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KR20240051146A - 방향족 헤테로고리 화합물, 이를 함유한 약물 조성물 및 이의 응용 - Google Patents

방향족 헤테로고리 화합물, 이를 함유한 약물 조성물 및 이의 응용 Download PDF

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KR20240051146A
KR20240051146A KR1020247006969A KR20247006969A KR20240051146A KR 20240051146 A KR20240051146 A KR 20240051146A KR 1020247006969 A KR1020247006969 A KR 1020247006969A KR 20247006969 A KR20247006969 A KR 20247006969A KR 20240051146 A KR20240051146 A KR 20240051146A
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KR
South Korea
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compound
hydrogen
alkyl
yield
esi
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020247006969A
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English (en)
Inventor
치아오쥔 허
친지에 웡
빈후이 천
쥔 모
원원 니에
칭 린
민지에 거
Original Assignee
항저우 위홍 파마테크 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 항저우 위홍 파마테크 컴퍼니 리미티드 filed Critical 항저우 위홍 파마테크 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 식 I로 표시되는 화합물 및 이의 조성물과 응용을 개시하며, 여기에서 A, X, Y, L, M 및 W는 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명에 개시된 화합물은 자가면역 질환, 폐 손상 및 장기 이식 거부 질환과 같은 JAK3 키나아제의 과도한 활성화 또는 과발현과 관련된 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 시험관 실험에서 상기 일련의 화합물이 우수한 JAK3 키나아제 억제 활성 작용을 가지며, 의약 분야에서 우수한 응용 전망을 갖는 것으로 나타났다.

Description

방향족 헤테로고리 화합물, 이를 함유한 약물 조성물 및 이의 응용
본 발명은 의약 기술 분야에 속하며, 하나 이상의 Janus 키나아제(JAK) 억제 활성을 갖는 방향족 헤테로고리 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 상기 화합물이 활성 성분으로 사용되는 약학 조성물 및 이의 응용에 더 관한 것이다
Janus 키나아제(JAK)는 사이토카인 막 수용체에서 STAT 전사 인자로 많은 염증 관련 사이토카인 신호를 전달하는 역할을 하는 세포질 티로신 단백질 키나아제이다. JAK/STAT 신호 전달 이상은 많은 질환과 관련이 있으며, 장기 이식 거부 반응, 다발성 경화증, 류마티스양 관절염, 제1형 당뇨병, 루푸스, 건선, 천식, 음식 알레르기, 아토피성 피부염 및 비염, 발진 등 면역 염증과 관련된 질병에 관여한다. 또한 고형과 혈액 악성 종양 및 골수 증식 장애(폐암, 유방암, 만성 자발성 골수섬유증, 적혈구 증가증, 특발성 혈소판 증가증 등 포함)의 발생 및 발달과 밀접한 관련이 있는 것으로 보고되었다.
1세대 JAK 억제제는 JAK 키나아제 계열 아형에 대해 광범위한 억제 활성을 나타내며, 염증성 질환, 종양 및 혈액 질환에 우수한 효능을 나타낸다. 그러나 JAK 키나아제 계열은 다양한 사이토카인의 신호 전달을 광범위하게 매개하기 때문에, 그 중 많은 기능이 유기체의 정상적인 생리 기능과 밀접하게 관련되어 있다. 임상 적용 시 나타나는 Pan-JAK 억제제의 부작용으로는 빈혈, 호중구 감소증, 감염, 림프구 감소증, 고지혈증 등이 있으며, 그 중 Tofacitinib은 감염 및 혈전증의 위험이 있어 FDA로부터 블랙박스 경고를 받았고, Ruxolitinib 역시 혈소판 이상에 대한 블랙박스 경고를 받았다.
2세대 선택적 JAK 억제제는 통상적으로 JAK 계열의 특정 아형에 주로 작용하여, 질병의 진행을 제어하는 동시에 부작용 발생을 줄일 수 있다. 현재 시판 중인 JAK 선택적 억제제로는 세엘진(Celgene)의 JAK2 억제제 Fedratinib, 애브비(AbbVie)의 JAK1 선택적 억제제 upadacitinib, 길리어드(Gilead)의 JAK1 억제제 Filgotinib이 있다. JAK1 억제제는 면역질환 치료에 탁월한 효능을 갖고 있으나 여전히 선택성이 제한적이고 안전성 위험성이 비교적 높은 광범위한 면역 억제제에 속한다. 시판되는 JAK1 억제제 Upadacitinib과 Baricitinib은 모두 블랙박스 경고를 받았고, 시판되는 JAK2 억제제 Fedratinib도 베르니케뇌병증, 안와염증반응 등 심각한 이상반응을 보였다.
JAK3는 주로 골수 세포, 흉선 세포, NK 세포 및 활성화된 B 림프구, T 림프구 등을 포함한 다양한 조혈 조직 세포에서 발현된다. 이의 생리학적 효과는 일반적인 사이토카인 수용체 계열의 신호 전달 과정에서만 유래하므로, 높은 선택성으로 JAK3 키나아제에 작용하면 불필요한 부작용을 피할 수 있다. 따라서 JAK3 키나아제 억제제의 활성 및 선택성을 개선하면, JAK3 키나아제 억제제의 임상 사용 효과를 더욱 향상시킬 수 있으며, 현재 임상에서 사용되는 Pan-JAK 억제제 및 선택적 JAK1, JAK2 억제제보다 유의한 임상적 이점을 가지고 있다. 현재 후기 임상개발 단계에 진입해 FDA로부터 원형 탈모증 치료를 위한 획기적인 치료제로 인정 받은 높은 선택성의 JAK3 억제제 PF-06651600을 제외하고, 다른 JAK3 키나아제 억제제는 여전히 학술연구 및 초기 임상 개발 단계에 있다. PF-06651600은 TEC 키나아제 계열(BTK, BMX, ITK, RLK, TEC)을 비가역적으로 억제하기도 하며, 자가면역 질환에 대한 PF-06651600의 치료 효과는 주로 TEC 키나아제 계열의 억제에서 비롯된다. 임상 2a상 데이터에 따르면 PF-06651600의 치료 기간에 나타난 부작용은 감염, 피부 및 피하 조직 장애인 것으로 나타났다. 동시에 적지 않은 환자에게 혈소판 감소 증상이 나타났으며, 이는 TEC 키나아제 계열에 대한 PF-06651600의 억제 작용과 관련이 있을 수 있다.(Robinson M.F., Damjanov N., Stamenkovic B. et al. Efficacy and Safety of PF-06651600 (Ritlecitinib), a Novel JAK3/TEC Inhibitor, in Patients With Moderate-to-Severe Rheumatoid Arthritis and an Inadequate Response to Methotrexate. Arthritis Rheumatol. 2020, 72(10), 1621-1631.)
요약하면, JAK3 키나아제에 대한 JAK 억제제의 활성 및 선택성을 개선하고 표적 외 효과를 줄이는 것은 현재 JAK 억제제 사용 과정에서 발생하는 낮은 효능 및 안전성 문제를 해결하는 데 중요한 의미가 있다.
본 발명은 JAK3 키나아제의 활성과 선택성이 모두 비교적 우수한 Janus 키나아제(JAK) 억제 활성의 방향족 헤테로고리 화합물을 제공한다.
본 발명은 상기 방향족 헤테로고리 화합물을 포함하는 조성물 및 제제를 제공한다.
본 발명은 JAK-STAT 신호 전달 경로 이상으로 인한 질환을 예방 또는 치료하는 약물 제조에서 상기 화합물, 조성물 또는 제제의 응용을 더 제공한다. 본 발명의 화합물은 자가면역 질환, 염증성 질환 및 기타 질병을 포함하여 이러한 키나아제 활성 이상과 관련된 임상 적용의 치료 및 예방을 위한 JAK 키나아제 억제제로 사용될 수 있다.
본 발명은 다음과 같은 기술적 해결책을 채택한다.
본 발명은 일반식 I의 구조를 갖는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
여기에서,
고리 A는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 방향족 헤테로고리이고, 상기 헤테로원자는 O, N 및 S로부터 선택된다.
M은 고리 A의 치환기이고, M은 결실, 수소, C1-C4 알카노일, C1-C4 알킬, 중수소화 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬술포닐 또는 C4-C6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기에서 C4-C6 헤테로시클로알킬은 1개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로원자는 O, N 및 S로부터 선택된다.
L은 , 또는 으로부터 선택되고, 여기에서 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 히드록실, 할로겐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 일치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알카노일, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술포닐로부터 선택되고, 상기 "일치환된 C1-C4 알킬"의 치환기는 C1-C3 알킬티오, C1-C3 알킬술포닐, C1-C3 알카노일, 할로겐 및 시아노로부터 선택되고; k는 1 내지 5의 정수, q는 0 내지 4의 정수, r은 0 내지 3의 정수, p 및 m은 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수로부터 선택되고; k가 1보다 큰 경우, 즉 L이 2개 이상의 C를 포함하는 알킬 사슬 세그먼트인 경우, 상이한 탄소 원자 상의 Ra 또는 Rb는 동일하거나 상이하고(즉, 상이한 탄소 원자 상의 Ra는 상이하거나 동일할 수 있고, 상이한 탄소 원소 상의 Rb는 동일하거나 상이할 수 있고, 즉 상이한 탄소 원자 상의 Ra가 서로 독립적이고, Rb가 서로 독립적임); p가 1보다 큰 경우, 상이한 탄소 원자 상의 Re 또는 Rf는 동일하거나 상이하며(해석 상동); m이 1보다 큰 경우, 상이한 탄소 원자 상의 Rg 또는 Rh는 동일하거나 상이함(해석 상동)).
W는 공유결합 표적이고, 상기 공유결합 표적은 친핵 시약과 공유결합을 형성할 수 있는 화학기를 의미하며, W는 , , , 또는 니트릴로부터 선택되고, 여기에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 할로메틸로부터 선택되고, R3는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 할로메틸, , 또는 로부터 선택되고; n, t는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수로부터 선택되고, R4, Rj, Rk, Rm은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고, R5는 할로메틸이고, R6는 비닐 또는 할로메틸이다.
X는 N 또는 CH로부터 선택되고, Y는 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알카노일로부터 선택된다.
일반식 (I)의 화합물에 따르면, 본 발명은 다음 구조 중 어느 하나를 갖는 화합물이 바람직하다.
고리 A는 1 내지 3개 헤테로원자의 5원 방향족 헤테로고리이고, 상기 헤테로원자는 N으로부터 선택된다.
M은 고리 A의 치환기이고, M은 수소, 중수소화 메틸, C1-C4 알카노일, C1-C4 알킬 또는 C4-C6 헤테로시클로알킬이고, 여기에서 C4-C6 헤테로시클로알킬은 1개의 헤테로원자를 함유하고, 헤테로원자는 산소 원자이다.
L은 , 또는 으로부터 선택되고, 여기에서 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 및 일치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 상기 "일치환된 C1-C4 알킬"에서의 치환기는 C1-C3 알킬티오, C1-C3 알킬술포닐 및 시아노로부터 선택되고, k는 1 내지 4의 정수, q는 0 내지 3의 정수, r은 0 내지 2의 정수, p는 1 또는 2, m은 3 또는 4이다.
W는 , , , 또는 니트릴로부터 선택되고, 여기에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬로부터 선택되고, R3는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 할로메틸, , 또는 로부터 선택되고, n 및 t는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수로부터 선택되고, Rj, Rk 및 Rm은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고, R4는 수소 또는 메틸로부터 선택되고, R5는 할로메틸이고, R6는 비닐을 나타낸다.
X는 N 또는 CH로부터 선택되고, Y는 수소 또는 C1-C4 알카노일로부터 선택된다.
본 발명은 보다 바람직하게는 일반식 II로 표시되는 구조, 또는 이의 광학 이성질체, 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 갖는다.
여기에서,
고리 A는 2개의 이중 결합을 포함하는 5원 헤테로고리이고, Z는 N 또는 C, Q는 N 또는 NR7이고, T는 CH 또는 N 또는 NR8이고, Z와 T가 동시에 N인 경우 Q는 N이고; 여기에서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소화 메틸, C1-C4 알카노일, C1-C4 알킬 또는 C4-C6 헤테로시클로알킬이고, 여기에서 C4-C6 헤테로시클로알킬은 1개의 헤테로원자를 함유하고, 헤테로원자는 산소 원자이다.
L은 , 또는 으로부터 선택되고, 여기에서 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 및 일치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 상기 "일치환된 C1-C4 알킬"에서의 치환기는 C1-C3 알킬티오, C1-C3 알킬술포닐 및 시아노로부터 선택되고, k는 1 내지 4의 정수, q는 0 내지 3의 정수, r은 0 내지 2의 정수, p는 1 또는 2, m은 3 또는 4이다.
W는 , , , 또는 니트릴로부터 선택되고, 여기에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬로부터 선택되고, R3는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 할로메틸, , , 로부터 선택되고, n 및 t는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수로부터 선택되고, Rj, Rk 및 Rm은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고, R4는 수소 또는 메틸로부터 선택되고, R5는 할로메틸이고, R6는 비닐을 나타낸다.
X는 N 또는 CH로부터 선택되고, Y는 수소 또는 C1-C4 알카노일로부터 선택된다.
본 발명은 보다 바람직하게는 일반식 III-1, III-2, III-3 또는 III-4로 표시되는 구조, 또는 이의 광학 이성질체, 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 갖는다.
L은 , 또는 으로부터 선택되고, 여기에서 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 및 일치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 상기 "일치환된 C1-C4 알킬"에서의 치환기는 메틸티오, 메탄술포닐 및 시아노로부터 선택되고, k는 1 내지 4의 정수, q는 0 내지 3의 정수, r은 0 내지 2의 정수, p는 1, m은 3 또는 4이다.
W는 , , , 또는 니트릴로부터 선택되고, 여기에서 R1은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 메틸이고, R2는 수소, 중수소, 시아노 또는 메틸이고, R3는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, , , 이고, n 및 t는 2이고, Rj, Rk 및 Rm은 메틸이고, R4는 수소 또는 메틸로부터 선택되고, R5는 할로메틸이고, R6는 비닐을 나타낸다.
X는 N 또는 CH로부터 선택되고, Y는 수소 또는 아세틸로부터 선택된다.
바람직하게는,
L은 , 또는 으로부터 선택되고, 여기에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 메틸, 이소프로필, 메틸티오-치환 에틸 및 메탄술포닐에틸로부터 선택되고, Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 H, 메틸로부터 선택되고, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되고, k는 1, 2, 3, 4이고, q는 1이고, r은 0이고, p는 1이고, m은 3 또는 4이다.
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 이소프로필, 아세틸, 중수소화 메틸 및 C4-C6 헤테로시클로알킬이며, 여기에서 C4-C6 헤테로시클로알킬은 1개의 헤테로원자를 포함하고, 헤테로원자는 산소 원자이다.
구체적으로 바람직하게는,
상기 A 고리는 2개의 이중 결합을 갖는 5원 헤테로고리로부터 선택되고, 헤테로원자는 2개의 인접한 N 원자이며, 바람직하게는 상기 A 고리는 피라졸 고리로부터 선택된다.
일반식 I에서 은 다음 구조로부터 선택된다.
최적화로서, 상기 Ra는 바람직하게는 메틸, H, 에틸, 이소프로필, 메틸티오에틸 또는 메탄술포닐에틸이다. 상기 R7은 바람직하게는 메틸, H, 아세틸 또는 이소프로필이다.
바람직하게는, 상기 W는 바람직하게는,
, , (X는 불소, 염소, 브롬, 요오드), , 이다.
바람직하게는, 일반식 I에서 W와 인접한 N은 N-1로 정의되며, L에서 N-1과 인접한 탄소 원자 상에 비-H 치환이 있는 경우(예를 들어 치환기는 메틸, 이소프로필), 상기 탄소 원자는 키랄 구조를 갖는다.
본 발명은 보다 더 바람직하게는 다음 구조 중 어느 하나의 화합물:
,
이의 광학 이성질체, 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명은 약물 조성물을 더 제공하며, 상기 약물 조성물은 상기 일반식 I, 일반식 II, 일반식 III-1 내지 III-4, 또는 상기 구체적인 화합물 중 하나 이상을 포함한다.
약물 제제에 있어서, 상기 약물 제제는 적어도 하나의 활성 성분 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하며, 상기 활성 성분은 일반식 I, 일반식 II 또는 일반식 III-1 내지 III-4, 또는 상기 구체적인 화합물 중 하나 이상, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다. 본 발명은 JAK-STAT 신호 전달 경로 이상으로 인한 질환을 예방 또는 치료하는 약물 제조에서 일반식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 응용을 제공한다. 보다 바람직하게는 JAK3 키나아제의 과활성화 또는 과발현으로 인한 질환에서의 응용이다. 상기 질환에는 자가면역 질환 및 폐 손상이 포함되지만 이에 국한되지는 않으며, 상기 자가면역 질환은 원형 탈모증, 루푸스, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 류마티스성 관절염, 제1형 당뇨병, 자가면역성 용혈성 빈혈, 류마티스양 관절염, 건선, 장기 이식에 따른 합병증, 아토피성 피부염, 자가면역성 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 쇼그렌 증후군, 전신 피부경화증, 혼합 결합 조직병, 백반증, 자가면역 신장 손상, 자가면역 간 손상, 만성 폐쇄성 폐질환 중 하나 이상을 의미한다.
바람직하게는, 상기 JAK-STAT 신호 전달 경로 이상으로 인한 질환은 폐 손상이고, 상기 폐 손상은 방사성 폐 손상 및 급성 폐손상을 의미한다.
정의 및 설명: 달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 다음 용어 및 문구는 다음과 같은 의미를 갖는다. 특정 용어나 문구는 특별한 정의가 없다고 해서 불확실하거나 불분명하다고 간주되어서는 안 되며, 일반적인 의미로 이해되어야 한다. 본문에 상표명이 표시되는 경우, 해당 상품 또는 그 활성 성분을 지칭하는 것이다.
"약학적으로 허용 가능한"이라는 용어는 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형에 대한 것으로, 이는 신뢰할 수 있는 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극성, 알레르기성 반응 또는 기타 문제나 합병증 없이, 인간 및 동물 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 합리적인 이익/위험 비율에 상응한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물의 염을 의미하며, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 갖는 화합물과 상대적으로 무독성인 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 함유하는 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 염기와 이러한 화합물의 중성 형태를 접촉시키는 방식을 통해 염기 부가 염을 획득할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 암모니아 또는 마그네슘 염 또는 유사한 염이 포함된다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성인 작용기를 함유하는 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 산과 이러한 화합물의 중성 형태를 접촉시키는 방식을 통해 산 부가 염을 획득할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염의 예시에는 무기산염 및 유기산염이 포함된다. 상기 무기산에는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 중탄산염, 인산, 인산수소, 인산이수소, 황산, 황산수소, 요오드화수소산, 아인산 등이 포함된다. 상기 유기산에는 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 젖산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시트르산, 타르타르산 및 메탄술폰산 등과 유사한 산이 포함된다. 또한 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산 등과 같은 유기산의 염도 포함된다. 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성 및 산성 작용기를 모두 함유하므로, 어느 하나의 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산 기 또는 염기를 함유하는 모 화합물로부터 일반적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 또는 이 둘의 혼합물에서 유리산 또는 염기 형태의 이러한 화합물과 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산이 반응하여 제조된다.
용어 "이성질체"는 본 발명의 화합물이 특정 기하학적 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있음을 의미한다. 본 발명에서 구상하는 모든 이러한 화합물에는 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 이의 라세미 혼합물과 기타 혼합물이 포함되며, 예를 들어 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 풍부한 혼합물이 있으며, 이러한 모든 혼합물은 본 발명의 범위에 속한다. 알킬 등 치환기에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, "거울상 이성질체" 또는 "광학 이성질체"라는 용어는 서로 거울상인 입체이성질체를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, "시스-트랜스 이성질체" 또는 "기하학적 이성질체"라는 용어는 이중 결합 또는 고리를 형성하는 탄소 원자 단일 결합으로 인해 자유롭게 회전할 수 없음을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, "부분입체 이성질체"라는 용어는 분자가 2개 이상의 키랄 중심을 가지며, 분자가 비거울상 관계에 있는 입체이성질체를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, "(D)" 또는 "(+)"는 우측 회전을 의미하고, "(L)" 또는 "(-)"는 좌측 회전을 의미하며, "(DL)" 또는 "(±)"는 라세미화를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 쐐기 모양의 실선 결합() 및 쐐기 모양의 점선 결합()은 하나의 입체 중심의 절대 구성을 나타낸다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 설명되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 발생할 필요는 없으며, 상기 설명에는 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우가 포함된다는 의미이다.
"치환된"이라는 용어는 특정 원자 상의 어느 하나 이상의 수소 원자가 치환기에 의해 치환된 것을 의미하며, 특정 원자의 원자가 상태가 정상이고 치환된 화합물이 안정적이기만 하다면 중수소 및 수소의 변형을 포함할 수 있다. 치환기가 산소(즉 =0)인 경우, 2개의 수소 원자가 치환된다는 의미이다. 방향족 기에서는 산소 치환이 일어나지 않는다. "임의 치환된"이라는 용어는 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미하며, 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 종류 및 수는 화학적 구현 가능함을 기반으로 임의적일 수 있다.
화합물의 조성이나 구조에 임의 변수(예를 들어 R)가 1회 이상 나타나는 경우, 각 경우에서의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 하나의 기가 0 내지 2개의 R로 치환되는 경우, 상기 기는 최대 2개의 R에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 각 경우에서의 복수의 R은 서로 독립적이며 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 치환기 및/또는 이의 변형체의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
그 중 하나의 변수가 결합으로부터 선택되는 경우, 연결된 2개 기가 직접 연결됨을 나타내는데, 예를 들어 A-L-Z에서 L이 결합을 나타내는 경우 상기 구조는 실제로 A-Z이다.
나열된 치환기에 어떤 원자를 통해 치환된 기에 연결되는지 명시되지 않는 경우, 이러한 치환기는 그 임의 원자를 통한 결합일 수 있으며, 예를 들어, 치환기인 페닐은 벤젠 고리 상에서 어느 하나의 원자를 통해 치환된 기에 연결될 수 있다.
용어 "공유결합 표적"은 친핵 시약과 공유결합을 형성할 수 있는 화학기를 의미하며, 여기에는 , , , , , (X는 불소, 염소, 브롬, 요오드), , 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 나타내는 데 사용되며, 단일 치환(예를 들어 -CH2F) 또는 다중 치환(예를 들어 -CF3)일 수 있고, 1가(예를 들어 메틸), 2가(예를 들어 메틸렌) 또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. 알킬의 예시에는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예를 들어, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸), 펜틸(예를 들어 n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등이 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 시클로알킬은 임의의 안정적인 환형 또는 다환형 탄화수소기를 포함하고, 임의의 탄소 원자는 포화된 것이고, 단일- 또는 다중-치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 이러한 시클로알킬의 예시에는 시클로프로필, 노르보르닐, [2.2.2]비시클로옥탄, [4.4.0]비시클로데칸 등이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "할로겐"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I) 원자를 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "알콕시"는 알킬기가 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분과 연결되는 것을 나타내며, 여기에서 알킬기는 본 발명에 따른 의미를 갖는다. 달리 명시되지 않는 한, C1-5 알콕시는 C1, C2, C3, C4 및 C5 알콕시를 포함한다. 알콕시의 예시에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시 및 S-펜틸옥시가 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 상기 알콕시기는 본원에 따른 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "방향족 고리"는 다중불포화 방향족 알칸 단일 고리를 나타내며, 일치환 또는 다중치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "방향족 헤테로고리"는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리를 나타내며, 헤테로 원자는 N, O 및 S로부터 선택된다.
시험관 실험에서 본 발명에 따른 화합물이 우수한 JAK3 키나아제 억제 활성 작용 및 선택성을 가지며, 의약 분야에서 우수한 응용 전망을 갖는 것으로 나타났다.
도 1: SRBC 마우스 모델에 대한 화합물의 면역 억제 활성
도 2: 콜라겐 유도 마우스 관절염 모델에 대한 화합물의 면역 억제 작용
도 3: 덱스트란황산나트륨(DSS) 유도 마우스 염증성 장 질환 모델에 대한 화합물의 면역억제 작용
도 4: 급성 방사성 폐 손상 마우스의 TNF-α 수준에 대한 화합물의 억제 작용
도 5: 화합물이 급성 방사성 폐 손상 마우스의 폐 염증성 세포 침윤을 감소시킨 수
이하에서는 실시예를 통해 본 발명의 구현 가능성을 설명하며, 당업자는 선행 기술의 교시를 기반으로 상응하는 기술적 특징의 수정 또는 대체가 여전히 본 발명이 청구하는 보호 범위에 속한다는 것을 이해해야 한다.
실시예 1 중간체 ( R )-1e의 합성
단계 1: 질소 보호 하에서 피라졸-3-카르복스알데히드 1a(20g, 208.1mmol) 및 (R)-2-아미노프로판올(18.7g, 249.7mmol)을 메탄올 150mL가 들어 있는 100ml의 3구 플라스크에 순차적으로 넣고, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 수소화붕소나트륨(19.7g, 520.4mmol)을 회차를 나누어 천천히 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 계속 반응시킨 후 반응이 종료되면 물 20ml를 첨가하고, 디-tert-부틸디카보네이트(59.1g, 270.6mmol)를 얼음욕에서 천천히 적하하고, 실온에서 24시간 동안 반응을 계속하고, 반응 종료 후 반응액을 물 200mL에 붓고, 에틸아세테이트로 3회 추출하여, 유기층을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상물인 40.3g의 중간체 ( R )-1b를 75%의 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=256.
단계 2: 얼음욕 하에서 중간체 ( R )-1b(40g, 156.7mmol)를 테트라히드로푸란 200ml에 용해시킨 후, 트리페닐포스핀(61.6g, 235mmol), 디에틸 아조디카르복실레이트(40.9g, 235mmol)를 순차적으로 넣고, 실온에서 6시간 동안 반응시켰으며, 반응 종료 후 반응액을 물 200 mL에 붓고, 에틸아세테이트로 3회 추출하여, 유기층을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상물인 19g의 중간체 ( R )-1c를 51%의 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=238.
단계 3: 얼음욕 하에서 중간체 ( R )-1c(19g, 80.1mmol)를 200ml 디클로로메탄에 용해시키고, N-브로모숙신이미드(15.7g, 88.1mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰으며, 반응이 완료된 후 100mL 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출한 후 유기층을 합하여, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상물인 23g의 중간체 ( R )-1d를 수율 92%로 수득하였다. ESI(M+H)+=316.
단계 4: 질소 보호 하에서, 중간체 ( R )-1d(23g, 72.7mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(5.3g, 7.3mmol), 비스(피나콜라토)디보론((Bpin)2, 27.7g, 109.1mmol) 및 칼륨 아세테이트(28.6g, 290.9mmol)를 150mL DMSO가 담긴 1L 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 반응계를 95℃에 두고 충분히 교반하여 밤새 반응시켰다. 반응이 종료된 후 실온으로 냉각하고, 반응액을 물 100 mL에 붓고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 합하여, 포화 염화나트륨으로 2회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상물인 13g의 중간체 ( R )-1e를 50% 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=364.
실시예 2 중간체 ( S )-1e의 합성
실시예 1의 (R)-2-아미노프로판올을 (S)-2-아미노프로판올로 대체하고 실시예 1의 합성 방법을 참조하여 중간체 (S)-1e를 수득하였다. 수율 40%(4단계), ESI(M+H)+=364.
실시예 3: 중간체 2d의 합성
실시예 1의 (R)-2-아미노프로판올을 아미노에탄올로 대체하고, 실시예 1의 ( R )-1d의 합성 방법을 참조하여 중간체 2d를 수득하였다. 수율 34%(3단계), ESI(M+H)+=302.
실시예 4 중간체 ( S )-3e의 합성
실시예 1의 (R)-2-아미노프로판올을 (R)-1-아미노-2-프로판올로 대체하고 실시예 1의 합성 방법을 참조하여 중간체 (S)-3e를 수득하였다. 수율 45%(4단계), ESI(M+H)+=364.
실시예 5 중간체 ( R )-3e의 합성
실시예 1의 (R)-2-아미노프로판올을 (S)-1-아미노-2-프로판올로 대체하고 실시예 1의 합성 방법을 참조하여 중간체 (R)-3e를 수득하였다. 수율 39%(4단계), ESI(M+H)+=364.
실시예 6 중간체 ( R )-4e의 합성
실시예 1의 (R)-2-아미노프로판올을 (R)-3-아미노부탄올로 대체하고 실시예 1의 합성 방법을 참조하여 중간체 (R)-4e를 수득하였다. 수율 49%(4단계), ESI(M+H)+=378.
실시예 7 중간체 ( R )-5e의 합성
실시예 1의 (R)-2-아미노프로판올을 (R)-(-)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올로 대체하고 실시예 1의 합성 방법을 참조하여 중간체 (R)-5e를 수득하였다. 수율 49%(4단계), ESI(M+H)+=392.
실시예 8 중간체 ( S )-5e의 합성
실시예 1의 (R)-2-아미노프로판올을 (S)-(-)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올로 대체하고 실시예 1의 합성 방법을 참조하여 중간체 (S)-5e를 수득하였다. 수율 50%(4단계), ESI(M+H)+=392.
실시예 9 중간체 ( S,S )-6d의 합성
단계 1: 질소 보호 하에서 피라졸-3-카르복스알데히드 1a(10g, 104.1mmol) 및 (1S,2S)-2-아미노시클로펜탄올 염산염(17.2g, 124.8mmol)을 메탄올 100mL가 들어 있는 100ml의 3구 플라스크에 순차적으로 넣고, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 수소화붕소나트륨(9.8g, 260.2mmol)을 회차를 나누어 천천히 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 계속 반응시킨 후 반응이 종료되면 물 20ml를 첨가하고, 디-tert-부틸디카보네이트(31.8g, 145.7mmol)를 얼음욕에서 천천히 적하하고, 실온에서 24시간 동안 반응을 계속하고, 반응 종료 후 반응액을 물 200mL에 붓고, 에틸아세테이트로 3회 추출하여, 유기층을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상물인 20g의 중간체 ( S, S )-6b를 68%의 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=282.
단계 2: 얼음욕 하에서 중간체 ( S, S )-6b(20g, 71.8mmol)를 테트라히드로푸란 200ml에 용해시킨 후, 트리페닐포스핀(27.9g, 106.6mmol), 디에틸 아조디카르복실레이트(18.6g, 106.6mmol)를 순차적으로 넣고, 실온에서 6시간 동안 반응시켰으며, 반응 종료 후 반응액을 물 100mL에 붓고, 에틸아세테이트로 3회 추출하여, 유기층을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상물인 12g의 중간체 ( S, S )-6c를 66%의 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=264.
단계 3: 얼음욕 하에서 중간체 ( S, S )-6c(12g, 45.5mmol)를 100ml 디클로로메탄에 용해시키고, N-브로모숙신이미드(8.9g, 50.1mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰으며, 반응이 완료된 후 500mL 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출한 후 유기층을 합하여, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상물인 10g의 중간체 ( S, S )-6d를 수율 92%로 수득하였다. ESI(M+H)+=342.
실시예 10 중간체 7e의 합성
실시예 1의 (R)-2-아미노프로판올을 1-아미노시클로프로판메탄올로 대체하고 실시예 1의 합성 방법을 참조하여 중간체 7e를 수득하였다. 수율 54%(4단계), ESI(M+H)+=376.
실시예 11 중간체 8f의 합성
단계 1: 화합물 8a(20g, 100mmol)를 DCM 200ml에 용해시키고, 트리에틸아민(14ml, 100mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 30분간 교반한 후, 아세트산(5.7ml, 100mmol)과 p-메톡시벤즈알데히드(14.3g, 105mmol)를 첨가하였으며, 외부욕에서 40℃로 1시간 동안 교반한 후, Na(OAc)3BH(29.7g, 140mmol)를 첨가하고, 외부욕에서 40℃로 교반하며 밤새 반응시켰다. 반응이 종료된 후 용매를 스핀 건조시키고, 물(150ml)을 첨가하고, 3N NaOH 용액으로 pH를 8 내지 9로 조절하고, 수상을 EA(50ml)로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 포화 NaCl 용액, 무수 Na2SO4로 건조시켜 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8b 22.6g을 80%의 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=284.
단계 2: 화합물 1a(9.67g, 101mmol)를 200ml DCM에 용해시키고, 아세트산(3.8ml, 67mmol), 화합물 8b(19.1g, 67mmol)를 첨가하며, 외부욕에서 40℃로 1시간 동안 교반하고, Na(OAc)3BH(19.9g, 94mmol)를 첨가하였으며, 외부욕에서 40℃로 교반하며 밤새 반응시켰다. 반응이 종료된 후 용매를 스핀 건조시키고, 물(150ml)을 첨가하고, 3N NaOH 용액으로 pH를 8 내지 9로 조절하고, 수상을 EA(50ml)로 3회 추출하고, 유기상을 합치고, 포화 NaCl 용액, 무수 Na2SO4로 건조시켜 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8c 17.5g을 72%의 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=364.
단계 3: 수소화 알루미늄 리튬(1.4g, 38mmol)을 500ml 삼구 플라스크에 넣고, 화합물 8c(8.8g, 25mmol)를 무수 THF 150ml에 용해시켜 항압 적하 깔때기에 넣고, N2 분위기 하에서 3구 플라스크에 무수 THF 100ml를 주입하고, 얼음욕에서 교반하며 화합물 8c의 THF 용액을 적하하고, 적하 완료 후 실온으로 점차 승온시키고, 교반하며 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응계에 고체가 생성되지 않을 때까지 황산나트륨십수화물을 회차를 나누어 첨가하고, 여과하여 여과 찌꺼기는 DCM으로 여러 차례 헹구고 여액을 합친 다음 스핀 건조 및 동결 건조를 수행하였으며, 수득된 조 생성물은 추가적인 정제 없이 바로 다음 단계에 투입하였다.
단계 4: 이전 단계의 반응 조 생성물을 THF 200ml에 용해시키고, 트리페닐포스핀(9.8g, 37.5mmol)을 넣고, 교반하여 용해시킨 후, -10℃에서 DEAD(6.5g, 37.5mmol)를 천천히 적하하였으며, 적하 완료 후 실온으로 천천히 승온시켜 교반하며 밤새 반응시켰다. 반응이 종료된 후 감압 농축하여 용매를 제거하고 물을 첨가한 후, EA로 여러 회 추출하여 유기상을 합한 다음, 포화 NaCl 용액, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8d 4g을 51%의 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=318.
단계 5: 화합물 8d(4g, 12.8mmol)를 트리플루오로아세트산 6ml에 용해시킨 후, 진한 황산 2ml를 천천히 적하하고, 환류 상태 하에서 1시간 동안 교반하며 반응시킨 후, 반응이 종료되면 반응 혼합물을 얼음물에 천천히 붓고, 3N NaOH로 pH를 8 내지 9로 조절하였으며, 수상은 EA로 여러 차례 추출하여 유기상을 합치고, 포화 NaCl 용액, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물은 추가적인 정제 없이 바로 다음 단계에 투입하였다.
단계 6: 이전 단계의 반응 조 생성물을 THF와 물의 1:1 혼합 용매에 용해시키고, Boc 무수물(2.8g, 32mmol), NaOH(1.5g, 38mmol) 및 DMAP(159mg, 1.3mmol)를 첨가하였으며, 실온에서 교반하며 밤새 반응시켰다. 반응이 종료된 후 감압 농축하여 용매를 제거하고 물을 첨가한 후, EA로 여러 회 추출하여 유기상을 합한 다음, 포화 NaCl 용액, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8e 3.0g을 78%의 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=298.
단계 7: 화합물 8e(946mg, 3mmol)를 8ml DCM에 용해시킨 후, 얼음욕 상태 하에서 NBS(737mg, 4mmol)를 첨가하고, 첨가가 완료되면 실온으로 천천히 승온시켜 교반하면서 반응시켰다. 반응이 종료된 후 담금질 반응을 수행하고, 물을 첨가한 후, DCM으로 여러 회 추출하여 유기상을 합한 다음, 포화 NaCl 용액, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8f 1.0g을 90%의 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=376.
실시예 12 중간체 SM1의 합성
단계 1: 중간체 SM1-1(50g, 253.7mmol)을 아세톤 300ml에 용해시킨 후, 수산화나트륨(20.3g, 507.5mmol)을 첨가하고, 실온에서 p-톨루엔술포닐클로라이드(58.1g, 304.5mmol)를 천천히 회차를 나누어 첨가하여 3시간 동안 반응시킨 후, 유기 용매를 감압 제거하고, 남은 반응 혼합물에 물 200mL를 첨가하였으며, 디클로로메탄으로 3회 추출한 후 유기층을 합하여 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하였다. 수득된 조 생성물은 아세토니트릴/물로 재결정화하고, 흡인 여과하여 75g의 백색 고체 SM1-2를 수율 84%, ESI(M+H)+=351로 수득하였다.
단계 2: 질소 보호 하에서, 중간체 SM1-2(75g, 213.5mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(15.5g, 21.3mmol), 비스(피나콜라토)디보론(81.3g, 320.3mmol) 및 칼륨 아세테이트(83.8g, 854.2.9mmol)를 1L DMSO가 담긴 3L 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 반응계를 95℃에 두고 충분히 교반하여 밤새 반응시켰다. 반응이 종료된 후 실온으로 냉각하고, 반응액을 물 1L에 붓고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 합하여, 포화 염화나트륨으로 2회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 70g의 중간체 SM1을 93% 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=399.
실시예 13 중간체 SM2의 합성
단계: 중간체 SM2-1(30g, 195.2mmol)을 아세톤 200ml에 용해시킨 후, 수산화나트륨(15.6g, 390.7mmol)을 첨가하고, 실온에서 p-톨루엔술포닐클로라이드(40.9g, 214.8mmol)를 회차를 나누어 천천히 첨가하여 3시간 동안 반응시킨 후, 유기 용매를 감압 제거하고, 남은 반응 혼합물에 물 100mL를 첨가하였으며, 디클로로메탄으로 3회 추출한 후 유기층을 합하여 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하였다. 수득된 조 생성물은 아세토니트릴/물로 재결정화하고, 흡인 여과하여 48g의 백색 고체 중간체 SM2를 수율 90%, ESI(M+H)+=308로 수득하였다.
실시예 14 중간체 SM3의 합성
단계: 질소 보호 하에서, 중간체 SM1-1(25g, 126.8mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(9.3g, 12.6mmol), 비스(피나콜라토)디보론(64.4g, 253.7 mmol) 및 칼륨 아세테이트(37.3g, 380.6 mmol)를 300mL DMSO가 담긴 3L 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 반응계를 95℃에 두고 충분히 교반하여 밤새 반응시켰다. 반응이 종료된 후 실온으로 냉각하고, 반응액을 물 1L에 붓고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 합하여, 포화 염화나트륨으로 2회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 20g의 중간체 SM1을 64% 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=245.
실시예 15 중간체 ( R )-1e-IM3의 합성
단계 1: 질소 보호 하에서, 중간체 (R)-1d(10g, 25.1mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(2.9g, 2.5mmol), 중간체 SM1(10g, 25.1mmol) 및 탄산칼륨(13.8g, 100.4mmol)을 100mL의 1,4-디옥산을 함유하는 200ml 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 반응계를 95℃에 두고 밤새 교반하며 반응시켰다. 반응이 종료된 후 실온으로 냉각하고, 반응액을 물 50mL에 붓고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 합하여, 포화 염화나트륨으로 2회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체인 10g의 중간체 (R)-1e-IM1을 83% 수율, ESI(M+H)+=508로 수득하였다.
2 단계: 중간체 (R)-1e-IM1(10g, 19.7 mmol), 수산화나트륨(1.58g, 39.4mmol)을 200mL 메탄올이 담긴 500mL 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 반응계를 50℃에서 충분히 교반하며 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후 실온으로 냉각하고, 반응액을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기층을 합하여, 포화 염화나트륨으로 2회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 5.5g의 중간체 (R)-1e-IM2를 78% 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=354.
단계 3: 중간체 (R)-1e-IM2(5g, 14.1mmol)을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 동일 부피의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켰으며, 반응 종료 후 pH를 8 내지 9로 조절하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고 유기층을 합한 후, 포화 염화나트륨으로 2회 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 3g의 중간체 (R)-1e-IM3을 83% 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=254.
실시예 16 중간체 ( S )-1e-IM3의 합성
실시예 15의 중간체 (R)-1d를 중간체 (S)-1d로 대체하고, 실시예 15의 합성 방법을 참조하여 중간체 (S)-1e-IM3을 수율 49%(3단계), ESI(M+H)+=254로 수득하였다.
실시예 17 중간체 2e-IM3의 합성
실시예 15의 중간체 (R)-1d를 중간체 2d로 대체하고, 실시예 15의 합성 방법을 참조하여 중간체 2e-IM3을 수율 50%(3단계), ESI(M+H)+=240로 수득하였다.
실시예 18 중간체( S )-3e-IM3의 합성
실시예 15에서 중간체 (R)-1d를 중간체 (S)-1d로 대체하고, 중간체 SM1을 중간체 SM2로 대체하고 실시예 15의 합성 방법을 참조하여 중간체 (S)-3e-IM3을 수율 53%(3단계), ESI(M+H)+=255로 수득하였다.
실시예 19 중간체 ( R )-3e-IM3의 합성
실시예 15에서 중간체 (R)-1d를 중간체 (R)-1e로 대체하고, 중간체 SM1을 중간체 SM2로 대체하고 실시예 15의 합성 방법을 참조하여 중간체 (R)-3e-IM3을 수율 57%(3단계), ESI(M+H)+=255로 수득하였다.
실시예 20 중간체 ( S )-4e-IM3의 합성
실시예 15에서 중간체 (R)-1d를 중간체 (S)-3e로 대체하고, 중간체 SM1을 중간체 SM2로 대체하고 실시예 15의 합성 방법을 참조하여 중간체 (S)-4e-IM3을 수율 65%(3단계), ESI(M+H)+=255로 수득하였다.
실시예 21 중간체 ( R )-4e-IM3의 합성
실시예 15에서 중간체 (R)-1d를 중간체 (R)-3e로 대체하고, 중간체 SM1을 중간체 SM2로 대체하고 실시예 15의 합성 방법을 참조하여 중간체 (R)-4e-IM3을 수율 45%(3단계), ESI(M+H)+=255로 수득하였다.
실시예 22 중간체 ( R )-5e-IM3의 합성
실시예 15에서 중간체 (R)-1d를 중간체 (R)-4e로 대체하고, 중간체 SM1을 중간체 SM2로 대체하고 실시예 15의 합성 방법을 참조하여 중간체 (R)-5e-IM3을 수율 42%(3단계), ESI(M+H)+=269로 수득하였다.
실시예 23 중간체( S )-6e-IM3의 합성
실시예 15에서는 (R)-1d를 (S)-5e로, SM1을 SM2로 대체하고, 실시예 15의 합성 방법을 참조하여 중간체 (S)-6e-IM3을 수율 48%(3단계), ESI(M+H)+=283로 수득하였다.
실시예 24 중간체 ( R )-6e-IM3의 합성
실시예 15에서 (R)-1d를 (R)-5e로 대체하고, 중간체 SM1을 중간체 SM2로 대체하고 실시예 15의 합성 방법을 참조하여 중간체 (R)-6e-IM3을 수율 42%(3단계), ESI(M+H)+=283로 수득하였다.
실시예 25 중간체 ( S,S )-7d-IM3의 합성
실시예 15에서 (R)-1d를 (S,S)-6d로 대체하고, 중간체 SM1을 중간체 SM2로 대체하고 실시예 15의 합성 방법을 참조하여 중간체 (S,S)-7d-IM3을 수율 43%(3단계), ESI(M+H)+=280로 수득하였다.
실시예 26 중간체 8d-IM5의 합성
단계 1: 중간체 8d-IM1(20g, 89.1 mmol)과 히드라진(4.2g, 133.7mmol)을 200mL 메탄올이 들어 있는 500mL 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 반응계를 70℃에서 충분히 교반하여 4시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 실온으로 냉각하고, 감압 농축한 후, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 18g의 중간체 8d-IM2를 수율 85%로 수득하였다. ESI(M+H)+=239.
단계 2: 중간체 8d-IM2(15g, 62.9mmol), 브롬화구리(14.1g, 62.9mmol), 아질산이소아밀(8.8g, 75.5mmol)을 아세토니트릴 200mL가 담긴 500mL의 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하였으며, 반응계를 60℃에서 충분히 교반하여 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후 실온으로 냉각하고, 반응액을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기층을 합하여, 포화 염화나트륨으로 2회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체인 10g의 중간체 8d-IM3을 52% 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=302.
단계 3: 질소 보호 하에서, 중간체 8d-IM3(10g, 33.1mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(3.8g, 3.3mmol), 중간체 SM3(12.1g, 49.1mmol) 및 탄산칼륨(13.8g, 100.4mmol)을 100mL의 1,4-디옥산을 함유하는 200ml 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 반응계를 95℃에 두고 밤새 교반하며 반응시켰다. 반응이 종료된 후 실온으로 냉각하고, 반응액을 물 100mL에 붓고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 합하여, 포화 염화나트륨으로 2회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체인 7g의 중간체 8d-IM4를 63% 수율, ESI(M+H)+=340로 수득하였다.
단계 4: 중간체 8d-IM4(7g, 20.6mmol)을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 동일 부피의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켰으며, 반응 종료 후 pH를 8 내지 9로 조절하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고 유기층을 합한 후, 포화 염화나트륨으로 2회 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 5g의 중간체 8d-IM5를 71% 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=240.
실시예 27 중간체 9f-IM3의 합성
단계 1: 중간체 8d-IM3(20g, 66.1mmol), 수소나트륨(3.2g, 132.3mmol), 요오드화메틸(11.2g, 79.4mmol)을 DMF 100mL가 담긴 500mL의 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하였으며, 반응계를 0℃에서 충분히 교반하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후 반응액을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기층을 합하여, 포화 염화나트륨으로 2회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체인 15g의 중간체 9f-IM1을 71% 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=316.
단계 2: 질소 보호 하에서, 중간체 9f-IM1(15g, 47.4mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(5.4g, 4.7mmol), 중간체 SM3(17.3g, 71.1mmol) 및 탄산칼륨(19.6g, 142.3mmol)을 100mL의 1,4-디옥산을 함유하는 200ml 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 반응계를 95℃에 두고 밤새 교반하며 반응시켰다. 반응이 종료된 후 실온으로 냉각하고, 반응액을 물 100mL에 붓고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 합하여, 포화 염화나트륨으로 2회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체인 12g의 중간체 9f-IM2를 75% 수율, ESI(M+H)+=354로 수득하였다.
단계 3: 중간체 9f-IM2(12g, 20.6mmol)을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 동일 부피의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켰으며, 반응 종료 후 pH를 8 내지 9로 조절하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고 유기층을 합한 후, 포화 염화나트륨으로 2회 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 5g의 중간체 9f-IM3을 58% 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=254.
실시예 28 중간체 10g-IM3의 합성
단계 1: 중간체 8d-IM3(20g, 66.1mmol), R-3-히드록시테트라히드로푸란(7g, 79.4mmol), 트리페닐포스핀(26g, 99.2mmol), 디에틸 아조디카르복실레이트(17.2g, 99.2mmol)를 100mL THF가 담긴 500mL 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 반응계를 실온에서 충분히 교반하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후 반응액을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 합하여, 포화 염화나트륨으로 2회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체인 18g의 중간체 10g-IM1을 75% 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=372.
단계 2: 질소 보호 하에서, 중간체 10g-IM1(18g, 48.4mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(5.6g, 4.8mmol), 중간체 SM3(17.7g, 72.5mmol) 및 탄산칼륨(20g, 145mmol)을 300mL의 1,4-디옥산을 함유하는 500ml 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 반응계를 95℃에 두고 밤새 교반하며 반응시켰다. 반응이 종료된 후 실온으로 냉각하고, 반응액을 물 200mL에 붓고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 합하여, 포화 염화나트륨으로 2회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체인 14g의 중간체 10g-IM2를 73% 수율, ESI(M+H)+=410로 수득하였다.
단계 3: 중간체 10g-IM2 (12g, 20.6mmol)을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 동일 부피의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켰으며, 반응 종료 후 pH를 8 내지 9로 조절하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고 유기층을 합한 후, 포화 염화나트륨으로 2회 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 6g의 중간체 10g-IM3을 57% 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=310.
실시예 29 중간체 11h-IM1의 합성
실시예 9의 중간체 (S,S)-6d의 합성 방법을 참조하여, (1S,2S)-2-아미노시클로펜탄올 염산염을 (1R,2R)-2-아미노시클로펜탄올로 대체하여 중간체 1-1을 획득한 후, 실시예 25의 중간체 (S,S)-7d-IM3의 합성 방법을 참조하여, 중간체 (S,S)-6d를 중간체 1-1로 대체하여 11h-IM1을 수율 34%, ESI(M+H)+=280로 수득하였다.
실시예 30 중간체 12I-IM1의 합성
실시예 9의 중간체 (S,S)-6d의 합성 방법을 참조하여, (1S,2S)-2-아미노시클로펜탄올 염산염을 (1R,2R)-2-아미노시클로헥산올로 대체하여 중간체 1-2를 획득한 후, 실시예 25의 중간체 (S,S)-7d-IM3의 합성 방법을 참조하여, 중간체 (S,S)-6d를 중간체 1-2로 대체하여 12I-IM1을 수율 25%, ESI(M+H)+=294로 수득하였다.
실시예 31 중간체 13J-IM1의 합성
실시예 1의 중간체 (R)-1d의 합성 방법을 참조하여, (R)-2-아미노프로판올을 (S)-3-아미노부탄올로 대체하여 중간체 1-4를 획득한 후, 실시예 15의 중간체 (R)-1e-IM3의 합성 방법을 참조하여, 중간체 R-1d를 중간체 1-3으로 대체하여, 13J-IM1을 수율 28%, ESI(M+H)+=268로 수득하였다.
실시예 32 중간체 14K-IM3의 합성
단계 1: 질소 보호 하에서, 중간체 (S)-1e(22.7g, 62.7mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(4.8g, 4.1mmol), 중간체 14K-IM1(10g, 41.8mmol) 및 탄산칼륨(17.3g, 125.4mmol)을 200mL의 1,4-디옥산을 함유하는 500ml 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 반응계를 95℃에 두고 밤새 교반하며 반응시켰다. 반응이 종료된 후 실온으로 냉각하고, 반응액을 물 100mL에 붓고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 합하여, 포화 염화나트륨으로 2회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체인 11g의 중간체 14K-IM2를 66% 수율, ESI(M+H)+=396로 수득하였다.
단계 2: 중간체 14K-IM2(11g, 20.6mmol)을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 동일 부피의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켰으며, 반응 종료 후 pH를 8 내지 9로 조절하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고 유기층을 합한 후, 포화 염화나트륨으로 2회 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체인 6g의 중간체 14K-IM3을 73% 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=296.
실시예 33 중간체 15L-IM4의 합성
단계 1: 중간체 15L-IM1(20g, 95.5mmol)을 디클로로메탄에 용해시킨 후, NBS를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰으며, 반응 종료 후 디클로로메탄으로 3회 추출하고 유기층을 합한 후, 포화 염화나트륨으로 2회 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체인 21g의 중간체 15L-IM2를 77% 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=288.
단계 2: 질소 보호 하에서, 중간체 15L-IM2(21g, 72.8mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(8.4g, 7.2mmol), 중간체 SM3(26.6g, 109.3mmol) 및 탄산칼륨(30g, 218.1mmol)을 300mL의 1,4-디옥산을 함유하는 500ml 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 반응계를 95℃에 두고 밤새 교반하며 반응시켰다. 반응이 종료된 후 실온으로 냉각하고, 반응액을 물 100mL에 붓고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 합하여, 포화 염화나트륨으로 2회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체인 15g의 중간체 15L-IM3을 65% 수율, ESI(M+H)+=326으로 수득하였다.
단계 3: 중간체 15L-IM3(11g, 20.6mmol)을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 동일 부피의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켰으며, 반응 종료 후 pH를 8 내지 9로 조절하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고 유기층을 합한 후, 포화 염화나트륨으로 2회 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체인 5g의 중간체 15L -IM3을 50% 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=226.
실시예 34 중간체 16M-IM1의 합성
실시예 33의 중간체 15L-IM4의 합성 방법을 참조하여, 15L-IM1을 tert-부틸 (S)-6-메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트로 대체하고, 3단계 반응으로 중간체 16M-IM1 3g을 54%의 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=240.
실시예 35 중간체 17N-IM3의 합성
단계 1: 중간체 15L-IM2(15g, 52mmol), 수소나트륨(2.5g, 104mmol), 요오드화메틸(7.3g, 52mmol)을 DMF 100mL가 담긴 500mL의 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하였으며, 반응계를 0℃에서 충분히 교반하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후 반응액을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기층을 합하여, 포화 염화나트륨으로 2회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체인 10g의 중간체 17N-IM1을 66% 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=302.
단계 2: 질소 보호 하에서, 중간체 17N-IM1(10g, 33mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(3.8g, 3.3mmol), 중간체 SM3(12.1g, 49.6mmol) 및 탄산칼륨(13.7g, 99.3mmol)을 100mL의 1,4-디옥산을 함유하는 200ml 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 반응계를 95℃에 두고 밤새 교반하며 반응시켰다. 반응이 종료된 후 실온으로 냉각하고, 반응액을 물 100mL에 붓고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 합하여, 포화 염화나트륨으로 2회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체인 5g의 중간체 17N-IM2를 45% 수율, ESI(M+H)+=340으로 수득하였다.
단계 3: 중간체 17N-IM2(5g, 20.6mmol)을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 동일 부피의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켰으며, 반응 종료 후 pH를 8 내지 9로 조절하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고 유기층을 합한 후, 포화 염화나트륨으로 2회 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 2g의 중간체 17N-IM3을 57% 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=240.
실시예 36 중간체 18O-IM4의 합성
단계 1: 중간체 18O-IM1(20g, 63.2mmol), 수소나트륨(3.0g, 126mmol), 요오드화메틸(10.7g, 75.9mmol)을 DMF 100mL가 담긴 500mL의 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하였으며, 반응계를 0℃에서 충분히 교반하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후 반응액을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기층을 합하여, 포화 염화나트륨으로 2회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체인 15g의 중간체 18O-IM2를 75% 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=330.
단계 2: 질소 보호 하에서, 중간체 18O-IM2(15g, 45.4mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(5.2g, 4.5mmol), 중간체 SM3(16.6g, 68.1mmol) 및 탄산칼륨(18.8g, 136.2mmol)을 100mL의 1,4-디옥산을 함유하는 200ml 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 반응계를 95℃에 두고 밤새 교반하며 반응시켰다. 반응이 종료된 후 실온으로 냉각하고, 반응액을 물 100 mL에 붓고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 합하여, 포화 염화나트륨으로 2회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체인 10g의 중간체 18O-IM3을 60% 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=368.
단계 3: 중간체 18O-IM3(7g, 20.6mmol)을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 동일 부피의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켰으며, 반응 종료 후 pH를 8 내지 9로 조절하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고 유기층을 합한 후, 포화 염화나트륨으로 2회 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 5.5g의 중간체 18O-IM4를 76% 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=268.
실시예 37 중간체 19P-IM1의 합성
실시예 36의 중간체 18O-IM4의 합성 방법을 참조하여, 단계 1의 요오드화메틸을 2-요오도프로판으로 대체하고, 3단계 반응을 거쳐 중간체 19P-IM1 4g을 64%의 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=296.
실시예 38 중간체 20Q-IM1의 합성
실시예 1의 중간체 (R)-1d의 합성 방법을 참조하여, (R)-2-아미노프로판올을 아미노프로판올로 대체하여 중간체 1-4를 획득한 후, 실시예 15의 중간체 (R)-1e-IM3의 합성 방법을 참조하여, (R)-1d를 중간체 1-4로 대체하여, 20Q-IM1을 수율 30%, ESI(M+H)+=254로 수득하였다.
실시예 39 중간체 21R-IM1의 합성
실시예 1의 중간체 (R)-1d의 합성 방법을 참조하여, (R)-2-아미노프로판올을 아미노부탄올로 대체하여 중간체 1-5를 획득한 후, 실시예 15의 중간체 (R)-1e-IM3의 합성 방법을 참조하여, 중간체 (R)-1d를 중간체 1-5로 대체하여, 21R-IM1을 수율 34%, ESI(M+H)+=268로 수득하였다.
실시예 40 중간체 22S-IM1의 합성
실시예 1의 중간체 (R)-1d의 합성 방법을 참조하여, (R)-2-아미노프로판올을 아미노부탄올로 대체하여 중간체를 획득한 후, 실시예 15의 중간체 (R)-1e-IM3의 합성 방법을 참조하여, 중간체 (R)-1d를 중간체 (S)-3d로 대체하여, 21R-IM1을 수율 34%, ESI(M+H)+=254로 수득하였다.
실시예 41 중간체 23T-IM1의 합성
실시예 15의 중간체 (R)-1e-IM3의 합성 방법을 참조하여, 중간체 (R)-1d를 7d로 대체하여 23T-IM1을 수율 24%, ESI(M+H)+=266로 수득하였다.
실시예 42 중간체 24U-IM1의 합성
실시예 15의 중간체 (R)-1e-IM3의 합성 방법을 참조하여, 중간체 (R)-1d를 8f로 대체하여 24U-IM1을 수율 24%, ESI(M+H)+=314로 수득하였다.
실시예 43 중간체 25V-IM4의 합성
단계 1: 실시예 15의 단계 1을 참조하고, 중간체 (R)-1d를 중간체 8f로 대체하여 중간체 25V-IM1을 수율 54%, ESI (M+H)+=568로 수득하였다.
단계 2: 중간체 25V-IM1(186mg, 0.33mmol)을 DCM에 용해시키고, 얼음욕 하에서 m-CPBA(170mg, 0.98mmol)를 천천히 첨가하고, 첨가 후 천천히 실온으로 승온시키고, 교반하여 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 포화 티오황산나트륨 및 중탄산나트륨 용액으로 반응을 담금질하고, 물을 첨가하고 DCM으로 여러 번 추출한 후, 유기상을 합치고, 포화 NaCl 용액 및 Na2SO4로 건조시키고 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 25V-IM2 158mg을 수율 82%로 수득하였다. ESI(M+H)+=600.
단계 3: 실시예 15의 단계 2를 참조하여, 중간체 (R)-1e-IM1을 중간체 25V-IM2로 대체하여 중간체 25V-IM3을 수율 69%, ESI(M+H)+=446으로 수득하였다.
단계 4: 실시예 15의 단계 3을 참조하여, 중간체 (R)-1e-IM2를 중간체 25V-IM3으로 대체하여 중간체 25V-IM4를 수율 73%, ESI(M+H)+=346으로 수득하였다.
실시예 44 중간체 26W-IM1의 합성
실시예 27의 중간체 9f-IM3의 합성 방법을 참조하여, 요오드화메틸을 중수소화 요오드화메틸로 대체하여 26W-IM1을 수율 43%, ESI(M+H)+=257로 수득하였다.
실시예 45 중간체 27X-IM1의 합성
실시예 27의 중간체 9f-IM3의 합성 방법을 참조하여, 요오드화메틸을 염화아세틸로 대체하여 중간체 27X-IM1을 수율 38%, ESI(M+H)+=282로 수득하였다.
실시예 46 중간체 28Y-IM3의 합성
실시예 36의 중간체 18O-IM4의 합성 방법을 참조하여, 단계 1의 요오드화메틸으로 2-요오도프로판을 대체하고, 단계 1의 중간체 18O-IM1을 15L-IM2로 대체하여, 3단계 반응을 거쳐 1.8g 중간체 28Y-IM3을 수율 24%로 수득하였다. ESI(M+H)+=268.
실시예 47 중간체 29Z-IM3의 합성
실시예 36의 중간체 18O-IM4의 합성 방법을 참조하며, 단계 1의 중간체 18O-IM1을 8d-IM3으로 대체하고, 3단계 반응을 거쳐 1.3g의 중간체 29Z-IM3을 27%의 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=282.
실시예 48 중간체 30A-IM3의 합성
단계 1: 중간체 8d-IM3(10g, 33.1mmol), 수소나트륨(1.59g, 66.2mmol), 요오드화메틸(9.4g, 66.2mmol)을 DMF 100mL가 담긴 500mL의 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하였으며, 반응계를 0℃에서 충분히 교반하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후 반응액을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기층을 합하여, 포화 염화나트륨으로 2회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체인 2g의 중간체 30A-IM1을 20% 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=316.
단계 2: 질소 보호 하에서, 중간체 30A-IM1(2g, 6.3mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.7g, 0.6mmol), 중간체 SM3(2.3g, 9.5mmol) 및 탄산칼륨(2.6g, 18.9mmol)을 100mL의 1,4-디옥산을 함유하는 200ml 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 반응계를 95℃에 두고 밤새 교반하며 반응시켰다. 반응이 종료된 후 실온으로 냉각하고, 반응액을 물 100mL에 붓고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 합하여, 포화 염화나트륨으로 2회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체인 1.5g의 중간체 30A-IM2를 68% 수율, ESI(M+H)+=354로 수득하였다.
단계 3: 중간체 30A-IM2(1.5g, 20.6mmol)을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 동일 부피의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켰으며, 반응 종료 후 pH를 8 내지 9로 조절하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고 유기층을 합한 후, 포화 염화나트륨으로 2회 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 0.7g의 중간체 30A-IM3을 70% 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=254.
실시예 49 화합물 YZ001001의 합성
단계: 중간체 (R)-1e-IM3(100mg, 0.39mmol)을 디클로로메탄 20ml에 용해시킨 후, 트리에틸아민(119.8mg, 1.2mmol)을 첨가하고, 얼음욕 하에서 아크릴로일 클로라이드(42.9mg, 0.47mmol)를 천천히 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 반응시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3획 세척하여 추출한 다음 유기층을 합치고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 60mg의 화합물 YZ001001을 50%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.64 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.87 - 4.85 (m, 3H), 4.39 (s, 1H), 4.30 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H), ESI(M+H)+=308.
실시예 50 화합물 YZ001002의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 2e-IM3으로 대체하여, 화합물 YZ001002를 47%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.73 (m, 1H), 6.68 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.39 - 6.24 (m, 1H), 5.95 - 5.74 (m, 1H), 5.17 - 5.06 (m, 2H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 2H)，ESI(M+H)+=294.
실시예 51 화합물 YZ001003의 합성
실시예 49의 단계를 참조하여, 실시예 49의 아크릴로일 클로라이드를 아세틸 클로라이드로 대체하여 화합물 YZ001003을 50%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.16 - 7.07(m, 1H), 6.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.56 - 4.89 (m, 2H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.55 - 4.27 (m, 2H), 2.25 (d, J = 38.1 Hz, 3H), 1.39 - 1.26 (m, 3H).，ESI(M+H)+=296.
실시예 52 화합물 YZ001004의 합성
단계: 중간체 (R)-1e-IM3(100mg, 0.39mmol)을 디클로로메탄 20ml에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(204.1mg, 1.6mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트(195.1mg, 0.51mmol), 2-플루오로아크릴산(46.2mg, 0.51mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 반응시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 넣고, 디클로로메탄으로 3회 세척하여 추출한 다음 유기층을 합치고, 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하였으며, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 80mg의 화합물 YZ001004를 66%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 8.27 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.34 (dd, J = 32.2, 4.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.35 (dt, J = 38.6, 8.6 Hz, 2H), 2.72 (s, 2H), 1.30 (s, 3H), ESI(M+H)+=326.
실시예 53 화합물 YZ001005의 합성
실시예 52의 단계를 참조하여, 실시예 52의 2-플루오로아크릴산을 트랜스-4-디메틸아미노크로톤 염산염으로 대체하여 화합물 YZ001005를 52%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.0 Hz,1H), 4.92 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.19 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.18 (d, J = 1.4 Hz, 6H), 1.23 (s, 3H), ESI(M+H)+=365.
실시예 54 화합물 YZ001006의 합성
실시예 52의 단계를 참조하여, 실시예 52의 2-플루오로아크릴산을 (2E)-4-(1-피페리디닐)-2-부텐산으로 대체하여 화합물 YZ001006을 80%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 1H), 7.07 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.74 - 6.60 (m, 2H), 5.30 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.27 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.36 (d, J = 1.9 Hz, 4H), 1.52 (s, 4H), 1.41 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), ESI(M+H)+=405.
실시예 55 화합물 YZ001007의 합성
실시예 52의 단계를 참조하여, 실시예 52의 2-플루오로아크릴산을 (E)-부트-2-엔산으로 대체하여 화합물 YZ001007을 70%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 4.9, 2.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 14.8, 6.7 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 2H), 5.41 - 5.06 (m, 2H), 4.71 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H), ESI(M+H)+=322.
실시예 56 화합물 YZ001008의 합성
실시예 52의 단계를 참조하여, 실시예 52의 2-플루오로아크릴산을 2-메타크릴산으로 대체하여 화합물 YZ001008을 68%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.25 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 3.2, 1.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.93 - 4.56 (m, 2H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 40.4, 8.4 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H), ESI(M+H)+=322.
실시예 57 화합물 YZ001009의 합성
실시예 52의 단계를 참조하여, 실시예 52의 2-플루오로아크릴산을 4,4,4-트리플루오로부텐산으로 대체하여 화합물 YZ001009를 78%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 8.27 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.06 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 15.4, 7.1 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.45 (dt, J = 70.9, 15.2 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H), ESI(M+H)+=376.
실시예 58 화합물 YZ001010의 합성
실시예 52의 단계를 참조하여, 실시예 52의 2-플루오로아크릴산을 2-부틴산으로 대체하여 화합물 YZ001010을 58%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.3, 4.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 50.6, 17.3 Hz, 1H), 5.16 - 5.08 (m, 1H), 4.58 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.20 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H), ESI(M+H)+=320.
실시예 59 화합물 YZ001011의 합성
실시예 49의 단계를 참조하여, 실시예 49의 아크릴로일 클로라이드를 메탄술포닐 클로라이드로 대체하여 화합물 YZ001011을 40%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.59 - 7.43 (m, 1H), 7.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 39.0, 16.6 Hz, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.42 - 4.17 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H), ESI(M+H)+=332.
실시예 60 화합물 YZ001012의 합성
실시예 49의 단계를 참조하여, 실시예 49의 아크릴로일 클로라이드를 시클로프로판술포닐 클로라이드로 대체하여 화합물 YZ001012를 46%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.57 (dd, J = 8.7, 3.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 13.0, 5.0 Hz, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.06 - 0.98 (m, 2H), 0.96 - 0.86 (m, 2H), ESI(M+H)+=358.
실시예 61 화합물 YZ001013의 합성
실시예 49의 단계를 참조하여, 실시예 49의 아크릴로일 클로라이드를 클로로아세틸 클로라이드로 대체하여 화합물 YZ001013을 53%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.63 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 1.29 (d, J = 24.6 Hz, 3H) ,ESI(M+H)+=330.
실시예 62 화합물 YZ001014의 합성
실시예 52의 단계를 참조하여, 실시예 52의 2-플루오로아크릴산을 1-트리플루오로메틸시클로프로판-1-카르복실산으로 대체하여 화합물 YZ001014를 52%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.20 - 5.06 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.36 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.39 (s, 4H), 1.36 (s, 3H), ESI(M+H)+=390.
실시예 63 화합물 YZ001015의 합성
실시예 52의 단계를 참조하여, 실시예 52의 2-플루오로아크릴산을 트리플루오로아세트산으로 대체하여 화합물 YZ001015를 65%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (d, J = 62.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 19.1, 4.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 52.8, 16.5 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 13.1, 4.1 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 13.1, 6.9 Hz, 1H), 1.32 (t, J = 9.4 Hz, 3H), ESI(M+H)+=350.
실시예 64 화합물 YZ001016의 합성
실시예 52의 단계를 참조하여, 실시예 52의 2-플루오로아크릴산을 브로모니트릴로 대체하여 화합물 YZ001016을 75%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 8.26 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.00 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 38.5, 16.2 Hz, 2H), 4.47 (dt, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.94 (ddd, J = 15.5, 7.8, 4.6 Hz, 1H), 1.46 (t, J = 5.4 Hz, 3H)， ESI(M+H)+=279.
실시예 65 화합물 YZ001017의 합성
실시예 49의 단계를 참조하여, 실시예 49의 아크릴로일 클로라이드를 프로펜술포닐 클로라이드로 대체하여 화합물 YZ001017를 43%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (d, J = 59.9 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 12.4, 6.9 Hz, 1H), 6.21 - 6.16 (m, 1H), 6.11 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.80 - 4.72 (m, 2H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 13.0, 4.9 Hz, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 1.31 (t, J = 8.3 Hz, 3H), ESI(M+H)+=344.
실시예 66 화합물 YZ001018의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 (R)-3e-IM3으로 대체하여, 화합물 YZ001018을 59%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.13 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 3.4, 1.6 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.7, 2.1 Hz, 1H), 5.81 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.26 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 5.6 Hz, 3H), ESI(M+H)+=309.
실시예 67 화합물 YZ001019의 합성
실시예 52의 단계를 참조하여, 실시예 52의 2-플루오로아크릴산을 트랜스-4-디메틸아미노크로톤 염산염으로 대체하고, (R)-1e-IM3을 (R)-3e-IM3으로 대체하여, 화합물 YZ001019를 76%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.79 - 4.63 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.10 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.20 (d, J = 6.1 Hz, 3H), ESI(M+H)+=366.
실시예 68 화합물 YZ001020의 합성
실시예 52의 단계를 참조하여, 실시예 52의 2-플루오로아크릴산을 프로피올산으로 대체하여 화합물 YZ001020을 80%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.74 (s, 1H), 8.23 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 9.5, 5.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.24 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 38.5, 20.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.20 (m, 2H), 3.14 (s, 1H), 1.30 (s, 3H), ESI(M+H)+=306.
실시예 69 화합물 YZ001021의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 ( S )-1e-IM3으로 대체하여, 화합물 YZ001021을 78%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (d, J = 34.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 3.2, 1.7 Hz, 1H), 6.19 (dt, J = 24.2, 12.1 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 17.3, 13.3 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 13.6, 7.1 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H), ESI(M+H)+=308.
실시예 70 화합물 YZ001022의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 ( S )-1e-IM3으로 대체하고, 아크릴로일 클로라이드를 트랜스-4-디메틸아미노크로톤 염산염으로 대체하여, 화합물 YZ001022를 82%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 - 11.49 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.06 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.70 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 6H), 1.28 - 1.18 (m, 3H) ,ESI(M+H)+=365.
실시예 71 화합물 YZ001023의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 (S)-1e-IM3으로 대체하고, 아크릴로일 클로라이드를 (2E)-4-(1-피페리디닐)-2-부텐산으로 대체하여, 화합물 YZ001023을 86%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 - 11.64 (m, 1H), 8.26 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 35.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.06 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.64 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.52 (d, J = 53.5 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.28(s, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.36 (s, 4H), 1.50 (s, 4H), 1.40 (s, 2H), 1.26 - 1.18 (m, 3H), ESI(M+H)+=405.
실시예 72 화합물 YZ001024의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 ( S )-3e-IM3으로 대체하여, 화합물 YZ001024를 48%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (d, J = 53.5 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.53 (d, J = 36.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 30.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 35.4 Hz, 1H), 6.18 (t, J = 30.5 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 19.6 Hz, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.34 (d, J = 28.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 14.8 Hz, 3H), ESI(M+H)+=309.
실시예 73 화합물 YZ001025의 합성
실시예 52의 단계를 참조하여, 실시예 52의 2-플루오로아크릴산을 트랜스-4-디메틸아미노크로톤 염산염으로 대체하고, (R)-1e-IM3을 (S)-3e-IM3으로 대체하여, 화합물 YZ001025를 66%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.60 - 7.40 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.79 - 4.63 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.20 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 3H), ESI(M+H)+=366.
실시예 74 화합물 YZ001026의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 ( R )-4e-IM3으로 대체하여, 화합물 YZ001026을 58%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 3.4, 1.5 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H), 5.28 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.24 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.1 Hz, 3H), ESI(M+H)+=309.
실시예 75 화합물 YZ001027의 합성
실시예 52의 단계를 참조하여, 실시예 52의 2-플루오로아크릴산을 트랜스-4-디메틸아미노크로톤 염산염으로 대체하고, (R)-1e-IM3을 ( R )-4e-IM3으로 대체하여, 화합물 YZ001027을 76%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.89 - 6.64 (m, 2H), 5.41 - 5.21 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.23 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 14.0, 5.9 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.50 (d, J = 6.0 Hz, 3H), ESI(M+H)+=366.
실시예 76 화합물 YZ001028의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 ( S )-4e-IM3으로 대체하여, 화합물 YZ001028을 58%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 1H), 7.01 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 5.28 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.24 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 14.1, 5.8 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.2 Hz, 3H), ESI(M+H)+=309.
실시예 77 화합물 YZ001029의 합성
실시예 52의 단계를 참조하여, 실시예 52의 2-플루오로아크릴산을 트랜스-4-디메틸아미노크로톤 염산염으로 대체하고, (R)-1e-IM3을 ( R )-5e-IM3으로 대체하여, 화합물 YZ001029를 36%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 6.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.82 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 14.5, 6.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 3.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.23 (s, 2H), 1.84 (s, 6H), 1.25 (s, 3H), ESI(M+H)+=380.
실시예 78 화합물 YZ001030의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 ( R )-1e-IM3을 중간체 ( R )-6e-IM3으로 대체하여, 화합물 YZ001030을 59%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.15 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 1H), 6.43 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 12.6, 4.7 Hz, 2H), 4.74 - 4.50 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 13.5, 4.2 Hz, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), ESI(M+H)+=337.
실시예 79 화합물 YZ001031의 합성
실시예 52의 단계를 참조하여, 실시예 52의 2-플루오로아크릴산을 트랜스-4-디메틸아미노크로톤 염산염으로 대체하고, (R)-1e-IM3을 ( R )-6e-IM3으로 대체하여, 화합물 YZ001031을 78%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.14 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 6.45 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 12.6, 4.7 Hz, 2H), 4.74 - 4.50 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 13.5, 4.2 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 0.97 (s, 6H), ESI(M+H)+=394.
실시예 80 화합물 YZ001032의 합성
실시예 52의 단계를 참조하며, 실시예 52의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 ( R )-6e-IM3으로 대체하여, 2-플루오로아크릴산을 (2E)-4-(1-피페리디닐)-2-부텐산으로 대체하여, 화합물 YZ001032를 87%의 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=434.
실시예 81 화합물 YZ001033의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 ( R )-1e-IM3을 중간체 ( S )-6e-IM3으로 대체하여, 화합물 YZ001033을 60%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.13 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 1H), 6.43 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.97(dd, J = 12.6, 4.7 Hz, 2H), 4.74 - 4.50 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 13.5, 4.2 Hz, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), ESI(M+H)+=337.
실시예 82 화합물 YZ001034의 합성
실시예 52의 단계를 참조하여, 실시예 52의 2-플루오로아크릴산을 트랜스-4-디메틸아미노크로톤 염산염으로 대체하고, (R)-1e-IM3을 ( S )-6e-IM3으로 대체하여, 화합물 YZ001034를 80%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.13 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 1H), 6.45 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 12.6, 4.7 Hz, 2H), 4.74 - 4.50 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 13.5, 4.2 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 0.97 (s, 6H), ESI(M+H)+=394.
실시예 83 화합물 YZ001035의 합성
실시예 52의 단계를 참조하며, 실시예 52의 중간체 ( R )-1e-IM3을 중간체 ( S )-6e-IM3으로 대체하여, 2-플루오로아크릴산을 (2E)-4-(1-피페리디닐)-2-부텐산으로 대체하여, 화합물 YZ001035를 83%의 수율로 수득하였다. ESI(M+H)+=434.
실시예 84: 화합물 YZ001039의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 ( R )-1e-IM3을 중간체 23T-IM1로 대체하여, 화합물 YZ001039를 41%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.19 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.09 - 7.92 (m, 1H), 7.45 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.96 - 6.81 (m, 1H), 6.73 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.53 - 3.98 (m,2H), 3.07 - 2.61 (m, 2H), 1.26 - 1.06 (m, 2H), 1.02 - 0.48 (m, 2H). ESI(M+H)+=320.
실시예 85 화합물 YZ001045의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 ( S,S )-7d-IM3으로 대체하여, 화합물 YZ001045를 48%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.27 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.18 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.71 (dd, J = 13.6, 5.8 Hz, 2H), ESI(M+H)+=334.
실시예 86 화합물 YZ001047의 합성
실시예 52의 단계를 참조하여, 실시예 52의 2-플루오로아크릴산을 트랜스-4-디메틸아미노크로톤 염산염으로 대체하고, (R)-1e-IM3을 ( S,S )-7d -IM3으로 대체하여, 화합물 YZ001047을 86%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.04 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.56 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.35 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.01 (s, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), ESI(M+H)+=391.
실시예 87 화합물 YZ001048의 합성
실시예 52의 단계를 참조하며, 실시예 52의 중간체 ( R )-1e-IM3을 중간체 ( R )-6e-IM3으로 대체하여, 화합물 YZ0010048을 70%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.15 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.32 (t, J = 4 Hz, 0.5H), 5.20 (d, J = 4 Hz, 0.5H), 5.13 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 12.6, 4.7 Hz, 2H), 4.74 - 4.50 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 13.5, 4.2 Hz, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H),1.07 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), ESI(M+H)+=355.
실시예 88 화합물 YZ001049의 합성
실시예 52의 단계를 참조하며, 실시예 52의 중간체 ( R )-1e-IM3을 중간체 ( S )-6e-IM3으로 대체하여, 화합물 YZ0010049를 68%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.13 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.30 (t, J = 4 Hz, 0.5H), 5.24 (d, J = 4 Hz, 0.5H), 5.16 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 12.6, 4.7 Hz, 2H), 4.71 - 4.45 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 13.5, 4.2 Hz, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), ESI(M+H)+=355.
실시예 89 화합물 YZ001050의 합성
실시예 52의 단계를 참조하며, 실시예 52의 중간체 ( R )-1e-IM3을 중간체 ( S )-6e-IM3으로 대체하고, 2-플루오로아크릴산을 2-부틴산으로 대체하여, 화합물 YZ0010050을 67%의 수율로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.12 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 12.6, 4.7 Hz, 2H), 4.74 - 4.50 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 13.5, 4.2 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 48 Hz, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), ESI(M+H)+=349.
실시예 90 화합물 YZ001051의 합성
실시예 52의 단계를 참조하며, 실시예 52의 중간체 ( R )-1e-IM3을 중간체 ( S,S )-7d-IM3으로 대체하여, 화합물 YZ001051을 86%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 8.26 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 9.6, 4.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.02 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.25 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.04 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.76 - 1.57 (m, 2H), ESI(M+H)+=352.
실시예 91 화합물 YZ001052의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 ( R )-1e-IM3을 중간체 9f-IM5로 대체하여, 화합물 YZ001052를 76%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 7.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.16 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.86 (s, 2H), ESI(M+H)+=308.
실시예 92 화합물 YZ001053의 합성
실시예 52의 단계를 참조하여, 실시예 52의 중간체 2-플루오로아크릴산을 중간체 2-부틴산으로 대체하고, ( R )-1e-IM3을 ( S )-3e-IM3으로 대체하여, 화합물 YZ001053를 76%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), ESI(M+H)+=321.
실시예 93 화합물 YZ001054의 합성
실시예 52의 단계를 참조하며, 실시예 52의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 9f-IM5로 대체하여, 화합물 YZ001054를 45%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 8.30 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), ESI(M+H)+=326.
실시예 94 화합물 YZ001055의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 12I-IM1로 대체하여, 화합물 YZ001055를 32%의 수율로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.22 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.71 - 4.38 (m, 2H), 3.71 - 3.58 (m, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 1.65 (d, J = 24.2 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 4H). ESI(M+H)+=348.
실시예 95 화합물 YZ001056의 합성
실시예 52의 단계를 참조하며, 실시예 52의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 12I-IM1로 대체하여, 화합물 YZ001054를 65%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.07 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.34 (dd, J = 30.3, 4.1 Hz, 1H), 4.69 - 4.32 (m, 2H), 3.01 - 2.86 (m, 1H), 2.71 (s, 1H), 1.86 (s, 2H), 1.62 (dd, J= 79.8, 11.7 Hz, 6H), ESI(M+H)+=366.
실시예 96 화합물 YZ001057의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 11h-IM1로 대체하여, 화합물 YZ001057을 45%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.27 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.05 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.68 - 6.57 (m, 1H), 6.18 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.60 (dd, J= 42.7, 24.3 Hz, 2H), 2.25 (dd, J = 34.5, 28.5 Hz, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 2H), ESI(M+H)+=334.
실시예 97 화합물 YZ001058의 합성
실시예 52의 단계를 참조하며, 실시예 52의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 11h-IM1로 대체하여, 화합물 YZ001058을 55%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 8.27 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 - 7.40 (m, 1H), 7.03 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3.2, 1.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.26 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.17 (dd, J= 7.4, 4.3 Hz, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.39 - 2.18 (m, 2H), 2.05 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.76 - 1.54 (m, 2H). ESI(M+H)+=352.
실시예 98 화합물 YZ001059의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 13J-IM1로 대체하여, 화합물 YZ001059를 60%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 - 11.55 (m, 1H), 8.24 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.76 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.10 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 33.6, 16.6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 37.0, 13.5 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 2H), 1.32 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.26 (s, 3H), ESI(M+H)+=322.
실시예 99 화합물 YZ001060의 합성
실시예 52의 단계를 참조하며, 실시예 52의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 13J-IM1로 대체하여, 화합물 YZ001060을 53%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 8.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.31 (d, J= 22.4 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.38 (s, 3H). ESI(M+H)+=340.
실시예 100 화합물 YZ001063의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 14K-IM3으로 대체하여, 화합물 YZ001063을 45%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.13 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.97 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 2.41 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.26 (s, 3H). ESI(M+H)+=350.
실시예 101 화합물 YZ001064의 합성
실시예 52의 단계를 참조하며, 실시예 52의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 14K-IM3으로 대체하여, 화합물 YZ001064를 34%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.13 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.39 - 5.30 (m, 2H), 5.23 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 14.9 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ESI(M+H)+=368.
실시예 102 화합물 YZ001065의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 8d -IM5로 대체하여, 화합물 YZ001065를 55%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.87 - 5.70 (m, 1H), 4.85 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.80 (s, 2H). ESI(M+H)+=294.
실시예 103 화합물 YZ001066의 합성
실시예 52의 단계를 참조하며, 실시예 52의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 8d -IM5로 대체하여, 화합물 YZ001066를 43%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 8.32 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.88 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.90 (s, 2H). ESI(M+H)+=312.
실시예 104 화합물 YZ001067의 합성
실시예 52의 단계를 참조하며, 실시예 52의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 8d -IM5로 대체하여, 2-플루오로아크릴산을 트랜스-4-디메틸아미노크로톤 염산염으로 대체하여, 화합물 YZ001067을 38%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.28 (dd, J = 11.2, 5.7 Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.34 (s, 6H). ESI(M+H)+=351.
실시예 105 화합물 YZ001068의 합성
실시예 52의 단계를 참조하며, 실시예 52의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 11h-IM1로 대체하고, 2-플루오로아크릴산을 트랜스-4-디메틸아미노크로톤 염산염으로 대체하여, 화합물 YZ001068을 48%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77 - 7.59 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.04 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 6.67 - 6.61 (m, 1H), 5.46 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.76 - 4.48 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.71 (m, 2H). ESI(M+H)+=391.
실시예 106 화합물 YZ001069의 합성
실시예 52의 단계를 참조하며, 실시예 52의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 13J-IM1로 대체하고, 2-플루오로아크릴산을 트랜스-4-디메틸아미노크로톤 염산염으로 대체하여, 화합물 YZ001069를 38%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (d, J = 26.3 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.23 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 5.53 - 5.21 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.65 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.33 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 1.69 (s, 3H). ESI(M+H)+=379.
실시예 107 화합물 YZ001070의 합성
실시예 52의 단계를 참조하며, 실시예 52의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 9f-IM5로 대체하고, 2-플루오로아크릴산을 트랜스-4-디메틸아미노크로톤 염산염으로 대체하여, 화합물 YZ001070을 48%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.30 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.42 (m, 1H), 7.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 3.3, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.71 - 6.58 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.26 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.32 (s, 6H). ESI(M+H)+=365.
실시예 108 화합물 YZ001071의 합성
실시예 52의 단계를 참조하며, 실시예 52의 (R)-1e-IM3을 23T-IM1로 대체하여, 화합물 YZ001071을 57%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.39 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.08 - 7.94 (m, 1H), 7.46 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.81 (m, 1H), 6.78 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 4 Hz, 0.5H), 5.78 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.56 - 3.99 (m,2H), 3.08 - 2.63 (m, 2H), 1.27 - 1.05 (m, 2H), 1.01 - 0.49 (m, 2H), ESI(M+H)+=338.
실시예 109 화합물 YZ001072의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 24U-IM1로 대체하여, 화합물 YZ001072를 32%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.71 (d, J = 0.6 Hz, 1H),6.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H),1.70 (s, 3H), 1.51 - 1.43 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.33 (s, 2H), 1.26 - 1.23 (m, 1H), 0.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 0.90 - 0.85 (m, 1H), ESI(M+H)+=368.
실시예 110 화합물 YZ001073의 합성
실시예 52의 단계를 참조하며, 실시예 52의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 24U-IM1로 대체하여, 화합물 YZ001073을 56%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J =3.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.71 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 3.8 Hz, 0.5H), 5.89 (d, J = 4 Hz, 0.5H), 5.78 (d, J = 16 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.51 - 1.43 (m, 1H), 1.37 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 1.33 (s, 2H), 1.26 - 1.23 (m, 1H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.90 - 0.85 (m, 1H), ESI(M+H)+=386.
실시예 111 화합물 YZ001074의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 25V-IM4로 대체하여, 화합물 YZ001074를 39%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.69 (d, J = 0.6 Hz, 1H),6.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 7.0 Hz, 1H),2.53 (s, 3H), 2.31 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 1H), 1.31 (s, 2H), 1.21 - 1.19 (m, 1H), 1.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 0.92 - 0.86 (m, 1H), ESI(M+H)+=400.
실시예 112 화합물 YZ001075의 합성
실시예 52의 단계를 참조하며, 실시예 52의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 25V-IM4로 대체하여, 화합물 YZ001075를 61%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.36 (t, J = 3.8 Hz, 0.5H), 5.85 (d, J = 4 Hz, 0.5H), 5.76 (d, J = 14 Hz, 1H),2.56 (s, 3H), 2.34 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.32 (s, 2H), 1.23 - 1.19 (m, 1H), 1.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 0.90 - 0.84 (m, 1H), ESI(M+H)+=418.
실시예 113 화합물 YZ001076의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 15L-IM4로 대체하여, 화합물 YZ001076을 45%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (d, J = 43.4 Hz, 1H), 11.85 (d, J = 85.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.81 (d, J = 21.5 Hz, 2H), 6.39 - 6.23 (m,1H), 5.81 (dd, J= 10.3, 2.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), ESI(M+H)+=280.
실시예 114 화합물 YZ001077의 합성
실시예 52의 단계를 참조하며, 실시예 52의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 15L-IM4로 대체하여, 화합물 YZ001077을 52%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.43 (s, 1H), 12.00 (s, 1H), 9.10 - 8.63 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.43 (dd, J = 17.4, 3.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), ESI(M+H)+=298.
실시예 115 화합물 YZ001083의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 18O-IM4로 대체하여, 화합물 YZ001083을 44%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.53 - 7.37 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (s,1H), 6.94 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 16.7, 2.1 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.39 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.22 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 37.6, 16.3 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 2.5 Hz, 3H), ESI(M+H)+=322.
실시예 116 화합물 YZ001084의 합성
실시예 52의 단계를 참조하며, 실시예 52의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 18O-IM4로 대체하여, 화합물 YZ001084를 46%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 8.30 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.40 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.39 - 5.10 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.01 (t, J = 23.0 Hz, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.82 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 2H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz,3H), ESI(M+H)+=340.
실시예 117 화합물 YZ001085의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 19P-IM1로 대체하여, 화합물 YZ001085를 44%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.50 (d, J= 2.5 Hz,1H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 16.7, 2.1 Hz,1H), 5.73 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.81 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.49 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 1.25 (s, 3H), ESI(M+H)+=350.
실시예 118 화합물 YZ001086의 합성
실시예 52의 단계를 참조하며, 실시예 52의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 19P-IM1로 대체하여, 화합물 YZ001086을 56%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.57 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.41 - 5.30 (m, 2H), 5.22 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.87 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H), ESI(M+H)+=368.
실시예 119 화합물 YZ001087의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 10g-IM3으로 대체하여, 화합물 YZ001087을 32%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.10 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 16.7, 1.9 Hz, 1H), 5.76 - 5.69 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.44 (d, J = 32.8 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 3.78 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), ESI(M+H)+=364.
실시예 120 화합물 YZ001088의 합성
실시예 52의 단계를 참조하며, 실시예 52의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 10g-IM3으로 대체하여, 화합물 YZ001088을 45%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 8.39 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 19.4, 4.7 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.42 (d, J = 19.5 Hz,2H), 3.90 (s, 4H), 3.78 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.22 (d, J = 4.7 Hz, 2H), ESI(M+H)+=382.
실시예 121 화합물 YZ001091의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 16M-IM1로 대체하여, 화합물 YZ001091을 65%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.26 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.46 - 8.06 (m, 1H), 7.56 (s,1H), 7.17 (s, 1H), 6.79 (td, J = 15.9, 10.3 Hz,1H), 6.36 - 6.21 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 3H). ESI(M+H)+=294.
실시예 122 화합물 YZ001093의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 20Q-IM1로 대체하여, 화합물 YZ001093을 44%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 6.99 - 6.79 (m, 1H), 6.53 - 6.45 (m, 1H), 6.10 (dd, J = 16.6, 2.2 Hz, 1H), 5.76 - 5.67 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.96 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.99 (s, 2H). ESI(M+H)+=308.
실시예 123 화합물 YZ001094의 합성
실시예 52의 단계를 참조하며, 실시예 52의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 20Q-IM1로 대체하여, 화합물 YZ001094를 35%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 8.25 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 - 7.43 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.36 - 5.21 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.64 - 4.46 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.06 (s, 2H). ESI(M+H)+=326.
실시예 124 화합물 YZ001095의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 21R-IM1로 대체하여, 화합물 YZ001095를 64%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.22 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 5.5, 2.7 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.54 - 6.47 (m, 1H), 6.18 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 4H), 3.15 (dd, J = 7.4, 4.2 Hz, 4H). ESI(M+H)+=322.
실시예 125 화합물 YZ001096의 합성
실시예 52의 단계를 참조하며, 실시예 52의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 21R-IM1로 대체하여, 화합물 YZ001096을 55%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.20 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 1H), 6.87 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.55 - 6.34 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.42 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 1.76 (s, 2H). ESI(M+H)+=340.
실시예 126 화합물 YZ001099의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 22S-IM1로 대체하여, 화합물 YZ001099를 54%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 8.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.63 - 7.43 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 3.3, 1.6 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 14.1, 6.5 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ESI(M+H)+=308.
실시예 127 화합물 YZ001100의 합성
실시예 52의 단계를 참조하며, 실시예 52의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 22S-IM1로 대체하여, 화합물 YZ001100을 35%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 8.27 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 31.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.45 (m, 1H), 6.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.69 - 6.49 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.62 - 4.43 (m, 1H), 4.36 - 4.15 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ESI(M+H)+=326.
실시예 128 화합물 YZ001103의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 26W-IM1로 대체하여, 화합물 YZ001103을 80%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.67 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 6.14 (dd, J = 16.5, 2.3 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.75 - 5.64 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.90 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.83 (s, 2H). ESI(M+H)+=311.
실시예 129 화합물 YZ001104의 합성
실시예 52의 단계를 참조하며, 실시예 52의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 26W-IM1로 대체하여, 화합물 YZ001104를 53%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 3.4, 2.5 Hz, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 2H), 5.26 (dd, J = 49.9, 4.1 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H). ESI(M+H)+=329.
실시예 130 화합물 YZ001107의 합성
실시예 52의 단계를 참조하며, 실시예 52의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 ( S )-1e-IM3으로 대체하여, 화합물 YZ001107을 45%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.75 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 3.5, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.31 (dd, J = 32.1, 4.1 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 35.8 Hz, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ESI(M+H)+=326
실시예 131 화합물 YZ001108의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 27X-IM1로 대체하여, 화합물 YZ001108을 45%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.84 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 6.13 - 6.06 (m, 1H), 5.74 - 5.65 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.71 (s, 3H). ESI(M+H)+=336
실시예 132 화합물 YZ001109의 합성
실시예 52의 단계를 참조하며, 실시예 52의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 27X-IM1로 대체하여, 화합물 YZ001109를 53%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 5.42 - 5.20 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.69 (s, 3H). ESI(M+H)+=354
실시예 133 화합물 YZ001115의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 28Y-IM3으로 대체하여, 화합물 YZ001115를 58%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 4.8, 1.0 Hz, 1H), 6.65 (ddd, J = 36.7, 16.7, 10.3 Hz, 1H), 6.36 (ddd, J = 14.6, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 6.21 (ddd, J = 16.7, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.84 - 5.57 (m, 1H), 4.76 (d, J = 52.0 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 48.8 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 6H). ESI(M+H)+=322.
실시예 134 화합물 YZ001117의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 29Z-IM3으로 대체하여, 화합물 YZ001117을 60%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.96 (s, 1H), 8.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.41 - 6.18 (m, 1H), 6.06 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 4.66 - 4.18 (m, 3H), 3.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 5H). ESI(M+H)+=336.
실시예 135 화합물 YZ001118의 합성
실시예 49의 단계를 참조하며, 실시예 49의 중간체 (R)-1e-IM3을 중간체 30A-IM3으로 대체하여, 화합물 YZ001118을 41%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.95 (s, 1H), 8.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.07 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.73 (s, 2H). ESI(M+H)+=336.
실시예 136 본 발명에 개시된 화합물의 JAK3 키나아제 억제 활성(실험은 Sundia MediTech(Shanghai)에 의뢰함)
실험 목적:
Mobility shift assay 방법을 채택하여, 피험 화합물(아래 나열)의 JAK3 키나아제 활성에 대한 시험관 내 억제 활성을 검출한다. Cerdulatinib(공급업체: selleckchem, 제품 번호: S7634)을 양성 대조군 화합물로 사용하였다.
실험 방법:
1. 화합물 제조
화합물을 100% DMSO에 용해시켜, 10mM 저장액으로 제조하여, -20℃ 냉장고에서 빛을 차단하여 보관하였다.
2. 키나아제 반응 과정
(1) 1×Kinase buffer 를 제조하였다.
(2) 화합물 농도 구배의 제조: 피험 화합물(실시예 화합물 및 PF-06651600 포함)의 테스트 농도는 10000nM, 10배 희석, 10개 농도, 단일 웰 검출이다. 384웰 플레이트에서 100배 최종 농도의 용액으로 구배 희석하였다. 그런 다음 Echo550을 사용하여 250nL을 384 반응 플레이트로 옮겨 준비하였다. 음성 대조군과 양성 대조군에 각각 100% DMSO의 250nL을 추가하였다.
(3) 1×Kinase buffer를 사용하여 2.5배 최종 농도의 키나아제 용액을 제조하였다.
(4) 화합물 웰과 양성 대조군 웰에 10μL의 2.5배 최종 농도의 키나아제 용액을 각각 첨가하고, 음성 대조군 웰에 10μL의 1× Kinase buffer를 첨가하였다.
(5) 1000rpm으로 30초간 원심분리한 후, 진탕하여 균일하게 혼합한 후 실온에서 10분간 배양하였다.
(6) 1×Kinase buffer를 사용하여 25/15배 최종 농도의 ATP와 Kinase substrate 22의 혼합 용액을 제조하였다.
(7) 384 반응 플레이트의 화합물 웰, 양성 대조군 웰, 음성 대조군 웰에 각각 15μL의 25/15배 최종 농도의 ATP와 기질의 혼합 용액을 첨가하고, 반응을 시작하였다.
(8) 384웰 플레이트를 1000rpm으로 30초간 원심분리한 후, 진탕하여 균일하게 혼합한 후 실온에서 30분간 배양하였다.
(9) 30μL의 종료 검출액을 첨가하여 키나아제 반응을 정지시키고, 1000rpm으로 30초간 원심분리한 후 진탕하여 균일하게 혼합하였다.
(10) Caliper EZ Reader를 사용하여 전환율을 판독하였다.
3. 데이터 분석
(1) 계산 공식
% Inhibition = (Conversion%_max―Conversion%_sample)/(Conversion%_max― Conversion%_min)× 100
여기에서: Conversion%_sample은 샘플의 전환율 판독값이다. Conversion%_min: 음성 대조군 웰의 평균값으로, 효소 활성이 없는 웰의 전환율 판독값을 나타낸다. Conversion%_max: 양성 대조군 웰의 평균값으로, 화합물 억제가 없는 웰의 전환율 판독값을 나타낸다. %Inhibition는 억제율 백분율을 나타낸다.
(2) 적합 용량-반응 곡선
농도의 log 값을 X축으로 삼고, 억제율 백분율을 Y축으로 삼고, 분석 소프트웨어 GraphPad Prism 5의 log(inhibitor) vs. response-Variable slope 적합 용량-반응 곡선을 채택하여, 각 화합물의 효소 활성에 대한 IC50 값을 획득하였다. 계산 공식은 Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))이다.
실험 결과:
양성 대조군 PF-06651600과 비교하여, 본 발명의 화합물은 모핵 구조가 다르며, 구조적 차이가 매우 크다. 상기 표 데이터에 따르면, 본 발명 출원의 대부분의 화합물이 PF-06651600보다 더욱 우수한 JAK3 시험관 내 키나아제 억제 활성을 나타냈으며, 일부 화합물의 JAK3 키나아제 억제 활성은 PF-06651600의 10배 이상이었으며, 키나아제 억제 활성 측면에서 유의한 기술적 효과를 나타냈다. 비교실시예 YZ001003과 YZ001001의 비교에서 발견한 바에 따르면, 이들 둘은 동일한 분자 골격을 가지며, YZ001001의 NH기 상에만 공유결합 표적이 연결되어 있는 반면, YZ001003의 NH기 상에는 비공유결합 표적이 연결되어 있었다. 전자는 우수한 JAK3 키나아제 억제 활성을 가지며, 후자는 기본적으로 억제 활성이 없었다. 비교실시예 YZ001011, YZ001012 및 YZ001017의 비교에서 발견한 바에 따르면, 이들 둘은 동일한 분자 골격을 가지며, YZ001017의 NH기 상에만 공유결합 표적이 연결되어 있는 반면, YZ001011 및 YZ001012의 NH기 상에는 비공유결합 표적이 연결되어 있고, YZ001017의 JAK3 억제 활성은 YZ001011 및 YZ001012보다 유의하게 우수하였다. 상기 비교는 본 발명 출원의 화합물의 공유결합 표적이 JAK3 키나아제의 억제 활성에 매우 중요하다는 것을 설명하며, 출원인은 공유결합 표적이 JAK3 키나아제 Cys909 아미노산과 공유결합 작용력을 형성할 수 있다고 추측한다.
실시예 137 키나아제 선택성 실험
실험 목적:
Mobility shift assay 방법을 채택하여, 피험 화합물(아래 나열)의 JAK 키나아제 계열 기타 아형(JAK1, JAK2, TYK2) 효소 활성의 시험관 내 억제 활성을 검출하고, 화합물의 키나아제 선택성을 조사하였다. PF-06651600을 양성 대조군 화합물로 사용하였다.
실험 방법:
상기 JAK3 키나아제 억제 활성 실험 방법과 동일하다.
실험 결과:
상기 표 데이터는 우리의 화합물이 우수한 JAK 동일 계열 기타 아형의 선택성을 가지고 있음을 보여준다.
실시예 138: 세포 활성 실험
실험 목적:
JAK-STAT 경로의 기전을 기반으로, 사이토카인 IL-15를 채택하여 hPBMC 세포를 자극하고, 다운스트림 STAT5 인산화 수준을 검출 지표로 삼아, JAK-STAT 경로에 대한 화합물의 작용을 평가하였다.
실험 방법:
1. PBMC 세포 계수 및 플레이트 접종: 90μL PBMC를 96웰 플레이트에 접종하였다(PBMC 세포 밀도 80,000/웰).
2. 피험 화합물 처리: 세포를 플레이트에 접종한 후 즉시 투여 처리를 실시하였다. 테스트 대상 약물은 5 μL/well(최종 농도 1, 0.5, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005μM)이며, 37℃ 인큐베이터에서 45분간 배양하였다.
3. 사이토카인 IL-15 자극: 5μL IL-15로 자극하고 37℃에서 30분간 배양하였다.
4. 단백질 샘플 수집: 원심분리관에 세포를 수집하고 5분간 원심분리하였다. 원심분리하여 상청액을 버리고 1× Cell Extraction Buffer PTR을 사용하여 세포를 용해시켰다.
5. p-STAT5 검출: ELISA 키트의 요구 사항에 따라 검출하였다.
실험 결과: PBMC에서 IL-15 자극 하의 p-STAT5에 대한 화합물의 IC50 값
상기 표 데이터에 따르면, 우리의 화합물은 세포 수준에서 JAK3-STATs 신호 전달 경로에 대한 우수한 억제 효과를 나타내며, 일부 화합물은 양성 약물과 동등하거나 더 낮은 IC50을 나타냈다.
실시예 139 동물의 생체내 노출량 검출
실험 목적:
IG: 20mg/kg 투여 용량으로 SD Rat 혈장에서 YZ001054의 노출량 수준을 테스트하였다.
실험 방법:
표준 곡선 및 품질 제어 샘플의 제조 처리: 화합물 준비액을 50% 메탄올과 물로 희석하여 각 화합물의 농도를 20, 40, 100, 200, 400, 1000, 2000, 4000 및 10000ng/mL의 표준 작업액, 60, 600 및 8000ng/mL의 품질 제어 작업액으로 제조하였다. 47.5μL의 블랭크 래트 혈장을 각각 채취하고 표준 곡선 작업액과 품질 제어 작업액을 각각 2.50μL 첨가하여, 각 화합물을 1.00, 2.00, 5.00, 10.00, 20.00, 50.00, 100.00, 200.00, 500.00ng/mL 농도의 표준 곡선 및 3.00, 30.00 및 400.00ng/mL 농도의 품질 제어 샘플로 제조하였으며, 각각 200μL의 아세토니트릴(내부 표준 베라파밀 2ng/mL 함유)을 첨가하고, 3분간 와류 진탕을 수행한 후 20000rcf, 4℃에서 10분 동안 원심분리하고, 상청액을 취하여 LC-MS/MS 분석을 수행하였다.
테스트할 혈장 샘플 제조 처리: 혈장 샘플 50μL를 취하고, 200μL의 아세토니트릴(내부 표준 베라파밀 2ng/mL 함유)을 추가하고, 3분간 와류 진탕을 수행한 후, 20000rcf로 4℃에서 10분간 원심분리하고, 상청액을 제거하여 LC-MS/MS 분석을 수행하였다.
실험 결과:
상기 표의 데이터에서 알 수 있듯이, 우리의 화합물은 체내에서 일정 수준의 노출량을 가지며, 경구 투여용으로 개발될 수 있다.
실시예 140 마우스 지연성 과민증(DTH)에 대한 화합물의 면역 억제 작용
실험 목적:
SRBC 마우스 모델에서 YZ001052, YZ001054, YZ001065 및 YZ001085의 면역 억제 활성을 테스트하였다. PF-06651600을 양성 대조군 화합물로 사용하였다.
실험 방법:
약물 제조: 화합물을 칭량하고, 0.5% CMC-Na 용액을 첨가하여 약물 현탁액으로 제조하였다(투여 용량은 10mg/mL).
지연성 과민증(DTH)의 유도 및 투여: 수컷 Balb/c 마우스 30마리의 체중을 측정하고 체중에 따라 무작위로 6개 군으로 나누었으며, 각 군에 5마리씩 배치하였다. 실험 주기는 총 7일이었다. 0일차에 감작을 위해 양 적혈구(SRBC)를 피하 주사하였다. 0일차부터 6일차까지 100mg/kg을 위관영양(1일 1회)으로 투여하였다. 6일차에는 SRBC를 마우스의 오른쪽 뒷발바닥에 주사하여 자극시켰다. 실험 7일차에는 측정 및 사진 촬영을 수행하고 실험을 종료하였다.
질병 모델의 약력학적 검출 지표: 검출 및 관찰 지표는 SRBC 유도 마우스 발바닥의 발적 부종 정도 및 두께 검출이다. 6일차에 SRBC 주사 자극 전에 오른쪽 발의 두께를 기준선으로 측정하였다. 실험 종료 후 다시 오른쪽 발의 두께를 측정하였고, 2차 주사 전후 발 두께 차이를 계산하였다.
통계학적 처리: 실험 데이터는 평균±표준차(Mean±SD)로 표시하였으며, 모든 데이터는 T-test를 이용하여 통계하였고, P<0.05는 통계학적으로 유의한 차이가 있으며, 결과는 도 1과 같다.
실험 결과:
도 1에서 알 수 있듯이, SRBC 유도 후(모델군) 마우스의 오른쪽 발 두께가 유의하게 증가하였고, 약물 처리 후(화합물 YZ001052, YZ001054, YZ001065, YZ001085 포함) 마우스의 오른쪽 발 두께가 상이한 정도로 개선되었다. 이는 화합물 YZ001052, YZ001054, YZ001065 및 YZ001085가 SRBC 유도 마우스 지연성 과민증에 대해 유의한 면역 억제 작용을 나타내며, 이의 작용 효과가 PF-06651600보다 열등하지 않음을 나타낸다.
실시예 142: 콜라겐 유도 마우스 관절염 모델에 대한 화합물의 면역 억제 작용
1. 콜라겐 유도 마우스 관절염 모델(mCIA) 구축
실험 목적: mCIA 모델에서 YZ001052의 면역 억제 활성을 테스트한다. PF-06651600을 양성 대조군 화합물로 사용하였다.
실험 방법: 32마리의 암컷 DBA/1J 마우스를 무작위로 4개 군으로 나누어, 블랭크 대조군, 모델군, 모델+YZ001052 투여군, 모델+PF-06651600 투여군으로 설정하였다. 관절염 모델링 성공 후, YZ001052 또는 PF-06651600 약물을 1일 1회 50mg/kg으로 투여하였다. 각각 완전 및 불완전 프로인트 보조제를 닭 II형 콜라겐 용액과 동일한 비율로 혼합하여 유화제를 형성하였다. 블랭크 대조군 이외에, 0일차에 완전 프로인트 보조제와 닭 II형 콜라겐 용액의 혼합물을 마우스의 꼬리 뿌리부와 허벅지 뿌리부에 피하 주사하였고, 각 마우스의 꼬리 뿌리부에 100μL를 피하 주사하였으며; 두 허벅지 뿌리부에 50μL(1차 면역화)를 피하 주사하였다. 21일째 불완전 프로인트 보조제와 닭 II형 콜라겐 용액의 혼합물 200μL를 마우스에 부스트샷으로 피하 주사하였다(2차 면역화). 적어도 한 쪽 사지의 임상 점수가 2점 이상인 경우, 관절염이 발생한 것으로 판단하였다. 발 두께 측정: 버니어 캘리퍼스를 이용하여 마우스의 좌우 뒷발의 두께, 즉 발의 부종 정도를 측정하여 기록하였으며, 검출 빈도는 3일에 1회였다.
실험결과: 도 2에서 알 수 있듯이, 2차 면역화 후, 모델군 마우스의 발에 염증이 계속 증가하여 부종이 점차 발 전체로 퍼져 16일차에 관절염 점수가 유의하게 상승하였다. YZ001052 또는 PF-06651600 치료 후, CIA 마우스의 발 부종은 상이한 정도로 개선되었으며, 관절염 점수도 유의하게 낮아졌다(모델군 대비).
관절염 점수와 일치하게, 모델군 마우스는 발에 상당한 부종이 나타났고, YZ001052 또는 PF-06651600 치료 후, 마우스 발의 부종이 상이한 정도로 개선되었다. 상기 결과는 YZ001052 또는 PF-06651600이 류마티스양 관절염 증상을 개선할 수 있음을 나타낸다.
실시예 143: 덱스트란황산나트륨(DSS) 유도 마우스 염증성 장 질환 모델에 대한 화합물의 면역 억제 작용
실험 목적: DSS 유도 마우스 염증성 장 질환 모델에서 YZ001052의 면역 억제 활성을 테스트한다. PF-06651600을 양성 대조군 화합물로 사용하였다.
실험 방법: 32마리의 암컷 C57BL/6 마우스를 무작위로 4개 군으로 나누어, 각각 블랭크 대조군, 모델군, 모델+YZ001052 투여군, 모델+PF-06651600 투여군으로 설정하였다. 모델링 개시와 동시에 투여하였으며, YZ001052와 PF-06651600의 투여 용량은 1일 1회 50mg/kg이었다. 50g DSS를 칭량하고, 1000mL 멸균수를 추가하고, 5% DSS 용액으로 제조하고, 0.22μm 필터 멤브레인으로 여과하였다. 0일차부터 블랭크군에 DSS가 함유되지 않은 식용수를 제공하였고, 나머지 실험군에는 DSS가 5% 함유된 식용수를 제공하였다. 8일차에 모든 생쥐를 희생시켰다. 실험 종료 후, 결장직장을 수집하여 사진을 촬영하고 그 길이를 측정하여 통계학적 분석을 실시하였다.
실험결과: 도 3에 도시된 바와 같이, 정상 대조군과 비교하여, 모델군 마우스의 결장직장 길이가 유의하게 단축되어, 염증성 장 질환을 앓고 있는 마우스의 결장직장이 심각하게 손상되었다. 모델군의 마우스와 비교하면, YZ001052 치료군 마우스의 결장직장 길이가 크게 증가했는데, 이는 YZ001052 치료가 염증성 장 질환이 있는 마우스의 결장직장 손상을 완화할 수 있으며, 결과가 PF-06651600보다 우수함을 나타낸다.
실시예 144 방사성 폐 손상 마우스 모델에 대한 화합물의 면역 억제 작용
1. 급성 방사성 폐 손상 마우스 모델 구축
(1) 동물군 분류 및 투여
18마리의 암컷 C57BL/6 마우스를 무작위로 3개 군으로 나누었으며, 각각 블랭크 대조군, 단순 방사선 조사군, 방사선 조사+약물 YZ001052(30mg/kg q.d) 개입군으로 설정하고, 각 군에 6마리씩 배치하였다.
(2) 모델링 방법
1% 펜토바르비탈 나트륨을 복강내 주사 방식으로 마우스를 마취시키고, 소동물 정밀 방사선요법 연구 플랫폼(SARRP)을 이용하여, 220KV X선을 채택해 1회성으로 22.5Gy를 폐 전체에 조사하였다. 조사 완료 후, 마우스를 일상적으로 사육하였다.
2. 지표 검출
모델링 3주 후, 마우스를 마취시키고, 해부하여 폐 조직을 노출시키고, 좌측 폐를 결찰하고, 개방성 기관 절개술을 실시하였으며, 차가운 PBS로 폐를 세척하고, 기관지폐포세척액(BALF)을 수집하여, 4℃ 냉장고에 원심분리하였다.
상청액을 수집한 후, 염증인자 TNF-α의 함량을 ELISA로 검출하였다. 도 4에 도시된 바와 같이, 조사 유도 후, 모델군 마우스의 기관지폐포세척액 내 TNF-α 수준이 유의하게 상승하였다. YZ001052 약물은 TNF-α 수준에 대한 비교적 우수한 억제 작용을 나타냈다.
200μL PBS로 기관지폐포세척액 세포 펠렛을 재현탁하여, 백혈구(WBC) 계수에 사용하였다. 도 5에 도시된 바와 같이, 조사 유도 후, 모델군 마우스의 기관지폐포세척액 내 백혈구 수가 유의하게 증가하였다. YZ001052 약물은 방사선 조사로 인한 마우스 폐 염증 세포 침윤 수를 유의하게 감소시킬 수 있다.

Claims (15)

  1. 방향족 헤테로고리 화합물에 있어서,
    일반식 I의 구조를 갖는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고;

    여기에서,
    고리 A는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 방향족 헤테로고리이고, 상기 헤테로원자는 O, N 및 S로부터 선택되고;
    M은 고리 A의 치환기이고, M은 결실, 수소, C1-C4 알카노일, C1-C4 알킬, 중수소화 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬술포닐 또는 C4-C6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기에서 C4-C6 헤테로시클로알킬은 1개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로원자는 O, N 및 S로부터 선택되고;
    L은 , 또는 으로부터 선택되고, 여기에서 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 히드록실, 할로겐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 일치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알카노일, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술포닐로부터 선택되고; 상기 일치환된 C1-C4 알킬의 치환기는 C1-C3 알킬티오, C1-C3 알킬술포닐, C1-C3 알카노일, 할로겐 및 시아노로부터 선택되고; k는 1 내지 5의 정수, q는 0 내지 4의 정수, r은 0 내지 3의 정수, p 및 m은 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수로부터 선택되고; k, p 또는 m이 1보다 큰 경우, 상이한 탄소 원자 상의 Ra, Rb, Re, Rf, Rg, Rh가 서로 독립적이고;
    W는 공유결합 표적이고, 상기 공유결합 표적은 친핵 시약과 공유결합을 형성할 수 있는 화학기를 의미하며, W는 , , , 또는 니트릴로부터 선택되고; 여기에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 할로메틸로부터 선택되고, R3는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 할로메틸, , 또는 로부터 선택되고; n, t는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수로부터 선택되고; R4, Rj, Rk, Rm은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고; R5는 할로메틸이고; R6는 비닐 또는 할로메틸이고;
    X는 N 또는 CH로부터 선택되고; Y는 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알카노일로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방향족 헤테로고리 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    고리 A는 1 내지 3개 헤테로원자의 5원 방향족 헤테로고리이고, 상기 헤테로원자는 N원자로부터 선택되고;
    M은 고리 A의 치환기이고, M은 수소, 중수소화 메틸, C1-C4 알카노일, C1-C4 알킬 또는 C4-C6 헤테로시클로알킬이고, 여기에서 C4-C6 헤테로시클로알킬은 1개의 헤테로원자를 함유하고, 헤테로원자는 산소 원자이고;
    L은 , 또는 으로부터 선택되고, 여기에서 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 및 일치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 상기 일치환된 C1-C4 알킬에서의 치환기는 C1-C3 알킬티오, C1-C3 알킬술포닐 및 시아노로부터 선택되고; k는 1 내지 4의 정수, q는 0 내지 3의 정수, r은 0 내지 2의 정수, p는 1 또는 2, m은 3 또는 4이고;
    W는 , , , 또는 니트릴로부터 선택되고; 여기에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬로부터 선택되고, R3는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 할로메틸, , 또는 로부터 선택되고, n 및 t는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수로부터 선택되고; Rj, Rk 및 Rm은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고; R4는 수소 또는 메틸로부터 선택되고; R5는 할로메틸이고; R6는 비닐을 나타내고;
    X는 N 또는 CH로부터 선택되고; Y는 수소 또는 C1-C4 알카노일로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방향족 헤테로고리 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화합물은 일반식 II로 표시되는 구조, 또는 이의 광학 이성질체, 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 갖고,

    여기에서,
    고리 A는 2개의 이중 결합을 포함하는 5원 헤테로고리이고; Z는 N 또는 C, Q는 N 또는 NR7이고, T는 CH 또는 N 또는 NR8이고, Z와 T가 동시에 N인 경우 Q는 N이고; 여기에서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소화 메틸, C1-C4 알카노일, C1-C4 알킬 또는 C4-C6 헤테로시클로알킬이고, 여기에서 C4-C6 헤테로시클로알킬은 1개의 헤테로원자를 함유하고, 헤테로원자는 산소 원자이고;
    L은 , 또는 으로부터 선택되고, 여기에서 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 및 일치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 상기 "일치환된 C1-C4 알킬"에서의 치환기는 C1-C3 알킬티오, C1-C3 알킬술포닐 및 시아노로부터 선택되고; k는 1 내지 4의 정수, q는 0 내지 3의 정수, r은 0 내지 2의 정수, p는 1 또는 2, m은 3 또는 4이고;
    W는 , , , 또는 니트릴로부터 선택되고; 여기에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬로부터 선택되고, R3는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 할로메틸, , , 로부터 선택되고, n 및 t는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수로부터 선택되고; Rj, Rk 및 Rm은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고; R4는 수소 또는 메틸로부터 선택되고; R5는 할로메틸이고; R6는 비닐을 나타내고;
    X는 N 또는 CH로부터 선택되고; Y는 수소 또는 C1-C4 알카노일로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방향족 헤테로고리 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 화합물은 일반식 III-1, III-2, III-3 또는 III-4로 표시되는 구조, 또는 이의 광학 이성질체, 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 갖고,

    L은 , 또는 으로부터 선택되고, 여기에서 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 및 일치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고; 상기 일치환된 C1-C4 알킬에서의 치환기는 메틸티오, 메탄술포닐 및 시아노로부터 선택되고; k는 1 내지 4의 정수, q는 0 내지 3의 정수, r은 0 내지 2의 정수, p는 1, m은 3 또는 4이고;
    W는 , , , 또는 니트릴로부터 선택되고; 여기에서 R1은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 메틸이고, R2는 수소, 중수소, 시아노 또는 메틸이고, R3는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, , , 이고, n 및 t는 2이고, Rj, Rk 및 Rm은 메틸이고; R4는 수소 또는 메틸로부터 선택되고; R5는 할로메틸이고; R6는 비닐을 나타내고;
    X는 N 또는 CH로부터 선택되고; Y는 수소 또는 아세틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방향족 헤테로고리 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    L은 , 또는 으로부터 선택되고, 여기에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 메틸, 이소프로필, 메틸티오-치환 에틸 및 메탄술포닐에틸로부터 선택되고; Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 H, 메틸로부터 선택되고; Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되고; k는 1, 2, 3, 4이고, q는 1이고, r은 0이고, p는 1이고, m은 3 또는 4이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 이소프로필, 아세틸, 중수소화 메틸 및 C4-C6 헤테로시클로알킬이며, 여기에서 C4-C6 헤테로시클로알킬은 1개의 헤테로원자를 포함하고, 헤테로원자는 산소 원자인 것을 특징으로 하는 방향족 헤테로고리 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    는,
    의 구조로부터 선택되고,
    여기에서 R7은 수소, 중수소화 메틸, C1-C4 알카노일, C1-C4 알킬 또는 C4-C6 헤테로시클로알킬이고, 여기에서 C4-C6 헤테로시클로알킬은 1개의 헤테로원자를 함유하고, 헤테로원자는 산소 원자이고,
    상기 W는 바람직하게는,

    , , , , 인 것을 특징으로 하는 방향족 헤테로고리 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    일반식 I에서 W와 인접한 N은 N-1로 정의되며, L에서 N-1과 인접한 탄소 원자 상에 비-H 치환이 있는 경우, 상기 탄소 원자가 키랄 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방향족 헤테로고리 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 구조 중 어느 하나의 화합물에서 선택되고,




    이의 광학 이성질체, 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 방향족 헤테로고리 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  10. 약물 제제에 있어서,
    상기 약물 조성물은 적어도 하나의 활성 성분 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하고, 상기 활성 성분은 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약물 제제.
  11. JAK-STAT 신호 전달 경로 이상으로 인한 질환을 예방 또는 치료하는 약물 제조에서 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 응용.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 JAK-STAT 신호 전달 경로 이상이라 함은 JAK3 이상 발현 또는 이의 이상 발현으로 인한 JAK-STAT 신호 전달 경로 변화를 의미하는 것을 특징으로 하는, 응용.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 질환은 자가면역 질환 중 하나 이상으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 응용.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 질환은 원형 탈모증, 루푸스, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 류마티스성 관절염, 류마티스양 관절염, 건선, 장기 이식에 따른 합병증, 아토피성 피부염, 자가면역성 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 쇼그렌 증후군, 백반증, 자가면역 신장 손상, 자가면역 간 손상 및 만성 폐쇄성 폐질환 중 하나 이상으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 응용.
  15. 제11항에 있어서,
    상기 JAK-STAT 신호 전달 경로 이상으로 인한 질환은 폐 손상이며, 상기 폐 손상은 방사성 폐 손상 및 급성 폐 손상을 의미하는 것을 특징으로 하는 응용.
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