KR840002427B1

KR840002427B1 - 모르폴린 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR840002427B1
Application number: KR1019800003997A
Authority: KR
Inventors: 챔프먼 화이트 앨런; 트레버 에딩톤 에드윈
Original assignee: 존 와이어스 앤드 브라더 리미티드; 데이빗 이. 기벤즈
Priority date: 1979-10-20
Filing date: 1980-10-18
Publication date: 1984-12-27
Also published as: JPS5665880A; IE801995L; MY8500468A; US4360519A; KR830004277A; EP0027695A1; DK151800C; ZA806017B; ATE4980T1; CA1126731A; AU6292280A; ES496074A0; IE50355B1; PT71940A; KR840002428B1; FI803277L; GB2061272B; DK151800B; GR70235B; DK441080A

Abstract

내용 없음.

Description

모르폴린 유도체의 제조방법

본 발명은 하기 일반식(I)의 모르폴린유도체 및 그의 제약학상 허용되는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식이서,

R¹은 저급알킬이고 :

R²는 수소, 또는 저급알킬이고 :

R³는 수소, 저급알킬 또는 페닐이고 :

R⁴는 수소 또는 저급알킬이며 :

R⁷은 수소, 저급알킬, 또는 사이크로알킬메틸이다.

본원에서 사용한 "저급"이라는 용어는 탄소수 1 내지 6을 함유하는 라디칼을 의미한다. 이 라디카른 바람직하게 탄소원자 1 내지 4를 함유한다. 예를 들어서, R¹, R², R³, R⁴및 R⁷은 중 어떤 것이 저급알킬그룹일 경우, 이 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸등을 들 수 있다. R⁷이 사이클로알킬메틸그룹일 경우, 이 그룹은 바람직하게 사이클로프로필메틸 또는 사이클로부틸메틸이다.

일반식(I)화합물의 바람직한 그룹에 있어서, R¹은 에틸그룹이고, R²는 수소이며, R³는 수소 또는 저급알킬(예 : 메틸)이고, R⁴는 수소이며, R⁷은 저급알킬(예 : 메틸)이다.

본 발명에 의한 화합물은 하기 일반식(II)의 화합물을 환원시킨후, 필요에 따라, 일반식(I)의 유리염기를 제약학상 허용되는 그의 산부가염으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 일반식에서,

R¹, R², R³, R⁴및 R⁷은 상기에서 정의한 바와 같고,

단, X와 X¹은 적어도 하나는 옥소이다. 일반식(II)의 화합물은, 예를 들면, 수소화물 전이제(hydridetransfer agent)(예 : 리튬 알루미늄 수소화물)를 사용하여 환원시킬 수 있다.

일단, 일반식(I)의 화합이 제조되면, 공지된 방법에 의해서 일반식(I)의 또 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, R⁷이 저급알킬, 저급알케닐, 아릴(저급)알킬, 2-테트라하이드로푸릴메틸 또는 사이클로알킬메틸인 화합물은 R⁷이 수소인 화합물 "N-알킬화"시킴으로써 제조될 수 있다. "N-알킬화"란 모르폴린환의 질소원자상에 저급알킬, 저급알키닐, 아릴(저급)알킬, 2-테트라하이드로푸릴메틸 또는 사이클로알킬메틸라디칼을 도입시킨을 의미한다. "N-알킬화"공정을 수행하는 방법에서는 R⁷이 수소인 일반식(I)의 화합물을 하기 일반식의 할라이드와, 알칼리금속 카보네이트와 같은 산수용체(예 : 탄산칼륨)존재하에, 바람직하게는 유기용매 용액내에서 반응시킨다.

R^7'- Hal

상기 일빈식에서,

R^7'는 저급알킬, 저급알케닐, 저급알키닐, 아릴(저급)알킬, 2-테트라하이드로푸릴메틸 또는 사이클로알킬메틸이다.

또한, R⁷이 수소인 일반식(I)의 화합물은, 환원적 알킬화함으로써, 예를 들면, 수소화촉매 존재하에 알데하이드 및 수소로 처리함으로써, 알킬화 수 있다. 사이클로알킬-메틸화의 바람직한 방법에는 N-비치환된 화합물을 사이클로알킬카보닐클로라이드와 반응시켜서 수소화물 전이체를 사용하여 환원시킬 수 있는 중간체인 N-카보닐 사이클로알킬화합물을 수득하는 것이 포함된다.

R²가 수소원자인 일반식(I)의 화합물은 R²가 저급알킬인 상응하는 화합물로부터 공지된 방법으로, 예를 들면, 저급알킬에테르를 브롬화수소, 삼브롬화붕소 또는 디이소부틸 알루미늄 수소화물로 처리하여, 에테르 그룹을 제거함으로써 수득할 수 있다. 이 방법은 본 발명의 분할출원인 발명의 주제이다.

R⁷이 저급알킬, 특히 메틸인 화합물은, 에를 들면, 에틸-, 페닐-, 비닐-또는 2,2,2-트리클로로에틸-클로로포르메이트인 화합물로 반응시킨후, 생성된 N-치환체를, 예를 들어, 묽은 산 또는 아연 및 아세트산, 또는 적절한 염기성 조건을 사용하여 제거시키는 바와 같이 탈알킬화시켜 R⁷이 수소인 화합물을 제조할 수 있다.

R²가 수소인 일반식(I)의 화합물은 아실화(예를들면, 아세트산 무수물로)시켜서 R²가 저급 알카노일라디칼과 같은 아실그룹인 상응하는 화합물을 수득할 수 있다.

필요하다면, 일반식(I)의 화합물을 상호 전환시키기 위한 상기에서 언급한 공정중 둘 또는 그 이상을 연속적으로 수행할 수 있다. 어떤 경우에는 다른 작용 그룹에 반응이 일어나고 있는 동안 분자상의 작용 그룹 중 하나 또는 그 이상을 보호한 뒤, 이어서 보호그룹들을 제거할 필요가 있을 수도 있다.

일반식(II)의 바림직한 화합물은 X가 옥소이고 X¹이

인 화합물이다. 이 화합물은 하기 일반식(III)의 할로아미드를 폐환시켜 제조할 수도 있다.

상기 일반식에서,

R¹, R³, R⁴및 R⁷은 상기에서 기술한 바와 같고,

R^2'는 저급알킬이고,

Z는 브로모 또는 클로로이다.

필요하다면, 일반식(II)의 생성아미드중에서 R²그룹(저급알킬)은 일반식(I)화합물중의 R²그룹의 상호전환과 관련하여 상기에서 설명한 방법 중에서 적당한 방법을 선택하여 또는 다른 R²그룹(수소)으로 전환시킬 수도 있다. 필요하다면, 다시 R⁴가 수소인 일반식(II)의 아미드를 알킬화시켜, 예를 들면, 강염기 존재하에 저급알킬할라이드와 반응시킴으로써 R⁴가 저급알킬인 아미드를 수득할 수 있다. 강염기의 예는 하기에서 기술하고자 한다.

일반식(III)의 할로아미드의 폐환은 알칼리금속 수소화물이나 알칼리금속 수산화물과 같은 염기성시약을 사용하여 수행할 수 있다. 할로아미드는 바람직하게 하기 일반식(IV)의 α-할로 산 할라이드를 하기 일반식(V)의 아미노알코올과 함께 축합시켜 제조된다.

상기 일반식에서,

R¹, R^2'. R³, R⁴,R⁷및 Z는 상기에서 기술한 바와 같고,

Z¹은 클로로 또는 브로모이다.

이 축합반응은 트리에틸아민과 같은 염기성축합제의 존재하에 수행될 수도 있다. 반응혼합물로부터 일반식(III)의 할로아미드를 정제할 필요는 없다. 이 조(祖)화합물은 X가 옥소이고 X1이

인 일반식(II)의 화합물로 직접 폐환될 수도 있다.

일반식(IV)의 α-할로산 할라이드 및 일반식(V)의 아미노알코올은 공지된 화합물이거나 이와 유사한 화합물을 위한 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 일반식(V)의 아미노알코올을 제조하는 바람직한 방법은 하기 일반식(VI)의 옥시란을 하기 일반식(VII)의 아민과 반응시키는 것이다.

상기 일반식에서,

R, R^2'및 R⁷은 상기에서 정의한 바와 같다.

X¹이 옥소이고, X가

인 일반식(II)의 아미드는 X가 옥소이고, 인 아미드에 대해 상기에서 설명한 바와 유사한 방법으로, 예를 들면 하기 일반식의 할로아미드를 폐환시킴으로써, 제조할 수 있다.

상기 일반식에서,

R¹, R^2'. R³, R⁴,R⁷및 Z는 상기에서 기술한 바와 같다.

또한, 하기 일반식(VIII)의 화합물을 알킬화 (예를 들면, 소다미드(Sodamide), 리튬 다이소프로필아미드, 리튬 테트라메틸피페리디드, 브로모마그네슘, 디이소프로필아미드, 또는 N-3급부틸 사이클로헥실아미드등의 강염기 존재하에 저급알킬 할라이드를 사용하여)시켜서 일반식(II)의 바람직한 아미드를 수득할 수도 있다. 일반식(VIII)의 화합물은 X가 옥소인 일반식(II)의 아미드 제조를 위해 상기에서 설명한 방법과 유사한 방법으로, 예를 들면, 적절한 α-할로산할라이드를 적절한아미노알코올과 축합시킴으로써, 제조할 수 있다.

상기 일반식에서

R^2'. R³, R⁴,R⁷및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다. X 및 X¹이 둘다 옥소인 일반식(II)의 화합물은 하기 일반식의 디카복실산을 암모니아나 일반식 NH₂R⁷의 아민과 반응시켜 제조하고, R^1'가 수소인 경우는 생성물을 C-알킬화시켜서 R¹이 저급알킬인화합물을 수득한다.

상기 일반식에서,

R^2'. R³및 R⁴는 상기에서 정의한 바와 같고, R^1'는 수소 또는 저급알킬이다.

암모니아와의 반응으로 R⁷이 수소인 일반식(II)의 화합물을 수득하며, 필요하다면, 알킬화시켜서 R⁷이 저급알킬인 화합물을 수득할 수도 있다. C-알킬화는 강염기 존재하에 저급알킬할라이드를 사용하여 수행할 수도 있다. 강염기의 예는 상기에서 기술한 바와 같다.

만일 본 발명에 의한 화합물이 상기에서 설명된 어떠한 방법에 의해서 산부가염의 형태로 수득된다면, 유리염기는 이 산부가염 용액을 염기성화시킴으로써 수득될 수도 있다. 역으로, 만일 이 방법에 의한 생성물이 유리염기라면, 제약학상 허용되는 산부가염은, 염기화합물로부터 산부가염을 제조하는 통상의 방법에 따라, 유리염기를 적절한 유기용매내에 용해시킨 후, 이 용액을 산으로 처리함으로써 수득될 수도 있다.

산부가여의 예로는 황산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 아세트산, 포름산, 메틴-설폰산, 및 P-톨루엔 설폰산등의 무기 및 유기산으로부터 형성된 것들이 있다.

본 발명에 의한 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소원자를 가지고 있으며, 이 화합물들은 순수한 대장체, 또는 라세메이트 및 부분입체 이성체등의 대장체들의 혼합물 형태일 수 있다. 만일, 예를 들어서 R³및 R⁴가 서로 다르다면, 이 화합물들은 2개의 비대칭 탄소원자를 가지고 있으며, 이러한 부분입체 이성체들의 혼합물은 크로마토그라피법(예 : 고압액상크로마토그라피법)이나 분별결정화법에 의해 분리될 수 있다. 혼합물내의 부분입체 이성체의 비율은 출발물질이나 최종 화합물을 제조하기 위한 폐환공저에 사용한 시약의 선택에 영향받을 수 있다. 광학이성체들은 문헌에 기술된 표준방법에 의해 라세미 혼합물을 분할시킴으로써 제조할 수 있다. 라세메이트는 상기에서 개괄한 방법중의 어느 것에 의해서도 제조할 수 있다. 분할은 목적한 최종 생성물의 라세미혼합물상에서 수행될 수도 있거나 목적한 화합물의 라세미 전구체상에서 수행할 수도 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 단, 후자의 경우, 라세미전구체는 더 이상의 화학반응으로 라세미화를 일으키지 않아야 한다.

상기 방법중에서, 반응조건은 치환체의 반응성 및 안정성에 대해서 선택하며, 이렇게 하므로써 목적한 생성물들이 수득된다.

본 발명에 의한 신규 화합물들은 약물학적 활성, 특히 표준약물학적 시험에 의해 나타난 바와 같은 전통활성 및/또는 아편길향활성을 가지고 있다.

예를 들어, 본 발명의 대표적인 화합물인(2R^*, 2S^*)-2-에틸-2-(3-하이드록시페닐)-4,6-디메틸모르폴린을 이용한 쥐꼬리 튕김 시험(rat tail flick method)에서, 25mg/kg의 용량을 피하주입한 결과, 10마리중 10마리에서 무통현상을 나타냈다(참조 : D'Amour and Smith, J.Pharmacol., 1941,72,74) 페닐벤조퀴논으로 유도된 동화합물을 이용한 비틀림 시험에서는 피하주입시 0.66mg/kg의 ED₅₀을 나타냈다(참조 ; E.Siegmund 등의 Proc. Soc. exp. Biol, Med., 1957, 95, 729-731). 이 화합물은 아편 길항활성에 대한 방법에서는 피하주입시 1.9mg/kg의 ED₅₀을 나타냈다(참조 : Aceto 등의 Brit. J.Pharmac. 1969,36,225-239) 본 화합물중 몇몇은 상기에서 기술한 방법에 의해 본 발명에 의해 다른 화합물에 대한 중간체로서 유용하다.

본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 이의 제약학적 허용되는 염을 제약학상 허용되는 담체와 함유하는 약제 조성물도 제공한다. 본 분야에서 공지되어 있는 적절한 담체를 약제 조성물 제조시에 사용할 수 있다. 이러한 조성물에서 담체는 고체, 액체 또는 고체와 액체의 혼합물일 수 있다. 고체형태의 조성물에는 분말, 정제 및 캡슐이 포함된다. 고형담체는 풍미제, 활탁제, 용해제, 현탁제, 결합제 또는 정제붕해제로서 작용할수 있는 하나 또는 그 이상의 물질일 수 있으며 캡슐화물질(encapsulating material)일 수도 있다. 분말에서, 담체는 미세히게 분쇄된 활성성분과 혼합되는 미세하게 분쇄된 고체이다. 정제에서, 활성성분은 필요한 적합한 비율의 결합력을 가지는 담체와 혼합되며 원하는 형태 및 크기로 타정된다. 분말 및 정제는 바람직하게 활성성분을 5내지 99%, 더 바람직하게는 10내지 80%정도 함유한다. 적절한 고형담체의 예로는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸 탈크, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 저융점왁스 및 코코아 버터등이 있다. "조성물"이란 용어는 활성성분이(또다른 담체가 존재 또는 부재할 수 있다) 담체로 둘러 싸여 있어서 담체와 혼합되어 캡슐을 제조할 수 있는 담체와 같은 캡슐화 물질이 함유된 활성성분의 제형이 포함되는 것을 의미하며, 이와 유사하게 카세(cachet)도 포함된다.

멸균한 액상 조성물에는 멸균 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제 및 엘릭시르가 포함된다. 활성 성분은 제약학상 허용되는 멸균액상담체(예, 멸균수, 유기용매 또는 이들의 혼합물) 중에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 바람직한 액상담체는 비경구주사용에 적합한 것이다. 활성성분이 충분히 용해성인 경우, 담체로서 생리식염수에 용해시킬 수 있다. 만일, 활성성분이 이것에 대해 지나치게 불용성이라면, 이를 적당한 유기용매(예, 수성 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸 글리콜용액)에 용해시킬 수 있다. 10내지 75%중량의 글리콜을 함유하는 수성 프로필렌글리콜이 일반적으로 적당하다. 또 다른 경우에, 다른 조성물은 적절한 전분이나 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 용액, 또는 적절한 오일(예, 아라키스 오일)에 미세하게 분쇄된 활성성분을 분산시키므로써 제조할 수 있다. 멸균액제 또는 현탁제인 액상 약제조성물은 근육내, 복강내 또는 피하투어용 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 멸균액제 또는 현택제인 액상 약제조성물은 근육내, 복강내 또는 피하투어용 주사제로 이용될 수 있다. 대부분의 경우에, 화합물은 경구적으로 활성이 있으며, 액상 또는 고형조성물 형태로 경구 투여할 수 있다.

약제 조성물은 단위용량형태, 정제 또는 캡슐제가 바람직하다. 이러한 형태에 있어서 조성물은 적당량의 활성성분을 함유하는 단위용량으로 세분되며, 단위용량형태는 포장 조성물, 예를들면 포장된 분말이나 바이알, 또는 앰풀일 수 있다. 단위용량형태는 캡슐, 카세 또는 정제일 수 있거나 이들 대두수가 포장된 형태일 수 있다. 조성물의 단위용량중 활성성분의 양은 활성 성분의 활성 및 특정한 필요에 따라 5mg 내지 500mg 이하 또는 그 이상으로 조절할 수 있다. 본 발명에는 또한 담체가 함유되어 있지 않는 단위용량 형태의 화합물도 포함된다.

하기 실시예에서 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다.

[실시예 1]

2-에틸-2-(3-메톡시페닐)옥시란

무수 디메틸설폭사이드(500ml)에 트리메틸설포옥소늄요오다이드(88.3g ; 0.4몰)을 첨가하여 만든 용액을 질소대기하에서 온도가 10℃를 초과하지 않도록 세게 교반하면서 수소화나트륨(9.6g : 0.4몰)을 서서히 가한다. 2시간후면 수소증발이 거의 끝난다. 이 온도를 유지하면서, 회색혼합물을 3-메톡시프로피오페논(48g : 0.293몰)을 무수 디메틸설폭사이드(100ml)에 현탁시켜 만든 현탁액으로 처리한다. 이 혼합물을 1시간 반동안 주위온도에서 교반한 뒤, 50℃1시간동안 교반한다. 이렇게하여 냉각시킨 혼합물을 물(250ml)로 처리한 다음, 에테르(400ml)를 2회로 나누어 사용하여 진탕시킨다. 에테르층을 물로 세척한다음, 황산마그네슘설페이트상에서 건조시켜서, 90% 순도의 에폭사이드 표제화합물의 잔류물 67g을 수득한다. 이것을 증류하여, 비점(1mm) 이 80 내지 86℃인 표제화합물 31g을 수득한다.

[실시예 2]

α-에틸-2-(3-메톡시)-α-[(메틸아미노)메틸]벤젠 메탄올

2-에틸-2-(3-메톡시페닐)옥시란(10.4g)을 300ml의 밤(bomb)중에서 33% 에탄올성 메틸아민(50ml)과 함께 90℃에서 5시간동안 가열시킨다. 용매 제거후, 남아 있는 오일상을 에테르(200ml)에 용해시킨 다음, 에테르성 염화수소로 산성화시킨다. 이렇게하여 얻은 백색침전물을 이소프로필알코올로 2회결정화시켜서 표제화합물을 하이드로클로라이드로서 수득한다(6.4g, 융점 180 대지 182℃).

C₁₂H₁₉NO₂HCl에 대한 원소분석 :

실측치 : C58.5, H8.5, N5.8%

계산치 : C58.68, H8.2, N5.7%

[실시예 3]

6-에틸-6-(3-메톡시페닐)-2,4-디메틸-3-모르폴리논

(a) 무수 톨루엔(200ml)에 α-에틸-(3-메톡시)-α-[(메틸암노)메틸]벤젠 메탄올 (20.9g, 0.1몰) 및 트리에틸아민(13.9ml, 0.1몰)을 첨가하여 만든 용액을 0 내지 5℃에서 톨루엔(100ml)에 2-브로모프로피오닐브로마이드(21.6g, 0.1몰)를 첨가하여 만든 용액으로 처리한다. 이 혼합물을 주변온도에서 1시간동안 교반한 다음, 2M 염산(2×50ml)으로 2회 세척하고, 물(2×50ml)로 2회 세척한 다음, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거하면, 33.0g의 조(祖) N-[2-하이드록시-2-(3-메톡시페닐)부틸]-N-메틸-2-브로모프로피온아미드가 남는다.

(b) 무수 에틸렌(100ml)에 브로모아미드(33g)을 첨가하여 만든 용액을, 질소대기하에서, 온도가 10℃를 초과하지 않도록하면서, 무수디메틸포름아미드(200ml)내의 수소화나트륨(7.2g : 0.3몰)을 가한다. 90℃에서 1시간반동안 가열한후, 혼합물을 냉각시키고 조심스럽게 1500ml의 물에 붓는다. 톨루엔층을 분리한 후, 수성층을 톨루엔(2×800ml)으로 진탕시킨다. 이렇게하여 합한 톨루엔층을 물(2×100ml)로 세척하여 건조시킨다(MgSO₄). 용매를 제거하면 표제화합물(24.1g)이 오렌지색 오일로서 남는다. 소량을 증류하여 분석용시료로 만든다(비점 140 내지 147℃ : 0.35mm). 크로마토그라피한 결과, 이 생성물은 부분입체 이성체A(2R^*,6R^*배위)를 약 2:1의 비율로 함유하고 있는 것으로 나타났다.

C₁₅H₂₁NO₃에 대한 원소분석 :

실측치 : C 68.1, H 8.3, N 4.8%

계산치 : C 68.4, H 8.04, N 5.32%

(C) 이소프로필알코올(250ml)에 함유된 단계(a)에서 수득한 조 브로모아미드(91g)를, 이소프로필 알코올(450ml)에 수산화나트륨(10M, 56ml)을 첨가하여 교반한 용액에, 10 내지 15℃사이에서 적가한다. 1시간후, 실온에서 이소프로필알코올을 감압하에서 제거한다음, 생성물을 물로 희석하여 에테르로 추출한다. 이 유기추출물을 물 및 2몰 염산으로 세척한다. MgSO₄로 건조시킨 후, 용맬르 제거하면 오일상이 남는다. 이것을 증류하면 비점이 162 내지 164℃(1밀리바에서)인 점성 무색액체 55.4g을 수득한다. GIC에 의해 생성물이 47%의 부분입체이성체A(2R^*,6R^*배위)와 53%의 부분입체이성체B(2R^*,6S^*배위)를 함유하고 있는 것으로 나타났다.

[실시예 4]

2-에틸-2-(3-메톡시페닐)-4,6-디메틸모르폴린

무수 에테르(100ml)내의 6-에틸-6-(3-메톡시페닐)-2,4-디메틸-3-모르폴리논(4.5g, 0.017몰)을 무수에테르(100ml)에 리튬 알루미늄 수소화물(3.0g)을 현탁시켜 만든 현탁액에 첨가한 후, 6시간동안 환류시킨다. 주위온도에서 밤새도록 교반한후, 냉각시킨 혼합물을 물(200ml)에 포타슘 나트륨 타르트레이트(40g)를 첨가하여 만든 용액으로 처리한다. 수성층과 에테르층을 분리한 후, 수성층을 100ml의 에테르로 2번 추출하여 얻은 추출물을 에테르층과 혼합한다. 이 에테르층을 물(50ml)로 세척하여 건조시킨다(MgSO₄). 용매를 제거하면 부분입체 이성체의 혼합물을 함유하는 연한색의 자극성 오일(3.5g)이 남는다. 이 이성체들을 실리카겔상에서 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그라피하여 분리한다음, 이 결과로 생성된 염기를 하이드로클로라이드로 전환시킨다. 표제화합물의 하이드로클로라이드(이성체 A, 2R^*,6R^*배위)

융점 221 내지 222℃ :

C₁₅H₂₃NO₂HCl에 대한 원소분석 :

실측치 : C 63.1, H 8.7, N 4.8%

계산치 : C 63.1, H 8.5, N 4.9%

표제화합물의 하이드로클로라이드(이성체 B, 2R^*,6B^*배위) 융점 188 내지 190℃

C₁₅H₂₁NO₃·HCl에 대한 원소분석

실측치 : C 62.9, H 8.7, N 4.9%

계산치 : C 63.1, H 8.5, N 4.9%

[실시예 5]

2-에틸-2-(3-하이드록시페닐)-4,6-디메틸모르폴린

(a) 이성체 A :

2-에틸-2-(3-메톡시페닐)-4,6-디메틸모르폴린(7.0g)을 48%의 수성 브롬화수소산(50ml)과 함께 2.5시간 동안 환류시킨다. 감압하에서 용매를 제거시킨후, 잔류물을 이소프로필알코올을 사용하여 재증발시켜서 마지막 남은 소량의 HBr 및 물을 제거한다. 이소프로필알코올/에테르로부터 잔류물(10.5g)을 분별결정화하여, 1.53g의 입체화학적으로 95%의 순도를 가지고 있는 표제화합물 이성체 A의 하이드로브로마이드(융점 240 내지 245℃)를 수득한다.

C₁₄H₂₁NO₂HBr에 대한 원소분석

실측치 : C 53.0, H 7.2, N 4.05%

계산치 : C 53.2, H 7.0, N 4.4%

이성체 A가(2R^*,6R^*)-2-에틸-2-(3-하이드록시페닐)-4,6-디메틸모르폴린화합물임을 NMR데이타에 의해 알 수 있다 :

MeOH-d₄내에서 이의 하이드로마이드를¹H NMR 분석한다(60MHz-Varian EM 360 기기사용). 여기서 부호는 하기와 같은 의미를 갖는다 : 화학적 이동(내부 표준물질인 테트라메틸실란으로 부터 p.p.m 단위로 나타낸 δ), 중복도(s-단선, d-이중선, t-3증선, q-4증선, m-다중선, dd-이중선의 이중선, dt-삼중선의 이중선), 커플링 항수를 Hz로 표시.

(b) 이성체 B :

또한, 6.6g의 메틸 에테르를 상기에서 설명한 바와 같이 탈메틸화시킨다. 이 잔류물을 이소프로필 알코올(100ml)로 결정화하여 88%가 이성체 A로 입증된 3.23g의 백색 결정체를 수득한다. 모액(이성체 B 57% 함유)을 0.880 암모니아로 염기화한다. 증발후, 잔류물을 30ml의 아세토니트릴(온시여과)로 결정화하여 1.17g의 페놀을 백색결정체(이성체 B 91%)로서 수득한다. 이 페놀을 이소프로필알콜(30ml)내에서 하이드로브로마이드로 전환시키고 냉각시켜 표제화합물 이성체 B의 하이드로브로마이드를 백색결정(0.9g)형태로 침전시킨다(융점 : 222 대지 226℃), GLL에 의한 순도 99%

C₁₄H₂₁NO₂HBr에 대한 원소분석

실측치 : C 53.5, H 7.4, N 4.4%

계산치 : C 53.2, H 7.0, N 4.4%

[실시예 6]

N-[2-하이드록시-2-(3-메톡시페닐부틸)]-N-2-브로모아세트아미드

브로모아세틸브로마이드(1.8ml)를, 10℃이하의 온도를 유지할 정도의 속도로, 메틸렌클로라이드(50ml)내의 α-에틸-(3-메톡시)-α-[(메틸아미노)메틸]벤젠 메탄올(4.15g) 및 트리에틸아민(2.76ml)에 적가한다. 주위온도에서 30분간 교반한후, 용액을 2n 엽산(20ml) 및 물(20ml)로 세척한 다음, 황산마그네슘에서 건조시킨다. 용매를 제거하면, 조 표제 생성물이 남는데, 이를 더 이상 정제하지 않고 실시예 7에서 사용한다(6.4g).

[실시예 7]

6-에틸-6-(3-메톡시페닐)-4-메틸-3-모르폴리논

무수 톨루엔(300ml)에 실시예 6에서 얻은 조생성물(6.4g, 0.02몰)을 첨가한 다음, 이것을 5℃에서 무수 디메틸포름아미드(100ml)에 수소화나트륨(1.4g, 0.058몰)을 현탁시켜 만든 현탁액에 적가한후, 이 혼합물을 80℃에서 30분간 가열시킨다. 냉각된 혼합물을 물(200ml)에 붓고, 톨루엔(4×50ml)으로 진탕시킨다. 이 톨루엔층을 물(2×100ml)로 세척한 후 황산마그네슘상에서 건조시켜 표제화합물(2.6g)을 수득한다.

[실시예 8]

2-에틸-2-(3-메톡시페닐)-4-메틸모르폴린

6-에틸-6-(3-메톡시페닐)-4-메틸-3-모르폴리논(3.6g)을 함유한 무수 에테르(00ml)를 에테르(100ml)에 리튬 알루미늄 수소화물(1.7g)을 현탁시켜 만든 현탁액에 가한후, 이 현탁액을 5시간동안 환류시킨다. 이렇게 하여 냉각시킨 혼합물을 포라슘 나트륨 타르르레이트(25g)를 함유하고 있는 물(100ml)로 처리한다. 에테르층과 수층을 분리한 후, 수층을 에테르로 두번이상 추출하여 얻은 추출물을 에테르층과 합한 후, 물로 세척하여 건조시킨다(MgSO₄). 용매를 제거하면, 오일상(3.6g)이 남는다. 이것을 이소프로필알코올(50ml)에 용해시킨후, 에테르성 염화수소로 산성화한다. 냉각하자마자 백색결정상으로서 표제화합물의 하이드로클로라이드가 수득된다(2.38g, 융점 214 내지 215℃).

C₁₄H₂₁NO₂·HCl에 대한 원소분석

실측치 : C 62.15, H 8.22, N 4.89%

계산치 : C 61.87, H 8.16, N 5.15%

[실시예 9]

2-에틸-2-(3-하이드록시페닐)-4-메틸모르폴린

2-에틸-2-(3-메톡시페닐)-3-메틸모르폴린(4.0g, 0.015몰)을 수용성 48%의 브롬화수소산(50ml)과 함께 2.5시간동안 환류시킨다. 증발후, 잔류물을 2M 수산화나트륨(50ml)에 용해시킨다음, 비페놀성물질(약 1.0g)을 에테르로 추출한다. 수성층을 고형 염화암모늄으로 중화시킨후, 페놀을 에테르/크롤로포름으로 추출한다. 용매를 제거한 후에 남은 잔류물(1.3g)을 이소프로피알코올에 용해시키고 40%의 수성 HBr로 처리한다. 증발후 남은 잔류물을 이소프로필알코올로 결정화하여 표제화합물을 이의 하이드로브로마이드 헤미이소프로판올레이트로서 수득한다(1.24g, 융점 99 내지 104℃)

C₁₃H₁₉NO₃·HBr

(C₃H₇OH)에 대한 원소분석

실측치 : C 52.0, H 7.24, N 3.8%

계산치 : C 52.41, H 7.28, N 4.2%

[실시예 10]

2-(3-메톡시페닐)-2-메틸옥시란

트리메틸옥소설포늄 요오다이드(100g, 0.45몰)를 질소존재하에 빙냉에 의해 내부온도를 20℃로 유지하면서, 수소화나트륨의 교반 냉각시킨 현탁액(22.6g의 50% 오일분산액, 예테르로 오일상이 제거되도록 세척)에 디메틸설폭사이드(100ml)내의 슬러리로서 첨가한다. 실온에서 1시간동안 교반한후, 3-메톡시아세톤페논(45g, 0.3몰)을 무수테트라하이드로푸란-디메틸설폭사이드의 1:1혼합물(100ml)중에 가한다. 이 반응혼합물을 50℃에서 1시간이상 서서히 가열한다음, 이 온도를 1시간동안 유지시킨다. 이 혼합물을 냉각시켜서 빙수상에 부어 에테르(4×150ml)로 추출한다. 합한 추출액을 염수로 세척한후 MgSO₄로 건조시키고 증발시켜 오일상(34.0g)을 수득한 후, 이것을 정제하지 않은 채로 (3-메톡시)-α-메틸-α[(메틸아미노)메틸]벤젠 메탄올 제조시에 사용한다.

[실시예 11]

(3-메톡시)-α-메틸-α-[(메틸아미노)메틸]벤젠 메탄올

2-(3-메톡시페닐)-2-메틸옥시란(34.0g)을 수성메틸 아민(100ml, 33%) 및 알코올성 메틸아민(200ml, 33%)과 함께 주위온도에서 밤새도록 교반시킨다. 이 혼합물을 감압하에 증발시켜 오일상을 수득한 후 이를 엽산(2M)중에 용해시켜 톨루엔으로 추출한다. 수성산을 수산화나트륨(5M)으로 염기화한 후, 이 염기서오일을 톨루엔으로 추출하여 건조시킨다(MgSO₄). 용매를 감압하에 제거시키면, 표제화합물이 오일(27.7g)상으로 남는다. 이소프로필알콜-에테르성 염화수소내에서 이의 하이드로클로라이드를 형성시킨다. 융점 155 내지 156℃

C₁₁H₁₇NO₂HCl에 대한 원소분석 :

실측치 : C 57.55, H 8.3, N 5.8%

계산치 : C 52.0, H 7.8, N 6.0%

[실시예 12]

6-(6-메톡시페닐)-2,4,6-트리메틸-3-모르폴리논

디클로로메탄(100ml)에 2-브로모프로퍼오닐브로마이드(28.7g, 0.13몰)를 빙냉시켜 10 내지 15℃ 사이의 반응온도를 유지시키면서 디클로로메탄(200ml)에(3-메톡시)-2-메틸-2-[(메틸아미노)메틸]벤젠 메탄올(25.9g, 013몰) 및 트리에틸아민(13.5g)을 첨가하여 만든 용액에 교반하면서 적가한다. 2시간후, 이 반응물을 물로 세척한 후, 염산 및 염수로 희석하여 건조(NgSO₄)시키고 증발시켜, 오일상(46.9g)을 수득한다. 남은 미량의 디크로로메탄올 오일상으로부터 톨루엔과 함께 증발 제거시킨다. 오일을 무수톨루엔(200ml)에 용해시킨 후, 질소존재하에 무수디메틸포름아미드(200ml)에 수소화나트륨(9.6g, 에테르로 전제척한 오일상에 현탁시킨 50% 분산액 0.2몰)을 교반현탁시켜 만든 현탁액에 적가한다. 일어나는 발열반응을 첨가속도를 조절하여 35℃로 유지시킨다. 첨가가 끝나면, 반응혼합물을 85℃에서 20분간 가열시킨다. 이 반응혼합물을 냉각시킨 후, 빙수(300ml)에 조심스럽게 첨가한다. 혼합물을 톨루엔으로 추출한 후, 유기추출물을 묽은 염산으로 세척한 다음, 엽수로 세척한다. 탈수(MgSO₄)시킨 후, 용매를 제거하면 오일상이 남으며, 이를 증류하여 무색오일상의 표제 화합물(25.8g)(0.7밀리바에서의 비점 148 내지 149℃)을 수득한다. 이 생성물은 이성체A(명백하게 (2R^*,6R^*배위) 65% 및 이성체B(명백하게 2R^*,6S^*배위) 35%를 함유하는 부분입체이성의 혼합물이라는 것을 GLC에 의해 알았다.

[실시예 13]

2-(3-메톡시페닐)-2,4,6-트리메틸모르폴린

무수에테르(50ml)내의 상기에서 수득한 6-(3-메톡시페닐)-2,4,6-트리메틸-3-모르폴리논(15.8g)의 이성체의 혼합물을 에테르(250ml)의 리튬 알루미늄 수소화물(4.0g)을 첨가하며 만든 교반 현탁액에 적가한다. 이것을 환류하에 3시간동안 가열한 후, 이 반응혼합물을 냉각시키고 물(4ml) , 2몰 수산화나트륨(8ml) 및 무수황산마그네슘을 조심스럽게 연속적으로 첨가하여 착화합물을 분해시킨다. 무기물질을 여과한 후, 여과액을 감압하에서 제거하여 15g의 오일상을 수득한다.

부분 입체 이성체를 Woelm 실리카활성도 1의 컬럼상에서 에틸아세테이트로 용출시켜 분리하여 이성체 A(명백히 2R^*,6R^*배위)(8.95g) 및 이성체B(명백히 (2R^*,6S^*배위)(4.67g)을 수득한다.

두 종류의 부분입체 이성체를 하기 특정을 갖는 이들의 결정성 하이드로클로라이드로 전환시킨다. 이성체A(명백히 2R^*,6R^*배위) 융점 215 내지 218℃

실측치 : C 61.3, H 8.2, N 5.2%

이성체 BA(2R^*,6S^*배위) 융점 238 내지 239℃

C₁₄H₂₁NO₂HCl에 대한 원소분석 :

실측치 : C 61.9, H 8.4, N 5.1%

계산치 : C 61.9, H 8.2, N 5.15%

[실시에14]

(a) 2-(3-하이드록시페닐)-2,4,6-트리메틸모르폴린(이성체 A)

2-(3-메톡시페닐)-2,4,6-트리메티모르폴린(이성체 A)(2.03g)을 재증류시킨 공비(redistilled constant boiling) 브롬화수소산(15ml)과 함께 환류하에서 가열시킨다. 냉각시키고 물로 희석한후, 반응물을 농암모니아수로 염기화하여 오일상을 수득한 후, 이를 고형화시켜 1.34g의 과립상 고체를 얻는다. 이 고체를 톨루엔/경유(비점 60 내지 80℃)로부터 재결정화하여 융점이 150 내지 151℃인 1.03g의 깃털과 같은 침성결정을 수득한다.

C₁₃H₁₉NO₂에 대한 원소분석 :

실측치 : C 70.9, H 8.6, N 6.2%

계산치 : C 70.55, H 8.65, N 6.3%

생성물이(2R^*,6R^*)-배위를 가지고 있는 것을 NMR 데이타에 의해 알았다.

(b) 2-(3-하이드록시페닐))-2,4,6-트리메틸모르폴린(이성체 B)

2-3-(-메톡시페닐)-2,4,6-트리메티모르폴린(이성체 B)(2.49g)을 질소 존재하에 재증류시킨 브롬화수소산(20ml)과 함께 1시간동안 환류하에 가열시킨다. 냉각시키고 물로 40ml까지 희석한 후, 이 혼합물을 농암모니아수로 염기화한다. 치전된 오일상을 디크로로메탄으로 추출한다. MgSO₄로 건조시킨 후, 용매를 제거시켜 얻은 무색오일상을 톨루엔으로부터 142 내지 143℃인 1.16g의 무사방육면체를 수득한다.

C₁₃H₁₉NO₂에 대한 원소분석 :

실측치 : C 70.6, H 8.7, N 6.05%

계산치 : C 70.55, H 8.65, N 6.3%

이 생성물이(2R^*,6S^*)-배위를 가지고 있음을 NMR 데이타로 알았다.

[실시예 15]

α-에틸-α-[N-(2-하이드록시프로필)아미노에틸]-3-메톡시벤젠메탄올

2-메틸-2-(3-메톡시페닐)옥시란(14g, 0.079몰) 및 1-아미노-2-프로판올(100g, 1.33몰)을 에탄올(50ml)과 함께 12시간 동안 환류시킨다. 용매 및 과량의 아미노프로판올을 감압하에 제거시킨다. 잔류물을 메탄올(80ml)에 용해시킨 후, 에테르성염화수소로 산성화한다. 메탄올을 증발시킨 후 잔류물을 물(250ml)에 용해시킨다. 이 수용액을 100ml의 에테르를 3회로 나누어 진탕시켜 비염기성물질을 추출한다. 수성층을 대과량의 0.880 암모니아로 중화시킨 후, 에테르(3×100ml)로 재추출한다. 이 에테르층을 물로 세척하여 건조(HgSO₄)시킨다. 용매를 제거시키면, 표제화합물이 98% 순도로 남는다(12.3g).

[실시예 16]

2-에틸-2-(3-메톡시페닐)-6-메틸모르폴린

(a) 에탄올(50ml)에 2-에틸-2-(3-메톡시페닐) 옥시란(25g, 0.14몰)을 300ml 밤(bomb) 중에서 90℃로 16시간동안 0.880암모니아(60ml)와 함께 가열시킨다. 증발시킨 후, 잔류무를 메톤올에 용해시키고 농염산으로 산성화한다. 메탄올을 증발시켜서 얻은 잔류물을 2M 염산(300ml)에 용해시킨후, 톨루엔(2×200ml)으로 진탕시킨다. 수성층을 5M 수산화나트륨을 사용하여 pH=14로 염기화한 후 아민을 톨루엔으로 역추출한다(2×200ml). 톨루엔층을 MgSO₄로 건조시킨 후 증발시켜 연갈색오일상을 수득한다. 이를 이소프로필알코올(100ml)에 용해시킨 후, 에테르성 염화수소로 산성화한다. 냉각하자마자 α-(아미노메틸)-α-에틸-(3-메톡시)벤젠메탄올 하이드로클로라이드의 백색결정이 침전된다(11.5g, 융점 160 내지 165℃).

C₁₁H₁₇NO₂HCl에 대한 원소분석 :

실측치 : C 57.8, H 8.2, N 5.0%

계산치 : C 57.02, H 7.83, N 6.04%

(b) 0℃에서 디클로로메탄(100ml)에 α-(아미노메틸)-α-에틸-(3-메톡시)벤젠메탄올(15g, 0.077, ) 및 트리에틸아민(10.8ml)을 첨가하여 만든 용액을 20분에 걸쳐 2-브로모프로퍼오닐브로마이드(8.12ml, 0.077몰)로 서서히 처리한다. 2시간후, 냉각시킨 혼합물을 물(100ml)로 처리한다. 디클로로메탄층을 5M 염산(100ml) 및 물로 세척한 후, 황산마그네슘상에 건조시킨다. N-[2-하이드록시-2-(3-메톡시페닐)부틸]-2-브로모프로피온아미드를 함유하고 있는 잔류물(22.8g)을 더 이상 정제하지 않고 사용한다.

(c) 무수 디메틸포름아미드(50ml)에 N-[2-하이드록시-2-(3-메톡시페닐)부틸]-2-브로모프로피온아미드(22.6g)을 첨가하여 만든 용액을 8℃에서 DMF(130ml)에 수소화나트륨(6.7g)을 현탁시켜 마는 현탁액에 서서히 가한다. 이 혼합물을 90℃에서 질소하에 2시간동안 가열시킨다. 냉각시킨 현탁액을 물(200ml)로 처리한 후, 톨루엔(2×100ml)으로 진탕시킨다. 톨루엔층을 물로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켜 오일상(15.8g)을 수득한 다음, 이를 에테르로 결정화한다.

이렇게하여 수드간 조 6-에틸-6-(3-메톡시페닐)-2-메틸-3-모르폴리논을, 에테르내에서, 에테르에 수소화알루미늄 리튬(12g)을 첨가하여 냉각시켜 만든 현탁액에 가한 뒤, 6시간동안 환류시킨다. 물(300ml)에 포타슘나트륨타르트레이트(132g)을 용해시켜 만든 용액을 상기 냉각시킨 현탁액에 서서히 가한다. 에테르층을 세척하고 건조시켜 황색 오일상으로 표제화합물(12.3g)을 수득한다. 이것과 모(parent)모르폴리논은 순도가 95%이상인 부분입체 이성체들이 동비율로 혼합된 혼합물이다.

[실시예 17]

2=에틸-2-(3-하이드록시페닐)-6-메틸모르폴린

2-에틸-2-(3-메톡시페닐)-6-메틸모르폴린(2.63g)을 수성 48% HBr (20ml)과 함께 2.5시간 동안 환류시킨다. 증발하여 얻은 잔류물을 이소프로필알코올로 여러번 재증발시켜서 궁극적으로 녹색 검상(2.8g)을 수득한 후, 이름 메탄올에 용해시켜 0.880 암모니아로 염기화한다. 메탄올과 암모니아를 감압하에 증발시킨후, 잔류하는 수성상을 클로로포름(2×100ml)과 함께 진탕시킨다. 이 클로로포름층을 세척하고 건조시킨후 증발시켜 얻은 오렌지색을 오일상(8.4g)을 에틸아세테이트(25ml)로 결정화한다. 이렇게 하여 얻은 황색 흡습성 고체를 이소프로필알코올(15ml)에 용해시킨 후, 에테르성 염화수소로 산성화한다. 표제화합물의 결정을 냉각시키면 하이드로클로라이드가 수득된다(0.85g, 융점 200 대지 205℃).

GLC로 분석한 결과, 이성체의 비율이 20:1인 것으로 나타났다. 유리염기를 아세토니트릴로 부터 결정화하여 분석시료를 얻는다.

C₁₃H₁₉NO₂에 대한 원소분석 :

실측치 : C 70.0, H 9.0, N 5.9%

계산치 : C 70.55, H 8.65, N 6.33%

[실시예 18]

6-(3-메톡시페닐)-2,2,4,6-테트라메틸모르폴린

6-(3-메톡시페닐)-2,4,6-트리메틸-3-모르폴리논(4.9g, 0.02몰)이 함유된 무수테트라하이드로푸란(100ml)를 교반하면서, THF/1헥산 1:1(75ml) 내의 리튬 디이소프로필아미드(0.04몰)에 적가한다. 실온에서 20분간 교반한 후, 요오드메탄(5.6g, 0.04몰)을 적가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 요오드메탄(1ml)를 가하고 반응물을 밤새도록 교반시킨다. 이 반응혼합물을 얼음과 염산의 혼합물에 가하여 분해시킨 후, 유기층을 분리하여 수층을 에테르로 추출한다. MgSO₄로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하면, 6-(3-메톡시페닐)-2,2,4,6-테트라메틸-3-모르폴린의 무색오일상 5.6g이 남는다.

이 조생성물을 에테르(50ml)에 용해시킨 후 에테르(100ml)내의 리튬 알루미늄 수소화무(2g)에 적가한다. 실온에서 2시간동안 교반한 후, 이 반응혼합물을 물(2ml) 및 2M의 수산화나트륨(4ml)를 첨가하여 분해시킨다. 이 현탁액을 여과한 후, 염기성 물질을 에테르내에서 분리시킨다. MgSO₄로 건조시킨 후, 용매를 제거하여 표제화합물을 수득한 다음, 이를 융점이 218 내지 220℃인 이의 하이드로브로마이드(2.4g)으로 전환한시킨다.

C₁₅H₂₃NO₂HCl에 대한 원소분석 :

실측치 : C 63.6, H 8.9, N 4.8%

계산치 : C 63.0, H 8.5, N 4.9%

[실시예 19]

2-(3-하이드록시페닐)-2,4,6,6-테트라메틸모르폴린

6-(3-메톡시페닐)-2,2,4,6-테트라메틸모르폴린 하이드로클로라이드(1.4g)을 질소하에 농 브롬화수소산(20ml)과 함께 환류하에서 3시간 가열시킨다. 이렇게하여 얻은 암색용액을 감압하에서 소부피로 감소시킨 후, 물로 희석하고 수산화암모늄으로 중화시킨다. 이 생성물을 디클로로메탄으로 추출하여 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발시켜 오일상을 수득한 다음, 이를 톨루엔으로 결정화한다. 표제의 염기를 이소프로알코올내에서 무수 에테르내의 브롬화수소 용액으로 처리하여 그의 하이드로브로마이드염으로 전환시키므로써 융점이 216 대지 217℃인 표제화합물의 하이드로브로마이드(600mg)을 수득한다.

C₁₄H₂₁NO₂HBr에 대한 원소분석

실측치 : C 53.2, H 7.05, N 4.3%

계산치 : C 53.2, H 7.0, N 4.4%

[실시예 20]

2-에틸-2-(3-메톡시페닐)-4,6,6-트리메틸모프롤린

6-에틸-6-(3-메톡시페닐)-2,4-디메틸-3-모르폴리논(6.6g, 0.03몰)이 함유된 무수테트라하이드로푸란(20ml)을 질소하에 THF/1헥산 1:1(70ml) 내의 리튬 디이소프로필아미드(0.06몰)을 첨가하여 냉각 및 교반시킨 용액에 가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후, 요오드메탄(8.5g)을 가한다. 이 반응물을 실온에서 밤새도록 교반한 다음 얼음과 농염산 혼합물에 붓는다. 오일을 디클로로메탄으로 추출하여 물로 세척하고 MgSO₄로 건조시킨 후, 증발시켜서 오일상의 6-에틸-6-(3-메톡시페닐)-2,2,4-트리메틸-3-모르폴리논(6.8g)을 수득한다.

상기 오일상이 함유된 무수 에테르(50ml)을 에테르(150ml)내의 리튬 알루미늄 수소화물(3g)을 첨가하여 교반 한 현탁액에 적가한다. 실온에서 2시간동안 교반한 후, 물(2ml) 및 4M의 수산화나트륨 용액(4ml)를 첨가하여 반응혼합물을 분해시킨다. 황산마그네슘을 첨가한 후, 반응혼합물을 여과한 다음 여과액을 증발시켜 무색오일상(6.5g)을 수득한다. 오일상을 이소프로필알코올에 용해시킨 후, 무수에테르에 염화수소를 첨가하여 만든 용액을 가하여, 융점이 208 내지 210℃이고 미세한 백색 침상인 하이드로브로마이드(5.88g)로서 표제화합물을 수득한다.

C₁₆H₂₅NO₂·HCl에 대한 원소분석 :

실측치 : C 63.7, H 8.8, N 4.7%

계산치 : C 64.1, H 8.7, N 4.7%

[실시예 21]

2-에틸-2-(3-하이드록시페닐)-4,6,6-트리메틸모르폴린

2-에틸-2-(3-메톡시페닐)-4,6,6-트리메틸모르폴린 하이드로클로라이드(1g)을 N₂하에 디이소부틸알루미늄 수소화물(25% w/w 톨루엔용액 15ml) 용액과 함께 교반하면서 환류하에 24시간 동안 가열시킨다. 이 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 포타슘나트륨 타르트레이트의 포화 용액을 조심스럽게 가하여 분해시킨다. 톨루엔층을 분리한 후, 수성층을 톨루엔으로 재추출한다. 합한 유기추출액을 포화염화나트륨용액으로 세척한 후, 건조(MgSO₄)시키고 증발시켜 오일상을 수득한 다음 이소프로피알코올과 무수 에테르내의 염화수소용액으로 부터 용점이 185 대지 188℃인 결정성 표제화합물 하이드로클로라이드염(742mg)을 수득한다.

C₁₅H₂₃NO₂·HCl에 대한 원소분석 :

실측치 : C 63.0, H 8.5, N 4.9%

계산치 : C 63.15, H 8.5, N 4.9%

[실시예 22]

2-에틸-2-(3-메톡시페닐)-4-메틸-6-페닐모르폴린

디클로로메탄(20ml)내의 2-클로로페닐아세클로라이드(4.73g,0.025몰)을 교반 및 냉각시키면서 α-에탄올-3-메톡시-α-[(메틸아미노)메틸]벤젠메탄올(5.35g, 0.25몰) 및 트리에탈아민(2.53g, 0.025몰)을 디클로로메탄(50ml)에 첨가하여 만든 용액에 가한다. 실온에서 2시간동안 교반한 후, 이 반응혼합물을 물 및 묽은 염산으로 ㅔ척하고 MgSO₄로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 제거시켜 암색오일상의 클로로아미드(8.9g)을 수득한다.

이소프로필알코올(20ml)내의 조클로로아미드(8.9g)를, 실온에서 이소프로필알코올(20ml)에 수산화나트륨(10M, 6ml)을 첨가하여 만든 용액에 교반하면서 적가한다. 1시간후, 이소프로필알코올을 감압하에서 제거한후, 생성된 오일상을 디클로로메탄으로 추출한다. 물과 2M의 염산으로 세척한 후, 유기층을 (MgSO₄)로 건조시키고 증발시켜서 6.2g의 6-에틸-6-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-페닐-3-모르폴리논을 오이상으로 수득하였는데, 이것은 두 종류의 부분입체이성체가 60:40으로 혼합된 것이라는 것을 GLC에 의해 알았다.

에테르내의 상기 조 오일상을 에테르에 리튬알루미늄 수소화물(3.0g)을 현탁시켜 현탁액에 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 물(3ml)과 10M의 수산화나트륨(3ml)을 첨가한 다음, 침전물을 여과하여 에테르로 세척한다.

(MgSO₄)로 건조시킨 후, 용매를 제거하여 얻은 오일상(6.0g)을 에틸아세테이트/경유(2:1)로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그라피한다.

컬럼에서 용출되는 첫번째 부분입체 이성체(이성체A)는 2R^*,6R^*배위를 가지는 표제 화합물이며, 이는 융점이 185 대지 188℃인 이의 하이드로클로라이드염(2.34g)으로 전환된다.

C₂₀H₂₅NO₂·HCl에 대한 원소분석 :

실측치 : C 69.4, H 7.5, N 4.1%

계산치 : C 69.05, H 7.5, N 4.0%

용출된 두번째 부분입체 이성체(이성체B)는 2R^*,6S^*배위를 가지는 표제 화합물이며, 이는 융점이 195 대지 196℃인 이의 하이드로클로라이드염(830mg)으로 전환된다.

C₂₀H₂₅NO₂HCl에 대한 원소분석 :

실측치 : C 69.3, H 7.6, N 3.9%

계산치 : C 69.05, H 7.5, N 4.0%

[실시예 23]

2-에틸-2-(3-하이드록시)-4-메닐-6-메틸페닐모르폴린

(a) 2-에틸-2-(3-메톡시페닐)-4-메틸-6-페닐모르폴린 하이드로클로라이드(실시예 22의 이성체A)(1.0g)를 농 브롬화 수소산(100ml)과 함께 환류하에 가열시킨다. 1시간 후, 생성물의 결정을 침전시킨다. 냉각시킨후, 생성물을 여과하여 물로 세척한다. 생성물을 에탄올-에테르로 재결정화하여 2R^*,6R^*배위를 가지는 표제 화합물(660mg)을 수득한다. 융점 255 대지 256℃.

C₁₉H₂₃NO₂에 대한 원소분석 :

실측치 : C 60.3, H 6.5, N 3.9%

계산치 : C 60.3, H 6.4, N 3.7%

(b) 2-에틸-2-(3-메톡시페닐)-4-메틸-6-페닐모르폴린하이드로클로라이드(실시예 22의 이성체 B) (607mg)을 농 브롬화수소산(5ml)와 함께 1.25시간 동안 환류하에 가열시킨다. 냉각하자마자, 결정체와 암색 검상이 분리된다. 브롬화수소산을 감압하에서 제거한 후, 검상의 생성물을 소량의 이소프로필알코올로 재증발시킨다. 생성물을 이소프로필알코올로 재결정화하여 융점이 250 대지 252℃인 2R^*,6S^*배위를 가지는 표제화합물(422mg)을 수득한다.

C₁₉H₂₃NO₂에 대한 원소분석 :

실측치 : C 60.5, H 6.5, N 3.3%

계산치 : C 60.3, H 6.4, N 3.7%

[실시예 24]

2-(3-메톡시페닐)-2,4-디메틸모르폴린

표제화합물을 2-브로모프로피오닐브로마이드 대신 브로모아세틸브로마이드(실시예 6의 제법에 따라)를 사용하여, 실시예 12 및 13의 방법과 유사한 방법으로 제조하여, 융점이이 245 대지 247℃(분해)인 이의 하이드로클로라이드로서 수득한다.

C₁₃H₁₉NO₂HCl에 대한 원소분석

실측치 : C 60.6, H 8.0, N 5.3%

계산치 : C 60.5, H 7.8, N 5.4%

[실시예 25]

2-(3-하이드록시페닐)2,4-디메틸모르폴린

표제화합물을 실시예 9와 유사한 방법에 따라, 하이드로클로라이드 수화물로서 수득한다. 융점 204 내지 206℃

C₁₂H₁₇NO₂HCl·

H₂O에 대한 원소분석 :

실측치 : C 58.2, H 7.5, N 5.5%

계산치 : C 58.1, H 7.5, N 5.6%

[실시예 26]

2-에틸-2-(3-메톡시페닐)-6-메틸모르폴린

1,2-디클로로에탄(10ml)내의 2-에틸-2-(3-하이드록시페닐)-4,6-디메틸모르폴린(실시예 4의 이성체A)(1.24g)을 실온에서 비닐클로로포르메이트(0.6ml)로 처리한다. 5분후 무색침전물이 형성된다. 이 혼합물을 잔류하에 1시간동안 가열시킨다음, 감압하에 증발시켜 오일상을 수득한 후, 이를 방치하여 결정화시켜 회갈색 고체상(1.54g)을 수득한다.

이 고체상을 톨루엔(75ml)에 용해시켜 여과한 다음, 이 여과액을 증발시켜서 얻은 담갈색 오일상을 서서히 걸정화한다(1.34g). 이 물지를 사이클로헥산(3ml)으로 재결정화하여 무색결정체로서 2-에틸-2-(3-메톡시페닐)-6-메틸-4-비닐옥시카보닐모르폴린(2R^*, 6R^*배위)을 수득한다. 융점 86 내지 88℃

C₁₇H₂₃NO₄에 대한 원소분석 :

실측치 : C 66.7, H 7.5, N 4.4%

계산치 : C 66.9, H 7.6, N 4.6%

상기 4-비닐옥시카보닐모르폴린을 6M의 에테르성 염화수소(1ml)를 함유하고 있는 무수에탄올(5ml)에 용해시킨다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열시킨다. 6M의 에테르성염화수소(1ml)를 더 가한 후, 이 혼합물을 1시간 이상 더 환류가열시킨다. 이때, TLC로 분석한 결과, 보다 극성이고 염기성인 단일 생성물로 완전히 전환되었음을 알았다. 용매를 제거시킨 후, 잔류물을 사염화탄소(2×10ml)로 재증발시킨다. 잔류오일상을 에틸 아세테이트-에테르로 연마하여 무색고체를 수득한 다음, 이를 에틸아세테이트-80 대지 100°석유-메탄올(미량)로 재결정하여 무색고체상으로서 2-에틸-2-(3-메톡시페닐)-6-메틸모르폴린 하이드로클로라니드(2R*,6R*배위)를 수득한다(0.55g, 융점 130 내지 132℃)

C₁₄H₂NO₂HCl에 대한 원소분석

실측치 : C 62.2, H 8.2, N 4.7%

계산치 : C 61.9, H 8.2, N 5.15%

[실시예 27]

2-에틸-2-(3-하이드록시페닐)-6-메틸모르폴린

2-에틸-2-(3-하이드록시페닐)-4,6-디메틸모르폴린(실시예 4의 이성체 A)(4.55g), 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(3.0ml, 4.62g) 및 탄산칼륨(2.75g)을 1,2-디클로로엔탄(175ml) 내에서 60시간 동안 환류하에 가열시킨다. 냉각시킨 용액을 2M의 염산(3×100ml)로 추출한 다음, 포화염수(50ml)로 추출한다. 합한 수성상은 에테르로 한번 역추출하고, 합한 유기상은 Na₂SO₄로 건조시키고 증발시켜 갈색오일상의 조(祖)우레탄(7.1g)을 수득한다.

이 조 우레탄(7.1g)을 9:1v/v 아세트산 : 물중에서 아연분말과 함께, 실온에서 41/2시간 동안 교반한다. 과량의 아연을 여과하여 제거한 후, 빙초산(25ml)으로 세척한다. 여과액 및 세척액을 합하여 감압하에서 약 10ml로 증발시킨후, 잔류물을 물(25ml)로 희석하고 0.880 암모니아로 염기화한다. 침전된 생성물을 에테르(4×50ml)로 추출하여 Na₂SO₄로 건조시킨다음 증발시켜 맑은 갈색오일상인 조 2-에틸-2-(3-메톡시페닐)-6-메틸모르폴린(2R^*,6R^*배위)을 수득한다(3.19g).

톨루엔(50ml)내의 상기 조오일상을 질소 존재하에 디-이소부틸 암모늄 수소화물(DIBAL-H)(톨루엔 내의 25ml/%, 48ml)로 처리한 후, 이 혼합물을 20시간 동안 환류 가열시킨다. 이시간후, TLC로 분석한 결과, 반응이 30%정도 일어난 것을 알았다. DIBAL-H(헥산내의 1M, 105ml)를 더 가한 후, 헥산용매를 톨루엔이 증류될 때까지 질소하에서 3시간동안 증류시킨다. 이렇게하여 수득한 잔류물을 38시간동안 더 환류시킨다. 이 혼합물을 냉각시킨 후 질소존재하에 밤새도록 저장한 다음, 무수 얼음-아세톤내에서 냉각시킨다. 메탄올(8.5ml)을 조심스럽게 적가하면 수소 및 열이 격렬하게 발생된다. 이 반응이 가라앉으면, 포화 로쉘염용액(3ml)을 적가한다. 이 혼합물을 -78℃에서 0℃로 서서히 가온시킨 후, 로쉘염용액(100ml)을 더 가한다. 발열분해가 다시 일어나면, -78℃의 욕으로 대치시켜 조절한다. 다시 가온하면, 발열반응이 덜 격렬하게 되어 마침내 가라앉는다. 로쉘염용액(300ml), 에테르(200ml) 및 톨루엔(100ml)을 더가한 후, 이 혼합물을 3/4시간 동안 교반한 다음, 층을 쉽게 분리시킨다. 수성층의 pH를 약 8.5로 조절한 다음, 이 수성층을 에테르(4×100ml)로 추출한다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고 증발시켜서 핑크색의 검상(2.86g)을 수득한 후 이를 시딩(seeding)하여 결정화한 다음, 소량의 아세토니트릴로 연마하여 핑크색고체상의 표제화합물을 수득한다. 융점 75 내지 105℃

고체를 그의 하이드로클로라이드로 전환시켜서 표제화합물의 하이드로클로라이드(2R^*,6R^*배위)를 핑크색이 나는 결정체(1.91g)로 수득한다.

C₁₃H₁₉NO₂HCl에 대한 원소분석 :

실측치 : C 60.4, H 7.7, N 5.4%

계산치 : C 60.6, H 7.8, N 5.4%

[실시예 28]

4-사이클로프로필메틸-2-에틸-2-(3-하이드록시페닐)-6-메틸모르폴린

2-에틸-2-(3-하이드록시페닐)-6-메틸모르폴린(실시예 27의 생성물)(1.3g)을 디클로로메탄(20ml)에 현탁시킨 후, 트리에틸아민(1.7ml)을 가한다. 사이클로프로판카보닐 클로라이드(0.54ml, 0.63g)을 적가하여 알아볼 수 있을 정도의 발열을 야기시킨다. 이 혼합물을 밀봉하여 자연 냉각시킨다. 2분후, 생서울이 결정화되기 시작한다. 5시간후 고체상을 모아서 디클로로메탄(2×10ml)으로 세척한다. IR로 분석한 결과, 고체가 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 함유하고 있는 것으로 나타났기때문에, 이를 클로로포름(200ml)에 용해시키고, 2M 염산(25ml) , 물(50ml) 및 포화염화나트륨용액(25ml)으로 세척한 다음, Na₂SO₄로 건조사킨다. 용매를 제거하여 무색고체상(0.79g, A)을 수득한다.

디클로로메탄여과액과 세척액을 희석하여 70ml로 만든 후, 2M 염산(2×25ml)으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 증발시켜서 고체상(0.68g, B)을 수득한다. 고체상(A)와 (B)를 합한후, 메탄올로 재결정화하여 4-사이클로프로판카보닐-2-에틸-2-(3-하이드록시페닐)-6-메틸모르폴린 헤미메탄올레이트(2R^*, 6R^*배위)를 무색결정상(0.65g)으로 수득한다. 융점 228 내지 229℃

C₁₇H₂₃NO₃·1/2CH₃OH에 대한 원소분석 :

실측치 : C 69.6, H 8.0, N 4.1%

계산치 : C 69.5, H 8.25, N 4.6%

상기 4-사이클로프로판카보니모르폴린(0.73g)과 리튬 알루미늄 수소화물(0.25g)을 무수테트라하이드로푸란(50ml)내에서 4.5시간동안 환류가열시킨다. 냉각시킨 혼합물을 포화나트륨포타슘 타르트레이트용액(50ml)으로 처리한후, 알루미늄염이 용해될 때까지 교반한 다음, 포화염화암모늄용액(50ml)으로 pH 7.8로 완충시키고 유기상을 분리한다. 수성상을 에테르(3×50ml)로 추출한 후, 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고 증발시켜서 미량의 물을 함유하는 오일상을 수득한다. 이 오이상을 톨루엔(100ml) 및 에탄올(20ml)혼합물로 재증발시키면 투명한 담갈색오일상(0.77g)이 남는다. 이 오일상을 에틸아세테이트(5ml)에 용해시킨 후, 따뜻한 에틸 아세테이트(15ml)에 톨루엔-d-설폰산 일수화물(0.48g)을 첨가하여 만든 용액에 가한다. 결정성 고체가 거의 즉시 형성되며, 이를 모아서 에틸아세테이트(10ml) 및 에테르(10ml)로 세척하여 건조시켜서 4-사이클로프로필메틸-2-에틸-2-(3-하이드록시페닐)-6-메틸모르폴린 톨루엔-p-설포네이트염(2R^*,6R^*배위)이 미세한 무색 펠트상 침상(felted needle) 결정형태(0.96g)로 수득된다.

C₁₇H₂₅NO₂C₇H₈O₃S에 대한 원소분석 :

실측치 : C 64.9, H 7.6, N 2.7%

계산치 : C 64.4, H 7.4, N 3.1%

[실시예 29]

2,6-디에틸-2-(3-하이드록시페닐)-4-메틸모르포린

2-브로모프로피오닐브로마이드대신에 2-브로모부타노일클로라이드를 사용하여, 실시예 3(a) 및 (c)의 방법과 유사한 방법으로 제조한 2,6-디에틸-6-(3-메톡시페닐)-4-메틸-3-모르폴리논을 실시예 4의 방법과 유사한 방법에 의해, 리튬알루미늄 수소화물을 사용하여 환원시켜서 표제화합물의 하이드로클로라이드를 수득한다 : 이성체A의 하이드로클로라이드(2R^*,6R^*배위) 융점 190.5 내지 191.5℃

C₁₆H₂₅NO₂HCl에 대한 원소분석 :

실측치 : C 64.7, H 8.8, N 4.95%

계산치 : C 64.1, H 8.7, N 4.7%

이성체 B의 하이드로클로라이드(2R^*,6S^*배위) 융점 219 내지 222℃

C₁₆H₂₅NO₂HCl에 대한 원소분석 :

실측치 : C 64.0, H 9.0, N 4.9%

계산치 : C 64.1, H 8.7, N 4.7%

[실시예 30]

2,6-디에틸-2-(3-하이드록시페닐)-4-메틸모르포린

실시예 29의 하이드로클로라이드염을, 실시예 6와 유사한 방법에 의해, 브롬화수소산과 반응시켜서 표제화합물의 하이드로클로라이드를 수득한다 :

이성체A의 하이드로클로라이드(2R^*,6R^*배위) 융점 249 내지 252℃ (240℃에서 부터 승화하면서 분해)

실측치 : C 63.9, H 8.8, N 4.9%

이성체 B의 하이드로클로라이드(2R^*,6S^*배위) 융점 265 내지 267℃

(262℃에서 승화하면서 분해)

C₁₅H₂₃NO₂HCl에 대한 원소분석 :

실측치 : C 63.0, H 8.5, N 4.7%

계산치 : C 63.0, H 8.5, N 4.9%

[실시예 31]

2-(3-하이드록시페닐)-4,6-디메틸-2-프로필모르폴린

실시예 1의 방법에 따라서, 2-(3-메톡시페닐)-2-프로필옥시란을 트리메틸설피옥소늄 요오다이드, 3-메톡시부티로페논 및 수소화나트륨으로부터 제조한다. 이 옥시란을 33%에탄올성 메틸아민으로 처리하여, 하이드로클로라이드염으로서 분리되는 3-메톡시-α-[(메틸아미노)메틸]-α-프로필벤젠메탄올을 수득한다. 융점 168 내지 170℃

C₁₃H₂₁NO₂HCl에 대한 원소분석 :

실측치 : C 60.6, H 8.8, N 5.4%

계산치 : C 60.0, H 8.5, N 5.4%

디클로로메탄(100ml)내의 2-브로모프로피오닐브로마이드(12.0g)을 상기 하이드로클로라이드(14g)가 함유된 디클로로메탄(100ml) 및 트리에틸아민(11.12g)에 첨가한다. 실온에서 2시간후, 이 반응물을 묽은 염산 및 물로 세척한 후, (NgSO₄)로 건조시키고, 증발시켜 오일상(19.3g)을 수득한다. 이 오일상을 이소프로필알코올(50ml)에 용해시킨 후, 수산화나트륨(10M, 15ml) 및 이소프로필알코올(80ml)의 교반 용액에 적가한다. 실온에서 2시간 후, 반응물을 농염산으로 중화시킨 후, 알코올을 감압하 제거한 다음, 이 결과로 생성된 오일상을 물로 희석하여 톨루엔으로 추출한다. 이 톨루엔 추출액을 NgSO₄로 건조시킨 후, 오일상으로 증발시켜 6-(3-메톡시페닐)-2,4-디메틸-6-프로필-3-모르폴리논(14.5g)을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득한다.

리튬알루미늄 수소화물을 사용하여 환원시켜 2-(3-메톡시페닐)-4,6-디메틸-2-프로필 모르폴린을 수득한다. 이 경우의 이성체 비율은 상응하는 이성체A가 45%를 차지하고 상응하는 이성체 B가 55%를 차지한다. 이 부분입체 이성체들을 실리카겔상에서 분리한다.

각각의 이성체를 톨루엔내에서 환류브롬화수소산 또는 디이소부틸알루미늄 수소화물로 각각 처리하여 두종류의 표제화합물의 입체이성체를 수득한다.

Claims

하기 일반식(II)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여 하기 일반식(I)의 모르폴린 유도체 및 그의 제약학상 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.

상기 일반식이서,

R¹은 저급알킬이고,

R²는 수소, 또는 저급알킬이고,

R³는 수소, 저급 알킬 또는 페닐이고,

R⁴는 수소 또는 저급알킬이고,

R⁷은 수소, 저급알킬, 또는 사이크로알킬메틸이고,

X 및 X¹은 각각 옥소 또는 이며,

단, X 및 X¹중 적어도 하나는 옥소이다.