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KR20250097910A - 포스파티딜이노시톨 3-키나제의 신규 억제제 - Google Patents

포스파티딜이노시톨 3-키나제의 신규 억제제 Download PDF

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KR20250097910A
KR20250097910A KR1020257017471A KR20257017471A KR20250097910A KR 20250097910 A KR20250097910 A KR 20250097910A KR 1020257017471 A KR1020257017471 A KR 1020257017471A KR 20257017471 A KR20257017471 A KR 20257017471A KR 20250097910 A KR20250097910 A KR 20250097910A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
carbamothioyl
methyl
tert
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
KR1020257017471A
Other languages
English (en)
Inventor
로랑 미쿠앙
세르쥬 튀르코
기욤 카노
킷뜨히 브노
Original Assignee
인스티튜트 내셔널 드 라 싼테 에 드 라 리셰르셰 메디칼르 (인쎄름)
상뜨르 나쇼날 드 라 러쉐르쉬 샹띠피끄
아시스땅스 퍼블리끄-오삐또 드 빠리
유니베르시떼 파리 시테
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 인스티튜트 내셔널 드 라 싼테 에 드 라 리셰르셰 메디칼르 (인쎄름), 상뜨르 나쇼날 드 라 러쉐르쉬 샹띠피끄, 아시스땅스 퍼블리끄-오삐또 드 빠리, 유니베르시떼 파리 시테 filed Critical 인스티튜트 내셔널 드 라 싼테 에 드 라 리셰르셰 메디칼르 (인쎄름)
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Abstract

본 발명은 단백질 티로신 키나제 매개 질환, 특히 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 매개 질환의 예방 및/또는 치료에 관한 것이다. PI3K는 종양학적 표적으로 잘-알려져 있으며, 다수의 클래스 1A PI3K 이소형을 억제하는 몇 가지 PI3K 억제제가 개발되었다. PI3K-α의 선택적 억제제 개발은 범 PI3K 억제제에 대하여 알려져 있는 소정의 독성 결점을 회피하면서도 충분한 표적 억제를 가능하게 할 수 있다. 본 발명자들은 화학식 (I)의 새로운 특이적 카르바모티오일-피롤리딘-카르복스아미드 화합물이 특히 이소형 PI3K 알파에 대한 높은 선택성을 동반하여 유리한 PI3K 억제 활성을 나타낸다는 것을 발견하였다. 특히, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 및 이들의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 단백질 티로신 키나제 매개 질환의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 상기 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
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Description

포스파티딜이노시톨 3-키나제의 신규 억제제
본 발명은 신규한 특정 카르바모티오일-피롤리딘-카르복스아미드 화합물, 그의 합성 방법 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
본원에서 기술되는 화합물은 신규한 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, 특히 알파-선택적 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K 알파) 억제제이다. 따라서, 본원에서 기술되는 화합물은 단백질 티로신 키나제 매개 질환, 특히 PI3K 매개 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제류 (PI3Ks)는 이노시톨 고리의 3' 위치에서 포스파티딜이노시티드를 인산화하는 지질 키나제 패밀리로 구성된다. 그것은 그의 기질 특이성 및 서열 상동성을 기준으로 3종의 클래스로 분류되어 있다.
클래스 I PI3K는 수용체 티로신 키나제 또는 G-단백질 연계 수용체 중 어느 하나의 하류에서 포스파티딜이노시톨-4,5-디포스페이트 (PIP2)를 인산화하여 제2 메신저인 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리스포스페이트 (PIP3)를 형성시키며, 이는 증가된 세포 성장, 대사 및 세포-주기 진행에 대한 신호를 전달한다.
클래스 I은 그 각각이 촉매촉진 서브유닛인 p110과 조절 서브유닛 사이의 이종이량체를 형성하는 4종의 패밀리 구성원으로 구성된다. 상기 패밀리는 이소형인 p110α, p110β 및 p110δ가 p85 패밀리의 조절 서브유닛과 이종이량체를 형성하는 클래스 IA, 그리고 p110γ가 유일한 구성원이며 p87 또는 p101 조절 서브유닛 중 어느 하나와 이종이량체를 형성하는 클래스 IB로 추가 분류된다.
각 이소형은 중복되지만 비-과잉인 생리학적 역할을 하는 것으로 나타나 있다. PI3K-α 및 β 둘 다는 편재성으로 발현된다. PI3K-α는 글루코스 항상성 및 인슐린 신호전달에서 핵심적인 역할을 하며, PIP3 의존성인 경로를 통하여 심근 성장을 촉진하는 것에 연관되어 있다. 반면, PI3K-β는 혈소판 부착 및 응집의 맥락에서 혈소판 인테그린 αIIbβ3의 활성을 조절하는 것으로 나타나 있다. 이에 따라, PI3K-β는 혈전증의 신규 치료제로서 조사 중에 있으며, 인간에서의 첫 번째 시험에서 유망한 결과를 나타내었다. PI3K-γ 및 δ는 거의 조혈계로 제한되는 한층 제한된 발현을 나타낸다. 이들은 모두 면역계에서 중요한 비-과잉 역할을 하며, 그에 따라 모두 면역 조절 표적으로 고려되고 있다. PI3K-γ 억제는 류마티스 관절염 및 천식용으로 모색되고 있으며, PI3K-δ는 활성화 PI3K-δ 증후군 (APDS)용으로 모색되고 있다.
그들의 다양한 기능에도 불구하고, PI3K는 아마도 종양학적 표적으로 가장 잘 알려져 있을 것이다. PI3K 경로는 암에서 가장 빈번하게 이상조절되는 것 중 하나이다.
예컨대, 다수의 클래스 1A PI3K 이소형을 억제하는 것으로서 보통 "범-PI3K" 억제제로 알려져 있는 몇 가지 PI3K 억제제가 개발되었다.
각 이소형의 고유 기능 및 그의 상응하는 치료 잠재력을 밝히는 데에는, 이소형 선택적 억제제의 개발이 필수적이다. 의미있는 진전이 이루어져 왔으며, 지금은 4종의 클래스 I 이소형 각각에 대하여 이소형 선택적 억제제가 가용하다. 그들은 여전히 PI3K 생리학의 중요한 세부사항들을 밝히는 데에, 그리고 암 신호전달의 이해에 유용하다.
특히, p110α 촉매촉진 서브유닛인 PIK3CA를 코딩하는 유전자에서의 종약학적 돌연변이는 유방암, 결장암 및 자궁내막암에서 흔하다. p110α의 서열 전체에 걸쳐, 체세포 미스센스 돌연변이가 식별되었다. 흥미롭게도, 이러한 돌연변이 중 약 80 %가 3개의 '핫스팟' Glu542Lys, Glu545Lys 및 His1047Arg에 집중되어 있다.
또한, 선택적 PI3K-α 억제제의 개발은 범 PI3K 억제제에 대하여 알려져 있는 일부 독성상의 결점을 회피하면서도 충분한 표적 억제를 가능하게 할 수 있다.
예컨대, WO 2010/029082호 출원에 개시되어 있는 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체와 같은 일부 선택적 PI3K-α 억제제가 개발되었다.
WO 2017/001362호 문서는 PI3K 알파 이소형에 대하여 더 큰 선택성을 나타내는 타셀리십(Taselisib)®을 사용한 암의 치료에 관한 것이다.
암과 같은 증식성 질환을 치료하고/거나 예방하기 위한 PI3K 억제제로 적합한 다른 화합물을 제공할 필요성이 여전히 존재한다.
특히, 유리하게는 더 높은 선택적 및/또는 더 높은 활성으로 PI3K 알파 이소형을 선택적으로 억제할 수 있는 다른 화합물을 제공할 필요성이 존재한다.
[발명의 개요]
본 발명자들은 이하에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물이 특히 이소형 알파에 대하여 유리한 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제 활성을 나타낸다는 것을 발견하였다.
또한, 하기 실시예에서 입증되는 바와 같이, 상기 화합물은 유리하게도 베타 및/또는 델타 및/또는 감마 아형 대비 PI3K 알파에 대하여 향상된 선택성을 나타낸다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물은 단백질 티로신 키나제 매개 질환, 특히 PI3K 매개 질환, 보다 특히 PI3K의 이소형 알파에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방에서 사용되기에 적합하다.
유리하게도, 화학식 (I)의 화합물은 일부 공지의 선택적 PI3K-α 억제제에서 관찰될 수 있는 인슐린 내성 문제를 유도하지 않으면서도 그와 같은 활성 및 향상된 선택성을 나타낸다. 특히, 화학식 (I)의 화합물은 고혈당증을 적게 야기하거나 심지어는 야기하지 않는다.
또한, 화학식 (I)의 화합물은 조직-기반 AKT에 대하여 연장된 억제 활성을 나타낸다.
이에 따라, 그의 제1 측면에 있어서, 본 발명은 하기에서 정의되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
그의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 또한 이하에서 상술되는 바와 같은 상기 화합물의 제조 방법, 그리고 그와 같은 방법에 연관되는 특정 중간체 화합물에 관한 것이다.
그의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 하기에서 정의되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 약제로서 사용하기 위한, 하기에서 정의되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 PI3K 억제제, 특히 PI3K 알파 억제제로서의 그의 사용을 위한, 하기에서 정의되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 단백질 티로신 키나제 매개 질환, 특히 PI3K 매개 질환, 보다 특히 PI3K 알파에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 하기에서 정의되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
도 1 (A 내지 C)은 NZBWF1 /J 마우스 모델에서 신장 병변을 개선하는 본 발명 화합물 5의 능력을 도시한다. A . 소변 알부민 대 크레아티닌 비 (Ualb/Cre) (세로좌표, mg/mmol). 가로좌표 (좌측에서 우측으로): 비히클 및 화합물 5 (50 mg/kg). B . 혈액 우레아 질소 농도 (BUN) (세로좌표, mmol/L). 가로좌표 (좌측에서 우측으로): 비히클 및 화합물 5 (50 mg/kg). C . 단일신장제거술 후 이어진 비히클 또는 화합물 5 (n= 군 당 6마리의 마우스) 중 어느 하나를 사용한 처리 4주 후 신장의 사구체 병변 점수. AU: 임의 단위 (세로좌표). 가로좌표 (좌측에서 우측으로): 비히클 및 화합물 5 (50 mg/kg).
도 2는 비히클 또는 본 발명의 화합물 5 중 어느 하나를 사용하여 처리된 마우스 군에서의 시간 경과에 따른 인슐린 변화를 도시한다. 세로좌표: 인슐린 (ng/mL). 가로좌표: 시간 (시간).
[정의]
본원에서 사용될 때, "환자"라는 용어는 본원에서 기술되는 1종 이상의 질환 및 이상에 걸려 있거나 걸릴 가능성이 있는 동물, 예컨대 사육, 반려 또는 보존 목적으로 가치가 있는 동물, 또는 바람직하게는 인간 또는 인간 어린이 중 어느 하나를 지칭한다.
특히, 본 출원에서 사용될 때, "환자"라는 용어는 포유동물 예컨대 설치류, 고양이, 개, 영장류 또는 인간을 지칭하며, 바람직하게는 상기 대상체는 인간이고, 조류까지도 연장된다.
본원-기술 질환 및 이상의 치료를 필요로 하는 환자의 식별에 관한 것은 완전히 관련 기술분야 통상 기술자의 능력 및 지식에 속한다. 관련 기술분야 통상의 수의사 또는 의사라면, 임상 시험, 신체 검사, 의료 이력/가족력, 또는 생물학적 및 진단학적 시험을 사용하여 그와 같은 치료를 필요로 하는 환자를 용이하게 식별할 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 본원에서 사용될 때의 "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 본원에서 기술되는 바와 같은 질환으로 고통받는 환자의 의학적 이상을 반전시키거나, 경감하거나, 그의 진행을 억제하거나 또는 예방하는 것을 의미한다.
본원에서 사용될 때, "유효량"은 본원-기술 질환 및 이상의 증상을 예방하거나, 감소시키거나, 제거하거나, 치료하거나 또는 조절하는 데에 효과적인 본 발명 화합물의 양을 지칭한다. "조절하는"이라는 용어는 본원에서 기술되는 질환 및 이상 진행의 저속화, 중단, 저지 또는 중지가 존재할 수 있는 모든 과정을 지칭하고자 하는 것이나, 반드시 모든 질환 및 이상 증상의 완전한 제거를 표시하는 것은 아니며, 예방적 치료를 포함하고자 하는 것이다.
"유효량"이라는 용어에는 "예방적-유효량"은 물론, "치료-유효량"도 포함된다.
본원에서 사용될 때, "예방하는"이라는 용어는 발병 위험성을 감소시키는 것, 또는 주어지는 현상, 즉 본 발명에서는 본원에서 기술되는 바와 같은 질환의 발생을 늦추는 것을 의미한다.
본원에서 사용될 때, "예방하는"은 또한 "발생 가능성을 감소시키는 것" 또는 "재발 가능성을 감소시키는 것"을 포괄한다.
"예방적-유효량"이라는 용어는 염증성 질환, 바이러스, 보다 특히 레트로바이러스에 의해 야기되는 질환 또는 암의 가능성을 억제하거나, 예방하거나, 감소시키는 데에 효과적인 본 발명 화합물의 농도를 지칭한다.
마찬가지로, "치료-유효량"이라는 용어는 본원에서 기술되는 바와 같은 질환을 치료하는 데에 효과적인 화합물의 농도를 지칭한다.
본원에서 사용될 때, "제약상 허용되는"이라는 용어는 순수한 의학적 판단의 영역 내에서 합리적인 이익/위험 비에 부합하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제가 되는 합병증 없이 인간 및 동물 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 재료, 부형제, 조성물 또는 투약 형태를 지칭한다.
"전구약물"이라는 용어는 생체 내에서 대사 수단에 의해 (예컨대 가수분해, 환원 또는 산화에 의해) 본 발명의 화합물로 전환가능한, 생물학적 활성이 없는 화합물을 의미한다. 예를 들면, 본 발명 화합물의 에스테르 전구약물은 생체 내에서 가수분해에 의해 모체 분자로 전환가능할 수 있다. 본 발명 화합물의 적합한 에스테르는 예를 들면 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-β-히드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시클로헥실술파메이트 및 퀴네이트이다. 에스테르 전구약물의 예로는 문헌 [F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379]에 기술되어 있는 것이 있다. 본원에서 사용될 때, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 임의의 전구약물 또는 대사물 형태도 포함하여 의미하는 것이다.
효소 맥락, 예를 들면 PI3K, 특히 PI3K-α 맥락에서의 "억제하다" 또는 "억제"라는 용어는 효소 활성의 감소를 지칭한다.
본원에서 사용될 때, "PI3K"라는 용어는 때로는 PI3-키나제, PI(3)K, PI3K 또는 PI3K(들)로도 지칭되는 포스파티딜이노시톨 3-키나제를 지칭한다. PI3K 효소류는 비제한적으로 세포 성장, 증식, 분화, 운동, 생존 및 세포내 트래피킹(trafficking)을 포함한 세포 기능에 연관된 효소 패밀리이다. PIK3CA는 PIK3CA 또는 PIK3C-알파 단백질로도 지칭되는 P110a 단백질을 코딩하는 유전자이다.
본원에서 사용될 때, "단백질 티로신 키나제 매개 질환", "PI3K 매개 질환" 또는 "PI3K-α 매개 질환"이라는 표현은 보다 특히 단백질 티로신 키나제인 각각 PI3K 및/또는 PI3K-α의 과발현 및/또는 이상 활성과 연관된 질환을 지칭한다.
"증식성 질환"은 세포의 증식에 의한 비정상적인 성장 또는 연장으로 인하여 발생하는 질환을 지칭한다. 대표적인 증식성 질환에는 암, 양성 신생물, 혈관신생, 자가면역 질환/장애를 포함한 염증성 질환이 포함된다.
"암"이라는 용어는 조절되지 않고 증식하며 정상적인 신체 조직을 침윤하여 파괴하는 능력을 가지고 있는 이상 세포의 발생을 특징으로 하는 클래스의 질환을 지칭한다. 거기에는 악성 종양 및 양성 종양, 전이성 종양 및 비-전이성 종양, 고형 종양 및 비-고형 종양, 예컨대 백혈병, 림프종 및 골수종이 의거 포함될 수 있는 혈액-관련 암이 포함되며; 중추신경계 (CNS) 암 및 비-CNS 암과도 그것이 관련될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, "암"이라는 용어는 청소년 및 비-청소년 암, 재발성 및 비-재발성 암은 물론, 암 재발도 포괄한다.
본 발명의 맥락에서:
- "할로겐"이라는 용어는 염소, 플루오린, 브로민 또는 아이오딘을 의미하는 것으로 이해되며, 특히 염소, 플루오린 또는 브로민, 바람직하게는 플루오린을 나타낸다;
- 본원에서 사용될 때, "(C1-Cx)알킬"이라는 용어는 각각 C1-Cx 표준, 이차 또는 3차 1가의 포화된 선형 또는 분지형인 탄화수소 라디칼, 예를 들면 (C1-C6)알킬을 지칭한다. 예로는 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 및 이소헥실 기 등이 있다.
- 본원에서 사용될 때, "(C3-Cx)시클로알킬"이라는 용어는 포화이거나 부분적으로 불포화이며 치환되지 않거나 치환된 3 내지 x개의 탄소 원자를 포함하는 고리형 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예로는 비제한적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다.
"제약상 허용되는 염"은 순수한 의학적 판단의 영역 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과의 접촉에서 사용하기에 적합한 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염에는 적합한 유기 및 무기 상 또는 염기로부터 유래하는 것이 포함된다.
제약상 허용되는 비독성 산 부가염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 퍼클로르산과 같은 무기 산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기 산을 사용하여 형성되거나, 또는 이온 교환과 같이 관련 기술분에 알려져 있는 다른 방법을 사용하여 형성되는 아미노 기의 염이 있다. 다른 제약상 허용되는 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 멜레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염 등이 포함된다. 적절한 염기로부터 유래하는 염에는 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 암모늄 및 N+[(C1-C4)알킬]4 - 염이 포함된다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토 금속 염에는 소듐, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 포함된다. 다른 제약상 허용되는 염으로는 경우에 따라 비독성 암모늄, 사차 암모늄, 그리고 할로겐화물, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 상대이온을 사용하여 형성되는 아민 양이온이 포함된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 어느 것은 용매화물 또는 수화물을 형성할 수 있으며, 본 발명은 모든 그와 같은 용매화물 및 수화물을 포함한다.
"수화물" 및 "용매화물"이라는 용어는 단순히 본 발명에 따른 화합물 (I)이 수화물 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다는 것, 즉 하나 이상의 물 또는 용매 분자와 조합되거나 결합될 수 있다는 것을 의미한다. 이는 이와 같은 유형의 모든 유기 화합물에 대하여 적용될 수 있는, 그와 같은 화합물의 화학적 특징일 뿐이다.
본 발명의 맥락에서, 본원에서 정의되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 중수소 또는 삼중수소를 포함할 수도 있다. 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태는 단순히 해당 화합물의 수소 원자 (H)가 부분적으로 또는 완전히 중수소 (D) 또는 삼중수소 (T) 원자에 의해 대체될 수 있다는 것을 의미한다.
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 그것은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 영역 내에 포괄된다.
화학식 (I)의 화합물은 비정질 또는 결정질 형태로 존재할 수 있으며, 이들 역시 본 발명의 영역 내에 포괄된다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
여기서,
- R1은 비치환되거나 또는 하나 이상의 플루오린 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 기 또는 (C3-C6)시클로알킬 기이고;
- R2는 하기에서 선택되고:
수소 원자, 및
(C1-C6)알킬 기,
- m은 0, 1 또는 2이고;
- 존재하는 경우, 각 R3는 하기에서 독립적으로 선택되거나:
플루오린 원자,
비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 기,
비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C3-C6)시클로알킬 기,
히드록시 기,
(C1-C6)알콕시 기, 및
R 및 R'가 수소 원자 및 (C1-C6)알킬 기에서 독립적으로 선택되는 것인 -NRR' 기,
또는 동일한 탄소 원자에 의해 보유되는 2개의 R3가 그들을 보유하는 탄소 원자와 함께 비치환되거나 또는 하나 이상의 플루오린 원자에 의해 치환된 (C3-C6)시클로알킬 고리를 형성하고;
- R4는 하기에서 선택되거나:
플루오린 원자,
수소 원자,
비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 기, 및
비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C3-C6)시클로알킬 기,
또는 R3 및 R4가, 그들이 2개의 인접 탄소 원자에 의해 보유되는 경우, 그들을 보유하는 탄소 원자와 함께 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C3-C6)시클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물로는, R1이 비치환되거나 또는 하나 이상의 플루오린 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 기, 특히 (C1-C4)알킬 기, 보다 특히 tert-부틸 기인 화합물이 언급될 수 있다.
일 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 중 R1 기는 1 내지 3개의 플루오린 원자에 의해 치환된 tert-부틸 기이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 중 R1 기는 치환되지 않은 tert-부틸 기이다.
화학식 (I)의 화합물로는, R2가 (C1-C6)알킬 기, 특히 (C1-C4)알킬 기, 보다 특히 메틸 기인 화합물이 언급될 수 있다.
일 실시양태에서는, m이 0인 화학식 (I)의 화합물이 언급될 수 있다.
또 다른 실시양태에서는, m이 1 또는 2인, 특히 m이 1인 화학식 (I)의 화합물이 언급될 수 있다.
일 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 중 m은 1 또는 2이고, 각 R3는 하기에서 독립적으로 선택된다:
플루오린 원자,
비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 기, 특히 (C1-C4)알킬 기, 보다 특히 메틸 기,
비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 특히 하나 이상의 플루오린 원자에 의해 치환된 (C3-C6)시클로알킬 기;
히드록시 기,
(C1-C6) 알콕시 기, 특히 (C1-C4) 알콕시 기, 보다 특히 메톡시 기, 및
-NH2 기.
일 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 중 m은 1 또는 2이고, 각 R3는 하기에서 독립적으로 선택된다:
플루오린 원자,
비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 기, 특히 (C1-C4)알킬 기, 보다 특히 메틸 기; 예를 들면 메틸 기 또는 트리플루오로메틸 기;
비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 특히 하나 이상의 플루오린 원자에 의해 치환된 (C3-C6)시클로알킬 기;
히드록시 기, 및
(C1-C6) 알콕시 기, 특히 (C1-C4) 알콕시 기, 보다 특히 메톡시 기.
특정 실시양태에서, m은 1 또는 2이고, 각 R3는 하기에서 독립적으로 선택된다:
플루오린 원자,
비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 기, 특히 (C1-C4)알킬 기, 보다 특히 메틸 기; 예를 들면 메틸 기 또는 트리플루오로메틸 기;
히드록시 기, 및
(C1-C6) 알콕시 기, 특히 (C1-C4) 알콕시 기, 보다 특히 메톡시 기.
또 다른 실시양태에서는, 화학식 (I)의 화합물 중 m이 2이고, 동일한 탄소 원자에 의해 보유되는 2개의 R3가 그들을 보유하는 탄소 원자와 함께 비치환되거나 또는 하나 이상의 플루오린 원자에 의해 치환된 (C3-C6)시클로알킬 고리, 특히 시클로프로필 고리를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물로는, R4가 하기에서 선택되는 화합물이 언급될 수 있다:
수소 원자, 및
비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 특히 하나 이상의 플루오린 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 기, 특히 (C1-C4)알킬 기, 보다 특히 메틸 기.
모든 이러한 하위-군 및 특정 실시양태는 단독으로 사용되어, 또는 조합으로서 상세한 설명의 일부가 된다.
일 실시양태에서는, 하기인 화학식 (I)의 화합물이 언급될 수 있다:
- R1이 비치환되거나 또는 하나 이상의 플루오린 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 기 또는 (C3-C6)시클로알킬 기이고;
- R2가 하기에서 선택되고:
수소 원자, 및
(C1-C6)알킬 기,
- m이 0, 1 또는 2이고;
- 존재하는 경우, 각 R3가 하기에서 독립적으로 선택되거나:
플루오린 원자,
비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 기,
비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C3-C6)시클로알킬 기,
히드록시 기, 및
(C1-C6)알콕시 기,
또는 동일한 탄소 원자에 의해 보유되는 2개의 R3가 그들을 보유하는 탄소 원자와 함께 비치환되거나 또는 하나 이상의 플루오린 원자에 의해 치환된 (C3-C6)시클로알킬 고리를 형성하고;
- R4가 하기에서 선택됨:
플루오린 원자,
수소 원자, 및
비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 기.
또 다른 실시양태에서는, 하기인 화학식 (I)의 화합물이 언급될 수 있다:
- R1이 치환되지 않거나 1 내지 3개의 플루오린 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 기, 특히 (C1-C4)알킬 기; 보다 특히 치환되지 않거나 1 내지 3개의 플루오린 원자에 의해 치환된 tert-부틸 기이고;
- R2가 (C1-C6)알킬 기, 특히 (C1-C4)알킬 기, 보다 특히 메틸 기이고,
- m이 0, 1 또는 2이고;
- 존재하는 경우, 각 R3가 하기에서 독립적으로 선택되거나:
플루오린 원자,
(C1-C6)알킬 기, 특히 (C1-C4)알킬 기, 보다 특히 메틸,
히드록시 기, 및
(C1-C6)알콕시 기, 특히 (C1-C4)알콕시 기, 보다 특히 메톡시 기,
또는 동일한 탄소 원자에 의해 보유되는 2개의 R3가 그들을 보유하는 탄소 원자와 함께 치환되지 않거나 1 또는 2개의 플루오린 원자에 의해 치환된 (C3-C6)시클로알킬 고리, 특히 시클로프로필 고리를 형성하고;
- R4가 하기에서 선택됨:
수소 원자, 및
(C1-C6)알킬 기, 특히 (C1-C4)알킬 기, 보다 특히 메틸 기.
또 다른 실시양태에서는, 하기인 화학식 (I)의 화합물이 언급될 수 있다:
- R1이 1 내지 3개의 플루오린 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 기, 특히 (C1-C4)알킬 기, 보다 특히 tert-부틸 기이고;
- R2가 (C1-C6)알킬 기, 특히 (C1-C4)알킬 기, 보다 특히 메틸 기이고,
- m이 0 또는 1이고;
- 존재하는 경우, R3가 하기에서 선택되고:
히드록시 기, 및
(C1-C6)알콕시 기, 특히 (C1-C4)알콕시 기, 보다 특히 메톡시 기,
바람직하게는 R3는 히드록시 기이고;
- R4가 수소 원자임.
유기 화합물에 대한 IUPAC 규칙을 사용하여, 국제 순수 및 응용 화학 연합(International Union of Pure and Applied Chemistry)의 원리에 따라, 하기 화합물 (1) 내지 (20)의 명칭을 생성시켰다.
화학식 (I)의 화합물로는, 특히 하기 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이 언급될 수 있다:
(1) (S)-2-카르바모티오일-4,4-디플루오로-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드,
(2) (2S,4R)-2-카르바모티오일-4-플루오로-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드,
(3) (2S,4S)-2-카르바모티오일-4-플루오로-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드,
(4) (S)-6-카르바모티오일-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)-1,1-디플루오로-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-카르복스아미드,
(5) (S)-2-카르바모티오일-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드,
(6) (S)-2-카르바모티오일-2-메틸-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드,
(7) (2S,4R)-2-카르바모티오일-4-메톡시-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드,
(8) (2S,4S)-2-카르바모티오일-4-메톡시-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드,
(9) (2S,5R)-2-카르바모티오일-5-메틸-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드,
(10) (2S,5S)-2-카르바모티오일-5-메틸-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드,
(11) (2S,4S)-2-카르바모티오일-4-메틸-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드,
(12) (2S,4S)-2-카르바모티오일-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복스아미드,
(13) (2S,4R)-2-카르바모티오일-4-히드록시-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드,
(14) (2S,3S)-2-카르바모티오일-3-히드록시-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드,
(15) (2S,3S)-2-카르바모티오일-3-메톡시-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드,
(16) (S)-6-카르바모티오일-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복스아미드,
(17) (2S,4S)-2-카르바모티오일-4-히드록시-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드;
(18) (S)-2-카르바모티오일-N-(4-메틸-5-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드,
(19) (2S,4S)-2-카르바모티오일-4-플루오로-N-(4-메틸-5-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드, 및
(20) (S)-6-카르바모티오일-N-(4-메틸-5-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)티아졸-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복스아미드.
상기 열거된 화합물 중, 하기의 화합물이 특히 언급될 수 있다: (5), (7), (8), (13), (14) 및 (17), 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약용 염.
상기 열거된 화합물 중, 하기의 화합물이 특히 언급될 수 있다: (5), (13), (14) 및 (17), 특히 (5), (13) 및 (14), 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약용 염.
화학식 (I)의 화합물은 하기의 방법에 의해 제조될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, R1, R2, R3, R4 및 m은 전기에서 정의된 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물, 및 상이한 치환체를 가지는 기타 관련 화합물은 하기에서 기술되거나 아니면 관련 기술분야 통상의 기술자에게 알려져 있는 기술 및 재료를 사용하여 합성된다. 또한, 하기에서 제시되는 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 관련 기술분야 통상의 기술자가 적절하다고 생각할 때 변경될 수 있다.
반응식 1: 화학식 (I)의 화합물의 제조 - 일반 절차
Figure pct00049
반응식 1에 따라, R4, R3 및 m이 상기에서 정의된 바와 같은 화합물 II-A와 R1 및 R2가 상기에서 정의된 바와 같은 화합물 II-B 사이의 커플링에 의해, 단계 3에서 화학식 (I)의 화합물이 수득될 수 있다.
화합물 II-A는 예를 들면 HCl의 수성 용액 중에서의 탈보호 단계 1에 의해, 질소 원자가 보호된 형태로 존재하는 상응 화합물, 예를 들면 tert-부틸 카르바메이트 (Boc) 기에 의해 보호된 질소 원자를 가지는 화합물 I-A로부터 수득될 수 있다. 보다 특히, 단계 1은 화합물 I-A를 에테르 또는 디옥산과 같은 적정한 용매와 함께 HCl 용액 중에 배치하고 실온 (즉 20 내지 25 ℃의 온도)에서 수시간 동안 교반하는 것에 의해 수행될 수 있다. 이후, 상기 용매가 진공하에서 제거됨으로써, 화합물 II-A가 수득될 수 있으며, 그것은 이후 커플링 단계에 참여할 수 있다.
화합물 II-B는 1,1'-카르보닐디이미다졸과의 반응에 의해, 단계 2에서 화합물 I-B로부터 수득될 수 있다. 보다 특히, 화합물 I-B는 메틸렌 클로라이드와 같은 유기 용매 중에 용해될 수 있으며, 1 내지 2 범위, 특히 1.7의 몰 비로 1,1'-카르보닐디이미다졸이 첨가될 수 있다. 반응 혼합물이 50 ℃ 내지 70 ℃ 범위의 온도로 12 내지 16시간 범위의 기간 동안 교반된 다음, 실온으로 냉각되고, 여과됨으로써, 침전물로서 화합물 II-B가 수득될 수 있다.
화합물 II-A 및 화합물 II-B는 이후 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 또는 아세토니트릴과 같은 극성의 비양성자성 유기 용매 중에서 트리에틸아민 (TEA)을 사용하여 실온으로 커플링 단계 3에 참여한다. 보다 특히, 화합물 II-A 및 II-B는 예를 들면 1.3/1의 몰 비율로 DMF 중에 용해될 수 있으며, 이후 2.5 및 3.5 범위, 특히 3의 몰 비로 TEA가 첨가될 수 있다. 반응 혼합물은 실온에서 12 내지 16시간의 기간 동안 교반된 후, 물과 같은 수성 용매에 의해 처리될 수 있다. 예를 들면 메틸렌 클로라이드에 의해 유기 상이 추출되고, 특히 염수에 의해 세척된 후, 예를 들면 소듐 술페이트상에서 건조된다. 이후, 용매가 증발됨으로써, 조 생성물로 이어질 수 있으며, 그것은 화합물 I을 수득하기 위하여 특히 물/아세토니트릴 구배를 사용하는 정제용 HPLC에 의해 추가적으로 정제될 수 있다.
R3가 히드록시 기인 경우, R3는 커플링 단계 전에는 예를 들면 tert-부틸디페닐실릴 에테르 (tBDPS) 보호 기에 의해 화합물 I-A 및 II-A 중에서 보호된다. 보호된 히드록시 기 R3를 가지는 화합물 II-A와 화합물 II-B 사이의 커플링 단계 후에는, 수득된 침전물상에서 HPLC 정제 전에, tBDPS 보호 기에 대한 예를 들면 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)를 사용한 히드록시 기의 탈보호가 수행될 수 있다.
중간체 화합물 I-A는 반응식 2에 나타낸 바와 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 2: 화학식 (I-A) 중간체 화합물의 제조 - 일반 절차
Figure pct00050
R3, R4 및 m이 상기에서 정의된 바와 같은 반응식 2에 따라, 단계 4에서 예를 들면 tert-부틸 카르바메이트 (Boc) 기를 사용하여 화합물 A1의 질소 원자가 먼저 보호된다. 상기 보호 단계는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 화합물 A1을 디-tert-부틸 디카르보네이트와 반응시키는 것에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 디클로로메탄 (DCM)과 같은 적절한 용매 중에 화합물 A1이 용해될 수 있다. 다음에, 저온, 특히 0 ℃에서, 1 내지 2 범위, 예를 들면 1.2 몰 비의 디-tert-부틸 디카르보네이트, 및 0.01 내지 0.5 범위, 예를 들면 0.15 몰 비의 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)과 같은 적절한 친핵성 촉매와 함께 1 내지 2 범위, 예를 들면 1.5 몰 비의 트리에틸아민과 같은 염기가 첨가된다. 반응 혼합물은 이후 0 ℃와 같은 저온에서 15 내지 45분의 기간 동안, 그리고 다음에 실온에서 8 내지 15시간의 기간 동안 교반될 수 있다. 이후, 예를 들면 수성 용액 중 소듐 비카르보네이트 (NaHCO3)를 사용하여 반응액이 켄칭되고, 예를 들면 디클로로메탄과 같은 적절한 용매를 사용하여 추출될 수 있다. 이후, 예를 들면 무수 Na2SO4상에서 유기 상이 건조되고, 여과된 후, 예를 들면 진공하에서 농축될 수 있다. 조 생성물은 이후 화합물 A2를 수득하기 위해 예를 들면 속성 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있다.
화합물 A2는 단계 5에서 카르복실산 관능기를 상응하는 아미드로 전환시키는 데에 적합한 조건을 통하여 화합물 A3로 전환될 수 있다. 예를 들면, 단계 5는 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에서의 이소부틸 클로로포르메이트를 사용한 활성화 후 이어지는 암모니아, 바람직하게는 암모니아 수성 용액과의 반응에 의해 수행될 수 있다. 적절한 유기 용매, 예를 들면 에틸 아세테이트를 사용한 추출 후 이어지는 여과, 및 예를 들면 무수 마그네슘 술페이트상에서의 건조, 그리고 예를 들면 속성 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 A3을 산출할 수 있다.
화합물 A3는 단계 6에서 예를 들면 로웨슨 시약(Lawesson's reagent)을 사용하여 아미드 관능기를 티오아미드로 전환시키는 것에 의해, 화합물 A4로 전환될 수 있다.
R3가 히드록시 기인 경우, 화합물 A2의 R3는 예를 들면 tert-부틸디페닐실릴 에테르 (tBDPS) 보호 기를 사용하여 단계 5를 수행하기 전에 보호된다. 이와 같은 경우, 보호된 히드록시 기 R3를 가지는 화합물 I-A가 수득되며, 그것은 반응식 1의 상기에서 기술된 바와 같은 커플링 반응에 참여할 수 있다.
특정 실시양태에서는, 단계 5를 수행하기 전에, 예를 들면 테트라히드로퓨란 중 알킬 아이오다이드와의 반응을 통하여 히드록시 기를 알콕시 기로 전환시키는 것에 의해, R3가 히드록시 기인 화합물 A2로부터 R3가 알콕시 기인 화합물 A2가 수득될 수 있다.
본원에서는, 화학식 (II-A) 화합물과 화학식 (II-B) 화합물 사이의 커플링 반응을 포함하고, 상기 커플링 반응이 바람직하게는 디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 극성의 비양성자성 유기 용매 중에서 트리에틸아민 (TEA)을 사용하여 실온에서 수행되는, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법도 제공된다:
Figure pct00051
여기서 R3, R4, m, R2 및 R1은 상기에서 정의된 바와 같고, 단 R3가 히드록시 기인 경우, R3가 예를 들면 tert-부틸디페닐실릴 에테르 (tBDPS) 보호 기를 사용하여 커플링 반응 전에 화합물 II-A 중에서 보호되고; 탈보호가 커플링 반응 후에 수행된다.
상기 커플링 반응은 임의적으로 화합물 II-A의 수득 단계가 선행되고, 여기서 화학식 I-A의 화합물이 예를 들면 HCl의 수성 용액에 의한 탈보호 단계에 의해 화합물 II-A로 전환될 수 있다:
Figure pct00052
여기서, R3, R4 및 m은 상기에서 정의된 바와 같거나, 또는 R3가 보호된 히드록시 기, 예를 들면 tert-부틸디페닐실릴 에테르 (tBDPS) 보호 기에 의해 보호된 히드록시 기이다.
상기 커플링 반응은 임의적으로 화합물 II-B의 수득 단계가 선행되고, 여기서에 화학식 I-B의 화합물이 특히 메틸렌 클로라이드와 같은 유기 용매 중에서의 1,1'-카르보닐디이미다졸과의 반응에 의해 화합물 II-B로 전환될 수 있다:
Figure pct00053
여기서, R1 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다.
본원에서는, 화학식 (I-A) 및 (II-A)의 중간체 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 중 어느 것이 제공된다:
Figure pct00054
여기서, R3, R4 및 m은 상기에서 정의된 바와 같거나; 또는 R3가 보호된 히드록시 기, 예를 들면 tert-부틸디페닐실릴 에테르 (tBDPS) 보호 기에 의해 보호된 히드록시 기를 나타낸다.
특히, 화학식 (I-A) 또는 (II-A)의 중간체 화합물에서, m, R3 및 R4는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 상기에서 언급된 바와 같은 특정 정의 중 어느 하나를 가질 수 있다.
일 실시양태의 화학식 (I-A) 또는 (II-A)의 중간체 화합물에서:
- m은 0, 1 또는 2이고,
- 존재하는 경우, 각 R3는 하기에서 독립적으로 선택되거나:
플루오린 원자,
비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 기, 특히 (C1-C4)알킬 기, 보다 특히 메틸 기,
비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C3-C6)시클로알킬 기,
히드록시 기, 특히 보호된 히드록시 기, 예를 들면 tert-부틸디페닐실릴 에테르 (tBDPS) 보호 기에 의해 보호된 히드록시 기;
(C1-C6)알콕시 기, 특히 (C1-C4) 알콕시 기, 보다 특히 메톡시 기,
-NH2 기,
또는 동일한 탄소 원자에 의해 보유되는 2개의 R3가 그들을 보유하는 탄소 원자와 함께 비치환되거나 또는 하나 이상의 플루오린 원자에 의해 치환된 (C3-C6)시클로알킬 고리, 특히 시클로프로필 고리를 형성하고;
- R4는 하기에서 선택되거나:
수소 원자,
비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 기, 특히 (C1-C4)알킬 기, 보다 특히 메틸 기;
또는 R3 및 R4가, 그들이 2개의 인접 탄소 원자에 의해 보유되는 경우, 그들을 보유하는 탄소 원자와 함께 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C3-C6)시클로알킬 고리를 형성한다.
일 실시양태의 화학식 (I-A) 또는 (II-A)의 중간체 화합물에서:
- m은 0, 1 또는 2이고,
- 존재하는 경우, 각 R3는 하기에서 독립적으로 선택되거나:
플루오린 원자,
(C1-C6)알킬 기, 특히 (C1-C4)알킬 기, 보다 특히 메틸,
히드록시 기, 특히 보호된 히드록시 기, 예를 들면 tert-부틸디페닐실릴 에테르 (tBDPS) 보호 기에 의해 보호된 히드록시 기;
(C1-C6)알콕시 기, 특히 (C1-C4) 알콕시 기, 보다 특히 메톡시 기,
또는 동일한 탄소 원자에 의해 보유되는 2개의 R3가 그들을 보유하는 탄소 원자와 함께 하나 이상의 플루오린 원자에 의해 치환된 (C3-C6)시클로알킬 고리, 특히 시클로프로필 고리를 형성하고;
- R4는 하기에서 선택된다:
수소 원자, 및
(C1-C6)알킬 기, 특히 (C1-C4)알킬 기, 보다 특히 메틸 기.
또 다른 실시양태의 화학식 (I-A) 또는 (II-A)의 중간체 화합물에서:
- m은 0 또는 1이고,
- 존재하는 경우, R3는 하기에서 선택되고:
히드록시 기, 및
(C1-C6)알콕시 기, 특히 (C1-C4) 알콕시 기, 보다 특히 메톡시 기,
바람직하게는 R3는 히드록시 기이고;
- R4는 수소 원자이다.
화학식 (I-A)의 중간체 화합물로는, 특히 하기의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이 언급될 수 있다:
(21) tert-부틸 (S)-2-카르바모티오일-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트;
(22) tert-부틸 (2S,4R)-2-카르바모티오일-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트,
(23) tert-부틸 (2S,4S)-2-카르바모티오일-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트,
(24) tert-부틸 (6S)-6-카르바모티오일-1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트,
(25) tert-부틸 (S)-2-카르바모티오일피롤리딘-1-카르복실레이트,
(26) tert-부틸 (S)-2-카르바모티오일-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트,
(27) tert-부틸 (2S,4R)-2-카르바모티오일-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트,
(28) tert-부틸 (2S,4S)-2-카르바모티오일-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트,
(29) tert-부틸 (2S,5R)-2-카르바모티오일-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트,
(30) tert-부틸 (2S,5S)-2-카르바모티오일-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트,
(31) tert-부틸 (2S,4S)-2-카르바모티오일-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트,
(32) tert-부틸 (2S,4S)-2-카르바모티오일-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트,
(33) tert-부틸 (2S,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-카르바모티오일피롤리딘-1-카르복실레이트,
(34) tert-부틸 (2S,3S)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-카르바모티오일피롤리딘-1-카르복실레이트,
(35) tert-부틸 (2S,3S)-2-카르바모티오일-3-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트,
(36) tert-부틸 (S)-6-카르바모티오일-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트, 및
(37) tert-부틸 (2S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-카르바모티오일피롤리딘-1-카르복실레이트.
보다 특히, 본 발명에 따른 화합물은 하기의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다:
(21) tert-부틸 (S)-2-카르바모티오일-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트;
(23) tert-부틸 (2S,4S)-2-카르바모티오일-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트,
(24) tert-부틸 (6S)-6-카르바모티오일-1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트,
(26) tert-부틸 (S)-2-카르바모티오일-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트,
(28) tert-부틸 (2S,4S)-2-카르바모티오일-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트,
(29) tert-부틸 (2S,5R)-2-카르바모티오일-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트,
(30) tert-부틸 (2S,5S)-2-카르바모티오일-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트,
(31) tert-부틸 (2S,4S)-2-카르바모티오일-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트,
(32) tert-부틸 (2S,4S)-2-카르바모티오일-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트,
(34) tert-부틸 (2S,3S)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-카르바모티오일피롤리딘-1-카르복실레이트,
(35) tert-부틸 (2S,3S)-2-카르바모티오일-3-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트,
(36) tert-부틸 (S)-6-카르바모티오일-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트, 및
(37) tert-부틸 (2S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-카르바모티오일피롤리딘-1-카르복실레이트.
화학식 (II-B) 중간체 화합물의 경우, R1 및 R2는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 상기에서 언급된 바와 같은 구체적인 정의 중 어느 하나를 가질 수 있다.
일 실시양태의 화학식 (II-B) 중간체 화합물에서:
- R1은 비치환되거나 또는 하나 이상의 플루오린 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 기, 특히 (C1-C4)알킬 기, 보다 특히 tert-부틸 기이고,
- R2는 하기에서 선택된다:
수소 원자, 및
(C1-C6)알킬 기, 특히 (C1-C4)알킬 기, 보다 특히 메틸 기.
또 다른 실시양태의 화학식 (III-B) 중간체 화합물에서:
- R1은 치환되지 않거나 1 내지 3개의 플루오린 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 기, 특히 (C1-C4)알킬 기, 보다 특히 tert-부틸 기이고,
- R2는 (C1-C6)알킬 기, 특히 (C1-C4)알킬 기, 보다 특히 메틸 기이다.
화학식 (II-B)의 중간체 화합물은 시중에서 구입가능할 수 있다. 예를 들면, 아룸 파마테크(AURUM pharmatech) 사에 의해 판매되고 있는 4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)-4-피리디닐]-2-티아졸아민 (CAS 1357476-69-7), 카르보신트(Carbosynth) 사에 의해 판매되고 있는 5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)-4-피리디닐]-2-티아졸아민 (CAS 1395492-61-1) 및 매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific) 사에 의해 판매되고 있는 5-[2-(1,1-디메틸에틸)-4-피리디닐]-2-티아졸아민 (CAS 1395492-83-7)을 언급할 수 있다.
하기의 표 1a 및 1b는 본 개시내용에 따른 화학식 (I) (기본 화학식 및 구조)의 각 구체적인 화합물은 물론, 그들의 특징화 (구체적인 광학적 회전, 1H NMR 및 고-해상도 전기분무 이온화 질량 분광법 HRMS-ESI)를 포함한다.
광학적 회전 (αD)은 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 편광계 (모델 341)에서 20 ℃로 측정되었다.
1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼은 브루커 어밴스(Bruker Avance) II 500 분광계상에서 500 MHz (H 값) 또는 125 MHz (C 값)로 기록되었으며, 용매 디메틸 술폭시드-d6 (d6-DMSO) 중에서의 화학 이동 (ppm으로 나타낸 δ)이 300 K의 온도에서 2.5 ppm으로 참조되었다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠로 기록되었다.
고해상도 질량 스펙트럼은 서모피셔 이그잭티브 오비트랩(ThermoFischer Exactive Orbitrap) 분광계상에서 기록되었다.
표 1a : 화합물 (1) 내지 (20)
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
표 1b : 화합물 (1) 내지 (20)의 특징화
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
하기의 표 2a 및 2b는 본 개시내용에 따른 화학식 (I-A) (기본 화학식 및 구조)의 각 구체적인 중간체 화합물은 물론, 그들의 특징화 (구체적인 광학적 회전, 1H NMR, 13C NMR 및 고-해상도 전기분무 이온화 질량 분광법 HRMS-ESI)를 포함한다.
광학적 회전 (αD)은 퍼킨 엘머 편광계 (모델 341)에서 20 ℃로 측정되었다.
1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼은 브루커 어밴스 II 500 분광계상에서 500 MHz (H 값) 또는 125 MHz (C 값)로 기록되었으며, 용매 디메틸 술폭시드-d6 (d6-DMSO) 중에서의 화학 이동 (ppm으로 나타낸 δ)이 300 K의 온도에서 2.5 ppm으로 참조되었다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠로 기록되었다.
고해상도 질량 스펙트럼은 서모피셔 이그잭티브 오비트랩 분광계상에서 기록되었다.
표 2a : 중간체 화합물 (21) 내지 (37)
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
표 2b : 중간체 화합물 (21) 내지 (37)의 특징화
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
이하에서 기술되는 모든 중간체 및 화합물은 반응식 1 및 2에 따라 합성될 수 있다.
하기하는 실시예로서 특정 중간체 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 제조에 대해 기술한다. 실시예는 제한하는 것이 아니며, 다만 단순히 본 발명을 설명하는 역할을 한다.
하기 실시예에서, 개시 생성물의 공급원이 상술되지 않는 경우, 해당 생성물은 공지의 생성물인 것으로 이해되어야 한다.
하기의 약어 및 경험식이 사용된다:
NEt3 트리에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
NaHCO3 소듐 비카르보네이트
DCM 디클로로메탄
Na2SO4 소듐 술페이트
EtOAc 에틸 아세테이트
r.t. 실온
MgSO4 마그네슘 술페이트
THF 테트라히드로퓨란
N2 질소
DMSO 디메틸 술폭시드
KHSO4 칼륨 비술페이트
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
tBuMgCl Tert-부틸 마그네슘 클로라이드
NH4OH 암모늄 히드록시드
DMF 디메틸포름아미드
[ 실시예 ]
실시예 1: 중간체 화합물 21 내지 26, 29 내지 32 및 36의 합성
중간체 26: Tert-부틸 (S)-2-카르바모티오일-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
중간체 26은 하기하는 바와 같은 방법에 의해 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로부터 수득될 수 있다.
Figure pct00087
단계 a: (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산
DCM (15 mL) 중 시중에서 구입가능한 (S)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (400 mg, 3.10 mmol, 1 당량)의 용액에, 0 ℃에서 트리에틸아민 (648 μL, 4.65 mmol, 1.5 당량), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (853 μL, 3.72 mmol, 1.2 당량), 및 DMAP (57 mg, 464 μmol, 0.15 당량)를 연속 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안, 그리고 실온에서 밤새 교반하였다. NaHCO3 포화 수성 용액 (15 mL)을 사용하여 반응액을 켄칭하고, DCM (3 x 15 mL)을 사용하여 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물 (Cyclo/EtOAc 5/5)의 속성 크로마토그래피에 의해; 무색의 오일로서 (2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 산출하였다 (461 mg, 65 % 수율):
R f 0.60 (Cyclo/EtOAc 1/4); [α] D - 8 (c 1.0, MeOH); 1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ 3.61 - 3.39 (m, 2 H, H5), 2.38 - 2.10 (m, 1 H, H3a), 2.04 - 1.79 (m, 3 H, H3b, H4), 1.51 (d, J = 13.3 Hz, 3 H, H10), 1.44 (s, 3 H, CH3 9), 1.42 (s, 6 H, 2 CH3 9). 13 C NMR (126 MHz, MeOD) δ 178.2 (C6), 155.7 (C7), 81.6 (C8), 65.9 (C2), 54.7 (C5), 41.3 (C3), 28.5 (C9), 23.2 (C4), 22.5 (C10). HRMS ESI+ C11H19O4NNa에 대한 계산치 252.1206, 실측치 252.1204.
단계 b: tert-부틸-(2S)-2-카르바모일-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
무수 THF (5 mL) 중 (2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (350 mg, 1.53 mmol, 1 당량)의 용액에, -10 ℃에서 아르곤하에 클로로포르메이트 이소부틸 (458 μL, 3.51 mmol, 2.3 당량) 및 트리에틸아민 (212 μL, 1.53 mmol, 1 당량)을 연속 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 0.75 mL의 암모니아 용액 (수 중 28 %)을 -10 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 AcOEt (15 mL)에 용해시키고, 여과한 다음, 무수 MgSO4상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물의 속성 크로마토그래피 (Cyclo/AcOEt 1/1)에 의해; 백색의 분말로서 tert-부틸-(2S)-2-카르바모일-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트를 산출하였다 (240 mg, 60 % 수율):
R f 0.15 (Cyclo/AcOEt 1/1); [α] D - 23 (c 1.0, MeOH); 1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ 3.59 (dt, J = 10.3, 7.0 Hz, 1 H), 3.47 (dt, J H5a - H5b = 10.4, J H5a -H4 = 6.4 Hz, 1 H, H5a), 2.20 (dt, J H5b - H5a = 13.0, J H5b -H4 = 7.4 Hz, 1 H, H5a), 2.03 - 1.93 (m, 1 H, H3a), 1.96 - 1.85 (m, 3 H, H3b, H4), 1.53 (d, J = 16.3 Hz, 3 H, CH3 10), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 9 H, 3 CH3). 13 C NMR (126 MHz, MeOD) δ 180.6 (C6), 155.4 (C7), 81.7 (C8), 67.1 (C2), 42.1 (C5), 41.6 (C3), 28.7 (C9), 23.4 (C4), 22.9 (C10). HRMS ESI+ C11H20O3N2Na에 대한 계산치 251.1366, 실측치 251.1359.
단계 c: tert-부틸 (S)-2-카르바모티오일-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
무수 THF (2 mL) 중 tert-부틸-(2S)-2-카르바모일-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (210 mg, 920 μmol, 1 당량)의 용액에, 아르곤하에서 로웨슨 시약 (186 mg, 460 μmol, 0.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물의 속성 크로마토그래피 (Cyclo/AcOEt 1/1)에 의해; 백색의 분말로서 중간체 26을 산출하였다 (204 mg, 91 % 수율). 특징화에 대해서는 표 2b에 상술하였다.
중간체 21 내지 25, 29 내지 32 및 36을 수득하기 위해, 시중에서 구입가능한 개시 화합물로부터 시작하여 유사한 방법을 수행하였다. 수득된 중간체 화합물의 특징화에 대해서는 표 2b에 제시하였다.
실시예 2: 중간체 화합물 27, 28 및 35의 합성
중간체 28 : Tert-부틸 (2S,4S)-2-카르바모티오일-2-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트
중간체 28은 하기하는 바와 같은 방법에 의해 (4S)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산으로부터 수득될 수 있다.
Figure pct00088
단계 a: (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메톡시피롤리딘-2-카르복실산
교반 막대, N2 유입구 및 고무 격막이 장착된 화염-건조된 2-목 원형저 플라스크에 NaH (무기질 오일 중 55 %, 216 mg, 5.4 mmol, 2.5 당량)를 배치하고; N2 하에서 무수 펜탄 (3x10 mL)을 사용하여 수소화물을 세정하는 것에 의해 오일을 제거한 후; 생성되는 백색의 고체에 완전 건조시까지 N2 스트림을 약하게 유동시켰다. N2 하에 -20 ℃로 플라스크를 냉각한 후, 무수 THF (2 mL) 및 DMSO (0.2 mL)의 혼합물 중 N-Boc-시스-4-히드록시-L-프롤린 (500 mg, 2.0 mmol, 1 당량)의 용액을 주사기에 의해 천천히 첨가하였다. 다음에, 온도를 0 ℃에 도달하도록 상승시키고, 비균질 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 온도를 다시 -20 ℃로 감소시키고, THF (1.2 mL) 중 메틸 아이오다이드의 용액 (333 μL, 5.4 mmol, 2.5 당량)을 주사기에 의해 첨가하였다. 마지막으로, 온도를 25 ℃로 설정하고, 개시 재료가 완전히 소비될 때까지 반응 혼합물을 교반하였다 (TLC 분석). 다음에, 물 (2 mL)을 사용하여 반응액을 켄칭하고, KHSO4의 10 % 수성 용액 (약 2 mL)을 사용하여 pH를 4로 조정한 후; EtOAc (5x6 mL)를 사용하여 조물질을 추출하고; 유기 층을 염수 (3x4 mL)로 세척하여, MgSO4상에서 건조한 후, 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물의 속성 크로마토그래피 (DCM/MeOH 95/5)에 의해; 백색의 분말로서 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메톡시피롤리딘-2-카르복실산을 산출하였다 (400 mg, 75 % 수율):
R f 0.36 (DCM/MeOH 95/5); [α] D - 63 (c 1.0, MeOH); 1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ 4.34-4.26 (m, 1 H, H4), 4.0-3.95 (m, 1 H, H2), 3.65 - 3.55 (m, 1 H, H5a), 3.47 - 3.39 (m, 1 H, H5b), 3.28 - 3.23 (m, 3 H, H10), 2.42-2.38 (m, 1 H, H3a), 2.34 - 2.19 (m, 1 H, H3b), 1.48 (s, 3 H, CH3 9), 1.43 (s, 6 H, 2 CH3 9). 13 C NMR (126 MHz, MeOD) δ 175.8 (C6), 156.0 (C7), 81.2 (C4), 80.0 (C8), 58.6 (C2), 52.8 (C10), 52.0 (C5), 35.9 (C3), 28.5 (C9). HRMS ESI+ C11H19O5NNa에 대한 계산치 268.1155, 실측치 268.1152.
단계 b: tert-부틸-(2S,4S)-2-카르바모일-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트
무수 THF (2 mL) 중 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메톡시피롤리딘-2-카르복실산 (400 mg, 1.63 mmol, 1 당량)의 용액에, -10 ℃에서 아르곤하에 클로로포르메이트 이소부틸 (488 μL, 3.75 mmol, 2.3 당량) 및 트리에틸아민 (227 μL, 1.63 mmol, 1 당량)을 연속 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 0.75 mL의 암모니아 (수 중 28 %)를 -10 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 AcOEt (15 mL)에 용해시키고, 여과한 다음, 무수 MgSO4상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물의 속성 크로마토그래피 (Cyclo/AcOEt 1/1)에 의해; 백색의 분말로서 tert-부틸-(2S,4S)-2-카르바모일-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트를 산출하였다 (292 mg, 73 % 수율):
R f 0.25 (Cyclo/AcOEt 1/4); [α] D - 22 (c 1.0, MeOH); 1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ 4.26 - 4.13 (m, 1 H, H2), 4.0-3.97 (m, 1 H, H5a), 3.59 (t, J = 11.5, 1 H, H4), 3.52-3.49 (m, 1 H, H5b), 3.29 (s, 3 H, CH3 10), 2.47 - 2.09 (m, 2 H, H3), 1.48 (s, 3 H, CH3), 1.46 (d, J = 17.6 Hz, 6 H, 2 CH3). 13 C NMR (126 MHz, MeOD) δ 178.4 (C6), 156.1 (C7), 80.4 (C4), 79.5 (C8), 60.8 (C2), 53.7 (C10), 52.8 (C5), 36.7 (C3), 28.6 (C9), 28.6 (C9). HRMS ESI+ C11H20O4N2Na에 대한 계산치 267.1315, 실측치 267.1313.
단계 c: tert-부틸 (2S, 4S)-2-카르바모티오일-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트
무수 THF (2 mL) 중 tert-부틸-(2S,4S)-2-카르바모일-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (280 mg, 1.15 mmol, 1 당량)의 용액에, 아르곤하에서 로웨슨 시약 (231 mg, 573 μmol, 0.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물의 속성 크로마토그래피 (Cyclo/AcOEt 1/1)에 의해; 백색의 분말로서 중간체 화합물 28을 산출하였다 (219 mg, 77 % 수율). 특징화에 대해서는 표 2b에 상술하였다.
중간체 27 및 35를 수득하기 위해, 시중에서 구입가능한 개시 화합물로부터 시작하여 유사한 방법을 수행하였다. 수득된 중간체 화합물의 특징화에 대해서는 표 2b에 제시하였다.
실시예 3: 중간체 화합물 33, 34 및 37의 합성
중간체 33: tert-부틸 (2S, 4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-카르바모티오일피롤리딘-1-카르복실레이트
중간체 33은 하기하는 바와 같은 방법에 의해 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산으로부터 수득될 수 있다.
Figure pct00089
단계 (a): N-Boc-트랜스-4-(OtBDPS)-L-프롤린
무수 DMF (7 mL) 중 N-Boc-트랜스-4-히드록시-L-프롤린 (585 mg, 2.53 mmol, 1 당량)의 용액에, 0 ℃에서 아르곤하에 이미다졸 (775 mg, 11.4 mmol, 4.5 당량) 및 tert-부틸클로로디페닐실란 (986 μL, 3.8 mmol, 1.5 당량)을 연속 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 30 mL의 물을 0 ℃에서 첨가하고, HCl 1 M을 사용하여 반응 혼합물을 pH 2로 산성화하고, EtOAc (5 x 15 mL)를 사용하여 추출한 후, 무수 MgSO4상에서 건조하여, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물의 속성 크로마토그래피 (Cyclo/EtOAc 9/1)에 의해; 백색의 분말로서 N-Boc-트랜스-4-(OtBDPS)-L-프롤린 (480 mg, 69 % 수율)을 산출하였다:
R f 0.10 (Cyclo/EtOAc 9/1); [α] D - 14 (c 1.0, MeOH); 1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.71 - 7.59 (m, 4 H, Haro), 7.58 - 7.35 (m, 6 H, Haro), 4.51 - 4.43 (m, 1 H, H2), 4.38 (dt, J H4-H5 = 23.1, J H4-H3 = 8.0 Hz, 1 H), 3.48 - 3.39 (m, 1 H, H5a), 3.31 (ddd, J H5b - H5a = 39.5, 11.3, 4.0 Hz, 1 H, H5b), 2.40 - 2.24 (m, 1 H, H3a), 1.96 - 1.86 (m, 1 H, H3v), 1.44 (s, 3 H, CH3 9), 1.43 (s, 6 H, 2 CH3 9), 1.06 (s, 9 H, 3 CH3 11). 13 C NMR (126 MHz, MeOD) δ 176.4 (C6), 156.7 (C7), 137.5 (Caro), 134.3 (Caro), 131.5 (Caro), 129.2 (Caro), 82.4 (C8), 73.0 (C4), 72.5 (C2), 59.6 (C3), 55.6 (C5), 41.1 (C10), 28.5 (C9), 27.3 (C11). HRMS ESI+ C26H36NO5NSi에 대한 계산치 470.2357, 실측치 470.2354.
단계 (b): tert-부틸 (2S, 4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-카르바모일피롤리딘-1-카르복실레이트
무수 THF (4 mL) 중 N-Boc-트랜스-4-(OtBDPS)-L-프롤린 (700 mg, 1.5 mmol, 1 당량)의 용액에, -10 ℃에서 아르곤하에 클로로포르메이트 이소부틸 (446 μL, 3.4 mmol, 2.3 당량) 및 트리에틸아민 (208 μL, 1.5 mmol, 1 당량)을 연속 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 0.75 mL의 암모니아 (수 중 28 %)를 -10 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 AcOEt (15 mL)에 용해시키고, 여과한 다음, 무수 MgSO4상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물의 속성 크로마토그래피 (Cyclo/AcOEt 1/1)에 의해; 백색의 분말로서 Tert-부틸 (2S, 4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-카르바모일피롤리딘-1-카르복실레이트를 산출하였다 (662 mg, 94 % 수율):
R f 0.35 (Cyclo/AcOEt 1/1); [α] D - 9 (c 1.0, MeOH); 1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.67-7.61 (m, 4 H, Haro), 7.48-7.39 (m, 6 H, Haro), 4.47-4.44 (m, 1 H, H2), 4.42 - 4.34 (m, 1 H, H4), 3.53-3.43 (m, 1 H, H5a), 3.36 (dd, J H5b - H5a = 11.4, J H5b - H4 = 3.8 Hz, 1 H, H5b), 2.37 - 2.10 (m, 1 H, H3a), 1.89 (ddd, J H3b - H3a = 12.9, J H3b - H4 = 8.8, J H3b - H2 = 4.2 Hz, 1 H, H3b), 1.46 (s, 6 H, 2 CH3 9), 1.44 (s, 3 H, CH3 9), 1.06 (s, 9 H, CH3 11). 13 C NMR (126 MHz, MeOD) δ 178.4 (C6), 156.3 (C7), 136.8 (Caro), 134.6 (Caro), 131.2 (Caro), 128.6 (Caro), 81.5 (C4), 73.1 (C8), 72.6 (C10), 61.1 (C2), 56.2 (C5), 41.0 (C3), 28.8 (C9), 27.5 (C9), 19.9 (C11)., HRMS ESI+ C26H37O4N2Si에 대한 계산치 469.2517, 실측치 469.2515.
단계 (c): Tert-부틸 (2S, 4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-카르바모티오일피롤리딘-1-카르복실레이트
무수 THF (2 mL) 중 Tert-부틸 (2S, 4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-카르바모일피롤리딘-1-카르복실레이트 (650 mg, 917 μmol, 1 당량)의 용액에, 아르곤하에서 로웨슨 시약 (280 mg, 693 μmol, 0.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물의 속성 크로마토그래피 (구배 DCM/MeOH 100/0에서 98/2)에 의해, 무색의 오일로서 중간체 화합물 33을 산출하였다 (609 mg, 90 % 수율). 특징화에 대해서는 표 2b에 상술하였다.
중간체 34 및 37을 수득하기 위해, 시중에서 구입가능한 개시 화합물로부터 시작하여 유사한 방법을 수행하였다. 수득된 중간체 화합물의 특징화에 대해서는 표 2b에 제시하였다.
실시예 4: 화합물 1 내지 12, 15 및 16의 합성
화합물 5: (S)-2-카르바모티오일-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드
화합물 5는 하기하는 바와 같은 방법에 의해 4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)-4-피리디닐]-2-티아졸아민 및 중간체 화합물 25로부터 수득될 수 있다.
Figure pct00090
단계 (a): N-{4-메틸-5-[2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일]-1,3-티아졸-2-일}-1H-이미다졸-1-카르복스아미드
4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)-4-피리디닐]-2-티아졸아민이 아룸 파마테크 사로부터 시중에서 구입가능하다.
4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)-4-피리디닐]-2-티아졸아민 (2 g, 6.637 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (60 mL)에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.867 g, 11.512 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 14시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각한 후, 여과하였다. 수득되는 비정질 고체 (2.62 g, 95 % 수율)를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 (b): (S)-피롤리딘-2-카르보티오아미드 히드로클로라이드
중간체 화합물 25를 0 ℃에서 HCl의 디옥산 용액 (4 N, 90 mL)에 용해시키고, 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 진공하에서 용매를 증발시켰다. 백색의 고체를 디에틸에테르 중에서 연화처리하고, 여과하여, (2S)-피롤리딘-2-카르보티오아미드 히드로클로라이드를 산출하였다 (5.43 g, 정량적).
단계 (c): (S)-2-카르바모티오일-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드
N-{4-메틸-5-[2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일]-1,3-티아졸-2-일}-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (365 mg) 및 (S)-피롤리딘-2-카르보티오아미드 히드로클로라이드 (156 mg)를 DMF (7 mL)에 첨가하고, Et3N (385 μL)을 반응 혼합물에 적가하여, 균질한 용액을 생성시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 물 (100 mL)에 의해 켄칭하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (3x30 mL)에 의해 추출하고, 유기 상을 염수로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조하였다. 진공하에서의 용매 증발은 황색의 오일로 이어졌으며, 역상 HPLC (구배 MeCN/H2O 25분 이내에 45/55에서 95/5, 90 ml.분- 1)에 의해 그것을 정제하였다. 300 mg의 화합물 5 (73 %)가 수득될 수 있었다. 특징화에 대해서는 표 1b에 상술하였다.
화합물 1 내지 4, 6 내지 12, 15 및 16을 수득하기 위해, 중간체 화합물 21 내지 24, 26 내지 32, 35 및 36을 사용하여 유사한 방법을 수행하였다. 수득된 화합물의 특징화에 대해서는 표 1b에 제시하였다.
실시예 5: 화합물 13, 14 및 17의 합성
화합물 17 : (2S,4S)-2-카르바모티오일-4-히드록시-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00091
화합물 47은 중간체 화합물 37 및 4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)-4-피리디닐]-2-티아졸아민으로부터 상기 실시예 4에서 상술된 바와 같이 수득된다.
화합물 47 (210 mg)을 THF (5 mL)에 용해시키고, TBAF (THF 중 1 M, 2.5 mL)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 물 (45 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (3x 25 mL)에 의해 추출하고, 유기 상을 염수로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조하였다. 황색의 오일을 정제용 역상 HPLC (구배 MeCN/H2O 25분 이내에 45/55에서 95/5, 90 ml.분- 1)에 의해 정제함으로써, 75 mg의 화합물 17 (75 mg)을 산출하였다. 특징화에 대해서는 표 1b에 상술하였다.
화합물 13 및 14를 수득하기 위해, 중간체 화합물 33 및 34를 사용하여 유사한 방법을 수행하였다. 수득된 화합물의 특징화에 대해서는 표 1b에 제시하였다.
실시예 6: 화합물 (18), (19) 및 ( 20)의 합성
6.1. 5-(2-( tert -부틸)피리딘-4-일)-4- 메틸티아졸 -2- 아민의 합성
Figure pct00092
단계 (a): 2-tert-부틸-4-메틸피리딘의 합성
Figure pct00093
건조되어 있는 아르곤 플러싱되는 250 ml 슐렝크(schlenk)에, CuCN (140 ℃에서 3시간 동안 건조된 것, 3.22 g, 36 mmol, 4 당량) 및 무수 THF (90 ml)를 배치하였다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고, 72 ml의 tBuMgCl (THF 중 1 M, 8 당량)을 적가하였다. 다음에, 혼합물을 -78 ℃에서 20분 동안 교반한 후, 2-브로모-4-메틸피리딘 (1.55 g, 9 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 12시간 동안 가온하였다. 포화된 수성 NH4OH (40 ml)를 사용하여 생성되는 혼합물을 켄칭하고, 1 M 수성 NaOH (55 ml)에 의해 pH를 10으로 조정하였다. 셀라이트(Celite)상에서의 여과 후, Et2O (75 ml x 3)를 사용하여 생성 용액을 추출하였다. 조합된 유기 층을 MgSO4상에서 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 실리카 겔상에서의 속성 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc = 9/1 v/v)에 의해 잔류물을 정제함으로써, 황색의 오일로서 상응하는 생성물을 산출하였다 (0.66 g, 49 % 수율):
R f 0.35 (Cyclo/AcOEt 9/1); 1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.35 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 1H), 7.07 - 6.91 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.28 (s, 9H). 13 C NMR (126 MHz, DMSO) δ 168.7, 148.5, 147.2, 122.2, 120.1, 37.5, 30.5, 21.2.
단계 (b): 1-(2-tert-부틸피리딘-4-일)프로판-2-온의 합성
Figure pct00094
건조되어 있는 아르곤 플러싱되는 25 ml 3-목 플라스크에, 새로 제조된 LDA 용액 (무수 THF 4 ml 중 6.63 mmol, 1.5 당량)을 배치하였다. 혼합물을 -15 ℃로 냉각하고, 무수 THF 4 ml 중 2-tert-부틸-4-메틸피리딘 (0.66 g, 4.42 mmol, 1 당량)의 용액을 적가하였다. 다음에, 혼합물을 -15 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 무수 THF 3 ml 중 N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (0.524 g, 5.09 mmol, 1.15 당량)을 적가하였다. 반응액을 -15 ℃에서 1시간 30분 동안 교반한 후, 0 ℃에서 수성 황산 1.5 M 5 ml와 톨루엔 20 ml의 혼합물상으로 전달하였다. 2상 혼합물을 0 ℃에서 25분 동안 강하게 교반하였다. 상 분리 전에, 포화 NaHCO3 수성 용액을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. DCM (50 ml x2)을 사용하여 수성 상을 추출하고, 조합된 유기 상을 MgSO4상에서 건조하였다. 감압하에서 용매를 제거하였다. 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc 75/25 v/v)에 의해 잔류물을 정제함으로써, 황색의 오일로서 상응하는 생성물을 산출하였다 (0.5 g, 59 % 수율):
R f 0.22 (Cyclo/AcOEt 75/25); 1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.41 (dd, J = 4.9, 0.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). 13 C NMR (126 MHz, DMSO) δ 205.4, 168.7, 148.5, 144.3, 122.8, 120.7, 49.3, 37.6, 30.5, 30.3.
단계 (c) : 5-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)-4-메틸티아졸-2-아민의 합성
Figure pct00095
무수 에탄올 7.5 ml 중 1-(2-tert-부틸피리딘-4-일)프로판-2-온 (0.5 g, 2.61 mmol, 1 당량)의 용액에, 티오우레아 (0.22 g, 2.87 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 교반함으로써, 10분 후 투명한 혼합물을 수득하였다. N-브로모숙신이미드 (0.47 g, 2.64 mmol, 1.01 당량)를 일부씩 첨가하였다. 완전한 첨가 후, 생성되는 적색의 투명한 용액을 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이소프로필 아세테이트 (10 ml)를 사용하여 혼합물을 희석하고, 황-오렌지색의 현탁액을 0 ℃로 1.5시간 동안 냉각하였다. 여과 후, 미세 침전물을 50 ml의 DCM/MeOH 9/1 v/v 중에 가용화하였다. NaHCO3의 포화 수성 용액 (25 ml x 2), NaCl의 포화 수성 용액 (25 ml x1)을 사용하여 유기 상을 세척하고, MgSO4상에서 건조하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (0.4 g, 62 % 수율).
R f 0.73 (DCM/MeOH 9/1); 1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.45 - 8.40 (m, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). 13 C NMR (126 MHz, DMSO) δ 168.7, 166.7, 148.7, 146.9, 140.8, 118.8, 116.5, 115.4, 37.1, 29.9, 16.9.
6.2. 화합물 18의 합성
상기에서 기술된 바와 같이 수득되는 5-(2-(tert-부틸)피리딘-4-일)-4-메틸티아졸-2-아민 및 중간체 25가 화합물 18을 수득하기 위한 개시 재료로 사용되었다는 것 이외에는 화합물 5의 합성에 대하여 실시예 4에서 상기한 바와 같은 방법에 의해, 화합물 18을 합성하였다. 특징화에 대해서는 표 1b에 상술하였다.
화합물 19 및 20을 수득하기 위해, 화합물 D 및 중간체 화합물 23 및 36을 사용하여 유사한 방법을 수행하였다. 수득된 화합물의 특징화에 대해서는 표 1b에 제시하였다.
실시예 7: PI3K -억제 활성
효소적 HTRF (균질 시간 분해 형광(Homogeneous Time Resolved Fluorescence)) 검정을 사용하여, 인간 PtdIns(4,5)P 3-키나제 활성에 대한 화합물의 억제 활성을 정량하였다.
10 μM 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트 및 Mg/ATP (필요시 농축)를 함유하는 검정 완충제 중에서 PI3K p110a/p65a (h)를 인큐베이팅한다. ATP 용액의 첨가에 의해 반응을 개시한다. 실온에서 30분 동안의 인큐베이션 후, EDTA 및 바이오티닐화된 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리스포스페이트를 함유하는 중지 용액의 첨가에 의해 반응을 중지한다. 마지막으로, 유로퓸-표지된 항-GST 단일클론 항체, GST-태그화된 GRP1 PH 도메인 및 스트렙타비딘 알로피코시아닌을 함유하는 검출 완충제를 첨가한다. 다음에, 시간 분해 형광 양식으로 플레이트를 해독하고, 식 HTRF = 10000 x (Em665nm/Em620nm)에 따라 균질 시간-분해 형광 (HTRF) 신호를 측정한다.
결과
시험되는 화합물을 그들의 IC50 값에 따라 하기와 같이 분류하였다:
A: 50 nM 이하의 IC50 활성;
B: 50 nM 초과 내지 200 nM 이하의 IC50;
C: 200 nM 초과 내지 500 nM 이하의 IC50;
D: 500 nM 초과 내지 1000 nM 이하의 IC50;
E: 1 μM 초과의 IC50.
Figure pct00096
이에 따라, 시험되는 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물이 PI3K 키나제, 특히 PI3K-α 키나제의 강력한 억제제라는 것은 분명하다. 대분분의 화합물이 또한 PI3K-β 및/또는 PI3K-γ 및/또는 PI3K-δ에 대비하여 PI3K-α 키나제에 대해 선택적 억제 활성을 나타낸다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물은 약제, 특히 단백질 티로신 키나제 매개 질환, 특히 PI3K 매개 질환, 보다 특히 PI3K의 이소형 알파에 의해 매개되는 질환의 예방 및/또는 치료에서 사용될 수 있는 약제를 제조하는 데에 사용될 수 있다.
이렇게 하여, 본 발명의 또 다른 측면은 약제로서 사용하기 위한, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 어느 것, 특히 적어도 화합물 (1) 내지 (20) 중 어느 것에 관한 것이다.
특히, 화학식 (I)의 화합물은 단백질 티로신 키나제, 특히 PI3K, 특별히는 PI3K 알파의 활성화에 의해 매개되는 병리의 치료 및/또는 예방에서 사용될 수 있다.
이에 따라, 그의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 단백질 티로신 키나제 매개 질환, 특히 PI3K 매개 질환, 보다 특히 PI3K 알파에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 어느 하나에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 어느 하나의, 단백질 티로신 키나제 매개 질환, 특히 PI3K 매개 질환, 보다 특히 PI3K 알파에 의해 매개되는 질환을 치료하고/거나 예방하기 위한 용도에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 어느 하나의, 단백질 티로신 키나제 매개 질환, 특히 PI3K 매개 질환, 보다 특히 PI3K 알파에 의해 매개되는 질환을 치료하고/거나 예방하기 위한 약제와 같은 조성물의 조제/제조를 위한 용도에 관한 것이다.
또한 기술되는 것은 단백질 티로신 키나제 매개 질환, 특히 PI3K 매개 질환, 보다 특히 PI3K 알파에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방 방법이다.
이상에서 정의된 방법 및 용도는 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염; 또는 그것을 포함하는 제약 조성물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 용도 및 방법에 의해 표적화되는 단백질 티로신 키나제 매개 질환은 보다 특히 이하에서 상술되는 바와 같은 PI3K 관련 과다성장 스펙트럼 (PROS), 증식성 질환, 특히 암, 그리고 자가면역 장애를 포함한 염증성 질환일 수 있다.
본 발명에 따른 용도 및 방법에 의해 표적화되는 단백질 티로신 키나제 매개 질환은 또한 보다 특히 미토콘드리아 유전 질환일 수 있다.
본 발명에 따른 용도 및 방법에 의해 표적화되는 단백질 티로신 키나제 매개 질환은 또한 보다 특히 켈로이드, 화상 흉터를 포함한 비대성 흉터 및 과다색소침착 장애로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
보다 특히, 본 발명에 따른 용도 및 방법에 의해 표적화되는 단백질 티로신 키나제 매개 질환, 특히 포스파티딜이노시톨 3-키나제 매개 질환은 PI3K 관련 과다성장 스펙트럼 (PROS); 신경섬유종증; 미토콘드리아 유전 질환; 켈로이드; 화상 흉터를 포함한 비대성 흉터; 과다색소침착 장애; 증식성 질환, 특히 암, 자가면역 장애를 포함한 염증성 질환; 및 사구체신염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 보다 특히 켈로이드; 화상 흉터를 포함한 비대성 흉터; 및 과다색소침착 장애로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
PI3K 관련 과다성장 스펙트럼
포스파티딜이노시톨 3-키나제 관련 과다성장 스펙트럼은 비제한적으로 섬유지방 과다성장 (FAO), 거대뇌증-모세혈관 기형 (MCAP) 증후군, 몸통의 선천성 지방종성 비대칭 과다성장, 림프, 모세혈관, 정맥 및 조합-유형의 혈관 기형, 표피 모반, 골격 및 척추 이상 (CLOVES) 증후군, 반과다형성 다발성 지방종증 (HHML), 클리펠-트레나우네이 증후군, 고립 및 복합성 정맥 기형, 고립 및 복합성 림프 기형, 또는 조합된 복합성 혈관 기형을 포함하는 장애 군이다 (예를 들면 문헌 [Venot Q. et al., Nature 2018 Jun;558(7711):540-546]; [Canaud G. et al., Orphanet J Rare Dis. 2021 Jul 8;16(1):306]; [Morin G, Canaud G., Br Med Bull. 2021 Dec 16;140(1):36-49]; [Delestre F. et al., Sci Transl Med. 2021. Oct 6; 13 (614)]; 및 [Morin G. et al. J Exp Med. 2022 Mar 7;219(3):e20212148] 참조).
섬유지방 과다성장 (FAO)은 골격 과다성장을 동반한 피하, 근육 및 내장 섬유지방 조직의 분절 진행성 과다성장이라는 주요 발견을 특징으로 하는 증후군이다.
거대뇌증-모세혈관 기형 (MCAP) 증후군은 (1) 근육긴장저하, 발작 및 경증 내지 중증 지능 장애의 신경학적 발견과 연관된 거대뇌증 (MEG) 또는 반거대뇌증 (HMEG); 및 (2) 국소 또는 전신성 신체 과다성장을 동반한 피부 모세혈관 기형이라는 주요 발견을 특징으로 한다.
CLOVES는 선천성, 지방종성, 과다성장, 혈관 기형, 표피 모반 및 척추/골격 이상 및/또는 척추측만증과 관련된다. 이와 같은 증후군은 복합적인 선천성 과다성장 (통상적으로 몸통 지방종성 덩어리로 나타남), 그리고 혈관 및 림프 기형의 조합을 나타내는 지방종성 조직을 특징으로 한다.
반과다형성 다발성 지방종증 (HHML)은 비대칭성 비진행성 과다성장, 다발성 지방종 및 표면 혈관 기형을 특징으로 하는 이상이다.
클리펠-트레나우네이 증후군은 혈관 및/또는 림프관이 적정하게 형성되는 것에 실패하는 희귀한 선천성의 의학적 이상이다.
일 측면에 있어서, 치료될 환자는 PIK3CA 돌연변이, 특히 돌연변이 H1047R, 돌연변이 C420R, 돌연변이 H1047L, 돌연변이 E542K, 돌연변이 E545K 및/또는 돌연변이 Q546R을 포함하는 군에서 선택되는 PIK3CA 돌연변이를 가질 수 있다.
신경섬유종증
신경섬유종증은 통상적으로 피부상 또는 그 바로 아래에, 그리고 또한 척수 부근의 신경 또는 신체 다른 어딘가의 신경을 따라 양성 종양을 야기하는 희귀한 유전자 장애를 지칭한다. 하기 3종 유형의 신경섬유종증 (NF)이 존재한다: 신경섬유종증 유형 1 (NF1), 신경섬유종증 유형 2 (NF2) 및 신경초종증. 신경섬유종증 유형 1 (NF1)은 세포 성장 및 분할을 조절할 수 없는 비기능성 버전 뉴로피브로민의 생성으로 이어지는 NF1 유전자에서의 돌연변이에 의해 야기된다. 결과적으로, 신체 전체에 걸친 신경을 따라 신경섬유종과 같은 종양이 형성될 수 있다. NF1은 상염색체 우성 장애이다. 신경섬유종증 유형 2 (NF2)는 신경섬유종증 유형 2를 야기하는 NF2 유전자에서의 돌연변이에 의해 야기된다. NF2는 다수의 유전성 신경초종, 수막종 및 뇌실막세포종에서의 미즈메(MISME) 증후군으로도 알려져 있다. NF2의 징후 및 증상은 보통 양쪽 귀에서의 양성의 느리게-성장하는 종양 (청신경초종)의 발생에 기인한다. 전정 신경초종으로도 알려져 있는 이러한 종양은 내이로부터 뇌로 음향 및 균형 정보를 전달하는 신경상에서 성장한다. 신경초종증은 두개골 (두개), 척추 및 말초 신경상에서 종양이 발생하는 것을 야기하지만, 내이로부터 뇌로 음향 및 균형 정보를 전달하는 신경상에서는 그렇지 않다. 신경섬유종증과 관련하여서는, PCT 출원 WO2020053125호를 참조할 수 있다.
켈로이드, 비대성 흉터 및 과다색소침착 장애
이러한 장애의 치료에서의 PI3K 억제제의 사용과 관련하여서는, 예를 들면 PCT 출원 WO2020201073호를 참조할 수 있다. 문헌 [Mari W. et al. (J Am Coll Clin Wound Spec. 2016 Nov 30;7(1-3):1-7)] 역시 참조할 수 있다.
보통, 흉터는 범위가 잘 정해져 있다. 그러나, 일부 조건에서, 섬유모세포 및 근섬유모세포는 콜라겐 (유형 I 및 III)을 과다생성함으로써, 비대성 흉터로 이어진다. 이러한 비대성 흉터는 원래의 상처 영역으로 제한된다. 중요한 것은 특정 상황하에서는 흉터가 원래 손상 영역으로부터 외부로 성장함으로써, 세포외 매트릭스, 특히 콜라겐 (유형 I 및 III)의 광범위한 생성으로 인하여 인접 피부 조직을 침습할 수 있는데, 이는 시토카인 및 성장 인자의 과다 발현에 의해 야기된다. 이러한 흉터는 켈로이드로 지칭된다.
본원에서 사용될 때, "켈로이드"라는 용어는 콜라겐 형성의 과다풍부성으로 이어지는 세포외 매트릭스 단백질의 과도한 축적을 지칭한다. 비정상적인 피부 흉터형성은 유전적으로 감수성인 개체에서 손상-후에 발생할 수 있다. 본원에서 사용될 때, "켈로이드 흉터"라는 용어는 조밀한 섬유성 조직이 원래의 상처 또는 절개부 경계를 넘어 연장되며 보통 자연적으로는 퇴행하지 않는 과도한 흉터를 지칭한다.
본원에서 사용될 때, "비대성 흉터"라는 용어는 비정상적인 상처 치유에 기인하는 조밀한 섬유성 조직의 과다성장을 지칭한다. 켈로이드와 달리, 비대성 흉터는 상처의 원래 경계를 넘어 연장되지 않는다. 또한, 켈로이드와 달리, 비대성 흉터는 통상적으로 특정 크기에 도달한 다음 안정화되거나 퇴행한다. 비대성 흉터에는 화상 손상의 가장 흔한 합병증인 비대성 화상 흉터가 포함된다.
본원에서 사용될 때, "과다색소침착 장애" 또는 "과다색소침착 피부 장애"라는 용어는 호환가능하게 사용되는 것으로서, 증가된 멜라닌에 의해 야기되는 피부 또는 손발톱 영역의 어두워짐을 지칭한다. 과다색소침착은 하기 2종 사건 중 어느 하나의 결과이다: (1) 비정상적으로 높은 농도의 멜라닌 세포가 멜라닌을 생성시키거나, 또는 (2) 멜라닌 세포가 비대성인 경우. 과다색소침착 장애는 안면, 손 및 목을 포함하여 신체의 어떠한 부분에도 영향을 줄 수 있다. 과다색소침착 장애는 태양광 흑색점, 기미, 주근깨, 검버섯, 여드름-후 색소침착 및 염증-후 과다색소침착을 포함하거나, 특히 그것으로 이루어진 군에서 선택된다.
일광-유도 주근깨 또는 노인성 흑자로도 알려져 있는 "흑자/흑색점" 또는 "태양광 흑색점"이라는 용어는 자연 또는 인공 자외선 (UV) 광에 의해 야기되는 어두운 (과다색소침착된) 병변이다. "기미"라는 용어는 임신-유도 기미로도 알려져 있다. 그것은 임신 마스크 또는 간반으로도 알려져 있다. 기미의 경우, 색소침착은 일반적으로 대칭성이며, 분명하게 한정되는 가장자리를 가진다. "주근깨"라는 용어는 보통 색상이 황갈색 또는 옅은 갈색인 편평한 원형 반점을 지칭한다. 주근깨가 극히 일반적인 유형의 과다색소침착이기는 하지만, 더 밝은 피부 톤을 가지는 사람들 중에서 그것이 더 흔하게 관찰되기는 한다. "검버섯"이라는 용어는 색상이 황갈색, 갈색 또는 흑색인 것을 지칭한다. 검버섯은 형상이 난형이며, 크기가 주근깨 크기에서 13 mm 초과까지 가변적이다. 그것은 검버섯(liver spot)으로도 알려져 있으며, 40세 이후에 안면 및 다른 광-노출 영역에서 그것이 발생하는 경향이 있다. "여드름 후 색소침착"이라는 용어는 여드름에 의해 야기되는 표시를 지칭한다. 그것은 일부 민족에서는 여드름의 60 % 초과에서 관찰될 수 있다. 대부분의 경우에서, 색상이 어두운 색소침착 표시는 영향을 받은 영역에서의 피부 염증에 반응한 멜라닌 과다생성에 기인한다. 적정한 치료가 없는 경우, 여드름-후 색소침착은 사라지는 데에 수개월 또는 심지어는 수년이 걸릴 수 있다. "염증 후 과다색소침착"이라는 용어는 피부의 손상 또는 염증에 의해 야기되는 표시를 지칭하는데, 그와 같은 상태하에서는 컬러 색소의 증가된 생성이 존재한다.
암
상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염은 다양한 암의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
특히, 화학식 (I)의 화합물은 특히 이하에서 상술되는 암의 치료에서 사용하기 위한 항암제로 사용될 수 있다.
암으로는, 하기가 언급될 수 있다: 혈액-관련 암, 췌장암, 비뇨기과 암, 방광암, 결장직장암, 결장암, 유방암, 전립선암, 콩팥암, 간세포암, 갑상선암, 담낭암, 신장암, 간암, 폐암, 예컨대 비-소세포 폐암 및 소세포 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 식도암, 두부 및 경부 암, 예컨대 두부 및 경부 편평 세포 암종 (HNSCC), 흑색종, 신경내분비암, CNS 암, 뇌암, 예컨대 교종, 교모세포종, 역형성 핍지교종, 및 역형성 별아교세포종, 골암, 혈액 암, 예컨대 백혈병, 림프종 및 골수종, 연조직 육종, 망막모세포종, 신경모세포종, 복막 삼출, 악성 흉막 삼출, 중피종, 윌름 종양, 영양막 신생물, 혈관주위세포종, 카포시 육종, 점액양 암종, 원형 세포 암종, 편평 세포 암종, 식도 편평 세포 암종, 구강 암종, 부신 피질의 암, 또는 ACTH-생성 종양.
일 실시양태에 있어서는, 하기의 암이 언급될 수 있다: 방광암, 유방암, 폐암, 예컨대 비-소세포 폐암 및 소세포 폐암, 난소암, 자궁경부암, 신장암, 간암, 두부 및 경부 암, 예컨대 두부 및 경부 편평 세포 암종 (HNSCC), 육종, 뇌암, 예컨대 교종, 교모세포종, 역형성 핍지교종, 및 역형성 별아교세포종, 또는 혈액 암, 예컨대 백혈병, 림프종 및 골수종.
또 다른 실시양태에 있어서, 암은 두부 및 경부 암, 두부 및 경부 편평 세포 암종, 경부 편평 세포 암종, 성인 또는 어린이에서의 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 성인 또는 어린이에서의 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프모세포성 백혈병, 별아교세포성 교종, B- 또는 NK/T-세포 림프종, 담관암, 방광암, 성인에서의 뇌 및 척수 종양, 어린이에서의 뇌 및 척수 종양, 역형성 별아교세포종, 여성에서의 유방암, 젊은 여성에서의 유방암, 남성에서의 유방암, 재발성 유방암, 유전성 유방암, HER2 양성 유방암, 림프 노드 전이와 연관된 유방암, ER-알파 양성 유방암, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 상피성 난소암, 전이와 연관된 상피성 난소암, 유잉 육종, 유잉 계열 종양, 림프모세포성 백혈병 (ALL), 안암, 예컨대 안구 흑색종 및 림프종, 임신성 영양막 질환, 교모세포종, 다형성 교모세포종 (GBM), 체모 세포 백혈병, 교종, 고-등급 교종, 간세포 암종, 간내 담관암종, 침습성 유방 관상 암종, 호지킨 림프종, 카포시 육종, 평활근육종, 백혈병, 어린이에서의 백혈병, 폐 카르시노이드 종양, 림프종, 피부의 림프종, 외투 세포 림프종, 속질모세포종, 흑색종 피부암, 악성 흑색종, 신경모세포종, 신경교종, 비-호지킨 림프종, 어린이에서의 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암, 제피티닙-내성 비-소세포 폐암, 골육종, 폐 전이성 골육종 또는 림프구증식에서 선택될 수 있다.
림프구증식 또는 림프구증식성 장애 (LPD)는 단일클론 림프구증가증, 림프절병증 및 골수 침윤을 야기하는 조절되지 않는 림프구 생성을 특징으로 하는 비균질한 질환 군을 지칭한다. 이러한 질환은 종종 면역훼손 개체에서 발생한다. 거기에는 하기 두 가지 림프구 하위세트가 존재한다: 비조절성으로 재생되어 면역증식성 장애를 야기하는 것으로서, 면역결핍, 면역계 기능장애 및 림프구 조절장애가 되기 쉬운 T 및 B 세포.
특정 실시양태에서, 림프구증식성 장애는 B-세포 림프구증식성 장애이다.
특정 실시양태에서, 상기 B-림프구증식성 장애는 비제한적으로 하기로 이루어진 군에서 선택된다: 호지킨 림프종, 미만성 대형 B-세포 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 림프모세포성 상 크롬 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병/소형 림프구성 림프종, 림프절외 변연대 B-세포 림프종, 점막-연관 림프 조직 림프종, 난포 림프종, 외투 세포 림프종, 결절 변연대 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 체모 세포 백혈병, 원발성 중추신경계 림프종, 스플렌 변연대 B-세포 림프종, 왈덴스트롬 거대글로불린혈증/림프형질세포성 림프종, 다발성 20 골수종, 형질 세포 질환, 형질 세포 신생물, 원발성 종격 B-세포 림프종, 호지킨 질환 또는 캐슬맨병.
특정 실시양태에서, 림프구증식성 장애는 T-세포 림프구증식성 장애이다.
특정 실시양태에서, 상기 T-림프구증식성 장애는 비제한적으로 하기로 이루어진 군에서 선택된다: 백혈병/림프종, 림프절외 자연 살해/T-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 창자병증-유형 T-세포 림프종, 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 역형성 대형 T/무표지-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, T-세포 급성 림프구성 백혈병, T-세포 대형 과립 림프구성 백혈병, 림프모세포성 상 크롬 골수성 백혈병, 이식 후 림프구증식성 증후군, 인간 T-세포 백혈병 바이러스 유형 1 - 양성 (HTLV-G) 성인 T-세포 백혈병/림프종 (ATL), T-세포 전림프구성 백혈병 (TPLL), 또는 상세불명의 T-세포 림프종.
일 실시양태에 있어서, 환자는 임상적으로 검출가능한 전이를 나타내지 않으며, 특히 상기 환자는 전-암 상태, 초기 단계 암 또는 비-전이성 암을 나타내거나, 또는 상기 환자는 임상적으로 검출가능한 전이를 나타내며, 상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 상기에서 정의된 바와 같은 그의 제약상 허용되는 염 중 어느 하나는 직접적으로 전이의 침습을 표적으로 하지 않는다.
사구체신염
사구체신염은 사구체의 손상과 연관된, 혈뇨, 단백뇨 및 질소혈증으로 이어지는 기저 멤브레인, 사구체간질 또는 모세혈관 내피의 면역-매개 손상을 특징으로 하는 신장 질환 군이다.
본 발명에 따른 사구체신염은 특히 증식성이거나 비-증식성일 수 있다.
비-증식성 사구체신염은 사구체 세포 증식의 결핍을 특징으로 하며, 통상적으로 신 증후군과 함께 나타난다.
증식성 사구체신염 (PGN)은 내재 사구체 세포의 증식, 백혈구의 침윤 또는 이들 둘 다로 인한 사구체의 세포충실성 증가를 지칭한다. 이는 주로 이뮤노글로불린, 면역 복합체 또는 보체 성분의 사구체 침착 맥락에서 이루어진다. 조직학적 특징을 기준으로 하기의 서로 다른 아형이 기술된다: 혈관간 세포의 증식, 모세혈관내 증식, 미만성 증식 또는 모세혈관외 증식 (초승달 사구체신염으로도 지칭됨).
증식성 사구체신염은 비제한적으로 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하기 질환에 의해 야기될 수 있다: 감염성 질환 (스트렙토코쿠스 감염 후 사구체신염, 감염성 심장내막염, 잠재성 내장 패혈증, B형 간염 감염 - 혈관염 및/또는 한랭글로불린혈증 동반 -, HIV 감염, 한랭글로불린혈증을 동반한 C형 간염, 멤브레인증식성 사구체신염-), 다발전신 질환 (전신성 홍반 루푸스, IgA 신장병증, 헤노크-숀레인 자색반, 전신 괴사성 혈관염 - 다발혈관염 유형 베게너를 동반하는 육아종증 포함, 굿파스쳐 증후군, 본질적으로 혼합된 한랭글로불린혈증, 암, 재발성 다발연골염, 류마티스 관절염 - 혈관염 동반).
특정 실시양태에서, 증식성 사구체신염은 전신성 홍반 루푸스에 의해 야기된다. 본원에서 사용될 때, "전신성 홍반 루푸스" (SLE)라는 용어는 면역 조절에 있어서의 광범위한 이상에 의해 발현되는 것으로 여겨지는 전신성 자가면역 질환을 지칭한다. 그것은 루푸스의 가장 흔한 유형이다.
증식성 사구체신염은 루푸스 신장염일 수 있다.
본원에서 사용될 때, "루푸스 신장염" (LN)이라는 용어는 전신성 홍반 루푸스 (SLE)에 의해 야기되는 신장의 염증을 지칭한다. 루푸스 환자의 60 %까지가 LN을 발현하게 된다. 신장에 염증이 발생하는 경우, 그것은 정상적으로 기능하여 독소, 부산물, 과량의 염, 과량의 유체 및 기타 혈액 불순물을 여과할 수 없다. 조절되지 않을 경우, LN은 신장 부전으로 이어질 수 있다. 치료를 하더라도, 때로는 신장 기능의 상실이 진행된다. 양쪽 신장이 부전인 경우, LN이 있는 대상체는 투석을 필요로 할 수 있다. 궁극적으로, LN 대상체는 신장 이식을 받을 필요가 있을 수 있다. 신장 기능의 상실 또는 이상의 증상에는 증가된 소변 중 단백질의 양 (단백뇨), 대상체 소변의 발포 및/또는 더 높은 혈중 우레아 질소 농도 (BUN)가 포함된다.
특정 실시양태에서, 대상체는 감염성 질환 (스트렙토코쿠스 감염 후 사구체신염, 감염성 심장내막염, 잠재성 내장 패혈증, B형 간염 - 혈관염 및/또는 한랭글로불린혈증 동반 -, HIV 감염, 한랭글로불린혈증을 동반한 C형 간염, 멤브레인증식성 사구체신염-), 다발전신 질환 (전신성 홍반 루푸스, IgA 신장병증, 헤노크-숀레인 자색반, 전신 괴사성 혈관염 - 다발혈관염 유형 베게너를 동반하는 육아종증 포함, 굿파스쳐 증후군, 본질적으로 혼합된 한랭글로불린혈증, 암, 재발성 다발연골염, 류마티스 관절염 - 혈관염 동반)에 걸려있거나, 거기에 걸리기 쉬운 인간이다.
미토콘드리아 유전 질환
미토콘드리아 유전 질환은 미토콘드리아 기능장애의 결과로서 야기되는, 임상적 및 유전적으로 비균질한 장애 군을 지칭한다. 미토콘드리아 유전자 장애는 미토콘드리아의 기능장애 및 부적정한 에너지 생산으로 이어지는 미토콘드리아 DNA 또는 핵 DNA 중 어느 하나에서의 돌연변이에 의해 야기된다. 미토콘드리아 유전자 장애는 특히 미토콘드리아 세포병증; 아미노글리코시드 유도 난청; 만성 진행성 외부 안근마비; 고갈 증후군; 컨스-세이어 증후군; 레버 유전성 시신경병증; 레이 증후군; 소뇌 형성저하증, 미토콘드리아 근육병증 뇌병증 락트산산증, 및 뇌졸중-유사 에피소드 (MELAS); 근간대성 간질 및 불균질 적색 근섬유; 모계 유전된 레이 증후군; 신경 쇠약, 실조, 및 색소성 망막염; 피어슨 증후군; 소두증, 시각 위축, 락트산산증, 시신경 위축, 강직성 하반신마비, 프리드리히 실조, 철적혈모세포성 빈혈 및 실조, 철적혈모세포성 빈혈, 뇌근육병증, 세뇨관병증, 실조, 비대성 심근병증 LS 및 알퍼스 증후군으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 관련 과다성장 스펙트럼 (PROS), 특히 선천성 PROS, 지방종성 과다성장, 혈관 기형, 표피 모반 및 척추/골격 이상 및/또는 척추측만증 (CLOVES) 증후군의 치료 및/또는 예방에서 사용하기에 특히 적합할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염은 상기에서 열거된 암과 같은 암의 치료 및/또는 예방에서 사용하기에 특히 적합할 수 있다.
본원에서 기술되는 것은 또한 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염의, 상기에서 열거된 암과 같은 암의 치료 및/또는 예방을 위한 용도이다.
상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염은 단일치료법으로, 또는 화학치료법, 면역치료법, 방사선치료법, 수술, 초음파, 단일클론 항체, 항-종양 백신, RNA 백신, 암 백신, 자석 입자, 혈관내 마이크로로봇에서 선택되는 또 다른 치료법과의 조합으로서 사용될 수 있다.
이에 따라, 본 개시내용의 또 다른 측면은 화학치료법, 면역치료법, 방사선치료법, 수술, 초음파, 단일클론 항체, 항-종양 백신, RNA 백신, 암 백신, 자석 입자, 혈관내 마이크로로봇 중 어느 하나를 사용하여서도 치료되는 환자에 대하여 예정되는 항종양제로서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이다.
그의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 어느 것을 포함하는 약제에 관한 것이다.
상기 약제는 예를 들면 단백질 티로신 키나제 매개 질환, 특히 PI3K 매개 질환, 보다 특히 PI3K 알파에 의해 매개되는 질환, 특별히는 이상에서 상술된 질환 및 이상의 치료 및/또는 예방에서 치료용으로 사용될 수 있다.
그의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 상기에서 정의된 바와 같은 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 특히 화합물 (1) 내지 (20) 중 적어도 1종을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 제약 조성물은 특히 유효 투여량의 적어도 1종 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 함유한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 본원에서 기술되는 임의의 형태로 본 발명의 1종 이상의 화합물(들)을 함유할 수 있다.
상기 화합물은 예를 들면 국소, 근육내, 정맥내, 비내, 피하 또는 경구 경로와 같은 임의의 투여 양식을 통하여, 또는 좌약 등으로서 투여될 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 경구 조성물; 국소 조성물; 흡입 조성물; 주사가능 조성물; 특히 피-하 조성물, 근육내 조성물 또는 정맥내 조성물, 좌약, 그리고 경구 주사가능 또는 수술용 지속 방출 조성물에서 선택된다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다.
상기 부형제는 약제 형태 및 원하는 투여 양식에 따라 관련 기술분야 통상의 기술자에게 알려져 있는 일반적인 부형제에서 선택된다. 그것은 캐리어, 활택제, 희석제, 부형제, 안정화제 및 보존제 중에서 선택될 수 있다. 그와 같은 첨가제에 대해서는 관련 기술분야 통상의 기술자에게 잘 알려져 있으며, 특히 문헌 [" Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6th Ed." (various editors, 1989-1998, Marcel Dekker)] 및 ["Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems" (ANSEL et al., 1994, WILLIAMS & WILKINS)]에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 단일치료법으로, 또는 방사선치료법 또는 화학치료법과의 조합으로서 사용될 수 있다. 일 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 추가적으로 적어도 또 다른 화학치료제를 포함할 수 있다.
실시예 8: 본 발명의 화합물이 루푸스 모델에서 신장 병변을 개선함
본 발명의 화합물 5를 루푸스-유사 신장염을 나타내는 잘-알려져 있는 모델인 NZBWF1/J 마우스에서 시험하였다 (문헌 [Celhar, T. & Fairhurst, A. M. Modelling clinical systemic lupus erythematosus: similarities, differences and success stories. Rheumatology (Oxford) 56, i88-i99 (2017)]). NZBWF1 /J 마우스는 대략 25주령 부근에서 시작하여 단백뇨 및 신장 기능장애를 특징으로 하는 면역 사구체신염을 점차적으로 발현한다. 단일신장제거술 모델을 사용하였는데, 24주령에 12마리의 암컷 마우스에서 단일신장제거술을 수행하였다.
증상의 발생률 및 중증도가 암컷에서 더 현저하기 때문에, 본 연구에서는 암컷만을 사용하였다. 다음에, 4주의 기간 동안 경구로 비히클 (n=6) 또는 화합물 5 50mg/kg/일 (n=6) 중 어느 하나를 투여받도록 마우스를 무작위로 할당하였다. 치료 기간 종료시, 마우스를 희생시키고, 그의 신장 이력을 단일신장제거술 시술 동안 수득된 샘플과 비교하였다.
단일신장제거술 시간에는, 단백뇨 및 신장-대-체중 비를 포함한 표현형 특징 면에서 2개 군 사이에 구별가능한 차이가 관찰되지 않았다. 그러나, 희생시, 화합물 5를 사용하여 치료된 마우스는 알부민뇨 (도 1A) 및 혈중 우레아 질소 농도 (도 1B)의 상당한 감소를 나타내었다.
또한, 신장-대-체중 비는 화합물 5를 투여받는 단일신장제거된 NZBWF1/J 마우스에서 특히 감소되었다. 조직학적 관점에서, 화합물 5-치료된 마우스는 비히클을 투여받은 것에 비해 보존된 사구체를 나타내었다 (도 1C). 비히클-처리된 단일신장제거 NZBWF1/J 마우스에서는 사구체 병변이 상당히 악화된 반면, 화합물 5 군에서는 그것이 안정하게 유지되었다.
합쳐보면, 이러한 발견은 본 발명에 따른 화합물이 사구체신염 병변, 특히 루푸스 신장염을 약화시킨다는 것을 표시한다.
실시예 9: 본 발명의 화합물은 혈중 글루코스의 적은 증가를 유도함
연령 8주령의 C57Bl6 마우스 (n= 군 당 6마리의 마우스, 수컷 3마리 및 암컷 3마리)를 5 연속일 동안 경구 위관영양을 통하여 비히클 또는 화합물 5 (50 mg/kg) 중 어느 하나에 의해 매일 처리하였다.
6일차에, 약물 투여 전 및 후의 서로 다른 시점에 혈중 글루코스 농도를 측정하였다.
현재 시장에서 구입가능한 화합물이 경구 위관영양 2시간 가량 후의 당혈증 피크와 연관되는 것으로 알려져 있는 반면, 화합물 5는 크지 않은 혈중 글루코스의 증가만을 유도하였다. 일반적인 일원 아노바(Anova) 다중 비교: 2시간 후 상당히 유의성이 있음.
실시예 10: 본 발명의 화합물은 혈중 인슐린 농도를 증가시키지 않음
연령 8주령의 C57Bl6 마우스 (n= 군 당 3마리의 마우스, 수컷 3마리)를 5 연속일 동안 경구 위관영양을 통하여 비히클 또는 화합물 5 (50 mg/kg) 중 어느 하나에 의해 매일 처리하였다. 6일차에, 약물 투여 전 및 후의 서로 다른 시점에 인슐린 농도를 측정하였다.
인슐린 농도는 MSD 유.플렉스(u.plex) (메소스케일(Mesoscale) 사, ref 1526HK)를 사용하여 혈장 (7 uL 2반복)에서 측정하였다.
현재 시장에서 구입가능한 화합물이 약물 투여 8시간 후까지 지속되는 경구 위관영양 4시간 가량 후의 인슐린 피크와 연관되는 것으로 알려져 있는 반면, 화합물 5는 혈중 인슐린 농도의 증가를 유도하지 않았다 (도 2).

Claims (14)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00097

    여기서,
    - R1은 비치환되거나 또는 하나 이상의 플루오린 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 기 또는 (C3-C6)시클로알킬 기이고;
    - R2는 하기에서 선택되고:
    수소 원자, 및
    (C1-C6)알킬 기,
    - m은 0, 1 또는 2이고;
    - 존재하는 경우, 각 R3는 하기에서 독립적으로 선택되거나:
    플루오린 원자,
    비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 기,
    비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C3-C6)시클로알킬 기,
    히드록시 기,
    (C1-C6)알콕시 기, 및
    R 및 R'가 수소 원자 및 (C1-C6)알킬 기에서 독립적으로 선택되는 것인 -NRR' 기,
    또는 동일한 탄소 원자에 의해 보유되는 2개의 R3가 그들을 보유하는 탄소 원자와 함께 비치환되거나 또는 하나 이상의 플루오린 원자에 의해 치환된 (C3-C6)시클로알킬 고리를 형성하고;
    - R4는 하기에서 선택되거나:
    플루오린 원자,
    수소 원자,
    비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 기, 및
    비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C3-C6)시클로알킬 기,
    또는 R3 및 R4가, 그들이 2개의 인접 탄소 원자에 의해 보유되는 경우, 그들을 보유하는 탄소 원자와 함께 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C3-C6)시클로알킬 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 비치환되거나 또는 하나 이상의 플루오린 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 기, 특히 (C1-C4)알킬 기, 보다 특히 tert-부틸 기인 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 (C1-C6)알킬 기, 특히 (C1-C4)알킬 기, 보다 특히 메틸 기인 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1 또는 2이고, 각 R3가 하기에서 독립적으로 선택되거나:
    플루오린 원자,
    비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 기, 특히 (C1-C4)알킬 기, 보다 특히 메틸 기; 예를 들면 메틸 기 또는 트리플루오로메틸 기;
    히드록시 기, 및
    (C1-C6) 알콕시 기, 특히 (C1-C4) 알콕시 기, 보다 특히 메톡시 기,
    또는 m이 2이고, 동일한 탄소 원자에 의해 보유되는 2개의 R3가 그들을 보유하는 탄소 원자와 함께 비치환되거나 또는 하나 이상의 플루오린 원자에 의해 치환된 (C3-C6)시클로알킬 고리, 특히 시클로프로필 고리를 형성하는 것인
    화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 하기에서 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염:
    수소 원자, 및
    비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 특히 하나 이상의 플루오린 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 기, 특히 (C1-C4)알킬 기, 보다 특히 메틸 기.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기의 화합물들에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염:
    (1) (S)-2-카르바모티오일-4,4-디플루오로-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드,
    (2) (2S,4R)-2-카르바모티오일-4-플루오로-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드,
    (3) (2S,4S)-2-카르바모티오일-4-플루오로-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드,
    (4) (S)-6-카르바모티오일-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)-1,1-디플루오로-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-카르복스아미드,
    (5) (S)-2-카르바모티오일-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드,
    (6) (S)-2-카르바모티오일-2-메틸-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드,
    (7) (2S,4R)-2-카르바모티오일-4-메톡시-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드,
    (8) (2S,4S)-2-카르바모티오일-4-메톡시-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드,
    (9) (2S,5R)-2-카르바모티오일-5-메틸-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드,
    (10) (2S,5S)-2-카르바모티오일-5-메틸-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드,
    (11) (2S,4S)-2-카르바모티오일-4-메틸-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드,
    (12) (2S,4S)-2-카르바모티오일-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복스아미드,
    (13) (2S,4R)-2-카르바모티오일-4-히드록시-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드,
    (14) (2S,3S)-2-카르바모티오일-3-히드록시-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드,
    (15) (2S,3S)-2-카르바모티오일-3-메톡시-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드,
    (16) (S)-6-카르바모티오일-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복스아미드,
    (17) (2S,4S)-2-카르바모티오일-4-히드록시-N-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드;
    (18) (S)-2-카르바모티오일-N-(4-메틸-5-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드,
    (19) (2S,4S)-2-카르바모티오일-4-플루오로-N-(4-메틸-5-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드, 및
    (20) (S)-6-카르바모티오일-N-(4-메틸-5-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)티아졸-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복스아미드.
  7. 화학식 (II-A) 화합물과 화학식 (II-B) 화합물 사이의 커플링 반응을 포함하고:
    Figure pct00116

    여기서 R3, R4, m, R2 및 R1은 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서와 같고, 단 R3가 히드록시 기인 경우, R3는 예를 들면 tert-부틸디페닐실릴 에테르 (tBDPS) 보호 기를 사용하여 커플링 반응 전에 화합물 II-A 중에서 보호되고; 탈보호는 커플링 반응 후에 수행되고;
    상기 커플링 반응은 바람직하게는 디메틸포름아미드와 같은 극성의 비양성자성 유기 용매 중에서 트리에틸아민을 사용하여 실온에서 수행되고;
    상기 커플링 반응은 임의적으로 화합물 II-A의 수득 단계가 선행되고, 여기서 화학식 (I-A)의 화합물이 예를 들면 HCl의 수성 용액에 의한 탈보호 단계에 의해 화합물 II-A로 전환되고:
    Figure pct00117

    여기서, R3, R4 및 m은 제1항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같거나, 또는 R3는 보호된 히드록시 기, 예를 들면 tert-부틸디페닐실릴 에테르 (tBDPS) 보호 기에 의해 보호된 히드록시 기이고;
    상기 커플링 반응은 임의적으로 화합물 II-B의 수득 단계가 선행되고, 여기서 화학식 (I-B)의 화합물이 특히 메틸렌 클로라이드와 같은 유기 용매 중에서의 1,1'-카르보닐디이미다졸과의 반응에 의해 화합물 II-B로 전환되고:
    Figure pct00118

    여기서, R1 및 R2는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 것인
    제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
  8. 하기 화합물들에서 선택되는 화합물:
    (21) tert-부틸 (S)-2-카르바모티오일-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트;
    (23) tert-부틸 (2S,4S)-2-카르바모티오일-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트,
    (24) tert-부틸 (6S)-6-카르바모티오일-1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트,
    (26) tert-부틸 (S)-2-카르바모티오일-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트,
    (28) tert-부틸 (2S,4S)-2-카르바모티오일-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트,
    (29) tert-부틸 (2S,5R)-2-카르바모티오일-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트,
    (30) tert-부틸 (2S,5S)-2-카르바모티오일-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트,
    (31) tert-부틸 (2S,4S)-2-카르바모티오일-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트,
    (32) tert-부틸 (2S,4S)-2-카르바모티오일-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트,
    (34) tert-부틸 (2S,3S)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-카르바모티오일피롤리딘-1-카르복실레이트,
    (35) tert-부틸 (2S,3S)-2-카르바모티오일-3-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트,
    (36) tert-부틸 (S)-6-카르바모티오일-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트, 및
    (37) tert-부틸 (2S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-카르바모티오일피롤리딘-1-카르복실레이트
    또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 티로신 키나제 매개 질환, 특히 포스파티딜이노시톨 3-키나제 매개 질환, 보다 특히 포스파티딜이노시톨 3-키나제 이소형 α에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서, 단백질 티로신 키나제 매개 질환, 특히 포스파티딜이노시톨 3-키나제 매개 질환, 보다 특히 포스파티딜이노시톨 3-키나제 이소형 α에 의해 매개되는 질환이 PI3K 관련 과다성장 스펙트럼 (PROS); 신경섬유종증; 미토콘드리아 유전 질환; 켈로이드; 화상 흉터를 포함한 비대성 흉터; 과다색소침착 장애; 증식성 질환, 특히 암, 자가면역 장애를 포함한 염증성 질환; 및 사구체신염으로 이루어진 군에서 선택되고, 보다 특히 켈로이드; 화상 흉터를 포함한 비대성 흉터; 및 과다색소침착 장애로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 특히 방광암, 유방암, 폐암, 예컨대 비-소세포 폐암 및 소세포 폐암, 난소암, 자궁경부암, 신장암, 간암, 두부 및 경부 암, 예컨대 두부 및 경부 편평 세포 암종, 육종, 뇌암, 예컨대 교종, 교모세포종, 역형성 핍지교종, 및 역형성 별아교세포종, 또는 혈액 암, 예컨대 백혈병, 림프종 및 골수종의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 관련 과다성장 스펙트럼, 특히 선천성 PROS, 지방종성 과다성장, 혈관 기형, 표피 모반 및 척추/골격 이상 및/또는 척추측만증 증후군의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 또는 삼중수소화된 형태, 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
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