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KR20220151161A - Igsf8의 표적화에 의해 자가면역 질환 및 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

Igsf8의 표적화에 의해 자가면역 질환 및 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20220151161A
KR20220151161A KR1020227025743A KR20227025743A KR20220151161A KR 20220151161 A KR20220151161 A KR 20220151161A KR 1020227025743 A KR1020227025743 A KR 1020227025743A KR 20227025743 A KR20227025743 A KR 20227025743A KR 20220151161 A KR20220151161 A KR 20220151161A
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KR
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leu
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KR1020227025743A
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English (en)
Inventor
시하오 후
텡페이 시아오
시아오레 리우
Original Assignee
상하이 엑스비에이치 바이오테크놀로지 씨오., 엘티디.
지브이20 테라퓨틱스 엘엘씨
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Publication date
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Abstract

방법 및 조성물이 제공된다. IGSF8 및 그의 결합 리간드의 발현 및/또는 활성을 조절함으로써 암 및/또는 자가면역 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다. 약제학적 조성물은 인간 IGSF8에 특이적으로 결합하고 이를 필요로 하는 대상체에서 IGSF8 매개 면역억제를 억제하는 활성을 갖는 항체를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.

Description

IGSF8의 표적화에 의해 자가면역 질환 및 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법
관련 출원에 대한 참조
본원은 2019년 12월 25일에 출원된 국제 특허 출원 번호 PCT/CN2019/128294에 대한 우선권을 주장하며, 모든 도면 및 서열 목록을 포함한 전체 내용은 참조로 본원에 포함된다.
IGSF8(면역글로불린 수퍼패밀리 구성원 8, EWI-2, CD316 및 기타 수많은 별칭으로도 알려짐)은 면역글로불린 단백질 수퍼패밀리의 EWI 서브패밀리의 구성원인 613개 아미노산(또는 65kDa) 단백질을 인코딩한다. 이 단백질 서브패밀리는 모두 단일 막횡단 도메인, EWI(Glu-Trp-Ile)-모티프(따라서 EWI 서브패밀리) 및 다양한 수의 면역글로불린 도메인을 함유한다.
인간 및 뮤린 IGSF8 단백질 서열은 91% 동일하다. 두 종의 IGSF8 전사체는 테스트된 거의 모든 조직에서 발현되지만 IGSF8의 생물학적 기능에 대해서는 알려진 바가 거의 없다. IGSF8은 테트라스파닌 CD81 및 CD9와 특이적으로 그리고 직접적으로 상호작용하지만 다른 테트라스파닌 또는 인테그린과는 상호작용하지 않는 것으로 보고되었고, 세포 이동 및 바이러스 감염을 포함하는 특정 세포 기능에서 CD9 및 CD81의 역할을 조절하는 것으로 추측된다 (Stipp 등, J. Biol . Chem . 276(44):40545-40554, 2001). IGSF8은 또한 암 전이 억제인자인 또 다른 테트라스파닌 KAI1/CD82와 직접 상호작용하는 것으로 밝혀졌기 때문에 잠재적인 종양 억제인자로 확인되었다. IGSF8은 암 세포 이동의 KAI1/CD82 매개 억제에 중요하거나 필요할 가능성이 있는 것으로 추측되었다(Zhang 등, Cancer Res. 63(10):2665-2674, 2003). IGSF8은 또한 MOLT-4 T 백혈병 세포로부터 인테그린 α4β1에 결합하는 것으로 밝혀졌으며, 세포 표면에서 α4β1-CD81 복합체의 IGSF8 의존적 재구성이 인테그린 의존적 형태 및 운동 기능에 대한 IGSF8 효과에 대한 책임이 있음을 시사하였다 (Kolesnikova 등, Blood 103(8):3013-3019, 2004). 마지막으로, IGSF8은 라미닌-5에 대한 α3β1 인테그린 의존성 세포 기능을 조절하는 것으로 밝혀졌다(Stipp 등, JCB 163(5):1167-1177, 2003).
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 IGSF8 (면역 글로불린 수퍼패밀리 8) 길항제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
관련된 구현예에서, 본 발명은 종양 미세환경 (TME)에서 T 세포 및/또는 NK 세포 활성화를 자극하는 것과 같이 T 세포 및/또는 NK 세포 활성화를 자극하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 T 세포 및/또는 NK 세포를 IGSF8에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 같은 면역 글로불린 수퍼패밀리 8(IGSF8) 길항제와 접촉시키는 것을 포함한다.
또 다른 관련 양태에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 치료적 유효량의 면역 글로불린 수퍼패밀리 8(IGSF8) 길항제의 용도를 제공한다.
또 다른 관련 양태에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한, 치료적 유효량의 면역 글로불린 수퍼패밀리 8(IGSF8) 길항제를 포함하는 약제학적 조성물과 같은 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 방법, 용도, 사용을 위한 조성물/약제학적 조성물은 면역 관문 억제제, 화학요법제, 항-혈관신생 제제, 성장 억제제, 면역-종양 제제, 및 항-신생물성 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
상기 양태 중 어느 하나에서, 특정 구현예에서, IGSF8 길항제는 항-IGSF8 항체, 또는 그의 항원-결합 부분/단편이다.
특정 구현예에서, 항체는 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 인간 항체이다.
특정 구현예에서, 항원-결합 부분/단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fd, 단쇄 Fv 또는 scFv, 디설파이드 연결된 Fv, V-NAR 도메인, IgNar, 인트라바디, IgGΔCH2, 미니바디, F(ab')3, 테트라바디, 트리아바디, 디아바디, 단일-도메인 항체, DVD-Ig, Fcab, mAb2, (scFv)2, 또는 scFv-Fc이다.
특정 구현예에서, 암은 흑색종 (피부 흑색종 포함), 자궁경부암, 폐암 (예를 들어, 비-소세포 폐암, 폐 선암종, 폐 편평 세포 암종), 결장직장암, 림프종 (DLBCL 포함), 백혈병 (CLL 포함), BLCA 종양, 유방암, 두경부 편평 세포 암종, PRAD, THCA, 또는 UCEC, 갑상선암, 요로암, 식도암, 간암, 또는 신경절암이다.
특정 구현예에서, IGSF8 길항제는 T 세포 또는 NK 세포 상의 IGSF8의 리간드에 대한 IGSF8의 결합을 차단한다.
특정 구현예에서, IGSF8 길항제는 사이토카인 또는 CXCL10, CXCL9, TNFα, CD81, CD8a, Prf1, IFNγ, Gzma, Gzmb, CD274, PDCD1, PDCD1 Ig2, LAG3, Havcr2, Tigit, 또는 CTLA4로 이루어진 군으로부터 선택된 표적 유전자의 발현, 분비를 촉진하거나, 달리 그 활성을 증가시킨다.
특정 구현예에서, 사이토카인 또는 표적 유전자의 발현, 분비, 또는 달리 증가된 활성은 종양 미세환경 내에서 발생한다.
특정 구현예에서, 사이토카인 또는 표적 유전자의 발현, 분비, 또는 달리 증가된 활성은 종양 미세환경으로의 면역 세포(예를 들어, T 림프구 또는 NK 세포) 침윤으로 인한 것이다.
특정 구현예에서, IGSF8 길항제는 면역자극성 분자이다.
특정 구현예에서, IGSF8 길항제는 T 세포 또는 NK 세포 활성화 및/또는 종양 미세환경으로의 침윤을 자극한다.
특정 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적인 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다.
특정 구현예에서, 항체는 항-PD-1 항체, 예컨대 세미플리맙, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다.
특정 구현예에서, 항체는 항-PD-L1 항체, 예컨대 아벨루맙, 더발루맙, 아테졸리주맙, KN035 또는 CK-301이다.
특정 구현예에서, 면역 관문 억제제는 AUNP12와 같은 PD-1/PD-L1의 (비항체) 펩티드 억제제; CA-170과 같은 PD-L1의 소분자 억제제, 또는 BMS-986189와 같은 매크로시클릭 펩티드이다.
본 발명의 또 다른 양태는 대상체에서 암을 치료하기 위한 IGSF8 길항제의 용도를 제공한다.
특정 구현예에서, 용도는 상기 본원에 기재된 제2 치료제와의 조합 사용을 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 방법은 대상체에서 그의 리간드에 대한 IGSF8의 결합을 억제하는 방법을 제공하고, 방법은 적어도 하나의 IGSF8 길항제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 방법은 세포 상의 그의 리간드에 대한 IGSF8의 결합을 억제하는 방법을 제공하고, 세포를 적어도 하나의 IGSF8 길항제와 접촉시키는 것을 포함한다
특정 구현예에서, 세포는 시험관 내, 생체 내 또는 생체 외에서 접촉된다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 임의의 방법에 사용하기 위한 IGSF8 길항제를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 바람직하게는 T 세포 및/또는 NK 세포 활성화를 자극하여 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 IGSF8에 특이적으로 결합하는 항체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 바람직하게는 본 발명의 제2 치료제와의 조합을 통해 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 IGSF8에 특이적으로 결합하는 항체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 IGSF8에 특이적인 단클론성 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공하며, 상기 단클론성 항체는 다음을 포함한다: (1) 항체 C1-C29 중 어느 하나, 예컨대 C1-C12 중 어느 하나의 HCVR CDR1 - CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR); 및, (2) 상기 항체 C1-C29 중 어느 하나, 예컨대 C1-C12 중 어느 하나의 LCVR CDR1 - CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR).
특정 구현예에서, 단클론성 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다: (a) 상기 항체 C1-C29 중 어느 하나, 예컨대 C1-C12 중 어느 하나의 HCVR 서열; 및/또는, (b) 상기 항체 C1-C29 중 어느 하나, 예컨대 C1-C12 중 어느 하나의 LCVR 서열.
특정 구현예에서, 단클론성 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간-마우스 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, CDR 이식 항체, 또는 재표면화된 항체이다.
특정 구현예에서, 그의 항원-결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fd, 단쇄 Fv 또는 scFv, 디설파이드 연결된 Fv, V-NAR 도메인, IgNar, 인트라바디, IgGΔCH2, 미니바디, F(ab')3, 테트라바디, 트리아바디, 디아바디, 단일-도메인 항체, DVD-Ig, Fcab, mAb2, (scFv)2, 또는 scFv-Fc이다.
특정 구현예에서, 단클론성 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 25 nM, 20 nM, 15 nM, 10 nM, 5 nM, 2 nM, 또는 1 nM 미만의 Kd로 IGSF8에 결합한다.
본 발명의 또 다른 양태는 IGSF8에 대한 결합에 대해 본 발명의 단클론성 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 경쟁하는 단클론성 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
도 1은 게놈-전체 자연 살해 (NK) 세포 및 암 세포주 (결장직장 암 세포주 Colo205) 공동 배양 스크린의 결과를 보여주며, 이는 Colo205에서 IGSF8 기능의 손실이 COlo205에 대한 자연 살해 (NK) 세포 세포독성을 향상시킨다는 것을 입증한다. IGSF8 유전자는 손실 감작 Colo205 세포가 NK 세포에 의해 사멸되는 상위 2개 히트(hit)이다.
도 2a는 인간 Fc 대조군, 또는 인간 IGSF8-hFc(인간 Fc 태깅된 IGSF8)로 처리된 인간 공여체 2 및 인간 공여체 3으로부터의 1차 NK 세포의 용량 반응 곡선을 나타낸다. Fc 대조군과 비교하여, NK 세포 생존력은 IGSF8-hFc의 농도가 증가함에 따라 현저하게 감소된다.
도 2b는 인간 Fc (hFc) 대조군, 또는 인간 IGSF8-hFc(인간 Fc 태깅된 IGSF8)로 처리된 인간 공여체 2로부터의 1차 T 세포의 용량 반응 곡선을 나타낸다. hFc 대조군과 비교하여, T 세포 생존력은 IGSF8-hFc의 농도가 증가함에 따라 현저하게 감소된다.
도 3a는 B16-F10 흑색종 세포에서의 CRISPR/Cas9 매개 IGSF8 결실이 마우스 제노그래프 모델 (그룹 당 n=8마리 마우스)에서 생체내에서 성장하는 이러한 종양 세포의 능력을 유의하게 (p<0.0001) 감소시킨다는 것을 보여준다 (종양 부피 (mm3)에 의해 측정됨). sg IGSF8-1 및 -2는 IGSF8의 상이한 영역을 표적화하는 2개의 상이한 CRISPR/Cas9 sgRNA를 사용하여 B16-F10 종양 세포에서 IGSF8 유전자가 결실된 2개의 실험군을 나타낸 후, 이들 IGSF8-결실된 B16-F10 종양을 마우스 내로 주사한다. 대조군으로서, AAVS1에 특이적인 sgRNA를 사용하여 대조군 B16-F10 종양 세포에서 AAV 통합 부위 AAVS1이 유사하게 결실되었다.
도 3b는 IGSF8 결실 후 생체내 종양 성장 지연이 유전자 결실 B16-F10 흑색종 세포의 상대적 시험관내 세포 성장 속도의 차이로 인한 것이 아님을 보여준다. IGSF8이 결실된 B16-F10 세포와 AAVS1이 결실된 B16-F10 세포 사이에 시험관 내 세포 성장 속도에서 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
도 4는 다양한 암 세포주에서 CRISPR/Cas9 매개 유전자 편집을 통한 IGSF8의 결실이 CXCL10 발현을 촉진한다는 것을 나타내며, 이는 AAVS1이 결실된 동일한 암 세포와 비교하여 CXCL10에 대한 상대적 발현 배수 증가로 측정되었다. H292(NCI-H292)는 인간 점막표피양 폐 암종 세포주이며; A549는 인간 폐 암종 세포주이고; Colo205는 듀크스(Dukes) 유형 D인, 결장직장 선암종 세포주이고; N87은 인간 위 암종 세포주이고; 그리고 A375는 인간 흑색종 세포주이다.
도 5a 내지 도 5d는 CRISPR/Cas9 매개 유전자 편집에 의한 AAVS1 또는 IGSF8의 결실 시, B16-F10 세포(도 5a 및 도 5c) 및 종양(도 5b 및 도 5d)에서 다양한 유전자의 향상된 상대적 발현을 보여준다. *: P<0.05; **: P<0.01; ***: P<0.001.
도 6a는 인간 암 세포주에서 IGSF8의 유전자 발현을 보여준다(Broad Institute Cancer Cell Line Encyclopedia(CCLE)에서 얻은 날짜).
도 6b는 The Cancer Genome Atlas(TCGA) 코호트에서 다양한 종양에서 통계적으로 유의하게 상승된 IGSF8 발현을 보여준다.
도 6c는 The Cancer Genome Atlas(TCGA) 코호트에서 IGSF8의 임상적 관련성을 보여준다. IGSF8의 더 높은 발현은 상이한 암 유형에서 더 나쁜 임상 결과와 연관된다.
도 7은 IGSF8 세포외 도메인에 대한 본 발명의 대표적인 재조합 항-IGSF8 항체의 결합 친화도, 및 ELISA에 의해 측정된 그의 EC50 값을 보여준다.
도 8은 NK 세포를 효과기 세포로 사용하고 A431 암 세포를 표적 세포로 사용하여, 본 발명의 대표적인 항-IGSF8 항체에 대한 항체 의존성 세포 세포독성(ADCC) 검정 및 관련 EC50 값을 보여준다.
도 9는 본 발명의 대표적인 항-IGSF8 항체(10 μg/mL)로 처리된 Colo205 세포에 대한 인간 CXCL10 ELISA 검정을 보여준다.
도 10은 B16 동계 마우스에서 종양 성장에 대한 본 발명의 대표적인 항-IGSF8 단클론성 항체의 효과를 보여준다. B16-F10 세포를 야생형(WT) C57BL/6 마우스에 피하 주사하였다. 그 다음 마우스를 2 mg/kg 항-IGSF8 항체 또는 대조군 인간 IgG1으로 6일차부터 매 3일마다 총 4회 용량으로 처리하였다. 데이터는 평균 ± S.E.M.으로 제시된다 (n = 그룹당 8마리의 마우스).
도 11은 항-IGSF8 항체를 처리하거나 인간 IgG1을 대조군으로 처리한 실험 마우스의 그룹 간에 유의한 체중 차이가 없음을 보여주는 선 그래프이다.
도 12는 동계 마우스에서 B16-F10 흑색종 종양 부피 증가를 감소시키는 데 있어서 대상 항-IGSF8 항체와 항-PD-1 항체 사이의 상승 효과를 보여준다.
1. 개요
본원에 기재된 발명은 부분적으로 IGSF8이 신규 암 치료 표적이고, 따라서 IGSF8의 길항제는 이러한 암을 치료하는데 사용될 수 있다는 발견에 기초한다. 본원에 제시된 데이터는 IGSF8이 암 세포에서 독특하게 발현되고 여러 암 유형, 특히 흑색종, 자궁경부암, 비-소세포 폐암 및 결장직장암에서 고도로 발현된다는 것을 입증한다. IGSF8은 T 및 NK(자연 살해) 세포와 상호작용하여 NK 및 T 세포 증식을 방지하고/하거나 NK 및 T 세포의 생존력을 감소시킨다. 한편, IGSF8 유전자를 녹아웃(knock out)하거나 IGSF8 기능을 불활성화하면 T 및 NK 세포에 의한 종양 침윤이 개선되고 생체내 세포용해 활성이 향상된다.
IGSF8에 대해 여러 항체는 생성되었으며, 이들 중 다수는 IGSF8 결합, 차단에 대해 검증되었으며 IGSF8을 발현하는 암 세포에 대해 ADCC를 나타내었다. 더 중요하게는, 본원에 제시된 데이터는 IGSF8 기능과 PD-1/PD-L1 면역 관문을 동시에 억제하는 것이 암(흑색종)의 생체 내 마우스 모델에서 상승작용 효능을 유도한다는 것을 보여주었다.
따라서, 본원에 기재된 본 발명은 PD-1/PD-L1 면역 관문을 표적으로 하는 제2 치료제와의 선택적 조합과 함께 IGSF8 활성을 억제/IGSF8 기능을 길항함으로써 암을 치료하기 위한 방법 및 시약을 제공한다.
본 발명의 상세한 양태는 아래의 다양한 섹션에서 추가로 개별적으로 기재된다. 그러나, 실시예 또는 도면에서만 기재된 구현예 및 아래의 한 섹션에서만 기재된 구현예를 포함하는 본 발명의 임의의 하나의 구현예는 본 발명의 임의의 다른 구현예(들)와 조합될 수 있음을 이해해야 한다.
2. 정의
가장 넓은 의미에서 용어 "항체"는 단클론성 항체, 다클론성 항체 및 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 항체 구조를 포괄한다. 용어 "항체"는 또한 중쇄의 상보성 결정 영역(CDR) 1, CDR2 및 CDR3 및 경쇄의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 분자를 광범위하게 지칭할 수 있으며, 여기서 분자는 항원에 결합할 수 있다. 용어 "항체"는 또한 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 및 마우스, 인간, 사이노몰구스 원숭이 등과 같은 다양한 종의 항체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
그러나 좁은 의미에서 "항체"는 키메라 단클론성 항체, 인간화 단클론성 항체 및 인간 단클론성 항체를 포함하는 다양한 단클론성 항체를 지칭한다.
일부 구현예에서, 항체는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역의 적어도 일부를 포함하는 적어도 하나의 중쇄(HC), 및 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역의 적어도 일부를 포함하는 적어도 하나의 경쇄(LC)를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 각각의 중쇄가 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역의 적어도 일부를 포함하는 2개의 중쇄, 및 각각의 경쇄가 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역의 적어도 일부를 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 예를 들어, 모두 6개의 CDR (3개의 중쇄 CDR 및 3개의 경쇄 CDR)를 포함하는 단일 폴리펩티드 사슬을 포함하는 단쇄 Fv (scFv), 또는 임의의 다른 항체은 중쇄 및 경쇄를 갖는 것으로 간주된다. 일부 이러한 구현예에서, 중쇄는 3개의 중쇄 CDR을 포함하는 항체의 영역 및 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 항체의 영역 내의 경쇄이다.
본원에 사용된 용어 "중쇄 가변 영역(HCVR)"은 최소한 중쇄 CDR1 (CDR-H1), 프레임워크 2 (HFR2), CDR2 (CDR-H2), FR3 (HFR3), 및 CDR3 (CDR-H3)을 포함하는 영역을 지칭한다. 일부 구현예에서, 중쇄 가변 영역은 또한 CDR-H1에 대해 N-말단인 FR1(HFR1)의 적어도 일부 및/또는 CDR-H3에 대해 C-말단인 FR4(HFR4)의 적어도 일부를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "중쇄 불변 영역"은 적어도 3개의 중쇄 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함하는 영역을 지칭한다. 비제한적인 예시적인 중쇄 불변 영역은 γ, δ 및 α를 포함한다. 비제한적인 예시적인 중쇄 불변 영역은 또한 ε 및 μ를 포함한다. 각각의 무거운 불변 영역은 항체 아이소타입에 해당한다. 예를 들어, γ 불변 영역을 포함하는 항체는 IgG 항체이고, δ 불변 영역을 포함하는 항체는 IgD 항체이고, α 불변 영역을 포함하는 항체는 IgA 항체이고, ε 불변 영역을 포함하는 항체는 IgE 항체이고, 그리고 μ 불변 영역을 포함하는 항체는 IgM 항체이다.
특정 아이소타입은 서브클래스로 더 세분화될 수 있다. 예를 들어, IgG 항체는 (γ1 불변 영역을 포함하는) IgGl, (γ2 불변 영역을 포함하는) IgG2, (γ3 불변 영역을 포함하는) IgG3, 및 (γ4 불변 영역을 포함하는) IgG4 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않고; IgA 항체는 (α1 불변 영역을 포함하는) IgAl 및 (α2 불변 영역을 포함하는) IgA2 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않고; 그리고 IgM 항체는 (μ1 불변 영역을 포함하는) IgM1 및 (μ2 불변 영역을 포함하는) IgM2를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "중쇄"는 리더 서열이 있거나 없는 적어도 중쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 구현예에서, 중쇄는 중쇄 불변 영역의 적어도 일부를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "전장 중쇄"는 리더 서열이 있거나 없고 C-말단 라이신이 있거나 없는 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "경쇄 가변 영역(LCVR)"은 경쇄 CDR1 (CDR-L1), 프레임워크 (FR) 2 (LFR2), CDR2 (CDR-L2), FR3 (LFR3), 및 CDR3 (CDR-L3)을 포함하는 영역을 지칭한다. 일부 구현예에서, 경쇄 가변 영역은 또한 FR1(LFR1)의 적어도 일부 및/또는 FR4(LFR4)의 적어도 일부를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "경쇄 불변 영역"은 경쇄 불변 도메인인 CL을 포함하는 영역을 지칭한다. 비제한적인 예시적인 경쇄 불변 영역은 λ 및 κ를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "경쇄"는 리더 서열이 있거나 없는 적어도 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 구현예에서, 경쇄는 경쇄 불변 영역의 적어도 일부를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "전장 경쇄"는 리더 서열이 있거나 없는 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다.
용어 "항체 단편" 또는 (항체의) "항원 결합 부분"은 항원에 결합할 수 있는 단편, 예컨대 Fv, 단쇄 Fv (scFv), Fab, Fab', 및 (Fab')2을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
참조 항체와 "동일한 에피토프에 결합하는 항체"는 항체 경쟁 검정에 의해 결정될 수 있다. 경쟁 검정에서 참조 항체는 항원에 결합하는 것을 50% 이상까지 차단하는 항체를 말하며, 반대로 참조 항체는 경쟁 검정에서 항원에 대한 항체의 결합을 50% 이상 차단한다. 동일한 에피토프에 대해 경쟁하는 항체의 맥락에서 사용될 때 용어 "경쟁한다"는 항체 간의 경쟁이 테스트되는 항체는 공통 항원에 대한 참조 항체의 특이적 결합을 방지하거나 억제하는 검정에 의해 결정됨을 의미한다.
다양한 유형의 경쟁적 결합 검정이 사용될 수 있으며, 그 예는 고상 직접 또는 간접적 방사선면역검정 (RIA), 고상 직접적 또는 간접적 효소 면역검정 (EIA), 샌드위치 경쟁 검정 (예를 들어, Stahli 등, 1983, Methods in Enzymology 9:242-253 참조); 고상 직접적 바이오틴-아비딘 EIA (예를 들어, Kirkland 등, 1986, J. Immunol. 137:3614-3619 참조); 고상 직접적 표지된 검정; 고상 직접적 표지된 샌드위치 검정 (예를 들어, Harlow and Lane, 1988, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press 참조); I125 표지를 사용하는 고상 직접적 라벨 RIA (예를 들어, Morel 등, 1988, Molec. Immunol. 25:7-15 참조); 고상 직접적 바이오틴-아비딘 EIA (예를 들어, Cheung, 등, 1990, Virology 176:546-552 참조); 및 직접적 표지된 RIA (Moldenhauer 등, 1990, Scand. J. Immunol.)이다.
전형적으로, 이러한 검정은 고체 표면에 결합된 정제된 항원 또는 표지되지 않은 테스트 항원 결합 단백질 및 표지된 참조 항체 중 하나를 보유하는 세포의 사용을 수반한다. 경쟁적 억제는 테스트 항체의 존재 하에 고체 표면 또는 세포에 결합된 표지의 양을 결정함으로써 측정된다. 일반적으로 테스트 항체는 과량으로 존재한다. 경쟁 검정에 의해 확인된 항체(경쟁 항체)에는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체 및 입체 장애가 발생하도록 참조 항체에 의해 결합된 에피토프에 충분히 근접한 인접 에피토프에 결합하는 항체는 포함된다. 일부 구현예에서, 경쟁 항체는 과량으로 존재할 때, 이는 공통 항원에 대한 참조 항체의 특이적 결합을 적어도 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% 또는 75%까지 억제한다. 일부 경우에, 결합은 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 이상까지 억제된다.
용어 "항원"은 선택적 결합제에 의해 결합될 수 있는 분자 또는 분자의 일부, 예컨대 항체 또는 그의 면역학적 기능성 단편을 지칭하고, 추가로 포유동물에서 사용되어 상기 항원에 결합할 수 있는 항체를 생성할 수 있다. 항원은 항체와 상호작용할 수 있는 하나 이상의 에피토프를 보유할 수 있다.
용어 "에피토프"는 항체 또는 그의 단편과 같은 선택적 결합제에 의해 결합되는 항원 분자의 부분이다. 상기 용어는 항체에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 결정인자를 포함한다. 에피토프는 인접하거나 인접하지 않을 수 있다 (예를 들어, 폴리펩티드에서, 폴리펩티드 서열에서 서로 인접하지 않지만 분자의 맥락에서는 항원 결합 단백질에 의해 결합되는 아미노산 잔기). 일부 구현예에서, 에피토프는 항체를 생성하는 데 사용된 에피토프와 유사한 3차원 구조를 포함하지만 항체를 생성하는 데 사용된 에피토프에서 발견되는 아미노산 잔기를 전혀 또는 일부만 포함한다는 점에서 모방체일 수 있다. 에피토프 결정인자는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴 또는 설포닐 기와 같은 분자의 화학적 활성 표면 그룹화를 포함할 수 있으며 특정 3차원 구조적 특성 및/또는 특정 전하 특성을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, "에피토프"는 이를 결정하기 위해 사용된 방법에 의해 정의된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 항체는 수소-중수소 교환(HDX)에 의해 결정된 바와 같이 항원의 동일한 영역에 결합하는 경우 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합한다.
특정 구현예에서, 항체는 X-선 결정학에 의해 결정된 바와 같이 항원의 동일한 영역에 결합하는 경우 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합한다.
본원에 사용된 "키메라 항체"는 제1 종 (예컨대 마우스, 랫트, 사이노몰구스 원숭이, 등)으로부터의 적어도 하나의 가변 영역 및 제2 종 (예컨대 인간, 사이노몰구스 원숭이, 닭, 등)으로부터의 적어도 하나의 불변 영역을 포함하는 항체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 키메라 항체는 적어도 하나의 마우스 가변 영역 및 적어도 하나의 인간 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 키메라 항체의 모든 가변 영역은 제1 종으로부터 유래하고 키메라 항체의 모든 불변 영역은 제2 종으로부터 유래한다.
본원에서 사용된 "인간화 항체"는 비인간 가변 영역 (예컨대 마우스, 랫트, 사이노몰구스 원숭이, 닭, 등)의 프레임워크 영역에 있는 하나 이상의 아미노산이 인간 가변 영역으로부터의 상응하는 아미노산으로 대체된 항체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 인간화 항체는 적어도 하나의 인간 불변 영역 또는 그의 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 인간화 항체 단편은 Fab, scFv, (Fab')2 등이다.
본원에 사용된 "CDR 이식 항체"는 제1 (비인간) 종의 하나 이상의 상보성 결정 영역 (CDR)이 제2 (인간)종의 프레임워크 영역 (FR) 상에 이식된 인간화 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 "인간 항체"는 인간에서 생성된 항체, XENOMOUSE®와 같은 인간 면역글로불린 유전자를 포함하는 비인간 동물에서 생성된 항체, 및 파아지 디스플레이와 같은 시험관 내 방법을 사용하여 선택된 항체를 지칭하며, 여기서 항체 레퍼토리는 인간 면역글로불린 서열을 기반으로 한다.
"숙주 세포"는 벡터 또는 단리된 폴리뉴클레오티드의 수령체일 수 있거나 수령체였던 세포를 지칭한다. 숙주 세포는 원핵 세포 또는 진핵 세포일 수 있다. 예시적인 진핵 세포는 포유동물 세포, 예컨대 영장류 또는 비-영장류 동물 세포; 진균 세포, 예컨대 효모; 식물 세포; 및 곤충 세포를 포함한다. 비제한적인 예시적인 포유동물 세포는 NSO 세포, PER.C6® 세포 (Crucell), 및 293 및 CHO 세포, 및 이의 유도체, 예컨대 293-6E 및 DG44 세포를 각각 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "단리된"은 자연에서 전형적으로 발견되는 성분의 적어도 일부로부터 분리되거나 일반적으로 생성되는 성분의 적어도 일부로부터 분리된 분자를 지칭한다. 예를 들어, 폴리펩티드는 그것이 생산된 세포의 구성요소 중 적어도 일부로부터 분리될 때 "단리된" 것으로 언급된다. 폴리펩티드가 발현 후 세포에 의해 분비되는 경우, 폴리펩티드를 함유하는 상청액을 그것을 생성한 세포로부터 물리적으로 분리하는 것은 폴리펩티드를 "단리"하는 것으로 간주된다. 유사하게, 폴리뉴클레오타이드는, 그것이 자연에서 전형적으로 발견되는 더 큰 폴리뉴클레오타이드(예를 들어, DNA 폴리뉴클레오타이드의 경우 게놈 DNA 또는 미토콘드리아 DNA)의 일부가 아니거나 또는 예를 들어 RNA 폴리뉴클레오티드의 경우에 그것이 생성된 세포의 성분 중 적어도 일부로부터 분리될 때 "단리된" 것으로 지칭된다. 따라서, 숙주 세포 내부의 벡터에 함유된 DNA 폴리뉴클레오타이드는 해당 폴리뉴클레오타이드가 자연에서 해당 벡터에서 발견되지 않는 한 "단리된" 것으로 지칭될 수 있다.
용어 "대상체" 및 "환자"는 인간과 같은 포유동물을 지칭하기 위해 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용된다. 일부 구현예에서, 설치류, 유인원, 고양이, 갯과, 말과, 소과, 돼지, 양, 염소, 포유동물 실험실 동물, 포유동물 농장 동물, 포유동물 스포츠 동물, 및 포유동물 애완동물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 비인간 포유동물을 치료하는 방법도 제공된다. 일부 경우에, "대상체" 또는 "환자"는 질환 또는 장애에 대한 치료가 필요한 (인간) 대상체 또는 환자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "샘플" 또는 "환자 샘플"은, 예를 들어 물리적, 생화학적, 화학적 및/또는 생리학적 특징에 기초하여 특성화되고/거나 확인되어야 하는 세포 및(또는) 다른 분자 독립체를 함유하는 관심 대상체로부터 수득 또는 유래된 물질을 지칭한다. 예를 들어, "질환 샘플"이라는 문구 및 이의 변형은 특성화될 세포 및/또는 분자 독립체를 포함할 것으로 예상되거나 알려진 관심 대상체로부터 얻은 임의의 샘플을 지칭한다.
"조직 또는 세포 샘플"은 대상체 또는 환자의 조직에서 얻은 유사한 세포의 수집을 의미한다. 조직 또는 세포 샘플의 출처는 신선, 냉동 및/또는 보존된 장기 또는 조직 샘플 또는 생검 또는 흡인물로부터의 고체 조직; 혈액 또는 임의의 혈액 성분; 체액 예컨대 가래, 대뇌 척수액, 양수, 복막 유체, 또는 간질액; 대상체의 임신 또는 발달 중 어느 시점의 세포일 수 있다. 조직 샘플은 또한 1차 또는 배양된 세포 또는 세포주일 수 있다. 선택적으로, 조직 또는 세포 샘플은 질환 조직/기관에서 얻는다. 조직 샘플은 보존제, 항응고제, 완충액, 정착액, 영양소, 항생제, 등과 같이 자연에서 조직과 자연적으로 상호혼합되지 않는 화합물을 함유할 수 있다.
본원에 사용된 "참조 샘플", "참조 세포" 또는 "참조 조직"은 본 발명의 방법 또는 조성물이 확인하는데 사용되는 질환 또는 병태를 앓지 않는 것으로 공지되거나 또는 믿어지는 출처으로부터 수득된 샘플, 세포 또는 조직을 지칭한다. 한 구현예에서, 참조 샘플, 참조 세포 또는 참조 조직은 본 발명의 조성물 또는 방법을 사용하여 질환 또는 병태가 확인되는 동일한 대상체 또는 환자의 신체의 건강한 부분으로부터 수득된다. 한 구현예에서, 참조 샘플, 참조 세포 또는 참조 조직은 본 발명의 조성물 또는 방법을 사용하여 질환 또는 병태가 확인되는 동일한 대상체 또는 환자가 아닌 적어도 하나의 개체의 신체의 건강한 부분으로부터 수득된다. 일부 구현예에서, 참조 샘플, 참조 세포 또는 참조 조직은 질환 또는 병태가 발생하기 전에 또는 질환 또는 병태의 초기 단계에서 환자로부터 이전에 수득되었다.
"장애" 또는 "질환"은 본 발명의 하나 이상의 IGSF8 길항제를 사용한 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 병태이다. 이는 포유동물이 문제의 장애에 걸리기 쉬운 병리 상태를 비롯한 만성 및 급성 장애 또는 질환을 포함한다. 본원에서 치료될 장애의 비제한적 예는 암을 포함한다.
용어 "암"은 비정상적으로 높은 수준의 증식 및 성장을 나타내는 세포 그룹을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 암은 양성(양성 종양이라고도 함), 전암성 또는 악성일 수 있다. 암 세포는 고형 암 세포(즉, 고형 종양을 형성함) 또는 백혈병성 암 세포일 수 있다. 용어 "암 성장"은 암의 크기 또는 정도의 상응하는 증가를 초래하는 암을 포함하는 세포 또는 세포들에 의한 증식 또는 성장을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
암의 예는 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 암의 보다 특정한 비제한적인 예는 편평 세포 암, 소세포 폐암, 뇌하수체 암, 식도암, 성상세포종, 연조직 육종, 비-소세포 폐암, 폐의 선암종, 폐의 편평상피 암종, 복막의 암, 간세포 암, 위장암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액샘 암종, 신장암, 신장암, 간암, 전립선암, 외음부 암, 갑상선암, 간 암종, 뇌암, 자궁내막 암, 고환 암, 담관암종, 담낭 암종, 위암, 흑색종, 및 다양한 유형의 두경부암을 포함한다.
"화학요법제"는 암 치료에 유용할 수 있는 화학적 화합물이다. 화학요법제의 예는 알킬화제 예컨대 티오테파 및 CYTOXAN® 사이클로스포스파미드; 알킬 설포네이트 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 포토테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC- 1065 (이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 바이젤레신 합성 유사체 포함); 크립토파이신 (특히 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로르암부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로염화물, 멜팔란, 노벰비친, 펜에스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 나이트로수레아 예컨대 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라님누스틴; 항생제 예컨대 엔디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아마이신, 특히 칼리케아마이신 감말 및 칼리케아마이신 오메갈 (예를 들어, Agnew, Chem lntl. Ed. Engl, 33: 183-186 (1994) 참조); 다이네마이신 A를 포함하는 다이네마이신; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라마이신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색소단백질 엔디인 항생 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN® 독소루비신 (모폴리노-독소루비신, 시아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노- 독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사산물 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6- 머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 사이타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항아드레날 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레벌린산; 에닐루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비스안트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로소크산트론; 포도필린산; 2- 에틸하이드라자이드; 프로카바진; PSK® 다당류 복합체 (JHS Natural Products, Eugene, OR); 라족산; 라이족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아진산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, TAXOL® 파클리탁셀 (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE® 파클리탁셀의 크레모포어 없는, 알부민-조작된 나노입자 제형 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois), 및 TAXOTERE® 독세탁셀 (Rhone- Poulenc Rorer, Antony, France); 클로란부실; GEMZAR® 젬시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP- 16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE® 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 데다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 이리노테칸 (캄프토사르, CPT- 11) (5-FU 및 류코보린을 사용하는 이리노테칸의 치료 레지멘 포함); 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드 예컨대 레틴산; 카페시타빈; 콤브레타스타틴; 류코보린 (LV); 옥살리플라틴 치료 레지멘을 포함하는 옥살리플라틴 (FOLFOX); PKC-알파, Raf, H-Ras, EGFR의 억제제 (예를 들어, 에를로티닙 (TARCEVA®)) 및 세포 증식을 감소시키는 VEGF-A 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
추가의 비제한적인 예시적인 화학요법제는 예를 들어 타목시펜 (NOLVADEX® 타목시펜 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-하이드록시 타목시펜, 트리옥시펜, 케녹시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 FARESTON® 토레미펜; 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, Megase® 메게스트롤 아세테이트, AROMASIN® 엑세메스탄, 포르메스타니, 파드로졸, Rivisor® 보로졸, FEMARA® 레트로졸, 및 ARIMIDEX® 아나스트로졸; 및 항-안드로겐 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 바이칼루타미드, 류프롤라이드, 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 이상 세포 증식에 연루된 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것들, 예를 들어, PKC-알파, Ralf 및 H-Ras; 리보자임 예컨대 VEGF 발현 억제제 (예를 들어, ANGIOZYME® 리보자임) 및 HER2 발현 억제제; 백신 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들어, ALLOVECTIN® 백신, Leuvectin® 백신, 및 Vaxid® 백신; PROLEUKIN® rIL-2; LURTOTECAN® 토포이소머라제 1 억제제; ABARELIX® rmRH; 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함하는, 암에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항-호르몬제 예컨대 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM)을 포함한다.
"항-혈관신생 제제" 또는 "혈관신생 억제제" 지칭한다 작은 분자량 서브스턴스, 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, 억제 RNA (RNAi 또는 siRNA) 포함), 폴리펩티드, 단리된 단백질, 재조합 단백질, 항체, 또는 이의 콘주게이트 또는 융합 단백질을 지칭하고, 이는 직접적으로 또는 간접적으로 혈관신생, 맥관형성, 또는 바람직하지 않은 혈관 투과성을 억제한다. 항-혈관신생 제제는 혈관신생 인자 또는 그의 수용체의 혈관신생 활성에 결합하고 차단하는 제제를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 항-혈관신생 제제는 혈관형성제에 대한 항체 또는 다른 길항체, 예를 들어, VEGF-A (예를 들어, 베바시주맙 (AVASTIN®)) 또는 VEGF-A 수용체 (예를 들어, KDR 수용체 또는 Flt-1 수용체)에 대한 항체, 항-PDGFR 억제제 예컨대 GLEEVEC® (이마티닙 메실레이트), VEGF 수용체 신호전달을 차단하는 소분자 (예를 들어, PTK787/ZK2284, SU6668, SUTENT®/SUl 1248 (수니티닙 말레이트), AMG706, 또는 예를 들어, 국제 특허 출원 WO 2004/113304)에 기재된 것들이다. 항-혈관신생 제제는 또한 천연 혈관신생 억제제, 예를 들어, 안지오스타틴, 엔도스타틴 등을 포함한다. 예를 들어, Klagsbrun 및 D'Amore (1991) Annu. Rev. Physiol. 53:217-39; Streit 및 Detmar (2003) Oncogene 22:3172-3179 (예를 들어, 악성 흑색종에서 항-혈관신생 요법을 열거하는 표 3); Ferrara & Alitalo (1999) Nature Medicine 5(12): 1359-1364; Tonini 등 (2003) Oncogene 22:6549-6556 (예를 들어, 알려진 항-혈관신생 인자를 열거하는 표 2); 및, Sato (2003) Int. J. Clin. Oncol. 8:200-206 (예를 들어, 임상 시험에 사용된 항-혈관신생 제제를 열거하는 표 1)을 참조한다.
본원에 사용된 "성장 억제제"는 시험관 내 또는 생체 내에서 세포(예를 들어, VEGF를 발현하는 세포)의 성장을 억제하는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 따라서, 성장 억제제는 S기에서 세포(예를 들어, VEGF를 발현하는 세포)의 백분율을 상당히 감소시키는 것일 수 있다. 성장 억제제의 예는 G1 정지 및 M-기 정지를 유도하는 제제와 같은 세포 주기 진행(S기 이외의 위치에서)을 차단하는 제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 고전적인 M기 차단제에는 빈카 (빈크리스틴 및 빈블라스틴), 탁산, 및 토포이소머라제 II 억제제 예컨대 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 에토포시드, 및 블레오마이신을 포함한다. G1을 정지시키는 제제는 또한 S-기 정지로 넘쳐 나오고, 그 예는 DNA 알킬화제 예컨대 타목시펜, 프레드니손, 다카바진, 메클로르에타민, 시스플라틴, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 및 ara-C이다. 추가 정보는 Mendelsohn and Israel, eds., The Molecular Basis of Cancer, Chapter 1, entitled "Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs", Murakami 등 (W.B. Saunders, Philadelphia, 1995), 예를 들어, p. 13에서 찾을 수 있다. 탁산(파클리탁셀 및 도세탁셀)은 모두 주목나무에서 추출한 항암 약물이다. 유럽 주목에서 파생된 도세탁셀(TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer)은 파클리탁셀(TAXOL®, Bristol-Myers Squibb)의 반합성 유사체이다. 파클리탁셀과 도세탁셀은 튜불린 이량체로부터 미세소관의 조립을 촉진하고 해중합을 방지하여 미세소관을 안정화시켜 세포의 유사분열을 억제한다.
용어 "항-신생물성 조성물"은 적어도 하나의 활성 치료제를 포함하는 암 치료에 유용한 조성물을 지칭한다. 치료제의 예는 예를 들어, 화학요법제, 성장 억제제, 세포독성제, 방사선 요법에 사용된 제제, 항-혈관신생 제제, 암 면역치료제 (또한 면역-종양 제제로 지칭됨), 세포자멸제, 항-튜불린 제제, 및 암을 치료하기 위한 다른 제제, 예컨대 항-HER-2 항체, 항-CD20 항체, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 길항제 (예를 들어, 티로신 키나제 억제제), HER1/EGFR 억제제 (예를 들어, 에를로티닙 (TARCEVA®), 혈소판 유래된 성장 인자 억제제 (예를 들어, GLEEVEC® (이마티닙 메실레이트)), COX-2 억제제 (예를 들어, 세포레콕십), 인터페론, CTLA4 억제제 (예를 들어, 항-CTLA 항체 이필리무맙 (YERVOY®)), PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD1 항체, BMS-936558), PDL1 억제제 (예를 들어, 항-PDL1 항체, MPDL3280A), PDL2 억제제 (예를 들어, 항- PDL2 항체), VISTA 억제제 (예를 들어, 항-VISTA 항체), 사이토카인, 다음의 표적: ErbB2, ErbB3, ErbB4, PDGFR-베타, BlyS, APRIL, BCMA, PD-1, PDL1, PDL2, CTLA4, VISTA, 또는 VEGF 수용체(들) 중 하나 이상에 결합하는 길항제 (예를 들어, 중화 항체), TRAIL/ Apo2, 및 다른 생체활성 및 유기 화학 제제 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이들의 조합도 본 발명에 포함된다.
"치료"는 예를 들어, 대상체가 표적화된 병리 상태 또는 장애를 늦추는 것(경감) 뿐만 아니라, 예를 들어, 그 대상체가 병태 또는 장애의 재발을 억제하는 것인 요법적 치료를 지칭한다. "치료"는 인간을 포함하는 포유동물에서 질환(또한 본원에서 "장애" 또는 "병태"로 지칭됨)에 대한 치료제의 임의의 투여 또는 적용을 포함하고, 질환 또는 질환의 진행을 억제하는 것, 질환 또는 그의 진행을 억제 또는 지연시키는 것, 그의 발생을 저지하는 것, 질환을 부분적으로 또는 완전히 완화시키는 것, 질환의 하나 이상의 증상을 부분적으로 또는 전체적으로 경감시키는 것, 또는 상실된, 누락된, 또는 결함이 있는 기능을 회복 또는 복구하는 것; 또는 비효율적인 과정을 자극하는 것을 포함한다. "치료"라는 용어는 또한 표현형 특성의 중증도를 감소시키는 것 및/또는 그 특성의 발생, 정도 또는 가능성을 감소시키는 것을 포함한다. 치료가 필요한 사람들은 이미 장애가 있는 사람들 뿐만 아니라 장애의 재발 위험이 있는 사람들 또는 장애의 재발을 예방하거나 늦춰야 하는 사람들을 포함한다.
용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 대상체의 질환 또는 장애를 치료하는데 효과적인 약물의 양을 지칭한다. 일부 구현예에서, 유효량은 원하는 치료 또는 예방 결과를 달성하기 위해 필요한 복용량 및 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 본 발명의 IGSF8 길항제의 치료학적 유효량은 질환 상태, 연령, 성별, 및 개체의 체중, 및 개체에서 원하는 반응을 이끌어내는 길항제의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 치료학적 유효량은 IGSF8 길항제의 임의의 독성 또는 유해한 효과가 치료학적으로 유익한 효과보다 더 큰 양을 포괄한다.
"예방적 유효량"은 원하는 예방적 결과를 달성하기 위해 필요한 복용량 및 기간 동안 효과적인 양을 의미한다. 전형적으로, 그러나 반드시 그런 것은 아니지만, 예방적 용량은 질환의 이전 단계 또는 초기 단계에 있는 대상체에서 사용되기 때문에, 예방적 유효량은 치료적 유효량보다 적을 것이다.
"약제학적으로 허용되는 담체"는 대상체에게 투여를 위한 "약제학적 조성물"을 함께 포함하는 치료제와 함께 사용하기 위한 당업계에서 통상적인 무독성 고체, 반고체, 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질, 제형 보조제, 또는 담체를 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 사용된 복용량 및 농도에서 수령체에게 무독성이며 제형의 다른 성분과 양립할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 사용되는 제형에 적합하다. 예를 들어, 치료제가 경구 투여되는 경우, 담체는 겔 캡슐일 수 있다. 치료제가 피하 투여되는 경우, 담체는 이상적으로는 피부에 과민하지 않고 주사 부위 반응을 일으키지 않는다.
"제조 물품"은 적어도 하나의 시약, 예를 들어 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제, 또는 본원에 기재된 바이오마커를 특이적으로 검출하기 위한 프로브를 포함하는 임의의 제조물(예를 들어, 패키지 또는 용기) 또는 키트이다. 일부 구현예에서, 제조물 또는 키트는 본원에 기재된 방법을 수행하기 위한 단위로서 판촉, 유통 또는 판매된다.
3. 암의 치료 방법
본원에 기재된 본 발명은 인간 및 기타 비인간 포유동물을 치료하는 방법에 사용하기 위한 IGSF8 길항제를 제공한다.
일부 구현예에서, 유효량의 IGSF8 길항제를 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 방법은 암이 있는 대상체에게 IGSF8 길항제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 암 치료를 위한 IGSF8 길항제의 용도가 제공된다.
암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병을 포함하는 IGSF8 길항제로 치료될 수 있는 비제한적인 예시적인 암이 본원에서 제공된다. 이러한 암의 보다 특정한 비제한적인 예는 흑색종, 자궁경부암, 편평 세포 암, 소세포 폐암, 뇌하수체 암, 식도암, 성상세포종, 연조직 육종, 비-소세포 폐암, 폐의 선암종, 폐의 편평상피 암종, 복막의 암, 간세포 암, 위장암, 췌장암, 교모세포종, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액샘 암종, 신장암, 신장암, 간암, 전립선암, 외음부 암, 갑상선암, 간 암종, 뇌암, 자궁내막 암, 고환 암, 담관암종, 담낭 암종, 위암, 흑색종, 및 다양한 유형의 두경부암을 포함한다.
일부 구현예에서, 폐암은 비-소세포성 폐암 또는 폐 편평 세포 암종이다.
일부 구현예에서, 백혈병은 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 만성 림프구성 백혈병(CLL)이다.
일부 구현예에서, 유방암은 유방 침습성 암종이다.
일부 구현예에서, 난소암은 난소 장액성 낭샘암종이다.
일부 구현예에서, 신장암은 신장 신(kidney renal) 투명 세포 암종이다.
일부 구현예에서, 결장암은 결장 선암종이다.
일부 구현예에서, 방광암은 방광 요상피 암종이다.
일부 구현예에서, IGSF8 길항제는 IGSF8 항체로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 암을 치료하기 위한 IGSF8 길항제는 IGSF8과 그의 리간드 사이의 상호작용을 억제하는 IGSF8 단백질의 가용성 버전 또는 그의 일부(예를 들어, ECD)와 같은 비항체 단백질일 수 있으며, 선택적으로 융합 파트너를 추가로 포함하고 융합 분자의 형태일 수 있다. 다양한 예시적인 IGSF8 길항제는 다음 섹션에서 더 자세히 설명된다.
4. 투여 경로 및 담체
다양한 구현예에서, IGSF8 길항제는 피하 또는 정맥내 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, IGSF8 길항제는 경구, 동맥내, 비경구, 비강내, 근육내, 심장내, 뇌실내, 기관내, 협측, 직장, 복강내, 흡입에 의해, 진피내, 국소, 경피, 및 척추강내, 또는 다르게는, 예를 들어, 이식을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 경로에 의해 생체 내 투여될 수 있다.
대상 조성물은 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태의 제제로 제형화될 수 있고; 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌약, 관장제, 주사제, 흡입제 및 에어로졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, IGSF8 길항제는 유전자 요법을 사용하여 전달된다. 비제한적인 예로서, IGSF8 길항제(예를 들어, Cas9 및 sgRNA, 또는 Cas12a 및 crRNA)를 인코딩하는 핵산 분자는 예를 들어 문헌(예를 들어 Tang 등, Nature 356: 152-154 (1992) 참조)에 기재된 바와 같이 금 마이크로입자 상에 코팅되고 입자 폭격 장치 또는 "유전자 건(gene gun)", 예를 들어 "유전자 건"에 의해 진피 내로 전달될 수 있다.
다양한 구현예에서, IGSF8 길항제를 포함하는 조성물은 다양한 약제학적으로 허용되는 담체를 갖는 제형으로 제공된다 (예를 들어, Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20th ed. (2003); Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed., Lippencott Williams and Wilkins (2004); Kibbe 등, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed., Pharmaceutical Press (2000) 참조). 비히클, 보조제 및 희석제를 포함하는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체를 사용할 수 있다. 또한, pH 조정제 및 완충제, 등장성 조정제, 안정화제, 습윤제 등과 같은 다양한 약제학적으로 허용되는 보조 물질도 이용 가능하다. 비제한적인 예시적인 담체는 염수, 완충 식염수, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 에탄올, 및 이들의 조합을 포함한다.
다양한 구현예에서, IGSF8 길항제를 포함하는 조성물은 수성 또는 비수성 용매, 예컨대 식물성 또는 다른 오일, 합성 지방족 산 글리세라이드, 고급 지방족 산의 에스테르, 또는 프로필렌 글리콜에; 원할 경우, 종래의 첨가제 예컨대 가용화제, 등장제, 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 보존제와 함께 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 피하 투여를 포함하는 주사용으로 제형화될 수 있다.
다양한 구현예에서, 조성물은 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등과 같은 가압된 허용 가능한 추진제를 사용하여 흡입용으로 제형화될 수 있다.
조성물은 또한 다양한 구현예에서, 예를 들어 생분해성 또는 비-생분해성 폴리머와 함께 서방성 마이크로캡슐로 제형화될 수 있다. 비제한적인 예시적인 생분해성 제형은 폴리 락트산-글리콜산(PLGA) 폴리머를 포함한다. 비제한적인 예시적인 비-생분해성 제형은 폴리글리세린 지방산 에스테르를 포함한다. 이러한 제형을 제조하는 특정 방법은 예를 들어 EP 1125584 A1에 기재되어 있다.
각각 하나 이상의 용량의 IGSF8 길항제를 함유하는 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 투여 팩이 또한 제공된다. 일부 구현예에서, 단위 투여량이 하나 이상의 추가 제제와 함께 또는 없이 IGSF8 길항제를 포함하는 미리 결정된 양의 조성물을 함유하는 단위 투여량이 제공된다. 일부 구현예에서, 이러한 단위 투여량은 주사용 1회용 사전충전형 주사기로 공급된다. 다양한 구현예에서, 단위 투여량에 함유된 조성물은 염수, 수크로스, 등; 완충액, 예컨대 포스페이트, 등을 포함할 수 있고/거나; 안정하고 효과적인 pH 범위 내에서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 일부 구현예에서, 조성물은 적절한 액체, 예를 들어 멸균수의 첨가시 재구성될 수 있는 동결건조 분말로서 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 수크로스 및 아르기닌을 포함하지만 이에 제한되지 않는 단백질 응집을 억제하는 하나 이상의 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 헤파린 및/또는 프로테오글리칸을 포함한다.
약제학적 조성물은 특정 적응증의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 투여된다. 치료적 유효량은 전형적으로 치료되는 대상체의 체중, 신체적 또는 건강 상태, 치료될 병태의 광범위함, 또는 치료되는 대상체의 연령에 의존한다.
일부 구현예에서, IGSF8 길항제는 용량당 약 50 μg/kg 체중 내지 약 50 mg/kg 체중 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, IGSF8 길항제는 용량당 약 100 μg/kg 체중 내지 약 50 mg/kg 체중 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, IGSF8 길항제는 용량당 약 100 μg/kg 체중 내지 약 20 mg/kg 체중 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, IGSF8 길항제는 용량당 약 0.5 mg/kg 체중 내지 약 20 mg/kg 체중 범위의 양으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, IGSF8 길항제는 용량당 약 10 mg 내지 약 1,000 mg 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, IGSF8 길항제는 용량당 약 20 mg 내지 약 500 mg 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, IGSF8 길항제는 용량당 약 20 mg 내지 약 300 mg 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, IGSF8 길항제는 용량당 약 20 mg 내지 약 200 mg 범위의 양으로 투여될 수 있다.
IGSF8 길항제 조성물은 필요에 따라 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, IGSF8 길항제의 유효 용량은 대상체에게 1회 이상 투여된다. 다양한 구현예에서, IGSF8 길항제의 유효 용량은 1개월에 1회, 1개월에, 예를 들어, 2개월마다, 3개월마다, 또는 6개월마다 1회 미만 대상체에게 투여된다. 다른 구현예에서, IGSF8 길항제의 유효 용량은 예를 들어, 2주마다, 매주, 매주 2회, 매주 3회, 매일, 또는 하루에 여러 번과 같이 한 달에 1회 초과 투여된다. IGSF8 길항제의 유효 용량은 적어도 1회 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, IGSF8 길항제의 유효 용량은 적어도 1개월, 적어도 6개월 또는 적어도 1년의 기간을 포함하여 여러 번 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, IGSF8 길항제는 병태의 하나 이상의 증상을 완화하기 위해 필요에 따라 대상체에게 투여된다.
5. 병용 요법
임의의 항체 및 그의 기능적 단편을 포함하는 본 발명의 IGSF8 길항제는 다른 생물학적 활성 물질 또는 질환 치료를 위한 다른 치료 절차와 함께 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, IGSF8 길항제는 단독으로 또는 다른 치료 방식으로 투여될 수 있다. 이는 방사선요법과 같은 다른 치료 방식 이전, 실질적으로 동시에 또는 이후에 제공될 수 있다.
암 치료를 위해, IGSF8 길항제는 면역 관문 억제제, 화학요법제, 성장 억제제, 항-혈관신생 제제 또는 항-신생물성 조성물과 같은 항암제 중 하나 이상과 함께 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, IGSF8 길항제는 IGSF8 ("IGSF8 결합 길항제")에 특이적으로 결합하고, 예를 들어, IGSF8 길항제 항체 또는 그의 항원-결합 단편은, 면역계의 자극이 유익한 질환, 예를 들어 암 또는 감염성 질환을 갖는 대상체에게 제2 길항제 예컨대 면역 관문 억제제 (예를 들어, PD-1 또는 PD-L1 경로의 억제제)와 함께 투여된다. 2개의 길항제는 예를 들어 IGSF8 길항제와 면역-종양 제제와의 조합에 대해 하기에 기재된 바와 같이 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 하나 이상의 추가 치료제, 예를 들어 관문 조절제가 암 또는 감염성 질환을 치료하기 위해 IGSF8 결합 길항제를 사용한 치료에 추가될 수 있다.
특정 구현예에서, IGSF8 길항제는 대상체, 예를 들어 암이 있는 대상체에게 동시에 또는 연속적으로 또 다른 치료와 함께 투여된다. 예를 들어, IGSF8 길항제는 방사선요법, 수술 또는 화학요법, 예를 들어 표적 화학요법 또는 면역요법 중 하나 이상과 함께 투여될 수 있다.
면역요법, 예를 들어, 암 면역요법은 암 백신 및 면역-종양 제제를 포함한다. IGSF8 길항제는 예를 들어 IGSF8에 결합하는 단백질, 항체, 항체 단편 또는 소분자일 수 있다. IGSF8 길항제는 IGSF8에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편일 수 있다.
특정 구현예에서, 암이 있는 대상체의 치료 방법은 암이 있는 대상체에게 IGSF8 길항제, 예를 들어, IGSF8 항체, 및 하나 이상의 면역-종양 제제, 예컨대 면역 관문 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
면역요법, 예를 들어 면역-종양 제제는 대상체에서 면역 반응을 향상, 자극 및/또는 상향 조절하는 데 효과적이다. 한 양태에서, 면역-종양 제제 (예컨대 PD-1 억제제)와 함께 IGSF8 길항제의 투여는 암 치료, 예를 들어 종양 성장 억제에서 상승작용 효과를 갖는다.
한 양태에서, IGSF8 길항제는 면역-종양 제제의 투여 전에 순차적으로 투여된다. 한 양태에서, IGSF8 길항제는 면역-종양 제제(예컨대 PD-1 억제제)와 동시에 투여된다. 또 다른 양태에서, IGSF8 길항제는 면역-종양 제제 (예컨대 PD-1 억제제)의 투여 후에 순차적으로 투여된다. 2개의 제제의 투여는 예를 들어, 30 분, 60 분, 90 분, 120 분, 3 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 3 일, 5 일, 7 일, 또는 1주 이상 간격의 시간에 시작할 수 있거나, 또는 제2 제제의 투여는 제1 제제가 투여된 후 예를 들어, 30 분, 60 분, 90 분, 120 분, 3 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 3 일, 5 일, 7 일, 또는 1주 이상 시작할 수 있다.
특정 양태에서, IGSF8 길항제 및 면역-종양 제제(예를 들어, PD-1 억제제)는 동시에 투여되고, 예를 들어, 동시에, 예를 들어 30분 또는 60분의 기간에 걸쳐 환자에게 주입된다. IGSF8 길항제는 면역-종양 제제 (예컨대 PD-1 억제제)와 공-제형화될 수 있다.
면역-종양 제제는 예를 들어 소분자 약물, 항체 또는 그의 단편, 또는 기타 생물학적 또는 소분자를 포함한다. 생물학적 면역-종양 제제의 예는 항체, 항체 단편, 백신 및 사이토카인을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 한 양태에서, 항체는 단클론성 항체이다. 특정 양태에서, 단클론성 항체는 인간화 또는 인간 항체이다.
한 양태에서, 면역-종양 제제는 면역 세포, 예를 들어, T 세포에 대한 (i) 자극 (공동자극 포함) 분자 (예를 들어, 수용체 또는 리간드)의 효능제 또는 (ii) 억제 (공동억제 포함) 분자 (예를 들어, 수용체 또는 리간드)의 길항제이고, 이 둘 모두는 항원 특이적 T 세포 반응의 증폭을 초래한다. 특정 양태에서, 면역-종양 제제는 선천적 면역성에 관여하는 세포, 예를 들어, NK 세포에 대한 (i) 자극 (공동자극 포함) 분자 (예를 들어, 수용체 또는 리간드)의 효능제 또는 (ii) 억제 (공동억제 포함) 분자 (예를 들어, 수용체 또는 리간드)의 길항제이고, 면역-종양 제제는 선천적 면역성을 향상시킨다. 이러한 면역-종양 제제는 종종 면역 관문 조절제, 예를 들어 면역 관문 억제제 또는 면역 관문 자극제로 지칭된다.
특정 구현예에서, 면역-종양 제제는 면역글로불린 수퍼패밀리(IgSF)의 구성원인 자극 또는 억제 분자를 표적으로 한다. 예를 들어, 면역-종양 제제는 B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5, 및 B7-H6을 포함하는 막 결합 리간드의 B7 계열의 구성원, 또는 B7 계열 구성원에 특이적으로 결합하는 공동자극 또는 공동억제 수용체를 표적으로 하거나 (그에 특이적으로 결합하는) 제제일 수 있다. 면역-종양 제제는 막 결합 리간드의 TNF 계열의 구성원 또는 이에 특이적으로 결합하는 공동자극 또는 공동억제 수용체, 예를 들어, TNF 수용체 계열 구성원을 표적으로 하는 제제일 수 있다. 면역-종양 제제에 의해 표적화될 수 있는 예시적인 TNF 및 TNFR 계열 구성원은 CD40 및 CD40L, OX-40, OX-40L, GITR, GITRL, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fnl4, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTfiR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림프독소 α/TNPβ, TNFR2, TNFa, LTfiR, 림프독소 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY 및 NGFR을 포함한다. 암을 치료하기 위해 IGSF8 길항제와 조합하여 사용될 수 있는 면역-종양 제제는 IgSF 구성원, 예컨대 B7 계열 구성원, B7 수용체 계열 구성원, TNF 계열 구성원 또는 TNFR 계열 구성원, 예컨대 상기에 설명된 것들을 표적으로 하는 제제, 예를 들어, 항체일 수 있다.
한 양태에서, IGSF8 길항제는 (i) T 세포 활성화를 억제하는 단백질의 길항제 (예를 들어, 면역 관문 억제제) 예컨대 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM3, 갈렉틴 9, CEACAM- 1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, B7-H3, B7-H4, 2B4, CD48, GARP, PDIH, LAIRl, TIM-1, TIM-4, 및 PSGL-1 및 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질의 효능제 예컨대 B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, CD40L, DR3 및 CD28H 중 하나 이상과 함께 투여된다.
한 양태에서, 면역-종양 제제는 T 세포 활성화를 억제하는 사이토카인 (예를 들어, IL-6, IL-10, TGF-β, VEGF, 및 다른 면역억제 사이토카인)을 억제하는 (즉, 길항제) 제제이거나, T 세포 활성화를 자극하고 면역 반응을 자극하는 사이토카인, 예컨대 IL-2, IL- 7, IL-12, IL-15, IL-21 및 IFNα (예를 들어, 사이토카인 자체)의 효능제이다.
예를 들어, 암 및 감염성 질환의 치료를 위해 면역계를 자극하기 위해 IGSF8 길항제와 조합될 수 있는 다른 제제는 NK 세포 상의 억제 수용체의 길항제 또는 NK 세포 상의 활성화 수용체의 효능제를 포함한다. 예를 들어, 항-IGSF8 길항제는 KIR의 길항제와 조합될 수 있다.
병용 요법을 위한 또 다른 제제는 RG7155을 포함하는 CSF-IR 길항제 항체와 같은 CSF-IR 길항제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 대식세포 또는 단핵구를 포함한다 (WOl 1/70024, WOl 1/107553, WO11/131407, W013/87699, W013/119716, WO13/132044) 또는 FPA008 (WOl 1/140249; W013169264; WO14/036357).
면역-종양 제제는 TGF-β 신호전달을 억제하는 제제도 포함한다.
IGSF8 길항제와 조합될 수 있는 추가 제제는 종양 항원 제시를 향상시키는 제제, 예를 들어, 수지상 세포 백신, GM-CSF 분비 세포 백신, CpG 올리고뉴클레오티드, 및 이미퀴모드, 또는 종양 세포의 면역원성을 향상시키는 요법(예를 들어, 안트라사이클린)을 포함한다.
IGSF8 길항제와 조합될 수 있는 또 다른 요법은 Treg 세포를 고갈시키거나 차단하는 요법, 예를 들어 CD25에 특이적으로 결합하는 제제를 포함한다.
IGSF8 길항제와 조합될 수 있는 또 다른 요법은 인돌아민 디옥시게나제(IDO), 디옥시게나제, 아르기나제 또는 산화질소 합성효소와 같은 대사 효소를 억제하는 요법이다.
사용될 수 있는 제제의 또 다른 부류는 아데노신의 형성을 억제하거나 아데노신 A2A 수용체를 억제하는 제제를 포함한다.
암 치료를 위해 IGSF8 길항제와 조합될 수 있는 다른 요법에는 T 세포 무력 또는 고갈을 역전/예방하는 요법 및 종양 부위에서 선천적 면역 활성화 및/또는 염증을 유발하는 요법이 포함된다.
IGSF8 길항제는 하나 초과의 면역-종양 제제 (예컨대 면역 관문 억제제)와 조합될 수 있고, 예를 들어 다음 중 하나 이상과 같은 면역 경로의 여러 요소를 표적으로 하는 조합 접근법과 조합될 수 있다: 종양 항원 제시를 향상시키는 요법 (예를 들어, 수지상 세포 백신, GM-CSF 분비 세포 백신, CpG 올리고뉴클레오티드, 이미퀴모드); 예를 들어 CTLA-4 및/또는 PD1/PD-L1/ PD-L2 경로를 억제하고/거나 Treg 또는 다른 면역 억제 세포를 고갈 또는 차단함으로써 음성 면역 조절을 억제하는 요법; 예를 들어, CD-137, OX-40 및/또는 GITR 경로를 자극하고/거나 T 세포 효과기 기능을 자극하는 효능제로 양성 면역 조절을 자극하는 요법; 항종양 T 세포의 빈도를 전신으로 증가시키는 요법; 예를 들어 CD25의 길항제(예를 들어, 다클리주맙)를 사용하거나 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의해 종양에서 Treg, 예를 들어 Treg를 고갈시키거나 억제하는 요법; 종양에서 억제 골수 세포의 기능에 영향을 미치는 요법; 종양 세포의 면역원성을 향상시키는 요법 (예를 들어, 안트라사이클린); 유전적으로 변형된 세포, 예를 들어 키메라 항원 수용체에 의해 변형된 세포를 포함하는 입양 T 세포 또는 NK 세포 전이 (CAR-T 요법); 예컨대 인돌아민 디옥시게나제 (IDO), 디옥시게나제, 아르기나제 또는 산화질소 합성효소와 같은 대사 효소를 억제하는 요법; T 세포 무력 또는 고갈을 역전/예방하는 요법; 종양 부위에서 선천적 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발하는 요법; 면역 자극 사이토카인의 투여 또는 면역 억제 사이토카인의 차단.
예를 들어, IGSF8 길항제는 양성 공동자극 수용체를 결찰시키는 하나 이상의 효능제; 억제 수용체를 통한 신호전달을 약화시키는 하나 이상의 길항제 (차단제), 예컨대 종양 미세환경 내에서 별개의 면역 억제 경로를 극복하는 (예를 들어, PD-L1/PD-1/PD-L2 상호작용을 차단하는) 길항제; 항종양 면역 세포, 예컨대 T 세포의 빈도를 전신으로 증가시키고, (예를 들면, CD25를 억제함으로써) Treg를 고갈 또는 억제하는 하나 이상의 제제; 대사 효소, 예컨대 IDO를 억제하는 하나 이상의 제제; T 세포 무력 또는 고갈을 역전/방지하는 하나 이상의 제제; 및 종양 부위에서 선천성 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발시키는 하나 이상 물질과 함께 사용될 수 있다.
한 구현예에서, 면역계의 자극으로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 예를 들어, 암 또는 감염성 질환이 있는 대상체는 IGSF8 길항제 및 면역-종양 제제를 대상체에 투여함으로써 치료되며, 여기서 면역-종양 제제는 CTLA-4 길항제, 예컨대 길항적 CTLA-4 항체이다. 적합한 CTLA-4 항체에는 예를 들어 예르보이(YERVOY)(이필리무맙) 또는 트레멜리무맙이 포함된다.
한 구현예에서, 면역계의 자극으로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 예를 들어, 암 또는 감염성 질환이 있는 대상체는 IGSF8 길항제 및 면역-종양 제제를 대상체에 투여함으로써 치료되며, 여기서 면역-종양 제제는 PD-1 길항제, 예컨대 길항적 PD-1 항체이다. 적합한 PD-1 항체는 예를 들어 옵디보(OPDIVO)(니볼루맙), 키트루다(KEYTRUDA)(펨브롤리주맙), 또는 MEDI-0680(AMP-514; WO2012/145493)을 포함한다. 면역-종양 제제에는 피딜리주맙(CT-011)도 포함될 수 있다. PD-1 수용체를 표적화하기 위한 또 다른 접근법은 AMP-224라고 하는 IgG1의 Fc 부분에 융합된 PD-L2(B7-DC)의 세포외 도메인으로 구성된 재조합 단백질이다.
한 구현예에서, 면역계의 자극으로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 예를 들어, 암 또는 감염성 질환이 있는 대상체는 IGSF8 길항제 및 면역-종양 제제를 대상체에 투여함으로써 치료되며, 여기서 면역-종양 제제는 PD-L1 길항제, 예컨대 길항적 PD-Ll 항체이다. 적합한 PD-L1 항체는 예를 들어, MPDL3280A (RG7446; WO2010/077634), 더발루맙 (MEDI4736), BMS-936559 (WO2007/005874), MSB0010718C (WO2013/79174) 또는 rHigM12B7를 포함한다.
한 구현예에서, 면역계의 자극으로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 예를 들어, 암 또는 감염성 질환이 있는 대상체는 IGSF8 길항제 및 면역-종양 제제를 대상체에 투여함으로써 치료되며, 여기서 면역-종양 제제는 LAG-3 길항제, 예컨대 길항적 LAG-3 항체이다. 적합한 LAG3 항체는 예를 들어 BMS-986016 (WO10/19570, WO 14/08218), 또는 IMP-731 또는 IMP-321 (WO08/132601, WO09/44273)을 포함한다.
한 구현예에서, 면역계의 자극으로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 예를 들어, 암 또는 감염성 질환이 있는 대상체는 IGSF8 길항제 및 면역-종양 제제를 대상체에 투여함으로써 치료되며, 여기서 면역-종양 제제는 CD137 (4-1BB) 효능제, 예컨대 효능적 CD137 항체이다. 적합한 CD137 항체는 예를 들어 우레루맙 또는 PF-05082566(W012/32433)을 포함한다.
한 구현예에서, 면역계의 자극으로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 예를 들어, 암 또는 감염성 질환이 있는 대상체는 IGSF8 길항제 및 면역-종양 제제를 대상체에 투여함으로써 치료되며, 여기서 면역-종양 제제는 GITR 효능제, 예컨대 효능적 GITR 항체이다. 적합한 GITR 항체는 예를 들어 TRX-518 (WO06/105021, WO09/009116), MK-4166 (WO 11/028683) 또는 WO2015/031667에 개시된 GITR 항체를 포함한다.
한 구현예에서, 면역계의 자극으로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 예를 들어, 암 또는 감염성 질환이 있는 대상체는 IGSF8 길항제 및 면역-종양 제제를 대상체에 투여함으로써 치료되며, 여기서 면역-종양 제제는 OX40 효능제, 예컨대 효능적 OX40 항체이다. 적합한 OX40 항체는 예를 들어 MEDI-6383, MEDI-6469 또는 MOXR0916 (RG7888; WO06/029879).
한 구현예에서, 면역계의 자극으로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 예를 들어, 암 또는 감염성 질환이 있는 대상체는 IGSF8 길항제 및 면역-종양 제제를 대상체에 투여함으로써 치료되며, 여기서 면역-종양 제제는 CD40 효능제, 예컨대 효능적 CD40 항체이다. 특정 구현예에서, 면역-종양 제제는 CD40 길항제, 예를 들어 길항적 CD40 항체이다. 적합한 CD40 항체는 예를 들어 루카투무맙 (HCD122), 다세투주맙 (SGN-40), CP-870,893 또는 Chi Lob 7/4를 포함한다.
한 구현예에서, 면역계의 자극으로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 예를 들어, 암 또는 감염성 질환이 있는 대상체는 IGSF8 길항제 및 면역-종양 제제를 대상체에 투여함으로써 치료되며, 여기서 면역-종양 제제는 CD27 효능제, 예컨대 효능적 CD27 항체이다. 적합한 CD27 항체는 예를 들어 바르릴루맙(CDX-1127)을 포함한다.
한 구현예에서, 면역계의 자극으로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 예를 들어, 암 또는 감염성 질환이 있는 대상체는 IGSF8 길항제 및 면역-종양 제제를 대상체에 투여함으로써 치료되며, 여기서 면역-종양 제제는 MGA271 (B7H3까지) (WOl 1/109400)이다.
한 구현예에서, 면역계의 자극으로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 예를 들어, 암 또는 감염성 질환이 있는 대상체는 IGSF8 길항제 및 면역-종양 제제를 대상체에 투여함으로써 치료되며, 여기서 면역-종양 제제는 KIR 길항제, 예컨대 리릴루맙이다.
한 구현예에서, 면역계의 자극으로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 예를 들어, 암 또는 감염성 질환이 있는 대상체는 IGSF8 길항제 및 면역-종양 제제를 대상체에 투여함으로써 치료되며, 여기서 면역-종양 제제는 IDO 길항제이다. 적합한 IDO 길항제는 예를 들어, INCB-024360 (WO2006/122150, WO07/75598, WO08/36653, WO08/36642), 인독시모드, NLG-919 (WO09/73620, WO09/1156652, WOl 1/56652, WO 12/142237) 또는 F001287을 포함한다.
한 구현예에서, 면역계의 자극으로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 예를 들어, 암 또는 감염성 질환이 있는 대상체는 IGSF8 길항제 및 면역-종양 제제를 대상체에 투여함으로써 치료되며, 여기서 면역-종양 제제는 톨(Toll)-유사 수용체 효능제, 예를 들어, TLR2/4 효능제 (예를 들어, 바실러스 칼메트-구에린); TLR7 효능제 (예를 들어, 힐튼올 또는 이미퀴모드); TLR7/8 효능제 (예를 들어, 레시퀴모드); 또는 TLR9 효능제 (예를 들어, CpG7909)이다.
한 구현예에서, 면역계의 자극으로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 예를 들어, 암 또는 감염성 질환이 있는 대상체는 IGSF8 길항제 및 면역-종양 제제를 대상체에 투여함으로써 치료되며, 여기서 면역-종양 제제는 TGF-β 억제제, 예를 들어, GC1008, LY2157299, TEW7197 또는 IMC-TR1이다.
6. 예시적인 IGSF8 길항제
일부 구현예에서, IGSF8 길항제는 IGSF8 항체이다. 일부 구현예에서, 암을 치료하기 위한 IGSF8 길항제는 IGSF8과 그의 리간드 사이의 상호작용을 억제하는 가용성 IGSF8 또는 그의 일부(예를 들어, ECD)와 같은 비항체 단백질일 수 있으며, 선택적으로 융합 파트너를 추가로 포함하고 융합 분자의 형태일 수 있다. 다른 구체예에서, 길항제는 또한 소분자 또는 소 펩티드일 수 있다.
IGSF8 항체
일부 구현예에서, IGSF8 및 그의 리간드의 결합을 차단하는 항체가 제공된다. 일부 구현예에서, IGSF8 매개 신호전달을 억제하는 항체가 제공된다. 일부 이러한 구현예에서, 항체는 IGSF8 항체이다. 일부 구현예에서, IGSF8 항체는 IGSF8 세포외 도메인(ECD)에 결합한다. 일부 구현예에서, IGSF8 항체는 그의 리간드에 대한 IGSF8의 결합을 억제한다. 일부 구현예에서, IGSF8 항체는 IGSF8 매개 신호전달을 억제한다. 일부 구현예에서, IGSF8 항체는 IGSF8 매개 신호전달을 억제한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 IGSF8 항체는 IGSF8, 예를 들어, humIGSF8에 대해 ≤ 1 μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들어, 10-8 M 이하, 예를 들어 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들어, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (Kd)를 갖는다. 특정 구현예에서, IGSF8 항체는 IGSF8, 예를 들어, humIGSF8에 대해 ≤ 1 μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들어, 10-8 M 이하, 예를 들어 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들어, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (Kd)를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 임의의 특성을 갖는 IGSF8 항체는 IGSF8의 신호전달의 적어도 25%, 50%, 75%, 80%, 90% 또는 100%를 억제한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 IGSF8 항체는 실시예 7(본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 항체 C1-C29 또는 C1-C12 중 어느 하나이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 IGSF8에 특이적인 항-IGSF8 단클론성 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공하며, 여기서 단클론성 항체는 다음을 포함한다: (1) 항체 C1-C29 중 어느 하나, 예컨대 C1-C12의 HCVR CDR1 - CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR); 및, (2) 상기 항체 C1-C29 중 어느 하나, 예컨대 C1-C12의 LCVR CDR1 - CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR). 특정 구현예에서, 항-IGSF8 단클론성 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항체 C1-C29 중 하나, 예컨대 C1-C12 중 어느 하나의 HCVR CDR1 - CDR3 및 LCVR CDR1 - CDR3을 갖는다.
일부 구현예에서, 단클론성 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다: (a) 상기 항체 C1-C29 중 어느 하나, 예컨대 C1-C12의 HCVR 서열; 및/또는, (b) 상기 항체 C1-C29 중 어느 하나, 예컨대 C1-C12의 LCVR 서열. 특정 구현예에서, 항-IGSF8 단클론성 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항체 C1-C29 중 하나, 예컨대 C1-C12 중 어느 하나의 HCVR 및 LCVR을 갖는다.
일부 구현예에서, 단클론성 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간-마우스 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, CDR 이식 항체, 또는 재표면화된 항체이다.
일부 구현예에서, 그의 항원-결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fd, 단쇄 Fv 또는 scFv, 디설파이드 연결된 Fv, V-NAR 도메인, IgNar, 인트라바디, IgGΔCH2, 미니바디, F(ab')3, 테트라바디, 트리아바디, 디아바디, 단일-도메인 항체, DVD-Ig, Fcab, mAb2, (scFv)2, 또는 scFv-Fc이다.
일부 구현예에서, 단클론성 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 25 nM, 20 nM, 15 nM, 10 nM, 5 nM, 2 nM, 또는 1 nM 미만의 Kd로 IGSF8에 결합한다.
일부 구현예에서, 항체는 다중 종으로부터의 IGSF8에 결합한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 항체는 인간 IGSF8에 결합하고, 또한 마우스, 랫트, 개, 기니아 피그 및 사이노몰구스 원숭이로부터 선택된 적어도 하나의 비인간 포유동물로부터의 IGSF8에도 결합한다.
일부 구현예에서, 다중특이적 항체가 제공된다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체가 제공된다. 비제한적인 예시적인 이중특이성 항체는 제1 항원에 결합하는 중쇄/경쇄 조합을 포함하는 제1 아암 및 제2 항원에 결합하는 중쇄/경쇄 조합을 포함하는 제2 아암을 포함하는 항체를 포함한다. 추가의 비제한적인 예시적인 다중특이적 항체는 이중 가변 도메인 항체이다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체는 IGSF8의 결합을 억제하는 제1 아암 및 예를 들어 CD3에 결합함으로써 T 세포를 자극하는 제2 아암을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 아암은 IGSF8에 결합한다.
본 발명의 또 다른 양태는 본원의 상기에 기재된 본 발명의 단클론성 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 경쟁하는 단클론성 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
7. 인간화 항체
일부 구현예에서, IGSF8 항체는 인간화 항체이다. 인간화 항체는 인간화 항체는 항체 치료제에 대한 면역 반응을 일으킬 수 있고 치료제의 유효성을 감소시킬 수 있는 비인간 항체(예를 들어, 인간 항-마우스 항체(HAMA) 반응)에 대한 인간 면역 반응을 감소 또는 제거하기 때문에 치료 분자로서 유용하다.
항체는 임의의 표준 방법에 의해 인간화될 수 있다. 인간화의 비제한적인 예시적인 방법은 예를 들어 미국 특허 번호 5,530,101; 5,585,089; 5,693,761; 5,693,762; 6,180,370; Jones 등, Nature 321:522-525 (1986); Riechmann 등, Nature 332: 323-27 (1988); Verhoeyen 등, Science 239: 1534-36 (1988); 및 미국 공개 번호 US 2009/0136500에 기재된 방법을 포함한다. 모두 참조로 포함된다.
인간화 항체는 비인간 가변 영역의 프레임워크 영역에 있는 적어도 하나의 아미노산이 인간 프레임워크 영역의 해당 위치로부터의 아미노산으로 대체된 항체이다. 일부 구현예에서, 비인간 가변 영역의 프레임워크 영역에서 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 15, 또는 적어도 20개의 아미노산은 하나 이상의 인간 프레임워크 영역에서 하나 이상의 해당 위치로부터의 아미노산으로 대체된다.
일부 구현예에서, 치환에 사용되는 상응하는 인간 아미노산 중 일부는 상이한 인간 면역글로불린 유전자의 프레임워크 영역으로부터 유래된다. 즉, 일부 이러한 구현예에서, 비인간 아미노산 중 하나 이상은 제1 인간 항체의 인간 프레임워크 영역으로부터의 상응하는 아미노산으로 대체될 수 있거나 제1 인간 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩될 수 있고, 비인간 아미노산 중 하나 이상은 제2 인간 항체의 인간 프레임워크 영역으로부터의 상응하는 아미노산으로 대체될 수 있거나 제2 인간 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩될 수 있고, 비인간 아미노산 중 하나 이상은 제3 인간 항체의 인간 프레임워크 영역으로부터의 상응하는 아미노산으로 대체될 수 있거나 제3 인간 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩 수 있는 등이다. 추가로, 일부 구현예에서, 단일 프레임워크 영역, 예를 들어 FR2에서 치환을 위해 사용되는 모든 상응하는 인간 아미노산은 동일한 인간 프레임워크로부터 유래할 필요는 없다. 그러나, 일부 구현예에서, 치환에 사용되는 상응하는 인간 아미노산 모두는 동일한 인간 항체로부터 유래하거나 동일한 인간 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩된다.
일부 구현예에서, 항체는 하나 이상의 전체 프레임워크 영역을 상응하는 인간 프레임워크 영역으로 대체함으로써 인간화된다. 일부 구현예에서, 대체되는 비인간 프레임워크 영역과 가장 높은 수준의 상동성을 갖는 인간 프레임워크 영역이 선택된다. 일부 구현예에서, 이러한 인간화 항체는 CDR 이식 항체이다.
일부 구현예에서, CDR 이식 후, 하나 이상의 프레임워크 아미노산이 마우스 프레임워크 영역에서 상응하는 아미노산으로 다시 변경된다. 이러한 "복귀 돌연변이"는, 일부 구현예에서, 하나 이상의 CDR의 구조에 기여하는 것으로 보이고/거나 항원 접촉에 관여할 수 있고/거나 항체의 전체 구조적 무결성에 관여하는 것으로 보이는 하나 이상의 마우스 프레임워크 아미노산을 보유하도록 만들어진다. 일부 구현예에서, 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 1개 또는 0개의 복귀 돌연변이가 CDR 이식 후 항체의 프레임워크 영역에 만들어진다.
일부 구현예에서, 인간화 항체는 또한 인간 중쇄 불변 영역 및/또는 인간 경쇄 불변 영역을 포함한다.
8. 키메라 항체
일부 구현예에서, IGSF8 항체는 키메라 항체이다. 일부 구현예에서, IGSF8 항체는 적어도 하나의 비인간 가변 영역 및 적어도 하나의 인간 불변 영역을 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, IGSF8 항체의 모든 가변 영역은 비인간 가변 영역이고, IGSF8 항체의 모든 불변 영역은 인간 불변 영역이다. 일부 구현예에서, 키메라 항체의 하나 이상의 가변 영역은 마우스 가변 영역이다. 키메라 항체의 인간 불변 영역은 비인간 불변 영역이 있는 경우 이를 대체하는 것과 동일한 아이소타입일 필요는 없다. 키메라 항체는 예를 들어 미국 특허 번호 4,816,567; 및 Morrison 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-55 (1984)에서 논의된다.
9. 인간 항체
일부 구현예에서, IGSF8 항체는 인간 항체이다. 인간 항체는 적절한 방법으로 만들 수 있다. 비제한적인 예시적인 방법은 인간 면역글로불린 유전자좌를 포함하는 형질전환 마우스에서 인간 항체를 제조하는 것을 포함한다. 예를 들어, Jakobovits 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551-55 (1993); Jakobovits 등, Nature 362: 255-8 (1993); onberg 등, Nature 368: 856-9 (1994); 및 미국 특허 번호 5,545,807; 6,713,610; 6,673,986; 6,162,963; 5,545,807; 6,300,129; 6,255,458; 5,877,397; 5,874,299; 및 5,545,806을 참조한다.
비제한적인 예시적인 방법은 또한 파아지 디스플레이 라이브러리를 사용하여 인간 항체를 제조하는 것을 포함한다. 예를 들어 Hoogenboom 등, J. Mol. Biol. 227: 381-8 (1992); Marks 등, J. Mol. Biol. 222: 581-97 (1991); 및 PCT 공개 No. WO 99/10494를 참조한다.
인간 항체 불변 영역
일부 구현예에서, 본원에 기재된 인간화, 키메라 또는 인간 항체는 하나 이상의 인간 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 중쇄 불변 영역은 IgA, IgG, 및 IgD로부터 선택되는 아이소타입이다. 일부 구현예에서, 인간 경쇄 불변 영역은 K 및 λ로부터 선택되는 아이소타입이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항체는 인간 IgG 불변 영역, 예를 들어 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 Fc 융합 파트너는 예를 들어, IgG1 불변 영역에 C237S 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항체는 인간 IgG2 중쇄 불변 영역을 포함한다. 이러한 일부 구현예에서, IgG2 불변 영역은 미국 특허 제6,900,292호에 기재된 바와 같이 P331S 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항체는 인간 IgG4 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, 본원에 기재된 항체는 인간 IgG4 불변 영역에 S241P 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, Angal 등 Mol. Immunol. 30(1):105-108 (1993)을 참조한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항체는 인간 IgG4 불변 영역 및 인간 κ 경쇄를 포함한다.
중쇄 불변 영역의 선택은 항체가 생체 내에서 효과기 기능을 가질 것인지 여부를 결정할 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 효과기 기능은 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC) 및/또는 보체 의존성 세포독성(CDC)을 포함하고, 항체가 결합된 세포의 사멸을 초래할 수 있다. 전형적으로, 인간 IgG1 또는 IgG3 중쇄를 포함하는 항체는 효과기 기능을 갖는다.
일부 구현예에서, 효과기 기능은 바람직하지 않다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 효과기 기능은 염증 상태 및/또는 자가면역 장애의 치료에서 바람직하지 않을 수 있다. 일부 이러한 구현예에서, 인간 IgG4 또는 IgG2 중쇄 불변 영역이 선택되거나 조작된다. 일부 구현예에서, IgG4 불변 영역은 S241P 돌연변이를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 항체는 임의의 적합한 방법에 의해 정제될 수 있다. 이러한 방법에는 친화성 매트릭스 또는 소수성 상호작용 크로마토그래피의 사용이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 친화성 리간드는 항체가 결합하는 항원 및/또는 에피토프, 및 항체 불변 영역에 결합하는 리간드를 포함한다. 예를 들어, 단백질 A, 단백질 G, 단백질 A/G, 또는 항체 친화성 칼럼을 사용하여 불변 영역을 결합하고 항체를 정제할 수 있다.
일부 구현예에서, 소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC), 예를 들어 부틸 또는 페닐 칼럼이 또한 일부 폴리펩티드를 정제하기 위해 사용된다. 폴리펩티드를 정제하는 많은 방법이 당업계에 공지되어 있다.
대안적으로, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항체는 무세포 시스템에서 생산된다. 비제한적인 예시적인 무세포 시스템은 예를 들어 Sitaraman 등, Methods Mol. Biol. 498: 229-44 (2009); Spirin, Trends Biotechnol. 22: 538-45 (2004); Endo et al, Biotechnol. Adv. 21: 695-713 (2003)에 기재되어 있다.
10. 항체 특성
일부 구현예에서, 대상 IGSF8 항체는 IGSF8에 결합하고 도 4 및 도 5a 내지 5d에 나타낸 바와 같은 다운스트림 유전자의 상향 또는 하향 조절과 같은 IGSF8 매개 신호전달을 억제한다. 일부 구현예에서, IGSF8 항체는 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 결합 친화도(KD) 또는 EC50 값으로 IGSF8에 결합한다. 일부 구현예에서, 관련되지 않은 비-IGSF8 단백질에 대한 IGSF8 항체의 결합 정도는, 예를 들어 방사선면역검정(RIA)에 의해 측정 시 IGSF8에 대한 항체의 결합의 약 10% 미만이다. 일부 구현예에서, IGSF8 항체는 상이한 종으로부터의 IGSF8 중에서 보존된 IGSF8의 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, IGSF8 항체는 humIGSF8에 결합하는 인간 또는 인간화 IGSF8 항체와 동일한 에피토프에 결합한다.
일부 구현예에서, IGSF8 항체는 항체의 검출을 용이하게 하고/하거나 항체가 결합하는 분자의 검출을 용이하게 하는 모이어티인 표지에 접합된다. 비제한적인 예시적인 표지는 방사성 동위원소, 형광성 기, 효소성 기, 화학발광성 기, 비오틴, 에피토프 태그, 금속 결합 태그 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 당업자는 의도된 적용에 따라 적합한 표지를 선택할 수 있다.
일부 구현예에서, 표지는 시험관 내 화학적 방법을 사용하여 항체에 접합된다. 컨쥬게이션의 비제한적인 예시적인 화학적 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 Thermo Scientific Life Science Research Produces (formerly Pierce; Rockford, IL), Prozyme (Hayward, CA), SACRI Antibody Services (Calgary, Canada), AbD Serotec (Raleigh, NC) 등으로부터 상업적으로 입수 가능한 서비스, 방법 및/또는 시약을 포함한다. 일부 구현예에서, 표지가 폴리펩티드인 경우, 표지는 항체 사슬에 융합된 표지를 포함하는 폴리펩티드를 생성하기 위해 적어도 하나의 항체 사슬을 갖는 동일한 발현 벡터로부터 발현될 수 있다.
11. IGSF8 ECD, 융합 및 작은 펩티드
일부 구현예에서, IGSF8 길항제는 IGSF8 폴리펩티드, 예를 들어, 전장 IGSF8, 또는 이의 단편이며, 이는 이의 리간드에 대한 IGSF8-의 결합을 억제한다. 일부 구현예에서, IGSF8 길항제는 IGSF8 세포외 도메인(ECD)이다. 일부 구현예에서, IGSF8 길항제는 전장 IGSF8 ECD이다. 일부 구현예에서, IGSF8 ECD는 예를 들어 이것이 유래된 전장 IGSF8 ECD 아미노산 서열의 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%를 포함하는 IGSF8 ECD 단편이다. 일부 구현예에서, IGSF8 ECD는 예를 들어, 이것이 유래된 전장 IGSF8 ECD와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 포함하는 IGSF8 ECD 변이체이다. 다른 구현예에서, IGSF8 ECD는 비인간 IGSF8 ECD로부터 유래하고 전장, 단편 또는 변이체일 수 있다.
일부 구현예에서, IGSF8 또는 IGSF8 단편은 적어도 하나의 융합 파트너와 조합된다. 따라서, 일부 이러한 구현예에서, IGSF8 길항제는 전장 IGSF8 ECD 및 IGSF8 ECD 융합 분자를 형성하기 위한 적어도 하나의 융합 파트너를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 융합 분자의 IGSF8 ECD 부분은 예를 들어 이것이 유래된 전장 IGSF8 ECD 아미노산 서열의 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%를 포함하는 IGSF8 ECD 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 융합 분자의 IGSF8 ECD 부분은 예를 들어, 이것이 유래된 전장 IGSF8 ECD와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 포함하는 IGSF8 ECD 변이체이다. 다른 구현예에서, IGSF8 성분은 비인간 IGSF8 ECD로부터 유래하고 전장, 단편 또는 변이체일 수 있다. 상기 융합 분자 구현예 중 임의의 것에서, 융합 파트너는 면역글로불린 Fc 분자, 예를 들어 인간 Fc 분자, 또는 일부 구현예에서를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 융합 파트너는 알부민 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 상이한 분자일 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 초과의 융합 파트너가 IGSF8 ECD에 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 융합 파트너 (또는 파트너)는 ECD의 C-말단에 부착되는 반면, 아미노산 측쇄 또는 N-말단과 같은 다른 부착도 가능하다. IGSF8 ECD에 대한 융합 파트너의 부착은 직접(즉, 공유 결합에 의해) 또는 링커를 통해 간접적일 수 있다. 링커는 예를 들어, 공유적으도 또는 비공유적으로 융합 파트너를 ECD에 연결하는 역할을 하는 적어도 하나의 개재 아미노산 또는 일부 다른 화학적 모이어티를 포함할 수 있다.
임의의 상기 구현예에서, IGSF8 폴리펩티드는 신호 서열을 포함하거나 성숙한 형태, 즉 신호 서열을 포함하지 않는 형태일 수 있다. 신호 서열은 천연 IGSF8 분자로부터 유래할 수 있거나 상이한 단백질, 예를 들어 세포 배양에서 IGSF8 폴리펩티드의 발현을 향상시키기 위해 선택된 단백질로부터의 신호 서열일 수 있다.
일부 구현예에서 IGSF8 ECD는 하기 서열을 포함할 수 있다:
Figure pct00001
임의의 상기 경우에서, IGSF8 ECD는 상기 아미노산 서열이 직접적으로 또는 Fc, 알부민 또는 PEG와 같은 링커를 통해 융합 파트너에 연결될 수 있도록 융합 분자의 일부일 수 있다. 예를 들어, 길항제가 IGSF8 ECD 융합 분자인 일부 구현예에서, 융합 분자는 상기 서열 중 하나와 면역글로불린 Fc 서열, 또는 인간 IgG1로부터의 Fc를 포함할 수 있다. IGSF8 ECD Fc 융합 분자는 IGSF8 ECD 아미노산 서열을 Fc 아미노산 서열에 직접 부착함으로써 또는 링커(개재 아미노산 또는 아미노산 서열 또는 또 다른 화학적 모이어티)를 통해 형성될 수 있다.
일부 구현예에서, IGSF8 길항제는 소분자 또는 펩티드, 예를 들어, 작은 펩티드일 수 있다. 일부 구현예에서, IGSF8 길항제는 IGSF8 ECD 단편의 아미노산 서열을 포함하는 작은 펩티드일 수 있다. 일부 구현예에서, IGSF8 길항제는 예를 들어 3 내지 20개, 예를 들어 3 내지 15개 또는 3 내지 10개의 아미노산을 갖는 작은 펩티드이고, 이 펩티드는 선형 또는 원형일 수 있고, 서열은 IGSF8 단편, IGSF8, ECD 단편, 또는 IGSF8 단편의 변이체, 또는 IGSF8 ECD 단편을 포함한다. IGSF8의 이러한 변이체는 예를 들어 그것이 유래된 천연 단편 서열에 대해 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99% 서열 동일성을 가질 수 있다.
특정 구현예에서, 항체 항원-결합 부분, IGSF8 폴리펩티드 및 그의 ECD를 포함하는 본 발명의 임의의 폴리펩티드는 합성될 때 이종 신호 펩티드를 가질 수 있다. 일부 분비된 단백질이 대량으로 발현 및 분비되기 위해서는 이종 단백질로부터의 신호 펩티드가 바람직할 수 있다. 이종 신호 펩티드를 사용하는 것은 생성된 성숙한 폴리펩티드가 분비 과정 동안 ER에서 신호 펩티드가 제거될 때 변경되지 않은 채로 남아 있을 수 있다는 점에서 유리할 수 있다. 이종 신호 펩티드의 추가는 일부 단백질을 발현하고 분비하는 데 필요할 수 있다.
비제한적인 예시적인 신호 펩티드 서열은 예를 들어 싱가포르 국립 대학교 생화학과에서 유지 관리하는 온라인 신호 펩티드 데이터베이스(Signal Peptide Database)에 기재되어 있다. Choo 등, BMC Bioinformatics, 6: 249 (2005); 및 PCT 공개 번호 WO 2006/081430을 참조한다.
12. 공동 번역 및 번역후 변형
일부 구현예에서, IGSF8 또는 IGSF8 ECD와 같은 폴리펩티드는 번역 동안 또는 번역 후에, 예를 들어 글리코실화, 시알릴화, 아세틸화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호/차단기에 의한 유도체화, 단백분해 절단 또는 항체 분자 또는 다른 세포 리간드에 대한 연결에 의해 차등적으로 변형된다. 다수의 화학적 변형 중 임의의 것은 시아노겐 브로마이드, 트립신, 키모트립신, 파파인, V8 프로테아제에 의한 특정 화학적 절단; NABH4; 아세틸화; 포르밀화; 산화; 환원; 및/또는 투니카마이신의 존재 하에 대사 합성을 포함하지만 이에 제한되지 않는 알려진 기술에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에 포괄되는 추가적인 번역후 변형은 예를 들어 N-연결 또는 O-연결 탄수화물 사슬; N-말단 또는 C-말단의 처리; 아미노산 백본에 화학적 모이어티 부착; N-연결 또는 O-연결 탄수화물 사슬의 화학적 변형; 및 원핵 숙주 세포 발현의 결과로서 N-말단 메티오닌 잔기의 추가 또는 결실을 포함한다.
13. IGSF8 길항제를 인코딩하는 핵산 분자
본 발명은 또한 IGSF8 항체와 같은 본원에 기재된 항체의 하나 이상의 사슬을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 핵산 분자를 제공한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 본원에 기재된 항체의 중쇄 또는 경쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 본원에 기재된 항체의 중쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 경쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 둘 다를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 핵산 분자는 중쇄를 인코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 제2 핵산 분자는 경쇄를 인코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 이러한 구현예에서, 중쇄 및 경쇄는 하나의 핵산 분자로부터, 또는 2개의 별개의 핵산 분자로부터 2개의 별개의 폴리펩티드로서 발현된다. 항체가 scFv인 경우와 같은 일부 구현예에서, 단일 폴리뉴클레오티드는 함께 연결된 중쇄 및 경쇄 둘 다를 포함하는 단일 폴리펩티드를 인코딩한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 항체의 중쇄 또는 경쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 번역될 때 중쇄 또는 경쇄의 N-말단에 위치하는 리더 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 상기 논의된 바와 같이, 리더 서열은 천연 중쇄 또는 경쇄 리더 서열일 수 있거나, 또 다른 이종 리더 서열일 수 있다.
IGSF8 ECD 분자 또는 IGSF8 ECD 융합 분자를 포함하고 VISTA ECD 분자 또는 VISTA ECD 융합 분자를 포함하는 VISTA의 단편 또는 변이체를 포함하는 IGSF8의 단편 또는 변이체와 같은 다른 IGSF8 길항제를 인코딩하는 핵산도 제공된다. 핵산 분자는 당업계에 통상적인 재조합 DNA 기술을 사용하여 작제될 수 있다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 선택된 숙주 세포에서의 발현에 적합한 발현 벡터이다.
14. 벡터
본원에 기재된 항체의 중쇄 및/또는 경쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터가 제공된다. 이러한 벡터에는 DNA 벡터, 파아지 벡터, 바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 벡터는 중쇄를 인코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드 서열 및 경쇄를 인코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄 및 경쇄는 2개의 별개의 폴리펩티드로서 벡터로부터 발현된다. 일부 구현예에서, 중쇄 및 경쇄는 예를 들어 항체가 scFv인 경우와 같이 단일 폴리펩티드의 일부로서 발현된다.
일부 구현예에서, 제1 벡터는 중쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하고 제2 벡터는 경쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 벡터 및 제2 벡터는 유사한 양(예를 들어, 유사한 몰량 또는 유사한 질량량)으로 숙주 세포 내로 형질감염된다. 일부 구현예에서, 제1 벡터 및 제2 벡터의 5:1 내지 1:5의 몰비 또는 질량비는 숙주 세포 내로 형질감염된다. 일부 구현예에서, 중쇄를 인코딩하는 벡터 및 경쇄를 인코딩하는 벡터에 대해 1:1 내지 1:5의 질량비가 사용된다. 일부 구현예에서, 중쇄를 인코딩하는 벡터 및 경쇄를 인코딩하는 벡터에 대해 1:2의 질량비가 사용된다.
일부 구현예에서, CHO 또는 CHO 유래 세포에서, 또는 NSO 세포에서 폴리펩티드의 발현을 위해 최적화된 벡터가 선택된다. 이러한 예시적인 벡터는 예를 들어 Running Deer 등, Biotechnol. Prog. 20:880-889 (2004)에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 벡터는 인간을 비롯한 동물에서 IGSF8 길항제의 생체내 발현을 위해 선택된다. 일부 이러한 구현예에서, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드들의 발현은 조직 특이적 방식으로 기능하는 프로모터 또는 프로모터들의 제어 하에 있다. 예를 들어, 간 특이적 프로모터는 예를 들어 PCT 공개 번호 WO 2006/076288에 기재되어 있다.
15. 숙주 세포
다양한 구현예에서, 본원에 기재된 항체의 중쇄 및/또는 경쇄는 원핵 세포, 예컨대 박테리아 세포에서; 또는 진핵 세포, 예컨대 진균 세포 (예컨대 효모), 식물 세포, 곤충 세포, 및 포유동물 세포에서 발현될 수 있다. 이러한 발현은 예를 들어 당업계에 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다. 폴리펩티드를 발현하는데 사용될 수 있는 예시적인 진핵 세포는 COS 7 세포를 포함하는 COS 세포; 293-6E 세포를 포함하는 293 세포; CHO-S 및 DG44 세포를 포함하는 CHO 세포; PER.C6® 세포(Crucell); 및 NSO 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항체의 중쇄 및/또는 경쇄는 효모에서 발현될 수 있다. 예를 들어 미국 공개 번호 US 2006/0270045 Al를 참조한다. 일부 구현예에서, 특정 진핵 숙주 세포는 IGSF8 항체의 중쇄 및/또는 경쇄에 대해 원하는 번역후 변형을 만드는 능력에 기초하여 선택된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, CHO 세포는 293 세포에서 생산된 동일한 폴리펩티드보다 더 높은 수준의 시알릴화를 갖는 폴리펩티드를 생산한다.
원하는 숙주 세포 내로 하나 이상의 핵산의 도입은 인산칼슘 형질감염, DEAE-덱스트란 매개된 형질감염, 양이온성 지질 매개 형질감염, 전기천공, 형질도입, 감염 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다. 비제한적인 예시적인 방법은 예를 들어 Sambrook 등, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 3rd ed. Cold Spring Harbor Laboratory Press (2001)에 기재된다. 핵산은 임의의 적합한 방법에 따라 원하는 숙주 세포에서 일시적으로 또는 안정적으로 형질감염될 수 있다.
일부 구현예에서, 임의의 적합한 방법에 따라 폴리펩티드를 인코딩하는 하나 이상의 핵산 분자로 조작되거나 형질감염된 동물에서 하나 이상의 폴리펩티드가 생체내에서 생성될 수 있다.
실시예
실시예 1. Colo205 암 세포 내의 IGSF8의 손실은 Colo205 세포에 대한 자연 살해(NK) 세포 세포독성을 향상시킨다
이 실험은 IGSF8 활성/발현이 암 세포(예를 들어, Colo205 결장직장암 세포)에 대한 NK 세포 세포독성을 부정적으로 조절하고 IGSF8 활성/발현의 손실이 NK 세포 세포독성을 향상시킨다는 것을 입증한다.
Colo205 암 세포가 NK 세포에 의한 사멸을 피하기 위해 어떤 유전자가 필요하거나 필수적인지를 결정하기 위해 NK 세포와 Colo205 암 세포를 사용한 게놈 전체 공동 배양 스크리닝을 수행하였다. 특히, Colo205 종양 세포는 전체 게놈 가이드 RNA(gRNA) Cas9 라이브러리로 형질도입된 다음, 전형적인 활성화 표현형을 나타내는 1차 인간 NK 세포와 밤새 공동 배양의 두 차례 연속 라운드를 거쳤다. 생성된 세포 집단을 시퀀싱하여 NK 세포에 의한 사멸에 대해 종양 세포를 감작화 하는 고갈된 gRNA를 확인하였다. 게놈-전체 CRISPR/Cas9 녹아웃(MAGeCK) 소프트웨어의 모델 기반 분석은 이후 판독을 계산하고 처리된 것과 처리되지 않은(대조군) 샘플 간의 유전자/gRNA 배수 변화, 선택 점수 및 통계 분석을 수행하는 데 사용되었다.
검정에서 테스트된 각 유전자에 대해 선택 점수 및 gRNA 배수 변화를 포괄하는 볼케이노(volcano) 도트 플롯이 생성되었으며, 이는 NK 세포와 공동 배양한 후 상위 고갈된 유전자를 보여준다. 항원 제시와 연관련 유전자(예를 들어, HLA-C, Tap1, Tap2 및 B2m)는 고갈될 때 종양 세포를 NK 세포에 의한 사멸에 가장 민감하게 만드는 것으로 밝혀졌다. 추가로, IGSF8은 2개의 최고 히트작 중 하나였으며, Colo205 세포에서의 활성/발현의 손실은 NK 세포 세포독성을 향상시켰다. 결과를 도 1에 요약하였다.
실시예 2 IGSF8은 건강한 공여체로부터의 1차 천연 킬러 세포 및 1차 T 세포의 생존력을 감소시켰다
NK 세포 활성에 대한 IGSF8의 부정적인 영향을 추가로 입증하기 위해, 인간 Fc 영역(IGSF8-hFc)으로 태깅된 재조합 인간 IGSF8의 농도 증가를 2명의 건강한 공여체로부터 단리된 1차 인간 NK 세포와 함께 인큐베이션하고, 이들 1차 NK 세포의 IGSF8-hFC 농도에 대한 생존력(용량 반응 곡선)을 결정하였다.
1차 NK 또는 T 세포는 상용 음성/양성 단리 키트(StemCell Technologies, Inc.)를 사용하여 건강한 공여체의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 단리되었다. NK 또는 T 세포는 10% 우태 혈청 (FBS), 페니실린/스트렙토마이신, L-글루타민, 비-필수 아미노산, 나트륨 피루베이트, HEPES, 2-머캅토에탄올 및 재조합 인간 IL-2 (1,000 IU/mL)이 보충된 RPMI 배지에서 배양되었고, 5% CO2와 함께 37℃에서 인큐베이션되었다. T 세포는 일주일에 한 번 항-CD3 및 CD28 비드에 의해 활성화되었다.
그 다음 1차 NK 또는 T 세포를 96-웰 플레이트(웰당 3,000개 세포)에 씨딩하고 IGSF8-hFc 융합 단백질 또는 인간 Fc 단백질을 음성 대조군으로 첨가하기 전에 18 내지 24시간 동안 배양하였다. 세포 생존력은 72시간 후 3개의 생물학적 복제물을 사용하여 CCK8(Cell Counting Kit 8) 방법으로 측정되었다.
도 2a의 데이터는 IGSF8-hFc의 농도가 증가함에 따라 NK 세포 생존력이 시험관 내에서 감소되었음을 나타낸다. 한편, 동일한 검정에서 대조군으로 사용된 인간 Fc는 NK 세포 생존력에 실질적으로 영향을 미치지 않았다. 이 데이터는, Colo205 암 세포에 대한 IGSF8의 존재가 아마 적어도 부분적으로 NK 세포 생존력을 감소시켜 NK 세포 기능을 억제한다는 실시예 1의 관찰과 일치한다.
공여체 2에서 단리된 1차 T 림프구에 대해서도 유사한 결과가 얻어졌다. 도 2b를 참조한다.
이들 데이터는 IGSF8이 시험관 내에서 1차 NK 세포 및 1차 T 세포 둘 다의 생존력을 감소시켰으며, 이는 길항하는 IGSF8 활성이 NK/T 세포 활성을 회복 또는 촉진하기 위해 사용될 수 있는 기전을 보여준다.
실시예 3 B16-F10 종양 세포에서 CRISPR / Cas9 매개 IGSF8 녹아웃은 동계 종양 모델에서 생체 내 종양 성장을 지연시킨다
종양 발현된 IGSF8이 숙주 면역계에 미치는 부정적인 영향을 추가로 입증하기 위해, IGSF8 기능/발현(IGSF8 무효(null))이 있거나 없는 B16-F10 흑색종 세포를 야생형(WT) 마우스에서 동계 종양으로 성장하는 능력에서 비교하였다. IGSF8 유전자는 IGSF8 특이적 단일 가이드 RNA(sgRNA) 서열을 사용한 CRISPR/Cas9 매개 유전자 편집에 의해 결실/불활성화되었다. IGSF8 불활성화된 B16-F10 암 세포주의 2개의 개별 라인, 즉 sg IGSF8-1 및 sg IGSF8-2가 확인되었으며, IGSF8의 다른 영역이 표적화되었다. IGSF8 발현의 하향 조절은 유동 세포측정에 의해 확인되었다(데이터 미도시). 음성 대조군으로서, 아데노 연관 바이러스 통합 서열 AAVS1도 B16-F10 세포(sg AAVS1)에서 CRISPR/Cas9 매개 유전자 편집에 의해 유사하게 결실/불활성화되었다. 그 다음 변경되지 않은 B16-F10 암 세포, sg IGSF8-1 세포, sg IGSF8-2 세포 및 sg AAVS1 세포 각각 100만 개를 0일차에 C57BL/6 마우스(그룹당 8마리 마우스)에 이식하고 각 마우스의 종양 부피를 2주에 걸쳐 표준 방법에 따라 측정하고 계산하였다. 결과는 표준 편차를 갖는 각 그룹에 대해 평균화되었고, 도 3a에 플롯팅되었다.　
IGSF8 발현/기능의 부재는 일찍 11일차에 종양 성장을 유의하게 지연시켰고(p<0.05), 종양 부피의 차이는 14일차에 유의적이었다(p<0.0001). 이 생체 내 결과는 IGSF8이 시험관 내에서 NK 및 T 세포 생존력을 감소시켰다는 이전 관찰과 일치한다.
흥미롭게도 IGSF8의 존재 여부는 종양 성장 자체에 분명히 필요하지 않았다. 상기 테스트 세포주 각각에 대해 시험관 내에서 측정된 바와 같이, 6일 동안의 상대적인 종양 세포 성장 속도는 본질적으로 구별할 수 없었다(도 3b 참조).
이 결과는, 또한 625가지 유형의 암 세포주(DepMap Portal에서 다운로드한 데이터)를 기반으로 한 게놈 전체 CRISPR 화면에서 IGSF8의 평균 필수 점수가 약간 음수이며 0에 매우 가깝다는 관찰과도 일치하고(약 -0.05)(데이터 미도시), 이는 IGSF8이 세포 성장에서 매우 미미한(있는 경우) 직접적 역할을 함을 시사한다. 대조적으로, myc와 같은 프로토타입 종양유전자 및 CDK1과 같은 세포 주기 유전자는 모두 -1.0 미만인 반면, 종양 억제 유전자 Tp53은 +0.2의 평균 필수 점수를 갖는다(데이터 미도시).
함께, 이들 데이터는 종양 세포 상의 IGSF8의 부재가 종양 세포 자체의 성장률을 감소시키는 것을 통해가 아니라 숙주 면역계에 부정적으로 영향을 미치는 (예를 들어, 억제) 것을 통해 생체내에서 종양 세포 성장을 지연시킨다는 것을 강하게 시사한다.
실시예 4 TNFα 신호 전달 경로는 IGSF8에 의해 부정적으로 조절된다
종양 세포에서 IGSF8의 손실이 종양 세포가 면역 감시를 피할 수 있게 하는 기전을 확인하기 위해, 실시예 3에 기재된 바와 같이 IGSF8-무효 및 AAVS1-대조군 B16-F10 흑색종 세포 둘 모두에 대해 RNA-시퀀싱을 수행하였다.
중요하게는, B16-F10 세포에서 IGSF8의 고갈이 TNFα 신호전달 경로를 활성화하고 많은 면역 관련 사이토카인(특히, CXCL10 및 CXCL9, 도 5a 및 도 5b 참조)의 유전자 발현을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. CXCL10은 CXC 케모카인 계열에 속하는 작은 사이토카인으로, 백혈구의 주화성(chemotaxis) 유도, 분화 촉진, 백혈구 증배 및 조직 혈관외유출을 유발하는 역할을 한다. CXCL10은 IFN-γ에 대한 반응으로 몇 개의 세포 유형에서 분비된다.
CXCL9 및 CXCL10은 면역 세포 이동, 분화 및 활성화를 조절하여 종양 억제로 이어지는 것으로 알려져 있기 때문에(Tokunaga 등, Cancer Treat Rev. 63:40-47, 2018), 다른 인간 암 세포에서 CXCL10 발현에 대한 IGSF8의 효과를 조사했다.
구체적으로, IGSF8은 CRISPR/Cas9에 의해 6개의 상이한 인간 암 세포주에서 녹아웃되었고, 이들 IGSF8-무효 및 AAVS1-대조군 인간 암 세포에 대해 RNA-시퀀싱을 수행하였다. 도 4는 다양한 테스트된 종양 세포주에서 CXCL10의 상대적 발현이 온전한 IGSF8을 갖는 대응 암 세포주와 비교하여 IGSF8 무효(null) 암 세포에서 증가, 때로는 거의 10배까지 극적으로 증가되었음을 보여준다. 테스트한 암 세포주에는 다음이 포함된다: H292(NCI-H292)는 인간 점막표피양 폐 암종 세포주이며; A549는 인간 폐 암종 세포주이고; Colo205는 듀크스(Dukes) 유형 D인, 결장직장 선암종 세포주이고; N87은 인간 위 암종 세포주이고; 그리고 A375는 또 다른 인간 흑색종 세포주이다.
이러한 데이터는 IGSF8이 다양한 암에서 CXCL10 발현의 범용 음성 조절제일 수 있으며 IGSF8의 결실 또는 불활성화가 CXCL10 발현을 촉진함을 시사한다.
실시예 5 IGSF8의 손실은 NK 및 T 세포 활동을 개선하기 위해 종양 미세환경(TME)을 재프로그래밍하였다
B16-F10 종양에서 IGSF8의 불활성화가 종양 성장을 유의하게 감소시키는 기전을 확인하기 위해(도 3a 참조), IGSF8-무효 및 AAVS1-대조군 B16-F10 세포를 C57BL6 마우스에 피하 접종하였다. 종양이 1 내지 2 mm3 정도로 성장하면 종양을 단리하고 단리된 종양에 대해 RNA 시퀀싱을 수행하였다.
종양의 면역 세포용해 활성(CYT)을 나타내는 유전자(Gzmb, Prf1 등)는 IGSF8-무효 종양에서 유의하게 상향조절되지만(도 5b), IGSF8-무효 세포에서는 그렇지 않음을 발견하였다(도 5a). 더욱이, IGSF8-무효 종양에서의 CD8 유전자(CD8a 및 CD8b) 발현(그러나 IGSF8-무효 세포에서는 아님, 도 5a)은 또한 극적으로 증가되었고(도 5b), 이는 IGSF8-무효 종양으로의 더 많은 CD8+ T 세포 침윤을 나타낸다.
이러한 데이터는 B16-F10 종양에서 IGSF8의 고갈이 종양 미세환경(TME)을 재프로그래밍하여 종양 억제를 위한 생체내 면역 세포용해 활성을 개선할 수 있음을 시사하며, 아마도 CD8+ T 세포 침윤을 증가시킬 수 있다.
더 중요하게는, IGSF8의 손실은 잘 확립된 IO 표적(PDCD1, CD274, LAG3, TIM3 또는 TIGIT)의 발현을 증가시켰으며(도 5d), 이는 IGSF8 길항제를 PDCD1, CD274, Lag3, TIM3 또는 TIGIT의 길항제와 조합하는 것이 암 치료에 효과적임을 나타낸다. 아래 참조.
실시예 6 IGSF8은 많은 암 유형에서 과발현되어 더 나쁜 임상 결과를 초래하였다
본 실시예는 IGSF8이 가능하게는 숙주 면역 반응을 피하는 기전으로서 다수의 암 세포에 의해 과발현된다는 것을 입증한다.
도 6a는 Broad Institute Cancer Cell Line Encyclopedia(CCLE)의 데이터를 기반으로 하는 다수의 인간 암 세포주에서 IGSF8의 유전자 발현을 보여준다. CCLE 데이터세트에서 IGSF8 발현이 가장 높은 상위 30개 암 세포주가 아래에 나열되어 있다.
또한 TCGA(Cancer Genome Atlas) 데이터세트의 분석에 따르면, IGSF8은 많은 유형의 암에서 유의하게 과발현되는 것으로 밝혀졌다: BLCA: 방광암, BRCA: 유방암, HNSC: 두경부 편평 세포 암종, LUAD: 폐 선암종, LUSC: 폐 편평 세포 암종, PRAD: 전립선 선암종, SKCM: 피부 흑색종, THCA: 갑상선암, UCEC: 자궁 체부 자궁내막암종, READ: 직장 선암종, COAD: 결장 선암종 (도 6b).
Figure pct00002
IGSF8 발현의 임상적 관련성은 또한 TCGA(Cancer Genome Atlas)에 기반한 데이터에 의해 입증되었다. 구체적으로, 도 6c는 IGSF8의 더 높은 발현이 상이한 암 유형에서 더 나쁜 임상 결과와 연관됨을 보여준다. 예를 들어 흑색종에서 IGSF8 발현이 높은 13명의 환자("상단")는 IGSF8 발현이 낮은 304명의 환자("하단")보다 생존 곡선이 훨씬 더 나빴다. 차이는 통계적으로 유의적이다(p<0.0018).
동일한 것이 자궁경부암, LUAD (폐 선암종), 림프종 (확산된 큰 B 세포 림프종 또는 DLBCL 포함), LUSC (폐 편평 세포 암종), READ (직장 선암종), COAD (결장 선암종), 및 백혈병 (CLL 포함)에서 관찰되었다.
따라서, 본 발명의 IGSF8 길항제, 예컨대 항-IGSF8 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 IGSF8 과발현이 있는 암, 예컨대 상기 표 및 도 6a 내지 도 6c에 열거된 암을 치료할 수 있을 것으로 예상된다.
실시예 7 항- IGSF8 항체는 IGSF8 세포외 도메인(ED)에 대한 나노몰 (nM) 친화성을 나타낸다.
약 50개의 항-IGSF8 단클론성 항체는 생성되었고, 그 중 12개(항-IGSF8 C1 내지 C12)는 ELISA를 사용한 친화성 결합 검정에서 테스트되었으며, 모두 IGSF8의 세포외 도메인(ED)에 대해 높은 친화성을 나타내었다. 도 7 참조. 가장 강한 결합 친화도를 나타내는 항체는 약 중간 내지 낮은 nM 범위의 EC50 값을 갖는다. C1-C4, C8 및 C11을 참조한다
경쇄(LC) 및 중쇄(HC) 가변 영역, CDR 영역, 프레임워크 영역(FR) 및 불변 영역을 포함하는 이러한 대표적인 항체의 서열은 아래 표에 나열되어 있다 (H = 중쇄; L = 경쇄; CDR-H1 내지 -H3: 3개의 중쇄 CDR 서열; CDR-L1 내지 -L3: 3개의 경쇄 CDR 서열; FR: 프레임워크 영역).
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
상기 모든 서열에서, HCVR(중쇄 가변 영역) 서열은 HFR1/CDR-H1/HFR2/CDR-H2/HFR3/CDR-H3/HFR4(N에서 C 말단까지)의 개시된 서열 및 MHSSALLCCLVLLTGVRA (서열번호: 465)의 가장 N-말단 신호 펩티드 서열에 기초하여 조립될 수 있다.
마찬가지로, LCVR (경쇄 가변 영역) 서열은 LFR1/CDR-L1/LFR2/CDR-L2/LFR3/CDR-L3/LFR4 (N에서 C 말단까지)의 개시된 서열, 및 MHSSALLCCLVLLTGVRA (서열번호: 465)의 가장 N-말단 신호 서열에 기초하여 조립될 수 있다.
하나의 인간 경쇄 불변 영역 서열은 다음과 같다:
Figure pct00028
인간 IgG1 중쇄 불변 영역 서열은 다음과 같이 표시된다:
Figure pct00029
본원에 기재된 생체 내 검정의 경우, 인간 IgG1 항-IGSF8 항체만 사용되었지만, 다른 Ig 불변 영역(예컨대 IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM, IgD 불변 영역)이 있는 다른 항-IGSF8 항체는 또한 본 발명의 범위 내에서 고려된다.
실시예 8 항IGSF8 항체는 강력한 ADCC 효과를 나타낸다
이 실험은 본 발명의 항-IGSF8 항체가 NK 세포를 효과기 세포로 사용하고 A431 암 세포를 표적 세포로 사용하여 강력한 ADCC 효과를 나타냄을 입증한다.
여기서 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC)는 항체가 표적 세포를 코팅하여 면역 세포의 공격에 취약하게 만드는 면역 반응을 나타낸다. 구체적으로, A431 암 세포 표면 상에서 발현된 IGSF8은 항IGSF8 항체의 농도 증가에 의해 인식되고 결합되었다. 항-IGSF8 항체의 Fc 영역은 차례로 NK 세포 상의 CD16 Fc 수용체에 의해 인식되었다. CD16 Fc 수용체의 가교는 용해성 시냅스로의 탈과립을 촉발한다. 그 결과, 표적화된 종양 세포는 세포자멸사를 통해 사멸되었다.
A431 세포를 RPMI 배지가 있는 96-웰 플레이트에 씨딩하고 다양한 농도의 항-IGSF8 아이소타입과 함께 약 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그 다음 공여체로부터 활성화된 1차 NK 세포를 A431 세포 및 항체 함유 웰에 4,000개 세포/웰(표적:효과기 비율 1:2.5)로 첨가하고 37℃에서 4시간 더 인큐베이션하였다. 세포 사멸은 락테이트 탈수소효소 (LDH) 방출 분석에 의해 결정되었다.
12개의 테스트된 항체 C1-C12 각각에 대해 용량-반응 곡선을 확립하고 이들의 EC50 값을 결정하였다.
모든 12개의 테스트된 항-IGSF8 항체(C1-C12)는 A431 암 세포에 대해 약 3-12 mM 범위의 ADCC EC50 값을 보여주었다.
실시예 9 항- IGSF8 항체는 CXCL10 발현을 자극한다
상기 도 4는 CRISPR/Cas9 매개 유전자 편집을 사용하여 Colo205 암 세포에서 IGSF8을 불활성화하면 Colo205 세포에 의한 CXCL10의 발현/분비를 거의 7-10배수 증가시켰음을 보여준다. 이 실험은 Colo205 암 세포를 본 발명의 항-IGSF8 항체(10 μg/mL)와 함께 인큐베이션하는 것이 ELISA에 기초하여 유사하게 CXCL10 발현/분비를 유도할 수 있음을 보여준다.
구체적으로, Colo205 암 세포를 96웰 플레이트(웰당 4,000개 세포)에 씨딩하고 RPMI 배지와 함께 12시간 동안 배양한 후, 테스트 항체 중 하나를 5 μg/mL로 5% CO2의 가습된 분위기에서 37℃에서 24시간 동안 첨가하였다. 그 다음, 상용 CXCL10 ELISA 키트를 사용하여 배지에서 CXCL10의 역가/양을 결정하기 위해 표준 ELISA 검정을 위해 배지의 상청액을 수집하였다. 항체 C1-C4, C8 및 C10은 모두 Colo205 세포에 의해 비교적 높은 수준의 CXCL10 발현을 유도하였다.
실시예 10 항- IGSF8 항체는 생체 내 효능을 나타내었다
도 3a 및 도 3b에서, CRISPR/Cas9 매개 유전자 편집을 사용하여 IGSF8을 녹아웃시키면 시험관내 종양 세포 성장 속도 자체에 영향을 미치지 않으면서 마우스 제노그래프 모델에서 생체 내 B16-F10 흑색종 성장이 지연되는 것으로 나타났다.
이 실험에서, B16 동계 마우스 모델에서 종양 성장에 대한 본 발명의 대표적인 항-IGSF8 단클론성 항체의 효과를 테스트하였다. 특히, 백만 개의 B16-F10 흑색종 세포를 야생형(WT) C57BL/6 마우스에 피하 주사하였다. 그 다음 마우스를 2 mg/kg의 용량으로 4개의 항-IGSF8 항체(C1-C4) 중 하나 또는 대조군 인간 IgG1으로 6일차부터 매 3일마다 꼬리 정맥 주사에 의해 총 4개의 용량으로 처리하였다. 데이터는 평균 ± s.e.m.으로 제시된다 (n = 그룹당 8마리의 마우스).
야생형 숙주 마우스에서, 대상 항-IGSF8 단클론성 항체는 유사하게 B16-F10 흑색종 종양 성장(부피 증가)을 지연시켜, IgG1 대조군과 비교한 차이가 적어도 C3 및 C4의 경우 약 18일 후에 통계적으로 유의하게 된 것이 명백하였다(p<0.005). 도 10 참조.
흉선이 없고 성숙한 T 림프구를 생성할 수 없지만 B 세포와 강력한 NK 세포 반응을 갖는 누드 마우스(Foxn1 nu )에서도 유사한 실험이 반복되었다. 대상 항-IGSF8 항체의 효과는 유사한 것으로 나타났다. 14일차에, C2 항체의 효과는 통계적으로 유의했으며(p<0.05), C4의 효과도 통계적으로 유의하였다(p<0.005).
특히, 실험 마우스의 상이한 그룹 사이에 유의미한 체중 차이가 없는 것으로 보였고(도 11), 결과는 CRISPR/Cas9를 사용하여 IGSF8을 녹아웃하는 것이 종양 세포 성장 속도 자체에 대해 인지할 수 있는 영향을 미치지 않는다는 사실과 일치하였다.
실시예 11 항- IGSF8 항체 및 항-PD-1 항체에 의한 상승작용 항종양 효과
이 실험은 본 발명의 항-IGSF8 단클론성 항체 및 항-PD-1 항체는 동계 마우스 모델에서 생체 내 B16-F10 흑색종 종양 성장을 억제하는데 상승작용 효과를 갖는다는 것을 입증한다.
특히, 백만 개의 B16-F10 흑색종 세포를 야생형(WT) C57BL/6 마우스에 피하 주사하였다. 그 다음 마우스를 꼬리 정맥 주사로 4가지 항체 또는 항체 조합 중 하나로 처리하였다: 2 mg/kg 용량의 IgG 대조군, 2 mg/kg 용량의 항-PD-1 항체, 2 mg/kg 용량의 항-IGSF8 항체 C3, 또는 항-PD-1 항체의 조합 용량 절반(1 mg/kg) 및 항-IGSF8 항체 용량 절반(1 mg/kg). 첫 번째 용량은 6일차에 투여되었고 후속 용량은 3일마다 총 4회 용량으로 투여되었다. 데이터는 평균 ± s.e.m.으로 제시된다 (n = 그룹당 8마리의 마우스).
대상 항-IGSF8 항체 및 항-PD-1 항체가, 조합물의 각각의 성분에 대해 50% 용량 (1 mg/kg)으로 투여되는 병용 요법이 (1) 용량의 2배(2 mg/kg)의 항-IGSF8 항체 C3 단독 (p<0.01), (2) 용량의 2배(2 mg/kg)의 시판 항-PD-1 항체 (클론 29F.1A12, BioXcell) 단독 (p<0.005), 및 (3) IgG 대조군 (p<0.001) 보다 통계적으로 유의하게 우수하였다는 점에서, 생체 내 흑색종 성장을 억제하는데 있어서 상승작용 효과를 나타낸다는 것이 명백하다.
이 놀라운 발견은 IGSF8 경로와 PD-1/PD-L1 면역 관문을 동시에 억제하는 것이 생체 내에서 상승작용으로 종양 성장을 억제할 수 있음을 강력하게 시사한다.
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Sequence: Synthetic peptide <400> 81 Pro Tyr Arg Met His 1 5 <210> 82 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 82 Arg Ile Asn Pro Ser Gly Gly Arg Thr Trp Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 83 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 83 Asp Ala Thr Gly Arg His Tyr Asn Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 84 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 84 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Lys Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 85 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 85 Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser 1 5 <210> 86 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 86 Gln Gln Ser His Ser Ala Pro Trp Thr 1 5 <210> 87 <211> 30 <212> PRT <213> 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Synthetic peptide <400> 91 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 20 <210> 92 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 92 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 93 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 93 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 94 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 94 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Glu Arg Thr Val 1 5 10 <210> 95 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 95 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 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of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 121 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 122 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 122 Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 1 5 10 <210> 123 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 123 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 20 <210> 124 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 124 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 125 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 125 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 140 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 141 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 141 Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 142 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 142 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val 1 5 10 <210> 143 <211> 129 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 143 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Arg Tyr Ser Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Ala 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 155 Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 20 <210> 156 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 156 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Met Phe 1 5 10 15 <210> 157 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 157 Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Ala Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 158 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 158 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Val Glu Ile Lys Gly Thr Val 1 5 10 <210> 159 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 159 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 165 Gly Thr Ser Ser Leu His Asn 1 5 <210> 166 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 166 Leu Gln Asp Asp Lys Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 167 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 167 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser 20 25 30 <210> 168 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 168 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 1 5 10 <210> 169 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 169 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 174 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val 1 5 10 <210> 175 <211> 129 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 175 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Arg Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Gly Gly Arg Thr Lys Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Val Arg Tyr Cys Ser Ser Pro Ser Cys Ser Arg Gly Pro 100 105 110 Arg Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115 120 125 Ser <210> 176 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 176 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Tyr Val Ile Arg Asn Asp 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Thr Ser Ser Leu His Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Tyr Gly Thr Tyr Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Asp Lys Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val 100 105 110 <210> 177 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 177 Lys Tyr Lys Met Ser 1 5 <210> 178 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 178 Thr Ile Ala Pro Ser Gly Gly Gly Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 179 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 179 Gly Gly His Phe Ser Asn Pro 1 5 <210> 180 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 180 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Thr Asp Gly Asp Thr Tyr Leu Asn 1 5 10 15 <210> 181 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 181 Lys Val Ser Lys Arg Asp Ser 1 5 <210> 182 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 182 Met Gln Gly Ile Lys Arg Pro Tyr Thr 1 5 <210> 183 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 183 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser 20 25 30 <210> 184 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 184 Trp Val Arg Gln 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 197 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 198 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 198 Gln Gln Arg Asn Asn Trp Pro Pro Thr 1 5 <210> 199 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 199 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser 20 25 30 <210> 200 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 200 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 1 5 10 <210> 201 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 201 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala 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Sequence: Synthetic peptide <400> 236 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 237 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 237 Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Val Asn Arg Leu Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 238 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 238 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Arg Arg Thr Val 1 5 10 <210> 239 <211> 195 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 239 Leu Arg Gly Gly Ile Ser Arg Ala Arg Leu Val Asn Arg Gln Ile Ala 1 5 10 15 Trp Arg Arg His Pro Arg Cys Phe Asp Leu His Arg Arg His Arg Asp 20 25 30 Arg Ser Ser Leu Arg Thr Arg Pro Gln Thr Thr Arg Gln Thr Cys Lys 35 40 45 Arg Arg His Ala Gln Leu Ser Thr Ala Leu Leu Pro Gly Pro Pro Asp 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 269 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Arg Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 270 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 270 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val 1 5 10 <210> 271 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 271 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Pro Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Arg Gly Ser Gly Gly Asp Thr Trp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Trp Val Gly Arg Asp Ala Trp Gly Gln 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274 Arg Ile Ser Arg Ser Gly Gly Arg Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 275 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 275 Asp Ala Thr Arg Arg His Tyr Asn Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 276 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 276 Arg Ala Ser Arg Ser Val Gly Lys Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 277 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 277 Tyr Ala Ser Leu Arg Ala Gly 1 5 <210> 278 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 278 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Arg Thr 1 5 <210> 279 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 279 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu 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Sequence: Synthetic peptide <400> 323 Ala Ile Ala Ala Gly Arg Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 324 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 324 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 325 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 325 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 326 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 326 Gln Gln Arg Thr Asn Trp Pro Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 327 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 327 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser 20 25 30 <210> 328 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 384 Glu Ile Ala Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val 100 105 110 <210> 385 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 385 Ser Tyr Arg Met Ser 1 5 <210> 386 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 386 Gly Ile Gly Arg Ser Gly Gly Arg Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 387 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 392 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 1 5 10 <210> 393 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 393 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 394 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 394 Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 395 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 395 Glu Ile Glu Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 20 <210> 396 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 396 Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 407 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser 20 25 30 <210> 408 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 408 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 1 5 10 <210> 409 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 409 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 410 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 410 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 411 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 411 Glu Ile Lys Leu Thr Gln Ser 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Sequence: Synthetic peptide <400> 426 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 427 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 427 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Leu Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 20 <210> 428 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 428 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 429 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 429 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Leu Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys 20 25 30 <210> 430 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 430 Phe Gly Arg Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val 1 5 10 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Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 437 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 437 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 438 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 438 Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Thr 1 5 <210> 439 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 439 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser 20 25 30 <210> 440 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 440 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 1 5 10 <210> 441 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 441 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 442 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 442 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 443 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 443 Glu Ile Ala Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 20 <210> 444 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 444 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 445 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 445 Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 446 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 446 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val 1 5 10 <210> 447 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 447 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Val Tyr 20 25 30 Gly Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Pro Pro Ser Gly Gly Val Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asn Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 448 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 448 Glu Ile Ala Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val 100 105 110 <210> 449 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 449 Asn Tyr Pro Met Thr 1 5 <210> 450 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 450 Thr Ile Arg Gly Ser Gly Gly Asp Thr Trp Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 451 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 451 Trp Val Gly Arg Asp Ala 1 5 <210> 452 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 452 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn 1 5 10 15 <210> 453 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 453 Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser 1 5 <210> 454 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 454 Met Gln Gly Thr His Trp Pro Tyr Thr 1 5 <210> 455 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 455 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser 20 25 30 <210> 456 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 456 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 1 5 10 <210> 457 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 457 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 458 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 458 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 459 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 459 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys 20 <210> 460 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 460 Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 461 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 461 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Val Ser Gly Pro Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 462 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 462 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val 1 5 10 <210> 463 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 463 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Pro Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Arg Gly Ser Gly Gly Asp Thr Trp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 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466 <211> 104 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 466 Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys 1 5 10 15 Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg 20 25 30 Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn 35 40 45 Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys 65 70 75 80 Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr 85 90 95 Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 100 <210> 467 <211> 330 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 467 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 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Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 468 <211> 552 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Description of Unknown: IGSF8 ECD sequence <400> 468 Arg Glu Val Leu Val Pro Glu Gly Pro Leu Tyr Arg Val Ala Gly Thr 1 5 10 15 Ala Val Ser Ile Ser Cys Asn Val Thr Gly Tyr Glu Gly Pro Ala Gln 20 25 30 Gln Asn Phe Glu Trp Phe Leu Tyr Arg Pro Glu Ala Pro Asp Thr Ala 35 40 45 Leu Gly Ile Val Ser Thr Lys Asp Thr Gln Phe Ser Tyr Ala Val Phe 50 55 60 Lys Ser Arg Val Val Ala Gly Glu Val Gln Val Gln Arg Leu Gln Gly 65 70 75 80 Asp Ala Val Val Leu Lys Ile Ala Arg Leu Gln Ala Gln Asp Ala Gly 85 90 95 Ile Tyr Glu Cys His Thr Pro Ser Thr Asp Thr Arg Tyr Leu Gly Ser 100 105 110 Tyr Ser Gly Lys Val Glu Leu Arg Val Leu Pro Asp Val Leu Gln Val 115 120 125 Ser Ala Ala Pro Pro Gly Pro Arg Gly Arg Gln Ala Pro Thr Ser Pro 130 135 140 Pro Arg Met Thr Val His Glu Gly Gln Glu Leu Ala Leu Gly Cys Leu 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Claims (28)

  1. 암 치료가 필요한 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 IGSF8(면역 글로불린 수퍼패밀리 8) 길항제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 면역 관문 억제제, 화학요법제, 항-혈관신생 제제, 성장 억제제, 면역-종양 제제, 및 항-신생물성 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, IGSF8 길항제는 항-IGSF8 항체, 또는 그의 항원-결합 부분/단편인, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 항체는 키메라 항체, 인간화 항체 또는 인간 항체인, 방법.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 항원-결합 부분/단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fd, 단쇄 Fv 또는 scFv, 디설파이드 연결된 Fv, V-NAR 도메인, IgNar, 인트라바디, IgGΔCH2, 미니바디, F(ab')3, 테트라바디, 트리아바디, 디아바디, 단일-도메인 항체, DVD-Ig, Fcab, mAb2, (scFv)2, 또는 scFv-Fc인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 흑색종 (피부 흑색종 포함), 자궁경부암, 폐암 (예를 들어, 비-소세포 폐암, 폐 선암종, 폐 편평 세포 암종), 결장직장암, 림프종 (DLBCL 포함), 백혈병 (CLL 포함), BLCA 종양, 유방암, 두경부 편평 세포 암종, PRAD, THCA, 또는 UCEC, 갑상선암, 요로암, 식도암, 간암, 또는 신경절암인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, IGSF8 길항제는 사이토카인 또는 CXCL10, CXCL9, TNFα, CD8b, CD8a, Prf1, IFNγ, Gzma, Gzmb, CD274, PDCD1, PDCD1 Ig2, LAG3, Havcr2, Tigit, 또는 CTLA4로 이루어진 군으로부터 선택된 표적 유전자의 발현, 분비를 촉진하거나, 달리 그 활성을 증가시키는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이토카인 또는 상기 표적 유전자의 발현, 분비, 또는 달리 증가된 활성이 종양 미세환경 내에서 발생하는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이토카인 또는 상기 표적 유전자의 발현, 분비, 또는 달리 증가된 활성은 종양 미세환경으로의 면역 세포(예를 들어, T 림프구 또는 NK 세포) 침윤으로 인한 것인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, IGSF8 길항제는 면역자극성 분자인, 방법.
  11. 제10항에 있어서, IGSF8 길항제는 T 세포 또는 NK 세포 활성화 및/또는 종양 미세환경으로의 침윤을 자극하는 것인, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 관문 억제제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적인 항체 또는 그의 항원-결합 단편인, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 항체는 항-PD-1 항체, 예컨대 세미플리맙, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙인, 방법.
  14. 제12항에 있어서, 항체는 항-PD-L1 항체, 예컨대 아벨루맙, 더발루맙, 아테졸리주맙, KN035 또는 CK-301인, 방법.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 관문 억제제는 AUNP12와 같은 PD-1/PD-L1의 (비항체) 펩티드 억제제; CA-170과 같은 PD-L1의 소분자 억제제, 또는 BMS-986189와 같은 매크로시클릭 펩티드인, 방법.
  16. 대상체에서 암을 치료하기 위한 IGSF8 길항제의 용도.
  17. 제16항에 있어서, 제2항 및 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항의 제2 치료제와의 조합 사용을 위한 것인, 용도.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 방법에서 사용하기 위한 IGSF8 길항제를 포함하는 조성물.
  19. 바람직하게는 T 세포 및/또는 NK 세포 활성화를 자극하여 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 IGSF8에 특이적으로 결합하는 항체.
  20. 바람직하게는 제2항 및 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항의 제2 치료제와의 조합을 통해 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 IGSF8에 특이적으로 결합하는 항체.
  21. IGSF8에 특이적인 단클론성 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로서, 상기 단클론성 항체는
    (1) C1-C12와 같은 항체 C1-C29 중 어느 하나의 HCVR CDR1 - CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR); 및,
    (2) C1-C12와 같은 항체 C1-C29 중 어느 하나의 LCVR CDR1 - CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)
    을 포함하는, 단클론성 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  22. 제21항에 있어서,
    (a) C1-C12와 같은 항체 C1-C29 중 어느 하나의 HCVR 서열; 및/또는
    (b) C1-C12와 같은 항체 C1-C29 중 어느 하나의 LCVR 서열
    을 포함하는, 단클론성 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 인간-마우스 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, CDR 이식 항체, 또는 재표면화된 항체인, 단클론성 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원-결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fd, 단쇄 Fv 또는 scFv, 디설파이드 연결된 Fv, V-NAR 도메인, IgNar, 인트라바디, IgGΔCH2, 미니바디, F(ab')3, 테트라바디, 트리아바디, 디아바디, 단일-도메인 항체, DVD-Ig, Fcab, mAb2, (scFv)2, 또는 scFv-Fc인, 단클론성 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단클론성 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 25 nM, 20 nM, 15 nM, 10 nM, 5 nM, 2 nM, 또는 1 nM 미만의 Kd로 IGSF8에 결합하는 것인, 단클론성 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  26. IGSF8에의 결합에 대해 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항의 단클론성 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 경쟁하는 단클론성 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  27. 종양 미세환경(TME)에서 T 세포 및/또는 NK 세포 활성화를 자극하는 방법으로서, 상기 T 세포 및/또는 NK 세포를 IGSF8에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 같은 IGSF8(면역 글로불린 수퍼패밀리 8) 길항제와 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 T 세포 및/또는 NK 세포를 PD-1 또는 PD-L1에 특이적인 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 같은 면역 관문 억제제와 접촉시키는 것을 추가로 포함하는, 방법.
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