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KR20240112870A - 항-cd24 항체 및 이의 용도 - Google Patents

항-cd24 항체 및 이의 용도 Download PDF

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KR20240112870A
KR20240112870A KR1020247019827A KR20247019827A KR20240112870A KR 20240112870 A KR20240112870 A KR 20240112870A KR 1020247019827 A KR1020247019827 A KR 1020247019827A KR 20247019827 A KR20247019827 A KR 20247019827A KR 20240112870 A KR20240112870 A KR 20240112870A
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KR
South Korea
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seq
amino acid
acid sequence
variable region
chain variable
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020247019827A
Other languages
English (en)
Inventor
시아오 펭
시아오 케
지안홍 리
펭훼이 렌
강 레이
Original Assignee
베이징 캉홍 바이오메디컬 씨오., 엘티디
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베이징 캉홍 바이오메디컬 씨오., 엘티디 filed Critical 베이징 캉홍 바이오메디컬 씨오., 엘티디
Publication of KR20240112870A publication Critical patent/KR20240112870A/ko
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 약제학적 조성물 및 면역접합체, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 인코딩하는 핵산 분자, 상기 핵산 분자를 함유하는 벡터, 상기 벡터를 함유하는 숙주 세포, 상기 항체 또는 항원 결합 단편의 제조 방법, 및 종양 (예컨대, 악성 종양) 또는 면역 질환을 예방 또는 치료하는 것을 포함하는 상기 항체 또는 항원 결합 단편의 생의학적 용도가 제공된다.

Description

항-CD24 항체 및 이의 용도
관련 출원에 대한 언급
본 출원은 2021년 12월 7일에 출원된 발명의 명칭이 "항-CD24 항체 및 이의 용도"인 중국 특허 출원 202111487167.1의 우선권을 주장하며, 상기 언급한 특허 출원은 여하의 모든 목적을 위해 그 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.
기술분야
본 출원은 생명공학 분야, 특히 항체 공학 기술 분야에 관한 것으로, 구체적으로는 항-CD24 항체 및 이의 용도에 관한 것이다.
정상적인 상황에서, 면역계는 종양 미세환경에서 종양 세포를 인식하여 제거할 수 있다. 신체의 면역 선택 압박 하에도, 종양 세포들은 자신의 높은 돌연변이 특성에 의존하여 면역 감시를 회피하고 점전적으로 면역억제 미세환경을 구축해서 신체의 항종양 면역 반응에 저항하고 억제하는 등의 다양한 전략들을 채택하여, 그 한계를 뛰어넘고 계속해서 증식해 나갈 수 있다. 결국에는, 이들 종양 세포들은 임상적으로 눈에 띄는 종양으로 발전해 나간다.
종양 면역치료는 종양-면역 사이클을 재시작하여 유지하고 신체의 정상적인 항종양 면역 반응을 회복시킴으로써 종양을 조절하여 제거하는 치료 방법이다. 이러한 종양 면역요법에는 단일클론 항체 면역 관문 억제제, 치료용 항체, 암 백신, 세포 요법 및 저분자 억제제가 포함된다. 이러한 요법들은 흑색종의 고형 종양, 비소세포 폐암, 신장암 및 전립선암 등 많은 종양들에 널리 사용되어 왔다. 종양 표적화 항체는 높은 특이성과 탁월한 약동학적 특성으로 인해 혈액암과 고형 종양의 치료에 가장 널리 사용되는 면역치료제들 중 하나이다. 항종양 항체는 다음을 포함하는 수개의 메커니즘을 통해 항종양 특성을 발휘할 수 있다: (1) Fc 매개형 효과기 (ADCC, ADCP, CDC)를 강화/활성화하는 것; (2) 종양 성장 신호를 차단하는 것; (3) 종양 혈관신생을 억제하는 것; (4) 종양 세포의 아폽토시스 신호를 유도하는 것; (5) 면역 세포를 활성화시키는 것.
겉보기 분자량이 30 내지 70 kDa인 고도로 글리코실화된 단백질인 CD24는 글리코실포스파티딜이노시톨 (GPI)에 의해 막에 고정되어 있다. 인간에서, CD24는 16개의 잠재적인 O- 및 N-글리코실화 부위를 갖는 31개의 아미노산만을 포함하는 짧은 펩타이드이다. 이것은 B 림프구, 단핵구, 과립구 및 활성화된 T 림프구와 같은 조혈 계통의 세포에서 주로 발현되어, 다양한 세포들 (예컨대, T 세포, B 세포 등)의 성숙도를 판단하는 마커로서 사용될 수 있다. 이는 신체의 면역 반응 조절에 관여하며, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스관절염 등의 자가면역 질환과 밀접한 관련이 있다. 또한, CD24 분자는 선암종, 난소암, 방광암, 전립선암, 비소세포 폐암, 비인두암과 같은 대부분의 악성 종양과 기타 종양 조직들의 세포 표면에서 높은 수준으로 검출될 수 있다. 그 발현 수준은 종양의 발생 및 발달과 밀접한 관련이 있어서, CD24는 많은 암 유형들에 대한 암 줄기세포 마커로서 확인되었다.
CD24는 활성화된 혈관 내피 표면에서 주로 발현되어 세포 이동을 촉진하는 중요한 접착 분자인 P-셀렉틴에 대한 리간드로서 확인되었다. 종양 세포 표면의 CD24는 종양 세포가 활성화된 혈소판 및 내피 세포에 결합하는 것을 매개하고, 종양 세포의 확산, 침입 및 전이를 촉진하는 P-셀렉틴의 리간드로서 역할을 한다. 둘째, 세포막 표면 신호 전달 분자로서, CD24는 다양한 작용 메커니즘을 통해 종양 세포의 증식, 부착, 전이 및 침입을 매개할 수 있다. 따라서, CD24는 종양 면역치료의 새로운 표적이 될 것으로 기대된다.
현재, 항-CD24 항체를 치료용 항체로 활용한 보고서는 거의 없으며, CD24를 치료 표적으로 삼는 약물 개발이 당업계에서는 시급히 필요한 실정이다.
제1 측면에서, 본 출원은 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 상기 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역이 중쇄 CDR1 (HCDR1), 중쇄 CDR2 (HCDR2) 및 중쇄 CDR3 (HCDR3)을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역이 경쇄 CDR1 (LCDR1), 경쇄 CDR2 (LCDR2) 및 경쇄 CDR3 (LCDR3)을 포함하며, 이때
HCDR1의 아미노산 서열은 X1GYX2WH (서열번호 152) - 여기서, X1은 R, N 또는 S이고, X2는 S 또는 T임 - 를 포함하거나; 또는 HCDR1의 아미노산 서열은 TYGVS (서열번호 5)이고;
HCDR2의 아미노산 서열은 X1X2X3X4X5GX6TX7YX8X9X10LX11X12 (서열번호 153) - 여기서, X1은 Y, V 또는 F이고, X2는 I 또는 T이며, X3은 H, W 또는 Q이고; X4는 H, G, Y 또는 F이며; X5는 R, S 또는 D이고; X6은 S, T, N 또는 A이며; X7은 N 또는 K이고; X8은 N 또는 H이며; X9는 P 또는 S이고; X10은 S 또는 A이며; X11은 K 또는 I이고; X12는 S 또는 N임 - 를 포함하며;
HCDR3의 아미노산 서열은 GX1X2X3X4X5DX6 (서열번호 154) - 여기서, X1은 S 또는 T이고; X2는 N, D 또는 T이며; X3은 S, R, W, G 또는 T이고; X4는 A, S 또는 G이며; X5는 F 또는 L이고; X6은 Y 또는 H임 - 을 포함하거나; 또는 HCDR3의 아미노산 서열은 YYGYDFFAY (서열번호 25) 또는 YYGYDFFPY (서열번호 26)이고;
LCDR1의 아미노산 서열은 X1SSQSLLYSX2X3QKNYX4X5 (서열번호 155) - 여기서, X1은 K 또는 Q이고, X2는 N, S 또는 K이며, X3은 N 또는 D이고, X4는 L 또는 S이며; X5는 A, T 또는 V임 - 을 포함하거나; 또는 LCDR1의 아미노산 서열은 RASQDISNYLN (서열번호 35), SASSSISYMH (서열번호 36), SASSSLSYMH (서열번호 37), SASSSVSSSYLY (서열번호 38) 또는 SASSSVSYMH (서열번호 39)이며;
LCDR2의 아미노산 서열은 X1X2SX3X4X5S (서열번호 156) - 여기서, X1은 W, L, D, S 또는 Y이고; X2는 A 또는 T이며; X3은 T, K, N 또는 R이고; X4는 R, K 또는 L이며; X5는 E, A, Y 또는 H임 - 을 포함하고;
LCDR3의 아미노산 서열은 X1QX2X3X4X5PX6X7 (서열번호 157) - 여기서, X1은 Q , H 또는 F이고; X2는 Y, G, R 또는 W이며; X3은 Y, S, N 또는 F이고; X4는 I, G, S, T 또는 L이며; X5는 Y 또는 L이고; X6은 L, F, C, P, H 또는 M이며; X7은 T 또는 S임 - 을 포함하며;
이때, HCDR1-3 및 LCDR1-3의 서열은 카바트 (Kabat)에 따라 정의되는 것인, 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
제2 측면에서, 본 출원은 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 상기 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역이 중쇄 CDR1 (HCDR1), 중쇄 CDR2 (HCDR2) 및 중쇄 CDR3 (HCDR3)을 포함하며, 이때
HCDR1의 아미노산 서열은 X1GYX2WH (서열번호 152) - 여기서, X1은 R, N 또는 S이고, X2는 S 또는 T임 - 를 포함하거나; 또는 HCDR1의 아미노산 서열은 TYGVS (서열번호 5)이고;
HCDR2의 아미노산 서열은 X1X2X3X4X5GX6TX7YX8X9X10LX11X12 (서열번호 153) - 여기서, X1은 Y, V 또는 F이고, X2는 I 또는 T이며, X3은 H, W 또는 Q이고; X4는 H, G, Y 또는 F이며; X5는 R, S 또는 D이고; X6은 S, T, N 또는 A이며; X7은 N 또는 K이고; X8은 N 또는 H이며; X9는 P 또는 S이고; X10은 S 또는 A이며; X11은 K 또는 I이고; X12는 S 또는 N임 - 를 포함하며;
HCDR3의 아미노산 서열은 GX1X2X3X4X5DX6 (서열번호 154) - 여기서, X1은 S 또는 T이고; X2는 N, D 또는 T이며; X3은 S, R, W, G 또는 T이고; X4는 A, S 또는 G이며; X5는 F 또는 L이고; X6은 Y 또는 H임 - 을 포함하거나; 또는 HCDR3의 아미노산 서열은 YYGYDFFAY (서열번호 25) 또는 YYGYDFFPY (서열번호 26)이고;
이때, HCDR1-3의 서열은 카바트에 따라 정의되는 것인, 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
제3 측면에서, 본 출원은 제1 내지 제2 측면에 설명된 항-CD24 항체 또는 항원 결합 단편을 인코딩하는 분리된 핵산 분자 (폴리뉴클레오타이드)를 제공한다.
제4 측면에서, 본 출원은 제1 내지 제2 측면에 설명된 항-CD24 항체 또는 항원 결합 단편을 인코딩하는 분리된 핵산 분자 (폴리뉴클레오타이드)를 포함하는 벡터를 제공한다.
제5 측면에서, 본 출원은 제3 측면에 설명된 핵산 분자 또는 제4 측면에 설명된 벡터를 포함하는 분리된 숙주 세포를 제공한다.
제6 측면에서, 본 출원은 치료제에 접합된, 제1 내지 제2 측면에 설명된 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 면역접합체를 제공한다.
제7 측면에서, 본 출원은 제1 내지 제2 측면에 설명된 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 제6 측면에 설명된 면역접합체, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
제8 측면에서, 본 출원은 종양 (예를 들어, 악성 종양) 또는 면역 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 있어서 제1 내지 제2 측면의 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 제3 측면의 핵산 분자 또는 제4 측면의 벡터 또는 제5 측면의 숙주 세포 또는 제6 측면의 면역접합체의 용도를 제공한다.
제9 측면에서, 본 출원은 개체에서 종양 (예컨대, 악성 종양) 또는 면역 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 치료가 필요한 개체에게 제1 내지 제2 측면에 설명된 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 제6 측면에 설명된 면역접합체 또는 제7 측면에 설명된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
제10 측면에서, 본 출원은 제5 측면에 설명된 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 제1 내지 제2 측면에 설명된 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제조하는 방법을 제공한다.
도 1a-도 1g는 본 출원의 다양한 예시적인 항-CD24 항체들로 처리된 종양 보유 마우스에서 시간에 따른 종양 부피의 변화를 도시한 것이다.
도 2a-도 2f는 본 출원의 다양한 예시적인 항-CD24 항체들로 처리한 후 해당 실험 종료시 종양 보유 마우스의 종양 중량을 도시한 것이다.
정의
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어들은 해당 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 이 분야의 정의 및 용어들에 대해서는, 당업자는 문헌 [Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel)]을 참조할 수 있다. 아미노산 잔기들에 대한 약어는 통상적으로 사용되는 20개의 L-아미노산들 중 하나를 지칭하는데 당업계에서 사용되는 표준 3-문자 및/또는 1-문자 코드이다.
본 출원에서는 수치 범위와 매개변수 근사치를 넓은 범위로 나타냈지만, 구체적인 실시예들에 나타낸 수치 값들은 가능한 한 정확하게 기록되어 있다. 그러나, 임의의 수치 값에는 각 측정값에서의 표준 편차로 인해서 생래적으로 어느 정도의 오차가 있을 수 밖에 없다. 또한, 본원에 개시된 모든 범위들은 거기에 포함된 임의의 모든 하위 범위까지도 망라하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, "1 내지 10"의 기록 범위는 최소값 1과 최대값 10 사이의 임의의 모든 하위 범위 (끝점 포함)를 포함하는 것으로 간주하는데; 즉, 1 내지 6.1과 같이 1 이상의 최소값으로 시작하여, 5.5 내지 10과 같이 10 이하의 최대값으로 끝나는 모든 하위 범위들이 포함될 수 있다. 또한, "본원에 포함된다"라는 말은 그 전체가 포함된 것으로 이해되어야 한다.
광범위하게 말하자면, "항체"는 면역글로불린 분자의 가변 영역에 위치한 적어도 하나의 항원 인식 부위를 통해 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 면역글로불린 분자를 지칭할 수 있기에, 완전한 항체, 즉 항체의 단일 사슬 또는 항체의 임의의 항원 결합 단편 ("항원 결합 부분"이라고도 칭함)도 망라한다. "항체"와 "항원 결합 단편/항원 결합 부분"이 동일한 내용에서 나타나는 경우, "항체"는 "항원 결합 단편/항원 결합 부분"에 대한 완전한 전체로서 이해될 수 있으며, 이러한 용어들은 함께 항체의 광의의 개념에 해당된다.
"전장 항체"는 이황화 결합으로 연결된 적어도 2개의 중쇄 (H)와 2개의 경쇄 (L)를 포함하는 단백질을 의미한다. 각 중쇄는 중쇄 가변 영역 (VH로 약칭함)과 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 CH1, CH2 및 CH3의 3개의 도메인을 포함한다. 각 경쇄는 경쇄 가변 영역 (VL로 약칭함) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인 CL을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임 영역 (FR)으로 알려진 보다 보존된 영역이 산재되어 있는 상보성 결정 영역 (CDR)으로 알려진 높은 가변성을 갖는 영역으로 세분화될 수도 있다. 각 VH 및 VL은 3개의 CDR과 4개의 FR로 구성되는데, 아미노 말단에서 카르복실 말단까지 아래의 순서로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 이러한 중쇄 및 경쇄의 가변 영역들은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예컨대, 효과기 세포) 및 고전적 보체 시스템의 제1 성분 (C1q)을 포함하는, 숙주의 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개한다. 전장 항체는 IgD, IgE, IgG, IgA 또는 IgM (또는 상기의 하위 클래스)과 같은 임의의 종류의 항체일 수 있지만의, 항체가 임의의 특정 클래스에 속해 있을 필요는 없다. 중쇄의 불변 도메인에 있는 항체의 아미노산 서열에 따라, 면역글로불린은 서로 다른 클래스로 분류될 수 있다. 일반적으로, 면역글로불린에는 다섯 가지 주요 클래스: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 있으며, 이러한 클래스들 중 일부는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2와 같은 하위 클래스들 (아이소타입)로 추가로 세분될 수 있다. 서로 다른 클래스의 면역글로불린에 해당하는 중쇄 불변 도메인을 각각 α, β, ε, γ 및 μ로 부른다. 서로 다른 클래스의 면역글로불린의 소단위 구조와 3차원 구조는 잘 알려져 있다. 키메라 또는 인간화 항체들도 본 출원에 따른 항체에 포함된다. 상보성 결정 영역 (CDR, 일반적으로 CDR1, CDR2 및 CDR3)이 항체의 친화도와 특이성에 가장 큰 영향을 미치는 가변 영역이라는 사실은 당업자에게 익히 알려져 있다. VH 또는 VL의 CDR 아미노산 서열은 2가지의 통상적인 방식, 즉 초티아 (Chothia) 정의와 카바트 정의로 정의된다. 주어진 항체의 가변 영역 아미노산 서열의 경우, 보통 초티아 정의 또는 카바트 정의에 기초하여 VH 및 VL 아미노산 서열의 CDR 아미노산 서열을 결정하는 것이 가능하다. 본 출원의 실시예에서는, 카바트를 사용하여 CDR 아미노산 서열을 정의한다. 주어진 항체의 가변 영역 아미노산 서열에 있어서, 가변 영역 아미노산 서열의 CDR 아미노산 서열은 다양한 방식으로 분석될 수 있는데, 예를 들어 온라인 소프트웨어 Abysis를 사용하여 측정될 수 있다 (http://www. abysis.org/).
본원에 사용된 용어 "항원-결합 단편"은, 특히 Fv, Fab, F(ab') 또는 Fab와 같은 항체 단편, 또는 화학적 변형 또는 리포솜으로의 혼입에 의해 반감기를 증가시킬 수 있어야 하고, 바람직하게는 해당 항체가 유도되는 항체의 중쇄 또는 경쇄의 가변 사슬의 일부 서열로 이루어지거나 이를 포함하는 임의의 단편을 의미한다. 서열의 일부는 공급원 항체와 동일한 결합 특이성과 충분한 친화도를 유지하기에 충분하며, 이러한 기능적 단편은 이것이 유래한 항체의 최소 5개의 아미노산, 바람직하게는 10, 15, 25, 50 및 100개의 연속 아미노산을 포함할 것이다. 항원 결합 단편의 예로는 다음을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다: (1) VL-CL 사슬 및 VH-CH1 사슬을 갖는 1가 단편일 수 있는 Fab 단편; (2) 힌지 영역에서 이황화물 다리에 의해 연결된 2개의 Fab' 세그먼트를 갖는 2가의 세그먼트일 수 있는 F(ab')2 단편 (즉, Fab'의 이량체); (3) 항체의 단일 아암 (arm)의 VL 및 VH 도메인을 갖는 Fv 단편.
"단일 사슬 항체 (scFv)"라는 용어는 펩타이드 링커를 통해 VH 및 VL 도메인에 의해 연결된 단일 폴리펩타이드 사슬을 의미한다. (scFv)2는 펩타이드 링커에 의해 연결된 2개의 VH 도메인과 이황화물 다리를 통해 2개의 VH 도메인과 결합된 2개의 VL 도메인을 포함한다.
용어 "Fc 단편", "Fc 도메인", "Fc 부분" 또는 이와 유사한 용어들은 불변 영역의 힌지 영역, CH2 단편 및 CH3 단편을 포함하는 항체 중쇄의 불변 영역의 일부를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "특이적 결합"이란 항원 에피토프에 대한 항체의 결합과 같은 두 분자들 사이의 비-무작위형 결합 반응을 의미한다.
"인간화 항체"라는 용어는 마우스 생식계열과 같은 다른 포유동물 종의 CDR 서열을 인간 프레임 서열에 그래프팅시켜 얻은 항체를 의미한다. 다른 프레임 영역 변형들도 인간 프레임 서열에서 이루어질 수 있다. 본 출원에 따른 인간화 항체 또는 이의 단편은 당업자에게 공지된 기술을 통해 제조될 수 있다.
"키메라 항체"라는 용어는 가변 영역 서열은 한 종에서 유래하고 불변 영역 서열은 다른 종에서 유래하는 항체를 가리키는데, 예를 들어 가변 영역 서열은 마우스 항체에서 유래하고 불변 영역 서열은 인간 항체에서 유래하는 항체가 이에 해당된다. 본 출원에 따른 키메라 항체 또는 이의 단편은 유전자 재조합 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 키메라 항체는 프로모터와 본 출원에 따른 비인간, 특히 마우스 단일클론 항체의 가변 영역을 인코딩하는 서열과 인간 항체의 불변영역을 인코딩하는 서열을 포함하는 재조합 DNA를 클로닝함으로써 제조될 수 있다. 이러한 재조합 유전자에 의해 인코딩되는 상기 제안된 키메라 항체는, 예를 들어, 그의 특이성은 마우스 DNA로부터 유래된 가변 영역에 의해 결정되고 그의 아이소타입은 인간 DNA로부터 유래된 불변 영역에 의해 결정되는 쥐과-인간 키메라일 것이다.
본원에 사용된 용어 "단일클론 항체"는 본질적으로 동질적인 개체군으로부터 얻은 항체를 가리키는데, 즉 해당 개체군을 구성하는 개별 항체들은 소수의 개체에서 자연적으로 발생할 수 있는 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 본원에 언급된 단일클론 항체에는, 특히 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종으로부터 유래되거나 특정 항체 클래스 또는 하위 클래스에 속하는 항체의 상응하는 아미노산 서열과 동일하거나 상동성이고, 중쇄 및/또는 경쇄의 나머지 부분은 다른 종으로부터 유래되거나 다른 항체 클래스 또는 하위 클래스에 속하는 항체의 상응하는 아미노산 서열과 동일하거나 상동성인 "키메라" 항체가 포함된다. 여기에는, 원하는 생물학적 활성을 나타내기만 한다면, 그러한 항체의 단편들도 포함된다.
"이중특이적 항체"라는 용어는 2개의 에피토프를 동시에 결합하는 능력을 갖는 항체를 의미한다. 상기 2개의 에피토프는 서로 다른 항원 상에 있을 수도 있고 동일한 항원 상에 있을 수도 있다. 이중특이적 항체는 다양한 구조적 구성을 가질 수 있다. 예를 들어, 이중특이적 항체는 2개의 Fc 단편과 이들 각각에 융합된 2개의 결합 부분으로 이루어질 수 있으며 (2개의 아암이 서로 다른 항원성 표적 또는 에피토프에 결합하는 점을 제외하면, 천연 항체와 유사함), 항원 결합 부분은 단일 사슬 항체 (scfv) 또는 Fab 단편의 형태로 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적 조성물"은 특정 목적을 달성하기 위해 함께 조합된 적어도 하나의 약물 및 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제의 조합을 의미한다. 일부 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 본 출원의 목적을 달성하기 위해 함께 작용할 수 있을 정도로 시간 및/또는 공간상 분리된 조합을 포함한다. 예를 들어, 약제학적 조성물에 함유된 성분들 (예컨대, 본 출원에 따른 항체, 핵산 분자, 핵산 분자 조합 및/또는 접합체)은 개체에게 한번에 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물에 포함된 성분들을 개체에게 개별적으로 투여하는 경우, 각 성분들은 동시에 또는 순차적으로 개체에게 투여될 수 있다. 바람직하게는, 약제학적으로 허용가능한 담체는 물, 완충 수용액, 등장성 염 용액, 예컨대 전분, 스테아린산마그네슘, 셀룰로오스, 탄산마그네슘, 0.3% 글리세롤, 히알루론산, 에탄올 또는 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대 폴리프로필렌 글리콜, 트리글리세라이드 등이다. 사용되는 약제학적으로 허용가능한 담체의 유형은, 특히 본 출원에 따른 조성물이 경구, 비강, 피내, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여용으로 제형화되는지의 여부에 따라 달라진다. 본 출원에 따른 조성물은 첨가제로서 습윤제, 유화제 또는 완충 물질을 포함할 수 있다. 본 출원에 따른 약제학적 조성물 또는 약제학적 제제는 경구, 비강, 피내, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여와 같은 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료적 유효 용량" 또는 "유효 용량"은 투여된 개체에 대한 이점을 실증하기에 충분한 용량을 의미한다. 실제 투여량 뿐만 아니라 투여 속도와 시간 경과는 개체의 질환과 중증도에 따라 달라질 것이다. 치료제의 처방 (예컨대, 복용량 결정 등)은 결국에는 일반 전문의 및 기타 의사들의 책임과 의지에 달려 있기 때문에, 이는 치료 중인 질병, 개별 환자의 상태, 전달 부위, 투여 방법 및 전문의가 알고 있는 기타 요인들을 고려해야 되는 경우가 많다.
본원에 사용된 용어 "개체"는 인간과 같은 포유동물을 의미하지만, 야생동물 (왜가리, 황새, 두루미 등), 가축 (오리, 거위 등) 또는 실험 동물 (오랑우탄, 원숭이, 랫트, 마우스, 토끼, 기니피그, 마모트, 땅다람쥐 등)과 같은 다른 동물들도 지칭할 수 있다.
아미노산 또는 핵산 서열에 대한 "상동성/동일성/일관성"이라는 용어는, 원하는 경우, 최대 비율의 상동성을 달성하기 위해, 서열 정렬과 공석 (vacancy) 도입 후 아미노산 또는 뉴클레오타이드 서열 변이체에서 동일한 잔기들의 백분율로 정의된다. 상기 정렬에 사용되는 방법과 컴퓨터 프로그램들은 당업계에 잘 알려져 있다.
일반적으로, 단일클론 항체 또는 이들의 기능적 단편, 특히 쥐과의 단일클론 항체 또는 이들의 기능적 단편의 제조에 대해서는, 특히 매뉴얼 "Antibodies" (Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor NY, pp.726,1988)를 참조하거나, 또는 하이브리도마 세포 제조에 대해서는, 쾰러 (Kohler)와 밀슈타인 (Milstein)이 설명한 기술 (Nature, 256:495-497, 1975)을 참조할 수 있다.
제1 측면에서, 본 출원은 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 상기 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역이 중쇄 CDR1 (HCDR1), 중쇄 CDR2 (HCDR2) 및 중쇄 CDR3 (HCDR3)을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역이 경쇄 CDR1 (LCDR1), 경쇄 CDR2 (LCDR2) 및 경쇄 CDR3 (LCDR3)을 포함하며, 이때
HCDR1의 아미노산 서열은 X1GYX2WH (서열번호 152) - 여기서, X1은 R, N 또는 S이고, X2는 S 또는 T임 - 를 포함하거나; 또는 HCDR1의 아미노산 서열은 TYGVS (서열번호 5)이고;
HCDR2의 아미노산 서열은 X1X2X3X4X5GX6TX7YX8X9X10LX11X12 (서열번호 153) - 여기서, X1은 Y, V 또는 F이고, X2는 I 또는 T이며, X3은 H, W 또는 Q이고; X4는 H, G, Y 또는 F이며; X5는 R, S 또는 D이고; X6은 S, T, N 또는 A이며; X7은 N 또는 K이고; X8은 N 또는 H이며; X9는 P 또는 S이고; X10은 S 또는 A이며; X11은 K 또는 I이고; X12는 S 또는 N임 - 를 포함하며;
HCDR3의 아미노산 서열은 GX1X2X3X4X5DX6 (서열번호 154) - 여기서, X1은 S 또는 T이고; X2는 N, D 또는 T이며; X3은 S, R, W, G 또는 T이고; X4는 A, S 또는 G이며; X5는 F 또는 L이고; X6은 Y 또는 H임 - 을 포함하거나; 또는 HCDR3의 아미노산 서열은 YYGYDFFAY (서열번호 25) 또는 YYGYDFFPY (서열번호 26)이고;
LCDR1의 아미노산 서열은 X1SSQSLLYSX2X3QKNYX4X5 (서열번호 155) - 여기서, X1은 K 또는 Q이고, X2는 N, S 또는 K이며, X3은 N 또는 D이고, X4는 L 또는 S이며; X5는 A, T 또는 V임 - 을 포함하거나; 또는 LCDR1의 아미노산 서열은 RASQDISNYLN (서열번호 35), SASSSISYMH (서열번호 36), SASSSLSYMH (서열번호 37), SASSSVSSSYLY (서열번호 38) 또는 SASSSVSYMH (서열번호 39)이며;
LCDR2의 아미노산 서열은 X1X2SX3X4X5S (서열번호 156) - 여기서, X1은 W, L, D, S 또는 Y이고; X2는 A 또는 T이며; X3은 T, K, N 또는 R이고; X4는 R, K 또는 L이며; X5는 E, A, Y 또는 H임 - 을 포함하고;
LCDR3의 아미노산 서열은 X1QX2X3X4X5PX6X7 (서열번호 157) - 여기서, X1은 Q , H 또는 F이고; X2는 Y, G, R 또는 W이며; X3은 Y, S, N 또는 F이고; X4는 I, G, S, T 또는 L이며; X5는 Y 또는 L이고; X6은 L, F, C, P, H 또는 M이며; X7은 T 또는 S임 - 을 포함한다.
일부 실시형태에서, HCDR1은 서열번호 1-5 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖고, HCDR2는 서열번호 6-18가 중 어느 하나의 아미노산 서열을 가지며, HCDR3은 서열번호 19-26 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖고; LCDR1은 서열번호 27-39이 중 어느 하나의 아미노산 서열을 가지며, LCDR2는 서열번호 40-47 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖고, LCDR3은 서열번호 48-56 중 어느 하나의 아미노산 서열을 가진다.
일부 실시형태에서, HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 7, 서열번호 19이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 35, 서열번호 47, 서열번호 53이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 17, 서열번호 21이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 27, 서열번호 43, 서열번호 55이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 6, 서열번호 19이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 28, 서열번호 45, 서열번호 48이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 6, 서열번호 19이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 28, 서열번호 41, 서열번호 48이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 2, 서열번호 8, 서열번호 20이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 27, 서열번호 40, 서열번호 48이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 13, 서열번호 20이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 27, 서열번호 40, 서열번호 48이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 16, 서열번호 24이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 34, 서열번호 40, 서열번호 49이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 5, 서열번호 9, 서열번호 25이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 37, 서열번호 42, 서열번호 50이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 5, 서열번호 9, 서열번호 26이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 39, 서열번호 42, 서열번호 50이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 6, 서열번호 19이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 32, 서열번호 40, 서열번호 48이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 6, 서열번호 19이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 28, 서열번호 41, 서열번호 48이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 10, 서열번호 21이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 31, 서열번호 46, 서열번호 49이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 10, 서열번호 21이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 27, 서열번호 43, 서열번호 56이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 2, 서열번호 8, 서열번호 20이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 30, 서열번호 40, 서열번호 49이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 2, 서열번호 8, 서열번호 20이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 30, 서열번호 40, 서열번호 49이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 3, 서열번호 12, 서열번호 22이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 28, 서열번호 41, 서열번호 48이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 3, 서열번호 18, 서열번호 22이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 28, 서열번호 41, 서열번호 48이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 7, 서열번호 19이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 28, 서열번호 41, 서열번호 48이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 2, 서열번호 8, 서열번호 20이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 31, 서열번호 40, 서열번호 54이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 2, 서열번호 8, 서열번호 20이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 27, 서열번호 40, 서열번호 48이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 7, 서열번호 19이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 28, 서열번호 41, 서열번호 48이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 3, 서열번호 15, 서열번호 20이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 27, 서열번호 40, 서열번호 48이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 7, 서열번호 19이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 27, 서열번호 40, 서열번호 48이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 3, 서열번호 15, 서열번호 20이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 28, 서열번호 41, 서열번호 48이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 6, 서열번호 19이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 27, 서열번호 40, 서열번호 48이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 6, 서열번호 19이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 33, 서열번호 40, 서열번호 49이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 4, 서열번호 11, 서열번호 23이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 33, 서열번호 40, 서열번호 49이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 4, 서열번호 11, 서열번호 23이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 32, 서열번호 40, 서열번호 48이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 14, 서열번호 19이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 29, 서열번호 40, 서열번호 48이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 7, 서열번호 19이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 29, 서열번호 40, 서열번호 48이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 3, 서열번호 12, 서열번호 22이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 29, 서열번호 40, 서열번호 48이거나;
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 7, 서열번호 19이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 38, 서열번호 44, 서열번호 52이거나; 또는
HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 7, 서열번호 19이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 36, 서열번호 42, 서열번호 51이다.
일부 실시형태에서, 중쇄 가변 영역은 서열번호 57-71 및 98-120 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열, 또는 서열번호 57-71 및 98-120 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 가진다.
일부 실시형태에서, 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 57-71 및 98-120 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열과 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산이 치환, 결실 및/또는 부가되는 점에서 다르다. 일부 실시형태에서, 서열번호 57-71 및 98-120 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열의 C-말단 또는 N-말단 영역은, 항체의 중쇄 가변영역과 유사한 기능을 유지하면서, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25개 또는 그 이상의 아미노산이 절단될 수 있다. 일부 실시형태에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25개 또는 그 이상의 아미노산이 서열번호 57-71 및 98-120 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열의 C-말단 또는 N 말단 영역에 부가될 수 있는데, 이렇게 생성된 아미노산 서열은 해당 항체의 중쇄 가변 영역과 유사한 기능을 여전히 유지한다. 일부 실시형태에서, 변경된 아미노산 서열이 본질적으로 해당 항체의 중쇄 가변 영역과 유사한 기능을 유지하는 한, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25개 이상의 아미노산이 서열번호 57-71 및 98-120 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열의 C-말단 또는 N 말단 외부 영역에서 부가 또는 결실될 수 있다.
일부 실시형태에서, 경쇄 가변 영역은 서열번호 72-94 및 121-147 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열, 또는 서열번호 72-94 및 121-147 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 가진다.
일부 실시형태에서, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 72-94 및 121-147 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열과 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산이 치환, 결실 및/또는 부가되는 점에서 다르다. 일부 실시형태에서, 서열번호 72-94 및 121-147 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열의 C-말단 또는 N-말단 영역은, 항체의 경쇄 가변영역과 유사한 기능을 유지하면서, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25개 또는 그 이상의 아미노산이 절단될 수 있다. 일부 실시형태에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25개 또는 그 이상의 아미노산이 서열번호 72-94 및 121-147 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열의 C-말단 또는 N 말단 영역에 부가될 수 있는데, 이렇게 생성된 아미노산 서열은 해당 항체의 경쇄 가변 영역과 유사한 기능을 여전히 유지한다. 일부 실시형태에서, 변경된 아미노산 서열이 본질적으로 해당 항체의 경쇄 가변 영역과 유사한 기능을 유지하는 한, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25개 이상의 아미노산이 서열번호 72-94 및 121-147 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열의 C-말단 또는 N 말단 외부 영역에서 부가 또는 결실될 수 있다.
일부 실시형태에서, 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 57이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 72이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 58이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 73이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 59이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 74이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 60이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 75이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 61이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 76이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 62이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 76이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 63이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 77이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 64이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 78이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 65이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 79이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 59이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 80이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 59이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 81이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 66이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 82이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 66이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 83이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 61이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 84이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 61이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 85이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 67이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 86이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 68이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 87이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 57이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 88이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 61이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 89이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 61이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 76이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 57이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 90이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 69이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 76이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 57이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 76이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 69이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 90이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 59이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 76이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 59이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 91이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 70이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 91이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 70이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 80이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 71이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 92이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 57이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 92이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 67이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 92이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 57이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 93이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 57이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 94이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 101이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 137이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 98이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 144이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 99이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 122이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 114이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 143이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 98이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 142이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 101이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 124이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 98이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 122이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 99이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 121이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 98이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 124이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 98이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 137이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 98이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 121이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 101이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 121이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 101이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 133이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 99이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 124이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 99이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 134이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 111이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 136이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 98이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 134이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 98이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 133이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 99이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 133이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 101이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 122이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 118이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 146이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 99이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 137이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 115이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 122이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 117이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 121이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 116이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 145이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 104이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 125이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 105이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 123이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 110이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 126이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 109이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 123이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 110이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 123이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 104이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 130이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 109이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 126이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 108이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 130이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 105이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 126이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 113이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 141이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 108이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 125이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 103이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 139이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 107이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 140이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 106이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 140이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 106이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 129이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 107이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 129이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 107이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 128이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 103이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 128이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 103이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 140이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 103이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 129이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 120이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 139이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 106이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 128이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 112이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 147이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 112이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 138이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 119이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 138이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 100이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 127이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 102이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 127이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 100이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 135이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 102이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 131이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 100이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 132이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 102이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 135이거나;
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 102이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 132이거나; 또는
중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 100이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 131이다.
제2 측면에서, 본 출원은 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 상기 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역이 중쇄 CDR1 (HCDR1), 중쇄 CDR2 (HCDR2) 및 중쇄 CDR3 (HCDR3)을 포함하며, 이때
HCDR1의 아미노산 서열은 X1GYX2WH (서열번호 152) - 여기서, X1은 R, N 또는 S이고, X2는 S 또는 T임 - 를 포함하거나; 또는 HCDR1의 아미노산 서열은 TYGVS (서열번호 5)이고;
HCDR2의 아미노산 서열은 X1X2X3X4X5GX6TX7YX8X9X10LX11X12 (서열번호 153) - 여기서, X1은 Y, V 또는 F이고, X2는 I 또는 T이며, X3은 H, W 또는 Q이고; X4는 H, G, Y 또는 F이며; X5는 R, S 또는 D이고; X6은 S, T, N 또는 A이며; X7은 N 또는 K이고; X8은 N 또는 H이며; X9는 P 또는 S이고; X10은 S 또는 A이며; X11은 K 또는 I이고; X12는 S 또는 N임 - 를 포함하며;
HCDR3의 아미노산 서열은 GX1X2X3X4X5DX6 (서열번호 154) - 여기서, X1은 S 또는 T이고; X2는 N, D 또는 T이며; X3은 S, R, W, G 또는 T이고; X4는 A, S 또는 G이며; X5는 F 또는 L이고; X6은 Y 또는 H임 - 로 이루어거나; 또는 HCDR3의 아미노산 서열은 YYGYDFFAY (서열번호 25) 또는 YYGYDFFPY (서열번호 26)이다.
제2 측면에 설명된 항체의 예는, 중쇄 항체 (VHH)의 중쇄 가변 도메인으로도 알려진, 단일 도메인 항체인데, 이는 단 하나의 중쇄 가변 도메인 (VHH)으로 이루어져 있어서, 나노항체로도 알려져 있다. VHH항체는 원래 알파카의 말초 혈액에서 발견되는 천연 경쇄 결핍 항체로서, 중쇄 가변 영역 (VHH) 단 1개와 통상적인CH2 및 CH3 영역 2개를 포함하고 있다. 클로닝되어 발현된 VHH 구조는 원래의 중쇄 항체와 동일한 구조적 안정성과 항원 결합 활성을 가지며, 표적 항원과 결합할 수 있는 가장 작은 단위이다.
모순되지 않는 한, 제1 측면에 설명한 기술적 해결방안과 기술적 특징들은 제2 측면에도 적용된다.
제1 측면 내지 제2 측면의 일부 실시형태에서, 항-CD24 항체는 완전 항체, 단일 사슬 항체 (scFv) 또는 이중특이적 항체이다. 제1 내지 제2 측면의 일부 실시형태에서, 항-CD24 항체의 항원 결합 단편은 Fab, Fab', Fv 또는 F(ab')2이다. 제1 내지 제2 측면의 일부 실시형태에서, 항-CD24 항체는 쥐과 항체, 키메라 항체, 인간화 항체 또는 완전 인간 항체이다. 제1 내지 제2 측면의 일부 실시형태에서, 항-CD24 항체는 단일클론 항체이다. 제1 내지 제2 측면의 일부 실시형태에서, 항-CD24 항체는 이중특이적 항체이다.
제1 내지 제2 측면의 일부 실시형태에서, 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경쇄 불변 영역은 인간 항체의 경쇄 불변 영역이다. 일부 특정 실시형태에서, 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경쇄 불변 영역은 인간 κ 유형 또는 λ 유형의 경쇄 불변 영역으로부터 선택된다. 일부 특정 실시형태에서, 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경쇄 불변 영역은 인간 κ 유형의 경쇄 불변 영역이다. 일부 특정 실시형태에서, 인간 κ 유형의 경쇄 불변 영역은 서열번호 151 또는 이의 돌연변이에 기재된 아미노산 서열을 가진다.
제1 내지 제2 측면의 일부 실시형태에서, 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄 불변 영역은 인간 항체의 중쇄 불변 영역이다. 제1 내지 제2 측면의 일부 실시형태에서, 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄 불변 영역은 인간 IgD, IgE, IgM, IgA, IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3 및 IgG4 유형 중 어느 하나로부터 선택된다. 제1 내지 제2 측면의 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄 불변 영역은 IgG1, IgG2 또는 IgG4 유형으로부터 선택된다. 일부 특정 실시형태에서, IgG1 유형의 중쇄 불변 영역은 서열번호 148 또는 이의 돌연변이에 기재된 아미노산 서열을 가지고; IgG2 유형의 중쇄 불변 영역은 서열번호 149 또는 이의 돌연변이에 기재된 아미노산 서열을 가지며; IgG4 유형의 중쇄 불변 영역은 서열번호 150 또는 이의 돌연변이에 기재된 아미노산 서열을 가진다.
제3 측면에서, 본 출원은 제1 내지 제2 측면에 설명된 항-CD24 항체 또는 항원 결합 단편을 인코딩하는 분리된 핵산 분자 (폴리뉴클레오타이드)를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 폴리뉴클레오타이드는 벡터로 형질전환된 숙주 세포에 의해 인식될 수 있는 조절 서열에 작동가능하게 부착된다.
제4 측면에서, 본 출원은 제1 내지 제2 측면에 설명된 항-CD24 항체 또는 항원 결합 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터 (예컨대, 발현 벡터)를 제공한다. 발현 벡터의 선택은 숙주 세포의 선택에 따라 달라지며, 선택된 숙주 세포에서 원하는 발현과 조절 특성을 갖도록 선택할 수 있다.
"발현 벡터"는 하나 이상의 발현 조절 서열을 포함하는 벡터이고, "발현 조절 서열"은 또 다른 DNA 서열의 전사 및/또는 번역을 제어 및 조절하는 DNA 서열이다.
벡터 내의 핵산은 하나 이상의 발현 조절 서열들에 작동가능하게 연결될 수 있다. 본원에 사용된 "작동가능하게 연결된"이라는 말은 발현 조절 서열이 표적 코딩 서열의 발현을 효과적으로 제어하도록 유전자 작제물에 통합됨을 의미한다. 발현 조절 서열의 예로는 프로모터, 인핸서 및 전사 종결 영역이 포함된다. 프로모터는 보통 전사 시작점 (통상적으로 RNA 폴리머라제 II의 시작 부위 근처)의 업스트림 방향으로 100개의 뉴클레오타이드 내에 있는 DNA 분자의 영역으로 이루어진 발현 조절 서열이다. 프로모터의 제어 하에 코딩 서열을 유지하기 위해, 펩타이드 번역 리딩 프레임의 번역 개시 부위는 프로모터의 다운스트림 방향으로 1 내지 약 50개의 뉴클레오타이드 사이에 위치해야 한다. 인핸서는 시간, 위치 및 수준 측면에서 발현 특이성을 제공한다. 프로모토와는 달리, 인핸서는 전사 부위로부터 서로 다른 거리에 위치할 때 작용할 수 있다. 인핸서는 전사 개시 부위의 다운스트림에 위치할 수도 있다. RNA 폴리머라제가 코딩 서열을 mRNA로 전사할 수 있어서, 이후 코딩 서열에 의해 인코딩된 단백질로 번역될 수 있는 경우, 상기 코딩 서열은 세포 내 발현 조절 서열에 "작동가능하게 연결"되고 상기 발현 조절 서열의 "제어 하에" 있게 된다.
적절한 발현 벡터로는, 이에 제한되지는 않지만, 예를 들어 박테리오파지, 바쿨로바이러스, 담배 모자이크 바이러스, 헤르페스 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 레트로바이러스, 백시니아 바이러스, 아데노바이러스 및 아데노 관련 바이러스로부터 유래된 플라스미드 및 바이러스 벡터가 포함된다. Novagen (위스콘신주 매디슨 소재), Clontech (캘리포니아주 팔로 알토 소재), Stratagene (캘리포니아주 라호야 소재) 및 Invitrogen LifeTechnologies (캘리포니아주 칼스바드 소재)와 같은 공급업체들로부터 여러 벡터들과 발현 시스템들을 구매할 수 있다.
발현 벡터는 태그 서열을 포함할 수 있다. 태그 서열은 일반적으로 인코딩된 폴리펩타이드와의 융합으로 나타낸다. 이러한 표지는 카르복실 또는 아미노 말단을 포함하여 폴리펩타이드 내의 어느 곳에나 삽입될 수 있다. 유용한 표지의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, Fc 단편, 폴리히스티딘, 녹색 형광 단백질 (GFP), 글루타티온 S-트랜스퍼라제 (GST), c-myc, 헤마글루티닌, FlagTM 표지 (Kodak, 코네티컷주 뉴헤이븐 소재), 말토스 E-결합 단백질 및 단백질 A가 포함된다. 일부 실시형태에서, Siglec-15 융합 펩타이드를 인코딩하는 핵산 분자는 Ig 중쇄 불변 영역의 하나 이상의 도메인을 인코딩하는 핵산을 함유하는 벡터 내에 존재하는데, 이러한 도메인들은, 예를 들어 인간 면역글로불린 Cγ1 사슬의 힌지 영역, CH2 영역 및 CH3 영역에 해당하는 아미노산 서열 (Fc 단편)이다.
제5 측면에서, 본 출원은 제3 측면에 설명된 핵산 분자 또는 제4 측면에 설명된 벡터를 포함하는 분리된 숙주 세포를 제공한다.
일부 실시형태에서, 숙주 세포는 원핵 숙주 세포, 진핵 숙주 세포 또는 파지일 수 있다. 원핵 숙주 세포는 대장균 (Escherichia coli), 바실러스 서브틸리스 (Bacillus subtilis), 스트렙토마이세스 (Streptomyces) 또는 프로테우스 미라빌리스 (Proteus mirabilis)일 수 있다. 진핵 숙주 세포는 293 세포, CHO 세포, BHK 세포, COS 세포, 골수종 세포 등과 같은 포유동물 세포; 피치아 파스토리스 (Pichia pastoris), 사카로마이세스 세레비시아에 (Saccharomyces cerevisiae), 스키조마이세스 (schizomyces) 등과 같은 효모 세포; 풀 거염벌레 (grass armyworm)와 같은 곤충 세포; 담배와 같은 식물 세포일 수 있다.
제6 측면에서, 본 출원은 치료제에 접합된, 제1 내지 제2 측면에 설명된 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 면역접합체 (항체-약물 접합체 (ADC)라고도 칭함)를 제공한다.
일부 실시형태에서, 치료제는 항종양 약물, 예를 들어 세포독성 약물, 면역증강제 또는 방사성 동위원소이다.
일부 실시형태에서, 세포독성 약물의 유형에는 튜불린 억제제 (예컨대, 알칼로이드), DNA 토포아이소머라제 억제제, DNA 손상제, 항-대사 약물 또는 항-종양 항생제가 포함된다.
일부 실시형태에서, 튜불린 억제제에는, 이에 제한되지는 않지만, 오리스타틴 유도체 (예컨대, MMAE (모노메틸 오리스타틴 E), MMAF (모노메틸 오리스타틴 F)) 또는 마이데닌 알칼로이드의 유도체 (예컨대, DM1, DM4, 안사미토신, 메르탄신 또는 돌라스타틴 및 이의 유도체)가 포함된다.
일부 실시형태에서, DNA 토포아이소머라제 억제제로는 캄프토테신 유사체 또는 DNA 토포아이소머라제 I 억제제 및 이의 유도체, 예를 들어 DXD, SN38, 이리노테칸, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 캄프토테신, 9-아미노-캄프토테신, 9-니트로캄프토테신, 10-하이드록시-캄프토테신, 9-클로로-10-하이드록시-캄프토테신, 22-하이드록시-캄프토테신, 토포테칸, 레토테칸, 벨로테칸, 엑사테칸, 호모실라테칸, 6,8-디브로모-2-메틸-3-[2-(D-자일로피라닐아미노)페닐]-4(3H)-퀴나졸리논, 2-시아노-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(페닐메틸)-(2E)-2-아크릴아미드, 2-시아노-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(3-하이드록시페닐프로필)-(E)-2-아크릴아미드, 12-β-D-글루코피라닐-12,13-디하이드로-2,10-디하이드록시-6-[[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]아미노]-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H)-디케톤, N-[2-(디메틸아민)에틸]-4-아크리딘 포름아미드 디하이드로클로라이드, N-[ 2-(디메틸아미노)에틸]-4-아크리딘 포름아미드를 들 수 있다.
일부 실시형태에서, DNA 손상제는 칼리케아미신, 듀오카르마이신, 안트라사이클린 유도체 PBD (피롤로벤조디아제핀)를 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
일부 실시형태에서, 항-대사 약물에는 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린 또는 5-플루오로우라실이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
일부 실시형태에서, 항-종양 항생제에는 폴리펩타이드 항생제 (예컨대, 악티노마이신 D 또는 블레오마이신) 또는 안트라퀴논 (예컨대, 독소루비신 또는 미톡산트론 하이드로클로라이드)이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 방사성 동위원소에는 211At, 131I, 125I, 90Y, 186Re, 188Re, 153Sm, 212Bi, 32P, 60Co 또는 177Lu가 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
일부 실시형태에서, 면역 강화제는 레바미솔, 피도티모드, 이미퀴모드, 이소프로필 이노신, 폴리이노신-폴리시티딜산 또는 폴리이노신-폴리우리딜산을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
일부 실시형태에서, 본 출원의 항-CD24 항체는 링커에 의해 약물 부분에 공유 결합된다. 일부 실시형태에서, 링커는 절단가능한 링커이다. 일부 실시형태에서, 링커는 세포내 조건 하에 절단될 수 있다. 한 실시형태에서, 링커는 5.5 미만의 pH에서 가수분해된다. 일부 실시형태에서, 링커는 세포내 프로테아제에 의해 절단될 수 있다. 일부 실시형태에서, 링커는 카텝신 절단가능한 링커이다. 일부 실시형태에서, 링커는 디펩타이드를 함유한다. 일부 실시형태에서, 디펩타이드는 발린 (Val)-시트룰린 (Cit)이다. 일부 실시형태에서, 항체는 해당 항체의 시스테인 설프히드릴기에 의해 링커에 부착된다.
제7 측면에서, 본 출원은 제1 내지 제2 측면에 설명된 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 제6 측면에 설명된 면역접합체, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 유리체내 주사, 망막하 주사, 맥락막내 주사, 정맥내 주사, 종양내 주사 또는 근육내 주사된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 활석 분말, 스테아린산마그네슘 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 유화제; 현탁제; 벤조산, 소르브산 및 프로피온산칼슘과 같은 보존제; 감미제 및/또는 향미제 등. 일부 실시형태에서, 본 출원의 약제학적 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 엘릭시르, 현탁액, 에멀전, 용액, 시럽, 좌제 또는 캡슐의 형태로 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 출원의 약제학적 조성물은, 경구 투여, 비경구 투여, 비강 투여, 직장 투여, 복강내 투여, 혈관내 투여, 피하 투여, 경피 투여, 흡입 투여 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는 생리학적으로 허용가능한 임의의 투여 방식에 의해 전달될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료용의 약제학적 조성물은 원하는 순도의 시약을 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등과 적절하게 혼합함으로써 저장용 동결 건조 제제 또는 수용액의 형태로 제형화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 종양 (예컨대, 악성 종양) 또는 면역 질환을 예방 또는 치료하는데 사용된다. 일부 실시형태에서, 종양 (예컨대, 악성 종양)은 종양 세포의 표면에서 CD24 발현이 높은 종양인데, 예컨대 폐암, 유방암, 난소암, 림프암, 대장암, 난소암, 간암, 자궁경부암, 신장암, 전립선암, 식도암, 방광암 또는 비인두암을 포함하나 이에 국한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 면역 질환은 류마티스 관절염 또는 전신 홍반성 루푸스이다.
제8 측면에서, 본 출원은 종양 (예를 들어, 악성 종양) 또는 면역 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 있어서 제1 내지 제2 측면의 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 제3 측면의 핵산 분자 또는 제4 측면의 벡터 또는 제5 측면의 숙주 세포 또는 제6 측면의 면역접합체의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 종양 (예컨대, 악성 종양)은 종양 세포의 표면에서 CD24 발현이 높은 종양인데, 예컨대 폐암, 유방암, 난소암, 림프암, 대장암, 난소암, 간암, 자궁경부암, 신장암, 전립선암, 식도암, 방광암 또는 비인두암을 포함하나 이에 국한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 면역 질환은 류마티스 관절염 또는 전신 홍반성 루푸스이다.
제9 측면에서, 본 출원은 개체에서 종양 (예컨대, 악성 종양) 또는 면역 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 치료가 필요한 개체에게 제1 내지 제2 측면에 설명된 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 제6 측면에 설명된 면역접합체 또는 제7 측면에 설명된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 종양 (예컨대, 악성 종양)은 종양 세포의 표면에서 CD24 발현이 높은 종양인데, 예컨대 폐암, 유방암, 난소암, 림프암, 대장암, 난소암, 간암, 자궁경부암, 신장암, 전립선암, 식도암, 방광암 또는 비인두암을 포함하나 이에 국한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 면역 질환은 류마티스 관절염 또는 전신 홍반성 루푸스이다.
제10 측면에서, 본 출원은 제5 측면에 설명된 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 제1 내지 제2 측면에 설명된 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
상기 상세한 설명은 당업자에게 본 출원의 내용에 대한 보다 명확한 이해를 제공하기 위한 것일 뿐, 어떠한 방식으로든 본 발명을 한정하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 당업자는 상기 실시형태에 대한 다양한 변형과 변화를 가할 수 있다.
실시예
본 출원을 특정 실시형태와 결합하여 보다 상세히 설명한다. 이러한 실시예들은 단지 예시를 위해 사용될 뿐, 본 출원의 범위를 한정하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 출원에 기술된 항체 중쇄 및 경쇄의 CDR 그래프팅과 PCR 도입 부위 돌연변이의 스크리닝은, 유전자 재조합 기술 및 항원-항체 상호작용에 기초한 면역학적 기술에 의해 완성된다. 구체적인 실험 방법과 절차들에 대해서는 문헌 "Molecular Cloning" (Joseph Sambrook, Science Press, August 1, 2002) 및 이와 유사한 실험 매뉴얼을 참조한다.
실시예 1. 하이브리도마 제조 및 스크리닝
1. 마우스 면역화
BALB/C 암컷 마우스 (6-8주령, Chengdu Dossy Experimental Animals Co., LTD.에서 구입)를 표준 복막 면역화 또는 족저 면역화로 면역화시켰다. 2-3주마다 마우스당 10 ㎍을 주사하였다. 모든 마우스들의 1차 면역화에는 동일한 용량의 CFA (SIGMA 품목번호: SLBW7430)를 사용하여 항원과 혼합하여 유화시키고, 스프린트 면역화 (약 2차 면역화부터 4차 면역화까지)에는 IFA (SIGMA, 품목번호: F5506)를 사용해 상기 항원을 혼합하여 유화시켜 유중수의 상태를 만들고, 물에 적가하여 분산되지 않도록 부드럽게 흔들면 에멀젼을 완성시켰다. 사용된 항원은 시중에서 구입한 재조합 인간 CD24 Fc 키메라 단백질이었다 (품목번호: 5247-CD-050, https://www.rndsystems.com/cn/products/recombinant-human-cd24-fc-chimera-protein-cf_5247-cd). 하이브리도마 융합 전 마우스의 스프린트 면역화에 사용된 항원은 PBS (20 ㎍/마우스, 100 ㎕/마우스)로 제제화하였다.
2. 하이브리도마 융합 및 배양
항원으로 면역화시킨 마우스의 경우, 하이브리도마 융합 3일 전에 마우스에게 스프린트 면역화를 제공하였다. 마우스의 목을 비틀어서 죽인 후, 소독을 위해 마우스를 70% 에탄올에 5분간 담가 두었다. 비장과 림프절을 적출하고, 상기 비장과 림프절을 적절히 분쇄하였다. 분쇄 후, 세포들을 70 μm의 세포 필터를 통해 여과하고, 세포 현탁액을 멸균 원심분리 튜브로 옮겨 실온에서 5분간 2000 rpm으로 원심분리하였다. 원심분리 후, 상청액을 버리고, B 림프구를 5 ml의 DMEM (GIBCO, 품목번호: 12491023/10 x 500 mL)로 재현탁시킨 후, 추후 사용을 위해 따로 보관해 두었다. 비장 B 세포에 12 ml의 적혈구 용해액을 첨가한 후, 세포들을 분산시키고, 상온에서 8분간 방치한 후, 2000 rpm에서 5분간 원심분리하였다.상청액을 버리고, DMEM 배지를 첨가하여 재현탁시켰다. 상기 세포들을 개별적으로 계수하여, 추후 사용을 위해 따로 보관해 두었다.
P3X63Ag8.653 골수종 세포 (품목번호: ATCC® CRL-1580, ATCC에서 구입) 또는 FO 골수종 세포 (품목번호: TCM31, 중국과학원 세포 은행에서 구입)를 수집하여 계수하였다. 골수종 세포와 B 세포 (1:1)를 균일하게 혼합한 후, ECF 용액에 현탁시키고, 세포수를 계수하였다. ECF 용액을 첨가하여 세포 밀도를 2×106 내지 1×107 개의 세포/ml로 조정하였다. 세포 현탁액을 융합 탱크에 첨가하고 ECM2001 전기융합 기기를 작동시켰다. 수술 후, 세포 현탁액을 융합 탱크에서 HAT (GIBCO, 품목번호: 20160017)를 함유하는 멸균 하이브리도마 융합 배지로 옮긴 후, 완전히 혼합하여 96 웰 플레이트에 첨가하고; 8% 이산화탄소 항온배양기에서 37℃로 항온배양하였다.
융합 후 7일 내지 12일째에, 하이브리도마의 성장 상태에 따라, 배양 상청액의 절반을 버리고, 새로운 하이브리도마 배지를 첨가하였다. 2~3회의 액체 교환 후, 세포들이 최적의 상태에 있을 때에 ELISA 또는 유세포 분석 검출을 수행하였다. 시험 결과에 따라서, 양성 하이브리도마 세포들을 선별하여 (OD 값이 음성 대조군 OD 값의 3배이거나 logshift 값이 음성 대조군 logshift 값의 3배인 경우) 배양해 증식시켰다. 2-3일 후에 2차 시험을 수행하였고, 양성 하이브리도마 세포주를 배양하여 증식시켰다.
3. 후보 쥐과 항체의 IgG 하위 유형의 확인
마우스 단일클론 항체 아이소타이핑 키트 (Roche, 카탈로그 번호: 11493027001)를 사용하여 후보 쥐과 항체의 IgG 하위 유형을 확인하였다. 구체적인 단계들은 하기와 같다:
후보 항체를 1% BSA가 포함된 PBS를 사용하여 0.1 ㎍/mL 내지 1 ㎍/ml로 희석하고, 희석된 샘플 150 ㎕를 현상관에 첨가하여 15℃ 내지 25℃에서 30초간 항온배양하였다. 시험 스트립의 검정색 말단을 현상관에 넣고 최소 1분간 유지하였다. 그런 다음, 시험 스트립을 제거하였다. 배치 후 5-10분 이내에, 파란색 줄무늬의 표시 위치가 마우스 IgG 하위 유형이다.
실시예 2. 하이브리도마 단일클론 항체 유전자 시퀀싱
Trizol 방법으로 하이브리도마 세포의 총 RNA를 추출하고, 5 ㎍의 총 RNA에 대해 역전사를 수행하여 cDNA를 얻었다.그런 다음, cDNA를 주형으로 하여, 5' RACE 기술을 사용하여 PCR 증폭을 하였고, 상기 PCR 산물을 효소 분해 벡터 pcDNA3.4에 연결하였으며, 상기 연결된 산물을 열충격을 통해 컴피턴트 DH5α 세포로 형질전환시킨 뒤, 콜로니 PCR 동정을 수행하였고, 양성 클론들로부터 소수의 플라스미드를 추출하여 시퀀싱 분석을 보내서 표 1에 나타낸 바와 같이 하이브리도마 항체 유전자의 경쇄 및 중쇄의 가변 영역을 얻었다.
이들 중에서, KH01-04, KH08-13, KH16-18, KH21, KH23 및 KH32-33 쥐과 항체의 중쇄 불변 영역은 마우스 IgG2a이고, 이의 아미노산 서열은 서열번호 95에 기재되어 있다. 쥐과 항체 KH05, KH07, KH14-15, KH19-20, KH22, KH24-31의 불변 중쇄 영역은 마우스 IgG2b이고, 이의 아미노산 서열은 서열번호 96에 기재되어 있다. KH01-33 쥐과 항체의 경쇄 불변 영역은 마우스 κ 유형의 경쇄 불변 영역이고, 그 아미노산 서열은 서열번호 97로 나타낸다.
실시예 3. 유세포 분석 항체 결합 실험
CD24 고발현 조작 세포, 예컨대CD24 고발현 CHO 조작 세포/293 세포, 및 종양 세포, 예를 들어 인간 폐암 세포 (A549 세포), 인간 유방암 세포 (MCF-7, Ovcar-3 세포), 인간 B-세포 림프종 세포, 및 인간 대장암 세포에 대한 해당 항체의 결합 능력은 유세포 분석법으로 검출하였다. 5×106 개/ml 세포를 96-웰 플레이트에서 20 ㎕ : 20 ㎕의 비율로 5 ㎍/ml의 상기 쥐과 항체와 혼합하였다. 각 세포 유형에 대해 양성 및 음성 대조군 웰을 설정하였다. 실온에서 1시간 동안 항온배양한 후, 세포들을 FACS 완충액으로 1회 세척하고, 상청액을 버린 뒤, 5 ㎍/ml의 PE 염소 항-마우스 IgG를 웰당 20 ㎕로 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 항온배양한 후, 세포들을 FACS 완충액으로 1회 세척하고, 상청액을 버린 뒤, 세포들을 FACS 완충액 중에 재현탁시키고 유세포 분석기 (BD FACS Celesta)를 사용하여 분석하였다. 그 결과, 본 출원의 항체는 CD24 고발현 CHO 조작 세포 또는 종양 세포, 예컨대 CD24 고발현 CHO 조작 세포, 293 조작 세포, 인간 폐암 세포 (A549 세포), 인간 유방암 세포 (MCF-7, Ovcar-3 세포), 인간 B세포 림프종 세포, 및 인간 대장암 세포에 우수한 결합력을 나타낸 것으로 밝혀졌다.
실시예 4. 인간 PBMC에 의해 유도된 M2 1차 대식세포에 의한 A549 종양 세포의 식세포작용
본 실시예에서는 항-CD24 항체에 의해 유도된 대식세포 매개된 식세포작용 활성을 평가한다. 시험 원리는 다음과 같다: 종양 세포 상의 CD24 (예컨대, 본 실시예의 A549, 실시예 5의 MCF-7)는 대식세포의 Siglec10에 결합하여 "나를 먹지 마세요"라는 신호를 만들어서, 대식세포가 종양 세포를 식세포 작용을 방해한다. CD24 항체는 CD24와 Siglec10의 결합을 차단하여 "나를 먹지 마세요"라는 신호를 차단하여 대식세포의 식세포 작용을 자극할 수 있다.
인간 말초혈액 단핵 세포를 준비하여 7일 동안 M2 1차 대식세포를 유도하였고, 대식세포 현탁액의 세포 밀도를 0.7×106 개의 세포/ml로 조정한 후, 상기 세포들을 추후 사용을 위해 따로 보관하였다. 이와 동시에, A549-GFP-2 (자체 제작) 종양 세포를 준비하고, 종양 세포 현탁액의 세포 밀도를 1.4×106 개의 세포/ml로 조정하였다. 그런 다음, 대식세포와 종양 세포를 함께 항온배양하였다: 50 ㎕의 대식세포 현탁액, 50 ㎕의 종양 세포 현탁액, 50 ㎕의 음성 대조군 항체 (마우스 IgG) 및 상기 실시예에서 제조한 쥐과 항체를 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하여 (항체의 최종 농도는 5 ㎍/ml로 PBS에서 제조됨), 균질하게 혼합하였다. 상기 플레이트들을 37℃의 5% CO2 세포 항온배양기에서 2시간 동안 항온배양하였다. 항온배양 후, 원심분리를 수행하여 상청액을 제거하고; 50 ㎕의 2 ㎍/ml 항-인간 BV421-항-인간 CD11b 항체를 각 웰에 첨가한 뒤, 세포들을 재현탁하여 실온에서 30분간 항온배양하였다. 세척: 200 ㎕의 FACS 완충액을 각 웰에 첨가하여 세포를 재현탁시킨 다음, 원심분리하여 상청액을 제거하고; 100 ㎕의 2 ㎍/ml 7-AAD 염료 용액을 첨가하여 세포를 재현탁시켰다. 온-보드 검출은 BD FACS CelestraTM (JC345)에 의해 수행하였다. 그 결과를 표 2에 나타냈다.
실시예 5. 인간 PBMC에 의해 유도된 M2 대식세포에 의한 MCF-7 종양 세포의 식세포작용
본 실시예에서는 항-CD24 항체에 의해 매개된 대식세포 매개된 식세포작용 활성을 평가한다. 인간 말초혈액 단핵 세포를 준비하여 7일 동안 M2 1차 대식세포를 유도하였고, 대식세포 현탁액의 세포 밀도를 0.7×106 개의 세포/ml로 조정한 후, 상기 세포들을 추후 사용을 위해 따로 보관하였다. 이와 한편, MCF-7 루시퍼라제 GFP (자체 제작) 종양 세포를 준비하고, 종양 세포 현탁액의 세포 밀도를 1.4×106 개의 세포/ml로 조정하였다. 그런 다음, 대식세포와 종양 세포를 함께 항온배양하였다: 50 ㎕의 대식세포 현탁액, 50 ㎕의 종양 세포 현탁액, 50 ㎕의 음성 대조군 항체 (마우스 IgG) 및 상기 실시예에서 제조한 쥐과 항체를 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하여 (항체는 최종 농도 5 ㎍/ml로 PBS에서 제조됨), 균질하게 혼합하였다. 상기 플레이트들을 7℃의 5% CO2 세포 항온배양기에서 2시간 동안 항온배양하였다. 항온배양 후, 원심분리를 수행하여 상청액을 제거하고; 50 ㎕의 2 ㎍/ml BV421-항-인간 CD11b 항체를 각 웰에 첨가한 뒤, 세포들을 현탁하여 실온에서 30분간 항온배양하였다. 세척: 200 ㎕의 FACS 완충액을 각 웰에 첨가하여 세포를 재현탁시킨 다음, 원심분리하여 상청액을 제거하고; 100 ㎕의 2 ㎍/ml 7-AAD 염료 용액을 첨가하여 세포를 재현탁시켰다. 온-보드 검출은 BD FACS CelestraTM (JC345)에 의해 수행하였다. 그 결과를 표 3에 나타냈다.
실시예 6. 키메라 항체의 작제
마우스 하이브리도마 항체의 가변 영역 유전자 서열과 인간 경쇄 및 중쇄의 불변 영역에 따라, 프라이머를 설계해서 마우스 하이브리도마 항체의 가변 영역 유전자 서열을 PCR로 증폭하여, 키메라 항체 Q 단편을 얻었다. 인간 경쇄 불변 영역 (hIgkCL) 및 인간 중쇄 불변 영역 (hIgG1CH)을 PCR로 증폭시켜 키메라 항체 H 단편을 얻었다. 상기 Q 단편과 H 단편을 상동성 재조합에 의해 효소 분해 벡터 pcDNA3.4의 발현 벡터로 결합시켰다. 정확하게 시퀀싱된 플라스미드를 expiCHO 세포 또는 HEK293 세포에 형질감염시켜 단백질을 발현시켰다. 상기 세포들을 약 7~10일간 배양한 후, 원심분리를 통해 세포 상청액을 수집하였다. 세포 상청액을 AKTA 단백질 정제기를 사용하여 친화성으로 정제하여 키메라 항체 단백질을 얻었다.
실시예 7. 항체의 인간화
쥐과 항체는 인간 HAMA 반응을 일으키기 쉬우므로, 인체에서 쥐과 항체의 면역원성을 감소시키기 위해서는 쥐과 항체를 인간화하는 것이 필요하다. 본 실시예에서는, DS (Discovery Studio) 소프트웨어와 결합한, CDR 그래프팅, 프레임워크 재구성, 주요 아미노산 복귀 돌연변이 설계를 통해 다수의 후보 분자들을 인간화하였다. 먼저, NCBI 데이터베이스 비교를 통해 쥐과 항체의 경쇄 및 중쇄 CDR 영역을 서열이 매우 유사한 인간 생식계열 유전자의 FR 영역에 그래프팅하고, 유전자 합성 방법을 통해 인간화 항체의 가변 영역을 얻었다. DS 소프트웨어를 사용한 항체의 인간화 방법은 하이브리도마 항체에 의해 시퀀싱된 쥐과 항체의 가변 영역의 아미노산 서열을 DS 소프트웨어에 입력하여 해당 CDR 영역과 FR 영역을 분석하는 것이었다. 상동성 모델링 방법을 사용하여 해당 항체를 모델링하였다. 상기 모델링이 완료된 후, 역장 (force field)을 부가하고 인간화 모듈을 적용하여 해당 항체를 인간화하여 다음과 같은 4개의 인간화 서열을 얻었다: Germline, Best_Single_Mutations, Germline_Substitutions, Frequent_Residue_Substitutions. 상기 수득된 Germline 서열을 기초로, 복귀 돌연변이를 수행하여 아미노산 부위를 선택하였다: DS 소프트웨어를 사용하여 해당 항체의 CDR 영역과 항체의 경쇄 및 중쇄의 접촉 표면의 5Å 범위 내의 서열들을 선택하고, 이 영역의 인간 아미노산들을 쥐과의 아미노산으로 복귀시킨 뒤, 유전자 합성을 통해 인간화 항체의 가변 영역을 얻었다.
상기 언급한 방법으로 인간화 항체 가변 영역을 얻은 후, 경쇄 및 중쇄 불변 영역 (hIgkCL 및 hIgG1CH)과 해당 항체 가변영역을 스플라이싱하여 상동 재조합 방법으로 pcDNA3.4 발현 벡터에 연결하고, 콜로니 PCR 및 시퀀싱을 통해 정확한 항체 경쇄 및 중쇄 발현 플라스미드를 얻었다. 그런 다음, 경쇄 및 중쇄 플라스미드를 expiCHO 또는 HEK293 세포에 형질감염시켜 발현시켰다. 7~10일 후, 세포 상청액을 AKTA 단백질 정제기를 사용하여 친화도 정제를 통해 표 4와 같이 전장 인간화 항체 단백질을 얻었다.
이들 중, KH34-KH91의 항체 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1이고, 이의 아미노산 서열은 서열번호 148에 기재되어 있으며; 항체 경쇄 불변 영역은 κ 유형의 경쇄 불변 영역이고, 이의 아미노산 서열은 서열번호 151에 기재되어 있다.
실시예 8: 동물 효능 연구
1.1 동물 효능의 모델링
동물: BALB/c 누드 마우스, 5주령, 암컷, GemPharmatech에서 구입.
모델링: A549 세포 현탁액, 5Х107 개의 세포/ml, 200 ㎕/마우스로 누드 마우스를 피하 (좌측의 등쪽) 접종.
1.2 샘플 제조
항체 샘플을 PBS로 제조한 후, 1.6 ml/분취액으로 나누었다.
1.3 약물 전달
접종 다음날, 100 ㎕/동물을 주 2회, 총 6회, 10 마리/그룹으로 꼬리 정맥에 투여하였다. 본 실시예에서는 실시예 2의 쥐과 항체와 실시예 7의 인간화 항체를 시험한다.
1.4 실험 모니터링
모니터링 지표 1: 1차 투여 후 주 2회로 버니어 캘리퍼스로 종양의 장측 (L)과 단측 (W)을 측정하여 다음 식에 따라 종양 부피를 계산하였다: L×W2/2.
모니터링 지표 2: 1차 투여 후 3주 후, 동물을 도살하여 피하 종양을 절개한 후, 종양의 중량을 측정하였다.
1.5 실험 결과
모니터링 지표 1: 종양 부피는 도 1a-1g에 나타내었다. 피하 종양 부피를 지속적으로 모니터링한 통계 그래프에서 볼 수 있듯이, 각 투여군의 종양 부피는 대조군 (PBS)에 비해 현저히 감소했다.
모니터링 지표 2: 피하 종양 절개 후 종양 중량 측정 결과는 도 2a-2f에 나타내었다. 도면으로부터, 각 투여군의 종양 중량이 대조군 (PBS)에 비해 현저히 감소한 것을 알 수 있다.
서열목록 전자파일 첨부

Claims (26)

  1. 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 상기 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역이 중쇄 CDR1 (HCDR1), 중쇄 CDR2 (HCDR2) 및 중쇄 CDR3 (HCDR3)을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역이 경쇄 CDR1 (LCDR1), 경쇄 CDR2 (LCDR2) 및 경쇄 CDR3 (LCDR3)을 포함하며, 여기서
    HCDR1의 아미노산 서열은 X1GYX2WH (서열번호 152) - 여기서, X1은 R, N 또는 S이고, X2는 S 또는 T임 - 를 포함하거나; 또는 HCDR1의 아미노산 서열은 TYGVS (서열번호 5)이고;
    HCDR2의 아미노산 서열은 X1X2X3X4X5GX6TX7YX8X9X10LX11X12 (서열번호 153) - 여기서, X1은 Y, V 또는 F이고, X2는 I 또는 T이며, X3은 H, W 또는 Q이고; X4는 H, G, Y 또는 F이며; X5는 R, S 또는 D이고; X6은 S, T, N 또는 A이며; X7은 N 또는 K이고; X8은 N 또는 H이며; X9는 P 또는 S이고; X10은 S 또는 A이며; X11은 K 또는 I이고; X12는 S 또는 N임 - 를 포함하며;
    HCDR3의 아미노산 서열은 GX1X2X3X4X5DX6 (서열번호 154) - 여기서, X1은 S 또는 T이고; X2는 N, D 또는 T이며; X3은 S, R, W, G 또는 T이고; X4는 A, S 또는 G이며; X5는 F 또는 L이고; X6은 Y 또는 H임 - 을 포함하거나; 또는 HCDR3의 아미노산 서열은 YYGYDFFAY (서열번호 25) 또는 YYGYDFFPY (서열번호 26)이고;
    LCDR1의 아미노산 서열은 X1SSQSLLYSX2X3QKNYX4X5 (서열번호 155) - 여기서, X1은 K 또는 Q이고, X2는 N, S 또는 K이며, X3은 N 또는 D이고, X4는 L 또는 S이며; X5는 A, T 또는 V임 - 을 포함하거나; 또는 LCDR1의 아미노산 서열은 RASQDISNYLN (서열번호 35), SASSSISYMH (서열번호 36), SASSSLSYMH (서열번호 37), SASSSVSSSYLY (서열번호 38) 또는 SASSSVSYMH (서열번호 39)이며;
    LCDR2의 아미노산 서열은 X1X2SX3X4X5S (서열번호 156) - 여기서, X1은 W, L, D, S 또는 Y이고; X2는 A 또는 T이며; X3은 T, K, N 또는 R이고; X4는 R, K 또는 L이며; X5는 E, A, Y 또는 H임 - 을 포함하고;
    LCDR3의 아미노산 서열은 X1QX2X3X4X5PX6X7 (서열번호 157) - 여기서, X1은 Q , H 또는 F이고; X2는 Y, G, R 또는 W이며; X3은 Y, S, N 또는 F이고; X4는 I, G, S, T 또는 L이며; X5는 Y 또는 L이고; X6은 L, F, C, P, H 또는 M이며; X7은 T 또는 S임 - 을 포함하며;
    이때, HCDR1-3 및 LCDR1-3의 서열은 카바트 (Kabat)에 따라 정의되는 것인, 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  2. 제1항에 있어서, HCDR1이 서열번호 1-5 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖고, HCDR2가 서열번호 6-18가 중 어느 하나의 아미노산 서열을 가지며, HCDR3이 서열번호 19-26 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖고; LCDR1이 서열번호 27-39이 중 어느 하나의 아미노산 서열을 가지며, LCDR2는 서열번호 40-47 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖고, LCDR3은 서열번호 48-56 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 것인, 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  3. 제1항에 있어서,
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 7, 서열번호 19이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 35, 서열번호 47, 서열번호 53이거나;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 17, 서열번호 21이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 27, 서열번호 43, 서열번호 55이거나;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 6, 서열번호 19이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 28, 서열번호 45, 서열번호 48이거나;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 6, 서열번호 19이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 28, 서열번호 41, 서열번호 48이거나;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 2, 서열번호 8, 서열번호 20이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 27, 서열번호 40, 서열번호 48이거나;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 13, 서열번호 20이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 27, 서열번호 40, 서열번호 48이거나;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 16, 서열번호 24이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 34, 서열번호 40, 서열번호 49이거나;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 5, 서열번호 9, 서열번호 25이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 37, 서열번호 42, 서열번호 50이거나;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 5, 서열번호 9, 서열번호 26이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 39, 서열번호 42, 서열번호 50이거나;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 6, 서열번호 19이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 32, 서열번호 40, 서열번호 48이거나;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 6, 서열번호 19이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 28, 서열번호 41, 서열번호 48이거나;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 10, 서열번호 21이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 31, 서열번호 46, 서열번호 49이거나;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 10, 서열번호 21이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 27, 서열번호 43, 서열번호 56이거나;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 2, 서열번호 8, 서열번호 20이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 30, 서열번호 40, 서열번호 49이거나;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 2, 서열번호 8, 서열번호 20이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 30, 서열번호 40, 서열번호 49이거나;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 3, 서열번호 12, 서열번호 22이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 28, 서열번호 41, 서열번호 48이거나;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 3, 서열번호 18, 서열번호 22이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 28, 서열번호 41, 서열번호 48이거나;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 7, 서열번호 19이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 28, 서열번호 41, 서열번호 48이거나;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 2, 서열번호 8, 서열번호 20이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 31, 서열번호 40, 서열번호 54이거나;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 2, 서열번호 8, 서열번호 20이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 27, 서열번호 40, 서열번호 48이거나;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 7, 서열번호 19이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 28, 서열번호 41, 서열번호 48이거나;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 3, 서열번호 15, 서열번호 20이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 27, 서열번호 40, 서열번호 48이거나;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 7, 서열번호 19이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 27, 서열번호 40, 서열번호 48이거나;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 3, 서열번호 15, 서열번호 20이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 28, 서열번호 41, 서열번호 48이거나;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 6, 서열번호 19이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 27, 서열번호 40, 서열번호 48이며;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 6, 서열번호 19이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 33, 서열번호 40, 서열번호 49이며;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 4, 서열번호 11, 서열번호 23이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 33, 서열번호 40, 서열번호 49이며;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 4, 서열번호 11, 서열번호 23이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 32, 서열번호 40, 서열번호 48이며;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 14, 서열번호 19이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 29, 서열번호 40, 서열번호 48이며;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 7, 서열번호 19이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 29, 서열번호 40, 서열번호 48이며;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 3, 서열번호 12, 서열번호 22이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 29, 서열번호 40, 서열번호 48이며;
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 7, 서열번호 19이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 38, 서열번호 44, 서열번호 52이거나; 또는
    HCDR1-HCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 서열번호 7, 서열번호 19이고, LCDR1-LCDR3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 36, 서열번호 42, 서열번호 51인 것인, 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역이 서열번호 57-71 및 98-120 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열, 또는 서열번호 57-71 및 98-120 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 것인, 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경쇄 가변 영역이 서열번호 72-94 및 121-147 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열, 또는 서열번호 72-94 및 121-147 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 것인, 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 57이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 72이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 58이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 73이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 59이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 74이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 60이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 75이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 61이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 76이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 62이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 76이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 63이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 77이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 64이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 78이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 65이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 79이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 59이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 80이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 59이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 81이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 66이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 82이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 66이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 83이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 61이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 84이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 61이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 85이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 67이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 86이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 68이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 87이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 57이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 88이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 61이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 89이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 61이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 76이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 57이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 90이거나;
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    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 104이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 125이거나;
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    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 110이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 126이거나;
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    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 110이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 123이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 104이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 130이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 109이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 126이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 108이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 130이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 105이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 126이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 113이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 141이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 108이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 125이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 103이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 139이거나;
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    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 106이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 129이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 107이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 129이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 107이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 128이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 103이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 128이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 103이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 140이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 103이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 129이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 120이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 139이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 106이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 128이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 112이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 147이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 112이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 138이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 119이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 138이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 100이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 127이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 102이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 127이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 100이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 135이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 102이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 131이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 100이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 132이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 102이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 135이거나;
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 102이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 132이거나; 또는
    중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 100이고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호 131인 것인, 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  7. 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 상기 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 중쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역이 중쇄 CDR1 (HCDR1), 중쇄 CDR2 (HCDR2) 및 중쇄 CDR3 (HCDR3)을 포함하며, 여기서
    HCDR1의 아미노산 서열은 X1GYX2WH (서열번호 152) - 여기서, X1은 R, N 또는 S이고, X2는 S 또는 T임 - 를 포함하거나; 또는 HCDR1의 아미노산 서열은 TYGVS (서열번호 5)이고;
    HCDR2의 아미노산 서열은 X1X2X3X4X5GX6TX7YX8X9X10LX11X12 (서열번호 153) - 여기서, X1은 Y, V 또는 F이고, X2는 I 또는 T이며, X3은 H, W 또는 Q이고; X4는 H, G, Y 또는 F이며; X5는 R, S 또는 D이고; X6은 S, T, N 또는 A이며; X7은 N 또는 K이고; X8은 N 또는 H이며; X9는 P 또는 S이고; X10은 S 또는 A이며; X11은 K 또는 I이고; X12는 S 또는 N임 - 를 포함하며;
    HCDR3의 아미노산 서열은 GX1X2X3X4X5DX6 (서열번호 154) - 여기서, X1은 S 또는 T이고; X2는 N, D 또는 T이며; X3은 S, R, W, G 또는 T이고; X4는 A, S 또는 G이며; X5는 F 또는 L이고; X6은 Y 또는 H임 - 을 포함하거나; 또는 HCDR3의 아미노산 서열은 YYGYDFFAY (서열번호 25) 또는 YYGYDFFPY (서열번호 26)이고;
    이때, HCDR1-3의 서열은 카바트에 따라 정의되는 것인, 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경쇄 불변 영역이 인간 항체의 경쇄 불변 영역이고; 바람직하게는, 상기 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경쇄 불변 영역은 인간 κ 유형 또는 λ 유형의 경쇄 불변 영역으로부터 선택되며; 보다 바람직하게는, 상기 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경쇄 불변 영역은 κ 유형의 경쇄 불변 영역인 것인, 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄 불변 영역이 인간 항체의 중쇄 불변 영역이고; 바람직하게는, 상기 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄 불변 영역은 인간 IgD, IgE, IgM, IgA, IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3 및 IgG4 유형 중 어느 하나로부터 선택되며; 보다 바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄 불변 영역은 IgG1, IgG2 또는 IgG4 유형으로부터 선택되는 것인, 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD24 항체는 전체 항체, 단일 사슬 항체 (scFv) 또는 이중특이적 항체이고/이거나;
    상기 항-CD24 항체의 항원 결합 단편은 Fab, Fab', Fv 또는 F(ab')2이며/이거나;
    상기 항-CD24 항체는 쥐과 항체, 키메라 항체, 인간화 항체 또는 완전 인간 항체이고/이거나;
    상기 항-CD24 항체는 단일클론 항체인 것인, 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 인코딩하는 분리된 핵산 분자.
  12. 제11항에 기재된 핵산 분자를 포함하는 벡터로서; 바람직하게는 상기 벡터가 발현 벡터인 것인, 벡터.
  13. 제11항에 기재된 핵산 분자 또는 제12항에 기재된 벡터를 포함하는 분리된 숙주 세포.
  14. 치료제에 접합된 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 면역접합체.
  15. 제14항에 있어서, 상기 치료제가 항종양 약물, 예를 들어 세포독성 약물, 면역증강제 또는 방사성 동위원소인 것인, 면역접합체.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 제14항 또는 제15항에 기재된 면역접합체, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 종양 (예컨대, 악성 종양) 또는 면역 질환의 예방 또는 치료에 사용되는, 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 종양 (예컨대, 악성 종양)이 종양 세포 표면에서 CD24 발현이 높은 종양, 예를 들어 폐암, 유방암, 난소암, 림프암, 대장암, 난소암, 간암, 자궁경부암, 신장암, 전립선암, 식도암, 방광암 또는 비인두암인 것인, 약제학적 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 상기 면역 질환이 류마티스 관절염 또는 전신 홍반성 루푸스인 것인, 약제학적 조성물.
  20. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 제11항에 기재된 분리된 핵산 분자, 제12항에 기재된 벡터, 또는 제13항에 기재된 분리된 숙주 세포 또는 제14항 또는 제15항에 기재된 면역접합체의 종양 (예컨대, 악성 종양) 또는 면역 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 있어서의 용도.
  21. 제20항에 있어서, 상기 종양 (예컨대, 악성 종양)이 종양 세포 표면에서 CD24 발현이 높은 종양, 예를 들어 폐암, 유방암, 난소암, 림프암, 대장암, 난소암, 간암, 자궁경부암, 신장암, 전립선암, 식도암, 방광암 또는 비인두암인 것인, 용도.
  22. 제20항에 있어서, 상기 면역 질환이 류마티스 관절염 또는 전신 홍반성 루푸스인 것인, 용도.
  23. 개체에서 종양 (예컨대, 악성 종양) 또는 면역 질환을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 제14항 또는 제15항에 기재된 면역접합체 또는 제16항에 기재된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 종양 (예컨대, 악성 종양)이 종양 세포 표면에서 CD24 발현이 높은 종양, 예를 들어 폐암, 유방암, 난소암, 림프암, 대장암, 난소암, 간암, 자궁경부암, 신장암, 전립선암, 식도암, 방광암 또는 비인두암인 것인, 방법.
  25. 제23항에 있어서, 상기 면역 질환이 류마티스 관절염 또는 전신 홍반성 루푸스인 것인, 방법.
  26. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나에 기재된 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 제조 방법으로서, 상기 방법이 제13항에 기재된 분리된 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하고, 선택적으로, 상기 방법이 상기 항-CD24 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 분리하는 단계를 더 포함하는 것인, 방법.
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