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KR20230058630A - 융합된 바이사이클릭 raf 억제제의 키랄 합성 - Google Patents

융합된 바이사이클릭 raf 억제제의 키랄 합성 Download PDF

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KR20230058630A
KR20230058630A KR1020237006990A KR20237006990A KR20230058630A KR 20230058630 A KR20230058630 A KR 20230058630A KR 1020237006990 A KR1020237006990 A KR 1020237006990A KR 20237006990 A KR20237006990 A KR 20237006990A KR 20230058630 A KR20230058630 A KR 20230058630A
Authority
KR
South Korea
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compound
cancer
reaction
chiral
formula
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020237006990A
Other languages
English (en)
Inventor
앤드류 벨필드
닐 호킨스
스티븐 크리스토퍼 글로솝
장-프랑수와 마르가테
클리포드 데이비드 존스
키아라 콜레토
Original Assignee
재즈 파마슈티칼즈 아일랜드 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 재즈 파마슈티칼즈 아일랜드 리미티드 filed Critical 재즈 파마슈티칼즈 아일랜드 리미티드
Publication of KR20230058630A publication Critical patent/KR20230058630A/ko
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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 높은 거울상 이성질체 과잉 (%ee)을 갖는, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 융합된 바이사이클릭 Raf 억제제 거울상 이성질체, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체의 개선된 합성에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 결장직장암을 포함하는 암과 같은 질환을 치료하기 위해 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체를 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

융합된 바이사이클릭 RAF 억제제의 키랄 합성
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 7월 28일에 출원된 미국 가출원 제63/057,531호의 이익을 주장하며, 그 개시내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 일반적으로 높은 거울상 이성질체 과잉 (%ee)을 갖는 융합된 바이사이클릭 Raf 억제제 거울상 이성질체의 개선된 합성에 관한 것이다.
RAS-RAF-MAPK 경로를 통해 제어되지 않는 신호전달을 유도하는 돌연변이는 모든 암의 1/3 이상에서 나타난다. RAF 키나제 (A-RAF, B-RAF 및 C-RAF)는 임상에서 흔히 볼 수 있는 B-RAF 돌연변이와 함께 이 경로의 필수적인 부분이다. 대부분의 B-RAF V600E 돌연변이 피부암은 승인된 B-RAF 선택적 약물에 민감하지만, B-RAF V600E 돌연변이 결장직장암은 다른 RAF 패밀리 구성원의 기능으로 인해 단독 요법으로서 이들 제제에 놀라울 정도로 둔감해 병용 요법이 필요하다. B-RAF 선택적 요법은 비정형 B-RAF (비-V600E), 다른 RAF 및 RAS 유발 종양에 대한 임상적 이점을 보여주지 못한다.
미국 특허 제10,183,939호는 B-RAF V600E 및 C-RAF에 대한 결합 친화도를 입증한 라세미 Raf 억제제를 개시하고 있으며, 이 개시내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 이러한 범-RAF 억제제는 임상적으로 승인된 B-RAF 선택적 약물과 관련된 내성 메커니즘을 극복하기 위한 유망한 후보로 확인된다. 그러나 미국 특허 제10,183,939호에는 Raf 억제제의 거울상 이성질체를 선택적으로 합성하는 방법이 기재되어 있지 않다.
본 개시내용은 하기 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체에 관한 것이고,
Figure pct00001
또는
Figure pct00002
여기서:
R1은 치환 또는 비치환된: C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2는 H이고;
X1은 N 또는 CR8이고;
X2는 N 또는 CR9이고;
R6은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -NH2, -NRFC(O)R5, -NRFC(O)CH2R5, -NRFC(O)CH(CH3)R5, 또는 -NRFR5이고;
R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 알킬이고;
또는 대안적으로, R6 및 R8이 함께 또는 R7 및 R9이 이들이 부착된 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 부분 불포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 고리는 치환 또는 비치환되고;
R5는 알킬, 카르보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기이고;
RF는 H 또는 C1-3 알킬로부터 선택된다
방법은 다음을 포함한다:
a) 화학식 1A의 화합물을 (R)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산 또는 (S)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산과 반응시켜 화합물 2A를 제공하는 단계;
여기서 화학식 2A의 화합물은 *로 표시된 탄소에서 (R) 또는 (S) 입체화학을 갖고;
Figure pct00003
b) 화합물 2A를 화학식 3A의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 4A의 화합물을 제공하는 단계;
여기서 화학식 4A의 화합물은 *로 표시된 탄소에서 (R) 또는 (S) 입체화학을 갖고;
Figure pct00004
c) 암모니아 또는 암모늄 염의 존재 하에 단계 b)의 화학식 4A의 화합물을 고리화하여 화학식 (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체를 제공하는 단계.
Figure pct00005
본 개시내용은 하기 화학식 (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체에 관한 것이고
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
여기서:
R3은 할로겐, -ORA, -NRARB, -SO2RC, -SORC, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 C3-6 사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬 기는 -ORA, -CN, -SORC, 또는 -NRARB로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
RA 및 RB는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
RC는 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
다음을 포함하는 방법:
a) 5-플루오로-3,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 (R)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산 또는 (S)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산과 반응시켜 (R)-6-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)크로만-3-카르복실산 또는 (S)-6-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)크로만3-카르복실산을 제공하는 단계;
Figure pct00008
b) (R)-6-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)크로만-3-카르복실산 또는 (S)-6-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)크로만-3-카르복실산을 2-아미노-1-페닐에탄-1-온 또는 이의 약제학상 허용되는 염과 반응시켜 하기 화학식 4B의 화합물을 제공하는 단계,
여기서 2-아미노-1-페닐에탄-1-온은 R3으로 임의로 치환되고;
여기서 화학식 4B의 화합물은 *로 표시된 탄소에서 (R) 또는 (S) 입체화학을 갖고;
Figure pct00009
c) 암모니아 또는 암모늄 염의 존재 하에 단계 b)의 화학식 4B의 화합물을 고리화하여 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체를 제공하는 단계.
Figure pct00010
본원에 개시된 합성 방법의 실시양태에서, (R)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산 또는 (S)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산은 6-하이드록시-2H-크로멘-3-카르복실산의 키랄 수소화에 의해 제조된다.
Figure pct00011
본원에 개시된 합성 방법의 실시양태에서, 키랄 수소화는 Ru 또는 Rh 촉매 및 키랄 리간드의 존재 하에 수행된다. 실시양태에서, Ru 또는 Rh 촉매는 Ru(OAc)2, [RuCl2(p-cym)]2, Ru(COD)(Me-알릴)2, Ru(COD)(TFA)2, [Rh(COD)2]OTf 또는 [Rh(COD)2]BF4로부터 선택된다. 실시양태에서, Ru 촉매는 [RuCl2(p-cym)]2, Ru(COD)(Me-알릴)2, 또는 Ru(COD)(TFA)2로부터 선택된다. 실시양태에서, 키랄 리간드는 (S)- 또는 (R)-BINAP, (S)- 또는 (R)-H8-BINAP, (S)- 또는 (R)-PPhos, (S)- 또는 (R)-Xyl-PPhos, (S)- 또는 (R)-PhanePhos, (S)- 또는 (R)-Xyl-PhanePhos, (S,S)-Me-DuPhos, (R,R)-Me-DuPhos, (S,S)-iPr-DuPhos, (R,R)-iPr-DuPhos, (S,S)-NorPhos, (R,R)-NorPhos, (S,S)-BPPM, 또는 (R,R)-BPPM, 또는 Josiphos SL-J002-1로부터 선택된다. 실시양태에서, 키랄 리간드는 (S)- 또는 (R)-PhanePhos 또는 (S)- 또는 (R)-An-PhanePhos로부터 선택된다.
본원에 개시된 합성 방법의 실시양태에서, 키랄 수소화는 키랄 Ru-착물 또는 키랄 Rh-착물의 존재 하에 수행된다. 실시양태에서, 키랄 Ru-착물 또는 키랄 Rh-착물은 [(R)-Phanephos-RuCl2(p-cym)], [(S)-Phanephos-RuCl2(p-cym)], [(R)-An-Phanephos-RuCl2(p-cym)], [(S)-An-Phanephos-RuCl2(p-cym)], [(R)-BINAP-RuCl(p-cym)]Cl, [(S)-BINAP-RuCl(p-cym)]Cl, (R)-BINAP-Ru(OAc)2, (S)-BINAP-Ru(OAc)2, [(R)-Phanephos-Rh(COD)]BF4, [(S)-Phanephos-Rh(COD)]BF4, [(R)-Phanephos-Rh(COD)]OTf, 또는 [(S)-Phanephos-Rh(COD)]OTf로부터 선택된다. 실시양태에서, 키랄 Ru-착물은 [(R)-Phanephos-RuCl2(p-cym)], [(S)-Phanephos-RuCl2(p-cym)], [(R)-An-Phanephos-RuCl2(p-cym)], 또는 [(S)-An-Phanephos-RuCl2(p-cym)]으로부터 선택된다.
본원에 개시된 합성 방법의 실시양태에서, 키랄 수소화는 약 25/1 내지 약 1,000/1의 범위의 기질/촉매 로딩으로 수행된다. 실시양태에서, 기질/촉매 로딩은 약 200/1 내지 약 1,000/1의 범위이다.
본원에 개시된 합성 방법의 실시양태에서, 키랄 수소화는 염기의 존재 하에 수행된다. 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민, NaOMe 또는 Na2CO3이다. 실시양태에서, 염기는 6-하이드록시-2H-크로멘-3-카르복실산에 대해 약 2.0, 약 1.9, 약 1.8, 약 1.7, 약 1.6, 약 1.5, 약 1.4, 약 1.3, 약 1.2, 약 1.1, 약 1.0, 약 0.9, 약 0.8, 약 0.7, 약 0.6, 약 0.5, 약 0.4, 약 0.3, 약 0.2, 또는 약 0.1 당량으로 사용된다.
본원에 개시된 합성 방법의 실시양태에서, 키랄 수소화는 약 30℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행된다.
본원에 개시된 합성 방법의 실시양태에서, 키랄 수소화는 약 0.2M 내지 약 0.8M의 범위의 6-하이드록시-2H-크로멘-3-카르복실산의 농도에서 수행된다.
본원에 개시된 합성 방법의 실시양태에서, 키랄 수소화는 약 2 bar 내지 약 30 bar의 범위의 수소 압력에서 수행된다. 실시양태에서, 수소 압력은 약 3 bar 내지 약 10 bar의 범위이다.
본원에 개시된 합성 방법의 실시양태에서, 키랄 수소화는 알코올 용매 중에서 수행된다. 실시양태에서 용매는 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로판올이다.
본원에 개시된 합성 방법의 실시양태에서, (R)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산 및 (S)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산은 적어도 90%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는다.
본원에 개시된 합성 방법의 실시양태에서, (R)-6-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)크로만-3-카르복실산 및 (S)-6-((7-옥소 -5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)크로만-3-카르복실산은 적어도 90%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는다.
본원에 개시된 합성 방법의 실시양태에서, 단계 b)의 화학식 4A의 화합물은 적어도 90%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는다.
본원에 개시된 합성 방법의 실시양태에서, 단계 b)의 화학식 4B의 화합물은 적어도 90%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는다.
본원에 개시된 합성 방법의 실시양태에서, 화학식 (IIa) 및 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체는 적어도 90%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는다.
본원에 개시된 합성 방법의 실시양태에서, 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체는 적어도 90%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는다.
본원에 개시된 합성 방법의 실시양태에서, 화학식 (IIa) 또는 (IIb) 중의 R3은 할로겐, C1-4 알킬, -SO2(C1-4 알킬)이다. 실시양태에서, R3은 F, Cl, Br, 또는 I이다. 실시양태에서, n은 0, 1, 또는 2이다.
본원에 개시된 합성 방법의 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib) 중의 R1은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
본원에 개시된 합성 방법의 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00012
Figure pct00013
로부터 선택되거나, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체이다. 본원에 개시된 합성 방법의 실시양태에서, 화합물은 본원에 개시된 임의의 방법에 의해 제조된, 화합물 A-1-N-1 또는 A-2-N-2로부터 선택되거나, 또는 이의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체이다.
본 개시내용은 본원에 개시된 임의의 방법에 의해 제조된, 화학식 (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체에 관한 것이다.
본 개시내용은 본원에 개시된 임의의 방법에 의해 제조된, 화학식 (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체에 관한 것이다.
본 개시내용은 본원에 개시된 임의의 방법에 의해 제조된, 화합물 A-1-N-1 또는 A-2-N-2, 또는 이의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체에 관한 것이다.
본 개시내용은 화합물 A-1-N-1 또는 A-2-N-2, 또는 이의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체에 관한 것이다.
본 개시의 화합물의 실시양태에서, 화합물은 적어도 90%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는다. 실시양태에서, 화합물은 적어도 95%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는다. 실시양태에서, 화합물은 85% 이상의 화학적 순도를 갖는다. 실시양태에서, 화합물은 90% 이상의 화학적 순도를 갖는다. 실시양태에서, 화합물은 95% 이상의 화학적 순도를 갖는다.
본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 중 어느 하나 및 약제학상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
제약 조성물의 실시양태에서, 조성물은 추가 치료제를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 추가 치료제는 항증식성 또는 항신생물성 약물, 세포증식억제제, 항침습제, 성장인자 기능 억제제, 항혈관형성제, 스테로이드, 표적 치료제, 또는 면역치료제로부터 선택된다.
본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 중 임의의 하나의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, RAF 키나제에 의해 조절되는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
치료 방법의 실시양태에서, 병태는 하나 이상의 Raf 키나제의 억제에 의해 치료가능하다. 실시양태에서, 병태는 암, 육종, 흑색종, 피부암, 혈액학적 종양, 림프종, 암종 또는 백혈병으로부터 선택된다. 실시양태에서, 병태는 바렛 선암종; 담도암종; 유방암; 자궁 경부암; 담관암종; 중추 신경계 종양; 원발성 CNS 종양; 교모세포종, 성상세포종; 다형성 교모세포종; 상의세포종; 2차 CNS 종양 (중추 신경계 외부에서 기원하는 종양의 중추 신경계로의 전이); 뇌종양; 뇌 전이; 결장직장암; 대장 결장암종; 위암; 두경부의 암종; 두경부의 편평 세포 암종; 급성 림프모구성 백혈병; 급성 골수성 백혈병 (AML); 골수이형성 증후군; 만성 골수성 백혈병; 호지킨 림프종; 비호지킨 림프종; 거대 핵구성 백혈병; 다발성 골수종; 적혈구; 간세포 암종; 폐암; 소세포 폐암; 비소세포 폐암; 난소암; 자궁내막암; 췌장암; 뇌하수체 선종; 전립선암; 신장암; 전이성 흑색종 또는 갑상선암으로부터 선택된다.
본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 중 어느 하나의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
암을 치료하는 방법의 실시양태에서, 암은 BRAF 키나제의 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다. 실시양태에서, 암은 BRAFV600E 돌연변이를 포함한다.
실시양태에서, 암은 흑색종, 갑상선암, 바렛 선암종, 담도암종, 유방암, 자궁경부암, 담관암, 중추신경계 종양, 교모세포종, 성상세포종, 상의세포종, 결장직장암, 대장 결장암, 위암, 두경부의 암종, 혈액암, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 거대 핵구성 백혈병, 다발성 골수종, 간세포 암종, 폐암, 난소암, 췌장암, 뇌하수체 선종, 전립선암, 신장암, 육종, 포도막 흑색종 또는 피부암으로부터 선택된다. 실시양태에서, 암은 BRAFV600E 흑색종, BRAFV600E 결장직장암, BRAFV600E 유두 갑상선암, BRAFV600E 저등급 장액성 난소암, BRAFV600E 신경교종, BRAFV600E 간담도암, BRAFV600E 털세포 백혈병, BRAFV600E 비소세포암, 또는 BRAFV600E 털모양 성상세포종이다. 실시양태에서, 암은 결장직장암이다.
도 1은 P1 및/또는 P2에 대한 화합물 1의 반응에 대해 상이한 온도 및 기질 농도에서 [(S)-BINAP-RuCl(p-cym)]Cl 촉매를 사용한 결과를 보여준다 (실시예 1, 파트 C).
도 2는 표 10에 개시된 반응에 대한 Endeavor 소프트웨어의 수소 흡수 기록을 보여준다.
도 3a는 표 11, 항목 1 내지 2)에 개시된 바와 같이 상이한 기질 농도를 갖는 수소화 반응에 대해 Endeavor 소프트웨어로부터의 수소 흡수 기록의 오버레이를 나타낸다. 도 3b는 도 3a의 수소 흡수 기록에서 제1 데이터 포인트가 더 높은 기질 농도 반응과 정렬되도록 더 낮은 기질 농도에 대한 선 (표 11, 항목 2)을 (오른쪽으로) 시간적으로 이동시켜 놓은 것을 보여준다.
도 3c는 표 11, 항목 1 내지 3에 개시된 반응으로부터의 수소 흡수 기록의 오버레이를 보여주며, 여기서 항목 1 및 2에 해당하는 선은 제1 데이터 포인트가 더 높은 기질 농도 반응과 정렬도록 시간적으로 이동되었다.
도 3d는 표 11, 항목 1 및 4에 개시된 반응으로부터의 수소 흡수 기록의 오버레이를 보여주며, 여기서 항목 4에 해당하는 선은 제1 데이터 포인트가 더 높은 기질 농도 반응과 정렬되도록 시간적으로 이동되었다.
도 4는 수소 흡수 기록을 기반으로 Parr 용기에서 수행된 반응 (더 큰 규모)과 Endeavor에서의 반응 (작은 규모)에 대한 반응 속도의 비교를 나타낸다.
도 5는 수소 흡수 기록을 기반으로 Parr 용기에서 수행된 반응 (더 큰 규모)과 Endeavor에서의 반응 (작은 규모)에 대한 반응 속도의 비교를 나타낸다.
도 6은 수소 흡수 기록을 기반으로 다른 촉매 로딩 (S/C 1,000/1 대 S/C 200/1)을 사용한 반응 속도의 비교를 나타낸다.
도 7은 화합물 A-1 및 화합물 A-2의 키랄 LCMS 크로마토그램을 나타낸다.
도 8a는 저속 증발에 의해 아세토니트릴에서 수득한 화합물 P2 단결정의 오르텝 이미지를 나타낸다. 도 8b는 저속 증발에 의해 THF/물에서 수득한 화합물 P2 단결정의 오르텝 이미지를 나타낸다.
임의의 도면 및 부록을 포함한 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원, 도면 또는 부록이 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 통합되는 것으로 구체적으로 그리고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 포함된다.
정의
이하의 용어들은 당업자에 의해 잘 이해될 것으로 여겨지지만, 다음의 정의들이 현재 개시된 주제의 설명을 용이하게 하기 위해 제시된다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 용어 "약" 및/또는 "대략"은 수치 값 및/또는 범위와 함께 사용될 수 있다. 용어 "약"은 인용된 값에 가까운 값을 의미하는 것으로 이해된다. 더욱이, 문구 "약 [값] 미만" 또는 "약 [값] 초과"는 본원에 제공된 용어 "약"의 정의에 비추어 이해되어야 한다. 용어 "약" 및 "대략"은 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 수치 범위가 특정 수량에 대해 제공된다. 이들 범위는 그 안의 모든 하위범위를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, "50 내지 80" 범위는 그 안에서 가능한 모든 범위 (예를 들어, 51 내지 79, 52 내지 78, 53 내지 77, 54 내지 76, 55 내지 75, 60 내지 70 등)를 포함한다. 더욱이, 주어진 범위 내의 모든 값들은 그에 의해 포함된 범위에 대한 종점일 수 있다 (예를 들어, 범위 50 내지 80은 55 내지 80, 50 내지 75 등과 같은 종점들을 갖는 범위를 포함한다).
용어 "a" 또는 "an"은 그 실체 중 하나 이상을 지칭하고; 예를 들어, "Raf 억제제"는 하나 이상의 Raf 억제제 또는 적어도 하나의 Raf 억제제를 지칭한다. 이와 같이, 용어 "a" (또는 "an"), "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. 또한, 부정관사 "a" 또는 "an"에 의한 "억제제"에 대한 언급은 문맥상 억제제 중 하나만 존재한다는 것을 명백히 요구하지 않는 한, 하나 이상의 억제제가 존재할 가능성을 배제하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 동사 "포함하다"는 본 명세서 및 청구범위 및 그 활용에서 사용되는 바와 같이 단어 뒤에 오는 항목이 포함되지만 특별히 언급되지 않은 항목을 제외하지 않는다는 의미를 갖는 것으로 그의 비제한적인 의미로 사용된다. 본 발명은 적합하게는 청구항에 기재된 단계, 요소, 및/또는 시약을 "포함", "구성", 또는 "본질적으로 구성"할 수 있다.
또한, 청구항들은 임의의 선택적 요소를 배제하도록 작성되어 있을 수 있음에 유의한다. 따라서 이 진술은 청구항 요소의 언급 또는 "부정적" 제한의 사용과 관련하여 "단독으로", "오직" 등과 같은 배타적 용어를 사용하기 위한 선행 근거로 사용된다.
용어 "약제학상 허용되는 염"은 산 및 염기 부가염을 모두 포함한다. 약제학상 허용되는 염은 염기로서 기능하는 활성 화합물을 무기 또는 유기산과 반응시켜 염을 형성함으로써 얻어지는 것을 포함하며, 예를 들어, 염산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 캄포설폰산, 옥살산, 말레산, 석신산, 시트르산, 포름산, 브롬화수소산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 살리실산, 만델산, 탄산 등의 염을 포함한다. 당업자는 산 부가염이 임의의 다수의 공지된 방법을 통해 화합물과 적절한 무기 또는 유기 산의 반응에 의해 제조될 수 있음을 추가로 인식할 것이다.
용어 "치료하는"은 대상체에서 병태의 적어도 하나의 증상을 완화(relieving), 완화(alleviating), 지연, 감소, 개선, 또는 관리하는 것 중 하나 이상을 의미한다. 용어 "치료하는"은 또한 발병(onset) (즉, 병태의 임상적 발현 이전의 기간)을 정지, 지연시키거나 또는 병태의 발병(developing) 또는 악화의 위험을 감소시키는 것 중 하나 이상을 의미할 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염은 적어도 하나의 비대칭 중심을 함유한다. 하나의 비대칭 중심을 갖는 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체를 발생시키고, 여기서 절대 입체 화학은 (R)- 및 (S)-, 또는 (+) 및 (-)로 표현될 수 있다. 본 발명의 화합물이 2개 초과의 비대칭 중심을 가질 때, 화합물은 부분입체이성질체 또는 다른 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 개시내용은 이들이 본원에 구체적으로 묘사되어 있는지 여부에 관계없이 이러한 모든 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 이들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성 (+) 및 (-) 또는 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분해할 수 있다. 개별 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 종래의 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용한 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태도 포함되는 것으로 의도된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합되지만 상호 교환할 수 없는 상이한 3 차원 구조를 갖는 동일한 원자로 구성된 화합물을 지칭한다. 본 개시는 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 고려하고, 분자가 서로의 비중첩가능한 거울상인 2개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상 이성질체"를 포함한다.
"호변이성질체"는 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 다른 원자로 양성자가 이동하는 것을 지칭한다. 본 개시는 임의의 상기 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
"유효량"은 상태, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 환자에게 투여했을 때 이러한 치료에 효과를 주기에 충분한 본 발명에 따른 제형의 양을 의미한다. "유효량"은 활성 성분, 치료될 상태, 장애, 또는 병태 및 그의 중증도, 및 치료될 포유동물의 연령, 체중, 신체 상태 및 반응성에 따라 달라질 것이다.
용량 또는 양에 적용되는 용어 "치료적으로 유효한"은 이를 필요로 하는 환자에게 투여한 후 원하는 임상적 이점을 초래하기에 충분한 화합물 또는 제약 제형의 양을 지칭한다.
본 발명에서 "대상체"는 인간, 비인간 영장류, 포유동물, 래트, 마우스, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이 등일 수 있다. 대상체는 결장직장암 및 흑색종을 포함하나 이에 제한되지 않는 암을 갖고 있거나 가질 위험이 있는 것으로 의심될 수 있다.
"포유동물"은 인간 및 실험 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 원숭이, 개 등) 및 가정용 애완동물 (예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼), 및 비가축, 예컨대 야생 동물 등을 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 언급된 모든 중량 백분율 (즉, "중량%" 및 "wt.%" 및 w/w)은 제약 조성물의 총 중량 대비로 측정된다.
본원에 사용된 바와 같이, "실질적으로" 또는 "실질적인"은 행위, 특성, 성질, 상태, 구조, 항목, 또는 결과의 완전한 또는 거의 완전한 범위 또는 정도를 지칭한다. 예를 들어, "실질적으로" 둘러싸인 객체는 객체가 완전히 둘러싸이거나 거의 완전히 둘러싸여 있음을 의미한다. 절대적 완전성으로부터의 정확한 허용 편차 정도는 경우에 따라 특정 상황에 따라 달라질 수 있다. 그러나 일반적으로 완료의 근접성은 절대적 및 전체 완료가 얻어진 것과 동일한 전체 결과를 갖도록 할 것이다. "실질적으로"의 사용은 행동, 특성, 성질, 상태, 구조, 항목 또는 결과의 완전하거나 거의 완전한 부족을 지칭하기 위해 부정적인 의미로 사용될 때도 동일하게 적용된다. 예를 들어, 다른 활성제가 "실질적으로 없는" 조성물은 다른 활성제가 완전히 결여되거나, 또는 다른 활성제가 완전히 결여된 경우와 동일한 효과를 갖게 다른 활성제가 거의 완전히 결여되어 있는 것이다. 즉, 성분 또는 요소 또는 다른 활성제가 "실질적으로 없는" 조성물은 이의 측정가능한 효과가 없는 한 여전히 그러한 항목을 함유할 수 있다.
용어 "할로"는 할로겐을 지칭한다. 특히 이 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
"알킬" 또는 "알킬기"는 완전히 포화된, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 기를 지칭하고, 이는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 1 내지 12를 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 수의 탄소 원자를 포함하는 알킬이 포함된다. 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C12 알킬이고, 10개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C10 알킬이고, 6개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C6 알킬이고, 5개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C5 알킬이다. C1-C5 알킬은 C5 알킬, C4 알킬, C3 알킬, C2 알킬 및 C1 알킬 (즉, 메틸)을 포함한다. C1-C6 알킬은 C1-C5 알킬에 대해 전술한 모든 모이어티를 포함하지만, C6 알킬도 포함한다. C1-C10 알킬은 C1-C5 알킬 및 C1-C6 알킬에 대해 전술한 모든 모이어티를 포함하지만, C7, C8, C9 및 C10 알킬도 포함한다. 유사하게, C1-C12 알킬은 전술한 모든 모이어티를 포함하지만, C11 및 C12 알킬도 포함한다. C1-C12 알킬의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, sec-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, t-아밀, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 및 n-도데실을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 안정한 비방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 완전 포화 탄화수소 기를 지칭하고, 이는 융합 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있고, 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 가지며, 이는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 모노사이클릭 사이클로알킬기는 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 폴리사이클로알킬기는 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸바이사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같이, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 기에 의해 치환된 알킬기, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 지칭한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 할로알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 수소, 6 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 아릴기는 융합 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 아릴기는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌, 및 트리페닐렌으로부터 유도된 아릴기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 용어 "아릴"은 임의로 치환된 아릴기를 포함하는 것을 의미한다.
"헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자로 구성된 안정한 3- 내지 20-원 고리 기를 지칭한다. 헤테로사이클리클 또는 헤테로사이클릭 고리는 하기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴기는 융합 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있고; 헤테로사이클릴기 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있고; 헤테로사이클릴기는 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴기의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소티오모르폴리닐을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴기는 임의로 치환될 수 있다. 실시양태에서, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로사이클은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자로 구성된 안정한 3- 내지 20-원 비방향족 고리 기이다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자, 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 5- 내지 20-원 고리 시스템 기를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴기는 융합 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있고; 헤테로아릴기 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있다. 그 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐 (즉, 티에닐)을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴기는 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 상기 기들 중 임의의 것 (즉 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 알키닐, 알키닐렌, 알콕시, 알킬아미노, 알킬카르보닐, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 카르보사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N -헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬)에서 적어도 하나의 수소 원자가 비수소 원자, 예컨대 이에 한정되는 것은 아니지만, F, Cl, Br, 및 I와 같은 할로겐 원자; 하이드록실기, 알콕시기, 및 에스테르기와 같은 기에서의 산소 원자; 티올기, 티오알킬기, 설폰기, 설포닐기, 및 설폭사이드기와 같은 기에서의 황 원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥사이드, 이미드 및 엔아민과 같은 기에서의 질소 원자; 트리알킬실릴 기, 디알킬아릴실릴 기, 알킬디아릴실릴 기, 및 트리아릴실릴 기와 같은 기에서의 규소 원자; 및 다양한 다른 기에서의 다른 헤테로 원자와의 결합에 의해 대체되는 것을 의미한다. "치환된"은 또한 상기 기 중 임의의 것에서 하나 이상의 수소 원자가 옥소, 카르보닐, 카르복실 및 에스테르에서의 산소 및 이민, 옥심, 히드라존 및 니트릴과 같은 기에서의 질소와 같은 헤테로원자와의 고차 결합 (예를 들어, 이중 또는 삼중 결합)에 의해 대체되는 것을 의미한다. 예를 들어, "치환된"은 상기 기 중 임의의 것에서 하나 이상의 수소 원자가 -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, ORg, SRg, SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, 및 -SO2NRgRh로 대체되는 것을 포함한다. "치환된은 또한 상기 기 중 임의의 것에서 하나 이상의 수소 원자가 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh로 대체되는 것을 의미한다. 전술한 내용에서, Rg 및 Rh는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬이다. "치환된"은 또한 상기 기 중 임의의 것에서 하나 이상의 수소 원자가 아미노, 시아노, 하이드록실, 이미노, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬 기에 대한 결합에 의해 대체되는 것을 의미한다. 또한, 전술한 기 각각은 상기 기들 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수도 있다.
본 발명의 화합물
본 개시내용은 화학식 (I)의 구조를 갖는 범-RAF 억제제, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체에 관한 것이고,
Figure pct00014
여기서 R1 또는 R2 중 하나는 치환 또는 비치환된: C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고, 다른 R1 또는 R2는 H이고;
또는 대안적으로, R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 부분 불포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
X1은 N 또는 CRAA이고;
X2는 N 또는 CRBB이고;
R6은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -NH2, -NRFC(O)R5, -NRFC(O)CH2R5, -NRFC(O)CH(CH3)R5, 또는 -NRFR5이고;
R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 알킬이고;
또는 대안적으로, R6 및 R8이 함께 또는 R7 및 R9가 이들이 부착된 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 부분 불포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 고리는 치환 또는 비치환되고;
R5는 알킬, 카르보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기이고;
RF는 H 또는 C1-3 알킬로부터 선택된다.
실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 입체화학을 갖는다:
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ib)에 나타낸 바와 같은 입체화학을 갖는다.
화학식 (I)의 화합물의 실시양태에서, R1 및 R2는 할로, -ORA, -NRARB, -SO2RC, -SORC, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 C3-6 사이클로알킬로 치환되고, 여기서 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬 기는 -ORA, -CN, -SORC, 또는 -NRARB로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
여기서 RC는 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된다.
화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 실시양태에서, R1 또는 R2 중 하나는 치환 또는 비치환된: 페닐, N, O, 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 8, 9, 또는 10개의 고리 구성원을 갖는 융합된 바이사이클로부터 선택된다. 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 실시양태에서, R1 또는 R2 중 하나는 페닐 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5,6-원 헤테로아릴이다. 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 실시양태에서, R1 또는 R2 중 하나는 페닐, 피리딜, 이미다졸, 피라졸, 티오펜이다.
화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 실시양태에서, R1 또는 R2 중 하나는 8, 9, 또는 10개의 고리 구성원을 갖는 융합된 바이사이클이고, 여기서 0, 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자이다. 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 실시양태에서, R1 또는 R2 중 하나는 8, 9, 또는 10개의 고리 구성원을 갖는 융합된 바이사이클이고, 여기서 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자는 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자이고, 여기서 두 융합된 고리가 모두 방향족 고리이거나 하나의 고리는 방향족이고 다른 고리는 비방향족이다.
화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 페닐 고리 (화학식 (I)에 도시된 이미다졸 고리를 갖는 벤조이미다졸을 만듬)를 형성하고, 이는 임의로 치환된다. 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 N, S 또는 O로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리를 형성하고, 이는 임의로 치환된다.
화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 실시양태에서, R6 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 부분 불포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 고리는 치환되거나 비치환된다. 실시양태에서, R7 및 R9는 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 부분 불포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 고리는 치환되거나 비치환된다.
화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 실시양태에서, R6 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 부분 불포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 고리는 치환되거나 비치환된다. 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 실시양태에서, R6 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께, 고리 구성원으로 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 부분 불포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 고리는 치환되거나 비치환된다. 실시양태에서, 고리는 옥소로 치환된다. 실시양태에서, R7 및 R9는 모두 수소이다.
화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 실시양태에서, R6 및 R8은 이들이 부착된 고리와 함께
Figure pct00017
를 형성한다. 실시양태에서, X2는 CH이고; R7은 H이고, R6 및 R8은 이들이 부착된 고리와 함께
Figure pct00018
를 형성한다.
화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 실시양태에서, R6은 할로겐 또는 C1-C3 알킬이다. 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 실시양태에서, R6은 -NHC(O)R5, -NHC(O)CH2R5, -NHC(O)CH(CH3)R5, 또는 -NHR5이다.
화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 실시양태에서, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로, 수소 또는 메틸이다. 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 실시양태에서, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로, 수소이다.
화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 실시양태에서, R5는 알킬, 3 내지 6원 카르보사이클릴, 페닐, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 또는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기이다. 실시양태에서, R5는 메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피리딘, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 또는 트리아졸로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기이다.
화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 실시양태에서, RF는 H 또는 메틸이다. 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 실시양태에서, RF는 H이다.
화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 실시양태에서, X1 및 X2 중 하나는 N이다. 실시양태에서, X1은 N이고 X2는 CH이다. 실시양태에서, X2는 N이고 X1은 CH이다. 실시양태에서, X1 및 X2는 모두 CH이다.
실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 구조를 갖거나, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이고:
Figure pct00019
여기서 R3은 할로겐, -ORA, -NRARB, -SO2RC, -SORC, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬 기는 -ORA, -CN, -SORC, 또는 -NRARB 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
여기서 RC는 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 입체화학을 갖는다:
Figure pct00020
또는
Figure pct00021
실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIb)에 나타낸 바와 같은 입체화학을 갖는다.
화학식 (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물의 실시양태에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다. 화학식 (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물의 실시양태에서, n은 0, 1, 또는 2이다. 화학식 (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물의 실시양태에서, n은 0, 또는 1이다. 화학식 (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물의 실시양태에서, n은 1이다.
화학식 (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물의 실시양태에서, R3은 할로겐, C1-4 알킬, -SO2(C1-4 알킬)이다. 화학식 (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물의 실시양태에서, R3은 할로겐이다. 화학식 (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물의 실시양태에서, R3은 F이다.
실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체는, *로 표시된 탄소에서 (S)-입체화학을 갖는다. 실시양태에서, *로 표시된 탄소에서 (S)-입체화학을 갖는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 80% 초과의 거울상 이성질체 과잉 (ee 또는 e.e.), 85% 초과의 ee, 90% 초과의 ee, 또는 95% 초과의 ee를 갖는다. 실시양태에서, *로 표시된 탄소에서 (S)-입체화학을 갖는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 80% ee, 81% ee, 82% ee, 83% ee, 84% ee, 85% ee, 86% ee, 87 % ee, 88% ee, 89% ee, 90% ee, 91% ee, 92% ee, 93% ee, 94% ee, 또는 95% ee 초과를 갖고, 이들 사이의 모든 값을 포함한다.
실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체는, *로 표시된 탄소에서 (R)-입체화학을 갖는다. 실시양태에서, *로 표시된 탄소에서 (R)-입체화학을 갖는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 80% 초과의 거울상 이성질체 과잉 (ee), 85% 초과의 ee, 90% 초과의 ee, 또는 95% 초과의 ee를 갖는다. 실시양태에서, *로 표시된 탄소에서 (R)-입체화학을 갖는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 80% ee, 81% ee, 82% ee, 83% ee, 84% ee, 85% ee, 86% ee, 87 % ee, 88% ee, 89% ee, 90% ee, 91% ee, 92% ee, 93% ee, 94% ee, 또는 95% ee 초과를 갖고, 이들 사이의 모든 값을 포함한다.
실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb), 또는 그의 약제학상 허용되는 염은 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87 %, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 초과의 화학적 순도를 가지며, 이들 사이의 모든 값을 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물은 표 A로부터 선택되거나, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체이다. 한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 화합물 A-1, A-2, B-1, 또는 B-2로부터 선택되거나, 또는 이의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체이다.
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
본 발명의 화합물의 키랄 합성
본 개시내용은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체의 키랄 합성에 관한 것이다.
실시양태에서, 키랄 합성은 (S)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산 또는 (R)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산을 사용한다. 실시양태에서, 키랄 합성에 사용되는 (S)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산 또는 (R)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산은 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는다. 실시양태에서, 키랄 합성에 사용되는 (S)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산 또는 (R)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산은 약 80% ee, 81% ee, 82% ee, 83% ee, 84% ee, 85% ee, 86% ee, 87 % ee, 88% ee, 89% ee, 90% ee, 91% ee, 92% ee, 93% ee, 94% ee, 또는 95% ee의 거울상 이성질체 과잉을 가지며, 이들 사이의 모든 값을 포함한다.
Figure pct00030
실시양태에서, (S)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산 또는 (R)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산은 반응식 1에 도시된 바와 같이 키랄 수소화에 의해 6-하이드록시-2H-크로멘-3-카르복실산으로부터 제조된다. 실시양태에서, 키랄 수소화 반응은 전이 금속 촉매를 사용한다. 실시양태에서, 키랄 수소화는 Ru 또는 Rh 촉매를 사용한다. 실시양태에서, 키랄 수소화는 Ru(OAc)2, [RuCl2(p-cym)]2, Ru(COD)(Me-알릴)2, 또는 Ru(COD)(TFA)2로부터 선택된 Ru 촉매를 사용한다. 실시양태에서, Ru 촉매는 [RuCl2(p-cym)]2, Ru(COD)(Me-allyl)2, 또는 Ru(COD)(TFA)2로부터 선택된다. n 실시양태에서, 키랄 수소화는 [Rh(COD)2]OTf 또는 [Rh(COD)2]BF4로부터 선택된 Rh 촉매를 사용한다.
반응식 1
Figure pct00031
실시양태에서, 키랄 수소화는 키랄 리간드를 사용한다. 실시양태에서, 키랄 포스핀 리간드. 실시양태에서, 키랄 리간드는 표 B, 또는 이의 반대 키랄 리간드로부터 선택된다 (즉, 여기서 표 B는 (S)-PhanePhos를 나열하고, 본 개시물은 명백하게 반대 키랄 리간드 (R)-PhanePhos를 포함한다). 실시양태에서, 키랄 리간드는 표 4A 또는 표 5, 또는 이의 반대 키랄 리간드로부터 선택된다.
실시양태에서, 반응식 1의 키랄 수소화는 (R)-PhanePhos를 촉매와 조합하여 사용한다. 실시양태에서, 반응식 1의 키랄 수소화는 (R)-PhanePhos를 Ru 촉매와 조합하여 사용한다. 실시양태에서, 반응식 1의 키랄 수소화는 (R)-PhanePhos를 [RuCl2(p-cym)]2와 함께 사용한다.
Figure pct00032
Figure pct00033
키랄 수소화의 실시양태에서, 키랄 리간드는 (S)- 또는 (R)-BINAP, (S)- 또는 (R)-H8-BINAP, (S)- 또는 (R)-PPhos, (S)- 또는 (R)-Xyl-PPhos, (S)- or (R)-PhanePhos, (S)- 또는 (R)-Xyl-PhanePhos, (S,S)-Me-DuPhos, (R,R)-Me-DuPhos, (S,S)-iPr-DuPhos, (R,R)-iPr-DuPhos, (S,S)-NorPhos, (R,R)-NorPhos, (S,S)-BPPM, 또는 (R,R)-BPPM, Josiphos SL-J002-1로부터 선택된다. 실시양태에서, 키랄 리간드는 (S)- 또는 (R)-PhanePhos 또는 (S)- 또는 (R)-An-PhanePhos이다. 실시양태에서, 키랄 리간드는 (S)- 또는 (R)-PhanePhos이다. 실시양태에서, 키랄 리간드는 (R)-PhanePhos이다.
키랄 수소화의 실시양태에서, 금속 촉매 전구체 및 키랄 리간드는 계내(in situ)에서 키랄 금속 착물을 형성하기 위해 사용된다. 실시양태에서, 금속 촉매 전구체는 본원에 개시된 Rh 또는 Ru 촉매 중 어느 하나로부터 선택되고, 키랄 리간드는 본원에 개시된 키랄 리간드 중 어느 하나로부터 선택된다. 실시양태에서, 금속 촉매 전구체는 Ru(OAc)2, [RuCl2(p-cym)]2, Ru(COD)(Me-알릴)2, 또는 Ru(COD)(TFA)2이고, 키랄 리간드는 (S)- 또는 (R)-PhanePhos 또는 (S)- 또는 (R)-An-PhanePhos이다. 실시양태에서 금속 촉매 전구체는 [RuCl2(p-cym)]2, Ru(COD)(Me-알릴)2, 또는 Ru(COD)(TFA)2이고, 키랄 리간드는 (S)- 또는 (R)-PhanePhos이다. 실시양태에서, 금속 촉매 전구체 및 키랄 리간드는 약 1:2 내지 약 1:1의 범위의 비율로 사용되며, 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함한다. 실시양태에서, 금속 촉매 전구체 및 키랄 리간드는 약 1:1 내지 약 1:1.5의 범위의 비율로 사용되며, 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함한다. 실시양태에서, 금속 촉매 전구체 및 키랄 리간드는 약 1:1, 약 1:1.1, 약 1:1.2, 약 1:1.3, 약 1:1.4, 또는 약 1:1.5의 비율로 사용된다.
실시양태에서, 금속 촉매 전구체는 [RuCl2(p-cym)]2이고, 키랄 리간드는 (R)-PhanePhos이다. 실시양태에서, 금속 촉매 전구체 및 키랄 리간드는 약 1:2 내지 약 1:1의 범위의 비율로 사용되며, 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함한다. 실시양태에서, 금속 촉매 전구체와 키랄 리간드는 약 1:2의 비율로 사용된다.
실시양태에서, 금속 촉매 전구체 및 키랄 리간드는 수소화 반응을 설정하기 전에 키랄 금속 착물을 사전 형성하기 위해 미리 혼합된다. 실시양태에서, 사전 형성된 키랄 금속 착물은 [(R)-Phanephos-RuCl2(p-cym)], [(S)-Phanephos-RuCl2(p-cym)], [(R)-An-Phanephos-RuCl2(p-cym)], [(S)-An-Phanephos-RuCl2(p-cym)], [(R)-BINAP-RuCl(p-cym)]Cl, [(S)-BINAP-RuCl(p-cym)]Cl, (R)-BINAP-Ru(OAc)2, (S)-BINAP-Ru(OAc)2, [(R)-Phanephos-Rh(COD)]BF4, [(S)-Phanephos-Rh(COD)]BF4, [(R)-Phanephos-Rh(COD)]OTf, 또는 [(S)-Phanephos-Rh(COD)]OTf로부터 선택된다. 실시양태에서, 사전 형성된 키랄 금속 착물은 [(R)-Phanephos-RuCl2(p-cym)], [(S)-Phanephos-RuCl2(p-cym)], [(R)-An-Phanephos-RuCl2(p-cym)], 또는 [(S)-An-Phanephos-RuCl2(p-cym)]이다. 실시양태에서, 사전 형성된 키랄 금속 착물은 [(R)-Phanephos-RuCl2(p-cym)] 또는 [(S)-Phanephos-RuCl2(p-cym)]이다.
실시양태에서, 금속 촉매 전구체 및 키랄 리간드는 수소화 반응을 설정하기 전에 키랄 금속 착물을 사전 형성하기 위해 미리 혼합될 필요가 없다.
키랄 수소화의 실시양태에서, 약 20/1 (기질/촉매 = S/C) 내지 약 2,000/1의 범위의 촉매 로딩이 사용되며, 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함한다. 실시양태에서, 촉매 로딩 (S/C)은 약 25/1 내지 약 1,000/1의 범위이며, 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함한다. 실시양태에서, 촉매 로딩 (S/C)은 약 200/1 내지 약 1,000/1의 범위이며, 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함한다. 실시양태에서, 촉매 로딩 (S/C)은 약 25/1, 약 50/1, 약 100/1, 약 150/1, 약 200/1, 약 250/1, 약 300/1, 약 350/1, 약 400/1, 약 450/1, 약 500/1, 약 550/1, 약 600/1, 약 650/1, 약 700/1, 약 750/1, 약 800/1, 약 850/1, 약 900/1, 약 950/1, 약 1,000/1, 약 1,100/1, 약 1,200/1, 약 1,300/1, 약 1,400/1, 약 1,500/1, 약 1,600/1, 약 1,700/1, 약 1,800/1, 약 1,900/1, 또는 약 2,000/1이고, 그 사이의 모든 값을 포함한다. 실시양태에서, 촉매 로딩 (S/C)은 약 200/1 내지 약 500/1의 범위이며, 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함한다. 실시양태에서, 촉매 로딩 (S/C)은 약 300/1 내지 약 350/1의 범위이며, 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함한다. 실시양태에서, 촉매 로딩 (S/C)은 약 320/1 내지 약 330/1의 범위이며, 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함한다.
키랄 수소화의 실시양태에서, 염기가 사용된다. 실시양태에서, 염기는 아민으로부터 선택된다. 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민, NaOMe 또는 Na2CO3로부터 선택된다. 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민이다. 실시양태에서, 염기는 6-하이드록시-2H-크로멘-3-카르복실산에 대하여 ≤ 2 당량으로 사용된다. 실시양태에서, 염기는 6-하이드록시-2H-크로멘-3-카르복실산에 대하여 ≤ 2 당량으로 사용된다. 실시양태에서, 염기는 6-하이드록시-2H-크로멘-3-카르복실산에 대하여 약 1.5 당량으로 사용된다.
키랄 수소화의 실시양태에서, 염기는 6-하이드록시-2H-크로멘-3-카르복실산에 대하여 화학량론적 양으로 사용된다. 한 실시양태에서, 염기는 6-하이드록시-2H-크로멘-3-카르복실산에 대하여 약 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 또는 0.1 당량으로 사용되며, 그 사이의 모든 값을 포함한다. 실시양태에서, 염기는 6-하이드록시-2H-크로멘-3-카르복실산에 대하여 약 0,1 당량으로 사용된다.
키랄 수소화의 실시양태에서 반응은 약 25℃ 내지 약 70℃ 범위의 온도에서 수행되고, 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함한다. 실시양태에서, 키랄 수소화 반응은 약 25℃ 내지 약 70℃ 범위의 온도에서 수행되고, 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함한다. 실시양태에서, 키랄 수소화 반응은 약 30℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 수행되고, 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함한다. 실시양태에서, 키랄 수소화 반응은 약 30℃ 내지 약 40℃에서 수행된다. 실시양태에서, 키랄 수소화 반응은 약 40℃에서 수행된다.
키랄 수소화의 실시양태에서, 기질 농도 ([S], 즉, 6-하이드록시-2H-크로멘-3-카르복실산의 농도)는 약 0.01M 내지 약 5M의 범위이며, 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함한다. 실시양태에서, [S]는 약 0.1M 내지 약 1M의 범위이며, 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함한다. 실시양태에서, [S]는 약 0.2M 내지 약 0.8M의 범위이며, 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함한다. 실시양태에서, [S]는 약 0.2M, 0.3M, 0.4M, 0.5M, 0.6M, 0.7M, 또는 0.8M이며, 그 사이의 모든 값을 포함한다. 실시양태에서, [S]는 약 0.5M이다.
키랄 수소화의 실시양태에서, H2에 대한 압력은 약 1 bar 내지 약 50 bar의 범위이고, 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함한다. 실시양태에서, H2에 대한 압력은 약 2 bar 내지 약 30 bar의 범위이고, 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함한다. 실시양태에서, H2에 대한 압력은 약 3 bar 내지 약 10 bar의 범위이고, 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함한다. 실시양태에서, H2에 대한 압력은 약 5 bar 내지 약 6 bar의 범위이다. 실시양태에서, H2에 대한 압력은 약 5 bar이다.
키랄 수소화의 실시양태에서, 용매는 양성자성 용매이다. 키랄 수소화의 실시양태에서, 용매는 알코올 용매이다. 키랄 수소화의 실시양태에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 이들의 플루오르화 변이체 (예컨대 트리플루오로에탄올)이다. 키랄 수소화의 실시양태에서, 용매는 메탄올이다. 키랄 수소화의 실시양태에서, 용매는 에탄올이다.
키랄 수소화의 실시양태에서, (S)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산 또는 (R)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산의 높은 %ee를 달성하기 위해, 오염 물질이 없는 불활성 용기가 바람직하다. 실시양태에서, 생성물의 높은 %ee를 달성하기 위해, 용기는 금속 침전물 오염 물질이 없어야 한다.
반응식 1의 키랄 수소화의 실시양태에서, (S)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산 또는 (R)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산의 키랄 순도는 약 90% 초과이다. 실시양태에서, (S)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산 또는 (R)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산의 키랄 순도는 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 또는 약 96% 초과이다. 실시양태에서, (S)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산 또는 (R)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산의 키랄 순도는 약 95% 초과이다.
실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체의 키랄 합성은 반응식 2A로 표지된 반응 단계를 포함하며, 여기서 X1, X2, R6, 및 R7은 본원에 기재된 바와 같다.
반응식 2A
Figure pct00034
실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체의 키랄 합성은 반응식 2B로 표지된 반응 단계를 포함한다.
반응식 2B
Figure pct00035
반응식 2A 또는 2B의 실시양태에서, (S)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산 또는 (R)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산은 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는다.
반응식 2A 또는 2B의 실시양태에서, (R)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산이 사용되는 경우, (R)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산의 입체화학은 생성물 (예를 들어, (3R)-6-[(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산) 내에 보유된다. 반응식 2A 또는 2B의 실시양태에서, (S)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산이 사용되는 경우, (S)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산의 입체화학은 생성물 (예를 들어, (3S)-6-[(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산) 내에 보유된다.
반응식 2A 또는 2B의 실시양태에서, (R)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산을 사용하면 생성물을 (R) 이성질체로서 제공한다. 반응식 2B의 실시양태에서, (R)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산을 사용하면 (3R)-6-[(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산이 제공된다. 실시양태에서, 반응식 B 반응에 의해 제조된 (3R)-6-[(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 키랄 순도는 반응에 사용된 (R)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산의 키랄 순도의 10% 이내이다. 실시양태에서, 반응식 B 반응에 의해 제조된 (3R)-6-[(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 키랄 순도는 반응에 사용된 (R)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산의 키랄 순도의 5% 이내이다. 실시양태에서, 반응식 B 반응에 의해 제조된 (3R)-6-[(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 키랄 순도는 90% 초과의 키랄 순도를 갖는 (R)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산으로부터 제조될 때 90% 초과이다. 실시양태에서, 반응식 B 반응에 의해 제조된 (3R)-6-[(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 키랄 순도는 95% 초과의 키랄 순도를 갖는 (R)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산으로부터 제조될 때 95% 초과이다. 실시양태에서, 반응식 B 반응에 의해 제조된 (3R)-6-[(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 키랄 순도는 약 98% 초과의 키랄 순도를 갖는 (R)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산으로부터 제조될 때 약 98% 초과이다.
반응식 2A 또는 2B의 실시양태에서, (S)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산을 사용하면 생성물을 (S) 이성질체로서 제공한다. 반응식 2B의 실시양태에서, (S)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산을 사용하면 (3S)-6-[(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산이 제공된다. 실시양태에서, 반응식 B 반응에 의해 제조된 (3S)-6-[(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 키랄 순도는 반응에 사용된 (S)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산의 키랄 순도의 10% 이내이다. 실시양태에서, 반응식 B 반응에 의해 제조된 (3S)-6-[(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 키랄 순도는 반응에 사용된 (S)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산의 키랄 순도의 5% 이내이다. 실시양태에서, 반응식 B 반응에 의해 제조된 (3S)-6-[(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 키랄 순도는 90% 초과의 키랄 순도를 갖는 (S)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산으로부터 제조될 때 90% 초과이다. 실시양태에서, 반응식 B 반응에 의해 제조된 (3S)-6-[(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 키랄 순도는 95% 초과의 키랄 순도를 갖는 (S)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산으로부터 제조될 때 95% 초과이다. 실시양태에서, 반응식 B 반응에 의해 제조된 (3S)-6-[(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산의 키랄 순도는 약 98% 초과의 키랄 순도를 갖는 (S)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산으로부터 제조될 때 약 98% 초과이다.
반응식 2A 또는 2B의 실시양태에서, 염기가 사용된다. 실시양태에서, 염기는 탄산칼륨이다. 실시양태에서, 염기는 삼염기성 인산칼륨 (K3PO4)이다.
반응식 2A 또는 2B의 실시양태에서, 반응은 약 30℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도로 가열되고, 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함한다. 실시양태에서, 반응식 2A 또는 2B의 반응은 약 75℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도로 가열되고, 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함한다. 실시양태에서, 반응식 2A 또는 2B의 반응은 약 80℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도로 가열되고, 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함한다. 실시양태에서, 반응식 2A 또는 2B의 반응은 약 90℃ 내지 약 110℃ 범위의 온도로 가열되고, 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함한다.
실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체의 키랄 합성은 반응식 3A로 표지된 반응 단계를 포함한다.
반응식 3A
Figure pct00036
반응식 3A의 실시양태에서, 화학식 2A의 화합물은 *로 표지된 위치에서 (R) 또는 (S) 입체화학을 갖는다. 반응식 3A의 실시양태에서, 화학식 2A의 화합물은 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는다.
실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체의 키랄 합성은 반응식 3B로 표지된 반응 단계를 포함한다.
반응식 3B
Figure pct00037
실시양태에서, 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체의 키랄 합성은 반응식 3C로 표지된 반응 단계를 포함한다.
반응식 3C
Figure pct00038
반응식 3B 또는 반응식 3C의 실시양태에서, 화합물 3은 *로 표지된 위치에서 (R) 또는 (S) 입체화학을 갖는다. 반응식 3A 또는 반응식 3B의 실시양태에서, 화합물 3은 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는다.
반응식 3A, 반응식 3B, 또는 반응식 3C의 실시양태에서, 반응은 프로필포스폰산 무수물 (T3P) 및 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 수행된다. 반응식 3A 또는 반응식 3B의 실시양태에서, 화합물 3A는 염, 예컨대 하이드로클로라이드 염의 형태일 수 있다. 반응식 3C의 실시양태에서, 화합물 3B는 염, 예컨대 하이드로클로라이드 염의 형태일 수 있다.
반응식 3C의 실시양태에서, 화합물 3B는 2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에탄-1-아미늄 클로라이드이다.
실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체의 키랄 합성은 반응식 4A로 표지된 반응 단계를 포함한다.
반응식 4A
Figure pct00039
실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체의 키랄 합성은 반응식 4B로 표지된 반응 단계를 포함한다.
반응식 4B
Figure pct00040
반응식 4A 또는 4B의 실시양태에서, 화학식 4A의 화합물은 *로 표지된 위치에서 (R) 또는 (S) 입체화학을 갖는다. 반응식 4A 또는 4B의 실시양태에서, 화학식 4A의 화합물은 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는다.
반응식 4A 또는 4B의 실시양태에서, 화합물 4A의 입체화학이 생성물에서 유지되는 경우. 반응식 4A 또는 4B의 실시양태에서, 화합물 4A의 (S) 거울상 이성질체가 사용되는 경우, 화학식 (Ia)의 화합물이 얻어진다. 반응식 4A 또는 4B의 실시양태에서, 화합물 4A의 (R) 거울상 이성질체가 사용되는 경우, 화학식 (Ib)의 화합물이 얻어진다.
실시양태에서, 반응식 4A 또는 4B 반응에 의해 제조된 화학식 (Ia)의 화합물의 키랄 순도는 반응에 사용된 화합물 4A의 (S) 거울상 이성질체의 키랄 순도의 10% 이내이다. 실시양태에서, 반응식 4A 또는 4B 반응에 의해 제조된 화학식 (Ia)의 화합물의 키랄 순도는 반응에 사용된 화합물 4A의 (S) 거울상 이성질체의 키랄 순도의 5% 이내이다. 실시양태에서, 반응식 4A 또는 4B 반응에 의해 제조된 화학식 (Ia)의 화합물의 키랄 순도는 90% 초과의 키랄 순도를 갖는 화합물 4A의 (S) 거울상 이성질체로부터 제조될 때 90% 초과이다. 실시양태에서, 반응식 4A 또는 4B 반응에 의해 제조된 화학식 (Ia)의 화합물의 키랄 순도는 95% 초과의 키랄 순도를 갖는 화합물 4A의 (S) 거울상 이성질체로부터 제조될 때 95% 초과이다. 실시양태에서, 반응식 4A 또는 4B 반응에 의해 제조된 화학식 (Ia)의 화합물의 키랄 순도는 98% 초과의 키랄 순도를 갖는 화합물 4A의 (S) 거울상 이성질체로부터 제조될 때 98% 초과이다.
실시양태에서, 반응식 4A 또는 4B 반응에 의해 제조된 화학식 (Ib)의 화합물의 키랄 순도는 반응에 사용된 화합물 4A의 (R) 거울상 이성질체의 키랄 순도의 10% 이내이다. 실시양태에서, 반응식 4A 또는 4B 반응에 의해 제조된 화학식 (Ib)의 화합물의 키랄 순도는 반응에 사용된 화합물 4A의 (R) 거울상 이성질체의 키랄 순도의 5% 이내이다. 실시양태에서, 반응식 4A 또는 4B 반응에 의해 제조된 화학식 (Ib)의 화합물의 키랄 순도는 90% 초과의 키랄 순도를 갖는 화합물 4A의 (R) 거울상 이성질체로부터 제조될 때 90% 초과이다. 실시양태에서, 반응식 4A 또는 4B 반응에 의해 제조된 화학식 (Ib)의 화합물의 키랄 순도는 95% 초과의 키랄 순도를 갖는 화합물 4A의 (R) 거울상 이성질체로부터 제조될 때 95% 초과이다. 실시양태에서, 반응식 4A 또는 4B 반응에 의해 제조된 화학식 (Ib)의 화합물의 키랄 순도는 98% 초과의 키랄 순도를 갖는 화합물 4A의 (R) 거울상 이성질체로부터 제조될 때 98% 초과이다.
반응식 4A 또는 4B의 실시양태에서, 반응은 암모니아 또는 암모늄염의 존재 하에 수행된다. 실시양태에서, 암모늄염은 암모늄 아세테이트, 암모늄 트리플루오로아세테이트, 탄산암모늄, 중탄산암모늄, 또는 암모늄 클로라이드이다. 실시양태에서, 암모늄염은 암모늄 아세테이트이다. 반응식 4A 또는 4B의 실시양태에서, 반응은 NH4OAc의 존재 하에 수행된다. 반응식 4A 또는 4B의 실시양태에서, 반응은 아세트산 중에서 수행된다. 반응식 4A 또는 4B의 실시양태에서, 반응은 약 30℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서 수행되고, 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함한다. 반응식 4A 또는 4B의 실시양태에서, 반응은 약 60℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도에서 수행되고, 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함한다. 반응식 4A 또는 4B의 실시양태에서, 반응은 약 80℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 수행되고, 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함한다. 반응식 4A 또는 4B의 실시양태에서, 반응은 약 90℃의 온도에서 수행된다.
실시양태에서, 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체의 키랄 합성은 반응식 4C로 표지된 반응 단계를 포함한다.
반응식 4C
Figure pct00041
반응식 4C의 실시양태에서, 화학식 4B의 화합물은 *로 표지된 위치에서 (R) 또는 (S) 입체화학을 갖는다. 반응식 4C의 실시양태에서, 화학식 4B의 화합물은 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는다.
반응식 4C의 실시양태에서, 화합물 4B의 입체화학이 생성물에 유지되는 경우. 반응식 4C의 실시양태에서, 화합물 4B의 (S) 거울상 이성질체가 사용되는 경우, 화학식 (IIa)의 화합물이 얻어진다. 반응식 4C의 실시양태에서, 화합물 4B의 (R) 거울상 이성질체가 사용되는 경우, 화학식 (IIb)의 화합물이 얻어진다.
실시양태에서, 반응식 4C 반응에 의해 제조된 화학식 (IIa)의 화합물의 키랄 순도는 반응에 사용된 화합물 4B의 (S) 거울상 이성질체의 키랄 순도의 10% 이내이다. 실시양태에서, 반응식 4C 반응에 의해 제조된 화학식 (IIa)의 화합물의 키랄 순도는 반응에 사용된 화합물 4B의 (S) 거울상 이성질체의 키랄 순도의 5% 이내이다. 실시양태에서, 반응식 4C 반응에 의해 제조된 화학식 (IIa)의 화합물의 키랄 순도는 90% 초과의 키랄 순도를 갖는 화합물 4B의 (S) 거울상 이성질체로부터 제조될 때 90% 초과이다. 실시양태에서, 반응식 4C 반응에 의해 제조된 화학식 (IIa)의 화합물의 키랄 순도는 95% 초과의 키랄 순도를 갖는 화합물 4B의 (S) 거울상 이성질체로부터 제조될 때 95% 초과이다. 실시양태에서, 반응식 4C 반응에 의해 제조된 화학식 (IIa)의 화합물의 키랄 순도는 98% 초과의 키랄 순도를 갖는 화합물 4B의 (S) 거울상 이성질체로부터 제조될 때 98% 초과이다.
실시양태에서, 반응식 4C 반응에 의해 제조된 화학식 (IIb)의 화합물의 키랄 순도는 반응에 사용된 화합물 4B의 (R) 거울상 이성질체의 키랄 순도의 10% 이내이다. 실시양태에서, 반응식 4C 반응에 의해 제조된 화학식 (IIb)의 화합물의 키랄 순도는 반응에 사용된 화합물 4B의 (R) 거울상 이성질체의 키랄 순도의 5% 이내이다. 실시양태에서, 반응식 4C 반응에 의해 제조된 화학식 (IIb)의 화합물의 키랄 순도는 90% 초과의 키랄 순도를 갖는 화합물 4B의 (R) 거울상 이성질체로부터 제조될 때 90% 초과이다. 실시양태에서, 반응식 4C 반응에 의해 제조된 화학식 (IIb)의 화합물의 키랄 순도는 95% 초과의 키랄 순도를 갖는 화합물 4B의 (R) 거울상 이성질체로부터 제조될 때 95% 초과이다. 실시양태에서, 반응식 4C 반응에 의해 제조된 화학식 (IIb)의 화합물의 키랄 순도는 98% 초과의 키랄 순도를 갖는 화합물 4B의 (R) 거울상 이성질체로부터 제조될 때 98% 초과이다.
반응식 4C의 실시양태에서, 반응은 암모니아 또는 암모늄염의 존재 하에 수행된다. 실시양태에서, 암모늄염은 암모늄 아세테이트, 암모늄 트리플루오로아세테이트, 탄산암모늄, 중탄산암모늄, 또는 암모늄 클로라이드이다. 반응식 4C의 실시양태에서, 반응은 NH4OAc의 존재 하에 수행된다. 반응식 4C의 실시양태에서, 반응은 아세트산 중에서 수행된다. 반응식 4C의 실시양태에서, 반응은 약 30℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서 수행되고, 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함한다.
실시양태에서, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체의 키랄 합성은 반응식 1의 반응을 수행하는 단계 및 반응식 2A의 반응을 수행하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체의 키랄 합성은 반응식 1, 반응식 2A, 및 반응식 3A의 반응을 수행하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체의 키랄 합성은 반응식 1, 반응식 2A, 반응식 3A, 및 반응식 4A의 반응을 수행하는 단계를 포함한다.
실시양태에서, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체의 키랄 합성은 반응식 1, 반응식 2A, 반응식 3A, 또는 반응식 4A의 반응 중 하나 이상을 수행하는 단계를 포함하고, 반응 전, 후, 및/또는 중간에 추가 반응을 수행하는 단계를 배제하지 않는다. 예를 들어, 반응식 2A와 반응식 3A의 반응 사이에서, 하기 반응식 5에 나타낸 반응과 같이, N-아릴 고리를 추가로 기능화하기 위한 또 다른 반응이 일어날 수 있다. 반응식 5는 R6의 정의 내에서 치환기 R6이 추가로 기능화되는 반응을 예시한다.
반응식 5
Figure pct00042
실시양태에서, 반응식 2A에서 화학식 2A의 화합물에서의 R6, R7, R8, 및/또는 R9는 반응식 3A에서 화학식 2A의 화합물에서의 R6, R7, R8, 및/또는 R9와 상이하다. 실시양태에서, 반응식 3A에서 화학식 4A의 화합물에서의 R6, R7, R8, 및/또는 R9는 반응식 4A에서 화학식 4A의 화합물에서의 R6, R7, R8, 및/또는 R9와 상이하다. 실시양태에서, 반응식 3B에서 화학식 4A의 화합물에서의 R1은 반응식 4B에서 화학식 4A의 화합물에서의 R1과 상이하다. 실시양태에서, 반응식 3C에서 화학식 4A의 화합물에서의 R3은 반응식 4C에서 화학식 4A의 화합물에서의 R3과 상이하다.
실시양태에서, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체의 키랄 합성은 반응식 1의 반응을 수행하는 단계 및 반응식 2B의 반응을 수행하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체의 키랄 합성은 반응식 1, 반응식 2B, 및 반응식 3B의 반응을 수행하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체의 키랄 합성은 반응식 1, 반응식 2B, 반응식 3B, 및 반응식 4B의 반응을 수행하는 단계를 포함한다.
실시양태에서, 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체의 키랄 합성은 반응식 1의 반응을 수행하는 단계 및 반응식 2B의 반응을 수행하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체의 키랄 합성은 반응식 1, 반응식 2B, 및 반응식 3C의 반응을 수행하는 단계를 포함한다. 실시양태에서, 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체의 키랄 합성은 반응식 1, 반응식 2B, 반응식 3C, 및 반응식 4C의 반응을 수행하는 단계를 포함한다.
실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물의 키랄 합성은 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%의 거울상 이성질체 과잉의 화합물을 제공한다.
실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 키랄 합성은 80% ee, 81% ee, 82% ee, 83% ee, 84% ee, 85% ee, 86% ee, 87 % ee, 88% ee, 89% ee, 90% ee, 91% ee, 92% ee, 93% ee, 94% ee, 95% ee, 96% ee, 97% ee, 또는 98% ee 초과를 갖고, 그 사이의 모든 값을 포함하는, *로 표시된 탄소에서 (R) 또는 (S)의 입체화학을 갖는 화합물을 제공한다.
실시양태에서, 화학식 (Ia), (Ib), (IIa) 또는 (IIb)의 키랄 합성은 80% ee, 81% ee, 82% ee, 83% ee, 84% ee, 85% ee, 86% ee, 87 % ee, 88% ee, 89% ee, 90% ee, 91% ee, 92% ee, 93% ee, 94% ee, 95% ee, 96% ee, 97% ee, 또는 98% ee 초과를 갖고, 그 사이의 모든 값을 포함하는, 화합물을 제공한다.
실시양태에서, 본원에 개시된 키랄 합성은 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제10,183,939호에 개시된 화합물의 입체이성질체를 제조하는데 사용될 수 있다. 실시양태에서, 미국 특허 제10,183,939호에 개시된 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 키랄 합성을 사용하여 (S) 또는 (R) 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 실시양태에서, 미국 특허 제10,183,939호에 개시된 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 키랄 합성을 사용하여 적어도 85% ee를 갖는 (S) 또는 (R) 입체이성질체로서 제조될 수 있다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 방법 중 임의의 하나에 따라 제조된, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체에 관한 것이다.
치료적 용도
본 개시내용은 또한 다양한 질환 및 병태를 치료하기 위해 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체를 사용하는 방법에 관한 것이다. 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체는 하나 이상의 Raf 키나제의 비정상적인 활성에 의해 연루된 질환 또는 병태를 치료하는데 유용하다. 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체는 하나 이상의 Raf 키나제의 억제에 의해 치료가능한 질환 또는 병태를 치료하는데 유용하다. RAF 키나제 억제는 MAPK 경로의 비정상적인 활성과 관련된 많은 상이한 질환의 치료에 관련된다. 실시양태에서 병태는 RAF 키나제, 예컨대 B-RAF 또는 C-RAF의 억제에 의해 치료가능하다.
실시양태에서, 질환 또는 병태는 암이다. 실시양태에서, 질환 또는 병태는 바렛 선암종; 담도암종; 유방암; 자궁 경부암; 담관암종; 중추 신경계 종양; 원발성 CNS 종양; 교모세포종, 성상세포종; 다형성 교모세포종; 상의세포종; 2차 CNS 종양 (중추 신경계 외부에서 기원하는 종양의 중추 신경계로의 전이); 뇌종양; 뇌전이; 결장직장암; 대장 결장암종; 위암; 두경부의 암종; 두경부의 편평 세포 암종; 급성 림프모구성 백혈병; 급성 골수성 백혈병 (AML); 골수이형성 증후군; 만성 골수성 백혈병; 호지킨 림프종; 비호지킨 림프종; 거대 핵구성 백혈병; 다발성 골수종; 적혈구; 간세포 암종; 폐암; 소세포 폐암; 비소세포 폐암; 난소암; 자궁내막암; 췌장암; 뇌하수체 선종; 전립선암; 신장암; 전이성 흑색종 또는 갑상선암으로부터 선택된다.
실시양태에서, 질환 또는 병태는 흑색종, 비소세포암, 결장직장암, 난소암, 갑상선암, 유방암 또는 담관암종이다. 실시양태에서, 질환 또는 병태는 결장직장암이다. 실시양태에서, 질환 또는 병태는 흑색종이다.
실시양태에서, 질환 또는 병태는 BRAFV600E 돌연변이를 포함하는 암이다. 실시양태에서, 질환 또는 병태는 BRAFV600E에 의해 조절된다. 실시양태에서, 질환 또는 병태는 BRAFV600E 흑색종, BRAFV600E 결장직장암, BRAFV600E 유두 갑상선암, BRAFV600E 저등급 장액성 난소암, BRAFV600E 신경교종, BRAFV600E 간담도암, BRAFV600E 털세포 백혈병, BRAFV600E 비소세포암, 또는 BRAFV600E 털모양 성상세포종이다.
실시양태에서, 질환 또는 병태는 심안면 피부 증후군 및 다낭성 신장 질환이다.
제약 조성물
본 개시내용은 또한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 및 약제학상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 화학식 (Ia), (Ib), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 및 약제학상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
실시양태에서, 제약 조성물은 추가의 약제학적 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 추가의 약제학적 활성제는 항종양제일 수 있다.
실시양태에서, 추가의 약제학적 활성제는 항증식성/항신생물성 약물이다. 실시양태에서, 항증식성/항신생물성 약물은 알킬화제 (예를 들어 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 사이클로포스파미드, 질소 머스타드, 벤다무스틴, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 테모졸아미드 및 니트로소우레아); 항대사산물 (예를 들어 젬시타빈 및 항폴리산, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 사이토신 아라비노시드 및 하이드록시우레아); 항생제 (예를 들어 안트라사이클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제 (예를 들어 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드, 예컨대 taxol (파클리탁셀) 및 탁소테레 및 폴로키나제 억제제); 프로테아좀 억제제, 예를 들어 카르필조밉 및 보르테조밉; 인터페론 요법; 또는 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 미톡산트론 및 캄프토테신)이다.
실시양태에서, 추가의 약제학적 활성제는 세포증식억제제이다. 실시양태에서, 세포증식억제제는 항에스트로겐 (예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요독시펜), 항안드로겐 (예를 들어 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제 (예를 들어 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스테론 (예를 들어 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 또는 5α-환원효소의 억제제, 예컨대 피나스테라이드이다.
실시양태에서, 추가의 약제학적 활성제는 항침습제이다. 실시양태에서, 항침습제는 다사티닙 및 보수티닙 (SKI-606), 메탈로프로테이나제 억제제, 또는 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능 억제제 또는 헤파라나제에 대한 항체이다.
실시양태에서, 추가의 약제학적 활성제는 성장인자 기능 억제제이다. 실시양태에서, 성장인자 기능 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체, 예를 들어 항-erbB2 항체 트라스투주맙 [HerceptinTM], 항-EGFR 항체 파니투무맙, 항-erbB1 항체 세툭시맙, 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 표피 성장 인자 패밀리의 억제제 (예를 들어 EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제, 예컨대 게피티닙, 에를로티닙 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민 (CI 1033), erbB2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티닙); 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제; 인슐린 성장 인자 패밀리의 억제제; 세포 사멸의 단백질 조절제(regulator) (예를 들어 Bcl-2 억제제)의 조절제(modulator); 혈소판 유래 성장 인자 패밀리의 억제제, 예컨대 이마티닙 및/또는 닐로티닙 (AMN107); 세린/트레오닌 키나제의 억제제 (예를 들어 Ras/RAF 신호전달 억제제, 예를 들어 파네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 소라페닙, 티피파르닙 및 로나파르닙), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호전달의 억제제, c-키트 억제제, abl 키나제 억제제, PI3 키나제 억제제, Plt3 키나제 억제제, CSF-1R 키나제 억제제, IGF 수용체, 키나제 억제제; 오로라 키나제 억제제 또는 사이클린 의존성 키나제 억제제, 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제이다.
실시양태에서, 추가의 약제학적 활성제는 항혈관형성제이다. 실시양태에서, 항혈관형성제는 혈관 내피 성장 인자, 예를 들어 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙 (AvastinTM); 탈리도마이드; 레날리도마이드; 및 예를 들어, VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 반데타닙, 바탈라닙, 수니티닙, 악시티닙 및 파조파닙의 효과를 억제한다.
실시양태에서, 추가의 약제학적 활성제는 c 실시양태에서, 세포독성제는 플루다리빈 (fludara), 클라드리빈, 또는 펜토스타틴 (NipentTM)이다.
실시양태에서, 추가의 약제학적 활성제는 스테로이드이다. 실시양태에서, 스테로이드는 글루코코르티코이드 및 미네랄코르티코이드를 포함하는 코르티코스테로이드, 예를 들어 아클로메타손, 아클로메타손 디프로피오네이트, 알도스테론, 암시노나이드, 베클로메타손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 인산나트륨, 베타메타손 발레레이트, 부데소나이드, 클로베타손, 클로베타손 부티레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로프레드놀, 코르티손, 코르티손 아세테이트, 코르티바졸, 데옥시코르톤, 데소나이드, 데속시메타손, 덱사메타손, 덱사메타손 인산나트륨, 덱사메타손 이소니코티네이트, 디플루오로코르톨론, 플루클로롤론, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르티손, 플루오코르톨론, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트, 플루오메톨론, 플루프레드니덴, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루란드레놀론, 플루티카손, 플루티카손 프로피오네이트, 할시노나이드, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 하이드로코르티손 아세포네이트, 하이드로코르티손 부테프레이트, 하이드로코르티손 발레레이트, 이코메타손, 이코메타손 엔부테이트, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 파라메타손, 모메타손 푸로에이트 일수화물, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 틱소코르톨, 틱소코르톨 피발레이트, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 알코올 및 이들의 각각의 약제학상 허용되는 유도체이다. 스테로이드의 조합, 예를 들어 본원에 기재된 2개 이상의 스테로이드의 조합이 사용될 수 있다.
실시양태에서, 추가의 약제학적 활성제는 표적 치료제이다. 실시양태에서, 표적 치료제는 PI3Kd 억제제, 예를 들어 이델라리시브 및 페리포신이다.
실시양태에서, 추가의 약제학적 활성제는 면역치료제이다. 실시양태에서, 면역치료제는 항체치료제, 예컨대 알렘투주맙, 리툭시맙, 이브리투모맙 티욱세탄 (Zevalin®) 및 오파투무맙; 인터페론, 예컨대 인터페론 α; 인터류킨, 예컨대 IL-2 (알데스류킨); 인터류킨 억제제 예컨대 IRAK4 억제제; HPV 백신과 같은 예방 및 치료 백신을 포함하는 암 백신, 예를 들어 가다실, 서바릭스, 온코파지 및 시풀류셀-T (Provenge); 톨유사 수용체 조절제, 예컨대 TLR-7 또는 TLR-9 작용제; 및 PD-1 길항제, PDL-1 길항제, 및 IDO-1 길항제이다.
실시양태에서, 제약 조성물은 다른 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 실시양태에서, 다른 요법은 예를 들어 비정상적인 p53 또는 비정상적인 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 비정상적인 유전자를 대체하는 접근법을 포함하는 유전자 요법이다.
실시양태에서, 다른 요법은 예를 들어 항체 요법, 예컨대 알렘투주맙, 리툭시맙, 이브리투모맙 티욱세탄 (Zevalin®) 및 오파투무맙; 인터페론, 예컨대 인터페론 α; 인터류킨, 예컨대 IL-2 (알데스류킨); 인터류킨 억제제 예를 들어 IRAK4 억제제; HPV 백신과 같은 예방 및 치료 백신을 포함하는 암 백신, 예를 들어 가다실, 서바릭스, 온코파지 및 시풀류셀-T (Provenge); 톨유사 수용체 조절제, 예컨대 TLR-7 또는 TLR-9 작용제; 및 PD-1 길항제, PDL-1 길항제, 및 IDO-1 길항제를 포함하는 면역요법 접근법이다.
본 발명의 화합물은 단결정 형태 또는 결정 형태의 혼합물로 존재할 수 있거나 또는 이들은 무정형일 수 있다. 따라서, 약학적 용도로 의도된 본 발명의 화합물은 결정질 또는 무정형 제품으로서 투여될 수 있다. 이들은 예를 들어 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조, 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 마이크로파 또는 무선 주파수 건조가 이러한 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 언급된 화합물에 대해 투여량은 물론, 사용되는 화합물, 투여 방식, 목적하는 치료 및 표시된 장애에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 경구 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 일일 투여량은 체중 킬로그램당 0.01 마이크로그램 (μg/kg) 내지 체중 킬로그램당 100 밀리그램 (mg/kg)의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염은 그 자체로 사용될 수 있으나 일반적으로 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염이 약제학상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 회합되어 있는 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 적합한 약제학적 제형의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어 문헌 “Pharmaceuticals―The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물의 투여 방식에 따라, 본 발명의 화합물을 투여하기 위해 사용되는 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99% w(중량 백분율)의 본 발명의 화합물, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 80% w의 본 발명의 화합물, 더욱 더 바람직하게는 0.10 내지 70% w의 본 발명의 화합물, 더욱 더 바람직하게는 0.10 내지 50% w의 본 발명의 화합물을 포함할 것이고, 모든 중량 백분율은 총 조성물을 기준으로 한다.
제약 조성물은 국소적으로 (예를 들어 피부에) 크림, 겔, 로션, 용액, 현탁액의 형태로 또는 전신적으로, 예를 들어 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립의 형태로 경구 투여에 의해; 또는 주사 (정맥 내, 피하, 근육 내, 혈관 내 또는 주입 포함)용 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼의 형태로 비경구 투여에 의해; 좌약의 형태로 직장 투여에 의해; 또는 에어로졸 형태의 흡입에 의해 투여할 수 있다.
경구 투여를 위해 본 발명의 화합물은 보조제 또는 담체와 혼합될 수 있으며, 예를 들어, 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로오스 유도체; 결합제, 예를 들어, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 및/또는 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등을 포함하고, 이어서 정제로 압축된다. 코팅된 정제가 요구되는 경우, 상기 기재된 바와 같이 제조된 코어를 예를 들어 아라비아 고무, 젤라틴, 활석 및 이산화티타늄을 함유할 수 있는 농축한 당 용액으로 코팅할 수 있다. 대안적으로, 정제는 쉽게 휘발되는 유기 용매에 용해된 적합한 중합체로 코팅될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 본 발명의 화합물은 예를 들어 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 정제용으로 상기 언급된 부형제 중 어느 하나를 사용하여 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물의 액체 또는 반고체 제형은 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전될 수 있다. 경구 적용을 위한 액체 제제는 시럽 또는 현탁액, 예를 들어 본 발명의 화합물을 함유하는 용액의 형태일 수 있으며, 잔부는 당과 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 임의로 이러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 감미제 (예컨대 사카린), 보존제 및/또는 카르복시메틸셀룰로오스를 당업자에게 공지된 증점제 또는 다른 부형제로서 함유할 수 있다.
정맥내 (비경구) 투여를 위해 본 발명의 화합물은 멸균 수성 또는 유성 용액으로서 투여될 수 있다.
제약 조성물은 리포좀 및 캡슐화 치료제로서 제조될 수 있다. 리포좀을 제조하고 치료제를 캡슐화하는 다양한 방법에 대해서는 예를 들어 미국 특허 제3,932,657호, 제4,311,712호, 제4,743,449호, 제4,452,747호, 제4,830,858호, 제4,921,757호, 및 제5,013,556호를 참조한다. 공지된 방법은 미국 특허 제4,235,871호에서 기술된 바와 같은 역상 증발법을 포함한다. 또한, 미국 제4,744,989호는 치료 화합물, 약물 및 다른 제제의 효율성 또는 전달을 개선하기 위한 리포좀의 용도 및 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 리포좀에 수동적으로 또는 능동적으로 로딩될 수 있다. 활성 로딩은 전형적으로 pH (이온) 구배를 사용하거나 캡슐화된 금속 이온을 사용하여 수행되며, 예를 들어 pH 구배 로딩은 미국 특허 제5,616,341호, 제5,736,155호, 제5,785,987호, 및 제5,939,096호에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. 또한, 금속 이온을 이용한 리포좀 로딩은 미국 특허 제7,238,367호 및 제7,744,921호에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
리포좀 막에 콜레스테롤을 포함하면 정맥 투여 후 약물 방출을 감소시키고/거나 안정성을 증가시키는 것으로 나타났다 (예를 들어, 미국 특허 제4,756,910호, 제5,077,056호 및 제5,225,212호 참조). 저콜레스테롤 리포좀 막을 계속 하전된 지질에 포함하면 정맥 투여 후 동결 안정성을 제공할 뿐만 아니라 순환을 증가시키는 것으로 나타났다 (참조: 미국 특허 제8,518,437호).
제약 조성물은 나노입자를 포함할 수 있다. 나노 입자의 형성은 다양한 방법에 의해 달성되었다. 나노입자는 수 혼화성 용매에 분자를 침전시킨 다음 침전물을 건조 및 분쇄하여 나노입자를 형성함으로써 제조될 수 있다 (미국 특허 제4,726,955호). 약제학적 제제용 나노입자를 제조하기 위한 유사한 기술은 습식 그라인딩 또는 밀링을 포함한다. 다른 방법은 통상적인 혼합 기술을 통해 수혼화성 용액에 용해된 저농도의 중합체를 수성상과 혼합하여 용매의 국부적 전하를 변경하고 침전물을 형성하는 것을 포함한다 (미국 특허 제5,766,635호). 다른 방법은 표면 장력을 감소시키기 위해 콜로이드 보호제 또는 계면활성제를 함유하는 수성상과 유기 용액 중의 공중합체의 혼합을 포함한다. 약물 전달을 위해 추가적 치료제를 나노입자에 혼입시키는 다른 방법은 약물 투여 전에 나노입자를 리포좀 또는 계면활성제로 처리하는 것이 필요하다 (미국 특허 제6,117,454호). 나노입자는 또한 플래시 나노 침전에 의해 이루어질 수 있다 (미국 특허 제8,137,699호).
미국 특허 제7,850,990호는 제제의 조합을 선별하고 리포좀 또는 나노입자와 같은 전달 비히클에 조합을 캡슐화하는 방법을 다룬다.
본 발명의 화합물의 치료 목적을 위한 투여량의 크기는 의약의 공지된 원칙에 따라 병태의 특성 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별 및 투여 경로에 따라 자연적으로 달라질 것이다.
본 발명의 화합물의 투여량 수준, 투여 빈도 및 치료 기간은 제형 및 환자의 임상 적응증, 연령, 및 병적 의학적 상태에 따라 상이할 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물을 사용한 치료의 표준 기간은 대부분의 임상 적응증에 대해 1일 내지 7일 사이에서 달라질 것으로 예상된다. 재발성 감염 또는 뼈/관절, 호흡기, 심내막 및 치과 조직을 포함하여 혈액 공급이 불량한 조직 또는 이식된 재료와 관련된 감염의 경우 치료 기간을 7일 이상으로 연장해야 할 수 있다.
실시예
S
본원에서 사용되는 바와 같이 다음의 용어들은 주어진 의미를 갖는다: "Boc"는 tert-부틸옥시카르보닐을 지칭하고; "Cbz"는 카르복시벤질을 지칭하고; "dba"는 디벤질리덴아세톤을 지칭하고; "DCM"은 디클로로메탄을 지칭하고; "DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 지칭하고; "DMA"는 디메틸아세트아미드를 지칭하고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭하고; "DMSO"는 디메틸 설폭시드를 지칭하고; "dppf"는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 지칭하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 지칭하고; "EtOH"는 에탄올을 지칭하고; "Et2O"는 디에틸 에테르를 지칭하고; "IPA"는 이소프로필 알코올을 지칭하고; "LiHMDS"는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 지칭하고; "mCPBA"는 메타클로로퍼옥시벤조산을 지칭하고; "MeCN"은 아세토니트릴을 지칭하고; "MeOH"는 메탄올을 지칭하고; "min."은 분을 지칭하고. "NMR"은 핵 자기 공명을 지칭하고; "PhMe"는 톨루엔을 지칭하고; "pTsOH"는 p-톨루엔설폰산을 지칭하고; "py"는 피리딘을 지칭하고; "r.t."는 실온을 지칭하고; "SCX"는 강한 양이온 교환을 지칭하고; "T3P"는 프로필포스폰산 무수물을 지칭하고; "Tf2O"는 트리플루오로메탄설폰산 무수물을 지칭하고; "THF"는 테트라하이드로푸란을 지칭하고; "THP"는 2-테트라하이드로피라닐을 지칭하고; "(UP)LC-MS"는 (초성능) 액체 크로마토그래피/질량분석법을 지칭한다. 용매, 시약 및 출발 물질은 상업적 공급 업체로부터 구입하고 달리 기재하지 않는 한 수령한 그대로 사용했다. 모든 반응은 달리 언급되지 않는 한 실온에서 수행하였다.
실시예 3, 6 및 7에서, 화합물 정체 및 순도 확인은 Waters Acquity SQ 검출기 2 (ACQ-SQD2#LCA081)를 사용하여 LC-MS UV에 의해 수행하였다. 다이오드 어레이 검출기 파장은 254nM이었고 MS는 포지티브 및 네거티브 전기분무 모드 (m/z: 150-800)였다. 2μL 분취량을 40℃로 유지된 가드 컬럼 (0.2μm x 2 mm 필터) 및 UPLC 컬럼 (C18, 50 x 2.1 mm, < 2μm)에 순차적으로 주입하였다. 샘플은 아래에 개략된 구배에 따라 A (수중 0.1%(v/v) 포름산) 및 B (MeCN 중 0.1%(v/v) 포름산)로 구성된 이동상 시스템으로 0.6mL/분의 유속으로 용리되었다. 체류 시간 RT는 분 단위로 보고된다.
Figure pct00043
NMR은 또한 최종 화합물을 특성화하는 데 사용되었다. NMR 스펙트럼은 5mm BBFO 프로브를 갖는 Bruker AVIII 400 Nanobay 상에서 수득하였다. 임의로, 실리카 박층 크로마토그래피 (TLC) 플레이트 상의 화합물 Rf 값을 측정하였다. 나머지 실시예에 대한 화합물 정체 및 순도 확인은 실시예 내에서 설명된다.
화합물 정제는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 분취용 LC-MS로 수행하였다. LC-MS 정제는 Waters 3100 질량 검출기를 사용하여 포지티브 및 네거티브 전기분무 모드 (m/z: 150-800)에서 Waters 2489 UV/Vis 검출기로 수행하였다. 샘플은 아래에 개략된 구배에 따라 A (물 중 0.1% (v/v) 포름산) 및 B (MeCN 중 0.1% (v/v) 포름산)로 구성된 이동상 시스템을 사용하여 XbridgeTM prep C18 5μM OBD 19x100mm 컬럼에서 20mL/분의 유속으로 용리하였다.
Figure pct00044
이 문서의 화학물질 명칭은 mol2nam - OpenEye Scientific Software의 구조에서 명칭으로의 변환을 사용하여 생성되었다. 출발 물질은 상업적 출처에서 구입하거나 문헌 절차에 따라 합성되었다.
본 개시내용은 일반적으로 설명되었지만, 하기 실시예를 참조함으로써 보다 쉽게 이해될 것이며, 이는 본 발명의 특정 측면 및 실시양태를 예시하기 위한 목적으로만 포함되고 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다.
실시예 1. 거울상 선택성 알켄 감소의 최적화
Figure pct00045
일반 절차:
사전 형성된 촉매 (4 μmol, 기질/촉매 25/1) 또는 금속 전구체 (4 μmol의 금속, S/C 25/1) 및 리간드 (4.8 μmol, 금속:리간드, 1:1.2)를 Endeavor 바이알에 칭량했다. 기질 (19.2 mg, 0.1 mmol)을 규정된 용매 (2 mL, [S]=0.05 M) 중의 용액으로서 각각의 바이알에 첨가하였다. 사용되는 경우, 트리에틸아민 (14 μL, 0.1 mmol, 1 당량)을 관련 바이알에 첨가하였다. 바이알을 Endeavor로 옮기고, Endeavor를 밀봉하고 650 rpm으로 교반하도록 설정하고, 질소로 5회, 수소로 5회 퍼징하고, 30 bar H2에서 지정된 온도로 가열하였다. 16시간 후, Endeavor를 환기시키고 질소로 퍼징하였다. 각 반응물의 샘플 약 0.1 mL를 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 분석을 위해 MeOH를 사용하여 약 1 mL로 희석하였다. 각 반응 성분의 백분율은 모든 SFC 크로마토그램 피크를 적분하고 기준 샘플의 체류 시간과 비교하여 식별된 각 성분으로 구성된 백분율을 보고함으로써 측정된다. 나머지 미확인 피크의 전체 피크 영역의 백분율은 "기타"로 함께 합산된다. 주요 생성물 피크의 거울상 이성질체 과잉은 SFC 크로마토 그램에서 생성물 피크의 피크 면적 비율에 의해 결정된다.
SFC 방법
컬럼: Chiralpak IC-3, 4.6 x 250 mm, 3 μM
이동상: A: CO2; B: 100% 메탄올
주입 부피: 3 μL
총 시간: 10분
검출기: 203 nm
컬럼 온도 40℃
샘플 희석제: 메탄올
흐름: 2.0 mL/분
Figure pct00046
출발 물질 (S.M.)의 체류 시간 = 5.6분
첫 번째 용리 생성물 (P2)의 체류 시간 = 5.8분
두 번째 용리 생성물 (P1)의 체류 시간 = 6.1분
A. 촉매 선별
거울상 선택성 알켄 감소에 대한 문헌 우선 순위를 갖는 선택된 촉매는 일반적으로 사용되는 용매인 MeOH 및 THF에서, 이러한 유형의 반응에서 다른 산 기질의 성공적인 수소화를 돕는 것으로 밝혀진 1 당량의 트리에틸아민과 함께 또는 없이 테스트하였다 (표 1).
Figure pct00047
표 1에서 항목 1 및 6은 ≥90% ee 초래하였다. 특히 계내 키랄 촉매를 형성하는 (S)-Phanephos 및 [RuCl2(p-cym.)]2를 사용하는 항목 6은 트리에틸아민 및 메탄올 용매의 존재 하에서 높은 전환율 (93% P1, 5% P2; 총 전환율 98%) 및 높은 %ee (90%)를 제공했다.
MeOH 및 THF 모두에서 트리에틸아민의 효과는 모든 촉매에 대해 완전한 전환을 촉진하는 것으로 나타났다. 그러나 어떤 경우에는 %ee가 감소하는 것으로도 나타났다. MeOH의 결과는 일반적으로 THF보다 우수했다.
B. 용매 및 온도 선별
용매 및 온도 변화의 효과를 1 당량 트리에틸아민의 존재하에 촉매 시스템에 대해 시험하였다: (S)-Phanephos와 [RuCl2(p-cym)]2, 이는 초기 촉매 선별에서 생성물의 98% 전환율로 90%의 e.e.를 제공하는 것으로 밝혀졌다 (표 1). 배경 반응 연구는 리간드가 없는 상태에서 수행되었다 (표 2, 항목 1). 이는 리간드가 없는 조건에서 상당한 양의 수소화, 70% 생성물이 발생했지만 거울상 선택성은 매우 낮다는 것을 보여주었다. 이는 높은 거울상 선택성을 달성하기 위해서는 키랄 리간드-금속 착물이 형성되는 것이 필수적이라는 것을 나타낸다. 약간의 과량의 리간드를 사용하고 (표 1, 항목 6), 리간드와 금속 전구체를 사전 혼합하거나 사전 형성된 착물을 사용하는 것이 키랄 리간드-금속 착물이 형성되는 것을 보장할 수 있다.
용매 EtOH 및 IPA는 결과가 MeOH, EtOH, IPA 순서대로 %ee 값이 감소 (표 2, 항목 2 내지 4 또는 5 내지 7 비교)하는 것을 보여주기 때문에 MeOH에 비해 어떠한 이점도 제공하지 않는 것으로 나타났다.
온도를 70℃에서 50℃로 낮추면 완전한 전환을 유지하면서도 거울상 선택성에서 약간의 개선을 제공하였다. 가장 좋은 결과는 50℃에서 MeOH에서 얻어진 93% e.e.였다 (항목 5). 온도를 30℃로 더 낮추어도 더 이상 개선되지 않았다 (항목 8).
Figure pct00048
C. 사전 형성된 촉매 선별
Phanephos 리간드를 함유하는 두 개의 서로 다른 사전 형성된 촉매를 테스트하여 리간드 및 금속 전구체를 계내에서 사용하는 대신 사전 형성된 촉매를 사용할 때 거울상 선택성에 대한 추가 개선을 얻을 수 있는지 확인했다 (표 3). Ru-BINAP 사전 형성된 촉매도 0.05 M을 사용했던 초기 촉매 선별에서의 이전 테스트보다 더 높은 기질 농도에서 테스트되었다.
사전 형성된 [(R)-Phanephos RuCl2(p-cym)] 촉매는 계내에서 수행된 반응으로부터 수득되었던 것과 유사한 결과를 나타내었다 (표 3, 항목 1은 표 1, 항목 6과 비교될 수 있다: 90% e.e.). 따라서, 이러한 반응 조건 하에서 이러한 리간드-금속 결합의 사전 형성된 버전을 사용하여 얻는 명백한 개선은 없다.
대안적인 사전 형성된 촉매, [(S)-Phanephos Ru(CO)Cl2(dmf)]는 유사한 유형의 반응의 경우 결과를 개선하는 것으로 밝혀졌지만, 이 반응에서는 그렇지 않았다 (항목 2 및 6).
[(S)-BINAP-RuCl(p-cym)]Cl을 사용한 테스트 결과는 기질 농도 및 전환율 및 거울상 선택성과 관련하여 선형 추세가 없음을 보여주므로 이러한 조건에서 높은 전환율 또는 높은 e.e.를 달성하는 것 사이에 절충(trade-off)이 있는 것으로 보인다 (도 1). 예를 들어, 97%의 매우 높은 e.e.가 달성되었지만 전환율은 낮아서 63%의 출발 물질이 남아 있었다 (항목 4). 그러나 불순물과의 중첩으로 인해 e.e. 값의 정확성에 대한 불확실성이 있다. 일반적으로, 70℃는 이러한 조건하에서 50℃에서보다 더 나은 전환율 및 더 높은 e.e.를 초래하였다.
Figure pct00049
D. 루테늄 촉매를 사용한 리간드 선별
다양한 입체 및 전자 특성을 갖는 키랄 리간드의 선택은 전구체로서 [RuCl2(p-cym)]2를 사용하여 소규모로 테스트하였다 (표 4A). 리간드(1 μmol)를 CAT-24 바이알에 칭량하였다. [RuCl2(p-cym)]2 (금속 0.83 μmol, S/C 25/1), 기질 (21 μmol) 및 트리에틸아민 (21 μmol, 1 당량)의 스톡 용액을 구성하고, 0.25 mL를 각 바이알 ([S]=0.084 M)에 첨가하였다. 교반기를 각각의 바이알에 첨가하였다. CAT-24를 밀봉하고 질소로 5회, 수소로 5회 (각 사이클 사이에 교반 포함)로 퍼징하고 800 rpm에서 교반하도록 설정하고 20 bar H2에서 75℃ (내부 온도는 5℃ 더 낮은 것으로 추정)로 가열했다. 18시간 후, CAT-24를 환기시키고 질소로 퍼징하였다. 각 반응물의 샘플 약 0.1 mL를 SFC 분석에 사용되는 MeOH로 약 1 mL로 희석하였다.
모든 반응은 거의 또는 완전한 전환을 보였고, 따라서 리간드를 쉽게 비교할 수 있다. 가장 큰 거울상 선택성을 부여한 리간드 계열은 Phanephos였다 (항목 5 및 7). 전자가 풍부한 변이인 An-Phanephos는 e.e. 값에서 약간의 개선이 있었다 (항목 7). 이전에 Phanephos 및 동일한 Ru 전구체를 사용하여 얻은 e.e.가 더 높았지만 (표 1 및 2); 이 선별은 상이한 규모 및 상이한 기질 농도로 수행되었다. Phanephos와 유사하게 높은 e.e.를 제공한 또 다른 리간드는 Josiphos 리간드, SL-J002-1이었다 (항목 10).
Figure pct00050
또한, 서로 다른 두 가지의 사전 형성된 Ru-BINAP 촉매를 MeOH 또는 2,2,2-트리플루오로에탄올 (TFE)에서 테스트하고 이전에 테스트한 것보다 더 입체적으로 까다로운 대체 염기 - 예를 들어, 트리에틸아민을 첨가하여 테스트했다 (표 4B). 적절한 양의 촉매 (8 μmol, S/C 50/1) 및 기질 (76.8 mg, 0.4 mmol, 0.2 M)을 Endeavor 바이알에 칭량했다. 용매 (2 mL)를 첨가한 후 적절한 바이알에 N,N-디이소프로필에틸아민 (69 μL, 0.4 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 바이알을 Endeavor로 옮기고, Endeavor를 밀봉하고 650 rpm으로 교반하도록 설정하고, 질소로 5회, 수소로 5회 퍼징하고, 30 bar H2에서 70℃로 가열하였다. 16시간 후, Endeavor를 환기시키고 질소로 퍼징하였다. 각 반응물의 샘플 약 0.1 mL를 SFC 분석을 위해 MeOH를 사용하여 약 1 mL로 희석하였다.
TFE는 MeOH보다 훨씬 낮은 전환율 및 더 낮은 e.e. 값을 제공했다 (항목 5 내지 6을 1 내지 2에 비교함). N(iPr)2Et (후니그 염)을 첨가하면 [(S)-BINAP-RuCl(p-cym)]Cl 촉매 사용시 전환율의 개선을 제공하였으나 더 낮은 e.e.를 얻었다 (항목 3을 1에 비교함). 이전에 첨가제로 트리에틸아민을 시험할 때도 동일한 효과가 관찰되었다 (표 1).
Figure pct00051
E. 로듐 촉매를 사용한 리간드 선별
다양한 입체 및 전자 특성을 갖는 키랄 리간드의 선택은 전구체로서 [Rh(COD)2]OTf를 사용하여, 루테늄 촉매를 사용한 리간드 선별을 위해 논의된 바와 같이 소규모로 테스트하였다 (표 5). 각각의 리간드는 기질에 대하여 1 당량의 트리에틸아민의 부재 및 존재하에 테스트하였다.
반응의 대부분은 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈으며, 이는 리간드 대 금속 착화가 발생했음을 나타낸다. 트리에틸아민의 존재 하에서의 반응은 일반적으로 트리에틸아민의 부재시 얻은 것보다 낮은 e.e. 값을 제공하였다. 그러나 트리에틸아민은 또한 트리에틸아민이 없는 반응보다 현저히 적은 양의 부산물을 갖는 결과를 제공했다. 일부 반응에서 다량으로 나타난 하나의 미확인 부산물은 SFC에 따르면 6.4분의 체류 시간을 가졌다.
(R)-Phanephos 및 (S)-Xyl-Phanephos는 트리에틸아민 부재시 매우 높은 e.e. 값을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 알려지지 않은 부산물 (6.4분에서의)의 양도 이들 반응에서 매우 높았다 (항목 4 내지 5). 또한 이들 리간드의 반대 거울상 이성질체가 항목 4 내지 5에서 수행한 것처럼 우선적으로 생성물의 동일한 거울상 이성질체를 형성하여, 부산물의 존재가 크로마토그램에서 관찰된 피크의 비율에 영향을 미칠 수 있을 것으로 보이지 않는다.
Figure pct00052
Figure pct00053
알려지지 않은 부산물 (6.4분에서의)이 기질 (화합물 1) 또는 생성물 (P1 및 P2)로부터 유래되었는지 여부를 평가하기 위해, 기질 및 생성물의 안정성을 연구하였다 (표 6). 화합물 1 또는 라세미 생성물 (0.4 mmol)을 Endeavor 바이알에 칭량하였다. MeOH (2 mL)를 각각의 바이알에 첨가하였다. 바이알을 Endeavor로 옮기고, Endeavor를 밀봉하고 650 rpm으로 교반하도록 설정하고, 질소로 5회, 수소로 5회 퍼징하고, 30 bar H2에서 50 또는 90℃로 가열하였다. 16 또는 56시간 후, Endeavor를 환기시키고 질소로 퍼징하였다. 각 반응물의 샘플 약 0.1 mL를 SFC 분석을 위해 MeOH를 사용하여 약 1 mL로 희석하였다.
기질을 90℃에서 16시간 동안 가열해도 SFC 크로마토그램에는 어떠한 변화도 발생하지 않았다 (항목 1 및 3). 그러나, 라세미 생성물 샘플을 가열한 결과, SFC 크로마토그램에서 2차 용리 생성물 피크 (P1)의 감소와 6.4분에 나타나는 부산물의 현저한 증가, 2%에서 16%로 증가가 나타났다 (항목 2 및 4). 생성물을 90℃에서 더 긴 시간 동안 가열하면 이러한 부산물의 양의 추가적인 증가가 나타났다 (항목 6). 50℃에서 가열하면 이러한 부산물의 양이 더 적게 생성되었다 (항목 5). 따라서 더 높은 온도와 산의 존재는이 부산물의 형성을 촉진하는 것으로 보인다 (더 낮은 온도와 염기의 존재는 이전 반응에서 발견된 바와 같이 이를 억제할 수 있음).
Figure pct00054
[Rh(COD)2]OTf를 사용한 리간드 선별의 결과는 Phanephos가 SFC 크로마토그램에서 "기타"를 65% 가지고 있음에도 불구하고 97% e.e.를 제공하는 것으로 나타났기 때문에(표 5), 두 개의 상이한 사전 형성된 Rh-Phanephos 촉매를 다른 용매 및 온도에서 테스트했다 (표 7). 적절한 양의 촉매 (8 μmol, S/C 50/1) 및 기질 (76.8 mg, 0.4 mmol, 0.2 M)을 Endeavor 바이알에 칭량했다. 용매 (2 mL)를 각각의 바이알에 첨가하였다. 바이알을 Endeavor로 옮기고, Endeavor를 밀봉하고 650 rpm으로 교반하도록 설정하고, 질소로 5회, 수소로 5회 퍼징하고, 30 bar H2에서 50 또는 70℃로 가열하였다. 16시간 후, Endeavor를 환기시키고 질소로 퍼징하였다. 각 반응물의 샘플 약 0.1 mL를 SFC 분석을 위해 MeOH를 사용하여 약 1 mL로 희석하였다.
결과는 "기타"의 양이 주로 온도에 의존하지만 사용된 촉매에도 의존하는 것으로 보인다는 것을 나타낸다. 테스트된 모든 조건에서 [(S)-Phanephos Rh(COD)]OTf와 비교하여 [(S)-Phanephos Rh(COD)]BF4 촉매를 사용할 때 가장 적은 양의 "기타"를 얻었다. 얻은 e.e. 값 (표 7)은 더 작은 규모 리간드 선별 (표 5)에서 얻은 값보다 낮았다. 두 경우 모두 주요 생성물이 제1 용리 피크 (P2)인 것으로 나타났기 때문에 반대 리간드 거울상 이성질체를 사용했을 때 이는 제1 용리 생성물 피크 (5.8분)와 동시 용리되는 부산물이 있을 수 있으며, 따라서 계산된 e.e. 값을 방해할 수 있음을 나타낸다. 따라서, 표 7의 결과는 5.8분 (P2) 및 6.1분 (P1)에서의 피크의 상대 적분을 사용하여 계산된 것보다 더 낮은 e.e. 값을 가질 가능성이 있다. 에탄올에서의 반응은 부산물이 생성물 피크로부터 더 잘 분리되기 때문에 더 정확한 e.e. 값을 가질 가능성이 더 크다. 에탄올에서의 반응으로부터의 부산물은 메탄올에서의 반응과 약간 다른 체류 시간에 나타난다 (표 8A 및 8B 참조). NMR 분석은 부산물이 각각 메탄올 또는 에탄올에서의 반응의 경우 (생성물의 두 거울상 이성질체의) 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르임을 시사한다.
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
F. 촉매 로딩 선별
(S)-Phanephos 및 [RuCl2(p-cym)]2 조합은 더 낮은 촉매 로딩 및 더 높은 기질 농도에서 테스트하였다 (표 9). 항목 1 내지 8의 경우: 적절한 양의 기질 (0.05 M의 경우 19.2 mg, 0.1 mmol, 38.4 mg, 0.2 mmol, 0.1 M 또는 76.8 mg, 0.4 mmol, 0.2 M)을 Endeavor 바이알에 칭량하였다. (S)-Phanephos 및 [RuCl2(p-cym)]2 (1.2: 1 당량)의 스톡 용액을 MeOH에서 제조하고 적절한 부피를 각 바이알에 첨가하였다. 더 많은 MeOH를 각 바이알에 첨가하여 MeOH의 총 부피가 2 mL가 되도록 하였다. 트리에틸아민 (1 당량)을 각각의 바이알에 첨가하였다. 바이알을 Endeavor로 옮기고, Endeavor를 밀봉하고 650 rpm으로 교반하도록 설정하고, 질소로 5회, 수소로 5회 퍼징하고, 30 bar H2에서 50℃로 가열하였다. 16시간 후, Endeavor를 환기시키고 질소로 퍼징하였다. 각 반응물의 샘플 약 0.1 mL를 SFC 분석을 위해 MeOH를 사용하여 약 1 mL로 희석하였다. 항목 9 내지 11의 경우: 위와 동일하지만 더 많은 양의 시약을 사용: (S)-Phanephos 및 [RuCl2(p-cym)]2 (1.2: 1 당량, 2.9 mg, 1.2 mg), 기질 (192 mg, 1 mmol), NEt3 (140 μL, 1 mmol, 1 당량) 및 5 mL MeOH.
모든 반응 (항목 1 내지 8)은 완전한 전환 및 91 내지 92% e.e. 값을 제공했다. 이는 촉매 로딩을 S/C 200/1 (0.5 mol%)로 감소시키고 기질 농도를 0.2 M로 증가시키는 것이 반응에 영향을 미치지 않았음을 보여준다.
S/C 200/1에서의 이러한 좋은 결과를 확인하기 위해 약간 더 큰 규모 (여전히 Endeavor에서)로 몇 가지 반응을 수행하였다. 두 번의 반복은 동일한 결과를 얻었으며, 90% e.e.로 완전히 전환되었다 (항목 9 내지 10). 금속 전구체 및 기질의 배경 반응을 200/1 금속/기질 로딩에서 테스트했다. 수소화 생성물의 전환율은 이전에 25/1 로딩을 사용하여 테스트했을 때 70%의 생성물을 제공했으나 이번에는 17%로 현저히 낮았다 (항목 11). 이것은 Phanephos가 키랄 착물을 만들기 위해 금속에 결합할 때 리간드 가속 촉매 작용이 있음을 입증한다. 또한 더 낮은 로딩이 미반응 금속 전구체 착물에 의해 수행되는 비선택적 수소화 가능성을 제거하는 데 도움이 될 수 있음을 시사한다.
Figure pct00059
요약하면, 선별 실험은 MeOH가 전환율 및 거울상 선택성 측면에서 최상의 결과를 제공하는 것으로 밝혀졌다(foun). 1 당량의 트리에틸아민을 첨가하면 ≥ 98% 생성물로 ≥90% e.e.를 달성할 수있는 것과 같이 특정 촉매 시스템에서 결과를 향상시키는 것으로 나타났다. 이것은 (S)-Phanephos 및 [RuCl2(pcym)]2를 사용하여 었었다.
(S)-Phanephos 및 (S)-An-Phanephos로 확인된 Ru를 사용한 리간드 선별은 최상의 결과를 제공한다. 사전 형성된 Ru-Phanephos 촉매를 사용한 일부 테스트는 리간드 및 금속 전구체를 계내에서 사용하여 얻은 결과에 비해 개선이 없었다. (S)-Phanephos 및 [RuCl2(p-cym)]2 촉매 시스템의 로딩은 S/C 200/1로 감소되었으며 여전히 생성물의 완전한 전환 및 90% e.e.를 제공하는 것으로 나타났다. 농도를 0.2 M으로 증가시켜도 결과의 도출에 영향을 미치지 않는 것으로 입증되었다.
로듐계 촉매를 사용하는 반응은 일반적으로 매우 많은 양의 부산물을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 주요 부산물은 트리에틸아민의 존재 하에서 감소하였다. 그러나 이러한 조건에서도 낮은 e.e. 값이 얻어졌다. 이들 반응으로부터의 주요 부산물은 NMR 분석에 의해, 반응이 메탄올 중에서 수행될 때는 포화 생성물의 메틸 에스테르로서, 또는 에탄올 중의 반응의 경우에는 에틸 에스테르로서 잠정적으로 할당되었다.
또한 온도를 70℃에서 50℃로 낮추면 e.e.가 90에서 93%로 약간 개선되었다. 30℃로 낮춰도 더 이상 개선되지 않았다.
실시예 2. 거울상 선택성 알켄 감소의 추가 최적화
Figure pct00060
재료 및 방법: 실시예 1에 기재된 SFC 방법을 사용하였다
실시예 1은 Phanephos 및 [RuCl2(p-cym)]2 촉매 시스템이 생성물의 높은 전환율 및 높은 % ee를 얻는 데 있어 가장 우수한 것으로 확인하였다. 이 연구는 Phanephos 및 [RuCl2(p-cym)]2 촉매 시스템의 반응 조건을 더욱 최적화하기 위해 수행되었다.
A. 촉매 로딩 및 기질 농도
실시예 1에서는 촉매 로딩이 S/C 25/1에서 S/C 200/1로 감소될 수 있고 기질 농도가 0.05 M에서 0.2 M로 증가될 수 있음이 밝혀졌다. 실시예 1에서 테스트된 범위에 걸쳐, S/C 200/1 및 0.2 M 기질 농도에서 얻어진 완전 전환 및 ≥90% e.e.로, 전환율 또는 거울상 선택성의 감소가 없었다.
추가의 촉매 로딩 및 기질 농도 연구를 수행하였다. S/C 1,000/1 또는 10,000/1을 사용하는 반응을 위해 (R)-Phanephos 및 [RuCl2(p-cym)]2 (1.2: 1 당량)의 스톡 용액을 DCM에서 제조하고, 적절한 부피의 용액을 이들 바이알에 첨가하고 N2를 사용하여 DCM을 날렸다. (R)-Phanephos 및 [RuCl2(p-cym)]2 (1.2: 1 당량)를 촉매 로딩 200/1 내지 500/1에 대해 바이알 내로 칭량하였다. 적절한 양의 기질 (즉, 192 mg, 1 mmol)을 Endeavor 바이알에 칭량하였다. 메탄올 (항목 1 내지 6의 경우 2 mL 및 7 내지 8의 경우 5 mL; 표 10)을 각각의 바이알에 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (1 당량)을 첨가하였다. 바이알을 Endeavor로 옮기고, Endeavor를 밀봉하고 650 rpm으로 교반하도록 설정하고, 질소로 5회, 수소로 5회 퍼징하고, 30 bar H2에서 50℃로 가열하였다. 16시간 후, Endeavor를 환기시키고 질소로 퍼징하였다. 각 반응물의 샘플 약 0.1 mL를 SFC 분석을 위해 MeOH를 사용하여 약 1 mL로 희석하였다 (표 10). 수소 흡수 시간은 Endeavor가 기록한 데이터에서 근사치이며, 이는 흡수가 중단된 시점을 보여주므로 이 시점에서 반응이 ≥90% 완료된 것으로 가정한다. 항목 4 내지 6의 경우 Endeavor에서 누출이 있어 흡수가 정확하게 기록되지 않았다.
촉매 로딩의 감소는 16시간 반응 후, S/C 1,000/1이 완전 전환 (항목 3)을 제공하는 반면, S/C 10,000/1은 수소화 생성물을 ≤15%만 제공하는 것으로 추가로 보여줬다 (항목 5 내지 6). 더 낮은 촉매 로딩은 또한 약간 더 낮은 e.e. 값을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 기질 농도를 증가시키는 것은 거울상 선택성 감소에 더 큰 영향을 미치는 것으로 나타났다 (항목 1 내지 2).
Endeavor 소프트웨어에서 기록된 수소 흡수량을 살펴보면 반응이 ≥90% 완료될 가능성이 있는 대략적인 시간을 추론할 수 있다 (도 2). 따라서, 기질 농도가 0.5 M에서 1 M으로 증가하면 반응 속도에 상당한 영향을 미치므로, S/C 200/1에서 0.5 M 농도의 반응은 H2 소비가 중지되는 데 대략 2시간이 걸린 반면 1 M은 약 5시간이 걸리는 것으로 나타났다 (도 2, 항목 1과 2 비교, 이는 표 10의 항목 1 및 2에 해당함). 예상대로 촉매 로딩을 줄이면 반응 속도도 감소하여 S/C 1,000/1은 대략 10시간 만에 완료되었다 (도 2, 항목 3).
Figure pct00061
B. 동역학 분석 수소화 반응
촉매 로딩을 최소화할 수 있도록 하는데 있어서 어려움의 원인을 조사하기 위해, 일부 동역학 분석이 수행되었다. Endeavor가 기록한 수소 흡수 데이터를 출발 물질의 소비율로 변환할 수 있었다. 반응의 동역학 분석은 동일한 촉매 농도를 사용하지만 상이한 초기 출발 물질 농도를 사용하여 수행되었다. 이어서 Nielsen, et. al. Chem. Sci., 2019, 10, 348에서 가변 시간 정규화 분석 (VTNA)이라고 하는 생성물 억제 또는 촉매 비활성화가 있는지 여부를 구별하는 데 사용된 방법을 따랐다.
(R)-Phanephos 및 [RuCl2(p-cym)]2 (1.2: 1 eq, 각각 7 mg 및 3.1 mg)를 Endeavor 바이알에 칭량하였다. 상이한 양의 기질 (즉, 480 mg, 2.5 mmol)을 Endeavor 바이알에 칭량하여 필요한 기질 농도를 만들었다. 메탄올 (5 mL)을 각각의 바이알에 첨가한 후 트리에틸아민 (1 당량)을 첨가하였다. 바이알을 Endeavor로 옮기고, Endeavor를 밀봉하고 650 rpm으로 교반하도록 설정하고, 질소로 5회, 수소로 5회 퍼징하고, 30 bar H2에서 50℃로 가열하였다. 16시간 후, Endeavor를 환기시키고 질소로 퍼징하였다. 각 반응물의 샘플 약 0.1 mL를 SFC 분석을 위해 MeOH를 사용하여 약 1 mL로 희석하였다. 수소 흡수 시간은 Endeavor가 기록한 데이터에서 근사치이며, 이는 흡수가 중단된 시점을 보여주므로 이 시점에서 반응이 ≥90% 완료된 것으로 가정한다.
1.0 또는 0.5 M 기질 농도 (표 11, 항목 1 내지 2)를 사용한 처음 두 반응의 반응 곡선을 동일한 그래프 상에 오버레이시켰다 (도 3a). 더 낮은 시작 농도의 기질 (항목 2)을 사용한 반응을 시간 상 (오른쪽으로) 이동하여 첫 번째 데이터 포인트가 더 높은 기질 농도 반응과 정렬되도록 했다 (도 3b). 반응 곡선은 더 낮은 농도 반응을 2.9시간만큼 시간 상 이동시켜 오버레이시키면 매우 유사하게 보인다 (도 3b). 이는 VTNA의 논리에 따라 생성물 억제 또는 촉매 비활성화가 부족함을 시사한다.
그런 다음 더 높은 기질 농도를 사용하여 제3 실험을 수행했다 (표 11, 항목 3). 이 반응이 16시간 반응 시간 내에 완료에 도달하지 않았다는 점은 주목할 가치가 있다. 이 세 가지 반응에 대한 반응 곡선은 더 낮은 농도의 반응을 이 더 높은 농도의 반응으로 이동시켜 동일한 그래프에 오버레이시켰다 (도 3c). 도 3c에 나타난 바와 같이, 반응 곡선은 중첩되지 않았다. 따라서 이는 촉매 작용에 영향을 미치는 이러한 농도의 증가 (표 11, 항목 3)에서 약간의 차이가 발생한다는 것을 시사한다.
촉매 비활성화 또는 생성물 억제가 기질 농도 증가 및 촉매 로딩에 따른 효과의 가장 큰 원인인지 여부를 구별하기 위해 0.5 M의 라세미 생성물을 출발 혼합물에 첨가하는 최종 실험을 수행했다 (표 11, 항목 4). 도 3d (표 11 항목 1 및 4)에서 곡선의 중첩의 존재는 상이한 기질 농도에서의 반응 사이의 임의의 속도의 차이가 촉매 불활성화가 아닌 일부 생성물 억제에 기인할 수 있음을 시사한다. 기질 농도가 다른 이러한 반응에서 트리에틸아민의 양은 기질에 대해 1 몰 당량으로 유지되지만 pH는 각 반응마다 달라 촉매 작용에 영향을 미칠 수 있고 따라서 반응 동역학의 분석에 영향을 미칠 수 있음은 주목할 가치가 있다. 그러나 이것은 이 분석의 주요 결과에 영향을 미치지 않을 것이다: 1.0 M의 기질 농도까지, 모든 생성물 억제 또는 촉매 비활성화는 미미해야 한다. 이는 낮은 촉매 로딩을 사용하고 좋은 결과를 얻을 수 있어야 함을 의미한다.
Figure pct00062
C. 촉매 로딩 및 기질 농도의 추가 최적화
S/C 500/1 및 1,000/1의 촉매 로딩에서 기질 농도의 영향에 대한 추가 조사가 수행되었다 (표 12). (R)-Phanephos 및 [RuCl2(p-cym)]2 (1.2: 1 당량)의 스톡 용액을 DCM에서 제조하고, 적절한 부피의 용액을 각각의 Endeavor 바이알에 첨가하고 N2를 사용하여 DCM을 날렸다. 기질 (192 mg, 1 mmol)을 Endeavor 바이알에 칭량하였다. 메탄올 (2 mL, 4 mL 또는 5 mL, 원하는 [S]를 제조하기 위해)을 각각의 바이알에 첨가한 후 트리에틸아민 (1 당량)을 첨가하였다. 바이알을 Endeavor로 옮기고, Endeavor를 밀봉하고 650 rpm으로 교반하도록 설정하고, 질소로 5회, 수소로 5회 퍼징하고, 30 bar H2에서 50℃로 가열하였다. 16시간 후, Endeavor를 환기시키고 질소로 퍼징하였다. 각 반응물의 샘플 약 0.1 mL를 SFC 분석을 위해 MeOH를 사용하여 약 1 mL로 희석하였다.
이 실험으로 테스트된 조건에서 기질 농도를 0.2 M 이상으로 증가시키면 e.e. 값이 감소한다는 것을 확인했다. 여전히 소량의 기질이 남아 있고 생성물 e.e. 가 다른 결과보다 상당히 낮은, 가장 낮은 로딩 및 가장 높은 기질 농도를 사용한 실험 (항목 4)을 제외하고는, 테스트된 두 로딩에서 유사한 결과가 얻어졌다.
Figure pct00063
D. 더 짧은 반응 시간의 선별
이 시점까지, 반응 길이는 16시간으로 유지되었고, 따라서 반응이 더 일찍 중단될 경우 수득된 e.e. 값에 차이가 있는지 여부를 조사하기 위해 3시간 반응 길이를 사용하였다. 상이한 양의 트리에틸아민 (기질에 대하여 1 또는 2 당량)도 상이한 기질 농도에서 시험하였다 (표 13). (R)-Phanephos 및 [RuCl2(p-cym)]2 (1.2: 1 당량)의 스톡 용액을 DCM에서 제조하고, 적절한 부피의 용액을 각각의 Endeavor 바이알에 첨가하고 N2를 사용하여 DCM을 날렸다. 기질 (192 mg, 1 mmol)을 Endeavor 바이알에 칭량하였다. 메탄올 (2 mL 또는 5 mL, 원하는 [S]를 제조하기 위해)을 각각의 바이알에 첨가한 후 트리에틸아민 (1 또는 2 당량, 140 또는 280 μL)을 첨가하였다. 바이알을 Endeavor로 옮기고, Endeavor를 밀봉하고 650 rpm으로 교반하도록 설정하고, 질소로 5회, 수소로 5회 퍼징하고, 30 bar H2에서 50℃로 가열하였다. 3시간 후, Endeavor를 환기시키고 질소로 퍼징하였다. 각 반응물의 샘플 약 0.1 mL를 SFC 분석을 위해 MeOH를 사용하여 약 1 mL로 희석하였다.
더 높은 촉매 로딩인 S/C 500/1에서의 반응은 1당량의 트리에틸아민을 사용했을 때 3시간의 반응 시간 후에 ≥95% 완료되었다. 2 당량의 트리에틸아민은 1 당량을 사용했을 때에 비해 수소화 반응을 늦추는 것으로 나타났다. 증가된 양의 트리에틸아민은 e.e. 값을 개선하지 않았다.
테스트한 모든 조건에서 얻은 더 높은 e.e. 및 더 높은 전환율과 관련하여 더 낮은 기질 농도에서 더 나은 결과를 나타내는 증거가 더 많았다. 이들 결과 (표 13)를 16시간 반응 시간을 사용한 표 12의 이전 결과와 비교할 때, 3시간의 반응 시간으로 얻은 e.e. 값에 약간의 개선 (최대 2%까지 증가)이 있었다. 그러나 이 짧은 시간 내에 반응이 완전히 완료되지 않으므로 반응이 완료에 도달하는 시점과 연장된 반응 시간에서의 e.e. 값을 이들 결과에서 추출할 수 없다.
Figure pct00064
E. 온도 및 NEt 3 양의 선별
S/C 1000/1의 촉매 로딩을 사용하여 더 낮은 트리에틸아민 당량 (0.5 eq)을 2개의 기질 농도 및 3개의 온도 설정에서 테스트하였다 (표 14). (R)-Phanephos 및 [RuCl2(p-cym)]2 (1.2: 1 당량)의 스톡 용액을 DCM에서 제조하고, 적절한 부피의 용액을 이들 바이알에 첨가하고 N2를 사용하여 DCM을 날렸다. 기질 (192 mg, 1 mmol)을 Endeavor 바이알에 칭량하였다. 메탄올 (각각 0.5 또는 0.2 M 기질 농도에 대해 2 또는 5 mL)을 각각의 바이알에 첨가한 후 트리에틸아민 (1 또는 0.5 당량, 140 또는 70 μL)을 첨가하였다. 바이알을 Endeavor로 옮기고, Endeavor를 밀봉하고 650 rpm으로 교반하도록 설정하고, 질소로 5회, 수소로 5회 퍼징하고, 30 bar H2에서 40 내지 60℃로 가열하였다. 16시간 후, Endeavor를 환기시키고 질소로 퍼징하였다. 각 반응물의 샘플 약 0.1 mL를 SFC 분석을 위해 MeOH를 사용하여 약 1 mL로 희석하였다.
50℃에서 테스트한 조건의 경우, 1 대신 0.5 당량의 NEt3를 사용하면 두 기질 농도 모두에 대해 e.e.에서의 개선뿐만 아니라 더 높은 기질 농도의 경우에는 전환율에 대한 약간의 개선을 얻는 것으로 나타났다 (표 14, 항목 3 내지 6). 온도의 영향은 덜 분명하지만 각 기질 농도에 대한 최상의 e.e. 값은 40℃에서 얻어진다 (항목 1 내지 2).
Figure pct00065
F. 수소화에 대한 압력 선별
이 시점까지, 사용된 압력으로 30 bar가 유지되었다. 따라서, 그 결과에 대한 저압 사용의 효과가 조사되었다 (표 15). (R)-Phanephos 및 [RuCl2(p-cym)]2 (1.2: 1 당량)의 스톡 용액을 DCM에서 제조하고, 적절한 부피의 용액을 이들 바이알에 첨가하고 N2를 사용하여 DCM을 날렸다. 기질 (192 mg, 1 mmol)을 Endeavor 바이알에 칭량하였다. 메탄올 (각각 0.5 또는 0.2 M 기질 농도에 대해 2 또는 5 mL)을 각각의 바이알에 첨가한 후 트리에틸아민 (0.5 당량, 70 μL)을 첨가하였다. 바이알을 Endeavor로 옮기고, Endeavor를 밀봉하고 650 rpm으로 교반하도록 설정하고, 질소로 5회, 수소로 5회 퍼징하고, 5 내지 30 bar H2에서 40 내지 50℃로 가열하였다. 16시간 후, Endeavor를 환기시키고 질소로 퍼징하였다. 각 반응물의 샘플 약 0.1 mL를 SFC 분석을 위해 MeOH를 사용하여 약 1 mL로 희석하였다. 수소 흡수 시간은 Endeavor가 기록한 데이터에서 근사치이며, 이는 흡수가 중단된 시점을 보여주므로 이 시점에서 반응이 ≥90% 완료된 것으로 가정한다. 항목 1 내지 2의 경우 Endeavor 수소 흡수 곡선에서 누출이 있음을 나타냈기 때문에 H2 흡수 시간에 대한 데이터는 얻지 못했다.
매우 고무적으로 압력을 5 bar로 줄일 수 있었고 S/C 1,000/1에서도 완전한 전환을 얻을 수 있었다. 높은 e.e. 또한 이 압력 및 로딩에서 유지되었다 (표 15, 항목 6). 압력을 낮추면 반응 속도의 감소를 야기하는 것으로 나타났으며, 예를 들어 10 bar 대신 5 bar에서 S/C 1,000/1로 전체 전환에 도달하는 데 3시간이 아닌 7시간이 필요하였다 (항목 3과 6 비교). 더 높은 촉매 로딩을 사용하면 필요한 반응 시간이 감소했다 (항목 6 내지 8 비교).
Figure pct00066
G. 실험 설계 (DoE)
지금까지, 결과는 반응이 5 bar에서 S/C 1,000/1의 촉매 로딩을 사용할 때 성공인 것으로 나타났다. 이러한 조건을 사용하여 기질 농도, 트리에틸아민의 양 및 온도와 같은 요인의 영향을 추가로 탐구하였다. 이러한 각 요인으로 인한 추세를 추출하고 전환율 및 선택성을 최적화하는 조건을 찾기 위해 시험 설계 (DoE) 접근 방식을 사용했다. DoE 모델에 의해 생성된 실험은 1 mmol 기질 규모 상에서 수행되었다. 실험 결과를 표 16에 나타내었다. (R)-Phanephos 및 [RuCl2(p-cym)]2 (1.2: 1 당량)의 스톡 용액을 DCM에서 제조하고, 적절한 부피의 용액을 이들 바이알에 첨가하고 N2를 사용하여 DCM을 날렸다. 기질 (192 mg, 1 mmol)을 Endeavor 바이알에 칭량하였다. 메탄올 (각각 1.0, 0.6 또는 0.2 M 기질 농도에 대해 1, 1.7 또는 5 mL)을 각각의 바이알에 첨가한 후 트리에틸아민 (각각 0.3, 0.65 또는 1 당량에 대해 42, 91 또는 140 μL)을 첨가하였다. 바이알을 Endeavor로 옮기고, Endeavor를 밀봉하고 650 rpm으로 교반하도록 설정하고, 질소로 5회, 수소로 5회 퍼징하고, 5 bar H2에서 40 내지 50℃로 가열하였다. 16시간 후, Endeavor를 환기시키고 질소로 퍼징하였다. 각 반응물의 샘플 약 0.1 mL를 SFC 분석을 위해 MeOH를 사용하여 약 1 mL로 희석하였다. 수소 흡수 시간은 Endeavor가 기록한 데이터에서 근사치이며 이는 흡수가 중단된 시점을 보여주므로 이 시점에서 반응이 ≥90% 완료된 것으로 가정한다. 누출로 인해 항목 3에 대한 H2 흡수 시간에 대한 데이터가 얻어지지 않았다.
Figure pct00067
결과 (표 16)를 DoE 소프트웨어, JMP에 입력하였다. 이 모델은 기질 농도가 요인 중 가장 큰 영향을 미치며 (효과 요약표에서 매우 낮은 PValue로 볼 수 있듯이) 다른 요인들은 결과에 미치는 영향이 유의하게 낮다는 것을 보여준다 (표 17). 예측 프로파일러는, 기질 농도가 0.2 내지 1.0 M 범위에 걸쳐 증가함에 따라, "바람직성" (즉, 전환율 및 e.e.를 동시에 최대화)이 가파른 감소를 갖는 것으로 예측하였다. 예측 프로파일러 모델에 따르면 트리에틸아민의 양과 온도는 바람직성에 미치는 영향이 훨씬 적다.
DoE 소프트웨어는 테스트된 범위에서 가장 낮은 양의 트리에틸아민 및 최저 온도: NEt3의 0.2 M, 0.3 당량 및 40℃를 사용했을 때 가장 낮은 농도에서 최상의 결과를 얻을 수 있는 것으로 예측했다. 이는 실험적으로 얻은 최상의 결과에 반영된다: >99 % 전환 및 93% e.e. (표 16, 항목 3).
Figure pct00068
예측 프로파일러를 사용하여 원하는 기질 농도에서 최상의 결과를 제공하는 조건을 계산할 수도 있다. 이들 생성 결과를 표 18에 나타내었다. 이들 결과는 이러한 조건 세트와 함께 0.2 M 초과의 농도를 사용하여 전환율 >99% 및 높은 e.e.를 달성할 수 없을 것임을 시사한다. 그러나 수소 흡수량을 보면 고농도에서의 반응이 더 느리기 때문에 이 실험에서 테스트한 16시간 이내에 완료되지 않았다는 것을 유념해야 한다.
Figure pct00069
H. 반응 시간에 대한 선별
DoE 연구의 결과는 탐구한 범위 (S/C 1,000/1, [S]=0.2-1.0 M, MeOH, 0.3-1.0 당량 NEt3, 40-50℃, 5 bar H2, 16시간) 내의 조건을 사용할 때 0.5 M를 초과하는 기질 농도에서 높은 전환율 (≥95%) 및 거울상 선택성 (≥90%)을 동시에 얻을 수 없음을 발견했다. 따라서 더 긴 반응 시간이 0.6 내지 1.0 M 기질 농도에서 더 큰 전환을 허용하는지 여부를 테스트하였다 (표 19). (R)-Phanephos 및 [RuCl2(p-cym)]2 (1.2: 1 당량)의 스톡 용액을 DCM에서 제조하고, 적절한 부피의 용액을 이들 바이알에 첨가하고 N2를 사용하여 DCM을 날렸다. 기질 (192 mg, 1 mmol)을 Endeavor 바이알에 칭량하였다. 메탄올 (각각 1.0, 0.8 또는 0.6 M 기질 농도에 대해 1, 1.3 또는 1.7 mL)을 각각의 바이알에 첨가한 후 트리에틸아민 (각각 0.65, 0.8 또는 1 당량에 대해 91, 112 또는 140 μL)을 첨가하였다. 바이알을 Endeavor로 옮기고, Endeavor를 밀봉하고 650 rpm으로 교반하도록 설정하고, 질소로 5회, 수소로 5회 퍼징하고, 5 bar H2에서 45 내지 50℃로 가열하였다. 16 또는 24시간 후, Endeavor를 환기시키고 질소로 퍼징하였다. 각 반응물의 샘플 약 0.1 mL를 SFC 분석을 위해 MeOH를 사용하여 약 1 mL로 희석하였다. 누출로 인해 항목 1에 대한 H2 흡수 시간에 대한 데이터를 얻지 못했다.
0.8 M 또는 1.0 M 기질 농도를 사용한 반응은 24시간 이내에 완료되지 않았다 (항목 1 내지 2).
Figure pct00070
I. 염기의 종류 및 양에 대한 선별
몇 가지 다른 염기가 어떤 이점을 제공하는지 확인하기 위해 테스트하였다 (표 20). 트리에틸아민 또는 염기를 첨가한 것을 제외하고는 온도 선별 (섹션 H)의 경우와 동일한 절차를 따랐고, 표 20에 나타낸 바와 같이 조정하고, 16시간에서 반응을 정지시켰다. 누출로 인해 항목 1 및 5의 경우 H2 흡수 시간에 대한 데이터를 얻지 못했다.
NaOMe 및 Na2CO3는 모두 0.3 당량의 염기를 기질에 사용할 때 NEt3와 유사한 결과를 나타냈다 (항목 1 내지 3, 5). 0.6 당량의 NaOMe 또는 Na2CO3를 사용하면 0.3 당량을 사용했을 때보다 약간 낮은 전환율을 나타냈다 (항목 3 내지 6). 따라서, NEt3 대신에 NaOMe/Na2CO3를 사용하는 것에 대한 이점은 보이지 않았다. 두 개의 상이한 기질 배치(batch)를 동일한 조건에서 테스트하여 유사한 결과를 제공하는 것으로 나타났다 (항목 1 내지 2). 기질 배치는 1H NMR (제1 및 제2 배치에 대해 96%, 95%)에 의해 결정된 것과 유사한 순도를 가졌다. 그러나 기질 배치 2의 SFC 분석은 제1 배치에서는 볼 수 없었던 <1% 적분을 갖는 느린 용리 피크 (8.6분)의 출현을 나타낸다. 따라서 이 기질 배치를 사용하는 반응의 경우 1% "기타"는 주로 SFC 크로마토그램 상의 이 피크의 존재와 관련이 있다.
Figure pct00071
이전 반응이 0.4 M 기질 농도를 사용하여 성공적이었기 때문에 0.6 M을 사용하여 추가 조건을 테스트했다. 여기에는 더 적은 양의 NaOMe 및 Na2CO3를 테스트하고 다른 Ru 전구체를 테스트하는 것이 포함되었다 (표 21). A = [RuCl2(p-cym)]2, B = Ru(COD)(Me-알릴)2, C = Ru(COD)(TFA)2. 누출로 인해 항목 7에 대한 H2 흡수 시간에 대한 데이터를 얻지 못했다.
Figure pct00072
반응은 0.6 M의 더 높은 기질 농도에서 성공적 (즉, 완전한 전환 및 ≥90% e.e.)인 것으로 밝혀졌다. 따라서 이러한 결과를 얻기 위한 요건은 더 적은 양의 염기 (0.1 내지 0.3 당량) 및 더 낮은 온도 (40℃)를 사용하는 것임을 보여준다. 대안적 염기인 NaOMe 및 Na2CO3는 NEt3와 유사한 결과를 제공하는 것으로 다시 나타났고, 그 양은 0.1 당량으로 감소될 수 있었다 (항목 1 내지 6).
서로 다른 Ru 전구체인 B와 C는 ±1%의 e.e. 차이로 [RuCl2(p-cym)]2 (A)와 매우 유사한 결과를 나타냈다. 따라서, 이는 이 반응에 대해 얻을 수 있는 최대 e.e.에 영향을 미치는 것이 활성 착물에 존재하는 Cl 리간드가 아니라 것을 확신시켜 준다.
Figure pct00073
J. Parr 용기 (25 mL)에서의 반응 선별
이전 결과로부터, 0.6 M은 90-93% e.e. 값으로 완전한 전환을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 이들 조건은 1.6 g의 기질 및 14 mL MeOH를 사용하여 25 mL Parr 용기 내로의 규모 확대를 위해 사용되었다 (표 22). (R)-Phanephos 및 [RuCl2(p-cym)]2 (1.2: 1 당량, 각각 5.8 mg, 2.6 mg)를 25 mL Parr 용기에 칭량한 후 기질 (1.614 g, 8.4 mmol)을 칭량하였다. 메탄올 (14 mL, 0.6 M 기질 농도)을 용기에 첨가한 후 트리에틸아민 (118 μL, 0.84 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고 질소로 5회 (~2 bar에서) 및 교반 (~500 rpm)으로 5회 퍼징하였다. 이어서 용기를 수소로 5회 (~10 bar에서) 및 교반(~500 rpm)으로 5회 퍼징하였다. 이어서, 용기를 5 bar 수소 압력으로 가압하고, 40℃로 가열하였다 (교반을 500 rpm으로 설정함). 압력은 일정하게 유지하되 샘플링 후 5 bar까지 환기 및 재충전했다. 반응은 0.5, 1.5, 2.5, 3.5, 4.5, 5.5, 및 70시간 째에 샘플링하였다. 70시간 후, 용기를 냉각시키고, 환기시키고, 질소로 퍼징하였다. 각각의 ~0.1mL 샘플을 SFC 분석에 사용된 MeOH로 ~1 mL로 희석하였다.
Parr 용기에서 수행된 반응에 대한 반응 속도를 Endeavor에서의 반응과 비교한 결과, 더 큰 규모의 반응에 대해서는 더 느린 반응을 보였다 (도 4). 이 차이는 Endeavor 대 Parr의 혼합 효율 차이에서 발생할 수 있다. 촉매 시스템 및 규모를 키운 공정의 견고성을 테스트하기 위해 반응은 낮은 교반 속도 (500 rpm)와 늘어난 반응 시간을 사용하여 수행되었다. 이것은 Endeavor에서 얻은 것보다 느린 속도 및 더 낮은 e.e. 값을 보였다. Parr 용기에서 교반 속도를 증가시킬 수 있는 범위가 있다.
5.5에서 70시간 사이에는 반응 샘플링이 수행되지 않았으므로 완전 전환에 도달한 시간을 초과하는 가열로 인한 e.e. 열화가 있었는지 여부는 알 수 없다. 처음 6시간 이후에 속도 곡선을 외삽하면 반응이 약 15 내지 20시간 내에 완료되었을 가능성이 있는 것으로 보인다.
Figure pct00074
다음으로, Parr에서의 교반 속도를 최대 속도 (>1500 rpm)로 증가시켜 이것이 Endeavor와 더 유사한 결과를 얻을 수 있는지 확인하였다 (표 23). 최대 교반 속도를 사용한 이 Parr 반응은 느린 교반 속도 반응에 비해 더 빠른 속도를 나타내며, 약 18시간 (500 rpm) 대신 약 10시간에 반응이 완료되는 것으로 나타난다 (수소 흡수로 평가됨).
더 높은 교반 속도는 Endeavor 반응이 약 7시간 만에 더 빨리 완료되었기 때문에 Parr와 Endeavor의 결과에 큰 차이를 만들지 않았다. 특히, 거울상 선택성은 교반 속도 증가에 의해 개선되지 않았다. 두 Parr 반응 모두에 대해 반응 종료시에 87% e.e.의 동일한 결과가 얻어졌는데 (표 22 및 23), 이는 Endeavor에서 동일한 조건 세트를 사용하여 얻은 90-93% e.e.와 비교된다.
Figure pct00075
표 23에 나타낸 반응 설정을 더 낮은 기질 농도로 25 mL Parr에서 반복하여, 기질 농도의 소규모 선별 (Endeavor에서) 동안 보여준 바와 같이 이것이 더 큰 거울상 선택성을 달성할 수 있는지 여부를 조사하였다. 이 반응은 0.4 M에서 수행되었고 샘플링은 반응이 끝날 때만 수행되었다; 그러나 수소 흡수를 사용하여 반응 속도에 대한 정보를 얻을 수 있다 (표 24, 도 5).
Figure pct00076
결과는 두 농도 모두에서 87% e.e.를 얻고, 기질 농도의 이러한 감소에 의해 더 높은 거울상 선택성이 얻어지지 않음을 나타냈다. 기록된 수소 흡수에서 ~11시간에 완료된 것으로 나타난 고농도 반응에 비해 저농도 반응은 더 빠른 초기 속도 및 더 짧은 시간인 ~9시간에 완료되는 것으로 나타난다 (도 5). 이것은 Endeavor에서 수행된 반응 (0.3 당량 NEt3)의 반응 시간과 더 유사하다. 그러나 Endeavor에서는 0.4 M에서 0.1 당량의 트리에틸아민을 사용하는 반응이 수행되지 않았다 (더 많은 양의 트리에틸아민은 반응을 늦추는 것으로 알려져 있음).
Endeavor와 Parr 용기에서 반응을 설정하는 데 사용되는 절차의 차이점은 Endeavor 반응의 경우 규모가 작기 때문에 금속 전구체와 리간드의 스톡 용액을 DCM으로 구성하고 올바른 촉매 로딩 (DCM이 증발되기 전)을 제공하기 위해 바이알에 소량을 첨가한 반면, Parr에서는 전구체와 리간드가 모두 고체로서 용기에 직접 칭량되었다. 따라서, Parr 반응은 기질이 존재하는 금속리간드 착물의 '계내' 형성을 겪는 것으로 설명될 수 있는 반면, Endeavor 반응의 경우에는 금속 및 리간드는 기질이 첨가되기 전에 미리 착화되었을 것이다. 따라서, 이것이 야기한 차이를 조사하기 위해, 절차 변형을 Endeavor에서 테스트하였다 (표 25). [RuCl2(p-cym)]2 및 (R)-Phanephos의 모든 질량을 칭량하여 S/C 1,000/1 및 1.2 몰 당량의 리간드를 수득하였다. '계내' 절차의 경우, DCM 중 [RuCl2(pcym)]2의 스톡 용액을 Endeavor 바이알의 한쪽면에 첨가한 후 DCM을 N2로 날리고, DCM 중 (R)-Phanephos 스톡 용액을 바이알의 반대쪽에 첨가한 후 DCM을 제거했다 (따라서 금속과 리간드는 다른 시약이 첨가되기 전에 접촉하지 않음). 사전 혼합 절차를 위해 (R)-Phanephos 및 [RuCl2(p-cym)]2 (1.2: 1 당량)의 스톡 용액을 DCM 또는 MeOH에서 제조하고, 적절한 부피의 용액을 바이알에 첨가한 후 용매를 N2로 날렸다. 기질 (192 mg, 1 mmol)을 Endeavor 바이알에 칭량하였다. 메탄올 (1.7 mL, 0.6 M 기질 농도)을 각각의 바이알에 첨가한 후 트리에틸아민 (14 μL, 0.1 당량)을 첨가하였다. 바이알을 Endeavor로 옮기고, Endeavor를 밀봉하고 650 rpm으로 교반하도록 설정하고, 질소로 5회, 수소로 5회 퍼징하고, 5 bar H2에서 40℃로 가열하였다. 16시간 후, Endeavor를 질소로 퍼징하였다. 각 반응물의 샘플 ~0.1 mL를 SFC 분석을 위해 MeOH를 사용하여 ~1 mL로 희석하였다.
결과는 모두 91 내지 92% e.e.로 매우 유사했다. 이는 Parr 용기에서 수득된 더 낮은 e.e.가 금속 전구체와 리간드의 사전 혼합의 부재로 인한 것이 아님을 시사한다. 이는 더 낮은 e.e. 값의 잠재적 원인으로 다음과 같은 것들을 남긴다: 라세미 배경 반응을 초래하는 Parr 용기의 오염, 반응기의 최적 헤드스페이스 미만으로 인한 수소 결여, Endeavor 반응이 실제로 40℃ 미만임을 의미하는 내부 온도의 정확도 차이.
유의미하게, 10시간 또는 16시간 째에 환기된 '계내' 반응이 동일한 결과를 나타냈으므로 반응이 완료된 후 이 6시간 동안에는 e.e. 저하가 없다.
Figure pct00077
K. 배경 반응 조사
S/C 1,000/1에서 25 mL Parr 용기를 사용하여 세 번의 실행 (두 번의 교반 속도 및 두 가지 기질 농도 테스트)은 Endeavor 결과를 근거로 한 예상보다 낮은 결과를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 더 낮은 거울상 선택성을 야기하는 배경 반응이 용기 내에 존재하는지 여부를 테스트하였다. 따라서 조건은 리간드 또는 금속 전구체를 첨가하지 않는 것 외에는 동일하게 유지되었으며 압력은 일정하게 유지되었지만 샘플링 후 원하는 압력으로 환기 및 재충전되었다. 20 bar에서 5시간 후, 압력을 5 bar로 감소시켰다 (표 26).
초기에 수소 압력으로 20 bar를 사용함으로써, 5시간 후에 샘플링하여 측정된 낮은 e.e. 생성물이 11% 있었다 (표 26, 항목 2). 5시간 후 압력을 5 bar로 낮췄다. 추가로 15.5 시간 동안 가열하고 5 bar 압력을 유지한 후, 추가 3%의 생성물을 제조하였다 (표 26, 항목 3).
따라서 배경 반응의 속도는 더 낮은 압력에서 더 낮고, 반응에서 얻은 e.e.에 대한 영향이 적다 (표 27). 이 실험은 배경 반응의 존재에 대한 증거이며, 이 특정 Parr 용기를 사용하여 이전 실험에서 얻어진 더 낮은 e.e.를 설명한다.
Figure pct00078
Figure pct00079
배경 반응이 기질의 오염 물질이 아닌 용기로부터 발생한 것인지 확인하기 위해 이전에 ≥91% e.e.의 결과를 얻은 Endeavor에서 추가 배경 반응 연구를 수행하였다. 이 프로젝트 초기에 배경 반응이 있었는지 확인하기 위한 연구가 이미 수행되었지만 (실시예 1), 그 단계에서는 0.2 M이 농도로 사용되었고 다른 기질 배치와 함께 사용되었다. 따라서, 2개의 상이한 기질 배치를 병렬로 시험하였고, 현재 거울상 선택성 수소화 반응에 최적인 것으로 밝혀진 조건을 촉매가 존재하지 않은 상태에서 시험하였다 (표 28). 표 28에 언급된 것을 제외하고는 표 25에 대한 반응 설정과 동일하다.
두 기질 배치 및 몇 가지 상이한 조건은 50℃에서 생성물의 <1%를 제공하는 것으로 밝혀졌다 (항목 2 내지 5). 이는 Parr 용기에서 관찰된 배경 반응이 기질이 아닌 용기에서 발견된 오염 물질에 기인할 가능성이 있음을 나타낸다. 기질, 트리에틸아민 및 메탄올이 들어 있는 바이알을 Endeavor에 다시 넣되 온도를 90℃로 높여서 실험했다. 이 경우 16 시간 후에 소량의 생성물이 보였다 (항목 6 내지 8). 이는 기질과 반응하기 위해 이러한 가혹한 조건이 필요했던 Endeavor의 오염 물질 흔적 때문일 가능성이 높다.
Figure pct00080
배경 반응이 없는 경우 Parr 용기에서 더 큰 규모로 Endevor와 유사한 결과를 얻을 수 있음을 입증하기 위해 PTFE 교반기 바 및 열전대를 덮는 PTFE 테이프와 함께 유리 라이너를 사용했다 (표 29). 언급된 바와 같이 기질량 (1.845 g, 9.6 mmol)과 반응 시간이 상이한 것을 제외하고는 반응 설정은 표 22와 동일하였다. 항목 1의 경우, 밤새 이 반응을 가열하는 데 사용된 핫플레이트에 온도가 40℃에서 22℃로 떨어지는 오류가 있었지만 16시간 째에 반응이 다시 40℃로 가열되었다.
이 설정을 사용하여 전체 전환에서 91% e.e.를 얻었으므로 이전에 사용된 스테인레스 스틸 용기의 오염 물질이 더 낮은 e.e.을 야기하고, 따라서 배경 반응이 없는 경우 S/C 1,000/1의 촉매 로딩에서 더 높은 e.e.를 얻을 수 있다. 메탄올이 제거되고, 워크업이 수행된 후에 반응 생성물의 1H NMR 스펙트럼은 워크업에서 모든 트리에틸아민을 성공적으로 제거되었음을 나타냈다. 워크업 후 측정한 결과 e.e.의 1% 손실이 있었지만 이는 SFC 분석의 적분 오류로 인한 인공물일 수 있다.
Figure pct00081
L. 300mL Parr 용기로의 규모 확대
25 mL Parr 용기에서 오염 물질이 있어 <90% e.e.를 수득하였다는 것이 확인되어, S/C 200/1을 사용하여 300 mL Parr 용기의 첫 번째 규모 확대를 수행했는데 이는 이 용기로 인해서도 배경 반응이 있을 경우를 대비한 것이다 (표 30). 높은 로딩에 의해 야기된 빠른 반응 속도는 훨씬 더 느린 속도를 가질 임의의 배경 반응으로부터의 충격을 최소화함으로써 >90% e.e.를 제공할 수 있을 것으로 예측되었다. (R)-Phanephos 및 [RuCl2(p-cym)]2 (1.2: 1 당량, 각각 322 mg, 142 mg)를 300 mL Parr 용기 내로 칭량한 후 기질 (17.87 g, 93 mmol)을 칭량하였다. 메탄올 (155 mL, 0.6 M 기질 농도)을 용기에 첨가한 후 트리에틸아민 (1.3 mL, 9.3 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고 질소로 5회 (~2 bar에서) 및 교반(~500 rpm)으로 5회 퍼징하였다. 이어서 용기를 수소로 5회 (~10 bar에서) 및 교반(~500 rpm)으로 5회 퍼징하였다. 이어서, 용기를 5 bar 수소 압력으로 가압하고, 초기에 30℃로 가열한 다음, 35℃로 상승시켰다 (최대 교반 시, >1500 rpm). 압력은 일정하게 유지하되 샘플링 후 5 bar까지 환기 및 재충전했다. 5시간 후, 용기를 냉각시켰다. 6 시간 후, 용기를 환기시키고 질소로 퍼징하였다. 각각의 ~0.1 mL 샘플을 SFC 분석을 위해 MeOH로 ~1 mL로 희석하였다.
반응은 4 내지 6 시간 내에 완료되었으며, 생성물의 91% e.e.를 얻었다. 처음 1.7시간 동안 온도는 ≤30℃였으며, 이 시간 동안 수소의 소비가 기록되어 반응이 <30℃에서 일어날 수 있음을 나타낸다. 그러나, 온도를 상승시켜 30℃ 이상에서는 반응속도가 상당히 증가하였고, 따라서 온도를 35℃로 상승시켜 반응이 완료될 때까지 유지하였다. 워크업을 수행한 후 높은 수율의 고순도 (1H NMR에 의해)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00082
300 mL Parr에서 수행된 두번 째 규모 확장 반응은 S/C 1,000/1에서 수행하였다 (표 31). 이 시점에서 더 낮은 e.e. 값을 유발하는 오염 물질이 용기에 있는지 여부는 알려지지 않았다. 실험은 촉매 로딩 ((R)-Phanephos 및 [RuCl2(p-cym)]2 (1.2: 1 당량, 각각 64 mg, 28 mg))을 제외하고 이전 300 mL 반응과 동일한 기질 규모로 설정하였다.
결과는 <90% e.e. 값으로 입증된 바와 같이 상당한 양의 배경 반응을 나타냈다. 수소 흡수로부터, 반응은 S/C 200/1을 사용할 때 볼 수 있었던 것과 같은 4 내지 6시간이 아닌 S/C 1,000/1에서 ~14시간에 완료된다는 신호가 나타났다 (도 6). 이러한 반응 속도의 차이는 배경 반응이 e.e. 값에 더 많은 영향을 미치도록 허용되었음을 의미하며, 따라서 촉매 로딩 선택 및 원하는 e.e. 결과와 관련하여 각 특정 용기를 평가하는 것의 중요성을 나타낸다.
Figure pct00083
M. 최적화 요약
표 32에 나타낸 바와 같이, 이 실시예로부터의 주요 발견은, 반응 용기 내의 금속 침전물 오염 물질의 존재 및 양이 완전히 불활성 용기 중 동일한 조건 하에서 수득될 수 있는 최대 e.e.로부터 떨어져 e.e. 감소에 영향을 미친다는 것이다. 배경 반응이 관찰된 용기에 대한 촉매 로딩을 증가시키는 것이 e.e.에 대한 이러한 효과를 극복하는 방법으로 나타났다 (항목 4 내지 5).
Figure pct00084
이 실시예는 (R)-Phanephos + [RuCl2(p-cym)]2의 S/C 1,000/1을 사용하여 P2 (원하는 생성물 거울상 이성질체)의 >90%를 제공하기 위한 조건을 최적화하는 데 중점을 두었다. 고무적으로, 반응 조건은 5 bar H2 압력에서 성공적인 것으로 밝혀졌다. 따라서 최적화는 S/C 1,000/1 및 5 bar 압력을 사용하여 수행되었다. 여기에는 기질 농도, 트리에틸아민의 양 및 온도와 같은 매개변수의 영향을 조사하기 위한 DoE 연구가 포함되었다
기질 농도를 증가시키는 것이 얻어지는 전환율 및 e.e. 값을 감소시키는 데 가장 큰 영향을 미쳤다. 사용된 트리에틸아민의 양을 0.1당량 (w.r.t. 기질)으로 감소시키면 0.6 M 기질 농도에 대해 >90% e.e.로 완전 전환을 허용하는 데 성공적인 것으로 밝혀졌다. 30 내지 40℃의 온도를 사용하는 것도 최대 e.e. 값을 달성하는 데 도움이 되는 것으로 밝혀졌다.
그런 다음 소규모에서 밝혀진 최적화된 조건을 독립형 Parr 용기로 옮겨 더 큰 규모에서 수소화 반응을 입증했다. 이 작업에는 4개의 상이한 용기 (Endeavor, 25 mL 스테인리스 스틸 Parr, 50 mL 유리-라이닝된 Parr 및 300 mL 스테인리스 스틸 Parr)가 사용되었으며, 비거울상 선택성 배경 반응의 존재 또는 부재에 의해 야기된 상이한 용기에서 수득된 e.e. 값에 변동이 있을 수 있음이 밝혀졌다. 예를 들어 <90% e.e.를 달성하는 이 문제를 극복하기 위해 S/C 200/1은 임의의 배경 반응의 존재를 보상하기에 충분한 로딩인 것으로 나타났다. 대안적으로, 불활성 용기 (즉, 유리 라이닝)가 S/C 1,000/1를 사용하여 ＞90% e.e.를 달성할 수 있음을 입증하였다.
실시예 3. 화합물 A-1 및 A-2의 키랄 합성
A. P2의 합성
Figure pct00085
단계 1: DCM (3.75 L) 중 2,5-디하이드록시벤즈알데하이드 (200 g, 1448 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (18.2 g, 72.4 mmol)의 용액에 3,4-디하이드로-2H-피란 (165 mL, 1810 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하고 반응 온도를 30℃로 가온하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, UPLC-MS로 확인시 반응이 92% 완료되었음을 나타내었다 (~5% 출발 물질 및 ~3% 이후 실행 미지물). 반응을 중지시켰다. 반응물을 물 (1.5 L)로 세척하고, DCM 용액을 실리카 패드 750g에 통과시키고, DCM (2.5 L)을 통과시켰다. DCM 용액을 진공 내에서 감소시키고, 조 생성물을 Pet. 에테르를 사용하여 ~1L 총 부피로 천천히 희석하고, 교반하고 ~10℃로 냉각시켜 두꺼운 황색 슬러리를 수득하였다. 생성물을 여과하고 Pet. 에테르 (2 x 150 mL)로 세척하고, 3시간 동안 건조시켜 2-하이드록시-5-테트라하이드로피란-2-일옥시-벤즈알데하이드 (265g, 1192 mmol, 82% 수율)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 10.35 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 11.2, 8.8, 3.6 Hz, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 1.94 - 1.45 (m, 6H). UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.64분, m/z 223.0 [M+H]+ (100%).
단계 2: 2-하이드록시-5-테트라하이드로피란-2-일옥시-벤즈알데하이드 (107 g, 481 mmol)를 디글라임 (750 mL)에 용해시키고 K2CO3 (133 g, 963 mmol)를 교반하면서 한 번에 첨가하여 밝은 황색 현탁액을 수득하였다. 그런 다음 반응물을 140℃로 가열하고 DMF (75 mL) 중 tert-부틸 아크릴레이트 (155 mL, 1059 mmol)를 ~110℃에서 시작하여 130℃까지 10분에 걸쳐 첨가했다. 이 온도를 1시간 더 유지했다. UPLC-MS는 반응이 75% 진행되었음을 나타냈다. 추가 한 시간 후 이는 85% 생성물로 깔끔하게 전환되고 부산물이 거의 또는 전혀 없음을 나타냈다. 추가로 3시간 후 UPLC-MS는 88%의 생성물을 나타냈다 (이전 반응은 추가로 가열해도 더 많은 전환이 이루어지지 않음을 나타냈다). 암갈색 반응물을 밤새 실온으로 냉각시키고 여과하여 무기물을 제거하였다. 반응물을 EtOAc (2.5L) 및 물 (2.5L)에 현탁시키고 상을 분리하였다. 수용물을 EtOAc (2.5 L)로 재추출하고, 합한 유기물을 염수 (2 x 1.5 L)로 세척하고, 유기물을 진공에서 감소시켰다. 이어서, 조 생성물을 최소 부피의 DCM으로 실리카 (2Kg) 로딩하여 정제하였다. Pet. 에테르 중 EtOAc (10 - 25%)의 구배를 실행시키고, 깨끗한 생성물 분획을 합하고, 진공하에 감소시켜 tert-부틸 6-테트라하이드로피란-2-일옥시-2H-크로멘-3-카르복실레이트 (93.5 g, 281 mmol, 58% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.37 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.77 (ddt, J = 13.3, 8.3, 4.2 Hz, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 1.93 - 1.49 (m, 6H), 1.49 (s, 9H). UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 2.18분, m/z ([M+H]+) 감지되지 않음 (100%).
단계 3: tert-부틸 6-테트라하이드로피란-2-일옥시-2H-크로멘-3-카르복실레이트 (215 g, 647 mmol)를 실온에서 MeOH (1.6 L)에 현탁시키고 (즉시 용해되지 않음) 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (16.3 g, 64.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 온수 수조로 40℃로 가온하고 UPLC-MS로 1시간 후 진행 상황을 확인하여 반응이 완료되었음을 나타내고 투명한 주황색 용액이었다. 반응물을 진공하에 감소시키고, 조 생성물을 DCM (2 L)에 용해시키고, 물 (1 L)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 감소시켜 조 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 이를 Pet. 에테르 중에 현탁시키고 얼음 배스에서 교반한 후 여과하여, 밝은 황색 고체를 수득하였다. 이를 50℃에서 2시간 동안 고진공 하에 건조시켜 tert-부틸 6-하이드록시-2H-크로멘-3-카르복실레이트 (144.4 g, 582 mmol, 90% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 9.17 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.76 - 6.64 (m, 3H), 4.77 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H). UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.71분, m/z 247.2 [M-H]- (100%).
단계 4: tert-부틸 6-하이드록시-2H-크로멘-3-카르복실레이트 (84.g, 338.34mmol)을 DCM (500mL)에 용해시킨 후 트리플루오로아세트산 (177.72mL, 2320.9mmol)을 실온에서 교반하여 반응물을 갈색 용액을 수득하였다. 초기에 가스 발생이 주목되었고, 반응을 실온에서 수일에 걸쳐 교반하였다. DCM 및 TFA를 진공에서 제거하고, 최종적으로 200ml의 톨루엔으로 공비한 후 디에틸 에테르로 슬러리화하고, 여과하여 조 생성물 6-하이드록시-2H-크로멘-3-카르복실산 (53.15g, 276.58mmol, 81.745% 수율)을 크림 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12.77 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.37 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 6.70 - 6.64 (m, 2H), 4.78 (d, J = 1.4 Hz, 2H).
단계 5: (R)-Phanephos 및 [RuCl2(p-cym)]2 (1.2: 1 당량, 각각 6.6 mg, 3.0 mg)를 50 mL 유리 라이닝된 Parr 용기에 칭량한 후 기질 (1.845 g, 9.6 mmol)을 칭량하였다. 메탄올 (16 mL, 0.6 M 기질 농도)을 용기에 첨가한 후 트리에틸아민 (135 μL, 0.96 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. PTFE 교반기 바를 추가하고 열전대를 PTFE 테이프로 덮었다. 용기를 밀봉하고 질소로 5회 (~2 bar에서) 및 교반 (~500 rpm)으로 5회 퍼징하였다. 이어서 용기를 수소로 5회 (~10 bar에서) 및 교반 (~500 rpm)으로 5회 퍼징하였다. 이어서, 용기를 5 bar 수소 압력으로 가압하고, 40℃로 가열하였다 (1500 rpm 교반 속도로). 압력은 일정하게 유지하되 샘플링 후 5 bar까지 환기 및 재충전했다. 21.5시간 후, 용기를 냉각시켰다. 22.5 시간 후, 용기를 환기시키고 질소로 퍼징하였다. 각각의 ~0.1mL 샘플을 SFC 분석을 위해 MeOH로 ~1 mL로 희석하였다. 워크업 절차: MeOH를 진공 하에 농축시켜 제거하고, 이어서 EtOAc (10 mL) 및 1 M HCl (10 mL)을 첨가하였다. 층들을 혼합한 후 분리하였다. EtOAc 층을 1 M HCl (4 mL)의 추가 분량으로 세척한 후 수성층을 제거하고 EtOAc 유기상을 남겼다. 이어서, 수성층을 EtOAc (4 mL)의 추가 분량으로 세척하고, 유기층을 합하였다. 그런 다음 EtOAc를 진공 하에서 제거하여 생성물을 회색 고체로 남겼다 (표 29 참조). 실시예 1에 기재된 바와 같이 SFC 방법을 사용하여, P2는 체류 시간이 5.8분인 1차 용리 생성물이고, P1은 체류 시간이 6.1분인 2차 용리 생성물이다.
B. 5-플루오로-3,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct00086
단계 1: 2-아미노-4-플루오로피리딘 (400 g, 3568 mmol)을 10 L 고정 반응기 용기에 충전한 다음, 질소 분위기 하에 슬러리로서 DCM (4 L)에 흡수하였다. 여기에 DMAP (43.6 g, 357 mmol)를 첨가하고 10℃로 냉각시켰다. 디-tert-부틸디카르보네이트 (934 g, 4282 mmol)를 DCM (1 L) 중의 용액으로서 1.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였고, 이 시간 후에 NMR에 의해 출발 물질의 완전한 소모를 확인하였다. 반응물에 N,N-디메틸에틸렌디아민 (390 mL, 3568 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 40℃로 가온하였다 (임의의 디-BOC 물질을 다시 모노-BOC의 원하는 생성물로 전환). 실온으로 냉각시킨 다음, 추가로 DCM (2 L)으로 희석하고, 물 (2 L)로 세척하였다. 추가의 DCM (2 L)으로 추출하고, 물 (1 L), 염수 (1.2 L)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시킨 후 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 생성물을 DCM/Pet. 에테르 (1:1) (500 mL)에서 슬러리화시켰다. 여과하고 추가의 Pet. 에테르로 세척하고 건조시켜 tert-부틸 N-(4-플루오로-2-피리딜)카르바메이트 (505 g, 2380 mmol, 67% 수율)를 크림 고체 생성물로서 제공하였다. 짧은 실리카 패드를 통과한 후 모액으로부터 물질의 제2 작물을 단리하고, DCM/Pet. 에테르 (1:1) (~ 200 mL)를 사용하여 분쇄하여 tert-부틸 N-(4-플루오로-2-피리딜)카르바메이트 (46.7 g, 220 mmol, 6% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 10.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 9.4, 5.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 8.2, 5.7, 2.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H). UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.64분, m/z 213.1 [M+H]+ (98%).
단계 2: tert-부틸 N-(4-플루오로-2-피리딜)카르바메이트 (126 g, 594 mmol) 및 TMEDA (223 mL, 1484 mmol)를 건조 THF (1.7 L)에서 취한 다음 질소 분위기 하에서 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 n-부틸리튬 용액 (헥산 중 2.5M 용액) (285 mL, 713 mmol)을 첨가하고, 이어서 추가로 10분 동안 교반하였다. sec-부틸리튬 용액 (사이클로헥산 중 1.2M) (509 mL, 713 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 교반하면서 반응 온도를 -70℃ 미만으로 유지하였다. 이 시간 후, THF (300 mL) 중 요오드 (226 g, 891 mmol)를 30분에 걸쳐 천천히 적하하고 온도를 -65℃ 이하로 유지하였다. -70℃에서 10분 더 교반한 다음 포화 수성 NH4Cl 용액 (400 mL)에 이어 물 (600 mL)에 용해시킨 나트륨 티오설페이트 (134 g, 848 mmol)의 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 이 첨가는 온도를 ~-25℃로 상승시켰다. 반응물을 실온으로 가온한 다음, 5L 분리기로 옮기고, EtOAc (2 x 1.5 L)로 추출하고, 이어서 염수 (500 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 이어서 진공에서 증발시켜 조질의 물질 (~200g)을 수득하였다. 이것을 뜨거운 DCM (500 mL)에 취한 다음 (슬러리를 실리카 패드에 첨가함), 2Kg 실리카 패드를 통과시켰다. DCM (10 x 1 L 분획)으로 세척한 다음, 생성물을 Pet. 에테르 중 EtOAc (10% 내지 100%) (각각 10% 증가로 1 L, 1 L 분획)로 컬럼으로부터 용리시켰다. 이는 2개의 혼합 분획 및 분획을 함유하는 깨끗한 생성물을 생성하였고, 이를 합하고 진공 하에 증발시켜 tert-부틸 N-(4-플루오로-3-요오도-2-피리딜)카르바메이트 (113.4 g, 335.4 mmol, 57% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS 및 NMR에 의해 깨끗함. 혼합된 분획을 이전의 조질의 물질과 합하여 원하는 생성물의 ~50%로 구성된 크림 고체를 총 190g 수득하였다. 이를 위와 같이 재컬럼화하여 모든 4개의 배치로부터 합한 제2 작물을 크림 고체로서 tert-부틸 N-(4-플루오로-3-요오도-2-피리딜) 카르바메이트 (107.5 g, 318 mmol, 54% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 9.47 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.3, 5.5 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H). UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.60분, m/z 339.1 [M+H]+ (100%).
단계 3: tert-부틸 N-(4-플루오로-3-요오도-2-피리딜)카르바메이트 (300 g, 887 mmol), 3,3-디메톡시프로프-1-엔 (137 mL, 1153 mmol) 및 DIPEA (325 mL, 1863 mmol)를 DMF (2 L) 및 물 (440 mL)에 현탁시켜 황색 슬러리를 얻었다. 이를 30℃에서 20분간 탈기시켰다. 이어서, 이 혼합물에 팔라듐(II) 아세테이트 (19.92 g, 89 mmol)를 한 번에 첨가하고, 추가로 15분 동안 다시 탈기시켰다. 반응물을 천천히 그리고 조심스럽게 100℃로 가열하였다. 약 85℃에서 가스 발생 (CO2 및 이소부틸렌과 같이 Boc 기의 손실로 인한 것으로 추정되는 대량의 가스 배출). 가스 배출이 완료되고 완전한 용해도가 달성되면 반응물이 더 진해졌다. 이어서, 반응물을 100℃에서 3시간 동안 가열하고, UPLC-MS (70% 원하는 생성물, 18% 비고리화 중간체 및 7% 데스요오도 BOC)로 확인하였다. 반응물을 추가로 2시간 동안 가열하고, 이는 81% 원하는 생성물, 12% 비고리화 중간체 및 8% 데스요오도 BOC를 나타냈다. 7시간 후 반응은 89% 원하는 생성물, 4% 비고리화 중간체 및 7% 데스요오도 BOC를 나타냈다. 반응물을 밤새 가열하였다. 반응 용액을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고 진공 상태에서 두꺼운 진한 오렌지색 슬러리로 증발시킨 다음 물 (1 L)에 현탁시키고 HCl (4N) 수용액을 사용하여 pH ~1 내지 2로 산성화시켰다. 그런 다음 포화 NaHCO3 수용액으로 pH~9로 염기화시켰다. DCM (2 x 2L)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). EtOAc (2 L)를 용액에 첨가한 다음, 유기물을 실리카 플러그 500g에 통과시켰다. 그런 다음 DCM/EtOAc (1:1) (2 L) 및 마지막으로 EtOAc (2 L)를 뒤따랐다 (최종 세척에는 기준선만 포함됨). 분획을 함유하는 생성물을 합하고 진공에서 감소시켜 오렌지색 슬러리를 수득한 다음, 뜨거운 디에틸 에테르 (300 mL)에 현탁시키고, 교반하면서 얼음 조에서 ~10℃로 다시 냉각시키고, 여과하고 150 mL의 빙냉 디에틸 에테르로 세척하였다. 건조시켜 5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (58.4 g, 351.5 mmol, 39.6% 수율)을 보송한 크림 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 10.69 (s, 1H), 8.29 - 7.90 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 2H), 2.57 - 2.47 (m, 2H). UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.04분, m/z 167.0 [M+H]+ (100%).
C. 화합물 A-1 및 A-2의 합성
Figure pct00087
단계 1: 탄산칼륨 (832mg, 6.02mmol)을 실온에서 5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (250mg, 1.5mmol), P2 (단계 A 참조, 292mg, 1.5mmol; 85% ee) 및 DMSO (2mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 탈기시키고 질소로 3회 플러싱한 후 질소 분위기 하에 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (20mL)로 추출하였다. 물 (10mL) 중 시트르산 (1156.3mg, 6.02mmol)의 용액을 수성층에 첨가하여 고체 침전물을 생성시키고, 이를 여과하고 진공에서 건조시켜 (S)- 또는 (R)-6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르복실산 (345mg, 1.01mmol, 67% 수율)을 백색 고체로 얻었다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.29분, m/z 341.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12.71 (1H, br s), 10.47 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 6.0Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.4Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.24 (1H, d, J = 6.0Hz), 4.33 (1H, dd, J = 11.2Hz, 3.2Hz), 4.15 (1H, dd, J = 11.2Hz, 7.2Hz), 3.05-2.89 (5H, m), 2.53 (2H, t, J = 7.6Hz).
단계 2: 프로필포스폰산 무수물 (0.91mL, 1.52mmol)을 실온에서 (S)-6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르복실산 (345mg, 1.01mmol), 2-아미노-1-(4-플루오로페닐)에타논 하이드로클로라이드 (288mg, 1.52mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.88mL, 5.07mmol) 및 DCM (10mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후 LCMS에 따르면 반응이 종료되었다. 물 (50mL) 및 DCM (50mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3 (50mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 DCM 중 0-5% MeOH의 용리액을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)- 또는 (R)-N-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르복스아미드 (300mg, 0.63mmol, 62% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.52분, m/z 476.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 10.47 (1H, s), 8.60-8.54 (1H, m), 8.08 (1H, dd, J = 8.8Hz, 5.6Hz), 7.95 (1H, d, J = 5.6Hz), 7.41-7.37 (2H, m), 7.01-6.97 (1H, m), 6.90 (1H, dd, J = 8.8Hz, 3.2Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.25 (1H, d, J = 5.6Hz), 4.65 (2H, d, J = 6.0Hz), 4.42-4.35 (1H, m), 3.96 (1H, t, J = 9.6Hz), 3.03-2.87 (5H, m), 2.55-2.52 (2H, m), 1개의 교환 가능한 양성자 보이지 않음.
단계 3: (S)- 또는 (R)-N-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-6-[(7-옥소-6,8-디하이드로-5H-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]크로만-3-카르복스아미드 (300mg, 0.63mmol), 암모늄 아세테이트 (1216mg, 15.77mmol) 및 아세트산 (5mL)을 밀봉가능한 바이알에서 합하고, 바이알을 밀봉하고, 반응물을 18시간 동안 130℃로 가열한 후 LCMS에 따르면 반응이 완료되었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 AcOH를 제거하였다. DCM (50mL)을 잔류물에 첨가하고 포화 수성 NaHCO3 (50mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 DCM 중 0-10% MeOH의 용리액을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)- 또는 (S)-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]크로만-6-일]옥시-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (141mg, 0.31mmol, 49% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
생성물의 키랄 LCMS는 화합물 A-1 및 A-2의 키랄 LCMS와 함께 이 생성물이 주로 화합물 A-1 (도 7)이며, 출발 산 (85% ee)과 유사한 ee를 가지고 있음을 보여주었지만, 피크의 중첩으로 인해 정확한 분석을 수행할 수 없었다. UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.36분, m/z 457.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12.31 (0.2H, s), 12.10 (0.8H, s), 10.47 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 6.0Hz), 7.80-7.75 (1.8H, m), 7.69-7.65 (0.2H, m), 7.59-7.78 (0.8H, m), 7.29-7.23 (0.4H, m), 7.19-7.13 (1.8H, m), 7.03-7.00 (1H, m), 6.92 (1H, dd, J = 8.8Hz, 2.8Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.27 (1H, d, J = 6.0Hz), 4.55-4.48 (1H, m), 4.16-4.09 (1H, m), 3.44-3.36 (1H, m), 3.30-3.21 (1H, m), 3.16-3.09 (1H, m), 2.94 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.54 (2H, t, J = 7.2Hz).
키랄 LCMS:
Chiracel OZ-RH
150mm x 4.6 mm, 5um
이동상 A: 20mM 중탄산암모늄
이동상 B: 아세토니트릴
등용매 1.2 ml/분
50% A; 50% B
샘플을 메탄올 (1 mg/ml)로 희석함
주로 화합물 A-2를 제조하기 위한 합성은 P2 대신 P1을 사용하여 수행할 수 있다 (단계 A 참조).
생성물의 거울상 이성질체는 다음 조건을 사용하여 분리할 수 있다:
기구: Thar 200 분취용 SFC (SFC-7)
컬럼: ChiralPak AS, 300×50mm I.D., 10μm
이동상: CO2의 경우 A, 에탄올의 경우 B
구배: B 50%
유속: 200 mL/분
배압: 100 bar
컬럼 온도: 38℃
파장: 220nm
주기 시간: ~5분
실시예 4. 화합물 A-1 및 A-2의 대규모 키랄 합성
액체 크로마토그래피-질량 분석법: 달리 언급되지 않는 한, 다음의 초고성능 LCMS 방법 및 매개변수를 사용하여 이 실시예에 설명된 각 단계의 생성물을 특성화하였다.
Figure pct00088
A. P2의 합성
Figure pct00089
단계 1: 2,5-디하이드록시벤즈알데하이드 (13.6 kg, 98.18 mol)를 35℃까지 2 x 125-130 kg의 THF와 함께 2 x 공비 농도를 사용하여 건조시키고, 매번 진공 하에서 27-41 kg으로 농축했다. 그런 다음 THF를 35℃까지 4 x 179-187 kg의 DCM과 함께 4 x 공비 농도를 사용하여 제거하고 매번 진공 하에서 27-41 kg으로 농축했다. 농축물을 DCM (284 kg)으로 희석하고, 피리딘 p-톨루엔설포네이트 (PPTS; 1.25 kg, 4.97 mol)를 첨가하였다. 3,4-디하이드로-2H-피란 (10.4 kg, 123.63 mol)을 25 내지 35℃ 사이에서 천천히 첨가하고, 반응물을 30℃에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 -15℃에서 물 (138 kg) 중의 Na2CO3 (7.1 kg)의 용액에 첨가하고, 25℃로 가온하한 후 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트® (33 kg)를 통해 여과하고, DCM (92.5 kg)으로 세척하였다. 여액을 1 시간 동안 방치한 다음, 유기상을 분리하고 27 내지 41 kg으로 농축시켰다. 이어서, DCM을 35℃까지 3 x 105 kg n-헵탄과 함께 3 x 공비 농도를 사용하여 제거하고, 매번 진공 하에서 27-41 kg으로 농축하였다. 농축물을 n-헵탄 (210 kg)으로 희석하고, 30 내지 40℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 4시간에 걸쳐 -5 내지 -15℃로 냉각시키고, 9시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 n-헵탄 (39.5 kg)으로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공하에 24 시간 동안 30 내지 40℃에서 건조시켜 2-하이드록시-5-(옥산-2-일옥시)벤즈알데하이드 (9.38 kg, 40.6 %)를 수득하였다. 추가 생성물 (8.00 kg, 34.3%)을 반응 용기의 벽에 부착된 고체를 DCM 42 kg으로 용해시키고, 생성된 용액을 진공하에 농축시켜 추가로 8.00 kg (34.3% 수율)의 생성물을 수득함으로써 회수하여 총 수율 74.9% (17.38 kg)를 수득하였다. LCMS (ES-): 15.18분, m/z 221.12 [M-H]-.
단계 2: 디글라임 (113.4 kg) 중 2-하이드록시-5-(옥산-2-일옥시)벤즈알데하이드 (16.95 kg, 76.27 mol)의 교반 용액에 K2CO3 (21.4 kg, 154.83 mol)를 첨가하고, 혼합물을 80-90℃ 사이로 가열하였다. Tert-부틸 프로프-2-에노에이트 (20.0 kg, 156.04 mol)를 첨가하고, 혼합물을 120-130℃ 사이로 가열하고 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (80.0 kg)로 세척하였다. 여액을 EtOAc (238.0 kg) 및 물 (338.0 kg)로 희석하고, 20 내지 30℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 2시간 동안 방치하였다. 혼합물을 셀라이트® (40.0 kg)를 통해 여과하고, 여과 케이크를 EtOAc (84.0 kg)로 세척하였다. 여액을 2시간 동안 방치하고, 수성층을 EtOAc (312.0 kg)로 추출하고, 0 내지 30℃에서 1시간 동안 교반하고, 2시간 동안 정치시켰다. 유기층을 합하고, 2 x 345 kg의 물로 세척하고, 20 내지 30℃에서 1시간 동안 교반하고, 각 세척에 대해 2시간 동안 정치시켰다. 이어서, 합한 유기물을 진공 하에 50℃ 이하로 유지하면서 182.4 kg으로 농축하였다. 이는 생성물 tert-부틸 6-(옥산-2-일옥시)-2H-크로멘-3-카르복실레이트를 디글라임/EtOAc 중 9.3% 용액 (66.9% 수율)으로 제공했으며 추가 분리없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ES-): 20.26분, m/z 247.12 [M-THP]-.
단계 3: 디글라임/EtOAc 중 181.8 kg 용액으로서 tert-부틸 6-(옥산-2-일옥시)-2H-크로멘-3-카르복실레이트 (16.9 kg, 50.84 mol)를 50℃에서 진공 하에 68 kg으로 농축시켰다. TFA (110.3 kg, 1002.46 mol)를 첨가하고, 반응물을 질소 흐름 하에 40℃로 가온한 다음, 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM (222.0 kg)으로 희석하고, -5 및 -15℃ 사이로 냉각시킨 다음, 7시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 필터 케이크를 DCM (67.0 kg)으로 세척하였다. 습윤 케이크를 30 내지 40℃ 사이의 진공 하에 24시간 동안 건조시켜 6-하이드록시-2H-크로멘-3-카르복실산 (8.75kg, 78.5% 수율)을 수득하였다. LCMS (ES-): 0.85분, m/z 191.11 [M-H]-.
단계 4: N2-탈기된 EtOH (60 kg) 중 6-하이드록시-2H-크로멘-3-카르복실산 (7.19 kg, 37.4 mol)의 교반 용액에, (R)-Phanephos (131 g, 0.227 mol), [RuCl2(p-cym)]2 (70 g, 0.114 mol), 및 Et3N (5.6 kg, 55.3 mol)을 첨가하였다. 반응 대기를 3 x N2로 치환한 다음, 3 x H2로 치환하고, H2 압력을 0.5-0.6 MPa 사이로 조정한 다음, 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 대기를 3 x N2로 치환한 다음, 3 x H2로 치환하고, H2 압력을 다시 0.5-0.6 MPa 사이로 조정하고, 혼합물을 추가로 18시간 동안 교반하였다.
혼합물을 진공에서 40℃ 이하에서 약 30 kg까지 농축했다. 반응물을 MTBE (53 kg)로 희석하고, 15 내지 25℃ 사이로 냉각시켰다. 5% Na2CO3 (80 kg)를 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 15 내지 25℃ 사이에서 2시간 동안 방치하였다. 수성층을 수집하고, 5% Na2CO3 (48 kg)를 유기층에 첨가하고, 이어서 15 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 셀라이트® (10.0 kg)를 통해 여과하였다. 습윤 케이크를 물 (20 kg)로 세척하고, 합한 수성 여액과 수성층을 IPAc (129.0 kg)로 희석하였다. 15 내지 25℃에서 6 N HCl (29 kg)을 적가하여 혼합물의 pH를 1-3으로 조정하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트® (10 kg)를 통해 여과하고, 여과 케이크를 IPAc (34 kg)로 세척하고, 여액을 15 내지 25℃에서 2시간 동안 방치하였다. 이어서, 수성층을 IPAc (34 kg)로 추출하고, 합한 유기층을 40℃ 이하의 진공에서 약 35 kg로 농축하였다. Me-사이클로헥산 (21 kg)을 15 내지 25℃에서 적가하고 농축시켜 40℃ 이하의 진공에서 약 35 kg로 농축하였다. 또한 Me-사이클로헥산 (20 kg)을 15 내지 25℃에서 적가하고 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 40 내지 50℃에서 4시간 동안 교반하고, 3시간에 걸쳐 15 내지 25℃로 냉각시킨 다음, 추가로 2시간 동안 교반하였다.
이어서, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 16.4 kg의 IPAc/Me-사이클로헥산 (1/4, v/v)으로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 하에 35 내지 45℃에서 24시간 동안 건조시켜 (3R)-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (5.2kg, 68.6% 수율, 키랄 순도 95.5%)을 수득하였다. 추가 생성물을 반응 용기 벽으로부터 고체를 EtOH (42 kg)로 헹구고 농축하여 건조시킴으로써 단리하였다. 얻은 고체를 IPAc (875mL) 및 Me-사이클로헥산 (2625mL)에 현탁시키고 40℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 2시간에 걸쳐 20℃로 냉각하고 16시간 동안 교반하고 여과하였다. 이어서, 필터 케이크를 2개의 동일한 배치로 분할하고, 각각의 배치를 IPAc (912mL) 및 Me-사이클로헥산 (2737mL)에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 필터 케이크를 45℃에서 건조시켜 (3R)-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (1.27kg, 17% 수율, 키랄 순도 96.2%)을 수득하였다. LCMS (ES-): 1.74분, m/z 193.03 [M-H]-.
키랄 순도를 개선하기 위한 키랄 분해:
(3R)-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (P2; 5.94 kg, 30.59 mol)(키랄 순도 =95.5%)을 IPAc (138.2 kg)에 용해시키고 20 내지 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻은 용액을 셀라이트® (12 kg)를 통해 여과하고, IPAc (25 kg)로 세척하였다. 별도의 용기에서, (S)-(+)-2-페닐글리시놀 (4.4 kg, 32.07 mol)을 IPAc (56 kg)에 용해시키고, 40 내지 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여액을 40 내지 50℃에서 4시간에 걸쳐 이 용액에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 15 내지 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 40℃ 이하에서 약 120 kg으로 농축시켰다. 농축물을 15 내지 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 여과하고, IPAc (12 kg)로 세척하였다 (키랄 순도 = 96.2%).
습윤 케이크를 EtOH (29 kg)에 재용해시키고, 40 내지 50℃로 가열하고, IPAc (64 kg)로 희석하였다. 건조 생성물 30 g을 첨가하고, 15 내지 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 40℃ 이하의 진공 하에 약 42 kg을 농축하고 IPAc (64 kg)로 재희석하였다. 이 단계를 추가로 2회 반복한 다음, 40 내지 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, IPAc (13 kg)로 세척하였다 (키랄 순도 = 97.7%). 이 재결정화 과정을 2회 더 반복하여 총 3회의 재결정화를 수행하여 98.9% 키랄 순도를 갖는 물질을 수득하였다.
습윤 케이크 (10.7 kg)를 1N HCl (45.4 kg)에 용해시킨 후, 20 내지 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트® (11.5 kg)를 통해 여과하고, IPAc (28 kg)로 세척하였다. 수성층을 IPAc (28.8 kg)로 추출하고, 합한 유기층을 물 (30 kg)로 세척한 다음, 진공 하에 40℃에서 약 24 kg로 농축시켰다. Me-사이클로헥산 (19 kg)을 20℃에서 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 40℃에서 약 24 kg으로 농축시켰다. 이 단계를 2회 더 반복하였다. 농축물을 Me-사이클로헥산 (29 kg)으로 희석하고, 15 내지 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 습윤 케이크를 Me-사이클로헥산 (59 kg)으로 헹구었다. 습윤 케이크를 35 내지 45℃에서 16시간 동안 진공 하에 건조시켜 (3R)-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (3.02 kg, 50.2% 수율)을 수득하였다.
화합물 P2에 대한 키랄 순도는 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)에 의해 결정되었다:
Figure pct00090
B. 5-플루오로-3,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct00091
단계 1: THF (104.0 kg) 중 4-플루오로-2-피리딘아민 (10.6 kg, 94.55 mol)의 교반 용액에 DMAP (0.59 kg, 4.82 mol)을 첨가하고, 온도를 8 내지 12℃ 사이로 유지하였다. 별도의 반응 용기에서, Boc2O (24.9 kg, 114.09 mol)를 THF (19 kg)에 교반하면서 용해시킨 후, 온도를 20 내지 30℃ 사이로 유지하면서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 10℃에서 4-플루오로-2-피리딘아민을 함유하는 용기로 천천히 옮기고 혼합물을 7시간 동안 교반하였다.
N',N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (10.05 kg, 114.01 mol)을 반응 혼합물에 10℃에서 천천히 첨가한 후, 생성된 혼합물을 교반하고, 온도를 38 내지 42℃ 사이로 유지하여 22시간 동안 교반하였다. 물 (42 kg)을 25℃에서 2시간에 걸쳐 첨가한 후 혼합물을 20 내지 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 25℃의 온도를 유지하면서 물 (202 kg)을 6시간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 20 내지 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용기를 2시간에 걸쳐 10℃로 냉각시키고 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10℃에서 여과하고, 습윤 케이크를 38.6 kg의 물/THF 1/3 (v/v)로 세척하였다. 습윤 케이크를 45 내지 55℃에서 23시간 동안 건조시켜 (4-플루오로-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (15.98 kg, 78.4% 수율)를 수득하였다. LCMS (ES+): 16.59분, m/z 156.97 [M-tBu]+.
단계 2: 111.4 mL 분-1에서의 THF (130 kg, 12 vol.) 중 (4-플루오로-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (12.6 kg, 59.36 mol) 및 TMEDA (17.78 kg, 153.0 mol)의 용액 및 40 mL 분-1에서의 n-BuLi (n-헥산 중 1.6 M) (45.25 kg, 168.8 mol)을 각각 -40℃에서 유동 반응기에 공급하였다. 이러한 유동 반응기에서의 체류 시간은 용액이 -55 내지 -40℃에서 다른 유동 반응기로 들어가기 전 14분이었다. 동시에, THF (105.3 kg) 중 I2 (26.7 kg, 95.3 mol)를 70 mL 분-1으로 이러한 유동 반응기 내로 공급하였다. 요오드화를 위한 체류 시간은 -55 내지 -40℃에서 14분이었고, 0 내지 10℃로 조정되고 5.0 당량의 물 중 AcOH를 10분 동안 공급하여 켄칭시키고 분리 용기로 옮겼다.
유기층을 분리하여 2.0 당량의 Na2S2O3 (물 중 16.7%)로 처리하고, 유기층을 분리하여 EtOAc (88.2L) 및 물 (37.8 L)로 희석하였다. 유기물을 수집하고, 물 (3 x 38.2 kg)로 세척하고, 30℃ 이하의 진공하에 50 L로 농축시켰다. IPAc (58 kg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 4 부피로 진공 농축시켰다. 이 과정을 반복하여 잔류 THF를 1% 이하로 제거하고, 생성된 혼합물을 10 내지 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 IPAc (37 kg)로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 하에 30 내지 40℃에서 건조시켜 생성물 (4-플루오로-3-요오도-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (15.1 kg, 75.2% 수율)를 수득하였다. LCMS (방법 A, ES+): 14.49분, m/z 282.73 [M-tBu]+.
단계 3a: N,N-디메틸아세트아미드 (132 kg)를 기계적으로 교반하고, N2를 반응 용기를 통해 12시간 동안 버블링하였다. Et3N (10.8 kg, 106.73 mol), 부틸 프로프-2-에노에이트 (10.4 kg, 81.149 mol), (4-플루오로-3-요오도-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (14.4 kg, 42.59 mol), 및 10% 습식 Pd/C (1.45 mol)를 첨가하고, 반응 용기 대기를 배기시키고, N2로 3회 교체하였다. N2 하에서, 혼합물을 95 내지 105℃ 사이로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트® (19.95 kg)를 통해 여과하고, EtOAc (63.6 kg)로 세척하였다.
여액을 EtOAc (33 kg) 및 물 (106 kg)로 희석하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 2시간 동안 정치시킨 다음, 층을 분리하였다. 수성층을 3 x 65 kg의 EtOAc로 추출하고, 각각의 추출에 대해 20 내지 30℃에서 1시간 교반 및 2시간 방치하였다. 합한 유기물을 20 내지 30℃에서 3 x 71 kg의 물로 세척하고, 각 세척에 대해 20 내지 30℃에서 1시간 교반 및 2시간 방치하였다. 유기층을 30-45 kg으로 농축시키고, THF (75 kg)로 희석한 다음, THF (80 kg)를 첨가하고, 용액을 약 1/6 부피로 농축시켰다. 이를 3회 더 반복하여 EtOAc 함량을 약 1%로 감소시켰다. 이는 THF 중의 용액으로 부틸 (2E)-3-(2-아미노-4-플루오로피리딘-3-일)프로프-2-에노에이트 (총 50.4 kg, 8.52 kg, 생성물의 84% 수율)를 제공하였다. LCMS (ES+): 17.69분, m/z 239.08 [M+H]+.
단계 3b: 두 개의 동일한 반응을 수행하였다. THF (20.61 kg) 중 부틸 (2E)-3-(2-아미노-4-플루오로피리딘-3-일)프로프-2-에노에이트 (4.19 kg, 17.58 mol)의 교반 용액에 10% 습식 Pd/C (0.80 kg)를 첨가하였다. 반응 대기를 배기시키고 아르곤으로 3회 교체한 후, 배기시키고 H2로 3회 교체하였다. H2 압력을 30 내지 40 psi 사이로 조정하고, 반응물을 35 내지 45℃ 사이로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 THF (21 kg)로 세척하는 셀라이트® (8.2 kg)를 통해 여과하여 THF 중 용액으로서 부틸 3-(2-아미노-4-플루오로피리딘-3-일)프로파노에이트를 제공하였다.
단계 3c: THF 중 부틸 3-(2-아미노-4-플루오로피리딘-3-일)프로파노에이트 용액 2개를 합하고 약 1/5 부피로 농축시켰다. EtOH (51Kg)를 첨가하고, 생성된 용액을 약 1/5 부피로 농축시켰다. 이 과정을 추가로 4회 반복하여 잔류 THF를 약 0.5%로 감소시켰다. EtOH (11 kg) 및 t-BuOK (0.20 kg, 1.8 mol)를 첨가하고, 35℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃에서 1M HCl (1.6 kg)로 중화시키고, 물 (42 kg)로 희석하였다. 혼합물을 5 내지 15℃ 사이로 냉각시키고 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 2 x 27 kg의 1/3 (v/v) EtOH/물로 세척하였다. 습윤 케이크를 40 내지 50℃에서 24시간 동안 진공 건조시켜 5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-온 (4.9 kg, 2단계에 걸쳐 79% 수율)을 수득하였다. LCMS (ES+): 7.83분, m/z 166.99 [M+H]+.
C. 화합물 A-1의 합성
Figure pct00092
단계 1: N2-탈기된 NMP (54 kg) 중 (3R)-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (1.73 kg, 8.91 mol, 98.9% 키랄 순도)의 교반된 현탁액에 5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-온 (1.54 kg, 9.27 mol) 및 K3PO4 (7.7 kg, 36.27 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 95 내지 105℃에서 24시간 동안 교반하였다.
이어서, 반응물을 20 내지 30℃로 냉각시키고, THF (15.8 kg)로 희석한 다음, -15 내지 -5℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 THF (19.8 kg)로 세척하였다. 습윤 케이크를 15 내지 25℃에서 2시간 동안 물 (79 kg) 중에서 교반한 다음, 2 N HCl (40 kg)을 적가하여 pH1로 취하였다. 생성된 현탁액을 15 내지 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과 케이크를 물 (44 kg)로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 하에 50 내지 60℃에서 36시간 동안 건조시킨 다음, 55 내지 65℃에서 30시간 동안 추가로 건조시켜 (3R)-6-[(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (2.80 kg, 수율 87.5%, 키랄 순도 99.2%)을 수득하였다. LCMS (ES+): 8.79분, m/z 341.08 [M+H]+.
(3R)-6-[(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산에 대한 키랄 순도는 SFC에 의해 결정되었다:
Figure pct00093
단계 2: N2-탈기된 DCM (73 kg) 중 (3R)-6-[(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (2.758 kg, 8.10 mol, 99.2% 키랄 순도)의 교반 혼합물에 2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에탄-1-아미늄 클로라이드 (2.32 kg, 12.24 mol) 및 T3P (8.50 kg, 13.36 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM (10 kg)으로 헹구었다. DIPEA (5.80 kg, 44.88 mol)를 3시간에 걸쳐 적가하고, 반응물을 20 내지 30℃에서 8시간 동안 교반하였다.
이어서, 반응물을 MTBE (42 kg)로 희석하고, 40℃ 이하의 진공 하에 38 L로 농축시켰다. 농축물을 MTBE (16 kg) 및 DCM (7.5 kg)으로 희석한 다음, 40℃ 이하의 진공 하에 41 L로 재농축하였다. 농축물을 15 내지 25℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 여과하고, 습윤 케이크를 12 kg의 MTBE/DCM (2/1, v/v)으로 세척하였다. 습윤 케이크를 38 kg의 MTBE/DCM (2/1, v/v)에 재현탁하고, 15 내지 25℃에서 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 13 kg의 MTBE/DCM (2/1, v/v)으로 세척하였다. 이어서, 습윤 케이크를 55 내지 65℃에서 24시간 동안 진공 하에 건조시켜 (3R)-N-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-6[(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복스아미드 (3.40kg, 87.1%, 99.1% 키랄 순도)를 수득하였다. LCMS (ES+): 15.01분, m/z 476.01 [M+H]+.
(3R)-N-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-6[(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복스미드에 대한 키랄 순도는 SFC에 의해 결정되었다:
Figure pct00094
단계 3: CF3SO2NH2 (1570g, 25 당량)를 질소 분위기 하에서 30분에 걸쳐 40℃에서 AcOH (1900g, 9.5 vol.)의 용액에 첨가하였다. 이어서, NH4OAc (811g, 25 당량)를 질소 분위기 하에 1시간에 걸쳐 35 내지 40℃에서 반응 용기에 첨가하였다. 이어서, P2O5 (106g, 1.78 당량)를 질소 분위기 하에 30분에 걸쳐 35 내지 40℃에서 반응 용기에 첨가한 다음, AcOH (150g, 0.75 vol.)를 추가로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 35 내지 40℃에서 2시간 동안 교반하였다.
P2O5 (13.5g, 0.23 당량)를 질소 분위기 하에 혼합물에 첨가한 다음, 질소 분위기 하에 AcOH (50g, 0.25 vol.)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 35 내지 40℃에서 18시간 동안 교반하였다.
(3R)-N-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-6-[(7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복스아미드 (200.05g, 1 당량)를 질소 분위기 하에서 30분에 걸쳐 35 내지 40℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 온도를 90 내지 95℃로 올리고 질소 분위기 하에서 24시간 동안 교반한 후 온도를 40 내지 50℃로 낮췄다. NH4OAc (486.5g, 15 당량)를 질소 분위기 하에서 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 온도를 90 내지 95℃로 올리고, 24시간 동안 교반하였다.
온도를 다시 40 내지 50℃로 낮췄다. NH4OAc (486.5g, 15 당량)를 질소 분위기 하에서 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 온도를 90 내지 95℃로 상승시키고, 24시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에 온도를 다시 40 내지 50℃로 낮췄다. NH4OAc (486.5g, 15 당량)를 질소 분위기 하에서 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 온도를 90 내지 95℃로 상승시키고, 24시간 동안 교반하였다.
이어서, 반응 온도를 20 내지 30℃로 취하고 수성 NaOH (50 vol, 5 wt.%)를 별도의 반응 용기에 충전하고, 0.7g의 5-{[(3S)-3-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-6-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-온을 냉각된 반응 혼합물에 시드로서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 NaOH 용액을 함유하는 용기로 천천히 옮기고, 생성된 혼합물을 20 내지 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물 (20 vol.)로 세척하였다.
이어서, 여과 케이크를 TFA (0.25 vol.), 물 (12.5 vol.), MeCN (7.5 vol.) 및 THF (2.5 vol.)에 용해시키고, 생성된 용액을 하기 조건을 사용하여 prep-HPLC에 의해 정제하였다:
컬럼: YMC Triart 250 x 50 mm, 7 μm
이동상: H2O (0.1% TFA)의 경우 A 및 MeCN의 경우 B
유속: 80 mL/분
컬럼 온도: 실온
파장: 220 nm, 254 nm
주기 시간: ~31분
주입: 주입당 40 mL
NH3.H2O를 합한 분획에 첨가하여, 고체를 부수었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 5-{[(3S)-3-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-6-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-온 (146.4g, 75% 수율, 98.6% 키랄 순도)을 회백색 고체로 수득하였다. LCMS (ES+): 23.00분, m/z 457.40 [M+H]+.
5-{[(3S)-3-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-6-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-온에 대한 키랄 순도는 SFC에 의해 결정되었다:
Figure pct00095
5-{[(3S)-3-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-6-일]옥시}-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-온에 대한 LCMS 방법 및 매개변수:
Figure pct00096
실시예 5. (3R)-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (P2)의 단결정 분석
Figure pct00097
단결정 배양을 위해 90%ee를 갖는 화합물 P2를 사용하였다. 단결정 성장 실험은 다양한 용매를 이용하여 저속 증발법, 증기확산법, 서냉법을 통해 진행하였다. 구조 분석에 적합한 단결정은 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란 (THF)/물 용매 시스템에서 천천히 증발할 때 얻어졌다. 결정 구조는 아세토니트릴 및 테트라하이드로푸란/물 용매 시스템 모두에서 얻은 단결정으로 결정되었다.
아세토니트릴 중 저속 증발: 대략 5 내지 10 mg의 화합물 P2를 10 mL의 아세토니트릴이 들어 있는 40 mL 유리 바이알에 첨가하였다. 약 30초 동안 초음파 처리 후, 바이알을 원심 분리한 다음, 용매를 주변 조건 하에서 증발시켰다.
테트라하이드로푸란 (THF)/물 (v:v = 2:1) 용매 시스템 중 저속 증발: 약 5 내지 10 mg의 화합물 P2를 0.4mL의 THF/물 (v:v = 2:1) 용매가 들어 있는 1 mL 유리 바이알에 첨가하였다. 약 30초 동안 초음파 처리 후, 수득된 용액 또는 현탁액을 0.45 μm 멤브레인 필터로 여과하였다. 여액을 1 mL 유리 바이알로 옮겼다. 그런 다음 바이알을 핀 구멍이 있는 플라스틱 뚜껑으로 덮었다. 바이알을 흄 후드에 넣어 주변 조건에서 천천히 증발시켰다.
화합물 P2의 단결정 구조는 170(2)K에서 결정하였다. 키랄 C 원자의 절대 배열은 두 용매 시스템으로부터 수득된 단결정에 대해 "R"로 결정된다. 단결정과 함께 병 바이알 상의 결정 또한 아세토니트릴에서 저속 증발 동안 키랄 순도 시험을 위해 수집되었다. 샘플은 97% 키랄 순도이다. 주요 피크의 체류 시간은 원하는 거울상 이성질체의 체류 시간에 따르며, 이는 화합물 P2의 원하는 거울상 이성질체의 절대 배열이 R임을 의미한다.
Figure pct00098
아세토니트릴로부터 수득된 결정형은 170(2)K에서 Rint=3.4%, 절대 구조 매개 변수 = 0.05 및 최종 R1=[I>2σ(I)]=3.6%인 단사정계, P21 공간군에서 결정화된다 (표 33A). 용매 분자는 비대칭 단위에 포함되지 않았다. 아세토니트릴로부터 얻은 화합물 P2의 단결정의 오르텝 이미지는 도 8a에 나타냈다.
Figure pct00099
THF/물 용매 시스템으로부터 수득된 결정형은 170(2)K에서 Rint=4.9%, 절대 구조 매개 변수 = -0.04 및 최종 R1=[I>2σ(I)]=3.9%인 단사정계, P21 공간군에서 결정화된다 (표 33B). 용매 분자는 비대칭 단위에 포함되지 않았다. THF/물 용매 시스템에서 얻은 화합물 P2의 단결정의 오르텝 이미지는 도 8b에 나타냈다.
Figure pct00100
실시예 6. 5-플루오로-3,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온의 대안적 합성
Figure pct00101
단계 1: tert-부틸 N-(4-플루오로-3-요오도-2-피리딜)카르바메이트 (6.4 g, 18.9 mmol), K2CO3 (7.9 g, 57 mmol) 및 [(E)-2-(에톡시카르보닐)비닐]보론산피나콜 에스테르 (4.92 g, 21.8 mmol)를 1,4-디옥산 (120 mL) 및 물(25 mL)에 취한 후 15분 동안 탈기시켰다. 이어서 이 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 DCM 착물 (1.55 g, 1.9 mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 밤새 90oC로 가열했다. 초기 2-Boc 위치 탈보호가 먼저 관찰되었고 깨끗하게 진행되었다; 스즈키 생성물 전환은 그 후 효과적이었다. 반응물을 증발 건조시키고, DCM (150 mL)에 용해시키고, 포화 NH4Cl 수용액 (50 mL)으로 처리하였다. 추가의 DCM (2 x 150 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 120 g)하여 Pet. 에테르 중 EtOAc (25 내지 75%)로 용리시켰다. 필요한 화합물은 Pet. 에테르 중 ~60% EtOAc에서 깨끗하게 용리되어 에틸 (E)-3-(2-아미노-4-플루오로-3-피리딜)프로프-2-에노에이트 (3.10 g, 14.8 mmol, 78% 수율)를 왁스상 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ/ppm: 7.98 (dd, J = 8.9, 5.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.56 - 6.48 (m, 1H), 6.45 (dd, J = 16.2, 1.2 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H). UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.1분, m/z 211.1 [M+H]+ (100%).
단계 2: 에틸-(E)-3-(2-아미노-4-플루오로-3-피리딜)프로프-2-에노에이트 (1.0 g, 4.8 mmol)를 EtOH (10 mL)에 취하고, 질소로 잘 퍼징하였다. 팔라듐 (탄소 상 10 중량% 분말, 50% 습식) (225 mg, 0.21 mmol)을 첨가하고, 반응물을 수소 가스 분위기 하에 노출시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응은 주로 감소된 측쇄 (~90%)와 필요한 최종 고리화 힌지 물질 (8%)의 출현처럼 보였다. 반응물을 여과하여 Pd 촉매를 제거하고 증발 건조시켜 필요한 생성물 - 에틸 3-(2-아미노-4-플루오로-3-피리딜)프로파노에이트 (900 mg, 4.09 mmol, 86% 수율) 및 5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (64 mg, 0.46 mmol, 10% 수율)을 구성 성분으로을 함유하는 조질의 혼합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.79 (dd, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.73 (ddd, J = 8.1, 6.8, 1.3 Hz, 2H), 2.45 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3: 에틸-3-(2-아미노-4-플루오로-3-피리딜)프로파노에이트 (950 mg, 4.5 mmol)를 THF (10 mL)에 취한 다음, KOtBu (754 mg, 6.7 mmol)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응은 포화 NH4Cl 수용액 (2 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 진공에서 증발 건조시킨 후 물에 취하여 충분히 초음파 처리했다. 침전물을 1시간 동안 물에서 슬러리화하고 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (691 mg, 4.2 mmol, 93% 수율)을 보송한 백색 고체 생성물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 10.69 (s, 1H), 8.23 - 7.96 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 2H), 2.50 (s, 2H). UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.07분, m/z 166.9 [M+H]+ (100%).
실시예 7. 5-플루오로-3,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온의 대안적 합성
Figure pct00102
단계 1: tert-부틸 N-(4-플루오로-3-요오도-2-피리딜)카르바메이트 (150 g, 444 mmol)를 부틸 아크릴레이트 (159 mL, 1109 mmol)와 함께 1,4-디옥산 (1.25 L)에 현탁시키고 TEA (155 mL, 1109 mmol)를 첨가하였다. 팔라듐 (탄소 상 10 중량% 분말, 50% 습식) (10.6 g, 99.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 교반하고, 밤새 환류하도록 가열한 후 냉각시켰다. UPLC-MS는 94%의 원하는 생성물을 나타냈다. 반응물을 물 (750 mL) 및 EtOAc (500 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. EtOAc (500 mL)로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성부를 EtOAc (500 mL)로 재추출하였다. 합한 유기층을 물 (500 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 감소시켜 부틸 (E)-3-(2-아미노-4-플루오로-3-피리딜)프로프-2-에노에이트 (117.5 g, 439 mmol, 99% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.98 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.56 - 6.40 (m, 2H), 4.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.63 (dq, J = 8.4, 6.7 Hz, 2H), 1.45 - 1.29 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H). UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.47분, m/z 239.3 [M+H]+ (100%).
단계 2: 에틸-(E)-3-(2-아미노-4-플루오로-3-피리딜)프로프-2-에노에이트 (1.0 g, 4.8 mmol)를 EtOH (10 mL)에 취하고, 질소로 잘 퍼징하였다. 팔라듐 (탄소 상 10 중량% 분말, 50% 습식) (225 mg, 0.21 mmol)을 첨가하고, 반응물을 수소 가스 분위기 하에 노출시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응은 주로 감소된 측쇄 (~90%)와 필요한 최종 고리화 물질 (8%)의 출현처럼 보였다. 반응물을 여과하여 Pd 촉매를 제거하고 증발 건조시켜 필요한 생성물 - 에틸 3-(2-아미노-4-플루오로-3-피리딜)프로파노에이트 (900 mg, 4.09 mmol, 86% 수율) 및 5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (64 mg, 0.46 mmol, 10% 수율)을 구성 성분으로 함유하는 조질의 혼합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.79 (dd, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.73 (ddd, J = 8.1, 6.8, 1.3 Hz, 2H), 2.45 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3: 에틸-3-(2-아미노-4-플루오로-3-피리딜)프로파노에이트 (950 mg, 4.5 mmol)를 THF (10 mL)에 취한 다음, KOtBu (754 mg, 6.7 mmol)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응은 포화 NH4Cl 수용액 (2 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 진공에서 증발 건조시킨 후 물에 취하여 충분히 초음파 처리했다. 침전물을 1시간 동안 물에서 슬러리화하고, 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-1,8-나프티리딘-2-온 (691 mg, 4.2 mmol, 93% 수율)을 보송한 백색 고체 생성물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 10.69 (s, 1H), 8.23 - 7.96 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 2H), 2.50 (s, 2H). UPLC-MS (ES+, 짧은 산성): 1.07분, m/z 166.9 [M+H]+ (100%).
실시예 8. 생물학적 검정
HCT-116 AlphaLISA SureFire pERK1/2 세포 검정
인간 HCT-116 결장직장 암종 세포주 (ATCC CCL-247)는 KRASG13D 돌연변이를 내인성으로 발현하여 MAP 키나제 경로의 구성 활성화 및 ERK의 인산화를 유도한다. 화합물이 HCT-116 세포에서 구성적 ERK 인산화를 억제하는지 여부를 확인하기 위해 AlphaLISA® SureFire® 기술 (Perkin Elmer p-ERK1/2 p-T202/Y204 검정 키트 ALSU-PERK-A10K)을 사용하여 테스트했다. 검정 판독은 화합물 투여 후 2시간 또는 24시간 후에 이루어졌다. 1일 째에, HCT-116 세포를 수확하고, 성장 배지 (글루타맥스 (Life Technologies 36600021) 및 10% 열불활성화 태아 소 혈청 (Sigma F9665)을 갖는 McCoys5A)에 재현탁시키고, 계수하였다. 세포를 96-웰 배양 접시 (Sigma CLS3598)의 각 웰에 최종 밀도가 웰당 30,000 (2시간 판독) 또는 15,000 (24시간 판독)이 되도록 웰당 100 μl로 플레이팅하고 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 2일 째에, 성장 배지를 투여 배지 (글루타맥스 (Life Technologies 36600021) 및 1% 열불활성화된 태아 소 혈청 (Sigma F9665)을 갖는 McCoys5A)로 교환하고, 세포를 화합물로 투약하여 10-점 용량 반응을 생성하고, 여기서 최고 농도는 1 μM이고 후속 농도는 1/3 로그 희석 간격이었다. 일치하는 DMSO 대조군이 포함되었다. 세포를 후속적으로 37℃ 및 5% CO2에서 2시간 또는 24시간 동안 배양하였다. 인큐베이션 후, 배지를 제거하고, 세포를 실온에서 15분 동안 포스파타제 억제제를 함유하는 용해 완충액과 함께 인큐베이션하였다. 세포 용해물을 1/2 영역 96웰 백색 OptiplateTM (Perkin Elmer 6005569)으로 옮기고, 항마우스 IgG 수용체 비드, 인산화 및 비인산화된 ERK1/2 모두를 인식하는 비오틴화된 항-ERK1/2 토끼 항체, Thr202/Tyr204 에피토프를 표적으로 하고 인산화된 ERK 단백질만을 인식하는 마우스 항체, 및 스트렙타비딘코팅된 공여체 비드와 함께 인큐베이션하였다. 비오틴화된 항체는 스트렙타비딘으로 코팅된 공여체 비드에 결합하고 폽쇼(phopsho)-ERK1/2 항체는 수용체 비드에 결합한다. 플레이트를 EnVision 판독기 (Perkin Elmer)에서 판독하고 레이저로 680nm에서 비드를 여기시켜 가까운 거리에서 수용체 비드로의 에너지 전달을 촉발하는 공여체 비드로부터 일중항 산소 분자의 방출을 유도하여 570 nm에서 측정할 수 있는 신호를 생성했다. 두 항체 모두 인산화된 ERK 단백질에 결합하여 공여체와 수용체 비드를 근접하게 한다. 모든 데이터는 Dotmatics 또는 GraphPad Prism 소프트웨어 패키지를 사용하여 분석되었다. ERK 인산화의 억제는 절대 IC50 값의 결정으로 평가되었으며, 이는 DMSO 대조군과 비교할 때 인산화된 ERK 단백질의 수준을 50%까지 감소시키는데 필요한 화합물의 농도로서 정의된다.
WiDr AlphaLISA SureFire pERK1/2 세포 검정
인간 WiDr 결장직장 선암 세포주 (ATCC CCL-218)는 BRAFV600E 돌연변이를 내인성으로 발현하여 MAP 키나제 경로의 구성 활성화 및 ERK의 인산화를 유도한다. 화합물이 WiDr 세포에서 구성적 ERK 인산화를 억제하는지 여부를 확인하기 위해 AlphaLISA® SureFire® 기술 (Perkin Elmer p-ERK1/2 p-T202/Y204 검정 키트 ALSU-PERK-A10K)을 사용하여 테스트했다. 주요 절차는 HCT-116 세포 (위)와 본질적으로 동일하지만, 성장 배지 (이글 최소 필수 배지 (Sigma M2279)를 1x 글루타맥스 (Life Technologies 35050038), 1x 나트륨피루베이트 (Sigma S8636) 및 10% 열 불활성화된 태아 소 혈청 (Sigma F9665))으로, 투여 배지 (이글 최소 필수 배지 (Sigma M2279)를 1x 글루타맥스 (Life Technologies 35050038), 1x 나트륨피루베이트 (Sigma S8636) 및 1% 열 불활성화된 소 태아 혈청 (Sigma F9665))으로, 또한 시딩 밀도 (2시간: 웰당 50,000개의 세포; 24시간: 웰당 35,000개의 세포)로 조정하였다. 또한, 화합물은 10 μM를 최고 농도로 하여 1/2 로그 희석 간격으로 투여되었다.
HCT-116 AlphaLISA SureFire pERK1/2 세포 검정 (이량체)
인간 HCT-116 결장직장 암종 세포주 (ATCC CCL-247)는 KRASG13D 돌연변이를 내인성으로 발현하여 MAP 키나제 경로의 구성 활성화 및 ERK의 인산화를 유도한다. 1세대 RAF 억제제는 KRAS 돌연변이 종양에서 RAF 이량체 형성을 촉진하여 경로의 역설적 활성화를 유도할 수 있다. 화합물이 HCT-116 세포에서 이 문제를 우회하고 RAF 이량체를 억제할 수 있는지 여부를 결정하기 위해 AlphaLISA® SureFire® 기술 (Perkin Elmer p-ERK1/2 p-T202/Y204 검정 키트 ALSU-PERK-A10K)을 사용하여 테스트했다. 주요 절차는 위에서 설명한 것과 본질적으로 동일하며 다음과 같이 조정된다: 세포는 웰당 30,000 세포의 시딩 밀도로 시딩되었다. 2일 째 (투여 당일)에는 배지 변화를 수행하지 않았으며 세포에 1 μM의 엔코라페닙을 1시간 (37℃ 및 5% CO2에서) 동안 투여하여 RAF 이량체를 유도하고 역설적인 이량체 의존성 pERK 신호 전달을 촉진했다. 인큐베이션 후, 세포를 세척하고, 100 μl의 새로운 성장 배지를 첨가하고, 세포에 관심있는 화합물을 투여하여 10-점 용량 반응을 생성하고, 여기서 최고 농도는 10 μM이고 후속 농도는 1/2 로그 희석 간격이다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 또 다른 시간 동안 배양한 후 용해시키고 상기 기재된 바와 같이 pERK AlphaLISA® SureFire® 키트로 처리하였다.
A375 AlphaLISA SureFire pERK1/2 세포 검정 (단량체)
인간 A375 흑색종 세포주 (ATCC CRL-1619)는 BRAFV600E 돌연변이를 내인성으로 발현하여 MAP 키나제 경로의 구성적 활성화 및 ERK의 인산화를 유도한다. BRAFV600E 돌연변이 종양에서 BRAF는 ERK를 활성화하는 단량체로서 신호를 보낸다. 화합물이 A375 세포에서 BRAF 단량체를 억제할 수 있는지 여부를 결정하기 위해 AlphaLISA® SureFire® 기술 (Perkin Elmer p-ERK1/2 p-T202/Y204 검정 키트 ALSU-PERK-A10K)을 사용하여 테스트했다. 주요 절차는 HCT-116 세포에 대해 위에서 설명한 것과 본질적으로 동일하며 다음과 같이 조정된다: A375 세포를 4.5 g/L D-글루코오스 (Sigma D6546), 10% 열 불활성화된 태아 소 혈청 (Sigma F9665) 및 1% 나트륨피루베이트 (Sigma S8636)를 포함하는 둘베코의 변형된 이글 배지에서 배양 및 투여하고 웰당 30,000개 세포의 시딩 밀도로 시딩했다. 10-점 용량 반응을 생성하기 위해 화합물을 투여하기 전에 배지 교환을 수행하지 않았으며, 여기서 최고 농도는 10 μM이고 후속 농도는 1/2 로그 희석 간격이었다. 이어서, 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 1시간 동안 인큐베이션한 후 용해시켰다.
HCT-116 CellTiter-Glo 3D 세포 증식 검정
인간 HCT-116 결장직장 암종 세포주 (ATCC CCL-247)는 KRASG13D 돌연변이를 내인성으로 발현하여 생존 및 증식 신호 전달을 향상시킨다. 화합물이 HCT-116 세포의 증식을 억제하는지 여부를 확인하기 위해 CellTiter-Glo® 3D 세포 생존 검정 키트 (Promega G9683)를 사용하여 테스트한다. 1일 째에, HCT-116 세포를 수확하고, 성장 배지 (글루타맥스 (Life Technologies 36600021)와 10% 열 불활성화된 태아 소 혈청 (Sigma F9665)을 갖는 McCoys5A)에 재현탁시키고, 계수하였다. 세포를 코닝 7007 96-웰 투명 둥근 바닥 초저 부착 플레이트 (VWR 444-1020)의 각 웰에서 웰당 100 μl로 최종 밀도가 웰당 1000 세포가 되도록 플레이팅하였다. 세포는 전처리 및 후처리 판독을 위해 시딩되었다. 그런 다음 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 3일 (72 시간) 동안 배양하여 스페로이드를 형성하도록 했다. 72시간 후, 전처리를 위해 시딩된 플레이트를 30분 동안 실온으로 평형화되도록 인큐베이터로부터 제거한 후, CellTitre-Glo® 시약을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 300 rpm에서 진탕 5분 동안 실온에서 인큐베이션하고, 이어서 후술하는 바와 같이 Envision 판독기 (Perkin Elmer) 상에서 판독하기 전에 벤치탑 상에서 25분 동안 인큐베이션하였다. 같은 날, 후처리 판독을 위해 플레이팅된 세포에 화합물을 투여하여 9-점 용량 반응을 생성했으며, 여기서 최고 농도는 15 μM이고 다음 농도는 1/2 로그 희석 간격이었다. 이들 세포를 후속적으로 37℃ 및 5% CO2에서 또 다른 4일 (96시간) 동안 배양하였다. 4일 후, 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고 30분 동안 실온으로 평형을 이루도록 하고, 상기 언급된 바와 같이 CellTitre Glo® 시약으로 처리하였다. 이 방법은 웰에 존재하는 ATP의 정량화를 허용하며, 이는 3D 세포 배양에서 생존 가능한 - 따라서 대사 활성의- 세포의 양에 정비례한다. CellTitre Glo® 시약은 세포를 용해시키고 루시페린과 루시퍼라제 (Ultra-GloTM 재조합 루시퍼라제)를 함유하고 있으며, 이는 ATP와 산소가 있는 상태에서 루시페린으로부터 생물발광을 생성할 수 있다. 따라서 EnVision 판독기 (Perkin Elmer)에서 플레이트를 판독하고 발광 신호를 기록했다. 세포 증식은 투여 후 4일째 에 전처리 판독을 기준으로 결정하였다. 모든 데이터는 Dotmatics 또는 GraphPad Prism 소프트웨어 패키지를 사용하여 분석되었다. 증식의 억제는 GI50값의 결정에 의해 평가되었고, 이는 DMSO 대조군과 비교할 때 세포 증식 수준을 50 %까지 감소시키는데 필요한 화합물의 농도로서 정의된다.
WiDr CellTiter-Glo 3D 세포 증식 검정
인간 WiDr 결장직장 선암 세포주 (ATCC CCL-218)는 BRAFV600E 돌연변이를 내인성으로 발현하여 생존 및 증식 신호 전달을 향상시킨다. 화합물이 WiDr 세포의 증식을 억제하는지 여부를 결정하기 위해 HCT-116 세포에 대해 명시된 대로 CellTiter-Glo® 3D 세포 생존 검정 키트 (Promega G9683)를 사용하여 성장 배지를 다음과 같이 조정하여 테스트했다: 1x 글루타맥스 (Life Technologies 35050038), 1x 나트륨-피루베이트 (Sigma S8636) 및 10% 열 불활성화 태아 소 혈청 (Sigma F9665)이 포함된 이글 최소 필수 배지 (Sigma M2279).
Figure pct00103
Figure pct00104
마이크로솜 안정성 검정
안정성 연구는 기질 고갈 접근법을 사용하여 수동으로 수행되었다. 테스트 화합물은 0.5 mg.mL-1의 단백질 농도 및 1 μM의 최종 기질 농도에서 냉동 보존된 마우스 또는 인간 간 마이크로솜 (Corning)과 함께 37℃에서 인큐베이션되었다　분취량을 정의된 시점에 인큐베이션으로부터 제거하고, 빙냉 유기 용매에 첨가하여 반응을 종결시켰다. 화합물 농도는 LC-MS/MS 분석에 의해 결정하였다. 남아있는 화합물의 백분율의 자연 로그는 각 시점 및 결정된 기울기에 대해 플롯되었다. 반감기(t1/2) 및 CLint는 각각 수학식 1 및 수학식 2를 이용하여 계산하였다. 데이터 분석은 엑셀 (마이크로소프트, 미국)을 이용하여 수행하였다.
t1/2 (분) = 0.693 /- 기울기 (1)
CLint (μL/분/mg) = (LN (2) / t1/2 (분))*1000/마이크로 솜 단백질 (mg/mL) (2)
HLM (인간 간 마이크로솜) 및 MLM (마우스 간 마이크로솜) 안정성 검정 결과는 표 34C에 기재되어 있다.
간세포 안정성 검정
간세포 안정성 연구는 기질 고갈 접근법을 사용하여 수동으로 수행되었다. 화합물을 0.5 x 106 세포/mL의 세포 밀도 및 1 μM의 최종 화합물 농도로 저온 보존 마우스 (Bioreclamation) 또는 인간 (Corning) 간세포와 함께 37℃에서 인큐베이션하였다. 샘플링은 정의된 시점에서 수행되었고, 반응은 빙냉 유기 용매에 첨가함으로써 종결되었다. 화합물 농도는 LC-MS/MS 분석에 의해 결정하였다. 남아있는 화합물의 백분율의 자연 로그는 각 시점 및 결정된 기울기에 대해 플롯되었다. 반감기(t1/2) 및 CLint는 각각 수학식 1 및 수학식 3을 이용하여 계산하였다. 데이터 분석은 엑셀 (마이크로소프트, USA)을 이용하여 수행하였다.
CLint (μL/분/106 세포) = (LN(2)/t1/2(분))*1000/세포 밀도 (106세포/mL) (3)
HLH (인간 간 간세포) 및 MLH (마우스 간 간세포) 안정성 검정 결과는 표 34C에 기재되어 있다.
Figure pct00105
혈장 단백질 결합 검정
혈장 단백질 결합은 평형 투석법에 의해 결정하였다. 미리 동결된 인간 또는 마우스 혈장 (Sera Labs) 중의 공지된 농도의 화합물 (5 μM)을 37℃에서 4시간 동안 RED 장치 (Life Technologies)를 사용하여 인산염 완충액에 대해 투석하였다. 투석막의 단백질 함유 (PC) 및 단백질 무함유 (PF) 측의 화합물 농도는 LC-MS/MS에 의해 결정되었고, %유리 화합물은 방정식 4에 의해 결정되었다. 데이터 분석은 엑셀 (마이크로소프트, 미국)을 이용하여 수행하였다.
%유리 = (1-((PC-PF)/PC)) x 100　　 (4)
hPPB (인간 혈장 단백질 결합) 및 mPPB (마우스 혈장 단백질 결합) 결과는 표 34D에 기재되어 있다.
FeSSIF 용해도 검정
FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF 분말 (Biorelevant.com) 및 pH 5 아세테이트 완충액을 사용하여 제조된 1mL의 공급 상태 모의 장액 (FeSSIF)을 화합물 1.0 mg에 첨가한 후 24시간 동안 인큐베이션했다 (Bioshake iQ, 650 rpm, 37℃). 양압 하에서 여과한 후, 용액 중 화합물의 농도를 공지된 농도 (250μM)의 교정 표준에 대한 반응과 비교하여 LC-UV에 의해 평가하였다　FeSSIF 용해도 결과는 표 34D에 기재되어 있다.
Figure pct00106
본원에서 논의된 간행물은 본 출원의 출원일 이전에 개시를 위해서만 제공된 것이다. 본원의 어떠한 내용도 본 발명이 선행 발명에 의해 그러한 공보에 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명은 이의 제안된 특정 실시양태와 관련하여 설명되었지만, 추가의 변형이 가능하다는 것이 이해될 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 또는 관례적인 관행 내에 있고 전술한 본질적인 특징 및 이하 첨부된 특허청구범위에 적용될 수 있는 바와 같이, 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리에 따르고 본 개시내용으로부터의 그러한 출발을 포함하는 본 발명의 임의의 변형, 용도 또는 적응을 포괄하기 위한 것으로 이해될 것이다.
번호를 붙인 실시양태
실시양태 1. 하기 화학식 (IIb)의 화합물 또는 이의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체의 합성 방법으로서,
Figure pct00107
여기서:
R3은 할로겐, -ORA, -NRARB, -SO2RC, -SORC, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬 기는 -ORA, -CN, -SORC, 또는 -NRARB로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
RA 및 RB는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
RC는 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
방법은
a) 5-플루오로-3,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 (R)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산과 반응시켜 (R)-6-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)크로만-3-카르복실산을 제공하는 단계;
Figure pct00108
b) (R)-6-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)크로만-3-카르복실산을 2-아미노-1-페닐에탄-1-온, 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 4B-(R)의 화합물을 제공하는 단계,
여기서 2-아미노-1-페닐에탄-1-온은 R3으로 임의로 치환되고;
Figure pct00109
c) 암모니아 또는 암모늄 염의 존재 하에 단계 b)의 화학식 4B-(R)의 화합물을 고리화하여 화학식 (IIb)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체를 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
Figure pct00110
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, (R)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산이 6-하이드록시-2H-크로멘-3-카르복실산의 키랄 수소화에 의해 제조되는, 방법.
Figure pct00111
실시양태 3. 실시양태 2에 있어서, 키랄 수소화가 Ru 또는 Rh 촉매 및 키랄 리간드의 존재 하에 수행되는, 방법.
실시양태 4. 실시양태 3에 있어서, Ru 또는 Rh 촉매가 Ru(OAc)2, [RuCl2(p-cym)]2, Ru(COD)(Me-알릴)2, Ru(COD)(TFA)2, [Rh(COD)2]OTf 또는 [Rh(COD)2]BF4로부터 선택되는 것인, 방법.
실시양태 5. 실시양태 3 또는 4에 있어서, Ru 촉매가 [RuCl2(p-cym)]2, Ru(COD)(Me-알릴)2, 또는 Ru(COD)(TFA)2로부터 선택되는 것인, 방법.
실시양태 6. 실시양태 3 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 키랄 리간드가 (R)-PhanePhos 또는 (R)-An-PhanePhos로부터 선택되는 것인, 방법.
실시양태 7. 실시양태 3에 있어서, 키랄 수소화가 키랄 Ru-착물 또는 키랄 Rh-착물의 존재 하에 수행되는, 방법.
실시양태 8. 실시양태 7에 있어서, 키랄 Ru-착물 또는 키랄 Rh-착물이 [(R)-Phanephos-RuCl2(p-cym)], 또는 [(R)-An-Phanephos-RuCl2(p-cym)]로부터 선택되는 것인, 방법.
실시양태 9. 실시양태 2 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 키랄 수소화가 약 25/1 내지 약 1,000/1의 범위의 기질/촉매 로딩으로 수행되는, 방법.
실시양태 10. 실시양태 2 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 키랄 수소화가 약 200/1 내지 약 1,000/1의 범위의 기질/촉매 로딩으로 수행되는, 방법.
실시양태 11. 실시양태 2 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 키랄 수소화가 염기의 존재 하에 수행되는, 방법.
실시양태 12. 실시양태 11에 있어서, 염기가 트리에틸아민, NaOMe 또는 Na2CO3인, 방법.
실시양태 13. 실시양태11 또는 12에 있어서, 염기가 6-하이드록시-2H-크로멘-3-카르복실산에 대해 약 2.0, 약 1.9, 약 1.8, 약 1.7, 약 1.6, 약 1.5, 약 1.4, 약 1.3, 약 1.2, 약 1.1, 약 1.0, 약 0.9, 약 0.8, 약 0.7, 약 0.6, 약 0.5, 약 0.4, 약 0.3, 약 0.2, 또는 약 0.1 당량으로 사용되는, 방법.
실시양태 14. 실시양태 2 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 키랄 수소화가 약 30℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행되는, 방법.
실시양태 15. 실시양태 2 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 키랄 수소화가 약 0.2M 내지 약 0.8M의 범위의 6-하이드록시-2H-크로멘-3-카르복실산의 농도에서 수행되는, 방법.
실시양태 16. 실시양태 2 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 키랄 수소화가 약 2 bar 내지 약 30 bar 범위의 수소 압력에서 수행되는, 방법.
실시양태 17. 실시양태 2 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 키랄 수소화가 약 3 bar 내지 약 10 bar 범위의 수소 압력에서 수행되는, 방법.
실시양태 18. 실시양태 2 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 키랄 수소화가 알코올 용매의 존재 하에 수행되는, 방법.
실시양태 19. 실시양태 18에 있어서, 용매가 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로판올인, 방법.
실시양태 20. 실시양태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, (R)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산이 적어도 90%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는, 방법.
실시양태 21. 실시양태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, (R)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산이 적어도 95%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는, 방법.
실시양태 22. 실시양태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, (R)-6-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)크로만-3-카르복실산이 적어도 90%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는, 방법.
실시양태 23. 실시양태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, (R)-6-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)크로만-3-카르복실산이 적어도 95%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는, 방법.
실시양태 24. 실시양태 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 단계 b)의 화학식 4B-(R)의 화합물이 적어도 90%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는, 방법.
실시양태 25. 실시양태 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 단계 b)의 화학식 4B-(R)의 화합물이 적어도 95%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는, 방법.
실시양태 26. 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체가 적어도 90%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는, 방법.
실시양태 27. 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체가 적어도 95%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는, 방법.
실시양태 28. 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체가 적어도 98%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는, 방법.
실시양태 29. 실시양태 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, R3이 할로겐, C1-4 알킬, -SO2(C1-4 알킬)인, 방법.
실시양태 30. 실시양태 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, R3이 F, Cl, Br, 또는 I인, 방법.
실시양태 31. 실시양태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, n이 0, 1, 또는 2인, 방법.
실시양태 32. 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 화합물이
Figure pct00112
또는 이의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체인, 방법.
실시양태 33. 실시양태 1 내지 32 중 어느 하나의 방법에 의해 제조되는, 화학식 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
실시양태 34. 실시양태 1 내지 32 중 어느 하나의 방법에 의해 제조되는,
Figure pct00113
의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
실시양태 35. 실시양태 33 또는 34에 있어서, 화합물이 적어도 90%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는, 화합물.
실시양태 36. 실시양태 33 또는 35 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 적어도 95%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는, 화합물.
실시양태 37. 실시양태 33 또는 36 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 적어도 98%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는, 화합물.
실시양태 38. 실시양태 33 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 85% 이상의 화학적 순도를 갖는, 화합물.
실시양태 39. 실시양태 33 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 90% 이상의 화학적 순도를 갖는, 화합물.
실시양태 40. 실시양태 33 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 95% 이상의 화학적 순도를 갖는, 화합물.
실시양태 41. 실시양태 33 내지 40 중 어느 하나의 화합물 및 약제학상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 42. 실시양태 41에 있어서, 추가 치료제를 추가로 포함하는, 제약 조성물.
실시양태 43. 실시양태 42에 있어서, 추가 치료제가 항증식성 또는 항신생물성 약물, 세포증식억제제, 항침습제, 성장인자 기능 억제제, 항혈관형성제, 스테로이드, 표적 치료제, 또는 면역치료제로부터 선택되는, 제약 조성물.
실시양태 44. 유효량의 실시양태 33 내지 40 중 어느 하나의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, RAF 키나제에 의해 조절되는 병태를 치료하는 방법.
실시양태 45. 실시양태 44에 있어서, 병태가 하나 이상의 Raf 키나제의 억제에 의해 치료가능한, 방법.
실시양태 46. 실시양태 44 또는 45에 있어서, 병태가 암, 육종, 흑색종, 피부암, 혈액학적 종양, 림프종, 암종 또는 백혈병으로부터 선택되는, 방법.
실시양태 47. 실시양태 44 또는 45에 있어서, 병태가 바렛 선암종; 담도암종; 유방암; 자궁 경부암; 담관암종; 중추 신경계 종양; 원발성 CNS 종양; 교모세포종, 성상세포종; 다형성 교모세포종; 상의세포종; 2차 CNS 종양 (중추 신경계 외부에서 기원하는 종양의 중추 신경계로의 전이); 뇌종양; 뇌 전이; 결장직장암; 대장 결장암종; 위암; 두경부의 암종; 두경부의 편평 세포 암종; 급성 림프모구성 백혈병; 급성 골수성 백혈병 (AML); 골수이형성 증후군; 만성 골수성 백혈병; 호지킨 림프종; 비호지킨 림프종; 거대 핵구성 백혈병; 다발성 골수종; 적혈구; 간세포 암종; 폐암; 소세포 폐암; 비소세포 폐암; 난소암; 자궁내막암; 췌장암; 뇌하수체 선종; 전립선암; 신장암; 전이성 흑색종 또는 갑상선암으로부터 선택되는, 방법.
실시양태 48. 유효량의 실시양태 33 내지 40 중 어느 하나의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
실시양태 49. 실시양태 48에 있어서, 암이 BRAF 키나제의 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 방법.
실시양태 50. 실시양태 49에 있어서, 암이 BRAFV600E 돌연변이를 포함하는, 방법.
실시양태 51. 실시양태 49에 있어서, 암이 흑색종, 갑상선암, 바렛 선암종, 담도암종, 유방암, 자궁경부암, 담관암, 중추신경계 종양, 교모세포종, 성상세포종, 상의세포종, 결장직장암, 대장 결장암, 위암, 두경부의 암종, 혈액암, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 거대 핵구성 백혈병, 다발성 골수종, 간세포 암종, 폐암, 난소암, 췌장암, 뇌하수체 선종, 전립선암, 신장암, 육종, 포도막 흑색종 또는 피부암으로부터 선택되는, 방법.
실시양태 52. 실시양태 50에 있어서, 암이 BRAFV600E 흑색종, BRAFV600E 결장직장암, BRAFV600E 유두 갑상선암, BRAFV600E 저등급 장액성 난소암, BRAFV600E 신경교종, BRAFV600E 간담도암, BRAFV600E 털세포 백혈병, BRAFV600E 비소세포암, 또는 BRAFV600E 털모양 성상세포종인, 방법.
실시양태 53. 실시양태 2 46 내지 52에 있어서, 암이 결장직장암인, 방법.

Claims (56)

  1. 하기 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체의 합성 방법으로서,
    Figure pct00114
    또는
    Figure pct00115

    여기서:
    R1은 치환 또는 비치환된: C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R2는 H이고;
    X1은 N 또는 CR8이고;
    X2는 N 또는 CR9이고;
    R6은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -NH2, -NRFC(O)R5, -NRFC(O)CH2R5, -NRFC(O)CH(CH3)R5, 또는 -NRFR5이고;
    R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 알킬이고;
    또는 대안적으로, R6 및 R8이 함께 또는 R7 및 R9이 이들이 부착된 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 부분 불포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 고리는 치환 또는 비치환되고;
    R5는 알킬, 카르보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택된 치환 또는 비치환된 기이고;
    RF는 H 또는 C1-3 알킬로부터 선택되고;
    하기를 포함하는, 방법:
    a) 화학식 1A의 화합물을 (R)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산 또는 (S)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산과 반응시켜 화합물 2A를 제공하는 단계;
    여기서 화학식 2A의 화합물은 *로 표시된 탄소에서 (R) 또는 (S) 입체화학을 갖고;
    Figure pct00116

    b) 화합물 2A를 화학식 3A의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 4A의 화합물을 제공하는 단계;
    여기서 화학식 4A의 화합물은 *로 표시된 탄소에서 (R) 또는 (S) 입체화학을 갖고;
    Figure pct00117

    c) 암모니아 또는 암모늄 염의 존재 하에 단계 b)의 화학식 4A의 화합물을 고리화하여 화학식 (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체를 제공하는 단계,
    Figure pct00118
    .
  2. 제1항에 있어서, 방법이 하기 화학식 (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체를 합성하고,
    Figure pct00119
    또는
    Figure pct00120

    여기서:
    R3은 할로겐, -ORA, -NRARB, -SO2RC, -SORC, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 C3-6 사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬 기는 -ORA, -CN, -SORC, 또는 -NRARB로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    RA 및 RB는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
    RC는 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    하기를 포함하는 방법:
    a) 5-플루오로-3,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 (R)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산 또는 (S)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산과 반응시켜 (R)-6-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)크로만-3-카르복실산 또는 (S)-6-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)크로만-3-카르복실산을 제공하는 단계;
    Figure pct00121

    b) (R)-6-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)크로만-3-카르복실산 또는 (S)-6-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)크로만-3-카르복실산을 2-아미노-1-페닐에탄-1-온, 또는 이의 염과 반응시켜 하기 화학식 4B의 화합물을 제공하는 단계,
    여기서 2-아미노-1-페닐에탄-1-온은 R3으로 임의로 치환되고;
    여기서 화학식 4B의 화합물은 *로 표시된 탄소에서 (R) 또는 (S) 입체화학을 갖고;
    Figure pct00122

    c) 암모니아 또는 암모늄 염의 존재 하에 단계 b)의 화학식 4B의 화합물을 고리화하여 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체를 제공하는 단계,
    Figure pct00123
    .
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, (R)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산 또는 (S)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산이 6-하이드록시-2H-크로멘-3-카르복실산의 키랄 수소화에 의해 제조되는, 방법:
    Figure pct00124
    .
  4. 제3항에 있어서, 키랄 수소화가 Ru 또는 Rh 촉매 및 키랄 리간드의 존재 하에 수행되는, 방법.
  5. 제4항에 있어서, Ru 또는 Rh 촉매가 Ru(OAc)2, [RuCl2(p-cym)]2, Ru(COD)(Me-알릴)2, Ru(COD)(TFA)2, [Rh(COD)2]OTf 또는 [Rh(COD)2]BF4로부터 선택되는 것인, 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, Ru 촉매가 [RuCl2(p-cym)]2, Ru(COD)(Me-알릴)2, 또는 Ru(COD)(TFA)2로부터 선택되는 것인, 방법.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 리간드가 (S)- 또는 (R)-BINAP, (S)- 또는 (R)-H8-BINAP, (S)- 또는 (R)-PPhos, (S)- 또는 (R)-Xyl-PPhos, (S)- 또는 (R)-PhanePhos, (S)- 또는 (R)-Xyl-PhanePhos, (S,S)-Me-DuPhos, (R,R)-Me-DuPhos, (S,S)-iPr-DuPhos, (R,R)-iPr-DuPhos, (S,S)-NorPhos, (R,R)-NorPhos, (S,S)-BPPM, 또는 (R,R)-BPPM, 또는 Josiphos SL-J002-1로부터 선택되는 것인, 방법.
  8. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 리간드가 (S)- 또는 (R)-PhanePhos 또는 (S)- 또는 (R)-An-PhanePhos로부터 선택되는 것인, 방법.
  9. 제4항에 있어서, 키랄 수소화가 키랄 Ru-착물 또는 키랄 Rh-착물의 존재 하에 수행되는, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 키랄 Ru-착물 또는 키랄 Rh-착물이 [(R)-Phanephos-RuCl2(p-cym)], [(S)-Phanephos-RuCl2(p-cym)], [(R)-An-Phanephos-RuCl2(p-cym)], [(S)-An-Phanephos-RuCl2(p-cym)], [(R)-BINAP-RuCl(p-cym)]Cl, [(S)-BINAP-RuCl(p-cym)]Cl, (R)-BINAP-Ru(OAc)2, (S)-BINAP-Ru(OAc)2, [(R)-Phanephos-Rh(COD)]BF4, [(S)-Phanephos-Rh(COD)]BF4, [(R)-Phanephos-Rh(COD)]OTf, 또는 [(S)-Phanephos-Rh(COD)]OTf로부터 선택되는 것인, 방법.
  11. 제9항에 있어서, 키랄 Ru-착물이 [(R)-Phanephos-RuCl2(p-cym)], [(S)-Phanephos-RuCl2(p-cym)], [(R)-An-Phanephos-RuCl2(p-cym)], 또는 [(S)-An-Phanephos-RuCl2(p-cym)]으로부터 선택되는, 방법.
  12. 제3항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 수소화가 약 25/1 내지 약 1,000/1의 범위의 기질/촉매 로딩으로 수행되는, 방법.
  13. 제3항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 수소화가 약 200/1 내지 약 1,000/1의 범위의 기질/촉매 로딩으로 수행되는, 방법.
  14. 제3항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 수소화가 염기의 존재 하에 수행되는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 염기가 트리에틸아민, NaOMe 또는 Na2CO3인, 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 염기가 6-하이드록시-2H-크로멘-3-카르복실산에 대해 약 2.0, 약 1.9, 약 1.8, 약 1.7, 약 1.6, 약 1.5, 약 1.4, 약 1.3, 약 1.2, 약 1.1, 약 1.0, 약 0.9, 약 0.8, 약 0.7, 약 0.6, 약 0.5, 약 0.4, 약 0.3, 약 0.2, 또는 약 0.1 당량으로 사용되는, 방법.
  17. 제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 수소화가 약 30℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행되는, 방법.
  18. 제3항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 수소화가 약 0.2M 내지 약 0.8M의 범위의 6-하이드록시-2H-크로멘-3-카르복실산의 농도에서 수행되는, 방법.
  19. 제3항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 수소화가 약 2 bar 내지 약 30 bar 범위의 수소 압력에서 수행되는, 방법.
  20. 제3항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 수소화가 약 3 bar 내지 약 10 bar 범위의 수소 압력에서 수행되는, 방법.
  21. 제3항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 수소화가 알코올 용매에서 수행되는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 용매가 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로판올인, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, (R)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산 및 (S)-6-하이드록시크로만-3-카르복실산이 적어도 90%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, (R)-6-((7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)크로만-3-카르복실산 및 (S)-6-((7-옥소 -5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)옥시)크로만-3-카르복실산이 적어도 90%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는, 방법.
  25. 제2항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)의 화학식 4B의 화합물이 적어도 90%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는, 방법.
  26. 제2항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIa) 및 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체가 적어도 90%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는, 방법.
  27. 제2항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 할로겐, C1-4 알킬, -SO2(C1-4 알킬)인, 방법.
  28. 제2항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 F, Cl, Br, 또는 I인, 방법.
  29. 제2항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0, 1, 또는 2인, 방법.
  30. 제1항에 있어서, 단계 b)의 화학식 4A의 화합물이 적어도 90%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는, 방법.
  31. 제1항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인, 방법.
  32. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00125
    또는
    Figure pct00126
    으로부터 선택되거나, 또는 이의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체인, 방법.
  33. 제1항 및 제3항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00127
    또는
    Figure pct00128
    으로부터 선택되거나, 또는 이의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체인, 방법.
  34. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조되는, 하기 화학식 (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체로서;
    Figure pct00129
    또는
    Figure pct00130

    여기서:
    R3은 할로겐, -ORA, -NRARB, -SO2RC, -SORC, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 C3-6 사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬 기는 -ORA, -CN, -SORC, 또는 -NRARB로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    RA 및 RB는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
    RC는 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4인, 화합물.
  35. 제1항 및 제3항 내지 제22항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조되는, 하기 화학식 (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체로서;
    Figure pct00131
    또는
    Figure pct00132

    여기서:
    R1은 치환 또는 비치환된: C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R2는 H인, 화합물.
  36. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조되는, 하기 구조를 갖는 화합물,
    Figure pct00133
    또는
    Figure pct00134
    또는 이의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  37. 제1항 및 제3항 내지 제22항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조되는, 하기 구조를 갖는 화합물,
    Figure pct00135
    또는
    Figure pct00136

    Figure pct00137

    Figure pct00138

    Figure pct00139

    Figure pct00140

    Figure pct00141
    또는
    Figure pct00142
    또는 이의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  38. 하기 구조를 갖는 화합물,
    Figure pct00143

    Figure pct00144

    Figure pct00145

    Figure pct00146

    Figure pct00147
    또는
    Figure pct00148
    또는 이의 약제학상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
  39. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 적어도 90%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는, 화합물.
  40. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 적어도 95%의 거울상 이성질체 과잉을 갖는, 화합물.
  41. 제34항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 85% 이상의 화학적 순도를 갖는, 화합물.
  42. 제34항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 90% 이상의 화학적 순도를 갖는, 화합물.
  43. 제34항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 95% 이상의 화학적 순도를 갖는, 화합물.
  44. 제34항 내지 제43항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 추가 치료제를 추가로 포함하는, 제약 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 추가 치료제가 항증식성 또는 항신생물성 약물, 세포증식억제제, 항침습제, 성장인자 기능 억제제, 항혈관형성제, 스테로이드, 표적 치료제, 또는 면역치료제로부터 선택되는, 제약 조성물.
  47. 유효량의 제34항 내지 제43항 중 어느 한 항의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, RAF 키나제에 의해 조절되는 병태를 치료하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 병태가 하나 이상의 Raf 키나제의 억제에 의해 치료가능한, 방법.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, 병태가 암, 육종, 흑색종, 피부암, 혈액학적 종양, 림프종, 암종 또는 백혈병으로부터 선택되는, 방법.
  50. 제47항 또는 제48항에 있어서, 병태가 바렛 선암종; 담도암종; 유방암; 자궁 경부암; 담관암종; 중추 신경계 종양; 원발성 CNS 종양; 교모세포종, 성상세포종; 다형성 교모세포종; 상의세포종; 2차 CNS 종양 (중추 신경계 외부에서 기원하는 종양의 중추 신경계로의 전이); 뇌종양; 뇌 전이; 결장직장암; 대장 결장암종; 위암; 두경부의 암종; 두경부의 편평 세포 암종; 급성 림프모구성 백혈병; 급성 골수성 백혈병 (AML); 골수이형성 증후군; 만성 골수성 백혈병; 호지킨 림프종; 비호지킨 림프종; 거대 핵구성 백혈병; 다발성 골수종; 적혈구; 간세포 암종; 폐암; 소세포 폐암; 비소세포 폐암; 난소암; 자궁내막암; 췌장암; 뇌하수체 선종; 전립선암; 신장암; 전이성 흑색종 또는 갑상선암으로부터 선택되는, 방법.
  51. 유효량의 제34항 내지 제43항 중 어느 한 항의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 암이 BRAF 키나제의 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 방법.
  53. 제52항에 있어서, 암이 BRAFV600E 돌연변이를 포함하는, 방법.
  54. 제52항에 있어서, 암이 흑색종, 갑상선암, 바렛 선암종, 담도암종, 유방암, 자궁경부암, 담관암, 중추신경계 종양, 교모세포종, 성상세포종, 상의세포종, 결장직장암, 대장 결장암, 위암, 두경부의 암종, 혈액암, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 거대 핵구성 백혈병, 다발성 골수종, 간세포 암종, 폐암, 난소암, 췌장암, 뇌하수체 선종, 전립선암, 신장암, 육종, 포도막 흑색종 또는 피부암으로부터 선택되는, 방법.
  55. 제53항에 있어서, 암이 BRAFV600E 흑색종, BRAFV600E 결장직장암, BRAFV600E 유두 갑상선암, BRAFV600E 저등급 장액성 난소암, BRAFV600E 신경교종, BRAFV600E 간담도암, BRAFV600E 털세포 백혈병, BRAFV600E 비소세포암, 또는 BRAFV600E 털모양 성상세포종인, 방법.
  56. 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 결장직장암인, 방법.
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