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KR20250145134A - 퀴놀린 유도체 및 항체의 약물 조합 - Google Patents

퀴놀린 유도체 및 항체의 약물 조합

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Publication number
KR20250145134A
KR20250145134A KR1020257032172A KR20257032172A KR20250145134A KR 20250145134 A KR20250145134 A KR 20250145134A KR 1020257032172 A KR1020257032172 A KR 1020257032172A KR 20257032172 A KR20257032172 A KR 20257032172A KR 20250145134 A KR20250145134 A KR 20250145134A
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KR
South Korea
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ser
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thr
val
leu
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Pending
Application number
KR1020257032172A
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English (en)
Inventor
신 티앤
천 션
펑 류
시앙지앤 왕
시취앤 장
쩡 류
위 시아
샤오핑 진
바이용 리
종민 맥스웰 왕
바오후이 한
티앤칭 추
화 종
롱 리
Original Assignee
치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 filed Critical 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사
Publication of KR20250145134A publication Critical patent/KR20250145134A/ko
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Abstract

본 출원은 면역 체크 포인트 억제제 및 티로신 키나제 억제제를 포함하는 퀴놀린 유도체 및 항체의 약물 조합을 제공하며, 이때, 티로신 키나제 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이다. 본 출원에서의 약물 조합은 폐 종양 및 간 종양에 대해 우수한 활성을 나타낸다.

Description

퀴놀린 유도체 및 항체의 약물 조합{Drug combination of quinoline derivative and antibody}
본 출원은 의약품 기술 분야에 속하며, 종양 퇴치를 위한 복합적 치료에 관한 것이다. 특히, 본 출원은 퀴놀린 계 유도체 및 항체의 조합과 종양 퇴치에서의 이의 용도에 관한 것이다.
티로신 키나제(Tyrosine kinase)는 단백질에서 티로신 잔기의 인산화를 촉매하는 효소 그룹이다. 그것은 세포 내 신호 전달에 중요한 역할을 하고, 정상 세포의 조정, 신호 전달 및 발달에 참여하며, 종양 세포의 증식, 분화, 이동 및 세포 사멸과 밀접한 관련이 있다. 많은 수용체 티로신 키나제는 종양 형성과 관련이 있으며 세포 외 영역의 구조에 따라 표피 성장 인자 수용체(EGFR), 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR), 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR), 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 및 기타 등으로 분류될 수 있다.
안로티닙(anlotinib)은 퀴놀린 유도체 티로신 키나제 억제제로, 다중 표적 티로신 키나제 억제제(TKI)로서 종양 혈관 신생 및 증식 신호 전달에 영향을 미치는 역할을 하며, 그것의 주요 표적은 다음을 포함한다: 수용체 티로신 키나제 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 1-3, 표피 성장 인자 수용체(EGFR), 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 1-4, 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR) α 및 β, 및 줄기 세포 인자 수용체(SCFR) 7, 8, 및 9. 제2상 시험에서 안로티닙(anlotinib)은 무 진행 생존기간(progression-free survival)을 증진시키고 전체 생존기간(overall survival)에 잠재적인 이점을 제공할 수 있음을 보여주었다(Han B, et al., Br J cancer. 2018; 118 (5): 654-661). 다기관(multicenter), 이중 맹검(double-blind), 3상 무작위 임상 시험에서 안로티닙(anlotinib)은 중국 환자들의 전체 생존기간(overall survival) 및 무 진행 생존기간(progression-free survival)을 연장했으며, 이 결과는 안로티닙(anlotinib)이 내약성이 우수하며, 진행성 NSCLC 환자를 위한 잠재적인 3차 이상의 치료제임을 보여주었다. (Han B, et al., JAMA Oncol. 2018 Nov; 4 (11): 1569-1575).
WO2008112407는 실시예 24에서 퀴놀린 유도체 티로신 키나제 억제제 1-[[[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시]메틸]시클로프로필아민 (1-[[[4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy-6-methoxyquinolin-7-yl]oxy]methyl]cyclopropylamine) 및 이의 제조 방법을 개시하였고, 상기 억제제는 화학식 Ⅰ에 나타난 구조식을 갖는다.
화학식 Ⅰ
T림프구를 포함하는 선천성 면역 체계(innate immune system)는 광범위한 능력과 정밀도를 특징으로 하는 강력한 항암 능력을 가지고 있어 다양한 종양 항원에 반응한다. 새로운 암 면역 요법은 활성화된 이펙터 세포의 입양 전달(adoptive transfer), 관련 항원에 대한 면역화, 또는 비특이적 면역 자극제의 제공을 통해 항 종양 면역 반응을 향상시킨다. 지난 20년 동안 연구자들은, 진행성 흑색종 환자의 치료를 위해 CTLA-4에 결합하여 이를 억제하는 항체 이필리무맙(ipilimumab, YERVOY®을 개발하고 (Hodi et al., (2010) N Engl J Med 363: 711-23), PD-1(programmed death receptor-1)에 특이적으로 결합하고 억제성 PD-1/PD-1 리간드 경로를 차단하는 니볼루맙(nivolumab, Opdivo®및 펨브롤리주맙(pembrolizumab, Keytruda®과 같은 항체들을 개발 (Topalian et al., (2012a) N Engl Med 366: 2443-54) 하는것 등을 포함하여, 특이적 면역 관문(immune checkpoint) 억제제를 개발하기 위해 노력하였으며, 암 치료를 위한 새로운 면역 요법을 바라왔다. PD-1 (programmed death-1)은 활성화된 T 림프구 및 B 림프구에 의해 발현되는 주요 면역 관문(immune checkpoint) 수용체 및 면역 억제제이며, PD-1의 리간드는 적어도 PD-L1 및 PD-L2를 포함한다. PD-L1 (programmed death-ligand 1) 은 CD274 또는 B7-H1이라고도 불리고, CD274 유전자에 의해 암호화된 40kDa의 유형-1 막 횡단 단백질(type-1 transmembrane protein) 이며, PD-1의 리간드이다. PD-L1 과 PD-1은 모두 면역글로불린 슈퍼패밀리에 속하며 두개의 세포 외 Ig 도메인, 즉 N-말단 V 도메인 및 C-말단 불변 도메인으로 구성된다. PD-L1 과 1PD-1(programmed death receptor-) 및 B7-1(CD80)의 바인딩 인터페이스는 IgV-유사 도메인에 있다(Lin et al., (2008) PNAS 105: 3011-3016). PD-L1은 보존된 짧은 세포 내 꼬리(약 30개의 아미노산)를 포함하고, PD-1은 두개의 세포질 티로신 기반 신호 전달 모티프, 즉 면역 수용체 티로신 기반 억제 모티프(ITIM) 및 면역 수용체 티로신 기반 스위치 모티프(ITSM)을 포함한다. T 세포 자극 후, PD-1은 티로신 포스파타제 SHP-2를 세포질 꼬리의 ITSM 모티프에 동원하여 CD3+ T 세포 신호 전달 캐스케이드에 관련된 (CD3ζ, PKCθ 및 ZAP70 등과 같은) 이펙터 분자의 탈인산화(dephosphorylation)를 초래한다(Freeman et al., (2000) J Exp Med 192: 1027-34; Latchman et al., (2001) Nat Immunol 2: 261-8; Carter et al., (2002) Eur J Immunol 32: 634-43). PD-L1은 림프 및 비 림프 조직의 백혈구 및 비-조혈 세포뿐만 아니라 다양한 암세포에도 널리 분포하고 있으며, 다양한 종양 세포 표면에서 고도로 발현되며, 종양의 악성 정도와 불량한 예후는 PD-L1의 발현 수준과 밀접한 관련이 있다. 임상 데이터는 PD-L1의 높은 종양 발현이 증가된 종양 침습성 및 불량한 예후와 관련이 있음을 시사하였다. PD-1/ PD-L1 복합체의 형성은 억제 신호를 전달하고 T 세포 면역 반응을 부정적으로 조절한다. 그것은 TCR 매개 T 세포 활성화, 사이토카인 생성 및 T 세포 증식을 억제하고(Fife et al., (2011) Nature Immunology 10: 1185-1193), 동족(cognate) 항원특이적 T 세포 사이에서 탈진(exhaustion) 또는 아네르기(anergy)를 유도하고(Hofmeyer et al., (2011) Journal of Biomedicine and Biotechnology 2011: 1-9), Th1 세포의 Foxp3 + 조절 T 세포로의 분화를 촉진하고, (Armanath et al., (2011) Science TransMed 3: 1-13; Francisco et al., (2009) J.Exp.Med.206: 3015-3029) 이펙터 T 세포의 세포 사멸을 유도한다. PD-L1 유전자의 파괴는 상향 조절된 T 세포 반응 및 자가 반응성 T 세포의 생성을 촉진한다(Latchman et al., (2004) PNAS 101: 10691-10696). PD-1 또는 PD-L1의 항체 차단은 항 종양 면역을 증가시킨다(Iwai et al., (2002) PNAS 99: 12293-12297).
종양의 면역요법 과정에서 이전에 직면하였던 가장 큰 어려움은 종양 면역 관용(immune tolerance) 및 면역 회피(immune escape)로 인한 낮은 효능이었다. 따라서, 소분자 항종양 화합물과 항-PD-1/PD-L1 항체를 결합하여, 종양 세포에 대한 체내 면역 관용(immune tolerance)을 깨는 것 이 이론적 의미와 적용 가치 측면에서 중요하다.
본 발명의 목적은 적어도 티로신 키나제 억제제 및 PD-1과 그것의 리간드 PD-L1 사이의 상호작용에 대한 억제제를 포함하는 약물 조합을 제공하는 것이다.
본 발명은 다음을 포함하는, 개체의 암을 병용 치료하기 위한 약물 조합 조성물에 대한 것이다: (1) 항-PD-1 항체 또는 그것의 항원-결합 단편; 및 (2) 티로신 키나제 억제제.
본 발명에 따른 약물 조합은 항-종양 효과를 나타낸다.
도 1은 마우스 간암 H22 피하 이종 이식 종양의 성장에 대한 안로티닙 염산염(anlotinib hydrochloride) 및 렌바티닙 메실레이트(Lenvatinib mesylate)의 단일 사용 및 그것들의 항-mPD-1 항체와의 각각의 조합된 사용의 효과를 보여준다.
도 2는 안로티닙 염산염(anlotinib hydrochloride) 및 렌바티닙 메실레이트(Lenvatinib mesylate)의 단일 사용 또는 그것들의 항-mPD-1 항체와의 각각의 조합된 사용의 처리 그룹에서 마우스의 개별 종양 성장 곡선(individual tumor growth curves)을 보여준다.
도 3은 안로티닙 염산염(anlotinib hydrochloride) 및 렌바티닙 메실레이트(Lenvatinib mesylate)의 단일 사용 또는 그것들의 항-mPD-1 항체와의 각각의 조합된 사용의 처리 그룹에 대한 실험 종료 시(D17)의 개별 종양 부피(individual tumor volumes) (상부의 그래프) 및 개별 종량 무게(individual tumor weights) (하부의 그래프)를 보여준다.
도 4는 종양을 보유하는 마우스의 체중에 대한 안로티닙 염산염(anlotinib hydrochloride) 및 렌바티닙 메실레이트(Lenvatinib mesylate)의 단일 사용 또는 그것들의 항-mPD-1 항체와의 각각의 조합된 사용의 효과를 보여준다.
도 5는 간암 H22 피하 이종 이식 종양에 대한 안로티닙 염산염(anlotinib hydrochloride) 및 렌바티닙 메실레이트(Lenvatinib mesylate)의 단일 사용 또는 그것들의 항-mPD-1 항체와의 각각의 조합된 사용 효능을 보여주는 종양 사진이다.
도 6은 14C12HL1 및 안로티닙 염산염(anlotinib hydrochloride)을 병용하여 절제 불가능한(unresectable) 간세포 암종의 1차 치료에 대한 Ib/ II상의 개방, 다기관 임상 연구에서의 13명의 환자의 SLD(sum of the longest diameters of the minimum target lesions recorded after the start of treatment) 변화를 보여준다.
도 7은 14C12HL1 및 안로티닙 염산염(anlotinib hydrochloride)을 병용하여 절제 불가능한 간세포 암종의 1차 치료에 대한 Ib/ II상의 개방, 다기관 임상 연구에서의 시간에 따른 13명의 환자의 SLD(sum of the longest diameters of the minimum target lesions recorded after the start of treatment) 변화를 보여준다.
요약
본 출원의 목적은 적어도 티로신 키나제 억제제 및 PD-1과 그것의 리간드 PD-L1 사이의 상호작용에 대한 억제제를 포함하는 약물 조합을 제공하는 것이다. 일 실시 양태에서, 티로신 키나제 억제제는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이고, 일부 특정 실시 양태에서, 티로신 키나제 억제제는 화학식 Ⅰ의 염산염(hydrochloride), 즉, 안로티닙 염산염(anlotinib hydrochloride)이다.
일 실시 양태에서, PD-1 수용체와 그것의 리간드 PD-L1 사이의 상호작용에 대한 억제제는 PD-1(programmed death receptor 1)에 결합하고 및/또는 PD-1 활성을 억제하는 항체 또는 항원-결합 부(portion)이며, 또는 PD-L1(programmed death receptor 1 ligand)에 결합하고 및/또는 PD-L1의 활성을 억제하는 항체 또는 항원-결합 부으로, 예를 들어, 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체이다. 일부 특정 실시 양태에서, 항체 또는 그것의 항원-결합 부분 (a) 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 인간 PD-L1의 인간 PD-1에 대한 결합을 차단하는 단일 클론 항체 또는 그것의 항원-결합 단편; 또는 (b) 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하고 인간 PD-L1의 인간 PD-1에 대한 결합을 차단하는 단일 클론 항체 또는 그것의 항원 결합 단편이다.
일 실시 양태에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 단일 클론 항체이다.
일 실시 양태에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 사람 또는 뮤린(murine) 항체이다.
일 실시 양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 더발루맙(durvalumab), 토리팔리맙(toripalimab, JS-001), 신틸리맙(sintilimab, IBI308), 캄렐리주맙(camrelizumab), 티슬렐리주맙(tislelizumab, BGB-A317), 14C12H1L1 (Akeso Bioscience), 제놀림주맙(genolimzumab, GB226), 리주맙(lizumab, LZM009), HLX-10, BAT-1306, AK103 (HX008), AK104 (Akeso Bioscience), CS1003, SCT-I10A, F520, SG001 및 GLS-010으로 이루어진 군 중 어느 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
일 실시 양태에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙(atezolizumab), 아벨루맙(avelumab), 더발루맙(durvalumab), KL-A167, SHR-1316, BGB-333, JS003, STI-A1014 (ZKAB0011), KN035, MSB2311, HLX-20 및 CS-1001으로 이루어진 군 중 어느 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
일 실시 양태에서, 항-PD-1 항체는 다음을 포함한다:
서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 31, 서열번호 32, 및 서열번호 33으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이와 적어도 80%의 동일성 갖는 아미노산 서열, 바람직하게는 적어도 85%의 동일성, 더욱 바람직하게는 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 34, 서열번호 35, 및 서열번호 36로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이와 적어도 80%의 동일성 갖는 아미노산 서열, 바람직하게는 적어도 85%의 동일성, 더욱 바람직하게는 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역.
일 실시 양태에서, 항-PD-1 항체는 다음을 포함한다: 서열번호 17, 서열번호 37, 및 서열번호 39로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄; 및 서열번호 18, 서열번호 50, 및 서열번호 42로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄.
일 실시 양태에서, 항-PD-1 항체는 다음을 포함한다:
a. 서열번호 1에 개시된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 4에 개시된 경쇄 가변 영역;
b. 서열번호 2에 개시된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 5에 개시된 경쇄 가변 영역;
c. 서열번호 3에 개시된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 6에 개시된 경쇄 가변 영역;
d. 서열번호 7에 개시된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 9에 개시된 경쇄 가변 영역;
e. 서열번호 8에 개시된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 10에 개시된 경쇄 가변 영역;
f. 서열번호 11에 개시된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 14에 개시된 경쇄 가변 영역;
g. 서열번호 12에 개시된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 15에 개시된 경쇄 가변 영역;
h. 서열번호 13에 개시된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 16에 개시된 경쇄 가변 영역;
i. 서열번호 17에 개시된 중쇄 및 서열번호 18에 개시된 경쇄;
j. 서열번호 31에 개시된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 34에 개시된 경쇄 가변 영역;
k. 서열번호 32에 개시된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 35에 개시된 경쇄 가변 영역;
l. 서열번호 33에 개시된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 36에 개시된 경쇄 가변 영역;
m. 서열번호 37에 개시된 중쇄 및 서열번호 40에 개시된 경쇄;
n. 서열번호 38에 개시된 중쇄 및 서열번호 41에 개시된 경쇄; 또는
o. 서열번호 39에 개시된 중쇄 및 서열번호 42에 개시된 경쇄.
일 실시 양태에서, 항-PD-1 항체는 PD-1에 결합하고 6F5 항체로부터 유래된 CDR 서열을 포함하는 단리된 항체 또는 항체 단편이고, 6F5 항체의 CDR 서열은 다음과 같다:
HCDR1: GFTFSSYG (서열번호 19);
HCDR2: ISGGGSDT (서열번호 20);
HCDR3: ARQLNYAWFAY (서열번호 21);
LCDR1: ESVDNYGISF (서열번호 22);
LCDR2: TSS (서열번호 23); 및
LCDR3: QQSKEVPWT (서열번호 24).
일 실시 양태에서, 항-PD-1 항체는 PD-1에 결합하고 14C12 항체로부터 유래된 CDR 서열을 포함하는 단리된 항체 또는 항체 단편이고, 14C12 항체의 CDR 서열은 다음과 같다:
HCDR1: GFAFSSYD (서열번호 25);
HCDR2: ISGGGRYT (서열번호 26);
HCDR3: ANRYGEAWFAY (서열번호 27);
LCDR1: QDINTY (서열번호 28);
LCDR2: RAN (서열번호 29); 및
LCDR3: LQYDEFPLT (서열번호 30).
일 실시 양태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 제제의 형태, 바람직하게는 그것의 염산염의 형태로 존재할 수 있다.
일부 특정 실시 양태에서, 화합물은 1-[[[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시]메틸]시클로프로필아민 하이드로클로라이드 (1-[[[4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy-6-methoxyquinolin-7-yl]oxy]methyl]cyclopropylamine hydrochloride), 즉 안로티닙(alotinib) 염산염이다.
일 실시 양태에서, 약물 조합은 다음을 포함한다:
화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 염산염(예를들어, dihydrochloride) ; 및
신틸리맙(sintilimab) 또는 그것의 항원-결합 단편, 인비보맙(InVivoMab) 항-마우스 PD-1 단일 클론 항체 또는 그것의 항원 결합 단편, 또는 14C12H1L1 또는 그것의 항원-결합 단편을 포함한다.
또한 본 출원의 목적은 적어도, PD-1 수용체와 그것의 리간드 PD-L1 사이의 상호작용에 대한 억제제 및 티로신 키나제 억제제를 포함하는 약물 조합의 항-종양 용도를 제공하는 것이다. 일 실시 양태에서, 티로신 키나제 억제제는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 염산염이고, PD-1 수용체와 그것의 리간드 PD-L1 사이의 상호작용에 대한 억제제는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 또는 그것의 항원-결합 단편이다. 일 실시 양태에서, 항-PD-1 단일 클론 항체는 다음을 포함한다: 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 31, 서열번호 32, 및 서열번호 33으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 34, 서열번호 35, 및 서열번호 36으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역.
본 출원은 또한 치료적 유효량의 티로신 키나제 억제제 및 치료적 유효량의 PD-1 수용체와 그것의 리간드 PD-L1 사이의 상호작용에 대한 억제제를 개체에 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 종양을 갖는 개체를 치료하는 방법을 제공한다. 일 실시 양태에서, 티로신 키나제 억제제는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 염산염이다. 일 실시 양태에서, PD-1 수용체와 그것의 리간드 PD-L1 사이의 상호작용에 대한 억제제는 PD-1(programmed death receptor 1)에 결합하고 및/또는 PD-1의 활성을 억제하는 항체 또는 그것의 항원-결합 단편이다. 예를 들어, 상기 억제제는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 또는 그것의 항원-결합 단편이다.
본 출원은 또한 치료적 유효량의 티로신 키나제 억제제를 단독으로 개체에 투여하는 것 및 치료적 유효량의 PD-L1 결합 활성 및/또는 PD-L1을 억제하는 항체 또는 그것의 항원-결합 단편을 단독으로 개체에 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 종양을 갖는 개체를 치료하기 위한 병용 요법을 제공한다.
본 출원은 또한 암 또는 종양이 있는 개체를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 암은 폐암이고, 상기 방법은 다음을 포함한다: (ⅰ) 개체로부터 얻은 샘플에서 PD-1 및/또는 PD-L1의 레벨을 측정, 이때 상기 개체는 PD-1 및/또는 PD-L1 양성임, 및 (ⅱ) 치료적 유효량의 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체 또는 그것의 항원-결합 부분를 개체에 투여.
본 출원은 암 또는 종양을 갖는 개체를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일 실시 양태에서, 상기 개체는 폐암으로 진단된 환자, 예를 들어 비소세포폐암(non-small cell lung cancer)으로 진단된 환자, 또는 불응성, 재발성, 또는 전이성 폐암일 수 있는 소세포폐암(small cell lung cancer)으로 진단된 환자이다. 예를 들어, 일부 환자의 경우 폐암은 재발성이고; 일부 환자의 경우 폐암은 전이성이고; 일부 환자의 경우 폐암은 불응성이다. 일부 특정 실시 양태에서, 본원에 기재된 비소세포폐암(non-small cell lung cancer)은 편평 비소세포암종이고, 다른 특정 실시 양태에서, 본원에 기재된 비소세포폐암은 비편평 비소세포암종이다. 일부 특정 실시 양태에서, 본원에 기재된 비소세포폐암은 폐 선암종(lung adenocarcinoma), 폐의 편평세포암종(squamous cell carcinoma), 또는 대세포폐암종(large cell lung cancer)이다.
본 출원의 일 실시 양태에서, 상기 개체는 이전에 수술, 화학요법, 및/또는 방사선 요법을 받은 적이 있는 개체이다. 일부 특정 실시 양태에서, 질병 진행은 개체가 수술, 화학요법 및/또는 방사선 요법 후 완전한 반응을 달성한 후에 재발한다. 일부 특정 실시 양태에서, 개체는 수술, 화학요법 및/또는 방사선 요법 후 완전한 반응 또는 부분 반응을 달성하지 못한 개체이다.
본 출원의 일 실시 양태에서, 개체는 이전에 전신 화학요법(systemic chemotherapy)을 받은 적이 없는 개체이다. 일 실시 양태에서, 개체는 이전에 외과적 치료, 방사선 요법, 유도 화학요법(induction chemotherapy) 및 또는 보조 화학요법(adjuvant chemotherapy)를 받았거나, 동시 화학요법(concurrent chemotherapy)을 받은 적이 있는 개체이다. 일부 특정 실시 양태에서, 개체는 이전에 전신 화학요법을 받은적이 없지만, 외과적 치료, 방사선 요법, 유도 화학요법 및/또는 보조 화학요법을 받았거나 동시 화학요법을 받은 적이 있는 개체이다. 일부 특정 실시 양태에서, 질병 진행은 개체가 외과적 치료, 방사선 요법, 유도 화학요법, 동시 화학요법 및/또는 보조 화학요법 후에 완전한 반응을 달성한 후에 재발한다. 일부 특정 실시 양태에서, 개체는 외과적 치료, 방사선 요법, 유도 화학요법, 동시 화학요법 및/또는 보조 화학요법 후에 완전한 반응 또는 부분 반응을 달성하지 못한 개체이다. 일부 특정 실시 양태에서, 암은 개체가 외과적 치료, 방사선 요법, 유도 화학요법, 동시 화학요법 및/또는 보조 화학요법을 받은 후에 전이한다.
본 출원의 일 실시 양태에서, 암 또는 종양은 폐암 또는 악성 폐 종양이다. 일부 특정 실시 양태에서, 암은 비소세포폐암(NSCLC)이다. 다른 특정 실시 양태에서, 암은 소세포폐암(SCLC)이다. 일부 특정 실시 양태에서, 암은 재발성 또는 불응성 폐암이다. 일부 특정 실시 양태에서, 폐암은 재발성이다. 일부 특정 실시 양태에서, 폐암은 불응성이다. 일부 특정 실시 양태에서, 폐암은 전이성이다. 일부 특정 실시 양태에서, 암 치료는 재발성 또는 불응성 비소세포폐암에 대한 1차 치료이다. 일부 특정 실시 양태에서, 암 치료는 전이성 비소세포폐암에 대한 1차 치료, 예를 들어, 림프, 뇌, 및/또는 뼈로부터 전이되는 비소세포폐암에 대한 1차 치료이다.
본 출원의 일 실시 양태에서, 폐암은 비소세포폐암이다. 일 실시 양태에서, 폐암은 편평세포폐암 또는 폐선암을 포함한다. 일부 특정 실시 양태에서, 폐암은 진행성 폐암이다. 일부 특정 실시 양태에서, 폐암은 EGFR, ALK, 및/또는 ROS1 야생형 비소세포폐암이다. 일부 특정 실시 양태에서, 폐암은 진행성 편평비소세포폐암 및 진행성 선암종 비소세포폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 특정 실시 양태에서, 폐암은 ⅰ) EGFR, ALK, 및/또는 ROS1 야생형 편평 비소세포폐암, 및 ⅱ) EGFR, ALK, 및/또는 ROS1 야생형 선암종 비소세포폐암으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 실시 양태에서, 폐암은 진행성(stage IIIB/IV) 폐암으로, 이는 1차 표준 화학요법에서 실패했거나, 화학 요법을 견디는 것을 실패한 경우인 진행성(stage IIIB/IV) 폐암이다.
본 출원의 일 실시 양태에서, 암은 재발성 및/또는 전이성 비소세포폐암이다. 일 실시 양태에서, 암은 재발성 및/또는 전이성 소세포폐암이다.
본 출원의 일 실시 양태에서, 약물 조합은 원발성 폐 종양(primary lung tumor) 또는 이차성 폐 종양일 수 있는 악성 폐 종양을 치료 또는 예방하는데 사용된다.
본 출원의 일 실시 양태에서, 악성 폐 종양은 전이성 폐암이다. 다른 실시 양태에서, 전이성 폐암은 폐암, 위암, 직장암, 결장암, 대장암, 췌장암, 또는 유방암으로부터 전이되는 전이성 암이다.
본 출원의 일 실시 양태에서, 개체는 드라이버 유전자 음성(즉, EGFR, ALK, 및 ROS1 돌연변이 음성)인 국소 진행성(stage IIIB), 전이성 또는 재발성 (stage IV) NSCLC를 갖는 환자이다. 일부 예에서, 환자는 조직학적 또는 세포학적으로 수술에 적합하지 않은 것으로 확인되고 근치적 동시 방사선치료(radical concurrent radiotherapy) 및 화학 요법을 받을 수 없는 환자이다. 일부 비 제한적인 예에서, EGFR 돌연변이는 엑손19 또는 엑손21의 돌연변이를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 출원의 일 실시 양태에서, 약물 조합은 원발성 간 종양 또는 이차성 간 종양일 수 있는 악성 간 종양을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
본 출원의 일 실시 양태에서, 상기 악성 간 종양은 간 실질 세포 암(liver parenchymal cell cancer)이다.
본 출원의 일 실시 양태에서, 상기 악성 간 종양은 전이성 간암이다. 다른 실시 양태에서, 상기 전이성 간암은 폐암, 위암, 직장암, 결장암, 대장암, 췌장암, 또는 유방암으로부터 전이되는 전이성 암이다.
본 출원의 일 실시 양태에서, 약물 조합은 고정 조합(fixed combination) 이다. 일 실시 양태에서, 상기 고정 조합(fixed combination)은 고체 약학적 조성물 또는 액체 약학적 조성물의 형태이다.
본 출원의 일 실시 양태에서, 약물 조합은 고정되지 않은 조합이다. 일 실시 양태에서, 비 고정 조합(non-fixed combination)의 항-PD-1/항-PD-L1 항체 및 화학식Ⅰ의 화합물은 각각 약학적 조성물의 형태이다.
일 실시 양태에서, (a) 활성 성분으로 항-PD-1/항-PD-L1 항체를 포함하는 제1 약학적 조성물; 및 (b) 활성 성분으로 화학식Ⅰ의 화합물을 포함하는 제2 약학적 조성물을 포함하는 폐 종양 또는 악성 간 종양을 치료하기 위한 약물 조합의 키트가 또한 제공된다.
본 출원의 일 실시 양태에서, 키트는 56-168mg, 예컨대 84-168mg의 화학식Ⅰ의 화합물을 포함한다. 일 실시 양태에서, 키트는 56 mg, 70 mg, 84 mg, 112 mg, 140 mg, 168 mg 및 전술한 값 중 임의의 값에 의해 형성된 범위로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식Ⅰ의 화합물의 양을 포함한다. 일 실시 양태에서, 키트는 112-168mg의 화학식Ⅰ의 화합물을 포함한다. 일 실시 양태에서, 상기 기재된 용량 범위 내의 화학식Ⅰ의 화합물은 전체로서 함께 포장될 수 있다. 다른 실시 양태에서, 상기 기재된 용량 범위 내의 화학식Ⅰ의 화합물은 단위 용량, 예를 들어 8mg, 10mg, 또는 12mg의 단위 용량으로 개별적으로 포장될 수 있다.
또한, 본 출원의 목적은 암 또는 종양의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이며, 이때 티로신 키나제 억제제의 치료적 유효량 및 PD-1 수용체와 그것의 리간드 PD-L1의 상호 작용에 대한 억제제의 치료적 유효량이 필요한 대상에게 투여(예를 들어, 순차적으로 또는 동시에)된다. 일 실시 양태에서, 티로신 키나제 억제제는 화학식Ⅰ의 화합물 또는 그것의 염산염이다. 일 실시 양태에서, PD-1 수용체와 그것의 리간드 PD-L1의 상호 작용에 대한 억제제는 PD-1(programmed death receptor 1)에 결합하고, 및/또는 PD-1 활성을 억제하는 항체 또는 그것의 항원-결합 부분이다. 예를 들어, 억제제는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 또는 그것의 항원-결합 단편이다. 일 실시 양태에서, 암 또는 종양은 간 종양(예를 들어, 간세포 암종과 같은 악성 간 종양) 및 폐 종양(예를 들어, 비소세포폐암과 같은 폐암)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본 출원의 목적은 적어도 암 치료에서 PD-1 또는 PD-L1의 길항제의 용도를 제공하는 것이며, 이때 상기 길항제는 화학식Ⅰ의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염과 조합되어 사용된다.
또한, 본 출원의 목적은 적어도 화학식Ⅰ의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 암 치료에서의 용도를 제공하는 것이며, 이때 화합물은 PD-1 또는 PD-L1 길항제와 조합되어 사용된다. 일 실시 양태에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 인간 PD-L1의 인간 PD-1에 대한 결합을 차단하는 PD-1 단일 클론 항체 또는 그것의 항원-결합 단편이고, 및/또는 PD-L1 길항제는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 인간 PD-L1의 인간 PD-1에 대한 결합을 차단하는 PD-L1 단일 클론 항체 또는 그것의 항원-결합 단편이다.
또한, 본 출원의 목적은 적어도 별도의 용기에 별도로 포장된 약학적 조성물을 포함하는 약학적 팩을 제공하는것이며, 이때 화학식Ⅰ의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은 하나의 용기에 포함되고 PD-1 길항제 또는 PD-L1 길항제를 포함하는 약학적 조성물은 다른 용기에 포함된다.
본 출원의 일 실시 양태에서, 약학적 조성물은 56-168 mg, 예를들어 84-168mg의 화학식Ⅰ의 화합물을 포함한다. 일 실시 양태에서, 약학적 조성물은 56 mg, 70 mg, 84 mg, 112 mg, 140 mg, 168 mg 및 전술한 값 중 임의의 값에 의해 형성된 범위로 구성된 군으로부터 선택된 양의 화학식Ⅰ의 화합물을 포함한다. 일 실시 양태에서, 약학적 조성물은 112-168mg의 화학식Ⅰ의 화합물을 포함한다.
일 실시 양태에서, 항-PD-1 항체는 1 mg/kg, 2mg/kg, 3mg/kg, 5mg/kg, 6mg/kg, 9mg/kg 또는 10mg/kg의 항체 대 체중 비로 투여된다.
일 실시 양태에서, 항-PD-1 항체는 암을 효과적으로 치료할 수 있는 하나 이상의 균일 용량(flat doses)으로 투여된다. 일부 특정 실시 양태에서, 균일 용량은 항-PD-1 항체의 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 범위이다. 일부 특정 실시 양태에서, 균일 용량은 항-PD-1 항체의 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 약 400mg, 약 450mg, 약 500mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 및 약 1000 mg 으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 특정 실시 양태에서, 균일 용량은 항-PD-1 항체의 약 200 mg이다.
일부 실시 양태에서, 항-PD-1 항체의 투여를 통한 치료는 2주(14 일) 또는 3주(21 일) 주기로 수행되고, 바람직하게는 항-PD-1 항체는 각 주기의 첫날(D1)에 정맥 투여된다. 즉, 항-PD-1 항체는 2주에 1회(q2w) 또는 3주에 1회(q3w) 투여된다.
본 출원은 고정된 용량의 항-PD-1 항체를 포함하는 용기를 포함하는 제조 물품을 제공한다. 본 출원은 또한 고정된 용량의 항-PD-1 항체를 함유하는 용기를 포함하는 암 치료용 제조 물품을 제조하는 항-PD-L1 항체의 용도를 제공한다. 일부 특정 구체 예에서, 상기 용기는 바이알(vial)이다. 고정된 용량은 항-PD-1 항체의 약 10mg, 약 20mg, 약 30mg, 약 40mg, 약 50mg, 약 60mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 500 mg 및 약 1000mg으로 구성된 그룹에서 선택된다. 일부 특정 실시 양태에서, 제조 물품은 고정된 용량의 항-PD-1 항체를 암 환자에게 투여하도록 사용자에게 지시하는 패키지 삽입물 또는 설명서를 추가로 포함한다. 일부 특정 실시 양태에서, 제조 물품은 약 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg 또는 600 mg의 항-PD-1 항체를 포함하는 1 개 이상의 바이알을 포함한다. 일부 특정 실시 양태에서, 제조 물품은 약 50 mg의 항-PD-1 항체를 포함하는 1 개의 바이알을 포함한다. 일부 특정 실시 양태에서, 제조 물품은 약 200mg의 항-PD-1 항체를 포함하는 1 개의 바이알을 포함한다. 일부 특정 실시 양태에서, 제조 물품은 약 350 mg의 항-PD-1 항체를 포함하는 1 개의 바이알을 포함한다. 일부 특정 실시 양태에서, 제조 물품은 50 mg/5mL/바이알, 100mg/10mL/바이알, 200mg/10mL/바이알 또는 350mg/35mL/바이알 단위의 항-PD-1 항체 용액으로 포장된다.
또한, 본 출원의 목적은 암 또는 종양의 예방 또는 치료를 위한 약물 조합을 제공하는 것이며, 이때, 약물 조합은 티로신 키나제 억제제 및 PD-1과 그것의 리간드 PD-L1 사이의 상호 작용에 대한 억제제를 포함한다. 일 실시 양태에서, 티로신 키나제 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염산염이다. 일 실시 양태에서, PD-1 수용체와 그것의 리간드 PD-L1 사이의 상호 작용에 대한 억제제는 PD-1(programmed death receptor 1)에 결합하고 및/또는 PD-1의 활성을 억제하는 항체 또는 그것의 항원-결합 단편이다. 일 예로, 억제제는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 또는 그것의 항원-결합 단편이다. 일 실시 양태에서, 암 또는 종양은 간 종양(예를 들어, 간세포 암종과 같은 악성 간 종양) 및 폐 종양(예를 들어, 비소세포폐암과 같은 폐암)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본 출원의 목적은 암 또는 종양의 예방 또는 치료를 위한 제형을 제조하는데 있어 약물 조합의 용도를 제공하는 것이며, 이때, 약물 조합은 티로신 키나게 억제제 및 PD-1과 그것의 리간드 PD-L1 사이의 상호 작용에 대한 억제제를 포함한다. 일 실시 양태에서, 티로신 키나제 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염산염이다. 일 실시 양태에서, PD-1 수용체와 그것의 리간드 PD-L1 사이의 상호 작용에 대한 억제제는 PD-1(programmed death receptor 1)에 결합하고 및/또는 PD-1 활성을 억제하는 항체 또는 그것의 항원-결합 단편이다. 일 예로, 억제제는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 또는 그것의 항원-결합 단편이다. 일 실시 양태에서, 암 또는 종량은 간 종양(예를 들어, 간세포 암종과 같은 악성 간 종양) 및 폐 종양(예를 들어, 비소세포폐암과 같은 폐암)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본 출원의 목적은 단위 제형을 제공하는 것이며, 이때 단위 제형은 다음을 포함한다: 화합물 성분, 6 내지 12mg의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염산염; 및 항체 성분, 50 내지 350mg의 항-PD-1 항체 또는 그것의 항원-결합 단편; 이때 화합물 성분 및 항체 성분은 별도로 포장된다.
또한 본 출원의 목적은 암 또는 종양을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이며, 이때 전술한 단위 제형 중 하나 이상이 필요한 대상에게 투여된다. 바람직하게는, 단위 제형의 화합물 성분 및 항체 성분은 별도로 투여된다.
안로티닙(anlotinib)의 약학적 조성물
본 출원에서, 안로티닙의 약학적 조성물은 활성 성분으로서 안로티닙 또는 안로니팁 염산염 (즉, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염산염)를 포함하는 임의의 약학적 조성물이다.
본 출원의 일 실시 양태에서, 안로티닙의 약학적 조성물의 단위 투여량(unit dose)은 2 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg 또는 12 mg의 안로티닙을 포함한다.
본 출원의 일 실시 양태에서, 2주의 치료 + 1주의 치료 중단의 치료 주기에 따라서, 치료주기당 투여되는 안로티닙의 약학적 조성물의 총 투여량은 84-168mg을 포함한다. 일 실시 양태에서, 안로티닙의 약학적 조성물의 총 투여량은 84 mg, 112 mg, 140 mg, 168 mg 및 전술한 임의의 값에 의해 형성된 범위로 구성된 군으로부터 선택된 양을 포함한다. 일 실시 양태에서, 안로티닙의 약학적 조성물의 총 투여량은 바람직하게는 112-168mg을 포함한다.
안로티닙(anlotinib)
본원에 사용된 바와 같이, 안로티닙(즉, 화학식 I의 화합물)의 화학명은 1-[[[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시]메틸]시클로프로필아민 (1-[[[4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy-6-methoxyquinolin-7-yl]oxy]methyl]cyclopropylamine) 이고, 다음의 구조식을 갖는다:
본원에서 사용된 바와 같이, 안로티닙은 그것의 비-염(non-salt) 형태(예를 들어, 유리 산 또는 유리 염기)를 포함하고 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 더 포함한다. 모든 비-염 형태 또는 염은 본 출원의 보호 범위에 속한다. 일 예로, 안로티닙의 약학적으로 허용가능한 염은 염산염 또는 이염산염일 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 출원과 관련된 안로티닙 또는 그것의 염의 투여량은 안로티닙의 유리 염기를 기준으로 계산된다.
신틸리맙(sintilimab)
본원에서 사용된 바와 같이, 신틸리맙(IBI308, IBI-308)은 항-PD-1 단일 클론 항체이고, CN108473977A의 항체 D가 그의 서열 및 구조에 대해 참조될 수 있다. 2018 년 12 월 27 일, Innovent Biologics의 PD-1 항체 약물인 "신틸리맙 주사(sintilimab injection)"는 중국의 National Medical Products Administration (NMPA)의 승인을 받아, 적어도 2차 전신 화학 요법으로 처치되었던 재발성 또는 불응성 전형적 호지킨 림프종(classical Hodgkin lymphoma)의 치료를 위해 판매 및 사용되었다.
신틸리맙 중쇄의 전장 서열:
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGLIIPMFDTAGYAQKFQGRVAITVDESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAEHSSTGTFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK.
신틸리맙 경쇄의 전장 서열:
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLISAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANHLPFTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC.
14C12H1L1
본원에서 사용된 바와 같이, 14C12H1L1은 항-PD-1 단일 클론 항체이고, CN106977602A가 이의 서열 및 구조에 대해 참조될 수있다. 14C12H1L1 단일 클론 항체에서, HCDR1은 서열 GFAFSSYD (서열번호 25)을 포함하고, HCDR2는 서열 ISGGGRYT (서열번호 26)을 포함하고, HCDR3는 서열 ANRYGEAWFAY (서열번호 27)을 포함하고, LCDR1은 서열 QDINTY (서열번호 28)을 포함하고, LCDR2는 서열 RAN (서열번호 29)을 포함하고, LCDR3는 서열 LQYDEFPLT (서열번호 30)을 포함한다.
정의 및 설명
특별한 언급이 없는한 본 출원에서 사용되는 다음 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다. 특별히 정의되지 않는한 특정 용어는 불확실하거나 불명확한 것으로 간주되어서는 안되며, 해당 분야에서 공통적인 의미로 해석되어야한다. 상품명을 언급 할 때에는, 해당 상품, 구성 또는 활성 성분을 언급하기위한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 “항체”는 적어도 하나 이상의 항원-결합 도메인을 갖는 항원-결합 단백질을 의미한다. 본 출원의 항체 및 그것의 단편은 전체 항체(whole antibody) 또는 그것의 임의의 단편일 수 있다. 따라서, 본 출원의 항체 및 그것의 단편은 단일 클론 항체 또는 그것의 단편 및 항체 변이체 또는 이의 단편에 더하여, 면역 접합체를 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab 단편, Fab' 단편, F (ab)' 단편, Fv 단편, 분리된 CDR 영역, 단일 사슬 Fv 분자 (scFv) 및 당 업계에 공지된 기타 항체 단편을 포함한다. 항체 및 그것의 단편은 또한 재조합 폴리펩티드, 융합 단백질 및 이중 특이적 항체(bispecific antibody)를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 항-PD-L1 항체 및 그것의 단편은 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 아이소타입(isotype)일 수 있다.
용어 “아이소타입”은 중쇄 불변 영역의 유전자에 의해 코딩되는 항체의 부류를 의미한다. 일 실시 양태에서, 본원에 개시된 항-PD-1/항-PD-L1 항체 및 그것의 단편은 IgG1 또는 IgG4 아이소타입의 것이다. 본 출원의 항-PD-1/항-PD-L1 항체 및 그것의 단편은 마우스, 래트, 토끼, 영장류, 라마 및 인간을 포함하는 임의의 종으로부터 유래될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. PD-1/PD-L1 항체 및 그것의 단편은 키메라 항체, 인간화 항체 또는 온전한 인간 항체일 수 있다.
용어 “인간화 항체”는 항원-결합 부외가 인간이 아닌 종으로부터 유래되고 가변 영역 프레임워크가 인간 면역글로불린 서열로부터 유래된 항체를 의미한다. 인간화 항체는 프레임워크가 발현된 인간 면역글로불린 또는 생식 계열 유전자 서열의 정확한 사본이 아닐 수 있도록, 프레임워크 영역에 치환을 포함할 수 있다.
“단리된 항체(isolated antibody)”는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다. (예를 들어, PD-1/PD-L1에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 PD-1/PD-L1을 제외하고는 결합하는 별도의 항원이 없는 항체이다.) 그러나 PD-1/PD-L1에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원(다른 종의 PD-1/PD-L1 분자)과 교차 반응성을 가질 수 있다. 이에 더하여, 단리된 항체에는 다른 세포 물질 및/또는 화학 물질이 실질적으로 없을 수 있다.
용어 “단일 클론 항체”(“mAb”는 단일 분자 조성물의 항체 분자를 의미한다. 단일 클론 항체 조성물은 특정 에피토프에 대한 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타내거나, 이중특이성 단일 클론 항체의 경우 2개의 상이한 에피토프에 대한 이중 결합 특이성을 나타낸다. mAb는 단리된 항체의 하나의 예이다. mAb는 하이브리도마(hybridoma) 기술, 재조합 기술, 트렌스제닉(transgenic) 기술, 또는 당업자에게 알려진 다른 기술에 의해 생산될 수 있다. 단리된 항-PD-1/PD-L1 단일 클론 항체의 예는 니볼루맙(nivolumab, Opdivo®), 펨브롤리주맙(pembrolizumab, Keytruda®), 더발루맙(durvalumab), 아벨루맙(avelumab), 토리팔리맙(toripalimab, JS-001, Junshi Biosciences), 신틸리맙(sintilimab, IBI308, Innovent Biologics), 캄렐리주맙(camrelizumab, SHR-1210, Hengrui Medicine, refer to CN105026428B or WO2015085847A1), 티슬렐리주맙(tislelizumab, BGB-A317, BeiGene), 14C12H1L1 (Akeso Bioscience), 제놀림주맙(genolimzumab, GB226, Genor Biopharma), 리주맙(lizumab, LZM009, Livzon), HLX-10 (Henlius), BAT-1306 (Bio-Thera), HX008 (AK103, Akeso Bioscience/Hanzhong Pharmaceuticals), AK104 (Akeso Bioscience), CS1003 (CStone Pharmaceuticals), SCT-I10A (SinoCellTech), F520 (Shandong New Time Pharmaceutical/Lunan Pharmaceutical Group), SG001 (Sumgen Bio), GLS-010 (Goloria Pharceuticals), 아테졸리주맙(atezolizumab,Tecentriq®Roche), 아벨루맙(avelumab, Bavencio®Merck/Pfizer), 더발루맙(,durvalumab, Imfinzi®AstraZeneca), KL-A167 (Kelun Pharmaceutical), SHR-1316 (Hengrui Medicine), BGB-333 (BeiGene), JS003 (Junshi Biosciences), STI-A1014 (ZKAB0011, Zhaoke Pharmaceutical), KN035 (Alphamab Oncology/3D Medicines ), MSB2311 (Mabspace Biosciences), HLX-20 (Henlius), 또는 CS-1001 (CStone Pharmaceuticals) 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
항체의 “항원-결합 부분” (“항원-결합 단편”이라고도 함)은, 온전한 항체에 결합되는 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유한, 항체의 하나 이상의 단편을 의미한다.
본원에 사용된 용어 “유래된”은, 레퍼런스 항체 또는 다른 결합 단백질에 관련된 분자 또는 폴리펩티드를 지칭하는데 사용될 때, 그 레퍼런스 항체 또는 다른 결합 단백질과 동일한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 분자 또는 폴리펩티드를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 “EC50”은 항체의 최대 반응의 50%에 해당하는 유효 농도를 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 “IC50”은 항체의 최대 반응의 50%에 해당하는 억제 농도를 의미한다. EC50 및 IC50은 모두 ELISA 또는 FACS 분석 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 방법에 의해 측정될 수 있다.
용어 “치료”는 일반적으로 필요한 약리학적 효과 및/또는 생리적 효과를 얻기 위한 작업을 의미한다. 질병 또는 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 경우, 상기 효과는 예방적일 수 있고; 및/또는 질병 및/또는 질병의 부작용을 부분적으로 또는 완전히 안정화하거나 치료하는 관점에서, 상기 효과는 치료적일 수 있다. 여기서 사용된 “치료”는 (a) 민감한 환자에서 확인되지 않은 질병 또는 증상의 예방; (b) 질병의 증상 억제, 즉, 질병의 진행 차단; 또는 (c) 질병의 증상 완화, 즉, 질병 또는 증상의 차도를 유발하는 것을 포함하여 환자의 질병에 대한 모든 치료를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 “일반 치료(general treatment)”은 약물 물질이 혈류를 통해 운반되어 전신의 세포에 도달하고 영향을 미치는 치료를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 “전신 화학 요법(systemic chemotherapy)”은 다중 치료(multimodal treatment)의 링크 중 하나로서 국소 진행성 질환에 대한 화학 요법을 배제하는 전신 화학 요법을 지칭하며, 이때, 국소 진행성 질환에 대한 화학 요법은 유도 화학 요법, 방사선 요법과 동시 화학요법, 및 보조 화학 요법을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 “대상”은 설치류, 고양이, 개 및 영장류와 같은 포유동물을 의미한다. 바람직하게는, 본 출원에 따른 대상은 인간이다.
“투여”는 당업자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 치료제를 포함하는 조성물을 개체에 물리적으로 도입하는것을 의미한다. 면역 관문 억제제(immune checkpoint inhibitors)(예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체)의 투여 경로는 정맥 내, 근육 내, 피하, 복강 내, 척추, 또는 기타 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, “비경구 투여”의 문구는 장내 및 국소 투여와는 별개로, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 척수강 내, 림프 내, 병변 내, 피막 내, 안와 내, 심장 내, 피내, 복강 내, 경기관, 피하, 표피하, 관절 내, 피막 하, 지주막 하, 척추 내, 경막 외 및 흉골 내 주사 및 주입 및 생체 내 전기 천공을 포함하나 이에 제한되지 않는 주입에 의한 통산적인 투여 방식을 의미한다. 일 실시 양태에서, 면역 관문(immune checkpoint) 억제제(예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체)는 비-경구 경로에 의해 투여되고, 일 실시 양태에서, 그것은 경구 투여된다. 다른 비-비경구 경로는 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어, 비강 내, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여를 포함한다. 투여는 예를 들어 한번, 또는 여러 번, 및/또는 하나 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
본원에서 사용된 “부작용(AE)”은 의료 요법의 사용과 관련된 모든 부정적이고 종종 의도되지 않거나 바람직하지 않은 징후(비정상적인 검사 결과를 포함함), 증상, 또는 질병이다. 예를 들어, 부작용은 치료에 대한 반응으로 면역 시스템의 활성화 또는 면역 세포(예를 들어, T 세포)의 확장과 관련될 수 있다. 의학적 치료는 하나 이상의 관련 AE를 가질 수 있고, 각 AE는 동일하거나 다른 심각도 수준을 가질 수 있다. “부작용을 변경”할 수 있는 방법에 대한 의미는 다른 치료 요법의 사용과 관련된 하나 이상의 AE의 발생 정도 및/또는 심각도를 감소시키는 치료 요법을 의미한다.
본원에서 사용된 "투여 간격"은 본원에 개시된 제제의 개체에게 투여되는 다중 투여량 사이에서 경과하는 시간의 간격을 의미한다. 따라서 투여 간격은 범위로 표시 될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "투여 빈도"는 본원에 개시된 제제의 용량이 주어진 시간에 걸쳐 투여되는 빈도를 의미한다. 투여 빈도는 주어진 시간당 투여 횟수, 예를 들어 매주 1 회 또는 2 주에 한 번,으로 표시될 수 있다.
용어 "균일 용량(flat dose)"은 환자의 체중 또는 체 표면적 (BSA)을 고려하지 않고 환자에게 투여되는 용량을 의미한다. 따라서, 균일 용량은 mg / kg 용량이 아니라 약물 (예 : 항-PD-1 항체)의 절대량으로 지정된다. 예를 들어, 60kg 인간과 100kg 인간은 동일한 용량의 항체를 받게된다(예를 들어, 240mg의 항-PD-1 항체).
본 출원의 조성물과 관련하여 용어 "고정 용량(fixed dose)"은 단일 조성물 중 2개 이상의 상이한 항체가 서로에 대한 특정(고정) 비율로 조성물에 존재함을 의미한다. 일 실시 양태에서, 고정 용량은 항체의 무게(예를 들어, mg)를 기준으로 한다. 일 실시 양태에서, 고정 용량은 항체의 농도(예를 들어, mg/ml)를 기준으로 한다. 일 실시 양태에서, 제1 항체 mg 대 제2 항체 mg의 비는 적어도 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180, 약 1:200, 약 200:1, 약 180:1, 약 160:1, 약 140:1, 약 120:1, 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 또는 약 2:1이다. 예를 들어, 첫 번째 항체와 두 번째 항체의 3:1 비는 바이알이 약 240mg의 첫 번째 항체와 80mg의 두 번째 항체, 또는 3mg/ml의 첫번째 항체와 1mg/ml의 두번째 항체를 포함하는 것을 의미할 수 있다.
본 명세서에 언급 된 "체중-기준 용량(weight-based dose)"은 환자의 체중을 기준으로 계산되어 환자에게 투여되는 용량을 의미한다. 예를 들어, 체중이 60kg인 환자가 3mg/kg의 항-PD-1 항체와 1mg/ kg의 항-CTLA-4 항체가 필요한 경우, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체의 3:1 고정 용량(fixed-dose) 제형으로부터 한 번에 적절한 양의 항-PD-1 항체(즉, 180mg) 및 항-CTLA-4 항체(즉, 60mg)를 추출할 수 있다.
용어 "면역 요법(immunotherapy)"은 면역 반응을 유도, 강화, 억제 또는 달리 변경하는 것을 포함하는 방법에 의해 질병이 있거나 질병의 감염 또는 재발 위험이있는 개체를 치료하는 것을 의미한다. 개체에 대한 "치료" 또는 "요법"은 역전, 완화, 개선, 억제, 발병, 진행, 발달, 증상의 심각도 또는 재발, 합병증, 상태의 늦춤 또는 예방, 또는 질병과 관련된 생화학적 지표를 목적으로 개체에 대해 수행되는 모든 유형의 개입 또는 절차 또는 개체에 대한 활성제의 투여를 의미한다.
본원에 사용된 “PD-1/PD-L1 양성”은 "약 1 % 이상의 PD-1/PD-L1 발현"과 상호 교환 적으로 사용될 수 있다. 일 실시 양태에서, PD-1/PD-L1 발현은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 사용될 수있다. 다른 실시 양태에서, PD-1/PD-L1 발현은 자동화된 IHC에 의해 측정된다. 일 실시 양태에서, “1 양성”은 적어도 100개의 세포가 세포 표면에 PD-1/PD-L1을 발현하는 것을 의미한다.
“PD-1(Programmed death receptor-1)”은 CD28 패밀리에 속하는 면역 억제 수용체를 의미한다. PD-1은 생체 내에서 활성화된 T 세포에서 주로 발현되고, 두 리간드 PD-L1 및 PD-L2에 결합한다. 본원에 사용된 용어 “PD-1”은 인간 PD-1 (hPD-1), hPD-1의 변이체, hPD-1의 상동체 및 종 상동체, 및 hPD-1과 적어도 하나 이상의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다.
“PD-L1(Programmed death ligand-1)”은 PD-1에 대한 2개의 세포 표면 당단백질 리간드 중 하나로서(다른 하나는 PD-L2 임), PD-1에 결합할 때 T 세포 활성화 및 사이토 카인 분비를 하향 조절한다.
"개체"는 인간 또는 인간이 아닌 임의의 동물을 포함한다. 용어 "비인간 동물"은 비인간 영장류, 양, 개, 및 마우스, 래트 및 기니피그와 같은 설치류와 같은 척추 동물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일 실시 양태에서, 개체는 인간이다. 본원에서 용어 “개체”, “대상” 및 “환자”는 특정 맥락에서 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
약물 또는 치료제의 “치료적 유효량” 또는 “치료적 유효용량”은 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 사용되는 경우, 질병의 발병으로부터 개체를 보호하거나 질병 증상 심각성의 감소, 무증상 단계의 빈도 및 기간의 증가, 질병의 고통으로 인한 손상 혹은 장애의 예방으로써 입증되는 질병 퇴행을 촉진하는, 약물의 임의의 양이다. 질병 퇴행을 촉진하는 치료제의 능력은 임상 시험 중 인간 개체에서, 인간에 대한 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서, 또는 체외 분석(in vitro assay)에서 약물의 활성을 결정함으로써와 같이 통상의 기술자에게 알려진 다양한 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
본원에 사용된 "효과미달 용량(sub-therapeutic dose)"은 과다증식성(hyperproliferative) 질환(예를 들어, 암)의 치료를 위해 단독으로 투여될 때, 보통의 또는 일반적인 용량보다 적은 치료 화합물(예를 들어, 항체)의 용량을 지칭한다.
예를 들어, "항암 약물"은 개체에서 암 퇴행을 촉진하거나 종양의 추가 성장을 방지한다. 일부 실시 양태에서, 치료적 유효량의 약물은 암을 제거하는 정도까지암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행 촉진"은 유효량의 약물을 단독으로 또는 항 종양제와 조합하여 투여하면 종양의 성장이나 크기의 감소, 종양의 괴사, 적어도 하나의 질병 증상의 심각성 감소, 무증상 단계의 빈도 및 기간 증가, 또는 질병의 고통으로 인한 손상 또는 장애 예방의 결과가 되는 것을 의미한다. 또한 치료와 관련하여 “유효”, “유효성”이라는 용어는 약리학적 효과 및 생리적 안전성을 포함한다. 약리학적 효과는 환자의 암 퇴행을 촉진하는 약물의 능력을 의미한다. 생리적 안전성은 약물 투여로 인한 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서 독성 또는 기타 부정적인 생리적 영향 (부작용) 수준을 의미한다.
종양을 치료하기위한 예로서, 치료적 유효량의 항암제는 처리되지 않은 개체에 비해 세포 성장 또는 종양 성장을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 40%, 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 80% 억제할 수 있으며, 또는 일 실시 양태에서, 치료적 유효량의 항암제는 표준 치료 요법으로 치료된 환자에 비해 위와 같이 세포 성장 또는 종양 성장을 억제할 수 있다. 본 출원의 다른 실시 양태에서, 종양 퇴행은 적어도 약 20일, 적어도 약 40일, 또는 적어도 약 60일 동안 관찰될 수 있다. 이러한 치료 효과의 최종 측정에도 불구하고, 면역치료 약물의 평가는 “면역 관련” 반응 패턴 또한 고려하여야 한다.
"면역 관련" 반응 패턴은 암 특이적 면역 반응을 유도하거나 선천적 면역 과정을 변경하여 항 종양 효과를 생성하는 면역 치료제로 치료받은 암 환자에서 종종 관찰되는 임상 반응 패턴을 의미한다. 이 반응 패턴은, 질병 진행으로 분류되며 전통적인 화학 요법제의 평가로는 약물 실패와 동일하게 여겨질 종양 크기의 초기 증가 또는 새로운 병변의 출현의, 이후에 따라오는 유익한 치료 효과를 특징으로한다. 따라서 면역 치료제의 적절한 평가는 표적 질병에 대한 이러한 작용제의 효과에 대한 장기적인 모니터링이 필요할 수 있다.
약물의 치료적 유효량은 “예방 유효량(prophylactically effective amount)”을 포함하고, 이는, 암 진행(예를 들어, 전암성 상태를 가진 개체)의 위험 또는 암의 재발의 위험이 있는 개체에게 단독으로 또는 항 종양제와 조합으로 투여될 때 암의 발병 또는 재발을 억제하는 약물의 임의의 양이다. 일 실시 양태에서, 예방 유효량은 암의 발생 또는 재발을 완전히 예방한다. 암의 발생 또는 재발을 "억제"하는것은 암의 발생 또는 재발 가능성을 줄이거나 암의 발생 또는 재발을 완전히 예방하는 것을 의미한다.
“재발성”암은 초기 치료(예를 들어, 수술)에 반응한 후 초기 부위 또는 다른 먼 부위에서 재생되는 암이다. “국소 재발성”암은 치료 후, 이전에 치료딘 암과 동일한 위치에서 발생하는 암이다.
“절제 불가능한”암은 수술로 제거할 수 없는 암이다.
“전이성”암은 신체의 한 부분(예를 들어, 폐)에서 다른 부분으로 퍼지는 암을 의미한다.
대안어(alternatives)의 사용(예를 들어 “또는”)은 임의의 하나, 둘, 또는 대안의 임의의 조합을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 부정관사 “a”또는 “an”은 임의의 나열되거나 열거된 구성요소의 “하나 이상”을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 “약”, “대략” 또는 “실질적으로 포함하는”은 당업자에 의해 결정된 특정 값 또는 조성에 대한 허용 가능한 오차범위 내의 값 또는 조성을 의미하며, 이는 부분적으로 값 또는 조성이 측정 또는 결정되는 방법, 즉, 측정 시스템의 한계에 따라 달라진다. 예를 들어, “약”, “대략” 또는 “실질적으로 포함하는”은 당업계에서 실시되는 바와 같이 1 또는 1 초과의 표준편차 내에 있는 것을 의미할 수 있다. 또는, “약” 또는 “실질적으로 포함하는”은, 매개변수 또는 이에 의해 변형된 값으로부터 최대 10% 또는 20% (즉, ± 10 % 또는 ± 20 %) 차이가 나는 범위를 의미할 수 있다. 예를 들어, 약 3mg은 2.7mg과 3.3mg(10 %) 또는 2.4mg과 3.6mg(20 %) 사이의 임의의 숫자를 포함할 수 있다. 또한, 특히 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 상기 용어는 숫자 값의 최대 10배 또는 최대 5배를 의미할 수 있다. 특정 값 또는 조성이 본 출원 및 청구 범위에 제공될 때, 달리 언급되지 않는 한, "약"또는 "실질적으로 포함"의 의미는 특정 값 또는 조성의 허용 가능한 오차 범위 내에있는 것으로 추정되어야한다.
본원에 사용된, “약 1주에 1회”, “약 2주에 1회” 또는 임의의 유사한 투여 간격 용어는 근사치를 의미한다. "약 1주에 1회"는 7±1일에 1회, 즉, 6일에 1회 내지 8일에 1회를 포함할 수 있다. "약 2주에 1회"는 14±3 일에 1회, 즉, 11일에 1회 내지 17일에 1회를 포함할 수있다. 유사한 근사치는 예를 들어, 약 3주에 1회, 약 4주에 1회, 약 5주에 1회, 약 6주에 1회, 및 약 12주에 1회로 적용된다. 일 실시 양태에서, 약 6주에 1회 또는 약 12주에 1회의 투여 간격은 첫번째 용량이 첫번째 주의 임의의 날에 투여될 수 있고, 그 후, 두번째 용량이 각각 여섯 번째 주 또는 열두 번째 주 중 임의의 날에 투여될 수 있음을 의미한다. 다른 예에서, 약 6주에 1회 또는 약 12주에 1회의 투여 간격은 첫번째 용량이 첫번째 주의 특정 날(예를 들어, 월요일)에 투여되고 그 다음에 두번째 용량이 각각 여섯 번째 또는 열두 번째 주의 같은 날(예를 들어, 월요일)에 투여되는 것을 의미한다. 유사한 원칙이 “약 2주에 1회”, 약 1달에 1회” 등의 문구에도 적용되나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용 된 바와 같이, 달리 표시되지 않는 한, 농도 범위, 백분율 범위, 비율 범위, 또는 정수 범위는 나열된 범위 내의 임의의 정수 값을 포함하고 적절한 경우 그 분수(예를 들어, 1/10 및 1/100)를 포함하는 것으로 이해되어야한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 "약"또는 "대략"은 주어진 특정 수치 범위의 ± 5% 이내, 바람직하게는 ±2 % 이내, 더욱 바람직하게는 ±1 % 이내를 의미한다. 예를 들어, 약 5.5의 pH는 5.5±5%의 pH, 바람직하게는 5.5±2%, 더욱 바람직하게는 5.5±1 %의 pH를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 “약학적으로 허용가능한”은 건전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제나 합병증없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 의미하며, 합리적인 이익/위험 비율(benefit/risk ratio)에 상응한다.
용어 “약학적으로 허용가능한 염”은 염기성 라디칼 및 유리 산에 의해 형성된 염 및 산성 라디칼 및 유리 염기에 의해 형성된 염을 포함하고, 예를 들어, 염산염(hydrochloride), 브롬화수소산염(hydrobromide), 질산염(nitrate), 황산염(sulfate), 인산염(phosphate), 포름산염(formate), 아세테이트(acetate), 트리플루오로아세테이트(trifluoroacetate), 푸마르산염(fumarate), 옥살산염(oxalate), 말레이트(maleate), 시트레이트(citrate), 숙시네이트(succinate), 메실레이트(mesylate), 벤젠술포네이트(benzenesulfonate) 및 p-메틸벤젠술포네이트(p-methylbenzenesulfonate), 바람직하게는, 염산염(hydrochloride), 브롬화수소산염(hydrobromide), 황산염(sulfate), 포름산염(formate), 아세테이트(acetate), 트리플루오로아세테이트(trifluoroacetate), 푸마르산염(fumarate), 말레이트(maleate), 메실레이트(mesylate), p-메틸벤젠술포네이트(p-methylbenzenesulfonate), 나트륨 염(sodium salt), 칼륨 염(potassium salt), 암모늄 염(ammonium salt), 아미노산 염(amino acid salt), 등을 포함할 수 있다. 본 출원에서 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 때, 유리 산과 염기성 라디칼은 약 1:0.5 내지 1:5, 바람직하게는 1:0.5, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7 또는 1:8의 몰 중량비(molar weight ratio)이다. 본 출원에서, 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 때, 유리 염기와 산성 라디칼은 약 1:0.5 내지 1:5, 바람직하게는 1:0.5, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7 또는 1:8의 몰 중량비이다.
용어 "고정 조합(fixed combination)"은 활성 성분(예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 화학식 I의 화합물)을 고정 된 총 용량 또는 고정 된 용량 비율로 대상에게 동시에 투여하거나, 단일 물질, 약학적 조성물 또는 제제의 형태로 투여하는 것을 의미한다.
용어 “비-고정 조합(non-fixed combination)”은 독립적인 물질(예를 들어, 약학적 조성물 및 제형)로서 2 이상의 상기 언급된 활성 성분을 대상체에게 동시에, 병렬적으로, 또는 순차적으로 및 일시적으로 제한 없이 투여하는 것을 지칭하며, 이때, 대상체에게 투여되는 활성 성분은 치료적 유효량에 도달한다. 열거될 수 있는 비-고정 조합(non-fixed combination)의 예는 칵테일 요법(cocktail therapy)이며, 예를 들어, 3이상의 활성 성분이 투여된다. 비-고정 조합(non-fixed combination)에서 각 활성 성분은 완전히 독립적인 약학적 조성물로 포장, 판매 또는 투여될 수 있다. 용어 “비-고정 조합(non-fixed combination)”은 또한 “고정 조합(fixed combination)들”, 또는 “고정 조합(fixed combination)” 및 임의의 하나 이상의 활성 성분의 독립적인 물질의 조합된 사용을 포함한다.
본원에서 사용된 “병용(combined use)” 또는 “조합된 사용(use in combination)”은 둘 이상의 활성 물질이 혼합물로서, 단일 제제로서 동시에, 또는 임의의 순서로 단일 제제로서 순차적으로 대상체에게 투여될 수 있음을 의미한다.
용어 “약학적 조성물”은 본원에 개시된 하나 이상의 활성 성분(예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 화학식 I의 화합물) 또는 그것의 약물 조합 및 약학적으로 허용가능한 부형제로 이루어진 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물은 화합물 또는 그것의 약물 조합을 대상체에게 투여하는 것을 용이하게 하기위한 것이다.
용어 “시너지 효과”는 둘 이상의 성분(예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 화학식 I의 화합물)에 의해 생성되는 효과(예를 들어, 결장암의 성장 억제 또는 결장암의 증상 완화)가 성분을 별도로 투여할 때의 효과를 단순히 합한 것보다 더 우세한 것을 의미한다.
투여 방식(Manner of administration)
하기의 내용은 본원에 개시된 약물 조합의 투여 방식을 제한하려는 의도가 아니다.
본원에 개시된 약물 조합의 성분은 개별적으로 제형화될 수 있거나, 또는 활성 성분의 일부 또는 전부가 공동 제형(co-formulation)화될 수 있다. 일 실시 양태에서, 본원에 개시된 약물 조합은 단일 용량 또는 다중 용량에 적합한 약학적 조성물로 제형화될 수 있다.
본원에 개시된 약물 조합의 성분은 별도로 투여될 수 있거나, 성분의 일부 또는 전부가 공동 투여(co-administration)될 수 있다. 본원에 개시된 약물 조합의 성분은 실질적으로 비동시적인 방식(ansynchronous manner)으로 투여될 수 있거나, 성분의 일부 또는 전부가 실질적으로 동시적인 방식(synchronous manner)으로 투여될 수 있다.
본원에 개시된 약물 조합의 성분은 독립적으로 투여될 수 있거나, 성분의 일부 또는 전부는 경구 투여 또는 비경구 투여(정맥 내, 근육 내, 국소 또는 피하 경로)를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 적절한 경로로 공동 투여(co-administeration)될 수 있다. 일 실시 양태에서, 본원에 개시된 약물 조합의 성분은 독립적으로 투여될 수 있거나, 성분의 일부 또는 전부가 경구 투여 또는 주사, 예를 들어, 정맥 내 주사 또는 복강 내 주사를 통해 공동 투여될 수 있다.
본 명세서에 개시된 약물 조합의 성분은 독립적으로 적합한 투여 형태일 수 있거나, 성분의 일부 또는 전부가 태블릿, 로렌지, 알약, 캡슐(예를 들어, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 장용 캡슐 및 마이크로 캡슐), 엘릭서, 과립, 시럽, 주사 (근육 내, 정맥 내 및 복강 내), 그래뉼, 에멀전, 현탁액, 용액, 분산제 및 경구 또는 비경구 투여용 서방형 제제의 투여 형태를 포함하는 적절한 투여 형태로 공동 제형(co-formulation)화될 수 있다.
본원에 개시된 약물 조합의 성분은 독립적으로 제형화 될 수 있거나, 성분의 일부 또는 전부가 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제와 함께 공동 제형(co-formulation)화될 수 있다.
약물 조합은 추가적인 치료제를 더 포함할 수 있다. 일 실시 양태에서, 추가적인 치료제는 당업계에 공지된 암 치료제, 바람직하게는 폐암 치료제일 수 있다.
일부 특정 실시 양태에서, 본 출원은 안로티닙(anlotinib) 염산염 및 항-PD-1 항체의 단일 사용 또는 조합된 사용의 폐 종양에 대한 치료 효과를 연구한다. 놀랍게도, 실험 결과는 안로티닙(anlotinib) 염산염 및 항-PD-1 항체가 체내에 확실히 자리 잡은 종양 세포에 대한 면역 관용(immune tolerance)을 파괴하는 명백한 시너지 효과를 가질 수 있음을 보여준다.
상세한 설명
본 출원은 특정 예를 참조하여 아래에서 더 설명되지만, 이는 단지 예시를 위한 것이며 본 출원의 범위를 제한하지 않는다. 마찬가지로, 본 출원은 여기에 설명된 임의의 특정 바람직한 실시예로 제한되지 않는다. 당업자는 본 출원의 기술적 특징에 대한 동등한 대체 및 대응하는 수정이 여전히 본 출원의 보호범위 내에 있는것으로 이해하여햐 한다. 달리 명시되지 않는 한, 다음 실시예에서 사용되는 시약은 시판되는 제품이며, 용액은 당업계의 통상적인 기술로 제조될 수 있다.
표1. 약어 목록
실시예 1: 진행성 비소세포폐암의 치료를 위한 안로티닙(anlotinib) 염산염과의 병용 요법
이 실시예는 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 치료를 위한 안로티닙(anlotinib) 염산염과의 병용 요법에 대한 탐색적 연구 결과를 개시한다. 주요 표적 집단은 드라이버 유전자 음성(즉, EGFR, ALK 및ROS1 돌연변이 음성)이며 조직학적으로 또는 세포학적으로 수술에 적합하지 않은 것으로 확인되고 근치적 동시 방사선 요법(radical concurrent radiotherapy) 및 화학 요법을 받을 수 없는, 국소 진행성(IIIB), 전이성 또는 재발성(stage IV) NSCLC 환자이다.
1차 연구 엔드 포인트(primary research endpoints) : 보안 및 ORR.
2 차 연구 엔드 포인트(secondary research endpoints) : DCR, PFS 및 OS.
무 진행 생존 (Progression-free survival, PFS) : 첫 번째 투여 후 종양이 객관적으로 진행되거나 사망 할 때까지의 시간으로 정의된다.
전체 생존 (overall survival, OS) : 첫 번째 투여로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의된다. 추적 조사에 실패한 대상의 경우, 마지막 추적 시간은 일반적으로 일 단위로 계산 된 사망 시간으로 간주된다.
주요 포함 기준: 중국의 IIIB/IV NSCLC; 전신 치료를 받지 않음; 분자 형결정(molecular typing)이 명확함; 18-75세; PS 점수: 0-1; 예상 수명이 3개월을 초과함; 충분한 장기 예비 기능이 있음; 무증상 뇌 전이.
주요 배제 기준: 전신 항암 요법을 사전에 받음; 경구 약물에 영향을 미치는 다양한 요인을 가짐; 증상이 있는 뇌 전이, 척수 압박, 및 암성 수막염(cancerous meningitis)이 있는 것으로 알려진 사람 또는 CT 또는 MRI 검사를 통해 뇌 질환 또는 연수막 질환(leptomeningeal diseases)이 있는 것으로 밝혀진 사람; 중심 해면상 편평 암종(central cavernous squamous carcinoma) 또는 출혈 경향이 있음; 중증 및/또는 통제되지 않는 질병이 있는 환자.
안로티닙(anlotinib) 염산염: 98.8% 함량의 담황색 결정성 분말; 배치 번호: 17316007, 빛이 없는 상태에서 2-8 °C에서 보관. 안로티닙(anlotinib) 염산염은 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd에서 제공되었다. 안로티닙(anlotinib) 염산염은 증류수로 준비되고 요구되는 농도로 희석되었다.
투여 용량:
항-PD-1 항체: 각 주기(총 21일)의 첫번째 날(D1)에, 21일마다 한번씩 200mg의 신틸리맙(sintilimab) 주사는 정맥 내 주입되었다.
안로티닙(anlotinib) 염산염 캡슐(그것의 활성 성분은 안로티닙 이염산염임): 항-PD-1 항체 주사의 주입 시작 후 5분 전후, 12mg의 안로티닙(anlotinib) 염산염 캡슐은 공복에 경구 투여되고, 경구 투여는 2주동안 계속되고 1주동안 중단되었다. 즉, 21일의 치료 주기이다.
임상 시험이 시작되기 전에, 임상 시험 프로토콜, 전자 사례 보고서 양식의 사본, 사전 동의 양식 샘플 등이 임상 연구를 담당하는 기관의 윤리위원회 및 검토를 위해 연구에 관련된 다른 기관에 제출되었고, 임상 시험은 윤리위원회의 승인을 받은 후에만 수행될 수 있었다. 임상 시험이 시작되기 전에, 연구자들은 모든 대상(피험자)에게 시험의 목적, 위험 및 이점에 대한 상세한 설명을 제공하여 임상 시험 전 모든 대상에게 알리고 사전 동의서에 서명하도록 하였으며, 임상 시험 기간 동안 대상의 권리와 이익을 완전이 보장하였다. 수사관은 의무를 수행하는 동안 헬싱키 선언 (2013)의 인간 대상(피험자)을 포함하는 의학 연구에 대한 윤리 원칙과 Good Clinical Practice (2003)와 같은 관련 법률 및 규정을 엄격히 준수하였다.
2019년 1월 25일까지 11명의 환자가 유효성 평가를 받았다. 연구에 참여한 11명의 환자의 기본 상태 및 유효성 평가 결과는 표2에 나와있으며, 이때, 유효성 평가는 두번째 주기(약 42일) 및 네번째 주기(약 84일)에 수행되었고; 유효성 평가의 통계적 결과는 표3에 제시된다.
표 2. 연구에 참여한 환자의 기본 상태 및 유효성 평가 결과
안로티닙(anlotinib)과의 병용 요법에 의한 진행성 비소세포폐암의 1차 치료에 대한 탐색적 연구 결과는 놀라운 효능을 시사하하였고, 이때, 신틸리맙(sintilimab)과 조합 사용되었을 때 ORR은 63.6%, DCR은 100% 였고(표 3 참조), PFS 및 OS 또한 기대할만한 수준이었다. 동시에, 안로티닙(anlotinib)과의 1차 조합 방식은 높은 수준의 환자 내성(patient tolerance)을 보일 수 있다(상세한 결과는 표시되지 않음).
표 3. 안로티닙(anlotinib)과 신틸리맙(sintilimab) 병용의 유효성 평가
실시예 2 : 간암 치료를 위한 안로티닙 염산염(Anlotinib Hydrochloride)과의 병용 요법
1. 약물 정보
안로티닙 염산염(Anlotinib Hydrochloride): 98.9% 함량의 담황색 결정 분말, 배치 번호: 17316007; 유통기한: 2018년 12월; 빛이 없는 상태에서 2-8°C에서 보관.
렌바티닙 메실레이트(Lenvatinib mesylate): 98.7% 함량의 회백색 결정 분말; 배치 번호: 19916003; 유통기한: 2019년 6월; 빛이 없는 상태에서 2-8°C에서 보관.
항-마우스PD-1 (약어 : mPD-1) : 순도 95 % 및 농도 7.83mg/mL의 무색 투명한 액체; 배치 번호: 665418F1; 빛이 없는 상태에서 2-8°C에서 보관.
2. 공급자
안로티닙 염산염(Anlotinib Hydrochloride) 및 렌바티닙 메실레이트(Lenvatinib mesylate)는 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. 에서 제공되었다.
mPD-1은 Bio X Cell(specifications: InVivoMAb anti-mouse PD-1 (CD 279))에서 구매되었다.
3. 제조 방법
안로티닙 염산염(Anlotinib Hydrochloride) 및 렌바티닙 메실레이트(Lenvatinib mesylate)는 증류수로 준비되고 요구되는 농도로 희석되었다; mPD-1은 생리 식염수로 요구되는 농도로 희석되고 필요할 때 준비되었다.
4. 세포
H22 세포는 10% 소태아혈청(Fetal bovine serum, FBS), 페니실린 및 스트렙토 마이신을 함유하는 RPMI 1640 배지와 함께 10-cm 페트리 디쉬에서 37°C 및 5% CO2 인큐베이터에서 배양되었다. 계대배양(Subculturing)은 주 2회로 수행되었고 세포가 기하급수적(exponentially)으로 성장할 때 세포를 수집, 계수 및 접종하였다.
5. 실험 동물
KM 마우스, 6-7 주령, 암컷, Shanghai JSJ Laboratory Animal Co. Ltd.로부터 구입. 생산 허가 번호 : SCXK (shanghai) 2013-0006; 동물 인증 번호 : 311620400013790. 번식 환경 : SPF grade.
실험 동물의 사용 및 복지는 국제 실험 동물 관리 평가 및 인증 협회(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care, International, AAALAC)의 규정을 준수하여 수행되었다. 동물의 건강 및 사망은 매일 모니터링되며 일상적인 검사에는 행동 활동, 체중 변화, 외모 등과 같은 시험 물질 또는 약물이 동물들의 하루 성과에 미치는 영향에 대한 관찰이 포함된다.
6. 실험 지표
실험 지표는 종양 성장에 미치는 약물의 영향을 연구하는 것이고, 특정 지표는 T/C(%) 또는 종양 성장 억제 TGI(%)이다.
종양 직경(tumor diameter)은 버니어 캘리퍼로 매주 2회 측정되었고, 종양 부피(tumor volume (V))는 다음 공식에 따라 계산되었다:
V = 1/2 × a × b2, 여기서 a 와 b는 각각 길이와 너비를 나타낸다.
T/C(%) = (T-T0)/(C-C0) × 100, 여기서 T 와 C는 각각 실험 종료시의 테스트 그룹과 대조군에서의 동물의 종양 부피(tumor volume)이다. T0 와 C0는 각각 실험 시작시의 테스트 그룹과 대조군에서의 동물의 종양 부피(tumor volume)이다.
종양 성장 억제(tumor growth inhibition, TGI)(%) = 100-T/C(%).
종양 성장 억제(tumor growth inhibition, TGI)(%) = 100-(T-T0)/T0 × 100 종양이 퇴행하기 시작했을 때.
종양의 부피가 초기 부피에 비해 축소되는 경우, 즉, T<T0 또는 C<C0가 되는 경우 그것은 종양의 부분 회귀(partial regression, PR)로 정의된다; 종양이 완전히 사라지면 그것은 종양의 완전 회귀(complete regression, CR)로 정의된다.
7. 실험의 실시
H22 세포를 각 마우스에 피하로 접종하고, 종양이 100-200 mm3까지 성장하면, 마우스를 무작위로 그룹화하고 약물을 위내(intragastrically, i.g.) 투여하거나 복강내(intraperitoneal, IP) 주입하였다.
용제(solvent) 그룹의 마우스는 동일한 부피의 증류수로 위 내 투여되었다; 투여 부피는 0.1mL/10g 체중이었다; 특정 투여량 및 요법은 표 4에 개시된다.
표 4. 투여량 및 요법
참고: 무작위 그룹, 최초 투여 시간은 D0; IP: 복강내 주입(intraperitoneal injection); i.g.: 위내 투여(intragastric administration); QD: 매일 한번.
실험이 완료된 후, 또는 동물의 종양 부피가 1500m3의 안락사 종점에 도달하면, 동물을 이산화탄소 흡입을 통해 죽인 다음, 해부하여 종양 조직을 채취하고 무게를 측정하고 사진을 촬영하였다.
8. 실험 결과
안로티닙 염산염(anlotinib hydrochloride) (1mg/kg, i.g., QD × 17) 은 마우스에서 간암 H22 피하 이종 이식 종양의 성장을 억제할 수 있으며, TGI는 61.7% 이다; H22 피하 이종 이식 종양에 대한 렌바티닙 메실레이트(lenvatinib mesylate) (5mg/kg, i.g., QD × 17)의 TGI 는 79% 이다; mPD-1(1mg/kg, IP, 매주 2회, 총 5회)은 H22에 대해 29.3%의 TGI를 가지고, 2/10 마우스에서 완전한 종양 퇴행을 가진다; 안로티닙 염산염(anlotinib hydrochloride)과 mPD-1의 조합된 사용은 TGI를 79.5%로 향상시킬 수 있으며, 1/10 마우스에서 종양의 부분적 퇴행 및 1/10 마우스에서 완전한 퇴행을 나타낸다; 렌바티닙 메실레이트(lenvatinib mesylate)와 mPD-1의 조합된 사용은 H22에 대해 63.4%의 TGI를 보여주며, 1/10 마우스에서 종양의 부분적 퇴행을 나타낸다. 종양 보유 마우스는 안로티닙 염산염(anlotinib hydrochloride)과 mPD-1의 조합된 사용을 잘 견딜 수 있었으며 체중 감소와 같은 명백한 증상은 관찰되지 않았다. 간암 H22 피하 이종 이식 종양에 대한 안로티닙 염산염(anlotinib hydrochloride) 또는 mPD-1의 단일 사용의 효능에 비해, 안로티닙 염산염(anlotinib hydrochloride)과 mPD-1의 조합된 사용의 효능이 더 강하다. 결과는 표5에 보여진다.
표 5. 마우스 간암 H22 피하 이종 이식 종양에 대한 효능
각 투여군의 마우스의 종양 상태를 분석하여 그 결과를 아래에 나타냈다.
도 1에 도시 된 바와 같이, D0부터 D17까지, 각 그룹의 평균 종양 부피는 투여 일이 경과함에 따라 증가하였으나, 그 증가는 각 그룹에서 달랐다. 평균 종양 부피는 용제(solvent) 대조군의 마우스에서 가장 빠르게 증가하며, D17에서 가장 큰 부피가 관찰되고, 다른 그룹의 D17 평균 종양 부피는 다음과 같다: mPD-1 (1mg/kg) > 안로티닙 염산염(anlotinib hydrochloride) (1mg/kg) > 렌바티닙 메실레이트(lenvatinib mesylate) (5 mg/kg) + mPD-1 (1mg/kg) > 안로티닙 염산염(anlotinib hydrochloride) (1mg/kg) + mPD-1(1mg/kg) > 렌바티닙 메실레이트(lenvatinib mesylate) (5 mg/kg).
도 2에 도시된 바와 같이, 약물 투여 후 D0-D17 동안, 각 그룹의 마우스에서의 종양 성장은 도1의 종양 성장과 더 일치하고, 용제(solvent) 대조군은 빠른 성장 추세를 보이며, 안로티닙 염산염(anlotinib hydrochloride) (1mg/kg) + mPD-1 (1mg/kg) 그룹의 성장이 가장 완만하다.
도 3은 실험 종료시 (D17) 각 투여 그룹에서 마우스의 개별 종양 부피 및 종양 무게를 보여준다: 용제(solvent) 대조군 > mPD-1 (1mg/kg) 그룹 > 렌바티닙 메실레이트(lenvatinib mesylate) (5mg/kg) 그룹 + mPD-1 (1mg/kg) 그룹 > 안로티닙 염산염(anlotinib hydrochloride) (1mg/kg) 그룹 > 렌바티닙 메실레이트(lenvatinib mesylate) (5mg/kg) 그룹 > 안로티닙 염산염(anlotinib hydrochloride) (1mg/kg) 그룹 + mPD-1 (1mg/kg) 그룹.
도 4에 도시된 바와 같이, 약물 투여 후 D0-D17 동안, 용제(solvent) 대조군 및 mPD-1 그룹의 마우스는 체중의 꾸준한 증가를 보였고, 렌바티닙 메실레이트(lenvatinib mesylate) (5mg/kr) + mPD-1 (1mg/kg), 안로티닙 염산염(anlotinib hydrochloride) (1mg/kg), 렌바티닙 메실레이트(lenvatinib mesylate) (5mg/kg), 및 안로티닙 염산염(anlotinib hydrochloride) (1mg/kg) + mPD-1 (1mg/kg)의 그룹에서는 명백한 체중 감소와 같은 증상이 발견되지 않았다.
도 5에 도시된 바와 같이, 투여 종료 후, 마우스는 종양을 채취하기 위해 해부되었고, 종양 성장은 도1에 나타낸 결과와 일치하는 것으로 나타났다.
렌바티닙 메실레이트(lenvatinib mesylate) (5mg/kg, i.g., QD × 17)은 명백히 마우스 간암 H22 피하 이종 이식 종양의 성장을 억제하고, 안로티닙 염산염(anlotinib hydrochloride) (1mg/kg) + mPD-1 (1mg/kg) 은 기본적으로 동일한 종양 억제 효과를 달성할 수 있으며, 그것의 종양 억제 효과는 렌바티닙 메실레이트(lenvatinib mesylate)보다 우수한 반면, 용량을 크게 줄일 수 있어 약물의 부작용을 줄이는데 도움이 된다; mPD-1은 H22에 대하여 틀림없는 효능이 있지만, 안로티닙 염산염(anlotinib hydrochloride)과 mPD-1의 조합된 사용은 종양 성장 억제를 현저히 향상시킬 수 있고, 종양 보유 마우스는 두 약물의 조합된 사용을 잘 견딜 수 있다.
실시예 3: 항-PD-1 단일 클론 항체의 제조
PD-1 하이브리도마 세포주의 확립.
1. 분자생물학적 방법에 따라 대응하는 아미노산 염기서열을 가진 융합 단백질 PD-1이 제조되었으며, 상기 방법에 의해 제조된 PD-1 융합단백질은 항원으로 사용되었고 BALB/C 마우스를 면역화하기 위하여 Freund's 보조제로 유화되었다. 마우스에서 면역 반응이 발생된 후, 비장 세포는 꺼내어졌고 하이브리도마 세포를 형성하기 위해 마우스 골수종 세포와 융합되었으며, 생성된 하이브리도마 세포는 96-웰 플레이트를 사용하여 배양되었다.
2. 각 하이브리도마 세포주 세포에서 분비된 항체의 경우, PD-1-hFC를 항원으로 사용하여 마이크로 플레이트를 코팅하고, 1% BSA가 함유된 PBS 버퍼 용액을 사용하여 마이크로 플레이트를 씰링(sealing)하였으며, 코팅된 마이크로 플레이트를 사용하여 간접적 ELISA(indirect ELISA) 방법으로 PD-1에 특이적 결합하는 새로운 항체를 분비하는 하이브리도마 세포를 스크리닝하였다.
3. PD-1에 결합하기 위해 PD-L1과 경쟁하는 단일 클론 항체를 분비할 수 있는 하이브리도마 세포는 간접적 ELISA(indirect ELISA) 스크리닝에 의해 획득된 하이브리도마 세포로부터 경쟁적 ELISA(competitive ELISA) 방법으로 스크리닝 되었다.
4. 스크리닝하여 획득된 세포주는 PD-1에 특이적으로 결합하기 위해 PD-L1과 경쟁하는 항체를 분비하는 단일 클론 안정 세포주를 얻기 위하여 서브 클로닝 되었다. 구체적인 방법은 다음과 같다: 서브클로닝 될 세포에 대해 살아있는 세포를 카운트한 다음, 살아있는 세포의 수에 따라 15%의 소태아혈청(FBS)를 함유한 IMDM 배지로 희석하고 96-웰 세포 배양 플레이트에 접종하였다, 이때, 이론적인 접종의 세포 밀도는 1cell/well이다; 단일 클론 세포 매스(mass)로 성장한 후, 세포는 ELISA 방법으로 스크리닝 되었고, 안정한 단일 클론 세포주는 여러 번의 서브클로닝 및 스크리닝 후에 획득되었다.
5. 안정한 세포주를 획득한 후, 안정한 세포주는 10% low IGg 소태아혈청이 함유된 배지에서 배양되었고, 배양의 7-10일 후 상응하는 항-PD-1 항체를 얻기 위하여, 항체 정제를 위해 세포 상층액이 수집되었다.
항체의 인간화 디자인
인간화 항체를 구축하기 위해, 뮤린 항체의 가변 영역 아미노산 서열은 인간 가변 영역 유전자 서열과 정렬된다. 부분 뮤린 아미노산 서열의 인간화 아미노산 서열로의 선택적 돌연변이를 통해, 다양한 인간화 항체가 설계된다.
인간화 항체 1의 중쇄 가변 영역 서열은 다음과 같다:
EVKLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSSYGMSWVRQTPEKSLEWVATISGGGSDTYYPDSVKGRFTISRDNAKNNLYLQMSSLRSEDTALYYCARQLNYAWFAYWGQGTLVTVSAAKTTPPSVYRSSKGNSSTLAAVTS (서열번호 1)
인간화 항체 1의 경쇄 가변 영역 서열은 다음과 같다:
DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDNYGISFMNWFQQKPGQPPKLLIYTSSNQGSGVPARFSGSGSGTDFSLNIHPMEEDDTAMYFCQQSKEVPWTFGGGTKLEIKR (서열번호 4)
인간화 항체 2의 중쇄 가변 영역 서열은 다음과 같다:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGSDTYYPDSVKGRFTISRDNSKNNLYLQMSSLRAEDTAVYYCARQLNYAWFAYWGQGTLVTVSS (서열번호 2)
인간화 항체 2의 경쇄 가변 영역 서열은 다음과 같다:
DIVLTQSPASLAVSPGQRATITCRASESVDNYGISFMNWFQQKPGQPPKLLIYTSSNQGTGVPARFSGSGSGTDFTLNINPMEADDTAMYFCQQSKEVPWTFGGGTKLEIK (서열번호 5)
인간화 항체 3의 중쇄 가변 영역 서열은 다음과 같다:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGSDTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLNYAWFAYWGQGTLVTVSS (서열번호 3)
인간화 항체 3의 경쇄 가변 영역 서열은 다음과 같다:
DIVLTQSPASLAVSPGQRATITCRASESVDNYGISFMNWYQQKPGQPPKLLIYTSSNKDTGVPARFSGSGSGTDFTLTINPMEAEDTAVYYCQQSKEVPWTFGGGTKLEIK (서열번호 6)
인간화 항체 4의 중쇄 가변 영역 서열은 다음과 같다:
EVKLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFAFSSYDMSWVRQTPEKRLEWVATISGGGRYTYYPDSVKGRFTISRDNARNTLYLQMSSLRSEDTALYYCANRYGEAWFAYWGQGTLVTVSA (서열번호 7)
인간화 항체 4의 경쇄 가변 영역 서열은 다음과 같다:
DIKMTQSPSSMYASLGERVTFTCKASQDINTYLSWFQQKPGKSPKTLIYRANRLVDGVPSRFSGSGSGQDYSLTISSLEYEDMGIYYCLQYDEFPLTFGAGTKLEL (서열번호 9)
인간화 항체 5의 중쇄 가변 영역 서열은 다음과 같다:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFAFSSYDMSWVRQAPGKGLDWVATISGGGRYTYYPDSVKGRFTISRDNSKNNLYLQMNSLRAEDTALYYCANRYGEAWFAYWGQGTLVTVSS (서열번호 8)
인간화 항체 5의 경쇄 가변 영역 서열은 다음과 같다:
DIQMTQSPSSMSASVGDRVTFTCRASQDINTYLSWFQQKPGKSPKTLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGQDYTLTISSLQPEDMATYYCLQYDEFPLTFGAGTKLELK (서열번호 10)
인간화 항체 6의 중쇄 가변 영역 서열은 다음과 같다:
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인간화 항체 6의 경쇄 가변 영역 서열은 다음과 같다:
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인간화 항체 7의 중쇄 가변 영역 서열은 다음과 같다:
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인간화 항체 7의 경쇄 가변 영역 서열은 다음과 같다:
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인간화 항체 8의 중쇄 가변 영역 서열은 다음과 같다:
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인간화 항체 8의 경쇄 가변 영역 서열은 다음과 같다:
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인간화 항체 8A의 중쇄 서열은 다음과 같다:
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인간화 항체 8A의 경쇄 서열은 다음과 같다:
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인간화 항체 9의 중쇄 가변 영역 서열은 다음과 같다:
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인간화 항체 9의 경쇄 가변 영역 서열은 다음과 같다:
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인간화 항체 9의 중쇄 서열은 다음과 같다:
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인간화 항체 9의 경쇄 서열은 다음과 같다:
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인간화 항체 10의 중쇄 가변 영역 서열은 다음과 같다:
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인간화 항체 10의 경쇄 가변 영역 서열은 다음과 같다:
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인간화 항체 10의 경쇄 서열은 다음과 같다:
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인간화 항체 11의 중쇄 가변 영역 서열은 다음과 같다:
EVQLLESGGVLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFGMTWVRQAPGKGLEWVSGISGGGRDTYFADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLKGEDTAVYYCVKWGNIYFDYWGQGTLVTVSS (서열번호 33)
인간화 항체 11의 경쇄 가변 영역 서열은 다음과 같다:
DIQMTQSPSSLSASVGDSITITCRASLSINTFLNWYQQKPGKAPNLLIYAASSLHGGVPSRFSGSGSGTDFTLTIRTLQPEDFATYYCQQSSNTPFTFGPGTVVDFR (서열번호 36)
인간화 항체 11의 중쇄 서열은 다음과 같다:
EVQLLESGGVLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFGMTWVRQAPGKGLEWVSGISGGGRDTYFADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLKGEDTAVYYCVKWGNIYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (서열번호 39)
인간화 항체 11의 경쇄 서열은 다음과 같다:
DIQMTQSPSSLSASVGDSITITCRASLSINTFLNWYQQKPGKAPNLLIYAASSLHGGVPSRFSGSGSGTDFTLTIRTLQPEDFATYYCQQSSNTPFTFGPGTVVDFRRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열번호 42)
상기 인간화 항체를 암호화하는 핵산 서열은 전체 유전자 합성을 통해 얻어졌고 발현 벡터로 구축되었다. 발현 벡터 DNA는 포유류 세포(294 세포)를 트랜스펙션시키기 위해 추출되었다. 세포의 형질 감염(transfection) 후, 항체는 포유류 세포 내부에서 발현되고 세포 외부로 분비된다. 발현된 항체는 인간화 항체 단백질을 얻기 위하여 항체 A 친화성 크로마토그래피 컬럼(antibody A affinity chromatography)을 통해 정제되었다. 이러한 실험 절차는 모두 당업계에 알려진 통상적인 절차이다.
실시예 4: 14C12H1L1 및 안로티닙 염산염(anlotinib hydrochloride)의 조합된 사용을 통한 절제 불가능한 간세포 암종의 1차 치료에 대한 임상 연구
이 실시예는 14C12H1L1 및 안로티닙 염산염(anlotinib hydrochloride)의 조합된 사용을 통한 절제 불가능한 간세포 암종의 1차 치료에 대한 Ib/ II상의 초기 개방, 다기관 임상 연구의 결과를 개시한다.
본 연구는 절제 불가능한 간세포 암종의 1차 치료에서 안로티닙(anlotinig)과 조합된 14C12H1L1의 효과, 즉, 안정성을 평가하는 것을 목표로 하는 Ib/ II상의 개방, 다기관 임상 연구이다.
1차 엔드 포인트(primary endpoint): RECISIT v1.1에 따라 평가된 objective response rate(ORR)
2차 엔드 포인트(Secondary endpoints): RECISIT v1.1에 따라 연구자들에 의해 평가된 (1) 질병 통제율(disease control rate,DCR)), 반응 기간(duration of response ,DOR)), 반응까지의 시간(time to response ,TTR)), 무 진행 생존(progression-free survival ,PFS)), 및 진행 경과 치료(treatment past progression ,TPP)); (2) 전체 생존(overall survival ,OS)); (3) 안정성 평가: 부작용(AEs)의 발생률 및 중증도, 임상적으로 유의한 비정상적인 실험실 테스트 결과.
무 진행 생존 (Progression-free survival, PFS) : 첫 번째 투여 후 종양이 객관적으로 진행되거나 사망 할 때까지의 시간으로 정의된다.
전체 생존 (overall survival, OS) : 첫 번째 투여로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의된다. 추적 조사에 실패한 대상의 경우, 마지막 추적 시간은 일반적으로 일 단위로 계산 된 사망 시간으로 간주된다.
반응 기간 (Duration of response, DOR) : 처음 CR 또는 PR로 평가 된 후, 처음으로 PD 또는 사망으로 평가 될 때까지의 시간으로 정의된다.
반응까지의 시간 (Time to response, TTR) : 대상의 첫 번째 투여부터 처음으로 CR 또는 PR로 평가되기까지의 시간.
조사용 약물
14C12H1L1 주사, 100mg/10mL 용액; 제조업체: Akeso Tiancheng Guangdong Co., Ltd .; 빛이 없는 상태에서 2-8°C에서 보관.
안로티닙 염산염(Anlotinib hydrochloride) 캡슐 (FOCUS V®), 8mg/캡슐; 제조업체: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd .; 밀봉되고 빛에서 멀리하여야 함.
투여
투여 요법 및 용량 선택
14C12H1L1과 안로티닙(anlotinib)의 조합, 이때, 14C12H1L1 : 200 mg, Q3W 정맥 내 주입; 안로티닙(anlotinib): 1일 1회, 매회 8mg씩, 14일의 치료와 7일의 중단, 즉 21일의 치료주기.
초기 연구 결과
치료 효과
2019년 7월 15일까지 총 13명의 대상이 적어도 하나의 종양 평가를 받았으며 치료주기의 중앙값은 3이다. 이 환자 중 3명은 부분 반응(partial response, PR)을 달성했으며 객관적 반응률(objective response rate, ORR)은 23.1% (3/13), 질병 통제율 (disease control rate, DCR)은 69.2% (9/13)였다. (도 6, 도 7).
부작용
2019 년 6월 27일까지 치료 관련 부작용(TRAEs)의 발생률은 75% 였으며, 3등급 이상의 TRAEs는 12.5% 이었다. 결과는 14C12H1L1과 안로티닙 염산염(anlotinib hydrochloride)을 병용 한 절제 불가능한 간세포 암종의 1차 치료 (표6 참조)에서 부작용 발생률이 안로티닙 염산염(anlotinib hydrochloride)의 단일 사용(데이터는 표시되지 않음) 또는 14C12H1L1의 단일 사용(데이터는 표시되지 않음)의 경우 보다 현저히 낮다는 것을 보여준다.
표 6. 14C12H1L1과 안로티닙 염산염(anlotinib)의 조합된 사용의 부작용
본 명세서에 기재된 예시적인 실시예는 다음의 번호가 매겨진 단락으로 설명될 수 있다:
1. 다음을 포함하는 약물 조합:
a) PD-1과 그것의 리간드 PD-L1 사이의 상호작용에 대한 억제제, 및
b) 티로신 키나제 억제제, 이때, 티로신 키나제 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염임.
화학식 I
2. 단락 1에 따른 약물 조합에 있어서, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 1-[[[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시]메틸]시클로프로필아민 염산염 (1-[[[4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy-6-methoxyquinolin-7-yl]oxy]methyl]cyclopropylamine hydrochloride), 바람직하게는 중염산염(dihydrochloride)인 약물 조합.
3. 단락 1 또는 2에 따른 약물 조합에 있어서, PD-1과 그것의 리간드 PD-L1 사이의 상호작용에 대한 억제제는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 또는 그것의 항원-결합 단편인 약물 조합.
4. 단락 3에 따른 약물 조합에 있어서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 단일 클론 항체인 약물 조합.
5. 단락 3 또는 4에 따른 약물 조합에 있어서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 토리팔리맙(toripalimab), 신틸리맙(sintilimab), 캄렐리주맙(camrelizumab), 티슬렐리주맙(tislelizumab), 14C12H1L1, 제놀림주맙(genolimzumab), 리주맙(lizumab), HLX-10, BAT-1306, AK103, AK104, CS1003, SCT-I10A, F520, SG001 및 GLS-010으로 이루어진 군 중 어느 하나 이상으로부터 선택되는 약물 조합.
6. 단락 3 또는 4에 따른 약물 조합에 있어서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙(atezolizumab), 아벨루맙(avelumab), 더발루맙(durvalumab), KL-A167, SHR-1316, BGB-333, JS003, STI-A1014 (ZKAB0011), KN035, MSB2311, HLX-20 및 CS-1001 으로 이루어진 군 중 어느 하나 이상으로부터 선택되는 약물 조합.
7. 단락 3 또는 4에 따른 약물 조합에 있어서, 항-PD-1 항체는 다음을 포함함:
서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 31, 서열번호 32 및 서열번호 33으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 34, 서열번호 35 및 서열번호 36으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역.
8. 단락 7에 따른 약물 조합에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 다음을 포함하는 약물 조합:
a. 서열번호 1에 제시된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 4에 제시된 경쇄 가변 영역;
b. 서열번호 2에 제시된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 5에 제시된 경쇄 가변 영역;
c. 서열번호 3에 제시된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 6에 제시된 경쇄 가변 영역;
d. 서열번호 7에 제시된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 9에 제시된 경쇄 가변 영역;
e. 서열번호 8에 제시된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 10에 제시된 경쇄 가변 영역;
f. 서열번호 11에 제시된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 14에 제시된 경쇄 가변 영역;
g. 서열번호 12에 제시된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 15에 제시된 경쇄 가변 영역;
h. 서열번호 13에 제시된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 16에 제시된 경쇄 가변 영역;
i. 서열번호 17에 제시된 중쇄 및 서열번호 18에 제시된 경쇄;
j. 서열번호 31에 제시된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 34에 제시된 경쇄 가변 영역;
k. 서열번호 32에 제시된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 35에 제시된 경쇄 가변 영역;
l. 서열번호 33에 제시된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 36에 제시된 경쇄 가변 영역;
m. 서열번호 37에 제시된 중쇄 및 서열번호 40에 제시된 경쇄;
n. 서열번호 38에 제시된 중쇄 및 서열번호 41에 제시된 경쇄; 또는
o. 서열번호 39에 제시된 중쇄 및 서열번호 42에 제시된 경쇄.
9. 단락 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 약물 조합에 있어서, 상기 약물 조합은 고정 조합(fixed combination)인 약물 조합.
10. 단락 9에 따른 약물 조합에 있어서, 상기 고정 조합(fixed combination)은 고체 약학적 조성물 또는 액체 약학적 조성물인 약물 조합.
11. 단락 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 약물 조합에 있어서, 상기 약물 조합은 비-고정 조합(non-fixed combination)인 약물 조합.
12. 단락 11에 따른 약물 조합에 있어서, 비-고정 조합(non-fixed combination)의 항-PD-1 항체 및 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 각각 약학적 조성물의 형태인 약물 조합.
13. 단락 1 내지 단락 12 중 어느 하나에 따른 약물 조합에 있어서, 약물 조합은 다음을 포함함: 화학식 I의 화합물 또는 이의 염산염; 및 신틸리맙(sintilimab) 또는 그것의 항원-결합 단편, 인비보맙(InVivoMAb) 항-마우스 PD-1 단일 클론 항체 또는 그것의 항원-결합 단편 또는 14C12H1L1 또는 그것의 항원-결합 단편.
14. 단락 1 내지 단락 13 중 어느 하나에 따른 약물 조합의 용도에 있어서, 약물 조합의 용도는 악성 간 종양의 치료 또는 예방인 약물 조합의 용도.
15. 단락 14에 따른 용도에 있어서, 약물 조합은 원발성 간 종양 또는 이차성 간 종양의 치료에 사용되는 용도.
16. 단락 14에 따른 용도에 있어서, 악성 간 종양은 간 실질 세포 암인 용도.
17. 단락 14에 따른 용도에 있어서, 악성 간 종양은 전이성 간암인 용도.
18. 단락 17에 따른 용도에 있어서, 전이성 간암은 폐암, 위암, 직장암, 결장암, 대장암, 췌장암, 또는 유방암으로부터 전이되는 전이성 암인 용도.
19. 암 예방 또는 치료에서의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염과 조합된 PD-1과 그것의 리간드 PD-L1 사이의 상호작용에 대한 억제제의 용도.
20. 암 또는 종양의 예방 또는 치료를 위한 약물 조합으로서, 약물 조합은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 PD-1과 그것의 리간드 PD-L1 사이의 상호작용에 대한 억제제를 포함하는 약물 조합.
21. 단락 19 내지 20에 따른 어느 하나의 용도에 있어서, PD-1과 그것의 리간드 PD-L1 사이의 상호작용에 대한 억제제는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 단일 클론 항체 또는 인간 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고 인간 PD-L1의 인간 PD-1으로의 결합을 차단하는 그것의 항원-결합 단편인 용도.
22. 단락 19 내지 21에 따른 어느 하나의 용도에 있어서, 암 또는 종양은 간 종양(예를 들어, 간세포 암종과 같은 악성 간 종양) 및 폐 종양(예를 들어, 비소세포폐암과 같은 폐암)인 용도.
23. 다음을 포함하는 약물 조합의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체에서 암을 치료하는 방법:
PD1 수용체와 그것의 리간드 PD-L1 사이의 상호작용에 대한 억제제, 및
티로신 키나제 억제제, 이때, 티로신 키나제 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염임.
24. 단락 23에 따른 방법에 있어서, PD-1과 그것의 리간드 PD-L1 사이의 상호작용 억제제는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 또는 그것의 항원-결합 단편인 방법.
25. 단락 24에 따른 방법에 있어서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 토리팔리맙(toripalimab), 신틸리맙(sintilimab), 캄렐리주맙(camrelizumab), 티슬렐리주맙(tislelizumab), 14C12H1L1, 제놀림주맙(genolimzumab), 리주맙(lizumab), HLX-10, BAT-1306, AK103, AK104, CS1003, SCT-I10A, F520, SG001 및 GLS-010으로 이루어진 군 중 어느 하나 이상으로부터 선택되는 방법.
26. 단락 24에 따른 방법에 있어서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙(atezolizumab), 아벨루맙(avelumab), 더발루맙(durvalumab), KL-A167, SHR-1316, BGB-333, JS003, STI-A1014, KN035, MSB2311, HLX-20 및 CS-1001 으로 이루어진 군 중 어느 하나 이상으로부터 선택되는 방법.
27. 단락 24에 따른 방법에 있어서, 다음을 포함하는 항-PD-1 항체:
서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 31, 서열번호 32 및 서열번호 33으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 34, 서열번호 35 및 서열번호 36으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역.
28. 단락 23 내지 27 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, PD-1 수용체 및 그것의 리간드 PD-L1 사이의 상호작용에 대한 억제제는 약 1주에 1회(q1w), 약 2주에 1회(q2w), 약 3주에 1회(q3w), 또는 약 4주에 1회(q4w) 투여되는 방법.
29. 단락 23 내지 28 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 방법은 객관적 반응, 바람직하게는 완전한 반응 또는 부분 반응으로 귀결되는 방법.
30. 단락 23 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 개체는 이전에 전신 화학 요법을 받은적이 없는 것인, 방법.
31. 단락 23 내지 30 중 어느 하나에 따른 방법에서, 개체는 이전에 전신 화학 요법을 받은적이 없으나, 외과적 치료, 방사선 요법, 유도 화학 요법, 및/또는 보조 화학 요법 중 하나 이상을 받았거나, 또는 개체는 동시 화학 요법을 받은 것인, 방법.
32. 단락 23 내지 30 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 개체는 이전에 전신 화학 요법을 받은적이 있는 것인, 방법.
33. 단락 23 내지 32 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 암은 드라이버 유전자-음성(driver gene-negative)인 방법.
34. 단락 33에 따른 방법에 있어서, 상기 드라이버 유전자-음성(driver gene-negative)은 개체의 EGFR, ALK, 및 ROS1 유전자 중 1, 2, 또는 3개가 돌연변이 음성인 것을 포함하는 방법.
35. 단락 26 내지 32 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 개체에서 EGFR, ALK, 및 ROS1 유전자는 모두 야생형(wild-type) 유전자이거나 또는 돌연변이-음성인 방법.
36. 단락 26 내지 35 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 암은 폐암인 방법.
37. 단락 23 내지 36 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 암은 재발성 및/또는 전이성 폐암인 방법.
38. 단락 23 내지 37 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 암은 진행성 폐암인 방법.
39. 단락 23 내지 38 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 암은 소세포 또는 비소세포폐암인 방법.
40. 단락 23 내지 39 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 암 치료는 재발성 또는 전이성 소세포폐암에 대한 1차 치료인 방법.
41. 단락 39 내지 40 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 비소세포폐암은 폐 선암종, 폐의 편평세포암종, 또는 대세포폐암종인 방법.
42. 단락 26 내지 35 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 암은 원발성 간 종양 또는 이차성 간 종양인 방법.
43. 단락 41에 따른 방법에 있어서, 악성 간 종양은 간 실질 세포 암인 방법.
44. 단락 41에 따른 방법에 있어서, 악성 간 종양은 전이성 간암인 방법.
45. 단락 44에 따른 방법에 있어서, 전이성 간암은 폐암, 위암, 직장암, 결장암, 대장암, 췌장암 또는 유방암으로부터 전이되는 전이성 암인 방법.
46. 암 또는 종양의 예방 또는 치료를 위한 약물 조합에 있어서, 약물 조합은 티로신 키나제 억제제 및 PD-1과 그것의 리간드 PD-L1 사이의 상호작용에 대한 억제제를 포함하며, 이때, 티로신 키나제 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인 약물 조합.
47. 단락 23 내지 46 중 어느 하나에 따른 방법 또는 약물 조합에 있어서, PD-1 수용체와 그것의 리간드 PD-L1 사이의 상호작용에 대한 억제제 및 티로신 키나제 억제제는 각각 약학적 조성물의 형태이고 동시에, 순차적으로, 또는 간격으로 투여될 수 있는 방법 또는 약물 조합.
48. 단락 23 내지 47 중 어느 하나에 따른 방법 또는 약물 조합에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 2주(14일)의 치료에 1주(7일)의 중단을 더한 치료 주기에 따라 투여되는 방법 또는 약물 조합.
49. 단락 48에 따른 방법 또는 약물 조합에 있어서, 치료 주기당 투여되는 약물 조합은 약 84 내지 168mg의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인, 방법 또는 약물 조합.
50. 단락 48 또는 49에 따른 방법 또는 약물 조합에 있어서, 상기 약물 조합은 약 84mg, 112mg, 140mg, 168mg 및 전술한 값 중 임의의 값에 의해 형성된 범위로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인, 방법 또는 약물 조합.
51. 단락 50에 따른 방법 또는 약물 조합에 있어서, 상기 약물 조합은 약 112mg의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인, 방법 또는 약물 조합.
52. 단락 50에 따른 방법 또는 약물 조합에 있어서, 상기 약물 조합은 약 140mg의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는것인, 방법 또는 약물 조합.
53. 단락 50에 따른 방법 또는 약물 조합에 있어서, 상기 약물 조합은 약 168mg의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인, 방법 또는 약물 조합.
54. 단락 50에 있어서, 약 8mg, 약 10mg 또는 약 12mg의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 2주 동안 매일 투여된 후 1주 동안 투여 중단되는 방법 또는 약물 조합.
55. 단락 23 내지 54 중 어느 하나에 따른 방법 또는 약물 조합에 있어서, 100 내지 600mg의 항-PD-1 항체는 약 2주마다 1회(q2w) 또는 약 3주마다 1회(q3w) 투여되는 방법 또는 약물 조합.
56. 단락 23 내지 55 중 어느 하나에 따른 방법 또는 약물 조합에 있어서, 약 200mg의 항-PD-1 항체는 2주마다 1회(q2w) 투여되는 방법 또는 약물 조합.
57. 단락 23 내지 56 중 어느 하나에 따른 방법 또는 약물 조합에 있어서, 약 200mg의 항-PD-1 항체가 약 3주마다 1회(q3w) 투여되는 방법 또는 약물 조합.
58. 별도의 용기에 개별적으로 포장된 약학적 조성물을 포함하는 제약 팩에 있어서, 이때, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은 하나의 용기에 함유되고, PD-1 수용체와 그것의 리간드 PD-L1 사이의 상호작용에 대한 억제제를 포함하는 약학적 조성물은 다른 용기에 함유되는 제약 팩.
59. 단락 58에 따른 제약 팩에 있어서, 84 내지 168mg의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약 팩.
60. 단락 59에 따른 제약 팩에 있어서, 84mg, 112mg, 140mg, 168mg 및 전술한 값 중 임의의 값에 의해 형성된 범위로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약 팩.
61. 단락 60에 따른 제약 팩에 있어서, 112 내지 168mg의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약 팩.
62. 간 종양을 치료하기 위한 키트에 있어서, (a) 활성 성분으로서 PD-1 수용체와 그것의 리간드 PD-L1 사이의 상호작용에 대한 억제제를 포함하는 제1 약학적 조성물; 및 (b) 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2 약학적 조성물을 포함하는 키트.
63. 단락 62에 따른 키트에 있어서, 84 내지 168mg의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트.
64. 단락 63에 따른 키트에 있어서, 84mg, 112mg, 140mg, 168mg, 및 전술한 값 중 임의의 값에 의해 형성된 범위로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트.
65. 단락 64에 따른 키트에 있어서, 112 내지 168mg의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트.
66. 다음을 포함하는 단위 제형: 화합물 성분, 6 내지 12mg의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염산염; 및 항체 성분, 50 내지 350mg의 항-PD-1 항체 또는 그것의 항원-결합 단편, 이때, 화합물 성분과 항체 성분은 별도로 포장됨.
67. 암 또는 종양을 예방 또는 치료하기 위한 방법에 있어서, 단락 66에 따른 하나 이상의 단위 제형이 필요한 대상에게 투여되는 방법.
68. 단락 67에 따른 방법에 있어서, 암 또는 종양은 간 종양(예를 들어, 간세포 암종과 같은 악성 간 종양) 및 폐 종양(예를 들어, 비소세포폐암과 같은 폐암)인 암 또는 간 종양.
본 출원에 개시된 내용에 따라, 본 출원의 구성 및 방법은 바람직한 실시예의 관점에서 설명되었다. 그러나 당업자에게는 본 출원의 개념, 의미 및 범위를 벗어나지 않고 본원에서 설명되는 조합 및/또는 방법과 단계 또는 방법의 단계의 순서에 변동이 적용될 수 있다는 것은 명백할 것이다.
본 명세서에 인용된 모든 문서의 개시된 내용은 본 명세서에 설명된 것들에 대한 예시적, 절차적 및 기타 보충 사항을 제공하는 범위까지 참조로 포함된다.
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Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Lys Gly Thr Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile Asn 65 70 75 80 Pro Met Glu Glu Asn Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Lys 85 90 95 Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 19 <211> 8 <212> PRT <213> Synthetic sequence <400> 19 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly 1 5 <210> 20 <211> 8 <212> PRT <213> Synthetic sequence <400> 20 Ile Ser Gly Gly Gly Ser Asp Thr 1 5 <210> 21 <211> 11 <212> PRT <213> Synthetic sequence <400> 21 Ala Arg Gln Leu Asn Tyr Ala Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 22 <211> 10 <212> PRT <213> Synthetic sequence <400> 22 Glu Ser Val Asp Asn Tyr Gly Ile Ser Phe 1 5 10 <210> 23 <211> 3 <212> PRT <213> Synthetic sequence <400> 23 Thr Ser Ser 1 <210> 24 <211> 9 <212> PRT <213> Synthetic sequence <400> 24 Gln Gln Ser Lys Glu Val Pro Trp Thr 1 5 <210> 25 <211> 8 <212> PRT <213> Synthetic sequence <400> 25 Gly Phe Ala Phe Ser Ser Tyr Asp 1 5 <210> 26 <211> 8 <212> PRT <213> Synthetic sequence <400> 26 Ile Ser Gly Gly Gly Arg Tyr Thr 1 5 <210> 27 <211> 11 <212> PRT <213> Synthetic sequence <400> 27 Ala Asn Arg Tyr Gly Glu Ala Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 28 <211> 6 <212> PRT <213> Synthetic sequence <400> 28 Gln Asp Ile Asn Thr Tyr 1 5 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Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 36 <211> 107 <212> PRT <213> Synthetic sequence <400> 36 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Ser Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Leu Ser Ile Asn Thr Phe 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu His Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Thr Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Val Val Asp Phe Arg 100 105 <210> 37 <211> 447 <212> PRT <213> Synthetic sequence <400> 37 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 38 <211> 440 <212> PRT <213> Synthetic sequence <400> 38 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser 115 120 125 Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 130 135 140 Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 145 150 155 160 Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 165 170 175 Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys 180 185 190 Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 195 200 205 Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala 210 215 220 Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 225 230 235 240 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 245 250 255 Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val 260 265 270 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 275 280 285 Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 290 295 300 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly 305 310 315 320 Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 325 330 335 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr 340 345 350 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 355 360 365 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 370 375 380 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 385 390 395 400 Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe 405 410 415 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 420 425 430 Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 39 <211> 444 <212> PRT <213> Synthetic sequence <400> 39 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Val Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe 20 25 30 Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Gly Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Lys Trp Gly Asn Ile Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 225 230 235 240 Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 245 250 255 Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe 260 265 270 Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 275 280 285 Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 290 295 300 Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 305 310 315 320 Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 325 330 335 Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln 340 345 350 Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 355 360 365 Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 370 375 380 Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 385 390 395 400 Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu 405 410 415 Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 420 425 430 Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 40 <211> 218 <212> PRT <213> Synthetic sequence <400> 40 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 41 <211> 214 <212> PRT <213> Synthetic sequence <400> 41 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 42 <211> 214 <212> PRT <213> Synthetic sequence <400> 42 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Ser Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Leu Ser Ile Asn Thr Phe 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu His Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Thr Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Val Val Asp Phe Arg Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210

Claims (20)

  1. 다음을 포함하는, 개체의 암을 병용 치료하기 위한 약물 조합 조성물:
    (1) 항-PD-1 항체 또는 그것의 항원-결합 단편으로, 상기 항-PD-1 항체는 서열번호 25에 개시된 서열을 포함하는 HCDR1; 서열번호 26에 개시된 서열을 포함하는 HCDR2; 서열번호 27에 개시된 서열을 포함하는 HCDR3; 서열번호 28에 개시된 서열을 포함하는 LCDR1; 서열번호 29에 개시된 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열번호 30에 개시된 서열을 포함하는 LCDR3를 포함하고, 그리고
    (2) 티로신 키나제 억제제로, 상기 티로신 키나제 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염임,
    화학식 I.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물의 상기 약학적으로 허용되는 염은 1-[[[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시]메틸]시클로프로필아민 염산염(1-[[[4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy-6-methoxyquinolin-7-yl]oxy]methyl]cyclopropylamine hydrochloride)인 것을 특징으로 하는, 약물 조합 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 항-PD-1 항체는 서열번호 8에 개시된 중쇄 가변 영역 및 서열번호 10에 개시된 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 약물 조합 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염과 상기 항-PD-1 항체 또는 그것의 항원-결합 단편은 개별적으로 포장되는 것인, 약물 조합 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 항-PD-1 항체는 1주에 1회(q1w), 2주에 1회(q2w), 3주에 1회(q3w), 또는 4주에 1회(q4w) 투여되는 것인, 약물 조합 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 암은 간종양 또는 폐암인, 약물 조합 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 간 종양은 원발성 간종양 또는 이차성 간 종양인, 약물 조합 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 간 종양은 간세포암, 전이성 간암 또는 절제불가능한 간세포암인, 약물 조합 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 간종양은 간 실질 세포 암(liver parenchymal cell cancer)인, 약물 조합 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 전이성 간암은 폐암, 위암, 직장암, 결장암, 대장암, 췌장암, 또는 유방암으로부터 전이되는 전이성 암인, 약물 조합 조성물.
  11. 제6항에 있어서,
    상기 폐암은 드라이버 유전자-음성인, 약물 조합 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 드라이버 유전자-음성은 상기 폐암의 EGFR, ALK, 및 ROS1 유전자 중 1, 2, 또는 3개가 돌연변이 음성인 것을 포함하는 것인, 약물 조합 조성물.
  13. 제6항에 있어서,
    상기 폐암은 재발성 폐암 또는 전이성 페암 또는 국소 진행성 폐암인, 약물 조합 조성물.
  14. 제6항에 있어서,
    상기 폐암은 소세포폐암 또는 비소세포폐암인, 약물 조합 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 비소세포폐암은 폐 선암종, 폐의 편평세포암종, 또는 대세포폐암종인, 약물 조합 조성물.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 항-PD-1 항체 또는 그것의 항원-결합 단편과 티로신 키나제 억제제는 각각 약학적 조성물의 형태이고, 동시에, 순차적으로, 또는 간격으로 투여될 수 있는 것인, 약물 조합 조성물.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 2주(14일)의 치료에 1주(7일)의 중단을 더한 치료 주기에 따라 투여되는 것인, 약물 조합 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    8mg, 10mg 또는 12mg의 상기 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 2주 동안 매일 투여된 후 1주 동안 투여 중단되는 것인, 약물 조합 조성물.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    100 내지 600mg의 상기 항-PD-1 항체는 2주마다 1회(q2w) 또는 3주마다 1회(q3w) 투여되는 것인, 약물 조합 조성물.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    200mg의 상기 항-PD-1 항체는 2주마다 1회(q2w) 또는 3주마다 1회(q3w) 투여되는 것인, 약물 조합 조성물.
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