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KR20230118970A - 치환된 시클로헥산카복스아마이드, 이의 제조 방법및 이의 치료적 용도 - Google Patents

치환된 시클로헥산카복스아마이드, 이의 제조 방법및 이의 치료적 용도 Download PDF

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KR20230118970A
KR20230118970A KR1020237023901A KR20237023901A KR20230118970A KR 20230118970 A KR20230118970 A KR 20230118970A KR 1020237023901 A KR1020237023901 A KR 1020237023901A KR 20237023901 A KR20237023901 A KR 20237023901A KR 20230118970 A KR20230118970 A KR 20230118970A
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KR
South Korea
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hydroxy
isopropyl
methylcyclohexane
alkyl
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020237023901A
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English (en)
Inventor
폴 저스틴 뮐러
플로리안 오거
길로메 베기스
얀 포리쉐
크리스토프 그레브너
스테판 우카드
스테파니 메이프루트
스벤 루프
클라우스 비르트
Original Assignee
사노피
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사노피 filed Critical 사노피
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Abstract

화학식 I의 화합물, 및 특히 구인두성 삼킴곤란의 치료에 유용한, TRPM8 수용체의 작용제로서 화학식 I의 화합물의 치료적 용도 및 제제가 개시된다:
[화학식 I]

(식 중, R1은 -C(R2)(R3)-[C(R4)(R5)]m-L-R6 기 또는 -R7을 나타냄).

Description

치환된 시클로헥산카복스아마이드, 이의 제조 방법 및 이의 치료적 용도
치환된 시클로헥산카복스아마이드 화합물, 이의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이의 치료적 용도가 본원에 제공된다.
구인두성 삼킴곤란(OD)은 신경 민감성 부족이나 근육 약화로 인해 환자가 음식이나 액체를 삼키는 데 어려움을 겪는 흔한 의학적 질환이다. 삼킴곤란은 일반적으로 노화, 뇌졸중 또는 외상 후의 신경학적 손상, 신경학적 장애(예를 들어, 다발성 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병), 및 암 치료(예를 들어, 방사선/수술 후유증)와 관련되지만, 후천성 뇌 손상 또는 다른 신경근 장애, 두개안면 또는 기도 기형을 갖는 아동뿐만 아니라 호흡기, 심장 또는 위장 질환이 있는 이들을 포함한, 많은 환자 개체군에서 삼킴곤란이 발생할 수 있다. 삼킴곤란은 또한 모든 중환자에게서 나타날 수 있으며, 대규모 임상 데이터에 따르면 발관-후 삼킴곤란(PED)은 중환자실(ICU) 환자에게서 흔히 관찰되는 것으로 나타났다. 삼킴곤란은 삶의 질을 손상시키고, 불량한 예후 및 높은 사망률과 관련된 영양 및 호흡기 합병증을 유발하므로 심각한 병태이다. 장애를 유발하는 이러한 병태는 전 세계적으로 5천만 명 이상으로 추정되는 환자에게 영향을 끼친다(문헌[Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015, 12(5): 259-270]).
현재 OD에 대해 승인된 약리학적 치료는 없다. 현재 치료 표준은 음식물 변경(예를 들어, 식품 경화제(thickener)) 및 신체 재활(예를 들어, 삼킴과 관련된 근육을 강화하고 삼킴 능력을 향상시키기 위한 자세 조정 및 행동 운동)로 대부분 제한된다.
콜드 멘톨 수용체 1(cold and menthol receptor, CMR1)로도 불리는 일시적 수용체 전위 양이온 채널 서브패밀리 M 구성원 8(TRPM8)은 인간의 저온 체성감각의 주요 분자 변환기이며, 서늘하고 차가운 온도에서 활성화된다(문헌[Nature. 2002, 416(6876): 52-58]). TRPM8은 또한 이실린 또는 멘톨과 같은 다양한 화학적 화합물에 의해 활성화된다(문헌[J Pharm Pharm Sci. 2010, 13(2): 242-253]). 이러한 활성화는 칼슘 및 나트륨의 세포내 유입을 유발하여, 막의 탈분극을 유도하고 활동 전위를 촉발하며 여러 신호 경로를 활성화한다. TRPM8은 피부를 자극하는 신경절 및 말초 신경 섬유에서(문헌[BMC Neurol. 2007, 7:11]), 및 또한 삼킴 기능과 관련된 혀, 인두 및 후두 조직에서(문헌Neurogastroenterol Motil. 2018, (11): e13398]) 현저하게 발현된다. 이러한 채널의 발현은, 예를 들어 만성 기침, 건조하고 가려운 피부, 안구 건조 증후군 및 구인두성 삼킴곤란과 같은 다양한 병리에서 TRPM8의 치료적 활성화 가능성을 제공한다.
구강 및 인두의 감각 신경에서 TRPM8 수용체의 활성화는 삼킴곤란 환자의 삼킴 반사를 활성화시킬 수 있다(문헌[Journal of GHR. 2014, 3(5): 1066-1072]). 특히, 저온(얼음 마사지) 및 멘톨의 국소 적용은 TRPM8 활성화를 통해 삼킴곤란 환자에서 삼킴 반사 개시의 비정상적 지연을 감소시킬 수 있다(문헌[J Stroke Cerebrovasc Dis. 2013, 22(4): 378-382]; 문헌[Br J Clin Pharmacol. 2006, 62 (3): 369-371]).
그러나, 두 가지 접근 방식은 치료 해결책으로서 다음과 같은 한계를 갖는다: 얼음 마사지는 일상 생활에 비실용적이며, 멘톨은 TRPM8에 대한 낮은 효능, 불량한 선택성(자극의 원인이 될 수 있음), 및 강한 냄새와 맛과 같은 몇 가지 단점을 나타낸다.
따라서, TRPM8 수용체의 활성화에 의해 영향을 받는 질병 또는 상태를 갖는 환자의 치료에 사용할 수 있는 TRPM8의 활성화제에 대한 필요성이 지속적으로 존재한다.
대상체에서 구인두성 삼킴곤란, 만성 기침, 인두 자극, 건조하고 가려운 피부 및/또는 안구 건조 증후군과 같은 TRPM8 수용체의 활성화에 의해 영향을 받는 질병, 증후군 또는 상태를 치료하는데 유용할 수 있는, TRPM8을 활성화할 수 있는 신규 화합물이 본원에 제공된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다:
[화학식 I]
식 중,
R1은 -C(R2)(R3)-[C(R4)(R5)]m-L-R6 또는 -R7이고;
m은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, -(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-OH 기, -C(=O)NH2 기, -(C1-C6)-알콕실 기 또는 -C(=O)O(C1-C6)-알킬 기를 나타내고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 플루오르 원자, -NH2 기, -OH 기, -(C1-C6)-알킬 기, -CF3 기, 카복실 기 또는 -R8-(C1-C6)-알킬-R9 기를 나타내거나(여기서,
R8은 결합, -O-, -OC(=O)- 기, -N(H)C(=O)- 기, -C(=O)O- 기 또는 -C(=O)N(H)- 기를 나타내고;
R9는 수소 원자, -C(=O)-OH 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -OH 기, -O(C1-C3)-알킬 기 또는 -NH2 기를 나타냄);
R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
L은 결합, -(C1-C6)-알킬렌- 기, -O-(C1-C6)-알킬렌- 기, -O-, -OC(=O)- 기, -N(H)- 기, -C(=O)- 기, -C(=O)O- 기, -C(=O)-O-(C1-C3)-알킬- 기, -C(=O)-N(H)- 또는 -CONH(C1-C6)-알킬- 기를 나타내고;
R6은 -OH 기; -(C1-C6)-알킬 기; 페닐 기; 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는, 단환식 헤테로아릴 기; 7 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기; 8 내지 11개의 탄소 원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 시클로알킬 기; 및 8 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6으로 나타낸 상기 페닐, 단환식 헤테로아릴, 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴, 오르쏘-융합된 이환식 시클로알킬, 오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬 기는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고:
할로겐 원자, -OH 기, 옥소 기, -O-(C1-C6)-알킬 기, -(C1-C6)-알킬 기, -NO2 기, -CN 기, -C(=O)H 기, -SO2NH2 기, -C(=O)NH2 기, -OCH2C(=O)NH2 기, -C(=O)O(C1-C6)-알킬 기, 또는 -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -(OCH2CH2)n-R10 기, 및 (C1-C6)-알킬 상에서 -OH 기, -NH2 기 및 -OCH3 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, -R11-(C1-C6)-알킬-R12 기(여기서, n은 1, 2 또는 3을 나타내고; R10은 -O(C1-C4)-알킬 기, -N+-(CH3)3 기 또는 -N+H-(CH3)2 기를 나타내고; R11은 결합, -O- 또는 -C(=O)O- 기를 나타내고; R12는 -OH 기, -C(=O)OH 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -NH2 기, -NHC(=O)(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)H 기, 이종환식 기 또는 -O-이종환식 기를 나타내며, 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 상기 이종환식 기 및 -O-이종환식 기는 옥소 기 및 -(C1-C3)-알킬 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
R7은 페닐 기; 4 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 단환식 시클로알킬 기; 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는, 단환식 헤테로시클로알킬 기; 또는 8 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬 기를 나타내고; 상기 페닐 기는 할로겐 원자, -(C1-C3)-알킬 기, -O-(C1-C3)-알킬 기 및 모르폴린 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고; 상기 단환식 시클로알킬, 단환식 헤테로시클로알킬, 오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬 기는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다: 할로겐 원자, 옥소 기, -(C1-C6)-알킬 기, 페닐 기, -O-, 벤질 기, -OH 기 및 -O-(C1-C6)-알킬 기.
화학식 I의 화합물은 시클로헥실 기 상에 1개 초과의 비대칭 탄소 원자, 보다 구체적으로 1개의 비대칭 탄소 원자를 함유한다. 따라서, 이들은 거울상 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 거울상 이성질체, 라세미체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특히, 화학식 I의 히드록실 기에 연결된 시클로헥실 기의 탄소는 절대 배열 (R) 또는 (S)일 수 있다. 히드록실 기에 연결된 시클로헥실 기의 탄소는 유리하게는 절대 배열 (S)이다.
화학식 I의 화합물은 또한 그의 호변 이성질체 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 염기, 산 또는 쯔비터이온 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 산 또는 염기, 예를 들어 히드로클로라이드 산 및 시트르산과의 부가 염 형태일 수 있다. 따라서, 특히 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 하기 용어는 달리 나타내지 않는 한, 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다:
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 사슬 내에 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 일 양태에서, 알킬은 사슬 내에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 다른 양태에서, 알킬은 사슬 내에 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. "저급 알킬"은 직선형 또는 분지형일 수 있는 알킬 사슬 내에 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다. 분지형은 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 1개 이상의 저급 알킬 기가 선형 알킬 사슬에 부착된 것을 의미한다. 추가로, 용어 "(C1-C6)-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 알킬 기를 나타낸다. 용어 "(C1-C4)-알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 알킬 기를 나타낸다. 용어 "(C1-C3)-알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 알킬 기를 나타낸다. 예시적인 알킬에는 메틸, 에틸, i-프로필, t-부틸 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알콕시"는 알킬-O- 기를 의미하며, 여기서 알킬 기는 본원에 기재된 바와 같다. 예시적인 알콕시 기에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 헵톡시 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬렌"은 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬을 의미한다. 일 양태에서, 알킬렌은 사슬 내에 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는다. 다른 양태에서, 알킬렌은 사슬 내에 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. "저급 알킬렌"은 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌이다. 예시적인 알킬렌에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "방향족"은 구성 원자가 불포화 고리 시스템을 구성하고, 고리 시스템 내의 모든 원자가 sp2 혼성화되고, 파이 전자의 총 수는 4n+2와 같은 모이어티를 의미한다. 방향족 고리는 고리 원자가 오직 탄소 원자이거나, 탄소 및 비-탄소 원자를 포함할 수 있는 것일 수 있다(헤테로아릴 참조).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자의 방향족 단환식 또는 이환식 고리 시스템을 의미한다. 예시적인 아릴에는 페닐 및 나프틸이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "벤질"은 페닐-CH2- 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "카복실"은 화학식 - C(=O)OH의 치환기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 달리 언급되지 않는 한, 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는, 포화 또는 부분 불포화되고, 치환 또는 비치환된 고리 시스템을 의미한다. 상기 시클로알킬 기는 단환식 또는 이환식일 수 있다. 용어 "단환식 시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 고리 시스템을 의미하며; "이환식 시클로알킬 기"는 8 내지 11개의 탄소 원자를 포함하는 2-고리 시스템을 의미한다. 예로서, 다음이 언급될 수 있지만, 이로 한정되지 않는다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 스피로[2.2]펜틸, 스피로[3.4]옥틸, [5.5]운데실, [4.5]데실 기 등.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "오르쏘-융합된 시클로알킬 기"는 치환 또는 비치환된 8 내지 10원 이환식 고리 기를 의미한다. 오르쏘-융합된 시클로알킬 기 정의의 범위 내에는 고리 중 하나가 포화 또는 부분 불포화된 시클로알킬 고리이고, 다른 고리는 방향족 고리인 이환식 고리 시스템이 포함된다. 예로서, 다음이 언급될 수 있지만, 이로 한정되지 않는다: 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일, 인단-1-일, 히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일, 1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일, 5-메톡시인단-1-일 및 4-클로로-1-히드록시-인단-1-일.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 구체적인 할로겐은 플루오로 및 클로로이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 사용되거나, "헤테로아릴 기"와 같이 다른 용어와 함께 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 질소, 산소 또는 황과 같은 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 환형 방향족 기를 의미한다. 상기 헤테로아릴 기는 단환식 또는 이환식일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "단환식 헤테로아릴"은 3 내지 5개의 탄소 원자를 함유하고 질소, 산소 또는 황과 같은 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 환형 방향족 기를 의미한다. 단환식 헤테로아릴 기의 예로서, 다음이 언급될 수 있지만, 이로 한정되지 않는다: 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 벤조푸란, 벤조트리아졸, 벤족사졸, 푸라닐, 푸라자닐, 인돌, 이미다졸릴, 이속사졸, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리딘, 피리딜, 피리디닐, 피리미딘, 피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피리딘, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피롤릴, 티에닐, 1,2-옥사졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 티오페닐 등.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "오르쏘-융합된"은 2개의 인접한 고리가 2개의 인접한 원자를 공통으로 갖는 고리 시스템을 의미한다. 용어 "오르쏘-융합된 헤테로아릴"은 7 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 이환식 고리 시스템을 의미한다. 오르쏘-융합된 헤테로아릴 기 정의의 범위 내에는 고리 중 하나가 헤테로아릴이고, 다른 고리는 아릴 고리이거나, 두 개의 고리가 헤테로아릴인 이환식 고리 시스템이 포함된다. 예에는 인돌릴 및 벤즈이미다졸릴이 포함된다.
용어 "헤테로환" 및 "헤테로시클릴" 및 "헤테로환형"과 같은 이의 파생어는 1개 이상의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황과 같은 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족, 부분 불포화 또는 포화 고리를 의미하지만, 예를 들어 포화 정도, 고리 내의 구성원(즉, 원자)의 수 및/또는 고리 내의 헤테로원자의 유형 및 양과 관련하여, 적절한 경우 명세서 내에 보다 구체적으로 정의될 수 있다. 화합물 구조 내에서 부착점은 달리 명시되지 않는 한, 헤테로환형 고리 내의 임의의 탄소 또는 질소를 통해서일 수 있으며, 이에 따라 안정한 구조가 생성된다. 헤테로환형 고리는 달리 명시되지 않는 한, 고리 내의 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 상에서 치환될 수 있으며, 이에 따라 안정한 구조가 생성된다. 예시적인 헤테로시클릴 기에는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 헤테로시클로알킬은 달리 언급되지 않는 한, 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 또는 황과 같은 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 환형 알킬 기를 의미한다. 그러한 헤테로시클로알킬 기는 포화 또는 부분 불포화되고, 치환 또는 비치환될 수 있으며, 단환식 또는 이환식일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "단환식 헤테로시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고 산소 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 단환식 헤테로시클로알킬 기를 의미한다. 단환식 헤테로시클로알킬 기의 예로서, 다음이 언급될 수 있지만, 이로 한정되지 않는다: 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리디닐, 디히드로피라닐, 2-옥소테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로피라닐 기 등.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "오르쏘-융합된"은 2개의 인접한 고리가 2개의 인접한 원자를 공통으로 갖는 고리 시스템을 의미한다. 용어 "오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬"은 8 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 이환식 고리 시스템을 의미한다. 오르쏘-융합된 헤테로시클로알킬 기 정의의 범위 내에는 고리 중 하나만이 헤테로시클로알킬이고, 다른 고리는 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리인 이환식 고리 시스템이 포함된다. 오르쏘-융합된 헤테로시클로알킬 기의 예로서, 다음이 언급될 수 있지만, 이로 한정되지 않는다: 2,3-디히드로벤조푸란-3-일, 6-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-3-일, 크로만-4-일, 이소크로만-1-일, 4-히드록시크로만-4-일, 3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "환자"는 의학적 상태의 치료 또는 예방을 위한 즉제 활성제를 사용하는 포유류, 특히 인간을 포함한다. 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 것은 자가-투여 및 다른 사람이 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 환자는 기존 질병 또는 의학적 상태에 대해 치료가 필요할 수 있거나, 의학적 상태의 위험을 예방하거나 감소시키기 위해 예방적 치료를 원할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, "치료하는"은 일시적 또는 영구적으로 증상을 부분적으로 또는 전체적으로 완화하거나, 명시된 장애 또는 상태의 증상 악화를 지연시키는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료"는 달리 나타내지 않는 한, 치료 행위를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 구 "치료 방법" 또는 이의 등가물은, 예를 들어 구인두성 삼킴곤란에 적용될 때, 환자의 의학적 상태의 진행을 감소, 제거 또는 억제하고/하거나; 구인두성 삼킴곤란의 증상을 완화하도록 설계된 절차 또는 행동 과정을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료 유효량" 또는 "유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 대상 화합물, 조성물 또는 조합의 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "약제학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물의 비교적 비독성의, 무기 및 유기 산 부가 염 및 염기 부가 염을 지칭한다. 이러한 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일계에서 제조될 수 있다. 본 발명의 일부 화합물은 염기성이며, 그러한 화합물은 유리 염기 형태 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 형태로 유용하다.
산 부가 염은 사용하기에 편리한 형태이며; 실제로, 유리 염기 형태의 사용에 필수적인 양으로 염 형태를 사용한다. 산 부가 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 산은, 유리 염기에 고유한 유익한 활성화 효과가 음이온으로 인한 부작용에 의해 약화되지 않도록, 바람직하게는 유리 염기와 조합될 경우, 약제학적으로 허용가능한 염, 즉 이들의 음이온이 염의 약제학적 용량에서 환자에게 비독성인 염을 생성하는 것을 포함한다. 상기 염기성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 바람직하지만, 모든 산 부가 염은 특정 염 자체가, 예를 들어 정제 및 식별 목적으로만 형성되거나, 이온 교환 절차에 의해 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 데 있어서 중간체로서 사용되는 경우와 같이 중간 생성물로서만 원하는 경우에도, 유리 염기 형태의 공급원으로서 유용하다. 특히, 산 부가 염은 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 개별적으로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 범위 내에서 약제학적으로 허용가능한 염은 미네랄 산 및 유기 산으로부터 유도된 것을 포함한다. 예를 들어, 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., (66), 1-19 (1977)]을 참조한다.
개시된 화합물이 산성 모이어티에 의해 치환되는 경우, 염기 부가 염이 형성될 수 있고, 이는 단순히 사용하기에 편리한 형태이며; 실제로, 유리 산 형태의 사용에 필수적인 양으로 염 형태를 사용한다. 염기 부가 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 염기는, 유리 염기에 고유한 유익한 활성화 효과가 양이온으로 인한 부작용에 의해 약화되지 않도록, 바람직하게는 유리 산과 조합될 경우, 약제학적으로 허용가능한 염, 즉 이들의 양이온이 염의 약제학적 용량에서 환자에게 비독성인 염을 생성하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물의 염은, 그 자체가 활성 화합물로서 유용할 뿐만 아니라, 예를 들어 당업자에게 잘 알려진 기술에 의해 염과 모 화합물, 부산물 및/또는 출발 물질 사이의 용해도 차이를 이용함으로써 화합물을 정제하는 데 유용하다.
개시된 화합물은 1개 초과의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 이러한 비대칭 중심은 독립적으로 R 또는 S 배열일 수 있다. 화학식 I의 특정 화합물이 또한 기하 이성질체를 나타낼 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다. 본 개시내용은 상술한 화학식 I의 화합물의 라세미체 혼합물을 포함한, 개개의 기하 이성질체 및 입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 그러한 이성질체는 알려진 방법의 적용 또는 개조에 의해 그의 혼합물로부터 분리될 수 있다. 키랄 크로마토그래피 기술은 이성질체를 그의 혼합물로부터 분리하는 하나의 수단을 나타낸다. 일부 화합물들은 이성질체를 그의 혼합물로부터 분리하기 위한 대안의 수단으로서 키랄 재결정화 기술에 의해 분리될 수 있다. 개개의 이성질체 화합물은 또한 적용가능한 경우 키랄 전구체를 이용함으로써 제조될 수 있다.
일 실시형태는 R1이 -C(R2)(R3)-[C(R4)(R5)]m-L-R6을 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R1이 -R7을 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R2 및 R3 중 하나가 독립적으로 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R2 및 R3 둘 모두가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R2 및 R3 중 하나가 독립적으로 중수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R2 및 R3 중 하나가 독립적으로 -(C1-C6)-알킬 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R2 및 R3 중 하나가 독립적으로 -(C1-C3)-알킬 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R2 및 R3 중 하나가 독립적으로 (C1-C6)-알킬-OH 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R2 및 R3 중 하나가 독립적으로 (C1-C3)-알킬-OH 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R2 및 R3 중 하나가 독립적으로 -C(=O)NH2 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R2 및 R3 중 하나가 독립적으로 -(C1-C6)-알콕실 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R2 및 R3 중 하나가 독립적으로 -(C1-C3)-알콕실 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R2 및 R3 중 하나가 독립적으로 -C(=O)O(C1-C6)-알킬 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R2 및 R3 중 하나가 독립적으로 -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 m이 0을 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 m이 1을 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 m이 2을 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 m이 3을 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R4 및 R5 중 하나가 독립적으로 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R4 및 R5 둘 모두가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R4 및 R5 중 하나가 독립적으로 중수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R4 및 R5 중 하나가 독립적으로 플루오르 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R4 및 R5 둘 모두가 플루오르 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R4 및 R5 중 하나가 독립적으로 -NH2 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R4 및 R5 중 하나가 독립적으로 -OH 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R4 및 R5 중 하나가 독립적으로 -(C1-C6)-알킬 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R4 및 R5 중 하나가 독립적으로 -(C1-C3)-알킬 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R4 및 R5 중 하나가 독립적으로 -CF3 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R4 및 R5 중 하나가 독립적으로 카복실 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R4 및 R5 중 하나가 독립적으로 -R8-(C1-C6)-알킬-R9 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R4 및 R5 중 하나가 독립적으로 -R8-(C1-C3)-알킬-R9 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R4 및 R5가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있는, 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 L이 결합을 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 L이 -(C1-C6)-알킬렌- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 L이 -(C1-C3)-알킬렌- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 L이 -O-를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 L이 -OC(=O)- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 L이 -N(H)- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 L이 -C(=O)- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 L 이 -C(=O)O- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 L이 -C(=O)-O-(C1-C3)-알킬- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 L이 -C(=O)-N(H)- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 L이 -CONH(C1-C6)-알킬- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 L이 -CONH(C1-C3)-알킬- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R6이 -OH 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R6이 -(C1-C6)-알킬- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R6이 -(C1-C3)-알킬- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R6이 페닐 기; 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는, 단환식 헤테로아릴 기; 7 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기; 8 내지 11개의 탄소 원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 시클로알킬 기; 및 8 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬 기를 나타내며; 상기 페닐, 단환식 헤테로시클로알킬, 단환식 헤테로아릴, 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴, 오르쏘-융합된 이환식 시클로알킬, 오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬 기가 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 화학식 I의 화합물이다:
할로겐 원자, 옥소 기, -OH 기, -O-(C1-C6)-알킬 기, -(C1-C6)-알킬 기, -NO2 기, -CN 기, -C(=O)H 기, -SO2NH2 기, -C(=O)NH2 기, -OCH2C(=O)NH2 기, -C(=O)O(C1-C6)-알킬 기, -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -(OCH2CH2)n-R10 기, 및 (C1-C6)-알킬 상에서 -OH 기, -NH2 기 및 -OCH3 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, -R11-(C1-C6)-알킬-R12 기(여기서, n은 1, 2 또는 3을 나타내고; R10은 -O(C1-C4)-알킬 기, -N+-(CH3)3 기 또는 -N+H-(CH3)2 기를 나타내고; R11은 결합, -O- 또는 -C(=O)O- 기를 나타내고; R12는 -OH 기, -C(=O)OH 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -NH2 기, -NHC(=O)(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)H 기, 이종환식 기 또는 -O-이종환식 기를 나타내며; 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 상기 이종환식 기 및 상기 -O-이종환식 기는 옥소 기 및 -(C1-C3)-알킬 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨).
다른 실시형태는 R6이 페닐 기; 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는, 단환식 헤테로아릴 기; 7 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기; 8 내지 11개의 탄소 원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 시클로알킬 기; 및 8 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬 기를 나타내며; 상기 페닐, 단환식 헤테로시클로알킬, 단환식 헤테로아릴, 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴, 오르쏘-융합된 이환식 시클로알킬, 및 오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬 기가 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 화학식 I의 화합물이다:
할로겐 원자, 옥소 기, -OH 기, -O-(C1-C3)-알킬 기, -(C1-C3)-알킬 기, -NO2 기, -CN 기, -C(=O)H 기, -SO2NH2 기, -C(=O)NH2 기, -OCH2C(=O)NH2 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, 또는 -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -(OCH2CH2)n-R10 기, 및 (C1-C6)-알킬 상에서 -OH 기, -NH2 기 및 -OCH3 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, -R11-(C1-C3)-알킬-R12 기(여기서, n은 1, 2 또는 3을 나타내고; R10은 -O(C1-C4)-알킬 기, -N+-(CH3)3 기 또는 -N+H-(CH3)2 기를 나타내고; R11은 결합, -O- 또는 -C(=O)O- 기를 나타내고; R12는 -OH 기, -C(=O)OH 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -NH2 기, -NHC(=O)(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)H 기, 이종환식 기 또는 -O-이종환식 기를 나타내며; 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 상기 이종환식 기 및 상기 -O-이종환식 기는 옥소 기 및 -(C1-C3)-알킬 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨).
다른 실시형태는 R6이 페닐 기를 나타내고, 상기 페닐이 비치환되는, 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R6이 페닐 기를 나타내며, 상기 페닐이 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는, 화학식 I의 화합물이다: 할로겐 원자, -OH 기, -O-(C1-C6)-알킬 기, -(C1-C6)-알킬 기, -NO2 기, -CN 기, -C(=O)H 기, -SO2NH2 기, -C(=O)NH2 기, -OCH2C(=O)NH2 기, -C(=O)O(C1-C6)-알킬 기 및 -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기.
다른 실시형태는 R6이 페닐 기를 나타내며, 상기 페닐이 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되는, 화학식 I의 화합물이다: 할로겐 원자, -OH 기, -O-(C1-C3)-알킬 기, -(C1-C3)-알킬 기, -NO2 기, -CN 기, -C(=O)H 기, -SO2NH2 기, -C(=O)NH2 기, -OCH2C(=O)NH2 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기 및 -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기.
다른 실시형태는 R6이 페닐 기를 나타내며, 상기 페닐이 1 내지 2개의 -(OCH2CH2)n-R10 기로 치환되고, 여기서 n은 독립적으로 1, 2 또는 3을 나타내고; R10은 독립적으로 -O-(C1-C4)-알킬 기, -N+-(CH3)3 기 또는 -N+H-(CH3)2 기를 나타내는, 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R6이 페닐 기를 나타내며, 상기 페닐이 (C1-C6)-알킬 상에서 -OH 기, -NH2 기 및 -OCH3 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 1 내지 3개의 -R11-(C1-C6)-알킬-R12 기로 치환되고; R11이 결합, -O- 또는 -C(=O)O 기를 나타내고; R12가 -OH 기, -C(=O)OH 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -NH2 기, -NHC(=O)(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)H 기, 이종환식 기 또는 -O-이종환식 기를 나타내며, 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 상기 이종환식 기 및 상기 -O-이종환식 기가 옥소 기 및 -(C1-C3)-알킬 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R6이 페닐 기를 나타내며, 상기 페닐이 (C1-C6)-알킬 상에서 -OH 기, -NH2 기 및 -OCH3 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 1 내지 2개의 -R11-(C1-C3)-알킬-R12 기로 치환되고; R11이 결합, -O- 또는 -C(=O)O 기를 나타내고; R12가 -OH 기, -C(=O)OH 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -NH2 기, -NHC(=O)(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)H 기, 이종환식 기 또는 -O-이종환식 기를 나타내며, 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 상기 이종환식 기 및 상기 -O-이종환식 기가 옥소 기 및 -(C1-C3)-알킬 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R6이 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 단환식 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 단환식 헤테로아릴 기가 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 화학식 I의 화합물이다: 할로겐 원자, -OH 기, -O-(C1-C6)-알킬 기, -(C1-C6)-알킬 기, -NO2 기, -CN 기, -C(=O)H 기, -SO2NH2 기, -C(=O)NH2 기, -OCH2C(=O)NH2 기, -C(=O)O(C1-C6)-알킬 기 및 -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기.
다른 실시형태는 R6이 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 단환식 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 단환식 헤테로아릴 기가 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 화학식 I의 화합물이다: 할로겐 원자, -OH 기, -O-(C1-C3)-알킬 기, -(C1-C3)-알킬 기, -NO2 기, -CN 기, -C(=O)H 기, -SO2NH2 기, -C(=O)NH2 기, -OCH2C(=O)NH2 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기 및 -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기.
다른 실시형태는 R6이 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 단환식 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 단환식 헤테로아릴 기가 1 내지 3개의 -(OCH2CH2)n-R10 기로 치환되고, 여기서 n은 독립적으로 1, 2 또는 3을 나타내고; R10은 독립적으로 -O(C1-C4)-알킬 기, -N+-(CH3)3 기 또는 -N+H-(CH3)2 기를 나타내는, 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R6이 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 단환식 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 단환식 헤테로아릴 기가 (C1-C6)-알킬 상에서 -OH 기, -NH2 기 및 -OCH3 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 1 내지 3개의 -R11-(C1-C6)-알킬-R12 기로 치환되고; R11이 결합, -O- 또는 -C(=O)O 기를 나타내고; R12가 -OH 기, -C(=O)OH 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -NH2 기, -NHC(=O)(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)H 기, 또는 옥소 기 및 -(C1-C3)-알킬 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 이종환식 기를 나타내는, 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R6이 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 단환식 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 단환식 헤테로아릴 기가 (C1-C6)-알킬 상에서 -OH 기, -NH2 기 및 -OCH3 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 1 내지 2개의 -R11-(C1-C3)-알킬-R12 기로 치환되고, R11이 결합, -O- 또는 -C(=O)O 기를 나타내고; R12가 -OH 기, -C(=O)OH 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -NH2 기, -NHC(=O)(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)H 기, 또는 옥소 기 및 -(C1-C3)-알킬 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 이종환식 기를 나타내는, 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R6이 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 단환식 헤테로아릴 기로부터 선택되며, 상기 단환식 헤테로아릴 기가 할로겐 원자, -OH 기, -O-(C1-C3)-알킬 기 및 -(C1-C4)-알킬-OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R6이 다음 목록으로부터 선택되는 단환식 헤테로아릴 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다:
다른 실시형태는 R6이 7 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기가 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 화학식 I의 화합물이다: 할로겐 원자, 옥소 기, -OH 기, -O-(C1-C6)-알킬 기, -(C1-C6)-알킬 기, -NO2 기, -CN 기, -C(=O)H 기, -SO2NH2 기, -C(=O)NH2 기, -OCH2C(=O)NH2 기, -C(=O)O(C1-C6)-알킬 기 및 -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기.
다른 실시형태는 R6이 7 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기가 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 화학식 I의 화합물이다: 할로겐 원자, -OH 기, -O-(C1-C3)-알킬 기, -(C1-C3)-알킬 기, -NO2 기, -CN 기, -C(=O)H 기, -SO2NH2 기, -C(=O)NH2 기, -OCH2C(=O)NH2 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기 및 -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기.
다른 실시형태는 R6이 7 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기가 -(OCH2CH2)n-R10 기로 치환되고, 여기서 n은 1, 2 또는 3을 나타내고; R10은 -O(C1-C4)-알킬 기, -N+-(CH3)3 기 또는 -N+H-(CH3)2 기를 나타내는, 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R6이 7 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기가 (C1-C6)-알킬 상에서 -OH 기, -NH2 기 및 -OCH3 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 1 내지 3개의 -R11-(C1-C6)-알킬-R12 기로 치환되고; R11이 결합, -O- 또는 -C(=O)O 기를 나타내고; R12가 -OH 기, -C(=O)OH 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -NH2 기, -NHC(=O)(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)H 기, 또는 옥소 기 및 -(C1-C3)-알킬 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 이종환식 기를 나타내는, 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R6이 7 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기가 (C1-C6)-알킬 상에서 -OH 기, -NH2 기 및 -OCH3 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 1 내지 2개의 -R11-(C1-C3)-알킬-R12 기로 치환되고; R11이 결합, -O- 또는 -C(=O)O 기를 나타내고; R12가 -OH 기, -C(=O)OH 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -NH2 기, -NHC(=O)(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)H 기, 또는 옥소 기 및 -(C1-C3)-알킬 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 이종환식 기를 나타내는, 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R6이 7 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 이환식 헤테로아릴 기로부터 선택되며, 상기 이환식 헤테로아릴 기가 다음으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 화학식 I의 화합물이다: 할로겐 원자, 옥소 기, -OH 기, -O-(C1-C3)-알킬 기, -(C1-C3)-알킬 기 및 -(C1-C4)-알킬-OH 기.
다른 실시형태는 R6이 다음 목록으로부터 선택되는 이환식 헤테로아릴 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다:
다른 실시형태는 R6이 8 내지 11개의 탄소 원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 시클로알킬 기, 또는 8 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬 기를 나타내며; 상기 오르쏘-융합된 이환식 시클로알킬 기 또는 오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬 기가 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 화학식 I의 화합물이다: 할로겐 원자, 옥소 기, -OH 기, -O-(C1-C6)-알킬 기, -(C1-C6)-알킬 기, -NO2 기, -CN 기, -C(=O)H 기, -SO2NH2 기, -C(=O)NH2 기, -OCH2C(=O)NH2 기, -C(=O)O(C1-C6)-알킬 기 및 -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기.
다른 실시형태는 R6이 8 내지 11개의 탄소 원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 시클로알킬 기, 또는 8 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬 기를 나타내며; 상기 오르쏘-융합된 이환식 시클로알킬 기 또는 오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬 기가 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 화학식 I의 화합물이다: 할로겐 원자, 옥소 기, -OH 기, -O-(C1-C3)-알킬 기, -(C1-C3)-알킬 기, -NO2 기, -CN 기, -C(=O)H 기, -SO2NH2 기, -C(=O)NH2 기, -OCH2C(=O)NH2 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기 및 -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기.
다른 실시형태는 R6이 8 내지 11개의 탄소 원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 시클로알킬 기, 또는 8 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬 기를 나타내며; 상기 오르쏘-융합된 이환식 시클로알킬 기 또는 오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬 기가 -(OCH2CH2)n-R10 기로 치환되고, 여기서 n은 1, 2 또는 3을 나타내고; R10은 -O(C1-C4)-알킬 기, -N+-(CH3)3 기 또는 -N+H-(CH3)2 기를 나타내는, 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R6이 8 내지 11개의 탄소 원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 시클로알킬 기, 또는 8 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬 기를 나타내며; 상기 오르쏘-융합된 이환식 시클로알킬 기 또는 오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬 기가 (C1-C6)-알킬 상에서 -OH 기, -NH2 기 및 -OCH3 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 1 내지 3개의 -R11-(C1-C6)-알킬-R12 기로 치환되고; R11이 결합, -O- 또는 -C(=O)O 기를 나타내고; R12가 -OH 기, -C(=O)OH 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -NH2 기, -NHC(=O)(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)H 기, 또는 옥소 기 및 -(C1-C3)-알킬 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 이종환식 기를 나타내는, 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R6이 8 내지 11개의 탄소 원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 시클로알킬 기로부터 선택되며, 상기 오르쏘-융합된 이환식 시클로알킬 기가 다음으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 화학식 I의 화합물이다: 할로겐 원자; 메틸 기; 히드록시 기, -O-메틸 기 및 옥소 기.
다른 실시형태는 R6이 다음 목록으로부터 선택되는 이환식 시클로알킬 기로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이다:
다른 실시형태는 R6이 8 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬 기로부터 선택되며, 상기 이환식 헤테로시클로알킬 기가 다음으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 화학식 I의 화합물이다: 할로겐 원자, 메틸 기, -O-메틸 기 및 옥소 기.
다른 실시형태는 R6이 다음 목록으로부터 선택되는 이환식 헤테로시클로알킬 기로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이다:
다른 실시형태는 R7이 페닐 기를 나타내며, 상기 페닐 기가 할로겐 원자, -(C1-C3)-알킬 기, -O-(C1-C3)-알킬 기 및 모르폴린 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R7이 4 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 단환식 시클로알킬 기, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 단환식 헤테로시클로알킬 기를 나타내며, 상기 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기가 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 화학식 I의 화합물이다: 할로겐 원자, 옥소 기, -(C1-C6)-알킬 기, 페닐 기, -O-, 벤질 기, -OH 기 및 -O-(C1-C6)-알킬 기.
다른 실시형태는 R7이, 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하며, -O- 기, 페닐 기 및 벤질 기로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 단환식 헤테로시클로알킬 기를 나타내는, 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R7이 8 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬 기를 나타내며; 상기 오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬 기가 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 화학식 I의 화합물이다: 할로겐 원자, 옥소 기, -(C1-C6)-알킬 기, 페닐 기, -O- 기, 벤질 기, -OH 기 및 -O-(C1-C6)-알킬 기.
다른 실시형태는 R7이 8 내지 11개의 탄소 원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 시클로알킬 기를 나타내며, 상기 이환식 시클로알킬 기가 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 화학식 I의 화합물이다: 할로겐 원자; 메틸 기; -OH 기, -O-(C1-C3)알킬 기 및 옥소 기.
다른 실시형태는 R7이 8 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬 기로부터 선택되며, 상기 이환식 헤테로시클로알킬 기가 다음으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 화학식 I의 화합물이다: 할로겐 원자; 메틸 기; -OH 기, -O-(C1-C3)알킬 기 및 옥소 기.
다른 실시형태는 R7이 다음 목록으로부터 선택되는 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다:
다른 실시형태는 R8이 결합을 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R8이 -O-를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R8이 -OC(=O)- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R8이 -N(H)C(=O)- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R8이 -C(=O)O- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R8이 -C(=O)N(H)- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R9가 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R9가 -C(=O)-OH 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R9가 -C(=O)O(C1-C3)-알킬- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R9가 -OH 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R9가 -O(C1-C3)-알킬- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R9가 -NH2 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R10이 -O-(C1-C4)-알킬- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R10이 -N+-(CH3)3 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R10이 -N+H-(CH3)2 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R11이 결합을 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R11이 -O-를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R11이 -C(=O)O- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R12가 -OH 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R12가 -C(=O)OH 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R12가 -C(=O)O(C1-C3)-알킬- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R12가 -C(=O)N(C1-C3)-알킬- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R12가 -NH2 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R12가 -NHC(=O) (C1-C3)-알킬- 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R12가 -C(=O)H 기를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R12가, 1 내지 3개의 옥소 기 또는 -(C1-C3)-알킬 기로 치환되거나 비치환된, 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 이종환식 기를 나타내는, 화학식 I의 화합물이다.
다른 실시형태는 R12가, 1 내지 3개의 옥소 기 또는 -(C1-C3)-알킬 기로 치환되거나 비치환된, 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 -O-이종환식 기를 나타내는, 화학식 I의 화합물이다.
일 실시형태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 I]
식 중,
R1은 -C(R2)(R3)-[C(R4)(R5)]m-L-R6 또는 -R7이고;
m은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, -(C1-C6)-알킬 기, (C1-C6)-알킬-OH 기, -C(=O)NH2 기, -(C1-C6)-알콕실 기 또는 -C(=O)O(C1-C6)-알킬 기를 나타내고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 플루오르 원자, -NH2 기, -OH 기, -(C1-C6)-알킬 기, -CF3 기, 카복실 기 또는 -R8-(C1-C6)-알킬-R9 기를 나타내거나(여기서,
R8은 결합, -O-, -OC(=O)- 기, -N(H)C(=O)- 기, -C(=O)O- 기 또는 -C(=O)N(H)- 기를 나타내고;
R9는 수소 원자, -C(=O)-OH 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -OH 기, -O-(C1-C3)-알킬 기 또는 -NH2 기를 나타냄);
R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
L은 결합, -(C1-C6)-알킬렌- 기, -O-(C1-C6)-알킬렌- 기, -O-, -OC(=O)- 기, -N(H)- 기, -C(=O)- 기, -C(=O)O- 기, -C(=O)-O-(C1-C3)-알킬- 기, -C(=O)-N(H)- 또는 -CONH(C1-C6)-알킬- 기를 나타내고;
R6은 -OH 기; -(C1-C6)-알킬 기; 페닐 기, 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 단환식 헤테로아릴 기, 7 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기, 8 내지 11개의 탄소 원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 시클로알킬 기, 및 8 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 페닐, 단환식 헤테로아릴, 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴, 오르쏘-융합된 이환식 시클로알킬, 오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬 기는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고:
할로겐 원자, -OH 기, 옥소 기, -O-(C1-C6)-알킬 기, -(C1-C6)-알킬 기, -NO2 기, -CN 기, -C(=O)H 기, -SO2NH2 기, -C(=O)NH2 기, -OCH2C(=O)NH2 기, -C(=O)O(C1-C6)-알킬 기, -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -(OCH2CH2)n-R10 기, 및 (C1-C6)-알킬 상에서 -OH 기, -NH2 기 및 -OCH3 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, -R11-(C1-C6)-알킬-R12 기(여기서, n은 1, 2 또는 3을 나타내고; R10은 -O-(C1-C4)-알킬 기, -N+-(CH3)3 기 또는 -N+H-(CH3)2 기를 나타내고; R11은 결합, -O- 또는 -C(=O)O- 기를 나타내고; R12는 -OH 기, -C(=O)OH 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -NH2 기, -NH-C(=O)(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)H 기, 이종환식 기 또는 -O-이종환식 기를 나타내며, 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 상기 이종환식 기 및 상기 -O-이종환식 기는 옥소 기 및 -(C1-C3)-알킬 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
R7은 페닐 기, 4 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 단환식 시클로알킬 기, 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 단환식 헤테로시클로알킬 기, 8 내지 11개의 탄소 원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 시클로알킬 기, 또는 8 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬 기를 나타내며; 상기 페닐 기는 할로겐 원자, -(C1-C3)-알킬 기, -O-(C1-C3)-알킬 기 및 모르폴린 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고; 상기 단환식 시클로알킬, 단환식 헤테로시클로알킬, 오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬 기는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다: 할로겐 원자, 옥소 기, -(C1-C6)-알킬 기, 페닐 기, -O- 기, 벤질 기, -OH 기 및 -O-(C1-C6)-알킬 기.
다른 실시형태는 R1이 -C(R2)(R3)-[C(R4)(R5)]m-L-R6 기를 나타내고; m이 0 또는 1을 나타내는 화학식 I의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 상응하는 절대 배열을 갖는다:
[화학식 Ia]
식 중,
m은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, -(C1-C3)-알킬 기, (C1-C3)-알킬-OH 기, -C(=O)NH2 기, -(C1-C3)-알콕실 기 또는 -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기를 나타내고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 플루오르 원자, -NH2 기, -OH 기, -(C1-C6)-알킬 기, -CF3 기, 카복실 기 또는 -R8-(C1-C6)-알킬-R9 기를 나타내거나(여기서,
R8은 결합, -O-, -OC(=O)- 기, -N(H)C(=O)- 기, -C(=O)O- 기 또는 -C(=O)N(H)- 기를 나타내고;
R9는 수소 원자, -C(=O)-OH 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -OH 기, -O-(C1-C3)-알킬 기 또는 -NH2 기를 나타냄);
R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
L은 결합, -(C1-C3)-알킬렌- 기, -O-(C1-C3)-알킬렌- 기, -O-, -OC(=O)- 기, -N(H)- 기, -C(=O)- 기, -C(=O)O- 기, -C(=O)-O-(C1-C3)-알킬- 기, -C(=O)-N(H)- 또는 -CONH(C1-C3)-알킬- 기를 나타내고;
R6은 -OH 기; -(C1-C3)-알킬 기; 페닐 기, 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 단환식 헤테로아릴 기, 7 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기, 8 내지 11개의 탄소 원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 시클로알킬 기, 및 8 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 페닐, 단환식 헤테로아릴, 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴, 오르쏘-융합된 이환식 시클로알킬, 오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬 기는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다:
할로겐 원자, -OH 기, 옥소 기, -O-(C1-C3)-알킬 기, -(C1-C3)-알킬 기, -NO2 기, -CN 기, -C(=O)H 기, -SO2NH2 기, -C(=O)NH2 기, -OCH2C(=O)NH2 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -(OCH2CH2)n-R10 기, 및 (C1-C6)-알킬 상에서 -OH 기, -NH2 기 및 -OCH3 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, -R11-(C1-C3)-알킬-R12 기(여기서, n은 1, 2 또는 3을 나타내고; R10은 -O-(C1-C3)-알킬 기, -N+-(CH3)3 기 또는 -N+H-(CH3)2 기를 나타내고; R11은 결합, -O- 또는 -C(=O)O- 기를 나타내고; R12는 -OH 기, -C(=O)OH 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -NH2 기, -NH-C(=O)(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)H 기, 이종환식 기 또는 -O-이종환식 기를 나타내며, 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 상기 이종환식 기 및 상기 -O-이종환식 기는 옥소 기 및 -(C1-C3)-알킬 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨).
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 상응하는 절대 배열을 갖는다:
[화학식 Ia]
식 중,
m은 0 또는 1을 나타내고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, -(C1-C3)-알킬 기, (C1-C3)-알킬-OH 기, -C(=O)NH2 기, -(C1-C3)-알콕실 기 또는 -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기를 나타내고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 플루오르 원자, -NH2 기, -OH 기, -(C1-C3)-알킬 기, -CF3 기, 카복실 기 또는 -R8-(C1-C4)-알킬-R9 기를 나타내거나(여기서,
R8은 결합, -O-, -OC(=O)- 기, -N(H)C(=O)- 기, -C(=O)O- 기 또는 -C(=O)N(H)- 기를 나타내고;
R9는 수소 원자, -C(=O)-OH 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -OH 기, -O-(C1-C3)-알킬 기 또는 -NH2 기를 나타냄);
R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
L은 결합, -(C1-C3)-알킬렌- 기, -O-(C1-C3)-알킬렌- 기, -O-, -OC(=O)- 기, -N(H)- 기, -C(=O)- 기, -C(=O)O- 기, -C(=O)-O-(C1-C3)-알킬- 기, -C(=O)-N(H)- 또는 -CONH(C1-C3)-알킬- 기를 나타내고;
R6은 페닐 기를 나타내며, 상기 페닐 기는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다:
할로겐 원자, -OH 기, -O-(C1-C3)-알킬 기, -(C1-C3)-알킬 기, -NO2 기, -CN 기, -C(=O)H 기, -SO2NH2 기, -C(=O)NH2 기, -OCH2C(=O)NH2 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -(OCH2CH2)n-R10 기, 및 (C1-C6)-알킬 상에서 -OH 기, -NH2 기 및 -OCH3 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, -R11-(C1-C3)-알킬-R12 기(여기서, n은 1, 2 또는 3을 나타내고; R10은 -O-(C1-C3)-알킬 기, -N+-(CH3)3 기 또는 -N+H-(CH3)2 기를 나타내고; R11은 결합, -O- 또는 -C(=O)O- 기를 나타내고; R12는 -OH 기, -C(=O)OH 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -NH2 기, -NH-C(=O)(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)H 기, 이종환식 기 또는 -O-이종환식 기를 나타내며, 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 상기 이종환식 기 및 상기 -O-이종환식 기는 옥소 기 및 -(C1-C3)-알킬 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨).
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 상응하는 절대 배열을 갖는다:
[화학식 Ia]
식 중,
m은 1을 나타내고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자, -(C1-C3)-알킬 기, -(C1-C3)-알킬-OH 기를 나타내고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 플루오르 원자, -NH2 기, -OH 기, -(C1-C3)-알킬 기, -CF3 기를 나타내고;
L은 결합 또는 -C(=O)- 기를 나타내고;
R6은 페닐 기를 나타내며, 상기 페닐 기는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다:
할로겐 원자, -OH 기, -O-(C1-C3)-알킬 기, -(C1-C3)-알킬 기, -NO2 기, -CN 기, -C(=O)H 기, -SO2NH2 기, -C(=O)NH2 기, -OCH2C(=O)NH2 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -(OCH2CH2)n-R10 기, 및 (C1-C6)-알킬 상에서 -OH 기 또는 -NH2 기로 치환되거나 비치환된, -R11-(C1-C3)-알킬-R12 기(여기서, n은 1, 2 또는 3을 나타내고; R10은 -O-(C1-C3)-알킬 기 또는 -N+-(CH3)3 기를 나타내고; R11은 결합, -O- 또는 -C(=O)O 기를 나타내고; R12는 -OH 기, -C(=O)OH 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -NH2 기, -NH-C(=O)(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)H 기를 나타냄).
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 상응하는 절대 배열을 갖는다:
[화학식 Ia]
식 중,
m은 0 또는 1을 나타내고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자, -(C1-C3)-알킬 기, -(C1-C3)-알킬-OH 기, -(C1-C3)-알콕실 기를 나타내고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 플루오르 원자, -NH2 기, -OH 기, -(C1-C3)-알킬 기, -CF3 기 또는 -R8-(C1-C4)-알킬-R9 기를 나타내고(여기서,
R8은 결합, -O-, -OC(=O)- 기, -N(H)C(=O)- 기, -C(=O)O- 기 또는 -C(=O)N(H)- 기를 나타내고;
R9는 수소 원자, -C(=O)-OH 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -OH 기, -O-(C1-C3)-알킬 기 또는 -NH2 기를 나타냄);
L은 결합 또는 -C(=O)- 기를 나타내고;
R6은 페닐 기를 나타내며, 상기 페닐 기는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다:
할로겐 원자, -OH 기, -O-(C1-C3)-알킬 기, -(C1-C3)-알킬 기, -NO2 기, -CN 기, -C(=O)H 기, -SO2NH2 기, -C(=O)NH2 기, -OCH2C(=O)NH2 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -(OCH2CH2)n-R10 기, 및 (C1-C6)-알킬 상에서 -OH 기, -NH2 기 및 -OCH3 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, -R11-(C1-C3)-알킬-R12 기(여기서, n은 1, 2 또는 3을 나타내고; R10은 -O-(C1-C3)-알킬 기, -N+-(CH3)3 기 또는 -N+H-(CH3)2 기를 나타내고; R11은 결합, -O- 또는 -C(=O)O 기를 나타내고; R12는 -OH 기, -C(=O)OH 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -NH2 기, -NH-C(=O)(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)H 기를 나타냄).
다른 실시형태는 R1이 -R7을 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(3-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2-히드록시에틸 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 벤조에이트; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-(2-히드록시에틸)페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 메틸-3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 (1S,2S,5R)-N-(2-(2-아미노-2-옥소에톡시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((S)-2-히드록시-2-페닐에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((S)-2-히드록시-2-페닐에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2-히드록시에틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 벤조에이트; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-((3-페닐옥세탄-3-일)메틸)시클로헥산-1-카복스아마이드; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
다른 실시형태는 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, 이는 화합물(중간체 4):
을, 화학식 Ic의 화합물 또는 화학식 Id의 화합물과 커플링 반응시키는 단계를 포함한다:
[화학식 Ic]
HN2C(R2)(R3)[C(R4)(R5)]mLR6
[화학식 Id]
H2N-R7
식 중, m, R2, R3, R4, R5, R6, L, R7은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((S)-2-히드록시-2-페닐에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
2-히드록시에틸 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 벤조에이트;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(3-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
2-히드록시에틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 벤조에이트;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-(2-히드록시에틸)페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
메틸-3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-((3-페닐옥세탄-3-일)메틸)시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-(2-(2-아미노-2-옥소에톡시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
화학식 I의 화합물은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m, n 및 L에 대해 상기 정의된 실시형태들 간에 임의의 조합을 갖는 화합물을 포함한다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((S)-2-히드록시-2-페닐에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)시클로헥산-1-카복스아마이드;
(S)-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에틸 아세테이트;
(1S,2S,5R)-N-(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-(2-플루오로-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-(2-(2-아미노에톡시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-(2-히드록시에톡시)페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드 2-히드록시프로판-1,2,3-트리카복실레이트;
(1S,2S,5R)-N-(2-(2,3-디히드록시프로폭시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-(3-(2,3-디히드록시프로폭시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
2-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페녹시)-N,N,N-트리메틸에탄-1-아미늄 요오다이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시-2-(m-톨릴)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
2-아미노에틸 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 벤조에이트 히드로클로라이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-(히드록시메틸)페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(3-(히드록시메틸)페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
2-아미노에틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 벤조에이트 히드로클로라이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-((1RS)-(3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일)메틸) 시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-((1RS)-(3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일)메틸) 시클로헥산-1-카복스아마이드;
메틸 (S)-2-아미노-3-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도) 에틸)페닐)프로파노에이트;
메틸 (S)-2-아미노-3-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1카복스아미도) 에틸)페닐)프로파노에이트;
2-히드록시에틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 벤조에이트;
2-히드록시에틸 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 벤조에이트;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-(2-((R)-2,3-디히드록시프로폭시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-(2-((S)-2,3-디히드록시프로폭시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
메틸 O-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페닐)-D-세리네이트;
메틸 O-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페닐)-L-세리네이트;
에틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트;
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트;
(1S,2S,5R)-N-(2-(벤질아미노)-2-옥소에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-((3-페닐옥세탄-3-일)메틸)시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시-2-(3-히드록시페닐)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
메틸 2-(3-(1-히드록시-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페녹시)아세테이트;
메틸 3-(1-히드록시-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시-2-(2-히드록시페닐)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
메틸 2-(2-(1-히드록시-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페녹시)아세테이트;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시-2-(3-(히드록시메틸)페닐)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-(2-히드록시페닐)-2-옥소에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-(3-히드록시페닐)-2-옥소에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(3-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2R)-히드록시-2-(3-히드록시페닐)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2S)-히드록시-2-(3-히드록시페닐)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2R)-히드록시-2-(3-(히드록시메틸)페닐)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2S)-히드록시-2-(3-(히드록시메틸)페닐)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2R)-히드록시-2-(m-톨릴)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2S)-히드록시-2-(m-톨릴)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2R)-1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-(3-시아노페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 벤즈아마이드;
(1S,2S,5R)-N-((2S)-아미노-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-페네틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-(2-히드록시에틸)페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-(2-(2-아미노에틸)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
이소프로필 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리시네이트;
2-((S)-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에톡시)아세트산;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((S)-2-(2-히드록시에톡시)-2-페닐에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
메틸 2-((S)-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에톡시)아세테이트;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-(3-메틸페네틸)시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-(2-메틸페네틸)시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-(4-메틸페네틸)시클로헥산-1-카복스아마이드;
메틸 2-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페녹시)아세테이트;
(1S,2S,5R)-N-((S)-2-((R)-2-아미노프로판아미도)-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-((S)-2-((S)-2-아미노프로판아미도)-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
메틸 2-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페녹시)아세테이트;
메틸 4-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-3-페닐 부타노에이트;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(4-히드록시-2-페닐부틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
페닐 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리시네이트;
4-포르밀-2-메톡시페닐 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리시네이트;
메틸 4-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-3-페닐 부타노에이트;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(3-히드록시-2-페닐프로필)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
2-아미노에틸 3-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-2-페닐프로파노에이트 히드로클로라이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시-2-페닐에틸-2-d)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
2-아미노-2-메틸프로필 3-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-2-페닐프로파노에이트 히드로클로라이드;
메틸 2-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페닐)아세테이트;
메틸 3-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페녹시)프로파노에이트;
3,5-디히드록시페닐 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리시네이트;
메틸 2-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페닐)아세테이트;
2-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페닐)아세트산;
4-(히드록시메틸)-2-메톡시페닐 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리시네이트;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-(3-히드록시프로폭시)페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-(2-(2-아미노-2-옥소에톡시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸 시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-((3RS)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-페닐프로필) 시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-((3RS)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-페닐프로필) 시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-(2-(2-아세트아미도에톡시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-(2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((R)-3-히드록시-1-페닐프로필)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
3-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 페닐)프로판산;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-((4-히드록시페닐)아미노)-2-옥소에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2RS)-3-히드록시-2-페닐프로필)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2RS)-3-히드록시-2-페닐프로필)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2RS)-2-히드록시-2-페닐에틸-2-d)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2RS)-2-히드록시-2-페닐에틸-2-d)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
메틸 3-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도) 에틸)페닐)프로파노에이트;
(1S,2S,5R)-N-((3S)-크로만-3-일)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-((3R)-크로만-3-일)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((4-히드록시크로만-4-일)메틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((1RS)-이소크로만-1-일메틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((1RS)-이소크로만-1-일메틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-(2-(2,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-(2-(3,4-디히드록시페닐)-2-옥소에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-((3-(3-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)페닐)옥세탄-3-일)메틸)시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-(2-(2,4-디히드록시페닐)-2-옥소에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-(크로만-4-일메틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-(2-(2,3-디히드록시페닐)-2-옥소에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(S)-2-히드록시프로필 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트;
메틸 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트;
메틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트;
메틸 4-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도) 에틸)벤조에이트;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(4-(히드록시메틸)페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸 벤조에이트;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-(2-옥소테트라히드로푸란-3-일)시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-[2-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)에틸]-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-[2-(2,3-디메톡시페닐)에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-[2-(2-히드록시페닐)에틸]-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-[2-(4-설파모일페닐)에틸]시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-[2-(4-피리딜)에틸]시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-(2-페녹시에틸)시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-N-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-에틸]-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-[(1S,2S)-2-히드록시-1-(메톡시메틸)-2-페닐-에틸]-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-[2-(3-피리딜)에틸]시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-[2-(2-피리딜)에틸]시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-[2-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)에틸]-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-[2-(3-메틸-2-피리딜)에틸]시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-(2-아닐리노-2-옥소-에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-[2-(4-히드록시-3,5-디메톡시-페닐)에틸]-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-(2-피라진-2-일에틸)시클로헥산카복스아마이드;
벤질 2-[[(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카보닐]아미노]아세테이트;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-[2-(3-설파모일페닐)에틸]시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소-에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-[2-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소-에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-[2-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소-에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-[2-(2,5-디플루오로페닐)-2-옥소-에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-[2-(2-클로로페닐)-2-옥소-에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-[2-(m-톨릴)-2-옥소-에틸]시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-[2-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소-에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-[2-(4-히드록시페닐)-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-[(4-클로로-1-히드록시-인단-1-일)메틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-[(6-클로로-1-히드록시-인단-1-일)메틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-[(1S)-1-벤질-2-히드록시-에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-[2-(3-클로로-2-티에닐)-2-옥소-에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-[2-옥소-2-(2-티에닐)에틸]시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-[(1R)-3-히드록시-1-(2-티에닐메틸)프로필]-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-N-[(5-메톡시인단-1-일)메틸]-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-N-[(6-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)메틸]-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-(2-페닐프로필)시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-[2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-[2-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-[2-(2-클로로페닐)-2-히드록시-에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-[[3-(히드록시메틸)페닐]메틸]-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-(2,3-디히드로벤조푸란-3-일메틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-[3-히드록시-1-(3-히드록시페닐)프로필]-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시-2-페닐-프로필)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-[(3-히드록시페닐)메틸]-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-[2-(4-히드록시-3-니트로-페닐)에틸]-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-[3-(4-히드록시페닐)프로필]-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-[(1S)-3-(4-히드록시페닐)-1-메틸-프로필]-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-[2-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)에틸]-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-[(1R)-1-(히드록시메틸)-2-(4-히드록시페닐)에틸]-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-[(2R)-7-히드록시테트랄린-2-일]-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-[2-(2-브로모-5-히드록시-페닐)에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-[2-(2,4-디히드록시페닐)에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(((1RS)-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(((1RS)-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(((1RS)-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2R)-2-히드록시-2-페닐에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1- 카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-((2R)-2-플루오로-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-((2S)-2-플루오로-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-((2RS)-2-((S)-2-아미노프로판아미도)-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-((2RS)-2-((S)-2-아미노프로판아미도)-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-((2RS)-(2-아미노아세트아미도)-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-((2RS)-2-((S)-2-아미노프로판아미도)-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-N-[2-[3-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시]페닐]에틸]-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-[2,2-디플루오로-2-(2-메톡시페닐)에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-[2,2-디플루오로-2-(3-메틸페닐)에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드;
(1S,2S,5R)-N-[2,2-디플루오로-2-(3-메톡시페닐)에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드; 및
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-프로판-2-일시클로헥산-1-카복스아마이드;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
다른 실시형태는 특히 TRPM8 수용체의 작용제 또는 TRPM8 수용체의 활성화제로서 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
다른 실시형태는 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
다른 실시형태는 구인두성 삼킴곤란의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
다른 실시형태는 소아 삼킴곤란의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
다른 실시형태는 발관-후 삼킴곤란의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
다른 실시형태는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체, 특히 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 구인두성 삼킴곤란을 치료하는 방법이다.
다른 실시형태는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체, 특히 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 소아 삼킴곤란을 치료하는 방법이다.
다른 실시형태는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체, 특히 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 발관-후 삼킴곤란을 치료하는 방법이다.
다른 실시형태는 활성 성분으로서 유효 용량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
일 실시형태는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
일 실시형태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이며, 여기서 화학식 I의 화합물은 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((S)-2-히드록시-2-페닐에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이며, 여기서 화학식 I의 화합물은 2-히드록시에틸 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 벤조에이트; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이며, 여기서 화학식 I의 화합물은 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(3-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이며, 여기서 화학식 I의 화합물은 2-히드록시에틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 벤조에이트; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이며, 여기서 화학식 I의 화합물은 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-(2-히드록시에틸)페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이며, 여기서 화학식 I의 화합물은 메틸-3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이며, 여기서 화학식 I의 화합물은 (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-((3-페닐옥세탄-3-일)메틸)시클로헥산-1-카복스아마이드; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이며, 여기서 화학식 I의 화합물은 (1S,2S,5R)-N-(2-(2-아미노-2-옥소에톡시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시형태는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, TRPM8 수용체의 활성화와 관련된 질병을 치료하는 방법이다.
일 실시형태는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 구인두성 삼킴곤란을 치료하는 방법이다.
화학식 I의 화합물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 기재되거나 다르게는 당업자에게 알려진 기술 및 물질을 사용하여 합성된다. 또한, 하기에 제시된 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 당업자에게 적절하다고 간주되는 바에 따라 달라질 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조를 위한 하기 일반적인 방법은 하기에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서 발견되는 다양한 모이어티의 도입을 위한 적절한 시약 및 조건의 사용에 의해 선택적으로 변형된다.
상기 및 본 발명의 설명 전반에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 다음의 약어는 달리 나타내지 않는 한, 다음의 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다:
BBr3 브롬화붕소
BH3-THF 보란 테트라히드로푸란
BOC-BETA-IODO-ALA-OME N-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도-L-알라닌 메틸 에스테르
BOC-D-SER-OME N-(tert-부톡시카보닐)-L-세린 메틸 에스테르
BOC-D-ALA-OH N-(tert-부톡시카보닐)--D-알라닌
BOC-L-ALA-OH N-(tert-부톡시카보닐)--L-알라닌
BOC-GLY-OH N-(tert-부톡시카보닐)글리신
CaCl2 염화칼슘
CDI 1,1'-카보닐디이미다졸
CH3CN 시안화메틸
CHO 중국 햄스터 난소
CO2 이산화탄소
DBU 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCC 디시클로헥실카보디이미드
DCM 디클로로메탄
Dess-Martin 페리오디난 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(lH)-온
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DM N,N-디메틸포름아마이드
DMSO 디메틸 설폭사이드
MeOH 메탄올
EDAC N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드
EGTA 에틸렌 글리콜-비스(2-아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산
Eq 당량
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
ES+: 전기분무 양성 이온화
FA 포름산
FCS 태아 송아지 혈청
FLIP 인간 세포주에 대한 FLIP 분석 결과
FLIPR 돼지 세포주에 대한 FLIP 분석 결과
Gr 그램
HCl 염화수소
H2 수소
HBSS Hank의 균형 염 용액
HCOOH 포름산
HEPES 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-에탄설폰산
HNMR 양성자 NMR 스펙트럼
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
HPLC 고 성능 액체 크로마토그래피
hr 시간
K2CO3 탄산칼륨
KCl 염화칼륨
KF 플루오르화칼륨
KOH 수산화칼륨
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분석법
LDA 리튬 디이소프로필아마이드
LiBH4 수소화 붕소 리튬
M 몰
MeCN 시안화메틸
MeOH 메탄올
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
Mg 마그네슘
MgCl2 염화마그네슘
mI 또는 mL 밀리리터
N 노르말
N-Boc N-tert-부톡시카보닐
NaCl 염화나트륨
NaN3 아지드화나트륨
NaH2PO4 인산이수소나트륨
NaOClO 아염소산나트륨
NaOH 수산화나트륨
Na2SO3 아황산나트륨
Na2S2O3 티오황산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NH4Cl 염화암모늄
N2 질소
Pd(Ph3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
PPh3 트리페닐포스핀
PPTS 피리디늄 p-톨루엔설포네이트
PtO2 산화백금
Pd 팔라듐
RP-HPLC 역상 고 성능 액체 크로마토그래피
rt 실온
RT 체류 시간
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
t-BuOH tert-부틸 히드록사이드
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
UPLC 초 성능 액체 크로마토그래피
V 부피
XPhos 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐
XPhos Pd 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1 '-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)
반응식 1: 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 제조
반응식 1(R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 기재된 바와 같이 정의됨)에 따라, L-멘톨을 단계 1에서, 예를 들어 용매, 예컨대 디클로로메탄(DCM)에서 Dess-Martin 시약으로 처리하여 상응하는 케톤 L-멘톤(중간체 1)으로 산화시킨다. 이러한 중간체 1을 단계 2에서, 예를 들어 용매, 예컨대 테트라히드로푸란(THF)에서 브로모마그네슘 비닐로 처리하여 비닐 첨가함으로써 중간체 2를 제공한다.
이어서, 중간체 2를 단계 3에서, 예를 들어 피리딘과 같은 염기의 존재 하에, 용매, 예컨대 디클로로메탄(DCM)에서 오존에 의해 산화시켜 알데하이드 중간체 3을 제공한다. 중간체 3을 단계 4에서, 예컨대 실온에서 2-메틸-2-부텐의 존재 하에 아염소산나트륨 및 인산이수소나트륨으로 처리함으로써 산화시켜 산 중간체 4를 발생시킨다.
이어서, 중간체 4를 단계 5에서, 예를 들어 실온에서 EtOAc 중 CDI를 사용하거나, 환류까지 가열함으로써 아미노 화합물 H2N-C(R2)(R3)-[C(R4)(R5)]m-L-R6(1c) 또는 H2N-R7(1d)(여기서, R2, R3, R4, R5, m, L, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같음)과 커플링 반응시켜 아마이드(Ia 또는 Ib)를 제공한다.
반응식 2
반응식 2에 따라, 중간체 4를 반응 1에서 하기 기재된 바와 같은 조건 B 하에 단계 1에서 아민 화합물(시약 1)과 커플링시켜 아미드 유도체(Ie)를 제공할 수 있다. 아미드 유도체(Ie)를 반응 3에서 하기 기재된 바와 같은 조건 D, E & F 하에서의 알킬화, 반응 1에서 하기 기재된 바와 같은 조건 C 하에서의 커플링, 반응 5에서 하기 기재된 바와 같은 조건 하에서의 비누화, 또는 반응 6에서 하기 기재된 바와 같은 조건 A 내지 C 하에서의 환원과 같은 추가 반응으로 처리하여, 아미드 유도체(Ie)를 화학식 If 또는 If'의 화합물로 변환시킬 수 있다.
반응식 3
반응식 3에 따라, 중간체 4를 반응 1에서 하기 기재된 바와 같은 조건 A 또는 B 하에 단계 1에서 아민 화합물(시약 2)과 커플링시켜 아마이드 유도체(Ig)를 제공한다. 아마이드 유도체(Ig)를 반응 3에서 하기 기재된 조건 A, B 또는 C 하에서의 알킬화 반응으로 처리하여, 아마이드 유도체(Ig)를 단계 2에서 화학식 Ih의 화합물로 변환한다.
반응식 4에 따라, 칼륨 tert-부틸 N-[2-(트리플루오로보라누이딜)에틸]카바메이트 및 화학식 1i의 브로모 화합물을 톨루엔과 물의 혼합물에서, 그리고 염기, 예를 들어 탄산세슘의 존재 하에, 적합한 팔라듐 시약, 예를 들어 1,1'비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착체를 사용하여 단계 1에 나타낸 바와 같이 Suzuki-miyaura 아미노에틸화 반응시킨다. 이어서, 수득된 중간체를 적합한 산, 예를 들어 HCl의 존재 하에, 반응식 4의 단계 2에 나타낸 바와 같이 탈보호 반응하여 화학식 Ij의 아민 화합물을 제공한다. 이어서, 수득된 아민 화합물(Ij)을 단계 3에서 커플링 반응시키거나, 반응 1에서 하기 기재된 바와 같은 조건 B 하에서 커플링 반응시키고, 반응 5에서 하기 기재된 바와 같은 조건 하에서 비누화하여 화학식 Ik 또는 Il의 화합물을 제공한다.
반응식 4
에스테르 또는 아마이드는 하기 나타낸 바와 같이 반응 1에서 기재된 바와 같은 조건 A & B 하에서 산(중간체 4)의 알코올 또는 아민 화합물과의 커플링 반응(반응식 1에서 단계 5; 반응식 2에서 단계 1, 반응식 3에서 단계 1, 반응식 4에서 단계 3)을 통해 수득될 수 있다.
반응 1: 커플링 반응: 산의 에스테르 또는 아마이드로의 전환
커플링 조건 A
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산을 비활성 대기 하에 EtOA(0.1 M)에 용해시키고, 생성된 용액에 CDI(1 eq)를 조금씩 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 원하는 아마이드(1.11 eq)에 상응하는 아민을 조금씩 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 16시간 동안 60 내지 70℃에서 가열한다(반응 온도 및 시간은 아민에 따라 달라질 수 있고, 특정 온도 및 시간이 16시간 동안 60 내지 70℃와 상이한 경우 실시예에 명시된다). 이어서, 반응 혼합물에 물(0.5 V)뿐만 아니라 1 N 염산 수용액을 붓고, 생성된 혼합물을 교반한다. 유기 상을 분리하고, 1 N 수산화나트륨 수용액(1 V)에 이어서 염수(1 V)로 세척한다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 잔여물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한다. DCM(0.12 V) 및 n-펜탄(0.12 V)을 사용하여 재침전을 수행하여, 원하는 순수한 아마이드를 생성한다.
커플링 조건 B
둥근 바닥 플라스크에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산을 비활성 대기 하에 아세토니트릴(0.3 M)에 용해시키고, 생성된 용액에 CDI(0.94 eq)를 조금씩 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 50분 동안 실온에서 교반하고, 원하는 아마이드(1.05 eq)에 상응하는 아민을 조금씩 첨가한 후 피리딘(1.1 eq)을 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한다(반응 온도 및 시간은 아민에 따라 달라질 수 있고, 특정 온도 및 시간이 16시간 동안 실온과 상이한 경우 실시예에 명시된다). 반응 혼합물을 진공 하에서 농축한 후, 생성된 잔여물을 EtOAc(4 V)에 용해시키고, 물(4 V)을 첨가한다. 이어서, 1 N 염산 수용액을 첨가하여 상기 수용액을 pH 1 내지 2로 산성화시키고, 추출 후, 유기 상을 회수한다. 35% 수산화나트륨 수용액을 적가하여 수성 상을 pH 11 내지 12로 만든다. 이어서, 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 잔여물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한다. DCM(0.12 V) 및 n-펜탄(0.12 V)을 사용하여 재침전을 수행하여, 원하는 순수한 아마이드를 생성한다.
커플링 조건 C
산(예를 들어, 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조산, 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조산 또는 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리신과 같음)을 비활성 대기 하에 THF(0.2 M)에 용해시킨 후, 알코올(예를 들어, tert-부틸 N-(2-히드록시에틸)카바메이트 또는 페놀과 같음)(1.29 eq)을 첨가한다. 생성된 용액에 DCC(1.33 eq) 및 DMAP(0.21 eq)를 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 50분 동안 실온에서 교반하고, 원하는 아마이드(1.05 eq)에 상응하는 아민을 조금씩 첨가한 후 피리딘(1.1 eq)을 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축한 후, 생성된 잔여물을 EtOAc(2 V)에 용해시키고, 물(2 V)을 첨가한다. 이어서, 1 N 염산 수용액을 첨가하여 상기 수용액을 pH 1 내지 2로 산성화시킨다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여, 플래시 크로마토그래피를 사용하거나 사용하지 않고 원하는 순수한 아마이드를 수득한다.
커플링 조건 D
산(예를 들어, ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리신 또는 3-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-2-페닐프로판산과 같음)을 비활성 대기 하에 DCM(0.2 M)에 용해시킨 후, 알코올/아민 화합물(예를 들어, 바닐린, tert-부틸 N-(2-히드록시에틸)카바메이트 또는 N-Boc-2-아미노-2-메틸-1-프로판올과 같음)(1.1 eq)을 첨가한다. 생성된 용액에 DCC(1.1 eq) 및 DMAP(0.1 eq)를 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물의 여과 후, 생성된 유기 용액을 1 N 수산화나트륨 수용액(10 V), 1 N 염산 수용액(10 V), 염수(10 V)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여, 플래시 크로마토그래피를 사용하거나 사용하지 않고 원하는 에스테르/아마이드를 제공한다.
커플링 조건 E
산(예를 들어, 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조산 또는 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리신과 같음) 및 알코올/아민(예를 들어, 에탄올, 플로로글루시놀, 바닐린, 4-아미노페놀 또는 (S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시) 프로판-1-올과 같음)(3.0 eq)을 DMF(0.17 M)에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃까지 냉각시킨다. EDAC(1.0 eq)뿐만 아니라 DMAP(0.2 eq)를 첨가하고, 실온일 때, 반응 혼합물을 4시간 30분 동안 교반한다. 물(5 V)을 첨가하고, 생성된 용액을 EtOAc(5 V x 2)로 추출한다. 합쳐진 유기 상을 염수(5 V)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 에스테르/아마이드를 제공한다.
커플링 조건 F
(1S,2S,5R)-N-((S)-2-아미노-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드를 비활성 대기 하에 THF(0.16 M)에 용해시킨 후, 알코올/아민(예를 들어, BOC-D-ALA-OH, BOC-L-ALA-OH, BOC-ALA-OH 또는 BOC-GLY-OH와 같음)(1.1 eq)을 첨가한다. 생성된 용액에 EDAC(1.1 eq), HOBT(1.1 eq) 및 트리에틸아민(1.2 eq)을 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한다. EtOAc(2 V) 첨가 후, 생성된 유기 용액을 1 N 수산화나트륨 수용액(5 V), 1 N 염산 수용액(5 V), 염수(5 V)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여, 플래시 크로마토그래피를 사용하거나 사용하지 않고 원하는 순수한 아마이드를 수득한다.
알코올 또는 아민 화합물은, 알코올 또는 아민 화합물을 하기 반응 2에 기재된 바와 같이 아세트산 무수물과 반응시킴으로써 상응하는 에스테르 또는 아마이드로 전환될 수 있다.
반응 2: 아세틸화 반응: 알코올 또는 아민의 상응하는 에스테르 또는 아마이드로의 전환
아세틸화 조건
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((S)-2-히드록시-2-페닐에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드를 피리딘(0.18 M)에 용해시키고, 아세트산 무수물(2.8 eq)을 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 교반한다. 반응 혼합물에 EtOAc(10 V) 및 물(10 V)을 첨가하고, 1 N 염산 수용액을 첨가하여 2상 용액을 pH 1 내지 2로 산성화한다. 분리 후 이어서, 35% 수산화나트륨 수용액의 적가에 의해 수성 상의 pH가 pH 11 내지 12로 염기성화된 후, 유기 상을 물(10 V)로 추출한다. 이어서, 생성된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여, 원하는 순수한 아실화 생성물을 수득한다.
페놀, 알코올 또는 산 화합물은, 페놀, 알코올 또는 산 화합물을 하기 나타낸 바와 같은 반응 3에 기재된 조건 A 내지 F 하에서 알킬화제와 반응시킴으로써(예를 들어, 반응식 2에서 단계 3, 반응식 3에서 단계 2와 같음) 상응하는 알킬화 화합물로 전환될 수 있다:
반응 3: 알킬화 반응: 알코올의 상응하는 알킬화 화합물로의 전환
알킬화 조건 A
마이크로파 튜브에서, 페놀/알코올(예를 들어, (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드와 같음)을 아세토니트릴(0.04 M)에 용해시킨 후, 탄산세슘(3.94 eq)에 이어서 브로모 알킬화제(예를 들어, tert-부틸 N-(2-브로모에틸)카바메이트, 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란, 2-브로모에틸디메틸아민 또는 tert-부틸 N-(2-브로모에틸)카바메이트와 같음)(1.64 eq)를 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 조사시킨다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축한 후, 생성된 잔여물을 EtOAc(2 V)에 용해시키고, 물(2 V)을 첨가한다. 35% 수산화나트륨 수용액을 적가하여 수용액을 pH 11 내지 12로 만들고 EtOAc(2 V)로 1회 세척한다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 알킬화 생성물(예를 들어, 화학식 If의 화합물, 화학식 Ih의 화합물과 같음)을 수득한다.
알킬화 조건 B
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드를 에탄올(0.06 M)에 용해시킨 후, 알킬화제(예를 들어, 글리시돌, (R)-글리시돌 또는 (S)-글리시돌과 같음)(3.8 eq)에 이어서 트리에틸아민(1.7 eq)을 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 5일에 걸쳐 환류 하에 가열한다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축한 후, 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 Ih의 화합물을 수득한다.
알킬화 조건 C
알코올(예를 들어, (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시-2-(3-히드록시페닐)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드, (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(3-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드 또는 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시-2-(2-히드록시페닐)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드와 같음)을 아세톤(0.2 M)에 용해시키고, K2CO3(2.5 eq)에 이어서 알킬화제(예를 들어, 메틸 브로모아세테이트, 3-브로모-1-프로판올, 2-브로모아세트아마이드 또는 1-브로모-2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에탄)(1.1 eq)를 첨가한다. 이어서, 반응을 20분 동안 환류 하에 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축한다. 생성된 잔여물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 생성된 유기 용액을 물(10 V), 1 N 수산화나트륨 수용액(10 V), 염수(10 V)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 알킬화 생성물을 수득한다.
알킬화 조건 D
산(예를 들어, 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조산 또는 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조산과 같음)을 아세토니트릴(0.09 M)에 용해시킨 후, DBU(1.06 eq)뿐만 아니라 알킬화제(1.1 eq)를 첨가한다. 반응 혼합물을 7시간 동안 80℃에서 가열한 후, 16시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축한 후, 생성된 잔여물을 EtOAc(2 V)에 용해시키고, 물(2 V)을 첨가한다. 35% 수산화나트륨 수용액을 적가하여 수용액을 pH 11 내지 12로 만들고 EtOAc(2 V)로 다시 한번 세척한다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 알킬화 생성물을 수득한다.
알킬화 조건 E
(1S,2S,5R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((S)-2-히드록시-2-페닐에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드를 DMF(0.4 M)에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃까지 냉각시킨다. 수소화나트륨(6.0 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온시킨다. 0℃까지 냉각시킨 후, 알킬화제(메틸 브로모아세테이트 또는 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란)(6.0 eq)를 첨가하고, 실온까지 가온시킨다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한 후, 물(6 V)로 급냉시킨다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르(6 V x 2)로 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 잔여물을 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 알킬화 생성물을 수득한다.
알킬화 조건 F
3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조산을 아세토니트릴(0.07 M)에 용해시킨 후, K2CO3(3.00 eq)뿐만 아니라 알킬화제(예를 들어, 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온과 같음)(1.19 eq)를 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 40℃에서 가열한 후, 요오드화나트륨(0.11 eq)을 첨가한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축한 후, 생성된 잔여물을 EtOAc(4 V)에 용해시키고, 물(4 V)을 첨가한다. 수성 상을 다시 EtOAc(4 V)로 세척한다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 알킬화 생성물을 수득한다.
보호기, 예를 들어 카바메이트 화합물을 제거하는 반응(반응식 4에서 단계 2)은 하기 나타낸 바와 같이 반응 4에 기재된 바와 같은 방법 A 또는 방법 B에 따라 수행될 수 있다:
반응 4: 탈보호 반응
탈보호 조건 A
카바메이트/실릴화 알코올을 DCM(0.08 M)에 용해시키고, HCl(15.4 eq, 디옥산 중 4 N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 30분에 걸쳐 실온에서 교반하였다. 진공 하에 농축한 후, 잔여물을 MeOH에 용해시키고, 진공 하에 농축하여 원하는 순수한 아민을 수득하였다.
탈보호 조건 B
카바메이트를 DCM(0.08 M)에 용해시키고, TFA(16.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 21시간에 걸쳐 실온에서 교반하였다. 물(1 V)을 첨가한 후, pH가 9일 때까지 탄산나트륨을 조금씩 첨가하였다. DCM(1 V) 및 물(1 V)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 소수성 Radley 카트리지 상에서 여과하고, 유기 상을 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 아민을 수득하였다.
에스테르의 비누화 반응(반응식 2에서 단계 2, 반응식 4에서 단계 4)은 반응 5에 기재된 바와 같이 염기의 존재 하에 적절한 용매에서 수행될 수 있다.
반응 5: 비누화: 에스테르 화합물의 상응하는 산 화합물로의 전환
비누화 조건
에스테르(예를 들어, 메틸 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트, 메틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트, 메틸 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리시네이트 또는 메틸 4-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-3-페닐 부타노에이트와 같음)를 메탄올/THF 혼합물(50/50, 0.06 M)에 용해시킨 후, 수산화나트륨(1.0 eq)을 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 18시간에 걸쳐 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축한 후, 생성된 잔여물을 EtOAc(2 V)에 용해시키고, 물로 세척하고, 2상 혼합물이 획득될 때까지 산성화한다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 원하는 산을 수득한다.
에스테르 또는 케톤의 환원 반응(반응식 2에서 단계 5)은 반응 6에 기재된 바와 같이 보로하이드라이드제와 같은 환원 시약의 존재 하에 적절한 용매에서 조건 A, B 또는 C에 따라 수행될 수 있다.
반응 6: 환원: 에스테르 또는 케톤 화합물의 상응하는 알코올 화합물로의 전환
환원 조건 A
메틸 3-(1-히드록시-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트를 1,4-디옥산/물 혼합물(50/50, 0.07 M)에 용해시킨 후 나트륨 보로하이드라이드(39 내지 49 eq)를 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 20시간에 걸쳐 실온에서 교반한다. 0℃에서 염화암모늄의 포화 용액을 첨가하여 반응의 가수분해를 수행하고, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축한다. 생성된 잔여물을 EtOAc(2 V) 및 물(2 V)에 용해시킨다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여, 플래시 크로마토그래피 또는 분취 HPLC 후 원하는 산을 수득한다.
환원 조건 B
메틸 4-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-3-페닐부타노에이트를 THF(0.15 M)에 용해시키고, LiBH4(11 eq)를 첨가한 후 건조 MeOH(11 eq)를 첨가한다. 반응 혼합물을 72시간에 걸쳐 실온에서 교반한다. 이어서, 1 N 수산화나트륨 수용액(3 V)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 50℃에서 교반한다. MeOH(1.5 V)를 첨가하고, 생성된 용액을 22시간 동안 50℃에서 교반한다. 진공 하에 농축한 후, 남아 있는 수성 상을 EtOAc(3 V x 2)로 추출한다. 합쳐진 유기 상을 염수(3 V)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 잔여물을 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 알코올을 수득한다.
환원 조건 C
에스테르/케톤(예를 들어, (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-(2-히드록시페닐)-2-옥소에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)시클로헥산-1-카복스아마이드 또는 4-포르밀-2-메톡시페닐 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리시네이트와 같음)을 MeOH(0.2 M)에 용해시킨 후, 나트륨 보로하이드라이드(1 eq)를 조금씩 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 45분에 걸쳐 실온에서 교반한다. 0℃에서 반응 혼합물에 물(1 V) 및 EtOAc(1 V)뿐만 아니라, Et2O(2 V) 및 1 N 염산 수용액을 첨가한다. 유기 상을 염수(2 V)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한다.
실험 절차
출발 물질 및 중간체는 본 발명에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 본원에 기재되거나 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 출발 물질을 적절하게 선택함으로써, 상기 예에 기재된 절차에 따라 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
1H NMR 데이터는 400, 500 및 600 MHz에서 수행하였으며 이때 용매 디메틸 설폭사이드-d6(d6-DMSO)에서의 화학적 이동(δ, ppm 단위)은 303K의 온도에서 2.5 ppm을 기준으로 하였다. 커플링 상수(J)는 헤르츠 단위로 제공된다.
다음의 실시예는 본 개시내용에 따른 특정 화합물의 제조를 설명한다. 이러한 실시예는 제한적인 것이 아니고, 단순히 본 개시내용을 예시하는 것이다. 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 하기 분석 방법에 의해 식별된다.
체류 시간(RT) 및 관련된 질량 이온을 결정하기 위한 고압 액체 크로마토그래피 - 질량 분석법(LCMS) 실험은 다음 분석 방법 중 하나를 사용하여 수행한다.
방법 A: Acquity UPLC CSH C18 1.6 μm, 치수 2.1x50 mm, 이동 상 H2O + 0.1% 포름산 / 아세토니트릴 + 0.1% AF. 구배(3분): 2.0분 내에 2 내지 100% B; 2.6분: 100% B; 2.70분: 2% B; 3.0분: 2% B.
방법 B: Acquity UPLC CSH C18 1.6 μm, 치수 2.1x50 mm, 이동 상 H2O + 0.1% 포름산 / 아세토니트릴 + 0.1% 포름산. 구배(10분): 7.5분 내에 2 내지 100% B; 9.2분: 100% B; 9.3분: 2% B; 10.0분: 2% B.
방법 C: Waters ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 um 2.1x50 mm; [H2O+0.05% 포름산]: [아세토니트릴+0.035% 포름산] 98:2(0분) ~ 98:2(0.2분) ~ 2:98(3.8분) ~ 2:98(4.3분) ~ 98:2(4.5분), 1 ml/min 55℃; 이온화 방법: ES+; MS-유형: UPLCesi; MS-방법: Waters SQD2 단일 4중극자, 100 내지 2000 질량에 대해 0.25초 스캔 시간; UV 검출 파장: 220 Nm.
방법 D: ACQUITY CSH C18 - 1.7 μm - 2.1 x 50 mm; 용매: A: H2O(0.1 % 포름산) B: CH3CN(0.1% 포름산); 구배(2.5분): 2.1분 내에 3 내지 100% B; 2.45분: 100% B; 2.50분: 3% B; 1 ml/min 60℃; UPLC-SQD2 Water 장치; 이온화 방법: ES+.
방법 E: Acquity UPLC CSH C18(2.1x50 mm), 이동 상 A = H2O + 0.02%HCOOH & B = CH3CN + 0.02%HCOOH, 1 mL/min, 55℃. 구배: t0 2% B, t4분 98% B, t4.5분 98% B, t4.6분 2% B, t5.0분 2% B.
방법 F: Acquity UPLC CSH C18(2.1x50 mm), 이동 상 A = H2O + 0.05%TFA 용리제 B = CH3CN + 0.035%TFA, 1 mL/min, 55℃. 구배: t0 2% B, t4분 98% B, t4.5분 98% B, t4.6분 2% B, t5.0분 2% B.
정제를 위해 하기 역상 분취 크로마토그래피(RP-HPLC) 파라미터를 사용하였다:
방법 G: 역상 분취 크로마토그래피: Waters Sunfire Prep C18 OBD 5 μm 50 x 50 mm; 용매 A: H2O + 0.1% 트리플루오로아세트산; 용매 B: 아세토니트릴, 유속: 120 mL/min. 구배(5분) t = 0분에서 A : B = 90 : 10 또는 70 : 30; t = 3.7분에서 A : B = 5 : 95, 및 t = 4.9분에서 A : B = 90 : 10 또는 70 : 30.
방법 H: Waters Sunfire Prep C18 OBD 5 μm 50 x 50 mm; 용매 A: H2O + 0.1% 트리플루오로아세트산; 용매 B: 아세토니트릴, 유속: 120 mL/min. 구배(7분): t = 0분에서 A : B = 75 : 25, t = 5.7분에서 A : B = 10 : 90 또는 5 : 95, 및 t = 6.9분에서 A : B = 25 : 75 또는 95 : 5.
하기 중간체는 화학식 I의 화합물의 제조에 이용되는 다양한 출발 물질의 제조에 사용되는 절차를 설명한다.
중간체
중간체 1: L-멘톤
동일한 반응의 3개의 배치(batch)를 동시에 수행하였다.
N2 하에 20℃에서 DCM(2.7 M) 중의 (R)-멘톨(300 g)의 용액에 Dess-martin 시약(1.10 eq)을 첨가하였다. 반응을 16시간 동안 20℃에서 교반하였다. 워크업(workup)을 위해 3개의 반응을 합쳤다. 생성된 혼합물을 물(4.3 V)에 부었다. 수성 상을 DCM(1.4 V x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 포화 Na2SO3 수용액(1.4 V x 2)으로 세척하였다. 유기 상을 요오드화칼륨-녹말 테스트지에 의해 검사하였다: 테스트지는 청색으로 변하지 않았다. 유기 상을 염수(1.4 V x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 석유 에테르 & 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 L-멘톤(836 g)을 제공하였다.
1 H NMR: 400 MHz DMSO-d 6 (δ ppm): 1.98-2.18 (m, 5H), 1.72-1.86 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
중간체 2: (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-1-비닐시클로헥산-1-올
동일한 반응의 6개의 배치를 동시에 수행하였다.
-20℃에서 건조 THF(0.93 M) 중 L-멘톤(148 g)의 용액에 N2 하에 THF 중 브로모마그네슘 비닐(1.90 eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 15℃까지 서서히 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 워크업을 위해 6개의 반응을 합쳤다. 생성된 혼합물을 10℃에서 서서히 포화 NH4Cl 수용액(3 V)에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 수성 상을 MTBE(4 V x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수(2 V x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-1-비닐시클로헥산-1-올(910 g)을 수득하였다.
1 H NMR: 400 MHz DMSO-d 6 (δ ppm): 5.75-5.83 (m, 1H), 5.20 (dd, J = 17.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 10.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 1.67-1.92 (m, 3H), 1.36-1.52 (m, 3H), 1.00-1.10 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 10H).
중간체 3: (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카브알데하이드
동일한 반응의 2개의 배치를 동시에 수행하였다.
반응이 황색으로 변할 때까지(약 5시간), -70℃에서 냉각된 DCM(0.55 M) 및 피리딘(3.00 eq) 중 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-1-비닐시클로헥산-1-올(100 g)의 용액에 오존을 버블링하였다. 오존 흐름을 중단하고, 0.5시간 동안 N2 하에 용액을 탈기하였다. 워크업을 위해 2개의 반응을 합쳤다. 합쳐진 반응 혼합물을 물(2 V)에 부었다. 수성 상을 DCM(1 V x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 포화 수성 Na2SO3(1 V x 2)으로 세척하고, 유기 상을 요오드화칼륨-녹말 테스트지에 의해 검사하였다: 테스트지는 청색으로 변하지 않았다. 합쳐진 유기 상을 포화 시트르산 용액(0.50 V x 2)으로 세척하였다. 합쳐진 유기 상을 염수(0.50 V)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 무색 오일로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카브알데하이드(180 g)를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1 H NMR: 400 MHz DMSO-d 6 (δ ppm): 9.63 (s, 1H), 1.98-2.16 (m, 2H), 1.30-1.57 (m, 7H), 0.82-0.86 (m, 9H).
중간체 4: (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산
동일한 반응의 2개의 배치를 동시에 수행하였다.
t-BuOH(0.8 M) 중 (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카브알데하이드(90.0 g)의 현탁액에 2-메틸-2-부텐(7.0 eq), 및 H2O(1.2 V) 중 NaH2PO4(2.40 eq)의 용액을 첨가하였다. 반응을 0℃까지 냉각시키고, NaOClO(1.60 eq)를 조금씩 첨가하였다. 반응을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2개의 반응을 개별적으로 워크업하였다. 각각의 반응 혼합물을 1 M NaOH 수용액(1 V) 및 MTBE(0.5 V)에 붓고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 1 M NaOH 수용액(0.5 V x 5)으로 추출하였다. 모든 수성 상을 합치고, MTBE(0.5 V)를 첨가하였다. 혼합물의 pH 값을 12 N HCl에 의해 약 2로 조정하였다. 생성된 용액을 MTBE(0.5 V x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 포화 수성 Na2SO3(0.5 V)으로 세척하고, 요오드화칼륨-녹말 테스트지에 의해 검사하였다: 테스트지는 청색으로 변하지 않았다. 테스트지가 청색으로 변하지 않을 때까지 Na2SO3 수용액을 첨가하고, 교반하였다. 유기 층을 염수(0.50 V)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 다른 반응을 상기 기재된 바와 같이 워크업하였다. 2개의 반응로부터의 생성물을 분석을 위해 합쳐서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(55.0 g)을 수득하였다.
1 H NMR: 400 MHz DMSO-d 6 (δ ppm) 12.5 (br.s, 1H), 4.38 (br.s, 1H), 1.67-1.70 (m, 2H), 1.25-1.58 (m, 6H), 0.80-0.90 (m, 10H).LCMS： RT = 2.344분, M-17 = 183.1.
실시예
실시예 1
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((S)-2-히드록시-2-페닐에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(2 gr) 및 (S)-2-아미노-1-페닐에탄올(1.11 eq)은 DCM과 MeOH 사이에서의 구배에 의한 플래시 크로마토그래피 및 재침전 후에 백색 분말로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((S)-2-히드록시-2-페닐에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(1.62 gr)를 생성시켰다.
실시예 2
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(400 mg) 및 2-아미노아세토페논 히드로클로라이드(1.05 eq)는 DCM과 MeOH 사이에서의 구배에 의한 플래시 크로마토그래피 및 재침전 후에 백색 분말로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)시클로헥산-1-카복스아마이드(320 mg)를 생성시켰다.
실시예 3
(S)-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에틸 아세테이트
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((S)-2-히드록시-2-페닐에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(115 mg)를 사용한 아실화 조건 A는 (S)-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에틸 아세테이트(91 mg)를 생성시켰다.
실시예 4
(1S,2S,5R)-N-(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(200 mg) 및 2,2-디플루오로-2-페닐에탄-1-아민 히드로클로라이드(1.06 eq)는 플래시 크로마토그래피 및 재침전 없이 백색 분말로서 (1S,2S,5R)-N-(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(160 mg)를 생성시켰다.
실시예 5
(1S,2S,5R)-N-(2-플루오로-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(200 mg) 및 2-플루오로-2-페닐에탄-1-아민(1.1 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 55℃에서 가열함]은 재침전 없이 시클로헥산/EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 분말로서 (1S,2S,5R)-N-(2-플루오로-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(175 mg)를 생성시켰다.
실시예 6
(1S,2S,5R)-N-(2-(2-아미노에톡시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(750 mg) 및 2-(2-아미노에틸)페놀(1.05 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 50℃에서 가열함]은 재침전 없이 시클로헥산/EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 황색 분말로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(702 mg)를 생성시켰다.
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
알킬화 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(150 mg)를 tert-부틸 N-(2-브로모에틸)카바메이트(1.24 eq)의 존재 하에 14시간에 걸쳐 DCM(6 ml) 중 TFA(180 μL)로 처리하여 황색 왁스로서 (1S,2S,5R)-N-(2-(2-아미노에톡시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(40 mg)를 생성시켰다.
실시예 7
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-(2-히드록시에톡시)페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(750 mg) 및 (S)-2-아미노-1-페닐에탄올(1.05 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 50℃에서 가열함]은 재침전 없이 시클로헥산과 EtOAc 사이에서의 구배에 의한 플래시 크로마토그래피 후에 황색 분말로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(702 mg)를 생성시켰다.
알킬화 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(150 mg)를 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란(1.62 eq)의 존재 하에 14시간에 걸쳐 디옥산(2 V) 중 HCl(디옥산 중 4 N, 5 eq)로 처리하여 황색 왁스로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-(2-히드록시에톡시)페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(40 mg)를 생성시켰다.
실시예 8
(1S,2S,5R)-N-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드 2-히드록시프로판-1,2,3-트리카복실레이트
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(500 mg) 및 2-(1H-벤조[D]이미다졸-2-일)에탄아민(1.12 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 85℃에서 가열함]은 백색 분말로서 그리고 일반적인 수산화나트륨 세척 후 10% 시트르산 수용액을 사용한 세척으로 인한 시트르산 염으로서 (1S,2S,5R)-N-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드 2-히드록시프로판-1,2,3-트리카복실레이트(210 mg)를 생성시켰다. 플래시 크로마토그래피 및 재침전은 요구되지 않았다.
실시예 9
(1S,2S,5R)-N-(2-(2,3-디히드록시프로폭시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(750 mg) 및 (S)-2-아미노-1-페닐에탄올(1.05 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 75℃에서 가열함]은 재침전 없이 시클로헥산과 EtOAc 사이에서의 구배에 의한 플래시 크로마토그래피 후에 황색 분말로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(770 mg)를 생성시켰다.
알킬화 조건 B 하에서, 글리시돌(0.95 eq)의 존재 하에 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(100 mg)는 DCM & MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 황색 왁스로서 (1S,2S,5R)-N-(2-(2,3-디히드록시프로폭시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(36 mg)를 생성시켰다.
실시예 10
(1S,2S,5R)-N-(3-(2,3-디히드록시프로폭시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(750 mg) 및 3-히드록시페네틸아민 히드로클로라이드(0.67 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 55℃에서 가열함]는 재침전 없이 시클로헥산과 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 황색 분말로서 (1S,2S,5R)-3-히드록시-N-(3-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(450 mg)를 생성시켰다.
(1S,2S,5R)-3-히드록시-N-(3-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
알킬화 조건 B 하에서, 글리시돌(1.82 eq)의 존재 하에 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(3-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(100 mg)는 DCM & MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-N-(3-(2,3-디히드록시프로폭시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(48 mg)를 생성시켰다.
실시예 11
2-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페녹시)-N,N,N-트리메틸에탄-1-아미늄 요오다이드
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(750 mg) 및 (S)-2-아미노-1-페닐에탄올(1.05 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 50℃에서 가열함]은 재침전 없이 시클로헥산과 EtOAc 사이에서의 구배에 의한 플래시 크로마토그래피 후에 황색 분말로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(702 mg)를 생성시켰다.
알킬화 조건 A 하에서, 2-브로모에틸디메틸아민(1.5 eq)의 존재 하에 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(100 mg)는 황색 왁스로서 (1S,2S,5R)-N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(31 mg)를 생성시켰다.
(1S,2S,5R)-N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(30 mg)를 THF(0.04 M)에 용해시키고, 요오도메탄(4.16 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 72시간에 걸쳐 실온에서 교반하였다. 진공 하에 농축 후, 잔여물을 EtOAc(5 V)에 용해시킨 후, 물(5 V)을 첨가하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 오렌지색 왁스를 수득하였고, 이를 MeOH에 용해시키고 진공 하에 농축하여 오렌지색 분말로서 2-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페녹시)-N,N,N-트리메틸에탄-1-아미늄 요오다이드(34 mg)를 제공하였다.
실시예 12
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시-2-(m-톨릴)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(100 mg) 및 2-아미노-1-(3-메틸페닐)에탄-1-올(1.07 eq)[아민 첨가 후, 반응을 22시간 동안 50℃에서 가열함]은 플래시 크로마토그래피 및 재침전 없이 백색 분말로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시-2-(m-톨릴)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(99 mg)를 생성시켰다.
실시예 13
2-아미노에틸 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 벤조에이트 히드로클로라이드
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(654 mg) 및 메틸 2-(2-아미노에틸)벤조에이트 히드로클로라이드(1.0 eq)[아민 첨가 후, 반응을 22시간 동안 50℃에서 가열함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 분말로서 메틸 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트(699 mg)를 생성시켰다.
메틸 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 벤조에이트
비누화 조건 하에서, NaOH(1.0 eq)의 존재 하에 메틸 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트(250 mg)는 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조산(247 mg)을 생성시켰다.
2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조산
커플링 조건 C 하에서, 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조산(247 mg) 및 tert-부틸 N-(2-히드록시에틸)카바메이트(1.29 eq)를 사용하여, 시클로헥산/EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트(118 mg)를 생성시켰다.
탈보호 조건 A 하에서, HCl(디옥산 중 4 N, 10.4 eq)의 존재 하에 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트(113 mg)는 2-아미노에틸 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 벤조에이트 히드로클로라이드(96 mg)를 생성시켰다.
실시예 14
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-(히드록시메틸)페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(654 mg) 및 메틸 2-(2-아미노에틸)벤조에이트 히드로클로라이드(1.0 eq)[아민 첨가 후, 반응을 22시간 동안 50℃에서 가열함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 분말로서 메틸 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트(699 mg)를 생성시켰다.
환원 조건 A 하에서, NaBH4(39.5 eq)의 존재 하에 메틸 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트(345 mg)는 물+0.1% 포름산 및 아세토니트릴(이 마지막 용리제는 30%로부터 100%까지임)과 함께 Xselect CSH Prep C18 5 μm OBD 50x250 mm 컬럼을 사용하는 분취 HPLC 후에 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-(히드록시메틸)페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(170 mg)를 생성시켰다.
실시예 15
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(3-(히드록시메틸)페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(808 mg) 및 메틸 2-(2-아미노에틸)벤조에이트 히드로클로라이드(1.05 eq)[아민 첨가 후, 반응을 1시간 20분 동안 50℃에서 가열함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 분말로서 메틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트(916 mg)를 생성시켰다.
메틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 벤조에이트
환원 조건 A 하에서, NaBH4(38.8 eq)의 존재 하에 메틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트(645 mg)는 물+0.1% 포름산 및 아세토니트릴(이 마지막 용리제는 29%로부터 100%까지임)과 함께 Xselect CSH Prep C18 5 μm OBD 50x250 mm 컬럼을 사용하는 분취 HPLC 후에 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(3-(히드록시메틸)페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(175 mg)를 생성시켰다.
실시예 16
2-아미노에틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 벤조에이트 히드로클로라이드
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(808 mg) 및 메틸 2-(2-아미노에틸)벤조에이트 히드로클로라이드(1.05 eq)[아민 첨가 후, 반응을 1시간 20분 동안 50℃에서 가열함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 분말로서 메틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트(916 mg)를 생성시켰다.
비누화 조건 하에서, 수산화나트륨(디옥산 중 4 N, 1.0 eq)의 존재 하에 메틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트(259.2 mg)는 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조산(260 mg)을 생성시켰다.
커플링 조건 C 하에서, 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조산(260 mg) 및 tert-부틸 N-(2-히드록시에틸)카바메이트(1.3 eq)를 사용하여, 시클로헥산/EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 분말로서 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트(221 mg)를 생성시켰다.
탈보호 조건 A 하에서, HCl(디옥산 중 4 N, 15.2 eq)의 존재 하에 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트(220 mg)는 물+0.1% 포름산 및 아세토니트릴(이 마지막 용리제는 9%로부터 100%까지임)과 함께 Xselect CSH Prep C18 5 μm OBD 50x250 mm 컬럼을 사용하는 분취 HPLC 후에 2-아미노에틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 벤조에이트 히드로클로라이드(105 mg)를 생성시켰다.
실시예 17 & 18
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-(((1RS)-3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일)메틸) 시클로헥산-1-카복스아마이드(17)
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-(((1RS)-3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일)메틸) 시클로헥산-1-카복스아마이드(18)
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(75 mg) 및 3-(아미노메틸)이소벤조푸란-1(3H)-온 히드로클로라이드(1.11 eq)[아민 첨가 후, 반응을 1시간 20분 동안 55℃에서 가열함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 분말로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-(((1RS)-3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일)메틸) 시클로헥산-1-카복스아마이드( 실시예 17 , 22 mg)를 생성시켰다. 플래시 크로마토그래피 후에, 두 개의 부분입체이성질체의 혼합물을 또한 단리하고, 이 혼합물을, 물+0.1%포름산 및 아세토니트릴(이 마지막 용리제는 29%로부터 100%까지임)과 함께 Xselect CSH C18 OBD 5 μm 250x50 mm 컬럼을 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-(((1RS)-3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일)메틸) 시클로헥산-1-카복스아마이드( 실시예 18 , 11 mg)를 생성시켰다.
실시예 19
메틸 (S)-2-아미노-3-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도) 에틸)페닐)프로파노에이트
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(1.55 g) 및 메틸 2-브로모페네틸아민(1.06 eq)[여기에 피리딘을 첨가하지 않으며, 아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 55℃에서 가열함]은 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 분말로서 (1S,2S,5R)-N-(2-브로모페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(1.05 g)를 생성시켰다.
아연(3.19 eq)을 건조 DMF(0.67 M)에 첨가하였다. 이어서, 요오드(0.12 eq)를 첨가한 후 BOC-BETA-IODO-ALA-OME(230 mg)를 첨가하였다. 요오드(0.12 eq)를 다시 첨가하고, 5분 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(16 mg) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐(0.03 eq)을 첨가한 후 (1S,2S,5R)-N-(2-브로모페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(1.36 eq)를 첨가하였다. 생성물을 4시간 동안 50℃에서 가열한 후 16시간에 걸쳐 실온에서 가열하였다. 물(2 V) 및 EtOAc(2 V)를 첨가하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 오렌지색 잔여물로서 N-Boc 아민을 수득하였다.
이 잔여물을 DCM(5 V)에 용해시키고, 이 용액에 TFA(350 μl)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 5시간에 걸쳐 실온에서 교반하였다. DCM(5 V) 및 포화 탄산수소나트륨 용액(5 V). 생성된 2상 용액을 소수성 Radely 카트리지 상에서 여과하였다. 유기 상을 진공 하에 농축하여 오렌지색 잔여물을 제공하였다. 이 잔여물을, 물+0.1%포름산 및 아세토니트릴(이 마지막 용리제는 29%로부터 100%까지임)과 함께 Xselect CSH C18 OBD 5 μm 250x50 mm 컬럼을 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제하여 메틸 (S)-2-아미노-3-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페닐)프로파노에이트(42 mg)를 제공하였다.
실시예 20
메틸 (S)-2-아미노-3-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페닐)프로파노에이트
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(1.55 g) 및 메틸 3-브로모페네틸아민(1.06 eq)[여기에 피리딘을 첨가하지 않으며, 아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 55℃에서 가열함]은 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 분말로서 (1S,2S,5R)-N-(3-브로모페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(1.77 g)를 생성시켰다.
아연(3.19 eq)을 건조 DMF(0.67 M)에 첨가하고, 요오드(0.12 eq)를 첨가한 후 BOC-BETA-IODO-ALA-OME(230 mg)를 첨가하였다. 요오드(0.12 eq)를 다시 첨가하고, 5분 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.03 eq) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐(0.05 eq)을 첨가한 후 (1S,2S,5R)-N-(3-브로모페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(350 mg)를 첨가하였다. 생성물을 4시간 동안 50℃에서 가열한 후 16시간에 걸쳐 실온에서 가열하였다. 물(2 V) 및 EtOAc(2 V)를 첨가하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 오렌지색 잔여물로서 N-Boc 아민을 수득하였다.
이 잔여물을 DCM(5 V)에 용해시키고, 이 용액에 TFA(350 μl)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 5시간에 걸쳐 실온에서 교반하였다. DCM(5 V) 및 포화 탄산수소나트륨 용액(5 V). 생성된 2상 용액을 소수성 Radely 카트리지 상에서 여과하였다. 유기 상을 진공 하에 농축하여 오렌지색 잔여물을 제공하였다. 이 잔여물을, 물+0.1%포름산 및 아세토니트릴(이 마지막 용리제는 29%로부터 100%까지임)과 함께 Xselect CSH C18 OBD 5 μm 250x50 mm 컬럼을 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 메틸 (S)-2-아미노-3-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페닐)프로파노에이트(98 mg)를 제공하였다.
실시예 21
2-히드록시에틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 벤조에이트
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(1.5 g) 및 메틸 3-(2-아미노에틸)벤조에이트 히드로클로라이드(1.0 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 55℃에서 가열함]는 DCM/n-펜탄에서 재침전 후에 베이지색 분말로서 메틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트(1.86 g)를 생성시켰다.
비누화 조건 하에서, 수산화나트륨(물 중 1 N, 3.6 eq)의 존재 하에 메틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트(1.0 g)는 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조산(920 mg)을 생성시켰다.
알킬화 조건 D 하에서, 2-브로모에탄올(1.11 eq)의 존재 하에 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조산(150 mg)은 DCM/MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 황색 왁스로서 2-히드록시에틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 벤조에이트(31 mg)를 생성시켰다.
실시예 22
2-히드록시에틸 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 벤조에이트
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(1.5 g) 및 메틸 2-(2-아미노에틸)벤조에이트 히드로클로라이드(1.06 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 55℃에서 가열함]는 시클로헥산/EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 무색 왁스로서 메틸 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트(1.49 mg)를 생성시켰다.
비누화 조건 하에서, 수산화나트륨(물 중 1 N, 3.4 eq)의 존재 하에 메틸 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트(1.05 g)는 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조산(785 mg)을 생성시켰다.
알킬화 조건 D 하에서, 2-브로모에탄올(1.1 eq)의 존재 하에 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조산(150 mg)은 DCM/MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 황색 왁스로서 2-히드록시에틸 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 벤조에이트(101 mg)를 생성시켰다.
실시예 23
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 A 하에, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(500 mg) 및 1-(아미노메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올(1.05 eq)은 시클로헥산 & EtOAc 사이에서의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 분말로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(390 mg)를 생성시켰다.
실시예 24
(1S,2S,5R)-N-(2-((R)-2,3-디히드록시프로폭시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(3 gr) 및 2-(2-아미노에틸)페놀(1.06 eq)[반응 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 가열함]은 시클로헥산 & EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 오렌지색 분말로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(3.01 g)를 생성시켰다.
알킬화 조건 B 하에서, (R)-글리시돌(0.98 eq)의 존재 하에 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(600 mg)[반응 혼합물을 40시간 동안 80℃에서 가열함]는 DCM & MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 분말로서 (1S,2S,5R)-N-(2-((R)-2,3-디히드록시프로폭시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(492 mg)를 생성시켰다.
실시예 25
(1S,2S,5R)-N-(2-((S)-2,3-디히드록시프로폭시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(3 gr) 및 2-(2-아미노에틸)페놀(1.06 eq)[반응 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 가열함]은 시클로헥산 & EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 오렌지색 분말로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(3.01 g)를 생성시켰다.
알킬화 조건 B 하에서, (S)-글리시돌(1.0 eq)의 존재 하에 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(600 mg)[반응 혼합물을 40시간 동안 80℃에서 가열함]는 DCM & MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 분말로서 (1S,2S,5R)-N-(2-((S)-2,3-디히드록시프로폭시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(563 mg)를 생성시켰다.
실시예 26
메틸 O-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페닐)-D-세리네이트
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(1.55 gr) 및 3-브로모페네틸아민(1.06 eq)은 시클로헥산 & EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 분말로서 (1S,2S,5R)-N-(3-브로모페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(1.77 gr)를 생성시켰다.
광화학 바이알에서, (1S,2S,5R)-N-(3-브로모페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(380 mg)를 건조 아세토니트릴(0.5 M)에 용해시키고, 퀴누클리딘(0.11 eq)뿐만 아니라 탄산칼륨(0.99 eq) 및 (IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6 착체(0.01 eq)를 첨가하였다. 아세토니트릴(1 V) 중 염화니켈(II) 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착체(0.05 eq) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-바이피리딘(0.05 eq)의 용액을 적가하였다. 아르곤 대기 하에, 아세토니트릴(0.5 V) 중 BOC-D-SER-OME(1.47 eq)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성물을 12시간에 걸쳐 조사 하에 교반하였다. 진공 하에 농축 후, 잔여물을 EtOAc(10 V)에 용해시킨 후, 물(10 V)을 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc로 세척하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을, 먼저 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하고, 두 번째로 DCM 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 N-(tert-부톡시카보닐)-O-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페닐)-D-세리네이트(93 mg)를 수득하였다.
탈보호 조건 B 하에서, TFA(5.4 eq)의 존재 하에 메틸 N-(tert-부톡시카보닐)-O-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페닐)-D-세리네이트(90 mg)는 DCM/MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 메틸 O-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페닐)-D-세리네이트(49 mg)를 생성시켰다.
실시예 27
메틸 O-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페닐)-L-세리네이트
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(3 gr) 및 3-브로모페네틸아민(1.1 eq)은 시클로헥산 & EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 분말로서 (1S,2S,5R)-N-(3-브로모페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(3.75 gr)를 생성시켰다.
광화학 바이알에서, (1S,2S,5R)-N-(3-브로모페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(380 mg)를 건조 아세토니트릴(0.5 M)에 용해시키고, 퀴누클리딘(0.11 eq)뿐만 아니라 탄산칼륨(0.99 eq) 및 (IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6 착체(0.01 eq)를 첨가하였다. 아세토니트릴(1 V) 중 염화니켈(II) 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착체(0.05 eq) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-바이피리딘(0.05 eq)의 용액을 적가하였다. 아르곤 대기 하에, 아세토니트릴(0.5 V) 중 BOC-L-SER-OME(1.5 eq)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성물을 12시간에 걸쳐 조사 하에 교반하였다. 진공 하에 농축 후, 잔여물을 EtOAc(10 V)에 용해시킨 후, 물(10 V)을 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc로 세척하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을, 먼저 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하고, 두 번째로 DCM 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 분말로서 메틸 N-(tert-부톡시카보닐)-O-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페닐)-L-세리네이트(176 mg)를 수득하였다.
탈보호 조건 B 하에서, TFA(20.06 eq)의 존재 하에 메틸 N-(tert-부톡시카보닐)-O-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페닐)-L-세리네이트(173 mg)는 DCM/MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 무색 왁스로서 메틸 O-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페닐)-L-세리네이트(104 mg)를 생성시켰다.
실시예 28
에틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(1.5 g) 및 메틸 3-(2-아미노에틸)벤조에이트 히드로클로라이드(1.0 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 55℃에서 가열함]는 DCM/n-펜탄에서 재침전 후에 베이지색 분말로서 메틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트(1.86 g)를 생성시켰다.
비누화 조건 하에서, 수산화나트륨(물 중 1 N, 3.6 eq)의 존재 하에 메틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트(1.0 g)는 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조산(920 mg)을 생성시켰다.
커플링 조건 E 하에, 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조산(150 mg) 및 에탄올(2.70 eq)을 사용하여, 시클로헥산/EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 에틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 벤조에이트(69 mg)를 생성시켰다.
실시예 29
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(1.5 g) 및 메틸 3-(2-아미노에틸)벤조에이트 히드로클로라이드(1.0 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 55℃에서 가열함]는 DCM/n-펜탄에서 재침전 후에 베이지색 분말로서 메틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트(1.86 g)를 생성시켰다.
비누화 조건 하에서, 수산화나트륨(물 중 1 N, 3.6 eq)의 존재 하에 메틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트(1.0 g)는 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조산(920 mg)을 생성시켰다.
알킬화 조건 F 하에서, 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(1.19 eq)의 존재 하에 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조산(150 mg)은 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트(140 mg)를 생성시켰다.
실시예 30
(1S,2S,5R)-N-(2-(벤질아미노)-2-옥소에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(80 mg) 및 2-아미노-N-벤질아세트아마이드(1.05 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 75℃에서 가열함]는 백색 분말로서 (1S,2S,5R)-N-(2-(벤질아미노)-2-옥소에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(65 mg)를 생성시켰다.
실시예 31
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-((3-페닐옥세탄-3-일)메틸)시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(100 mg) 및 (3-페닐옥세탄-3-일)메탄아민(1.3 eq)[아민 첨가 후, 반응을 3시간 동안 70℃에서 가열함]은 백색 분말로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-((3-페닐옥세탄-3-일)메틸)시클로헥산-1-카복스아마이드(86 mg)를 생성시켰다.
실시예 32
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시-2-(3-히드록시페닐)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(507 mg) 및 노르페네프린(1.05 eq)[아민 첨가 후, 반응을 3시간 동안 70℃에서 가열함]은 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시-2-(3-히드록시페닐)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(455 mg)를 생성시켰다.
실시예 33
메틸 2-(3-(1-히드록시-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페녹시)아세테이트
알킬화 조건 C 하에서, 메틸 브로모아세테이트(1.1 eq)의 존재 하에 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시-2-(3-히드록시페닐)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(302 mg)는 무색 왁스로서 메틸 2-(3-(1-히드록시-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페녹시)아세테이트(256 mg)를 생성시켰다.
실시예 34
메틸 3-(1-히드록시-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(400 mg) 및 메틸 3-(2-아미노-1-히드록시에틸)벤조에이트(1.05 eq)[아민 첨가 후, 반응을 3시간 동안 75℃에서 가열함]는 물, 및 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴과 함께 CSH 250X50 MM - 5 μM 컬럼을 사용하는 분취 HPLC 후에 백색 고체로서 메틸 3-(1-히드록시-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트(205 mg)를 생성시켰다.
실시예 35
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시-2-(2-히드록시페닐)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(300 mg) 및 2-아미노-1-(2-히드록시페닐)에탄-1-온 히드로브로마이드(1.05 eq)[아민 첨가 후, 반응을 2시간 동안 50℃에서 가열함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 오렌지색 고체로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-(2-히드록시페닐)-2-옥소에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(376 mg)를 생성시켰다.
환원 조건 C 하에서, NaBH4(1.05 eq)의 존재 하에 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-(2-히드록시페닐)-2-옥소에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(374 mg)는 시클로헥산 & EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 이어서 분쇄(trituration) DCM/펜탄 후에 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시-2-(2-히드록시페닐)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(46 mg)를 생성시켰다.
실시예 36
메틸 2-(2-(1-히드록시-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페녹시)아세테이트
알킬화 조건 C 하에서, 메틸 브로모아세테이트(1.1 eq)의 존재 하에 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시-2-(2-히드록시페닐)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(135 mg)는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 왁스로서 메틸 2-(2-(1-히드록시-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페녹시)아세테이트(116 mg)를 생성시켰다.
실시예 37
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시-2-(3-(히드록시메틸)페닐)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
메틸 3-포르밀벤조에이트(1.64 g)를 THF(1.0 M)에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 니트로메탄(10.0 eq)을 첨가한 후 DBU(0.1 eq)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 30분 동안 실온에서 교반하였다. 디에틸 에테르(1.5 V)를 첨가하고, 생성된 용액을 0.1 N 염산 수용액(1.5 V), 염수(1.5 V)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을, 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 오일로서 메틸 3-(1-히드록시-2-니트로에틸)벤조에이트(2.11 g)를 제공하였다.
메틸 3-(1-히드록시-2-니트로에틸)벤조에이트(2.11 g)를 에탄올(0.31 M)에 용해시키고, PtO2(0.05 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기(H2,1 bar) 하에 두고, 4시간 동안 H2 하에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 GF/F Whatman 여과지 상에서 여과하고, 컬럼을 에탄올(2 V)로 세척하였다. 합쳐진 용액을 진공 하에 농축하여 황색 오일로서 메틸 3-(2-아미노-1-히드록시에틸)벤조에이트(1.46 g)를 제공하였다.
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(400 mg) 및 메틸 3-(2-아미노-1-히드록시에틸)벤조에이트(1.05 eq)[아민 첨가 후, 반응을 2시간 동안 50℃에서 가열함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 오렌지색 고체로서 메틸 3-(1-히드록시-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트(316 mg)를 생성시켰다.
환원 조건 A 하에서, NaBH4(5.0 eq)의 존재 하에 메틸 3-(1-히드록시-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트(316 mg)는 시클로헥산 & EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 무색 오일로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시-2-(3-(히드록시메틸)페닐)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(155 mg)를 생성시켰다.
실시예 38
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-(2-히드록시페닐)-2-옥소에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(400 mg) 및 2-아미노-1-(2-히드록시페닐)에탄-1-온 히드로브로마이드(1.05 eq)[CDI 첨가 후, 피리딘(1.1 eq)을 첨가하였고, 아민 첨가 후, 반응을 2시간 동안 50℃에서 가열함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 및 n-펜탄을 사용한 분쇄 후에 황색 고체로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-(2-히드록시페닐)-2-옥소에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(417 mg)를 생성시켰다.
실시예 39
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-(3-히드록시페닐)-2-옥소에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(300 mg) 및 2-아미노-1-(3-히드록시페닐)에탄-1-온 히드로클로라이드(1.05 eq)[CDI 첨가 후, 피리딘(1.1 eq)을 첨가하였고, 아민 첨가 후, 반응을 2시간 동안 50℃에서 가열함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 이어서 물, 및 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴과 함께 CSH 250X50 MM - 5 μM 컬럼을 사용하는 분취 HPLC 후에 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-(3-히드록시페닐)-2-옥소에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(62 mg)를 생성시켰다.
실시예 40
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(3-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(1.5 g) 및 3-(2-아미노에틸)페놀 히드로브로마이드(1.05 eq)[아민 첨가 후, 반응을 4시간 동안 50℃에서 그리고 16시간 동안 실온에서 가열함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 황색 고체로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(3-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(1.4 g, 93% 순도)를 생성시켰다. 이러한 아마이드의 소량(260 mg)을, 물, 및 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴과 함께 CSH 250X50 MM - 5 μM 컬럼을 사용하는 분취 HPLC에 의해 추가로 정제하여 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(3-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(180 mg)를 제공하였다.
실시예 41 & 42
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2R)-히드록시-2-(3-히드록시페닐)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드 (41)
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2S)-히드록시-2-(3-히드록시페닐)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드 (42)
헵탄 및 에탄올과 함께 CHIRALPAK IA를 사용하는 액체 크로마토그래피에 의해 수행되는 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시-2-(3-히드록시페닐)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(142.8 mg)의 키랄 분리는 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2R)-히드록시-2-(3-히드록시페닐)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드( 실시예 41 , 83 mg) 및 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2S)-히드록시-2-(3-히드록시페닐)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드( 실시예 42, 64 mg)를 생성시켰다.
실시예 43 & 44
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2R)-히드록시-2-(3-(히드록시메틸)페닐)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드 (43)
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2S)-히드록시-2-(3-(히드록시메틸)페닐)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드 (44)
헵탄 및 에탄올과 함께 CHIRALPAK IA를 사용하는 액체 크로마토그래피에 의해 수행되는 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시-2-(3-(히드록시메틸)페닐)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(142.3 mg)의 키랄 분리는 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2R)-히드록시-2-(3-(히드록시메틸)페닐)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드( 실시예 43 , 67 mg) 및 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2S)-히드록시-2-(3-(히드록시메틸)페닐)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드( 실시예 44, 65 mg)를 생성시켰다.
실시예 45 및 46
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2R)-히드록시-2-(m-톨릴)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드 (45)
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2S)-히드록시-2-(m-톨릴)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드 (46)
헵탄 및 에탄올과 함께 CHIRALPAK IA를 사용하는 액체 크로마토그래피에 의해 수행되는 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시-2-(m-톨릴)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(85.8 mg)의 키랄 분리는 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2R)-히드록시-2-(m-톨릴)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드( 실시예 45, 45 mg) 및 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2S)-히드록시-2-(m-톨릴)에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드( 실시예 46, 49 mg)를 생성시켰다.
실시예 47
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2R)-1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(300 mg) 및 D-페닐알라니놀(1.1 eq)[아민 첨가 후, 반응을 3시간 동안 50℃에서 가열함]은 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 이어서 DCM 및 n-펜탄을 사용한 분쇄 후에 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2R)-1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(172 mg)를 생성시켰다.
실시예 48
(1S,2S,5R)-N-(3-시아노페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(300 mg) 및 3-(2-아미노에틸)벤조니트릴 히드로클로라이드(1.05 eq)[아민 첨가 후, 반응을 6시간 동안 50℃에서 그리고 16시간 동안 실온에서 가열함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 이어서 DCM 및 n-펜탄을 사용한 분쇄 후에 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-N-(3-시아노페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(226 mg)를 생성시켰다.
실시예 49
3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 벤즈아마이드
(1S,2S,5R)-N-(3-시아노페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(115 mg)를 DMSO(2 M)에 용해시키고, 5 내지 10℃까지 냉각시켰다. K2CO3(0.5 eq)을 첨가한 후 과산화수소(4 eq)를 적가하였다. 이어서, 반응을 15분에 걸쳐 격렬하게 교반하였다. EtOAc(15 V)를 첨가하고, 제1 추출 후에, 수성 상을 다시 EtOAc(5 V)로 세척하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 백색 고체로서 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤즈아마이드(50 mg)를 제공하였다.
실시예 50
(1S,2S,5R)-N-((2S)-아미노-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(500 mg) 및 (S)-tert-부틸 (2-아미노-1-페닐에틸)카바메이트(1.2 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 실온에서 교반함]는 시클로헥산 및 아세톤을 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 tert-부틸 ((S)-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에틸)카바메이트(482 mg)를 생성시켰다.
탈보호 조건 B 하에서, TFA(810 μl)의 존재 하에 tert-부틸 ((S)-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에틸)카바메이트(440 mg)는 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-N-((2S)-아미노-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(304 mg)를 생성시켰다.
실시예 51
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-페네틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(75 mg) 및 페네틸아민(2.1 eq)[아민 첨가 후, 반응을 2시간 동안 70℃에서 가열함]은 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-페네틸시클로헥산-1-카복스아마이드(83 mg)를 생성시켰다.
실시예 52
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-(2-히드록시에틸)페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
아르곤 하에 2-브로모페네틸아민(1.438 gr)을 THF(0.2 M)에 용해시키고, K2CO3(1.3 eq)에 이어서 벤질 클로로포르메이트(1.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 22시간 동안 실온에서 교반한 후 여과하였다. 생성된 유기 상을 물(1 V), 1 N HCl 수용액(1 V), 염수(1 V)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을, 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 벤질 (2-브로모페네틸)카바메이트(719 mg)를 제공하였다.
벤질 (2-브로모페네틸)카바메이트(719 mg)를 DME(0.13 M)에 용해시키고, 용액을 아르곤으로 탈기하였다. Pd(Ph3)4(0.04 eq)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. K2CO3(1.23 eq) 및 물(0.33 V)을 첨가한 후 2,4,6-트리비닐보록신 피리딘 착체(1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간에 걸쳐 환류 하에 가열하였다. 진공 하에 농축 후, 잔여물을 Et2O(1 V) 및 물(1 V)에 용해시켰다. 유기 상을 염수(1 V)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을, 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 벤질 (2-비닐페네틸)카바메이트(513 mg)를 수득하였다.
벤질 (2-비닐페네틸)카바메이트(512 mg)를 THF(1 M)에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃까지 냉각시킨 후, BH3-THF 착체(1.21 eq, 1 M)를 적가하였다. 실온일 때, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 1 N 수산화나트륨 수용액(1.0 eq)을 0℃에서 적가한 후, 30% H2O2(5 eq)를 첨가하고, 이어서 생성된 용액을 실온까지 가온시켰다. 물(5 V) 및 Et2O(10 V)를 첨가하고, 이어서 유기 상을 염수(5 V)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산/EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 벤질 2-(2-히드록시에틸)페네틸)카바메이트(294 mg)를 수득하였다.
벤질 2-(2-히드록시에틸)페네틸)카바메이트(333 mg)를 MeOH(0.08 M)에 용해시키고, 생성된 용액을 아르곤으로 탈기하였다. 차콜(0.1 eq) 상의 10% 팔라듐을 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 3 bar의 수소 하에 교반하였다. 용액을 GF/F Whatman 여과지에서 여과하고, 진공 하에 농축하여 백색 고체로서 2-(2-(2-아미노에틸)페닐에탄-1-올(179 mg)을 제공하였다.
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(217 mg) 및 2-(2-(2-아미노에틸)페닐에탄-1-올(1.0 eq)[아민 첨가 후, 반응을 2시간 동안 70℃에서 가열하고, 1시간 동안 실온에서 교반함]은 시클로헥산 및 아세톤을 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 무색 왁스로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-(2-히드록시에틸)페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(151 mg)를 생성시켰다.
실시예 53
(1S,2S,5R)-N-(2-(2-아미노에틸)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-(2-히드록시에틸)페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(98 mg)를 DCM(0.11 M)에 용해시키고, 아르곤 하에 0℃까지 냉가시켰다. 이어서, 메실 클로라이드(1.1 eq) 및 트리에틸아민(1.53 eq)을 첨가하였다. 실온일 때, 반응 혼합물을 5시간에 걸쳐 교반하고, 물(1 V)뿐만 아니라 DCM(1 V)을 첨가하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 원하는 메실레이트(127 mg)를 수득하였다.
2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페네틸 메탄설포네이트(119 mg)를 DMF에 용해시키고, NaN3(1.5 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 가열하였다. 실온일 때, 물(20 V) 및 EtOAc(20 V)를 첨가하였다. 유기 상을 염수(10 V)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다.
이어서, 잔여물을 THF(2 V)에 용해시키고, 물(6.0 eq)뿐만 아니라 PPh3(1.5 eq)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온에서 교반하였다. EtOAc(2 V) 첨가 후, 용액을 1 N NaOH 수용액(4 V) 및 염수(4 V)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 물, 및 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴과 함께 CSH 250X50 MM - 5 μM 컬럼을 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제하여 (1S,2S,5R)-N-(2-(2-아미노에틸)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(59 mg)를 제공하였다.
실시예 54
이소프로필 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리시네이트
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(300 mg) 및 이소프로필 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드(1.1 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 50 내지 55℃에서 가열함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 이어서 DCM 및 n-펜탄을 사용한 분쇄 후에 백색 고체로서 이소프로필 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리시네이트(155 mg)를 생성시켰다.
실시예 55
2-((S)-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에톡시)아세트산
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(700 mg) 및 (S)-2-아미노-1-페닐에탄올(1.05 eq)[아민 첨가 후, 반응을 6시간 동안 60℃에서 가열하고 72시간 동안 실온에서 교반함]은 시클로헥산 및 아세톤을 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 담갈색 고체로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((S)-2-히드록시-2-페닐에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(754 mg)를 생성시켰다.
아세틸화 조건 A 하에서, 아세트산 무수물(1.6 eq)의 존재 하에 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((S)-2-히드록시-2-페닐에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(724 mg)는 담황색 왁스로서 (S)-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에틸 아세테이트(825 mg)를 생성시켰다.
(S)-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에틸 아세테이트(778 mg)를 DCM(0.61 M)에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(4.0 eq)을 첨가한 후 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(4.0 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. DCM(1 V) 첨가 후에, 유기 상을 1 N HCl 수용액(2 V), 염수(2 V)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을, 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 (S)-2-((1S,2S,5R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에틸 아세테이트(694 mg)를 제공하였다.
(S)-2-((1S,2S,5R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에틸 아세테이트(693 mg)를 메탄올(0.2 M)에 용해시키고, K2CO3(2.0 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 여과 및 진공 하에서의 농축 후, 잔여물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 물(1.4 V), 염수(1.4 V)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 무색 왁스로서 (1S,2S,5R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((S)-2-히드록시-2-페닐에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(595 mg)를 수득하였다.
알킬화 조건 E 하에서, 메틸 브로모아세테이트(6 eq)의 존재 하에 (1S,2S,5R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((S)-2-히드록시-2-페닐에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(295 mg)는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 무색 오일로서 메틸 2-((S)-2-((1S,2S,5R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에톡시)아세테이트(107 mg)를 생성시켰다.
메틸 2-((S)-2-((1S,2S,5R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에톡시)아세테이트(106 mg)를 THF(0.5 M)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. TBAF(15.5 eq)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 이 온도에서 46시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축 후, 잔여물을 Et2O(10 V)에 용해시키고, 유기 상을 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하였다. 수성 상을 HCl 1 N을 사용하여 pH 1까지 산성화시키고, 디에틸 에테르(10 v x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다.
잔여물을 DCM(0.5 M)에 용해시키고, HCl(1 N, 3.82 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간에 걸쳐 실온에서 교반하였다. 진공 하에 농축 후, 잔여물을 Et2O(10 V)에 용해시키고, 물(10 V) 및 염수(10 V)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을, DCM 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 2-((S)-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에톡시)아세트산(25 mg)을 수득하였다.
실시예 56
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((S)-2-(2-히드록시에톡시)-2-페닐에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(700 mg) 및 (S)-2-아미노-1-페닐에탄올(1.05 eq)[아민 첨가 후, 반응을 6시간 동안 60℃에서 가열하고 72시간 동안 실온에서 교반함]은 시클로헥산 및 아세톤을 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 담갈색 고체로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((S)-2-히드록시-2-페닐에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(754 mg)를 생성시켰다.
아세틸화 조건 A 하에서, 아세트산 무수물(1.6 eq)의 존재 하에 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((S)-2-히드록시-2-페닐에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(724 mg)는 담황색 왁스로서 (S)-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에틸 아세테이트(825 mg)를 생성시켰다.
(S)-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에틸 아세테이트(778 mg)를 DCM(0.61 M)에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(4.0 eq)을 첨가한 후 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(4.0 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. DCM(1 V) 첨가 후에, 유기 상을 1 N HCl 수용액(2 V), 염수(2 V)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을, 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 (S)-2-((1S,2S,5R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에틸 아세테이트(694 mg)를 제공하였다.
(S)-2-((1S,2S,5R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에틸 아세테이트(693 mg)를 메탄올(0.2 M)에 용해시키고, K2CO3(2.0 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 여과 및 진공 하에서의 농축 후, 잔여물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 물(1.4 V), 염수(1.4 V)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 무색 왁스로서 (1S,2S,5R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((S)-2-히드록시-2-페닐에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(595 mg)를 수득하였다.
알킬화 조건 E 하에서, 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란(3 eq)[3 eq 60% NaH를 사용함]의 존재 하에 (1S,2S,5R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((S)-2-히드록시-2-페닐에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(291 mg)는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 무색 오일로서 (1S,2S,5R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-이소프로필-5-메틸-N-((2S)-2-페닐-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에틸)시클로헥산-1-카복스아마이드(287 mg)를 생성시켰다.
탈보호 조건 A 하에서, HCl(49.8 eq)의 존재 하에 (1S,2S,5R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-이소프로필-5-메틸-N-((2S)-2-페닐-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에틸)시클로헥산-1-카복스아마이드(271 mg)는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((S)-2-(2-히드록시에톡시)-2-페닐에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(85 mg)를 생성시켰다.
실시예 57
메틸 2-((S)-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에톡시)아세테이트
이소프로필 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리시네이트(79 mg)를 DCM/메탄올(2/1, 0.1 M)에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 헥산(1.6 eq) 중 2 M 트리메틸실릴-디아조메탄 용액을 첨가하고, 실온까지 가온시킨 후, 반응 혼합물을 3시간 30분 동안 교반하였다. 아세트산(1.0 eq)을 적가하여 반응을 급냉시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디에틸 에테르(10 V)에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액(10 V), 염수(10 V)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을, 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 메틸 2-((S)-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에톡시)아세테이트(46.9 mg)를 제공하였다.
실시예 58
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-(3-메틸페네틸)시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(130 mg) 및 3-메틸페네틸아민(1.05 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 50 내지 55℃에서 가열함]은 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-(3-메틸페네틸)시클로헥산-1-카복스아마이드(149 mg)를 생성시켰다.
실시예 59
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-(2-메틸페네틸)시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(110 mg) 및 2-메틸페네틸아민(1.05 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 50 내지 55℃에서 가열함]은 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-(2-메틸페네틸)시클로헥산-1-카복스아마이드(61 mg)를 생성시켰다.
실시예 60
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-(4-메틸페네틸)시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(110 mg) 및 4-메틸페네틸아민(1.05 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 50 내지 55℃에서 가열함]은 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-(4-메틸페네틸)시클로헥산-1-카복스아마이드(95 mg)를 생성시켰다.
실시예 61
메틸 2-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페녹시)아세테이트
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(750 mg) 및 (S)-2-아미노-1-페닐에탄올(570 mg)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 50℃에서 가열함]은 재침전 없이 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 황색 분말로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(702 mg)를 생성시켰다.
알킬화 조건 C 하에서, 메틸 브로모아세테이트(1.5 eq)의 존재 하에 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(90 mg)[주의: 반응 혼합물을 마이크로파로 100℃에서 조사함]는 시클로헥산/EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 메틸 2-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페녹시)아세테이트(92 mg)를 생성시켰다.
실시예 62
(1S,2S,5R)-N-((S)-2-((R)-2-아미노프로판아미도)-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(1.7 g) 및 (S)-tert-부틸 (2-아미노-1-페닐에틸)카바메이트(1.05 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 50 내지 55℃에서 교반함]는 시클로헥산 및 아세톤을 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 tert-부틸 ((S)-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에틸)카바메이트(2.26 g)를 생성시켰다.
탈보호 조건 B 하에서, TFA(10 eq)의 존재 하에 tert-부틸 ((S)-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에틸)카바메이트(2.26 g)는 담갈색 고체로서 (1S,2S,5R)-N-((S)-2-아미노-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(1.11 g)를 생성시켰다.
(1S,2S,5R)-N-((S)-2-아미노-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 F 하에서, (1S,2S,5R)-N-((S)-2-아미노-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(100 mg) 및 BOC-D-ALA-OH(1.1 eq)를 사용하여, 백색 폼(foam)으로서 tert-부틸 ((R)-1-(((S)-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(143 mg)[플래시 크로마토그래피에 의한 정제는 필요 없음]를 생성시켰다.
탈보호 조건 B 하에서, TFA(8.2 eq)의 존재 하에 tert-부틸 ((R)-1-(((S)-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(140 mg)는 DCM 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 (1S,2S,5R)-N-((S)-2-((R)-2-아미노프로판아미도)-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(95 mg)를 생성시켰다.
실시예 63
(1S,2S,5R)-N-((S)-2-((S)-2-아미노프로판아미도)-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(1.7 g) 및 (S)-tert-부틸 (2-아미노-1-페닐에틸)카바메이트(1.05 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 50 내지 55℃에서 교반함]는 시클로헥산 및 아세톤을 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 tert-부틸 ((S)-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에틸)카바메이트(2.26 g)를 생성시켰다.
탈보호 조건 B 하에서, TFA(10 eq)의 존재 하에 tert-부틸 ((S)-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에틸)카바메이트(2.26 g)는 담갈색 고체로서 (1S,2S,5R)-N-((S)-2-아미노-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(1.11 g)를 생성시켰다.
커플링 조건 F 하에서, (1S,2S,5R)-N-((S)-2-아미노-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(100 mg) 및 BOC-L-ALA-OH(1.1 eq)를 사용하여, 담갈색 고체로서 tert-부틸 ((S)-1-(((S)-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(156 mg)[플래시 크로마토그래피에 의한 정제는 필요 없음]를 생성시켰다.
탈보호 조건 B 하에서, TFA(10.2 eq)의 존재 하에 tert-부틸 ((S)-1-(((S)-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(155 mg)는 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-N-((S)-2-((S)-2-아미노프로판아미도)-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(103 mg)를 생성시켰다.
실시예 64
메틸 2-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페녹시)아세테이트
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(750 mg) 및 3-히드록시페닐틸아민(0.67 eq)[CDI(0.58 eq) & 피리딘(0.71 eq)을 첨가하고, 아민 첨가 후, 반응 혼합물을 4시간 동안 50 내지 55℃에서 교반함]은 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(3-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(450 mg)를 생성시켰다.
알킬화 조건 C 하에서, 메틸 브로모아세테이트(1.5 eq)의 존재 하에 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(3-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(90 mg)[주의: 반응 혼합물을 마이크로파로 100℃에서 조사함]는 시클로헥산/EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 메틸 2-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페녹시)아세테이트(99 mg)를 생성시켰다.
실시예 65
메틸 4-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-3-페닐 부타노에이트
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(1.02 g) 및 메틸 4-아미노-3-페닐부타노에이트 히드로클로라이드(1.05 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 50 내지 55℃에서 가열함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 메틸 4-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-3-페닐 부타노에이트(1.445 g)를 생성시켰다.
실시예 66
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(4-히드록시-2-페닐부틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(1.02 g) 및 메틸 4-아미노-3-페닐부타노에이트 히드로클로라이드(1.03 eq)[아민 첨가 후, 반응을 5시간 동안 50 내지 55℃에서 교반함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 메틸 4-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-3-페닐부타노에이트(1.445 g)를 생성시켰다.
환원 조건 B 하에서, LiBH4(11 eq)의 존재 하에 메틸 4-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-3-페닐부타노에이트(200 mg)는 시클로헥산/EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(4-히드록시-2-페닐부틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(143 mg)를 생성시켰다.
실시예 67
페닐 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리시네이트
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(1.0 g) 및 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(1.02 eq)[아민 첨가 후, 반응을 3시간 동안 50 내지 55℃에서 가열함]는 백색 고체로서 메틸 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리시네이트(1.15 g)를 생성시켰다.
비누화 조건 하에서, 수산화나트륨(1 M, 5 eq)의 존재 하에 메틸 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리시네이트(1.15 g)는 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리신(862 mg)을 생성시켰다.
커플링 조건 C 하에서, ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리신(100 mg) 및 페놀뿐만 아니라 DCC(1.05 eq) 및 피리딘(1.8 eq)[이 반응을 위해 DMAP를 첨가하지 않음]을 사용하여, 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 페닐 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리시네이트(86 mg)를 생성시켰다.
실시예 68
4-포르밀-2-메톡시페닐 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리시네이트
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(1.0 g) 및 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(1.02 eq)[아민 첨가 후, 반응을 3시간 동안 50 내지 55℃에서 가열함]는 백색 고체로서 메틸 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리시네이트(1.15 g)를 생성시켰다.
비누화 조건 하에서, 수산화나트륨(1 M, 5 eq)의 존재 하에 메틸 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리시네이트(1.15 g)는 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리신(862 mg)을 생성시켰다.
커플링 조건 D 하에서, ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리신(90 mg) 및 바닐린(1.0 eq)을 사용하여, 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 폼으로서 4-포르밀-2-메톡시페닐 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리시네이트(45 mg)를 생성시켰다.
실시예 69
메틸 4-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-3-페닐 부타노에이트
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(0.86 g) 및 메틸 3-아미노-2-페닐프로파노에이트 히드로클로라이드(1.05 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 50 내지 55℃에서 가열함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 이어서 DCM 및 n-펜탄에서의 분쇄 후에 백색 고체로서 메틸 4-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-3-페닐 부타노에이트(1.107 g)를 생성시켰다.
실시예 70
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(3-히드록시-2-페닐프로필)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
환원 조건 B 하에서, LiBH4(7 eq)의 존재 하에 메틸 4-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-3-페닐 부타노에이트(190 mg)는 시클로헥산/EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 이어서, 물, 및 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴과 함께 Xselect CSH Prep C18 5 μm OBD 50x250 m 컬럼을 사용하는 분취 HPLC 후에 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(3-히드록시-2-페닐프로필)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(113 mg)를 생성시켰다.
실시예 71
2-아미노에틸 3-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-2-페닐프로파노에이트 히드로클로라이드
비누화 조건 하에서, 수산화나트륨(12 M, 5 eq)의 존재 하에 메틸 4-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-3-페닐 부타노에이트(650 mg)는 3-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-2-페닐프로판산(615 mg)을 생성시켰다.
커플링 조건 D 하에서, 3-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-2-페닐프로판산(150 mg) 및 tert-부틸 N-(2-히드록시에틸)카바메이트(1.2 eq)를 사용하여, 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 무색 왁스로서 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸 3-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-2-페닐프로파노에이트(180 mg)를 생성시켰다.
탈보호 조건 A 하에서, HCl(2 M, 10 eq)의 존재 하에 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸 3-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-2-페닐프로파노에이트(177 mg)는 2-아미노에틸 3-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-2-페닐프로파노에이트 히드로클로라이드(145 mg)를 생성시켰다.
실시예 72
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시-2-페닐에틸-2-d)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(2.0 g) 및 2-아미노아세토페논 히드로클로라이드(1.0 eq)[아민 첨가 후, 반응 혼합물을 16시간 동안 55℃에서 가열함]는 담황색 고체로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)시클로헥산-1-카복스아마이드(1.81 g)를 생성시켰다.
환원 조건 C 하에서, NaBD4(1.25 eq)의 존재 하에 (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-(2-옥소-2-페닐에틸)시클로헥산-1-카복스아마이드(1.80 g)는 담갈색 고체로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시-2-페닐에틸-2-d)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(1.593 g)를 생성시켰다.
실시예 73
2-아미노-2-메틸프로필 3-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-2-페닐프로파노에이트 히드로클로라이드
비누화 조건 하에서, 수산화나트륨(12 M, 5 eq)의 존재 하에 메틸 4-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-3-페닐 부타노에이트(650 mg)는 3-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-2-페닐프로판산(615 mg)을 생성시켰다.
커플링 조건 D 하에서, 3-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-2-페닐프로판산(150 mg) 및 N-Boc-2-아미노-2-메틸-1-프로판올(1.2 eq)을 사용하여, 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 이어서, 물, 및 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴과 함께 Xselect CSH Prep C18 5 μm OBD 50x250 m 컬럼을 사용하는 분취 HPLC 후에 무색 왁스로서 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로필 3-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-2-페닐프로파노에이트(87 mg)를 생성시켰다.
탈보호 조건 A 하에서, HCl(2 M, 12 eq)의 존재 하에 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로필 3-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-2-페닐프로파노에이트(86 mg)는 백색 고체로서 2-아미노-2-메틸프로필 3-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-2-페닐프로파노에이트 히드로클로라이드(77 mg)를 생성시켰다.
실시예 74
메틸 2-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페닐)아세테이트
메틸 2-(3-브로모페닐)아세테이트(1.04 g) 및 칼륨 tert-부틸 N-[2-(트리플루오로보라누이딜)에틸]카바메이트(1.1 eq)뿐만 아니라 탄산세슘(3.0 eq)을 톨루엔과 물의 3/1 혼합물(0.27 M)에 용해시켰다. 생성된 용액을 아르곤을 사용하여 탈기하고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착체(0.04 eq)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 실온일 때, EtOAc(1 V)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 물(1 V x 2)로 세척하였다. 유기 상을 1 N HCl 수용액(1 V), 염수(1 V)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을, 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 메틸 2-(3-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)페닐)아세테이트(998 mg)를 제공하였다.
탈보호 조건 A 하에서, HCl(2 M, 5.9 eq)의 존재 하에 메틸 2-(3-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)페닐)아세테이트(996 mg)는 백색 고체로서 메틸 2-(3-(2-아미노에틸)페닐)아세테이트 히드로클로라이드(760 mg)를 생성시켰다.
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(0.64 g) 및 메틸 2-(3-(2-아미노에틸)페닐)아세테이트 히드로클로라이드(1.05 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 50 내지 55℃에서 가열함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 무색 왁스로서 메틸 2-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 페닐)아세테이트(564 mg)를 생성시켰다.
실시예 75
메틸 3-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페녹시)프로파노에이트
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(0.64 g) 및 2-(2-아미노에틸)페놀(1.03 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 55℃에서 가열함]은 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(965 mg)를 생성시켰다.
알킬화 조건 C 하에서, 3-브로모-1-프로판올(1.1 eq)의 존재 하에 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(400 mg)는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 무색 왁스로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-(3-히드록시프로폭시)페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(371 mg)를 생성시켰다.
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-(3-히드록시프로폭시)페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(369 mg)를 아세톤(0.15 M)에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 삼산화크롬(3.6 eq)을 20분 동안 적가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 메타아황산수소나트륨을 첨가하고, 생성된 혼합물을 용액이 녹색으로 변할 때까지 실온에서 교반하였다. 물(10 V)을 첨가하고, 생성된 용액을 디에틸 에테르(10 v x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 1 N 수산화나트륨 수용액(5 V)으로 세척하였다. 합쳐진 수산화나트륨 상을 5 N 염산 수용액으로 산성화시키고, 디에틸 에테르(10 V x 2)로 추출하였다. 합쳐진 모든 디에틸 에테르 상을 염수(10 V)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 백색 폼으로서 3-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페녹시)프로판산(211 mg)을 제공하였다.
3-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페녹시)프로판산(199 mg)을 DCM/메탄올(2/1, 0.1 M)에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 헥산(2.2 eq) 중 2 M 트리메틸실릴-디아조메탄 용액을 첨가하고, 실온까지 가온시킨 후, 반응 혼합물을 26시간 동안 교반하였다. 아세트산(2.0 eq)을 적가하여 반응을 급냉시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 DCM(5 V)에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 V), 염수(5 V)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을, 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페녹시) 프로파노에이트(165 mg)를 제공하였다.
실시예 76
3,5-디히드록시페닐 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리시네이트
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(1.0 g) 및 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(1.02 eq)[아민 첨가 후, 반응을 3시간 동안 50 내지 55℃에서 가열함]는 백색 고체로서 메틸 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리시네이트(1.15 g)를 생성시켰다.
비누화 조건 하에서, 수산화나트륨(1 M, 5 eq)의 존재 하에 메틸 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리시네이트(1.15 g)는 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리신(862 mg)을 생성시켰다.
커플링 조건 E 하에서, ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리신(130 mg) 및 플로로글루시놀(3.0 eq)을 사용하여, 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 이어서, 물, 및 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴과 함께 Xselect CSH Prep C18 5 μm OBD 50x250 m 컬럼을 사용하는 분취 HPLC 후에 백색 고체로서 3,5-디히드록시페닐 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리시네이트(51 mg)를 생성시켰다.
실시예 77
메틸 2-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페닐)아세테이트
메틸 2-(2-브로모페닐)아세테이트(1.008 g) 및 칼륨 tert-부틸 N-[2-(트리플루오로보라누이딜)에틸]카바메이트(1.1 eq)뿐만 아니라 탄산세슘(3.0 eq)을 톨루엔과 물의 3/1 혼합물(0.27 M)에 용해시켰다. 생성된 용액을 아르곤을 사용하여 탈기하고, 1,1'비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체(0.04 eq)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 실온일 때, EtOAc(1 V)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 물(1 V x 2)로 세척하였다. 유기 상을 1 N HCl 수용액(1 V), 염수(1 V)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을, 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-(2-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)페닐)아세테이트(1.039 g)를 제공하였다.
탈보호 조건 A 하에서, HCl(2 M, 5.0 eq)의 존재 하에 메틸 2-(2-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)페닐)아세테이트(1.036 g)는 메틸 2-(2-(2-아미노에틸)페닐)아세테이트 히드로클로라이드(760 mg)를 생성시켰다.
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(150 mg) 및 메틸 2-(2-(2-아미노에틸)페닐)아세테이트 히드로클로라이드(1.02 eq)[아민 첨가 후, 반응을 4시간 30분 동안 55℃에서 그리고 72시간 동안 실온에서 가열함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 이어서, 물, 및 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴과 함께 Xselect CSH Prep C18 5 μm OBD 50x250 m 컬럼을 사용하는 분취 HPLC 후에 무색 왁스로서 메틸 2-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페닐)아세테이트(360 mg)를 생성시켰다.
실시예 78
2-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 페닐)아세트산
비누화 조건 하에서, 수산화나트륨(1 M, 4.08 eq)의 존재 하에 메틸 2-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 페닐)아세테이트(460 mg)는 백색 고체로서 2-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 페닐)아세트산(436 mg)을 생성시켰다.
실시예 79
4-(히드록시메틸)-2-메톡시페닐 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리시네이트
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(1.0 g) 및 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(1.02 eq)[아민 첨가 후, 반응을 3시간 동안 50 내지 55℃에서 가열함]는 백색 고체로서 메틸 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리시네이트(1.15 g)를 생성시켰다.
비누화 조건 하에서, 수산화나트륨(1 M, 5 eq)의 존재 하에 메틸 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리시네이트(1.15 g)는 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리신(862 mg)을 생성시켰다.
커플링 조건 E 하에서, ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리신(90 mg) 및 바닐린(12 eq)을 사용하여, 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 황색 왁스로서 4-포르밀-2-메톡시페닐 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리시네이트(110 mg)를 생성시켰다.
환원 조건 C 하에서, NaBH4(1.1 eq)의 존재 하에 4-포르밀-2-메톡시페닐 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리시네이트(108 mg)는 물, 및 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴과 함께 Xselect CSH Prep C18 5 μm OBD 50x250 m 컬럼을 사용하는 분취 HPLC 후에 4-(히드록시메틸)-2-메톡시페닐 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리시네이트(29 mg)를 생성시켰다.
실시예 80
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-(3-히드록시프로폭시)페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(1.4 g) 및 2-(2-아미노에틸)페놀(1.03 eq)[아민 첨가 후, 반응을 4시간 동안 65℃에서 가열함]은 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 갈색 고체로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(1.296 g)를 생성시켰다.
알킬화 조건 C 하에서, 3-브로모-1-프로판올(1.1 eq)의 존재 하에 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(100 mg)는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 무색 왁스로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-(3-히드록시프로폭시)페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(77.6 mg)를 생성시켰다.
실시예 81
(1S,2S,5R)-N-(2-(2-아미노-2-옥소에톡시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸 시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(1.4 g) 및 2-(2-아미노에틸)페놀(1.03 eq)[아민 첨가 후, 반응을 4시간 동안 65℃에서 가열함]은 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 갈색 고체로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(1.296 g)를 생성시켰다.
알킬화 조건 C 하에서, 2-브로모아세트아마이드(1.2 eq)의 존재 하에 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(100 mg)는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 폼으로서 (1S,2S,5R)-N-(2-(2-아미노-2-옥소에톡시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(85.2 mg)를 생성시켰다.
실시예 82 & 83
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-((3RS)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-페닐프로필) 시클로헥산-1-카복스아마이드( 82 )
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-((3RS)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-페닐프로필) 시클로헥산-1-카복스아마이드( 83 )
트리플루오로아세토페논(400 μl) 및 탄산칼륨(0.97 eq)을 실온에서 니트로메탄(8.93 eq)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물(10 V) 및 EtOAc(10 V)를 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc(10 V)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 1 N HCl 수용액(10 V), 염수(10 V)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 무색 오일로서 1,1,1-트리플루오로-3-니트로-2-페닐프로판-2-올(648 mg)을 제공하였다.
1,1,1-트리플루오로-3-니트로-2-페닐프로판-2-올(646 mg)을 메탄올(0.27 M)에 용해시키고, 차콜(0.08 eq) 상의 Pd를 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 수소 대기 하에 두고, 반응 혼합물을 8시간 동안 수소 대기 하에 실온에서 교반하였다. 용액을 GF/F Whatman 여과지에서 여과하고, 여과지를 메탄올로 세정하였다: 여과액을 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디에틸 에테르(1 V)에 용해시키고, 1 N HCl 수용액(1 V)을 첨가하였다. 이어서, 유기 상을 다시 1 N HCl 수용액(1 V)으로 세척하였다. 이어서, 진한 수산화나트륨 용액을 첨가하여 합쳐진 HCl 상을 pH 12로 만들었다. 이어서, 생성된 수성 상을 디에틸 에테르(1 V x 4)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을, DCM 및 메탄올을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-페닐프로판-2-올(318 mg)을 수득하였다.
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(1.4 g) 및 이전에 단리된 아민(1.02 eq)[아민 첨가 후, 반응을 21시간 동안 65℃에서 가열함]은 물, 및 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴과 함께 Xselect CSH Prep C18 5 μm OBD 50x250 m 컬럼을 사용하는 분취 HPLC 후에 (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-((3RS)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-페닐프로필) 시클로헥산-1-카복스아마이드( 실시예 82 , 77 mg) 및 (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-((3RS)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-페닐프로필) 시클로헥산-1-카복스아마이드( 실시예 83 , 74 mg)를 둘 다 백색 고체로서 생성시켰다.
실시예 84
(1S,2S,5R)-N-(2-(2-아세트아미도에톡시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(1.4 g) 및 2-(2-아미노에틸)페놀(1.03 eq)[아민 첨가 후, 반응을 4시간 동안 65℃에서 가열함]은 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 갈색 고체로서 원하는 아마이드(1.296 g)를 생성시켰다.
알킬화 조건 A 하에서, tert-부틸 N-(2-브로모에틸)카바메이트(1.5 eq)의 존재 하에 상기 아마이드(150 mg)는 시클로헥산/EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 tert-부틸 (2-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페녹시)에틸)카바메이트(196 mg)를 생성시켰다.
탈보호 조건 B 하에서, TFA(3.06 eq)의 존재 하에 tert-부틸 (2-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페녹시)에틸)카바메이트는 (1S,2S,5R)-N-(2-(2-아미노에톡시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(118 mg)를 생성시켰다. 이어서, (1S,2S,5R)-N-(2-(2-아미노에톡시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(118 mg)를 DCM(0.1 M)에 용해시킨 후 트리에틸아민(1.15 eq)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃까지 냉각시키고, 아세트산 무수물(0.76 eq)을 첨가하였다. 반응을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. DCM(10 V)을 첨가한 후, 생성된 용액을 물(10 V), 1 N HCl 수용액(10 V), 염수(10 V)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을, 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1S,2S,5R)-N-(2-(2-아세트아미도에톡시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(113 mg)를 수득하였다.
실시예 85
(1S,2S,5R)-N-(2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(150 mg) 및 2-아미노-1-(2-플루오로페닐)에탄온 히드로클로라이드(1.02 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 65℃에서 가열함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 무색 왁스로서 (1S,2S,5R)-N-(2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(139 mg)를 생성시켰다.
실시예 86
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((R)-3-히드록시-1-페닐프로필)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(120 mg) 및 (1R)-1-페닐-3-프로판올아민(1.02 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 65℃에서 가열함]은 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((R)-3-히드록시-1-페닐프로필)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(49 mg)를 생성시켰다.
실시예 87
3-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 페닐)프로판산
메틸 2-(3-브로모페닐)아세테이트(977 mg) 및 칼륨 tert-부틸 N-[2-(트리플루오로보라누이딜)에틸]카바메이트(1.1 eq)뿐만 아니라 탄산세슘(3.0 eq)을 톨루엔과 물의 3/1 혼합물(0.27 M)에 용해시켰다. 생성된 용액을 아르곤을 사용하여 탈기하고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착체(0.04 eq)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 실온일 때, EtOAc(1 V)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 물(1 V x 2)로 세척하였다. 유기 상을 1 N HCl 수용액(1 V), 염수(1 V)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을, 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 메틸 3-(3-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)페닐)프로파노에이트(872 mg)를 제공하였다.
탈보호 조건 A 하에서, HCl(1 M, 4.95 eq)의 존재 하에 메틸 3-(3-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)페닐)프로파노에이트(870 mg)는 메틸 3-(3-(2-아미노에틸)페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드(387 mg)를 생성시켰다.
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(200 mg) 및 메틸 3-(3-(2-아미노에틸)페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드(1.03 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 55℃에서 가열함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 무색 왁스로서 메틸 3-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페닐)프로파노에이트(250 mg)를 생성시켰다.
비누화 조건 하에서, 수산화나트륨(4.6 eq)의 존재 하에 메틸 3-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)페닐)프로파노에이트(170 mg)는 3-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 페닐)프로판산(149 mg)을 생성시켰다.
실시예 88
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-((4-히드록시페닐)아미노)-2-옥소에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(0.5 g) 및 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(1.02 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 30분 동안 65℃에서 가열함]는 백색 고체로서 메틸 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리시네이트(577 mg)를 생성시켰다.
비누화 조건 하에서, 수산화나트륨(12 M, 4.8 eq)의 존재 하에 메틸 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리시네이트(577 mg)는 ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리신(470 mg)을 생성시켰다.
커플링 조건 E 하에서, ((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카보닐)글리신(90 mg) 및 4-아미노페놀(1.3 eq)을 사용하여, 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-((4-히드록시페닐)아미노)-2-옥소에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(158 mg)를 생성시켰다.
실시예 89 & 90
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2RS)- 3-히드록시-2-페닐프로필)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드( 89 )
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2RS)- 3-히드록시-2-페닐프로필)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드( 90 )
헵탄 및 에탄올과 함께 CHIRALPAK IA를 사용하는 액체 크로마토그래피에 의해 수행되는 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(3-히드록시-2-페닐프로필)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(103.7 mg)의 키랄 분리는 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(3-히드록시-2-페닐프로필)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드( 실시예 89 , 43 mg) 및 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(3-히드록시-2-페닐프로필)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드( 실시예 90, 45 mg)를 생성시켰다.
실시예 91 & 92
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2RS)-2-히드록시-2-페닐에틸-2-d)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드( 91 )
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2RS)-2-히드록시-2-페닐에틸-2-d)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드( 92 )
헵탄 및 에탄올과 함께 CHIRALPAK IA를 사용하는 액체 크로마토그래피에 의해 수행되는 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시-2-페닐에틸-2-d)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(245.1 mg)의 키랄 분리는 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시-2-페닐에틸-2-d)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드( 실시예 91 , 134 mg) 및 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시-2-페닐에틸-2-d)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드( 실시예 92, 117 mg)를 생성시켰다.
실시예 93
메틸 3-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도) 에틸)페닐)프로파노에이트
메틸 2-(3-브로모페닐)아세테이트(1.01 g) 및 칼륨 tert-부틸 N-[2-(트리플루오로보라누이딜)에틸]카바메이트(1.1 eq)뿐만 아니라 탄산세슘(3.0 eq)을 톨루엔과 물의 3/1 혼합물(0.35 M)에 용해시켰다. 생성된 용액을 아르곤을 사용하여 탈기하고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착체(0.04 eq)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 실온일 때, EtOAc(1 V)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 물(1 V x 2)로 세척하였다. 유기 상을 1 N HCl 수용액(1 V), 염수(1 V)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을, 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 메틸 3-(2-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)페닐)프로파노에이트(961 mg)를 제공하였다.
탈보호 조건 A 하에서, HCl(1 M, 5.0 eq)의 존재 하에 tert-부틸 N-카바메이트(870 mg)는 메틸 3-(2-(2-아미노에틸)페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드(640 mg)를 생성시켰다.
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(170 mg) 및 메틸 3-(2-(2-아미노에틸)페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드(1.04 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 65℃에서 가열함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 메틸 3-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도) 에틸)페닐)프로파노에이트(170 mg)를 생성시켰다.
실시예 94
(1S,2S,5R)-N-((3S)-크로만-3-일)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(120 mg) 및 (3S)-크로만-3-아민 히드로클로라이드(1.03 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 65℃에서 가열함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-N-((3S)-크로만-3-일)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(65 mg)를 생성시켰다.
실시예 95
(1S,2S,5R)-N-((3R)-크로만-3-일)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(120 mg) 및 (3R)-크로만-3-아민 히드로클로라이드(1.03 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 65℃에서 가열함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-N-((3R)-크로만-3-일)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(46 mg)를 생성시켰다.
실시예 96
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((4-히드록시크로만-4-일)메틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(150 mg) 및 (3R)-크로만-3-아민 히드로클로라이드(1.04 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 60℃에서 가열함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((4-히드록시크로만-4-일)메틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(210 mg)를 생성시켰다.
실시예 97 및 98
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((1RS)-이소크로만-1-일메틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드( 97 )
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((1RS)-이소크로만-1-일메틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드( 98 )
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(150 mg) 및 (3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-일메틸)아민 히드로클로라이드(1.04 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 60℃에서 가열함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((1RS)-이소크로만-1-일메틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드( 실시예 97 , 84 mg) 및 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((1RS)-이소크로만-1-일메틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드( 실시예 98 , 110 mg)를 생성시켰다.
실시예 99
(1S,2S,5R)-N-(2-(2,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(350 mg) 및 2-(2,4-디메톡시페닐)-2-옥소에탄-1-아미늄 클로라이드(1.04 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 60℃에서 가열함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-N-(2-(2,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(549 mg)를 생성시켰다.
실시예 100
(1S,2S,5R)-N-(2-(3,4-디히드록시페닐)-2-옥소에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(450 mg) 및 2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에탄-1-아미늄 클로라이드(1.04 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 65℃에서 가열함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-N-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(605 mg)를 생성시켰다.
(1S,2S,5R)-N-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(445 mg)를 아르곤 하에 DCM에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 이어서, BBr3(3.31 eq)을 적가하고, 반응을 10분 동안 교반 하에 유지하였다. 실온일 때, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 메탄올(3 ml)을 첨가하기 전에, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 생성된 용액을 진공 하에 농축하고, 잔여물을 EtOAc(2 V)에 용해시켰다. 물(2 V)을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc(2 V x2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을, 물, 및 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴과 함께 Xselect CSH Prep C18 5 μm OBD 50x250 m 컬럼을 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제하여 분홍-오렌지색 고체로서 (1S,2S,5R)-N-(2-(3,4-디히드록시페닐)-2-옥소에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(194 mg)를 제공하였다.
실시예 101
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-((3-(3-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)페닐)옥세탄-3-일)메틸)시클로헥산-1-카복스아마이드
1,4-디옥산(21 ml) 중 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 현탁액(0.05 eq)에 실온에서 수산화칼륨(1.5 M, 1.3 eq)을 첨가하였다. 에틸 2-(옥세탄-3-일리덴)아세테이트(1.0 g)를 적가한 후 3-(히드록시메틸)페닐보론산(1.6 eq)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. EtOAc(1 V)를 첨가하고, 생성된 유기 용액을 물(1 V x 2), 염수(1 V)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을, 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 오일로서 에틸 2-(3-(3-(히드록시메틸)페닐)옥세탄-3-일)아세테이트(1.356 g)를 단리하였다.
에틸 2-(3-(3-(히드록시메틸)페닐)옥세탄-3-일)아세테이트(1.355 g)를 DCM에 용해시키고, 3,4-디히드로-2H-피란(3.14 eq)뿐만 아니라 PPTS(0.20 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 초음파처리하고, 16시간 30분 동안 실온에서 교반하였다. DCM(1 V)을 첨가하고, 유기 상을 물(1 V), 염수(1 V)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 담황색 오일로서 에틸 2-(3-(3-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)페닐)옥세탄-3-일)아세테이트(1.82 g)를 수득하였다.
에틸 2-(3-(3-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)페닐)옥세탄-3-일)아세테이트(1.81 g)를 THF/에탄올(0.15 M)에 용해시키고, NaOH(12 N, 4.44 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 나머지 용액에 물(5 V)을 첨가하였다: 이 혼합물을 디에틸 에테르(5 V)로 추출하였다. 수성 상을 HCl 1 N을 사용하여 pH 1까지 산성화시키고, 디에틸 에테르(5 V x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 황색 왁스로서 2-(3-(3-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)페닐)옥세탄-3-일)아세트산(1.57 g)을 제공하였다.
2-(3-(3-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)페닐)옥세탄-3-일)아세트산(1.455 g)을 톨루엔에 용해시키고, 아르곤 하에 트리에틸아민(1.1 eq)을 첨가한 후 디페닐포스포릴 아자이드(1.05 eq)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25분 동안 80℃에서 교반하였다. 실온일 때, 2-(트리메틸실릴)에탄올을 첨가하고, 이러한 첨가 후에, 반응을 4시간 45분 동안 80℃에서 교반하였다. 실온일 때, EtOAc(5 V)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 N 시트르산 수용액(5 V), 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 V), 염수(5 V)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을, 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 2-(트리메틸실릴)에틸 ((3-(3-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)페닐)옥세탄-3-일)메틸)카바메이트(1.337 g)를 수득하였다.
2-(트리메틸실릴)에틸 ((3-(3-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)페닐)옥세탄-3-일)메틸)카바메이트(404 mg)를 DMF(0.2 M)에 용해시키고, CsF(2.89 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 60℃에서 교반하였다. 1 N 수산화나트륨 수용액(5 V)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc(5 V x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 1 N 수산화나트륨 수용액(5 V), 염수(5 V)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 황색 오일로서 (3-(3-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)페닐)옥세탄-3-일)메탄아민(265 mg)을 제공하였다.
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(170 mg) 및 (3-(3-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)페닐)옥세탄-3-일)메탄아민(1.12 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 60℃에서 가열함]은 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-((3-(3-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)페닐)옥세탄-3-일)메틸)시클로헥산-1-카복스아마이드(289 mg)를 생성시켰다.
실시예 102
(1S,2S,5R)-N-(2-(2,4-디히드록시페닐)-2-옥소에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
(1S,2S,5R)-N-(2-(2,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(470 mg)를 아르곤 하에 DCM(0.1 M)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 이어서, BBr3(6.6 eq)을 적가하고, 반응을 10분 동안 교반 하에 유지하였다. 실온일 때, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응을 환류 하에 16시간 동안 교반하였다. 메탄올(5 ml)을 첨가하기 전에, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 생성된 용액을 진공 하에 농축하고, 잔여물을 EtOAc(2 V)에 용해시켰다. 물(2 V)을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc(2 V x2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을, 물, 및 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴과 함께 Xselect CSH Prep C18 5 μm OBD 50x250 m 컬럼을 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제하여 담갈색 고체로서 (1S,2S,5R)-N-(2-(2,4-디히드록시페닐)-2-옥소에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(7.5 mg)를 제공하였다.
실시예 103
(1S,2S,5R)-N-(크로만-4-일메틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(134 mg) 및 3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-4-일메탄아민(1.04 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 60℃에서 가열함]은 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-N-(크로만-4-일메틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(148 mg)를 생성시켰다.
실시예 104
(1S,2S,5R)-N-(2-(2,3-디히드록시페닐)-2-옥소에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(1.49 eq) 및 2-아미노-1-(2,3-디메톡시페닐)에탄-1-올(322 mg)[아민 첨가 후, 반응을 21시간 동안 60℃에서 가열함]은 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-N-(2-(2,3-디메톡시페닐)-2-히드록시에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(122 mg)를 생성시켰다.
(1S,2S,5R)-N-(2-(2,3-디메톡시페닐)-2-히드록시에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(121 mg)를 DCM(0.15 M)에 용해시키고, 0℃까지 냉각될 때, Dess-Martin 시약(1.7 eq)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. DCM(10 V)을 첨가하고, 생성된 유기 용액을 20% 수성 Na2S2O3(10 V), 1 N 수산화나트륨 수용액(10 V), 염수(10 V)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을, 물, 및 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴과 함께 Xselect CSH Prep C18 5 μm OBD 50x250 m 컬럼을 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-N-(2-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(111 mg)를 제공하였다.
(1S,2S,5R)-N-(2-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(110 mg)를 아르곤 하에 DCM(0.1 M)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 이어서, BBr3(3.3 eq)을 적가하고, 반응을 10분 동안 교반 하에 유지하였다. 실온일 때, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 메탄올(2 ml)을 첨가하기 전에, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 생성된 용액을 진공 하에 농축하고, 잔여물을 EtOAc(2 V)에 용해시켰다. 물(2 V)을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc(2 V x2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을, 물, 및 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴과 함께 Xselect CSH Prep C18 5 μm OBD 50x250 m 컬럼을 사용하는 분취 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-N-(2-(2,3-디히드록시페닐)-2-옥소에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(49 mg)를 제공하였다.
실시예 105
(S)-2-히드록시프로필 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트
커플링 조건 E 하에서, 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조산(150 mg) 및 (S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시) 프로판-1-올(1.2 eq)을 사용하여, 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 무색 왁스로서 (S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트(177 mg)를 생성시켰다.
(S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트(166 mg)를 메탄올(0.1 M)에 용해시키고, HCl(1 N, 10.33 eq)을 첨가한 후 THF(0.6 V)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매가 제거되면, 나머지 수용액을 EtOAc(5 V x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수(5 V)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을, 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 (S)-2-히드록시프로필 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트(94 mg)를 수득하였다.
실시예 106
메틸 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(507 mg) 및 메틸 2-(2-아미노에틸)벤조에이트 히드로클로라이드(478 mg)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 50℃에서 가열함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 분말로서 메틸 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트(358 mg)를 생성시켰다.
실시예 107
메틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(404 mg) 및 메틸 3-(2-아미노에틸)벤조에이트 히드로클로라이드(478 mg)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 50℃에서 가열함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 분말로서 메틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트(399 mg)를 생성시켰다.
실시예 108
메틸 4-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도) 에틸)벤조에이트
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(408 mg) 및 메틸 4-(2-아미노에틸)벤조에이트 히드로클로라이드(1.04 eq)[아민 첨가 후, 반응을 6시간 동안 50℃에서 가열한 후 실온에서 72시간 동안 가열함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 메틸 4-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도) 에틸)벤조에이트(389 mg)를 생성시켰다.
실시예 109
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(4-(히드록시메틸)페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
환원 조건 A 하에서, NaBH4(41.0 eq)의 존재 하에 메틸 4-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도) 에틸)벤조에이트(173 mg)는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(4-(히드록시메틸)페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(108 mg)를 생성시켰다.
실시예 110
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(125 mg) 및 에탄올아민(1.05 eq)[아민 첨가 후, 반응을 5시간 동안 60℃에서 가열함]은 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(87 mg)를 생성시켰다.
실시예 111
2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸 벤조에이트
커플링 조건 B 하에서, 벤조산(700 mg) 및 tert-부틸 N-(2-히드록시에틸)카바메이트(1.1 eq)[아세토니트릴을 DCM으로 대체하고, 아민 첨가 후, 반응을 2시간 동안 60℃에서 가열함]는 백색 고체로서 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸 벤조에이트(1.073 g)를 생성시켰다.
탈보호 조건 A 하에서, HCl(2 M, 10 eq)의 존재 하에 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸 벤조에이트(1.073 g)는 2-아미노에틸 벤조에이트 히드로클로라이드(771 mg)를 생성시켰다.
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(125 mg) 및 2-아미노에틸 벤조에이트 히드로클로라이드(1.1 eq)[아민 첨가 후, 반응 혼합물을 66시간 동안 55℃에서 가열함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸 벤조에이트(93 mg)를 생성시켰다.
실시예 112
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-(2-옥소테트라히드로푸란-3-일)시클로헥산-1-카복스아마이드
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(100 mg) 및 알파-아미노-감마-부티로락톤 히드로브로마이드(1.1 eq)[아민 첨가 후, 반응을 16시간 동안 55℃에서 가열함]는 시클로헥산 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-(2-옥소테트라히드로푸란-3-일)시클로헥산-1-카복스아마이드(54 mg)를 생성시켰다.
실시예 1 내지 112를 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 1H NMR 및 LC-MS 분석으로 특징지었다.
[표 1]
실시예 113 내지 174는 용액 A로부터 20 내지 40개의 아민 세트에 의해 동시 합성하여 합성하였고, 상기 실험 절차에 기재된 바와 같이 RP-HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복실산(1.24 g)을 EtOAc(0.1 M)에 용해시키고, CDI(1.05 eq)를 첨가하였다. 생성된 용액(용액 A)을 1시간 동안 실온에서 교반시키고, 상기 용액("용액 A")을 31개의 아민과의 커플링 반응을 위해 사용하였다.
실시예 113: (1S,2S,5R)-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드
용액 A(2 ml, 0.2 mmol)를 실온에서 2-(3,4-디메톡시페닐)에탄아민(0.2 mmol, 1.0 eq)에 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 150 내지 210분 사이에서 80℃에서 가열하였다. 용매을 진공 하에 제거하고, 잔여물을 2 ml의 9:1 DMF/TFA 혼합물(9/1, 2 ml)에 용해시켰다. 생성된 조질 용액을, 하기 조건 E 하에 RP-HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1S,2S,5R)-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드를 수득하였다.
실시예 114 내지 152 및 실시예 156 내지 174를 실시예 113과 동일한 실험 조건 하에 합성하고, 상기 기재된 바와 같이 RP-HPLC 크로마토그래피 방법 G에 의해 정제하였다.
실시예 113 내지 152 및 156 내지 174에 대한 화합물 구조 및 화합물 명칭, 합성에 사용되는 아민, 및 RP-HPLC 정제 방법은 표 2에 나타나 있다.
[표 2]
실시예 152
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-N-[(5-메톡시인단-1-일)메틸]-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드
용액 A(2 ml, 0.2 mmol)를 실온에서(5-메톡시인단-1-일)메탄아민(0.2 mmol, 1.0 eq)에 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 150 내지 210분 사이에서 80℃에서 가열하였다. 용매을 진공 하에 제거하고, 잔여물을 2 ml의 9:1 DMF/TFA 혼합물(9/1, 2 ml)에 용해시켰다. 생성된 조질 용액을 조건 F 하에 RP-HPLC 크로마토그래피로 처리하였다.
실시예 153 및 154 를 합성하고, 표 3에 나타낸 바와 같이 실시예 152 와 동일한 실험 조건 하에서 정제하였다.
[표 3]
실시예 113 내지 174를 하기 표 4에 나타낸 바와 같이 1H NMR 및 LC-MS 분석으로 특징지었다:
[표 4]
실시예 175 & 176
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(((1RS)-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드 (175)
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(((1RS)-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드 (176)
헵탄 및 에탄올과 함께 Chiralcel OZ를 사용하는 액체 크로마토그래피에 의해 수행되는 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(230 mg)의 키랄 분리는 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(((1RS)-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드( 실시예 175 , 124 mg) 및 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(((1RS)-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드( 실시예 176, 103 mg)를 생성시켰다.
실시예 177
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(((1RS)-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드 (177)
헵탄 및 에탄올과 함께 Chiralcel OZ를 사용하는 액체 크로마토그래피에 의해 수행되는 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((1-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(230 mg)의 키랄 분리는 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(((1RS)-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드( 실시예 177 , 126 mg) 및 그의 부분입체이성질체(121 mg)를 생성시켰다.
실시예 178
(1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2R)-2-히드록시-2-페닐에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드 (178)
헵탄 및 에탄올과 함께 Chirlapak AD를 사용하는 액체 크로마토그래피에 의해 수행되는 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-히드록시-2-페닐에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(262 mg)의 키랄 분리는 1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2R)-2-히드록시-2-페닐에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드( 실시예 178 , 23 mg) 및 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((2S)-2-히드록시-2-페닐에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드( 실시예 1 , 173 mg)를 생성시켰다.
실시예 179 & 180
(1S,2S,5R)-N-((2R)-2-플루오로-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드 (179)
(1S,2S,5R)-N-((2S)-2-플루오로-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드 (180)
CO2 90% MeOH 0.1% TEA 10%와 함께 셀룰로오스를 사용하는 SFC에 의해 수행되는 (1S,2S,5R)-N-(2-플루오로-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(144 mg)의 키랄 분리는 (1S,2S,5R)-N-((2R)-2-플루오로-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드( 실시예 179 , 66 mg) 및 (1S,2S,5R)-N-((2S)-2-플루오로-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드( 실시예 180 , 57 mg)를 생성시켰다.
실시예 181 & 182
(1S,2S,5R)-N-((2RS)-2-((S)-2-아미노프로판아미도)-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드 (181)
(1S,2S,5R)-N-((2RS)-2-((S)-2-아미노프로판아미도)-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드 (182)
커플링 조건 F 하에서, (1S,2S,5R)-N-((2S)-아미노-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(100 mg) 및 BOC-ALA-OH(1.1 eq)[주의: THF를 DMF 대신에 용매로서 사용함]를 사용하여, tert-부틸 ((S)-1-(((S)-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(127 mg)를 생성시켰다.
탈보호 조건 B 하에서, TFA(9.7 eq)의 존재 하에 tert-부틸 ((S)-1-(((S)-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(124.4 mg)는 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-N-((S)-2-((S)-2-아미노프로판아미도)-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(95.5 mg)를 생성시켰다.
헵탄 및 에탄올과 함께 Chiralpak AD-H를 사용하는 액체 크로마토그래피에 의해 수행되는 (1S,2S,5R)-N-(2-((S)-2-아미노프로판아미도)-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(91 mg)의 키랄 분리는 (1S,2S,5R)-N-((2RS)-2-((S)-2-아미노프로판아미도)-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드( 실시예 181 , 6.7 mg) 및 (1S,2S,5R)-N-((2RS)-2-((S)-2-아미노프로판아미도)-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드( 실시예 182 , 47.1 mg)를 생성시켰다.
실시예 183 & 184
(1S,2S,5R)-N-((2RS)-(2-아미노아세트아미도)-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드 (183)
(1S,2S,5R)-N-((2RS)-2-((S)-2-아미노프로판아미도)-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드 (184)
커플링 조건 F 하에서, (1S,2S,5R)-N-((2S)-아미노-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(100 mg) 및 BOC-GLY-OH(1.1 eq)[주의: THF를 DMF 대신에 용매로서 사용함]를 사용하여, tert-부틸 (2-(((S)-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에틸)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트(142 mg)를 생성시켰다.
탈보호 조건 B 하에서, TFA(9.7 eq)의 존재 하에 tert-부틸 (2-(((S)-2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)-1-페닐에틸)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트(140 mg)는 백색 고체로서 (1S,2S,5R)-N-((S)-2-(2-아미노아세트아미도)-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(81.9 mg)를 생성시켰다.
이동 상 CO2 85% MeOH 15% TEA 0.1%과 함께 Chiralpak AD-H를 사용하는 SFC에 의해 수행되는 (1S,2S,5R)-N-(2-(2-아미노아세트아미도)-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(32 mg)의 키랄 분리는 (1S,2S,5R)-N-((2RS)-(2-아미노아세트아미도)-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드( 실시예 183 , 14.8 mg) 및 (1S,2S,5R)-N-((2RS)-(2-아미노아세트아미도)-2-페닐에틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드( 실시예 184 , 2.3 mg)를 생성시켰다.
실시예 185
(1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-N-[2-[3-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시]페닐]에틸]-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드
알킬화 조건 C 하에서, 1-브로모-2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에탄(1.2 eq)의 존재 하에 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(3-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드(50 mg)는 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-N-[2-[3-[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시]페닐]에틸]-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드(32 mg)를 생성시켰다.
실시예 186
(1S,2S,5R)-N-[2,2-디플루오로-2-(2-메톡시페닐)에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(200 mg) 및 2,2-디플루오로-2-(2-메톡시페닐)에탄-1-아민 히드로클로라이드(1.1 eq)[아민 첨가 후, 반응을 17시간 동안 70℃에서 가열함]는 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 (1S,2S,5R)-N-[2,2-디플루오로-2-(2-메톡시페닐)에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드(150.6 mg)를 생성시켰다.
실시예 187
(1S,2S,5R)-N-[2,2-디플루오로-2-(3-메틸페닐)에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드
커플링 조건 B 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(90 mg) 및 2,2-디플루오로-2-(3-메틸페닐)에탄-1-아민(1.1 eq)[아민 첨가 후, 반응을 17시간 동안 70℃에서 가열함]은 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 (1S,2S,5R)-N-[2,2-디플루오로-2-(m-톨릴)에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드(52.5 mg)를 생성시켰다.
실시예 188
(1S,2S,5R)-N-[2,2-디플루오로-2-(3-메톡시페닐)에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드
커플링 조건 A 하에서, (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복실산(90 mg) 및 2,2-디플루오로-2-(3-메톡시페닐)에탄-1-아민(1.1 eq)[아민 첨가 후, 반응을 17시간 동안 70℃에서 가열함]은 헵탄 및 EtOAc를 사용하는 플래시 크로마토그래피 후에 (1S,2S,5R)-N-[2,2-디플루오로-2-(3-메톡시페닐)에틸]-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥산카복스아마이드(102.5 mg)를 생성시켰다.
실시예 175 내지 188을 하기 표 5에 나타낸 바와 같이 1H NMR 및 LCMS 분석으로 특징지었다:
[표 5]
화학식 I의 몇몇 화합물을 TRPM8 수용체에 대한 활성화 효과를 결정하기 위해 약리학적 테스트에 가하였다.
시험관내 돼지 및 인간 TRPM8 형광 칼슘 플럭스 분석
TRPM8의 기능적 발현을 위해, 인간(NM_024080) 및 돼지(XM_001927892.1) TRPM8 서열을 암호화하는 전장 cDNA를 p658 및 pcDNA5/FRT/TO 포유류 발현 벡터로 각각 서브클로닝하였다. 인간 또는 돼지 TRPM8을 발현하는 조작된 재조합 CHO 세포주를 생성시켰다. 두 세포주에 대한 배양 배지는 10% FCS를 갖는 Ham-F12였고, 돼지 세포주에 대해서만, 400 μg/ml 히그로마이신 B 및 30 μg/mL 블라스티시딘을 선택 항생제로서 첨가하였다(모든 시약은 Fisher Scientific, Invitrogen으로부터 입수하였다). 세포를 배양 플라스크에서 80% 컨플루언스(confluence)까지 성장시키고, 여기서 세포를 효소 해리에 의해 분리하기 위해 accutase(Sigma, 미국 미주리주)를 사용하여 수확하고, 분석 플레이트에 직접 시딩(seeding)하거나 향후 사용을 위해 동결 보존하였다.
칼슘 플럭스 분석을 위해, 세포를 적절한 배양 배지에서 웰당 15,000개 세포의 밀도로 투명한 베이스 폴리-D-리신 코팅된 384-웰 플레이트(BD Biosciences, 미국 뉴저지주)에 평판 배양하고, 밤새 성장시켰다. 다음 날, 모든 배지를 제거한 후, 세포를 1시간 동안 실온에서 20 mM HEPES, 0.1% BSA 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유하는 완전한 HBSS 분석 완충제에서 준비된 2 μM의 Fluo4-AM 염료(Molecular Probes)와 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, 플레이트를 FDSS6000 기기(Hamamatsu, Photonics, 일본) 기기로 삽입하고, 여기서 세포를 상기 화학식의 화합물(다양한 농도)로 검사하고, 첨가 후 3분 동안 세포내 칼슘을 동역학적으로 측정하였다.
이 프로토콜은 테스트된 각각의 상기 화학식의 화합물에 대해 16개 포인트 용량 반응 데이터로부터 EC50 값을 결정하게 한다. 100 μM 멘톨(고체로부터 에탄올 중에 제조한 원액, Sigma-Aldrich)을 첨가할 때 달성된 최대 형광 강도를 FDSS로부터 내보내고 IDBS XLFit 5를 사용하여 추가로 분석하였다. 데이터를 각각의 플레이트에 포함된 평균 100 μM 멘톨 반응(최대 대조군 웰)으로 정규화하였다. 각각의 데이터 포인트에 대한 웰의 평균으로부터의 용량 반응 곡선을, S자형 용량 반응의 비선형 회귀(공식 205)를 사용하여 분석하였다. 마지막으로, (멘톨-관련된) EC50 값(최대 유효 농도의 절반)을 IDBS XLFit 5 소프트웨어에 의해 결정된 최적 용량 곡선에 의해 계산하였다.
시험관내 돼지 및 인간 TRPM8 자동화된 패치-클램프 분석
인간 또는 돼지 TRPM8 채널을 발현하는 동일한 조작된 CHO 세포주를 사용하여 Biomek FX 피펫팅 로봇(Beckman Coulter, 미국 뉴저지주 저지 시티)에 통합된 SyncroPatch 384PE(Nanion Technologies, 독일 뮌헨)에서 화합물 효과의 자동화된 전체 세포 기록을 수행하였다. 전매 소프트웨어 PatchControl 384 및 DataControl 384를 사용하여 데이터 수집 및 분석을 각각 수행하였다(Nanion Technologies, 독일 뮌헨). 모든 기록은 패치 구멍 저항이 2 내지 4 MΩ인 384-마이크로타이터 플레이트 형식으로 평면 보로실리케이트 유리 패치 클램프 칩을 사용하여 수행하였다. 기록을 위해, 130 KF, 4 NaCl, 1 MgCl2, 0.5 CaCl2, 10 HEPES 및 10 EGTA/KOH(pH 7.2)를 함유하는 표준 세포내 용액(mM 단위) 및 150 NaCl, 4 KCl, 0.5 CaCl2, 1 MgCl2 및 10 HEPES(pH 7.3)를 mM 단위로 함유하는 표준 세포외 용액을 사용하였다.
전기생리학적 측정 이전에, Accutase(GIBCO, Fisher Scientific)를 사용하여 세포를 수확하고 가온된 세포외 용액에 재현탁하였다. 세포 현탁액을 100만/ml 세포 밀도로 28℃에서 전용 세포 저장소에서 유지시키고, 분당 500 회전수(rpm)로 진탕하였다. 실험은 전체적으로 28℃에서 수행하였다. 세포를 웰당 4홀의 고저항 Nanion 칩에 분포시켰고, 세포는 -80 mbar 압력의 인가에 의해 패치 구멍에 걸렸다. 2초 동안 -250 mbar의 압력 펄스로 세포막을 파열시켜 전체 세포 구성을 수득하였다. PatchControl 384를 사용하여 전압 프로토콜을 구성하였다. -60 mV의 유지 전위에서 세포를 유지하였고, 화합물 첨가 전 및 후에 매 5초마다 -80 mV로부터 +80 mV까지 램프(ramp) 프로토콜을 사용하여 TRPM8 전류를 기록하였다. 생성된 전류를 -80 mV 및 + 80 mV 둘 모두에서 기록하였고, 전류 동역학을 내보내고 분석하였다. 각각의 플레이트로부터, 200 μM 멘톨을 갖는 대조군 웰을 기록하여 분석을 검증하였다. 한 가지 농도의 화합물을 각각의 다른 웰에 적용하였다. 각각의 농도에 대해, 화합물 첨가 후 얻은 최대 피크 도출 전류로부터 화합물 첨가 전 기록된 기준선 전류를 차감하여 화합물 반응을 결정하였다. 이어서, 각각의 화합물 반응을 화합물이 없는 대조군 조건으로 정규화하고, 각각의 화합물에 대해 최대 전류(Emax)를 수득하였다. Nanion DataControl 384 소프트웨어에 의해 각각의 화합물 농도에 대한 전류 반응을 플롯팅하여, 각각의 활성 화합물에 대한 EC50 값을 계산할 수 있었다.
하기 표 6은 화학식 I의 화합물에 대한 돼지 및 인간 TRPM8 형광 칼슘 플럭스 분석의 시험관내 결과, 및 돼지 TRPM8 자동화 패치-클램프 분석의 시험관내 결과를 나타내며, 테스트된 화합물이 TRPM8 수용체에 대한 작용제 활성을 가짐을 입증한다.
[표 6]
삼킴을 강화하는 데 있어서 TRPM8 작용제의 효능을 테스트하기 위해, 돼지 모델을 사용하는 실험을 하기 기재된 분석에 따라 수행할 수 있다. 효능을 비히클 대조군과 비교할 수 있다.
생체내 분석
수컷 거세 독일 Landrace 돼지(20 내지 35 kg 범위의 체중)를 사용하였다. 대략 16.8 mg/Kg의 용량에 해당하는 20 ml의 우레탄 용액(식염수에 용해된 20 g/100 mL)을 귀 정맥에 주입함으로써 마취를 유도하였다. 상복부 정맥으로 주입되는 우레탄 용액을 시간당 15 내지 20 mL로 연속 주입하고, Zoletil 및 Rompun을 추가적으로 주입하여 마취를 유지하였다(500 mg Zoletil을 10 ml의 Rompun 2%에 용해시킨 후, 식염수와 1:10으로 희석, 그리고 시간당 3 내지 5 mL의 이러한 희석된 용액). 추가의 침윤 마취를 위해 부피바카인 0.5% JENAPHARM®를 주입하였다. 맥박 측정(귀) 및 통증에 대한 정기적인 반사 테스트를 통해 마취를 모니터링하였다. 체온을 모니터링하고, 적외선 램프에 의해 유지하였다.
돼지의 준비: 삼킴 반응은 돼지의 입에 넣은 압력 탐침을 사용하여 내압계로 평가하였다. 압력 탐침은 작은 풍선이 부착된 플라스틱 튜브(직경 3.3 mm)로 구성되었다. 코에 근접한 입으로 약 12 내지 14 cm 튜브를 전진시켰다. 이어서, 풍선을 공기로 팽창시켜 20 내지 30 mbar의 압력을 생성시켰다(비히클). 이상적으로, 1 ml의 유동체를 사용한 삼킴 반응은 이 압력을 20 내지 50 mbar까지 상승시켰고, 이는 삼킴 압력(삼킨 후 팽창된 풍선 내의 사전 설정된 이러한 압력의 증분)으로 지칭되며, 효과적인 테스트 약물에 의해 더욱 강화된다.
튜브의 자유 말단부를 차압 변환기 MPX 유형 399/2(Hugo Sachs Elektronik - Harvard 장치) 및 Hugo Sachs Plugsys-증폭기 시스템에 연결하였다. Hugo Sachs Plugsys-증폭기 시스템에 의해 생물학적 신호를 기록하고, 온라인 데이터 수집 및 분석 시스템(Hem 4.2 Notocord Systems, 프랑스 크루아시쉬르센)에 의해 컴퓨터 하드 디스크에 연속적으로 저장하였다.
주입 튜브로 지칭되는 제2 튜브를 내압계 튜브의 등쪽에 배치하여 기준선 삼킴 활동을 유도한 비히클, 또는 테스트 화합물을 함유하는 동일한 비히클을 투여할 수 있게 하였다.
삼킴 활동 유도 및 평가: 마취 유도 0.5시간 후, 구강 내 배치된 주입 튜브에 1 ml의 유동체 또는 테스트 약물용 비히클을 주입하였다. 삼킴 횟수를 계수하고, 최고 압력의 증분을 등록하였다. 2개의 연속적인 비히클 검사가 거의 동일한 삼킴 반응을 나타낼 때까지 비히클을 사용하는 검사를 30분 간격으로 반복하였다. 다음 검사는 테스트 약물로 로딩된 비히클이었다(그 외에는 동일한 절차). 표 7에 나타낸 바와 같이 삼킴을 강화시키는 화합물의 효능은 투여 직전에 그의 비히클에 대해 기록된 압력 및 빈도와 비교하여 화합물 투여 후 삼킴의 압력 및 빈도 증가율 %로 표현된다.
[표 7]
따라서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 TRPM8 수용체를 활성화시킬 수 있음이 명백하다. 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 의약, 특히 TRPM8 수용체의 작용제 또는 개방제인 의약을 제조하는 데 사용될 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 의약이 또한 본원에 제공된다.
일 실시형태에서, 치료에서, 특히 TRPM8 수용체의 작용제로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다.
일 실시형태에서, 구인두성 삼킴곤란, 만성 기침, 인두 자극, 만성 가려움증, 건조하고 가려운 피부의 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다.
일 실시형태에서, 구인두성 삼킴곤란의 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다.
일 실시형태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 나타낸 병리학적 상태를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 이 치료 방법의 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
일 실시형태에서, 상기 나타낸 임의의 병리학적 상태를 치료하는 데 유용한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도, 보다 구체적으로 구인두성 삼킴곤란의 치료에서의 용도가 제공된다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 또한 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 상기 부형제는 원하는 약제학적 형태 및 투여 방법에 따라 당업자에게 공지된 통상적인 부형제로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 경구 붕해 정제, 액체, 로젠지, 필름, 구강액, 현탁액, 점적, 액적, 점적기, 스프레이, 에멀젼 또는 시럽의 형태로 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는, 경구 투여용 약제학적 조성물이 제공된다. 경구 용도용 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당업자에게 알려진 임의의 방법에 따라 제조된다.
일 실시형태에서, 국소, 설하, 협측, 인두, 구인두, 인후 투여를 통해 환자에게 투여되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 환자의 구강 또는 구인두 표면에 직접적으로 투여된다(예를 들어, 스프레이 또는 점적 형태로).
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 전달하기 위한 전달 장치가 제공된다.
일 실시형태에서, 전달 장치는 펌프-작용 스프레이 또는 에어로졸 스프레이와 같은 분무 또는 분사 장치일 수 있다.
일 실시형태에서, 전달 장치는 스프레이 용기, 병, 바이알 또는 휴대용 소형 장치, 예컨대 펌프 또는 분무기일 수 있다.
일 실시형태에서, 전달 장치는 약제학적 조성물을 함유하는 병을 밀폐하기 위한 캡에 장착되는 표준 점적기이다.
일 실시형태에서, 전달 장치는 주사기이다.
일 실시형태에서, 전달 장치는 구강에 삽입된 구강 카테터이다. 약제학적 조성물은 환자의 구강 뒤쪽 또는 구인두 표면에 도달하는 이러한 카테터를 통해 투여된다.
일 실시형태에서, i) 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 ii) 약제학적 조성물을 환자에게 전달하기 위한 전달 장치를 포함하는 키트가 제공된다. 약제학적 조성물은 전달 장치로부터 분리될 수 있다.
일 실시형태는 스프레이, 점적, 점적기, 협측 스프레이, 인두 스프레이 또는 인후 스프레이 형태로 0.3 mg/mL 내지 20 mg/mL의 양의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다.
일 실시형태에서, 조성물은 PEG 400, 폴리에틸렌 글리콜 (15)-히드록시스테아레이트, 에탄올을 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 치료 방법에서 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
일 실시형태에서, 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을, 예를 들어 인간의 구강 또는 구인두 표면과 접촉시킴으로써, 병태의 치료(예를 들어, 완화)를 위해 치료적으로 유효한 화합물의 양을 전달하는 단계를 포함하는, 병태의 치료 방법이 제공된다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 인간의 구강 또는 구인두 표면과 접촉시킴으로써, 인간의 점막에 유효량의 화합물을 전달하는 단계를 포함하는, 구인두성 삼킴곤란의 치료 방법이 제공된다.
일 실시형태에서, 구인두성 삼킴곤란의 치료(예를 들어, 완화) 방법이 제공된다.
더 높거나 더 낮은 투여량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있다. 일반 관행에 따라, 각 환자에게 적절한 투여량은 투여 방식과 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사에 의해 결정된다.

Claims (28)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]

    (식 중,
    R1은 -C(R2)(R3)-[C(R4)(R5)]m-L-R6 또는 -R7이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, -(C1-C6)-알킬 기, (C1-C6)-알킬-OH 기, -C(=O)NH2 기, -(C1-C6)-알콕실 기 또는 -C(=O)O(C1-C6)-알킬 기를 나타내고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 플루오르 원자, -NH2 기, -OH 기, -(C1-C6)-알킬 기, -CF3 기, 카복실 기 또는 -R8-(C1-C6)-알킬-R9 기를 나타내거나(여기서,
    R8은 결합, -O-, -OC(=O)- 기, -N(H)C(=O)- 기, -C(=O)O- 기 또는 -C(=O)N(H)- 기를 나타내고;
    R9는 수소 원자, -C(=O)-OH 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -OH 기, -O-(C1-C3)-알킬 기 또는 -NH2 기를 나타냄);
    R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
    L은 결합, -(C1-C6)-알킬렌- 기, -O-(C1-C6)-알킬렌- 기, -O-, -OC(=O)- 기, -N(H)- 기, -C(=O)- 기, -C(=O)O- 기, -C(=O)-O-(C1-C3)-알킬- 기, -C(=O)-N(H)- 또는 -CONH(C1-C6)-알킬- 기를 나타내고;
    R6은 -OH 기; -(C1-C6)-알킬 기; 페닐 기, 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 단환식 헤테로아릴 기, 7 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴 기, 8 내지 11개의 탄소 원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 시클로알킬 기, 및 8 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 페닐, 단환식 헤테로아릴, 오르쏘-융합된 이환식 헤테로아릴, 오르쏘-융합된 이환식 시클로알킬, 오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬 기는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고:
    할로겐 원자, -OH 기, 옥소 기, -O-(C1-C6)-알킬 기, -(C1-C6)-알킬 기, -NO2 기, -CN 기, -C(=O)H 기, -SO2NH2 기, -C(=O)NH2 기, -OCH2C(=O)NH2 기, -C(=O)O(C1-C6)-알킬 기, -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -(OCH2CH2)n-R10 기, 및 (C1-C6)-알킬 상에서 -OH 기, -NH2 기 및 -OCH3 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, -R11-(C1-C6)-알킬-R12 기(여기서, n은 1, 2 또는 3을 나타내고; R10은 -O-(C1-C4)-알킬 기, -N+-(CH3)3 기 또는 -N+H-(CH3)2 기를 나타내고; R11은 결합, -O- 또는 -C(=O)O- 기를 나타내고; R12는 -OH 기, -C(=O)OH 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -NH2 기, -NH-C(=O)(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)H 기, 이종환식 기 또는 -O-이종환식 기를 나타내며, 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 상기 이종환식 기 및 상기 -O-이종환식 기는 옥소 기 및 -(C1-C3)-알킬 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
    R7은 페닐 기, 4 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 단환식 시클로알킬 기, 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 단환식 헤테로시클로알킬 기, 8 내지 11개의 탄소 원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 시클로알킬 기, 또는 8 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬 기를 나타내며; 상기 페닐 기는 할로겐 원자, -(C1-C3)-알킬 기, -O-(C1-C3)-알킬 기 및 모르폴린 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고; 상기 단환식 시클로알킬, 단환식 헤테로시클로알킬, 오르쏘-융합된 이환식 헤테로시클로알킬 기는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다: 할로겐 원자, 옥소 기, -(C1-C6)-알킬 기, 페닐 기, -O- 기, 벤질 기, -OH 기 및 -O-(C1-C6)-알킬 기).
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 -C(R2)(R3)-[C(R4)(R5)]m-L-R6 기를 나타내고; m은 0 또는 1을 나타내는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    화학식 Ia의 화합물에 상응하는 절대 배열을 갖는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ia]

    (식 중,
    m은 0 또는 1을 나타내고;
    R6은 페닐 기를 나타내며, 상기 페닐 기는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다:
    할로겐 원자, -OH 기, -O-(C1-C3)-알킬 기, -(C1-C3)-알킬 기, -NO2 기, -CN 기, -C(=O)H 기, -SO2NH2 기, -C(=O)NH2 기, -OCH2C(=O)NH2 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -(OCH2CH2)n-R10 기, 및 (C1-C6)-알킬 상에서 -OH 기, -NH2 기 및 -OCH3 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, -R11-(C1-C3)-알킬-R12 기(여기서, n은 1, 2 또는 3을 나타내고; R10은 -O-(C1-C3)-알킬 기, -N+-(CH3)3 기 또는 -N+H-(CH3)2 기를 나타내고; R11은 결합, -O- 또는 -C(=O)O- 기를 나타내고; R12는 -OH 기, -C(=O)OH 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -NH2 기, -NH-C(=O)(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)H 기, 이종환식 기 또는 -O-이종환식 기를 나타내며, 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 상기 이종환식 기 및 상기 -O-이종환식 기는 옥소 기 및 -(C1-C3)-알킬 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환됨)).
  4. 제3항에 있어서,
    R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자, -(C1-C3)-알킬 기, -(C1-C3)-알킬-OH 기, -(C1-C3)-알콕실 기를 나타내고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 플루오르 원자, -NH2 기, -OH 기, -(C1-C3)-알킬 기, -CF3 기 또는 -R8-(C1-C4)-알킬-R9 기를 나타내고(여기서,
    R8은 결합, -O-, -OC(=O)- 기, -N(H)C(=O)- 기, -C(=O)O- 기 또는 -C(=O)N(H)- 기를 나타내고;
    R9는 수소 원자, -C(=O)-OH 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -OH 기, -O-(C1-C3)-알킬 기 또는 -NH2 기를 나타냄);
    L은 결합, -O-, -OC(=O)- 기, -C(=O)- 기, -C(=O)O- 기, -C(=O)-O-(C1-C3)-알킬- 기 또는 -C(=O)-N(H)-를 나타내고;
    R6은 페닐 기를 나타내며, 상기 페닐 기는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    할로겐 원자, -OH 기, -O-(C1-C3)-알킬 기, -(C1-C3)-알킬 기, -NO2 기, -CN 기, -C(=O)H 기, -SO2NH2 기, -C(=O)NH2 기, -OCH2C(=O)NH2 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -(OCH2CH2)n-R10 기, 및 (C1-C6)-알킬 상에서 -OH 기, -NH2 기 및 -OCH3 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, -R11-(C1-C3)-알킬-R12 기(여기서, n은 1, 2 또는 3을 나타내고; R10은 -O-(C1-C3)-알킬 기, 또는 -N+-(CH3)3 기, 또는 -N+H-(CH3)2 기를 나타내고; R11은 결합, -O- 또는 -C(=O)O 기를 나타내고; R12는 -OH 기, -C(=O)OH 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -NH2 기, -NH-C(=O)(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)H 기를 나타냄).
  5. 제3항에 있어서,
    m은 1을 나타내고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자, -(C1-C3)-알킬 기, -(C1-C3)-알킬-OH 기를 나타내고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소 원자, 중수소 원자, 플루오르 원자, -NH2 기, -OH 기, -(C1-C3)-알킬 기 또는 -CF3 기를 나타내고;
    L은 결합 또는 -C(=O)- 기를 나타내고;
    R6은 페닐 기를 나타내며, 상기 페닐 기는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    할로겐 원자, -OH 기, -O-(C1-C3)-알킬 기, -(C1-C3)-알킬 기, -NO2 기, -CN 기, -C(=O)H 기, -SO2NH2 기, -C(=O)NH2 기, -OCH2C(=O)NH2 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -(OCH2CH2)n-R10 기, 및 (C1-C6)-알킬 상에서 -OH 기 또는 -NH2 기로 치환되거나 비치환된, -R11-(C1-C3)-알킬-R12 기(여기서, n은 1, 2 또는 3을 나타내고; R10은 -O-(C1-C3)-알킬 기 또는 -N+-(CH3)3 기를 나타내고; R11은 결합, -O- 또는 -C(=O)O 기를 나타내고; R12는 -OH 기, -C(=O)OH 기, -C(=O)O(C1-C3)-알킬 기, -C(=O)N(C1-C3)-알킬 기, -NH2 기, -NH-C(=O)(C1-C3)-알킬 기 또는 -C(=O)H 기를 나타냄).
  6. 제1항에 있어서,
    (1S, 2S, 5R)-1-히드록시-N-(3-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산카복스아마이드인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    2-히드록시에틸 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 벤조에이트인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-(2-히드록시에틸)페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    메틸-3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    (1S,2S,5R)-N-(2-(2-아미노-2-옥소에톡시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((S)-2-히드록시-2-페닐에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서,
    (2-히드록시에틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 벤조에이트인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서,
    (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-((3-페닐옥세탄-3-일)메틸)시클로헥산-1-카복스아마이드인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서,
    화합물(중간체 4):
    [중간체 4]

    을, 화학식 Ic의 화합물 또는 화학식 Id의 화합물과 커플링 반응시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 Ic]
    HN2C(R2)(R3)[C(R4)(R5)]mLR6
    [화학식 Id]
    H2N-R7
    (식 중, m, R2, R3, R4, R5, R6, L, R7은 제1항에서 정의된 바와 같음).
  15. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((S)-2-히드록시-2-페닐에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
    2-히드록시에틸 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 벤조에이트;
    (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(3-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
    2-히드록시에틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 벤조에이트;
    (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-(2-히드록시에틸)페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드;
    메틸-3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트;
    (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-((3-페닐옥세탄-3-일)메틸)시클로헥산-1-카복스아마이드; 및
    (1S,2S,5R)-N-(2-(2-아미노-2-옥소에톡시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드.
  16. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물은 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-((S)-2-히드록시-2-페닐에틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조성물.
  18. 제16항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물은 2-히드록시에틸 2-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 벤조에이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조성물.
  19. 제16항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물은 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(3-히드록시페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조성물.
  20. 제16항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물은 2-히드록시에틸 3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸) 벤조에이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조성물.
  21. 제8항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물은 (1S,2S,5R)-1-히드록시-N-(2-(2-히드록시에틸)페네틸)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조성물.
  22. 제16항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물은 메틸-3-(2-((1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아미도)에틸)벤조에이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조성물.
  23. 제16항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물은 (1S,2S,5R)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸-N-((3-페닐옥세탄-3-일)메틸)시클로헥산-1-카복스아마이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조성물.
  24. 제16항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물은 (1S,2S,5R)-N-(2-(2-아미노-2-옥소에톡시)페네틸)-1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸시클로헥산-1-카복스아마이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조성물.
  25. 치료 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, TRPM8 수용체의 활성화와 관련된 질병을 치료하는 방법.
  26. 치료 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 구인두성 삼킴곤란을 치료하는 방법.
  27. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 의약.
  28. 구인두성 삼킴곤란의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
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