KR960008245B1

KR960008245B1 - 로다닌 유도체 및 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR960008245B1
Application number: KR1019900007293A
Authority: KR
Inventors: 히토시 이노우에; 히로키 가토; 노리요시 스에다; 요시유키 다하라; 노리스케 기노시타
Original assignee: 니신 세이훈 가부시키가이샤; 쇼다 오사무
Priority date: 1989-05-19
Filing date: 1990-05-19
Publication date: 1996-06-21
Anticipated expiration: 2010-05-19
Also published as: JPH0372471A; KR900018055A

Abstract

내용 없음.

Description

로다닌 유도체 및 약제학적 조성물

본 발명은 신규한 로다닌 유도체, 이의 제조방법 및 활성 성분으로서 상기 유도체를 포함하는 알도우즈 환원에 대한 억제 활성을 갖는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

알도우즈 환원효소는 생체내에서, 예를 들어 클루코우즈 또는 갈락토우즈와 같은 알도우즈를 예를 들어, 소르비톨 또는 갈락티톨과 같은 이의 상응하는 폴리올로 각각 전환시키는 것을 촉매하는 효소이다. 이 효소의 작용에 의해 생성된 소르비톨 및 갈락티톨은 당뇨병 및 갈락토스혈증의 수정체, 말초신경, 신장 등에 축적되어 망막증, 당뇨성 백내장, 신경병 및 신장병증과 같은 당뇨 합병증을 유발시킨다. 따라서 효소 알도우즈 환원요소의 억제는 상기 기술된 합병증의 예방 및 치료를 허용한다.

일본국 특허원 공개공보 제57-28074호, 60-156387(EP-A 0 047 109)호 및 60-136575(EP-A 0 143 461)호에는 로다닌 유도체가 말도우즈 환원효소에 대한 억제활성을 나타낸다는 것이 기술되어 있다. 그러나 상기에 기술된 화합물은 로다닌 환상에서 질소원자가 치환되었다는 측면에서 본 발명의 화합물과 구조적으로 다르다.

일본 특허원 공개공보 제64-52765호에는 로다닌 환상에서 질소원자가 치환되지 않은 화합물이 알도우즈 환원효소에 대한 억제활성을 갖는다고 기술되어 있다. 그러나 이들 화합물은 치환체가 2중결합으로 5-위치에 결합되었다는 측면에서 본 발명의 화합물과 또한 구조적으로 다르다.

본 발명의 로다닌 유도체는 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.

상기식에서, R¹은 수소, C₁-C₈알킬, 카복실(C₁-C₄)알킬 또는 (C₁-C₄) 알콕시카보닐(C₁-C₄)알킬이고, R²는 -CH₂-CH₂-R³(여기서, R³는 C₁-C₃알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 티에닐 또는 푸릴 그룹 ; 질소원자상에서 카복시(C₁-C₃)알킬로 치환될 수 있는 피롤릴 그룹 ; 또는 C₁-C₃알킬, C₁-C₃알콕시, 하이드록실, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카복실, (C₁-C₃)알콕시카보닐, 시아노, 카복시(C₁-C₃)알콕시, (C₁-C₆) 알콕시카보닐(C₁-C₃)알콕시, 벤질옥시카보닐(C₁-C₃)알콕시, 피페리디닐카보닐(C₁-C₃)알콕시, 2H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴-(C₁-C₄)알콕시, 카복시(C₂-C₄)알케닐, (C₁-C₃)알콕시카보닐 (C₂-C₄)알케닐, 카복시(C₁-C₃)알킬 및 (C₁-C₃)알콕시카보닐(C₁-C₃)알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 페닐 그룹이다)

(여기서, m은 0 또는 1이다),

(여기서, R은 C₁-C₃알킬이고, R⁴는 상기 상기 정의된 치환체 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 페닐 그룹이다) 또는

(여기서, n은 0 또는 1 내지 4이다)이다.

산 라이칼을 갖는 경우, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기염기와 이의 염을 형성할 수 있고 이들 염은 또한 본 발명의 범주내에 포함된다.

일반식(Ⅰ)의 정의내에 포함된 그룹은 하기와 같다.

R¹의 정의 중 C₁-C₈알킬은 메틸, 에틸 n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-아밀, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸과 같은 직쇄 또는 측쇄 알킬을 포함한다.

R¹의 정의 중 카복시(C₁-C₄)알킬은 -CH₂COOH, -(CH₂)₂COOH, -(CH₂)₃COOH 또는 -(CH₂)₄COOH를 포함하고, (C₁-C₄)알콕시카보닐(C₁-C₄)알킬은 -CH₂COOCH₃, -CH₂COOC₂H₅, -CH₂COOC₃H₇, -CH₂COOC₄H₉, -(CH₂)₂COOCH₃, -(CH₂)₂COOC₂H₅, -(CH₂)₂COOC₃H₇, -(CH₂)₂COOC₄H₉등을 포함한다.

R³의 정의 중 페닐 그룹상의 치환체 중(C₁-C₃)알콕시카보닐은 -COOCH₃, -COOC₂H₅, -COOC₃H₇등을 포함하고 ; 카복시(C₁-C₃)알콕시는 -OCH₂COOH, -O(CH₂)₂COOH, -O(CH₂)₃COOH등을 포함하며 ; (C₁-C₃)알콕시카보닐(C₁-C₃)알콕시는 -OCH₂COOCH₃, -OCH₂COOC₂H₅, -OCH₂COO(CH₂)₃등을 포함한다.

벤질옥시카보닐(C₁-C₃)알콕시의 전형적인 예는,

등이고 ; 피페리디닐카보닐 (C₁-C₃)알콕시의 전형적인 예는

등이며 ; 2H-테트라졸릴-(C₁-C₄)알콕시의 전형적인 예는

등이다. 카복시(C₂-C₄)알케닐의 전형적인 예는 -CH=CH-COOH등이고 ; (C₁-C₃)알콕시 카보닐(C₂-C₄)알케닐의 예는 CH=CH-COOCH₃, -CH=CH-COOC₂H₅등이다.

카복시(C₁-C₃)알킬의 전형적인 예는 -CH₂COOH, -(CH₂)₂COOH, -(CH₂)₃COOH등을 포함하고 (C₁-C₃)알콕시카보닐(C₁-C₃)알킬의 전형적인 예는 -(CH₂)₂COOCH₃, -(CH₂)₂COOC₂H₅등을 포함한다.

R³의 정의중 치환된 티에닐, 푸릴 및 피롤릴 그룹의 전형적인 예는 3-메틸-2-티에닐, 4-메틸-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 4-클로로-2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 3-메틸-2-티에닐, 4-메틸-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 4-클로로-2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 3-메틸-2-푸릴, 4-메틸-2-푸릴, 5-메틸-2-푸릴, 4-클로로-2-푸릴, 2-(N-카복시메틸)-피롤린, 2-(N-카복시에틸)-피롤린 등을 포함한다.

R³및 R⁴의 정의 중 치환된 페닐 그룹의 전형적인 에는 2-, 3- 또는 4-톨릴, 3- 또는 4-에틸페닐, 2-, 3- 또는 4-하이드록시페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 4-하이드록시-3-메톡시페닐, 3-하이드록시-4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-이소프로폭시-3-메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3-3급-부틸-4-하이드록시페닐, 4-하이드록시-3,5-디소프로필페닐, 3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시페닐, 2-, 3- 또는 4-플루오로페닐, 2-, 3- 또는 4-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-, 3- 또는 4-트리플루오로메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-카복시페닐, 3- 또는 4-시아노페닐, 4-아미노페닐, 4-(N,N-디메틸)아미노페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시카보닐페닐, 4-카복시메톡시페닐, 4-메톡시-4-카복시메톡시페닐, 4-메톡시카보닐카보닐메톡시페닐, 4-에톡시카보닐메톡시페닐, 2- 또는 3-카복시메톡시페닐, 2- 또는 3-메톡시카보닐메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-에톡시카보닐메톡시페닐, 4-카복시페닐, 4-에톡시카보닐비닐페닐, 4-카복시에틸페닐, 4-에톡시카보닐에틸페닐, 4-(2H-테트라졸릴)-메톡시페닐, 4-(2H-테트라졸릴)-페닐, 4-(2H-테트라졸릴)-부틸렌옥시페닐, 4-에톡시카보닐메톡시-3-메톡시페닐, 4-메톡시카보닐메톡시-3-메톡시페닐, 3-에톡시-4-메톡시카보닐 메톡시페닐, 3-메톡시카보닐메톡시-2-메톡시페닐, 3-메톡시카보닐메톡시-4-메톡시페닐, 2-메톡시카보닐메톡시-4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시-카보닐메톡시페닐, 4-카복시메톡시-3-에톡시페닐, 3-카복시에톡시-4-메톡시페닐, 3-카복시메톡시-메톡시페닐, 2-카복시메톡시-4-메톡시페닐, 3,4-디카복시메톡시페닐, 5-이소프로필-2-메톡시카보닐-메톡시페닐, 5-클로로-2-메톡시카보닐메톡시페닐, 2-벤질옥시카보닐메톡시-5-클로로페닐, 5-클로로-2-피페리디닐카보닐메톡시페닐, 5-브로모-2-메톡시카보닐-메톡시페닐, 3,5-디클로로-2-메톡시카보닐메톡시페닐, 2-카복시메톡시-5-이소프로필페닐, 2-카복시메톡시-5-클로로페닐,

5-브로모-2-메톡시카보닐메톡시페닐, 5-카복시메톡시-3,5-디클로로페닐, 3,5-디브로모-2-메톡시카보닐메톡시페닐, 2-메톡시카보닐메톡시-5-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디메톡시-4-메톡시카보닐메톡시페닐, 3,5-디메틸-4-메톡시카보닐메톡시페닐, 4-에톡시카보닐메톡시-3,5-디이소프로필페닐, 3,5-디브로모-2-카복시메톡시페닐, 2-카복시메톡시-5-트리플루오로메틸페닐, 4-카복시메톡시-3,5-디메톡시페닐, 4-카복시메톡시-3,5-디메틸페닐 및 4-카복시메톡시-3,5-디이소프로필페닐을 포함한다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 로다닌을 일반식(Ⅲ)의 알데하이드 또는 케톤과 반응시켜 제조할 수 있다.

상기식에서, R¹및 R²는 상기 정의된 바와 같다.

이러한 반응에서, 일반식(Ⅲ)의 알데하이드 또는 케톤은 일반식(Ⅱ)의 로다닌 몰당 0.5 내지 10몰의 범위에서 사용될 수 있으나, 둘다는 대개 동몰량으로 사용될 수 있다. 알데하이드 또는 케톤은 로다닌에 대해 경미한 과량, 일반식(Ⅱ)의 로다닌 몰당 예를 들어 1.1 내지 1.5몰로 사용하는 것이 바람직하다.

반응은 특정의 용매없이 또는 바람직하게는 유기 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 사용된 유기용매는 탄화수소(예 : n-헥산, 리그로인, 벤젠, 톨루엔 등) ; 저급 알콜(예 : 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등) ; 에테르 용매(예 : 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등) ; 에스테르(예 : 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등) ; 염소화된 탄화수소(예 : 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 트리클로로에틸렌, 사염화탄소 등) ; 비양성자성 극성 용매(예 : 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디에틸 포름아미드, 디메틸아세트아미드 등) ; 양성자성 극성 용매(예 : 포름산, 아세트산 등)을 포함하고 이들 용매는 단독으로 또는 이의 2개 이상이 배합되어 사용될 수 있다.

반응은 특정온도 및 바람직하게는 가열하에 수행할 수 있다. 일반적으로, 반응은 사용된 용매에 따라, 50 내지 150℃의 온도에서 수행될 수 있다. 또한 반응은 사용된 용매의 비점에 인접한 온도에서 수행되는 것이 바람직하며, 이는 반응온도를 조절하기가 용이하다.

바람직하게는, 촉매를 사용하여 반응을 촉진시킬 수 있다. 사용된 촉매는 암모니아, 2급 아민(예 : 피페리딘, 디에틸아민 등) ; 유기산의 염(예 : 암모늄 아세테이트, 나트륨 아세테이트 등)을 포함한다. 이러한 촉매는 단독으로 또는 이들 촉매 2개 이상이 배합되어 사용될 수 있다. 이들 촉매는 일반식(Ⅱ)의 로다닌 몰당 0.2 내지 5몰 범위로 사용될 수 있고, 1.0 내지 1.5몰 범위가 바람직하다.

반응은 사용된 반응물의 활성 및 반응온도 등과 같은 조건에 따라, 1 내지 12시간 중에 종결될 것이다.

반응 생성물은 본 분야의 통상의 방법에 따라 상술된 바와 같이 수득된 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다. 예를 들여, 반응 생성물은 반응 혼합물을 재결정 또는 크로마토그라피로 분리한 후 농축시켜 분리할 수 있다.

필요한 경우, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기염기를 사용하여 통상의 방법으로 약제학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 염기의 예는 알칼리금속(예 : 나트륨, 칼륨 등) 또는 알칼리 토금속(예 : 마그네슘, 칼슘 등)의 수산화물 또는 탄산염 ; 수산화알루미늄 ; 암모니아 ; 탄산암모늄 ; 1급아민(예 : 메틸아민, 에틸아민 등) ; 2급 아민(예 : 디에틸아민, 모르폴린 등) ; 및 3급 아민(예 : 트리에틸아민, 피리딘 등)을 포함한다.

일반식(Ⅰ)의 로다닌 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 알도우즈가 사응하는 폴리올로 전환되는 것을 촉매하는 알도우즈 환원효소에 대한 억제활성을 갖으므로, 당뇨병 환자의 세포내에서 조르비톨 함량의 비정상적인 증가를 억제한다.

따라서 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염은 망막증, 당뇨성 백내장, 신경병 및 신장병증과 같은 당뇨병의 합병증의 예방 및 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물은 래트 수정체에서 수득된 알도우즈 환원효소를 사용하여 문헌[참조 : J. Biol. Chem., 240, 877 (1965)]에 기술된 방법의 변형방법[참조 : Biochemical Pharmacology, 25, 2505(1976)]에 따라 실험실에서 수행된 실험에 따르면, 10^-5내지 10^-6몰 농도에서 알도우즈 환원효소에 대해 현저한 억제활성을 나타내었다.

따라서 본 발명은 활성성분으로서 일반식(Ⅰ)이 로다닌 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

약제학적 조성물은 통상의 약제학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상의 방법으로 고체, 반고체 또는 액체 제재로 제형될 수 있다. 약제학적 제재는 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.

이러한 제재는 정제, 캅셀제, 좌제, 트로우키제, 시럽제, 크림제, 연고제, 경고제, 카타플라스마제, 과립제, 산제, 주사제, 현탁제, 흡입제, 에어로졸제 등을 포함할 수 있다. 이들은 다른 약제와의 이층 정제 또는 다층 정제로 제형될 수 있다. 또한 필요한 경우, 통상의 제피 필름을 함유하는 정제, 예를 들어 당-제피 정제, 장내-제피 정제, 필름-제피정제로 제형될 수 있다. 담체의 예는 예를 들어 부형제, 결합제, 희석제 및 윤활제를 포함하고, 담체의 전형적인 예는 락토우즈, 전분, 당, 미세결정성 셀루로우즈, 마그네슘 스테아레이트, 이산화규소, 탈크, 생리식염수 및 멸균수이다.

약제학적 제제는 0.1 내지 100중량%의 활성성분을 함유하고 경구투여용으로는 1 내지 50중량% 및 주사용으로는 0.1 내지 10중량%가 적합하다.

활성 화합물은 광범위한 투여범위상에서 유효하다.

예를 들어 1일 투여량은 정상적으로 체중 1kg당 0.001 내지 1000mg의 범위일 것이나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료될 상태, 투여경로, 연령, 성별, 환자의 증후의 증정도 등을 포함하는 환자의 관련된 상태에 따라 결정될 것이다.

본 발명은 하기 비제한적인 실시예에서 더 기술된다.

[실시예 1]

에틸 4-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부데닐]페녹시아세테이트

로다닌 1.33g(0.01몰), 에틸 4-(3-옥소-1-부테닐)페녹시)페녹시아세테이트 2.48g(0.01몰), 암모늄 아세테이트, 0.77g(0.01몰) 및 톨루엔 20ml의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 물 100ml을 반응 혼합물에가하고 이를 에틸 아세테이트(3×100ml)로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 2회 및 포화 염 용액으로 1회 세척하고, 건조시키며 감압하에 농축시켜 오렌지색 결정을 수득한다. 결정을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용출제, 클로로포름 : 에틸 아세테이트)로 정제하여 최초의 용출물로부터 에틸 4-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부테닐]페녹시아세테이트의 이성체 A 0.28g(7.7%수율) 및 후속 용출물로부터 이성체 B 0.48g(13.2% 수율)을 수득한다.

이성체 A

황색 결정, 융점 209 내지 213℃(분해)

질량 스펙트럼(m/e) ; 363(M⁺)

NMR(DMSO-d₆)δ : 1.22(t,3H), 2.50(s,3H), 4.17(q,2H), 4.80(s,2H), 6.65(d,1H,J=16Hz),6.95(d,2H),7.32(d,1H,J=16Hz),7.68(d,2H),13.40(br,s,1H)

IR(KBr)cm^-1: 1740, 1680, 1603, 970, 959

이성체 B

황색 결정, 융점 220 내지 223℃(분해)

질량 스펙트럼(m/e) ; 363(M⁺)

NMR(DMSO-d₆)δ : 1.22(t,3H), 2.16(s,3H), 4.20(q,2H), 4.80(s,2H), 7.00(d,2H), 7.28(d,1H,J=16Hz), 7.54(d,2H), 8.45(d,1H,J=16Hz), 13.45(br,s,1H)

IR(KBr)cm^-1: 1772, 1689, 1604, 981, 926

실시예 1에서 언급된 바와 같은 유사한 방법에 따라, 하기 실시예2 내지 20에서 기술된 화합물은 상응하는 알데하이드 또는 케톤으로 부터 수득된다.

[실시예 2]

에틸 6-(3,4-디메톡시페닐)-4-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-5-헥세노에이트

수율 7%

NMR(CDCl₃)δ : 1.30(t,3H), 2.50-2.65(m,2H), 2.75-2.90(m,2H), 3.92(s,3H), 3.95(s,3H), 4.18(q,2H), 6.80-7.20(m,4H), 8.47(d,1H,J=16Hz), 9.75(br,s,1H)

IR(KBr)cm^-1: 1730, 1671, 1540, 979

[실시예 3]

4-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-헥센일]벤조산

이성체 A

수율 6%

황색 결정, 융점 278 내지 280℃(분해)

질량 스펙트럼(m/e) ; 333(M⁺)

NMR(DMSO-d₆)δ : 1.00(t,3H), 1.45-1.70(m,2H), 7.40(d,1H,J=16Hz), 7.70(d,2H,8Hz), 7.95(d,2H,J=8Hz), 8.58(d,1H,J=16Hz), 3.30(br,s,1H), 3.60(br,s,1H)

IR(KBr)cm^-1: 1695, 1680, 1605, 980

이성체 B

수율 6%

황색 결정, 융점 257 내지 261℃(분해)

질량 스펙트럼(m/e) ; 333(M⁺)

IR(KBr)cm^-1: 1690, 1605, 1540, 945

[실시예 4]

5-[α-헥실-4-(1H-테트라졸-5-일)메톡시신나밀리덴-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘

수율9%

갈색 결정, 융점 300℃이상

질량 스펙트럼(m/e) ; 363(M⁺)

NMR(DMSO-d₆)δ : 0.80-1.00(m,3H), 1.20-1.60(m,8H), 2.35-2.50(m,2H), 5.24(s,2H), 7.05-7.20(m,3H), 7.50(d,2H), 8.50(d,1H,J=16Hz)

IR(KBr)cm^-1: 3400, 1675, 1600, 1573, 970

[실시예 5]

메틸 6-(2-플루오로페닐)-4-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-5-헥세노에이트

이성체 A

수율 13.5%, 융점 159 내지 161℃(분해)

NMR(CDCl₃)δ : 1.29(t,3H), 2.60(q,2H), 2.86(q,2H), 4.19(q,2H), 7.00-7.40(m,3H), 7.32(d,1H,J=16.6Hz), 7.72(t x d,1H,J=16.6Hz), 8.59(d,1H,J=16.6Hz), 8.33(br,1H)

IR(KBr)cm^-1: 3158, 1728, 1680, 1608, 1547, 1485, 1074, 1027, 963, 761

이성체 B

수율 4.3%, 융점 163 내지 164.5℃(분해)

NMR(CDCl₂)δ : 1.27(t,3H), 2.58(t,2H), 3.43(t,2H), 4.15(q,2H), 6.75(d,1H,J=15.6Hz), 7.05-7.45(m,4H), 7.56(t x d,1H), 9.34(br,1H)

IR(KBr)cm^-1: 3402, 1715, 1694, 1602, 1544, 1607, 966, 764

[실시예 6]

에틸 6-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-)4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-5-헥세노에이트

이성체 A

수율 10%, 융점 172 내지 174℃(분해)

질량 스펙트럼(m/e) ; 363(M⁺)

NMR(CDCl₃)δ : 1.29(t,3H), 2.60(t,2H), 2.86(t,2H), 4.19(q,2H), 7.12(d,1H,J=16.6Hz), 7.62(d,2H), 7.69(d,2H), 8.64(d,1H,J=16.6Hz), 9.50(bs,1H)

IR(KBr)cm^-1: 3418, 1724, 1679, 1617, 1550, 1330, 1199, 1122, 1069, 990, 827.

이성체 B

수율 2%, 융점 171 내지 174℃(분해)

NMR(CDCl₃)δ : 1.27(t,3H), 2.58(t,2H), 3.43(t,2H), 4.15(q,2H), 6.71(d,1H,J=15.6Hz), 7.27(d,1H,J=15.6Hz), 7.57-7.64(d,4H), 9.23(bs,1H)

IR(KBr)cm^-1: 3414, 1734, 1711, 1618, 1554, 1439, 1201, 1070

[실시예 7]

에틸 6-(4-시아노페닐)-4-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-5-헥세노에이트

수율 17.8%, 융점 196 내지 200℃(분해)

NMR(CDCl₃)δ : 1.28(t,3H), 2.58(t,2H), 2.85(t,2H), 4.18(q,2H), 7.08(d,1H,J=16.6Hz), 7.66(s,4H), 8.65(d,1H,J=16.6Hz), 9.46(bs,1H)

IR(KBr)cm^-1: 3416, 2222, 1720, 1678, 1554, 1211, 1074, 824.

[실시예 8]

에틸 6-(3-하이드록시페닐)-4-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-5-헥세노에이트

이성체 A

수율 6%, 융점 200 내지 205℃(분해)

질량 스펙트럼(m/e) ; 363(M⁺)

NMR(CDCl₃+DMSO-d₆)δ : 1.26(t,3H), 2.55(t,2H), 3.38(t,2H), 4.13(q,2H), 6.60(d,1H,J=16Hz), 6.80-7.30(m,5H,), 8.99(s,1H), 12.80(bs,1H)

IR(KBr)cm^-1: 3588, 3514, 1712, 1702, 1611, 1580, 1552, 1494, 1456, 1264, 1668, 959

이성체 B

수율 11.8%, 융점 197 내지 199℃(분해)

NMR(CDCl₃+DMSO-d₆)δ : 1.28(t,3H), 2.50-2.90(m,4H), 4.17(q,2H), 6.75-7.30(m,5H), 8.55(q,1H,J=16Hz), 8.92(s,1H), 12.80(bs,1H)

[실시예 9]

메틸-4-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴-1-노네닐]벤조에이트

이성체 A

수율 5%, 융점 175 내지 176℃

질량 스펙트럼(m/e) ; 389(M⁺)

NMR(CDCl₃)δ : 0.85-1.00(m,3H), 1.20-1.70(m,8H), 3.10(t,2H), 3.94(s,3H), 6.74(d,1H,J=15.6Hz), 7.18(d,1H,J=15.6Hz), 7.58(d,2H), 8.07(d,2H), 9.45(bs,1H)

IR(KBr)cm^-1: 3412, 3148, 1721, 1684, 1610, 1545, 1283, 1222, 1111, 1075, 1017, 950, 769

이성체 B

수율 17%, 융점 148 내지 150℃

질량 스펙트럼(m/e) ; 380(M⁺)

NMR(CDCl₃)δ : 0.85-1.00(m,3H), 1.25-1.70(m,8H), 2.50(t,2H), 3.93(s,3H), 7.08(d,1H,J=16.6Hz), 7.65(d,2H), 8.05(d,2H), 8.68(d,1H,J=16.6Hz, 9.80(bs,1H)

IR(KBr)cm^-1: 3166, 1706, 1609, 1552, 1441, 1281, 1195, 1111, 1065, 970, 879, 769.

[실시예 10]

에틸 2-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)헥실]-페녹시아세테이트

이성체 A

수율 50%, 융점 109 내지 11.03℃(CH₂Cl₂-IPE)

NMR(NMR(CDCl₃)δ : 1.00(t,3H), 1.30(t,3H), 1.55(m,2H), 2.52(m,2H), 2.80-2.95(m,4H), 4.27(q,2H), 4.69(s,2H), 6.72(d,1H), 6.92(t,1H), 7.07-7.25(2H), 9.02(bs,1H)

IR(KBr)cm^-1: 3380, 3120, 1710, 1605, 1445, 1195, 760.

이성체 B

수율 25%, 융점 121.6 내지 122.5℃(CHCl₃-IPE)

NMRNMR(CDCl₃)δ : 0.98(t,3H), 1.30(t,3H), 1.60(m,2H), 2.19(m,2H), 3.11(m,2H), 4.26(q,2H), 4.63(s,2H), 6.72(d,1H), 6.94(t,1H), 7.10-7.30(2H), 9.22(bs,1H)

IR(KBr)cm^-1: 3450, 3060, 1758, 1695, 1600, 1460, 1215, 755, 675

[실시예 11]

에틸 4-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-노네닐]신나메이트

이성체 A

수율 2.4%, 융점 209 내지 189.0℃(CH₂Cl₂-IPE)

NMR(CDCl₃)δ : 0.90(t,3H), 1.34(t,3H), 1.25-1.60(8H), 3.10(t,2H), 4.28(q,2H), 6.49(d,1H), 6.70(d,1H), 7.14(d,1H), 7.56(s,4H), 77.67(d,1H), 9.03(bs,1H).

IR(KBr)cm^-1: 3430, 3130, 3020, 1710, 1680, 1635, 1540, 1305, 1210, 680.

이성체 B

수율 6.5%, 융점 199.5 내지 200.2℃(CH₂Cl₂-IPE)

NMR(CDCl₃)δ : 0.91(t,3H), 1.36(t,3H), 1.25-1.67(8H), 2.50(t,3\2H), 4.28(q,2H), 6.48(d,1H), 7.08(d,1H), 7.58(q,4H). 7.69(d,1H), 8.63(d,1H), 9.30(bs,1H).

IR(KBr)cm^-1: 3450, 3110, 1700, 1635, 1550, 1315, 1200, 975, 820, 685.

[실시예 12]

메틸 6-(4-메톡시카보닐페닐)-4-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-5-헥세노에이트

수율 5%, 융점 173.5 내지 176.2℃

NMR(CDCl₃)δ : 9.34(br,s,1H), 8.64(d,1H), 8.05(d,2H), 7.64(d,2H), 7.12(d,1H), 4.18(q,4H), 3.93(s,3H), 2.84(t,2H), 2.60(t,2H), 1.59(s,3H), 1.28(t,3H).

IR(KBr)cm^-1: 3214, 2980, 1720, 1705, 1611, 1554.

[실시예 13]

에틸 6-(2-티에닐)-4-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-5-헥세노에이트

이성체 A

수율 5%, 융점 157.9 내지 160.1℃

NMR(CDCl₃)δ : 7.43-7.06(m,4H), 6.43(d,1H), 4.16(q,2H), 3.37(t,2H), 2.57(t,2H), 1.27(t,3H).

IR(KBr)cm^-1: 3134, 3034, 2980, 2866, 1730, 1679, 1589, 1546.

이성체 B

수율 4.5%, 융점 151.4 내지 153.0℃

NMR(CDCl₃)δ : 8.38(d,1H), 7.40-7.03(m,4H), 4.18(q,2H), 2.70(t,2H), 2.63(t,2H), 1.28(t,3H).

IR(KBr)cm^-1: 3150, 3054, 2924, 2862, 1733, 1680, 1589, 1549.

[실시예 14]

에틸 6-(3-메틸-2-티에닐)-4-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-5-헥세노에이트

이성체 A

수율 4%

NMR(CDCl₃)δ : 7.46(d,1H), 7.32(d,1H), 6.89(d,1H), 6.35(d,1H), 4.14(q,2H), 3.40(t,2H), 2.57(t,2H), 2.36(s,3H), 1.26(t,3H).

이성체 B

수율 3%

NMR(CDCl₃)δ : 8.22(d,1H), 7.9(d,1H), 7.31(d,1H), 6.87(d,1H), 4.18(q,2H), 2.82(t,2H), 2.58(t,2H), 2.35(s,3H), 1.28(t,3H).

[실시예 15]

에틸 4-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부테닐]-2-메톡시페녹시아세테이트

수율 50%

NMR(CDCl₃)δ : 1.23(t,3H), 2.16(s,3H), 3.83(s,3H), 4.18(q,2H), 4.81(s,2H), 6.93(d,1H,J=8.3Hz), 7.15(d,1H,J=8.3Hz), 7.17(s,1H), 7.28(d,1H,J=16Hz), 8.44(d,1H,J=16Hz), 13.45(bs,1H).

[실시예 16]

에틸 3-{4-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)노나닐]페닐}프로피오네이트

이성체 A

수율 11%, 융점 45.5 내지 47.7℃

NMR(CDCl₃)δ : 0.90(t,3H), 1.23(t,3H), 1.2-1.6(8H), 2.43(dd,2H), 2.59(t,2H), 2.7-2.85(m,4H), 2.93(t,2H), 4.12(q,2H), 7.12(q,4H), 9.03(bs, 1H).

IR(KBr)cm^-1: 3430, 3160, 30070, 1730, 1700, 1610, 1450, 1220, 670.

이성체 B

수율 14%, 융점 84.7 내지 87.3℃

NMR(CDCl₃)δ : 0.90(t,3H), 1.23(t,3H), 1.2-1.45(6H), 1.45-1.6(2H), 2.15(dd,2H), 2.60(t,2H), 2.75(dd,2H), 2.92(t,2H), 3.06(dd,2H), 4.12(q,2H), 7.17(q,4H), 9.22(bs,1H).

IR(KBr)cm^-1: 3430, 3160, 3050, 1730, 1695, 1605, 1450, 1220, 1080, 675.

[실시예 17]

5-[α-메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)신나밀리덴]-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘

수율 10%, 융점 300℃

질량 스펙트럼(m/e) ; 329(M⁺)

IR(KBr)cm^-1: 3400, 3036, 1684, 1616, 1550, 1437, 1204, 1075, 829.

[실시예 18]

메틸 N-[2-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)프로피오닐]안트라닐레이트

수율 33%, 융점 242℃(분해)

질량 스펙트럼(m/e) ; 336(M+)

NMR(CDCl₃+DMSO-d₆)δ : 2.80(s,3H), 3.98(s,3H), 7.21(t,1H), 7.62(t,1H), 8.11(d,1H), 8.78(d,1H), 12.16(s,1H), 13.28(bs,1H).

IR(KBr)cm^-1: 3460, 3174, 1691, 1659, 1607, 1592, 1541, 1440, 1301, 1281, 1092, 987, 929, 759.

[실시예 19]

메틸 N-[5-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)헥사노일]안트라닐레이트

수율 53%, 융점 174 내지 178℃(분해)

질량 스펙트럼(m/e) : 378(M⁺)

NMR(CDCl₃)δ : 1.90-2.10(m,2H), 2.01(s,3H), 2.54(t,2H), 2.99(t,2H), 3.92(s,3H), 7.07(t,1H), 7.54(t,1H), 8.02(d,1H), 8.71(d,1H), 9.55(bs,1H), 11.09(bs.1H).

IR(KBr)cm^-1: 3260, 3116, 1701, 1670, 1648, 1611, 1591, 1540, 1454, 1379, 1268, 1252, 1211, 1090, 1069, 759.

[실시예 20]

5-{4-[4-(1H-테트라졸-5일)부틸옥시]벤질리덴}-4-옥소-2-티옥소티아졸리딘

수율 39%, 융점 225 내지 227℃(분해)

NMR(CDCl₃)δ : 1.70-2.00(m,2H), 2.85-3.05(m,2H), 4.00-4.20(m,2H), 7.10(d,1H), 7.56(d,2H), 7.70(s,1H), 13.80(bs,1H), 15.90(bs,1H).

IR(KBr)cm^-1: 2858, 1690, 1570, 1513, 1451, 1339, 1331, 1298, 944, 826.

[실시예 21]

4-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부테닐]페녹시-아세트산

에틸 4-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부테닐]페녹시아세테이트의 이성체 A 0.12g, 물 5ml 및 5% 수산화나트륨 용액 1ml의 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 10% 염산을 혼합물에 가하고 침전된 결정을 여과시켜 수거하여 메탄올로 세척하여 4-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부테닐]페녹시아세트산의 이성체 A(54% 수율)를 수득한다.

유사한 방법으로 4-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부테닐]페녹시아세트산의 이성체 B를 에틸 4-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부테닐]페녹시아세테이트의 이성체 B로부터 47% 수율로 수득한다.

이성체 A

갈색 결정, 융점 260 내지 263℃(분해)

질량 스펙트럼(m/e) ; 335(M⁺)

NMR(CDCl₃)δ : 2.50(s,3H), 4.70(s,2H), 6.65(d,1H,J=16Hz), 6.95(d,2H), 7.30(d,1H,J=16Hz 7.65(d,2H), 13.30(br,s,1H).

IR(KBr)cm^-1: 1753, 1674, 1599, 958.

이성체 B

갈색 결정, 융점 261 내지 263℃(분해)

질량 스펙트럼(m/e) ; 335(M⁺)

NMR(CDCl₃)δ : 2.15(s,1H), 4.70(s,2H), 7.00(d,2H), 7.28(d,1H,J=16Hz), 7.54(d,2H), 8.45(d,1H,J=16Hz), 1340(br,s,1H).

IR(KBr)cm^-1: 1740, 1699, 1603, 973.

상기 실시예에서 수득한 에스테르 생성물을 실시예 21과 유사한 방법으로 가수분해시켜 하기 실시예 22 내지 37에 기재한 화합물을 수득한다.

[실시예 22]

6-(2-플루오로페닐)-4-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-5-헥센산(실시예 5의 이성체 A로부터)

수율 33%, 융점 224 내지 227℃(분해)

NMR(CDCl₃)δ : 2.45-2.60(m,2H), 2.82(t,2H), 7.00-7.40(m,4H), 7.70(t,1H), 8.63(d,1H,J=16.6Hz), 13.20(bs,H).

IR(KBr)cm^-1: 3414, 1712, 1662, 1607, 1555, 1485, 1454, 1286, 1240, 1210, 1194, 969, 762.

[실시예 23]

6-(4-트리플루오로페닐)-4-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-5-헥센산(실시예 6의 이성체 A로부터)

수율 31%, 융점 182 내지 188℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 3412, 1716, 1690, 1674, 1617, 1554, 1329, 1200, 1133, 1069, 977, 827.

[실시예 24]

6-(4-시아노페닐)-4-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-5-헥센산(실시예 7의 생성물로부터)

수율 76%(시스-트랜스 혼합물)

융점 248 내지 250℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 3406, 2232, 1735, 1674, 1548, 1436, 1293,. 1212, 1134, 1070, 825.

[실시예 25]

6-(3-하이드록시페닐)-4-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-5-헥센산(실시예 8의 이성체 A로부터)

수율 80%, 융점 248 내지 250℃(분해)

NMR(CDCl₃)δ : 2.20-2.70(m,4H), 6.50-7.20(m,5H), 8.72(d,1H,J=16Hz), 9.50(bs,1H).

IR(KBr)cm^-1: 3336, 1681, 1608, 1547, 1450, 1204, 953.

[실시예 26]

4-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-노네닐]벤조산(실시예 9의 이성체 A 및 B로부터)

이성체 A(실시예 9의 이성체 A로부터)

수율 40%, 융점 240 내지 243℃(분해)

질량 스펙트럼(m/e) ; 375(M⁺)

NMR(CDCl₃-DMSO-d₆)δ : 0.80-1.00(m,3H), 1.20-1.70(m,8H), 3.00-3.20(m,2H), 6.74(d.1H,J=15.6Hz), 7.18(d,1H,J=15.6Hz), 7.60(d,2H), 8.04(d,2H), 13.09(bs,1H).

IR(KBr)cm^-1: 1693, 1611, 1547, 1420, 1204, 1073, 948, 767.

이성체 B(실시예 9의 이성체 B로부터)

수율 40%, 융점 240 내지 243℃(분해)

질량 스펙트럼(m/e) ; 375(M+)

NMR(CDCl₃-DMSO-d₆)δ : 0.80-1.00(m,3H), 1.20-1.70(m,8H), 2.49(t,2H), 7.06(d,2H,J=16.6Hz), 7.62(d,2H), 8.04(d,2H), 8.71(d,1H,J=16.6Hz), 12.654(bs,1H).

IR(KBr)cm^-1: 3430, 1696, 1610, 1546, 1441, 1420, 1267, 1203, 1075.

[실시예 27]

2-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)헥실]페녹시-아세트산(실시예 10의 이성체 A 및 B로부터)

이성체 A(실시예 10의 이성체 A로부터)

수율 95%, 융점 181.5 내지 184.5℃

NMR(CDCl₃+DMSO-d₆)δ : 1.00(t,3H), 1.57(m,2H), 2.52(m,2H), 2.75-2.95(m,4H), 4.67(s,2H), 6.73(d,1H), 6.93(t,1H), 7.05-7.27(2H).

IR(KBr)cm^-1: 3440, 3150, 3060, 1745, 1650, 1595, 1497, 1235, 755.

이성체 B(실시예 10의 B로부터)

수율 95%, 융점 219.5 내지 222.5℃

NMR(CDCl₃+DMSO-d₆)δ : 0.97(t,3H), 1.60(m,2H), 2.19(m,2H), 2.88(m,2H), 3.09(m,2H), 4.64(s,2H), 6.76(d,1H), 6.94(t,1H), 7.10-7.27(2H).

IR(KBr)cm^-1: 3430, 3160, 3060, 1740, 1690, 1595, 1500, 1440, 1220, 750, 675.

[실시예 28]

4-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-노네닐]-신남산(실시예 11의 이성체 A로부터)

수율 90%, 융점 230 내지 243℃

IR(KBr)cm^-1: 3450, 1690, 1630, 1550, 1430, 1200, 980.

[실시예 29]

6-(4-카복시페닐)-4-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-5-헥센산(실시예 12의 생성물로부터)

수율 70%, 융점 263℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 3400, 3075, 2850, 1695, 1611, 1545.

[실시예 30]

6-(2-티에닐)-4-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-5-헥센산(실시예 13의 생성물로부터)

수율 90%, 융점 175℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 3412, 2850, 1682, 1591, 1549.

[실시예 31]

6-(3-메틸-2-티에틸)-4-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-5-헥센산(실시예 14의 생성물로부터)

수율 80%, 융점 207℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 3430, 2850, 1700, 1585, 1551.

[실시예 32]

4-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부테닐]-2-메톡시페녹시아세트산(실시예 15의 생성물로부터)

수율 68%, 융점 264 내지 266℃(분해)

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.15(s,3H), 3.83(s,3H), 4.71(s,2H), 6.91(d,1H), 7.10-7.20(m,2H), 7.26(d,1H,J=16.6Hz), 8.44(d,1H,J=16.6Hz), 13.30(bs,2H)

IR(KBr)cm^-1: 3500, 1744, 1667, 1599, 1582, 1549, 1517, 1312, 1146, 1075, 1031, 966, 825, 676

[실시예 33]

3-[4-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)노나닐]페닐}-프로피온산(실시예 16의 이성체 A 및 B로부터)

이성체 A(실시예 16의 이성체 A로부터)

수율 90%, 융점 96.4 내지 100.5℃

NMR(CDCl₃)δ : 0.90(t,3H), 1.2-1.6(8H), 2.45(dd,2H), 2.66(t,2H), 2.7-2.9(m,4H), 2.94(t,2H), 7.12(q,4H), 9.78(bs,1H)

IR(KBr)cm^-1: 3430, 3140, 3050, 1715, 1665, 1605, 1450, 1325, 1225, 830, 680

이성체 B(실시예 16의 이성체 B로부터)

수율 95%, 융점 153.5 내지 157.0℃

NMR(CDCl₃)δ : 1.2-1.4(6H), 1.4-1,6(2H,) 2.17(dd,2H), 2.6-2.8(m,4H), 2.95(t,2H), 3.06(dd,2H), 7.18(q,4H), 9.98(bs,1H)

IR(KBr)cm^-1: 3430, 3175, 3075, 1710, 1690, 1600, 1440, 1300, 1220, 1080, 670

[실시예 34]

3-{2-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)펜틸]피롤-1-일}-프로피온산(부틸 3-{2-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)펜틸]피롤-1-일}프로피오네이트로부터)

수율 82%, 융점 176.5℃

IR(KBr)cm^-1: 3430, 3075, 1720, 1695, 1610, 1450, 1215, 1085, 730, 660

[실시예 35]

6-(2-푸릴)-4-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-5-헥센산(에틸 6-(2-푸릴)-4-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴-5-헥세노에이트)

수율 80%, 융점 310℃ 이상

IR(KBr)cm^-1: 3410, 2970, 2850, 1660, 1640, 1600, 1550

[실시예 36]

N-[2-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)프로피오닐]-안트라닐산(실시예 18의 생성물로부터)

수율 34%, 융점 257℃(분해)

질량 스펙트럼(m/e) ; 322(M⁺)

NMR(CDCl₃+DMSO-d₆)δ : 2.77(s,3H), 7.19(t,1H), 7.59(t,1H), 8.13(d,1H0, 8.77(d,1H), 12.55(s,1H), 13.28(bs,1H)

IR(KBr)cm^-1: 3158, 1691, 1659, 1605, 1592, 1540, 1456, 1302, 1251, 1172, 987, 931, 758

[실시예 37]

N-[5-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)헥사노일]-안트라닐산(실시예 19의 생성물로부터)

수율 80%, 융점 206 내지 212℃(분해)

질량 스펙트럼(m/e) ; 346(M⁺)

IR(KBr)cm^-1: 3074, 1713, 1664 1608, 1586, 1533, 1449, 1411, 1294, 1261, 1203, 1164, 1151, 1079, 755

[실시예 38]

7-(3,4-디메톡시페닐)-5-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-6-헵텐산

로다닌 1.60g(0.012mol), 에틸 7-(3,4-디메톡시페닐)-5-옥소-6-헵테노에이트 3.06g(0.01mol), 암모늄 아세테이트 0.77g(0.01mol) 및 톨루엔 20ml의 혼합물을 환류하 8시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후 물 100ml를 에틸 아세테이트(3×100ml)로 추출한 반응 혼합물에 가한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 3회 및 생리식염수 포화 용액으로 1회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 여액을 감압하 농축시켜 적갈색 오일성 물질을 수득한다. 오일성 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제, 클로로포름)로 정제하여 에틸 7-(3,4-디메톡시페닐0-5-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-6-헵테노에이트 0.5g을 수득한다. 이 화합물 0.21g에 물 5ml 및 5% 수산화나트륨 용액 1ml를 가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 10% 염산으로 산성화시켜 물 100ml를 에틸 아세테이트(3×120ml)로 추출한 산성화 혼합물에 가한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 3회 및 생리 식염수 포화 용액으로 1회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 여액을 감압하 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제, 클로로포름 : 메탄올=10 : 1)로 정제하여 7-(3,4-디메톡시페닐)-5-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-6-헵텐산의 이성체 A 0.12g을 제1용출액으로부터 수득하고 이성체 B0.03g을 제2용출액으로부터 수득한다.

에틸 에스테르

적갈색 결정, 융점 146 내지 148℃(분해)

질량 스펙트럼(m/e) ; 421(M⁺)

IR(KBr)cm^-1: 1714, 1671, 1596, 1577, 971

이성체 A

적갈색 결정, 융점 223 내지 225℃(분해)

질량 스펙트럼(m/e) ; 393(M⁺)

NMR(DMSO-d₆)δ : 1.80-2.00(m,2H), 2.35-2.50(m,2H), 2.52-2.70(m,2H), 3.91(s,3H), 3.93(s,3H), 6.89(d,1H), 7.10-7.20(m,3H), 8.01(d,1H,J=16Hz), 13.00(br,s,1H)

IR(KBr)cm^-1: 1697, 1596, 1541, 972

이성체 B

적갈색 결정, 융점 178 내지 180℃(분해)

질량 스펙트럼(m/e) ; 393(M+)

NMR(DMSO-d₆)δ : 1.80-2.00(m,2H), 2.35-2.50(m,2H), 3.05-3.25(m,2H), 3.91(s,3H), 3.93(s,3H), 6.50(d,1H,J=16Hz), 6.80-6.95(m,1H), 7.00-7.20(m,2H), 7.28(d,1H,J=16Hz), 12.30(br,s,1H)

IR(KBr)cm^-1: 1704, 1595, 1540, 954

[실시예 39]

에틸 2-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부테닐]-페녹시아세테이트

로다닌 1.33g(0.01mol), 에틸 2-(3-옥소-1-부테닐)페녹시아세테이트 2.48g(0.01mol), 암모늄 아세테이트 0.77g(0.01mol) 및 톨루엔 20ml를 환류하 3시간 동안 가열한다. 냉각 후 물 100ml를 에틸 아세테이트(3×100ml)로 추출한 반응 혼합물에 가한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 2회 및 생리식염수 포화 용액으로 1회 세척하여 건조시키고 감압하 농축시켜 오렌지색 결정을 수득한다. 결정을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제, 클로로포름 : 에틸 아세테이트)로 정제하여 제1용출액으로부터 에틸 2-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부테닐]페녹시아세테이트(35.8% 수율)를 수득한다.

실시예 39에서 상기한 바와 같은 유사한 방법에 따라 하기 실시예 40 내지 66에 기재한 화합물을 상응하는 알데하이드 또는 케톤으로부터 수득한다.

[실시예 40]

메틸 2-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부테닐]-페녹시아세테이트

수율 27.0%

적갈색 결정, 융점 213 내지 215℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 1749, 1662, 1433, 1205

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.16(s,3H), 3.71(s,3H), 4.90(s,2H), 6.98(d,1H), 7.08(d,1H), 7.34(t,1H), 7.52-7.62(3H), 8.57(d,1H), 13.49(br,s,1H)

[실시예 41]

메틸 2-[2-메틸-3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-프로페닐]페녹시아세테이트

수율 50.0%

오렌지색 결정, 융점 164 내지 166℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 1748,m 1696, 1568, 1446, 1308, 1240, 1213

NMR(CDCl₃)δ : 2.17(s,3H), 3.82(s,3H), 4.70(s,2H), 6.79(d,1H), 7.03(t,1H), 7.27-7.34(3H), 7.52(s,1H), 10.08(br,s,1H)

[실시예 42]

메틸 2-메톡시-4-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부테닐]페녹시아세테이트

수율 37.9%

오렌지색 결정, 융점 232 내지 234℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 1733, 1663, 1511, 1214, 677

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.16(s,3H), 3.71(s,3H), 3.83(s,3H), 4.83(s,2H), 6.94(d,1H), 7.12-7.32(3H), 8.44(d,1H), 13.45(br,s,1H)

[실시예 43]

에틸 2-메톡시-4-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-틸]페녹시아세테이트

수율 23.3%

연황색 침상, 융점 123 내지 126℃

IR(KBr)cm^-1: 1773, 1688, 1607, 1517, 1436, 1238, 1195, 806

NMR(CDCl₃)δ : 1.29(t,3H), 1.95(s,3H), 2.76(t,2H), 3.14(t,2H), 3.88(s,3H), 4.26(q,2H), 4.66(s,2H), 6.75(s,2H), 6.81(s,1H), 9.89(br,s,1H)

[실시예 44]

메틸 2-에톡시-4-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부테닐]페녹시아세테이트

수율 31.3%

오렌지색 결정, 융점 213.5℃

IR(KBr)cm^-1: 1740, 1675, 1550, 1207, 968

NMR(DMSO-d₆)δ : 1.36(t,3H), 2.17(s,3H), 3.70(s,3H), 4.10(q,2H), 4.83(s,2H), 6.93(d,1H), 7.14(d,1H), 7.17(s,1H), 7.25(d,1H), 8.43(d,1H), 13.30(br,s,1H)

[실시예 45]

메틸 2-에톡시-4-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-부틸]페녹시아세테이트

수율 76.0%

황색 결정, 융점 107℃

IR(KBr)cm^-1: 1738, 1700, 1602, 1522, 1457, 1223

[실시예 46]

메틸 2-메톡시6-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-부틸]페녹시아세테이트

수율 38.2%

오렌지색 결정, 융점 227℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 1740, 1662, 1553, 1280, 1207

[실시예 47]

메틸 2-메톡시-6-[3-94-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-붙칠]페녹시아세테이트

수율 40.0%

황색결정, 융점 150 내지 167℃

IR(KBr)cm^-1: 1782, 1740, 1698, 1602, 1215,663

[실시예 48]

메틸 2,6-디메톡시-4-[3[(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부테닐]페녹시아세테이트

수율 2.0%

오렌지색 결정, 융점 222℃

IR(KBr)cm^-1: 3460, 1675, 1583, 1455, 1215, 1135

[실시예 49]

메틸 4-클로로-2-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부테닐]페녹시아세테이트

수율 19.6%

오렌지색 결정, 융점 225 내지 226℃

IR(KBr)cm^-1: 1760, 1678, 1553, 1440, 1214

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.15(s,3H), 3.70(s,3H), 4.92(s,2H), 7.02(d,1H), 7.30-7.58(m,3H), 8.58(d,1H), 13.49(br,s,1H)

[실시예 50]

벤질 4-클로로-2-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부테닐]페녹시아세테이트

수율 12.5%

오렌지색 결정, 융점 130 내지 140℃

IR(KBr)cm^-1: 1748, 1677, 1554, 1444, 1203

[실시예 51]

부틸 4-클로로-2-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부테닐]페녹시아세테이트

이성체 A

수율 5.8%

오렌지색 결정, 융점 189 내지 190℃

IR(KBr)cm^-1: 3440, 1750, 1685, 1555, 1210

NMR(CDCl₃)δ : 0.92(t,3H), 1.30-1.49(m,2H), 1.58-1.74(m,2H), 2.60(s,3H), 4.25(t,2H), 4.71(s,2H), 6.73(d,1H), 6.82(d,1H), 7.30(m,1H), 7.50(s,1H), 7.55(d,1H), 9.42(br,s,1H)

이성체 B

수율 6.8%

오렌지색 결정, 융점 149 내지 150℃

IR(KBr)cm^-1: 3440, 1748, 1680, 1550, 1205

NMR(CDCl₃)δ : 0.93(t,3H), 1.28-1.48(m,2H), 1.56-1.74(m,2H), 2.21(s,3H), 4.22(t,2H), 4.70(s,2H), 6.70(d,1H), 7.25(m,1H), 7.50-7.70(2H), 8.60(d,1H), 9.42(br,s,1H)

[실시예 52]

1-{4-클로로-2-[3[(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부테닐]페녹시아세틸}피페리딘

수율 11.5%

오렌지색 결정, 융점 275℃

IR(KBr)cm^-1: 2950, 2860, 1705, 1650, 1490, 1450, 1230, 1195

NMR(DMSO-d₆)δ : 1.40-1.70(m,6H), 2.17(s,3H), 3.30-3.50(m,4H), 4.97(s,2H), 7.00(d,1H0, 7.30-7.45(2H), 7.52(s,1H0, 8.57(d,1H), 13.50(br,s,1H)

[실시예 53]

에틸 2-메톡시-4-[2[메틸-3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-프로페닐]페녹시아세테이트

수율 24.7%

갈색 결정, 융점 179 내지 181℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 1757, 1688, 1553, 1516, 1445, 1265, 1193, 1147

NMR(DMSO-d₆)δ : 1.22(t,3H), 2.19(s,3H), 3.82(s,3H), 4.18(q,2H), 4.81(s,2H), 6.90-7.19(m,4H), 7.35(s,1H), 13.68(br,s,1H)

[실시예 54]

에틸 2,6-디이소프로필-4-[3[(4-옥소-2-티옥소-5-디아졸리디닐리덴)-1-부테닐]페녹시아세테이트

수율 11.6%

황색 결정, 융점 239 내지 241℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 1754, 1674, 1455, 1215, 1201

NMR(CDCl₃)δ : 1.27(d,12H), 1.35(t,3H), 2.20(s,3H), 3.28-3.42(m,2H), 4.32(q,2H), 4.39(s,2H), 7.11(d,1H), 7.33(s,2H), 8.58(d,1H), 9.79(br,s,1H)

[실시예 55]

에틸 2-메톡시-4-[3[(3-메틸-4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부테닐]페녹시아세테이트

이성체 A

수율 9.1%

황색 결정, 융점 183 내지 187℃

IR(KBr)cm^-1: 1731, 1695, 1562, 1517, 1303, 1280, 1250, 1143, 1122

NMR(CDCl₃)δ : 1.30(t,3H), 2.64(s,3H), 3.48(s,3H), 3.95(s,3H), 4.28(q,2H), 4.73(s,2H), 6.65(d,1H), 6.80(d,1H), 7.05-7.17(3H)

이성체 B

수율 9.5%

황색 결정, 융점 172 내지 174℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 1739, 1511, 1279, 1127, 803

NMR(CDCl₃)δ : 1.29(t,3H), 2.21(s,3H), 3,48(s,3H), 3.96(s,3H), 4.27(q,2H), 4.72(s,2H), 6.79(d,1H), 7.03-7.11(3H), 8.62(d,1H)

[실시예 56]

메틸 4-브로모-2-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부테닐]페녹시아세테이트

수율 20.8%

황색 결정, 융점 235℃

IR(KBr)cm^-1: 1763, 1678, 1442, 1215, 680

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.17(s,3H), 3.74(s,3H), 4.90(s,2H), 6.95(d,1H), 7.40-7.70(3H), 8.58(d,1H), 13.64(br,s,1H)

[실시예 57]

메틸 2,4-디클로로-6-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부테닐]페녹시아세테이트

수율 40.7%

황색 결정, 융점 252℃

IR(KBr)cm^-1: 1765, 1450, 1205, 1175, 1050

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.20(s,3H), 3.75(s,3H), 4.72(s,2H), 7.57(q, 2H), 7.64(d,1H), 8.55(d,1H), 13.50(br,s,1H)

[실시예 58]

메틸 2,4-디브로모-6-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부테닐]페녹시아세테이트

수율 46.3%

황색 결정, 융점 249℃

IR(KBr)cm^-1: 1765, 1710, 1560, 1448, 1202

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.18(s,3H), 3.75(s,3H), 4.67(s,2H), 7.50(d,1H), 7.77(dd,2H), 8.55(d,1H), 13.50(br,s,1H)

[실시예 59]

메틸 2-메톡시-5-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부테닐]페녹시아세테이트

수율 37.8℃

적색 분말, 융점 225 내지 229℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 1745, 1675, 1546, 1514, 1266, 1218, 677

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.52(s,3H), 3.73(s,3H), 3.83(s,3H), 4.88(s,2H), 6.63(d,1H), 7.02(d,1H), 7.26-7.33(3H), 13.39(br,s,1H)

[실시예 60]

메틸 2-메톡시카보닐메톡시-4-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부테닐]페녹시아세테이트

이성체 A

수율 10.4%

오렌지색 결정, 융점 190 내지 196℃

IR(KBr)cm^-1: 1750, 1682, 1550, 1517, 1440, 1218, 685

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.54(s,3H), 3.75(s,3H), 3.77(s,3H), 4.85(s,2H), 4.90(s,2H), 6.64(d,1H), 6.95(d,1H), 7.10-7.30(m,3H), 13.30(br,s,1H)

이성체 B

수율 17.8%

적색 결정, 융점 182 내지 186℃

IR(KBr)cm^-1: 1765, 1670, 1545, 1517, 1435, 1220, 677

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.17(s,3H), 3.75(s,3H), 3.77(s,3H), 4.83(s,2H), 4.85(s,2H), 6.95(d,1H), 7.10-7.30(m,3H), 8.45(d,1H), 13.50(br,s,1H)

[실시예 61]

메틸 2-[2-프로필-3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-프로페닐]페녹시아세테이트

이성체 A

수율 13.5%

황색 결정, 융점 147 내지 149℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 1743, 1699, 1580, 1432, 1227, 749

NMR(CDCl₃)δ : 1.03(t,3H), 1.50-1.68(m,2H), 2.44(t,2H), 3.80(s,3H), 4.68(s,2H), 6.78(d,1H), 7.01(t,1H), 7.15-7.34(3H), 7.63(s,1H), 9.88(br,s,1H)

이성체 B

수율 17.5%

갈색 결정, 융점 142 내지 144℃(분해)

IR(KBr)cm-1 : 1772, 1687, 1557, 1437, 1215, 1187

NMR(CDCl₃)δ : 0.99(t,3H), 1.15-1.62(m,2H), 2.40-2.48(m,2H), 3.81(s,3H), 4.71(s,2H), 6.79(d,1H), 7.03(t,1H), 7.27-7.38(m,2H), 7.47(s,1H), 10.12(br,s,1H)

[실시예 62]

메틸 4-이소프로필-2-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부테닐]페녹시아세테이트

이성체 A

수율 24.6%

오렌지색 결정, 융점 200 내지 202℃

IR(KBr)cm^-1: 1760, 1673, 1204, 676

NMR(CDCl₃)δ : 1.26(d,6H), 2.22(s,3H), 2.85-2.99(m,1H), 3.81(s,3H), 4.72(s,2H), 6.70(d,1H), 7.15(dd,1H), 7.56-7.70(3H), 8.65(d,1H), 10.63(br,s,1H)

이성체 B

수율 9.6%

오렌지색 분말, 융점 192 내지 196℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 1759, 1679, 1547, 1210, 678

NMR(CDCl₃)δ : 1.25(d,6H), 2.62(s,3H), 2.82-2.96(m,1H), 3.84(s,3H), 4.73(s,2H), 6.72(d,1H), 6.89(d,1H), 7.18(dd,1H), 7.35(1H), 7.59(d,1H), 9.65(br,s,1H)

[실시예 63]

메틸 2-[2-메틸-3-(4-옥소-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-프로페닐]페녹시아세테이트

수율 41.5%

황갈색 분말, 융점 160 내지 162℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 1763, 1732, 1691, 1564, 1437, 1205, 1190, 679

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.15(s,3H), 3.72(s,3H), 4.82(s,2H), 6.91-7.38(6H), 13.73(br,s,1H)

[실시예 64]

메틸 2,6-디메틸-4-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴0-1-부테닐]페녹시아세테이트

수율 41.0%

황색 결정, 융점 211 내지 214℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 1760, 1717, 1557, 1440, 1218. 1206, 1153

[실시예 65]

메틸 4-메톡시-2-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부테닐]페녹시아세테이트

수율 45.7%

적색 결정, 융점 244 내지 247℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 1746, 1496, 1216, 1200

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.16(s,3H), 3.70(s,3H), 3.76(s,3H), 4.83(s,2H), 6.88-7.08(3H), 7.52(d,1H), 8.54(d,1H), 13.48(br,s,1H)

[실시예 66]

메틸 4-트리플루오로메틸-2-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부테닐]페녹시아세테이트

수율 38.3%

융점 240 내지 241℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 3272, 1734, 1429, 1221, 1190, 1131, 1107

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.17(s,3H), 3.73(s,3H), 5.05(s,2H), 7.21(d,1H), 7.49(d,1H), 7.67(d,1H), 7.83(s,1H), 8.65(d,1H), 13.56(br,s,1H)

[실시예 67]

2-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부테닐]페녹시아세트산

에틸 2-[3-94-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부테닐]페녹시아헤테이트 0.85g, 물 6ml 및 5% 수산화나트륨 용액 1ml의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 10% 염산을 혼합물에 가하고 침전된 결정을 여과시켜 수거한 후 메탄올로 세척하여 2-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부테닐]페녹시아세트산을 76% 수율로 수득한다.

황갈색 결정, 융점 235 내지 238℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 3398, 1738, 1672, 1549, 1438, 1244, 1217, 7512

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.20(s,3H), 4.69(s,2H), 6.82(d,1H), 7.03(t,1H), 7.29(t,1H), 7.56-7.71(m,2H), 8.64(d,1H), 13.05(br,s,1H)

상기 실시예에서 수득한 에스테르 생성물을 실시예 67과 유사한 방법으로 가수분해시켜 하기 실시예 68 내지 89에 기재한 화합물을 수득한다.

[실시예 68]

2-[2-메틸-3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-프로페닐]페녹시아세테이트산(실시예 41의 생성물로부터)

수율 21%

오렌지색 결정, 융점 218 내지 220℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 3422, 1719, 1595, 1568, 1455, 1236, 1194, 743

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.08(s,3H), 4.70(s,2H), 6.95(d,1H), 6.98(d,1H), 7.13(s,1H), 7.15(s,1H), 7.25-7.34(2H)

[실시예 69]

2-메톡시-4-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)부틸]-페녹시아세트산(실시예 43의 생성물로부터)

수율 32.7%

황색 분말, 융점 166 내지 170℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 1724, 1690, 1608, 1517, 1240, 1206, 816

[실시예 70]

2-에톡시-4-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-부틸]페녹시아세트산(실시예 44의 생성물로부터)

수율 99.8%

적색 결정, 융점 249 내지 250℃

IR(KBr)cm^-1: 3460, 1739, 1675, 1555, 1523, 1218

NMR(DMSO-d₆)δ : 1.40(t,3H), 2.16(s,3H), 4.10(q,2H), 4.72(s,2H), 6.88(d,1H), 7.10-7.30(m,3H), 8.45(d,1H)

[실시예 71]

2-에톡시-4-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)부틸]-페녹시아세트산(실시예 45의 생성물로부터)

수율 81.5%

황색 결정, 융점 199 내지 200℃

IR(KBr)cm^-1: 3410, 1715, 1610, 1520, 1215

[실시예 72]

2-메톡시-6-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-프로페닐]페녹시아세테이트산(실시예 46의 생성물로부터)

수율 83.0%

황갈색 결정, 융점 210℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 3425, 1690, 1608, 1580, 1274, 1210

[실시예 73]

2-메톡시-6-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)부틸]-페녹시아세트산(실시예 47의 생성물로부터)

수율 95%

황색 결정, 융점 209 내지 229℃

IR(KBr)cm^-1: 3450, 1698, 1610, 1485, 1220

[실시예 74]

2,6-디메톡시-4-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-프로페닐]페녹시아세테이트산(실시예 48의 생성물로부터)

수율 83.0%

밝은 갈색 결정, 융점 227 내지 237℃

IR(KBr)cm^-1: 3450, 1680, 1585, 1425, 1215, 1122

[실시예 75]

4-클로로-2-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-프로페닐]페녹시아세테이트산(실시예 49의 생성물로부터)

수율 95.5%

적색 결정, 융점 244 내지 247℃

IR(KBr)cm^-1: 3460, 1685, 1601, 1545, 1200

[실시예 76]

2-메톡시-4-[2-메틸-3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-프로페닐]페녹시아세테이트산(실시예 53의 생성물로부터)

수율 15.7%

갈색 결정, 융점 229 내지 231℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 3390, 1737, 1569, 1511, 1276, 1233, 1194, 686

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.20(s,3H), 3.81(s,3H), 4.72(s,2H), 6.88-7.18(4H), 7.35(s,1H), 13.00(br,s,1H), 13.68(br,s,1H)

[실시예 77]

2,6-디이소프로필-4-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-프로페닐]페녹시아세테이트산(실시예 54의 생성물로부터)

수율 32.9%

황색 결정, 융점 279 내지 282℃

IR(KBr)cm^-1: 3410, 2964, 1673, 1219

NMR(DMSO-d₆)δ : 1.21(d,12H), 2.17(s,3H), 3.24-3.34(m,2H), 4.35(s,2H), 7.32(d,1H), 7.37(s,2H), 8.50(d,1H), 13.47(br,s,1H)

[실시예 78]

2-메톡시-4-[3-(3-메틸-4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-프로페닐]페녹시아세테이트산(실시예 55의 생성물로부터)

수율 94.0%

갈색 결정, 융점 241 내지 245℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 3412, 1748, 1513, 1279, 1253, 1143, 1126

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.21(s,3H), 3.36(s,3H), 3.84(s,3H), 4.73(s,2H), 6.92(d,1H), 7.15-7.19(2H), 7.34(d,1H), 8.50(d,1H), 13.04(br,s,1H)

[실시예 79]

4-브로모-2-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-프로페닐]페녹시아세테이트산(실시예 56의 생성물로부터)

수율 99.5%

오렌지색 결정, 융점 245℃

IR(KBr)cm^-1: 3450, 1685, 1548, 1440, 1200, 680

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.13(s,3H), 4.74(s,2H), 6.90(d,1H), 7.35-7.84(3H), 8.63(d,1H)

[실시예 80]

2,4-디클로로-6-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-프로페닐]페녹시아세테이트산(실시예 57의 생성물로부터)

수율 97.4%

밝은 갈색 결정, 융점 263℃

IR(KBr)cm^-1: 3450, 1685, 1568, 1453, 1210, 1050

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.17(s,3H), 4.58(s,2H), 7.53(s,2H), 7.74(d,1H), 8.54(d,1H), 13.40(br,s,1H)

[실시예 81]

2,4-디브로모-6-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-프로페닐]페녹시아세테이트산(실시예 58의 생성물로부터)

수율 96.4%

적갈색 결정, 융점 260 내지 270℃

IR(KBr)cm^-1: 3450, 1685, 1557, 1445, 1200

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.15(s,3H), 4.55(s,2H), 7.62-7.80(3H), 8.50(d,1H), 13.00(br,s,1H)

[실시예 82]

2-메톡시-5-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-프로페닐]페녹시아세테이트산(실시예 59의 생성물로부터)

수율 34.0%

적갈색 분말, 융점 244 내지 246℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 3412, 1736, 1599, 1545, 1513, 1263, 1231, 1195, 680

[실시예 83]

2-메톡시카보닐메톡시-4-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-프로페닐]페녹시아세테이트산 이성체 A(실시예 60의 이성체 A로부터)

수율 99.0%

적색 결정, 융점 299℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 3430, 1695, 1605, 1515, 1420, 1203, 675

이성체 B(실시예 60의 이성체 B로부터)

수율 91.7%

적색 결정, 융점 314℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 3450, 1693, 1600, 1550, 1515, 1430, 1230, 1200, 678

[실시예 84]

2-[2-프로필-3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-프로페닐]페녹시아세테이트산(실시예 61의 생성물로부터)

수율 24.2%

오렌지색 분말, 융점 234 내지 238℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 3430, 1702, 1597, 1563, 1224

[실시예 85]

4-이소프로필-2-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-프로페닐]페녹시아세테이트산(실시예 62의 생성물로부터)

수율 84.0%

황갈색 결정, 융점 264 내지 268℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 3422, 1718, 1670, 1442, 1210, 676

NMR(DMSO-d₆)δ : 1.21(d,6H) 2.17(s,3H), 2.81-2.91(m,1H), 4.75(s,2H), 6.88(d,1H), 7.17(d,1H), 7.24-7.60(2H), 8.59(d,1H), 13.18(br,s,1H)

[실시예 86]

2-[2-메틸-3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-프로페닐]페녹시아세테이트산(실시예 63의 생성물로부터)

수율 54.3%

황색 분말, 융점 224 내지 228℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 3398, 3222, 1730, 1713, 1575, 1438, 1220, 1188

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.16(s,3H), 4.71(s,2H), 6.90-7.40(6H), 12.88(br,s,1H), 13.74(br,s,1H)

[실시예 87]

2,6-디메틸-4-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-프로페닐]페녹시아세테이트산(실시예 64의 생성물로부터)

수율 70.0%

황색 결정, 융점 269 내지 273℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 3424, 1722, 1703, 1555, 1440, 1218, 1152

[실시예 88]

65의 생성물로부터)

수율 84.9%

갈색 결정, 융점 261 내지 263℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 3414, 1731, 1713, 1497, 1449, 1214

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.16(s,3H), 3.76(s,3H), 4.72(s,2H), 6.93(s,2H), 7.10(s,1H), 7.55(d,1H), 8.55(d,1H), 13.05(br,s,1H), 13.50(br,s,1H)

[실시예 89]

4-트리플루오로메틸-2-[3-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)-1-프로페닐]페녹시아세테이트산(실시예 66의 생성물로부터)

수율 75.4%

오렌지색 결정, 융점 267 내지 269℃(분해)

IRIKBr)cm-1 : 3426, 1705, 1342, 1265, 1201, 1132.

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.17(s,3H), 4.93(s,2H), 7.17(d,1H), 7.49(d,1H), 7.67(d,1H), 7.82(s,1H), 8.65(d,1H), 13.25(br,s,1H), 13.55(br,s,1H).

약제학적 실시예 1

정제(1정)

N-[2-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)프로피오닐]안트라닐산(활성 성분) 10mg

락토우즈 67mg

결정성 셀룰로오즈 15mg

옥수수 전분 7mg

마그네슘 스테아레이트 1mg

100mg

상기 성분을 균질하게 배합하여 직접적인 정제용 분말을 수득한다. 분말을 회전 정제 성형기 상에서 압축성형하여 각 중량이 100mg이고 직경이 6mm인 정제를 수득한다.

약제학적 실시예 2

과립(1회 분할된 형태)

N-[2-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)프로피오닐]안트라닐산(활성성분) 10mg

락토우즈 90mg

옥수수 전분 50mg

결정성 셀룰로우즈 50mg

하이드록시프로필 셀룰로우즈 10mg

에탄올 90mg

활성 성분, 락토우즈, 옥수수 전분 및 셀룰로우즈를 균질하게배합하고 에탄올 중의 하이드록시 프로필셀룰로우즈의 용액을 가한다. 생성된 혼합물을 반죽하고 압출 과립화 방법에 따라 과립화하여 과립을 50℃ 건조기중에서 건조시킨다. 건조된 과립을 과립 크기가 297μm 내지 1460μm가 되도록 체질하여 과립을 형성한다. 1개의 분할된 형태는 200mg을 함유한다.

약제학적 실시예 3

주사 용액제

N-[2-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)프로피오닐]안트라닐산(활성성분) 1mg

염화 나트륨 10mg

증류수를 총 1.0ml되게 가한다.

총 1.0ml

염화나트륨 및 활성 성분을 증류수중에 용해시켜 총 1.0ml이 되게 한다.

약제학적 실시예 4

좌제

N-[2-(4-옥소-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴)프로피오닐]안트라닐산(활성 성분) 2g

폴리에틸렌 글리콜 4000 20g

글리세롤 78g

총 100g

글리세롤을 활성 성분에 가하고 폴리에틸렌 글로콜 4000을 가한다. 혼합물을 가열하면서 용융시키고 좌제 다이오에 주입하며 냉각시켜 고형화하여 각 중량이 1.5g인 좌제를 제조한다.

알도우즈 환원효소에 대한 억제 활성

본 발명의 화합물을 하기 검정 방법에 따라 알도우즈 환원효소에 대한 억제 활성에 대해 평가한다.

검정 방법

효소 활성은 문헌(참조 : J. Biol. Chem., 240, 877-822(1965)]에 기술된 방법의 변형 방법[참조 : Biochemical Pharmacology, 25, 2505(1976)]에 따라 검정한다.

SD종 수컷 래트를 침수시켜 희생시키고, 수정체를 절개하여 냉증류수중에 균질화시킨다. 균질물을 원심분리시키고 상등액을 조 알도우즈 환원효소 용액으로 사용한다.

독립적으로, 0.4M 황산 암모늄을 함유하는 0.1M 인산나트륨 완충액(pH6.2)를 30℃에서 제조한다. 본 발명의 화합물, 조 알도우즈 환원효소 용액 및 환원된 형태를 니코틴 아미드-아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트(NADPH)를 상기 완충액중에 용해시킨다. 혼합물을 30℃에서 3분 동안 예비 배양하고 D, L-글리세르알데하이드를 가하여 반응을 개시한다. 이러한 경우, 용해된 화합물의 농도는 각각 10^-5및 10^-6이다.

0.16mM의 NADPH, 10mM의 D,L-글리세르알데하이드 및 0.010 내지 0.016단위의 알도우즈 환원효소를 함유하는 검정 혼합물의 총량은 1.0ml이다.

알도우즈 환원효소를 억제하는 본 발명의 화합물의 억제 활성은 상기 농도에서 본 발명의 화합물을 함유하는 반응 혼합물 각 1.0ml을 사용하여 측정한다. 이러한 측정에서, NADPH 산화율은 340nm에서 흡광도의 감소를 기록함으로써 수행된다.

측정된 바와 같은 알도우즈 환원효소를 억제하는 본 발명의 화합물의 억제 활성은 대조치를 기준으로 한 상대 활성으로서 억제 %로 나타낸다. 결과는 하기 표에 기재되어 있다.

Claims

일반식(Ⅰ)의 로다닌 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

상기 식에서, R¹은 수소, C₁-C₈알킬, 카복실(C₁-C₄)알킬 또는(C₁-C₄) 알콕시카보닐(C₁-C₄)알킬이고, R²는 -CH₂-CH₂-R³(여기서, R³는 C₁-C₃알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 티에닐 또는 푸릴 그룹, 질소원자상에서 카복시(C₁-C₃)알킬로 치환될 수 있는 피롤릴 그룹 ; 또는 C₁-C₃알킬, C₁-C₃알콕시, 하이드록실, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카복실, (C₁-C₃) 알콕시카보닐, 시아노, 카복시(C₁-C₃)알콕시, (C₁-C₆)알콕시카보닐(C₁-C₃)알콕시, 벤질옥시카보닐(C₁-C₃)알콕시, 피페리디닐카보닐(C₁-C₃)알콕시, 2H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴(C₁-C₄)알콕시, 카복시(C₂-C₄)알케닐, (C₁-C₃)알콕시카보닐(C₂-C₄)알콕시, 카복시(C₂-C₄)알케닐, (C₁-C₃)알콕시카보닐(C₂-C₄)알케닐, 카복시(C₁-C₃)알킬 및 (C₁-C₃)알콕시카보닐(C₁-C₃) 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 페닐 그룹이다],
(여기서, m은 0 또는 1이다),
(여기서, R은 C₁-C₃알킬이고, R⁴는 상기 정의된 치환체 중에서 선택된 하나이상의 치환체로 치환될 수 있는 페닐그룹이다) 또는
(여기서, n은 0 또는 1 내지 4이다)이다.
제1항에 있어서, RC₁-C₃1이 수소, (C₁-C₆)알킬, 카복시(C₁-C₄)일킬 또는 (C₁-C₃)알콕시카보닐(C₁-C₄)알킬인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 -CH₂-CH₂-R³(여기서, R³는 C₁-C₃알콕시, 카복시(C₁-C₃)알콕시 및 (C₁-C₆) 알콕시 카보닐(C₁-C₃)알콕시 중에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환된 페닐 그룹이다)인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 -CH=CH-R³이고, R³는 C₁-C₃알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 티에닐 또는 푸릴 그룹 ; 질소원자상에서 카복시(C₁-C₃)알킬로 치환될 수 있는 피롤릴 그룹 ; 또는 C₁-C₃알킬, C₁-C₃알콕시, 하이드록실, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카복실, (C₁-C₃)알콕시카보닐, 시아노, 카복시(C₁-C₃)알콕시, (C₁-C₆)알콕시카보닐(C₁-C₃)알콕시, 벤질옥시카보닐(C₁-C₃)알콕시, 피페리디닐카보닐(C|₁-C₃)알콕시, 2H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴-(C₁-C₄)알콕시, 카복시(C₂-C₄)알케닐, (C₁-C₃)알콕시카보닐(C₂-C₄)알케닐, 카목시(C₁-C₃)알킬 및 (C₁-C₃)알콕시카보닐(C₁-C₃)알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 페닐 그룹인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 2H-테트라졸릴-(C₁-C₄)알콕시로 치환된 페닐 그룹의 화합물.
제1항에 있어서, R²가 -CONHR⁴이고, R⁴는 카복실 또는 (C₁-C|₃)알콕시카보닐로 치환된 페닐인 화합물.
제1항에 있어서, R²가
이고, n은 1 내지 3이고 R4는 카복실 또는 (C₁-C₃)알콕시 카보닐로 치환된 페닐 그룹인 화합물.
제1항에 있어서, R²가
이고, 4⁴는 C₁-C₃알콕시, (C₁-C₆)알콕시카보닐(C₁-C₃)알콕시 또는 카복시(C₁-C₃)알콕시로 치환된 페닐 그룹인 화합물.
제1항에 있어서, R²가
이고, R⁴는 C₁-C₃알콕시, (C₁-C₆)알콕시카보닐(C₁-C₃)알콕시 또는 카복시(C₁-C₃)알콕시로 치환된 페닐그룹인 화합물.
활성성분으로서 일반식(Ⅰ)의 로다닌 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 첨가제와 함께 함유하는, 알도우즈 환원효소 억제활성을 갖는 약제학적 조성물.

상기 식에서, R¹은 수소, C₁-C₄알킬, 카복실(C₁-C₄)알킬 또는 (C₁-C₄) 알콕시카보닐(C₁-C₄)알킬이고, R²는 -CH₂-CH₂-R³(여기서, R³는 C₁-C₃알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 티에닐 푸릴 그룹 ; 질소원자상에서 카복시(C₁-C₃)알킬로 치환될 수 있는 피롤린 그룹 ; 또는 C₁-C₃알킬, C₁-C₃알콕시, 하이드록실, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카복실, (C₁-C₃)알콕시카보닐, 시아노, 카복시(C₁-C₃)알콕시, (C₁-C₆)알콕시카보닐(C₁-C₃)알콕시, 벤조옥시카보닐(C₁-C₃)알콕시, 피페리디니카보닐(C|₁-C₃)알콕시, 2H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴-(C₁-C₄)알콕시, 카복시(C₂-C₄)알케닐, (C₁-C₃)알콕시카보닐(C₂-C₄)알케닐, 카복시(C₁-C₃)알킬 및 (C₁-C₃)알콕시카보닐(C₁-C₃)알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 페닐 그룹이다)
(여기서, m은 0 또는 1이다),
(여기서, R은 C₁-C₃알킬이고, R⁴는 상기 정의된 치환체 중에서 선택된 하나이상의 치환체로 치환될 수 있는 페닐그룹이다)또는
(여기서, n은 0 또는 1 내지 4이다)이다.
제10항에 있어서, RC₁-C₃1이 수소, (C₁-C₆) 알킬, 카복시(C₂-C₄)알킬 또는 (C₁-C₃)알콕시카보닐(C₁-C₄)알킬인 조성물.
제10항에 있어서, R²가 -CH₂-CH₂-R³이고, R³는 (C|₁-C₃)알콕시, 카복시(C₁-C₃)알콕시 및 (C₁-C₆)알콕시 카보닐(C₁-C₃)알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환된 그룹인 조성물.
제10항에 있어서, R²가 -CH=CH-R³이고, R³는 C₁-C₃알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 티에닐 또는 푸릴 그룹 ; 질소원자상에서 카복시(C₁-C₃)알킬로 치환될 수 있는 피롤릴 그룹 ; 또는 C₁-C₃알킬, C₁-C₃알콕시, 하이드록실, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카복실, (C₁-C₃)알콕시카보닐, 시아노, 카복시(C₁-C₃)알콕시, (C₁-C₆)알콕시카보닐(C₁-C₃)알콕시, 벤질옥시카보닐(C₁-C₃)알콕시, 피페리디닐카보닐(C|₁-C₃)알콕시, 2H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴-(C₁-C₄)알콕시, 카복시(C₂-C₄)알케닐, (C₁-C₃)알콕시카보닐(C₂-C₄)알케닐, 카복시(C₁-C₃)알킬 및 (C₁-C|₃)알콕시카보닐(C₁-C₃)알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 페닐 그룹인 조성물.
제10항에 있어서, R²가 2H-테트라졸릴(C₁-C₄)알콕시로 치환된 페닐 그룹인 조성물.
제10항에 있어서, R²가 -COPNHR⁴이고, R⁴는 카복실 또는 (C₁-C|₃)알콕시카보닐로 치환된 페닐 그룹인 조성물.
제10항에 있어서, R²가
-COPNHR⁴이고, n은 1 내지 3이며, R⁴는 카복실 또는 -COPNHR⁴이고, 알콕시카보닐로 치환된 페닐 그룹인 조성물.
제10항에 있어서, R²가
(여기서, R4는 (C₁-C₃)알콕시, (C₁-C₆)알콕시카보닐(C₁-C₃)알콕시 또는 카복시(C₁-C₃)알콕시로 치환된 페닐 그룹인 조성물.
제10항에 있어서, R²가
이고, R⁴는 C₁-C₃알콕시, (C₃-C₆)알콕시카보닐(C₁-C₃)알콕시 또는 카복시(C₁-C₃)알콕시로 치환된 페닐 그룹인 조성물.