이다. 세포는 발현 18시간 후에 수확될 것이다. 가용성 단백질 분획을 추출하고 SDS-PAGE 겔 상에서 분석할 것이다. 가용성 CasX 발현의 상대적 수준은 쿠마시 염색에 의해 동정될 것이다. 단백질은 상기 프로토콜에 따라 병렬로 정제되고 순수 단백질의 최종 수율이 비교될 것이다. 정제된 단백질의 용해도를 결정하기 위해, 작제물은 단백질이 침전되기 시작할 때까지 저장 완충액에 농축될 것이다. 침전된 단백질은 원심분리에 의해 제거되고 가용성 단백질의 최종 농도는 각 변이체에 대한 최대 용해도를 결정하기 위해 측정될 것이다. 마지막으로, CasX 변이체는 단일 가이드 RNA와 복합체화되고 침전이 시작될 때까지 농축될 것이다. 침전된 RNP는 원심분리에 의해 제거되고 가용성 RNP의 최종 농도는 가이드 RNA에 결합될 때 각 변이체의 최대 용해도를 결정하기 위해 측정될 것이다.
실시예 13: XDP 작제물, 형질감염 및 회수.
플라스미드 및 세포주
tdTomato를 표적화하는 스페이서 서열 12.7(CTGCATTCTAGTTTGTGTTTT에 의해 인코딩됨, 서열번호: 825)을 갖는 단일 가이드 RNA 174 및 CasX, CasX 119, CasX 438 또는 CasX 457 단백질의 RNP를 함유하는 CasX 전달 입자(XDP)는 도 23에 도시되고 표 16에 나열된 4개의 플라스미드(CasX가 이용되는 것에 따라 다른 플라스미드를 가짐)를 사용한 LentiX HEK293T 세포(Takara Biosciences)의 일시적인 형질감염에 의해 생성되었다. pStx43 플라스미드는 Gag 폴리단백질 서열과 이어지는 C-말단에서 융합된 CasX 단백질(pXD10은 CasX 119를 인코딩하고; pXD11은 CasX 438을 인코딩하고; pXD12는 CasX 457을 인코딩함)을 함유한다. SQNYPIVQ(서열번호: 20) HIV-1 절단 부위는 XDP 성숙 동안 편집 분자의 분리를 매개하기 위해 Gag 단백질과 CasX 단백질 서열을 분리했다. pStx42.174.12.7 플라스미드는 단일-가이드 형식에서의 스캐폴드 및 스페이서 성분(tdTomato에 표적화됨)을 갖는 CasX 가이드 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림을 사용하여 생성되었다. 또 다른 pStx42 플라스미드를 이용하여 스캐폴드 및 비-표적화 스페이서 성분을 갖는 CasX 가이드 카세트를 만들고, 편집 검정에서 대조군으로 사용했다. XDP 및 Gag-Pol(psPax2) 단백질을 위형화하기 위한 VSV-G를 함유하는 플라스미드(pGP2)도 사용되었다. 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다. 플라스미드 내에 합체된 서열은 표 16에 제시되어 있다.
[표 16]: 플라스미드 인코딩 서열
형질감염
XDP의 생성을 위한 단계는 도 24에 그래픽으로 묘사되어 있다. HEK293T Lenti-X® 세포를 HEPES, 페니실린/스트렙토마이신(Pen/Step), 피루브산나트륨 및 2-머캅토에탄올을 갖는 10% FBS 보충 DMEM에서 유지했다. 세포를 10mL의 배지에서 접시당 8e6 세포로 10cm 접시에 접종했다. 세포를 형질감염 전에 24시간 동안 정착시키고 성장시켰다. 형질감염 당시 세포는 70-90% 융합되었다. 형질감염을 위해, 다음 플라스미드 양이 사용되었다: 19.8μg의 pXDP10, pXDP11, 또는 pXDP12. 5μg의 pStx42.174.12.7, 3.3μg의 psPax2, 및 1μg의 pGP2로 680μl의 Opti-MEM 배지 내. 87.5μl의 1mg/ml 선형 폴리에틸렌이민(PEI, MW=25,000 Da)을 그 다음 플라스미드 혼합물에 첨가하고, 혼합하고, 세포 배양물에 첨가하기 전에 실온에서 인큐베이션하도록 하였다.
수집 및 농축
배지를 형질감염-후 24시간 세포에서 교체하였다. XDP-함유 배지를 형질감염-후 72시간에 수집하고 10mL 주사기를 사용하여 0.45μM 필터를 통해 여과했다. 여과 후 남은 대략적으로 8mL 중 1mL는 적정 및 후속 검정을 위해 4℃에 보관했다. 나머지 여과된 상등액은 세포 편집에 직접적으로 사용하거나 아래에 기술된 대로 NTE 중 10% 수크로스 완충액을 사용하여 4℃에서 4시간 동안 10,000 x g에서 원심분리하여 농축했다.
실시예 14: XDP의 정제
XDP 생산을 위한 다양한 실시예에 기재된 바와 같이, 생산 세포는 가습된 5% CO2 분위기에서 37℃에서 10% 소 태아 시스템이 보충된 DMEM에서 유지되었다. 세포를 형질감염 24시간 전에 15cm 플레이트에 도말하였다. 적절한 플라스미드와 함께 PEI를 사용하여 형질감염을 수행하였다. 배지를 제거하고 형질감염 24시간 후에 6.25U/mL의 벤조나아제를 함유하는 Opti-MEM으로 대체하였다. XDP-함유 상등액은 형질감염 72시간 후에 수집하고 0.45μM PES 필터를 통해 여과한 후 정제할 때까지 4℃에서 보관했다.
원심분리 프로토콜
여과된 상등액을 적당한 수의 원심분리 튜브 또는 병에 고르게 분할하고 수크로스 완충액(50mM Tris-HCL, 100mM NaCl, 10% 수크로스, pH 7.4)의 상등액 부피의 1/5을 혈청학적 피펫을 사용하여 깔았다. 샘플은 무 브레이크로 4시간 동안 스윙-버킷 로터에서 10,000xg, 4℃에서 원심분리되었다. 상등액을 조심스럽게 제거하고 원심분리 용기를 뒤집어서 펠렛을 잠시 건조시켰다. 그런 다음 펠렛을 저장 완충액(PBS + 113mM NaCl, 15% 트레할로스 이수화물, pH 8) 또는 적절한 배지에 부드러운 분쇄 및 볼텍싱에 의해 재현탁했다.
컬럼 프로토콜
여과된 상등액을 4℃에서 FPLC 기기를 사용하여 음이온 교환 크로마토그래피(AEX)로 정제하였다. AEX 컬럼을 완충액 A로 평형화하고, 상등액을 적용하고, 컬럼을 10CV의 완충액 A(100mM Tris-HCl, pH 7.5)로 세정하였다. 결합된 물질은 40 컬럼 부피에 걸쳐 0% - 100% 완충액 B(100mM Tris-HCl, 1M NaCl, pH 7.5)의 구배 용출을 사용하여 용출되었다. XDP-함유 분획을 풀링하고 완충액 C(100mM Tris-HCl, 300mM NaCl, pH 7.5)로 평형화된 CaptoCore 700 컬럼(Cytiva)을 사용하여 추가로 정제했다. 그런 다음 XDP-함유 관류를 실온에서 100kDa 컷오프 스핀 농축기를 사용하여 농축했다. 얻어진 농축 샘플을 저장 완충액 안으로 정용여과하고, 분취하고, 액체 질소에서 급속-동결한 후 -80℃에서 보관했다.
정량화
샘플을 열 수조에서 37℃에서 신속하게 해동하고, 볼텍싱하고, 0.1% Tween 20이 보충된 2xPBS에서 희석했다. 입자 역가 및 크기는 NP150 나노포어에서 qNano Gold TRPS 시스템(Izon Science)을 사용하여 평가되었다.
도 34는 원심분리 정제 공정 전반에 걸쳐 취한 샘플의 대표적인 SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯 이미지를 나타낸다. 왼쪽에서 오른쪽으로 레인: 세포: 생산자 세포, 전: 상등액 여과-전, 후: 0.45μM 여과된 상등액, 상등액: 원심분리 후 남은 상등액, 펠렛: 재현탁된 XDP 펠렛. 총 단백질은 StainFree 기술(BioRad)로 시각화되었으며 표시된 항체로 웨스턴 블롯팅을 수행했다. 이들 도면은 XDP가 원심분리나 컬럼 크로마토그래피에 의해 포유동물 생산자 세포 상등액에서 정제되고 농축될 수 있음을 나타낸다. 도 34에서, 전체 단백질 염색은 특정 단백질이 전체 세포 용해물(세포 레인)에서 과도하게 나타나지 않는 상등액에 농축되어 있음을 나타낸다. 전, 후 및 상등액 레인은 구별할 수 없으며, 이는 벌크 단백질이 XDP 펠릿에 집중되지 않음을 나타낸다. 이것은 gag-CasX-HA, VSV-G 및 gag의 분자량과 일치하는 고유 밴드를 갖는 펠릿 레인의 구성에서 변화에 의해 추가로 나타내어 진다. 웨스턴 블롯팅은 이들 결과를 확인하여, 각 레인에 동일한 양의 단백질이 장입되었음에도 불구하고 가장 중요한 염색이 펠릿 레인에 있음을 나타낸다. 두 번째로 가장 어두운 염색은 입력 레인에서 볼 수 있으며, 이 과정에 의해 입자가 집중되어 있음을 나타낸다. 다른 레인에서 염색의 결실은 각 단계에서 단지 미미한 양의 입자만 손실된다는 것을 나타낸다.
평균적으로, 이 정제 공정은 TRPS에 의해 측정된 직경이 평균 113nm인, 밀리리터당 2.48 x 1011 입자의 농도에서 여과된 상등액의 리터당 4.13 x 1012 입자를 산출한다. 이 방식으로 정제된 입자의 평균 활성은 일단 정제되면 mL당 4.27 x 107 편집 단위(EU)였다. 이는 1.42 x 107 EU/L 배양액으로 작동하며, 이는 치료적 사용을 위한 벡터의 생산을 위한 실현가능한 수율이다.
실시예 15: XDP 작제물, 형질감염 및 회수
버전 1-24(표 17 참조)로 명명된 CasX 전달 입자(XDP)의 대안적인 구성 버전은 4개의 상이한 CasX 변이체 단백질; CasX119, CasX438, CasX 457 또는 CasX 491의 RNP를 함유하도록 설계되었으며, tdTomato(CTGCATTCTAGTTGTGGTTT에 의해 인코딩됨, 서열번호: 825)를 표적화하는 스페이서 서열 12.7을 갖는 단일 가이드 RNA 변이체 174와 복합체화되었다. XDP는 아래에 기술된 방법을 사용하여, 하나 이상의 구조적 플라스미드(Gag-Pol HIV-1 시스템의 하나 이상의 성분, 위형화 당단백질을 인코딩하는 플라스미드 및 단일 가이드 RNA를 인코딩하는 플라스미드로부터 유래됨(버전 1을 나타내는, 도 17 참조)를 사용하여 LentiX HEK293T 세포(Takara Biosciences)의 일시적인 형질감염에 의해 생산되었다. 버전 번호별로 그룹화된 표 17에는 "디자인" 열에 표시된 성분을 함유하는 XDP의 각 버전을 생성하는 데 사용된 플라스미드 (및 그의 서열)가 나열되어 있고, 도 24는 버전에서 다양한 플라스미드의 조직화의 개략도를 나타낸다. 플라스미드는 실시예 13에 요약된 방법을 이용하여 구성되었다. 가이드 RNA를 인코딩하는 플라스미드의 경우, pStx42 플라스미드는 실시예 13에 기재된 단일-가이드 형식에서 tdTomato에 표적화된 스캐폴드 및 스페이서 성분을 갖는 가이드 RNA 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림으로 생성되었다. 또 다른 pStx42 플라스미드를 이용하여 편집 검정에서 대조군으로 사용되는 스캐폴드 및 비-표적화 스페이서 성분을 갖는 가이드 RNA 카세트를 만든다. XDP 및 Gag-Pol(psPax2) 단백질을 위형화하기 위한 VSV-G를 인코딩하는 플라스미드(pGP2)도 사용되었다(표 16에서의 대표적인 서열). 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다.
[표 17]: 플라스미드 인코딩 서열
형질감염
XDP의 생성을 위한 단계는 도 24에 그래픽으로 묘사되어 있다. HEK293T Lenti-X 세포를 HEPES, 페니실린/스트렙토마이신(Pen/Step), 피루브산나트륨 및 2-머캅토에탄올을 갖는 10% FBS 보충 DMEM에서 유지했다. 세포를 10mL의 배지에서 접시당 8e6 세포로 10cm 접시에 접종했다. 세포를 형질감염 전에 24시간 동안 정착시키고 성장시켰다. 형질감염 당시 세포는 70-90% 융합되었다. 형질감염을 위해, 680μl의 Opti-MEM 배지에서 5μg의 가이드 플라스미드 및 0.1μg의 pMD2.G와 함께 표 17의 플라스미드. 87.5μl의 1mg/ml 선형 폴리에틸렌이민(PEI, MW=40,000 Da)을 그 다음 플라스미드 혼합물에 첨가하고, 혼합하고, 세포 배양물에 첨가하기 전에 실온에서 인큐베이션하도록 하였다.
수집 및 농축
배지를 형질감염-후 24시간 세포에서 교체하였다. XDP-함유 배지를 형질감염-후 72시간에 수집하고 10mL 주사기를 사용하여 0.45μM 필터를 통해 여과했다. 여과 후 남은 대략적으로 8mL 중 1mL는 적정 및 후속 검정을 위해 4℃에 보관했다. 나머지 여과된 상등액은 세포 편집에 직접적으로 사용하거나 NTE 중 10% 수크로스 완충액을 사용하여 4℃에서 4시간 동안 10,000 x g에서 원심분리하여 농축했다.
실시예 16: XDP를 사용한 tdTomato 신경 전구 세포의 편집
tdTomato 신경 전구 세포(tdT NPC)는 글루타맥스, HEPES, 비-필수 아미노산, Pen/Strep, 2-머캅토에탄올, 비타민 A 없는 B-27 및 N2로 보충된 DMEM F12에서 성장되었다. 세포를 Takara Biosciences Neuron Dissociation Kit를 사용하여 수확하고 PLF 코팅된 96웰 플레이트 상에 접종했다. 세포를 48시간 동안 37℃에서 성장시킨 후 하프-로그 희석을 사용한 수크로스 완충액 농축액, 뿐만 아니라 Opti-MEM 음성 대조군으로부터 10x 농축액으로 표적화 XDP(tdTomato의 경우 스페이서 12.7을 가짐) 및 비-표적화 XDP(비-표적화 스페이서를 가짐)로 처리했다. NPC는 tdTomato의 편집 마커로서 형광의 분석 전에 96시간 동안 성장되었다.
결과: 편집 검정의 결과를 하기 도 25 및 표 18에 나타내었다. 도 25는 단일 실험의 결과를 나타낸다(표적화 XLP는 VSV-g를 갖는 XDP CasX119이고; Bald VLP는 GP 없는 XDP CasX119이고; 그리고 음성 대조군은 표 18에 표지된 바와 같은 완충액 대조군인 반면, 표는 dtTomato 표적 서열의 20% 편집이 CasX 119 작제물을 포함하는 XDP로 달성되었음을 보여주는 3회 실험의 평균 결과를 나타낸다.
[표 18]: 편집 검정의 결과
실시예 17: 향성 및 편집 능력을 평가하기 위해 합체된 당단백질을 갖는 XDP의 구축
렌티바이러스 및 레트로바이러스 벡터를 포함하는 바이러스 벡터는 가장 흔히 광범위한 숙주 세포 범위와 높은 벡터 입자 안정성 둘 모두를 부여하는 당단백질인; 수포성 구내염 바이러스(VSV-G)의 외피 단백질로 위형화되었다. 마우스 신경 전구 세포(tdT NPC)에서 tdTomato 편집에 특이적인 CasX의 RNP와 gNA가 합체된 XDP가 다양한 농도의 합체된 VSV-G로 생성되어 VSV-G에 의한 편집 모이어티의 향상된 전달을 통한 tdT NPC에서 편집에 대한 상응하는 효과를 결정하는 실험이 수행되었다.
도 26-28에 도시된 실험은 XDP 생산 방법(tdT에 표적화된 스페이서 서열 12.7을 갖는 CasX 119 및 단일 가이드 RNA 174의 경우) 및 적용가능한 경우 실시예 13 및 15에 자세히 설명된 시험 절차를 따른다. 서열은 표 19에 나타나 있다. 도 26a 및 26b에서의 데이터를 초래하는 실험을 위해, XDP에 합체된 다양한 농도의 위형별(VSV-G) 플라스미드의 효과는 다음과 같이 평가되었다: 1μg의 VSV-G 플라스미드는 100% VSV-G 그룹에 사용되었고, 0.3μg은 30% VSV-G 그룹에 사용되고, 0.1μg은 10% VSV-G 그룹에 사용되었고, 0.03μg은 3% VSV-G 그룹에 사용되고, 0.01μg은 1% VSV-G 그룹에 사용되고, 0.003μg은 0.3% VSV-G 그룹에 사용되었다. 생산된 XDP의 역가측정은 Takara p24 급속 역가 키트를 사용하여 수행되었다. 편집은 실시예 16에 자세히 기술된 바와 같이 tdTomato NPC 세포에서 평가되었다.
10% 및 30% VSV-G 그룹에 대한 결과는, 도 26b에 도시된 바와 같이 바이러스 역가 또는 안정성에 영향을 미치지 않으면서, 도 26a에 도시된 바와 같이 100% VSV-G 그룹과 비교하여 더 나은 편집 결과를 향한 경향이 있다.
결과에 따르면 실험 조건 하에서 100% VSV-G 그룹과 비교하여 10-30% VSV-G로 더 높은 편집은 아니더라도 동일하게 달성할 수 있으며, 이는 VSV-G가 있거나 없는 다른 인코딩된 당단백질로 XDP 입자를 위형화하는 가능성을 열어, 본 명세서에 개시된 바이러스 당단백질을 포함하는, 얻어진 XDP에 차등적 또는 고양된 세포 향성을 부여하며, 이의 예는 다음과 같이 생산 및 평가되었다는 것을 나타낸다. 실시예 13 및 15의 XDP 생산 및 편집 방법을 이용하여, 각각의 XDP 형질감염은 분자량에서 다양한 각 당단백질(들) 플라스미드의 0.262pM 및 스페이서 12.7을 사용하여 tdTomato 유전자좌를 표적화하는 3.3μg(0.467pM)의 psPax2 플라스미드, 19.8μg(3.24pM)의 pStx43.119 플라스미드, 5μg(3.13pM)의 pStx42 플라스미드(가이드 174를 가짐)를 사용하였다. 당단백질 플라스미드는 동일한 백본 pGP2를 함유하였고 그들이 발현하는 상이한 바이러스 외피 단백질을 발현함에 의해서만 변화하였다. 다음 플라스미드를 형질감염에 사용하였다: 광견병은 0.94μg의 pGP29를 사용하였고; FUG E는 0.95μg의 pGP60을 사용하였고; HSV-1은 0.28μg의 pGP14.1, 0.22μg의 pGP14.2, 0.27μg의 pGP14.3 및 0.20μg의 pGP14.4를 사용하였고; RD114는 0.96μg의 pGP8을 사용하였고; HCV는 0.97ug의 pGP23을 사용하였고; EBOV는 1.02μg의 pGP41을 사용하였고; Mokola는 1.02μg의 pGP30을 사용하였다. 규범적인 HSV-1 위형화는 이 검정에서 등몰량으로 사용된 4개의 당단백질을 필요로 한다(Polpitiya Arachchige, S., Henke, W., Kalamvoki, M. 등 Analysis of herpes simplex type 1 gB, gD, and gH/gL on production of infectious HIV-1: HSV-1 gD restricts HIV-1 by exclusion of HIV-1 Env from maturing viral particles. Retrovirology 16:9 (2019)). 당단백질 아미노산 서열은 야생형 바이러스 서열에서 유래한다. 핵산 서열은 또한 야생형 바이러스 서열에서 유래했지만 일부는 인간 세포주에서 합성 및 발현을 위해 최적화된 코돈이었다.
마우스 tdTomato NPC에서 편집 효율은 상기에서 기술된 바와 같이 생성된, VSV-G, 광견병, FUG E, HSV-1, RD114, C형 간염 바이러스(HCV) 및 에볼라 바이러스(EBOV)로부터의 당단백질을 갖는 위형화된 XDP의 초기 패널로 시험되었다. 결과를 도 27에 나타내었다. FUG E, Mokola 및 단순 포진 바이러스-1(HSV-1) 합체된 당단백질을 갖는 작제물은 NPC에서 어느 정도의 세포 진입을 달성할 것으로 예상된 반면, 광견병은 마우스 신경 전구 세포 안으로 세포 진입에 대한 판독인, 검정의 조건 하에서 편집의 관찰가능한 수준을 초래하는 VSV-G 이외의 유일한 당단백질이었다. 반대로, HCV, EBOV 및 RD114로 위형화된 XDP는 마우스 NPC에서 임의의 편집을 달성하지 못했으며, 이는 이 세포 유형에 대한 잠재적인 세포 특이성 요구사항을 나타낸다.
본 발명자들은 또한 상이한 바이러스 당단백질을 사용한 위형화가 전반적인 크기 분포에 영향을 미칠 수 있는지 여부를 평가하였고, 이는 관심있는 상이한 조직에서 생체내 편집 효율에 영향을 미칠 수 있다. 이 실험을 위해, 광견병 위형화된 XDP 10X 및 VSV-G 위형화된 XDP 1x는 6웰 형식으로 확장되고 pGP2 플라스미드 대신 pGP29를 사용하여 상기에 기술된 프로토콜을 사용하여 생성되었다. 사용된 모든 플라스미드 양과 세포는 8-배 축소되었다. VSV-G 위형화된 XDP 1X는 상기에 기술된 바와 같이 생성되었다. 그런 다음 이들 제제는 수크로스 완충액 없이 4℃에서 90분 동안 20,000 x g에서 농축되었다. LV는 다음 플라스미드 중량으로 형질감염되었다: 5.4μg의 psPax2, 1.8μg의 pGP2 및 7.2μg의 pStx34.119.174.12.7, VSV-G 위형화된 XDP 1X와 동일한 효소적 능력을 갖는 RNP의 생산 및 합체를 유도하도록 설계된 렌티바이러스 생성. 샘플은 분석을 위해 적절하게 희석되었다. 입자의 크기와 수는 Tunable Resistive Pulse Sensor(Izon Biosciences qNano Gold)를 사용하여 평가되었다. 광견병 및 VSV-G XDP 둘 모두는 75-140nm 크기의 범위에 있는 반면, 렌티바이러스(LV)는 도 28a에 도시된 바와 같이 85-160nm의 크기인 범위로 약간 더 큰 경향이 있다. 도 28b는 광견병 위형화된 XDP가 VSV-G 위형화된 XDP와 비교하여 더 작은 모드로 향한 경향이 있음을 나타낸다.
[표 19]. 당단백질에 대한 플라스미드 인코딩 서열.
실시예 18: 고양된 편집 능력을 갖는 CasX를 포함하는 RNP를 갖는 XDP의 구축 및 평가
XDP 플랫폼 내의 표적화 능력 및 특이성을 개선하는 것에 부가하여, CasX 438 및 CasX 457(CasX 119와 비교)을 갖는 개선된 RNP 변이체를 합체하는 XDP의 편집 능력을 동시적으로 개선하는 능력이 조사되었다(가이드 174 및 스페이서 12.7을 가짐). RNP 변이체는 pStx43 플라스미드 내에서 CasX 인코딩 서열을 교환하여 구성되었다. RNP 457은 19.8μg의 pStx43.119를 사용하여 형질감염되었고, RNP 438은 19.8μg의 pStx43.438을 사용하여 형질감염되었고, RNP 119는 19.8μg의 pStx43.119를 사용하여 형질감염되었다(표 20에서의 서열). 마우스 NPC에서 편집 백분율은 상기에 기술된 tdTomato 검정을 사용하여 평가되었고 판독은 Attune NxT 유세포분석기를 사용하여 수행되었다. 역가는 Takara p24 급속 역가 키트를 사용하여 평가되었다. 도 29에 도시된 결과는 CasX 119를 포함하는 RNP와 비교하여 CasX 438 및 CasX 457을 포함하는 RNP를 갖는 XDP에 의한 tdTomato NPC의 고양된 편집을 입증한다.
실시예 19: 비-필수 렌티바이러스 성분이 제거된 XDP의 구축 및 평가
바이러스 벡터 안으로 RNP 패키징을 최적화함에 의해 XDP 편집을 개선하는 능력은 Gag-CasX 작제물로부터 바이러스 게놈(Gag-Pol)과 같은 비-필수 성분을 제거함에 의해 평가되었다. 더욱이, 이들 성분의 제거는 인간에서의 사용에 대한 우려의 원인이 되어온 역전사효소(RT), 인테그라제(IN) 성분을 제거하여 이들 플랫폼이 갖는 일부 안전 문제를 완화할 수 있다. 더욱이, 패키징된 모든 Gag 분자는 그것에 부착된 CasX 분자를 가지므로 XDP 분자 내로 RNP 복합체의 증가된 패키징의 가능성을 제공한다.
XDP는 상기에 기술된 것과 동일한 접근법을 사용하여 생성되었다(즉, 8 x 106 LentiX 세포를 10cm 접시에 도말하고, 24시간 후에 세포를 DNA로 형질감염시키고, 형질감염 16시간 후에 배지를 교체하고, XDP를 형질감염-후 72시간에 수집하고 농축했다). 여기서, 본 발명자들은 Gag-CasX-PR(또는 pMRG103; 표 20에서의 서열)이라고 하는 Gag, CasX 및 프로테아제 성분을 갖는 새로운 플라스미드를 도입했다. 이 플라스미드는 SQNYPIVQ(서열번호: 20) HIV-1 절단 부위에 의해 연결된 CasX 분자가 이어지는 gag 폴리단백질을 함유한다. CasX 분자 다음에는 HA 태그 및 HIV-1로부터 Pol 단백질의 성분에 연결된 또 다른 SQNYPIVQ(서열번호: 20) HIV-1 절단 부위가 이어진다. 이 성분은 HIV-1 프로테아제(PR)를 함유하고 HIV-1 역전사효소(RT), p15 및 인테그라제(INT) 성분을 결한다. 세포막에서 XDP가 발아되면, 프로테아제는 천연 Gag-Pol 복합체에서 발견되는 프로테아제와 동일하게 기능한다; 이것은 SQNYPIVQ(서열번호: 20) HIV-1 절단 부위를 이량체화하고 그의 절단을 촉진하여 Gag 및 PR로부터 CasX를 유리한다. 이 새로운 작제물을 갖는 XDP를 생성하기 위해, 다음 플라스미드 양이 사용되었다: pGP2 0.3μg, 스페이서 12.7을 갖는 pStx42(가이드 174) 5μg, 및 pStx43.119(CasX 119) 19.8μg. 추가 작제물은 다음 플라스미드 양을 사용하였다; 100% Gag-Pol은 3.3μg의 psPax2를 사용하였고; 50% Gag-Pol + 50% Gag-CasX 작제물은 1.65μg의 psPax2 및 1.48μg의 Gag-CasX-PR을 사용하였고; 30% Gag-Pol + 70% Gag-CasX 작제물은 0.99μg의 psPax2 및 1.47μg의 Gag-CasX-PR을 사용하였고; 15% Gag-Pol + 85% Gag-CasX 작제물은 0.50μg의 psPax2 및 2.51μg의 Gag-CasX-PR을 사용하였고; 100% Gag-CasX 작제물은 3.00μg의 Gag-CasX-PR을 사용하였다. 서열은 표 20에 제공되어 있다.
tdTomato NPC의 편집은 상기 기재된 바와 같이 평가되었고, XDP 제제의 역가는 Takara p24 급속 역가 키트를 사용하여 평가되었다. 도 30에 도시된 결과는 Gag-CasX-PR로 생성되고 Gag-Pol을 포함하지 않은 XDP는 100% Gag-Pol을 갖는 XDP가 있는 ~108 입자와 비교하여 ~106 입자에서 동일한 양의 편집을 달성할 수 있었음을 입증했다. 다른 작제물은 입자의 역가에 비례한 편집을 보였다. 생성된 다양한 작제물에 대한 역가 데이터는 도 31에 도시되어 있다. 본 발명자들은 도 32에 묘사된 바와 같이 상이한 XDP 작제물에 대한 가이드 RNA 정량화에 의해 나타난 바와 같이, 편집 효율에서 관찰된 이 향상이 XDP당 RNP 분자의 고양된 패키징에 기인한다고 믿는다.
[표 20]: 플라스미드 인코딩 서열
실시예 20: 인간 세포를 표적화하는 XDP의 구축 및 평가
tdTomato 마우스 신경 전구 세포 모델은 XDP의 효능을 평가하기 위한 강력한 도구이다. 그러나, XDP의 의도된 임상적 적용을 고려할 때 이들 입자의 효능은 쉽게 접근가능하고 정량화가능하고 치료적으로 관련된 세포주를 사용하여 인간 세포에서 평가되어야 한다. MHC I 베타 2 마이크로글로불린(B2M)에 대한 인간 HLA 유전자좌가 이들 기준에 적합하기 때문에, XDP는 상기 실시예 13 및 15에 기술된 방법론을 사용하여 생성되었으며, RNP는 Jurkat 세포인, 인간 T-세포주에서 평가하기 위해 B2M을 표적화하는 스페이서 서열을 갖는 CasX 119 및 gNA 174를 포함한다. 스페이서 7.9(GTGTAGTACAGAGATAGAA, 서열번호: 824) 및 7.37(GGCCGAGATGTCTCGCTCCG, 서열번호: 826)은 인간 B2M 유전자좌를 표적화하고 마우스에서 인공 tdTomato 유전자좌를 표적화하는 스페이서 12.7(CTGCATTCTAGTTGTGGTTT, 서열번호: 825)은 비-표적화 스페이서로 사용되었다. Jurkat 세포는 10% FBS, 피루브산나트륨 및 GlutaMAX가 보충된 RPMI 배지에서 96웰 플레이트에 접종되었다. Opti-MEM에 재현탁된 XDP를 Jurkat 세포에 넣기 전에 RPMI 배지에서 하프-로그 연속 희석액으로 희석하고 1000 x g에서 15분 동안 스핀 감염했다. 세포를 분석하기 전에 37℃에서 120시간 동안 인큐베이션하였다. HLA를 염색하기 위해 본 발명자들은 DAPI를 사용하여 죽은 세포를 표시하고 PE-Cy7 마우스 항-인간 HLA-ABC 염색 키트(BD Pharmingen)를 사용하여 주요 조직적합성 복합체, 클래스 I을 염색했다. 세포 표면에서 이 복합체의 발현은 B2M 녹아웃에 의해 차단되었다.
결과:
도 33에 도시된 결과는 스페이서 7.9, 스페이서 7.37, 또는 비-표적화 스페이서를 갖는 CasX 분자를 함유하는 XDP로 처리된 후 Jurkat 세포에서 상대적인 HLA 음성(편집된) 모집단을 묘사한다. 결과는 실험 조건 하에서 스페이서 7.9를 갖는 XDP가 Jurkat 세포의 ~10%에서 B2M을 녹아웃할 수 있음을 나타낸다.
실시예 21: 다양한 구성에서 HIV-1 Gag의 대안적 구조를 갖는 HIV-1 XDP의 생성 및 효능 평가.
이들 실험의 목적은 시험관내 또는 생체내 전달에 의해; 진핵 세포의 편집에서의 그 유용성을 입증하기 위해 RNP로서 CasX 및 가이드 RNA를 포함하는 XDP 작제물의 다양한 구성을 만드는 것이었다. RNP 전달을 위해 특별히 설계된 가장 효율적이고 최소의 HIV-1 캡시드를 생성하기 위해, 본 발명자들은 tdTomato에 가이드 RNA 174 및 스페이서 12.7과 CasX 491을 갖는 35가지 다른 버전의 HIV-1 기반 XDP를 만들어 1) HIV의 성분이 표적 핵산을 편집할 수 있는 세포에 RNP의 성공적인 전달을 위해 필요한지 필요하지 않은지를 판단하고; 2) XDP의 다중 구성이 RNP를 세포에 성공적으로 전달하고 표적 핵산을 편집할 수 있음을 입증한다. 방법
XDP의 생성을 위한 방법
버전 1, 4, 5, 7-27, 32-40, 및 122-124, 126 및 128(도 36-68 참조)로 지칭되는 XDP의 대안적인 구성 버전은 tdTomato(CTGCATTCTAGTTTGGTTT에 의해 인코딩됨, 서열번호: 825)에 표적화된 스페이서 서열 12.7을 갖는 단일 가이드 RNA 변이체와 복합된 CasX 491의 RNP를 함유하도록 설계되었다. 아래 섹션에 기술된 방법을 사용하여, XDP 버전은 gag-pol HIV-1 시스템의 성분을 인코딩하는 하나 이상의 구조적 플라스미드, 위형화 당단백질을 인코딩하는 플라스미드 및 단일 가이드 RNA를 인코딩하는 플라스미드(각 버전, 이용된 플라스미드 및 플라스미드가 인코딩하는 성분의 개략도에 대해서는 도 36-68 참조))로 LentiX HEK293T 세포(Takara Biosciences)의 일시적 형질감염에 의해 생성되었다. 버전 번호별로 그룹화된 표 21은 표에 표시된 성분 및 도면의 상응하는 버전을 함유하는 XDP의 각 버전을 생성하는 데 사용된 플라스미드 및 그 서열을 나열한다. 가이드 RNA를 인코딩하는 플라스미드의 경우, pStx42 플라스미드는 단일-가이드 형식(p42.174.12.7)에서 tdTomato에 표적화된 스캐폴드 및 스페이서 성분을 갖는 가이드 RNA 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림으로 생성되었다. 또 다른 pStx42 플라스미드를 이용하여 스캐폴드 및 비-표적화 스페이서 성분(Stx42.174.NT)를 갖는 가이드 RNA 카세트를 만들고, 편집 검정에서 대조군으로 사용했다. XDP를 위형화하기 위한 VSV-G(pGP2)를 인코딩하는 플라스미드도 사용되었다(표 22). 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다.
구조적 플라스미드 클로닝
pXDP3, pXDP17, pXDP23-32, pXDP98-100, pXDP102 및 pXDP103을 생성하기 위해, pXDP1(UC Berkeley)을 EcoRI를 사용하여 단리하여 gag-pol 서열을 제거하였다. 제조업체의 프로토콜에 따라 15-20개 염기쌍 중첩을 갖는 In Fusion 프라이머와 Kapa HiFi DNA 폴리머라제를 사용하여 CasX 및 HIV-1 성분을 함유하는 단편 1 내지 3개를 증폭했다. 단편은 제조업체의 프로토콜에 따라 Zymoclean Gel DNA Recovery Kit를 사용하여 1% 아가로스 겔로부터 겔 추출에 의하여 정제했다. 이들 단편은 제조업체의 프로토콜에 따라 Takara로부터의 In-Fusion HD Cloning Kit(Cat# 639650)를 사용하여 플라스미드 백본 안으로 클로닝되었다. 어셈블리된 생성물은 암피실린을 함유하는 LB-아가 플레이트(LB: Teknova Cat# L9315, 아가: Quartzy Cat# 214510) 상에 도말된, 화학적으로-적격인 Turbo Competent 대장균 박테리아 세포 안으로 형질전환되고 37℃에서 인큐베이션되었다. 개별 콜로니가 제조업체의 프로토콜에 따라 Qiagen 스핀 미니프렙 키트를 사용하여 선택되고 미니프렙되었다. 생성된 플라스미드는 올바른 어셈블리를 보장하기 위해 Sanger 시퀀싱을 사용하여 서열분석되었다. 인코딩 서열은 표 23에 제시되어 있다. 표의 첫 번째 열은 버전 번호와 포함된 CasX 분자를 기술한다. 두 번째는 HIV 성분과 CasX 분자의 구성이다. 이들 디자인 플라스미드에 대한 플라스미드 번호는 세 번째 열에 있다. 네 번째 열은 해당되는 경우 HIV-1 gag, HIV-1 pol 및 CasX 분자에 대한 단지 인코딩 서열에 대한 SEQ IDS를 함유한다.
가이드 플라스미드 클로닝
가이드 RNA 174 및 비-표적화 스페이서를 인코딩하는 p42.174.NT(NT 서열 CGAGACGTAATTACGTCTCG, 서열번호: 827) 플라스미드 및 tdTomato를 표적화하는 p42.174.12.7을 표준 클로닝 방법을 사용하여 클로닝하였다. 포유동물 발현 백본은 cPPT, 암피실린 내성 및 colEI 복제 부위를 함유했고 U6 프로모터 및 가이드 RNA 스캐폴드 카세트를 수용하기 위해 적절한 중첩을 갖는 프라이머를 사용하여 증폭되었다. 이들 단편은 In-Fusion 클로닝에 적합한 프라이머 및 제조업체의 프로토콜에 따라 Kapa HiFi DNA 폴리머라제를 사용하여 증폭되었다. 단편은 제조업체의 프로토콜에 따라 Zymoclean Gel DNA Recovery Kit를 사용하여 1% 아가로스 겔로부터 겔 추출에 의하여 정제되었다. 이들 단편은 제조업체 프로토콜에 따라 Takara로부터의 In-Fusion® HD Cloning Kit(Cat# 639650)를 사용하여 플라스미드 백본 안으로 클로닝되었다. 어셈블리된 생성물은 암피실린을 함유하는 LB-아가 플레이트(LB: Teknova Cat# L9315, 아가: Quartzy Cat# 214510) 상에 도말된, 화학적으로-적격인 Turbo Competent 대장균 박테리아 세포 안으로 형질전환되고 37℃에서 인큐베이션되었다. 개별 콜로니가 제조업체의 프로토콜에 따라 Qiagen 스핀 미니프렙 키트를 사용하여 선택되고 미니프렙되었다. 생성된 플라스미드는 올바른 어셈블리를 보장하기 위해 Sanger 시퀀싱을 사용하여 서열분석되었다.
p42.174.NT 안으로 tdTomato 스페이서 12.7 클로닝
tdTomato 표적화 스페이서 12.7에 대한 표적화 스페이서 서열 DNA는 표적화 서열(CTGCATTCTAGTTGTGGTTT, 서열번호 825) 및 이 서열의 역상보체로 구성된 단일-가닥 DNA(ssDNA) 올리고(Integrated DNA Technologies)로 주문되었다. 이들 두 올리고는 함께 어닐링되고 p42.174 NT 또는 대안적인 스캐폴드를 갖는 p42 플라스미드 안으로 클로닝되었다. 이것은 T4 DNA 리가제(New England BioLabs Cat# M0202L) 및 NEB로부터 Esp3I 제한 효소(New England BioLabs Cat# R0734L)를 사용하여 골든 게이트 어셈블리에 의해 수행되었다. 골든 게이트 생성물은 카르베니실린을 함유하는 LB-아가 플레이트(LB: Teknova Cat# L9315, 아가: Quartzy Cat# 214510) 상에 도말된, 화학적으로 적격인 Turbo 컴피턴트 대장균 박테리아 세포 안으로 형질전환되고 37℃에서 인큐베이션되었다. 개별 콜로니가 제조업체의 프로토콜에 따라 Qiagen 스핀 미니프렙 키트를 사용하여 선택되고 미니프렙되었다. 생성된 플라스미드는 올바른 결찰을 보장하기 위해 Sanger 시퀀싱을 사용하여 서열분석되었다.
pGP2 당단백질 플라스미드 클로닝
VSV-G 당단백질 및 CMV 프로모터를 인코딩하는 서열은 In-Fusion 클로닝에 적합한 프라이머 및 제조업체의 프로토콜에 따라 Kapa HiFi DNA 폴리머라제를 사용하여 pMD2.G(UC Berkeley)로부터 증폭되었다. 백본은 카나마이신 내성 플라스미드로부터 취해지고 동일한 방법을 사용하여 증폭되었다. 이들은 제조업체의 프로토콜에 따라 Zymoclean Gel DNA Recovery Kit를 사용하여 1% 아가로스 겔로부터 겔 추출에 의하여 정제되었다. 이들 단편은 제조업체 프로토콜에 따라 Takara로부터 In-Fusion® HD Cloning Kit(Cat 639650)를 사용하여 플라스미드 백본 안으로 클로닝되었다. 어셈블리된 생성물은 카나마이신을 함유하는 LB-아가 플레이트 상에 도말된, 화학적으로-적격인 Turbo Competent 대장균 박테리아 세포 안으로 형질전환되고 37℃에서 인큐베이션되었다. 개별 콜로니가 제조업체의 프로토콜에 따라 Qiagen 스핀 미니프렙 키트를 사용하여 선택되고 미니프렙되었다. 생성된 플라스미드는 올바른 어셈블리를 보장하기 위해 Sanger 시퀀싱을 사용하여 서열분석되었다.
세포 배양 및 형질감염
HEK293T Lenti-X 세포를 HEPES 및 글루타맥스(Thermo Fisher)를 갖는 10% FBS 보충 DMEM에서 유지하였다. 세포를 15cm 접시에 20mL의 배지에서 접시당 20 x 106 세포로 접종했다. 세포를 형질감염 전 24시간 동안 정착시키고 성장시켰다. 형질감염 당시 세포는 70-90% 융합되었다. 형질감염을 위해, 표 21의 XDP 구조적 플라스미드(또한 CasX 변이체를 인코딩함)를 13 내지 80.0μg 범위의 양으로 사용하였다. 각 형질감염은 또한 13μg의 p42.174.12.7과 0.25μg의 pGP2를 수용했다. 그런 다음 폴리에틸렌이민(PEI Max, Polyplus)을 플라스미드 혼합물에 첨가하고, 혼합하고, 세포 배양물에 첨가하기 전에 실온에서 인큐베이션하도록 하였다.
수집 및 농축
배지를 형질감염-후 24시간에 플레이트로부터 흡인하고 Opti-MEM(Thermo Fisher)으로 교체하였다. XDP-함유 배지를 형질감염-후 72시간에 수집하고 0.45μM 필터를 통해 여과했다. 상등액을 농축하고 NTE(50mM Tris-HCL, 100mM NaCl, 10% 수크로스, pH 7.4) 내 10% 수크로스 완충액을 사용하여 4℃에서 4시간 동안 10,000 x g에서 원심분리를 통해 정제했다. XDP는 글루타맥스, HEPES, 비-필수 아미노산, Pen/Strep, 2-머캅토에탄올, 비타민 A 없는 B-27 및 N2로 보충된 300μL의 DMEM/F12에 재현탁되었다.
재현탁 및 형질도입
tdTomato 신경 전구 세포(tdT NPC)는 글루타맥스, HEPES, 비-필수 아미노산, Pen/Strep, 2-머캅토에탄올, 비타민 A 없는 B-27 및 N2로 보충된 DMEM/F12에서 성장되었다. 세포를 StemPro Accutase Cell Dissociation Reagent를 사용하여 수확하고 PLF 코팅된 96웰 플레이트 상에 접종했다. 세포를 48시간 동안 성장되도록 한 후 순수 재현탁된 바이러스로 시작하여 5 하프-로그 희석액을 통해 진행하는 표적화 XDP(tdTomato에 대한 스페이서를 가짐)에 대해 처리했다. 그런 다음 세포를 1000g에서 15분 동안 원심분리하였다. NPC는 tdTomato의 편집 마커로서 형광을 분석하기 전에 96시간 동안 성장되었다. 검정은 유사한 결과로 각 샘플에 대해 2-3회 실행되었다. 단일 검정에 대한 편집 결과는 표 21에 나타나 있다.
결과
편집 결과는 검정의 조건 하에서 35개의 대안적인 구성의 대부분이 적어도 10% 또는 초과의 편집으로 NPC를 편집할 수 있었고 7개 버전은 >80% 편집을 나타내는 것으로 확인되었다. 부가적으로, Gag의 HIV 구조적 성분 중 일부는 필요하지 않은 것으로 확인되었으며, 편집은 매트릭스(MA) 성분만 CasX에 연결되는 일 구성에서 관찰되었다. 숙주 세포로부터 발아를 촉진하는 p1/p6 성분은 모든 버전에서 높은 편집의 수준(>= 70%, V1, V7, V8, V33, V34, V40, V123, V124)과 연관되어 있어 이 성분이 효능에 중요하다는 것을 시사한다. 버전 34, 40 및 123과 같이 NC가 없는 입자는 높은 편집의 수준을 달성할 수 있었던 반면, CA가 없는 입자(예컨대 버전 17)는 낮은 편집의 수준(37%)을 가졌다. 결과는 또한 버전 7, 8, 40, 123 및 124에 의해 입증된 바와 같이 XDP가 높은 수준의 편집 효능을 유지하는 데 프로테아제 성분이 필요하지 않다는 것을 입증했다. 더욱이, NC의 성분인 p2는 또한 122(MA-CA-p1/p6)가 p2를 갖지 않고 44.4% 편집을 달성하고 버전 128(MA-CA-p2-p1/p6)은 p2를 포함하고 29.2% 편집만을 아카이브하는 표 XX에서 버전 122와 128을 비교할 때 나타난 바와 같이 효능에 유해하였다. 부가하여, 다중 p1/p6을 갖는 작제물은 도 35에 도시된 바와 같이 편집을 증강시키는 데 기여할 수 있으나(버전 122 대 123), 이것은 다른 구성; 예를 들어, 버전 7(MA-CA-NC-p1/p6-X) 대 버전 124(MA-CA-NC-p1/p6-p1/p6)의 경우에는 입증되지 않았으며, 여기서 버전 7은 92.2% 편집을 달성하고 버전 124는 72.3% 편집만을 달성하였다.
전반적으로, 결과는 검정의 조건 하에서 XDP의 다중 구성이 진핵 세포로 CasX 및 가이드 RNA 치료 페이로드를 전달할 수 있는 입자를 성공적으로 어셈블리할 수 있어 표적 핵산의 편집을 초래할 수 있음을 뒷받침한다.
[표 21]: 버전 구성에 의한, XDP 작제물에 의한 NPC의 편집.
*% 편집은 5개 희석의 평균 복제물의 최대 편집 백분율을 취함에 의해 계산되었다.
[표 22]: 가이드 및 당단백질에 대한 인코딩 서열
[표 23]: XDP 버젼 및 성분 인코딩 서열
실시예 22: 레트로바이러스로부터 유래된 Gag-(-1)-프로테아제-CasX 구성에서 XDP 작제물의 형질감염 및 회수.
편집 효율성 및 특이성은 이용되는 CasX 전달의 방법으로 변경되고 증강될 수 있다. 레트로바이러스 기원의 것들을 포함한 다양한 바이러스 벡터 패밀리가 CasX RNP의 일시적 전달을 위해 조작될 수 있다. 변경된 세포 및 조직 향성으로 편집을 잠재적으로 증강시키는 것 외에도 RNP의 사용은 또한 삽입 돌연변이유발 및 장기 이식유전자 발현의 잠재적 위험을 무효화하는 고유한 이점을 제공한다. 다음 실험의 목적은 레트로바이러스과 패밀리의 다른 속에서 유래된 고유한 CasX 전달 입자를 만들고 동정하는 것이다. 다음 실험에서 조사된 속에는 알파레트로바이러스, 베타레트로바이러스, 감마레트로바이러스, 델타레트로바이러스, 엡실론레트로바이러스, 비-영장류 렌티바이러스 및 스푸마레트로바이러스가 포함된다.
XDP의 생성을 위한 방법
Gag-프로테아제-CasX 변이(버전 44 및 45; 도 52a 참조)의 알파레트로바이러스(조류 백혈병 바이러스(ALV) 및 라우스 육종 바이러스(RSV))로부터 유래된 XDP는 각각 Gag-프로테아제-CasX, 당단백질 및 가이드 RNA를 인코딩하고 표 24에 나열된 3개의 플라스미드를 사용하여 LentiX HEK293T 세포(Takara Biosciences)의 일시적 형질감염에 의해 생성되었다. pXDP40 및 pXDP41 플라스미드는 Gag 폴리단백질 서열에 이어 프로테아제 및 C-말단에 융합된 CasX 491 단백질을 함유한다. TSCYHCGT(서열번호: 944) 절단 부위는 XDP 성숙 동안 편집 분자의 분리를 매개하기 위해 프로테아제 단백질과 CasX 단백질 서열을 분리했다. pStx42.174.12.7 플라스미드는 단일-가이드 형식에서 스캐폴드 174 및 스페이서 성분(tdTomato에 표적화됨: CTGCATTCTAGTTTGTGTTT, 서열번호: 825)을 갖는 CasX 가이드 RNA 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림으로 생성되었다. XDP를 위형화하기 위해 VSV-G를 함유하는 플라스미드(pGP2)도 사용되었다. 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다. 플라스미드 안으로 합체된 서열은 표 24에 제시되어 있다.
Gag-(-1)-프로테아제-CasX 변이(버전 46, 47, 62 및 90; 도 52b 참조)에서 베타레트로바이러스(풍토병성 비강 종양 바이러스(ENTV), 마우스 유방 종양 바이러스(MMTV) 및 메이슨-화이자 원숭이 바이러스(MPMV))에서 유래된 XDP는 각각 Gag-(-1)-프로테아제-CasX, 당단백질 및 가이드 RNA를 인코딩하고 표 24에 나열된 3개의 플라스미드를 사용하여 LentiX HEK293T 세포의 일시적 형질감염에 의해 생성되었다. pXDP42, pXDP43, pXDP44 및 pXDP61 플라스미드는 Gag 폴리단백질 서열에 이어 리보솜 프레임시프트, 프로테아제 및 C-말단에서 융합된 CasX 단백질을 함유한다. DCLDFDND(서열번호: 934), DLVLLSAE(서열번호: 935), PQVMAAVA(서열번호: 936) 및 PQVMAAVA(서열번호: 936) 절단 부위는 각각 pXDP42, pXDP43, pXDP44 및 pXDP61 플라스미드에서 XDP 성숙 동안 편집 분자의 분리를 매개하기 위해 프로테아제 단백질과 CasX 단백질 서열을 분리했다. pStx42.174.12.7 플라스미드는 단일-가이드 형식에서 스캐폴드 174 및 스페이서 성분(tdTomato에 표적화됨)을 갖는 CasX 가이드 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림으로 생성되었다. XDP를 위형화하기 위해 VSV-G를 함유하는 플라스미드(pGP2)도 사용되었다. 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다. 플라스미드 안으로 합체된 서열은 표 24에 제시되어 있다.
Gag-(-1)-프로테아제-CasX 변이(버전 48, 49 및 63)에서 델타레트로바이러스(소 백혈병 바이러스(BLV) 및 인간 T 림프성 바이러스(HTLV1))로부터 유래된 XDP는 각각 Gag-(-1)-프로테아제-CasX, 당단백질 및 가이드 RNA를 인코딩하고 표 24에 나열된 3개의 플라스미드를 사용하여 LentiX HEK293T 세포의 일시적 형질감염에 의해 생성되었다. pXDP45, pXDP46, 및 pXDP62 플라스미드는 Gag 폴리단백질 서열에 이어 리보솜 프레임시프트, 프로테아제 및 C-말단에서 융합된 CasX 단백질을 함유한다. PAILPIIS(서열번호: 945), PQVLPVMH(서열번호: 946) 및 PQVLPVMH(서열번호: 946) 절단 부위는 각각 pXDP45, pXDP46 및 pXDP62 플라스미드에서 XDP 성숙 동안 편집 분자의 분리를 매개하기 위해 프로테아제 단백질과 CasX 단백질 서열을 분리했다. pStx42.174.12.7 플라스미드는 단일-가이드 형식에서 스캐폴드 174 및 스페이서 성분(tdTomato에 표적화됨)을 갖는 CasX 가이드 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림으로 생성되었다. XDP를 위형화하기 위해 VSV-G를 함유하는 플라스미드(pGP2)도 사용되었다. 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다. 플라스미드 안으로 합체된 서열은 표 24에 제시되어 있다.
Gag-프로테아제-CasX 변이(버전 50)에서 엡실론레트로바이러스(월아이 진피 육종 바이러스(WDSV))로부터 유래된 XDP는 각각 Gag-프로테아제-CasX, 당단백질 및 가이드 RNA를 인코딩하고 표 24에 나열된 3개의 플라스미드를 사용하여 LentiX HEK293T 세포의 일시적 형질감염에 의해 생성되었다. pXDP47 플라스미드는 Gag 폴리단백질 서열에 이어 프로테아제 및 C-말단에서 융합된 CasX 단백질을 함유한다. ARQMTAHT(서열번호 937) 절단 부위는 pXDP47 플라스미드에서 XDP 성숙 동안 편집 분자의 분리를 매개하기 위해 프로테아제 단백질과 CasX 단백질 서열을 분리했다. pStx42.174.12.7 플라스미드는 단일-가이드 형식에서 스캐폴드 174 및 스페이서 성분(tdTomato에 표적화됨)을 갖는 CasX 가이드 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림으로 생성되었다. XDP를 위형화하기 위해 VSV-G를 함유하는 플라스미드(pGP2)도 사용되었다. 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다. 플라스미드 안으로 합체된 서열은 표 24에 제시되어 있다.
Gag-프로테아제-CasX 변이(버전 51 및 52)에서 감마레트로바이러스(고양이 백혈병 바이러스(FLV) 및 뮤어라인 백혈병 바이러스(MMLV))로부터 유래된 XDP는 도 54a에 묘사되고 표 24에 나열된 3개의 플라스미드를 사용하여 LentiX HEK293T 세포의 일시적 형질감염에 의해 생성되었다. pXDP48 및 pXDP49 플라스미드는 Gag 폴리단백질 서열에 이어 프로테아제 및 C-말단에서 융합된 CasX 단백질을 함유한다. SSLYPVLP(서열번호: 938) 및 SSLYPALT(서열번호: 939) 절단 부위는 각각 pXDP48 및 pXDP49 플라스미드에서 XDP 성숙 동안 편집 분자의 분리를 매개하기 위해 프로테아제 단백질과 CasX 단백질 서열을 분리했다. pStx42.174.12.7 플라스미드는 단일-가이드 형식에서 스캐폴드 174 및 스페이서 성분(tdTomato에 표적화됨)을 갖는 CasX 가이드 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림으로 생성되었다. XDP를 위형화하기 위해 VSV-G를 함유하는 플라스미드(pGP2)도 사용되었다. 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다. 플라스미드 안으로 합체된 서열은 표 24에 제시되어 있다.
Gag-(-1)-프로테아제-CasX 변이(버젼 53, 54, 55 및 91)에서 비-영장류 렌티바이러스(염소 관절염 뇌염(CAEV), 말 감염성 빈혈 바이러스(EIAV), 원숭이 면역결핍 바이러스(SIV) 및 비스나 마에디 바이러스(VMV))로부터 유래된 XDP는 각각 Gag-(-1)-프로테아제-CasX, 당단백질 및 가이드 RNA를 인코딩하고 표 24에 나열된 3개의 플라스미드를 사용하여 LentiX HEK293T 세포의 일시적인 형질감염에 의해 생성되었다. pXDP50, pXDP51, pXDP52, pXDP53 플라스미드는 Gag 폴리단백질 서열에 이어 리보솜 프레임시프트, 프로테아제 및 C-말단에서 융합된 CasX 단백질을 함유한다. AGGRSWKA(서열번호: 940), SEEYPIMI(서열번호: 941), GGNYPVQQ(서열번호: 942) 및 REVYPIVN(서열번호: 943) 절단 부위는 각각 pXDP50, pXDP51, pXDP52, pXDP53 플라스미드에서 XDP 성숙 동안 편집 분자의 분리를 매개하기 위해 프로테아제 단백질과 CasX 단백질 서열을 분리했다. pStx42.174.12.7 플라스미드는 단일-가이드 형식에서 스캐폴드 174 및 스페이서 성분(tdTomato에 표적화됨)을 갖는 CasX 가이드 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림으로 생성되었다. XDP를 위형화하기 위해 VSV-G를 함유하는 플라스미드(pGP2)도 사용되었다. 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다. 플라스미드 안으로 합체된 서열은 표 24에 제시되어 있다.
Gag-(-1)-프로테아제-CasX 변이(버전 56, 57, 58, 59, 60, 61 및 92)에서 스푸마레트로바이러스아과 패밀리(소 거품 바이러스(BFV), 말 거품 바이러스(EFV), 고양이 거품 바이러스(FFV), 갈색 대 갈라고 원원류 거품 바이러스(BGPFV), 레소스 마카크 원숭이 거품 바이러스(RHSFV) 및 원숭이 거품 바이러스(SFV)) 유래 XDP는 각각 Gag-(-1)-프로테아제-CasX, 당단백질 및 가이드 RNA를 인코딩하고 표 24에 나열된 3개의 플라스미드를 사용하여 LentiX HEK293T 세포의 일시적 형질감염에 의해 생성되었다. pXDP54, pXDP55, pXDP56, pXDP57, pXDP58, pXDP59 및 pXDP60 플라스미드는 Gag 폴리단백질 서열에 이어 리보솜 프레임시프트, 프로테아제 및 C-말단에서 융합된 CasX 단백질을 함유한다. SAVHSVRL(서열번호: 784), RTVNTVRV(서열번호: 785), NTVHTVRQVES(서열번호: 786), AAVHTVKA(서열번호: 787), RTVNTVTT(서열번호: 788) 및 RSVNTVTA(서열번호: 789) 절단 부위는 각각 pXDP54, pXDP55, pXDP56, pXDP57, pXDP58, pXDP59 및 pXDP60 플라스미드에서 XDP 성숙 동안 편집 분자의 분리를 매개하기 위해 프로테아제 단백질과 CasX 단백질 서열을 분리했다. pStx42.174.12.7 플라스미드는 단일-가이드 형식에서 스캐폴드 174 및 스페이서 성분(tdTomato에 표적화됨)을 갖는 CasX 가이드 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림으로 생성되었다. XDP를 위형화하기 위해 VSV-G를 함유하는 플라스미드(pGP2)도 사용되었다. 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다. 플라스미드 안으로 합체된 서열은 표 24에 제시되어 있다.
[표 24]: XDP 버전에 대한 플라스미드 인코딩 서열
형질감염
XDP의 생성을 위한 단계는 도 24에 그래픽으로 묘사되어 있다. HEK293T Lenti-X® 세포를 HEPES, 페니실린/스트렙토마이신(Pen/Step), 피루브산나트륨 및 2-머캅토에탄올을 갖는 10% FBS 보충 DMEM에서 유지했다. 세포를 10mL의 배지 내 접시당 8e6 세포로 2개 15cm 접시에 접종했다. 세포를 형질감염 전 24시간 동안 정착시키고 성장시켰다. 형질감염 당시 세포는 70-90% 융합되었다. 형질감염을 위해 다음 플라스미드 양이 구조적 플라스미드에 개별적으로 사용되었다: pXDP40(151μg), pXDP41(151μg), pXDP42(157μg), pXDP43(157μg), pXDP44(159μg), pXDP45(145μg), pXDP46(149μg), pXDP47(152μg), pXDP48(148μg), pXDP49(149μg), pXDP50(145μg), pXDP51(146μg), pXDP52(147μg), pXDP53(144μg), pXDP54(149μg), pXDP55(153μg), pXDP56(154μg), pXDP57(150μg), pXDP58(146μg), pXDP59(154μg), pXDP60(154μg), pXDP61(159μg), pXDP62(149μg), pXDP63(147μg), pXDP88(146μg). 구조적 플라스미드와 함께, 각 형질감염은 또한 3800μl의 Opti-MEM 배지에서 26.3μg의 pStx42.174.12.7 및 5μg의 pGP2를 수용했다. 그런 다음 1mg/ml 선형 폴리에틸렌이민(PEI, MW=25,000 Da)을 1:3 DNA:PEI 농도로 플라스미드 혼합물에 첨가하고, 혼합하고, 세포 배양물에 첨가하기 전에 실온에서 인큐베이션하도록 하였다.
수집 및 농축
배지를 형질감염-후 24시간에 세포에서 교체하였다. XDP-함유 배지를 형질감염-후 72시간에 수집하고 60mL 주사기를 사용하여 0.45μM 필터를 통해 여과했다. 여과된 상등액을 NTE 내 10% 수크로스 완충액을 사용하여 4℃에서 4시간 동안 17,000 x g에서 원심분리하여 농축했다. 농축된 XDP는 사용할 때까지 -20℃에서 유지하였다.
XDP를 사용한 tdTomato 신경 전구 세포의 편집
tdTomato 신경 전구 세포(tdT NPC)는 글루타맥스, HEPES, 비-필수 아미노산, Pen/Strep, 2-머캅토에탄올, 비타민 A 없는 B-27 및 N2가 보충된 DMEM F12에서 성장되었다. 세포를 Takara Biosciences Neuron Dissociation Kit를 사용하여 수확하고 PLF 코팅된 96웰 플레이트 상에 접종했다. 세포를 48시간 동안 37℃에서 성장시킨 후 하프-로그 희석액을 사용하여 수크로스 완충액 농축액으로부터 10x 농축액으로 표적화 XDP(tdTomato에 대해 스페이서 12.7을 가짐)로 처리했다. NPC는 tdTomato의 편집 마커로서 형광의 분석 전에 96시간 동안 성장하였다. pXDP88로 만든 버전 29 XDP는 다양한 레트로바이러스의 Gag-Pro-Stx 버전을 테스트하는 이들 실험을 위한 HIV 렌티바이러스 대조군이다.
결과: 편집 검정의 결과는 하기 도 69a 및 b, 도 70 및 표 25 및 표 26에 나타나 있다. 도 69a 및 b는 tdTomato NPC에서 다양한 XDP 버전의 특정 양에 대한 백분율 편집 효능을 나타낸다. 도 70은 16.6μl의 농축된 XDP prep이 tdTomato NPC를 처리하는 데 사용될 때 다양한 XDP 버전의 편집 효능을 구체적으로 나타낸다. 표 25 및 26은 50μl 및 16.6μl의 농축된 XDP prep이 NPC를 처리하는 데 사용될 때 dtTomato 표적 서열의 편집 %를 나타내는 결과를 나타낸다. 결과는 검정의 조건 하에서 XDP의 여러 다른 구성에서 레트로바이러스과의 구성원을 사용하여 구성된 XDP가 속의 대부분에 대해, 10% 이상의 여러 편집으로, NPC 세포에서 표적 핵산의 상당한 편집을 초래할 수 있음을 나타낸다.
[표 25]: 1차 희석액(50μl)에 대한 편집 검정의 결과
[표 26]: 2차 희석액(16.6μl)에 대한 편집 검정의 결과
실시예 23: 레트로바이러스로부터 유래된 MA-CA-CasX 구성에서 XDP 작제물의 형질감염 및 회수
편집 효율성 및 특이성은 이용되는 CasX 전달의 방법으로 변경 및 증강될 수 있다. 레트로바이러스 기원의 것들을 포함한 다양한 바이러스 벡터 패밀리가 CasX RNP의 일시적 전달을 위해 조작될 수 있다. 변형된 세포 및 조직 향성으로 편집을 잠재적으로 증강시키는 것 외에도 이들 바이러스 벡터 내에 패키징된 RNP의 사용은 삽입 돌연변이유발 및 장기 이식유전자 발현의 잠재적 위험을 무효화하는 고유한 이점을 제공한다. 다음 실험의 목적은 이전 실시예를 기반으로 하고 서로 다른 아키텍처를 사용하여 레트로바이러스과 패밀리의 서로 다른 속에서 유래된 고유한 CasX 전달 입자를 만들고 동정하는 것이었다. 다음 실험에서 조사된 속은 MA-CA-CasX 구성의 알파레트로바이러스, 베타레트로바이러스, 감마레트로바이러스, 델타레트로바이러스, 엡실론레트로바이러스 및 비-영장류 렌티바이러스를 포함하며, 이에 의해 NC 및 프로테아제 도메인을 제거한다.
방법
XDP의 생성을 위한 방법
MA-CA-CasX 변이(버전 66a 및 67a; 도 55b 참조)에서 알파레트로바이러스(ALV 및 RSV)로부터 유래된 XDP는 각각 MA-CA-CasX, 당단백질 및 가이드 RNA를 인코딩하고 표 27에 나열된 3개의 플라스미드를 사용하여 LentiX HEK293T 세포(Takara Biosciences)의 일시적 형질감염에 의해 생성되었다. pXDP64 및 pXDP65 플라스미드는 매트릭스 서열에 이어 캡시드 서열 및 C-말단에서 융합된 CasX 491 단백질을 함유한다. 캡시드와 뉴클레오캡시드 단백질 사이의 절단 부위는 각 바이러스에 대해 그대로 유지되었고 각각의 바이러스 프로테아제를 함유하는 플라스미드와 커플링될 때 XDP 성숙 동안 편집 분자의 분리를 매개하기 위해 CasX 단백질 서열 바로 앞에 선행한다. pStx42.174.12.7 플라스미드는 단일-가이드 형식에서 스캐폴드 174 및 스페이서 성분(tdTomato에 표적화됨: CTGCATTCTAGTTTGTGTTT, 서열번호: 825)을 갖는 CasX 가이드 RNA 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림으로 생성되었다. XDP를 위형화하기 위해 VSV-G를 함유하는 플라스미드(pGP2)도 사용되었다. 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다. 플라스미드 안으로 합체된 서열은 표 27에 제시되어 있다.
MA-CA-CasX 변이(버전 68A, 69A, 70A 및 87A, 도 56b)에서 베타레트로바이러스(ENTV, MMTV 및 MPMV)로부터 유래된 XDP는 각각 MA-CA-CasX, 당단백질 및 가이드 RNA를 인코딩하고 표 27에 나열된 3개의 플라스미드를 사용하여 LentiX HEK293T 세포의 일시적 형질감염에 의해 생성되었다. pXDP66, pXDP67, pXDP68 및 pXDP85 플라스미드는 매트릭스 서열에 이어 캡시드 서열 및 C-말단에서 융합된 CasX 단백질을 함유한다. 캡시드와 뉴클레오캡시드 단백질 사이의 절단 부위는 각 바이러스에 대해 그대로 유지되었고 각각의 바이러스 프로테아제를 함유하는 플라스미드와 커플링될 때 XDP 성숙 동안 편집 분자의 분리를 매개하기 위해 CasX 단백질 서열 바로 앞에 선행한다. pStx42.174.12.7 플라스미드는 단일-가이드 형식에서 스캐폴드 174 및 스페이서 성분(tdTomato에 표적화됨)을 갖는 CasX 가이드 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림으로 생성되었다. XDP를 위형화하기 위해 VSV-G를 함유하는 플라스미드(pGP2)도 사용되었다. 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다. 플라스미드 안으로 합체된 서열은 표 27에 제시되어 있다.
MA-CA-CasX 변이(버전 71A, 72A 및 88A, 도 57b)에서 델타레트로바이러스(BLV 및 HTLV1)로부터 유래된 XDP는 도 57b에 묘사되고 표 27에 나열된 3개의 플라스미드를 사용하여 LentiX HEK293T 세포의 일시적 형질감염에 의해 생성되었다. pXDP69, pXDP70 및 pXDP86 플라스미드는 매트릭스 서열에 이어 캡시드 서열 및 C-말단에서 융합된 CasX 단백질을 함유한다. 캡시드와 뉴클레오캡시드 단백질 사이의 절단 부위는 각 바이러스에 대해 그대로 유지되었고 각각의 바이러스 프로테아제를 함유하는 플라스미드와 커플링될 때 XDP 성숙 동안 편집 분자의 분리를 매개하기 위해 CasX 단백질 서열 바로 앞에 선행한다. pStx42.174.12.7 플라스미드는 단일-가이드 형식에서 스캐폴드 174 및 스페이서 성분(tdTomato에 표적화됨)을 갖는 CasX 가이드 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림으로 생성되었다. XDP를 위형화하기 위해 VSV-G를 함유하는 플라스미드(pGP2)도 사용되었다. 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다. 플라스미드 안으로 합체된 서열은 표 27에 제시되어 있다.
MA-CA-CasX 변이(버전 73A, 도 58b)에서 엡실론레트로바이러스(WDSV)로부터 유래된 XDP는 도 58b에 묘사되고 표 27에 나열된 3개의 플라스미드를 사용하여 LentiX HEK293T 세포의 일시적 형질감염에 의해 생성되었다. pXDP71 플라스미드는 매트릭스 서열에 이어 캡시드 서열 및 C-말단에서 융합된 CasX 단백질을 함유한다. 캡시드와 뉴클레오캡시드 단백질 사이의 절단 부위는 각 바이러스에 대해 그대로 유지되었고 각각의 바이러스 프로테아제를 함유하는 플라스미드와 커플링될 때 XDP 성숙 동안 편집 분자의 분리를 매개하기 위해 CasX 단백질 서열 바로 앞에 선행한다. pStx42.174.12.7 플라스미드는 단일-가이드 형식에서 스캐폴드 174 및 스페이서 성분(tdTomato에 표적화됨)을 갖는 CasX 가이드 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림으로 생성되었다. XDP를 위형화하기 위해 VSV-G를 함유하는 플라스미드(pGP2)도 사용되었다. 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다. 플라스미드 안으로 합체된 서열은 표 27에 제시되어 있다.
MA-CA-CasX 변이(버전 74A 및 75A, 도 59b)에서 감마레트로바이러스(FLV 및 MMLV)로부터 유래된 XDP는 도 59b에 묘사되고 표 27에 나열된 3개의 플라스미드를 사용하여 LentiX HEK293T 세포의 일시적 형질감염에 의해 생성되었다. pXDP72 및 pXDP73 플라스미드는 매트릭스 서열에 이어 캡시드 서열 및 C-말단에서 융합된 CasX 단백질을 함유한다. 캡시드와 뉴클레오캡시드 단백질 사이의 절단 부위는 각 바이러스에 대해 그대로 유지되었고 각각의 바이러스 프로테아제를 함유하는 플라스미드와 커플링될 때 XDP 성숙 동안 편집 분자의 분리를 매개하기 위해 CasX 단백질 서열 바로 앞에 선행한다. pStx42.174.12.7 플라스미드는 단일-가이드 형식에서 스캐폴드 174 및 스페이서 성분(tdTomato에 표적화됨)을 갖는 CasX 가이드 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림으로 생성되었다. XDP를 위형화하기 위해 VSV-G를 함유하는 플라스미드(pGP2)도 사용되었다. 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다. 플라스미드 안으로 합체된 서열은 표 27에 제시되어 있다.
MA-CA-CasX 변이(버전 76A, 77A, 78A, 79A 및 89A, 도 60b)에서 비-영장류 렌티바이러스(CAEV, EIAV, SIV 및 VMV)로부터 유래된 XDP는 도 60b에 묘사되고 표 27에 나열된 3개의 플라스미드를 사용하여 LentiX HEK293T 세포의 일시적 형질감염에 의해 생성되었다. pXDP74, pXDP75, pXDP76, pXDP77 및 pXDP87 플라스미드는 매트릭스 서열에 이어 캡시드 서열 및 C-말단에서 융합된 CasX 단백질을 함유한다. 캡시드와 뉴클레오캡시드 단백질 사이의 절단 부위는 각 바이러스에 대해 그대로 유지되었고 각각의 바이러스 프로테아제를 함유하는 플라스미드와 커플링될 때 XDP 성숙 동안 편집 분자의 분리를 매개하기 위해 CasX 단백질 서열 바로 앞에 선행한다. pStx42.174.12.7 플라스미드는 단일-가이드 형식에서 스캐폴드 174 및 스페이서 성분(tdTomato에 표적화됨)을 갖는 CasX 가이드 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림으로 생성되었다. XDP를 위형화하기 위해 VSV-G를 함유하는 플라스미드(pGP2)도 사용되었다. 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다. 플라스미드 안으로 합체된 서열은 표 27에 제시되어 있다.
[표 27]: XDP 버전에 대한 플라스미드 인코딩 서열
형질감염
XDP의 생성을 위한 단계는 도 24에 그래픽으로 묘사되어 있다. HEK293T Lenti-X® 세포를 HEPES, 페니실린/스트렙토마이신(Pen/Step), 피루브산나트륨 및 2-머캅토에탄올을 갖는 10% FBS 보충 DMEM에서 유지했다. 세포를 10mL의 배지에서 접시당 8e6 세포로 2개 15cm 접시에 접종했다. 세포를 형질감염 전 24시간 동안 정착시키고 성장시켰다. 형질감염 당시 세포는 70-90% 융합되었다. 형질감염을 위해 다음 플라스미드 양을 구조적 플라스미드에 개별적으로 사용했다: pXDP64(143μg), pXDP65(143μg), pXDP66(142μg), pXDP67(143μg), pXDP68(144μg), pXDP69(136μg), pXDP70(137μg), pXDP71(141μg), pXDP72(140μg), pXDP73(142μg), pXDP74(134μg), pXDP75(134μg), pXDP76(134μg), pXDP85(144μg), pXDP86(137μg), pXDP87(138μg), pXDP32(114μg). 구조적 플라스미드와 함께, 각 형질감염은 또한 3800μl의 Opti-MEM 배지 내 26.3μg의 pStx42.174.12.7 및 5μg의 pGP2를 수용했다. 그런 다음 1mg/ml 선형 폴리에틸렌이민(PEI, MW=25,000 Da)을 1:3 DNA:PEI 농도로 플라스미드 혼합물에 첨가하고, 혼합하고, 세포 배양물에 첨가하기 전에 실온에서 인큐베이션하도록 하였다.
수집 및 농축
배지를 형질감염-후 24시간에 세포에서 교체하였다. XDP-함유 배지를 형질감염-후 72시간에 수집하고 60mL 주사기를 사용하여 0.45μM 필터를 통해 여과했다. 여과된 상등액을 NTE 내 10% 수크로스 완충액을 사용하여 4℃에서 4시간 동안 17,000 x g에서 원심분리하여 농축했다. 농축된 XDP는 사용할 때까지 -20℃에서 유지하였다.
XDP를 사용한 tdTomato 신경 전구 세포의 편집
tdTomato 신경 전구 세포(tdT NPC)는 글루타맥스, HEPES, 비-필수 아미노산, Pen/Strep, 2-머캅토에탄올, 비타민 A 없는 B-27 및 N2로 보충된 DMEM F12에서 성장되었다. 세포를 Takara Biosciences Neuron Dissociation Kit를 사용하여 수확하고 PLF 코팅된 96웰 플레이트 상에 접종했다. 세포를 48시간 동안 37℃에서 성장시킨 후 하프-로그 희석액을 사용하여 수크로스 완충액 농축액으로부터 10x 농축액으로 표적화 XDP(tdTomato에 대해 스페이서 12.7을 가짐)로 처리했다. NPC는 tdTomato의 편집 마커로서 형광의 분석 전에 96시간 동안 성장시켰다. pXDP32를 갖는 버전 18은 이들 실험에 대한 대조군으로 역할을 한다.
결과: 편집 검정의 결과는 하기 도 71a 및 b, 도 72 및 표 28 및 29에 도시되어 있다. 도 73a 및 b는 tdTomato NPC에서 다양한 XDP 버전의 특정 양에 대한 백분율 편집 효능을 나타낸다. 도 72는 16.6μl의 농축된 XDP prep을 사용하여 tdTomato NPC를 처리할 때 다양한 XDP 버전의 편집 효능을 구체적으로 나타낸다. 표 28 및 29는 50μl 및 16.6μl의 농축된 XDP prep을 사용하여 NPC를 처리할 때 dtTomato 표적 서열의 편집 %를 나타내는 결과를 나타낸다. 결과는 검정의 조건 하에서 XDP의 MA-CA-X 구성에서 레트로바이러스과의 구성원을 사용하여 구성된 XDP가 속의 대부분에 대해, 10% 이상의 여러 편집으로, NPC 세포에서 표적 핵산의 상당한 편집을 초래할 수 있음을 나타낸다.
[표 28]: 제1 희석액(50ul)에 대한 편집 검정의 결과
[표 29]: 제2 희석액(16.6μl)에 대한 편집 검정의 결과
실시예 24: 레트로바이러스로부터 유래된 Gag-(-1)-프로테아제-CasX 구성에서 XDP 작제물의 형질감염 및 회수.
편집 효율성 및 특이성은 이용되는 CasX 전달의 방법으로 변경되고 증강될 수 있다. 레트로바이러스 기원의 것들을 포함한 다양한 바이러스 벡터 패밀리가 CasX RNP의 일시적 전달을 위해 조작될 수 있다. 변경된 세포 및 조직 향성으로 편집을 잠재적으로 증강시키는 것 외에도 RNP의 사용은 또한 삽입 돌연변이유발 및 장기 이식유전자 발현의 잠재적 위험을 무효화하는 고유한 이점을 제공한다. 다음 실험의 목적은 레트로바이러스과 패밀리의 다른 속으로부터 유래된 고유한 CasX 전달 입자를 생성하고 동정하는 것이다. 다음 실험에서 조사된 속은 알파레트로바이러스, 베타레트로바이러스, 감마레트로바이러스, 델타레트로바이러스, 엡실론레트로바이러스, 비-영장류 렌티바이러스 및 스푸마레트로바이러스를 포함한다.
XDP의 생성을 위한 방법
Gag-프로테아제-CasX 변이(버전 44 및 45; 도 52a 참조)에서 알파레트로바이러스(조류 백혈병 바이러스(ALV) 및 라우스 육종 바이러스(RSV))로부터 유래된 XDP는 도 52a에 묘사되고 표 30에 나열된 3개의 플라스미드를 사용하여 LentiX HEK293T 세포(Takara Biosciences)의 일시적 형질감염에 의해 생성되었다. pXDP40 및 pXDP41 플라스미드는 Gag 폴리단백질 서열에 이어 프로테아제 및 C-말단에서 융합된 CasX 491 단백질을 함유한다. TSCYHCGT(서열번호: 944) 절단 부위는 XDP 성숙 동안 편집 분자의 분리를 매개하기 위해 프로테아제 단백질과 CasX 단백질 서열을 분리했다. pStx42.174.12.7 플라스미드는 단일-가이드 형식에서 스캐폴드 174 및 스페이서 성분(tdTomato에 표적화됨: CTGCATTCTAGTTTGTGTTT, 서열번호: 825)을 갖는 CasX 가이드 RNA 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림으로 생성되었다. XDP를 위형화하기 위해 VSV-G를 함유하는 플라스미드(pGP2)도 사용되었다. 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다. 플라스미드 안으로 합체된 서열은 표 30에 제시되어 있다.
Gag-(-1)-프로테아제-CasX 변이(버전 46, 47, 62 및 90; 도 52b 참조)에서 베타레트로바이러스(동물성 비강 종양 바이러스(ENTV), 마우스 유방 종양 바이러스(MMTV) 및 메이슨-화이자 원숭이 바이러스(MPMV))로부터 유래된 XDP는 도 52b에 묘사되고 표 30에 나열된 3개의 플라스미드를 사용하여 LentiX HEK293T 세포의 일시적 형질감염에 의해 생성되었다. pXDP42, pXDP43, pXDP44 및 pXDP61 플라스미드는 Gag 폴리단백질 서열에 이어 리보솜 프레임시프트, 프로테아제 및 C-말단에서 융합된 CasX 단백질을 함유한다. DCLDFDND(서열번호: 934), DLVLLSAE(서열번호: 935), PQVMAAVA(서열번호: 936) 및 PQVMAAVA(서열번호: 936) 절단 부위는 각각 pXDP42, pXDP43, pXDP44 및 pXDP61 플라스미드에서 XDP 성숙 동안 편집 분자의 분리를 매개하기 위해 프로테아제 단백질과 CasX 단백질 서열을 분리했다. pStx42.174.12.7 플라스미드는 단일-가이드 형식에서 스캐폴드 174 및 스페이서 성분(tdTomato에 표적화됨)을 갖는 CasX 가이드 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림으로 생성되었다. XDP를 위형화하기 위해 VSV-G를 함유하는 플라스미드(pGP2)도 사용되었다. 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다. 플라스미드 안으로 합체된 서열은 표 30에 제시되어 있다.
Gag-(-1)-프로테아제-CasX 변이(버전 48, 49 및 63; 도 53a 참조)에서 델타레트로바이러스(소 백혈병 바이러스(BLV) 및 인간 T 림프성 바이러스(HTLV1))로부터 유래된 XDP는 도 53a에 묘사되고 표 30에 나열된 3개의 플라스미드를 사용하여 LentiX HEK293T 세포의 일시적 형질감염에 의해 생성되었다. pXDP45, pXDP46 및 pXDP62 플라스미드는 Gag 폴리단백질 서열에 이어 리보솜 프레임시프트, 프로테아제 및 C-말단에서 융합된 CasX 단백질을 함유한다. PAILPIIS(서열번호: 945), PQVLPVMH(서열번호: 946) 및 PQVLPVMH(서열번호: 946) 절단 부위는 각각 pXDP45, pXDP46 및 pXDP62 플라스미드에서 XDP 성숙 동안 편집 분자의 분리를 매개하기 위해 프로테아제 단백질과 CasX 단백질 서열을 분리했다. pStx42.174.12.7 플라스미드는 단일-가이드 형식에서 스캐폴드 174 및 스페이서 성분(tdTomato에 표적화됨)을 갖는 CasX 가이드 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림으로 생성되었다. XDP를 위형화하기 위해 VSV-G를 함유하는 플라스미드(pGP2)도 사용되었다. 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다. 플라스미드 안으로 합체된 서열은 표 30에 제시되어 있다.
Gag-프로테아제-CasX 변이(버전 50; 도 53b 참조)에서 엡실론레트로바이러스(월아이 피부 육종 바이러스(WDSV))로부터 유래된 XDP는 도 53b에 묘사되고 표 30에 나열된 3개의 플라스미드를 사용하여 LentiX HEK293T 세포의 일시적 형질감염에 의해 생성되었다. pXDP47 플라스미드는 Gag 폴리단백질 서열에 이어 프로테아제 및 C-말단에서 융합된 CasX 단백질을 함유한다. ARQMTAHT(서열번호: 937) 절단 부위는 pXDP47 플라스미드에서 XDP 성숙 동안 편집 분자의 분리를 매개하기 위해 프로테아제 단백질과 CasX 단백질 서열을 분리했다. pStx42.174.12.7 플라스미드는 단일-가이드 형식에서 스캐폴드 174 및 스페이서 성분(tdTomato에 표적화됨)을 갖는 CasX 가이드 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림으로 생성되었다. XDP를 위형화하기 위해 VSV-G를 함유하는 플라스미드(pGP2)도 사용되었다. 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다. 플라스미드 안으로 합체된 서열은 표 30에 제시되어 있다.
Gag-프로테아제-CasX 변이(버전 51 및 52; 도 54a 참조)에서 감마레트로바이러스(고양이 백혈병 바이러스(FLV) 및 뮤어라인 백혈병 바이러스(MMLV))로부터 유래된 XDP는 도 54a에 묘사되고 표 30에 나열된 3개의 플라스미드를 사용하여 LentiX HEK293T 세포의 일시적 형질감염에 의해 생성되었다. pXDP48 및 pXDP49 플라스미드는 Gag 폴리단백질 서열에 이어 프로테아제 및 C-말단에서 융합된 CasX 단백질을 함유한다. SSLYPVLP(서열번호: 938) 및 SSLYPALT(서열번호: 939) 절단 부위는 각각 pXDP48 및 pXDP49 플라스미드에서 XDP 성숙 동안 편집 분자의 분리를 매개하기 위해 프로테아제 단백질과 CasX 단백질 서열을 분리했다. pStx42.174.12.7 플라스미드는 단일-가이드 형식에서 스캐폴드 174 및 스페이서 성분(tdTomato에 표적화됨)을 갖는 CasX 가이드 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림으로 생성되었다. XDP를 위형화하기 위해 VSV-G를 함유하는 플라스미드(pGP2)도 사용되었다. 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다. 플라스미드 안으로 합체된 서열은 표 30에 제시되어 있다.
Gag-(-1)-프로테아제-CasX 변이(버전 53, 54, 55 및 91; 도 54b 참조)에서 비-영장류 렌티바이러스(염소 관절염 뇌염(CAEV), 말 감염성 빈혈 바이러스(EIAV), 원숭이 면역결핍 바이러스(SIV) 및 비스나 마에디 바이러스(VMV))로부터 유래된 XDP는 도 54b에 묘사되고 표 30에 나열된 3개의 플라스미드를 사용하여 LentiX HEK293T 세포의 일시적 형질감염에 의해 생성되었다. pXDP50, pXDP51, pXDP52, pXDP53 플라스미드는 Gag 폴리단백질 서열에 이어 리보솜 프레임시프트, 프로테아제 및 C-말단에서 융합된 CasX 단백질을 함유한다. AGGRSWKA(서열번호: 940), SEEYPIMI(서열번호: 941), GGNYPVQQ(서열번호: 942) 및 REVYPIVN(서열번호: 943) 절단 부위는 각각 pXDP50, pXDP51, pXDP52, pXDP53 플라스미드에서 XDP 성숙 동안 편집 분자의 분리를 매개하기 위해 프로테아제 단백질과 CasX 단백질 서열을 분리했다. pStx42.174.12.7 플라스미드는 단일-가이드 형식에서 스캐폴드 174 및 스페이서 성분(tdTomato에 표적화됨)을 갖는 CasX 가이드 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림으로 생성되었다. XDP를 위형화하기 위해 VSV-G를 함유하는 플라스미드(pGP2)도 사용되었다. 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다. 플라스미드 안으로 합체된 서열은 표 30에 제시되어 있다.
Gag-(-1)-프로테아제-CasX 변이(버전 56, 57, 58, 59, 60, 61 및 92; 도 55a 참조)에서 스푸마레트로바이러스아과 패밀리(소 거품 바이러스(BFV), 말 거품 바이러스(EFV), 고양이 거품 바이러스(FFV), 갈색 대 갈라고 원원류 거품 바이러스(BGPFV), 레소스 마카크 원숭이 거품 바이러스(RHSFV) 및 원숭이 거품 바이러스(SFV)) 유래 XDP는 도 55a에 묘사되고 표 30에 나열된 3개의 플라스미드를 사용하여 LentiX HEK293T 세포의 일시적 형질감염에 의해 생성되었다. pXDP54, pXDP55, pXDP56, pXDP57, pXDP58, pXDP59 및 pXDP60 플라스미드는 Gag 폴리단백질 서열에 이어 리보솜 프레임시프트, 프로테아제 및 C-말단에서 융합된 CasX 단백질을 함유한다. SAVHSVRL(서열번호: 784), RTVNTVRV(서열번호: 785), NTVHTVRQVES(서열번호: 786), AAVHTVKA(서열번호: 787), RTVNTVTT(서열번호: 788) 및 RSVNTVTA(서열번호: 789) 절단 부위는 각각 pXDP54, pXDP55, pXDP56, pXDP57, pXDP58, pXDP59 및 pXDP60 플라스미드에서 XDP 성숙 동안 편집 분자의 분리를 매개하기 위해 프로테아제 단백질과 CasX 단백질 서열을 분리했다. pStx42.174.12.7 플라스미드는 단일-가이드 형식에서 스캐폴드 174 및 스페이서 성분(tdTomato에 표적화됨)을 갖는 CasX 가이드 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림으로 생성되었다. XDP를 위형화하기 위해 VSV-G를 함유하는 플라스미드(pGP2)도 사용되었다. 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다. 플라스미드 안으로 합체된 서열은 표 30에 제시되어 있다.
[표 30]: 플라스미드 및 XDP 인코딩 서열
형질감염
XDP의 생성을 위한 단계는 도 24에 그래픽으로 도시되어 있다. HEK293T Lenti-X® 세포를 HEPES, 페니실린/스트렙토마이신(Pen/Step), 피루브산나트륨 및 2-머캅토에탄올을 갖는 10% FBS 보충 DMEM에서 유지했다. 세포를 10mL의 배지에서 접시당 8e6 세포로 2개 15cm 접시에 접종했다. 세포를 형질감염 전 24시간 동안 정착시키고 성장시켰다. 형질감염 당시 세포는 70-90% 융합되었다. 형질감염을 위해 다음 플라스미드 양이 구조적 플라스미드에 개별적으로 사용되었다: pXDP40(151μg), pXDP41(151μg), pXDP42(157μg), pXDP43(157μg), pXDP44(159μg), pXDP45(145μg) , pXDP46(149μg), pXDP47(152μg), pXDP48(148μg), pXDP49(149μg), pXDP50(145μg), pXDP51(146μg), pXDP52(147μg), pXDP53(144μg), pXDP54(149μg), pXDP55(153μg), pXDP56(154μg), pXDP57(150μg), pXDP58(146μg), pXDP59(154μg), pXDP60(154μg), pXDP61(159μg), pXDP62(149μg), pXDP63(147μg), pXDP88(146μg). 구조적 플라스미드와 함께, 각 형질감염은 또한 3800μl의 Opti-MEM 배지에 26.3μg의 pStx42.174.12.7 및 5μg의 pGP2를 수용했다. 그런 다음 1mg/ml 선형 폴리에틸렌이민(PEI, MW=25,000 Da)을 1:3 DNA:PEI 농도로 플라스미드 혼합물에 첨가하고, 혼합하고, 세포 배양물에 첨가하기 전에 실온에서 인큐베이션하도록 하였다.
수집 및 농축
배지를 형질감염-후 24시간에 세포에서 교체하였다. XDP-함유 배지를 형질감염-후 72시간에 수집하고 60mL 주사기를 사용하여 0.45μM 필터를 통해 여과했다. 여과된 상등액을 NTE 내 10% 수크로스 완충액을 사용하여 4℃에서 4시간 동안 17,000 x g에서 원심분리하여 농축했다. 농축된 XDP는 사용할 때까지 -20℃에서 유지하였다.
XDP를 사용한 tdTomato 신경 전구 세포의 편집
tdTomato 신경 전구 세포(tdT NPC)는 글루타맥스, HEPES, 비-필수 아미노산, Pen/Strep, 2-머캅토에탄올, 비타민 A 없는 B-27 및 N2로 보충된 DMEM F12에서 성장되었다. 세포를 Takara Biosciences Neuron Dissociation Kit를 사용하여 수확하고 PLF 코팅된 96웰 플레이트 상에 접종했다. 세포를 48시간 동안 37℃에서 성장시킨 후 하프-로그 희석액을 사용하여 수크로스 완충액 농축액으로부터 10x 농축액으로 표적화 XDP(tdTomato에 대해 스페이서 12.7을 가짐)로 처리했다. NPC는 tdTomato의 편집 마커로서 형광의 분석 전에 96시간 동안 성장시켰다. pXDP88로 만든 버전 29 XDP는 다양한 레트로바이러스의 Gag-Pro-Stx 버전을 시험하는 이들 실험에 대한 HIV 렌티바이러스 대조군이다.
결과: 편집 검정의 결과는 하기 도 69a 및 b와 표 31 및 표 32에 나타나 있다. 도 69a 및 b는 tdTomato NPC에서 다양한 XDP 버전의 특정 양에 대한 백분율 편집 효능을 나타낸다. 표 31 및 32는 50μl 및 16.6μl의 농축된 XDP prep이 사용되어 NPC를 처리할 때 dtTomato 표적 서열의 편집 %를 나타내는 결과를 나타낸다. 결과는 검정의 조건 하에서 XDP의 여러 다른 구성에서 레트로바이러스과의 구성원을 사용하여 구성된 XDP가 속의 대부분에 대해, 10% 이상의 여러 편집으로, NPC 세포에서 표적 핵산의 상당한 편집을 초래할 수 있음을 나타낸다.
[표 31]: 1차 희석액(50μl)에 대한 편집 검정의 결과
[표 32]: 2차 희석액(16.6μl)에 대한 편집 검정의 결과
실시예 25: 레트로바이러스로부터 유래된 Gag-CasX 구성에서 XDP 작제물의 형질감염 및 회수.
편집 효율성 및 특이성은 이용되는 CasX 전달의 방법으로 변경 및 증강될 수 있다. 레트로바이러스 기원의 것들을 포함한 다양한 바이러스 벡터 패밀리가 CasX RNP의 일시적 전달을 위해 조작될 수 있다. 변형된 세포 및 조직 향성으로 편집을 잠재적으로 증강시키는 것 외에도 이들 바이러스 벡터 내에 패키징된 RNP의 사용은 삽입 돌연변이유발 및 장기 이식유전자 발현의 잠재적 위험을 무효화하는 고유한 이점을 제공한다. 다음 실험의 목적은 이전 실시예를 기반으로 하고 서로 다른 아키텍처를 사용하여 레트로바이러스과 패밀리의 서로 다른 속에서 유래된 고유한 CasX 전달 입자를 생성하고 동정하는 것이다. 다음 실험에서 조사된 속은 Gag-CasX 구성의 알파레트로바이러스, 베타레트로바이러스, 감마레트로바이러스, 델타레트로바이러스, 엡실론레트로바이러스 및 비-영장류 렌티바이러스를 포함한다. 실험은 HIV 렌티바이러스 기반 V7 작제물과 직접적인 비교인 것으로 의미되었으며, Gag 성분은 XDP가 Gag로부터 요구된 활성 방출을 편집할 수 있는지 여부를 시험하기 위해 모든 작제물에서 제거된 프로테아제 도메인을 갖는, 알파레트로바이러스, 베타레트로바이러스, 감마레트로바이러스, 델타레트로바이러스, 엡실론레트로바이러스, 비-영장류 렌티바이러스 및 스푸마레트로바이러스의 상응하는 Gag 성분으로 대체되었다.
XDP의 생성을 위한 방법
Gag-CasX 변이(V102 및 V114; 도 62b 참조)에서 알파레트로바이러스(조류 백혈병 바이러스(ALV) 및 라우스 육종 바이러스(RSV))로부터 유래된 XDP는 도 62b에 묘사되고 표 33에 나열된 3개의 플라스미드를 사용하여 LentiX HEK293T 세포(Takara Biosciences)의 일시적 형질감염에 의해 생성되었다. pXDP127 및 pXDP139 플라스미드는 Gag 폴리단백질 서열에 이어 C-말단에서 융합된 CasX 491 단백질을 함유한다. pStx42.174.12.7 플라스미드는 단일-가이드 형식에서 스캐폴드 174 및 스페이서 성분(tdTomato에 표적화됨: CTGCATTCTAGTTTGTGTTT, 서열번호: 825)을 갖는 CasX 가이드 RNA 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림으로 생성되었다. XDP를 위형화하기 위해 VSV-G를 함유하는 플라스미드(pGP2)도 작제물에 통합되었다. 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다. 플라스미드 안으로 합체된 서열은 표 33에 제시되어 있다.
Gag-CasX 변이(V106, V111, V112 및 V113, 도 64a)에서 베타레트로바이러스(풍토병성 비강 종양 바이러스(ENTV), 마우스 유방 종양 바이러스(MMTV) 및 메이슨-화이자 원숭이 바이러스(MPMV))로부터 유래된 XDP는 도 64a에 묘사되고 표 33에 나열된 3개의 플라스미드를 사용하여 LentiX HEK293T 세포의 일시적 형질감염에 의해 생성되었다. pXDP131, pXDP136, pXDP137 및 pXDP138 플라스미드는 Gag 폴리단백질 서열에 이어 C-말단에서 융합된 CasX 491 단백질을 함유한다. pStx42.174.12.7 플라스미드는 단일-가이드 형식에서 스캐폴드 174 및 스페이서 성분(tdTomato에 표적화됨)을 갖는 CasX 가이드 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림으로 생성되었다. XDP를 위형화하기 위해 VSV-G를 함유하는 플라스미드(pGP2)도 작제물에 통합되었다. 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다. 플라스미드 안으로 합체된 서열은 표 33에 제시되어 있다.
Gag-CasX 변이(버전 V103, V108 및 V109, 도 63a)에서 델타레트로바이러스(소 백혈병 바이러스(BLV) 및 인간 T 림프성 바이러스(HTLV1))로부터 유래된 XDP는 도 63a에 묘사되고 표 33에 나열된 3개의 플라스미드를 사용하여 LentiX HEK293T 세포의 일시적 형질감염에 의해 생성되었다. pXDP128, pXDP133 및 pXDP134 플라스미드는 Gag 폴리단백질 서열에 이어 C-말단에서 융합된 CasX 491 단백질을 함유한다. pStx42.174.12.7 플라스미드는 단일-가이드 형식에서 스캐폴드 174 및 스페이서 성분(tdTomato에 표적화됨)을 갖는 CasX 가이드 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림으로 생성되었다. XDP를 위형화하기 위해 VSV-G를 함유하는 플라스미드(pGP2)도 작제물에 통합되었다. 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다. 플라스미드 안으로 합체된 서열은 표 33에 제시되어 있다.
Gag-CasX 변이(버전 73A, 도 58b)에서 엡실론레트로바이러스(월아이 피부 육종 바이러스(WDSV))로부터 유래된 XDP는 도 58b에 묘사되고 표 33에 나열된 3개의 플라스미드를 사용하여 LentiX HEK293T 세포의 일시적 형질감염에 의해 생성되었다. pXDP127 및 pXDP139 플라스미드는 Gag 폴리단백질 서열에 이어 C-말단에서 융합된 CasX 491 단백질을 함유한다. pStx42.174.12.7 플라스미드는 단일-가이드 형식에서 스캐폴드 174 및 스페이서 성분(tdTomato에 표적화됨)을 갖는 CasX 가이드 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림으로 생성되었다. XDP를 위형화하기 위해 VSV-G를 함유하는 플라스미드(pGP2)도 작제물에 통합되었다. 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다. 플라스미드 안으로 합체된 서열은 표 33에 제시되어 있다.
Gag-CasX 변이(V107 및 V110, 도 64b)에서 감마레트로바이러스(고양이 백혈병 바이러스(FLV) 및 뮤어라인 백혈병 바이러스(MMLV))로부터 유래된 XDP는 도 64b에 묘사되고 표 33에 나열된 3개의 플라스미드를 사용하여 LentiX HEK293T 세포의 일시적 형질감염에 의해 생성되었다. pXDP132 및 pXDP135 플라스미드는 Gag 폴리단백질 서열에 이어 C-말단에서 융합된 CasX 491 단백질을 함유한다. pStx42.174.12.7 플라스미드는 단일-가이드 형식에서 스캐폴드 174 및 스페이서 성분(tdTomato에 표적화됨)을 갖는 CasX 가이드 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림으로 생성되었다. XDP를 위형화하기 위해 VSV-G를 함유하는 플라스미드(pGP2)도 작제물에 통합되었다. 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다. 플라스미드 안으로 합체된 서열은 표 33에 제시되어 있다.
Gag-CasX 변이(V104, V105, V115, V116 및 V117, 도 63b)에서 비-영장류 렌티바이러스(염소 관절염 뇌염(CAEV), 말 감염성 빈혈 바이러스(EIAV), 원숭이 면역결핍 바이러스(SIV) 및 비스나 마에디 바이러스(VMV))로부터 유래된 XDP는 도 63b에 묘사되고 표 33에 나열된 3개의 플라스미드를 사용하여 LentiX HEK293T 세포의 일시적 형질감염에 의해 생성되었다. pXDP129, pXDP130, pXDP140, pXDP141 및 pXDP142 플라스미드는 Gag 폴리단백질 서열에 이어 C-말단에서 융합된 CasX 491 단백질을 함유한다. pStx42.174.12.7 플라스미드는 단일-가이드 형식에서 스캐폴드 174 및 스페이서 성분(tdTomato에 표적화됨)을 갖는 CasX 가이드 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림으로 생성되었다. XDP를 위형화하기 위해 VSV-G를 함유하는 플라스미드(pGP2)도 작제물에 통합되었다. 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다. 플라스미드 안으로 합체된 서열은 표 33에 제시되어 있다.
Gag-CasX 변이(V80a, V81a, V82a, V83a, V84a, V85a 및 V86a; 도 62a 참조)에서 스푸마레트로바이러스아과 패밀리(소 거품 바이러스(BFV), 말 거품 바이러스(EFV), 고양이 거품 바이러스(FFV), 갈색 대 갈라고 원원류 거품 바이러스(BGPFV), 레소스 마카크 원숭이 거품 바이러스(RHSFV) 및 원숭이 거품 바이러스(SFV)) 유래 XDP는 도 62a에 묘사되고 표 33에 나열된 3개의 플라스미드를 사용하여 LentiX HEK293T 세포의 일시적 형질감염에 의해 생성되었다. pXDP78, pXDP79, pXDP80, pXDP81, pXDP82, pXDP83 및 pXDP84 플라스미드는 Gag 폴리단백질 서열에 이어 C-말단에서 융합된 CasX 단백질을 함유한다. pStx42.174.12.7 플라스미드는 단일-가이드 형식에서 스캐폴드 174 및 스페이서 성분(tdTomato에 표적화됨)을 갖는 CasX 가이드 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림으로 생성되었다. XDP를 위형화하기 위해 VSV-G를 함유하는 플라스미드(pGP2)도 작제물에 통합되었다. 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다. 플라스미드 안으로 합체된 서열은 표 33에 제시되어 있다.
[표 33]: XDP 플라스미드 및 인코딩 서열
형질감염
XDP의 생성을 위한 단계는 도 24에 그래픽으로 도시되어 있다. HEK293T Lenti-X 세포를 HEPES, 페니실린/스트렙토마이신(Pen/Step), 피루브산나트륨 및 2-머캅토에탄올을 갖는 10% FBS 보충 DMEM에서 유지했다. 세포를 10mL의 배지에서 접시당 8e6 세포에서 2개 15cm 접시에 접종했다. 세포를 형질감염 전 24시간 동안 정착시키고 성장시켰다. 형질감염 당시 세포는 70-90% 융합되었다. 형질감염을 위해 다음 플라스미드 양을 구조적 플라스미드에 개별적으로 사용했다: pXDP127(146μg), pXDP129(141μg), pXDP130(143μg), pXDP131(145μg), pXDP132(143μg), pXDP135(145μg), pXDP136(152μg), pXDP138(149μg), pXDP139(146μg), pXDP140(143μg), pXDP141(143μg), pXDP142(141μg), pXDP143(146μg), pXDP78(145μg), pXDP81(141μg), pXDP82(139μg), pXDP83(145μg), pXDP0017(122μg). 구조적 플라스미드와 함께, 각 형질감염은 또한 3800μl의 Opti-MEM 배지에서 26.3μg의 pStx42.174.12.7 및 5μg의 pGP2를 수용했다. 그런 다음 1mg/ml 선형 폴리에틸렌이민(PEI, MW=25,000 Da)을 1:3 DNA:PEI 농도로 플라스미드 혼합물에 첨가하고, 혼합하고, 세포 배양물에 첨가하기 전에 실온에서 인큐베이션하도록 하였다.
수집 및 농축
배지를 형질감염-후 24시간에 세포에서 교체하였다. XDP-함유 배지를 형질감염-후 72시간에 수집하고 60mL 주사기를 사용하여 0.45μM 필터를 통해 여과했다. 여과된 상등액을 NTE 내 10% 수크로스 완충액을 사용하여 4℃에서 4시간 동안 17,000 x g에서 원심분리하여 농축했다. 농축된 XDP는 사용할 때까지 -20℃에서 유지하였다.
XDP를 사용한 tdTomato 신경 전구 세포의 편집
tdTomato 신경 전구 세포(tdT NPC)는 글루타맥스, HEPES, 비-필수 아미노산, Pen/Strep, 2-머캅토에탄올, 비타민 A 없는 B-27 및 N2로 보충된 DMEM F12에서 성장되었다. 세포를 Takara Biosciences Neuron Dissociation Kit를 사용하여 수확하고 PLF 코팅된 96웰 플레이트 상에 접종했다. 세포를 48시간 동안 37℃에서 성장시킨 후 하프-로그 희석액을 사용하여 수크로스 완충액 농축액으로부터 10x 농축액으로 표적화 XDP(tdTomato에 대해 스페이서 12.7을 가짐)로 처리했다. NPC는 tdTomato의 편집 마커로서 형광의 분석 전에 96시간 동안 성장시켰다. pXDP32를 갖는 버전 18은 이들 실험에 대한 대조군으로 역할을 한다.
결과: 편집 검정의 결과는 하기 도 75a 및 b, 도 76 그리고 표 34 및 표 35에 도시되어 있다. 도 75a 및 b는 tdTomato NPC에서 다양한 XDP 버전의 특정 양에 대한 백분율 편집 효능을 나타낸다. 표 34 및 35는 50ul 및 16.6ul의 농축된 XDP prep을 사용하여 NPC를 처리할 때 tdTomato 표적 서열의 편집 %를 나타내는 결과를 나타낸다. 결과는 검정의 조건 하에서 XDP의 Gag-CasX 구성에서 레트로바이러스과의 구성원을 사용하여 구성된 XDP가 속의 대부분에 대해, 4% 이상의 여러 편집으로, NPC 세포에서 표적 핵산의 상당한 편집을 초래할 수 있음을 나타낸다.
[표 34]: 1차 희석액(50ul)에 대한 편집 검정의 결과
[표 35]: 2차 희석액(16.6ul)에 대한 편집 검정의 결과
실시예 26: 스푸마레트로바이러스아과로부터 유래된 XDP 작제물의 형질감염 및 회수.
편집 효율성 및 특이성은 이용되는 CasX 전달의 방법으로 변경 및 증진될 수 있다. 레트로바이러스 기원의 것들을 포함한 다양한 바이러스 벡터 패밀리가 CasX RNP의 일시적 전달을 위해 조작될 수 있다. 변형된 세포 및 조직 향성으로 편집을 잠재적으로 증강시키는 것 외에도 이들 바이러스 벡터 내에 패키징된 RNP의 사용은 삽입 돌연변이유발 및 장기 이식유전자 발현의 잠재적 위험을 무효화하는 고유한 이점을 제공한다. 다음 실험의 목적은 이전 실시예를 기반으로 하고 서로 다른 아키텍처를 사용하여 레트로바이러스과 패밀리의 서로 다른 속으로부터 유래된 고유한 CasX 전달 입자를 만들고 동정하는 것이었다. 다음 실험에서 조사된 속은 Gag-CasX + Gag-(-1)-프로테아제-CasX 구성에서의 스푸마레트로바이러스를 포함한다. 여기에서 본 발명자들은 Gag-CasX 폴리단백질과 함께 Gag-프로테아제-CasX 폴리단백질을 갖는 다른 양의 프로테아제를 추가함에 의해 단백질분해 절단에 의해 매개되는 XDP 입자 형성 및 성숙을 잠재적으로 개선할 수 있었음을 가정했다.
방법
XDP의 생성을 위한 방법
90% Gag-CasX + 10% Gag-(-1)-프로테아제-CasX 변이(V80b, V81b, V82b, V83b, V84b, V85b 및 V86b; 도 62a 참조)에서 스푸마레트로바이러스아과 패밀리(BFV, EFV, FFV, BGPFV, RHSFV 및 SFV)로부터 유래된 XDP는 도 62a에 묘사되고 표 36에 나열된 3개의 플라스미드를 사용하여 LentiX HEK293T 세포(Takara Biosciences)의 일시적 형질감염에 의해 생성되었다. 플라스미드 pXDP54, pXDP55, pXDP56, pXDP57, pXDP58, pXDP59 및 pXDP60은 이전 실시예에서 기술되었다. pStx42.174.12.7 플라스미드는 단일-가이드 형식에서 스캐폴드 174 및 스페이서 성분(tdTomato에 표적화됨: CTGCATTCTAGTTTGTGTTT, 서열번호: 825)을 갖는 CasX 가이드 RNA 카세트의 인간 U6 프로모터 업스트림으로 생성되었다. XDP를 위형화하기 위해 VSV-G를 함유하는 플라스미드(pGP2)도 사용되었다. 모든 플라스미드에는 암피실린 또는 카나마이신 내성 유전자가 함유되어 있다. 플라스미드 안으로 합체된 서열은 표 36 및 A에 제시되어 있다.
[표 36]: 플라스미드 서열
형질감염
XDP의 생성을 위한 단계는 도 24에 그래픽으로 묘사되어 있다. HEK293T Lenti-X 세포를 HEPES, 페니실린/스트렙토마이신(Pen/Step), 피루브산나트륨 및 2-머캅토에탄올을 갖는 10% FBS 보충 DMEM에서 유지했다. 세포를 10mL의 배지에서 접시당 8e6 세포에서 2개 15cm 접시에 접종했다. 세포를 형질감염 전 24시간 동안 정착시키고 성장시켰다. 형질감염 당시 세포는 70-90% 융합되었다. 형질감염을 위해 다음 플라스미드 양이 구조적 플라스미드에 개별적으로 사용되었다: pXDP78 + pXDP54(146μg + 15μg), pXDP81 + pXDP57(150μg + 15μg), pXDP82 + pXDP58(146μg + 15μg), pXDP83 + pXDP59(154μg + 15.4μg). 구조적 플라스미드와 함께, 각 형질감염은 또한 3800μl의 Opti-MEM 배지에서 26.3μg의 pStx42.174.12.7 및 5μg의 pGP2를 수용했다. 그런 다음 1mg/ml 선형 폴리에틸렌이민(PEI, MW=25,000 Da)을 1:3 DNA:PEI 농도로 플라스미드 혼합물에 첨가하고, 혼합하고, 세포 배양물에 첨가하기 전에 실온에서 인큐베이션하도록 하였다.
수집 및 농축
배지를 형질감염-후 24시간에 세포에서 교체하였다. XDP-함유 배지를 형질감염-후 72시간에 수집하고 60mL 주사기를 사용하여 0.45μM 필터를 통해 여과했다. 여과된 상등액을 NTE 내 10% 수크로스 완충액을 사용하여 4℃에서 4시간 동안 17,000 x g에서 원심분리하여 농축했다. 농축된 XDP는 사용할 때까지 -20℃에서 유지하였다.
XDP를 사용한 tdTomato 신경 전구 세포의 편집
tdTomato 신경 전구 세포(tdT NPC)는 글루타맥스, HEPES, 비-필수 아미노산, Pen/Strep, 2-머캅토에탄올, 비타민 A 없는 B-27 및 N2로 보충된 DMEM F12에서 성장되었다. 세포를 Takara Biosciences Neuron Dissociation Kit를 사용하여 수확하고 PLF 코팅된 96웰 플레이트 상에 접종했다. 세포를 37℃에서 48시간 동안 성장시킨 후 하프-로그 희석액을 사용하여 수크로스 완충액 농축액으로부터 10x 농축액으로 표적화 XDP(tdTomato용 스페이서를 가짐)로 처리했다. NPC는 tdTomato의 편집 마커로서 형광의 분석 전에 96시간 동안 성장시켰다. pXDP32를 갖는 버전 18은 이들 실험에 대한 대조군으로 역할을 한다.
결과: 편집 검정의 결과는 하기 도 73a 및 b, 도 74 그리고 표 37 및 표 38에 도시되어 있다. 도 73a 및 b는 tdTomato NPC에서 다양한 XDP 버전의 특정 양에 대한 백분율 편집 효능을 나타낸다. 도 74는 16.6μl의 농축된 XDP prep이 tdTomato NPC를 처리하는 데 사용될 때 다양한 XDP 버전의 편집 효능을 구체적으로 나타낸다. 표 37과 38은 50μl 및 16.6μl의 농축된 XDP prep을 NPC를 처리하는 데 사용했을 때 dtTomato 표적 서열의 % 편집을 보여주는 결과를 나타낸다. 결과는 검정의 조건 하에서, XDP의 90% Gag-CasX + 10% Gag-프로테아제-CasX 구성에서 레트로바이러스과의 구성원을 사용하여 구성된 XDP가 속의 대부분에 대해, 10% 이상의 여러 편집으로, NPC 세포에서 표적 핵산의 상당한 편집을 초래할 수 있음을 나타낸다.
[표 37]: 1차 희석액(50ul)에 대한 편집 검정의 결과
[표 38]: 2차 희석액(16.6ul)에 대한 편집 검정의 결과
SEQUENCE LISTING
<110> Scribe Therapeutics Inc.
<120> PARTICLE DELIVERY SYSTEMS
<130> SCRB-024/05WO 333322-2107
<150> US 63/120,864
<151> 2020-12-03
<150> US 63/035,576
<151> 2020-06-05
<150> US 62/983,460
<151> 2002-02-28
<150> US 62/968,915
<151> 2020-01-31
<150> US 62/944,982
<151> 2019-12-06
<160> 1010
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 986
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Deltaproteobacteria sp.
<400> 1
Met Glu Lys Arg Ile Asn Lys Ile Arg Lys Lys Leu Ser Ala Asp Asn
1 5 10 15
Ala Thr Lys Pro Val Ser Arg Ser Gly Pro Met Lys Thr Leu Leu Val
20 25 30
Arg Val Met Thr Asp Asp Leu Lys Lys Arg Leu Glu Lys Arg Arg Lys
35 40 45
Lys Pro Glu Val Met Pro Gln Val Ile Ser Asn Asn Ala Ala Asn Asn
50 55 60
Leu Arg Met Leu Leu Asp Asp Tyr Thr Lys Met Lys Glu Ala Ile Leu
65 70 75 80
Gln Val Tyr Trp Gln Glu Phe Lys Asp Asp His Val Gly Leu Met Cys
85 90 95
Lys Phe Ala Gln Pro Ala Ser Lys Lys Ile Asp Gln Asn Lys Leu Lys
100 105 110
Pro Glu Met Asp Glu Lys Gly Asn Leu Thr Thr Ala Gly Phe Ala Cys
115 120 125
Ser Gln Cys Gly Gln Pro Leu Phe Val Tyr Lys Leu Glu Gln Val Ser
130 135 140
Glu Lys Gly Lys Ala Tyr Thr Asn Tyr Phe Gly Arg Cys Asn Val Ala
145 150 155 160
Glu His Glu Lys Leu Ile Leu Leu Ala Gln Leu Lys Pro Glu Lys Asp
165 170 175
Ser Asp Glu Ala Val Thr Tyr Ser Leu Gly Lys Phe Gly Gln Arg Ala
180 185 190
Leu Asp Phe Tyr Ser Ile His Val Thr Lys Glu Ser Thr His Pro Val
195 200 205
Lys Pro Leu Ala Gln Ile Ala Gly Asn Arg Tyr Ala Ser Gly Pro Val
210 215 220
Gly Lys Ala Leu Ser Asp Ala Cys Met Gly Thr Ile Ala Ser Phe Leu
225 230 235 240
Ser Lys Tyr Gln Asp Ile Ile Ile Glu His Gln Lys Val Val Lys Gly
245 250 255
Asn Gln Lys Arg Leu Glu Ser Leu Arg Glu Leu Ala Gly Lys Glu Asn
260 265 270
Leu Glu Tyr Pro Ser Val Thr Leu Pro Pro Gln Pro His Thr Lys Glu
275 280 285
Gly Val Asp Ala Tyr Asn Glu Val Ile Ala Arg Val Arg Met Trp Val
290 295 300
Asn Leu Asn Leu Trp Gln Lys Leu Lys Leu Ser Arg Asp Asp Ala Lys
305 310 315 320
Pro Leu Leu Arg Leu Lys Gly Phe Pro Ser Phe Pro Val Val Glu Arg
325 330 335
Arg Glu Asn Glu Val Asp Trp Trp Asn Thr Ile Asn Glu Val Lys Lys
340 345 350
Leu Ile Asp Ala Lys Arg Asp Met Gly Arg Val Phe Trp Ser Gly Val
355 360 365
Thr Ala Glu Lys Arg Asn Thr Ile Leu Glu Gly Tyr Asn Tyr Leu Pro
370 375 380
Asn Glu Asn Asp His Lys Lys Arg Glu Gly Ser Leu Glu Asn Pro Lys
385 390 395 400
Lys Pro Ala Lys Arg Gln Phe Gly Asp Leu Leu Leu Tyr Leu Glu Lys
405 410 415
Lys Tyr Ala Gly Asp Trp Gly Lys Val Phe Asp Glu Ala Trp Glu Arg
420 425 430
Ile Asp Lys Lys Ile Ala Gly Leu Thr Ser His Ile Glu Arg Glu Glu
435 440 445
Ala Arg Asn Ala Glu Asp Ala Gln Ser Lys Ala Val Leu Thr Asp Trp
450 455 460
Leu Arg Ala Lys Ala Ser Phe Val Leu Glu Arg Leu Lys Glu Met Asp
465 470 475 480
Glu Lys Glu Phe Tyr Ala Cys Glu Ile Gln Leu Gln Lys Trp Tyr Gly
485 490 495
Asp Leu Arg Gly Asn Pro Phe Ala Val Glu Ala Glu Asn Arg Val Val
500 505 510
Asp Ile Ser Gly Phe Ser Ile Gly Ser Asp Gly His Ser Ile Gln Tyr
515 520 525
Arg Asn Leu Leu Ala Trp Lys Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Arg Glu Phe
530 535 540
Tyr Leu Leu Met Asn Tyr Gly Lys Lys Gly Arg Ile Arg Phe Thr Asp
545 550 555 560
Gly Thr Asp Ile Lys Lys Ser Gly Lys Trp Gln Gly Leu Leu Tyr Gly
565 570 575
Gly Gly Lys Ala Lys Val Ile Asp Leu Thr Phe Asp Pro Asp Asp Glu
580 585 590
Gln Leu Ile Ile Leu Pro Leu Ala Phe Gly Thr Arg Gln Gly Arg Glu
595 600 605
Phe Ile Trp Asn Asp Leu Leu Ser Leu Glu Thr Gly Leu Ile Lys Leu
610 615 620
Ala Asn Gly Arg Val Ile Glu Lys Thr Ile Tyr Asn Lys Lys Ile Gly
625 630 635 640
Arg Asp Glu Pro Ala Leu Phe Val Ala Leu Thr Phe Glu Arg Arg Glu
645 650 655
Val Val Asp Pro Ser Asn Ile Lys Pro Val Asn Leu Ile Gly Val Asp
660 665 670
Arg Gly Glu Asn Ile Pro Ala Val Ile Ala Leu Thr Asp Pro Glu Gly
675 680 685
Cys Pro Leu Pro Glu Phe Lys Asp Ser Ser Gly Gly Pro Thr Asp Ile
690 695 700
Leu Arg Ile Gly Glu Gly Tyr Lys Glu Lys Gln Arg Ala Ile Gln Ala
705 710 715 720
Ala Lys Glu Val Glu Gln Arg Arg Ala Gly Gly Tyr Ser Arg Lys Phe
725 730 735
Ala Ser Lys Ser Arg Asn Leu Ala Asp Asp Met Val Arg Asn Ser Ala
740 745 750
Arg Asp Leu Phe Tyr His Ala Val Thr His Asp Ala Val Leu Val Phe
755 760 765
Glu Asn Leu Ser Arg Gly Phe Gly Arg Gln Gly Lys Arg Thr Phe Met
770 775 780
Thr Glu Arg Gln Tyr Thr Lys Met Glu Asp Trp Leu Thr Ala Lys Leu
785 790 795 800
Ala Tyr Glu Gly Leu Thr Ser Lys Thr Tyr Leu Ser Lys Thr Leu Ala
805 810 815
Gln Tyr Thr Ser Lys Thr Cys Ser Asn Cys Gly Phe Thr Ile Thr Thr
820 825 830
Ala Asp Tyr Asp Gly Met Leu Val Arg Leu Lys Lys Thr Ser Asp Gly
835 840 845
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850 855 860
Thr Tyr Tyr Asn Arg Tyr Lys Arg Gln Thr Val Glu Lys Glu Leu Ser
865 870 875 880
Ala Glu Leu Asp Arg Leu Ser Glu Glu Ser Gly Asn Asn Asp Ile Ser
885 890 895
Lys Trp Thr Lys Gly Arg Arg Asp Glu Ala Leu Phe Leu Leu Lys Lys
900 905 910
Arg Phe Ser His Arg Pro Val Gln Glu Gln Phe Val Cys Leu Asp Cys
915 920 925
Gly His Glu Val His Ala Asp Glu Gln Ala Ala Leu Asn Ile Ala Arg
930 935 940
Ser Trp Leu Phe Leu Asn Ser Asn Ser Thr Glu Phe Lys Ser Tyr Lys
945 950 955 960
Ser Gly Lys Gln Pro Phe Val Gly Ala Trp Gln Ala Phe Tyr Lys Arg
965 970 975
Arg Leu Lys Glu Val Trp Lys Pro Asn Ala
980 985
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<211> 978
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Planctomycetes sp.
<400> 2
Met Gln Glu Ile Lys Arg Ile Asn Lys Ile Arg Arg Arg Leu Val Lys
1 5 10 15
Asp Ser Asn Thr Lys Lys Ala Gly Lys Thr Gly Pro Met Lys Thr Leu
20 25 30
Leu Val Arg Val Met Thr Pro Asp Leu Arg Glu Arg Leu Glu Asn Leu
35 40 45
Arg Lys Lys Pro Glu Asn Ile Pro Gln Pro Ile Ser Asn Thr Ser Arg
50 55 60
Ala Asn Leu Asn Lys Leu Leu Thr Asp Tyr Thr Glu Met Lys Lys Ala
65 70 75 80
Ile Leu His Val Tyr Trp Glu Glu Phe Gln Lys Asp Pro Val Gly Leu
85 90 95
Met Ser Arg Val Ala Gln Pro Ala Pro Lys Asn Ile Asp Gln Arg Lys
100 105 110
Leu Ile Pro Val Lys Asp Gly Asn Glu Arg Leu Thr Ser Ser Gly Phe
115 120 125
Ala Cys Ser Gln Cys Cys Gln Pro Leu Tyr Val Tyr Lys Leu Glu Gln
130 135 140
Val Asn Asp Lys Gly Lys Pro His Thr Asn Tyr Phe Gly Arg Cys Asn
145 150 155 160
Val Ser Glu His Glu Arg Leu Ile Leu Leu Ser Pro His Lys Pro Glu
165 170 175
Ala Asn Asp Glu Leu Val Thr Tyr Ser Leu Gly Lys Phe Gly Gln Arg
180 185 190
Ala Leu Asp Phe Tyr Ser Ile His Val Thr Arg Glu Ser Asn His Pro
195 200 205
Val Lys Pro Leu Glu Gln Ile Gly Gly Asn Ser Cys Ala Ser Gly Pro
210 215 220
Val Gly Lys Ala Leu Ser Asp Ala Cys Met Gly Ala Val Ala Ser Phe
225 230 235 240
Leu Thr Lys Tyr Gln Asp Ile Ile Leu Glu His Gln Lys Val Ile Lys
245 250 255
Lys Asn Glu Lys Arg Leu Ala Asn Leu Lys Asp Ile Ala Ser Ala Asn
260 265 270
Gly Leu Ala Phe Pro Lys Ile Thr Leu Pro Pro Gln Pro His Thr Lys
275 280 285
Glu Gly Ile Glu Ala Tyr Asn Asn Val Val Ala Gln Ile Val Ile Trp
290 295 300
Val Asn Leu Asn Leu Trp Gln Lys Leu Lys Ile Gly Arg Asp Glu Ala
305 310 315 320
Lys Pro Leu Gln Arg Leu Lys Gly Phe Pro Ser Phe Pro Leu Val Glu
325 330 335
Arg Gln Ala Asn Glu Val Asp Trp Trp Asp Met Val Cys Asn Val Lys
340 345 350
Lys Leu Ile Asn Glu Lys Lys Glu Asp Gly Lys Val Phe Trp Gln Asn
355 360 365
Leu Ala Gly Tyr Lys Arg Gln Glu Ala Leu Leu Pro Tyr Leu Ser Ser
370 375 380
Glu Glu Asp Arg Lys Lys Gly Lys Lys Phe Ala Arg Tyr Gln Phe Gly
385 390 395 400
Asp Leu Leu Leu His Leu Glu Lys Lys His Gly Glu Asp Trp Gly Lys
405 410 415
Val Tyr Asp Glu Ala Trp Glu Arg Ile Asp Lys Lys Val Glu Gly Leu
420 425 430
Ser Lys His Ile Lys Leu Glu Glu Glu Arg Arg Ser Glu Asp Ala Gln
435 440 445
Ser Lys Ala Ala Leu Thr Asp Trp Leu Arg Ala Lys Ala Ser Phe Val
450 455 460
Ile Glu Gly Leu Lys Glu Ala Asp Lys Asp Glu Phe Cys Arg Cys Glu
465 470 475 480
Leu Lys Leu Gln Lys Trp Tyr Gly Asp Leu Arg Gly Lys Pro Phe Ala
485 490 495
Ile Glu Ala Glu Asn Ser Ile Leu Asp Ile Ser Gly Phe Ser Lys Gln
500 505 510
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515 520 525
Leu Tyr Leu Ile Ile Asn Tyr Phe Lys Gly Gly Lys Leu Arg Phe Lys
530 535 540
Lys Ile Lys Pro Glu Ala Phe Glu Ala Asn Arg Phe Tyr Thr Val Ile
545 550 555 560
Asn Lys Lys Ser Gly Glu Ile Val Pro Met Glu Val Asn Phe Asn Phe
565 570 575
Asp Asp Pro Asn Leu Ile Ile Leu Pro Leu Ala Phe Gly Lys Arg Gln
580 585 590
Gly Arg Glu Phe Ile Trp Asn Asp Leu Leu Ser Leu Glu Thr Gly Ser
595 600 605
Leu Lys Leu Ala Asn Gly Arg Val Ile Glu Lys Thr Leu Tyr Asn Arg
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Arg Arg Glu Val Leu Asp Ser Ser Asn Ile Lys Pro Met Asn Leu Ile
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Gly Ile Asp Arg Gly Glu Asn Ile Pro Ala Val Ile Ala Leu Thr Asp
660 665 670
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Thr His Ile Leu Arg Ile Gly Glu Ser Tyr Lys Glu Lys Gln Arg Thr
690 695 700
Ile Gln Ala Ala Lys Glu Val Glu Gln Arg Arg Ala Gly Gly Tyr Ser
705 710 715 720
Arg Lys Tyr Ala Ser Lys Ala Lys Asn Leu Ala Asp Asp Met Val Arg
725 730 735
Asn Thr Ala Arg Asp Leu Leu Tyr Tyr Ala Val Thr Gln Asp Ala Met
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Leu Ile Phe Glu Asn Leu Ser Arg Gly Phe Gly Arg Gln Gly Lys Arg
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Gly Gln Ile Thr Tyr Tyr Asn Arg Tyr Lys Arg Gln Asn Val Val Lys
850 855 860
Asp Leu Ser Val Glu Leu Asp Arg Leu Ser Glu Glu Ser Val Asn Asn
865 870 875 880
Asp Ile Ser Ser Trp Thr Lys Gly Arg Ser Gly Glu Ala Leu Ser Leu
885 890 895
Leu Lys Lys Arg Phe Ser His Arg Pro Val Gln Glu Lys Phe Val Cys
900 905 910
Leu Asn Cys Gly Phe Glu Thr His Ala Asp Glu Gln Ala Ala Leu Asn
915 920 925
Ile Ala Arg Ser Trp Leu Phe Leu Arg Ser Gln Glu Tyr Lys Lys Tyr
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Thr Trp Gln Ser Phe Tyr Arg Lys Lys Leu Lys Glu Val Trp Lys Pro
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<213> Unknown
<220>
<223> Candidatus sungbacteria sp.
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Phe Ser Phe Gly Ile Ile Pro Thr Lys Arg Gln Tyr Ala Ile Ile Glu
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Asp Lys Ile Val Asn Ala Leu Arg Thr Arg Leu Asn Thr Cys Leu Ala
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245 250 255
Glu Thr Ile Ile Arg Gln Leu Glu Asp Met Ala Arg Val Ile Pro Asp
260 265 270
Thr Ala Glu Ile Leu Gly Tyr Ile His Arg Ile Arg His Lys Ala Ala
275 280 285
Arg Arg Lys Pro Gly Ser Ala Val Pro Leu Pro Gln Arg Val Ala Leu
290 295 300
Tyr Cys Ala Ile Arg Met Glu Arg Asn Pro Glu Glu Asp Pro Ser Thr
305 310 315 320
Val Ala Gly His Phe Leu Gly Glu Ile Asp Arg Val Cys Glu Lys Arg
325 330 335
Arg Gln Gly Leu Val Arg Thr Pro Phe Asp Ser Gln Ile Arg Ala Arg
340 345 350
Tyr Met Asp Ile Ile Ser Phe Arg Ala Thr Leu Ala His Pro Asp Arg
355 360 365
Trp Thr Glu Ile Gln Phe Leu Arg Ser Asn Ala Ala Ser Arg Arg Val
370 375 380
Arg Ala Glu Thr Ile Ser Ala Pro Phe Glu Gly Phe Ser Trp Thr Ser
385 390 395 400
Asn Arg Thr Asn Pro Ala Pro Gln Tyr Gly Met Ala Leu Ala Lys Asp
405 410 415
Ala Asn Ala Pro Ala Asp Ala Pro Glu Leu Cys Ile Cys Leu Ser Pro
420 425 430
Ser Ser Ala Ala Phe Ser Val Arg Glu Lys Gly Gly Asp Leu Ile Tyr
435 440 445
Met Arg Pro Thr Gly Gly Arg Arg Gly Lys Asp Asn Pro Gly Lys Glu
450 455 460
Ile Thr Trp Val Pro Gly Ser Phe Asp Glu Tyr Pro Ala Ser Gly Val
465 470 475 480
Ala Leu Lys Leu Arg Leu Tyr Phe Gly Arg Ser Gln Ala Arg Arg Met
485 490 495
Leu Thr Asn Lys Thr Trp Gly Leu Leu Ser Asp Asn Pro Arg Val Phe
500 505 510
Ala Ala Asn Ala Glu Leu Val Gly Lys Lys Arg Asn Pro Gln Asp Arg
515 520 525
Trp Lys Leu Phe Phe His Met Val Ile Ser Gly Pro Pro Pro Val Glu
530 535 540
Tyr Leu Asp Phe Ser Ser Asp Val Arg Ser Arg Ala Arg Thr Val Ile
545 550 555 560
Gly Ile Asn Arg Gly Glu Val Asn Pro Leu Ala Tyr Ala Val Val Ser
565 570 575
Val Glu Asp Gly Gln Val Leu Glu Glu Gly Leu Leu Gly Lys Lys Glu
580 585 590
Tyr Ile Asp Gln Leu Ile Glu Thr Arg Arg Arg Ile Ser Glu Tyr Gln
595 600 605
Ser Arg Glu Gln Thr Pro Pro Arg Asp Leu Arg Gln Arg Val Arg His
610 615 620
Leu Gln Asp Thr Val Leu Gly Ser Ala Arg Ala Lys Ile His Ser Leu
625 630 635 640
Ile Ala Phe Trp Lys Gly Ile Leu Ala Ile Glu Arg Leu Asp Asp Gln
645 650 655
Phe His Gly Arg Glu Gln Lys Ile Ile Pro Lys Lys Thr Tyr Leu Ala
660 665 670
Asn Lys Thr Gly Phe Met Asn Ala Leu Ser Phe Ser Gly Ala Val Arg
675 680 685
Val Asp Lys Lys Gly Asn Pro Trp Gly Gly Met Ile Glu Ile Tyr Pro
690 695 700
Gly Gly Ile Ser Arg Thr Cys Thr Gln Cys Gly Thr Val Trp Leu Ala
705 710 715 720
Arg Arg Pro Lys Asn Pro Gly His Arg Asp Ala Met Val Val Ile Pro
725 730 735
Asp Ile Val Asp Asp Ala Ala Ala Thr Gly Phe Asp Asn Val Asp Cys
740 745 750
Asp Ala Gly Thr Val Asp Tyr Gly Glu Leu Phe Thr Leu Ser Arg Glu
755 760 765
Trp Val Arg Leu Thr Pro Arg Tyr Ser Arg Val Met Arg Gly Thr Leu
770 775 780
Gly Asp Leu Glu Arg Ala Ile Arg Gln Gly Asp Asp Arg Lys Ser Arg
785 790 795 800
Gln Met Leu Glu Leu Ala Leu Glu Pro Gln Pro Gln Trp Gly Gln Phe
805 810 815
Phe Cys His Arg Cys Gly Phe Asn Gly Gln Ser Asp Val Leu Ala Ala
820 825 830
Thr Asn Leu Ala Arg Arg Ala Ile Ser Leu Ile Arg Arg Leu Pro Asp
835 840 845
Thr Asp Thr Pro Pro Thr Pro
850 855
<210> 4
<211> 108
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gRNA sequence
<400> 4
acaucuggcg cguuuauucc auuacuuugg agccaguccc agcgacuaug ucguauggac 60
gaagcgcuua uuuaucggag agaaaccgau aaguaaaacg caucaaag 108
<210> 5
<211> 108
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gRNA sequence
<400> 5
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggaga gaaauccgau aaauaagaag caucaaag 108
<210> 6
<211> 81
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gRNA sequence
<400> 6
acaucuggcg cguuuauucc auuacuuugg agccaguccc agcgacuaug ucguauggac 60
gaagcgcuua uuuaucggag a 81
<210> 7
<211> 78
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gRNA sequence
<400> 7
acaucuggcg cguuuauucc auuacuuugg agccaguccc agcgacuaug ucguauggac 60
gaagcgcuua uuuaucgg 78
<210> 8
<211> 80
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gRNA sequence
<400> 8
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggaga 80
<210> 9
<211> 77
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gRNA sequence
<400> 9
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucgg 77
<210> 10
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gRNA sequence
<400> 10
guuuacacac ucccucucau agggu 25
<210> 11
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gRNA sequence
<400> 11
guuuacacac ucccucucau gaggu 25
<210> 12
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gRNA sequence
<400> 12
uuuuacauac ccccucucau gggau 25
<210> 13
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gRNA sequence
<400> 13
guuuacacac ucccucucau ggggg 25
<210> 14
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gRNA sequence
<400> 14
ccagcgacua ugucguaugg 20
<210> 15
<211> 39
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gRNA sequence
<400> 15
gcgcuuauuu aucggagaga aauccgauaa auaagaagc 39
<210> 16
<211> 74
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gRNA sequence
<400> 16
ggcgcuuuua ucucauuacu uugagagcca ucaccagcga cuaugucgua uggguaaagc 60
gcuuauuuau cgga 74
<210> 17
<211> 7
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> TEV protease cleavage site
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(3)
<223> Xaa is any amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is any amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa is Gly or Ser
<400> 17
Glu Xaa Xaa Tyr Xaa Gln Xaa
1 5
<210> 18
<211> 7
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> TEV protease cleavage site
<400> 18
Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly
1 5
<210> 19
<211> 7
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> TEV protease cleavage site
<400> 19
Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Ser
1 5
<210> 20
<211> 8
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> HIV-1 cleavage site
<400> 20
Ser Gln Asn Tyr Pro Ile Val Gln
1 5
<210> 21
<211> 978
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CasX Variant Sequence
<400> 21
Met Gln Glu Ile Lys Arg Ile Asn Lys Ile Arg Arg Arg Leu Val Lys
1 5 10 15
Asp Ser Asn Thr Lys Lys Ala Gly Lys Thr Gly Pro Met Lys Thr Leu
20 25 30
Leu Val Arg Val Met Thr Pro Asp Leu Arg Glu Arg Leu Glu Asn Leu
35 40 45
Arg Lys Lys Pro Glu Asn Ile Pro Gln Pro Ile Ser Asn Thr Ser Arg
50 55 60
Ala Asn Leu Asn Lys Leu Leu Thr Asp Tyr Thr Glu Met Lys Lys Ala
65 70 75 80
Ile Leu His Val Tyr Trp Glu Glu Phe Gln Lys Asp Pro Val Gly Leu
85 90 95
Met Ser Arg Val Ala Gln Pro Ala Ser Lys Lys Ile Asp Gln Asn Lys
100 105 110
Leu Lys Pro Glu Met Asp Glu Lys Gly Asn Leu Thr Thr Ala Gly Phe
115 120 125
Ala Cys Ser Gln Cys Gly Gln Pro Leu Phe Val Tyr Lys Leu Glu Gln
130 135 140
Val Ser Glu Lys Gly Lys Ala Tyr Thr Asn Tyr Phe Gly Arg Cys Asn
145 150 155 160
Val Ala Glu His Glu Lys Leu Ile Leu Leu Ala Gln Leu Lys Pro Glu
165 170 175
Lys Asp Ser Asp Glu Ala Val Thr Tyr Ser Leu Gly Lys Phe Gly Gln
180 185 190
Arg Ala Leu Asp Phe Tyr Ser Ile His Val Thr Arg Glu Ser Asn His
195 200 205
Pro Val Lys Pro Leu Glu Gln Ile Gly Gly Asn Ser Cys Ala Ser Gly
210 215 220
Pro Val Gly Lys Ala Leu Ser Asp Ala Cys Met Gly Ala Val Ala Ser
225 230 235 240
Phe Leu Thr Lys Tyr Gln Asp Ile Ile Leu Glu His Gln Lys Val Ile
245 250 255
Lys Lys Asn Glu Lys Arg Leu Ala Asn Leu Lys Asp Ile Ala Ser Ala
260 265 270
Asn Gly Leu Ala Phe Pro Lys Ile Thr Leu Pro Pro Gln Pro His Thr
275 280 285
Lys Glu Gly Ile Glu Ala Tyr Asn Asn Val Val Ala Gln Ile Val Ile
290 295 300
Trp Val Asn Leu Asn Leu Trp Gln Lys Leu Lys Ile Gly Arg Asp Glu
305 310 315 320
Ala Lys Pro Leu Gln Arg Leu Lys Gly Phe Pro Ser Phe Pro Leu Val
325 330 335
Glu Arg Gln Ala Asn Glu Val Asp Trp Trp Asp Met Val Cys Asn Val
340 345 350
Lys Lys Leu Ile Asn Glu Lys Lys Glu Asp Gly Lys Val Phe Trp Gln
355 360 365
Asn Leu Ala Gly Tyr Lys Arg Gln Glu Ala Leu Arg Pro Tyr Leu Ser
370 375 380
Ser Glu Glu Asp Arg Lys Lys Gly Lys Lys Phe Ala Arg Tyr Gln Phe
385 390 395 400
Gly Asp Leu Leu Leu His Leu Glu Lys Lys His Gly Glu Asp Trp Gly
405 410 415
Lys Val Tyr Asp Glu Ala Trp Glu Arg Ile Asp Lys Lys Val Glu Gly
420 425 430
Leu Ser Lys His Ile Lys Leu Glu Glu Glu Arg Arg Ser Glu Asp Ala
435 440 445
Gln Ser Lys Ala Ala Leu Thr Asp Trp Leu Arg Ala Lys Ala Ser Phe
450 455 460
Val Ile Glu Gly Leu Lys Glu Ala Asp Lys Asp Glu Phe Cys Arg Cys
465 470 475 480
Glu Leu Lys Leu Gln Lys Trp Tyr Gly Asp Leu Arg Gly Lys Pro Phe
485 490 495
Ala Ile Glu Ala Glu Asn Ser Ile Leu Asp Ile Ser Gly Phe Ser Lys
500 505 510
Gln Tyr Asn Cys Ala Phe Ile Trp Gln Lys Asp Gly Val Lys Lys Leu
515 520 525
Asn Leu Tyr Leu Ile Ile Asn Tyr Phe Lys Gly Gly Lys Leu Arg Phe
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Lys Lys Ile Lys Pro Glu Ala Phe Glu Ala Asn Arg Phe Tyr Thr Val
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Leu Ile Pro Val Lys Asp Gly Asn Glu Arg Leu Thr Ser Ser Gly Phe
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Val Asn Asp Lys Gly Lys Pro His Thr Asn Tyr Phe Gly Arg Cys Asn
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<220>
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<220>
<223> chloroplast transit peptide
<400> 126
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<211> 20
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> endosomal escape polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa is Lys, His or Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa is Lys, His or Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa is Lys, His or Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Xaa is Lys, His or Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> Xaa is Lys, His or Arg
<400> 127
Gly Leu Phe Xaa Ala Leu Leu Xaa Leu Leu Xaa Ser Leu Trp Xaa Leu
1 5 10 15
Leu Leu Xaa Ala
20
<210> 128
<211> 20
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> endosomal escape polypeptide
<400> 128
Gly Leu Phe His Ala Leu Leu His Leu Leu His Ser Leu Trp His Leu
1 5 10 15
Leu Leu His Ala
20
<210> 129
<211> 9
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> endosomal escape polypeptide
<400> 129
His His His His His His His His His
1 5
<210> 130
<211> 7
<212> PRT
<213> Betapolyomavirus macaca mulatta polyomavirus 1
<400> 130
Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val
1 5
<210> 131
<211> 16
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 131
Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala Lys Lys Lys Lys
1 5 10 15
<210> 132
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 132
Pro Ala Ala Lys Arg Val Lys Leu Asp
1 5
<210> 133
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 133
Arg Gln Arg Arg Asn Glu Leu Lys Arg Ser Pro
1 5 10
<210> 134
<211> 38
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 134
Asn Gln Ser Ser Asn Phe Gly Pro Met Lys Gly Gly Asn Phe Gly Gly
1 5 10 15
Arg Ser Ser Gly Pro Tyr Gly Gly Gly Gly Gln Tyr Phe Ala Lys Pro
20 25 30
Arg Asn Gln Gly Gly Tyr
35
<210> 135
<211> 42
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 135
Arg Met Arg Ile Glx Phe Lys Asn Lys Gly Lys Asp Thr Ala Glu Leu
1 5 10 15
Arg Arg Arg Arg Val Glu Val Ser Val Glu Leu Arg Lys Ala Lys Lys
20 25 30
Asp Glu Gln Ile Leu Lys Arg Arg Asn Val
35 40
<210> 136
<211> 8
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 136
Val Ser Arg Lys Arg Pro Arg Pro
1 5
<210> 137
<211> 8
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 137
Pro Pro Lys Lys Ala Arg Glu Asp
1 5
<210> 138
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 138
Pro Gln Pro Lys Lys Lys Pro Leu
1 5
<210> 139
<211> 12
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 139
Ser Ala Leu Ile Lys Lys Lys Lys Lys Met Ala Pro
1 5 10
<210> 140
<211> 5
<212> PRT
<213> Alphainfluenzavirus influenza A virus
<400> 140
Asp Arg Leu Arg Arg
1 5
<210> 141
<211> 7
<212> PRT
<213> Alphainfluenzavirus influenza A virus
<400> 141
Pro Lys Gln Lys Lys Arg Lys
1 5
<210> 142
<211> 10
<212> PRT
<213> Deltavirus hepatitis delta virus
<400> 142
Arg Lys Leu Lys Lys Lys Ile Lys Lys Leu
1 5 10
<210> 143
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 143
Arg Glu Lys Lys Lys Phe Leu Lys Arg Arg
1 5 10
<210> 144
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 144
Lys Arg Lys Gly Asp Glu Val Asp Gly Val Asp Glu Val Ala Lys Lys
1 5 10 15
Lys Ser Lys Lys
20
<210> 145
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 145
Arg Lys Cys Leu Gln Ala Gly Met Asn Leu Glu Ala Arg Lys Thr Lys
1 5 10 15
Lys
<210> 146
<211> 8
<212> PRT
<213> Orthobornavirus mammalian 1 orthobornavirus
<400> 146
Pro Arg Pro Arg Lys Ile Pro Arg
1 5
<210> 147
<211> 9
<212> PRT
<213> Hepacivirus hepacivirus C
<400> 147
Pro Pro Arg Lys Lys Arg Thr Val Val
1 5
<210> 148
<211> 12
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 148
Asn Leu Ser Lys Lys Lys Lys Arg Lys Arg Glu Lys
1 5 10
<210> 149
<211> 10
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 149
Arg Arg Pro Ser Arg Pro Phe Arg Lys Pro
1 5 10
<210> 150
<211> 8
<212> PRT
<213> Lymphocryptovirus human gammaherpesvirus 4
<400> 150
Lys Arg Pro Arg Ser Pro Ser Ser
1 5
<210> 151
<211> 19
<212> PRT
<213> Alphainfluenzavirus influenza A virus
<400> 151
Lys Arg Gly Ile Asn Asp Arg Asn Phe Trp Arg Gly Glu Asn Glu Arg
1 5 10 15
Lys Thr Arg
<210> 152
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 152
Pro Arg Pro Pro Lys Met Ala Arg Tyr Asp Asn
1 5 10
<210> 153
<211> 8
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 153
Lys Arg Ser Phe Ser Lys Ala Phe
1 5
<210> 154
<211> 9
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 154
Lys Leu Lys Ile Lys Arg Pro Val Lys
1 5
<210> 155
<211> 19
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 155
Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Pro Pro Pro Pro Ala Ala Lys Arg Val
1 5 10 15
Lys Leu Asp
<210> 156
<211> 17
<212> PRT
<213> Deltaretrovirus human T-lymphotropic virus 1
<400> 156
Pro Lys Thr Arg Arg Arg Pro Arg Arg Ser Gln Arg Lys Arg Pro Pro
1 5 10 15
Thr
<210> 157
<211> 25
<212> PRT
<213> Caenorhabditis elegans
<400> 157
Met Ser Arg Arg Arg Lys Ala Asn Pro Thr Lys Leu Ser Glu Asn Ala
1 5 10 15
Lys Lys Leu Ala Lys Glu Val Glu Asn
20 25
<210> 158
<211> 16
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 158
Lys Thr Arg Arg Arg Pro Arg Arg Ser Gln Arg Lys Arg Pro Pro Thr
1 5 10 15
<210> 159
<211> 13
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 159
Arg Arg Lys Lys Arg Arg Pro Arg Arg Lys Lys Arg Arg
1 5 10
<210> 160
<211> 14
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 160
Pro Lys Lys Lys Ser Arg Lys Pro Lys Lys Lys Ser Arg Lys
1 5 10
<210> 161
<211> 17
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 161
His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser
1 5 10 15
Lys
<210> 162
<211> 18
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 162
Gln Arg Pro Gly Pro Tyr Asp Arg Pro Gln Arg Pro Gly Pro Tyr Asp
1 5 10 15
Arg Pro
<210> 163
<211> 16
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 163
Leu Ser Pro Ser Leu Ser Pro Leu Leu Ser Pro Ser Leu Ser Pro Leu
1 5 10 15
<210> 164
<211> 18
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 164
Arg Gly Lys Gly Gly Lys Gly Leu Gly Lys Gly Gly Ala Lys Arg His
1 5 10 15
Arg Lys
<210> 165
<211> 14
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 165
Pro Lys Arg Gly Arg Gly Arg Pro Lys Arg Gly Arg Gly Arg
1 5 10
<210> 166
<211> 17
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 166
Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Pro Pro Pro Pro Lys Lys Lys Arg Lys
1 5 10 15
Val
<210> 167
<211> 11
<212> PRT
<213> Lentivirus Human immunodeficiency virus 1
<400> 167
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg
1 5 10
<210> 168
<211> 8
<212> PRT
<213> Lentivirus Human immunodeficiency virus 1
<400> 168
Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg
1 5
<210> 169
<211> 11
<212> PRT
<213> Lentivirus Human immunodeficiency virus 1
<400> 169
Tyr Ala Arg Ala Ala Ala Arg Gln Ala Arg Ala
1 5 10
<210> 170
<211> 11
<212> PRT
<213> Lentivirus Human immunodeficiency virus 1
<400> 170
Thr His Arg Leu Pro Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5 10
<210> 171
<211> 11
<212> PRT
<213> Lentivirus Human immunodeficiency virus 1
<400> 171
Gly Gly Arg Arg Ala Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5 10
<210> 172
<211> 50
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> peptide transduction domain
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(50)
<223> These individual amino acid residues may be present or absent
<400> 172
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5 10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
20 25 30
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
35 40 45
Arg Arg
50
<210> 173
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> peptide transduction domain
<400> 173
Arg Arg Gln Arg Arg Thr Ser Lys Leu Met Lys Arg
1 5 10
<210> 174
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> peptide transduction domain
<400> 174
Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly Lys Ile Asn Leu
1 5 10 15
Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu
20 25
<210> 175
<211> 33
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> peptide transduction domain
<400> 175
Lys Ala Leu Ala Trp Glu Ala Lys Leu Ala Lys Ala Leu Ala Lys Ala
1 5 10 15
Leu Ala Lys His Leu Ala Lys Ala Leu Ala Lys Ala Leu Lys Cys Glu
20 25 30
Ala
<210> 176
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> peptide transduction domain
<400> 176
Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys
1 5 10 15
<210> 177
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker polypeptide
<400> 177
Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 178
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker polypeptide
<400> 178
Gly Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 179
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker polypeptide
<400> 179
Gly Gly Gly Ser
1
<210> 180
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker polypeptide
<400> 180
Gly Gly Ser Gly
1
<210> 181
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker polypeptide
<400> 181
Gly Gly Ser Gly Gly
1 5
<210> 182
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker polypeptide
<400> 182
Gly Ser Gly Ser Gly
1 5
<210> 183
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker polypeptide
<400> 183
Gly Ser Gly Gly Gly
1 5
<210> 184
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker polypeptide
<400> 184
Gly Gly Gly Ser Gly
1 5
<210> 185
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker polypeptide
<400> 185
Gly Ser Ser Ser Gly
1 5
<210> 186
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker polypeptide
<400> 186
Gly Pro Gly Pro
1
<210> 187
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker polypeptide
<400> 187
Pro Pro Ala Pro Pro Ala
1 5
<210> 188
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker polypeptide
<400> 188
Pro Pro Pro Gly Pro Pro Pro
1 5
<210> 189
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> stem loop sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(18)
<223> n is any ribonucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(18)
<223> These individual nucleotides may be absent
<400> 189
uuunnnnnnn nnnnnnnnuu u 21
<210> 190
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> scaffold stem loop sequence
<400> 190
ccagcgacta tgtcgtatgg 20
<210> 191
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> extended stem loop sequence
<400> 191
gcgcttattt atcggagaga aatccgataa ataagaagc 39
<210> 192
<211> 465
<212> DNA
<213> Alpharetrovirus Avian Leukosis virus
<400> 192
atggaagccg tgatcaaggt gatcagctcc gcatgcaaga cctactgtgg caagacgagc 60
ccaagcaaga aggaaatcgg cgctatgctg agcctgctgc agaaggaggg cctcctgatg 120
agcctgtctg atctgtacag cccaggtagc tgggacccta tcaccgccgc cctgacacag 180
agagccatgg tgctgggcaa aagcggcgag ctgaagacat ggggactggt gctgggcgcc 240
ctgaaagccg ctagagaaga gcaagtaacc agcgagcagg ccaagttctg gctgggactg 300
ggcggcggta gagtgagccc ccctggccct gagtgcatcg agaagcctgc caccgagcgg 360
cgcattgaca aaggcgaaga agtgggcgag acaaccgtgc agagagacgc caagatggct 420
ccagaagaga cagcaacccc aaagaccgtg ggcaccagct gctac 465
<210> 193
<211> 252
<212> DNA
<213> Alpharetrovirus Avian Leukosis virus
<400> 193
cactgcggca ccgctatcgg ctgcaactgc gccaccgcca gcgcgcctcc tcccccgtat 60
gtgggcagcg gcctctaccc ctccctggca ggagtgggag agcagcaggg ccagggcgga 120
gatacaccca gaggcgccga gcagcctaga gccgaacccg gccacgccgg ccaggcccct 180
ggccccgccc tgaccgactg ggccagaatc agagaggagc tggcctctac aggccctcca 240
gtggtcgcca tg 252
<210> 194
<211> 23
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> Deltaproteobacter sp.
<400> 194
ccgauaagua aaacgcauca aag 23
<210> 195
<211> 750
<212> DNA
<213> Alpharetrovirus Avian Leukosis virus
<400> 195
cctgtggtga tcaagaccga gggacctgcc tggacccctc tggaacctaa actgattaca 60
cggctggctg ataccgtcag aaccaagggc ctcagaagcc ccatcacaat ggccgaagtg 120
gaagccctga tgagcagccc actgctgcct cacgacgtga ccaacctgat gcgggtgatc 180
ctgggccccg ccccttacgc cctgtggatg gacgcctggg gcgtgcagct gcaaacagtt 240
atcgccgccg ccacaagaga cccccggcac ccagccaacg gccagggcag aggcgagaga 300
acaaacctgg atcggctgaa gggcctcgcc gatggcatgg ccggcaatcc tgagggccag 360
gctgctctgc tgagacccgg ggaactggtt gctatcaccg ccagcgccct gcaggccttc 420
agagaagtgg cccggctggc cgagcctaca gacccctggg ccgagatcac ccagggccct 480
tctgagagct tcgtggactt cgccaacaga ctgatcaagg ccgttgaggg ctccgacctg 540
cctcctagcg cccgcgcccc cgtgatcatc gactgtttta gacagaaatc gcaacccgac 600
atccagcagc tgatccgggc cgctccttct accctgacca cacctggcga gatcatcaag 660
tacgtgctgg acagacagaa gaccgccccc ctgaccgaca gaggaatcgc cgccgccatg 720
tctagcgcca ttcagcctct ggtgatggcc 750
<210> 196
<211> 264
<212> DNA
<213> Alpharetrovirus Avian Leukosis virus
<400> 196
gtggtcaaca gagaaagaga tggacagaca ggttctggcg gcagagcccg gggcctgtgc 60
tacacctgcg gatcccctgg acactaccag gcccagtgtc ctaagaaaag aaagtctggt 120
aacagcagag agcggtgcca gctgtgtgat ggcatgggcc acaacgccaa acagtgccgg 180
agacgggacg gaaaccaagg acaaagaccc ggccggggac tgagcagcgg accttggcct 240
gtcagccagc aacctgccgt gtcc 264
<210> 197
<211> 26
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> Planctomycetes sp.
<400> 197
ucuccgauaa auaagaagca ucaaag 26
<210> 198
<211> 384
<212> DNA
<213> Alpharetrovirus Avian Leukosis virus
<400> 198
ctggctatga ccatggaaca caaggaccgg cctctggtgc gggtgatcct gacaaatacc 60
ggctctcacc ccgtgaagca gcggtcagtg tacatcacag ccctgctgga cagcggcgct 120
gatatcacca tcattagcga ggaggactgg cctaccgact ggcccgtgat ggaagctgcc 180
aatccccaga tccacggcat cggaggcgga atcccgatga gaaagtccag agacatgatc 240
gaggtgggcg tgatcaaccg ggacggctct cttgagagac ctctgctgct gttccccgcc 300
gtggctatgg tgcgaggcag catcctgggc cgcgactgcc tgcagggcct gggcctgaga 360
ctgaccaacc tgaactttag ccag 384
<210> 199
<211> 465
<212> DNA
<213> Alpharetrovirus Rous sarcoma virus
<400> 199
atggaggccg tgatcaaggt gatcagcagc gcatgcaaga cctactgcgg caagaccagc 60
ccatctaaga aagagatcgg cgccatgctg agcctgctcc aaaaggaagg cctgctgatg 120
agcccttccg acctgtacag ccccggaagc tgggacccaa tcaccgctgc cctgacccag 180
cgggccatgg tgctgggaaa gagcggcgag ctgaagacct ggggcctggt gctgggagcc 240
ctgaaggccg ccagagagga acaagtgaca agcgaacagg ccaagttctg gctgggactg 300
ggcggaggaa gagtcagccc tcctggccca gagtgcatcg agaagcccgc tacagagaga 360
agaatcgata agggcgaaga ggtgggcgag acaacagtgc agagagacgc caagatggct 420
cctgaggaaa ccgccacacc taagaccgtg ggcacatctt gttac 465
<210> 200
<211> 252
<212> DNA
<213> Alpharetrovirus Rous sarcoma virus
<400> 200
cactgcggca ccgccattgg atgtaactgc gctacagcca gcgccccccc ccctccctac 60
gtgggcagcg gactttatcc tagcctggcc ggcgtgggag agcagcaggg ccaaggcgga 120
gatacaccca gaggcgccga gcagcctaga gccgaacccg gccacgccgg actggcccct 180
ggcccagccc tgaccgactg ggcccgcatc cgggaagaac tggcttctac cggccccccg 240
gtggtcgcca tg 252
<210> 201
<211> 267
<212> DNA
<213> Alpharetrovirus Rous sarcoma virus
<400> 201
gccgtggtga acagagagag agacggccag acaggctccg gcggccgggc cagagagctg 60
tgctacacct gtggctctcc aggccactac caggctcagt gtcctaaaaa gcggaagtct 120
ggcaattcta gagagcggtg ccagctgtgc aacggcatgg gccataatgc caaacagtgt 180
cggaaacggg acggaaacca gggccagaga ccaggcagag gcctgtcttc tggcccctgg 240
cccggccctg agcctcctgc tgtgtcc 267
<210> 202
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> scaffold stem loop
<400> 202
ccagcgacua ugucguagug g 21
<210> 203
<211> 31
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> stem loop sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(28)
<223> n is any ribonucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(28)
<223> These individual nucleotides may be absent
<400> 203
uuunnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnuu u 31
<210> 204
<211> 19
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> exogenous stem loop region
<400> 204
acaugaggau uacccaugu 19
<210> 205
<211> 18
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> exogenous stem loop region
<400> 205
ugcaugucua agacagca 18
<210> 206
<211> 20
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> exogenous stem loop region
<400> 206
aauccauugc acuccggauu 20
<210> 207
<211> 12
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> exogenous stem loop region
<400> 207
ccucuucgga gg 12
<210> 208
<211> 21
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> exogenous stem loop region
<400> 208
aggaguuucu auggaaaccc u 21
<210> 209
<211> 30
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> exogenous stem loop region
<400> 209
aggugggacg accucucggu cguccuaucu 30
<210> 210
<211> 19
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> exogenous stem loop region
<400> 210
ugcucgcucc guucgagca 19
<210> 211
<211> 21
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> exogenous stem loop region
<400> 211
ugcucgacgc guccucgagc a 21
<210> 212
<211> 22
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> exogenous stem loop region
<400> 212
ugcucguuug cggcuacgag ca 22
<210> 213
<211> 17
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> exogenous stem loop region
<400> 213
agggagggag ggagagg 17
<210> 214
<211> 19
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> exogenous stem loop region
<400> 214
gguuaggguu aggguuagg 19
<210> 215
<211> 25
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> exogenous stem loop region
<400> 215
cugcucagua cgagaggaac cgcag 25
<210> 216
<211> 78
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> exogenous stem loop region
<400> 216
uacacuggga ucgcugaauu agagaucggc guccuuucau ucuauauacu uuggaguuuu 60
aaaaugucuc uaaguaca 78
<210> 217
<211> 978
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CasX Variant Sequence
<400> 217
Gln Glu Ile Lys Arg Ile Asn Lys Ile Arg Arg Arg Leu Val Lys Asp
1 5 10 15
Ser Asn Thr Lys Lys Ala Gly Lys Thr Gly Pro Met Lys Thr Leu Leu
20 25 30
Val Arg Val Met Thr Pro Asp Leu Arg Glu Arg Leu Glu Asn Leu Arg
35 40 45
Lys Lys Pro Glu Asn Ile Pro Gln Pro Ile Ser Asn Thr Ser Arg Ala
50 55 60
Asn Leu Asn Lys Leu Leu Thr Asp Tyr Thr Glu Met Lys Lys Ala Ile
65 70 75 80
Leu His Val Tyr Trp Glu Glu Phe Gln Lys Asp Pro Val Gly Leu Met
85 90 95
Ser Arg Val Ala Gln Pro Ala Ser Lys Lys Ile Asp Gln Asn Lys Leu
100 105 110
Lys Pro Glu Met Asp Glu Lys Gly Asn Leu Thr Thr Ala Gly Phe Ala
115 120 125
Cys Ser Gln Cys Gly Gln Pro Leu Phe Val Tyr Lys Leu Glu Gln Val
130 135 140
Ser Glu Lys Gly Lys Ala Tyr Thr Asn Tyr Phe Gly Arg Cys Asn Val
145 150 155 160
Ala Glu His Glu Lys Leu Ile Leu Leu Ala Gln Leu Lys Pro Glu Lys
165 170 175
Asp Ser Asp Glu Ala Val Thr Tyr Ser Leu Gly Lys Phe Gly Gln Arg
180 185 190
Ala Leu Asp Phe Tyr Ser Ile His Val Thr Lys Glu Ser Thr His Pro
195 200 205
Val Lys Pro Leu Ala Gln Ile Ala Gly Asn Arg Tyr Ala Ser Gly Pro
210 215 220
Val Gly Lys Ala Leu Ser Asp Ala Cys Met Gly Thr Ile Ala Ser Phe
225 230 235 240
Leu Ser Lys Tyr Gln Asp Ile Ile Ile Glu His Gln Lys Val Val Lys
245 250 255
Gly Asn Gln Lys Arg Leu Glu Ser Leu Arg Glu Leu Ala Gly Lys Glu
260 265 270
Asn Leu Glu Tyr Pro Ser Val Thr Leu Pro Pro Gln Pro His Thr Lys
275 280 285
Glu Gly Val Asp Ala Tyr Asn Glu Val Ile Ala Arg Val Arg Met Trp
290 295 300
Val Asn Leu Asn Leu Trp Gln Lys Leu Lys Leu Ser Arg Asp Asp Ala
305 310 315 320
Lys Pro Leu Leu Arg Leu Lys Gly Phe Pro Ser Phe Pro Leu Val Glu
325 330 335
Arg Gln Ala Asn Glu Val Asp Trp Trp Asp Met Val Cys Asn Val Lys
340 345 350
Lys Leu Ile Asn Glu Lys Lys Glu Asp Gly Lys Val Phe Trp Gln Asn
355 360 365
Leu Ala Gly Tyr Lys Arg Gln Glu Ala Leu Arg Pro Tyr Leu Ser Ser
370 375 380
Glu Glu Asp Arg Lys Lys Gly Lys Lys Phe Ala Arg Tyr Gln Leu Gly
385 390 395 400
Asp Leu Leu Leu His Leu Glu Lys Lys His Gly Glu Asp Trp Gly Lys
405 410 415
Val Tyr Asp Glu Ala Trp Glu Arg Ile Asp Lys Lys Val Glu Gly Leu
420 425 430
Ser Lys His Ile Lys Leu Glu Glu Glu Arg Arg Ser Glu Asp Ala Gln
435 440 445
Ser Lys Ala Ala Leu Thr Asp Trp Leu Arg Ala Lys Ala Ser Phe Val
450 455 460
Ile Glu Gly Leu Lys Glu Ala Asp Lys Asp Glu Phe Cys Arg Cys Glu
465 470 475 480
Leu Lys Leu Gln Lys Trp Tyr Gly Asp Leu Arg Gly Lys Pro Phe Ala
485 490 495
Ile Glu Ala Glu Asn Ser Ile Leu Asp Ile Ser Gly Phe Ser Lys Gln
500 505 510
Tyr Asn Cys Ala Phe Ile Trp Gln Lys Asp Gly Val Lys Lys Leu Asn
515 520 525
Leu Tyr Leu Ile Ile Asn Tyr Phe Lys Gly Gly Lys Leu Arg Phe Lys
530 535 540
Lys Ile Lys Pro Glu Ala Phe Glu Ala Asn Arg Phe Tyr Thr Val Ile
545 550 555 560
Asn Lys Lys Ser Gly Glu Ile Val Pro Met Glu Val Asn Phe Asn Phe
565 570 575
Asp Asp Pro Asn Leu Ile Ile Leu Pro Leu Ala Phe Gly Lys Arg Gln
580 585 590
Gly Arg Glu Phe Ile Trp Asn Asp Leu Leu Ser Leu Glu Thr Gly Ser
595 600 605
Leu Lys Leu Ala Asn Gly Arg Val Ile Glu Lys Thr Leu Tyr Asn Arg
610 615 620
Arg Thr Arg Gln Asp Glu Pro Ala Leu Phe Val Ala Leu Thr Phe Glu
625 630 635 640
Arg Arg Glu Val Leu Asp Ser Ser Asn Ile Lys Pro Met Asn Leu Ile
645 650 655
Gly Val Asp Arg Gly Glu Asn Ile Pro Ala Val Ile Ala Leu Thr Asp
660 665 670
Pro Glu Gly Cys Pro Leu Ser Arg Phe Lys Asp Ser Leu Gly Asn Pro
675 680 685
Thr His Ile Leu Arg Ile Gly Glu Ser Tyr Lys Glu Lys Gln Arg Thr
690 695 700
Ile Gln Ala Lys Lys Glu Val Glu Gln Arg Arg Ala Gly Gly Tyr Ser
705 710 715 720
Arg Lys Tyr Ala Ser Lys Ala Lys Asn Leu Ala Asp Asp Met Val Arg
725 730 735
Asn Thr Ala Arg Asp Leu Leu Tyr Tyr Ala Val Thr Gln Asp Ala Met
740 745 750
Leu Ile Phe Glu Asn Leu Ser Arg Gly Phe Gly Arg Gln Gly Lys Arg
755 760 765
Thr Phe Met Ala Glu Arg Gln Tyr Thr Arg Met Glu Asp Trp Leu Thr
770 775 780
Ala Lys Leu Ala Tyr Glu Gly Leu Ser Lys Thr Tyr Leu Ser Lys Thr
785 790 795 800
Leu Ala Gln Tyr Thr Ser Lys Thr Cys Ser Asn Cys Gly Phe Thr Ile
805 810 815
His Thr Ser Ala Asp Tyr Asp Arg Val Leu Glu Lys Leu Lys Lys Thr
820 825 830
Ala Thr Gly Trp Met Thr Thr Ile Asn Gly Lys Glu Leu Lys Val Glu
835 840 845
Gly Gln Ile Thr Tyr Tyr Asn Arg Tyr Lys Arg Gln Asn Val Val Lys
850 855 860
Asp Leu Ser Val Glu Leu Asp Arg Leu Ser Glu Glu Ser Val Asn Asn
865 870 875 880
Asp Ile Ser Ser Trp Thr Lys Gly Arg Ser Gly Glu Ala Leu Ser Leu
885 890 895
Leu Lys Lys Arg Phe Ser His Arg Pro Val Gln Glu Lys Phe Val Cys
900 905 910
Leu Asn Cys Gly Phe Glu Thr His Ala Asp Glu Gln Ala Ala Leu Asn
915 920 925
Ile Ala Arg Ser Trp Leu Phe Leu Arg Ser Gln Glu Tyr Lys Lys Tyr
930 935 940
Gln Thr Asn Lys Thr Thr Gly Asn Thr Asp Lys Arg Ala Phe Val Glu
945 950 955 960
Thr Trp Gln Ser Phe Tyr Arg Lys Lys Leu Lys Glu Val Trp Lys Pro
965 970 975
Ala Val
<210> 218
<211> 978
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CasX Variant Sequence
<400> 218
Gln Glu Ile Lys Arg Ile Asn Lys Ile Arg Arg Arg Leu Val Lys Asp
1 5 10 15
Ser Asn Thr Lys Lys Ala Gly Lys Thr Gly Pro Met Lys Thr Leu Leu
20 25 30
Val Arg Val Met Thr Pro Asp Leu Arg Glu Arg Leu Glu Asn Leu Arg
35 40 45
Lys Lys Pro Glu Asn Ile Pro Gln Pro Ile Ser Asn Thr Ser Arg Ala
50 55 60
Asn Leu Asn Lys Leu Leu Thr Asp Tyr Thr Glu Met Lys Lys Ala Ile
65 70 75 80
Leu His Val Tyr Trp Glu Glu Phe Gln Lys Asp Pro Val Gly Leu Met
85 90 95
Ser Arg Val Ala Gln Pro Ala Ser Lys Lys Ile Asp Gln Asn Lys Leu
100 105 110
Lys Pro Glu Met Asp Glu Lys Gly Asn Leu Thr Thr Ala Gly Phe Ala
115 120 125
Cys Ser Gln Cys Gly Gln Pro Leu Phe Val Tyr Lys Leu Glu Gln Val
130 135 140
Ser Glu Lys Gly Lys Ala Tyr Thr Asn Tyr Phe Gly Arg Cys Asn Val
145 150 155 160
Ala Glu His Glu Lys Leu Ile Leu Leu Ala Gln Leu Lys Pro Glu Lys
165 170 175
Asp Ser Asp Glu Ala Val Thr Tyr Ser Leu Gly Lys Phe Gly Gln Arg
180 185 190
Ala Leu Asp Phe Tyr Ser Ile His Val Thr Lys Glu Ser Thr His Pro
195 200 205
Val Lys Pro Leu Ala Gln Ile Ala Gly Asn Arg Tyr Ala Ser Gly Pro
210 215 220
Val Gly Lys Ala Leu Ser Asp Ala Cys Met Gly Thr Ile Ala Ser Phe
225 230 235 240
Leu Ser Lys Tyr Gln Asp Ile Ile Ile Glu His Gln Lys Val Val Lys
245 250 255
Gly Asn Gln Lys Arg Leu Glu Ser Leu Arg Glu Leu Ala Gly Lys Glu
260 265 270
Asn Leu Glu Tyr Pro Ser Val Thr Leu Pro Pro Gln Pro His Thr Lys
275 280 285
Glu Gly Val Asp Ala Tyr Asn Glu Val Ile Ala Arg Val Arg Met Trp
290 295 300
Val Asn Leu Asn Leu Trp Gln Lys Leu Lys Leu Ser Arg Asp Asp Ala
305 310 315 320
Lys Pro Leu Leu Arg Leu Lys Gly Phe Pro Ser Phe Pro Leu Val Glu
325 330 335
Arg Gln Ala Asn Glu Val Asp Trp Trp Asp Met Val Cys Asn Val Lys
340 345 350
Lys Leu Ile Asn Glu Lys Lys Glu Asp Gly Lys Val Phe Trp Gln Asn
355 360 365
Leu Ala Gly Tyr Lys Arg Gln Glu Ala Leu Arg Pro Tyr Leu Ser Ser
370 375 380
Glu Glu Asp Arg Lys Lys Gly Lys Lys Phe Ala Arg Tyr Gln Leu Gly
385 390 395 400
Asp Leu Leu Leu His Leu Glu Lys Lys His Gly Glu Asp Trp Gly Lys
405 410 415
Val Tyr Asp Glu Ala Trp Glu Arg Ile Asp Lys Lys Val Glu Gly Leu
420 425 430
Ser Lys His Ile Lys Leu Glu Glu Glu Arg Arg Ser Glu Asp Ala Gln
435 440 445
Ser Lys Ala Ala Leu Thr Asp Trp Leu Arg Ala Lys Ala Ser Phe Val
450 455 460
Ile Glu Gly Leu Lys Glu Ala Asp Lys Asp Glu Phe Cys Arg Cys Glu
465 470 475 480
Leu Lys Leu Gln Lys Trp Tyr Gly Asp Leu Arg Gly Lys Pro Phe Ala
485 490 495
Ile Glu Ala Glu Asn Ser Ile Leu Asp Ile Ser Gly Phe Ser Lys Gln
500 505 510
Tyr Asn Cys Ala Phe Ile Trp Gln Lys Asp Gly Val Lys Lys Leu Asn
515 520 525
Leu Tyr Leu Ile Ile Asn Tyr Phe Lys Gly Gly Lys Leu Arg Phe Lys
530 535 540
Lys Ile Lys Pro Glu Ala Phe Glu Ala Asn Arg Phe Tyr Thr Val Ile
545 550 555 560
Asn Lys Lys Ser Gly Glu Ile Val Pro Met Glu Val Asn Phe Asn Phe
565 570 575
Asp Asp Pro Asn Leu Ile Ile Leu Pro Leu Ala Phe Gly Lys Arg Gln
580 585 590
Gly Arg Glu Phe Ile Trp Asn Asp Leu Leu Ser Leu Glu Thr Gly Ser
595 600 605
Leu Lys Leu Ala Asn Gly Arg Val Ile Glu Lys Thr Leu Tyr Asn Arg
610 615 620
Arg Thr Arg Gln Asp Glu Pro Ala Leu Phe Val Ala Leu Thr Phe Glu
625 630 635 640
Arg Arg Glu Val Leu Asp Ser Ser Asn Ile Lys Pro Met Asn Leu Ile
645 650 655
Gly Val Asp Arg Gly Glu Asn Ile Pro Ala Val Ile Ala Leu Thr Asp
660 665 670
Pro Glu Gly Cys Pro Leu Ser Arg Phe Lys Asp Ser Leu Gly Asn Pro
675 680 685
Thr His Ile Leu Arg Ile Gly Glu Ser Tyr Lys Glu Lys Gln Arg Thr
690 695 700
Ile Gln Ala Lys Lys Glu Val Glu Gln Arg Arg Ala Gly Gly Tyr Ser
705 710 715 720
Arg Lys Tyr Ala Ser Lys Ala Lys Asn Leu Ala Asp Asp Met Val Arg
725 730 735
Asn Thr Ala Arg Asp Leu Leu Tyr Tyr Ala Val Thr Gln Asp Ala Met
740 745 750
Leu Ile Phe Glu Asn Leu Ser Arg Gly Phe Gly Arg Gln Gly Lys Arg
755 760 765
Thr Phe Met Ala Glu Arg Gln Tyr Thr Arg Met Glu Asp Trp Leu Thr
770 775 780
Ala Lys Leu Ala Tyr Glu Gly Leu Pro Ser Lys Thr Tyr Leu Ser Lys
785 790 795 800
Thr Leu Ala Gln Tyr Thr Ser Lys Thr Cys Ser Asn Cys Gly Phe Thr
805 810 815
Ile Thr Ser Ala Asp Tyr Asp Arg Val Leu Glu Lys Leu Lys Lys Thr
820 825 830
Ala Thr Gly Trp Met Thr Thr Ile Asn Gly Lys Glu Leu Lys Val Glu
835 840 845
Gly Gln Ile Thr Tyr Tyr Asn Arg Tyr Lys Arg Gln Asn Val Val Lys
850 855 860
Asp Leu Ser Val Glu Leu Asp Arg Leu Ser Glu Glu Ser Val Asn Asn
865 870 875 880
Asp Ile Ser Ser Trp Thr Lys Gly Arg Ser Gly Glu Ala Leu Ser Leu
885 890 895
Leu Lys Lys Arg Phe Ser His Arg Pro Val Gln Glu Lys Phe Val Cys
900 905 910
Leu Asn Cys Gly Phe Glu Thr His Ala Asp Glu Gln Ala Ala Leu Asn
915 920 925
Ile Ala Arg Ser Trp Leu Phe Leu Arg Ser Gln Glu Tyr Lys Lys Tyr
930 935 940
Gln Thr Asn Lys Thr Thr Gly Asn Thr Asp Lys Arg Ala Phe Val Glu
945 950 955 960
Thr Trp Gln Ser Phe Tyr Arg Lys Lys Leu Lys Glu Val Trp Lys Pro
965 970 975
Ala Val
<210> 219
<211> 977
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CasX Variant Sequence
<400> 219
Gln Glu Ile Lys Arg Ile Asn Lys Ile Arg Arg Arg Leu Val Lys Asp
1 5 10 15
Ser Asn Thr Lys Lys Ala Gly Lys Thr Gly Pro Met Lys Thr Leu Leu
20 25 30
Val Arg Val Met Thr Pro Asp Leu Arg Glu Arg Leu Glu Asn Leu Arg
35 40 45
Lys Lys Pro Glu Asn Ile Pro Gln Pro Ile Ser Asn Thr Ser Arg Ala
50 55 60
Asn Leu Asn Lys Leu Leu Thr Asp Tyr Thr Glu Met Lys Lys Ala Ile
65 70 75 80
Leu His Val Tyr Trp Glu Glu Phe Gln Lys Asp Pro Val Gly Leu Met
85 90 95
Ser Arg Val Ala Gln Pro Ala Ser Lys Lys Ile Asp Gln Asn Lys Leu
100 105 110
Lys Pro Glu Met Asp Glu Lys Gly Asn Leu Thr Thr Ala Gly Phe Ala
115 120 125
Cys Ser Gln Cys Gly Gln Pro Leu Phe Val Tyr Lys Leu Glu Gln Val
130 135 140
Ser Glu Lys Gly Lys Ala Tyr Thr Asn Tyr Phe Gly Arg Cys Asn Val
145 150 155 160
Ala Glu His Glu Lys Leu Ile Leu Leu Ala Gln Leu Lys Pro Glu Lys
165 170 175
Asp Ser Asp Glu Ala Val Thr Tyr Ser Leu Gly Lys Phe Gly Gln Arg
180 185 190
Ala Leu Asp Phe Tyr Ser Ile His Val Thr Lys Glu Ser Thr His Pro
195 200 205
Val Lys Pro Leu Ala Gln Ile Ala Gly Asn Arg Tyr Ala Ser Gly Pro
210 215 220
Val Gly Lys Ala Leu Ser Asp Ala Cys Met Gly Thr Ile Ala Ser Phe
225 230 235 240
Leu Ser Lys Tyr Gln Asp Ile Ile Ile Glu His Gln Lys Val Val Lys
245 250 255
Gly Asn Gln Lys Arg Leu Glu Ser Leu Arg Glu Leu Ala Gly Lys Glu
260 265 270
Asn Leu Glu Tyr Pro Ser Val Thr Leu Pro Pro Gln Pro His Thr Lys
275 280 285
Glu Gly Val Asp Ala Tyr Asn Glu Val Ile Ala Arg Val Arg Met Trp
290 295 300
Val Asn His Asn Leu Trp Gln Lys Leu Lys Leu Ser Arg Asp Asp Ala
305 310 315 320
Lys Pro Leu Leu Arg Leu Lys Gly Phe Pro Ser Phe Pro Leu Val Glu
325 330 335
Arg Gln Ala Asn Glu Val Asp Trp Trp Asp Met Val Cys Asn Val Lys
340 345 350
Lys Leu Ile Asn Glu Lys Lys Glu Asp Gly Lys Val Phe Trp Gln Asn
355 360 365
Leu Ala Gly Tyr Lys Arg Gln Glu Ala Leu Arg Pro Tyr Leu Ser Ser
370 375 380
Glu Glu Asp Arg Lys Lys Gly Lys Lys Phe Ala Arg Tyr Gln Leu Gly
385 390 395 400
Asp Leu Leu Leu His Leu Glu Lys Lys His Gly Glu Asp Trp Gly Lys
405 410 415
Val Tyr Asp Glu Ala Trp Glu Arg Ile Asp Lys Lys Val Glu Gly Leu
420 425 430
Ser Lys His Ile Lys Leu Glu Glu Glu Arg Arg Ser Glu Asp Ala Gln
435 440 445
Ser Lys Ala Ala Leu Thr Asp Trp Leu Arg Ala Lys Ala Ser Phe Val
450 455 460
Ile Glu Gly Leu Lys Glu Ala Asp Lys Asp Glu Phe Cys Arg Cys Glu
465 470 475 480
Leu Lys Leu Gln Lys Trp Tyr Gly Asp Leu Arg Gly Lys Pro Phe Ala
485 490 495
Ile Glu Ala Glu Asn Ser Ile Leu Asp Ile Ser Gly Phe Ser Lys Gln
500 505 510
Tyr Asn Cys Ala Phe Ile Trp Gln Lys Asp Gly Val Lys Lys Leu Asn
515 520 525
Leu Tyr Leu Ile Ile Asn Tyr Phe Lys Gly Gly Lys Leu Arg Phe Lys
530 535 540
Lys Ile Lys Pro Glu Ala Phe Glu Ala Asn Arg Phe Tyr Thr Val Ile
545 550 555 560
Asn Lys Lys Ser Gly Glu Ile Val Pro Met Glu Val Asn Phe Asn Phe
565 570 575
Asp Asp Pro Asn Leu Ile Ile Leu Pro Leu Ala Phe Gly Lys Arg Gln
580 585 590
Gly Arg Glu Phe Ile Trp Asn Asp Leu Leu Ser Leu Glu Thr Gly Ser
595 600 605
Leu Lys Leu Ala Asn Gly Arg Val Ile Glu Lys Thr Leu Tyr Asn Arg
610 615 620
Arg Thr Arg Gln Asp Glu Pro Ala Leu Phe Val Ala Leu Thr Phe Glu
625 630 635 640
Arg Arg Glu Val Leu Asp Ser Ser Asn Ile Lys Pro Met Asn Leu Ile
645 650 655
Gly Val Asp Arg Gly Glu Asn Ile Pro Ala Val Ile Ala Leu Thr Asp
660 665 670
Pro Glu Gly Cys Pro Leu Ser Arg Phe Lys Asp Ser Leu Gly Asn Pro
675 680 685
Thr His Ile Leu Arg Ile Gly Glu Ser Tyr Lys Glu Lys Gln Arg Thr
690 695 700
Ile Gln Ala Lys Lys Glu Val Glu Gln Arg Arg Ala Gly Gly Tyr Ser
705 710 715 720
Arg Lys Tyr Ala Ser Lys Ala Lys Asn Leu Ala Asp Asp Met Val Arg
725 730 735
Asn Thr Ala Arg Asp Leu Leu Tyr Tyr Ala Val Thr Gln Asp Ala Met
740 745 750
Leu Ile Phe Glu Asn Leu Ser Arg Gly Phe Gly Arg Gln Gly Lys Arg
755 760 765
Thr Phe Met Ala Glu Arg Gln Tyr Thr Arg Met Glu Asp Trp Leu Thr
770 775 780
Ala Lys Leu Ala Tyr Glu Gly Leu Ser Lys Thr Tyr Leu Ser Lys Thr
785 790 795 800
Leu Ala Gln Tyr Thr Ser Lys Thr Cys Ser Asn Cys Gly Phe Thr Ile
805 810 815
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820 825 830
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835 840 845
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850 855 860
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885 890 895
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900 905 910
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915 920 925
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930 935 940
Thr Asn Lys Thr Thr Gly Asn Thr Asp Lys Arg Ala Phe Val Glu Thr
945 950 955 960
Trp Gln Ser Phe Tyr Arg Lys Lys Leu Lys Glu Val Trp Lys Pro Ala
965 970 975
Val
<210> 220
<211> 978
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CasX Variant Sequence
<400> 220
Gln Glu Ile Lys Arg Ile Asn Lys Ile Arg Arg Arg Leu Val Lys Asp
1 5 10 15
Ser Asn Thr Lys Lys Ala Gly Lys Thr Gly Pro Met Lys Thr Leu Leu
20 25 30
Val Arg Val Met Thr Pro Asp Leu Arg Glu Arg Leu Glu Asn Leu Arg
35 40 45
Lys Lys Pro Glu Asn Ile Pro Gln Pro Ile Ser Asn Thr Ser Arg Ala
50 55 60
Asn Leu Asn Lys Leu Leu Thr Asp Tyr Thr Glu Met Lys Lys Ala Ile
65 70 75 80
Leu His Val Tyr Trp Glu Glu Phe Gln Lys Asp Pro Val Gly Leu Met
85 90 95
Ser Arg Val Ala Gln Pro Ala Ser Lys Lys Ile Asp Gln Asn Lys Leu
100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Ser Glu Lys Gly Lys Ala Tyr Thr Asn Tyr Phe Gly Arg Cys Asn Val
145 150 155 160
Ala Glu His Glu Lys Leu Ile Leu Leu Ala Gln Leu Lys Pro Glu Lys
165 170 175
Asp Ser Asp Glu Ala Val Thr Tyr Ser Leu Gly Lys Phe Gly Gln Arg
180 185 190
Ala Leu Asp Phe Tyr Ser Ile His Val Thr Lys Glu Ser Thr His Pro
195 200 205
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Cys Ser Gln Cys Gly Gln Pro Leu Phe Val Tyr Lys Leu Glu Gln Val
130 135 140
Ser Glu Lys Gly Lys Ala Tyr Thr Asn Tyr Phe Gly Arg Cys Asn Val
145 150 155 160
Ala Glu His Glu Lys Leu Ile Leu Leu Ala Gln Leu Lys Pro Glu Lys
165 170 175
Asp Ser Asp Glu Ala Val Thr Tyr Ser Leu Gly Lys Phe Gly Gln Arg
180 185 190
Ala Leu Asp Phe Tyr Ser Ile His Val Thr Lys Glu Ser Thr His Pro
195 200 205
Val Lys Pro Leu Ala Gln Ile Ala Gly Asn Arg Tyr Ala Ser Gly Pro
210 215 220
Val Gly Lys Ala Leu Ser Asp Ala Cys Met Gly Thr Ile Ala Ser Phe
225 230 235 240
Leu Ser Lys Tyr Gln Asp Ile Ile Ile Glu His Gln Lys Val Val Lys
245 250 255
Gly Asn Gln Lys Arg Leu Glu Ser Leu Arg Glu Leu Ala Gly Lys Glu
260 265 270
Asn Leu Glu Tyr Pro Ser Val Thr Leu Pro Pro Gln Pro His Thr Lys
275 280 285
Glu Gly Val Asp Ala Tyr Asn Glu Val Ile Ala Arg Val Arg Met Trp
290 295 300
Val Asn Leu Asn Leu Trp Gln Lys Leu Lys Leu Ser Arg Asp Asp Ala
305 310 315 320
Lys Pro Leu Leu Arg Leu Lys Gly Phe Pro Ser Phe Pro Leu Val Glu
325 330 335
Arg Gln Ala Asn Glu Val Asp Trp Trp Asp Met Val Cys Asn Val Lys
340 345 350
Lys Leu Ile Asn Glu Lys Lys Glu Asp Gly Lys Val Phe Trp Gln Asn
355 360 365
Leu Ala Gly Tyr Lys Arg Gln Glu Ala Leu Arg Pro Tyr Leu Ser Ser
370 375 380
Glu Glu Asp Arg Lys Lys Gly Lys Lys Phe Ala Arg Tyr Gln Leu Gly
385 390 395 400
Asp Leu Leu Leu His Leu Glu Lys Lys His Gly Glu Asp Trp Gly Lys
405 410 415
Val Tyr Asp Glu Ala Trp Glu Arg Ile Asp Lys Lys Val Glu Gly Leu
420 425 430
Ser Lys His Ile Lys Leu Glu Glu Glu Arg Arg Ser Glu Asp Ala Gln
435 440 445
Ser Lys Ala Ala Leu Thr Asp Trp Leu Arg Ala Lys Ala Ser Phe Val
450 455 460
Ile Glu Gly Leu Lys Glu Ala Asp Lys Asp Glu Phe Cys Arg Cys Glu
465 470 475 480
Leu Lys Leu Gln Lys Trp Tyr Gly Asp Leu Arg Gly Lys Pro Phe Ala
485 490 495
Ile Glu Ala Glu Asn Ser Ile Leu Asp Ile Ser Gly Phe Ser Lys Gln
500 505 510
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515 520 525
Leu Tyr Leu Ile Ile Asn Tyr Phe Lys Gly Trp Gly Lys Leu Arg Phe
530 535 540
Lys Lys Ile Lys Pro Glu Ala Phe Glu Ala Asn Arg Phe Tyr Thr Val
545 550 555 560
Ile Asn Lys Lys Ser Gly Glu Ile Val Pro Met Glu Val Asn Phe Asn
565 570 575
Phe Asp Asp Pro Asn Leu Ile Ile Leu Pro Leu Ala Phe Gly Lys Arg
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Gln Gly Arg Glu Phe Ile Trp Asn Asp Leu Leu Ser Leu Glu Thr Gly
595 600 605
Ser Leu Lys Leu Ala Asn Gly Arg Val Ile Glu Lys Thr Leu Tyr Asn
610 615 620
Arg Arg Thr Arg Gln Asp Glu Pro Ala Leu Phe Val Ala Leu Thr Phe
625 630 635 640
Glu Arg Arg Glu Val Leu Asp Ser Ser Asn Ile Lys Pro Met Asn Leu
645 650 655
Ile Gly Val Asp Arg Gly Glu Asn Ile Pro Ala Val Ile Ala Leu Thr
660 665 670
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675 680 685
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705 710 715 720
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725 730 735
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740 745 750
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755 760 765
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770 775 780
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805 810 815
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835 840 845
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885 890 895
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915 920 925
Asn Ile Ala Arg Ser Trp Leu Phe Leu Arg Ser Gln Glu Tyr Lys Lys
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<211> 979
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CasX Variant Sequence
<400> 233
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Asn Leu Asn Lys Leu Leu Thr Asp Tyr Thr Glu Met Lys Lys Ala Ile
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Leu Ser Lys Tyr Gln Asp Ile Ile Ile Glu His Gln Lys Val Val Lys
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Pro Ala Val
<210> 234
<211> 393
<212> DNA
<213> Alpharetrovirus Rous sarcoma virus
<400> 234
ctggctatga ccatggaaca caaggacaga cccctggtgc gggtgatcct gacaaacacc 60
ggaagccacc ccgtgaagca gcgctccgtg tacatcacag cccttctgga cagcggcgcc 120
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gagctgggcg tgatcaaccg ggacggcagc ctggaacggc ccctgctgtt gtttcctgct 300
gtggctatgg tgcggggaag catcctgggc agagattgcc tgcagggcct gggcctgcgc 360
ctgaccaacc tgtgaggagg gccactgttc tca 393
<210> 235
<211> 270
<212> DNA
<213> Betaretrovirus enzootic nasal tumor virus
<400> 235
atgggccaga cccacagcag acaactgttc gtgcacatgc tgtccgtgat gctgaagcac 60
agaggcatca ccgtgtctaa gcctaagctg atcaacttcc tgagcttcat cgaggaagtg 120
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cagatcagaa cccactacac cctgcacggc cctgagaagg tgcctgtgga aacactttcc 240
ttctggaccc tgatccgcga ctgcctggat 270
<210> 236
<211> 546
<212> DNA
<213> Betaretrovirus enzootic nasal tumor virus
<400> 236
ttcgacaatg acgagctgaa aagactgggc aacctgctca agcaggagga agatcctctg 60
cacgaccctg acagcgagaa cagctacgac gcccctcctc ctcctcatcc tagcctgcac 120
tctagcagac cttccgacaa cgacgacctg ctgtctagca cagacgaggc cgagctggac 180
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ctgacaagca aggacgagct ggtggaatgt ttcaagaacc tgaccatcgc cctgcagaac 300
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gcctacgccc ctagcgtggt ggccggactg gatccacccc ccggccccct gcccccaagc 420
aagaacatgt ctccactgca gaaagccctg agacaagccc agaggctggg cgaagttgtg 480
tccgatttca gcctggcctt ccccgtgttc gagaacaaca accagcggta ctacgagagc 540
ctgcct 546
<210> 237
<211> 618
<212> DNA
<213> Betaretrovirus enzootic nasal tumor virus
<400> 237
ttcaagcagc tgaaggaact caaaatcgca tgcagccagt acggccctac cgcacctttt 60
accatcgcca tgatcgagaa cctcggcacc caggccctgc cacctaatga ttggaagcag 120
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ctgatcggcg agggacccta ccaggccacc gacacccagc tgaacttcct gcctggggcc 300
tatgcccaaa tcagcaacgc cgccagacag gcttggaaga aactgcctag ctcttctaca 360
aagaccgagg acctgagcaa agtgcggcaa ggccccgatg agccctacca ggactttgtc 420
gccagactgc tcgacaccat cggcaagatc atgagcgacg aaaaggccgg catggtcctg 480
gctaagcaac tggctttcga gaatgctaat agcgcctgtc aggccgccct gcggccttac 540
agaaagaagg gcgacctgtc cgattttatc agaatctgcg ccgacatcgg cccctcttat 600
atgcagggaa ttgccatg 618
<210> 238
<211> 405
<212> DNA
<213> Betaretrovirus enzootic nasal tumor virus
<400> 238
gccgctgctc tgcagggcaa aagcatcaag gaagtgcttt tccagcagca agctcggaac 60
aagcggggaa gacagagaag cggcaatagc ggttgttttg tgtgcggcca gcccggccac 120
cgcgccgccg tgtgccccca gaagcagcag agccccgtga acacccctaa tctgtgcccg 180
cgctgtaaaa aaggaaagca ttgggcacga gattgccggt ccaaaacaga tgttcaaggt 240
acccctttac ccccggtgtc gggaaactgg gtgaggggcc agcccctggc cccgaaacaa 300
tgttatgggg caacactgca ggttccaaaa gaaccattgc agacctctgt cgagccacaa 360
gaggcagcgc gggattggac ctctgtgcca cctcctacac agtat 405
<210> 239
<211> 999
<212> DNA
<213> Betaretrovirus enzootic nasal tumor virus
<400> 239
aaaaggaaag cattgggcac gagattgccg gtccaaaaca gatgttcaag gtaccccttt 60
acccccggtg tcgggaaact gggtgagggg ccagcccctg gccccgaaac aatgttatgg 120
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gcgggattgg acctctgtgc cacctcctac acagtattaa ctcccgagat gggggtccaa 240
accctggcta caggcgtgtt cggtcctctg ccccccggca ccgccggcct gctgctgggc 300
agaagcagcg ccagcctgaa gggcatcctg atccatcctg gagtgattga cagcgactac 360
accggcgaga tcaagatcct ggcctctgcc cctaacaaga tcatcgtgat caacgccggc 420
caaagaatcg cccagctgct gctcgtgcct ctggtgatcc agggcaaaac catcaaccgg 480
gacaggcagg acaagggatt tggatcttct gacgcctatt gggtgcagaa cgtgaccgag 540
gccagacctg aactggaact tagaatcaat ggcaagctgt tccggggcgt gctggataca 600
ggcgccgaca tcagcgtgat cagcgacaaa tactggccca ccacctggcc taagcagatg 660
gctatctcta cactgcaggg catcggccag acaaccaacc ccgagcagag cagcagcctg 720
ctgacctgga aggacaagga cggccacacc ggccaattca agccctacat cctgcctcac 780
ctgcctgtga acctgtgggg cagagatatc ctgagcaaga tgggcgtcta cctgtactcc 840
cctagcccta ccgtgacaga tctgatgctg gaccagggcc tgctgcctaa tcagggcctc 900
ggaaagcaac accagggaat tatcctgcca ctggacctga aaagcaacca ggatagaaag 960
ggcctgggat gcttcccctg aggacctctg attctcctg 999
<210> 240
<211> 297
<212> DNA
<213> Betaretrovirus mouse mammary tumor virus
<400> 240
atgggcgtgt ccggctcaaa gggccagaag ctgtttgtgt ccgtgctgca gcgtctgctg 60
tccgaacggg gcctacacgt gaaagagagc agcgccatcg agttctacca gtttctgatc 120
aaggtgtcac cctggttccc cgaggaaggc ggcctgaatc tgcaggattg gaagagagtg 180
ggcagagaaa tgaagaagta cgccgctgag cacggcaccg acagcatccc caagcaggct 240
tatcctatct ggctgcaact gagagagatc ctgacagagc aatctgacct ggtgctg 297
<210> 241
<211> 288
<212> DNA
<213> Betaretrovirus mouse mammary tumor virus
<400> 241
ctgagcgccg aggccaagtc cgtgacagag gaagaactgg aagaaggcct gacaggactg 60
ctgagcgcca gcagccagga gaagacctac ggcacaagag gcaccgccta tgccgaaatc 120
gacaccgagg tggataagct gagcgagcac atctacgacg agccctacga ggagaaggaa 180
aaggccgaca agaacgagga gaaggaccac gtgcggaagg tcaagaagat cgtgcaaaga 240
aaggaaaata gcgagcataa gagaaaggag aaagatcaga aggccttc 288
<210> 242
<211> 222
<212> DNA
<213> Betaretrovirus mouse mammary tumor virus
<400> 242
ctggcaaccg actggaacaa cgacgacctg agccctgagg actgggacga cctggaagag 60
caggccgccc actaccacga tgacgacgaa ctgatcctgc ctgtgaagag aaaggtggac 120
aagaagaagc cgctcgccct gaggcggaaa cctctgcccc cggttggctt cgccggagcc 180
atggccgagg ctagagagaa gggcgatctg accttcacat tt 222
<210> 243
<211> 681
<212> DNA
<213> Betaretrovirus mouse mammary tumor virus
<400> 243
cccgtggttt tcatgggaga atccgacgac gatgataccc ctgtgtggga acctctgccc 60
ctgaagacac tgaaggaact gcagtctgcc gtgcggacca tgggccctag cgccccttac 120
accctccagg tggtggacat ggttgcctct cagtggctga cacctagcga ttggcaccaa 180
accgccagag ccaccctgtc tcctggggac tacgtgctgt ggcggaccga gtacgaggag 240
aagagcaagg aaaccgtgca gaagaccgct ggcaagcgga aaggcaaggt gagcctggat 300
atgctgctgg gcacaggtca gttcctgagc ccttcttctc agatcaagct ttctaaagat 360
gtgctgaagg atgtgaccac caacgccgtc ctggcctgga gagccatccc tcctccaggc 420
gtcaaaaaga cagtgctggc cggactcaag cagggaaatg aggaaagcta cgagacattc 480
atcagcagac tggaagaggc cgtgtacaga atgatgccta gaggagaagg cagcgacatc 540
ctgatcaagc agctggcttg ggagaacgct aattctctgt gccaggacct gatccggcct 600
atgcggaaga ccggcaccat gcaggactac atcagagcct gtctggatgc ctcccctgcc 660
gtggtgcagg gcatggccta c 681
<210> 244
<211> 723
<212> DNA
<213> Betaretrovirus mouse mammary tumor virus
<400> 244
gccgccgcaa tgagaggaca aaagtacagc accttcgtga aacagacata cggcggcgga 60
aaaggcggac agggctctga aggccctgtg tgcttcagct gcggcaaaac aggtcacatt 120
aagcgggatt gcaaggaaga gaaaggaagc aagcgcgctc ctcctggact gtgtcctaga 180
tgcaagaaag gctaccactg gaagagcgag tgcaagagca agttcgacaa ggacggcaac 240
cctctgccac cactggaaac taacgccgaa aacagcaaaa accccacaca gaaaggcgac 300
aaaggaaagg acagcggact gaaccccgaa gcccctcctt tcaccatcca cgacctgcca 360
cgaggcaccc caggcagtgc cggcttggac ctgagcagcc agaaagacct gatcctgtct 420
ctggaagacg gcgtgtccct ggtgccaacc ctggtgaagg gcaccctgcc cgagggcacc 480
acgggactga tcatcggcag atccagcaac tacaagaaag gcctggaggt gctgcccggc 540
gtgatcgact ccgacttcca gggcgaaatt aaggtcatgg taaaggccgc taagaacgcc 600
gtgatcatcc acaagggcga gcggatcgcg cagctgctgc tgctgcctta tctgaaactg 660
cctaacccta tcatcaagga ggaaagaggc agcgagggat ttggcagcac ctcccacgtg 720
cac 723
<210> 245
<211> 360
<212> DNA
<213> Betaretrovirus mouse mammary tumor virus
<400> 245
tgggtgcagg agatcagcga cagcagaccc atgctgcaca tcagcctgaa cggcagaaga 60
ttcctgggcc tgctggacac cggggccgat aagacctgca tcgccggcag agattggccc 120
gccaactggc ctattcacca gaccgagagc agcctgcagg gcttgggaat ggcttgtggc 180
gtggctagaa gctctcagcc tctgagatgg cagcacgagg ataagtctgg cattatccat 240
cctttcgtga tccccacatt gccttttacc ctctggggcc gggacatcat gaaagagata 300
aaggtgcggc tgatgaccga tagcccagac gacagccagg atctgacatc tctgtacggc 360
<210> 246
<211> 300
<212> DNA
<213> Betaretrovirus Mason-Pfizer monkey virus
<400> 246
atgggccagg agctgtccca gcacgagcgg tacgtggagc agctgaagca agcccttaaa 60
acaagaggcg tgaaggtgaa atacgccgac ctgctgaagt tcttcgattt tgtgaaggat 120
acctgccctt ggttccctca ggagggcacc atcgacatca agagatggcg cagagtgggc 180
gactgcttcc aagattacta caacaccttc ggacctgaga aagtgcctgt gaccgccttc 240
agctactgga acctgatcaa ggaactgatc gacaaaaagg aagtgaaccc acaggtgatg 300
<210> 247
<211> 348
<212> DNA
<213> Betaretrovirus Mason-Pfizer monkey virus
<400> 247
gctgctgtcg cccagaccga ggaaatcctg aagagcaaca gccagacaga cctgaccaag 60
accagccaga accctgacct ggatctgatc agcctggaca gcgatgatga gggcgccaag 120
tccagcagcc tgcaggacaa gggcctgagc agcaccaaaa agcctaagcg gttccccgtc 180
ctgctgaccg cccagacaag caaggaccca gaggatccta acccaagcga ggtggactgg 240
gacggcctgg aggacgaggc cgctaagtac cacaaccctg actggccccc cttcctgaca 300
agacctccac cttacaacaa ggctacccct agcgccccta ccgtgatg 348
<210> 248
<211> 249
<212> DNA
<213> Betaretrovirus Mason-Pfizer monkey virus
<400> 248
gccgtggtga accctaaaga ggaactgaaa gaaaagatcg cccagctgga agagcagatc 60
aaactggaag agctgcacca ggccctgatt tctaagctgc aaaagctgaa aaccggcaac 120
gagacagtca ctcaccctga tacagccgga ggcctgagca gaacaccaca ttggcccggc 180
cagcacatcc ctaagggcaa gtgctgcgcc agccgggaaa aggaagagca gatccccaag 240
gatatcttc 249
<210> 249
<211> 678
<212> DNA
<213> Betaretrovirus Mason-Pfizer monkey virus
<400> 249
cctgtgaccg aaaccgttga cggacagggc caggcatgga gacaccacaa tggcttcgac 60
ttcgccgtga tcaaggaact gaagacagcc gcctctcaat acggcgccac cgcaccttac 120
accctggcta tcgtggaatc cgtcgccgac aactggctga ccccaaccga ctggaatacc 180
ctggtgcggg ccgtgctgtc tggcggcgac cacctgctct ggaagtctga gttcttcgag 240
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ctgaccggca gcggcaacta cagctctaca gacgcccaaa tgcagtacga ccctggcctg 360
ttcgcccaga ttcaggccgc tgccacaaag gcctggcgga agctgcccgt gaagggggat 420
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cagcagggac tggctatg 678
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<212> DNA
<213> Betaretrovirus Mason-Pfizer monkey virus
<400> 250
gccgctgcct ttagcggcca gaccgtgaag gacttcctga acaacaagaa caaggaaaag 60
ggcggatgtt gttttaagtg cggcaagaaa ggacactttg ccaaaaactg ccacgagcac 120
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<211> 459
<212> DNA
<213> Betaretrovirus Mason-Pfizer monkey virus
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tgggtccagc ctatcacctg tcagaagcct tctctgaccc tgtggctgga cgacaagatg 60
ttcaccggcc tcatcgacac cggcgccgac gtgacaatca tcaagctgga agattggcct 120
ccaaattggc ccattacaga taccctgacc aacctgagag gcatcggaca gtccaacaac 180
cccaagcaga gcagcaagta cctgacatgg cgggacaagg agaacaacag cggcctgatc 240
aaaccttttg tgatccccaa tctgcctgtg aacctgtggg gaagagatct gctgtctcag 300
atgaagatca tgatgtgcag cccaaacgac atcgtgaccg cccagatgct ggctcaaggc 360
tacagccccg gcaaaggcct gggcaagaaa gagaatggaa tcctgcaccc tatccctaac 420
cagggccaga gcaacaagaa gggcttcggc aacttctga 459
<210> 252
<211> 300
<212> DNA
<213> Betaretrovirus Mason-Pfizer monkey virus
<400> 252
atggggcaag aattaagcca gcatgaacgt tatgtagaac aattgaagca ggctttaaag 60
acacggggag taaaggttaa atatgctgat cttttgaaat tttttgattt tgtgaaggat 120
acttgtcctt ggtttccgca agagggaacc atagatatta aacggtggcg tagagtaggc 180
gactgtttcc aagactatta caatactttt ggcccggaga aagtcccagt aactgcattc 240
tcttactgga acttaattaa agaattgata gataagaaag aagttaaccc acaagtaatg 300
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<212> DNA
<213> Betaretrovirus Mason-Pfizer monkey virus
<400> 253
gctgccgtag cccaaactga agaaatttta aaaagtaatt ctcaaacaga cctcacaaag 60
acctctcaaa acccagactt ggaccttatt tcccttgata gcgacgatga aggagctaaa 120
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ctgttaacag cacaaactag taaagaccct gaagacccca acccctcaga ggtagactgg 240
gacggcttgg aagatgaggc agcgaaatat cataatcccg attggcctcc cttcctaacc 300
cgtccacctc cttacaataa agctactcct tccgcaccca ctgtaatg 348
<210> 254
<211> 249
<212> DNA
<213> Betaretrovirus Mason-Pfizer monkey virus
<400> 254
gcggttgtta atccaaaaga ggagctcaaa gaaaaaattg ctcaattaga ggaacagatt 60
aaattagaag agttacacca ggcactaatt tccaaattac aaaaactaaa aacagggaat 120
gaaactgtaa ctcacccaga cacagcagga ggcctttctc gcacgcctca ctggccaggg 180
caacatatcc ctaaaggaaa atgttgcgcc agtcgagaaa aggaagaaca aatcccaaaa 240
gatattttc 249
<210> 255
<211> 678
<212> DNA
<213> Betaretrovirus Mason-Pfizer monkey virus
<400> 255
ccagtgactg aaaccgttga tgggcaaggt caagcctgga gacaccataa tggttttgat 60
tttgccgtca taaaagaatt aaaaacagct gcttcccaat atggggctac tgccccatac 120
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<212> DNA
<213> Betaretrovirus Mason-Pfizer monkey virus
<400> 256
gccgccgcct ttagcgggca gactgtaaaa gattttctta acaacaaaaa taaagagaaa 60
ggagggtgtt gctttaaatg cggtaaaaaa ggacactttg caaaaaattg tcatgaacat 120
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cattgggcca atgaatgcaa atccaaaact gataatcaag gaaacccaat accaccccat 240
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cattactatg aagggtctac aagtttatcc aggagtaatt gataatgact ataccggaga 540
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<211> 459
<212> DNA
<213> Betaretrovirus Mason-Pfizer monkey virus
<400> 257
tgggtccaac ctattacttg tcaaaaacct tccttaacat tatggttaga tgacaaaatg 60
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<212> DNA
<213> Deltaretrovirus Bovine leukemia virus
<400> 258
atgggcaact ctcctagcta caatccccct gccggcatct ccccatctga ctggctgaac 60
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<210> 259
<211> 639
<212> DNA
<213> Deltaretrovirus Bovine leukemia virus
<400> 259
cccatcatct ccgagggaaa caggaatagg cacagggcat gggcactgag ggagctgcag 60
gatatcaaga aggagatcga gaataaggcc cctggctctc aagtgtggat ccagacactg 120
cggctggcca tcctgcaggc agacccaacc cctgcagatc tggagcagct gtgccagtac 180
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<210> 260
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<212> DNA
<213> Deltaretrovirus Bovine leukemia virus
<400> 260
ctggtgcaca ccccaggacc aaagatgcct ggaccacgcc agccagcacc taagaggcca 60
ccacctggac cttgctacag atgtctgaag gagggacact gggccaggga ctgcccaaca 120
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cgcgattgtc ccacactgaa gtccaagaat ctaatagagg ggggacttag cgccccccaa 240
accataacac ctataacaga ttctcttagt gaggccgaat tagaatgctt a 291
<210> 261
<211> 378
<212> DNA
<213> Deltaretrovirus Bovine leukemia virus
<400> 261
ctctctattc ctctggcccg gagccgccct agcgtggccg tgtacctgag cggcccttgg 60
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<210> 262
<211> 40
<212> DNA
<213> Deltaretrovirus Bovine leukemia virus
<400> 262
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<210> 263
<211> 390
<212> DNA
<213> Deltaretrovirus human T-lymphotropic virus
<400> 263
atgggtcaga ttttcagcag aagcgcctcc cctattccta gacctccacg gggcctggcc 60
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<210> 264
<211> 642
<212> DNA
<213> Deltaretrovirus human T-lymphotropic virus
<400> 264
ccagtgatgc acccccacgg cgcccctcct aatcacagac cttggcagat gaaagacctg 60
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<211> 314
<212> DNA
<213> Deltaretrovirus human T-lymphotropic virus
<400> 265
gtggtgcagc ctaagaagcc tccccctaat cagccctgct tccggtgcgg caaggccgga 60
cactggagcc gggactgcac ccagcctcgg cctccaccgg gaccttgtcc tctgtgccaa 120
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<211> 546
<212> DNA
<213> Deltaretrovirus human T-lymphotropic virus
<400> 266
acctcccacc ccaaaacaat cgaggccctg ctggacaccg gcgctgatat gacagtgctg 60
ccaatcgccc tgttcagcag caacacccct ctgaaaaaca ccagcgtgct cggagccggc 120
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<211> 39
<212> DNA
<213> Deltaretrovirus human T-lymphotropic virus
<400> 267
ggtgcccctc aagtgctgcc agtgatgcac ggcggcagc 39
<210> 268
<211> 390
<212> DNA
<213> Deltaretrovirus human T-lymphotropic virus
<400> 268
atgggccaaa tcttttcccg tagcgctagc cctattccgc gaccgccccg ggggctggcc 60
gctcatcact ggcttaactt cctccaggcg gcatatcgcc tagaacccgg tccctccaat 120
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tatgttgagc ctacggcccc ccaagtcctt 390
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<211> 642
<212> DNA
<213> Deltaretrovirus human T-lymphotropic virus
<400> 269
ccagtcatgc atccacatgg tgctcctcct aaccatcgcc catggcaaat gaaagaccta 60
caggccatta agcaagaagt ctcccaagca gcccctggga gcccccagtt tatgcagacc 120
atccggcttg cggtgcagca gtttgacccc actgccaaag acctccaaga cctcctgcag 180
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<211> 314
<212> DNA
<213> Deltaretrovirus human T-lymphotropic virus
<400> 270
gttgtccagc ctaaaaaacc ccccccaaat cagccgtgct tccggtgcgg gaaagcaggc 60
cactggagtc gggactgcac tcagcctcgt cccccccccg ggccatgccc cctatgtcaa 120
gacccaactc actggaagcg agactgcccc cgcctaaagc ccactatccc agaaccagag 180
ccagaggaag atgccctcct attagacctc cccgctgaca ttccacaccc aaaaaactcc 240
ataggggggg aggtttaacc tcccccccca cattacagca agtctttctt aaccaagacc 300
cagcatctat tctg 314
<210> 271
<211> 606
<212> DNA
<213> Deltaretrovirus human T-lymphotropic virus
<400> 271
ccagttatac cgttagatcc cgcccgtcgg cccgtaatta aagcccaggt tgacacccag 60
accagccacc caaagactat cgaagctcta ctagatacag gagcagacat gacagtcctt 120
ccgatagcct tgttctcaag taatactccc ctcaaaaata catccgtatt aggggcaggg 180
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cggacaacgc ctattgtttt aacatcttgc ctagttgata ccaaaaacaa ctgggccatc 300
ataggtcgcg atgccttaca acaatgccag ggcgtcctgt acctccctga ggcaaaaggg 360
ccgcctgtaa tcttgccaat acaggcgcca gccgtccttg gactagaaca cctcccaagg 420
cccccccaaa tcagccagtt ccctttaaac cagaacgcct ccaggccttg caacacttgg 480
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<210> 272
<211> 36
<212> DNA
<213> Deltaretrovirus human T-lymphotropic virus
<400> 272
gcccctcaag tgctgccagt gatgcacggc ggcagc 36
<210> 273
<211> 285
<212> DNA
<213> Epsilonretrovirus Walleye dermal sarcoma virus
<400> 273
atgggcaata gctcctctac cccccctcca agcgccctga agaactccga tctgttcaag 60
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<210> 274
<211> 468
<212> DNA
<213> Epsilonretrovirus Walleye dermal sarcoma virus
<400> 274
accgcacaca caatcaagaa gctgatcgtg ggcacaatcg ataagaacaa gcagcagacc 60
gagatcctgc agaagacaga cgagagcgat gaggagatgg acaccacaaa taccatgctg 120
tttatcgccc gcaacaagag ggagaggatc gcacagcagc agcaggcaga tctggcagca 180
cagcagcagg tgctgctgct gcagagggag cagcagaggg agcagagaga gaaggatatc 240
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accgatatcg gagaggccag ctcctctgac gcctccgccc agaagccaat ctctaccgac 360
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tccaacatca ccatcaagaa ggatggcaca tccgtgcagt accagcac 468
<210> 275
<211> 618
<212> DNA
<213> Epsilonretrovirus Walleye dermal sarcoma virus
<400> 275
cccatcagga actatcctac cggcgagggc aatctgacag cccaggtgcg gaaccctttt 60
agaccactgg agctgcagca gctgaggaag gactgccccg ccctgcctga gggcatccca 120
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accgcccacg agtatgtgaa gcacgccgag atcatcttca agaacaatag cggactggag 420
tggcagcacg caaccgtgcc ttttatcaat atggtggtgc agggcctgcc acccaaggtg 480
acacggtccc tgatgtctgg caacccagat tggagcacca agacaatccc acagatcatc 540
cccctgatgc agcactacct gaatctgcag tccagacagg acgccaagat caagcagacc 600
cctctggtgc tgcagctg 618
<210> 276
<211> 381
<212> DNA
<213> Epsilonretrovirus Walleye dermal sarcoma virus
<400> 276
gccatgccag cccagacaat gaacggcaat aagggctacg tgggctccta tcctaccaac 60
gagccatact attctttcca gcagcagcag aggccagcac ccagagcccc tccaggcaac 120
gtgccttcca atacctgctt cttttgtaag cagccaggac actggaaggc agactgccct 180
aataagacaa ggaacctgcg caatatgggc aacatgggaa ggggaggaag aatgggagga 240
ccaccttacc ggagccagcc ttatccagcc tttatccagc caccccagaa tcaccagaac 300
cagtataatg gcaggatgga tcgctctcag ctgcaggcca gcgcccagga gtggctgcca 360
ggaacctacc ctgcacgaga c 381
<210> 277
<211> 429
<212> DNA
<213> Epsilonretrovirus Walleye dermal sarcoma virus
<400> 277
ccaatcgatt gcccctatga gaagagcggc acaaagacca cacaggacgt gatcaccaca 60
aagaatgccg agatcatggt gaccgtgaac cacacaaaga tcccaatgct ggtggatacc 120
ggcgcctgtc tgacagcaat cggaggagca gcaaccgtgg tgccagacct gaagctgacc 180
aacacagaga tcatcgcagt gggaatctct gccgagcccg tgcctcacgt gctggccaag 240
ccaaccaaga tccagatcga gaacacaaat atcgatatca gcccttggta caatccagac 300
cagaccttcc acatcctggg ccgcgacaca ctgtctaaga tgcgggccat cgtgagcttt 360
gagaagaacg gcgagatgac cgtgctgctg cctccaacat atcacaagca gctgtcctgt 420
cagaccaag 429
<210> 278
<211> 381
<212> DNA
<213> Gammaretrovirus feline leukemia virus
<400> 278
atgggccaga caatcacaac ccctctgagc ctgaccctgg accactggag tgaagtgcgg 60
gctagagccc acaaccaggg cgtggaagtc cggaaaaaaa agtggatcac cctgtgcgag 120
gccgagtggg tcatgatgaa cgtgggatgg cctagagagg gtacatttag cctggacaac 180
atcagccagg ttgagaaaaa gattttcgct cctggccctt acggccatcc tgaccaggtg 240
ccttacatca ccacatggcg gagcctggct accgacccac caagctgggt gcggcccttc 300
ctgcctcctc ccaagccccc cacccctctg cctcagcctc tgagccccca gccctctgcc 360
cctctgacca gctctctgta c 381
<210> 279
<211> 210
<212> DNA
<213> Gammaretrovirus feline leukemia virus
<400> 279
cctgtgctgc ctaagtccga tccccctaaa cctcctgttt tacctcccga ccctagcagc 60
ccactgatcg acctgctgac ggaagaacct cctccttatc ctggcggaca tggcccccca 120
ccttctggcc ctcggacccc aaccgcctcc cctatcgcct ctagactgag agagcggaga 180
gaaaaccccg ccgaagagtc ccaagccctg 210
<210> 280
<211> 744
<212> DNA
<213> Gammaretrovirus feline leukemia virus
<400> 280
cccctgagag agggccctaa caaccggcct cagtactggc ccttcagcgc cagcgatctg 60
tataactgga agtcccacaa tcctcctttc agccaggatc ctgtggccct gacaaacctg 120
atcgagtcta tcctggtgac tcaccagcca acctgggatg actgccagca gctgctgcag 180
gccctcctga ccggcgaaga gagacagaga gtgctgctgg aggccagaaa gcaggtgcct 240
ggagaggacg gcaggcctac ccagctgcct aatgtgatcg acgagacatt ccccctgacc 300
agaccaaatt gggacttcgc caccccagct ggcagagagc acctgcgcct gtaccggcag 360
cttctgctgg ccggactgag aggcgctgcc agaagaccaa ccaacctggc tcaggtgaag 420
caggtcgtgc agggcaaaga ggagacaccc gccgctttcc tggaacggct gaaggaggcc 480
tacagaatgt acacccctta cgaccccgaa gatccaggac aggccgccag cgtgatcctg 540
agcttcatct accagagcag ccctgacatc agaaacaagc tgcagcggct ggaaggcctg 600
cagggcttca cactgagcga cctgctcaag gaggccgaga agatctacaa caagcgggaa 660
acccctgagg aaagagaaga gagattgtgg cagcggcaag aggagcggga caaaaagcgg 720
cacaaggaaa tgaccaaggt gctg 744
<210> 281
<211> 171
<212> DNA
<213> Gammaretrovirus feline leukemia virus
<400> 281
gctaccgtgg tggcccagaa cagagataaa gacagagagg aatcgaagct gggcgaccag 60
agaaagatcc cccttggcaa ggaccaatgt gcctactgca aggaaaaagg ccactgggtg 120
agggactgtc ccaagagacc cagaaagaag cccgcaaaca gcacactgct g 171
<210> 282
<211> 375
<212> DNA
<213> Gammaretrovirus feline leukemia virus
<400> 282
aacctgggcg atcaggagag ccaaggccag gacccccctc ctgagcctag aatcaccctg 60
aagattggag gccagcctgt gacctttctg gtggacaccg gcgcccaaca ctctgtgctg 120
accagacctg atggccccct cagcgataga accgccctgg tccagggagc tacaggcagc 180
aagaactaca gatggaccac cgacagaagg gtgcagctgg ctactggcaa ggtgacacac 240
agctttctgt acgtgcccga gtgcccttac cccctcctgg gcagagatct gttgacaaag 300
ctgaaggccc aaatccactt caccggagag ggcgctaatg tggtgggccc caagggcctg 360
cctcttcagg tgctg 375
<210> 283
<211> 393
<212> DNA
<213> Gammaretrovirus Maloney murine leukemia virus
<400> 283
atgggccaga ccgtgaccac acccctgtcc ctgacactgg gccactggaa ggacgtggag 60
cggatcgccc acaatcagtc tgtggatgtg aagaagcgga gatgggtgac cttctgcagc 120
gccgagtggc ccaccttcaa cgtgggctgg ccaagggacg gcaccttcaa ccgcgatctg 180
atcacacagg tgaagatcaa ggtgtttagc ccaggacctc acggacaccc agaccaggtg 240
ccttatatcg tgacctggga ggccctggcc ttcgatccac ctccatgggt gaagccattt 300
gtgcacccaa agccacctcc accactgcct ccatccgccc cttctctgcc actggagcca 360
cctcggtcca ccccaccaag aagctccctg tat 393
<210> 284
<211> 252
<212> DNA
<213> Gammaretrovirus Maloney murine leukemia virus
<400> 284
cctgccctga caccatctct gggcgccaag ccaaagccac aggtgctgtc tgacagcgga 60
ggacctctga tcgacctgct gaccgaggat cctccaccct acagagatcc aaggcctcca 120
ccatccgaca gggatggaaa cggaggagag gcaacaccag caggagaggc ccctgaccca 180
tcccccatgg cctctagact gaggggcagg cgcgagcctc cagtggcaga tagcaccaca 240
tcccaggcat tc 252
<210> 285
<211> 789
<212> DNA
<213> Gammaretrovirus Maloney murine leukemia virus
<400> 285
ccactgaggg caggaggaaa tggccagctg cagtattggc ccttttctag ctccgacctg 60
tacaactgga agaacaataa cccatccttc tctgaggatc ccggcaagct gaccgccctg 120
atcgagagcg tgctgatcac ccaccagccc acatgggacg attgtcagca gctgctgggc 180
accctgctga caggcgagga gaagcagcgg gtgctgctgg aggcaaggaa ggccgtgaga 240
ggcgacgatg gcagacccac ccagctgcct aatgaggtgg acgcagcatt tccactggag 300
aggccagact gggattatac cacacaggcc ggcaggaacc acctggtgca ctacaggcag 360
ctgctgctgg ccggactgca gaatgcaggc aggtccccta ccaacctggc caaggtgaag 420
ggcatcacac agggccctaa tgagagccca tccgcctttc tggagcgcct gaaggaggcc 480
taccggagat atacccccta cgaccctgag gatccaggcc aggagacaaa cgtgtctatg 540
agcttcatct ggcagtctgc cccagacatc ggaaggaagc tggagcgcct ggaggacctg 600
aagaataaga ccctgggcga tctggtgcgg gaggcagaga agatcttcaa caagagagag 660
acacctgagg agagggagga gcggatcagg agggagaccg aggagaagga ggagcggaga 720
aggacagagg acgagcagaa ggagaaggag cgggatcgcc ggagacacag agagatgagc 780
aagctgctg 789
<210> 286
<211> 180
<212> DNA
<213> Gammaretrovirus Maloney murine leukemia virus
<400> 286
gccaccgtgg tgtccggaca gaagcaggac aggcagggag gagagaggcg ccggtctcag 60
ctggaccgcg atcagtgcgc ctactgtaag gagaagggcc actgggccaa ggattgcccc 120
aagaagccta gaggcccaag gggccctagg ccacagacca gcctgctgac actggacgat 180
<210> 287
<211> 378
<212> DNA
<213> Gammaretrovirus Maloney murine leukemia virus
<400> 287
acactggacg atcaaggagg acagggacag gagccacctc cagagcccag aatcaccctg 60
aaggtcggcg gccagcctgt gacctttctg gtggacacag gcgcccagca cagcgtgctg 120
acccagaatc ccggccctct gtctgataag agcgcctggg tgcagggagc aacaggcggc 180
aagcggtaca gatggaccac agaccggaag gtgcacctgg ccaccggcaa ggtgacacac 240
agctttctgc acgtgcccga ctgtccatac cccctgctgg gcagagatct gctgaccaag 300
ctgaaggcac agatccactt cgagggatcc ggagcacagg tcatgggacc aatgggacag 360
cctctgcagg tgctgaca 378
<210> 288
<211> 459
<212> DNA
<213> Lentivirus Caprine Arthritis Encephalitis Virus
<400> 288
atggtgtctc tggacaggga tatggcaagg caggtgagcg gaggcaagag ggattaccca 60
gagctggaga agtgcatcaa gcacgcctgt aagatcaagg tgcggctgag aggagagcac 120
ctgaccgagg gcaactgcct gtggtgtctg aagacactgg actatatgtt cgaggatcac 180
aaggaggagc cctggaccaa ggtgaagttt agaacaatct ggcagaaggt gaagaacctg 240
acccctgagg agagcaataa gaaggacttc atgtccctgc aggccacact ggccggcctg 300
atgtgctgtc agatgggcat gaggccagag accctgcagg acgccatggc cacagtgatc 360
atgaaggatg gcctgctgga gcaggaggag aagaaggagg ataagcgcga gaaggaggag 420
agcgtgtttc caatcgtggt gcaggcagca ggaggccgg 459
<210> 289
<211> 636
<212> DNA
<213> Lentivirus Caprine Arthritis Encephalitis Virus
<400> 289
tcctggaagg ccgtggactc tgtgatgttc cagcagctgc agaccgtggc aatgcagcac 60
ggactggtga gcgaggattt tgagagacag ctggcctact atgccaccac atggacatcc 120
aaggacatcc tggaggtgct ggccatgatg cccggcaaca gagcccagaa ggagctgatc 180
cagggcaagc tgaatgagga ggccgagagg tggcggagaa acaatccacc tccaccagca 240
ggaggaggac tgaccgtgga tcagatcatg ggagtgggac agacaaacca ggcagcagca 300
caggcaaata tggaccaggc cagacagatc tgcctgcagt gggtcatcaa cgcactgagg 360
gccgtgagac acatggcaca caggcccggc aaccctatgc tggtgaagca gaagaccaat 420
gagccttacg aggacttcgc cgccagactg ctggaggcca tcgatgccga gccagtgaca 480
cagcccatca aggactacct gaagctgacc ctgagctata caaatgcctc cgccgactgc 540
cagaagcaga tggatagaac cctgggacag agggtgcagc aggcctccgt ggaggagaag 600
atgcaggcct gtagggatgt gggctctgag ggcttt 636
<210> 290
<211> 249
<212> DNA
<213> Lentivirus Caprine Arthritis Encephalitis Virus
<400> 290
aagatgcagc tgctggccca ggccctgagg cctggcaagg gcaagggaaa cggacagcca 60
cagcggtgct acaattgtgg caagccagga caccaggcaa ggcagtgcag gcagggcatc 120
atatgtcaca actgtggaaa gagaggacat atgcaaaaag aatgcagagg aaagagagac 180
ataaggggaa aacagcaggg aaacgggagg agggggatac gtgtggtgcc gtccgctcct 240
cctatggaa 249
<210> 291
<211> 477
<212> DNA
<213> Lentivirus Caprine Arthritis Encephalitis Virus
<400> 291
atgtcacaac tgtggaaaga gaggacatat gcaaaaagaa tgcagaggaa agagagacat 60
aaggggaaaa cagcagggaa acgggaggag ggggatacgt gtggtgccgt ccgctcctcc 120
tatggaataa caagcgcccc tccaatggtg caggtgcgga ttggatctca gcagcgcaac 180
ctgctgttcg acaccggcgc cgatagaacc atcgtccggt ggcacgaggg ctccggcaac 240
cccgccggca gaatcaaact gcaaggcatc ggcggaatcg tggaaggcga gaagtggaac 300
aacgtggagc tggaatacaa gggcgagaca agaaagggca ccatcgtggt gctgcctcag 360
agccctgtgg aggtgctggg acgggacaac atggcccggt tcggcatcaa gatcatcatg 420
gctaatctgg aggaaaaaag aatccccatc accaaggtga agttgaaaga gggatgt 477
<210> 292
<211> 39
<212> DNA
<213> Lentivirus Caprine Arthritis Encephalitis Virus
<400> 292
ggtgccgcag gaggccggtc ctggaaggcc ggcggcagc 39
<210> 293
<211> 372
<212> DNA
<213> Lentivirus equine infectious anemia virus
<400> 293
atgggcgatc ctctgacatg gagcaaggcc ctgaagaagc tggagaaggt gaccgtgcag 60
ggcagccaga agctgaccac aggcaactgc aattgggccc tgtccctggt ggacctgttc 120
cacgatacaa actttgtgaa ggagaaggat tggcagctgc gcgacgtgat cccactgctg 180
gaggacgtga cccagacact gtctggccag gagcgggagg ccttcgagag aacctggtgg 240
gccatcagcg ccgtgaagat gggcctgcag atcaacaatg tggtggatgg caaggcctct 300
tttcagctgc tgagggccaa gtacgagaag aagacagcca acaagaagca gtctgagcct 360
agcgaggagt at 372
<210> 294
<211> 690
<212> DNA
<213> Lentivirus equine infectious anemia virus
<400> 294
ccaatcatga tcgacggcgc cggcaaccgg aatttcagac cactgacccc cagaggctac 60
accacatggg tgaacacaat ccagaccaac ggcctgctga atgaggcctc ccagaatctg 120
ttcggcatcc tgagcgtgga ttgtacctcc gaggagatga atgcctttct ggacgtggtg 180
ccaggacagg caggacagaa gcagatcctg ctggacgcca tcgataagat cgccgacgat 240
tgggataacc ggcacccact gcccaatgca cctctggtgg caccacctca gggacctatc 300
ccaatgacag ccaggtttat caggggactg ggagtgccac gggagagaca gatggagccc 360
gccttcgacc agtttaggca gacctaccgc cagtggatca tcgaggccat gagcgagggc 420
atcaaagtga tgatcggcaa gccaaaggca cagaacatca ggcagggagc caaggagccc 480
tatcctgagt tcgtggatag actgctgtcc cagatcaagt ctgagggcca ccctcaggag 540
atctccaagt ttctgaccga cacactgacc atccagaacg ccaatgagga gtgccggaat 600
gccatgcggc acctgagacc agaggatacc ctggaggaga agatgtacgc ctgtagagac 660
atcggcacca caaagcagaa gatgatgctg 690
<210> 295
<211> 453
<212> DNA
<213> Lentivirus equine infectious anemia virus
<400> 295
ctggccaagg ccctgcagac aggcctggcc ggaccattca agggaggcgc cctgaagggc 60
ggccccctga aggccgccca gacctgctat aactgtggca agccaggaca cctgagctcc 120
cagtgcaggg caccaaaggt gtgcttcaag tgtaagcagc ctggccactt ttctaagcaa 180
tgcagaagtg ttccaaaaaa cgggaagcaa ggggctcaag ggaggcccca gaaacaaact 240
ttcccgatac aacagaagag tcagcacaac aaatctgttg tacaagagac tcctcagact 300
caaaatctgt acccagatct gagcgaaata aaaaaggaat acaatgtcaa ggagaaggat 360
caagtagagg atctcaacct ggacagtttg tgggagtaaa catataacct ggagaagcgc 420
cccaccacaa tcgtgctgat caacgacacc cct 453
<210> 296
<211> 243
<212> DNA
<213> Lentivirus equine infectious anemia virus
<400> 296
ctgaacgtgc tgctggacac aggagctgat acatctgtgc tcaccaccgc ccactacaac 60
cggctgaagt acagaggcag aaagtaccag ggcaccggca tcatcggcgt gggcggaaat 120
gtggaaacct tcagcacccc agtgaccatt aagaaaaagg gccggcacat caaaaccaga 180
atgctggtcg ccgacatccc tgtgacaatc ctgggcagag atatccttca ggacttaggt 240
gca 243
<210> 297
<211> 39
<212> DNA
<213> Lentivirus equine infectious anemia virus
<400> 297
ggtgccagcg aggagtatcc aatcatgatc ggcggcagc 39
<210> 298
<211> 405
<212> DNA
<213> Lentivirus Simian immunodeficiency virus
<400> 298
atgggcgcca ggaacagcgt gctgtccggc aaggaggccg atgagctgga gaaggtgcgg 60
ctgagaccca atggcaagaa gaagtacatg ctgaagcacg tggtgtgggc agcaaacgag 120
ctggaccgct tcggcctggc cgagtctctg ctggataata aggagggctg ccagaagatc 180
ctgagcgtgc tggcccctct ggtgccaacc ggctctgaga acctgaagag cctgtataat 240
acagtgtgcg tgatctggtg tatccacgcc gaggagaagg tgaagcacac cgaggaggcc 300
aagcagatcg tgcagaggca cctggtggtg gagaccggca cagcagatag gatgccagcc 360
accagccgcc caacagcacc accttccgga aggggcggca actac 405
<210> 299
<211> 690
<212> DNA
<213> Lentivirus Simian immunodeficiency virus
<400> 299
cccgtgcagc aagtgggcgg caattatgtg cacctgcccc tgagccctag aaccctgaac 60
gcctgggtga agctggtgga ggagaagaag ttcggagcag aggtggtgcc aggatttcag 120
gccctgtccg agggctgcac accctacgac atcaaccaga tgctgaattg cgtgggagag 180
caccaggcag caatgcagat catccgggag atcatcaacg aggaggcagc agactgggat 240
ctgcagcacc ctcagccagg accactgcct gcaggacagc tgcgggagcc tagaggctct 300
gacatcgccg gcaccacaag caccgtggat gagcagatcc agtggatgta caggcagcag 360
aacccaatcc ccgtgggcaa tatctatcgg agatggatcc agctgggcct gcagaagtgc 420
gtgcggatgt ataacccaac caatatcctg gacgtgaagc agggcccaaa ggagcccttc 480
cagagctacg tggacagatt ctacaagtcc ctgagagccg agcagacaga tcccgccgtg 540
aagaactgga tgacccagac actgctgatc cagaacgcca atcccgattg caagctggtg 600
ctgaagggcc tgggcatgaa tcctaccctg gaggagatgc tgacagcatg tcagggagtg 660
ggaggacctg gacagaaggc aaggctgatg 690
<210> 300
<211> 426
<212> DNA
<213> Lentivirus Simian immunodeficiency virus
<400> 300
gcagaggccc tgaaggaggc cctgaggcct gaccagctgc catttgccgc cgtgcagcag 60
aagggccaga ggaagaccat caagtgctgg aactgtggca aggagggaca ctctgccaag 120
cagtgcaggg caccaaggcg ccagggatgc tggaagtgtg gcaagacagg ccacgtgatg 180
gccaagtgtc ctgagaggca ggcaggcttc ctgggactgg gaccatgggg caagaagcca 240
agaaattttc ctatggccca gatgcctcag ggactgatcc caaccgcacc accagaggac 300
ccagcagtgg atctgctgaa gaactacatg aagatgggca ggaagcagcg cgagaatagg 360
gagcgccctt ataaggaggt gacagaggac ctgctgcacc tgaactctct ctttggagaa 420
gaccag 426
<210> 301
<211> 306
<212> DNA
<213> Lentivirus Simian immunodeficiency virus
<400> 301
tctctttgga gaagaccagt agttacagcc tacatcgagg aacagcctgt ggaagtgctg 60
ctggatacag gagctgatga cagcatcgtg gccggcattg agctgggacc taactacacc 120
ccaaagatcg tgggcggcat cggcggattc atcaatacca aagagtacaa ggacgtgaag 180
atcaaagtgc tgggcaaggt gatcaagggc accatcatga ccggcgacac acccatcaac 240
atcttcggca gaaacctgct caccgccatg ggcatgtctc tgaacctgcc tatcgccaag 300
gtcgag 306
<210> 302
<211> 39
<212> DNA
<213> Lentivirus Simian immunodeficiency virus
<400> 302
ggtgccggcg gcaactaccc cgtgcagcaa ggcggcagc 39
<210> 303
<211> 405
<212> DNA
<213> Lentivirus Simian immunodeficiency virus
<400> 303
atgggcgcga gaaactccgt cttgtcaggg aaggaagcag atgaattaga aaaagttagg 60
ttacggccca acggaaagaa aaagtatatg ttgaagcatg tagtatgggc agcaaatgaa 120
ttggacagat ttggattagc agaaagcctg ttggataaca aagaaggttg tcaaaaaatt 180
ctttcagttt tagctccatt agttccgaca ggttcagaaa acttaaagag cctttataat 240
actgtctgcg tcatttggtg cattcacgca gaagagaaag tgaaacatac tgaggaagca 300
aaacaaatag tgcagagaca tctagtggtg gaaacaggaa cagcagacag aatgccagca 360
acaagcagac caacagcacc acctagtggc agaggaggaa attac 405
<210> 304
<211> 690
<212> DNA
<213> Lentivirus Simian immunodeficiency virus
<400> 304
ccagtgcagc aagtaggtgg caattatgtc cacctaccct taagtccaag aacattaaat 60
gcttgggtaa aattagtaga agagaaaaaa tttggggcag aggtagtgcc aggatttcaa 120
gcgctatcag aaggctgcac tccctatgat attaatcaaa tgctaaattg tgtaggagaa 180
catcaggcag ccatgcaaat tattagagag attataaatg aagaagctgc cgattgggat 240
ttacaacacc cgcaaccagg tccactacca gcagggcaac ttagagagcc aagaggatca 300
gacattgcag gaactactag tacagtagat gaacaaatcc aatggatgta caggcaacaa 360
aaccccatac cagtaggcaa catttataga aggtggatcc aattagggct gcagaaatgt 420
gtaagaatgt ataacccaac aaacatttta gatgtgaaac aaggaccaaa agagccattt 480
caaagctacg tagatagatt ctacaaaagt ctaagagcag agcaaacaga tcccgcagta 540
aagaattgga tgacccaaac actgctgatt caaaatgcta acccagattg taaactagtg 600
ctcaagggtc tgggcatgaa tcccacttta gaagaaatgc tgacagcctg tcagggagta 660
ggagggccag gacaaaaagc taggttaatg 690
<210> 305
<211> 426
<212> DNA
<213> Lentivirus Simian immunodeficiency virus
<400> 305
gcagaagcat tgaaagaggc actgaggcca gatcaactcc catttgcagc agtccaacag 60
aaaggacaaa ggaagacaat caagtgttgg aattgtggaa aggagggaca ctctgcaaaa 120
caatgcaggg cccctagaag acagggctgc tggaagtgtg gaaaaacggg tcatgttatg 180
gccaaatgcc ctgaaagaca ggcgggtttt ttagggcttg gcccatgggg aaagaagccc 240
cgcaatttcc ccatggccca gatgcctcag gggctgatac caactgctcc cccagaggat 300
ccagctgtgg atctactgaa gaattacatg aagatgggca gaaagcagag ggagaacaga 360
gagagacctt acaaggaggt gacagaggat ttgctgcacc tcaattctct ctttggagaa 420
gaccag 426
<210> 306
<211> 288
<212> DNA
<213> Lentivirus Simian immunodeficiency virus
<400> 306
tctctttgga gaagaccagt agtcactgcc tacattgaag aacagcccgt agaagtatta 60
ttagatacag gggctgacga ttcaattgta gcagggatag aattgggtcc aaattatacc 120
cctaaaatag taggaggaat aggaggcttc attaacacca aagaatataa agatgtaaaa 180
ataaaagtct taggcaaggt aattaaggga acaattatga cgggagatac cccaattaat 240
atttttggca gaaatttgct aacagctatg ggcatgtctt taaatctc 288
<210> 307
<211> 57
<212> DNA
<213> Lentivirus Simian immunodeficiency virus
<400> 307
cccatagcta aggtggaggg tgccggcggc aactaccccg tgcagcaagg cggcagc 57
<210> 308
<211> 429
<212> DNA
<213> Lentivirus visna maedi virus
<400> 308
atggccaagc agggctccaa ggagaagaag ggctaccccg agctgaagga agtgatcaag 60
gcaacctgca agatcagggt gggacctggc aaggagaccc tgacagaggg caactgtctg 120
tgggccctga agacaatcga cttcatcttt gaggatctga agaccgagcc atggaccatc 180
acaaagatgt atacagtgtg ggatcggctg aagggactga ccccagagga gacatccaag 240
agagagttcg cctctctgca ggccaccctg gcctgcatca tgtgctccca gatgggcatg 300
aagcctgaga cagtgcaggc cgccaagggc atcatctcta tgaaggaggg cctgcacgag 360
aataaggagg ccaagggcga gaaggtggag cagctgtacc ctaacctgga gaagcacagg 420
gaggtgtat 429
<210> 309
<211> 660
<212> DNA
<213> Lentivirus visna maedi virus
<400> 309
ccaatcgtga atctgcaggc aggaggccgc agctggaagg cagtggagtc cgtggtgttc 60
cagcagctgc agaccgtggc catgcagcac ggcctggtgt ctgaggactt tgagcggcag 120
ctggcctact atgccaccac atggacaagc aaggatatcc tggaggtgct ggccatgatg 180
ccaggcaaca gagcccagaa ggagctgatc cagggcaagc tgaatgagga ggcagagcgg 240
tgggtgagac agaacccacc tggacccaat gtgctgaccg tggaccagat catgggcgtg 300
ggccagacaa accagcaggc cagccaggcc aatatggatc aggccaggca gatctgcctg 360
cagtgggtca tcaccgccct gaggagcgtg cgccacatgt cccacaggcc tggaaaccca 420
atgctggtga agcagaagaa tacagagtcc tacgaggact tcatcgccag gctgctggag 480
gcaatcgacg cagagcccgt gacagatcct atcaagacct acctgaaggt gaccctgtct 540
tatacaaacg ccagcaccga ctgccagaag cagatggata ggaccctggg aacacgcgtg 600
cagcaggcaa ccgtggagga gaagatgcag gcctgtcggg atgtgggctc tgagggcttt 660
<210> 310
<211> 237
<212> DNA
<213> Lentivirus visna maedi virus
<400> 310
aagatgcagc tgctggccca ggccctgaga cctcagggca aggcaggaca gaagggagtg 60
aaccagaagt gctacaattg tggcaagcca ggacacctgg caaggcagtg cagacaggga 120
atcatctgcc accactgtgg caagaggggc cacatgcaga aggactgtcg ccagaagaag 180
cagcagggca acaataggag aggaccaagg gtggtgccat ctgccccacc aatgctg 237
<210> 311
<211> 312
<212> DNA
<213> Lentivirus visna maedi virus
<400> 311
gtgacagagg cccctcctaa gatcgagatc aaggtgggca caagatggaa gaaactgctg 60
gtcgacaccg gcgctgataa gaccatcgtg accagccacg acatgagcgg catccccaag 120
ggcagaatca tcctgcaggg cattggagga atcatcgagg gcgagaagtg ggagcaggtg 180
cacctgcagt acaaggacaa gatcatccgg ggcaccatcg tggtgctcgc cacatctcca 240
gtggaagtgc tgggaagaga taacatgcgg gaactgggca tcggcctgat catggctaac 300
ctggaagaga aa 312
<210> 312
<211> 39
<212> DNA
<213> Lentivirus visna maedi virus
<400> 312
ggtgccaggg aggtgtatcc aatcgtgaat ggcggcagc 39
<210> 313
<211> 1632
<212> DNA
<213> Bovispumavirus bovine foamy virus
<400> 313
atggccctga atgatttcga ccctatcgcc ctccagggct acctgccggc ccctagagtg 60
ctgcaacaca acgacatcat catctgcaga gctacttctg gcccctgggg catcggcgac 120
agatacaacc tgatcaggat ccacctgcaa gaccctgccg gacagcccct tccaatcccc 180
cagtgggagc ctatccctaa ccggaccgcc aacccccgga cacagcccta ccctgtggtg 240
tctgccccaa tggctaccct ggaaaacatc ctgaacaact ttcacatccc ccacggcgtg 300
tccagatacg gccccctgga aggcggagat taccagcctg gcgaacagta cagccaaggc 360
ttctgccctg tgacccaggc cgagattgcc ctgctgaacg gccagcacct ggaagaagag 420
atcacaatcc tgagagagat cacccacaga ctgatgcagg gcgtgcggcc tcctgccgtg 480
cctcagggcc ctgctcctcc tcctcctcca gctcagcctc ctgctcccct gcctgctcca 540
ccaattgggc ctccacctcc cgctgcccct gcccccgccc caggccccat gcctgtgccc 600
cagcatctgc ctattacaca tatcagagcc gtgatcggcg aaacccccgc caacatccgc 660
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gacgccgtga tgagaagccg caccgtgaac gccctgaccg tgcggcaccc tggactggcc 780
ctggaacctc tggagtgcgg cagctggcaa gagtgtctgg ccgccctgtg gcagagaacc 840
ttcggcgcca ccgccctgca cgccctgggc gataccctgg gtcagatcgc aaacagcgac 900
ggcatcgtga tggctatcga gctgggcctg ctcttttccg atgataactg ggacctggtg 960
tggggaatct gtagaagatt cctgcccggc caggccgtct gcgtggccgt gcaggccaga 1020
ctggatcccc tgcccgacaa cgctacaaga atcgtgatga tcagccacat catccgggac 1080
gtgtacgcca tcctgggcct ggaccctctg ggcagaccca tgcagcagac actgcctaga 1140
cggaacaacc agcctcccag acagcagcca cagagacggc agcagcctag aagaaccggc 1200
aaccaggagg aaagaggcca gcggaaccgg ggccggcaga acgcccagac ccctcggcag 1260
gagggcaaca gactgcagaa cagccagctg cctggccctc gcgactgccc caacaatagc 1320
aaccagcctc ggtaccctct gcggccaaac ccccagcagc cccaaagata cggccaggag 1380
cagaatcgtg gcaacaatcc caacccttac agacaaccta cccctggcaa tggaaatcaa 1440
aacagaaact tcagccgggg gcctgcccca gtcaatgagc agagcagagg cagaggaaga 1500
tctagccagg gtacaaataa caccggctcc tctgctgtgc acagcgtgcg gctgaccagc 1560
gccgcccctc ctataccccc acaagatgcc ggcactccgc ccacttcaag tggaaatcaa 1620
gggcaatcat ct 1632
<210> 314
<211> 438
<212> DNA
<213> Bovispumavirus bovine foamy virus
<400> 314
atgccggcac tccgcccact tcaagtggaa atcaagggca atcatcttaa aggctactgg 60
gacagcggcg ccgagatcac atgcgtgccc gctatctaca tcatcgagga acaacctgtt 120
ggcaagaagc tgattacaac catccacaac gagaaggaac atgatgtgta ctacgtggaa 180
atgaaaatcg agaagcggaa ggtgcagtgt gaagtgatcg ccaccgccct ggattacgtg 240
ctggtggccc ctgtggacat cccctggtat aagcctggac ctctggaact gaccatcaag 300
atcgacgtcg agagccagaa gcacaccctg atcacagagt ccaccctctc tccacagggc 360
cagatgagac tgaagaaact gctggaccag taccaggccc tgtggcagtg ctgggagaac 420
caggtgggcc acagaaga 438
<210> 315
<211> 39
<212> DNA
<213> Bovispumavirus bovine foamy virus
<400> 315
ggtgcctctg ctgtgcacag cgtgcggctg ggcggcagc 39
<210> 316
<211> 1929
<212> DNA
<213> Prosimiispumavirus Brown greater galago prosimian foamy virus
<400> 316
atgtctcagc cctcggcttc cggttcagct ggcgctggtg gagctcctca gcagccccct 60
ccaccgccac ctcagcccgg cccagcggct ccagtgccac gagcacaaat tggttatggt 120
gacctggacg tacttttatt acaacaggaa tatcatttga tagatccaaa tttacaggta 180
caacacttag acactttatt agttagaatc acaggaggca actggggacc aggtgaccga 240
tttgctcgta ttgaggttct tcttagggac accctaggac cactccaaca acccaggtat 300
aggtatgcag caatgcagca agcagatctc aggaatgaca tcatcctgca tctaaattat 360
caagatgcaa ttataatttt tgatatgata ataccatctg aaggagttca taggcatgga 420
cccatgttcg atggactttg gattcatgga gatgattact ccatgaactt tcagccaatt 480
acagcacatg aactgtatct tttgccacag caagttctca cagaagaagt ggaactgctg 540
acggaagtgt gcaaccgaat ggcagactgg ataagacggc atcgctgtgg aggaggaagt 600
ggaagctcac aacccccgcc gccgcctcca cccgctgtgc ctgtcttgcc ttcagcacct 660
ccggctagca gtttaccctt accaccacaa ggatggggaa tctccccacc agtagccaca 720
tccactccag gagcggcagg acatagctcc agtgccggcc ctaatatttc ccttggtgga 780
acatatgttc ctccaccggt agcaccacca gctccggtga tagggggacc cggaggtccc 840
ggacagttgc cagcaatggt gcaagtcctc cccgctcagc cagtagtaat tcccatcaat 900
gttatccgaa gtgtttgtgg agatactcca tcaaacccac aggatattcc attgtggatg 960
ggaagaatta ttccagccat tgagggtgtg tttcctattg ataatccaaa tctacgaatg 1020
agagttgtga atgccctgct tgccctacat ccgggcttag caataacaga acttaatgcc 1080
cagacttggg gacaagtctt ggctgtgctc catatgcgag ccttgggaca cacagccctc 1140
catcagcttc ctgcactctt ggagactatt gtcaagacag atggcatatt gccagcatat 1200
aatatgggta tggaagtaac tcaacaagac ttttcatacg tatggggaat tttaagaaca 1260
ctacttccgg gacaagcatt tgtcctaagt atgcaaaatg aattagatag attacctgcg 1320
gctcagagac cgggaatgtt tcccggccta ctgcagagga ctctggacat actagggtta 1380
aattctcggg gacaaaatat tcaaaaaacc aatactcagc aacaagctcc aaaaaggggt 1440
cagaaaccga aacctcgact tcctcctgtg cataggcgac ccgcaccatt tacaccacct 1500
gctaccccta gcccgcgaca acaagcttct gcttcccctt cttcgcaggg cgataaccga 1560
agtcctcaac cccaagggcg tggtacttac ggaccgtcca gaggaggagg cagtgggccc 1620
agatataact tcaggccccg agtgcaacca cctgatcgat acggctttgg aaggggacaa 1680
gggggtcgca gttcaatagg tgctcaagat aatcaacagc ctggtcaagg aggacaacgc 1740
actcaacaaa caaaccaaaa ccgaaaccaa ggcaacgcca cgggaggaag aactcaacct 1800
caaaatcgca ctgtgaatac tgtgcgtgtc acacagacta acccccaagg aggaagttca 1860
gtgtcaaacc cagctgtgac aacttctcag aatacaggaa caggaagtgc aactcagagc 1920
tcatcatct 1929
<210> 317
<211> 429
<212> DNA
<213> Prosimiispumavirus Brown greater galago prosimian foamy virus
<400> 317
caacttctca gaatacagga acaggaagtg caactcagag ctcatcatct taaaggcttt 60
gtggacacag gcagcagcat cacctgcttc cccaagtaca ccctggtcga ggaagatcct 120
atcggccagt acgacatcag caccatccac ggcacagtgt cccagcctgt gtactacatc 180
aagttcaagg tgaacggcaa gaaagtggaa gccgaggtga ccgagtctcc actggactac 240
gtgatcctgt gtcctagcga cgtgccctgg ctgtctacaa agctggaact gacaattaag 300
ctgcctctgc accagcagca acaggagctg ctgagcaaga ccagagtgaa tcaaaaacag 360
ctgcagaaac tctttatcca gtatgatgac ctgtggcaga agtgggagaa ccaggttgga 420
caccggaag 429
<210> 318
<211> 39
<212> DNA
<213> Prosimiispumavirus Brown greater galago prosimian foamy virus
<400> 318
ggtgccagaa cagtgaacac cgtgcgggtg ggcggcagc 39
<210> 319
<211> 1944
<212> DNA
<213> Betacarmovirus Cardamine chlorotic fleck virus
<400> 319
atggcctctg gcagcaacgt ggaggaatac gagctggatg tggaagccct ggtggtcatc 60
ctgcgggaca gaaacatcgg aagaaatccc ctgcacggcg aaatcatcgg cctgagactg 120
accgagggct ggtggggcca gatcgagaga tttcagatgg tgcggctgat cctgcaggac 180
gacgacaacg agcccctgca gagaccccgc tacgaggtga tccccagagc cgtgaacccc 240
cacaccatgt tcatgatcag cggccccctg gctgaactgc agctggcctt ccaggacctg 300
gacctgcccg agggccctct gcggtttggc ccgctggcta acggccacta cgtgcagggg 360
gatccttaca gcagcagcta ccggcccgtg accatggccg aaacagccca gatgaccaga 420
gatgagctgg aagatatcct gaacacccaa agcgagatcg agatccagat gatcaacctg 480
ctggaacttt atgaggtgga aaccagagcc ctgagaagac agctggccga gagaagcagc 540
atcggccagg gaggagtgag ccccggcgct ccaaggccga gacctccagt tagcagcttc 600
agcggcctgc ctagcctgcc ttctatcccc ggcatccacc ccagagcccc ttcccctcct 660
cgcgctacaa gcacccctgg taacatcccc tggtccctgg gagatgacag cccacctagc 720
tcgtcttttc ctggccctag tcagcctaga gtgtctttcc accctggcaa tcctttcgtg 780
gaggacgagg gacatagacc tagatcccag agccgggaaa gacggagaaa caatcctcct 840
gcccctatcc ctagcgcccc tccaatgatc caatacgtgc ccgtgcctcc tccacctcct 900
gtcggaaccg tgatacctat ccaacacatc cggtccgtga ccggcgagcc tccaaagaac 960
ccccgagaaa tccccatctg gctgggccgg aatgcccctg ctatcgacgg cgttttcccc 1020
gtgacgaccc cagacctgcg gtgcagaatc atcaacgcca ttctgggagg caacctgggc 1080
ctgagcctga cacctgccga ctgtgtgacc tgggactctg ccgtgggcac cctgttcgtg 1140
cggacacacg gacagttccc tatgcaccag ctgggcacag tgatccaggg catcgtgaac 1200
caggagggcg tggctaccgc ttatacactg ggcatgatgc tgagcggcca gaattacccc 1260
ctcgtgagcg gcatcatcag aggctacctg cccggccagg ccgtggtgac cgcccttcag 1320
cagcgcctgg accaggaggt ggatgaccag gccagggctg aaaccttcat ccagcacctg 1380
aacgctgtgt acgagatcct gggcctcaac gccagaggac aatctatcag agccagcgtg 1440
acaccgcaac ctcggccaag ccggggccgc ggcagaggcc agtctacacc tagaccttcc 1500
cagggccctg tgagttcagg acggggcaga cagcggcctg ccagcggcca gtacgacaga 1560
ggcagcaaca accagaacca agaccagggt aacaccagcc agggcggcta caacctgaga 1620
ccaagaacct accagcctca gagatacggc ggcggaagag gtcggagatg gaacgagaac 1680
accaacagcc aggagagcag acccagcgat cagggctccc agacaccccg gcctaaccaa 1740
gctggcagcg gcgtcagagg caaccagagc cagaccccta gacccgccgc cggcagagga 1800
ggcagaggca atcagaatag aaaccagcgg tctagcggag ccggcgatag cagagccgtc 1860
aacacagtga cccagagtgc cacgtcctcc acagatgaat cctcttcagc tgttgcaacc 1920
gcttccagcg gagatcaaag gaac 1944
<210> 320
<211> 447
<212> DNA
<213> Betacarmovirus Cardamine chlorotic fleck virus
<400> 320
atgaatcctc ttcagctgtt gcaaccgctt ccagcggaga tcaaaggaac taaactgtta 60
gcccattggg acagcggcgc caccattaca tgcgtgcccg agtccttcct ggaagatgag 120
cagcctatca aacagaccct gatcaagaca atccacggcg agaagcagca gaaagtgtac 180
tacctgacct ttaagatcaa gggaagaaag gtggaagctg aagtgatcgc cagcccttac 240
gagtacatcc tgctgtctcc aacagacgtg ccttggctga cacagcaacc tctgcagctg 300
accatcctgg tccccctgca ggagtatcag gatagaatcc tcaacaagac cgccctgcct 360
gaggaacaga agcaaagact gaagaccctg ttcgccaagt acgacaccct gtggcagcac 420
tgggagaacc aggtgggcca ccggcgg 447
<210> 321
<211> 39
<212> DNA
<213> Betacarmovirus Cardamine chlorotic fleck virus
<400> 321
ggtgccagag ccgtcaacac agtgacccag ggcggcagc 39
<210> 322
<211> 1677
<212> DNA
<213> Equispumavirus equine foamy virus
<400> 322
atggcccaga acgagacatt tgatcctgtg gccctgcagg gctactaccc tgctggcggc 60
atcctggccg acaatgacat tatcaacatc agattcacca gcggacagtg gggcatcggc 120
gatagatggc tgcaggtgcg gctgagactg gtggacccta atactggaca gcctctggct 180
cagcctgagt acgaggacac aggcctgcct gccgaaaaca ggggtatcgt ggtggccgtg 240
tcccacaacg ccgccagaaa tatcttcaac aacgtgcagc cagctggtgg ccccaacaga 300
cacggccctc tgcacgacgg ccaatttcaa gtgggcgacg atcccagcga gcacttcgtg 360
cctattgagg aaaacctgat cccccaggag atcgtgaacc tgggagcagc tagaagagaa 420
gtgcggctgc tgagagaaat gtgcgtgcgg ctgctgcacg tgagaagaca gatgatgggc 480
atgggcatgc ctggcgctat ccagcctcaa ccgccagtgg gccccctgcc cgcccctgcc 540
cagcccccta tccctggccc acctgtgcct ccccccgtgc ctccccccgc ccctccagcc 600
cctgtcaacc cccctgtccc tccagtgcag cctatccacc acctgcctat tacccacatc 660
cgggccgtga tcggcgagac acctgcccag atcagagatg tgcccctgtg gctggcccag 720
tccatccctg ccctgaccgg cgtttatcct gccatggacg ccggaacact gacaagactg 780
gtgaacgcga tcaccgccag acaccccgga ctcgctcttg gcatgaacga ggccggctcc 840
tggcacgagg ccgttcatct gatctggcag aggaccttcg gcgctacagc cctccatgcc 900
ttgtctgatg tgctgaaggg catcgcccag cggaacggcg tggtgatggc cctggaaatg 960
ggcctgatgt tcaccaacga cgactgggac ctgacctggt ctgtgatccg gagatgtctg 1020
cctggacaag ccagcgttgt gaccatccag gcccggctgg atgccctgcc aaacaaccag 1080
gccaggatca tccaggccgg ctttatcatc agagaggtgt acgaggtgct gggcctggac 1140
ccactgggcc ggccactgaa cttccctgga ggcctgaccc agcgagacac cgccgtgccc 1200
gtgaccagag gccggggccg cggaagaacc ggccctagaa gaggccctgt gctgcctgtc 1260
agcagcaacc agcgccggca agaaaccgca ggcggcaacc agcctcagac ccaaccccag 1320
cagcagaaca cattcagcaa tcagacaaat cagagaggaa accagcggca gtggcaaaat 1380
agaggaaccg acagccagag acggtacttc ttcagaccca gaccaagcca gcctcagcgg 1440
tacggcagca accagggccc tgacaaccct aatccctaca gaggaagaga tagcaccaat 1500
caaagcggcc aggagcggca gctgcctcag cagcaacagg gctctagaag gggccctggc 1560
agaaacacaa acagcggcaa caacaccgtg cacaccgtgc ggcaagtgga atcttctcag 1620
ctacaacaaa atgcaagccc tacagcctct ccaagtacaa atcaagggca acagcct 1677
<210> 323
<211> 438
<212> DNA
<213> Equispumavirus equine foamy virus
<400> 323
atgcaagccc tacagcctct ccaagtacaa atcaagggca acagccttaa gggattttat 60
gataccggcg ccgagatcac ctgcgtgcca gccatcttcc tgatcgagga agagcctatc 120
ggcgagcgga ccatccaaac aatccacggc atcacaaagg aaaaggtgta ctacctgacc 180
tttaagatcc agggcagaaa gctggccgct gaagtgattg gaacccagct ggactacgtg 240
atcatcgccc ctagcgacat cccctggtac aagaaatacg agctggaact gacaattaaa 300
atcgacatcc agaaacagca ggagcagctg ctgcacacca ccaacctctc tagcgaggga 360
aagaagtacc tgaaggacct gttcatcaag tatgataatc tgtggcagaa gtgggaaaac 420
caggtcggcc acagaaga 438
<210> 324
<211> 48
<212> DNA
<213> Equispumavirus equine foamy virus
<400> 324
ggtgccaaca ccgtgcacac cgtgcggcaa gtggaatctg gcggcagc 48
<210> 325
<211> 1542
<212> DNA
<213> Felispumavirus feline foamy virus
<400> 325
atggcccggg aactgaaccc cctgcagctg caacagctgt acatcaacaa tggcctgcag 60
cccaatcccg gccacggaga tatcatcgca gttagattca caggcggccc ttggggcccc 120
ggagatagat gggccagagt gaccatccgg ctgcaggaca acaccggcca gcctctgcaa 180
gtgcccggat acgacctgga gcctggcatc atcaatctgc gggaagatat cctgatcgcc 240
ggcccataca acctcatcag aacagctttt ctggacctgg aacctgccag aggaccagag 300
cggcacggcc cgttcggcga cggcagactg cagcctggcg atggactgag cgagggattt 360
cagcctatca ccgacgagga aatccaggct gaagtgggca ccatcggcgc cgcccgtaac 420
gagatccggc tgctgagaga agccttgcag agactccagg ctggcggtgt tggacggcct 480
atccctgggg ccgtgctgca gcctcaacct gtgatcggac ctgtgatccc catcaaccac 540
ctgagaagcg tgattggcaa cacacctcct aaccccagag atgtggccct gtggttgggc 600
agatctacag ccgctatcga gggcgtgttc cccatcgtgg accaggtgac ccggatgaga 660
gtggtgaacg ccctggtcgc ctctcatcct ggcctgaccc tgacagagaa cgaggccggc 720
agctggaacg ccgccatcag cgccctgtgg cggaaggccc acggcgctgc tgctcagcac 780
gagctggccg gagtgctgag cgacatcaac aagaaggaag gcatccagac agccttcaac 840
ctgggcatgc agttcaccga tggcaattgg tccctggtgt ggggaatcat caggaccctg 900
ctgcccggcc aggccctggt cacaaacgcc cagagccagt tcgacctgat gggcgacgac 960
attcagcggg ccgagaactt ccccagagtg attaacaacc tgtacaccat gctgggcctg 1020
aacatccacg gccagagcat cagacctaga gtgcagaccc agcctctgca gaccagacct 1080
cggaaccctg gcagaagcca gcagggtcag ctgaatcagc ctcggcctca gaacagagcc 1140
aaccagtcct acagaccccc tcggcagcag caacaacaca gcgacgtgcc tgagcagagg 1200
gaccagagag gcccatctca accgcctaga ggctctggcg gaggctataa cttcagaaga 1260
aatccccagc agcctcagcg gtacggccaa ggcccccccg gcccaaaccc ttacagacgg 1320
ttcggcgacg gcggcaatcc ccagcagcaa ggcccgcctc caaatagagg ccctgatcag 1380
ggacctagac caggcggcaa ccctcgcggc ggcggcaggg ggcagggccc ccggaacggc 1440
ggaggcagcg ccgccgccgt gcacaccgtg aaagccagcg aaaacgaaac taaaaatgga 1500
tctgctgaag ccgttgacgg tggaaagaaa gggggtaaag at 1542
<210> 326
<211> 438
<212> DNA
<213> Felispumavirus feline foamy virus
<400> 326
atggatctgc tgaagccgtt gacggtggaa agaaaggggg taaagattaa aggttactgg 60
gattctcagg ccgacatcac ctgcgtgcca aaggacctgc tgcagggcga ggaacccgtg 120
cggcagcaga atgtgaccac catccacggc acccaggagg gcgatgtcta ctacgtgaac 180
ctgaagatcg acggcagaag aatcaacacc gaggtgatcg gcacaacact ggactatgct 240
atcatcaccc ctggcgacgt gccttggatc ctgaagaaac ctctggaact gacaattaag 300
ctggatctgg aagagcaaca aggaaccctg ctcaacaaca gcatcctgag caagaagggc 360
aaggaagagc tgaaacagct gttcgagaag tactccgccc tgtggcagag ctgggagaac 420
caggtgggac acagacgg 438
<210> 327
<211> 39
<212> DNA
<213> Felispumavirus feline foamy virus
<400> 327
ggtgccgccg ccgtgcacac cgtgaaagcc ggcggcagc 39
<210> 328
<211> 1941
<212> DNA
<213> Simiispumavirus Rhesus macaque simian foamy virus
<400> 328
atggccgctg tggaaggcga tctggacgtg caagccctga ccgatctgtt caacaacctg 60
ggcatcaacc gggacccccg gcaccgggaa gtgatcgccc tgcggatgac aggcggctgg 120
tggggccctg ccaccagata caacctgatc accgtgctgc tgcaggatga tcagggtcag 180
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accctggaag ccccatggca ggacctgcgg atggcctttg acaacgtcga cctggccgac 300
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cctcctgccg ccagccctct gctgcccctg ccacctgctc agcctgtgca gccagtgatc 840
cagtacgtgc accctcctcc tatgaaccct gcccagcaga ttattcctat ccagcacatc 900
agagccgtga ccggcaacgc ccccaccaac cctagagaga tccctatgtg gatcggcaga 960
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atcaacgccc tgctcggcgg caacctgggc ctgaacctgg aaccacagca ctgcgtgacc 1080
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ctggctgaag tgctgagagg cgtggctaat agcgagggag ttgctgccgc ttatcagctg 1200
ggcatgatgc tgacaaaccg ggattacaac ctgatctggg ggatcatccg ccctctgctg 1260
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gccagcgctt ctacaagcgc ctcaggtcaa gatggatcct ctccagctcc tccagcctct 1920
ggaagcggaa atcaagggaa c 1941
<210> 329
<211> 447
<212> DNA
<213> Simiispumavirus Rhesus macaque simian foamy virus
<400> 329
atggatcctc tccagctcct ccagcctctg gaagcggaaa tcaagggaac taaattaaaa 60
gcccactggg acagcggagc caccattaca tgcatccccg aggcttttct ggaagatgag 120
cagcctatcc aaacaatgct gatcaagacc atccacggcg agaagcagca gaacgtgtac 180
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<210> 330
<211> 39
<212> DNA
<213> Simiispumavirus Rhesus macaque simian foamy virus
<400> 330
ggtgccagaa cagtgaacac cgtgacaacc ggcggcagc 39
<210> 331
<211> 1941
<212> DNA
<213> Spumavirus Simian foamy virus
<400> 331
atggccgcca tcgagggcga tctggacgtg caggccctgg ctaacctgtt caacgacctg 60
ggcatcaaca gaaaccccag acacagagag gtgattgccc tgagaatgac cggcggctgg 120
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accctggaag ccccctggca ggatctgaga ctggcctttg acaatatcga cgtgggcgag 300
ggcacactga gattcggccc acttgctaac ggcaactaca tccccggcga cgagttcagc 360
ctggagttcc tgcctcctgc catgcaggag atcacacaga tgcagagaga tgagctggag 420
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cggcctcgga cataccagcc tcagcggtac gggggaggcc ggggccggag atggaacgat 1680
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cggggcgagc agagcagaac cagcggcgcc ggcagagaac agggcggcag aggcaatcaa 1800
aatcggaatc aaagatctgc cggagaaaac accgacagat ccgtgaacac cgtgacagcc 1860
accagcgcca gcatcagcgc ctcaggtcaa aatggatcct ctacaactcc tccagcctct 1920
ggaagcggaa atcaagggaa c 1941
<210> 332
<211> 447
<212> DNA
<213> Spumavirus Simian foamy virus
<400> 332
atggatcctc tacaactcct ccagcctctg gaagcggaaa tcaagggaac taaattaaaa 60
gcccactggg atagcggagc tacaatcacc tgcgtgcccg aggcctttct ggaagatgag 120
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tgggaaaacc aggtgggcca ccggaga 447
<210> 333
<211> 39
<212> DNA
<213> Spumavirus Simian foamy virus
<400> 333
ggtgccagat ccgtgaacac cgtgacagcc ggcggcagc 39
<210> 334
<211> 396
<212> DNA
<213> Lentivirus human immunodeficiency virus
<400> 334
atgggtgcga gagcgtcagt attaagcggg ggagaattag atcgatggga aaaaattcgg 60
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<211> 693
<212> DNA
<213> Lentivirus human immunodeficiency virus
<400> 335
cctatagtgc agaacatcca ggggcaaatg gtacatcagg ccatatcacc tagaacttta 60
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<210> 336
<211> 42
<212> DNA
<213> Lentivirus human immunodeficiency virus
<400> 336
gctgaagcaa tgagccaagt aacaaatcca gctaccataa tg 42
<210> 337
<211> 164
<212> DNA
<213> Lentivirus human immunodeficiency virus
<400> 337
atacagaaag gcaattttag gaaccaaaga aagactgtta agtgtttcaa ttgtggcaaa 60
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<210> 338
<211> 204
<212> DNA
<213> Lentivirus human immunodeficiency virus
<400> 338
tttttaggga agatctggcc ttcccacaag ggaaggccag ggaattttct tcagagcaga 60
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tttggcagcg acccctcgtc acaa 204
<210> 339
<211> 297
<212> DNA
<213> Lentivirus human immunodeficiency virus
<400> 339
cctcagatca ctctttggca gcgacccctc gtcacaataa agataggggg gcaattaaag 60
gaagctctat tagatacagg agcagatgat acagtattag aagaaatgaa tttgccagga 120
agatggaaac caaaaatgat agggggaatt ggaggtttta tcaaagtaag acagtatgat 180
cagatactca tagaaatctg cggacataaa gctataggta cagtattagt aggacctaca 240
cctgtcaaca taattggaag aaatctgttg actcagattg gctgcacttt aaatttt 297
<210> 340
<211> 3123
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CasX 119 variant
<400> 340
atggctccga agaagaagcg aaaggtcagc caggaaatta aacgcatcaa caagatccgc 60
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ctgctggtgc gcgtgatgac gccggatctc cgcgaacgtc ttgagaattt gcgtaagaaa 180
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accgattaca ccgaaatgaa gaaagcgatt ctgcacgttt actgggaaga gttccagaaa 300
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gatccagaag gctgcccgct ttctcgcttc aaagattcac tgggcaaccc gacccatatc 2100
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gagcagcgtc gcgcgggcgg ctatagccgt aaatatgcca gcaaagctaa aaacctggcg 2220
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ttgtctaaaa cttacctgag caagaccctg gctcagtaca ccagtaaaac ctgtagtaat 2460
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tattacaacc gttataagcg gcaaaacgtg gtgaaagatc tgtcggttga gctggaccgt 2640
ttgtctgaag aaagcgtgaa caatgatatc agctcctgga ccaaaggtcg ttccggcgaa 2700
gcgttaagtc tgttgaaaaa gcgctttagc catcgcccgg tgcaggaaaa attcgtttgc 2760
ctgaactgtg gcttcgaaac ccacgccgac gagcaagcgg cgctcaatat tgcgcgtagc 2820
tggctgttcc tgcgcagcca ggaatataaa aaatatcaaa ccaacaaaac aactggcaat 2880
accgacaagc gtgcctttgt tgaaacctgg cagagcttct atcgcaagaa gctgaaagag 2940
gtctggaaac cggcggtacc acctgcgcca aagaaaaaac gcaaagtgag cgaaaatctt 3000
tattttcaag gtagcgcatg gagtcatcct caattcgaga aaggtggagg ttctggcggt 3060
ggatcgggag gttcagcgtg gagccacccg cagttcgaaa aaggaagggg atccggctgc 3120
taa 3123
<210> 341
<211> 2928
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CasX 457 variant
<400> 341
caagagatca agagaatcaa caagatcaga aggagactgg tcaaggacag caacacaaag 60
aaggccggca agacaggccc catgaaaacc ctgctcgtca gagtgatgac ccctgacctg 120
agagagcggc tggaaaacct gagaaagaag cccgagaaca tccctcagcc tatcagcaac 180
accagcaggg ccaacctgaa caagctgctg accgactaca ccgagatgaa gaaagccatc 240
ctgcacgtgt actgggaaga gttccagaaa gaccccgtgg gcctgatgag cagagttgct 300
cagcccgctc ctaagaacat cgaccagaga aagctgatcc ccgtgaagga cggcaacgag 360
agactgacct ctagcggctt tgcctgcagc cagtgttgcc agcctctgta cgtgtacaag 420
ctggaacaag tgaacgacaa gggcaagccc cacaccaact acttcggcag atgcaacgtg 480
tccgagcacg agaggctgat cctgctgtct cctcacaagc ccgaggccaa cgatgagctg 540
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accagggaga gcaatcaccc tgtgaagccc ctggaacaga tcggcggcaa tagctgtgcc 660
tctggacctg tgggaaaagc cctgagcgac gcctgtatgg gagccgtggc atccttcctg 720
accaagtacc aggacatcat cctggaacac aagaaagtga tcaagaagaa cgagaaaaga 780
ctggccaacc tcaaggatat cgccagcgct aacggcctgg cctttcctaa gatcaccctg 840
cctccacagc ctcacaccaa agagggcatc gaggcctaca acaacgtggt ggcccagatc 900
gtgatttggg tcaacctgaa tctgtggcag aagctgaaga tcggcaggga cgaagccaag 960
ccactgcaga gactgaaggg cttccctagc ttccctctgg tggaaagaca ggccaatgaa 1020
gtggattggt gggacatggt ctgcaacgtg aagaagctga tcaacgagaa gaaagaggat 1080
ggcaaggttt tctggcagaa cctggccggc tacaagagac aagaagccct gaggccttac 1140
ctgagcagcc ccgaggaccg gaagaagggc aagaagttcg ccagatacca gctgggcgac 1200
ctgctgctgc acctggaaaa gaagcacggc gaggactggg gcaaagtgta cgatgaggcc 1260
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aagctgcaga agtggtacgg cgatctgaga ggcaagccct tcgccattga ggccgagaac 1500
agcatcctgg acatcagcgg cttcagcaag cagtacaact gcgccttcat ttggcagaaa 1560
gacggcgtca agaaactgaa cctgtacctg atcatcaatt acttcaaagg cggcaagctg 1620
cggttcaaga agatcaaacc cgaggccttc gaggctaaca gattctacac cgtgatcaac 1680
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Ser Ser Trp Thr Lys Gly Arg Ser Gly Glu Ala Leu Ser Leu Leu Lys
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Lys Arg Phe Ser His Arg Pro Val Gln Glu Lys Phe Val Cys Leu Asn
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Gln Ser Phe Tyr Arg Lys Lys Leu Lys Glu Val Trp Lys Pro Ala Val
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<400> 349
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<211> 977
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<220>
<223> CasX 488 Variant
<400> 350
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100 105 110
Lys Pro Glu Met Asp Glu Lys Gly Asn Leu Thr Thr Ala Gly Phe Ala
115 120 125
Cys Ser Gln Cys Gly Gln Pro Leu Phe Val Tyr Lys Leu Glu Gln Val
130 135 140
Ser Glu Lys Gly Lys Ala Tyr Thr Asn Tyr Phe Gly Arg Cys Asn Val
145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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Lys Pro Leu Leu Arg Leu Lys Gly Phe Pro Ser Phe Pro Leu Val Glu
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
Leu Ala Gly Tyr Lys Arg Gln Glu Ala Leu Arg Pro Tyr Leu Ser Ser
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Thr Pro Asp Leu Arg Glu Arg Leu Glu Asn Leu Arg Lys Lys Pro Glu
50 55 60
Asn Ile Pro Gln Pro Ile Ser Asn Thr Ser Arg Ala Asn Leu Asn Lys
65 70 75 80
Leu Leu Thr Asp Tyr Thr Glu Met Lys Lys Ala Ile Leu His Val Tyr
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Trp Glu Glu Phe Gln Lys Asp Pro Val Gly Leu Met Ser Arg Val Ala
100 105 110
Gln Pro Ala Pro Lys Asn Ile Asp Gln Arg Lys Leu Ile Pro Val Lys
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Asp Gly Asn Glu Arg Leu Thr Ser Ser Gly Phe Ala Cys Ser Gln Cys
130 135 140
Cys Gln Pro Leu Tyr Val Tyr Lys Leu Glu Gln Val Asn Asp Lys Gly
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Lys Pro His Thr Asn Tyr Phe Gly Arg Cys Asn Val Ser Glu His Glu
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Arg Leu Ile Leu Leu Ser Pro His Lys Pro Glu Ala Asn Asp Glu Leu
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Val Thr Tyr Ser Leu Gly Lys Phe Gly Gln Arg Ala Leu Asp Phe Tyr
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Ser Ile His Val Thr Arg Glu Ser Asn His Pro Val Lys Pro Leu Glu
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Gln Ile Gly Gly Asn Ser Cys Ala Ser Gly Pro Val Gly Lys Ala Leu
225 230 235 240
Ser Asp Ala Cys Met Gly Ala Val Ala Ser Phe Leu Thr Lys Tyr Gln
245 250 255
Asp Ile Ile Leu Glu His Gln Lys Val Ile Lys Lys Asn Glu Lys Arg
260 265 270
Leu Ala Asn Leu Lys Asp Ile Ala Ser Ala Asn Gly Leu Ala Phe Pro
275 280 285
Lys Ile Thr Leu Pro Pro Gln Pro His Thr Lys Glu Gly Ile Glu Ala
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Leu Lys Gly Phe Pro Ser Phe Pro Leu Val Glu Arg Gln Ala Asn Glu
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Val Asp Trp Trp Asp Met Val Cys Asn Val Lys Lys Leu Ile Asn Glu
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Lys Gly Lys Lys Phe Ala Arg Tyr Gln Phe Gly Asp Leu Leu Leu His
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Leu Glu Lys Lys His Gly Glu Asp Trp Gly Lys Val Tyr Asp Glu Ala
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Trp Glu Arg Ile Asp Lys Lys Val Glu Gly Leu Ser Lys His Ile Lys
435 440 445
Leu Glu Glu Glu Arg Arg Ser Glu Asp Ala Gln Ser Lys Ala Ala Leu
450 455 460
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Glu Ala Asp Lys Asp Glu Phe Cys Arg Cys Glu Leu Lys Leu Gln Lys
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Asn Tyr Phe Lys Gly Gly Lys Leu Arg Phe Lys Lys Ile Lys Pro Glu
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565 570 575
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660 665 670
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<212> DNA
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<223> CasX 387 Variant Sequence
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agaaggagac tggtcaagga cagcaacaca aagaaggccg gcaagacagg ccccatgaaa 120
accctgctcg tcagagtgat gacccctgac ctgagagagc ggctggaaaa cctgagaaag 180
aagcccgaga acatccctca gcctatcagc aacaccagca gggccaacct gaacaagctg 240
ctgaccgact acaccgagat gaagaaagcc atcctgcacg tgtactggga agagttccag 300
aaagaccccg tgggcctgat gagcagagtt gctcagcctg ccagcaagaa gatcgaccag 360
aacaagctga agcccgagat ggacgagaag ggcaatctga ccacagccgg ctttgcctgc 420
tctcagtgtg gccagcctct gttcgtgtac aagctggaac aggtgtccga gaaaggcaag 480
gcctacacca actacttcgg cagatgtaac gtggccgagc acgagaagct gattctgctg 540
gcccagctga aacctgagaa ggactctgat gaggccgtga cctacagcct gggcaagttt 600
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aagcccctgg aacagatcgg cggcaatagc tgtgcctctg gacctgtggg aaaagccctg 720
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gaacaccaga aagtgatcaa gaagaacgag aaaagactgg ccaacctcaa ggatatcgcc 840
agcgctaacg gcctggcctt tcctaagatc accctgcctc cacagcctca caccaaagag 900
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tggcagaagc tgaagatcgg cagggacgaa gccaagccac tgcagagact gaagggcttc 1020
cctagcttcc ctctggtgga aagacaggcc aatgaagtgg attggtggga catggtctgc 1080
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gccggctaca agagacaaga agccctgagg ccttacctga gcagcgaaga ggaccggaag 1200
aagggcaaga agttcgccag ataccagttc ggcgacctgc tgctgcacct ggaaaagaag 1260
cacggcgagg actggggcaa agtgtacgat gaggcctggg agagaatcga caagaaggtg 1320
gaaggcctga gcaagcacat taagctggaa gaggaaagaa ggagcgagga cgcccaatct 1380
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ctgagaggca agcccttcgc cattgaggcc gagaacagca tcctggacat cagcggcttc 1560
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atggaagtga acttcaactt cgacgacccc aacctgatta tcctgcctct ggccttcggc 1800
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aagctggcca atggcagagt gatcgagaaa accctgtaca acaggagaac cagacaggac 1920
gagcctgctc tgtttgtggc cctgaccttc gagagaagag aggtgctgga cagcagcaac 1980
atcaagccca tgaacctgat cggcatcgac cggggcgaga atatccctgc tgtgatcgcc 2040
ctgacagacc ctgaaggatg cccactgagc agattcaagg actccctggg caaccctaca 2100
cacatcctga gaatcggcga gagctacaaa gagaagcaga ggacaatcca ggccaagaaa 2160
gaggtggaac agagaagagc cggcggatac tctaggaagt acgccagcaa ggccaagaat 2220
ctggccgacg acatggtccg aaacaccgcc agagatctgc tgtactacgc cgtgacacag 2280
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gagggactga gcaagaccta cctgtccaaa acactggccc agtatacctc caagacctgc 2460
agcaattgcg gcttcaccat caccagcgcc gactacgaca gagtgctgga aaagctcaag 2520
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<210> 379
<211> 2988
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CasX 395 Variant Sequence
<400> 379
atggccccaa agaagaagcg gaaggtctct agacaagaga tcaagagaat caacaagatc 60
agaaggagac tggtcaagga cagcaacaca aagaaggccg gcaagacagg ccccatgaaa 120
accctgctcg tcagagtgat gacccctgac ctgagagagc ggctggaaaa cctgagaaag 180
aagcccgaga acatccctca gcctatcagc aacaccagca gggccaacct gaacaagctg 240
ctgaccgact acaccgagat gaagaaagcc atcctgcacg tgtactggga agagttccag 300
aaagaccccg tgggcctgat gagcagagtt gctcagcccg ctcctaagaa catcgaccag 360
agaaagctga tccccgtgaa ggacggcaac gagagactga cctctagcgg ctttgcctgc 420
agccagtgtt gccagcctct gtacgtgtac aagctggaac aagtgaacga caagggcaag 480
ccccacacca actacttcgg cagatgcaac gtgtccgagc acgagaggct gatcctgctg 540
tctcctcaca agcccgaggc caacgatgag ctggtcacat acagcctggg caagttcgga 600
cagagagccc tggacttcta cagcatccac gtgaccaaag aaagcacaca ccccgtgaag 660
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gatgcctgca tgggaacaat cgccagcttc ctgagcaagt accaggacat catcatcgag 780
caccagaagg tggtcaaggg caaccagaag agactggaaa gcctgaggga gctggccggc 840
aaagagaacc tggaataccc cagcgtgacc ctgcctcctc agcctcacac aaaagaaggc 900
gtggacgcct acaacgaagt gatcgccaga gtgagaatgt gggtcaacct gaacctgtgg 960
cagaagctga aactgtccag ggacgacgcc aagcctctgc tgagactgaa gggcttccct 1020
agcttccctc tggtggaaag acaggccaat gaagtggatt ggtgggacat ggtctgcaac 1080
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ggctacaaga gacaagaagc cctgaggcct tacctgagca gcgaagagga ccggaagaag 1200
ggcaagaagt tcgccagata ccagttcggc gacctgctgc tgcacctgga aaagaagcac 1260
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gccgacaagg acgagttctg cagatgcgag ctgaagctgc agaagtggta cggcgatctg 1500
agaggcaagc ccttcgccat tgaggccgag aacagcatcc tggacatcag cggcttcagc 1560
aagcagtaca actgcgcctt catttggcag aaagacggcg tcaagaaact gaacctgtac 1620
ctgatcatca attacttcaa aggcggcaag ctgcggttca agaagatcaa acccgaggcc 1680
ttcgaggcta acagattcta caccgtgatc aacaaaaagt ccggcgagat cgtgcccatg 1740
gaagtgaact tcaacttcga cgaccccaac ctgattatcc tgcctctggc cttcggcaag 1800
agacagggca gagagttcat ctggaacgat ctgctgagcc tggaaaccgg ctctctgaag 1860
ctggccaatg gcagagtgat cgagaaaacc ctgtacaaca ggagaaccag acaggacgag 1920
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aagcccatga acctgatcgg catcgaccgg ggcgagaata tccctgctgt gatcgccctg 2040
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<210> 385
<211> 2991
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CasX 490 Variant Sequence
<400> 385
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<211> 997
<212> PRT
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<220>
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<400> 388
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1 5 10 15
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50 55 60
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Leu Thr Asp Tyr Thr Glu Met Lys Lys Ala Ile Leu His Val Tyr Trp
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Glu Glu Phe Gln Lys Asp Pro Val Gly Leu Met Ser Arg Val Ala Gln
100 105 110
Pro Ala Ser Lys Lys Ile Asp Gln Asn Lys Leu Lys Pro Glu Met Asp
115 120 125
Glu Lys Gly Asn Leu Thr Thr Ala Gly Phe Ala Cys Ser Gln Cys Gly
130 135 140
Gln Pro Leu Phe Val Tyr Lys Leu Glu Gln Val Ser Glu Lys Gly Lys
145 150 155 160
Ala Tyr Thr Asn Tyr Phe Gly Arg Cys Asn Val Ala Glu His Glu Lys
165 170 175
Leu Ile Leu Leu Ala Gln Leu Lys Pro Glu Lys Asp Ser Asp Glu Ala
180 185 190
Val Thr Tyr Ser Leu Gly Lys Phe Gly Gln Arg Ala Leu Asp Phe Tyr
195 200 205
Ser Ile His Val Thr Arg Glu Ser Asn His Pro Val Lys Pro Leu Glu
210 215 220
Gln Ile Gly Gly Asn Ser Cys Ala Ser Gly Pro Val Gly Lys Ala Leu
225 230 235 240
Ser Asp Ala Cys Met Gly Ala Val Ala Ser Phe Leu Thr Lys Tyr Gln
245 250 255
Asp Ile Ile Leu Glu His Gln Lys Val Ile Lys Lys Asn Glu Lys Arg
260 265 270
Leu Ala Asn Leu Lys Asp Ile Ala Ser Ala Asn Gly Leu Ala Phe Pro
275 280 285
Lys Ile Thr Leu Pro Pro Gln Pro His Thr Lys Glu Gly Ile Glu Ala
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Trp Gln Lys Leu Lys Ile Gly Arg Asp Glu Ala Lys Pro Leu Gln Arg
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420 425 430
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435 440 445
Leu Glu Glu Glu Arg Arg Ser Glu Asp Ala Gln Ser Lys Ala Ala Leu
450 455 460
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Glu Ala Asp Lys Asp Glu Phe Cys Arg Cys Glu Leu Lys Leu Gln Lys
485 490 495
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500 505 510
Ser Ile Leu Asp Ile Ser Gly Phe Ser Lys Gln Tyr Asn Cys Ala Phe
515 520 525
Ile Trp Gln Lys Asp Gly Val Lys Lys Leu Asn Leu Tyr Leu Ile Ile
530 535 540
Asn Tyr Phe Lys Gly Gly Lys Leu Arg Phe Lys Lys Ile Lys Pro Glu
545 550 555 560
Ala Phe Glu Ala Asn Arg Phe Tyr Thr Val Ile Asn Lys Lys Ser Gly
565 570 575
Glu Ile Val Pro Met Glu Val Asn Phe Asn Phe Asp Asp Pro Asn Leu
580 585 590
Ile Ile Leu Pro Leu Ala Phe Gly Lys Arg Gln Gly Arg Glu Phe Ile
595 600 605
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Gly Arg Val Ile Glu Lys Thr Leu Tyr Asn Arg Arg Thr Arg Gln Asp
625 630 635 640
Glu Pro Ala Leu Phe Val Ala Leu Thr Phe Glu Arg Arg Glu Val Leu
645 650 655
Asp Ser Ser Asn Ile Lys Pro Met Asn Leu Ile Gly Ile Asp Arg Gly
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Leu Ser Arg Phe Lys Asp Ser Leu Gly Asn Pro Thr His Ile Leu Arg
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Ile Gly Glu Ser Tyr Lys Glu Lys Gln Arg Thr Ile Gln Ala Lys Lys
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725 730 735
Lys Ala Lys Asn Leu Ala Asp Asp Met Val Arg Asn Thr Ala Arg Asp
740 745 750
Leu Leu Tyr Tyr Ala Val Thr Gln Asp Ala Met Leu Ile Phe Glu Asn
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Ile Trp Gln Lys Asp Gly Val Lys Lys Leu Asn Leu Tyr Leu Ile Ile
530 535 540
Asn Tyr Phe Lys Gly Gly Lys Leu Arg Phe Lys Lys Ile Lys Pro Glu
545 550 555 560
Ala Phe Glu Ala Asn Arg Phe Tyr Thr Val Ile Asn Lys Lys Ser Gly
565 570 575
Glu Ile Val Pro Met Glu Val Asn Phe Asn Phe Asp Asp Pro Asn Leu
580 585 590
Ile Ile Leu Pro Leu Ala Phe Gly Lys Arg Gln Gly Arg Glu Phe Ile
595 600 605
Trp Asn Asp Leu Leu Ser Leu Glu Thr Gly Ser Leu Lys Leu Ala Asn
610 615 620
Gly Arg Val Ile Glu Lys Thr Leu Tyr Asn Arg Arg Thr Arg Gln Asp
625 630 635 640
Glu Pro Ala Leu Phe Val Ala Leu Thr Phe Glu Arg Arg Glu Val Leu
645 650 655
Asp Ser Ser Asn Ile Lys Pro Met Asn Leu Ile Gly Val Asp Arg Gly
660 665 670
Glu Asn Ile Pro Ala Val Ile Ala Leu Thr Asp Pro Glu Gly Cys Pro
675 680 685
Leu Ser Arg Phe Lys Asp Ser Leu Gly Asn Pro Thr His Ile Leu Arg
690 695 700
Ile Gly Glu Ser Tyr Lys Glu Lys Gln Arg Thr Ile Gln Ala Lys Lys
705 710 715 720
Glu Val Glu Gln Arg Arg Ala Gly Gly Tyr Ser Arg Lys Tyr Ala Ser
725 730 735
Lys Ala Lys Asn Leu Ala Asp Asp Met Val Arg Asn Thr Ala Arg Asp
740 745 750
Leu Leu Tyr Tyr Ala Val Thr Gln Asp Ala Met Leu Ile Phe Glu Asn
755 760 765
Leu Ser Arg Gly Phe Gly Arg Gln Gly Lys Arg Thr Phe Met Ala Glu
770 775 780
Arg Gln Tyr Thr Arg Met Glu Asp Trp Leu Thr Ala Lys Leu Ala Tyr
785 790 795 800
Glu Gly Leu Ser Lys Thr Tyr Leu Ser Lys Thr Leu Ala Gln Tyr Thr
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Ser Lys Thr Cys Ser Asn Cys Gly Phe Thr Ile Thr Ser Ala Asp Tyr
820 825 830
Asp Arg Val Leu Glu Lys Leu Lys Lys Thr Ala Thr Gly Trp Met Thr
835 840 845
Thr Ile Asn Gly Lys Glu Leu Lys Val Glu Gly Gln Ile Thr Tyr Tyr
850 855 860
Asn Arg Tyr Lys Arg Gln Asn Val Val Lys Asp Leu Ser Val Glu Leu
865 870 875 880
Asp Arg Leu Ser Glu Glu Ser Val Asn Asn Asp Ile Ser Ser Trp Thr
885 890 895
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900 905 910
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915 920 925
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930 935 940
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945 950 955 960
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Arg Lys Lys Leu Lys Glu Val Trp Lys Pro Ala Val Thr Ser Pro Lys
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Lys Lys Arg Lys Val
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CasX 495 Variant Sequence
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Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Ser Arg Gln Glu Ile Lys Arg
1 5 10 15
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20 25 30
Ala Gly Lys Thr Gly Pro Met Lys Thr Leu Leu Val Arg Val Met Thr
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Pro Asp Leu Arg Glu Arg Leu Glu Asn Leu Arg Lys Lys Pro Glu Asn
50 55 60
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Leu Thr Asp Tyr Thr Glu Met Lys Lys Ala Ile Leu His Val Tyr Trp
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100 105 110
Pro Ala Ser Lys Lys Ile Asp Gln Asn Lys Leu Lys Pro Glu Met Asp
115 120 125
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130 135 140
Gln Pro Leu Phe Val Tyr Lys Leu Glu Gln Val Ser Glu Lys Gly Lys
145 150 155 160
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165 170 175
Leu Ile Leu Leu Ala Gln Leu Lys Pro Glu Lys Asp Ser Asp Glu Ala
180 185 190
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Ser Asp Ala Cys Met Gly Ala Val Ala Ser Phe Leu Thr Lys Tyr Gln
245 250 255
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260 265 270
Leu Ala Asn Leu Lys Asp Ile Ala Ser Ala Asn Gly Leu Ala Phe Pro
275 280 285
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325 330 335
Leu Lys Gly Phe Pro Ser Phe Pro Leu Val Glu Arg Gln Ala Asn Glu
340 345 350
Val Asp Trp Trp Asp Met Val Cys Asn Val Lys Lys Leu Ile Asn Glu
355 360 365
Lys Lys Glu Asp Gly Lys Val Phe Trp Gln Asn Leu Ala Gly Tyr Lys
370 375 380
Arg Gln Glu Ala Leu Arg Pro Tyr Leu Ser Ser Glu Glu Asp Arg Lys
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Lys Gly Lys Lys Phe Ala Arg Tyr Gln Leu Gly Asp Leu Leu Leu His
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Leu Glu Lys Lys His Gly Glu Asp Trp Gly Lys Val Tyr Asp Glu Ala
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Trp Glu Arg Ile Asp Lys Lys Val Glu Gly Leu Ser Lys His Ile Lys
435 440 445
Leu Glu Glu Glu Arg Arg Ser Glu Asp Ala Gln Ser Lys Ala Ala Leu
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Thr Asp Trp Leu Arg Ala Lys Ala Ser Phe Val Ile Glu Gly Leu Lys
465 470 475 480
Glu Ala Asp Lys Asp Glu Phe Cys Arg Cys Glu Leu Lys Leu Gln Lys
485 490 495
Trp Tyr Gly Asp Leu Arg Gly Lys Pro Phe Ala Ile Glu Ala Glu Asn
500 505 510
Ser Ile Leu Asp Ile Ser Gly Phe Ser Lys Gln Tyr Asn Cys Ala Phe
515 520 525
Ile Trp Gln Lys Asp Gly Val Lys Lys Leu Asn Leu Tyr Leu Ile Ile
530 535 540
Asn Tyr Phe Lys Gly Gly Lys Leu Arg Phe Lys Lys Ile Lys Pro Glu
545 550 555 560
Ala Phe Glu Ala Asn Arg Phe Tyr Thr Val Ile Asn Lys Lys Ser Gly
565 570 575
Glu Ile Val Pro Met Glu Val Asn Phe Asn Phe Asp Asp Pro Asn Leu
580 585 590
Ile Ile Leu Pro Leu Ala Phe Gly Lys Arg Gln Gly Arg Glu Phe Ile
595 600 605
Trp Asn Asp Leu Leu Ser Leu Glu Thr Gly Ser Leu Lys Leu Ala Asn
610 615 620
Gly Arg Val Ile Glu Lys Thr Leu Tyr Asn Arg Arg Thr Arg Gln Asp
625 630 635 640
Glu Pro Ala Leu Phe Val Ala Leu Thr Phe Glu Arg Arg Glu Val Leu
645 650 655
Asp Ser Ser Asn Ile Lys Pro Met Asn Leu Ile Gly Val Asp Arg Gly
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Glu Asn Ile Pro Ala Val Ile Ala Leu Thr Asp Pro Glu Gly Cys Pro
675 680 685
Leu Ser Arg Phe Lys Asp Ser Leu Gly Asn Pro Thr His Ile Leu Arg
690 695 700
Ile Gly Glu Ser Tyr Lys Glu Lys Gln Arg Thr Ile Gln Ala Lys Lys
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Glu Val Glu Gln Arg Arg Ala Gly Gly Tyr Ser Arg Lys Tyr Ala Ser
725 730 735
Lys Ala Lys Asn Leu Ala Asp Asp Met Val Arg Asn Thr Ala Arg Asp
740 745 750
Leu Leu Tyr Tyr Ala Val Thr Gln Asp Ala Met Leu Ile Phe Glu Asn
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Leu Ser Arg Gly Phe Gly Arg Gln Gly Lys Arg Thr Phe Met Ala Glu
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Arg Gln Tyr Thr Arg Met Glu Asp Trp Leu Thr Ala Lys Leu Ala Tyr
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805 810 815
Ser Lys Thr Cys Ser Asn Cys Gly Phe Thr Ile Thr Ser Ala Asp Tyr
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gaaattaata cgactcacta taggtactgg cgcttttatc tcattacttt gagagccatc 60
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<212> DNA
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gaaattaata cgactcacta taggtactgg cgcttttatc tcattacttt gagagccatc 60
accagcgact atgtcgtatg ggtaaagcgc 90
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 403
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accagcgact atgtcgtatg ggtaaagcgc 90
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<212> DNA
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gaaattaata cgactcacta taactggcgc ttttatctga ttactttgag agccatcacc 60
agcgactatg tcgtagtggg taaagct 87
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sg174 backbone rev
<400> 409
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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gguacuggcg cuuuuaucuc auuacuuuga gagccaucac cagcgacuau gucguauggg 60
uaaagcgcuu auuuaucgga gagaaauccg auaaauaaga agcaucaaag ggccgagaug 120
ucucgcuccg 130
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> gRNA sequence
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gguacuggcg cuuuuaucuc auuacuuuga gagccaucac cagcgacuau gucguauggg 60
uaaagcgccc ucuucggagg gaagcaucaa agggccgaga ugucucg 107
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> gRNA sequence
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gguacuggcg ccuuuaucuc auuacuuuga gagccaucac cagcgacuau gucguauggg 60
uaaagcgcuu acggacuucg guccguaaga agcaucaaag ggccgagaug ucucgcuccg 120
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gRNA sequence
<400> 414
acuggcgcuu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guagugggua 60
aagcucccuc uucggaggga gcaucaaagg gccgagaugu cucgcuccg 109
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 415
tgaagctgac agcattcggg ccgagatgtc tcgctccgtg gccttagctg tgctcgcgct 60
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<211> 60
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gRNA target oligo
<400> 416
tgaagctgac agcattcggg ccgagatgtc tcgctccgtg gccttagctg tgctcgcgct 60
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<211> 60
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> gRNA target sequence
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agcgcgagca cagctaaggc cacggagcga gacatctcgg cccgaatgct gtcagcttca 60
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<211> 60
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> gRNA target sequence
<400> 418
tgaagctgac agcattcggg ccgagatgtc tcgctccgtg gccttagctg tgctcgcgct 60
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gRNA target sequence
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agcgcgagca cagctaaggc cacggagcga gacatctcgg cccgagtgct gtcagcttca 60
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<211> 60
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gRNA target sequence
<400> 420
tgaagctgac agcactcggg ccgagatgtc tcgctccgtg gccttagctg tgctcgcgct 60
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<211> 60
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gRNA target sequence
<400> 421
agcgcgagca cagctaaggc cacggagcga gacatctcgg cccgactgct gtcagcttca 60
<210> 422
<211> 60
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gRNA target sequence
<400> 422
tgaagctgac agcagtcggg ccgagatgtc tcgctccgtg gccttagctg tgctcgcgct 60
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gRNA target sequence
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agcgcgagca cagctaaggc cacggagcga gacatctcgg cccgattgct gtcagcttca 60
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<212> DNA
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<220>
<223> gRNA target sequence
<400> 424
tgaagctgac agcaatcggg ccgagatgtc tcgctccgtg gccttagctg tgctcgcgct 60
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gRNA spacer sequence
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ctgcattcta gttgtggttt 20
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<212> DNA
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<220>
<223> gRNA plasmid sequence
<400> 426
actggcgctt ttatctgatt actttgagag ccatcaccag cgactatgtc gtagtgggta 60
aagctccctc ttcggaggga gcatcaaagc tgcattctag ttgtggttt 109
<210> 427
<211> 4557
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pXDP10 plasmid
<400> 427
atgggtgcga gagcgtcagt attaagcggg ggagaattag atcgatggga aaaaattcgg 60
ttaaggccag ggggaaagaa aaaatataaa ttaaaacata tagtatgggc aagcagggag 120
ctagaacgat tcgcagttaa tcctggcctg ttagaaacat cagaaggctg tagacaaata 180
ctgggacagc tacaaccatc ccttcagaca ggatcagaag aacttagatc attatataat 240
acagtagcaa ccctctattg tgtgcatcaa aggatagaga taaaagacac caaggaagct 300
ttagacaaga tagaggaaga gcaaaacaaa agtaagaaaa aagcacagca agcagcagct 360
gacacaggac acagcaatca ggtcagccaa aattacccta tagtgcagaa catccagggg 420
caaatggtac atcaggccat atcacctaga actttaaatg catgggtaaa agtagtagaa 480
gagaaggctt tcagcccaga agtgataccc atgttttcag cattatcaga aggagccacc 540
ccacaagatt taaacaccat gctaaacaca gtggggggac atcaagcagc catgcaaatg 600
ttaaaagaga ccatcaatga ggaagctgca gaatgggata gagtgcatcc agtgcatgca 660
gggcctattg caccaggcca gatgagagaa ccaaggggaa gtgacatagc aggaactact 720
agtacccttc aggaacaaat aggatggatg acacataatc cacctatccc agtaggagaa 780
atctataaaa gatggataat cctgggatta aataaaatag taagaatgta tagccctacc 840
agcattctgg acataagaca aggaccaaag gaacccttta gagactatgt agaccgattc 900
tataaaactc taagagccga gcaagcttca caagaggtaa aaaattggat gacagaaacc 960
ttgttggtcc aaaatgcgaa cccagattgt aagactattt taaaagcatt gggaccagga 1020
gcgacactag aagaaatgat gacagcatgt cagggagtgg ggggacccgg ccataaagca 1080
agagttttgg ctgaagcaat gagccaagta acaaatccag ctaccataat gatacagaaa 1140
ggcaatttta ggaaccaaag aaagactgtt aagtgtttca attgtggcaa agaagggcac 1200
atagccaaaa attgcagggc ccctaggaaa aagggctgtt ggaaatgtgg aaaggaagga 1260
caccaaatga aagattgtac tgagagacag gctaattttt tagggaagat ctggccttcc 1320
cacaagggaa ggccagggaa ttttcttcag agcagaccag agccaacagc cccaccagaa 1380
gagagcttca ggtttgggga agagacaaca actccctctc agaagcagga gccgatagac 1440
aaggaactgt atcctttagc ttccctcaga tcactctttg gcagcgaccc ctcgtcacaa 1500
aactttagcc agaactatcc gattgtgcag accggtgccc caaagaagaa gcggaaggtc 1560
tctagacaag agatcaagag aatcaacaag atcagaagga gactggtcaa ggacagcaac 1620
acaaagaagg ccggcaagac aggccccatg aaaaccctgc tcgtcagagt gatgacccct 1680
gacctgagag agcggctgga aaacctgaga aagaagcccg agaacatccc tcagcctatc 1740
agcaacacca gcagggccaa cctgaacaag ctgctgaccg actacaccga gatgaagaaa 1800
gccatcctgc acgtgtactg ggaagagttc cagaaagacc ccgtgggcct gatgagcaga 1860
gttgctcagc ccgctcctaa gaacatcgac cagagaaagc tgatccccgt gaaggacggc 1920
aacgagagac tgacctctag cggctttgcc tgcagccagt gttgccagcc tctgtacgtg 1980
tacaagctgg aacaagtgaa cgacaagggc aagccccaca ccaactactt cggcagatgc 2040
aacgtgtccg agcacgagag gctgatcctg ctgtctcctc acaagcccga ggccaacgat 2100
gagctggtca catacagcct gggcaagttc ggacagagag ccctggactt ctacagcatc 2160
cacgtgacca gggagagcaa tcaccctgtg aagcccctgg aacagatcgg cggcaatagc 2220
tgtgcctctg gacctgtggg aaaagccctg agcgacgcct gtatgggagc cgtggcatcc 2280
ttcctgacca agtaccagga catcatcctg gaacaccaga aagtgatcaa gaagaacgag 2340
aaaagactgg ccaacctcaa ggatatcgcc agcgctaacg gcctggcctt tcctaagatc 2400
accctgcctc cacagcctca caccaaagag ggcatcgagg cctacaacaa cgtggtggcc 2460
cagatcgtga tttgggtcaa cctgaatctg tggcagaagc tgaagatcgg cagggacgaa 2520
gccaagccac tgcagagact gaagggcttc cctagcttcc ctctggtgga aagacaggcc 2580
aatgaagtgg attggtggga catggtctgc aacgtgaaga agctgatcaa cgagaagaaa 2640
gaggatggca aggttttctg gcagaacctg gccggctaca agagacaaga agccctgagg 2700
ccttacctga gcagcgaaga ggaccggaag aagggcaaga agttcgccag ataccagttc 2760
ggcgacctgc tgctgcacct ggaaaagaag cacggcgagg actggggcaa agtgtacgat 2820
gaggcctggg agagaatcga caagaaggtg gaaggcctga gcaagcacat taagctggaa 2880
gaggaaagaa ggagcgagga cgcccaatct aaagccgctc tgaccgattg gctgagagcc 2940
aaggccagct ttgtgatcga gggcctgaaa gaggccgaca aggacgagtt ctgcagatgc 3000
gagctgaagc tgcagaagtg gtacggcgat ctgagaggca agcccttcgc cattgaggcc 3060
gagaacagca tcctggacat cagcggcttc agcaagcagt acaactgcgc cttcatttgg 3120
cagaaagacg gcgtcaagaa actgaacctg tacctgatca tcaattactt caaaggcggc 3180
aagctgcggt tcaagaagat caaacccgag gccttcgagg ctaacagatt ctacaccgtg 3240
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<211> 4869
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<220>
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<400> 435
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Tyr Phe Ala Tyr Glu Thr Gly Gly Lys Ala Cys Lys Met Gln Tyr Cys
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Lys His Trp Gly Val Arg Leu Pro Ser Gly Val Trp Phe Glu Met Ala
245 250 255
Asp Lys Asp Leu Phe Ala Ala Ala Arg Phe Pro Glu Cys Pro Glu Gly
260 265 270
Ser Ser Ile Ser Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Asp Val Ser Leu Ile
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Ser Lys Ile Arg Ala Gly Leu Pro Ile Ser Pro Val Asp Leu Ser Tyr
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Leu Ala Pro Lys Asn Pro Gly Thr Gly Pro Ala Phe Thr Ile Ile Asn
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Tyr Met Ile Gly His Gly Met Leu Asp Ser Asp Leu His Leu Ser Ser
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<212> DNA
<213> Lentivirus Human immunodeficiency virus
<400> 439
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<213> Lentivirus Human immunodeficiency virus
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Tyr Phe Ala Tyr Glu Thr Gly Gly Lys Ala Cys Lys Met Gln Tyr Cys
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Lys His Trp Gly Val Arg Leu Pro Ser Gly Val Trp Phe Glu Met Ala
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Asp Lys Asp Leu Phe Ala Ala Ala Arg Phe Pro Glu Cys Pro Glu Gly
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<212> DNA
<213> Alpharetrovirus Avian leukosis virus
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<213> Alpharetrovirus Avian leukosis virus
<400> 442
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<212> PRT
<213> Betaretrovirus Mouse mammary tumor virus
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<213> Deltaretrovirus Human T-lymphotropic virus 1
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<212> DNA
<213> Gammaretrovirus Gibbon ape leukemia virus
<400> 451
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<213> Gammaretrovirus Gibbon ape leukemia virus
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210 215 220
Gly Lys Ser Ser Arg Asp Trp Ile Val Gly Lys Thr Trp Gly Leu Arg
225 230 235 240
Phe Tyr Val His Gly His Pro Gly Val Gln Phe Thr Ile Arg Leu Lys
245 250 255
Ile Thr Ser Met Thr Ala Val Ala Val Gly Pro Asp Pro Val Leu Val
260 265 270
Glu Gln Gly Pro Pro Arg Arg Ala Leu Ala Leu Pro Pro Pro Leu Pro
275 280 285
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515 520 525
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<210> 453
<211> 1998
<212> DNA
<213> Gammaretrovirus Moloney Murine leukemia virus
<400> 453
atggcgcgtt caacgctctc aaaacccctt aaaaataagg ttaacccgcg aggcccccta 60
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<210> 454
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<212> PRT
<213> Gammaretrovirus Moloney Murine leukemia virus
<400> 454
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<210> 455
<211> 1692
<212> DNA
<213> Gammaretrovirus Baboon Endogenous Virus
<400> 455
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<212> PRT
<213> Gammaretrovirus Baboon Endogenous Virus
<400> 456
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Pro Thr Asn Trp Thr Gly Leu Cys Val Leu Ala Thr Leu Leu Pro Asp
340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
Ala Gly Leu Gly Ile Thr Ala Ala Phe Thr Thr Gly Ala Thr Gly Leu
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Gly Val Ser Val Thr Gln Tyr Thr Lys Leu Ser Asn Gln Leu Ile Ser
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Asp Val Gln Ile Leu Ser Ser Thr Ile Gln Asp Leu Gln Asp Gln Val
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Asp Ser Leu Ala Glu Val Val Leu Gln Asn Arg Arg Gly Leu Asp Leu
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Leu Thr Ala Glu Gln Gly Gly Ile Cys Leu Ala Leu Gln Glu Lys Cys
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Cys Phe Tyr Val Asn Lys Ser Gly Ile Val Arg Asp Lys Ile Lys Thr
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Leu Gln Glu Glu Leu Glu Arg Arg Arg Lys Asp Leu Ala Ser Asn Pro
485 490 495
Leu Trp Thr Gly Leu Gln Gly Leu Leu Pro Tyr Leu Leu Pro Phe Leu
500 505 510
Gly Pro Leu Leu Thr Leu Leu Leu Leu Leu Thr Ile Gly Pro Cys Ile
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Phe Asn Arg Leu Thr Ala Phe Ile Asn Asp Lys Leu Asn Ile Ile His
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Ala Gln Asp
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<212> DNA
<213> Spumavirus Human Foamy Virus
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<213> Spumavirus Human Foamy Virus
<400> 458
Met Thr Leu Gln Gln Trp Ile Ile Trp Lys Lys Met Asn Lys Ala His
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Leu Asn Lys Leu Asn Asn Leu Thr Ser Gly Thr Ser Val Leu Lys Lys
340 345 350
Arg Ala Leu Pro Lys Asp Trp Ser Ser Gln Gly Lys Asn Ala Leu Phe
355 360 365
Arg Glu Ile Asn Val Leu Asp Ile Cys Ser Lys Pro Glu Ser Val Ile
370 375 380
Leu Leu Asn Thr Ser Tyr Tyr Ser Phe Ser Leu Trp Glu Gly Asp Cys
385 390 395 400
Asn Phe Thr Lys Asp Met Ile Ser Gln Leu Val Pro Glu Cys Asp Gly
405 410 415
Phe Tyr Asn Asn Ser Lys Trp Met His Met His Pro Tyr Ala Cys Arg
420 425 430
Phe Trp Arg Ser Lys Lys Asn Glu Lys Glu Glu Thr Lys Cys Arg Asp
435 440 445
Gly Glu Thr Lys Arg Cys Leu Tyr Tyr Pro Leu Trp Asp Ser Pro Glu
450 455 460
Ser Thr Tyr Asp Phe Gly Tyr Leu Ala Tyr Gln Lys Asn Phe Pro Ser
465 470 475 480
Pro Ile Cys Ile Glu Gln Gln Lys Ile Arg Asp Gln Asp Tyr Glu Val
485 490 495
Tyr Ser Leu Tyr Gln Glu Arg Lys Ile Ala Ser Lys Ala Tyr Gly Ile
500 505 510
Asp Thr Val Leu Phe Ser Leu Lys Asn Phe Leu Asn Tyr Thr Gly Thr
515 520 525
Pro Val Asn Glu Met Pro Asn Ala Arg Ala Phe Val Gly Leu Ile Asp
530 535 540
Pro Lys Phe Pro Pro Ser Tyr Pro Asn Val Thr Arg Glu His Tyr Thr
545 550 555 560
Ser Cys Asn Asn Arg Lys Arg Arg Ser Val Asp Asn Asn Tyr Ala Lys
565 570 575
Leu Arg Ser Met Gly Tyr Ala Leu Thr Gly Ala Val Gln Thr Leu Ser
580 585 590
Gln Ile Ser Asp Ile Asn Asp Glu Asn Leu Gln Gln Gly Ile Tyr Leu
595 600 605
Leu Arg Asp His Val Ile Thr Leu Met Glu Ala Thr Leu His Asp Ile
610 615 620
Ser Val Met Glu Gly Met Phe Ala Val Gln His Leu His Thr His Leu
625 630 635 640
Asn His Leu Lys Thr Met Leu Leu Glu Arg Arg Ile Asp Trp Thr Tyr
645 650 655
Met Ser Ser Thr Trp Leu Gln Gln Gln Leu Gln Lys Ser Asp Asp Glu
660 665 670
Met Lys Val Ile Lys Arg Ile Ala Arg Ser Leu Val Tyr Tyr Val Lys
675 680 685
Gln Thr His Ser Ser Pro Thr Ala Thr Ala Trp Glu Ile Gly Leu Tyr
690 695 700
Tyr Glu Leu Val Ile Pro Lys His Ile Tyr Leu Asn Asn Trp Asn Val
705 710 715 720
Val Asn Ile Gly His Leu Val Lys Ser Ala Gly Gln Leu Thr His Val
725 730 735
Thr Ile Ala His Pro Tyr Glu Ile Ile Asn Lys Glu Cys Val Glu Thr
740 745 750
Ile Tyr Leu His Leu Glu Asp Cys Thr Arg Gln Asp Tyr Val Ile Cys
755 760 765
Asp Val Val Lys Ile Val Gln Pro Cys Gly Asn Ser Ser Asp Thr Ser
770 775 780
Asp Cys Pro Val Trp Ala Glu Ala Val Lys Glu Pro Phe Val Gln Val
785 790 795 800
Asn Pro Leu Lys Asn Gly Ser Tyr Leu Val Leu Ala Ser Ser Thr Asp
805 810 815
Cys Gln Ile Pro Pro Tyr Val Pro Ser Ile Val Thr Val Asn Glu Thr
820 825 830
Thr Ser Cys Phe Gly Leu Asp Phe Lys Arg Pro Leu Val Ala Glu Glu
835 840 845
Arg Leu Ser Phe Glu Pro Arg Leu Pro Asn Leu Gln Leu Arg Leu Pro
850 855 860
His Leu Val Gly Ile Ile Ala Lys Ile Lys Gly Ile Lys Ile Glu Val
865 870 875 880
Thr Ser Ser Gly Glu Ser Ile Lys Glu Gln Ile Glu Arg Ala Lys Ala
885 890 895
Glu Leu Leu Arg Leu Asp Ile His Glu Gly Asp Thr Pro Ala Trp Ile
900 905 910
Gln Gln Leu Ala Ala Ala Thr Lys Asp Val Trp Pro Ala Ala Ala Ser
915 920 925
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930 935 940
Phe Gly Thr Ala Phe Ser Leu Leu Gly Tyr Leu Lys Pro Ile Leu Ile
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Gly Val Gly Val Ile Leu Leu Val Ile Leu Ile Phe Lys Ile Val Ser
965 970 975
Trp Ile Pro Thr Lys Lys Lys Asn Gln
980 985
<210> 459
<211> 2742
<212> DNA
<213> Varicellovirus Pseudorabies virus
<400> 459
atgcctgcag gtggcggatt gtggagagga ccaaggggac atagacctgg acatcatggt 60
ggggcaggtt tgggtaggct ctggccagca cctcatcatg ccgccgccgc tagaggggca 120
gttgcactgg ctcttttgct cctcgcactg gcagcagctc caccatgtgg agccgcagct 180
gttacacgcg ctgctagtgc atctcccacc ccgggcaccg gagcaacgcc aaatgatgtg 240
agcgctgaag ctagtcttga agaaatagaa gcttttagcc ctgggcctag cgaagctcct 300
gatggtgaat atggagatct tgatgcacgt acagcagtcc gagcagcggc cactgaacgc 360
gataggtttt atgtttgtcc cccaccaagc ggaagcactg ttgttagact tgaaccagaa 420
caagcatgtc ctgaatatag ccaaggcagg aattttaccg aaggtatagc agtcctgttt 480
aaagaaaata tcgctcccca taagtttaaa gctcacatat actacaagaa tgtgatagtg 540
acaacagtct ggagtggaag tacctatgca gctattacca atcggtttac ggatcgggta 600
cctgtgcctg tacaagaaat aacagatgta atagataggc gcgggaaatg tgtgagcaaa 660
gcagaatatg taagaaacaa tcataaagtt acagcttttg accgagatga aaatccggta 720
gaagtagatc tccgaccttc ccggctcaat gctctgggta cgcggggatg gcatacaaca 780
aatgatactt atacaaagat aggagcggca ggattttatc ataccgggac aagcgttaat 840
tgtattgtgg aagaagtaga agcacgatct gtctatccat atgattcatt tgcactctct 900
acaggcgata tagtctatat gagccctttc tatgggctcc gtgaaggagc tcatggcgaa 960
catatagggt atgcccctgg caggtttcaa caagtcgaac attattatcc aattgatctt 1020
gattcccggc tgcgggctag tgaatcagtt acaagaaatt tcctgcggac ccctcatttt 1080
accgtagcat gggattgggc acccaaaact cgtagagtct gtagtttggc gaaatggcgt 1140
gaagcggaag aaatgacacg ggatgaaacc cgagatggat catttcgatt tacctcacgt 1200
gctctcggag cttcatttgt atctgatgtt acccaactcg atctccaacg ggtccatctt 1260
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aatagtaccc atgtccttgc gggagatcgt ccggaagttt atctggcgag aggtgggttt 1380
gttgtagcat ttcgacctct cattagcaat gaactcgccc aattgtatgc acgagaactg 1440
gaaagattgg gactggcggg agttgttgga ccagctgctc ctgctgcagc aagacgtgct 1500
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caagcacatg tcaatgatat gctcggtagg atagcagcgg catggtgtga actccaaaat 1680
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gcactgggtc aacgagtgtc agcaaggatg ctgggcgatg taatggctat ttctaggtgt 1800
gttgaagtcc ggggtggggt atatgttcaa aattctatgc gtgtcccagg tgaaagaggt 1860
acctgttatt cccgacccct tgtaactttt gaacataatg gaacaggtgt catagaagga 1920
caacttgggg atgataatga actgctgatt tcacgtgatc tgattgaacc ttgtactggt 1980
aatcatcgca ggtatttcaa actgggatct ggatatgtct attatgaaga ttataactat 2040
gtaaggatgg tcgaagttcc ggaaaccatt tccaccaggg tcacactcaa tctcacactc 2100
ctcgaagata gagaatttct tcctcttgaa gtctatacac gggaagaact ggctgatact 2160
gggctgcttg attattccga aattcaacga cgaaatcaac ttcacgccct gaaattttat 2220
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<210> 460
<211> 913
<212> PRT
<213> Varicellovirus Pseudorabies virus
<400> 460
Met Pro Ala Gly Gly Gly Leu Trp Arg Gly Pro Arg Gly His Arg Pro
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Gly His His Gly Gly Ala Gly Leu Gly Arg Leu Trp Pro Ala Pro His
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His Ala Ala Ala Ala Arg Gly Ala Val Ala Leu Ala Leu Leu Leu Leu
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Ala Leu Ala Ala Ala Pro Pro Cys Gly Ala Ala Ala Val Thr Arg Ala
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Ala Ser Ala Ser Pro Thr Pro Gly Thr Gly Ala Thr Pro Asn Asp Val
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Ser Ala Glu Ala Ser Leu Glu Glu Ile Glu Ala Phe Ser Pro Gly Pro
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Ser Glu Ala Pro Asp Gly Glu Tyr Gly Asp Leu Asp Ala Arg Thr Ala
100 105 110
Val Arg Ala Ala Ala Thr Glu Arg Asp Arg Phe Tyr Val Cys Pro Pro
115 120 125
Pro Ser Gly Ser Thr Val Val Arg Leu Glu Pro Glu Gln Ala Cys Pro
130 135 140
Glu Tyr Ser Gln Gly Arg Asn Phe Thr Glu Gly Ile Ala Val Leu Phe
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165 170 175
Asn Val Ile Val Thr Thr Val Trp Ser Gly Ser Thr Tyr Ala Ala Ile
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195 200 205
Asp Val Ile Asp Arg Arg Gly Lys Cys Val Ser Lys Ala Glu Tyr Val
210 215 220
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Glu Val Asp Leu Arg Pro Ser Arg Leu Asn Ala Leu Gly Thr Arg Gly
245 250 255
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His Ile Gly Tyr Ala Pro Gly Arg Phe Gln Gln Val Glu His Tyr Tyr
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Pro Ile Asp Leu Asp Ser Arg Leu Arg Ala Ser Glu Ser Val Thr Arg
340 345 350
Asn Phe Leu Arg Thr Pro His Phe Thr Val Ala Trp Asp Trp Ala Pro
355 360 365
Lys Thr Arg Arg Val Cys Ser Leu Ala Lys Trp Arg Glu Ala Glu Glu
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Met Thr Arg Asp Glu Thr Arg Asp Gly Ser Phe Arg Phe Thr Ser Arg
385 390 395 400
Ala Leu Gly Ala Ser Phe Val Ser Asp Val Thr Gln Leu Asp Leu Gln
405 410 415
Arg Val His Leu Gly Asp Cys Val Leu Arg Glu Ala Ser Glu Ala Ile
420 425 430
Asp Ala Ile Tyr Arg Arg Arg Tyr Asn Ser Thr His Val Leu Ala Gly
435 440 445
Asp Arg Pro Glu Val Tyr Leu Ala Arg Gly Gly Phe Val Val Ala Phe
450 455 460
Arg Pro Leu Ile Ser Asn Glu Leu Ala Gln Leu Tyr Ala Arg Glu Leu
465 470 475 480
Glu Arg Leu Gly Leu Ala Gly Val Val Gly Pro Ala Ala Pro Ala Ala
485 490 495
Ala Arg Arg Ala Arg Arg Ser Pro Gly Pro Ala Gly Thr Pro Glu Pro
500 505 510
Pro Ala Val Asn Gly Thr Gly His Leu Arg Ile Thr Thr Gly Ser Ala
515 520 525
Glu Phe Ala Arg Leu Gln Phe Thr Tyr Asp His Ile Gln Ala His Val
530 535 540
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Lys Asp Arg Thr Leu Trp Ser Glu Met Ser Arg Leu Asn Pro Ser Ala
565 570 575
Val Ala Thr Ala Ala Leu Gly Gln Arg Val Ser Ala Arg Met Leu Gly
580 585 590
Asp Val Met Ala Ile Ser Arg Cys Val Glu Val Arg Gly Gly Val Tyr
595 600 605
Val Gln Asn Ser Met Arg Val Pro Gly Glu Arg Gly Thr Cys Tyr Ser
610 615 620
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Pro Cys Thr Gly Asn His Arg Arg Tyr Phe Lys Leu Gly Ser Gly Tyr
660 665 670
Val Tyr Tyr Glu Asp Tyr Asn Tyr Val Arg Met Val Glu Val Pro Glu
675 680 685
Thr Ile Ser Thr Arg Val Thr Leu Asn Leu Thr Leu Leu Glu Asp Arg
690 695 700
Glu Phe Leu Pro Leu Glu Val Tyr Thr Arg Glu Glu Leu Ala Asp Thr
705 710 715 720
Gly Leu Leu Asp Tyr Ser Glu Ile Gln Arg Arg Asn Gln Leu His Ala
725 730 735
Leu Lys Phe Tyr Asp Ile Asp Arg Val Val Lys Val Asp His Asn Val
740 745 750
Val Leu Leu Arg Gly Ile Ala Asn Phe Phe Gln Gly Leu Gly Asp Val
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Gly Ala Ala Val Gly Lys Val Val Leu Gly Ala Thr Gly Ala Val Ile
770 775 780
Ser Ala Val Gly Gly Met Val Ser Phe Leu Ser Asn Pro Phe Gly Ala
785 790 795 800
Leu Ala Ile Gly Leu Leu Val Leu Ala Gly Leu Val Ala Ala Phe Leu
805 810 815
Ala Tyr Arg His Ile Ser Arg Leu Arg Arg Asn Pro Met Lys Ala Leu
820 825 830
Tyr Pro Val Thr Thr Lys Thr Leu Lys Glu Asp Gly Val Asp Glu Gly
835 840 845
Asp Val Asp Glu Ala Lys Leu Asp Gln Ala Arg Asp Met Ile Arg Tyr
850 855 860
Met Ser Ile Val Ser Ala Leu Glu Gln Gln Glu His Lys Ala Arg Lys
865 870 875 880
Lys Asn Ser Gly Pro Ala Leu Leu Ala Ser Arg Val Gly Ala Met Ala
885 890 895
Thr Arg Arg Arg His Tyr Gln Arg Leu Glu Ser Glu Asp Pro Asp Ala
900 905 910
Leu
<210> 461
<211> 1203
<212> DNA
<213> Varicellovirus Pseudorabies virus
<400> 461
atgttgcttg ctgctctcct ggctgctctc gtcgcacgca caacgcttgg ggccgatgta 60
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taa 1203
<210> 462
<211> 400
<212> PRT
<213> Varicellovirus Pseudorabies virus
<400> 462
Met Leu Leu Ala Ala Leu Leu Ala Ala Leu Val Ala Arg Thr Thr Leu
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Gly Ala Asp Val Asp Ala Val Pro Ala Pro Thr Phe Pro Pro Pro Ala
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Tyr Pro Tyr Thr Glu Ser Trp Gln Leu Thr Leu Thr Thr Val Pro Ser
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Pro Phe Val Gly Pro Ala Asp Val Tyr His Thr Arg Pro Leu Glu Asp
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Leu Asn Glu Ala Val Ala His Arg Arg Pro Thr Tyr Arg Ala His Val
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Ala Trp Tyr Arg Ile Ala Asp Gly Cys Ala His Leu Leu Tyr Phe Ile
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Arg Thr Thr Pro Met Trp Trp Thr Pro Ser Ala Asp Tyr Met Phe Pro
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Glu Gly Gln Tyr Arg Arg Leu Val Ser Val Asp Gly Val Asn Ile Leu
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Thr Asp Phe Met Val Ala Leu Pro Glu Gly Gln Glu Cys Pro Phe Ala
180 185 190
Arg Val Asp Gln His Arg Thr Tyr Lys Phe Gly Ala Cys Trp Asn Asp
195 200 205
Glu Ser Phe Arg Arg Gly Val Asp Val Met Arg Phe Leu Thr Pro Phe
210 215 220
Tyr Gln Gln Pro Pro His Arg Glu Val Val Asn Tyr Trp Tyr Arg Lys
225 230 235 240
Asn Gly Arg Thr Leu Pro Arg Ala Tyr Ala Ala Ala Thr Pro Tyr Ala
245 250 255
Ile Asp Pro Ala Arg Pro Ser Ala Gly Ser Pro Arg Pro Arg Pro Arg
260 265 270
Pro Arg Pro Arg Pro Lys Pro Glu Pro Ala Pro Val Thr Pro Ala Pro
275 280 285
Pro Gly Arg Leu Pro Glu Pro Ala Thr Arg Asp His Ala Ala Gly Gly
290 295 300
His Pro Thr Pro Arg Pro Pro Arg Pro Glu Thr Pro His Arg Pro Phe
305 310 315 320
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325 330 335
Phe Gln Pro Arg Thr Pro Ala Ala Pro Gly Val Ser Arg His Arg Ser
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<212> DNA
<213> Varicellovirus Pseudorabies virus
<400> 463
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gcatggacat ttggggaaga tcctgcaccg cgtcttgatc tggcaagagc aacggtggca 1080
gaagcctata ggagatctgt tcgaggaaaa ccgtttgatc aacaagccct gttcttcgca 1140
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ttggcgctcc ctctccgagg cggggcatct tttgtcttta caagacgccg acccgattgt 1560
ggacccgcct atacccttgg tggagttgat attgctaatc ctctggtcct tgcaattgtt 1620
tcaaatgatt ccgcagcctg tgattatacc gacagaatgc ctgaaagcca acatcttcct 1680
gccaccgata atcccagcgt ctgtgtttat tgtgattgtg tctttgtcag gtattcaagt 1740
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<210> 464
<211> 686
<212> PRT
<213> Varicellovirus Pseudorabies virus
<400> 464
Met Pro Ala Ser Ser Val Arg Leu Pro Leu Arg Leu Leu Thr Leu Ala
1 5 10 15
Gly Leu Leu Ala Leu Ala Gly Ala Ala Ala Leu Ala Arg Gly Ala Pro
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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100 105 110
Pro Arg Leu Ser Gly Pro Pro Ser Gly Ala Glu Leu Val Ala Phe Asp
115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
Phe Asn Val Thr Leu Gly Glu Ala Phe Leu Gly Leu Arg Val Ala Leu
165 170 175
Arg Ser Phe Leu Pro Leu Glu Val Ile Ile Ser Ala Glu Arg Met Arg
180 185 190
Met Ile Ala Pro Pro Ala Leu Gly Ser Asp Leu Glu Pro Pro Gly Pro
195 200 205
Pro Ala Gly Arg Phe His Val Tyr Thr Leu Gly Phe Leu Ser Asp Gly
210 215 220
Ala Met His Gln Thr Met Arg Asp Val Ala Ala Tyr Val His Glu Ser
225 230 235 240
Asp Asp Tyr Leu Ala Gln Leu Ser Ala Ala His Ala Ala Ala Leu Ala
245 250 255
Ala Val Val Gln Pro Gly Pro Tyr Tyr Phe Tyr Arg Ala Ala Val Arg
260 265 270
Leu Gly Val Ala Ala Phe Val Phe Ser Glu Ala Ala Arg Arg Asp Arg
275 280 285
Arg Ala Ser Ala Pro Ala Leu Leu Arg Val Glu Ser Asp Ala Arg Leu
290 295 300
Leu Ser Arg Leu Leu Met Arg Ala Ala Gly Cys Pro Ala Gly Phe Ala
305 310 315 320
Gly Leu Phe Asp Gly Arg Ala Glu Arg Val Pro Val Ala Pro Ala Asp
325 330 335
Gln Leu Arg Ala Ala Trp Thr Phe Gly Glu Asp Pro Ala Pro Arg Leu
340 345 350
Asp Leu Ala Arg Ala Thr Val Ala Glu Ala Tyr Arg Arg Ser Val Arg
355 360 365
Gly Lys Pro Phe Asp Gln Gln Ala Leu Phe Phe Ala Val Ala Leu Leu
370 375 380
Leu Arg Ala Gly Gly Pro Gly Asp Ala Arg Glu Thr Leu Leu Arg Thr
385 390 395 400
Thr Ala Met Cys Thr Ala Glu Arg Ala Ala Ala Ala Ala Glu Leu Thr
405 410 415
Arg Ala Ala Leu Ser Pro Thr Ala Ala Trp Asn Glu Pro Phe Ser Leu
420 425 430
Leu Asp Val Leu Ser Pro Cys Ala Val Ser Leu Arg Arg Asp Leu Gly
435 440 445
Gly Asp Ala Thr Leu Ala Asn Leu Gly Ala Ala Ala Arg Leu Ala Leu
450 455 460
Ala Pro Ala Gly Ala Pro Gly Ala Ala Ala Ala Thr Asp Glu Gly Ala
465 470 475 480
Glu Glu Glu Glu Glu Asp Pro Val Ala Arg Ala Ala Pro Glu Ile Pro
485 490 495
Ala Glu Ala Leu Leu Ala Leu Pro Leu Arg Gly Gly Ala Ser Phe Val
500 505 510
Phe Thr Arg Arg Arg Pro Asp Cys Gly Pro Ala Tyr Thr Leu Gly Gly
515 520 525
Val Asp Ile Ala Asn Pro Leu Val Leu Ala Ile Val Ser Asn Asp Ser
530 535 540
Ala Ala Cys Asp Tyr Thr Asp Arg Met Pro Glu Ser Gln His Leu Pro
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Ala Thr Asp Asn Pro Ser Val Cys Val Tyr Cys Asp Cys Val Phe Val
565 570 575
Arg Tyr Ser Ser Ala Gly Thr Ile Leu Glu Thr Val Leu Ile Glu Ser
580 585 590
Lys Asp Met Glu Glu Gln Leu Met Ala Gly Ala Asn Ser Thr Ile Pro
595 600 605
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Leu Ala Pro Val Ser Pro Ala Tyr Val Val Ala Ser Val Val Gly Ala
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<210> 465
<211> 471
<212> DNA
<213> Varicellovirus Pseudorabies virus
<400> 465
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<210> 466
<211> 156
<212> PRT
<213> Varicellovirus Pseudorabies virus
<400> 466
Met Ser Pro Leu Val Ala Val Leu Val Phe Phe Ser Ala Ala Leu Gly
1 5 10 15
Ile Pro Gly Pro Gly Val Ala Gly Asn Pro Arg Gly Leu Asp Ala Ile
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Pro Pro Val Gly Ser Arg Cys His Pro Tyr Ile Ala Tyr Ser Leu Pro
65 70 75 80
Pro Asp Met Asn Ala Val Thr Ser Val Val Val Lys Pro Tyr Cys Ser
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Pro Phe Val Ala Ile Gln Ala Leu Ala Val Gly Glu Pro Leu Asn Glu
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<210> 467
<211> 2715
<212> DNA
<213> Simplexvirus Herpes simplex virus 1
<400> 467
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<212> PRT
<213> Simplexvirus Herpes simplex virus 1
<400> 468
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Ala Leu Leu Gly Leu Thr Leu Gly Val Leu Val Ala Ser Ala Ala Pro
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Ser Ser Pro Gly Thr Pro Gly Val Ala Ala Ala Thr Gln Ala Ala Asn
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Gly Ile Ala Val Val Phe Lys Glu Asn Ile Ala Pro Tyr Lys Phe Lys
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Pro Phe Glu Glu Val Ile Asp Lys Ile Asn Ala Lys Gly Val Cys Arg
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Ser Thr Ala Lys Tyr Val Arg Asn Asn Leu Glu Thr Thr Ala Phe His
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Arg Asp Asp His Glu Thr Asp Met Glu Leu Lys Pro Ala Asn Ala Ala
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Thr Arg Thr Ser Arg Gly Trp His Thr Thr Asp Leu Lys Tyr Asn Pro
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Leu Ala Thr Gly Asp Phe Val Tyr Met Ser Pro Phe Tyr Gly Tyr Arg
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Glu Gly Ser His Thr Glu His Thr Ser Tyr Ala Ala Asp Arg Phe Lys
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Gln Val Asp Gly Phe Tyr Ala Arg Asp Leu Thr Thr Lys Ala Arg Ala
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Ala Trp Asp Trp Val Pro Lys Arg Pro Ser Val Cys Thr Met Thr Lys
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Trp Gln Glu Val Asp Glu Met Leu Arg Ser Glu Tyr Gly Gly Ser Phe
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Arg Phe Ser Ser Asp Ala Ile Ser Thr Thr Phe Thr Thr Asn Leu Thr
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Glu Tyr Pro Leu Ser Arg Val Asp Leu Gly Asp Cys Ile Gly Lys Asp
405 410 415
Ala Arg Asp Ala Met Asp Arg Ile Phe Ala Arg Arg Tyr Asn Ala Thr
420 425 430
His Ile Lys Val Gly Gln Pro Gln Tyr Tyr Leu Ala Asn Gly Gly Phe
435 440 445
Leu Ile Ala Tyr Gln Pro Leu Leu Ser Asn Thr Leu Ala Glu Leu Tyr
450 455 460
Val Arg Glu His Leu Arg Glu Gln Ser Arg Lys Pro Pro Asn Pro Thr
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Pro Pro Pro Pro Gly Ala Ser Ala Asn Ala Ser Val Glu Arg Ile Lys
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725 730 735
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Val Met Gly Ile Val Gly Gly Val Val Ser Ala Val Ser Gly Val Ser
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Leu Gln Ser Asn Pro Met Lys Ala Leu Tyr Pro Leu Thr Thr Lys Glu
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Gly Asp Phe Asp Glu Ala Lys Leu Ala Glu Ala Arg Glu Met Ile Arg
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Tyr Met Ala Leu Val Ser Ala Met Glu Arg Thr Glu His Lys Ala Lys
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Lys Lys Gly Thr Ser Ala Leu Leu Ser Ala Lys Val Thr Asp Met Val
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Met Arg Lys Arg Arg Asn Thr Asn Tyr Thr Gln Val Pro Asn Lys Asp
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<211> 1185
<212> DNA
<213> Simplexvirus Herpes simplex virus 1
<400> 469
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<212> PRT
<213> Simplexvirus Herpes simplex virus 1
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Ile Val Gly Leu His Gly Val Arg Ser Lys Tyr Ala Leu Val Asp Ala
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Ser Leu Lys Met Ala Asp Pro Asn Arg Phe Arg Gly Lys Asp Leu Pro
35 40 45
Val Leu Asp Gln Leu Thr Asp Pro Pro Gly Val Arg Arg Val Tyr His
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115 120 125
Gly Asn Cys Ala Ile Pro Ile Thr Val Met Glu Tyr Thr Glu Cys Ser
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Asn Tyr Tyr Asp Ser Phe Ser Ala Val Ser Glu Asp Asn Leu Gly Phe
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Gln Lys Ala Pro Lys Arg Ile Arg Leu Pro His Ile Arg Glu Asp Asp
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385 390
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<211> 2517
<212> DNA
<213> Simplexvirus Herpes simplex virus 1
<400> 471
atgggaaacg gcttgtggtt tgttggtgtg ataatcctgg gagtagcctg gggccaagta 60
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atcgcaccgg gattcttggc tgcatccgcc ctcggggttg tgatgataac agcagctctc 2460
gcggggatac tgaaagtgct gcgcaccagc gtgcccttct tctggcgacg agagtga 2517
<210> 472
<211> 838
<212> PRT
<213> Simplexvirus Herpes simplex virus 1
<400> 472
Met Gly Asn Gly Leu Trp Phe Val Gly Val Ile Ile Leu Gly Val Ala
1 5 10 15
Trp Gly Gln Val His Asp Trp Thr Glu Gln Thr Asp Pro Trp Phe Leu
20 25 30
Asp Gly Leu Gly Met Asp Arg Met Tyr Trp Arg Asp Thr Asn Thr Gly
35 40 45
Arg Leu Trp Leu Pro Asn Thr Pro Asp Pro Gln Lys Pro Pro Arg Gly
50 55 60
Phe Leu Ala Pro Pro Asp Glu Leu Asn Leu Thr Thr Ala Ser Leu Pro
65 70 75 80
Leu Leu Arg Trp Tyr Glu Glu Arg Phe Cys Phe Val Leu Val Thr Thr
85 90 95
Ala Glu Phe Pro Arg Asp Pro Gly Gln Leu Leu Tyr Ile Pro Lys Thr
100 105 110
Tyr Leu Leu Gly Arg Pro Pro Asn Ala Ser Leu Pro Ala Pro Thr Thr
115 120 125
Val Glu Pro Thr Ala Gln Pro Pro Pro Ser Val Ala Pro Leu Lys Gly
130 135 140
Leu Leu His Asn Pro Val Ala Ser Val Leu Leu Arg Ser Arg Ala Trp
145 150 155 160
Val Thr Phe Ser Ala Val Pro Asp Pro Glu Ala Leu Thr Phe Pro Arg
165 170 175
Gly Asp Asn Val Ala Thr Ala Ser His Pro Ser Gly Pro Arg Asp Thr
180 185 190
Pro Pro Pro Arg Pro Pro Val Gly Ala Arg Arg His Pro Thr Thr Glu
195 200 205
Leu Asp Ile Thr His Leu His Asn Ala Ser Thr Thr Trp Leu Ala Thr
210 215 220
Arg Gly Leu Leu Arg Ser Pro Gly Arg Tyr Val Tyr Phe Ser Pro Ser
225 230 235 240
Ala Ser Thr Trp Pro Val Gly Ile Trp Thr Thr Gly Glu Leu Val Leu
245 250 255
Gly Cys Asp Ala Ala Leu Val Arg Ala Arg Tyr Gly Arg Glu Phe Met
260 265 270
Gly Leu Val Ile Ser Met His Asp Ser Pro Pro Val Glu Val Met Val
275 280 285
Val Pro Ala Gly Gln Thr Leu Asp Arg Val Gly Asp Pro Ala Asp Glu
290 295 300
Asn Pro Pro Gly Ala Leu Pro Gly Pro Pro Gly Gly Pro Arg Tyr Arg
305 310 315 320
Val Phe Val Leu Gly Ser Leu Thr Arg Ala Asp Asn Gly Ser Ala Leu
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
Gly Ala Glu Gln Gly Pro Arg Pro Pro Leu Phe Trp Arg Leu Thr Gly
370 375 380
Leu Leu Ala Thr Ser Gly Phe Ala Phe Val Asn Ala Ala His Ala Asn
385 390 395 400
Gly Ala Val Cys Leu Ser Asp Leu Leu Gly Phe Leu Ala His Ser Arg
405 410 415
Ala Leu Ala Gly Leu Ala Ala Arg Gly Ala Ala Gly Cys Ala Ala Asp
420 425 430
Ser Val Phe Phe Asn Val Ser Val Leu Asp Pro Thr Ala Arg Leu Gln
435 440 445
Leu Glu Ala Arg Leu Gln His Leu Val Ala Glu Ile Leu Glu Arg Glu
450 455 460
Gln Ser Leu Ala Leu His Ala Leu Gly Tyr Gln Leu Ala Phe Val Leu
465 470 475 480
Asp Ser Pro Ser Ala Tyr Asp Ala Val Ala Pro Ser Ala Ala His Leu
485 490 495
Ile Asp Ala Leu Tyr Ala Glu Phe Leu Gly Gly Arg Val Leu Thr Thr
500 505 510
Pro Val Val His Arg Ala Leu Phe Tyr Ala Ser Ala Val Leu Arg Gln
515 520 525
Pro Phe Leu Ala Gly Val Pro Ser Ala Val Gln Arg Glu Arg Ala Arg
530 535 540
Arg Ser Leu Leu Ile Ala Ser Ala Leu Cys Thr Ser Asp Val Ala Ala
545 550 555 560
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565 570 575
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580 585 590
Leu Arg Phe Asp Leu Asp Glu Ser Val Phe Ile Leu Asp Ala Leu Ala
595 600 605
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610 615 620
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Ile Arg Ala Phe Val Pro Glu Ala Ser His Arg Cys Gly Gly Gln Ser
645 650 655
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660 665 670
Tyr Val Val Thr His Ser Pro Leu Pro Arg Gly Ile Gly Tyr Lys Leu
675 680 685
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690 695 700
Thr Cys Glu Gly Ser Thr Arg Asp Ile Glu Ser Lys Arg Leu Val Arg
705 710 715 720
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740 745 750
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755 760 765
Val Phe Ser Ser Asp Val Pro Ser Thr Ala Leu Leu Leu Phe Pro Asn
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785 790 795 800
Ile Ala Pro Gly Phe Leu Ala Ala Ser Ala Leu Gly Val Val Met Ile
805 810 815
Thr Ala Ala Leu Ala Gly Ile Leu Lys Val Leu Arg Thr Ser Val Pro
820 825 830
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835
<210> 473
<211> 675
<212> DNA
<213> Simplexvirus Herpes simplex virus 1
<400> 473
atggggattt tgggttgggt cgggcttatt gccgttgggg ttttgtgtgt gcgggggggc 60
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<210> 474
<211> 224
<212> PRT
<213> Simplexvirus Herpes simplex virus 1
<400> 474
Met Gly Ile Leu Gly Trp Val Gly Leu Ile Ala Val Gly Val Leu Cys
1 5 10 15
Val Arg Gly Gly Leu Pro Ser Thr Glu Tyr Val Ile Arg Ser Arg Val
20 25 30
Ala Arg Glu Val Gly Asp Ile Leu Lys Val Pro Cys Val Pro Leu Pro
35 40 45
Ser Asp Asp Leu Asp Trp Arg Tyr Glu Thr Pro Ser Ala Ile Asn Tyr
50 55 60
Ala Leu Ile Asp Gly Ile Phe Leu Arg Tyr His Cys Pro Gly Leu Asp
65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Ile Arg Gln Ala Leu Asp Ser Arg Lys Gln Ala Ala Ser His Thr Pro
130 135 140
Val Lys Ala Gly Cys Val Asn Phe Asp Tyr Ser Arg Thr Arg Arg Cys
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<210> 475
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<212> DNA
<213> Hepacivirus Hepatitis C Virus
<400> 475
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gcgtaa 1746
<210> 476
<211> 581
<212> PRT
<213> Hepacivirus Hepatitis C Virus
<400> 476
Met Gly Cys Ser Phe Ser Ile Phe Leu Leu Ala Leu Leu Ser Cys Leu
1 5 10 15
Thr Val Pro Ala Ser Ala Val Glu Val Arg Asn Val Ser Ser Ser Tyr
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Gly Ala Val Met Ile Val Ser Gln Ala Leu Ile Ile Ser Pro Glu Arg
115 120 125
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Leu Thr Met Ile Leu Ala Tyr Ala Ala Arg Val Pro Glu Leu Val Leu
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Glu Val Val Phe Gly Gly His Trp Gly Val Val Phe Gly Leu Ala Tyr
180 185 190
Phe Ser Met Gln Gly Ala Trp Ala Lys Val Ile Ala Ile Leu Leu Leu
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210 215 220
His Ala Ala Arg Gly Phe Ala Asn Leu Leu Ser Pro Gly Ser Lys Gln
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Lys Ile Ser Leu Ile Asn Thr Asn Gly Ser Trp His Ile Asn Arg Thr
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275 280 285
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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435 440 445
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450 455 460
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485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
Gln Asn Ile Val Asp Val Gln Tyr Leu Tyr Gly Leu Thr Pro Ala Ile
530 535 540
Thr Lys Tyr Ile Val Lys Trp Glu Trp Val Val Leu Leu Phe Leu Leu
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Leu Ala Asp Ala Arg Val Cys Ala Cys Leu Trp Met Leu Ile Ile Leu
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Gly Gln Ala Glu Ala
580
<210> 477
<211> 1575
<212> DNA
<213> Lyssavirus Rabies Virus
<400> 477
atggttcctc aggctctcct gtttgtaccc cttctggttt ttccattgtg ttttgggaaa 60
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ttgatggaag ccgatgctca ctacaagtca gtcagaactt ggaatgagat cctcccttca 1080
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gagaccagac tgtaa 1575
<210> 478
<211> 524
<212> PRT
<213> Lyssavirus Rabies Virus
<400> 478
Met Val Pro Gln Ala Leu Leu Phe Val Pro Leu Leu Val Phe Pro Leu
1 5 10 15
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Trp Ser Pro Ile Asp Ile His His Leu Ser Cys Pro Asn Asn Leu Val
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Leu Lys Val Gly Tyr Ile Leu Ala Ile Lys Val Asn Gly Phe Thr Cys
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Thr Gly Val Val Thr Glu Ala Glu Thr Tyr Thr Asn Phe Val Gly Tyr
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Val Thr Thr Thr Phe Lys Arg Lys His Phe Arg Pro Thr Pro Asp Ala
100 105 110
Cys Arg Ala Ala Tyr Asn Trp Lys Met Ala Gly Asp Pro Arg Tyr Glu
115 120 125
Glu Ser Leu His Asn Pro Tyr Pro Asp Tyr Arg Trp Leu Arg Thr Val
130 135 140
Lys Thr Thr Lys Glu Ser Leu Val Ile Ile Ser Pro Ser Val Ala Asp
145 150 155 160
Leu Asp Pro Tyr Asp Arg Ser Leu His Ser Arg Val Phe Pro Ser Gly
165 170 175
Lys Cys Ser Gly Val Ala Val Ser Ser Thr Tyr Cys Ser Thr Asn His
180 185 190
Asp Tyr Thr Ile Trp Met Pro Glu Asn Pro Arg Leu Gly Met Ser Cys
195 200 205
Asp Ile Phe Thr Asn Ser Arg Gly Lys Arg Ala Ser Lys Gly Ser Glu
210 215 220
Thr Cys Gly Phe Val Asp Glu Arg Gly Leu Tyr Lys Ser Leu Lys Gly
225 230 235 240
Ala Cys Lys Leu Lys Leu Cys Gly Val Leu Gly Leu Arg Leu Met Asp
245 250 255
Gly Thr Trp Val Ser Met Gln Thr Ser Asn Glu Thr Lys Trp Cys Pro
260 265 270
Pro Asp Lys Leu Val Asn Leu His Asp Phe Arg Ser Asp Glu Ile Glu
275 280 285
His Leu Val Val Glu Glu Leu Val Arg Lys Arg Glu Glu Cys Leu Asp
290 295 300
Ala Leu Glu Ser Ile Met Thr Thr Lys Ser Val Ser Phe Arg Arg Leu
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Ser His Leu Arg Lys Leu Val Pro Gly Phe Gly Lys Ala Tyr Thr Ile
325 330 335
Phe Asn Lys Thr Leu Met Glu Ala Asp Ala His Tyr Lys Ser Val Arg
340 345 350
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355 360 365
Arg Cys His Pro His Val Asn Gly Val Phe Phe Asn Gly Ile Ile Leu
370 375 380
Gly Pro Asp Gly Asn Val Leu Ile Pro Glu Met Gln Ser Ser Leu Leu
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Gln Gln His Met Glu Leu Leu Glu Ser Ser Val Ile Pro Leu Val His
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Pro Leu Ala Asp Pro Ser Thr Val Phe Lys Asp Gly Asp Glu Ala Glu
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Asp Phe Val Glu Val His Leu Pro Asp Val His Asn Gln Val Ser Gly
435 440 445
Val Asp Leu Gly Leu Pro Asn Trp Gly Lys Tyr Val Leu Leu Ser Ala
450 455 460
Gly Ala Leu Thr Ala Leu Met Leu Ile Ile Phe Leu Met Thr Cys Cys
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Arg Arg Val Asn Arg Ser Glu Pro Thr Gln His Asn Leu Arg Gly Thr
485 490 495
Gly Arg Glu Val Ser Val Thr Pro Gln Ser Gly Lys Ile Ile Ser Ser
500 505 510
Trp Glu Ser His Lys Ser Gly Gly Glu Thr Arg Leu
515 520
<210> 479
<211> 1569
<212> DNA
<213> Lyssavirus Mokola Virus
<400> 479
atgaatatac cttgctttgt tgtgattctc agcttagcca ctacacattc tctgggagaa 60
ttccccttgt acacaattcc tgagaagata gagaaatgga ctcccataga catgatccat 120
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<210> 480
<211> 522
<212> PRT
<213> Lyssavirus Mokola Virus
<400> 480
Met Asn Ile Pro Cys Phe Val Val Ile Leu Ser Leu Ala Thr Thr His
1 5 10 15
Ser Leu Gly Glu Phe Pro Leu Tyr Thr Ile Pro Glu Lys Ile Glu Lys
20 25 30
Trp Thr Pro Ile Asp Met Ile His Leu Ser Cys Pro Asn Asn Leu Leu
35 40 45
Ser Glu Glu Glu Gly Cys Asn Ala Glu Ser Ser Phe Thr Tyr Phe Glu
50 55 60
Leu Lys Ser Gly Tyr Leu Ala His Gln Lys Val Pro Gly Phe Thr Cys
65 70 75 80
Thr Gly Val Val Asn Glu Ala Glu Thr Tyr Thr Asn Phe Val Gly Tyr
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Val Thr Thr Thr Phe Lys Arg Lys His Phe Arg Pro Thr Val Ala Ala
100 105 110
Cys Arg Asp Ala Tyr Asn Trp Lys Val Ser Gly Asp Pro Arg Tyr Glu
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Glu Ser Leu His Thr Pro Tyr Pro Asp Ser Ser Trp Leu Arg Thr Val
130 135 140
Thr Thr Thr Lys Glu Ser Leu Leu Ile Ile Ser Pro Ser Ile Val Glu
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Met Asp Ile Tyr Gly Arg Thr Leu His Ser Pro Met Phe Pro Ser Gly
165 170 175
Val Cys Ser Asn Val Tyr Pro Ser Val Pro Ser Cys Glu Thr Asn His
180 185 190
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210 215 220
Ile Cys Gly Phe Lys Asp Glu Arg Gly Phe Tyr Arg Ser Leu Lys Gly
225 230 235 240
Ala Cys Lys Leu Thr Leu Cys Gly Arg Pro Gly Ile Arg Leu Phe Asp
245 250 255
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260 265 270
Pro Asn Gln Leu Ile Asn Ile His Asn Asp Arg Leu Asp Glu Ile Glu
275 280 285
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Ser His Phe Arg Lys Leu Val Pro Gly Tyr Gly Lys Ala Tyr Thr Ile
325 330 335
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340 345 350
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Lys Gln His Met Asp Leu Leu Lys Ala Ala Val Phe Pro Leu Arg His
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Pro Leu Ile Ser Arg Glu Ala Val Phe Lys Lys Asp Gly Asp Ala Asp
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Asp Phe Val Asp Leu His Met Pro Asp Val His Lys Ser Val Ser Asp
435 440 445
Val Asp Leu Gly Leu Pro His Trp Gly Phe Trp Met Leu Ile Gly Ala
450 455 460
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Lys Arg Val Arg Arg Arg Arg Ser Gly Arg Ala Thr Gln Glu Ile Pro
485 490 495
Leu Ser Phe Pro Ser Ala Pro Val Pro Arg Ala Lys Val Val Ser Ser
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515 520
<210> 481
<211> 1653
<212> DNA
<213> Morbillivirus Measles Virus
<400> 481
atggggctta aggccagtgt ctcagcgata ttcatgacgg tgctccttac gctccagacc 60
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<210> 482
<211> 550
<212> PRT
<213> Morbillivirus Measles Virus
<400> 482
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1 5 10 15
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<210> 483
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<212> DNA
<213> Morbillivirus Measles Virus
<400> 483
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<210> 484
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<213> Morbillivirus Measles Virus
<400> 484
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<210> 485
<211> 2031
<212> DNA
<213> Ebolavirus Ebola Zaire Virus
<400> 485
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<212> PRT
<213> Ebolavirus Ebola Zaire Virus
<400> 486
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435 440 445
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500 505 510
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595 600 605
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610 615 620
Gln Ile Ile His Asp Phe Val Asp Lys Thr Leu Pro Asp Gln Gly Asp
625 630 635 640
Asn Asp Asn Trp Trp Thr Gly Trp Arg Gln Trp Ile Pro Ala Gly Ile
645 650 655
Gly Val Thr Gly Val Ile Ile Ala Val Ile Ala Leu Phe Cys Ile Cys
660 665 670
Lys Phe Val Phe
675
<210> 487
<211> 1485
<212> DNA
<213> Flavivirus Dengue Virus
<400> 487
atgcggtgcg tgggaatagg aaacagagac ttcgtggaag gactgtcagg agctacgtgg 60
gtggatgtag ttctggagca tggaagttgc gtcactacca tggcaaaaga caaaccaaca 120
ctggacattg aactcctgaa gacggaggtc acaaaccctg ccgtcctgcg caaactgtgt 180
atagaagcta aaatatcaaa taccaccact gactcgagat gtccgacaca aggagaagcc 240
acgctggtgg aagaacaaga cacgaacttt gtgtgtcgac gaacattcgt ggacagaggc 300
tggggcaatg gttgtggact attcggaaag ggtagcttaa taacgtgtgc taagtttaag 360
tgtgtgacaa aattggaagg aaagatagtc caatatgaaa acttaaaata ttctgtgatc 420
gttaccgtcc acactggaga ccagcaccaa gttggaaatg agaccacaga acatggaaca 480
attgcaacca taacacctca agctcccacg tcggaaatac aactgacaga ctacggagct 540
ctaacactgg attgttcacc tagaacaggg ctagacttta atgagatggt gttgctgaca 600
atgaaagaaa aatcatggct cgtccacaaa caatggtttc tagacttacc actgccttgg 660
acctcagggg cctcaacgtc ccaagagact tggaacagac aagacttgct ggtcacgttt 720
aagacagctc atgcaaagaa gcaggaagta gtcgtactag gatcacaaga aggagcaatg 780
cacactgcgt tgactggagc gacagaaatc caaacgtctg gaacgacaac aatttttgca 840
ggccacctga aatgcagatt aaaaatggac aaactaactc taaaaggaat atcatatgta 900
atgtgcacag gctcattcaa gttagagaag gaagtggctg agacccagca tggaactgtt 960
ctagtacagg tcaaatacga aggaacagat gcaccatgca agatcccctt ctcgtcccaa 1020
gatgagaagg gagtaaccca gaatgggaga ttggtaacag ccaaccccat agtcactgac 1080
aaagaaaaac cagtcaacat tgaagcggag ccaccctttg gtgagagcta catcgtggta 1140
ggagcaggtg aaaaagcttt gaaactaagc tggttcaaga agggaagcag tatagggaaa 1200
atgtttgaag caactgcccg tggagcacga aggatggcca tcctgggaga caccgcatgg 1260
gacttcggct ctataggagg agtgttcacg tctgtgggaa aactggtaca ccagatcttt 1320
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attctgctga catggctggg attaaactca aggagcacgt ccctttcaat gacgtgtatc 1440
gcagttggca tggtcacact gtacctagga gtcatggtcc aggcg 1485
<210> 488
<211> 495
<212> PRT
<213> Flavivirus Dengue Virus
<400> 488
Met Arg Cys Val Gly Ile Gly Asn Arg Asp Phe Val Glu Gly Leu Ser
1 5 10 15
Gly Ala Thr Trp Val Asp Val Val Leu Glu His Gly Ser Cys Val Thr
20 25 30
Thr Met Ala Lys Asp Lys Pro Thr Leu Asp Ile Glu Leu Leu Lys Thr
35 40 45
Glu Val Thr Asn Pro Ala Val Leu Arg Lys Leu Cys Ile Glu Ala Lys
50 55 60
Ile Ser Asn Thr Thr Thr Asp Ser Arg Cys Pro Thr Gln Gly Glu Ala
65 70 75 80
Thr Leu Val Glu Glu Gln Asp Thr Asn Phe Val Cys Arg Arg Thr Phe
85 90 95
Val Asp Arg Gly Trp Gly Asn Gly Cys Gly Leu Phe Gly Lys Gly Ser
100 105 110
Leu Ile Thr Cys Ala Lys Phe Lys Cys Val Thr Lys Leu Glu Gly Lys
115 120 125
Ile Val Gln Tyr Glu Asn Leu Lys Tyr Ser Val Ile Val Thr Val His
130 135 140
Thr Gly Asp Gln His Gln Val Gly Asn Glu Thr Thr Glu His Gly Thr
145 150 155 160
Ile Ala Thr Ile Thr Pro Gln Ala Pro Thr Ser Glu Ile Gln Leu Thr
165 170 175
Asp Tyr Gly Ala Leu Thr Leu Asp Cys Ser Pro Arg Thr Gly Leu Asp
180 185 190
Phe Asn Glu Met Val Leu Leu Thr Met Lys Glu Lys Ser Trp Leu Val
195 200 205
His Lys Gln Trp Phe Leu Asp Leu Pro Leu Pro Trp Thr Ser Gly Ala
210 215 220
Ser Thr Ser Gln Glu Thr Trp Asn Arg Gln Asp Leu Leu Val Thr Phe
225 230 235 240
Lys Thr Ala His Ala Lys Lys Gln Glu Val Val Val Leu Gly Ser Gln
245 250 255
Glu Gly Ala Met His Thr Ala Leu Thr Gly Ala Thr Glu Ile Gln Thr
260 265 270
Ser Gly Thr Thr Thr Ile Phe Ala Gly His Leu Lys Cys Arg Leu Lys
275 280 285
Met Asp Lys Leu Thr Leu Lys Gly Ile Ser Tyr Val Met Cys Thr Gly
290 295 300
Ser Phe Lys Leu Glu Lys Glu Val Ala Glu Thr Gln His Gly Thr Val
305 310 315 320
Leu Val Gln Val Lys Tyr Glu Gly Thr Asp Ala Pro Cys Lys Ile Pro
325 330 335
Phe Ser Ser Gln Asp Glu Lys Gly Val Thr Gln Asn Gly Arg Leu Val
340 345 350
Thr Ala Asn Pro Ile Val Thr Asp Lys Glu Lys Pro Val Asn Ile Glu
355 360 365
Ala Glu Pro Pro Phe Gly Glu Ser Tyr Ile Val Val Gly Ala Gly Glu
370 375 380
Lys Ala Leu Lys Leu Ser Trp Phe Lys Lys Gly Ser Ser Ile Gly Lys
385 390 395 400
Met Phe Glu Ala Thr Ala Arg Gly Ala Arg Arg Met Ala Ile Leu Gly
405 410 415
Asp Thr Ala Trp Asp Phe Gly Ser Ile Gly Gly Val Phe Thr Ser Val
420 425 430
Gly Lys Leu Val His Gln Ile Phe Gly Thr Ala Tyr Gly Val Leu Phe
435 440 445
Ser Gly Val Ser Trp Thr Met Lys Ile Gly Ile Gly Ile Leu Leu Thr
450 455 460
Trp Leu Gly Leu Asn Ser Arg Ser Thr Ser Leu Ser Met Thr Cys Ile
465 470 475 480
Ala Val Gly Met Val Thr Leu Tyr Leu Gly Val Met Val Gln Ala
485 490 495
<210> 489
<211> 1518
<212> DNA
<213> Flavivirus Zika virus
<400> 489
atgatcaggt gcataggagt cagcaatagg gactttgtgg aaggtatgtc aggtgggact 60
tgggttgatg ttgtcttgga acatggaggt tgtgtcaccg taatggcaca ggacaaaccg 120
actgtcgaca tagagctggt tacaacaaca gtcagcaaca tggcggaggt aagatcctac 180
tgctatgagg catcaatatc agacatggct tcggacagcc gctgcccaac acaaggtgaa 240
gcctaccttg acaagcaatc agacactcaa tatgtctgca aaagaacgtt agtggacaga 300
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ctggggggtt ttggaagcct aggacttgat tgtgaaccga ggacaggcct tgacttttca 600
gatttgtatt acttgactat gaataacaag cactggttgg tccacaagga gtggttccac 660
gacattccat taccttggca cgctggggca gacaccggaa ctccacactg gaacaacaaa 720
gaagcactgg tagagttcaa ggacgcacat gccaaaaggc aaactgtcgt ggttctaggg 780
agtcaagaag gagcagttca cacggccctt gctggagctc tggaggctga gatggatggt 840
gcaaagggaa ggctgtcctc tggccacttg aaatgtcgcc tgaaaatgga taaacttaga 900
ttgaagggcg tgtcatactc cttgtgtacc gcagcgttca cattcaccaa gatcccggct 960
gaaacactgc acgggacagt cacagtggag gtacagtacg cagggacaga tggaccttgc 1020
aaggttccag ctcagatggc ggtggacatg caaactctga ccccagttgg gaggttgata 1080
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tcattgggca agggcatcca tcaaattttt ggagcagctt tcaaatcatt gtttggagga 1380
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acagccgtct ctgcttag 1518
<210> 490
<211> 505
<212> PRT
<213> Flavivirus Zika virus
<400> 490
Met Ile Arg Cys Ile Gly Val Ser Asn Arg Asp Phe Val Glu Gly Met
1 5 10 15
Ser Gly Gly Thr Trp Val Asp Val Val Leu Glu His Gly Gly Cys Val
20 25 30
Thr Val Met Ala Gln Asp Lys Pro Thr Val Asp Ile Glu Leu Val Thr
35 40 45
Thr Thr Val Ser Asn Met Ala Glu Val Arg Ser Tyr Cys Tyr Glu Ala
50 55 60
Ser Ile Ser Asp Met Ala Ser Asp Ser Arg Cys Pro Thr Gln Gly Glu
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Asp Lys Gln Ser Asp Thr Gln Tyr Val Cys Lys Arg Thr
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Leu Val Asp Arg Gly Trp Gly Asn Gly Cys Gly Leu Phe Gly Lys Gly
100 105 110
Ser Leu Val Thr Cys Ala Lys Phe Ala Cys Ser Lys Lys Met Thr Gly
115 120 125
Lys Ser Ile Gln Pro Glu Asn Leu Glu Tyr Arg Ile Met Leu Ser Val
130 135 140
His Gly Ser Gln His Ser Gly Met Ile Val Asn Asp Thr Gly His Glu
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Thr Asp Glu Asn Arg Ala Lys Val Glu Ile Thr Pro Asn Ser Pro Arg
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Asn Lys His Trp Leu Val His Lys Glu Trp Phe His Asp Ile Pro Leu
210 215 220
Pro Trp His Ala Gly Ala Asp Thr Gly Thr Pro His Trp Asn Asn Lys
225 230 235 240
Glu Ala Leu Val Glu Phe Lys Asp Ala His Ala Lys Arg Gln Thr Val
245 250 255
Val Val Leu Gly Ser Gln Glu Gly Ala Val His Thr Ala Leu Ala Gly
260 265 270
Ala Leu Glu Ala Glu Met Asp Gly Ala Lys Gly Arg Leu Ser Ser Gly
275 280 285
His Leu Lys Cys Arg Leu Lys Met Asp Lys Leu Arg Leu Lys Gly Val
290 295 300
Ser Tyr Ser Leu Cys Thr Ala Ala Phe Thr Phe Thr Lys Ile Pro Ala
305 310 315 320
Glu Thr Leu His Gly Thr Val Thr Val Glu Val Gln Tyr Ala Gly Thr
325 330 335
Asp Gly Pro Cys Lys Val Pro Ala Gln Met Ala Val Asp Met Gln Thr
340 345 350
Leu Thr Pro Val Gly Arg Leu Ile Thr Ala Asn Pro Val Ile Thr Glu
355 360 365
Ser Thr Glu Asn Ser Lys Met Met Leu Glu Leu Asp Pro Pro Phe Gly
370 375 380
Asp Ser Tyr Ile Val Ile Gly Val Gly Glu Lys Lys Ile Thr His His
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Trp His Arg Ser Gly Ser Thr Ile Gly Lys Ala Phe Glu Ala Thr Val
405 410 415
Arg Gly Ala Lys Arg Met Ala Val Leu Gly Asp Thr Ala Trp Asp Phe
420 425 430
Gly Ser Val Gly Gly Ala Leu Asn Ser Leu Gly Lys Gly Ile His Gln
435 440 445
Ile Phe Gly Ala Ala Phe Lys Ser Leu Phe Gly Gly Met Ser Trp Phe
450 455 460
Ser Gln Ile Leu Ile Gly Thr Leu Leu Met Trp Leu Gly Leu Asn Thr
465 470 475 480
Lys Asn Gly Ser Ile Ser Leu Met Cys Leu Ala Leu Gly Gly Val Leu
485 490 495
Ile Phe Leu Ser Thr Ala Val Ser Ala
500 505
<210> 491
<211> 1284
<212> DNA
<213> Flavivirus West Nile Virus
<400> 491
atgttcaact gccttggaat gagcaacaga gacttcttgg aaggagtgtc tggagcaaca 60
tgggtggatt tggttctcga aggcgacagc tgcgtgacta tcatgtctaa ggacaagcct 120
accatcgatg tgaagatgat gaatatggag gcggccaacc tggcagaggt ccgcagttat 180
tgctatttgg ctaccgtcag cgatctctcc accaaagctg cgtgcccgac catgggagaa 240
gctcacaatg acaaacgtgc tgacccagct tttgtgtgca gacaaggagt ggtggacagg 300
ggctggggca acggctgcgg actatttggc aaaggaagca ttgacacatg cgccaaattt 360
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gctctaggag acacagcttg gtag 1284
<210> 492
<211> 427
<212> PRT
<213> Flavivirus West Nile Virus
<400> 492
Met Phe Asn Cys Leu Gly Met Ser Asn Arg Asp Phe Leu Glu Gly Val
1 5 10 15
Ser Gly Ala Thr Trp Val Asp Leu Val Leu Glu Gly Asp Ser Cys Val
20 25 30
Thr Ile Met Ser Lys Asp Lys Pro Thr Ile Asp Val Lys Met Met Asn
35 40 45
Met Glu Ala Ala Asn Leu Ala Glu Val Arg Ser Tyr Cys Tyr Leu Ala
50 55 60
Thr Val Ser Asp Leu Ser Thr Lys Ala Ala Cys Pro Thr Met Gly Glu
65 70 75 80
Ala His Asn Asp Lys Arg Ala Asp Pro Ala Phe Val Cys Arg Gln Gly
85 90 95
Val Val Asp Arg Gly Trp Gly Asn Gly Cys Gly Leu Phe Gly Lys Gly
100 105 110
Ser Ile Asp Thr Cys Ala Lys Phe Ala Cys Ser Thr Lys Ala Ile Gly
115 120 125
Arg Thr Ile Leu Lys Glu Asn Ile Lys Tyr Glu Val Ala Ile Phe Val
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His Gly Pro Thr Thr Val Glu Ser His Gly Asn Tyr Ser Thr Gln Val
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Gly Ala Thr Gln Ala Gly Arg Phe Ser Ile Thr Pro Ala Ala Pro Ser
165 170 175
Tyr Thr Leu Lys Leu Gly Glu Tyr Gly Glu Val Thr Val Asp Cys Glu
180 185 190
Pro Arg Ser Gly Ile Asp Thr Asn Ala Tyr Tyr Val Met Thr Val Gly
195 200 205
Thr Lys Thr Phe Leu Val His Arg Glu Trp Phe Met Asp Leu Asn Leu
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Pro Trp Ser Ser Ala Gly Ser Thr Val Trp Arg Asn Arg Glu Thr Leu
225 230 235 240
Met Glu Phe Glu Glu Pro His Ala Thr Lys Gln Ser Val Ile Ala Leu
245 250 255
Gly Ser Gln Glu Gly Ala Leu His Gln Ala Leu Ala Gly Ala Ile Pro
260 265 270
Val Glu Phe Ser Ser Asn Thr Val Lys Leu Thr Ser Gly His Leu Lys
275 280 285
Cys Arg Val Lys Met Glu Lys Leu Gln Leu Lys Gly Thr Thr Tyr Gly
290 295 300
Val Cys Ser Lys Ala Phe Lys Phe Leu Gly Thr Pro Ala Asp Thr Gly
305 310 315 320
His Gly Thr Val Val Leu Glu Leu Gln Tyr Thr Gly Thr Asp Gly Pro
325 330 335
Cys Lys Val Pro Ile Ser Ser Val Ala Ser Leu Asn Asp Leu Thr Pro
340 345 350
Val Gly Arg Leu Val Thr Val Asn Pro Phe Val Ser Val Ala Thr Ala
355 360 365
Asn Ala Lys Val Leu Ile Glu Leu Glu Pro Pro Phe Gly Asp Ser Tyr
370 375 380
Ile Val Val Gly Arg Gly Glu Gln Gln Ile Asn His His Trp His Lys
385 390 395 400
Ser Gly Ser Ser Ile Gly Lys Ala Phe Thr Thr Thr Leu Lys Gly Ala
405 410 415
Gln Arg Leu Ala Ala Leu Gly Asp Thr Ala Trp
420 425
<210> 493
<211> 1506
<212> DNA
<213> Flavivirus Japanese Encephalitis Virus
<400> 493
atgttcaact gtctgggaat gggcaatcgt gacttcatag aaggagccag tggagccact 60
tgggtggact tggtgctaga aggagatagc tgcttgacaa tcatggcaaa cgacaaacca 120
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ctaacatcag gccacctgaa atgcaggcta aaaatggaca aactggccct gaaaggcaca 900
acctatggca tgtgtacagg aaaattctcg ttcgcgaaaa atccggcgga cactggccac 960
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gtctccgttg cgagccttaa tgacatgact cccgttgggc ggctggtgac agtgaaccct 1080
ttcgtcgcga cttccagtgc taactcaaag gtgctggtcg agatggaacc ccctttcgga 1140
gactcctaca tcgtggttgg gaggggagac aagcagatta accaccattg gcacaaagct 1200
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gcttag 1506
<210> 494
<211> 501
<212> PRT
<213> Flavivirus Japanese Encephalitis Virus
<400> 494
Met Phe Asn Cys Leu Gly Met Gly Asn Arg Asp Phe Ile Glu Gly Ala
1 5 10 15
Ser Gly Ala Thr Trp Val Asp Leu Val Leu Glu Gly Asp Ser Cys Leu
20 25 30
Thr Ile Met Ala Asn Asp Lys Pro Thr Leu Asp Val Arg Met Ile Asn
35 40 45
Ile Glu Ala Ser Gln Leu Ala Glu Val Arg Ser Tyr Cys Tyr His Ala
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Ser Val Thr Asp Ile Ser Thr Val Ala Arg Cys Pro Thr Thr Gly Glu
65 70 75 80
Ala His Asn Glu Lys Arg Ala Asp Ser Ser Tyr Val Cys Lys Gln Gly
85 90 95
Phe Thr Asp Arg Gly Trp Gly Asn Gly Cys Gly Leu Phe Gly Lys Gly
100 105 110
Ser Ile Asp Thr Cys Ala Lys Phe Ser Cys Thr Ser Lys Ala Ile Gly
115 120 125
Arg Thr Ile Gln Pro Glu Asn Ile Lys Tyr Glu Val Gly Ile Phe Val
130 135 140
His Gly Thr Thr Thr Ser Glu Asn His Gly Asn Tyr Ser Ala Gln Val
145 150 155 160
Gly Ala Ser Gln Ala Ala Lys Phe Thr Val Thr Pro Asn Ala Pro Ser
165 170 175
Ile Thr Leu Lys Leu Gly Asp Tyr Gly Glu Val Thr Leu Asp Cys Glu
180 185 190
Pro Arg Ser Gly Leu Asn Thr Glu Ala Phe Tyr Val Met Thr Val Gly
195 200 205
Ser Lys Ser Phe Leu Val His Arg Glu Trp Phe His Asp Leu Ala Leu
210 215 220
Pro Trp Thr Ser Pro Ser Ser Thr Ala Trp Arg Asn Arg Glu Leu Leu
225 230 235 240
Met Glu Phe Glu Glu Ala His Ala Thr Lys Gln Ser Val Val Ala Leu
245 250 255
Gly Ser Gln Glu Gly Gly Leu His Gln Ala Leu Ala Gly Ala Ile Val
260 265 270
Val Glu Tyr Ser Ser Ser Val Lys Leu Thr Ser Gly His Leu Lys Cys
275 280 285
Arg Leu Lys Met Asp Lys Leu Ala Leu Lys Gly Thr Thr Tyr Gly Met
290 295 300
Cys Thr Gly Lys Phe Ser Phe Ala Lys Asn Pro Ala Asp Thr Gly His
305 310 315 320
Gly Thr Val Val Ile Glu Leu Ser Tyr Ser Gly Arg Asp Gly Pro Cys
325 330 335
Lys Ile Pro Ile Val Ser Val Ala Ser Leu Asn Asp Met Thr Pro Val
340 345 350
Gly Arg Leu Val Thr Val Asn Pro Phe Val Ala Thr Ser Ser Ala Asn
355 360 365
Ser Lys Val Leu Val Glu Met Glu Pro Pro Phe Gly Asp Ser Tyr Ile
370 375 380
Val Val Gly Arg Gly Asp Lys Gln Ile Asn His His Trp His Lys Ala
385 390 395 400
Gly Ser Thr Leu Gly Lys Ala Phe Ser Thr Thr Leu Lys Gly Ala Gln
405 410 415
Arg Leu Ala Ala Leu Gly Asp Thr Ala Trp Asp Phe Gly Ser Ile Gly
420 425 430
Gly Val Phe Asn Ser Ile Gly Lys Ala Val His Gln Val Phe Gly Gly
435 440 445
Ala Phe Arg Thr Leu Phe Gly Gly Met Ser Trp Ile Thr Gln Gly Leu
450 455 460
Met Gly Ala Leu Leu Leu Trp Met Gly Val Asn Ala Arg Asp Arg Ser
465 470 475 480
Ile Ala Leu Ala Phe Leu Ala Thr Gly Gly Val Leu Val Phe Leu Ala
485 490 495
Thr Asn Val His Ala
500
<210> 495
<211> 2179
<212> DNA
<213> Pegivirus Hepatitis G Virus
<400> 495
gcaaagcacg tgagatcgcc accatgtcac ttctcacgaa ccgctttatt cggcgagtag 60
ataaagacca atggggccca ggtgtgatgg gtaaagatcc caaaccttgt cctagccgct 120
gggcaggaaa gtgtatgggc ccaccaagct ccgccgcagc atgtagtcgc ggcagcccgc 180
gtatacttcg tgttcgggcg ggtggtattt ccttgttcta tacgataatg gctgtgctcc 240
tgctgctcct tgttgtcgaa gcgggtgcta tactggcccc agctacccat gcatgccgcg 300
cgaatggaca gtattttctg acaaattgct gtgcaccgga agacataggg ttttgtctcg 360
aaggtggctg tctcgtcgct ttgggctgca cagtttgtac tgatcggtgt tggccgctgt 420
atcaagcagg ccttgctgtg cgccctggga aaagcgctgc acagctggtt ggagagttgg 480
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aggtctattc tggagttttg acggtcggtg ttgccctcag gcgaagagtc tatctgatgc 600
ctaatctcaa atgtgcagtg gaatgcgatg tcaagtgggg aagcgagttc tggagatgga 660
cggagcaact ggccagcaac tactggattc ttgaatatct gtggaaagtc cctttcgaat 720
tttggagagg cgtaatgtcc cttacacccc tgctcgtgtg ggtggccgcg ttgctccttc 780
tggagcaacg gatcgtgatg gttttccttc tggttacaat ggcagggatg ctccaaggtg 840
caccagcatc agtgctcgga tcaagacctt tcgactacgg gctgaaatgg cagtcctgta 900
gttgccgagc aaatggctcc aggatcccaa ctggtgaaag ggtatgggac cggggtaacg 960
tgacactgct gtgcgattgc ccaaatggac cgtgggtgtg ggtccccgcc ttttgtcagg 1020
cagtaggctg gggagatcca ataactcatt ggtcccacgg gcaaaaccaa tggcctttgt 1080
cctgtccgca atatgtatat ggctcagtgt cagtgacttg tgtttggggc tcagtctcct 1140
ggttcgcttc cacgggcggc agagattcca aaatagatgt ctggtctctt gtaccagtgg 1200
gctcagcctc atgcaccata gctgccttgg ggagctcaga tagggacact gtcgtggaac 1260
tctccgaatg gggtgtcccc tgtgtcacat gcattttgga tagaagacca gcttcatgtg 1320
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ctcccttcac cattcgagga cctctgggta atcaaggccg gggaaacccc gtgcggagcc 1500
cacttggatt tggcagctac acaatgacga aaattcggga ctcattgcat cttgtgaaat 1560
gtccaacacc tgctattgag cccccgactg gcacctttgg attctttcct ggtgtgccac 1620
ccataaataa ttgcatgccg ctggggacgg aagtgagtga agcccttggc ggggcaggcc 1680
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acccagtgtg ccctggctac gcatggctta gcagtggtcg gccagacggg ttcattcatg 1800
ttcaaggcca tttgcaggaa gtggacgccg gcaatttcat cccaccccct cgctggctgc 1860
tcctggactt tgtgtttgtg ctcctgtatc tgatgaagct ggcagaggcg aggttggtcc 1920
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tggggccaca gaggttgatg tttctggttc tgtggaaatt ggctaggggt ttataagatc 2160
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<210> 496
<211> 710
<212> PRT
<213> Pegivirus Hepatitis G Virus
<400> 496
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Trp Ala Gly Lys Cys Met Gly Pro Pro Ser Ser Ala Ala Ala Cys Ser
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Arg Gly Ser Pro Arg Ile Leu Arg Val Arg Ala Gly Gly Ile Ser Leu
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Gly Ala Ile Leu Ala Pro Ala Thr His Ala Cys Arg Ala Asn Gly Gln
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165 170 175
Gly Val Leu Thr Val Gly Val Ala Leu Arg Arg Arg Val Tyr Leu Met
180 185 190
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195 200 205
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245 250 255
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Gly Ser Val Ser Trp Phe Ala Ser Thr Gly Gly Arg Asp Ser Lys Ile
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<212> PRT
<213> Rubulavirus Mumps Virus F
<400> 498
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<212> DNA
<213> Rubulavirus Mumps Virus HN
<400> 499
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<213> Rubulavirus Mumps Virus HN
<400> 500
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Arg Lys Ser Cys Ser Ile Ala Thr Val Pro Asp Gly Cys Ala Met Tyr
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Pro Pro Thr Gln Lys Leu Thr Leu Leu Phe Tyr Asn Asp Thr Val Thr
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Ala Pro Tyr Gly Asn Gln Gly Leu Phe Ala Ser Tyr Thr Thr Thr Thr
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<212> DNA
<213> Respirovirus Sendai Virus F
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<213> Respirovirus Sendai Virus F
<400> 502
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Leu Ala Leu Lys Thr Leu Gln Asp Phe Val Asn Asp Glu Ile Lys Pro
180 185 190
Ala Ile Ser Glu Leu Gly Cys Glu Thr Ala Ala Leu Arg Leu Gly Ile
195 200 205
Lys Leu Thr Gln His Tyr Ser Glu Leu Leu Thr Ala Phe Gly Ser Asn
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Phe Gly Thr Ile Gly Glu Lys Ser Leu Thr Leu Gln Ala Leu Ser Ser
225 230 235 240
Leu Tyr Ser Ala Asn Ile Thr Glu Ile Met Thr Thr Ile Lys Thr Gly
245 250 255
Gln Ser Asn Ile Tyr Asp Val Ile Tyr Thr Glu Gln Ile Lys Gly Thr
260 265 270
Val Ile Asp Val Asp Leu Glu Arg Tyr Met Val Thr Leu Ser Val Lys
275 280 285
Ile Pro Ile Leu Ser Glu Val Pro Gly Val Leu Ile His Lys Ala Ser
290 295 300
Ser Ile Ser Tyr Asn Ile Asp Gly Glu Glu Trp Tyr Val Thr Val Pro
305 310 315 320
Ser His Ile Leu Ser Arg Ala Ser Phe Leu Gly Gly Ala Asp Ile Thr
325 330 335
Asp Cys Val Glu Ser Arg Leu Thr Tyr Ile Cys Pro Arg Asp Pro Ala
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Arg Cys Pro Val Thr Lys Val Val Asp Ser Leu Ile Pro Lys Phe Ala
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Phe Val Asn Gly Gly Val Val Ala Asn Cys Ile Ala Ser Thr Cys Thr
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Cys Gly Thr Gly Arg Arg Pro Ile Ser Gln Asp Arg Ser Lys Gly Val
405 410 415
Val Phe Leu Thr His Asp Asn Cys Gly Leu Ile Gly Val Asn Gly Val
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Glu Leu Tyr Ala Asn Arg Arg Gly His Asp Ala Thr Trp Gly Val Gln
435 440 445
Asn Leu Thr Val Gly Pro Ala Ile Ala Ile Arg Pro Ile Asp Ile Ser
450 455 460
Leu Asn Leu Ala Asp Ala Thr Asn Phe Leu Gln Asp Ser Lys Ala Glu
465 470 475 480
Leu Glu Lys Ala Arg Lys Ile Leu Ser Glu Val Gly Arg Trp Tyr Asn
485 490 495
Ser Arg Glu Thr Val Ile Thr Ile Ile Val Val Met Val Val Ile Leu
500 505 510
Val Val Ile Ile Val Ile Ile Ile Val Leu Tyr Arg Leu Arg Arg Ser
515 520 525
Met Leu Met Gly Asn Pro Asp Asp Arg Ile Pro Arg Asp Thr Tyr Thr
530 535 540
Leu Glu Pro Lys Ile Arg His Met Tyr Thr Asn Gly Gly Phe Asp Ala
545 550 555 560
Met Ala Glu Lys Arg Leu
565
<210> 503
<211> 1777
<212> DNA
<213> Respirovirus Sendai Virus HN
<400> 503
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acgttctcga tttgaaaggt cgcacaaaat cacaccgcta cagaaattcc gaggtggacc 960
tcgatcatcc tttctccgcg ttgtatccta gtgtgggcaa cggcattgct actgaaggct 1020
ccttgatttt cctcgggtac ggcggcctca ccacaccctt gcaaggtgat acaaaatgcc 1080
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<210> 504
<211> 576
<212> PRT
<213> Respirovirus Sendai Virus HN
<400> 504
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Leu Pro Gly Pro Ser Leu Leu Ser Gly Ser Thr Thr Ile Ser Gly Cys
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Val Leu Gln Leu Gly Tyr Ile Ser Leu Asn Ser Asp Met Phe Pro Asp
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<212> DNA
<213> Alphabaculovirus Autographa californica nuclear polyhedrosis virus
<400> 505
atgctgctcg tgaaccagag ccaccagggc ttcaacaagg agcatacatc caaaatggtg 60
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<213> Alphabaculovirus Autographa californica nuclear polyhedrosis virus
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435 440 445
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Gln Tyr
530
<210> 507
<211> 2955
<212> DNA
<213> Alphavirus Ross River Virus
<400> 507
atgtctgccg cgctgatgat gtgtatcctt gccaacacct ctttcccctg ctcatcacct 60
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<212> PRT
<213> Alphavirus Ross River Virus
<400> 508
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Val Ala Ile Glu Lys Ile Arg Asp Glu Ala Pro Asp Gly Met Leu Lys
100 105 110
Ile Gln Val Ser Ala Gln Ile Gly Leu Asp Lys Ala Gly Thr His Ala
115 120 125
His Thr Lys Ile Arg Tyr Met Ala Gly His Asp Val Gln Glu Ser Lys
130 135 140
Arg Asp Ser Leu Arg Val Tyr Thr Ser Ala Ala Cys Ser Ile His Gly
145 150 155 160
Thr Met Gly His Phe Ile Val Ala His Cys Pro Pro Gly Asp Tyr Leu
165 170 175
Lys Val Ser Phe Glu Asp Ala Asp Ser His Val Lys Ala Cys Lys Val
180 185 190
Gln Tyr Lys His Asp Pro Leu Pro Val Gly Arg Glu Lys Phe Val Val
195 200 205
Arg Pro His Phe Gly Val Glu Leu Pro Cys Thr Ser Tyr Gln Leu Thr
210 215 220
Thr Ala Pro Thr Asp Glu Glu Ile Asp Met His Thr Pro Pro Asp Ile
225 230 235 240
Pro Asp Arg Thr Leu Leu Ser Gln Thr Ala Gly Asn Val Lys Ile Thr
245 250 255
Ala Gly Gly Arg Thr Ile Arg Tyr Asn Cys Thr Cys Gly Arg Asp Asn
260 265 270
Val Gly Thr Thr Ser Thr Asp Lys Thr Ile Asn Thr Cys Lys Ile Asp
275 280 285
Gln Cys His Ala Ala Val Thr Ser His Asp Lys Trp Gln Phe Thr Ser
290 295 300
Pro Phe Val Pro Arg Ala Asp Gln Thr Ala Arg Arg Gly Lys Val His
305 310 315 320
Val Pro Phe Pro Leu Thr Asn Val Thr Cys Arg Val Pro Leu Ala Arg
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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Val Thr Glu Glu Gly Ile Glu Tyr Gln Trp Gly Asn Asn Pro Pro Val
385 390 395 400
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405 410 415
His Glu Ile Ile Gln Tyr Tyr Tyr Gly Leu Tyr Pro Ala Ala Thr Ile
420 425 430
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435 440 445
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450 455 460
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565 570 575
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Cys Phe Cys Asp Ser Glu Asn Thr Gln Leu Ser Glu Ala Tyr Val Asp
645 650 655
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<213> Lyssavirus Rabies virus strain Nishigahara RCEH
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<213> Lyssavirus Rabies virus strain India
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<213> Lyssavirus Rabies virus strain India
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Val Glu Asp Glu Gly Cys Thr Asn Leu Ser Glu Phe Ser Tyr Met Glu
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Leu Lys Val Gly Tyr Ile Ser Ala Ile Lys Val Asn Gly Phe Thr Cys
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Thr Gly Val Val Thr Glu Ala Glu Thr Tyr Thr Asn Phe Val Gly Tyr
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Val Thr Thr Thr Phe Lys Arg Lys His Phe Arg Pro Thr Pro Asp Ala
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Glu Ser Leu His Asn Pro Tyr Pro Asp Tyr His Trp Leu Arg Thr Val
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Arg Thr Thr Lys Glu Ser Leu Ile Ile Ile Ser Pro Ser Val Thr Asp
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Leu Asp Pro Tyr Asp Lys Ser Leu His Ser Arg Val Phe Pro Gly Gly
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Ala Cys Arg Leu Lys Leu Cys Gly Val Leu Gly Leu Arg Leu Met Asp
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Pro Asp Gln Leu Val Asn Leu His Asp Phe Arg Ser Asp Glu Ile Glu
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Ser His Leu Arg Lys Leu Val Pro Gly Phe Gly Lys Ala Tyr Thr Ile
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Asp Phe Val Glu Val His Leu Pro Asp Val Tyr Lys Gln Ile Ser Gly
435 440 445
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<210> 517
<211> 1607
<212> DNA
<213> Lyssavirus Rabies virus strain ERA
<400> 517
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<210> 518
<211> 524
<212> PRT
<213> Lyssavirus Rabies virus strain ERA
<400> 518
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Val Glu Asp Glu Gly Cys Thr Asn Leu Ser Gly Phe Ser Tyr Met Glu
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Leu Lys Val Gly Tyr Ile Leu Ala Ile Lys Met Asn Gly Phe Thr Cys
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Thr Gly Val Val Thr Glu Ala Glu Thr Tyr Thr Asn Phe Val Gly Tyr
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Val Thr Thr Thr Phe Lys Arg Lys His Phe Arg Pro Thr Pro Asp Ala
100 105 110
Cys Arg Ala Ala Tyr Asn Trp Lys Met Ala Gly Asp Pro Arg Tyr Glu
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515 520
<210> 519
<211> 1607
<212> DNA
<213> Lyssavirus Rabies virus strain SAD B19
<400> 519
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<210> 520
<211> 524
<212> PRT
<213> Lyssavirus Rabies virus strain SAD B19
<400> 520
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Leu Lys Val Gly Tyr Ile Leu Ala Ile Lys Val Asn Gly Phe Thr Cys
65 70 75 80
Thr Gly Val Val Thr Glu Ala Glu Thr Tyr Thr Asn Phe Val Gly Tyr
85 90 95
Val Thr Thr Thr Phe Lys Arg Lys His Phe Arg Pro Thr Pro Asp Ala
100 105 110
Cys Arg Ala Ala Tyr Asn Trp Lys Met Ala Gly Asp Pro Arg Tyr Glu
115 120 125
Glu Ser Leu His Asn Pro Tyr Pro Asp Tyr Arg Trp Leu Arg Thr Val
130 135 140
Lys Thr Thr Lys Glu Ser Leu Val Ile Ile Ser Pro Ser Val Ala Asp
145 150 155 160
Leu Asp Pro Tyr Asp Arg Ser Leu His Ser Arg Val Phe Pro Ser Gly
165 170 175
Lys Cys Ser Gly Val Ala Val Ser Ser Thr Tyr Cys Ser Thr Asn His
180 185 190
Asp Tyr Thr Ile Trp Met Pro Glu Asn Pro Arg Leu Gly Met Ser Cys
195 200 205
Asp Ile Phe Thr Asn Ser Arg Gly Lys Arg Ala Ser Lys Gly Ser Glu
210 215 220
Thr Cys Gly Phe Val Asp Glu Arg Gly Leu Tyr Lys Ser Leu Lys Gly
225 230 235 240
Ala Cys Lys Leu Lys Leu Cys Gly Val Leu Gly Leu Arg Leu Met Asp
245 250 255
Gly Thr Trp Val Ser Met Gln Thr Ser Asn Glu Thr Lys Trp Cys Pro
260 265 270
Pro Asp Lys Leu Val Asn Leu His Asp Phe Arg Ser Asp Glu Ile Glu
275 280 285
His Leu Val Val Glu Glu Leu Val Arg Lys Arg Glu Glu Cys Leu Asp
290 295 300
Ala Leu Glu Ser Ile Met Thr Thr Lys Ser Val Ser Phe Arg Arg Leu
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<210> 521
<211> 1607
<212> DNA
<213> Lyssavirus Rabies virus strain Vnukovo-32
<400> 521
acgtgagatc gccaccatgg tgccccaggc cctgcttttc gtgccactgc tggtgttccc 60
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<210> 522
<211> 524
<212> PRT
<213> Lyssavirus Rabies virus strain Vnukovo-32
<400> 522
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130 135 140
Lys Thr Thr Lys Glu Ser Leu Val Ile Ile Ser Pro Ser Val Ala Asp
145 150 155 160
Leu Asp Pro Tyr Asp Arg Ser Leu His Ser Arg Val Phe Pro Ser Gly
165 170 175
Lys Cys Ser Gly Val Ala Val Ser Ser Thr Tyr Cys Ser Thr Asn His
180 185 190
Asp Tyr Thr Ile Trp Met Pro Glu Asn Pro Arg Leu Gly Lys Ser Cys
195 200 205
Asp Ile Phe Thr Asn Ser Arg Gly Lys Arg Ala Ser Lys Gly Ser Glu
210 215 220
Thr Cys Gly Phe Val Asp Glu Arg Gly Leu Tyr Lys Ser Leu Lys Gly
225 230 235 240
Ala Cys Lys Leu Lys Leu Cys Gly Val Leu Gly Leu Arg Leu Met Asp
245 250 255
Gly Thr Trp Val Ala Met Gln Thr Ser Asn Glu Thr Lys Trp Cys Pro
260 265 270
Pro Asp Gln Leu Val Asn Leu His Asp Phe Arg Ser Asp Glu Ile Glu
275 280 285
His Leu Val Val Glu Glu Leu Val Arg Lys Arg Glu Glu Cys Leu Asp
290 295 300
Ala Leu Glu Ser Ile Met Thr Thr Lys Ser Val Ser Phe Arg Arg Leu
305 310 315 320
Ser His Leu Arg Lys Leu Val Pro Gly Phe Gly Lys Ala Tyr Thr Ile
325 330 335
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340 345 350
Thr Trp Asn Glu Ile Leu Pro Ser Lys Gly Cys Leu Arg Val Gly Gly
355 360 365
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370 375 380
Gly Pro Asp Gly Asn Val Leu Ile Pro Glu Met Gln Ser Ser Leu Leu
385 390 395 400
Gln Gln His Met Glu Leu Leu Glu Ser Ser Val Ile Pro Leu Val His
405 410 415
Pro Leu Ala Asp Pro Ser Thr Val Phe Lys Asp Gly Asp Glu Ala Glu
420 425 430
Asp Phe Val Glu Val His Leu Pro Asp Val His Asn Gln Val Ser Gly
435 440 445
Val Asp Leu Gly Leu Pro Asn Trp Gly Lys Tyr Val Leu Leu Ser Ala
450 455 460
Gly Ala Leu Thr Ala Leu Met Leu Ile Ile Phe Leu Met Thr Cys Cys
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<210> 523
<211> 1607
<212> DNA
<213> Lyssavirus Rabies virus strain Pasteur vaccins / PV
<400> 523
acgtgagatc gccaccatgg tcccccaggc cctgctgttc gtgccactgc tggtgtttcc 60
tctctgcttc ggaaaattcc ctatctacac catccccgat aagctgggcc catggagccc 120
catcgacatc caccacctga gctgccccaa caacctggtg gtggaggacg agggctgtac 180
caacctgtcc ggctttagct acatggaact gaaggtgggc tacatcagcg ccatcaagat 240
gaacggcttc acatgtacag gcgtggtgac cgaggctgaa acttatacca acttcgtggg 300
ctatgtgaca accacattca agagaaagca cttccgcccc acccctgatg catgtagagc 360
cgcttacaac tggaagatgg ccggcgaccc tagatacgag gaaagcctgc ataatcctta 420
ccccgactac cactggctga gaacagtgaa gaccaccaag gaatctctgg ttatcatctc 480
accttctgtg gctgacctgg acccctacga cagatccctg cacagcagag tgttccctgg 540
cggcaattgc agcggcgtgg ccgtgtcttc tacatactgc agcacaaacc acgactacac 600
catctggatg cctgagaacc ccagactggg catgagctgc gacatcttca ccaatagccg 660
gggcaagcgg gccagcaagg gcagcgagac ctgtggcttc gtggacgaga gaggcctgta 720
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gctggtgaac ctccatgatt ttcggagcga tgagatcgag caccttgtgg tcgaggaact 900
ggtgaaaaag cgggaagagt gcctggatgc cctggaaagc atcatgacca ccaaaagcgt 960
gtccttcaga agactgtctc acctgagaaa gttggtgcct ggctttggga aggcctacac 1020
catctttaac aagaccctga tggaagccga cgcccactac aagagcgtga ggacctggaa 1080
cgagatcatt ccaagcaagg gctgcctgag agtgggcggt agatgccacc ctcacgtgaa 1140
cggcgtgttc ttcaacggca tcatcctggg ccctgatggc aacgtgctga tccctgagat 1200
gcaatctagc ctgctgcagc agcacatgga actcctggtg tccagcgtga tccctctcat 1260
gcaccccctg gccgatcctt ccacagtgtt caagaacggc gatgaagctg aggacttcgt 1320
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<211> 524
<212> PRT
<213> Lyssavirus Rabies virus strain Pasteur vaccins / PV
<400> 524
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<210> 526
<211> 524
<212> PRT
<213> Lyssavirus Rabies virus strain PM1503/AVO1
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<211> 1607
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<213> Lyssavirus Rabies virus strain China/DRV
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<213> Lyssavirus Rabies virus strain China/MRV
<400> 529
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<212> PRT
<213> Lyssavirus Rabies virus strain China/MRV
<400> 530
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165 170 175
Lys Cys Ser Gly Ile Thr Val Ser Ser Thr Tyr Cys Ser Thr Asn His
180 185 190
Asp Tyr Thr Ile Trp Met Pro Glu Asn Pro Arg Pro Arg Thr Pro Cys
195 200 205
Asp Ile Phe Thr Asn Ser Arg Gly Lys Arg Ala Ser Asn Gly Asn Lys
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Thr Cys Gly Phe Val Asp Glu Arg Gly Leu Tyr Lys Ser Leu Lys Gly
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Ala Cys Arg Leu Lys Leu Cys Gly Val Leu Gly Leu Arg Leu Met Asp
245 250 255
Gly Thr Trp Val Ala Met Gln Thr Ser Gly Glu Thr Lys Trp Cys Pro
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Pro Asp Gln Leu Val Asn Leu His Asp Phe Arg Ser Asp Glu Ile Glu
275 280 285
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340 345 350
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355 360 365
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Gly Pro Asp Asp His Val Leu Ile Pro Glu Met Gln Ser Ser Leu Leu
385 390 395 400
Gln Gln His Met Glu Leu Leu Glu Ser Ser Val Ile Pro Leu Met His
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435 440 445
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Gly Ala Met Ile Gly Leu Val Leu Ile Phe Ser Leu Met Thr Trp Cys
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Gly Gly Asn Val Ser Val Thr Ser Gln Ser Gly Lys Val Ile Pro Ser
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Trp Glu Ser Tyr Lys Ser Gly Gly Glu Ile Arg Leu
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<210> 531
<211> 1607
<212> DNA
<213> Lyssavirus Rabies virus isolate Human/Algeria/1991
<400> 531
acgtgagatc gccaccatgg tgcctcaggc cctgttgttc gtgcccctgc tggtgttccc 60
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tggcaactgc agcggaatca cagtttctag cacatactgc agcaccaacc acgactacac 600
catctggatg cctgagaacc ccagactgga aaccagctgc gacatcttca ccaatagccg 660
gggcaagaga gcctctaagg gcagcaagac atgcggcttc gtggacgaga gaggcctgta 720
caaaagcctg aagggcgcct gcaaactgaa actgtgtggc gtgctgggac tgagactgat 780
ggacggcacc tgggtggcca tgcaaacatc agatgaaacc aaatggtgcc cacctgacca 840
gctggtgaac ctgcatgact tcagaagcga cgaaatcgag cacctggtgg tggaagagct 900
ggtgaaaaag cgggaagagt gcctggacgc cctggaaagc atcatgacca ccaagagcgt 960
ctccctgaga cggctttctc acctgagaaa gctggtcccc ggctttggca aggcctacac 1020
aatctttaac aagaccctga tggaagctga ggcccactac aagagcgtgc agacctggaa 1080
cgagatcatc cccagcaagg gttgtctgag ggtgggcggc agatgccacc cccacgtgaa 1140
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<210> 532
<211> 524
<212> PRT
<213> Lyssavirus Rabies virus isolate Human/Algeria/1991
<400> 532
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1 5 10 15
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Ala Cys Lys Leu Lys Leu Cys Gly Val Leu Gly Leu Arg Leu Met Asp
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435 440 445
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<212> DNA
<213> Lyssavirus Rabies virus strain HEP-Flury
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<210> 534
<211> 524
<212> PRT
<213> Lyssavirus Rabies virus strain HEP-Flury
<400> 534
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<210> 535
<211> 1607
<212> DNA
<213> Lyssavirus Rabies virus strain silver-haired bat-associated
<400> 535
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<212> DNA
<213> Simplexvirus Herpes simplex virus type 2
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<213> Simplexvirus Herpes simplex virus type 2
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420 425 430
Gln Pro Gln Tyr Tyr Leu Ala Thr Gly Gly Phe Leu Ile Ala Tyr Gln
435 440 445
Pro Leu Leu Ser Asn Thr Leu Ala Glu Leu Tyr Val Arg Glu Tyr Met
450 455 460
Arg Glu Gln Asp Arg Lys Pro Arg Asn Ala Thr Pro Ala Pro Leu Arg
465 470 475 480
Glu Ala Pro Ser Ala Asn Ala Ser Val Glu Arg Ile Lys Thr Thr Ser
485 490 495
Ser Ile Glu Phe Ala Arg Leu Gln Phe Thr Tyr Asn His Ile Gln Arg
500 505 510
His Val Asn Asp Met Leu Gly Arg Ile Ala Val Ala Trp Cys Glu Leu
515 520 525
Gln Asn His Glu Leu Thr Leu Trp Asn Glu Ala Arg Lys Leu Asn Pro
530 535 540
Asn Ala Ile Ala Ser Ala Thr Val Gly Arg Arg Val Ser Ala Arg Met
545 550 555 560
Leu Gly Asp Val Met Ala Val Ser Thr Cys Val Pro Val Ala Pro Asp
565 570 575
Asn Val Ile Val Gln Asn Ser Met Arg Val Ser Ser Arg Pro Gly Thr
580 585 590
Cys Tyr Ser Arg Pro Leu Val Ser Phe Arg Tyr Glu Asp Gln Gly Pro
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Leu Ile Glu Gly Gln Leu Gly Glu Asn Asn Glu Leu Arg Leu Thr Arg
610 615 620
Asp Ala Leu Glu Pro Cys Thr Val Gly His Arg Arg Tyr Phe Ile Phe
625 630 635 640
Gly Gly Gly Tyr Val Tyr Phe Glu Glu Tyr Ala Tyr Ser His Gln Leu
645 650 655
Ser Arg Ala Asp Val Thr Thr Val Ser Thr Phe Ile Asp Leu Asn Ile
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Thr Met Leu Glu Asp His Glu Phe Val Pro Leu Glu Val Tyr Thr Arg
675 680 685
His Glu Ile Lys Asp Ser Gly Leu Leu Asp Tyr Thr Glu Val Gln Arg
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Arg Asn Gln Leu His Asp Leu Arg Phe Ala Asp Ile Asp Thr Val Ile
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Arg Ala Asp Ala Asn Ala Ala Met Phe Ala Gly Leu Cys Ala Phe Phe
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Glu Gly Met Gly Asp Leu Gly Arg Ala Val Gly Lys Val Val Met Gly
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Val Val Gly Gly Val Val Ser Ala Val Ser Gly Val Ser Ser Phe Met
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Ser Asn Pro Phe Gly Ala Leu Ala Val Gly Leu Leu Val Leu Ala Gly
770 775 780
Leu Val Ala Ala Phe Phe Ala Phe Arg Tyr Val Leu Gln Leu Gln Arg
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Asn Pro Met Lys Ala Leu Tyr Pro Leu Thr Thr Lys Glu Leu Lys Thr
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Gly Gly Phe Asp Glu Ala Lys Leu Ala Glu Ala Arg Glu Met Ile Arg
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Lys Lys Gly Thr Ser Ala Leu Leu Ser Ser Lys Val Thr Asn Met Val
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Leu Arg Lys Arg Asn Lys Ala Arg Tyr Ser Pro Leu His Asn Glu Asp
885 890 895
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<212> DNA
<213> Simplexvirus Herpes simplex virus type 2
<400> 539
atggggcgtt tgacctccgg cgtcgggacg gcggccctgc tagttgtcgc ggtgggactc 60
cgcgtcgtct gcgccaaata cgccttagca gacccctcgc ttaagatggc cgatcccaat 120
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gaggcccccc agatcgtgcg cggggcttcg gacgaggccc gaaagcacac gtacaacctg 360
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cccgccttcg agaccgcggg tacgtacctg cggctagtga agataaacga ctggacggag 600
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cgcatccccc cggcagcgtg cctcacctcg aaggcctacc aacagggcgt gacggtcgac 720
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<212> PRT
<213> Simplexvirus Herpes simplex virus type 2
<400> 540
Met Gly Arg Leu Thr Ser Gly Val Gly Thr Ala Ala Leu Leu Val Val
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Ser Leu Lys Met Ala Asp Pro Asn Arg Phe Arg Gly Lys Asn Leu Pro
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Thr Val Tyr Tyr Ala Val Leu Glu Arg Ala Cys Arg Ser Val Leu Leu
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Tyr Asn Lys Ser Leu Gly Val Cys Pro Ile Arg Thr Gln Pro Arg Trp
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Ser Tyr Tyr Asp Ser Phe Ser Ala Val Ser Glu Asp Asn Leu Gly Phe
165 170 175
Leu Met His Ala Pro Ala Phe Glu Thr Ala Gly Thr Tyr Leu Arg Leu
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Arg Ala Arg Ala Ser Cys Lys Tyr Ala Leu Pro Leu Arg Ile Pro Pro
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Ala Ala Cys Leu Thr Ser Lys Ala Tyr Gln Gln Gly Val Thr Val Asp
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Ser Ile Gly Met Leu Pro Arg Phe Thr Pro Glu Asn Gln Arg Thr Val
245 250 255
Ala Leu Tyr Ser Leu Lys Ile Ala Gly Trp His Gly Pro Lys Pro Pro
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Tyr Thr Ser Thr Leu Leu Pro Pro Glu Leu Ser Asp Thr Thr Asn Ala
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Ala Leu Val Ile Gly Gly Ile Ala Phe Trp Val Arg Arg Arg Arg Ser
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<210> 541
<211> 2517
<212> DNA
<213> Simplexvirus Herpes simplex virus type 2
<400> 541
atgggtccag gcttgtgggt tgtgatgggt gtgttggttg gtgtcgcagg cggacacgat 60
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cctaggattc ttgtcccgat tactcataat gcatcctatg ttgtgactca tactcctctc 2040
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<210> 542
<211> 838
<212> PRT
<213> Simplexvirus Herpes simplex virus type 2
<400> 542
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Met Leu Arg Trp Tyr Ala Glu Arg Phe Cys Phe Val Leu Val Thr Thr
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Val Thr Phe Ala Ala Ala Pro Asp Arg Glu Gly Leu Thr Phe Pro Arg
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Ala Ser Thr Trp Pro Val Gly Val Trp Thr Thr Gly Gly Leu Ala Phe
245 250 255
Gly Cys Asp Ala Ala Leu Val Arg Ala Arg Tyr Gly Lys Gly Phe Met
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Gly Leu Val Ile Ser Met Arg Asp Ser Pro Pro Ala Glu Ile Ile Val
275 280 285
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Ser Val Phe Leu Asn Val Ser Val Leu Asp Pro Ala Ala Arg Leu Arg
435 440 445
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450 455 460
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485 490 495
Ile Asp Ala Leu Tyr Ala Glu Phe Leu Gly Gly Arg Ala Leu Thr Ala
500 505 510
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580 585 590
Leu Arg Phe Asp Leu Ala Glu Gly Gly Phe Ile Leu Asp Ala Leu Ala
595 600 605
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610 615 620
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His Asn Ala Glu Pro Arg Ile Leu Val Pro Ile Thr His Asn Ala Ser
660 665 670
Tyr Val Val Thr His Thr Pro Leu Pro Arg Gly Ile Gly Tyr Lys Leu
675 680 685
Thr Gly Val Asp Val Arg Arg Pro Leu Phe Ile Thr Tyr Leu Thr Ala
690 695 700
Thr Cys Glu Gly His Ala Arg Glu Ile Glu Pro Lys Arg Leu Val Arg
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<212> DNA
<213> Simplexvirus Herpes simplex virus type 2
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<212> PRT
<213> Simplexvirus Herpes simplex virus type 2
<400> 544
Met Gly Phe Val Cys Leu Phe Gly Leu Val Val Met Gly Ala Trp Gly
1 5 10 15
Ala Trp Gly Gly Ser Gln Ala Thr Glu Tyr Val Leu Arg Ser Val Ile
20 25 30
Ala Lys Glu Val Gly Asp Ile Leu Arg Val Pro Cys Met Arg Thr Pro
35 40 45
Ala Asp Asp Val Ser Trp Arg Tyr Glu Ala Pro Ser Val Ile Asp Tyr
50 55 60
Ala Arg Ile Asp Gly Ile Phe Leu Arg Tyr His Cys Pro Gly Leu Asp
65 70 75 80
Thr Phe Leu Trp Asp Arg His Ala Gln Arg Ala Tyr Leu Val Asn Pro
85 90 95
Phe Leu Phe Ala Ala Gly Phe Leu Glu Asp Leu Ser His Ser Val Phe
100 105 110
Pro Ala Asp Thr Gln Glu Thr Thr Thr Arg Arg Ala Leu Tyr Lys Glu
115 120 125
Ile Arg Asp Ala Leu Gly Ser Arg Lys Gln Ala Val Ser His Ala Pro
130 135 140
Val Arg Ala Gly Cys Val Asn Phe Asp Tyr Ser Arg Thr Arg Arg Cys
145 150 155 160
Val Gly Arg Arg Asp Leu Arg Pro Ala Asn Thr Thr Ser Thr Trp Glu
165 170 175
Pro Pro Val Ser Ser Asp Asp Glu Ala Ser Ser Gln Ser Lys Pro Leu
180 185 190
Ala Thr Gln Pro Pro Val Leu Ala Leu Ser Asn Ala Pro Pro Arg Arg
195 200 205
Val Ser Pro Thr Arg Gly Arg Arg Arg His Thr Arg Leu Arg Arg Asn
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<212> DNA
<213> Varicellovirus Varicella virus
<400> 545
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aaatataatt ctgtgggatc caaagcatgg catactacca atgacacgta catggttgcc 600
ggaacccccg gaacatatag gacgggcacg tcggtgaatt gcatcattga ggaagttgaa 660
gccagatcaa tattccctta tgatagtttt ggactttcca cgggagatat aatatacatg 720
tccccgtttt ttggcctacg ggatggtgca tacagagaac attccaatta tgcaatggat 780
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cctgcagcgc ggaacttttt agtcacgcct catttaacgg ttggttggaa ctggaagcca 900
aaacgaacgg aagtttgttc gcttgtcaag tggcgtgagg ttgaagacgt agttcgcgat 960
gagtatgcac acaattttcg ctttacaatg aaaacacttt ctaccacgtt tataagtgaa 1020
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tctaacccat ttggggcatt ggccgtggga ttattggttt tggcgggact ggtagcggcc 2220
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ttagtatctg cggctgagcg ccaagaatct aaagcccgca aaaaaaataa gactagcgcc 2520
cttttaactt cacgtcttac cggccttgct ttacgaaatc gccgaggata ctcccgtgtt 2580
cgcaccgaga atgtaacggg ggtgtaa 2607
<210> 546
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<212> PRT
<213> Varicellovirus Varicella virus
<400> 546
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1 5 10 15
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20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
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<212> DNA
<213> Varicellovirus Varicella virus
<400> 547
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<212> PRT
<213> Varicellovirus Varicella virus
<400> 548
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<212> DNA
<213> Varicellovirus Varicella virus
<400> 549
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<213> Varicellovirus Varicella virus
<400> 550
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<213> Varicellovirus Varicella virus
<400> 552
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<213> Orthohepadnavirus Hepatitis B virus
<400> 553
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<213> Orthohepadnavirus Hepatitis B virus
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Phe Val Gly His His Ile Leu Gly Asn Lys Ser Tyr Ser Met Gly Gly
35 40 45
Trp Ser Ser Lys Pro Arg Gln Gly Met Gly Thr Asn Leu Ser Val Pro
50 55 60
Asn Pro Leu Gly Phe Phe Pro Asp His Gln Leu Asp Pro Ala Phe Gly
65 70 75 80
Ala Asn Ser Asn Asn Pro Asp Trp Asp Phe Asn Pro Asn Lys Asp His
85 90 95
Trp Pro Glu Ala Lys Gln Val Gly Ala Gly Ala Phe Gly Pro Gly Phe
100 105 110
Thr Pro Pro His Gly Gly Leu Leu Gly Trp Ser Pro Gln Ala Gln Gly
115 120 125
Thr Leu Thr Thr Val Pro Ala Ala Pro Pro Pro Ala Ser Thr Asn Arg
130 135 140
Gln Ser Gly Arg Gln Pro Thr Pro Ile Ser Pro Pro Leu Arg Asp Ser
145 150 155 160
His Pro Gln Ala Met Gln Trp Asn Ser Thr Thr Phe His Gln Ala Leu
165 170 175
Leu Asp Pro Arg Val Arg Gly Leu Tyr Phe Pro Ala Gly Gly Ser Ser
180 185 190
Ser Gly Thr Val Asn Pro Val Pro Thr Thr Ala Ser Pro Ile Ser Ser
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Ile Phe Ser Arg Thr Gly Asp Pro Ala Pro Asn Met Glu Ser Thr Thr
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Ser Gly Phe Leu Gly Pro Leu Leu Val Leu Gln Ala Gly Phe Phe Leu
225 230 235 240
Leu Thr Arg Ile Leu Thr Ile Pro Gln Ser Leu Asp Ser Trp Leu Thr
245 250 255
Ser Leu Asn Phe Leu Gly Gly Thr Pro Lys Cys Pro Gly Gln Asn Ser
260 265 270
Gln Ser Pro Thr Ser Asn His Ser Pro Thr Ser Cys Pro Pro Thr Cys
275 280 285
Pro Gly Tyr Arg Trp Met Cys Leu Arg Arg Phe Ile Ile Phe Leu Phe
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Ile Pro Ile Pro Ser Ser Trp Ala Phe Ala Arg Phe Leu Trp Glu Trp
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Ala Ser Val Arg Phe Ser Trp Leu Ser Leu Leu Val Pro Phe Val Gln
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Trp Ser Ala Gly Leu Ser Pro Thr Val Trp Leu Ser Val Ile Trp Thr
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Pro Leu Leu Pro Ile Leu Cys Cys Leu Trp Ala Tyr Ile
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<211> 849
<212> DNA
<213> Orthohepadnavirus Hepatitis B virus
<400> 555
gccaccatgc agtggaactc cacgacgttc catcaggcgt tgcaggatcc tcgcgtgagg 60
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tgcatgactc tggctcaggg aacttccatg tttccgtcct gttgttgctc caagccttct 600
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gtgtacatc 849
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<212> PRT
<213> Orthohepadnavirus Hepatitis B virus
<400> 556
Met Gln Trp Asn Ser Thr Thr Phe His Gln Ala Leu Gln Asp Pro Arg
1 5 10 15
Val Arg Gly Leu Tyr Phe Pro Ala Gly Gly Ser Ser Ser Gly Thr Val
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Val Cys Pro Leu Ile Pro Gly Ser Ser Thr Thr Ser Thr Gly Pro Cys
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Leu Ser Pro Thr Val Trp Leu Ser Val Ile Trp Met Met Trp Tyr Trp
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<212> DNA
<213> Orthohepadnavirus Hepatitis B virus
<400> 557
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<212> PRT
<213> Orthohepadnavirus Hepatitis B virus
<400> 558
Met Glu Ser Ile Thr Ser Gly Phe Leu Gly Pro Leu Leu Val Leu Gln
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225
<210> 559
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<212> DNA
<213> Alphavirus Eastern equine encephalitis virus
<400> 559
atgtcgctcg ccactgtcat gtgcgtcctg gccaatatca cgtttccatg tgatcaacca 60
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<210> 560
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<212> PRT
<213> Alphavirus Eastern equine encephalitis virus
<400> 560
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Leu Leu Ser Ile His Ser Ala Lys Val Lys Ile Thr Val Pro Ser Gly
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Ala Gln Val Lys Tyr Tyr Cys Lys Cys Pro Asp Val Arg Glu Gly Ile
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Thr Ser Ser Asp His Thr Thr Thr Cys Thr Asp Val Lys Gln Cys Arg
275 280 285
Ala Tyr Leu Ile Asp Asn Lys Lys Trp Val Tyr Asn Ser Gly Arg Leu
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Pro Arg Gly Glu Gly Asp Thr Phe Lys Gly Lys Leu His Val Pro Phe
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Val Pro Val Lys Ala Lys Cys Ile Ala Thr Leu Ala Pro Glu Pro Leu
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Val Glu His Lys His Arg Thr Leu Ile Leu His Leu His Pro Asp His
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Pro Thr Leu Leu Thr Thr Arg Ser Leu Gly Ser Asp Ala Asn Pro Thr
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Glu Gly Leu Glu Tyr Thr Trp Gly Asn His Pro Pro Lys Arg Val Trp
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<213> Alphavirus Venezuelan equine encephalitis virus
<400> 561
atgtcactag tgaccactat gtgcctgctc gccaatgtga cgttcccatg tgccgaacca 60
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<210> 562
<211> 981
<212> PRT
<213> Alphavirus Venezuelan equine encephalitis virus
<400> 562
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<212> DNA
<213> Alphavirus Western equine encephalitis virus
<400> 563
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<210> 564
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<212> PRT
<213> Alphavirus Western equine encephalitis virus
<400> 564
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<400> 565
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acttgcattg ggctccgcag ataa 2964
<210> 566
<211> 987
<212> PRT
<213> Alphavirus Semliki Forest virus
<400> 566
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100 105 110
Leu Lys Ile Gln Phe Ser Ala Gln Ile Gly Ile Asp Lys Ser Asp Asn
115 120 125
His Asp Tyr Thr Lys Ile Arg Tyr Ala Asp Gly His Ala Ile Glu Asn
130 135 140
Ala Val Arg Ser Ser Leu Lys Val Ala Thr Ser Gly Asp Cys Phe Val
145 150 155 160
His Gly Thr Met Gly His Phe Ile Leu Ala Lys Cys Pro Pro Gly Glu
165 170 175
Phe Leu Gln Val Ser Ile Gln Asp Thr Arg Asn Ala Val Arg Ala Cys
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485 490 495
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<210> 567
<211> 2949
<212> DNA
<213> Alphavirus Sindbis virus
<400> 567
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<210> 568
<211> 982
<212> PRT
<213> Alphavirus Sindbis virus
<400> 568
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Leu Thr Ser Thr Arg Arg
980
<210> 569
<211> 2946
<212> DNA
<213> Alphavirus Chikungunya virus
<400> 569
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385 390 395 400
Ser Thr Asn Gly Thr Ala His Gly His Pro His Glu Ile Ile Leu Tyr
405 410 415
Tyr Tyr Glu Leu Tyr Pro Thr Met Thr Val Val Val Val Ser Val Ala
420 425 430
Thr Phe Ile Leu Leu Ser Met Val Gly Met Ala Ala Gly Met Cys Met
435 440 445
Cys Ala Arg Arg Arg Cys Ile Thr Pro Tyr Glu Leu Thr Pro Gly Ala
450 455 460
Thr Val Pro Phe Leu Leu Ser Leu Ile Cys Cys Ile Arg Thr Ala Lys
465 470 475 480
Ala Ala Thr Tyr Gln Glu Ala Ala Ile Tyr Leu Trp Asn Glu Gln Gln
485 490 495
Pro Leu Phe Trp Leu Gln Ala Leu Ile Pro Leu Ala Ala Leu Ile Val
500 505 510
Leu Cys Asn Cys Leu Arg Leu Leu Pro Cys Cys Cys Lys Thr Leu Ala
515 520 525
Phe Leu Ala Val Met Ser Val Gly Ala His Thr Val Ser Ala Tyr Glu
530 535 540
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545 550 555 560
Val Asn Arg Pro Gly Tyr Ser Pro Met Val Leu Glu Met Glu Leu Leu
565 570 575
Ser Val Thr Leu Glu Pro Thr Leu Ser Leu Asp Tyr Ile Thr Cys Glu
580 585 590
Tyr Lys Thr Val Ile Pro Ser Pro Tyr Val Lys Cys Cys Gly Thr Ala
595 600 605
Glu Cys Lys Asp Lys Asn Leu Pro Asp Tyr Ser Cys Lys Val Phe Thr
610 615 620
Gly Val Tyr Pro Phe Met Trp Gly Gly Ala Tyr Cys Phe Cys Asp Ala
625 630 635 640
Glu Asn Thr Gln Leu Ser Glu Ala His Val Glu Lys Ser Glu Ser Cys
645 650 655
Lys Thr Glu Phe Ala Ser Ala Tyr Arg Ala His Thr Ala Ser Ala Ser
660 665 670
Ala Lys Leu Arg Val Leu Tyr Gln Gly Asn Asn Ile Thr Val Thr Ala
675 680 685
Tyr Ala Asn Gly Asp His Ala Val Thr Val Lys Asp Ala Lys Phe Ile
690 695 700
Val Gly Pro Met Ser Ser Ala Trp Thr Pro Phe Asp Asn Lys Ile Val
705 710 715 720
Val Tyr Lys Gly Asp Val Tyr Asn Met Asp Tyr Pro Pro Phe Gly Ala
725 730 735
Gly Arg Pro Gly Gln Phe Gly Asp Ile Gln Ser Arg Thr Pro Glu Ser
740 745 750
Lys Asp Val Tyr Ala Asn Thr Gln Leu Val Leu Gln Arg Pro Ala Val
755 760 765
Gly Thr Val His Val Pro Tyr Ser Gln Ala Pro Ser Gly Phe Lys Tyr
770 775 780
Trp Leu Lys Glu Arg Gly Ala Ser Leu Gln His Thr Ala Pro Phe Gly
785 790 795 800
Cys Gln Ile Ala Thr Asn Pro Val Arg Ala Val Asn Cys Ala Val Gly
805 810 815
Asn Met Pro Ile Ser Ile Asp Ile Pro Glu Ala Ala Phe Thr Arg Val
820 825 830
Val Asp Ala Pro Ser Leu Thr Asp Met Ser Cys Glu Val Pro Ala Cys
835 840 845
Thr His Ser Ser Asp Phe Gly Gly Val Ala Ile Ile Lys Tyr Ala Ala
850 855 860
Ser Lys Lys Gly Lys Cys Ala Val His Ser Met Thr Asn Ala Val Thr
865 870 875 880
Ile Arg Glu Ala Glu Ile Glu Val Glu Gly Asn Ser Gln Leu Gln Ile
885 890 895
Ser Phe Ser Thr Ala Leu Ala Ser Ala Glu Phe Arg Val Gln Val Cys
900 905 910
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915 920 925
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Leu Val Val Ala Val Ala Ala Leu Ile Leu Ile Val Val Leu Cys Val
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980
<210> 571
<211> 1509
<212> DNA
<213> Bornavirus Borna disease virus 1
<400> 571
atgcagctga gcatgagcag cctgatcggc ttcggcaccc tggtgctggc cctgagcgcc 60
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accggcaccg tgaagggctg cctgaacaac agcgcccccg aggacccctt cgagtgcaac 360
tggttctact gctgcagcgc catcaccacc gagatctgca ggtgcagcat caccaacgtg 420
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tgcaacagca gcagcaagat cgtgagcttc gacgagttca ggaggagcta cagcctggcc 660
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ctgaggccca ccctgaagga cgcctgggag gactgcgaga tcctgcagag cctgctgctg 840
ggcgtgttcg gcaccggcat cgccagcgcc agccagttcc tgaggggctg gctgaaccac 900
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tggcaggag 1509
<210> 572
<211> 503
<212> PRT
<213> Bornavirus Borna disease virus 1
<400> 572
Met Gln Leu Ser Met Ser Ser Leu Ile Gly Phe Gly Thr Leu Val Leu
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Leu Val His Lys Leu Arg Pro Thr Leu Lys Asp Ala Trp Glu Asp Cys
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Asn Val Thr Phe Met Ala Trp Asn Glu Ser Thr Tyr Tyr Pro Pro Val
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Ile Arg Tyr Asn Lys Thr Ser His Asp Tyr His Leu Glu Glu Phe Glu
385 390 395 400
Ala Ser Leu Asn Met Thr Pro Gln Thr Ser Ile Ala Ser Gly His Glu
405 410 415
Thr Asp Pro Ile Asn His Ala Tyr Gly Thr Gln Ala Asp Leu Leu Pro
420 425 430
Tyr Thr Arg Ser Ser Asn Ile Thr Ser Thr Asp Thr Gly Ser Gly Trp
435 440 445
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485 490 495
Arg Leu Gly Arg Trp Gln Glu
500
<210> 573
<211> 1488
<212> DNA
<213> Flavivirus Tick-borne encephalitis virus
<400> 573
agcaggtgca cccacctgga gaacagggac ttcgtgaccg gcacccaggg caccaccagg 60
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cccgtgaggg ccgtggccca cggcagcccc gacgtgaacg tggccatgct gatcaccccc 1080
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ctgctggccg gcgtgctggt gctggccatg accctgggcg tgggcgcc 1488
<210> 574
<211> 496
<212> PRT
<213> Flavivirus Tick-borne encephalitis virus
<400> 574
Ser Arg Cys Thr His Leu Glu Asn Arg Asp Phe Val Thr Gly Thr Gln
1 5 10 15
Gly Thr Thr Arg Val Thr Leu Val Leu Glu Leu Gly Gly Cys Val Thr
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Ile Thr Ala Glu Gly Lys Pro Ser Met Asp Val Trp Leu Asp Ala Ile
35 40 45
Tyr Gln Glu Asn Pro Ala Gln Thr Arg Glu Tyr Cys Leu His Ala Lys
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Leu Ser Asp Thr Lys Val Ala Ala Arg Cys Pro Thr Met Gly Pro Ala
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Thr Leu Ala Glu Glu His Gln Gly Gly Thr Val Cys Lys Arg Asp Gln
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Ser Asp Arg Gly Trp Gly Asn His Cys Gly Leu Phe Gly Lys Gly Ser
100 105 110
Ile Val Ala Cys Val Lys Ala Ala Cys Glu Ala Lys Lys Lys Ala Thr
115 120 125
Gly His Val Tyr Asp Ala Asn Lys Ile Val Tyr Thr Val Lys Val Glu
130 135 140
Pro His Thr Gly Asp Tyr Val Ala Ala Asn Glu Thr His Ser Gly Arg
145 150 155 160
Lys Thr Ala Ser Phe Thr Val Ser Ser Glu Lys Thr Ile Leu Thr Met
165 170 175
Gly Glu Tyr Gly Asp Val Ser Leu Leu Cys Arg Val Ala Ser Gly Val
180 185 190
Asp Leu Ala Gln Thr Val Ile Leu Glu Leu Asp Lys Thr Val Glu His
195 200 205
Leu Pro Thr Ala Trp Gln Val His Arg Asp Trp Phe Asn Asp Leu Ala
210 215 220
Leu Pro Trp Lys His Glu Gly Ala Arg Asn Trp Asn Asn Ala Glu Arg
225 230 235 240
Leu Val Glu Phe Gly Ala Pro His Ala Val Lys Met Asp Val Tyr Asn
245 250 255
Leu Gly Asp Gln Thr Gly Val Leu Leu Lys Ala Leu Ala Gly Val Pro
260 265 270
Val Ala His Ile Glu Gly Thr Lys Tyr His Leu Lys Ser Gly His Val
275 280 285
Thr Cys Glu Val Gly Leu Glu Lys Leu Lys Met Lys Gly Leu Thr Tyr
290 295 300
Thr Met Cys Asp Lys Thr Lys Phe Thr Trp Lys Arg Ala Pro Thr Asp
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Ser Gly His Asp Thr Val Val Met Glu Val Thr Phe Ser Gly Thr Lys
325 330 335
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340 345 350
Asn Val Ala Met Leu Ile Thr Pro Asn Pro Thr Ile Glu Asn Asn Gly
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Gly Gly Phe Ile Glu Met Gln Leu Pro Pro Gly Asp Asn Ile Ile Tyr
370 375 380
Val Gly Glu Leu Ser Tyr Gln Trp Phe Gln Lys Gly Ser Ser Ile Gly
385 390 395 400
Arg Val Phe Gln Lys Thr Lys Lys Gly Ile Glu Arg Leu Thr Val Ile
405 410 415
Gly Glu His Ala Trp Asp Phe Gly Ser Ala Gly Gly Phe Leu Ser Ser
420 425 430
Ile Gly Lys Ala Leu His Thr Val Leu Gly Gly Ala Phe Asn Ser Ile
435 440 445
Phe Gly Gly Val Gly Phe Leu Pro Lys Leu Leu Leu Gly Val Ala Leu
450 455 460
Ala Trp Leu Gly Leu Asn Met Arg Asn Pro Thr Met Ser Met Ser Phe
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Leu Leu Ala Gly Val Leu Val Leu Ala Met Thr Leu Gly Val Gly Ala
485 490 495
<210> 575
<211> 1836
<212> DNA
<213> Flavivirus Usutu virus
<400> 575
agcaccgtga gcaactgccc caccaccggc gaggcccaca accccaagag ggccgaggac 60
acctacgtgt gcaagagcgg cgtgaccgac aggggctggg gcaacggctg cggcctgttc 120
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acccccatcg gcaggatggt gaccgccaac ccctacgtgg ccagcagcga ggccaacgcc 900
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gacaagcaga tcaaccacca ctggcacaag gccggcagca gcatcggcaa ggccttcatc 1020
accaccatca agggcgccca gaggctggcc gccctgggcg acaccgcctg ggacttcggc 1080
agcgtgggcg gcatcttcaa cagcgtgggc aaggccgtgc accaggtgtt cggcggcgcc 1140
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ggcgtgctgc tgttcctggc caccaacgtg cacgccgaca gcggctgcgc catcgacgtg 1320
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gcccacgcca agggcatctg cggcctgagg agcgtgagca ggctggagca cgtgatgtgg 1500
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<210> 576
<211> 612
<212> PRT
<213> Flavivirus Usutu virus
<400> 576
Ser Thr Val Ser Asn Cys Pro Thr Thr Gly Glu Ala His Asn Pro Lys
1 5 10 15
Arg Ala Glu Asp Thr Tyr Val Cys Lys Ser Gly Val Thr Asp Arg Gly
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Trp Gly Asn Gly Cys Gly Leu Phe Gly Lys Gly Ser Ile Asp Thr Cys
35 40 45
Ala Asn Phe Thr Cys Ser Leu Lys Ala Met Gly Arg Met Ile Gln Pro
50 55 60
Glu Asn Val Lys Tyr Glu Val Gly Ile Phe Ile His Gly Ser Thr Ser
65 70 75 80
Ser Asp Thr His Gly Asn Tyr Ser Ser Gln Leu Gly Ala Ser Gln Ala
85 90 95
Gly Arg Phe Thr Ile Thr Pro Asn Ser Pro Ala Ile Thr Val Lys Met
100 105 110
Gly Asp Tyr Gly Glu Ile Ser Val Glu Cys Glu Pro Arg Asn Gly Leu
115 120 125
Asn Thr Glu Ala Tyr Tyr Ile Met Ser Val Gly Thr Lys His Phe Leu
130 135 140
Val His Arg Glu Trp Phe Asn Asp Leu Ala Leu Pro Trp Thr Ser Pro
145 150 155 160
Ala Ser Ser Asn Trp Arg Asn Arg Glu Ile Leu Leu Glu Phe Glu Glu
165 170 175
Pro His Ala Thr Lys Gln Ser Val Val Ala Leu Gly Ser Gln Glu Gly
180 185 190
Ala Leu His Gln Ala Leu Ala Gly Ala Val Pro Val Ser Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Val Lys Leu Thr Ser Gly His Leu Lys Cys Arg Val Lys Met Glu
210 215 220
Lys Leu Thr Leu Lys Gly Thr Thr Tyr Gly Met Cys Thr Glu Lys Phe
225 230 235 240
Ser Phe Ala Lys Asn Pro Ala Asp Thr Gly His Gly Thr Val Val Leu
245 250 255
Glu Leu Gln Tyr Thr Gly Ser Asp Gly Pro Cys Lys Ile Pro Ile Ser
260 265 270
Ile Val Ala Ser Leu Ser Asp Leu Thr Pro Ile Gly Arg Met Val Thr
275 280 285
Ala Asn Pro Tyr Val Ala Ser Ser Glu Ala Asn Ala Lys Val Leu Val
290 295 300
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305 310 315 320
Asp Lys Gln Ile Asn His His Trp His Lys Ala Gly Ser Ser Ile Gly
325 330 335
Lys Ala Phe Ile Thr Thr Ile Lys Gly Ala Gln Arg Leu Ala Ala Leu
340 345 350
Gly Asp Thr Ala Trp Asp Phe Gly Ser Val Gly Gly Ile Phe Asn Ser
355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
Leu Trp Met Gly Val Asn Ala Arg Asp Arg Ser Ile Ala Leu Val Met
405 410 415
Leu Ala Thr Gly Gly Val Leu Leu Phe Leu Ala Thr Asn Val His Ala
420 425 430
Asp Ser Gly Cys Ala Ile Asp Val Gly Arg Arg Glu Leu Arg Cys Gly
435 440 445
Gln Gly Ile Phe Ile His Asn Asp Val Glu Ala Trp Val Asp Arg Tyr
450 455 460
Lys Phe Met Pro Glu Thr Pro Lys Gln Leu Ala Lys Val Ile Glu Gln
465 470 475 480
Ala His Ala Lys Gly Ile Cys Gly Leu Arg Ser Val Ser Arg Leu Glu
485 490 495
His Val Met Trp Glu Asn Ile Arg Asp Glu Leu Asn Thr Leu Leu Arg
500 505 510
Glu Asn Ala Val Asp Leu Ser Val Val Val Glu Lys Pro Lys Gly Met
515 520 525
Tyr Lys Ser Ala Pro Gln Arg Leu Ala Leu Thr Ser Glu Glu Phe Glu
530 535 540
Ile Gly Trp Lys Ala Trp Gly Lys Ser Leu Val Phe Ala Pro Glu Leu
545 550 555 560
Ala Asn His Thr Phe Val Val Asp Gly Pro Glu Thr Lys Glu Cys Pro
565 570 575
Asp Ala Lys Arg Ala Trp Asn Ser Leu Glu Ile Glu Asp Phe Gly Phe
580 585 590
Gly Ile Met Ser Thr Arg Val Trp Leu Lys Val Arg Glu His Asn Thr
595 600 605
Thr Asp Cys Asp
610
<210> 577
<211> 1503
<212> DNA
<213> Flavivirus St. Louis encephalitis virus
<400> 577
ttcaactgcc tgggcaccag caacagggac ttcgtggagg gcgccagcgg cgccacctgg 60
atcgacctgg tgctggaggg cggcagctgc gtgaccgtga tggcccccga gaagcccacc 120
ctggacttca aggtgatgaa gatggaggcc accgagctgg ccaccgtgag ggagtactgc 180
tacgaggcca ccctggacac cctgagcacc gtggccaggt gccccaccac cggcgaggcc 240
cacaacacca agaggagcga ccccaccttc gtgtgcaaga gggacgtggt ggacaggggc 300
tggggcaacg gctgcggcct gttcggcaag ggcagcatcg acacctgcgc caagttcacc 360
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atcttcgtgc acggcagcac cgacagcacc acccacggca actacttcga gcagatcggc 480
aagaaccagg ccgccaggtt caccatcagc ccccaggccc ccagcttcac cgccaacatg 540
ggcgagtacg gcaccgtgac catcgactgc gaggccagga gcggcatcaa caccgaggac 600
tactacgtgt tcaccgtgaa ggagaagagc tggctggtga acagggactg gttccacgac 660
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<213> Flavivirus Yellow fever virus
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<213> Flavivirus Dengue virus 3
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<213> Flavivirus Dengue virus 4
<400> 586
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<213> Flavivirus Murray Valley encephalitis virus
<400> 587
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acctacggca tgtgcaccga gaagttcacc ttcagcaaga accccgccga caccggccac 960
ggcaccgtgg tgctggagct gcagtacacc ggcagcgacg gcccctgcaa gatccccatc 1020
agcagcgtgg ccagcctgaa cgacatgacc cccgtgggca ggatggtgac cgccaacccc 1080
tacgtggcca gcagcaccgc caacgccaag gtgctggtgg agatcgagcc ccccttcggc 1140
gacagctaca tcgtggtggg caggggcgac aagcagatca accaccactg gcacaaggag 1200
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gcc 1503
<210> 588
<211> 501
<212> PRT
<213> Flavivirus Murray Valley encephalitis virus
<400> 588
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Glu Phe Glu Glu Pro His Ala Thr Lys Gln Ser Val Val Ala Leu Gly
245 250 255
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Glu Phe Ser Ser Ser Thr Leu Lys Leu Thr Ser Gly His Leu Lys Cys
275 280 285
Arg Val Lys Met Glu Lys Leu Lys Leu Lys Gly Thr Thr Tyr Gly Met
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Gly Arg Met Val Thr Ala Asn Pro Tyr Val Ala Ser Ser Thr Ala Asn
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Val Val Gly Arg Gly Asp Lys Gln Ile Asn His His Trp His Lys Glu
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Gly Ser Ser Ile Gly Lys Ala Phe Ser Thr Thr Leu Lys Gly Ala Gln
405 410 415
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435 440 445
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Ile Ala Leu Ala Phe Leu Ala Thr Gly Gly Val Leu Leu Phe Leu Ala
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Thr Asn Val His Ala
500
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<211> 1491
<212> DNA
<213> Flavivirus Powassan virus
<400> 589
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<212> PRT
<213> Flavivirus Powassan virus
<400> 590
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Ala
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<212> DNA
<213> Alphainfluenzavirus Influenza A virus H5N1
<400> 591
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<212> PRT
<213> Alphainfluenzavirus Influenza A virus H5N1
<400> 592
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Arg Ile Cys Ile
<210> 593
<211> 1680
<212> DNA
<213> Alphainfluenzavirus Influenza A virus H7N9
<400> 593
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<212> PRT
<213> Alphainfluenzavirus Influenza A virus H7N9
<400> 594
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Ser Ala Cys Arg Arg Ser Gly Ser Ser Phe Tyr Ala Glu Met Lys Trp
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Leu Leu Ser Asn Thr Asp Asn Ala Ala Phe Pro Gln Met Thr Lys Ser
165 170 175
Tyr Lys Asn Thr Arg Lys Ser Pro Ala Leu Ile Val Trp Gly Ile His
180 185 190
His Ser Val Ser Thr Ala Glu Gln Thr Lys Leu Tyr Gly Ser Gly Asn
195 200 205
Lys Leu Val Thr Val Gly Ser Ser Asn Tyr Gln Gln Ser Phe Val Pro
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Ser Pro Gly Ala Arg Pro Gln Val Asn Gly Ile Ser Gly Arg Ile Asp
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245 250 255
Asn Gly Ala Phe Ile Ala Pro Asp Arg Ala Ser Phe Leu Arg Gly Lys
260 265 270
Ser Met Gly Ile Gln Ser Gly Val Gln Val Asp Ala Asn Cys Glu Gly
275 280 285
Asp Cys Tyr His Ser Gly Gly Thr Ile Ile Ser Asn Leu Pro Phe Gln
290 295 300
Asn Ile Asp Ser Arg Ala Val Gly Lys Cys Pro Arg Tyr Val Lys Gln
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450 455 460
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His Lys Cys Asp Asp Asp Cys Met Ala Ser Ile Arg Asn Asn Thr Tyr
485 490 495
Asp His Ser Lys Tyr Arg Glu Glu Ala Met Gln Asn Arg Ile Gln Ile
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Asp Pro Val Lys Leu Ser Ser Gly Tyr Lys Asp Val Ile Leu Trp Phe
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Ser Phe Gly Ala Ser Cys Phe Ile Leu Leu Ala Ile Val Met Gly Leu
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<210> 595
<211> 1821
<212> DNA
<213> Morbillivirus Canine Distemper Virus
<400> 595
atgctgagct accaggacaa ggtgggcgcc ttctacaagg acaacgccag ggccaacagc 60
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gacgaggtgg gcctgaggct gccccagaag ctgaacgaga tcaagcagtt catcctgcag 360
aagaccaact tcttcaaccc caacagggag ttcgacttca gggacctgca ctggtgcatc 420
aaccccccca gcaagatcaa ggtgaacttc accaactact gcgacaccat cggcatcagg 480
aagagcatcg ccagcgccgc caaccccatc ctgctgagcg cccacaccgg cggcaggggc 540
gacatcttcc ccccctacag gtgcagcggc gccaccacca gcgtgggcag ggtgttcccc 600
ctgagcgtga gcctgagcat gagcctgatc agcaggacca gcgagatcat caacatgctg 660
accgccatca gcgacggcgt gtacggcaag acctacctgc tggtgcccga ctacatcgag 720
ggcgagttcg acacccagaa gatcagggtg ttcgagatcg gcttcatcaa gaggtggctg 780
aacgacatgc ccctgctgca gaccaccaac tacatggtgc tgcccgagaa cagcaaggcc 840
aaggtgtgca ccatcgccgt gggcgagctg accctggcca gcctgtgcgt ggacgagagc 900
accatcctgc tgtaccacga cagcaacggc agccaggacg gcatcctggt ggtgaccctg 960
ggcatcttcg gcgccacccc catggaccag gtggaggagg tgatccccgt ggcccacccc 1020
agcgtggaga agatccacat caccaaccac aggggcttca tcaaggacag catcgccacc 1080
tggatggtgc ccgccctggt gagcgagaag caggaggagc agaagagctg cctggagagc 1140
gcctgccaga ggaagagcta ccccatgtgc aaccagacca gctgggagcc cttcggcggc 1200
ggccagctgc ccagctacgg caggctgacc ctgcccctgg accccagcat cgacctgcag 1260
ctgaacatca gcttcaccta cggccccgtg atcctgaacg gcaacggcat ggactactac 1320
gagagccccc tgctgggcag cggctggctg accatccccc ccaagaacgg caccgtgctg 1380
ggcctgatca acaaggccgg caggggcgac cagttcaccg tgatccccca cgtgctgacc 1440
ttcgccccca gggagagcag cggcaactgc tacctgccca tccagaccag ccagatcatg 1500
gacaaggacg tgctgaccga gagcaacctg gtggtgctgc ccacccagaa cttcaggtac 1560
gtgatcgcca cctacgacat cagcaggggc gaccacgcca tcgtgtacta cgtgtacgac 1620
cccatcagga ccatcagcta cacccacccc ttcaggctga ccaccaaggg caggcccgac 1680
ttcctgagga tcgagtgctt cgtgtgggac gacgacctgt ggtgccacca gttctacagg 1740
ttcgagaccg acagcaccaa cagcaccacc agcgtggaga acctggtgag gatcaggttc 1800
agctgcagca ggagcaagcc c 1821
<210> 596
<211> 607
<212> PRT
<213> Morbillivirus Canine Distemper Virus
<400> 596
Met Leu Ser Tyr Gln Asp Lys Val Gly Ala Phe Tyr Lys Asp Asn Ala
1 5 10 15
Arg Ala Asn Ser Ser Lys Leu Ser Leu Val Thr Glu Glu Gln Gly Gly
20 25 30
Arg Arg Pro Pro Tyr Leu Leu Phe Val Leu Leu Ile Leu Leu Val Gly
35 40 45
Ile Met Ala Leu Leu Ala Ile Thr Gly Val Arg Phe His Gln Val Ser
50 55 60
Thr Ser Asn Met Glu Phe Ser Arg Leu Leu Lys Glu Asp Met Glu Lys
65 70 75 80
Ser Glu Ala Val His His Gln Val Ile Asp Val Leu Thr Pro Leu Phe
85 90 95
Lys Ile Ile Gly Asp Glu Val Gly Leu Arg Leu Pro Gln Lys Leu Asn
100 105 110
Glu Ile Lys Gln Phe Ile Leu Gln Lys Thr Asn Phe Phe Asn Pro Asn
115 120 125
Arg Glu Phe Asp Phe Arg Asp Leu His Trp Cys Ile Asn Pro Pro Ser
130 135 140
Lys Ile Lys Val Asn Phe Thr Asn Tyr Cys Asp Thr Ile Gly Ile Arg
145 150 155 160
Lys Ser Ile Ala Ser Ala Ala Asn Pro Ile Leu Leu Ser Ala His Thr
165 170 175
Gly Gly Arg Gly Asp Ile Phe Pro Pro Tyr Arg Cys Ser Gly Ala Thr
180 185 190
Thr Ser Val Gly Arg Val Phe Pro Leu Ser Val Ser Leu Ser Met Ser
195 200 205
Leu Ile Ser Arg Thr Ser Glu Ile Ile Asn Met Leu Thr Ala Ile Ser
210 215 220
Asp Gly Val Tyr Gly Lys Thr Tyr Leu Leu Val Pro Asp Tyr Ile Glu
225 230 235 240
Gly Glu Phe Asp Thr Gln Lys Ile Arg Val Phe Glu Ile Gly Phe Ile
245 250 255
Lys Arg Trp Leu Asn Asp Met Pro Leu Leu Gln Thr Thr Asn Tyr Met
260 265 270
Val Leu Pro Glu Asn Ser Lys Ala Lys Val Cys Thr Ile Ala Val Gly
275 280 285
Glu Leu Thr Leu Ala Ser Leu Cys Val Asp Glu Ser Thr Ile Leu Leu
290 295 300
Tyr His Asp Ser Asn Gly Ser Gln Asp Gly Ile Leu Val Val Thr Leu
305 310 315 320
Gly Ile Phe Gly Ala Thr Pro Met Asp Gln Val Glu Glu Val Ile Pro
325 330 335
Val Ala His Pro Ser Val Glu Lys Ile His Ile Thr Asn His Arg Gly
340 345 350
Phe Ile Lys Asp Ser Ile Ala Thr Trp Met Val Pro Ala Leu Val Ser
355 360 365
Glu Lys Gln Glu Glu Gln Lys Ser Cys Leu Glu Ser Ala Cys Gln Arg
370 375 380
Lys Ser Tyr Pro Met Cys Asn Gln Thr Ser Trp Glu Pro Phe Gly Gly
385 390 395 400
Gly Gln Leu Pro Ser Tyr Gly Arg Leu Thr Leu Pro Leu Asp Pro Ser
405 410 415
Ile Asp Leu Gln Leu Asn Ile Ser Phe Thr Tyr Gly Pro Val Ile Leu
420 425 430
Asn Gly Asn Gly Met Asp Tyr Tyr Glu Ser Pro Leu Leu Gly Ser Gly
435 440 445
Trp Leu Thr Ile Pro Pro Lys Asn Gly Thr Val Leu Gly Leu Ile Asn
450 455 460
Lys Ala Gly Arg Gly Asp Gln Phe Thr Val Ile Pro His Val Leu Thr
465 470 475 480
Phe Ala Pro Arg Glu Ser Ser Gly Asn Cys Tyr Leu Pro Ile Gln Thr
485 490 495
Ser Gln Ile Met Asp Lys Asp Val Leu Thr Glu Ser Asn Leu Val Val
500 505 510
Leu Pro Thr Gln Asn Phe Arg Tyr Val Ile Ala Thr Tyr Asp Ile Ser
515 520 525
Arg Gly Asp His Ala Ile Val Tyr Tyr Val Tyr Asp Pro Ile Arg Thr
530 535 540
Ile Ser Tyr Thr His Pro Phe Arg Leu Thr Thr Lys Gly Arg Pro Asp
545 550 555 560
Phe Leu Arg Ile Glu Cys Phe Val Trp Asp Asp Asp Leu Trp Cys His
565 570 575
Gln Phe Tyr Arg Phe Glu Thr Asp Ser Thr Asn Ser Thr Thr Ser Val
580 585 590
Glu Asn Leu Val Arg Ile Arg Phe Ser Cys Ser Arg Ser Lys Pro
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uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
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uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcugcu cgacgcgucc ucgagcagaa gcaucaaag 99
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uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcugcu cgcuccguuc gagcagaagc aucaaag 97
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uacuggcgcu uuuaucgcau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggaga gaaauccgau aaauaagaag caucaaag 108
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uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggaga cuucgguccg auaaauaaga agcaucaaag 110
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uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
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gcuggcgcuu uuaucucauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
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uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcugca ugucuaagac agcagaagca ucaaag 96
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uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
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uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggacu ucgguccgau aaauaagaag caucaaag 108
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uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
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gcuuauuuau cggagagaaa ugccgauaaa uaagaagcau caaag 105
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ag 62
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cccggg 186
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<211> 96
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gacuaugucg uauggguaaa gcgcuuauuu aucggagaga aauccgauaa auaagaagca 180
ucaaag 186
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<213> Alpharetrovirus Rous sarcoma virus
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<211> 4787
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atctataaaa gatggataat cctgggatta aataaaatag taagaatgta tagccctacc 840
agcattctgg acataagaca aggaccaaag gaacccttta gagactatgt agaccgattc 900
tataaaactc taagagccga gcaagcttca caagaggtaa aaaattggat gacagaaacc 960
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tgacctctag cggctttgcc tgcagccagt gttgccagcc tctgtacgtg tacaagctgg 2220
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<400> 806
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atgggtgcga gagcgtcagt attaagcggg ggagaattag atcgatggga aaaaattcgg 60
ttaaggccag ggggaaagaa aaaatataaa ttaaaacata tagtatgggc aagcagggag 120
ctagaacgat tcgcagttaa tcctggcctg ttagaaacat cagaaggctg tagacaaata 180
ctgggacagc tacaaccatc ccttcagaca ggatcagaag aacttagatc attatataat 240
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<400> 812
atggttcctc aggctctcct gtttgtaccc cttctggttt ttccattgtg ttttgggaaa 60
ttccctattt acacgatacc agacaagctt ggtccctgga gtccgattga catacatcac 120
ctcagctgcc caaacaattt ggtagtggag gacgaaggat gcaccaacct gtcagggttc 180
tcctacatgg aacttaaagt tggatacatc ttagccataa aagtgaacgg gttcacttgc 240
acaggcgttg tgacggaggc tgaaacctac actaacttcg ttggttatgt cacaaccacg 300
ttcaaaagaa agcatttccg cccaacacca gatgcatgta gagccgcgta caactggaag 360
atggccggtg accccagata tgaagagtct ctacacaatc cgtaccctga ctaccgctgg 420
cttcgaactg taaaaaccac caaggagtct ctcgttatca tatctccaag tgtggcagat 480
ttggacccat atgacagatc ccttcactcg agggtcttcc ctagcgggaa gtgctcagga 540
gtagcggtgt cttctaccta ctgctccact aaccacgatt acaccatttg gatgcccgag 600
aatccgagac tagggatgtc ttgtgacatt tttaccaata gtagagggaa gagagcatcc 660
aaagggagtg agacttgcgg ctttgtagat gaaagaggcc tatataagtc tttaaaagga 720
gcatgcaaac tcaagttatg tggagttcta ggacttagac ttatggatgg aacatgggtc 780
tcgatgcaaa catcaaatga aaccaaatgg tgccctcccg ataagttggt gaacctgcac 840
gactttcgct cagacgaaat tgagcacctt gttgtagagg agttggtcag gaagagagag 900
gagtgtctgg atgcactaga gtccatcatg acaaccaagt cagtgagttt cagacgtctc 960
agtcatttaa gaaaacttgt ccctgggttt ggaaaagcat ataccatatt caacaagacc 1020
ttgatggaag ccgatgctca ctacaagtca gtcagaactt ggaatgagat cctcccttca 1080
aaagggtgtt taagagttgg ggggaggtgt catcctcatg tgaacggggt gtttttcaat 1140
ggtataatat taggacctga cggcaatgtc ttaatcccag agatgcaatc atccctcctc 1200
cagcaacata tggagttgtt ggaatcctcg gttatccccc ttgtgcaccc cctggcagac 1260
ccgtctaccg ttttcaagga cggtgacgag gctgaggatt ttgttgaagt tcaccttccc 1320
gatgtgcaca atcaggtctc aggagttgac ttgggtctcc cgaactgggg gaagtatgta 1380
ttactgagtg caggggccct gactgccttg atgttgataa ttttcctgat gacatgttgt 1440
agaagagtca atcgatcaga acctacgcaa cacaatctca gagggacagg gagggaggtg 1500
tcagtcactc cccaaagcgg gaagatcata tcttcatggg aatcacacaa gagtgggggt 1560
gagaccagac tgtaa 1575
<210> 813
<211> 1611
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pGP60 (FUG E)plasmid sequence
<400> 813
atgttcatgc cttcttcttt ttcctacagc tcctgggcaa cgtgctggtt attgtgctgt 60
ctcatcattt tggcaaagaa ttcgccctta ggaaagatgg ttccgcaggt tcttttgttt 120
gtactccttc tgggtttttc gttgtgtttc gggaagttcc ccatttacac gataccagac 180
gaacttggtc cctggagccc tattgacata caccatctca gctgtccaaa taacctggtt 240
gtggaggatg aaggatgtac caacctgtcc gagttctcct acatggaact caaagtggga 300
tacatctcag ccatcaaagt gaacgggttc acttgcacag gtgttgtgac agaggcagag 360
acctacacca actttgttgg ttatgtcaca accacattca agagaaagca tttccgcccc 420
accccagacg catgtagagc cgcgtataac tggaagatgg ccggtgaccc cagatatgaa 480
gagtccctac acaatccata ccccgactac cactggcttc gaactgtaag aaccaccaaa 540
gagtccctca ttatcatatc cccaagtgtg acagatttgg acccatatga caaatccctt 600
cactcaaggg tcttccctgg cggaaagtgc tcaggaataa cggtgtcctc tacctactgc 660
tcaactaacc atgattacac catttggatg cccgagaatc cgagaccaag gacaccttgt 720
gacattttta ccaatagcag agggaagaga gcatccaacg ggaacaagac ttgcggcttt 780
gtggatgaaa gaggcctgta taagtctcta aaaggagcat gcaggctcaa gttatgtgga 840
gttcttggac ttagacttat ggatggaaca tgggtcgcga tgcaaacatc agatgagacc 900
aaatggtgcc ctccagatca gttggtgaat ttgcacgact ttcgctcaga cgagatcgag 960
catctcgttg tggaggagtt agttaagaaa agagaggaat gtctggatgc attagagtcc 1020
atcatgacca ccaagtcagt aagtttcaga cgtctcagtc acctgagaaa acttgtccca 1080
gggtttggaa aagcatatac catattcaac aaaaccttga tggaggctga tgctcactac 1140
aagtcagtcc ggacctggaa tgagatcatc ccctcaaaag ggtgtttgaa agttggagga 1200
aggtgccatc ctcatgtgaa cggggtgttt ttcaatggta taatattagg gcctgacgac 1260
catgtcctaa tcccagagat gcaatcatcc ctcctccagc aacatatgga gttgttggaa 1320
tcttcagtta tccccctgat gcaccccctg gcagaccctt ctacagtttt caaagaaggt 1380
gatgaggctg aggattttgt tgaagttcac ctcgagaaaa atccaatcga gcttgtagaa 1440
ggttggttca gtagttggaa aagctctatt gcctcttttt tctttatcat agggttaatc 1500
attggactat tcttggttct ccgagttggt atccatcttt gcattaaatt aaagcacacc 1560
aagaaaagac agatttatac agacatagag atgaaccgac ttggaaagta a 1611
<210> 814
<211> 2721
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pGP14.1 (HSV-1 gB) plasmid sequence
<400> 814
gccaccatga ggcaaggtgc acctgccagg ggtcggagat ggtttgttgt atgggctctg 60
ctgggactga ctttgggcgt gctcgttgct tccgcagcac cctcttctcc aggaacacct 120
ggcgtggctg cagccacgca agctgctaat ggcgggccag ctaccccagc cccaccggca 180
ccaggagctc cacctactgg cgatcccaag ccaaagaaga ataagaagcc aaagccacct 240
aaaccccctc gaccagctgg tgataatgct acagtggctg caggtcatgc tacactcaga 300
gaacatctta gagatataaa agctgaaaat acagacgcta atttctatgt ctgtccccca 360
cctacaggtg caaccgttgt ccaatttgaa caacccagga gatgtcctac acgtccagaa 420
gggcagaatt ataccgaagg tatagccgtt gtgtttaaag aaaatattgc accatataaa 480
tttaaagcga cgatgtatta taaggatgtg acagtcagcc aagtatggtt tgggcatcga 540
tatagccaat tcatgggcat tttcgaagat agagcacctg taccgtttga agaagttata 600
gataaaataa atgcaaaagg cgtgtgccgt agcacagcga aatatgttcg gaataatttg 660
gaaacaacgg cattccatcg cgatgatcat gaaacagata tggaacttaa gcccgcaaat 720
gctgccacac gtacctctcg tgggtggcat actacagatc tgaaatataa tccatcacga 780
gtcgaagcat ttcatcgata tggaacaacc gtgaattgta ttgtggaaga agttgatgcc 840
agaagtgttt atccttatga tgaattcgtc ctcgcaacag gagatttcgt ttatatgtca 900
ccattctatg gatatcgtga aggtagtcat acagagcata cttcttatgc agcagatagg 960
tttaaacaag tggatggttt ctatgctcgg gatttgacta caaaagcaag agctacagcc 1020
cccacaactc gaaatcttct gaccactcct aaatttactg tagcgtggga ttgggtaccc 1080
aaacgaccat ccgtatgtac tatgacaaaa tggcaagaag tagatgaaat gcttcggtct 1140
gaatatggtg gaagctttag attttcaagt gatgcaatct ctactacatt tacaactaat 1200
ctcacagaat atcccctttc acgagtcgat ttgggagatt gtattggtaa agatgcgcgg 1260
gatgcaatgg atcggatatt tgctcgtaga tataatgcca cacatataaa agttggacaa 1320
ccacaatatt atctcgcaaa cggcgggttc ctcattgcct atcaaccgct cctttctaat 1380
actcttgccg aactctatgt ccgagagcat ctgagggaac aatcacgtaa accgccgaat 1440
ccaacacctc ctccgcctgg agcatccgcg aatgcctctg tcgaacgtat aaagacaacg 1500
tcttcaattg aatttgctag acttcaattc acctataatc atatccaaag gcacgttaat 1560
gacatgctgg gtagagtcgc aattgcttgg tgtgaattgc aaaaccatga acttacgttg 1620
tggaatgaag cacgtaaatt gaatccaaat gcaattgcta gcgcgacggt tggacgcaga 1680
gtttccgccc gaatgctggg agatgttatg gcagtttcta catgtgtccc cgtggctgcc 1740
gataatgtca tagtgcagaa ttcaatgaga atatctagcc gacctggtgc atgttattct 1800
agaccactcg tgagtttccg ctatgaggat caagggcccc tggttgaagg ccaactcgga 1860
gaaaataatg aattgcgctt gacaagggac gcaattgaac catgtacagt tggccatcgc 1920
cggtatttta catttggcgg cgggtatgtc tactttgagg aatatgccta tagtcatcaa 1980
ctttctcgtg ctgatattac aactgtgtca acatttattg atctgaatat tacgatgctt 2040
gaagaccacg aattcgtacc gttggaagtc tatacacgcc atgagataaa agattccggg 2100
cttttggatt ataccgaagt gcaacgacgg aatcaactcc atgatctccg attcgcggat 2160
attgataccg taattcatgc tgatgcaaat gctgctatgt ttgctggact tggggcattc 2220
tttgaaggaa tgggcgatct cggaagagca gttgggaaag tcgttatggg aatagttggt 2280
ggtgtcgtta gtgcggtttc aggtgtcagc agctttatga gcaatccatt cggcgccctc 2340
gcagttgggc tcctggtgct tgctgggctt gctgctgctt tctttgcttt ccggtatgtg 2400
atgaggcttc aatccaatcc aatgaaagca ctttatccct tgactactaa agaactgaag 2460
aatccgacta atcctgatgc ttcaggagaa ggggaagaag gcggggattt cgatgaagct 2520
aaactggcgg aagcacgtga aatgatccgt tatatggcat tggtcagcgc tatggaaaga 2580
accgagcata aagctaagaa gaaaggaact tctgcccttc tctctgctaa agttactgat 2640
atggtgatga gaaaacggcg taatacaaat tatactcagg taccgaataa ggatggcgat 2700
gcagatgaag atgatttgtt a 2721
<210> 815
<211> 1185
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pGP14.2 (HSV-1 gD) plasmid sequence
<400> 815
atgggggggg ctgccgccag gttgggggcc gtgattttgt ttgtcgtcat agtgggcctc 60
catggggtcc gcagcaaata tgccttggtg gatgcctctc tcaagatggc cgaccccaat 120
cgctttcgcg gcaaagacct tccggtcctg gaccagctga ccgaccctcc gggggtccgg 180
cgcgtgtacc acatccaggc gggcctaccg gacccgttcc agccccccag cctcccgatc 240
acggtttact acgccgtgtt ggagcgcgcc tgccgcagcg tgctcctaaa cgcaccgtcg 300
gaggcccccc agattgtccg cggggcctcc gaagacgtcc ggaaacaacc ctacaacctg 360
accatcgctt ggtttcggat gggaggcaac tgtgctatcc ccatcacggt catggagtac 420
accgaatgct cctacaacaa gtctctgggg gcctgtccca tccgaacgca gccccgctgg 480
aactactatg acagcttcag cgccgtcagc gaggataacc tggggttcct gatgcacgcc 540
cccgcgtttg agaccgccgg cacgtacctg cggctcgtga agataaacga ctggacggag 600
attacacagt ttatcctgga gcaccgagcc aagggctcct gtaagtacgc cctcccgctg 660
cgcatccccc cgtcagcctg cctctccccc caggcctacc agcagggggt gacggtggac 720
agcatcggga tgctgccccg cttcatcccc gagaaccagc gcaccgtcgc cgtatacagc 780
ttgaagatcg ccgggtggca cgggcccaag gccccataca cgagcaccct gctgcccccg 840
gagctgtccg agacccccaa cgccacgcag ccagaactcg ccccggaaga ccccgaggat 900
tcggccctct tggaggaccc cgtggggacg gtggcgccgc aaatcccacc aaactggcac 960
ataccgtcga tccaggacgc cgcgacgcct taccatcccc cggccacccc gaacaacatg 1020
ggcctgatcg ccggcgcggt gggcggcagt ctcctggcag ccctggtcat ttgcggaatt 1080
gtgtactgga tgcgccgcca cactcaaaaa gccccaaagc gcatacgcct cccccacatc 1140
cgggaagacg accagccgtc ctcgcaccag cccttgtttt actta 1185
<210> 816
<211> 2517
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pGP14.3 (HSV-1 gH) plasmid sequence
<400> 816
atgggaaacg gcttgtggtt tgttggtgtg ataatcctgg gagtagcctg gggccaagta 60
catgattgga cagaacaaac cgatccttgg ttcctggacg gacttgggat ggatcggatg 120
tattggcgag atacaaatac tggaagactc tggcttccta atacaccaga tcctcagaag 180
ccacccaggg gcttccttgc tccaccagat gagctcaatc ttacaacagc tagtctcccg 240
ctgctgagat ggtatgaaga acggttctgc ttcgtgctgg taacaaccgc tgaattccct 300
cgcgatccag gacaattgtt gtatattccc aaaacatatc ttctgggtcg accacccaat 360
gcctctctcc cagcacctac tacagtggaa ccaacagctc aacccccgcc gtccgtggct 420
cctctgaaag ggcttctgca taaccccgta gcatcagtct tgctccgcag tcgtgcgtgg 480
gtcacattca gcgctgtgcc cgatcctgaa gcactcactt ttcccagggg cgataatgtc 540
gccacagcat ctcatccttc tggaccacgc gacactccac cccctcgccc acctgtcggc 600
gctcgcaggc atcccacaac agaacttgat attactcatc ttcataatgc ctcaactaca 660
tggctggcta caagagggct tctgcggagc cccgggagat atgtctactt ttctccctct 720
gcttctacat ggccagttgg aatatggaca actggtgaac ttgtccttgg ttgtgacgca 780
gcacttgtca gggcccggta tggtcgcgag tttatgggac tggtcatctc aatgcatgat 840
tcaccgccag tcgaggtcat ggttgtgccg gccggtcaaa cactggaccg agtgggagat 900
cctgcagatg aaaatccacc tggcgccctg ccaggcccac ccggtggacc aaggtaccgc 960
gtgttcgtgc tcggttcact cacccgtgca gataatggta gcgccttgga tgcactgaga 1020
cgtgtcggtg ggtatcctga agaagggacc aattatgcac aatttctcag tagggcgtat 1080
gctgaattct ttagcggaga tgctggagct gaacaagggc cacggccacc cttgttttgg 1140
cggctcactg gactcctggc cacctctgga ttcgcatttg tcaatgctgc tcatgccaat 1200
ggggctgtat gtctgtctga tctcttgggg ttccttgctc atagtcgagc cctcgcaggc 1260
ctggctgctc ggggagctgc cggttgcgca gccgacagtg tcttcttcaa cgtttccgtg 1320
cttgacccga ctgcaagact tcaactggaa gcaagattgc aacatctcgt tgcagaaatc 1380
ttggaaaggg agcaatccct ggctctgcat gcactcggat accaactcgc atttgtactt 1440
gactcccctt ccgcctatga tgccgttgca ccttctgccg ctcacctgat tgatgcattg 1500
tacgcagaat tcctcggcgg aagggttctt actactccag tggtgcatag ggccttgttc 1560
tatgcttctg cggtattgag acaaccattt ctggccggag tgcctagcgc cgtccaaagg 1620
gagcgagcta ggagatcact cctgattgcc tctgcactct gcacatctga tgtagcagcc 1680
gccacaaatg ctgatctgag gactgccctc gctagagctg atcatcaaaa gacgcttttc 1740
tggctccccg atcatttcag tccttgtgca gcgtcactta gattcgacct tgatgaatca 1800
gtcttcatat tggatgcact cgcccaggca actagatctg aaacacctgt tgaggtgctc 1860
gctcaacaaa cacatggttt ggcttctaca ctcacaaggt gggcccatta taatgcattg 1920
attcgggctt ttgtgcccga agcgtcccac cgatgtggcg gacaatcagc aaatgtggaa 1980
cccaggatat tggtgcctat tacgcataat gcttcttatg tggttacgca tagcccattg 2040
ccacgcggca ttgggtataa actgacgggt gtggatgttc gcagacctct gtttctgact 2100
tatctgacag caacctgtga gggttctact cgcgacattg aaagcaaacg tctcgtaagg 2160
acgcagaatc aaagagattt gggtctggtt ggcgctgttt tcatgaggta tactcccgca 2220
ggcgaagtta tgagcgtcct gctcgtcgac accgataata cccaacaaca gattgcagcg 2280
ggccccacag aaggggctcc atcagtcttc tccagcgatg ttccttcaac cgcgctgctc 2340
ctgttcccga atggcacggt tatccacctg ttggcgttcg atacacaacc tgtcgcagcc 2400
atcgcaccgg gattcttggc tgcatccgcc ctcggggttg tgatgataac agcagctctc 2460
gcggggatac tgaaagtgct gcgcaccagc gtgcccttct tctggcgacg agagtta 2517
<210> 817
<211> 682
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pGP14.4 (HSV-1 gL) plasmid sequence
<400> 817
atggggattt tgggttgggt cgggcttatt gccgttgggg ttttgtgtgt gcgggggggc 60
ttgccttcaa ccgaatatgt tattcggagt cgggtggctc gagaggtggg ggatatatta 120
aaggtgcctt gtgtgccgct cccgtctgac gatcttgatt ggcgttacga gaccccctcg 180
gctataaact atgctttgat agacggtata tttttgcgtt atcactgtcc cggattggac 240
acggtcttgt gggataggca tgcccagaag gcatattggg ttaacccctt tttatttgtg 300
gcgggttttt tggaggactt gagttacccc gcgtttcctg ccaacaccca ggaaacagaa 360
acgcgcttgg ccctttataa agagatacgc caggcgctgg acagtcgcaa gcaggccgcc 420
agccacacac ctgtgaaggc tgggtgtgtg aactttgact attcgcgcac ccgccgctgt 480
gtagggcgac aggatttggg acctaccaac ggaacgtctg gacggacccc ggttctgccg 540
ccggacgatg aagcgggcct gcagccgaag cccctcacca cgccgccgcc catcatcgcc 600
acgtcggacc ccaccccgcg acgggacgcc gccacaaaaa gcagacgccg acgaccccac 660
tcccggcgcc tcttataaga tc 682
<210> 818
<211> 1698
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pGP8 (RD114) plasmid sequence
<400> 818
atgaaactcc caacaggaat ggtcatttta tgtagcctaa taatagttcg ggcagggttt 60
gacgaccccc gcaaggctat cgcattagta caaaaacaac atggtaaacc atgcgaatgc 120
agcggagggc aggtatccga ggccccaccg aactccatcc aacaggtaac ttgcccaggc 180
aagacggcct acttaatgac caaccaaaaa tggaaatgca gagtcactcc aaaaaatctc 240
acccctagcg ggggagaact ccagaactgc ccctgtaaca ctttccagga ctcgatgcac 300
agttcttgtt atactgaata ccggcaatgc agggcgaata ataagacata ctacacggcc 360
accttgctta aaatacggtc tgggagcctc aacgaggtac agatattaca aaaccccaat 420
cagctcctac agtccccttg taggggctct ataaatcagc ccgtttgctg gagtgccaca 480
gcccccatcc atatctccga tggtggagga cccctcgata ctaagagagt gtggacagtc 540
caaaaaaggc tagaacaaat tcataaggct atgcatcctg aacttcaata ccacccctta 600
gccctgccca aagtcagaga tgaccttagc cttgatgcac ggacttttga tatcctgaat 660
accactttta ggttactcca gatgtccaat tttagccttg cccaagattg ttggctctgt 720
ttaaaactag gtacccctac ccctcttgcg atacccactc cctctttaac ctactcccta 780
gcagactccc tagcgaatgc ctcctgtcag attatacctc ccctcttggt tcaaccgatg 840
cagttctcca actcgtcctg tttatcttcc cctttcatta acgatacgga acaaatagac 900
ttaggtgcag tcacctttac taactgcacc tctgtagcca atgtcagtag tcctttatgt 960
gccctaaacg ggtcagtctt cctctgtgga aataacatgg catacaccta tttaccccaa 1020
aactggacag gactttgcgt ccaagcctcc ctcctccccg acattgacat catcccgggg 1080
gatgagccag tccccattcc tgccattgat cattatatac atagacctaa acgagctgta 1140
cagttcatcc ctttactagc tggactggga atcaccgcag cattcaccac cggagctaca 1200
ggcctaggtg tctccgtcac ccagtataca aaattatccc atcagttaat atctgatgtc 1260
caagtcttat ccggtaccat acaagattta caagaccagg tagactcgtt agctgaagta 1320
gttctccaaa ataggagggg actggaccta ctaacggcag aacaaggagg aatttgttta 1380
gccttacaag aaaaatgctg tttttatgct aacaagtcag gaattgtgag aaacaaaata 1440
agaaccctac aagaagaatt acaaaaacgc agggaaagcc tggcatccaa ccctctctgg 1500
accgggctgc agggctttct tccgtacctc ctacctctcc tgggacccct actcaccctc 1560
ctactcatac taaccattgg gccatgcgtt ttcagtcgcc tcatggcctt cattaatgat 1620
agacttaatg ttgtacatgc catggtgctg gcccagcaat accaagcact caaagctgag 1680
gaagaagctc aggattta 1698
<210> 819
<211> 1743
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pGP23 (HCV) plasmid sequence
<400> 819
atgggttgct ctttttctat cttcttactt gcccttctgt cgtgccttac agtgccagcg 60
tctgcggtgg aagttaggaa cgtcagttct agctactatg ccaccaatga ttgctcgaac 120
agcagcatca cctggcaact caacaacgca gttctccacc ttcctggatg cgtcccatgt 180
gagaatgata acggcacctt gcactgctgg atacaagtaa caccaaatgt ggctgtgaaa 240
caccgcggcg cgctcactca taacctgcgg acgcacgtcg atatgatcgt aatggcagct 300
acggtctgtt cggccctgta tgtgggagac atgtgcgggg ccgtgatgat tgtgtcgcag 360
gctctcataa tatcgccaga acgccacaac ttcacccaag agtgcaactg ttccatctac 420
caaggtcata tcactggcca tcgcatggca tgggacatga tgctaaactg gtcaccaact 480
cttaccatga tccttgctta tgccgctcgt gttcccgagc tagtccttga agttgtcttt 540
ggtggtcatt ggggtgtggt atttggcttg gcctatttct ccatgcaggg agcgtgggcc 600
aaggtcattg ccatcctcct tcttgttgcg ggagtggacg cagagactca taccaccggc 660
tcagctgcgg gtcatgccgc aagggggttt gccaacctcc ttagtcctgg ttccaagcaa 720
aaaataagtt tgatcaatac caatggcagc tggcacataa accggaccgc ccttaattgt 780
aatgacagct tgcagacggg tttcctcgct tctttgtttt acgtcaacaa cttcaacagc 840
tctggctgcc ccgagcgcat gtcttcctgc cgtgggctgg acgatttccg catcgggtgg 900
ggaaccctgg aatacgagac caacgtcacc aacgaggagg acatgaggcc gtactgctgg 960
cattaccctc cgaagccttg cggcattatc tcggctagga cagtttgcgg gccggtctac 1020
tgtttcactc ctagccctgt tgttgtgggt actactgacg agcagggctt gcccacctat 1080
agctgggggg aaaatgagac cgatgtcttc ctgttaaata gcacaagacc cccgcaagga 1140
gcttggttcg gctgcacttg gatgaatggg actgggttta ctaagacatg cggtgcacca 1200
ccttgccgca ttaggaggga tttcaacagc accctcgatc tactgtgccc cacagactgc 1260
tttagaaagc acccggacac cacctatctc aagtgtggag cagggccttg gttaaccccc 1320
agatgcctgg tagactaccc ttatagattg tggcattatc cgtgcaccgt aaattttacc 1380
atctttaagg tgcggatgta tgtggggggg gtggagcatc gattgtcagc agcatgcaac 1440
ttcacgcgcg gggaccgctg cagattggag gacagagata ggggtcagca gagcccactg 1500
ctgcattcca ccactgagtg ggcggtatta ccatgctctt tctccgactt accggcactg 1560
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atcaagtgta tcatatgcca agtacgcccc ctattgacgt caatgacggt aaatggcccg 300
cctggcatta tgcccagtac atgaccttat gggactttcc tacttggcag tacatctacg 360
tattagtcat cgctattacc atgggtcgag gtgagcccca cgttctgctt cactctcccc 420
atctcccccc cctccccacc cccaattttg tatttattta ttttttaatt attttgtgca 480
gcgatggggg cggggggggg gggggcgcgc gccaggcggg gcggggcggg gcgaggggcg 540
gggcggggcg aggcggagag gtgcggcggc agccaatcag agcggcgcgc tccgaaagtt 600
tccttttatg gcgaggcggc ggcggcggcg gccctataaa aagcgaagcg cgcggcgggc 660
gggagtcgct gcgttgcctt cgccccgtgc cccgctccgc gccgcctcgc gccgcccgcc 720
ccggctctga ctgaccgcgt tactcccaca ggtgagcggg cgggacggcc cttctcctcc 780
gggctgtaat tagcgcttgg tttaatgacg gctcgtttct tttctgtggc tgcgtgaaag 840
ccttaaaggg ctccgggagg gccctttgtg cgggggggag cggctcgggg ggtgcgtgcg 900
tgtgtgtgtg cgtggggagc gccgcgtgcg gcccgcgctg cccggcggct gtgagcgctg 960
cgggcgcggc gcggggcttt gtgcgctccg cgtgtgcgcg aggggagcgc ggccgggggc 1020
ggtgccccgc ggtgcggggg ggctgcgagg ggaacaaagg ctgcgtgcgg ggtgtgtgcg 1080
tgggggggtg agcagggggt gtgggcgcgg cggtcgggct gtaacccccc cctgcacccc 1140
cctccccgag ttgctgagca cggcccggct tcgggtgcgg ggctccgtgc ggggcgtggc 1200
gcggggctcg ccgtgccggg cggggggtgg cggcaggtgg gggtgccggg cggggcgggg 1260
ccgcctcggg ccggggaggg ctcgggggag gggcgcggcg gccccggagc gccggcggct 1320
gtcgaggcgc ggcgagccgc agccattgcc ttttatggta atcgtgcgag agggcgcagg 1380
gacttccttt gtcccaaatc tggcggagcc gaaatctggg aggcgccgcc gcaccccctc 1440
tagcgggcgc gggcgaagcg gtgcggcgcc ggcaggaagg aaatgggcgg ggagggcctt 1500
cgtgcgtcgc cgcgccgccg tccccttctc catctccagc ctcggggctg ccgcaggggg 1560
acggctgcct tcggggggga cggggcaggg cggggttcgg cttctggcgt gtgaccggcg 1620
gctctagagc ctctgctaac catgttcatg ccttcttctt tttcctacag ctcctgggca 1680
acgtgctggt tgttgtgctg tctcatcatt ttggcaaaga attcgccacc atgggtgcga 1740
gagcgtcagt attaagcggg ggagaattag atcgatggga aaaaattcgg ttaaggccag 1800
ggggaaagaa aaaatataaa ttaaaacata tagtatgggc aagcagggag ctagaacgat 1860
tcgcagttaa tcctggcctg ttagaaacat cagaaggctg tagacaaata ctgggacagc 1920
tacaaccatc ccttcagaca ggatcagaag aacttagatc attatataat acagtagcaa 1980
ccctctattg tgtgcatcaa aggatagaga taaaagacac caaggaagct ttagacaaga 2040
tagaggaaga gcaaaacaaa agtaagaaaa aagcacagca agcagcagct gacacaggac 2100
acagcaatca ggtcagccaa aattacccta tagtgcagaa catccagggg caaatggtac 2160
atcaggccat atcacctaga actttaaatg catgggtaaa agtagtagaa gagaaggctt 2220
tcagcccaga agtgataccc atgttttcag cattatcaga aggagccacc ccacaagatt 2280
taaacaccat gctaaacaca gtggggggac atcaagcagc catgcaaatg ttaaaagaga 2340
ccatcaatga ggaagctgca gaatgggata gagtgcatcc agtgcatgca gggcctattg 2400
caccaggcca gatgagagaa ccaaggggaa gtgacatagc aggaactact agtacccttc 2460
aggaacaaat aggatggatg acacataatc cacctatccc agtaggagaa atctataaaa 2520
gatggataat cctgggatta aataaaatag taagaatgta tagccctacc agcattctgg 2580
acataagaca aggaccaaag gaacccttta gagactatgt agaccgattc tataaaactc 2640
taagagccga gcaagcttca caagaggtaa aaaattggat gacagaaacc ttgttggtcc 2700
aaaatgcgaa cccagattgt aagactattt taaaagcatt gggaccagga gcgacactag 2760
aagaaatgat gacagcatgt cagggagtgg ggggacccgg ccataaagca agagttttgg 2820
ctgaagcaat gagccaagta acaaatccag ctaccataat gatacagaaa ggcaatttta 2880
ggaaccaaag aaagactgtt aagtgtttca attgtggcaa agaagggcac atagccaaaa 2940
attgcagggc ccctaggaaa aagggctgtt ggaaatgtgg aaaggaagga caccaaatga 3000
aagattgtac tgagagacag gctaattttt tagggaagat ctggccttcc cacaagggaa 3060
ggccagggaa ttttcttcag agcagaccag agccaacagc cccaccagaa gagagcttca 3120
ggtttgggga agagacaaca actccctctc agaagcagga gccgatagac aaggaactgt 3180
atcctttagc ttccctcaga tcactctttg gcagcgaccc ctcgtcacaa aactttagcc 3240
agaactatcc gattgtgcag accggtgccc caaagaagaa gcggaaggtc tctagacaag 3300
agatcaagag aatcaacaag atcagaagga gactggtcaa ggacagcaac acaaagaagg 3360
ccggcaagac aggccccatg aaaaccctgc tcgtcagagt gatgacccct gacctgagag 3420
agcggctgga aaacctgaga aagaagcccg agaacatccc tcagcctatc agcaacacca 3480
gcagggccaa cctgaacaag ctgctgaccg actacaccga gatgaagaaa gccatcctgc 3540
acgtgtactg ggaagagttc cagaaagacc ccgtgggcct gatgagcaga gttgctcagc 3600
ccgctcctaa gaacatcgac cagagaaagc tgatccccgt gaaggacggc aacgagagac 3660
tgacctctag cggctttgcc tgcagccagt gttgccagcc tctgtacgtg tacaagctgg 3720
aacaagtgaa cgacaagggc aagccccaca ccaactactt cggcagatgc aacgtgtccg 3780
agcacgagag gctgatcctg ctgtctcctc acaagcccga ggccaacgat gagctggtca 3840
catacagcct gggcaagttc ggacagagag ccctggactt ctacagcatc cacgtgacca 3900
gggagagcaa tcaccctgtg aagcccctgg aacagatcgg cggcaatagc tgtgcctctg 3960
gacctgtggg aaaagccctg agcgacgcct gtatgggagc cgtggcatcc ttcctgacca 4020
agtaccagga catcatcctg gaacaccaga aagtgatcaa gaagaacgag aaaagactgg 4080
ccaacctcaa ggatatcgcc agcgctaacg gcctggcctt tcctaagatc accctgcctc 4140
cacagcctca caccaaagag ggcatcgagg cctacaacaa cgtggtggcc cagatcgtga 4200
tttgggtcaa cctgaatctg tggcagaagc tgaagatcgg cagggacgaa gccaagccac 4260
tgcagagact gaagggcttc cctagcttcc ctctggtgga aagacaggcc aatgaagtgg 4320
attggtggga catggtctgc aacgtgaaga agctgatcaa cgagaagaaa gaggatggca 4380
aggttttctg gcagaacctg gccggctaca agagacaaga agccctgagg ccttacctga 4440
gcagcgaaga ggaccggaag aagggcaaga agttcgccag ataccagctg ggcgacctgc 4500
tgaagcacct ggaaaagaag cacggcgagg actggggcaa agtgtacgat gaggcctggg 4560
agagaatcga caagaaggtg gaaggcctga gcaagcacat taagctggaa gaggaaagaa 4620
ggagcgagga cgcccaatct aaagccgctc tgaccgattg gctgagagcc aaggccagct 4680
ttgtgatcga gggcctgaaa gaggccgaca aggacgagtt ctgcagatgc gagctgaagc 4740
tgcagaagtg gtacggcgat ctgagaggca agcccttcgc cattgaggcc gagaacagca 4800
tcctggacat cagcggcttc agcaagcagt acaactgcgc cttcatttgg cagaaagacg 4860
gcgtcaagaa actgaacctg tacctgatca tcaattactt caaaggcggc aagctgcggt 4920
tcaagaagat caaacccgag gccttcgagg ctaacagatt ctacaccgtg atcaacaaaa 4980
agtccggcga gatcgtgccc atggaagtga acttcaactt cgacgacccc aacctgatta 5040
tcctgcctct ggccttcggc aagagacagg gcagagagtt catctggaac gatctgctga 5100
gcctggaaac cggctctctg aagctggcca atggcagagt gatcgagaaa accctgtaca 5160
acaggagaac cagacaggac gagcctgctc tgtttgtggc cctgaccttc gagagaagag 5220
aggtgctgga cagcagcaac atcaagccca tgaacctgat cggcgtggac cggggcgaga 5280
atatccctgc tgtgatcgcc ctgacagacc ctgaaggatg cccactgagc agattcaagg 5340
actccctggg caaccctaca cacatcctga gaatcggcga gagctacaaa gagaagcaga 5400
ggacaatcca ggccaagaaa gaggtggaac agagaagagc cggcggatac tctaggaagt 5460
acgccagcaa ggccaagaat ctggccgacg acatggtccg aaacaccgcc agagatctgc 5520
tgtactacgc cgtgacacag gacgccatgc tgatcttcga gaatctgagc agaggcttcg 5580
gccggcaggg caagagaacc tttatggccg agaggcagta caccagaatg gaagattggc 5640
tcacagctaa actggcctac gagggactga gcaagaccta cctgtccaaa acactggccc 5700
agtatacctc caagacctgc agcaattgcg gcttcaccat caccagcgcc gactacgaca 5760
gagtgctgga aaagctcaag aaaaccgcca ccggctggat gaccaccatc aacggcaaag 5820
agctgaaggt tgagggccag atcacctact acaacaggag gaagaggcag aacgtcgtga 5880
aggatctgag cgtggaactg gacagactga gcgaagagag cgtgaacaac gacatcagca 5940
gctggacaaa gggcagatca ggcgaggctc tgagcctgct gaagaagagg tttagccaca 6000
gacctgtgca agagaagttc gtgtgcctga actgcggctt cgagacacac gccgatgaac 6060
aggctgccct gaacattgcc agaagctggc tgttcctgag aagccaagag tacaagaagt 6120
accagaccaa caagaccacc ggcaacaccg acaagagggc ctttgtggaa acctggcaga 6180
gcttctacag aaaaaagctg aaagaagtct ggaagcccgc cgtgactagt ccaaaaaaga 6240
agagaaaggt agccctcgag tacccatatg atgtccctga ctacgcttcc tttagcttcc 6300
ctcagatcac tctttggcag cgacccctcg tcacaataaa gatagggggg caattaaagg 6360
aagctctatt agatacagga gcagatgata cagtattaga agaaatgaat ttgccaggaa 6420
gatggaaacc aaaaatgata gggggaattg gaggttttat caaagtaaga cagtatgatc 6480
agatactcat agaaatctgc ggacataaag ctataggtac agtattagta ggacctacac 6540
ctgtcaacat aattggaaga aatctgttga ctcagattgg ctgcacttta aatttttgac 6600
tagcagatct ttttccctct gccaaaaatt atggggacat catgaagccc cttgagcatc 6660
tgacttctgg ctaataaagg aaatttattt tcattgcaat agtgtgttgg aattttttgt 6720
gtctctcact cggaaggaca tatgggaggg caaatcattt aaaacatcag aatgagtatt 6780
tggtttagag tttggcaaca tatgcccata tgctggctgc catgaacaaa ggttggctat 6840
aaagaggtca tcagtatatg aaacagcccc ctgctgtcca ttccttattc catagaaaag 6900
ccttgacttg aggttagatt ttttttatat tttgttttgt gttatttttt tctttaacat 6960
ccctaaaatt ttccttacat gttttactag ccagattttt cctcctctcc tgactactcc 7020
cagtcatagc tgtccctctt ctcttatgaa gatccctcga cctgcagccc aagcttggcg 7080
taatcatggt catagctgtt tcctgtgtga aattgttatc cgctcacaat tccacacaac 7140
atacgagccg gaagcataaa gtgtaaagcc tggggtgcct aatgagtgag ctaactcaca 7200
ttaattgcgt tgcgctcact gcccgctttc cagtcgggaa acctgtcgtg ccagcggatc 7260
cgcatctcaa ttagtcagca accatagtcc cgcccctaac tccgcccatc ccgcccctaa 7320
ctccgcccag ttccgcccat tctccgcccc atggctgact aatttttttt atttatgcag 7380
aggccgaggc cgcctcggcc tctgagctat tccagaagta gtgaggaggc ttttttggag 7440
gcctaggctt ttgcaaaaag ctaacttgtt tattgcagct tataatggtt acaaataaag 7500
caatagcatc acaaatttca caaataaagc atttttttca ctgcattcta gttgtggttt 7560
gtccaaactc atcaatgtat cttatcatgt ctggatccgc tgcattaatg aatcggccaa 7620
cgcgcgggga gaggcggttt gcgtattggg cgctcttccg cttcctcgct cactgactcg 7680
ctgcgctcgg tcgttcggct gcggcgagcg gtatcagctc actcaaaggc ggtaatacgg 7740
ttatccacag aatcagggga taacgcagga aagaacatgt gagcaaaagg ccagcaaaag 7800
gccaggaacc gtaaaaaggc cgcgttgctg gcgtttttcc ataggctccg cccccctgac 7860
gagcatcaca aaaatcgacg ctcaagtcag aggtggcgaa acccgacagg actataaaga 7920
taccaggcgt ttccccctgg aagctccctc gtgcgctctc ctgttccgac cctgccgctt 7980
accggatacc tgtccgcctt tctcccttcg ggaagcgtgg cgctttctca atgctcacgc 8040
tgtaggtatc tcagttcggt gtaggtcgtt cgctccaagc tgggctgtgt gcacgaaccc 8100
cccgttcagc ccgaccgctg cgccttatcc ggtaactatc gtcttgagtc caacccggta 8160
agacacgact tatcgccact ggcagcagcc actggtaaca ggattagcag agcgaggtat 8220
gtaggcggtg ctacagagtt cttgaagtgg tggcctaact acggctacac tagaaggaca 8280
gtatttggta tctgcgctct gctgaagcca gttaccttcg gaaaaagagt tggtagctct 8340
tgatccggca aacaaaccac cgctggtagc ggtggttttt ttgtttgcaa gcagcagatt 8400
acgcgcagaa aaaaaggatc tcaagaagat cctttgatct tttctacggg gtctgacgct 8460
cagtggaacg aaaactcacg ttaagggatt ttggtcatga gattatcaaa aaggatcttc 8520
acctagatcc ttttaaatta aaaatgaagt tttaaatcaa tctaaagtat atatgagtaa 8580
acttggtctg acagttacca atgcttaatc agtgaggcac ctatctcagc gatctgtcta 8640
tttcgttcat ccatagttgc ctgactcccc gtcgtgtaga taactacgat acgggagggc 8700
ttaccatctg gccccagtgc tgcaatgata ccgcgagacc cacgctcacc ggctccagat 8760
ttatcagcaa taaaccagcc agccggaagg gccgagcgca gaagtggtcc tgcaacttta 8820
tccgcctcca tccagtctat taattgttgc cgggaagcta gagtaagtag ttcgccagtt 8880
aatagtttgc gcaacgttgt tgccattgct acaggcatcg tggtgtcacg ctcgtcgttt 8940
ggtatggctt cattcagctc cggttcccaa cgatcaaggc gagttacatg atcccccatg 9000
ttgtgcaaaa aagcggttag ctccttcggt cctccgatcg ttgtcagaag taagttggcc 9060
gcagtgttat cactcatggt tatggcagca ctgcataatt ctcttactgt catgccatcc 9120
gtaagatgct tttctgtgac tggtgagtac tcaaccaagt cattctgaga atagtgtatg 9180
cggcgaccga gttgctcttg cccggcgtca atacgggata ataccgcgcc acatagcaga 9240
actttaaaag tgctcatcat tggaaaacgt tcttcggggc gaaaactctc aaggatctta 9300
ccgctgttga gatccagttc gatgtaaccc actcgtgcac ccaactgatc ttcagcatct 9360
tttactttca ccagcgtttc tgggtgagca aaaacaggaa ggcaaaatgc cgcaaaaaag 9420
ggaataaggg cgacacggaa atgttgaata ctcatactct tcctttttca atattattga 9480
agcatttatc agggttattg tctcatgagc ggatacatat ttgaatgtat ttagaaaaat 9540
aaacaaatag gggttccgcg cacatttccc cgaaaagtgc cacctg 9586
<210> 824
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> spacer sequence
<400> 824
gtgtagtaca agagatagaa 20
<210> 825
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> spacer sequence
<400> 825
ctgcattcta gttgtggttt 20
<210> 826
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> spacer sequence
<400> 826
ggccgagatg tctcgctccg 20
<210> 827
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> spacer sequence
<400> 827
cgagacgtaa ttacgtctcg 20
<210> 828
<211> 109
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sequence encoding gRNA
<400> 828
actggcgctt ttatctgatt actttgagag ccatcaccag cgactatgtc gtagtgggta 60
aagctccctc ttcggaggga gcatcaaagc tgcattctag ttgtggttt 109
<210> 829
<211> 109
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sequence encoding gRNA
<400> 829
actggcgctt ttatctgatt actttgagag ccatcaccag cgactatgtc gtagtgggta 60
aagctccctc ttcggaggga gcatcaaagc gagacgtaat tacgtctcg 109
<210> 830
<211> 1536
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pGP2 glycoprotein
<400> 830
atgaagtgcc ttttgtactt agccttttta ttcattgggg tgaattgcaa gttcaccata 60
gtttttccac acaaccaaaa aggaaactgg aaaaatgttc cttctaatta ccattattgc 120
ccgtcaagct cagatttaaa ttggcataat gacttaatag gcacagcctt acaagtcaaa 180
atgcccaaga gtcacaaggc tattcaagca gacggttgga tgtgtcatgc ttccaaatgg 240
gtcactactt gtgatttccg ctggtatgga ccgaagtata taacacattc catccgatcc 300
ttcactccat ctgtagaaca atgcaaggaa agcattgaac aaacgaaaca aggaacttgg 360
ctgaatccag gcttccctcc tcaaagttgt ggatatgcaa ctgtgacgga tgccgaagca 420
gtgattgtcc aggtgactcc tcaccatgtg ctggttgatg aatacacagg agaatgggtt 480
gattcacagt tcatcaacgg aaaatgcagc aattacatat gccccactgt ccataactct 540
acaacctggc attctgacta taaggtcaaa gggctatgtg attctaacct catttccatg 600
gacatcacct tcttctcaga ggacggagag ctatcatccc tgggaaagga gggcacaggg 660
ttcagaagta actactttgc ttatgaaact ggaggcaagg cctgcaaaat gcaatactgc 720
aagcattggg gagtcagact cccatcaggt gtctggttcg agatggctga taaggatctc 780
tttgctgcag ccagattccc tgaatgccca gaagggtcaa gtatctctgc tccatctcag 840
acctcagtgg atgtaagtct aattcaggac gttgagagga tcttggatta ttccctctgc 900
caagaaacct ggagcaaaat cagagcgggt cttccaatct ctccagtgga tctcagctat 960
cttgctccta aaaacccagg aaccggtcct gctttcacca taatcaatgg taccctaaaa 1020
tactttgaga ccagatacat cagagtcgat attgctgctc caatcctctc aagaatggtc 1080
ggaatgatca gtggaactac cacagaaagg gaactgtggg atgactgggc accatatgaa 1140
gacgtggaaa ttggacccaa tggagttctg aggaccagtt caggatataa gtttccttta 1200
tacatgattg gacatggtat gttggactcc gatcttcatc ttagctcaaa ggctcaggtg 1260
ttcgaacatc ctcacattca agacgctgct tcgcaacttc ctgatgatga gagtttattt 1320
tttggtgata ctgggctatc caaaaatcca atcgagcttg tagaaggttg gttcagtagt 1380
tggaaaagct ctattgcctc ttttttcttt atcatagggt taatcattgg actattcttg 1440
gttctccgag ttggtatcca tctttgcatt aaattaaagc acaccaagaa aagacagatt 1500
tatacagaca tagagatgaa ccgacttgga aagtaa 1536
<210> 831
<211> 4560
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MA-CA-NC-P1/P6-X plasmid sequence
<400> 831
atgggtgcga gagcgtcagt attaagcggg ggagaattag atcgatggga aaaaattcgg 60
ttaaggccag ggggaaagaa aaaatataaa ttaaaacata tagtatgggc aagcagggag 120
ctagaacgat tcgcagttaa tcctggcctg ttagaaacat cagaaggctg tagacaaata 180
ctgggacagc tacaaccatc ccttcagaca ggatcagaag aacttagatc attatataat 240
acagtagcaa ccctctattg tgtgcatcaa aggatagaga taaaagacac caaggaagct 300
ttagacaaga tagaggaaga gcaaaacaaa agtaagaaaa aagcacagca agcagcagct 360
gacacaggac acagcaatca ggtcagccaa aattacccta tagtgcagaa catccagggg 420
caaatggtac atcaggccat atcacctaga actttaaatg catgggtaaa agtagtagaa 480
gagaaggctt tcagcccaga agtgataccc atgttttcag cattatcaga aggagccacc 540
ccacaagatt taaacaccat gctaaacaca gtggggggac atcaagcagc catgcaaatg 600
ttaaaagaga ccatcaatga ggaagctgca gaatgggata gagtgcatcc agtgcatgca 660
gggcctattg caccaggcca gatgagagaa ccaaggggaa gtgacatagc aggaactact 720
agtacccttc aggaacaaat aggatggatg acacataatc cacctatccc agtaggagaa 780
atctataaaa gatggataat cctgggatta aataaaatag taagaatgta tagccctacc 840
agcattctgg acataagaca aggaccaaag gaacccttta gagactatgt agaccgattc 900
tataaaactc taagagccga gcaagcttca caagaggtaa aaaattggat gacagaaacc 960
ttgttggtcc aaaatgcgaa cccagattgt aagactattt taaaagcatt gggaccagga 1020
gcgacactag aagaaatgat gacagcatgt cagggagtgg ggggacccgg ccataaagca 1080
agagttttgg ctgaagcaat gagccaagta acaaatccag ctaccataat gatacagaaa 1140
ggcaatttta ggaaccaaag aaagactgtt aagtgtttca attgtggcaa agaagggcac 1200
atagccaaaa attgcagggc ccctaggaaa aagggctgtt ggaaatgtgg aaaggaagga 1260
caccaaatga aagattgtac tgagagacag gctaattttt tagggaagat ctggccttcc 1320
cacaagggaa ggccagggaa ttttcttcag agcagaccag agccaacagc cccaccagaa 1380
gagagcttca ggtttgggga agagacaaca actccctctc agaagcagga gccgatagac 1440
aaggaactgt atcctttagc ttccctcaga tcactctttg gcagcgaccc ctcgtcacaa 1500
aactttagcc agaactatcc gattgtgcag accggtgccc caaagaagaa gcggaaggtc 1560
tctagacaag agatcaagag aatcaacaag atcagaagga gactggtcaa ggacagcaac 1620
acaaagaagg ccggcaagac aggccccatg aaaaccctgc tcgtcagagt gatgacccct 1680
gacctgagag agcggctgga aaacctgaga aagaagcccg agaacatccc tcagcctatc 1740
agcaacacca gcagggccaa cctgaacaag ctgctgaccg actacaccga gatgaagaaa 1800
gccatcctgc acgtgtactg ggaagagttc cagaaagacc ccgtgggcct gatgagcaga 1860
gttgctcagc ctgccagcaa gaagatcgac cagaacaagc tgaagcccga gatggacgag 1920
aagggcaatc tgaccacagc cggctttgcc tgctctcagt gtggccagcc tctgttcgtg 1980
tacaagctgg aacaggtgtc cgagaaaggc aaggcctaca ccaactactt cggcagatgt 2040
aacgtggccg agcacgagaa gctgattctg ctggcccagc tgaaacctga gaaggactct 2100
gatgaggccg tgacctacag cctgggcaag tttggacaga gagccctgga cttctacagc 2160
atccacgtga ccaaagaaag cacacacccc gtgaagcccc tggctcagat cgccggcaat 2220
agatacgcct ctggacctgt gggcaaagcc ctgtccgatg cctgcatggg aacaatcgcc 2280
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aagatcagaa ggagactggt caaggacagc aacacaaaga aggccggcaa gacaggcccc 1260
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agaaagaagc ccgagaacat ccctcagcct atcagcaaca ccagcagggc caacctgaac 1380
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aagctatagg tacagtatta gtaggaccta cacctgtcaa cataattgga agaaatctgt 4620
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<210> 842
<211> 4151
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MA-X-NC-(-1)-PR
<400> 842
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<210> 843
<211> 3926
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MA-X-(-1)-PR plasmid sequence
<400> 843
atgggtgcga gagcgtcagt attaagcggg ggagaattag atcgatggga aaaaattcgg 60
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acctttatgg ccgagaggca gtacaccaga atggaagatt ggctcacagc taaactggcc 2820
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MA-X-PR plasmid sequence
<400> 844
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ttaaggccag ggggaaagaa aaaatataaa ttaaaacata tagtatgggc aagcagggag 120
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aaagagaagc agaggacaat ccaggccaag aaagaggtgg aacagagaag agccggcgga 3720
tactctagga agtacgccag caaggccaag aatctggccg acgacatggt ccgaaacacc 3780
gccagagatc tgctgtacta cgccgtgaca caggacgcca tgctgatctt cgagaatctg 3840
agcagaggct tcggccggca gggcaagaga acctttatgg ccgagaggca gtacaccaga 3900
atggaagatt ggctcacagc taaactggcc tacgagggac tgagcaagac ctacctgtcc 3960
aaaacactgg cccagtatac ctccaagacc tgcagcaatt gcggcttcac catcaccagc 4020
gccgactacg acagagtgct ggaaaagctc aagaaaaccg ccaccggctg gatgaccacc 4080
atcaacggca aagagctgaa ggttgagggc cagatcacct actacaacag gtacaagagg 4140
cagaacgtcg tgaaggatct gagcgtggaa ctggacagac tgagcgaaga gagcgtgaac 4200
aacgacatca gcagctggac aaagggcaga tcaggcgagg ctctgagcct gctgaagaag 4260
aggtttagcc acagacctgt gcaagagaag ttcgtgtgcc tgaactgcgg cttcgagaca 4320
cacgccgatg aacaggctgc cctgaacatt gccagaagct ggctgttcct gagaagccaa 4380
gagtacaaga agtaccagac caacaagacc accggcaaca ccgacaagag ggcctttgtg 4440
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agtccaaaaa agaagagaaa ggtagccctc gagtacccat atgatgtccc tgactacgct 4560
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<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> cleavage site
<400> 877
Ala Ala Val His Thr Val Lys Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cleavage site
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Arg Thr Val Asn Thr Val Thr Thr
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cleavage site
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Arg Ser Val Asn Thr Val Thr Ala
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gctagctagg tctagacgtc aggtggcact tttcggggaa atgtgcgcgg aacccctatt 60
tgtttatttt tctaaataca ttcaaatatg tatccgctca tgagacaata accctgataa 120
atgcttcaat aatattgaaa aaggaagagt atgagtattc aacatttccg tgtcgccctt 180
attccctttt ttgcggcatt ttgccttcct gtttttgctc acccagaaac gctggtgaaa 240
gtaaaagatg ctgaagatca gttgggtgca cgagtgggtt acatcgaact ggatctcaac 300
agcggtaaga tccttgagag ttttcgcccc gaagaacgtt ttccaatgat gagcactttt 360
aaagttctgc tatgtggcgc ggtattatcc cgtattgacg ccgggcaaga gcaactcggt 420
cgccgcatac actattctca gaatgacttg gttgagtact caccagtcac agaaaagcat 480
cttacggatg gcatgacagt aagagaatta tgcagtgctg ccataaccat gagtgataac 540
actgcggcca acttacttct gacaacgatc ggaggaccga aggagctaac cgcttttttg 600
cacaacatgg gggatcatgt aactcgcctt gatcgttggg aaccggagct gaatgaagcc 660
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ctattaactg gcgaactact tactctagct tcccggcaac aattaataga ctggatggag 780
gcggataaag ttgcaggacc acttctgcgc tcggcccttc cggctggctg gtttattgct 840
gataaatctg gagccggtga gcgtgggtct cgcggtatca ttgcagcact ggggccagat 900
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caagtttact catatatact ttagattgat ttaaaacttc atttttaatt taaaaggatc 1080
taggtgaaga tcctttttga taatctcatg accaaaatcc cttaacgtga gttttcgttc 1140
cactgagcgt cagaccccgt agaaaagatc aaaggatctt cttgagatcc tttttttctg 1200
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gatcaagagc taccaactct ttttccgaag gtaactggct tcagcagagc gcagatacca 1320
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aaacaaatta caaaaattca aaattttcgg gtttattaca gggacagcag agatccagtt 2040
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tatgcttacc gtaacttgaa agtatttcga tttcttggct ttatatatct tgtggaaagg 2280
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atgaagtgcc ttttgtactt agccttttta ttcattgggg tgaattgcaa gttcaccata 60
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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atggaagccg tgatcaaggt gatcagctcc gcatgcaaga cctactgtgg caagacgagc 60
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agagtgatga cccctgacct gagagagcgg ctggaaaacc tgagaaagaa gcccgagaac 2340
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cccttcgcca ttgaggccga gaacagcatc ctggacatca gcggcttcag caagcagtac 3720
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agagagttca tctggaacga tctgctgagc ctggaaaccg gctctctgaa gctggccaat 4020
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gaaggatgcc cactgagcag attcaaggac tccctgggca accctacaca catcctgaga 4260
atcggcgaga gctacaaaga gaagcagagg acaatccagg ccaagaaaga ggtggaacag 4320
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atcttcgaga atctgagcag aggcttcggc cggcagggca agagaacctt tatggccgag 4500
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<211> 5187
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pXDP41 plasmid sequence
<400> 883
atggaggccg tgatcaaggt gatcagcagc gcatgcaaga cctactgcgg caagaccagc 60
ccatctaaga aagagatcgg cgccatgctg agcctgctcc aaaaggaagg cctgctgatg 120
agcccttccg acctgtacag ccccggaagc tgggacccaa tcaccgctgc cctgacccag 180
cgggccatgg tgctgggaaa gagcggcgag ctgaagacct ggggcctggt gctgggagcc 240
ctgaaggccg ccagagagga acaagtgaca agcgaacagg ccaagttctg gctgggactg 300
ggcggaggaa gagtcagccc tcctggccca gagtgcatcg agaagcccgc tacagagaga 360
agaatcgata agggcgaaga ggtgggcgag acaacagtgc agagagacgc caagatggct 420
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gactgggccc gcatccggga agaactggct tctaccggcc ccccggtggt cgccatgcct 720
gtggttatca agacagaggg ccctgcttgg acccctctgg aaccaaagct gattacaaga 780
ctcgccgaca ccgtgcggac caagggcctg cggagcccta tcaccatggc cgagatggaa 840
gctctgatga gcagcccact gctgccccac gacgtgacca acctgatgag agtgatcctg 900
ggccccgccc cttacgccct gtggatggac gcctgggggg tgcagctgca gaccgtgatt 960
gccgccgcca ccagagatcc tagacaccct gctaacggcc aaggcagagg cgaaagaacc 1020
aaccttgaca gactgaaagg cctggccgat ggaatggtcg gcaacagcga aggccaggcc 1080
gccctgctga gacctggcga gctggtggct atcacagcca gcgccctgca ggccttcaga 1140
gaagtggccc gactggctga gcccacggac ccttgggccg acatcatgca gggcccttct 1200
gagagcttcg tggacttcgc caatagactg atcaaggccg tcgagggcag cgatcttcct 1260
cctagcgcga gagcccctgt tatcatcgac tgcttccggc agaaaagcca gcccgacatc 1320
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tccggcggcc gggccagaga gctgtgctac acctgtggct ctccaggcca ctaccaggct 1560
cagtgtccta aaaagcggaa gtctggcaat tctagagagc ggtgccagct gtgcaacggc 1620
atgggccata atgccaaaca gtgtcggaaa cgggacggaa accagggcca gagaccaggc 1680
agaggcctgt cttctggccc ctggcccggc cctgagcctc ctgctgtgtc cctggctatg 1740
accatggaac acaaggacag acccctggtg cgggtgatcc tgacaaacac cggaagccac 1800
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ctgctcgtca gagtgatgac ccctgacctg agagagcggc tggaaaacct gagaaagaag 2340
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accgactaca ccgagatgaa gaaagccatc ctgcacgtgt actgggaaga gttccagaaa 2460
gaccccgtgg gcctgatgag cagagttgct cagcctgcca gcaagaagat cgaccagaac 2520
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<210> 887
<211> 4779
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pXDP45 plasmid sequence
<400> 887
atgggcaact ctcctagcta caatccccct gccggcatct ccccatctga ctggctgaac 60
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<211> 5078
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pXDP46 plasmid sequence
<400> 888
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<213> Artificial Sequence
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<223> pXDP50 plasmid sequence
<400> 892
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
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<223> pXDP54 plasmid sequence
<400> 896
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pXDP71 plasmid sequence
<400> 916
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<211> 4398
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pXDP72 plasmid sequence
<400> 917
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 922
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gacacaggac acagcaatca ggtcagccaa aattacccta tagtgcagaa catccagggg 420
caaatggtac atcaggccat atcacctaga actttaaatg catgggtaaa agtagtagaa 480
gagaaggctt tcagcccaga agtgataccc atgttttcag cattatcaga aggagccacc 540
ccacaagatt taaacaccat gctaaacaca gtggggggac atcaagcagc catgcaaatg 600
ttaaaagaga ccatcaatga ggaagctgca gaatgggata gagtgcatcc agtgcatgca 660
gggcctattg caccaggcca gatgagagaa ccaaggggaa gtgacatagc aggaactact 720
agtacccttc aggaacaaat aggatggatg acacataatc cacctatccc agtaggagaa 780
atctataaaa gatggataat cctgggatta aataaaatag taagaatgta tagccctacc 840
agcattctgg acataagaca aggaccaaag gaacccttta gagactatgt agaccgattc 900
tataaaactc taagagccga gcaagcttca caagaggtaa aaaattggat gacagaaacc 960
ttgttggtcc aaaatgcgaa cccagattgt aagactattt taaaagcatt gggaccagga 1020
gcgacactag aagaaatgat gacagcatgt cagggagtgg ggggacccgg ccataaagca 1080
agagttttgg ctgaagcaat gagccaagta acaaatccag ctaccataat gatacagaaa 1140
ggcaatttta ggaaccaaag aaagactgtt aagtgtttca attgtggcaa agaagggcac 1200
atagccaaaa attgcagggc ccctaggaaa aagggctgtt ggaaatgtgg aaaggaagga 1260
caccaaatga aagattgtac tgagagacag gctaattttt tagggaagat ctggccttcc 1320
cacaagggaa ggccagggaa ttttcttcag agcagaccag agccaacagc cccaccagaa 1380
gagagcttca ggtttgggga agagacaaca actccctctc agaagcagga gccgatagac 1440
aaggaactgt atcctttagc ttccctcaga tcactctttg gcagcgaccc ctcgtcacaa 1500
taaagatagg ggggcaatta aaggaagctc tattagatac aggagcagat gatacagtat 1560
tagaagaaat gaatttgcca ggaagatgga aaccaaaaat gataggggga attggaggtt 1620
ttatcaaagt aagacagtat gatcagatac tcatagaaat ctgcggacat aaagctatag 1680
gtacagtatt agtaggacct acacctgtca acataattgg aagaaatctg ttgactcaga 1740
ttggctgcac tttaaatttt cccattagtc ctattgagac tgtaccaaag aagaagcgga 1800
aggtctctag acaagagatc aagagaatca acaagatcag aaggagactg gtcaaggaca 1860
gcaacacaaa gaaggccggc aagacaggcc ccatgaaaac cctgctcgtc agagtgatga 1920
cccctgacct gagagagcgg ctggaaaacc tgagaaagaa gcccgagaac atccctcagc 1980
ctatcagcaa caccagcagg gccaacctga acaagctgct gaccgactac accgagatga 2040
agaaagccat cctgcacgtg tactgggaag agttccagaa agaccccgtg ggcctgatga 2100
gcagagttgc tcagcctgcc agcaagaaga tcgaccagaa caagctgaag cccgagatgg 2160
acgagaaggg caatctgacc acagccggct ttgcctgctc tcagtgtggc cagcctctgt 2220
tcgtgtacaa gctggaacag gtgtccgaga aaggcaaggc ctacaccaac tacttcggca 2280
gatgtaacgt ggccgagcac gagaagctga ttctgctggc ccagctgaaa cctgagaagg 2340
actctgatga ggccgtgacc tacagcctgg gcaagtttgg acagagagcc ctggacttct 2400
acagcatcca cgtgaccaaa gaaagcacac accccgtgaa gcccctggct cagatcgccg 2460
gcaatagata cgcctctgga cctgtgggca aagccctgtc cgatgcctgc atgggaacaa 2520
tcgccagctt cctgagcaag taccaggaca tcatcatcga gcaccagaag gtggtcaagg 2580
gcaaccagaa gagactggaa agcctgaggg agctggccgg caaagagaac ctggaatacc 2640
ccagcgtgac cctgcctcct cagcctcaca caaaagaagg cgtggacgcc tacaacgaag 2700
tgatcgccag agtgagaatg tgggtcaacc tgaacctgtg gcagaagctg aaactgtcca 2760
gggacgacgc caagcctctg ctgagactga agggcttccc tagcttccct ctggtggaaa 2820
gacaggccaa tgaagtggat tggtgggaca tggtctgcaa cgtgaagaag ctgatcaacg 2880
agaagaaaga ggatggcaag gttttctggc agaacctggc cggctacaag agacaagaag 2940
ccctgaggcc ttacctgagc agcgaagagg accggaagaa gggcaagaag ttcgccagat 3000
accagctggg cgacctgctg ctgcacctgg aaaagaagca cggcgaggac tggggcaaag 3060
tgtacgatga ggcctgggag agaatcgaca agaaggtgga aggcctgagc aagcacatta 3120
agctggaaga ggaaagaagg agcgaggacg cccaatctaa agccgctctg accgattggc 3180
tgagagccaa ggccagcttt gtgatcgagg gcctgaaaga ggccgacaag gacgagttct 3240
gcagatgcga gctgaagctg cagaagtggt acggcgatct gagaggcaag cccttcgcca 3300
ttgaggccga gaacagcatc ctggacatca gcggcttcag caagcagtac aactgcgcct 3360
tcatttggca gaaagacggc gtcaagaaac tgaacctgta cctgatcatc aattacttca 3420
aaggcggcaa gctgcggttc aagaagatca aacccgaggc cttcgaggct aacagattct 3480
acaccgtgat caacaaaaag tccggcgaga tcgtgcccat ggaagtgaac ttcaacttcg 3540
acgaccccaa cctgattatc ctgcctctgg ccttcggcaa gagacagggc agagagttca 3600
tctggaacga tctgctgagc ctggaaaccg gctctctgaa gctggccaat ggcagagtga 3660
tcgagaaaac cctgtacaac aggagaacca gacaggacga gcctgctctg tttgtggccc 3720
tgaccttcga gagaagagag gtgctggaca gcagcaacat caagcccatg aacctgatcg 3780
gcgtggaccg gggcgagaat atccctgctg tgatcgccct gacagaccct gaaggatgcc 3840
cactgagcag attcaaggac tccctgggca accctacaca catcctgaga atcggcgaga 3900
gctacaaaga gaagcagagg acaatccagg ccaagaaaga ggtggaacag agaagagccg 3960
gcggatactc taggaagtac gccagcaagg ccaagaatct ggccgacgac atggtccgaa 4020
acaccgccag agatctgctg tactacgccg tgacacagga cgccatgctg atcttcgaga 4080
atctgagcag aggcttcggc cggcagggca agagaacctt tatggccgag aggcagtaca 4140
ccagaatgga agattggctc acagctaaac tggcctacga gggactgagc aagacctacc 4200
tgtccaaaac actggcccag tatacctcca agacctgcag caattgcggc ttcaccatca 4260
ccagcgccga ctacgacaga gtgctggaaa agctcaagaa aaccgccacc ggctggatga 4320
ccaccatcaa cggcaaagag ctgaaggttg agggccagat cacctactac aacaggtaca 4380
agaggcagaa cgtcgtgaag gatctgagcg tggaactgga cagactgagc gaagagagcg 4440
tgaacaacga catcagcagc tggacaaagg gcagatcagg cgaggctctg agcctgctga 4500
agaagaggtt tagccacaga cctgtgcaag agaagttcgt gtgcctgaac tgcggcttcg 4560
agacacacgc cgatgaacag gctgccctga acattgccag aagctggctg ttcctgagaa 4620
gccaagagta caagaagtac cagaccaaca agaccaccgg caacaccgac aagagggcct 4680
ttgtggaaac ctggcagagc ttctacagaa aaaagctgaa agaagtctgg aagcccgccg 4740
tgactagtcc aaaaaagaag agaaaggtag ccctcgagta cccatatgat gtccctgact 4800
acgct 4805
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<223> cleavage site
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Asp Leu Val Leu Leu Ser Ala Glu
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Pro Gln Val Met Ala Ala Val Ala
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<223> cleavage site
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Ala Arg Gln Met Thr Ala His Thr
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Ser Ser Leu Tyr Pro Val Leu Pro
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Ser Ser Leu Tyr Pro Ala Leu Thr
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Ala Gly Gly Arg Ser Trp Lys Ala
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Arg Glu Val Tyr Pro Ile Val Asn
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Thr Ser Cys Tyr His Cys Gly Thr
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<223> cleavage site
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Pro Ala Ile Leu Pro Ile Ile Ser
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<212> PRT
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<223> cleavage site
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Pro Gln Val Leu Pro Val Met His
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pStx42.174.12.7 plasmid sequence
<400> 947
gctagctagg tctagacgtc aggtggcact tttcggggaa atgtgcgcgg aacccctatt 60
tgtttatttt tctaaataca ttcaaatatg tatccgctca tgagacaata accctgataa 120
atgcttcaat aatattgaaa aaggaagagt atgagtattc aacatttccg tgtcgccctt 180
attccctttt ttgcggcatt ttgccttcct gtttttgctc acccagaaac gctggtgaaa 240
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agcggtaaga tccttgagag ttttcgcccc gaagaacgtt ttccaatgat gagcactttt 360
aaagttctgc tatgtggcgc ggtattatcc cgtattgacg ccgggcaaga gcaactcggt 420
cgccgcatac actattctca gaatgacttg gttgagtact caccagtcac agaaaagcat 480
cttacggatg gcatgacagt aagagaatta tgcagtgctg ccataaccat gagtgataac 540
actgcggcca acttacttct gacaacgatc ggaggaccga aggagctaac cgcttttttg 600
cacaacatgg gggatcatgt aactcgcctt gatcgttggg aaccggagct gaatgaagcc 660
ataccaaacg acgagcgtga caccacgatg cctgtagcaa tggcaacaac gttgcgcaaa 720
ctattaactg gcgaactact tactctagct tcccggcaac aattaataga ctggatggag 780
gcggataaag ttgcaggacc acttctgcgc tcggcccttc cggctggctg gtttattgct 840
gataaatctg gagccggtga gcgtgggtct cgcggtatca ttgcagcact ggggccagat 900
ggtaagccct cccgtatcgt agttatctac acgacgggga gtcaggcaac tatggatgaa 960
cgaaatagac agatcgctga gataggtgcc tcactgatta agcattggta actgtcagac 1020
caagtttact catatatact ttagattgat ttaaaacttc atttttaatt taaaaggatc 1080
taggtgaaga tcctttttga taatctcatg accaaaatcc cttaacgtga gttttcgttc 1140
cactgagcgt cagaccccgt agaaaagatc aaaggatctt cttgagatcc tttttttctg 1200
cgcgtaatct gctgcttgca aacaaaaaaa ccaccgctac cagcggtggt ttgtttgccg 1260
gatcaagagc taccaactct ttttccgaag gtaactggct tcagcagagc gcagatacca 1320
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ccggtaagcg gcagggtcgg aacaggagag cgcacgaggg agcttccagg gggaaacgcc 1680
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ccgacaggcc cgaaggaata gaagaagaag gtggagagag agacagagac agatccattc 1860
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tatgcttacc gtaacttgaa agtatttcga tttcttggct ttatatatct tgtggaaagg 2280
acgaaacacc actggcgctt ttatctgatt actttgagag ccatcaccag cgactatgtc 2340
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ttcactccat ctgtagaaca atgcaaggaa agcattgaac aaacgaaaca aggaacttgg 360
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caagaaacct ggagcaaaat cagagcgggt cttccaatct ctccagtgga tctcagctat 960
cttgctccta aaaacccagg aaccggtcct gctttcacca taatcaatgg taccctaaaa 1020
tactttgaga ccagatacat cagagtcgat attgctgctc caatcctctc aagaatggtc 1080
ggaatgatca gtggaactac cacagaaagg gaactgtggg atgactgggc accatatgaa 1140
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tacatgattg gacatggtat gttggactcc gatcttcatc ttagctcaaa ggctcaggtg 1260
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tttggtgata ctgggctatc caaaaatcca atcgagcttg tagaaggttg gttcagtagt 1380
tggaaaagct ctattgcctc ttttttcttt atcatagggt taatcattgg actattcttg 1440
gttctccgag ttggtatcca tctttgcatt aaattaaagc acaccaagaa aagacagatt 1500
tatacagaca tagagatgaa ccgacttgga aagtaa 1536
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<211> 5178
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pXDP40 plasmid sequence
<400> 949
atggaagccg tgatcaaggt gatcagctcc gcatgcaaga cctactgtgg caagacgagc 60
ccaagcaaga aggaaatcgg cgctatgctg agcctgctgc agaaggaggg cctcctgatg 120
agcctgtctg atctgtacag cccaggtagc tgggacccta tcaccgccgc cctgacacag 180
agagccatgg tgctgggcaa aagcggcgag ctgaagacat ggggactggt gctgggcgcc 240
ctgaaagccg ctagagaaga gcaagtaacc agcgagcagg ccaagttctg gctgggactg 300
ggcggcggta gagtgagccc ccctggccct gagtgcatcg agaagcctgc caccgagcgg 360
cgcattgaca aaggcgaaga agtgggcgag acaaccgtgc agagagacgc caagatggct 420
ccagaagaga cagcaacccc aaagaccgtg ggcaccagct gctaccactg cggcaccgct 480
atcggctgca actgcgccac cgccagcgcg cctcctcccc cgtatgtggg cagcggcctc 540
tacccctccc tggcaggagt gggagagcag cagggccagg gcggagatac acccagaggc 600
gccgagcagc ctagagccga acccggccac gccggccagg cccctggccc cgccctgacc 660
gactgggcca gaatcagaga ggagctggcc tctacaggcc ctccagtggt cgccatgcct 720
gtggtgatca agaccgaggg acctgcctgg acccctctgg aacctaaact gattacacgg 780
ctggctgata ccgtcagaac caagggcctc agaagcccca tcacaatggc cgaagtggaa 840
gccctgatga gcagcccact gctgcctcac gacgtgacca acctgatgcg ggtgatcctg 900
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gccgccgcca caagagaccc ccggcaccca gccaacggcc agggcagagg cgagagaaca 1020
aacctggatc ggctgaaggg cctcgccgat ggcatggccg gcaatcctga gggccaggct 1080
gctctgctga gacccgggga actggttgct atcaccgcca gcgccctgca ggccttcaga 1140
gaagtggccc ggctggccga gcctacagac ccctgggccg agatcaccca gggcccttct 1200
gagagcttcg tggacttcgc caacagactg atcaaggccg ttgagggctc cgacctgcct 1260
cctagcgccc gcgcccccgt gatcatcgac tgttttagac agaaatcgca acccgacatc 1320
cagcagctga tccgggccgc tccttctacc ctgaccacac ctggcgagat catcaagtac 1380
gtgctggaca gacagaagac cgcccccctg accgacagag gaatcgccgc cgccatgtct 1440
agcgccattc agcctctggt gatggccgtg gtcaacagag aaagagatgg acagacaggt 1500
tctggcggca gagcccgggg cctgtgctac acctgcggat cccctggaca ctaccaggcc 1560
cagtgtccta agaaaagaaa gtctggtaac agcagagagc ggtgccagct gtgtgatggc 1620
atgggccaca acgccaaaca gtgccggaga cgggacggaa accaaggaca aagacccggc 1680
cggggactga gcagcggacc ttggcctgtc agccagcaac ctgccgtgtc cctggctatg 1740
accatggaac acaaggaccg gcctctggtg cgggtgatcc tgacaaatac cggctctcac 1800
cccgtgaagc agcggtcagt gtacatcaca gccctgctgg acagcggcgc tgatatcacc 1860
atcattagcg aggaggactg gcctaccgac tggcccgtga tggaagctgc caatccccag 1920
atccacggca tcggaggcgg aatcccgatg agaaagtcca gagacatgat cgaggtgggc 1980
gtgatcaacc gggacggctc tcttgagaga cctctgctgc tgttccccgc cgtggctatg 2040
gtgcgaggca gcatcctggg ccgcgactgc ctgcagggcc tgggcctgag actgaccaac 2100
ctgaacttta gccagggtgc caccagctgc taccactgcg gcaccggcgg cagcccaaag 2160
aagaagcgga aggtctctag acaagagatc aagagaatca acaagatcag aaggagactg 2220
gtcaaggaca gcaacacaaa gaaggccggc aagacaggcc ccatgaaaac cctgctcgtc 2280
agagtgatga cccctgacct gagagagcgg ctggaaaacc tgagaaagaa gcccgagaac 2340
atccctcagc ctatcagcaa caccagcagg gccaacctga acaagctgct gaccgactac 2400
accgagatga agaaagccat cctgcacgtg tactgggaag agttccagaa agaccccgtg 2460
ggcctgatga gcagagttgc tcagcctgcc agcaagaaga tcgaccagaa caagctgaag 2520
cccgagatgg acgagaaggg caatctgacc acagccggct ttgcctgctc tcagtgtggc 2580
cagcctctgt tcgtgtacaa gctggaacag gtgtccgaga aaggcaaggc ctacaccaac 2640
tacttcggca gatgtaacgt ggccgagcac gagaagctga ttctgctggc ccagctgaaa 2700
cctgagaagg actctgatga ggccgtgacc tacagcctgg gcaagtttgg acagagagcc 2760
ctggacttct acagcatcca cgtgaccaaa gaaagcacac accccgtgaa gcccctggct 2820
cagatcgccg gcaatagata cgcctctgga cctgtgggca aagccctgtc cgatgcctgc 2880
atgggaacaa tcgccagctt cctgagcaag taccaggaca tcatcatcga gcaccagaag 2940
gtggtcaagg gcaaccagaa gagactggaa agcctgaggg agctggccgg caaagagaac 3000
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tacaacgaag tgatcgccag agtgagaatg tgggtcaacc tgaacctgtg gcagaagctg 3120
aaactgtcca gggacgacgc caagcctctg ctgagactga agggcttccc tagcttccct 3180
ctggtggaaa gacaggccaa tgaagtggat tggtgggaca tggtctgcaa cgtgaagaag 3240
ctgatcaacg agaagaaaga ggatggcaag gttttctggc agaacctggc cggctacaag 3300
agacaagaag ccctgaggcc ttacctgagc agcgaagagg accggaagaa gggcaagaag 3360
ttcgccagat accagctggg cgacctgctg ctgcacctgg aaaagaagca cggcgaggac 3420
tggggcaaag tgtacgatga ggcctgggag agaatcgaca agaaggtgga aggcctgagc 3480
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accgattggc tgagagccaa ggccagcttt gtgatcgagg gcctgaaaga ggccgacaag 3600
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<211> 4871
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pXDP52 plasmid sequence
<400> 961
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<400> 969
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<223> pXDP133 plasmid sequence
<400> 982
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<211> 4407
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pXDP134 plasmid sequence
<400> 983
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<400> 984
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ctgagaggca agcccttcgc cattgaggcc gagaacagca tcctggacat cagcggcttc 3540
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<400> 996
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<220>
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<400> 998
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<211> 4663
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pXDP81 plasmid sequence
<400> 1006
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<211> 4977
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pXDP83 plasmid sequence
<400> 1008
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agagagcggc tggaaaacct gagaaagaag cccgagaaca tccctcagcc tatcagcaac 2160
accagcaggg ccaacctgaa caagctgctg accgactaca ccgagatgaa gaaagccatc 2220
ctgcacgtgt actgggaaga gttccagaaa gaccccgtgg gcctgatgag cagagttgct 2280
cagcctgcca gcaagaagat cgaccagaac aagctgaagc ccgagatgga cgagaagggc 2340
aatctgacca cagccggctt tgcctgctct cagtgtggcc agcctctgtt cgtgtacaag 2400
ctggaacagg tgtccgagaa aggcaaggcc tacaccaact acttcggcag atgtaacgtg 2460
gccgagcacg agaagctgat tctgctggcc cagctgaaac ctgagaagga ctctgatgag 2520
gccgtgacct acagcctggg caagtttgga cagagagccc tggacttcta cagcatccac 2580
gtgaccaaag aaagcacaca ccccgtgaag cccctggctc agatcgccgg caatagatac 2640
gcctctggac ctgtgggcaa agccctgtcc gatgcctgca tgggaacaat cgccagcttc 2700
ctgagcaagt accaggacat catcatcgag caccagaagg tggtcaaggg caaccagaag 2760
agactggaaa gcctgaggga gctggccggc aaagagaacc tggaataccc cagcgtgacc 2820
ctgcctcctc agcctcacac aaaagaaggc gtggacgcct acaacgaagt gatcgccaga 2880
gtgagaatgt gggtcaacct gaacctgtgg cagaagctga aactgtccag ggacgacgcc 2940
aagcctctgc tgagactgaa gggcttccct agcttccctc tggtggaaag acaggccaat 3000
gaagtggatt ggtgggacat ggtctgcaac gtgaagaagc tgatcaacga gaagaaagag 3060
gatggcaagg ttttctggca gaacctggcc ggctacaaga gacaagaagc cctgaggcct 3120
tacctgagca gcgaagagga ccggaagaag ggcaagaagt tcgccagata ccagctgggc 3180
gacctgctgc tgcacctgga aaagaagcac ggcgaggact ggggcaaagt gtacgatgag 3240
gcctgggaga gaatcgacaa gaaggtggaa ggcctgagca agcacattaa gctggaagag 3300
gaaagaagga gcgaggacgc ccaatctaaa gccgctctga ccgattggct gagagccaag 3360
gccagctttg tgatcgaggg cctgaaagag gccgacaagg acgagttctg cagatgcgag 3420
ctgaagctgc agaagtggta cggcgatctg agaggcaagc ccttcgccat tgaggccgag 3480
aacagcatcc tggacatcag cggcttcagc aagcagtaca actgcgcctt catttggcag 3540
aaagacggcg tcaagaaact gaacctgtac ctgatcatca attacttcaa aggcggcaag 3600
ctgcggttca agaagatcaa acccgaggcc ttcgaggcta acagattcta caccgtgatc 3660
aacaaaaagt ccggcgagat cgtgcccatg gaagtgaact tcaacttcga cgaccccaac 3720
ctgattatcc tgcctctggc cttcggcaag agacagggca gagagttcat ctggaacgat 3780
ctgctgagcc tggaaaccgg ctctctgaag ctggccaatg gcagagtgat cgagaaaacc 3840
ctgtacaaca ggagaaccag acaggacgag cctgctctgt ttgtggccct gaccttcgag 3900
agaagagagg tgctggacag cagcaacatc aagcccatga acctgatcgg cgtggaccgg 3960
ggcgagaata tccctgctgt gatcgccctg acagaccctg aaggatgccc actgagcaga 4020
ttcaaggact ccctgggcaa ccctacacac atcctgagaa tcggcgagag ctacaaagag 4080
aagcagagga caatccaggc caagaaagag gtggaacaga gaagagccgg cggatactct 4140
aggaagtacg ccagcaaggc caagaatctg gccgacgaca tggtccgaaa caccgccaga 4200
gatctgctgt actacgccgt gacacaggac gccatgctga tcttcgagaa tctgagcaga 4260
ggcttcggcc ggcagggcaa gagaaccttt atggccgaga ggcagtacac cagaatggaa 4320
gattggctca cagctaaact ggcctacgag ggactgagca agacctacct gtccaaaaca 4380
ctggcccagt atacctccaa gacctgcagc aattgcggct tcaccatcac cagcgccgac 4440
tacgacagag tgctggaaaa gctcaagaaa accgccaccg gctggatgac caccatcaac 4500
ggcaaagagc tgaaggttga gggccagatc acctactaca acaggtacaa gaggcagaac 4560
gtcgtgaagg atctgagcgt ggaactggac agactgagcg aagagagcgt gaacaacgac 4620
atcagcagct ggacaaaggg cagatcaggc gaggctctga gcctgctgaa gaagaggttt 4680
agccacagac ctgtgcaaga gaagttcgtg tgcctgaact gcggcttcga gacacacgcc 4740
gatgaacagg ctgccctgaa cattgccaga agctggctgt tcctgagaag ccaagagtac 4800
aagaagtacc agaccaacaa gaccaccggc aacaccgaca agagggcctt tgtggaaacc 4860
tggcagagct tctacagaaa aaagctgaaa gaagtctgga agcccgccgt gactagtcca 4920
aaaaagaaga gaaaggtagc cctcgagtac ccatatgatg tccctgacta cgcttga 4977
<210> 1009
<211> 4977
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pXDP84 plasmid sequence
<400> 1009
atggccgcca tcgagggcga tctggacgtg caggccctgg ctaacctgtt caacgacctg 60
ggcatcaaca gaaaccccag acacagagag gtgattgccc tgagaatgac cggcggctgg 120
tggggccccg ctaccagata taatctggtg agcctgctgc tgcaggacga ccagggccag 180
cctctgccac agcccagatg gcgggctgaa ggcagagccg caaaccccgc cgtgatgttc 240
accctggaag ccccctggca ggatctgaga ctggcctttg acaatatcga cgtgggcgag 300
ggcacactga gattcggccc acttgctaac ggcaactaca tccccggcga cgagttcagc 360
ctggagttcc tgcctcctgc catgcaggag atcacacaga tgcagagaga tgagctggag 420
gaagtgctgg atgtggtggg ccagatcaca atgcagatga acgacctgat cggcatgcag 480
gacgcccaga tccggggact ggaaggacaa ctgagaggac tgagaggcaa tctgccagtg 540
gccggcacac ctccacctcc tccacccagc ctggacctgc agcctgctgc cgccagcagc 600
ccctacgtgg cccctgcacc ttccgctcct gctgcctctg ccgccgcagc cgacctggga 660
tggttcgccg gaggccctgg ccctggatct ctggaccccc gcctcgcccg ggtggcctac 720
aacccctttc tgcctggccc tagcgacggc agcggtgccg ctcccgccca gcctagcgct 780
cctccggtgg cctctcctct gccttctctg ctgcctgccc agcccatgca acctgtgatc 840
cagtacgtgc accccccacc tatcaatcct gctcaacagg tgatccctat tcagcatatc 900
agagccgtga ccggcaacgc ccctagcaac ccaagagaaa tccctatgtg gatcggaaga 960
aacgccagcg ccatcgaggg cgtgttcccc atccctacat ctgacatccg ttctagagtg 1020
atcaacgccc tgctgggtag acagctgggc ctgaacctgg atcctcagca ctgcatcacc 1080
tgggccagcg caatcgccac tctgtacgtg cgcacccacg gcagctaccc tctgcaccag 1140
ctggccgagg ttctgcggag agtctccaac agcgaaggcg cggccgccgc ctggcagctg 1200
ggcatgatgc tgaccaacca ggactacaac ctcgtgtggg gaatggtcag acccctgctg 1260
cccggccagg ctgtggtcac cgccatgcag caccggctgg atcaggaggt ttctgatgcc 1320
gccagaatcg tgtccttcgt gaaccacctg aacgccgtgt acgagctgct gggcctgaat 1380
gccagaggcc agaacctcag ggtctccacc ggcggccaga ccaccgctag aacaagcgcc 1440
ggcagaggcg ccagaggcag acggtcccag caggggaccc ctggcaggca gtctagcgga 1500
caggcccctc ctcaaggccg gagaagcagc cagggccagc agcctaggca gtctgagagc 1560
ggcgaccaga acaaccagcg gcagctccag ggaggaaaca accggggcgg ctataacctg 1620
cggcctcgga cataccagcc tcagcggtac gggggaggcc ggggccggag atggaacgat 1680
cagaccgcca gagccgataa ccagcagcgg agccaatccc aacaacctca gagcgaggcc 1740
cggggcgagc agagcagaac cagcggcgcc ggcagagaac agggcggcag aggcaatcaa 1800
aatcggaatc aaagatctgc cggagaaaac accgacagat ccgtgaacac cgtgacagcc 1860
accagcgcca gcatcagcgc ctcaggtcaa aatggatcct ctacaactcc tccagcctct 1920
ggaagcggaa atcaagggaa ctaaggcggc agcccaaaga agaagcggaa ggtctctaga 1980
caagagatca agagaatcaa caagatcaga aggagactgg tcaaggacag caacacaaag 2040
aaggccggca agacaggccc catgaaaacc ctgctcgtca gagtgatgac ccctgacctg 2100
agagagcggc tggaaaacct gagaaagaag cccgagaaca tccctcagcc tatcagcaac 2160
accagcaggg ccaacctgaa caagctgctg accgactaca ccgagatgaa gaaagccatc 2220
ctgcacgtgt actgggaaga gttccagaaa gaccccgtgg gcctgatgag cagagttgct 2280
cagcctgcca gcaagaagat cgaccagaac aagctgaagc ccgagatgga cgagaagggc 2340
aatctgacca cagccggctt tgcctgctct cagtgtggcc agcctctgtt cgtgtacaag 2400
ctggaacagg tgtccgagaa aggcaaggcc tacaccaact acttcggcag atgtaacgtg 2460
gccgagcacg agaagctgat tctgctggcc cagctgaaac ctgagaagga ctctgatgag 2520
gccgtgacct acagcctggg caagtttgga cagagagccc tggacttcta cagcatccac 2580
gtgaccaaag aaagcacaca ccccgtgaag cccctggctc agatcgccgg caatagatac 2640
gcctctggac ctgtgggcaa agccctgtcc gatgcctgca tgggaacaat cgccagcttc 2700
ctgagcaagt accaggacat catcatcgag caccagaagg tggtcaaggg caaccagaag 2760
agactggaaa gcctgaggga gctggccggc aaagagaacc tggaataccc cagcgtgacc 2820
ctgcctcctc agcctcacac aaaagaaggc gtggacgcct acaacgaagt gatcgccaga 2880
gtgagaatgt gggtcaacct gaacctgtgg cagaagctga aactgtccag ggacgacgcc 2940
aagcctctgc tgagactgaa gggcttccct agcttccctc tggtggaaag acaggccaat 3000
gaagtggatt ggtgggacat ggtctgcaac gtgaagaagc tgatcaacga gaagaaagag 3060
gatggcaagg ttttctggca gaacctggcc ggctacaaga gacaagaagc cctgaggcct 3120
tacctgagca gcgaagagga ccggaagaag ggcaagaagt tcgccagata ccagctgggc 3180
gacctgctgc tgcacctgga aaagaagcac ggcgaggact ggggcaaagt gtacgatgag 3240
gcctgggaga gaatcgacaa gaaggtggaa ggcctgagca agcacattaa gctggaagag 3300
gaaagaagga gcgaggacgc ccaatctaaa gccgctctga ccgattggct gagagccaag 3360
gccagctttg tgatcgaggg cctgaaagag gccgacaagg acgagttctg cagatgcgag 3420
ctgaagctgc agaagtggta cggcgatctg agaggcaagc ccttcgccat tgaggccgag 3480
aacagcatcc tggacatcag cggcttcagc aagcagtaca actgcgcctt catttggcag 3540
aaagacggcg tcaagaaact gaacctgtac ctgatcatca attacttcaa aggcggcaag 3600
ctgcggttca agaagatcaa acccgaggcc ttcgaggcta acagattcta caccgtgatc 3660
aacaaaaagt ccggcgagat cgtgcccatg gaagtgaact tcaacttcga cgaccccaac 3720
ctgattatcc tgcctctggc cttcggcaag agacagggca gagagttcat ctggaacgat 3780
ctgctgagcc tggaaaccgg ctctctgaag ctggccaatg gcagagtgat cgagaaaacc 3840
ctgtacaaca ggagaaccag acaggacgag cctgctctgt ttgtggccct gaccttcgag 3900
agaagagagg tgctggacag cagcaacatc aagcccatga acctgatcgg cgtggaccgg 3960
ggcgagaata tccctgctgt gatcgccctg acagaccctg aaggatgccc actgagcaga 4020
ttcaaggact ccctgggcaa ccctacacac atcctgagaa tcggcgagag ctacaaagag 4080
aagcagagga caatccaggc caagaaagag gtggaacaga gaagagccgg cggatactct 4140
aggaagtacg ccagcaaggc caagaatctg gccgacgaca tggtccgaaa caccgccaga 4200
gatctgctgt actacgccgt gacacaggac gccatgctga tcttcgagaa tctgagcaga 4260
ggcttcggcc ggcagggcaa gagaaccttt atggccgaga ggcagtacac cagaatggaa 4320
gattggctca cagctaaact ggcctacgag ggactgagca agacctacct gtccaaaaca 4380
ctggcccagt atacctccaa gacctgcagc aattgcggct tcaccatcac cagcgccgac 4440
tacgacagag tgctggaaaa gctcaagaaa accgccaccg gctggatgac caccatcaac 4500
ggcaaagagc tgaaggttga gggccagatc acctactaca acaggtacaa gaggcagaac 4560
gtcgtgaagg atctgagcgt ggaactggac agactgagcg aagagagcgt gaacaacgac 4620
atcagcagct ggacaaaggg cagatcaggc gaggctctga gcctgctgaa gaagaggttt 4680
agccacagac ctgtgcaaga gaagttcgtg tgcctgaact gcggcttcga gacacacgcc 4740
gatgaacagg ctgccctgaa cattgccaga agctggctgt tcctgagaag ccaagagtac 4800
aagaagtacc agaccaacaa gaccaccggc aacaccgaca agagggcctt tgtggaaacc 4860
tggcagagct tctacagaaa aaagctgaaa gaagtctgga agcccgccgt gactagtcca 4920
aaaaagaaga gaaaggtagc cctcgagtac ccatatgatg tccctgacta cgcttga 4977
<210> 1010
<211> 5
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> TEV protease cleavage site
<400> 1010
Leu Phe Gln Gly Pro
1 5
Claims (296)
- 다음을 인코딩하는 하나 이상의 핵산을 포함하는 전달 입자(XDP) 시스템:
(a) 하나 이상의 레트로바이러스 성분;
(b) 치료 페이로드; 및
(c) 향성 인자. - 제1항에 있어서, 상기 향성 인자는 당단백질, 항체 단편, 수용체, 및 표적 세포 마커에 대한 리간드로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
- 제2항에 있어서, 상기 향성 인자는 표 4에 제시된 바와 같은 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 인코딩 서열 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
- 제2항에 있어서, 상기 향성 인자는 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501,, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 인코딩 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 단백질, 핵산을 포함하거나, 단백질과 핵산 둘 모두를 포함하는, XDP 시스템.
- 제5항에 있어서, 상기 단백질 페이로드는 사이토카인, 인터루킨, 효소, 수용체, 마이크로단백질, 호르몬, 에리트로포이에틴, 리보뉴클레아제(RNAse), 데옥시리보뉴클레아제(DNAse), 혈액 응고 인자, 항응고제, 뼈 형태형성 단백질, 조작된 단백질 스캐폴드, 혈전용해성 단백질, CRISPR 단백질 및 항암 양식으로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
- 제6항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 클래스 1 또는 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
- 제7항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 유형 II, 유형 V, 또는 유형 VI 단백질로 구성된 군으로부터 선택된 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
- 제8항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 Cas12a, Cas12b, Cas12c, Cas12d(CasY), Cas12j 및 CasX로 구성된 군으로부터 선택된 유형 V 단백질인, XDP 시스템.
- 제9항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 CasX인, XDP 시스템.
- 제5항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 단일-가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO), 이중-가닥 RNA 간섭(RNAi) 분자, DNA 압타머, 및 CRISPR 가이드 핵산으로 구성된 군으로부터 선택된 핵산을 포함하는, XDP 시스템.
- 제11항에 있어서, 상기 CRISPR 가이드 핵산은 스캐폴드 서열 및 표적화 서열을 포함하는 단일-분자 가이드 RNA이고, 여기서 표적화 서열은 14 내지 30개의 뉴클레오티드를 포함하고 표적 핵산 서열에 상보적인, XDP 시스템.
- 제12항에 있어서, 상기 스캐폴드 서열은 표 3에 제시된 서열번호: 597-781의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, XDP 시스템.
- 제13항에 있어서, 상기 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열을 포함하는, XDP 시스템.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 핵산은:
(a) 레트로바이러스 gag 폴리단백질의 전부 또는 일부;
(b) 하나 이상의 프로테아제 절단 부위;
(c) gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질(gag-TFR-PR);
(d) 레트로바이러스 gag-pol 폴리단백질; 및
(e) 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스 프로테아제로부터 선택된 하나 이상의 성분을 추가로 인코딩하는, XDP 시스템. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 상기 레트로바이러스 성분은 오르토레트로바이러스아과 바이러스 또는 스푸마레트로바이러스아과 바이러스로부터 유래되는, XDP 시스템.
- 제16항에 있어서, 상기 오르소레트로바이러스아과 바이러스가 알파레트로바이러스, 베타레트로바이러스, 델타레트로바이러스, 엡실론레트로바이러스, 감마레트로바이러스 및 렌티바이러스로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
- 제16항에 있어서, 상기 스푸마레트로바이러스아과 바이러스는 보비스푸마바이러스, 에퀴스푸마바이러스, 펠리스푸마바이러스, 프로시미스푸마바이러스, 시미스푸마바이러스 또는 스푸마바이러스로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 상기 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되거나;
(b) 상기 성분은 2개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(c) 상기 성분은 3개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(d) 상기 성분은 4개의 핵산 상에 인코딩되거나; 또는
(e) 상기 성분은 5개의 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템. - 제19항에 있어서, 상기 핵산에 의해 인코딩되는 성분 중 하나 이상은 도 36-68 중 어느 하나에 따라 구성되는, XDP 시스템.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 하나 이상의 레트로바이러스 성분은 표 5에 제시된 바와 같은 서열번호: 192, 193, 195, 196, 198-201, 782 및 234-339로 구성된 서열의 군으로부터 선택된 핵산에 의해 인코딩되는, XDP 시스템.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분은 하나 이상의 핵산이 진핵 숙주 세포 내로 도입되고 발현될 때 XDP 내로 자가-어셈블리될 수 있는, XDP 시스템.
- 제22항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 내에 캡슐화되는, XDP.
- 제23항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 리보핵단백질 복합체(RNP) 및, 선택적으로, 공여자 주형으로서 복합체화된 CasX 및 가이드 RNA를 포함하는, XDP 시스템.
- 제22항에 있어서, 상기 향성 인자는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 표면 상에 합체되는, XDP.
- 제25항에 있어서, 상기 향성 인자는 XDP와 표적 세포의 세포 표면과의 우선적인 상호작용을 부여하고 XDP의 표적 세포 내로의 진입을 용이하게 하는, XDP 시스템.
- 다음 성분을 인코딩하는 하나 이상의 핵산을 포함하는 XDP 시스템:
(a) 알파레트로바이러스 gag 폴리단백질의 전부 또는 일부;
(b) 치료 페이로드; 및
(c) 향성 인자. - 제27항에 있어서, 상기 gag 폴리단백질은 매트릭스 폴리펩티드(MA), P2A 펩티드, P2B 펩티드, P10 펩티드, 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)로 구성된 군으부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는, XDP 시스템.
- 제28항에 있어서, 상기 gag 폴리단백질은 N-말단으로부터 C-말단으로, 매트릭스 폴리펩티드(MA), P2A 펩티드, P2B 펩티드, P10 펩티드, 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 포함하는, XDP 시스템.
- 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 핵산은
(a) HIV p1 펩티드;
(b) HIV p6 펩티드;
(c) Gag-Pol 폴리단백질;
(d) 하나 이상의 프로테아제 절단 부위;
(e) 상기 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스 이종성 프로테아제; 및
(f) gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질로부터 선택된 하나 이상의 성분을 인코딩하는, XDP 시스템. - 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 향성 인자는 당단백질, 항체 단편, 수용체, 및 표적 세포 마커에 대한 리간드로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
- 제31항에 있어서, 상기 향성 인자는 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501,, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 인코딩 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
- 제31항에 있어서, 상기 향성 인자는 표 4에 제시된 바와 같은 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 서열의 군으로부터 선택된 인코딩 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
- 제33항에 있어서, 상기 향성 인자는 수포성 구내염 바이러스(VSV-G)로부터의 당단백질 G이고, 선택적으로 VSV-G 당단백질은 서열번호: 438의 서열을 포함하는, XDP 시스템.
- 제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 단백질, 핵산을 포함하거나, 단백질 및 핵산 둘 모두를 포함하는, XDP 시스템.
- 제35항에 있어서, 상기 단백질 페이로드는 사이토카인, 인터루킨, 효소, 수용체, 마이크로단백질, 호르몬, 에리트로포이에틴, RNAse, DNAse, 혈액 응고 인자, 항응고제, 뼈 형태형성 단백질, 조작된 단백질 스캐폴드, 혈전용해 단백질, CRISPR 단백질 및 항암 양식으로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
- 제36항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 클래스 1 또는 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
- 제37항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 유형 II, 유형 V, 또는 유형 VI 단백질로 구성된 군으로부터 선택된 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
- 제38항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 Cas12a, Cas12b, Cas12c, Cas12d(CasY), Cas12j 및 CasX로 구성된 군으로부터 선택된 유형 V 단백질인, XDP 시스템.
- 제39항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 CasX인, XDP 시스템.
- 제39항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열을 포함하는 CasX인, XDP 시스템.
- 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CasX는 PKKKRKV(서열번호: 130), KRPAATKKAGQAKKKK(서열번호: 131), PAAKRVKLD(서열번호: 132), RQRRNELKRSP(서열번호: 133), NQSSNFGPMKGGNFGGRSSGPYGGGGQYFAKPRNQGGY(서열번호: 134), RMRIZFKNKGKDTAELRRRRVEVSVELRKAKKDEQILKRRNV(서열번호: 135), VSRKRPRP(서열번호: 136), PPKKARED(서열번호: 137), PQPKKKPL(서열번호: 138), SALIKKKKKMAP(서열번호: 139), DRLRR(서열번호: 140), PKQKKRK(서열번호: 141), RKLKKKIKKL(서열번호: 142), REKKKFLKRR(서열번호: 143), KRKGDEVDGVDEVAKKKSKK(서열번호: 144), RKCLQAGMNLEARKTKK(서열번호: 145), PRPRKIPR(서열번호: 146), PPRKKRTVV(서열번호: 147), NLSKKKKRKREK(서열번호: 148), RRPSRPFRKP(서열번호: 149), KRPRSPSS(서열번호: 150), KRGINDRNFWRGENERKTR(서열번호: 151), PRPPKMARYDN(서열번호: 152), KRSFSKAF(서열번호: 153), KLKIKRPVK(서열번호: 154), PKTRRRPRRSQRKRPPT(서열번호: 156), RRKKRRPRRKKRR(서열번호: 159), PKKKSRKPKKKSRK(서열번호: 160), HKKKHPDASVNFSEFSK(서열번호: 161), QRPGPYDRPQRPGPYDRP(서열번호: 162), LSPSLSPLLSPSLSPL(서열번호: 163), RGKGGKGLGKGGAKRHRK(서열번호: 164), PKRGRGRPKRGRGR(서열번호: 165), MSRRRKANPTKLSENAKKLAKEVEN(서열번호: 157), PKKKRKVPPPPAAKRVKLD(서열번호: 155), 및 PKKKRKVPPPPKKKRKV(서열번호: 166)로 구성된 서열의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 NLS를 추가로 포함하며, 여기서 NLS는 N-말단 및/또는 C-말단에 또는 그 근처에 위치되는, XDP 시스템.
- 제35항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 단일-가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO), 이중-가닥 RNA 간섭(RNAi) 분자, DNA 압타머, 및 CRISPR 가이드 핵산으로 구성된 군으로부터 선택된 핵산인, XDP 시스템.
- 제43항에 있어서, 상기 CRISPR 가이드 핵산은 스캐폴드 서열 및 표적화 서열을 포함하는 단일-분자 가이드 RNA이고, 여기서 표적화 서열은 표적 핵산 서열에 상보적인, XDP 시스템.
- 제44항에 있어서, 상기 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, XDP 시스템.
- 제45항에 있어서, 상기 가이드 RNA의 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열을 포함하는, XDP 시스템.
- 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 RNA의 표적화 서열은 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 연속적인 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
- 제27항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 상기 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되거나;
(b) 상기 성분은 2개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(c) 상기 성분은 3개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(d) 상기 성분은 4개의 핵산 상에 인코딩되거나; 또는
(e) 상기 성분은 5개의 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템. - 제48항에 있어서, 상기 핵산에 의해 인코딩되는 성분 중 하나 이상은 도 36-68 중 어느 하나에 따라 구성된, XDP 시스템.
- 제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 하나 이상의 성분은 표 5, 24, 27, 30, 및 33에 제시된 바와 같은 서열번호: 192, 193, 195, 196, 198-201, 782, 234-339, 880-933, 및 947-1000으로 구성된 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열의 군으로부터 선택된 핵산에 의해 인코딩되는, XDP 시스템.
- 제27항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분은 하나 이상의 핵산이 진핵생물 숙주 세포 내로 도입되어 발현될 때 XDP 내로 자가-어셈블리될 수 있는, XDP 시스템.
- 제51항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 내에 캡슐화되는, XDP.
- 제52항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 리보핵단백질 복합체 (RNP) 및, 선택적으로, 공여자 주형으로서 복합체화된 CasX 및 가이드 RNA를 포함하는, XDP 시스템.
- 제51항에 있어서, 상기 향성 인자는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 표면 상에 합체되는, XDP.
- 제54항에 있어서, 상기 향성 인자는 표적 세포의 세포 표면과 우선적인 상호작용을 부여하고 XDP의 표적 세포 내로의 진입을 용이하게 하는, XDP 시스템.
- 다음 성분을 인코딩하는 하나 이상의 핵산을 포함하는 XDP 시스템:
(a) 베타레트로바이러스 gag 폴리단백질의 전부 또는 일부;
(b) 치료 페이로드; 및
(c) 향성 인자. - 제56항에 있어서, 상기 gag 폴리단백질은 매트릭스 폴리펩티드(MA), PP21/24 펩티드, P12/P3/P8 펩티드, 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는, XDP 시스템.
- 제56항에 있어서, 상기 gag 폴리단백질은, N-말단으로부터 C-말단으로 매트릭스 폴리펩티드(MA), PP21/24 펩티드, P12/P3/P8 펩티드, 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 포함하는, XDP 시스템.
- 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 핵산은
(a) HIV p1 펩티드;
(b) HIV p6 펩티드;
(c) Gag-Pol 폴리단백질;
(d) 하나 이상의 프로테아제 절단 부위;
(e) 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스 이종성 프로테아제; 및
(f) gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질로부터 선택된 하나 이상의 성분을 추가로 인코딩하는, XDP 시스템. - 제56항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 향성 인자는 당단백질, 항체 단편, 수용체, 및 표적 세포 마커에 대한 리간드로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
- 제60항에 있어서, 상기 향성 인자는 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501,, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 인코딩 서열 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
- 제61항에 있어서, 향성 인자는 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501,, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
- 제62항에 있어서, 상기 향성 인자는 수포성 구내염 바이러스(VSV-G)로부터의 당단백질 G인, XDP 시스템.
- 제56항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 단백질, 핵산을 포함하거나 단백질 및 핵산 둘 모두를 포함하는, XDP 시스템.
- 제64항에 있어서, 상기 단백질 페이로드는 사이토카인, 인터루킨, 효소, 수용체, 마이크로단백질, 호르몬, 에리트로포이에틴, RNAse, DNAse, 혈액 응고 인자, 항응고제, 뼈 형태형성 단백질, 조작된 단백질 스캐폴드, 혈전용해 단백질, CRISPR 단백질 및 항암 양식으로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
- 제65항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 클래스 1 또는 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
- 제66항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 유형 II, 유형 V, 또는 유형 VI 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
- 제67항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 Cas12a, Cas12b, Cas12c, Cas12d(CasY), Cas12j 및 CasX로 구성된 군으로부터 선택된 유형 V 단백질인, XDP 시스템.
- 제68항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397, 또는 11의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 CasX인, XDP 시스템.
- 제68항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열을 포함하는 CasX인, XDP 시스템.
- 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CasX는 서열번호: 130-166으로 구성된 서열의 군으로부터 선택된 하나 이상의 NLS를 추가로 포함하고, 여기서 NLS는 N-말단 및/또는 C-말단에 또는 그 근처에 위치되는, XDP 시스템.
- 제64항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 단일-가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO), 이중-가닥 RNA 간섭(RNAi) 분자, DNA 압타머, 및 CRISPR 가이드 핵산으로 구성되는 군으로부터 선택된 핵산인, XDP 시스템.
- 제72항에 있어서, 상기 CRISPR 가이드 핵산은 스캐폴드 서열 및 표적화 서열을 포함하는 단일-분자 가이드 RNA이고, 여기서 표적화 서열은 표적 핵산 서열에 상보적인, XDP 시스템.
- 제73항에 있어서, 상기 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, XDP 시스템.
- 제73항에 있어서, 상기 가이드 RNA의 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열을 포함하는, XDP 시스템.
- 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 RNA의 표적화 서열은 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 연속적인 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
- 제56항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 상기 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되거나;
(b) 상기 성분은 2개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(c) 상기 성분은 3개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(d) 상기 성분은 4개의 핵산 상에 인코딩되거나; 또는
(e) 상기 성분은 5개의 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템. - 제77항에 있어서, 상기 핵산에 의해 인코딩되는 성분 중 하나 이상은 도 36-68 중 어느 하나에 따라 구성되는, XDP 시스템.
- 제77항 또는 제78항에 있어서, 상기 하나 이상의 성분은 표 5, 24, 27, 30, 및 33에 제시된 바와 같은 서열번호: 192, 193, 195, 196, 198-201, 782, 234-339, 880-933, 및 947-1000으로 구성된 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열의 군으로부터 선택된 핵산에 의해 인코딩되는, XDP 시스템.
- 제56항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분은 하나 이상의 핵산이 진핵생물 숙주 세포 내로 도입되고 발현될 때 XDP 내로 자가-어셈블리될 수 있는, XDP 시스템.
- 제80항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 내에 캡슐화되는, XDP.
- 제81항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 리보핵단백질 복합체(RNP) 및, 선택적으로, 공여자 주형으로서 복합체화된 CasX 및 가이드 RNA를 포함하는, XDP 시스템.
- 제80항에 있어서, 상기 향성 인자는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 표면 상에 합체되는, XDP.
- 제83항에 있어서, 상기 향성 인자는 표적 세포의 세포 표면과 우선적인 상호작용을 부여하고 표적 세포 내로 XDP의 진입을 용이하게 하는, XDP 시스템.
- 다음 성분을 인코딩하는 하나 이상의 핵산을 포함하는 XDP 시스템:
(a) 델타레트로바이러스 gag 폴리단백질의 전부 또는 일부;
(b) 치료 페이로드; 및
(c) 향성 인자. - 제85항에 있어서, 상기 gag 폴리단백질은 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는, XDP 시스템.
- 제86항에 있어서, 상기 gag 폴리단백질은, N-말단으로부터 C-말단으로, 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 포함하는, XDP 시스템.
- 제85항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 핵산은,
(a) HIV p1 펩티드;
(b) HIV p6 펩티드;
(c) Gag-Pol 폴리단백질;
(d) 하나 이상의 프로테아제 절단 부위;
(e) 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스 이종성 프로테아제; 및
(f) gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질로부터 선택된 하나 이상의 성분을 인코딩하는, XDP 시스템. - 제85항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 향성 인자는 당단백질, 항체 단편, 수용체, 및 표적 세포 마커에 대한 리간드로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
- 제89항에 있어서, 상기 향성 인자는 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501,, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 인코딩 서열 및 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
- 제89항에 있어서, 상기 향성 인자는 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501,, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
- 제91항에 있어서, 상기 향성 인자는 수포성 구내염 바이러스(VSV-G)로부터의 당단백질 G인, XDP 시스템.
- 제85항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 단백질, 핵산을 포함하거나 또는 단백질 및 핵산 둘 모두를 포함하는, XDP 시스템.
- 제93항에 있어서, 상기 단백질 페이로드는 사이토카인, 인터루킨, 효소, 수용체, 마이크로단백질, 호르몬, 에리트로포이에틴, RNAse, DNAse, 혈액 응고 인자, 항응고제, 뼈 형태형성 단백질, 조작된 단백질 스캐폴드, 혈전용해 단백질, CRISPR 단백질 및 항암 양식으로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
- 제94항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 클래스 1 또는 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
- 제95항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 유형 II, 유형 V, 또는 유형 VI 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
- 제96항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 Cas12a, Cas12b, Cas12c, Cas12d(CasY), Cas12j 및 CasX로 구성된 군으로부터 선택된 유형 V 단백질인, XDP 시스템.
- 제97항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 CasX인, XDP 시스템.
- 제97항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열을 포함하는 CasX인, XDP 시스템.
- 제97항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CasX는 서열번호: 130-166으로 구성된 서열의 군으로부터 선택된 하나 이상의 NLS를 추가로 포함하고, 여기서 NLS는 N-말단 및/또는 C-말단에 또는 그 근처에 위치되는, XDP 시스템.
- 제93항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 단일-가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO), 이중-가닥 RNA 간섭(RNAi) 분자, DNA 압타머, 및 CRISPR 가이드 핵산으로 구성된 군으로부터 선택된 핵산인, XDP 시스템.
- 제101항에 있어서, 상기 CRISPR 가이드 핵산은 스캐폴드 서열 및 표적화 서열을 포함하는 단일-분자 가이드 RNA이고, 여기서 표적화 서열은 표적 핵산 서열에 상보성인, XDP 시스템.
- 제102항에 있어서, 상기 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, XDP 시스템.
- 제102항에 있어서, 상기 가이드 RNA의 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열을 포함하는, XDP 시스템.
- 제102항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 RNA의 표적화 서열은 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 연속적인 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
- 제85항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 상기 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되거나;
(b) 상기 성분은 2개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(c) 상기 성분은 3개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(d) 상기 성분은 4개의 핵산 상에 인코딩되거나; 또는
(e) 상기 성분은 5개의 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템. - 제106항에 있어서, 상기 핵산에 의해 인코딩되는 성분 중 하나 이상은 도 36-68 중 어느 하나에 따라 구성되는, XDP 시스템.
- 제106항 또는 제107항에 있어서, 상기 하나 이상의 성분은 표 5, 24, 27, 30, 및 33에 제시된 바와 같은 서열번호: 192, 193, 195, 196, 198-201, 782, 234-339, 880-933, 및 947-1000으로 구성된 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열의 군으로부터 선택된 핵산에 의해 인코딩되는, XDP 시스템.
- 제85항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분은 하나 이상의 핵산이 진핵생물 숙주 세포 내로 도입되어 발현될 때 XDP 내로 자가-어셈블리될 수 있는, XDP 시스템.
- 제109항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 내에 캡슐화되는, XDP.
- 제110항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 리보핵단백질 복합체(RNP) 및, 선택적으로, 공여자 주형으로서 복합체화된 CasX 및 가이드 RNA를 포함하는, XDP 시스템.
- 제109항에 있어서, 상기 향성 인자는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 표면 상에 합체되는, XDP.
- 제112항에 있어서, 상기 향성 인자는 표적 세포의 세포 표면과 우선적인 상호작용을 부여하고 표적 세포 내로 XDP의 진입을 용이하게 하는, XDP 시스템.
- 다음 성분을 인코딩하는 하나 이상의 핵산을 포함하는 XDP 시스템:
(a) 엡실론레트로바이러스 gag 폴리단백질의 전부 또는 일부;
(b) 치료 페이로드; 및
(c) 향성 인자. - 제114항에 있어서, 상기 gag 폴리단백질은 매트릭스 폴리펩티드(MA), p20 펩티드, 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는, XDP 시스템.
- 제114항에 있어서, 상기 gag 폴리단백질은, N-말단으로부터 C-말단으로, 매트릭스 폴리펩티드(MA), p20 펩티드, 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 포함하는, XDP 시스템.
- 제114항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 핵산은,
(a) HIV p1 펩티드;
(b) HIV p6 펩티드;
(c) Gag-Pol 폴리단백질;
(d) 하나 이상의 프로테아제 절단 부위;
(e) 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스 이종성 프로테아제; 및
(f) gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질로부터 선택된 하나 이상의 성분을 인코딩하는, XDP 시스템. - 제114항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 향성 인자는 당단백질, 항체 단편, 수용체, 및 표적 세포 마커에 대한 리간드로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
- 제118항에 있어서, 상기 향성 인자는 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501,, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 인코딩 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
- 제118항에 있어서, 상기 향성 인자는 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501,, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
- 제120항에 있어서, 상기 향성 인자는 수포성 구내염 바이러스(VSV-G)로부터의 당단백질 G인, XDP 시스템.
- 제114항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 단백질, 핵산을 포함하거나, 또는 단백질 및 핵산 둘 모두를 포함하는, XDP 시스템.
- 제122항에 있어서, 상기 단백질 페이로드는 사이토카인, 인터루킨, 효소, 수용체, 마이크로단백질, 호르몬, 에리트로포이에틴, RNAse, DNAse, 혈액 응고 인자, 항응고제, 뼈 형태형성 단백질, 조작된 단백질 스캐폴드, 혈전용해 단백질, CRISPR 단백질 및 항암 양식으로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
- 제123항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 클래스 1 또는 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
- 제124항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 유형 II, 유형 V, 또는 유형 VI 단백질로 구성된 군으로부터 선택된 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
- 제125항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 Cas12a, Cas12b, Cas12c, Cas12d(CasY), Cas12j 및 CasX로 구성된 군으로부터 선택된 유형 V 단백질인, XDP 시스템.
- 제126항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 CasX인, XDP 시스템.
- 제126항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열을 포함하는 CasX인, XDP 시스템.
- 제126항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CasX는 서열번호: 130-166으로 구성된 서열의 군으로부터 선택된 하나 이상의 NLS를 추가로 포함하고, 여기서 NLS는 N-말단 및/또는 C-말단에 또는 그 근처에 위치되는, XDP 시스템.
- 제122항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 단일-가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO), 이중-가닥 RNA 간섭(RNAi) 분자, DNA 압타머, 및 CRISPR 가이드 핵산으로 구성된 군으로부터 선택된 핵산인, XDP 시스템.
- 제130항에 있어서, 상기 CRISPR 가이드 핵산은 스캐폴드 서열 및 표적화 서열을 포함하는 단일-분자 가이드 RNA이고, 여기서 표적화 서열은 표적 핵산 서열에 상보성인, XDP 시스템.
- 제131항에 있어서, 상기 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, XDP 시스템.
- 제131항에 있어서, 상기 가이드 RNA의 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열을 포함하는, XDP 시스템.
- 제131항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 RNA의 표적화 서열은 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 연속적인 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
- 제114항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 상기 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되거나;
(b) 상기 성분은 2개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(c) 상기 성분은 3개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(d) 상기 성분은 4개의 핵산 상에 인코딩되거나; 또는
(e) 상기 성분은 5개의 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템. - 제135항에 있어서, 상기 핵산에 의해 인코딩되는 성분 중 하나 이상은 도 36-68 중 어느 하나에 따라 구성되는, XDP 시스템.
- 제135항 또는 제136항에 있어서, 상기 하나 이상의 성분은 표 5, 24, 27, 30, 및 33에 제시된 바와 같은 서열번호: 192, 193, 195, 196, 198-201, 782, 234-339, 880-933, 및 947-1000으로 구성된 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열의 군으로부터 선택된 핵산에 의해 인코딩되는, XDP 시스템.
- 제114항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분은 하나 이상의 핵산이 진핵생물 숙주 세포 내로 도입되어 발현될 때 XDP 내로 자가-어셈블리될 수 있는, XDP 시스템.
- 제138항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 내에 캡슐화되는, XDP.
- 제139항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 리보핵단백질 복합체(RNP) 및, 선택적으로, 공여자 주형으로서 복합체화된 CasX 및 가이드 RNA를 포함하는, XDP 시스템.
- 제139항에 있어서, 상기 향성 인자는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 표면 상에 합체되는, XDP.
- 제141항에 있어서, 상기 향성 인자는 표적 세포의 세포 표면과 우선적인 상호작용을 부여하고 표적 세포 내로 XDP의 진입을 용이하게 하는, XDP 시스템.
- 다음 성분을 인코딩하는 하나 이상의 핵산을 포함하는 XDP 시스템:
(a) 감마레트로바이러스 gag 폴리단백질의 전부 또는 일부;
(b) 치료 페이로드; 및
(c) 향성 인자. - 제143항에 있어서, 상기 gag 폴리단백질은 매트릭스 폴리펩티드(MA), p12 펩티드, 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는, XDP 시스템.
- 제144항에 있어서, 상기 gag 폴리단백질은, N-말단으로부터 C-말단으로, 매트릭스 폴리펩티드(MA), p12 펩티드, 캡시드 폴리펩티드(CA), 및 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC)를 포함하는, XDP 시스템.
- 제143항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산은
(a) HIV p1 펩티드;
(b) HIV p6 펩티드;
(c) Gag-Pol 폴리단백질;
(d) 하나 이상의 프로테아제 절단 부위;
(e) 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스 이종성 프로테아제; 및
(f) gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질로부터 선택된 하나 이상의 성분을 인코딩하는, XDP 시스템. - 제143항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 향성 인자는 당단백질, 항체 단편, 수용체, 및 표적 세포 마커에 대한 리간드로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
- 제147항에 있어서, 상기 향성 인자는 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501,, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 인코딩 서열 및 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
- 제147항에 있어서, 상기 향성 인자는 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
- 제149항에 있어서, 상기 향성 인자는 수포성 구내염 바이러스(VSV-G)로부터의 당단백질 G인, XDP 시스템.
- 제143항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 단백질, 핵산을 포함하거나, 또는 단백질 및 핵산 둘 모두를 포함하는, XDP 시스템.
- 제151항에 있어서, 상기 단백질 페이로드는 사이토카인, 인터루킨, 효소, 수용체, 마이크로단백질, 호르몬, 에리트로포이에틴, RNAse, DNAse, 혈액 응고 인자, 항응고제, 뼈 형태형성 단백질, 조작된 단백질 스캐폴드, 혈전용해 단백질, CRISPR 단백질 및 항암 양식으로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
- 제152항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 클래스 1 또는 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
- 제153항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 유형 II, 유형 V, 또는 유형 VI 단백질로 구성된 군으로부터 선택된 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
- 제154항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 Cas12a, Cas12b, Cas12c, Cas12d(CasY), Cas12j 및 CasX로 구성된 군으로부터 선택된 유형 V 단백질인, XDP 시스템.
- 제155항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 CasX인, XDP 시스템.
- 제155항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열을 포함하는 CasX인, XDP 시스템.
- 제155항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CasX는 서열번호: 130-166으로 구성된 서열의 군으로부터 선택된 하나 이상의 NLS를 추가로 포함하고, 여기서 NLS는 N-말단 및/또는 C-말단에 또는 그 근처에 위치되는, XDP 시스템.
- 제151항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 단일-가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO), 이중-가닥 RNA 간섭(RNAi) 분자, DNA 압타머, 및 CRISPR 가이드 핵산으로 구성된 군으로부터 선택된 핵산인, XDP 시스템.
- 제159항에 있어서, 상기 CRISPR 가이드 핵산은 스캐폴드 서열 및 표적화 서열을 포함하는 단일-분자 가이드 RNA이고, 여기서 표적화 서열은 표적 핵산 서열에 상보적인, XDP 시스템.
- 제160항에 있어서, 상기 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, XDP 시스템.
- 제160항에 있어서, 상기 가이드 RNA의 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열을 포함하는, XDP 시스템.
- 제160항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 RNA의 표적화 서열은 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 연속적인 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
- 제143항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 상기 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되거나;
(b) 상기 성분은 2개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(c) 상기 성분은 3개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(d) 상기 성분은 4개의 핵산 상에 인코딩되거나; 또는
(e) 상기 성분은 5개의 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템. - 제164항에 있어서, 상기 핵산에 의해 인코딩되는 성분 중 하나 이상은 도 36-68 중 어느 하나에 따라 구성되는, XDP 시스템.
- 제164항 또는 제165항에 있어서, 상기 하나 이상의 성분은 표 5, 24, 27, 30, 및 33에 제시된 바와 같은 서열번호: 192, 193, 195, 196, 198-201, 782, 234-339, 880-933, 및 947-1000으로 구성된 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열의 군으로부터 선택된 핵산에 의해 인코딩되는, XDP 시스템.
- 제164항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분은 하나 이상의 핵산이 진핵생물 숙주 세포 내로 도입되어 발현될 때 XDP 내로 자가-어셈블리될 수 있는, XDP 시스템.
- 제167항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 내에 캡슐화되는, XDP.
- 제168항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 리보핵단백질 복합체(RNP) 및, 선택적으로, 공여자 주형으로서 복합체화된 CasX 및 가이드 RNA를 포함하는, XDP 시스템.
- 제167항에 있어서, 상기 향성 인자는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 표면 상에 합체되는, XDP.
- 제170항에 있어서, 상기 향성 인자는 표적 세포의 세포 표면과 우선적인 상호작용을 부여하고 표적 세포 내로 XDP의 진입을 용이하게 하는, XDP 시스템.
- 다음 성분을 인코딩하는 하나 이상의 핵산을 포함하는 XDP 시스템:
(a) 렌티바이러스 gag 폴리단백질의 전부 또는 일부;
(b) 치료 페이로드; 및
(c) 향성 인자. - 제172항에 있어서, 상기 gag 폴리단백질은 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA), p2 펩티드, 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC), p1 펩티드, 및 p6 펩티드로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는, XDP 시스템.
- 제173항에 있어서, 상기 gag 폴리단백질은, N-말단으로부터 C-말단으로, 매트릭스 폴리펩티드(MA), 캡시드 폴리펩티드(CA), p2 펩티드, 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC), p1 펩티드, 및 p6 펩티드를 포함하는, XDP 시스템.
- 제172항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 핵산은,
(a) Gag-Pol 폴리단백질;
(b) 하나 이상의 프로테아제 절단 부위;
(c) 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스 이종성 프로테아제; 및
(d) gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질로부터 선택된 하나 이상의 성분을 인코딩하는, XDP 시스템. - 제172항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 렌티바이러스는 인간 면역결핍-1(HIV-1), 인간 면역결핍-2(HIV-2), 원숭이 면역결핍 바이러스(SIV), 고양이 면역결핍 바이러스(FIV) 및 소 면역결핍 바이러스(BIV)로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
- 제176항에 있어서, 상기 렌티바이러스는 HIV-1인, XDP 시스템
- 제172항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 향성 인자는 당단백질, 항체 단편, 수용체, 및 표적 세포 마커에 대한 리간드로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
- 제178항에 있어서, 상기 향성 인자는 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501,, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 인코딩 서열 및 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
- 제178항에 있어서, 상기 향성 인자는 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
- 제180항에 있어서, 상기 향성 인자는 수포성 구내염 바이러스(VSV-G)로부터의 당단백질 G인, XDP 시스템.
- 제172항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 단백질, 핵산을 포함하거나, 또는 단백질 및 핵산 둘 모두를 포함하는, XDP 시스템.
- 제182항에 있어서, 상기 단백질 페이로드는 사이토카인, 인터루킨, 효소, 수용체, 마이크로단백질, 호르몬, 에리트로포이에틴, RNAse, DNAse, 혈액 응고 인자, 항응고제, 뼈 형태형성 단백질, 조작된 단백질 스캐폴드, 혈전용해 단백질, CRISPR 단백질 및 항암 양식으로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
- 제183항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 클래스 1 또는 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
- 제184항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 유형 II, 유형 V, 또는 유형 VI 단백질로 구성된 군으로부터 선택된 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
- 제185항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 Cas12a, Cas12b, Cas12c, Cas12d(CasY), Cas12j 및 CasX로 구성된 군으로부터 선택된 유형 V 단백질인, XDP 시스템.
- 제186항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 CasX인, XDP 시스템.
- 제186항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열을 포함하는 CasX인, XDP 시스템.
- 제186항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CasX는 서열번호: 130-166으로 구성된 서열의 군으로부터 선택된 하나 이상의 NLS를 추가로 포함하고, 여기서 NLS는 N-말단 및/또는 C-말단에 또는 그 근처에 위치되는, XDP 시스템.
- 제182항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 단일-가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO), 이중-가닥 RNA 간섭(RNAi) 분자, DNA 압타머, 및 CRISPR 가이드 핵산으로 구성된 군으로부터 선택된 핵산인, XDP 시스템.
- 제190항에 있어서, 상기 CRISPR 가이드 핵산은 스캐폴드 서열 및 표적화 서열을 포함하는 단일-분자 가이드 RNA이고, 여기서 표적화 서열은 표적 핵산 서열에 상보적인, XDP 시스템.
- 제191항에 있어서, 상기 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, XDP 시스템.
- 제191항에 있어서, 상기 가이드 RNA의 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열을 포함하는, XDP 시스템.
- 제191항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 RNA의 표적화 서열은 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 연속적인 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
- 제172항 내지 제194항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 상기 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되거나;
(b) 상기 성분은 2개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(c) 상기 성분은 3개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(d) 상기 성분은 4개의 핵산 상에 인코딩되거나; 또는
(e) 상기 성분은 5개의 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템. - 제195항에 있어서, 상기 핵산에 의해 인코딩되는 성분 중 하나 이상은 도 36-68 중 어느 하나에 따라 구성되는, XDP 시스템.
- 제195항 또는 제196항에 있어서, 상기 하나 이상의 성분은 표 5, 24, 27, 30, 및 33에 제시된 바와 같은 서열번호: 192, 193, 195, 196, 198-201, 782, 234-339, 880-933, 및 947-1000으로 구성된 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열의 군으로부터 선택된 핵산에 의해 인코딩되는, XDP 시스템.
- 제195항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분은 하나 이상의 핵산이 진핵생물 숙주 세포 내로 도입되고 발현될 때 XDP 내로 자가-어셈블리될 수 있는, XDP 시스템.
- 제198항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 내에 캡슐화되는, XDP.
- 제198항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 리보핵단백질 복합체 (RNP) 및, 선택적으로, 공여자 주형으로서 복합체화된 CasX 및 가이드 RNA를 포함하는, XDP 시스템.
- 제198항에 있어서, 상기 향성 인자는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 표면 상에 합체되는, XDP.
- 제201항에 있어서, 상기 향성 인자는 표적 세포의 세포 표면과 우선적인 상호작용을 부여하고 표적 세포 내로 XDP의 진입을 용이하게 하는, XDP 시스템.
- 다음 성분을 인코딩하는 하나 이상의 핵산을 포함하는 XDP 시스템:
(a) 스푸마레트로바이러스아과 gag 폴리단백질의 전부 또는 일부;
(b) 치료 페이로드; 및
(c) 향성 인자. - 제203항에 있어서, 상기 gag 폴리단백질은 p68 Gag 폴리펩티드 및 p3 Gag 폴리펩티드로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는, XDP 시스템.
- 제204항에 있어서, 상기 gag 폴리단백질은, N-말단으로부터 C-말단으로, p68 Gag 폴리펩티드 및 p3 Gag 폴리펩티드를 포함하는, XDP 시스템.
- 제203항 내지 제205항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 핵산은,
(a) HIV p1 펩티드;
(b) HIV p6 펩티드;
(c) Gag-Pol 폴리단백질;
(d) 하나 이상의 프로테아제 절단 부위;
(e) 절단 부위를 절단할 수 있는 비-레트로바이러스 이종성 프로테아제; 및
(f) gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질로부터 선택된 하나 이상의 성분을 인코딩하는, XDP 시스템. - 제203항 내지 제206항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 향성 인자는 당단백질, 항체 단편, 수용체, 및 표적 세포 마커에 대한 리간드로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
- 제207항에 있어서, 상기 향성 인자는 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501,, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 인코딩 서열 및 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
- 제207항에 있어서, 상기 향성 인자는 서열번호: 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501,, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593 및 595로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 갖는 당단백질인, XDP 시스템.
- 제209항에 있어서, 상기 향성 인자는 수포성 구내염 바이러스(VSV-G)로부터의 당단백질 G인, XDP 시스템.
- 제203항 내지 제210항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 단백질, 핵산을 포함하거나, 또는 단백질 및 핵산 둘 모두를 포함하는, XDP 시스템.
- 제211항에 있어서, 상기 단백질 페이로드는 사이토카인, 인터루킨, 효소, 수용체, 마이크로단백질, 호르몬, 에리트로포이에틴, RNAse, DNAse, 혈액 응고 인자, 항응고제, 뼈 형태형성 단백질, 조작된 단백질 스캐폴드, 혈전용해 단백질, CRISPR 단백질 및 항암 양식으로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
- 제212항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 클래스 1 또는 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
- 제213항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 유형 II, 유형 V, 또는 유형 VI 단백질로 구성된 군으로부터 선택된 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 시스템.
- 제214항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 Cas12a, Cas12b, Cas12c, Cas12d(CasY), Cas12j 및 CasX로 구성된 군으로부터 선택된 유형 V 단백질인, XDP 시스템.
- 제215항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 CasX인, XDP 시스템.
- 제216항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열을 포함하는 CasX인, XDP 시스템.
- 제203항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CasX는 서열번호: 130-166으로 구성된 서열의 군으로부터 선택된 하나 이상의 NLS를 추가로 포함하고, 여기서 NLS는 N-말단 및/또는 C-말단에 또는 그 근처에 위치되는, XDP 시스템.
- 제211항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 단일-가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO), 이중-가닥 RNA 간섭(RNAi) 분자, DNA 압타머, 및 CRISPR 가이드 핵산으로 구성된 군으로부터 선택된 핵산인, XDP 시스템.
- 제219항에 있어서, 상기 CRISPR 가이드 핵산은 스캐폴드 서열 및 표적화 서열을 포함하는 단일-분자 가이드 RNA이고, 여기서 표적화 서열은 표적 핵산 서열에 상보성인, XDP 시스템.
- 제220항에 있어서, 상기 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, XDP 시스템.
- 제221항에 있어서, 상기 가이드 RNA의 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열을 포함하는, XDP 시스템.
- 제220항 내지 제222항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 RNA의 표적화 서열은 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 연속적인 뉴클레오티드로 구성되는, XDP 시스템.
- 제203항 내지 제223항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 상기 성분은 단일 핵산 상에 인코딩되거나;
(b) 상기 성분은 2개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(c) 상기 성분은 3개의 핵산 상에 인코딩되거나;
(d) 상기 성분은 4개의 핵산 상에 인코딩되거나; 또는
(e) 상기 성분은 5개의 핵산 상에 인코딩되는, XDP 시스템. - 제224항에 있어서, 상기 핵산에 의해 인코딩되는 성분 중 하나 이상은 도 36-68 중 어느 하나에 따라 구성되는, XDP 시스템.
- 제224항 또는 제225항에 있어서, 상기 하나 이상의 성분은 표 5, 24, 27, 30, 및 33에 제시된 바와 같은 서열번호: 192, 193, 195, 196, 198-201, 782, 234-339, 880-933, 및 947-1000으로 구성된 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열의 군으로부터 선택된 핵산에 의해 인코딩되는, XDP 시스템.
- 제224항 내지 제226항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분은 하나 이상의 핵산이 진핵생물 숙주 세포 내로 도입되어 발현될 때 XDP 내로 자가-어셈블리될 수 있는, XDP 시스템.
- 제227항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 내에 캡슐화되는, XDP.
- 제228항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 리보핵단백질 복합체(RNP) 및, 선택적으로, 공여자 주형으로서 복합체화된 CasX 및 가이드 RNA를 포함하는, XDP 시스템.
- 제227항에 있어서, 상기 향성 인자는 XDP의 자가-어셈블리 시에 XDP 표면 상에 합체되는, XDP.
- 제230항에 있어서, 상기 향성 인자는 표적 세포의 세포 표면과 우선적인 상호작용을 부여하고 표적 세포 내로 XDP의 진입을 용이하게 하는, XDP 시스템.
- 제1항 내지 제231항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gag 폴리단백질 및 치료 페이로드는 융합 단백질로서 발현되는, XDP 시스템.
- 제232항에 있어서, 상기 융합 단백질은 gag 폴리단백질과 치료 페이로드 사이에 프로테아제 절단 부위를 포함하지 않는, XDP 시스템.
- 제232항에 있어서, 상기 융합 단백질은 gag 폴리단백질과 치료 페이로드 사이에 프로테아제 절단 부위를 포함하는, XDP 시스템.
- 제232항 내지 제234항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 융합 단백질은 gag 폴리단백질의 성분 사이에 프로테아제 절단 부위를 포함하는, XDP 시스템.
- 제234항 및/또는 제235항에 있어서, 상기 절단 부위는 Gag-Pol 폴리단백질의 프로테아제, gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질의 프로테아제, 또는 비-레트로바이러스 이종성 프로테아제에 의해 절단될 수 있는, XDP 시스템.
- 제236항에 있어서, 상기 절단 부위는 gag-트랜스프레임 영역-pol 프로테아제 폴리단백질의 프로테아제에 의해 절단될 수 있는, XDP 시스템.
- 제236항에 있어서, 상기 절단 부위는 Gag-Pol 폴리단백질의 프로테아제에 의해 절단될 수 있는, XDP 시스템.
- 제236항에 있어서, 상기 비-레트로바이러스 이종성 프로테아제는 담배 식각 바이러스 프로테아제(TEV), 포티바이러스 HC 프로테아제, 포티바이러스 P1 프로테아제, PreScission(HRV3C 프로테아제), b 바이러스 NIa 프로테아제, B 바이러스 RNA-2-인코딩된 프로테아제, 아프토바이러스 L 프로테아제, 엔테로바이러스 2A 프로테아제, 라이노바이러스 2A 프로테아제, 피코르나 3C 프로테아제, 코모바이러스 24K 프로테아제, 네포바이러스 24K 프로테아제, RTSV(라이스 텅그로 구형 바이러스) 3C-유사 프로테아제, 파스닙 황색 반점 바이러스 프로테아제, 3C-유사 프로테아제, 헤파린, 카텝신, 트롬빈, 인자 Xa, 메탈로프로테이나제 및 엔테로키나제로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 시스템.
- 제239항에 있어서, 상기 비-레트로바이러스 이종성 프로테아제는 PreScission(HRV3C 프로테아제)인, XDP 시스템.
- 제239항에 있어서, 상기 비-레트로바이러스 이종성 프로테아제는 담배 식각 바이러스 프로테아제(TEV)인, XDP 시스템.
- 제12항 내지 제13항, 제44항 내지 제47항, 제73항 내지 제76항, 제96항 내지 제99항, 제103항 내지 제106항, 제132항 내지 제135항, 제161항 내지 제164항, 제192항 내지 제195항 또는 제221항 내지 제224항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 RNA는 하나 이상의 리보자임을 추가로 포함하는, XDP 시스템.
- 제242항에 있어서, 상기 하나 이상의 리보자임은 가이드 RNA의 말단에 독립적으로 융합되는, XDP 시스템.
- 제242항 또는 제243항에 있어서, 상기 하나 이상의 리보자임 중 적어도 하나는 간염 델타 바이러스(HDV) 리보자임, 헤머헤드 리보자임, 피스톨 리보자임, 해칫 리보자임, 또는 담배 링스팟 바이러스(TRSV) 리보자임인, XDP 시스템.
- 제12항 내지 제13항, 제44항 내지 제47항, 제73항 내지 제76항, 제96항 내지 제99항, 제103항 내지 제106항, 제132항 내지 제135항, 제161항 내지 제164항, 제192항 내지 제195항 또는 제221항 내지 제224항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 RNA는 화학적으로 변형된, XDP 시스템.
- 제12항 내지 제13항, 제44항 내지 제47항, 제73항 내지 제76항, 제96항 내지 제99항, 제103항 내지 제106항, 제132항 내지 제135항, 제161항 내지 제164항, 제192항 내지 제195항 또는 제221항 내지 제224항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 RNA는 Psi 패키징 요소, 키싱 고리_a, 키싱 고리_b1, 키싱 고리_b2, G 사중체 M3q, G 사중체 텔로미어 바스켓, 사르신-리신 고리 또는 가매듭으로 구성된 군으로부터 선택된 요소를 포함하고, 여기서 요소는 MS2, PP7, Q베타, U1A 및 파지 R-고리로 구성된 군에서 선택된 CasX 내로 합체된 단백질에 대해 친화성을 갖는, XDP 시스템.
- 제1항 내지 제246항 중 어느 한 항의 XDP 시스템을 포함하는 진핵 세포.
- 제247항에 있어서, 상기 세포는 패키징 세포인, 진핵 세포.
- 제247항 또는 제248항에 있어서, 상기 진핵세포는 HEK293 세포, Lenti-X 293T 세포, BHK 세포, HepG2, Saos-2, HuH7, NS0 세포, SP2/0 세포, YO 골수종 세포, A549 세포, P3X63 마우스 골수종 세포, PER 세포, PER.C6 세포, 하이브리도마 세포, VERO, NIH3T3 세포, COS, WI38, MRC5, A549, HeLa 세포, CHO 세포 및 HT1080 세포로 구성된 군으로부터 선택되는, 진핵 세포.
- 제248항 또는 제249항에 있어서, 상기 패키징 세포는 세포 표면 마커의 발현을 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, 진핵 세포.
- 제247항 내지 제250항 중 어느 한 항에 있어서, XDP 시스템을 인코딩하는 핵산의 전부 또는 일부는 진핵 세포의 게놈 내로 합체되는, 진핵 세포.
- 치료 페이로드를 포함하는 XDP를 제조하는 방법으로서, 상기 방법은:
(a) XDP가 생성되도록 하는 조건 하에서 제248-251 중 어느 하나의 패키징 세포를 번식시키는 단계; 및
(b) 패키징 세포에 의해 생성된 XDP를 수확하는 단계를 포함하는, 방법. - 제252항의 방법에 의해 생성된 XDP.
- 제253항에 있어서, CasX 및 가이드 RNA의 RNP의 치료 페이로드 및, 선택적으로, 공여자 주형을 포함하는, XDP.
- 세포에서 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법의 방법으로서, 상기 방법은 세포를 제254항의 XDP와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 접촉은 RNP 및 선택적으로 공여자 주형 핵산 서열을 세포 내로 도입하는 것을 포함하고, 여기서 가이드 RNA에 의해 표적화된 표적 핵산은 CasX에 의해 변형되는, 방법.
- 제255항에 있어서, 상기 변형은 표적 핵산 서열에 하나 이상의 단일-가닥 파손을 도입하는 것을 포함하는, 방법.
- 제255항에 있어서, 상기 변형은 표적 핵산 서열에 하나 이상의 이중-가닥 파손을 도입하는 것을 포함하는, 방법.
- 제255항 내지 제257항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형은 표적 핵산 서열 내로 공여자 주형의 삽입을 포함하는, 방법.
- 제255항 내지 제258항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 시험관내 또는 생체외에서 변형되는, 방법.
- 제255항 내지 제258항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 생체내에서 변형되는, 방법.
- 제260항에 있어서, 상기 XDP는 대상체에게 투여되는, 방법.
- 제261항에 있어서, 상기 대상체는 마우스, 랫트, 돼지, 비-인간 영장류 및 인간으로 구성된 군으로부터 선택되는 대상체인, 방법.
- 제261항 또는 제262항에 있어서, 상기 XDP는 피하, 피내, 신경내, 결절내, 골수내, 근육내, 정맥내, 뇌실내, 수조내, 척추강내, 두개내, 요추내, 기관내, 골내, 흡입, 반대측 선조체, 안내, 유리체내, 림프내, 복강내 경로 및 망막하 경로로 구성된 군으로부터 선택되는 투여 경로에 의해 투여되는, 방법.
- 제261항 내지 제263항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XDP는 치료적으로 유효한 용량을 사용하여 대상체에게 투여되는, 방법.
- 제264항에 있어서, 상기 XDP는 적어도 약 1 x 105 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 106 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 107 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 108 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 109 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 1010 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 1011 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 1012 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 1013 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 1014 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 1015 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 1016 입자/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제261항 내지 제265항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XDP는 치료적으로 유효한 용량의 XDP를 사용하여 1회 이상의 연속적 용량을 포함하는 치료 요법에 따라 대상체에게 투여되는, 방법.
- 제266항에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 용량은 적어도 2주, 또는 적어도 1개월, 또는 적어도 2개월, 또는 적어도 3개월, 또는 적어도 4개월, 또는 적어도 5개월, 또는 적어도 6개월, 또는 1년에 1회, 또는 2년 또는 3년마다의 기간에 걸쳐 2회 이상의 용량으로서 대상체에게 투여되는, 방법.
- RNP가 세포에 들어가도록 세포를 제253항 또는 제254항의 XDP와 접촉시키는 것을 포함하는, 표적 핵산을 갖는 세포 내로 CasX 및 gNA RNP를 도입하는 방법.
- 제268항에 있어서, 상기 RNP는 표적 핵산에 결합하는, 방법.
- 제269항에 있어서, 상기 표적 핵산은 CasX에 의해 절단되는, 방법.
- 제268항 내지 제270항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 시험관내에서 변형되는, 방법.
- 제268항 내지 제270항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 생체내에서 변형되는, 방법.
- 제272항에 있어서, 상기 XDP는 대상체에게 투여되는, 방법.
- 제273항에 있어서, 상기 대상체는 마우스, 랫트, 돼지, 비-인간 영장류 및 인간으로 구성된 군으로부터 선택되는 대상체인, 방법.
- 제272항 내지 제274항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 XDP는 치료적으로 유효한 용량을 사용하여 대상체에게 투여되는, 방법.
- 제275항에 있어서, 상기 XDP는 적어도 약 1 x 105 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 106 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 107 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 108 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 109 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 1010 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 1011 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 1012 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 1013 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 1014 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 1015 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 1016 입자/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 다음을 포함하는 XDP 입자:
(a) 레트로바이러스 기질(MA) 폴리펩티드;
(b) 상기 XDP 내에 캡슐화된 치료 페이로드; 및
(c) 상기 XDP 표면 상에 합체된 향성 인자. - 제277항에 있어서,
(a) 캡시드 폴리펩티드(CA);
(b) 뉴클레오캡시드 폴리펩티드(NC);
(c) P2A 펩티드, P2B 펩티드;
(d) P10 펩티드;
(e) p12 펩티드
(f) PP21/24 펩티드;
(g) P12/P3/P8 펩티드;
(h) P20 펩티드;
(i) p1 펩티드; 및
(j) p6 펩티드로부터 선택된 하나 이상의 레트로바이러스 성분을 추가로 포함하는, XDP 입자. - 제277항 또는 제278항에 있어서, 상기 향성 인자는 당단백질, 항체 단편, 수용체, 및 표적 세포 마커에 대한 리간드로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 입자.
- 제279항에 있어서, 상기 향성 인자는 서열번호: 438, 440, 442, 444, 446, 448, 450, 452, 454, 456, 458, 460, 462, 464, 466, 468, 470, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 490, 492, 494, 496, 498, 500, 502, 504, 506, 508, 510, 512, 514, 516, 518, 520, 522, 524, 526, 528, 530, 532, 534, 536, 538, 540, 542, 544, 546, 548, 550, 552, 554, 556, 558, 560, 562, 564, 566, 568, 570, 572, 574, 576, 578, 580, 582, 584, 586, 588, 590, 592, 594 및 596으로 구성된 군으로부터 선택된 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 당단백질인, XDP 입자.
- 제279항에 있어서, 상기 향성 인자는 서열번호: 438, 440, 442, 444, 446, 448, 450, 452, 454, 456, 458, 460, 462, 464, 466, 468, 470, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 490, 492, 494, 496, 498, 500, 502, 504, 506, 508, 510, 512, 514, 516, 518, 520, 522, 524, 526, 528, 530, 532, 534, 536, 538, 540, 542, 544, 546, 548, 550, 552, 554, 556, 558, 560, 562, 564, 566, 568, 570, 572, 574, 576, 578, 580, 582, 584, 586, 588, 590, 592, 594 및 596으로 구성된 군으로부터 선택된 인코딩 서열을 갖는 당단백질인, XDP 입자.
- 제277항 내지 제281항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 단백질, 핵산을 포함하거나, 또는 단백질 및 핵산 둘 모두를 포함하는, XDP 입자.
- 제282항에 있어서, 상기 단백질 페이로드는 사이토카인, 인터루킨, 효소, 수용체, 마이크로단백질, 호르몬, 에리트로포이에틴, RNAse, DNAse, 혈액 응고 인자, 항응고제, 뼈 형태형성 단백질, 조작된 단백질 스캐폴드, 혈전용해 단백질, CRISPR 단백질 및 항암 양식으로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 입자.
- 제283항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 클래스 1 또는 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 입자.
- 제284항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 유형 II, 유형 V, 또는 유형 VI 단백질로 구성된 군으로부터 선택된 클래스 2 CRISPR 단백질인, XDP 입자.
- 제285항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 Cas12a, Cas12b, Cas12c, Cas12d(CasY), Cas12j 및 CasX로 구성된 군으로부터 선택된 유형 V 단백질인, XDP 입자.
- 제286항에 있어서, 상기 CRISPR 단백질은 서열번호: 21-233, 343-345, 350-353, 355-367 또는 388-397의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 CasX인, XDP 입자.
- 제282항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 단일-가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO), 이중-가닥 RNA 간섭(RNAi) 분자, DNA 압타머, 및 CRISPR 가이드 핵산으로 구성된 군으로부터 선택된 핵산을 포함하는, XDP 입자.
- 제288항에 있어서, 상기 CRISPR 가이드 핵산은 스캐폴드 서열 및 표적화 서열을 포함하는 단일-분자 가이드 RNA이고, 여기서 표적화 서열은 14 내지 30개의 뉴클레오티드를 포함하고 표적 핵산 서열에 상보적인, XDP 입자.
- 제289항에 있어서, 상기 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열, 또는 이들에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, XDP 입자.
- 제290항에 있어서, 상기 스캐폴드 서열은 서열번호: 597-781의 서열을 포함하는, XDP 입자.
- 제286항 내지 제291항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 페이로드는 리보핵단백질 복합체(RNP) 및, 선택적으로, 공여자 주형으로서 복합체화된 CasX 및 가이드 RNA를 포함하는, XDP 입자.
- 제277항 내지 제292항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레트로바이러스 성분은 오르소레트로바이러스아과 바이러스 또는 스푸마레트로바이러스아과 바이러스로부터 유래되는, XDP 입자.
- 제293항에 있어서, 상기 오르소레트로바이러스아과 바이러스는 알파레트로바이러스, 베타레트로바이러스, 델타레트로바이러스, 엡실론레트로바이러스, 감마레트로바이러스, 및 렌티바이러스로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 입자.
- 제293항에 있어서, 상기 스푸마레트로바이러스아과 바이러스는 보비스푸마바이러스, 에퀴스푸마바이러스, 펠리스푸마바이러스, 프로시미스푸마바이러스, 시미스푸마바이러스 및 스푸마바이러스로 구성된 군으로부터 선택되는, XDP 입자.
- 질환을 갖는 대상체의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제295항 중 어느 한 항의 XDP 입자, 또는 XDP 시스템.
Applications Claiming Priority (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962944982P | 2019-12-06 | 2019-12-06 | |
| US62/944,982 | 2019-12-06 | ||
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