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KR20250105657A - 카피바설팁과 베네토클락스의 치료적 조합 - Google Patents

카피바설팁과 베네토클락스의 치료적 조합 Download PDF

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KR20250105657A
KR20250105657A KR1020257018895A KR20257018895A KR20250105657A KR 20250105657 A KR20250105657 A KR 20250105657A KR 1020257018895 A KR1020257018895 A KR 1020257018895A KR 20257018895 A KR20257018895 A KR 20257018895A KR 20250105657 A KR20250105657 A KR 20250105657A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
days
administered
day
venetoclax
dosing cycle
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
KR1020257018895A
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English (en)
Inventor
사이먼 토머스 배리
해나 드라이
제롬 메테탈
브랜든 윌리스
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20250105657A publication Critical patent/KR20250105657A/ko
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

카피바설팁과 베네토클락스의 치료적 조합이 기술된다. 이 조합은 B-세포 악성종양의 치료에 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 줄어든 투약(예를 들어, 줄어든 빈도 및/또는 줄어든 양)의 베네토클락스는 초기 투약 체제로 경험할 수 있는 체중 감소와 같은 효과를 완화시키거나 종식시킬 수 있다.

Description

카피바설팁과 베네토클락스의 치료적 조합
B-세포 악성종양은 B-세포의 이상조절 성장으로 인해 발생하는 백혈병 및 림프종의 한 종류를 나타낸다. 이러한 질병의 생물학 및 유전학에 대한 이해가 최근 수년 동안 높아졌지만, 이러한 종류의 암을 다루는 치료에 대한 충족되지 않은 필요성은 여전히 높다.
AKT는 포도당 대사, 세포사멸, 세포 증식, 전사, 및 세포 이동과 같은 다수의 세포 과정에서 핵심적인 역할을 하는 세린/트레오닌 특이적 단백질 키나아제이다. 포유동물 세포는 상이한 유전자, 즉 AKT1, AKT2, 및 AKT3로 암호화되는 3개의 밀접하게 관련된 AKT 동형체를 발현한다. AZD5363 또는 이의 화학적 명칭 (S)-4-아미노-N-(1-(4-클로로페닐)-3-하이드록시프로필)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복사미드)로도 알려져 있는, 하기 화학식을 갖는 카피바설팁(Capivasertib)은:
3개의 AKT 동형체 모두의 선택적 억제제이다. 카피바설팁은 예를 들어 국제공개 WO 2009/047563호(본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있으며, 유방암 및 전립선암을 포함하는 암을 치료하는 데 사용하기 위한 임상 연구에서 평가되고 있다.
항-세포사멸 Bcl-2 단백질은 B-세포 악성종양을 포함하는 다수의 질병과 관련된다. Bcl-2 단백질의 과발현은 면역계의 다양한 암 및 장애에서 화학요법에 대한 내성, 임상적 결과, 질병 진행, 전체 예후, 또는 이들의 조합과 상관관계가 있다. ABT-199 또는 이의 화학적 명칭 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4- 디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드)로도 지칭되는, 하기 화학식을 갖는 베네토클락스(Venetoclax)는:
예를 들어 미국 특허 제8,546,39호 및 제9,174,982호(이들 각각은 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 선택적 Bcl-2 억제제이다. 이는 만성 림프구성 백혈병, 소림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 등의 치료를 위해 승인된다.
일 양태에서, B-세포 악성종양 치료를 필요로 하는 환자에서 B-세포 악성종양을 치료하는 방법으로서, 환자에게 제1 양의 카피바설팁 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과, 제2 양의 베네토클락스 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하며, 상기 제1 양과 상기 제2 양이 함께 치료 유효량을 포함하는, B-세포 악성종양을 치료하는 방법이 제공된다.
일 양태에서, B-세포 악성종양 치료를 필요로 하는 환자에서 B-세포 악성종양을 치료하는 방법으로서,
7일 투약 주기에서, 환자에게
2일 또는 4일 동안 제1 양의 카피바설팁 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
7일 동안 제2 양의 베네토클락스 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투약하고;
후기 7일 투약 주기에서, 환자에게
2일 또는 4일 동안 제1 양의 카피바설팁 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 또는 6일 동안 제2 양의 베네토클락스 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투약하고;
상기 제1 양과 상기 제2 양이 함께 치료 유효량을 포함하는, B-세포 악성종양을 치료하는 방법이 제공된다.
일 양태에서, B-세포 악성종양 치료를 필요로 하는 환자에서 B-세포 악성종양을 치료하는 방법으로서,
7일 투약 주기에서, 환자에게
1일차, 2일차에 그리고 선택적으로 3일차 및 4일차에 하루에 2회 300 내지 800 mg의 카피바설팁; 및
7일 동안 하루에 1회 20 내지 400 mg의 베네토클락스를 투약하고;
후기 7일 투약 주기에서, 환자에게
상기 후기 7일 투약 주기 중의 1일차, 2일차에 그리고 선택적으로 3일차 및 4일차에 하루에 2회 300 내지 800 mg의 카피바설팁; 및
상기 후기 7일 투약 주기 중의 1일차에 그리고 추가 1일, 2일, 또는 3일 동안 하루에 1회 20 내지 400 mg의 베네토클락스를 투약하는 것을 포함하는, B-세포 악성종양을 치료하는 방법에 제공된다.
일 양태에서, 본원에 기재된 방법들 중 어느 한 방법에 사용하기 위한 카피바설팁이 제공된다.
일 양태에서, 본원에 기재된 방법들 중 어느 한 방법에 사용하기 위한 베네토클락스가 제공된다.
일 양태에서, (i) 카피바설팁과, (ii) 본원에 기재된 방법들 중 어느 한 방법에서 카피바설팁을 사용하기 위한 지침을 포함하는 키트가 제공된다.
일 양태에서, 본원에 기재된 방법들 중 어느 한 방법에 사용하기 위한 카피바설팁과 베네토클락스의 조합이 제공되며, 이 조합은 카피바설팁과 베네토클락스의 동시, 개별, 또는 순차적 투약을 위한 것이다.
일 양태에서, 본원에 기재된 방법들 중 어느 한 방법에서 카피바설팁과 베네토클락스의 조합의 사용이 제공되며, 이 조합은 제1 양의 카피바설팁 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 제2 양의 베네토클락 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고; 상기 제1 양과 상기 제2 양이 함께 치료 유효량을 포함하고; 상기 조합은 카피바설팁과 베네토클락스의 동시, 개별, 또는 순차적 투약을 위한 것이다.
다른 특징들, 목적들, 및 이점들은 설명 및 도면과 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1은 카피바설팁 130 mg/kg을 BID 10/14로 4일 투약/3일 휴약하고 베네토클락스 100 mg/kg을 오전(카피바설팁 후 15분)에 QD로 투약하는 투약 일정에 따른 체중 변화를 보여주고 있다.
도 2는 카피바설팁 130 mg/kg을 BID 10/14로 4일 투약/3일 휴약; 베네토클락스 100 mg/kg을 오전(카피바설팁 후 15분)에 QD로 투약하는 투약 일정에 따른 카피바설팁 플라즈마 레벨을 보여주고 있다.
도 3은 카피바설팁 130 mg/kg을 BID 10/14로 4일 투약/3일 휴약하고 베네토클락스 100 mg/kg을 오전(카피바설팁 후 15분)에 QD로 투약하는 투약 일정에 따른 베네토클락스 플라즈마 레벨 변화를 보여주고 있다.
도 4는 카피바설팁 130 mg/kg을 BID 10/14로 4일 투약/3일 휴약하고 베네토클락스 100 mg/kg을 오전(카피바설팁 후 4시간)에 QD로 투약하는 투약 일정에 따른 체중 변화를 보여주고 있다.
도 5는 카피바설팁 130 mg/kg을 BID 10/14로 4일 투약/3일 휴약하고 베네토클락스 100 mg/kg을 오전(카피바설팁 후 4시간)에 QD로 투약하는 투약 일정에 따른 카피바설팁 플라즈마 레벨을 보여주고 있다.
도 6은 카피바설팁 130 mg/kg을 BID 10/14로 4일 투약/3일 휴약하고 베네토클락스 100 mg/kg을 오전(카피바설팁 후 4시간)에 QD로 투약하는 투약 일정에 따른 베네토클락스 플라즈마 레벨 변화를 보여주고 있다.
도 7은 카피바설팁 130 mg/kg을 BID 10/14로 4일 투약/3일 휴약하고 베네토클락스 100 mg/kg을 오전(카피바설팁 후 4시간)에 QD로 투약하는 장기간 투약 일정에 따른 체중 변화를 보여주고 있다.
도 8은 베네토클락스 100 mg/kg을 QD로 단독요법으로 투약하고 카피바설팁 130 mg/kg을 BID 10/14로 4일 투약/3일 휴약하고 베네토클락스 100 mg/kg을 오전(카피바설팁 후 4시간)에 QD로 투약하는 투약에 따른 베네토클락스 혈장 농도를 보여주고 있다.
도 9는 카피바설팁 130 mg/kg을 BID 10/14로 4일 투약/3일 휴약하고 베네토클락스 100 mg/kg을 오전(+ 4시간)에 QD로 4일 투약/3일 휴약하는 장기간 투약에 따른 체중 변화를 보여주고 있다.
도 10은 카피바설팁 130 mg/kg을 BID 10/14로 4일 투약/3일 휴약하고 베네토클락스 100 mg/kg을 오전(카피바설팁 후 4시간)에 QD로 4일 투약/3일 휴약하는 투약 대 동일한 일정으로 투약된 비히클 및 개별 약물에 대한 시간 경과에 따른 종양 부피를 보여주고 있다.
도 11은 카피바설팁 130 mg/kg을 BID 10/14로 4일 투약/3일 휴약하고 베네토클락스 100 mg/kg을 QD로 4일 휴약/3일 투약하는 장기간 투약에 따른 체중 변화를 보여주고 있다.
도 12는 카피바설팁 130 mg/kg을 BID 10/14로 4일 투약/3일 휴약하고 베네토클락스 100 mg/kg을 QD로 4일 휴약/3일 투약하는 투약 대 동일한 일정으로 투약된 비히클 및 개별 약물에 대한 시간 경과에 따른 종양 부피를 보여주고 있다.
도 13은 카피바설팁 130 mg/kg을 BID 10/14로 4일 투약/3일 휴약하고 베네토클락스 100 mg/kg을 QW 또는 2QW로 투약하는 장기간 투약에 따른 체중 변화를 보여주고 있다.
도 14는 카피바설팁 130 mg/kg을 BID 10/14로 4일 투약/3일 휴약하고 베네토클락스 100 mg/kg을 QW 또는 2QW로 투약하는 투약 대 동일한 일정으로 투약된 비히클 및 개별 약물에 대한 시간 경과에 따른 종양 부피를 보여주고 있다.
도 15는 카피바설팁 45 mg/kg을 BID 10/14로 4일 투약/3일 휴약하고 베네토클락스 100 mg/kg을 QD로 (오전에, 카피바설팁 후 15분에) 5일 투약/2일 휴약하는 투약 대 비히클에 대한 시간 경과에 따른 종양 부피를 보여주고 있다.
도 16은 카피바설팁 45 mg/kg을 BID 10/14로 4일 투약/3일 휴약하고 베네토클락스 100 mg/kg을 QD로 (오전에, 카피바설팁 후 15분에) 5일 투약/2일 휴약하는 투약에 따른 체중 변화를 보여주고 있다.
도 17은 카피바설팁 130 mg/kg을 BID 10/14로 4일 투약/3일 휴약하고 베네토클락스 30 mg/kg을 QD로 (오전에, 카피바설팁 후 15분에) 5일 투약/2일 휴약하는 투약 대 비히클에 대한 시간 경과에 따른 종양 부피를 보여주고 있다.
도 18은 카피바설팁 130 mg/kg을 BID 10/14로 4일 투약/2일 휴약하고 베네토클락스 30 mg/kg을 QD로 (오전에, 카피바설팁 후 15분에) 5일 투약/3일 휴약하는 투약에 따른 체중 변화를 보여주고 있다.
B-세포 악성종양 치료를 필료로 하는 환자에서 B-세포 악성종양을 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 본 방법은 카피바설팁(또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)과 베네토클락스(또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)를 둘 다 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 방법은 카피바설팁과 베네토클락스를, 치료 효과를 제공하도록 한 각각의 투약량 및 각각의 투약 일정으로, 투여하는 것을 포함할 수 있다. 유리하게는, 기재된 조합은 체중 감소와 같은 부작용에 대한 잠재성을 최소화하면서 치료 효과를 제공할 수 있다.
본원에 기재된 카피바설팁과 베네토클락스의 조합에 의해 치료될 수 있는 일부 B-세포 악성종양은 미만성 대형 B-세포 림프종(DLBCL), 생식중심 B-세포-유사 미만성 대형 B-세포 림프종(GCB-DLBCL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 또는 소포성 림프종을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "조합"은 2종 이상의 제제의 동시, 개별, 또는 순차적 투여를 지칭한다. 한 측면에서, "조합"은 동시 투여(예를 들어, 두 제제를 단일 투약 형태로 투여하는 것)를 지칭할 수 있다. 다른 측면에서, "조합"은 개별 투여(예를 들어, 두 제제를 개별 투약 형태이지만 실질적으로 동시에 투여하는 것)를 지칭한다. 또 다른 측면에서, "조합"은 순차적 투여(예를 들어, 제1 제제가 투여되는 경우, 지연에 이어 제2 또는 추가 제제의 투여가 뒤따름)를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "투약 주기"는 투약 일정의 반복 단위를 지칭한다. 예를 들어, 투약 주기는 7일마다, 10일마다, 14일마다, 또는 28일마다, 또는 다른 시간 길이마다 반복될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "투약 일정(dosage schedule)" 또는 "투약 일정(dosing schedule)"은 일정, 즉 주어진 약물이 투약되는 시간 및 간격을 지칭한다. 투약 일정은 연속적이거나 간헐적일 수 있다.
간헐적 투약 일정은 투약 휴일, 즉 제제가 투약되지 않는 기간을 포함할 수 있다. 예시의 목적으로, 7일 투약 주기에서, 간헐적 투약 제제는 1일차 및 2일차에 투약될 수 있지만 3일차, 4일차, 5일차, 6일차, 또는 7일차에는 투약되지 않을 수 있다. 그런 다음, 투약 주기가 반복될 것이다. 이 예시는 제제를 2일 동안 제공한 다음 5일의 휴일이 이어지고 이를 7일마다 반복하는 2일 투약/5일 휴약 일정으로 지칭될 수 있다. 다른 변형, 예를 들어 2일 투약이 비연속인 2일 투약/5일 휴약 일정도 가능하다.
대조적으로, 연속적인 투약 일정은 투약 주기 동안 휴일을 포함하지 않는다. 따라서, 예시를 위해, 7일 투약 주기에서, 연속적으로 투약되는 제제는 1일차, 2일차, 3일차, 4일차, 5일차, 6일차, 및 7일차에 제공된다. 그런 다음, 투약 주기가 반복될 것이다.
대상체에게 1종 초과의 제제가 제공되는 경우, 2종의 제제가 동일하거나 상이한 투약 일정으로 투약될 수 있다. 예를 들어, 제1 제제와 제2 제제 모두가 연속적으로 투약될 수 있거나; 또는 제1 제제는 연속적으로, 제2 제제는 간헐적으로(또는 그 반대로) 투약될 수 있거나; 또는 제1 제제와 제2 제제 모두가 간헐적인 일정으로 투약될 수 있다. 두 제제가 간헐적인 일정에 있을 경우, 그 일정들은 동일하거나 다를 수 있다. 2종(또는 2종 이상)의 제제가 같은 날 제공되는 경우, 그 제제들은 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 제공될 수 있다.
2개(또는 그 이상)의 약제를 조합하여 제공할 때, 이들은 각각 단일요법으로(즉, 다른 제제(들)과 병용하지 않고 단일 제제로) 투여할 때와 동일한 투약량 및 동일한 일정으로 투여될 수 있다. 다른 경우에서, 1종 이상의 제제의 투약량 및/또는 투약 일정은 단일요법에 사용되는 투약량 및 일정으로부터 변경될 수 있다.
카피바설팁과 베네토클락스를 조합으로 제공하면 시너지 효과를 발휘할 수 있다. 예를 들어, 카피바설팁과 베네토클락스는 개별적으로 사용될 때 DLBCL 세포주에 대한 활성을 갖는다. 시험관 내에서, 이들의 효과는 조합해서 사용될 때가 첨가하는 것에 비해 더 크다.
카피바설팁과 베네토클락스를 각각의 단일요법 투약량 및 투약 일정을 사용하여 조합으로 제공했을 때, 마우스 모델은 체중 감소의 가능성을 보여주었다. 예를 들어, 이종이식 종양(예를 들어, DLBCL 이종이식 종양)을 갖는 마우스는 카피바설팁 및 베네토클락스로 각각의 단일요법 투약으로 각각의 투약 사이에 짧은(예를 들어, 15분) 지연을 두고 치료할 때 체중 감소(BWL)를 겪는다.
놀랍게도, 이러한 체중 감소는 베네토클락스의 투약량 및/또는 일정을 변경함으로써 완화되거나 종식될 수 있다. 또한, 체중 감소는 카피바설팁의 투약량 및/또는 일정을 변경하지 않아도 완화되거나 종식될 수 있다. 또한, 체중 감소는 효과를 유지하면서도 완화되거나 종식될 수 있다.
단일 요법으로 투여할 때, 카피바설팁을 간헐적으로, 예를 들어 7일 투약 주기 중에 4일 동안 투약할 수 있다. 예를 들어, 첫 7일 투약 주기 중의 1일차, 2일차, 3일차, 및 4일차에 50 내지 900 mg의 카피바설팁을 매일 2회 투약할 수 있다. 일부 실시형태에서, 첫 7일 투약 주기 중의 1일차, 2일차, 3일차, 및 4일차에 300 내지 700 mg의 카피바설팁을 매일 2회 투약할 수 있다. 예를 들어, 첫 7일 투약 주기 중의 2일차에 50 내지 900 mg의 카피바설팁을 매일 2회 투약할 수 있다. 일부 실시형태에서, 첫 7일 투약 주기 중의 1일차, 2일차, 3일차, 및 4일차에 300 내지 700 mg의 카피바설팁을 매일 2회 투약할 수 있다.
일부 실시형태에서, 투약 주기는 7일이지만, 제4 주기 동안 약물 휴일이 있다(즉, 4주 기간의 마지막 주 동안에는 카피바설팁을 투여하지 않는다). 따라서, 일부 실시형태에서, 카피바설팁을 3주 동안 4일은 투여하고 3일은 비투여하며, 4주차 동안에는 투여하지 않는다. 즉, 카피바설팁을 28일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 15, 16, 17, 18일차에 투여한다. 일부 실시형태에서, 카피바설팁을 3주 동안 2일은 투여하고 5일은 비투여하며, 4주차 동안에는 투여하지 않는다. 즉, 카피바설팁을 28일 투약 주기 중의 1, 2, 8, 9, 15, 16일차에 투여한다. 카피바설팁의 다른 투약 일정 및 투약량이 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 카피바설팁을 대상체에게 간헐적 투약 일정으로 투여한다. 카피바설팁을 간헐적 투약 일정으로 투여하는 것은 예를 들어 연속적 투약 일정보다 더 큰 효과 및/또는 내약성을 가질 수 있다. 일 양태에서, 카피바설팁을 1일 투약/6일 휴약 일정으로 간헐적으로 투약한다(즉, 카피바설팁을 1일 투여하고 이어서 6일 휴일을 갖는다). 다른 양태에서, 카피바설팁을 2일 투약/5일 휴약 일정으로 간헐적으로 투약한다(즉, 카피바설팁을 2일 동안 투여하고 이어서 5일 휴일을 갖는다). 다른 양태에서, 카피바설팁을 3일 투약/4일 휴약 일정으로 간헐적으로 투약한다(즉, 카피바설팁을 3일 동안 투여하고 이어서 4일 휴일을 갖는다). 다른 양태에서, 카피바설팁을 4일 투약/3일 휴약 일정으로 간헐적으로 투약한다(즉, 카피바설팁을 4일 동안 투여하고 이어서 3일 휴일을 갖는다). 다른 양태에서, 카피바설팁을 5일 투약/2일 휴약 일정으로 간헐적으로 투약한다(즉, 카피바설팁을 5일 동안 투여하고 이어서 2일 휴일을 갖는다). 다른 양태에서, 카피바설팁을 6일 투약/1일 휴약 일정으로 간헐적으로 투약한다(즉, 카피바설팁을 6일 동안 투여하고 이어서 1일 휴일을 갖는다).
이러한 실시형태의 투약 주기는 그 다음에는 대상체에게 허용 가능하고 유익한 한 반복될 것이다. 일부 실시형태에서, 투약 주기는 7일이다. 일부 실시형태에서, 투약 주기는 28일이다.
일부 실시형태에서, 카피바설팁을 간헐적 투약 일정 하에 매일 2회(BID) 투여한다. 일 양태에서, 카피바설팁을 약 50 mg 내지 약 900 mg의 투약량으로 간헐적 투약 일정 하에 매일 2회 투여한다. 일 양태에서, 카피바설팁을 약 150 mg 내지 약 750 mg의 투약량으로 간헐적 투약 일정 하에 매일 2회 투여한다. 다른 양태에서, 카피바설팁을 약 200 mg 내지 약 700 mg의 투약량으로 간헐적 투약 일정 하에 매일 2회 투여한다. 다른 양태에서, 카피바설팁을 약 225 mg 내지 약 675 mg의 투약량으로 간헐적 투약 일정 하에 매일 2회 투여한다. 다른 양태에서, 카피바설팁을 약 250 mg 내지 약 650 mg의 투약량으로 간헐적 투약 일정 하에 매일 2회 투여한다. 다른 양태에서, 카피바설팁을 약 300 mg 내지 약 625 mg의 투약량으로 간헐적 투약 일정 하에 매일 2회 투여한다. 다른 양태에서, 카피바설팁을 약 200 mg 내지 약 300 mg의 투약량으로 간헐적 투약 일정 하에 매일 2회 투여한다. 다른 양태에서, 카피바설팁을 약 300 mg 내지 약 400 mg의 투약량으로 간헐적 투약 일정 하에 매일 2회 투여한다. 다른 양태에서, 카피바설팁을 약 400 mg 내지 약 500 mg의 투약량으로 간헐적 투약 일정 하에 매일 2회 투여한다. 다른 양태에서, 카피바설팁을 약 500 mg 내지 약 600 mg의 투약량으로 간헐적 투약 일정 하에 매일 2회 투여한다. 다른 양태에서, 카피바설팁을 약 600 mg 내지 약 700 mg의 투약량으로 간헐적 투약 일정 하에 매일 2회 투여한다. 다른 양태에서, 카피바설팁을 약 700 mg 내지 약 800 mg의 투약량으로 간헐적 투약 일정 하에 매일 2회 투여한다. 다른 양태에서, 카피바설팁을 약 160 mg의 투약량으로 간헐적 투약 일정 하에 매일 2회 투여한다. 다른 양태에서, 카피바설팁을 약 200 mg의 투약량으로 간헐적 투약 일정 하에 매일 2회 투여한다. 다른 양태에서, 카피바설팁을 약 240 mg의 투약량으로 간헐적 투약 일정 하에 매일 2회 투여한다. 다른 양태에서, 카피바설팁을 약 280 mg의 투약량으로 간헐적 투약 일정 하에 매일 2회 투여한다. 다른 양태에서, 카피바설팁을 약 320 mg의 투약량으로 간헐적 투약 일정 하에 매일 2회 투여한다. 다른 양태에서, 카피바설팁을 약 360 mg의 투약량으로 간헐적 투약 일정 하에 매일 2회 투여한다. 다른 양태에서, 카피바설팁을 약 400 mg의 투약량으로 간헐적 투약 일정 하에 매일 2회 투여한다. 다른 양태에서, 카피바설팁을 약 440 mg의 투약량으로 간헐적 투약 일정 하에 매일 2회 투여한다. 다른 양태에서, 카피바설팁을 약 480 mg의 투약량으로 간헐적 투약 일정 하에 매일 2회 투여한다. 다른 양태에서, 카피바설팁을 약 520 mg의 투약량으로 간헐적 투약 일정 하에 매일 2회 투여한다. 다른 양태에서, 카피바설팁을 약 580 mg의 투약량으로 간헐적 투약 일정 하에 매일 2회 투여한다. 다른 양태에서, 카피바설팁을 약 600 mg의 투약량으로 간헐적 투약 일정 하에 매일 2회 투여한다. 다른 양태에서, 카피바설팁을 약 640 mg의 투약량으로 간헐적 투약 일정 하에 매일 2회 투여한다. 다른 양태에서, 카피바설팁을 약 680 mg의 투약량으로 간헐적 투약 일정 하에 매일 2회 투여한다. 다른 양태에서, 카피바설팁을 약 720 mg의 투약량으로 간헐적 투약 일정 하에 매일 2회 투여한다. 다른 양태에서, 카피바설팁을 약 760 mg의 투약량으로 간헐적 투약 일정 하에 매일 2회 투여한다. 다른 양태에서, 카피바설팁을 약 800 mg의 투약량으로 간헐적 투약 일정 하에 매일 2회 투여한다.
단독요법으로 투여할 때, 베네토클락스를 예를 들어 7일 투약 주기 중에 7일 동안 연속적으로 투약할 수 있다. 예를 들어, 20 mg 내지 400 mg의 베네토클락스를 7일 투약 주기 중에 매일 1회 투약할 수 있다. 일부 실시형태에서, 400 mg의 베네토클락스를 7일 투약 주기 중에 매일 1회 투약할 수 있다. 일부 실시형태에서, 베네토클락스의 증가된 투약량은 여러 투약 주기(즉, 램프-업 투약 일정)에 걸쳐 권장 일일 투약량으로 주어진다. 권장 일일 투약량은 400 mg이며, 램프 업 일정의 단지 일부로서의 단독요법에서는 더 적은 용량을 사용할 수 있다. 램프 업 일정은 1주차 동안에 매일 20 mg, 2주차 동안에 매일 50 mg, 3주차 동안에 매일 100 mg, 4주차 동안에 매일 200 mg, 5주차 및 그 이상의 주차 동안에 매일 400 mg이 될 수 있다. 추가 정보는 승인된 베네토클락스 라벨에서 찾아볼 수 있다.
카피바설팁이 베네토클락스와 병용 투여되는 경우, 카피바설팁을 간헐적으로, 예를 들어 7일 투약 주기 중에 4일 동안, 또는 7일 투약 주기 중에 2일 동안 투약할 수 있다. 예를 들어, 첫 7일 투약 주기 중의 1일차, 2일차, 3일차, 및 4일차에 50 내지 900 mg의 카피바설팁을 매일 2회 투약할 수 있다. 일부 실시형태에서, 첫 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 및 4일차에 300 내지 800 mg의 카피바설팁을 매일 2회 투약할 수 있다. 일부 실시형태에서, 7일 투약 주기 중의 1일차 및 2일차에 300 내지 800 mg의 카피바설팁을 매일 2회 투약할 수 있다. 일부 실시형태에서, 카피바설팁을 3주 동안 투약하지만 4주차 중에는 투약하지 않는다. 다른 투약 일정 및 투약량이 사용될 수 있다.
베네토클락스가 카피바설팁과 병용 투여되는 경우, 일부 실시형태에서, 베네토클락스를 연속적으로, 예를 들어 7일 투약 주기 중에 7일 동안 투약할 수 있다. 예를 들어, 20 mg 내지 400 mg의 베네토클락스를 7일 투약 주기 중에 매일 1회 투약할 수 있다. 일부 실시형태에서, 400 mg의 베네토클락스를 7일 투약 주기 중에 매일 1회 투약할 수 있다. 일부 실시형태에서, 베네토클락스의 증가된 투약량은 여러 투약 주기(즉, 램프-업 투약 일정)에 걸쳐 400 mg의 권장 일일 투약량까지 주어진다.
베네토클락스가 카피바설팁과 병용 투여되는 경우, 일부 실시형태에서, 베네토클락스를 간헐적으로, 예를 들어 7일 투약 주기 중에 6일 동안, 7일 투약 주기 중에 5일 동안, 7일 투약 주기 중에 4일 동안, 7일 투약 주기 중에 3일 동안, 7일 투약 주기 중에 2일 동안, 또는 7일 투약 주기 중에 1일 투약할 수 있다. 일부 실시형태에서, 베네토클락스 투약은 카피바설팁이 또한 투여되는 날에 제공될 수 있고; 다른 실시형태에서, 베네토클락스의 투약은 카피바설팁이 투여되지 않는 날에 제공될 수 있다.
카피바설팁과 베네토클락스가 모두 투여되는 날에는 두 제제를 함께 투약하거나 별개로 투약할 수 있다. 함께 투약하는 것은 고정-투약 조합의 형태(예를 들어, 두 제제를 갖는 단일 정제 또는 캡슐)일 수 있거나, 또는 실질적으로 동시에, 즉 두 제제를 투약하는 사이의 지연이 1시간 미만인 별개의 투약 형태(동시 투약)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 베네토클락스를 카피바설팁 후 적어도 2시간 또는 카피바설팁 후 적어도 4시간에 투약할 수 있다. 다른 실시형태에서, 카피바설팁을 베네토클락스 후 적어도 2시간 또는 베네토클락스 후 적어도 4시간에 투약할 수 있다.
일부 실시형태에서, 카피바설팁을 7일 투약 주기 중에 4일 동안 투약할 수 있고, 베네토클락스를 7일 투약 주기 중에 4일 동안 투약할 수 있다. 일부 실시형태에서, 두 제제를 동일한 4일 동안, 예를 들어 7일 투약 주기 중의 1일차, 2일차, 3일차, 및 4일차에 투여한다. 일부 실시형태에서, 두 제제를 동일한 4일 동안 투여하지 않고, 서로 다른 날에, 예를 들어, 7일 투약 주기 중의 1일차, 2일차, 3일차, 4일차에는카피바설팁을, 4일차, 5일차, 6일차, 7일차에는 베네토클락스를 투여한다. 다른 변형도 가능하다.
일부 실시형태에서, 카피바설팁을 7일 투약 주기 중에 2일 동안 투약할 수 있고, 베네토클락스를 7일 투약 주기 중에 4일 동안 투약할 수 있다. 일부 실시형태에서, 두 제제를 7일 투약 주기 중에 겹치는 날에, 예를 들어 1일차 및 2일차에 투여한다. 일부 실시형태에서, 두 제제를 동일한 날에 투여하지 않고, 서로 다른 날에, 예를 들어, 7일 투약 주기 중의 1일차 및 2일차에는 카피바설팁을, 3일차, 4일차, 5일차, 6일차에는 베네토클락스를 투여한다. 다른 변형도 가능하다.
일부 실시형태에서, 카피바설팁을 7일 투약 주기 중에 4일 동안 투약할 수 있고, 베네토클락스를 7일 투약 주기 중에 3일 동안 투약할 수 있다. 일부 실시형태에서, 두 제제를 동일한 날에, 예를 들어, 7일 투약 주기 중의 1일차, 2일차, 3일차, 및 4일차에 카피바설팁을, 1일차, 2일차, 및 3일차에 베네토클락스를 투여한다. 일부 실시형태에서, 두 제제를 동일한 날에 투여하지 않고 서로 다른 날에, 예를 들어, 7일 투약 주기 중의 1일차, 2일차, 3일차, 및 4일차에 카피바설팁을, 5일차, 6일차, 및 7일차에 베네토클락스를 투여한다. 다른 변형도 가능하다.
일부 실시형태에서, 카피바설팁을 7일 투약 주기 중에 2일 동안 투약할 수 있고, 베네토클락스를 7일 투약 주기 중에 2일 동안 투약할 수 있다. 일부 실시형태에서, 두 제제를 7일 투약 주기 중에 동일한 2일 동안, 예를 들어 1일차 및 2일차에 투여한다. 일부 실시형태에서, 두 제제를 동일한 날에 투여하지 않고, 서로 다른 날에, 예를 들어, 7일 투약 주기 중의 1일차 및 2일차에는 카피바설팁을, 3일차 및 4일차에는 베네토클락스를 투여한다. 다른 변형도 가능하다.
일부 실시형태에서, 카피바설팁을 7일 투약 주기 중에 4일 동안 투약할 수 있고, 베네토클락스를 7일 투약 주기 중에 2일 동안 투약할 수 있다. 일부 실시형태에서, 두 제제를 동일한 날, 예를 들어 7일 투약 주기 중의 1일차, 2일차, 3일차, 및 4일차에 카피바설팁을, 1일차 및 2일차에 베네토클락스를 투여한다. 일부 실시형태에서, 베네토클락스를 비연속적인 날에, 예를 들어 7일 투약 주기 중의 1일차 및 3일차에 투여할 수 있다. 다른 변형도 가능하다.
일부 실시형태에서, 카피바설팁을 7일 투약 주기 중에 2일 동안 투약할 수 있고, 베네토클락스를 7일 투약 주기 중에 2일 동안 투약할 수 있다. 일부 실시형태에서, 두 제제를 겹치는 날에, 예를 들어 7일 투약 주기 중의 1일차 및 2일차에 카피바설팁을, 7일 투약 주기 중의 1일차 및 3일차에 베네토클락스를 투여한다. 다른 변형도 가능하다.
일부 실시형태에서, 카피바설팁을 7일 투약 주기 중에 4일 동안 투약할 수 있고, 베네토클락스를 7일 투약 주기 중에 1일 투약할 수 있다. 일부 실시형태에서, 두 제제를 동일한 날에 투여한다(예를 들어, 7일 투약 주기 중의 1일차, 2일차, 3일차, 4일차에 카피바설팁을, 7일 투약 주기 중의 1일차에 베네토클락스를 투여한다). 다른 실시형태에서, 제제들은 별개의 날에 투여된다. 다른 변형도 가능하다.
일부 실시형태에서, 카피바설팁을 7일 투약 주기 중에 2일 동안 투약할 수 있고, 베네토클락스를 7일 투약 주기 중에 1일 투약할 수 있다. 일부 실시형태에서, 두 제제를 동일한 날에 투여한다(예를 들어, 7일 투약 주기 중의 1일차 및 2일차에 카피바설팁을, 7일 투약 주기 중의 1일차에 베네토클락스를 투여한다). 다른 실시형태에서, 제제들은 별개의 날에 투여된다. 다른 변형도 가능하다.
일부 실시형태에서, 베네토클락스는 권장되는 일일 용량 400 mg보다 낮은 용량으로 투여될 수 있다. 이는 승인된 라벨링에 따른 램프-업 투약 일정 동안 또는 램프-업이 완료된 후 지속적인 치료 동안 있을 수 있다. 예를 들어, 베네토클락스의 권장 일일 용량보다 낮은 지속적 용량은 20 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 또는 350 mg일 수 있다.
따라서, 일부 실시형태에서, 50 내지 900 mg, 또는 300 내지 800 mg의 카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 및 4일차에 매일 2회 투약할 수 있고; 베네토클락스를 권장 일일 용량 400 mg보다 낮은 용량을 7일 투약 주기 중에 매일 1회 투약할 수 있다.
일부 실시형태에서, 50 내지 900 mg, 또는 300 내지 800 mg의 카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 및 4일차에 매일 2회 투약할 수 있고; 베네토클락스를 권장 일일 용량 400 mg보다 낮은 용량을 7일 투약 주기 중에 4일 동안(예를 들어, 1, 2, 3, 4일차에) 투약할 수 있다. 다른 변형도 가능하다.
일부 실시형태에서, 50 내지 900 mg, 또는 300 내지 800 mg의 카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1일차 및 2일차에 매일 2회 투약할 수 있고; 베네토클락스를 권장 일일 용량 400 mg보다 낮은 용량을 7일 투약 주기 중에 4일 동안(예를 들어, 1, 2, 3, 4일차에) 투약할 수 있다. 다른 변형도 가능하다.
따라서, 일부 실시형태에서, 50 내지 900 mg, 또는 300 내지 800 mg의 카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 및 4일차에 매일 2회 투약할 수 있고; 베네토클락스를 권장 일일 용량 400 mg보다 낮은 용량을 7일 투약 주기 중에 2일 동안(예를 들어, 1일차 및 2일차에; 또는 1일차 및 3일차에) 투약할 수 있다. 다른 변형도 가능하다.
일부 실시형태에서, 50 내지 900 mg, 또는 300 내지 800 mg의 카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1일차 및 2일차에 매일 2회 투약할 수 있고; 베네토클락스를 권장 일일 용량 400 mg보다 낮은 용량을 7일 투약 주기 중에 2일 동안(예를 들어, 1일차 및 2일차에; 또는 1일차 및 3일차에)투약할 수 있다. 다른 변형도 가능하다.
일부 실시형태에서, 50 내지 900 mg, 또는 300 내지 800 mg의 카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 및 4일차에 매일 2회 투약할 수 있고; 베네토클락스를 권장 일일 용량 400 mg보다 낮은 용량을 7일 투약 주기 중에 1일(예를 들어, 1일차에) 투약할 수 있다. 다른 변형도 가능하다.
일부 실시형태에서, 50 내지 900 mg, 또는 300 내지 800 mg의 카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1일차 및 2일차에 매일 2회 투약할 수 있고; 베네토클락스를 권장 일일 용량 400 mg보다 낮은 용량을 7일 투약 주기 중에 1일(예를 들어, 1일차에) 투약할 수 있다. 다른 변형도 가능하다.
일부 실시형태에서, 베네토클락스로 하는 치료는, 환자가 제1 투약 주기(예를 들어, 7일 투약 주기)에서는 저용량을 복용하고, 이어지는 투약 주기들에서는 권장 일일 용량(예를 들어, 400 mg)에 도달할 때까지 점진적으로 더 많은 용량을 복용하도록 한 램프 업 일정으로 시작한다. 램프 업 일정은 1주차 동안에 매일 20 mg, 2주차 동안에 매일 50 mg, 3주차 동안에 매일 100 mg, 4주차 동안에 매일 200 mg, 5주차 및 그 이상의 주차 동안에 매일 400 mg이 될 수 있다. 추가 정보는 승인된 베네토클락스 라벨에서 찾아볼 수 있다. 카피바설팁과 병용하여 투여하는 경우, 램프 업 일정을 카피바설팁 치료 시작 전에, 카피바설팁 치료의 시작과 함께, 또는 카피바설팁 치료를 시작한 후에 시작할 수 있다.
일부 실시형태에서, 초기 표적 요법은 각 카피바설팁 및 베네토클락스 각각에 대한 표적 투약량 및 일정을 포함한다. 초기 표적 요법은 임상의에 의해 선택될 수 있고, 개별 환자의 필요에 따라 맞춤화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 초기 표적 요법은 50 내지 900 mg, 또는 300 내지 800 mg의 카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 및 4일차에 매일 2회 투약하는 것; 및 400 mg의 베네토클락스를 7일 투약 주기 중에 매일 투약하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 초기 표적 요법은 480 mg의 카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 및 4일차에 매일 2회 투약하는 것; 및 400 mg의 베네토클락스를 7일 투약 주기 중에 매일 투약하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 초기 표적 요법은 400 mg의 카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 및 4일차에 매일 2회 투약하는 것; 및 400 mg의 베네토클락스를 7일 투약 주기 중에 매일 투약하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 초기 표적 요법은 640 mg의 카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1일차 및 2일차에 매일 2회 투약하는 것; 및 400 mg의 베네토클락스를 7일 투약 주기 중에 매일 투약하는 것을 포함한다.
일부 경우에서, 초기 표적 요법으로 치료받는 환자는 예를 들어 체중 감소 또는 혈당 수준의 바람직하지 않은 변화를 포함한 해로운 부작용을 경험할 수 있다. 해로운 부작용이 초기 표적 요법에서 실제로 관찰되는 경우, 초기 표적 요법은 수정될 수 있다. 수정된 요법은 효능 정도를 높게 유지하면서 해로운 부작용을 완화시키거나 종식시키기 위해 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 초기 표적 요법은 베네토클락스의 투약량 또는 투약 일정은 변경하지 않고 카피바설팁의 투약량, 카피바설팁의 투약 일정, 또는 이들 둘 다와 관련하여 변경된다. 일부 실시형태에서, 초기 표적 요법은 카피바설팁의 투약량 또는 투약 일정은 변경하지 않고 베네토클락스의 투약량, 베네토클락스의 투약 일정, 또는 이들 둘 다와 관련하여 변경된다. 일부 실시형태에서, 초기 표적 요법은 베네토클락스의 투약량 및/또는 베네토클락스의 투약 일정과, 카피바설팁의 투약량 및/또는 카피바설팁의 투약 일정과 관련하여 변경된다.
일부 실시형태에서, 카피바설팁의 투약량 또는 투약 일정의 변경은 없는 베네토클락스의 감소된 투약량, 베네토클락스의 감소된 투약 빈도, 또는 이들 둘 다를 포함하는 수정된 요법은 효능 정도를 높게 유지하면서, 초기 표적 요법에서 겪는 해로운 부작용을 완화시키거나 종식시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 초기 표적 요법에 대한 수정은 베네토클락스의 투약 일정에 대한 변경을 포함할 수 있다. 예를 들어, 투약 일정은 베네토클락스를 매일 투약하는 것으로부터 7일 투약 주기 중에 6일 동안; 7일 투약 주기 중에 5일 동안; 7일 투약 주기 중에 4일 동안; 7일 투약 주기 중에 3일 동안; 7일 투약 주기 중에 2일 동안; 또는 7일 투약 주기 중에 1일 투약하는 것으로 변경될 수 있다.
일부 실시형태에서, 초기 표적 요법은 베네토클락스를 7일 투약 주기 중에 매일 투약하는 것을 포함할 수 있고, 수정된 요법은 베네토클락스를 7일 투약 주기 중에 4일 동안 투약하는 것을 포함할 수 있다. 수정된 요법은 카피바설팁을 7일 투약 주기 중에 4일 동안 또는 2일 동안 투약하는 것을 포함할 수 있다. 수정된 요법은 카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 4일차에 투약하고 베네토클락스를 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 4일차에 투약하는 것을 포함할 수 있다. 수정된 요법은 카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1일차 및 2일차에 투약하고 베네토클락스를 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 4일차에 투약하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 초기 표적 요법은 베네토클락스를 7일 투약 주기 중에 매일 투약하는 것을 포함할 수 있고, 수정된 요법은 베네토클락스를 7일 투약 주기 중에 2일 동안 투약하는 것을 포함할 수 있다. 수정된 요법은 카피바설팁을 7일 투약 주기 중에 4일 동안 또는 2일 동안 투약하는 것을 포함할 수 있다. 수정된 요법은 카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 4일차에 투약하고 베네토클락스를 7일 투약 주기 중의 1일차 및 2일차에 투약하는 것을 포함할 수 있다. 수정된 요법은 카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1일차 및 2일차에 투약하고 베네토클락스를 7일 투약 주기 중의 1일차와 2일차에, 또는 3일차와 4일차에 투약하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 초기 표적 요법은 베네토클락스를 7일 투약 주기 중에 매일 투약하는 것을 포함할 수 있고, 수정된 요법은 베네토클락스를 7일 투약 주기 중에 1일 투약하는 것을 포함할 수 있다. 수정된 요법은 카피바설팁을 7일 투약 주기 중에 4일 동안 또는 2일 동안 투약하는 것을 포함할 수 있다. 수정된 요법은 카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 4일차에 투약하고 베네토클락스를 7일 투약 주기 중의 1일차에 투약하는 것을 포함할 수 있다. 수정된 요법은 카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1일차 및 2일차에 투약하고 베네토클락스를 7일 투약 주기 중의 1일차에 투약하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 초기 표적 요법에 대한 수정은 베네토클락스의 투약량에 대한 변경을 포함할 수 있다. 예를 들어, 투약량은 베네토클락스를 400 mg 투약하는 것으로부터 350 mg, 300 mg, 250 mg, 200 mg, 150 mg, 또는 50 mg 투약하는 것으로 변경될 수 있다.
일부 실시형태에서, 초기 표적 요법에 대한 수정은 베네토클락스의 투약 일정과 투약량 모두에 대한 변경을 포함할 수 있다. 예를 들어, 투약 일정은 베네토클락스를 매일 투약하는 것으로부터 7일 투약 주기 중에 6일 동안; 7일 투약 주기 중에 5일 동안; 7일 투약 주기 중에 4일 동안; 7일 투약 주기 중에 3일 동안; 7일 투약 주기 중에 2일 동안; 또는 7일 투약 주기 중에 1일 투약하는 것으로 변경될 수 있고; 투약량은 베네토클락스를 400 mg 투약하는 것으로부터 350 mg, 300 mg, 250 mg, 200 mg, 150 mg, 또는 50 mg 투약하는 것으로 변경될 수 있다. 이러한 변경의 조합은 본원에 기재된 조합의 범위 내에서 고려된다.
다음의 요법들은 카피바설팁과 베네토클락스를 사용한 병용 요법의 예시이다.
예시적인 요법 1
카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 4일차에 매일 2회 480 mg을 투약하였고, 4주마다 선택적 휴약을 두었으며; 베네토클락스를 매일 400 mg 투약하였다. 선택적으로, 둘 다 투약하는 날에는, 두 제제를 투약하는 사이에 2시간 이상의 지연이 존재한다.
예시적인 요법 2
카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 4일차에 매일 2회 480 mg을 투약하였고, 4주마다 선택적 휴약을 두었으며; 베네토클락스를 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 4일차에 매일 400 mg 투약하였다. 선택적으로, 둘 다 투약하는 날에는, 두 제제를 투약하는 사이에 2시간 이상의 지연이 존재한다.
예시적인 요법 3
카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 4일차에 매일 2회 480 mg을 투약하였고, 4주마다 선택적 휴약을 두었으며; 베네토클락스를 7일 투약 주기 중의 1일차 및 2일차에 매일 400 mg 투약하였다. 선택적으로, 둘 다 투약하는 날에는, 두 제제를 투약하는 사이에 2시간 이상의 지연이 존재한다.
예시적인 요법 4
카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 4일차에 매일 2회 480 mg을 투약하였고, 4주마다 선택적 휴약을 두었으며; 베네토클락스를 7일 투약 주기 중의 1일차 및 3일차에 매일 400 mg 투약하였다. 선택적으로, 둘 다 투약하는 날에는, 두 제제를 투약하는 사이에 2시간 이상의 지연이 존재한다.
예시적인 요법 5
카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 4일차에 매일 2회 480 mg을 투약하였고, 4주마다 선택적 휴약을 두었으며; 베네토클락스를 7일 투약 주기 중의 1일차에 매일 400 mg 투약하였다. 선택적으로, 둘 다 투약하는 날에는, 두 제제를 투약하는 사이에 2시간 이상의 지연이 존재한다.
예시적인 요법 6
카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 4일차에 매일 2회 480 mg을 투약하였고, 4주마다 선택적 휴약을 두었으며; 베네토클락스를 매일 300 mg 투약하였다. 선택적으로, 둘 다 투약하는 날에는, 두 제제를 투약하는 사이에 2시간 이상의 지연이 존재한다.
예시적인 요법 7
카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 4일차에 매일 2회 480 mg을 투약하였고, 4주마다 선택적 휴약을 두었으며; 베네토클락스를 매일 200 mg 투약하였다. 선택적으로, 둘 다 투약하는 날에는, 두 제제를 투약하는 사이에 2시간 이상의 지연이 존재한다.
예시적인 요법 8
카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 4일차에 매일 2회 480 mg을 투약하였고, 4주마다 선택적 휴약을 두었으며; 베네토클락스를 매일 100 mg 투약하였다. 선택적으로, 둘 다 투약하는 날에는, 두 제제를 투약하는 사이에 2시간 이상의 지연이 존재한다.
예시적인 요법 9
카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 4일차에 매일 2회 400 mg을 투약하였고, 4주마다 선택적 휴약을 두었으며; 베네토클락스를 매일 400 mg 투약하였다. 선택적으로, 둘 다 투약하는 날에는, 두 제제를 투약하는 사이에 2시간 이상의 지연이 존재한다.
예시적인 요법 10
카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 4일차에 매일 2회 400 mg을 투약하였고, 4주마다 선택적 휴약을 두었으며; 베네토클락스를 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 4일차에 매일 400 mg 투약하였다. 선택적으로, 둘 다 투약하는 날에는, 두 제제를 투약하는 사이에 2시간 이상의 지연이 존재한다.
예시적인 요법 11
카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 4일차에 매일 2회 400 mg을 투약하였고, 4주마다 선택적 휴약을 두었으며; 베네토클락스를 7일 투약 주기 중의 1일차 및 2일차에 매일 400 mg 투약하였다. 선택적으로, 둘 다 투약하는 날에는, 두 제제를 투약하는 사이에 2시간 이상의 지연이 존재한다.
예시적인 요법 12
카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 4일차에 매일 2회 400 mg을 투약하였고, 4주마다 선택적 휴약을 두었으며; 베네토클락스를 7일 투약 주기 중의 1일차 및 3일차에 매일 400 mg 투약하였다. 선택적으로, 둘 다 투약하는 날에는, 두 제제를 투약하는 사이에 2시간 이상의 지연이 존재한다.
예시적인 요법 13
카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 4일차에 매일 2회 400 mg을 투약하였고, 4주마다 선택적 휴약을 두었으며; 베네토클락스를 7일 투약 주기 중의 1일차에 매일 400 mg 투약하였다. 선택적으로, 둘 다 투약하는 날에는, 두 제제를 투약하는 사이에 2시간 이상의 지연이 존재한다.
예시적인 요법 14
카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 4일차에 매일 2회 400 mg을 투약하였고, 4주마다 선택적 휴약을 두었으며; 베네토클락스를 매일 300 mg 투약하였다. 선택적으로, 둘 다 투약하는 날에는, 두 제제를 투약하는 사이에 2시간 이상의 지연이 존재한다.
예시적인 요법 15
카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 4일차에 매일 2회 400 mg을 투약하였고, 4주마다 선택적 휴약을 두었으며; 베네토클락스를 매일 200 mg 투약하였다. 선택적으로, 둘 다 투약하는 날에는, 두 제제를 투약하는 사이에 2시간 이상의 지연이 존재한다.
예시적인 요법 16
카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 4일차에 매일 2회 400 mg을 투약하였고, 4주마다 선택적 휴약을 두었으며; 베네토클락스를 매일 100 mg 투약하였다. 선택적으로, 둘 다 투약하는 날에는, 두 제제를 투약하는 사이에 2시간 이상의 지연이 존재한다.
예시적인 요법 17
카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1일차 및 2일차에 매일 2회 640 mg을 투약하였고, 4주마다 선택적 휴약을 두었으며; 베네토클락스를 매일 400 mg 투약하였다. 선택적으로, 둘 다 투약하는 날에는, 두 제제를 투약하는 사이에 2시간 이상의 지연이 존재한다.
예시적인 요법 18
카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1일차 및 2일차에 매일 2회 640 mg을 투약하였고, 4주마다 선택적 휴약을 두었으며; 베네토클락스를 7일 투약 주기 중의 1, 2, 3, 4일차에 400 mg 투약하였다. 선택적으로, 둘 다 투약하는 날에는, 두 제제를 투약하는 사이에 2시간 이상의 지연이 존재한다.
예시적인 요법 19
카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1일차 및 2일차에 매일 2회 640 mg을 투약하였고, 4주마다 선택적 휴약을 두었으며; 베네토클락스를 7일 투약 주기 중의 1일차 및 2일차에 400 mg 투약하였다. 선택적으로, 둘 다 투약하는 날에는, 두 제제를 투약하는 사이에 2시간 이상의 지연이 존재한다.
예시적인 요법 20
카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1일차 및 2일차에 매일 2회 640 mg을 투약하였고, 4주마다 선택적 휴약을 두었으며; 베네토클락스를 7일 투약 주기 중의 1일차 및 3일차에 400 mg 투약하였다. 선택적으로, 둘 다 투약하는 날에는, 두 제제를 투약하는 사이에 2시간 이상의 지연이 존재한다.
예시적인 요법 21
카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1일차 및 2일차에 매일 2회 640 mg을 투약하였고, 4주마다 선택적 휴약을 두었으며; 베네토클락스를 7일 투약 주기 중의 1일차에 400 mg 투약하였다. 선택적으로, 둘 다 투약하는 날에는, 두 제제를 투약하는 사이에 2시간 이상의 지연이 존재한다.
예시적인 요법 22
카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1일차 및 2일차에 매일 2회 640 mg을 투약하였고, 4주마다 선택적 휴약을 두었으며; 베네토클락스를 매일 300 mg 투약하였다. 선택적으로, 둘 다 투약하는 날에는, 두 제제를 투약하는 사이에 2시간 이상의 지연이 존재한다.
예시적인 요법 23
카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1일차 및 2일차에 매일 2회 640 mg을 투약하였고, 4주마다 선택적 휴약을 두었으며; 베네토클락스를 매일 200 mg 투약하였다. 선택적으로, 둘 다 투약하는 날에는, 두 제제를 투약하는 사이에 2시간 이상의 지연이 존재한다.
예시적인 요법 24
카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1일차 및 2일차에 매일 2회 640 mg을 투약하였고, 4주마다 선택적 휴약을 두었으며; 베네토클락스를 매일 100 mg 투약하였다. 선택적으로, 둘 다 투약하는 날에는, 두 제제를 투약하는 사이에 2시간 이상의 지연이 존재한다.
실시예
실시예 1 - SUDHL4 인간 GCB-DLBCL 종양 세포
아래에 설명된 실험의 경우, SUDHL4 인간 GCB-DLBCL 종양 세포(10 x 106/마우스)를 암컷 CB.17 SCID 마우스들에 피하 이식하였다. 마우스들을 종양 부피에 기초하여 효능 및 내약성 평가를 위해 5개의 그룹으로 무작위화하였고, 비히클(10% DMSO/25% Kleptose pH = 5 (비히클 1) 및 10% 에탄올/30% PEG 400/60% Phosal PG-50 (비히클 2)), 130 mg/kg 또는 45 mg/kg 카피바설팁, 100 mg/kg 베네토클락스, 또는 카피바설팁과 베네토클락스의 조합으로 치료하였다. 카피바설팁은 10% DMSO/25% Kleptose pH = 5로 제제화되었고, 베네토클락스는 10% 에탄올/30% PEG 400/60% Phosal PG-50으로 제제화되었다. 모든 제제를 종양 세포 이식 후에 기재된 일정에 따라 5 ml/kg 용량 부피의 경구 위약으로 투약하였다. 종양 길이 및 너비를 캘리퍼로 측정하였고, 종양 부피를 (길이 x 너비2)*π/6 공식을 사용하여 계산하였다.
카피바설팁과 베네토클락스 둘 다를 이들 각각의 임상적으로 관련된 용량 및 일정으로 병용 투여(카피바설팁 130mg/kg을 BID 10/14로 4일 투약/3일 휴약하고; 베네토클락스 100 mg/kg을 오전(캐피바설팁 후 15분)에 QD로 투약)한 결과, 체중감소(도 1) 및 약물 상호작용(도 2 및 도 3)이 초래되었다. 이 투약 일정은 아래 표에 예시되어 있다:
카피바설팁과 베네토클락스의 투약을 4시간 간격으로 하면(카피바설팁 130 mg/kg을 BID 10/14로 4일 투약/3일 휴약; 베네토클락스 100 mg/kg을 오전(카피바설팁 후 4시간)에 QD로 투약) 체중 감소가 줄어들었고(도 4) 노출 프로파일이 개선되었다(도 5 및 도 6). 그러나 체중 감소(도 7) 및 약물 상호작용은 장기간 투약한 후에 관찰되었다. 이 투약 일정은 아래 표에 예시되어 있다:
도 8은 베네토클락스 100 mg/kg을 QD로 단독요법으로 투약하고 카피바설팁 130 mg/kg을 BID 10/14로 4일 투약/3일 휴약하고 베네토클락스 100 mg/kg을 오전(카피바설팁 후 4시간)에 QD로 투약하는 투약에 따른 베네토클락스 혈장 농도를 보여주고 있다.
하기 표는 추가 투약 일정 및 결과적인 TGI 및 최대 평균 체중 감소를 설명한다.
연구 1에서, 카피바설팁 단일요법으로 22일 동안 치료는 82%의 TGI 결과를 보였고, 베네토클락스 단일요법은 42%의 TGI 결과를 보였다. 두 제제가 동시에, 4일 투약, 3일 휴약 일정으로 투여된 때, 비록 13%의 상당한 체중 감소에도 불구하고 100% 종양 퇴행(5/5 CR)이 달성되었다. 투약 일정은 하기 표에 예시되어 있다:
도 9는 시간 경과에 따른 결과적인 체중 변화를 보여주고 있다. 도 10은 두 제제(카피바설팁을 BID 10/14로 4일 투약/3일 휴약 x 22일; 베네토클락스를 오전(카피바설팁 후 4시간)에 QD로 4일 투약/3일 휴약 x 22일) 대 동일한 일정으로 투약된 비히클 및 개별 약물에 대한 시간 경과에 따른 종양 부피를 보여주고 있다. 투약 휴일을 도입함으로써 체중 감소를 조절할 수 있었다.
체중 감소를 최소화하기 위한 노력으로 대체 투약 요법을 조사하였다. 카피바설팁과 베네토클락스를 별개의 날에 투약하는 것을 순서대로 했을 때 TGI가 95%되었고 이 때 최대 평균 체중 감소는 5%였다. 투약 일정은 하기 표에 예시되어 있다:
도 11은 시간 경과에 따른 결과적인 체중 변화를 보여주고 있다. 도 12는 두 제제의 순차적 투약 일정(카피바설팁을 BID 10/14로 4일 투약/3일 휴약; 베네토클락스를 QD로 4일 휴약/3일 투약) 대 비히클 및 개별 약물에 대한 시간 경과에 따른 종양 부피를 보여주고 있다.임상적으로 관련된 용량 및 일정의 카피바설팁과 병용하여 베네토클락스의 빈도를 주당 1회 또는 2회까지로 줄이면 종양 퇴화가 100%되었고 이 때 어느 요법에서도 최소 체중 감소가 5% 이하였다. 투약 일정은 하기 표에 예시되어 있다:
도 13은 시간 경과에 따른 결과적인 체중 변화를 보여주고 있다. 도 14는 두 제제(카피바설팁을 BID 10/14로 4일 투약/3일 휴약; 베네토클락스를 QW 또는 2QW로 투약) 대 비히클 및 개별 약물에 대한 시간 경과에 따른 종양 부피를 보여주고 있다.
연구 2에서, 임상적으로 관련된 용량의 베네토클락스와 병용하여 45 mg/kg의 카피바설팁을 BID로 28일 투약하는 것은 SUDHL4 이종이식 모델에서 효능을 감소시켜 36% TGI를 초래한다. 이 투약 일정은 아래 표에 예시되어 있다:
도 15는 시간 경과에 따른 종양 부피 대 비히클을 보여주고 있다. 도 16은 시간 경과에 따른 결과적인 체중 변화를 보여주고 있다. 이들 도면에는 28회 투약 기간이 표시되어 있다.
임상적으로 관련된 용량 및 일정의 카피바설팁과 병용하여 30 mg/kg QD로 투여된 베네토클락스는 내약성이 우수했으며, SUDHL4 이종이식 모델에서 100% 종양 퇴행을 달성했다. 이 투약 일정은 아래 표에 예시되어 있다:
도 17은 시간 경과에 따른 종양 부피 대 비히클을 보여주고 있다. 도 18은 시간 경과에 따른 결과적인 체중 변화를 보여주고 있다. 이들 도면에는 28일 투약 기간이 표시되어 있다.
다른 실시형태들은 다음의 청구범위의 범위 내에 속한다.

Claims (31)

  1. B-세포 악성종양 치료를 필요로 하는 환자에서 B-세포 악성종양을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 제1 양의 카피바설팁 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과, 제2 양의 베네토클락스 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하며; 상기 제1 양과 상기 제2 양이 함께 치료 유효량을 포함하는, B-세포 악성종양을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 B-세포 악성종양은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 생식중심 B-세포 유사 미만성 거대 B-세포 림프종(GCB-DLBCL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 또는 소포성 림프종인, B-세포 악성종양을 치료하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 B-세포 악성종양은 생식중심 B-세포 유사 미만성 거대 B-세포 림프종(GCB-DLBCL)인, B-세포 악성종양을 치료하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 B-세포 악성종양은 PTEN-null인, B-세포 악성종양을 치료하는 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 카피바설팁과 베네토클락스를 둘 다 투약하는 날에, 카피바설팁을 투약한 후 적어도 2시간 후에 베네토클락스를 투약하는, B-세포 악성종양을 치료하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 7일 투약 주기 중에 4일 동안 카피바설팁을 투약하는, B-세포 악성종양을 치료하는 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1일차, 2일차, 3일차, 및 4일차에 하루에 2회 300 내지 800 mg의 투약량으로 투여하고, 선택적으로 하루에 2회 약 320 mg, 약 400 mg, 또는 약 480 mg의 투약량으로 투여하는, B-세포 악성종양을 치료하는 방법.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 카피바설팁을 7일 투약 주기 중에 2일 동안 투약하는, B-세포 악성종양을 치료하는 방법.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1일차 및 2일차에 하루에 2회 300 내지 800 mg의 투약량으로 투여하고, 선택적으로 하루에 2회 약 480 mg, 약 560 mg, 또는 약 640 mg의 투약량으로 투여하는, B-세포 악성종양을 치료하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 카피바설팁을 3주 동안 투약하고 4주차에는 투약하지 않는, B-세포 악성종양을 치료하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 베네토클락스를 7일 투약 주기 중에 7일 동안 투약하는, B-세포 악성종양을 치료하는 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 베네토클락스를 7일 투약 주기 중에 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 또는 6일 투약하는, B-세포 악성종양을 치료하는 방법.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 베네토클락스를 7일 투약 주기 중에 4일 투약하는, B-세포 악성종양을 치료하는 방법.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 베네토클락스를 7일 투약 주기 중에 3일 투약하는, B-세포 악성종양을 치료하는 방법.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 베네토클락스를 7일 투약 주기 중에 2일 투약하는, B-세포 악성종양을 치료하는 방법.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 베네토클락스를 7일 투약 주기 중에 1일 투약하는, B-세포 악성종양을 치료하는 방법.
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 베네토클락스는 카피바설팁이 투약되는 날(들)에만 투약되는, B-세포 악성종양을 치료하는 방법.
  18. 제1항 내지 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 카피바설팁은 7일 투약 주기 중의 2일 또는 4일 동안 투약되고, 베네토클락스는 7일 투약 주기 중의 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7일 동안 투약되는, B-세포 악성종양을 치료하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 베네토클락스는 7일 투약 주기 중의 1일, 2일, 4일, 또는 7일 동안 투약되는, B-세포 악성종양을 치료하는 방법.
  20. B-세포 악성종양 치료를 필요로 하는 환자에서 B-세포 악성종양을 치료하는 방법으로서,
    7일 투약 주기에서, 환자에게
    2일 또는 4일 동안 제1 양의 카피바설팁 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
    7일 동안 제2 양의 베네토클락스 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투약하는 것; 및
    후기 7일 투약 주기에서, 환자에게
    2일 또는 4일 동안 제1 양의 카피바설팁 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
    1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 또는 6일 동안 제2 양의 베네토클락스 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투약하는 것을 포함하며;
    상기 제1 양과 상기 제2 양이 함께 치료 유효량을 포함하는, B-세포 악성종양을 치료하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1일차, 2일차, 3일차, 및 4일차에 투약하고, 베네토클락스를 7일 투약 주기 중의 1일차에 투약하고 추가로 1일, 2일, 또는 3일 동안 투약하는, B-세포 악성종양을 치료하는 방법.
  22. 제20항에 있어서, 카피바설팁을 7일 투약 주기 중의 1일차 및 2일차에 투약하고, 베네토클락스를 7일 투약 주기 중의 1일차에 투약하고 추가로 1일, 2일, 또는 3일 동안 투약하는, B-세포 악성종양을 치료하는 방법.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 베네토클락스를 7일 투약 주기 중의 1일차에 투약하고서 2일차나 3일차에 투약하는, B-세포 악성종양을 치료하는 방법.
  24. B-세포 악성종양 치료를 필요로 하는 환자에서 B-세포 악성종양을 치료하는 방법으로서,
    7일 투약 주기에서, 환자에게
    2일 또는 4일 동안 제1 양의 카피바설팁 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
    7일 동안 제2 양의 베네토클락스 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투약하는 것; 및
    후기 7일 투약 주기에서, 환자에게
    2일 또는 4일 동안 제1 양의 카피바설팁 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
    7일 동안 상기 제2 양보다 적은 제3 양의 베네토클락스 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투약하는 것을 포함하며;
    상기 제1 양과 상기 제2 양이 함께 치료 유효량을 포함하고, 상기 제1 양과 상기 제3 양이 함께 치료 유효량을 포함하는, B-세포 악성종양을 치료하는 방법.
  25. B-세포 악성종양 치료를 필요로 하는 환자에서 B-세포 악성종양을 치료하는 방법으로서,
    7일 투약 주기에서, 환자에게
    1일차, 2일차에 그리고 선택적으로 3일차 및 4일차에 하루에 2회 300 내지 800 mg의 카피바설팁, 및
    7일 동안 하루에 1회 20 내지 400 mg의 베네토클락스를 투약하는 것; 및
    후기 7일 투약 주기에서, 환자에게
    상기 후기 7일 투약 주기 중의 1일차, 2일차에 그리고 선택적으로 3일차 및 4일차에 하루에 2회 300 내지 800 mg의 카피바설팁, 및
    상기 후기 7일 투약 주기 중의 1일차에 그리고 추가 1일, 2일, 또는 3일 동안 하루에 1회 20 내지 400 mg의 베네토클락스를 투약하는 것을 포함하는, B-세포 악성종양을 치료하는 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 방법에 사용하기 위한 카피바설팁.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 방법에 사용하기 위한 베네토클락스.
  28. (i) 카피바설팁과, (ii) 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 방법에서 카피바설팁을 사용하기 위한 지침을 포함하는 키트.
  29. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 방법에서 사용하기 위한 카피바설팁과 베네토클락스의 조합으로서, 상기 조합은 카피바설팁과 베네토클락스의 동시, 개별, 또는 순차적 투약을 위한 것인, 카피바설팁과 베네토클락스의 조합.
  30. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 방법에서의 카피바설팁과 베네토클락스의 조합의 용도로서, 상기 조합은 제1 양의 카피바설팁 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과, 제2 양의 베네토클락스 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고; 상기 제1 양과 상기 제2 양이 함께 치료 유효량을 포함하고; 상기 조합은 카피바설팁과 베네토클락스의 동시, 개별, 또는 순차적 투약을 위한 것인, 용도.
  31. 제29항의 용도 또는 제30항의 용도를 위한 조합으로서, 상기 조합은 개별 또는 순차적 투약을 위한 것인, 조합.
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